CN107922432A - 新的羟基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R14、A和n如说明书中所定义。药物。

Description

新的羟基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的羟基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是新的且在细胞凋亡和癌学领域中具有非常有价值的药理学特征。
细胞凋亡或程序性细胞死亡是胚胎发育和维持组织动态平衡的关键的生理学过程。
细胞凋亡型细胞死亡涉及形态学变化如核固缩、DNA断裂，以及生化现象如胱天蛋白酶活化，其导致细胞的关键结构成分损伤，从而诱导其分解和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的且牵涉多种胞内信号传导途经的活化或阻抑(Cory S.等人,Nature ReviewCancer,2002,2,647-656)。
细胞凋亡失调牵涉一些病理学情况。细胞凋亡增加与神经变性疾病相关，例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血。相反，细胞凋亡执行中的缺陷在癌症及其化学抗性发生、自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起显著作用。因此，细胞凋亡缺乏是癌症的表型标记之一(Hanahan D.等人,Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白与大量病理学情况相关。在大量的癌症类型中记载了Bcl-2家族蛋白的参与，例如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴样白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性髓性白血病、胰腺癌等。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白的过度表达牵涉肿瘤发生、对化疗的抗性和癌症患者的临床预后。值得注意的是，抗细胞凋亡的Bcl-2家族成员Mcl-1在多种类型的癌症中过度表达(BeroukhimR.等人,Nature 2010,899-905)。因此，对于抑制Bcl-2家族蛋白的抗细胞凋亡活性的化合物存在治疗上的需求。
本发明的化合物除了是新的以外，还具有促细胞凋亡(pro-apoptotic)特性，从而使得它们能够用于牵涉细胞凋亡缺陷的病理学情况，例如用于治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病。
本发明尤其涉及式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体和阻转异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐:
其中：
◆AArep代rese表nts基th团e
其中1与氧原子连接并且2与苯环连接，
◆R1代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、-NR12R12’、-Cy5或卤原子，
◆R2、R3、R4和R5彼此独立地代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-R11、-C(O)-OR10、-O-C(O)-R10、-C(O)-NR10R10’、-NR10-C(O)-R10’、-NR10-C(O)-OR10’、-烷基(C1-C6)-NR10-C(O)-R10’、-SO2-NR10R10’、-SO2-烷基(C1-C6)，或者当连接在两个相邻的碳原子上时，取代基对(R2,R3)、(R3,R4)、(R4,R5)之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR12R12’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R6代表-O-烷基(C1-C6)-R11，
◆R7代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R11、-C(O)-OR10、-O-C(O)-R10、-C(O)-NR10R10’、-NR10-C(O)-R10’、-NR10-C(O)-OR10’、-烷基(C1-C6)-NR10-C(O)-R10’、-SO2-NR10R10’、-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R8代表氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳烷基(C1-C6)或杂芳基烷基(C1-C6)，
◆R9代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy3、-烷基(C1-C6)-Cy3、-链烯基(C2-C6)-Cy3、-炔基(C2-C6)-Cy3、-Cy3-Cy4、-炔基(C2-C6)-O-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy4、卤原子、氰基、-C(O)-R13或-C(O)-NR13R13’，
◆R10和R10’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者取代基对(R10,R10’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可以被1至2个独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解的是，可能的取代基的一个或多个碳原子可以被氘代，
◆R11代表-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR12-烷基(C0-C6)-Cy6，
◆R12、R12’、R13和R13’彼此独立地代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R14代表氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，
◆Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Rb代表-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’或-O-P(O)(ORc)2基团，
◆Rc和Rc’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或者取代基对(Rc,Rc’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可被代表直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4和Cy5彼此独立地代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy6代表
或者Cy6代表杂芳基，其被选自-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；或-Y-(CH2)q-NR21R21’的基团取代，
◆R15代表氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16代表氢原子；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-Y-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17代表氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆X代表-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆Y代表键或氧原子，
◆R18代表氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
◆R19代表氢原子或羟基(C1-C6)烷基，
◆R20代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R21和R21’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，
或者取代基对(R21,R21’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R22代表(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24’或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23代表氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
或者取代基对(R22,R23)与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
或者取代基对(R24,R24’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
条件是，R15、R16和R17不能同时代表氢原子，并且当R1代表甲基时，R15不能代表甲氧基乙氧基，
应当理解的是:
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少1个芳香族部分并且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指包含3至10个环成员的任意单环或双环非芳香族碳环基团，
-“杂环烷基”是指包含3至10个环成员且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳香族碳环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基可以被1至5个选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或在适当情况下的N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素的基团取代，应当理解的是，R’和R”彼此独立地代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解的是，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以被氘代。
在可药用酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
有利地是，至少一个选自R2、R3、R4和R5的基团不代表氢原子。
尤其是，优选的式(I)化合物是其中n是等于1的整数的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，一个有利的可能性包括式(I-a)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R14和A如关于式(I)所定义。
在优选的本发明化合物中，R1代表直链或支链(C1-C6)烷基或卤原子。更优选地，R1代表甲基、乙基、溴原子或氯原子。
阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻所产生的立体异构体，其中，由于空间张力或其它因素造成的能量差异产生了足够高的旋转障碍，从而使得单个的构象异构体能够得以分离。对于本发明的化合物，阻转异构体如下:
优选的阻转异构体是(5Sa)。
有利地是，R14代表氢原子、羟基、羟基甲基或羟基乙基。优选地，R14代表氢原子。
有利地是，R2代表卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基。更优选地，R2代表甲氧基、羟基、氟原子、溴原子或氯原子。进一步更优选地，R2代表氯原子。
R3优选代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’。有利地是，R3代表-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’。
在一些优选的本发明实施方案中，
代表其中R1、R10和R10’如关于式(I)所定义。
在优选的本发明化合物中，
代表其中R10和R10’如关于式(I)所定义。
R4和R5优选代表氢原子。
在一个有利的实施方案中，取代基对(R1,R5)相同并且取代基对(R2,R4)相同。在优选的本发明化合物中，取代基对(R1,R5)相同并且代表(C1-C6)烷基、优选甲基，取代基对(R2,R4)相同并且代表卤原子、优选氯原子或氢原子。
在优选的本发明化合物中，
代表
其中R11如关于式(I)所定义。
R7优选代表氢原子。
优选地，R8代表氢原子、-CHRaRb基团、任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基或杂芳基烷基(C1-C6)基。优选地，R8代表-CHRaRb基团，其中Ra代表氢原子或甲基并且Rb代表-O-C(O)-O-(C1-C8)烷基；-O-C(O)-O-环烷基；-O-C(O)-NRcRc’基团，其中Rc和Rc’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或取代基对(Rc,Rc’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧和氮的杂原子；或-O-P(O)(OH)2基团。优选的R8基团如下:氢；甲基；乙基；(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；-CHRaRb基团，其中Ra代表甲基并且Rb代表-O-C(O)-O-CH2CH3基团或-O-C(O)-N(CH3)2基团。进一步更优选地，R8代表氢。
在优选的本发明化合物中，R9代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基。有利地是，R9代表直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基。更优选地，R9代表丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、苯基或呋喃-2-基。在一个更优选的实施方案中，R9代表4-(苄基氧基)苯基、4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基、4-苯基丁-1-炔-1-基、4-氟苯基或5-氟呋喃-2-基。进一步更优选地，R9代表4-氟苯基。
在优选的本发明化合物中，R10和R10’彼此独立地代表直链或支链(C1-C6)烷基，或者取代基对(R10,R10’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代。更优选地，R10和R10’代表甲基，或者取代基对(R10,R10’)一起形成4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基。在一个更优选的实施方案中，取代基对(R10,R10’)一起形成4-甲基-哌嗪基。在另一个优选的实施方案中，R10和R10’代表甲基。
有利地是，R11代表-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6。更具体地，R11代表-Cy5-Cy6。
Cy5优选代表杂芳基，特别是嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基或吡啶基。更优选地，Cy5代表嘧啶-4-基、吡唑-5-基、三唑-5-基、吡嗪-2-基或吡啶-4-基。在优选的本发明化合物中，Cy5代表嘧啶-4-基。
在本发明的另一个实施方案中，Cy5代表杂芳基，其被任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、-NR’R”基团或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基取代，应当理解的是，R’和R”彼此独立地代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基。
优选地，Cy6代表
Cy6优选代表3-吡啶基、4-吡啶基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基或嘧啶-4-基，应当理解的是，这些杂芳基被选自-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；或-Y-(CH2)q-NR21R21’的基团取代。更优选地，Cy6代表5-(羟基甲基)吡啶-3-基或2-(羟基甲基)嘧啶-4-基。
有利地是，R16和R17代表氢原子并且R15代表-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基，其中R18、R19、R20、R21、R21’、Y、p、q、r和s如关于式(I)所定义。
在优选的本发明化合物中，R15和R17代表氢原子并且R16代表羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；(CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2基团；或-Y-(CH2)q-NR21R21’基团，其中R18、R19、R20、R21、R21’、R22、R23、X、Y、p、q、r和s如关于式(I)所定义。
在一些优选的本发明实施方案中，R15和R16代表氢原子并且R17代表-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，其中R18、R19、R20、R21、R21’、Y、p、q、r和s如关于式(I)所定义。
在一个优选的本发明实施方案中，关于R15、R16和R17所定义的“杂环烷基”代表任何含有3至10个环成员并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的单环或二环非芳香族碳环基团，应当理解的是，所形成的环可以被1至5个选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或羟基(C1-C6)烷基的基团取代。
有利地是，R15代表-(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基团；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基团；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基团；甲氧基甲基；(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基；(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基甲基；或-Y-(CH2)q-N(CH2-CH2-OH)2基团，其中Y、p和q如关于式(I)所定义。
在优选的本发明化合物中，R16代表羟基；羟基甲基；(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基；-O-P(O)(OH)2基团；-(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基团；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基团；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基团，其中p和q如关于式(I)所定义；-O-CH(CH2-OCH3)2基团；-CH2-O-C(O)-NR22R23基团，其中R22如关于式(I)所定义并且R23代表氢原子，或者其中R22和R23代表(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者其中取代基对(R22,R23)与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表直链或支链(C1-C6)烷基或杂环烷基的基团取代；-O-(CH2)2-NR21R21’基团；-CH2-NR21R21’基团，其中R21和R21’如关于式(I)所定义；(CH2)r-O-X-O-P(O)(OR20)2基团，其中X和r如关于式(I)所定义，并且s是等于1的整数；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基，其中Y是键，r和s是等于0的整数，并且杂环烷基代表下式的己醛醣:
其中各R20是独立的。更优选地，杂环烷基代表下式的己醛醣:
其中各R20是独立的。
在一些优选的本发明实施方案中，R17代表羟基；羟基甲基；羟基乙基；-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基团；-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基团；
-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基团；-O-P(O)(OH)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；-O-CH(CH2-OCH3)2基团；-O-(CH2)2-NR21R21’基团；
-CH2-NR21R21’基团，其中R21和R21’如关于式(I)所定义；(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基；D-甘露糖酸；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基，其中Y是键，s是等于0的整数，r如关于式(I)所定义，并且杂环烷基代表下式的己醛醣:
其中各R20是独立的。更优选地，杂环烷基代表下式的己醛醣:
其中各R20是独立的。
可以提及的优选的本发明化合物是:
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-甲基6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷；
-甲基6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
-甲基6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷；
-甲基6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
-6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-吡喃甘露糖；
-6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-甘露糖酸；
-1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苄基}氧基)乙叉]-β-D-吡喃甘露糖；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-吡喃甘露糖基氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(膦酰基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯酯；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(15-羟基-3-氧代-2,7,10,13-四氧杂-4-氮杂十五烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-3-[2-({2-[3-({[二(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯酯二钠盐；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2'-(羟基甲基)-2,5'-联嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于将式(II)的化合物用作原料：
其中A如关于式(I)所定义，其中1与氯原子连接并且2与溴原子连接，将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行偶联:
其中R6、R7、R14和n如关于式(I)所定义，并且Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，
以生成式(IV)的化合物:
其中R6、R7、R14、A和n如关于式(I)所定义并且Alk如上所定义，
将式(IV)的化合物进一步与式(V)的化合物进行偶联:
其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式(I)所定义，并且RB1和RB2代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基，或者RB1和RB2与携带它们的氧形成任选甲基化的环，
以生成式(VI)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A和n如关于式(I)所定义并且Alk如上所定义，
将式(VI)化合物的Alk-O-C(O)-酯官能团水解生成羧酸，可将其任选地与式R8’-OH的醇或式R8’-Cl的氯代化合物反应，其中R8’代表直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，Ra和Rb如关于式(I)所定义，
以生成式(I)的化合物，可以根据常规的分离技术纯化式(I)的化合物，如果需要，将其转化成其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法过程中被认为适合的任意时间，原料试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护，并在随后脱保护和功能基化。
式(II)、(III)、(V)、R8’-OH和R8’-Cl的化合物可以购买到或者可以由本领域技术人员使用文献中记载的常规化学反应制得。
本发明化合物的药理学研究已经证实它们具有促细胞凋亡特性。使细胞凋亡过程在癌细胞中再活化的能力在治疗癌症、免疫和自身免疫疾病中具有重大的治疗意义。
更具体地，本发明的化合物可用于治疗化疗或放疗抗性的癌症。
在关注的癌症治疗中，可以提及但不限于膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的治疗。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物与一种或多种可药用赋形剂的组合。
在本发明的药物组合物中，更具体地可以提及适合于口服、胃肠外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道施用的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊(sachets)、药包(paquets)、胶囊、舌下给药剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可注射安瓿。
剂量可以根据患者的性别、年龄和体重、施用途经、治疗适应症或任意相关治疗的性质的不同而改变，且范围在0.01mg－1g/24小时内，分一次或多次施用。
此外，本发明还涉及式(I)化合物与选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体的抗癌药的组合，并且还涉及包含该类组合的药物组合物及其在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
有利地是，本发明涉及式(I)化合物与EGFR抑制剂的组合以及包含该类组合的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与mTOR/PI3K抑制剂的组合以及包含该类组合的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与MEK抑制剂的组合以及包含该类组合的药物组合物。
优选地，本发明涉及式(I)化合物与HER2抑制剂的组合以及包含该类组合的药物组合物。
有利地是，本发明涉及式(I)化合物与RAF抑制剂的组合以及包含该类组合的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与EGFR/HER2抑制剂的组合以及包含该类组合的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与紫杉烷的组合以及包含该类组合的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或烷化剂的组合以及包含该类组合的药物组合物。
式(I)化合物与抗癌剂的组合可以同时或顺序施用。施用途径优选口服途径，并且相应的药物组合物可以瞬间或延迟释放活性成分。组合中的化合物可以以各自含有一种活性成分的两种独立的药物组合物的形式施用，或者以其中的活性成分以混合物存在的单一药物组合物的形式施用。
本发明的化合物还可以与放疗组合用于治疗癌症。
最后，本发明的化合物可以连接至单克隆抗体或其片段或连接至可以涉及或不涉及单克隆抗体的骨架蛋白。
抗体片段必须理解为Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型片段或一般具有与所来自的抗体相同的结合特异性的双体抗体。根据本发明，本发明的抗体片段可以通过例如如下方法从抗体获得：用酶、例如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化；和/或通过化学还原裂解二硫键。按照另一种方式，本发明中包含的抗体片段可以通过本领域技术人员已知的基因重组技术得到，或者通过肽合成利用例如肽自动合成仪(例如由Applied Biosystems公司等提供的那些)。
可以涉及或不涉及单克隆抗体的骨架蛋白应当被理解为是指包含或不含免疫球蛋白折叠且产生与单克隆抗体类似的结合能力的蛋白质。本领域技术人员知晓如何选择蛋白质骨架。更具体地，已知所选择的这类骨架应当展示出如下几个特征(Skerra A.,J.Mol.Recogn.,2000,13,167-187)：种系发生(phylogenetically)的良好保守性、具有充分已知的三维分子组成(例如晶体学或NMR)的稳健结构体系、小尺寸、无或仅低程度的翻译后修饰、易于生产、表达和纯化。这类蛋白质骨架可以是但不限于选自下组的结构：纤连蛋白且优选第十纤连蛋白III型结构域(FNfn10)、脂质运载蛋白、anticalin(Skerra A.,J.Biotechnol.,2001,74(4)：257-75)、来自葡萄球菌蛋白质A的结构域B的蛋白质Z衍生物、硫氧还蛋白A或具有重复结构域例如“锚蛋白重复单位”(Kohl等人,PNAS,2003,100(4),1700-1705)、“南美犰狳(armadillo)重复单位”、“富含亮氨酸的重复单位”或“三十四肽(tetratricopeptide)重复单位”的任意蛋白质。还可以提及来自毒素(例如蝎、昆虫、植物或软体动物毒素)的骨架衍生物或神经元一氧化氮合酶的蛋白质抑制剂(PIN)。
如下制备例和实施例举例说明了本发明，但不以任何方式限定本发明。
通用方法
所有得自商品来源的试剂不经进一步纯化直接使用。无水溶剂得自商品来源并且不经进一步干燥直接使用。
使用配备有预填充硅胶短柱(Rf Gold High Performance)的ISCOCombiFlash Rf 200i进行快速色谱。
使用涂敷Merck 60F254型硅胶的5x 10cm板进行薄层色谱。
微波加热在Anton Parr MonoWave或CEM仪器中进行。
制备型HPLC纯化用Armen Spot液相色谱系统进行，使用10μMC18,250mm×50mm i.d.柱，运行流速118mL/min，UV二极管阵列检测(210–400nm)，用25mMNH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂，除非另有指明。
分析型LC-MS:通过高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)在带有Agilent 6140四极LC/MS的Agilent HP1200上表征本发明的化合物，正或负离子电喷雾电离模式操作。分子量扫描范围是100到1350。在210nm和254nm进行平行UV检测。样品以1mM的ACN或THF/H2O(1:1)溶液形式提供，5μL循环注射。LCMS分析在两种仪器上进行，其中一种采用碱性洗脱剂，另一种采用酸性洗脱剂。
碱性LCMS:Gemini-NX,3μm,C18,50mm×3.00mm i.d.柱，柱温23℃，流速1mL/min，使用5mM碳酸氢铵(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，梯度：在不同的/一定的时间内从100％溶剂A开始，以100％溶剂B结束。
酸性LCMS:ZORBAX Eclipse XDB-C18,1.8μm,50mm×4.6mm i.d.柱，柱温40℃，流速1mL/min，使用0.02％v/v甲酸水溶液(溶剂A)和0.02％v/v甲酸的乙腈溶液(溶剂B)，梯度：在不同的/一定的时间内从100％溶剂A开始，以100％溶剂B结束。
1H-NMR测定用Bruker Avance III 500MHz波谱仪和BrukerAvance III 400MHz波谱仪进行，用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂。1HNMR数据为δ值的形式，单位为ppm，采用溶剂残留峰(DMSO-d6为2.50ppm，CDCl3为7.26ppm)作为内标。分裂模式被指定为:s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，br s(宽单峰)，dd(双二重峰)，td(三二重峰)，dt(双三重峰)，ddd(双双二重峰)。
组合气相色谱和低分辨质谱在Agilent 6850气相色谱和Agilent 5975C质谱仪上进行，采用带有0.25μm HP-5MS涂层的15m×0.25mm柱并用氦气作为载气。离子源:EI+，70eV，230℃，四极:150℃，界面:300℃。
HRMS在Shimadzu IT-TOF上测定，离子源温度200℃，ESI+/-，电离电压:(+-)4.5kV。质量分辨率最低为10000。
元素分析在Thermo Flash EA 1112元素分析仪上进行。
缩写列表
缩写 名称
Ac 乙酰基
AIBN 2-[(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮]-2-甲基-丙腈
AtaPhos 双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
DCM 二氯甲烷
DIPA 二异丙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DSC 碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺基酯
eq. 当量
Et 乙基
HMDS 六甲基二硅氮烷
iPr 异丙基
Me 甲基
MeCN 乙腈
NBS N-溴琥珀酰亚胺
nBu 正丁基
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
r.t. 室温
tBu 叔丁基
tBuXPhos 2-二(叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
一般程序I
步骤A
将1当量制备例1、2当量适当的硼酸衍生物、2当量碳酸铯和0.1当量二(PPh3)氯化钯(II)置于烧瓶中。加入1,4-二恶烷和水(4:1,10mL/mmol)并将形成的混合物于60℃及氩气氛下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用盐水稀释并用2M HCl水溶液将pH调至6，然后用DCM萃取。将分离出的有机相的挥发性物质减压蒸发并将粗产物通过快速色谱纯化，用DCM和甲醇作为洗脱剂。
步骤B
将得到的中间体溶于二恶烷-水1:1(10mL/mmol)并加入10当量LiOH x H2O。将混合物于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl水溶液中和并用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂进行洗脱。收集后洗脱的非对映异构体。
一般程序II
步骤A
将1当量制备例2或1当量制备例3、2当量适当的醇(除非另有指明)和2当量PPh3溶于干燥甲苯(苯酚的浓度为20.2M)。加入2当量偶氮二甲酸二叔丁酯并将混合物于60℃及氮气氛下搅拌至不再观察到进一步的转化。将挥发性物质减压蒸发并将粗品中间体通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱剂。
步骤B
将得到的中间体溶于二恶烷-水1:1(10mL/mmol)并加入10当量LiOH x H2O。将混合物于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl水溶液中和并用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂。收集后洗脱的非对映异构体。
一般程序III
步骤A
向1当量制备例5的干燥乙腈溶液(15mL/mmol)中加入1.5当量DSC和3当量TEA并将混合物在室温下搅拌1小时。向形成的混合物中加入2当量适宜的胺并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物直接注射到快速硅胶柱(160g/mmol,用EtOAc预处理)上并用EtOAc和MeOH(含1.2％NH3)作为洗脱剂进行色谱纯化。
步骤B
将步骤A的产物溶于二恶烷-水(1:1,10mL/mmol)并加入10当量LiOH x H2O。将混合物于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用2M HCl中和并直接注射到RP18柱上，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂进行色谱纯化。收集后洗脱的非对映异构体。
一般程序IV
步骤A
将1当量适当的苯酚衍生物、2当量适当的醇衍生物和2当量PPh3在氮气氛下溶于干燥甲苯(苯酚的浓度为0.2M)，然后加入2当量偶氮二甲酸二叔丁酯并将混合物于60℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂。
步骤B
将1当量步骤A得到的苯酚衍生物溶于干燥THF。将溶液在氩气氛下冷却至-78℃，然后滴加1.2当量nBuLi(1.6M的己烷溶液)。15分钟后，滴加1.5当量2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环。移走冷却浴并将混合物缓慢升温至室温。然后将混合物用NH4Cl溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层减压浓缩并将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂。
一般程序V
将1当量制备例1、3当量适当的硼酸衍生物、4.5当量碳酸铯和0.15当量二(PPh3)氯化钯(II)在二恶烷(30mL/mmol)和水(15mL/mmol)中在氮气氛下于60℃搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物冷却至室温，然后加入20当量LiOH x H2O(832mg/mmol)并将混合物搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用盐水稀释，然后用1M HCl将pH调至6，然后将混合物过滤并将沉淀用二恶烷洗涤。将滤液的挥发性物质减压蒸发并将残余物通过制备型反相色谱纯化，用25mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂。
制备例1:(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
步骤A:6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
向一个装备有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的2L圆底烧瓶中加入433mL乙酸、13mL硫酸和87mL水的溶液。向搅拌着的溶液中加入69.3g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.46mol)、51.9g高碘酸(0.23mol)和104g碘(0.41mol)并加热至60℃搅拌1小时。将形成的悬浮液冷却至室温，过滤，用乙酸和水的混合物(5:1)洗涤，然后用乙醚洗涤。将得到的米色结晶固体晾干得到6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.57(br s,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H)13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ168.3,155.9,146.1,130.8,126.7,76.4
步骤B:4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
向一个装备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和CaCl2管的1L圆底烧瓶中加入113mL磷酰氯和35mL N,N-二甲基苯胺(0.29mol)。在5分钟内向混合物中分批加入75.54g6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(得自步骤A)(0.27mol)。将反应混合物于105℃下搅拌1小时。将形成的悬浮液冷却至10℃，过滤并用己烷洗涤。将粗产物加入冰水中并搅拌10分钟，过滤，用冷水、乙醚洗涤并晾干得到米色结晶固体状4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),7.98(s,1H)
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ172.3,152.9,151.9,131.1,128.9,86.5
步骤C:5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
向一个装备有机械搅拌器、温度计和鼓泡器的2L圆底烧瓶中加入600mL MeCN。加入84.9g 4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(得自步骤B)(0.29mol)、50.9g NBS(0.29mol)和8.5mL四氟硼酸乙醚络合物。将反应混合物于室温下搅拌16小时。向混合物中分三份补加22.9g(0.12mol)NBS。将悬浮液冷却至0℃并继续搅拌1小时后，将沉淀过滤，用乙腈洗涤并晾干得到米色结晶固体状5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.3,152.9,152.3,126.0,112.4,92.9
步骤D:5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
将75.08g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(得自步骤C)(200mmol)、53.63g2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(240mmol)、130g碳酸铯(400mmol)、2.245g Pd(OAc)2(10mmol)和8.50g tBuXPhos(20mmol)置于一个2L的烧瓶中。加入600mLTHF和200mL水，然后在70℃及氩气氛下搅拌过夜。将THF蒸发，然后通过过滤收集产物。将粗产物在250mL MeCN中超声处理并再次过滤。然后将5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶用EtOH/THF(2:1)结晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.02(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.47-7.43(m,2H)
步骤E:乙酸[2-(溴甲基)苯基]酯
将60.07g乙酸2-甲基苯酯(400mmol)和106.8g NBS(600mmol)置于一个1L的烧瓶中。加入500mL环己烷，然后在剧烈搅拌下在30分钟内加入3.284g AIBN(20mmol)。将混合物于80℃下搅拌至不再观察到进一步的转化，然后冷却至室温。将沉淀滤出并用环己烷洗涤。将母液减压浓缩，粗产物不经进一步纯化直接用于步骤B。
步骤F:2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯
将23.10g无水LiCl(545mmol)和65.36g无水ZnCl2(479.6mmol)置于一个2L的烧瓶中，然后在160℃下在0.1mmHg下干燥1小时。在氩气氛下冷却至室温后，加入26.49g镁屑(1090mmol)和1L预先冷却的(0℃)干燥THF。将形成的混合物浸入冰浴中然后搅拌30分钟。
将100g乙酸[2-(溴甲基)苯基]酯(得自步骤E)(～436mmol)溶于120mL干燥THF并在15分钟内加入到预先冷却的无机物中。加完试剂后，将形成的混合物搅拌45分钟，同时保持温度在0-5℃之间。向混合物中在5分钟内加入64.82mL 2-氧代乙酸乙酯(654mmol,50％的甲苯溶液)并将形成的混合物继续搅拌15分钟。
从混合物中过滤除去剩余的无机物，然后向滤液中加入500mLMeOH。将混合物搅拌至乙酰基从苯酚氧到烷基氧的分子内迁移完成。向混合物中加入30mL乙酸，然后将挥发性物质减压蒸发。向残余物中加入350mL水并将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。向残余物中加入100mL己烷并将其在0℃下搅拌30分钟。过滤收集形成的白色结晶并用己烷洗涤，得到2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)-丙酸乙酯(rac)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),7.06(t,1H),7.04(d,1H),6.79(d,1H),6.71(t,1H),5.10(dd,1H),4.05(q,2H),3.06(dd,1H),2.94(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)
步骤G:(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯和(2S)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯
将2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯的对映体(得自步骤F)通过手性色谱分离。柱子:OD；洗脱剂:庚烷/EtOH；收集的先洗脱的对映体为99.8％ee的(2S)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯，收集的后洗脱的对映体为99.9％ee的(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯。
步骤H:(4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-硅烷
将20.8g 4-溴-2-氯-苯酚(100mmol)溶于150mL干燥THF，然后加入24.2g HMDS(150mmol)。将反应混合物于85℃及氩气氛下搅拌1.5小时然后减压浓缩，得到的产物不经进一步纯化直接使用。1H NMR(200MHz,CDCl3):7.49(d,1H),7.23(dd,1H),6.75(d,1H),0.26(s,9H)
步骤I:4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚
将48mL nBuLi的己烷溶液(2.5M,120mmol)在-78℃及氩气氛下滴加到12.1g干燥DIPA(120mmol)的250mL干燥THF溶液中。将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后滴加28.0g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-硅烷(得自步骤H)(100mmol)。2.5小时后，滴加21.3gMeI(150mmol)，然后移走冷却浴并将混合物搅拌过夜。用100mL NH4OH溶液和200mLNH4Cl溶液终止反应并用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将得到的深色物质与己烷一起回流数次(150-150mL等份)并倾析，留下黑色的焦油。将合并的有机相减压浓缩得到19.0g 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚，粗产物不经进一步纯化直接使用。
1H NMR(200MHz,CDCl3):7.32(d,1H),6.76(d,1H),5.62(s,1H),2.49(s,3H)
步骤J:(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-硅烷
将20.8g HMDS(129mmol)加入到19.0g 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚(得自步骤I)(86.0mmol)的150mL干燥THF溶液中。将混合物于85℃下在氩气囊气氛下搅拌1.5小时然后减压浓缩。得到的(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-硅烷不经进一步纯化直接使用。1HNMR(200MHz,CDCl3):7.30(d,1H),6.63(d,1H),2.50(s,3H),0.28(s,9H)
步骤K:2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
将25.2g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-硅烷(得自步骤J)(86.0mmol)的250mL干燥THF溶液在氩气氛下冷却至-78℃，然后滴加38mLnBuLi的己烷溶液(2.5M,94.6mmol)。5分钟后，滴加19.2g 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(103mmol)。移走冷却浴并将混合物缓慢升温至室温。然后将混合物加入到200mL NH4Cl溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机层减压浓缩并过滤通过硅胶垫，用己烷和EtOAc作为洗脱剂。将粗产物用EtOAc和己烷的混合物重结晶得到2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.40(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),2.49(s,3H),1.27(s,12H)
步骤L:1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
将10.0g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(得自步骤K)(37.2mmol)、8.7g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(60.3mmol)和15.8g PPh3(60.3mmol)溶于100mL干燥甲苯，然后滴加27mL偶氮二甲酸二乙酯(60.3mmol,40％的甲苯溶液)。将混合物于50℃及氩气氛下搅拌1.5小时。将挥发性物质减压蒸发并加入100mL Et2O。将沉淀的白色结晶过滤并用Et2O洗涤。将滤液减压浓缩并通过快速色谱纯化，用CHCl3和MeOH作为洗脱剂。将得到的淡棕色油用己烷结晶得到米白色固体状1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):7.56(d,1H),6.99(d,1H),4.15(t,2H),2.72(t,2H),2.51(s,3H),2.50(br s,4H),2.29(brs,4H),2.13(s,3H),1.29(s,12H)
步骤M:(2R)-2-乙酰氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
将9.06g(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(得自步骤G,36mmol)、7.12g2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(44mmol)、5.97g K2CO3(44mmol)和1.22g KI(1.22mmol)置于一个250mL的烧瓶中。加入70mL DMF并将混合物于室温及氮气氛下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将反应混合物用水稀释并将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到(2R)-2-乙酰氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,1H),7.69(d,1H),7.25(td,1H),7.23(dd,1H),7.03(d,1H),6.95(td,1H),5.30(d,1H),5.25(d,1H),5.16-5.13(m,1H),4.07(qm,2H),3.28(dd,1H),3.09(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)
步骤N:(2R)-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]-2-羟基-丙酸乙酯
将8.568g(2R)-2-乙酰氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(得自步骤M)(23mmol)溶于100mL乙醇，然后加入1.8mL乙醇钠溶液(1.0M的乙醇溶液)并将其搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用水稀释并将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到(2R)-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]-2-羟基-丙酸乙酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,1H),7.70(d,1H),7.20(m,1H),7.19(dm,1H),7.00(dm,1H),6.91(m,1H),5.52(d,1H),5.27(d,1H),5.24(d,1H),4.06(m,1H),4.04(m,1H),3.13(dd,1H),2.84(dd,1H),1.11(t,3H)
步骤O:制备例1
将17.18g 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(得自步骤D,50mmol)和18.52g(2R)-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]-2-羟基-丙酸乙酯(得自步骤N,55mmol)溶于250mL干燥THF，然后加入48.87gCs2CO3(150mmol)并将混合物于70℃及氮气氛下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物冷却至室温，然后加入2.17g 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(得自步骤L,55mmol)、560mg AtaPhos(2.5mmol)和250mL H2O并将混合物在氮气氛下于70℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用EtOAc和盐水稀释。分离各相后，将水相用EtOAc萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将产物通过快速色谱进行分离，用EtOAc和MeOH(含1.2％NH3)作为洗脱剂进行洗脱。得到阻转异构体形式的制备例1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,1H),8.60(s,1H),7.69(dd,1H),7.35-7.26(m,2H),7.22(t,2H),7.20-7.10(m,2H),7.02-6.91(m,1H),6.87(d,1H),6.72(t,1H),6.15(d,1H),5.47(dd,1H),5.22(s,2H),4.29-4.11(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.15-2.15(br s,8H),3.13(dd,2H),2.73-2.65(m,2H),2.09(s,3H),1.86(s,3H),1.06(t,3H)
(M+2H)2+＝416.1197
制备例2:(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
采用一般程序I步骤A并用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚作为适当的硼酸衍生物，得到非对映异构体混合物形式的制备例2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(br s,1H),8.95(d,1H),8.58(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.57(d,1H),7.33(d,1H),7.32-7.27(m,2H),7.3(t,1H),7.24-7.14(m,4H),7.05(d,1H),6.94-6.90(dm,1H),6.78-6.73(tm,1H),6.30(dd,1H),5.51(dd,1H),5.30(d,1H),5.24(d,1H),4.26-4.00(m,4H),3.17(dd,1H),2.76(br s,2H),2.58(dd,1H),2.42(br s,3H),3.00-2.30(br s,8H),1.86(s,3H),1.06(t,3H)
(M+2H)2+＝445.1524
制备例3:(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
采用一般程序I步骤A并用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚作为适当的硼酸衍生物，得到非对映异构体混合物形式的制备例3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.86(d,1H),8.58(s,1H),8.24(d,2H),7.46(d,1H),7.33(d,1H),7.32-7.27(m,2H),7.21(t,2H),7.21-7.15(m,2H),7.04(d,1H),6.87(d,2H),6.74(t,1H),6.29(d,1H),5.52(dd,1H),5.26(d,1H),5.20(d,1H),4.19(br s,2H),4.10-4.00(m,2H),3.16(dd,1H),3.03-2.41(m,13H),2.56(dd,1H),1.86(s,3H),1.05(t,3H)(M+2H)2+＝445.1517
制备例4a:2-[2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
采用一般程序IV，用2-碘苯酚作为适当的苯酚并用(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇作为适当的醇，得到制备例4a。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.50(dd,1H),7.41(tm,1H),6.98(d,1H),6.93(td,1H),4.37-4.31(m,1H),4.08-4.02(m,2H),4.03(dd,1H),3.96(dd,1H),1.36(s,3H),1.30(s,3H),1.27(s,12H)
制备例4b:2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
采用一般程序IV，用2-碘苯酚作为适当的苯酚并用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作为适当的醇，得到制备例4b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48(dm,1H),7.42-7.37(m,1H),6.94(dm,1H),6.92-6.90(m,1H),4.05-4.01(m,2H),3.76-3.72(m,2H),3.70-3.67(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.24(s,3H),1.26(s,12H)
制备例4c:2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
采用一般程序IV，用2-碘苯酚作为适当的苯酚并用2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇作为适当的醇，得到制备例4c。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48(dm,1H),7.49-7.46(m,1H),6.94(dm,1H),6.93-6.89(m,1H),4.04-4.01(m,2H),3.75-3.72(m,2H),3.71-3.39(m,8H),3.22(s,3H),1.26(s,12H)
制备例4d:2-[2-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
步骤A:1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯
向20mL 2-甲氧基乙醇(672mmol,20eq)中于0℃下分小份加入4.03g氢化钠(100.8mmol,60％的油分散液,3当量)。搅拌30分钟后，加入8.40g 1-溴-2-(溴甲基)苯(33.6mmol,1当量)，然后将反应混合物从冷却浴中取出并于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,1H),7.49(d,1H),7.39(t,1H),7.24(t,1H),4.52(s,2H),3.63(dd,2H),3.51(dd,2H),3.27(s,3H)
步骤B:制备例4d
采用一般程序IV步骤B，将得自步骤A的产物转化成适当的硼酸酯得到制备例4d。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.43(t,1H),7.28(t,1H),4.85(s,2H),3.66(dd,2H),3.59(dd,2H),3.41(s,3H),1.36(s,12H)
制备例4e:4,4,5,5-四甲基-2-[2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基甲基)苯基]-1,3,2-二氧硼戊环
步骤A:2-[2-[(2-碘苯基)甲氧基]乙氧基]四氢吡喃
向2.34g(2-碘苯基)甲醇(10mmol,1当量)的25mL干燥DMF溶液中于0℃下分小份加入440mg氢化钠(11mmol,60％的油分散液,1.1当量)。搅拌30分钟后，加入2.5g 2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(12mmol,1.2当量)，然后将反应混合物从冷却浴中取出并于50℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到2-[2-[(2-碘苯基)甲氧基]乙氧基]四氢吡喃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,1H),7.50(d,1H),7.36(t,1H),6.99(t,1H),4.70(t,1H),4.59(s,2H),3.98-3.88(m,2H),3.79-3.76(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.56-3.51(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.70-1.52(m,4H)
步骤B:制备例4e
向1.0g得自步骤A的产物(2.76mmol,1当量)的15mL干燥THF溶液中在0℃下于2分钟内加入4.24mL iPrMgCl x LiCl(5.52mmol,1.3M的THF溶液,2当量)。搅拌10分钟后，加入1.40mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(6.9mmol,2.5当量)，然后将其于0℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到制备例4e。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,1H),7.53(d,1H),7.44(t,1H),7.28(t,1H),4.87(s,1H),4.68(t,2H),3.94-3.87(m,2H),3.76-3.64(m,3H),3.54-3.49(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.52(m,4H)
制备例4f:2-[2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基甲基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
步骤A:4-[(2-溴苯基)甲氧基甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷
向1.3mL(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(11mmol,1.1eq)的25mL干燥DMF溶液中于0℃下分小份加入440mg氢化钠(11mmol,60％油分散液,1.1当量)。搅拌30分钟后，加入2.5g 1-溴-2-(溴甲基)苯(10mmol,1当量)，然后将反应混合物从冷却浴取出并于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到4-[(2-溴苯基)甲氧基甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,1H),7.49(d,1H),7.33(t,1H),7.17(t,1H),4.65(dd,2H),4.36(qui,1H),4.11(dd,1H),3.82(dd,1H),3.67(dd,1H),3.59(dd,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H)
步骤B:制备例4f
采用一般程序IV步骤B将得自步骤A的产物转化成适当的硼酸酯得到制备例4f。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,1H),7.45(t,1H),7.41(d,1H),7.29(t,1H),4.68(dd,2H),4.20(qui,1H),3.98(dd,1H),3.62(dd,1H),3.51-3.42(m,2H),1.30(s,3H),1.30(s,12H),1.26(s,3H)
制备例4g:4,4,5,5-四甲基-2-[3-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基甲基)苯基]-1,3,2-二氧硼戊环
步骤A:2-[2-[(3-碘苯基)甲氧基]乙氧基]四氢吡喃
向2.34g(3-碘苯基)甲醇(10mmol,1当量)的25mL干燥DMF溶液中于0℃下分小份加入440mg氢化钠(11mmol,60％油分散液,1.1当量)。搅拌30分钟后，加入2.5g 2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(12mmol,1.2当量)，然后将反应混合物从冷却浴取出并于50℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到2-[2-[(3-碘苯基)甲氧基]乙氧基]四氢吡喃。MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子]):85(100),217(57),233(15),278(15),362(1)
步骤B:制备例4g
向1.0g得自步骤A的产物(2.76mmol,1当量)的15mL干燥THF溶液中在0℃下于2分钟内加入4.24mL iPrMgCl x LiCl(5.52mmol,1.3M的THF溶液,2当量)。搅拌10分钟后，加入1.40mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(6.9mmol,2.5当量)，然后将其于0℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到制备例4g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.75(d,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),4.67(t,1H),4.63(d,1H),4.59(d,1H),3.95-3.83(m,2H),3.71-3.62(m,3H),3.55-3.48(m,1H),1.94-1.47(m,6H),1.37(s,12H)
制备例4h:2-[3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
向880mg(4mmol,1当量)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚和1371mg(5.0mmol,1.25当量)4-甲基苯磺酸[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]酯的16mL DMF溶液中加入1954mg(6.0mmol,1.5当量)碳酸铯并将其于75℃下搅拌16小时，然后于85℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温并将其减压浓缩。向残余物中加入25mL盐水并将其用3x 25mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到制备例4h。C17H27BO5:322.1952的HRMS计算值；实测值：323.2025(M+H)
制备例4i:2-[4-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
向880mg(4mmol,1.0当量)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚和1371mg(5.0mmol,1.25当量)4-甲基苯磺酸[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]酯的16mL DMF溶液中加入1954mg(6.0mmol,1.5当量)碳酸铯并将其于75℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并将其减压浓缩。向残余物中加入25mL盐水并将其用3x 25mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到制备例4i。C17H27BO5的HRMS计算值：322.1952；实测值：323.2036(M+H)
制备例4j:乙酸[(2R)-4,5-二乙酰氧基-6-甲氧基-2-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]甲基]四氢吡喃-3-基]酯
步骤A:甲基2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷
将2.25g(4mmol)甲基2,3,4-三-O-乙酰基-6-三苯基甲基-α-D-吡喃甘露糖苷在85℃下溶于30mL乙酸，然后加入15mL水并将其于90℃下搅拌1小时。将其冷却至室温，然后将其倒入冰冷的盐水中。将混合物过滤并将滤液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到甲基2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):5.11-5.03(m,3H),4.85(t,1H),4.73(d,1H),3.65(m,1H),3.48(m,1H),3.42(m,1H),3.33(s,3H),2.11-1.91(s,9H)
步骤B:制备例4j
采用一般程序IV步骤A，从甲基2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚开始，制得制备例4j。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):7.31(t,1H),7.26(m,1H),7.15(m,1H),7.06(m,1H),5.25(t,1H),5.12(m,1H),5.11(m,1H),4.79(d,1H),4.13(dd,1H),4.05(dd,1H),3.99(m,1H),3.36(s,3H),2.15-1.92(s,9H),1.29(s,12H)
制备例4k:4,4,5,5-四甲基-2-[3-[[(2S)-3,4,5,6-四甲氧基四氢吡喃-2-基]甲氧基]苯基]-1,3,2-二氧硼戊环
步骤A:甲基-6-三苯基甲基2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
向8.08g(18.51mmol)甲基6-三苯基甲基-α-D-吡喃甘露糖苷的150mL DMF溶液中于0℃下分批加入2.89g氢化钠(60％的矿物油分散液,72.2mmol,3.9当量)并将其于该温度下搅拌30分钟。然后在0℃下滴加5.20mL MeI(11.8g,83.3mmol,4.5当量)并将其于室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入10mL MeOH并将其搅拌15分钟，然后将其减压浓缩。将残余物用200mL水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到甲基-6-三苯基甲基2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):7.44-7.23(m,15H),4.85(d,1H),3.58(dd,1H),3.48(m,1H),3.39(s,3H),3.36(s,3H),3.33(dd,1H),3.31(s,3H),3.28(t,1H),3.23(dd,1H),3.11(s,3H),3.1(dd,1H)
步骤B:甲基2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
将1.914g甲基-6-三苯基甲基2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷(4.0mmol)在85℃下溶于30mL乙酸，然后加入15mL水并将其于90℃下搅拌1小时。将其冷却至室温并将其倒入冰冷的盐水中。将混合物过滤并将滤液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到甲基2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):4.72(d,1H),4.63(br s,1H),3.56(dd,1H),3.54(dd,1H),3.47(dd,1H),3.36(s,3H),3.34(s,3H),3.32(m,1H),3.32(s,3H),3.26(s,3H),3.24(m,1H),3.22(m,1H)
步骤C:制备例4k
采用一般程序IV步骤A，从甲基2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚开始，制得制备例4k。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):7.31(dd,1H),7.25(dm,1H),7.19(m,1H),7.09(dm,1H),4.77(d,1H),4.14(dd,1H),4.09(dd,1H),3.60(m,1H),3.59(dd,1H),3.41(t,1H),3.38(dd,1H),3.37(s,3H),3.36(s,3H),3.34(s,3H),3.33(s,3H),1.29(s,12H)
制备例4l:乙酸[(2R)-4,5-二乙酰氧基-6-甲氧基-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]甲基]四氢吡喃-3-基]酯
采用一般程序IV步骤A，从甲基2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖苷(得自制备例4j的步骤A)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚开始，制得制备例4l。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):7.60(m,2H),6.92(m,2H),5.23(t,1H),5.13(dd,1H),5.11(dd,1H),4.80(d,1H),4.14(dd,1H),4.06(dd,1H),4.02(m,1H),3.36(s,3H),2.14-1.92(s,9H),1.27(s,12H)
制备例4m:4,4,5,5-四甲基-2-[4-[[(2S)-3,4,5,6-四甲氧基四氢吡喃-2-基]甲氧基]苯基]-1,3,2-二氧硼戊环
采用一般程序IV步骤A，从甲基2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷(得自制备例4j的步骤A)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚开始，制得制备例4m。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):7.61(m,2H),6.96(m,2H),4.77(d,1H),4.16(dd,1H),4.10(dd,1H),3.61(m,1H),3.60(d,1H),3.38(m,2H),3.37-3.28(s,12H),1.27(s,12H)
制备例4n:乙酸[(2R)-4,5,6-三乙酰氧基-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]甲基]四氢吡喃-3-基]酯
步骤A:1,2,3,4-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃甘露糖
将2.36g 1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-三苯基甲基-α/β-D-吡喃甘露糖(4.0mmol)在65℃下溶于30mL乙酸，然后加入15mL水并将其于65℃下搅拌1小时。将其冷却至室温并将其倒入冰冷的盐水中。将混合物过滤并将滤液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到1,2,3,4-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃甘露糖。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):6.06-5.97(d,1H),5.20-5.06(t,1H),5.31-5.18(dd,1H),5.35-5.14(dd,1H),4.89-4.87(t,1H),3.84-3.74(m,1H),3.52-3.34(m,2H),2.20-1.90(s,12H)
步骤B:制备例4n
采用一般程序IV步骤A，从1,2,3,4-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃甘露糖和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚开始，得到立体异构体混合物形式的制备例4n。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):7.60(m,2H),6.91(m,2H),6.15-6.00(d,1H),5.43-5.15(m,3H),4.23-4.20(m,1H),4.14-4.00(m,2H),2.19-1.92(s,12H),1.27(s,12H)
制备例4o:乙酸[(3R,4S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲氧基]四氢吡喃-2-基]甲基酯
和
制备例4p:乙酸[(2R,3aS,6R,7S)-6,7-二乙酰氧基-2-甲基-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲氧基]-5,6,7,7a-四氢-3aH-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡喃-5-基]甲酯
步骤A:1-溴-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃甘露糖
将1mL乙酸酐加入到30mL HBr的乙酸溶液(33％)中并将其于室温下搅拌16小时。将其冷却至0℃，在0℃下滴加7.50g 1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α/β-D-吡喃甘露糖(19.2mmol)的30mL二氯甲烷溶液。将反应混合物于该温度下搅拌2小时，然后室温搅拌16小时。将混合物冷却至0℃并将其倒在100mL冰水上。将其用120mL DCM稀释然后将各相分离。将有机层用冰冷的水、饱和NaHCO3洗涤，然后再次用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到1-溴-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃甘露糖。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):6.77(d,1H),5.50(dd,1H),5.35(dd,1H),5.23(t,1H),4.17(m,1H),4.25(dd,1H),4.08(dd,1H),2.13(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.96(s,3H)
步骤B:4o和4p的制备
向819mg[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲醇(3.50mmol,1当量)、2015mg 1-溴-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-吡喃甘露糖(4.90mmol,1.4当量)、467mg 2,4,6-三甲基吡啶(3.85mmol,1.1当量)的100mLDCM溶液中在-78℃下滴加1708mg三氟甲磺酸银(6.65mmol,1.9当量)的15mL甲苯溶液并将混合物于该温度下搅拌10分钟。使混合物缓慢升温至室温(3小时)，然后将其搅拌10小时。将混合物用硅藻土垫过滤，将滤液浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到先洗脱的产物制备例4o：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):7.69(m,2H),7.39(m,2H),5.15-5.10(m,3H),4.96(d,1H),4.71(d,1H),4.57(d,1H),4.15(dd,1H),4.04(dd,1H),3.96(m,1H),2.12-1.91(s,12H),1.29(s,12H)；
以及后洗脱的产物制备例4p：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):7.63(m,2H),7.31(m,2H),5.68(d,1H),5.32(dd,1H),5.05(t,1H),4.59(d,1h)4.54(dd,1H),4.53(d,1H),4.12(dd,1H),4.03(dd,1H),3.94(m,1H),2.01-1.97(s,9H),1.70(s,3H),1.29(s,12H)。
制备例4q:[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]甲醇
将113mg(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(0.6mmol)和609mg 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(2.4mmol)溶于6mL二恶烷，然后加入353mg KOAc(3.6mmol)和66mg PdCl2×dppf(0.09mmol)。将混合物在氮气氛下于60℃下搅拌2小时。将形成的混合物不经进一步纯化直接使用。MS(M+H):237.1
制备例5:(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
采用一般程序I步骤A并用[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲醇作为适当的硼酸酯，得到非对映异构体混合物形式的制备例5。MS:[M+H]+＝903.2
实施例1:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序I步骤B，从制备例2开始制得实施例1。C46H42ClFN6O6S的HRMS计算值：860.2559；实测值：431.1349(M+2H)2+
实施例2:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序I步骤B，从制备例3开始制得实施例2。C46H42ClFN6O6S的HRMS计算值：860.2559；实测值：431.1371(M+2H)2+
实施例3:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序I，从制备例1和[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲醇开始制得实施例3。C47H44ClFN6O6S的HRMS计算值：874.2715；实测值：438.141(M+2H)2+
实施例4:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序I，从制备例1和[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲醇开始制得实施例4。C47H44ClFN6O6S的HRMS计算值：874.2715；实测值：438.1449(M+2H)2+
实施例5:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4a开始制得实施例5。C52H52ClFN6O8S的HRMS计算值：974.324；实测值：488.1698(M+2H)2+
实施例6:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4b开始制得实施例6。C51H52ClFN6O8S的HRMS计算值：962.324；实测值：482.1695(M+2H)2+
实施例7:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4c开始制得实施例7。C53H56ClFN6O9S的HRMS计算值：1006.3502；实测值：504.1828(M+2H)2+
实施例8:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序I，从制备例1和[2-(甲氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环开始制得实施例8。C48H46ClFN6O7S的HRMS计算值：888.2872；实测值：445.1518(M+2H)2+
实施例9:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4d开始制得实施例9。C50H50ClFN6O7S的HRMS计算值：932.3134；实测值：467.164(M+2H)2+
实施例10:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4e开始，在步骤B的反应结束后，用2M HCl水溶液将pH调至1并将其搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用10％K2CO3水溶液中和，用盐水稀释，用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例10。C49H48N6O7FSCl的HRMS计算值：918.2978；实测值：460.1572(M+2H)2+
实施例11:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4f开始制得实施例11。C53H54ClFN6O8S的HRMS计算值：988.3397；实测值：495.1762(M+2H)2+
实施例12:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4g开始，在步骤B的反应结束后，用2M HCl水溶液将pH调至1并将其搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用10％K2CO3水溶液中和，用盐水稀释，用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例12。C49H48ClFN6O7S的HRMS计算值：918.2978；实测值：460.1556(M+2H)2+
实施例13:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4h开始制得实施例13。C51H52ClFN6O8S的HRMS计算值：962.324；实测值：482.1694(M+2H)2+
实施例14:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4i开始制得实施例14。C51H52ClFN6O8S的HRMS计算值：962.324；实测值：482.1678(M+2H)2+
实施例15:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序II，从制备例3和(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇开始，在步骤B的反应结束后，用2M HCl水溶液将pH调至1并将其搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用10％K2CO3水溶液中和，用盐水稀释，用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例15。C49H48N6O8FSCl的HRMS计算值：934.2927；实测值：468.1531(M+2H)2+
实施例16:甲基6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷
采用一般程序V，从制备例1和制备例4j开始制得实施例16。C53H54ClFN6O11S的HRMS计算值：1036.3243；实测值：519.1696(M+2H)2+
实施例17:甲基6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
采用一般程序I，从制备例1和制备例4k开始制得实施例17。C56H60ClFN6O11S的HRMS计算值：1078.3713；实测值：540.1936(M+2H)2+
实施例18:甲基6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷
采用一般程序V，从制备例1和制备例4l开始制得实施例18。C53H54ClFN6O11S的HRMS计算值：1036.3243；实测值：519.1714(M+2H)2+
实施例19:甲基6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷
采用一般程序I，从制备例1和制备例4m开始制得实施例19。C56H60ClFN6O11S的HRMS计算值：1078.3713；实测值：540.1925(M+2H)2+
实施例20:6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-吡喃甘露糖
和
实施例21:6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-甘露糖酸
采用一般程序V，从制备例1和制备例4n开始，得到的先洗脱的化合物为实施例20。C52H52ClFN6O11S的HRMS计算值：1022.3087；实测值：512.1611(M+2H)2+
得到的后洗脱的化合物为实施例21。C52H52ClFN6O12S的HRMS计算值：1038.3036；实测值：520.1604(M+2H)2+
实施例22:1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苄基}氧基)乙叉]-β-D-吡喃甘露糖
采用一般程序V，从制备例1和制备例4o开始制得实施例22。C55H56ClFN6O12S的HRMS计算值：1078.335；实测值：1079.343(M+H)+
实施例23:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-吡喃甘露糖基氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序V，从制备例1和制备例4p开始制得实施例23。C53H54ClFN6O11S的HRMS计算值：1036.3243；实测值：519.1682(M+2H)2+
实施例24:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序I，从制备例1和[4-(2-羟基乙基)苯基]硼酸开始制得实施例24。C48H46N6O6FSCl的HRMS计算值：888.2872；实测值：445.1512(M+2H)2+
实施例25:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4a开始，在步骤B的反应结束后，用2M HCl水溶液将pH调至1并将其搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用10％K2CO3水溶液中和，用盐水稀释，用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例25。C49H48ClFN6O8S的HRMS计算值：934.2927；实测值：468.1536(M+2H)2+
实施例26:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
步骤A:(2R)-2-羟基-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
将1.01g(2R)-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]-2-羟基-丙酸乙酯(得自制备例1的步骤E)(3mmol,1当量)、1.17g[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸(6mmol,2当量)、2.93g碳酸铯(9mmol,3当量)和210mgPd(PPh3)2Cl2的30mL二恶烷/H2O(1:1)溶液于70℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到无水油状(2R)-2-羟基-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,1H),7.60(dd,1H),7.59(d,1H),7.45(dd,1H),7.24-7.15(m,3H),7.08(t,1H),7.02(d,1H),6.91(t,1H),5.55(d,1H),5.27(d,1H),5.23(d,1H),4.40-4.32m,1H),4.17-4.11(m,2H),4.06(q,2H),3.62-3.60(m,2H),3.22(s,3H),3.17(dd,1H),2.88(dd,1H),1.18(t,3H)
步骤B:(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
将995mg步骤A中得到的产物(2.2mmol,1.1当量)、687mg 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(得自制备例1的步骤D)(2mmol,1当量)和1.95g碳酸铯(6mmol,3当量)的10mL干燥THF悬浮液于70℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,1H),8.62(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.61(d,1H),7.55(dd,1H),7.49(dd,1H),7.45-7.38(m,3H),7.25(dd,1H),7.15(d,1H),7.09-7.01(m,2H),6.94(t,1H),5.79(dd,1H),5.31(d,1H),5.25(d,1H),4.17(q,2H),4.15-4.10(m,2H),3.64-3.56(m,3H),3.33(dd,1H),3.21(s,3H),1.14(t,3H)
步骤C:(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
向760mg步骤B得到的产物(1mmol,1当量)的10mL干燥DCM溶液中在室温下滴加1mLBBr3(1mmol,1M的DCM溶液,1当量)，然后将混合物搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用庚烷和EtOAc作为洗脱剂进行洗脱得到(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,1H),8.53(s,1H),7.92(dd,1H),7.79(d,1H),7.69-7.62(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.27-7.12(m,5H),6.98(7,1H),6.94(d,1H),5.87(dd,1H),5.34(d,1H),5.29(d,1H),4.41(t,2H),4.29(q,2H),3.94(t,2H),3.72(dd,1H),3.42(dd,1H),1.28(t,3H)
步骤D:(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
向200mg步骤C的产物(0.27mmol,1当量)的4mL二恶烷/H2O(1:1)溶液中，加入127mg 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(得自制备例1的步骤L)(0.32mmol,1.2当量)、3.1mg Pd(OAc)2(0.05当量)、11mg AtaPhos(0.1当量)和262mg碳酸铯(0.8mmol,3当量)并于70℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用EtOAc/MeOH(含有1.2％NH3)作为洗脱剂进行洗脱得到(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS:[M+H]+＝933.2
步骤E:实施例26
向120mg步骤D的产物(0.13mmol)的4mL二恶烷/H2O(1:1)溶液中加入100mg LiOHx H2O(2.6mmol,20当量)并将其于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用2MHCl中和并直接注射到RP18柱上，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂进行洗脱。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例26。C48H46ClFN6O7S的HRMS计算值：904.2821；实测值：453.1496(M+2H)2+
实施例27:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4f开始，在步骤B的反应结束后，用2M HCl水溶液将pH调至1并将其搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用10％K2CO3水溶液中和，用盐水稀释，用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂进行洗脱。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例27。C50H50ClFN6O8S的HRMS计算值：948.3083；实测值：475.1621(M+2H)2+
实施例28:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(膦酰基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
向444mg制备例2(0.5mmol,1当量)和210μL TEA(1.5mmol,3当量)的5mL干燥THF溶液中在室温下滴加140μL(1.5mmol,3当量)POCl3。搅拌15分钟后，加入5mL氢氧化钠溶液(10mmol,2M的水溶液)，然后将其于50℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物直接注射到预先处理过的(EtOAc/MeOH[含有1.2％NH3]–80/20)220g快速硅胶柱上，用EtOAc/MeOH(含有1.2％NH3)作为洗脱剂进行梯度洗脱得到非对映异构体混合物形式的所需产物。将非对映异构体通过制备型反相色谱进行分离，用50mM NH4HCO3水溶液和MeOH作为洗脱剂。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例28。C46H43N6O9FPSCl的HRMS计算值：940.2222；实测值：471.1194(M+2H)2+
实施例29:磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯酯
向444mg制备例3(0.5mmol,1当量)和210μL TEA(1.5mmol,3当量)的5mL干燥THF溶液中在室温下滴加140μL(1.5mmol,3当量)POCl3。搅拌15分钟后，加入5mL氢氧化钠溶液(10mmol,2M的水溶液)，然后将其于50℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物直接注射到预先处理过的(EtOAc/MeOH[含有1.2％NH3]–80/20)220g快速硅胶柱上，用EtOAc/MeOH(含有1.2％NH3)作为洗脱剂进行梯度洗脱得到非对映异构体混合物形式的所需产物。收集后洗脱的非对映异构体，在冷冻干燥后得到实施例29。C46H43N6O9FPSCl的HRMS计算值：940.2222；实测值：471.1188(M+2H)2+
实施例30:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
步骤A:(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[3-[2-(对-甲苯基磺酰基氧基)乙氧基]苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
向178mg制备例2(0.2mmol)的DMF溶液中，加入195mg碳酸铯(0.6mmol)和222mg 4-甲基苯磺酸2-(对-甲苯基磺酰基氧基)乙酯(0.6mmol)并将混合物于60℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。萃取后，将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用EtOAc和MeOH(含有1.2％NH3)作为洗脱剂进行洗脱得到(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[3-[2-(对-甲苯基磺酰基氧基)乙氧基]苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS:[M+H]+＝1087.2
步骤B:实施例30
向120mg步骤A的产物(0.11mmol)的4mL二恶烷/H2O(1:1)溶液中加入92mg LiOH xH2O(2.2mmol)并将其于60℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用2M HCl中和，然后直接注射到RP18柱上，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂进行洗脱。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例30。C48H46ClFN6O7S的HRMS计算值：904.2821；实测值：453.1475(M+2H)2+
实施例31:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例3和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇开始制得实施例31。C51H52N6O8FSCl的HRMS计算值：962.324；实测值：482.1703(M+2H)2+
实施例32:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例3和10当量2-(2-羟基乙氧基)乙醇开始制得实施例32。C50H50N6O8FSCl的HRMS计算值：948.3083；实测值：475.1613(M+2H)2+
实施例33:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序II，从制备例3和2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇开始制得实施例33。C53H56N6O9FSCl的HRMS计算值：1006.3502；实测值：504.183(M+2H)2+
实施例34:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例3和2-(二甲基氨基)乙醇开始制得实施例34。C50H51N7O6FSCl的HRMS计算值：931.3294；实测值：466.6709(M+2H)2+
实施例35:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例2和(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇开始制得实施例35。C52H52N6O8FSCl的HRMS计算值：974.324；实测值：488.1677(M+2H)2+
实施例36:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(15-羟基-3-氧代-2,7,10,13-四氧杂-4-氮杂十五烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇作为适当的胺制得实施例36。C56H61ClFN7O11S的HRMS计算值：1093.3822；实测值：547.7006(M+2H)2+
实施例37:(2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用1-(4-哌啶基)哌啶作为适当的胺制得实施例37。C58H62ClFN8O7S的HRMS计算值：1068.4135；实测值：1069.419(M+H)+
实施例38:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序II，从制备例2和10当量2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙醇开始制得实施例38。C52H54ClFN6O9S的HRMS计算值：992.3345；实测值：497.1748(M+2H)2+
实施例39:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例2和10当量2-(2-羟基乙氧基)乙醇开始制得实施例39。C50H50ClFN6O8S的HRMS计算值：948.3083；实测值：475.1604(M+2H)2+
实施例40:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例2和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇开始制得实施例40。C51H52ClFN6O8S的HRMS计算值：962.324；实测值：482.1675(M+2H)2+
实施例41:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺作为适当的胺制得实施例41。C55H59ClFN9O7S的HRMS计算值：1043.3931；实测值：522.7052(M+2H)2+
实施例42:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用2-(吗啉-4-基)乙胺作为适当的胺制得实施例42。C54H56ClFN8O8S的HRMS计算值：1030.3615；实测值：516.1871(M+2H)2+
实施例43:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺作为适当的胺制得实施例43。C52H54ClFN8O7S的HRMS计算值：988.3509；实测值：989.3586(M+H)+
实施例44:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用2-吡咯烷-1-基乙胺作为适当的胺制得实施例44。C54H56ClFN8O7S的HRMS计算值：1014.3665；实测值：508.1916(M+2H)2+
实施例45:(2R)-3-[2-({2-[3-({[二(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺作为适当的胺制得实施例45。C54H57N7O9FSCl的HRMS计算值：1033.3611；实测值：517.6883(M+2H)2+
实施例46:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用1,4,7,10,13-五氧杂-16-氮杂环十八烷作为适当的胺制得实施例46。C60H67N7O12FSCl的HRMS计算值:1163.4241；实测值：582.7187(M+2H)2+
实施例47:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序II，从制备例2和(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇开始，在步骤B的反应结束后，用2M HCl水溶液将pH调至1并将其搅拌至不再观察到进一步的转化。然后将其用10％K2CO3水溶液中和，用盐水稀释，用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂。收集后洗脱的非对映异构体得到实施例47。C49H48N6O8FSCl的HRMS计算值:934.2927；实测值：468.1538(M+2H)2+
实施例48:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序II，从制备例2和2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇开始制得实施例48。C53H56N6O9FSCl的HRMS计算值:1006.3502；实测值：504.1829(M+2H)2+
实施例49:(2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
采用一般程序II，从制备例2和10当量2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙醇开始制得实施例49。C52H55N7O8FSCl的HRMS计算值:991.3505；实测值：496.6833(M+2H)2+
实施例50:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序III，从制备例5开始并用N-(2-氨基乙基)哌啶作为适当的胺制得实施例50。C55H58ClFN8O7S的HRMS计算值:1028.3822；实测值：1029.3893(M+H)+
实施例51:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例2和N-(2-羟基乙基)吗啉开始制得实施例51。C52H53ClFN7O7S的HRMS计算值:973.3400；实测值：487.6785(M+2H)2+
实施例52:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例2和2-二甲基氨基乙醇开始制得实施例52。C50H51ClFN7O6S的HRMS计算值:931.3294；实测值：466.6722(M+2H)2+
实施例53:(2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
采用一般程序II，从制备例3和2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙醇开始制得实施例53。C52H55N7O8FSCl的HRMS计算值:991.3505；实测值：496.6822(M+2H)2+
实施例54:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序II，从制备例3和10当量三甘醇开始制得实施例54。C52H54N6O9FSCl的HRMS计算值:992.3345；实测值：497.1743(M+2H)2+
实施例55:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例3和(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇开始制得实施例55。C52H52N6O8FSCl的HRMS计算值:974.3240；实测值：488.1689(M+2H)2+
实施例56:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]
苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
采用一般程序II，从制备例3和N-(2-羟基乙基)吗啉开始制得实施例56。C52H53N7O7FSCl的HRMS计算值:973.3400；实测值：487.6775(M+2H)2+
实施例57:磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯酯二钠盐
向444mg制备例3(0.5mmol,1当量)和210μL TEA(1.5mmol,3当量)的5mL干燥THF溶液中在室温下滴加140μL POCl3(1.5mmol,3当量)。搅拌15分钟后，加入5mL氢氧化钠溶液(10mmol,2M的水溶液)，然后将其于50℃下搅拌至不再观察到进一步的转化。然后用TFA将pH调至6，然后将该反应混合物直接注射到RP18柱上，用50mM NH4HCO3水溶液和MeOH作为洗脱剂进行洗脱。收集后洗脱的非对映异构体。冷冻干燥后，将剩余的白色固体悬浮在5mL二恶烷/饱和NH4HCO3溶液(1:1)中。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物直接注射到RP18柱上，用水和MeCN作为洗脱剂进行洗脱得到实施例57。C46H43N6O9FPSCl的HRMS计算值:940.2222；实测值：469.1054(M-2H)2-。
实施例58:(2R)-3-(2-{[2-(2-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
实施例59:(2R)-3-(2-{[2-(4-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
实施例60:(2R)-3-(2-{[2-(3-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
实施例61:(2R)-3-(2-{[2-(2-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
实施例62:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
实施例63:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
实施例64:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
实施例65:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(膦酰基氧基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
实施例66:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(膦酰基氧基)甲氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
实施例67:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(膦酰基氧基)羰基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
实施例68:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-({[(膦酰基氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例69:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯
步骤A:1-氯乙基碳酸乙酯
将1当量乙醇和1.2当量吡啶溶于二氯甲烷(1.2mL/mmol)。在-78℃及氮气氛下缓慢加入1.05当量氯甲酸1-氯乙酯并将反应混合物于-78℃下搅拌3小时。将冷却的混合物过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接使用。
步骤B:实施例69
将1当量实施例13在氮气氛下溶于DMF(20ml/mmol)。加入6.7当量Cs2CO3和8当量得自步骤A的1-氯乙基碳酸乙酯。将反应混合物于室温下搅拌至不再观察到进一步的转化。将混合物用盐水稀释并将其用DCM萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型反相色谱纯化，用5mM NH4HCO3水溶液和乙腈作为洗脱剂进行洗脱得到实施例69。C56H60ClFN6O11S的HRMS计算值:1078.3713；实测值：1079.3796和1079.3786(M+H)
实施例70:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]乙酯
实施例71:(2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例72:(2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例73:(2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(膦酰基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例74:(2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(膦酰基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例75:2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯
基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-羟基-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例76:2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-4-羟基-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丁酸
实施例77:2-O-[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3,4-双脱氧-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]戊糖酸
实施例78:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例79:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
采用一般程序I，从制备例1和[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-吡啶基]甲醇开始制得实施例79。C46H43ClFN7O6S的HRMS计算值:875.2668；实测值：438.6428(M+2H)2+
实施例80:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[6-(羟基甲基)哒嗪-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例81:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
实施例82:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2'-(羟基甲基)-2,5'-联嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
采用一般程序I，从制备例1和制备例4q开始制得实施例82。C45H42ClFN8O6S的HRMS计算值:876.2621；实测值：439.1402(M+2H)2+
药理学研究
实施例A：用荧光偏振技术检测Mcl-1抑制
通过荧光偏振(FP)测定各化合物的相对结合力。该方法利用荧光标记的配体(荧光素-βAla-Ahx-A-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；mw2,765)，其可与Mcl-1蛋白(Mcl-1对应于入藏登录号:Q07820)结合，导致利用读数器测定的以微极化(mP，milli-polarisation)为单位的各向异性增加。加入可竞争性地与配体的相同位点相结合的化合物将导致体系中更大比例的未结合配体，其表现为mP单位的降低。
在DMSO中制备各化合物的11点连续稀释液并将2μL转移到平底的低结合384孔板中(DMSO终浓度5％)。然后加入38μL含有荧光素标记的配体(终浓度为1nM)和Mcl-1蛋白(终浓度为5nM)的缓冲液(10mM4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸[HEPES],150mM NaCl,0.05％Tween 20,pH 7.4)。
将检测板在室温下孵育约2小时，然后在Biomek Synergy2读数器(Ex.528nm,Em.640nm,截止波长510nm)上测定FP并计算mP单位。增加剂量的试验化合物的结合表示为与在“仅含5％DMSO”和“100％抑制”对照之间建立的窗口相比的mP降低百分比。利用XL拟合软件，用四参数Logistic模型(S型剂量-响应模型)绘制11点的剂量响应曲线并测定引起mP降低50％的抑制剂浓度(IC50)。获得的结果如下表1所示。
结果表明，本发明的化合物抑制如上所述的Mcl-1蛋白和荧光肽之间的相互作用。
实施例B：体外细胞毒性
对H929多发性骨髓瘤肿瘤品系进行细胞毒性研究。
将细胞分布在微量培养板上并暴露于测试化合物48小时。然后通过比色测定法、即微培养四唑鎓盐测定(Cancer Res.,1987,47,939-942)对细胞存活率进行定量。
结果以IC50(抑制细胞存活率达50％的化合物浓度)表示并且如下表1中所示。
结果显示本发明的化合物是细胞毒性的。
表1：Mcl-1抑制(荧光偏振试验)和对H929细胞的细胞毒性的IC50
ND:未测定
实施例C:体内PARP的裂解形式的定量
通过检测裂解的PARP水平，在AMO-1多发性骨髓瘤细胞异种移植模型中评价本发明化合物诱导细胞凋亡的能力。
将1.107AMO-1细胞经皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入后12-14天，将动物用各种化合物通过静脉内或口服途径进行治疗。治疗后，回收肿瘤块并溶解，然后定量肿瘤溶解物中PARP的裂解形式。
定量用特异性检测PARP的裂解形式的“Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台”试验进行。以活化因子的形式表达，其对应于治疗小鼠中裂解的PARP的量除以对照小鼠中裂解的PARP的量的比值。
结果表明，本发明的化合物能够在体内诱导AMO-1肿瘤细胞的细胞凋亡。
实施例D：体内抗肿瘤活性
在AMO-1多发性骨髓瘤细胞异种移植模型中评价本发明化合物的抗肿瘤活性。
将1x107AMO-1细胞经皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。
植入后6-8天，当肿瘤块达到约150mm3时，用各种化合物以日给药方案治疗小鼠(治疗5天)。从治疗开始，每周2次测量肿瘤块。
得到的结果(用ΔT/C比表示，即产品活性的评定参数，定义为治疗组的肿瘤体积/未经治疗的对照组的肿瘤体积的比值)显示本发明的化合物在治疗期间诱导显著的肿瘤消退。
实施例F：药物组合物：片剂
1000片包含5mg剂量的选自实施例1至82的化合物的片剂
选自实施例1至82的化合物..................................5g
小麦淀粉.................................................20g
玉米淀粉.................................................20g
乳糖.....................................................30g
硬脂酸镁.................................................2g
二氧化硅.................................................1g
羟丙基纤维素.............................................2g

Claims (38)

1.式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体和阻转异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐:
其中：
◆A代表基团
其中1与氧原子连接并且2与苯环连接，
◆R1代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、-NR12R12’、-Cy5或卤原子，
◆R2、R3、R4和R5彼此独立地代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-R11、-C(O)-OR10、-O-C(O)-R10、-C(O)-NR10R10’、-NR10-C(O)-R10’、-NR10-C(O)-OR10’、-烷基(C1-C6)-NR10-C(O)-R10’、-SO2-NR10R10’、-SO2-烷基(C1-C6)，或者当连接在两个相邻的碳原子上时，取代基对(R2,R3)、(R3,R4)、(R4,R5)之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR12R12’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R6代表-O-烷基(C1-C6)-R11，
◆R7代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R11、-C(O)-OR10、-O-C(O)-R10、-C(O)-NR10R10’、-NR10-C(O)-R10’、-NR10-C(O)-OR10’、-烷基(C1-C6)-NR10-C(O)-R10’、-SO2-NR10R10’、-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R8代表氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳烷基(C1-C6)或杂芳基烷基(C1-C6)，
◆R9代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy3、-烷基(C1-C6)-Cy3、-链烯基(C2-C6)-Cy3、-炔基(C2-C6)-Cy3、-Cy3-Cy4、-炔基(C2-C6)-O-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy4、卤原子、氰基、-C(O)-R13或-C(O)-NR13R13’，
◆R10和R10’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者取代基对(R10,R10’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可以被1至2个独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解的是，可能的取代基的一个或多个碳原子可以被氘代，
◆R11代表-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR12-烷基(C0-C6)-Cy6，
◆R12、R12’、R13和R13’彼此独立地代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R14代表氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，
◆Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Rb代表-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’或-O-P(O)(ORc)2基团，
◆Rc和Rc’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，
或者取代基对(Rc,Rc’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可被代表直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4和Cy5彼此独立地代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy6代表
或者Cy6代表杂芳基，其被选自-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；或-Y-(CH2)q-NR21R21’的基团取代，
◆R15代表氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16代表氢原子；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-Y-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17代表氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆X代表-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆Y代表键或氧原子，
◆R18代表氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
◆R19代表氢原子或羟基(C1-C6)烷基，
◆R20代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R21和R21’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，
或者取代基对(R21,R21’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R22代表(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24’或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23代表氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
或者取代基对(R22,R23)与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
或者取代基对(R24,R24’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
条件是，R15、R16和R17不能同时代表氢原子，并且当R1代表甲基时，R15不能代表甲氧基乙氧基，
应当理解的是:
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少1个芳香族部分并且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指包含3至10个环成员的任意单环或双环非芳香族碳环基团，
-“杂环烷基”是指包含3至10个环成员且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳香族碳环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基可以被1至5个选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或在适当情况下的N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素的基团取代，应当理解的是，R’和R”彼此独立地代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解的是，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以被氘代。
2.根据权利要求1的化合物，至少一个选自R2、R3、R4和R5的基团不代表氢原子。
3.根据权利要求1的化合物，其中n是等于1的整数。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1代表直链或支链(C1-C6)烷基或卤原子。
5.根据权利要求1的化合物，其中R14代表氢原子、羟基、羟基甲基或羟基乙基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2代表卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R3代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’。
8.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5代表氢原子。
9.根据权利要求1的化合物，其中
代表
其中R1、R10和R10’如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1的化合物，其中
代表
其中R10和R10’如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1的化合物，其中取代基对(R1,R5)相同并且取代基对(R2,R4)相同。
12.根据权利要求1的化合物，其中
代表
其中R11如权利要求1中所定义。
13.根据权利要求1的化合物，其中R7代表氢原子。
14.根据权利要求1的化合物，其中R8代表氢原子、-CHRaRb基团、任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基或杂芳基烷基(C1-C6)。
15.根据权利要求1的化合物，其中R9代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基。
16.根据权利要求1的化合物，其中R10和R10’彼此独立地代表直链或支链(C1-C6)烷基，或者取代基对(R10,R10’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代。
17.根据权利要求1的化合物，其中R11代表-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6。
18.根据权利要求1的化合物，其中Cy5代表杂芳基，特别是嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基或吡啶基。
19.根据权利要求1的化合物，其中Cy6代表
其中R15、R16和R17如权利要求1中所定义。
20.根据权利要求1的化合物，其中R16和R17代表氢原子并且R15代表-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基。
21.根据权利要求1的化合物，其中R15和R17代表氢原子并且R16代表羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；(CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2基团或-Y-(CH2)q-NR21R21’基团。
22.根据权利要求1的化合物，其中R15和R16代表氢原子并且R17代表-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸。
23.根据权利要求1的化合物，所述化合物是：
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-甲基6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷；
-甲基6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
-甲基6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷；
-甲基6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；
-6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-吡喃甘露糖；
-6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-甘露糖酸；
-1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苄基}氧基)乙叉]-β-D-吡喃甘露糖；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-吡喃甘露糖基氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(膦酰基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯酯；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(15-羟基-3-氧代-2,7,10,13-四氧杂-4-氮杂十五烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-3-[2-({2-[3-({[二(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-五氧杂-16-氮杂环十八烷-16-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；
-磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯酯二钠盐；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；
-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2'-(羟基甲基)-2,5'-联嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
24.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)的化合物用作原料：
其中A如关于式(I)所定义，其中1与氯原子连接并且2与溴原子连接，将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行偶联:
其中R6、R7、R14和n如关于式(I)所定义，并且Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，
以生成式(IV)的化合物:
其中R6、R7、R14、A和n如关于式(I)所定义并且Alk如上所定义，
将式(IV)的化合物进一步与式(V)的化合物进行偶联:
其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式(I)所定义，并且RB1和RB2代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基，或者RB1和RB2与携带它们的氧形成任选甲基化的环，
以生成式(VI)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A和n如关于式(I)所定义并且Alk如上所定义，
将式(VI)化合物的Alk-O-C(O)-酯官能团水解生成羧酸，可将其任选地与式R8’-OH的醇或式R8’-Cl的氯代化合物反应，其中R8’代表直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，Ra和Rb如关于式(I)所定义，
以生成式(I)的化合物，可以根据常规的分离技术纯化式(I)的化合物，如果需要，将其转化成其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法过程中被认为适合的任意时间，原料试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护，并在随后脱保护和功能基化。
25.药物组合物，包含根据权利要求1至23任一项的式(I)化合物或其与可药用的酸或碱的加成盐，以及一种或多种可药用的赋形剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，用作促凋亡剂。
27.根据权利要求26的药物组合物，用于治疗癌症、自身免疫病和免疫系统疾病。
28.根据权利要求27的药物组合物，用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
29.根据权利要求25的药物组合物在制备用作促凋亡剂的药物中的用途。
30.根据权利要求25的药物组合物在制备用于治疗癌症、自身免疫病和免疫系统疾病的药物中的用途。
31.根据权利要求25的药物组合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
32.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的根据权利要求1至23任一项的式(I)化合物或其与可药用的酸或碱的加成盐。
33.根据权利要求1至23任一项的式(I)化合物或其与可药用的酸或碱的加成盐在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
34.根据权利要求1至23任一项的式(I)化合物与抗癌药的组合产品，所述抗癌药选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体。
35.药物组合物，包含权利要求34的组合产品与一种或多种可药用的赋形剂。
36.用于治疗癌症的根据权利要求34的组合产品。
37.根据权利要求34的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
38.用于治疗需要放疗的癌症的根据权利要求1至23任一项的式(I)化合物。
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