JP6871275B2 - 新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6871275B2 JP6871275B2 JP2018555822A JP2018555822A JP6871275B2 JP 6871275 B2 JP6871275 B2 JP 6871275B2 JP 2018555822 A JP2018555822 A JP 2018555822A JP 2018555822 A JP2018555822 A JP 2018555822A JP 6871275 B2 JP6871275 B2 JP 6871275B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrimidin
- phenyl
- fluorophenyl
- thieno
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CN(CC1)CC[N+]1(C)C(*)* Chemical compound CN(CC1)CC[N+]1(C)C(*)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Description
(式中、
◆Yは、−NH−基又は酸素原子を表し、
◆R1は、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、シアノ基、−NR9R9’、−Cy1又はハロゲン原子を表し、
◆R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖の(C2−C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖の(C2−C6)アルキニル基、直鎖又は分枝鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆R5は、水素原子を表し、
◆R6は、基
を表し、
◆R7は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R8は、−O−P(O)(O−)(O−)基、−O−P(O)(O−)(OR10)基、−O−P(O)(OR10)(OR10’)基、−O−SO2−O−基、−O−SO2−OR10基、−Cy2、−O−C(O)−R9基、−O−C(O)−OR9基又は−O−C(O)−NR9R9’基を表し;
◆R9及びR9’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分枝鎖のアミノ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R10及びR10’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基、又はアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆Cy1及びCy2は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
このように定義されたアンモニウムは、双性イオン形態として存在するか、又は一価アニオン性対イオンを有することが可能であり、
−「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロの環系を含み得る、3〜10個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味する
と理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1〜4個の基によって置換されることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基を表すと理解される)、
その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に関する。
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− ベンジル {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルホスファート;
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルメチルホスファート;
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−エチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− ベンジル {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルホスファート;
− {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルメチルホスファート;
− N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−4−[2−(4−{[(ヒドロキシホスフィナト)オキシ]メチル}−4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン;
− {4−[2−(4−{4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(4−{4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル](ジメチル)アンモニオ}メチルハイドロジェンホスファート;
− 1−{4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}エチルハイドロジェンホスファート;
− 1−{4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}エチルハイドロジェンホスファート;
− {1−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {1−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルサルフェート;
− 1−[(アセチルオキシ)メチル]−4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−{[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−{[(ジエチルカルバモイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−[(グリシルオキシ)メチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−{1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチル−1−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチル−1−[(L−バリルオキシ)メチル]ピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 1−[(アセチルオキシ)メチル]−4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[(ジエチルカルバモイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(グリシルオキシ)メチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−{1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチル−1−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチル−1−[(L−バリルオキシ)メチル]ピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム。
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− ベンジル {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルホスファート;
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルメチルホスファート;
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−エチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− ベンジル {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルホスファート;
− {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルメチルホスファート;
− N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−4−[2−(4−{[(ヒドロキシホスフィナト)オキシ]メチル}−4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン;
− {4−[2−(4−{4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(4−{4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル](ジメチル)アンモニオ}メチルハイドロジェンホスファート;
− 1−{4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}エチルハイドロジェンホスファート;
− 1−{4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}エチルハイドロジェンホスファート;
− {1−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {1−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート。
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル](ジメチル)アンモニオ}メチルハイドロジェンホスファート。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びYは、式(I)について定義されたとおりであり、そして、R6’は、−N(CH3)2基又は4−メチル−ピペラジニル基を表す)
を使用し、
これを、カルボン酸官能基を保護する反応に供して、式(III)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R6’及びYは、上に定義されたとおりであり、そして、Tは、例えば、パラ−メトキシベンジル基等のカルボン酸官能基の保護基を表す)
を生成し、
これを式(IV)の化合物:
(式中、R7及びR8は、式(I)について定義されたとおりである)
とのカップリングに供して、式(V)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、T及びYは、上に定義されたとおりであり、そして、R6は、式(I)に定義されたとおりである)
を生成し、
次いで、これをカルボン酸官能基を脱保護する反応に供して、
式(I)の化合物を生成し、これは、従来の分離技術に従って精製され得、必要に応じてその薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、そして、場合により従来の分離技術に従ってその異性体に分離されることを特徴とし、
合成によって必要とされるとき、上記プロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基(ヒドロキシ、アミノ...)を保護し、続いて脱保護し、そして、官能化してよいことが理解されるプロセスに関する。
商業的供給源から入手した全ての試薬は、更に精製することなく使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、そして、更に乾燥させることなく使用した。
工程A: 4−メトキシベンジル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸1.75g(2mmol、1当量;WO 2015/097123に従って合成した)、トリフェニルホスフィン1.05g(4mmol、2当量)及び4−メトキシベンジルアルコール0.5mL(4mmol、2当量)を、乾燥トルエン20mLに溶解し、次にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート0.92g(4mmol、2当量)を3分間かけて加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした120gのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の結晶を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.63 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99-6.80 (m, 7H), 6.24 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.25-5.16 (m, 3H), 5.09 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.56 (dd, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
4−メトキシベンジル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート249mg(0.25mmol、1当量)、ジ−tert−ブチル クロロメチルホスファート194mg(0.75mmol、3当量)、ヨウ化ナトリウム112mg(0.75mmol、3当量)及びNaHCO3 62mg(0.75mmol、3当量)を、乾燥アセトン3mL中で室温にて一晩撹拌した(光を遮断)。反応混合物に水2mLを加え、それを勾配法により溶離液としてアセトニトリル/5mM NH4HCO3を用いるRP18カラムに直接注入した。凍結乾燥後、白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.64 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 5H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.89-6.79 (m, 5H), 6.22 (d, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.20 (dd, 2H), 5.15 (dd, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.38 (dd, 2H), 3.32 (br s, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (br s, 4H), 1.46 (s, 9H)
乾燥ジクロロメタン4mLに溶解したtert−ブチル [4−[2−[2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−[(1R)−2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−1−[[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]メチル]−2−オキソ−エトキシ]−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチル−フェノキシ]エチル]−1−メチル−ピペラジン−1−イウム−1−イル]メチルホスファート150mg(0.13mmol、1当量)に、トリフルオロ酢酸0.5mL(6.6mmol、50当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてアセトニトリル/5mM NH4HCO3を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例1を白色の固体として得た。HRMS C48H48ClFN6O10PSの計算値:984.2485;実測値 471.1189(M+2H)
工程A: ベンジル [4−(2−{2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチルフェノキシ}エチル)−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル]メチルホスファート
4−メトキシベンジル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート995mg(1mmol、1当量)及びジベンジル クロロメチルホスファート392mg(1.2mmol、1.2当量)を、さらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル(5mL)で80℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした80gのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をオフホワイトの結晶として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.66 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (tm, 1H), 7.34-7.2 (m, 5H), 7.29 (m, 2 H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.02 (tm, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.75 (d, 2H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 4H), 3.22-2.54 (m, 2 H), 2.96-2.74 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 1.84 (s, 3H)
ベンジル [4−(2−{2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチルフェノキシ}エチル)−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル]メチルホスファート435mg(0.36mmol、1当量)及びトリフルオロ酢酸560μL(7.28mmol、20当量)を、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてアセトニトリル/5mM NH4HCO3を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例2を白色の固体として得た。HRMS C55H53ClFN6O10PSの計算値:1074.2954;実測値 538.1565(M+2H)
工程A: 4−メトキシベンジル(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−ブロモ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−ブロモ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸1.75g(2mmol、1当量; WO 2015/097123に従って合成した)、トリフェニルホスフィン1.05g(4mmol、2当量)及び4−メトキシベンジルアルコール0.5mL(4mmol、2当量)を、乾燥トルエン20mLに溶解し、次にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート0.92g(4mmol、2当量)を3分間かけて加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした120gのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の結晶を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.63 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99-6.80 (m, 7H), 6.24 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.25-5.16 (m, 3H), 5.09 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.56 (dd, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
上記工程Aの化合物265mg(0.25mmol、1当量)、ジ−tert−ブチル クロロメチルホスファート194mg(0.75mmol、3当量)、ヨウ化ナトリウム112mg(0.75mmol、3当量)及びNaHCO3 62mg(0.75mmol、3当量)を、乾燥アセトン3mL中で室温にて一晩撹拌した(光を遮断)。反応混合物に水2mLを加え、それを勾配法により溶離液としてアセトニトリル/5 mM NH4HCO3を用いるRP18カラムに直接注入した。凍結乾燥後、白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.64 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 5H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.89-6.79 (m, 5H), 6.22 (d, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.20 (dd, 2H), 5.15 (dd, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.38 (dd, 2H), 3.32 (br s, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (br s, 4H), 1.46 (s, 9H)
乾燥ジクロロメタン4mLに溶解した上記工程Bの化合物150mg(0.13mmol、1当量)に、トリフルオロ酢酸0.5mL(6.6mmol、50当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてアセトニトリル/5mM NH4HCO3を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例5を得た。HRMS C47H44ClFN6O10PSの計算値:1048.1433;実測値 525.0791(M+2H)
工程A: ベンジル [4−(2−{3−ブロモ−2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチル)−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル]メチルホスファート
実施例5の工程Aで得られた化合物318mg(0.30mmol、1当量)及びジベンジル クロロメチルホスファート147mg(0.45mmol、1.5当量)を、さらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル1.5mL中で70℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした80gのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Aの生成物を白色の結晶として得た。MS:M+H=1260.6
ジクロロメタン3.5mL中の上記工程Bの化合物275mg(0.218mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸334μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、この生成物を溶離液として25 mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例6を白色の固体として得た。HRMS C54H50BrClFN6O10PSの計算値:1138.1903;実測値 570.1018(M+2H)
実施例7においては、式(IV)の適切な塩化物誘導体及び式(II)の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例1と同様である。
工程A: 6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
機械的撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた2Lの丸底フラスコに、酢酸433mL、硫酸13mL及び水87mLの溶液を入れた。3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン69.3g(0.46mol)、過ヨウ素酸51.9g(0.23mol)及びヨウ素104g(0.41mol)を撹拌した溶液に加え、これを60℃に1時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾別し、酢酸と水の混合物(5:1)で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
機械的撹拌機、温度計、還流冷却器及びCaCl2管を備えた1Lの丸底フラスコに、オキシ塩化リン113mL及びN,N−ジメチルアニリン35mL(0.29mol)を入れた。上記工程Aの化合物75.54g(0.27mol)をその混合物に5分間で数回に分けて加えた。反応混合物を105℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を10℃に冷却し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、10分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥した。ベージュ色の結晶質固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
機械的撹拌機、温度計及び気泡管を備えた2Lの丸底フラスコに、アセトニトリル600mLを入れた。上記工程Bの化合物84.9g(0.29mol)、N−ブロモスクシンイミド50.9g(0.29mol)及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体8.5mLを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらにN−ブロモスクシンイミド22.9g(0.12mol)をその混合物に3回に分けて加えた。0℃に懸濁液を冷却し、さらに1時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして空気乾燥した。生成物をベージュ色の結晶質固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H)
上記工程Cの化合物75.08g(200mmol)、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン53.63g(240mmol)、炭酸セシウム130g(400mmol)、Pd(OAc)22.245g(10mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル8.50g(20mmol)を、2Lのフラスコ中に入れた。テトラヒドロフラン600mL及び水200mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、70℃で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、次に生成物を濾過により集めた。粗生成物を、アセトニトリル250mLで超音波処理し、そして再び濾過した。次に、5−ブロモ−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを、エタノール/テトラヒドロフラン(2:1)から結晶化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
上記工程Dの化合物の1当量、(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸の2当量及びK2CO3の3当量を、ジメチルスルホキシド(10mL/mmol)中で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、1M HCl溶液(pH=1に、又は塩基性アミノ基の存在下でpH=6に)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、あるいは酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。粗生成物を、溶離液として25mM NH4HCO3水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H)
MS (M+H): 488.0
4−ブロモ−2−クロロ−フェノール20.8g(100mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン150mLに溶解し、次にヘキサメチルジシラザン24.2g(150mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
n−ブチル リチウム溶液48mL(120mmol、ヘキサン中2.5M)を、アルゴン雰囲気下、−78℃で乾燥テトラヒドロフラン250mL中の乾燥ジイソプロピルアミン12.1g(120mmol)の溶液に滴下した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次に上記工程Fの化合物28.0g(100mmol)を滴下した。2.5時間後、ヨウ化メチル21.3g(150mmol)を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をNH4OH溶液100mL及びNH4Cl溶液200mLでクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回(150−150mLのアリコート)還流し、黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物19.0gを与え、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
ヘキサメチルジシラザン20.8g(129mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン150mL中の上記工程Hの化合物19.0g(86.0mmol)の溶液に加えた。混合物をアルゴンバルーン下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
乾燥テトラヒドロフラン250mL中の上記工程Hの化合物25.2g(86.0mmol)の溶液を、アルゴン下で−78℃に冷却し、次にn−ブチル リチウム溶液38mL(94.6mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。5分後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン19.2g(103mmol)を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温までゆっくりと放温した。次に、混合物をNH4Cl溶液200mLに加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルのパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶化して、2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
上記工程Iの化合物10.0g(37.2mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール8.7g(60.3mmol)及びトリフェニルホスフィン15.8g(60.3mmol)を、乾燥トルエン100mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート27mL(60.3mmol、トルエン中40%溶液)を滴下した。混合物をさらなる変換が観察されなくなるまでアルゴン下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル100mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてクロロホルム及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、1−[2−[2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]−4−メチル−ピペラジンをオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
上記工程Eの化合物の1当量及び上記工程Jの化合物の3当量を、ジオキサン:水 2:1 混合物(10mL/mmol)に溶解し、次にCs2CO3 2当量、Pd(OAc)25mol%及びトリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート0.2当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中、窒素下で120℃にて撹拌した。混合物を1M HCl溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として0.1%トリフルオロ酢酸水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸をジアステレオマーの混合物として与えた。混合物を、HILIC溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。より速く溶離するジアステレオ異性体を、(2R)−2−[[(5Ra)5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸として集めた。MS(M+H):676.2
(2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸4.51g(6.67mmol)を、エタノール中の1.25M HCl 85mLに溶解し、40℃で一晩撹拌した。次に、混合物をNaHCO3溶液で慎重に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[[(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアートを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
HRMS C37H39ClFN5O4Sの計算値:703.2395;実測値 704.2450(M+H)
1,1−ジメトキシプロパン−2−オン502.1g(4.25mol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン506.4g(4.25mol)を、2Lのフラスコ中で混合し、105℃で3時間撹拌した。形成されたメタノールを蒸留により連続的に除去した。メタノール形成が停止したとき(ヘッド温度65℃で)、反応混合物を真空蒸留して(圧を30mbarにゆっくりと低下させる)副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を0.1mbarで蒸留した。画分をヘッド温度107〜118℃(浴温度160〜165℃)で集めて、黄色の油状物を与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中の2−メトキシベンズアミジン酢酸塩の1.2当量と上記工程Mの化合物の1当量の混合物に、ナトリウムメトキシド1.2当量を少量ずつ加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を75℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジンを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
上記工程Nの化合物261mg(1.0mmol)を、4M HCl溶液(ジオキサン中)2mLに溶解し、次に水2mLを加え、この混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次にNaOH 320mg(8.0mmol)を少量ずつ加えた。10% K2CO3溶液を用いてPHを8に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム76mg(2.0mmol)を加え、そして混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水5mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メタノールを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
上記工程Lの化合物の1当量、上記工程Oの化合物の2当量、及びトリフェニルホスフィン3当量を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン(7mL/mmol)に溶解し、次にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート3当量を室温で加えた。次に、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を50℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
上記工程Pの化合物1677mg(1.92mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン1.51g(5.76mmol、3当量)及び4−メトキシベンジルアルコール796mg(5.76mmol、3当量)を、乾燥トルエン20mLに溶解し、次にジ(tert)ブチル アゾジカルボキシラート1.33g(5.76mmol、3当量)を一度に加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Qの生成物をオフホワイトの結晶として得た。HRMS C55H53ClFN7O6Sの計算値:993.3450;実測値 497.6814(M+2H)
上記工程Qの化合物300mg(0.301mmol、1当量)及びジベンジル クロロメチルホスファート148mg(0.451mmol、1.5当量)を、さらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル1.5mL中で40℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした24gのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Rの化合物をオフホワイトの結晶として得た。HRMS C63H62ClFN7O10PSの計算値:1193.3689;実測値 597.6928(M+2H)
ジクロロメタン840μL中の上記工程Rの化合物100mg(0.0837mmol)の溶液に、酢酸中の33% HBr 152μLを加え、それをさらなる変換が観察されなくなるまで0℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、得られた生成物を溶離液としてアセトニトリル/5mM NH4HCO3を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例8を白色の固体として得た。HRMS C48H48BrClFN7O9PSの計算値:983.2645;実測値 492.6377(M+2H)
工程A: 4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール
4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノール30.16g(150mmol)を、1,2−ジクロロエタン75mLとアセトニトリル75mLの混合物に溶解し、次にN−クロロスクシンイミド40.06g(300mmol、2.0当量)を少量ずつ加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)
アセトニトリル300mL中の上記工程Aの化合物26.0g(96.3mmol、1.0当量)及びK2CO3 26.60g(192.6mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化メチル6.6mL(105.9mmol、1.1当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)
上記工程Bの化合物10.0g(35.2mmol、1.0当量)を、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン360mLに溶解し、乾燥氷−アセトンで−78℃に冷却した。n−ブチル リチウム(ヘキサン中1.6M)23.2mL(37.0mmol、1.05当量)を加え、混合物を15分間撹拌し、次に2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン8.6mL(42.24mmol、1.2当量)を加え、混合物を室温まで放温した。それをブラインでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
エチル 4−ブロモチオフェン−3−カルボキシラート3.92g(16.68mmol、1.0当量)及び上記工程Cの化合物9.9g(30.0mmol、1.8当量)を、ジオキサン140mLに溶解し、次に水40mLに溶解したCs2CO3 10.87g(33.36mmol、2.0当量)を加えた。次に、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)590mg(0.83mmol、0.05当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を窒素下で還流温度にて撹拌した。次に、それをジクロロメタン及びブラインで希釈した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS(M+NH4)+=376.0538
上記工程Dの化合物2.65g(7.38mmol、1.0当量)を、アセトニトリル75mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体2.2mL(16.23mmol、2.2当量)及びN−ヨードスクシンイミド3.65g(16.23mmol、2.2当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジヨード−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)
上記工程Eの化合物5.29g(8.66mmol、1.0当量)を、乾燥テトラヒドロフラン90mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体(テトラヒドロフラン中1.3M)6.7mL(8.66mmol、1.0当量)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−ヨード−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)
上記工程Fの化合物4.20g(8.66mmol、1.0当量)及び4−フルオロフェニルボロン酸1.82g(13.00mmol、1.5当量)を、ジオキサン80mLに溶解し、次に水20mLに溶解したCs2CO3 5.64g(17.32mmol、2.0当量)を加えた。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)500mg(0.43mmol、1.15当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を窒素下で80℃にて撹拌した。次に、それをジクロロメタン及びブラインで希釈した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS(M+H)+=453.0498
上記工程Gの化合物1.97g(4.34mmol、1.0当量)を、乾燥アセトニトリル40mLに溶解し、次にニトロニウムテトラフルオロボラート576mg(4.34mmol、1.0当量)を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。次に、それをジクロロメタン及びブラインで希釈した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)
上記工程Hの化合物1.85g(3.71mmol、1.0当量)を、酢酸90mLと水18mLの混合物に溶解し、次に亜鉛末2.43g(37.1mmol、10当量)を少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
HRMS(M+H)+=456.0598
上記工程Iの化合物1.10g(2.35mmol、1.0当量)を、ホルムアミド20mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで150℃で撹拌した。次に、それを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により集めて、5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
HRMS(M+H)+=449.0289
上記工程Jの化合物700mg(1.56mmol、1.0当量)を、オキシ塩化リン6mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで90℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、それを10分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により集めて、4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)
HRMS(M+H)+=466.9954
ジクロロメタン15mL中の上記工程Kの化合物700mg(1.50mmol、1.0当量)の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)3.0mL(3.0mmol、2.0当量)を0℃で加え、混合物を室温まで放温し、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノール及び4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールを生成物の37:63 混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H) 及び 10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
HRMS(M+H)+=452.9800及び496.9287
2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノールと4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールの混合物300mg(0.62mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール286mg(1.98mmol、3.0当量)及びトリフェニル ホスフィン520mg(1.98mmol、3.0)を、乾燥トルエン10mLに溶解し、次にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート460mg(1.98mmol、3.0当量)を加えた。混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下で50℃にて撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を溶離液として酢酸エチル及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン及び4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを生成物の35:65 混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H) 及び 8.94 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)
HRMS(M+H)+=579.0968及び623.0455
4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンと4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンの混合物200mg(0.33mmol、1.0当量)、エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート211mg(0.52mmol、1.58当量)及びCs2CO3202mg(0.62mmol、1.88当量)を、tert−ブタノール5mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を70℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そして溶離液として酢酸エチル及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。MS:(M+H)=951.0
上記工程Nの化合物200mgを、ジオキサン−水 1:1 5mLに溶解し、水酸化リチウム一水和物145mg(3.45mmol)を加えた。混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HClで中和し、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸を得た。HRMS C48H45N6O6FSCl2の計算値:922.2482、実測値:462.1310(M+2H)
上記工程Oの化合物400mg(0.433mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン341mg(1.30mmol、3.0当量)及び4−メトキシベンジルアルコール180mg(1.30mmol、3.0当量)を、乾燥トルエン5mLに溶解し、次にジ(tert)ブチル アゾジカルボキシラート300mg(1.30mmol、3.0当量)を一度に加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を溶離液としてジクロロメタン/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(4−メトキシフェニル)メチル (2R)−2−[5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。MS:(M+H)=1043.2
上記工程Pの化合物428mg(0.62mmol、1.5当量)をさらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル4mL中で40℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした24gのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル [4−[2−[2,6−ジクロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−[(1R)−2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−1−[[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]メチル]−2−オキソ−エトキシ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノキシ]エチル]−1−メチル−ピペラジン−1−イウム−1−イル]メチルホスファートを与えた。MS:(M+H)=1243.2
ジクロロメタン3mL中の上記工程Pの化合物230mg(0.185mmol)の溶液に、酢酸中の33% HBr 110μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで0℃で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた生成物を溶離液としてアセトニトリル/25mM NH4HCO3を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例9を白色の固体として得た。HRMS C49H48Cl2FN6O10PSの計算値:1032.2251、実測値:517.1213(M+2H)
実施例10においては、式(IV)の適切な塩化物誘導体及び式(II)の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例1と同様である。
工程A: 4−メトキシベンジル(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸928mg(1.13mmol、1当量; WO 2015/097123に従って合成した)、トリフェニルホスフィン889mg(3.39mmol、3当量)及び4−メトキシベンジルアルコール468mg(3.39mmol、3当量)を、乾燥トルエン12mLに溶解し、次にジ(tert)ブチル アゾジカルボキシラート781mg(3.39mmol、3当量)を一度に加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Aの生成物をオフホワイトの結晶として得た。HRMS C52H47ClFN5O7Sの計算値:939.2869;実測値 470.6511(M+2H)
上記工程Aの化合物282mg(0.300mmol、1当量)及びジベンジル クロロメチルホスファート147mg(0.450mmol、1.5当量)を、さらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル1.5mL中で40℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした24gのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Bの化合物をオフホワイトの結晶として得た。HRMS C60H56ClFN5O11PSの計算値:1139.3107;実測値 570.6613(M+2H)
ジクロロメタン1mL中の上記工程Bの化合物110mg(0.0964mmol)の溶液に、酢酸中33% HBr 175μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで0℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液として酢酸エチル/メタノール(1.2% NH3を含有する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、得られた生成物を、溶離液としてアセトニトリル/5mM NH4HCO3を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例11を白色の固体として得た。HRMS C45H42BrClFN5O10PSの計算値:929.2062;実測値 465.6087(M+2H)
工程A: 1−[(アセチルオキシ)メチル]−4−(2−{2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチルフェノキシ}エチル)−1−メチルピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例1の工程Aで得られた化合物149mg(0.150mmol、1当量)及び酢酸クロロメチル33mg(0.300mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム22mg(0.15mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:M=1067.2
ジクロロメタン4mL中の上記工程Aの化合物73mg(0.062mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸300μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例17を白色の固体として得た。HRMS C50H49ClFN6O8Sの計算値:947.3000;実測値 947.3001(M)
工程A: 4−(2−{2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチルフェノキシ}エチル)−1−{[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例1の工程Aで得られた化合物200mg(0.201mmol、1当量)及びエチル クロロメチル カルボナート56mg(0.402mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム30mg(0.201mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。HRMS C59H59ClFN6O10Sの計算値:1097.3680;実測値 1097.3694(M)
ジクロロメタン4mL中の上記工程Aの化合物162mg(0.134mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸300μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例18を白色の固体として得た。HRMS C51H51ClFN6O9Sの計算値:977.3105;実測値 977.3122(M)
工程A: 4−(2−{2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチルフェノキシ}エチル)−1−{[(ジエチルカルバモイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例1の工程Aで得られた化合物200mg(0.201mmol、1当量)及びクロロメチル N,N−ジエチルカルバマート67mg(0.402mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム30mg(0.201mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。HRMS C61H64ClFN7O9Sの計算値:1124.4153;実測値 1124.4209(M)
ジクロロメタン4mL中の上記工程Aの化合物192mg(0.155mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸300μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例19を白色の固体として得た。HRMS C53H56ClFN7O8Sの計算値:1004.3578;実測値 1004.3579(M)
実施例20においては、式(IV)の適切な塩化物誘導体及び式(II)の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例1と同様である。得られた化合物は、対イオンが臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る第四級アンモニウム塩である。
工程A: 1−クロロエチル N,N−ジエチルカルバマート
テトラヒドロフラン中のジエチルアミン1.828g(25mmol、1.0当量)の溶液に、1−クロロエチル カルボノクロリダート3.574g(25mmol、1.0当量)を−78℃で滴下し、次にピリジンを−78℃で滴下した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次にそれを室温までゆっくりと温め(3時間)、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をジクロロメタン70mLで希釈し、次に1N HCl水溶液50mLで洗浄し、次にブライン50mLで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−クロロエチル N,N−ジエチルカルバマートを淡褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.64 (q, 1H), 3.34 (m, 4H), 1.83 (d, 3H), 1.17 (t, 6H).
アセトニトリル5mL中の実施例1の工程Aで得られた化合物250mg(0.251mmol、1.0当量)及び上記工程Aの化合物225mg(1.26mmol、5.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム75mg(0.50mmol、2.0当量)を加え、それを45℃で45分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Bの化合物をジアステレオマーのトリフルオロ酢酸塩として得た(ジアステレオマーは分離しなかった)。MS:M=1138.4
ジクロロメタン5mL中の上記工程Bの化合物81mg(0.0647mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸800μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例21を白色の固体として得た(ジアステレオマーは分離しなかった)。HRMS C54H58ClFN7O8Sの計算値:1018.3735; 実測値 509.6925(M+H)2+
工程A: 4−(2−{2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチルフェノキシ}エチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例1の工程Aで得られた化合物348mg(0.350mmol、1当量)及び4−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン104mg(0.700mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム52mg(0.35mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:M=1107.2
ジクロロメタン8mL中の上記工程Aの化合物250mg(0.205mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸600μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例22を白色の固体として得た。HRMS C52H49ClFN6O9Sの計算値:987.2949;実測値 987.2961(M)
実施例23においては、式(IV)の適切な塩化物誘導体及び式(II)の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例1と同様である。得られた化合物は、対イオンが臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る第四級アンモニウム塩である。
工程A: 4−(2−{2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−メチルフェノキシ}エチル)−1−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例1の工程Aで得られた化合物249mg(0.250mmol、1当量)及びクロロメチル 2,2−ジメチルプロパノアート75mg(0.500mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム37mg(0.25mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。HRMS C61H63ClFN6O9Sの計算値:1109.4044;実測値 1109.4040(M)
ジクロロメタン8mL中の上記工程Aの化合物216mg(0.177mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸600μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例24を白色の固体として得た。HRMS C53H55ClFN6O8Sの計算値:989.3469;実測値 989.3480(M)
工程A: 1−[(アセチルオキシ)メチル]−4−(2−{3−ブロモ−2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチル)−1−メチルピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例5の工程Aで得られた化合物212mg(0.20mmol、1当量)及び酢酸クロロメチル43mg(0.40mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム30mg(0.20mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:M=1131.0
ジクロロメタン4mL中の上記工程Aの化合物105mg(0.0842mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸300μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例25を白色の固体として得た。HRMS C49H46BrClFN6O8Sの計算値:1011.1948;実測値 1011.1949(M)
工程A: 4−(2−{3−ブロモ−2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチル)−1−{[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例5の工程Aで得られた化合物252mg(0.20mmol、1当量)及びエチル クロロメチル カルボナート55mg(0.40mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム30mg(0.20mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。HRMS C58H56BrClFN6O10Sの計算値:1161.2629 実測値 1161.2674(M)
ジクロロメタン4mL中の上記工程Aの化合物240mg(0.188mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸300μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例26を白色の固体として得た。HRMS C50H48BrClFN6O9Sの計算値:1041.2054;実測値 1041.2049(M)
工程A: 4−(2−{3−ブロモ−2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチル)−1−{[(ジエチルカルバモイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例5の工程Aで得られた化合物212mg(0.20mmol、1当量)及びクロロメチル N,N−ジエチルカルバマート66mg(0.40mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム30mg(0.20mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。HRMS C60H61BrClFN7O9Sの計算値:1188.3102;実測値 1188.3101(M)
ジクロロメタン4mL中の上記工程Aの化合物208mg(0.160mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸300μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例27を白色の固体として得た。HRMS C52H53BrClFN7O8Sの計算値:1068.2527;実測値 1068.2514(M)
実施例28においては、式(IV)の適切な塩化物誘導体及び式(II)の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例1と同様である。得られた化合物は、対イオンが臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る第四級アンモニウム塩である。
アセトニトリル5mL中の実施例5の工程Aで得られた化合物250mg(0.236mmol、1.0当量)及び実施例21の工程Aで得られた化合物212mg(1.18mmol、5.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム71mg(0.471mmol、2.0当量)を加え、それを45℃で45分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をジアステレオマーのトリフルオロ酢酸塩として得た(ジアステレオマーは分離しなかった)。MS:(M+H)2+=602.8
ジクロロメタン5mL中の上記工程Aの化合物51mg(0.0387mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸800μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例29を白色の固体として得た(ジアステレオマーは分離しなかった)。HRMS C53H55BrClFN7O8Sの計算値:1082.2683;実測値 541.6396(M+H)2+及び541.6389(M+H)2+
工程A: 4−(2−{3−ブロモ−2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例5の工程Aで得られた化合物212mg(0.200mmol、1当量)及び4−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン59mg(0.40mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム30mg(0.20mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。HRMS C59H54BrClFN6O10Sの計算値:1171.2473;実測値 1171.2461(M)
ジクロロメタン8mL中の上記工程Aの化合物225mg(0.175mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸600μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例30を白色の固体として得た。HRMS C51H46BrClFN6O9Sの計算値:1051.1897;実測値 1051.1891(M)
実施例31においては、式(IV)の適切な塩化物誘導体及び式(II)の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例1と同様である。得られた化合物は、対イオンが臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る第四級アンモニウム塩である。
工程A: 4−(2−{3−ブロモ−2−クロロ−4−[6−(4−フルオロフェニル)−4−{[(2R)−1−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}−(5Sa)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェノキシ}エチル)−1−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル2mL中の実施例5の工程Aで得られた化合物212mg(0.200mmol、1当量)及びクロロメチル 2,2−ジメチルプロパノアート60mg(0.40mmol、2.0当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム30mg(0.20mmol、1.0当量)を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を70℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Aの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。HRMS C60H60BrClFN6O9Sの計算値:1173.2993;実測値 1173.2994(M)
ジクロロメタン8mL中の上記工程Aの化合物215mg(0.167mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸600μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル(0.5mL/L)及びトリフルオロ酢酸/H2O(0.5mL/L)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例32を白色の固体として得た。HRMS C52H52BrClFN6O8Sの計算値:1053.2418;実測値 1053.2405(M)
実施例A: 蛍光偏光技術によるMcl-1の阻害
各化合物の相対結合能を、蛍光偏光(FP)を介して決定した。この方法は、リーダーを使用してミリ偏光(mP)単位で測定される異方性を増加させる(Mcl-1がUniProtKB(登録商標)プライマリアクセッション番号:Q07820に対応するような)Mcl-1タンパク質に結合するフルオレセイン標識リガンド(フルオレセイン-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH;mw 2,765)を利用した。リガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加により、mP単位の減少によって示される系における未結合リガンドの比率がより増大する。
細胞毒性試験は、H929多発性骨髄腫腫瘍株で実施した。
切断されたPARPレベルを測定することにより、本発明の化合物がアポトーシスを誘導する能力を、AMO-1多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、AMO-1多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。
方法1: プロピレングリコール中のサンプル溶液(約16.7mg/mL)を水で希釈した(30% プロピレングリコール)。次いで、サンプルを室温で72時間振盪した。振盪期間後、サンプルを遠心分離し、次いで、液相を濾過し、そして、UV検出に接続されたHPLCを使用して分析した。実際の濃度を決定するために、5点較正曲線を確立した。
実施例1〜32から選択される化合物の用量 5mgを含有する1000個の錠剤..5g
コムギデンプン..............................20g
トウモロコシデンプン...........................20g
ラクトース................................30g
ステアリン酸マグネシウム..........................2g
シリカ...................................1g
ヒドロキシプロピルセルロース........................2g
Claims (33)
- 式(I)の化合物:
(式中、
◆Yは、−NH−基又は酸素原子を表し、
◆R1は、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、シアノ基、−NR9R9’、−Cy1又はハロゲン原子を表し、
◆R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖の(C2−C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖の(C2−C6)アルキニル基、直鎖又は分枝鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆R5は、水素原子を表し、
◆R6は、基
を表し、
◆R7は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R8は、−O−P(O)(O−)(O−)基、−O−P(O)(O−)(OR10)基、−O−P(O)(OR10)(OR10’)基、−O−SO2−O−基、−O−SO2−OR10基、−Cy2、−O−C(O)−R9基、−O−C(O)−OR9基又は−O−C(O)−NR9R9’基を表し;
◆R9及びR9’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分枝鎖のアミノ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R10及びR10’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基、又はアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆Cy1及びCy2は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
このように定義されたアンモニウムは、双性イオン形態として存在するか、又は一価アニオン性対イオンを有することが可能であり、
−「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロの環系を含み得る、3〜10個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味する
と理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1〜4個の基によって置換されることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして、前述の可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上は重水素化され得ると理解される)、
その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩。 - Yが酸素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2、R3及びR4から選択される基のうちの少なくとも1個が水素原子を表さない、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、直鎖若しくは分枝鎖の(C1−C6)アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖の(C1−C6)アルコキシ基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R3及びR4が水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 対(R1,R4)の置換基が同一であり、そして、対(R2,R3)の置換基が同一である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R7が、メチル基又は水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R8が、−O−P(O)(O−)(OR10)基(式中、R10は、水素原子、ベンジル基又はメチル基を表す)を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R8が、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基;−O−C(O)−CH3基;−O−C(O)−tBu基;−O−C(O)−CH2−NH2基;−O−C(O)−CH[CH(CH3)2]−NH2基;−O−C(O)−O−CH2CH3基;又は−O−C(O)−N(CH2CH3)2基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- − {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− ベンジル{4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルホスファート;
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルメチルホスファート;
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−エチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− ベンジル{4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルホスファート;
− {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルメチルホスファート;
− N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−4−[2−(4−{[(ヒドロキシホスフィナト)オキシ]メチル}−4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)エトキシ]−2−メチルフェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン;
− {4−[2−(4−{4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(4−{4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル](ジメチル)アンモニオ}メチルハイドロジェンホスファート;
− 1−{4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}エチルハイドロジェンホスファート;
− 1−{4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}エチルハイドロジェンホスファート;
− {1−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {1−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファート;
− {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルサルフェート;
− 1−[(アセチルオキシ)メチル]−4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−{[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−{[(ジエチルカルバモイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−[(グリシルオキシ)メチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−{1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチル−1−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチル−1−[(L−バリルオキシ)メチル]ピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 1−[(アセチルオキシ)メチル]−4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[(ジエチルカルバモイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(グリシルオキシ)メチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−{1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチル−1−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチル−1−[(L−バリルオキシ)メチル]ピペラジン−1−イウム;
− 4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−1−メチルピペラジン−1−イウム
である、請求項1記載の化合物。 - {4−[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファートである、請求項1記載の化合物。
- {4−[2−(3−ブロモ−4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロフェノキシ)エチル]−1−メチルピペラジン−1−イウム−1−イル}メチルハイドロジェンホスファートである、請求項1記載の化合物。
- {[2−(4−{(5Sa)−4−[(1R)−1−カルボキシ−2−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル](ジメチル)アンモニオ}メチルハイドロジェンホスファートである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、出発物質として式(II)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びYは、式(I)について定義されたとおりであり、そして、R6’は、−N(CH3)2基又は4−メチル−ピペラジニル基を表す)
を使用し、
前記式(II)の化合物を、カルボン酸官能基を保護する反応に供して、式(III)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R6’及びYは、上に定義されたとおりであり、そして、Tは、カルボン酸官能基の保護基を表す)
を生成する工程、
前記式(III)の化合物を式(IV)の化合物:
(式中、R7及びR8は、式(I)について定義されたとおりである)
とのカップリングに供して、式(V)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、T及びYは、上に定義されたとおりであり、そして、R6は、請求項1に定義されたとおりである)
を生成する工程、そして
前記式(V)の化合物をカルボン酸官能基を脱保護する反応に供して、
式(I)の化合物を生成する工程を含む、
プロセス。 - 前記Tが、パラ−メトキシベンジル基である、請求項17に記載のプロセス。
- 前記式Iの化合物を精製する工程;
前記式Iの化合物をその薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換する工程;及び/又は
前記式Iの化合物をその異性体に分離する工程;
をさらに含む、請求項17又は18に記載のプロセス。 - 1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、請求項1〜16のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩を含む医薬組成物。
- アポトーシス促進剤として使用するための、請求項20記載の医薬組成物。
- 癌並びに自己免疫及び免疫系の疾患の処置において使用するための、請求項20記載の医薬組成物。
- 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置において使用するための、請求項20記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項20記載の医薬組成物の使用。
- 癌並びに自己免疫及び免疫系の疾患の処置において使用するための医薬の製造における、請求項20記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項20記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置において使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩。
- 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩の使用。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載の式(I)の化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤とを含む、医薬組成物。
- 1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項29記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための、請求項29又は30に記載の医薬組成物。
- 癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項29又は30記載の医薬組成物の使用。
- 放射線療法を必要とする癌の処置のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR16/50411 | 2016-01-19 | ||
FR1650411A FR3046792B1 (fr) | 2016-01-19 | 2016-01-19 | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
PCT/EP2016/081688 WO2017125224A1 (en) | 2016-01-19 | 2016-12-19 | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019511559A JP2019511559A (ja) | 2019-04-25 |
JP6871275B2 true JP6871275B2 (ja) | 2021-05-12 |
Family
ID=55752504
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018555822A Active JP6871275B2 (ja) | 2016-01-19 | 2016-12-19 | 新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (43)
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
JOP20190159B1 (ar) * | 2017-01-06 | 2023-09-17 | Servier Lab | توليفة من مثبط mcl-1 ومركب تاكسان، استخداماتها وتركيباتها الصيدلانية |
BR112019026959A2 (pt) | 2017-06-22 | 2020-07-07 | Les Laboratoires Servier | combinação de um inibidor de mcl-1 e um tratamento com padrão de atendimento para cânceres hematológicos, seus usos e composições farmacêuticas |
CN111818916A (zh) * | 2017-08-15 | 2020-10-23 | 艾伯维公司 | 大环mcl-1抑制剂和使用方法 |
JP2020531436A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状mcl−1阻害剤及び使用の方法 |
BR112020003180A2 (pt) | 2017-08-15 | 2020-09-15 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso |
CN108424417B (zh) * | 2017-12-21 | 2019-09-20 | 河南真实生物科技有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
AR116635A1 (es) | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
TW202038960A (zh) | 2018-11-14 | 2020-11-01 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合,其用途及醫藥組合物 |
US20220017533A1 (en) * | 2018-12-06 | 2022-01-20 | Les Laboratoires Servier | Crystalline forms of a mcl-1 inhibitor, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP2022532918A (ja) | 2019-05-20 | 2022-07-20 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
TW202114682A (zh) | 2019-06-17 | 2021-04-16 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑與乳癌標準療法之組合,其用途及醫藥組合物 |
JP2022551083A (ja) * | 2019-10-03 | 2022-12-07 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | Mcl1インヒビター及びその使用 |
JP2023553808A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-26 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
WO2022216946A1 (en) * | 2021-04-07 | 2022-10-13 | California Institute Of Technology | Mcl1 inhibitors and uses thereof |
CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5650425A (en) * | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
JP2001511182A (ja) * | 1997-02-09 | 2001-08-07 | ファーモス コーポレイション | ステロイドホルモンの永久に荷電された誘導体の増進された抗血管形成誘導活性 |
JP2008505084A (ja) * | 2004-06-29 | 2008-02-21 | アムゲン インコーポレイティッド | フラノピリミジン |
MX2010004260A (es) * | 2007-10-16 | 2010-04-30 | Wyeth Llc | Compuestos de tienopirimidina y pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de mtor cinasa y pi3 cinasa. |
CN102014627B (zh) * | 2008-04-30 | 2014-10-29 | 国家卫生研究院 | 作为极光激酶抑制剂的稠合双环嘧啶化合物 |
WO2010054285A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
RU2015118985A (ru) * | 2012-11-14 | 2017-01-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные имидазопиридина |
KR102330794B1 (ko) * | 2013-05-02 | 2021-11-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체 |
FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2016
- 2016-01-19 FR FR1650411A patent/FR3046792B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-19 JP JP2018555822A patent/JP6871275B2/ja active Active
- 2016-12-19 SG SG11201805913QA patent/SG11201805913QA/en unknown
- 2016-12-19 ME MEP-2019-336A patent/ME03555B/me unknown
- 2016-12-19 EP EP16816667.6A patent/EP3405471B1/en active Active
- 2016-12-19 BR BR112018014536-0A patent/BR112018014536B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-19 RU RU2018129308A patent/RU2743098C2/ru active
- 2016-12-19 MX MX2018008808A patent/MX2018008808A/es active IP Right Grant
- 2016-12-19 US US16/069,891 patent/US10457689B2/en active Active
- 2016-12-19 CA CA3011761A patent/CA3011761C/en active Active
- 2016-12-19 TN TNP/2018/000239A patent/TN2018000239A1/en unknown
- 2016-12-19 CN CN201680080679.7A patent/CN108602841B/zh active Active
- 2016-12-19 RS RS20191499A patent/RS59622B1/sr unknown
- 2016-12-19 SI SI201630558T patent/SI3405471T1/sl unknown
- 2016-12-19 CR CR20180363A patent/CR20180363A/es unknown
- 2016-12-19 MA MA43639A patent/MA43639B1/fr unknown
- 2016-12-19 KR KR1020187023819A patent/KR20180098677A/ko unknown
- 2016-12-19 PT PT168166676T patent/PT3405471T/pt unknown
- 2016-12-19 DK DK16816667.6T patent/DK3405471T3/da active
- 2016-12-19 LT LT16816667T patent/LT3405471T/lt unknown
- 2016-12-19 CU CU2018000073A patent/CU20180073A7/es unknown
- 2016-12-19 WO PCT/EP2016/081688 patent/WO2017125224A1/en active Application Filing
- 2016-12-19 PE PE2018001293A patent/PE20190336A1/es unknown
- 2016-12-19 MD MDE20181134T patent/MD3405471T2/ro unknown
- 2016-12-19 UA UAA201808693A patent/UA123508C2/uk unknown
- 2016-12-19 PL PL16816667T patent/PL3405471T3/pl unknown
- 2016-12-19 MY MYPI2018702472A patent/MY196352A/en unknown
- 2016-12-19 EA EA201891622A patent/EA036932B1/ru unknown
- 2016-12-19 HU HUE16816667A patent/HUE048449T2/hu unknown
- 2016-12-19 GE GEAP201614858A patent/GEP20207126B/en unknown
- 2016-12-19 AU AU2016387870A patent/AU2016387870B2/en active Active
- 2016-12-19 ES ES16816667T patent/ES2760545T3/es active Active
-
2018
- 2018-07-10 SV SV2018005722A patent/SV2018005722A/es unknown
- 2018-07-11 IL IL260550A patent/IL260550B/en active IP Right Grant
- 2018-07-12 PH PH12018501506A patent/PH12018501506A1/en unknown
- 2018-07-13 CL CL2018001908A patent/CL2018001908A1/es unknown
- 2018-07-16 CO CONC2018/0007443A patent/CO2018007443A2/es unknown
- 2018-07-17 ZA ZA2018/04770A patent/ZA201804770B/en unknown
- 2018-07-17 EC ECSENADI201853634A patent/ECSP18053634A/es unknown
- 2018-07-17 NI NI201800076A patent/NI201800076A/es unknown
- 2018-07-19 SA SA518392049A patent/SA518392049B1/ar unknown
-
2019
- 2019-11-19 HR HRP20192073TT patent/HRP20192073T1/hr unknown
-
2020
- 2020-01-27 CY CY20201100072T patent/CY1122560T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6871275B2 (ja) | 新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物 | |
CN107709333B (zh) | 羟基酯衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
US10618909B2 (en) | Bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR102620976B1 (ko) | 신규한 하이드록시산 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
KR102620905B1 (ko) | 신규한 아미노산 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유한 약제 조성물 | |
OA18889A (en) | New Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
OA19003A (en) | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191113 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210305 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210323 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6871275 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |