UA123794C2 - Нові похідні піперидинілу, спосіб їхнього отримання та фармaцевтичні композиції, що їх містять - Google Patents
Нові похідні піперидинілу, спосіб їхнього отримання та фармaцевтичні композиції, що їх містять Download PDFInfo
- Publication number
- UA123794C2 UA123794C2 UAA201900217A UAA201900217A UA123794C2 UA 123794 C2 UA123794 C2 UA 123794C2 UA A201900217 A UAA201900217 A UA A201900217A UA A201900217 A UAA201900217 A UA A201900217A UA 123794 C2 UA123794 C2 UA 123794C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- pyrrolo
- methyl
- product
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 199
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 260
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 185
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- -1 4-hydroxy-1-((3H,4H)-3-phenylpiperidin-4-ylcarbonyl)piperidin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 435
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 95
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNGRENQDBKMCCR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-6-iminoxanthen-9-yl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O JNGRENQDBKMCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZYSVYZMDJYOT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=CC=N1 YLZYSVYZMDJYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021013 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Human genes 0.000 description 2
- 101710167638 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Proteins 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N ethyl(trimethyl)silane Chemical compound CC[Si](C)(C)C UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- ICRHNMKDEVGGGH-UHFFFAOYSA-N (2-morpholin-4-ylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1N1CCOCC1 ICRHNMKDEVGGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKIGHOARKAIPJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKIGHOARKAIPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1OC RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVZSRUGKKOQRB-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(B(O)O)=C1 WAVZSRUGKKOQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQRHSZYVFYOIE-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(I)C=C1 CNQRHSZYVFYOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)CI VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDZNKPELBMONG-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)-4-iodobenzene Chemical compound FC(F)C1=CC=C(I)C=C1 MLDZNKPELBMONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZIHPOJBPKGDR-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)-4-iodopyrazole Chemical compound FC(F)N1C=C(I)C=N1 VMZIHPOJBPKGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMRRTIDEYNZOV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(I)=CC=C1Cl VNMRRTIDEYNZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMLWXCJXOYDXRN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(I)=C1 JMLWXCJXOYDXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOAEMJHYWJFHL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(I)=CC=C1Cl JFOAEMJHYWJFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(I)=C1 VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDKZLAZICFOHU-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(I)=CC=C1F FCDKZLAZICFOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZXQSQWKJZHCD-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(I)=C1 UQZXQSQWKJZHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGISPMBUGPHLBY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(I)=C1 IGISPMBUGPHLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1 RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1 VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKHOPJXDQAHBG-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound IC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 QMKHOPJXDQAHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUDBROGOZBBIC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(I)C=C1 RTUDBROGOZBBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGRFPGOGCHDPC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C=C1 SKGRFPGOGCHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHAWRUAECEBHC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1 UDHAWRUAECEBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPWFGAWFTAZWKZ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MPWFGAWFTAZWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJEUNSXYUQTZPT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodothiophene Chemical compound ClC1=CC=C(I)S1 IJEUNSXYUQTZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAQSRTGFMKWNIH-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1,3-thiazole Chemical compound IC1=NC=CS1 VAQSRTGFMKWNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZNQEXKAPLVKC-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=C(I)S1 NAZNQEXKAPLVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMTZHYATPMNUJR-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC(I)=N1 ZMTZHYATPMNUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene Chemical compound IC1=CC=CS1 ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(I)=C1 QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNVSARGOSPIPA-UHFFFAOYSA-N 4-bromobuta-1,2-diene Chemical compound BrCC=C=C SLNVSARGOSPIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HUQSHNLGOKQVHA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(I)=C1 HUQSHNLGOKQVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDRDHPLXWMTRJ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(I)C=N1 RSDRDHPLXWMTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C=C1 XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IWPMQXOVTMABLF-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(I)=CC(OC)=C1OC IWPMQXOVTMABLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXOKFCNYKJYTEM-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)N=CNC=2N1C1=CC=CC=C1 HXOKFCNYKJYTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100515513 Arabidopsis thaliana XI-E gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100184657 Caenorhabditis elegans mog-5 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100125347 Mus musculus H2ap gene Proteins 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100450563 Mus musculus Serpind1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 240000007653 Pometia tomentosa Species 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 102000018390 Ubiquitin-Specific Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010066496 Ubiquitin-Specific Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- NGSHSQFNJGUKCF-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NGSHSQFNJGUKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- JWXQDRTVBGFHLS-UHFFFAOYSA-N bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azaniumylideneazanide Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OC(C)(C)C JWXQDRTVBGFHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- CQWWONKCVFKXRE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](C)C CQWWONKCVFKXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 108091005626 post-translationally modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035123 post-translationally modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005886 tetrahydrobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Сполуки формули (I): , де R1, R2, R3, n та W є такими, як визначено у описі. Медикаменти.
Description
он
Кп
М хг У о) ВІ де Кі, ЕН», Н», п та МУ є такими, як визначено у описі.
Медикаменти.
Даний винахід стосується нових похідних піперидинілу, способу їхнього отримання та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Сполуки за даним винаходом є новими і мають дуже цінні фармакологічні характеристики у галузі апоптозу та онкології.
Убіквітинація є процесом контролю основних клітинних функцій, таких як обмін білка та гомеостаз, активація і локалізація білка. Убіквітин є поліпептидом, що складається з 76 амінокислот, який ковалентно приєднується до пострансляційно модифікованих білкових субстратів через ізопептидний зв'язок. Ферменти, що розщеплюють убіквітин (0ИВ), представляють собою в більшості цистеїнові протеази, які розщеплюють зв'язок убіквітин- убіквітин або зв'язок убіквітин-білок в Сіег-гліцині убіквітіну. Приблизно 100 БОВ регулюють тисячі убіквінатованих білків, а потім спостерігається деяка надмірність регуляції де- убіквітінованих субстратів.
Дисрегуляція ОВ була пов'язана з декількома захворюваннями, такими як нейродегенеративні та інфекційні захворювання (Едеїтап еї аї., Ехрегі Кем. Мої. Мед. 2011, 13, 1-17) та людські злоякісні новоутворення (Ра! еї аІ)., Сапсег Ке5. 2014, 74, 4955-4966).
Відповідно, надлишкова експресія ферментів СОВ або підвищення їхньої активності були пов'язані з численними типами раку (Ішізе еї аї., Ріо5 Опе 2011, б, е15891; Воїеп еї аї., Мої.
Сагсіпод. 2006, 45, 260-269) та поганим прогнозом.
Убіквітин-специфічна протеаза 7 (О5Р7), також відома як пов'язана з вірусом Герпесу убіквітин-специфічна протеаза (НАШБР), належить до сімейства, що деубеквітинізує. Як повідомлялося, О5Р7 стабілізує численні онкогени, задіяні у виживанні та проліфераціях через розвиток клітинного циклу, апоптоз, відновлення ДНК, реплікацію ДНК та регуляцію епігенетичного фактору (МіспоЇїзоп еї аї., Сеїї Віоспет. Віорпуб5. 2011, 60, 61-68). Додатково,
О5Р7, як було показано, регулює імунну відповідь завдяки запаленню та модуляції Тгед (мап
Ї оозагеді еї аї., Іттипйу 2013, 39, 259-27; СоїІегап еї а!., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 2013, 110, 618-623). О5Р7 була також задіяна в інших патологічних станах, таких як затримка нервово- психологічного розвитку (Нао еї аї., Мої. СеїІ 2015, 59, 956-969) та вірусна інфекція (НоіІоуагу еї а!., Віоспет. 50с. Транс. 2004, 32, 731-732).
Надлишкова експресія О5Р7 була пов'язана з пізніми стадіями раку та поганим прогнозом у легенях, нейробластомою, мієломою, простатою, раком товстого кишечника та молочної залози. Хоча деякі інгібітори були опубліковані у літературі, більшість з них не селективні та, на сьогодні, жодні інгібітори О5Р7 не надійшли до клінічних випробувань (Кетр еї аї., Ргодге55 іп
Меадісіпа! Спетівігу 2016, 55, 149-192). Тому існує терапевтична потреба у таких сполуках, що інгібують активність білка ОБР 7.
Додатково до того, що вони є новими, сполуки за даним винаходом мають проапоптотичні та/або антипроліферативні властивості, що надає змогу використовувати їх у патологіях, що включають дефект апоптозу, таких, як, наприклад, у лікуванні раку та імунних та автоїмунних захворювань.
Даний винахід стосується зокрема сполук формули (1): он ж-сн, (Вода ВЗ -КХ
М о; Кк де: - Ві являє собою арильну групу або гетероарильну групу, - В» являє собою атом водню або атом галогену, - Аз являє собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, нерозгалужений або розгалужений гало(С1-Св)алкіл, -С(0)-Вв групу, -С(О0)-ОВв групу, - п являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 або 2,
о
Ка. ХХ з мав "ШИ ви М - МУ являє собою групу. 7 й ,де: - А являє собою гетероарильний цикл, - Х являє собою атом вуглецю або атом азоту, - В; являє собою атом водню, атом галогену, нерозгалужену або розгалужену (Сі-
Св)алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -М1-МАеВ? групу, -Ж1-ОВ5 групу, нерозгалужену або розгалужену гало(С:і-Св)алкільну групу, оксо групу, -М1-Суї групу, -Суї-АВ7 групу, -Су/-ОВ?7 групу, або -Ж-МАв-С(О)-В; групу, - В5 являє собою атом водню, атом галогену, нерозгалужену або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу, ціано групу, або -гідрокси(С1-Св)алкільну групу, - Вє являє собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, або -
У2-5І(С1-Са)алкілі|з групу, - В7 являє собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу, або -
У2-Суг групу, - Мі та М» один незалежно від іншого являють собою зв'язок або нерозгалужену або розгалужену (С1-С4)алкіленову групу, - Вв являє собою атом водню або нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - бу та Су» один незалежно від іншого, являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу, або гетероарильну групу, зрозуміло, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну або інданільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або конденсовану біциклічну групу, що складається з від 5 до 10 елементів кільця, які мають щонайменше один ароматичний фрагмент та що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або конденсовану біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, що містить від З до 7 елементів кільця, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку неароматичну моно- або конденсовану біциклічну групу, що містить від З до 10 елементів кільця, та що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,
Зо можливим є те, щоб арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні групи, визначені таким чином, були заміщені від 1 до 4 групами, вибраними з нерозгалуженого або розгалуженого (Сі-Св)алкілу, нерозгалуженого або розгалуженого /(С2-Св)алкенілу, нерозгалуженого або розгалуженого (С2-Св)алкінілу, нерозгалуженого або розгалуженого гало(Сі-Св)алкілу, -М1-ОР, -М1-МЕ'К", -М-5(О)т-К, оксо (або М-оксиду, якщо прийнятно), нітро, ціано, -С(0)-Е, -С(0)-ОР, -0-С(0)-Е, -С(О)-МА'К", -М1-МА-С(О0)-К7, -М-МА-С(О)-ОК", галогену, циклопропілу, та піридинілу, які можуть бути заміщені нерозгалуженою або розгалуженою (С1-
Св)алкільною групою, зрозуміло, що К' та К", один незалежно від іншого, являють собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену (Се-
Св)алкенільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, нерозгалужений або розгалужений гало(С1-Св)алкіл, нерозгалужену або розгалужену гідрокси(С1-Св)алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену (Сі-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу, фенільну групу, циклопропілметильну групу, тетрагідропіранільну групу, або замісники пари (КУ К") утворюють разом з атомом азоту, на якому вони розташовані, неароматичний цикл, що складається з від 5 до 7 елементів циклу, що може містити додатково до атому азоту другий гетероатом, вибраний з кисню та азоту, зрозуміло, що атом азоту, що розглядається, може бути заміщений від 17 до 2 груп, що являють собою атом водню, або нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, та зрозуміло, що т являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 та 2, їхні енантіомери, діастереомери та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можна зазначити, без будь-яких обмежень, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфонову кислоту, оцтову кислоту, трифторооцтову кислоту, молочну кислоту, піровиноградну кислоту, малонову кислоту, янтарну кислоту, глутарову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, щавлеву кислоту, метансульфонову кислоту, камфорну кислоту тощо.
Серед фармацевтично прийнятних основ можна зазначити, без будь-яких обмежень, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін тощо.
Серед гетероарильних груп, без будь-яких обмежень, можна зазначити піроліл, фурил, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піридиноніл, індоліл, дигідроіндоліл, дигідроізоіїндоліл, індазоліл, дигідроціклопентатієніл, бензотієніл, тетрагідробензотієніл, бензофураніл, імідазопіридиніл, бензотріазол, бензодіоксоліл, дігідробензодіоксиніл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіноксалініл, дигідрохіноксалініл, дигідротієнодіоксолініл, хіназоліноніл, піролопіридазиніл, дигідропіролізиніл, тетрагідроіндолізиніл тощо.
Серед циклоалкільних груп можна заначити, без будь-яких обмежень, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тощо.
Серед гетероциклоалкільних груп можна заначити, без будь-яких обмежень, пірлідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл тощо. в іншому втіленні даного винаходу М переважно являє собою о
Ше Й й щей Й
М є
І А о групу " й де Ва, Н5 та А є такими, як визначено для формули (І)
Ї. о о коша - "кю - р Ше . М щ |. р М її М
А А 4 | і. І / шк й і "М щити У У
Зокрема, Я являє собою М М
ІФ) (0) (0) ІФ)
М М
/ М / М // М / М
КА кі Кк а р; М р; е р; в р;
М М М М
(0) ІФ) (0) (6)
М
9) м. ше М / М / М й М 5 Му | о:
М М М М
(0; 0; (0;
М М
7 | я / т "| А т , , ро , / ж М М А М М / М -М о
ЖК
«в що х фа в А их
Й або у о о (й М рах рр
М А | й | І
Більш конкретно М являє собою М м М йти (0; о 0)
М
2 ) о, Са АК ; ог ДАНЕ
М
А А М
М /
М М - о Ї.
А « | у и шт ил М
Переважно М являє собою 5 В іншому втіленні даного винаходу М переважно являє собою групу о щу і
Ккя
В бсечд де Ва, Н5 та А є такими, як визначено для формули (І)
/
Я
, я
Зокрема й являє собою
В: переважно являє собою фенільну групу.
Переважно, сполуки формули (І) мають таку транс конфігурацію:
ОН в х-сн, (Вода Аз
М
М о ВІ або
ОН в
М-сн, (Вода Аз
М о ВІ
Більш переважно, сполуки формули (І) відображають транс конфігурацію таким чином:
ОН в
М-сн, (Вода АВз
М о ВІ
Переважно, Е2 являє собою атом водню.
У деяких переважних втіленнях даного винаходу Кз являє собою атом водню, метильну групу, -СН»-АСН(СНвз)2 групу, -СН2-СЕз групу, -С(0)-СНз групу, -С(0)-СН(СНз)г групу, -С(О0)-СНе-
С(СнНз)з групу, або -С(0)-ОС(СнНз)з групу.
У переважних сполуках даного винаходу К. являє собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -М1-МАєй; групу, -М-ОВвє групу, нерозгалужену або розгалужену гало(С1-Св)алкільну групу, -М1-Суї групу, -Суї-В7 групу, або -
Су-ОВ; групу.
Переважно, Суї являє собою фенільну групу, нафтільну групу, тієнільну групу, тіазолільну групу, піразолільну групу, імідазолільну групу, пирідинільну групу, пирімідинільну групу, піридинонільну групу, бензодіоксолільну групу, дигідробензодіоксинільну групу, циклопропільну групу, циклобутильну групу або піперидинільну групу.
Переважно, К5 являє собою атом водню, атом йоду, атом хлору, метильну групу або -СНе-
ОН групу.
У переважних сполуках даного винаходу Кеє являє собою атом водню, метильну групу або - (СНг)2-51(СНз)з групу.
В; переважно являє собою атом водню, метильну групу, або -СНо-Су: групу.
Переважно, Суг являє собою фенільну групу.
Серед переважних сполук за даним винаходом можна зазначити: - трет-бутил (35,45)-4-(14-гідрокси-4-((4-оксотієно|(2,3-4|Іпіримідин-З(4Н)-ілуметил|піперидин- 1-ілукарбоніл)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-Ц4-оксо-7-(піридин-2-іл)-4,7-дигідро-ЗН-піроло|2,3-
Фпіримідин-3-іл|метил)піперидин-1-іл)карбоніл|-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил (З3К,4К)-4-((4-гідрокси-4-1(7-(4-метоксифеніл)-4-оксо-4,7-дигідро-ЗН-піроло|2,3-
Фпіримідин-3-іл|метил)піперидин-1-іл)карбоніл|-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-111-(4-метоксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-5Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-5-іл|метил)піперидин-1-іл)карбоніл|-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил (3К,4К)-4-((4-17Т7-(4-фторо-3-метоксифеніл)-4-оксо-4,7-дигідро-ЗН-піроло|2,3-
Фпіримідин-3-іл|метил)-4-гідроксипіперидин-1-іл/укарбоніл|-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил (3 4К)-4-(4-11-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-5Н- піразоло|3,4-4|Іпіримідин-5-іл|метил)-4-гідроксипіперидин-1-іл/укарбоніл|-3-фенілпіперидин-1- карбоксилат; - 3-К4-гідрокси-1-(38,48)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-7-феніл-
З3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 5-К4-гідрокси-1-Ц(З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-1-феніл- 1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-он; -. 3-Ка4-гідрокси-1-(3А8,48)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-7-(піридин- 2-іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-М4-гідрокси-1-1(3НА,4Н8)-3-феніл-1-(2,2,2-трифтороетил)піперидин-4- іл)ікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он; -3-(4-гідрокси-1-(38,4А)-1-метил-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метилі|- 7- феніл-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он; - 7-(4-фторофеніл)-3-((4-гідрокси-1-(38,428)-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)піперидин-4-
Зо іл)уметил)|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-К4-гідрокси-1-1(38,48)-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)піперидин-4-іл)метилі-7-(4- метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-К4-гідрокси-1-1(38,48)-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)піперидин-4-іл)метилі-7-(3- метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 7-(4-фторофеніл)-3-|(4-гідрокси-1-((ЗА,4Н8)-1-метил-3-фенілпіперидин-4- іл)ікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он; - 7-(3-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 7-(4-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-К1-(3А8,48)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7- феніл-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он; -3-(4-гідрокси-1-(38,4А)-1-метил-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метилі|- 7- (4-метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 7-(3з-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-Д(ЗА,48)-1-метил-3-фенілпіперидин-4- іл)ікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он; - 7-(4-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-Д(ЗА,48)-1-метил-3-фенілпіперидин-4- іл)ікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он; - 7-(4-фторо-3-метоксифеніл)-3-(4-гідрокси-1-(З3А,48)-3-фенілпіперидин-4- іл)ікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он; - 3-К4-гідрокси-1-1(38,48)-1-(2-метилпропіл)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-7-феніл-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-5-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4- іл)карбоніл)піперидин-4-іл)метилі|-1,5-дигідро-4Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-4-он; - 3-К1-(3А8,48)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7- (4-фторофеніл)-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - (38,4Н)-4-К4-гідрокси-4-111-(4-метоксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-5Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-5-іл|метил)піперидин-1-іл)карбоніл|-1,1-диметил-3-фенілпіперидин; -.3-К4-гідрокси-1-((3А,48)-1-(2-метилпропаноїл)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин- бо 4-ілуметил|-7-феніл-з, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он;
- 3-К1-(3А8,48)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7- (4-метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-К1-(3А8,48)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7- (З-метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-К1-(3А8,48)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7- (З-хлорофеніл)-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-К1-(3А8,48)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7- (4-хлорофеніл)-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-К1-((38,48)-1--2,2-диметилпропаноїл)-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)-4- гідроксипіперидин-4-іл)метил|-7-феніл-з, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он; - 3-К1-((38,48)-1-(3,3-диметилбутаноїл)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)-4- гідроксипіперидин-4-іл)метил|-7-феніл-з, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он.
Даний винахід також стосується способу отримання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовується сполука формули (ІІ):
Го) (Ко)а сх (П)
Мн де КЕ» та п є такими, як визначено у цій заявці вище (1), яку піддають реакції сполучення зі сполукою формули (ІП):
Ку х7 (ПП) но о ВІ де Кі: є таким, як визначено для формули (І), та Ез' являє собою -С(0)-ОРВ»в групу, де Ка є таким, як визначено для формули (1), з отриманням сполуки формули (ІМ):
Е. о (Ко)а лу
М
М (М) о) ВІ де Кі, НЕ», Вз' та п є такими, як визначено у цій заявці вище, сполуку формули (ІМ) додатково перетворюють на епоксидну сполуку формули (М): о (Вода ви
З
М
М (У) о) ВІ де Кі, НЕ», Вз' та п є такими, як визначено у цій заявці вище, сполуку формули (М) потім піддають сполученню зі сполукою формули (МІ):
Нн й ня (У) де МУ є таким, як визначено для формули (І), з отриманням сполуки формули (1І-а), окремого випадку сполук формули (1):
ОН х-сн, (Вода Ву
М
(Га)
М о ВІ де Кі, НЕ», В», п та М/ є такими, як визначено у цій заявці вище, де сполука формули (І/а) може бути потім, за необхідності, піддана реакції з видаленням Кз групи, з отриманням сполуки формули (І-Ю), окремого випадку сполук формули (1):
ОН в ж--сн, (Ко)
ХНН
(І-Б)
М о) ВІ де Кі, Н», п та МУ є такими, як визначено у цій заявці вище, де сполука формули (1/6) може бути потім, за необхідності, піддана реакції сполучення зі сполукою формули Кз"-СІ, де Кз" являє собою нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, нерозгалужений або розгалужений гало(С1-Св)алкіл, або -С(О)-Вв групу, де Кв є таким, як визначено для формули (І), з отриманням сполуки формули (І-с), окремого випадку сполук формули (1): он В. ж-сн, (Кода ду
М
(І-с)
М о) ВІ де Кі, Р», Вз", п та МУ є такими, як визначено у цій заявці вище, із сполуками формул (І/а) - (І/с), які складають сукупність сполук формули (І), що можуть бути потім очищені за звичайною методикою розділення, та при бажанні перетворені на їх адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, яку необов'язково розділяють на ізомери відповідно до традиційної методики розділення, зрозуміло, що у будь-який момент, який вважається доцільним в ході описаного вище процесу, деякі групи (гідрокси, аміно ...) вихідних реагентів або проміжних сполук синтезу можуть бути захищені, з наступним видаленням захисної групи та функціоналізовані, як того вимагає синтез.
Сполуки формул (ІІ), (ПІ), (МІ) та Кз"-СІ є або комерційно доступними, або їх може отримати фахівець у цій галузі за допомогою традиційних хімічних реакцій, описаних у літературі.
Фармакологічні дослідження сполук за даним винаходом продемонстрували проапоптотичні та/або антипроліферативні властивості. Здатність реактивації апоптотичного процесу в ракових клітинах викликає великий терапевтичний інтерес у лікуванні ракових захворювань та імунних і автоїмунних захворювань.
Серед передбачених методів лікування раку можна зазначити, без будь-яких обмежень, лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічного лімфоїдного лейкозу, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластної лейкемії, гострої мієлоїдної лейкемії, лімфом, меланоми, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів. Більш конкретно, сполуки згідно з даним винаходом будуть корисними в лікуванні ракових захворювань, резистентних до хіміотерапії, направленої терапії або радіорезистентних ракових захворювань.
Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять принаймні одну сполуку формули (І) у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Серед фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом можна зазначити, зокрема, ті, які підходять для перорального, парентерального, носового, підшкірного чи черезшкірного, ректального, під'язичного, очного або респіраторного введення, особливо таблетки або драже, сублінгвальні таблетки, саше, пакетики, капсули, глосети, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, а також питні або ін'єкційні ампули.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом містять один або декілька ексципієнтів або носіїв, вибраних з розріджувачів, змащувальних речовин, зв'язуючих речовин, агентів розпаду, стабілізаторів, консервантів, абсорбентів, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів тощо.
Як необмежувальні приклади можна зазначити: - як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, манітол, сорбіт, целюлоза, гліцерин, - як змащувальні речовини: кремнезем, тальк, стеарова кислота та її солі магнію та кальцію, поліетиленгліколь, - як зв'язуючі речовини: магній алюміній силікат, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та полівінілпіролідон, - якагенти розпаду: агар, альгінова кислота та її натрієва сіль, шипучі суміші.
Дозування варіюється залежно від статі, віку та маси пацієнта, шляху введення, природи терапевтичних показань або будь-яких пов'язаних із цим методів лікування, та знаходиться у діапазоні від 0,01 мг до 1 г на 24 години за одно або декілька введень.
Додатково, даний винахід стосується також комбінації сполуки формули (І) з протираковими агентами, вибраними з генотоксичних агентів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасоми, інгібіторів кінази, інгібіторів зв'язування білок-білок, імуномодуляторів, інгібіторів
ЕЗ-лігази, терапії Т-клітинним химерним антигенним рецептором та антитіла, а також до фармацевтичних композицій, що містять такий тип комбінації та їх застосування при виробництві лікарських засобів для застосування при лікуванні раку.
Комбінацію сполуки формули (І) з протипухлинним агентом можна вводити одночасно або послідовно. Спосіб введення є переважно пероральним, і відповідні фармацевтичні композиції можуть дозволяти миттєве або уповільнене вивільнення активних інгредієнтів. Додатково, сполуки зазначеної комбінації можуть бути введені у вигляді двох окремих фармацевтичних композицій, кожна з яких містить один з активних інгредієнтів або у вигляді однієї фармацевтичної композиції, в якій активні інгредієнти наявні у суміші.
Сполуки формули (І) також можуть бути застосовані у комбінації з променевою терапією в лікуванні раку.
Наступні отримані продукти та приклади ілюструють даний винахід, але не обмежують його жодним чином.
Загальні процедури
Всі реагенти, отримані з комерційних джерел, використовувались без додаткової очистки.
Безводні розчинники отримували з комерційних джерел і використовували без додаткового сушіння.
Флеш-хроматографію проводили на ІЗСО СотріРіазп КІ 200і із попередньо упакованими силікагелевими картриджами (Кедізеряекі сої Нідп Регіогтапсе).
Тонкошарову хроматографію проводили з пластинками 5х10 см, покритими силікагелем
Мегск Туре 60 Б254.
Мікрохвильове нагрівання проводили в пристрої Апіоп Рагг Мопоу/аме або СЕМ бібсомего).
Препаративні очищення ВЕРХ проводили на системі рідкої хроматографії НАМВОМ МР7000 з колонкою Сетіпі-МХФ 5 мкМ С18, 250 ммх50 мм вн.д., зі швидкістю потоку 99,9 мл хв." з УФ діодноматричною детекцією (210-400 нм), використовуючи 5 мМ водний розчин МНАНСО»з та
Мескм як елюенти, якщо не вказано інше.
Аналітична РХ-МС. Сполуки за даним винаходом характеризували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії-масової спектроскопії (ВЕРХ-МС) на Адіїепї НР1200 з квадрупольним РХ/МС Адіїепі 6140, в режимі позитивної або негативної електроспрей іонізації.
Діапазон сканування молекулярної маси становить від 100 до 1350. Паралельну УФ детекцію проводили при 210 нм та 254 нм. Зразки постачали у вигляді 1Т мМ розчину в АСМ або в
ТНЕ/НгО (1:1) за допомогою ін'єкції петлевим дозатором 5 мкл. Аналіз РХМС проводили на двох приладах, один з яких працював з основними, а інший з кислими елюентами.
Основна РХ-МС: Сетіпі-МХ, З мкм, С18, 50 ммх3,00 мм вн.д. колонка за температури 237 при швидкості потоку 1 мл хв.", використовуючи 5 мМ бікарбонат амонію (розчинник А) та ацетонітрил (розчинник В) з градієнтом, виходячи з 100 905 розчинника А та закінчуючи 100 95 розчинником В при різних/певних періодах часу.
Кислотна РХ-МС. 2ОКВАХ Есіїрхсе ХОВ-С18, 1,8 мкм, 50 ммх4,6 мм, вн.д. колонка за 40 "С при швидкості потоку 17 мл хв.", використовуючи 0,02 95 об./06б. Водну мурашину кислоту (розчинник А) і 0,02 95 об./0б. мурашину кислоту в ацетонітрилі (розчинник В) з градієнтом, виходячи з 100 95 розчинника А і закінчуючи 100 95 розчинника В при різних/певних періодах часу.
Вимірювання "Н-ЯМР проводили на спектрометрі ВгиКег Амапсе НП 500 МГц та спектрометрі
Вгикег Амапсе ІП 400 МГц, використовуючи ДМСО-дє або СОСІз як розчинник. Дані "Н-ЯМР наведені у формі дельта-значень, представлених у частинах на мільйон (ррт), використовуючи остаточний пік розчинника (2,50 ррт для ДМСО -ав і 7,26 ррт для СОСІ») як внутрішній стандарт.
Форми розщеплення позначаються як: 5 (синглет), й (дублет), Її (триплет), д (квартет), аціпі (квінтет), зері (септет), т (мультиплет), бг5 (широкий синглет), бга (широкий дублет), біг (широкий триплет), бгд (широкий квартет), бгт (широкий мультиплет), мбг5 (дуже широкий синглет), 44 (дублет дублетів), 4 (триплет дублетів), 4ї (дублет триплетів), 44 (дублет квартетів), ада (дублет дублетів дублетів), ат (дублет мультиплетів), т (триплет мультиплетів), дт (квартет мультиплетів).
Комбіновану газову хроматографію та масову спектроскопію низького дозволу виконували на газовому хроматографі Адіепі 6850 та мас-спектрометрі Адіїепі 5975С, використовуючи колонку розміром 15 мх0,25 мм з покриттям 0,25 мкм НР-5МЗ5 та гелієм як газ-носієм. Джерело іонів: ЕІ", 70 еВ, 230 "С, квадруполь: 150 "С, інтерфейс: 300 "С.
МСВД визначали за допомогою Зпітай?и ІТ-ТОЕ, температура джерела іонів 200 "С, ЕБІ ж/-, іонізаційна напруга: (ж1-) 4,5 КВ. Масова роздільна здатність мін. 10000.
Елементні аналізи проводили на елементному аналізаторі Тпегто РіІазі ЕА 1112.
Перелік скорочень
Скорочення Назва абс. абсолютний водн. водний
Аг аргон
АтаРповз"Расіг біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін) дихлоропаладій(І!)
Вос трет-бутоксикарбоніл конц. концентрований
Ко) ром дихлорметан
РЕЕ діетиловий ефір
ПІРО діізопропілоксид дисп. дисперсія
ОМЕВБА М,М'-диметилетилендіамін
ОМЕ диметилформамід
ЕОС.НСЇ М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлорид
ЕЕО етил етаноат екв. еквівалент іРТгМН ізопропіламін
ІС рідинна хроматографія
ІСА літій дізопропіламід месм ацетонітрил
ММ метилсульфінілметан
МТВЕ трет-бутил метилефір
РОО п-діоксан
Разх(ара)з тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій г. кімнатна температура нас. насичений
ТЕА трифторооцтова кислота
ТНЕ тетрагідрофуран
Загальна процедура 1
Стадія 1: до перемішаного розчину 4-хлоро-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідину (Продукт Ка; 1,84 г, 12 ммоль, 1 екв.) в абс. ОМЕ (15 мл) додавали гідрид натрію (720 мг, 60 95 дисп. у мінеральній олії, 18 ммоль, 1,5 екв.), та перемішували протягом 10 хвилин за г.ї. в атмосфері Аг. До реакційної суміші додавали агент, що алкілує, (13,18 ммоль) та перемішували протягом 1-6 годин за гії.
Суміш виливали у воду (150 мл), та потім екстрагували ЕЕО (З х 150 мл). Поєднаний органічний шар промивали водою, сольовим розчином, висушували над Му950». та випарювали.
Стадія 2: частину цього залишку (1,36 ммоль) та моногідрат гідроксиду літію (571 мг, 13,62 ммоль, 10 екв.) перемішували у суміші РОО-вода (40 мл, 1:1 об./0б.) за 110 "С протягом 7-36 годин. Реакційну суміш нейтралізували 1 М водн. НСІ розчином. Отриманий у результаті осад відфільтровували, промивали водою та висушували.
Загальна процедура 2
Стадія 1: продукт К1а (460 мг, З ммоль, 1 екв.), гетероарил/арил-боронову кислоту (7,5 ммоль) та ацетат міді (І) (817 мг, 4,5 ммоль) перемішували у піридині (10 мл) за 50-60 "С протягом 16-72 годин.
Продукт 1: суміш випаровували над целітом, очищували за допомогою флеш-хроматографії (гептан-
ЕЕО, градієнт).
Продукт 2: суміш фільтрували, отриманий у результаті фільтрат очищували за допомогою преперативної РХ (на С-18 Сетіпі-МХ 5мкм колонці, 5 ММ водний МНАНнСОз-Месм, градієнт).
Стадія 2: отриману в результаті сполуку (1,36 ммоль) та моногідрат гідроксиду літію (571 мг,
Зо 13,62 ммоль, 10 екв.) перемішували у суміші РОО-вода (40 мл, 1:1 об./о6.) за 110 "С протягом 7- 24 годин. Реакційну суміш нейтралізували 1 М водн. НСІ розчином. Отриманий у результаті осад відфільтровували, промивали водою та висушували.
Загальна процедура З
Стадія 1: продукт КТЬ (746 мг, 5 ммоль, 1 екв.), гетероарил/арил-йодид (10 ммоль), Сиї ( 286 мг, 1,5 ммоль, 0,3 екв.), Е,К-діаміноциклогексан (171 мг, 1,5 ммоль, 0,3 екв.), безводний КзРОх (4,24 г, 20 ммоль, 4 екв.) перемішували у диглімі (15 мл) протягом 6-16 годин за 120 "С в атмосфері азоту.
Продукт 1: після завершення реакції, суміш розводили водою (200 мл) (або 2595 водн. МНз) та охолоджували до гі. Суміш фільтрували, та промивали водою (3х30 мл), водн. МНз розчином (40 мл, 25 95), водою (З х 50 мл), гептаном (50, а потім 30 мл), висушували у вакуумі.
Продукт 2: реакційну суміш випаровували над целітом, потім очищували за допомогою флеш- хроматографії (гептан:ЕЄЕО, градієнт).
Стадія 2: відповідний 4-метокси-7-арил-піроло(2,3-4|Іпіримідин (61,3 ммоль, 1 екв.), конц. НСІ водний розчин (10 мл, «12,2 М, 122,5 ммоль, 2 екв.) та РОО (70 мл) перемішували за 100 "С протягом 0,5-2 годин. Після завершення реакції, суміш частково випаровували. Утворену суспензію фільтрували та тверду речовину на фільтрі промивали водою та висушували.
Загальна процедура 4
Стадія 1: продукт Ка (154 мг, 1 ммоль, 1 екв.), ди-трет-бутил-діазодикарбоксилат (690 мг, З ммоль, З екв.), трифенілфосфін (786 мг, З ммоль, З екв.) та відповідний спирт (З ммоль, З екв.) перемішували в абс. толуолі (10 мл) в амосфері Аг за 50 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували, розчиняли у ТНЕ та очищували за допомогою преперативної РХ (на С-18 Сетіпі-
МХ 5мкм колонці, 5 мМ водний МНАНнСОз-Месм, градієнт).
Стадія 2:
частину цього залишку (4-хлоро-7-арил/алкіл-піролоІ2,3-9|Іпіримідин) (1,36 ммоль) та моногідрат гідроксиду літію (571 мг, 13,62 ммоль) перемішували у суміші РОО-вода (40 мл, 1:1 об./об.) за 110 "С протягом 7-24 годин. Реакційну суміш нейтралізували 1 М водн. НСІ розчином.
Отриманий у результаті осад відфільтровували, промивали водою та висушували.
Загальна процедура 5
Похідну піримідин-4-ону (1 ммоль), епоксидну сполуку з Продукт К1с (400,5 мг, 1 ммоль, 1 екв.) та КСО» (276,4 мг, 2 ммоль, 2 екв.) перемішували у ОМЕ (5 мл) при 75 "С протягом 2-8 годин.
Продукт 1
Суміш виливали у суміш льод-вода. Отриманий у результаті осад відфільтровували, промивали водою та висушували.
Продукт 2
Реакційну суміш фільтрували, тверду речовину промивали ОМЕ. Отриманий у результаті фільтрат очищували за допомогою преперативної РХ (на С-18 Сетіпі-МХ 5мкм колонці, 5 мМ водний МНАНнСОз-Месм, градієнт).
Загальна процедура 6
Сполуку, отриману в Загальній процедурі 5 (1 ммоль) перемішували у водн. НСІ розчині (1
М, 10 мл, 10 ммоль, 10 екв.) та РОО (5 мл) протягом 1-3 годин за 75 "С.
Продукт 1
Суміш охолоджували до приблизно 0-5 "С на крижаній бані та білий осад відфільтровували, висушували у вакуумі (у результаті утворена НСІ сіль).
Продукт 2
Суміш повністю випаровували та використовували на наступній стадії («у результаті утворена
НСЇ сіль).
Продукт З
Суміш очищували за допомогою преперативної РХ (на С-18 Сетіпі-МХ 5мкм колонці, 5 мМ водний МНАНнСОз-Месм, градієнт, у результаті утворена вільна основа).
Загальна процедура 7
Сполуку, отриману в Загальній процедурі 6 (1 ммоль, 1 екв.), алкіл-Х (1 ммоль, 1 екв.) та
Зо К»СОз (483 мг, 3,5 ммоль, 3,5 екв.) перемішували у ОМЕ (10 мл) за гі. протягом 4-16 годин.
Продукт 1
Суміш виливали у суміш льод-вода. Отриманий у результаті осад відфільтровували, промивали водою, та висушували.
Продукт 2:
Суміш фільтрували та фільтрат вприскували у препаративну РХ (на С-18 Сетіпі-МХ 5мкм колонці, 5 ММ водний МНАНнСОз-Месм, градієнт).
Загальна процедура 8
Сполуку, отриману у Загальній процедурі 6 (2,7 ммоль), ЕОС.НСЇІ (1,183 г, 6,172 ммоль) та відповідну карбонову кислоту (2,7 ммоль) перемішували у піридині (25 мл) при гії. протягом 16 годин.
Продукт 1:
Реакційну суміш випаровували, залишок розчиняли у ОМЕ та вприскували у препаративну
РХ (на С-18 Сетіпі-МХ 5мкм колонці, 5 ММ водний МНАНСОз-мМесм, градієнт).
Продукт 2:
Реакційну суміш випаровували та залишок розтирали у воді. Утворену у результаті тверду речовину відфільтровували.
Продукт К1Б: 4-метокси-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин
Продукт Ка (100 г, 0,651 моль, 1 екв.), МаонН (31,26 г, 0,781 моль, 1,2 екв.) та меон (400 мл) перемішували за 90 "С протягом 24 годин. Суміш гасили водою (1200 мл) та охолоджували до гі. на крижаній бані. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, та фільтрували через скляний фільтр. Осад промивали водою (3 х 100 мл) потім висушували та Продукт К165 отримували як білий твердий осад. МСВД розраховано для С7іН7МзО: 149,0589; знайдено 150,0667 (МАН) форма). "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-ав): б - 12,02 (мог5, 1 Н), 8,37 (5, 1 Н), 7,35 (й, 1 Н), 6,47 (а, 1 Н), 4,02 (5, З Н). 1300-ЯМР (100 МГц, М5М-ав): б ррт 162,6, 152,9, 150,8, 124,6, 104,8, 98,3, 53,7.
Продукт Кіс: трет-бутил /(З3К,4К)-4-(2-окса-6-азаспіро|(2.5|октан-6-карбоніл)-3-феніл- піперидин-1-карбоксилат
Стадія 1: трет-бутил (3Е,4К)-4-(4-оксопіперидин-1-карбоніл)-3-феніл-піперидин- 1- 60 карбоксилат
4-піперидинон гідрохлорид гідрат (0,969 г, 6,3 ммоль), ЕОС.НСЇ (3,623 г, 18,9 ммоль) та (ЗА,48)-1-трет-бутоксикарбоніл-3-феніл-піперидин-4-карбонову кислоту (1.928 г, 6,3 ммоль) розчиняли у піридині (10 мл) та перемішували за гі. протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували над целітом, очищували за допомогою флеш-хроматографії юсСм:мМеон, градієнт) з отриманням бажаного продукту. МСВД розраховано для Сг2г2НзоМ2О«: 386,2206; знайдено 409,2093 |(М--Ма)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): 6 - 1,42 (5, 9 Н), 4,14-1,50 (т, 16 Н), 7,32-7,15 (т, 5 Н).
Стадія 2: Продукт К1с трет-Бутил (ЗК,4К)-4-(4-оксопіперидин-1-карбоніл)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат) (60 г, 155 ммоль 1 екв.) та триметилсульфонілиодид (85,41 г, 388 ммоль, 2,5 екв.) завантажували у круглодонну колбу та розчиняли/суспендували у МесМм (150 мл) та МТВЕ (150 мл). Маон (15,5 г, 388 ммоль, 2,5 екв.) розчиняли у воді (21,6 мл) (40 95 розчин). До суміші додавали водн. маон розчин та перемішували за 60 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції, суміш охолоджували до г.І., фільтрували через целітну подушку, осад на фільтрі промивали МТВЕ (2 х 60 мл). Додавали воду (150 мл) до органічного шару та після екстрагування шари розділяли.
Водний шар екстрагували додатковою порцією МТВЕ (2 х 60 мл). Поєднані органічні шари висушували над Мд5О5, та після фільтрування випаровували з отриманням Продукту Кс у вигляді бежевої твердої піни. МСВД розраховано для СгзНзаМгОхл: 400,2362; знайдено 423,2247
КМ--Ма)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): 6 - 1,41 (5, 9 Н), 1,79-0,86 (т, 6 Н), 2,61-2,51 (т, 2 Н), 4,16-2,73 (т, 10 Н), 7,33-7,18 (т, 5 Н).
Продукт Каб: 7-(піридин-2-іл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З виходячи з Продукту КІ та 2-йодопіридину як реагентів, отримували Продукт К265. МОСВД розраховано для СіїНеМаО: 212,0698; знайдено 213,0774 (МАН): форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,29 (5, 1 Н), 8,55 (да, 1 Н), 8,47 (ай, 1 Н), 8,06 (Бг5, 1
Н), 8,034, 1 Н), 7,9(4,1 Н), 7,4 (1 Н), 6,7 (а, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, МЗМ-аб): 6 (ррт) 149,1, 145, 139,4, 122,5, 122, 116,9, 104. 15М-ЯМР (50,6 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 171,2.
Зо Продукт Кас: 7-(4-метоксифеніл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КТБ та 4-йодоанізолу як реагентів, отримували Продукт К2с. МСВД розраховано для СізіНіМазО»: 241,0851; знайдено 242,0929 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-а6): б (рріт) 12,04 (Бгв5, 1 Н), 7,92 (а, 1 Н), 7,58 (аа, 1 Н), 7,4 (а, 1 Н), 7,08 (9, 1 Н), 6,65 (й, 1 Н), 3,81 (в, З Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,8, 158,8, 147,3, 144,4, 130,9, 126,1, 124,4, 114,8, 109,4, 103,1, 55,9.
Продукт Каге: 7-(4-фторо-3-метоксифеніл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту К1Б та 1-фторо-4-йодо-2- метоксибензолу як реагентів, отримували Продукт К2е. МСВД розраховано для СізНіоМзО»Е: 259,0757; знайдено 260,0818 |((М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,1 (в, 1 Н), 7,95 (5, 1 Н), 7,51 (4, 1 Н), 7,48 (аа, 1 Н), 7,38 (аа, 1 Н), 7,27 (ааа, 1 Н), 6,68 (й, 1 Н), 3,9 (5, З Н). 1300-ЯМР (125 МГц, МЗМ-аб): 6 (ррт) 144,7, 124,5, 117, 116,5, 111, 103,4, 56,8.
Продукт Кг29: 7-метил-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Ка та йодметану як агентів, що алкілують, отримували Продукт К29. МСВД розраховано для С7Н7МзО: 149,0589; знайдено 150,0668 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): б (ррт) 11,85 (Бг5, 1 Н), 7,88 (ргв, 1 Н), 7,09 (й, 1 Н), 6,44 (й, 1 Н), 3,70 (т, 1 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) 158,7, 147,7, 143,8, 125,1, 108,1, 101,7, 31,8.
Продукт Кап: 7-етил-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту К1а та йодетану як реагентів, отримували Продукт К2п. МОСВД розраховано для СвНеМзО: 163,0746; знайдено 164,0823
ММА)" формаїЇ. "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-аб6): 6 (ррт) 11,38 (Бг5,, 1 Н), 7,87 (а, У-2,0 Гц, 1 Н), 7,16 (а, 9У-3,4 Гу, 1 Н), 6,45 (а, 9-3,4 Гц, 1 Н), 4,14 (а, 9-71 Гу, 2 Н), 1,34 (І, 9-71 Гц, З Н).
Продукт Каї: 7-(проп-2-ін-1-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту К1Б (замість Продукту КТа) бо та 3-бромопроп-1-іну як реагентів (без стадії гідролізу), неочищений метоксипіримідиновий продукт (400 мг, 2,3 ммоль) розчиняли іп РОО (4 мл) та додавали водний розчин НСЇІ (37 95,0,18 мл). Суміш нагрівали до 100 "С протягом 30 хвилин у сосуді Шленка. Після охолодження, ІРО (4 мл) додавали у реакційну суміш та отриманий у результаті осад відфільтровували та висушували з отриманням Продукту Нгі. МСВД розраховано для СеН/7МзО: 173,0589; знайдено 174,0665 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): б (ррт) 11,98 (Юг5, 1 Н), 7,93 (5, 1 Н), 7,19 (а, 1 Н), 6,5 (й, 1 Н), 4,98 (9,2 Н), 3,421, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (рріт) 158,6, 147,3, 144,3, 123,6, 102,5, 79,4, 76, 34 1.
Продукт Кг): 7-циклопропіл-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту Кіа та циклопропілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2). МСВД розраховано для СеНеМзО: 175,0746; знайдено 176,0819 |((М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 11,88 (Бг5,, 1 Н), 7,89 (рг5,, 1 Н), 7,05:х4,1 НН), 6,4 (а, 1 Н), 3,53 (т, 1 Н), 1,06-0,92 (т, 4 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) 158,7, 148,9, 143,8, 123,4, 108,8, 101,6, 27,5, 6,6.
Продукт К2К: 7-(бута-2,3-дієн-1-іл)-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту К1Б (замість Продукту К1а) та 4-бромобута-1,2-дієну як реагентів (без стадії гідролізу), неочищений метоксипіримідиновий продукт (300 мг, 1,65 ммоль) розчиняли у РОО (4 мл) та додавали водн. НСІ розчин (37 95, 0,18 мл). Суміш нагрівали до 100 "С протягом 30 хвилин у сосуді Шленка. Після охолодження, реакційну суміш випаровували з отриманням Продукту Н2К. МСВД розраховано для СтіоНеМзО: 187,0745; знайдено 188,0821 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-4а6): б (ррт) 11,91 (Бг5, 1 Н), 7,89 (5, 1 Н), 7,12 (а, 1 Н), 6,46 (0,1 Н), 5,48 (т, 1 Н), 4,87 (т, 2 Н), 4,73 (т, 2 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб6): б (ррт) 208,3, 158,7, 147,4, 143,9, 123,9, 108,2, 102,1, 88,3, 78,1, 43.
Продукт Ка: 7--(циклопропілметил)-ЗН,4Н, 7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Кіа та циклопропілметил броміду як реагентів, отримували Продукт К2І. МСВД розраховано для СтіоНі:МзО: 189,0902;
Зо знайдено 190,0980 ((М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 11,84 (5, 1 Н), 7,87 (5,1 Н), 7,2 (а, 1 Н), 6,45 (й, 1 Н), 3,97 (94,2 Н), 1,21 (т, 1 Н), 0,52-0,35 (т, 4 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,7, 147,3, 143,7, 124, 108,1, 101,7, 49, 12,3, 4,07.
Продукт Кат: 7-(2-метилпропіл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Кіа та 1-бромо-2- метилпропану як реагентів, отримували Продукт К2т. МСВД розраховано для СтоНізМзО: 191,1059; знайдено 192,1132 |((М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5Мм-ав): 6 (рріт) 11,84 (ріг, 1 Н), 7,86 (5, 1 Н), 7,12 (9, 1 Н), 6,45(а,1 Н), 3,92 (а, 2 Н), 2,1 (зері,, 1 Н), 0,82 (4, 6 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) 158,8, 147,7, 143,7, 124,5, 108, 101,6, 52, 29,6, 20,2.
Продукт Кап: 9-метил-ЗН-піримідо|4,5-Б|індол-4-он
Продукт КТЬ (500 мг, 3,06 ммоль) та 2,5-діметокситетрагідрофуран (810 мг, 6,13 ммоль, а- 1,02, 795 мкл) у 5 мл 1,4-діоксану нагрівали до 100 "С протягом 102 годин, потім додавали 5 мл 1М Неї. Це розчиняли у ОМЕ та очищували за допомогою преперативної РХ (на С-18 Сетіпі-МХ
БбБмкм колонці, 5 мМ водний МНАНСОз-МесМм, градієнт) з отриманням Продукту Н2п. МСВД розраховано для С11НеМзО: 199,0746; знайдено 200,0827 (М.--Н)" форма). "Н-ЯМР(500 МГц, атвзо-аб) 6 ррт 12,33 (рг5, 1 Н), 8,21 (5, 1 Н), 7,63 (ат, 1 Н), 7,41 (ада, 1 Н), 7,29 (9, 1 Н), 3,86 (5, З Н) 13002-ЯМР(500 МГц, атво-аб) б ррт 158,5, 153,5, 148,1, 137, 124,6, 122, 121,8, 121, 110,7, 100,1, 28,5
Продукт Кго: 7-(циклобутилметил)-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту КтТа та (бромометил)циклобутану як реагентів, отримували Продукт К20. МСВД розраховано для
СиНізімзО: 203,1059; знайдено 2041134 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-а6): б (рріт) 11,83 (бг5, 1 Н), 7,87 (а, 1 Н), 7,12(а,1 Н), 6,43 (а, 1 Н), 4,13 (9, 2 Н), 2,72 (т, 1 Н), 1,92/1,74 (т-нт, 4 Н), 1,82 (т, 2 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 143,7, 124,2, 101,7, 49,6, 36, 25,6, 18.
Продукт Кар: 7-(2-(диметиламіно)етил|-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Кіа та 2-бромо-М,М- бо диметилетиламін гідроброміду як реагентів, отримували Продукт К2р. МСВД розраховано для
СтоНіта МАО: 206,1168; знайдено 207,1242 (М.Н) форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-авб): б (ррт) 11,84 (Брге, 1 Н), 7,88 (га, 1 Н), 7,16 (й, 1 Н), 6,44 (а, 1
Н),419(2Н),2,6 (1,2 Н), 2,16 (5,6 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,7, 147,5, 143,7, 124,4, 108,1, 101,7, 59,2, 45,5, 42,6.
Продукт Кга: 7-феніл-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КТ та йодобензолу як реагентів, отримували Продукт К24. МСВД розраховано для С:і2НеМзО: 211,0746; знайдено 212,083 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-аб6): б (рріт) 12,1 (Бг5, 1 Н), 7,95 (9, 1 Н), 7,71 (т, 2 Н), 7,54(т,2 Н), 7,59, 1 Н), 7,4 (т, 1 Н), 6,69 (й, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,8, 147,3, 144,6, 137,8, 129,7, 127,4, 124,6, 1241, 109,8, 103,6.
Продукт Каг5: 7-(піримідин-2-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Продукт К1Б (300 мг, 2,011 ммоль, 1 екв.), 2-хлоропіримідин (2,413 ммоль, 1,2 екв.) та безводний КгСОз (417 мг, 3,017 ммоль, 1,5 екв.) нагрівали у ОМЕ (10 мл) за 150 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували та очищували за допомогою препаративної РХ (на С-18
Сетіпі-МХ бмкм колонці, 5 мМ водний МНАНнНСОз-МСМ, градієнт) з отриманням 4-метокси-7-піримідин-2-іл-піроло|2,3-4|піримідину.
Потім отриманий продукт (0,633 ммоль, 1 екв.), М НСІ водний розчин (З мл) та РОО (60 мл) перемішували за 100 "С протягом 1 години. Після завершення реакції, суміш випаровували та очищували за допомогою препаративної РХ (на С-18 Сетіпі-МХ 5 мкм колонці, 5 мМ водний
МНаАНСОз-МСМ, градієнт) з отриманням Продукту Б2сі. МСВД розраховано для СіоН7М50: 213,0651; знайдено 214,0735 |("М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-а6): б (ррт) 12,19 (Бг5, 1 Н), 8,94 (й, 1 Н), 8,01 (в, 1 Н), 7,78 (а, 1 Н), 7,54(1 Н), 6,71 (0,1 Н). 130-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (рріт) 159,7, 158,7, 156, 148,1, 145,2, 123,3, 1201, 111,4, 104,5.
Продукт Ка: 6,8-диметилпіримідої|5,4-р|індолізін-4А(ЗН)-он
Продукт КБ (1,74 г, 11,67 ммоль) розчиняли у ОМЕ (80 мл) та охолоджували до 0 "с.
Повільно додавали гідрат натрію (60 95 дисп., 1,87 г, 46,67 ммоль) та розчин перемішували протягом 30 хвилин за 0"С. Гідроксиламін-О-сульфонову кислоту (2,11 г, 18,67 ммоль) додавали до реакційної суміші та залишали нагріватися до г.ї. та перемішували протягом 20 годин. Воду (100 мл) додавали до реакційної суміші та екстрагували ОСМ (4 х 50 мл). Поєднані органічні шари промивали водою, висушували над Мд5О5. та випарювали.
Частину утвореної у результаті М-аміносполуки (300 мг, 1,83 ммоль) та ацетилацетон (206 мкл, 201 мг 2,01 ммоль) розчиняли у 5 мл оцтової кислоти та нагрівали до 120 "С протягом 2 годин та 30 хвилин, потім додавали ТЕА (5 мл). Потім нагрівали до 120 "С протягом більш ніж 18 годин. Потім додавали 1 мл води та 10 мл метанолу, потім суміш випаровували. Залишок очищували за допомогою препаративної РХ (на С-18 Сетіпі-МХ 5мкм колонці, 5 мМ водний
МНаАНСО:з-Месм, градієнт) з отриманням Продукту Н2І. МСВД розраховано для Сч1НіоМаО: 214,0855; знайдено 215,0935 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР(500 МГц, атвзо-аб) б ррт 12,16 (5, 1 Н), 8 (5, 1 Н), 6,89 (5, 1 Н), 6,68 (4, 1 Н), 2,45 (а,
З Н), 2,44 (5, З Н) 130;2-ЯМР(500 МГц, атв5о-аб) б ррт 159,7, 152,5, 143,4, 141,2, 138,9, 127,7, 115,5, 109,8, 91,2, 21,9, 174
Продукт Каи: 7-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
З застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КТ та 4-йодо-1-метил-1Н- імідазолу як реагентів, отримували Продукт К2и. МСВД розраховано для СтіоНеМ50: 215,0807; знайдено 216,0879 |(М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): б (ррт) 9,24-7,3 (мб, З Н), 7,51 (й, 1 Н), 6,72 (бів, 1 Н), 3,77 (5, З
Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) 121,7, 103,5, 35. 15М-ЯМР (50,6 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 153.
Продукт Кау: 7-(тіофен-3-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту К1а та пінаколового естеру тіофен-3-боронової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2у. МСВД розраховано для
Стон7МзО5: 217,0310; знайдено 218,0390 ((М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 12,14 (5, 1 Н), 7,99 (й, 1 Н), 7,92 (да, 1 Н), 7,71 (да, 1 Н), 7,68 (аа, 1 Н), 7,57 (а, 1 Н), 6,66 (9, 1 Н). 60 1300-ЯМР (125 МГц, МЗМ-а6): 6 (ррт) 158,6, 147, 144,8, 136,3, 127, 123,8, 123,3, 115,1, 109,5,
103,5.
Продукт Каму: 7-(тіофен-2-іл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІБ та 2-йодотіофену як реагентів, отримували Продукт К2м/. МСВД розраховано для СіоН7МзО5: 217,0310; знайдено 218,0384 |(М-Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МеМ-авб): 6 (ррт) 12,2 (Бг5, 1 Н), 8,03 (5, 1 Н), 7,58 (й, 1 Н), 7,43 (ай, 1 Н), 7,39 (аа, 1 Н), 7,07 (аа, 1 Н), 6,69 (а, 1 Н). 130-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (рріт) 158,5, 147,2, 145,3, 138,7, 126, 124,3, 122,8, 119,2, 109,4,104 2.
Продукт Ках: 7-(2,2,2-трифтороетил)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Ка та 2,2,2-трифтороетил трифторометансульфонату як реагентів, отримували Продукт К2х. МСВД розраховано для
СвНеМзО з: 217,0463; знайдено 218,0543 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-а6): б (ррт) 12,08 (Бг5, 1 Н), 7,97 (5, 1 Н), 7,19 (а, 1 Н), 6,57 (а, 1 Н), 5,06 (4,2 Н), 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,5, 148,4, 144,9, 124,7, 124,4, 108,8, 103,2, 45.1. 19г-ЯМР (376,5 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) -70,3.
Продукт Кау: 7-(1,3-тіазол-2-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту К16б та 2-йодотіазолу як реагентів, отримували Продукт К2сК. МСВД розраховано для СеоНеМаО5: 218,0262; знайдено 219,0335 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МесСм-аз) б ррт 8,5 (5, 1 Н), 7,62 (9, 1 Н), 7,52 (а, 1 Н), 7,22 (9, 1 Н), 6,51 (а, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, МесСм-аз) б рріт 154,5, 137,9, 116,8, 114,8, 104,2.
Продукт К22: 7-І(З-(диметиламіно)пропіл|-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту К1а та З-диметиламінопропіл хлорид гідрохлориду як реагентів, отримували Продукт К27. МСВД розраховано для С11НівєМаО: 220,1324; знайдено 221,1401 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): б (ррт) 11,84 (ріг, 1 Н), 7,88 (5, 1 Н), 7,13 (9, 1 Н), 6,44 (0,1 Н), 412(02Н),215162Н),21 (5,6 Н), 1,85 (р, 2 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (рріт) 158,8, 147,4, 143,8, 124,2, 108,2, 101,7, 56,4, 45,6, 43, 28,6.
Продукт Кагаа: 7-(З-метилфеніл)-ЗН,4Н,7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІр та З-йодотолуолу як реагентів, отримували Продукт Б2аа. МСВД розраховано для СізНії:МзО: 225,0902; знайдено 226,098 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-аб): 6 (ррт) 12,08 (Бг5, 1 Н), 7,95 (й, 1 Н), 7,52 (Брг5, 1 Н), 7,49 (ат, 1
Н), 7,46 (а, 1 Н), 7,41 (1 Н), 7,22 (рга,, 1 Н), 6,67 (а, 1 Н), 2,39 (5, З Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (ррт) 158,8, 147,3, 144,6, 139,2, 137,8, 129,5, 128,1, 125,2, 124,2, 121,8, 109,7, 103,5, 21 4.
Продукт Кгар: 7-(4-метилфеніл)-ЗН,4Н,7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукт КТБ та 4-йодотолуолу як реагентів, отримували Продукт Б2аб. МСВД розраховано для СізНії:МзО: 225,0902; знайдено 226,0987 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (рріт) 12,06 (Ьг5, 1 Н), 7,93 (5, 1 Н), 7,58 (ат, 1 Н), 7,44 (а, 1 Н), 7,33 (дт, 1 Н), 6,66 (й, 1 Н), 2,37 (5, З Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,8, 147,3, 144,5, 136,8, 135,4, 130,1, 124,5, 1241, 109,6, 103,4, 21.
Продукт Кгас: 7-бензил-ЗН.4Н,7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Кіа та бензил броміду як реагентів, отримували Продукт К2ас. МСВД розраховано для СізНіїМзО: 225,0902; знайдено 226,0986 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-ав): 6 (ррт) 11,91 (рг5, 1 Н), 7,91 (5, 1 Н), 7,36-7,17 (т, 5 Н), 7,2 (а, 1
Н), 6,49 (й, 1 Н), 5,34 (5, 2 Н). 1300-ЯМР (100 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 1441, 124,3, 102,2, 48.1.
Продукт Кгад: 6-метил-7-феніл-ЗН-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КТ та йодобензолу як реагентів, отримували 4-метокси-7-феніл-піроло|2,3-4Я|піримідин (без гідролізу).
Цей неочищений продукт (450 мг, 2 ммоль) розчиняли у ТНЕ (18 мл) перемішували за мінус 60 78 "С, потім додавали розчин ІА (1,8 М, 1,7 мл, З ммоль). Через годину пермішування за мінус
78 "С, додавали розчин йодметану (190 мкл, З ммоль) у ТНЕ (5 мл) та продовжували перемішування протягом 90 хвилин. Потім реакційну суміш розводили сольовим розчином (10 мл), випаровували над целітом та очищували за допомогою флеш-хроматографії (Гексан-
ЕЕО-7-1).
Утворений у результаті неочищений продукт (400 мг, 1,6 ммоль) розчиняли у конц. НС водному розчині (330 мкл, «12,2 М, 4 ммоль) та РОО (5 мл) та перемішували за 100 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції, суміш частково випаровували та утворену суспензію фільтрували. Тверду речовину на фільтрі промивали водою та висушували з отриманням
Продукту Н2дє. МСВД розраховано для СізНіиМзО: 225,0902; знайдено 226,0985 (МАН) форма). "Н-ЯМР(500 МГц, М5М-а6) 6 ррт 11,94 (5, 1 Н), 7,76 (й, 1 Н), 7,55 (іт, 2 Н), 7,49 (т, 1 Н), 7,4 (ат, 2 Н), 6,41 (а, 1 Н), 2,17 (9, З Н). 1300-ЯМР(125 МГц, М5М-аб) б ррт 158,4, 143,6, 136,2, 132,6, 129,6, 128,7, 128,5, 100,9, 13,3.
Продукт Кагає: 7-(4-фторофеніл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 3, виходячи з Продукту КТЬ та 4-фторойодобензолу як реагентів, отримували Продукт К2ає. МСВД розраховано для Сі2НвЕМзО: 229,0651; знайдено 230,0714 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): 6 (ррт) 12,12 (рів, 1 Н), 7,95 (й, 1 Н), 7,74 (т, 2 Н), 7,48 (0,1 Н), 7,39 (т, 2 Н), 6,68 (й, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,7, 126,8, 124,2, 116,4, 103,5.
Продукт Кгаї: б-хлоро-7-феніл-ЗН-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 3, виходячи з Продукту КТЬ та йодобензолу в якості реагентів, отримували 4-метокси-7-феніл-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин (без гідролізу).
Неочищений продукт (394 мг, 1,75 ммоль) розчиняли у ТНЕ (14 мл) перемішували за мінус 78 "С, потім додавали розчин ОА (1,8 М, 1,2 мл, 2,16 ммоль). Через одну годину перемішування за мінус 78 "С, додавали розчин гексахлоретану (632 мг, 2,63 ммоль) у ТНЕ (5 мл), та продовжували перемішування протягом 90 хвилин. Потім реакційну суміш розводили сольовим розчином (10 мл), випаровували над целітом та очищували за допомогою флеш- хроматографії (Гексан-ЕЕО-9-1).
Зо Утворений у результаті неочищений продукт (110 мг, 0,42 ммоль) розчиняли у конц. НОСІ водному розчині (82 мкл, «12,2 М, 1 ммоль) та РО (5 мл) та перемішували за 100 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції, суміш частково випаровували та утворену суспензію фільтрували. Тверду речовину на фільтрі промивали водою та висушували з отриманням
Продукту Н2ап. МоСВД розраховано для Сі2НеМзОСІ: 245,0356; знайдено 246,043 (МАН): форма). "Н-ЯМР(500 МГц, М5М-аб) 5 ррт 12,16 (5, 1 Н), 7,88 (5, 1 Н), 7,6-7,52 (т, 5 Н), 6,78 (в, 1 Н). 13002-ЯМР(125 МГц, М5М-аб) б ррт 157,6, 148,2, 145,3, 101,6.
Продукт Кгаї: 6-йодо-7-метил-ЗН-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Перемішаний розчин Продукту Ка (8 г, 52,1 ммоль) в абс. ОМЕ (50 мл) охолоджували до 0 "С, потім додавали гідрид натрію (3,13 г, 60 95 дисп. у мінеральній олії, 78,2 ммоль, 1,5 екв.), та перемішували протягом 20 хвилин за г. в амосфері Аг. Метил йодид (8,2 г, 57,2 ммоль, а-2,28, 3,6 мл) додавали до реакційної суміші та перемішували протягом 1,5 годин за гії. Суміш виливали у воду (50 мл). Утворювалася тверда сполука, яку відфільтровували.
Частину утвореної у результаті М-метильованої сполуки (500 мг, 2,98 ммоль) розчиняли у 5 мл абс. ТНЕ та охолоджували до мінус 78 "С. Потім додавали 2М ІА (1,7 мл, 3,4 ммоль) по краплинах. Суміш перемішували за мінус 78 "С протягом 1 години, потім додавали йодид (757 мг, 2,98 ммоль). Розчин залишали нагріватися до г.ї. та перемішували протягом 22 годин, потім додавали 5 мл води. Утворювалася тверда сполука, яку відфільтровували з отриманням
Продукту Вга). МСВД розраховано для С7НвІМзО: 274,9556; знайдено 275,9634 (МАН) форма). "Н-ЯМР(500 МГц, атвзо-аб) б ррт 11,97 (5, 1 Н), 7,85 (5, 1 Н), 6,79 (5, 1 Н), 3,64 (5, З Н) 13072-ЯМР(500 МГц, атв5о-аб) б ррт 157,3, 149,1, 144,2, 111,4, 110,3, 80,4, 33,2
Продукт кагаї!: б-йодо-7-(2-триметилсилілетоксиметил)-ЗН-піроло|2,3-а піримідин-4-он 233 мг (0,в2ммоль) 2-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уметокси|етилтриметилсілану розчиняли у 4 мл сухого ТНЕ та охолоджували до мінус 78 "С та додавали 500 мкл (1,8 М маточний розчин, 0,9 ммоль, 1,1 екв.) (СА. Суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 40 хвилин за мінус 78 "С, потім додавали 208 мг йоду (0,82 ммоль, 1 екв.) та залишали нагріватися до гІ. Суміш перемішували протягом 40 хвилин, потім додавали воду. Розчин екстрагували ЕЕО (2 х 15 мл), поєднану органічну фазу висушували (сульфат магнію) та випарювали. Залишок бо очищували за допомогою флеш-хроматографії (Елюент: гептан-ЕЕО градієнт).
Утворений у результаті неочищений //- 2-(4-хлоро-б-йодо-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уметокси|єтилтриметилсілан розчиняли у З мл РОО та З мл води та додавали 166 мг (3,98 ммоль) літій гідроксид гідрату. Суміш нагрівали та перемішували за 110 "С протягом 5 годин.
Розчин охолоджували до г.ї., потім додавали 1 М НСЇ до рН 3-4. утворювалася тверда сполука, яку відфільтровували, та промивали водою з утворенням Продукту Кааї.
МСВД розраховано для Сі2Н'івіМзО»2г5і: 391,0213; знайдено 392,0298 (МАН) форма). "Н-ЯМР(500 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 12,1 (Ббг5, 1 Н), 7,91 (й, 1 Н), 6,84 (5, 1 Н), 5,45 (5, 2Н),
З,51(т, 2Н), 0,82 (т, 2Н), -0,08 (5, 9Н). 130;2-ЯМР(500 МГц, ОМ50-46) б ррт 157,3, 149,9, 144,8, 112,9, 110,5, 79,3, 73,7, 66,0, 17,5.
Продукт Кгат: 7-(3,4,5-ііметоксифеніл)-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІБ та 5-йодо-1,2,3- триметоксибензолу як реагентів, отримували Продукт К2ат. МСВД розраховано для
Сі5НіБМзОха: 301,1063; знайдено 302,1138 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-4а6): б (ррт) 12,07 (Бг5, 1 Н), 7,95 (й, 1 Н), 7,49 (а, 1 Н), 6,99 (5,2 Н), 6,66 (9, 1 Н), 3,82 (5, 6 Н), 3,7 (5, З Н). 1300-ЯМР (125 МГц, МЗМ-аб): б (ррт) 144,5, 124,6, 103,2, 103, 60,6, 56,6.
Продукт Кагап: 7-(3,5-дихлорофеніл)-ЗН.4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту КтТа та
З,5-дихлорофенілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2гап. МОСВД розраховано для С12Н7СіМзО: 278,9966; знайдено 280,0040 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МеМ-аб): 6 (ррт) 12,03 (мог, 1 Н), 8,03 (5,1 Н), 7,95:а9,2 Н), 7,64(1 Н), 7,63 (й, 1 Н), 6,71 (а, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 145,3, 126,7, 123,8, 122,7,104,4
Продукт Кагао: 7-(З-хлоро-5-метоксифеніл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту Кіа та З-хлоро-5- метоксифенілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2ао. МСВД розраховано для СізНіоСІМзО»: 275,0461; знайдено 276,0541 (М.Н) форма). "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-ав): 6 (ррт) 12,18 (5,1 Н), 8 (а, 1 Н), 7,6 (а, 1 Н), 7,51 (1, 1 Н), 7,33 (ї, 1 Н), 7,08 (її, 1 Н), 6,69 (а, 1 Н), 3,85 (5, З Н).
Зо 1300-ЯМР (100 МГц, М5М-аб): б (рріт) 161, 158,7, 147,5, 145, 139,7, 134,5, 124, 116,3, 112,7, 110,2, 109,4, 104, 56,4
Продукт Кгар: 7-(3,5-диметоксифеніл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту КтТа та 2-(3,5-диметокси)- феніл-4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2)-діоксоборолану як реагентів, отримували Продукт К2ар. МСВД розраховано для С14НізМзОз: 271,0957; знайдено 272,1030 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-аб): б (рріт) 12,11 (5, 1 Н), 7,95 (а, 1 Н), 7,52:(а,1 ), 6,91 (4,2 Н), 6,66 (9, 1 Н), 6,54 (І, 1 Н), 3,8 (5,6 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,5, 124,2, 103,5, 103,1, 98,9.
Продукт Кгад: 7-(3,4-дихлорофеніл)-ЗН.4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту КІ (-фГта 3,4-дихлорофенілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2гад. МОВД розраховано для С12Н7СіМзО: 278,9966; знайдено 280,003 ((М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-аб6): 6 (ррт) 12,21 (Бг5, 1 Н), 8,15 (ї, 1 Н), 8,02 (Бг5, 1 Н), 7,82 (а, 1 Н), 7,682 (а, 1 Н), 7,61 (а, 1 Н), 6,72 (9, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 145,1, 131,5, 125,9, 124,3, 123,8, 104,2.
Продукт Кгааг: 7-(4-хлоро-3-фторофеніл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІр та 4-хлоро-3- фторойодобензолу як реагентів, отримували Продукт К2агм. МСВД розраховано для
Сі2Н7СІЕМзО: 263,0262; знайдено 264,0339 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,21 (5, 1 Н), 8,02 (9, 1 Н), 7,97 (аа, 1 Н), 7,77 (да, 1 Н), 7,72 (да, 1 Н), 7,6 (а, 1 Н), 6,72 (9,1 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (рріт) 145,1, 131,5, 123,7, 121,5, 112,8, 104,2.
Продукт Кгав: 7-(4-хлоро-3-метоксифеніл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 3, виходячи з Продукту КТБЬ та 2-хлоро-5-йодоанізолу як реагентів, отримували Продукт РБ2а5. МСВД розраховано для СізНіоСіІМзО»: 275,0461; знайдено 276,0537 |(М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,15 (бг5, 1 Н), 7,98 (Бг5, 1 Н), 7,58 (й, 1 Н), 7,57 (4,1 Н), 7,49 (а, 1 Н), 7,36 (ад, 1 Н), 6,7 (9, 1 Н), 3,93 (5, З Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,7, 155,3, 147,4, 144,8, 137,7, 130,5, 124,2, 119,8, 60 117,3, 110, 109,4, 103,7, 56,9.
Продукт Кгааї: 7-(3,4-діметоксифеніл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту К1ТБ0 та пінаколового естеру 3,4-диметоксифенілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2аї. МОВД розраховано для С14НізМзОз: 271,0957; знайдено 272,103 (МАН): форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 7,92 (а, 1 Н), 7,43 (а, 1 Н), 7,25 (й, 1 Н), 7,19 (ад, 1 Н), 7,08 (9, 1 Н), 6,65 (й, 1 Н), 3,8 (5, 6 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) 144,5, 124,6, 116,9, 112,2, 109,3, 103,1, 56,3.
Продукт Кгаиц: 4-ї4-оксо-ЗН.4Н,7 Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-7-іл)убензонітрил
Із застосуванням Загальної процедури 3, виходячи з Продукту КТЬ та 4-йодобензонітрилу як реагентів, отримували Продукт К2ац. МСВД розраховано для СізНаМаО: 236,0698; знайдено 237,0775 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-абвб): 6 (рріт) 12,25 (Бг5, 1 Н), 8,05 (т, 2 Н), 8,03 (т, 2 Н), 8,02 (ргв, 1
Н), 7,66 (а, 1 Н), 6,75 (а, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, МЗМ-а6): 6 (ррт) 147,6, 145,2, 141,5, 134, 124,6, 123,6, 119, 110,6, 109,4, 104,7.
Продукт Кгау: 7-І4-«трифторометил)феніл|-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту Кб та 4- йодобензотрифлуориду як реагентів, отримували Продукт К2ам. МСВД розраховано для
СізНвЕзМзО: 279,0619; знайдено 280,0691 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,23 (рг5, 1 Н), 8,02 (т, 2 Н), 8,01 (а, 1 Н), 7,92(т, 2 Н), 7,63 (й, 1 Н), 6,74 (9, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,7, 147,6, 145,1, 126,9, 124,7, 123,8, 110,4, 104,5 5М-
ЯМР (50,6 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) 170,9.
Продукт Кгаму: 7-І4--(дифторометил)феніл|-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту К1Б та 1-(дифторометил)-4- йодобензолу як реагентів, отримували Продукт К2ам. МОСВД розраховано для СізНеоР2МзО: 261,0714; знайдено 262,0784 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,17 (ргв, 1 Н), 7,99 (й, 1 Н), 7,91 (т, 2 Н), 7,75(т, 2 Н), 7,58(4,1 НН), 7,124, Н), 6,72 (9,1 Н).
Зо 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,9, 127,2, 124,7, 123,9, 115,1, 1041.
Продукт Кгах: 7-(4-(гідроксиметил)феніл|-ЗН.4Н, 7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукт К1Б6 та 4-йодобензилового спирту як реагентів, отримували Продукт К2ах. МСВД розраховано для СізНі:МзО»: 241,0851; знайдено 242,0925 |(М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-ав6): 6 (ррт) 12,07 (Бгв, 1 Н), 7,94 (в, 1 Н), 7,66 (т, 2 Н), 7,47 (т, 2 Н), 7,45а,1 Н), 6,67 (9,1 Н), 5,91 (1, 1 Н), 4,56 (9,2 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,9, 147,4, 144,6, 142,2, 136,6, 127,6, 124,3, 1242, 109,9, 103,5, 62,8.
Продукт Кгау: 7-(4-хлорофеніл)-ЗН,4Н,7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІр та 1-хлоро-4- йодобензолу як реагентів, отримували Продукт Б2ау. МСВД розраховано для С:і2НаеСіІМзО: 245,0356; знайдено 246,0427 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МЗМ-аб): б (рріт) 12,15 (Бг5, 1 Н), 7,97 (й, 1 Н), 7,78 (ат, 1 Н), 7,61 (ат, 1
Н), 7,53(4,1 Н), 6,7 (9, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, ММ-аб): 6 (ррт) 158,7, 147,3, 144,8, 136,7, 131,7, 129,6, 126,1, 123,9, 109,9, 103,9.
Продукт Кга?: 7-(4-(диметиламіно)феніл|-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту КтТа та 4-(диметиламіно)фенілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2а;. МСОВД
БО розраховано для С14Ні4М4О: 254,1168; знайдено 255,1243 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-ав): 6 (ррт) 11,98 (брі5, 1 Н), 7,89 (а, 1 Н), 7,43 (т, 2 Н), 7,33 (9, 1 Н), 6,82 (т, 2 Н), 6,61 (й, 1 Н), 2,94 (5, 6 Н). 1300-ЯМР (100 МГц, МЗМ-аб): 6 (ррт) 144,1, 125,6, 124,3, 112,7, 102,7, 40,6.
Продукт Кава: 7-(4-(трифторометокси)феніл|-ЗН,4Н, 7Н-піролої|2,3-4|піримідин-4-он
ІЗ застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІ!Б та 1-йодо-4- (трифторометокси)бензолу як реагентів, отримували Продукт К2ра. МСВД розраховано для
СізНвЕзМзО»: 295,0569; знайдено 296,0648 |((М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-авб): б (ррт) 12,15 (5, 1 Н), 7,97 (й, 1 Н), 7,86 (т, 2 Н), 7,56 (т, 2 Н), 7,54 (т, 1 Н), 6,71 (а, 1 Н). 60 130-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,8, 126,4, 124,1, 122,5, 103,9.
Продукт К2рБ: 7-(4-(бензилокси)феніл|-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту Кб та 4- бензилоксийодобензолу як реагентів, отримували Продукт К2рЬ. МСОСВД розраховано для
СтеНіБМзО»: 317,1164; знайдено 318,1243 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МеМ-абв): б (ррт) 12,05 (бг5, 1 Н), 7,92 (й, 1 Н), 7,59 (ат, 2 Н), 7,48 (ат, 2
Н), 7,41 (9, 1 Н), 7,41 (т, 2 Н), 7,35 (т, 1 Н), 7,16 (дат, 2 Н), 6,65 (9, 1 Н), 5,18 (5,2 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-абв): 6 (рріт) 158,8, 157,6, 147,3, 144,4, 137,4, 131, 129, 128,4, 128,2, 126,1, 124,3, 115,7, 109,4, 103,1, 69,9.
Продукт Кабс: 7-(5-метилтіофен-2-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
ІЗ застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІ!Б та 2-йодо-5- метилтіофену як реагентів, отримували Продукт Б2бс. МСВД розраховано для С11НеМз3зО5: 231,0466; знайдено 232,0541 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (400 МГц, МЗМ-а6): б (рріт) 12,17 (Ббг5, 1 Н), 7,99 (а, 1 Н), 7,49(а,1 Н), 7,14 (а, 1 Н), 6,76 (ад, 1 Н), 6,67 (а, 1 Н), 2,46 (9, з Н). 1300-ЯМР (100 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 145, 124.2, 123,9, 119,4, 103,9, 15,4.
Продукт К2ва: 7-(5-хлоротіофен-2-іл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІр та 2-хлоро-5- йодотіофену як реагентів, отримували Продукт Б2ра. МОСВД розраховано для СіоНеМзО5СЇІ: 250,9920; знайдено 252,0005 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, атвзхо-аб) б ррт 12,28 (рг5, 1 Н), 8,07 (а, 1 Н), 7,67 (а, 1 Н), 7,3 (а, 1 Н), 7,13 (а,1 Н), 6,72 (а, Н), 1300-ЯМР (500 МГц, діт5о-йб6) б ррт 158,4, 146,8, 145,6, 136,4, 125,5, 124,6, 123,3, 117,5, 109,3, 104,6.
Продукт К2бе: 7-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту КТа та 1,4-бензодіоксан-б- боронової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2бе. МСВД розраховано для Сі4НіїМзОз: 269,0800; знайдено 270,0881 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, мМеМм-ав): б (ррт) 12,05 (Юг5, 1 Н), 7,92(а,1 ), 7,4(а,1 НН), 7,22(а, 1 Н), 7,13 (да, 1 Н), 6,99 (й, 1 Н), 6,63 (0, 1 Н), 4,33-4,25 (т, 4 Н).
Зо 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,4, 124,3, 117,7, 117,6, 113,8, 103,2.
Продукт К2БГ: 7-(2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту Кіа та 3,4-метиленедіоксифенілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2Б. МОвВД розраховано для СізНеМзОз: 255,0644; знайдено 256,0719 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-а6): 6 (рріт) 12,05 (рг5, 1 Н), 7,924, 1 НН), 7,4 (а, 1 нн), 7,294, 1 Н), 7,12 (да, 1 Н), 7,05 (а, 1 Н), 6,63 (9, 1 Н), 6,11 (5, 2 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,5, 124,5, 118,2, 108,7, 106,5, 103,1, 102,2.
Продукт К2гБа: 7-(нафтален-2-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту К1а та 2-нафталенборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2бд. МСВД розраховано для СівНіїМзО: 261,0902; знайдено 262,0982 |(М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,14 (5, 1 Н), 8,25 (4, 1 Н), 8,09 (й, 1 Н), 8,01 (т, 1 Н), 8,01 (т, 1 Н), 8 (5, 1 Н), 7,91 (аа, 1 Н), 7,63 (0, 1 Н), 7,6 (т, 1 Н), 7,57 (т, 1 Н), 6,74 (90,1 Н), 1300-ЯМР (125 МГц, МЗМ-а6): б (ррт) 158,8, 147,6, 144,8, 135,4, 133,4, 132, 129,4, 128,4, 128,2, 127,4, 126,9, 124,4, 123,5, 122,3, 109,9, 103,8.
Продукт К2БИ: 7-ІЗ-«(трифторометил)феніл|-ЗН,4Н, 7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту К1б та 3- йодобензотрифториду як реагентів, отримували Продукт К2рИ. МОСВД розраховано для
СізНвЕзМзО: 279,0620; знайдено 280,0699 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МеМм-абв): б (ррт) 12,19 (рг5, 1 Н), 8,18 (рі5, 1 Н), 8,07 (ат, 1 Н), 8,02 (а, 1
Н), 7,79 0, 1 Н), 7,77 (дт, 1 Н), 7,65 (4, 1 Н), 6,73 (й, 1 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (рріт) 145,1, 131,1, 128,3, 124, 123,9, 121, 1041.
Продукт КОебі: 7-13-(4-метилпіперазин-1-ілуметилІфеніл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту К16 та пінаколового естеру 3- (4-метил-1-піперазинілметил)бензолборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2рбі.
МСВД розраховано для СтівНгїМ50: 323,1746; знайдено 324,1828 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 12,37/12,2/11,95 (рг5, З Н), 8,04 (Бг5, 1 Н), 7,98 (5,1 Н), 7,91 (дат, 1 Н), 7,67 (дт, 1 Н), 7,63 (а, 1 Н), 7,62 (, 1 Н), 6,72 (й, 1 Н), 4,49 (рів, 2 Н), 3,8-3,3 (Бит, (510) 8 Н), 2,8 (рів, З Н).
1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,8, 130,3, 130, 127,3, 125,7, 124, 103,9, 58,7, 42,7.
Продукт Каб): 7-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КТ та З-йодобензилового спирту як реагентів, отримували Продукт К2Б). МСВД розраховано для СізНіїМзО»: 241,0851; знайдено 242,0935 |(М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): б (ррт) 12,11 (бг5, 1 Н), 7,95 (й, 1 Н), 7,64 (Би, 1 Н), 7,55 (ат, 1
Н), 7,48 (Й, 1 Н), 7,46 (й, 1 Н), 7,35 (дт, 1 Н), 6,68 (9, 1 Н), 4,58 (5,2 Н), 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (ррт) 158,8, 147,4, 144,6, 144,4, 137,7, 129,4, 125,4, 1242, 123, 122,5, 109,7,103,5, 62,9.
Продукт К2БК: 7-(З-хлорофеніл)-ЗН,4Н, 7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІр та 1-хлоро-3- йодобензолу як реагентів, отримували Продукт Б20К. МОСВД розраховано для С:і2НаеСіІМзО: 245,0356; знайдено 246,0437 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-абвб): б (рріт) 12,17 (Бг5, 1 Н), 8 (й, 1 Н), 7,92 (т, 1 Н), 7,74 (дт, 1 Н), 7,58 (9, 1 Н), 7,57 (Ї, 1 Н), 7,47 (дт, 1 Н), 6,7 (0, 1 Н). 1300-ЯМР (100 МГц, М5М-аб): б (рріт) 145, 131,3, 127,2, 124,1, 123,9, 122,9, 104.
Продукт К2БІ: 7-(З-фторофеніл)-ЗН,4Н, 7Н-піролої|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 3, виходячи з Продукту К1Б та 1-фторо-3-йодбензола як реагентів, отримували Продукт В2БІ. МСВД розраховано для С12НаМзОЕ: 229,0651; знайдено 230,0729 (МАН): форма)|. "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-а6): 6 (рріт) 12,17 (Бгв5, 1 Н), 7,99 (а, 1 Н), 7,72 (дт, 1 Н), 7,64 (т, 1
Н), 7,58 (49, 1 Н), 7,58 (т, 1 Н), 7,25 (т, 1 Н), 6,71 (а, 1 Н). 1300-ЯМР (100 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,9, 131,4, 130,9, 123,9, 120,2, 114, 111,6. 19г-ЯМР (376,5 МГц, МЗМ-аб): б (рріт) -111,7.
Продукт Карт: 7-ІЗ-(диметиламіно)феніл|-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту Кіа та 3-(М,М- диметиламіно)фенілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2бт. МОСВД розраховано для С14Ні4М4О: 254,1168; знайдено 255,1229 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,04 (рг5, 1 Н), 7,92 (9,1 Н), 7,45(4,1Н), 7,31 Н),
Коо) 6,94 (т, 1 Н), 6,93 (дт, 1 Н), 6,74 (дт, 1 Н), 6,65 (й, 1 Н), 2,95 (5, 6 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,3, 129,9, 124,4, 112,4, 111,4, 108,6, 103,1, 40,5.
Продукт КаБп: 7-ІЗ3-( морфолін-4-ілуфеніл|-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту КтТа та
З-(морфоліно)фенілборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2бп. "Н-ЯМР (400
МГц, МЗМ-аб): 6 (ррт) 12,05 (Ббг5, 1 Н), 7,93 (5, 1 Н), 7,47 (а, 9-3,53 Гц, 1 Н), 7,36 (ї, 9У-8,13 Гц, 1
НІ, 7,19 (, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 7,11 (да, 9У-1,27, 7,93 Гу, 1 Н), 6,98 (аа, 9У-1,96, 8,49 Гц, 1 Н), 6,65 (й, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 3,75 (І, У-4,61 Гц, 4 Н), 3,18 (її, 9У-4,61 Гц, 4 Н).
Продукт Кагбо: 7-ІЗ-«(трифторометокси)феніл|-ЗН,4Н, 7Н-піролої|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КІ "пла
З-(трифторометокси)йодобензолу як реагентів, отримували Продукт К2бо. МСВД розраховано для СізНвЕзМаО»: 295,0569; знайдено 296,0651 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,91 (5, 1 Н), 8 (5, 1 Н), 7,87 (ї, 1 Н), 7,82 (аа, 1 Н), 7,68 (01 Н), 7,6 (а, 1 Н), 7,41 (ада, 1 Н), 6,71 (а, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 145,1, 131,5, 123,9, 123,2, 119,5, 1171,1041.
Продукт Кабр: 7-(З-метоксифеніл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КТБ та З-йодоанізолу як реагентів, отримували Продукт К2бр. МСВД розраховано для СізНіїМзО»: 241,0851; знайдено 242,0928 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,1 (рг5, 1 Н), 7,95(а,1 НН), 7,51(40,1 НН), 744 (1 Н), 7,31 (т, 1 Н), 7,3 (т, 1 Н), 6,98 (ат, 1 Н), 6,67 (й, 1 Н), 3,82 (5, З Н). 1300-ЯМР (100 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,6, 130,4, 124,2, 116,7, 112,9, 110,5, 103,5.
Продукт К2ба: 7-ІЗ-(бензилокси)феніл|-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КТБ та 1-бензилокси-3- йодобензолу як реагентів, отримували Продукт К2бд. МОСВД розраховано для Счі9Ні5МзО»2: 317,1164; знайдено 318,1235 (М.Н): форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,1 (Бг5, 1 Н), 7,95 (й, 1 Н), 7,51 (й, 1 Н), 7,51-7,31 (т, 5
Н), 7,44 (, 1 Н), 7,41 (т, 1 Н), 7,32 (ат, 1 Н), 7,05 (дт, 1 Н), 6,68 (9, 1 Н), 5,18 (5, 2 Н). 130-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,6, 130,5, 124,1, 116,8, 113,6, 111,4, 103,6, 70.
Продукт Кабг: 7-(б-метилпіридин-2-іл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он бо ІЗ застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту КБ та 2-йодо-6-
метилпіридину як реагентів, отримували Продукт К2рг. МСВД розраховано для Счі2НіоМаО: 226,0855; знайдено 227,0933 |(М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): б (ррт) 12 (Брг5, 1 Н), 8,25 (ат, 1 Н), 8,05 (5,1 Н), 7,9 (ї, 1 Н), 7,88 (9, 1 Н), 7,25 (дт, 1 Н), 6,68 (0, 1 Н), 2,52 (5, З Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,9, 139,5, 122, 121,8, 113,8, 103,7, 24 4.
Продукт Кагбв: 7-(6б-метоксипіридин-2-іл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Суміш Продукту Ка (1,0 г, 6,51 ммоль) ), 2-йодо-6-метокси-піридину (2,35 г, 9,77 ммоль, 1,5 екв.), мідь(І)-йодиду (125 мг, 0,65 ммоль, 0,1 екв.), триосновного фосфату калію (2,76 г, 13 ммоль, 2 екв.), (1К,2К)-(-)-1,2-діаміноциклогексану (74 мг, 0,65 ммоль, 0,1 екв.) у РОО (50 мл) перемішували в інертній атмосфері протягом 4 годин за 100 "С. Неорганічні домішки відфільтровували та фільтрат випаровували. Утворена у результаті залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (ОСМ).
Арильований продукт (920 мг, 3,5 ммоль) та моногідрат гідроксиду літію (1,48 г, 35 ммоль) перемішували у суміші РОО (15 мл) та води (15 мл) за 110 "С протягом 24 годин. Залишок підкислювали водн. НСІ розчином (1 М, 50 мл) та отриманий у результаті осад відфільтровували та висушували з отриманням Продукту Н2б5. МСВД розраховано для Счі2НіоМаОг2: 242,0804; знайдено 243,0884 |(М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав): б (рріт) 12,21 (рі5, 1 Н), 8,08 (49, 1 Н), 8,03 (5, 1 Н), 7,94 (а, 1 Н), 7,9 (1,1 Н), 6,78 (аа, 1 Н), 6,7 (9, 1 Н), 3,94 (5, З Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (ррт) 163,2, 158,5, 147,6, 147,4, 144,9, 141,9, 121,9, 111,2, 108,4, 108,4, 103,8, 53,9.
Продукт Каб: 7-(нафталін-1-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту К1а та 1-нафталінборонової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2БІ. МСВД розраховано для СтівНі:МзО: 261,0902; знайдено 262,0984 |(М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 12,04 (5, 1 Н), 8,12 (а, 1 Н), 8,09 (а, 1 Н), 7,78 (9, 1 Н), 7,67 (1 Н), 7,61 (дт, 1 Н), 7,6 (0, 1 Н), 7,51 (іт, 1 Н), 7,39(а,1 НН), 7214,1 Н),6,77 (9,1 Н), 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (ррт) 158,9, 149,2, 144,6, 134,2, 134,1, 130,4, 129,5, 128,7, 127,8, 127,2, 126,4, 126,3, 126, 123, 108,7, 103,1
Зо Продукт Кави: 7-(піридин-3-іл)-ЗН,4Н, 7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту Кіа та піридин-3-боронової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2би. МСВД розраховано для Си1НаМаО: 212,0698; знайдено 213,0774 |(Ма-Н): форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) 12,29 (5, 1 Н), 8,55 (ай, 1 Н), 8,47 (да, 1 Н), 8,06 (рг5, 1
Н), 8,034, 1 Н), 7,9(4,1 Н), 7,4 (1 Н), 6,7 (а, 1 Н). 130-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 149,1, 145, 139,4, 122,5, 122, 116,9, 104. 15М-ЯМР (50,6 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 171,2.
Продукт КабБу: 7-(піридин-4-іл)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 2, виходячи з Продукту КТа та пінаколового естеру піридин-4-боронової кислоти як реагентів, отримували Продукт К2бу. МСВД розраховано для
Сі Нема: 212,0698; знайдено 213,0773 (МАН): формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-ав6): б ррт 12,31 (рів, 1 Н), 8,69 (т, 2 Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,99 (т, 2 Н), 7,73 (а, 1 Н), 6,76 (й, 1 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 151,3, 145,6, 122,8, 117,3, 105.
Продукт Карму: 7-(1-(аіфторометил)-1Н-піразол-4-іл|-ЗН,4Н, 7Н-піролої|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту К1Б та 1-(дифторометил)-4- йодо-1Н-піразолу як реагентів, отримували Продукт К2бм/. МСВД розраховано для СчіоНо2М5О: 251,0619; знайдено 252,0682 |((М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 11,88 (Юг5, 1 Н), 8,83 (й, 1 Н), 8,4 (а, 1 Н), 8,03 (5, 1 Н), 7,91 (1 Н), 7,58 (а, 1 Н), 6,69 (й, 1 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 145,2, 136,2, 123,2, 121,3, 111, 104.
Продукт Карх: 7-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури З, виходячи з Продукту К16 та 4-йодо-1-метил-1 Н- піразолу як реагентів, отримували Продукт В20бх. МСВД розраховано для СіоНеМ5О: 215,0807; знайдено 216,0889 |(М--Н)" формаї. "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 12,12 (Бг5, 1 Н), 8,27 (5, 1 Н), 7,96 (5,1 Н), 7,91 (а, 1 Н), 7,42 (9, 1 Н), 6,63 (й, 1 Н), 3,89 (5, З Н). 1300-ЯМР (125 МГц, МЗМ-а6): б (ррт) 158,6, 146,9, 144,7, 132,1, 124,3, 123,4, 121,4, 109, 103,4, 38,5. бо Продукт КаБу: 7-(пропан-2-іл)-ЗН,4Н,7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту К1Та та 2-йодопропану як реагентів, отримували Продукт Б2бу. МСВД розраховано для СеНіМзО: 177,0902; знайдено 178,0979 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, МеМм-ав): б (ррт) 11,83 (ріг, 1 Н), 7,87 (5,1 Н), 7,24 (40,1 Н), 6,47 (й, 1 Н), 4,85 (зері., 1 Н), 1,42 (а, 6 Н). 1305-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): б (рріт) 158,8, 146,8, 143,5, 120,7, 108,2, 102, 46,5, 23. 15М-ЯМР (50,6 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 168.
Продукт Кг2са: 7-циклобутил-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту КТа та циклобутил бромиду як реагентів, отримували Продукт Б2са. МСВД розраховано для СтоНіМзО: 189,0902; знайдено 190,0974 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 11,85 (Бг5, 1 Н), 7,88 (Бг5, 1 Н), 7,09 (й, 1 Н), 6,44 (а, 1 Н), 3,70 (т, 1 Н) 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 158,7, 147,7, 143,8, 125,1, 108,1, 101,7, 31,8.
Продукт Каср: 7-(1-метилпіперидин-4-іл)-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 4, виходячи з Продукту Кіа та 4-гідрокси-1- метилпіперидину як реагентів, отримували Продукт К2с0б. МСВД розраховано для Сч12НівєМаО: 232,1324; знайдено 233,1405 |("М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, Мм5Мм-ав): б (ррт) 11,82 (рів, 1 Н), 7,86 (й, 1 Н), 7,29(а,1 Н), 6,46 (й, 1 Н), 204,44 (т, 1 Н), 2,89/2,05 (т, 4 Н), 2,22 (5, З Н), 2,02/1,82 (т, 4 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 143,9, 121,2, 102,1, 55,1, 52,1, 46,1, 32,3.
Продукт Касс: 7-(2,2-діртороетил)-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Кіа та 2-йодо-1,1- дифторетану як реагентів, отримували Продукт К2сс. МСВД розраховано для СвН/МзОБг»: 199,0557; знайдено 200,0634 (М-а-Н)» форма)|. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 11,99 (ріг, 1 Н), 7,93 (5, 1 Н), 7,16 (а, 1 Н), 6,53 (й, 1 Н), 6,37 (Н. 1 Н), 4,6 (9, 2 Н). 1302-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 144,4, 124,8, 114,3, 102,5, 46,2.
Продукт Каса: 7-(2-фтороетил)-ЗН.4Н,7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он
Зо Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту КТа та 1-фторо-2-йодетану як реагентів, отримували Продукт К2са. МСВД розраховано для СаНаМО: 181,0651; знайдено 182,0728 (М--Н)" форма)|. "Н-ЯМР (400 МГц, атвхо-аб) б ррт 11,91 (Бг5, 1 Н), 7,9 (5,1 Н), 7,17 (9, 1 Н), 6,49 (й, 1 Н), 4,74 (Фі, 2 Н), 4,43 (а, 2 Н). 1300-ЯМР (400 МГц, дт5о-а6) б ррт 144, 124,3, 102, 83,1, 45,1.
Продукт Касе: 7-(2-гідроксиетил)-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту КТа та 2-хлоретанолу як реагентів, отримували Продукт Б2се. "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-авб): б (ррт) 11,83 (Бі, 1 Н), 7,86 (а, 9-2,4 Гц, 1 Н), 7,12 (й, 9-3,92 Гц, 1 Н), 6,43 (й, 9У-3,14 Гц, 1 Н), 4,92 (І, 9У-5,49 Гц, 1 Н), 4,15, 9У-6,28 Гц, 2 Н), 3,68 (ад, У-5,49 Гц, 2 Н).
Продукт Кагса: 7-(4-хлорофеніл)метил|-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Кіа та 4- хлоробензилбромиду як реагентів, отримували Продукт К2с9. МСОСВД розраховано для
СізНіоСіІМзО: 259,0512; знайдено 260,0583 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (400 МГц, М5М-аб): 6 (рріт) 11,93 (5, 7,9 (5, 1 Н), 7,39 (т, 2 Н), 7,23 (т, 2 Н), 7,22 (й, 1 Н), 6,51 (й, 1 Н), 5,34 (5,2 Н). 1300-ЯМР (100 МГц, ММ-аб): б (ррт) 158,7, 147,4, 144,2, 137,5, 132,5, 129,5, 129, 124,2, 108,3, 102,4, 47,5.
Продукт Каси: 7-((З-хлорофеніл)метил|-ЗН,4Н, 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Кіа та 3- хлоробензилбромиду як реагентів, отримували Продукт К2сп. МСОСВД розраховано для
СізНіоСіІМзО: 259,0512; знайдено 260,0580 (М--Н)" форма). "Н-ЯМР (500 МГц, М5М-аб): б (ррт) 11,94 (рг5, 1 Н), 7,92 (й, 1 Н), 7,35 (т, 1 Н), 7,35 (т, 1 Н), 7,281 Н), 7,25 (а, 1 Н), 7,16 (дт, 1 Н), 6,51 (49, 1 Н), 5,35 (5, 2 Н). 1300-ЯМР (125 МГц, МЗМ-а6): б (ррт) 158,7, 147,6, 144,3, 140,9, 133,6, 131,1, 128, 127,5, 126,4, 124,3, 108,4, 102,4, 475.
Продукт Касі: 7-К2-хлорофеніл)метил|-ЗН,4Н,7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-он
Із застосуванням Загальної процедури 1, виходячи з Продукту Кіа та 2- хлоробензилбромиду як реагентів, отримували Продукт К2сі. МОСВД розраховано для 60 0 СізНіоСіІМзО: 259,0512; знайдено 260,0587 (М--Н)" форма).
"Н-ЯМР (400 МГц, МЗМ-а6): 6 (ррт) 11,95 (Бг5, 1 Н), 7,89 (а, 1 Н), 7,5 (ат, 1 Н), 7,32 (т, 1 Н), 7,26 (т, 1 Н), 7,17 (9,1 Н), 6,72 (дат, 1 Н), 6,55 (0, 1 Н), 5,44 (5,2 Н). 1300-ЯМР (100 МГц, М5М-аб): 6 (ррт) 144,3, 129,8, 129,8, 128,8, 128,1, 124,5, 102,5, 46.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади ілюструють даний винахід, але жодним чином не обмежують його. - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-гідрокси-4-((7-метил-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 1)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К29 та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 1. МСВД розраховано для СзоНзеМ5О5: 549,2951; знайдено 550,3021 (М--Н) форма). - трет-бутил (З3К.4К)-4-(4-гідрокси-4-(4-оксотієно(2,3-4|Іпіримідин-3-іл)метил|піперидин- 1- карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 2)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-ону та
Продукту Кс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 2. МСВД розраховано для СгоНзеМаО55: 552,2406; знайдено 553,2479 |(М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-(7-етил-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-3-іл)метил|-4-гідрокси- піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 3)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2П та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 3. МСВД розраховано для СзіНаМ5О5: 563,3108; знайдено 564,319 (МН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((4-оксо-7-ргор-2-ініл-піроло|2,3-4|піримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 4)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2і та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 4. МСВД розраховано для Сз2НзеМ5О5: 573,2951; знайдено 574,3024 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-К7-циклопропіл-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-3-іл)уметил|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 5)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2) та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 5. МСВД розраховано для Сз2НаМ5О5: 575,3108; знайдено
Коо) 576,3189 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-К(7-хлоро-4-оксо-тієно|Ї3,4-4|піримідин-3-іл)метил|-4-гідрокси- піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 6)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з 7-хлоро-ЗН-тієно|3,4-4|піримідин-4-ону та Продукту Кс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 6. МСВД розраховано для СгоНз5СІМаО55: 586,2017; знайдено 609,1912 |(М--Ма) форма). - трет-бутил /(ЗК,4К)-4-І4-((7-бута-2,3-дієніл-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-З3-іл)метил|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 7)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2К та Продукту К1Тс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 7. МСВД розраховано для СззНаМеО5: 587,3108; знайдено 588,318 (МН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(циклопропілметил)-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-З3-іл|метил|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 8)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2І та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 8. МСВД розраховано для СззНазМ5О5: 589,3264; знайдено 590,3342 (М--Н) форма). - трет-бутил (3К,4К)-4-(4-гідрокси-4-((7-ізобутил-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 9)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2т та Продукту К1Тс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 9. МСВД розраховано для СззНа5М5О5: 591,342; знайдено 592,3501 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-гідрокси-4-(9-метил-4-оксо-піримідо|4,5-5|індол-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 10)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2п та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 10. МСВД розраховано для СзаНаМ5О5: 599,3108; знайдено 600,3181 (М.Н) форма). - трет-бутил (3Е,4К)-4-(А-((7-(циклобутилметил)-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 11)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К20о та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 11. МСВД розраховано для СзаНа5М5О5: 603,342; знайдено
604,3502 (М--Н) форма). - трет-бутил (З3А,4Н8)-4-І4-((7--2-диметиламіноетил)-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|метилі- 4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 12)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2р та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 12. МСВД розраховано для СззНаєМеО5: 606,353; знайдено 607,36 (МН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((4-оксо-7-феніл-піроло|2,3-4|піримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 13)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К24 та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 13. МСВД розраховано для Сз5На(М5О5: 611,3108; знайдено 612,3192 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-(4-оксо-7-феніл-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 14)
ІЗ застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з 7-феніл-3,5-дигідропіроло|3,2- а|піримідин-4-ону та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 14. МСВД розраховано для Сз5Наи МО: 611,3108; знайдено 612,3182 (МН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((4-оксо-7-(2-ругіду)піроло|2,3-4|піримідин-3- іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 15)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2О та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 15. МСВД розраховано для СзаНаоМеО5: 612,306; знайдено 613,3132 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-(4-оксо-1-феніл-піразолої|3,4-4|піримідин-5- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 16)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з 1-феніл-5Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4- ону та Продукту Кс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 16. МСОСВД розраховано для
СзаНаоМеОв5: 612,306; знайдено 613,9312 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((б-оксо-9-феніл-пурін-1-ілуметил|піперидин-1-карбоніл|-
З-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 17)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з 9-феніл-1Н-пурін-6-ону та Продукту
Зо КІс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 17. МСВД розраховано для СзаНаоМеО5: 612,306; знайдено 613,3142 (МН) форма). - трет-бутил (З3К,4К)-4-І4-(7-бромо-4-оксо-піроло|2,1-4И1,2,4)гріазін-3-іл)уметил|-4-гідрокси- піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 18)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з 7-бромо-ЗН-піроло(|2,1-4(1,2,4)гріазін-4- ону та Продукту Кс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 18. МСОСВД розраховано для
СгеНзеВи М5О5: 613,19; знайдено 612,1851 ((М-Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((7-оксо-3-феніл-ізоксазоло|4,5-4|піримідин-6- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 19)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з З-феніл-бН-ізоксазоло|4,5-4|піримідин- 7-ону та Продукту КІс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 19. МСВД розраховано для
СзаНзоМ5Ов: 613,29; знайдено 636,2782 |(М--Ма) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-|(4-оксо-7-піримідин-2-іл-піролої|2,3-а) піримідин-3-ілуметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 20)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К25 та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 20. МСВД розраховано для СззНзеМ7О5: 613,3013; знайдено 614,3102 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-гідрокси-4-Ї(7-оксо-3-феніл-тріазолої|4,5-4|піримідин-6- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 21)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з З-феніл-6Н-тріазоло|4,5-4|піримідин- 7 - ону та Продукту Кс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 21. МОСВД розраховано для
СззНзеМ7Ов5: 613,3013; знайдено 614,3095 (МН) форма). - трет-бутил (38,4Н8)-4-(14-(6,8-диметил-4-оксопіримідо|5,4-5|-індолізін-3(4Н)-іл)метил|-4- гідроксипіперидин-1-іл)іукарбоніл)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 22)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2Ї та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 22. МСОСВД розраховано для СзаНагМеО5: 614,3217; знайдено 615,3301 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-|(7-(1-метилімідазол-4-іл)-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 23)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2и та Продукту К1с як 60 реагентів, отримували ПРИКЛАД 23. МСВД розраховано для СззНа(М7О5: 615,3169; знайдено
616,324 (МН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((4-оксо-7-(3-тієніл)піроло|2,3-4|піримідин-3- іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 24)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2м та Продукту К1Тс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 24. МСВД розраховано для СззНзеМ5О55: 617,2672; знайдено 618,2736 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((4-оксо-7-(2-тієніл)піроло|2,3-4|піримідин-3- іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 25)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2м/ та Продукту КІТс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 25. МСВД розраховано для СззНзеМ5О55: 617,2672; знайдено 618,2744 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-(4-оксо-7-(2,2,2-трифтороетил)піроло|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 26)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2х та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 26. МСВД розраховано для СзіНзвЕзМ5О5: 617,2825; знайдено 618,2912 (МАН) форма). - трет-бутил (3К,4К)-4-І4-гідрокси-4-|(4-оксо-7-тіазол-2-іл-піроло|2,3-4|піримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 27)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2у та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 27. МСВД розраховано для Сз2НзвМеєеО55: 618,2625; знайдено 6б41,251 (Ма-Ма) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(З-(диметиламіно)пропіл)|-4-оксо-піроло|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 28)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К27 та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 28. МСВД розраховано для СзаНавМеО5: 620,3686; знайдено б21,3731 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-|(7-(м-толіл)-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-3- іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 29)
Зо Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2аа та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 29. МСВД розраховано для СзвНазМ5О5: 625,3264; знайдено б26,3357 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-|(4-оксо-7-(п-толіл)піроло|2,3-4|піримідин-3- іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 30)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ар та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 30. МСВД розраховано для СзвНазМ5О5: 625,3264; знайдено б26,3358 (М--Н) форма). - трет-бутил (З3К,4К)-4-І4-(7-бензил-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-3-іл)уметил|-4-гідрокси- піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 31)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ас та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 31. МСВД розраховано для СзвНазМ5О5: 625,3264; знайдено б26,3343 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-гідрокси-4-|(б-метил-4-оксо-7-феніл-піроло|2,3-а піримідин-3-ілуметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 32)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ай та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 32. МСВД розраховано для СзвНазМ5О5: 625,3264; знайдено б26,3335 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((7-оксо-3-феніл-ізотіазоло|4,5-4|піримідин-6- ілуметиліІ|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 33)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з З-феніл-бН-ізотіазоло|4,5-4|піримідин- 7-ону та Продукту КІ!с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 33. МСВД розраховано для
СзаНзоМ5О5о: 629,2672; знайдено 6522559 |(МаМа) форма). - трет-бутил (3,4 К)-4-(А-І|(7-(4-фторофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 34)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2аеє та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 34. МСВД розраховано для Сз5НаоЕМ5О5: 629,3013; знайдено 530,2568 (М--Н-Вос) форма). - трет-бутил (3,4 К)-4-(А-І|(7-(3-фторофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 35) бо Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2БІ та Продукту КТС як реагентів, отримували ПРИКЛАД 35. МСВД розраховано для Сз5НаоЕМ5О5: 629,3013; знайдено 652,2909 |(М--Ма) форма). - трет-бутил (3К,4)-4-І4-(7-бромо-4-оксо-тієно|3,2-4|піримідин-3-іл)уметил|-4-гідрокси- піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 36)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з 7-бромо-ЗН-тієно|Ї3,2-4|Іпіримідин-4-ону та Продукту Кс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 36. МСВД розраховано для СгоНза5В/ МаО5О: 630,1511; знайдено 653,1419 |(М--Ма) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((7-(5-метил-2-тієніл)-4-оксо-піролої|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 37)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2Ббс та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 37. МСВД розраховано для СзаНаМ5О55: 631,2828; знайдено 654,2719 (М--Ма) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-|(7-(1-метил-4-піперидил)-4-оксо-піроло|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 38)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2сЬ та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 38. МСВД розраховано для Сз5НавМеО5: 632,3686; знайдено 633,3766 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-ціанофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|метил/-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 39)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2аи та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 39. МСВД розраховано для СзвНаоМеО5: 636,306; знайдено 637,3127 (М.Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((7-(4-метоксифеніл)-4-оксо-піроло|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 40)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2с та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 40. МСВД розраховано для СзвНазМ5Ов: 641,3214; знайдено 642,3297 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((7-(З-метоксифеніл)-4-оксо-піроло|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 41)
Зо Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2бБр та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 41. МСОСВД розраховано для СзвНазМ5Ов: 641,3214; знайдено 642,3313 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-|(7-(4-(гідроксиметил)феніл|-4-оксо-піроло|2,3-
Фпіримідин-3-іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 42)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ах та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 42. МСОСВД розраховано для СзвНазМ5Ов: 641,3214; знайдено 642,3288 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((б-(гідроксиметил)-4-оксо-7-феніл-піроло (2,3-4ЧІпіримідин-3-іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 43)
Продукт К1БЬ (10 г, 67,05 ммоль, 1 екв.), йодбензол (87,2 ммоль, 1,3 екв.), Си! (1,28 г, 190,45, 6,705 ммоль, 0,1 екв.), ОМЕВА (1,45 мл, 13,4 ммоль, 1,18 г, 0,2 екв.), безводний КгСОз (12,05 г, 87,16 ммоль, 1,3 екв.) суспендували у сухому ацетонітрилі (50 мл), продували Ме та перемішували за 80 "С протягом 1,5 г. Після завершення реакції, суміш розводили водою (200 мл) та охолоджували до гі. Суміш фільтрували, та промивали водою (З х 30 мл), водн. МНз розчином (40 мл, 2595), водою (З х 50 мл), гептаном (50 потім 30 мл) та висушували у вакуумі.
У висушену над полум'ям З3-горлу круглодонну колбу завантажували 5 мл сухого ТНЕ в атмосфері М». 420 мкл (1,5 екв.) ІРГгМН додавали за допомогою шприця та круглодонну колбу охолоджували до мінус 78 "С. 1,25 мл (1,5 екв.) п-Ви ії додавали за допомогою шприця та перемішували протягом 30 хвилин. Потім по краплинах додавали 4-метокси-7-феніл-піроло|2,3-4ФІпіримідин, отриманий на попередній стадії (450 мг, 2 ммоль, 1 екв.), розчинений у 20 мл сухого ТНЕ та перемішували протягом 1 години. Потім додавали метил форміат (360 мг, З екв.), розчинений у 10 мл сухого ТНЕ. Після завершення реакції додавали 40 мл нас. МНАСІ та екстрагували З х 40 мл ЕЕО, висушували, фільтрували та випарювали. У результаті флеш-хроматографії з гексаня"ЕЄЕЄЮО отримували (4-метокси-7-феніл- піроло|2,3-4|Іпіримідин-6б-іл)метанол.
Частину неочищеного продукту (127 мг, 0,5 ммоль) розчиняли у 2,5 мл РОБО та додавали конц. НСЇІ (82 мкл, 1 ммоль, 2 екв.). Розчин нагрівали, перемішували за 100 "С протягом 2 годин, та випаровували з отриманням б-(гідроксиметил)-7-феніл-ЗН-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-ону, який бо реагував відповідно до Загальної процедури 5 з Продуктом К1с як реагентів з отриманням
ПРИКЛАДУ 43. МСВД розраховано для СзвНазМеОв: 641,3214; знайдено 642,3295 |(МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((1-(4-метоксифеніл)-4-оксо-піразолої|3,4-а піримідин-5-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 44)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з 1-(4-метоксифеніл)-5Н-піразолої3,4-а піримідин-4-ону та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 44. МСВД розраховано для Сз5НагМеОв: 642,3166; знайдено 665,3057 (МаМа) форма)|. - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-гідрокси-4-|(7-(б-метокси-2-піридил)-4-оксо-піролої|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 45)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2Бб5 та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 45. МСВД розраховано для Сз5НагМеОв: 642,3166; знайдено 643,3231 (МАН) форма). - трет-бутил /(ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-хлорофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 46)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ау та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 46. МСВД розраховано для Сз5НаоСіІМ5О5: 645,2718; знайдено 646,2787 (М--Н) форма). - трет-бутил /(ЗК,4К)-4-І4-((7-(З-хлорофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 47)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ЬК та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 47. МСВД розраховано для Сз5НаоСіІМ5О5: 645,2718; знайдено 646,2821 (МАН) форма). - трет-бутил /(ЗК,4К)-4-І4-(б-хлоро-4-оксо-7-феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-3-іл)уметил|/-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 48)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту Кгаї та Продукту КІС як реагентів, отримували ПРИКЛАД 48. МСВД розраховано для Сз5НаоСіІМ5О5: 645,2718; знайдено 646,2782 (М.Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(5-хлоро-2-тієніл)-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-З3-іл|метил|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 49)
Зо Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ра та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 49. МСВД розраховано для СззНзвСІМ5О595: 651,2282; знайдено 652,2348 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-І((7-(1-(дифторометил)піразол-4-іл|-4-оксо-піроло|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 50)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2бм/ та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 50. МСВД розраховано для СззНзоР2М7О5: 651,2981; знайдено 674,2867 (М--Ма) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-диметиламінофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 51)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2а та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 51. МСВД розраховано для Сз7НаєМеО5: 654,353; знайдено 655,3589 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(З-(диметиламіно)феніл|-4-оксо-піролої|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 52)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2рт та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 52. МСВД розраховано для Сз7НаєМеО5: 654,353; знайдено 655,3602 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4)-4-І(4-((7-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-З3-іл|метилі- 4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 53)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2БІ та Продукту КІТс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 53. МСВД розраховано для СзвНа(М5О;7: 655,3006; знайдено 655,3006 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(2-хлорофеніл)метил|-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 54)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2сі та Продукту КІТс як бо реагентів, отримували ПРИКЛАД 54. МСВД розраховано для СзеНагіч5О5СІ: 659,2875; знайдено
660,2949 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-(Г7-(З-хлорофеніл)метил|-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 55)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2сп та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 55. МСВД розраховано для СзеНагСІМ5О5: 659,2875; знайдено 6602933 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-хлорофеніл)метил|-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 56)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2с9у та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 56. МСВД розраховано для СзеНагСІМ5О5: 659,2875; знайдено 660,2949 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-фторо-3-метокси-феніл)-4-оксо-піролої|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 57)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2е та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 57. МСВД розраховано для Сз6НагЕМ5Ов: 659,3119; знайдено 660,3194 (М.Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-(дифторометил)феніл)|-4-оксо-піролої|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 58)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту Кг2гам/ та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 58. МСВД розраховано для Сзб6Наи Р2М5О5: 661,3076; знайдено 6б62,3141 (М.Н) форма). - трет-бутил (З3К,4К)-4-І4-гідрокси-4-|(7-(1-нафтіл)-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-3- іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 59)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2БІ та Продукту КІТс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 59. МСВД розраховано для СзеНазМ5О5: 661,3264; знайдено
Зо 662,3345 (М--Н) форма). - трет-бутил (З3К,4К)-4-І4-гідрокси-4-|(7-(2-нафтіл)-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-3- іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 60)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2б9д та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 60. МСВД розраховано для Сз5Нз5М5О5: 661,3264; знайдено 606,2715 (М-А-Н-С(СНЗ)З) форма)|. - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-хлоро-3-фторо-феніл)-4-оксо-піролої|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 61)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2аг та Продукту КІТс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 61. МСВД розраховано для Сз5НзеСІЕМ5О5: 663,2624; знайдено 564,218 (М--Н-Вос) форма). - трет-бутил /(ЗК,4К)-4-(А-гідрокси-4-((4-оксо-7-(2-триметилсилілетоксиметил)піроло|2,3-
Фпіримідин-3-іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 62)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з 7-(2-триметилсилілетоксиметил)-ЗН- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-ону та Продукту Кіс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 62. МСВД розраховано для Сз5НьіМ5Овоі: 665,3609; знайдено 666,3696 |(М--Н) форма). - трет-бутил (3К4К)-4-І4-І(7-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 63)
З застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2бре та Продукту К1Тс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 63. МСВД розраховано для Сз7НазМ5О;: 669,3162; знайдено 670,3238 (М--Н) форма). - трет-бутил (3К,4К)-4-І4-(1-(2,3-дигідро-1 4-бензодіоксин-б-іл)-4-оксо-піразолої|3,4-а) піримідин-5-іл|метил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 64)
Із застосуванням3 Загальної процедури 5, виходячи з 1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б6-іл)-
БН-піразолої|3,4-4|піримідин-4-ону та Продукту Кс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 64.
МСВД розраховано для Сз6НагМеО;: 670,3115; знайдено 693,3019 (М--Ма) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І(4-І((7-(3,4-діметоксифеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|метилі- бо 4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 65)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2аї та Продукту КІТс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 65. МСВД розраховано для Сз7На5М5О;: 671,3319; знайдено 672,3396 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(3,5-диметоксифеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4|Іпіримідин-З3-іл|метилі- 4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 66)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ар та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 66. МСВД розраховано для Сз7На5М5О;: 671,3319; знайдено 672,3401 (МАН) форма). - трет-бутил (3К,4К)-4-(4-гідрокси-4-((6б-йодо-7-метил-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 67)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту Кга| та Продукту КІС як реагентів, отримували ПРИКЛАД 67. МСВД розраховано для СзоНзвіМм5О5: 675,1918; знайдено 676,1994 (МАН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(З-хлоро-5-метокси-феніл)-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 68)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ао та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 68. МСВД розраховано для СзеНагСІМ5Ов: 675,2823; знайдено 676,2891 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-хлоро-3-метокси-феніл)-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 69)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2аз та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 69. МСВД розраховано для СзеНагСІМ5Ов: 675,2823; знайдено 676,2885 (М--Н) форма). - трет-бутил (З3К,4К)-4-І4-((7-(3,4-дихлорофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 70)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ад та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 70. МСВД розраховано для Сз5НзеСі2М5О5: 679,2328; знайдено
Зо 680,2399 (М--Н) форма). - трет-бутил (З3К,4К)-4-І4-((7-(3,5-дихлорофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 71)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ап та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 71. МСВД розраховано для Сз5НзеСі2М5О5: 679,2328; знайдено 680,2399 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-|(4-оксо-7-І(4--трифторометил)феніл|піроло (2,3-4ЧІпіримідин-3-іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 72)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ам та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 72. МСВД розраховано для СзбНаоЕзМ5О5: 679,2982; знайдено 680,3068 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,48)-4-(4-гідрокси-4-|(4-оксо-7-ІЗ-«-трифторометил)феніл|піроло (2,3-4ЧІпіримідин-3-іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 73)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2БпП та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 73. МСВД розраховано для СзбНаоЕзМ5О5: 679,2982; знайдено 702,2875 (М--Ма) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-((б-йодо-4-оксо-7-(2- триметилсилілетоксиметил)піроло|2,3-4|Іпіримідин-З3-ілметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл- піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 74)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту КгаІ та Продукту КІС як реагентів, отримували ПРИКЛАД 74. МСВД розраховано для Сз5Н5оЇМ5Овбі: 791,2575; знайдено 792,265 (МН) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-(4-оксо-7-ІЗ-«-трифторометокси)феніл|піроло|2,3-
Фпіримідин-3-іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 75)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2бро та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 75. МСВД розраховано для Сз6НаоЕзМ5Ов: 695,2931; знайдено 696,2997 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-(4-оксо-7-(4-(трифторометокси)феніл|піроло|2,3- бо Фпіримідин-3-іл|метил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 76)
Зо
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ра та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 76. МСВД розраховано для Сз6НаоЕзМ5Ов: 695,2931; знайдено 696,3006 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-|(7-(З-морфолінофеніл)-4-оксо-піроло|2,3-а піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 77)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2бп та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 77. МСВД розраховано для СзеНавМеОвє: 696,3635; знайдено 697,3708 (М--Н) форма). - трет-бутил (З3К,4К)-4-І4-гідрокси-4-|(4-оксо-7-(3,4,5-триметоксифеніл)піроло|2,3-а) піримідин-3-іл|Іметил|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 78)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2ат та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 78. МСВД розраховано для СзвіН4А7М5Ов: 701,3425; знайдено 702,3487 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(4-бензилоксифеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 79)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2БЬ та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 79. МСВД розраховано для Са2На?М5Ов: 717,3527; знайдено 718,3603 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((7-(З-бензилоксифеніл)-4-оксо-піроло|2,3-4|піримідин-З3-іл|метил|/|-4- гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 80)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2бБд та Продукту К1с як реагентів, отримували ПРИКЛАД 80. МСВД розраховано для Са2На?М5Ов: 717,3527; знайдено 740,3423 (М--Ма) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-гідрокси-4-|(7-ІЗ3-К4-метилпіперазин-1-іл)уметиліІфеніл|-4-оксо- піроло|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|метилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 81)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2рі та Продукту КІС як реагентів, отримували ПРИКЛАД 81. МСВД розраховано для Са НьзМ7О5: 723,4108; знайдено 7244175 |(Ма-Н) форма).
Зо - трет-бутил (ЗК,4К)-4-І4-((б-ціано-4-оксо-7-(2-триметилсилілетоксиметил)піроло|2,3-
Фпіримідин-3-іл|метил|-4-гідрокси-піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 82)
ПРИКЛАД 74 розчиняли у РОБО та додавали ціанід міді (4,2 екв.), тетраетиламоній ціанід (1,05 екв.), Раз(ава):з (0,1 екв.), та 1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцен (0,4 екв.). Суміш нагрівали та перемішували за 110 "С до завершення реакції. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії у ОСМ-МеОонН градієнті з отриманням ПРИКЛАДУ 82. МСВД розраховано для
СзвНьоМеОвоі: 690,3561; знайдено 691,3637 (МН) форма). -.3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7Н-піроло|2,3- а|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 83)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з ЗН.4Н,7Н-піроло((2,3-4|піримідин-4-ону та Продукту Кіс як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував із застосуванням Загальної процедури 6, з отриманням ПРИКЛАДУ 83 у вигляді НСІ солі. МСВД розраховано для Сг4НгоМ5Оз: 435,2271; знайдено 436,2345 (МАН) форма). -.3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-метил- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 84)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 1 як реагента, ПРИКЛАД 84 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для С2г5НзіМ5Оз: 4492427; знайдено 450,2517
КМ) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилігієно|2,3- а|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 85)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 2 як реагента, ПРИКЛАД 85 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для Сг4НгвМаОзо: 452,1882; знайдено 453,1933
КМ) форма). - 7-етил-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 86)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ З як реагента, ПРИКЛАД 86 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгвНззМ5Оз: 463,2583; знайдено 464,2654
КМ) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|)-7-проп-2-ініл- бо піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 87)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 4 як реагента, ПРИКЛАД 87 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для С27НзіМ5Оз: 473,2427; знайдено 4742502
КМ) форма). - 7-циклопропіл-3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 88)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 5 як реагента, ПРИКЛАД 88 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для С27НззМ5Оз: 475,2583; знайдено 4762668
КМ) форма). - 3-((4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі-7-ізопропіл- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 89)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2Бу та Продукту К1с як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував із застосуванням Загальної процедури б, з отриманням ПРИКЛАДУ 89 як НСІ солі. МСВД розраховано для С27Нз5М5Оз: 477274; знайдено 478,2819 (М.Н) форма). - 7-(2-гідроксиетил)-3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 90)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2се та Продукту К1с як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував із застосуванням Загальної процедури 6, з отриманням ПРИКЛАДУ 90 як НСІ солі. МСВД розраховано для СгвНззМ5Ол: 479,2533; знайдено (ЯМР доступна форма). - 7-(2-фтороетил)-3-|((4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл/|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 91)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2са та Продукту К1с як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував із застосуванням Загальної процедури 6, з отриманням ПРИКЛАДУ 91 як НСІ солі. МСВД розраховано для СгвНзгМ5ОзЕ: 481,2489; знайдено 482,2555 |(Ма-Н) форма). - 7-хлоро-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилігієної|3,4- а|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 92)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 6 як реагента, ПРИКЛАД 92
Ко) було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгаНг7СІМаОзо: 486,1492; знайдено 487,1544
КМ) форма). - 7-бута-2,3-дієніл-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 93)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 7 як реагентів, ПРИКЛАД 93 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгвНззМ5Оз: 487,2583; знайдено 488,2657
КМ) форма). - 7-циклобутил-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 94)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2са та Продукту К1Тс як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував Із застосуванням Загальної процедури б, з отриманням ПРИКЛАДУ 94 як НСІ солі. МСВД розраховано для Сг8Нз5М5Оз: 489,274; знайдено 490,2796 |(М--Н) форма). - 7-(циклопропілметил)-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 95)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 8 як реагента, ПРИКЛАД 95 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгвНз5М5Оз: 489,274; знайдено 490,2817
КМ) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил/|-7-ізобутил- піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 96)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 9 як реагента, ПРИКЛАД 96 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгвіНз7М5Оз: 491,2896; знайдено 4922963
КМ) форма). - 7-(2,2-дифтороетил)-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 97)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2сс та Продукту К1с як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував із застосуванням Загальної процедури б, з отриманням ПРИКЛАДУ 97 як НСІ солі. МСВД розраховано для СгвНзіМ5Озі2: 499,2395; знайдено 500,2485 (МН) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-9-метил- 60 піримідо|4,5-р|індол-4-он (ПРИКЛАД 98)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 10 як реагента, ПРИКЛАД 98 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгоНззМ5Оз: 499,2583; знайдено 500,2677
КМ) форма). - 7-(циклобутилметил)-3-|(4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл/|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 99)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 11 як реагента, ПРИКЛАД 99 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгоНз?М5Оз: 503,2896; знайдено 504,2957
КМ) форма). - 7-(2-диметиламіноетил)-3-((4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 100)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 12 як реагента, ПРИКЛАД 100 було отримано як НСІ сіль. МОСВД розраховано для Сг8вНзвМеОз: 506,3005; знайдено 2541581 (Ма2Н)2 форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі|-7-феніл- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 101)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 13 як реагента, ПРИКЛАД 101 було отримано як НСІ сіль. МСОВД розраховано для СзоНззіМ5Оз: 511,2583; знайдено 512,2648 (МАН) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі-7-феніл-5Н- піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 102)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 14 як реагентів, ПРИКЛАД 102 було отримано як НСІ сіль. МСОВД розраховано для СзоНззМ5Оз: 511,2583; знайдено 512,2647 |(Ма-Н) форма). - 5-(Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-1-феніл- піразоло|3,4-4|піримідин-4-он (ПРИКЛАД 103)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 16 як реагента, ПРИКЛАД 103 було отримано як НСІ сіль. МОСВД розраховано для СгоНзаМеОз: 512,2536; знайдено 513,2623 (М--Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(2-
Зо піридил)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 104)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 15 як реагента, ПРИКЛАД 104 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгоНз2МеОз: 512,2536; знайдено 257,134 (Ма2Н)2 форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(3- піридил)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 105)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2би та Продукту К1Тс як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував Із застосуванням Загальної процедури 6, з отриманням ПРИКЛАДУ 105 як НСІ солі. МСВД розраховано для СгоНзгМвОз: 512,2536; знайдено 513,261 (МН) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метил|-7-(4- піридил)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 106)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2бм та Продукту К1Тс як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував Із застосуванням Загальної процедури 6, з отриманням ПРИКЛАДУ 106 як НСІ солі. МСВД розраховано для СгоНзгМвОз: 512,2536; знайдено 513,2609 (МАН) форма). - 1-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі|-9-феніл-пурін-6- он (ПРИКЛАД 107)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 17 як реагента, ПРИКЛАД 107 було отримано як НСІ сіль. МСОСВД розраховано для СгоНзаМеОз: 512,2536; знайдено 513,2616 (М--Н) форма). - 7-бромо-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл/|-4- піперидил|метил|піроло|2,1-401,2,4гтріазін-4-он (ПРИКЛАД 108)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 18 як реагента, ПРИКЛАД 108 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СгаНгвВІіМ5Оз: 513,1376; знайдено 514,1462 |(Ма-Н) форма). - 6-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-З3-феніл- ізоксазоло|4,5-4|піримідин-7-он (ПРИКЛАД 109)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 19 як реагента, ПРИКЛАД 109 було отримано як НСІ сіль... МСВД розраховано для СгоНзіМ5Ог: 513,2376; знайдено (510) 5142451 (Ман) форма).
- 3-(Ц4-гідрокси-1-(ЗА8,4А8)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-піримідин-2-іл- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 110)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 20 як реагента, ПРИКЛАД 110 було отримано як НСІ сіль... МСВД розраховано для СгвНзіМ7Оз: 513,2488; знайдено 257,6326 (М2Н)2-- форма). - 6-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-З3-феніл- тріазоло|4,5-4|піримідин-7-он (ПРИКЛАД 111)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 21 як реагента, ПРИКЛАД 111 було отримано як НСІ сіль... МСВД розраховано для СгвНзіМ7Оз: 513,2488; знайдено 514,2576 (М--Н) форма). - 3-(4-гідрокси-1-(38,428)-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)піперидин-4-іл)метилі-6,8- диметилпіримідої5,4-ф|індолізін-4(ЗН)-он (ПРИКЛАД 112)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 22 як реагента, ПРИКЛАД 112 було отримано як НСІ сіль. МОСВД розраховано для СгоНзаМеОз: 514,2692; знайдено 515,2757 (М.Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(1- метилімідазол-4-іл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 113)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 23 як реагента, ПРИКЛАД 113 було отримано як НСІ сіль... МСВД розраховано для СгвНззМ7Оз: 515,2645; знайдено 516,2728 (М--Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(1- метилпіразол-4-іл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 114)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2рх та Продукту К1Тс як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував із застосуванням Загальної процедури 6, з отриманням ПРИКЛАДУ 114 як НСІ солі. МСВД розраховано для Сг8вНззМ7Оз: 515,2645; знайдено 516,2716 (МАН) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(2- тієніл)/піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 115)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 25 як реагента, ПРИКЛАД
Ко) 115 було отримано як НСІ сіль. МСОВД розраховано для СгвНзіМ5Оз5: 517,2148; знайдено 518,2231 (М.Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метил|-7-(3- тієніл)/піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 116)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 24 як реагента, ПРИКЛАД 116 було отримано як НСІ сіль... МСВД розраховано для СгвНазіМ5Оз5: 517,2148; знайдено 518,2233 (М--Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-феніл-1-(2,2,2-трифтороетил)піперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 117)
ПРИКЛАД 62 (610 мг, 0,92 ммоль) розчиняли у 12 мл ОСМ, потім додавали ТЕА (211 мкл, 2,713 ммоль, З екв.) та мурашину кислоту (399 мкл, 10,6 ммоль, 11,5 екв.). Суміш перемішували за гі. протягом 118 годин, потім додавали карбонат калію (2,22 г 16,1 ммоль). Розчин екстрагували ОСМ (2х70 мл) та органічну фазу висушували (Ма5О54) та випарювали. 112 мг (0,л2 ммоль) неочищеного 3-(4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|-7-(2-триметилсилілетоксиметил)піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-онового продукту розчиняли у 2 мл сухого ТНЕ, потім додавали триетиламін (42 мкл, 0,3 ммоль, 1,5 екв.) та 2,2,2--рифтороетил трифторометансульфонат (32 мкл, 0,22 моль, 1,2 екв.). Суміш перемішували за гії. протягом 141 годин, потім додавали 5 мл води. Розчин екстрагували ОСМ (2х10 мл) та органічну фазу висушували (Моа5О5) та випарювали.
Отриманий 3-(Ц4-гідрокси-1-(З3А8,48)-3-феніл-1-(2,2,2-трифтороетил)піперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|-7-(2-триметилсилілетоксиметил)піролої(2,3-4|Іпіримідин-4-он розчиняли у 270 мкл сухого ТНЕ, та додавали тетрабутиламоній фторид (270 мкл, 1М у ТНЕ, 0,27 ммоль) та молекулярні сита, та перемішували за 75 "С протягом 20 годин, потім молекулярні сита відфільтровували та залишок очищували за допомогою препаративної ВЕРХ при 25мММ
МНаАНСО:з-ацетонітрил градієнті з отриманням ПРИКЛАДУ 117. МСВД розраховано для
С2вНзобзМ5Оз: 517,2301; знайдено 518,2361 (М.Н) формаї. - 3-((4-гідрокси-1-((ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(2,2,2- трифтороетил)піроло(2,3-4|піримідин-4-он (ПРИКЛАД 118)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 26 як реагента, ПРИКЛАД 118 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для Сг2гвНзоЄзМ5Оз: 517,2301; знайдено (510) 518,2386 (М--Н) форма).
- 3-((4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі-7-тіазол-2-іл- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 119)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 27 як реагента, ПРИКЛАД 119 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для С27НзоМеОзо5: 518,21; знайдено 5192181
КМ) форма). - 7-І(З-(диметиламіно)пропіл/|-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 120)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 28 як реагента, ПРИКЛАД 120 було отримано як НСІ сіль. МОСВД розраховано для СгоНаоМеОз: 520,3162; знайдено 10. 261,1666 (Ма2Н)2-- форма). - 3-((4-гідрокси-1-(ЗА,48)-1-метил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі|-7- феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 121)
Із застосуванням Загальної процедури 7, виходячи з ПРИКЛАДУ 101 та метил йодиду як реагентів, ПРИКЛАД 121 було отримано як НСІ сіль. МОВД розраховано для Сз1Нз5М5Оз: 525,274; знайдено 526,2802 |(М'-Н) форма). - 7-бензил-3-(4-гідрокси-1-((З8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 122)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 31 як реагента, ПРИКЛАД 122 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СзіНз5М5Оз: 525,274; знайдено 526,2822
КМ) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(п- толіл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 123)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 30 як реагента, ПРИКЛАД 123 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СзіНз5М5Оз: 525,274; знайдено 526,2816
КМ) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(м- толіл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 124)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 29 як реагента, ПРИКЛАД 124 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СзіНз5М5Оз: 525,274; знайдено 526,2825
Зо КМ) форма). - 3-((4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-б-метил-7- феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 125)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 32 як реагента, ПРИКЛАД 125 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для СзіНз5М5Оз: 525,274; знайдено 526,2827
КМ) форма). - 3-((4-гідрокси-1-(З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(б-метил-2- піридил)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 126)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2бг та Продукту К1с як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував із застосуванням Загальної процедури 6, з отриманням ПРИКЛАДУ 126 як НСІ солі. МСВД розраховано для СзоНзаМеОз: 526,2692; знайдено 527,2764 (М.Н) форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-(4-оксо-7-феніл-тієно/3,4-4|піримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 127)
ПРИКЛАД 6 (370 мг, 0,63 ммоль) розчиняли у 2 мл ТНЕ та 2 мл води, потім додавали феніл боронову кислоту (308 мг, 2,52 ммоль, 4 екв.), АгаРпоз5"Расі» (8,6 мг, 0,012 ммоль, 0,2 екв.), карбонат цезію (617 мг, 1,89 ммоль, 3 екв.). Суміш нагрівали та перемішували у мікрохвильовому реакторі Апіоп Рааг протягом 1 години за 100 "С. Залишок очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з 5 мМ МНАНнСОз-Месм градієнтом, з отриманням ПРИКЛАДУ 127. МСВД розраховано для Сз5НаоМаО55: 628,2719; знайдено 629,2788 |(М.--Н) форма). - 3-((4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(6-оксо-1 Н- піридин-2-іл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 128)
ІЗ застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 45 як реагентів, отримували ПРИКЛАД 128. МСВД розраховано для СгеоНзг2МеОл: 528,2485; знайдено 529,2567
КМ) форма). - 6-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-З3-феніл- ізотіазоло|4,5-4|Іпіримідин-7-он (ПРИКЛАД 129)
Із застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 33 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 129. МСВД розраховано для СгеНзіМ5Оз5: 529,2148; знайдено 530,2223 |(МАН) форма). бо - 7-(4-фторофеніл)-3-|(4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл/|-4-
піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 130)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 34 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 130. МСВД розраховано для СзоНзоєМ5Оз: 529,2489; знайдено 530,2584 |(МАН) форма). - 7-(3-фторофеніл)-3-|(4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл/|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 131)
ІЗ застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 35 як реагентів, отримували ПРИКЛАД 131. МСВД розраховано для СзоНзгЕМ5Оз: 529,2489; знайдено 530,2571
КМ) форма). - 3-((4-гідрокси-1-(З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі-7-(5-метил-2- тієніл)/піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 132)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 37 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 132. МСВД розраховано для СгеНззМ5Озе: 531,2304; знайдено 532,2361 |(МАН) форма). - 3-((4-гідрокси-1-(З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(1-метил-4- піперидил)піроло|2,3-4|піримідин-4-он (ПРИКЛАД 133)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 38 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 133. МСВД розраховано для СзоНаоМеОз: 532,3162; знайдено 267,1658 |(М-2Н)2-- форма). - 4-ІЗ3-(4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-4-оксо- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл|рсензонітрил (ПРИКЛАД 134)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 39 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 134. МСВД розраховано для СзіНзаМеОз: 536,2536; знайдено 537,2599 (М.Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метил|-7-(4- метоксифеніл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 135)
ІЗ застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 40 як реагентів, отримували ПРИКЛАД 135. МСВД розраховано для СзіНз5М5Ол: 541,2689; знайдено 542,2784
КМ) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метил|-7-(3-
Зо метоксифеніл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 136)
ІЗ застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 41 як реагентів, отримували ПРИКЛАД 136. МСВД розраховано для СзіНз5М5Ол: 541,2689; знайдено 542,2777
КМ--Н) форма). - 7-(4-(гідроксиметил)феніл|-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 137)
ІЗ застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 42 як реагентів, отримували ПРИКЛАД 137. МСВД розраховано для СзіНз5М5Ол: 541,2689; знайдено 542,2787
КМ) форма). - 7-ІЗ-«(гідроксиметил)феніл/|-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 138)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з Продукту К2рі та Продукту К1с як реагентів, утворений у результаті Вос-захищений неочищений продукт реагував із застосуванням Загальної процедури 6, з отриманням ПРИКЛАДУ 138. МСВД розраховано для
СзіНа5М5Ох: 541,2689; знайдено 5422769 |(М--Н) форма). - б-(гідроксиметил)-3-((4-гідрокси-1-((ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|-7-феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 139)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 43 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 139. МСВД розраховано для СзіНз5М5Ол: 541,2689; знайдено 542,2763 |(М.-Н) форма). -..3-(4-гідрокси-1-(ЗА8,4А)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі|-7-(6б-метокси-2- піридил)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 140)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 45 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 140. МСВД розраховано для СзоНзаМеОх: 542,2642; знайдено 543,2698 |(М.-Н) форма). - 7-(4-фторофеніл)-3-|(4-гідрокси-1-((З3А,48)-1-метил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл/|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 141)
Із застосуванням Загальної процедури 7, виходячи з ПРИКЛАДУ 130 та метилиодиду як реагентів, отримували ПРИКЛАД 141. МСВД розраховано для СзіНзаМ5ОзЕ: 543,2646; знайдено 5442721 |(МаН) форма). - 7-(3-хлорофеніл)-3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 142) бо Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 47 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 142. МСВД розраховано для СзоНзгСІМ5Оз: 545,2194; знайдено 546,2248 |(МАН) форма). - 7-(4-хлорофеніл)-3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 143)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 46 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 143. МСВД розраховано для СзоНзгСІМ5Оз: 545,2194; знайдено 546,2262 |(МАН) форма). - б-хлоро-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-феніл- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 144)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 48 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 144. МСВД розраховано для СзоНзгСІМ5Оз: 545,2194; знайдено 546,2277 |(МАН) форма). - 7-(5-хлоро-2-тієніл)-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 145)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 49 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 145. МСВД розраховано для СгвНзоСІМ5Озе: 551,1758; знайдено 552,1844 (М.Н) форма). -7-П-(дифторометил)піразол-4-іл|-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 146)
З застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАД 50 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 146. МСВД розраховано для СгвНа(Б2М7Оз: 551,2457; знайдено 552,254 |(МАН) форма). - 3-ЦД1-(ЗА,48)-1-ацетил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-гідрокси-4-піперидил|метилі|-7- феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 147)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 101 та оцтової кислоти як реагентів, отримували ПРИКЛАД 147. МСВД розраховано для Сз2На5М5О4: 553,2689; знайдено 554,2757 (М.Н) форма). - 7-(4- диметиламінофеніл)-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 148)
Зо Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 51 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 148. МСВД розраховано для СзгНзаМеОз: 554,3005; знайдено 555,3076 (М.Н) форма). - 7-І(З-(диметиламіно)феніл|-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 149)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 52 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 149. МСВД розраховано для СзгНзаМеОз: 554,3005; знайдено 555,3086 (М.Н) форма). - 7-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-|((4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 150)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 53 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 150. МСВД розраховано для СзіНззМ5Об5: 555,2482; знайдено 556,2556 (М--Н) форма). -.3-(4-гідрокси-1-(ЗА,4А8)-1-метил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(4- метоксифеніл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 151)
Із застосуванням Загальної процедури 7, виходячи з ПРИКЛАДУ 135 та метил йодиду як реагентів, отримували ПРИКЛАД 151. МСВД розраховано для Сз2іНз7М5О4: 555,2845; знайдено 556,2922 (М--Н) форма). - 7-(3-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-(З3А8,4А8)-1-метил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 152)
Із застосуванням Загальної процедури 7, виходячи з ПРИКЛАДУ 142 та метил йодиду як реагентів, отримували ПРИКЛАД 152. МСВД розраховано для СзіНзаМ5ОзСіІ: 559,235; знайдено 560,2425 (М--Н) форма). - 7-(4-хлорофеніл)-3-((4-гідрокси-1-(ЗВ8,48)-1-метил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 153)
Із застосуванням Загальної процедури 7, виходячи з ПРИКЛАДУ 143 та метил йодиду як реагентів, отримували ПРИКЛАД 153. МСВД розраховано для СзіНзаМ5ОзСіІ: 559,235; знайдено 560,2423 (МАН) форма). - 7-К4-хлорофеніл)метил|-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 154)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 56 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 154. МСВД розраховано для СзіНзаСІМ5Оз: 559235; знайдено 5602418 |(М-АН) форма). бо - 7-КЗ-хлорофеніл)метил|-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-
піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 155)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 55 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 155. МСВД розраховано для СзіНзаСІМ5Оз: 559235; знайдено 5602432 |(М-АН) форма). - 7-К2-хлорофеніл)метил|-3-(4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 156)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 54 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 156. МСВД розраховано для СзіНзаСІМ5Оз: 559235; знайдено 560,2429 |(М-АН) форма). - 7-(4-фторо-3-метокси-феніл)-3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 157)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 57 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 157. МСВД розраховано для СзіНзаЕМ5О4: 559,2595; знайдено 560,2638 |(М-АН) форма). - 7-(4-(дифторометил)феніл|-3-Ц(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл/|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 158)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 58 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 158. МСВД розраховано для СзіНззб»2МьОз: 561,2551; знайдено 562,2636 |(М--Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(2- нафтіл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 159)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 60 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 159. МСВД розраховано для СзаНз5М5Оз: 561,274; знайдено 562,2831 (МН) формаї. - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(1- нафтіл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 160)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 59 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 160. МСВД розраховано для СзаНз5М5Оз: 561,274; знайдено 562,2827 (МН) формаї. - 7-(4-хлоро-3-фторо-феніл)-3-|((4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 161)
Зо Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 61 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 161. МСВД розраховано для СзоНзіМ5ОзЕСІ: 563,21; знайдено 5642181 |(МАН) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-7-(2- триметилсилілетоксиметил)піроло|2,3-4Я|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 162)
ПРИКЛАД 62 (1,6 г, 2,4 ммоль) розчиняли у 30 мл ОСМ, потім додавали ТЕА (3 мл) та мурашину кислоту (550 мкл, 7,2 ммоль, З екв.). Суміш перемішували за гі. протягом 4 днів, потім додавали карбонат калію (15 г, 108 ммоль). Розчин екстрагували ОСМ та органічну фазу висушували (М95О05) та випарювали з отриманням ПРИКЛАДУ 162. МСВД розраховано для
СзоНазМ5О45і: 565,3084; знайдено 566,3138 (МН) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-1-ізобутил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі|-7- феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 163)
Із застосуванням Загальної процедури 7, виходячи з ПРИКЛАДУ 101 та 1-бромо-2-метил- пропану як реагентів, отримували ПРИКЛАД 163. МСВД розраховано для СзаНи М5Оз: 567,3209; знайдено 568,328 (МН) форма|. - 7-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-3-|(4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|- 4-піперидил|метил|піроло(2,3-4|піримідин-4-он (ПРИКЛАД 164)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 63 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 164. МСВД розраховано для СзгНз5М5Ов: 569,2638; знайдено 570,2709 (М.Н) форма). - 1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-5-|((4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|- 4-піперидил|метилі|піразолої|3,4-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 165)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 64 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 165. МСВД розраховано для СзіНзаМеОб5: 570,2591; знайдено 571,2663 (М.Н) форма). -3-ЦД1-(ЗА,48)-1-ацетил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-гідрокси-4-піперидил|метил|-7-(4- фторофеніл)піроло(|(2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 166)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 130 та оцтової кислоти як реагентів, отримували ПРИКЛАД 166. МСВД розраховано для Сз2НзаЕМ5Ол: 571,2595; знайдено 572,2679 (М--Н) форма). - 7-(3,5-диметоксифеніл)-3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 167) бо Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 66 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 167. МСВД розраховано для СзгНз7М5Ов: 571,2795; знайдено 572,2881 (М.Н) форма). - 7-(3,4-диметоксифеніл)-3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 168)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 65 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 168. МСВД розраховано для СзгНз7М5Ов: 571,2795; знайдено 572,2892 (М.Н) форма). - 5-(1-КЗА,48)-1,1-диметил-3-феніл-піперидин-1-ій-4-карбоніл|-4-гідрокси-4- піперидил|метил|-1-(4-метоксифеніл)піразоло!|3,4-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 169)
Із застосуванням Загальної процедури 7, виходячи з ПРИКЛАДУ 135 та метил йодиду як реагентів, отримували ПРИКЛАД 169. МСВД розраховано для Сз2НзоМеОл: 571,3027; знайдено 571,3038 (М) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-6-йодо-7-метил- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 170)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 67 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 170. МСВД розраховано для С25НзоЇМ5Оз: 575,1393; знайдено 576,1455 |((МАН) форма). - 7-(3-хлоро-5-метокси-феніл)-3-|(4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл/|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 171)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 68 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 171. МСВД розраховано для СзіНзаСІМ5Ол: 575,2299; знайдено 576,2382 |(М-АН) форма). - 7-(4-хлоро-3-метокси-феніл)-3-|(4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл/|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 172)
ІЗ застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 69 як реагентів, отримували ПРИКЛАД 172. МСВД розраховано для СзіНзаСІМ5Ол: 575,2299; знайдено 576,2382
КМ) форма). - 7-(3,5-дихлорофеніл)-3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 173)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 71 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 173. МСВД розраховано для СзоНзіМ5ОзСіг: 579,1804; знайдено 580,1891 |(М-АН)
Зо форма). - 7-(3,4-дихлорофеніл)-3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 174)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 70 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 174. МСВД розраховано для СзоНзіСі2М5Оз: 579,1804; знайдено 580,187 (МАН) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(4- (трифторометил)феніл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 175)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 72 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 175. МСВД розраховано для СзіНз2М5ОзЕз: 579,2457; знайдено 580,2529 |(М-АН) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метил|-7-(3- (трифторометил)феніл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 176)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 73 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 176. МСВД розраховано для СзіНзгЕЄзМьОз: 579,2457; знайдено 580,2509 |(М-АН) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((ЗА,48)-1-(2-метилпропаноїл)-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|/-4- піперидил|метил|-7-феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 177)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 101 та 2-метилпропаноєвої кислоти як реагентів, отримували ПРИКЛАД 177. МСВД розраховано для СзаНзоМ5Ол: 581,3002; знайдено 582,3072 (МН) форма). -3-ЦД1-(ЗА,48)-1-ацетил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-гідрокси-4-піперидил|метил|-7-(4- метоксифеніл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 178)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 135 та оцтової кислоти як реагентів, отримували ПРИКЛАД 178. МСВД розраховано для СззіНз7М5О5: 583,2795; знайдено 584,2868 (М--Н) форма). -3-ЦД1-(ЗА,48)-1-ацетил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-гідрокси-4-піперидил|метил|-7-(3- метоксифеніл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 179)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 136 та оцтової кислоти як реагентів, отримували ПРИКЛАД 179. МСВД розраховано для СззіНз7М5О5: 583,2795; знайдено (510) 584,2863 (М--Н) форма).
-3-ЦД1-(ЗА,48)-1-ацетил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-гідрокси-4-піперидил|метил|-7-(3- хлорофеніл)піроло(|(2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 180)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 142 та оцтової кислоти як реагентів, отримували ПРИКЛАД 180. МСВД розраховано для Сзг2Нза«СІМ5Ох: 587,2299; знайдено 588,238 (МН) форма). -3-ЦД1-(ЗА,48)-1-ацетил-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-гідрокси-4-піперидил|метил|-7-(4- хлорофеніл)піроло(|(2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 181)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 143 та як реагентів, отримували ПРИКЛАД 181. МСВД розраховано для Сз2НзаСІМ5Ох: 587,2299; знайдено 588,2366
КМ) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(4- (трифторометокси)феніл|піроло|2,3-4|піримідин-4-он (ПРИКЛАД 182)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 76 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 182. МСВД розраховано для СзіНз2М5ОЕз: 595,2407; знайдено 596,2494 |(М-АН) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метил|-7-(3- (трифторометокси)феніл|піроло|2,3-4|піримідин-4-он (ПРИКЛАД 183)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 75 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 183. МСВД розраховано для СзіНз2М5ОЕз: 595,2407; знайдено 596,2491 |(МАН) форма). - 3-ЦД1-(ЗА,48)-1-(2,2-диметилпропаноїл)-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-гідрокси-4- піперидил|метил|-7-феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 184)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 101 та 2,2- диметилрпропаноївої кислоти як реагентів, отримували ПРИКЛАД 184. МСВД розраховано для
Сз5Наи МО: 595,3159; знайдено 596,3221 |(Ма-Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метил|-7-(3- морфолінофеніл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 185)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 77 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 185. МСВД розраховано для СзаНаоМеОл: 596,3111; знайдено 597,3187 (М.Н) форма).
Зо - 3-((4-гідрокси-1-((ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидилі|метилі-7-(3,4,5- триметоксифеніл)піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 186)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 78 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 186. МСВД розраховано для СззНзеМ»5Ов: 601,29; знайдено 602,296 (М.Н) форма). - 3-ЦД1-КЗА,48)-1-(3,3-диметилбутаноїл)-3-феніл-піперидин-4-карбоніл|-4-гідрокси-4- піперидил|метил|-7-феніл-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 187)
Із застосуванням Загальної процедури 8, виходячи з ПРИКЛАДУ 101 та 3,3- диметилбутаноєвої кислоти як реагентів, отримували ПРИКЛАД 187. МСВД розраховано для
СзвНазМ5Ох: 609,3315; знайдено 610,3384 |(Ма-Н) форма). - 7-(4-бензилоксифеніл)-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метил|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 188)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 79 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 188. МСВД розраховано для Сз7НзеМ5Ох: 617,3002; знайдено 618,3083 |(М.-Н) форма). - 7-(3-бензилоксифеніл)-3-(4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4- піперидил|метилі|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 189)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 80 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 189. МСВД розраховано для Сз7НзеМ5Ох: 617,3002; знайдено 618,3051 |(М.-Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-(ЗА8,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі-7-(3-((4- метилпіперазин-1-іл)уметилІ|феніл|піроло|2,3-4|піримідин-4-он (ПРИКЛАД 190)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 81 як реагента, отримували
ПРИКЛАД 190. МСВД розраховано для СзвНа5М7Оз: 623,3584; знайдено 624,3656 |(М.-Н) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі-7-феніл- тієно|3,4-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 191)
ІЗ застосуванням Загальної процедури б, виходячи з ПРИКЛАДУ 127 як реагента, отримували ПРИКЛАД 191. МСВД розраховано для СзоНзгМаОз5: 528,2195; знайдено 529,2265
КМ) форма). - 3-Ц4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метил|-6-йодо- 7-(2- триметилсилілетоксиметил)піроло|2,3-4Я|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 192)
ПРИКЛАД 74 (647 мг, 0,82 ммоль) розчиняли у 13 мл ОСМ, потім додавали ТЕА (188 мкл, 2,А6 ммоль, З екв.) та мурашину кислоту (356 мкл, 9,43 ммоль, 11,5 екв.). Суміш перемішували 60 за гі. протягом 214 годин, потім додавали карбонат калію (1,99 г, 14,3 ммоль). Розчин екстрагували ЮОСМ (2х70 мл) та органічну фазу (М95О054) висушували та випарювали з отриманням ПРИКЛАДУ 192. МОСВД розраховано для СзоНагіМ5О45і: 691,2051; знайдено 692,2155 (М--Н) форма). - трет-бутил (ЗК,.4К)-4-(4-гідрокси-4-(4-оксопіридої|Ї3,2-4|Іпіримідин-3-іл)метил|піперидин- 1- карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 193)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з ЗН-піридоїЇ3,2-4З|піримідин-4-ону та
Продукту К1іс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 193. МСВД розраховано для СзоНз?М5Об: 547,2795; знайдено 548,2870 |(М--Н) форма). - 3-((4-гідрокси-1-((З3А,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метиліпіридої3,2- а|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 194)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 193 як реагента, ПРИКЛАД 194 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для С2г5НгоМ5Оз: 447 227; знайдено 448,2365
КМ-.-Н): формаї. - трет-бутил /(ЗК,4К)-4-І4-(б-хлоро-4-оксо-піридо|3,2-4Я|Іпіримідин-3-іл)уметил|-4-гідрокси- піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 195)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з б-хлоро-ЗН-піридо|З3,2-4|піримідин-4- ону та Продукту КІс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 195. МСВД розраховано для
СзоНзвСіІМ5О5: 581,2405; знайдено 6042239 |(/М-е-Ма) форма). - б-хлоро-3-(А-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-(метил піперидил|піридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 196)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 195 як реагента, ПРИКЛАД 196 було отримано як НСІ сіль. МСВД розраховано для С25НгвСІМ5Оз: 481,1881; знайдено 482,1949 (М--Н)" форма). - трет-бутил (ЗК,4К)-4-(4-гідрокси-4-(б-метокси-4-оксо-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-3- ілуметилі|піперидин-1-карбоніл|-3-феніл-піперидин-1-карбоксилат (ПРИКЛАД 197)
Із застосуванням Загальної процедури 5, виходячи з б-метокси-ЗН-піридо|3,2-4|піримідин-4- ону та Продукту КІс як реагентів, отримували ПРИКЛАД 197. МСВД розраховано для
СзіНзоМ5Ов: 577,29; знайдено 578,2976 |(М--Н) форма). - 3-((4-гідрокси-1-(ЗА,48)-3-фенілпіперидин-4-карбоніл|-4-піперидил|метилі|-б-метокси-
Зо піридо|3,2-4|Іпіримідин-4-он (ПРИКЛАД 198)
Із застосуванням Загальної процедури 6, виходячи з ПРИКЛАДУ 197 як реагента, ПРИКЛАД 198 було отримано як НСІ сіль... МСВД розраховано для Сг2вНзіМ5Ог: 477,2376; знайдено 478,2458 (М--Н)" форма).
ФАРМАКОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
ПРИКЛАД А. Оцінювання інгібування ШО5БР7 за допомогою показників інтенсивності флуоресценції (РЕСІМТ)
Активність ОЗР7 вимірювали за допомогою Родамін-110 с-кінцевого міченого убіквітину як субстрату (Міма Віозсіепсе5). Інкубування з Ш5Р7 призвело до вивільнення Родамін-110, що викликало збільшення флуоресценції, що можна використати у безперервних вимірюваннях активності ОБР 7.
Реакції ОБР7 проводили у 50 мкл обсязі, у чорні тверді планшети на 384 лунки з низьким зв'язуванням (Согпіпд 23575). Реакційний буфер складався зі 100 мМ Біцину рН 8,0, 0,01 95
ТрітонХ100, 1 мМ ТЦЕП, та 10 95 ДМСО. 0,25 нМ Нів-Ніз-О5Р7 (ааго8-560, |СЗ15АЇ) інкубували сполукою (остаточна концентрація 1095 0ОМ5О) протягом 60 хвилин за 30 "С. Реакцію потім розпочинали шляхом додавання 500 НМ Убіхітин-Родамін-110 субстрату та планшету зчитували кожні З хвилин протягом 21 хвилин для вимірювання вивільнення Родамін-110. Показники інтенсивності флуоресценції (РОИІМТ) вимірювали за допомогою планшетного рідера Віотек Мео (Екс.485 нм, Ем.535 нм).
Інгібування зростаючих доз сполуки виражали у зменшенні відсотків кінетичної швидкості порівняно із кінетичними швидкостями, встановленими між контролями "тільки ДМСО" та "повне інгібування" (відсутність ОЗР7). Визначали інгібуючі концентрації, що давали 50 95 зменшення кінетичної швидкості (ІСво), з кривих відповіді з 11 точок, у ХІ-Еї за допомогою 4-парамертної логістичної моделі (зідтоіда! бозе-Незропзе Моавеї).
Результати, представлені у Таблиці 1 нижче, демонструють, що сполуки за даним винаходом інгібують взаємодію між білююм О5Р7 та флуоресцентним пептидом, описаним у цій заявці вище.
ПРИКЛАД В: цитотоксичність іп міго
Дослідження цитотоксичності проводили на клітинній лінії пухлин множинної мієломи ММ15.
Клітини розподіляли на мікропланшетах та піддавали впливу тестових сполук протягом 96 годин. Життєздатність клітин кількісно оцінювали за допомогою колориметричного аналізу та тетразольного аналізу мікрокультур (Сапсег Кезв., 1987, 47, 939-942).
Результати виражали у ІСво (концентрація сполуки, що інгібує життєздатність клітин на 50 95) та презентували у Таблиці 1 нижче.
Результати демонструють, що сполуки за даним винаходом є цитотоксичними.
Таблиця 1
ІСво інгібування О5Р7та цитотоксичності для клітин ММІ15
ІСво (М) О5Р7 ІСво (М) МТТ ІСво (М) О5Р7 ІСво (М) МТТ
ПРИКЛАД РИМ ММ18 ПРИКЛАД РИМ ММІ15 3,16Е-08 2,72Е-07 1,96Е-08 3,00Б-07
МО: не визначено
ПРИКЛАД С: протипухлинна активність іп мімо
Протипухлинну активність сполук за даним винаходом оцінювали у ксенотрасплантатній моделі множинної мієломи та/або клітин гострого лімфобластного лейкозу.
Людські пухлинні клітини трансплантували підшкірно імуносупресивним мишам.
Коли обсяг пухлини (ТМ) досягав приблизно 200 мм?, мишей лікували рег о5 різними сполуками раз на день протягом 5 днів поспільсз перервою 2 дні протягом З тижнів. Масу пухлини вимірювали двічі на тиждень, з початку вимірювань.
Сполуки за даним винаходом, що демонструють протипухлинну активність, представлені за допомого ТОЇ (інгібування росту пухлин) наприкінці періоду лікування. ТОЇ визначали таким чином:
тар середнє І У при Ох груш лікування) іх НЮ
Сереяне ЗТ У при Ох в констрольній групі! де:
РТМ (дельта пухлинний об'єм) при Юх - (ТМ при Ох) - (ТМ при рандомізації для кожної тварини).
ПРИКЛАД 0. Фармацевтична композиція: таблетки 1000 таблеток, що містять 5 дозу 5 мг сполуки, вибраної з Прикладів 1-198
Пшеничний крохмаль 20 г
Кукурудзяний крохмаль 20 г
Лактоза ЗО г
Стеарат магнію 2
Кремнезем 1г
Гідроксипропілцелюлоза 2
Claims (26)
1. Сполука формули (1): он р М г о ВІ ; (1) де: - Ві являє собою арильну групу або гетероарильну групу, - В» являє собою атом водню або атом галогену, - Вз являє собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, нерозгалужений або розгалужений гало(С1-Св)алкіл, -С(0)-Вв групу, -С(О0)-ОВв групу, - п являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 або 2, К Н мя. шия
Кк. М - М являє собою групу ; де: А являє собою гетероарильний цикл, - Х являє собою атом вуглецю або атом азоту, - Ва являє собою атом водню, атом галогену, нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -М1-МАвА? групу, -Х1-ОНе групу, нерозгалужену або розгалужену гало(С1- Св)алкільну групу, оксогрупу, -Ж1-Суї групу, -Суї-В7 групу, -Су-ОВ; групу, або -мМ1-МАв-С(0)-Н87 - В5 являє собою атом водню, атом галогену, нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, ціаногрупу або -гідрокси(С1-Св)алкільну групу, - Вє являє собою атом водню або нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або Ко) -М2-5І(С1-Са)алкіл|з групу, - В7 являє собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або -У2-Су»
групу, - Мі та М» один незалежно від одного являють собою зв'язок або нерозгалужену або розгалужену (С1-Сл)алкіленову групу, - Вв являє собою атом водню або нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - буї та Су» один незалежно від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, зрозуміло, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну або інданільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або конденсовану біциклічну групу, що складається з від 5 до 10 елементів кільця, які мають щонайменше один ароматичний фрагмент, та що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або конденсовану біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, що містить від З до 7 елементів кільця, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку неароматичну моно- або конденсовану біциклічну групу, що містить від З до 10 елементів кільця, та що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, можливим є, щоб арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні групи, визначені таким чином, були заміщені від 1 до 4 групами, вибраними з нерозгалуженого або розгалуженого (Сі-Св)алкілу, нерозгалуженого або розгалуженого /(С2-Св)алкенілу, нерозгалуженого або розгалуженого (С2-Св)алкінілу, нерозгалуженого або розгалуженого гало(Сі-Св)алкілу, -М1-ОВ", -М1-МА'В", -М-5(О)т-В", оксо (або М-оксиду, якщо прийнятно), нітро, ціано, -С(0)-В., -С(0)-ОВ,, -0-6(0)-8', -С(0)-МВ'В", -М-МА-С(0)-8", -М-МА-С(О0)-ОВ", галогену, циклопропілу та піридинілу, які можуть бути заміщені нерозгалуженою або розгалуженою (С1-Св)алкільною групою, зрозуміло, що ЕЕ" та К" один незалежно від одного являють собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкоксигрупу, нерозгалужений або розгалужений гало(С:-Св)алкіл, нерозгалужену або розгалужену гідроксі(С1-Св)алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкільну групу, фенільну групу, циклопропілметил групу, Зо тетрагідропіранільну групу, або замісники пари (КК, АВ") утворюють разом з атомом азоту, на якому вони розташовані, неароматичний цикл, що складається з від 5 до 7 елементів циклу, що може містити додатково до атому азоту другий гетероатом, вибраний з кисню та азоту, зрозуміло, що атом азоту, що розглядається, може бути заміщений від 1 до 2 груп, що являють собою атом водню або нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, та зрозуміло, що т являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 та 2, її енантіомери, діастереомери та їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що М/ являє собою групу 0, ві хо М А Кк: М ; де Ка, Е5 та А є такими, як визначено у п. 1.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що М/ являє собою групу 0, ві р: М я М ве ет де Ка, Е5 та А є такими, як визначено у п. 1.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К: являє собою фенільну групу.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ко являє собою атом водню.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Кз являє собою атом водню, метильну групу, -СнНо-СН(СНЗз)» групу, -СН»-СЕз групу, -С(0)-СНз групу, -С(0)-СН(СНз)»2 групу, -С(0)-СНо-С(СНз)з групу або -Ф(0)-ОС(СНвз)з групу.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ка являє собою атом водню, нерозгалужену або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, нерозгалужену або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -М1-МАєйА; групу, -М-ОВвє групу, нерозгалужену або розгалужену гало(С1-Св)алкільну групу, -У1-Суї групу, -Суї-В7? групу або -Су- ОВ; групу.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К5 являє собою атом водню, атом йоду, атом хлору, метильну групу або -СН2-ОН групу.
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Кє являє собою атом водню, метильну групу або - (СНг)2-51(СНз)з групу.
10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К7 являє собою атом водню, метильну групу або -СНо-Су: групу.
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою: - трет-бутил-(35,4 5)-4-((4-гідрокси-4-(4-оксотієноЇ(2,3-Япіримідин-З(4 Н)-іл)уметил|піперидин-1- ілукарбоніл)-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил-(З3Н,АН)-4-((4А-гідрокси-4-Ц4-оксо-7-(піридин-2-іл)-4,7-дигідро-3Н-піроло|2,3- Фпіримідин-3-іл|метил)піперидин-1-іл)карбоніл|-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил-(З3Н,4Н)-4-К(4-гідрокси-4-1(7-(4-метоксифеніл)-4-оксо-4,7-дигідро-3Н-піроло|2,3- Фпіримідин-3-іл|метил)піперидин-1-іл)карбоніл|-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил-(З3Н.АН)-4-(4А-гідрокси-4-(11-(4-метоксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-5Н-піразолої|3,4- Фпіримідин-5-іл|метил)піперидин-1-іл)карбоніл|-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил-(ЗНА Н)-4-(4-117-(4-фторо-3-метоксифеніл)-4-оксо-4,7-дигідро-ЗН-піроло|2,3- Фпіримідин-3-іл|метил)-4-гідроксипіперидин-1-іл)укарбоніл|-3-фенілпіперидин-1-карбоксилат; - трет-бутил-(З3Н,4Н)-4-(4-Щ11-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-5Н- піразоло|3,4-піримідин-5-іл|метил)-4-гідроксипіперидин-1-іл/укарбоніл|-3-фенілпіперидин-1- карбоксилат; Зо - 3-К4-гідрокси-1-(3Н,4Н)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-7-феніл-3,7- дигідро-4Н-піроло|2,3-піримідин-4-он; - 5-К4-гідрокси-1-Ц(3 4 Н)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-1-феніл-1,5- дигідро-4Н-піразолої|3,4-4піримідин-4-он; -3-К(А-гідрокси-1-(3А,48Н)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл/піперидин-4-іл)метилі/|-7-(піридин-2- іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он;
-.3-К(4А-гідрокси-1-((3Н,4Н)-3-феніл-1-(2,2,2-трифтороетил)піперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он; - 3-К(4-гідрокси-1-Д(3 4 Н)-1-метил-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-7- феніл-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4піримідин-4-он; - 7-(4-фторофеніл)-3-((4-гідрокси-1-((3Н,4Н)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он; - 3-К4-гідрокси-1-Д(3Н,4Н)-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)піперидин-4-ілуметилі- 7-(4- метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-а|піримідин-4-он; - 3-К4-гідрокси-1-Д(3Н,4Н)-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)піперидин-4-ілуметилі- 7-(3- метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-а|піримідин-4-он; - 7-(4-фторофеніл)-3-(4-гідрокси-1-((3Н,48)-1-метил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)піперидин- 4-ілуметил/|-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Я|піримідин-4-он; - 7-(3-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-((3Н,48)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он; - 7-(4-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-((3Н,48)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он; - 3-(К1-((38Н48)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7- феніл-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4піримідин-4-он; -3-(А-гідрокси-1-Д(3Н,4 Н)-1-метил-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4-іл)метилі- 7-(4- метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-а|піримідин-4-он; - 7-(3-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-((3Н,48)-1-метил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)піперидин- 4-ілуметил/|-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Я|піримідин-4-он; - 7-(4-хлорофеніл)-3-(4-гідрокси-1-((3Н,48)-1-метил-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)піперидин- 4-ілуметил/|-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Я|піримідин-4-он;
- 7-(4-фторо-3-метоксифеніл)-3-|((4-гідрокси-1-((3Н,4Н)-3-фенілпіперидин-4- іл)ікарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он; - 3-К4-гідрокси-1-(3Н,4Н)-1-(2-метилпропіл)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-7-феніл-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он; - 1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-5-(4-гідрокси-1-((3Н,4Н)-3-фенілпіперидин-4- іл)карбоніл)піперидин-4-іл)метилі|-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-піримідин-4-он; -3-К1-((38Н4Н)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7-(4- фторофеніл)-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-дпіримідин-4-он; - (з3НанН)-А-(4-гідрокси-4-Ц1-(4-метоксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-5Н-піразоло|3,4-Фпіримідин-5- іл|метил)піперидин-1-іл)карбоніл|-1,1-диметил-3-фенілпіперидин; - 3-К(4-гідрокси-1-Д(3Н,4Н)-1-(2-метилпропаноїл)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)піперидин-4- іл)уметил)|-7-феніл-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он; -3-К1-((38Н4Н)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7-(4- метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-а|піримідин-4-он; -3-К1-((38Н4Н)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метил|-7-(3- метоксифеніл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-а|піримідин-4-он; -3-К1-((38Н4Н)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метил|-7-(3- хлорофеніл)-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он; -3-К1-((38Н4Н)-1-ацетил-3-фенілпіперидин-4-ілІкарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4-іл)метилі|-7-(4- хлорофеніл)-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он;
-.3-К1-((3Н4Н)-1-(2,2-диметилпропаноїл)-3-фенілпіперидин-4-ілікарбоніл)-4-гідроксипіперидин- 4-ілуметил|-7-феніл-з, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-а|піримідин-4-он; - 3-(1-((3Н,48)-1-(3,3-диметилбутаноїл)-3-фенілпіперидин-4-ілІікарбоніл)-4-гідроксипіперидин-4- іл)уметил)|-7-феніл-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-Япіримідин-4-он.
12. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідну речовину використовують сполуку формули (ІІ): Го) (Ко)в фе ; (1) де КЕ» та п є такими, як визначено у цій заявці вище (1), яку піддають реакції сполучення зі сполукою формули (ІП): КЕ М но о) КІ ; (1) де Кі: є таким, як визначено для формули (І), та Ез' являє собою -2(0)-ОР»в групу, де Кв є таким, як визначено для формули (1), з отриманням сполуки формули (ІМ): о (Ко)в ря М М о ВІ ; (ІМ) де Кі, НЕ», Вз' та п є такими, як визначено у цій заявці вище, сполуку формули (ІМ) додатково перетворюють на епоксидну сполуку формули (М):
о (Ко) ви З М М о) ВІ ; (М) де Кі, НЕ», Вз' та п є такими, як визначено у цій заявці вище, сполуку формули (М) додатково піддають реакції сполучення зі сполукою формули (МІ): н й М ; (МІ) де МУ є таким, як визначено для формули (І), з отриманням сполуки формули (1І-а), окремого випадку сполук формули (1): ОН ж--сн, (Ко) Ву М М о) ВІ ; (І-а) де Кі, НЕ», В», п та М/ є такими, як визначено у цій заявці вище, де сполука формули (І/а) може бути потім, за необхідності, піддана реакції з видаленням Кз' групи, з отриманням сполуки формули (І-Ю), окремого випадку сполук формули (1): ОН в ж--сн, (Ко) ЯК ві М о) ВІ ;(І-Б) де Кі, Н», п та МУ є такими, як визначено у цій заявці вище, де сполука формули (1/5) може бути потім, за необхідності, піддана реакції сполучення зі сполукою формули Кз"-СІ, де Кз" являє собою нерозгалужену або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, нерозгалужений або розгалужений гало(С1-Св)алкіл, або -С(О)-Вв групу, де Кв є таким, як визначено для формули (І), з отриманням сполуки формули (І-с), окремого випадку сполук формули (1): ОН в У- сн, ( 2)а Ва" М М о ВІ ; (І-с) де Кі, НЕ», Вз", п та МУ є такими, як визначено у цій заявці вище, де сполуки формул (І-а)-(І-с), які складають сукупність сполук формули (І), можуть бути потім очищені за звичайною методикою розділення, та при бажанні перетворені на їх адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, яку необов'язково розділяють на ізомери, відповідно до традиційної методики розділення, зрозуміло, що у будь-який момент, який вважається доцільним в ході описаного вище процесу, деякі групи (гідрокси, аміно ...) вихідних реагентів або проміжних сполук синтезу можуть бути захищені, з наступним видаленням захисної групи та функціоналізовані, як того вимагає синтез.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою в комбінації з одним чи більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
14. Фармацевтична композиція за п. 13 для застосування як проапоптотичного та/або антипроліферативного агентів.
15. Фармацевтична композиція за п. 14 для застосування у лікуванні ракових захворювань та автоїмунних захворювань та захворювань імунної системи.
16. Фармацевтична композиція за п. 15 для застосування у лікуванні ракових захворювань сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічного лімфоїдного лейкозу, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластної лейкемії, гострої мієлоїдної лейкемії, лімфом, меланоми, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів.
17. Застосування фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві медикаментів для застосування як проапоптотичних та/або антипроліферативних агентів.
18. Застосування фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві медикаментів для застосування в лікуванні ракових захворювань та автоїмунних захворювань та захворювань імунної системи.
19. Застосування фармацевтичної композиції за п. 13 у виробництві медикаментів для застосування в лікуванні ракових захворювань сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічного лімфоїдного лейкозу, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластної лейкемії, гострої мієлоїдної лейкемії, лімфом, меланоми, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів. Зо
20. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-11 або її адитивна сіль з фармацевтично прийнятною кислотою чи основою для застосування в лікуванні ракових захворювань сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічного лімфоїдного лейкозу, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластної лейкемії, гострої мієлоїдної лейкемії, лімфом, меланоми, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів.
21. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-11 або її адитивної солі з фармацевтично прийнятною кислотою чи основою у виготовленні медикаментів для застосування в лікуванні ракових захворювань сечового міхура, головного мозку, молочної залози та матки, хронічного лімфоїдного лейкозу, раку товстої кишки, стравоходу та печінки, лімфобластної лейкемії, гострої мієлоїдної лейкемії, лімфом, меланоми, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози та дрібноклітинного раку легенів.
22. Комбінація сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-11 з протираковими агентами, вибраними з генотоксичних агентів, мітотоксичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасоми, інгібіторів кінази, інгібіторів взаємодії білок-білок, імуномодуляторів, інгібіторів ЕЗ- лігази, терапії Т-клітинним химерним антигенним рецептором та антитілами.
23. Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію за п. 22, у комбінації з одним чи більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
24. Комбінація за п. 22 для застосування у лікуванні ракових захворювань.
25. Застосування комбінації за п. 22 у виготовленні медикаментів для застосування у лікуванні ракових захворювань.
26. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-11 для застосування у лікуванні ракових захворювань, що потребують променевої терапії.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1655392A FR3052452B1 (fr) | 2016-06-10 | 2016-06-10 | Nouveaux derives de piperidinyle, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/EP2017/064067 WO2017212012A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-06-09 | New piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123794C2 true UA123794C2 (uk) | 2021-06-02 |
Family
ID=56943687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201900217A UA123794C2 (uk) | 2016-06-10 | 2017-06-09 | Нові похідні піперидинілу, спосіб їхнього отримання та фармaцевтичні композиції, що їх містять |
Country Status (45)
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017229007B2 (en) | 2016-03-07 | 2021-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US11672800B2 (en) | 2017-04-21 | 2023-06-13 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with EHMT2 inhibitors |
| KR102556744B1 (ko) | 2017-08-28 | 2023-07-18 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | B형 간염 항바이러스제 |
| AU2018377976A1 (en) * | 2017-11-29 | 2020-06-04 | Les Laboratoires Servier | New piperidinyl derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
| GB201801562D0 (en) * | 2018-01-31 | 2018-03-14 | Almac Diagnostics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| UY38291A (es) * | 2018-07-05 | 2020-06-30 | Servier Lab | Nuevos derivados de amino-pirimidonilo un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas |
| CA3113235A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| UY38423A (es) * | 2018-10-19 | 2021-02-26 | Servier Lab | Nuevos derivados amino-pirimidonil-piperidinilo, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen |
| AU2019385477A1 (en) | 2018-11-21 | 2021-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| CA3121376A1 (en) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds and their use as inhibitors of ubiquitin specific protease 19 (usp19) |
| WO2020247444A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
| US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
| US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| CN113087718B (zh) * | 2020-01-09 | 2024-02-09 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 噻吩并嘧啶酮类化合物及其医药应用 |
| CN112608320B (zh) * | 2020-01-16 | 2023-03-17 | 中国药科大学 | 哌啶类化合物及其制备方法和医药用途 |
| GB202001980D0 (en) | 2020-02-13 | 2020-04-01 | Almac Discovery Ltd | Therapeutic mentods |
| WO2021188414A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1965862A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-09-10 | Schering Corporation | Combination of an h3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant |
| CL2008000594A1 (es) * | 2007-03-02 | 2008-09-05 | Schering Corp | Uso de compuestos derivados de heterociclos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos y otros agentes activos; y su uso para tratar diabetes, enfermedad arterial coronaria entre otras enfermedades. |
| EP2565186A1 (en) * | 2011-09-02 | 2013-03-06 | Hybrigenics S.A. | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
| TWI770525B (zh) * | 2014-12-30 | 2022-07-11 | 美商瓦洛健康公司 | 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶 |
| UA123793C2 (uk) * | 2016-06-10 | 2021-06-02 | Ле Лаборатуар Сервьє | Нові (гетеро)арил-заміщені похідні піперидинілу, спосіб їхнього одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять |
-
2016
- 2016-06-10 FR FR1655392A patent/FR3052452B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-06-09 GE GEAP201714978A patent/GEP20207160B/en unknown
- 2017-06-09 TN TNP/2018/000410A patent/TN2018000410A1/en unknown
- 2017-06-09 PT PT177279270T patent/PT3468974T/pt unknown
- 2017-06-09 MY MYPI2018002416A patent/MY196562A/en unknown
- 2017-06-09 LT LTEP17727927.0T patent/LT3468974T/lt unknown
- 2017-06-09 HU HUE17727927A patent/HUE049507T2/hu unknown
- 2017-06-09 KR KR1020197000834A patent/KR20190016106A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-06-09 ME MEP-2020-47A patent/ME03670B/me unknown
- 2017-06-09 UA UAA201900217A patent/UA123794C2/uk unknown
- 2017-06-09 EP EP17727927.0A patent/EP3468974B1/en active Active
- 2017-06-09 JP JP2018564356A patent/JP6928005B2/ja active Active
- 2017-06-09 SG SG11201810629QA patent/SG11201810629QA/en unknown
- 2017-06-09 PL PL17727927T patent/PL3468974T3/pl unknown
- 2017-06-09 SI SI201730260T patent/SI3468974T1/sl unknown
- 2017-06-09 CA CA3027014A patent/CA3027014C/en active Active
- 2017-06-09 RS RS20200266A patent/RS60029B1/sr unknown
- 2017-06-09 PE PE2018003159A patent/PE20220567A1/es unknown
- 2017-06-09 WO PCT/EP2017/064067 patent/WO2017212012A1/en unknown
- 2017-06-09 US US16/306,933 patent/US11046681B2/en active Active
- 2017-06-09 MX MX2018015216A patent/MX2018015216A/es active IP Right Grant
- 2017-06-09 CU CU2018000145A patent/CU20180145A7/es unknown
- 2017-06-09 MD MDE20190460T patent/MD3468974T2/ro unknown
- 2017-06-09 ES ES17727927T patent/ES2775789T3/es active Active
- 2017-06-09 TW TW106119242A patent/TWI620750B/zh not_active IP Right Cessation
- 2017-06-09 BR BR112018075433-1A patent/BR112018075433A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-06-09 CR CR20180564A patent/CR20180564A/es unknown
- 2017-06-09 AR ARP170101587A patent/AR108706A1/es unknown
- 2017-06-09 EA EA201892838A patent/EA037211B1/ru unknown
- 2017-06-09 DK DK17727927.0T patent/DK3468974T3/da active
- 2017-06-09 MA MA45222A patent/MA45222B1/fr unknown
- 2017-06-09 AU AU2017277734A patent/AU2017277734B2/en active Active
- 2017-06-09 UY UY0001037288A patent/UY37288A/es unknown
- 2017-06-09 RU RU2018147430A patent/RU2743163C2/ru active
- 2017-06-09 CN CN201780035584.8A patent/CN109311888B/zh active Active
-
2018
- 2018-11-28 PH PH12018502515A patent/PH12018502515B1/en unknown
- 2018-11-29 SV SV2018005791A patent/SV2018005791A/es unknown
- 2018-12-03 IL IL263463A patent/IL263463B/en active IP Right Grant
- 2018-12-04 CL CL2018003474A patent/CL2018003474A1/es unknown
- 2018-12-04 EC ECSENADI201890144A patent/ECSP18090144A/es unknown
- 2018-12-06 DO DO2018000270A patent/DOP2018000270A/es unknown
- 2018-12-06 CO CONC2018/0013210A patent/CO2018013210A2/es unknown
- 2018-12-07 NI NI201800132A patent/NI201800132A/es unknown
-
2020
- 2020-03-04 HR HRP20200361TT patent/HRP20200361T1/hr unknown
- 2020-05-06 CY CY20201100414T patent/CY1122870T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123794C2 (uk) | Нові похідні піперидинілу, спосіб їхнього отримання та фармaцевтичні композиції, що їх містять | |
| US10618909B2 (en) | Bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR102643180B1 (ko) | Fgfr4 억제제로서의 이환계 헤테로환 | |
| US10851105B2 (en) | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors | |
| IL265159A (en) | Compounds and preparations as endosomal toll-like receptor inhibitors | |
| US20160115164A1 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors | |
| CA2711078A1 (en) | Furo- and thieno[3,2-c] pyridines | |
| US11332472B2 (en) | Substituted piperidines as inhibitors of ubiquitin specific protease 7 | |
| CN116867787A (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| KR20190017996A (ko) | Akt 억제제인 디히드로피라졸로아제핀계 화합물 | |
| OA19533A (en) | Substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors. | |
| OA19084A (en) | New piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| CN117222648A (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物及其制备方法和用途 |