KR102620976B1 - 신규한 하이드록시산 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 하기 화학식 (I)의 화합물 및 의약에 관한 것이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, A 및 n은 명세서에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, A 및 n은 명세서에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 하이드록시산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하고, 아폽토시스(apoptosis) 및 암종학(cancerology) 분야에서 매우 귀중한 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 배아 발생 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리 과정이다.
아폽토틱-형 세포사(apoptotic-type cell death)는 형태학적 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 단편화 및 또한 세포의 주요 구조적 요소에 손상을 초래하여 이의 분해 및 치사를 유도하는 카스파제의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다[Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656].
아폽토시스의 조절이상은 특정 병리학에 관여한다. 증가된 아폽토시스는 퇴행성신경 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 치매와 관련된다. 반대로, 아폽토시스의 실행 결여는 암 및 이들의 화학내성의 발달, 자가면역 질환, 염증 질환 및 바이러스 감염에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 시그니쳐(signature) 중 하나이다[Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70].
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 많은 병리학과 관련이 있다. 많은 타입의 암, 예를 들어, 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 소-세포 폐암(small-cell lung cancer), 비-소-세포 폐암(non-small-cell lung cancer), 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 만성 림프 백혈병(chronic lymphoid leukaemia), 림프종(lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 췌장암, 등에서의 Bcl-2 패밀리 단백질의 관련성은 기술되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과발현은 종양 형성, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상적 예후와 관련된다. 특히, 항-아폽토시스 Bcl-2 패밀리 일원인 Mcl-1은 다양한 타입의 암에서 과발현된다[Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905]. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
신규하다는 점 이외에, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 결함을 포함하는 병리학 예를 들어, 이를 테면, 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 이들을 사용가능하게 하는 아폽토시스 유도 특성(pro-apoptotic properties)을 갖는다.
본 발명은 보다 특히 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체(atropisomer) 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ A는 기 
를 나타내고, 여기서 1은 산소 원자에 연결되고, 2는 페닐 고리에 연결되고,
◆ R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, -NR12R12', -Cy5, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR10R10', -O-알킬(C1-C6)-NR10R10', -O-알킬(C1-C6)-R11, -C(O)-OR10, -O-C(O)-R10, -C(O)-NR10R10', -NR10-C(O)-R10', -NR10-C(O)-OR10', -알킬(C1-C6)-NR10-C(O)-R10', -SO2-NR10R10', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5) 중 어느 한 치환체는, 두 개의 인접하는 탄소 원자에 그라프팅(grafting)되는 경우, 이를 지닌 탄소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성되는 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -NR12R12', -알킬(C0-C6)-Cy1, 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R6은 -O-알킬(C1-C6)-R11을 나타내고,
◆ R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR10R10', -O-알킬(C1-C6)-NR10R10', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R11, -C(O)-OR10, -O-C(O)-R10, -C(O)-NR10R10', -NR10-C(O)-R10', -NR10-C(O)-OR10', -알킬(C1-C6)-NR10-C(O)-R10', -SO2-NR10R10', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내고,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
◆ R9는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -Cy3, -알킬(C1-C6)-Cy3, -알케닐(C2-C6)-Cy3, -알키닐(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -알키닐(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy4, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R13, 또는 -C(O)-NR13R13'를 나타내고,
◆ R10 및 R10'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
쌍(R10, R10')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 관련 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고, 가능한 치환체 중 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R11은 -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR12-알킬(C0-C6)-Cy6를 나타내고,
◆ R12, R12', R13 및 R13'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R14는 수소 원자, 하이드록시 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기, 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내고,
◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍(Rc, Rc')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 관련 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 및 Cy5는 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
◆ Cy6는 
를 나타내거나, Cy6는 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -Y-(CH2)q-NR21R21'로부터 선택된 기에 의해 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내고,
◆ R15는 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -Y-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내고,
◆ R16은 수소 원자; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; 또는 -Y-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내고,
◆ R17은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -Y-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내고,
◆ X는 -(CH2)s- 기 또는 -C(O)- 기를 나타내고,
◆ Y는 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
◆ R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R19는 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R20은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R21 및 R21'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍(R21, R21')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성되는 고리는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R22는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)p-NR24R24' 기, 또는 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기를 나타내고,
◆ R23은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍(R22, R23')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 18 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성되는 고리는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R24 및 R24'는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍(R24, R24')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성되는 고리는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ n은 0 또는 1의 정수이고,
◆ p는 0, 1 또는 2의 정수이고,
◆ q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
◆ r 및 s는 독립적으로 0 또는 1의 정수이고,
단, R15, R16 및 R17은 함께 수소 원자를 나타낼 수 없고, R1이 메틸 기를 나타내는 경우, R15는 메톡시에톡시 기를 나타낼 수 없고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개 고리원으로 이루어진 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3개 내지 10개 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3개 내지 10개 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하는 것으로 이해되고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 기는 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 또는 할로겐으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되고, 전술된 가능한 치환체의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적으로, 소듐 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
유리하게는, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 기들 중 적어도 하나는 수소 원자를 나타내지 않는다.
보다 특히, 바람직한 것으로 제공되는 화학식 (I)의 화합물은 n이 1의 정수인 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-a)의 화합물로 이루어진다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14 및 A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸 기, 에틸 기, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.
회전장애이성질체는 단일 결합에 대한 장해된 회전 때문에 발생하는 입체이성질체이며, 여기서, 입체 스트레인 또는 다른 기여 인자에 기인한 에너지 차이가 개별적인 이형태체의 분리를 가능하게 할 정도로 충분히 높은 회전에 대한 장벽을 생성시킨다. 본 발명에 따른 화합물의 경우에, 회전장애이성질체는 다음과 같다:
바람직한 회전장애이성질체는 (5Sa)이다.
유리하게는, R14는 수소 원자, 하이드록시 기, 하이드록시메틸 기 또는 하이드록시에틸 기를 나타낸다. 바람직하게는, R14는 수소 원자를 나타낸다.
유리하게는, R2는 할로겐 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R2는 메톡시 기, 하이드록시 기, 불소 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 염소 원자를 나타낸다.
R3는 유리하게는 수소 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR10R10'를 나타낸다. 유리하게는, R3는 -O-알킬(C1-C6)-NR10R10'를 나타낸다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서,
본 발명의 바람직한 화합물에서,
R4 및 R5는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
유리한 구체예에서, 쌍(R1, R5)의 치환체가 동일하고, 쌍(R2, R4)의 치환체가 동일하다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, 쌍(R1, R5)의 치환체는 동일하고, (C1-C6)알킬 기, 바람직하게는 메틸 기를 나타내는 반면, 쌍(R2, R4)의 치환체는 동일하고, 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서,
R7은 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, R8은 수소 원자, -CHRaRb 기, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타낸다. 바람직하게는, R8은 -CHRaRb 기를 나타내고, 여기서 Ra는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, Rb는 -O-C(O)-O-(C1-C8)알킬 기; -O-C(O)-O-사이클로알킬 기; -O-C(O)-NRcRc' 기; 또는 -O-P(O)(OH)2 기를 나타내고, 여기서 Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍(Rc, Rc')의 치환체는 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 외에 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바람직한 R8 기는 다음과 같다: 수소; 메틸; 에틸; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸; -CHRaRb 기(여기서, Ra는 메틸 기를 나타내고, Rb는 -O-C(O)-O-CH2CH3 기 또는 -O-C(O)-N(CH3)2 기를 나타냄). 더욱 더 바람직하게는, R8은 수소를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R9는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 유리하게는, R9는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R9는 프로프-1-인-1-일 기, 부트-1-인-1-일 기, 페닐 기 또는 푸란-2-일 기를 나타낸다. 보다 바람직한 구체예에서, R9는 4-(벤질옥시)페닐 기, 4-(피리딘-4-일메톡시)페닐 기, 4-페닐부트-1-인-1-일 기, 4-플루오로페닐 기 또는 5-플루오로푸란-2-일 기를 나타낸다. 더욱 더 바람직하게는, R9는 4-플루오로페닐 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R10 및 R10'은 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍(R10, R10')의 치환체는 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 외에, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 관련 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 더욱 바람직하게는, R10 및 R10'은 메틸 기를 나타내거나, 쌍(R10, R10')의 치환체는 함께 4-메틸-피페라지닐 기 또는 4-에틸-피페라지닐 기를 형성한다. 보다 바람직한 구체예에서, 쌍(R10, R10')의 치환체는 함께 4-메틸-피페라지닐 기를 형성한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R10 및 R10'는 메틸 기를 나타낸다.
유리하게는, R11은 -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6을 나타낸다. 더욱 특히, R11은 -Cy5-Cy6을 나타낸다.
Cy5는 바람직하게는 헤테로아릴 기, 특히, 피리미디닐 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 피라지닐 기 또는 피리디닐 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, Cy5는 피리미딘-4-일 기, 피라졸-5-일 기, 트리아졸-5-일 기, 피라진-2-일 기 또는 피리딘-4-일 기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, Cy5는 피리미딘-4-일 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Cy5는 임의적으로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 임의적으로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -NR'R'' 기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기에 의해 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내고, R' 및 R''는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해된다.
바람직하게는, Cy6는 
를 나타낸다.
Cy6는 유리하게는 3-피리디닐 기, 4-피리디닐 기, 피리다진-4-일 기, 피라진-2-일 기, 또는 피리미딘-4-일 기를 나타내고, 이들 헤테로아릴 기는 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -Y-(CH2)q-NR21R21'로부터 선택된 기에 의해 치환되는 것으로 이해된다. 더욱 바람직하게는, Cy6는 5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일 기 또는 2-(하이드록시메틸)피리미딘-4-일 기를 나타낸다.
유리하게는, R16 및 R17은 수소 원자를 나타내고, R15는 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -Y-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내고, 여기서 R18, R19, R20, R21, R21', Y, p, q, r 및 s는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R15 및 R17는 수소 원자를 나타내고, R16은 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2 기; 또는 -Y-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내고, 여기서 R18, R19, R20, R21, R21', R22, R23, X, Y, p, q, r 및 s는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, R15 및 R16은 수소 원자를 나타내고, R17은 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -Y-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내고, 여기서 R18, R19, R20, R21, R21', Y, p, q, r 및 s는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, R15, R16 및 R17에 대해 정의된 바와 같은 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 어떠한 모노- 또는 바이사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 나타내며, 형성된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
유리하게는, R15는 -(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH 기; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H 기; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3 기; 메톡시메틸 기; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시 기; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시메틸 기; 또는 -Y-(CH2)q-N(CH2-CH2-OH)2 기를 나타내고, 여기서, Y, p 및 q는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R16은 하이드록시 기; 하이드록시메틸 기; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시 기; -O-P(O)(OH)2 기; -(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH 기; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H 기; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3 기(여기서 p 및 q는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음); -O-CH(CH2-OCH3)2 기; -CH2-O-C(O)-NR22R23 기(여기서, R22는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R23은 수소 원자를 나타내거나, R22 및 R23은 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍(R22, R23)의 치환체는 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 18개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해됨); -O-(CH2)2-NR21R21' 기; -CH2-NR21R21' 기(여기서, R21 및 R21'는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음); -(CH2)r-O-X-O-P(O)(OR20)2 기(여기서, X 및 r은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, s는 1의 정수임); 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기(여기서, Y는 결합이고, r 및 s는 0의 정수이고, 헤테로사이클로알킬 기는 하기 화학식의 알도헥소스를 나타내고,
여기서 각각의 R20은 독립적임)을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 기는 하기 화학식의 알도헥소스를 나타낸다:
여기서, 각각의 R20은 독립적이다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, R17은 하이드록시 기; 하이드록시메틸 기; 하이드록시에틸 기; -O-(CH2-CH2-O)q-CH3 기; -O-CH2-CH(CH2OH)-OH 기; -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H 기; -O-P(O)(OH)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; -O-CH(CH2-OCH3)2 기; -O-(CH2)2-NR21R21' 기; -CH2-NR21R21' 기(여기서, R21 및 R21'는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음); (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시 기; D-만논산; 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기 (여기서, Y는 결합이고, s는 0의 정수이고, r은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, 헤테로사이클로알킬 기는 하기 화학식의 알도헥소스를 나타내고:
여기서, 각각의 R20은 독립적임)을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 기는 하기 화학식의 알도헥소스를 나타낸다:
여기서, 각각의 R20은 독립적이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에서 하기 화합물이 언급될 수 있다:
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
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- 6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐}-D-만논산;
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- 4-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐 포스페이트 디소듐 염;
- 1-[(에톡시카보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로파노에이트;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2'-(하이드록시메틸)-2,5'-바이피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링되도록 처리하여 화학식 (IV)의 화합물을 얻고, 화학식 (IV)의 화합물을 추가로 화학식 (V)의 화합물과 커플링되도록 처리하여 화학식 (VI)의 화합물을 얻고, 화학식 (VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기는 가수분해되어 카복실산을 형성하고, 이는 임의적으로 화학식 R8'-OH의 알코올과 반응하거나 화학식 R8'-Cl의 염소화된 화합물(여기서, R8'은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있고, 이는 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 이의 부가염으로 전환되고, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리되고,
상기 기술된 방법의 과정 동안 적합한 것으로 간주되는 어떠한 순간에, 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)는 합성에 요구되는 바에 따라 보호되거나, 이후 탈보호되고, 작용성화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서 1은 염소 원자에 연결되고, 2는 브롬 원자에 연결되고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이를 지닌 산소와 임의적으로 메틸화된 고리를 형성한다.
화학식 (II), (III), (V), R8'-OH 및 R8'-Cl의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 사용하여 당업자들에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 약물학적 연구는 이들 화합물이 아폽토시스 유도 특성을 가짐을 보여주었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 주요 치료학적 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사선-내성 암의 치료에 유용할 것이다.
치료가 예견되는 암 중에서 비제한적으로, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료가 언급될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비, 피부경유(per-cutaneous), 피부통과(trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제(dragees), 설하정, 샤셰(sachet), 파켓(paquet), 캡슐, 글로젯(glossettes), 로젠즈(lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증의 특성 또는 임의의 관련 처치에 따라 변화되며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.
게다가, 본 발명은 또한, 유전자독성물질, 유사분열 저해제, 대사길항물질, 프로테아좀 억제제, 키나아제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제와 화학식 (I)의 화합물의 회합물, 및 또한, 이러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물 및 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 EGFR 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 mTOR/PI3K 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 MEK 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 HER2 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 RAF 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 EGFR/HER2 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 탁산과 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 프로테아좀 억제제, 면역조절제 또는 알킬화제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
항암제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는 경구 경로이고, 상응하는 약제학적 조성물이 활성 성분의 즉각적인 방출 또는 지연된 방출을 가능하게 할 수 있다. 더욱이, 조합물 중의 화합물들은 각각이 활성 성분 중 하나를 함유하는 두 가지의 별도의 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있거나, 활성 성분이 혼합되어 있는 단일의 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 이용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이들의 단편과 연관될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질(scaffold protein)과 연관될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 타입 또는 이중체(diabodies)의 단편으로서 이해되어야 하고, 이러한 단편들은 이들이 유래되는 항체와 동일한 결합 특이성을 일반적으로 지닌다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소, 예를 들어, 펩신 또는 파파인에 의한 소화와 같은 방법, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 브릿지의 분해에 의해서 항체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 또 다른 방식으로, 본 발명에서 포함되는 항체 단편은 당업자에게는 공지된 유전자 재조합 기술에 의해서 유사하게 얻어질 수 있거나, 또한, 예를 들어, 자동 펩티드 합성기, 예를 들어, Applied Biosystems 등의 회사에 의해서 공급되는 자동 펩티드 합성기에 의한 펩티드 합성에 의해서 얻어질 수 있다.
모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 접힘(immunoglobulin fold)을 함유하거나 함유하지 않으며 모노클로날 항체와 유사한 결합 능력을 생성시키는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자라면 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 알고 있다. 더욱 특히, 선택되기 위해서, 그러한 스캐폴드는 다음과 같은 몇 가지 특징을 나타내야 함이 공지되어 있다(Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): 계통발생적으로 양호한 보존, 잘 공지된 3차원 분자 체계(예를 들어, 결정학 또는 NMR)를 지니는 강한 구조, 작은 크기, 없거나 약간 있는 번역 후 변형, 생산, 발현 및 정제의 용이. 그러한 단백질 스캐폴드는, 이로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 피브로넥틴 및 우선적으로 제 10 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNfn10), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin)(Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), 스태필로코컬 단백질 A(staphylococcal protein A)의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A(thioredoxin A) 또는 "안키린 리피트(ankyrin repeat)" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "아르마딜로 리피트(armadillo repeat)", "류신-풍부 리피트(leucine-rich repeat)" 또는 "테트라트리코펩티드 리피트(테트라tricopeptide repeat)"와 같은 반복 도메인을 지니는 어떠한 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 구조일 수 있다. 독소(예를 들어, 전갈, 곤충, 식물 또는 연체동물 독소) 또는 신경계 산화질소 합성효소의 단백질 억제제(protein inhibitors of neuronal nitric oxide synthase: PIN)로부터의 스캐폴드 유도체가 또한 언급될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
일반적인 절차
상업적 공급원으로부터 얻은 모든 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 상업적 공급원으로부터 얻었으며 추가의 건조 없이 사용하였다.
플래시 크로마토그래피는 사전-충진된 실리카겔 카트리지가 구비된 ISCO CombiFlash Rf 200i(RediSep ® R f Gold High Performance)에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카겔로 코팅된 5 × 10 cm 판으로 수행하였다.
마이크로파 가열은 Anton Parr MonoWave 또는 CEM Discover® 기구에서 수행하였다.
분취용 HPLC 정제는, 달리 명시하지 않는 한, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는, UV 다이오드 어레이 검출(210 내지 400 nm)에 의해 118 mL min-1의 유속으로 흐르는 Gemini-NX® 10 μM C18, 250 mm × 50 mm i.d. 컬럼이 구비된 Armen Spot Liquid Chromatography 시스템상에서 수행하였다.
분석 LC-MS: 본 발명의 화합물은, 양성 또는 음성 이온 전자 분사 이온화 방식으로 작동하는, Agilent 6140 quadrupole LC/MS을 구비한 Agilent HP1200 상에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(HPLC-MS)에 의해서 특징지워진다. 분자량 스캔 범위는 100 내지 1350이다. 병렬 UV 검출은 210 nm 및 254 nm에서 수행되었다. 샘플은 5 ㎕ 루프 주입으로 ACN, 또는 THF/H2O(1:1) 중의 1 mM 용액으로서 공급되었다. LCMS 분석은 두 기구 상에서 수행되었으며, 그 중 하나는 염기성 용리제에 의해서 작동되었고 다른 하나는 산성 용리제에 의해서 작동되었다.
염기성 LCMS: 다양한 기간/특정의 기간에 걸쳐서 5 mM 중탄산암모늄(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)를 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 23℃에서 및 1 mL min-1의 유속에서의 Gemini-NX, 3 ㎛, C18, 50 mm × 3.00 mm i.d. 컬럼.
산성 LCMS: 다양한 기간/특정의 기간에 걸쳐서 0.02% v/v 수성 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.02% v/v 포름산(용매 B)을 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 40℃에서 및 1 mL min-1의 유속에서의 ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 ㎛, 50 mm × 4.6 mm i.d. 컬럼.
1H-NMR 측정은 용매로서 DMSO-d6 또는 CDCl3를 사용하는 Bruker Avance III 500 MHz 분광계 및 Bruker Avance III 400 MHz 분광계 상에서 수행되었다. 1H NMR 데이터는 내부 표준으로서 용매의 잔류 피크(DMSO-d6의 경우 2.50 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm)를 사용하는, 백만분의 일(ppm)로 주어지는 델타 값의 형태이다. 분할 패턴은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(다중선), br s(광역 단일선), dd(이중 이중선), td(삼중 이중선), dt (이중 삼중선), ddd(이중의 이중 이중선)로 지정된다.
조합 가스 크로마토그래피 및 저해상도 질량 분광분석은 0.25 ㎛ HP-5MS 코팅을 지니는 15 m × 0.25 mm 컬럼 및 담체 가스로서의 헬륨을 사용하는 Agilent 6850 가스 크로마토그래피 및 Agilent 5975C 질량 분광계 상에서 수행되었다. 이온 공급원: EI+, 70 eV, 230℃, 사중극자: 150℃, 인터페이스(interface): 300℃.
HRMS는 Shimadzu IT-TOF상에서, 이온 공급원 온도 200℃, ESI +/-, 이온화 전압: (+-)4.5 kV에서 측정되었다. 질량 분해능 최소치 10000.
원소 분석은 Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzer 상에서 수행되었다.
약어 목록
약어
명칭
Ac 아세틸
AIBN 2-[(1-시아노-1-메틸-에틸)아조]-2-메틸-프로판니트릴
AtaPhos 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II)
DCM 메틸렌 클로라이드
DIPA 디이소프로필아민
DMF 디메틸포름아미드
DSC N,N'-디석신이미딜 카보네이트
eq. 당량
Et 에틸
HMDS 헥사메틸디실라잔
iPr 이소프로필
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
NBS N-브로모석신이미드
nBu n-부틸
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
r.t. 실온
tBu 3차-부틸
tBuXPhos 2-디(3차-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
일반적인 절차 I
단계 A
1 eq.의 제조물 1, 2 eq.의 적합한 보론산 유도체, 2 eq. 세슘 카보네이트 및 0.1 eq. 비스(PPh3)팔라듐(II) 디클로라이드를 플라스크에 넣었다. 1,4-디옥산 및 물 (4:1, 10 mL/mmol)의 혼합물을 첨가하고, 형성된 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 아르곤 하에 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 6이 되도록 한 후, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 상으로부터 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 B
얻어진 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol) 중에 용해시키고, 10 eq. LiOH x H2O을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 염수로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 추후 용리되는 부분입체이성질체를 수집하였다.
일반적인 절차 II
단계 A
1 eq. 제조물 2 또는 1 eq. 제조물 3, 2 eq.의 적합한 알코올 (달리 언급되지 않는 한) 및 2 eq. PPh3를 무수 톨루엔 (페놀에 대해 0.2M) 중에 용해시켰다. 2 eq. 디-3차-부틸 아조디카복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 60℃에서 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 미정제 중간체를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 B
얻어진 중간체를 디옥산-물 1:1 (10 mL/mmol) 중에 용해시키고, 10 eq. LiOH x H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 염수로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 추후 용리되는 부분입체이성질체를 수집하였다.
일반적인 절차 III
단계 A
무수 아세토니트릴 (15 mL/mmol) 중의 1 eq. 제조물 5의 용액에 1.5 eq. DSC 및 3 eq. TEA을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물에 2 eq.의 적합한 아민을 첨가하고, 추가로 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 컬럼 (160 g/mmol, EtOAc로 컨디셔닝됨) 상으로 직접 투입하고, 용리제로서 EtOAc 및 MeOH (1.2 % NH3 함유)를 사용하여 크로마토그래피하였다.
단계 B
단계 A의 생성물을 디옥산-물 (1:1, 10 mL/mmol) 중에 용해시키고, 10 eq. LiOH x H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 2M HCl로 중화시키고, RP18 컬럼 상에 직접 투입하고, 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하여 크로마토그래피하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하였다.
일반적인 절차 IV
단계 A
1 eq.의 적합한 페놀 유도체, 2 eq.의 적합한 알코올 유도체, 및 2 eq. PPh3를 N2 대기 하에 무수 톨루엔 (페놀에 대해 0.2M) 중에 용해시킨 후, 2 eq. 디-3차-부틸 아조디카복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 B
단계 A에서 얻어진 1 eq.의 페놀 유도체를 무수 THF 중에 용해시켰다. 이 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시킨 후, 1.2 eq. nBuLi (헥산 중 1.6M)를 적가하였다. 15분 후, 1.5 eq. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온되게 하였다. 이후, 혼합물을 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적인 절차 V
디옥산 (30 mL/mmol) 및 물 (15 mL/mmol) 중의 1 eq. 제조물 1, 3 eq. 적합한 보론산 유도체, 4.5 eq. 세슘 카보네이트 및 0.15 eq. 비스(PPh3)팔라듐(II) 디클로라이드를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 대기 하에 60℃에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 20 eq. LiOH x H2O (832 mg/mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, pH를 1M HCl을 사용하여 6으로 조절한 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 디옥산으로 세척하였다. 여액의 휘발물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 25 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
제조물 1
: 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-클로로피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트
단계 A : 6- 아이오도 -3H- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
기계식 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 433 mL 아세트산, 13 mL 황산 및 87 mL 물의 용액을 충전하였다. 69.3 g 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (0.46 mol), 51.9 g 퍼아이오드산 (0.23 mol) 및 104 g 아이오딘 (0.41 mol)을 1시간 동안 60℃로 가열된 교반된 용액에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜 내고, 아세트산과 물 (5:1)의 혼합물로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 형성된 베이지색 결정질 고형물을 공기 건조시켜 6-아이오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 168.3, 155.9, 146.1, 130.8, 126.7, 76.4
단계 B : 4- 클로로 -6- 아이오도 - 티에노[2,3-d]피리미딘
기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 CaCl2-튜브가 구비된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 113 mL 옥시염화인 및 35 mL N,N-디메틸아닐린 (0.29 mol)을 충전하였다. 75.54g 6-아이오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (단계 A로부터)(0.27 mol)을 5분 동안 나누어 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 105℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 미정제 생성물을 빙수에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과시켜 내고, 냉각수, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘을 베이지색 결정질 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 172.3, 152.9, 151.9, 131.1, 128.9, 86.5
단계 C
: 5-
브로모
-4-
클로로
-6-
아이오도
-
티에노[2,3-d]피리미딘
기계식 교반기, 온도계, 및 버블러(bubbler)가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 600 mL MeCN을 충전하였다. 84.9 g 4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (단계 B로부터의) (0.29 mol), 50.9 g NBS (0.29 mol) 및 8.5 mL 테트라플루오로보릭산 디에틸 에테르 복합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가로 22.9 g (0.12 mol) NBS을 3번에 나누어 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 추가 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과시켜 내고, 아세토니트릴로 세척하고, 공기 건조시켜 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘을 베이지색 결정질 고형물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.3, 152.9, 152.3, 126.0, 112.4, 92.9
단계 D
: 5-
브로모
-4-
클로로
-6-
(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
75.08 g 5-브로모-4-클로로-6-아이오도-티에노[2,3-d]피리미딘 (단계 C로부터의) (200 mmol), 53.63 g 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (240 mmol), 130 g 세슘 카보네이트 (400 mmol), 2.245 g Pd(OAc)2 (10 mmol) 및 8.50 g tBuXPhos (20 mmol)를 2 L 플라스크에 넣었다. 600 mL THF 및 200 mL 물을 첨가한 후, 아르곤 대기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시킨 후, 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 미정제 생성물을 250 mL MeCN 중에 초음파처리하고, 다시 여과하였다. 이후, 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 EtOH/THF (2:1)로부터 결정화시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
단계 E:
[2-(
브로모메틸
)페닐]아세테이트
60.07 g 2-메틸페닐 아세테이트 (400 mmol) 및 106.8 g NBS (600 mmol)를 1 L 플라스크에 넣었다. 500 mL 사이클로헥산을 첨가한 후, 강력하게 교반하면서, 3.284 g AIBN (20 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시켜 내고, 사이클로헥산으로 세척하였다. 모액을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 단계 B에서 사용하였다.
단계 F:
에틸 2-
아세톡시
-3-(2-
하이드록시페닐
)
프로파노에이트
23.10 g 무수 LiCl (545 mmol) 및 65.36 g 무수 ZnCl2 (479.6 mmol)을 2 L 플라스크에 넣은 후, 0.1 mmHg 하에 1시간 동안 160℃에서 건조시켰다. 아르곤 대기 하에 실온으로 냉각시킨 후, 26.49 g 마그네슘 부스러기(1090 mmol) 및 1 L 무수 사전-냉각된 (0℃) THF를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 얼음조에 침지시킨 후, 30분 동안 교반하였다.
100 g [2-(브로모메틸)페닐] 아세테이트 (단계 E로부터) (~ 436 mmol)를 120 mL 무수 THF 중에 용해시키고, 15분에 걸쳐 사전냉각된 무기물에 첨가하였다. 시약의 첨가 후, 형성된 혼합물을 0 내지 5℃의 온도로 유지시키면서 45분 동안 교반하였다. 혼합물에 64.82 mL 에틸 2-옥소아세테이트 (654 mmol, 톨루엔 중 50 %)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 형성된 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다.
혼합물로부터 잔류하는 무기물을 여과에 의해 제거한 후, 500 mL MeOH를 여액에 첨가하였다. 이 혼합물을 페놀성 산소로부터 알킬 산소로 분자내 아세틸 기 이동이 완료될 때까지 교반하였다. 이 혼합물에 30 mL 아세트산을 첨가한 후, 휘발 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 350 mL 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 100 mL 헥산을 첨가하고, 이를 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 형성된 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하여 에틸 2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)-(rac)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
단계 G:
에틸 (2R)-2-
아세톡시
-3-(2-
하이드록시페닐
)
프로파노에이트
및 에틸 (2S)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
에틸 2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (단계 F로부터)의 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해 분리시켰다. 컬럼: OD; 용리제: 헵탄/EtOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 99.8 % ee로 에틸 (2S)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트로서 수거하고, 나중에 용리되는 거울상이성질체를 99.9 % ee로 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트로서 수거하였다.
단계 H
: (4-
브로모
-2-
클로로
-
페녹시
)-
트리메틸
-
실란
20.8 g 4-브로모-2-클로로-페놀 (100 mmol)을 150 mL 무수 THF 중에 용해시킨 후, 24.2 g HMDS (150 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 1.5시간 동안 85℃에서 교반한 후, 감압 하에서 농축시켜 추가의 정제 없이 사용되는 생성물을 얻었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
단계 I
: 4-
브로모
-2-
클로로
-3-
메틸
-페놀
헥산 중의 48 mL nBuLi 용액(2.5M, 120 mmol)을 -78℃에서 아르곤 대기 하에 250 mL 무수 THF 중의 12.1 g 무수 DIPA (120 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한 후, 28.0 g (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리메틸-실란(단계 H로부터)(100 mmol)을 적가하였다. 2.5 시간 후, 21.3 g MeI (150 mmol)를 적가한 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 100 mL NH4OH 용액 및 200 mL NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 형성된 진한 물질을 순수 헥산으로 여러번(150-150 mL 분취량) 환류시키고, 따라내자 블랙 타르가 잔류하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 농축시켜 19.0 g 4-브로모-2-클로로-3-메틸-페놀을 얻었고, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
단계 J
: (4-
브로모
-2-
클로로
-3-
메틸
-
페녹시
)-
트리메틸
-
실란
20.8 g HMDS (129 mmol)를 150 mL 무수 THF 중의 19.0 g 4-브로모-2-클로로-3-메틸-페놀(단계 I로부터) (86.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 벌룬 하에 1.5시간 동안 85℃에서 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리메틸-실란을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
단계 K
: 2-
클로로
-3-
메틸
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)페놀
250 mL 무수 THF 중의 25.2 g (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리메틸-실란 (단계 J로부터) (86.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 38 mL nBuLi (2.5M, 94.6 mmol)을 적가하였다. 5분 후, 19.2 g 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (103 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온되게 하였다. 이후, 혼합물을 200 mL NH4Cl 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 헥산 및 EtOAc 용리제로서 사용하는 실리카 겔의 패드를 통과시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페놀을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
단계 L
: 1-[2-[2-
클로로
-3-
메틸
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진
10.0 g 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (단계 K로부터) (37.2 mmol), 8.7 g 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (60.3 mmol) 및 15.8 g PPh3 (60.3 mmol)을 100 mL 무수 톨루엔 중에 용해시킨 후, 27 mL 디에틸 아조디카복실레이트 (60.3 mmol, 톨루엔 중 40 % 용액)을 적가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 100 mL Et2O를 첨가하였다. 침전된 백색 결정을 여과시켜 내고, Et2O로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 용리제로서 CHCl3 및 MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 형성된 연갈색 오일을 헥산으로부터 결정화시켜 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
단계 M
: 에틸 (2R)-2-
아세톡시
-3-[2-[(2-
클로로피리미딘
-4-일)
메톡시
]페닐]프로파노에이트
9.06 g 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 (단계 G로부터, 36 mmol), 7.12 g 2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘 (44 mmol), 5.97 g K2CO3 (44 mmol) 및 1.22 g KI (1.22 mmol)를 250 mL 플라스크에 넣었다. 70 mL DMF를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 이를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-[2-[(2-클로로피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.25 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.07 (qm, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
단계 N
: 에틸 (2R)-3-[2-[(2-
클로로피리미딘
-4-일)
메톡시
]페닐]-2-
하이드록시
-프로파노에이트
8.568 g 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-[2-[(2-클로로피리미딘-4-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 (단계 M으로부터) (23 mmol)를 100 mL 에탄올 중에 용해시킨 후, 1.8 mL 소듐 에톡사이드 용액 (에탄올 중 1.0M)을 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-3-[2-[(2-클로로피리미딘-4-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.11 (t, 3H)
단계 O:
제조물 1
17.18 g 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (단계 D로부터, 50 mmol) 및 18.52 g 에틸 (2R)-3-[2-[(2-클로로피리미딘-4-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트 (단계 N로부터, 55 mmol)를 250 mL 무수 THF 중에 용해시킨 후, 48.87 g Cs2CO3 (150 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에서 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 2.17 g 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (단계 L로부터, 55 mmol), 560 mg AtaPhos (2.5 mmol) 및 250 mL H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 하에 70℃에서 교반하였다. 이후, 이를 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 상 분리 후, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH (1.2 % NH3을 함유하는)를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 분리시켰다. 제조물 1을 회전장애이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.29-4.11 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.15-2.15 (br s, 8H), 3.13 (dd, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 416.1197
제조물 2
: 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(3-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 I 단계 A 및 적합한 보론산 유도체로서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 사용하여, 제조물 2를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.94-6.90 (dm, 1H), 6.78-6.73 (tm, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.51 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.26-4.00 (m, 4H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 3.00-2.30 (br s, 8H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 445.1524
제조물 3
: 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(4-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 I 단계 A 및 적합한 보론산 유도체로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 사용하여, 제조물 3을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.19 (br s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.03-2.41 (m, 13H), 2.56 (dd, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 445.1517
제조물 4a:
2-[2-[(2,2-디메틸-1,3-
디옥솔란
-4-일)
메톡시
]페닐]-4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란
일반적인 절차 IV, 적합한 페놀로서 2-아이오도페놀 및 적합한 알코올로서 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올을 사용하여, 제조물 4a를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (dd, 1H), 7.41 (tm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (td, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
제조물 4b
: 2-[2-[2-(2-
메톡시에톡시
)
에톡시
]페닐]-4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란
일반적인 절차 IV, 적합한 페놀로서 및 적합한 알코올로서 2-(2-메톡시에톡시)에탄올, 제조물 4b를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dm, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)
제조물 4c
: 2-[2-[2-[2-(2-
메톡시에톡시
)
에톡시
]
에톡시
]페닐]-4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란
일반적인 절차 IV, 적합한 페놀로서 2-아이오도페놀 및 적합한 알코올로서 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄올을 사용하여, 제조물 4c을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dm, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.71-3.39 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)
제조물 4d
: 2-[2-(2-
메톡시에톡시메틸
)페닐]-4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
단계 A : 1- 브로모 -2-(2- 메톡시에톡시메틸 )벤젠
20 mL의 2-메톡시에탄올 (672 mmol, 20 eq)에 4.03 g 수소화나트륨 (100.8 mmol, 오일 중 60 %, 3 eq.)을 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 8.40 g 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠 (33.6 mmol, 1 eq.)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 추가로 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시메틸)벤젠을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H)
단계 B : 제조물 4d
단계 A로부터의 생성물을 일반적인 절차 IV 단계 B를 사용하여 적합한 보론산 에스테르로 전환시켜 제조물 4d를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)
제조물 4e
: 4,4,5,5-
테트라메틸
-2-[2-(2-
테트라하이드로피란
-2-
일옥시에톡시메틸
) 페닐]-1,3,2-
디옥사보롤란
단계 A : 2-[2-[(2- 아이오도페닐 ) 메톡시 ] 에톡시 ] 테트라하이드로피란
25 mL 무수 DMF 중의 2.34 g (2-아이오도페닐)메탄올 (10 mmol, 1 eq.)의 용액에 440 mg 수소화나트륨 (11 mmol, 오일 중 60 %, 1.1 eq.)을 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 2.5 g 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란 (12 mmol, 1.2 eq.)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 추가로 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2-[(2-아이오도페닐)메톡시]에톡시]테트라하이드로피란을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 4H)
단계 B : 제조물 4e
15 mL 무수 THF 중의 1.0 g 단계 A로부터의 생성물 (2.76 mmol, 1 eq.)의 용액에 4.24 mL iPrMgCl x LiCl (5.52 mmol, THF 중 1.3M, 2 eq.)을 2분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 1.40 mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.9 mmol, 2.5 eq.)을 첨가한 후, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조물 4e를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 4H)
제조물 4f
: 2-[2-[(2,2-디메틸-1,3-
디옥솔란
-4-일)
메톡시메틸
]페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
단계 A : 4-[(2- 브로모페닐 ) 메톡시메틸 ]-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란
25 mL 무수 DMF 중의 1.3 mL (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (11 mmol, 1.1 eq)의 용액에 440 mg 수소화나트륨 (11 mmol, 오일 중 60 %, 1.1 eq.)을 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 2.5 g 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠 (10 mmol, 1 eq.)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[(2-브로모페닐)메톡시메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.65 (dd, 2H), 4.36 (qui, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
단계 B : 제조물 4f
단계 A로부터의 생성물을 일반적인 절차 IV 단계 B를 사용하여 적합한 보론산 에스테르로 전환시켜 제조물 4f를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.68 (dd, 2H), 4.20 (qui, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 1.26 (s, 3H)
제조물 4g
: 4,4,5,5-
테트라메틸
-2-[3-(2-
테트라하이드로피란
-2-
일옥시에톡시메틸
)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란
단계 A : 2-[2-[(3- 아이오도페닐 ) 메톡시 ] 에톡시 ] 테트라하이드로피란
25 mL 무수 DMF 중의 2.34 g (3-아이오도페닐)메탄올 (10 mmol, 1 eq.)의 용액에 440 mg 수소화나트륨 (11 mmol, 오일 중 60 %, 1.1 eq.)을 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 2.5 g 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란 (12 mmol, 1.2 eq.)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2-[(3-아이오도페닐)메톡시]에톡시]테트라하이드로피란을 얻었다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대적 강도, [이온]): 85 (100), 217 (57), 233 (15), 278 (15), 362 (1)
단계 B : 제조물 4g
15 mL 무수 THF 중의 1.0 g 단계 A로부터의 생성물 (2.76 mmol, 1 eq.)의 용액에 4.24 mL iPrMgCl x LiCl (5.52 mmol, THF 중 1.3M, 2 eq.)을 0℃에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 1.40 mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(6.9 mmol, 2.5 eq.)을 첨가한 후, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조물 4g을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 1.94-1.47 (m, 6H), 1.37 (s, 12H)
제조물 4h
: 2-[3-[2-
메톡시
-1-(
메톡시메틸
)
에톡시
]페닐]-4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란
16 mL DMF 중의 880 mg (4 mmol, 1 eq.) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 및 1371 mg (5.0 mmol, 1.25 eq.) [2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸] 4-메틸벤젠설포네이트의 용액에, 1954 mg (6.0 mmol, 1.5 eq.) 세슘 카보네이트를 첨가하고, 이를 16시간 동안 75℃에서 교반한 후, 8시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 25 mL 염수를 첨가하고, 3 x 25 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조물 4h을 얻었다. C17H27BO5에 대한 HRMS 이론치: 322.1952; 실측치 323.2025 (M+H)
제조물 4i
: 2-[4-[2-
메톡시
-1-(
메톡시메틸
)
에톡시
]페닐]-4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란
16 mL DMF 중의 880 mg (4 mmol, 1.0 eq.) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 및 1371 mg (5.0 mmol, 1.25 eq.) [2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]4-메틸벤젠설포네이트의 용액에, 1954 mg (6.0 mmol, 1.5 eq.) 세슘 카보네이트를 첨가하고, 이를 16시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 25 mL 염수를 첨가하고, 이를 3 x 25 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조물 4i을 얻었다. C17H27BO5에 대한 HRMS 이론치: 322.1952; 실측치 323.2036 (M+H)
제조물 4j
: [(2R)-4,5-
디아세톡시
-6-
메톡시
-2-[[3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]테트라하이드로피란-3-일] 아세테이트
단계 A : 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D- 만노피라노사이드
2.25 g (4 mmol) 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-6-트리페닐메틸-α-D-만노피라노사이드를 85℃에서 30 mL 아세트산 중에 용해시킨 후, 15 mL 물을 첨가하고, 이를 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 이를 빙냉된 염수에 부었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이를 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-만노피라노사이드를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5.11-5.03 (m, 3H), 4.85 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.11-1.91 (s, 9H)
단계 B : 제조물 4j
일반적인 절차 IV 단계 A를 사용하면서 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-만노피라노사이드 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로부터 출발하여, 제조물 4j을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.31 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.15-1.92 (s, 9H), 1.29 (s, 12H)
제조물 4k
: 4,4,5,5-
테트라메틸
-2-[3-[[(2S)-3,4,5,6-
테트라메톡시테트라하이드로피란
-2-일]메톡시]페닐]-1,3,2-디옥사보롤란
단계 A : 메틸 -6- 트리페닐메틸 2,3,4-트리-O- 메틸 -α-D- 만노피라노사이드
150 mL DMF 중의 8.08 g (18.51 mmol) 메틸 6-트리페닐메틸-α-D-만노피라노사이드의 용액에 2.89 g 수소화나트륨 (광유 중 60 %, 72.2 mmol, 3.9 eq.)을 0℃에서 나누어 첨가하고, 이를 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 5.20 mL MeI (11.8 g, 83.3 mmol, 4.5 eq.)를 0℃에서 적가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 mL MeOH를 첨가하고, 이를 15분 동안 교반한 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 200 mL 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이를 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸-6-트리페닐메틸 2,3,4-트리-O-메틸-α-D-만노피라노사이드를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.44-7.23 (m, 15H), 4.85 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (t, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.1 (dd, 1H)
단계 B : 메틸 2,3,4-트리-O- 메틸 -α-D- 만노피라노사이드
1.914 g 메틸-6-트리페닐메틸 2,3,4-트리-O-메틸-α-D-만노피라노사이드 (4.0 mmol)를 85℃에서 30 mL 아세트산 중에 용해시킨 후, 15 mL 물을 첨가하고, 이를 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 이를 빙냉된 염수에 부었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이를 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2,3,4-트리-O-메틸-α-D-만노피라노사이드를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.72 (d, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.22 (m, 1H)
단계 C:
제조물 4k
일반적인 절차 IV 단계 A를 사용하면서 메틸 2,3,4-트리-O-메틸-α-D-만노피라노사이드 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로부터 출발하여, 제조물 4k를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.31 (dd, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (dm, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
제조물 4l
: [(2R)-4,5-
디아세톡시
-6-
메톡시
-2-[[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]테트라하이드로피란-3-일] 아세테이트
일반적인 절차 IV 단계 A를 사용하면서 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-만노피라노사이드 (제조물 4j 단계 A로부터) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로부터 출발하여, 제조물 4l을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.60(m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.23 (t, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.14-1.92 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)
제조물 4m
: 4,4,5,5-
테트라메틸
-2-[4-[[(2S)-3,4,5,6-
테트라메톡시테트라하이드로피란
-2-일]메톡시]페닐]-1,3,2-디옥사보롤란
일반적인 절차 IV 단계 A를 사용하면서 메틸 2,3,4-트리-O-메틸-α-D-만노피라노사이드 (제조물 4j 단계 A로부터) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로부터 출발하여, 제조물 4m을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.61 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.37-3.28 (s, 12H), 1.27 (s, 12H)
제조물 4n
: [(2R)-4,5,6-
트리아세톡시
-2-[[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)페녹시]메틸]테트라하이드로피란-3-일] 아세테이트
단계 A : 1,2,3,4- 테트라 -O-아세틸-α/β-D- 만노피라노오스
2.36 g 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-6-트리페닐메틸-α/β-D-만노피라노오스 (4.0 mmol)를 65℃에서 30 mL 아세트산 중에 용해시킨 후, 15 mL 물을 첨가하고, 이를 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 이를 빙냉된 염수에 부었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이를 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-α/β-D-만노피라노오스를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6.06-5.97 (d, 1H), 5.20-5.06 (t, 1H), 5.31-5.18 (dd, 1H), 5.35-5.14 (dd, 1H), 4.89-4.87 (t, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.20-1.90 (s, 12H)
단계 B : 제조물 4n
일반적인 절차 IV 단계 A를 사용하면서 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-α/β-D-만노피라노오스 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로부터 출발하여, 제조물 4n을 입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.60 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.15-6.00 (d, 1H), 5.43-5.15 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 2.19-1.92 (s, 12H), 1.27 (s, 12H)
제조물 4o
: [(
3R,4S,6S
)-3,4,5-
트리아세톡시
-6-[[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]테트라하이드로피란-2-일]메틸 아세테이트
및
제조물 4p
: [(2R,3aS,6R,7S)-6,7-디아세톡시-2-메틸-2-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-5,6,7,7a-테트라하이드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-b]피란-5-일]메틸 아세테이트
단계 A : 1- 브로모 -2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-α/β-D- 만노피라노오스
1 mL 아세트산 무수물을 아세트산 중 30 mL HBr(33 %)에 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 30 mL 디클로로메탄 중의 7.50 g 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-α/β-D-만노피라노오스 (19.2 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이를 100 mL 빙수에 부었다. 120 mL DCM로 희석시킨 후, 상이 분리되었다. 유기 층을 빙냉된 물, 포화 NaHCO3 및 다시 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이를 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-브로모-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α/β-D-만노피라노오스를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6.77 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
단계 B : 제조물 4o 및 4p
100 mL DCM 중의 819 mg [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올 (3.50 mmol, 1 eq.), 2015 mg 1-브로모-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α/β-D-만노피라노오스 (4.90 mmol, 1.4 eq.), 467 mg s-콜리딘 (3.85 mmol, 1.1 eq.)의 용액에, 15 mL 톨루엔 중의 1708 mg 실버 트리플루오로메탄설포네이트 (6.65 mmol, 1.9 eq.)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 (3 시간) 가온되게 한 후, 이를 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 먼저 용리되는 생성물로서 제조물 4o: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.69 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 3H), 4.96 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.12-1.91 (s, 12H), 1.29 (s, 12H);
및 나중에 용리되는 생성물로서 제조물 4p를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.63 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.59 (d, 1h) 4.54 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.01-1.97 (s, 9H), 1.70 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
제조물 4q
: [5-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)피리미딘-2-일]메탄올
113 mg (5-브로모피리미딘-2-일)메탄올 (0.6 mmol) 및 609 mg 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.4 mmol)을 6 mL 디옥산 중에 용해시킨 후, 353 mg KOAc (3.6 mmol) 및 66 mg PdCl2×dppf (0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 혼합물을 추가 조작 없이 사용하였다. MS (M+H): 237.1
제조물 5
: 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
일반적인 절차 I 단계 A 및 적합한 보론산 에스테르로서 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올을 사용하여, 제조물 5를 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다. MS: [M+H]+= 903.2
실시예 1: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 I 단계 B를 사용하면서 제조물 2로부터 출발하여, 실시예 1을 얻었다. C46H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 860.2559; 실측치 431.1349 (M+2H)2+
실시예 2: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 I 단계 B를 사용하면서 제조물 3로부터 출발하여 실시예 2를 얻었다. C46H42ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 860.2559; 실측치 431.1371 (M+2H)2+
실시예 3: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 [3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올로부터 출발하여, 실시예 3을 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 874.2715; 실측치 438.141 (M+2H)2+
실시예 4: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[4-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올로부터 출발하여, 실시예 4를 얻었다. C47H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 874.2715; 실측치 438.1449 (M+2H)2+
실시예 5: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4a로부터 출발하여, 실시 예 5를 얻었다. C52H52ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 974.324; 실측치 488.1698 (M+2H)2+
실시예 6: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4b로부터 출발하여, 실시 예 6을 얻었다. C51H52ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 962.324; 실측치 482.1695 (M+2H)2+
실시예 7: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4c로부터 출발하여, 실시 예 7을 얻었다. C53H56ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 1006.3502; 실측치 504.1828 (M+2H)2+
실시예 8: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(메톡시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 [2-(메톡시메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 출발하여, 실시예 8을 얻었다. C48H46ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 888.2872; 실측치 445.1518 (M+2H)2+
실시예 9: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[(2-메톡시에톡시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4d로부터 출발하여, 실시 예 9를 얻었다. C50H50ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 932.3134; 실측치 467.164 (M+2H)2+
실시예 10: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[(2-하이드록시에톡시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4e로부터 출발하여 단계 B에서의 반응의 종결 후, pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 1이 되도록 하고 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후, 이를 10 % K2CO3 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 10을 얻었다. C49H48N6O7FSCl에 대한 HRMS 이론치: 918.2978; 실측치 460.1572 (M+2H)2+
실시예 11: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]메틸}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4f로부터 출발하여, 실시 예 11을 얻었다. C53H54ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 988.3397; 실측치 495.1762 (M+2H)2+
실시예 12: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[(2-하이드록시에톡시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4g로부터 출발하여 단계 B에서의 반응의 종결 후, pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 1이 되도록 하고 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후, 이를 10 % K2CO3 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 12를 얻었다. C49H48ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 918.2978; 실측치 460.1556 (M+2H)2+
실시예 13: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4h로부터 출발하여, 실시 예 13을 얻었다. C51H52ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 962.324; 실측치 482.1694 (M+2H)2+
실시예 14: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4i로부터 출발하여, 실시 예 14를 얻었다. C51H52ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 962.324; 실측치 482.1678 (M+2H)2+
실시예 15: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올로부터 출발하여 단계 B에서의 반응의 종결 후, pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 1이 되도록 하고 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후, 이를 10 % K2CO3 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 15를 얻었다. C49H48N6O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 934.2927; 실측치 468.1531 (M+2H)2+
실시예 16: 메틸 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐}-α-D-만노피라노사이드
일반적인 절차 V를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4j로부터 출발하여, 실시 예 16을 얻었다. C53H54ClFN6O11S에 대한 HRMS 이론치: 1036.3243; 실측치 519.1696 (M+2H)2+
실시예 17: 메틸 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐}-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-만노피라노사이드
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4k로부터 출발하여, 실시 예 17을 얻었다. C56H60ClFN6O11S에 대한 HRMS 이론치: 1078.3713; 실측치 540.1936 (M+2H)2+
실시예 18: 메틸 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐}-α-D-만노피라노사이드
일반적인 절차 V를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4l로부터 출발하여, 실시 예 18을 얻었다. C53H54ClFN6O11S에 대한 HRMS 이론치: 1036.3243; 실측치 519.1714 (M+2H)2+
실시예 19: 메틸 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐}-2,3,4-트리-O-메틸-α-D-만노피라노사이드
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4m로부터 출발하여, 실시 예 19를 얻었다. C56H60ClFN6O11S에 대한 HRMS 이론치: 1078.3713; 실측치 540.1925 (M+2H)2+
실시예 20: 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐}-D-만노피라노오스
및
실시예 21: 6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐}-D-만논산
일반적인 절차 V를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4n로부터 출발하여, 실시 예 20을 먼저 용리되는 화합물로서 얻었다. C52H52ClFN6O11S에 대한 HRMS 이론치: 1022.3087; 실측치 512.1611 (M+2H)2+
실시예 21을 나중에 용리되는 화합물로서 얻었다. C52H52ClFN6O12S에 대한 HRMS 이론치: 1038.3036; 실측치 520.1604 (M+2H)2+
실시예 22: 1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]벤질}옥시)에틸리덴]-β-D-만노피라노오스
일반적인 절차 V를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4o로부터 출발하여, 실시 예 22를 얻었다. C55H56ClFN6O12S에 대한 HRMS 이론치: 1078.335; 실측치 1079.343 (M+H)+
실시예 23: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-만노피라노실옥시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 V를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4p로부터 출발하여, 실시 예 23을 얻었다. C53H54ClFN6O11S에 대한 HRMS 이론치: 1036.3243; 실측치 519.1682 (M+2H)2+
실시예 24: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 [4-(2-하이드록시에틸)페닐]보론산으로부터 출발하여, 실시예 24를 얻었다. C48H46N6O6FSCl에 대한 HRMS 이론치: 888.2872; 실측치 445.1512 (M+2H)2+
실시예 25: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4a로부터 출발하여, 단계 B에서의 반응의 종결 후, pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 1이 되도록 하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후, 이를 10 % K2CO3 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 25를 얻었다. C49H48ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 934.2927; 실측치 468.1536 (M+2H)2+
실시예 26: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
단계 A : 에틸 (2R)-2- 하이드록시 -3-[2-[[2-[2-(2- 메톡시에톡시 )페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
30 mL 디옥산/H2O (1:1) 중의 1.01 g 에틸 (2R)-3-[2-[(2-클로로피리미딘-4-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트 (제조물 1 단계 E로부터) (3 mmol, 1 eq.), 1.17 g [2-(2-메톡시에톡시)페닐]보론산 (6 mmol, 2 eq.), 2.93 g 세슘 카보네이트 (9 mmol, 3 eq.) 및 210 mg Pd(PPh3)2Cl2의 용액을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.40-4.32 m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.18 (t, 3H)
단계 B : 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
10 mL 무수 THF 중의 단계 A에서 얻은 995 mg 생성물 (2.2 mmol, 1.1 eq.), 687 mg 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (제조물 1 단계 D로부터) (2 mmol, 1 eq.) 및 1.95 g 세슘 카보네이트 (6 mmol, 3 eq.)의 현탁액을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)
단계 C:
에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[2-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
10 mL 무수 DCM 중의 760 mg 단계 B에서 얻어진 생성물(1 mmol, 1 eq.)의 용액에, 1 mL BBr3 (1 mmol, DCM 중 1M, 1 eq.)을 실온에서 적가한 후, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[2-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 5H), 6.98 (7, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H)
단계 D
: 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[2-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
4 mL 디옥산/H2O (1:1) 중의 200 mg의 단계 C의 생성물 (0.27 mmol, 1 eq.)의 용액에, 127 mg 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진 (제조물 1 단계 L로부터) (0.32 mmol, 1.2 eq.), 3.1 mg Pd(OAc)2 (0.05 eq.), 11 mg AtaPhos (0.1 eq.) 및 262 mg 세슘 카보네이트 (0.8 mmol, 3 eq.)을 첨가하고, 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc/MeOH (1.2 % NH3 함유)를 사용하는 는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[2-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. MS: [M+H]+= 933.2
단계 E:
실시예
26
4 mL 디옥산/H2O (1:1) 중의 120 mg의 단계 D의 생성물 (0.13 mmol)의 용액에 100 mg LiOH x H2O (2.6 mmol, 20 eq.)을 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 2M HCl로 중화시킨 후, 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 RP18 컬럼에 직접 투입하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 26를 얻었다. C48H46ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 904.2821; 실측치 453.1496 (M+2H)2+
실시예 27: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-디하이드록시프로폭시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4f로부터 출발하여, 단계 B에서의 반응의 종결 후, pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 1이 되도록 하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후, 이를 10 % K2CO3 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 27을 얻었다. C50H50ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 948.3083; 실측치 475.1621 (M+2H)2+
실시예 28: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-(포스포녹시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
5 mL 무수 THF 중의 444 mg 제조물 2 (0.5 mmol, 1 eq.) 및 210 μL TEA (1.5 mmol, 3 eq.)의 THF 용액에, 140 μL (1.5 mmol, 3 eq.) POCl3를 실온에서 적가하였다. 15분간 교반 후, 5 mL 수산화나트륨 (10 mmol, 수중 2M)을 첨가한 후, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 구배 방법으로 용리제로서 EtOAc/MeOH (1.2 % NH3 함유)를 사용하는, 사전컨디셔닝된(preconditioned) (EtOAc/MeOH [1.2 % NH3 함유] - 80/20) 220 g 플래시 실리카 겔 컬럼에 직접 투입하여 요망하는 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체를 용리제로서 50 mM NH4HCO3 수용액 및 MeOH를 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 분리하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 28로서 수거하였다. C46H43N6O9FPSCl에 대한 HRMS 이론치: 940.2222; 실측치 471.1194 (M+2H)2+
실시예 29: 4-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐 포스페이트
5 mL 무수 THF 중의 444 mg 에틸 제조물 3 (0.5 mmol, 1 eq.) 및 210 μL TEA (1.5 mmol, 3 eq.)의 THF 용액에, 140 μL (1.5 mmol, 3 eq.) POCl3를 실온에서 적가하였다. 15분간 교반한 후, 5 mL 수산화나트륨 (10 mmol, 수중 2M)을 첨가한 후, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 구배 방법으로 용리제로서 EtOAc/MeOH (1.2 % NH3 함유)를 사용하는, 사전컨디셔닝된 (EtOAc/MeOH [1.2 % NH3 함유] - 80/20) 220 g 플래시 실리카 겔 컬럼에 직접 투입하여 요망하는 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 동결건조 후에 실시예 29로서 수거하였다. C46H43N6O9FPSCl에 대한 HRMS 이론치: 940.2222; 실측치 471.1188 (M+2H)2+
실시예 30: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
단계 A : 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[3-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
178 mg 제조물 2 (0.2 mmol), 195 mg 세슘 카보네이트 (0.6 mmol) 및 222 mg 2-(p-톨릴설포닐옥시)에틸의 DMF 용액에 4-메틸벤젠설포네이트 (0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 MeOH (1.2 % NH3함유)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-[3-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 얻었다. MS: [M+H]+= 1087.2
단계 B : 실시예 30
4 mL 디옥산/H2O (1:1) 중의 단계 A의 120 mg 생성물 (0.11 mmol)의 용액에, 92 mg LiOH x H2O (2.2 mmol)를 첨가하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반하였다. 이후, 이를 2M HCl로 중화시킨 후, 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 RP18 컬럼에 직접 투입하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 30을 얻었다. C48H46ClFN6O7S에 대한 HRMS 이론치: 904.2821; 실측치 453.1475 (M+2H)2+
실시예 31: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 2-(2-메톡시에톡시)에탄올로부터 출발하여, 실시예 31을 얻었다. C51H52N6O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 962.324; 실측치 482.1703 (M+2H)2+
실시예 32: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 10 eq.의 2-(2-하이드록시에톡시)에탄올로부터 출발하여, 실시예 32를 얻었다. C50H50N6O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 948.3083; 실측치 475.1613 (M+2H)2+
실시예 33: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄올로부터 출발하여, 실시예 33을 얻었다. C53H56N6O9FSCl에 대한 HRMS 이론치: 1006.3502; 실측치 504.183 (M+2H)2+
실시예 34: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 2-(디메틸아미노)에탄올로부터 출발하여, 실시예 34를 얻었다. C50H51N7O6FSCl에 대한 HRMS 이론치: 931.3294; 실측치 466.6709 (M+2H)2+
실시예 35: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올로부터 출발하여, 실시예 35를 얻었다. C52H52N6O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 974.324; 실측치 488.1677 (M+2H)2+
실시예
36: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-(15-하이드록시-3-옥소-2,7,10,13-테트라옥사-4-아자펜타데크-1-일)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에탄올로부터 출발하여, 실시예 36을 얻었다. C56H61ClFN7O11S에 대한 HRMS 이론치: 1093.3822; 실측치 547.7006 (M+2H)2+
실시예
37: (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-바이피페리딘-1'-일카보닐)옥시]메틸}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 1-(4-피페리딜)피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 37을 얻었다. C58H62ClFN8O7S에 대한 HRMS 이론치: 1068.4135; 실측치 1069.419 (M+H)+
실시예
38: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 10 eq.의 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에탄올로부터 출발하여, 실시예 38을 얻었다. C52H54ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 992.3345; 실측치 497.1748 (M+2H)2+
실시예
39: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 10 eq.의 2-(2-하이드록시에톡시)에탄올로부터 출발하여, 실시예 39를 얻었다. C50H50ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 948.3083; 실측치 475.1604 (M+2H)2+
실시예
40: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 2-(2-메톡시에톡시)에탄올로부터 출발하여, 실시예 40을 얻었다. C51H52ClFN6O8S에 대한 HRMS 이론치: 962.324; 실측치 482.1675 (M+2H)2+
실시예
41: (2R)-2-{[(
5S
a
)-5-{3-
클로로
-2-
메틸
-4-[2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카바모일}옥시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민으로부터 출발하여, 실시예 41을 얻었다. C55H59ClFN9O7S에 대한 HRMS 이론치: 1043.3931; 실측치 522.7052 (M+2H)2+
실시예
42: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(모폴린-4-일)에틸]카바모일}옥시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 2-모폴리노에탄아민으로부터 출발하여, 실시예 42를 얻었다. C54H56ClFN8O8S에 대한 HRMS 이론치: 1030.3615; 실측치 516.1871 (M+2H)2+
실시예
43: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(디메틸아미노)에틸]카바모일}옥시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 출발하여, 실시예 43을 얻었다. C52H54ClFN8O7S에 대한 HRMS 이론치: 988.3509; 실측치 989.3586 (M+H)+
실시예
44: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}옥시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 2-피롤리딘-1-일에탄아민으로부터 출발하여, 실시예 44를 얻었다. C54H56ClFN8O7S에 대한 HRMS 이론치: 1014.3665; 실측치 508.1916 (M+2H)2+
실시예
45: (2R)-3-[2-({2-[3-({[비스(2-메톡시에틸)카바모일]옥시}메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민으로부터 출발하여, 실시예 45를 얻었다. C54H57N7O9FSCl에 대한 HRMS 이론치: 1033.3611; 실측치 517.6883 (M+2H)2+
실시예
46: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-펜타옥사-16-아자사이클로옥타데칸-16-일카보닐)옥시]메틸}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 1,4,7,10,13-펜타옥사-16-아자사이클로옥타데칸으로부터 출발하여, 실시예 46을 얻었다. C60H67N7O12FSCl에 대한 HRMS 이론치: 1163.4241; 실측치 582.7187 (M+2H)2+
실시예
47: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올로부터 출발하여 단계 B에서의 반응의 종결 후, pH를 2M HCl 수용액을 사용하여 1이 되도록 하고, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후, 이를 10 % K2CO3 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 수거하여 실시예 47을 얻었다. C49H48N6O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 934.2927; 실측치 468.1538 (M+2H)2+
실시예
48: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄올로부터 출발하여, 실시예 48을 얻었다. C53H56N6O9FSCl에 대한 HRMS 이론치: 1006.3502; 실측치 504.1829 (M+2H)2+
실시예
49: (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 10 eq.의 2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에탄올로부터 출발하여, 실시예 49를 얻었다. C52H55N7O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 991.3505; 실측치 496.6833 (M+2H)2+
실시예 50: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(피페리딘-1-일)에틸]카바모일}옥시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 III을 사용하면서 제조물 5 및 적합한 아민으로서 N-(2-아미노에틸)피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 50을 얻었다. C55H58ClFN8O7S에 대한 HRMS 이론치: 1028.3822; 실측치 1029.3893 (M+H)+
실시예
51: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[2-(모폴린-4-일)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 N-(2-하이드록시에틸)모폴린으로부터 출발하여, 실시예 51을 얻었다. C52H53ClFN7O7S에 대한 HRMS 이론치: 973.3400; 실측치 487.6785 (M+2H)2+
실시예
52: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 2 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 출발하여, 실시예 52를 얻었다. C50H51ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 931.3294; 실측치 466.6722 (M+2H)2+
실시예
53: (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에탄올로부터 출발하여, 실시예 53을 얻었다. C52H55N7O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 991.3505; 실측치 496.6822 (M+2H)2+
실시예
54: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 10 eq.의 트리에틸렌글리콜로부터 출발하여, 실시예 54를 얻었다. C52H54N6O9FSCl에 대한 HRMS 이론치: 992.3345; 실측치 497.1743 (M+2H)2+
실시예
55: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올로부터 출발하여, 실시예 55를 얻었다. C52H52N6O8FSCl에 대한 HRMS 이론치: 974.3240; 실측치 488.1689 (M+2H)2+
실시예
56: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[2-(모폴린-4-일)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
일반적인 절차 II를 사용하면서 제조물 3 및 N-(2-하이드록시에틸)모폴린으로부터 출발하여, 실시예 56을 얻었다. C52H53N7O7FSCl에 대한 HRMS 이론치: 973.3400; 실측치 487.6775 (M+2H)2+
실시예 57: 4-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐 포스페이트 디소듐 염
5 mL 무수 THF 중의 444 mg 제조물 3 (0.5 mmol, 1 eq.) 및 210 μL TEA (1.5 mmol, 3 eq.)의 용액에, 140 μL POCl3 (1.5 mmol, 3 eq.)를 실온에서 적가하였다. 15분간 교반한 후, 5 mL 수산화나트륨 (10 mmol, 수중 2M)을 첨가한 후, 이를 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 이후, pH를 TFA를 사용하여 6으로 조절한 후, 이 반응 혼합물을 용리제로서 50 mM NH4HCO3 수용액 및 MeOH를 사용하는 RP18 컬럼에 직접 투입하였다. 추후 용리되는 부분입체이성질체를 수집하였다. 동결건조 후, 잔류하는 백색 고형물을 5 mL 디옥산/포화NH4HCO3 (1:1) 중에 현탁시켰다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 용리제로서 물 및 MeCN을 사용하는 RP18 컬럼에 직접 투입하여 실시예 57을 얻었다. C46H43N6O9FPSCl에 대한 HRMS 이론치: 940.2222; 실측치 469.1054 (M-2H)2-.
실시예
58: (2R)-3-(2-{[2-(2-{2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
실시예
59: (2R)-3-(2-{[2-(4-{[비스(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
실시예
60: (2R)-3-(2-{[2-(3-{[비스(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
실시예
61: (2R)-3-(2-{[2-(2-{[비스(2-하이드록시에틸)아미노]메틸}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
실시예
62: (2R)-2-{[(
5S
a
)-5-{3-
클로로
-2-
메틸
-4-[2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[(2-하이드록시에톡시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
실시예
63: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
실시예
64: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예
65: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[(포스포노옥시)메톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
실시예
66: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-{[(포스포노옥시)메톡시]메틸}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예
67: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(3-{[(포스포노옥시)카보닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예
68: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-({[(포스포노옥시)카보닐]옥시}메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
69: 1
-[(
에톡시카보닐
)
옥시
]에틸 (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A : 에틸 1- 클로로에틸 카보네이트
1 eq.의 에탄올 및 1.2 eq. 피리딘을 디클로로메탄 (1.2 mL/mmol) 중에 용해시켰다. 1.05 eq. 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 질소 하에 -78℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B : 실시예 69
1 eq.의 실시예 13을 질소 하에 DMF (20 ml/mmol) 중에 용해시켰다. 6.7 eq. Cs2CO3 및 단계 A로부터의 8 eq.의 에틸 1-클로로에틸 카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, 이를 DCM로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 5 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하는 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 69를 얻었다. C56H60ClFN6O11S에 대한 이론치: 1078.3713; 실측치 1079.3796 및 1079.3786 (M+H)
실시예
70: 1
-[(
디메틸카바모일
)
옥시
]에틸 (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로파노에이트
실시예
71: (2R)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
72: (2R)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
73: (2R)-2-{[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[4-(포스포녹시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
74: (2R)-2-{[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[4-(포스포녹시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
75: 2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-하이드록시-3-[2-({2-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
76: 2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-하이드록시-3-[2-({2-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]부탄산
실시예
77: 2-O-[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3,4-디데옥시-3-[2-({2-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]펜톤산
실시예
78: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
79: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
일반적인 절차 I을 사용하면서 제조물 1 및 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]메탄올로부터 출발하여, 실시예 79를 얻었다. C46H43ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 875.2668; 실측치 438.6428 (M+2H)2+
실시예
80: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[6-(하이드록시메틸)피리다진-4-일]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
81: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[6-(하이드록시메틸)피라진-2-일]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예
82: (2R)-2-{[(5S
a
)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2'-(하이드록시메틸)-2,5'-바이피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적인 절차 I를 사용하면서 제조물 1 및 제조물 4q로부터 출발하여, 실시예 82를 얻었다. C45H42ClFN8O6S에 대한 HRMS 이론치: 876.2621; 실측치 439.1402 (M+2H)2+
약리학적 연구
실시예
A: 형광 편광 기술에 의한
Mcl
-1의 억제
각 화합물의 상대적 결합 효능을 형광 편광(FP)을 통해 결정하였다. 본 방법은 판독기를 사용하여 밀리-편광(mP) 단위로 측정되는 이방성 증가를 야기시키는 Mcl-1 단백질(Mcl-1은 UniProtKB® 1차 수탁번호: Q07820에 대응함)에 결합하는 플루오레세인 표지된 리간드(플루오레세인-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765)를 사용하였다. 리간드와 동일한 사이트에 경쟁적으로 결합하는 화합물의 첨가는 mP 단위의 감소로 표시되는 시스템에서 결합하지 않은 리간드의 보다 큰 비율을 야기시킬 것이다.
각 화합물의 11 포인트 연속 희석액을 DMSO에서 제조하고, 2 ㎕를 평평한 바닥을 갖는, 저 결합, 384-웰 플레이트(최종 DMSO 농도 5%)로 옮겼다. 이후, 플루오레세인 표지된 리간드(최종 농도 1 nM) 및 Mcl-1 단백질(최종 농도 5 nM)을 함유한 38 ㎕의 완충액(10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 [HEPES], 150 mM NaCl, 0.05% Tween 20, pH 7.4)을 첨가하였다.
실온에서 약 2시간 동안 검정 플레이트를 인큐베이션한 후, FP를 Biomek Synergy2 판독기(Ex. 528nm, Em. 640nm, 컷 오프 510nm) 상에서 측정하였고, mP 단위를 계산하였다. 증가하는 용량의 시험 화합물의 결합은 '5% DMSO 단독' 및 '100% 억제' 대조군 사이에 설정된 윈도우와 비교하여 mP의 감소 백분율로서 표현된다. 11-포인트 용량 반응 곡선을 4-Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 XL-Fit 소프트웨어로 플롯팅하고, mP의 50% 감소를 제공하는 억제 농도(IC50)를 결정하였다. 얻어진 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 Mcl-1 단백질과 상기에 기술된 형광 펩타이드 간의 상호작용을 억제함을 나타낸다.
실시예
B:
시험관내
세포독성
세포독성 연구를 H929 다발성 골수중 종양주 상에서 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트 상에 분포시키고, 48시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이어서, 세포 생존성을 비색 검정 및 미세배양 테트라졸리움 검정(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량하였다.
이러한 결과는 IC50(50%까지 세포 생존성을 억제하는 화합물의 농도)로 표현하고, 하기 표 1에 나타내었다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 세포독성임을 나타낸다.
표 1:
Mcl
-1 억제의 IC
50
(형광 편광 시험) 및 H929 세포에 대한 세포독성의 IC
50
ND: 측정되지 않음
실시예
C: 생체 내에서 절단된 형태의
PARP의
정량
절단된 PARP 수준을 측정함으로써 아폽토시스를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종이식 모델에서 평가한다.
1.107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다. 이식하고 12 내지 14일 후에, 동물을 다양한 화합물로 정맥내로 또는 경구 경로를 통해 치료하였다. 치료 후에, 종양 물질을 회수하고, 용해시키고, 절단된 형태의 PARP를 종양 용리액에서 정량하였다.
정량은 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 사용하여 수행되었는데, 이는 특히 절단된 형태의 PARP를 검정한다. 이는 치료된 마우스의 절단된 PARP의 양을 대조군 마우스의 절단된 PARP의 양으로 나눈 비율에 해당하는 활성화 인자의 형태로 표현된다.
결과는 본 발명의 화합물이 생체 내에서 AMO-1 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예
D: 생체 내에서 항종양 활성
본 발명의 화합물의 항종양 활성을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1×107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다.
이식하고 6 내지 8일 후에, 종양 물질이 약 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 다양한 화합물로 일일 스케쥴(5일 치료)로 치료하였다. 종양 물질을 치료 개시로부터 매주 2회 측정하였다.
ΔT/C(치료된 군의 종양 부피/치료되지 않은 대조군의 종양 부피의 비율로서 정의되는, 생성물 활성의 정량 파라미터)를 사용하여 얻은 결과는 본 발명의 화합물이 치료 기간 동안에 현저한 종양 퇴행을 유도하는 것을 나타낸다.
실시예
F: 약제 조성물: 정제
실시예 1 내지 실시예 82로부터 선택된 5 mg의 화합물 1회 용량을 함유한 1000개의 정제 ...................................................... 5 g
밀 전분 ...................................................... 20 g
옥수수 전분 .................................................. 20 g
락토오스 ..................................................... 30 g
마그네슘 스테아레이트 ......................................... 2 g
실리카 ........................................................ 1 g
하이드록시프로필셀룰로오스 .................................... 2 g
Claims (38)
- 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체(atropisomer), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
상기 식에서,
◆ A는 기를 나타내고, 여기서 1은 산소 원자에 연결되고, 2는 페닐 고리에 연결되고,
◆ R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, -NR12R12', -Cy5, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR10R10', -O-알킬(C1-C6)-NR10R10', -O-알킬(C1-C6)-R11, -C(O)-OR10, -O-C(O)-R10, -C(O)-NR10R10', -NR10-C(O)-R10', -NR10-C(O)-OR10', -알킬(C1-C6)-NR10-C(O)-R10', -SO2-NR10R10', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍(R2, R3), (R3, R4), (R4, R5) 중 어느 한 치환체는, 두 개의 인접하는 탄소 원자에 그라프팅(grafting)되는 경우, 이를 지닌 탄소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성되는 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -NR12R12', -알킬(C0-C6)-Cy1, 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고,
◆ R6은 -O-알킬(C1-C6)-R11을 나타내고,
◆ R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR10R10', -O-알킬(C1-C6)-NR10R10', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R11, -C(O)-OR10, -O-C(O)-R10, -C(O)-NR10R10', -NR10-C(O)-R10', -NR10-C(O)-OR10', -알킬(C1-C6)-NR10-C(O)-R10', -SO2-NR10R10', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내고,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
◆ R9는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -Cy3, -알킬(C1-C6)-Cy3, -알케닐(C2-C6)-Cy3, -알키닐(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -알키닐(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy4, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R13, 또는 -C(O)-NR13R13'를 나타내고,
◆ R10 및 R10'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
쌍(R10, R10')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 질소는 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있고, 가능한 치환체 중 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있고,
◆ R11은 -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, 또는 -Cy5-알킬(C0-C6)-NR12-알킬(C0-C6)-Cy6를 나타내고,
◆ R12, R12', R13 및 R13'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R14는 수소 원자, 하이드록시 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기, 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내고,
◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, 또는 (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍(Rc, Rc')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있고,
◆ Cy1, Cy3, Cy4 및 Cy5는 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
◆ Cy6는를 나타내거나, Cy6는 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -Y-(CH2)q-NR21R21'로부터 선택된 기에 의해 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내고,
◆ R15는 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -Y-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내고,
◆ R16은 수소 원자; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; 또는 -Y-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내고,
◆ R17은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -Y-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내고,
◆ X는 -(CH2)s- 기 또는 -C(O)- 기를 나타내고,
◆ Y는 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
◆ R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R19는 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R20은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R21 및 R21'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍(R21, R21')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성되는 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있고,
◆ R22는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)p-NR24R24' 기, 또는 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기를 나타내고,
◆ R23은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍(R22, R23)의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 18 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성되는 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있고,
◆ R24 및 R24'는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍(R24, R24')의 치환체는, 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 형성되는 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있고,
◆ n은 0 또는 1의 정수이고,
◆ p는 0, 1 또는 2의 정수이고,
◆ q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
◆ r 및 s는 독립적으로 0 또는 1의 정수이고,
단, R15, R16 및 R17은 함께 수소 원자를 나타낼 수 없고, R1이 메틸 기를 나타내는 경우, R15는 메톡시에톡시 기를 나타낼 수 없고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개 고리원으로 이루어진 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3개 내지 10개 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3개 내지 10개 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 기는 하이드록시로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 또는 할로겐으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 전술된 가능한 치환체의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있다. - 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택되는 기 중 적어도 하나는 수소 원자를 나타내지 않는 화합물.
- 제1항에 있어서, n이 1의 정수인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R14가 수소 원자, 하이드록시 기, 하이드록시메틸 기 또는 하이드록시에틸 기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 할로겐 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3가 수소 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR10R10'를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서,는
을 나타내고, 여기서, R1, R10 및 R10'이 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 제1항에 있어서,는
를 나타내고, 여기서, R10 및 R10'이 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 제1항에 있어서, 쌍(R1, R5)의 치환체가 동일하고, 쌍(R2, R4)의 치환체가 동일한 화합물.
- 제1항에 있어서,는
를 나타내고, 여기서, R11이 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 제1항에 있어서, R7이 수소 원자를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R8이 수소 원자, -CHRaRb 기, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R9가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R10 및 R10'가 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍(R10, R10')의 치환체는 이를 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 외에, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 화합물.
- 제1항에 있어서, R11이 -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, Cy5가 피리미디닐 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 피라지닐 기 또는 피리디닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, Cy6이를 나타내고, 여기서, R15, R16 및 R17은 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 제1항에 있어서, R16 및 R17이 수소 원자를 나타내고, R15가 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -Y-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R15 및 R17이 수소 원자를 나타내고, R16이 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2 기 또는 -Y-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, R15 및 R16이 수소 원자를 나타내고, R17이 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-Y-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -Y-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서,
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- 4-[4-({2-[(2R)-2-카복시-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸]페녹시}메틸)피리미딘-2-일]페닐 포스페이트 디소듐 염;
- 1-[(에톡시카보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로파노에이트;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산; 또는
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2'-(하이드록시메틸)-2,5'-바이피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물. - 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링되도록 처리하여 화학식 (IV)의 화합물을 얻고, 화학식 (IV)의 화합물을 추가로 화학식 (V)의 화합물과 커플링되도록 처리하여 화학식 (VI)의 화합물을 얻고, 화학식 (VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기는 가수분해되어 카복실산을 형성하고, 이는 임의적으로 화학식 R8'-OH의 알코올과 반응하거나 화학식 R8'-Cl의 염소화된 화합물(여기서, R8'은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있고, 이는 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 이의 부가염으로 전환되고, 임의적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리됨을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,
A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서 1은 염소 원자에 연결되고, 2는 브롬 원자에 연결되고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이를 지닌 산소와 임의적으로 메틸화된 고리를 형성한다. - 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 포함하고, 암, 자가-면역 질환, 또는 면역계 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 아폽토시스 유도제(pro-apoptotic agent)로서 사용하기 위한 화합물.
- 제25항에 있어서, 암의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물.
- 제27항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포폐암, 전립선암, 췌장암 또는 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 아폽토시스 유도제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 자가-면역 질환, 또는 면역계 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포폐암, 전립선암, 췌장암 또는 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포폐암, 전립선암, 췌장암 또는 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포폐암, 전립선암, 췌장암 또는 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 암의 치료에서 사용하기 위한, 유전자독성물질(genotoxic agent), 유사분열 저해제(mitotic poison), 대사길항물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor), 키나아제 억제제(kinase inhibitor) 및 항체로부터 선택된 항암제와 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 조합물(combination).
- 암의 치료에서 사용하기 위한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제34항에 따른 조합물을 포함하는 약제 조성물.
- 제34항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포폐암, 전립선암, 췌장암 또는 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 조합물.
- 제34항에 있어서, 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 조합물.
- 방사선 요법을 필요로 하는 암의 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
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