UA124759C2 - Похідні гідроксикислот, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять - Google Patents
Похідні гідроксикислот, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять Download PDFInfo
- Publication number
- UA124759C2 UA124759C2 UAA201800619A UAA201800619A UA124759C2 UA 124759 C2 UA124759 C2 UA 124759C2 UA A201800619 A UAA201800619 A UA A201800619A UA A201800619 A UAA201800619 A UA A201800619A UA 124759 C2 UA124759 C2 UA 124759C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- pyrimidin
- methyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 107
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 title description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 218
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 208
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 65
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 4-methylpiperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 59
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 58
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000704 aldohexosyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 4
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 244000298715 Actinidia chinensis Species 0.000 claims 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100454194 Caenorhabditis elegans mei-1 gene Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)Br)O WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JJWVPFUBGJVBMT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-methoxyethoxymethyl)benzene Chemical compound COCCOCC1=CC=CC=C1Br JJWVPFUBGJVBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical group O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(N)=C1 YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C=C1 BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000964584 Homo sapiens Zinc finger protein 160 Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 2
- 101000806171 Oryctolagus cuniculus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040815 Zinc finger protein 160 Human genes 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 2
- WZCXOBMFBKSSFA-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1I WZCXOBMFBKSSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)-trimethylsilane Chemical compound BrC1=C(C(=C(O[Si](C)(C)C)C=C1)Cl)C KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chlorophenoxy)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXKUSNBCPPKRA-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCN1 NBXKUSNBCPPKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C=C1 SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethanamine Chemical compound CN1CCN(CCN)CC1 GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFZTLFXZKHQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)O BTFZTLFXZKHQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVCSCFJSKSQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)pyrimidine Chemical compound ClCC1=CC=NC(Cl)=N1 HNHVCSCFJSKSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JJMGBQYNPQTPPB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1CCCNC1 JJMGBQYNPQTPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(I)=C1 QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 229910020646 Co-Sn Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910020709 Co—Sn Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000601441 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 102100037703 Serine/threonine-protein kinase Nek2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- INKDAKMSOSCDGL-UHFFFAOYSA-N [O].OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O].OC1=CC=CC=C1 INKDAKMSOSCDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- VVQVEFPDYMABLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-3-(2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C(C)(=O)OC(C(=O)OCC)CC1=C(C=CC=C1)O VVQVEFPDYMABLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000238 shellfish toxin Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Сполуки формули (І): , (I) де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, А і n є такими, як визначено в описі. Лікарські препарати.
Description
Даний винахід відноситься до нових похідних гідроксикислот, до способу їх отримання та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Сполуки за даним винаходом є новими і мають дуже цінні фармакологічні характеристики в області апоптозу і канцерології.
Апоптоз, або запрограмована загибель клітин, є фізіологічним процесом, який має вирішальне значення для ембріонального розвитку і підтримки тканинного гомеостазу.
Загибель клітин апоптотичного типу включає морфологічні зміни, такі як конденсація ядра, фрагментація ДНК, а також біохімічні явища, такі як активація каспаз, які викликають пошкодження ключових структурних компонентів клітини, що викликає їх розкладання і смерть.
Регулювання процесу апоптозу є складним і містить активацію або придушення декількох внутрішньоклітинних сигнальних шляхів (Согу 5. еї аІ., Майиге Вемієжм Сапсег 2002, 2, 647-656).
Дерегулювання апоптозу пов'язано з деякими патологіями. Підвищений апоптоз пов'язаний з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона, хвороба
Альцгеймера й ішемія. І навпаки, дефіцит в реалізації апоптозу відіграє значну роль у розвитку раку ії його хеморезістентності, при аутоїмунних захворюваннях, запальних захворюваннях і вірусних інфекціях. Відповідно, відсутність апоптозу є однією з фенотипических сигнатур раку (Напанап 0. еїаї., Сеї! 2000, 100, 57-70).
Антиапоптотичні білки родини Всі-2 пов'язані з численними патологіями. Участь білків родини Всі-2 описана для багатьох типів раку, таких як рак товстої кишки, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак яєчників, рак передміхурової залози, хронічна лімфоїдна лейкемія, лімфома, мієлома, гостра мієлоїдна лейкемія, рак підшлункової залози і т. д. Надекспресія антиапоптотичних білків родини Всі-2 бере участь в опухолегенезі, стійкості до хіміотерапії та клінічному прогнозі пацієнтів, уражених раком. Особливо, МсіІ-ї4, член анти-апоптотичної родини Всі--, є такими, що сверхекспресується, при різних типах раку (ВегоиКПіт К. еї аїЇ., Маїшге 2010, 899-905). Отже, існує терапевтична потреба в сполуках, які пригнічують антиапоптотичну активність білків родини Всі-2.
На додаток до того, що вони є новими, сполуки за даним винаходом мають проапоптотичні властивості, що дозволяють застосовувати їх при патологіях, пов'язаних з дефектом апоптозу, таких, наприклад, як в разі лікування раку та імунних і аутоїмунних захворювань.
Даний винахід більш конкретно відноситься до сполук формули (1)
Її;
В. В о о
В;
А Кк рай І о Ф п
Віа
КІ ВЗ
Ко де:
Же 2:
М Х до являє групу щ | Ко ве тн в якій 1 зв'язаний з атомом кисню і 2 зв'язаний з фенільним кільцем, - К1 являє собою лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сб2-Сб)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Сб)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкоксильну групу, -5-(С1-Сб)алкільну групу, лінійний або розгалужений
(С1-Сб)полігалогеналкіл, гідроксильну групу, гідрокси(С1-Сб)алкільну групу, ціано групу, -
МмАТ2А12", -Су5 або атом галогену, - К2, КЗ, КА їі К5, незалежно один від одного, являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Сб)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Сб)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-
Сб)полігалогеналкіл, гідроксильну групу, гідрокси(С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкоксильну групу, -5-(С1-Сб)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(СО-С6)-
МАТОВТ0", -О-алкіл(С1-26)-МАТОА10", -О-алкіл(С1-С6)-811, -С(0)-О810, -0О-С(0)-810, -С(О)-
МАТОВТО" 0 -МАТО-С(0)-810", -МА10-С(0)-О810", -алкіл(С1-26)-МА10-С(0)-810", --502-
МАТОВ10", -502-алкіл(С1-С6), або замісники однієї з пар (К», Вз), (Вз, Ва), (Ва, В5), при щепленні на два сусідніх атома вуглецю утворюють разом з атомами вуглецю, що несуть їх, ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримане кільце може бути заміщено групою, обраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, -МА:2Віг», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо, - Кб являє собою -О-алкіл(С1-С6)-В11, - К7 являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Сб)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-
Сб)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Сб)полігалогеналкіл, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкоксильну групу, -5-(С1-Сб)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(СО-26)-МАТОАВ10", -О-алкіл(С1-С6)-МАТОАТО0", -0-Суї, -алкіл(СО-С6)-Суї, - алкеніл(С2-С6)-Суї1, -алкініл(С2-С6)-Суї, -О-алкіл(С1-С6)-811, -С(0)-ОВ810, -0О-С(0)-810, -С(0)-
МАТОВТО" 0 -МАТО-С(0)-810", -МА10-С(0)-О810", -алкіл(С1-26)-МА10-С(0)-810", --502-
МАТОВІ", -502-алкіл(С1-С6), - К8 являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, -«СНВань групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Сб) групу або гетероарилалкіл(С1-Сб) групу, - КУ являє собою лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сб2-Сбв)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Сб)алкінільну групу, -СуЗ, -алкіл(С1-С6)-
Суз, -алкеніл(С2-С6)-Суз, -алкініл(С2-С6)-Суз, -СузЗз-Суд4, -алкініл(С2-С6)-О-Суз, -СузЗ-алкіл(СО-
Сб)-О-алкіл(СО-С6)-Су4, атом галогену, ціано групу, -С(0)-К13 або -С(0)-МА1З3ВА13", - КТО ї КТ0", незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, -алкіл(СО-С6)-СУ1, або замісники з пари (Ко, В:іос) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений 1-2 групами, що являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу і при цьому один або кілька атомів вуглецю можливих замісників можуть бути дейтерованими, - КІ1І1 являє собою -Суб-алкіл(СО-С6)-О-алкіл(СО-С6)-Суб, -Суб-алкіл(СО-С6)-Суб, -Суб- алкіл(СО-С6)-МА12-алкіл(СО-С6)-Суб, - К12, 212", 13 і 213", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, - К14 являє собою атом водню, гідроксильну групу або гідрокси(С1-Сб)алкільну групу, - Ка являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, - КБ являє собою -0-С(О)-0О-Кс групу, -0-С(0)-МЕсЕс" групу або -0О-Р(ФХОКс)2 групу, - Вс і Ке", незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, циклоалкільну групу, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкільну групу, (С1-
Сб)алкоксикарбоніл(С1-Сб)алкільну групу, або замісники з пари (Кс, Ве) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений групою, що являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - Сутї, Су2, СуЗ, Су4 і Су5, незалежно один від одного, являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Кв
Ку, Ко або Сує являє собою гетероарильну групу, що заміщена групою, обраною з -0О-Р(ОХО го)»; -
О-Р(ФХОЗ2; «(СНаг)в-О-(СНА 8-СНВА9-О0)4-Вго; гідрокси; гідрокси(Сі-Св)алкілу;. -(СНг)-М-(СНг)»- гетероциклоалкілу або -У-(СНг)а-МА21 Ваг, - КІ5 являє собою атом водню; -(СНаг)р-0О-«(СНА18-СНА19-0)4-К20 групу; лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкільну групу; -У-(СН2г)а-МК21К21" групу; або -«СНагу-х- (СНг)5-гетероциклоалкільну групу, - К1І6 являє собою атом водню; гідроксильну групу; гідрокси(С1-Сб)алкільну групу; -««СНа2)-х- (СНг)5-гетероциклоалкільну групу; (СН2)г-У-Х-О-Р(ОХОК20)2 групу; -О-Р(0О3ХО-)2 групу; - (Снг)р-О--«СНА18-СНА19-0)4-К20 групу; -(СН2)р-О-С(0)-МК22К23 групу; або -У-(Снаг)д-
МАК21К21" групу, - К17 являє собою атом водню; -"СНаг)р-0О-«СНА18-СНА19-0)4д-к20 групу; -О-Р(ОН2гО2 групу; -О-Р(ФХО0-)2 групу; гідроксильну групу; гідрокси(С1-Сб)алкільну групу; -««СН2У-х-(СНг)5- гетероциклоалкільну групу; -У-(СН2г)а-МК21К21" групу; або альдонову кислоту, - Х являє собою -(СН2)5- групу або -С(О)- групу, - М являє собою зв'язок або атом кисню, - К18 являє собою атом водню або (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкільну групу, - К1І9 являє собою атом водню або гідрокси(С1-Сб)алкільну групу, - К20 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, - К21 ї К21", незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу або гідрокси(С1-Сб)алкільну групу, або замісники з пари (Ко, РВ2г) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщене групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - К22 являє собою (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкільну групу, -««СН2)р-МмК24К24" групу або - (Снг)р-О-«"«СНА18-СНА19-0)4-К20 групу, - К23 являє собою атом водню або (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкільну групу, або замісники з пари (Егг, Вгз) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-18 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до 5 гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщене групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну груп або гетероциклоалкільну групу, - К24 і К24", незалежно один від одного, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, або замісники з пари (Кг, В2г) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від одного до З гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщене групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - п являє собою ціле число, що дорівнює 0 або 1, - р являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 або 2, - да являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4, -гі5 незалежно являють собою ціле число, що дорівнює 0 або 1, за умови, що Кі, Вів і Кі7 не можуть являти собою разом атом водню і, за умови, що Кі являє собою метильну групу, К:і5 не може являти собою метоксиетоксильну групу, при цьому: - "арил" означає фенільну, нафтільну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічні групу, що складається з 5-10 членів кільця, що має щонайменше одну ароматичну функціональну групу і містить від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 членів кільця, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 членів кільця, і містить від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, які можуть містити конденсовані, мостикові або спіро-кільцеві системи, що є можливим для арильних, гетероарільних, циклоалкільних і гетероціклоалкільних груп, які були визначені, і алкільних, алкенільних, алкінільних, алкоксильних груп бути заміщеними 1- 5 групами, обраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2о-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, де це доречно), нітро, ціано, -С(0)-ОВ8", -0-С(0)-8", -С(0)-МЕ'К", -МА'К", - (С-МА")-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалогеналкілу, трифторметокси або галогену, при цьому К" ії К", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, і при цьому один або більше атомів вуглецю з попередніх можливих замісників можуть бути дейтерованими, їх енантіомери, діастереоізомери і атропоізомери або їх солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-яких обмежень, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота тощо.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-яких обмежень, натрій гідроксид, калій гідроксид, триетиламін, трет-бутиламін тощо.
Переважно, щонайменше одна з груп, обраних з К», Вз, Ва і К5, є відмінною від атома водню.
Більш конкретно, сполуки формули (І), які Є більш переважними, являють собою сполуки, в яких п являє собою ціле число, що дорівнює 1.
В іншому варіанті реалізації даного винаходу, переважна можливість реалізації полягає в сполуках формули (І1-а):
Їй
В;
Н ето їй (а)
Віа
ВІ В3
Во де Кі, ЕН», Нз, Ва, В5, Нв, ІВ7, Вв, Ва і А є такими, як визначено для формули (1).
В переважних сполуках за винаходом, Кі являє собою лінійну або розгалужену (Сі1-
Св)алкільну групу або атом галогену. Більш переважно, К: являє метильну групу, етильну групу, атом брому або атом хлору.
Атропізомери є стереоїзомерами, що виникають завдяки ускладненого обертання навколо одинарного зв'язку, в разі, коли відмінності в енергії через стеричну деформацію або через інші чинники створюють бар'єр для обертання, який є досить високим, щоб забезпечити виділення окремих конформерів. У випадку сполук за винаходом атропізомери є наступними:
Кк Во В Ве в /в
Ш в) Кк п Во п / х Ко (0) Ек; ІФ) Е. т,
В ВІ о 7 о 77
М М ож: Ле ще ще
М 5 М 5
Переважний атропізомер являє собою (555).
Переважним чином, К:4 являє атом водню, гідроксильну групу, гідроксиметильну групу або гідроксиетильну групу. Переважно, Кіа являє атом водню.
Переважним чином, Ко являє собою атом галогену, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкоксильну групу. Більш переважно, Ко являє собою метоксильну групу, гідроксильну групу, атом фтору, атом брому або атом хлору. Ще більш переважно, Кг являє собою атом хлору.
Вз переважно являє собою атом водню, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкоксильну групу або -О-алкіл(С1-Св)-МАоАВіо. Переважним чином, Кз являє собою -0- алкіл(С1-Св)-МАчоВ:о"».
В окремому переважному варіанті реалізації винаходу,
М
1 М
Кк. Мр, ут (--- Кіа х во м / янляє і . ї. «к / -- , ж- жа
Кі й й ов де Кі, Ніо і К:о"є такими, як визначено для формули (1).
В переважних сполуках за винаходом, ее
Іс М
В. і / х дети Кі тксюю м ; ід че Ве являє о т р-нс і К, сн, де Ко і Ко" є такими, як визначено для формули (1).
Ва і К5 переважно являють собою атом водню.
У переважному варіанті реалізації винаходу, замісники з пари (Кі, В5) є ідентичними і замісники з пари (К», На) є ідентичними. В переважних сполуках за винаходом, замісники з пари (В, В5) є ідентичними і являють собою (Сі1-Св)алкільну групу, переважно, метильну групу, тоді як замісники з пари (К», Ва) є ідентичними і являють собою атом галогену, переважно, атом хлору або атом водню.
В переважних сполуках за винаходом,
В дк тт а
Ї являє де Кі є таким, як визначено в формулі (1).
В7, переважно, являє собою атом водню.
Переважно, Кз являє собою атом водню, -СНВАЗУРь групу, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або гетероарилалкіл(Сі-Сє) групу. Переважно, Кв являє собою -СНВ.РЬ групу, в якій Ка являє собою атом водню або метильну групу і Кь являє собою - 0О-СФ(0)-0-(С1-Св)алкільну групу; -0-С(0)-О-циклоалкільну групу; -0-С(0)-МАеВе" групу, в якій Кс і
Ве, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу, (С1-Св)алкокси(С:і-Св)алкільну групу, (Сі-Св)алкоксикарбоніл(С1-Св)алкільну групу або замісники з пари (Ес, Ве) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню та азоту; або -О-Р(ІФХОН): групу. Переважні Кв являются наступними: воднем; метильною; етильною; (5-мсетил-2-оксо-1,3-диоксол-4-іл)уметильною; -
СНВаР, групою, в якій Ка являє собою метильну групу і Кь являє собою -0-С(0)-0О-СНеаСНз групу або -0-С(0)-М(СнНз)» групу. Ще більш переважно, Кв являє собою водень.
В переважних сполуках за винаходом, Ко являє собою лінійну або розгалужену (Сі1- Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-
Св)алкінільну групу, арильну групу або гетероарильну групу. Переважним чином, Ко являє собою лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, арильну групу або гетероарильну групу.
Більш переважно, К» являє собою проп-1-ін-1-ільну групу, бут-1-ін-1-ільну групу, фенільну групу або фуран-2-ільну групу. У більш переважному варіанті реалізації винаходу, Ко являє собою 4- (бензилокси)фенільну групу, 4-(піридин-4-ілметокси)фенільну групу, 4-фенілбут-1-ін-1-ільну групу, 4-фторфенільну групу або 5-фторфуран-2-ільну групу. Ще більш переважно, Ко являє собою 4-фторфенільну групу.
В переважних сполуках за винаходом, Ко і Віо,, незалежно один від одного, являють собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або замісники з пари (Ко, Віо) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, при цьому слід розуміти, що азот може бути замінений групою, що представляє атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Свє) алкільну групу. Більш переважно, Ко і Кіох являють метильну групу або замісники з пари (Ко, В:іо) разом утворюють 4-метилпіперазинільну групу або 4-етилпіперазинільну групу. У більш переважному варіанті реалізації винаходу, замісники з пари (Ко, Ніс) разом утворюють 4-метилпіперазинільну групу. В іншому переважному варіанті реалізації винаходу, Ко і Ко являють метильну групу.
Переважним чином, Кії являє собою -Сув-алкіл(Со-Св)-Сує. Більш конкретно, Кії являє собою -Сув-Сув.
Су5, переважно, являє собою гетероарильну групу, зокрема, піримідинільну групу, піразолільну групу, триазолільну групу, піразинільну групу або піридинільну групу. Більш переважно, Суб5х являє піримідин-4-ільну групу, піразол-5-ільну групу, триазол-5-ільну групу, піразин-2-ільну групу або піридин-4-ільну групу. В переважних сполуках за винаходом, Су являє піримідин-4-ільну групу.
В іншому варіанті реалізації даного винаходу, Сух являє собою гетероарильну групу, що заміщена необов'язково заміщеною лінійною або розгалуженою (С.1-Св)алкільною групою, необов'язково заміщеною лінійною або розгалуженою (С:і-Св)алкокси групою, -МЕ'К" групою або лінійною або розгалуженою (С1-Св)полігалогеналкільною групою, при цьому К" і КЕ" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу.
Вб
Екз. як КІ?
Переважно, Ку янляє ФІ
Сує переважно являє собою З-піридинільну групу, 4-піридинільну групу, піридазин-4-ільну групу, піразин-2-ільну групу або піримідин-4-ільну групу, при цьому слід ці гетероарильні групи заміщені групою, обраною з -О-Р(ФОХОН»2о)2г;. -О-Р(ФХО)2;. «"«СНаг)р-О-(СНА8-СНА 5-0) 9-Вго; гідрокси(Сі-Св)алкілу; -«(СНг)-У-(СНег)з-гетероциклоалкілу; або /-М-(СНг)а-МАгіВ2г. Більш переважно, Суб являє собою 5-(гідроксиметил)піридин-З-ільну групу або 2- (гідроксиметил)піримідин-4-ільну групу.
Переважним чином, Кв і Кі7 являють собою атом водню і Кі5 являє собою -(СНг)р-О-(СНВв-
СНА:95-О)4-Вго групу; лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу; -М-(СН?г)а-
МА2В2г групу; або -(СНег)-У-(СНг)«-гетероциклоалкільну групу, в якому Кв, Во, Вго, Ве, Ваг, У, р, а, гі 5 є такими, як визначено для формули (1).
В переважних сполуках за винаходом, Кіз і Кі7 являють собою атом водню і К:є являє собою гідроксильну групу; гідрокси(С1-Св)алкільну групу; -(СНг)-Х-(СНг)«-гетероциклоалкільну групу; -
О-Р(ІФОХОВ2о)2 групу; -О-Р(Ф(О7)2 групу; «"СНг)р-О-(СНА8-СНАч9-О)4-Вго групу; -«"СНг)р-О-С(0)-
МАг2В2гз групу; (СНг)-х-Х-О-Р(ОХОВ2о)2 групу; або -М-(СНг)а-МАгі Ва" групу, в якому Кв, Ніо, Вго,
Вгі, Ваг, Вгг, Вгз, Х, У, р, 49, гі 5 є такими, як визначено для формули (1).
В деякому переважному варіанті реалізації винаходу, Кз і Кіє являє собою атом водню і Кі7 являє собою -(СНг)р-О-(СНА8-СНА15-О)4-Вг2о групу; -О-Р(ІОХОВ»20)2 групу; -О-Р(ФОХО))». групу; гідроксильну групу; гідрокси(С1-Св)алкільну групу; -(СНг)-Х-(СНг)«-гетероциклоалкільну групу; - 20. Ж-(СНаг)а-МА2і Ві" групу; або альдонову кислоту, в якому Кв, Ві», Вго, Ві, Во, М, р, а, гі 5 є такими, як визначено для формули (1).
В переважному варіанті реалізації винаходу, "гетероциклоалкіл", як визначено для К.5, Нв і
Ві? являє собою будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, що містить від З до 10 членів кільця, і містить від 1 до З гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, при цьому слід розуміти, що отримуване кільце може бути заміщений1!-5 групами, обраними з лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси, гідрокси або гідрокси(С:1-Св)алкілу.
Переважним чином, К:і5 являє собою -(СНг)р-0О-СН»-СН(СНгОН)-ОН групу; -«"СНа)р-О-(СНе-
СНег-О)4-Н. групу; -«(СНаг)р-0О-(СНо-СНег-О)4-СНз групу; метоксиметильну групу; (2,2-диметил-1,3- диоксолан-4-іл)метоксильну групу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-іл)уметоксиметильну групу; або -М-(СНг)а-М(СН2г-СНо-ОН)» групу, в якій У, р і д є такими, як визначено для формули (1).
В переважних сполуках за винаходом, Ніє являє собою гідроксильну групу; гідроксиметильну групу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-іл)уметоксильну групу; -О-Р(ФОХОН)» групу; -(СНга)р-О-СН.-СН(СНгОН)-ОН групу; -"СНг)р-О-(СНа-СНе-О)а-Н групу; -««СНг)р-О-(СНо-СНег-О)4-СНз групу, в якій р і д є такими, як визначено у випадку формули (І); -О-СН(СНо-ОСНЗ)» групу; -СНе-
О-С(0)-МАг2В2з групу, в якій Кг є таким, як визначено в формулі (І) ії К2з являє атом водню, або в якій Рг і Кгз являє (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, або в якій замісники з пари (Кгг, Нгз) разом з атомом азоту, несучим їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з 5-18 членів кільця, яке може містити, на додаток до атому азоту, от 1 до 5 гетероатомів, обраних з кисню, сірки та азоту, при цьому слід розуміти, що отримуване кільце може бути заміщене групою, що являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або гетероциклоалкіл; -
О-(СНнг)»-МА21 В2г" групу; -«СНо-МА21 В2г" групу, в якій Кз і Бі» є такими, як визначено для формули (); (СНнг)-О-Х-О-Р(ФОХО го)» групу, в якій Х і г є такими, як визначено для формули (І), і 5 являє собою ціле число, що дорівнює 1; або -(СНег)-У-(СНг)-гетероциклоалкільну групу, в якій У являє собою зв'язок, г і 5 являють собою ціле число, що дорівнює 0 і гетероциклоалкільна група являє собою альдогексозу формули:
реф
ВюО7 То Ше в якому кожний Кого є незалежним. Більш переважно, гетероциклоалкільна група являє собою альдогексозу формули:
ОКО ро ше 0) вдо То п в якому кожний Кого є незалежним.
В окремому переважному варіанті реалізації винаходу, К:7 являє собою гідроксильну групу; гідроксиметильну групу; гідроксиетильну групу; -0О-(СНо-СНг-0)42-СНз групу; -0О-СН--СН(СНгОН)-
ОН групу; -"(СНг)р-О-(СНо-СНег-О)4-Н. групу; -О-Р(ІФОХОН)»: групу; -О-Р(Ф)(О03)2 групу; -О-СН(СН»-
ОСНз)2 групу; -О-(СНег)2-МА2іВ2г групу; -СН2-МАг2іАгі" групу, в якій К2ї і Ком є такими, як визначено для формули (1); (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ілуметоксильну групу; Ю-манонову кислоту; або -(СНг)-Х-(СНг)«-гетероциклоалкільну групу, в якій М являє собою зв'язок, 5 являє собою ціле число, що дорівнює 0, г є таким, як визначено в формулі (І) і гетероциклоалкільна група являє альдогексозу формули:
ОБО ОК;
Езо0 ОВ КО у ОК
Вово" о я -х о и в якому кожний Кго є незалежним. Більш переважно, гетероциклоалкільна група являє альдогексозу формули:
ОБ ОБО ково ке Ою ето кт й або Й ; 8) ОКО а а а зало в якому кожний Кого є незалежним.
Серед переважних сполук за винаходом можуть бути згадані: - (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(3-гідроксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанова кислота; - (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-гідроксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)пропанова кислота; - (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(З-«гідроксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота; - (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-«гідроксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-2-(2-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- ілуметокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-12-(2-(2- метоксиетокси)етокси|феніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-12-(2-(2- метоксиетокси)етокси|етокси)феніл)піримідин-4-іл|Іметоксиуфеніл)пропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(метоксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота;
- (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-2-(2-метоксиетокси)метилі|феніл)піримідин-
4-ілуметокси|феніл)пропанова кислота;
- (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-12-К(2-гідроксиетокси)метил|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- ілуметокси|метил)феніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)пропанова кислота;
- (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-гідроксиетокси)метил|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(1,3-диметоксипропан-2- іл)уокси|Їфеніліпіримідин-4-ілуметокси|фенілупропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-4-(1,3-диметоксипропан-2-
іл)окси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|фенілуіпропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-(2,3-дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота;
- метил-6-О-(3-І4-(12-К2 А8)-2-карбокси-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І|3-(4-метилпіперазин-1-
іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-а| піримідин-4- іл|оксизетил|фенокси)метил)піримідин-2-ілфенілу.П-ЮО-манопіранозид;
- метил-6-О-(3-І4-(12-К2 А8)-2-карбокси-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І|3-(4-метилпіперазин-1- іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-а| піримідин-4- іл|окси)етил|фенокси)метил)піримідин-2-ілІфеніл)-2,3,4-три-О-метил-! -Ю-манопіранозид;
- метил-6-О-(4-І4-(12-К2 А8)-2-карбокси-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І|3-(4-метилпіперазин-1- іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-а| піримідин-4- іл|оксизетил|фенокси)метил)піримідин-2-ілфеніл)-. 1-ЮО-манопіранозид;
- метил-6-О-(4-І4-(12-К2 А8)-2-карбокси-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І|3-(4-метилпіперазин-1- іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-а| піримідин-4-
іл|окси)етил|фенокси)метил)піримідин-2-ілІфеніл)-2,3,4-три-О-метил-Г -ЮО-манопіранозид;
- 6-0-(4-І4-Ч2-К(28)-2-карбокси-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин- 1- іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|оксизетил|фенокси)метил)піримідин-2-ілфенілу-О-манопіраноза;
- 6-0-(2-І4-Ч2-К(28)-2-карбокси-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин- 1-
іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|оксизетил|фенокси)метил)піримідин-2-ілфенілу-О-манонова кислота;
-.1,2-0-К18)-1-(14-І4-32-К(28)-2-карбокси-2-І(55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(3-(4-метилпіперазин- 1-ілупропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-а) піримідин-4- іл|оксизетилІфенокси)метил)піримідин-2-ілІсензилюкси)етиліден|-В-ЮО-манопіраноза;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-4-(Г-0- манопіранозилокси)метиліфеніл)піримідин-4-ілуметокси|фенілупропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-(2-гідроксиетил)феніл|піримідин-4-
60 ілуметокси)феніл|пропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(2,3-дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(2-гідроксиетокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-12-(2,3- дигідроксипропокси)метиліІфеніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-І(З--фосфоноокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота;
- 4-І4-(2-К28)-2-карбокси-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-|3-(4-метил піперазин-1- іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-
іл|окси)етил|Іфенокси)метил)піримідин-2-іл|Іфеніл фосфат;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(3-(2-гідроксиетокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14-(2-(2- метоксиетокси)етокси|феніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота;
- (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|феніл)піримідин-4-іл)уметокси|феніліпропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-412-(2-(2- метоксиетокси)етокси|етокси)феніл)піримідин-4-іл|Іметоксиуфеніл)пропанова кислота;
- (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14--2-диметиламіно)етокси|феніл)піримідин-
4-ілуметокси|феніл)пропанова кислота;
- (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-ілупропокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-13-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- ілуметокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота;
- (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(12-(3-(15-гідрокси-3-оксо-2,7,10,13-тетраокса-4- азапентадец-1-іл)уфеніл|піримідин-4-ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота;
- (28)-3-(2-Ц2-(3-Щ(1,4и-біпіперидин-1"-ілкарбоніл)окси|метилуфеніл) піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)-2-(Ц((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота;
- (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-2-(3-12-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|етоксиуфеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)пропанова кислота;
- (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(2-
гідроксиетокси)етокси|феніл)піримідин-4-іл)уметокси|феніл)пропанова кислота;
- (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(2- метоксиетокси)етокси|феніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота;
- (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(Ц2-(4-метилпіперазин-1- іл)етилІікарбамоїліокси)метиліфеніл)іпіримідин-4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота;
- (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-13-КЦ2-(морфолін-4- іл)етилІікарбамоїліокси)метиліфеніл)іпіримідин-4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота;
- (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-І(2- (диметиламіно)етилікарбамоїлюкси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота;
- (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4-
60 фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(пірролідин-1-
іл)етилІікарбамоїліокси)метиліфеніл)іпіримідин-4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота; - (28)-3-(2-(2-І3-(Ібіс(2-метоксиетил)карбамоїл|окси)метил)фенілі піримідин-4- ілуметокси)феніл|-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(3-Щ(1,4,7,10,13-пентаокса-16- азациклооктадекан-16-ілкарбоніл)окси|метилуфеніл)піримідин-4-іл|метоксиуфеніл)пропанова кислота; - (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(3-(2,3-дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-2-(3-12-(2-(2- метоксиетокси)етокси|етокси)феніл)піримідин-4-іл|Іметоксиуфеніл)пропанова кислота; -(28)-3-(2-Ц2-(3-2-(біс(2-гідроксиетил)аміно|етоксиуфеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)-2- ((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота; - (28)-2--(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(Ц2-(піперидин-1- іл)/етил|Ікарбамоїлюкси)метилі|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(-2-(морфолін-4-іл)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанова кислота; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(диметиламіно)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанова кислота; -(28)-3-(2-Ц2-(4-2-(біс(2-гідроксиетил)аміно|етоксиуфеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)-2- ((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-12-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|етоксиуфеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)пропанова кислота; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-14-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- іл)уметокси|феніл)піримідин-4-іл)уметокси|феніл)пропанова кислота; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14--2-«морфолін-4-іл)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанова кислота; - динатрієва сіль 4-І4-(2-К28)-2-карбокси-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|оксизетил|фенокси)метил)піримідин-2-ілренілфосфату; - 1-Кетоксикарбоніл)окси|)етил(2К)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-К2-13-(1,3- диметоксипропан-2-іл)окси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропаноат; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(5-«гідроксиметил)піридин-3-іл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота; - (28)-2-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2"-«гідроксиметил)-2,5'-біпіримідин-4- іл|метокси)феніл)пропанова кислота.
Винахід також відноситься до способу отримання сполук формули (І), який відрізняється тим, що в якості вихідного матеріалу застосовують сполуку формули (ІІ):
А
СИ УВІ (1) де А є таким, як визначено в формулі (І), в якій 1 зв'язаний з атомом хлору і 2 зв'язаний з атомом брому, цю сполуку формули (ІЇ) піддають поєднанню зі сполукою формули (І):
м (П1)
Одес п
Ва де Кеє, В7, На і п є такими, як визначено для формули (І), а АК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, для отримання сполуки формули (ІМ): тн
ПМ)
А
О7 ОВ п
Ка де Кеє, Н7, Віа, А і п є такими, як визначено для формули (І) і АЇК є таким, як визначено раніше, сполуку формули (ІМ), що додатково піддають поєднанню зі сполукою формули (М):
ВЗ
Кк Во
В. ВІ (У в) ра
Кв» ОВві де Кі, В», Н»з, Ва і 5 є такими, як визначено для формули (І), а Кві і Кв» являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1і-Св) алкільну групу, або Кві і Квг утворюють з несучим їх киснем необов'язково метильоване кільце, для отримання сполуки формули (МІ): їй
В;
А В от (МІ) п
Ка
КІ, Вз
Ко де Кі, В», Нз, Ва, В», Нв, 7, На, А і п є такими, як визначено для формули (1), а АїК є таким, як визначено раніше, естерну функціональну групу АЇК-0О-С(О)- цієї сполуки формули (МІ) гідролізують з отриманням карбонової кислоти, яка може бути необов'язково піддана реакції зі спиртом формули Ке-ОН або хлорованою сполукою формули Кае-СіІ, де Ка" являє собою лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, -СНАаРь групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св) групу або гетероарилалкіл(Сі-Свє) групу, Ка і Кь є такими, як визначено для формули (І), для отримання сполуки формули (І), яка може бути очищена відповідно до звичайної методології розподілу, яка, за необхідності, перетворюється в її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і яка необов'язково розділяється на її ізомери відповідно до звичайної методологією розподілу, при цьому в будь-який момент, який вважається придатним в ході описаного вище способу, деякі групи (гідрокси, аміно ...) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, згодом піддані зняттю захисту і функціоналізовані, як того вимагає синтез.
Сполуки формул (ІІ), (ПІ), (М), Ке-ОН і Кз»'-СІ є або комерційно доступними, або можуть бути отримані фахівцем у цій галузі техніки із застосуванням звичайних хімічних реакцій, описаних в літературі.
Фармакологічне дослідження сполук за винаходом показало, що вони мають проапоптотичними властивостями. Здатність реактивувати апоптотичний процес в ракових клітинах є основним терапевтичним інтересом при лікуванні раку та імунних і аутоїмунних захворювань.
Більш конкретно, сполуки за даним винаходом будуть корисні при лікуванні хемо- або радіорезистентних видів раку.
Серед видів лікування раку, що мають на увазі, можна згадати без будь-яких обмежень лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку формули (І) в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу, можуть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для перорального, парентерального, назального, пер- або транскожного, ректального, перлінгвального, очного або респіраторного введення, особливо таблетки або драже, під'язичні таблетки, саше, капсули, глосети, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі та ампули з розчином для пиття або ін'єкції.
Дозування варіюється в залежності від статі, віку ії маси пацієнта, шляху введення, характеру терапевтичного показання або будь-якого супутнього лікування і становить від 0,01 мг до 1 г за 24 години за одне або більше введень.
Крім того, даний винахід відноситься також до поєднання сполуки формули (І) з протираковим агентом, обраним з генотоксичних агентів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом, інгібіторів кінази і антитіл, а також фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання, і їх застосування при виготовленні лікарських засобів для застосування за лікуванні раку.
Переважним чином, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором ЕСЕЕК, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.
В іншому варіанті реалізації винаходу, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором ттТОЕ/РІЗК, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.
В переважному варіанті реалізації винаходу, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором МЕК, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.
Переважно, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором
НЕК, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.
Переважним чином, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором КАЕ, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.
В іншому варіанті реалізації винаходу, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором ЕСЕК/НЕК2, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.
В переважному варіанті реалізації винаходу, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з таксаном, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.
В іншому варіанті реалізації винаходу, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором протеасоми, імуномодулятором або алкілюючим засобом, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.
Поєднання сполуки формули (І) з протираковим агентом може бути введено одночасно або послідовно. Шлях введення є, переважно, пероральним, а відповідні фармацевтичні композиції можуть зробити можливим миттєве або відстрочене вивільнення активних інгредієнтів. Крім того, сполуки поєднання можуть бути введені у вигляді двох окремих фармацевтичних композицій, кожна з яких містить один з активних інгредієнтів або у вигляді однієї фармацевтичної композиції, в якій активні інгредієнти знаходяться в суміші.
Сполуки за винаходом можуть також застосовуватися при лікуванні раку в поєднанні з променевою терапією.
На додаток, сполуки за винаходом можуть бути пов'язані з моноклональними антитілами або їх фрагментами або пов'язані з каркасними білками, які можуть бути зв'язані або не зв'язані з моноклональними антитілами.
Фрагменти антитіл слід розуміти як фрагменти типу Ем, 5сЕм, Раб, Е(аб)2, К(ар), зсЕм-Ес або антитіла, які зазвичай мають таку ж специфічність зв'язування, як і антитіло, від якого вони походять. Відповідно до цього винаходу фрагменти антитіл за винаходом можуть бути отримані виходячи з антитіл такими способами, як гідроліз за допомогою ферментів, таких як пепсин або папаїн, та/або за допомогою розщеплення дисульфідних містків шляхом хімічного відновлення.
Іншим способом фрагменти антитіл, що входять в обсяг даного винаходу, можуть бути отримані за допомогою методик генетичної рекомбінації, також добре відомих фахівцеві в даній області техніки або ж шляхом синтезу пептидів за допомогою, наприклад, автоматичних синтезаторів пептидів, таких як, наприклад, наданих компанією Арріїеа Віозувіетз і т. д.
Каркасні білки, які можуть бути зв'язані або не зв'язані з моноклональними антитілами, розуміють як білок, який містить або не містить складку імуноглобуліну і який має здатність, зв'язувати, схожу з моноклональним антитілом. Фахівець у даній галузі техніки знає, як обрати каркас білка. Більш конкретно, відомо, що для того, щоб бути обраним, такий каркас має демонструвати кілька особливостей, а саме (ЗКепта А., У. Мої. Кесодп. 2000, 13, 167-187): філогенетично добру збереженість, робастну архітектуру з добре відомою тривимірної молекулярної організацією (наприклад, кристалографія або ЯМР), невеликі розміри, відсутність або тільки низький ступінь посттрансляційних модифікацій, легкість в отриманні, експресуванні та очищенні. Такий білковий каркас може являти собою, але без обмеження цим, структуру, обрану з групи, що складається з фібронектину та, переважно, десятого домену фібронектину тип Ш (ЕМ'Лп10), ліпокаліну, антикаліну (5Кеїта А., у. Віотесппої. 2001, 74(4), 257-75), похідне білка 2 з домену В стафілококового білка А, тіоредоксину А або будь-якого білка з повторюваним доменом, таким як "анкіріновий повтор", (Копі еї аІ., РМАБ5 2003, 100(4), 1700-1705), "армаділло повтор", "багатий лейцином повтор" або "тетратрикопептидний повтор". Може також згадуватися каркасне похідне токсинів (таких як, наприклад, токсини скорпіона, комах, рослинні або молюсків) або інгібітори білка нейрональної синтази оксиду азоту (РІМ).
Наступні препарати і приклади ілюструють винахід, але не обмежують його будь-яким чином.
Загальні процедури
Всі реагенти, отримані з комерційних джерел, застосовували без додаткового очищення.
Безводні розчинники отримували з комерційних джерел і застосовували без додаткового висушування.
Флеш-хроматографію здійснювали на ІЗСО Сотрінбіазп КІ 200і з попередньо упакованими картриджами з силікагелем (Кедізерекї соїа Нідп Репоптапсе).
Тонкошарову хроматографію проводили на пластинах розміром 5 х 10 см, вкритих силікагелем МегскК Туре 60 Б254.
Мікрохвильове нагрівання проводили в пристрої Апіоп Рагг Мопоу/аме або СЕМ бібсомего).
Препаративне очищення ВЕРХ проводили на системі Агтеп рої Гідцід Спготаїодгарнпу з колонкою Сетіпі-МХФ 10 мкМ С18, 250 мм х 50 мм в.д., яка працює за швидкості потоку 118 мл хв" з визначенням за допомогою УФ діодної матриці (210-400 нм) із застосуванням 25 ММ водного розчину МНзНСО: і МесМ як елюенту, якщо не вказано інше.
Аналітична РХ-МС: Сполуки за даним винаходом досліджували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії-мас-спектроскопії (ВЕРХ-МС) на Адіїепї НР1200 з 60 квадрупольним ЖХ-МС Адіїепі 6140, що працює в режимі електрораспилювальної іонізації позитивними або негативними іонами. Діапазон сканування молекулярної маси становить від 100 до 1350. Паралельно здійснювали Уф-детектування за 210 нм і 254 нм. Зразки були надані у вигляді мМ розчину в АСМ або в ТГФ/НгО (1:1) в 5 мкл петлевій ін'єкції. Аналіз РХМС здійснювали на двох приладах, один з яких працював з лужними, а інший з кислими елюентами.
Лужна РХМС: Колонка Септіпі-МХ, З мкм, С18, 50 мм х 3,00 мм в.д. за 23 "С, за швидкості потоку 1 мл хв", застосовуючи 5мММ амоній бікарбонату (Розчинник А) і ацетонітрил (Розчинник
В) з градієнтом, починаючи з 100 95 Розчинника А і закінчуючи при 100 95 Розчинника В за різний/певний термін часу.
Кисла РХМС: Колонка 2ОКВАХ Есіїрхсе ХОВ-С18, 1,8 мкм, 50 мм х 4,6 мм в.д. за 40 "С, за швидкості потоку 1 мл хв", застосовуючи 0,02 95 об./о0б. водної мурашиної кислоти (Розчинник
А) і 0,02 95 об./0б. мурашиної кислоти в ацетонітрилі (Розчинник В) з градієнтом, починаючи з 100 95 Розчинника А і закінчуючи за 100 95 Розчинника В за різний/певний термін часу.
Вимірювання 1Н-ЯМР здійснювали на спектрометрі ВгиКег Амапсе ІІІ 500 МГц і спектрометрі
Вгикег Амапсе І 400 МГц, застосовуючи ДМСО-йв6 або СОСІіз в якості розчинника. Дані "Н ЯМР представлені в формі величин дельта, заданих частин на мільйон (ч./млн.), із застосуванням залишкового піка розчинника (2,50 ч./млн. для ДМСО-4в6 і 7,26 ч./млн. для СОСІі»з) в якості внутрішнього стандарту. Патерни поділу позначали як: с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), квінт (квінтет), м (мультиплет), уш.с (уширений синглет), дд (дублет дублетів) тд (триплет дублетів), дт (дублет триплетів), ддд (дублет дублетів дублетів).
Комбінування газової хроматографії та мас-спектрометрії з низьким розрішенням здійснювали на газовому хроматографі Адйнйепі 6850 і мас-спектрометрі Адіепі 5975С із застосуванням колонки 15 м х 0,25 мм з 0,25 мкм покриттям НР-5МС і гелієм в якості газу-носія.
Джерело іонів: ІЕ", 70 еВ, 230 "С, квадрупольний: 150 "С, поверхня: 300 "С.
МСОВР визначали на ІТ-ТОЕ Зпітай?и, температура джерела іонів 200 "С, ІЕР ч7-, потенціал іонізації: (ї4-)4,5 КВ. Масове розрішення мін. 10000.
Елементарні аналізи здійснювали на Тпегто Ріах5!п ЕА 1112 Еіетепіаї|! Апаїуег.
Список абревіатур
Абревіатура Назва
Ас ацетил
АІВМ 2-(1-ціано-1-метил-етил)азо|-2-метил-пропаннітрил
АтаРвоз біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій(І)
ДХМ дихлорметан
ПІРА діїзопропіламін
ОМЕ диметилформамід
О5С М, М'-дисукцинімідилкарбонат екв. еквівалент
ЕгГетил
НМО5 гексаметилдисилазан
ІРг ізопропіл
Ме метил
Меснм ацетонітрил
МВ5 М-бромсукцинімід "Ви н-бутил
РІ феніл
РРИз трифенілфосфин к.т. кімнатна температура
Ви трет-бутил
ІВихРпоз 2-ди(трет-бутилфосфіно)-2',4",6'-триізопропілбіфеніл
ТЕА триетиламін
ТГФ тетрагідрофуран
Загальна процедура
ЕтапА 1 екв. Препарату 1, 2 екв. прийнятного похідного боронової кислоти, 2 екв. цезій карбонату і 0,1 екв. біс(РРІз)паладій(І) дихлориду розміщували в колбу. Додавали суміш 1,4-диоксану і води (4:1, 10 мл/ммоль) і перемішували отриману суміш за 60 "С під атмосферою аргону до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином солі і встановлювали рН рівним б за допомогою 2М водного розчину НОСІЇ, а після цього екстрагували за допомогою ДХМ. Летючі речовини з відокремленої органічної фази випарювали за зниженого тиску і очищали неочищений продукт за допомогою флеш- 60 хроматографії із застосуванням ДХМ і метанолу в якості елюентів.
Етап В
Отримуваний інтермедіат розчиняли в диоксані-воді 1:1 (10 мл/ммоль) і додавали 10 екв.
ПОН ох НгО. Суміш перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього розбавляли насиченим розчином солі, нейтралізували за допомогою 2М водного розчину НС, екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над МаБзО»:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСОз і МесмМ в якості елюентів. Збирали діастереоіїзомер, що елююється пізніше.
Загальна процедура ЇЇ
ЕтапА
Додавали 1 екв. Препарату 2 або 1 екв. Препарату 3, 2 екв. відповідного спирту (якщо не вказано інше) і 2 екв. РРИз розчиняли в сухому толуолі (0,2 М у випадку фенолу). Додавали 2 екв. ди-трет-бутилазодикарбоксилату і перемішували суміш за 60 "С під атмосферою азоту до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску і очищали неочищений інтермедіат за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням етилацетату і метанолу в якості елюентів.
Етап В
Отримуваний інтермедіат розчиняли в диоксані-воді 1:1 (10 мл/ммоль) і додавали 10 екв.
ПОН ох НгО. Суміш перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього розбавляли насиченим розчином солі, нейтралізували за допомогою 2М водного розчину НСІ і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над МаБзО»:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСОз і МесмМ в якості елюентів. Збирали діастереоіїзомер, що елююється пізніше.
Загальна процедура ПП
ЕтапА
До розчину 1 екв. Препарату 5 в сухому ацетонітрилі (15 мл/ммоль) додавали 1,5 екв. ОС і
З екв. ТЕА і перемішували суміш протягом одного години за к.т. До отриманої суміші 2 екв. прийнятного аміну додавали і додатково перемішували протягом 1 години за к.т. Реакційну суміш вводили безпосередньо на колонку з силікагелем (160 г/ммоль, зволожували за допомогою ЕОАс) і хроматографували із застосуванням ЕІОАс і МеОнН (що містить 1,2 95 МН) в якості елюентів.
Етап В
Продукт Етапу А розчиняли в диоксані-воді (1:11, 10 мл/ммоль) і додавали 10 екв. ГІОН х
НгО. Суміш перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення.
Після цього нейтралізували за допомогою 2М НСЇ і безпосередньо вводили в колонку ЕР18 і хроматографували із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСО: і Месм в якості елюентів.
Збирали діастереоізомер, що елююється пізніше.
Загальна процедура ІМ
ЕтапА 1 екв. прийнятного похідного фенолу, 2 екв. відповідного похідного спирту, і 2 екв. РРЕАз розчиняли в сухому толуолі (0,2М у випадку фенолу) під атмосферою Ме», після цього додавали 2 екв. ди-трет-бутилазодикарбоксилату і перемішували суміш за 60 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску і очищали залишок за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІЮАсС в якості елюентів.
Етап В 1 екв. похідного фенолу, отриманого на Етапі А розчиняли в сухому ТГФ. Розчин охолоджували до -78 "С під аргоном, а після цього по краплинам додавали 1,2 екв. "Ви ії (1,6М в гексані). Через 15 хвилин, додавали по краплинам 1,5 екв. 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолану. Охолоджуючу баню видаляли, а суміші давали можливість повільно нагріватися до к.т. Після цього суміш гасили розчином МН:АСІ і екстрагували за допомогою
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари концентрували за зниженого тиску і неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕОАсС в якості елюентів.
Загальна процедура М 1 екв. Препарату 1, З екв. відповідного похідного боронової кислоти, 4,5 екв. цезій карбонату і 0,15 екв. біс(РРІз)паладій(Ії) дихлориду в диоксані (30 мл/ммоль) і воду (15 мл/ммоль) 60 перемішували під атмосферою Ме за 60"С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш охолоджували до к.т., після цього додавали 20 екв. ГІОН х НгО (832 мг/ммоль) і перемішували суміш до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином солі, рН доводили до 6 із застосуванням 1М НС, після цього суміш фільтрували і преципітат промивали за допомогою диоксану. Летючі речовини фільтрату випарювали за зниженого тиску і очищали залишок за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО:» і Мескм в якості елюентів.
Препарат 1: етил(2К)-2-І5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-хлорпіримідин-4-іл)уметокси|феніл|пропаноат
Етап А: 6-Йод-ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он
У 2 л круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, термометром і зворотним холодильником, завантажували розчин 433 мл оцтової кислоти, 13 мл сірчаної кислоти і 87 мл води. 69,3 г ЗН-тієно|2,3-4Іпіримідин-4-ону (0,46 моль), 51,9 г йодної кислоти (0,23 моль) і 104 г йоду (0,41 моль) додавали до перемішуваного розчину, нагрівали до 60 "С протягом 1 години.
Одержувану суспензію охолоджували до к.т., відфільтровували, промивали за допомогою суміші оцтової кислоти і води (5:1), а після цього за допомогою дієтилового етеру. Отримувану бежеву кристалічну тверду речовину висушували на повітрі для отримання 6б-йод-ЗН-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-ону.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б 12,57 (уш.с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н) 136 ЯМР (125 МГц, ДМСО-дв) б 168,3, 155,9, 146,1, 130,8, 126,7, 76,4
Етап В: 4-Хлор-6-йод-тієно|2,3-4|піримідин
В 1 л круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, термометром, зворотним холодильником і осушувальною трубкою з Сасі», завантажували 113 мл фосфороксихлориду і 35 мл М, М-диметиланіліну (0,29 моль). 75,54 г 6-йод-ЗН-тієно(2,3-4|піримідин-4-ону (з Етапу А) (0,27 моль) додавали до суміші частинами протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували за 105 С протягом 1 години. Одержувану суспензію охолоджували до 10 "С, фільтрували і промивали гексаном. Неочищений продукт додавали в крижану воду і перемішували протягом 10 хвилин, відфільтровували, промивали холодною водою, діетиловим етером і висушували на повітрі для отримання 4-хлор-6б-йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) 6 8,89 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н) 136; ЯМР (125 МГц, ДМСО- ав) 6 172,3, 152,9, 151,9, 131,1, 128,9, 86,5
Етап С: 5-Бром-4-хлор-б-йод-тієно|2,3-4|піримідин
У 2 п круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, термометром і барботером, завантажували 600 мл МесМ. Додавали 84,9 г 4-хлор-6-йод-тієно|(2,3-4|піримідину (з Етапу В) (0,29 моль), 50,9 г МВ5 (0,29 моль) і 8,5 мл комплекса тетрафторборної кислоти і діетилового етеру. Реакційну суміш перемішували за к.т. протягом 16 годин. Додатково до суміші трьома порціями додавали 22,9 г (0,12 моль) МВ5. Після охолодження суспензії 0 "С і перемішування протягом додаткової 1 години, преципітат відфільтровували, промивали ацетонітрилом і висушували на повітрі для отримання 5-бром-4-хлор-6-йод-тієно|2,3-4|піримідину у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,88 (с, 1Н) 136; ЯМР (100 МГц, ДМСО- ав) 6 171,3, 152,9, 152,3, 126,0, 112,4, 92,9
Етап 0: 5-Бром-4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин 75,08 г 5-бром-4-хлор-6-йод-тієно|2,3-4|Іпіримідину (з Етапу С) (200 ммоль), 53,63 г 2-(4- фторфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (240 ммоль), 130 г цезій карбонату (400 ммоль), 2,245 г РІ(ОАс)»: (10 ммоль) і 8,50 г ВихРпо5 (20 ммоль) розміщували в 2 л колбу.
Додавали 600 мл ТГФ і 200 мл води, а після цього перемішували протягом ночі за 70 "С під атмосферою аргону. ТГФ випарювали, а після цього збирали продукт за допомогою фільтрування. Неочищений продукт обробляли ультразвуком в 250 мл МесмМ їі знову фільтрували. Після цього 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин кристалізували з
ЕЮНЛТЗФ (2:1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 9,02 (с, 1Н), 7,80-7,77 (м, 2Н), 7,47-7,43 (м, 2Н)
Етап Е: (2-(Бромметил)феніл|ацетат 60,07 г 2-метилфенілацетату (400 ммоль) і 106,8 г МВ5 (600 ммоль) розміщували в 1 л колбу. Додавали 500 мл циклогексану, а після цього за інтенсивного перемішування додавали 3,284 г АІВМ (20 ммоль) за 30 хвилин. Суміш перемішували за 80 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення, після цього охолоджували до к.т. Преципітат відфільтровували і промивали циклогексаном. Маточний розчин концентрували за зниженого тиску, а неочищений продукт застосовували на етапі В без додаткового очищення. 60 Етап Е: Етил 2-ацетокси-3-(2-гідроксифеніл)пропаноат
23,10 г безводного ГіСІ (545 ммоль) і 65,36 г безводного 2псСі» (479,6 ммоль) розміщували в 2 л колбу, після цього висушували за 160 С під 0,1 мм рт.ст. протягом 1 години. Після охолодження до к.т. під атмосферою аргону, додавали 26,49 г магнієвої стружки (1090 ммоль) і 1 л сухого попередньо охолодженого (0 "С) ТГФ. Отриману суміш занурювали в крижану баню, а після цього перемішували протягом 30 хвилин. 100 г (2-"«бромметил)феніліацетату (з Етапу Е) (- 436 ммоль) розчиняли в 120 мл сухого ТГф і додавали до попередньо охолодженим неорганічним речовинам за 15 хвилин. Після додавання реагенту, отриману суміш перемішували протягом 45 хвилин, зберігаючи температуру між 0-5 70. До суміші 64,82 мл етил-2-оксоацетату (654 ммоль, 50 95 в толуолі) додавали за 5 хвилин і перемішували отриману суміш протягом ще 15 хвилин.
З суміші неорганічні речовини, що залишилися, видаляли за допомогою фільтрування, а після цього додавали до фільтрату 500 мл Меон. Цю суміш перемішували до тих пір, поки не завершилася міграція внутрішньомолекулярної ацетильної групи від кисню фенолу до кисню алкілу. До суміші додавали 30 мл оцтової кислоти, після цього летючі речовини випарювали за зниженого тиску. До осаду додавали 350 мл води і екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим МансСоОз і насиченим розчином солі, а після цього висушували над Моа5О»5, фільтрували і випарювали за зниженого тиску. До осаду додавали 100 мл гексану і перемішували протягом 30 хвилин за 0 "С. Утворені білі кристали збирали за допомогою фільтрування і промивали гексаном, даючи етил-2-ацетокси-3-(2-гідроксифеніл)- (рац.). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,53 (с, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 5,10 (дд, 1Н), 4,05 (к, 2Н), 3,06 (дд, 1Н), 2,94 (дд, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,09 (т, ЗН)
Етап с: етил(2К)-2-ацетокси-3-(2-гідроксифеніл)упропаноат і етил(25)-2-ацетокси-3-(2- гідроксифеніл)пропаноат
Енантіомери етил-2-ацетокси-3-(2-гідроксифеніл)упропаноату (з ЄЕтапу Р) поділяли за допомогою хіральної хроматографії. Колонка: ОО; Елюенти: гептан / ЕН; енантіомер, елюйований раніше, збирали у вигляді етил(25)-2-ацетокси-3-(2-гідроксифеніл)упропаноату з 99,8 95 е.н., і енантіомер, що елююється пізніше, збирали у вигляді етил(2К)-2-ацетокси-3-(2- гідроксифеніл)пропаноату з 99,9 95 е.н.
Етап Н: (4-Бром-2-хлор-фенокси)-триметил-силан 20,8 г 4-бром-2-хлор-фенол (100 ммоль) розчиняли в 150 мл сухого ТГФ, після цього додавали 24,2 г НМО5 (150 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 85 "С під атмосферою аргону протягом 1,5 годин, після цього концентрували за зниженого тиску, що давало продукт, застосовуваний без додаткового очищення. "Н ЯМР (200 МГц, СОС»): 7,49 (д, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 0,26 (с, 9Н)
Етап І: 4-Бром-2-хлор-3-метил-фенол 48 мл розчину "Ви і в гексанах (2,5М, 120 ммоль) додавали по краплинам до розчину 12,1 г сухого ЮІРА (120 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ за -78"С під атмосферою аргону. Суміш перемішували протягом 30 хвилин за такої самої температури, після цього по краплинам додавали 28,0 г (4-бром-2-хлор-фенокси)-триметил-силану (з Етапу Н) (100 ммоль). Через 2,5 години по краплинам додавали 21,3 г Меї (150 ммоль), після цього видаляли охолоджуючу баню і перемішували суміш протягом ночі. Реакцію гасили за допомогою 100 мл розчину МНАОН і 200 мл розчину МНАСІ і екстрагували за допомогою ЕїОАс, висушували над Маг5О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Отриману темну масу нагрівали з оборотним холодильником із чистим сгексаном декілька разів (аліквоти 150-150 мл) і декантували, залишаючи на дні чорну смолу. Об'єднані органічні фази концентрували за зниженого тиску, даючи 19,0г 4-бром-2-хлор-3-метил-фенолу, неочищений продукт застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (200 МГц, СОСІ»): 7,32 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 2,49 (с, ЗН)
Етап У: (4-Бром-2-хлор-3-метил-фенокси)-триметил-силан 20,8 г НМО5 (129 ммоль) додавали до розчину 19,0 г 4-бром-2-хлор-3-метил-фенолу (з
Етапу І) (86,0 ммоль) в 150 мл сухого ТГФ. Суміш перемішували за 85 "С під атмосферою аргону протягом 1,5 годин, а після цього концентрували за зниженого тиску. Отриманий (4- бром-2-хлор-3З-метил-фенокси)-триметил-силан застосовували без додаткового очищення. "Н
ЯМР (200 МГц, СОС»): 7,30 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 0,28 (с, 9Н)
Етап К: 2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)уфенол
Розчин 25,2 г (4-бром-2-хлор-3-метил-фенокси)-триметил-силану (з Етапу .)) (86,0 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ охолоджували до -78 "С під аргоном, а після цього по краплинам додавали 38 мл "Виїі в гексанах (2,5М, 94,6 ммоль). Через 5 хвилин, по краплинам додавали 19,2 г 2- ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (103 ммоль). Охолоджуючу баню 60 видаляли, а суміші давали можливість повільно нагріватися до кт. Після цього суміш додавали к
200 мл розчину МНаАСІ і екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари концентрували за зниженого тиску і пропускали через шар силікагелю із застосуванням гексану і
КОДАс в якості елюентів. Неочищений продукт перекристалізовали із суміші Е(ОАсС і гексану для отримання 2-хлор-З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл) фенолу. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 10,40 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 1,27 (с, 12Н)
Етап І: 1-(2-(-2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ілуфенокси|етилі|- 4-метил-піперазин 10,0 г. 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ілуфенолу (з Етапу К) (37,2 ммоль), 8,7 г 2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетанолу (60,3 ммоль) і 15,8 г РРІз (60,3 ммоль) розчиняли в 100 мл сухого толуолу, а після цього по краплинам додавали 27 мл діетилазодикарбоксилату (60,3 ммоль, 40 95 розчин в толуолі). Суміш перемішували за 50 "С під аргоном протягом 1,5 годин. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску і додавали 100 мл ЕСО. Осаджені білі кристали відфільтровували і промивали за допомогою ЕСО. Фільтрат концентрували за зниженого тиску і очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням СНСіІз і МеОнН в якості елюентів. Отримуване світло-коричневе масло кристалізували з гексану для отримання 1-(2-(2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-іл/уфенокси|етил|-4-метил-піперазину у вигляді білястої твердої речовини. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 7,56 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,50 (уш.с, 4Н), 2,29 (уш.с, 4Н), 2,13 (с, ЗН), 1,29 (с, 12Н)
Етап М: етил(2кК)-2-ацетокси-3-(2-К(2-хлорпіримідин-4-іл)уметокси|феніл|пропаноат 9,06 г етил(2К)-2-ацетокси-3-(2-гідроксифеніл)пропаноату (з Етапу б, 36 ммоль), 7,12 г 2- хлор-4-(хлорметил)піримідину (44 ммоль), 5,97 г К»бОз (44 ммоль) і 1,22 г КІ (1,22 ммоль) розміщували в а 250 мл колбу. Додавали 70 мл ОМЕ і перемішували суміш за к.т. під М» до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього реакційну суміш розбавляли водою, а після цього екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О»., відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІОАсС в якості елюентів для отримання етил(2К)-2-ацетокси-3-(2-(2-хлорпіримідин-4-іл)уметокси|фенілІпропаноату. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 8,86 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,25 (тд, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,95 (тд, 1Н), 5,30 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 5,16-5,13 (м, 1Н), 4,07 (км, 2Н), 3,28 (дд, 1Н), 3,09 (дд, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,09 (т, ЗН)
Етап М: етил(2К)-3-(2-(2-хлорпіримідин-4-іл)уметокси|феніл|-2-гідрокси-пропаноат 8,568 г етил(2К)-2-ацетокси-3-(2-К(2-хлорпіримідин-4-іл)уметокси|феніл|Іпропаноату (з Етапу
М) (23 ммоль) розчиняли в 100 мл етанолу, після цього додавали 1,8 мл розчину натрій етоксиду (1,0М в етанолі) і перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над Маг504, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і
ЕКОАс в якості елюентів для отримання етил(2К)-3-(2-(2-хлорпіримідин-4-іл)уметокси|феніл|)|-2- гідрокси-пропаноату. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-авбв) 5 8,84 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,19 (дм, 1Н), 7,00 (дм, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,13 (дд, 1Н), 2,84 (дд, 1Н), 1,11 (т, ЗН)
Етап 0: Препарат 1 17,18 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4ЧІпіримідину (з Етапу 0, 50 ммоль) і 18,52 г етил(2К)-3-(2-(2-хлорпіримідин-4-іл)уметокси|феніл|-2-гідрокси-пропаноату (з Етапу М, 55 ммоль) розчиняли в 250 мл сухого ТГФ, після цього додавали 48,87 г С52С0Оз3 (150 ммоль) і перемішували суміш за 70 "С під М2 до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення.
Реакційну суміш охолоджували до к.т., після цього додавали 2,17 г 1-(2-(2-хлор-3-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ілуфенокси|етил|-4-метил-піперазину (з Етапу І, ммоль), 560 мг АгаРйоз (2,5 ммоль) і 250 мл НО, а суміш перемішували під атмосферою азоту за 70"С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього розбавляли за допомогою ЕОАс і насиченого соляного розчину. Після розділення фаз водну фазу екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічні шари об'єднували і висушували над Ма250О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Продукт поділяли за допомогою флеш- 55 хроматографії із застосуванням ЕЕОАс і МеонН (що містить 1,295 МНз) в якості елюентів.
Препарат 1 отримували у вигляді суміші атропоізомерів.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 8,87 (дд, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,35-7,26 (м, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 7,02-6,91 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 5,47 (дд, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,29-4,11 (м, 2Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,15-2,15 (уш.с, 8Н), 3,13 (дд, 2Н), 2,73-2,65 (м, 60 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,86 (с, ЗН), 1,06 (т, ЗН)
(Ма2н) 2» - 416,1197
Препарат 2: етил(2К)-2-І5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(З-гідроксифеніл)піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноат
ІЗ застосуванням Загальної процедури !/ Етапу А і 3-(44,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ілуфенолу в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували
Препарат 2 у вигляді суміші діастереоізомерів. 1ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 9,65 (уш.с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,88-7,80 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,3 (т, 1Н), 7,24-7,14 (м, 4Н), 7,05 (д, 1Н), 6,94-6,90 (дм, 1Н), 6,78-6,73 (тм, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 5,30 (д, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 4,26-4,00 (м,
АН), 3,17 (дд, 1Н), 2,76 (уш.с, 2Н), 2,58 (дд, 1Н), 2,42 (уш.с, ЗН), 3,00-2,30 (уш.с, 8Н), 1,86 (с, ЗН), 1,06 (т, ЗН) (Ма2н)у» - 4451524
Препарат 3: етил(2К)-2-І5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(4-гідроксифеніл)піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноат
ІЗ застосуванням Загальної процедури !/ Етапу А і 4-(44,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ілуфенолу в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували
Препарат З у вигляді суміші діастереоізомерів.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 10,01 (с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,24 (д, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 6,74 (т, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 5,52 (дд, 1Н), 5,26 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 4,19 (уш.с, 2Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,16 (дд, 1Н), 3,03-2,41 (м, 13Н), 2,56 (дд, 1Н), 1,86 (с, ЗН), 1,05 (т, ЗН) (Ма2н)у» - 4451517
Препарат 4а:. 2-(2-К(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ілуметокси|феніл/|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан
Із застосуванням Загальної процедури ІМ, 2-йодфенолу в якості відповідного фенолу і (2,2- диметил-1,3-диоксолан-4-іл)метанолу в якості відповідного спирту, отримували Препарат 4а.'Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7,50 (дд, 1Н), 7,41 (тм, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93 (тд, 1Н), 4,37-4,31 (м, 1Н), 4,08-4,02 (м, 2Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН), 1,27 (с, 12Н)
Препарат 4р: 2-(2-(2-(2-метоксиетокси)етокси|феніл|-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- диоксаборолан
Із застосуванням Загальної процедури ІМ, 2-йодфенолу в якості відповідного фенолу і 2-(2- метоксиетокси)етанолу в якості відповідного спирту, отримували Препарат 40. "Н ЯМР (500
МГц, ДМСО-ав) б 7,48 (дм, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 6,94 (дм, 1Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 4,05-4,01 (м, 2Н), 3,76-3,72 (м, 2Н), 3,70-3,67 (м, 2Н), 3,46-3,43 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 1,26 (с, 12Н)
Препарат 4с: 2-(2-(2-(2-(2-метоксиетокси)етокси|етокси|феніл|-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- диоксаборолан
Із застосуванням Загальної процедури ІМ, 2-йодфенолу в якості відповідного фенолу і 2-(2- (2-метоксиетокси)етокси|етанолу в якості відповідного спирту, отримували Препарат 4с. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,48 (дм, 1Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 6,94 (дм, 1Н), 6,93-6,89 (м, 1Н), 4,04-4,01 (м, 2Н), 3,75-3,72 (м, 2Н), 3,71-3,39 (м, 8Н), 3,22 (с, ЗН), 1,26 (с, 12Н)
Препарат 4а: 2-(2-(2-метоксиетоксиметил)феніл|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Етап А: 1-бром-2-(2-метоксиетоксиметил)бензол
К 20 мл 2-метоксиетанолу (672 ммоль, 20 екв.) малими частинами додавали 4,03 г натрій гідриду (100,8 ммоль, 60 95 в маслі, З екв.) за 0 "С. Через 30 хвилин перемішування, додавали 8,40 г 1-бром-2-(бромметил)бензолу (33,6 ммоль, 1 екв.), після цього реакційну суміш видаляли з охолоджуючої бані і додатково перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Мо9504, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАсС в якості елюентів для отримання 1-бром-2-(2-метоксиетоксиметила)бензолу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 7,60 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,63 (дд, 2Н), 3,51 (дд, 2Н), 3,27 (с, ЗН)
Етап В: Препарат 4а
Продукт з Етапу А перетворювали на відповідного боронового естера із застосуванням
Загальної процедури ІМ Етапу В для отримання Препарату 44. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,80 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,66 (дд, 2Н), 3,59 (дд, 2Н), 3,41 60 (с, ЗН), 1,36 (с, 12Н)
Препарат 4е: 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-(2-тетрагідропіран-2-ілоксиетоксиметил) феніл|-1,9,2- диоксаборолан
Етап А: 2-(2-К2-йодфеніл)метокси|етокси|гетрагідропіран
До розчину 2,34 г (2-йодфеніл)метанолу (10 ммоль, 1 екв.) в 25 мл сухого ОМЕ додавали 440 мг натрій гідриду (11 ммоль, 60 95 в маслі, 1,1 екв.) малими частинами за 0 "С. Через 30 хвилин перемішування, додавали 2,5 г 2-(2-брометокси)тетрагідропірану (12 ммоль, 1,2 екв.), після цього реакційну суміш видаляли з охолоджуючої бані і додатково перемішували за 50 С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Мо95О»4, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням сгептану і ЕТОАс в якості елюеєнтів для отримання /-2-(2-К2- йодфеніл)метокси|етокси|гетрагідропірану. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,83 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,98-3,88 (м, 2Н), 3,79-3,76 (м, 2Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 3,56-3,51 (м, 1Н), 1,94-1,83 (м, 1Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,70-1,52 (м, 4Н)
Етап В: Препарат 4е
До розчину 1,0 г продукту з Етапу А (2,76 ммоль, 1 екв.) в 15 мл сухого ТГФ додавали 4,24 мл "РГМОСІ х ГіСІ (5,52 ммоль, 1,3М в ТГФ, 2 екв.) за 0 "С за 2 хвилин. Через 10 хвилин перемішування, додавали 1,40 мл 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (6,9 ммоль, 2,5 екв.), після цього перемішували за 0 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Ма50О»5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАсС в якості елюентів для отримання Препарату 4е. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,80 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7 АА (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 3,94-3,87 (м, 2Н), 3,76-3,64 (м, ЗН), 3,54-3,49 (м, 1Н), 1,93-1,82 (м, 1Н), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,69-1,52 (м, 4Н)
Препарат 4 2-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-іл)уметоксиметиліфеніл|)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан
Етап А: 4-(2-бромфеніл)метоксиметил|)|-2,2-диметил-1,3-диоксолан
До розчину 1,3 мл (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-іл)уметанолу (11 ммоль, 1,1 екв.) в 25 мл сухого ОМЕ додавали малими частинами 440 мг натрій гідриду (11 ммоль, 60 95 в маслі, 1,1 екв.) за 0 "С. Через 30 хвилин перемішування, додавали 2,5 г 1-бром-2-(бромметил)бензолу (10 ммоль, 1 екв.), після цього реакційну суміш видаляли з охолоджуючої бані і перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Мо95О»4, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням огептану їі ЕТАс в якості о елюентів для отримання /-4-(2- бромфеніл)метоксиметил)|-2,2-диметил-1,3-диоксолану. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,55 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 4,65 (дд, 2Н), 4,36 (кви, 1Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,59 (дд, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН)
Етап В: Препарат 41
Продукт з Етапу А перетворювали на відповідний бороновий естер із застосуванням
Загальної процедури ІМ Етапу В для отримання Препарату 41. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,65 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 4,68 (дд, 2Н), 4,20 (кві, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 1,30 (с, ЗН), 1,30 (с, 12Н), 1,26 (с, ЗН)
Препарат 4д: 4,4,5,5-тетраметил-2-|3-(2-тетрагідропіран-2-ілоксиетоксиметил) феніл|-1,9,2- диоксаборолан
Етап А: 2-(2-КЗ-йодфеніл)метокси|етокси|гетрагідропіран
До розчину 2,34 г (З-йодфеніл)метанолу (10 ммоль, 1 екв.) в 25 мл сухого ОМЕ додавали 440 мг натрій гідриду (11 ммоль, 60 95 в маслі, 1,1 екв.) малими частинами за 0 "С. Через 30 хвилин перемішування, додавали 2,5 г 2-(2-брометокси)тетрагідропірану (12 ммоль, 1,2 екв.), після цього реакційну суміш видаляли з охолоджуючої бані і додатково перемішували за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Мо95О»4, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням сгептану і ЕОАс в якості оелюентів для отримання /-2-(2-(3-
йодфеніл)метокси|етокси|гетрагідропірану. МС (ЕЇ, 70 еВ) м/з (95 відносної інтенсивності, (ні): 85 (100), 217 (57), 233 (15), 278 (15), 362 (1)
Етап В: Препарат 49
До розчину 1,0 г продукту з Етапу А (2,76 ммоль, 1 екв.) в 15 мл сухого ТГФ додавали 4,24 мл ІРгМОдСІ х ГіСІ (5,52 ммоль, 1,3М в ТГФ, 2 екв.) за 02С за 2 хвилин. Через 10 хвилин перемішування, додавали 1,40 мл 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (6,9 ммоль, 2,5 екв.), після цього перемішували за 0 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і насиченого соляного розчину.
Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Мда5оО», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕТОАс в якості елюентів для отримання Препарату 49. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 7,79 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 3,95-3,83 (м, 2Н), 3,71-3,62 (м, ЗН), 3,55-3,48 (м, 1Н), 1,94-1,47 (м, 6Н), 1,37 (с, 12Н)
Препарат 40: 2-ІЗ-(2-метокси-1-(метоксиметил)етокси|феніл/|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан
До розчину 880 мг (4 ммоль, 1 екв.) 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)/фенолу і 1371 мг (5,0 ммоль, 1,25 екв.) (2-метокси-1-(метоксиметил)етил)|4-метилбензолсульфонату в 16 мл ОМЕ, додавали 1954 мг (6,0 ммоль, 1,5 екв.) цезій карбонату і перемішували за 75" протягом 16 годин, після цього за 85 "С протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т. і концентрували за зниженого тиску. До осаду 25 мл насиченого соляного розчину додавали і екстрагували за допомогою 3 х 25 мл етилацетату. Об'єднаний органічний шар висушували над
Ма5Ої і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі із застосуванням гептану і етилацетату в якості елюентів для отримання Препарату 4п. МСВР, розраховане для Сі7Н27ВО5: 322,1952; виявлене 323,2025 (МАН)
Препарат 41: 2-І(4--2-метокси-1-(метоксиметил)етокси|феніл|-4,4,5,5-тетра метил-1,9,2- диоксаборолан
До розчину 880 мг (4 ммоль, 1,0 екв.) 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- іл)фенолу і 1371 мг (5,0 ммоль, 1,25 екв.) (|2-метокси-1-(метоксиметил)етил| 4- метилбензолсульфонату в 16 мл ОМЕ, додавали 1954 мг (6,0 ммоль, 1,5 екв.) цезій карбонату і перемішували за 75"С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кт. і концентрували за зниженого тиску. До осаду 25 мл насиченого соляного розчину додавали і екстрагували за допомогою 3 х 25 мл етилацетату. Об'єднаний органічний шар висушували над
Ма5Ої і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі із застосуванням гептану і етилацетату в якості елюентів для отримання Препарату 4ї. МСВР, розраховане для Сі17Н27ВО5: 322,1952; виявлене 323,2036 (МАН)
Препарат 4і: (2К)-4,5-диацетокси-6-метокси-2-І(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан- 2-ілуфенокси|метилігетрагідропіран-з-іл|Іацетат
Етап А: Метил-2,3,4-три-О-ацетил-4-ЮО-манопіранозид 2,25 г (4 ммоль) метил-2,3,4-три-О-ацетил-б6--рифенілметил-4-Ю-манопіранозиду розчиняли в 30 мл оцтової кислоти за 85 "С, після цього додавали 15 мл води і перемішували за 907 протягом 1 години. Охолоджували до к.т., після цього виливали в крижаний насичений соляний розчин. Суміш фільтрували і екстрагували фільтрат за допомогою дихлорметану. Об'єднаний органічний шар висушували над Мд5О5», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням гептану і етилацетату в якості елюентів для отримання метил-2,3,4-три-О-ацетил-с-ЮО-манопіранозиду. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 5,11-5,03 (м, ЗН), 4,85 (т, 1Н), 4,73 (д, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 2,11-1,91 (с, 9Н)
Етап В: Препарат 4)
Виходячи з метил-2,3,4-три-О-ацетил--Ю-манопіранозиду і 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- диоксаборолан-2-ілуфенолу із застосуванням Загальної процедури ІМ Етапу А, отримували
Препарат 4). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): 7,31 (т, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,06 (м, 1), 5,25 (т, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 4,79 (д, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,15-1,92 (с, 9Н), 1,29 (с, 12Н)
Препарат 4К: 4,4,5,5-тетраметил-2-І3-((25)-3,4,5,6-тетраметокситетрагідропіран-2- іл|метокси|феніл|-1,3,2-диоксаборолан
Етап А: метил-б6-трифенілметил-2,3,4-три-О-метил-с-ЮО-манопіранозид
До розчину 8,08 г (18,51 ммоль) метил-6--рифенілметил-а-О-манопіранозиду в 150 мл ОМЕ додавали 2,89 г натрій гідриду (60 95 в мінеральному маслі, 72,2 ммоль, 3,9 екв.) частинами за
ОС ії перемішували за цієї температури протягом 30 хвилин. Після цього по краплинам додавали 5,20 мл Меї (11,8 г, 83,3 ммоль, 4,5 екв.) за 0 "С і перемішували за к.т. протягом 16 годин. До реакційної суміші додавали 10 мл Меон їі перемішували протягом 15 хвилин, після цього концентрували за зниженого тиску. Залишок розбавляли за допомогою 200 мл води і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднаний органічний шар висушували над Моа5бох, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі із застосуванням гептану і етилацетату в якості елюентів для отримання метил-б-трифенілметил-2,3,4-три-О-метил-а-Ю-манопіранозиду. "Н ЯМР (500 МГЦ,
ДМСО-дйв): 7,44-7,23 (м, 15Н), 4,85 (д, 1Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,33 (дд, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 3,28 (т, 1Н), 3,23 (дд, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 3.1 (дд, 1Н)
Етап В: метил-2,3,4-три-О-метил-а-ЮО-манопіранозид 1,914 г метил-б6-трифенілметил-2,3,4-три-О-метил--Ю-манопіранозиду (4,0 ммоль) розчиняли в 30 мл оцтової кислоти за 85 "С, після цього додавали 15 мл води і перемішували за 90 С протягом 1 години. Охолоджували до к.т. і виливали в крижаною насичений соляний розчин. Суміш фільтрували і екстрагували фільтрат за допомогою дихлорметану. Об'єднаний органічний шар висушували над Мд5О5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням гептану і етилацетату в якості елюентів для отримання метил-2,3,4-три-О-метил-а-О-манопіранозиду. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 4,72 (д, 1Н), 4,63 (уш.с, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,32 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,24 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н)
Етап С: Препарат 4К
Виходячи з метил-2,3,4-три-О-метил--Ю-манопіранозиду і 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ілуфенолу із застосуванням Загальної процедури ІМ Етапу А, отримували
Препарат 4К. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): 7,31 (дд, 1Н), 7,25 (дм, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,09 (дм, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,59 (дд, 1Н), 3,41 (т, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 1,29 (с, 12Н)
Препарат 4!: (28)-4,5-диацетокси-6-метокси-2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан- 2-ілуфенокси|метилігетрагідропіран-з-іл|Іацетат
Виходячи з метил-2,3,4-три-О-ацетил-а-Ю-манопіранозиду (з Препарату 4| Етапу А) і 4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)уфенолу із застосуванням Загальної процедури ЇМ
Етапу А, отримували Препарат 41. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 7,6О0(м, 2Н), 6,92 (м, 2Н), 5,23 (т, 1Н), 5,13 (дд, 1Н), 5,11 (дд, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 4,06 (дд, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,36 (с,
ЗН), 2,14-1,92 (с, 9Н), 1,27 (с, 12Н)
Препарат 4т: 4,4,5,5-тетраметил-2-І4-((25)-3,4,5,6-тетраметокситетрагідро піран-2- іл|метокси|феніл|-1,3,2-диоксаборолан
Виходячи з метил-2,3,4-три-О-метил-а-ЮО-манопіранозиду (з Препарату 4)| Етап А) і 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)фенолу із застосуванням Загальної процедури ІМ Етапу А, отримували Препарат 4т. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 7,61 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 4,77 (д, 1Н), 4,16 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 3,37-3,28 (с, 12Н), 1,27 (с, 12Н)
Препарат 4п: К28)-4,5,6-триацетокси-2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- іл)уфенокси|метилігетрагідропіран-3-іл|ацетат
Етап А: 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-а/в8-О-манопіраноза 2,36 г 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-б6-трифенілметил-а/8-Ю-манопіранози (4,0 ммоль) розчиняли в 30 мл оцтової кислоти за 65 "С, після цього додавали 15 мл води і перемішували за 657 протягом 1 години. Охолоджували до к.т. і виливали в крижаною насичений соляний розчин.
Суміш фільтрували і екстрагували фільтрат за допомогою дихлорметану. Об'єднаний органічний шар висушували над Мд5О5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням гептану і етилацетату в якості елюентів для отримання 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-а/в-ЮО-манопіранози. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6,06-5,97 (д, 1Н), 5,20-5,06 (т, 1Н), 5,31-5,18 (дд, 1Н), 5,35-5,14 (дд, 1Н), 4,89-4,87 (т, 1Н), 3,84-3,74 (м, 1Н), 3,52-3,34 (м, 2Н), 2,20-1,90 (с, 12Н)
Етап В: Препарат 4п
Виходячи з /1,2,3,4-тетра-О-ацетил-а/8-ЮО-манопіранози (і /4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ілуфенолу із застосуванням Загальної процедури ІМ Етапу А, отримували
Препарат 4п у вигляді суміші стереоізомерів. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 7,60 (м, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 6,15-6,00 (д, 1Н), 5,43-5,15 (м, ЗН), 4,23-4,20 (м, 1Н), 4,14-4,00 (м, 2Н), 2,19-1,92 (с, 12Н), 1,27 (с, 12Н)
Препарат 40: |(ЗК, 45, 65)-3,4,5-триацетокси-6-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан- 2-іл)/феніл|метокси|гетрагідропіран-2-іл|Іметилацетат та
Препарата4р: М2А, Заб5, 68, 75)-6,7-диацетокси-2-метил-2-І|((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-іл)/феніл|метокси|-5,6,7,7а-тетрагідро-Зан-П,З|диоксолої|4,5-Б|піран-5- іл|метилацетат
Етап А: 1-бром-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а/8-О-манопіраноза 1 мл оцтового ангідриду додавали к 30 мл НВ»г в оцтовій кислоті (33 95) і перемішували за к.т. протягом 16 годин. Охолоджували до 0 "С і по краплинам додавали розчин 7,50 г 1,2,3,4,6- пента-О-ацетил-а/В-Ю-манопіранози (19,2 ммоль) в 30 мл дихлорметану за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за цієї температури протягом 2 годин, після цього за к.т. протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 0 С і виливали на 100 мл крижаної води. Розбавляли за допомогою 120 мл ДХМ, після цього фази розділяли. Органічний шар промивали за допомогою крижаної води, насиченого МанНсСоОз і знову води. Органічний шар висушували над Маз5ох, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску для отримання 1-бром-2,3,4,6-тетра- О- ацетил-а/в-О-манопіранози. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6,77 (д, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 5,35 (дд, 1Н), 5,23 (т, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН)
Етап В: Препарати 40 і 4р
До розчину 819 мг 14-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)уфеніл| метанолу (3,50 ммоль, 1 екв.), 2015 мг 1-бром-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а/8-О-манопіранози (4,90 ммоль, 1,4 екв.), 467 мг с-колідину (3,85 ммоль, 1,1 екв.) в 100 мл ДХМ по краплинам додавали 1708 мг трифторметансульфонату срібла (6,65 ммоль, 1,9 екв.) в 15 мл толуолу за -787С і перемішували суміш за цієї температури протягом 10 хвилин. Суміші давали можливість повільно прогріватися до к.т. (З години), після цього перемішували протягом 10 годин. Суміш фільтрували крізь шар целіту, фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі із застосуванням гептану і етилацетату в якості елюентів для отримання Препарату 40 у вигляді першого елюйованого продукту "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 7,69 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 5,15-5,10 (м, ЗН), 4,96 (д, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 2,12-1,91 (с, 12Н), 1,29 (с, 12Н); и Препарату 4р у вигляді пізніше елюйованого продукта. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 7,63 (м, 2Н), 7,31 (м, 2Н), 5,68 (д, 1Н), 5,32 (дд, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,59 (д, 1п) 4,54 (дд, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 2,01-1,97 (с, 9Н), 1,70 (с, ЗН), 1,29 (с, 12Н)
Препарат 4а: (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл| метанол 113 мг (5-бромпіримідин-2-іл)уметанолу (0,6 ммоль) і 609 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1,3,2-диоксаборолану (2,4 ммоль) розчиняли в б мл диоксану, після цього додавали 353 мг КОАс (3,6 ммоль) і 66 мг Расіг-харрі (0,09 ммоль). Суміш перемішували під атмосферою азоту за 60 "С протягом 2 годин. Одержану суміш застосовували без додаткового очищення. МС (МН): 237,1
Препарат 5: етил(2К)-2-І(5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноат
Із застосуванням Загальної процедури !/ Етапу А їі 13-(44,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ілуфеніл|Іметанолу в якості відповідного боронового естера, отримували
Препарат 5 у вигляді суміші діастереоізомерів. МС: (МАНІ - 903,2
Приклад 1: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-9|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(3-гідроксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 із застосуванням Загальної процедури | Етапу В, отримували
Приклад 1. МСВР, розраховане для СаеНагСІЕМеОво: 860,2559; виявлене 431,1349 (М2Н)»
Приклад 2: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-гідроксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату З із застосуванням Загальної процедури І Етапу В, отримували
Приклад 2. МСВР, розраховане для СлвНагСІЕМеОво: 860,2559; виявлене 431,1371 (МА2Н)-
Приклад З: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(З-«гідроксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і І3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл|метанолу із застосуванням Загальної процедури І отримували Приклад 3. МСОСВР, розраховане для
Са7На«СІЕМеОв5: 874,2715; виявлене 438,141 (МА-2Н)
Приклад 4: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-«гідроксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)уфеніл|метанолу із застосуванням Загальної процедури І отримували Приклад 4. МСОСВР, розраховане для ба7НаСіЕМеОво: 874,2715; виявлене 438,1449 (МА2Н)
Приклад 5: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-2-(2-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- ілуметокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4а із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 5. МСВР, розраховане для С52НогСІЕМеОво: 974,324; виявлене 488,1698 (МА2Н)2
Приклад 6: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-12-(2-(2- метоксиетокси)етокси|феніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 46 із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 6. МСВР, розраховане для С51Н526СІЕМеОво: 962,324; виявлене 482,1695 (МА2Н)
Приклад 7: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-12-(2-(2- метоксиетокси)етокси|етокси)феніл)піримідин-4-ілІіметоксиуфеніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4с із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 7. МСВР, розраховане для С5зНевСІЕМеО»5: 1006,3502; виявлене 504,1828 (М-2Н)2
Приклад 8: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(метоксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і (2-(метоксиметил)феніл)|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану із застосуванням Загальної процедури І. отримували Приклад 8. МСВР, розраховане для
СавНавСІЕМеО75: 888,2872; виявлене 445,1518 (МА2Н)
Приклад 9: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-2-(2-2-(2-метоксиетокси)метилі|феніл)піримідин- 4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 44 із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 9. МСВР, розраховане для СвоНьоСІєМе6О75: 932,3134; виявлене 467,164 (Ма2Н)»
Приклад 10: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-12-К(2-гідроксиетокси)метил|феніл)піримідин- 4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4е із застосуванням Загальної процедури І, після завершення реакції на Етапі В, рН встановлювали рівним 1 за допомогою 2М водного розчину
НС ї перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього нейтралізували за допомогою 10 95 водного розчину К2СОз, розбавляли насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Ма5ох, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСО: і Месм в якості елюентів. Збирали діастереоізомер, що елююється пізніше, щоб отримати Приклад 10. МОСВР, розраховане для Сл9НавМєО7Е5СІ: 918,2978; виявлене 460,1572 (М-2Н)»
Приклад 11: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- іл)уметокси|метил)феніл)піримідин-4-іл|метоксиу)феніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4 із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 11. МСВР, розраховане для С5зН5«СІЕМеОзво5: 988,3397; виявлене 495,1762 (М-2Н)7
Приклад 12: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-гідроксиетокси)метил|феніл)піримідин- 4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 49 із застосуванням Загальної процедури І, після завершення реакції на Етапі В, рН встановлювали рівним 1 за допомогою 2М водного розчину
НС ї перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього 60 нейтралізували за допомогою 10 95 водного розчину К2СОз, розбавляли насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Ма5оОх, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСО: і Месм в якості елюентів. Збирали діастереоізомер, що елююється пізніше, щоб отримати Приклад 12. МСОСВР, розраховане для СлеНавСІЕМеєО75: 918,2978; виявлене 460,1556 (МА2Н)»
Приклад 13: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(1,3-диметоксипропан-2- іл)уокси|Їфеніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4 із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 13. МСВР, розраховане для С51Н52СІЕМеОво: 962,324; виявлене 482,1694 (Ма2Н)-
Приклад 14: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-4-(1,3-диметоксипропан-2- іл)уокси|Їфеніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4ї із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 14. МСВР, розраховане для С51Н5гСІЕМеОзво: 962,324; виявлене 482,1678 (МА2Н)
Приклад 15: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-(2,3-дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи з Препарату З і (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-іл)уметанолу із застосуванням
Загальної процедури ІІ, після завершення реакції на Етапі В, рН встановлювали рівним 1 за допомогою 2М водного розчину НСІ і перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього нейтралізували за допомогою 1095 водного розчину
К»2СОз, розбавляли насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Мд5О», фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСО:з і МесМ в якості елюентів. Збирали діастереоіїзомер, що елююється пізніше, щоб отримати Приклад 15. МСВР, розраховане для
Сл9НавМвОвЕ СІ: 934,2927; виявлене 468,1531 (Ма-2Н)2
Приклад 16: метил 6-0-(3-І4-(2-(28)-2-карбокси-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-|3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|оксизетилІ|фенокси)метил)піримідин-2-іл|фенілу-а-ЮО-манопіранозид
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4) із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 16. МСВР, розраховане для Св5зН5аСІЕМеОч15: 1036,3243; виявлене 519,1696 (Ма2Н)2-
Приклад 17: метил 6-0-13-І4-(12-К28)-2-карбокси-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|окси)етил|фенокси)метил)піримідин-2-ілІфеніл)-2,3,4-три-О-метил-а-ЮО-манопіранозид
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4К із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 17. МСВР, розраховане для С56НевоСІЕМеОч15: 1078,3713; виявлене 540,1936 (Ма2Н)
Приклад 18: метил 6-0-14-І4-(12-К28)-2-карбокси-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|оксизетилІ|фенокси)метил)піримідин-2-іл|фенілу-а-ЮО-манопіранозид
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 41 із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 18. МСВР, розраховане для Св5зН5аСІЕМеОч15: 1036,3243; виявлене 519,1714 (Ма2Н)2-
Приклад 19: метил 6-0-14-І4-(12-К28)-2-карбокси-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|окси)етил|фенокси)метил)піримідин-2-ілІфеніл)-2,3,4-три-О-метил-а-ЮО-манопіранозид
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4т із застосуванням Загальної процедури ІЇ, отримували Приклад 19. МСОСВР, розраховане для Сз56НеоСіІєМеО:ї:5: 1078,3713; виявлене 540,1925 (М-2Н)»
Приклад 20: 6-0-(4-І4-Ч2-К(28)-2-карбокси-2-(Ц(554а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І|3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|оксизетилІфенокси)метил)піримідин-2-іл|ренілу-ЮО-манопіраноза та
Приклад 21: 6-0-(2-І4-Ч2-К(28)-2-карбокси-2-(Ц(554а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І|3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|оксизетилІ|фенокси)метил)піримідин-2-іл|френілу-Ю-манонова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4п із застосуванням Загальної процедури М, отримували Приклад 20 у вигляді раніше елюйованої сполуки. МСВР, розраховане для 60 0 Св52Нье2СІЕМеОч19: 1022,3087; виявлене 512,1611 (Ма2Н)»
Приклад 21 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для С52Не2СІЕМвОч125: 1038,3036; виявлене 520,1604 (М2Н) 2
Приклад 22: 1,2-0-Ц18)-1-(14-І4-(2-К(28)-2-карбокси-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(3-(4- метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|окси)етил|фенокси)метил)піримідин-2-іл|ІсСензилюкси)етиліден|--ЮО-манопіраноза
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 40 із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 22. МСВР, розраховане для С55Н5вСІЕМеОч25: 1078,335; виявлене 1079,343 (М.Н);
Приклад 23: (2К)-2-Ц1(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-І|3-(4-метилпіперазин-1-іл)у пропокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-2-(2-14-Ка-О- манопіранозилокси)метил|феніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4р із застосуванням Загальної процедури М, отримували Приклад 23. МСОСВР, розраховане для СвззН5аСІЕМєОч15: 1036,3243; виявлене 519,1682 (М-2Н)»
Приклад 24: (2К)-2-Ц(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-І|3-(4-метилпіперазин-1-іл)у пропокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-І4-(2-гідроксиетил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і |4-(2-гідроксиетил)/феніл|бфоронової кислоти із застосуванням
Загальної процедури І. отримували Приклад 24. МСВР, розраховане для СлвНаєМвОв6ЕЗСІ: 888,2872; виявлене 445,1512 (МА2Н)У
Приклад 25: (28)-2-(Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-іл) пропокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(2,3- дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4-ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4а із застосуванням Загальної процедури І, після завершення реакції на Етапі В, рН встановлювали рівним 1 за допомогою 2М водного розчину
НС ї перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього нейтралізували за допомогою 10 95 водного розчину К2СОз, розбавляли насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Мдзоа, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСО: і Месм в якості елюентів. Збирали діастереоізомер, що елююється пізніше, щоб отримати Приклад 25. МСВР, розраховане для Сл9НавСІЕМеОво: 934,2927; виявлене 468,1536 (М2Н)»
Приклад 26: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(2-гідроксиетокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота
Етап А: етил(2К)-2-гідрокси-3-(2-(2-(2-(2-метоксиетокси)феніл|піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноат
Розчин 1,01г етил(2К)-3-(2-К2-хлорпіримідин-4-іл)уметокси|феніл|-2-гідрокси-пропаноату (з Препарату 1 Етапу Е) (3 ммоль, 1 екв.), 1,17 г (2-(2-метоксиетокси)феніл|боронової кислоти (б ммоль, 2 екв.), 2,93 г цезій карбонату (9 ммоль, З екв.) і 210 мг РА(РРАз)2Сіг в 30 мл диоксану/Н2гО (1:11) перемішували за 70 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і насиченого соляного розчину.
Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Ма5О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕЮОАс в якості елюентів для отримання етил(2К)-2-гідрокси-3-(2-(2-(2-(2-метоксиетокси)феніл|піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноату у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,92 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,24-7,15 (м, ЗН), 7,08 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 5,55 (д, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 5,23 (д, 1Н), 4,40-4,32 м, 1Н), 4,17-4,11 (м, 2Н), 4,06 (к, 2Н), 50. 3,62-3,60 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,17 (дд, 1Н), 2,88 (дд, 1Н), 1,18 (т, ЗН)
Етап В: етил(2К)-2-(5-бром-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(Ц2-(2-(2- метоксиетокси)феніл|піримідин-4-іл|Іметокси|феніл|Іпропаноат
Суспензію 995 мг продукта, отриманого на Етапі А (2,2 ммоль, 1,1 екв.), 687 мг 5-бром-4- хлор-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-4|Іпіримідину (з Препарату 1 Етапу 0) (2 ммоль, 1 екв.) і 1,95 г цезій карбонату (6 ммоль, З екв.) в 10 мл сухого ТГФ перемішували за 70 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Мо95О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і 60 ЕЮАс ов о якості елюентів для отримання етил(2К)-2-(5-бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-
а|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(2-(2-метоксиетокси)феніл|піримідин-4- іл|метокси|феніл|пропаноату. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,90 (д, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,45-7,38 (м, ЗН), 7,25 (дд, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 5,79 (дд, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 4,17 (к, 2Н), 4,15-410 (м, е2Н), 3,64-3,56 (м, ЗН), 3,33 (дд, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 1,14 (т, ЗН)
Етап С: етил(2К)-2-(5-бром-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(Ц2-(2-(2- гідроксиетокси)феніл|піримідин-4-іл|метокси|феніл|Іпропаноат
До розчину 760 мг продукта, отриманого на Етапі В (1 ммоль, 1 екв.) в 10 мл сухого ДХМ, по краплинам додавали 1 мл ВВгіз (1 ммоль, 1М в ДХМ, 1 екв.) за к.т., після цього суміш перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕІОАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над МаоБзО», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням гептану і ЕАсС в якості елюентів для отримання етил(2К)-2-(5- бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(2-(2- гідроксиетокси)феніл|піримідин-4-іліметокси|феніл|Іпропаноату. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,99 (д, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,69-7,62 (м, 2Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 7,27-7,12 (м, 5Н), 6,98 (7, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,87 (дд, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,29 (к, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,42 (дд, 1Н), 1,28 (т, ЗН)
Етап 0: етил(2К)-2-І5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-(2-(2-(2-гідроксиетокси)феніл|піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноат
До розчину 200 мг продукту Етапу С (0,27 ммоль, 1 екв.) в 4 мл диоксану/НгО (11), 127 мг 1- (2-(д-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ілуфенокси|етил|-4-метил- піперазину (з Препарату 1 Етапу І) (0,32 ммоль, 1,2 екв.), 3,1 мг РаЯ(ОАс)» (0,05 екв.), 11 мг
АтаРвоз (0,1 екв.) і 262 мг цезій карбонату (0,8 ммоль, З екв.) перемішували за 70 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш розбавляли за допомогою
КОДАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Ма5О5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням
ЕОАСсС/Меон (що містить 1,2 95 МНз) в якості елюентів для отримання етил(2К)-2-(5-|З-хлор-2- метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси- 3-(2-Ц2-(2-(2-гідроксиетокси)феніл|піримідин-4-іл|метокси|феніл|пропаноату. МС: (МАНІ - 933,2
Етап Е: Приклад 26
До розчину 120 мг продукту Етапу О (0,13 ммоль) в 4 мл диоксану/НгО (1:1) додавали 100 мг
ПОН х НО (2,6 ммоль, 20 екв.) і перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього нейтралізували за допомогою 2М НС, а після цього безпосередньо вводили в колонку КР18 із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСО: і
МесмМ в якості елюентів. Збирали діастереоїзомер, що елююється пізніше, щоб отримати
Приклад 26. МСВР, розраховане для СавНавСІЕМеО75: 904,2821; виявлене 453,1496 (М-2Н)2
Приклад 27: (28)-2-(Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-іл) пропокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-12-(2,3- дигідроксипропокси)метиліІфеніл)піримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 4 із застосуванням Загальної процедури І, після завершення реакції на Етапі В, рН встановлювали рівним 1 за допомогою 2М водного розчину
НС ї перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього нейтралізували за допомогою 10 95 водного розчину К2СОз, розбавляли насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Моа5оОх, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСО: і Месм в якості елюентів. Збирали діастереоізомер, що елююється пізніше, щоб отримати Приклад 27. МОСВР, розраховане для СвзоНь5оСІЕМеОво: 948,3083; виявлене 475,1621 (М-2гН)»
Приклад 28: (2Н)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-І(З--фосфоноокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
До розчину ТГФ 444 мг Препарату 2 (0,5 ммоль, 1 екв.) і 210 мкл ТЕА (1,5 ммоль, З екв.) в 5 мл сухого ТГФ, по краплинам додавали 140 мкл (1,5 ммоль, З екв.) РОСІз за к.т. Через 15 хвилин перемішування, додавали 5 мл натрій гідроксиду (10 ммоль, 2М у воді), а після цього 60 перемішували за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш вводили безпосередньо в попередньо зволожену (Е(АсС/МеонН |що містить 1,2 95 МНзі - 80/20) 220 г флеш-колонку з силікагелем із застосуванням Е(Ас /Меон (що містить 1,2 95 МНЗз) в якості елюентів з градієнтним методом, що дає бажаний продукт у вигляді суміші діастереоізомерів. Діастереоїзомери розділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 50 мМ водного розчину МНАНСО»з і Меон в якості елюентів.
Діастереоізомер, що елююється пізніше, збирали в якості Приклада 28. МСВР, розраховане для
СавНазМєО9ЕРЗСІ: 940,2222; виявлене 471,1194 (МА2Н)2
Приклад 29: 4-І4-(2-К2В)-2-карбокси-2-((55а)-5-13-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|оксизетилІ|фенокси)метил)піримідин- 2-іл|феніл фосфат
До розчину ТГФ 444 мг етила Препарату З (0,5 ммоль, 1 екв.) і 210 мкл ТЕА (1,5 ммоль, З екв.) в 5 мл сухого ТГФ, по краплинам додавали 140 мкл (1,5 ммоль, З екв.) РОСІ» за к.т. Через хвилин перемішування, додавали 5 мл натрій гідроксиду (10 ммоль, 2М у воді), а після цього перемішували за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну 15 суміш вводили безпосередньо в попередньо зволожену (Е(ОАсС/МеОн |що містить 1,2 95 МНзі - 80/20) 220 г флеш-колонку з силікагелем із застосуванням ЕІЮАс /Меон (що містить 1,2 95 МНЗз) в якості елюентів з градієнтним методом, що дає бажаний продукт у вигляді суміші діастереоізомерів. Діастереоїзомер, що елююється пізніше, збирали у вигляді Приклада 29 після ліофілізації. МСОСВР, розраховане для Сл6НазМєОоЕРОСІ: 940,2222; виявлене 471,1188 (мМа2н)»
Приклад 30: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(3-(2-гідроксиетокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Етап А: етил(2К)-2-І5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-((2-І3-(2-(п- толілсульфонілокси)етокси|феніл|піримідин-4-іл|Іметокси|феніл|пропаноат
До розчину 178 мг Препарату 2 (0,2 ммоль) в ОМЕ, додавали 195 мг цезій карбонату (0,6 ммоль) і 222 мг 2-(р-толілсоульфонілокси)етил-4-метилбензолсульфонату (0, ммоль) і перемішували суміш за 60 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕїфОАс і насиченого соляного розчину. Після екстракції органічну фазу промивали насиченим розчином солі і висушували над Ма5ох, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ЕОАс і Меон (що містить 1,2 95 МНЗз) в якості елюентів для отримання етил(2К)-2-І5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл/|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси-3-(2-((2-І3-(2-(р- толілсульфонілокси)етокси|феніл|піримідин-4-іл|метокси|феніл|пропаноату. МС: (МАНІ - 10872
Етап В: Приклад 30
До розчину 120 мг продукту Етапу А (0,11 ммоль) в 4 мл диоксану/НгО (1:1), додавали 92 мг
ПОН х НО (2,2 ммоль) і перемішували за 60 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього нейтралізували за допомогою 2М НОЇ, а після цього вводили безпосередньо в колонку КР18 із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСО:»з і Месм в якості елюентів. Збирали діастереоїзомер, що елююється пізніше, щоб отримати Приклад 30.
МСВР, розраховане для СлвНаєСІЕМеО75: 9042821; виявлене 453,1475 (МА2Н) 2
Приклад 31: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14-(2-(2- метоксиетокси)етокси|феніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату З і 2-(2-метоксиетокси)етанолу із застосуванням Загальної процедури І, отримували Приклад 31. МОСВР, розраховане для С51Н5г2МеОв8ЕЗСІ: 962,324; виявлене 482,1703 (МА2Н)
Приклад 32: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату З і 10 екв. 2-(2-гідроксиетокси)етанолу із застосуванням Загальної процедури Ії, отримували Приклад 32. МСВР, розраховане для С5оНе5оМеОв8Е5сСІ: 948,3083; виявлене 475,1613 (МА2Н)»
Приклад 33: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-12-(2-(2- метоксиетокси)етокси|етокси)феніл)піримідин-4-ілІіметоксиуфеніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату З ії 2-(2-(2-метоксиетокси)етокси|етанолу із застосуванням Загальної процедури Ії, отримували Приклад 33. МСВР, розраховане для С5зНеєМєО9Е5СІ: 1006,3502; виявлене 504,183 (МА2Н)2
Приклад 34: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14--2-диметиламіно)етокси|феніл)піримідин- 4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату З і 2-(диметиламіно)етанолу із застосуванням Загальної процедури ЇЇ, отримували Приклад 34. МСВР, розраховане для С5оН5ьіМ?7О6Е5СІ: 931,3294; виявлене 466,6709 (Мм-2гн)уІ»
Приклад 35: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-13-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- ілуметокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-іл)уметанолу із застосуванням
Загальної процедури ІІ, отримували Приклад 35. МОСВР, розраховане для С52Нь52МеОвЕ5СІ: 974,324; виявлене 488,1677 (Ма-2Н)2
Приклад 36: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(12-(3-(15-гідрокси-3-оксо-2,7,10,13-тетраокса-4- азапентадец-1-іл)уфеніл|Іпіримідин-4-ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і 2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етокси|етанолу в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури ІІ, отримували Приклад 36. МСВР, розраховане для С5вНєїСІЕМ?7Оч15: 1093,3822; виявлене 547,7006 (М2Н) 2
Приклад 37: (28)-3-(2-Ц2-(3-(1,4-бипіперидин-1"-ілкарбоніл)окси|метилуфеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)-2-(Ц((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і 1-(4-піперидил)піперидину в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури І, отримували Приклад 37. МОСВР, розраховане для
СввНевгСІЕМагО75: 1068,4135; виявлене 1069,419 (МАН)
Приклад 38: (2Н)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-2-(3-12-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|етокси)феніл)піримідин-4-іл|Іметоксиу)феніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і 10 екв. 2-(2-(2-гідроксиетокси)етокси|етанолу із застосуванням
Загальної процедури ІІ, отримували Приклад 38. МСВР, розраховане для С52Нь5аСІЕМеО»5: 992,3345; виявлене 497,1748 (МА2Н)
Приклад 39: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|Їфеніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і 10 екв. 2-(2-гідроксиетокси)етанолу із застосуванням Загальної процедури ІІ, отримували Приклад 39. МСОСВР, розраховане для С5оНеоСІєМвОво: 948,3083; виявлене 475,1604 (МА2Н)
Приклад 40: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(2- метоксиетокси)етокси|феніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і 2-(2-метоксиетокси)етанолу із застосуванням Загальної процедури
І, отримували Приклад 40. МОСВР, розраховане для С51Н52СІЕМеОв5: 962,324; виявлене 4821675 (М-2Н)»
Приклад 41: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(Ц2-(4-метилпіперазин-1- іл)етилІікарбамоїліокси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|феніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанаміну в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури І, отримували Приклад 41. МСВР, розраховане для
С55НьезСІЕМеО75: 1043,3931; виявлене 522,7052 (Ма2Н)-
Приклад 42: (2Н)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-13-КЦ2-(морфолін-4- іл)етилІікарбамоїліокси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|феніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і 2-морфоліноетанаміну в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури ПП, отримували Приклад 42. МСОСВР, розраховане для
С5аНьвСІЕМаОзво: 1030,3615; виявлене 516,1871 (Ма2Н)»
Приклад 43: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-І(2-
Зо
(диметиламіно)етилікарбамоїлюкси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і М'М'-диметилетан-1,2-диаміну в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури ПП, отримували Приклад 43. МОСВР, розраховане для 5. С52НваСІЕМаО75: 988,3509; виявлене 989,3586 (М--Н)"
Приклад 44: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(пірролідин-1- іл)етилІікарбамоїліокси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|феніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і 2-пірролідин-1-ілетанаміну в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури І, отримували Приклад 44. МСВР, розраховане для
С5аНьвСІЕМагО75: 1014,3665; виявлене 508,1916 (Ма2Н)»
Приклад 45: (28)-3-(2-(2-І3-"Пбіс(2-метоксиетил)карбамоїл|окси)метил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і 2-метокси-М-(2-метоксиетил)етанаміну в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури І, отримували Приклад 45. МСВР, розраховане для
СваНь?М7О9ЕЗСІ: 1033,3611; виявлене 517 6883 (Ма2Н)?-
Приклад 46: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(3-Щ(1,4,7,10,13-пентаокса-16- азациклооктадекан-16-ілкарбоніл)окси|метилуфеніл)піримідин-4-іл|метоксиуфеніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і 1,4,7,10,13-пентаокса-16-азациклооктадекану в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури І, отримували Приклад 46. МСВР, розраховане для СвоНє?М7012ЕЗСІ: 1163,4241; виявлене 582,7187 (М2Н)2-
Приклад 47: (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(3-(2,3-дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-іл)уметанолу із застосуванням
Загальної процедури ІІ, після завершення реакції на Етапі В, рН встановлювали рівним 1 за допомогою 2М водного розчину НСІ і перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього нейтралізували за допомогою 10 95 водного розчину
К»2СОз, розбавляли насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Мд5О», фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНаАНСО:з і МесМ в якості елюентів. Збирали діастереоіїзомер, що елююється пізніше, щоб отримати Приклад 47. МСВР, розраховане для
СлоНавМеОвЕ ЗІ: 934,2927; виявлене 468,1538 (М.2Н)2
Приклад 48: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-2-(3-12-(2-(2- метоксиетокси)етокси|етокси)феніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і 2-(2-(2-метоксиетокси)етокси|етанолу із застосуванням Загальної процедури Ії, отримували Приклад 48. МСВР, розраховане для Св5зН5єМєО»Е5СІ: 1006,3502; виявлене 504,1829 (Ма2Н) 2
Приклад 49: (28)-3-(2-Ц2-(3-2-Ібіс(2-гідроксиетил)аміно|етоксиуфеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)-2-(Ц((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і 10 екв. 2-І|біс(2-гідроксиетил)аміно|Іетанолу із застосуванням
Загальної процедури ІІ, отримували Приклад 49. МСВР, розраховане для С52Нь5М7Ов8Е5СІ: 991,3505; виявлене 496,6833 (М2Н)2:
Приклад 50: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(Ц2-(піперидин-1- іл)етилІікарбамоїліокси)метиліфеніл)іпіримідин-4-іл)уметокси|феніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату 5 і М-(2-аміноетил)піперидину в якості відповідного аміну із застосуванням Загальної процедури ПП, отримували Приклад 50. МСОВР, розраховане для
С55НьвСІЕМагО75: 1028,3822; виявлене 1029,3893 (МН):
Приклад 51: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(-2-(морфолін-4-іл)етокси|феніл)піримідин- 4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і М-(2-гідроксиетил)уморфоліну із застосуванням Загальної процедури Ії, отримували Приклад 51. МСВР, розраховане для С52НезСІЕМО75: 973,3400; виявлене 487,6785 (МА2Н)
Приклад 52: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(диметиламіно)етокси|феніл)піримідин- 4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Виходячи з Препарату 2 і 2-диметиламіноетанолу із застосуванням Загальної процедури Ії, отримували Приклад 52. МСВР, розраховане для С5оНеіСІЕМ7Ов65: 931,3294; виявлене 466,6722 (Мм-2гн)уІ»
Приклад 53: (28)-3-(2-Ц2-(4-2-Ібіс(2-гідроксиетил)аміно|етоксиуфеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)-2-(Ц((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота
Виходячи з Препарату З і 2-Ібіс(2-гідроксиетил)аміно|етанолу із застосуванням Загальної процедури Ії, отримували Приклад 53. МСВР, розраховане для С52Н55М7О8ЕОсСІ: 991,3505; виявлене 496,6822 (Ма2Н)?:
Приклад 54: (2К)-2-1(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-12-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|етоксиуфеніл)піримідин-4-іл|Іметоксиуфеніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату З і 10 екв. триетиленгліколю із застосуванням Загальної процедури ЇЇ, отримували Приклад 54. МСВР, розраховане для С52Н5аМєО9Е5сСІ: 992,3345; виявлене 497,1743 (Мм-2гн)уІ»
Приклад 55: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-14-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- ілуметокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота
Виходячи з Препарату З і (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-іл)уметанолу із застосуванням
Загальної процедури ІІ, отримували Приклад 55. МОСВР, розраховане для С52Нь52МеОвЕ5СІ: 974,3240; виявлене 488,1689 (МА2Н)2
Приклад 56: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14--2-«морфолін-4-іл)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|феніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату З і М-(2-гідроксиетил)уморфоліну із застосуванням Загальної процедури ІїЇ, отримували Приклад 56. МСВР, розраховане для С52НьзМ7О7ЕОСІ: 973,3400; виявлене 487,6775 (М2Н) 2
Приклад 57: динатрієва сіль 4-І4-((2-(28)-2-карбокси-2-ПЦ(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4- іл|оксизетил|фенокси)метил)піримідин-2-іл||ренілфосфату
До розчину 444 мг Препарату З в ТГФ (0,5 ммоль, 1 екв.) і 210 мкл ТЕА (1,5 ммоль, З екв.) в 5 мл сухого ТГФ, по краплинам додавали 140 мкл РОСІ»з (1,5 ммоль, З екв.) за к.т. Через 15 хвилин перемішування, додавали 5 мл натрій гідроксиду (10 ммоль, 2М у воді), а після цього перемішували за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього рН доводили до 6 за допомогою ТРА, а після цього цю реакційну суміш вводили безпосередньо в колонку ЕР18 із застосуванням 50 мМ водного розчину МНАНСО: і Меон в якості елюентів.
Збирали діастереоізомер, що елююється пізніше. Після ліофілізації, белу тверду речовину, що залишилася, суспендували в 5 мл диоксану/насиченого МНаАНСОз (1:11). Через 1 час перемішування за к.т., реакційну суміш вводили безпосередньо в колонку КРІ8 із застосуванням води і МесМ в якості елюентів, даючи Приклад 57. МСВР, розраховане для
СлвНазМеОзЕРЗСІ: 940,2222; виявлене 469,1054 (М-2Н)У.
Приклад 58: (28)-3-(2-Ц2-(2-2-Ібіс(2-гідроксиетил)аміно|етоксиуфеніл) піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)-2-(Ц((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|оксиупропанова кислота
Приклад 59: (28)-3-(2-Ц2-(4-Чбіс(2-гідроксиетил)аміно|метилуфеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)-2-(Ц((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота
Приклад 60: (28)-3-(2-Ц2-(3-Цбіс(2-гідроксиетил)аміно|метилуфеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)-2-(Ц((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота
Приклад 61: (28)-3-(2-Ц2-(2-Чбіс(2-гідроксиетил)аміно|метилуфеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)-2-(Ц((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|іоксиупропанова кислота
Приклад 62: (2Н)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14-К(2-гідроксиетокси)метил|феніл)піримідин- 4-іл)уметокси|фенілупропанова кислота
Приклад 63: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-12-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанова кислота
Приклад 64: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-12-(2-(2- гідроксиетокси)етокси|етоксиуфеніл)піримідин-4-іл|Іметоксиуфеніл)пропанова кислота
Приклад 65: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-13-Кфосфоноокси)метокси|феніл)піримідин-4- іл)уметокси|феніліпропанова кислота
Приклад 66: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(3- ((фосфоноокси)метокси|метилуфеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)пропанова кислота
Приклад 67: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(3- (Кфосфоноокси)карбоніл|оксиуфеніл)піримідин-4-іліметоксиуфеніл)пропанова кислота
Приклад 68: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(3-
Ч(фосфоноокси)карбоніл|окси)метил)феніл|піримідин-4-ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Приклад 69: 1-Кетоксикарбоніл)окси|Їетил(2К)-2-1Ц((554а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-(3-
І1,З-диметоксипропан-2-іл)окси|феніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілупропаноат
Етап А: етил-1-хлоретилкарбонат 1 екв. етанолу і 1,2 екв. піридину розчиняли в дихлорметані (1,2 мл/ммоль). Повільно додавали 1,05 екв. 1-хлоретилхлорформіату і за -78 "С під атмосферою азоту і перемішували реакційну суміш за -78 "С протягом З годин. Холодну реакційну суміш відфільтровували, а фільтрат концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт застосовували без додаткового очищення.
Етап В: Приклад 69 1 екв. Приклада 13 розчиняли в ОМЕ (20 мл/ммоль) під атмосферою азоту. Додавали 6,7 екв. С520Оз і 8 екв. етил-1-хлоретилкарбонату з Етапу А. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш розбавляли насиченим розчином солі і екстрагували за допомогою ДХМ, висушували з Маг50Оа, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 5 мМ водного розчину МНАНСОз і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклада 69. МСОВР, розраховане для С5вНєоСІЕМеОч15: 1078,3713; виявлене 1079,3796 і 1079,3786 (МАН)
Приклад 70: 1-(диметилкарбамоїл)окси|етил(2К)-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-(3-
І1,З-диметоксипропан-2-іл)окси|феніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілупропаноат
Приклад 71: (28)-2-Ц5-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(З-«гідроксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота
Приклад 72: (2Н8)-2-15-(3,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-І(ІЗ-(гідроксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Приклад 73: (28)-2-Ц5-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-«-фосфоноокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Приклад 74: (2Н8)-2-115-13,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-(фосфоноокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Приклад 75: 2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-гідрокси-3-(2-(12-(З-«гідроксиметил)феніл|піримідин- 4-ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Приклад 76: 2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-4-гідрокси-3-(2-(12-(З-«гідроксиметил)феніл|піримідин- 60 4-ілуметокси)феніл|бутанова кислота
Приклад 77: 2-0-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-ілІ|-3,4-дидезокси-3-(2-(12-ІЗ-«гідроксиметил)феніл|піримідин- 4-ілуметокси)феніл|Іпентонова кислота
Приклад 78: (2Н)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(гідроксиметил)піридин-4-іл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Приклад 79: (2Н8)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(5-«гідроксиметил)піридин-3-іл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Виходячи З Препарату 1 і І5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-3- піридил|Іметанолу із застосуванням Загальної процедури І, отримували Приклад 79. МУОВР, розраховане для СалвНазСІЄМ7Ов65: 875,2668; виявлене 438,6428 (Ма2Н)2-
Приклад 80: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(6-«гідроксиметил)піридазин-4-іл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанова кислота
Приклад 81: (28)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(6-«гідроксиметил)піразин-2-іл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанова кислота
Приклад 82: (2Н)-2-І(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2"-«гідроксиметил)-2,5'-біпіримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанова кислота
Виходячи з Препарату 1 і Препарату 44 із застосуванням Загальної процедури І, отримували
Приклад 82. МСВР, розраховане для Са5НагСІЕМавОво: 876,2621; виявлене 439,1402 (МА2Н)-
ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ ДОСЛІД
ПРИКЛАД А: Інгібування МсеіІ-1 за допомогою технології флуоресцентної поляризації
Відносний потенціал зв'язування кожної сполуки визначали за допомогою флуоресцентної поляризації (ФП). У методі застосовували мічений Флуоресцеїном ліганд (Ріпогезсеїп-ВАїа-Анх-
А-ВЕІСАОЇ ВАМАВОЇ МАОМ-ОН; м.м. 2765), який зв'язується з білком Мсі-1 (таким, що Меї-1 відповідає головному обліковому номеру ОпіРгоїкВУ: 2507820), що призводить до збільшення анізотропії, яка вимірюється в одиницях міліполярізації (мП) із застосуванням апарату для прочитання. Додавання сполуки, яке конкурентно зв'язується з тим самим сайтом, що й ліганд, призведе до збільшення частки незв'язаного ліганду в системі, на що вказує зменшення одиниць мП. 11-точкове серійне розведення кожної сполкуи готували в ДМСО і 2 мкл переносили в плоскодонний, з низьким зв'язуванням, 384-ямковий планшет (кінцева концентрація ДМСО 5 9б).
Після цього додавали 38 мкл буфера (10 мМ 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота (|НЕРЕЗ5), 150 мМ Масі, 0,05 95 Тмеєп 20, рН 7,4), що містить мічений Флуоресцеїном ліганд (кінцева концентрація 1 нМ) і білок Мсі-1 (кінцева концентрація 5 нМ).
Аналітичні планшети інкубували протягом «2 годин за к.т., перед тим, як вимірювали ФП на апараті для зчитування Віотек бЗупегду2 (Д.хв.зб. 528 нм, Д.хв.д. 640 нм, Поріг 510 нм) і розраховували одиниці мП. Зв'язування зростаючих доз досліджуваної сполуки висловлювали у вигляді процентного зменшення в мпП, у порівнянні з вікном, встановленим між контролями "5 Фо
ДМСО" їі "100 95 інгібування". Криві дозової залежності на основі 11 точок будували за допомогою програмного забезпечення Хі-Ей із застосуванням чотирьохпараметричної логістичної моделі нелінійної регресії (сигмоїдальна модель дозової залежності) і визначали інгібуючі концентрації, які давали 50 95 зниження мП (ІСво). Результати представлені в Таблиці 1 нижче.
Результати показують, що сполуки за винаходом інгібують взаємодію між білком Меі-1 і флуоресцентним пептидом, описаним в даному документі вище.
ПРИКЛАД В: Цитотоксичність іп міїго
Дослідження цитотоксичності проводили на лінії пухлин множинної мієломи НУ29.
Клітини розподіляли на мікропланшетах і піддавали впливу досліджуваних сполук протягом 48годин. Життєздатність клітин після цього визначали кількісно за допомогою колориметричного аналізу, Місгосикиге Теїгагоїїшт Аззау (Сапсег Кез., 1987, 47, 939-942).
Результати виражені в ІСво (концентрація сполуки, яка пригнічує життєздатність клітин на 50 95) і представлені в Таблиці нижче.
Результати показують, що сполуки даного винаходу є цитотоксичними.
Таблиця
ІСво інгібування МсіІ-1 (дослідження флуоресцентної поляризації) і цитотоксичність у випадку клітин НО29 1111. ДМОСво(М)Ме1ЕРИ;о(М)МТТ него! 777777 По (М) Меі-1 ЕРІСьо (М) МТТ НОЇ 111. фМОво(М)Ме1ЕРІ;о(МІМТТ него 777777 По (М) Меі-1 ЕРПСьо (М) МТТ НОЇ
НО: не визначено
ПРИКЛАД С: Кількісна оцінка розщепленої форми РАБКР іп мімо
Здатність сполук за винаходом індукувати апоптоз шляхом вимірювання розщеплених рівнів
РАКР оцінювали у ксенотрансплантаційній моделі клітин АМО-1 множинної мієломи. 1.107 клітин АМО-1 прищеплювали підшкірно імуносупресованих мишам (штам ЗСІВ). Через 12-14 днів після трансплантації тварин обробляли за допомогою різних сполук внутрішньовенним або оральним шляхами. Після обробки, пухлинні маси відновлювали і піддавали лізісу, а розщеплену форму РАКР визначали кількісно у лізатах пухлин.
Кількісну оцінку здійснювали із застосуванням дослідження "платформи Мезо зсаїе
Оізсомегу (М50) ЕГІЗА", що аналізує конкретно розщеплену форму РАКР. Виражали у формі активуючого фактора, що відповідає відношенню між кількістю розщепленого РАКР у оброблених мишей, поділеному на кількість розщепленого РАБРР у контрольних мишей.
Результати показали, що сполуки за винаходом здатні індукувати апоптоз у пухлинних клітинах АМО-1 іп мімо.
ПРИКЛАД 0: Протипухлинна активність іп мімо
Протипухлинну активність сполук за винаходом оцінювали у ксенотрансплантаційній моделі клітин АМО-1 множинної мієломи. 1х107 клітин АМО-1 прищеплювали підшкірно імуносупресованих мишам (штам СІВ).
Через 6-8 днів після трансплантації, коли маса пухлини досягала150 мм3, мишей обробляли різними сполуками у щоденному графіку (обробка протягом 5 днів). Масу пухлини вимірювали двічі на тиждень з початку обробки.
Результати, отримані із застосуванням АТ/С (тобто якісний параметр активності продукту, який визначали як відношення об'єму пухлини обробленої групи/об'єму пухлини необробленої контрольної групи), показували, що сполуки за винаходом індукують значну регресію пухлини протягом періоду обробки.
ПРИКЛАД Е: Фармацевтична композиція: Таблетки 1000 таблеток містять дозу 5 мг сполуки, обраної з Прикладів 1-82 5 г
Пшеничний крохмаль 20 г
Кукурудзяний крохмаль 20 г
Лактоза 30 г
Магній стеарат 2 г
Силікагель 1 г
Гідроксипропілцелюлоза 2 Г
Claims (3)
1. Сполука формули: Ки шк.
00. 0 В; А Кк от п Ка Во ; (І) де: М А являє собою групу й ; в якій 1 зв'язаний з атомом кисню і 2 зв'язаний з фенільним кільцем, В: являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або атом галогену, Вг являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або лінійну або розгалужену (С1- Св)алкоксильну групу, Аз являє собою -О-алкіл(С1-Св)-МАчоВо, Зб
Ва являє собою атом водню або атом галогену, Во являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (К:, В5) є ідентичними й являють собою (Сі1-Св)алкільну групу, тоді як замісники пари (К», Ва) є ідентичними й являють собою атом галогену або атом водню, Вв являє собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, -«СНВаРь-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)групу, В» являє собою 4-фторфенільну групу, Віо ії Ко" являють собою метильну групу, або замісники з пари (Ко, Віо) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- метилпіперазинільну групу або 4-етилпіперазинільну групу, Вії являє собою -Сув5-Сув, В:« являє собою атом водню, гідроксильну групу або гідроксі(С1-Св)алкільну групу, Ва являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу, Вь являє собою -0-С(0)-О-ВАе-групу, -0-С(0)-МАсАс -групу або -0О-Р(ОХОВс)г-групу, Все і Ко, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкільну групу, циклоалкільну групу, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкільну групу, (Сі- Св)алкоксикарбоніл(С-Св)алкільну групу, або замісники з пари (Ко, Ве) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють неароматичне кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, при цьому зазначений азот може бути заміщений групою, що являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, Су являє собою гетероарильну групу, Кв
Кох. | І «Ві» їм чи нй 1 щи и Сує являє собою або Сує являє собою групу 5-(гідроксиметил)піридин-3-іл, групу 2-(гідроксиметил)піримідин-4-іл, групу 2-(гідроксиметил)піридин-4-іл, групу б-(гідроксиметил)піридазин-4-іл, групу 6- (гідроксиметил)піридазин-2-іл, Ві являє собою атом водню; групу -"СНг)р-0О-СН»АСН(СНгОН)-ОН; групу «"СНа)р-О-(СНеа-СНе»-О)9- Н; групу -««(СНаг)р-О-(СНег-СН2г-0)4-СНз; метоксиметильну групу; групу (2,2-диметил-1,З-діоксолан- 4-ілуметокси; групу (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметоксиметил або групу -ХУ-(СНг)а-М(СНе»- СНо-ОН)», Віє являє собою атом водню; гідроксильну групу; гідроксиметильну групу; (2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-ілуметоксильну групу; групу -О-Р(ФХОН)»; групу -(СНа)р-0О-СН»-АСН(СНгОН)-ОН; групу -«(СНаг)р-О-(СН2-СНо-О)а-Н; групу. -«(СНег)р-О-(СНа-СНо-О)4-СНа; групу. -0О-СН(СНо-ОСН з)»; групу -СНг-О-С(0)-МА22В2з; групу -О-(СНг)2»-МА2і Ва; групу «СН»АМА21 Ві; групу. (СНг)-0О-Х-О- Р(ІОХО:о)»; або -(СНг)-У-(СНег)з-гетероциклоалкільну групу, в якій У являє собою зв'язок, гі 5 є цілими числами, що рівні 0, і гетероциклоалкільна група являє собою альдогексозу за формулою: реф (9) водо 9) Ше в якій кожен Кого є незалежним, Ві? являє собою атом водню; гідроксильну групу; гідроксиметильну групу; гідроксіетильну групу; групу -0-(СНо-СНег-О)4а-СНз; групу -О-СН».-СН(СН2гОН)-ОН; групу -««(СНаг)р-0О-(СНо-СНег-О)4-Н; групу - О-Р(ІФОХОН)»; групу -О-Р(ФХО)2; групу -О-СН(СН»-ОСН»з)»; групу -0О-(СНг)»-МА21 Ві; групу -«СНе- МА2і Ве; (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметоксильну групу; Ю-манонову кислоту; -(СНг)-У- (СНг)-гетероциклоалкільну групу, в якій ХУ являє собою атом кисню, 5 є числом, що дорівнює 0, г є цілим числом, що дорівнює 1, і гетероциклоалкільна група являє собою 1,2-О-етиліден-Б-О-
манопіранозу; або -(СНг)-У-(СНг)«-гетероциклоалкільну групу, в якій М є зв'язком, 5 є цілим числом, що рівне 0, і гетероциклоалкільна група являє собою альдогексозу за формулою: ОКО ОБ реф зо іо; оо водо 9) Ше бзо7 то або ; в якій кожен Кого є незалежним, ХХ являє собою -(СНег)--групу або -С(О)-групу,
У являє собою зв'язок або атом кисню, Вів являє собою атом водню або (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкільну групу, Ві» являє собою атом водню або гідроксі(С1-Св)алкільну групу, Вго являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Ваз і К»г, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкільну групу або гідроксі(Сі-Св)алкільну групу, або замісники з пари (К2і, В2і) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщене групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
АВг22 являє собою (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкільну групу, -(СНг)р-МАгаНга-групу або -(СНг)р-О- (СНА:8-СНА15-0)4-РАго-групу, а Е2з являє собою атом водню або Ког і Кгз являють собою (С1- Св)алкоксі(С1-Св)алкільну групу,
або замісники з пари (22, Вгз) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-18 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщене групою, що являє собою лінійну або розгалужену (С1- Св)алкільну групу або гетероциклоалкільну групу,
Вга і Еге, незалежно один від одного, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники з пари (24, В2«) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від одного до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщене групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
п являє собою ціле число, що дорівнює 1, р являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 або 2, д являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4,
гі 5 незалежно являють собою ціле число, що дорівнює 0 або 1, за умови, що Кв, Вів і Кі7 не можуть являти собою разом атом водню і, за умови, що Кі являє собою метильну групу, К:5 не може являти собою метоксіетоксильну групу, при цьому:
- "арил" означає фенільну, нафтільну, біфенільну, інданільну або інденільну групу,
-"гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5-10 членів кільця, що має щонайменше одну ароматичну функціональну групу і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,
- "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 членів кільця,
- "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 членів кільця, і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, які можуть містити конденсовані, мостикові або спіро-кільцеві системи, що є можливим для арильних, гетероарильних, циклоалкільних і гетероциклоалкільних груп, які були визначені, і алкільних, алкенільних, алкінільних, алкоксильних груп, які були заміщені 1-5 групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С.1-Св)алкілу, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (Св-Сб)алкокси, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкіл-5-, гідрокси,
оксо (або М-оксиду, де це доречно), нітро, ціано, -С(0)-О, -0-С(0)-Е, -С(0)-МА'", -МА'К", - (С-МАК)-ОК", лінійного або розгалуженого (Св-Сб)полігалогеналкілу, трифторметокси або галогену, при цьому К і АК", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, і при цьому один або більше атомів вуглецю з попередніх можливих замісників можуть бути дейтерованими, їх енантіомери, діастереоізомери і атропоіїзомери або їх солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
2. Сполуки за п. 1, де Кі« являє собою атом водню, гідроксильну групу, гідроксиметильну групу або гідроксіетильну групу.
3. Сполука за п. 1, де Кха і К5 являють собою атом водню.
4. Сполуки зап. 1, де чи Кк "в п Кл ш- ре їч
4. Но ак Ка хр являє собою / ме З Кк, ук я
Ї М. де Кі, Но і Ко є такими, як визначено в п. 1.
5. Сполуки за п. 1, де її Ка
В. Н й. -- зі ун, . являє собою й В пт Н днк і В, Ж й й сн. де Ківі Ко є такими, як визначено в п. 1.
6. Сполуки за п. 1, де Су5 являє собою піримідинільну групу, піразолільну групу, триазолільну групу, піразинільну групу або піридинільну групу.
7. Сполуки за п. 1, де Сувє являє собою ВІ6 у з де Кі, Вів і Кі є такими, як визначено в п. 1.
8. Сполуки за п. 1, де Киів і Кі7 являють собою атом водню і К:і5 являє собою групу -(СНг)р-О-
СнН.-СН(СНг2ОН)-ОН; групу /-«(СНе)р-О-(СНо-СНег-О)а-Н; групу /-«(СНаг)р-0О-(СнНо-СНо-О)4-СНз; метоксиметильну групу; а (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметоксильну групу; (2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл)уметоксиметильну групу; або групу -Ж-(СНг)а-М(СНо-СН2-ОН)».
9. Сполуки за п. 1, де Кз і Кі7 являють собою атом водню і Кіє являє собою гідроксильну групу, гідроксиметильну групу; (2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)уметоксильну групу; групу -«О-Р(ОХОН)»; групу -«"СНаг)р-0О-СН»АСН(СНгОН)-ОН; групу -"СНг)р-О-(СНо-СНег-О)а-Н; групу -"СНг)р-О-(СНо-СНе- О)а-СНз; групу -0-СН(ІСН2г-ОСНЗ)2; групу -СН»-О-С(0)-МАг2В2з; групу -0О-(СНг)2-МВАВаі Вахї; групу - СнНоАМА»В»; групу (СНг)-0О-Х-О-Р(ФОХОВ2о)2; або -(СНг)-х-(СНг)«-гетероциклоалкільну групу, в якій У є зв'язком, г і 5 є цілими числами, що рівні 0, і гетероциклоалкільна група являє собою альдогексозу формули:
ОКО оф (0) ВО 9) - в якій кожен Кго є незалежним.
10. Сполуки за п. 1, де Кі5 і Кі6є являють собою атом водню і К:7 являє собою гідроксильну групу; гідроксиметильну групу; гідроксіетильну групу; групу -О-(СНа-СНег-0)4-СНз; групу -0-СНе- СнН(СНгОН)-ОН; групу -"СНаг)р-О-(СНо-СНег-О)4-Н; групу -О-Р(ФОХОН)»; групу -О-Р(ФО)(О)»; групу - Оо-СН(СНо-ОСНз)2; групу -О-(СНг)2-МА2аі Ваі; групу -«СН»АМА21 Ват; (2,2-диметил-1, ,З-діоксолан-4- ілуметоксильну групу; О-манонову кислоту; -(СНг)-У-(СНг)«-гетероциклоалкільну групу, в якій М є атомом кисню, 5 Є цілим числом, що рівне 0, г є цілим числом, що дорівнює 1, а гетероциклоалкільна група являє собою 1,2-О-етиліден-В-Ю-манопіранозу; або -(СНег)-ХУ-(СН?г)»- гетероциклоалкільну групу, в якій У є зв'язком, 5 Є цілим числом, що рівне 0, г є таким, як визначено в п. 1, а гетероциклоалкільна група являє собою альдогексозу формули: ОКО ОБО реф ес 6) ОКов Во0О 9) т бзо7то або ; де кожен Кого є незалежним.
11. Сполуки за п. 1, що являють собою: - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(3-гідроксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-гідроксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(З-«гідроксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-«гідроксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-2-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл)уметокси|феніл)піримідин-4-іл)уметокси|феніл)пропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-12-(2-(2-метоксіетоксі)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-12-(2-(2- метоксіетоксі)етокс|етоксиуфеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)пропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(метоксиметил)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-12-К(2-метоксіетокси)метиліфеніл)піримідин-4- іл)уметокси|фенілупропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-12-К2-гідроксіетокси)метил|феніл)піримідин-4- іл)уметокси|феніл)пропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-1(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл)уметокси|метил)феніл)піримідин-4-іл|метоксиуфеніл)пропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-«піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2- гідроксіетокси)метилІфеніл)/піримідин-4-іл)уметокси|фенілупропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(1,3-диметоксипропан-2- іл)уокси|Їфеніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфеніліпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-4-(1,3-диметоксипропан-2- іл)уокси|Їфеніл)іпіримідин-4-ілуметокси|Їфеніліпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-(2,3-дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанову кислоту; - метил-6-0О-(3-І4-((2-(2 Н)-2-карбокси-2-(Ц(5 5а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1-ілуетокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієної|2,3-аї піримідин-4-іл|Іокс)етилІфенокси)метил)піримідин-2-іл|Іренілу-а-ЮО-манопіранозид; - метил-6-0О-(3-І4-((2-(2 Н)-2-карбокси-2-(Ц(5 5а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1-ілуетокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|оксі)етил|фенокси)метил)піримідин- 2-іл|феніл)-2,3,4-три-О-метил-а-ЮО-манопіранозид; - метил-6-О-(4-І4-((2-(2 Н)-2-карбокси-2-(Ц(5 5а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1-ілуетокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|оксі)етил|фенокси)метил)піримідин- 2-ілфенілу-а-ЮО-манопіранозид;
25.- метил-6-О-(4-І4-((2-(2 Н)-2-карбокси-2-(Ц(5 5а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1-ілуетокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|оксі)етил|фенокси)метил)піримідин- 2-іл|феніл)-2,3,4-три-О-метил-а-ЮО-манопіранозид; - 6-0-(4-І4-Ч2-(2 Н)-2-карбокси-2-(Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-дІпіримідин-4-іл|оксі)етилІ|фенокси)метил)піримідин-2- іл|Іреніл)-О-манопіранозу; - 6-0-(2-І4-Ч2-(2 Н)-2-карбокси-2-(Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-дІпіримідин-4-іл|оксі)етилІ|фенокси)метил)піримідин-2- ілІфренілу-О-манонову кислоту; - 1,2-04Ц1 8)-1-(14-І4-(2-(28)-2-карбокси-2-1(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієної|2,3-аї піримідин-4-іл|оксі)етил|фенокси)метил)піримідин-2-іл|ІсСензилІюксі)етиліден|-В-О-манопіранозу; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-14-Ка-0О- манопіранозилокси)метиліфеніл)піримідин-4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(4-(2-гідроксіетилуфеніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(2,3-дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(2-(2-гідроксіетокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-12-(2,3- дигідроксипропокси)метиліІфеніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-І(З--фосфоноокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанову кислоту; - 4-І4-(2-К2Н)-2-карбокси-2-1(552)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-дІпіримідин-4-іл|оксі)етилІ|фенокси)метил)піримідин-2- іл|ренілфосфат; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(3-(2-гідроксіетокси)феніл|піримідин-4- 60 ілуметокси)феніл|пропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14-(2-(2-метоксіетоксі)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14-(2-(2-гідроксіетоксі)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-12-(2-(2- метоксіетоксі)етокс|етоксиуфеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)пропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14--2-диметиламіно)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-
іл)уметокси|феніл)піримідин-4-іл)уметокси|феніл)пропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(3-(15-гідроксі-3-оксо-2,7,10,13-тетраокса-4- азапентадец-1-іл)уфеніл|Іпіримідин-4-ілуметокси)феніл|Іпропанову кислоту;
- (28)-3-(2-Ц2-(3-Щ((1,4-біпіперидин-1"-ілкарбоніл)окси|метил)феніл)піримідин-4-
іл|метоксиуфеніл)-2-(Ц(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-Япіримідин-4-іл|іоксиупропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-2-(3-12-(2-(2- гідроксіетоксі)етоксЦетокси)феніл)піримідин-4-ілїіметоксиуфеніл)пропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(2-гідроксіетоксі)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(2-метоксіетоксі)етокси|феніл)піримідин-
4-ілуметокси|феніл)пропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(Ц2-(4-метилпіперазин-1- іл)етилІкарбамоїліокси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілуіпропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-13-КЦ2-(морфолін-4- іл)етилІкарбамоїліокси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілуіпропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4піримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-І(2- (диметиламіно)етилікарбамоїлюкси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілупропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4піримідин-4-іл|окси)-3-12-(2-13-КЦ2-(піролідин-1- іл)етилІкарбамоїліокси)метиліфеніл)іпіримідин-4-іл)уметокси|фенілуіпропанову кислоту;
- (28)-3-(2-(2-І3-ЦІбіс(2-метоксіетил)карбамоїл|окси)метил)феніл|піримідин-4-
ілуметокси)феніл|-2-((554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-Япіримідин-4-іл|іоксиупропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(3-Щ(1,4,7,10,13-пентаокса-16- азациклооктадекан-16-ілкарбоніл)окси|метилуфеніл)піримідин-4-іл|метоксиуфеніл)пропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-піримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(3-(2,3-дигідроксипропокси)феніл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|Іпропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-
фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-2-(3-12-(2-(2- метоксіетоксі)етокс|етоксиуфеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)пропанову кислоту;
- (28)-3-(2-Ц2-(3-2-Ібіс(2-гідроксіетил)іаміно|етокси)феніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)- 2-І(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|оксиупропанову кислоту;
- (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(Ц2-(піперидин-1- іл)етилІкарбамоїліокси)метиліфеніл)піримідин-4-іл)уметокси|фенілуіпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(-2-(морфолін-4-іл)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-13-(2-(диметиламіно)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту; - (28)-3-(2-Ц2-(4-2-Ібіс(2-гідроксіетил)іаміно|етокси)феніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)- 2-І(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|оксиупропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(4-12-(2-(2- гідроксіетоксі)етоксП|етокси)феніл)піримідин-4-ілметокси)феніл)пропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- ілуметокси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-12-((2-14--2-«морфолін-4-іл)етокси|феніл)піримідин- 4-ілуметокси|фенілупропанову кислоту; - динатрієву сіль 4-І4-(2-К2Н)-2-карбокси-2-1(552)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-а|Іпіримідин-4- іл|оксід)етилІфенокси)метил)піримідин-2-ілІфенілфосфату; - 1-Кетоксикарбоніл)оксі|)етил(2 Н)-2-((555)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-дІпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-К2-13-(1,3- диметоксипропан-2-іл)окси|феніл)піримідин-4-ілуметокси|феніліпропаноат; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-(2-((2-(5-«гідроксиметил)піридин-3-іл|піримідин-4- ілуметокси)феніл|пропанову кислоту; - (28)-2-1(5 52)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-Япіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2"-«гідроксиметил)-2,5'-біпіримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанову кислоту.
12. Спосіб отримання сполуки формули і що.
3 Со Г о Бе щі роя ї І зак «й І Ку - тр й г Її її. Кк сю 14 Ви М Ше о за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал застосовують сполуку формули (ІІ): А СІ ОВг ; (1) де А є таким, як визначено в п. 1, в якій 1 зв'язаний з атомом хлору і 2 зв'язаний з атомом брому, цю сполуку формули (ІІ) піддають поєднанню зі сполукою формули (ПП):
Кі ще о о (0) ОАс п Ва ; (11) де Кі, Віа і п є такими, як визначено в п. 1, а АЇК являє собою лінійну або розгалужену (С1- Св)алкільну групу, з отриманням сполуки формули (ІМ): Ки ще (6) т) (Ф) А шо ех: п Ва ; (М) де Кі, Ва, А і п є такими, як визначено в п. 1, і АІК є таким, як визначено раніше, сполуку формули (ІМ), що додатково піддають поєднанню зі сполукою формули (М): В3 ВК Во В; ВІ В ра Кв» ОВВвіІ ; (М) де Кі, Р», В», Ва і 5 є такими, як визначено в п. 1, а Кві і Кв» являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, або Кві і Квг утворюють з несучим їх киснем необов'язково метильоване кільце, з отриманням сполуки формули (МІ): Ві ще о () (0) В А Ва от п Ед ВІ ВЗ Во ; (МІ) де Кі, В», Н»з, Ва, В5, Віт, На, А і п є такими, як визначено в п. 1, а АЇК є таким, як визначено раніше, естерну функціональну групу АЇК-О-С(О)- цієї сполуки формули (МІ) гідролізують з отриманням карбонової кислоти, яка може бути необов'язково піддана реакції зі спиртом формули К»-ОН або хлорованою сполукою формули Кз»'-СІ, де Кв' являє собою необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, -СНАаВь-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)групу, Ка і Кь є такими, як визначено в п. 1, з отриманням сполуки формули Я й шитек бо Го; й к й сок вн ( ЇЇ Ї ї. вве не ра: ат А ри ря Я і: | і й Ї а ях
4 . ма п й й 2. В т Кк, Ва яка може бути очищена відповідно до звичайної методології розподілу, яка, за необхідності, перетворюється в її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і яка необов'язково розділяється на її ізомери відповідно до звичайної методології розподілу, при цьому в будь-який момент, який вважається придатним в ході описаного вище способу, деякі групи (гідрокси, аміно ...) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, згодом піддані зняттю захисту і функціоналізовані, як того вимагає синтез.
13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули Мі що. ле до. 1 Ї Ї Ї Ши щ І НН щ ї- я ал я в рі Ка нм ї а ак й ск ж й т Кк КЕ за будь-яким із пп. 1-11 або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
14. Фармацевтична композиція за п. 13 для застосування як проапоптотичних агентів.
15. Фармацевтична композиція за п. 14 для застосування в лікуванні раку і аутоїмунних захворювань і захворювань імунної системи.
16. Фармацевтична композиція за п. 15 для застосування в лікуванні раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.
17. Застосування фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві лікарських засобів для застосування як проапоптотичних агентів.
18. Застосування фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві лікарських засобів, призначених для лікування раку і аутоїмунних захворювань і захворювань імунної системи.
19. Застосування фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві лікарських засобів, призначених для лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.
20. Сполука формули і я Ї їй "з Ос о й х й Й р ГТ Ї яр х А І І и й кт чу т ох : рих: ШІ їв Ва со» 7 най вад ай Я 1 В Во за будь-яким із пп. 1-11 або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою для застосування в лікуванні раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних 5 лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.
21. Застосування сполуки формули В що. ен и . 1 Ї Ї Ї шт Я А І НЯ Май ї» я Ш- шани й Ка А як ак ай сек й т Кк Бе за будь-яким із пп. 1-11 або її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою у виробництві лікарських засобів, призначених для лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.
22. Комбінація сполуки формули «Ки шк і ші, я «а о ай ех Ї І ок р ст сер У ц А рі В. ра Ї зу - ро Зоя А й й Ка сх рай Кг г "Ва Ко за будь-яким із пп. 1-11 з протираковим агентом, вибраним з генотоксичних агентів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасоми, інгібіторів кінази і антитіл.
23. Фармацевтична композиція, що містить комбінацію за п. 22 у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
24. Комбінація за п. 22 для застосування в лікуванні раку.
25. Застосування комбінації за п. 22 у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні раку.
26. Сполука формули в і я Ї їй ле З я о Мей я г Ї ТІ ГТ во яр х А І І и й кт чу т р ди о " Ї їв І Ва со» 7 ри вад ай о В Ї В.
Во за будь-яким із пп. 1-11 для застосування в лікуванні раку, що потребує променевої терапії.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1555753A FR3037958B1 (fr) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/EP2016/064417 WO2016207216A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | New hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124759C2 true UA124759C2 (uk) | 2021-11-17 |
Family
ID=54260902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201800619A UA124759C2 (uk) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | Похідні гідроксикислот, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять |
Country Status (45)
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| TWI759316B (zh) | 2016-07-22 | 2022-04-01 | 法商施維雅藥廠 | Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物 |
| WO2018126898A1 (zh) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | 河南美泰宝生物制药有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| UY37560A (es) * | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
| MX2019008109A (es) | 2017-01-06 | 2019-09-04 | Servier Lab | Combinacion de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmaceuticas de esta. |
| JP7186731B2 (ja) * | 2017-06-22 | 2022-12-09 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 血液ガンのためのｍｃｌ－１阻害剤と標準治療処置との組み合わせ、その使用及び医薬組成物 |
| SG10202106345VA (en) | 2017-08-15 | 2021-07-29 | Abbvie Inc | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use |
| CN112739343A (zh) * | 2017-08-15 | 2021-04-30 | 艾伯维公司 | 大环mcl-1抑制剂和使用方法 |
| WO2019101144A1 (zh) * | 2017-11-23 | 2019-05-31 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途 |
| CN108424417B (zh) * | 2017-12-21 | 2019-09-20 | 河南真实生物科技有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| AR116635A1 (es) | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
| TW202038960A (zh) | 2018-11-14 | 2020-11-01 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 |
| US20230081720A1 (en) | 2019-05-20 | 2023-03-16 | Novartis Ag | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| WO2020254299A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Les Laboratoires Servier | Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| CN113024577B (zh) * | 2019-12-09 | 2023-06-30 | 首药控股(北京)股份有限公司 | 一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法 |
| JP2023553808A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-26 | ノバルティス アーゲー | Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
| WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
| CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070213305A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-09-13 | Cytovia, Inc. | N-alkyl-N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| JP2010523712A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | スーパージェン， インコーポレイテッド | 癌または過剰増殖の治療に有用なａｘｌキナーゼ阻害剤 |
| CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| AR090037A1 (es) * | 2011-11-15 | 2014-10-15 | Xention Ltd | Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio |
| FR2986002B1 (fr) * | 2012-01-24 | 2014-02-21 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3046792B1 (fr) * | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2015
- 2015-06-23 FR FR1555753A patent/FR3037958B1/fr active Active
-
2016
- 2016-06-16 UY UY0001036735A patent/UY36735A/es active IP Right Grant
- 2016-06-22 HU HUE16731155A patent/HUE061758T2/hu unknown
- 2016-06-22 US US15/738,601 patent/US10322131B2/en active Active
- 2016-06-22 RS RS20230299A patent/RS64131B1/sr unknown
- 2016-06-22 PT PT167311554T patent/PT3313849T/pt unknown
- 2016-06-22 TW TW109118026A patent/TW202108590A/zh unknown
- 2016-06-22 EA EA201890124A patent/EA036503B1/ru unknown
- 2016-06-22 MY MYPI2017704890A patent/MY190243A/en unknown
- 2016-06-22 KR KR1020187002026A patent/KR102620976B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-22 RU RU2018102361A patent/RU2745430C9/ru active
- 2016-06-22 FI FIEP16731155.4T patent/FI3313849T3/fi active
- 2016-06-22 MA MA42231A patent/MA42231B1/fr unknown
- 2016-06-22 BR BR112017027831A patent/BR112017027831A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-06-22 CN CN201680048558.4A patent/CN107922432B/zh active Active
- 2016-06-22 AU AU2016282827A patent/AU2016282827B2/en active Active
- 2016-06-22 TW TW105119603A patent/TWI715593B/zh active
- 2016-06-22 CA CA2990083A patent/CA2990083C/en active Active
- 2016-06-22 DK DK16731155.4T patent/DK3313849T3/da active
- 2016-06-22 GE GEAP201614680A patent/GEP20207076B/en unknown
- 2016-06-22 MD MDE20180439T patent/MD3313849T2/ro unknown
- 2016-06-22 UA UAA201800619A patent/UA124759C2/uk unknown
- 2016-06-22 ES ES16731155T patent/ES2944942T3/es active Active
- 2016-06-22 EP EP16731155.4A patent/EP3313849B8/en active Active
- 2016-06-22 CU CUP2017000162A patent/CU20170162A7/xx unknown
- 2016-06-22 HR HRP20230472TT patent/HRP20230472T1/hr unknown
- 2016-06-22 PL PL16731155.4T patent/PL3313849T3/pl unknown
- 2016-06-22 MX MX2017017008A patent/MX2017017008A/es unknown
- 2016-06-22 JP JP2017566288A patent/JP6773695B2/ja active Active
- 2016-06-22 SI SI201631700T patent/SI3313849T1/sl unknown
- 2016-06-22 TN TNP/2017/000529A patent/TN2017000529A1/en unknown
- 2016-06-22 JO JOP/2016/0129A patent/JO3807B1/ar active
- 2016-06-22 LT LTEPPCT/EP2016/064417T patent/LT3313849T/lt unknown
- 2016-06-22 WO PCT/EP2016/064417 patent/WO2016207216A1/en active Application Filing
- 2016-06-22 PE PE2017002741A patent/PE20180949A1/es unknown
- 2016-06-23 AR ARP160101882A patent/AR105104A1/es unknown
-
2017
- 2017-12-14 PH PH12017502314A patent/PH12017502314A1/en unknown
- 2017-12-14 IL IL256320A patent/IL256320A/en active IP Right Grant
- 2017-12-14 CO CONC2017/0012845A patent/CO2017012845A2/es unknown
- 2017-12-14 SV SV2017005590A patent/SV2017005590A/es unknown
- 2017-12-15 EC ECIEPI201782825A patent/ECSP17082825A/es unknown
- 2017-12-18 ZA ZA2017/08626A patent/ZA201708626B/en unknown
- 2017-12-20 DO DO2017000304A patent/DOP2017000304A/es unknown
- 2017-12-21 SA SA517390586A patent/SA517390586B1/ar unknown
- 2017-12-21 CL CL2017003316A patent/CL2017003316A1/es unknown
-
2018
- 2018-07-26 HK HK18109701.1A patent/HK1250233A1/zh unknown
- 2018-10-24 HK HK18113626.5A patent/HK1254477A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124759C2 (uk) | Похідні гідроксикислот, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
| RU2743098C2 (ru) | Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| UA122228C2 (uk) | Похідні гідроксіестерів, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
| US20220340613A1 (en) | Cyclic di-nucleotide compounds and methods of use | |
| UA123267C2 (uk) | Похідні амінокислот, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
| EA018484B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
| CN107827877B (zh) | 二烷基氨基喹唑啉类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| OA18892A (en) | New hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |