RU2743098C2 - Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2743098C2 RU2743098C2 RU2018129308A RU2018129308A RU2743098C2 RU 2743098 C2 RU2743098 C2 RU 2743098C2 RU 2018129308 A RU2018129308 A RU 2018129308A RU 2018129308 A RU2018129308 A RU 2018129308A RU 2743098 C2 RU2743098 C2 RU 2743098C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- methyl
- ethyl
- phenyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 title abstract description 4
- -1 dioxolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 180
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 149
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 131
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 128
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 121
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 8
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 77
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 35
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 15
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 4
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYGMQKSKDMQQMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[4-chloro-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-3,5-dimethylphenol Chemical compound ClC1=C(C(=C(C(=C1C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)Cl)C1=CC=C(C=C1)F)C)Cl)O ZYGMQKSKDMQQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHPVSPXYUSDIPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-bromo-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-2,6-dichloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound BrC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)O)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F SHPVSPXYUSDIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FVTHQGOGQRTOMY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl chloromethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCCl)OCC1=CC=CC=C1 FVTHQGOGQRTOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- QFVCCPYCVLKTKD-DIPNUNPCSA-N (2R)-2-[5-[3,5-dichloro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound COc1ccccc1-c1nccc(COc2ccccc2C[C@@H](Oc2ncnc3sc(c(-c4c(C)c(Cl)c(OCCN5CCN(C)CC5)c(Cl)c4C)c23)-c2ccc(F)cc2)C(O)=O)n1 QFVCCPYCVLKTKD-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 2
- HATYGNVCFCXBBD-CQSZACIVSA-N (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-(2-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound BrC1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)O)C1=CC=C(C=C1)F HATYGNVCFCXBBD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- CDOQYTAIOSMLGI-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC(C)Cl CDOQYTAIOSMLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTFZTLFXZKHQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)O BTFZTLFXZKHQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXBYOHJHDWSALH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-[3,5-dichloro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OCCN1CCN(CC1)C)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F TXBYOHJHDWSALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKOQVPYIZLZGMY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OC)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F IKOQVPYIZLZGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRGQNLANRCWKAE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3,5-dichloro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OCCN1CCN(CC1)C)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F FRGQNLANRCWKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GSZCTHLEULSLRF-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-6-(4-fluorophenyl)-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C1=C(SC=2N=CNC(C=21)=O)C1=CC=C(C=C1)F)C GSZCTHLEULSLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HANITCXVWCBUEI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC1=C(SC=2N=CN=C(C21)Cl)C2=CC=C(C=C2)F HANITCXVWCBUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(3-carbazol-9-ylphenyl)phenyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C=2C=CC=C(C=2)N2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=CC=C1 NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMIDDRQTTOXSEY-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OCCN2CCN(CC2)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=C(OCCN2CCN(CC2)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C HMIDDRQTTOXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQZFIDGURVDHGS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C XQZFIDGURVDHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- ZLQJFZUDUHSAHM-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC=CC(CO)=N1 ZLQJFZUDUHSAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INYBDSYHTPGUKO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCCl INYBDSYHTPGUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MGYABKXAJNQMCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound NC=1SC(=C(C=1C(=O)OCC)C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OC)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F MGYABKXAJNQMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVQNYXKHNNHSFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2,5-diiodothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=C(SC=1I)I)C(=O)OCC)C QVQNYXKHNNHSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZSJUJKECVHZBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)-2-nitrothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=C(SC=1C1=CC=C(C=C1)F)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC)C SZSJUJKECVHZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVFWORNVWBWDTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OCC)C IVFWORNVWBWDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSYQTRRRXXFVRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-iodothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1I)C(=O)OCC)C RSYQTRRRXXFVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDPWGRRVGTBST-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1)C(=O)OCC)C PIDPWGRRVGTBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 2
- OFAAWMOBGHTULC-AREMUKBSSA-N (2R)-2-[[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-(2-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1OCCN1CCN(CC1)C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)O)C1=CC=C(C=C1)F)C OFAAWMOBGHTULC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)-trimethylsilane Chemical compound BrC1=C(C(=C(O[Si](C)(C)C)C=C1)Cl)C KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chlorophenoxy)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLRDWWUJGIGZIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylbenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C(C)=C(Br)C(C)=C1Cl WLRDWWUJGIGZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBKWNLKTFJOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 UKBKWNLKTFJOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C=C1 SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBOPQMKUYINCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-(2-methoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)OC ZBOPQMKUYINCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UACAQSUBPQOHRP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dichloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C(C)=C1Br UACAQSUBPQOHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)Br)O WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Br WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIDKBLUFACXVRN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=C(I)S2 CIDKBLUFACXVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAXSMPKSVVSEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC1=C(SC=2N=CN=C(C21)Cl)I KCAXSMPKSVVSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYGTSPBLUKQIG-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound IC1=CC2=C(N=CNC2=O)S1 YQYGTSPBLUKQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- JMKPOVCWLGAKEL-UHFFFAOYSA-N C(C)OB(OCC)F Chemical compound C(C)OB(OCC)F JMKPOVCWLGAKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WRFPVMFCRNYQNR-SSDOTTSWSA-N D-o-tyrosine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- CWTUREABAILGIK-UHFFFAOYSA-L [Li+].[Cl-].[Cl-].CC(C)[Mg+] Chemical compound [Li+].[Cl-].[Cl-].CC(C)[Mg+] CWTUREABAILGIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LARLHLAYBCZHLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromothiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC=C1Br LARLHLAYBCZHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000238 shellfish toxin Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I):где:Y представляет собой -NH- группу или атом кислорода,R1представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу или атом галогена,R2, R3и R4независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,R5представляет собой атом водорода,R6представляет собойилиR7представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,R8представляет собой -O-Р(O)(O-)(O-) группу, -O-P(O)(O-)(OR10) группу, -O-P(O)(OR10)(OR10') группу, -O-SO2-O-группу, -O-SO2-OR10группу, диоксолил, -O-C(O)-R9группу, -O-C(O)-OR9группу или -O-C(O)-NR9R9' группу;R9и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную амино(С1-С6)алкильную группу,R10и R10' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арилалкил(С1-С6) группу, возможно, чтобы таким образом определенный аммоний существовал в цвиттерионной форме или имел одновалентный анионный противоион, которые являются ингибиторами Mcl-1, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанное выше соединение, и его применению. 13 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 32 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным аммония, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения настоящего изобретения являются новыми и имеют очень ценные фармакологические характеристики в области апоптоза и онкологии.
Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза. Гибель клеток апоптотического типа включает в себя морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимические явления, такие как активация каспаз, которые вызывают повреждение ключевых структурных компонентов клетки, что вызывает их дизассемблирование и смерть. Регулирование процесса апоптоза является сложным и включает активацию или подавление нескольких внутриклеточных сигнальных путей (Cory и др. Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).
Дерегулирование апоптоза связано с некоторыми патологиями. Увеличение апоптоза связано с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. И наоборот, дефицит в реализации апоптоза играет значительную роль в развитии рака и его хеморезистентности, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Соответственно, отсутствие апоптоза является одной из фенотипических характерных признаков рака (Hanahan и др. Cell 2000, 100, 57-70).
Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Участие белков семейства Bcl-2 описано во многих типах рака, таких как рак толстой кишки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, лимфома, миелома, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптотических белков семейства Bcl-2 участвует в опухолегенезе, устойчивости к химиотерапии и клиническом прогнозе пациентов, пораженных раком. Следует отметить, что Mcl-1, антиапоптотический член семейства Bcl-2, сверхэкспрессируется при различных типах рака (Beroukhim и др. Nature 2010, 899-905). Следовательно, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.
Недавно производные тиенопиримидина были описаны как мощные ингибиторы Mcl-1, используемые для лечения рака (WO 2015/097123).
Настоящее изобретение относится к новым производным аммония, которые обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет использовать их в патологиях, связанных с дефектом апоптоза, как, например, при лечении рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний. Кроме того, соединения настоящего изобретения обладают высокой растворимостью, а также замечательными и неожиданными фармакологическими эффектами, которые могут сделать их интересным средствами борьбы с онкологией.
Настоящее изобретение относится более конкретно к соединениям формулы (I):
где:
R1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, -S-(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, -NR9R9', -Cy1 или атом галогена,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, -S-(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(C0-C6)-NR9R9', -О-алкил(C1-C6)-NR9R9', -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
R8 представляет собой -O-Р(O)(O-)(O-) группу, -O-P(O)(O-)(OR10) группу, -O-P(O)(OR10)(OR10') группу, -O-SO2-O- группу, -O-SO2-OR10 группу, -Cy2, -O-C(O)-R9 группу, -O-C(O)-OR9 группу или -O-C(O)-NR9R9' группу;
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную амино(С1-С6)алкильную группу,
R10 и R10' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арилалкил(С1-С6) группу,
Cy1 и Cy2 независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
возможно, чтобы таким образом определенный аммоний существовал в цвиттерионной форме или имел одновалентный анионный противоион,
при этом подразумевается, что:
- "арил" означает фенильную или нафтильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или би-циклическую группу, содержащую от 5 до 10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или би-циклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или би-циклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которые могут включать в себя конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,
возможно, чтобы таким образом определенные арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, и алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксигруппы были замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы, линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, где это уместно), нитро, циано, -C(O)-OR', -О-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси или галогена, при этом подразумевается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
их энантиомерам, диастереоизомерам и атропоизомерам и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без каких-либо ограничений, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.п.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без каких-либо ограничений, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.п.
В зависимости от их электронного заряда, соединения формулы (I) могут иметь цвиттерионную форму, которая означает нейтральную молекулу с положительным и отрицательным электрическим зарядом. Для соединений настоящего изобретения примеры цвиттерионной формы могут быть следующими:
В зависимости от их электронного заряда соединения формулы (I) могут содержать один фармацевтически приемлемый одновалентный анионный противоион M1 -, который может быть выбран из бромида, хлорида, йодида, ацетата, трифторацетата, бензоата, мезилата, тозилата, трифлата и т.п. Для соединений настоящего изобретения примером может быть следующее:
В зависимости от их электронного заряда соединения формулы (I) могут содержать один фармацевтически приемлемый одновалентный катионный противоион М2 +, который может быть выбран из натрия, калия, лития, аммония, аминокислоты или т.п. Для соединений настоящего изобретения примерами могут быть следующие:
В зависимости от их электронного заряда соединения формулы (I) могут содержать один фармацевтически приемлемый двухвалентный катионный противоион М3 2+, который может быть выбран из кальция, магния, алюминия, аминокислоты или т.п. или двух фармацевтически приемлемых одновалентных катионных противоионов М2 +, идентичных или разных. Для соединений настоящего изобретения примером может быть следующее:
Y предпочтительно представляет собой атом кислорода.
Преимущественно, по меньшей мере одна из групп, выбранная из R2, R3 и R4, не представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретения, преимущественная возможность состоит из соединения формулы (I-а):
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Y являются такими, как определено для формулы (I).
В предпочтительных соединениях в соответствии с изобретением, R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или атом галогена. Более предпочтительно, R1 представляет собой метильную группу, этильную группу, атом хлора или атом брома. Еще более предпочтительно, R1 представляет собой этильную группу или атом брома. В частности, R1 представляет собой атом брома. Преимущественно, R1 представляет собой метильную группу.
Атропизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи, где различия в энергии из-за стерической деформации или других факторов создают барьер для вращения, который достаточно высок, чтобы обеспечить изоляцию отдельных конформеров (Bringmann и др. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427). Для соединений настоящего изобретения, атропизомерами являются следующие:
Предпочтительным атропоизомером является (5Sa).
Преимущественно, R2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу. Более предпочтительно, R2 представляет собой атом хлора.
R3 и R4 предпочтительно представляют собой атом водорода. В предпочтительном варианте осуществления, заместители пары (R1, R4) идентичны и заместители пары (R2, R3) идентичны. В предпочтительных соединениях в соответствии с изобретением, заместители пары (R1, R4) идентичны и представляют собой (С1-С6)алкильную группу, предпочтительно метильную группу, в то время как заместители пары (R2, R3) идентичны и представляют собой атом водорода или атом галогена, предпочтительно атом хлора.
В предпочтительных соединениях в соответствии с изобретением, R7 представляет собой метальную группу или атом водорода. Более предпочтительно, R7 представляет собой атом водорода.
Преимущественно, R8 представляет собой -O-P(O)(O-)(OR10) группу, в которой R10 предпочтительно представляет собой атом водорода, бензильную группу или метильную группу. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, R8 представляет собой -O-SO2-O- группу. Предпочтительно, R8 представляет собой 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ильную группу; -O-С(O)-СН3 группу; -O-С(O)-tBu группу; -O-C(O)-CH2-NH2 группу; -О-C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2 группу; -O-С(O)-O-СН2СН3 группу; или -О-С(О)-N(СН2СН3)2 группу. Еще более предпочтительно, R8 представляет собой -O-Р(O)(O-)(ОН) группу.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- бензил {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-этилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- бензил {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
- N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(4-{[(гидроксифосфинато)окси]метил}-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин;
- {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2,6-дихлор-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат;
- 1-{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
- 1-{4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
- {1-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {1-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил сульфат;
- 1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валилокси)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валилокси)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий.
Среди предпочтительных соединений настоящего изобретения могут быть упомянуты:
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- бензил {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-этилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- бензил {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
- N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(4-{[(гидроксифосфинато)окси]метил}-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин;
- {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2,6-дихлор-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат;
- 1-{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
- 1-{4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
- {1-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {1-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества используется соединение формулы (II):
где R1, R2, R3, R4, R5 и Y являются такими, как определено для формулы (I), и R6' представляет собой -N(СН3)2 группу или 4-метил-пиперазинильную группу,
которое подвергают реакции, защищающей функцию карбоновой кислоты, с получением соединения формулы (III):
где R1, R2, R3, R4, R6' и Y являются такими, как определено выше, и Т представляет собой защитную группу для функции карбоновой кислоты, такую как, например, пара-метоксибензильную группу,
которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV):
где R7 и R8 являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (V):
где R1, R2, R3, R4, Т и Y являются такими, как определено выше, и R6 является таким, как определено в формуле (I),
которое затем подвергается реакции, снимающей защиту с карбоновой кислоты,
с получением соединения формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с традиционной методикой разделения, которое, если желательно, превращают в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с традиционной техникой разделения,
при этом подразумевается, что в любой момент, который считается подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных продуктов синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
Соединения формул (II) и (IV) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены специалистом в данной области с использованием обычных химических реакций, описанных в литературе.
Фармакологическое исследование настоящего изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать апоптотический процесс в раковых клетках является основным терапевтическим интересом к лечению рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний.
Более конкретно, соединения настоящего изобретения будут полезны при лечении хемо- или радиорезистентных видов рака.
Среди предусмотренных способов лечения рака можно упомянуть, не подразумевая каких-либо ограничений, лечение рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением могут быть упомянуты более конкретно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, подкожного или накожного, ректального, перлингвального, глазного или дыхательного введения, особенно таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, гранулированные препараты, лепешки, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, характера терапевтического показания или любых сопутствующих видов лечения, и находится в диапазоне от 0,01 мг до 1 г на 24 ч в один или несколько приемов.
Кроме того, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) с противораковым средством, выбранным из генотоксических агентов, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител, а также к фармацевтическим композициям, включающим этот тип сочетания и их использования при изготовлении лекарственных средств для применения для лечения рака.
Преимущественно настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором EGFR, а также к фармацевтическим композициям, содержащим этот тип комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором mTOR/PI3K, а также к фармацевтическим композициям, содержащим этот тип комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором MEK, а также к фармацевтическим композициям, включающим этот тип комбинации.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором HER2, и также к фармацевтическим композициям, содержащим этот тип комбинации.
Преимущественно, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором RAF, и также к фармацевтическим композициям, содержащим этот тип комбинации.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором EGFR/HER2, и также к фармацевтическим композициям, содержащим этот тип комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с таксаном, и также к фармацевтическим композициям, содержащим этот тип комбинации.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором протеасомы, иммуномодулятором или алкилирующим агентом, а также с фармацевтическими композициями, включающими этот тип комбинации.
Комбинацию соединения формулы (I) с противораковым средством можно вводить одновременно или последовательно. Путь введения предпочтительно представляет собой пероральный путь, и соответствующие фармацевтические композиции могут позволить мгновенное или отсроченное высвобождение активных ингредиентов. Кроме того, соединения этой комбинации можно вводить в виде двух отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один из активных ингредиентов или в виде одной фармацевтической композиции, в которой активные ингредиенты находятся в смеси.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в комбинации с лучевой терапией при лечении рака.
Наконец, соединения настоящего изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами или связаны каркасными белками, которые могут быть связаны или не связаны с моноклональными антителами.
Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc-типа или диатела, которые обычно имеют одинаковую специфичность связывания с антителом, из которого они произошли. В соответствии с настоящим изобретением фрагменты антител настоящего изобретения могут быть получены исходя из антител такими способами, как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или расщеплением дисульфидных мостиков путем химического восстановления. Другим способом фрагменты антител, содержащиеся в настоящем изобретении, могут быть получены методами генетической рекомбинации, также хорошо известными специалисту в данной области или же путем синтеза пептидов с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как, например, компания Applied Biosystems и т.д.
Каркасные белки, которые могут быть связаны или не связаны с моноклональными антителами, понимаются как белок, который содержит или не имеет складку иммуноглобулина и который обладает связывающей способностью, подобной моноклональному антителу. Специалист в данной области знает, как выбрать каркас белка. Более конкретно, известно, что, чтобы быть выбранным, такой каркас должен отображать несколько признаков, таких, как следующие (Skerra, J. Mol. Recogn., 2000, 13, 167-187): филогенетически хорошая сохраняемость, прочная архитектура с хорошо известной трехмерной молекулярной организацией (такой как, например, кристаллография или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или только низкая степень посттрансляционных модификаций, легко вырабатываемые, экспрессия и очистка. Такой белковый каркас может быть, но без ограничения, структурой, выбранной из группы, состоящей из фибронектина и преимущественно десятого домена фибронектина III типа (FNfn10), липокалина, антикалина (Skerra, J. Biotechnol, 2001, 74, 257-75), производного белка Z из домена В стафилококкового белка А, тиоредоксина А или любого белка с повторным доменом, таким как "анкириновый повтор" (Kohl и др., PNAS 2003, 100, 1700-1705), "армадиловый повтор", "лейциновый повтор" или "тетратрикопептидный повтор". Могут также упоминаться производные каркасов из токсинов (таких как, например, скорпион, насекомые, растительные или моллюсковые токсины) или ингибиторы белка синтазы оксида азота (PIN).
Следующие составы и примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Общие методики
Все реагенты, полученные из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители получали из коммерческих источников и использовали без дальнейшей сушки.
Флэш-хроматографию проводили на ISCO CombiFlash Rf 200i с предварительно упакованными картриджами с силикагелем (RediSep® Rf Gold High Performance).
Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах размером 5×10 см, покрытых силикагелем Merck Type 60 F254.
Микроволновый нагрев проводили в приборе Anton Paar MonoWave или СЕМ Discover®.
Препаративную очистку ВЭЖХ проводили на рентгеновской хроматографической системе Armen Spot с помощью колонки Gemini-NX® 10 мкМ С18, 250 мм × 50 мм в.д., с расходом 118 мл. мин-1 и с детектированием на УФ-диодной матрице (210-400 нм) с применением 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов, если не указано иное.
Аналитическая ЖХ-МС: Соединения настоящего изобретения характеризировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии (ВЭЖХ-МС) на Agilent HP1200 с Agilent 6140 квадрупольной ЖХ/МС, работающей в положительном или отрицательном режиме ионизации электрораспылением ионов. Диапазон сканирования молекулярного веса составляет от 100 до 1350. Параллельное УФ-детектирование проводилось при 210 нм и 254 нм. Образцы поставляли в виде 1 мМ раствора в ацетонитриле или в тетрагидрофуране / H2O (1:1) с петлевой инъекцией 5 мкл. Анализ ЖХ-МС проводили на двух приборах, один из которых работал с основными, а другой - с кислотными элюентами.
Основная ЖХ-МС: Gemini-NX, 3 мкм, С18, 50 мм × 3,00 мм внутр. диам. колонки при 23°С со скоростью потока 1 мл. мин-1 с использованием 5 мМ бикарбоната аммония (растворитель А) и ацетонитрила (растворитель В) с градиентом, начиная с 100%-ного растворителя А и заканчивая 100%-ным раствором растворителя В в течение различного/определенного периода времени.
Кислотная ЖХ-МС: ZORBAX Eclipse, XDB-C18, 1,8 мкм, 50 мм × 4,6 мм внутр. диам. колонки, при 40°С со скоростью потока 1 мл. мин-1, используя 0,02 об. % водной муравьиной кислоты (растворитель А) и 0,02% об./об. муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель В) с градиентом, начиная с 100% растворителя А и заканчивая 100% растворителем В в течение различного/определенного периода времени.
1Н-ЯМР-измерения проводили на спектрометре Bruker Avance III 500 МГц и спектрометре Bruker Avance III 400 МГц с использованием ДМСО-d6 или CDCl3 в качестве растворителя. 1Н-ЯМР-данные представлены в виде значений дельта, заданных в миллионных долях (м.д.), используя остаточный пик растворителя (2,50 м.д. для ДМСО-d6 и 7,26 м.д. для CDCl3) в качестве внутреннего стандарта. Структуры расщепления обозначены как: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), квинт (квинтет), m (мультиплет), br s (широкий синглет), dd (дублет дублетов), td (триплет дублетов), dt (дублет триплетов), ddd (дублет дублета дублетов).
Комбинированную газовую хроматографию и масс-спектрометрию с низким разрешением проводили на газовом хроматографе Agilent 6850 и масс-спектрометре Agilent 5975С с использованием колонки 15 м × 0,25 мм с покрытием 0,25 мкм HP-5MS и гелием в качестве газа-носителя. Ионный источник: EI+, 70 эВ, 230°С, квадруполь: 150°С, интерфейс: 300°С.
МСВР определяли на IT-TOF Shimadzu, температура источника ионов 200°С, ESI +/-, ионизационной напряжение: (+/-) 4,5 кВ. Массовое разрешение мин. 10000.
Элементные анализы проводили на элементном анализаторе Thermo Flash ЕА 1112.
Пример 1: {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат
Стадия А: 4-метоксибензил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат
1.75 г (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (2 ммоль, 1 экв.; синтезированной согласно WO 2015/097123), 1.05 г трифенилфосфина (4 ммоль, 2 экв.) и 0.5 мл 4-метоксибензилового спирта (4 ммоль, 2 экв.) растворяли в 20 мл сухого толуола, затем добавляли 0.92 г ди-трет-бутил азодикарбоксилата (4 ммоль, 2 экв.) в течение 3 минут. Полученную смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь впрыскивали непосредственно на предварительно обработанную 120 г колонку кремнезема, затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента, с получением белого кристаллического вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.63 (d, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 7.68 (dd, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.45 (t, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 7.21-7.13 (m, 5Н), 7.10-7.04 (m, 2Н), 6.99-6.80 (m, 7Н), 6.24 (d, 1Н), 5.68 (dd, 1Н), 5.25-5.16 (m, 3Н), 5.09 (d, 1Н), 4.29-4.18 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.81 (s, 3Н), 3.38 (dd, 1Н), 2.96-2.89 (m, 2Н), 2.69 (br s, 4Н), 2.56 (dd, 2Н), 2.46 (br s, 4Н), 2.28 (s, 3Н), 1.90 (s, 3Н)
Стадия В: трет-бутил [4-[2-[2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-[(1R)-2-[(4-метоксифенил)метокси]-1-[[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]метил]-2-оксо-этокси]-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метил-фенокси]этил]-1-метил-пиперазин-1-ий-1-ил]метил фосфат
249 мг 4-метоксибензил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноата (0.25 ммоль, 1 экв.), 194 мг ди-трет-бутил хлорметилфосфата (0.75 ммоль, 3 экв.), 112 мг йодида натрия (0.75 ммоль, 3 экв.) и 62 мг NaHCO3 (0.75 ммоль, 3 экв.) перемешивали в 3 мл сухого ацетона при комнатной температуре в течение ночи (в темноте). К реакционной смеси добавляли 2 мл воды и впрыскивали непосредственно на колонку RP18 с применением ацетонитрила/5 мМ NH4HCO3 в качестве элюентов с градиентным методом. После лиофилизации получали белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.64 (d, 1Н), 8.46 (s, 1H), 7.68 (dd, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.45 (t, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.21-7.16 (m, 5Н), 7.11-7.05 (m, 2Н), 6.98 (t, 2Н), 6.89-6.79 (m, 5Н), 6.22 (d, 1Н), 5.66 (dd, 1Н), 5.20 (dd, 2Н), 5.15 (dd, 2Н), 5.08 (d, 1Н), 4.26-4.16 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.81 (s, 3Н), 3.70-3.65 (m, 2Н), 3.38 (dd, 2Н), 3.32 (br s, 1Н), 3.19-3.09 (m, 1Н), 3.15 (s, 3Н), 3.00 (t, 2Н), 2.98-2.91 (m, 2Н), 2.55 (dd, 1Н), 1.90 (s, 3Н), 1.87 (br s, 4Н), 1.46 (s, 9Н)
Стадия С: Пример 1
К 150 мг трет-бутил [4-[2-[2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-[(1R)-2-[(4-метоксифенил)метокси]-1-[[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]метил]-2-оксо-этокси]-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метил-фенокси]этил]-1-метил-пиперазин-1-ий-1-ил]метил фосфата (0.13 ммоль, 1 экв.), растворенного в 4 мл сухого дихлорметана, добавляли 0.5 мл трифторуксусной кислоты (6.6 ммоль, 50 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением ацетонитрила/5 мМ NH4HCO3 в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 1 получают в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C48H48ClFN6O10PS: 984.2485; найдено 471.1189 (М+2Н)
Пример 2: бензил {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат
Стадия А: бензил [4-(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил]метил фосфат
995 мг 4-метоксибензил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноата (1 ммоль, 1 экв.) и 392 мг дибензил хлорметилфосфата (1.2 ммоль, 1.2 экв.) перемешивали в 5 мл сухого ацетонитрила при 80°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь впрыскивали непосредственно на предварительно обработанную 80 г колонку кремнезема, затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Продукт получали в виде желтовато-белого кристалла. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.66 (d, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.49 (dd, 1Н), 7.45 (tm, 1Н), 7.34-7.2 (m, 5Н), 7.29 (m, 2Н), 7.24 (d, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 7.19 (m, 1Н), 7.15 (m, 2Н), 7.14 (m, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 7.02 (tm, 1H), 6.88 (d, 2Н), 6.74 (t, 1Н), 6.21 (d, 1Н), 5.55 (dd, 1Н), 5.23 (d, 1Н), 5.17 (d, 1Н), 5.10 (d, 1Н), 5.01 (d, 1Н), 4.86 (d, 2Н), 4.75 (d, 2Н), 4.26-4.14 (m, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 3.72 (s, 3Н), 3.38-3.22 (m, 4Н), 3.22-2.54 (m, 2Н), 2.96-2.74 (br s, 4Н), 2.93 (s, 3Н), 2.87 (t, 2Н), 1.84 (s, 3Н)
Стадия В: Пример 2
435 мг бензил [4-(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил]метил фосфата (0.36 ммоль, 1 экв.) и 560 мкл трифторуксусной кислоты (7.28 ммоль, 20 экв.) перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением ацетонитрила/5 мМ NH4HCO3 в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 2 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C55H53ClFN6O10PS: 1074.2954; найдено 538.1565 (М+2Н)
В следующих Примерах 3 и 4 методика такая же, как в Примере 1, с применением соответствующего хлоридного производного формулы (IV) и соответствующего соединения тиенопиримидина формулы (II).
Пример 3: {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат
Пример 4: {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-этилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат
Пример 5: {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат
Стадия А: 4-метоксибензил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-бром-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат
1.75 г (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-бром-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (2 ммоль, 1 экв.; синтезированная согласно WO 2015/097123), 1.05 г трифенилфосфина (4 ммоль, 2 экв.) и 0.5 мл 4-метоксибензилового спирта (4 ммоль, 2 экв.) растворяли в 20 мл сухого толуола, затем добавляли 0.92 г ди-трет-бутил азодикарбоксилата (4 ммоль, 2 экв.) в течение 3 минут. Полученную смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь впрыскивали непосредственно на предварительно обработанную 120 г колонку кремнезема, затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента, с получением белого кристаллического вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.63 (d, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 7.68 (dd, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.45 (t, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 7.21-7.13 (m, 5Н), 7.10-7.04 (m, 2Н), 6.99-6.80 (m, 7Н), 6.24 (d, 1Н), 5.68 (dd, 1Н), 5.25-5.16 (m, 3Н), 5.09 (d, 1Н), 4.29-4.18 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.81 (s, 3Н), 3.38 (dd, 1Н), 2.96-2.89 (m, 2Н), 2.69 (br s, 4Н), 2.56 (dd, 2Н), 2.46 (br s, 4Н), 2.28 (s, 3Н), 1.90 (s, 3Н)
Стадия В: трет-бутил [4-[2-[2-бром-4-[6-(4-фторфенил)-4-[(1R)-2-[(4-метоксифенил)метокси]-1-[[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]метил]-2-оксо-этокси]-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метил-фенокси]этил]-1-метил-пиперазин-1-ий-1-ил]метил фосфат
265 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.25 ммоль, 1 экв.), 194 мг ди-трет-бутил хлорметилфосфата (0.75 ммоль, 3 экв.), 112 мг йодида натрия (0.75 ммоль, 3 экв.) и 62 мг NaHCO3 (0.75 ммоль, 3 экв.) перемешивали в 3 мл сухого ацетона при комнатной температуре в течение ночи (в темноте). К реакционной смеси добавляли 2 мл воды и впрыскивали непосредственно на колонку RP18 с применением ацетонитрила/5 мМ NH4HCO3 в качестве элюентов с градиентным методом. После лиофилизации, получали белое твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.64 (d, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 7.68 (dd, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.45 (t, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.21-7.16 (m, 5Н), 7.11-7.05 (m, 2Н), 6.98 (t, 2Н), 6.89-6.79 (m, 5Н), 6.22 (d, 1Н), 5.66 (dd, 1Н), 5.20 (dd, 2Н), 5.15 (dd, 2Н), 5.08 (d, 1Н), 4.26-4.16 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.81 (s, 3Н), 3.70-3.65 (m, 2Н), 3.38 (dd, 2Н), 3.32 (br s, 1Н), 3.19-3.09 (m, 1Н), 3.15 (s, 3Н), 3.00 (t, 2Н), 2.98-2.91 (m, 2Н), 2.55 (dd, 1Н), 1.90 (s, 3Н), 1.87 (br s, 4Н), 1.46 (s, 9Н)
Стадия С: Пример 5
К 150 мг соединения вышеуказанной Стадии В (0.13 ммоль, 1 экв.), растворенного в 4 мл сухого дихлорметана, добавляли 0.5 мл трифторуксусной кислоты (6.6 ммоль, 50 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением ацетонитрила/5 мМ NH4HCO3 в качестве элюентов. После лиофилизации, получали Пример 5. МСВР рассчитано для C47H44ClFN6O10PS: 1048.1433; найдено 525.0791 (М+2Н)
Пример 6: бензил {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат
Стадия А: бензил [4-(2-{3-бром-2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенокси}этил)-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил]метил фосфат
318 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 5 (0.30 ммоль, 1 экв.), и 147 мг дибензил хлорметилфосфата (0.45 ммоль, 1.5 экв.) перемешивали в 1.5 мл сухого ацетонитрила при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь впрыскивали непосредственно на предварительно обработанную 80 г колонку кремнезема, затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Продукт Стадии А получали в виде белых кристаллов. МС: М+Н=1260.6
Стадия В: Пример 6
К раствору 275 мг соединения вышеуказанной Стадии В (0.218 ммоль, 1 экв.) в 3.5 мл дихлорметана добавляли 334 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Продукт затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. После лиофилизации Пример 6 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C54H50BrClFN6O10PS: 1138.1903; найдено 570.1018 (М+2Н)
Пример 7: {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат
В Примере 7 методика такая же, как в Примере 1, с использованием соответствующего хлоридного производного формулы (IV) и соответствующего тиенопиримидинового соединения формулы (II).
Пример 8: N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(4-{[(гидроксифосфинато)окси]метил}-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Стадия А: 6-йод-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
В круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником загружали раствор 433 мл уксусной кислоты, 13 мл серной кислоты и 87 мл воды. Добавляли 69,3 г 3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.46 моль), 51.9 г периодической кислоты (0.23 моль) и 104 г йода (0.41 моль) к перемешиваемому раствору, который нагревали до 60°С в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали смесью уксусной кислоты и воды (5:1) и затем диэтиловым эфиром. Полученное бежевое кристаллическое твердое вещество сушили на воздухе. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.57 (br s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
Стадия В: 4-хлор-6-йод-тиено[2,3-d]пиримидин
В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и CaCl2-трубкой загружали 113 мл оксихлорида фосфора и 35 мл N,N-диметиланилина (0.29 моль). 75.54 г соединения вышеуказанной Стадии А (0.27 моль) добавляли к смеси порциями в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждали до 10°С, фильтровали и промывали гексаном. Неочищенный продукт добавляли к ледяной воде и перемешивали в течение 10 минут, отфильтровывали, промывали холодной водой, диэтиловым эфиром и сушили на воздухе. Получали бежевое кристаллическое твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.89 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н)
Стадия С: 5-бром-4-хлор-6-йод-тиено[2,3-d]пиримидин
В круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром и барботером загружали 600 мл ацетонитрила. Добавляли 84,9 г соединения вышеуказанной стадии В (0,29 моль), 50,9 г N-бромсукцинимида (0,29 моль) и 8,5 мл диэтилового эфира тетрафторборной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Далее к смеси добавляли 22,9 г (0,12 моль) N-бромсукцинимида тремя порциями. После охлаждения суспензии до 0°С и дальнейшего перемешивания в течение 1 часа осадок фильтровали, промывали ацетонитрилом и сушили на воздухе. Продукт получали в виде бежевого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.88 (s, 1Н)
Стадия D: 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин
75.08 г соединения вышеуказанной Стадии С (200 ммоль), 53.63 г 2-(4-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (240 ммоль), 130 г карбоната цезия (400 ммоль), 2.245 г Pd(OAc)2 (10 ммоль) и 8.50 г 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (20 ммоль) помещали в колбу на 2 л. Добавляли 600 мл тетрагидрофурана и 200 мл воды, и затем перемешивали в течение ночи при 70°С в атмосфере аргона. Тетрагидрофуран выпаривали, и затем продукт собирали фильтрованием. Неочищенный продукт обрабатывали ультразвуком в 250 мл ацетонитрила и снова фильтровали. Затем 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин кристаллизировали из этанола/тетрагидрофурана (2:1). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.02 (s, 1Н), 7.80-7.77 (m, 2Н), 7.47-7.43 (m, 2Н)
Стадия Е: (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота
1 экв. соединения вышеуказанной Стадии D, 2 экв. (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты и 3 экв. K2CO3 смешивали в диметилсульфоксиде (10 мл/ммоль) и перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Смесь затем смесь разбавляли водой, подкисляли 1М раствором HCl (до рН=1, или до рН=6 в присутствии основной аминогруппы) и экстрагировали этилацетатом, или осадок, образовавшийся после подкисления, выделяли фильтрованием. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с применением 25 мм водного NH4HCO3 и ацетонитрила в качестве элюентов с получением (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.90 (br s, 1Н), 9.65 (br s, 1Н), 8.41 (s, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.45-7.34 (m, 3Н), 7.18 (dd, 1Н), 7.04 (td, 1H), 6.80 (d, 1Н), 6.72 (t, 1Н), 4.96 (m, 1Н), 3.31 (dd, 1Н), 3.08 (dd, 1Н)
МС (М+Н): 488.0
Стадия F: (4-бром-2-хлор-фенокси)-триметил-силан
20,8 г 4-бром-2-хлорфенола (100 ммоль) растворяли в 150 мл сухого тетрагидрофурана, затем добавляли 24,2 г гексаметилдисилазана (150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в атмосфере аргона в течение 1.5 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1Н), 6.75 (d, 1Н), 0.26 (s, 9Н)
Стадия G: 4-бром-2-хлор-3-метил-фенол
48 мл раствора н-бутиллития (120 ммоль, 2.5 М в гексанах) добавляли по каплям к раствору 12,1 г сухого диизопропиламина (120 ммоль) в 250 мл сухого тетрагидрофурана при -78°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре, затем по каплям добавляли 28.0 г соединения вышеуказанной Стадии F (100 ммоль). Через 2,5 часа по каплям добавляли 21,3 г метилйодида (150 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили 100 мл раствора NH4OH и 200 мл раствора NH4Cl, затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученную темную массу несколько раз кипятили с обратным холодильником с чистым гексаном (150-150 мл аликвот) и декантировали, оставляя черную смолу. Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении получая 19.0 г неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 5.62 (s, 1Н), 2.49 (s, 3Н)
Стадия Н: (4-бром-2-хлор-3-метил-фенокси)-триметил-силан
20,8 г гексаметилдисилазана (129 ммоль) добавляли к раствору 19,0 г соединения вышеуказанной стадии Н (86,0 ммоль) в 150 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при 85°С под аргоновым баллоном в течение 1.5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1Н), 6.63 (d, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 0.28 (s, 9Н)
Стадия I: 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
Раствор 25,2 г соединения вышеуказанной стадии Н (86,0 ммоль) в 250 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и затем по каплям добавляли 38 мл раствора н-бутиллития (94,6 ммоль, 2,5 М в гексанах). Через 5 минут по каплям добавляли 19,2 г 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (103 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь медленно оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем смесь добавляли к 200 мл раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и пропускали через слой силикагеля с использованием гексана и этилацетата в качестве элюентов. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с получением 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 10.40 (s, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 6.80 (d, 1Н), 2.49 (s, 3Н), 1.27 (s, 12Н)
Стадия J: 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метил-пиперазин
10.0 г соединения вышеуказанной Стадии I (37.2 ммоль), 8.7 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (60.3 ммоль) и 15.8 г трифенилфосфина (60.3 ммоль) растворяли в 100 мл сухого толуола и затем 27 мл диэтил азодикарбоксилата (60.3 ммоль, 40% раствора в толуоле) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и добавляли 100 мл диэтилового эфира. Осажденные белые кристаллы фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией с использованием хлороформа и метанола в качестве элюентов. Полученное светло-коричневое масло кристаллизовали из гексана с получением 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метил-пиперазина в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.56 (d, 1Н), 6.99 (d, 1Н), 4.15 (t, 2Н), 2.72 (t, 2Н), 2.51 (s, 3Н), 2.50 (br s, 4Н), 2.29 (br s, 4Н), 2.13 (s, 3Н), 1.29 (s, 12Н)
Стадия K: (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты
1 экв. соединения вышеуказанной Стадии Е и 3 экв. соединения вышеуказанной Стадии J растворяли в смеси диоксан : вода 2:1 (10 мл/ммоль), затем добавляли 2 экв. Cs2CO3, 5 моль % Pd(OAc)2 и 0.2 экв. тетрафторбората три-трет-бутилфосфония и смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в атмосфере азота до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Смесь нейтрализовали 1М раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с применением 0.1% водного раствора трифторуксусной кислоты и ацетонитрила в качестве элюентов с получением (2R)-2-[[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты в виде смеси диастереомеров. Смесь разделяли флэш-хроматографией с применением элюентов для HILIC (жидкостной хроматографии, основанной на гидрофильном взаимодействии). Ранее элюирующийся диастереоизомер собирали в виде (2R)-2-[[(5Ra)5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты. МС (М+Н): 676.2
Позже элюирующийся диастереоизомер собирали в виде (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты. МС (М+Н): 676.2
Стадия L: Этил (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
4.51 г (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты (6.67 ммоль) растворяли в 85 мл 1.25М HCl в этаноле и перемешивали при 40°С в течение ночи. Затем смесь осторожно разбавляли раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением дихлорметана и метанола в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноата.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.49 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 7.34 (d, 1Н), 7.27-7.21 (m, 3Н), 7.20-7.14 (m, 2Н), 7.00 (td, 1Н), 6.71 (dd, 1Н), 6.60 (td, 1Н), 6.39 (dd, 1Н), 5.03 (d, 1Н), 4.92 (m, 1Н), 4.26 (t, 2Н), 4.03 (m, 2Н), 3.03 (dd, 1Н), 2.78 (t, 2Н), 2.54 (br, 4Н), 2.36 (dd, 1Н), 2.30 (br, 4Н), 2.12 (s, 3Н), 1.83 (s, 3Н), 1.10 (t, 3Н)
МСВР рассчитано для C37H39ClFN5O4S: 703.2395; найдено 704.2450 (М+Н)
Стадия М: (Е)-4-(диметиламино)-1,1-диметокси-бут-3-ен-2-он
502,1 г 1,1-диметоксипропан-2-она (4,25 моль) и 506,4 г 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (4,25 моль) смешивали в колбе на 2 л и перемешивали при 105°С в течение 3 ч. Образованный метанол непрерывно удаляли дистилляцией. Когда прекращение образования метанола (при температуре головки 65°С), реакционную смесь подвергали вакуумной перегонке (медленно уменьшая давление до 30 мбар) для удаления побочных продуктов и непрореагировавших исходных материалов. Неочищенный продукт перегоняли при 0.1 мбар. Фракции собирали при температуре головки между 107-118°С (температура бани 160-165°С) с получением желтого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.59 (d, 1Н), 5.17 (d, 1Н), 4.42 (s, 1Н), 3.25 (s, 6Н), 3.09 (s, 3Н), 2.78 (s, 3Н)
Стадия N: 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифенил)пиримидин
К смеси 1.2 экв. 2-метоксибензамидиновой соли уксусной кислоты и 1 экв. соединения вышеуказанной Стадии М в сухом метаноле (0.5 мл/ммоль) добавляли порционно 1.2 экв. метилата натрия и смесь перемешивали при 75°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифенил)пиримидина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.93 (d, 1Н), 7.55-7.44 (m, 3Н), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1Н), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
Стадия O: [2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метанол
261 мг соединения вышеуказанной Стадии N (1.0 ммоль) растворяли в 2 мл 4М раствора HCl (в диоксане), затем добавляли 2 мл воды и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем порционно добавляли 320 мг NaOH (8.0 ммоль). РН доводили до 8 с применением 10% раствора K2CO3, затем добавляли 76 мг боргидрида натрия (2.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут при 0 С. Реакционную смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением [2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.84 (d, 1Н), 7.50-7.42 (m, 3Н), 7.14 (d, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.66 (t, 1Н), 4.58 (d, 2Н), 3.75 (s, 3Н)
Стадия Р: N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
1 экв. соединения вышеуказанной Стадии L, 2 экв. соединения вышеуказанной Стадии О, и 3 экв. трифенилфосфина растворяли в сухом толуоле (7 мл/ммоль) в атмосфере азота, затем добавляли 3 экв. ди-трет-бутилазодикарбоксилата при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов.
1 экв. полученного сложноэфирного производного растворяли в тетрагидрофуране (15 мл/ммоль), затем добавляли 10 экв. моногидрата гидроксида лития и воду (15 мл/ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. РН доводили до 6 с помощью 1М раствора HCl, затем смесь разбавляли солевым раствором, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с применением 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и ацетонитрила в качестве элюентов с получением N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланина. МСВР рассчитано для C47H45ClFN7O5S: 873.2875, найдено: 437.6498 (М+2Н)
Стадия Q: 4-метоксибензил N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
1677 мг соединения вышеуказанной Стадии Р (1.92 ммоль, 1 экв.), 1.51 г трифенилфосфина (5.76 ммоль, 3 экв.) и 796 мг 4-метоксибензилового спирта (5.76 ммоль, 3 экв.) растворяли в 20 мл сухого толуола, затем добавляли в одной порции 1.33 г ди(трет)бутилазодикарбоксилата (5.76 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Продукт Стадии Q получали в виде грязно-белых кристаллов. МСВР рассчитано для C55H53ClFN7O6S: 993.3450; найдено 497.6814 (М+2Н)
Стадия R: 4-метоксибензил N-[(5Sa)-5-{4-[2-(4-{[(бензилокси)фосфинато]окси}-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)этокси]-3-хлор-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
300 мг соединения вышеуказанной Стадии Q (0.301 ммоль, 1 экв.) и 148 мг дибензил хлорметилфосфата (0.451 ммоль, 1.5 экв.) перемешивали в 1.5 мл сухого ацетонитрила при 40°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь впрыскивали непосредственно на предварительно подготовленную 24 г колонку кремнезема, затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Соединение Стадии R получали в виде грязно-белых кристаллов. МСВР рассчитано для C63H62ClFN7O10PS: 1193.3689; найдено 597.6928 (М+2Н)
Стадия S: Пример 8
К раствору 100 мг соединения вышеуказанной Стадии R (0.0837 ммоль) в 840 мкл дихлорметана добавляли 152 мкл 33% HBr в уксусной кислоте и перемешивали при 0°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали, очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Затем полученный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением ацетонитрила/5 мМ NH4HCO3 в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 8 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C48H48BrClFN7O9PS: 983.2645; найдено 492.6377 (М+2Н)
Пример 9: {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2,6-дихлор-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат
Стадия А: 4-бром-2,6-дихлор-3,5-диметил-фенол
30.16 г 4-бром-3,5-диметил-фенола (150 ммоль) растворяли в смеси 75 мл 1,2-дихлорэтана и 75 мл ацетонитрила, затем добавляли порционно 40.06 г N-хлорсукцинимида (300 ммоль, 2.0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и использовали на следующей Стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.10 (s, 1Н), 2.46 (s, 6Н)
Стадия В: 1-бром-3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-бензол
К раствору 26.0 г соединения вышеуказанной Стадии А (96.3 ммоль, 1.0 экв.) и 26.60 г K2CO3 (192.6 ммоль, 2.0 экв.) в 300 мл ацетонитрила добавляли 6.6 мл метил йодида (105.9 ммоль, 1.1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Твердые вещества фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане, промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и использовали на следующей Стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3.78 (s, 3Н), 2.49 (s, 6Н)
Стадия С: 2-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
10.0 г соединения вышеуказанной Стадии В (35.2 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 360 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота и охлаждали до -78°С сухим льдом-ацетоном. Добавляли 23.2 мл н-бутиллития (1.6М в гексанах) (37.0 ммоль, 1.05 экв.) и смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли 8.6 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (42.24 ммоль, 1.2 экв.) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили солевым раствором, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением 2-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3.81 (s, 3Н), 2.33 (s, 6Н), 1.34 (s, 12Н)
Стадия D: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)тиофен-3-карбоксилат
3.92 г этил 4-бромтиофен-3-карбоксилата (16.68 ммоль, 1.0 экв.) и 9.9 г соединения вышеуказанной Стадии С (30.0 ммоль, 1.8 экв.) растворяли в 140 мл диоксана, затем добавляли 10.87 г Cs2CO3 (33.36 ммоль, 2.0 экв.), растворенного в 40 мл воды. Затем добавляли 590 мг бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин) дихлорпалладия(II) (0.83 ммоль, 0.05 экв.), и смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре кипения с обратным холодильником до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Затем разбавляли дихлорметана и солевым раствором. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)тиофен-3-карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.53 (d, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 4.02 (q, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.95 (s, 6Н), 1.00 (t, 3Н)
МСВР (M+NH4)+=376.0538
Стадия Е: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-2,5-дийод-тиофен-3-карбоксилат
2.65 г соединения вышеуказанной Стадии D (7.38 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 75 мл ацетонитрила, затем добавляли 2,2 мл диэтилового эфира фторборной кислоты (16,23 ммоль, 2,2 экв.) и 3,65 г N-иодсукцинимида (16,23 ммоль, 2,2 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-2,5-дийод-тиофен-3-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3.98 (q, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 1.92 (s, 6Н), 0.84 (t, 3Н)
Стадия F: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-5-йод-тиофен-3-карбоксилат
5.29 г соединения вышеуказанной Стадии Е (8.66 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 90 мл сухого тетрагидрофурана, затем охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. Добавляли 6.7 мл комплекса хлорид лития изопропилмагнийхлорид (1.3М в тетрагидрофуране) (8.66 ммоль, 1.0 экв.) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Затем добавляли насыщенный водный NH4Cl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-5-йод-тиофен-3-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.71 (s, 1Н), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3Н), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3Н)
Стадия G: Этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-5-(4-фторфенил)-тиофен-3-карбоксилат
4.20 г соединения вышеуказанной Стадии F (8.66 ммоль, 1.0 экв.) и 1.82 г 4-фторфенилборной кислоты (13.00 ммоль, 1.5 экв.) растворяли в 80 мл диоксана, затем добавляли 5.64 г Cs2CO3 (17.32 ммоль, 2.0 экв.), растворенного в 20 мл воды. Затем добавляли 500 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,43 ммоль, 1,15 экв.) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Затем разбавляли дихлорметаном и солевым раствором. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-5-(4-фторфенил)тиофен-3-карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.58 (s, 1Н), 7.22-7.10 (m, 4Н), 4.03 (q, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 1.92 (s, 6Н), 1.00 (t, 3Н)
МСВР (М+Н)+=453.0498
Стадия Н: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-5-(4-фторфенил)-2-нитро-тиофен-3-карбоксилат
1.97 г соединения вышеуказанной Стадии G (4.34 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 40 мл сухого ацетонитрила, затем добавляли 576 мг тетрафторборат нитрония (4.34 ммоль, 1.0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Затем разбавляли дихлорметаном и солевым раствором. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-5-(4-фторфенил)-2-нитро-тиофен-3-карбоксилат. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.37-7.33 (m, 2Н), 7.32-7.26 (m, 2Н), 4.14 (q, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 2.06 (s, 6Н), 0.88 (t, 3Н)
Стадия I: этил 2-амино-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-5-(4-фторфенил)-тиофен-3-карбоксилат
1.85 г соединения вышеуказанной Стадии Н (3.71 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в смеси 90 мл уксусной кислоты и 18 мл воды, затем добавляли порционно 2.43 г цинковой пыли (37.1 ммоль, 10 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением этил 2-амино-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-5-(4-фторфенил)тиофен-3-карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.73 (s, 2Н), 7.12-7.06 (m, 2Н), 7.02-6.97 (m, 2Н), 3.86-3.80 (m, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 2.01 (s, 6Н), 0.72 (t, 3Н)
МСВР (М+Н)+=456.0598
Стадия J: 5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-6-(4-фторфенил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
1.10 г соединения вышеуказанной Стадии I (2.35 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 20 мл в формамиде и перемешивали при 150°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Затем смесь выливали в воду и выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием с получением 5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-6-(4-фторфенил)-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.53 (br s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.23-7.16 (m, 4Н), 3.84 (s, 3Н), 1.96 (s, 6Н)
МСВР (М+Н)+=449.0289
Стадия K: 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-6-(4-фторфенил)-тиено [2,3-d] пиримидин
700 мг соединения вышеуказанной Стадии J (1.56 ммоль, 1.0 экв.) растворяли в 6 мл оксихлорида фосфора и перемешивали при 90°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем к неочищенному продукту добавляли ледяную воду и обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием с получением 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметил-фенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.02 (s, 1Н), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)
MCBP (M+H)+=466.9954
Стадия L: 2,6-дихлор-4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3,5-диметил-фенол и 4-[4-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2,6-дихлор-3,5-диметил-фенол
К перемешиваемому раствору соединения 700 мг вышеуказанной стадии K (1,50 ммоль, 1,0 экв.) в 15 мл дихлорметана добавляли 3,0 мл трибромида бора (1 М в дихлорметане) (3,0 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с применением гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением 2,6-дихлор-4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3,5-диметил-фенола и 4-[4-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2,6-дихлор-3,5-диметил-фенола в виде смеси продуктов 37:63.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.14 (br s, 1Н), 9.01 (s, 1Н), 7.40-7.23 (m, 4Н), 1.95 (s, 6Н) и 10.14 (br s, 1Н), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
MCBP (M+H)+=452.9800 и 496.9287
Стадия M: 4-хлор-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин и 4-бром-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин
300 мг смеси 2,6-дихлор-4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3,5-диметил-фенола и 4-[4-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2,6-дихлор-3,5-диметил-фенола (0.62 ммоль), 286 мг 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (1.98 ммоль, 3.0 экв.) и 520 мг трифенилфосфина (1.98 ммоль, 3.0) растворяли в 10 мл сухого толуола, затем добавляли 460 мг ди-трет-бутилазодикарбоксилата (1.98 ммоль, 3.0 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и неочищенный промежуточный продукт очищали флэш-хроматографией с применением этилацетата и метанола в качестве элюентов с получением 4-хлор-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина и 4-бром-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина в виде смеси продуктов 35:65.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.02 (s, 1Н), 7.40-7.22 (m, 4Н), 4.11 (t, 2Н), 2.78 (t, 2Н), 2.63-2.20 (m, 8Н), 2.17 (br s, 3Н), 1.98 (s, 6Н) и 8.94 (s, 1Н), 7.40-7.22 (m, 4Н), 4.11 (t, 2Н), 2.78 (t, 2Н), 2.63-2.20 (m, 8Н), 2.15 (br s, 3Н), 1.98 (s, 6Н)
МСВР (М+Н)+=579.0968 и 623.0455
Стадия N: этил (2R)-2-[5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
200 мг смеси 4-хлор-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина и 4-бром-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (0.33 ммоль, 1.0 экв.), 211 мг этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата (0.52 ммоль, 1.58 экв.) и 202 мг Cs2CO3 (0.62 ммоль, 1.88 экв.) растворяли в 5 мл трет-бутанола и смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Разбавляли этилацетат и затем промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флеш-хроматографии с применением этилацетата и метанола в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата.
МС: (М+Н)=951.0
Стадия О: (2R)-2-[5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропановая кислота
200 мг соединения вышеуказанной Стадии N растворяли в 5 мл смеси диоксан-вода 1:1 и добавляли 145 мг моногидрата гидроксида лития (3.45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Затем разбавляли солевым раствором, нейтрализовали 2М HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с применением 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и ацетонитрила с получением (2R)-2-[5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропановой кислоты. МСВР рассчитано для C48H45N6O6FSCl2: 922.2482, найдено: 462.1310 (М+2Н)
Стадия Р: (4-метоксифенил)метил (2R)-2-[5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
400 мг соединения вышеуказанной Стадии О (0.433 ммоль, 1 экв.), 341 мг трифенилфосфина (1.30 ммоль, 3.0 экв.) и 180 мг 4-метоксибензилового спирта (1.30 ммоль, 3.0 экв.) растворяли в 5 мл сухого толуола, затем добавляли 300 мг ди(трет)бутилазодикарбоксилата (1.30 ммоль, 3.0 экв.) в одной порции. Полученную смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с применением дихлорметана/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента с получением (4-метоксифенил)метил (2R)-2-[5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата. МС: (М+Н)=1043.2
Стадия О: бензил [4-[2-[2,6-дихлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-[(1R)-2-[(4-метоксифенил)метокси]-1-[[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]метил]-2-оксо-этокси]тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3,5-диметил-фенокси]этил]-1-метил-пиперазин-1-ий-1-ил]метилфосфат
428 мг соединения вышеуказанной Стадии Р (0.62 ммоль, 1.5 экв.) перемешивали в 4 мл сухого ацетонитрила при 40°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь впрыскивали непосредственно на предварительно обработанную 24 г колонку кремнезема, затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этил ацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента с получением бензил [4-[2-[2,6-дихлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-[(1R)-2-[(4-метоксифенил)метокси]-1-[[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]метил]-2-оксо-этокси]тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3,5-диметил-фенокси]этил]-1-метил-пиперазин-1-ий-1-ил]метилфосфата. МС: (М+Н)=1243.2
Стадия R: Пример 9
К раствору 230 мг соединения вышеуказанной Стадии Р (0.185 ммоль) в 3 мл дихлорметана добавляли 110 мкл 33% HBr в уксусной кислоте и перемешивали при 0°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали досуха и полученный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением ацетонитрила/25 мМ NH4HCO3 в качестве элюентов. После лиофилизации Пример 9 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C49H48Cl2FN6O10PS: 1032.2251, найдено: 517.1213 (М+2Н)
Пример 10: {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат
В Примере 10 методика такая же, как в Примере 1, с использованием соответствующего хлоридного производного формулы (IV) и соответствующего соединения тиенопиримидина формулы (II).
Пример 11: {[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат
Стадия А: 4-метоксибензил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат
928 мг (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (1.13 ммоль, 1 экв.; синтезированная согласно WO 2015/097123), 889 мг трифенилфосфина (3.39 ммоль, 3 экв.) и 468 мг 4-метоксибензилового спирта (3.39 ммоль, 3 экв.) растворяли в 12 мл сухого толуола, затем добавляли 781 мг ди(трет)бутилазодикарбоксилата (3.39 ммоль, 3 экв.) в одной порции. Полученную смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Продукт Стадии А получали в виде грязно-белых кристаллов. МСВР рассчитано для C52H47ClFN5O7S: 939.2869; найдено 470.6511 (М+2Н)
Стадия В: бензил [(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)(диметил)аммонио]метил фосфат
282 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.300 ммоль, 1 экв.) и 147 мг дибензил хлорметилфосфата (0.450 ммоль, 1.5 экв.) перемешивали в 1.5 мл сухого ацетонитрила при 40°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь впрыскивали непосредственно на предварительно подготовленную 24 г колонку кремнезема, затем ее очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Соединения Стадии В получали в виде грязно-белых кристаллов. МСВР рассчитано для C60H56ClFN5O11PS: 1139.3107; найдено 570.6613 (М+2Н)
Стадия С: Пример 11
К раствору 110 мг соединения вышеуказанной Стадии В (0.0964 ммоль) в 1 мл дихлорметана добавляли 175 мкл 33% HBr в уксусной кислоте и перемешивали при 0°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь концентрировали, очищали с помощью флэш-хроматографии с применением этилацетата/метанола (с содержанием 1.2% NH3) в качестве элюента. Затем полученный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением ацетонитрила/5 мМ NH4HCO3 в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 11 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C45H42BrClFN5O10PS: 929.2062; найдено 465.6087 (М+2Н)
В следующих Примерах 12-16 методика такая же, как в Примере 1, с использованием соответствующего хлоридного производного формулы (IV) и соответствующего тиенопиримидинового соединения формулы (II).
Пример 12: 1-{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат
Пример 13: 1-{4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат
Пример 14: {1-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат
Пример 15: {1-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат
Пример 16: {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил сульфат
Пример 17: трифторацетат 1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 1-[(ацетилокси)метил]-4-(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору соединения 149 мг, полученного на стадии А Примера 1 (0,150 ммоль, 1 экв.) и 33 мг хлорметилацетата (0,300 ммоль, 2,0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 22 мг йодида натрия (0,15 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшего превращения. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Продукт стадии А получали в виде трифторацетатной соли. МС: М=1067.2
Стадия В: Пример 17
К раствору 73 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.062 ммоль, 1 экв.) в 4 мл дихлорметана добавляли 300 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 17 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C50H49ClFN6O8S: 947.3000; найдено 947.3001 (М)
Пример 18: 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 200 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 1 (0.201 ммоль, 1 экв.), и 56 мг этилхлорметил карбоната (0.402 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 30 мг йодида натрия (0.201 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде соли - трифторацетата. МСВР рассчитано для C59H59ClFN6O10S: 1097.3680; найдено 1097.3694 (М)
Стадия В: Пример 18
К раствору 162 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.134 ммоль, 1 экв.) в 4 мл дихлорметана добавляли 300 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации Пример 18 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C51H51ClFN6O9S: 977.3105; найдено 977.3122 (М)
Пример 19: трифторацетат 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 200 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 1 (0.201 ммоль, 1 экв.), и 67 мг хлорметил N,N-диэтилкарбамата (0.402 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 30 мг йодида натрия (0.201 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде соли - трифторацетата. МСВР рассчитано для C61H64ClFN7O9S: 1124.4153; найдено 1124.4209 (М)
Стадия В: Пример 19
К раствору 192 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.155 ммоль, 1 экв.) в 4 мл дихлорметана добавляли 300 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 19 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C53H56ClFN7O8S: 1004.3578; найдено 1004.3579 (М)
Пример 20: 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий
В Примере 20 методика такая же, как в Примере 1, с использованием соответствующего хлоридного производного формулы (IV) и соответствующего соединения тиенопиримидина формулы (II). Полученное соединение представляет собой соль четвертичного аммония, в которой противоионы могут быть выбраны из бромида, хлорида, йодида, ацетата, трифторацетата, бензоата, мезилата, тозилата, трифлата и т.п.
Пример 21: трифторацетат 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ия
Стадия А: 1-хлорэтил N,N-диэтилкарбамат
К раствору 1.828 г диэтиламина (25 ммоль, 1.0 экв.) в тетрагидрофуране по каплям добавляли 3.574 г 1-хлорэтил карбонхлоридата (25 ммоль, 1.0 экв.) при -78°С, затем добавляли пиридин по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, затем давали медленно нагреться до комнатной температуры (3 часов) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный продукт разбавляли 70 мл дихлорметана затем промывали 50 мл 1 н. водного HCl, затем дважды 50 мл солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-хлорэтил N,N-диэтилкарбамата в виде светло-коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6.64 (q, 1Н), 3.34 (m, 4H), 1.83 (d, 3Н), 1.17 (t, 6H).
Стадия В: трифторацетат 4-(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 250 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 1 (0.251 ммоль, 1.0 экв.), и 225 мг соединения вышеуказанной Стадии А (1.26 ммоль, 5.0 экв.) в 5 мл ацетонитрила добавляли 75 мг йодида натрия (0.50 ммоль, 2.0 экв.) и перемешивали при 45°С в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения со стадии В получали в виде трифторацетатных солей диастереомеров (диастереомеры не разделяли). МС: М=1138.4
Стадия С: Пример 21
К раствору 81 мг соединения вышеуказанной Стадии В (0.0647 ммоль, 1 экв.) в 5 мл дихлорметана добавляли 800 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 21 получали в виде белого твердого вещества (диастереомеры не разделяли). МСВР рассчитано для C54H58ClFN7O8S: 1018.3735; найдено 509.6925 (М+Н)2+
Пример 22: трифторацетат 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метил] пиперазин-1-ия
К раствору 348 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 1 (0.350 ммоль, 1 экв.), и 104 мг 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-она (0.700 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 52 мг йодида натрия (0.35 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/H2O (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде трифторацетатной соли. МС: М=1107.2
Стадия В: Пример 22
К раствору 250 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.205 ммоль, 1 экв.) в 8 мл дихлорметана добавляли 600 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 22 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C52H49ClFN6O9S: 987.2949; найдено 987.2961 (М)
Пример 23: 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валилокси)метил]пиперазин-1-ий
В Примере 23 методика такая же, как в Примере 1, с использованием соответствующего хлоридного производного формулы (IV) и соответствующего соединения тиенопиримидина формулы (II). Полученное соединение представляет собой соль четвертичного аммония, в которой противоионы могут быть выбраны из бромида, хлорида, йодида, ацетата, трифторацетата, бензоата, мезилата, тозилата, трифлата или т.п.
Пример 24: трифторацетат 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси}этил)-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 249 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 1 (0.250 ммоль, 1 экв.), и 75 мг хлорметил 2,2-диметилпропаноата (0.500 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 37 мг йодида натрия (0.25 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде трифторацетатной соли. МСВР рассчитано для C61H63ClFN6O9S: 1109.4044; найдено 1109.4040 (М)
Стадия В: Пример 24
К раствору 216 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.177 ммоль, 1 экв.) в 8 мл дихлорметана добавляли 600 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 24 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C53H55ClFN6O8S: 989.3469; найдено 989.3480 (М)
Пример 25: трифторацетат 1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил пиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 1-[(ацетилокси)метил]-4-(2-{3-бром-2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенокси}этил)-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 212 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 5 (0.20 ммоль, 1 экв.), и 43 мг хлорметилацетата (0.40 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 30 мг йодида натрия (0.20 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде трифторацетатной соли. МС: М=1131.0
Стадия В: Пример 25
К раствору 105 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.0842 ммоль, 1 экв.) в 4 мл дихлорметана добавляли 300 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 25 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C49H46BrClFN6O8S: 1011.1948; найдено 1011.1949 (М)
Пример 26: трифторацетат 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{3-бром-2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенокси}этил)-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 252 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 5 (0.20 ммоль, 1 экв.), и 55 мг этилхлорметил карбоната (0.40 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 30 мг йодида натрия (0.20 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде трифторацетатной соли. МСВР рассчитано для C58H56BrClFN6O10S: 1161.2629 найдено 1161.2674 (М)
Стадия В: Пример 26
К раствору 240 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.188 ммоль, 1 экв.) в 4 мл дихлорметана добавляли 300 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 26 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C50H48BrClFN6O9S: 1041.2054; найдено 1041.2049 (М)
Пример 27: трифторацетат 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{3-бром-2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенокси}этил)-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 212 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 5 (0.20 ммоль, 1 экв.), и 66 мг хлорметил N,N-диэтилкарбамата (0.40 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 30 мг йодида натрия (0.20 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде трифторацетатной соли. МСВР рассчитано для C60H61BrClFN7O9S: 1188.3102; найдено 1188.3101 (М)
Стадия В: Пример 27
К раствору 208 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.160 ммоль, 1 экв.) в 4 мл дихлорметана добавляли 300 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 27 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C52H53BrClFN7O8S: 1068.2527; найдено 1068.2514 (М)
Пример 28: 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий
В Примере 28 методика такая же, как в Примере 1, с использованием соответствующего хлоридного производного формулы (IV) и соответствующего тиенопиримидинового соединения формулы (II). Полученное соединение представляет собой соль четвертичного аммония, в которой противоионы могут быть выбраны из бромида, хлорида, йодида, ацетата, трифторацетата, бензоата, мезилата, тозилата, трифлата или т.п.
Пример 29: трифторацетат 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{3-бром-2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенокси}этил)-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси] этил}-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 250 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 5 (0.236 ммоль, 1.0 экв.), и 212 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 21 (1.18 ммоль, 5.0 экв.), в 5 мл ацетонитрила добавляли 71 мг йодида натрия (0.471 ммоль, 2.0 экв.) и перемешивали при 45°С в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадия А получали в виде трифторацетатных солей диастереомеров (диастереомеры не разделяли). МС: (М+Н)2+=602.8
Стадия В: Пример 29
К раствору 51 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.0387 ммоль, 1 экв.) в 5 мл дихлорметана добавляли 800 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 29 получали в виде белого твердого вещества (диастереомеры не разделяли). МСВР рассчитано для C53H55BrClFN7O8S: 1082.2683; найдено 541.6396 (М+Н)2+ и 541.6389 (М+Н)2+
Пример 30: трифторацетат 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{3-бром-2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенокси}этил)-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ия
К раствору 212 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 5 (0.200 ммоль, 1 экв.), и 59 мг 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-она (0.40 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 30 мг йодида натрия (0.20 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде трифторацетатной соли. МСВР рассчитано для C59H54BrClFN6O10S: 1171.2473; найдено 1171.2461 (М)
Стадия В: Пример 30
К раствору 225 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.175 ммоль, 1 экв.) в 8 мл дихлорметана добавляли 600 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха затем, ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 30 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C51H46BrClFN6O9S: 1051.1897; найдено 1051.1891 (М)
Пример 31: 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валилокси)метил]пиперазин-1-ий
В Примере 31 методика такая же, как в Примере 1, с использованием соответствующего хлоридного производного формулы (IV) и соответствующего соединения тиенопиримидина формулы (II). Полученное соединение представляет собой соль четвертичного аммония, в которой противоионы могут быть выбраны из бромида, хлорида, йодида, ацетата, трифторацетата, бензоата, мезилата, тозилата, трифлата или т.п.
Пример 32: трифторацетат 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
Стадия А: трифторацетат 4-(2-{3-бром-2-хлор-4-[6-(4-фторфенил)-4-{[(2R)-1-[(4-метоксибензил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-1-оксопропан-2-ил]окси}-(5Sa)-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенокси}этил)-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ия
К раствору 212 мг соединения, полученного на Стадии А Примера 5 (0.200 ммоль, 1 экв.), и 60 мг хлорметил 2,2-диметилпропаноата (0.40 ммоль, 2.0 экв.) в 2 мл сухого ацетонитрила добавляли 30 мг йодида натрия (0.20 ммоль, 1.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. Соединения Стадии А получали в виде трифторацетатной соли. МСВР рассчитано для C60H60BrClFN6O9S: 1173.2993; найдено 1173.2994 (М)
Стадия В: Пример 32
К раствору 215 мг соединения вышеуказанной Стадии А (0.167 ммоль, 1 экв.) в 8 мл дихлорметана добавляли 600 мкл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось дальнейшее превращение. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем ее очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с применением трифторуксусной кислоты/ацетонитрила (0.5 мл/л) и трифторуксусной кислоты/Н2О (0.5 мл/л) в качестве элюентов. После лиофилизации, Пример 32 получали в виде белого твердого вещества. МСВР рассчитано для C52H52BrClFN6O8S: 1053.2418; найдено 1053.2405 (М)
В зависимости от их электронного заряда и рН в растворе, Примеры 1, 4, 5 и 8-15 могут существовать в виде четырех ионных форм (цвиттерионная, дианионная, анионная или катионная); Примеры 2, 3, 6 и 7 могут существовать в виде трех форм (цвиттерионная, анионная или катионная); и Примеры 16-32 могут существовать в виде двух форм (цвиттерионная или катионная).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ПРИМЕР А: Ингибирование Mcl-1 методом флуоресцентной поляризации
Относительную способность связывания каждого соединения определяли с помощью флуоресцентной поляризации (FP). В методе использовали меченый флуоресцеином лиганд (Fluorescein-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765), который связывается с белком Mcl-1 (таким, что Mcl-1 соответствует первому номеру доступа UniProtKB®: Q07820), что приводит к увеличенной анизотропии, измеренной в единицах миллиполяризации (mP) с использованием считывателя. Добавление соединения, которое конкурентно связывается с одним и тем же участком в качестве лиганда, приведет к увеличению доли несвязанного лиганда в системе, указанной уменьшением единиц mP.
11-точечное серийное разведение каждого соединения готовили в ДМСО и 2 мкл переносили в 384-луночный планшет с плоским дном, с низким связыванием (конечная концентрация ДМСО 5%). Затем добавляли 38 мкл буфера (10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота [HEPES], 150 мМ NaCl, 0,05% Твин 20, рН 7,4), содержащего меченый флуоресцеином лиганд (конечная концентрация 1 нМ) и Mcl-1 (конечная концентрация 5 нМ).
Аналитические планшеты инкубировали ~2 часа при комнатной температуре до измерения FP на считывателе Biomek Synergy2 (Возб. 528 нм, Эм. 640 нм, отсечка 510 нм) и рассчитывали единицы mP. Связывание возрастающих доз тестируемого соединения выражали в виде процентного уменьшения в mP по сравнению с окном, установленным между контрольными 5% ДМСО и 100% ингибированием. 11-точечные кривые зависимости от дозы были построены с использованием программного обеспечения XL-Fit с использованием 4-параметрической логистической модели (модель сигмоидальной дозозависимости) и были определены ингибирующие концентрации, которые давали 50%-ное снижение mP (IC50). Результаты представлены в таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения ингибируют взаимодействие между белком Mcl-1 и флуоресцентным пептидом, описанным выше.
ПРИМЕР В: Цитотоксичность in vitro
Исследования цитотоксичности проводились на линии опухолей множественной миеломы Н929.
Клетки распределяют на микропланшеты и подвергают воздействию тестируемых соединений в течение 48 часов. Жизнеспособность клеток затем количественно оценивают с помощью колориметрического анализа, Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael и др., Cancer Res., 1987, 47, 936-942).
Результаты выражены в IC50 (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и представлены в Таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения в соответствии с изобретением являются цитотоксичными.
н.о.: не определено
ПРИМЕР С: Количественная оценка расщепленной Формы PARP in vivo
Способность настоящего изобретения индуцировать апоптоз путем измерения расщепленных уровней PARP оценивают в модели ксенотрансплантации множественных клеток миеломы АМО-1.5.106. Клетки АМО-1 прививают подкожно иммуносупрессированным мышам (штамм SCID). Через 12-14 дней после трансплантации животных обрабатывают внутривенным путем различными соединениями. После обработки опухолевые массы извлекают и лизируют, а расщепленную форму PARP определяют количественно в лизатах опухолей.
Количественную оценку проводят с использованием теста "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", который специально анализирует расщепленную форму PARP. Он выражается в форме активационного фактора, соответствующего отношению между количеством расщепленного PARP в опухолях от обработанных мышей, деленным на количество расщепленного PARP в опухолях у необработанных мышей.
Результаты показывают, что соединения в соответствии с изобретением способны индуцировать апоптоз в опухолевых клетках АМО-1 in vivo.
ПРИМЕР D: Противоопухолевая активность in vivo
Противоопухолевую активность соединений настоящего изобретения оценивают в модели ксенотрансплантации множественных клеток миеломы АМО-1.
1×107 клеток АМО-1 прививают подкожно иммуносупрессированным мышам (штамм SCID). Через 6-8 дней после трансплантации, когда масса опухоли достигла около 150 мм3, мышей обрабатывают различными соединениями в ежедневном графике (5-дневная обработка). Масса опухоли измеряется дважды в неделю с начала лечения.
Результаты, полученные с использованием отношения ΔТ/С (т.е. квалификационный параметр активности продукта, который найдено как отношение объема опухоли обрабатываемой группы/объема опухоли необработанной контрольной группы), показывают, что соединения в соответствии с изобретением индуцируют пролонгированное и значительно полную регрессию опухоли после периода лечения.
ПРИМЕР Е: Тест на растворимость
Способ 1: Образцы растворов (приблизительно 16,7 мг/мл) в пропиленгликоле разбавляли водой (30% пропиленгликоля). Затем образцы встряхивали в течение 72 часов при комнатной температуре. После периода встряхивания образцы центрифугировали, затем жидкую фазу фильтровали и анализировали с использованием ВЭЖХ, связанной с УФ-детектированием. Для определения фактической концентрации была установлена 5-точечная калибровочная кривая.
Например, в этих условиях растворимость соединения Примера 1 была значительно увеличена (≥4907 мкМ) по сравнению с (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислотой (63.3 мкМ), указанной в WO 2015/097123.
Способ 2: Образцы (40 мг/мл) разбавляли в водном фосфатном буфере (67.7 мм, 67,7 мМ, с рН доведенном до 7,4), используемом для исследований in vivo. Образцы встряхивали при комнатной температуре, затем фильтровали. Солюбилизированную фракцию количественно определяли с помощью анализа ЖХ-МС-МС.
В этих условиях, соединения Примера 1 и Примера 11 показали высокую растворимость (>35 мг/мл), являясь более растворимыми по сравнению с (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислотой и (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислотой, соответственно, указанной в WO 2015/097123.
ПРИМЕР F: Фармацевтическая композиция: Таблетки
1000 таблеток с содержанием дозы 5 мг соединения, выбранного из Примеров 1-32 | 5 г |
Пшеничный крахмал | 20 г |
Маисовый крахмал | 20 г |
Лактоза | 30 г |
Стеарат магния | 2 г |
Кремнезем | 1 г |
Гидроксипропилцеллюлоза | 2 г |
Claims (88)
1. Соединения формулы (I):
где:
возможно, чтобы таким образом определенный аммоний существовал в цвиттерионной форме или имел одновалентный анионный противоион,
при этом подразумевается, что:
- ''арил'' означает фенильную или нафтильную группу,
возможно, чтобы таким образом определенная арильная и диоксолильная группы и алкильные группы были замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы, линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, где это уместно), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -С(О)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (C1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси или галогена, при этом подразумевается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и при этом понимают, что один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,
их энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где Y представляет собой атом кислорода.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, где по меньшей мере одна из групп, выбранная из R2, R3 и R4, не представляет собой атом водорода.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, где R3 и R4 представляют собой атом водорода.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, где заместители пары (R1, R4) идентичны и заместители пары (R2, R3) идентичны.
8. Соединение формулы (I) по п. 1, где R7 представляет собой метильную группу или атом водорода.
9. Соединение формулы (I) по п. 1, где R8 представляет собой -O-P(O)(O-)(OR10) группу, в которой R10 представляет собой атом водорода, бензильную группу или метильную группу.
10. Соединение формулы (I) по п. 1, где R8 представляет собой 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ильную группу; -O-С(O)-СН3 группу; -O-С(O)-tBu группу; -О-C(O)-CH2-NH2 группу; -O-C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2 группу; -O-С(O)-O-СН2СН3 группу или -O-C(O)-N(CH2CH3)2 группу.
11. Соединения по п. 1, которые представляют собой:
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- бензил {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-этилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- бензил {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(4-{[(гидроксифосфинато)окси]метил}-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин;
- {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2,6-дихлор-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат;
- 1-{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
- 1-{4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
- {1-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {1-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил сульфат;
- 1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено [2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валилокси)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валилокси)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий.
12. Соединение по п. 1, которое представляет собой {4-[2-(4-{((5Sa))-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат.
13. Соединение по п. 1, которое представляет собой {4-[2-(3-бром-4-{((5Sa))-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой {[2-(4-{((5Sa))-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат.
15. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II):
где R1, R2, R3, R4, R5 и Y являются такими, как определено для формулы (I), и R6' представляет собой -N(СН3)2 группу или 4-метилпиперазинильную группу,
которое подвергают реакции, защищающей функцию карбоновой кислоты, с получением соединения формулы (III):
где R1, R2, R3, R4, R6' и Y являются такими, как определено выше, и Т представляет собой защитную группу для функции карбоновой кислоты, такую как, например, пара-метоксибензильная группа,
которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV):
где R7 и R8 являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (V):
где R1, R2, R3, R4, Т и Y являются такими, как определено выше, и R6 является таким, как определено в формуле 1,
которое затем подвергается реакции, снимающей защиту с функции карбоновой кислоты,
с получением соединения формулы (I).
16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Mcl-1, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-14 или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16 для применения в качестве про-апоптотических агентов.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17 для применения для лечения рака и заболеваний аутоиммунной и иммунной системы.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
20. Применение фармацевтической композиции по п. 16 в производстве лекарственных препаратов для применения в качестве про-апоптотических агентов.
21. Применение фармацевтической композиции по п. 16 в производстве лекарственных препаратов для применения для лечения рака и заболеваний аутоиммунной и иммунной системы.
22. Применение фармацевтической композиции по п. 16 в производстве лекарственных препаратов для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
23. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-14 или его аддитивная соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
24. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-14 или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в производстве лекарственных препаратов для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
25. Комбинация, ингибирующая Mcl-1, соединения формулы (I) по любому из пп. 1-14 с противораковым агентом, выбранным из генотоксических агентов, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
26. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Mcl-1, содержащая комбинацию по п. 25 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
27. Комбинация по п. 25 для применения для лечения рака.
28. Применение комбинации по п. 25 в производстве лекарственных препаратов для применения для лечения рака.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1650411A FR3046792B1 (fr) | 2016-01-19 | 2016-01-19 | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR16/50411 | 2016-01-19 | ||
PCT/EP2016/081688 WO2017125224A1 (en) | 2016-01-19 | 2016-12-19 | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018129308A3 RU2018129308A3 (ru) | 2020-02-20 |
RU2018129308A RU2018129308A (ru) | 2020-02-20 |
RU2743098C2 true RU2743098C2 (ru) | 2021-02-15 |
Family
ID=55752504
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018129308A RU2743098C2 (ru) | 2016-01-19 | 2016-12-19 | Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (43)
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
MX2019008109A (es) * | 2017-01-06 | 2019-09-04 | Servier Lab | Combinacion de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmaceuticas de esta. |
UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
JP7186731B2 (ja) | 2017-06-22 | 2022-12-09 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 血液ガンのためのmcl-1阻害剤と標準治療処置との組み合わせ、その使用及び医薬組成物 |
SG10202106345VA (en) | 2017-08-15 | 2021-07-29 | Abbvie Inc | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use |
UY37844A (es) * | 2017-08-15 | 2019-03-29 | Abbvie Inc | Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso |
CN112739343A (zh) * | 2017-08-15 | 2021-04-30 | 艾伯维公司 | 大环mcl-1抑制剂和使用方法 |
CN108424417B (zh) * | 2017-12-21 | 2019-09-20 | 河南真实生物科技有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
AR116635A1 (es) | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
TW202038960A (zh) | 2018-11-14 | 2020-11-01 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合,其用途及醫藥組合物 |
EA202191534A1 (ru) * | 2018-12-06 | 2021-10-27 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
US20230081720A1 (en) | 2019-05-20 | 2023-03-16 | Novartis Ag | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
WO2020254299A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Les Laboratoires Servier | Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof |
EP4038072A4 (en) * | 2019-10-03 | 2023-08-02 | California Institute Of Technology | MCL1 INHIBITORS AND USES THEREOF |
JP2023553808A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-26 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
WO2022216946A1 (en) * | 2021-04-07 | 2022-10-13 | California Institute Of Technology | Mcl1 inhibitors and uses thereof |
WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201000484A1 (ru) * | 2007-10-16 | 2010-12-30 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Тиенопиримидиновые и пиразолопиримидиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы mtor и киназы pi3 |
CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
US20150175623A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-06-25 | Les Laboratoires Servier | Thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5650425A (en) * | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
CA2280181A1 (en) * | 1997-02-09 | 1998-08-13 | Pharmos Corporation | Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones |
JP2008505084A (ja) * | 2004-06-29 | 2008-02-21 | アムゲン インコーポレイティッド | フラノピリミジン |
DK2276346T3 (en) * | 2008-04-30 | 2017-02-27 | Nat Health Research Institutes | FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE COMPOUNDS AS AURORAKINASE INHIBITORS |
US8507502B2 (en) * | 2008-11-10 | 2013-08-13 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
EP2920169A1 (en) * | 2012-11-14 | 2015-09-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Imidazopyridine derivatives |
JP6513636B2 (ja) * | 2013-05-02 | 2019-05-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Cb2受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 |
-
2016
- 2016-01-19 FR FR1650411A patent/FR3046792B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-19 PE PE2018001293A patent/PE20190336A1/es unknown
- 2016-12-19 HU HUE16816667A patent/HUE048449T2/hu unknown
- 2016-12-19 US US16/069,891 patent/US10457689B2/en active Active
- 2016-12-19 PL PL16816667T patent/PL3405471T3/pl unknown
- 2016-12-19 SI SI201630558T patent/SI3405471T1/sl unknown
- 2016-12-19 AU AU2016387870A patent/AU2016387870B2/en active Active
- 2016-12-19 EP EP16816667.6A patent/EP3405471B1/en active Active
- 2016-12-19 PT PT168166676T patent/PT3405471T/pt unknown
- 2016-12-19 KR KR1020187023819A patent/KR20180098677A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-12-19 TN TNP/2018/000239A patent/TN2018000239A1/en unknown
- 2016-12-19 CR CR20180363A patent/CR20180363A/es unknown
- 2016-12-19 RU RU2018129308A patent/RU2743098C2/ru active
- 2016-12-19 MD MDE20181134T patent/MD3405471T2/ro unknown
- 2016-12-19 MY MYPI2018702472A patent/MY196352A/en unknown
- 2016-12-19 WO PCT/EP2016/081688 patent/WO2017125224A1/en active Application Filing
- 2016-12-19 ES ES16816667T patent/ES2760545T3/es active Active
- 2016-12-19 GE GEAP201614858A patent/GEP20207126B/en unknown
- 2016-12-19 UA UAA201808693A patent/UA123508C2/uk unknown
- 2016-12-19 MA MA43639A patent/MA43639B1/fr unknown
- 2016-12-19 EA EA201891622A patent/EA036932B1/ru unknown
- 2016-12-19 LT LT16816667T patent/LT3405471T/lt unknown
- 2016-12-19 DK DK16816667.6T patent/DK3405471T3/da active
- 2016-12-19 MX MX2018008808A patent/MX2018008808A/es active IP Right Grant
- 2016-12-19 CU CU2018000073A patent/CU20180073A7/es unknown
- 2016-12-19 ME MEP-2019-336A patent/ME03555B/me unknown
- 2016-12-19 CN CN201680080679.7A patent/CN108602841B/zh active Active
- 2016-12-19 SG SG11201805913QA patent/SG11201805913QA/en unknown
- 2016-12-19 BR BR112018014536-0A patent/BR112018014536B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-19 CA CA3011761A patent/CA3011761C/en active Active
- 2016-12-19 JP JP2018555822A patent/JP6871275B2/ja active Active
- 2016-12-19 RS RS20191499A patent/RS59622B1/sr unknown
-
2018
- 2018-07-10 SV SV2018005722A patent/SV2018005722A/es unknown
- 2018-07-11 IL IL260550A patent/IL260550B/en active IP Right Grant
- 2018-07-12 PH PH12018501506A patent/PH12018501506A1/en unknown
- 2018-07-13 CL CL2018001908A patent/CL2018001908A1/es unknown
- 2018-07-16 CO CONC2018/0007443A patent/CO2018007443A2/es unknown
- 2018-07-17 EC ECSENADI201853634A patent/ECSP18053634A/es unknown
- 2018-07-17 NI NI201800076A patent/NI201800076A/es unknown
- 2018-07-17 ZA ZA2018/04770A patent/ZA201804770B/en unknown
- 2018-07-19 SA SA518392049A patent/SA518392049B1/ar unknown
-
2019
- 2019-11-19 HR HRP20192073TT patent/HRP20192073T1/hr unknown
-
2020
- 2020-01-27 CY CY20201100072T patent/CY1122560T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201000484A1 (ru) * | 2007-10-16 | 2010-12-30 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Тиенопиримидиновые и пиразолопиримидиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы mtor и киназы pi3 |
CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
US20150175623A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-06-25 | Les Laboratoires Servier | Thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Kemnitzer, W., Sirisoma, N., May, C., Tseng, B., Drewe, J., & Cai, S. X. (2009). Discovery of 4-anilino-N-methylthieno[3,2-d]pyrimidines and 4-anilino-N-methylthieno[2,3-d]pyrimidines as potent apoptosis inducers. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(13), 3536-3540. doi:10.1016/j.bmcl.2009.04.145.. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2743098C2 (ru) | Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
CN107709333B (zh) | 羟基酯衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
CA2990083C (en) | Hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
OA19003A (en) | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
OA18889A (en) | New Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |