KR20190016106A

KR20190016106A - 새로운 피페리디닐 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20190016106A
Application number: KR1020197000834A
Authority: KR
Inventors: 안드라스 코트슈이; 크사바 베버; 아틸라 바사스; 발라츠 몰나르; 아파드 키스; 앨바 마시아스; 제임스 부룩크 머레이; 엘로디에 레우코위츠; 올리버 제네스테; 마이아 찬리온; 디디어 데마를레스
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르; 베르날리스 (알 앤드 디) 리미티드
Priority date: 2016-06-10
Filing date: 2017-06-09
Publication date: 2019-02-15
Also published as: US20190144448A1; PE20220567A1; FR3052452A1; RU2018147430A3; CY1122870T1; GEP20207160B; JP6928005B2; FR3052452B1; NI201800132A; PL3468974T3; RS60029B1; EA201892838A1; PH12018502515A1; MA45222B1; EA037211B1; MA45222A; MD3468974T2; ECSP18090144A; CL2018003474A1; WO2017212012A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, n 및 W는 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

Description

새로운 피페리디닐 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

본 발명은 새로운 피페리디닐 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 신규하며, 아폽토시스 및 종양학의 분야에서 매우 가치있는 약리학적 특징을 갖는다.

유비퀴틴화는 단백질 전환 및 항상성, 단백질 활성화 및 국소화와 같은 필수 세포 기능을 제어하는 과정이다. 유비퀴틴은 이소펩티드 결합을 통해 번역후 변형된 단백질 기질에 공유적으로 부착되는 76개 아미노산의 폴리펩티드이다. 탈유비퀴틴화 효소(DUB)는 대부분이 유비퀴틴의 Cter 글리신에서 유비퀴틴-유비퀴틴 결합 또는 유비퀴틴-단백질 결합을 절단하는 시스테인 프로테아제이다. 약 100개의 DUB가 수천개의 유비퀴틴화 단백질을 조절하고, 탈유비퀴틴화효소 기질 조절의 일부 중복이 관찰된다.

DUB의 조절곤란이 신경변성 및 감염성 질병(Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med . 2011, 13, 1-17) 및 인간 악성종양(Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966)과 같은 여러 질병과 관련되어 있다. 따라서, DUB의 과발현 또는 이의 활성의 증가가 다수의 유형의 암(Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891; Rolen et al., Mol . Carcinog . 2006, 45, 260-269) 및 불량한 예후와 관련되어 있다.

헤르페스-바이러스-관련 유비퀴틴-특이적 프로테아제(HAUSP)로도 공지된 유비퀴틴 특이적 프로테아제 7(USP7)이 탈유비퀴틴화 계열에 속한다. USP7은 세포 주기 진행, 아폽토시스, DNA 복구, DNA 복제 및 후성적 인자 조절을 통한 생존 및 증식과 관련된 다수의 종양유전자를 안정화시키는 것으로 보고되었다(Nicholson et al., Cell Biochem . Biophys . 2011, 60, 61-68). 또한, USP7은 염증 및 Treg 조절을 통해 면역 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다(Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27; Colleran et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2013, 110, 618-623). USP7은 또한 신경발달 장애(Hao et al., Mol . Cell 2015, 59, 956-969) 및 바이러스 감염(Holowaty et al., Biochem . Soc . Trans. 2004, 32, 731-732)과 같은 다른 병리학적 상태와 관련되어 있다.

USP7 과발현은 암의 후기 단계 및 폐암, 신경모세포종, 골수종, 전립선암, 결장암 및 유방암에서의 불량한 예후와 관련되어 있다. 일부 억제제가 문헌에서 공개되었으나, 이들 대부분은 선택적이 아니었으며, 현재까지 USP7 억제제가 임상에 진입하지 못하였다(Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192). 따라서, 단백질 USP7의 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료적 필요성이 존재한다.

신규한 것 이외에, 본 발명의 화합물은 아폽토시스-촉진 및/또는 항-증식 특성을 가지며, 이는 이를 아폽토시스의 결함을 수반하는 병리, 예를 들어, 암 및 면역 및 자가면역 질병의 치료에서 사용하는 것을 가능하게 한다.

본 발명은 더욱 특히 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

_◆ R₁은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,

_◆ R₂는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,

_◆ R₃는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬, -C(O)-R₈ 기, -C(O)-OR₈ 기를 나타내고,

_◆ n은 0, 1 또는 2와 같은 정수이고,

_◆ W는

기를 나타내고, 여기서

^■ A는 헤테로아릴 고리를 나타내고,

^■ X는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,

^■ R₄는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알키닐기, -Y₁-NR₆R₇ 기, -Y₁-OR₆ 기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬기, 옥소기, -Y₁-Cy₁ 기, -Cy₁-R₇ 기, -Cy₁-OR₇ 기, 또는 -Y₁-NR₆-C(O)-R₇ 기를 나타내고,

^■ R₅는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 시아노기, 또는 -하이드록시(C₁-C₆)알킬기를 나타내고,

^■ R₆는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 또는 -Y₂-Si[(C₁-C₄)알킬]₃기를 나타내고,

^■ R₇은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 또는 -Y₂-Cy₂ 기를 나타내고,

^■ Y₁ 및 Y₂는 서로 독립적으로 결합 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₄)알킬렌기를 나타내고,

_◆ R₈은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타내고,

_◆ Cy₁ 및 Cy₂는 서로 독립적으로 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서

- "아릴"은 페닐, 나프틸, 또는 인다닐기를 의미하고,

- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노-사이클릭 또는 융합된 바이-사이클릭 기를 의미하고,

- "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 임의의 모노-사이클릭 또는 융합된 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고,

- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 임의의 비-방향족 모노-사이클릭 또는 융합된 바이-사이클릭 기를 의미하는 것으로 이해되며,

상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알키닐, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬, -Y₁-OR', -Y₁-NR'R", -Y₁-S(O)_m-R', 옥소(또는 적절한 경우 N-옥시드), 니트로, 시아노, -C(O)-R', -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -Y₁-NR'-C(O)-R", -Y₁-NR'-C(O)-OR", 할로겐, 사이클로프로필, 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기로 치환될 수 있는 피리디닐로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있고,

R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지형 하이드록시(C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬기, 페닐기, 사이클로프로필메틸기, 테트라하이드로피라닐기를 나타내거나,

(R', R") 쌍의 치환기는 이를 갖는 질소 원자와 함께 산소 및 질소로부터 선택되는 제2의 헤테로원자를 상기 질소에 더하여 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비-방향족 고리를 형성하는 것으로 이해되며, 당해의 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,

m은 0, 1 및 2와 같은 정수인 것으로 이해된다.

약학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 임의의 제한을 의미하지는 않는다.

약학적으로 허용되는 염기 중에서, 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 트리에틸아민, tert-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 임의의 제한을 의미하지는 않는다.

헤테로아릴기 중에서, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 인다졸릴, 디하이드로사이클로펜타티에닐, 벤조티에닐, 테트라하이드로벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로퀴녹살리닐, 디하이드로티에노디옥시닐, 퀴나졸리노닐, 피롤로피리다지닐, 디하이드로피롤리지닐, 테트라하이드로인돌리지닐 등이 언급될 수 있으나, 임의의 제한을 의미하지는 않는다.

사이클로알킬기 중에서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 언급될 수 있으나, 임의의 제한을 의미하지는 않는다.

헤테로사이클로알킬기 중에서, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등이 언급될 수 있으나, 임의의 제한을 의미하지는 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 유리하게는

기를 나타내며, 여기서 R₄, R₅ 및 A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.

더욱 특히,

는 ,

를 나타낸다.

더욱 특히,

는

를 나타낸다.

유리하게는,

는

를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, W는 유리하게는

더욱 특히,

는

를 나타낸다.

R₁은 유리하게는 페닐기를 나타낸다.

유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같은 트랜스 입체형태를 나타낸다:

또는

.

더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같은 트랜스 입체형태를 나타낸다:

.

바람직하게는, R₂는 수소 원자를 나타낸다.

본 발명의 일부 바람직한 구현예에서, R₃는 수소 원자, 메틸기, -CH₂-CH(CH₃)₂ 기, -CH₂-CF₃ 기, -C(O)-CH₃ 기, -C(O)-CH(CH₃)₂ 기, -C(O)-CH₂-C(CH₃)₃ 기, 또는 -C(O)-OC(CH₃)₃ 기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물에서, R₄는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알키닐기, -Y₁-NR₆R₇ 기, -Y₁-OR₆ 기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬기, -Y₁-Cy₁ 기, -Cy₁-R₇ 기, 또는 -Cy₁-OR₇ 기를 나타낸다.

유리하게는, Cy₁는 페닐기, 나프틸기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피리디노닐기, 벤조디옥솔릴기, 디하이드로벤조디옥시닐기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 또는 피페리디닐기를 나타낸다.

유리하게는, R₅는 수소 원자, 아이오딘 원자, 염소 원자, 메틸기 또는 -CH₂-OH 기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물에서, R₆는 수소 원자, 메틸기 또는 -(CH₂)₂-Si(CH₃)₃ 기를 나타낸다.

R₇은 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 -CH₂-Cy₂ 기를 나타낸다. 바람직하게는, Cy₂는 페닐기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물 중에는 하기가 언급될 수 있다:

- 3차-부틸 (3S,4S)-4-({4-하이드록시-4-[(4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;

- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-하이드록시-4-{[4-옥소-7-(피리딘-2-일)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;

- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-하이드록시-4-{[7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;

- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-하이드록시-4-{[1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;

- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;

- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 5-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-(피리딘-2-일)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 7-(4-플루오로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-(3-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 7-(4-플루오로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 7-(3-클로로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 7-(4-클로로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 7-(3-클로로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 7-(4-클로로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 7-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-(2-메틸프로필)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- (3R,4R)-4-[(4-하이드록시-4-{[1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-1,1-디메틸-3-페닐피페리디늄;

- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-(2-메틸프로파노일)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(3-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(3-클로로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-클로로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;

- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3,3-디메틸부타노일)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식 (V)의 에폭시드 화합물로 추가로 전환시키고, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 추가로 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (I-a)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (I/a)의 화합물을 이후 필요에 따라 R₃'기를 제거하는 반응으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (I-b)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (I/b)의 화합물을 이후 필요에 따라 화학식 R₃"-Cl의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (I-c)의 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하며,

화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하는 화학식 (I/a) 내지 (I/c)의 화합물은 이후 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 선택적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리되며,

상기 기재된 방법의 과정 동안의 적절하다고 간주되는 임의의 순간에, 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노...)는 합성에 의해 요구되는 대로 보호될 수 있고, 이후에 탈보호되고, 관능화될 수 있는 것으로 이해된다:

상기 식에서, R₃'는 -C(O)-OR₈ 기를 나타내고, R₃"는 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬, 또는 -C(O)-R₈ 기를 나타내며, n, R₁, R₂, R₈및 W는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 (II), (III), (VI) 및 R₃"-Cl의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 기재된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 얻어질 수 있다.

본 발명의 화합물의 약리학적 연구는 아폽토시스-촉진 및/또는 항-증식 특성을 나타내었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암 및 면역 및 자가면역계 질병의 치료에서 주요 치료 관심사이다.

예견되는 암 치료 중에서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료가 언급될 수 있으나, 임의의 제한을 의미하지는 않는다. 더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학요법, 표적 요법 또는 방사선 내성 암의 치료에서 유용할 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 더욱 특히 경구, 비경구, 비내, 피부경유 또는 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것, 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 샤세(sachet), 패킷(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 및 음용성 또는 주사용 앰풀이 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 안정화제, 보존제, 흡수제, 착색제, 감미제, 착향제 등으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.

언급될 수 있는 비제한적인 예:

_◆ 희석제로서: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,

_◆ 윤활제로서: 실리카, 탤크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,

_◆ 결합제로서: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈,

_◆ 붕해제로서: 아가, 알긴산 및 이의 소듐 염, 비등성 혼합물.

투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증 또는 임의의 관련된 치료의 특성에 따라 가변적이며, 1회 이상의 투여에서 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.

더욱이, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과 유전자독성 제제, 유사분열독, 항-대사물질, 프로테아솜 억제제, 키나제 억제제, 단백질-단백질 상호작용 억제제, 면역조절물질, E3 리가제 억제제, 키메라 항원 수용체 T-세포 요법제 및 항체로부터 선택되는 항암제의 조합물, 및 또한 상기 유형의 조합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물과 항암제의 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는 경구 경로이고, 상응하는 약학적 조성물은 활성 성분의 즉시 또는 지연 방출을 가능하게 할 수 있다. 조합물의 화합물은 또한 활성 성분 중 하나를 각각 함유하는 2개의 별개의 약학적 조성물의 형태, 또는 활성 성분이 혼합된 단일한 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 조합하여 사용될 수 있다.

하기 제조물 및 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떠한 방식으로든 이를 제한하지는 않는다.

일반 절차

상업적 공급처로부터 획득된 모든 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 상업적 공급처로부터 획득하였고, 추가 건조 없이 사용하였다.

플래시 크로마토그래피를 미리 패킹된 실리카-젤 카트리지(RediSep ^® R _f Gold High Performance)를 갖는 ISCO CombiFlash Rf 200i에서 수행하였다.

박층 크로마토그래피를 Merck Type 60 F254 실리카-젤로 코팅된 5 x 10 cm 플레이트로 수행하였다.

마이크로파 가열을 Anton Parr MonoWave 또는 CEM Discover® 기기에서 수행하였다.

분취용 HPLC 정제를 달리 명시하지 않는 한 용리액으로서 5 mM NH₄HCO₃ 수용액 및 MeCN을 이용하여 UV 다이오드 어레이 검출(210 - 400 nm)로 99.9 mL min^-1의 유량으로 작동하는 Gemini-NX^® 5μM C18, 250 mm × 50 mm i.d. 컬럼을 갖는 HANBON NP7000 액체 크로마토그래피 시스템에서 수행하였다.

분석 LC-MS: 본 발명의 화합물을 양성 또는 음성 이온 전기분무 이온화 모드로 작동하는 Agilent 6140 4중극 LC/MS를 갖는 Agilent HP1200에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량분광법(HPLC-MS)으로 특성규명하였다. 분자량 스캔 범위는 100 내지 1350이다. 병행 UV 검출을 210 nm 내지 254 nm에서 수행하였다. 샘플을 5 μL 루프 주입으로 ACN, 또는 THF/H₂O(1:1) 중 1 mM 용액으로 공급하였다. LCMS 분석을 2개의 기기에서 수행하였고, 그 중 하나는 염기성 용리액으로 작동하였고, 다른 하나는 산성 용리액으로 작동하였다.

염기성 LCMS: 다양한/특정 기간에 걸쳐 100% 용매 A로 시작하여 100% 용매　B로 완료하는 구배와 함께 5 mM 암모늄 바이카르보네이트(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)를 이용하는 1 mL min^-1의 유량의 23℃에서의 Gemini-NX, 3 μm, C18, 50 mm × 3.00 mm i.d. 컬럼.

산성 LCMS: 다양한/특정 기간에 걸쳐 100% 용매 A로 시작하여 100% 용매　B로 완료하는 구배와 함께 0.02% v/v 수성 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.02% v/v 포름산(용매 B)를 이용하는 1 mL min^-1의 유량의 40℃에서의 ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 μm, 50 mm × 4.6 mm i.d. 컬럼.

¹H-NMR 측정을 용매로서 DMSO-d₆ 또는 CDCl₃를 이용하여 Bruker Avance III 500 MHz 분광계 및 Bruker Avance III 400 MHz 분광계에서 수행하였다. ¹H NMR 데이터는 내부 기준으로서 용매의 잔류 피크(DMSO-d₆에 대해 2.50 ppm 및 CDCl₃에 대해 7.26 ppm)를 이용하여 백만분율(ppm)으로 제공되는 델타 값의 형태이다. 분할 패턴은 다음과 같이 지정된다: s(싱글렛(singlet)), d(더블렛(doublet)), t(트리플렛(triplet)), q(쿼텟(quartet)), quint(퀸텟(quintet)), sept(셉텟(septet)), m(멀티플렛(multiplet)), brs(광범위 싱글렛), brd(광범위 더블렛), brt(광범위 트리플렛), brq(광범위 쿼텟), brm(광범위 멀티플렛), vbrs(매우 광범위 싱글렛), dd(더블렛의 더블렛), td(더블렛의 트리플렛), dt(트리플렛의 더블렛), dq(쿼텟의 더블렛), ddd(더블렛의 더블렛의 더블렛), dm(멀티플렛의 더블렛), tm(멀티플렛의 트리플렛), qm(멀티플렛의 쿼텟).

조합 가스 크로마토그래피 및 저해상도 질량 분광법을 0.25 μm HP-5MS 코팅 및 담체 가스로서 헬륨을 갖는 15 m × 0.25 mm 컬럼을 이용하는 Agilent 6850 가스 크로마토그래프 및 Agilent 5975C 질량 분광계에서 수행하였다. 이온 공급원: EI⁺, 70 eV, 230℃, 4중극: 150℃, 인터페이스: 300℃.

HRMS를 Shimadzu IT-TOF, 이온 공급원 온도 200℃, ESI +/-, 이온화 전압: (+-)4.5 kV에서 결정하였다. 질량 분해능 min. 10000.

원소 분석을 Thermo Flash EA 1112 원소 분석기에서 수행하였다.

약어의 목록

약어 명칭

abs. 절대

aq. 수성

Ar 아르곤

AtaPhos*PdCl₂ 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)

Boc tert-부톡시카르보닐

cc. 농축

DCM 디클로로메탄

DEE 디에틸 에테르

DIPO 디이소프로필 옥시드

disp. 분산액

DMEDA N,N'-디메틸에틸렌디아민

DMF 디메틸포름아미드

EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

EEO 에틸 에타노에이트

eq. 당량

iPr₂NH 이소프로필아민

LC 액체 크로마토그래피

LDA 리튬 디이소프로필아미드

MeCN 아세토니트릴

MSM 메틸설피닐메탄

MTBE tert-부틸 메틸에테르

PDO p-디옥산

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐

r.t. 실온

sat. 포화된

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

일반 절차 1

단계 1:

무수 DMF(15 ml) 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조물 R1a; 1.84 g, 12 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 소듐-하이드라이드(720 mg, 무기질유 중 60% 분산액, 18 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고, Ar 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 알킬화제(13.18 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1-6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 ml)에 부은 후, 이를 EEO(3 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다.

단계 2:

이 잔여물의 일부(1.36 mmol) 및 리튬-하이드록사이드 일수화물(571 mg, 13.62 mmol, 10 eq.)을 7-36시간 동안 110℃에서 PDO-물(40 ml, 1:1 v/v) 혼합물 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과해 내고, 물로 세척하고, 건조시켰다.

일반 절차 2

단계 1:

제조물 R1a(460 mg, 3 mmol, 1 eq.), 헤테로아릴/아릴-보론산(7.5 mmol) 및 구리(II)-아세테이트(817 mg, 4.5 mmol)를 16-72시간 동안 50-60℃에서 피리딘(10 ml) 중에서 교반하였다.

워크-업 1:

혼합물을 셀라이트로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헵탄-EEO, 구배)로 정제하였다.

워크 -업 2:

혼합물을 여과시키고, 생성된 여과액을 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MeCN, 구배)로 정제하였다.

단계 2:

형성된 화합물(1.36 mmol) 및 리튬-하이드록사이드 일수화물(571 mg, 13.62 mmol, 10 eq.)을 7-24시간 동안 110℃에서 PDO-물(40 ml, 1:1 v/v) 혼합물 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과시켜 내고, 물로 세척하고, 건조시켰다.

일반 절차 3

단계 1:

제조물 R1b(746 mg, 5 mmol, 1 eq.), 헤테로아릴/아릴-요오다이드(10 mmol), CuI(286　mg, 1.5 mmol, 0.3 eq.), R,R-디아미노사이클로헥산(171 mg, 1.5 mmol, 0.3 eq.), 무수 K₃PO₄(4.24 g, 20 mmol, 4 eq.)를 N₂ 대기하에서 120℃에서 6-16시간 동안 디글림(15 ml) 중에서 교반하였다.

워크-업 1:

반응이 완료된 후, 혼합물을 물(200 ml)(또는 25% 수성 NH₃)로 희석시키고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과시키고, 물(3 x 30 ml), NH₃ 수용액(40 ml, 25%), 물(3 x 50 ml), 헵탄(50, 이후 30 ml)으로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.

워크-업 2:

반응 혼합물을 셀라이트로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헵탄:EEO, 구배)로 정제하였다.

단계 2:

상응하는 4-메톡시-7-아릴-피롤로[2,3-d]피리미딘(61.3 mmol, 1 eq.), 농축 HCl 수용액(10 ml, ~12.2 M, 122.5 mmol, 2 eq.) 및 PDO(70 ml)를 0.5-2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 부분적으로 증발시켰다. 형성된 현탁액을 여과시키고, 필터 상의 고체를 물로 세척하고, 건조시켰다.

일반 절차 4

단계 1:

제조물 R1a(154 mg, 1 mmol, 1 eq.), 디-3차-부틸-디아조디카르복실레이트(690 mg, 3 mmol, 3 eq.), 트리페닐포스핀(786 mg, 3 mmol, 3 eq.) 및 상응하는 알콜(3 mmol, 3 eq.)을 2시간 동안 50℃에서 Ar 대기하에서 무수 톨루엔(10 ml) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, THF 중에 취하고, 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MeCN, 구배)로 정제하였다.

단계 2:

이 잔여물의 일부(4-클로로-7-아릴/알킬-피롤로[2,3-d]피리미딘)(1.36 mmol) 및 리튬-하이드록사이드 일수화물(571 mg, 13.62 mmol)을 7-24시간 동안 110℃에서 PDO-물(40 ml, 1:1 v/v) 혼합물 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과시켜 내고, 물로 세척하고, 건조시켰다.

일반 절차 5

피리미딘-4-온 유도체(1 mmol), 에폭시드 화합물 제조물 R1c(400.5 mg, 1 mmol, 1 eq.) 및 K₂CO₃(276.4 mg, 2 mmol, 2 eq.)를 2-8시간 동안 75℃에서 DMF(5　ml) 중에서 교반하였다.

워크-업 1:

혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 생성된 침전물을 여과시켜 내고, 물로 세척하고, 건조시켰다.

워크-업 2:

반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 DMF로 세척하였다. 생성된 여과액을 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MeCN, 구배)로 정제하였다.

일반 절차 6

일반 절차 5에서 얻어진 화합물(~ 1 mmol)을 75℃에서 1-3시간 동안 HCl 수용액(1 N, 10 ml, 10 mmol, 10 eq.) 및 PDO(5 ml) 중에서 교반하였다.

워크-업 1:

혼합물을 얼음 수조로 약 0-5℃로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과시켜 내고, 진공하에서 건조시켰다(생성된 HCl 염).

워크 -업 2:

혼합물을 완전히 증발시키고, 다음 단계에 사용하였다(생성된 HCl 염).

워크-업 3:

혼합물을 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MeCN, 구배, 생성된 유리 염기)로 정제하였다.

일반 절차 7

일반 절차 6에서 얻은 화합물(1 mmol, 1 eq.), 알킬-X(1 mmol, 1 eq.) 및 K₂CO₃(483 mg, 3.5 mmol, 3.5 eq.)을 실온에서 4-16시간 동안 DMF(10 ml) 중에서 교반하였다.

워크-업 1:

워크-업 2:

혼합물을 여과시키고, 여과액을 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MeCN, 구배)에 주입하였다.

일반 절차 8

일반 절차 6에서 얻어진 화합물(2.7 mmol), EDC.HCl(1.183 g, 6.172 mmol) 및 상응하는 카르복실산(2.7 mmol)을 16시간 동안 실온에서 피리딘(25　ml) 중에서 교반하였다.

워크-업 1:

반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 DMF에 취하고, 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MeCN, 구배)에 주입하였다.

워크-업 2:

반응 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 물로 분쇄시키고, 생성된 고체를 여과시켰다.

제조물 R1b : 4- 메톡시 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘

제조물 R1a(100 g, 0,651 mol, 1 eq.), NaOH(31,26 g, 0,781 mol, 1.2 eq.) 및 MeOH(400 ml)를 24시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(1200 ml)로 켄칭시키고, 얼음 수조로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유리 필터를 통해 여과시켰다. 침전물을 물(3　x　100 ml)로 세척한 후, 건조시키고, 제조물 R1b를 백색 고체로서 얻었다. C₇H₇N₃O에 대한 HRMS 계산치: 149.0589; 실측치 150.0667 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ = 12.02 (vbrs, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.02 (s, 3 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ ppm 162.6, 152.9, 150.8, 124.6, 104.8, 98.3, 53.7.

제조물 R1c : 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-(2-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-카르보닐)-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트

단계 1: 3차-부틸 (3R,4R)-4-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트

4-피페리돈 하이드로클로라이드 수화물(0.969 g, 6.3 mmol), EDC.HCl(3.623 g, 18.9 mmol) 및 (3R,4R)-1-3차-부톡시카르보닐-3-페닐-피페리딘-4-카르복실산(1.928 g, 6.3 mmol)을 피리딘(10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. C₂₂H₃₀N₂O₄에 대한 HRMS 계산치: 386.2206; 실측치 409.2093 [(M+Na)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ = 1.42 (s, 9 H), 4.14-1.50 (m, 16 H), 7.32-7.15 (m, 5 H).

단계 2: 제조물 R1c

3차-부틸 (3R,4R)-4-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트)(60 g, 155 mmol 1 eq.) 및 트리메틸설폭소늄-아이오다이드(85.41 g, 388 mmol, 2.5 eq.)를 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, MeCN(150 ml) 및 MTBE(150 ml) 중에 용해/현탁시켰다. NaOH(15.5 g, 388 mmol, 2.5 eq.)를 물(21.6 ml) 중에 용해시켰다(~40% 용액). NaOH 수용액을 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MTBE(2 x 60 ml)로 세척하였다. 물(150 ml)을 유기 층에 첨가하고, 추출 후 층들을 분리시켰다. 수성 층을 추가의 MTBE(2 x 60 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 후 증발시켜 제조물 R1c를 베이지색 고체 포움으로서 얻었다. C₂₃H₃₂N₂O₄에 대한 HRMS 계산치: 400.2362; 실측치 423.2247 [(M+Na)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ = 1.41 (s, 9 H), 1.79-0.86 (m, 6 H), 2.61-2.51 (m, 2 H), 4.16-2.73 (m, 10 H), 7.33-7.18 (m, 5 H).

제조물 R2b : 7-(피리딘-2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 2-아이오도피리딘으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2b를 얻었다. C₁₁H₈N₄O에 대한 HRMS 계산치: 212.0698; 실측치 213.0774 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.29 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 8.06 (brs, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.7 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 149.1, 145, 139.4, 122.5, 122, 116.9, 104.

¹⁵N-NMR (50.6 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 171.2.

제조물 R2c : 7-(4- 메톡시페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-아이오도아니솔로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2c를 얻었다. C₁₃H₁₁N₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 241.0851; 실측치 242.0929 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.04 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.81 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 158.8, 147.3, 144.4, 130.9, 126.1, 124.4, 114.8, 109.4, 103.1, 55.9.

제조물 R2e : 7-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 1-플루오로-4-아이오도-2-메톡시벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2e를 얻었다. C₁₃H₁₀N₃O₂F에 대한 HRMS 계산치: 259.0757; 실측치 260.0818 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.1 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.27 (ddd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.7, 124.5, 117, 116.5, 111, 103.4, 56.8.

제조물 R2g : 7- 메틸 - 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

알킬화제로서 제조물 R1a 및 아이오도메탄으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2g를 얻었다. C₇H₇N₃O에 대한 HRMS 계산치: 149.0589; 실측치 150,0668 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.85 (brs, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 147.7, 143.8, 125.1, 108.1, 101.7, 31.8.

제조물 R2h : 7-에틸- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 아이오도메탄으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2h를 얻었다. C₈H₉N₃O에 대한 HRMS 계산치: 163.0746; 실측치 164.0823 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.38 (brs., 1 H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3 H).

제조물 R2i : 7-( 프로프 -2-인-1-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b(제조물 R1a 대신) 및 3-브로모프로프-1-인으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여(가수분해 단계 없이), 미정제 메톡시피리미딘 생성물(400 mg, 2.3 mmol)을 PDO(4 ml) 중에 용해시키고, HCl 수용액(37%, 0.18 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 슈렝크 튜브(Schlenk tube)에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, DIPO(4 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과해 내고, 건조시켜 제조물 R2i를 얻었다. C₉H₇N₃O에 대한 HRMS 계산치: 173.0589; 실측치 174.0665 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.98 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.98 (d, 2 H), 3.42 (t, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.6, 147.3, 144.3, 123.6, 102.5, 79.4, 76, 34.1.

제조물 R2j : 7- 사이클로프로필 - 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 사이클로프로필보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2j를 얻었다. C₉H₉N₃O에 대한 HRMS 계산치: 175.0746; 실측치 176.0819 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.88 (brs., 1 H), 7.89 (brs., 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 1.06-0.92 (m, 4 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 148.9, 143.8, 123.4, 108.8, 101.6, 27.5, 6.6.

제조물 R2k : 7-( 부타 -2,3- 디엔 -1-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b(제조물 R1a 대신) 및 4-브로모부타-1,2-디엔으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여(가수분해 단계 없이), 미정제 메톡시피리미딘 생성물(300　mg, 1.65 mmol)을 PDO(4 ml) 중에 용해시키고, HCl 수용액(37%, 0.18 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 슈렝크 튜브에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시켜 제조물 R2k를 얻었다. C₁₀H₉N₃O에 대한 HRMS 계산치: 187.0745; 실측치 188.0821 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.91 (brs, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 4.87 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 208.3, 158.7, 147.4, 143.9, 123.9, 108.2, 102.1, 88.3, 78.1, 43.

제조물 R2l : 7-( 사이클로프로필메틸 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 사이클로프로필메틸 브로마이드로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2l을 얻었다. C₁₀H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 189.0902; 실측치 190.0980 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.84 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 1.21 (m, 1 H), 0.52-0.35 (m, 4 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 147.3, 143.7, 124, 108.1, 101.7, 49, 12.3, 4.07.

제조물 R2m : 7-(2- 메틸프로필 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 1-브로모-2-메틸프로판으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2m을 얻었다. C₁₀H₁₃N₃O에 대한 HRMS 계산치: 191.1059; 실측치 192.1132 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.92 (d, 2 H), 2.1 (sept., 1 H), 0.82 (d, 6 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 147.7, 143.7, 124.5, 108, 101.6, 52, 29.6, 20.2.

제조물 R2n : 9- 메틸 -3H- 피리미도[4,5-b]인돌 -4-온

5 ml 1,4-디옥산 중의 제조물 R1b(500 mg, 3.06 mmol) 및 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(810 mg, 6.13 mmol, d= 1.02, 795 μl)을 102시간 동안 100℃까지 가열한 후, 5ml 1N HCl을 첨가하였다. 그것을 DMF 중에 용해시키고, 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MeCN, 구배)로 정제하여 제조물 R2n을 얻었다. C₁₁H₉N₃O에 대한 HRMS 계산치: 199.0746; 실측치 200.0827 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR(500 MHz, dmso-d₆) δ ppm 12.33 (brs, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.63 (dm, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 3.86 (s, 3 H)

¹³C-NMR(500 MHz, dmso-d₆) δ ppm 158.5, 153.5, 148.1, 137, 124.6, 122, 121.8, 121, 110.7, 100.1, 28.5

제조물 R2o : 7-( 사이클로부틸메틸 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 (브로모메틸)사이클로부탄으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2o를 얻었다. C₁₁H₁₃N₃O에 대한 HRMS 계산치: 203.1059; 실측치 204.1134 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.13 (d, 2 H), 2.72 (m, 1 H), 1.92/1.74 (m+m, 4 H), 1.82 (m, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 143.7, 124.2, 101.7, 49.6, 36, 25.6, 18.

제조물 R2p : 7-[2-(디메틸아미노)에틸]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 2-브로모-N,N-디메틸에틸아민 하이드로브로마이드로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2p를 얻었다. C₁₀H₁₄N₄O에 대한 HRMS 계산치: 206.1168; 실측치 207.1242 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.88 (brd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 2.6 (t, 2 H), 2.16 (s, 6 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 147.5, 143.7, 124.4, 108.1, 101.7, 59.2, 45.5, 42.6.

제조물 R2q : 7-페닐- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2q를 얻었다. C₁₂H₉N₃O에 대한 HRMS 계산치: 211.0746; 실측치 212.083 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 137.8, 129.7, 127.4, 124.6, 124.1, 109.8, 103.6.

제조물 R2s : 7-(피리미딘-2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

제조물 R1b(300 mg, 2.011 mmol, 1 eq.), 2-클로로피리미딘(2.413 mmol, 1.2 eq.) 및 무수 K₂CO₃(417 mg, 3.017 mmol, 1.5 eq.)을 DMF(10 ml) 중에서 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MCN, 구배)에 의해 정제하여 4-메톡시-7-피리미딘-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘을 얻었다.

이후, 얻어진 생성물(0.633 mmol, 1 eq.), 1M HCl 수용액(3 ml) 및 PDO(60 ml)를 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응이 반응이 완료된 후, 혼합물을 증발시키고, 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MCN, 구배)에 의해 정제하여 제조물 R2cj를 얻었다. C₁₀H₇N₅O에 대한 HRMS 계산치: 213.0651; 실측치 214,0735 [(M+H)⁺ 형태].

H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.19 (brs, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 159.7, 158.7, 156, 148.1, 145.2, 123.3, 120.1, 111.4, 104.5.

제조물 R2t : 6,8- 디메틸피리미도[5,4-b]인돌리진 -4(3H)-온

제조물 R1b(1.74 g, 11.67 mmol)를 DMF(80 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였. 소듐 하이드라이드(60% 분산액, 1.87 g, 46.67 mmol)를 서서히 첨가하고, 이 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 하이드록실아민-O-설폰산(2.11 g, 18.67 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온까지 가온되게 하고, 20시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, DCM(4 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다.

형성된 N-아미노 화합물의 일부(300 mg, 1.83 mmol) 및 아세틸아세톤(206 μl, 201 mg 2.01 mmol)을 5 ml 아세트산 중에 용해시키고, 2시간 30분 동안 120℃까지 가열한 후, TFA(5 ml)를 첨가하였다. 그것을 추가 18시간 동안 120℃에서 가열하였다. 이후, 1 ml 물 및 10 ml 메탄올을 첨가한 후, 그것을 증발시켰다. 잔여물을 분취용 LC(C-18 Gemini-NX 5μm 컬럼 상, 5 mM 수성 NH₄HCO₃-MeCN, 구배)에 의해 정제하여 제조물 R2t를 얻었다. C₁₁H₁₀N₄O에 대한 HRMS 계산치: 214.0855; 실측치 215.0935 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR(500 MHz, dmso-d₆) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 2.45 (d, 3 H), 2.44 (s, 3 H)

¹³C-NMR(500 MHz, dmso-d₆) δ ppm 159.7, 152.5, 143.4, 141.2, 138.9, 127.7, 115.5, 109.8, 91.2, 21.9, 17.4

제조물 R2u : 7-(1- 메틸 -1H-이미다졸-4-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2u를 얻었다. C₁₀H₉N₅O에 대한 HRMS 계산치: 215.0807; 실측치 216.0879 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 9.24-7.3 (vbrs, 3 H), 7.51 (d, 1 H), 6.72 (brs, 1 H), 3.77 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 121.7, 103.5, 35.

¹⁵N-NMR (50.6 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 153.

제조물 R2v : 7-(티오펜-3-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 티오펜-3-보론산 피나콜 에스테르로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2v를 얻었다. C₁₀H₇N₃OS에 대한 HRMS 계산치: 217.0310; 실측치 218.0390 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.14 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.6, 147, 144.8, 136.3, 127, 123.8, 123.3, 115.1, 109.5, 103.5.

제조물 R2w : 7-(티오펜-2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 2-아이오도티오펜으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2w를 얻었다. C₁₀H₇N₃OS에 대한 HRMS 계산치: 217.0310; 실측치 218.0384 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.2 (brs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.5, 147.2, 145.3, 138.7, 126, 124.3, 122.8, 119.2, 109.4, 104.2.

제조물 R2x : 7-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2x를 얻었다. C₈H₆N₃OF₃에 대한 HRMS 계산치: 217.0463; 실측치 218.0543 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.08 (brs, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.06 (q, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.5, 148.4, 144.9, 124.7, 124.4, 108.8, 103.2, 45.1.

¹⁹F-NMR (376.5 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) -70.3.

제조물 R2y : 7-(1,3-티아졸-2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 2-아이오도티아졸로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2ck를 얻었다. C₉H₆N₄OS에 대한 HRMS 계산치: 218.0262; 실측치 219.0335 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MeCN-d3) δ ppm 8.5 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MeCN-d3) δ ppm 154.5, 137.9, 116.8, 114.8, 104.2.

제조물 R2z : 7-[3-(디메틸아미노)프로필]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 하이드로클로라이드로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2z를 얻었다. C₁₁H₁₆N₄O에 대한 HRMS 계산치: 220.1324; 실측치 221.1401 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 2.15 (t, 2 H), 2.1 (s, 6 H), 1.85 (p, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 147.4, 143.8, 124.2, 108.2, 101.7, 56.4, 45.6, 43, 28.6.

제조물 R2aa : 7-(3- 메틸페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 3-아이오도톨루렌으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2aa를 얻었다. C₁₃H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 225.0902; 실측치 226.098 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.08 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.52 (brs, 1 H), 7.49 (dm, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.22 (brd., 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.39 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 139.2, 137.8, 129.5, 128.1, 125.2, 124.2, 121.8, 109.7, 103.5, 21.4.

제조물 R2ab : 7-(4- 메틸페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-아이오도톨루렌으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2ab를 얻었다. C₁₃H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 225,0902; 실측치 226.0987 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.06 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.58 (dm, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.33 (dm, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 2.37 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.5, 136.8, 135.4, 130.1, 124.5, 124.1, 109.6, 103.4, 21.

제조물 R2ac : 7- 벤질 - 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 벤질 브로마이드로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2ac를 얻었다. C₁₃H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 225.0902; 실측치 226.0986 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.91 (brs, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.36-7.17 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.1, 124.3, 102.2, 48.1.

제조물 R2ad : 6- 메틸 -7-페닐-3H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 4-메톡시-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 얻었다(가수분해 없이).

이 미정제 생성물(450 mg, 2 mmol)을 -78℃에서 교반되는 THF(18 ml) 중에 용해시킨 후, LDA 용액(1.8 M, 1.7 ml, 3 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 한 시간 교반한 후, THF(5 ml) 중의 아이오도메탄(190 μl, 3 mmol) 용액을 첨가하고, 90분 동안 계속 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 염수(10 ml)로 희석하고, 셀라이트로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산-EEO=7-1)에 의해 정제하였다.

형성된 미정제 생성물(400 mg, 1.6 mmol)을 농축 HCl 수용액(330 μl, ~12.2 M, 4 mmol)에 용해시키고, PDO(5 ml)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 필터 상의 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 제조물 R2de를 얻었다. C₁₃H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 225.0902; 실측치 226.0985 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR(500 MHz, MSM-d₆) δ ppm 11.94 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.55 (tm, 2 H), 7.49 (tm, 1 H), 7.4 (dm, 2 H), 6.41 (d, 1 H), 2.17 (d, 3 H).

¹³C-NMR(125 MHz, MSM-d₆) δ ppm 158.4, 143.6, 136.2, 132.6, 129.6, 128.7, 128.5, 100.9, 13.3.

제조물 R2ae : 7-(4- 플루오로페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-플루오로아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2ae를 얻었다. C₁₂H₈FN₃O에 대한 HRMS 계산치: 229.0651; 실측치 230.0714 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.12 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.7, 126.8, 124.2, 116.4, 103.5.

제조물 R2ai : 6- 클로로 -7-페닐-3H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

미정제 생성물(394 mg, 1.75 mmol)을 -78℃에서 교반되는 THF(14 ml) 중에 용해시킨 후, LDA 용액(1.8 M, 1.2 ml, 2.16 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 한 시간 동안 교반한 후, THF(5 ml) 중의 헥사클로로에탄(632 mg, 2.63 mmol) 용액을 첨가하고, 90분 동안 계속 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 염수(10 ml)로 희석하고, 셀라이트로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산-EEO=9-1)에 의해 정제하였다.

형성된 미정제 생성물(110 mg, 0.42 mmol)을 농축 HCl 수용액(82 μl, ~12.2 M, 1 mmol) 중에 용해시키고, PDO(5 ml)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 필터 상의 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 제조물 R2dh를 얻었다. C₁₂H₈N₃OCl에 대한 HRMS 계산치: 245.0356; 실측치 246.043 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR(500 MHz, MSM-d₆) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.6-7.52 (m, 5 H), 6.78 (s, 1 H).

¹³C-NMR(125 MHz, MSM-d₆) δ ppm 157.6, 148.2, 145.3, 101.6.

제조물 R2aj : 6- 아이오도 -7- 메틸 -3H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

무수 DMF(50 ml) 중의 제조물 R1a(8 g, 52.1 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 소듐-하이드라이드(3.13 g, 무기질유 중 60% 분산액, 78.2 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고, Ar 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드(8.2 g, 57.2 mmol, d=2.28, 3.6 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 1.5시간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)에 부었다. 고체 화합물이 형성되었고, 이를 여과해 냈다.

형성된 N-메틸화된 화합물의 일부(500 mg, 2.98 mmol)를 5 ml 무수 THF 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이후, 2M LDA(1.7 ml, 3.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 아이오다이드(757 mg, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온되게 하고, 22시간 동안 교반한 후, 5 ml 물을 첨가하였다. 고체 화합물이 형성되었고, 여과하여 제조물 R2aj를 얻었다. C₇H₆IN₃O에 대한 HRMS 계산치: 274.9556; 실측치 275.9634 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR(500 MHz, dmso-d₆) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H)

¹³C-NMR(500 MHz, dmso-d₆) δ ppm 157.3, 149.1, 144.2, 111.4, 110.3, 80.4, 33.2

제조물 R2al : 6- 아이오도 -7-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )-3H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

233 mg(0.82mmol) 2-[(4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란을 4 ml 무수 THF 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 500 μL(1.8 M 원액, 0.9 mmol, 1.1 eq.) LDA를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 질소 하에 교반한 후, 208 mg 아이오딘(0.82 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 실온으로 가온되게 하였다. 그것을 40분 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 이 용액을 EEO(2 x 15 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(용리제: 헵탄-EEO 구배)에 의해 정제하였다.

형성된 미정제 2-[(4-클로로-6-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란을 3 ml PDO 및 3 ml 물 중에 용해시키고, 166 mg(3.98 mmol) 리튬 하이드록사이드 수화물을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl을 pH 3-4가 될 때까지 첨가하였다. 고체 화합물이 형성되었고, 이를 여과해 내고, 물로 세척하고, 제조물 R2al을 얻었다.

C₁₂H₁₈IN₃O₂Si에 대한 HRMS 계산치: 391.0213; 실측치 392.0298 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.1 (brs, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.45 (s, 2H), 3.51(m, 2H), 0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).

¹³C-NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 157.3, 149.9, 144.8, 112.9, 110.5, 79.3, 73.7, 66.0, 17.5.

제조물 R2am : 7-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 5-아이오도-1,2,3-트리메톡시벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2am을 얻었다. C₁₅H₁₅N₃O₄에 대한 HRMS 계산치: 301.1063; 실측치 302.1138 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.07 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 6.99 (s, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 3.7 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.5, 124.6, 103.2, 103, 60.6, 56.6.

제조물 R2an : 7-(3,5- 디클로로페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 3,5-디클로로페닐보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2an을 얻었다. C₁₂H₇Cl₂N₃O에 대한 HRMS 계산치: 278.9966; 실측치 280.0040 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.03 (vbrs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.64 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 145.3, 126.7, 123.8, 122.7, 104.4

제조물 R2ao : 7-(3- 클로로 -5- 메톡시페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 3-클로로-5-메톡시페닐보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2ao를 얻었다. C₁₃H₁₀ClN₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 275.0461; 실측치 276.0541 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.18 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 161, 158.7, 147.5, 145, 139.7, 134.5, 124, 116.3, 112.7, 110.2, 109.4, 104, 56.4

제조물 R2ap : 7-(3,5- 디메톡시페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 2-(3,5-디메톡시)-페닐-4,4,5,5-테트라메틸-(1,3,2)-디옥사보롤란으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2ap를 얻었다. C₁₄H₁₃N₃O₃에 대한 HRMS 계산치: 271.0957; 실측치 272.1030 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.11 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.91 (d, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 6.54 (t, 1 H), 3.8 (s, 6 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.5, 124.2, 103.5, 103.1, 98.9.

제조물 R2aq : 7-(3,4- 디클로로페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 3,4-디클로로페닐보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2aq를 얻었다. C₁₂H₇Cl₂N₃O에 대한 HRMS 계산치: 278.9966; 실측치 280.003 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.21 (brs, 1 H), 8.15 (t, 1 H), 8.02 (brs, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 145.1, 131.5, 125.9, 124.3, 123.8, 104.2.

제조물 R2ar : 7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-클로로-3-플루오로아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2ar을 얻었다. C₁₂H₇ClFN₃O에 대한 HRMS 계산치: 263.0262; 실측치 264.0339 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.21 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 145.1, 131.5, 123.7, 121.5, 112.8, 104.2.

제조물 R2as : 7-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 2-클로로-5-아이오도아니솔로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2as를 얻었다. C₁₃H₁₀ClN₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 275.0461; 실측치 276.0537 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.15 (brs, 1 H), 7.98 (brs, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 3.93 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 155.3, 147.4, 144.8, 137.7, 130.5, 124.2, 119.8, 117.3, 110, 109.4, 103.7, 56.9.

제조물 R2at : 7-(3,4- 디메톡시페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 3,4-디메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2at를 얻었다. C₁₄H₁₃N₃O₃에 대한 HRMS 계산치: 271.0957; 실측치 272.103 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 7.92 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.8 (s, 6 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.5, 124.6, 116.9, 112.2, 109.3, 103.1, 56.3.

제조물 R2au : 4-{4-옥소- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일}벤조니트릴

시약으로서 제조물 R1b 및 4-아이오도벤조니트릴로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2au를 얻었다. C₁₃H₈N₄O에 대한 HRMS 계산치: 236,0698; 실측치 237.0775 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.25 (brs, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 8.03 (m, 2 H), 8.02 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 147.6, 145.2, 141.5, 134, 124.6, 123.6, 119, 110.6, 109.4, 104.7.

제조물 R2av : 7-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-아이오도벤조트리플루오라이드로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2av를 얻었다. C₁₃H₈F₃N₃O에 대한 HRMS 계산치: 279,0619; 실측치 280.0691 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.23 (brs, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 147.6, 145.1, 126.9, 124.7, 123.8, 110.4, 104.5 ¹⁵N-NMR (50.6 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 170.9.

제조물 R2aw : 7-[4-( 디플루오로메틸 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 1-(디플루오로메틸)-4-아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2aw를 얻었다. C₁₃H₉F₂N₃O에 대한 HRMS 계산치: 261.0714; 실측치 262.0784 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.9, 127.2, 124.7, 123.9, 115.1, 104.1.

제조물 R2ax : 7-[4-( 하이드록시메틸 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-아이오도벤질 알콜로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2ax를 얻었다. C₁₃H₁₁N₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 241.0851; 실측치 242.0925 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.07 (brs, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.31 (t, 1 H), 4.56 (d, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.9, 147.4, 144.6, 142.2, 136.6, 127.6, 124.3, 124.2, 109.9, 103.5, 62.8.

제조물 R2ay : 7-(4- 클로로페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 1-클로로-4-아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2ay를 얻었다. C₁₂H₈ClN₃O에 대한 HRMS 계산치: 245.0356; 실측치 246.0427 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.15 (brs, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.78 (dm, 1 H), 7.61 (dm, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 147.3, 144.8, 136.7, 131.7, 129.6, 126.1, 123.9, 109.9, 103.9.

제조물 R2az : 7-[4-(디메틸아미노)페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 4-(디메틸아미노)페닐보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2az를 얻었다. C₁₄H₁₄N₄O에 대한 HRMS 계산치: 254.1168; 실측치 255.1243 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.98 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 2.94 (s, 6 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.1, 125.6, 124.3, 112.7, 102.7, 40.6.

제조물 R2ba : 7-[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 1-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2ba를 얻었다. C₁₃H₈F₃N₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 295.0569; 실측치 296.0648 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.15 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.8, 126.4, 124.1, 122.5, 103.9.

제조물 R2bb : 7-[4-( 벤질옥시 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-벤질옥시아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bb를 얻었다. C₁₉H₁₅N₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 317.1164; 실측치 318.1243 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.59 (dm, 2 H), 7.48 (dm, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.16 (dm, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 157.6, 147.3, 144.4, 137.4, 131, 129, 128.4, 128.2, 126.1, 124.3, 115.7, 109.4, 103.1, 69.9.

제조물 R2bc : 7-(5- 메틸티오펜 -2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 2-아이오도-5-메틸티오펜으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bc를 얻었다. C₁₁H₉N₃OS에 대한 HRMS 계산치: 231.0466; 실측치 232.0541 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.76 (dq, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.46 (d, 3 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 145, 124.2, 123.9, 119.4, 103.9, 15.4.

제조물 R2bd : 7-(5- 클로로티오펜 -2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 2-클로로-5-아이오도티오펜으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bd를 얻었다. C₁₀H₆N₃OSCl에 대한 HRMS 계산치: 250.9920; 실측치 252.0005 ((M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, dmso-d₆) δ ppm 12.28 (brs, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H).

¹³C-NMR (500 MHz, dmso-d₆) δ ppm 158.4, 146.8, 145.6, 136.4, 125.5, 124.6, 123.3, 117.5, 109.3, 104.6 .

제조물 R2be : 7-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 1,4-벤조디옥산-6-보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2be를 얻었다. C₁₄H₁₁N₃O₃에 대한 HRMS 계산치: 269,0800; 실측치 270.0881 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.33-4.25 (m, 4 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.4, 124.3, 117.7, 117.6, 113.8, 103.2.

제조물 R2bf : 7-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2bf를 얻었다. C₁₃H₉N₃O₃에 대한 HRMS 계산치: 255,0644; 실측치 256.0719 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.11 (s, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.5, 124.5, 118.2, 108.7, 106.5, 103.1, 102.2.

제조물 R2bg : 7-(나프탈렌-2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 2-나프탈렌보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2bg를 얻었다. C₁₆H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 261,0902; 실측치 262.0982 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.14 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.6 (tm, 1 H), 7.57 (tm, 1 H), 6.74 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 147.6, 144.8, 135.4, 133.4, 132, 129.4, 128.4, 128.2, 127.4, 126.9, 124.4, 123.5, 122.3, 109.9, 103.8.

제조물 R2bh : 7-[3-( 트리플루오로메틸 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 3-아이오도벤조트리플루오라이드로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bh를 얻었다. C₁₃H₈F₃N₃O에 대한 HRMS 계산치: 279.0620; 실측치 280.0699 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.19 (brs, 1 H), 8.18 (brs, 1 H), 8.07 (dm, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.77 (dm, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 145.1, 131.1, 128.3, 124, 123.9, 121, 104.1.

제조물 R2bi : 7-{3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]페닐}- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 3-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)벤젠보론산 피나콜 에스테르로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2bi를 얻었다. C₁₈H₂₁N₅O에 대한 HRMS 계산치: 323.1746; 실측치 324.1828 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.37/12.2/11.95 (brs, 3 H), 8.04 (brs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.91 (dm, 1 H), 7.67 (dm, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.49 (brs, 2 H), 3.8-3.3 (brm, 8 H), 2.8 (brs, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.8, 130.3, 130, 127.3, 125.7, 124, 103.9, 58.7, 42.7.

제조물 R2bj : 7-[3-( 하이드록시메틸 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 3-아이오도벤질 알콜로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bj를 얻었다. C₁₃H₁₁N₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 241.0851; 실측치 242.0935 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.11 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.64 (brt, 1 H), 7.55 (dm, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 147.4, 144.6, 144.4, 137.7, 129.4, 125.4, 124.2, 123, 122.5, 109.7, 103.5, 62.9.

제조물 R2bk : 7-(3- 클로로페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 1-클로로-3-아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bk를 얻었다. C₁₂H₈ClN₃O에 대한 HRMS 계산치: 245.0356; 실측치 246.0437 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.74 (dm, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.47 (dm, 1 H), 6.7 (d, 1 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 145, 131.3, 127.2, 124.1, 123.9, 122.9, 104.

제조물 R2bl : 7-(3- 플루오로페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bl을 얻었다. C₁₂H₈N₃OF에 대한 HRMS 계산치: 229.0651; 실측치 230.0729 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.72 (dm, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.9, 131.4, 130.9, 123.9, 120.2, 114, 111.6.

¹⁹F-NMR (376.5 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) -111.7.

제조물 R2bm : 7-[3-(디메틸아미노)페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 3-(N,N-디메틸아미노)페닐보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2bm을 얻었다. C₁₄H₁₄N₄O에 대한 HRMS 계산치: 254.1168; 실측치 255.1229 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.04 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.93 (dm, 1 H), 6.74 (dm, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 2.95 (s, 6 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.3, 129.9, 124.4, 112.4, 111.4, 108.6, 103.1, 40.5.

제조물 R2bn : 7-[3-(모르폴린-4-일)페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 3-(모르폴리노)페닐보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2bn을 얻었다. ¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.47 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.13 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=1.27, 7.93 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=1.96, 8.49 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (t, J=4.61 Hz, 4 H), 3.18 (t, J=4.61 Hz, 4 H).

제조물 R2bo : 7-[3-( 트리플루오로메톡시 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 3-(트리플루오로메톡시)아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bo를 얻었다. C₁₃H₈F₃N₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 295.0569; 실측치 296.0651 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.91 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H), 6.71 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 145.1, 131.5, 123.9, 123.2, 119.5, 117.1, 104.1.

제조물 R2bp : 7-(3- 메톡시페닐 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 3-아이오도아니솔로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bp를 얻었다. C₁₃H₁₁N₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 241.0851; 실측치 242.0928 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 6.98 (dm, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 3.82 (s, 3 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.6, 130.4, 124.2, 116.7, 112.9, 110.5, 103.5.

제조물 R2bq : 7-[3-( 벤질옥시 )페닐]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 1-벤질옥시-3-아이오도벤젠으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bq를 얻었다. C₁₉H₁₅N₃O₂에 대한 HRMS 계산치: 317.1164; 실측치 318.1235 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.51-7.31 (m, 5 H), 7.44 (t, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.32 (dm, 1 H), 7.05 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.6, 130.5, 124.1, 116.8, 113.6, 111.4, 103.6, 70.

제조물 R2br : 7-(6- 메틸피리딘 -2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 2-아이오도-6-메틸피리딘으로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2br을 얻었다. C₁₂H₁₀N₄O에 대한 HRMS 계산치: 226.0855; 실측치 227.0933 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12 (brs, 1 H), 8.25 (dm, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.9 (t, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.25 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 2.52 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.9, 139.5, 122, 121.8, 113.8, 103.7, 24.4.

제조물 R2bs : 7-(6- 메톡시피리딘 -2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

PDO(50 ml) 중의 제조물 R1a(1.0 g, 6.51 mmol) ), 2-아이오도-6-메톡시-피리딘 (2.35 g, 9.77 mmol, 1.5 eq.), 구리(I)-아이오다이드(125 mg, 0.65 mmol, 0.1 eq.), 포타슘-포스페이트 삼염기성(2.76 g, 13 mmol, 2 eq.), (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노사이클로헥산(74 mg, 0.65 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 불활성 대기 하에서 교반하였다. 무기물질을 여과해 내고, 여액을 증발시켰다. 결과의 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하였다.

아릴화된 생성물(920 mg, 3.5 mmol) 및 리튬-하이드록사이드 일수화물(1.48 g, 35 mmol)을 PDO(15 ml)와 물(15 ml)의 혼합물 중에서 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 잔여물을 HCl 수용액(1 N, 50 ml)에 의해 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과시켜 내고, 건조시켜 제조물 R2bs를 얻었다. C₁₂H₁₀N₄O₂에 대한 HRMS 계산치: 242.0804; 실측치 243.0884 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.21 (brs, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.9 (t, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 3.94 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 163.2, 158.5, 147.6, 147.4, 144.9, 141.9, 121.9, 111.2, 108.4, 108.4, 103.8, 53.9.

제조물 R2bt : 7-(나프탈렌-1-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 1-나프탈렌보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2bt를 얻었다. C₁₆H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 261.0902; 실측치 262.0984 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.04 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.61 (dm, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.51 (tm, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.9, 149.2, 144.6, 134.2, 134.1, 130.4, 129.5, 128.7, 127.8, 127.2, 126.4, 126.3, 126, 123, 108.7, 103.1

제조물 R2bu : 7-(피리딘-3-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 피리딘-3-보론산으로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2bu를 얻었다. C₁₁H₈N₄O에 대한 HRMS 계산치: 212.0698; 실측치 213.0774 [(M+H)⁺ 형태].

¹⁵N-NMR (50.6 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 171.2.

제조물 R2bv : 7-(피리딘-4-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로 시작하여 일반 절차 2를 사용하여, 제조물 R2bv를 얻었다. C₁₁H₈N₄O에 대한 HRMS 계산치: 212.0698; 실측치 213.0773 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ ppm 12.31 (brs, 1 H), 8.69 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.73 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 151.3, 145.6, 122.8, 117.3, 105.

제조물 R2bw : 7-[1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 1-(디플루오로메틸)-4-아이오도-1H-피라졸로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bw를 얻었다. C₁₀H₇F₂N₅O에 대한 HRMS 계산치: 251.0619; 실측치 252.0682 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.88 (brs, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 145.2, 136.2, 123.2, 121.3, 111, 104.

제조물 R2bx : 7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1b 및 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸로 시작하여 일반 절차 3을 사용하여, 제조물 R2bx를 얻었다. C₁₀H₉N₅O에 대한 HRMS 계산치: 215.0807; 실측치 216.0889 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 12.12 (brs, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.6, 146.9, 144.7, 132.1, 124.3, 123.4, 121.4, 109, 103.4, 38.5.

제조물 R2by : 7-(프로판-2-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 2-아이오도프로판으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2by를 얻었다. C₉H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 177.0902; 실측치 178.0979 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.85 (sept., 1 H), 1.42 (d, 6 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.8, 146.8, 143.5, 120.7, 108.2, 102, 46.5, 23.

¹⁵N-NMR (50.6 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 168.

제조물 R2ca : 7- 사이클로부틸 - 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 사이클로부틸 브로마이드로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2ca를 얻었다. C₁₀H₁₁N₃O에 대한 HRMS 계산치: 189.0902; 실측치 190.0974 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.85 (brs, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H)

제조물 R2cb : 7-(1- 메틸피페리딘 -4-일)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 4-하이드록시-1-메틸피페리딘으로 시작하여 일반 절차 4를 사용하여, 제조물 R2cb를 얻었다. C₁₂H₁₆N₄O에 대한 HRMS 계산치: 232.1324; 실측치 233.1405 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.82 (brs, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 2.89/2.05 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.02/1.82 (m, 4 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 143.9, 121.2, 102.1, 55.1, 52.1, 46.1, 32.3.

제조물 R2cc : 7-(2,2- 디플루오로에틸 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 2-아이오도-1,1-디플루오로에탄으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2cc를 얻었다. C₈H₇N₃OF₂에 대한 HRMS 계산치: 199.0557; 실측치 200.0634 ((M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.99 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.37 (tt, 1 H), 4.6 (td, 2 H).

¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 144.4, 124.8, 114.3, 102.5, 46.2 .

제조물 R2cd : 7-(2- 플루오로에틸 )- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 1-플루오로-2-아이오도에탄으로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2cd를 얻었다. C₈H₈NOF에 대한 HRMS 계산치: 181.0651; 실측치 182.0728 ((M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, dmso-d₆) δ ppm 11.91 (brs, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.74 (dt, 2 H), 4.43 (dt, 2 H).

¹³C-NMR (400 MHz, dmso-d₆) δ ppm 144, 124.3, 102, 83.1, 45.1.

제조물 R2ce : 7-(2-하이드록시에틸)- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 2-클로로에탄올로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2ce를 얻었다. ¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.92 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=3.14 Hz, 1 H), 4.92 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=6.28 Hz, 2 H), 3.68 (q, J=5.49 Hz, 2 H).

제조물 R2cg : 7-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 4-클로로벤질 브로마이드로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2cg를 얻었다. C₁₃H₁₀ClN₃O에 대한 HRMS 계산치: 259.0512; 실측치 260.0583 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.93 (s, 7.9 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 147.4, 144.2, 137.5, 132.5, 129.5, 129, 124.2, 108.3, 102.4, 47.5.

제조물 R2ch : 7-[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 3-클로로벤질 브로마이드로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2ch를 얻었다. C₁₃H₁₀ClN₃O에 대한 HRMS 계산치: 259.0512; 실측치 260.0580 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (500 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.94 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.16 (dm, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.35 (s, 2 H).

¹³C-NMR (125 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 158.7, 147.6, 144.3, 140.9, 133.6, 131.1, 128, 127.5, 126.4, 124.3, 108.4, 102.4, 47.5.

제조물 R2ci : 7-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]- 3H,4H,7H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-온

시약으로서 제조물 R1a 및 2-클로로벤질 브로마이드로 시작하여 일반 절차 1을 사용하여, 제조물 R2ci를 얻었다. C₁₃H₁₀ClN₃O에 대한 HRMS 계산치: 259.0512; 실측치 260.0587 [(M+H)⁺ 형태].

¹H-NMR (400 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 11.95 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.5 (dm, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.72 (dm, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.44 (s, 2 H).

¹³C-NMR (100 MHz, MSM-d₆): δ (ppm) 144.3, 129.8, 129.8, 128.8, 128.1, 124.5, 102.5, 46.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떠한 식으로든 제한하지 않는다.

^■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(7- 메틸 -4-옥소- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실시 예 1)

시약으로서 제조물 R2g 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 1을 얻었다. C₃₀H₃₉N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 549.2951; 실측치 550.3021 [(M+H) 형태].

^■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(4- 옥소티에노[2,3-d]피리미딘 -3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 2)

시약으로서 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 2를 얻었다. C₂₉H₃₆N₄O₅S에 대한 HRMS 계산치: 552.2406; 실측치 553.2479 [(M+H) 형태].

^■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4-[(7-에틸-4-옥소- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일) 메틸 ]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실시 예 3)

시약으로서 제조물 R2h 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 3을 얻었다. C₃₁H₄₁N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 563.3108; 실측치 564.319 [(M+H) 형태].

^■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[(4-옥소-7-프로프-2-이닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 4)

시약으로서 제조물 R2i 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 4를 얻었다. C₃₂H₃₉N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 573.2951; 실측치 574.3024 [(M+H) 형태].

^■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[(7-사이클로프로필-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일)메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 5)

시약으로서 제조물 R2j 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 5를 얻었다. C₃₂H₄₁N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 575.3108; 실측치 576.3189 [(M+H) 형태].

^■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4-[(7- 클로로 -4-옥소- 티에노[3,4-d]피리미딘 -3-일)메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실 시예 6)

시약으로서 7-클로로-3H-티에노[3,4-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 6을 얻었다. C₂₉H₃₅ClN₄O₅S에 대한 HRMS 계산치: 586.2017; 실측치 609.1912 [(M+Na) 형태].

^■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[(7-부타-2,3-디에닐-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일)메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 7)

시약으로서 제조물 R2k 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 7을 얻었다. C₃₃H₄₁N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 587.3108; 실측치 588.318 [(M+H) 형태].

^■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(사이클로프로필메틸)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 8)

시약으로서 제조물 R2l 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 8을 얻었다. C₃₃H₄₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 589.3264; 실측치 590.3342 [(M+H) 형태].

^■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(7-이소부틸-4-옥소- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 9)

시약으로서 제조물 R2m 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 9를 얻었다. C₃₃H₄₅N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 591.342; 실측치 592.3501 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(9- 메틸 -4-옥소- 피리미도[4,5-b] 인돌-3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실시예 10)

시약으로서 제조물 R2n 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 10을 얻었다. C₃₄H₄₁N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 599.3108; 실측치 600.3181 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(사이클로부틸메틸)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 11)

시약으로서 제조물 R2o 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 11을 얻었다. C₃₄H₄₅N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 603.342; 실측치 604.3502 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(2-디메틸아미노에틸)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 12)

시약으로서 제조물 R2p 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 12를 얻었다. C₃₃H₄₆N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 606.353; 실측치 607.36 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(4-옥소-7-페닐- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실시 예 13)

시약으로서 제조물 R2q 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 13을 얻었다. C₃₅H₄₁N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 611.3108; 실측치 612.3192 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(4-옥소-7-페닐-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 14)

시약으로서 7-페닐-3,5-디하이드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 14를 얻었다. C₃₅H₄₁N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 611.3108; 실측치 612.3182 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[[4-옥소-7- (2-피리딜)피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 15)

시약으로서 제조물 R2b 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 15를 얻었다. C₃₄H₄₀N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 612.306; 실측치 613.3132 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(4-옥소-1-페닐- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -5-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실 시예 16)

시약으로서 1-페닐-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 16을 얻었다. C₃₄H₄₀N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 612.306; 실측치 613.312 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(6-옥소-9-페닐- 푸린 -1-일) 메틸 ]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 17)

시약으로서 9-페닐-1H-푸린-6-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 17을 얻었다. C₃₄H₄₀N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 612.306; 실측치 613.3142 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[(7-브로모-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3-일)메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 18)

시약으로서 7-브로모-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 18을 얻었다. C₂₉H₃₆BrN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 613.19; 실측치 612.1851 [(M-H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(7-옥소-3-페닐- 이속사졸로[4,5-d]피리미딘 -6-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 19)

시약으로서 3-페닐-6H-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 19를 얻었다. C₃₄H₃₉N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 613.29; 실측치 636.2782 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[(4-옥소-7-피리미딘-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 20)

시약으로서 제조물 R2s 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 20을 얻었다. C₃₃H₃₉N₇O₅에 대한 HRMS 계산치: 613.3013; 실측치 614.3102 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(7-옥소-3-페닐- 트라이졸로[4,5-d]피리미딘 -6-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실 시예 21)

시약으로서 3-페닐-6H-트라이졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 21을 얻었다. C₃₃H₃₉N₇O₅에 대한 HRMS 계산치: 613.3013; 실측치 614.3095 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-({4-[(6,8-디메틸-4-옥소피리미도[5,4-b]인돌리진-3(4H)-일)메틸]-4-하이드록시피페리딘-1-일}카르보닐)-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 22)

시약으로서 제조물 R2t 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 22를 얻었다. C₃₄H₄₂N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 614.3217; 실측치 615.3301 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 23)

시약으로서 제조물 R2u 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 23을 얻었다. C₃₃H₄₁N₇O₅에 대한 HRMS 계산치: 615.3169; 실측치 616.324 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[[4-옥소-7- (3-티에닐)피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 24)

시약으로서 제조물 R2v 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 24를 얻었다. C₃₃H₃₉N₅O₅S에 대한 HRMS 계산치: 617.2672; 실측치 618.2736 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[[4-옥소-7- (2-티에닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 25)

시약으로서 제조물 R2w 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 25를 얻었다. C₃₃H₃₉N₅O₅S에 대한 HRMS 계산치: 617.2672; 실측치 618.2744 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[4-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 26)

시약으로서 제조물 R2x 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 26을 얻었다. C₃₁H₃₈F₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 617.2825; 실측치 618.2912 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[(4-옥소-7-티아졸-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 27)

시약으로서 제조물 R2y 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 27을 얻었다. C₃₂H₃₈N₆O₅S에 대한 HRMS 계산치: 618.2625; 실측치 641.251 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 28)

시약으로서 제조물 R2z 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 28을 얻었다. C₃₄H₄₈N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 620.3686; 실측치 621.3731 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[[7-(m- 톨릴 )-4-옥소- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 29)

시약으로서 제조물 R2aa 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 29를 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 625.3264; 실측치 626.3357 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[[4-옥소-7- (p-톨릴)피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 30)

시약으로서 제조물 R2ab 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 30을 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 625.3264; 실측치 626.3358 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4-[(7- 벤질 -4-옥소- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일) 메틸 ]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실시 예 31)

시약으로서 제조물 R2ac 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 31을 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 625.3264; 실측치 626.3343 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[(6-메틸-4-옥소-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 32)

시약으로서 제조물 R2ad 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 32를 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 625.3264; 실측치 626.3335 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(7-옥소-3-페닐- 이소티아졸로[4,5-d]피리미딘 -6-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 33)

시약으로서 3-페닐-6H-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 33을 얻었다. C₃₄H₃₉N₅O₅S에 대한 HRMS 계산치: 629.2672; 실측치 652.2559 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-플루오로페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 34)

시약으로서 제조물 R2ae 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 34를 얻었다. C₃₅H₄₀FN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 629.3013; 실측치 530.2568 [(M+H-Boc) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(3-플루오로페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 35)

시약으로서 제조물 R2bl 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 35를 얻었다. C₃₅H₄₀FN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 629.3013; 실측치 652.2909 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4-[(7- 브로모 -4-옥소- 티에노[3,2-d]피리미딘 -3-일)메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 36)

시약으로서 7-브로모-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 36을 얻었다. C₂₉H₃₅BrN₄O₅S에 대한 HRMS 계산치: 630.1511; 실측치 653.1419 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-(5-메틸-2-티에닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 37)

시약으로서 제조물 R2bc 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 37을 얻었다. C₃₄H₄₁N₅O₅S에 대한 HRMS 계산치: 631.2828; 실측치 654.2719 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-(1-메틸-4-피페리딜)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 38)

시약으로서 제조물 R2cb 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 38을 얻었다. C₃₅H₄₈N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 632.3686; 실측치 633.3766 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-시아노페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 39)

시약으로서 제조물 R2au 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 39를 얻었다. C₃₆H₄₀N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 636.306; 실측치 637.3127 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 40)

시약으로서 제조물 R2c 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 40을 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 641.3214; 실측치 642.3297 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-(3-메톡시페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 41)

시약으로서 제조물 R2bp 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 41을 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 641.3214; 실측치 642.3313 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 42)

시약으로서 제조물 R2ax 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 42를 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 641.3214; 실측치 642.3288 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[6-(하이드록시메틸)-4-옥소-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 43)

제조물 R1b(10 g, 67.05 mmol, 1 eq.), 아이오도벤젠(87.2 mmol, 1.3 eq.), CuI(1.28 g, 190.45, 6,705 mmol, 0.1 eq.), DMEDA(1.45 ml, 13,4 mmol, 1,18 g, 0.2 eq.), 무수 K₂CO₃(12.05 g, 87.16 mmol, 1.3 eq.)을 무수 아세토니트릴(50 ml) 중에 현탁시키고, N₂로 플러싱하고, 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 물(3 x 30 ml), NH₃ 수용액(40 ml, 25%), 물(3 x 50 ml), 헵탄(50 다음에 30 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.

화염 건조된 3-목 둥근 플라스크를 N₂ 분위기 하에 5 ml 무수 THF로 충전하였다. 420 μl(1.5 eq.) iPr₂NH를 시린지를 통해 첨가하고, 둥근 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 1.25 ml(1.5 eq.) n-BuLi를 시린지를 통해 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이후, 20 ml 무수 THF 중에 용해된 이전 단계에서 얻어진 4-메톡시-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘(450 mg, 2 mmol, 1 eq.)을 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 메틸 포르메이트(360 mg, 3 eq.)를 10 ml 무수 THF 중에 첨가 용해시켰다. 반응이 완료된 후, 40 ml 포화된 NH₄Cl을 첨가하고, 3 x 40 ml EEO로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 헥산:EEO로 플래시 크로마토그래피하여 (4-메톡시-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올을 얻었다.

미정제 생성물의 일부(127 mg, 0.5 mmol)를 2.5 ml PDO 중에 용해시키고, 농축 HCl(82 μL, 1 mmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 이 용액을 가열하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 그것을 증발시켜 6-(하이드록시메틸)-7-페닐-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻고, 이를 일반 절차 5에 따라 시약으로 제조물 R1c와 반응시켜 실시예 43을 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 641.3214; 실측치 642.3295 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 44)

시약으로서 1-(4-메톡시페닐)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 44를 얻었다. C₃₅H₄₂N₆O₆에 대한 HRMS 계산치: 642.3166; 실측치 665.3057 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-(6-메톡시-2-피리딜)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 45)

시약으로서 제조물 R2bs 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 45를 얻었다. C₃₅H₄₂N₆O₆에 대한 HRMS 계산치: 642.3166; 실측치 643.3231 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-클로로페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 46)

시약으로서 제조물 R2ay 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 46을 얻었다. C₃₅H₄₀ClN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 645.2718; 실측치 646.2787 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(3-클로로페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 47)

시약으로서 제조물 R2bk 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 47을 얻었다. C₃₅H₄₀ClN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 645.2718; 실측치 646.2821 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4-[(6- 클로로 -4-옥소-7-페닐- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일)메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 48)

시약으로서 제조물 R2aj 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 48을 얻었다. C₃₅H₄₀ClN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 645.2718; 실측치 646.2782 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(5-클로로-2-티에닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 49)

시약으로서 제조물 R2bd 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 49를 얻었다. C₃₃H₃₈ClN₅O₅S에 대한 HRMS 계산치: 651.2282; 실측치 652.2348 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 50)

시약으로서 제조물 R2bw 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 50을 얻었다. C₃₃H₃₉F₂N₇O₅에 대한 HRMS 계산치: 651.2981; 실측치 674.2867 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-디메틸아미노페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 51)

시약으로서 제조물 R2az 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 51을 얻었다. C₃₇H₄₆N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 654.353; 실측치 655.3589 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-[3-(디메틸아미노)페닐]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 52)

시약으로서 제조물 R2bm 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 52를 얻었다. C₃₇H₄₆N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 654.353; 실측치 655.3602 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 53)

시약으로서 제조물 R2bf 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 53을 얻었다. C₃₆H₄₁N₅O₇에 대한 HRMS 계산치: 655.3006; 실측치 655.3006 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 54)

시약으로서 제조물 R2ci 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 54를 얻었다. C₃₆H₄₂N₅O₅Cl에 대한 HRMS 계산치: 659.2875; 실측치 660.2949 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-[(3-클로로페닐)메틸]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실시예 55)

시약으로서 제조물 R2ch 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 55를 얻었다. C₃₆H₄₂ClN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 659.2875; 실측치 660.2933 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-[(4-클로로페닐)메틸]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 56)

시약으로서 제조물 R2cg 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 56을 얻었다. C₃₆H₄₂ClN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 659.2875; 실측치 660.2949 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 57)

시약으로서 제조물 R2e 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 57을 얻었다. C₃₆H₄₂FN₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 659.3119; 실측치 660.3194 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-[4-(디플루오로메틸)페닐]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 58)

시약으로서 제조물 R2aw 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 58을 얻었다. C₃₆H₄₁F₂N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 661.3076; 실측치 662.3141 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[[7-(1- 나프틸 )-4-옥소- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 59)

시약으로서 제조물 R2bt 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 59를 얻었다. C₃₉H₄₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 661.3264; 실측치 662.3345 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[[7-(2- 나프틸 )-4-옥소- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 60)

시약으로서 제조물 R2bg 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 60을 얻었다. C₃₅H₃₅N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 661.3264; 실측치 606.2715 [(M+H-C(CH3)3) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 61)

시약으로서 제조물 R2ar 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 61을 얻었다. C₃₅H₃₉ClFN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 663.2624; 실측치 564.218 [(M+H-Boc) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[4-옥소-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 62)

시약으로서 7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 62를 얻었다. C₃₅H₅₁N₅O₆Si에 대한 HRMS 계산치: 665.3609; 실측치 666.3696 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 63)

시약으로서 제조물 R2be 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 63을 얻었다. C₃₇H₄₃N₅O₇에 대한 HRMS 계산치: 669.3162; 실측치 670.3238 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-옥소-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 64)

시약으로서 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 64를 얻었다. C₃₆H₄₂N₆O₇에 대한 HRMS 계산치: 670.3115; 실측치 693.3019 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 65)

시약으로서 제조물 R2at 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 65를 얻었다. C₃₇H₄₅N₅O₇에 대한 HRMS 계산치: 671.3319; 실측치 672.3396 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,5-디메톡시페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 66)

시약으로서 제조물 R2ap 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 66을 얻었다. C₃₇H₄₅N₅O₇에 대한 HRMS 계산치: 671.3319; 실측치 672.3401 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[(6-아이오도-7-메틸-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실시예 67)

시약으로서 제조물 R2aj 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 67을 얻었다. C₃₀H₃₈IN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 675.1918; 실측치 676.1994 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 68)

시약으로서 제조물 R2ao 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 68을 얻었다. C₃₆H₄₂ClN₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 675.2823; 실측치 676.2891 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 69)

시약으로서 제조물 R2as 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 69를 얻었다. C₃₆H₄₂ClN₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 675.2823; 실측치 676.2885 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 70)

시약으로서 제조물 R2aq 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 70을 얻었다. C₃₅H₃₉Cl₂N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 679.2328; 실측치 680.2399 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 71)

시약으로서 제조물 R2an 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 71을 얻었다. C₃₅H₃₉Cl₂N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 679.2328; 실측치 680.2399 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[4-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 72)

시약으로서 제조물 R2av 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 72를 얻었다. C₃₆H₄₀F₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 679.2982; 실측치 680.3068 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[4-옥소-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 73)

시약으로서 제조물 R2bh 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 73을 얻었다. C₃₆H₄₀F₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 679.2982; 실측치 702.2875 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[6-아이오도-4-옥소-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 74)

시약으로서 제조물 R2al 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 74를 얻었다. C₃₅H₅₀IN₅O₆Si에 대한 HRMS 계산치: 791.2575; 실측치 792.265 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[4-옥소-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 75)

시약으로서 제조물 R2bo 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 75를 얻었다. C₃₆H₄₀F₃N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 695.2931; 실측치 696.2997 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[4-옥소-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 76)

시약으로서 제조물 R2ba 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 76을 얻었다. C₃₆H₄₀F₃N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 695.2931; 실측치 696.3006 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-(3-모르폴리노페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 77)

시약으로서 제조물 R2bn 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 77을 얻었다. C₃₉H₄₈N₆O₆에 대한 HRMS 계산치: 696.3635; 실측치 697.3708 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[4-옥소-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 78)

시약으로서 제조물 R2am 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 78을 얻었다. C₃₈H₄₇N₅O₈에 대한 HRMS 계산치: 701.3425; 실측치 702.3487 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(4-벤질옥시페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 79)

시약으로서 제조물 R2bb 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 79를 얻었다. C₄₂H₄₇N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 717.3527; 실측치 718.3603 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[7-(3-벤질옥시페닐)-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 80)

시약으로서 제조물 R2bq 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 80을 얻었다. C₄₂H₄₇N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 717.3527; 실측치 740.3423 [(M+Na) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-하이드록시-4-[[7-[3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 81)

시약으로서 제조물 R2bi 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 81을 얻었다. C₄₁H₅₃N₇O₅에 대한 HRMS 계산치: 723.4108; 실측치 724.4175 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 (3R,4R)-4-[4-[[6-시아노-4-옥소-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 82)

실시예 74를 PDO 중에 용해시키고, 구리 시아나이드(4.2 eq), 테트라에틸암모늄 시아나이드(1.05 eq.), Pd₂(dba)₃(0.1 eq.), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.4 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 반응이 완료될 때까지 110℃에서 교반하였다. 잔여물을 DCM-MeOH 구배의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 82를 얻었다. C₃₆H₅₀N₆O₆Si에 대한 HRMS 계산치: 690.3561; 실측치 691.3637 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 83)

시약으로서 제조물 3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을, 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜, 실시예 83을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₄H₂₉N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 435.2271; 실측치 436.2345 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 84)

시약으로서 실시예 1로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 84를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₅H₃₁N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 449.2427; 실측치 450.2517 [(M+H) 형태].

■ 3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 85)

시약으로서 실시예 2로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 85를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₄H₂₈N₄O₃S에 대한 HRMS 계산치: 452.1882; 실측치 453.1933 [(M+H) 형태].

■ 7-에틸-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피 페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 86)

시약으로서 실시예 3으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 86을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₆H₃₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 463.2583; 실측치 464.2654 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-프로프-2-이닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 87))

시약으로서 실시예 4로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 87을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₇H₃₁N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 473.2427; 실측치 474.2502 [(M+H) 형태].

■ 7- 사이클로프로필 -3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 88)

시약으로서 실시예 5로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 88을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₇H₃₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 475.2583; 실측치 476.2668 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-이소프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 89)

시약으로서 제조물 R2by 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜, 실시예 89를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₇H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 477.274; 실측치 478.2819 [(M+H) 형태].

■ 7-(2-하이드록시에틸)-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 90)

시약으로서 제조물 R2ce 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 90을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₆H₃₃N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 479.2533; 실측치 (NMR 이용 가능 형태].

■ 7-(2- 플루오로에틸 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 91)

시약으로서 제조물 R2cd 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 91을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₆H₃₂N₅O₃F에 대한 HRMS 계산치: 481.2489; 실측치 482.2555 [(M+H) 형태].

■ 7- 클로로 -3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]티에노[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 92)

시약으로서 실시예 6로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 92를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₄H₂₇ClN₄O₃S에 대한 HRMS 계산치: 486.1492; 실측치 487.1544 [(M+H) 형태].

■ 7- 부타 -2,3- 디에닐 -3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 93)

시약으로서 실시예 7로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 93을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 487.2583; 실측치 488.2657 [(M+H) 형태].

■ 7- 사이클로부틸 -3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 94)

시약으로서 제조물 R2ca 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 94를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 489.274; 실측치 490.2796 [(M+H) 형태].

■ 7-( 사이클로프로필메틸 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 95)

시약으로서 실시예 8로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 95를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 489.274; 실측치 490.2817 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-이소부틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 96)

시약으로서 실시예 9로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 96을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₇N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 491.2896; 실측치 492.2963 [(M+H) 형태].

■ 7-(2,2- 디플루오로에틸 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 97)

시약으로서 제조물 R2cc 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 97을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₆H₃₁N₅O₃F₂에 대한 HRMS 계산치: 499.2395; 실측치 500.2485 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-9-메틸-피리미도[4,5-b]인돌-4-온(실시예 98)

시약으로서 실시예 10으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 98을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 499.2583; 실측치 500.2677 [(M+H) 형태].

■ 7-( 사이클로부틸메틸 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 99)

시약으로서 실시예 11로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 99를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₇N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 503.2896; 실측치 504.2957 [(M+H) 형태].

■ 7-(2- 디메틸아미노에틸 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 100)

시약으로서 실시예 12로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 100을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₈N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 506.3005; 실측치 254.1581 [(M+2H)²⁺ 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 101)

시약으로서 실시예 13으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 101을 HCl 염으로서 얻었다. C₃₀H₃₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 511.2583; 실측치 512.2648 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(실시예 102)

시약으로서 실시예 14로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 102를 HCl 염으로서 얻었다. C₃₀H₃₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 511.2583; 실측치 512.2647 [(M+H) 형태].

■ 5-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-1-페닐-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 103)

시약으로서 실시예 16으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 103을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₂N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 512.2536; 실측치 513.2623 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(2-피리딜)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 104)

시약으로서 실시예 15로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 104를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₂N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 512.2536; 실측치 257.134 [(M+2H)²⁺ 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(3-피리딜)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 105)

시약으로서 제조물 R2bu 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 105를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₂N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 512.2536; 실측치 513.261 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(4-피리딜)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 106)

시약으로서 제조물 R2bv 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 106을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₂N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 512.2536; 실측치 513.2609 [(M+H) 형태].

■ 1-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-9-페닐-푸린-6-온(실시예 107)

시약으로서 실시예 17로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 107을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₂N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 512.2536; 실측치 513.2616 [(M+H) 형태].

■ 7- 브로모 -3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(실시예 108)

시약으로서 실시예 18로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 108을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₄H₂₈BrN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 513.1376; 실측치 514.1462 [(M+H) 형태].

■ 6-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-3-페닐-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(실시예 109)

시약으로서 실시예 19로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 109를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₁N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 513.2376; 실측치 514.2451 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-피리미딘-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 110)

시약으로서 실시예 20으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 110을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₁N₇O₃에 대한 HRMS 계산치: 513.2488; 실측치 257.6326 [(M+2H)2+ 형태].

■ 6-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-3-페닐-트라이졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(실시예 111)

시약으로서 실시예 21로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 111을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₁N₇O₃에 대한 HRMS 계산치: 513.2488; 실측치 514.2576 [(M+H) 형태].

■ 3-[(4- 하이드록시 -1-{[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-6,8-디메틸피리미도[5,4-b]인돌리진-4(3H)-온(실시예 112)

시약으로서 실시예 22로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 112를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₃₄N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 514.2692; 실측치 515.2757 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(1-메틸이미다졸-4-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 113)

시약으로서 실시예 23으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 113을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₃N₇O₃에 대한 HRMS 계산치: 515.2645; 실측치 516.2728 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 114)

시약으로서 제조물 R2bx 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 114를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₃N₇O₃에 대한 HRMS 계산치: 515.2645; 실측치 516.2716 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(2-티에닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 115)

시약으로서 실시예 25로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 115를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₁N₅O₃S에 대한 HRMS 계산치: 517.2148; 실측치 518.2231 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(3-티에닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 116)

시약으로서 실시예 24로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 116을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₈H₃₁N₅O₃S에 대한 HRMS 계산치: 517.2148; 실측치 518.2233 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3-페닐-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 117)

실시예 62 (610 mg, 0.92 mmol)를 12 ml DCM 중에 용해시킨 후, TFA(211 μl, 2.73 mmol, 3 eq.) 및 포름산(399 μl, 10.6 mmol, 11.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 118시간 동안 교반한 후, 탄산칼륨(2.22g 16.1 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 DCM(2x70 ml)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다.

112 mg(0.2 mmol)의 미정제 3-[[4-하이드록시-1-[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 생성물을 2 ml 무수 THF 중에 용해시킨 후, 트리에틸 아민(42 μl, 0.3 mmol, 1.5 eq.) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(32 μl, 0.22 mol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 141시간 동안 교반한 후, 5 ml 물을 첨가하였다. 이 용액을 DCM(2x10 ml)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다.

얻어진 3-[[4-하이드록시-1-[(3R,4R)-3-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온을 270 μl 무수 THF 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(270 μl, THF 중 1M, 0.27 mmol) 중에 용해시키고, 분자체를 첨가하고, 75℃에서 20시간 동안 교반한 후, 분자체를 여과해 내고, 잔여물을 25mM NH₄HCO₃-아세토니트릴 구배 방법으로 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 실시예 117을 얻었다. C₂₆H₃₀F₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 517.2301; 실측치 518.2361 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 118)

시약으로서 실시예 26으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 118을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₆H₃₀F₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 517.2301; 실측치 518.2386 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-티아졸-2-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 119)

시약으로서 실시예 27로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 119를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₇H₃₀N₆O₃S에 대한 HRMS 계산치: 518.21; 실측치 519.2181 [(M+H) 형태].

■ 7-[3-(디메틸아미노)프로필]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리 딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 120)

시약으로서 실시예 28로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 120을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₉H₄₀N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 520.3162; 실측치 261.1666 [(M+2H)²⁺ 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-1- 메틸 -3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4- 피 페리딜]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 121)

시약으로서 실시예 101 및 메틸 아이오다이드로 시작하여 일반 절차 7을 사용하여, 실시예 121을 HCl 염으로서 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 525.274; 실측치 526.2802 [(M+H) 형태].

■ 7- 벤질 -3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피 페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 122)

시약으로서 실시예 31로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 122를 HCl 염으로서 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 525.274; 실측치 526.2822 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(p-톨릴)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 123)

시약으로서 실시예 30으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 123을 HCl 염으로서 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 525.274; 실측치 526.2816 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(m-톨릴)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 124)

시약으로서 실시예 29로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 124를 HCl 염으로서 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 525.274; 실측치 526.2825 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-6-메틸-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실 시예 125)

시약으로서 실시예 32로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 125를 HCl 염으로서 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 525.274; 실측치 526.2827 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(6-메틸-2-피리딜)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실 시예 126)

시약으로서 제조물 R2br 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 126을 HCl 염으로서 얻었다. C₃₀H₃₄N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 526.2692; 실측치 527.2764 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(4-옥소-7-페닐- 티에노[3,4-d]피리미딘 -3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실시예 127)

실시예 6(370 mg, 0.63 mmol)을 2 ml THF 및 2 ml 물 중에 용해시킨 후, 페닐 보론산(308 mg, 2.52 mmol, 4 eq.), AtaPhos*PdCl₂(8.6 mg, 0.012 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(617 mg, 1.89 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 Anton Paar 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 100℃로 가열하고 교반하였다. 잔여물을 5mM NH₄HCO₃-MeCN 구배 방법으로 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 127을 얻었다. C₃₅H₄₀N₄O₅S에 대한 HRMS 계산치: 628.2719; 실측치 629.2788 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 128)

시약으로서 실시예 45로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 128을 얻었다. C₂₉H₃₂N₆O₄에 대한 HRMS 계산치: 528.2485; 실측치 529.2567 [(M+H) 형태].

■ 6-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-3-페닐-이소티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(실시예 129)

시약으로서 실시예 33으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 129를 얻었다. C₂₉H₃₁N₅O₃S에 대한 HRMS 계산치: 529.2148; 실측치 530.2223 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 플루오로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 130)

시약으로서 실시예 34로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 130을 얻었다. C₃₀H₃₀FN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 529.2489; 실측치 530.2584 [(M+H) 형태].

■ 7-(3- 플루오로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 131)

시약으로서 실시예 35로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 131을 얻었다. C₃₀H₃₂FN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 529.2489; 실측치 530.2571 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(5-메틸-2-티에닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 132)

시약으로서 실시예 37로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 132를 얻었다. C₂₉H₃₃N₅O₃S에 대한 HRMS 계산치: 531.2304; 실측치 532.2361 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(1-메틸-4-피페리딜)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 133)

시약으로서 실시예 38로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 133을 얻었다. C₃₀H₄₀N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 532.3162; 실측치 267.1658 [(M+2H)2+ 형태].

■ 4-[3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-4-옥소-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]벤조니트릴(실시예 134)

시약으로서 실시예 39로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 134를 얻었다. C₃₁H₃₂N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 536.2536; 실측치 537.2599 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(4-메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 135)

시약으로서 실시예 40으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 135를 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 541.2689; 실측치 542.2784 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(3-메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 136)

시약으로서 실시예 41로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 136을 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 541.2689; 실측치 542.2777 [(M+H) 형태].

■ 7-[4-( 하이드록시메틸 )페닐]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리 딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 137)

시약으로서 실시예 42로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 137을 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 541.2689; 실측치 542.2787 [(M+H) 형태].

■ 7-[3-( 하이드록시메틸 )페닐]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리 딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 138)

시약으로서 제조물 R2bj 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 형성된 Boc-보호된 미정제 생성물을 일반 절차 6을 사용하여 반응시켜 실시예 138을 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 541.2689; 실측치 542.2769 [(M+H) 형태].

■ 6-( 하이드록시메틸 )-3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 139)

시약으로서 실시예 43으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 139를 얻었다. C₃₁H₃₅N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 541.2689; 실측치 542.2763 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(6-메톡시-2-피리딜)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 140)

시약으로서 실시예 45로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 140을 얻었다. C₃₀H₃₄N₆O₄에 대한 HRMS 계산치: 542.2642; 실측치 543.2698 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 플루오로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -1- 메틸 -3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 141)

시약으로서 실시예 130 및 메틸 아이오다이드로 시작하여 일반 절차 7을 사용하여, 실시예 141을 얻었다. C₃₁H₃₄N₅O₃F에 대한 HRMS 계산치: 543.2646; 실측치 544.2721 [(M+H) 형태].

■ 7-(3- 클로로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 142)

시약으로서 실시예 47로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 142를 얻었다. C₃₀H₃₂ClN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 545.2194; 실측치 546.2248 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 클로로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 143)

시약으로서 실시예 46으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 143을 얻었다. C₃₀H₃₂ClN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 545.2194; 실측치 546.2262 [(M+H) 형태].

■ 6- 클로로 -3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 144)

시약으로서 실시예 48로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 144를 얻었다. C₃₀H₃₂ClN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 545.2194; 실측치 546.2277 [(M+H) 형태].

■ 7-(5- 클로로 -2- 티에닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 145)

시약으로서 실시예 49로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 145를 얻었다. C₂₈H₃₀ClN₅O₃S에 대한 HRMS 계산치: 551.1758; 실측치 552.1844 [(M+H) 형태].

■ 7-[1-( 디플루오로메틸 ) 피라졸 -4-일]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페 닐피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실 시예 146)

시약으로서 실시예 50로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 146을 얻었다. C₂₈H₃₁F₂N₇O₃에 대한 HRMS 계산치: 551.2457; 실측치 552.254 [(M+H) 형태].

■ 3-[[1-[( 3R,4R )-1-아세틸-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4- 하이드록시 -4-피페리딜]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 147)

시약으로서 실시예 101 및 아세트산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 147을 얻었다. C₃₂H₃₅N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 553.2689; 실측치 554.2757 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 디메틸아미노페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 148)

시약으로서 실시예 51로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 148을 얻었다. C₃₂H₃₈N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 554.3005; 실측치 555.3076 [(M+H) 형태].

■ 7-[3-(디메틸아미노)페닐]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 149)

시약으로서 실시예 52로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 149를 얻었다. C₃₂H₃₈N₆O₃에 대한 HRMS 계산치: 554.3005; 실측치 555.3086 [(M+H) 형태].

■ 7-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 150)

시약으로서 실시예 53으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 150을 얻었다. C₃₁H₃₃N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 555.2482; 실측치 556.2556 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-1- 메틸 -3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4- 피 페리딜]메틸]-7-(4-메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 151)

시약으로서 실시예 135 및 메틸 아이오다이드로 시작하여 일반 절차 7을 사용하여, 실시예 151을 얻었다. C₃₂H₃₇N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 555.2845; 실측치 556.2922 [(M+H) 형태].

■ 7-(3- 클로로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -1- 메틸 -3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 152)

시약으로서 실시예 142 및 메틸 아이오다이드로 시작하여 일반 절차 7을 사용하여, 실시예 152를 얻었다. C₃₁H₃₄N₅O₃Cl에 대한 HRMS 계산치: 559.235; 실측치 560.2425 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 클로로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -1- 메틸 -3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 153)

시약으로서 실시예 143 및 메틸 아이오다이드로 시작하여 일반 절차 7을 사용하여, 실시예 153을 얻었다. C₃₁H₃₄N₅O₃Cl에 대한 HRMS 계산치: 559.235; 실측치 560.2423 [(M+H) 형태].

■ 7-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 154)

시약으로서 실시예 56으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 154를 얻었다. C₃₁H₃₄ClN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 559.235; 실측치 560.2418 [(M+H) 형태].

■ 7-[(3- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 155)

시약으로서 실시예 55로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 155를 얻었다. C₃₁H₃₄ClN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 559.235; 실측치 560.2432 [(M+H) 형태].

■ 7-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 156)

시약으로서 실시예 54로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 156을 얻었다. C₃₁H₃₄ClN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 559.235; 실측치 560.2429 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 플루오로 -3- 메톡시 -페닐)-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페 리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 157)

시약으로서 실시예 57로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 157을 얻었다. C₃₁H₃₄FN₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 559.2595; 실측치 560.2638 [(M+H) 형태].

■ 7-[4-( 디플루오로메틸 )페닐]-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 158)

시약으로서 실시예 58로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 158을 얻었다. C₃₁H₃₃F₂N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 561.2551; 실측치 562.2636 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(2-나프틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 159)

시약으로서 실시예 60으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 159를 얻었다. C₃₄H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 561.274; 실측치 562.2831 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(1-나프틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 160)

시약으로서 실시예 59로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 160을 얻었다. C₃₄H₃₅N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 561.274; 실측치 562.2827 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 클로로 -3- 플루오로 -페닐)-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페 리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 161)

시약으로서 실시예 61로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 161을 얻었다. C₃₀H₃₁N₅O₃FCl에 대한 HRMS 계산치: 563.21; 실측치 564.2181 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 162)

실시예 62(1.6 g, 2.4 mmol)를 30 ml DCM 중에 용해시킨 후, TFA(3 ml) 및 포름산(550 μl, 7.2 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 탄산칼륨(15 g, 108 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 실시예 162를 얻었다. C₃₀H₄₃N₅O₄Si에 대한 HRMS 계산치: 565.3084; 실측치 566.3138 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-1-이소부틸-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 163)

시약으로서 실시예 101 및 1-브로모-2-메틸-프로판으로 시작하여 일반 절차 7을 사용하여, 실시예 163을 얻었다. C₃₄H₄₁N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 567.3209; 실측치 568.328 [(M+H) 형태].

■ 7-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3-페닐피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실 시 예 164)

시약으로서 실시예 63으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 164를 얻었다. C₃₂H₃₅N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 569.2638; 실측치 570.2709 [(M+H) 형태].

■ 1-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-5- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3-페닐피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 165)

시약으로서 실시예 64로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 165를 얻었다. C₃₁H₃₄N₆O₅에 대한 HRMS 계산치: 570.2591; 실측치 571.2663 [(M+H) 형태].

■ 3-[[1-[( 3R,4R )-1-아세틸-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4- 하이드록시 -4-피페리딜]메틸]-7-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 166)

시약으로서 실시예 130 및 아세트산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 166을 얻었다. C₃₂H₃₄FN₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 571.2595; 실측치 572.2679 [(M+H) 형태].

■ 7-(3,5- 디메톡시페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 167)

시약으로서 실시예 66으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 167을 얻었다. C₃₂H₃₇N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 571.2795; 실측치 572.2881 [(M+H) 형태].

■ 7-(3,4- 디메톡시페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 168)

시약으로서 실시예 65로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 168을 얻었다. C₃₂H₃₇N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 571.2795; 실측치 572.2892 [(M+H) 형태].

■ 5-[[1-[( 3R,4R )-1,1-디메틸-3-페닐-피페리딘-1- 이움 -4-카르보닐]-4- 하이드록시 -4-피페리딜]메틸]-1-(4-메톡시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(실 시 예 169)

시약으로서 실시예 135 및 메틸 아이오다이드로 시작하여 일반 절차 7을 사용하여, 실시예 169를 얻었다. C₃₂H₃₉N₆O₄에 대한 HRMS 계산치: 571.3027; 실측치 571.3038 [(M+) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-6-아이오도-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 170)

시약으로서 실시예 67로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 170을 얻었다. C₂₅H₃₀IN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 575.1393; 실측치 576.1455 [(M+H) 형태].

■ 7-(3- 클로로 -5- 메톡시 -페닐)-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 171)

시약으로서 실시예 68로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 171을 얻었다. C₃₁H₃₄ClN₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 575.2299; 실측치 576.2382 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 클로로 -3- 메톡시 -페닐)-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 172)

시약으로서 실시예 69로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 172를 얻었다. C₃₁H₃₄ClN₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 575.2299; 실측치 576.2382 [(M+H) 형태].

■ 7-(3,5- 디클로로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 173)

시약으로서 실시예 71로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 173을 얻었다. C₃₀H₃₁N₅O₃Cl₂에 대한 HRMS 계산치: 579.1804; 실측치 580.1891 [(M+H) 형태].

■ 7-(3,4- 디클로로페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 174)

시약으로서 실시예 70으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 174를 얻었다. C₃₀H₃₁Cl₂N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 579.1804; 실측치 580.187 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 175)

시약으로서 실시예 72로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 175를 얻었다. C₃₁H₃₂N₅O₃F₃에 대한 HRMS 계산치: 579.2457; 실측치 580.2529 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 176)

시약으로서 실시예 73으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 176을 얻었다. C₃₁H₃₂F₃N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 579.2457; 실측치 580.2509 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-1-(2- 메틸프로파노일 )-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 177)

시약으로서 실시예 101 및 2-메틸프로판산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 177을 얻었다. C₃₄H₃₉N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 581.3002; 실측치 582.3072 [(M+H) 형태].

■ 3-[[1-[( 3R,4R )-1-아세틸-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4- 하이드록시 -4-피페리딜]메틸]-7-(4-메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 178)

시약으로서 실시예 135 및 아세트산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 178을 얻었다. C₃₃H₃₇N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 583.2795; 실측치 584.2868 [(M+H) 형태].

■ 3-[[1-[( 3R,4R )-1-아세틸-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4- 하이드록시 -4-피페리딜]메틸]-7-(3-메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 179)

시약으로서 실시예 136 및 아세트산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 179를 얻었다. C₃₃H₃₇N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 583.2795; 실측치 584.2863 [(M+H) 형태].

■ 3-[[1-[( 3R,4R )-1-아세틸-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4- 하이드록시 -4-피페리딜]메틸]-7-(3-클로로페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 180)

시약으로서 실시예 142 및 아세트산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 180을 얻었다. C₃₂H₃₄ClN₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 587.2299; 실측치 588.238 [(M+H) 형태].

■ 3-[[1-[( 3R,4R )-1-아세틸-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4- 하이드록시 -4-피페리딜]메틸]-7-(4-클로로페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 181)

시약으로서 실시예 143 및 아세트산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 181을 얻었다. C₃₂H₃₄ClN₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 587.2299; 실측치 588.2366 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 182)

시약으로서 실시예 76으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 182를 얻었다. C₃₁H₃₂N₅O₄F₃에 대한 HRMS 계산치: 595.2407; 실측치 596.2494 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 183)

시약으로서 실시예 75로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 183을 얻었다. C₃₁H₃₂N₅O₄F₃에 대한 HRMS 계산치: 595.2407; 실측치 596.2491 [(M+H) 형태].

■ 3-[[1-[( 3R,4R )-1-(2,2- 디메틸프로파노일 )-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4-하이드록시-4-피페리딜]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 184)

시약으로서 실시예 101 및 2,2-디메틸프로판산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 184를 얻었다. C₃₅H₄₁N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 595.3159; 실측치 596.3221 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(3-모르폴리노페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 185)

시약으로서 실시예 77로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 185를 얻었다. C₃₄H₄₀N₆O₄에 대한 HRMS 계산치: 596.3111; 실측치 597.3187 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 186)

시약으로서 실시예 78로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 186을 얻었다. C₃₃H₃₉N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 601.29; 실측치 602.296 [(M+H) 형태].

■ 3-[[1-[( 3R,4R )-1-(3,3- 디메틸부타노일 )-3-페닐-피페리딘-4-카르보닐]-4-하이드록시-4-피페리딜]메틸]-7-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 187)

시약으로서 실시예 101 및 3,3-디메틸부탄산으로 시작하여 일반 절차 8을 사용하여, 실시예 187을 얻었다. C₃₆H₄₃N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 609.3315; 실측치 610.3384 [(M+H) 형태].

■ 7-(4- 벤질옥시페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 188)

시약으로서 실시예 79로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 188을 얻었다. C₃₇H₃₉N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 617.3002; 실측치 618.3083 [(M+H) 형태].

■ 7-(3- 벤질옥시페닐 )-3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 189)

시약으로서 실시예 80으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 189를 얻었다. C₃₇H₃₉N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 617.3002; 실측치 618.3051 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ] 메틸 ]-7-[3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실 시 예 190)

시약으로서 실시예 81로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 190을 얻었다. C₃₆H₄₅N₇O₃에 대한 HRMS 계산치: 623.3584; 실측치 624.3656 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-7-페닐-티에노[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 191)

시약으로서 실시예 127로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 191을 얻었다. C₃₀H₃₂N₄O₃S에 대한 HRMS 계산치: 528.2195; 실측치 529.2265 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ] 메틸 ]-6-아이오도-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 192)

실시예 74(647 mg, 0.82 mmol)를 13 ml DCM 중에 용해시킨 후, TFA(188 μl, 2.46 mmol, 3 eq.) 및 포름산(356 μl, 9.43 mmol, 11.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 214시간 동안 교반한 후, 탄산칼륨(1.99 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 DCM(2x70 ml)로 추출하고, 유기상(MgSO₄)을 건조시키고, 증발시켜 실시예 192를 얻었다. C₃₀H₄₂IN₅O₄Si에 대한 HRMS 계산치: 691.2051; 실측치 692.2155 [(M+H) 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(4- 옥소피리도[3,2-d]피리미딘 -3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 193)

시약으로서 3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 193을 얻었다. C₃₀H₃₇N₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 547.2795; 실측치 548.2870 [(M+H) 형태].

■ 3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(실시예 194)

시약으로서 실시예 193으로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 194를 HCl 염으로서 얻었다. C₂₅H₂₉N₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 447.227; 실측치 448.2365 [(M+H)⁺ 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4-[(6- 클로로 -4-옥소- 피리도[3,2-d]피리미딘 -3-일)메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 195)

시약으로서 6-클로로-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 195를 얻었다. C₃₀H₃₆ClN₅O₅에 대한 HRMS 계산치: 581.2405; 실측치 604.2239 [(M+Na) 형태].

■ 6- 클로로 -3- [[4-하이드록시-1-[(3R,4R) -3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(실시예 196)

시약으로서 실시예 195로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 196을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₅H₂₈ClN₅O₃에 대한 HRMS 계산치: 481.1881; 실측치 482.1949 [(M+H)⁺ 형태].

■ 3차-부틸 ( 3R,4R )-4-[4- 하이드록시 -4-[(6- 메톡시 -4-옥소- 피리도[3,2-d]피리미딘 -3-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트( 실 시예 197)

시약으로서 6-메톡시-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온 및 제조물 R1c로 시작하여 일반 절차 5를 사용하여, 실시예 197을 얻었다. C₃₁H₃₉N₅O₆에 대한 HRMS 계산치: 577.29; 실측치 578.2976 [(M+H) 형태].

■ 3-[[4- 하이드록시 -1-[( 3R,4R )-3- 페닐피페리딘 -4-카르보닐]-4- 피페리딜 ]메틸]-6-메톡시-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(실시예 198)

시약으로서 실시예 197로 시작하여 일반 절차 6을 사용하여, 실시예 198을 HCl 염으로서 얻었다. C₂₆H₃₁N₅O₄에 대한 HRMS 계산치: 477.2376; 실측치 478.2458 [(M+H)⁺ 형태].

약리학적 연구

실시예 A: 형광 강도(FLINT) 판독에 의한 USP7의 억제의 평가

USP7 활성을 기질로서 로다민-110 c-말단 표지된 유비퀴틴(Viva Biosciences)을 이용하여 측정하였다. USP7과의 인큐베이션은 로다민-110의 방출을 초래하여 USP7 활성의 연속 측정에 사용될 수 있는 형광에서의 증가를 유도한다.

USP7 반응을 384 웰 흑색 고형 저 결합 플레이트(Corning #3575)에서 50　μL 부피로 수행하였다. 반응 완충액은 100　mM Bicine pH 8.0, 0.01% TritonX100, 1 mM TCEP, 및 10% DMSO로 구성되었다.

0.25　nM His-His-USP7(aa208-560, [C315A])을 30℃에서 60분 동안 화합물(최종 농도 10% DMSO)과 함께 인큐베이션하였다. 이후, 500　nM 유비퀴틴-로다민-110 기질의 첨가로 반응을 개시시켰고, 플레이트를 21분 동안 3분마다 판독하여 로다민-110의 방출을 측정하였다. 형광 강도(FLINT) 판독을 Biomek Neo 플레이트 판독기(Ex.485 nm, Em.535 nm)를 이용하여 측정하였다.

증가하는 용량의 화합물의 억제는 'DMSO 단독'과 '전체 억제' 대조군(USP7 없음) 사이에 확립된 동역학 속도에 비한 동역학 속도에서의 감소 백분율로 표현하였다. 동역학 속도에서 50% 감소를 발생시키는 억제 농도(IC₅₀)를 4-파라미터 로지스틱 모델(S자 형태 용량-반응 모델)을 이용한 XL-Fit에서 11-포인트 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.

하기 표 1에 제시된 결과는 본 발명의 화합물이 USP7 단백질과 상기 기재된 형광 펩티드 사이의 상호작용을 억제하는 것을 제시한다.

실시예 B: 시험관 내 세포독성

세포독성 연구를 MM1S 다발골수종 종양 세포주에서 수행하였다. 세포를 마이크로플레이트 상에 분배하고, 96시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이후, 세포 생활력을 비색 검정, 미세배양 테트라졸륨 검정(Microculture Tetrazolium Assay)Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량하였다.

결과를 IC₅₀(세포 생활력을 50% 만큼 억제하는 화합물의 농도)으로 표현하였고, 하기 표 1에 제시된다.

결과는 본 발명의 화합물이 세포독성임을 제시한다.

표 1: MM1S 세포에 대한 USP7 억제 및 세포독성의 IC ₅₀

NT: 시험되지 않음

실시예 C: 생체 내에서의 항-종양 활성

본 발명의 화합물의 항-종양 활성을 다발골수종 및/또는 급성 림프모구 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다. 인간 종양 세포를 면역억제 마우스에 피하 이식하였다. 종양 부피(TV)가 약 200 mm³에 도달한 경우, 마우스를 3주 동안 5일 동안 하루에 1회/2일 휴지로 다양한 화합물로 경구 처리하였다. 종양 질량을 처리 시작으로부터 매주 2회 측정하였다.

본 발명의 화합물은 처리 기간 종료시 TGI(종양 성장 억제)로 표현되는 항-종양 활성을 나타낸다. TGI는 하기와 같이 정의된다:

여기서,

Dx에서의 DTV(델타 종양 부피) = (Dx에서의 TV) - (각각의 동물에 대한 무작위화에서의 TV).

실시예 D: 약학적 조성물: 정제

5　mg의 용량의 실시예 1 내지 198로부터 선택된 화합물을 함유하는 1000개의 정제 5 g

밀 전분 20 g

옥수수 전분 20 g

락토스 30 g

마그네슘 스테아레이트 2 g

실리카 1 g

하이드록시프로필셀룰로스 2 g

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:

상기 식에서,
_◆ R₁은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
_◆ R₂는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
_◆ R₃는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬, -C(O)-R₈ 기, -C(O)-OR₈ 기를 나타내고,
_◆ n은 0, 1 또는 2와 같은 정수이고,
_◆ W는
기를 나타내고, 여기서
^■ A는 헤테로아릴 고리를 나타내고,
^■ X는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
^■ R₄는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알키닐기, -Y₁-NR₆R₇ 기, -Y₁-OR₆ 기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬기, 옥소기, -Y₁-Cy₁ 기, -Cy₁-R₇ 기, -Cy₁-OR₇ 기, 또는 -Y₁-NR₆-C(O)-R₇ 기를 나타내고,
^■ R₅는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 시아노기, 또는 -하이드록시(C₁-C₆)알킬기를 나타내고,
^■ R₆는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 또는 -Y₂-Si[(C₁-C₄)알킬]₃기를 나타내고,
^■ R₇은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 또는 -Y₂-Cy₂ 기를 나타내고,
^■ Y₁ 및 Y₂는 서로 독립적으로 결합 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₄)알킬렌기를 나타내고,
_◆ R₈은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타내고,
_◆ Cy₁ 및 Cy₂는 서로 독립적으로 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 또는 인다닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노-사이클릭 또는 융합된 바이-사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리원을 함유하는 임의의 모노-사이클릭 또는 융합된 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 임의의 비-방향족 모노-사이클릭 또는 융합된 바이-사이클릭 기를 의미하는 것으로 이해되며,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알키닐, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬, -Y₁-OR', -Y₁-NR'R", -Y₁-S(O)_m-R', 옥소(또는 적절한 경우 N-옥시드), 니트로, 시아노, -C(O)-R', -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -Y₁-NR'-C(O)-R", -Y₁-NR'-C(O)-OR", 할로겐, 사이클로프로필, 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기로 치환될 수 있는 피리디닐로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있고,
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지형 하이드록시(C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬기, 페닐기, 사이클로프로필메틸기, 테트라하이드로피라닐기를 나타내거나,
(R', R") 쌍의 치환기는 이를 갖는 질소 원자와 함께 산소 및 질소로부터 선택되는 제2의 헤테로원자를 상기 질소에 더하여 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비-방향족 고리를 형성하는 것으로 이해되며, 당해의 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
m은 0, 1 및 2와 같은 정수인 것으로 이해된다.
제1항에 있어서, W가
기를 나타내고, 여기서 R₄, R₅ 및 A가 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, W가
기를 나타내고, 여기서 R₄, R₅ 및 A가 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 페닐기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 수소 원자를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R₃가 수소 원자, 메틸기, -CH₂-CH(CH₃)₂ 기, -CH₂-CF₃ 기, -C(O)-CH₃ 기, -C(O)-CH(CH₃)₂ 기, -C(O)-CH₂-C(CH₃)₃ 기, 또는 -C(O)-OC(CH₃)₃ 기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R₄가 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C₂-C₆)알키닐기, -Y₁-NR₆R₇ 기, -Y₁-OR₆ 기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬기, -Y₁-Cy₁ 기, -Cy₁-R₇ 기, 또는 -Cy₁-OR₇ 기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R₅가 수소 원자, 아이오딘 원자, 염소 원자, 메틸기 또는 -CH₂-OH 기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R₆이 수소 원자, 메틸기, 또는 -(CH₂)₂-Si(CH₃)₃ 기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R₇이 수소 원자, 메틸기 또는 -CH₂-Cy₂ 기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
- 3차-부틸 (3S,4S)-4-({4-하이드록시-4-[(4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;
- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-하이드록시-4-{[4-옥소-7-(피리딘-2-일)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;
- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-하이드록시-4-{[7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;
- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-하이드록시-4-{[1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;
- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;
- 3차-부틸 (3R,4R)-4-[(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐피페리딘-1-카르복실레이트;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 5-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-(피리딘-2-일)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 7-(4-플루오로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-(3-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 7-(4-플루오로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 7-(3-클로로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 7-(4-클로로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 7-(3-클로로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 7-(4-클로로페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-메틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 7-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-(2-메틸프로필)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-플루오로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- (3R,4R)-4-[(4-하이드록시-4-{[1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-1,1-디메틸-3-페닐피페리디늄;
- 3-[(4-하이드록시-1-{[(3R,4R)-1-(2-메틸프로파노일)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(3-메톡시페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(3-클로로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-아세틸-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-(4-클로로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
- 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3,3-디메틸부타노일)-3-페닐피페리딘-4-일]카르보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-7-페닐-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온인 화합물.
제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 이를 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키고, 이를 하기 화학식 (V)의 에폭시드 화합물로 추가로 전환시키고, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 추가로 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (I-a)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (I/a)의 화합물을 이후 필요에 따라 R₃'기를 제거하는 반응으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (I-b)의 화합물을 생성시키고, 화학식 (I/b)의 화합물을 이후 필요에 따라 화학식 R₃"-Cl의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 (I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식 (I-c)의 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하며,
화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하는 화학식 (I/a) 내지 (I/c)의 화합물은 이후 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 선택적으로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
상기 기재된 방법의 과정 동안의 적절하다고 간주되는 임의의 순간에, 시작 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노...)는 합성에 의해 요구되는 대로 보호될 수 있고, 이후에 탈보호되고, 관능화될 수 있는 것으로 이해되는 방법:

상기 식에서, R₃'는 -C(O)-OR₈ 기를 나타내고, R₃"는 선형 또는 분지형(C₁-C₆)알킬기, 선형 또는 분지형 할로(C₁-C₆)알킬, 또는 -C(O)-R₈ 기를 나타내며, n, R₁, R₂, R₈및 W는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 약학적 조성물.
제13항에 있어서, 아폽토시스-촉진 및/또는 항-증식 제제로 사용하기 위한 약학적 조성물.
제14항에 있어서, 암 및 자가면역 및 면역계 질병의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
아폽토시스-촉진 및/또는 항-증식 제제로 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제13항에 따른 약학적 조성물의 용도.
암 및 자가면역 및 면역계 질병의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제13항에 따른 약학적 조성물의 용도.
방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제13항에 따른 약학적 조성물의 용도.
방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물과 유전자독성 제제, 유사분열독, 항-대사물질, 프로테아솜 억제제, 키나제 억제제, 단백질-단백질 상호작용 억제제, 면역조절물질, E3 리가제 억제제, 키메라 항원 수용체 T-세포 요법제 및 항체로부터 선택되는 항암제의 조합물.
하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제22항에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
제22항에 있어서, 암의 치료에서 사용하기 위한 조합물.
암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제22항에 따른 조합물의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법을 필요로 하는 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.