JP6928005B2 - 新規なピペリジニル誘導体、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なピペリジニル誘導体、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピペリジニル誘導体、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は新規であり、アポトーシス及び腫瘍学の分野において非常に価値ある薬理学的特性を有する。
ユビキチン化は、タンパク質代謝回転及びホメオスタシス、タンパク質の活性化及び局在化などの必須の細胞機能を制御するプロセスである。ユビキチンは、イソペプチド結合を介して翻訳後修飾タンパク質基質に共有結合される７６個のアミノ酸のポリペプチドである。脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）は大部分が、ユビキチンのＣｔｅｒグリシンでユビキチン−ユビキチン結合又はユビキチン−タンパク質結合を切断するシステインプロテアーゼである。約１００個のＤＵＢが、数千のユビキチン化タンパク質をレギュレーションし、次いで、デユビキチナーゼ基質のレギュレーションの幾らかの冗長性が観察される。
ＤＵＢのディスレギュレーションは、複数の疾患、例えば、神経変性及び感染性疾患（非特許文献１）及びヒト悪性腫瘍（非特許文献２）と関連付けられている。したがって、ＤＵＢの過剰発現又はそれらの活性の亢進は、多数の種類のガン（非特許文献３、非特許文献４）及び不良な予後と関連付けられている。
ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ（ＨＡＵＳＰ）としても知られるユビキチン特異的プロテアーゼ７（ＵＳＰ７）は、脱ユビキチン化ファミリーに属する。ＵＳＰ７は、細胞周期進行、アポトーシス、ＤＮＡ修復、ＤＮＡ複製及びエピジェネティック因子レギュレーションを介して、生存及び増殖に関与する多数のガン遺伝子を安定化することが報告されている（非特許文献５）。加えて、ＵＳＰ７は、炎症及びＴｒｅｇモデュレーションを介して、免疫応答をレギュレーションすることが示されている（非特許文献６、非特許文献７）。また、ＵＳＰ７は、他の病態、例えば、神経発達障害（非特許文献８）及びウイルス感染（非特許文献９）にも関係があるとされている。
Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17 Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966 Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891 Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269 Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68 Van Loosdregt et al., Immunity2013, 39, 259-27 Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623 Hao et al., Mol. Cell 2015, 59, 956-969 Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732
ＵＳＰ７の過剰発現は、肺ガン、神経芽細胞腫、骨髄腫、前立腺ガン、結腸ガン及び乳ガンにおけるガンの後期段階及び予後不良と関連付けられている。幾つかの阻害剤が文献に公表されているが、それらの大部分は、選択的ではなく、今日まで、ＵＳＰ７阻害剤は臨床に導入されていない（Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192）。したがって、タンパク質ＵＳＰ７の活性を阻害する化合物についての治療的必要性が存在する。
新規であることに加えて、本発明の化合物は、例えば、ガン並びに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置においてのものといったアポトーシスにおける不良を含む病理においてそれらを使用することを可能にするアポトーシス促進特性及び／又は抗増殖特性を有する。
本発明は、更にとりわけ、式（Ｉ）：
Figure 0006928005
［式中、
Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ３は、水素原子、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８基を表わし、
ｎは、０、１又は２に等しい整数であり、
Ｗは、基
Figure 0006928005
［式中、
Ａは、ヘテロアリール環を表わし、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を表わし、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｙ１−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｙ１−ＯＲ６基、直鎖若しくは分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、オキソ基、−Ｙ１−Ｃｙ１基、−Ｃｙ１−Ｒ７基、−Ｃｙ１−ＯＲ７基又はＹ１−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７基を表わし、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｒ６は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−Ｙ２−Ｓｉ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］３基を表わし、
Ｒ７は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−Ｙ２−Ｃｙ２基を表わし、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、結合又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基を表わす］
を表わし、
Ｒ８は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
Ｃｙ１及びＣｙ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は縮合二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜７個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族単環式又は縮合二環式基を意味する
と理解され、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、直鎖又は分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｙ１−ＯＲ’、−Ｙ１−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ’、オキソ（又は該当する場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ１−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、−Ｙ１−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピル、及び直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいピリジニルから選択される１〜４個の基により置換されていることが可能であり、
Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、直鎖又は分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分枝鎖ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基を表わすと理解されるか、又は
対の置換基（Ｒ’、Ｒ’’）同士が、それらを保持している窒素原子と共に、５〜７個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、
ｍは、０、１及び２に等しい整数であると理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等に言及することができるが、これらに限定されない。
薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等に言及することができるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基の中でも、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ジヒドロシクロペンタチエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロチエノジオキシニル、キナゾリノニル、ピロロピリダジニル、ジヒドロピロリジニル、テトラヒドロインドリジニル等に言及することができるが、これらに限定されない。
シクロアルキル基の中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等に言及することができるが、これらに限定されない。
ヘテロシクロアルキル基の中でも、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等に言及することができるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様では、Ｗは、有利には、基
Figure 0006928005
［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
を表わす。
Figure 0006928005
更にとりわけ、
Figure 0006928005
は、
Figure 0006928005
を表わす。
有利には、
Figure 0006928005
は、
Figure 0006928005
を表わす。
本発明の別の実施態様では、Ｗは、有利には、基
Figure 0006928005
［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
を表わす。
更にとりわけ、
Figure 0006928005
は、
Figure 0006928005
を表わす。
Ｒ１は、有利には、フェニル基を表わす。
有利には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下のようなトランス配置を示す。
Figure 0006928005
より好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、以下のトランス配置を示す。
Figure 0006928005
好ましくは、Ｒ２は、水素原子を表わす。
本発明のいくつかの好ましい実施態様では、Ｒ３は、水素原子、メチル基、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２基、−ＣＨ２−ＣＦ３基、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３基、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２基、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３基又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３基を表わす。
本発明の好ましい化合物において、Ｒ４は、水素原子、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｙ１−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｙ１−ＯＲ６基、直鎖又は分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｙ１−Ｃｙ１基、−Ｃｙ１−Ｒ７基又は−Ｃｙ１−ＯＲ７基を表わす。
有利には、Ｃｙ１は、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリジノニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はピペリジニル基を表わす。
有利には、Ｒ５は、水素原子、ヨウ素原子、塩素原子、メチル基又は−ＣＨ２−ＯＨ基を表わす。
本発明の好ましい化合物において、Ｒ６は、水素原子、メチル基又は−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基を表わす。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子、メチル基又は−ＣＨ２−Ｃｙ２基を表わす。好ましくは、Ｃｙ２は、フェニル基を表わす。
本発明の好ましい化合物の中でも、以下：
tert−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシ−４−｛［４−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシ−４−｛［７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−｛［７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
５−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−（ピリジン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−（３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（３−クロロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（４−クロロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（３−クロロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（４−クロロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチルプロピル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−３−フェニルピペリジニウム、
３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（３−クロロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−クロロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブタノイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
に言及することができる。
また、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 0006928005
［式中、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
で示される化合物を開始材料として使用し、
同化合物を、式（ＩＩＩ）：
Figure 0006928005
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に対して定義したとおりであり、Ｒ３’は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８基を表わし、ここで、Ｒ８は、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
Figure 0006928005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’及びｎは、ここより前に定義したとおりである］
で示される化合物を生成し、
式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
Figure 0006928005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’及びｎは、ここより前に定義したとおりである］
で示されるエポキシド化合物に更に変換し、
式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Figure 0006928005
［式中、Ｗは、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（Ｉ−ａ）：
Figure 0006928005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、ｎ及びＷは、ここより前に定義したとおりである］
で示される化合物を生成し、
次いで、式（Ｉ／ａ）で示される同化合物を、必要に応じて、Ｒ３’基を除去する反応に供して、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（Ｉ−ｂ）：
Figure 0006928005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びＷは、ここより前に定義したとおりである］
で示される化合物を生成してもよく、
次いで、式（Ｉ／ｂ）で示される同化合物を、必要に応じて、式Ｒ３’’−Ｃｌ［式中、Ｒ３’’は、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８基を表わし、ここで、Ｒ８は、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］で示される化合物とのカップリング反応に供して、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（Ｉ−ｃ）：
Figure 0006928005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’’、ｎ及びＷは、ここより前に定義したとおりである］
で示される化合物を生成してもよく、
次いで、式（Ｉ）で示される化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｃ）で示されるこれらの化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｃ）で示されるこれらの化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換され、また、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｃ）で示されるこれらの化合物は、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
上記した一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の時点で、開始試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ ・・・）を、合成により要求された場合、保護し得、その後に脱保護し得、そして官能化し得ると理解される
ことを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法に関する。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）及びＲ３’’−Ｃｌで示される化合物は、市販されているか、又は、文献に記載された従来の化学反応を使用して当業者が得ることができるかのいずれかである。
本発明の化合物の薬理学的研究は、アポトーシス促進特性及び／又は抗増殖特性を示している。ガン性細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、ガン並びに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において主要な治療的関心事である。
想定されるガン処置の中でも、膀胱、脳、胸部及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性の血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置に言及することができるが、これらに限定されない。更にとりわけ、本発明の化合物は、化学療法、ターゲット化療法又は放射線に抵抗性のガンの処置に有用である。
また、本発明は、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物の中でも、更にとりわけ、経口、非経口、経鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ又はｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、直腸、経舌、眼又は呼吸器の投与、特に，錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット、カプセル、グロセット、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル及び飲用可能又は注射可能なアンプルに適したものに言及することができる。
本発明の医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味料、香味料等から選択される１つ以上の賦形剤又は担体を含む。
非限定的な例として、以下に言及することができる：
・希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・滑沢剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウムの塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤として、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
投薬量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適用の性質又は任意の関連する処置の性質に応じて変化し、１回以上の投与において、２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲である。
更に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、免疫モデュレーター、Ｅ３リガーゼ阻害剤、キメラ抗原レセプターＴ細胞療法及び抗体から選択される抗ガン剤との併用物、また、その種の併用物を含む医薬組成物、並びにガンの処置における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
式（Ｉ）で示される化合物と抗ガン剤との併用物は、同時に又は連続的に投与することができる。投与経路は、好ましくは、経口経路であり、対応する医薬組成物は、有効成分の即時又は遅延放出を可能にし得る。併用物の化合物は、更に、それぞれが有効成分の１つを含有する２つの別々の医薬組成物の形態で、又は、有効成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ガンの処置における放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
以下の調製及び実施例は、本発明を例証するが、何ら本発明を限定するものではない。
一般手順
商業的供給源から得られた全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィーを予め充填したシリカゲルカートリッジ（RediSep（登録商標） Rf Gold High Performance）を備えたISCO CombiFlash Rf 200iで行った。
薄層クロマトグラフィーをMerck Type 60 F254シリカゲルで被覆された５×１０cmプレートにより行った。
マイクロ波加熱をAnton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で行った。
調製用ＨＰＬＣ精製を、Gemini-NX（登録商標）５μM Ｃ１８、２５０mm×５０mm内径カラムを備えるHANBON NP7000液体クロマトグラフィーシステムにおいて、特に断りない限り、５mM ＮＨ４ＨＣ３水溶液及びＭｅＣＮを溶出液として使用し、９９．９mL min-1の流速で、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）により行った。
分析用ＬＣ−ＭＳ：本発明の化合物を陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作するAgilent 6140四重極ＬＣ／ＭＳを備えるAgilent HP1200での高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によりキャラクタライズした。分子量スキャン範囲は、１００〜１３５０である。並行ＵＶ検出を２１０nm及び２５４nmで行った。サンプルは、ＡＣＮ中又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として、５μLループ注入で供給した。ＬＣＭＳ分析を２つの機器で行い、一方は、塩基性溶出液で動作させ、他方は、酸性溶離液で動作させた。
塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm内径カラム、２３℃、流速１mL min-1、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、１００％溶媒Ａから開始し、種々の／特定の期間にわたって１００％溶媒Ｂで終了する勾配。
酸性ＬＣＭＳ：ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm内径カラム、４０℃、流速１mL min-1、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を使用、１００％溶媒Ａから開始し、種々の／特定の期間にわたって１００％溶媒Ｂで終了する勾配。
１Ｈ−ＮＭＲ測定をBruker Avance III ５００MHz分光計及びBruker Avance III ４００MHz分光計において、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を使用して行った。１ＨＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６については２．５０ppm、ＣＤＣｌ３については７．２６ppm）を使用し、百万分率（ppm）で与えられるデルタ値の形式である。分割パターンは以下のように指定される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）、ｂｒｄ（ブロードダブレット）、ｂｒｔ（ブロードトリプレット）、ｂｒｑ（ブロードカルテット）、ｂｒｍ（ブロードマルチプレット）、ｖｂｒｓ（ベリーブロードシングレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｄｍ（マルチプレットのダブレット）、ｔｍ（マルチプレットのトリプレット）、ｑｍ（マルチプレットのカルテット）。
ガスクロマトグラフィーと低解像質量分光法との組み合わせを、０．２５μm ＨＰ−５ＭＳコーティングを備える１５ｍ×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分光計において行った。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。
ＨＲＭＳをShimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ ＋／−、イオン化電圧（＋−）４．５kVで測定した。最小質量解像１００００。
元素分析をThermo Flash EA 111元素分析機で行った。
略語の一覧
略語 名称
Ａｂｓ． 無水
ａｑ． 水性
Ａｒ アルゴン
ＡｔａＰｈｏｓ＊ＰｄＣｌ２ ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル
ｃｃ． 濃
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＥ ジエチルエーテル
ＤＩＰＯ ジイソプロピルオキシド
ｄｉｓｐ． 分散液
ＤＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ．ＨＣｌ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＥＯ 酢酸エチル
ｅｑ． 当量
ｉＰｒ２ＮＨ イソプロピルアミン
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳＭ メチルスルフィニルメタン
ＭＴＢＥ tert−ブチル メチルエーテル
ＰＤＯ ｐ−ジオキサン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ｒ．ｔ． 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
一般手順１
工程１：
無水ＤＭＦ（１５ml）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製Ｒ１ａ；１．８４ｇ、１２mmol、１当量）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（７２０mg、鉱油中６０％分散液、１８mmol、１．５当量）を加え、アルゴン下、室温で１０分間撹拌した。アルキル化剤（１３．１８mmol）を反応混合物に加え、室温で１〜６時間撹拌した。混合物を水（１５０ml）に注ぎ、次にそれをＥＥＯ（３×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、エバポレートした。
工程２：
この残留物の一部（１．３６mmol）及びリチウム−ヒドロキシド一水和物（５７１mg、１３．６２mmol、１０当量）を、ＰＤＯ−水（４０ml、１：１ ｖ／ｖ）の混合物中で１１０℃で７〜３６時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、乾燥させた。
一般手順２
工程１：
調製Ｒ１ａ（４６０mg、３mmol、１当量）、ヘテロアリール／アリール−ボロン酸（７．５mmol）及び酢酸銅（ＩＩ）（８１７mg、４．５mmol）を、ピリジン（１０ml）中で５０〜６０℃で１６〜７２時間撹拌した。
後処理１：
混合物をCeliteへとエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥＥＯ、勾配）により精製した。
後処理２：
混合物を濾過し、得られた濾液を分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
工程２：
得られた化合物（１．３６mmol）及びリチウム−ヒドロキシド一水和物（５７１mg、１３．６２mmol、１０当量）を、ＰＤＯ−水（４０ml、１：１ ｖ／ｖ）の混合物中で１１０℃で７〜２４時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、乾燥させた。
一般手順３
工程１：
調製Ｒ１ｂ（７４６mg、５mmol、１当量）、ヘテロアリール／ヨウ化アリール（１０mmol）、ＣｕＩ（２８６mg、１．５mmol、０．３当量）、Ｒ，Ｒ−ジアミノシクロヘキサン（１７１mg、１．５mmol、０．３当量）、無水Ｋ３ＰＯ４（４．２４ｇ、２０mmol、４当量）を、ジグリム（１５ml）中で、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で６〜１６時間撹拌した。
後処理１：
反応が完了した後、混合物を水（２００ml）（又は２５％ ＮＨ３水溶液）で希釈し、室温まで冷やした。混合物を濾過し、水（３×３０ml）、ＮＨ３水溶液（４０ml、２５％）、水（３×５０ml）、ヘプタン（５０次に３０ml）で洗浄して、減圧下で乾燥させた。
後処理２：
反応混合物をCeliteへとエバポレートし、次にフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥＥＯ、勾配）により精製した。
工程２：
対応する４−メトキシ−７−アリール−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６１．３mmol、１当量）、濃ＨＣｌ水溶液（１０ml、およそ１２．２M、１２２．５mmol、２当量）及びＰＤＯ（７０ml）を、１００℃で０．５〜２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を部分的にエバポレートした。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の固体を水で洗浄して、乾燥させた。
一般手順４
工程１：
調製Ｒ１ａ（１５４mg、１mmol、１当量）、ジ−tert−ブチル−ジアゾジカルボキシラート（６９０mg、３mmol、３当量）、トリフェニルホスフィン（７８６mg、３mmol、３当量）及び対応するアルコール（３mmol、３当量）を、無水トルエン（１０ml）で、アルゴン雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、ＴＨＦに取り、分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
工程２：
この残留物（４−クロロ−７−アリール／アルキル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）の一部（１．３６mmol）及びリチウム−ヒドロキシド一水和物（５７１mg、１３．６２mmol）を、ＰＤＯ−水（４０ml、１：１ ｖ／ｖ）の混合物中で１１０℃で７〜２４時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、乾燥させた。
一般手順５
ピリミジン−４−オン誘導体（１mmol）、エポキシド化合物である調製Ｒ１ｃ（４００．５mg、１mmol、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２７６．４mg、２mmol、２当量）を、ＤＭＦ（５ml）中で７５℃で２〜８時間撹拌した。
後処理１：
混合物を氷水混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、乾燥させた。
後処理２：
反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄した。得られた濾液を分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製した。
一般手順６
一般手順５で得られた化合物（およそ１mmol）を、ＨＣｌ水溶液（１N、１０ml、１０mmol、１０当量）及びＰＤＯ（５ml）中で７５℃で１〜３時間撹拌した。
後処理１：
混合物を氷浴で約０〜５℃まで冷却し、白色の沈殿物を濾別して、減圧下で乾燥させた（ＨＣｌ塩が得られた）。
後処理２：
混合物を完全にエバポレートして、更なる工程に用いた（ＨＣｌ塩が得られた）。
後処理３：
混合物を分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配、遊離塩基として得られた）により精製した。
一般手順７
一般手順６で得られた化合物（１mmol、１当量）、アルキル−Ｘ（１mmol、１当量）及びＫ２ＣＯ３（４８３mg、３．５mmol、３．５当量）を、ＤＭＦ（１０ml）中で室温で４〜１６時間撹拌した。
後処理１：
混合物を氷水混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、乾燥させた。
後処理２：
混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）に注入した。
一般手順８
一般手順６で得られた化合物（２．７mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１８３ｇ、６．１７２mmol）及び対応するカルボン酸（２．７mmol）を、ピリジン（２５ml）中で室温で１６時間撹拌した。
後処理１：
反応混合物をエバポレートし、残留物をＤＭＦに取り、分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）に注入した。
後処理２：
反応混合物をエバポレートし、残留物を水でトリチュレート（trituated）した。得られた固体を濾別した。
調製Ｒ１ｂ： ４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製Ｒ１ａ（１００ｇ、０，６５１mol、１当量）、ＮａＯＨ（３１，２６ｇ、０，７８１mol、１．２当量）及びＭｅＯＨ（４００ml）を、９０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（１２００ml）でクエンチし、氷浴で室温まで冷やした。混合物を３０分間撹拌し、ガラスフィルタで濾過した。沈殿物を水（３×１００ml）で洗浄し、次に乾燥させて、調製Ｒ１ｂを白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｏについての計算値：１４９．０５８９； 実測値１５０．０６６７［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ = 12.02 (vbrs, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.02 (s, 3 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ ppm 162.6, 152.9, 150.8, 124.6, 104.8, 98.3, 53.7。
調製Ｒ１ｃ： tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート
工程１： tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート
４−ピペリドン塩酸塩水和物（０．９６９ｇ、６．３mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．６２３ｇ、１８．９mmol）及び（３Ｒ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１．９２８ｇ、６．３mmol）を、ピリジン（１０mL）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をCeliteへとエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、勾配）により精製して、標記生成物を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４についての計算値：３８６．２２０６； 実測値４０９．２０９３［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ = 1.42 (s, 9 H), 4.14-1.50 (m, 16 H), 7.32-7.15 (m, 5 H)。
工程２： 調製Ｒ１ｃ
tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート）（６０ｇ、１５５mmol １当量）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（８５．４１ｇ、３８８mmol、２．５当量）を、丸底フラスコに入れ、ＭｅＣＮ（１５０ml）及びＭＴＢＥ（１５０ml）に溶解／懸濁した。ＮａＯＨ（１５．５ｇ、３８８mmol、２．５当量）を、水（２１．６ml）（およそ４０％の溶液）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液を混合物に加え、６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷やし、Celiteベッドで濾過して、フィルターケーキをＭＴＢＥ（２×６０ml）で洗浄した。水（１５０ml）を有機層に加え、抽出後、層を分離した。水層を更にＭＴＢＥ（２×６０ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過後、エバポレートして、調製Ｒ１ｃをベージュ色の固体泡状物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についての計算値：４００．２３６２； 実測値４２３．２２４７［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ = 1.41 (s, 9 H), 1.79-0.86 (m, 6 H), 2.61-2.51 (m, 2 H), 4.16-2.73 (m, 10 H), 7.33-7.18 (m, 5 H)。
調製Ｒ２ｂ： ７−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び２−ヨードピリジンから出発して、調製Ｒ２ｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏについての計算値：２１２．０６９８； 実測値２１３．０７７４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.29 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 8.06 (brs, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 149.1, 145, 139.4, 122.5, 122, 116.9, 104.
15N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 171.2。
調製Ｒ２ｃ： ７−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨードアニソールから出発して、調製Ｒ２ｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についての計算値：２４１．０８５１； 実測値２４２．０９２９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.81 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 158.8, 147.3, 144.4, 130.9, 126.1, 124.4, 114.8, 109.4, 103.1, 55.9。
調製Ｒ２ｅ： ７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−フルオロ−４−ヨード−２−メトキシベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１０Ｎ３Ｏ２Ｆについての計算値：２５９．０７５７； 実測値２６０．０８１８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.27 (ddd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.7, 124.5, 117, 116.5, 111, 103.4, 56.8。
調製Ｒ２ｇ： ７−メチル−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、アルキル化剤として調製Ｒ１ａ及びヨードメタンから出発して、調製Ｒ２ｇを得た。ＨＲＭＳ Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｏについての計算値：１４９．０５８９； 実測値１５０，０６６８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.85 (brs, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.7, 143.8, 125.1, 108.1, 101.7, 31.8。
調製Ｒ２ｈ： ７−エチル−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びヨードエタンから出発して、調製Ｒ２ｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏについての計算値：１６３．０７４６； 実測値１６４．０８２３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.38 (brs., 1 H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
調製Ｒ２ｉ： ７−（プロパ−２−イン−１−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ（調製Ｒ１ａの代わりに）及び３−ブロモプロパ−１−インから出発して（加水分解工程なし）、粗メトキシピリミジン生成物（４００mg、２．３mmol）を、ＰＤＯ（４ml）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（３７％、０．１８ml）を加えた。混合物をシュレンク管中で１００℃に３０分間加熱した。冷却後、ＤＩＰＯ（４ml）を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて、調製Ｒ２ｉを得た。ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏについての計算値：１７３．０５８９； 実測値１７４．０６６５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.98 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.98 (d, 2 H), 3.42 (t, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147.3, 144.3, 123.6, 102.5, 79.4, 76, 34.1。
調製Ｒ２ｊ： ７−シクロプロピル−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びシクロプロピルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｊを得た。ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏについての計算値：１７５．０７４６； 実測値１７６．０８１９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs., 1 H), 7.89 (brs., 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 1.06-0.92 (m, 4 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 148.9, 143.8, 123.4, 108.8, 101.6, 27.5, 6.6。
調製Ｒ２ｋ： ７−（ブタ−２，３−ジエン−１−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ（調製Ｒ１ａの代わりに）及び４−ブロモブタ−１，２−ジエンから出発して（加水分解工程なし）、粗メトキシピリミジン生成物（３００mg、１．６５mmol）をＰＤＯ（４ml）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（３７％、０．１８ml）を加えた。混合物をシュレンク管中で１００℃に３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をエバポレートして、調製Ｒ２ｋを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏについての計算値：１８７．０７４５； 実測値１８８．０８２１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.91 (brs, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 4.87 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 208.3, 158.7, 147.4, 143.9, 123.9, 108.2, 102.1, 88.3, 78.1, 43。
調製Ｒ２ｌ： ７−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びシクロプロピルメチルブロミドから出発して、調製Ｒ２ｌを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：１８９．０９０２； 実測値１９０．０９８０［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 1.21 (m, 1 H), 0.52-0.35 (m, 4 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.3, 143.7, 124, 108.1, 101.7, 49, 12.3, 4.07。
調製Ｒ２ｍ： ７−（２−メチルプロピル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから出発して、調製Ｒ２ｍを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏについての計算値：１９１．１０５９； 実測値１９２．１１３２［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.92 (d, 2 H), 2.1 (sept., 1 H), 0.82 (d, 6 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.7, 143.7, 124.5, 108, 101.6, 52, 29.6, 20.2。
調製Ｒ２ｎ： ９−メチル−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン
１，４−ジオキサン５ml中の調製Ｒ１ｂ（５００mg、３．０６mmol）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８１０mg、６．１３mmol、ｄ＝１．０２、７９５μl）を、１００℃まで１０２時間加熱し、次に１N ＨＣｌ ５mlを加えた。それをＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、調製Ｒ２ｎを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏについての計算値：１９９．０７４６； 実測値２００．０８２７［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.33 (brs, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.63 (dm, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 3.86 (s, 3 H)
13C-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.5, 153.5, 148.1, 137, 124.6, 122, 121.8, 121, 110.7, 100.1, 28.5
調製Ｒ２ｏ： ７−（シクロブチルメチル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び（ブロモメチル）シクロブタンから出発して、調製Ｒ２ｏを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏについての計算値：２０３．１０５９； 実測値２０４．１１３４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.13 (d, 2 H), 2.72 (m, 1 H), 1.92/1.74 (m+m, 4 H), 1.82 (m, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.7, 124.2, 101.7, 49.6, 36, 25.6, 18。
調製Ｒ２ｐ： ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン臭化水素酸から出発して、調製Ｒ２ｐを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏについての計算値：２０６．１１６８； 実測値２０７．１２４２［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.88 (brd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 2.6 (t, 2 H), 2.16 (s, 6 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.5, 143.7, 124.4, 108.1, 101.7, 59.2, 45.5, 42.6。
調製Ｒ２ｑ： ７−フェニル−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及びヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｑを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏについての計算値：２１１．０７４６； 実測値２１２．０８３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 137.8, 129.7, 127.4, 124.6, 124.1, 109.8, 103.6。
調製Ｒ２ｓ： ７−（ピリミジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
調製Ｒ１ｂ（３００mg、２．０１１mmol、１当量）、２−クロロピリミジン（２．４１３mmol、１．２当量）及び無水Ｋ２ＣＯ３（４１７mg、３．０１７mmol、１．５当量）を、ＤＭＦ（１０ml）中で１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭＣＮ、勾配）により精製して、４−メトキシ−７−ピリミジン−２−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
次に、得られた生成物（０．６３３mmol、１当量）、１M ＨＣｌ水溶液（３ml）及びＰＤＯ（６０ml）を、１００℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をエバポレートし、分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μｍカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭＣＮ、勾配）により精製して、調製Ｒ２ｃｊを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ７Ｎ５Ｏについての計算値：２１３．０６５１； 実測値２１４，０７３５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.19 (brs, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 159.7, 158.7, 156, 148.1, 145.2, 123.3, 120.1, 111.4, 104.5。
調製Ｒ２ｔ： ６，８−ジメチルピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４（３Ｈ）−オン
調製Ｒ１ｂ（１．７４ｇ、１１．６７mmol）を、ＤＭＦ（８０ml）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散液、１．８７ｇ、４６．６７mmol）をゆっくりと加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．１１ｇ、１８．６７mmol）を、反応混合物に加え、放置して室温まで温め、２０時間撹拌した。水（１００ml）を反応混合物に加え、ＤＣＭで抽出した（４×５０ml）。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、エバポレートした。
得られたＮ−アミノ化合物の一部（３００mg、１．８３mmol）及びアセチルアセトン（２０６μl、２０１mg ２．０１mmol）を、酢酸５mlに溶解し、１２０℃に２時間３０分間加熱し、次にＴＦＡ（５ml）を加えた。それを１２０℃で更に１８時間加熱した。次に、水 １ml及びメタノール １０mlを加え、次にそれをエバポレートした。残留物を分取ＬＣ（Ｃ−１８ Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液−ＭｅＣＮ、勾配）により精製して、調製Ｒ２ｔを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏについての計算値：２１４．０８５５； 実測値２１５．０９３５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 2.45 (d, 3 H), 2.44 (s, 3 H)
13C-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.7, 152.5, 143.4, 141.2, 138.9, 127.7, 115.5, 109.8, 91.2, 21.9, 17.4
調製Ｒ２ｕ： ７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して、調製Ｒ２ｕを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ９Ｎ５Ｏについての計算値：２１５．０８０７； 実測値２１６．０８７９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 9.24-7.3 (vbrs, 3 H), 7.51 (d, 1 H), 6.72 (brs, 1 H), 3.77 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 121.7, 103.5, 35。
15N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 153。
調製Ｒ２ｖ： ７−（チオフェン−３−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びチオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステルから出発して、調製Ｒ２ｖを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ７Ｎ３ＯＳについての計算値：２１７．０３１０； 実測値２１８．０３９０［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.14 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147, 144.8, 136.3, 127, 123.8, 123.3, 115.1, 109.5, 103.5。
調製Ｒ２ｗ： ７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び２−ヨードチオフェンから出発して、調製Ｒ２ｗを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ７Ｎ３ＯＳについての計算値：２１７．０３１０； 実測値２１８．０３８４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.2 (brs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.5, 147.2, 145.3, 138.7, 126, 124.3, 122.8, 119.2, 109.4, 104.2。
調製Ｒ２ｘ： ７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから出発して、調製Ｒ２ｘを得た。ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ６Ｎ３ＯＦ３についての計算値：２１７．０４６３； 実測値２１８．０５４３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.08 (brs, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.06 (q, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.5, 148.4, 144.9, 124.7, 124.4, 108.8, 103.2, 45.1。
19F-NMR (376.5 MHz, MSM-d6): δ (ppm) -70.3。
調製Ｒ２ｙ： ７−（１，３−チアゾール−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び２−ヨードチアゾールから出発して、調製Ｒ２ｃｋを得た。ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ６Ｎ４ＯＳについての計算値：２１８．０２６２； 実測値２１９．０３３５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MeCN-d3) δ ppm 8.5 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MeCN-d3) δ ppm 154.5, 137.9, 116.8, 114.8, 104.2。
調製Ｒ２ｚ： ７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩から出発して、調製Ｒ２ｚを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏについての計算値：２２０．１３２４； 実測値２２１．１４０１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 2.15 (t, 2 H), 2.1 (s, 6 H), 1.85 (p, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.4, 143.8, 124.2, 108.2, 101.7, 56.4, 45.6, 43, 28.6。
調製Ｒ２ａａ： ７−（３−メチルフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び３−ヨードトルエンから出発して、調製Ｒ２ａａを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：２２５．０９０２； 実測値２２６．０９８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.08 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.52 (brs, 1 H), 7.49 (dm, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.22 (brd., 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.39 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 139.2, 137.8, 129.5, 128.1, 125.2, 124.2, 121.8, 109.7, 103.5, 21.4。
調製Ｒ２ａｂ： ７−（４−メチルフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨードトルエンから出発して、調製Ｒ２ａｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：２２５，０９０２； 実測値２２６．０９８７［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.06 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.58 (dm, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.33 (dm, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 2.37 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.5, 136.8, 135.4, 130.1, 124.5, 124.1, 109.6, 103.4, 21。
調製Ｒ２ａｃ： ７−ベンジル−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びベンジルブロミドから出発して、調製Ｒ２ａｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：２２５．０９０２； 実測値２２６．０９８６［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.91 (brs, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.36-7.17 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.1, 124.3, 102.2, 48.1。
調製Ｒ２ａｄ： ６−メチル−７−フェニル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及びヨードベンゼンから出発して、４−メトキシ−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た（加水分解なしで）。
この粗生成物（４５０mg、２mmol）を、−７８℃で撹拌したＴＨＦ（１８ml）に溶解し、次にＬＤＡ溶液（１．８M、１．７ml、３mmol）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ml）中のヨードメタン（１９０μl、３mmol）の溶液を加え、９０分間撹拌を続けた。次に、反応混合物をブライン（１０ml）で希釈し、Celiteへとエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥＥＯ＝７−１）により精製した。
得られた粗生成物（４００mg、１．６mmol）を濃ＨＣｌ水溶液（３３０μl、およそ１２．２M、４mmol）に溶解し、ＰＤＯ（５ml）を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を部分的にエバポレートし、形成した懸濁液を濾過した。フィルタ上の固体を水で洗浄し、乾燥させて、調製Ｒ２ｄｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：２２５．０９０２； 実測値２２６．０９８５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR(500 MHz, MSM-d6) δ ppm 11.94 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.55 (tm, 2 H), 7.49 (tm, 1 H), 7.4 (dm, 2 H), 6.41 (d, 1 H), 2.17 (d, 3 H)。
13C-NMR(125 MHz, MSM-d6) δ ppm 158.4, 143.6, 136.2, 132.6, 129.6, 128.7, 128.5, 100.9, 13.3。
調製Ｒ２ａｅ： ７−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−フルオロヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ａｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８ＦＮ３Ｏについての計算値：２２９．０６５１； 実測値２３０．０７１４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.12 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.7, 126.8, 124.2, 116.4, 103.5。
調製Ｒ２ａｉ： ６−クロロ−７−フェニル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及びヨードベンゼンから出発して、４−メトキシ−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た（加水分解なしで）。
粗生成物（３９４mg、１．７５mmol）を−７８℃で撹拌したＴＨＦ（１４ml）に溶解し、次にＬＤＡ溶液（１．８M、１．２ml、２．１６mmol）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ml）中のヘキサクロロエタン（６３２mg、２．６３mmol）の溶液を加え、９０分間撹拌を続けた。次に、反応混合物をブライン（１０ml）で希釈し、Celiteへとエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥＥＯ＝９−１）により精製した。
得られた粗生成物（１１０mg、０．４２mmol）を、濃ＨＣｌ水溶液（８２μl、およそ１２．２M、１mmol）に溶解し、ＰＤＯ（５ml）を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を部分的にエバポレートし、形成した懸濁液を濾過した。フィルタ上の固体を水で洗浄し、乾燥させて、調製Ｒ２ｄｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８Ｎ３ＯＣｌについての計算値：２４５．０３５６； 実測値２４６．０４３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR(500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.6-7.52 (m, 5 H), 6.78 (s, 1 H)。
13C-NMR(125 MHz, MSM-d6) δ ppm 157.6, 148.2, 145.3, 101.6。
調製Ｒ２ａｊ： ６−ヨード−７−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
無水ＤＭＦ（５０ml）中の調製Ｒ１ａの撹拌した溶液（８ｇ、５２．１mmol）を、０℃まで冷却し、次に水素化ナトリウム（３．１３ｇ、６０％ 分散液鉱油中、７８．２mmol、１．５当量）を加えて、アルゴン下、室温で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（８．２ｇ、５７．２mmol、ｄ＝２．２８、３．６ml）を反応混合物に加え、室温で１．５時間撹拌した。混合物を水（５０ml）に注いだ。固体化合物を形成し、これを濾別した。
得られたＮ−メチル化された化合物の一部（５００mg、２．９８mmol）を、無水ＴＨＦ ５mlに溶解し、−７８℃まで冷却した。次に、２M ＬＤＡ（１．７ml、３．４mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にヨウ素（７５７mg、２．９８mmol）を加えた。溶液を放置して室温まで温め、２２時間撹拌し、次に水 ５mlを加えた。固体化合物を形成し、濾別して、調製Ｒ２ａｊを得た。ＨＲＭＳ Ｃ７Ｈ６ＩＮ３Ｏについての計算値：２７４．９５５６； 実測値２７５．９６３４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H)
13C-NMR(500 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.3, 149.1, 144.2, 111.4, 110.3, 80.4, 33.2
調製Ｒ２ａｌ： ６−ヨード−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−［（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン ２３３mg（０．８２mmol）を、乾燥ＴＨＦ ４mlに溶解し、−７８℃まで冷却して、ＬＤＡ ５００μL（１．８M 原液、０．９mmol、１．１当量）を加えた。混合物を窒素下、−７８℃で４０分間撹拌し、次に２０８mg ヨウ素（０．８２mmol、１当量）を加えて、放置して室温まで温めた。それを４０分間撹拌し、次に水を加えた。溶液をＥＥＯで抽出し（２×１５ml）、合わせた有機相を乾燥させて（硫酸マグネシウム）、エバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン−ＥＥＯ勾配）により精製した。
得られた粗２−［（４−クロロ−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シランを、ＰＤＯ ３ml及び水 ３mlに溶解し、水酸化リチウム水和物 １６６mg（３．９８mmol）を加えた。混合物を加熱し、１１０℃で５時間撹拌した。溶液を室温まで冷やし、次にｐＨ３〜４まで１N ＨＣｌを加えた。固体化合物を形成し、これを濾別（filted off）し、水で洗浄して、調製Ｒ２ａｌを得た。
ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２Ｓｉについての計算値：３９１．０２１３； 実測値３９２．０２９８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.1 (brs, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.45 (s, 2H), 3.51(m, 2H), 0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。
13C-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 157.3, 149.9, 144.8, 112.9, 110.5, 79.3, 73.7, 66.0, 17.5。
調製Ｒ２ａｍ： ７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び５−ヨード−１，２，３−トリメトキシベンゼンから出発して、調製Ｒ２ａｍを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ４についての計算値：３０１．１０６３； 実測値３０２．１１３８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.07 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 6.99 (s, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 3.7 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.6, 103.2, 103, 60.6, 56.6。
調製Ｒ２ａｎ： ７−（３，５−ジクロロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び３，５−ジクロロフェニルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ａｎを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値：２７８．９９６６； 実測値２８０．００４０［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.03 (vbrs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.64 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.3, 126.7, 123.8, 122.7, 104.4
調製Ｒ２ａｏ： ７−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び３−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ａｏを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：２７５．０４６１； 実測値２７６．０５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.18 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 161, 158.7, 147.5, 145, 139.7, 134.5, 124, 116.3, 112.7, 110.2, 109.4, 104, 56.4
調製Ｒ２ａｐ： ７−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２−（３，５−ジメトキシ）−フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）−ジオキサボロランから出発して、調製Ｒ２ａｐを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についての計算値：２７１．０９５７； 実測値２７２．１０３０［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.11 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.91 (d, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 6.54 (t, 1 H), 3.8 (s, 6 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.2, 103.5, 103.1, 98.9。
調製Ｒ２ａｑ： ７−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び３，４−ジクロロフェニルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ａｑを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値：２７８．９９６６； 実測値２８０．００３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (brs, 1 H), 8.15 (t, 1 H), 8.02 (brs, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 125.9, 124.3, 123.8, 104.2。
調製Ｒ２ａｒ： ７−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ａｒを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦＮ３Ｏについての計算値：２６３．０２６２； 実測値２６４．０３３９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 123.7, 121.5, 112.8, 104.2。
調製Ｒ２ａｓ： ７−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び２−クロロ−５−ヨードアニソールから出発して、調製Ｒ２ａｓを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：２７５．０４６１； 実測値２７６．０５３７［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (brs, 1 H), 7.98 (brs, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 3.93 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 155.3, 147.4, 144.8, 137.7, 130.5, 124.2, 119.8, 117.3, 110, 109.4, 103.7, 56.9。
調製Ｒ２ａｔ： ７−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び３，４−ジメトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルから出発して、調製Ｒ２ａｔを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についての計算値：２７１．０９５７； 実測値２７２．１０３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 7.92 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.8 (s, 6 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.6, 116.9, 112.2, 109.3, 103.1, 56.3。
調製Ｒ２ａｕ： ４−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ベンゾニトリル
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨードベンゾニトリルから出発して、調製Ｒ２ａｕを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ８Ｎ４Ｏについての計算値：２３６，０６９８； 実測値２３７．０７７５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.25 (brs, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 8.03 (m, 2 H), 8.02 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 147.6, 145.2, 141.5, 134, 124.6, 123.6, 119, 110.6, 109.4, 104.7。
調製Ｒ２ａｖ： ７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨードベンゾトリフルオリドから出発して、調製Ｒ２ａｖを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値：２７９，０６１９； 実測値２８０．０６９１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.23 (brs, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.6, 145.1, 126.9, 124.7, 123.8, 110.4, 104.5 15N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 170.9。
調製Ｒ２ａｗ： ７−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ａｗを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏについての計算値：２６１．０７１４； 実測値２６２．０７８４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 127.2, 124.7, 123.9, 115.1, 104.1。
調製Ｒ２ａｘ： ７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨードベンジルアルコールから出発して、調製Ｒ２ａｘを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についての計算値：２４１．０８５１； 実測値２４２．０９２５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.07 (brs, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.31 (t, 1 H), 4.56 (d, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 147.4, 144.6, 142.2, 136.6, 127.6, 124.3, 124.2, 109.9, 103.5, 62.8。
調製Ｒ２ａｙ： ７−（４−クロロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−クロロ−４−ヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ａｙを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ３Ｏについての計算値：２４５．０３５６； 実測値２４６．０４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (brs, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.78 (dm, 1 H), 7.61 (dm, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.3, 144.8, 136.7, 131.7, 129.6, 126.1, 123.9, 109.9, 103.9。
調製Ｒ２ａｚ： ７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ａｚを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏについての計算値：２５４．１１６８； 実測値２５５．１２４３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.98 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 2.94 (s, 6 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.1, 125.6, 124.3, 112.7, 102.7, 40.6。
調製Ｒ２ｂａ： ７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｂａを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値：２９５．０５６９； 実測値２９６．０６４８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.8, 126.4, 124.1, 122.5, 103.9。
調製Ｒ２ｂｂ： ７−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ベンジルオキシヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｂｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値：３１７．１１６４； 実測値３１８．１２４３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.59 (dm, 2 H), 7.48 (dm, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.16 (dm, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 157.6, 147.3, 144.4, 137.4, 131, 129, 128.4, 128.2, 126.1, 124.3, 115.7, 109.4, 103.1, 69.9。
調製Ｒ２ｂｃ： ７−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び２−ヨード−５−メチルチオフェンから出発して、調製Ｒ２ｂｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ９Ｎ３ＯＳについての計算値：２３１．０４６６； 実測値２３２．０５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.76 (dq, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.46 (d, 3 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145, 124.2, 123.9, 119.4, 103.9, 15.4。
調製Ｒ２ｂｄ： ７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び２−クロロ−５−ヨードチオフェンから出発して、調製Ｒ２ｂｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ６Ｎ３ＯＳＣｌについての計算値：２５０．９９２０； 実測値２５２．０００５（（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.28 (brs, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H)。
13C-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.4, 146.8, 145.6, 136.4, 125.5, 124.6, 123.3, 117.5, 109.3, 104.6。
調製Ｒ２ｂｅ： ７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｂｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ３についての計算値：２６９，０８００； 実測値２７０．０８８１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.33-4.25 (m, 4 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.4, 124.3, 117.7, 117.6, 113.8, 103.2。
調製Ｒ２ｂｆ： ７−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｂｆを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ３についての計算値：２５５，０６４４； 実測値２５６．０７１９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.11 (s, 2 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.5, 118.2, 108.7, 106.5, 103.1, 102.2。
調製Ｒ２ｂｇ： ７−（ナフタレン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２−ナフタレンボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｂｇを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：２６１，０９０２； 実測値２６２．０９８２［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.14 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.6 (tm, 1 H), 7.57 (tm, 1 H), 6.74 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.6, 144.8, 135.4, 133.4, 132, 129.4, 128.4, 128.2, 127.4, 126.9, 124.4, 123.5, 122.3, 109.9, 103.8。
調製Ｒ２ｂｈ： ７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び３−ヨードベンゾトリフルオリドから出発して、調製Ｒ２ｂｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値：２７９．０６２０； 実測値２８０．０６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.19 (brs, 1 H), 8.18 (brs, 1 H), 8.07 (dm, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.77 (dm, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.1, 128.3, 124, 123.9, 121, 104.1。
調製Ｒ２ｂｉ： ７−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び３−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステルから出発して、調製Ｒ２ｂｉを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏについての計算値：３２３．１７４６； 実測値３２４．１８２８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.37/12.2/11.95 (brs, 3 H), 8.04 (brs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.91 (dm, 1 H), 7.67 (dm, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.49 (brs, 2 H), 3.8-3.3 (brm, 8 H), 2.8 (brs, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.8, 130.3, 130, 127.3, 125.7, 124, 103.9, 58.7, 42.7。
調製Ｒ２ｂｊ： ７−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び３−ヨードベンジルアルコールから出発して、調製Ｒ２ｂｊを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についての計算値：２４１．０８５１； 実測値２４２．０９３５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.11 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.64 (brt, 1 H), 7.55 (dm, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.4, 144.6, 144.4, 137.7, 129.4, 125.4, 124.2, 123, 122.5, 109.7, 103.5, 62.9。
調製Ｒ２ｂｋ： ７−（３−クロロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−クロロ−３−ヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｂｋを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ３Ｏについての計算値：２４５．０３５６； 実測値２４６．０４３７［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.74 (dm, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.47 (dm, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145, 131.3, 127.2, 124.1, 123.9, 122.9, 104。
調製Ｒ２ｂｌ： ７−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｂｌを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８Ｎ３ＯＦについての計算値：２２９．０６５１； 実測値２３０．０７２９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.72 (dm, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 131.4, 130.9, 123.9, 120.2, 114, 111.6。
19F-NMR (376.5 MHz, MSM-d6): δ (ppm) -111.7。
調製Ｒ２ｂｍ： ７−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｂｍを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏについての計算値：２５４．１１６８； 実測値２５５．１２２９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.93 (dm, 1 H), 6.74 (dm, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 2.95 (s, 6 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.3, 129.9, 124.4, 112.4, 111.4, 108.6, 103.1, 40.5。
調製Ｒ２ｂｎ： ７−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び３−（モルホリノ）フェニルボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｂｎを得た。1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.47 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.13 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=1.27, 7.93 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=1.96, 8.49 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (t, J=4.61 Hz, 4 H), 3.18 (t, J=4.61 Hz, 4 H)。
調製Ｒ２ｂｏ： ７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び３−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｂｏを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値：２９５．０５６９； 実測値２９６．０６５１［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.91 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 123.9, 123.2, 119.5, 117.1, 104.1。
調製Ｒ２ｂｐ： ７−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び３−ヨードアニソールから出発して、調製Ｒ２ｂｐを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についての計算値：２４１．０８５１； 実測値２４２．０９２８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 6.98 (dm, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 3.82 (s, 3 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.6, 130.4, 124.2, 116.7, 112.9, 110.5, 103.5。
調製Ｒ２ｂｑ： ７−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−ベンジルオキシ−３−ヨードベンゼンから出発して、調製Ｒ２ｂｑを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値：３１７．１１６４； 実測値３１８．１２３５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.51-7.31 (m, 5 H), 7.44 (t, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.32 (dm, 1 H), 7.05 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.6, 130.5, 124.1, 116.8, 113.6, 111.4, 103.6, 70。
調製Ｒ２ｂｒ： ７−（６−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び２−ヨード−６−メチルピリジンから出発して、調製Ｒ２ｂｒを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏについての計算値：２２６．０８５５； 実測値２２７．０９３３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12 (brs, 1 H), 8.25 (dm, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.9 (t, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.25 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 2.52 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 139.5, 122, 121.8, 113.8, 103.7, 24.4。
調製Ｒ２ｂｓ： ７−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ＰＤＯ（５０ml）中の調製Ｒ１ａ（１．０ｇ、６．５１mmol））、２−ヨード−６−メトキシ−ピリジン（２．３５ｇ、９．７７mmol、１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２５mg、０．６５mmol、０．１当量）、三塩基性リン酸カリウム（２．７６ｇ、１３mmol、２当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（７４mg、０．６５mmol、０．１当量）の混合物を、不活性雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。無機物を濾別し、濾液をエバポレートした。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製した。
アリール化生成物（９２０mg、３．５mmol）及びリチウム−ヒドロキシド一水和物（１．４８ｇ、３５mmol）を、ＰＤＯ（１５ml）と水（１５ml）との混合物中で、１１０℃で２４時間撹拌した。残渣をＨＣｌ水溶液（１N、５０ml）により酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて、調製Ｒ２ｂｓを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２についての計算値：２４２．０８０４； 実測値２４３．０８８４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (brs, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.9 (t, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 3.94 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 163.2, 158.5, 147.6, 147.4, 144.9, 141.9, 121.9, 111.2, 108.4, 108.4, 103.8, 53.9。
調製Ｒ２ｂｔ： ７−（ナフタレン−１−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び１−ナフタレンボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｂｔを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：２６１．０９０２； 実測値２６２．０９８４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.61 (dm, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.51 (tm, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 149.2, 144.6, 134.2, 134.1, 130.4, 129.5, 128.7, 127.8, 127.2, 126.4, 126.3, 126, 123, 108.7, 103.1
調製Ｒ２ｂｕ： ７−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びピリジン−３−ボロン酸から出発して、調製Ｒ２ｂｕを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏについての計算値：２１２．０６９８； 実測値２１３．０７７４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.29 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 8.06 (brs, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 149.1, 145, 139.4, 122.5, 122, 116.9, 104。
15N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 171.2。
調製Ｒ２ｂｖ： ７−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順２を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルから出発して、調製Ｒ２ｂｖを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏについての計算値：２１２．０６９８； 実測値２１３．０７７３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 12.31 (brs, 1 H), 8.69 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.73 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 151.3, 145.6, 122.8, 117.3, 105。
調製Ｒ２ｂｗ： ７−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び１−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールから出発して、調製Ｒ２ｂｗを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ７Ｆ２Ｎ５Ｏについての計算値：２５１．０６１９； 実測値２５２．０６８２［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.2, 136.2, 123.2, 121.3, 111, 104。
調製Ｒ２ｂｘ： ７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順３を用い、試薬として調製Ｒ１ｂ及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから出発して、調製Ｒ２ｂｘを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ９Ｎ５Ｏについての計算値：２１５．０８０７； 実測値２１６．０８８９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.12 (brs, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 146.9, 144.7, 132.1, 124.3, 123.4, 121.4, 109, 103.4, 38.5。
調製Ｒ２ｂｙ： ７−（プロパン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２−ヨードプロパンから出発して、調製Ｒ２ｂｙを得た。ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：１７７．０９０２； 実測値１７８．０９７９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.85 (sept., 1 H), 1.42 (d, 6 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 146.8, 143.5, 120.7, 108.2, 102, 46.5, 23。
15N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 168。
調製Ｒ２ｃａ： ７−シクロブチル−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及びシクロブチルブロミドから出発して、調製Ｒ２ｃａを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：１８９．０９０２； 実測値１９０．０９７４［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.85 (brs, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H)
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.7, 143.8, 125.1, 108.1, 101.7, 31.8。
調製Ｒ２ｃｂ： ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順４を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンから出発して、調製Ｒ２ｃｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏについての計算値：２３２．１３２４； 実測値２３３．１４０５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.82 (brs, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 2.89/2.05 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.02/1.82 (m, 4 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.9, 121.2, 102.1, 55.1, 52.1, 46.1, 32.3。
調製Ｒ２ｃｃ： ７−（２，２−ジフルオロエチル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２−ヨード−１，１−ジフルオロエタンから出発して、調製Ｒ２ｃｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ７Ｎ３ＯＦ２についての計算値：１９９．０５５７； 実測値２００．０６３４（（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.37 (tt, 1 H), 4.6 (td, 2 H)。
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 144.4, 124.8, 114.3, 102.5, 46.2。
調製Ｒ２ｃｄ： ７−（２−フルオロエチル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、調製Ｒ２ｃｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ８Ｈ８ＮＯＦについての計算値：１８１．０６５１； 実測値１８２．０７２８（（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.91 (brs, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.74 (dt, 2 H), 4.43 (dt, 2 H)。
13C-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 144, 124.3, 102, 83.1, 45.1。
調製Ｒ２ｃｅ： ７−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２−クロロエタノールから出発して、調製Ｒ２ｃｅを得た。1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.92 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=3.14 Hz, 1 H), 4.92 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=6.28 Hz, 2 H), 3.68 (q, J=5.49 Hz, 2 H)。
調製Ｒ２ｃｇ： ７−［（４−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び４−クロロ臭化ベンジルから出発して、調製Ｒ２ｃｇを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏについての計算値：２５９．０５１２； 実測値２６０．０５８３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.93 (s, 7.9 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.4, 144.2, 137.5, 132.5, 129.5, 129, 124.2, 108.3, 102.4, 47.5。
調製Ｒ２ｃｈ： ７−［（３−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び３−クロロ臭化ベンジルから出発して、調製Ｒ２ｃｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏについての計算値：２５９．０５１２； 実測値２６０．０５８０［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.94 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.16 (dm, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.35 (s, 2 H)。
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.6, 144.3, 140.9, 133.6, 131.1, 128, 127.5, 126.4, 124.3, 108.4, 102.4, 47.5。
調製Ｒ２ｃｉ： ７−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
一般手順１を用い、試薬として調製Ｒ１ａ及び２−クロロベンジルブロミドから出発して、調製Ｒ２ｃｉを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏについての計算値：２５９．０５１２； 実測値２６０．０５８７［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.95 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.5 (dm, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.72 (dm, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.44 (s, 2 H)。
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.3, 129.8, 129.8, 128.8, 128.1, 124.5, 102.5, 46。
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、いかなる方法でも本発明を限定するものではない。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（７−メチル−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｇ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ５についての計算値：５４９．２９５１； 実測値５５０．３０２１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２）
一般手順５を用い、試薬として３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５５２．２４０６； 実測値５５３．２４７９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（７−エチル−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｈ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ５についての計算値：５６３．３１０８； 実測値５６４．３１９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソ−７−プロパ−２−イニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｉ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ５についての計算値：５７３．２９５１； 実測値５７４．３０２４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（７−シクロプロピル−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｊ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ４１Ｎ５Ｏ５についての計算値：５７５．３１０８； 実測値５７６．３１８９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（７−クロロ−４−オキソ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６）
一般手順５を用い、試薬として７−クロロ−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓについての計算値：５８６．２０１７； 実測値６０９．１９１２［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（７−ブタ−２，３−ジエニル−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｋ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ５についての計算値：５８７．３１０８； 実測値５８８．３１８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｌ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ５についての計算値：５８９．３２６４； 実測値５９０．３３４２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（７−イソブチル−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例９）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｍ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ５についての計算値：５９１．３４２； 実測値５９２．３５０１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（９−メチル−４−オキソ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｎ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ５についての計算値：５９９．３１０８； 実測値６００．３１８１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（シクロブチルメチル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｏ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ５についての計算値：６０３．３４２； 実測値６０４．３５０２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（２−ジメチルアミノエチル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｐ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４６Ｎ６Ｏ５についての計算値：６０６．３５３； 実測値６０７．３６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソ−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１３）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｑ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ５Ｏ５についての計算値：６１１．３１０８； 実測値６１２．３１９２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソ−７−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１４）
一般手順５を用い、試薬として７−フェニル−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ５Ｏ５についての計算値：６１１．３１０８； 実測値６１２．３１８２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−（２−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ５についての計算値：６１２．３０６； 実測値６１３．３１３２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソ−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１６）
一般手順５を用い、試薬として１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ５についての計算値：６１２．３０６； 実測値６１３．３１２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（６−オキソ−９−フェニル−プリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１７）
一般手順５を用い、試薬として９−フェニル−１Ｈ−プリン−６−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ５についての計算値：６１２．３０６； 実測値６１３．３１４２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（７−ブロモ−４−オキソ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１８）
一般手順５を用いて、試薬として７−ブロモ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３６ＢｒＮ５Ｏ５についての計算値：６１３．１９； 実測値６１２．１８５１［（Ｍ−Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（７−オキソ−３−フェニル−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１９）
一般手順５を用いて、試薬として３−フェニル−６Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ６についての計算値：６１３．２９； 実測値６３６．２７８２［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソ−７−ピリミジン−２−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｓ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ５についての計算値：６１３．３０１３； 実測値６１４．３１０２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（７−オキソ−３−フェニル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２１）
一般手順５を用い、試薬として３−フェニル−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ５についての計算値：６１３．３０１３； 実測値６１４．３０９５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（６，８−ジメチル−４−オキソピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２２）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｔ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ５についての計算値：６１４．３２１７； 実測値６１５．３３０１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２３）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｕ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ５についての計算値：６１５．３１６９； 実測値６１６．３２４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−（３−チエニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２４）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｖ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓについての計算値：６１７．２６７２； 実測値６１８．２７３６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−（２−チエニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｗ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓについての計算値：６１７．２６７２； 実測値６１８．２７４４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２６）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｘ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６１７．２８２５； 実測値６１８．２９１２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソ−７−チアゾール−２−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｙ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：６１８．２６２５； 実測値６４１．２５１［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２８）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｚ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４８Ｎ６Ｏ５についての計算値：６２０．３６８６； 実測値６２１．３７３１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（ｍ−トリル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２９）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａａ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例２９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６２５．３２６４； 実測値６２６．３３５７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−（ｐ−トリル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｂ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６２５．３２６４； 実測値６２６．３３５８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（７−ベンジル−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３１）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｃ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６２５．３２６４； 実測値６２６．３３４３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（６−メチル−４−オキソ−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３２）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｄ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６２５．３２６４； 実測値６２６．３３３５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（７−オキソ−３−フェニル−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３３）
一般手順５を用い、試薬として３−フェニル−６Ｈ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓについての計算値：６２９．２６７２； 実測値６５２．２５５９［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３４）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｅ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６２９．３０１３； 実測値５３０．２５６８［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｌ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６２９．３０１３； 実測値６５２．２９０９［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（７−ブロモ−４−オキソ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３６）
一般手順５を用い、試薬として７−ブロモ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓについての計算値：６３０．１５１１； 実測値６５３．１４１９［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（５−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３７）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｃ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓについての計算値：６３１．２８２８； 実測値６５４．２７１９［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３８）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃｂ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４８Ｎ６Ｏ５についての計算値：６３２．３６８６； 実測値６３３．３７６６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３９）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｕ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例３９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ６Ｏ５についての計算値：６３６．３０６； 実測値６３７．３１２７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６４１．３２１４； 実測値６４２．３２９７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４１）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｐ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６４１．３２１４； 実測値６４２．３３１３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４２）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｘ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６４１．３２１４； 実測値６４２．３２８８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４３）
調製Ｒ１ｂ（１０ｇ、６７．０５mmol、１当量）、ヨードベンゼン（８７．２mmol、１．３当量）、ＣｕＩ（１．２８ｇ、１９０．４５、６，７０５mmol、０．１当量）、ＤＭＥＤＡ（１．４５ml、１３，４mmol、１，１８ｇ、０．２当量）、無水Ｋ２ＣＯ３（１２．０５ｇ、８７．１６mmol、１．３当量）を、乾燥アセトニトリル（５０ml）に懸濁し、Ｎ２でフラッシュして、８０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（２００ml）で希釈し、室温まで冷やした。混合物を濾過し、水（３×３０ml）、ＮＨ３水溶液（４０ml、２５％）、水（３×５０ml）、ヘプタン（５０次に３０ml）で洗浄して、減圧下で乾燥させた。
火で乾燥した３首丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ ５mlを入れた。ｉＰｒ２ＮＨ ４２０μl（１．５当量）をシリンジを介して加え、丸底フラスコを−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ １．２５ml（１．５当量）をシリンジを介して加え、３０分間撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ ２０ml中に溶解させた前工程で得た４−メトキシ−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４５０mg、２mmol、１当量）を滴下し、１時間撹拌した。次に、ギ酸メチル（３６０mg、３当量）を乾燥ＴＨＦ １０mlに溶解して加えた。反応が完了した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ ４０mlを加え、ＥＥＯ ３×４０mlで抽出し、乾燥させ、濾過して、エバポレートした。ヘキサン：ＥＥＯを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、（４−メトキシ−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールを得た。
粗生成物の一部（１２７mg、０．５mmol）をＰＤＯ ２．５mlに溶解し、濃ＨＣｌ（８２μL、１mmol、２当量）を加えた。溶液を加熱し、１００℃で２時間撹拌し、それをエバポレートして、６−（ヒドロキシメチル）−７−フェニル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得、試薬として調製Ｒ１ｃを用いる一般手順５に従ってこれを反応させて、実施例４３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６４１．３２１４； 実測値６４２．３２９５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４４）
一般手順５を用い、試薬として１−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ６についての計算値：６４２．３１６６； 実測値６６５．３０５７［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（６−メトキシ−２−ピリジル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｓ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ６についての計算値：６４２．３１６６； 実測値６４３．３２３１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４６）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｙ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：６４５．２７１８； 実測値６４６．２７８７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４７）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｋ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：６４５．２７１８； 実測値６４６．２８２１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（６−クロロ−４−オキソ−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４８）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｉ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：６４５．２７１８； 実測値６４６．２７８２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４９）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｄ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例４９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓについての計算値：６５１．２２８２； 実測値６５２．２３４８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｗ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ７Ｏ５についての計算値：６５１．２９８１； 実測値６７４．２８６７［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５１）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｚ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ５についての計算値：６５４．３５３； 実測値６５５．３５８９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５２）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｍ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ５についての計算値：６５４．３５３； 実測値６５５．３６０２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５３）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｆ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４１Ｎ５Ｏ７についての計算値：６５５．３００６； 実測値６５５．３００６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５４）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃｉ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４２Ｎ５Ｏ５Ｃｌについての計算値：６５９．２８７５； 実測値６６０．２９４９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃｈ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：６５９．２８７５； 実測値６６０．２９３３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５６）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃｇ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：６５９．２８７５； 実測値６６０．２９４９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５７）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｅ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４２ＦＮ５Ｏ６についての計算値：６５９．３１１９； 実測値６６０．３１９４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５８）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｗ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６６１．３０７６； 実測値６６２．３１４１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（１−ナフチル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５９）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｔ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例５９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６６１．３２６４； 実測値６６２．３３４５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（２−ナフチル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｇ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ５についての計算値：６６１．３２６４； 実測値６０６．２７１５［（Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６１）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｒ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ５についての計算値：６６３．２６２４； 実測値５６４．２１８［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６２）
一般手順５を用い、試薬として７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ６Ｓｉについての計算値：６６５．３６０９； 実測値６６６．３６９６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６３）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｅ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４３Ｎ５Ｏ７についての計算値：６６９．３１６２； 実測値６７０．３２３８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−オキソ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６４）
一般手順５を用い、試薬として１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４２Ｎ６Ｏ７についての計算値：６７０．３１１５； 実測値６９３．３０１９［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｔ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ７についての計算値：６７１．３３１９； 実測値６７２．３３９６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６６）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｐ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ７についての計算値：６７１．３３１９； 実測値６７２．３４０１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（６−ヨード−７−メチル−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６７）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｊ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３８ＩＮ５Ｏ５についての計算値：６７５．１９１８； 実測値６７６．１９９４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６８）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｏ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６についての計算値：６７５．２８２３； 実測値６７６．２８９１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６９）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｓ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例６９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６についての計算値：６７５．２８２３； 実測値６７６．２８８５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｑ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６７９．２３２８； 実測値６８０．２３９９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７１）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｎ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６７９．２３２８； 実測値６８０．２３９９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７２）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｖ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６７９．２９８２； 実測値６８０．３０６８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７３）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｈ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６７９．２９８２； 実測値７０２．２８７５［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［６−ヨード−４−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７４）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｌ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ５０ＩＮ５Ｏ６Ｓｉについての計算値：７９１．２５７５； 実測値７９２．２６５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｏ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６９５．２９３１； 実測値６９６．２９９７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７６）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂａ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６９５．２９３１； 実測値６９６．３００６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−（３−モルホリノフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７７）
一般手順５を用いて、試薬として調製Ｒ２ｂｎ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ６についての計算値：６９６．３６３５； 実測値６９７．３７０８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［４−オキソ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７８）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ａｍ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ５Ｏ８についての計算値：７０１．３４２５； 実測値７０２．３４８７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７９）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｂ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例７９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ６についての計算値：７１７．３５２７； 実測値７１８．３６０３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［７−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｑ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例８０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ６についての計算値：７１７．３５２７； 実測値７４０．３４２３［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［［７−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８１）
一般手順５を用いて、試薬として調製Ｒ２ｂｉ及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例８１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ５３Ｎ７Ｏ５についての計算値：７２３．４１０８； 実測値７２４．４１７５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［［６−シアノ−４−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８２）
実施例７４をＰＤＯに溶解し、シアン化銅（４．２当量）、テトラエチルアンモニウムシアニド（１．０５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．４当量）を加えた。混合物を加熱し、反応が完了するまで１１０℃で撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）により精製して、実施例８２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ６Ｓｉについての計算値：６９０．３５６１； 実測値６９１．３６３７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８３）
一般手順５を用い、試薬として３Ｈ，４Ｈ，７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例８３をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３についての計算値：４３５．２２７１； 実測値４３６．２３４５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４）
一般手順６を用い、試薬として実施例１から出発して、実施例８４をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４９．２４２７； 実測値４５０．２５１７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８５）
一般手順６を用い、試薬として実施例２から出発して、実施例８５をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４５２．１８８２； 実測値４５３．１９３３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−エチル−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８６）
一般手順６を用い、試薬として実施例３から出発して、実施例８６をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６３．２５８３； 実測値４６４．２６５４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−プロパ−２−イニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８７）
一般手順６を用い、試薬として実施例４から出発して、実施例８７をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７３．２４２７； 実測値４７４．２５０２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−シクロプロピル−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８８）
一般手順６を用いて、試薬として実施例５から出発して、実施例８８をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７５．２５８３； 実測値４７６．２６６８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８９）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｙ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例８９をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７７．２７４； 実測値４７８．２８１９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（２−ヒドロキシエチル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９０）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃｅ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例９０をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４７９．２５３３； 実測値（ＮＭＲ可能な型］。
・ ７−（２−フルオロエチル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９１）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃｄ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例９１をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｆについての計算値：４８１．２４８９； 実測値４８２．２５５５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−クロロ−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９２）
一般手順６を用い、試薬として実施例６から出発して、実施例９２をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８６．１４９２； 実測値４８７．１５４４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−ブタ−２，３−ジエニル−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９３）
一般手順６を用い、試薬として実施例７から出発して、実施例９３をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４８７．２５８３； 実測値４８８．２６５７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−シクロブチル−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９４）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃａ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例９４をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：４８９．２７４； 実測値４９０．２７９６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（シクロプロピルメチル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９５）
一般手順６を用い、試薬として実施例８から出発して、実施例９５をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：４８９．２７４； 実測値４９０．２８１７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−イソブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９６）
一般手順６を用い、試薬として実施例９から出発して、実施例９６をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ３についての計算値：４９１．２８９６； 実測値４９２．２９６３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（２，２−ジフルオロエチル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９７）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｃｃ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例９７をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｆ２についての計算値：４９９．２３９５； 実測値５００．２４８５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−９−メチル−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン（実施例９８）
一般手順６を用いて、試薬として実施例１０から出発して、実施例９８をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４９９．２５８３； 実測値５００．２６７７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（シクロブチルメチル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例９９）
一般手順６を用いて、試薬として実施例１１から出発して、実施例９９をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３についての計算値：５０３．２８９６； 実測値５０４．２９５７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１００）
一般手順６を用い、試薬として実施例１２から出発して、実施例１００をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ３についての計算値：５０６．３００５； 実測値２５４．１５８１［（Ｍ＋２Ｈ）２＋型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１０１）
一般手順６を用い、試薬として実施例１３から出発して、実施例１０１をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５１１．２５８３； 実測値５１２．２６４８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１０２）
一般手順６を用い、試薬として実施例１４から出発して、実施例１０２をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５１１．２５８３； 実測値５１２．２６４７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ５−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１０３）
一般手順６を用い、試薬として実施例１６から出発して、実施例１０３をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５１２．２５３６； 実測値５１３．２６２３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（２−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１０４）
一般手順６を用い、試薬として実施例１５から出発して、実施例１０４をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５１２．２５３６； 実測値２５７．１３４［（Ｍ＋２Ｈ）２＋型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１０５）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｕ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例１０５をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５１２．２５３６； 実測値５１３．２６１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１０６）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｖ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例１０６をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５１２．２５３６； 実測値５１３．２６０９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ １−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−９−フェニル−プリン−６−オン（実施例１０７）
一般手順６を用い、試薬として実施例１７から出発して、実施例１０７をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５１２．２５３６； 実測値５１３．２６１６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−ブロモ−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（実施例１０８）
一般手順６を用い、試薬として実施例１８から出発して、実施例１０８をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ３についての計算値：５１３．１３７６； 実測値５１４．１４６２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ６−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−３−フェニル−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０９）
一般手順６を用い、試薬として実施例１９から出発して、実施例１０９をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての計算値：５１３．２３７６； 実測値５１４．２４５１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−ピリミジン−２−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１０）
一般手順６を用い、試薬として実施例２０から出発して、実施例１１０をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ３についての計算値：５１３．２４８８； 実測値２５７．６３２６［（Ｍ＋２Ｈ）２＋型］。
・ ６−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−３−フェニル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１１）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１から出発して、実施例１１１をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ３についての計算値：５１３．２４８８； 実測値５１４．２５７６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６，８−ジメチルピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１２）
一般手順６を用い、試薬として実施例２２から出発して、実施例１１２をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３についての計算値：５１４．２６９２； 実測値５１５．２７５７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１３）
一般手順６を用い、試薬として実施例２３から出発して、実施例１１３をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ３についての計算値：５１５．２６４５； 実測値５１６．２７２８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１４）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｘ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例１１４をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ３についての計算値：５１５．２６４５； 実測値５１６．２７１６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（２−チエニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１５）
一般手順６を用い、試薬として実施例２５から出発して、実施例１１５をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５１７．２１４８； 実測値５１８．２２３１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−チエニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１６）
一般手順６を用い、試薬として実施例２４から出発して、実施例１１６をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５１７．２１４８； 実測値５１８．２２３３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１７）
実施例６２（６１０mg、０．９２mmol）をＤＣＭ １２mlに溶解し、次にＴＦＡ（２１１μl、２．７３mmol、３当量）及びギ酸（３９９μl、１０．６mmol、１１．５当量）を加えた。混合物を室温で１１８時間撹拌し、次に炭酸カリウム（２．２２ｇ １６．１mmol）を加えた。溶液をＤＣＭで抽出し（extrated）（２×７０ml）、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。
粗３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン生成物 １１２mg（０．２mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２mlに溶解し、次にトリエチルアミン（４２μl、０．３mmol、１．５当量）及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（３２μl、０．２２mol、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１４１時間撹拌し、次に水 ５mlを加えた。溶液をＤＣＭで抽出し（２×１０ml）、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。
得られた３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを、乾燥ＴＨＦ ２７０μlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２７０μl、ＴＨＦ中１M、０．２７mmol）及びモレキュラーシーブを加え、７５℃で２０時間撹拌し、次にモレキュラーシーブを濾別し、残留物を分取ＨＰＬＣ（２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−アセトニトリル勾配法）により精製して、実施例１１７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５１７．２３０１； 実測値５１８．２３６１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１８）
一般手順６を用い、試薬として実施例２６から出発して、実施例１１８をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５１７．２３０１； 実測値５１８．２３８６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−チアゾール−２−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１１９）
一般手順６を用い、試薬として実施例２７から出発して、実施例１１９をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値：５１８．２１； 実測値５１９．２１８１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２０）
一般手順６を用い、試薬として実施例２８から出発して、実施例１２０をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ３についての計算値：５２０．３１６２； 実測値２６１．１６６６［（Ｍ＋２Ｈ）２＋型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２１）
一般手順７を用い、試薬として実施例１０１及びヨウ化メチルから出発して、実施例１２１をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５２５．２７４； 実測値５２６．２８０２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−ベンジル−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２２）
一般手順６を用い、試薬として実施例３１から出発して、実施例１２２をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５２５．２７４； 実測値５２６．２８２２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（ｐ−トリル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２３）
一般手順６を用い、試薬として実施例３０から出発して、実施例１２３をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５２５．２７４； 実測値５２６．２８１６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（ｍ−トリル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２４）
一般手順６を用い、試薬として実施例２９から出発して、実施例１２４をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５２５．２７４； 実測値５２６．２８２５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−６−メチル−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２５）
一般手順６を用い、試薬として実施例３２から出発して、実施例１２５をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５２５．２７４； 実測値５２６．２８２７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（６−メチル−２−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２６）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｒ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例１２６をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ３についての計算値：５２６．２６９２； 実測値５２７．２７６４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソ−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２７）
実施例６（３７０mg、０．６３mmol）を、ＴＨＦ ２ml及び水 ２mlに溶解し、次にフェニルボロン酸（３０８mg、２．５２mmol、４当量）、ＡｔａＰｈｏｓ＊ＰｄＣｌ２（８．６mg、０．０１２mmol、０．２当量）、炭酸セシウム（６１７mg、１．８９mmol、３当量）を加えた。Anton Paarマイクロ波反応器中で、１００℃で１時間、混合物を加熱及び撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（５mM ＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮ勾配法）により精製して、実施例１２７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：６２８．２７１９； 実測値６２９．２７８８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２８）
一般手順６を用い、試薬として実施例４５から出発して、実施例１２８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ４についての計算値：５２８．２４８５； 実測値５２９．２５６７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ６−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−３−フェニル−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１２９）
一般手順６を用い、試薬として実施例３３から出発して、実施例１２９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５２９．２１４８； 実測値５３０．２２２３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−フルオロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３０）
一般手順６を用い、試薬として実施例３４から出発して、実施例１３０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３についての計算値：５２９．２４８９； 実測値５３０．２５８４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３−フルオロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３１）
一般手順６を用い、試薬として実施例３５から出発して、実施例１３１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ５Ｏ３についての計算値：５２９．２４８９； 実測値５３０．２５７１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（５−メチル−２−チエニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３２）
一般手順６を用い、試薬として実施例３７から出発して、実施例１３２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５３１．２３０４； 実測値５３２．２３６１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３３）
一般手順６を用い、試薬として実施例３８から出発して、実施例１３３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ３についての計算値：５３２．３１６２； 実測値２６７．１６５８［（Ｍ＋２Ｈ）２＋型］。
・ ４−［３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゾニトリル（実施例１３４）
一般手順６を用い、試薬として実施例３９から出発して、実施例１３４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５３６．２５３６； 実測値５３７．２５９９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３５）
一般手順６を用いて、試薬として実施例４０から出発して、実施例１３５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４についての計算値：５４１．２６８９； 実測値５４２．２７８４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３６）
一般手順６を用い、試薬として実施例４１から出発して、実施例１３６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４についての計算値：５４１．２６８９； 実測値５４２．２７７７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３７）
一般手順６を用い、試薬として実施例４２から出発して、実施例１３７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４についての計算値：５４１．２６８９； 実測値５４２．２７８７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３８）
一般手順５を用い、試薬として調製Ｒ２ｂｊ及び調製Ｒ１ｃから出発して、得られたＢｏｃ保護粗生成物を、一般手順６を用いて反応させて、実施例１３８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４についての計算値：５４１．２６８９； 実測値５４２．２７６９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ６−（ヒドロキシメチル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１３９）
一般手順６を用い、試薬として実施例４３から出発して、実施例１３９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ４についての計算値：５４１．２６８９； 実測値５４２．２７６３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（６−メトキシ−２−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４０）
一般手順６を用いて、試薬として実施例４５から出発して、実施例１４０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４についての計算値：５４２．２６４２； 実測値５４３．２６９８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−フルオロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４１）
一般手順７を用い、試薬として実施例１３０及びヨウ化メチルから出発して、実施例１４１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｆについての計算値：５４３．２６４６； 実測値５４４．２７２１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３−クロロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４２）
一般手順６を用い、試薬として実施例４７から出発して、実施例１４２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：５４５．２１９４； 実測値５４６．２２４８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−クロロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４３）
一般手順６を用い、試薬として実施例４６から出発して、実施例１４３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：５４５．２１９４； 実測値５４６．２２６２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ６−クロロ−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４４）
一般手順６を用い、試薬として実施例４８から出発して、実施例１４４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：５４５．２１９４； 実測値５４６．２２７７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（５−クロロ−２−チエニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４５）
一般手順６を用い、試薬として実施例４９から出発して、実施例１４５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値：５５１．１７５８； 実測値５５２．１８４４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４６）
一般手順６を用い、試薬として実施例５０から出発して、実施例１４６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値：５５１．２４５７； 実測値５５２．２５４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４７）
一般手順８を用い、試薬として実施例１０１及び酢酸から出発して、実施例１４７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ４についての計算値：５５３．２６８９； 実測値５５４．２７５７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４８）
一般手順６を用い、試薬として実施例５１から出発して、実施例１４８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ３についての計算値：５５４．３００５； 実測値５５５．３０７６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１４９）
一般手順６を用い、試薬として実施例５２から出発して、実施例１４９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ３についての計算値：５５４．３００５； 実測値５５５．３０８６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５０）
一般手順６を用い、試薬として実施例５３から出発して、実施例１５０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ５についての計算値：５５５．２４８２； 実測値５５６．２５５６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５１）
一般手順７を用い、試薬として実施例１３５及びヨウ化メチルから出発して、実施例１５１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ４についての計算値：５５５．２８４５； 実測値５５６．２９２２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３−クロロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５２）
一般手順７を用い、試薬として実施例１４２及びヨウ化メチルから出発して、実施例１５２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｃｌについての計算値：５５９．２３５； 実測値５６０．２４２５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−クロロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５３）
一般手順７を用い、試薬として実施例１４３及びヨウ化メチルから出発して、実施例１５３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｃｌについての計算値：５５９．２３５； 実測値５６０．２４２３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５４）
一般手順６を用い、試薬として実施例５６から出発して、実施例１５４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：５５９．２３５； 実測値５６０．２４１８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５５）
一般手順６を用い、試薬として実施例５５から出発して、実施例１５５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：５５９．２３５； 実測値５６０．２４３２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５６）
一般手順６を用い、試薬として実施例５４から出発して、実施例１５６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：５５９．２３５； 実測値５６０．２４２９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５７）
一般手順６を用い、試薬として実施例５７から出発して、実施例１５７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４についての計算値：５５９．２５９５； 実測値５６０．２６３８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５８）
一般手順６を用い、試薬として実施例５８から出発して、実施例１５８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：５６１．２５５１； 実測値５６２．２６３６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（２−ナフチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１５９）
一般手順６を用い、試薬として実施例６０から出発して、実施例１５９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５６１．２７４； 実測値５６２．２８３１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（１−ナフチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６０）
一般手順６を用い、試薬として実施例５９から出発して、実施例１６０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５６１．２７４； 実測値５６２．２８２７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６１）
一般手順６を用い、試薬として実施例６１から出発して、実施例１６１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ＦＣｌについての計算値：５６３．２１； 実測値５６４．２１８１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６２）
実施例６２（１．６ｇ、２．４mmol）をＤＣＭ ３０mlに溶解し、次にＴＦＡ（３ml）及びギ酸（５５０μl、７．２mmol、３当量）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌し、次に炭酸カリウム（１５ｇ、１０８mmol）を加えた。溶液をＤＣＭで抽出し（extrated）、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートして、実施例１６２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ４３Ｎ５Ｏ４Ｓｉについての計算値：５６５．３０８４； 実測値５６６．３１３８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソブチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６３）
一般手順７を用い、試薬として実施例１０１及び１−ブロモ−２−メチル−プロパンから出発して、実施例１６３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ３についての計算値：５６７．３２０９； 実測値５６８．３２８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６４）
一般手順６を用い、試薬として実施例６３から出発して、実施例１６４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ５についての計算値：５６９．２６３８； 実測値５７０．２７０９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６５）
一般手順６を用い、試薬として実施例６４から出発して、実施例１６５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ５についての計算値：５７０．２５９１； 実測値５７１．２６６３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６６）
一般手順８を用い、試薬として実施例１３０及び酢酸から出発して、実施例１６６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４についての計算値：５７１．２５９５； 実測値５７２．２６７９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６７）
一般手順６を用い、試薬として実施例６６から出発して、実施例１６７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ５についての計算値：５７１．２７９５； 実測値５７２．２８８１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６８）
一般手順６を用い、試薬として実施例６５から出発して、実施例１６８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ５についての計算値：５７１．２７９５； 実測値５７２．２８９２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ５−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１，１−ジメチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イウム−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１６９）
一般手順７を用い、試薬として実施例１３５及びヨウ化メチルから出発して、実施例１６９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３９Ｎ６Ｏ４についての計算値：５７１．３０２７； 実測値５７１．３０３８ ［（Ｍ＋）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−６−ヨード−７−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７０）
一般手順６を用い、試薬として実施例６７から出発して、実施例１７０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ３０ＩＮ５Ｏ３についての計算値：５７５．１３９３； 実測値５７６．１４５５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７１）
一般手順６を用い、試薬として実施例６８から出発して、実施例１７１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値：５７５．２２９９； 実測値５７６．２３８２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７２）
一般手順６を用い、試薬として実施例６９から出発して、実施例１７２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値：５７５．２２９９； 実測値５７６．２３８２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７３）
一般手順６を用い、試薬として実施例７１から出発して、実施例１７３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｃｌ２についての計算値：５７９．１８０４； 実測値５８０．１８９１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７４）
一般手順６を用い、試薬として実施例７０から出発して、実施例１７４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：５７９．１８０４； 実測値５８０．１８７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７５）
一般手順６を用い、試薬として実施例７２から出発して、実施例１７５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｆ３についての計算値：５７９．２４５７； 実測値５８０．２５２９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７６）
一般手順６を用い、試薬として実施例７３から出発して、実施例１７６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５７９．２４５７； 実測値５８０．２５０９［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７７）
一般手順８を用い、試薬として実施例１０１及び２−メチルプロパン酸から出発して、実施例１７７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ４についての計算値：５８１．３００２； 実測値５８２．３０７２［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７８）
一般手順８を用い、試薬として実施例１３５及び酢酸から出発して、実施例１７８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５についての計算値：５８３．２７９５； 実測値５８４．２８６８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１７９）
一般手順８を用い、試薬として実施例１３６及び酢酸から出発して、実施例１７９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５についての計算値：５８３．２７９５； 実測値５８４．２８６３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−クロロフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８０）
一般手順８を用い、試薬として実施例１４２及び酢酸から出発して、実施例１８０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値：５８７．２２９９； 実測値５８８．２３８［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−（４−クロロフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８１）
一般手順８を用い、試薬として実施例１４３及び酢酸から出発して、実施例１８１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値：５８７．２２９９； 実測値５８８．２３６６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８２）
一般手順６を用い、試薬として実施例７６から出発して、実施例１８２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｆ３についての計算値：５９５．２４０７； 実測値５９６．２４９４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８３）
一般手順６を用い、試薬として実施例７５から出発して、実施例１８３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｆ３についての計算値：５９５．２４０７； 実測値５９６．２４９１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８４）
一般手順８を用い、試薬として実施例１０１及び２，２−ジメチルプロパン酸から出発して、実施例１８４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ５Ｏ４についての計算値：５９５．３１５９； 実測値５９６．３２２１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（３−モルホリノフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８５）
一般手順６を用い、試薬として実施例７７から出発して、実施例１８５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ４についての計算値：５９６．３１１１； 実測値５９７．３１８７［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８６）
一般手順６を用い、試薬として実施例７８から出発して、実施例１８６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ６についての計算値：６０１．２９； 実測値６０２．２９６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブタノイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８７）
一般手順８を用い、試薬として実施例１０１及び３，３−ジメチルブタン酸から出発して、実施例１８７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ４についての計算値：６０９．３３１５； 実測値６１０．３３８４［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８８）
一般手順６を用い、試薬として実施例７９から出発して、実施例１８８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９Ｎ５Ｏ４についての計算値：６１７．３００２； 実測値６１８．３０８３［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ７−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１８９）
一般手順６を用い、試薬として実施例８０から出発して、実施例１８９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９Ｎ５Ｏ４についての計算値：６１７．３００２； 実測値６１８．３０５１［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１９０）
一般手順６を用い、試薬として実施例８１から出発して、実施例１９０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ７Ｏ３についての計算値：６２３．３５８４； 実測値６２４．３６５６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−７−フェニル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１９１）
一般手順６を用い、試薬として実施例１２７から出発して、実施例１９１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：５２８．２１９５； 実測値５２９．２２６５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−６−ヨード−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１９２）
実施例７４（６４７mg、０．８２mmol）を、ＤＣＭ １３mlに溶解し、次にＴＦＡ（１８８μl、２．４６mmol、３当量）及びギ酸（３５６μl、９．４３mmol、１１．５当量）を加えた。混合物を室温で２１４時間撹拌し、次に炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．３mmol）を加えた。溶液をＤＣＭで抽出（extrated）し（２×７０ml）、有機相（ＭｇＳＯ４）を乾燥させ、エバポレートして、実施例１９２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ４２ＩＮ５Ｏ４Ｓｉについての計算値：６９１．２０５１； 実測値６９２．２１５５［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１９３）
一般手順５を用い、試薬として３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１９３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ５についての計算値：５４７．２７９５； 実測値５４８．２８７０［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１９４）
一般手順６を用い、試薬として実施例１９３から出発して、実施例１９４をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４７．２２７； 実測値４４８．２３６５［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［（６−クロロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１９５）
一般手順５を用い、試薬として６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１９５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：５８１．２４０５； 実測値６０４．２２３９［（Ｍ＋Ｎａ）型］。
・ ６−クロロ−３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１９６）
一般手順６を用い、試薬として実施例１９５から出発して、実施例１９６をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：４８１．１８８１； 実測値４８２．１９４９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
・ tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−ヒドロキシ−４−［（６−メトキシ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１９７）
一般手順５を用い、試薬として６−メトキシ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン及び調製Ｒ１ｃから出発して、実施例１９７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ６についての計算値：５７７．２９； 実測値５７８．２９７６［（Ｍ＋Ｈ）型］。
・ ３−［［４−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−カルボニル］−４−ピペリジル］メチル］−６−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１９８）
一般手順６を用い、試薬として実施例１９７から出発して、実施例１９８をＨＣｌ塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての計算値：４７７．２３７６； 実測値４７８．２４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
薬理研究
実施例Ａ： 蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）読取りによるＵＳＰ７の阻害の評価
基質としてローダミン−１１０でｃ末端を標識したユビキチン（Viva Biosciences）を使用して、ＵＳＰ７活性を測定した。ＵＳＰ７とのインキュベーションにより、ＵＳＰ７活性の連続測定に使用することができる蛍光の増加を導くローダミン−１１０の放出がもたらされる。
３８４ウェルの黒色固体低結合プレート（Corning #3575）において、ＵＳＰ７反応を５０μL容量中で行った。反応バッファーは、１００mM ビシン ｐＨ８．０、０．０１％ TritonX100、１mM ＴＣＥＰ及び１０％ ＤＭＳＯからなった。
０．２５nM Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＵＳＰ７（ａａ２０８−５６０、［Ｃ３１５Ａ］）を、化合物（最終濃度１０％ＤＭＳＯ）と共に３０℃で６０分間インキュベーションした。次いで、反応を５００nM ユビキチン−ローダミン−１１０基質の添加により開始し、プレートを３分毎に２１分間読み取り、ローダミン−１１０の放出を測定した。蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）読取りを、Biomek Neoプレートリーダー（Ｅｘ．４８５nm、Ｅｍ．５３５nm）を使用して測定した。
化合物の増加する用量の阻害を、「ＤＭＳＯのみ」と「総阻害」対照（ＵＳＰ７なし）との間で確立された運動速度と比較した運動速度の％減少として表現した。運動速度の５０％低下をもたらす阻害濃度（ＩＣ５０）を、４−パラメータロジスティックモデル（Ｓ字状用量応答モデル）を使用するＸＬ−Ｆｉｔにおいて、１１点用量応答曲線から決定した。
以下の表１に示す結果は、本発明の化合物が、上記したＵＳＰ７タンパク質と蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示している。
実施例Ｂ： Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性
ＭＭ１Ｓ多発性骨髄腫腫瘍細胞系において、細胞毒性研究を行った。細胞をマイクロプレート上に広げ、試験化合物に９６時間曝露する。次いで、細胞生存率を比色アッセイであるMicroculture Tetrazolium Assay（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）により定量する。
結果をＩＣ５０（細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表現し、以下の表１に示す。
これらの結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示している。
Figure 0006928005
実施例Ｃ： ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、多発性骨髄腫及び／又は急性リンパ芽球性白血病の細胞の異種移植モデルにおいて評価する。
ヒト腫瘍細胞を免疫抑制したマウスに皮下移植する。
腫瘍体積（ＴＶ）が約２００mm3に達した時点で、マウスを、３週間の間に１日１回を５日、２日休薬において、種々の化合物で経口的に処置する。処置の開始から週に２回、腫瘍塊を測定する。
本発明の化合物は、処置期間の最後でのＴＧＩ（腫瘍成長阻害）により表される抗腫瘍活性を示す。ＴＧＩを、以下のように定義する：
Figure 0006928005
ここで、
ＤｘでのＤＴＶ（デルタ腫瘍体積）＝（ＤｘでのＴＶ）−（各動物についてのランダム化時でのＴＶ）
実施例Ｄ： 医薬組成物：錠剤
実施例１〜１９８から選択される化合物５mg用量を含有する１０００個の錠 ５ｇ
小麦デンプン ２０ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
ラクトース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、
    Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
    Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
    Ｒ３は、水素原子、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８基を表わし、
    ｎは、０、１又は２に等しい整数であり、
    Ｗは、基
    Figure 0006928005
    ［式中、
    Ａは、ヘテロアリール環を表わし、
    Ｘは、炭素原子又は窒素原子を表わし、
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｙ１−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｙ１−ＯＲ６基、直鎖若しくは分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、オキソ基、−Ｙ１−Ｃｙ１基、−Ｃｙ１−Ｒ７基、−Ｃｙ１−ＯＲ７基又はＹ１−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７基を表わし、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、シアノ基又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
    Ｒ６は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−Ｙ２−Ｓｉ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］３基を表わし、
    Ｒ７は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−Ｙ２−Ｃｙ２基を表わし、
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、結合又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基を表わす］
    を表わし、
    Ｒ８は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、
    Ｃｙ１及びＣｙ２は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
    −「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
    −「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は縮合二環式の基を意味し、
    −「シクロアルキル」は、３〜７個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
    −「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族単環式又は縮合二環式基を意味する
    と理解され、
    そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、直鎖又は分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｙ１−ＯＲ’、−Ｙ１−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ’、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｙ１−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、−Ｙ１−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピル、及び直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいピリジニルから選択される１〜４個の基により置換されていることが可能であり、
    Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、直鎖又は分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖又は分枝鎖ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基を表わすと理解されるか、又は
    対の置換基（Ｒ’、Ｒ’’）同士が、それらを保持している窒素原子と共に、５〜７個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わす１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、
    ｍは、０、１及び２に等しい整数であると理解される］
    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  2. Ｗが、基
    Figure 0006928005
    ［式中、
    Ｒ４、Ｒ５及びＡは、請求項１に定義したとおりである］
    を表わす、請求項１記載の化合物。
  3. Ｗが、基
    Figure 0006928005
    ［式中、
    Ｒ４、Ｒ５及びＡは、請求項１に定義したとおりである］
    を表わす、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が、フェニル基を表わす、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ２が、水素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ３が、水素原子、メチル基、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２基、−ＣＨ２−ＣＦ３基、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３基、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２基、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３基又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ３）３基を表わす、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ４が、水素原子、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、−Ｙ１−ＮＲ６Ｒ７基、−Ｙ１−ＯＲ６基、直鎖又は分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｙ１−Ｃｙ１基、−Ｃｙ１−Ｒ７基又はＣｙ１−ＯＲ７基を表わす、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ５が、水素原子、ヨウ素原子、塩素原子、メチル基又は−ＣＨ２−ＯＨ基を表わす、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ６が、水素原子、メチル基又は−（ＣＨ２）２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基を表わす、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ７が、水素原子、メチル基又は−ＣＨ２−Ｃｙ２基を表わす、請求項１記載の化合物。
  11. 以下：
    tert−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−ヒドロキシ−４−［（４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
    tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシ−４−｛［４−オキソ−７−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
    tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシ−４−｛［７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
    tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
    tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−｛［７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
    tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ５−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−（ピリジン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−（３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（３−クロロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（４−クロロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（３−クロロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（４−クロロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチルプロピル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−３−フェニルピペリジニウム、
    ３−［（４−ヒドロキシ−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（３−クロロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−（４−クロロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
    ３−［（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブタノイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−７−フェニル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
    である、請求項１記載の化合物。
  12. 式（ＩＩ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
    で示される化合物を開始材料として使用し、
    同化合物を、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に対して定義したとおりであり、Ｒ３’は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８基を表わし、ここで、Ｒ８は、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
    で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’及びｎは、ここより前に定義したとおりである］
    で示される化合物を生成し、
    式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’及びｎは、ここより前に定義したとおりである］
    で示されるエポキシド化合物に更に変換し、
    式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、Ｗは、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
    で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（Ｉ−ａ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、ｎ及びＷは、ここより前に定義したとおりである］
    で示される化合物を生成し、
    次いで、式（Ｉ−ａ）で示される同化合物を、必要に応じて、Ｒ３’基を除去する反応に供して、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（Ｉ−ｂ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びＷは、ここより前に定義したとおりである］
    で示される化合物を生成し、
    次いで、式（Ｉ−ｂ）で示される同化合物を、必要に応じて、式Ｒ３’’−Ｃｌ［式中、Ｒ３’’は、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８基を表わし、ここで、Ｒ８は、式（Ｉ）に対して定義したとおりである］で示される化合物とのカップリング反応に供して、式（Ｉ）で示される化合物の特定のケースである式（Ｉ−ｃ）：
    Figure 0006928005
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’’、ｎ及びＷは、ここより前に定義したとおりである］
    で示される化合物を生成し、
    次いで、式（Ｉ）で示される化合物の全体を構成する式（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｃ）で示されるこれらの化合物を、必要に応じて、従来の分離技術に従って精製し、式（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｃ）で示されるこれらの化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換され、また、式（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｃ）で示されるこれらの化合物は、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
    上記した一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の時点で、開始試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ ・・・）を、合成により要求された場合、保護し得、その後に脱保護し得、そして官能化し得ると理解される
    ことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法。
  13. １つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を含む医薬組成物。
  14. アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤として使用するための、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. ガン並びに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 膀胱、脳、胸部及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性の血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための、請求項１５記載の医薬組成物。
  17. アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤として使用するための医薬の製造における、請求項１３記載の医薬組成物の使用。
  18. ガン並びに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１３記載の医薬組成物の使用。
  19. 膀胱、脳、胸部及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性の血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための医薬の製造における、請求項１３記載の医薬組成物の使用。
  20. 膀胱、脳、胸部及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性の血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  21. 膀胱、脳、胸部及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性の血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の使用。
  22. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、免疫モデュレーター、Ｅ３リガーゼ阻害剤、キメラ抗原レセプターＴ細胞療法及び抗体から選択される抗ガン剤との併用物。
  23. １つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで請求項２２記載の併用物を含む、医薬組成物。
  24. ガンの処置における使用のための、請求項２２記載の併用物。
  25. ガンの治療における使用のための医薬の製造における、請求項２２記載の併用物の使用。
  26. 放射線療法を必要とするガンの処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
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