CN109311888A - 新的哌啶基衍生物，其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、n和W如说明书中所定义。药物。

Description

新的哌啶基衍生物，其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的哌啶基衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是新的并且在细胞凋亡和肿瘤学领域具有非常有价值的药理学特征。
泛素化是控制基本细胞功能的过程，例如蛋白质周转和体内平衡，蛋白质活化和定位。遍在蛋白是一种76个氨基酸的多肽，其通过异肽键共价附着于翻译后修饰的蛋白质底物。去泛素化酶类(DUB)主要是半胱氨酸蛋白酶，其在遍在蛋白的Cter甘氨酸上切割遍在蛋白-遍在蛋白键或遍在蛋白-蛋白键。大约100个DUB调节数千个遍在蛋白化的蛋白质，于是观察到一些去泛素化酶底物调节的过剩。
DUB的失调与多种疾病相关，例如神经退行性疾病和感染性疾病(Edelman等人，Expert Rev.Mol.Med.2011,13,1-17)和人类恶性肿瘤(Pal等人，Cancer Res.2014,74,4955-4966)。因此，DUB的过表达或其活性的增加与许多类型的癌症(Luise等人，Plos One2011,6,e15891；Rolen等人，Mol.Carcinog.2006,45,260-269)和预后不良有关。
遍在蛋白特异性蛋白酶7(USP7)也被称为疱疹病毒相关性遍在蛋白特异性蛋白酶(HAUSP)，其属于去泛素化家族。据报道，USP7通过细胞周期进程、细胞凋亡、DNA修复、DNA复制和表观遗传因子调节来稳定参与存活和增殖的许多癌基因(Nicholson等人，CellBiochem.Biophys.2011,60,61-68)。此外，已显示USP7通过炎症和Treg调节调节免疫应答(Van Loosdregt等人，Immunity 2013,39,259-27；Colleran等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2013,110,618-623)。USP7还涉及其他病理状态，例如神经发育障碍(Hao等人，Mol.Cell 2015,59,956-969)和病毒感染(Holowaty等人，Biochem.Soc.Trans.2004,32,731-732)。
USP7过表达与肺癌、神经母细胞瘤、骨髓瘤、前列腺癌、结肠癌和乳腺癌的晚期癌症和预后不良有关。尽管在文献中公开了一些抑制剂，但它们中的大多数不是选择性的，并且迄今为止，还没有USP7抑制剂进入临床(Kemp等人，Progress in Medicinal Chemistry2016,55,149-192)。因此，对于抑制蛋白质USP7活性的化合物存在治疗需求。
本发明的化合物不仅是新的，而且具有促凋亡和/或抗增殖特性，使得可以将它们用于涉及细胞凋亡缺陷的病理学中，例如，用于治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病。
本发明尤其涉及式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
◆R1代表芳基基团或杂芳基基团，
◆R2代表氢原子或卤素原子，
◆R3代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基、-C(O)-R8基团、-C(O)-OR8基团，
◆n是等于0、1或2的整数，
◆W代表基团其中：
■A代表杂芳基环，
■X代表碳原子或氮原子，
■R4代表氢原子、卤素原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C2-C6)链烯基基团、直链或支链的(C2-C6)炔基基团、-Y1-NR6R7基团、-Y1-OR6基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基基团、氧代基团、-Y1-Cy1基团、-Cy1-R7基团、-Cy1-OR7基团或-Y1-NR6-C(O)-R7基团，
■R5代表氢原子、卤素原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、氰基基团或-羟基(C1-C6)烷基基团，
■R6代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或-Y2-Si[(C1-C4)烷基]3基团，
■R7代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或-Y2-Cy2基团，
■Y1和Y2彼此独立地代表键或直链或支链的(C1-C4)亚烷基基团，
◆R8代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
◆Cy1和Cy2彼此独立地代表环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，
应当理解的是:
-“芳基”是指苯基、萘基或茚满基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或稠合的双环基团，其具有至少1个芳香族部分并且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指包含3至7个环成员的任意单环或稠合的双环非芳香族碳环基团，
-“杂环烷基”是指包含3至10个环成员且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意非芳香族单环或稠合的双环基团，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团可以被1至4个选自下列的基团取代：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)链烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基、-Y1-OR’、-Y1-NR’R”、-Y1-S(O)m-R’、氧代(或在适当情况下的N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-R’、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-Y1-NR’-C(O)-R”、-Y1-NR’-C(O)-OR”、卤素、环丙基和可被直链或支链的(C1-C6)烷基基团取代的吡啶基，
应当理解的是，R’和R”彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C2-C6)链烯基基团、直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基、直链或支链的羟基(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团、苯基基团、环丙基甲基基团、四氢吡喃基基团，
或者取代基对(R’,R”)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮外可含有第二个选自氧和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可被1至2个代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
并且应当理解的是，m是等于0、1或2的整数。
在可药用酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
在杂芳基基团中，可以提及但限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶酮基(pyridinonyl)、吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、二氢环戊二烯并噻吩基、苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二英基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、二氢噻吩并二英基、喹唑啉酮基(quinazolinonyl)、吡咯并哒嗪基、二氢吡咯里嗪基(dihydropyrrolizinyl)、四氢吲嗪基(tetrahydroindolizinyl)等。
在环烷基基团中，可以提及但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在杂环烷基基团中，可以提及但不限于吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
在本发明的另一个实施方案中，W有利地代表如下基团：
其中R4、R5和A如关于式(I)所定义。
尤其是，代表
更具体地，代表
有利地，代表
在本发明的另一个实施方案中，W有利地代表如下基团：
其中R4、R5和A如关于式(I)所定义。
尤其是，代表
R1有利地代表苯基基团。
有利地，式(I)的化合物显示如下反式构型：
更优选地，式(I)的化合物显示如下反式构型：
优选地，R2代表氢原子。
在本发明的一些优选实施方案中，R3代表氢原子、甲基、-CH2-CH(CH3)2基团、-CH2-CF3基团、-C(O)-CH3基团、-C(O)-CH(CH3)2、-C(O)-CH2-C(CH3)3或-C(O)-OC(CH3)3基团。
在本发明的优选化合物中，R4代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C2-C6)链烯基基团、直链或支链的(C2-C6)炔基基团、-Y1-NR6R7基团、-Y1-OR6基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基基团、-Y1-Cy1基团、-Cy1-R7基团或-Cy1-OR7基团。
有利地是，Cy1代表苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二英基、环丙基、环丁基或哌啶基。
有利地是，R5代表氢原子、碘原子、氯原子、甲基或-CH2-OH基团。
在本发明的优选化合物中，R6代表氢原子、甲基或-(CH2)2-Si(CH3)3基团。
R7优选代表氢原子、甲基或-CH2-Cy2基团。
优选地，Cy2代表苯基。
在优选的本发明化合物中，可以提到的是：
-(3S,4S)-4-({4-羟基-4-[(4-氧代噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-羟基-4-{[4-氧代-7-(吡啶-2-基)-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-羟基-4-{[7-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-羟基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-5-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氟苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氟苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(3-氯苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氯苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(3-氯苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氯苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-(2-甲基丙基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-5-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-(3R,4R)-4-[(4-羟基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-1,1-二甲基-3-苯基哌啶
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(3-氯苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氯苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3,3-二甲基丁酰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于将式(II)的化合物用作原料：
其中R2和n如关于式(I)所定义，
将其与式(III)的化合物进行偶联：
其中R1如关于式(I)所定义并且R3’代表-C(O)-OR8基团，其中R8如关于式(I)所定义，
以生成式(IV)的化合物：
其中R1、R2、R3’和n如上文所定义，
将式(IV)的化合物进一步转化成式(V)的环氧化物：
其中R1、R2、R3’和n如上文所定义，
将式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行偶联：
其中W如关于式(I)所定义，
以生成式(I-a)的化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R1、R2、R3’、n和W如上文所定义，
然后，如果需要，将式(I/a)的化合物进行除去R3’基团的反应，
以生成式(I-b)的化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R1、R2、n和W如上文所定义，
然后，如果需要，将式(I/b)的化合物与式R3”-Cl的化合物进行偶联反应，其中R3”代表直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基或-C(O)-R8基团，其中R8如关于式(I)所定义，
以生成式(I-c)的基团，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R1、R2、R3”、n和W如上文所定义，
然后可以根据常规分离技术纯化式(I/a)至(I/c)的化合物，其构成式(I)化合物的整体，如果需要，将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法过程中被认为合适的任何时刻，原料试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护，并在随后脱保护和功能基化。
式(II)、(III)、(VI)和R3”-Cl的化合物可以购买到或者可以由本领域技术人员使用文献中记载的常规化学反应制得。
本发明化合物的药理学研究已经证实它们具有促细胞凋亡和/或抗增殖特性。在癌细胞中重新激活凋亡过程的能力对于癌症以及免疫和自身免疫疾病的治疗具有重要的治疗意义。
在设想的癌症治疗中，可以提及但不限于膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的治疗。更特别地，本发明的化合物可用于治疗对化疗、靶向治疗或放射治疗抗性的癌症。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物与一种或多种可药用赋形剂的组合。
在本发明的药物组合物中，更具体地可以提及适合于口服、胃肠外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道施用的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊(sachets)、药包(paquets)、胶囊、舌下给药剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可注射安瓿。
本发明的药物组合物包含一种或多种赋形剂或载体，其选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂、矫味剂等。
作为非限制性示例，可以提及：
◆作为稀释剂：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘油，
◆作为润滑剂：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁和钙盐、聚乙二醇，
◆作为粘合剂：硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，
◆作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
剂量可以根据患者的性别、年龄和体重、施用途经、治疗适应症或任意相关治疗的性质的不同而改变，且范围在0.01mg－1g/24小时内，分一次或多次施用。
此外，本发明还涉及式(I)化合物与选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂、蛋白-蛋白相互作用抑制剂、免疫调节剂、E3连接酶抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法和抗体的抗癌剂的组合，以及包含该类型组合的药物组合物及其在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
式(I)化合物与抗癌剂的组合可以同时或顺序施用。施用途径优选口服途径，并且相应的药物组合物可以瞬间或延迟释放活性成分。组合中的化合物可以以各自含有一种活性成分的两种独立的药物组合物的形式施用，或者以其中的活性成分以混合物存在的单一药物组合物的形式施用。
式(I)化合物还可以与放射疗法组合用于治疗癌症。
以下制备例和实施例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。通用方法
所有得自商品来源的试剂不经进一步纯化直接使用。无水溶剂得自商品来源并且不经进一步干燥直接使用。
使用配备有预填充硅胶短柱( Rf Gold High Performance)的ISCOCombiFlash Rf 200i进行快速色谱。
使用涂敷Merck 60 F254型硅胶的5 x 10cm板进行薄层色谱。
使用Anton Parr MonoWave或CEM 仪器进行微波加热。
制备型HPLC纯化用HANBON NP7000液相色谱系统进行，使用Gemini-5μMC18,250mm×50mm i.d.柱，运行流速99.9mL/min，UV二极管阵列检测(210–400nm)，用5mMNH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂，除非另有指明。
分析型LC-MS:通过高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)在带有Agilent 6140四极LC/MS的Agilent HP1200上表征本发明的化合物，正或负离子电喷雾电离模式操作。分子量扫描范围是100到1350。在210nm和254nm进行平行UV检测。样品以1mM的ACN或THF/H2O(1:1)溶液形式提供，5μL循环注射。LCMS分析在两种仪器上进行，其中一种采用碱性洗脱剂，另一种采用酸性洗脱剂。
碱性LCMS:Gemini-NX,3μm,C18,50mm×3.00mm i.d.柱，柱温23℃，流速1mL/min，使用5mM碳酸氢铵(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，梯度：在不同的/一定的时间内从100％溶剂A开始，以100％溶剂B结束。
酸性LCMS:ZORBAX Eclipse XDB-C18,1.8μm,50mm×4.6mm i.d.柱，柱温40℃，流速1mL/min，使用0.02％v/v甲酸水溶液(溶剂A)和0.02％v/v甲酸的乙腈溶液(溶剂B)，梯度：在不同的/一定的时间内从100％溶剂A开始，以100％溶剂B结束。
1H-NMR测定用Bruker Avance III 500MHz波谱仪和Bruker Avance III 400MHz波谱仪进行，用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂。1H NMR数据为δ值的形式，单位为ppm，采用溶剂残留峰(DMSO-d6为2.50ppm，CDCl3为7.26ppm)作为内标。分裂模式被指定为:s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，sept(七重峰)，m(多重峰)，br s(宽单峰)，brd(宽二重峰)，brt(宽三重峰)，brq(宽四重峰)，brm(宽多重峰)，vbrs(极宽单峰)，dd(双二重峰)，td(三二重峰)，dt(双三重峰)，dq(双四重峰)，ddd(双双二重峰)，dm(双多重峰)，tm(三多重峰)，qm(四多重峰)。
组合气相色谱和低分辨质谱在Agilent 6850气相色谱和Agilent 5975C质谱仪上进行，采用带有0.25μm HP-5MS涂层的15m×0.25mm柱并用氦气作为载气。离子源:EI+，70eV，230℃，四极:150℃，界面:300℃。
HRMS在Shimadzu IT-TOF上测定，离子源温度200℃，ESI+/-，电离电压:(+-)4.5kV。质量分辨率最小10000。
元素分析在Thermo Flash EA 1112元素分析仪上进行。
缩写列表
缩写 名称
abs. 无水的
aq. 含水的
Ar 氩气
AtaPhos*PdCl2 双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
Boc 叔丁氧基羰基
cc. 浓的
DCM 二氯甲烷
DEE 乙醚
DIPO 二异丙基氧化物
disp. 分散液
DMEDA N,N'-二甲基乙二胺
DMF 二甲基甲酰胺
EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EEO 乙酸乙酯
eq. 当量
iPr2NH 异丙基胺
LC 液相色谱
LDA 二异丙基氨基锂
MeCN 乙腈
MSM 二甲基亚砜
MTBE 叔丁基甲基醚
PDO 1,4-二氧六环
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
r.t. 室温
sat. 饱和的
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
通用方法1
步骤1:
向搅拌的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(制备例R1a；1.84g,12mmol,1当量)的无水DMF(15ml)溶液中加入氢化钠(720mg,60％的矿物油分散液,18mmol,1.5当量)并在氩气氛下室温搅拌10分钟。将烷基化试剂(13.18mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌1-6小时。将混合物倒入水(150ml)中，然后用EEO(3×150ml)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。
步骤2:
将一部分该残余物(1.36mmol)和氢氧化锂一水合物(571mg,13.62mmol,10当量)在110℃下在PDO-水(40ml,1:1v/v)混合物中搅拌7-36小时。用1N HCl水溶液中和反应混合物。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。
通用方法2
步骤1:
将制备例R1a(460mg,3mmol,1当量)、杂芳基/芳基-硼酸(7.5mmol)和乙酸铜(II)(817mg,4.5mmol)在50-60℃下在吡啶(10ml)中搅拌16-72小时。
后处理1:
将混合物与硅藻土一起蒸发，通过快速色谱纯化(庚烷-EEO,梯度洗脱)。
后处理2:
将混合物过滤，将得到的滤液通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX5μm柱,5mMNH4HCO3水溶液-MeCN,梯度洗脱)。
步骤2:
将得到的化合物(1.36mmol)和氢氧化锂一水合物(571mg,13.62mmol,10当量)在110℃下在PDO-水(40ml,1:1v/v)混合物中搅拌7-24小时。用1N HCl水溶液中和反应混合物。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。
通用方法3
步骤1:
将制备例R1b(746mg,5mmol,1当量)、杂芳基/芳基-碘(10mmol)、CuI(286mg,1.5mmol,0.3当量)、R,R-二氨基环己烷(171mg,1.5mmol,0.3当量)、无水K3PO4(4.24g,20mmol,4当量)在二甘醇二甲醚(15ml)中在120℃和N2气氛下搅拌6-16小时。
后处理1:
反应结束后，将混合物用水(200ml)(或25％氨水)稀释并冷却至室温。将混合物过滤并用水(3x30ml)、氨水溶液(40ml,25％)、水(3 x 50ml)、庚烷(50ml,然后是30ml)洗涤，真空干燥。
后处理2:
将反应混合物与硅藻土一起蒸发，然后通过快速色谱纯化(庚烷:EEO,梯度洗脱)。
步骤2:
将相应的4-甲氧基-7-芳基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(61.3mmol,1当量)、浓HCl水溶液(10ml,～12.2M,122.5mmol,2当量)和PDO(70ml)在100℃下搅拌0.5-2小时。反应结束后，将混合物部分蒸发。将形成的悬浮液过滤并将滤纸上的固体用水洗涤然后干燥。
通用方法4
步骤1:
将制备例R1a(154mg,1mmol,1当量)、偶氮二甲酸二叔丁酯(690mg,3mmol,3当量)、三苯基膦(786mg,3mmol,3当量)和相应的醇(3mmol,3当量)在氩气氛及50℃下在无水甲苯(10ml)中搅拌2小时。将反应混合物蒸发，溶于THF并通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mMNH4HCO3水溶液-MeCN,梯度洗脱)。
步骤2:
将一部分该残余物(4-氯-7-芳基/烷基-吡咯并[2,3-d]嘧啶)(1.36mmol)和氢氧化锂一水合物(571mg,13.62mmol)在110℃下在PDO-水(40ml,1:1v/v)混合物中搅拌7-24小时。用1N HCl水溶液中和反应混合物。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。
通用方法5
将嘧啶-4-酮衍生物(1mmol)、环氧化合物制备例R1c(400.5mg,1mmol,1当量)和K2CO3(276.4mg,2mmol,2当量)在75℃下在DMF(5ml)中搅拌2-8小时。
后处理1:
将混合物倒入冰水混合物中。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥。
后处理2:
将反应混合物过滤，将固体用DMF洗涤。将得到的滤液通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液-MeCN,梯度洗脱)。
通用方法6
将通用方法5得到的化合物(～1mmol)在HCl水溶液(1N,10ml,10mmol,10当量)和PDO(5ml)中在75℃下搅拌1-3小时。
后处理1:
用冰浴将混合物冷却至大约0-5℃并滤出白色沉淀，真空干燥(得到HCl盐)。
后处理2:
将混合物完全蒸发并用于下一步骤(得到HCl盐)。
后处理3:
将混合物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液-MeCN,梯度洗脱,得到游离碱)。
通用方法7
将通用方法中6得到的化合物(1mmol,1当量)、烷基-X(1mmol,1当量)和K2CO3(483mg,3.5mmol,3.5当量)在DMF(10ml)中室温搅拌4-16小时。
后处理1:
将混合物倒入冰水混合物中。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。
后处理2:
将混合物过滤并将滤液注入制备型LC(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液-MeCN,梯度洗脱)。
通用方法8
将通用方法6中得到的化合物(2.7mmol)、EDC.HCl(1.183g,6.172mmol)和相应的羧酸(2.7mmol)在吡啶(25ml)中室温搅拌16小时。
后处理1:
将反应混合物蒸发，将残余物溶于DMF并注入制备型LC(C-18 Gemini-NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液-MeCN,梯度洗脱)。
后处理2:
将反应混合物蒸发并将残余物用水研磨。滤出形成的固体。
制备例R1b:4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将制备例R1a(100g,0,651mol,1当量)、NaOH(31,26g,0,781mol,1.2当量)和MeOH(400ml)于90℃搅拌24小时。将混合物用水(1200ml)猝灭并用冰浴冷却至室温。将混合物搅拌30分钟然后用玻璃滤器过滤。将沉淀用水(3 x 100ml)洗涤然后干燥，得到白色固体状的制备例R1b。HRMS C7H7N3O的计算值:149.0589；实测值150.0667[(M+H)+形式]。1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ＝12.02(vbrs,1H),8.37(s,1H),7.35(d,1H),6.47(d,1H),4.02(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δppm 162.6,152.9,150.8,124.6,104.8,98.3,53.7。
制备例R1c:(3R,4R)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1:(3R,4R)-4-(4-氧代哌啶-1-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-哌啶酮盐酸盐水合物(0.969g,6.3mmol)、EDC.HCl(3.623g,18.9mmol)和(3R,4R)-1-叔丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸(1.928g,6.3mmol)溶于吡啶(10mL)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物与硅藻土一起蒸发，通过快速色谱纯化(DCM:MeOH,梯度洗脱)得到标题产物。HRMSC22H30N2O4的计算值:386.2206；实测值409.2093[(M+Na)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ＝1.42(s,9H),4.14-1.50(m,16H),7.32-7.15(m,5H)。
步骤2:制备例R1c
将(3R,4R)-4-(4-氧代哌啶-1-羰基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60g,155mmol,1当量)和三甲基碘化亚砜(85.41g,388mmol,2.5当量)加入到圆底烧瓶中并溶解/悬浮在MeCN(150ml)和MTBE(150ml)中。将NaOH(15.5g,388mmol,2.5当量)溶于水(21.6ml)(～40％的溶液)。将NaOH水溶液加入到混合物中并于60℃搅拌2小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，用硅藻土床过滤，将滤饼用MTBE(2 x 60ml)洗涤。向有机层加入水(150ml)并在萃取后将各层分离。将水层进一步用MTBE(2 x 60ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发得到米色固体泡沫状制备例R1c。HRMS C23H32N2O4的计算值:400.2362；实测值423.2247[(M+Na)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ＝1.41(s,9H),1.79-0.86(m,6H),2.61-2.51(m,2H),4.16-2.73(m,10H),7.33-7.18(m,5H)。
制备例R2b:7-(吡啶-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和2-碘吡啶作为原料制得制备例R2b。HRMS C11H8N4O的计算值:212.0698；实测值213.0774[(M+H)+形式]。1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.29(s,1H),8.55(dd,1H),8.47(dd,1H),8.06(brs,1H),8.03(t,1H),7.9(d,1H),7.4(t,1H),6.7(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)149.1,145,139.4,122.5,122,116.9,104。
15N-NMR(50.6MHz,MSM-d6):δ(ppm)171.2。
制备例R2c:7-(4-甲氧基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-碘苯甲醚作为原料制得制备例R2c。HRMSC13H11N3O2的计算值:241.0851；实测值242.0929[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.04(brs,1H),7.92(d,1H),7.58(dd,1H),7.4(d,1H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),3.81(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,158.8,147.3,144.4,130.9,126.1,124.4,114.8,109.4,103.1,55.9。
制备例R2e:7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和1-氟-4-碘-2-甲氧基苯作为原料制得制备例R2e。HRMS C13H10N3O2F的计算值:259.0757；实测值260.0818[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.1(s,1H),7.95(s,1H),7.51(d,1H),7.48(dd,1H),7.38(dd,1H),7.27(ddd,1H),6.68(d,1H),3.9(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.7,124.5,117,116.5,111,103.4,56.8。
制备例R2g:7-甲基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a作为原料并用碘甲烷作为烷基化试剂制得制备例R2g。HRMS C7H7N3O的计算值:149.0589；实测值150,0668[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.85(brs,1H),7.88(brs,1H),7.09(d,1H),6.44(d,1H),3.70(m,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,147.7,143.8,125.1,108.1,101.7,31.8。
制备例R2h:7-乙基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和碘乙烷作为原料制得制备例R2h。HRMS C8H9N3O的计算值:163.0746；实测值164.0823[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.38(brs.,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝3.4Hz,1H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例R2i:7-(丙-2-炔-1-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1b(代替制备例R1a)和3-溴丙-1-炔作为原料(不进行水解步骤)，将粗品甲氧基嘧啶产物(400mg，2.3mmol)溶于PDO(4ml)并加入HCl水溶液(37％，0.18ml)。将混合物在Schlenk管中于100℃加热30分钟。冷却后，将DIPO(4ml)加入到反应混合物中，滤出所得沉淀物并干燥，得到制备例R2i。HRMS C9H7N3O的计算值:173.0589；实测值174.0665[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.98(brs,1H),7.93(s,1H),7.19(d,1H),6.5(d,1H),4.98(d,2H),3.42(t,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.6,147.3,144.3,123.6,102.5,79.4,76,34.1。
制备例R2j:7-环丙基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和环丙基硼酸作为原料制得制备例R2j。HRMSC9H9N3O的计算值:175.0746；实测值176.0819[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.88(brs.,1H),7.89(brs.,1H),7.05(d,1H),6.4(d,1H),3.53(m,1H),1.06-0.92(m,4H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,148.9,143.8,123.4,108.8,101.6,27.5,6.6。
制备例R2k:7-(丁-2,3-二烯-1-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1b(代替制备例R1a)和4-溴丁-1,2-二烯作为原料(不进行水解步骤)，将粗品甲氧基嘧啶产物(300mg,1.65mmol)溶于PDO(4ml)并加入HCl水溶液(37％,0.18ml)。将混合物在Schlenk管中于100℃加热30分钟。冷却后，将反应混合物蒸发得到制备例R2k。HRMS C10H9N3O的计算值:187.0745；实测值188.0821[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.91(brs,1H),7.89(s,1H),7.12(d,1H),6.46(d,1H),5.48(m,1H),4.87(m,2H),4.73(m,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)208.3,158.7,147.4,143.9,123.9,108.2,102.1,88.3,78.1,43。
制备例R2l:7-(环丙基甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和环丙基甲基溴作为原料制得制备例R2l。HRMSC10H11N3O的计算值:189.0902；实测值190.0980[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.84(s,1H),7.87(s,1H),7.2(d,1H),6.45(d,1H),3.97(d,2H),1.21(m,1H),0.52-0.35(m,4H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,147.3,143.7,124,108.1,101.7,49,12.3,4.07。
制备例R2m:7-(2-甲基丙基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和1-溴-2-甲基丙烷作为原料制得制备例R2m。HRMSC10H13N3O的计算值:191.1059；实测值192.1132[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.84(brs,1H),7.86(s,1H),7.12(d,1H),6.45(d,1H),3.92(d,2H),2.1(sept.,1H),0.82(d,6H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,147.7,143.7,124.5,108,101.6,52,29.6,20.2。
制备例R2n:9-甲基-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-酮
将制备例R1b(500mg,3.06mmol)和2,5-二甲氧基四氢呋喃(810mg,6.13mmol,d＝1.02,795μl)在5ml 1,4-二恶烷中于100℃加热102小时，然后加入5ml 1N HCl。将其溶于DMF并通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液-MeCN,梯度洗脱)得到制备例R2n。HRMS C11H9N3O的计算值:199.0746；实测值200.0827[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 12.33(brs,1H),8.21(s,1H),7.63(dm,1H),7.41(ddd,1H),7.29(td,1H),3.86(s,3H)
13C-NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 158.5,153.5,148.1,137,124.6,122,121.8,121,110.7,100.1,28.5
制备例R2o:7-(环丁基甲基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和(溴甲基)环丁烷作为原料制得制备例R2o。HRMSC11H13N3O的计算值:203.1059；实测值204.1134[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.83(brs,1H),7.87(d,1H),7.12(d,1H),6.43(d,1H),4.13(d,2H),2.72(m,1H),1.92/1.74(m+m,4H),1.82(m,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)143.7,124.2,101.7,49.6,36,25.6,18。
制备例R2p:7-[2-(二甲基氨基)乙基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和2-溴-N,N-二甲基乙基胺氢溴酸盐作为原料制得制备例R2p。HRMS C10H14N4O的计算值:206.1168；实测值207.1242[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.84(brs,1H),7.88(brd,1H),7.16(d,1H),6.44(d,1H),4.19(t,2H),2.6(t,2H),2.16(s,6H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,147.5,143.7,124.4,108.1,101.7,59.2,45.5,42.6。
制备例R2q:7-苯基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和碘苯作为原料制得制备例R2q。HRMS C12H9N3O的计算值:211.0746；实测值212.083[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.1(brs,1H),7.95(d,1H),7.71(m,2H),7.54(m,2H),7.5(d,1H),7.4(m,1H),6.69(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,147.3,144.6,137.8,129.7,127.4,124.6,124.1,109.8,103.6。
制备例R2s:7-(嘧啶-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
将制备例R1b(300mg,2.011mmol,1当量)、2-氯嘧啶(2.413mmol,1.2当量)和无水K2CO3(417mg,3.017mmol,1.5当量)在DMF(10ml)中于150℃加热2小时。将反应混合物过滤并通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液-MCN,梯度洗脱)得到4-甲氧基-7-嘧啶-2-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
然后将得到的产物(0.633mmol,1当量)、1M HCl水溶液(3ml)和PDO(60ml)于100℃搅拌1小时。反应结束后，将混合物蒸发并通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mMNH4HCO3水溶液-MCN,梯度洗脱)得到制备例R2cj。HRMS C10H7N5O的计算值:213.0651；实测值214,0735[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.19(brs,1H),8.94(d,1H),8.01(s,1H),7.78(d,1H),7.54(t,1H),6.71(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)159.7,158.7,156,148.1,145.2,123.3,120.1,111.4,104.5。
制备例R2t:6,8-二甲基嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4(3H)-酮
将制备例R1b(1.74g,11.67mmol)溶于DMF(80ml)并冷却至0℃。缓慢加入氢化钠(60％分散液,1.87g,46.67mmol)并将溶液于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入羟胺-O-磺酸(2.11g,18.67mmol)，然后升温至室温并搅拌20小时。向反应混合物中加入水(100ml)并用DCM(4x 50ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。
将一部分得到的N-氨基化合物(300mg,1.83mmol)和乙酰丙酮(206μl,201mg2.01mmol)溶于5ml乙酸并加热至120℃保持2小时30分钟，然后加入TFA(5ml)。将其于120℃继续加热18小时。然后加入1ml水和10ml甲醇，然后蒸发。将残余物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液-MeCN,梯度洗脱)得到制备例R2t。HRMS C11H10N4O的计算值:214.0855；实测值215.0935[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 12.16(s,1H),8(s,1H),6.89(s,1H),6.68(d,1H),2.45(d,3H),2.44(s,3H)
13C-NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 159.7,152.5,143.4,141.2,138.9,127.7,115.5,109.8,91.2,21.9,17.4
制备例R2u:7-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-碘-1-甲基-1H-咪唑作为原料制得制备例R2u。HRMS C10H9N5O的计算值:215.0807；实测值216.0879[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)9.24-7.3(vbrs,3H),7.51(d,1H),6.72(brs,1H),3.77(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)121.7,103.5,35。
15N-NMR(50.6MHz,MSM-d6):δ(ppm)153。
制备例R2v:7-(噻吩-3-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和噻吩-3-硼酸频哪醇酯作为原料制得制备例R2v。HRMS C10H7N3OS的计算值:217.0310；实测值218.0390[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.14(s,1H),7.99(d,1H),7.92(dd,1H),7.71(dd,1H),7.68(dd,1H),7.57(d,1H),6.66(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.6,147,144.8,136.3,127,123.8,123.3,115.1,109.5,103.5。
制备例R2w:7-(噻吩-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和2-碘噻吩作为原料制得制备例R2w。HRMSC10H7N3OS的计算值:217.0310；实测值218.0384[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.2(brs,1H),8.03(s,1H),7.58(d,1H),7.43(dd,1H),7.39(dd,1H),7.07(dd,1H),6.69(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.5,147.2,145.3,138.7,126,124.3,122.8,119.2,109.4,104.2。
制备例R2x:7-(2,2,2-三氟乙基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯作为原料制得制备例R2x。HRMS C8H6N3OF3的计算值:217.0463；实测值218.0543[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.08(brs,1H),7.97(s,1H),7.19(d,1H),6.57(d,1H),5.06(q,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.5,148.4,144.9,124.7,124.4,108.8,103.2,45.1。
19F-NMR(376.5MHz,MSM-d6):δ(ppm)-70.3。
制备例R2y:7-(1,3-噻唑-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和2-碘噻唑作为原料制得制备例R2ck。HRMSC9H6N4OS的计算值:218.0262；实测值219.0335[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MeCN-d3)δppm 8.5(s,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.22(d,1H),6.51(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MeCN-d3)δppm 154.5,137.9,116.8,114.8,104.2。
制备例R2z:7-[3-(二甲基氨基)丙基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐作为原料制得制备例R2z。HRMS C11H16N4O的计算值:220.1324；实测值221.1401[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.84(brs,1H),7.88(s,1H),7.13(d,1H),6.44(d,1H),4.12(t,2H),2.15(t,2H),2.1(s,6H),1.85(p,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,147.4,143.8,124.2,108.2,101.7,56.4,45.6,43,28.6。
制备例R2aa:7-(3-甲基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和3-碘甲苯作为原料制得制备例R2aa。HRMSC13H11N3O的计算值:225.0902；实测值226.098[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.08(brs,1H),7.95(d,1H),7.52(brs,1H),7.49(dm,1H),7.46(d,1H),7.41(t,1H),7.22(brd.,1H),6.67(d,1H),2.39(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,147.3,144.6,139.2,137.8,129.5,128.1,125.2,124.2,121.8,109.7,103.5,21.4。
制备例R2ab:7-(4-甲基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-碘甲苯作为原料制得制备例R2ab。HRMSC13H11N3O的计算值:225,0902；实测值226.0987[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.06(brs,1H),7.93(s,1H),7.58(dm,1H),7.44(d,1H),7.33(dm,1H),6.66(d,1H),2.37(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,147.3,144.5,136.8,135.4,130.1,124.5,124.1,109.6,103.4,21。
制备例R2ac:7-苄基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和苄基溴作为原料制得制备例R2ac。HRMS C13H11N3O的计算值:225.0902；实测值226.0986[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.91(brs,1H),7.91(s,1H),7.36-7.17(m,5H),7.2(d,1H),6.49(d,1H),5.34(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.1,124.3,102.2,48.1。
制备例R2ad:6-甲基-7-苯基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和碘苯作为原料，制得4-甲氧基-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(不进行水解)。
将该粗产物(450mg,2mmol)溶于THF(18ml)并于-78℃下搅拌，然后加入LDA溶液(1.8M,1.7ml,3mmol)。于-78℃搅拌1小时后，加入碘甲烷(190μl,3mmol)的THF(5ml)溶液，然后继续搅拌90分钟。然后将反应混合物用盐水(10ml)稀释，与硅藻土一起蒸发并通过快速色谱纯化(己烷-EEO＝7-1)。
将得到的粗产物(400mg,1.6mmol)溶于浓HCl水溶液(330μl,～12.2M,4mmol)和PDO(5ml)并于100℃搅拌2小时。反应结束后，将混合物部分蒸发并将形成的悬浮液过滤。将滤纸上的固体用水洗涤并干燥得到制备例R2de。HRMS C13H11N3O的计算值:225.0902；实测值226.0985[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6)δppm 11.94(s,1H),7.76(d,1H),7.55(tm,2H),7.49(tm,1H),7.4(dm,2H),6.41(d,1H),2.17(d,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6)δppm 158.4,143.6,136.2,132.6,129.6,128.7,128.5,100.9,13.3。
制备例R2ae:7-(4-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-氟碘苯作为原料制得制备例R2ae。HRMSC12H8FN3O的计算值:229.0651；实测值230.0714[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.12(brs,1H),7.95(d,1H),7.74(m,2H),7.48(d,1H),7.39(m,2H),6.68(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.7,126.8,124.2,116.4,103.5。
制备例R2ai:6-氯-7-苯基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和碘苯作为原料制得4-甲氧基-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(不进行水解)。
将粗产物(394mg,1.75mmol)溶于THF(14ml)并于-78℃下搅拌，然后加入LDA溶液(1.8M,1.2ml,2.16mmol)。于-78℃下搅拌1小时后，加入六氯乙烷(632mg,2.63mmol)的THF(5ml)溶液，然后继续搅拌90分钟。然后将反应混合物用盐水(10ml)稀释，与硅藻土一起蒸发并通过快速色谱纯化(己烷-EEO＝9-1)。
将得到的粗产物(110mg,0.42mmol)溶于浓HCl水溶液(82μl,～12.2M,1mmol)和PDO(5ml)并于100℃搅拌2小时。反应结束后，将混合物部分蒸发并将形成的悬浮液过滤。将滤纸上的固体用水洗涤并干燥得到制备例R2dh。HRMS C12H8N3OCl的计算值:245.0356；实测值246.043[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6)δppm 12.16(s,1H),7.88(s,1H),7.6-7.52(m,5H),6.78(s,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6)δppm 157.6,148.2,145.3,101.6。
制备例R2aj:6-碘-7-甲基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
将搅拌中的制备例R1a(8g,52.1mmol)的无水DMF(50ml)溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(3.13g,60％的矿物油分散液,78.2mmol,1.5当量)并在氩气氛下室温搅拌20分钟。向反应混合物中加入碘甲烷(8.2g,57.2mmol,d＝2.28,3.6ml)并于室温下搅拌1.5小时。将混合物倒入水(50ml)中。形成固体化合物，将其滤出。
将一部分得到的N-甲基化的化合物(500mg,2.98mmol)溶于5ml无水THF并冷却至-78℃。然后滴加2M LDA(1.7ml,3.4mmol)。将混合物于-78℃搅拌1小时，然后加入碘(757mg,2.98mmol)。将溶液升温至室温并搅拌22小时，然后加入5ml水。形成固体化合物，将其滤出得到制备例R2aj。HRMS C7H6IN3O的计算值:274.9556；实测值275.9634[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 11.97(s,1H),7.85(s,1H),6.79(s,1H),3.64(s,3H)
13C-NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 157.3,149.1,144.2,111.4,110.3,80.4,33.2
制备例R2al:6-碘-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
将233mg(0.82mmol)2-[(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷溶于4ml干燥THF并冷却至-78℃，然后加入500μL(1.8M储备液,0.9mmol,1.1当量)LDA。将混合物在氮气氛下于-78℃搅拌40分钟，然后加入208mg碘(0.82mmol,1当量)，使其升温至室温。将其搅拌40分钟，然后加入水。将溶液用EEO(2x 15ml)萃取，将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷-EEO梯度洗脱)。
将得到的粗品2-[(4-氯-6-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷溶于3ml PDO和3ml水并加入166mg(3.98mmol)氢氧化锂水合物。将混合物于110℃搅拌加热5小时。将溶液冷却至室温然后加入1N HCl直至pH等于3-4。形成固体化合物，将其滤出，用水洗涤，得到制备例R2al。
HRMS C12H18IN3O2Si的计算值:391.0213；实测值392.0298[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.1(brs,1H),7.91(d,1H),6.84(s,1H),5.45(s,2H),3.51(m,2H),0.82(m,2H),-0.08(s,9H)。
13C-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 157.3,149.9,144.8,112.9,110.5,79.3,73.7,66.0,17.5。
制备例R2am:7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和5-碘-1,2,3-三甲氧基苯作为原料制得制备例R2am。HRMS C15H15N3O4的计算值:301.1063；实测值302.1138[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.07(brs,1H),7.95(d,1H),7.49(d,1H),6.99(s,2H),6.66(d,1H),3.82(s,6H),3.7(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.5,124.6,103.2,103,60.6,56.6。
制备例R2an:7-(3,5-二氯苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和3,5-二氯苯基硼酸作为原料制得制备例R2an。HRMS C12H7Cl2N3O的计算值:278.9966；实测值280.0040[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.03(vbrs,1H),8.03(s,1H),7.95(d,2H),7.64(t,1H),7.63(d,1H),6.71(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)145.3,126.7,123.8,122.7,104.4
制备例R2ao:7-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和3-氯-5-甲氧基苯基硼酸作为原料制得制备例R2ao。HRMS C13H10ClN3O2的计算值:275.0461；实测值276.0541[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.18(s,1H),8(d,1H),7.6(d,1H),7.51(t,1H),7.33(t,1H),7.08(t,1H),6.69(d,1H),3.85(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)161,158.7,147.5,145,139.7,134.5,124,116.3,112.7,110.2,109.4,104,56.4
制备例R2ap:7-(3,5-二甲氧基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和2-(3,5-二甲氧基)-苯基-4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二氧硼戊环作为原料制得制备例R2ap。HRMS C14H13N3O3的计算值:271.0957；实测值272.1030[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.11(s,1H),7.95(d,1H),7.52(d,1H),6.91(d,2H),6.66(d,1H),6.54(t,1H),3.8(s,6H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.5,124.2,103.5,103.1,98.9。
制备例R2aq:7-(3,4-二氯苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1b和3,4-二氯苯基硼酸作为原料制得制备例R2aq。HRMS C12H7Cl2N3O的计算值:278.9966；实测值280.003[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.21(brs,1H),8.15(t,1H),8.02(brs,1H),7.82(d,1H),7.82(d,1H),7.61(d,1H),6.72(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)145.1,131.5,125.9,124.3,123.8,104.2。
制备例R2ar:7-(4-氯-3-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-氯-3-氟碘苯作为原料制得制备例R2ar。HRMSC12H7ClFN3O的计算值:263.0262；实测值264.0339[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.21(s,1H),8.02(d,1H),7.97(dd,1H),7.77(dd,1H),7.72(dd,1H),7.6(d,1H),6.72(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)145.1,131.5,123.7,121.5,112.8,104.2。
制备例R2as:7-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和2-氯-5-碘苯甲醚作为原料制得制备例R2as。HRMSC13H10ClN3O2的计算值:275.0461；实测值276.0537[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.15(brs,1H),7.98(brs,1H),7.58(d,1H),7.57(d,1H),7.49(d,1H),7.36(dd,1H),6.7(d,1H),3.93(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,155.3,147.4,144.8,137.7,130.5,124.2,119.8,117.3,110,109.4,103.7,56.9。
制备例R2at:7-(3,4-二甲氧基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1b和3,4-二甲氧基苯基硼酸频哪醇酯作为原料制得制备例R2at。HRMS C14H13N3O3的计算值:271.0957；实测值272.103[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)7.92(d,1H),7.43(d,1H),7.25(d,1H),7.19(dd,1H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),3.8(s,6H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.5,124.6,116.9,112.2,109.3,103.1,56.3。
制备例R2au:4-{4-氧代-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}苄腈
采用通用方法3，用制备例R1b和4-碘苄腈作为原料制得制备例R2au。HRMSC13H8N4O的计算值:236,0698；实测值237.0775[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.25(brs,1H),8.05(m,2H),8.03(m,2H),8.02(brs,1H),7.66(d,1H),6.75(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)147.6,145.2,141.5,134,124.6,123.6,119,110.6,109.4,104.7。
制备例R2av:7-[4-(三氟甲基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-碘三氟甲苯作为原料制得制备例R2av。HRMSC13H8F3N3O的计算值:279,0619；实测值280.0691[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.23(brs,1H),8.02(m,2H),8.01(d,1H),7.92(m,2H),7.63(d,1H),6.74(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,147.6,145.1,126.9,124.7,123.8,110.4,104.515N-NMR(50.6MHz,MSM-d6):δ(ppm)170.9。
制备例R2aw:7-[4-(二氟甲基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和1-(二氟甲基)-4-碘苯作为原料制得制备例R2aw。HRMS C13H9F2N3O的计算值:261.0714；实测值262.0784[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.17(brs,1H),7.99(d,1H),7.91(m,2H),7.75(m,2H),7.58(d,1H),7.12(t,1H),6.72(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.9,127.2,124.7,123.9,115.1,104.1。
制备例R2ax:7-[4-(羟基甲基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-碘苄醇作为原料制得制备例R2ax。HRMSC13H11N3O2的计算值:241.0851；实测值242.0925[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.07(brs,1H),7.94(s,1H),7.66(m,2H),7.47(m,2H),7.45(d,1H),6.67(d,1H),5.31(t,1H),4.56(d,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.9,147.4,144.6,142.2,136.6,127.6,124.3,124.2,109.9,103.5,62.8。
制备例R2ay:7-(4-氯苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和1-氯-4-碘苯作为原料制得制备例R2ay。HRMSC12H8ClN3O的计算值:245.0356；实测值246.0427[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.15(brs,1H),7.97(d,1H),7.78(dm,1H),7.61(dm,1H),7.53(d,1H),6.7(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,147.3,144.8,136.7,131.7,129.6,126.1,123.9,109.9,103.9。
制备例R2az:7-[4-(二甲基氨基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和4-(二甲基氨基)苯基硼酸作为原料制得制备例R2az。HRMS C14H14N4O的计算值:254.1168；实测值255.1243[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.98(brs,1H),7.89(d,1H),7.43(m,2H),7.33(d,1H),6.82(m,2H),6.61(d,1H),2.94(s,6H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.1,125.6,124.3,112.7,102.7,40.6。
制备例R2ba:7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和1-碘-4-(三氟甲氧基)苯作为原料制得制备例R2ba。HRMS C13H8F3N3O2的计算值:295.0569；实测值296.0648[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.15(s,1H),7.97(d,1H),7.86(m,2H),7.56(m,2H),7.54(m,1H),6.71(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.8,126.4,124.1,122.5,103.9。
制备例R2bb:7-[4-(苄氧基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-苄氧基碘苯作为原料制得制备例R2bb。HRMSC19H15N3O2的计算值:317.1164；实测值318.1243[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.05(brs,1H),7.92(d,1H),7.59(dm,2H),7.48(dm,2H),7.41(d,1H),7.41(tm,2H),7.35(tm,1H),7.16(dm,2H),6.65(d,1H),5.18(s,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,157.6,147.3,144.4,137.4,131,129,128.4,128.2,126.1,124.3,115.7,109.4,103.1,69.9。
制备例R2bc:7-(5-甲基噻吩-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和2-碘-5-甲基噻吩作为原料制得制备例R2bc。HRMSC11H9N3OS的计算值:231.0466；实测值232.0541[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.17(brs,1H),7.99(d,1H),7.49(d,1H),7.14(d,1H),6.76(dq,1H),6.67(d,1H),2.46(d,3H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)145,124.2,123.9,119.4,103.9,15.4。
制备例R2bd:7-(5-氯噻吩-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和2-氯-5-碘噻吩作为原料制得制备例R2bd。HRMSC10H6N3OSCl的计算值:250.9920；实测值252.0005((M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 12.28(brs,1H),8.07(d,1H),7.67(d,1H),7.3(d,1H),7.13(d,1H),6.72(d,1H)。
13C-NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 158.4,146.8,145.6,136.4,125.5,124.6,123.3,117.5,109.3,104.6。
制备例R2be:7-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和1,4-苯并二烷-6-硼酸作为原料制得制备例R2be。HRMS C14H11N3O3的计算值:269.0800；实测值270.0881[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.05(brs,1H),7.92(d,1H),7.4(d,1H),7.22(d,1H),7.13(dd,1H),6.99(d,1H),6.63(d,1H),4.33-4.25(m,4H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.4,124.3,117.7,117.6,113.8,103.2。
制备例R2bf:7-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和3,4-亚甲二氧基苯基硼酸作为原料制得制备例R2bf。HRMS C13H9N3O3的计算值:255,0644；实测值256.0719[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.05(brs,1H),7.92(d,1H),7.4(d,1H),7.29(d,1H),7.12(dd,1H),7.05(d,1H),6.63(d,1H),6.11(s,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.5,124.5,118.2,108.7,106.5,103.1,102.2。
制备例R2bg:7-(萘-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和2-萘硼酸作为原料制得制备例R2bg。HRMSC16H11N3O的计算值:261.0902；实测值262.0982[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.14(s,1H),8.25(d,1H),8.09(d,1H),8.01(m,1H),8.01(m,1H),8(s,1H),7.91(dd,1H),7.63(d,1H),7.6(tm,1H),7.57(tm,1H),6.74(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,147.6,144.8,135.4,133.4,132,129.4,128.4,128.2,127.4,126.9,124.4,123.5,122.3,109.9,103.8。
制备例R2bh:7-[3-(三氟甲基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和3-碘三氟甲苯作为原料制得制备例R2bh。HRMSC13H8F3N3O的计算值:279.0620；实测值280.0699[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.19(brs,1H),8.18(brs,1H),8.07(dm,1H),8.02(d,1H),7.79(t,1H),7.77(dm,1H),7.65(d,1H),6.73(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)145.1,131.1,128.3,124,123.9,121,104.1。
制备例R2bi:7-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1b和3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯硼酸频哪醇酯作为原料制得制备例R2bi。HRMS C18H21N5O的计算值:323.1746；实测值324.1828[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.37/12.2/11.95(brs,3H),8.04(brs,1H),7.98(s,1H),7.91(dm,1H),7.67(dm,1H),7.63(d,1H),7.62(t,1H),6.72(d,1H),4.49(brs,2H),3.8-3.3(brm,8H),2.8(brs,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.8,130.3,130,127.3,125.7,124,103.9,58.7,42.7。
制备例R2bj:7-[3-(羟基甲基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和3-碘苄醇作为原料制得制备例R2bj。HRMSC13H11N3O2的计算值:241.0851；实测值242.0935[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.11(brs,1H),7.95(d,1H),7.64(brt,1H),7.55(dm,1H),7.48(t,1H),7.46(d,1H),7.35(dm,1H),6.68(d,1H),4.58(s,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,147.4,144.6,144.4,137.7,129.4,125.4,124.2,123,122.5,109.7,103.5,62.9。
制备例R2bk:7-(3-氯苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和1-氯-3-碘苯作为原料制得制备例R2bk。HRMSC12H8ClN3O的计算值:245.0356；实测值246.0437[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.17(brs,1H),8(d,1H),7.92(m,1H),7.74(dm,1H),7.58(d,1H),7.57(t,1H),7.47(dm,1H),6.7(d,1H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)145,131.3,127.2,124.1,123.9,122.9,104。
制备例R2bl:7-(3-氟苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和1-氟-3-碘苯作为原料制得制备例R2bl。HRMSC12H8N3OF的计算值:229.0651；实测值230.0729[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.17(brs,1H),7.99(d,1H),7.72(dm,1H),7.64(m,1H),7.58(d,1H),7.58(m,1H),7.25(m,1H),6.71(d,1H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.9,131.4,130.9,123.9,120.2,114,111.6。
19F-NMR(376.5MHz,MSM-d6):δ(ppm)-111.7。
制备例R2bm:7-[3-(二甲基氨基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和3-(N,N-二甲基氨基)苯基硼酸作为原料制得制备例R2bm。HRMS C14H14N4O的计算值:254.1168；实测值255.1229[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.04(brs,1H),7.92(d,1H),7.45(d,1H),7.3(t,1H),6.94(m,1H),6.93(dm,1H),6.74(dm,1H),6.65(d,1H),2.95(s,6H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.3,129.9,124.4,112.4,111.4,108.6,103.1,40.5。
制备例R2bn:7-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和3-(吗啉代)苯基硼酸作为原料制得制备例R2bn。1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.05(brs,1H),7.93(s,1H),7.47(d,J＝3.53Hz,1H),7.36(t,J＝8.13Hz,1H),7.19(t,J＝2.20Hz,1H),7.11(dd,J＝1.27,7.93Hz,1H),6.98(dd,J＝1.96,8.49Hz,1H),6.65(d,J＝3.5Hz,1H),3.75(t,J＝4.61Hz,4H),3.18(t,J＝4.61Hz,4H)。
制备例R2bo:7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和3-(三氟甲氧基)碘苯作为原料制得制备例R2bo。HRMS C13H8F3N3O2的计算值:295.0569；实测值296.0651[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.91(s,1H),8(s,1H),7.87(t,1H),7.82(ddd,1H),7.68(t,1H),7.6(d,1H),7.41(ddd,1H),6.71(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)145.1,131.5,123.9,123.2,119.5,117.1,104.1。
制备例R2bp:7-(3-甲氧基苯基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和3-碘苯甲醚作为原料制得制备例R2bp。HRMSC13H11N3O2的计算值:241.0851；实测值242.0928[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.1(brs,1H),7.95(d,1H),7.51(d,1H),7.44(t,1H),7.31(m,1H),7.3(m,1H),6.98(dm,1H),6.67(d,1H),3.82(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.6,130.4,124.2,116.7,112.9,110.5,103.5。
制备例R2bq:7-[3-(苄氧基)苯基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和1-苄氧基-3-碘苯作为原料制得制备例R2bq。HRMSC19H15N3O2的计算值:317.1164；实测值318.1235[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.1(brs,1H),7.95(d,1H),7.51(d,1H),7.51-7.31(m,5H),7.44(t,1H),7.41(m,1H),7.32(dm,1H),7.05(dm,1H),6.68(d,1H),5.18(s,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.6,130.5,124.1,116.8,113.6,111.4,103.6,70。
制备例R2br:7-(6-甲基吡啶-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和2-碘-6-甲基吡啶作为原料制得制备例R2br。HRMSC12H10N4O的计算值:226.0855；实测值227.0933[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12(brs,1H),8.25(dm,1H),8.05(s,1H),7.9(t,1H),7.88(d,1H),7.25(dm,1H),6.68(d,1H),2.52(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.9,139.5,122,121.8,113.8,103.7,24.4。
制备例R2bs:7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
将制备例R1a(1.0g,6.51mmol)、2-碘-6-甲氧基-吡啶(2.35g,9.77mmol,1.5当量)、碘化亚铜(I)(125mg,0.65mmol,0.1当量)、磷酸钾(2.76g,13mmol,2当量)、(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷(74mg,0.65mmol,0.1当量)在PDO(50ml)中的混合物在惰性气氛下于100℃搅拌4小时。滤除无机物并将滤液蒸发。将得到的残余物通过快速色谱纯化(DCM)。
将芳基化的产物(920mg,3.5mmol)和氢氧化锂一水合物(1.48g,35mmol)在PDO(15ml)和水(15ml)的混合物中于110℃搅拌24小时。将残余物用HCl水溶液(1N,50ml)酸化，将形成的沉淀过滤并干燥得到制备例R2bs。HRMS C12H10N4O2的计算值:242.0804；实测值243.0884[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.21(brs,1H),8.08(dd,1H),8.03(s,1H),7.94(d,1H),7.9(t,1H),6.78(dd,1H),6.7(d,1H),3.94(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)163.2,158.5,147.6,147.4,144.9,141.9,121.9,111.2,108.4,108.4,103.8,53.9。
制备例R2bt:7-(萘-1-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和1-萘硼酸作为原料制得制备例R2bt。HRMSC16H11N3O的计算值:261.0902；实测值262.0984[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.04(s,1H),8.12(d,1H),8.09(d,1H),7.78(d,1H),7.67(t,1H),7.61(dm,1H),7.6(t,1H),7.51(tm,1H),7.39(d,1H),7.21(t,1H),6.77(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.9,149.2,144.6,134.2,134.1,130.4,129.5,128.7,127.8,127.2,126.4,126.3,126,123,108.7,103.1
制备例R2bu:7-(吡啶-3-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和吡啶-3-硼酸作为原料制得制备例R2bu。HRMSC11H8N4O的计算值:212.0698；实测值213.0774[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.29(s,1H),8.55(dd,1H),8.47(dd,1H),8.06(brs,1H),8.03(t,1H),7.9(d,1H),7.4(t,1H),6.7(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)149.1,145,139.4,122.5,122,116.9,104。
15N-NMR(50.6MHz,MSM-d6):δ(ppm)171.2。
制备例R2bv:7-(吡啶-4-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法2，用制备例R1a和吡啶-4-硼酸频哪醇酯作为原料制得制备例R2bv。HRMS C11H8N4O的计算值:212.0698；实测值213.0773[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δppm 12.31(brs,1H),8.69(m,2H),8.05(s,1H),7.99(m,2H),7.73(d,1H),6.76(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)151.3,145.6,122.8,117.3,105。
制备例R2bw:7-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和1-(二氟甲基)-4-碘-1H-吡唑作为原料制得制备例R2bw。HRMS C10H7F2N5O的计算值:251.0619；实测值252.0682[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.88(brs,1H),8.83(d,1H),8.4(d,1H),8.03(s,1H),7.91(t,1H),7.58(d,1H),6.69(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)145.2,136.2,123.2,121.3,111,104。
制备例R2bx:7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法3，用制备例R1b和4-碘-1-甲基-1H-吡唑作为原料制得制备例R2bx。HRMS C10H9N5O的计算值:215.0807；实测值216.0889[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)12.12(brs,1H),8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,1H),7.42(d,1H),6.63(d,1H),3.89(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.6,146.9,144.7,132.1,124.3,123.4,121.4,109,103.4,38.5。
制备例R2by:7-(丙-2-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和2-碘丙烷作为原料制得制备例R2by。HRMSC9H11N3O的计算值:177.0902；实测值178.0979[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.83(brs,1H),7.87(s,1H),7.24(d,1H),6.47(d,1H),4.85(sept.,1H),1.42(d,6H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.8,146.8,143.5,120.7,108.2,102,46.5,23。
15N-NMR(50.6MHz,MSM-d6):δ(ppm)168。
制备例R2ca:7-环丁基-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和环丁基溴作为原料制得制备例R2ca。HRMSC10H11N3O的计算值:189.0902；实测值190.0974[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.85(brs,1H),7.88(brs,1H),7.09(d,1H),6.44(d,1H),3.70(m,1H)
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,147.7,143.8,125.1,108.1,101.7,31.8。
制备例R2cb:7-(1-甲基哌啶-4-基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法4，用制备例R1a和4-羟基-1-甲基哌啶作为原料制得制备例R2cb。HRMS C12H16N4O的计算值:232.1324；实测值233.1405[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.82(brs,1H),7.86(d,1H),7.29(d,1H),6.46(d,1H),4.44(m,1H),2.89/2.05(m,4H),2.22(s,3H),2.02/1.82(m,4H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)143.9,121.2,102.1,55.1,52.1,46.1,32.3。
制备例R2cc:7-(2,2-二氟乙基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和2-碘-1,1-二氟乙烷作为原料制得制备例R2cc。HRMS C8H7N3OF2的计算值:199.0557；实测值200.0634((M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.99(brs,1H),7.93(s,1H),7.16(d,1H),6.53(d,1H),6.37(tt,1H),4.6(td,2H)。
13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 144.4,124.8,114.3,102.5,46.2。
制备例R2cd:7-(2-氟乙基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和1-氟-2-碘乙烷作为原料制得制备例R2cd。HRMSC8H8NOF的计算值:181.0651；实测值182.0728((M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 11.91(brs,1H),7.9(s,1H),7.17(d,1H),6.49(d,1H),4.74(dt,2H),4.43(dt,2H)。
13C-NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 144,124.3,102,83.1,45.1。
制备例R2ce:7-(2-羟基乙基)-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和2-氯乙醇作为原料制得制备例R2ce。1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.83(brs,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝3.92Hz,1H),6.43(d,J＝3.14Hz,1H),4.92(t,J＝5.49Hz,1H),4.15(t,J＝6.28Hz,2H),3.68(q,J＝5.49Hz,2H)。
制备例R2cg:7-[(4-氯苯基)甲基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和4-氯苄基溴作为原料制得制备例R2cg。HRMSC13H10ClN3O的计算值:259.0512；实测值260.0583[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.93(s,7.9(s,1H),7.39(m,2H),7.23(m,2H),7.22(d,1H),6.51(d,1H),5.34(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,147.4,144.2,137.5,132.5,129.5,129,124.2,108.3,102.4,47.5。
制备例R2ch:7-[(3-氯苯基)甲基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和3-氯苄基溴作为原料制得制备例R2ch。HRMSC13H10ClN3O的计算值:259.0512；实测值260.0580[(M+H)+形式]。
1H-NMR(500MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.94(brs,1H),7.92(d,1H),7.35(m,1H),7.35(m,1H),7.28(t,1H),7.25(d,1H),7.16(dm,1H),6.51(d,1H),5.35(s,2H)。
13C-NMR(125MHz,MSM-d6):δ(ppm)158.7,147.6,144.3,140.9,133.6,131.1,128,127.5,126.4,124.3,108.4,102.4,47.5。
制备例R2ci:7-[(2-氯苯基)甲基]-3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
采用通用方法1，用制备例R1a和2-氯苄基溴作为原料制得制备例R2ci。HRMSC13H10ClN3O的计算值:259.0512；实测值260.0587[(M+H)+形式]。
1H-NMR(400MHz,MSM-d6):δ(ppm)11.95(brs,1H),7.89(d,1H),7.5(dm,1H),7.32(m,1H),7.26(m,1H),7.17(d,1H),6.72(dm,1H),6.55(d,1H),5.44(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,MSM-d6):δ(ppm)144.3,129.8,129.8,128.8,128.1,124.5,102.5,46。
实施例
以下实施例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(7-甲基-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1)
采用通用方法5，用制备例R2g和制备例R1c作为原料制得实施例1。HRMS C30H39N5O5的计算值:549.2951；实测值550.3021[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例2)
采用通用方法5，用3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例2。HRMS C29H36N4O5S的计算值:552.2406；实测值553.2479[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(7-乙基-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例3)
采用通用方法5，用制备例R2h和制备例R1c作为原料制得实施例3。HRMS C31H41N5O5的计算值:563.3108；实测值564.319[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代-7-丙-2-炔基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例4)
采用通用方法5，用制备例R2i和制备例R1c作为原料制得实施例4。HRMS C32H39N5O5的计算值:573.2951；实测值574.3024[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(7-环丙基-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例5)
采用通用方法5，用制备例R2j和制备例R1c作为原料制得实施例5。HRMS C32H41N5O5的计算值:575.3108；实测值576.3189[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(7-氯-4-氧代-噻吩并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例6)
采用通用方法5，用7-氯-3H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例6。HRMS C29H35ClN4O5S的计算值:586.2017；实测值609.1912[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(7-丁-2,3-二烯基-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例7)
采用通用方法5，用制备例R2k和制备例R1c作为原料制得实施例7。HRMS C33H41N5O5的计算值:587.3108；实测值588.318[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(环丙基甲基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例8)
采用通用方法5，用制备例R2l和制备例R1c作为原料制得实施例8。HRMS C33H43N5O5的计算值:589.3264；实测值590.3342[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(7-异丁基-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例9)
采用通用方法5，用制备例R2m和制备例R1c作为原料制得实施例9。HRMS C33H45N5O5的计算值:591.342；实测值592.3501[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(9-甲基-4-氧代-嘧啶并[4,5-b]吲哚-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例10)
采用通用方法5，用制备例R2n和制备例R1c作为原料制得实施例10。HRMSC34H41N5O5的计算值:599.3108；实测值600.3181[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(环丁基甲基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例11)
采用通用方法5，用制备例R2o和制备例R1c作为原料制得实施例11。HRMSC34H45N5O5的计算值:603.342；实测值604.3502[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(2-二甲基氨基乙基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例12)
采用通用方法5，用制备例R2p和制备例R1c作为原料制得实施例12。HRMSC33H46N6O5的计算值:606.353；实测值607.36[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例13)
采用通用方法5，用制备例R2q和制备例R1c作为原料制得实施例13。HRMSC35H41N5O5的计算值:611.3108；实测值612.3192[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代-7-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例14)
采用通用方法5，用7-苯基-3,5-二氢吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例14。HRMS C35H41N5O5的计算值:611.3108；实测值612.3182[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-(2-吡啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例15)
采用通用方法5，用制备例R2b和制备例R1c作为原料制得实施例15。HRMSC34H40N6O5的计算值:612.306；实测值613.3132[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代-1-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例16)
采用通用方法5，用1-苯基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例16。HRMS C34H40N6O5的计算值:612.306；实测值613.312[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(6-氧代-9-苯基-嘌呤-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例17)
采用通用方法5，用9-苯基-1H-嘌呤-6-酮和制备例R1c作为原料制得实施例17。HRMS C34H40N6O5的计算值:612.306；实测值613.3142[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(7-溴-4-氧代-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例18)
采用通用方法5，用7-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例18。HRMS的计算值C29H36BrN5O5:613.19；实测值612.1851[(M-H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(7-氧代-3-苯基-异唑并[4,5-d]嘧啶-6-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例19)
采用通用方法5，用3-苯基-6H-异唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮和制备例R1c作为原料制得实施例19。HRMS C34H39N5O6的计算值:613.29；实测值636.2782[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代-7-嘧啶-2-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例20)
采用通用方法5，用制备例R2s和制备例R1c作为原料制得实施例20。HRMSC33H39N7O5的计算值:613.3013；实测值614.3102[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(7-氧代-3-苯基-三唑并[4,5-d]嘧啶-6-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例21)
采用通用方法5，用3-苯基-6H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮和制备例R1c作为原料制得实施例21。HRMS C33H39N7O5的计算值:613.3013；实测值614.3095[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-({4-[(6,8-二甲基-4-氧代嘧啶并[5,4-b]吲嗪-3(4H)-基)甲基]-4-羟基哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例22)
采用通用方法5，用制备例R2t和制备例R1c作为原料制得实施例22。HRMSC34H42N6O5的计算值:614.3217；实测值615.3301[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(1-甲基咪唑-4-基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例23)
采用通用方法5，用制备例R2u和制备例R1c作为原料制得实施例23。HRMSC33H41N7O5的计算值:615.3169；实测值616.324[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-(3-噻吩基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例24)
采用通用方法5，用制备例R2v和制备例R1c作为原料制得实施例24。HRMSC33H39N5O5S的计算值:617.2672；实测值618.2736[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-(2-噻吩基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例25)
采用通用方法5，用制备例R2w和制备例R1c作为原料制得实施例25。HRMSC33H39N5O5S:617.2672的计算值；实测值618.2744[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例26)
采用通用方法5，用制备例R2x和制备例R1c作为原料制得实施例26。HRMSC31H38F3N5O5的计算值:617.2825；实测值618.2912[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代-7-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例27)
采用通用方法5，用制备例R2y和制备例R1c作为原料制得实施例27。HRMSC32H38N6O5S的计算值:618.2625；实测值641.251[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例28)
采用通用方法5，用制备例R2z和制备例R1c作为原料制得实施例28。HRMSC34H48N6O5的计算值:620.3686；实测值621.3731[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(间-甲苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例29)
采用通用方法5，用制备例R2aa和制备例R1c作为原料制得实施例29。HRMSC36H43N5O5的计算值:625.3264；实测值626.3357[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-(对-甲苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例30)
采用通用方法5，用制备例R2ab和制备例R1c作为原料制得实施例30。HRMSC36H43N5O5的计算值:625.3264；实测值626.3358[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(7-苄基-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例31)
采用通用方法5，用制备例R2ac和制备例R1c作为原料制得实施例31。HRMSC36H43N5O5的计算值:625.3264；实测值626.3343[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(6-甲基-4-氧代-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例32)
采用通用方法5，用制备例R2ad和制备例R1c作为原料制得实施例32。HRMSC36H43N5O5的计算值:625.3264；实测值626.3335[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(7-氧代-3-苯基-异噻唑并[4,5-d]嘧啶-6-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例33)
采用通用方法5，用3-苯基-6H-异噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮和制备例R1c作为原料制得实施例33。HRMS C34H39N5O5S的计算值:629.2672；实测值652.2559[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-氟苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例34)
采用通用方法5，用制备例R2ae和制备例R1c作为原料制得实施例34。HRMSC35H40FN5O5的计算值:629.3013；实测值530.2568[(M+H-Boc)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(3-氟苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例35)
采用通用方法5，用制备例R2bl和制备例R1c作为原料制得实施例35。HRMSC35H40FN5O5的计算值:629.3013；实测值652.2909[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(7-溴-4-氧代-噻吩并[3,2-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例36)
采用通用方法5，用7-溴-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例36。HRMS C29H35BrN4O5S的计算值:630.1511；实测值653.1419[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(5-甲基-2-噻吩基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例37)
采用通用方法5，用制备例R2bc和制备例R1c作为原料制得实施例37。HRMSC34H41N5O5S的计算值:631.2828；实测值654.2719[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(1-甲基-4-哌啶基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例38)
采用通用方法5，用制备例R2cb和制备例R1c作为原料制得实施例38。HRMSC35H48N6O5的计算值:632.3686；实测值633.3766[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-氰基苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例39)
采用通用方法5，用制备例R2au和制备例R1c作为原料制得实施例39。HRMSC36H40N6O5的计算值:636.306；实测值637.3127[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例40)
采用通用方法5，用制备例R2c和制备例R1c作为原料制得实施例40。HRMSC36H43N5O6的计算值:641.3214；实测值642.3297[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例41)
采用通用方法5，用制备例R2bp和制备例R1c作为原料制得实施例41。HRMSC36H43N5O6的计算值:641.3214；实测值642.3313[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-[4-(羟基甲基)苯基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例42)
采用通用方法5，用制备例R2ax和制备例R1c作为原料制得实施例42。HRMSC36H43N5O6的计算值:641.3214；实测值642.3288[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[6-(羟基甲基)-4-氧代-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例43)
将制备例R1b(10g,67.05mmol,1当量)、碘苯(87.2mmol,1.3当量)、CuI(1.28g,190.45,6,705mmol,0.1当量)、DMEDA(1.45ml,13,4mmol,1,18g,0.2当量)、无水K2CO3(12.05g,87.16mmol,1.3当量)悬浮在干燥的乙腈(50ml)中，用氮气冲洗并在80℃下搅拌1.5小时。反应结束后，将混合物用水(200ml)稀释并冷却至室温。将混合物过滤，用水(3 x30ml)、NH3水溶液(40ml,25％)、水(3 x 50ml)、庚烷(50ml,然后是30ml)洗涤并真空干燥。
在氮气氛下，向火焰干燥的3颈圆底烧瓶中加入5ml干燥的THF。用注射器加入420μl(1.5当量)iPr2NH并将圆底烧瓶冷却至-78℃。用注射器加入1.25ml(1.5当量)n-BuLi并搅拌30分钟。然后滴加前述步骤获得的4-甲氧基-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(450mg,2mmol,1当量)的20ml干燥THF溶液并搅拌1小时。然后加入甲酸甲酯(360mg,3当量)的10ml干燥THF溶液。反应结束后，加入40ml饱和NH4Cl并用3x 40ml EEO萃取，干燥，过滤并蒸发。用己烷:EEO进行快速色谱得到(4-甲氧基-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇。
将一部分粗产物(127mg,0.5mmol)溶于2.5ml PDO并加入浓HCl(82μL,1mmol,2当量)。将溶液于100℃搅拌加热2小时，然后将其蒸发得到6-(羟基甲基)-7-苯基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，将其按照通用方法5与作为原料的制备例R1c进行反应得到实施例43。HRMS C36H43N5O6的计算值:641.3214；实测值642.3295[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例44)
采用通用方法5，用1-(4-甲氧基苯基)-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例44。HRMS C35H42N6O6的计算值:642.3166；实测值665.3057[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例45)
采用通用方法5，用制备例R2bs和制备例R1c作为原料制得实施例45。HRMSC35H42N6O6的计算值:642.3166；实测值643.3231[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-氯苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例46)
采用通用方法5，用制备例R2ay和制备例R1c作为原料制得实施例46。HRMSC35H40ClN5O5的计算值:645.2718；实测值646.2787[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(3-氯苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例47)
采用通用方法5，用制备例R2bk和制备例R1c作为原料制得实施例47。HRMSC35H40ClN5O5的计算值:645.2718；实测值646.2821[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(6-氯-4-氧代-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例48)
采用通用方法5，用制备例R2ai和制备例R1c作为原料制得实施例48。HRMSC35H40ClN5O5的计算值:645.2718；实测值646.2782[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(5-氯-2-噻吩基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例49)
采用通用方法5，用制备例R2bd和制备例R1c作为原料制得实施例49。HRMSC33H38ClN5O5S的计算值:651.2282；实测值652.2348[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例50)
采用通用方法5，用制备例R2bw和制备例R1c作为原料制得实施例50。HRMSC33H39F2N7O5的计算值:651.2981；实测值674.2867[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-二甲基氨基苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例51)
采用通用方法5，用制备例R2az和制备例R1c作为原料制得实施例51。HRMSC37H46N6O5的计算值:654.353；实测值655.3589[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例52)
采用通用方法5，用制备例R2bm和制备例R1c作为原料制得实施例52。HRMSC37H46N6O5的计算值:654.353；实测值655.3602[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例53)
采用通用方法5，用制备例R2bf和制备例R1c作为原料制得实施例53。HRMSC36H41N5O7的计算值:655.3006；实测值655.3006[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-[(2-氯苯基)甲基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例54)
采用通用方法5，用制备例R2ci和制备例R1c作为原料制得实施例54。HRMSC36H42N5O5Cl的计算值:659.2875；实测值660.2949[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-[(3-氯苯基)甲基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例55)
采用通用方法5，用制备例R2ch和制备例R1c作为原料制得实施例55。HRMSC36H42ClN5O5的计算值:659.2875；实测值660.2933[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例56)
采用通用方法5，用制备例R2cg和制备例R1c作为原料制得实施例56。HRMSC36H42ClN5O5的计算值:659.2875；实测值660.2949[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例57)
采用通用方法5，用制备例R2e和制备例R1c作为原料制得实施例57。HRMSC36H42FN5O6的计算值:659.3119；实测值660.3194[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-[4-(二氟甲基)苯基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例58)
采用通用方法5，用制备例R2aw和制备例R1c作为原料制得实施例58。HRMSC36H41F2N5O5的计算值:661.3076；实测值662.3141[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(1-萘基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例59)
采用通用方法5，用制备例R2bt和制备例R1c作为原料制得实施例59。HRMSC39H43N5O5的计算值:661.3264；实测值662.3345[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(2-萘基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例60)
采用通用方法5，用制备例R2bg和制备例R1c作为原料制得实施例60。HRMSC35H35N5O5的计算值:661.3264；实测值606.2715[(M+H-C(CH3)3)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-氯-3-氟-苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例61)
采用通用方法5，用制备例R2ar和制备例R1c作为原料制得实施例61。HRMSC35H39ClFN5O5的计算值:663.2624；实测值564.218[(M+H-Boc)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例62)
采用通用方法5，用7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例62。HRMS C35H51N5O6Si的计算值:665.3609；实测值666.3696[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例63)
采用通用方法5，用制备例R2be和制备例R1c作为原料制得实施例63。HRMSC37H43N5O7的计算值:669.3162；实测值670.3238[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-4-氧代-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例64)
采用通用方法5，用1-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例64。HRMSC36H42N6O7的计算值:670.3115；实测值693.3019[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例65)
采用通用方法5，用制备例R2at和制备例R1c作为原料制得实施例65。HRMSC37H45N5O7的计算值:671.3319；实测值672.3396[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(3,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例66)
采用通用方法5，用制备例R2ap和制备例R1c作为原料制得实施例66。HRMSC37H45N5O7的计算值:671.3319；实测值672.3401[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(6-碘-7-甲基-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例67)
采用通用方法5，用制备例R2aj和制备例R1c作为原料制得实施例67。HRMSC30H38IN5O5的计算值:675.1918；实测值676.1994[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例68)
采用通用方法5，用制备例R2ao和制备例R1c作为原料制得实施例68。HRMSC36H42ClN5O6的计算值:675.2823；实测值676.2891[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例69)
采用通用方法5，用制备例R2as和制备例R1c作为原料制得实施例69。HRMSC36H42ClN5O6的计算值:675.2823；实测值676.2885[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(3,4-二氯苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例70)
采用通用方法5，用制备例R2aq和制备例R1c作为原料制得实施例70。HRMSC35H39Cl2N5O5的计算值:679.2328；实测值680.2399[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例71)
采用通用方法5，用制备例R2an和制备例R1c作为原料制得实施例71。HRMSC35H39Cl2N5O5的计算值:679.2328；实测值680.2399[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例72)
采用通用方法5，用制备例R2av和制备例R1c作为原料制得实施例72。HRMSC36H40F3N5O5的计算值:679.2982；实测值680.3068[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例73)
采用通用方法5，用制备例R2bh和制备例R1c作为原料制得实施例73。HRMSC36H40F3N5O5的计算值:679.2982；实测值702.2875[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[6-碘-4-氧代-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例74)
采用通用方法5，用制备例R2al和制备例R1c作为原料制得实施例74。HRMSC35H50IN5O6Si的计算值:791.2575；实测值792.265[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例75)
采用通用方法5，用制备例R2bo和制备例R1c作为原料制得实施例75。HRMSC36H40F3N5O6的计算值:695.2931；实测值696.2997[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例76)
采用通用方法5，用制备例R2ba和制备例R1c作为原料制得实施例76。HRMSC36H40F3N5O6的计算值:695.2931；实测值696.3006[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-(3-吗啉代苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例77)
采用通用方法5，用制备例R2bn和制备例R1c作为原料制得实施例77。HRMSC39H48N6O6的计算值:696.3635；实测值697.3708[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[4-氧代-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例78)
采用通用方法5，用制备例R2am和制备例R1c作为原料制得实施例78。HRMSC38H47N5O8的计算值:701.3425；实测值702.3487[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(4-苄氧基苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例79)
采用通用方法5，用制备例R2bb和制备例R1c作为原料制得实施例79。HRMSC42H47N5O6的计算值:717.3527；实测值718.3603[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[7-(3-苄氧基苯基)-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例80)
采用通用方法5，用制备例R2bq和制备例R1c作为原料制得实施例80。HRMSC42H47N5O6的计算值:717.3527；实测值740.3423[(M+Na)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[[7-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例81)
采用通用方法5，用制备例R2bi和制备例R1c作为原料制得实施例81。HRMSC41H53N7O5的计算值:723.4108；实测值724.4175[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-[[6-氰基-4-氧代-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例82)
将实施例74溶于PDO并加入氰化铜(4.2eq)、四乙基氰化铵(1.05当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.4当量)。将混合物于110℃下搅拌加热至反应结束。将残余物通过快速色谱纯化，用DCM-MeOH梯度洗脱得到实施例82。HRMS C36H50N6O6Si的计算值:690.3561；实测值691.3637[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例83)
采用通用方法5，用3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例83。HRMSC24H29N5O3的计算值:435.2271；实测值436.2345[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例84)
采用通用方法6，用实施例1作为原料，以HCl盐的形式得到实施例84。HRMSC25H31N5O3的计算值:449.2427；实测值450.2517[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例85)
采用通用方法6，用实施例2作为原料，以HCl盐的形式得到实施例85。HRMSC24H28N4O3S的计算值:452.1882；实测值453.1933[(M+H)形式]。
7-乙基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例86)
采用通用方法6，用实施例3作为原料，以HCl盐的形式得到实施例86。HRMSC26H33N5O3的计算值:463.2583；实测值464.2654[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-丙-2-炔基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例87)
采用通用方法6，用实施例4作为原料，以HCl盐的形式得到实施例87。HRMSC27H31N5O3的计算值:473.2427；实测值474.2502[(M+H)形式]。
7-环丙基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例88)
采用通用方法6，用实施例5作为原料，以HCl盐的形式得到实施例88。HRMSC27H33N5O3的计算值:475.2583；实测值476.2668[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-异丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例89)
采用通用方法5，用制备例R2by和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例89。HRMS C27H35N5O3的计算值:477.274；实测值478.2819[(M+H)形式]。
7-(2-羟基乙基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例90)
采用通用方法5，用制备例R2ce和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例90。HRMS C26H33N5O4的计算值:479.2533；实测值(NMR可用形式]。
7-(2-氟乙基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例91)
采用通用方法5，用制备例R2cd和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例91。HRMS C26H32N5O3F的计算值:481.2489；实测值482.2555[(M+H)形式]。
7-氯-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例92)
采用通用方法6，用实施例6作为原料，以HCl盐的形式得到实施例92。HRMSC24H27ClN4O3S的计算值:486.1492；实测值487.1544[(M+H)形式]。
7-丁-2,3-二烯基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例93)
采用通用方法6，用实施例7作为原料，以HCl盐的形式得到实施例93。HRMSC28H33N5O3的计算值:487.2583；实测值488.2657[(M+H)形式]。
7-环丁基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例94)
采用通用方法5，用制备例R2ca和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例94。HRMS C28H35N5O3的计算值:489.274；实测值490.2796[(M+H)形式]。
7-(环丙基甲基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例95)
采用通用方法6，用实施例8作为原料，以HCl盐的形式得到实施例95。HRMSC28H35N5O3的计算值:489.274；实测值490.2817[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-异丁基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例96)
采用通用方法6，用实施例9作为原料，以HCl盐的形式得到实施例96。HRMSC28H37N5O3的计算值:491.2896；实测值492.2963[(M+H)形式]。
7-(2,2-二氟乙基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例97)
采用通用方法5，用制备例R2cc和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例97。HRMS C26H31N5O3F2的计算值:499.2395；实测值500.2485[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-9-甲基-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-酮(实施例98)
采用通用方法6，用实施例10作为原料，以HCl盐的形式得到实施例98。HRMSC29H33N5O3的计算值:499.2583；实测值500.2677[(M+H)形式]。
7-(环丁基甲基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例99)
采用通用方法6，用实施例11作为原料，以HCl盐的形式得到实施例99。HRMSC29H37N5O3的计算值:503.2896；实测值504.2957[(M+H)形式]。
7-(2-二甲基氨基乙基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例100)
采用通用方法6，用实施例12作为原料，以HCl盐的形式得到实施例100。HRMSC28H38N6O3的计算值:506.3005；实测值254.1581[(M+2H)2+形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例101)
采用通用方法6，用实施例13作为原料，以HCl盐的形式得到实施例101。HRMSC30H33N5O3的计算值:511.2583；实测值512.2648[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(实施例102)
采用通用方法6，用实施例14作为原料，以HCl盐的形式得到实施例102。HRMSC30H33N5O3的计算值:511.2583；实测值512.2647[(M+H)形式]。
5-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-1-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例103)
采用通用方法6，用实施例16作为原料，以HCl盐的形式得到实施例103。HRMSC29H32N6O3的计算值:512.2536；实测值513.2623[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(2-吡啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例104)
采用通用方法6，用实施例15作为原料，以HCl盐的形式得到实施例104。HRMSC29H32N6O3的计算值:512.2536；实测值257.134[(M+2H)2+形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例105)
采用通用方法5，用制备例R2bu和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例105。HRMS C29H32N6O3的计算值:512.2536；实测值513.261[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-吡啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例106)
采用通用方法5，用制备例R2bv和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例106。HRMS C29H32N6O3的计算值:512.2536；实测值513.2609[(M+H)形式]。
1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-9-苯基-嘌呤-6-酮(实施例107)
采用通用方法6，用实施例17作为原料，以HCl盐的形式得到实施例107。HRMSC29H32N6O3的计算值:512.2536；实测值513.2616[(M+H)形式]。
7-溴-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(实施例108)
采用通用方法6，用实施例18作为原料，以HCl盐的形式得到实施例108。HRMSC24H28BrN5O3的计算值:513.1376；实测值514.1462[(M+H)形式]。
6-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-3-苯基-异唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例109)
采用通用方法6，用实施例19作为原料，以HCl盐的形式得到实施例109。HRMSC29H31N5O4的计算值:513.2376；实测值514.2451[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-嘧啶-2-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例110)
采用通用方法6，用实施例20作为原料，以HCl盐的形式得到实施例110。HRMSC28H31N7O3的计算值:513.2488；实测值257.6326[(M+2H)2+形式]。
6-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-3-苯基-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例111)
采用通用方法6，用实施例21作为原料，以HCl盐的形式得到实施例111。HRMSC28H31N7O3的计算值:513.2488；实测值514.2576[(M+H)形式]。
3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-6,8-二甲基嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4(3H)-酮(实施例112)
采用通用方法6，用实施例22作为原料，以HCl盐的形式得到实施例112。HRMSC29H34N6O3的计算值:514.2692；实测值515.2757[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(1-甲基咪唑-4-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例113)
采用通用方法6，用实施例23作为原料，以HCl盐的形式得到实施例113。HRMSC28H33N7O3的计算值:515.2645；实测值516.2728[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例114)
采用通用方法5，用制备例R2bx和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例114。HRMS C28H33N7O3的计算值:515.2645；实测值516.2716[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(2-噻吩基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例115)
采用通用方法6，用实施例25作为原料，以HCl盐的形式得到实施例115。HRMSC28H31N5O3S的计算值:517.2148；实测值518.2231[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(3-噻吩基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例116)
采用通用方法6，用实施例24作为原料，以HCl盐的形式得到实施例116。HRMSC28H31N5O3S的计算值:517.2148；实测值518.2233[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例117)
将实施例62(610mg,0.92mmol)溶于12ml DCM，然后加入TFA(211μl,2.73mmol,3当量)和甲酸(399μl,10.6mmol,11.5当量)。将混合物在室温下搅拌118小时，然后加入碳酸钾(2.22g 16.1mmol)。将溶液用DCM(2x70ml)萃取，将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。
将112mg(0.2mmol)3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮粗产物溶于2ml干燥THF，然后加入三乙胺(42μl,0.3mmol,1.5当量)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(32μl,0.22mol,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌141小时，然后加入5ml水。将溶液用DCM(2x10ml)萃取，将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。
将得到的3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮溶于270μl干燥THF，加入四丁基氟化铵(270μl,1M的THF溶液,0.27mmol)和分子筛并于75℃搅拌20小时，然后滤出分子筛并将残余物通过制备型HPLC纯化，用25mM NH4HCO3-乙腈梯度洗脱得到实施例117。HRMS C26H30F3N5O3的计算值:517.2301；实测值518.2361[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例118)
采用通用方法6，用实施例26作为原料，以HCl盐的形式得到实施例118。HRMSC26H30F3N5O3的计算值:517.2301；实测值518.2386[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例119)
采用通用方法6，用实施例27作为原料，以HCl盐的形式得到实施例119。HRMSC27H30N6O3S的计算值:518.21；实测值519.2181[(M+H)形式]。
7-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例120)
采用通用方法6，用实施例28作为原料，以HCl盐的形式得到实施例120。HRMSC29H40N6O3的计算值:520.3162；实测值261.1666[(M+2H)2+形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例121)
采用通用方法7，用实施例101和碘甲烷作为原料，以HCl盐的形式得到实施例121。HRMS C31H35N5O3的计算值:525.274；实测值526.2802[(M+H)形式]。
7-苄基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例122)
采用通用方法6，用实施例31作为原料，以HCl盐的形式得到实施例122。HRMSC31H35N5O3的计算值:525.274；实测值526.2822[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(对-甲苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例123)
采用通用方法6，用实施例30作为原料，以HCl盐的形式得到实施例123。HRMSC31H35N5O3的计算值:525.274；实测值526.2816[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(间-甲苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例124)
采用通用方法6，用实施例29作为原料，以HCl盐的形式得到实施例124。HRMSC31H35N5O3的计算值:525.274；实测值526.2825[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-甲基-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例125)
采用通用方法6，用实施例32作为原料，以HCl盐的形式得到实施例125。HRMSC31H35N5O3的计算值:525.274；实测值526.2827[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(6-甲基-2-吡啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例126)
采用通用方法5，用制备例R2br和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应，以HCl盐的形式得到实施例126。HRMS C30H34N6O3的计算值:526.2692；实测值527.2764[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代-7-苯基-噻吩并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例127)
将实施例6(370mg,0.63mmol)溶于2ml THF和2ml水，然后加入苯基硼酸(308mg,2.52mmol,4当量)、AtaPhos*PdCl2(8.6mg,0.012mmol,0.2当量)、碳酸铯(617mg,1.89mmol,3当量)。将混合物在AntonPaar微波反应器中于100℃搅拌加热1小时。将残余物通过制备型HPLC纯化，用5mM NH4HCO3-MeCN梯度洗脱得到实施例127。HRMSC35H40N4O5S的计算值:628.2719；实测值629.2788[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例128)
采用通用方法6，用实施例45作为原料制得实施例128。HRMSC29H32N6O4的计算值:528.2485；实测值529.2567[(M+H)形式]。
6-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-3-苯基-异噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮(实施例129)
采用通用方法6，用实施例33作为原料制得实施例129。HRMSC29H31N5O3S的计算值:529.2148；实测值530.2223[(M+H)形式]。
7-(4-氟苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例130)
采用通用方法6，用实施例34作为原料制得实施例130。HRMSC30H30FN5O3的计算值:529.2489；实测值530.2584[(M+H)形式]。
7-(3-氟苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例131)
采用通用方法6，用实施例35作为原料制得实施例131。HRMSC30H32FN5O3的计算值:529.2489；实测值530.2571[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(5-甲基-2-噻吩基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例132)
采用通用方法6，用实施例37作为原料制得实施例132。HRMSC29H33N5O3S的计算值:531.2304；实测值532.2361[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(1-甲基-4-哌啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例133)
采用通用方法6，用实施例38作为原料制得实施例133。HRMSC30H40N6O3的计算值:532.3162；实测值267.1658[(M+2H)2+形式]。
4-[3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-4-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]苄腈(实施例134)
采用通用方法6，用实施例39作为原料制得实施例134。HRMSC31H32N6O3的计算值:536.2536；实测值537.2599[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例135)
采用通用方法6，用实施例40作为原料制得实施例135。HRMSC31H35N5O4的计算值:541.2689；实测值542.2784[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(3-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例136)
采用通用方法6，用实施例41作为原料制得实施例136。HRMSC31H35N5O4的计算值:541.2689；实测值542.2777[(M+H)形式]。
7-[4-(羟基甲基)苯基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例137)
采用通用方法6，用实施例42作为原料制得实施例137。HRMSC31H35N5O4的计算值:541.2689；实测值542.2787[(M+H)形式]。
7-[3-(羟基甲基)苯基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例138)
采用通用方法5，用制备例R2bj和制备例R1c作为原料，将得到的Boc-保护的粗产物用通用方法6进行反应得到实施例138。HRMSC31H35N5O4的计算值:541.2689；实测值542.2769[(M+H)形式]。
6-(羟基甲基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例139)
采用通用方法6，用实施例43作为原料制得实施例139。HRMSC31H35N5O4的计算值:541.2689；实测值542.2763[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(6-甲氧基-2-吡啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例140)
采用通用方法6，用实施例45作为原料制得实施例140。HRMSC30H34N6O4的计算值:542.2642；实测值543.2698[(M+H)形式]。
7-(4-氟苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例141)
采用通用方法7，用实施例130和碘甲烷作为原料制得实施例141。HRMS C31H34N5O3F的计算值:543.2646；实测值544.2721[(M+H)形式]。
7-(3-氯苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例142)
采用通用方法6，用实施例47作为原料制得实施例142。HRMSC30H32ClN5O3的计算值:545.2194；实测值546.2248[(M+H)形式]。
7-(4-氯苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例143)
采用通用方法6，用实施例46作为原料制得实施例143。HRMSC30H32ClN5O3的计算值:545.2194；实测值546.2262[(M+H)形式]。
6-氯-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例144)
采用通用方法6，用实施例48作为原料制得实施例144。HRMSC30H32ClN5O3的计算值:545.2194；实测值546.2277[(M+H)形式]。
7-(5-氯-2-噻吩基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例145)
采用通用方法6，用实施例49作为原料制得实施例145。HRMSC28H30ClN5O3S的计算值:551.1758；实测值552.1844[(M+H)形式]。
7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例146)
采用通用方法6，用实施例50作为原料制得实施例146。HRMSC28H31F2N7O3的计算值:551.2457；实测值552.254[(M+H)形式]。
3-[[1-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例147)
采用通用方法8，用实施例101和乙酸作为原料制得实施例147。HRMS C32H35N5O4的计算值:553.2689；实测值554.2757[(M+H)形式]。
7-(4-二甲基氨基苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例148)
采用通用方法6，用实施例51作为原料制得实施例148。HRMSC32H38N6O3的计算值:554.3005；实测值555.3076[(M+H)形式]。
7-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例149)
采用通用方法6，用实施例52作为原料制得实施例149。HRMSC32H38N6O3的计算值:554.3005；实测值555.3086[(M+H)形式]。
7-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例150)
采用通用方法6，用实施例53作为原料制得实施例150。HRMSC31H33N5O5的计算值:555.2482；实测值556.2556[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例151)
采用通用方法7，用实施例135和碘甲烷作为原料制得实施例151。HRMS C32H37N5O4的计算值:555.2845；实测值556.2922[(M+H)形式]。
7-(3-氯苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例152)
采用通用方法7，用实施例142和碘甲烷作为原料制得实施例152。HRMSC31H34N5O3Cl的计算值:559.235；实测值560.2425[(M+H)形式]。
7-(4-氯苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例153)
采用通用方法7，用实施例143和碘甲烷作为原料制得实施例153。HRMSC31H34N5O3Cl的计算值:559.235；实测值560.2423[(M+H)形式]。
7-[(4-氯苯基)甲基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例154)
采用通用方法6，用实施例56作为原料制得实施例154。HRMSC31H34ClN5O3的计算值:559.235；实测值560.2418[(M+H)形式]。
7-[(3-氯苯基)甲基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例155)
采用通用方法6，用实施例55作为原料制得实施例155。HRMSC31H34ClN5O3的计算值:559.235；实测值560.2432[(M+H)形式]。
7-[(2-氯苯基)甲基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例156)
采用通用方法6，用实施例54作为原料制得实施例156。HRMSC31H34ClN5O3的计算值:559.235；实测值560.2429[(M+H)形式]。
7-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例157)
采用通用方法6，用实施例57作为原料制得实施例157。HRMSC31H34FN5O4的计算值:559.2595；实测值560.2638[(M+H)形式]。
7-[4-(二氟甲基)苯基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例158)
采用通用方法6，用实施例58作为原料制得实施例158。HRMSC31H33F2N5O3的计算值:561.2551；实测值562.2636[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(2-萘基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例159)
采用通用方法6，用实施例60作为原料制得实施例159。HRMSC34H35N5O3的计算值:561.274；实测值562.2831[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(1-萘基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例160)
采用通用方法6，用实施例59作为原料制得实施例160。HRMSC34H35N5O3的计算值:561.274；实测值562.2827[(M+H)形式]。
7-(4-氯-3-氟-苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例161)
采用通用方法6，用实施例61作为原料制得实施例161。HRMSC30H31N5O3FCl的计算值:563.21；实测值564.2181[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例162)
将实施例62(1.6g,2.4mmol)溶于30ml DCM，然后加入TFA(3ml)和甲酸(550μl,7.2mmol,3当量)。将混合物在室温下搅拌4天，然后加入碳酸钾(15g,108mmol)。将溶液用DCM萃取，将有机相干燥(MgSO4)并蒸发得到实施例162。HRMS C30H43N5O4Si的计算值:565.3084；实测值566.3138[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-异丁基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例163)
采用通用方法7，用实施例101和1-溴-2-甲基-丙烷作为原料制得实施例163。HRMSC34H41N5O3的计算值:567.3209；实测值568.328[(M+H)形式]。
7-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例164)
采用通用方法6，用实施例63作为原料制得实施例164。HRMSC32H35N5O5的计算值:569.2638；实测值570.2709[(M+H)形式]。
1-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-5-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例165)
采用通用方法6，用实施例64作为原料制得实施例165。HRMSC31H34N6O5的计算值:570.2591；实测值571.2663[(M+H)形式]。
3-[[1-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例166)
采用通用方法8，用实施例130和乙酸作为原料制得实施例166。HRMS C32H34FN5O4的计算值:571.2595；实测值572.2679[(M+H)形式]。
7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例167)
采用通用方法6，用实施例66作为原料制得实施例167。HRMSC32H37N5O5的计算值:571.2795；实测值572.2881[(M+H)形式]。
7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例168)
采用通用方法6，用实施例65作为原料制得实施例168。HRMSC32H37N5O5的计算值:571.2795；实测值572.2892[(M+H)形式]。
5-[[1-[(3R,4R)-1,1-二甲基-3-苯基-哌啶-1--4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-1-(4-甲氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例169)
采用通用方法7，用实施例135和碘甲烷作为原料制得实施例169。HRMS C32H39N6O4的计算值:571.3027；实测值571.3038[(M+)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-碘-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例170)
采用通用方法6，用实施例67作为原料制得实施例170。HRMSC25H30IN5O3的计算值:575.1393；实测值576.1455[(M+H)形式]。
7-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例171)
采用通用方法6，用实施例68作为原料制得实施例171。HRMSC31H34ClN5O4的计算值:575.2299；实测值576.2382[(M+H)形式]。
7-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例172)
采用通用方法6，用实施例69作为原料制得实施例172。HRMSC31H34ClN5O4的计算值:575.2299；实测值576.2382[(M+H)形式]。
7-(3,5-二氯苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例173)
采用通用方法6，用实施例71作为原料制得实施例173。HRMSC30H31N5O3Cl2的计算值:579.1804；实测值580.1891[(M+H)形式]。
7-(3,4-二氯苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例174)
采用通用方法6，用实施例70作为原料制得实施例174。HRMSC30H31Cl2N5O3的计算值:579.1804；实测值580.187[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例175)
采用通用方法6，用实施例72作为原料制得实施例175。HRMSC31H32N5O3F3的计算值:579.2457；实测值580.2529[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例176)
采用通用方法6，用实施例73作为原料制得实施例176。HRMSC31H32F3N5O3的计算值:579.2457；实测值580.2509[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例177)
采用通用方法8，用实施例101和2-甲基丙酸作为原料制得实施例177。HRMSC34H39N5O4的计算值:581.3002；实测值582.3072[(M+H)形式]。
3-[[1-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例178)
采用通用方法8，用实施例135和乙酸作为原料制得实施例178。HRMS C33H37N5O5的计算值:583.2795；实测值584.2868[(M+H)形式]。
3-[[1-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-(3-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例179)
采用通用方法8，用实施例136和乙酸作为原料制得实施例179。HRMS C33H37N5O5的计算值:583.2795；实测值584.2863[(M+H)形式]。
3-[[1-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-(3-氯苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例180)
采用通用方法8，用实施例142和乙酸作为原料制得实施例180。HRMS C32H34ClN5O4的计算值:587.2299；实测值588.238[(M+H)形式]。
3-[[1-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-氯苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例181)
采用通用方法8，用实施例143和乙酸作为原料制得实施例181。HRMS C32H34ClN5O4的计算值:587.2299；实测值588.2366[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例182)
采用通用方法6，用实施例76作为原料制得实施例182。HRMSC31H32N5O4F3的计算值:595.2407；实测值596.2494[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例183)
采用通用方法6，用实施例75作为原料制得实施例183。HRMSC31H32N5O4F3的计算值:595.2407；实测值596.2491[(M+H)形式]。
3-[[1-[(3R,4R)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例184)
采用通用方法8，用实施例101和2,2-二甲基丙酸作为原料制得实施例184。HRMSC35H41N5O4的计算值:595.3159；实测值596.3221[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(3-吗啉代苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例185)
采用通用方法6，用实施例77作为原料制得实施例185。HRMSC34H40N6O4的计算值:596.3111；实测值597.3187[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例186)
采用通用方法6，用实施例78作为原料制得实施例186。HRMSC33H39N5O6的计算值:601.29；实测值602.296[(M+H)形式]。
3-[[1-[(3R,4R)-1-(3,3-二甲基丁酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例187)
采用通用方法8，用实施例101和3,3-二甲基丁酸作为原料制得实施例187。HRMSC36H43N5O4的计算值:609.3315；实测值610.3384[(M+H)形式]。
7-(4-苄氧基苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例188)
采用通用方法6，用实施例79作为原料制得实施例188。HRMSC37H39N5O4的计算值:617.3002；实测值618.3083[(M+H)形式]。
7-(3-苄氧基苯基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例189)
采用通用方法6，用实施例80作为原料制得实施例189。HRMSC37H39N5O4的计算值:617.3002；实测值618.3051[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例190)
采用通用方法6，用实施例81作为原料制得实施例190。HRMSC36H45N7O3的计算值:623.3584；实测值624.3656[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例191)
采用通用方法6，用实施例127作为原料制得实施例191。HRMSC30H32N4O3S的计算值:528.2195；实测值529.2265[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-碘-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(实施例192)
将实施例74(647mg,0.82mmol)溶于13ml DCM，然后加入TFA(188μl,2.46mmol,3当量)和甲酸(356μl,9.43mmol,11.5当量)。将混合物在室温下搅拌214小时，然后加入碳酸钾(1.99g,14.3mmol)。将溶液用DCM(2x70ml)萃取，将有机相干燥(MgSO4)并蒸发得到实施例192。HRMS C30H42IN5O4Si的计算值:691.2051；实测值692.2155[(M+H)形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(4-氧代吡啶并[3,2-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例193)
采用通用方法5，用3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例193。HRMS C30H37N5O5的计算值:547.2795；实测值548.2870[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(实施例194)
采用通用方法6，用实施例193作为原料，以HCl盐的形式得到实施例194。HRMSC25H29N5O3的计算值:447.227；实测值448.2365[(M+H)+形式]。
(3R,4R)-4-[4-[(6-氯-4-氧代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例195)
采用通用方法5，用6-氯-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例195。HRMS C30H36ClN5O5的计算值:581.2405；实测值604.2239[(M+Na)形式]。
6-氯-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(实施例196)
采用通用方法6，用实施例195作为原料，以HCl盐的形式得到实施例196。HRMSC25H28ClN5O3的计算值:481.1881；实测值482.1949[(M+H)+形式]。
(3R,4R)-4-[4-羟基-4-[(6-甲氧基-4-氧代-吡啶并[3,2-d]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例197)
采用通用方法5，用6-甲氧基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮和制备例R1c作为原料制得实施例197。HRMS C31H39N5O6的计算值:577.29；实测值578.2976[(M+H)形式]。
3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(实施例198)
采用通用方法6，用实施例197作为原料，以HCl盐的形式得到实施例198。HRMSC26H31N5O4的计算值:477.2376；实测值478.2458[(M+H)+形式]。
药理学研究
实施例A:通过荧光强度(FLINT)读数评估USP7的抑制
使用罗丹明-110c-末端标记的遍在蛋白作为底物(Viva Biosciences)测量USP7活性。与USP7一起温育导致可引起荧光增加的罗丹明-110的释放，其可用于连续测量USP7活性。
USP7反应以50μL的体积在384孔黑色固体低结合板(Corning#3575)中进行。反应缓冲液由100mM Bicine pH 8.0,0.01％TritonX100,1mM TCEP和10％DMSO组成。
将0.25nM His-His-USP7(aa208-560,[C315A])与化合物(终浓度10％DMSO)一起在30℃温育60分钟。然后通过加入500nM遍在蛋白-罗丹明-110底物引发反应，并且每3分钟一次读板21分钟以测量罗丹明-110的释放。使用Biomek Neo读板仪(Ex.485nm，Em.535nm)测量荧光强度(FLINT)读数。
增加剂量的化合物的抑制作用表示为与“仅DMSO”和“完全抑制”对照(无USP7)之间建立的动力学速率相比的动力学速率降低百分比。使用4-参数Logistic模型(Sigmoidal剂量-反应模型)，在XL-Fit中，从11个点的剂量响应曲线确定使动力学速率降低50％的抑制浓度(IC 50)。
下表1中显示的结果表明，本发明化合物抑制USP7蛋白与上文所述的荧光肽之间的相互作用。
实施例B:体外细胞毒性
对MM1S多发性骨髓瘤肿瘤细胞系进行细胞毒性研究。
将细胞分布在微孔板上并暴露于测试化合物96小时。然后通过比色测定法--微培养四氮唑试验(Microculture Tetrazolium Assay)(Cancer Res.,1987,47,939-942)定量细胞活力。
结果以IC50(抑制细胞活力达50％的化合物浓度)表示，并列于下表1中。
结果表明，本发明化合物具有细胞毒性。
表1：USP7抑制和MM1S细胞的细胞毒性的IC50
ND:未测定
实施例C:体内抗肿瘤活性
在多发性骨髓瘤和/或急性淋巴细胞白血病细胞的异种移植模型中评估本发明化合物的抗肿瘤活性。
将人肿瘤细胞皮下移植到免疫抑制小鼠中。
当肿瘤体积(TV)达到约200mm3时，每天一次用各种化合物对小鼠进行口服给药处理，以给药5天/停药2天的方式处理3周。从治疗开始时起，每周两次测量肿瘤块。
本发明化合物在治疗期结束时显示出抗肿瘤活性，用TGI(肿瘤生长抑制)表示。TGI的定义如下：
其中：
Dx时的DTV(δ肿瘤体积)＝(Dx时的TV)-(各动物随机分组时的TV)。
实施例D:药物组合物:片剂
1000片包含5mg剂量的选自实施例1至198的化合物的片剂
选自实施例1至198的化合物….................................….…..5g
小麦淀粉…........................................................20g
玉米淀粉..........................................................20g
乳糖..............................................................30g
硬脂酸镁..........................................................2g
二氧化硅..........................................................1g
羟丙基纤维素......................................................2g

Claims (26)

1.式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐:
其中：
◆R1代表芳基基团或杂芳基基团，
◆R2代表氢原子或卤素原子，
◆R3代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基、-C(O)-R8基团、-C(O)-OR8基团，
◆n是等于0、1或2的整数，
◆W代表基团其中：
■A代表杂芳基环，
■X代表碳原子或氮原子，
■R4代表氢原子、卤素原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C2-C6)链烯基基团、直链或支链的(C2-C6)炔基基团、-Y1-NR6R7基团、-Y1-OR6基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基基团、氧代基团、-Y1-Cy1基团、-Cy1-R7基团、-Cy1-OR7基团或-Y1-NR6-C(O)-R7基团，
■R5代表氢原子、卤素原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、氰基基团或-羟基(C1-C6)烷基基团，
■R6代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团或-Y2-Si[(C1-C4)烷基]3基团，
■R7代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或-Y2-Cy2基团，
■Y1和Y2彼此独立地代表键或直链或支链的(C1-C4)亚烷基基团，
◆R8代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
◆Cy1和Cy2彼此独立地代表环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，
应当理解的是:
-“芳基”是指苯基、萘基或茚满基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或稠合的双环基团，其具有至少1个芳香族部分并且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指包含3至7个环成员的任意单环或稠合的双环非芳香族碳环基团，
-“杂环烷基”是指包含3至10个环成员且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意非芳香族单环或稠合的双环基团，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团可以被1至4个选自下列的基团取代：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)链烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基、-Y1-OR’、-Y1-NR’R”、-Y1-S(O)m-R’、氧代(或在适当情况下的N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-R’、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-Y1-NR’-C(O)-R”、-Y1-NR’-C(O)-OR”、卤素、环丙基和可被直链或支链的(C1-C6)烷基基团取代的吡啶基，
应当理解的是，R’和R”彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C2-C6)链烯基基团、直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基、直链或支链的羟基(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团、苯基基团、环丙基甲基基团、四氢吡喃基基团，
或者取代基对(R’,R”)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮外可含有第二个选自氧和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可被1至2个代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
并且应当理解的是，m是等于0、1或2的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中W代表基团
其中R4、R5和A如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中W代表基团
其中R4、R5和A如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1代表苯基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2代表氢原子。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3代表氢原子、甲基、-CH2-CH(CH3)2基团、-CH2-CF3基团、-C(O)-CH3基团、-C(O)-CH(CH3)2基团、-C(O)-CH2-C(CH3)3基团或-C(O)-OC(CH3)3基团。
7.根据权利要求1的化合物，其中R4代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C2-C6)链烯基基团、直链或支链的(C2-C6)炔基基团、-Y1-NR6R7基团、-Y1-OR6基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基基团、-Y1-Cy1基团、-Cy1-R7基团或-Cy1-OR7基团。
8.根据权利要求1的化合物，其中R5代表氢原子、碘原子、氯原子、甲基或-CH2-OH基团。
9.根据权利要求1的化合物，其中R6代表氢原子、甲基或-(CH2)2-Si(CH3)3基团。
10.根据权利要求1的化合物，其中R7代表氢原子、甲基或-CH2-Cy2基团。
11.根据权利要求1的化合物，该化合物是:
-(3S,4S)-4-({4-羟基-4-[(4-氧代噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-羟基-4-{[4-氧代-7-(吡啶-2-基)-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-羟基-4-{[7-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-羟基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-(3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-5-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氟苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氟苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(3-氯苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氯苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(3-氯苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氯苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-(2-甲基丙基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-5-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-(3R,4R)-4-[(4-羟基-4-{[1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-1,1-二甲基-3-苯基哌啶
-3-[(4-羟基-1-{[(3R,4R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(3-氯苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-乙酰基-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-氯苯基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
-3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3,3-二甲基丁酰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
12.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)的化合物用作原料:
其中R2和n如关于式(I)所定义，
将其与式(III)的化合物进行偶联：
其中R1如关于式(I)所定义并且R3’代表-C(O)-OR8基团，其中R8如关于式(I)所定义，
以生成式(IV)的化合物：
其中R1、R2、R3’和n如上文所定义，
将式(IV)的化合物进一步转化成式(V)的环氧化物：
其中R1、R2、R3’和n如上文所定义，
进一步将式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行偶联：
其中W如关于式(I)所定义，
以生成式(I-a)的化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R1、R2、R3’、n和W如上文所定义，
然后，如果需要，将式(I/a)的化合物进行除去R3’基团的反应，
以生成式(I-b)的化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R1、R2、n和W如上文所定义，
然后，如果需要，将式(I/b)的化合物与式R3”-Cl的化合物进行偶联反应，其中R3”代表直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的卤代(C1-C6)烷基或-C(O)-R8基团，其中R8如关于式(I)所定义，
以生成式(I-c)的基团，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R1、R2、R3”、n和W如上文所定义，
然后可以根据常规分离技术纯化式(I/a)至(I/c)的化合物，其构成式(I)化合物的整体，如果需要，将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法过程中被认为合适的任何时刻，原料试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护，并在随后脱保护和功能基化。
13.包含根据权利要求1至11任意一项所述的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
14.用作促凋亡和/或抗增殖剂的权利要求13所述的药物组合物。
15.用于治疗癌症和自身免疫和免疫系统疾病的权利要求14所述的药物组合物。
16.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的权利要求15所述的药物组合物。
17.权利要求13所述的药物组合物在制备用作促凋亡和/或抗增殖剂的药物中的用途。
18.权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗癌症和自身免疫和免疫系统疾病的药物中的用途。
19.权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的药物中的用途。
20.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的根据权利要求1至11任意一项所述的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐。
21.根据权利要求1至11任意一项所述的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的药物中的用途。
22.根据权利要求1至11任意一项所述的式(I)化合物与选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂、蛋白-蛋白相互作用抑制剂、免疫调节剂、E3连接酶抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法和抗体的抗癌剂的组合产品。
23.包含根据权利要求22的组合产品和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
24.用于治疗癌症的根据权利要求22所述的组合产品。
25.根据权利要求22所述的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
26.用于治疗需要放疗的癌症的根据权利要求1至11任意一项所述的式(I)化合物。
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