KR20210102285A - 약학적 화합물 및 유비퀴틴 특이적 단백질분해효소 19 (usp19)의 억제제로서의 사용 - Google Patents

약학적 화합물 및 유비퀴틴 특이적 단백질분해효소 19 (usp19)의 억제제로서의 사용 Download PDF

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Abstract

USP19 억제제, USP19 억제제 화합물을 사용하는 비만, 대사증후군, 및/또는 당뇨병의 치료 방법, 및 비만, 대사증후군, 및/또는 당뇨병 치료를 위한 방법에 사용되는 화합물에 관한 것이다. 또한 USP19 억제제 화합물로 악액질 또는 근감소증과 같은 근위축증을 치료하기 위한 방법, 및 근위축증 치료를 위한 방법에 사용하는 상기의 화합물에 관한 것이다.

Description

약학적 화합물 및 유비퀴틴 특이적 단백질분해효소 19 (USP19)의 억제제로서의 사용
본 발명은 유비퀴틴 특이적 단백질분해효소 19(ubiquitin specific protease 19; USP19)의 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
지난 10년 동안, 단백질 유비퀴틴화는 단백질 분해, 유전자 발현, DNA 회복, 면역 반응, 신진대사 또는 세포 주기 조절을 포함한 수많은 세포 과정에서 역할을 가지는 중요한 번역후 변형으로 떠올랐다. 유비퀴틴 프로테아솜 시스템(Ubiquitin Proteasome System; UPS)의 조절장애는 암(Hoeller D. et al., Nat. Rev. Cancer (2006), 6, 776-788), 면역 및 염증 관련 의학적 조건(Wang J. et al., J. Cell Immol. (2006), 3, 255-261; Corn J. et al., Nat. Struct. & Mol. Biol. (2014), 21, 297-300; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68)과 바이러스 감염(Gao et al., J. Physiol., Pharmacol. (2006), 84, 5-14), 신진대사 또는 신경퇴행성 질환(Loosdregt J. et al., Immity (2013), 39, 259-271; Rubinsztein D., et al., Nature (2006), 443, 780-786)을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 인간 질병의 발병을 시사해왔다.
외투세포 림프종(AML) 및 다발성 골수종(MM)의 치료를 위한 프로테아좀 억제제 Velcade® (보르테조밉, bortezomib) 또는 Kyprolis® (카필조밉, carfilzomib)의 승인 및 임상적 성공은 약리학적 개입에 적합한 암 표적으로서 UPS를 검증했다. 그러나, 비록 효과적이지만, 그것들의 임상적 효용성은 낮은 선택성과 급성 독성 문제로 인해 엄격하게 제한되었다. 26S 프로테아솜을 억제함으로써, 현재 프로테아솜 억제제는 암과 정상 세포의 단백질 분해를 무차별적으로 저해하고 낮은 치료수를 특징으로 한다. 상기 문제를 극복하기 위한 유망한 대안적 접근법은 프로테아솜의 UPS업스트림을 목표로 하는 것일 수 있다. 예를 들어 유비퀴틴 특이적 단백질분해효소(Ubiquitin Specific Proteases; USP)의 수준에서, 유비퀴틴(Ub) 접합/탈접합 기구를 간섭하는 것은 향상된 특이성과 감소된 독성 프로파일을 가진 개선된 치료법을 개발할 수 있다.
상기 USP들은 현재까지 60 종류 이상이 보고되있는 탈유비퀴틴화 효소(deubiquitinating enzymes, DUBs) 계열 군의 가장 큰 서브패밀리이다 (Komander D. et al., Nat. Rev. Mol. (2009), 10, 550-563; Clague M. et al., Physiol. Rev. (2013), 93, 1289-1315). 상기 UPS들은 일반적으로 특정 표적 기질에서 Ub를 제거하는 촉매 작용을 하는 시스테인 단백질분해효소로, 따라서 프로테아솜에 의한 저하를 방지하거나, 또는 활성화 및/또는 세포 이하의 국소화를 통제한다(Colland F. et al., Biochimie (2008), 90, 270-283; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68). 상기 USP들이 종양유전자와 종양억제제를 포함한 인간 질병의 발병에 관여하는 수많은 단백질의 안정과 활성화를 조절하다는 것은 이제 잘 확립되었다. 이와 같이, 상기 USP들은 약리학적 개입을 위한 새롭고 매력적인 목표 단계를 나타낸다.
모든 USP 중에서, USP19는 암, 면역 항바이러스 반응과 신경퇴화, 퇴행성 질환을 포함하지만 이에 국한되지 않는 병리학적 조건에 대한 여러 가지 중요한 경로와 연관되어 있기 때문에 중요한 구성원이다. USP19는 크기가 145.65 kDA인 표준 염기배열(isoform 1)과 함께 71.09 kDA (isoform 2)에서 156.03 kDA (isoform 5)까지 길이가 다양한 이형체(isoform)로 표현한다(iprot.org). USP19의 세포 국소화는 세포질일 수도 있고 소포체일 가능성이 높다(Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776). 소포체에 위치한 USP19는 소포체-관련 분해(endoplasmic reticulum-associated degradation; ERAD) 경로의 핵심 구성요소이다(Hassink B. et al., EMBO J. (2009), 10, 755-761; Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776). 특히, USP19는 세포질로 역전사된 ERAD 기질을 구하는 단백질 품질 관리 시스템의 후반 단계와 관련이 있다. 상기 USP19는 또한 E3 리가아제(ligases)인 MARCH6 및 HRD1의 안정성을 조절하는 것으로 입증되었다(Nakamura N. et al., Exp. Cell Res. (2014), 328, 207-216; Harada K. et al., Int. J. Mol. Sci. (2016), 17, E1829). 또한, 최근 USP19는 다양하고 잠재적으로 중요한 단백질 기질의 안정화에 관련되어 있다. 예를 들어, USP19는 저산소 조건 아래에서 HIF1α를 분해를 막기 위해 SIAH 단백질과 상호작용한다(Alt M. et al., J. Biol. Chem. (2012), 287, 1962-1969; Velasco K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2013), 433, 390-395). USP19는 또한 p27Kip1 사이클린-의존 키나아제의 규제에 관련하는 KPC1 유비퀴틴 리가아제를 안정화시킨다(Lu Y. et al., Mol. Cell Biol. (2009), 29, 547-558). RNAi에 의한 USP19의 녹아웃은 p27Kip1 축적과 세포 증식의 억제를 이끌어낸다 (Lu L. et al., PLoS ONE (2011), 6, e15936). USP19는 또한 c-IAP1 및 c-IAP2를 포함한 세포사멸(apoptosis) 억제제(IAP)와 상호 작용하는 것으로 밝혀졌다(Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387). USP19의 녹다운은 이러한 c-IAP의 총 단계를 감소시키는 반면, 과발현은 BIRC2/cIAP1 및 BIRC3/cIAP2의 단계를 모두 증가시킨다. USP19의 녹다운은 또한 BIRC2/cIAP1 및 BIRC3/cIAP2 의존적 방법에서 카스파제 활성화와 세포사멸을 유도하는 TNFα를 증진한다. 저산소증 반응과 ER 자극 조절에 일부 직접 관여하는 것 외에도, 최근 USP19는 Beclin-1을 탈유비퀴틴화 함으로써, I형 인터페론 신호 전달(IFN, 항바이러스 면역 반응)의 음성 조절기 및 자가포식(autophagy)의 양성 조절기로도 관여하고 있다. USP19는 Beclin-1의 K-11 연계 유비퀴틴 체인을 라이신 437에서 제거함으로써 번역 후 단계에서 Beclin-1을 안정화시키는 것으로 확인되었다(Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880). Beclin-1 의존적 방법에서 RIG-I-MAVS 상호작용을 차단하면서, USP19는 I형 IFN 신호 전달 경로는 부정적으로 규제한다. USP19 또는 Beclin-1의 고갈은 자가포식 유동을 억제하고 세포 항바이러스 면역뿐만 아니라 I형 IFN 신호 전달을 촉진한다(Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880; Cui J. et al., Autophagy (2016), 12, 1210-1211). 최근의 연구 결과는 또한 USP19가 TRAF3 기질을 조절함으로써 세포 항바이러스성 I형 IFN 신호 전달에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 것을 보여준다(Gu Z. et al., Future Microbiol. (2017), 12, 767-779). USP19는 또한 최근에 LRP6 보조수용체를 안정함으로써 Wnt 신호 전달 경로에 관련이 있음을 보여주고(Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083), HDAC1 및 HDAC2 단백질을 조절함으로써 DNA 회복 과정, 특히 염색체 안정성과 완정성에도 관련이 있음을 보여준다(Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208).
암 및 관련 질환 외에도, USP19는 근육 소모 증후군 및 기타 골격근 위축 장애에서 유전자 녹아웃 연구와 연계되어 있다(Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700, 각각 참조로써 여기에 포함된다. 악액질 같은 질환과 관련된 근육 소모는 삶의 질과 치료에 대한 반응을 손상시키는 것으로 알려져있고, 암 환자의 질병성과 사망률을 증가시킨다. 근육 소모는 또한 HIV/AIDS, 심부전, 류머티스 관절염 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 다른 심각한 질병과도 관련이 있다(Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923). 근육 소모는 노화의 두드러진 특징이기도 하다.
상기 병리학적 질환 외에도, USP19는 α-시뉴클린 또는 단백질, 아탁신3, 헌팅톤을 포함하는 폴리글루타민과 같은 중요한 기질을 조절함으로써 프리온성 전염병 및 파킨스병을 포함하지만 이에 국한되지 않는 퇴행성 질환의 병리 발생에도 영향을 미칠 수 있다(He W. et al., PLoS ONE (2016), 11, e0147515; Bieri G. et al., Neurobiol Dis. (2018), 109B, 219-225). USP19의 활성을 통한 코로닌 2A(CORO2A)의 조절은 레티노산 수용체(RAR)의 전사억제 활동에 영향을 미치는 것을 나타났으며, USP19도 RAR 매개 지방생성의 조절에 관여할 수 있음을 시사한다(Lim K. et al., Oncotarget (2016), 7, 34759-34772).
인간 병리학에 관련된 수많은 단백질과 USP19 사이에 확립되고 계속 증가하는 관련성은 USP19의 작은 분자 억제제가 광범위한 치료상의 적용으로 인간 건강에 유익하다는 것을 보여준다. 그러나 알려진 한, USP19를 대상으로 하는 억제제는 보고되지 않았으며, 그러므로 약물 유사 잠재성을 가진 억제제의 식별은 가장 중요하고 높은 우선 순위로 남아있다.
요약
첫 번째 측면에서, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체(tautomer), 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
*
Figure pct00001
여기서
R1은 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C4-C10 알킬사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C6-C10 아킬아릴, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로사이클로알킬, NRaRb, NRaCH2Rb, ORa, 또는 OCH2Ra이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CF3, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C6-C9 아릴알킬, 및 선택적으로 치환되는 C2-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 및 여기서 R1이 NRaCH2Rb일 때, 메틸렌 그룹은 선택적으로 CF3로 치환될 수 있고, 또는 여기서 R1이 NRaRb이고 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 N와 함께 선택적으로 치환되는 C2-C9 헤테로사이클을 형성하고;
R2 및 R3는 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 그들이 부착되는 탄소에C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
X는 부재하거나, C, CR4a, CR4aR4b, N, NR4a, 또는 C=O이고,
여기서 R4a 및 R4b은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택되고;
또는 여기서 R4a 및 R4b는 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
Y는 C, CR5, CR5R6, N, NR5, 또는 O이고,
여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C6-C9 아릴알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R'', NS(O)R'R'', SO2R', C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 여기서 R5이 NR'R''일 때, R' 및 R''는 그들이 부착되는 질소를 포함하여 선택적으로 치환되는 C3-6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
또는 여기서 R5 및 R6은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
Z는 질소, NR7, C, CR7, CR7R8, 또는 C=O이고,
여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이고, 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 이종 원자(heteroatom)와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
또는 여기서 R7 및 R8은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
M은 부재하거나, C, CR13 또는 CR13R14이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 또는 여기서 R13 및 R14은 그들이 부착되는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고; 및
A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고;
D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9이고,
G는 부재하거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
여기서 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, CF3, 및 OR*로부터 선택되고, 여기서 R*는 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 예를 들면 선택적으로 치환되는 C-C3-C6 헤테로사이클로알킬이 있고,
E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
여기서 R10는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)RxRy, S(O)(Rx)NRy으로부터 선택되고,
여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, COOH, 아미도, 시아노, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨으로부터 선택되고, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
또는 A, D, E 및 G가 모두 부재하고, 및 X, Y, Z 및 M은 상기에 정의되어 있고, 및
선택적으로 여기서 X 및 M 이 모두 부재하고, 또는
선택적으로 여기서 Y 및 Z가 선택적으로 치환되는 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 축합 고리를 함께 형성하고 또는 Z 및 M이 선택적으로 치환되는 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로 아릴 축합 고리를 함께 형성한다.
두 번째 측면에서, 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서 Q는 CR11, 또는 CR11R12, NR11 또는 O으로부터 선택되고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소, OH, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, C4-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 여기서 R11 및 R12는 그들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C5 카보사이클을 함께 형성하고,
및 여기서 X, Y, Z 및 M은 각각 존재하며 상기에 정의되어 있고, 여기서 상기 QXYZM 고리는 지방족 또는 방향족이고, 바람직하게는 지방족이고;
및 여기서 R1, R2, 및 R3는 상기에 정의되어 있다.
세 번째 측면에서, 상기 첫 번째 및 두 번째 측면에 따른 화합물로 이루어진 약학적 조성물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 제공한다.
USP19는 암 및 종양성 질환을 포함하는 (그러나 이에 국한되지 않는) 수많은 질병과 질환과 연관되어 있다. RNAi에 의한 USP10의 녹아웃은 p27Kip1 축적과 세포 증식의 억제를 이끌어낸다 (Lu L. et al., PLoS ONE (2011), 6, e15936). USP19는 또한 c-IAP1 및 c-IAP2를 포함한 세포사멸(apoptosis) 억제제(IAP)와 상호 작용하는 것으로 밝혀졌다(Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387). USP19의 녹다운은 이러한 c-IAP의 총 단계를 감소시키는 반면, 과발현은 BIRC2/cIAP1 및 BIRC3/cIAP2의 단계를 모두 증가시킨다. USP19의 녹다운은 또한 BIRC2/cIAP1 및 BIRC3/cIAP2 의존적 방법에서 카스파제 활성화와 세포사멸을 유도하는 TNFα를 증진한다. USP19는 또한 최근에 LRP6 보조수용체를 안정함으로써 Wnt 신호 전달 경로에 관련이 있음을 보여주고(Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083), HDAC1 및 HDAC2 단백질을 조절함으로써 DNA 회복 과정, 특히 염색체 안정성과 완정성에도 관련이 있음을 보여준다(Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208).
본 발명은 상기 첫 번째 측면과 관련하여 설명된 USP19 억제제 화합물이 암 세포선에서 세포 투과성과 잠재적 표적 결합(target engageme)을 나타내는 것에 대해 상세히 설명한다. 암 세포에서 세포 투과성과 표적 결합은 근육 세포에서 관찰되는 것과 유사하다. 본 발명에서 증명한 바와 같이, USP19 억제제는 근육 소모에서 잠재적인 in vivo 치료 효과를 나타낸다. 그러므로, 더 나아가, 유사한 표적 결합이 암 세포에서 관찰된 이후로, USP19와 상기에서 설명한 종양 유발 과정의 연관성 덕분에, 약리학적 USP19 억제제는 암에서 치료 효과를 발휘하데 효과적일 것이라고 기대된다.
또한 in vivo 연구는 USP19 유전자가 결핍된 생쥐(USP10 KO 생쥐)는 고지방 식단을 먹였을 때 지방 질량이 감소했음을 입증했다(Coyne E, et al. Diabetologia. 2018 Nov 1. doi: 10.1007/s00125-018-4754-4., 참조로써 여기에 포함된다). USP19 KO 생쥐는 또한 고지방 식단을 먹였을 때 더 나은 포도당 내성 및 더 높은 인슐린 민감도를 나타내었다.
상기의 유전자 녹아웃 연구들은 USP19와 인슐린 민감성 사이의 연관성뿐만 아니라, USP19와 비만 사이의 연관성도 설명한다. 그러나, in vivo 연구는 USP19의 약리학적 억제제는 비만 치료에 효과적인 접근법임을 입증하는 것을 설명하지 못했다. 마찬가지로, in vivo 연구는 USP19의 약리학적 억제제가 인슐린 민감도를 증가시키는 데 효과적일 수 있다는 것을 입증하지 못했다.
USP19는 또한 근위축증, 근육 소모 증후군 및 기타 골격근 위축 장애에 관련되어 있다(Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700). 이것은 예를 들어 USP19-침묵이 근발생을 유도하고 근섬유 단백질의 발현을 촉진한다는 것을 증명하는 연구에 의해 뒷받침되었다(Sundaram P. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2009), 297, E1283-90; Ogawa M. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 41455-41465; Ogawa M. et al., J. Endocrinol. (2015), 225, 135-145).
녹아웃 연구들은 USP19유전자가 결핍된 생쥐는 폐용 위축의 모델인 신경 제거에 대응 할뿐만 아니라, 근육 위축의 일반적인 조직적 원인인 글루코코르티코이드계(glucocorticoids)에 대응하여 근육 소모에 저항한다는 것을 입증한다(Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898, 참조로써 여기에 포함된다).
상기의 유전자 녹아웃 연구들은 USP19와 근위축증 사이의 연관성을 설명한다. 그러나, in vivo 연구는 USP19의 약리학적 억제제가 근육 소모 질환들(예를 들어, 악액질 및 근감소증)의 치료에 효과적인 접근법임을 입증하는 것을 설명하지 못했다.
본 발명은, 첨부된 실험예에서 제시한 바와 같이, USP19 억제제를 사용한 약리학적 치료가 야생형 in vivo 모델에서 치료 효과를 유도할 수 있다는 것을 처음으로 입증한다.
특히, USP19 억제제가 in vivo 모델에서 지방 침박을 감소시키는 것을 처음으로 입증하였고, 이것은 USP19 억제제가 비만에 효과적인 치료제라는 것을 보여준다.
마찬가지로, 본 발명은 USP19 억제제가 근위축증의 in vivo 모델에서 근육량 손실을 감소시킬 수 있다는 것을 처음으로 입증하였다.
마찬가지로, 본 발명은 포도당에 대한 개선된 반응을 나타내어, USP19 억제제가 인슐린 저항성 증상을 치료할 수 있다는 것을 처음으로 입증하였다.
나아가, 본 발명의 다른 측면에서 비만 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제를 제공한다. 본 발명의 다른 측면에서 근위축증 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제를 제공한다. 본 발명의 다른 측면에서 인슐린 저항성 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제를 제공한다. 본 발명의 다른 측면에서 제 II형 당뇨 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제를 제공한다. 본 발명의 다른 측면에서, 암 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서 USP19억제제의 유효량이 필요한 대상에서 투여하는 것으로 구성된 암, 비만, 인슐린 저항성, 제 II형 당뇨, 및/또는 근위축증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 선택적으로 USP19 활동을 억제할 수 있다. 하기 실험예는 USP19 활성을 잠재적으로 억제하는 화합물은 효과적인 치료 화합물이 될 수 있다는 것을 입증한다. 따라서 본 발명의 상기 화합물은 치료의 방법으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물을 이용한 치료를 위해서 적합한 지시는 하기를 포함한다: 암 및 종양성 질환의 예방 및 치료; 예를 들어 항바이러스 면역 반응을 촉진하는 면역 및 염증성 질환; 예를 들어 악액질 및 근감소증인, 근위축증의 예방 및 치료; 비만의 예방 및 치료; 예를 들어 당뇨병인, 인슐린 저항성의 예방 및 치료; 파킨슨 병과 기타 프리온계 질환을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물, 또는 본 발명의 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 치료에 사용하기 위해 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 암을 예방하거나 치료하는 방법으로 사용하기 위해 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다. 어떤 바람직한 구현예에서 치료하는 암은 유방암이나 신경성 방광종이다.
본 발명의 다른 측면에서, 선택적으로 악액질 또는 근감소증인, 근위축증을 예방하거나 치료하는 방법으로 사용하기 위해 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 비만을 예방하거나 치료하는 방법으로 사용하기 위해 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 인슐린 저항성을 예방하거나 치료하는 방법으로 사용하기 위해 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 제 II형 당뇨를 예방하거나 치료하는 방법으로 사용하기 위해 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 파킨슨 병을 예방하거나 치료하는 방법으로 사용하기 위해 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것으로 구성된 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것으로 구성된 근위축증 치료 방법을 제공한다.
*본 발명의 다른 측면에서, 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른 화합물 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것으로 구성된 파킨슨병 치료 방법을 제공한다.
상기 화합물은 단일요법 또는 방사선 및/또는 추가 치료제와의 병용 치료로 사용될 수 있다.
본 발명에서 제공하는 화합물의 다른 바람직한 구현예는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 걸쳐, 및 특히 실시예에서 나타난다. 특히 바람직한 것은 실험에서 더 큰 활성을 가진 명명된 화합물들이다. 더 높은 활성을 가진 화합물들은 더 낮은 활성을 가진 화합물들보다 선호된다.
본 발명에서 정의하는 각각의 측면과 구현예는, 그 반대의 경우가 아니라면, 다른 측면 또는 다른 구현예와 결합할 수 있다. 특히 바람직하거나 또는 유리하다고 가진다고 표시된 특성은 다른 특성 또는 바람직하거나 또는 유리하다고 나타낸 다른 특성과 결합할 수 있다.
도 1은 전경골 근육량에 대한 USP19 억제제의 효과에 대해 나타낸 것으로, 도1A는 USP19 억제제 화합물 ADC-141 또는 용매로 치료한 쥐의 전경골 양(mg)을 나타낸 것으로, 질량은 좌골신경제거(DEN)을 받은 팔다리 및 신경분포 팔다리(INN)의 근육에 대해 주어진다. 도 1B는 USP19 억제제(ADC-141)로 및 용매로 치료한 쥐에서 신경 제거의 결과로 전경골 근육량의 감소율을 나타낸 것으로, 백분율는 같은 쥐의 신경분포 팔다리로부터 근육량의 비율을 계산한 것이다. 도 1C는 USP19 억제제(ADC-141)로 치료한 쥐 및 용매로 치료한 쥐에서 신경 제거의 결과로 전경골 근육량(mg)의 감소를 나타낸 것이다. P <0.025.
도 2는 비복근 양에서 USP19 약학적 억제의 효과에 대한 것으로, 도 2A는 USP19 억제제 화합물 ADC-141 또는 용매로 치료한 쥐로부터 비복근 양 (mg)을 나타낸 것으로, 질량은 좌골신경제거(DEN)을 받은 팔다리 및 신경분포 팔다리(INN)의 근육에 대해 주어진다. 도 2B는 USP19 억제제(ADC-141) 및 용매로 치료한 쥐에서 신경 제거의 결과로 비복근 양의 감소율을 나타낸 것으로, 백분율은 같은 쥐의 신경분포 팔다리로부터 근육량의 비율을 계산한 것이다. 도 2C는 USP19 억제제(ADC-141) 치료한 쥐 및 용매로 치료한 쥐에서 신경 제거의 결과로 비복근 양 (mg)의 감소를 나타낸 것이다.
도 3a(A)는 뚱뚱한 쥐에서 USP19 약학적 억제의 효과를 나타낸 것으로, 부고환 지방 패드는 USP19 억제제(ADC-141) 및 용매로 치료한 쥐로부터 수집되었고,USP19 억제제로 치료한 쥐는 지방량에서 현저한 감소를 보여준다. 도 3a(B)는 간 질량에서 USP19 약학적 억제의 효과를 나타낸 것으로, 간은 용매 및 USP19로 치료한 쥐로부터 수집되었고, 간에서 약물 화합물의 축적 덕분에 간 질량의 증가가 관찰되었다. 도 3b(C)는 용매로 치료 통제한 DIO 쥐, USP19 억제제 5mg/kg ip BID, USP19 억제제 25mg/kg ip BID, 또는 양성 통제 리라글루티드 0.1mg/kg sc BID (각각 좌우 바들)에서 전체 체중의 변화율을 나타낸 것이고; 대조군, USP19 억제제 5mg/kg, USP19 억제제 25mg/kg, 및 리라글루티드 치료 쥐 (각각 좌우)에서 전체적인 제지방의 변화율은 도 3b(D) 및 체지방량의 변화율은 도 3b(E)에 나타내었다. ***p<0.001 vs 대조군
도 4는 식이요법 유도 비만 모델에서 쥐의 체성분 분석을 나타낸 것으로, USP19 억제제 ADC-141 또는 리라글루티드로 치료되었다. 모든 쥐에게 고지방 식단을 먹이고 나타낸대로 치료되었다. 총 조직량, 총 체지방, 및 신체 단백질 비율에 대한 결과가 측정되었고 사체의 재 비율 또한 측정되었다. 1일차 체중에서 치료 그룹간의 차이에 대해 평균이 보정되었다. 오차 막대는 SEM로 나타낸다. *** p<0.001, ** p<0.01.
도 5는 유방암, 신경성막종, 골격근 세포선에서 USP19 억제제의 세포 표적 결합(target engagement)를 나타낸 것으로, EC50은 농도 측정에 의해 결정되었다.
도 6은 비만 주의 경구 포도당 내성 시험(OGTT)에 대한 반응을 나타낸 것으로, 도 6A는 용매로 치료 통제된 쥐(원), USP19 억제제 5mg/kg ip BID(삼각형), USP19 억제제 25mg/kg ip BID(검정 원), 또는 양성 통제 리라글루티드 0.1mg/kg sc BID(다이아몬드)의 혈장 포도당 반응 타임라인; 대조군, USP19 억제제 5mg/kg ip BID, USP19 억제제 25mg/kg ip BID 및 리라글루티드 (각각 좌우로)에 대한 포도당 AUC (mM.hr)를 도 6B에 및 인슐린 AUC(ng.hr/ml)를 도6C에 나타낸 것이다. ** p<0.01 vs 대조군; ***p<0.001 vs 대조군.
본 발명에서 다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적인 기술을 가진 자에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 그러나, 용어의 의미와 범위는 명확해야하기 때문에, 만약 잠재적으로 모호한 경우, 본 발명에서 제공하는 정의가 사전 또는 외부의 정의 보다 우선시된다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 추가된 청구항에서 사용된 바와 같이, 다른 식으로 정의되지 않는 한, 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "알킬 그룹(alkyl group)"은, 예를 들어 1에서 4개, 1에서 6개, 1에서 8개, 또는 1에서 10개의 탄소 원자와 같이, 일반적으로 1에서 15개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 사슬 포화 탄화수소 치환기를 의미한다. "Cn 알킬" 그룹은 n개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 그룹을 나타낸다. 예를 들어, C1-C10 알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9또는 10개의 탄소 원자를 가진다. 상기 알킬 그룹에 부착은 탄소 원자를 통해 이루어진다. 상기 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(분지쇄 또는 비분지쇄), 헥실(분지쇄 또는 비분지쇄), 헵틸(분지쇄 또는 비분지쇄), 옥틸(분지쇄 또는 비분지쇄), 노닐(분지쇄 또는 비분지좨), 및 데실(분지쇄 또는 비분지쇄)를 포함한다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "알케닐 그룹(alkenyl group)"은 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 가지고 일반적으로 2에서 15개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 치환기를 의미한다; 예를 들어 2에서 4개, 2에서 6개, 2에서 8개, 2에서 10개의 탄소 원자이다. 상기 치환기의 예는 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "알키닐 그룹(alkynyl group)"은 하나 또는 그 이상의 삼중 결합을 가지고 일반적으로 2에서 15개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 치환기를 의미한다; 예를 들어 2에서 4개, 2에서 6개, 2에서 8개, 2에서 10개의 탄소 원자이다. 상기 치환기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐 및 4-부티닐을 포함한다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "헤테로알킬 그룹(heteroalkyl group)"은, 예를 들어 1에서 4개, 1에서 6개, 1에서 8개, 또는 1에서 10개의 원자와 같이, 일반적으로 1에서 15개의 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 사슬 포화 하이드로카빌(hydrocarbyl) 치환기를 의미하고, 여기서 적어도 하나의 원자는 이종원자(예를 들어, 산소, 질소, 또는 황)이고 나머지는 원자는 탄소 원자이다. "Cn 헤테로알킬" 그룹은 n개의 탄소 원자와 하나 또는 그 이상의 이종 원자를, 예를 들면 한 개의 이종원자를, 가지는 지방족 그룹을 나타낸다. 예를 들면, C1-C10 헤테로알킬 그룹은 하나 또는 그 이상의 이종 원자에, 예를 들면 한 개의 이종원자에, 덧붙여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9및 10개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 헤테로알킬 그룹에 부착은 탄소 원자 또는 이종 원자를 통해 이루어진다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "헤테로알케닐 그룹(hetoroalkenyl group)"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소이중 결합을 가지고 일반적으로 2에서 15개의 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 치환기를 의미한다; 예를 들어 2에서 4개, 2에서 6개, 2에서 8개, 2에서 10개의 원자이고, 여기서 적어도 하나의 원자는 이종원자(예를 들어, 산소, 질소, 또는 황)이고 나머지는 원자는 탄소 원자이다. "Cn 헤테로알케닐" 그룹은 n개의 탄소 원자와 하나 또는 그 이상의 이종 원자를, 예를 들면 한 개의 이종원자를, 가지는 지방족 그룹을 나타낸다. 예를 들면, C2-C10 헤테로알케닐 그룹은 하나 또는 그 이상의 이종 원자에, 예를 들면 한 개의 이종원자에, 덧붙여 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9및 10개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 헤테로알케닐 그룹에 부착은 탄소 원자 또는 이종 원자를 통해 이루어진다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "헤테로알키닐 그룹(hetoroalkynyl group)"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고 일반적으로 2에서 15개의 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 치환기를 의미한다; 예를 들어 2에서 4개, 2에서 6개, 2에서 8개, 2에서 10개의 원자이고, 여기서 적어도 하나의 원자는 이종원자(예를 들어, 산소, 질소, 또는 황)이고 나머지는 원자는 탄소 원자이다. "Cn 헤테로알키닐" 그룹은 n개의 탄소 원자와 하나 또는 그 이상의 이종 원자를, 예를 들면 한 개의 이종원자를, 가지는 지방족 그룹을 나타낸다. 예를 들면, C2-C10 헤테로알키닐 그룹은 하나 또는 그 이상의 이종 원자에, 예를 들면 한 개의 이종원자에, 덧붙여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9및 10개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 헤테로알키닐 그룹에 부착은 탄소 원자 또는 이종 원자를 통해 이루어진다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "카보사이클일 그룹(carbocyclyl group)"은 포화된 사이클릭(예를 들면, "사이클로알킬"), 부분적으로 포화된 사이클릭(예를 들면, "사이클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된(예를 들면, "아릴") 탄화수소 치환기를 의미하고, 상기 카보사이클일 그룹은 3에서 14개의 탄소 고리 원자를 포함한다("고리 원자"는 고리 또는 사이클릭 치환기의 고리를 형성하기 위해 서로 결합되는 원자이다). 카보사이클일은 단일 고리 (모노사이클릭) 또는 다환 고리 구조일 수 있다.
카보사이클일은 단일 고리 구조일 수 있고, 일반적으로 3에서 8개의 고리 원자를 가지고, 더욱 일반적으로 3에서 7개의 고리 원자를 가지고, 더욱 일반적으로 5에서 6개의 고리 원자를 가니다. 상기 단일 고리 카보사이클일의 예는 사이클로프로필 (사이클로프로파닐), 사이클로 부틸 (사이클로부타닐), 사이클로펜틸 (사이클로펜타닐), 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실 (사이클로헥사닐), 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 및 페닐을 포함한다. 그렇지 않으면 카보사이클일은 다환일 수 있다(예를 들면, 한 개 이상의 고리를 가질 수 있다). 다환 카보사이클일의 예는 가교, 축합, 및 스피로사이클릭 카보사이클일을 포함한다. 스피로사이클릭 카보사이클일에서, 하나의 원자는 두 개의 다른 고리에 공통적으로 있는다. 스피로사이클릭 카보사이클일의 예는 스피로펜타닐이다. 가교된 카보사이클일에서, 고리는 적어도 두 개의 공통 비-인접 원자를 공유한다. 가교된 카보사이클일의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 및 아다만타닐을 포함한다. 축합된 카보사이클일 시스템에서, 두 개 또는 그 이상의 고리는 함께 축합될 수 있고, 그러한 두 개의 고리는 하나의 공통된 결합을 공유한다. 두 개 또는 세 개의 축합된 고리 카보사이클일의 예는 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐 (테트랄리닐), 인데닐, 인다닐 (디하이드로인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 및 데칼리닐을 포함한다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "사이클로알킬 그룹(cycloalklyl group)"은 3에서 14개의 탄소 고리 원자로 이루어진 포화된 사이클릭 탄화수소 치환기를 의미한다. 사이클로알킬은 단일 탄소 구리일 수 있고, 일반적으로 3에서 8개의 탄소 고리 원자를 가지고 더욱 일반적으로는 3에서 6개의 고리 원자를 가진다. 사이클로알킬 그룹에 대한 부착은 사이클로알킬 그룹의 고리 원자를 통해 이루어진다. 단일 고리 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이다. 그렇지 않으면 사이클로알킬은 다환이거나 하나 이상의 고리를 가질 수 있다. 다환 사이클로알킬은 가교, 축합 및 스피로사이클릭 사이클로알킬을 포함한다.
본 명세서에서 "알킬사이클로알킬(alkycycloalkyl)"은 알킬 사슬을 통해 부착된 사이클로알킬 치환기를 지칭한다. 알킬사이클로알킬 치환기의 예는 사이클로헥실에탄을 포함하고, 여기서 사이클로헥산은 에탄 링커를 통해 부착된다. 다른 예는 사이클로프로필에탄, 사이클로부틸에탄, 사이클로펜틸에탄, 사이클로헵틸에탄, 사이클롭헥실메탈을 포함한다. "Cn" 알킬사이클로알킬에서, Cn은 알킬 사슬에서 및 사이클로알킬 고리에서 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 사이클로헥실에탄은 C8 알킬사이클로알킬이다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "아릴 그룹(aryl group)"은 5에서 14개의 탄소 고리 원자를 포함하는 방향족 카보사이클일을 의미하고, 선택적으로 5에서 8개, 5에서 7개, 선택적으로 5에서 6개의 탄소 고리 원자이다. "Cn 아릴" 그룹은 n개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C6-C10 아릴 그룹은 6, 7, 8, 9 및 10개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 그룹은 단일 고리 또는 다환 고리일 수 있다(즉, 한 개 이상의 고리를 포함할 수 있다.). 다환 방향족 고리의 경우, 다환 시스템에서 오직 하나의 고리만 불포화되어야 하고, 반면에 나머지 고리들은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 아릴 그룹에 대한 부착은 고리에 포함된 탄소 원자를 통해서 이루어진다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 아크리디닐, 인데닐, 인다닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
본 명세서에서 "아릴알킬(arylalkyl)"은 알킬 사슬을 통해 부착된 아릴 치환기를 지칭한다. 아릴알킬 치환기의 예는 벤질 및 페닐에탄/에틸벤젠을 포함하고, 여기서 에탄 사슬은 부착 지점에서 페닐 그룹에 연결된다. "Cn" 아릴알킬에서, Cn은 알킬 사슬에서 및 아릴 그룹에서 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 에틸벤젠은 C8 아릴알킬이다.
본 명세서에서 (단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "헤테로사이클일 그룹(heterocyclyl group)"은 총 3에서 14개의 고리 원자를 포함하는 포화된(즉, "헤테로사이클로알킬"), 부분적으로 포화된(즉, "헤테로사이클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된(즉, "헤테로아릴") 고리 구조를 의미하고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 이종원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 예를 들면, 헤테로사이클일 그룹은 1, 2, 3, 4 및 5개의 이종원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클일 그룹에 대한 부착은 고리에 포함되는 탄소 원자 또는/및 하나 또는 그 이상의 이종원자를 통해서 이루어질 수 있다. 헤테로사이클일은 단일 고리 (모노사이클릭) 또는 다환 고리 구조일 수 있다.
헤테로사이클일 그룹은 단일 고리일 수 있고, 일반적으로 3에서 7개의 고리 원자를 포함하고, 더욱 일반적으로 3에서 6개의 고리 원자를 포함하고, 및 더욱더 일반적으로 5에소 6개의 고리 원자를 포함한다. 단일 고리 헤테로사이클일의 예는 퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티오페닐 (티오퓨라닐), 디하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸일, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸일, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, (1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 (퓨라자닐) 또는 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하는) 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴 옥사티올릴, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 (아지닐), 피페리디닐, (피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐) 또는 피라지닐 (1,4-디아지닐)을 포함하는) 디아지닐, 피페라지닐, (1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,2,3-트리아지닐을 포함하는) 트리아지닐, (1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐 또는 1,4-옥사지닐을 포함하는) 옥사지닐, (1,2,3-옥사디아지닐, 1,2,4-옥사디아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 또는 1,3,5-옥사디아지닐을 포함하는) 옥사디아지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 싸이에피닐, 및 디아제피닐을 포함한다.
그렇지 않으면 헤테로사이클일 그룹은 다환일 수 있다(즉, 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다). 다환 헤테로사이클일 그룹의 예는 가교, 축합, 및 스피로사이클릭 헤테로사이클일 그룹을 포함한다. 스피로사이클릭 헤테로사이클일 그룹에서, 하나의 원자는 두 개의 다른 고리에 공통적으로 있는다. 가교된 헤테로사이클일 그룹에서, 고리는 적어도 두 개의 고통 비-인접 원자를 공유한다. 축합된 고리 헤테로사이클일 그룹에서, 두 개 또는 그 이상의 고리는 함께 축합될 수 있고, 그러한 두 개의 고리는 하나의 공통된 결합을 공유한다. 두 개 또는 세 개의 고리를 포함하는 축합된 고리 헤테로사이클일 그룹의 예는 인돌리지닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, (피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐, 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐을 포함하는) 피리도피리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 축합된 고리 헤테로사이클일 그룹의 다른 예는 인돌일, 이소인돌일(이소벤자졸릴, 슈도이소인돌릴), 인돌레니닐 (슈도인돌릴), 이소인다졸릴 (벤즈피라졸릴), (퀴놀리닐 (1-벤자지닐) 또는 이소퀴놀리닐 (2-벤자지닐)을 포함하는) 벤자지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, (신놀리닐 (1.2-벤조디아지닐) 또는 퀴나졸리닐 (1,3-벤조디아지닐)을 포함하는) 벤조디아지닐, (크로마닐 또는 이소크로마닐을 포함하는) 벤조피라닐, 벤조퓨라닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 및 (1,2-벤지옥사지닐 또는 1,4-벤지옥사지닐을 포함하는) 벤지옥사지닐과 같은 벤조-축합 헤테로사이클일 그룹을 포함한다.
본 명세서에서(단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "헤테로사이클로알킬 그룹(heterocycloalkyl group)"은 포화된 헤테로사이클일을 의미한다. "Cn 헤테로사이클로알킬"그룹은 예를 들어 질소인, 적어도 하나의 이종원자에 덧붙여 n개의 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 지방족 그룹을 지칭한다. 예를 들면, C1-C10 헤테로사이클로알킬 그룹은 적어도 하나의 이종원자에 덧붙여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹에 대한 부착은 탄소 원자 또는 적어도 하나의 이종원자의 한 개를 통해서 이루어진다.
"알킬헤테로사이클로알킬(alkylheterocycloalky)"은 알킬 사슬을 통해 부착된 헤테로사이클로알킬 치환기를 지칭한다. "Cn" 알킬헤테로사이클로알킬에서, Cn은 알킬 사슬에서 및 헤테로사이클로알킬 고리에서 탄소 원자를 포함한다. 예를 들면, 에틸피페리딘은 C7알킬헤테로사이클로알킬이다.
본 명세서에서(단독으로 또는 다른 용어와 조합한) "헤테로아릴 그룹(heteroaryl group)"은 5에서 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클일을 의미한다. "Cn 헤테로아릴"그룹은 n개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 방향족 그룹을 지칭한다. 예를 들면, C2-C10 아릴 그룹은 적어도 하나의 이종원자에 덧붙여 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9또는 10개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 그룹에 대한 부착은 탄소원자 또는 이종원자를 통해서 이루어진다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 다환고리일 수 있다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 두 개 또는 세 개의 축합된 고리일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 1,3,5-, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아지닐과 같은 6개의 부분으로 이루어진 고리; 이미다졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴과 같은 5개의 부분으로 이루어진 고리;를 포함한다. 다환 헤테로아릴 그룹은 2개 또는 3개의 축합된 고리일 수 있다. 다환 헤테로아릴 그룹의 예는 벤조티오퓨라닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸, 및 푸리닐과 같은 6/5개의 부분으로 이루어진 축합된 고리 그룹; 및 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 벤즈옥사지닐과 같은 6/6 개의 부분으로 이루어지 축합된 고리 그룹을 포함한다. 다환 헤테로아릴 그룹의 경우, 다환 시스템에서 오직 하나의 고리만 불포화되어야 하고, 반면에 나머지 고리들은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있다.
질소를 포함하는 헤테로아릴 그룹은, 고리에서 하나 또는 그 이상의 이종원자의 적어도 한 개가 질소인, 헤테로아릴 그룹이다.
본 명세서에서 "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 알킬 사슬을 통해 부착된 헤테로아릴 치환기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬 치환기의 예는 에틸피리딘을 포함하고, 여기서 에탄 사슬은 부착 지점에서 피리딘 그룹과 연결된다.
본 명세서에서 "아미노 그룹(amino group)"은 -NRmRn 그룹을 지칭한다. 아미노 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 비치환된 아미노 그룹에서, Rm 및 Rn은 수소이다. 치환된 아미노 그룹에서, Rm 및 Rn가 모두 수소가 아니라면, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 알콕시, 설포닐, 알케닐, 알카노일, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 치환된 아미노 그룹에서, Rm 및 Rn은 예를 들면 피롤리딘 그룹 또는 피페라딘 그룹인, 사이클릭 아미노 그룹을 형성하기 위하여 환화할 수 있다. 상기 사이클릭 아미노 그룹은, 예를 들면 피페라진 또는 모르폴린 그룹을 형성하기 위해서, 다른 이종원자를 포함할 수 있다. 상기 사이클릭 아미노 그룹은, 예를 들면 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 옥소 그룹과 함께, 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 "아미노알킬(aminoalkyl)" 그룹은 -RaNRmRn 그룹을 지칭하고, 여기서 Ra는 상기에서 정의한 알킬 사슬이고 NRmRn은 상기에서 정의한 선택적으로 치환된 아미노 그룹이다. "Cn 아미노알킬" 그룹은 n개의 탄소 원자를 포함하는 그룹을 지칭한다. 예를 들면, C1-C10 아미노아릴 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개의 탄소 원자를 포함한다. 아미노알킬 그룹의 아미노 그룹이 치환된 아미노 그룹일 때, 탄소 원자의 수는 치환기 그룹에 있는 탄소 원자를 포함한다. 아미노알킬 그룹에 대한 부착은 R 알킬 그룹의 탄소 원자를 통해서 이루어진다. 아미노알킬 치환기의 예는 메틸아민, 에틸아민, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 메틸피롤리딘, 및 에틸피롤리딘을 포함한다.
본 명세서에서 "amido group(아미도 그룹)"은 -C(=O)-NR-을 지칭한다. 부착은 탄소 또는 질소 원자를 통해서 이루어진다. 예를 들면, 아미도 그룹은 오직 탄소 원자를 통해서 치환기로 부착될 수 있고, 이런 경우에 질소 원자는 두 개의 R 그룹이 부착된다(-C(=O)-NR2). 아미도 그룹이 오직 질소 원자에 의해 부착되면, 이런 경우에 탄소 원자는 R 그룹이 부착된다 (-NR-C(=O)R).
본 명세서에서 설폭시민(sulfoximine)은 황 또는 질소 둘 중 하나로 연결된 설폭시민 치환기를 치징하고, 즉, 부착은 황 또는 질소 원자를 통해서 이루어진다. 예를 들면, 설폭시민 그룹은 황 원자를 통해서 치환기에 부착될 수 있고, 이런 경우에 황은 옥소 그룹에 덧붙여 단일 R 그룹을 가질 수 있고 황이 결합된 질소 원자는 하나의 R 그룹이 부착되고, 즉 상기의 그룹은 -S(O)(R)NR'이다. 추가적인 예로, 설폭시민 그룹은 질소 원자를 통해서 치환기에 부착될 수 있고, 이런 경우에 황 원자는 옥소 그룹에 덧붙여 두 개의 R 그룹이 부착되고, 즉 상기의 그룹은 -NS(O)RR'이다. 비치환된 설폭시민 그룹에서, R 및 R'은 각각 수소이다. 그렇지 않으면, 설폭시민 그룹은 R 및 R' 중 하나 또는 모두 치환될 수 있고, 예를 들어 디메틸 서폭시민을 형성할 수 있고, 여기서 R 및 R'은 모두 메틸이다.
본 명세서에서 "에테르(ether)"는 -O-알킬 그룹 또는 -알킬-O-알킬 그룹을 지칭하고, 예를 들면 메톡시 그룹, 메톡시메틸 그룹 또는 에톡시에틸 그룹이 있다. 에테르의 알킬 사슬은 선형, 분지쇄, 및 사이클릭 사슬일 수 있다. 상기 에테르 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다("치환된 에테르"). Cn 에테르는 에테르 그룹의 모든 알킬 사슬에서 n개의 탄소를 가지는 에테를 그룹을 지칭한다. 예를 들면, CH(CH3)-O-C6H11에테르는 C8 에테르 그룹이다.
본 명세서에서 "알콕시 그룹(alkoxy group)"은 -O-알킬 그룹을 지칭한다. 상기 알콕시 그룹은 선형, 분지쇄, 또는 사이클릭, 포화된 또는 불포화된 옥시-탄화수소 사슬을 지칭할 수 있고, 예를 들면 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, 부톡실, t-부톡실 및 펜톡실을 포함한다. 알콕시 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 알콕시 그룹 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알콕시").
본 명세서에서 "아릴옥시 그룹(aryloxy group)"은 -O-아릴 그룹을 지칭하고, 예를 들면 페녹시 그룹이 있다. 아릴옥시 치환기는 선택적으로 그것 자체로 치환될 수 있고, 예를 들면 할로겐으로 할 수 있다.
본 명세서에서 "알킬에스터(alkylester)"는 -C(O)OR 그룹을 지칭하고, 여기서 R은 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹이다. 알킬에스터의 예는 에틸 메타노에이트이고, 즉, R은 에틸 그룹이다.
본 명세서에서 "하이드록실(hydroxyl)"은 -OH 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 "옥소 그룹(oxo group)"은 (=O) 그룹을 지칭하고, 즉 치환된 산소 원자는 이중 결합으로 다른 원자에 연결된다. 여를 들면, 카보닐 그룹(-C(=O)-)은 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소 원자이고, 즉 옥소 그룹은 탄소 원자에 부착된다. 카보닐 치환기의 예는 알데하이드 (-C(=O)H), 아세틸 (-C(=O)CH3) 및 카복실/카복실산 그룹(-C(=O)OH)을 포함한다.
본 명세서에서 "할로(halo)"는 염소, 불소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 치환기를 지칭한다. 바람직하게, 할로 치환기는 염소 또는 불소로부터 선택된다.
알킬, 알케닐, 알키닐, (사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴을 포함하는) 카보사이클일, (헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 질소를 포함하는 헤테로사이클일을 포함하는) 헤테로사이클일, 아미노, 아미도, 에스터, 에테르, 알콕시, 또는 설폰아미드 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 같거나 다를 수 있다. 치환기는 탄소 원자 및/또는 알킬, 알케닐, 알키닐, (사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴을 포함하는) 카보사이클일, (헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 질소를 포함하는 헤테로사이클일, 질소를 포함하는 헤테로아릴을 포함하는) 헤테로사이클일, 아미노, 아미도, 에스터, 에테르, 알콕시, 또는 설폰아미드 그룹의 이종원자를 통해서 부착될 수 있다. 본 명세서에서 "치환기(substituent)" (또는 "라디칼(radical)")는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아랄킬, 치환된 아랄킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 카보사이클일, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 티오, 알카노일, 하이드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬록실, 아랄킬티오, 카복실, 알콕시카보닐, 옥소, 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 설폭시미닐을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
어떤 측면에서, 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 카보사이클일, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 티오, 알카노일, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬록실, 아랄킬티오, 카복실, 알콕시카보닐, 옥소, 알킬설포닐 및 아릴설포닐이다.
만약 그룹이, 예를 들어 알킬 그룹이, "선택적으로 치환"되면, 그룹이 하나 또는 그 이상의 치환기가 부착되고(치환된) 또는 어떠한 치환기도 부착되지 않는다(비치환된).
만약 그룹이 추가로 선택적으로 치환된 그룹으로 치환되면, 첫 번째 치환기가 그것 자체로 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 것으로 파악된다.
완정성을 위해서, 본 명세서에서 사용한 특정 화학식은 비편재화된 시스템을 정의한다는 점이 주목된다. 이 정의는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 방향족성의 정의로 알려져 있고, 예를 들면 n이 정수인 (4n+2) 전자를 포함하는 평면 모노-(mono-), 디-(di-) 또는 트리-(tri-) 사이클릭 시스템의 존재를 나타낼 수 있다. 즉, 상기의 시스템은 H
Figure pct00003
ckel 방향족성을 표시할 수 있다.
어떤 측면에서든, 본 발명의 화합물은 입체화학의 어떤 측면을 가질 수 있다. 예를 들면, 화합물은 키랄 중심 및/또는 평면 및/또는 대칭축을 가질 수 있다. 따라서, 다른 식으로 특정하지 않는 한, 단일 입체 이성질체, 단일 부분입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 라세믹 혼합물을 제공할 수 있다. 입체 이성질체는 본 밞명이 속하는 기술 분야에서 결합된 원자의 동일한 분자식 및 순서를 가지는 분자로 알려져있지만, 그것들의 원자 및/또는 그룹의 공간적 방향에서 차이가 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 토토메리현상(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 각각의 호변 이성체형은 본 발명의 범위 안에 포함되도록 의도되었다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물 전구체로 제공될 수 있다. 약물전구체는, 일반적으로 생체내(in vivo)에서, 하나의 형태에서 본 발명에서 설명하는 약물의 활성 형태로 변화한다.
또한, 본 발명에서 설명하는 원소는 공통 동위원소 또는 공통 동위원소 이외의 동위원소일 수 있다. 예를 들어, 수소 원자는 1H, 2H (중수소) 또는 3H (삼중수소)일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태 또는 공결정으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 염기에 산을 첨가하여 형성되는 이온 화합물을 지칭한다. 상기의 단어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 환자와 접촉하는 용도로 적합하다고 간주되는 그러한 염을 지칭하고, 예를 들어 체내 및 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 비독성, 비자극성 특성으로 선택된다.
본 발명에서 "공결정(co-crystal)"은 다성분 분자 결정을 지치하고, 비이온 상호작용으로 구성될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염 및 공결정은 이온 교환 크로마토그래피 또는 하나 또는 그 이상의 적합한 용매에서 원하는 염을 형성하는 무기 또는 유기 산 또는 염기의 초과량 또는 화학량론적 양과 화합물의 자유 염기 또는 산성 형태로 반응하거나, 또는 공결정을 형성할 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 화합물과 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명이 속하는 기술 분야에서 환자와 접촉하는 용도로 일반적으로 적합하다고 알려진 염은, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 석시네이트 및 타트레이트를 포함하는, 무기산 및/또는 유기산으로부터 유래한 염을 포함한다. 상기의 염은 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄뿐만 아니라, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 및 알칼리토금속을 기반으로한 양이온들을 포함한다. 추가 참조는 적합한 약학적으로 허용가능한 염을 조사하는 문헌 출처의 수에 따라 제작하고, 예를 들어 IUPAC에 의해 출판된 약학적 염의 핸드북이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 때때로 양쪽성이온으로 존재할 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명에서 사용되었듯이, USP19 억제제는 효소의 활성을 감소시키기 위한 USP19에 작용하는 화합물을 지칭한다. USP19 억제제의 예는 본 명세서에서 예로 든 화합물이다. 바람직하게 USP19 억제제는 5μM 미만의 IC50를 나타내고, 더 바람직하게는 0.5μM 미만이다.
본 발명에서 사용되었듯이, "비만"은 과도한 체지방을 특징으로하는 의학적 질환을 지칭한다. 비만은, 예를 들어, 30 이상의 신체질량지수(BMI)로 특징지어질 수 있다. 비만의 치료는, 예를 들어, 백분율 및/또는 절대 질량 용어로 체지방의 감소에 의해 나타낼 수 있다. 비만 치료는 또한 이전의 치료와 비교하여, 실험대상의 체지방 축적률이 감소하는 것을 예로 들 수 있다.
본 발명에서 사용되었듯이, "인슐린 저항성"은 인슐린에 비정상적으로 약한 반응을 특징으로 하는 의학적 질환을 지칭한다. 인슐린 저항성은 일반적으로 외인성 인슐린 치료에 의해 처리되지 않기 때문에, 저항성은 일반적으로 실험대상의 몸에서 생성되는 인슐린에 대한 것이지만, 또한 실험대상은 외인성 인슐린에 저항적일 수 있다. "인슐린 저항성"은 "전당뇨병" 및 제 II형 당뇨를 포함한다. 인슐린 저항성은, 예를 들면, 당부하검사(GTT)에서 7.8 mmol/L 또는 그 이상의 혈당으로 나타낼 수 있다. 제 II형 당뇨는 일반적으로 당부하검사(GTT)에서 11.1 mmol/L 또는 그 이상의 혈당일 때 진단된다.
인슐린 저항성의 치료는 치료 전과 비교하여 실험대상의 GTT 혈당이 향상된 것으로(즉, 감소한 것으로) 나타낼 수 있다. 치료는 치료 전과 비교하여 정상적인 조건 아래에서 실험대상의 혈당 농도가 감소한 것으로 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용되었듯이, "근위축증" 및 "근육 소모"는 실험대상의 근육량 감소를 지칭하기 위해 교환하면서 사용되고, 예를 들어 악액질 및 근감소증의 맥락에서 포함한다. 근위축증은 일시적인 또는 영구적인 장애, 팔다리의 일시적인 또는 영구적인 고정, 길어진 장기 요양, 악액질(예를 들어, 암, 심부전, 또는 COPD의 결과로서), 또는 근감소증의 결과로 나타낼 수 있다.
근위축증의 치료는 위축 속도의 둔화로 특징지을 수 있고, 즉, 치료는 주어진 시간 동안 근육량의 감소가 더 적게 발생한다. 바람직하게는, 성공적인 치료는 근육량의 감소가 발생하지 않는다.
따라서, 첫 번째 측면에서,하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체(tautomer), 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공한다:
Figure pct00004
여기서
R1은 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C4-C10 알킬사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C6-C10 아킬아릴, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로사이클로알킬, NRaRb, NRaCH2Rb, ORa, 또는 OCH2Ra 이고, 여기서 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CF3, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C6-C9 아릴알킬, 및 선택적으로 치환되는 C2-C8 헤테로아릴로부터 선택되고(선택적으로 C4-C8 헤테로아릴), 및 여기서 R1이 NRaCH2Rb 일 때, 메틸렌 그룹은 선택적으로 CF3로 치환될 수 있고,
*또는 여기서 R1이 NRaRb이고 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 N와 함께 선택적으로 치환되는 C2-C9 헤테로사이클을 형성하고, 그들이 부착되는 N와 함께 선택적으로 C3-C5 헤테로사이클을 형성하고;
R2 및 R3 는 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 그들이 부착되는 탄소에C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
X는 부재하거나, C, CR4a, CR4aR4b, N, NR4a, 또는 C=O이고,
여기서 R4a 및 R4b은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택되고;
또는 여기서 R4a 및 R4b는 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
Y는 C, CR5, CR5R6, N, NR5, 또는 O이고,
여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C6-C9 아릴알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R'', NS(O)R'R'', SO2R', C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 여기서 R5이 NR'R''일 때, R' 및 R''는 그들이 부착되는 질소를 포함하여 선택적으로 치환되는 C3-6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
또는 여기서 R5 및 R6은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
Z는 질소, NR7, C, CR7, CR7R8, 또는 C=O이고,
여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이고, 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 이종 원자(heteroatom)와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
또는 여기서 R7 및 R8은 그들이 부착되는 탄소와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고,
D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9이고,
G는 부재하거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
여기서 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, CF3, 및 OR*로부터 선택되고, 여기서 R*는 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고,
E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
여기서 R10는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)RxRy, S(O)(Rx)NRy으로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, COOH, 아미도, 시아노, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨으로부터 선택되고, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
또는 A, D, E 및 G가 모두 부재하고, 및 X, Y, Z 및 M은 상기에 정의되어 있고, 및
선택적으로 여기서 X 및 M 이 모두 부재하고, 또는
선택적으로 여기서 Y 및 Z가 선택적으로 치환되는 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 축합 고리를 함께 형성하고 또는 Z 및 M이 선택적으로 치환되는 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로 아릴 축합 고리를 함께 형성한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
여기서 Q는 CR11, 또는 CR11R12, NR11 또는 O으로부터 선택되고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소, OH, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, C4-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 여기서 R11 및 R12는 그들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C5 카보사이클을 함께 형성하고,
및 여기서 X, Y, Z 및 M은 각각 존재하고 화학식(I)에 관하여 상기에 정의된 바와 같고,
여기서 상기 QXYZM 고리는 지방족 또는 방향족이고, 바람직하게는 지방족이고;
및 여기서 R1, R2, 및 R3는 화학식(I)에 관하여 상기에 정의되어 있다.
의문을 피하기 위해, 화학식 (I)에서, A, D, E 또는 G의 어느 자리든 존재한다면, 각각의 A, D 및 E(및 선택적으로 G)의 다른 자리는 또한 축합된 고리를 형성하기 위해서 존재한다.
의문을 피하기 위해, X, M 또는 G 자리 중 하나가 부재할 때, 고리의 남은 부분들은 5 부분의 고리를 형성한다. X 및 M이 부재하는 본 발명의 구현예에서, 남아있는 부분들은 4 부분의 고리를 형성한다. 예를 들어, 만약 M이 부재한다면, 고리의 Z 자리에 있는 원자가 고리의 질소와 결합한다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 점선은 선택적인 결합을 나타낸다. 즉, 점선은 X, Y, Z, M (및 Q) 자리를 포함하는 고리가 지방족(예를 들어 포화된 또는 부분적으로 불포화된) 또는 방향족일 수 있다. 마찬가지로, 화학식 화학식 (I)의 점선은 존재할 때, A, D, E 및 선택적으로 G 자리를 포함하는 고리가 지방족(예를 들어 포화된 또는 부분적으로 불포화된) 또는 방향족일 수 있음을 나타낸다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 어떤 구현예에서, 선택적으로 치환되는 각각의 그룹에 대해, 하나 또는 그 이상의 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로, CHF2, CF3, 하이드록실, NH2, NO2, CH2OH, CH2OCH3, 메톡시, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필옥시, 페닐, 플루오로-치환된 페닐, 벤질, 및 옥소로부터 선택된다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 에틸벤젠, 선택적으로 치환되는 에틸사이클로헥실, 선택적으로 치환되는 에틸사이클로부틸 또는 선택적으로 치환되는 트리플루오로프로필이다. 상기의 어떤 바람직한 구현예에서, 각각의 선택적인 치환기는 메틸, OH 및 CH2OH로부터 선택된다.
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00006
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00007
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00008
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서, R1은 NRaRb 또는 NRaCH2Rb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 선택적으로 치환되는 사이클로부틸, 선택적으로 치환되는 사이클로펜틸, 선택적으로 치환되는 사이클로헥실, 선택적으로 치환되는 페닐, 선택적으로 치환되는 벤질, 선택적으로 치환되는 피리디닐, 피라졸, 이미다졸, 퓨란, 벤조디옥솔, 선택적으로 치환되는 옥사디아졸, 티아졸, 및 티오펜으로부터 선택하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 할로, 메틸, 사이클로프로필 및 CN으로부터 선택하고,
선택적으로 여기서 R1는 NRaCH2Rb이고 메틸렌 그룹은 CF로 치환되고; 또는
여기서 R1은 NRaRb이고 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C9 헤테로사이클을 함께 형성한다.
상기의 어떤 구현예에서, R1는 NRaRb이고 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 질소와 함께 치환되는 C3-C9 헤테로사이클을 함께 형성하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 치환기는 각각 OH, CH2OH, CH2OCH3, 옥소, NH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 스피로사이클로프로필, CF3, 페닐, 플루오로-치환된 페닐, 및 벤질로부터 선택된다.
어떤 구현예에서, R1은 NRaRb이고 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 질소를 함께 포함하여 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 티오모르폴리노로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클은 메틸, 스피로-사이클로프로필, NH, NH2, CH2OH, CH2CF3, 옥소, 티오펜, 및 선택적으로 F 또는 CF3로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1은 페닐 또는 플루오로-치환된 페닐로 치환된 모르폴리노 그룹을 형성한다.
어떤 구현예에서, R1은 페닐, 플루오로-페닐, 디플루오로-페닐, 또는 티오페닐로 치환된 피페라지닐 그룹을 형성한다. 바람직하게 R1은 페닐로 치환된 피페라지닐 그룹을 형성한다. 바람직하게 R1은 플루오로-페닐로 치환된 피페라지닐 그룹을 형성한다. 바람직하게 R1은 디플루오로-페닐로 치환된 피페라지닐 그룹을 형성한다.
*어떤 구현예에서, 모르폴리노 그룹 또는 피페라지닐 그룹은 선택적으로 추가로 메틸로 치환된다.
어떤 구현예에서, 피페라지닐 그룹은 선택적으로 추가로 CH2OH 또는 스피로-사이클로프로필로 치환된다.
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 페닐로 치환된 피페리디닐 그룹을 형성한다. 어떤 바람직한 구현예에서, R1은 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 치환된 피페리디닐 그룹을 형성한다. 어떤 바람직한 구현예에서, 피페리디닐 그룹은 추가로 NH2로 치환되고, 선택적으로 4의 위치에 NH2가 치환된다 (즉, 4-아미노피페리디닐 그룹을 형성하기 위해서, 본 발명에서 제공하는 추가적인 치환이 있을 수 있다).
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 치환된 티오모르폴리노 그룹을 형성한다. 바람직하게 R1은 페닐로 치환된 티오모르폴리노 그룹을 형성한다. 바람직하게 R1은 플루오로-페닐로 치환된 피페라지닐 그룹을 형성한다. 바람직하게 R1은 디플루오로-페닐로 치환된 티오모르폴리노 그룹을 형성한다.
어떤 구현예에서 티오모르폴리노 그룹은 황에서 산소 및 NH로 또는 두 개의 산소로 추가로 치환된다.
화합물이 R1의 페닐 치환기에서 키랄한 바람직한 상기의 구현예에서, 화합물은 R 거울상 이성질체이다.
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00009
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00010
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00011
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00012
어떤 바람직한 상기의 구현예에서 페닐 그룹은 디-플루오로-치환된다.
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00013
어떤 바람직한 상기의 구현예에서 페닐 그룹은 디-플루오로-치환된다.
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00014
어떤 바람직한 상기의 구현예에서 페닐 그룹은 디-플루오로-치환된다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서 R1은 NRaRb 또는 NRaCH2Rb이고, 여기서 Ra 및 Rb은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피라졸, 이미다졸로부터 선택되고, 또는 여기서 Ra 및 Rb은 그들이 부착되는 질소와 함께 C3-C5 헤테로사이클을 함께 형성하고, 선택적으로 OH, CH2OH, CH2OCH3, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 페닐, 또는 벤질로 치환된다.
어떤 바람직한 구현예에서, R1은 NRaCH2Rb이고, 여기서 Ra은 수소 또는 메탈이고 및 Rb은 F로 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 사이클로렉실, F로 선택적으로 치환된 페닐, 퓨란, 티오펜으로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 메틸렌 그룹은 CF3로 치환된다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서, Rb은 페닐 또는 플루오로-치환된 페닐이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서, R1은 ORa 또는 OCH2Ra이고, 여기서 Ra은 수소, C1-C6 알킬, CF3, 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 선태적으로 치환되는 사이클로부틸, 선택적으로 치환되는 사이클로펜틸, 선택적으로 치환되는 사이클로헥실, 선택적으로 치환되는 페닐, 선택적으로 치환되는 벤질, 선택적으로 치환되는 피리디닐, 선택적으로 치환되는 피라졸, 선택적으로 치환되는 이미다졸로부터 선택된다. 어떤 상기의 구현예에서, 각각의 선택적인 치환기는 독립적으로 NO2, 메틸, OH 또는 CF3로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에 따른 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, 또는 그들이 부착하는 탄소를와 함께 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 선택적으로 치환되는 사이클로부틸, 선택적으로 치환되는 사이클로펜틸, 선택적으로 치환되는 사이클로헥실, 선택적으로 치환되는 피롤리딘, 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란 또는 선택적으로 치환되는 테트라하이드로퓨란을 함께 형성한다.
어떤 상기의 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 및 메틸로부터 선택된다.
어떤 바람직한 구현예에서, R2 및 R3은 그들이 부착하는 탄소와 함께 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 또는 사이클로부틸을 함께 형성한다. 바람직하게 R2 및 R3은 사이클로펜틸을 함께 형성한다. 그렇지 않으면 바람직하게 R2 및 R3은 사이클로렉실을 함께 형성한다.
어떤 구현예에서 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 여기서:
X는 CR4a이고, 여기서 R4a은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬 또는 할로로부터 선택되고, 바람직하게 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 질소이고;
Z는 CR7이고, 여기서 R7는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6알켄, C2-C6알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이고, 또는 Rc 및 Rd 그들이 부착되는 이종원자와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
M은 CH 또는 C-CH3이고;
및 X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 방향족이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 부재한다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서 Z는 CR7이고 R7은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 피리딘, 피라졸, 인다졸, 이미다졸, Cl, Br, COOH, COOCH3, C(O)NRcRd, NRcRd로부터 선택되고, 여기서 RcRd은 메틸로부터 선택되고, 또는 여기서 Rc 및 Rd은 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 피페라진, 모르폴린 또는 선택적으로 치환되는 피롤리딘을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 구현예에서 R7은 Cl, Br 또는 C(O)OCH3이고, 또는 R7은 CONRcRd이고 Rc 및 Rd는 각각 메틸이고, 또는 Rc 및 Rd은 그들이 부착되는 질소와 함께 피페라지닐 고리를 형성한다.
어떤 구현예에서
X는 CR4a이고, 여기서 R4a는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 R4a는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 CR5이고;
Z는 N 또는 CR7이고;
M 은 CH 또는 C-CH3이고;
여기서 X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 방향족이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 부재하고, 및
R5은 수소, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C6-C9 아릴알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R'', NS(O)R'R'', SO2R', C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 및
R7은 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRC로부터 선택되고, 여기서 Rc 및Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH 또는 COCH3이고 또는 Rc 및Rd는 그들이 부착되는 이종원자와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서 R4a는 수소이고, R5는 Cl 또는 플루오로가 선택적으로 치환된 페닐이고, 및 Z는 질소 또는 CR7이다.
어떤 바람직한 구현예에서, R7은 Cl, Br 또는 C(O)OCH3이고, 또는 R7은 CONRcRd이고 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 질소와 함께 피페라지닐 고리를 형성한다. 어떤 바람직한 상기의 구현예에서, R7은 디-메틸 아미드이다.
어떤 바람직한 구현예에서 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 여기서 X, Y 및 Z을 포함하는 고리는 방향족이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 부재하고, 및 여기서:
X는 CR4a이고, 여기서R4a는 수소, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택되고, 선택적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 CR5이고;
Z는 N 또는 CR7이고;
M 은 CH 또는 C-CH3이고,
어떤 상기의 구현예에서, R4a는 수소이고, R5은 Cl, 또는 선택적으로 플루오로로 치환된 페닐이고, 및 Z는 N 또는 CR7이다.
어떤 상기의 구현예에서:
X는 CH이고
Z는 질소 또는 CH이고
M은 CH이고
Y는 CR5이고 여기서 R5은 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, 및 NR'R''이고, 여기서 R' 및 R''은 그들이 부착되는 질소를 포함하여 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서, R5은 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 선택적으로 치환되는 페닐, 선택적으로 치환되는 티오페닐, 선택적으로 치환되는 피레리디닐, 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 선택적으로 치환되는 피리디닐, 선택적으로 치환되는 피롤리디닐, 선택적으로 치환되는 디하이드로벤조퓨라닐, 선택적으로 치환되는 아자바이사이클로헥실, 및 선택적으로 치환되는 아제티디닐로부터 선택된다. 바람직하게 R5은 선택적으로 치환되는 페닐이다.
바람직한 상기의 구현예에서, R5의 하나 또는 그 이상의 치환기는 각각 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: Cl, F, 메틸, CHF2, CF3, 메톡시, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필, 및 사이클로프로필옥시.
어떤 구현예에서 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 여기서 X, Y 및 Z을 포함하는 고리는 지방족이고, 여기서 A, D, E 및 G는 모두 부재하고, 및 여기서:
X는 부재하거나, CR4aR4b, NR4a, 또는 C=O이고, 여기서 R4a 및 R4b는 수소, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬 또는 할로이고, 또는 여기서 R4a 및 R4b는 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
Y는 O, CR5R6, 또는 NR5이고, 여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C6-C9 아릴알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로 아릴, CH2OH, NR'R'', NS(O)R'R'', COR', COOR', C(O)NR'R'', OR'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 독립적으로 C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 선택되고,
또는 여기서 R5 및 R6는 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
Z는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬,C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd 로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3로부터 선택되고, 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 이종 원자(heteroatom)와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고,
또는 여기서 R7 및 R8은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로 사이클로알킬을 함께 형성하고;
M은 부재하거나, CH2이고, 또는 Z 및 M은 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딘 고리의 일부를 함께 형성하고;
또는 M은 부재하고 Y 및 Z는 축합된 페닐 또는 헤테로아릴 고리를 함께 형성하고,
또는 M 및 X는 함께 부재하고 및 Z는 CHR7이고, 여기서 R7은 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 Rc 및 Rd는 그들이 함께 부착되는 이종원자와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서:
R4a는 수소, C1-C6 알킬 또는 할로로부터 선택되고, 및 R4b는 수소이고, 바람직하게 여기서 X는 CR4aR4b이고 R4a는 수소, 및 C1-C6 알킬 또는 할로로부터 선택되고, 및 R4b는 수소이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 페닐, 벤질, 피리디닐, CH2OH, C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', 및 SO2R'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, 또는 여기서 R5 및 R6은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 사이클로헥실을 함께 형성하고, 바람직하게 여기서 Y는 산소 또는 CR5R6이고 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 페닐, 벤질, 피리디닐, CH2OH, C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', 및 SO2R'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, 또는 여기서 R5 및 R6은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 사이클로헥실을 함께 형성하고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 및 CONRcRd로부터 선택되고, 여기서 Rc 및Rd는 독립적으로 수소, 메틸이고 또는 Rc 및Rd는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 피롤리딘을 함께 형성하고, 및 R8는 수소이고, 바람직하게 여기서 Z는 CR7R8이고 R7은 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 및 CONRcRd로부터 선택되고, 여기서 Rc 및Rd는 독립적으로 수소, 메틸이고 또는 Rc 및Rd는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 피롤리딘을 함께 형성하고, 및 R8는 수소이다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서:
X는 CR4aR4b이고 R4a 및 R4b는 모두 수소이고;
Y는 수소 또는 CR5R6이고, 여기서R5는 페닐 또는 C(O)NR'R''이고, 여기서 R' and R''는 모두 메틸이고, 및 R6는 수소이고; 및
Z는 CR7R8이고, 여기서 R7은 페닐 또는 C(O)NRcRd이고, 여기서 Rc 및 Rd는 모두 메틸이다.
어떤 구현예에서, Z는 CH2이고 Y는 NR5이고, 여기서 R5는 페닐, 피리디닐, 부틸, 카복실레이트 또는 C(O)CH3이고, 바람직하게 여기서 R5는 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서 X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 지방족이고, 및:
A, D, E 및 G는 각각 탄소 또는 질소이고 (M이 부재할 때) 5개의 부분인 고리의 경우 X, Y 및 Z를, 및 6개의 부분인 고리의 경우 X, Y, Z 및 M을 포함하는 지방족 고리와 함께 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,
X는 탄소이고
Y는 탄소이고
Z는 NR7, CR7R8 또는 C=O이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이고, 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 이종 원자와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고,
또는 여기서 R7 및 R8은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
M은 부재하거나 CR13R14이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 또는 여기서 R13 및 R14는 그들이 부착되는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서 M은 부재하고 Z는 CR7R8이고 여기서 R7 및 R8은 수소이다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서, A, D 및 E는 탄소이고, 및 G는 탄소 또는 질소이다.
화학식 (I)의 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서:
X는 탄소 또는 질소이고
Y는 탄소 또는 질소이고
Z는 질소, NR7, 또는 CR7이고, 여기서 R7는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6알켄, C2-C6알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이고, 또는 Rc 및 Rd 그들이 부착되는 이종원자와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
M은 부재하거나, CH 또는 C-CH3이고,
A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고,
D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9이고,
G는 부재하거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
여기서 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, CF3, 및 OR*로부터 선택되고, 여기서 R*는 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고, 및
E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
여기서 R10는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)RxRy, S(O)(Rx)NRy으로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, COOH, 아미도, 시아노, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨으로부터 선택되고, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서 Z는 질소, 또는 CR7이고, 여기서 R7은 수소, C1-C6 알킬, CN, 또는 C(O)NRcRd 로부터 선택되고, 여기서 Rc 및Rd는 독립적으로 수소, 메틸이고, 또는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 피페리딘, 피페라진 또는 모르포린 고리를 함께 형성한다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서, Z는 질소, 또는 CR7이고, 여기서 R7은 수소, C1-C6 알킬, CN, 또는 C(O)NRcRd 로부터 선택되고, 여기서 Rc 및Rd는 독립적으로 수소, 메틸이고, 또는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 피페리딘, 피페라진 또는 모르포린 고리를 함께 형성한다
어떤 바람직한 상기의 구현예에서:
E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
여기서 R10는 수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)(CH3)2으로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, COOH, 아미도, 시아노로부터 선택되고, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 선택적으로 메틸로 치환하여, 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 함께 형성한다.
어떤 바람직한 구현예에서:
A, M, X 및 Y는 탄소이고, E는 CR10이고,
D는 질소이고,
G는 탄소 또는 질소이고, 및
Z는 탄소 또는 질소이고,
그러한 A, D, E, G, X, Y, Z 및 M을 포함하는 고리는 축합된 방향족 고리 시스템을 형성한다.
어떤 바람직한 구현예에서:
M은 부재하고,
A, X 및 Y는 탄소이고, D 및 G는 질소이고,
E는 CR10이고, 및 Z는 NR7이고,
및 A, D, E, G, X, 및 Y를 포함하는 고리는, X, Y, 및 Z를 포함하는 고리에 축합된 방향족 고리를 형성하고,
여기서 R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 여기서 R7는 메틸이다.
어떤 바람직한 구현예에서 E는 CR10이고, 여기서 R10는 수소 또는 SRx이고, 여기서 Rx는 C1-C6 알킬이다. 바람직하게 Rx는 메틸이다.
어떤 바람직한 구현예에서:
X, Y, M, A 및 G는 탄소이고,
Z는 질소이고, D는 CR9이고 및 E는 CR10이고,
그러한 A, D, E, G, X, Y, Z 및 M을 포함하는 고리는 축합된 방향족 고리 시스템을 형성하고, 여기서 R9는 할로이고, 바람직하게는 F 또는 Cl이고, 및 R10는 수소 또는 할로이고, 선택적으로 F 또는 Cl이다.
어떤 바람직한 구현예에서:
G는 부재하고, A는 탄소이고, D 및 Z는 질소이고, 및 E는 NR10이고,
그러한 A, D, E, X, Y, Z 및 M을 포함하는 고리는 축합된 지방족 고리 시스템을 형성하고, 여기서 R10은 수소, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택된다.
바람직한 상기의 구현예에서 R2는 수소가 아니고, 및 R3는 수소가 아니다. 상기의 구현예는 특히 유리하고, 다른 USP와 비교하여 USP19 억제에 대한 선택성이 향상되기 때문이다. 어떤 바람직한 상기의 구현예에서, R2 및 R3는 모두 CH3이고, 또는 그들이 부착되는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 함께 형성한다. 어떤 바람직한 구현예에서, R2 및 R3는 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로펜틸을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서:
X는 CR4a이고, 여기서 R4a는 수소, C10C6 알킬 또는 할로로부터 선택되고;
Y는 CR5이고, 여기서 R5는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 할로-치환된 페닐, 선택적으로 할로-치환된 벤질, 피리디닐, 피라졸, 이미다졸, CH2OH, NR'R'', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 C1-C6 알킬, 및 페닐, 벤질, 피리디닐, 파라졸, 이미다졸로부터 선택되고;
Z는 CR7이고, 여기서 R7는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6알켄, C2-C6알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이고, 또는 Rc 및 Rd 그들이 부착되는 이종원자와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
M은 CH이고; 및 X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 방향족이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 부재한다.
어떤 바람직한 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물이고
Figure pct00015
여기서 QXYZM을 포함하는 고리는 지방족이고;
여기서 Q는 CHR11로부터 선택되고, 여기서 R11는 수소, OH, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, 또는 C4-C8 헤테로아릴로부터 선택되고;
X는 CHR4a이고, 여기서 R4a는 수소, C1-C6 알킬 또는 할로로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 R4a는 메틸이고;
Y는 CR5R6이고 여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R'', 및 OR'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 여기서 Y는 CH2이고
Z는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, or COCH3이고 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 이종 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고,
또는 여기서 R7 및 R8은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
M은 CR13R14이고, 여기서 R13 및 R14은 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 또는 여기서 R13 및 R14는 그들이 부착되는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 함께 형성하고; 바람직하게 여기서 M은 CH2 또는 CHCH3이고; 및
여기서 R1, R2, 및 R3는 본 발명의 다른 부분에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 어떤 바람직한 구현예에서:
Z는 CR7 또는 CHR7이고 R7는 NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SO2Rc, 및 SRc로부터 선택되고, 여기서 Rc는 수소, 및 메틸로부터 선택되고 여기서 Rd는 수소, C1-C6 알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3로부터 선택된다. 어떤 바람직한 구현예에서, Rd는 수소 또는 메틸이다.
어떤 바람직한 상기의 구현예에서, A, D, E 및 G는 부재하고, X는 CH이고 Y는 CR5이고, 여기서 R5는 페닐 또는 할로이고, 선택적으로 Cl이다.
본 발명에서 제공하는 화합물의 어떤 구현예에서, 화합물은 화학식 (I) 및 (Ia)의 삼차(tertiary) 알코올 자리에서 키랄하다. 바람직한 구현예에서, 화합물은 (R)-배열(configuration)에 있다. 그렇지 않으면 바람직한 구현예에서, 화합물은 (S)-배열에 있다.
어떤 구현예에서 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피라진-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
5-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
5-브로모-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
메틸 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트
4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실릭산
4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복사마이드
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카보닐)피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-4-일)피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1H-인다졸-1-일)피라진-2(1H)-온 및 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(2H-인다졸-2-일)피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1H-피라졸-5-일)피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)피라진-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피리딘-4-일)피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-사이클로프로필피라진-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)피라진-2(1H)-온
(R)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-2-온
1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드 및 1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드
2-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온
4S)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온
(4R)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온
4-벤질-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-프로필-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온
4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)인돌린-2,3-디온
8-아미노-4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
tert-부틸 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
(4S)-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온
4-벤질-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피롤리딘-2-온
2-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
4-벤질-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
4-벤질-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
4-벤질-1-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
2-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-3-온
벤질 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
4-아세틸-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(메틸설포닐)피페라진-2-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온
2-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
2-(디메틸아미노)-6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메톡시피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-모르폴리노피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
2-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 및 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온
4-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)피리딘-2(1H)-온
4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-5-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온
4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)피리딘-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
N-벤질-4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-N-메틸피페리딘-1-카복사마이드
N-(사이클로헥실메틸)-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
4-니트로페닐 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
이소부틸 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
N-벤질-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N,N-디메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드
N-사이클로헥실-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-메틸피라진-2(1H)-온
(6R)-4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸모르폴린-3-온
6-사이클로프로필-4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-5-온
4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸모르폴린-3-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4,6-디메틸아제판-2-온
4-에틸-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페리딘-2-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐아제티딘-2-온
6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)이소인돌린-1-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
10-((4-벤조일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-N-벤질-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
4-벤조일-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
N-벤질-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온
10-((4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-N-벤질-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
4-아세틸-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진-2-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온
N-벤질-10-((4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
4-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온]
4-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
7-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7,8-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6(5H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-에틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온
2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
7-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카복사마이드
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
7-클로로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
7-플루오로-2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퓨로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
1-에틸-5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
6-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카복사마이드
2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
6-클로로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
6-클로로-7-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[3,4-b]피라진-5(6H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
6-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
7-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-모르폴리노피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온
6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
1-벤질-5-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
1-벤질-5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
1-벤질-5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
6-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
6-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
6-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
N-벤질-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-8-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-8-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사마이드
N-벤질-4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복사마이드
10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(피리딘-2-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피리딘-3-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피리딘-4-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-하이드록시-10-((4-모르폴리노-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-벤질-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((10-하이드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(2-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-2-페닐피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(티오펜-2-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(4-시아노벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(3-플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(퓨란-2-일메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
6-클로로-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(S)-3-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
6-사이클로프로필-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온
6-(디메틸아미노)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((10S)-10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(3-(사이클로프로필메틸)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(3-사이클로부틸모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(3-(메톡시메틸)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
N-(퓨란-3-일메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((10-하이드록시-7-(2-메틸피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
N-사이클로부틸-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((10-하이드록시-7-(3-(티오펜-2-일)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥탄-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(3-사이클로프로필피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
10-하이드록시-N-(이소티아졸-5-일메틸)-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-((3-플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((7-(2,2-디메틸피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
N-(퓨란-2-일메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((7-(2-옥사-5-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-5-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(3-(1H-피롤-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
N-(1-사이클로프로필에틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((7-(3-사이클로프로필모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
N-(3-시아노벤질)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((7-(3-사이클로프로필아제티딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(2,2-디플루오로모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
N-(2-플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-(1-(퓨란-3-일)에틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
10-하이드록시-N-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-(3-시아노벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-(4-(시아노메틸)벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-((5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
N-((1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((10-하이드록시-7-(4-옥사-1-아자스피로[5.5]운데칸-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(2-사이클로프로필피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(2S)-1-(10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복사마이드
3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-((S)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(4-이소프로필옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(2-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(2-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(2-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-3-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(2-사이클로프로필피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((7-(2-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((10-하이드록시-7-(2-(메톡시메틸)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-4-아세틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
2-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4-메틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
6-클로로-3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드
3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온
1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온
6-사이클로프로필-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((5-하이드록시-2-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((5-하이드록시-2-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(S)-3-((10-하이드록시-7-(2-페닐피라졸리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온
(S)-N-(2,3-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(2,6-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-((9-하이드록시-6-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((9-하이드록시-6-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(S)-N-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-N-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
3-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(S)-N-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-((1-플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
(S)-N-(사이클로프로필메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
6-(2-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(3-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(4-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
6-(디메틸아미노)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((5-하이드록시-2-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메톡시피리미딘-4(3H)-온
3-((5-하이드록시-2-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
4-클로로-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
4-사이클로프로필-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온
5-플루오로-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
3-플루오로-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(S)-3-((10-하이드록시-7-(3-페닐티오모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((10S)-10-하이드록시-7-(1-이미노-1-옥시도-3-페닐-1λ6-티오모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(S)-3-((7-(1,1-디옥시도-3-페닐티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온, 및
3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온,
3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(티오펜-3-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(3-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨릴)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(m-톨릴)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(p-톨릴)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(5-메톡시티오펜-2-일)피리미딘-4(3H)-온
6-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온
6-(4-클로로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(4-사이클로프로폭시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2,3-디하이드로벤조퓨란-6-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-플루오로페닐)-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(티오펜-2-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온
6-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-사이클로프로폭시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-(디플루오로메틸)페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((10S)-7-(2-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-5-옥소-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
1-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
6-(3-플루오로페닐)-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
6-사이클로프로필-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-사이클로프로필-3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((10S)-7-(2-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((10S)-7-(2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2,3-디플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(m-톨릴)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-메틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
3-(((S)-7-((R)-2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((R)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((10S)-7-((3R)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-이미노-1-옥시도-1λ6-티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((2S,4S)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온.
본 발명의 세 번째 측면에서, 상기 첫 번째 및 두 번째 측면의 구현예에 따른 화합물로 이루어진 약학적 조성물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 제공한다.
약학적 조성물은 특별한 용도 및 목적에 따라 제조될 수 있고 예를 들면, 부형제, 결합제, 윤활유, 붕해제, 피복제, 코팅제, 유화제, 현탁제, 용매, 안정제, 흡수 강화제 및/또는 연고 베이스가 있다. 화합물은 경구, 주입, 직교 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적인 기술을 가진 자에 의해 알려진 것으로, 예를 들면: 지방, 물, 생리 식명수, 알코올 (예를 들어, 에탄올), 글리세롤, 폴리올, 수용성 포도당 용액, 확장제, 분해제, 바인더, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미료, 착색제, 조미료, 또는 방향제, 농축제, 희석제, 완충제, 용매 또는 용제제, 저장 효과를 얻기 위한 화학물, 삼투압을 변형하기 위한 염, 코팅제, 또는 항산화제, 젖당 또는 포도당과 같은 당질; 옥수수, 밀 도는 쌀의 전분; 스테아르산과 같은 지방산; 마그네슘 메타규산 알루미늄 또는 무수 인산칼슘과 같은 무기염; 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리알킬렌 글리콜과 같은 합성 고분자; 스타릴 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올; 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 합성 셀룰로스 유도체; 및 젤라틴, 탈그, 식물유 및 껌 아라빅과 같은 관습적으로 사용되는 다른 첨가물들이 있다.
예를 들면, 약학적 화합물은 태블릿, 코팅된 태블릿, 하드 또는 소프트 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 또는 현탁액과 같이 구두로 투여될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 좌약을 이용하여, 직장으로, 국소적으로, 또는 예를 들어 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 경피적으로, 또는 예를들어 주사 가능한 용액을 사용하여 비경구적으로 이루어질 수 있다.
태블릿, 코팅된 태블릿 또는 하드 젤라틴 캡슐의 준비를 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 비활성하거나, 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제의 예는 젖당, 전분 또는 이의 유도체, 탈크 또는 스테아르산 또는 이의 염을 포함한다. 소프트 젤라틴 캡슐로 사용하기 위해 적합한 부형제는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
용액 또는 시럽의 준비를 위해서, 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 당질, 전화당 및 포도당을 포함한다.
주사 가능한 용액을 위해서, 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다.
좌약을 위해서 및 국소 및 경피용을 위해서, 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액제 폴리올을 포함한다.
약학적 화합물은 또한 보존제, 용해제, 안정제, 습식제, 유화제, 감미료, 착색제, 악취제, 완충제, 코팅제 및/또는 항산화제가 포함될 수 있다.
병용 치료을 위해서, 두 번째 약은 본 발명과 함께 약학적 조성물을 제공하거나 또는 별로로 제공될 수 있다.
따라서, 경구 투여를 위한 약학적 제형은, 예를 들어, 과립, 태블릿, 설탕이 코팅된 태블릿, 캡슐, 알약, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 예를 들어 정맥, 근육 내 또는 피하 내 사용과 같은 비경구 주사를 위해서, 멸균 수용액은, 예를 들어 등장액을 만들기 위해서 염 및/또는 포도당을 포함하는 다른 물질을 포함하는 것으로 제공될 수 있다. 항암제는 보조제 또는 패서리의 형태로 투여하고 또는 원칙적으로 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분진 가루 형태로 응용할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 첫 번째 또는 두 번째 측면에 따른, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물을, 치료에 사용하기 위해 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 치료에 사용하기 위해 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위해 USP19 억제제를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 첫 번째 또는 두 번재 측면의 구현예에 따른 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위해 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 세 번재 측면에 따른 약학적 조성물을 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위해 약학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면의 구현예에 따른, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 또는 본 발명의 세 번째 측면의 구현예에 따른 약학적 조성물을 실험대상에 투여하는 것으로 이루어진 암을 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암을 예방 또는 치료하는 의약품 제조에 있어서 첫 번째 도는 두 번째 구현예에 따른, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물을 제공한다.
암 또는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 함께 치료하기에 적합한 종양성 질환은 하기를 포함한다, 예를 들면; 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 신장암, CNS 암(예를 들어, 신경아세포종, 글루코모세포종), 골육종, 혈액학적 악성종양 (예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 외투층 세포 림프종)이 있다. 어떤 바람직한 구현예에서, 암은 p53 조절장애와 관련이 있다. 어떤 바람직한 구현예에서, 암은 혈액학적 악성종양 (예를 들어, 외투층 세포 림프종, 다발성 골수종), 전립선암, 신경성 골수종, 또는 교모세포종으로부터 선택된다. 어떤 바람직한 구현예에서, 암은 신경성 뇌종양 또는 유방암이다.
본 발명에서 제공하는 강력한 USP19 억제 화합물은 체내 지방 축적을 효과적으로 감소시킨다는 것을 본 발명에서 입증하였다. 유전자 녹아웃 연구는 USP 19와 지방 축적 상이의 가능한 연관성을 설명했다 (Coyne et al, Diabetologia. 2018 Nov 1. doi: 10.1007/s00125-018-4754-4., 참조로써 여기에 포함된다). 하지만, 상기의 연구에서 보여지는 효과는 변형된 발달 과정 또는 근본적인 생리적 과정과 같은 놋아웃 연구에서 내재된 가능한 교란 인자와 함께 교려되어야 한다. 상기의 이유로, 효소의 급성 또는 만성 약리학적 억제는 유전적 절제에서의 유사한 생리학적 결과를 항상 초래하지는 않는다.
본 발명에서 제공하는 데이터는 USP19의 약리학적 억제가 야생형 환경에서 지방 축적을 감소할 수 있다는 첫 번째 입증이다. 함께 조합하면, in vitro 및 in vivo 데이터는 USP19 활성을 잠재적으로 억제할 수 있는 조성물은 효과적으로 비만을 치료할 수 있다는 것을 입증한다.
따라서, 다른 측면에서 비만 치료 방법에서 사용하기 위한 USP19 억제제를 제공한다.
다른 측면에서, 비만 치료 방법에서 사용하기 위해, 첫 번째 또는 두번째 측면에 따른 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 측면에서, 비만 치료 방법에서 사용하기 위해 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 따라, 첫 번째 또는 두번째 측면에 따른 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 또는 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요하는 실험대상에게 투여하는 것으로 구성되는 비만 치료 방법을 제공한다.
더 나아가, 본 발명에서 제공하는 강력한 USP19 억제 화합물은 인슐린 저항성을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 본 발명에서 입증하였다. 유전자 녹아웃 연구에서 USP19와 인슐린 저항성 사이의 관계를 설명하였다 (Coyne et al, supra). Coyne et al.은 USP19 녹아웃 쥐에서 인슐린 민감성의 향상을 설명하지만, 상기에서 주목하였듯이, 효과가 야생형 실험대상에서 USP19의 약리학적 억제로 바뀔 수 있음을 추측할 수 없었다.
본 발명에서 제공하는 데이터는 USP19의 약리학적 억제가 인슐린 저항성 (예를 들어, 제 II형 당뇨)를 효과적으로 치료하는 것을 처음으로 입증한 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서 인슐린 저항성 치료 방법에 사용하기 위한 USP19 억제제를 제공한다. 본 발명의 다른 측면에서 제 II형 당뇨 치료 방법에 사용하기 위한 USP19 억제제를 제공한다.
다른 측면에서,인슐린 저항성 치료 방법에 사용하기 위해, 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면과 관련하여 정의한 바와 같이 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 제 II형 당뇨 치료 방법에 사용하기 위해, 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 측면과 관련하여 정의한 바와 같이 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 인슐린 저항성 치료 방법에 사용하기 위해, 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 제 II형 당뇨 치료 방법에 사용하기 위해, 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 따라, 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 또는 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요하는 실험대상에게 투여하는 것으로 구성되는 인슐린 저항성 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명에 따라, 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 또는 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요하는 실험대상에게 투여하는 것으로 구성되는 제 II형 당뇨 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 화합물은 강력한 USP19 억제제이고 더 나아가 강력한 USP19 억제 화합물이 체내 질명 모델에서 근육 감소를 효과적으로 치료했다는 것은 첨부한 실험예에서 입증된다. 종합해서 볼 때, 체외 및 체내 데이터는 강력하게 USP19 활성을 억제하는 화합물은 근위축증을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 입증한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서 근위축증 치료에 사용하기 위한 USP19억제제를 제공한다.
다른 측면에서, 근위축증 치료 방법에 사용하기 위해, 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
다른 측면에서, 악액질 또는 근감소증 치료 방법에 사용하기 위해, 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 근위축증 치료의 방법에 사용하기 위해, 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 악액질 및 근감소증 치료의 방법에 사용하기 위해, 세 번째 측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
또한 본 발명에 따라, 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 또는 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요하는 실험대상에게 투여하는 것으로 구성되는 근위축증 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명에 따라, 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 또는 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면과 관련하여 정의된 바와 같이 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요하는 실험대상에게 투여하는 것으로 구성되는 악액질 또는 근감소증 치료 방법을 제공한다.
근위축증, 악액질 또는 근감소증은 HIV 감염/AIDS, 심부전, 류머티스 관절염, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 낭포성섬유화증, 다발성 경화증, 운동신경질환(MND), 파킨슨 병, 치매 또는 암으로부터 유발되거나 또는 연관될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 파킨슨 병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위해, 첫 번째, 두 번째, 또는 세 번째 측면의 구현예에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약락적 조성물의 유효량을 실험대상에게 투여하는 것으로 구성된 파킨슨 병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 파킨슨 병의 치료를 위한 의약품 제조에 있어서, 본 발명에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단일 요법 및/또는 조합 요법으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 조합 요법으로 사용하기 위해 적합한 작용제는 하나 또는 그 이상의 항암제, 항염증제, 예를 들면 면역항진제인 면역변조제, 신경항진제, 항당뇨병제, 항바이러스제, 항박테리아제, 및/또는 방사전 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 작용제는 본 발명의 화합물이 목표로 하는 것과 동일하거나 또는 유사한 생물학적 경로를 목표로 하거나 또는 연관되지 않거나 또는 다른 경로로 작용할 수 있다.
치료해야할 질병에 따라, 다양한 조합 파트너가 본 발명의 화합물과 함께 관리될 수 있다. 두 번째 활성 성분은 하기를 포함하지만, 국한되지 않는다: 사이클로인산아미드, 이포스파미드, 티오테파, 멜팔란, 클로로에틸니트로소우레아 및 벤다무스틴을 포함하는 알킬화제; 시스플라틴, 옥살플라틴, 카보플라틴 및 사트라플라틴을 포함하는 백금 유도체; 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 비노렐빈 및 빈블라스틴), 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 에포틸론을 포함하는 항유사분열제 및 오로라 및 폴로 키나아제를 포함하는 유사분열 키나아제의 억제제; 안트라사이클린, 에피포도필록톡신, 캄프토테신 및 캄프토테신의 유사체를 포함하는 토포이소머라제 억제제; 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 젬시타빈, 6-메르카포푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 메토트렉세이트 및 페메트렉시드를 포함하는 대사길항제; 이마티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 에를로티닙, 다사티닙, 및 라파티닙을 포함하는 단백질 키나아제 억제제; 보르테조밉을 포함하는 프로테아좀 억제제; 발프로에티트 및 SAGA를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 억제제; 베바시주맙을 포함하는 항혈관신생 약물; 트라스투주맙, 리툭시맙, 아렘투주맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 파니투무맙을 포함하는 단일클론 항체; 젬투주맙 오조가미신, 이브리투모맙 튜세탄을 포함하는 균사체 항체의 결합; 항에스트로겐 (타목시펜, 랄록시펜, 아나스트라졸, 레트로졸, 엑스메스탄), 항안드로겐 (플루타미드, 비클루파미드) 및 황체형성호르몬 유사물 및 길항제를 포함하는 호르몬 치료이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 사용과 관련된 발명의 측면에 관하여, 화합물은 치료가 필요한 실험대상에게 "유효량"을 투여할 수 있다. 본 발명에서 "유효량"은,실험대상에게 1회 또는 복수회의 투여시, 질병의 치료에 치료적 효과를 제공하는 화합물의 양 또는 복용량을 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 효과적인 양은 1회 복용량 당 약 0.1 mg/kg에서 약 20 mg/kg 범위의 양으로 구성할 수 있다. 개별적인 환자에 대한 치료적 유효량은 숙련된 사람이 이해하는 숙련된 사람이 이해한 방법에 의해 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 특정 시점에서 투여되는 화합물의 양은, 단독으로 사용하거나 또는 다른 치료제와 조합에서, 최적의 화합물의 양이 치료 과정동안 투여할 수 있게 하기 위해서 달라질 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 상기의 화합물로 구성된 약학적 조성물을, 병용 치료로써 다른 암 치료제와의 조합으로, 투여하는 것이 고려된다.
병용 치료를 위해서, 두 번째 약은 본 발명과 함께 약학적 조성물을 제공하거나 또는 별로로 제공될 수 있다.
본 발명에서 공개된 화합물은 그 자체로 화합물로써 본 발명에 따라서 공개되고, 또한 본 발명에 따른 사용을 위한 화합물로써 공개된다.
투여 방법
어떤 바람직한 구현예에서,본 발명에 따른 치료는 비경구적으로 치료제(즉, 본 발명에 따른 사용을 위한 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)를 투여하는 것으로 구성된다.
어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 구강으로 투여된다.
어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 정맥 주사로 투여된다. 어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 복강 내로 투여된다. 어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 피하로 투여된다.
투약 요법
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서, 치료는 10에서 150 mg/kg까지 범위의 1회 투여에서 치료제(즉, 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학적 조성물이다)를 투여하는 것을 포함한다. 상기의 구현예에서, 투여는 단일 유여당 실험대상에게 투여되는 활성 성분의 양을 지칭한다.
어떤 바람직한 구현예에서, 치료는 25에서 125 mg/kg까지 범위의 1회 투여에서 치료제를 투여하는 것으로 이루어진다. 어떤 바람직한 구현예에서, 치료는 50 mg/kg 에서 100 mg/kg까지 범위의 1회 투여에서 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
어떤 바람직한 구현예에서, 방법은 75 mg/kg의 1회 투여에서 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
어떤 바람직한 구현예에서, 치료는 하루에 1, 2, 3 또는 4회 치료제(즉, 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 본 발명에 따른 사용을 위한 약학적 조성물이다)를 투여하는 것으로 이루어진다)를 투여하는 것을 포함한다. 어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 하루에 한 번 또는 두 번 투여하고, 더욱 바람직하게는 하루에 두 번 투여한다.
어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 10 에서 300 mg/kg까지 범위의 일일 투여량에서 투여된다. 즉, 하루에 실험대상에 투여되는 활성제의 총 양은 10 에서 300 mg/kg까지의 범위이다. 상기의 구현예에서, 치료제는 본 발명에서 설명하는 바와 같이 하루에 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있고, 일일 총 투여량은 제시된 범위인 것으로 제공된다.
어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 50에서 250 mg/kg까지 범위의 일일 투여량에서 투여된다. 어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 75에서 250 mg/kg까지 범위의 일일 투여량에서 투여된다. 어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 100에서 250 mg/kg까지 범위의 일일 투여량에서 투여된다. 어떤 바람직한 구현예에서, 치료제는 150 mg/kg의 일일 투여량에서 투여된다.
어떤 바람직한 구현예에서, 치료제(예를 들면, 본 발명에서 제공하는 화합물)은 하루에 2번 75 mg/kg의 투여량에서 투여된다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 사용과 관련된 발명의 측면에 관하여, 바람직한 구현예에서 치료되는 실험대상은 사람이다.
본원의 구성 요소 또는 그 바람직한 구현예(들)에서, "a", "an", "the" 및 "said"는 하나 이상의 요소가 있음을 의미한다. "포함하는(comprising)", "함유하는(including)" 및 "가지는(having)" 이라는 용어는 포괄적이고 의도된 요소 이외에 추가적인 요소가 있을 수 있음을 의미한다.
상기의 상세한 설명은 설명과 예시의 방법으로 제공되었고 첨부된 청구 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명에서 예시를 보여주는 현재의 바람직한 구현예에서 많은 변화는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적인 기술 중의 하나인 것처럼 여겨질 수 있고 첨부한 청구항 및 그에 상응하는 범위를 벗어나지 않는다.
실험예
본 발명은 몇 가지 실험예와 관련하여 설명할 것이다.
하기에 나타낸 실험예들은 이후에 설명될 방법에 다라 합성되었다. IC50 값은 하기에 설명한 바와 같이 결정되었고 다음표에 나타내었다.
예시된 화합물에 의한 USP19 억제
실시예 USP19 IC 50 activity 실시예 USP19 IC 50 activity 실시예 USP19 IC 50 activity 실시예 USP19 IC 50 activity
1 *** 101 * 201 *** 301 ****
2 *** 102 ** 202 ** 302 ****
3 *** 103 *** 203 * 303 ****
4 *** 104 * 204 ** 304 ****
5 ** 105 *** 205 *** 305 ****
6 **** 106 * 206 *** 306 ****
7 **** 107 ** 207 * 307 ****
8 **** 108 ** 208 * 308 ***
9 *** 109 **** 209 * 309 ****
10 **** 110 **** 210 **** 310 ****
11 **** 111 ** 211 **** 311 ***
12 *** 112 ** 212 * 312 **
13 *** 113 **** 213 **** 313 ***
14 *** 114 *** 214 **** 314 ****
15 **?? 115 *** 215 * 315 ****
16 **?? 116 ** 216 **** 316 ****
17 *** 117 ** 217 ** 317 ****
18 *** 118 *** 218 ** 318 ****
19 *** 119 *** 219 **** 319 ****
20 *** 120 *** 220 **** 320 ****
21 ** 121 *** 221 *** 321 ****
22 *** 122 * 222 **** 322 ****
23 ** 123 * 223 **** 323 ****
24 * 124 **** 224 **** 324 ****
25 ** 125 *** 225 **** 325 ****
26 **** 126 ** 226 **** 326 ****
27 ** 127 *** 227 *** 327 ****
28 ** 128 *** 228 **** 328 ****
29 ** 129 *** 229 ** 329 ****
30 *** 130 * 230 * 330 ****
31 **** 131 *** 231 ** 331 ****
32 * 132 *** 232 *** 332 ***
33 ** 133 ** 233 ** 333 ****
34 ** 134 ** 234 ** 334 ****
35 *** 135 ** 235 **** 335 ****
36 ** 136 ** 236 ** 336 ****
37 *** 137 **** 237 ** 337 ****
38 **** 138 ** 238 ** 338 ****
39 *** 139 *** 239 ** 339 ****
40 *** 140 * 240 ** 340 ****
41 *** 141 ** 241 ** 341 ****
42 * 142 ** 242 * 342 ****
43 ** 143 **** 243 ** 343 ****
44 * 144 *** 244 ** 344 ****
45 * 145 *** 245 *** 345 ****
46 * 146 *** 246 ** 346 ****
47 *** 147 *** 247 ** 347 ****
48 **** 148 ** 248 ** 348 ****
49 *** 149 ** 249 *** 349 ****
50 **** 150 * 250 ** 350 ****
51 ** 151 **** 251 *** 351 ****
52 *** 152 * 252 ** 352 ****
53 ** 153 *** 253 ** 353 ****
54 **** 154 **** 254 **** 354 ****
55 **** 155 **** 255 *** 355 ****
56 **** 156 ** 256 ** 356 ****
57 *** 157 *** 257 ** 357 ****
58 *** 158 *** 258 ** 358 ****
59 ** 159 ** 259 ** 359 ****
60 *** 160 **** 260 ** 360 ****
61 *** 161 *** 261 ** 361 ****
62 *** 162 *** 262 ** 362 ****
63 *** 163 *** 263 ** 363 ****
64 *** 164 **** 264 *** 364 ****
65 * 165 **** 265 *** 365 ****
66 *** 166 *** 266 * 366 ****
67 *** 167 *** 267 * 367 ****
68 *** 168 ** 268 * 368 ****
69 *** 169 **** 269 * 369 ****
70 **** 170 **** 270 * 370 ****
71 **** 171 **** 271 * 371 ****
72 **** 172 **** 272 ** 372 ****
73 *** 173 ** 273 ** 373 ****
74 **** 174 ** 274 *** 374 ****
75 **** 175 ** 275 ** 375 ****
76 **** 176 **** 276 ** 376 ****
77 **** 177 ** 277 * 377 ****
78 **** 178 **** 278 **** 378 ****
79 **** 179 ** 279 *** 379 ****
80 **** 180 ** 280 **** 380 ****
81 * 181 ** 281 **** 381 ****
82 **** 182 **** 282 **** 382 ****
83 * 183 **** 283 **** 383 ****
84 ** 184 **** 284 **** 384 ****
85 **** 185 **** 285 **** 385 ****
86 ** 186 **** 286 **** 386 ****
87 **** 187 **** 287 **** 387 ****
88 **** 188 **** 288 **** 388 ****
89 ** 189 **** 289 **** 389 ****
90 *** 190 **** 290 **** 390 ****
91 *** 191 **** 291 **** 391 ****
92 **** 192 **** 292 **** 392 ****
93 ** 193 **** 293 * 393 ****
94 * 194 * 294 **** 394 ****
95 * 195 ** 295 *** 395 ****
96 * 196 ** 296 **** 396 ****
97 * 197 * 297 **** 397 ****
98 ** 198 * 298 **** 　 　
99 ** 199 * 299 *** 　 　
100 ** 200 ** 300 **** 　 　
†실시예 15 및 16의 경우, 제시된 활성은 준비 과정 동안 분리된 실험예들의 2:1 혼합을 나타낸다. USP19 억제 활성은 다음과 같이 분류된다:
**** *** ** *
USP19 IC50 [μM] IC50<0.5 0.5
Figure pct00016
IC50<5		 5
Figure pct00017
IC50<50		 50
Figure pct00018
IC50<250
USP19 활성은 아이소펩타이드 유비퀴틴-Lys-TAMRA 기질을 사용하여 형광 편광(FP) 균질분석으로 측정하였다(AUB-101, Almac Sciences Scotland Limited, 또는 U-558, Boston Biochem, 모두 동일한 결과는 주었다). 전체-길이의 USP19는 Boston Biochem (E-576)에서 구입했다. 달리 명시하지 않는 한, 다른 모든 시약은 Sigma에서 구입했다. 효소 반응은 검은색 바닥의 폴리스티렌 384-웰 플레이트(Nunc)와 총 30 μL 부피에서 수행되었다. USP19 (2.5 nM, 10 μL)는 억제제(10 μL)의 부재 또는 존재 하에 분석 버퍼 (50 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.05% BSA (w/v), 0.05% CHAPS)에서 배양되었다. 억제제는 저장 포드 시스템(Storage Pod System)을 사용하여 비활성 환경(저습도, 암흑, 저산소, 상온)에서 10mM DMSO 저장액에서 보관되었고, 분석 직전에 버퍼에서 연속 희석법으로 준비되었다 (200 μM에서2 pM까지, 8-18 data point curve). 상온에서 30분동안 배양한 후, 효소 반응은 Ub 기질(500 nM, 10 μL)을 분사함으로써 시작되었다. FP는 530 nm에서 여기하는 시너지 4 플레이트 리더(Synergy 4 plate reader, BioTek)를 사용하고 575 nm에서 평행광과 수직광의 양을 측정하여 90분의 기간 동안 30분 마다 측정되었다. FP 신호는 화합물 통제 없이 이후에 정상화되었다. 데이터는 표시하고 적합되었고, 50% 억제(IC50) 결과의 농도는 GraphPad (Prism)를 사용하여 비선형 회귀 곡선 적합 모델을 사용하여 계산되었다. 본 발명의 억제제에 대한 IC50 값은 표 1에 정리되어있으며, 적어도 두 번의 중복 실험의 평균을 나타낸다. 세포 표적 결합
유방암 세포선, 신경성막종 세포선, 쥐 골격근 세포선으로부터 세포는 USP19 억제제 화합물 (ADC-141)로 2시간 동안 처리되었고, 용해하고(용해 버퍼: 50mM Tris pH 7.4; 150mM NaCl; 5mM MgCl2; 0.5mM EDTA; 0.5% NP40; 10% Glycerol; 2mM DTT), 그 다음에 유비퀴틴-프로파르길아민(Ub-PA; UbiQ) 또는 유비퀴틴-비닐 메틸 에스터(Ub-VME; Almac Sciences Scotland Limited)가 추가되었다. 샘플들은 USP19에 대한 웨스턴 블롯 분석법(western blotting probing)을 통해 분석되었다(EC50은 농도 측정에 의해 결정되었다).
각각의 세포선에서, USP19 억제제 화합물은 우수한 세포 투과성을 보였고 낮은 나노몰농도 EC50을 나타내었다. 각각의 세포선의 결과는 도 5에 나타내었다.
In vivo 활성
in vivo 모델의 다음 데이터는 USP19 억제제가 근육 감소를 치료하고, 지방 축적을 줄이며, 인슐린 민감도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다는 것을 처음으로 입증한다.
방법:
근육 감소를 유발하기 위해, 허벅지 좌골신경의 1cm 조각이 이소플루란 마취 및 카프로펜으로 무통증 상태에서 쥐(8-10주의 수컷 C57bl/6 쥐; 그룹당 n=10)로부터 제거되었다. 모의 수술은 통제로서 반대쪽 다리에서 수행되었다.
쥐는 대조 또는 실험 그룹으로 임의 추출되고, 모든 동물의 무게는 각 그룹에서 유사한 평균 무게를 보장하기 위해 측정되었다. 75 mg/kg의 USP19 억제 화합물인 ADC-141 또는 대조군은 수술 후 저녁부터 시작하여 매일 두 번씩 IP를 투여되었다.
쥐는 14일 후 희생되었다. 지방 패드, 간, 비복근 및 전경골근이 채취되었다. 조직 질량은 두 그룹 모두 측정되었다.
비만 및 인슐린 저항성을 평가하기 위해, 식이요법이 유도된 비만 쥐 모델이 사용되었다. 식이요법 유도 비만(DIO) 쥐는 지방 과다, 인슐린 저항성 및 포도당 과민성을 나타내는 잘 특화된 비만 모델이다.
수컷 C57BL6/J 쥐는 연구의 지속을 위해 고지방 식단(D12451, 지방으로 45% kcal ; Research Diets, New Jersey, USA) 및 여과된 수돗물의 임의량이 계속해서 제공되었다. 0 일부터, 쥐는 용매 i.p. BID, USP19 억제제 (ADC-141) i.p. BID 5mg/kg 또는 25mg/kg, 또는 양성 통제 리라글루티드 0.1mg/kg s.c. BID이 투여되었다. 쥐는 치료 시작 전에 체중, 음식 및 수분 섭취에 기초하여 그룹의 균형을 맞추기 위해 치료 그룹에 할당되었다.
체중은 매일 측정되었다. 13 일에, 체성분이 DEXA로 평가되었다. 15 일에, 포도당 단식 및 인슐린 수치가 포도당 통제의 개선을 평가하기 위해 경구 포도당 내성 테스트(OGTT) 이전 및 도중에 측정되었다. OGTT는 밤새 단식 후에 수행되었다. 따라서, 14일에 음식(물은 제외)은 오후 투여 이후 직후인 약 16:45부터 제거되었다. OGTT는 이후 아침(약 16h 단식 후)에 수행되었다. 쥐는 포도당 챌린지(2.0 g/kg po)의 투여 전에 정해진 일정인 30분동안 용매 또는 테스트 화합물을 투여하였다(08.45에 시작). 혈액 샘플은 투여 직전(B1), 포도당 투여 직전 (B2) 및 포도당 투여 후 15, 30, 60 및 120분에 채취되었다.
OGTT 후, 쥐는 인도적으로 죽임을 당하고 사제 조성이 평가되었다. 사체는 무게를 재어 냉동 보관하였고 각 사체(지방, 단백질, 수분, 재)의 화학적 조성은 고전적인 기술을 사용하여 측정되었다. 사체 수분은 2주 동안 일정한 무게의 사체를 동결건조하여 측정하였다. 사체 지방은 제조사의 권장 프로토콜에 따른 Tecator Soxtec 2050 시스템(Foss UK Ltd, Wheldrake, UK)과 함께 변경된 Soxhlet 추출 프로토콜(40-60°C에서 석유 에테르)를 사용하여 건조 분말 사체의 샘플에서 측정되었다. 사체 단백질은 Tecator 2012 소화 블록 및 2200 증류 장치(Foss UK Ltd)를 사용하여 건조 분발 사체의 샘플에 대해 마이크로- Kjeldahl 절차를 사용하여 측정되었다. 잔여 사체의 재는 머플 애싱 퍼니스 (Carbolite OAF 11/1)를 사용하여 고온에서 건조 분발 사체의 샘플을 발사하여 측정하였다. 필요한 경우, 화학 분석 매개변수의 반복 측정이 수행되었다(예를 들면, 중복 샘플이 1% 이상 차이가 나는 경우). 각각의 체성분 매개변수(지반, 단백질, 수분 및 재)에 대한 데이터는 g/사체 및 총 %로 측정되었다. 최종 사체 중량은 또한 직접 비료로 분석되었다.
결과:
근위축증
도 1에서 나타난 바와 같이, USP19 억제제를 받은 쥐는 용매만 투여한 쥐와 비교하여 전경골 근육에서 근육량의 감소가 현저하게 낮았다. 근육 위축의 감소는 질량 백분율(도 1B) 및 절대적인 근육량(도 1C)의 모든 측면에서 명백했다.
근육 소모는 또한 비복근(도 2)에서 감소하였으며, 그 주체는 현저하지는 않았다. USP19 억제제를 받은 쥐는 질량 백분율(도 2B) 및 절대적인 근육량(도 2C)의 모든 측면에서 더 낮은 근육 소모를 나타내었다.
상기의 데이터는 체내 USP19의 약학적 억제가 근육 위축을 감소시킬수 있다는 것을 입증한다. 상기 데이터는 USP19의 약학적 억제가 특히 무활동, 고정 또는 기타 불용의 결과로 근육 소모를 감소시키는 것에 특히 효과가 있을 것이라는 것을 나타낸다. 본 발명에서 제공하는 결과에 근거하여, 약학적 USP 19 억제는 또한 악액질이나 근감소증의 결과로 인한 근육의 위축을 치료하는 것에 효과적일 것으로 예상된다.
비만
도 3a(A)는 USP19 억제제 또는 용매를 단독으로 받은 후, 2 주후의 쥐에서 부고환 지방 패드의 질량을 보여준다. 도 3에서 보여준 바와 같이, USP19 억제제를 받은 쥐는 용매로 치료한 쥐와 비교하여 현저하게 작은 지방 패드를 가졌다. 도 3a(B)는 USP19 억제제로 치료한 쥐에서 간 질량의 증가를 보여준다. 이것은 간에서 약물 축적의 결과로 생각된다.
도 3b(C)는 고지방 식단을 할 때 USP19 억제제를 받은 쥐가 전박적인 체중 증가에서 감소를 나타내었다. 주당 평균 체중 증가는 첫 번째 주 및 두 번째 주에서 USP19 억제제(25 mg/kg ip bid)에 의해 현저히 감소하였다(각각 p<0.001 및 p<0.01). 반면에, 리라글루티드는 첫 번째 주에서 체중 증가는 현저하게 감소하였지만(p<0.001) 두 번째 주에서는 그렇지 않았다(p>0.05).
도 3b(D) 및 3E는 USP19 억제제로 치료한 쥐는 용매로 치료 통제한 것과 비교하여 24%의 지방량 감소를 나타냈다(p<0.001)는 것을 보이지만, 제지방량은 현저한 변화를 보이지 않았다 (-3%; p>0.05. 마찬가지로, 리라글루티드(0.1 mg/kg sc bid)는 용매로 치료 통제한 것과 비교하여 19%의 지방량(g) 감소가 현저하게 있었지만(p<0.001), 반면에 제지방량(g)은 8%로 현저하게 감소하였다 (p<0.01)).
지방 빛 제지방량이 총 조직량의 비율로 나타낼 때, USP19 억제제(25 mg/kg ip bid) 는 지방량 %는 감소하였고 제지방량 %는 증가하였다(p<0.001). 반면에, 리라글루티드는 지방 또는 제지방량 %에서 현저하게 변하지 않았다 (p=0.069). 따라서, DEXA 분석은 USP19 억제제(ADC-141)의 투여가 총 조직쟝의 현저한 감소를 야기했고, 제지방량에는 현저한 변화 없이, 주로 지방 질량의 감소에 기인하였다는 것을 보여준다.
도 4는 사체 재료에 근거하여 결정된 체성분 데이터를 보여준다. USP19억제제 (25 mg/kg ip bid) 및 리라글루티드 (0.1 mg/kg sc bid)는 용매로 치료 통제한 것과 비교하여 사제 무게가 현저하게 감소하였다(c. -12%; p<0.001). USP19억제제 (25 mg/kg ip bid) 및 리라글루티드 (0.1 mg/kg sc bid)의 2 주 투여 후 관찰된 사체 무게의 감소는 연구의 마지막 날에서 몸무게 차이를 면밀하게 반영한다(c. 13%).
USP19 억제제 (5 및 25 mg/kg ip bid)은 사체 수분 함량에 현저한 효과가 없었지만, 반면에 리라글루티드는 사체 수분 함량에 현저한 감소를 야기했다(g; -8.6%; p<0.001). 총 사체 질량의 백분율로 표현하면, USP19 억제제(25 mg/kg ip bid)는 사체의 상대적인 수분 함량이 증가하였지만(+ 11.4%; p<0.001), 반면에 ADC-141(5 mg/kg ip bid) 및 리라글루티드 (0.1 mg/kg sc bid)는 이 매개변수에 효과가 없었다.
USP19 억제제 ADC-141 (25 mg/kg ip bid)는 대조군로부터 사체 지방(g; p<0.001)에서 24.9% 감소시켰다. 리라글루티드(0.1 mg/kg sc bid)는 사체 지방에서 17.4% 감소시켰다 (g; p<0.01) (도 4). 백분율로 표시하면, 오직 ADC-141 (25 mg/kg ip bid)만 사제 지방 백분율이 현저하게 감소하였다(-14.6%; p<0.001). 전반적으로, 지방 손실은 ADC-141 (25 mg/kg ip bid)에서 총 무게 감소의 79% 및 리라글루티드(0.1 mg/kg sc bid)에서 60%를 차지했다.
사체 단백질 함량 (g)은 USP19 억제제 ADC-141 (25 mg/kg ip bid; -7.2%; p<0.05) 및 리라글루티드(0.1 mg/kg sc bid; -7.9%; p<0.05)에서 현저하게 감소하였다. 하지만, 총 사체 질량의 백분율로 표시하면, 단백질 백분율은 현저하게 상승하였다(각각 6.0% 및 5.7%; p<0.05; 도 4). 용매로 치료한 동물과 비교했을 때, ADC-141의 가장 적은 투여(5 mg/kg ip bid)는 사체 단백질에서 현저한 변화는 없었다.
사체 재 함량 (g)은 USP19 억제제 ADC-141 (25 mg/kg ip bid; -9.6%; p<0.05) 및 리라글루티드(0.1 mg/kg sc bid; -11.6%; p<0.05)에서 현저하게 감소하였다. 하지만. 총 사제 질량의 백분율로 표시하면, 대조군 값과 비교하여 치료 그룹에 대해 사체 재에서 현저한 차이가 없었다 (도 4).
USP19 억제제로 치료한 DIO 쥐는 또한 용매 통제 쥐와 비교하여 누적 및 평균 식품 섭취량에서 감소를 보였다 (p<0.001).
결론적으로, USP19 억제제의 (25 mg/kg ip bid) 투여는 사체 질량에서 현저하게 감소하였고, 단백질과 재의 손실로부터 작은 기여로 주로 지방 질량의 상당한 감소로 인한 것이다. 효과적인 체중 감량제는 일반적으로 지방에서 70-90%로 이루어진 체중 감량을 발생시키고, 나머지는 단백질, 재 및 수분에서 작은 보충의 감소로 이루어진다. 따라서, 지방 질량 그자체의 감소를 목표로 하는 USP19 억제제 ADC-141의 효과는 DIO 쥐 모델에서 비반 방지제의 바람직한 효과와 일치한다.
도 3 및 4에서 보여지는 데이터는 USP19의 약학적 억제가 야생형 배경에서 지방 축적을 감소할 수 있다는 첫 번째 입증이다. 유전자 녹아웃 연구는 USP19 l및 지방 축적 사이의 가능한 연관성을 설명하였다(Coyne et al, Diabetologia. 2018 Nov 1. doi: 10.1007/s00125-018-4754-4., 참조로써 여기에 포함된다). 하지만, 효소의 급성 또는 만성 약리학적 억제는 유전적 절제에서의 유사한 생리학적 결과를 항상 초래하지는 않는다.
또한 USP19 억제는 상대적 신체 단백질 및 재 함량을 증가시기커나 보존하는 반면, 지방 축적을 감소시킬 수 있다는 것은 주목할만하다.
본 발명에서 제공하는 상기의 in vivo 약학적 억제 데이터는 USP19 활성의 잠재적 억제는 효과적으로 비만을 치료할 수 있는 화합물임을 입증한다.
인슐린 저항성
도 6은 식이요법 유도 비만을 가진 쥐에서 경구 포도당 내성 테스트(OGRR)의 결과를 보여준다.
쥐는 예상대로, 120 분 후-포도당에 의해 약화시킨 혈장 인슐린 및 혈장 포도당의 급격한 증가로, 포도당 부하에 반응했다. 대조군과 비교하여, USP 19 억제제 ADC-141 (25 mg/kg ip bid)는 전- 및 후- 포도당(도 6(A)) 및 AUC(도 6(B)) 및 AUCB2 (오직 0-120 분) 모두에서 혈장 포도당을 현저히 감소시켰다. USP 19 억제제 ADC-141 (25 mg/kg ip bid)는 또한 30, 60 및 120분 후-포도당, 및 인슐린 AUC(0-60 및 0-120 분; 도6C)에서 혈장 인슐린을 감소시켰다. 치료의 2 주 후, USP19 억제는 단식 혈장 포도당의 감소에 효과적이었고, 반면에 대조군과 비슷한 혈장 인슐린 레벨을 유지했는데, 개선된 인슐린 민감도를 나타낸다. 포도당 부하가 걸렸을 때 대조군과 비교하여 USP19 억제는 (30, 60 및 120 분에서) 혈장 인슐린의 약화된 증가를 자극하고 개선된 포도당 처리를 이끌어낸 것과, 단식 상태에 상기의 관찰은 일치한다. 따라서, USP19 억제제로 치료는 인슐린 저항성의 DIO 쥐 모델에서 인슐린 민감성에서 효과적이었다. 도 6에서 보여지는 데이터는 USP19의 약학적 억제가 야생형 배경에서 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있다는 첫 번째 입증이다. 유전자 녹아웃 연구에서 USP19 및 인슐린 민감성 사이의 연관성을 설명하였다(Coyne et al, supra). Coyne et al.은 USP19 녹아웃 쥐에서 인슐린 민감성에서 개선을 설명하였지만, 상기에 주목하였듯이, 효과가 야생형 실험대상에서 USP19의 약학적 억제로 바뀔 것이라는 것은 추측하지 못했다.
본 발명에서 제공하는 데이터는 USP19의 약학적 억제가 인슐린 저항성을 효과적으로 치료한다는 것을 처음으로 입증하는 것이다.
본 발명에서 제출하는 데이터는 USP19의 약학적 억제의 치료적 효과의 첫 번째 입증이다. 따라서, USP19 억제제는, 예를 들면 본 발명에서 제공하고 WO2018/020242에거 공개된 상기의 화합물, 근위축증, 비만, 인슐린 저항성 및/또는 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
실험 항목
약어 및 두문자어
aq: 수성의(aqueous); dba: 디벤질리덴아세톤; Bn: 벤질; Boc: tert-부틸옥시카보닐; br: 브로드(broad); DBU: 1,8-디아자바이클로[5.4.0]운덱-7-엔; CDI: 카보닐디이미다졸; DCM: 디크로모메탄; d: 더블렛(doublet) (스펙트럼의); DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMA: N,N-디메틸아세트아미드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DME: 디메톡시에탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; dppf: 1,1'-디페닐포스피노)페로센; 이튼 시약(Eaton's reagent): 오산화인(phosphorus pentoxide), 메탄술폰 산에 7.7 wt%; EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; equiv.: 당량 (equivalents); EtOAc: 에틸 아세테이트; Ex.: 예를 들어; PE: 석유 테에르(petroleum ether) 40/60; ESI: 전기 분무 이온화; h: 시간; HATU: N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드; hept: 헵텟(heptet) (스펙트럼의); HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; IPA: 2-프로판올; LC: 액체 크로마토그래피; LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석기; M: 몰라(molar); m/z: 질량대전하비(mass-to-charge ratio); mCPBA: 3-클로로퍼벤조 산; MeOH: 메탄올; min: 분; MS: 질량 분석기; m: 멀티플렛(multiplet) (스펙트럼의); NaHMDS: 소듐 bis(트리메틸실리)아미드; NMP: N-메틸-2-피롤리딘; NMR: 핵 자기 공명 분광분석기; p: 펜텟(pentet) (스펙트럼의); Ph: 페닐; ppm: 백만분율(parts per million); q: 콰르텟(quartet) (스펙트럼의); quint: 퀸텟(quintet) (스펙트럼의); RBF: 둥근-바닥 플라스크; RT: 정체 시간; rt: 상온; s: 싱글렛(singlet); SM: 출발 물질(starting material); TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로퓨란; t: 트리플렛(triplet); UV: 자외선; v/v: 단위체적당부피(volume per unit volume); wt%: 중량 퍼센트(weight percent); w/v: 단위 체적당 중량(weight per unit volume); w/w: 질량 백분율(weight per unit weight); 잔트포스(Xantphos): 4,5-bis(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; 엑스포스(XPhos): 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐.
일반적인 실험 조건
용매 및 시약
반응에서 사용되는 일반적인 유기 용매(예를 들어, THF, DMF, DCM, 및 MeOH)는 Sigma-Aldrich®에서 Sure/SealTM 병으로 무수로 구입하였고 질소 아래에서 알맞게 다루어졌다. 물은 Elga PURELAB Option-Q을 이용하여 탈이온화되었다. 사용된 다른 모든 용매)는 (즉, 작업 과정과 정제를 위해서) 일반적으로 HPLC 등급이고 다양한 상업적 요소로부터 공급받은 것을 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 사용된 모든 시작 물질은 상용 공급업체로부터 구입하여 공급된 것으로 사용하였다.
마이크로파 합성
마이크로파 실험은 Biotage Initiator?? Eight 기기를 사용하여 수행되었다. 상기의 시스템은 60-250°C의 온도 범위와 최대 20 bar의 압력에서 훌륭한 재현성 및 제어를 제공한다.
속성 크로마토그래피 (Flash chromatography)
속성 크로마토그래피에 의한 화합물의 정제는 Biotage Isolera Four 시스템을 사용하여 이루어졌다. 달리 명시하지 않는 한, Biotage KP-Sil SNAP 카트리지 칼럼 (10-340g) 또는 Grace GraceResolv 카트리지 칼럼 (4-330g)이 화합물의 극성에 따라 명시된 이동상 시스템과 적절한 이동상 기울기(gradient)와 함께 사용되었다. 더 많은 극성 및 기본 화합물의 경우, Biotage KP-NH SNAP 카트리지 칼럼 (11g)이 사용되었다.
NMR 분광분석
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance (300 MHz), Bruker Avance III (400 MHz) 또는 Bruker Ascend (500 MHz) 분광기를 사용하여 주변온도로 기옥되었다. 모든 화학적 이동(δ)는 ppm으로 표현된다. 잔류 용매 신혼느 내부 표준으로 사용되었고 특정 용매 피크는 J. Org. Chem., 1997, 62, p7512-7515에서 서술된 참조 데이터로 수정되었고; 다른 경우, NMR 용매는 테트라메틸실란을 포함하고, 내부 표준으로 사용되었다.
액체 크로마토그래피 질량 분석 (Liquid Chromatography Mass Spectrometry; LCMS)
머무름 시간(retention time, RT) 및 관련 이온 질량을 결정하기 위해서 액체 크로마토그래피 질량 분석은 하기의 방법을 사용하여 수행되었다:
방법 A: 상기 시스템은 UV 다이오드 배열 탐지기(UV diode array detector) 및 자동 샘플러(autosampler)와 Agilent Technologies 1290 Infinity LC 시스템으로 연결된 Agilent Technologies 6130 사중극자 질량 분광기로 이루어져 있다. 분광기는 양극 및 음극 이온 모드에서 작동하는 전기 분무 이온화(electronspray ionization, ESI) 소스로 이루어져 있다. LCMS 실험은 다음 조건을 사용하여 제출된 각 샘플에 대해 수행되었다: LC 컬럼: Agilent Eclipse Plus C18 RRHD, 1.8 μm, 50 x 2.1 mm 40 °C에서 유지. 이동상: A) 물에서 0.1% (v/v) 포름산; B) 아세토니트릴에서 0.1% (v/v) 포름산.
구배 시간 (분) 유속 (mL/분) %A %B
0.00 0.5 80 20
1.80 0.5 0 100
2.20 0.5 0 100
2.50 0.5 80 20
3.00 0.5 80 20
방법 B: 상기 시스템은 UV 다이오드 배열 탐지기 및 자동 샘플러와 Agilent Technologies 1290 Infinity LC 시스템으로 연결된 Agilent Technologies 6140단일 사중극자 질량 분광기로 이루어져 있다. 이 분광기는 양극 및 음극 이온 모드에서 작동하는 다중모드 이온화 소스(전기 분무 및 대기압 화학 이온화)로 이루어져 있다. LCMC 실험은 다음 조건을 사용하여 제출된 각 샘플에 대해 수행되었다: LC 칼럼: Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD, 1.8 μm, 50 x 2.1 mm 40 °C에서 유지. 이동상: A) 물에서 0.1% (v/v) 포름산; B) 아세토니트릴에서 0.1% (v/v) 포름산.
구배 시간 (분) 유속 (mL/분) %A %B
0.00 1.0 95 5
1.80 1.0 0 100
2.20 1.0 0 100
2.21 1.0 95 5
2.50 1.0 95 5
방법 C: 상기 시스템은 UV 다이오드 배열 탐지기 및 증발광 산란 탐지기(DAD/ELSD) 및 Agilent LC/MSD VL (G1956A), SL (G1956B) 질량 분광기와 Agilent Technologies 1100 Series LC/MSD 시스템 또는 DAD/ELSD 및 Agilent LC/MSD SL (G6130A), SL (G6140A) 질량 분광기와 Agilent 1200 Series LC/MSD시스템으로 이루어져 있다. LCMS 데이터 모두 m/z 80-1000의 스캔 범위에서 전환하며 양극 및 음극 이온 모드 에서 대기압 화학 이온화(atmospheric pressure chemical ionization) 모드를 사용하여 얻었다. LCMS 실험은 다음 조건을 사용하여 제출된 각 샘플에 대해 수행되었다: LC 칼럼: Zorbax SB-C18 RRHD, 1.8 μm, 4.6 x 15 mm. 이동상: A) 물에서 0.1% (v/v) 포름산; B) 아세토니트릴에서 0.1% (v/v) 포름산.
구배 시간 (분) 유속 (mL/분) %A %B
0.00 3.0 100 0
1.50 3.0 0 100
1.80 3.0 0 100
1.81 3.0 100 0
분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Preparative High Pressure Liquid Chromatography)
상기 시트템은 다중 파장 탐지기 및 자동 샘플러와 Agilent Technologies 1200 분취용 LC 시스템과 연결된 Agilent Technologies 6120 단일 사중극자 질량 분광기로 이루어져 있다. 질량 분광기는 양극 및 음극 이온 모드에서 작동하는 다중모드 이온화 소스 (전기 분무 및 대기압 화학 이온화)를 사용하였다. 정제 실험은, 달리 명시하지 않는 한, LCMS 방법을 사용하여 찾은 머무름 시간에 의해 일반적으로 결정되는 적절한 이동상 기울기에서 기본 조건아래에서 수행되었다. 기본 조건이 성공하지 못한 경우, 산성 조건에서 이용되었다.
기본 조건: LC 칼럼: 상온에서 Waters XBridge?? Prep C18 5 μm OBDTM 19 x 50 mm 칼럼. 이동상: A) 물에서 0.1% (v/v) 수산화 암모늄; B) 95:5, 아세토니트닐/물에서 0.1% (v/v) 수산화 암모늄. 총 실험 시간은 약 10분이었고 일반적인 방법은 다음과 같다:
구배 시간 (분) 유속 (mL/분) %A %B
0.00 20.0 50 50
3.00 20.0 12 88
5.00 20.0 12 88
7.00 20.0 0 100
8.0 20.0 0 100
8.20 20.0 50 50
초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 이용한 입체 이성질체의 키랄 분리
입체 이성질체 혼합물의 분리는 다음의 일반적인 절차를 사용하여 수행되었다. 입체 이성질체의 혼합물은 메탈올에서 50 mg/mL로 용해되었고 명시된 조건아래에서 SFC로 정제되었다. 16시간 동안 40 °C 및 5 mbar 의 진공 오븐에 보관되기 전에, 각각의 입체 이성질체의 결합된 부분은 DCM을 사용하여 최종 용기로 옮겨서, 회전증발기(rotary evaporator)를 사용하여 거의 건조 상태로 증발되었고, DCM은 40 °C에서 압축된 공기의 흐름 아래에서 제거되었다.
HPLC를 이용한 입체 이성질체의 키랄 분리
입체 이성질체 혼합물의 분리는 다음 일반적인 절차를 사용하여 수행되었다. 입체 이성질체 혼합물은 메탄올에서 66 mg/mL로 용해되었고 명시된 조건 아래에서 HPLC로 정제되었다. 16시간 동안 35 °C 및 5 mbar의 진공 오븐에서 보관되기 전에, 각각의 입체 이성질체의 결합된 부분은 MeOH를 사용하여 마지막 용기에 옮겨져, 회전증발기를 사용하여 거의 건조 상태로 증발되었고, MeOH는 35 °C에서 압축된 공기의 흐름 아래에서 제거되었다.
키랄 순도 분석
입체 이성질체 혼합물의 키랄 분리 이후, 각각의 입체 이성질체는 명시된 조건 아래에서 다음의 분석적 SFC 및 HPLC 방법을 사용하여 키랄 순도를 측정하여 분석되었다.
방법 A (SFC):
칼럼 세부 사항 Amy-C (4.6 mm x 250 mm, 5 μm)
칼럼 온도 40 °C
유속 4 mL/분
BPR 125 BarG
검출기 파장 210 - 400 nm
주입 용적 1 μL
등용매조건 45:55 EtOH:CO2 (0.2% v/v NH3)
방법 B (HPLC):
칼럼 세부 사항 Lux C4 (4.6 mm x 250 mm, 5 μm)
칼럼 온도 Ambient
유속 1 mL/분
검출기 파장 220 nm
주입 용적 1 μL
등용매조건 MeOH
방법 C (SFC):
칼럼 세부 사항 Lux A1 (4.6 mm x 250 mm, 5 μm)
칼럼 온도 40 °C
유속 4 mL/분
검출기 파장 210 - 400 nm
주입 용적 1 μL
BPR 125 BarG
등용매조건 20:80 IPA:CO2 (0.1% v/v NH3)
방법 D (SFC):
칼럼 세부 사항 Chiralpak IG (4.6 mm x 250 mm, 5 μm)
칼럼 온도 40 °C
유속 4 mL/분
검출기 파장 210 - 400 nm
주입 용적 1 μL
BPR 125 BarG
등용매조건 50:50 MeOH:CO2
방법 E (HPLC):
칼럼 세부 사항 Lux A1 (4.6 mm x 150 mm, 5 μm)
칼럼 온도 Ambient
유속 1 mL/분
검출기 파장 254 nm
주입 용적 1 μL
등용매 조건 MeOH
방법 F (SFC):
칼럼 세부 사항 Chiralpak IG (4.6 mm x 250 mm, 5 μm)
칼럼 온도 40 °C
유속 4 mL/분
검출기 파장 210 - 400 nm
주입 용적 1 μL
BPR 125 BarG
등용매 조건 20:80 EtOH:CO2 (0.2% v/v NH3)
명명법
달리 명시하지 않는 한, 구조의 명명법은 ChemDraw Professional 15.1 또는 17.1 (CambridgeSoft/PerkinElmer)의 '구조를 이름으로 변환(Convert Structure to Name)' 기능을 사용하여 결정되었다. '실시예 25 및 실시예 26' 및 '실시예 65 및 실시예 66'의 경우, 3차 알코올 그룹은 X선 결정 구조 데이터를 얻고 플랙(Flakc) 매개변수를 경정하였던 이전의 결과에 근거하여 잠정적으로 배정하였고, 상기의 키랄 센터에서 (S)-배열이 더 높은 활성을 가진 입체 이성질체를 가진다는 결과를 보여주었다. 게다가 3차 알코올 자리에 스피로사이클로펜탄 그룹 및 단일 입체 이성질체를 포함하는 실시예 184, 185, 210-228, 278, 279, 281-294, 299-304, 307-320, 322-324, 326-336에 대해, 키랄 센터는 또한 gem-디메틸 유사 시리즈로부터 추론에 의해 상기의 화합물에 대해 (S)-배열로 배정되었다. 하지만, 상기의 실예 모두에 대해, X선 결정학 데이터의 결정에서 또는 다른 화합물로부터 입체 이성질체를 추론하는 전략에서 오류로 인해 3차 알코올 자리에서 잘못된 구성으로 배정된 경우일 수 있다. 따라서, 상기의 화합물은 상기의 자리에서 반대되는 배열을 가질 수 있다 - 즉 상기 화합물은 상기 자리에서 반대되는 (R)-배열을 가질 수 있다. (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체 모두 본 발명에서 공개되었고, 가장 잠재적으로 바람직하다. 실시예 320은 또한, 상업적 순수거울상 이성질체 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트로부터 준비된 실시예 278에 상응하는 추론으로 (R)-배열이 배정된 페닐피페라진에서 두 번째 키랄 센터를 가진다. 상기의 경우, 상기의 센터에서 (S)-배열을 가지는 화합물은 가능성이 낮다. 실시예 393(및 따라서, 실시예 394 및 395)에 대해, 중간 전구체 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린은
(R)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린으로부터의 유도체는 유사한 유형 화합물(예를 들어, 피페라진 우레아와 비교하여)의 알려진 SAR과 일관되는 USP19 생화학 분석에서 (S)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린으로부터의 유도체 보다 더 훌륭한 활성을 보인다는 가정에 의해 공-분리되는 거울상 이성질체에 대해 상대적으로 배정되었다. 마찬가지로, 실시예 396 및 397의 경우, 상기의 중간 전구체 tert-부틸 ((2S,4S)-2-페닐피페리딘-4-일)카밤메이트 및tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페라딘-4-일)카바메이트는 (S)-2-페닐피페라딘의 유도체가 유사한 유형 화합물(예를 들어, 피페라진 우레아와 비교하여)의 알려진 SAR과 일관되는 USP19 생화학 분석에서 (R)-2-페닐피페라딘 유도체 보다 더 훌륭한 활성을 보인다는 가정에 의해 공-분리되는 거울상 이성질체에 대해 상대적으로 배정되었다.
일반적 방법
일반적 방법 1: 코리-차이코프스키(Corey-Chaykovsky) 에폭시화
상온에서 질소 대기 아래에서DMSO에서 요오드화 트리메틸설포늄 (2.5 당량)의 현탁액에서 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 2.5 당량)를 소량 추가하였다. DMSO에서 케톤(1 당량) 의 용액을 천천히 추가하고 반응 혼합물을 50 °C 까지 가열하기 전에, 결과 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 16시간 후에, 반응 혼합물은 상온에서 식혀졌고 물을 추가하여 냉각했다. 결과 혼합물은 디에틸 에테르를 사용하여 추출되었고, 유기층은 건조하였고 (MgSO4) 조제한 에폭사이드를 주기 위해 감압 아래에서 농축되었다.
일반적 방법 2: 친핵체(necleophile)로 에폭사이드 개방
적절한 친핵체 (1 당량), 에폭사이드 (1-3 당량) 및 염기 (1-5 당량)는 용매에서 현탁되었고 반응 혼합물은 명시된 조건 아래에서 가열되었다. 반응은 상온에서 식도록 허용되었고, 포화된 NH4Cl(aq) 또는 물이 추가되었고 결과 혼합물은 DCM 또는 EtOAc를 사용하여 추출되었다 (x 3). 혼합된 유기 추출물은 건조되었고 (상 분리기 또는 MgSO4), 감압 아래에서 농축되었고, 남은 잔여물은 생성물을 주기 위해서 속성 크로마토그래피로 정제되었다.
일반적 방법 3: 자유 염기에서 Boc 탈보호(deprotection)
Boc 보호된 아민 (1 당량)는 DCM에 용해되었고 TFA가 추가되었다. 감압 아래에서 농축되기 전에 반응은 명시된 시간동안 상온에서 교반하였다. 남은 잔여물은 MeOH 및 DCM의 혼합물에서 용해되었고 사전 평형(pre-equilibrated) SCX-2 카트리지에 적재되었다. 칼럼은 DCM/MeOH의 1:1 혼합물로 세척하였고 기본 화합물은 MeOH 상의 DCM/2 M NH3의 3:2 혼합물을 사용하여 분리되었다. 암모니아를 함유한 부분은 원하는 생성물을 주기위해서 농축되었다.
일반적 방법 4: HATU 커플링
적절한 아민 (1 당량), 카복실산 (1.0-1.5 당량) 및 HATU (1-1.5 당량)은 DCM에서 용해되었고 DIPEA (1-4 당량)가 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq)의 추가에 의해 냉각되기 전에 반응은 1-24 시간동안 교반되었다. 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM을 사용하여 추출되었다 (x 3) 혼합된 유기 추출물은 감압 아래에서 농축되었고 남은 잔여물은 속성 크로마토그래피에 의해서 정제되었다.
일반적 방법5: 스즈키(Suzuki) 커플링
명시한 바와 같이, 반응 유리병은 물 및 1, 4-디옥산 또는 톨루엔의 혼합물에서 적절한 할라이드 (1 당량), 유기붕소(organoboron) 시약 (1-3 당량), Pd 촉매 (0.05-0.1 당량) 및 무기 염기 (2-5 equiv)의 혼합물로 충전되었다. 혼합물은 N2를 세 번 배출하고 주입하거나 또는 5-15분 동안 N2을 거품내어 가스를 배출하였다. 반응은 나타낸 시간 동안 나타낸 조건 아래에서 가열하고 상온에서 식도록 허용되었다. 물 또는 포화된 NH4Cl(aq)은 추가되었고 결과 혼합물은 DCM를 사용하여 추출되었다 (x 3) 혼합된 유기 추출물은 건조되었고 (상 분리기), 감압 아래에서 농축되었고 남은 잔여물은 생성물을 주기 위해서 속성 크로마토그래피로 정제되었다.
일반적 방법 6: 바이오쉐이크 에폭사이드 개방 라이브러리
DMF (0.4 mL)에서 적절한 아미드 (93.9 μmol, 1 당량) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (141 μmol, 1.5 당량)의 용액은 DMF (0.4 mL)에서 에폭사이드 4(93.9 μmol, 1.0 당량)의 용액이 추가되었다. 반응 혼합물은 80 °C까지 가열되었고 BioShake IQ heater-shaker에서 16 시간동안 휘저어졌다. 반응 혼합물은 진공에서(Genevac EZ-2) 농축되었고 남은 잔여물은 DCM (0.7 mL)에서 용해되고, 물(0.7 mL)로 세척하고 평행한 상 분리기를 통해 통과하였다. 층 분리가 없는 경우 또는 프리트를 통해 통과하지 않는 경우, 용액은 진공에서(Genevac EZ-2) 농축되었고, DMSO (0.5-1.0 mL)에서 용해되고 분취용 HPLC를 사용하기 위한 정제 전에 주사기 필터를 통해 통과하였다.
일반적 방법 7: 엑폭시 개방, N-Boc 탈보호 및 아미드 커플링 라이브러리
카보네이트 (3.3 mmol)가 추가되었다. 결과 혼합물은 16시간 동안 70 °C에서 교반하였고, 그 다음 식히고 물에 부었다. 혼합물은 추출(EtOAC x 2)되었고 유기 농축액은 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축되었다. 잔여물은 DCM(20 mL)에서 10 % TFA의 용액에 용해하였다. 용액은 16시간 동안 교반하였고 진공에서 농축하였다. 남은 잔여물은 DMF (8 mL)에서 벤조트리아졸 N-옥사이드 (10% w/v)의 용액에 용해되었다. 남은 용액은 1 mL 부분으로 나누었다. 적절한 카복실산 (0.45 mmol)이 각각에 추가되었고, 이어서 트리메틸아민 (114 mg, 1.125 mmol) 및 EDC (144 mg, 0.75 mmol)이 추가되었다. 혼합물은 16시간 동안 교반하였고 물로 희석하고 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물은 물을 사용하여 척하였고(x 3) 진공에서 농축되었다. 잔여물은 본취용 HPLC를 통해 정제되고 적절한 부분은 생성물을 주기 위해 70 °C에서 질소 흐름 아래에서 농축되었다.
일반적 방법 8: 카바모일 클로라이드 형성
0 °C에서 DCM 또는 THF에 적절한 아민(1 당량) 및 피리딘 또는 DIPEA (2-5 당량)의 용액은 0 °C에서, 각각 DCM 또는 THF에 트리포스겐 (0.3-0.6 당량)의 용액이 추가되었다. 0.5-1M HCl로 냉각하고 상 분리기를 사용하여 DCM으로 추출하기(x 3) 전에, 반응은 상온에서 데우지게 허락되었고 1-24시간 동안 교반하였다. 혼합된 유기상은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하는 생성물을 주기 위해서 진공에서 농축되었다.
일반적 방법 9: 카바모일 클로라이드 중간물를 사용한 우레아 형성
포화된 NaHCO3(aq)이 추가되기 전에, 적절한 카바모일 클로라이드 (1-2.0 당량), 아민 또는 아민.HCl 염 (1-3 당량) 및 DIPEA (2-6 당량)는 나타난 시간 동안 상온에서 명시된 용액에서 교반되었다. 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM으로 추출되었고(x 3), 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 생성물을 주기 위해 속성 크로마토그래피로 정제되었다.
일반적 방법 10: 4-니트로페닐 카바메이트 중간물을 사용한 우레아 형성
DMA에서 적절한 4-니트로페닐 카바메이트 (1당량) 및 아민 (5 당량)의 용액은 나타낸 시간동안 80 °C에서 가열되었고, 반응 혼합물은 Genevac EZ-2 evaporator　(low+high BP, 70 °C)에서 농축되었고 잔여물은 생성물을 주기 위해 속성 크로마토그래피로 정제되었다.
일반적 방법 11: 에폭사이드 개방, N-Boc 탈보호 및 아민 커플링 라이브러리 2
다양한 친핵체 (3 mmol)는 DMSO (5 mL)에 용해되었고 이어서 칼륨 tert-부톡사이드 (370 mg, 3.3 mmol)가 추가되었다. 에폭사이드(640 mg, 3 mmol)가 추가되기 전에 결과 혼합물은 30분 동안 상온에 남겨졌다. 반응 혼합물은 16시간 동안 70 °Ρ에서 교반하였고, 상온에서 식히고 물 (30 mL)에 부어졌다. 혼합물은 EtOAc (20 mL)을 사용하여 2번 추출되었고, 유기상은 물(20 mL)을 사용하여 세척하였고, 건조하고(Na2SO4), 건조로 인한 감압 아래에서 농축되었다. 잔여물은 1:9 TFA/DCM (20 mL)에 용해되었다. 용액은 상온에서 밤새(16-18 h) 교반하였다. 휘발성분들은 감압 아래에서 제거되었고, 잔여물은 DMF (1 L)에 벤조트리아졸 N-옥사이드 (100 g)의 용액의 8 mL에 용해하였다. 1 mL의 부분을 취하여 분리된 반응 유리병에 배치하였다. 물 (3 mL)로 희석하고 생성물이 DCM (4 mL)을 사용하여 추출되기 전에, 산 1 또는 산 3 (0.45 mmol), 트리에틸아민(114 mg, 1.13 mmol) 및 EDC (144 mg, 0.75 mmol)가 추가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 밤새(16-18 h) 교반되었다. 유기상은 물 (3 mL)을 사용하여 3번 세척하였고 혼합된 유기상은 건조로 증발하였다. 제조된 잔여물은 제목의 혼합물을 주기위해서 분취용 HPLC을 사용하여 정제하였다.
일반적 방법 12: 에폭사이드 5를 사용한 에폭사이드 개방 라이브러리
DMSO (0.7 mL)에 다양한 친핵체 (0.2-0.3 mmol, 1.2 당량) 및 세슘 카보네이트 (60-100 mg, 1.0 당량)를 포함하는 교반된 용액에서, 에폭사이드 5 (50-90 mg, 1.0 당량)가 추가되었다. 반응 혼합물은 115°C에서 오븐 안에서 교반되었다. 16 시간 후, 반응 혼합물은 상온에서 식혀졌고, 여과하고, 여가된 액체는 제목의 혼합물을 주기위해 분취용 HPLC에 의해 직접적으로 정제되었다.
일반적 방법 13: 트리포스겐을 사용한 우레아 라이브러리
클로로폼 (1.2 mL)에서 트리포스겐 (59.4 mg, 200 μmol)의 5% w/v 용액이 준비되어었고 5 °C에서 식혔다. 30분 후, DMF (0.2-1.5 M 저장 용액)에서 다양한 아민(147 μmol, 1 당량)이 추가되었고 반응 혼합물은 5 °C에서 식혀졌다. 30분 더 후에, 트리에틸아민 (1.5 당량)이 한 방울씩 추가되었고 결과 용액은 1시간 동아 상온에서 교반되었다. 5 °C에서 식힌 후, 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (50 mg, 147 μmol) 및 추가적인 트리에틸아민 (1 당량)이 추가되었고 온도는 상온까지 증가하도록 허용되었다. 12시간 후, 휘발성분은 증발되었고 잔여물은 분취용 HPLC에 의해 정제되었다.
일반적 방법 14: bis(2,2,2-트리플루오로에틸) 카보네이트를 사용한 우레아 라이브러리 합성
유리병에서 DMF (8 mL)에 다양한 아민 (52.4 μmol, 1 당량)의 용액에 bis(2,2,2-트리플루오로에틸)카보네이트 (26.0 mg, 115 μmol)가 추가되었다. 반응 혼합물은 4 시간동안 90 °C에 오븐안에서 가열되었다. 휘발성분은 증발되었고 잔여물은 DMF (1 mL)에 용해되었다. 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (19.6 mg, 57.6 μmol) 및 DBU (2.39 mg, 15.7 μmol)이 추가되었고 반응 혼합물은 12시간 동안 90 °C에 오븐 안에서 가열되었다. 휘발성분은 증발하였고 잔여물은 분취용 HPLC에서 정제되었다.
일반적 방법 15: 카바모일 클로라이드를 사용한 우레아 라이브러리 합성
96-웰 미량정량판(well microtiter plate)의 각 웰은 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (77-100 mg, 0.249 mmol, 1 당량) 및 다양한 아민 (0.230-0.300 mmol, 1.2 당량)의 DMF 저장 용액으로 충전하였다. DIPEA (2.0 당량)가 추가되었고 반응 혼합물은 상온에서 교반하였다. 16 시간 후, 온도는 2.5 시간 동안 80 °C까지 상승하였다. 휘발성분은 건조로 증발시켰고 잔여물은 분취용 HPLC에 의해 정제되었다.
일반적 방법 16: 카보모일 클로라이드를 사용한 우레아 라이브러리 합성, N-Boc 탈보호
96-웰 미량정량판(well microtiter plate)의 각 웰은 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (77-100 mg, 0.249 mmol, 1 당량) 및 다양한 아민(0.230-0.300 mmol, 1.2 당량)의 DMF 저장 용액으로 충전되었다. DIPEA (2.0 당량)가 추가되었고 반응 혼합물은 상온에서 교반하였다. 16 시간 후, 온도는 2.5시간 동안 80 °C까지 상승하였다. 휘발성문은 건조로 증발시켰고 1:4 TFA/DCM (1 mL)가 추가되었다. 4 시간 동안, 휘발성분은 건조로 증발시켰고 잔여물은 분취용 HPLC에 의해 정제되었다.
산 1: ( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로피온산
Figure pct00019
1 단계: 3-사이클로헥실프로파노일 클로라이드: 3-사이클로헥실프로피온산 (2.19 mL, 12.8 mmol)이 무수의 DCM (40 mL)에 용해되었고 혼합물은 0 °C에서 식혀져싸. 티오닐 클로라이드 (1.88 mL, 25.6 mmol)가 추가되었다. 무색의 용액이 17.5시간 동안 환류(reflux)에서 가열되었고, 반응은 상온에서 식혀지고 67.5 시간 동안 추가로 교반되었다. 혼합물은 농축되었고 노란 오일은 추가의 정제 없이 제조된 제목의 혼합물(2.3 g, 정량적)을 주기 위해서 톨루엔 (10 mL)으로 공비 증류로 두 번 건조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.90 (t, 2H), 1.76-1.47 (m, 7H), 1.33-1.07 (m, 4H), 0.96-0.84 (m, 2H).
2 단계: (R)-4-벤질-3-(3-사이클로헥실프로파노일)옥사졸리딘-2-온: (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (2.33 g, 13.2 mmol)이 무수의 THF (40 mL)에 용해되었고 혼합물은 -78 °C에서 식혀졌다. n-부틸리튬 (헥산에 2.5 M, 5.27 mL, 13.2 mmol)이 무색의 용액을 형성하기 위해 한 방울씩 추가되었고 1.5 시간동안 -78 °C에서 교반되었다. THF (20 mL)에서 3-사이클로헥실프로파노일 클로라이드 (2.3 g, 13.2 mmol)가 한 방울씩 추가되었다. 혼합물은 1시간 동안 -78 °C에서 교반되었고 그리고 나서 상온까지 데워지도록 허락되었고 추가적인 8 시간동안 교반되었다. 포화된 암모늄 클로라이드 (aq) 용액 (14 mL)이 추가되었고 혼합물은 농축되었다. 잔여물은 EtOAc (20 mL) 과 물 (20 mL) 사이에서 나누어졌고 혼합된 유기상 추출물은 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 무수의 황산 마그네슘으로 건조되고, 농축되었다. 제조된 생성물은 제목의 혼합물을 주기위해서 얼음처럼 차가운 사이클로헥산으로 세척되었다 (3.84 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.18 (m, 5H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 1.80-1.52 (m, 7H), 1.37-1.08 (m, 4H), 1.00-0.87 (m, 2H).
3 단계: (R)-4-벤질-3-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온: (R)-4-벤질-3-(3-사이클로헥실프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (2.50 g, 7.93 mmol)이 무수의 THF (40 mL)에 용해되었고 -78 °C에서 식혀졌다. NaHMDS (THF에서 1 M, 8.72 mL, 8.72 mmol)가 한 방울씩 추가되었고 노란색 용액은 40 분동안 -78 °C에서 교반되었다. 아이오도메테인(2.48 mL, 39.6 mmol)가 한 방울씩 추가되었고 반응 혼합물은 21시간 동안 교반한 후 남겨졌다. 브라인 (10 mL)이 한 방울씩 추가되었고 온도는 상온까지 상승하도록 허락되었다. 휘발성분들은 진공에서 제거되었고 잔여물들은 DCM 및 물 사이에서 나누어졌다. 두 개의 상을 갖는 혼합물은 분리되었고 수용성 층(aqueous layer)은 DCM을 사용하여 추출되었다 (x 3). 혼합된 유기 추출물은 브라인으로 세척되었고, 여과하고 (상 분리기) 농축되었다. 잔여물은 제목의 혼합물(1.66 g, 64%)을 주기위해 속성 크로마토그래피(PE에서 0-10% EtOAc)에 의해서 정제되었다. (1.66 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.17 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.78-1.58 (br m, 6H), 1.32-1.08 (br m, 8H), 0.96-0.82 (br m, 2H).
4단계: (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로피온산: 물 (3 mL) 에서 리튬 하이드록사이드 (143 mg, 5.99 mmol)의 용액은 0 °C에서 과산화수소 30% w/w (3.06 mL, 29.9 mmol)가 추가되었고 용액은 교반되었다. 10 분 후, 결과 혼합물은 0 °C에서 물 (10 mL) 및 THF (40 mL)의 혼합물에 (R)-4-벤질-3-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (990 mg, 2.99 mmol)에 한 방울씩 추가되었고 용액은 14시간 동안 상온에서 교반하기 전에 2시간 동안 상온에서 데워지도록 허락되었다. 포화된 티오황산나트륨 (aq) 용액 (35 mL)은 0 °C에서 한 방울씩 추가되었고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 용액은 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 나누어졌고 층이 분리되었다. 수용성 층은 DCM (3 x 20 mL)에서 추출되었고 유기층은 폐기되었다. 수용성 층은 pH 2까지 2 M HCl(aq)로 산성화 되었다. 결과 용액은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 water (3 x 20 mL), brine (2 x 20 mL)으로 세척하였고, 건조하고 (MgSO4) 추가의 정제 없이 사용하기 위한 제목의 혼합물 (510 mg, 95%) 을 주기위해서 농축되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.99 (s, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.75-1.55 (br m, 5H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.30-1.07 (m, 5H), 1.04 (d, 3H), 0.91-0.77 (m, 2H).
산 2: ( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로피온산
Figure pct00020
1단계: (R)-4-벤질-3-(3-사이클로부틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온: 피발로일 클로라이드 (1.2 mL, 9.75 mmol) 및 그 다음에 트릴에틸아민 (1.41 mL, 10.1 mmol)이 -20 °C에서 THF (10 mL)에 3-사이클로부틸프로피온산 (500 mg, 3.90 mmol), (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (760 mg, 4.29 mmol) 및 리튬 클로라이드 (331 mg, 7.80 mmol)의 현탁액에 추가되었다. 30 분 후, 반응은 포화된 NaHCO3(aq) (60 mL)의 추가로 냉각하기 전에 상온까지 천천히 데우도록 허락되었다. 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출되었고, 혼합된 유기상은 진공에서 농축되었고 잔여물은 무색의 점성있는 오일로 제목의 혼합물(966 mg, 86%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-30% EtOAc)에 의해 정제되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.67 (ddt, J = 10.5, 6.9, 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.34 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 2H).
2단계: (R)-4-벤질-3-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온: NaHMDS (THF에서 1 M, 1.91 mL, 1.91 mmol)이 한 방울씩 -78 °C에서 THF (8.7 mL)에 (R)-4-벤질-3-(3-사이클로부틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (500 mg, 1.74 mmol)의 용액에 추가되었고 90분 후에, 아이오도메테인 (0.542 mL, 8.70 mmol)가 한 방울씩 추가되었다. 반응은 상온까지 천천히 데워지도록 허락되기 전에 밤새 -78 °C에서 교반되도록 허락되었다. 반응은 포화된 NH4Cl(aq) (60 mL)의 추가에 의해 냉각되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)에서 추출되었다. 혼합된 유기상은 진공에서 농축되었고 잔여물은 무색의 점성있는 오일로 제목의 혼합물(360 mg, 68%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-30% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.91 분, m/z = 302 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.65 (ddt, J = 10.3, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.69 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.33 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.01 (dddt, J = 19.0, 11.7, 7.7, 3.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.63 (tt, J = 18.3, 9.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
3 단계: (R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로피온산 : 30% 과산화수소 수용액 (0.453 mL, 4.43 mmol)이 0 °C에서 THF (5.5 mL) 및 물 (5.5 mL)에 (R)-4-벤질-3-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (334 mg, 1.11 mmol)의 용액에 첨가되었다. 5분 후, 리튬 하이드록사이드 (53 mg, 2.22 mmol)가 추가되었고 혼합물은 포화된 티오황산나트륨(aq) (2 mL)의 추가에 의해 냉각되기 전에 2시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되었고, THF를 제거하기 위해 진공에서 농축되었고 결과의 두 개의 상이있는 혼합물은 DCM (3 x 10 mL)을 사용하여 추출되었다. 수용성 층의 pH는 2 M HCl(aq)의 추가로 pH 2까지 조절되었고 혼합물은 디에틸에테르 (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 가볍고 여린 추출물은 상 분리기를 통해서 통과되었고, 조심스럽게 45 °C(진공 아님)에서 농축되고 잔여물은 15% w/w 디에틸에테르를 포함하는 매우 연한 노란색 오일인 제목의 혼합물 (172 mg, 92%)을 주기위해서 5분동안 300 mbar(가열 없음)에서 건조되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.05 (dtt, J = 19.1, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 3H).
산 3: ( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄산
Figure pct00021
1 단계: (R)-4-벤질-3-(4,4,4-트리플루오로부타노일)옥사졸리딘-2-온: 피발로일 클로라이드 (6.50 mL, 52.8 mmol) 및 그 다은에 트리에틸아민 (7.65 mL, 54.9 mmol)이 -20 °C에서 THF (50 mL)에 4,4,4-트리플루오로부탄산 (3.00 g, 21.1 mmol), (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (3.74 g, 21.1 mmol) 및 리튬 클로라이드 (1.79 g, 42.2 mmol)의 현탁액에 추가되었다. 30 분 후, 반응은 포화된 NaHCO3(aq) (60 mL)의 추가로 냉각되기 전에 상온까지 천천히 데워지도록 허락되었다. 결과 혼합물은 상 분리기을 사용하여 DCM (3 x 30 mL)에서 추출되었고, 혼합된 유기상은 진공에서 농축되고, 잔여물은 DCM (75 mL)에 용해되고 ~15% NH3(aq)으로 세척하였다. 유기상은 상 분리기를 통해서 통과하였고, 진공에서 농축되고 잔여물은 연한 노란색의 점성이 있는 오일로 제목의 혼합물(2.04 g, 32%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-15% EtOAc)에 의해 정제되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.69 (ddt, J = 9.5, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 2H).
2단계: (R)-4-벤질-3-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온: NaHMDS (THF에 1 M, 3.07 mL, 3.07 mmol)은 -78 °C에서 THF (12 mL)에 (R)-4-벤질-3-(4,4,4-트리플루오로부타노일)옥사졸리딘-2-온 (740 mg, 2.46 mmol)의 용액에 한 방울씩 추가되었고 90분 후에, 아이오도메테인 (0.765 mL, 12.3 mmol)이 한 방울씩 추가되었다. 반응은 -20 °C까지 천천히 데워지도록 허락되었고 밤새 -20 °C에서 교반되었다. 반응은 포화된 NH4Cl(aq) (50 mL) 및 물 (50 mL)의 추가에 의해서 -20 °C에서 냉각되었다. 상온까지 데워진 후에, 혼합물은 DCM (3 x 50 mL)로 추출하였고, 혼합된 유기상은 상 분리기를 통해서 통과하고, 진공에서 농축하고 잔여물은 연한 노란색의 점성이 있는 오일로 제목의 혼합물 (473 mg, 61%)을 주기 위해서 속성 크로마토그래피 (사이틀로헥산에 0-20% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.59 분, m/z = 316 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.19 (dqd, J = 15.5, 10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 174.82, 152.97, 135.08, 129.57, 129.13, 127.62, 126.45 (q, J = 276.9 Hz), 66.47, 55.44, 37.99, 36.62 (q, J = 28.7 Hz), 32.52 (q, J = 2.6 Hz), 18.56.
3단계: (R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄산: 30% 과산화수소 수용액 (0.613 mL, 6.00 mmol)이 0 °C에서 THF (4 mL) 및 물 (4 mL)에 (R)-4-벤질-3-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온 (473 mg, 1.50 mmol)의 용액에 추가되었다. 5분 후, 리튬 하이드록사이드 (72 mg, 3.00 mmol)가 추가되었고 혼합물은 반응이 포화된 티오황산나트륨(aq) (2 mL)의 추가로 냉각되기 전에 70 분동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되었고, THF를 제거하기 위해서 진공에서 농축되었고 결과의 두 개의 상이 있는 혼합물은 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 수용액 층의 pH는 2 M HCl(aq)의 추가로 pH 2까지 조절되었고 혼합물은 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 상성의 DCM 추출물은 상 분리기를 통해서 통과하였고, 조심스럽게 50 °C (진공 아님)에서 농축되고 잔여물은 8% w/w DCM을 포함하는 매우 연한 노란색 오일로 제목의 화합물(250 mg, 정량적) 을 주기위해서 5분 동안 50 mbar(가열 없음)에서 건조되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.96 (s, 1H), 2.84 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69 (dqd, J = 15.1, 10.9, 7.0 Hz, 1H), 2.18 (dqd, J = 15.1, 10.6, 6.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
산 4: (S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로피온산
Figure pct00022
1단계: (R)-4-벤질-3-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온: N2 아래에서, DCM (4 mL)에 (R)-4-벤질-3-(3-사이클로헥실프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (산 1, 2 단계) (200 mg, 0.634 mmol)에 타이타늄 테트라클로라이드 (76 μL, 0.698 mmol)을 추가했다. 혼합물은 트리에틸아민 (97 μL, 0.698 mmol)을 추가하기 전에 10 분동안 0 °C에서 교반하였다. 반응은 벤질 클로로메틸 에테르 (0.106 mL, 0.761 mmol)가 추가되기 전에 45 분 동안 0 °C에서 교반하였다. 반응 혼합물은 포화된 NH4Cl(aq) (50 mL)로 냉각되기 전에 2.5 시간동안 0 °C에서 교반하였다. 혼합물은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었고 혼합된 유기산은 포화된 NH4Cl(aq) (50 mL)로 세척되었다. 유기상은 브라인 (50 mL)으로 세척하고, 상 분리기를 통해서 통과하고, 진공에서 농축되고 매우 연한 노란색 오일오 제목의 혼합물(223 mg, 80%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-50% EtOAc)에 의해서 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 2.21 분, m/z = 436 [M+H]+.
2 단계: (S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로피온산: 30% 과산화수소 수용액 (0.209 mL, 2.05 mmol)은 0 °C에서 THF (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL)에 (R)-4-벤질-3-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (223 mg, 0.512 mmol)의 용액에 추가되었고 5분 후 리튬 하이드록사이드(24.5 mg, 1.02 mmol)가 추가되었다. 2시간 후에, 반응은 상온까지 데워지도록 허락되었고 반응이 포화된 티오황산나트륨(aq) (2 mL)의 추가로 냉각되기 전에 추가의 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 THF를 제거하기 위해서 가열 없이 진공에서 농축되었다. 결과의 두 개의 상이 있는 혼합물은 물 (2 mL)로 희석하였고 DCM (3 x 5 mL)로 추출하였다. 수용액 상은 2 M HCl(aq)의 추가로 pH 2까지 산성화되었고 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 5 mL)으로 추출되었다. DCM 추출물은 모두 염기성 및 산성 조건 아래에서 혼합되었고, 진공에서 농축되었고 잔여물은 연한 노란색 점성 물질(gum)으로 제목의 혼합물(73 mg, 51%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-60% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.71 분, m/z = 275 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.07 (m, 5H), 4.55 (s, 1H), 3.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (tt, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 5H), 1.39 - 1.03 (m, 6H), 0.97 - 0.78 (m, 2H).
에폭사이드 1: tert -부틸 4,4-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트
Figure pct00023
추가적인 정제 없이 사용하는 제목의 혼합물(290 mg, >100%)을 주기위해서 DMSO (2.6 mL)에 요오드화 트리메틸설포늄 (561 mg, 2.75 mmol), 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 110 mg, 2.75 mmol) 및 tert-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 1.10 mmol)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.47 분, m/z = 142 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.74 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.47 (d, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (d, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
에폭사이드 2: tert -부틸 1-옥사-10-아자디스피로[2.0.4 4 .4 3 ]도데칸-10-카복실레이트
Figure pct00024
1단계: tert-부틸 10-옥소-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 칼륨 tert-부톡사이드 (24.8 g, 221 mmol)가 상온에서 N2 아래의 한류 냉각기와 맞는 1 L 3-목의 둥근바닥 플라스크(3-necked RBF) 안의 톨루엔 (200 mL)에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (20 g, 100 mmol)의 용액에 소량씩 추가한다. 1시간 후, 1,4-디브로모부탄 (12.0 mL, 100 mmol)이 15분에 걸쳐 한 방울씩 추가되었고 반응은 2시간동안 환류에서 가열되었다. 반응은 상온까지 식혀지도록 허락되었고, 1:1 포화된 NH4Cl(aq)/물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상은 브라인 (100 mL)로 세척하였고, 건조하고 (MgSO4),진공에서 농축하였다. 제조된 생성물은 무색의 고체로 제목의 혼합물(8.26 g, 32%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-15% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.52 분, m/z = 198 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
2 단계: tert-부틸 1-옥사-10-아자디스피로[2.0.4 4 .4 3 ]도데칸-10-카복실레이트: 0 °C 에서 N2 아래의 DMF (200 mL)에 요오드화 트리메틸설포늄 (18.8 g, 92.1 mmol)의 현탁액에 15분에 걸쳐 소량씩 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 3.68 g, 92.1 mmol)를 추가하였다. 30 분동안 교반 후, 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되었고 추가의 1시간 동안 교반되었고 DMF (100 mL)에 tert-부틸 10-옥소-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (15.6 g, 61.4 mmol)의 용액이 압력-등화 드로핑 펀넬(pressure-equalised dropping funnel)을 사용하여 30분에 걸쳐 한 방울씩 추가되었다. 반응 혼합물은 2일 동안 상온에서 교반되었고 water (20 mL)의 추가로 천천히 냉각되었다. 결과 혼합물은 진공에서 농축되었고, 물 (600 mL)이 추가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조되고 (MgSO4), 여과되고 진공에서 농축되었다. 제조된 생성물은 무색의 액체로 제목의 혼합물 (14.0 g, 85%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-20% EtOAc)에 의해 정제되었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 3.57 (s, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.78 - 1.21 (m, 10H (HDO와 겹쳐진 신호)).
에폭사이드 3: ( R )-3-페닐-1-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)부탄-1-온
Figure pct00025
1 단계: (R)-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-온: 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (1.70 g, 12.6 mmol)가 DCM (15 mL)에 현탁되었다. EDC (2.89 g, 15.1 mmol) 및 DMAP (153 mg, 1.26 mmol)은 교반된 현탁액에 추가되었고, 이어서 DIPEA (11 mL, 62.7 mmol)이 추가되었다. 10 분 후, DCM (10 mL)에 (R)-3-페닐부탄산(2.47 g, 15.1 mmol)의 용액이 추가되었다. 20 시간 후, EDC (2.89 g, 15.1 mmol)의 추가 부분이 추가되었다. 반응은 추가의 4 시간동안 교반되었고 그 다음 포화된 암모늄 비카보네이트 (150 mL)의 추가로 냉각되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 잔여물은 제목의 혼합물(2.93 g, 95%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (석유 에테르에 0-60% EtOAc)에 의해서 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.07 분, m/z = 246 [M+H]+. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.13 (m, 5H), 4.30-4.03 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.46 (tdd, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.54-1.33 (m, 2H).
2 단계: (R)-3-페닐-1-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)부탄-1-온: 제목의 혼합물(2.68 g, 87%)을 주기위해서 DMSO (15 mL)에 요오드화 트리메틸설포늄 (6.09 g, 29.9 mmol), 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 1.19 g, 29.9 mmol), 및 (R)-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-온 (2.93 g, 11.9 mmol)을 사용하여 일반적 방법 1에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.02 분, m/z = 260 [M+H]+. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.14 (m, 5H), 4.30-3.95 (m, 1H), 3.69-3.18 (m, 4H), 2.84-2.47 (m, 4H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.51-1.31 (m, 2H), 1.37 (d, 3H).
에폭사이드 4: (2 R )-3-사이클로헥실-1-(1-옥사-10-아자디스피로[2.0.4 4 .4 3 ]도데칸-10-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure pct00026
1 단계: 7-아자스피로[4.5]데칸-10-온: DCM (30 mL)에 tert-부틸 10-옥소-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (3.68 g, 14.5 mmol)의 교반된 요액에 상온에서 TFA (11.1 mL, 145 mmol)를 추가하였다. 2 시간 후, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 3 x 10 g 사전-평형(pre-equilibrated) SCX-2 카트리지 (20% MeOH/DCM용액을 사용하여 세척하고, 20% 7 M NH3 MeOH/DCM 용액으로 녹여서 분리하였다)을 아용하여 정제되었다. 기본 부분은 노란색 오일로 제목의 혼합물(2.14 g, 96%)을 제고하기 위해서 진공에서 농축되었다.
2 단계: (R)-7-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-온: DCM (50 mL)에 산 1 (2.8 g, 16.4 mmol) 및 DIPEA (9.54 mL, 54.8 mmol)의 교반된 용액에 상온에서 HATU (7.81 g, 20.6 mmol)이 추가되었다. 15분 후, 7-아자스피로[4.5]데칸-10-온 (2.1 g, 13.7 mmol)이 추가되었다. 2.5시간 후, 포화된 NaHCO3 (aq) 용액 및 추가의 DCM이 추가되었고 결과의 두 개의 상이 있는 용액이 분리되었고 DCM (x 3)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조되었고(상 분리기), 진공에서 농축되고, 남은 잔여물은 노란색 오일로 제목의 혼합물(3.15 g, 75%)을 제공하기 위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-40% EtOAc)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.87 분, m/z = 306 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.97 -3.42 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (br m, 2H), 1.78 - 1.59 (br m, 10H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.07 (m, 8H), 0.96 - 0.81 (br m, 2H).
3 단계: (2R)-3-사이클로헥실-1-(1-옥사-10-azadispiro[2.0.4 4 .4 3 ]도데칸-10-일)-2-메틸프로판-1-온: 0 °C에서 DMF (20 mL)에 요오드화 트리메틸설포늄(2.42 g, 11.9 mmol)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 474 mg, 11.9 mmol)를 소량씩 추가하였다. DMF (10 mL)에 (R)-7-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-온 (2.41 g, 7.91 mmol)의 용액이 노란색 용액을 제공하기 위해서 한 방울씩 추가되기 전에 혼합물은 50분 동안 교반되었다. 16 시간 후에, 반응 혼합물은 물로 냉각되었고 EtOAc (x 2)에서 추출하였다. 혼합된 유기상은 물(x 3), 포화된 NaHCO3(aq) 및 브라인을 사용하여 세척하였고, 건조하였다(상 분리기). 용매는 제목의 혼합물(2.18 g, 86%) 을 제공하기 위해서 진공에서 제거되었다. LCMS (艶 A): RT = 2.00 분, m/z = 320 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.00 - 3.19 (m, 4H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (br m, 11H), 1.51 - 1.29 (m, 4H), 1.28 - 1.06 (br m, 8H), 0.94 - 0.80 (br m, 3H).
에폭사이드 5: : (2 R )-1-(1-옥사-10-아자디스피로[2.0.4 4 .4 3 ]도데칸-10-일)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-1-온
Figure pct00027
제목의 혼합물은 2 단계에서, 산 1 대신 산 3을 사용하는 거을 제외하고 에폭사이드 4의 절차에 따라 준비되었다.
실시예 1: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00028
1 단계: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: NMP (1 mL)에 피라진-2(1H)-온 (30 mg, 0.312 mmol), 에폭사이드 1 (98 mg, 0.406 mmol) 및 세슘 카보네이트 (204 mg, 0.624 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(50 mg, 47%)을 주기위해서 3 시간 동안 80 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.15 분, m/z = 338 [M+H]+; 282 [M-부텐+H]+.
2 단계: 1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.148 mmol), DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 혼합물 (35 mg, 정량적)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.37 분, m/z = 238 [M+H]+.
3 단계: 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온: 제목의 혼합물(32 mg, 37%)을 주기 위해서 DCM (3 mL)에 1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (50 mg, 0.211 mmol), 산 1 (43 mg, 0.253 mmol), HATU (120 mg, 0.316 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.843 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.29 분, m/z = 390 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 1.74 - 1.39 (m, 7H), 1.26 - 0.75 (m, 18H).
실시예 2: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피라진-2(1 H )-온
Figure pct00029
1 단계: tert-부틸 4-((5-브로모-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: NMP (30 mL)에 5-브로모피라진-2(1H)-온 (2.62 g, 15 mmol), 에폭사이드 1 (3.98 g, 16.5 mmol) 및 DIPEA (13.1 mL, 75 mmol)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였고, 제목의 혼합물(850 mg, 13%)을 주기위해서 20 시간동안 110 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.18 분, m/z = 316, 318 [M-Boc+H]+.
2 단계: 5-브로모-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온: tert-부틸 4-((5-브로모-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (850 mg, 2.04 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 혼합물 (510 mg, 79%)을 주기 위해서 30 분동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.41 분, m/z = 316, 318 [M+H]+.
3 단계: 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온: 제목의 화합물 (600 mg, 79%)을 주기 위해서 DCM (10 mL) 에 5-브로모-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (510 mg, 1.61 mol), 산 1 (302 mg, 1.77 mmol), HATU (736 mg, 1.94 mmol) 및 DIPEA (0.85 mL, 4.84 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.44 분, m/z = 468, 470 [M+H]+.
4 단계: 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피라진-2(1H)-온: 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)에 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (40 mg, 85.4 μmol), 페닐보론산(31.2 mg, 0.256 mmol), Pd(PPh3)4 (9.87 mg, 8.50 μmol) 및 K3PO4 (90.6 mg, 0.427 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 제목의 화합물 (29 mg, 69%)을 주기 위해서 반응은 15분 동안 120 °C 에서 마이크로파 조사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.79 분, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (s, 2H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.37 - 3.13 (m, 1H (HDO에 가려진 신호)), 3.03 - 2.75 (m, 2H), 1.78 - 1.38 (m, 7H), 1.31 - 0.73 (m, 18H).
실시예 3: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00030
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (3 mL)에 피라진-2(1H)-온 (100 mg, 1.04 mmol), 에폭사이드 2 (362 mg, 1.35 mmol) 및 세슘 카보네이드 (678 mg, 2.08 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(120 mg, 31%)을 주기 위해서 2 시간 동안 80 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.61 분, m/z = 364 [M+H]+; 308 [M-부텐+H]+.
2 단계: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (120 mg, 0.330 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(80 mg, 92%)을 주기위해서 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.29 분, m/z = 264 [M+H]+.
3 단계: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온: 제목의 화합물 (21 mg, 64%)을 주기위해서 DCM (1 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (20 mg, 75.9 μmol), 산 1 (15.5 mg, 91.1 μmol), HATU (43.3 mg, 0.114 mmol) 및 DIPEA (53 μL, 0.304 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.40 분, m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.56 (td, J = 26.0, 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.10 (m, 5H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.03 (m, 20H), 0.94 (dt, J = 11.1, 6.6 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
실시예 4: 1-((7-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
Figure pct00031
제목의 화합물(16 mg, 53%)을 주기위해서 DCM (1 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (20 mg, 75.9 μmol), 산 2 (13.0 mg, 91.1 μmol), HATU (43.3 mg, 0.114 mmol) 및 DIPEA (53 μL, 0.304 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. %). LCMS (방법 A): RT = 1.20 분, m/z = 388 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (dd, J = 2.7, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 17.7, 3.2 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 14.2, 13.7, 5.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.15 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 2.76 - 2.62 (m, 1H (DMSO 위성에 가려진 신호)), 2.19 (dp, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.45 (m, 12H), 1.45 - 1.07 (m, 6H), 0.94 (dt, J = 12.6, 7.3 Hz, 3H).
실시예 5: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00032
제목의 화합물(18.5 mg, 57%)을 주기위해서 DCM (1 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (20 mg, 75.9 μmol), 산 3 (14.2 mg, 91.1 μmol), HATU (43.3 mg, 0.114 mmol) 및 DIPEA (53 μL, 0.304 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.00 분, m/z = 402 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 4.3, 2.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 2.99 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.25 (dqd, J = 15.9, 11.7, 4.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.47 (m, 5H), 1.47 - 1.03 (m, 8H).
실시예 6: 5-클로로-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00033
1 단계: tert-부틸 10-((5-클로로-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: NMP (1.2 mL)에서 5-클로로피라진-2(1H)-온 (120 mg, 0.919 mmol), 에폭사이드 2 (246 mg, 0.919 mmol) 및 DIPEA (0.803 mL, 4.60 mmol)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하고, 제목의 화합물(36 mg, 9%)을 주기위해서 18시간동안 110 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.41 분, m/z = 342, 344 [M-부텐+H]+.
2 단계: 5-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온: tert-부틸 10-((5-클로로-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (36 mg, 90.5 μmol), DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(21 mg, 78%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.35 분, m/z = 298, 300 [M+H]+.
3 단계: 5-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온: 제목의 화합물(27.3 mg, 87%)을 주기 위해서 DCM (1 mL)에 5-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (20 mg, 67.2 μmol), 산 1 (13.7 mg, 80.6 μmol), HATU (38.3 mg, 0.101 mmol) 및 DIPEA (47 μL, 0.269 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.66 분, m/z = 450, 452 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.06 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.72 - 1.02 (m, 20H), 0.99 - 0.89 (m, 3H), 0.82 (s, 2H).
실시예 7: 5-브로모-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00034
1 단계: tert-부틸 10-((5-브로모-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: NMP (1.1 mL)에 5-브로모피라진-2(1H)-온 (140 mg, 0.800 mmol), 에폭사이드 2 (214 mg, 0.800 mmol) 및 DIPEA (0.700 mL, 4.00 mmol)을 사용하여 일반적 방법2에 따라 준비하였고, 제목의 화합물 (34 mg, 9%)을 주기위해서 18 시간동안 110 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.45 분, m/z = 386, 388 [M-부텐+H]+.
2 단계: 5-브로모-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온: ert-부틸 10-((5-브로모-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (34 mg, 76.9 μmol), DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물 (21 mg, 79%)을 주기위해서 30분동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.39 분, m/z = 342, 344 [M+H]+.
3 단계: 5-브로모-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온: 제목의 화합물(27.3 mg, 87%)을 주기위해서 DCM (1 mL)에 using 5-브로모-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (20 mg, 58.4 μmol), 산 1 (11.9 mg, 70.1 μmol), HATU (33.3 mg, 87.7 μmol) 및 DIPEA (41 μL, 0.234 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.67 분, m/z = 494, 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 16.1, 6.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 3.71 - 3.15 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.03 (m, 20H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.76 (m, 2H).
실시예 8: 메틸 4-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트
Figure pct00035
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((5-(메톡시카보닐)-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: NMP (0.9 mL)에서 메틸 5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트 (100 mg, 0.649 mmol), 에폭사이드 2 (173 mg, 0.649 mmol) 및 DIPEA (0.567 mL, 3.24 mmol) 을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하고, 제목의 화합물(108 mg, 39%)을 주기위해서 18 시간동안 110 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.25 분, m/z = 422 [M+H]+.; 366 [M-부텐+H]+.
2 단계: 메틸 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트: tert-부틸 10-하이드록시-10-((5-(메톡시카보닐)-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (108 mg, 0.256 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(81 mg, 정량적)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.31 분, m/z = 322 [M+H]+.
3 단계: 메틸 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트: 제목의 화합물(108 mg, 88%)을 주기위해서 DCM (3 mL)에 메틸 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트 (81 mg, 0.252 mmol), 산 1 (51.5 mg, 0.303 mmol), HATU (144 mg, 0.378 mmol) 및 DIPEA (0.176 mL, 1.01 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.51 분, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.17 (m, 2H (HDO에 가려진 신호)), 3.21 (q, J = 12.1, 11.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.02 (m, 20H), 0.94 (dt, J = 14.7, 6.4 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
실시예 9: 4-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실릭산
Figure pct00036
EtOH (1 mL)에 메틸 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트 (97 mg, 0.205 mmol)의 용액에 2M 소듐 하이드록사이드(aq) (1.00 mL, 4.00 mmol)이 추가되었고 결과 혼합물은3 시간동안 50 °C에서 교반되었다. 반응은 감압 아래에서 농축되었고 제작된 생성물은 디에틸에테르 및 물 사이에서 나누어졌다. 층들은 분리되었고 수성상은 <pH 4까지 2 M HCl(aq)로 산성화되었다. 수성 현탁액은 EtOAc (x 3)로 추출되었고, 혼합된 유기상은 브라인으로 세척하고, 상 분리기를 통해 통과하고 감압 아래에서 농축되었다. 제목의 화합물 (90 mg, 94%)을 주기위해서 제조된 생성물은 속성 크로마토그래피(EtOAc 에 0.1% v/v HCO2H 에 MeOH 에 0-20% 0.1% v/v HCO2H)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.37 분, m/z = 460 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 25.1, 12.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.06 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.01 (m, 20H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 2H).
실시예 10: 4-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복사마이드
Figure pct00037
제목의 화합물 (21.6 mg, 67%)을 주기위해서 DCM (2 mL)에 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실릭산 (30 mg, 65.3 μmol), 디메틸아민 (THF에 2 M , 39.2 μL, 0.78.3 μmol), HATU (32.3 mg, 84.9 μmol) 및 DIPEA (32.4 μL, 0.196 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.50 분, m/z = 487 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 27.1, 13.5 Hz, 1H), 3.71 - 2.78 (m, 12H (HDO에 가려진 신호)), 2.10 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.03 (m, 20H), 0.99 - 0.91 (m, 3H), 0.90 - 0.74 (m, 2H).
실시예 11: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카보닐)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00038
1 단계: tert-부틸 4-(4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카보닐)피페라진-1-카복실레이트: 제목의 화합물(39 mg, 95%)을 주기위해서 DCM (2 mL)에 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실릭산 (30 mg, 65.3 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (14.6 mg, 78.3 μmol), HATU (32.3 mg, 84.9 μmol) 및 DIPEA (34.2 μL, 0.196 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.76 분, m/z = 628 [M+H]+; 572 [M-부텐+H]+.
2 단계: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카보닐)피라진-2(1H)-온: tert-부틸 4-(4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 (45 mg, 71.7 μmol), DCM (1 mL) 및　TFA (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였다. 제목의 화합물(12.2 mg, 32%)을 주기위해서 제조된 생성물은 SCX-2에 의해 정제되었고, 이어서 속성 크로마토그래피 (Biotage KP-NH, DCM에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.09 분, m/z = 528 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 26.4, 13.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.08 (m, 10H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.02 (m, 20H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.76 (m, 2H).
실시예 12: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00039
1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)에 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (40 mg, 85.4 μmol), 피리딘-3-일보론산(31.5 mg, 0.256 mmol), Pd(PPh3)4 (9.87 mg, 8.50 μmol) 및 K3PO4 (90.6 mg, 0.427 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 제목의 화합물 (18 mg, 43%)을 주기위해서 반응은 15분 동안 120 °C에서 마이크로파 조사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.16 분, m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.36 - 3.13 (m, 1H (HDO에 가려진 신호)), 3.02 - 2.74 (m, 2H), 1.77 - 1.39 (m, 7H), 1.30 - 0.73 (m, 18H).
실시예 13: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00040
사전에 가스가 배출된(pre-degassed) (질소 버블링) 1,4-디옥산 (0.8 mL)에 Pd2(dba)3 (1.6 mg, 1.70 μmol) 및 잔트포스(XantPhos) (3.0 mg, 5.10 μmol)의 용액은 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (40 mg, 85.4 μmol), 피롤리딘-2-온 (7.8 μL, 0.103 mmol) 및 세슘 카보보네이트 (39.0 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 추가되었다. 반응 용기는 밀봉되었고 3 시간동안 100 °C까지 가열되었다. 1:1 물/브라인에 붓기 전에, 반응은 상온까지 식혀지도록 허락되었다. 결과 혼합물은 EtOAc (x 3)로 추출되었고, 혼합된 유기상은 상 분리기를 통하여 통과되고 진공에서 농축되었다. 제목의 화합물 (4.6 mg, 11%)을 주기위해서 제조된 물질은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었고 추가적으로 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.66 분, m/z = 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.05 (pt, J = 8.4, 3.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.38 (m, 8H), 1.26 - 0.74 (m, 19H).
실시예 14: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-4-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00041
1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물(0.2 mL)에 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (40 mg, 85.4 μmol), 피리딘-4-일보론산 하이드레이트 (36.1 mg, 0.256 mmol), Pd(PPh3)4 (9.9 mg, 8.50 μmol) 및 K3PO4 (90.6 mg, 0.427 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 제목의 화합물(14.7 mg, 36%)을 주기위해서 반응은 15분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.25 분, m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.36 - 3.11 (m, 1H (HDO에 가려진 신호)), 3.01 - 2.73 (m, 2H), 1.77 - 1.39 (m, 7H), 1.26 - 0.73 (m, 18H).
실시예 15 및 실시예 16: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1 H -인다졸-1-일)피라진-2(1 H )-온 및 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(2 H -인다졸-2-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00042
1,4-디옥산 (1.7 mL) 및 trans-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (13.5 μL, 85.4 μmol)은 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (40 mg, 85.4 μmol), 1H-인다졸 (10.1 mg, 85.4 μmol), 요오드화 구리(I) (16.3 mg, 85.4 μmol) 및 K2CO3 (23.6 mg, 0.171 mmol)를 포함하는 유리병에 추가되었다. 유리병은 N2로 씻어냈고, 밀봉되고 반응은 16 시간동안 100 °C에서 교반하였다. 반응은 상오에서 식혀지도록 허락되었고 물 (30 mL) 및 28 - 30% 수산화 암모늄(aq) (4 mL)에 부어졌다. 결과 혼합물은 EtOAc (x 3)로 추출되고, 혼합된 유기상은 상 분리기를 통해서 통과하고 감압 아래에서 농축되었다. 제목의 화합물의 2:1 혼합물(4.7 mg, 10%)을 주기위해서 제조된 물질은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었고 추가로 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 2.12 분, m/z = 506 [M+H]+. 상기 물질은 2:1 비율로 위치 이성질체(regio isomer) a 및 b로 분리되었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (s, 1Hb), 8.53 - 8.50 (m, 1Hb), 8.37 (s, 1Ha), 8.23 - 8.06 (m, 3Ha and 1Hb), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1Ha), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1Hb), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1Hb), 7.52 - 7.48 (m, 1Ha), 7.35 - 7.31 (m, 1Hb), 7.30 - 7.25 (m, 1Ha), 7.13 - 7.09 (m, 1Hb), 5.01 - 4.98 (m, 1Hb), 4.94 (s, 1Ha), 4.62 - 2.78 (m, 7Ha and 7Hb (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.78 - 0.76 (m, 24Ha and 24Hb).
실시예 17: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1 H -피라졸-5-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00043
1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물(0.2 mL)에 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (50 mg, 0.107 mmol), (1H-피라졸-5-일)보론산 (23.9 mg, 0.214 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00044
DCM (8.7 mg, 10.7 μmol) 및 소듐 카보네이트 (33.9 mg, 0.320 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 제목의 화합물(7.2 mg, 14%)을 주기위해서 반응은 15분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.60 분, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.82 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.90 - 3.08 (m, 5H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.03 (m, 18H), 1.01 - 0.89 (m, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 2H).
실시예 18: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1 H -피라졸-1-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00045
제목의 화합물(0.9 mg, 2%)을 주기위해서 1,4-디옥산 (1.7 mL)에 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (40 mg, 85.4 μmol), 1H-피라졸 (5.8 mg, 85.4 μmol), 요오드화 구리(I) (16.3 mg, 85.4 μmol), trans-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (13.5 μL, 85.4 μmol) 및 K2CO3 (23.6 mg, 0.171 mmol)을 사용하여 실시예 15와 유사하게 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.57 분, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.36 - 3.14 (m, 1H (HDO에 가려진 신호)), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 1.75 - 1.39 (m, 7H), 1.31 - 0.71 (m, 18H).
실시예 19: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)피라진-2(1H)-온
Figure pct00046
1,4-디옥산 (0.125 mL) 및 물 (0.05 mL)에 5-브로모-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (10 mg, 20.2 μmol), 피리딘-3-일보론산 (7.5 mg, 60.7 μmol), Pd(PPh3)4 (2.3 mg, 2.00 μmol) 및 K3PO4 (21.5 mg, 0.101 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 제목의 화합물 (3.8 mg, 37%)을 주기위해서 반응은 15분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.19 분, m/z = 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.03 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.02 (m, 20H), 0.95 (dt, J = 18.9, 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
실시예 20: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피리딘-4-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00047
1,4-디옥산 (0.125 mL) 및 물 (0.05 mL)에 5-브로모-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (10 mg, 20.2 μmol), 피리딘-4-일보론산 모노하이드레이트 (8.6 mg, 60.7 μmol), Pd(PPh3)4 (2.3 mg, 2.00 μmol) 및 K3PO4 (21.5 mg, 0.101 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. 제목의 화합물(3.4 mg, 33%)을 주기위해서 반응은 15분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.04 분, m/z = 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.05 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.02 (m, 20H), 0.95 (dt, J = 19.2, 6.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
실시예 21: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1 H )-온
Figure pct00048
1,4-디옥산 (0.95 mL)에 5-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (100 mg, 0.236 mmol), 트리메틸보록신 (74 mg, 0.590 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00049
DCM (9.6 mg, 11.8 μmol) 및 K2CO3 (130 mg, 0.943 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. 제목의 화합물(31.8 mg, 33%)을 주기위해서 반응 혼합물은 16시간 동안 100 °C에서 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.25 분, m/z = 404 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.96 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 2H (HDO에 가려진 신호)), 3.01 - 2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.75 - 1.39 (m, 7H), 1.23 - 1.02 (m, 6H), 0.95 (ddd, J = 28.3, 12.9, 5.9 Hz, 9H), 0.83 (p, J = 11.7, 11.0 Hz, 2H).
실시예 22: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-사이클로프로필피라진-2(1 H )-온
Figure pct00050
1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물(0.25 mL)에 5-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (100 mg, 0.236 mmol), 사이클로프로필보론산(81 mg, 0.943 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00051
DCM (9.6 mg, 11.8 μmol) 및 K2CO3 (196 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. 제목의 화합물(9.1 mg, 9%)을 주기위해서 반응은 15분 동안 120 °C에 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.41 분, m/z = 430 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1.2H), 4.03 (dd, J = 39.8, 13.0 Hz, 0.8H), 3.80 - 3.54 (m, 2.6H), 3.34 - 3.14 (m, 1H (HDO로 겹쳐진 신호)), 3.02 - 2.76 (m, 2.4H), 1.87 (tt, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.40 (m, 7H), 1.22 - 0.76 (m, 18H), 0.74 - 0.66 (m, 2H).
실시예 23: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00052
1 단계: tert-부틸 4-((5-클로로-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: NMP (30 mL)에서 5-클로로피라진-2(1H)-온 (1.96 g, 15 mmol), 에폭사이드 1 (3.98 g, 16.5 mmol) 및 DIPEA (13.1 mL, 75 mmol)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(1.00 g, 18%)을 주기위해서 20 시간 동안 110 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.31 분, m/z = 316, 318 [M-부텐+H]+.
2 단계: 5-클로로-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온: tert-부틸 4-((5-클로로-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 2.69 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (5 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(540 mg, 73%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.31 분, m/z = 272, 274 [M+H]+.
3 단계: 5-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온: 제목의 화합물 (730 mg, 86%)을 주기위해서 DCM (10 mL)에 5-클로로-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (540 mg, 1.99 mmol), 산 1 (372 mg, 2.19 mmol), HATU (907 mg, 2.38 mmol) 및 DIPEA (1.04 mL, 5.96 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.61 분, m/z = 424, 426 [M+H]+.
4 단계: 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)피라진-2(1H)-온: 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (46 μL, 0.142 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6.8 mg, 5.90 μmol)이 추가되기 전에 반응 유리병에 DME (1.18 mL)에 5-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (50 mg, 0.118 mmol), CsF (53.7 mg, 0.354 mmol) 및 요오드화 구리(I) (1.1 mg, 5.90 μmol)의 현탁액은 5분동안 혼합물을 통해서 N2 버블링에 의해 O2를 제거하였다. 반응 유리병은 밀봉되었고 반응은 30분 동안 120 °C에 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. 제목의 화합물(4.2 mg, 7%)을 주기위해서 반응 혼합물은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-80% EtOAc)에 의해 바로 정제되었고 추가로 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.31 분, m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 - 8.54 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.35 - 3.15 (m, 1H (HDO에 가려진 신호)), 3.04 - 2.77 (m, 2H), 1.76 - 1.39 (m, 7H), 1.28 - 0.73 (m, 18H).
실시예 24: ( R )-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-2-온
Figure pct00053
1 단계: tert-부틸 (R)-4-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트: tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (64 mg, 0.318 mmol)은 DMF (1.0 mL)에 용해되었고 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 55% 분산, 15.1 mg, 0.347 mmol)가 추가되었다. 혼합물은 10분 동안 상온에서 교반하였고 에폭사이드 3 (75 mg, 0.289 mmol)이 DMF (1.0 mL)에 용액으로 추가되었고 혼합물은 16시간동안 상온에서 교반되었다. 온도는 80 °C까지 상승하였다. 3 시간 후, 추가적으로 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (150 mg, 0.749 mmol) 및 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 30 mg, 0.694 mmol)의 부분이 추가되었고 혼합물은 100 °C에서 교반되었다. 추가적인 3시간 후, 혼합물은 식혀졌고, 진공에서 농축되었고, 잔여물은 EtOAc 및 물 사이에서 나누어졌고, EtOAc (x 2)를 사용하여 추출되었다. 혼합된 유기상은 브라인으로 세척하였고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축되었다. 제목의 화합물(27.0 mg, 20%)을 주기위해서 잔여물은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 10-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.26 분, m/z = 460 [M+H]+.
2 단계: (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-2-온: tert-부틸 (R)-4-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (27 mg, 58.7 μmol)는 DCM (1 mL)에 용해되었고 TFA (1 mL)이 추가되었다. 혼합물은 20분 동안 상온에서 교반되었고 그 다음에 진공에서 농축되었다. 잔여물은 MeOH에 용해되었고 사전-평형 2 g 카트리지에 추가되었다. 제목의 화합물 (21 mg, 99%)을 주기위해서 칼럼은 MeOH로 세척하였고 그 다음에 MeOH에 2 M NH3을 사용하여 녹여서 분리하고 암모니아를 함유하는 부분은 농축되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.249 분, m/z = 360 [M+H]+.
3 단계: (R)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-2-온: 1-브로모-2-플루오로벤젠 (10 μL, 91.8 μmol) 및 (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-2-온 (21 mg, 58.4 μmol)은 톨루엔 (1.0 mL)에 용해되었다. 세슘 카보네이트 (50 mg, 0.153 mmol)가 추가되었고, 이어서 엑스포스(XPhos) (5.8 mg, 12.0 μmol)가 추가되었고 혼합물은 가스가 배출되었다. Pd2(dba)3 (5.6 mg, 6.12 μmol)가 추가되었고 혼합물은 16 시간동안 110 °C에서 교반되었다. 제목의 화합물 (3.5 mg, 13%)을 주기위해서 혼합물은 농축되었고 잔여물은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 10-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH; 이어서 Biotage KP-NH column, 사이클로헥산에서 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-15% MeOH)에 의해서 두 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.35 분, m/z = 454 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.24-7.35 (m, presumed 6H, partially obscured by solvent signal), 7.10 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.55 (m, 2H로 추정, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 1.40 (m, 4H), 1.25 (m, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.71 (m, 1H).
실시예 25 및 실시예 26: 1-((( R )-1-(( S )-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드 및 1-((( S )-1-(( S )-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드
Figure pct00054
1 단계: 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트: 아세트산 (325 mL)에 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (25.0 g, 114 mmol) 및 소듐 아세테이트 (46.6 g, 568 mmol)의 혼합물은 3일 동안 환류에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 식혀지도록 허락되었고, 물 (650 mL)로 희석되고 결과 침전물은 여과로 분리되었다. 밝은 베이지색 고체로 제목의 화합물 (18.7 g, 81%)을 주기위해서 침전물은 물 (6 x 100 mL)로 세척되었고 50 °C에서 진공 오븐에서 건조되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.73 분, m/z = 202, 204 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.40 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2 단계: 에틸 6-옥소 -4- 페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트: 제목의 화합물(1.77 g, 73%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (12 mL) 에 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (2.00 g, 9.92 mmol), 페닐보론산 (1.81 g, 14.9 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00055
DCM (420 mg, 0.496 mmol) 및 소듐 카보네이트 (2.10 g, 19.8 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.91 분, m/z = 244 [M+H]+.
3 단계: 에틸 1-((1-(tert-butoxy카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘e-3-카복실레이트: DMF (30 mL)에 에틸 6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.77 g, 7.28 mmol), 에폭사이드 1 (1.93 g, 8.00 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.56 g, 10.9 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하고 제목의 화합물 (2.15 g, 61%)을 주기위해서 24 시간 동안 80 °C까지 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.75 분, m/z = 485 [M+H]+.
4 단계: 1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실릭산: THF (10 mL) 및 물 (2 mL)에 에틸 1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.00 g, 2.06 mmol)의 교반된 용액에 4 M 소듐 하이드록사이드(aq) (2.58 mL, 10.3 mmol)가 추가되었다. 반응 혼합물은 60 °C까지 가열되었고 상기의 온도에서 밤새 교반되었다. 용액은 상온까지 식히도록 허락되었고 용매 부피는 감압 아래에서 감소하였다. 제목의 혼합물 (937 mg, 99%)을 제공하기 위해서 혼합물은 2 M HCl(aq)로 산성화되었고 EtOAc (x 3)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 브라인으로 세척하였고, MgSO4로 건조하였고, 여과되고 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.31 분, m/z = 457 [M+H]+.
5 단계: tert-부틸 4-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: 제목의 화합물 (284 mg, 97%)을 주기위해서 90분 동안 상온에서 DCM (12 mL)에 1-((1-(tert-butoxy카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실릭산 (274 mg, 0.600 mmol), 디메틸아민 (THF에 2 M, 0.360 mL, 0.720 mmol), HATU (274 mg, 0.720 mmol), DIPEA (0.419 mL, 2.40 mmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.20 분, m/z = 484 [M+H]+.
6 단계: 1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드: TFA (3 mL) 및 DCM (6 mL)에 tert-부틸 4-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (284 mg, 0.587 mmol)의 용액은 10분 동안 교반되었고 반응 혼합물이 5 g SCX-2 카트리지를 사용하여 정제되었다 (사전-평형을 이루었고 그 다음에 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3로 녹여서 분리하기 전에 1:1 DCM/MeOH을 사용하여 세척하였다). 무색의 고체로 제목의 화합물 (199 mg, 88%)을 주기위해서 기본 용리제(eluent)는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.39 분, m/z = 384 [M+H]+.
7 단계: 1-((1-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드: 동결건조 후에 무색의 고체로 제목의 화합물 (57 mg, 56%)을 주기위해서 1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드 (65 mg, 0.155 mmol), 산 4 (43 mg, 0.155 mmol), HATU (65 mg, 0.170 mmol), DIPEA (0.108 mL, 0.619 mmol) 및 DCM (3 mL)를 이용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.73, 1.76 분 (2 부분입체이성질체), m/z = 642 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.87 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.08 (m, 10H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 3H), 4.20 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.63 (m, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.77 - 1.48 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 7H), 1.00 - 0.74 (m, 7H).
단계 8: 1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드 및 1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드: MeOH (5 mL)에 1-((1-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드 (52 mg, 81.0 μmol)의 용액은 H-Cube® (1 mL분-1, 60 °C, full H2)를 사용하여 환원되었다. 생성물의 혼합물을 주기위해서 결과 용액은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 속성 크로마토그래피(DCM에 0-10% MeOH)에 의해 정제되었고, 상기의 생성물의 혼합물은 동결건조 후에 모두 무색의 고체로 1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드 (3.4 mg, 7%) 및1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드 (2.7 mg, 6%)을 주기위해서 추가적으로 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. 1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드: LCMS (방법 A): RT =　1.27 분, m/z =　556 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.79 (s, 0.4H), 4.68 (s, 0.6H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 0.6H), 4.49 (t, J = 5.7 Hz, 0.4H), 4.01 - 3.93 (m, 0.6H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1.4H), 3.69 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 6H), 1.74 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.01 (m, 5H), 0.98 - 0.78 (m, 7H). 1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드: LCMS (방법 A): RT =　1.29 분, m/z =　556 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 4.81 (s, 0.4H), 4.68 (s, 0.6H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 0.6H), 3.85 - 3.74 (m, 1.4H), 3.68 - 3.49 (m, 4H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 6H), 1.79 - 0.74 (m, 21H).
실시예 27: 2-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온
Figure pct00056
1 단계: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: DMF (2 mL)에 이소인돌린-1-온 (100 mg, 0.751 mmol), 에폭사이드 1 (235 mg, 0.976 mmol) 및 세슘 카보네이트 (489 mg, 1.50 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하고, 제목의 화합물(35 mg, 12%)을 주기위해서 16 시간도안 80 °C 까지 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.34 분, m/z = 375 [M+H]+.
2 단계: 2-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (35 mg, 93.5 μmol), DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(22 mg, 85%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.37 분, m/z = 275 [M+H]+.
3 단계: 2-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온: 제목의 화합물(16.8 mg, 46%)을 주기위해서 DCM (2 mL)에 2-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온 (22 mg, 80.2 μmol), 산 1 (16.4 mg, 96.2 μmol), HATU (45.7 mg, 0.120 mmol) 및 DIPEA (56 μL, 0.321 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.57 분, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.68 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 18.2, 13.1, 2.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.97 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.08 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 1.75 - 1.31 (m, 8H), 1.26 - 0.75 (m, 17H).
실시예 28: (4 S )-1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온
Figure pct00057
1 단계: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-(((S)-2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 27.3 mg, 0.682 mmol)은 상온에서DMF (1.5 mL)에 (S)-4-페닐피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.620 mmol)의 용액에 추가되었고 결과 혼합물은 30분 동안 교반되었다. DMF (0.5 mL)에 에폭사이드 1 (180 mg, 0.744 mmol)의 용액이 추가되었고 반응은 3 시간동안 80 °C에서 교반되었다. 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고, 1:1 물/브라인에 부어졌고 EtOAc (x 3)로 추출되었다. 혼합된 유기상들은 상 분리기를 통해서 통과하였고 진공에서 농축되었다. 제목의 화합물 (160 mg, 64%)을 주기위해서 제조된 물질은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc, 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.55 분, m/z = 403 [M+H]+; 347 [M-부텐+H]+.
2 단계: (4S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-(((S)-2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (160 mg, 0.398 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (1.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물 (92 mg, 76%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.58 분, m/z = 303 [M+H]+.
3 단계: (4S)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온: 무색의 고체로 제목의 화합물 (9.9 mg, 29%)을 주기위해서DCM (2 mL)에 (4S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온 (20 mg, 66.1 μmol), 산 1 (13.5 mg, 79.4 μmol), HATU (37.7 mg, 99.2 μmol) 및 DIPEA (46.2 μL, 0.264 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.68 분, m/z = 455 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.37 - 7.21 (m, 5H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.46 - 2.86 (m, 6H (HDO에 가려진 신호)), 2.73 - 2.33 (m, 1H (DMSO 및 위성들에 가려진 신호)), 1.74 - 1.32 (m, 8H), 1.31 - 1.02 (m, 6H), 1.01 - 0.76 (m, 11H).
실시예 29: (4 R )-1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온
Figure pct00058
1 단계: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-(((R)-2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 27.3 mg, 0.682 mmol)가 상온에서 DMF (1.5 mL)에 (R)-4-페닐피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.620 mmol)의 용액에 추가되었고 결과 혼합물은 30분동안 교반되었다. DMF (0.5 mL)에 에폭사이드 1 (180 mg, 0.744 mmol)의 용액은 추가되었고 반응은 2시간 동안 80 °C에서 교반되었다. 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고 1:1 물/브라인에 부어졌고 EtOAc (x 3)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 상 분리기를 통해서 통과하였고 진공에서 농축되었다. 제목의 혼합물 (120 mg, 48%)을 주기위해서 제조된 물질은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.53 분, m/z = 403 [M+H]+; 347 [M-부텐+H]+.
2 단계: (4R)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-(((R)-2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (120 mg, 0.298 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (1.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물 (80 mg, 88%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.49 분, m/z = 303 [M+H]+.
3 단계: (4R)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온: 제목의 화합물 (111 mg, 87%)을 주기위해서 DCM (4 mL)에 (4R)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온 (80 mg, 0.265 mmol), 산 1 (49.5 mg, 0.291 mmol), HATU (121 mg, 0.317 mmol) 및 DIPEA (139 μL, 0.794 mmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.83 분, m/z = 455 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.45 - 2.85 (m, 6H (HDO에 가려진 신호)), 2.73 - 2.59 (m, 1H (DMSO 위성에 가려진 신호)), 2.47 - 2.35 (m, 1H (DMSO + 위성에 가려진 신호)), 1.73 - 1.34 (m, 8H), 1.23 - 1.02 (m, 5H), 0.99 - 0.77 (m, 11H).
실시예 30: 4-벤질-1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00059
1 단계: tert-부틸 4-((4-벤질-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 25.1 mg, 0.628 mmol)은 상온에서 DMF (2.5 mL)에 4-벤질피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.571 mmol)의 용액에 추가되었고 결과 혼합물은 30분 동안 교반되었다. DMF (0.5 mL)에 에폭사이드 1 (165 mg, 0.685 mmol)의 용액이 추가되었고 반응은 16 시간동안 80 °C에서 교반되었다. 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고, 1:1 물/브라인에 부어졌고 EtOAc (x 3)로 추출되었따. 혼합된 유기상은 상 분리기를 통해서 통과하였고 진공에서 농축되었다. 제목의 화합물 (62 mg, 26%)을 주기위해서 제조된 물질은 속성 크로마토그래피 (사이클로렉산에 0-100% EtOAc)에 의해서 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.54 분, m/z = 417 [M+H]+; 361 [M-부텐+H]+.
2 단계: 4-벤질-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온: tert-부틸 4-((4-벤질-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (60 mg, 0.144 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하고, 제목의 화합물 (31 mg, 68%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.31 분, m/z = 317 [M+H]+.
3 단계: 4-벤질-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온: 제목의 화합물 (32.8 mg, 69%)을 주기위해서 DCM (2.5 mL)에 4-벤질-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온 (30 mg, 94.8 μmol), 산 1 (19.4 mg, 0.114 mmol), HATU (54.1 mg, 0.142 mmol) 및 DIPEA (66.2 μL, 0.379 mmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.74 분, m/z = 469 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.75 - 2.83 (m, 8H (HDO에 가려진 신호)), 2.78 - 2.55 (m, 4H (DMSO 위성에 가려진 신호)), 2.41 - 2.27 (m, 1H (DMSO 위성에 가려진 신호)), 2.05 (ddd, J = 33.3, 15.6, 6.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.02 (m, 13H), 0.99 - 0.75 (m, 11H).
실시예 31: 4-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
Figure pct00060
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((3-옥소모르폴리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 세슘 카보네이트 (121 mg, 0.371 mmol)가 4 mL 유리병에 DMF (1.0 mL)에 모르폴린-3-온 (25.0 mg, 0.247 mmol) 및 에폭사이드 2 (72.7 mg, 0.272 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 용기는 밀봉되고 100 °C까지 가열되었다. 2 시간 후, 반응 혼합물은 1:1 브라인/물 및 EtOAc사이에서 나누어졌고, 층들은 분리되었고, 수성상은 추가로 EtOAc (x 3)로 추출되었고, 혼합된 유기 추출물은 건조되고 (상 분리기), 용매는 진공에서 제거되고 남은 잔여물은 하얀색 고체로 제목의 화합물 (46.0 mg, 50%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다.
2 단계: 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산 (1.0 mL, 28.8 mmol)에 4 M HCl은 tert-부틸 10-하이드록시-10-((3-옥소모르폴리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (44.0 mg, 0.119 mmol)에 추가되었고 상온에서 교반되었다. 30분 후, 무색의 점성 물질로 제조된 제목의 화합물(46.2 mg, >100%)을 주기위하여 용매는 진공에서 제거되었고, 상기의 제목의 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘어갔다.
3 단계: 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온: 동결건조 후 하얀색 고체로 제목의 화합물(22.9 mg, 90%)을 주기위해서 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온 하이드로클로라이드 (18.3 mg, 60.0 μmol), 산 1 (10.2 mg, 60.0 μmol), HATU (27.4 mg, 72.0 μmol), DIPEA (31 μL, 180 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.69 분, m/z =　421 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 4.74-4.60 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 3H), 3.88-2.77 (m, 9H, 용매 피크에 겹쳐짐), 1.93-0.75 (m, 27H).
실시예 32: 4-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
Figure pct00061
동결건조 후 하얀색 고체로 제목의 화합물 (20.6 mg, 84%)을 주기위해서 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온 하이드로클로라이드 (18.3 mg, 60.0 μmol), 산 3 (9.4 mg, 60.0 μmol), HATU (27.4 mg, 72.0 μmol), DIPEA (31 μL, 180 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.21 분, m/z =　407 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 4.80-4.60 (m, 1H), 4.24-3.90 (m, 3H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.55-2.87 (m, 5H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.96-0.70 (m, 14H).
다음의 실시예 표는, 일반적 방법 3을 사용한 실시예 39의 N-Boc 탈보호의 결과인 실시예 39를 제외하고, 일반적 방법 6에 따른 유사한 합성을 사용하여 준비되었다.
실시예 구조 명칭 LCMS
(방법 A):
R T , m / z 		1 H NMR
(500 MHz, DMSO- d 6 ):
33
Figure pct00062
 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-프로필-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2.20 분, 496 [M+H]+
34
Figure pct00063
 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 1.47 분, 435 [M+H]+ δ 4.80-4.40 (m, 2H), 3.87-2.73 (m, 9H), 2.40-0.7 (m, 31H).
35
Figure pct00064
 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 1.63 분, 470 [M+H]+
36
Figure pct00065
 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)인돌린-2,3-디온 2.04 분, 467 [M+H]+
37
Figure pct00066

 8-아미노-4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 1.93 분,
484 [M+H]+
38
Figure pct00067
 tert-부틸 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 1.97 분, 520 [M+H]+
39
Figure pct00068
 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 1.25 분, 420 [M+H]+ δ 4.80 (d, 0.5H), 4.72 (s, 1H), 4.03 (d, 0.5H), 3.98-3.93 (m, 0.5H), 3.89-3.81 (m, 0.5H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.52-2.76 (m, 10H (HDO로 겹쳐진 신호)), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.68-1.34 (m, 14H), 1.18-1.04 (m, 6H), 0.97-0.91 (m, 3H), 0.87-0.78 (m, 2H).
40
Figure pct00069
 (4S)-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온 1.96 분, 481 [M+H]+
41
Figure pct00070
 4-벤질-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피롤리딘-2-온 2.04 분, 495 [M+H]+ δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.60-4.44 (m, 1H), 3.90-2.99 (m, 6H), 2.97-2.55 (m, 5H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.70-1.01 (m, 21H), 1.00-0.74 (m, 5H)
다음의 실시예 표는 일반적 방법 7에 따른 유사한 합성을 사용하여 준비되었다.
실시예 구조 명칭 LCMS
(Method C):
R T , m / z
42
Figure pct00071
 2-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 1.33 분, 441 [M+H]+
43
Figure pct00072
 4-벤질-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온 1.42 분, 441 [M+H]+
44
Figure pct00073
 4-벤질-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온 1.48 분, 463 [M+H]+
45
Figure pct00074
 4-벤질-1-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온 1.59 분, 455 [M+H]+
46
Figure pct00075

 2-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-3-온 1.56 분,
447 [M+H]+
실시예 47: 벤질 4-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00076
1 단계: tert-부틸 10-((4-((벤질oxy)카보닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 매우연한 노란색 고체로 제목의 화합물 (24.5 mg, 9%)을 주기위해서 19.5 시간동안 80 °C　에서 벤질 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (117 mg, 0.500 mmol), 에폭사이드 2 (134 mg, 0.500 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드 (67 mg, 0.600 mmol) 및 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.62 분, m/z = 446 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.47 - 7.25 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 11H), 1.12 - 1.06 (m, 1H).
2 단계: 벤질 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트: TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)에 tert-부틸 10-((4-((벤질oxy)카보닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (37 mg, 74.2 μmol)의 용액은 10분간 교반되었고, 반응 혼합물은 2 g SCX-2 카트리지(사전-평형을 이루었고 그 다음에 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3로 녹여서 분리하기 전에 1:1 DCM/MeOH을 사용하여 세척하였다)을 사용하여 정제하였다. 무색의 고체로 제목의 화합물 (26.6 mg, 89%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.72 분, m/z = 402 [M+H]+.
3 단계: 벤질 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트: 동결건조 후, 무색의 고체로 제목의 화합물 (37 mg, 정량적)을 주기위해서 DCM (1.3 mL)에 벤질 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (26.6 mg, 66.3 μmol), 산 1 (12.4 mg, 72.9 μmol), HATU (27.7 mg, 0.0729 mmol) 및 DIPEA (46 μL, 0.265 mmol)　을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.83 분, m/z =　554　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.54 - 7.22 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.17 - 3.93 (m, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.06 (m, 6H (HDO로 겹쳐진 신호)), 3.03 - 2.75 (m, 3H), 1.91 - 1.02 (m, 21H), 1.01 - 0.90 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 2H).
실시예 48: 4-아세틸-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
Figure pct00077
DCM (0.5 mL)에 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 (5 mg, 11.9 μmol)　및 트리에틸아민 (17 μL, 0.119 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (6 μL, 59.6 μmol)이 추가되었다. 30분 후, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq) (5 mL)로 희석되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x　4 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고, 동결건조 후 베이지색 고체로 제목의 화합물 (4 mg, 69%)을 주기위해서 잔여물은 속성 크로마토그래피 (DCM에 0-10% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.42 분, m/z =　462 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.20 - 3.92 (m, 3H), 3.83 - 2.77 (m, 10H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.03 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.21 (m, 15H), 1.21 - 1.03 (m, 5H), 1.02 - 0.88 (m, 3H), 0.87 - 0.79 (m, 2H).
실시예 49: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(메틸설포닐)피페라진-2-온
Figure pct00078
트리에틸아민 (DMC에 0.2 M, 0.200 mL, 40 μmol)의 용액은 상온에서 DCM (0.33 mL)에 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 (14 mg, 33.4 μmol)　및 메탄설포닐 클로라이드 (DCM에 0.2 M, 0.200 mL, 40.0 μmol)에 추가되었다. 70분 후, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq) (5 mL)로 희석되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x　5 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고, 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화화물 (8.9 mg, 50%) 을 주기위해서 잔여물은 속성 크로마토그래피 (DCM에 0-10% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.44 분, m/z =　498 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.69 - 3.08 (m, 7H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.99 (s, 3H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 1.90 - 1.02 (m, 21H), 0.99 - 0.89 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 2H).
실시예 50: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온
Figure pct00079
1 단계: 4-페닐피페라진-2-온: 물 (2.25 mL)에서 아질산 나트륨(248 mg, 3.60 mmol)의 용액은 0 °C에서 50% 황산(aq) (2.25 mL)에 4-(4-아미노페닐)-2-피페라진온 (574 mg, 3.00 mmol)에 한 방울씩 추가되었다. 30분 동안 교반한 후, 물 (2.25 mL)에 차아인산나트륨(636 mg, 6.00 mmol)의 용액이 추가되었고 상온에서 데워지도록 허락되기 전에 반응은 30분 동안 0 °C에서 교반되었다. 4시간 후, 반응은 물 (10 mL)로 희석되었고 포화된 NaHCO3(aq)이 가스 발생이 멈출 때까지(pH ~8) 추가되었다. 결과 혼합물은 EtOAc (x 3)로 추출되었고, 혼합된 유기상은 상 분리기를 통해서 통과하고 감압 아래에서 농축되었다. 노란색 고체로 제목의 화합물(59 mg, 11%) 을 주기위해서 제조된 물질은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.72 분, m/z =　177　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.00 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H).
2 단계: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온: 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 7.5 mg, 0.187 mmol)은 상온에서 DMF (0.4 mL)에 4-페닐피페라진-2-온 (30 mg, 0.170 mmol)의 용액에 추가되었고 결과 혼합물은 30분 동안 교반되었다. DMF (0.2 mL)에 에폭사이드 4 (65 mg, 0.204 mmol)의 용액이 추가되었고 반응은 20 시간 동안 80 °C에서 교반되었다. 반응 혼합물은 상온까지 식혀지도록 허락되었고, 1:1 물/브라인에 부어졌고 EtOAc (x 3)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 상 분리기를 통해서 통과하였고 감압 아래에서 농축되었다. 동결건조 후 무색의 고제로 제목의 화합물(16.4 mg, 19%) 을 주기위해서 제조된 물질은 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에0-100% EtOAc) 및 분취성 HPLC에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.66 분, m/z =　496　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.23 - 2.78 (m, 13H (HDO로 겹쳐진 신호)), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.05 (m, 20H), 1.01 - 0.90 (m, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 2H).
실시예 51: 2-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-3(2 H )-온
Figure pct00080
1 단계: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: NMP (1 mL)에 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (50 mg, 0.370 mmol), 에폭사이드 1 (116 mg, 0.481 mmol) 및 세슘 카보네이트 (241 mg, 0.740 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물 (50 mg, 35%)을 주기위해서 3시간 동안 80 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.51 분, m/z = 377 [M+H]+; 321 [M-부텐+H]+.
2 단계: 2-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.133 mmol), DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(35 mg, 95%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.35 분, m/z = 277 [M+H]+.
3 단계: 2-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온: 제목의 화합물 (44.6 mg, 93%)을 주기위해서 DCM (2 mL)에 2-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (30 mg, 0.109 mmol), 산 1 (22.2 mg, 0.130 mmol), HATU (62 mg, 0.163 mmol) 및 DIPEA (76 μL, 0.434 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.43 분, m/z = 429 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (dt, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 2H), 6.61 (td, J = 6.0, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.34 - 3.17 (m, 2H (HDO에 가려진 신호)), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 1.81 - 1.40 (m, 8H), 1.22 - 1.02 (m, 5H), 1.02 - 0.88 (m, 9H), 0.88 - 0.75 (m, 2H).
다음의 실시예 표는 일반적 방법 6에 따른 유사한 합성을 사용하여 준비되었다.
실시예 구조 명칭 LCMS
(방법 A):
R T , m / z 		1 H NMR
(500 MHz, DMSO- d 6 ):
52
Figure pct00081
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 1.80 분, 526 [M+H]+ δ 8.23-8.18 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.57-3.21 (m, 3H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 1H), 1.76-1.02 (m, 20H), 0.99-0.89 (m, 3H), 0.88-0.75 (m, 2H).
53
Figure pct00082
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 1.66 분, 455 [M+H]+
54
Figure pct00083
 2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 1.93 분, 516 [M+H]+ δ 8.90-8.75 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.36-4.15 (m, 1H), 3.92-3.06 (m, 8H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.94-2.77 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.71-1.03 (m, 20H), 0.99-0.89 (m, 3H), 0.88-0.76 (m, 2H).
실시예 55: 6-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00084
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: NMP (1 mL)에 2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (97 mg, 0.500 mmol), 에폭사이드 2 (134 mg, 0.500 mmol) 및 DBU (90 μL, 0.600 mmol)의 용액은 20 시간동안 70 °C　에서 교반되었다. 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고, 매우 연한 노란색 고체로 제목의 화합물 (160 mg, 69%)　을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-60% EtOAc)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.72 분, m/z =　461 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 5H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.39 (s, 9H),　1.21 - 1.12 (m, 2H).
2 단계: 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온: TFA (1.2 mL) 및 DCM (2.4 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (111 mg, 0.241 mmol)의 용액은 10분 동안 교반되었고, 반응 혼합물은 2 g SCX-2 카트리지 (사전-평형을 이루었고 그 다음에 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3로 녹여서 분리하기 전에 1:1 DCM/MeOH을 사용하여 세척하였다)를 사용하여 정제되었다. 제목의 화합물(85 mg, 97%) 을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.65 분, m/z =　361　[M+H]+.
3 단계: 6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온: 동결건조 후 무색의 고제로 제목의 화합물 (25.4 mg, 87%) 을 주기위해서 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (20 mg, 55.5 μmol),　산 1 (10.4 mg, 61.0 μmol), HATU (23 mg, 61.0 μmol),　DIPEA (39 μL, 0.222 mmol) 및 DCM (1.1 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.63 분, m/z =　513　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.27 - 9.18 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 2.3H), 3.90 - 3.83 (m, 0.3H), 3.72 - 3.18 (m, 4.1H (HDO로 겹쳐진 신호)), 3.15 - 3.07 (m, 0.3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.74 - 1.02 (m, 20H), 1.01 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
실시예 56: 6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00085
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물 (25.7 mg, 91%) 을 주기위해서 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (20 mg, 55.5 μmol),　산 3 (9.5 mg, 61.0 μmol), HATU (23 mg, 61.0 μmol),　DIPEA (39 μL, 0.222 mmol) 및 DCM (1.1 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.32 분, m/z =　499 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.30 - 9.18 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 0.7H), 4.59 - 4.51 (m, 0.3H), 4.00 - 3.92 (m, 0.3H), 3.75 - 2.96 (m, 4.7H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.12 (m, 10H), 1.12 - 1.01 (m, 3H).
실시예 57: 6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸아미노)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00086
DCM (0.25 mL)에 mCPBA (<77% pure) (9.1 mg, 40.6 μmol)이 4 mL안에 상온에서 톨루엔 (1.0 mL)에 6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (15 mg, 30.1 μmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 용기는 밀봉되었고 15분 후, THF (15 μL, 30.1 μmol) 및 DIPEA (16 μL, 90.3 μmol)에 2 M 메틸아민이 성공적으로 추가되었다. 1시간 후, 반응 혼합물은 속성 크로마토그래피 (0-100%, 사이클로헥산에 EtOAc)에 의해서 바로 정제되었고 희색 고체로 제목의 화합물 (10.4 mg, 72%) 을 주기위해서 동결 건조하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.15 분, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.10-8.91 (m, 1H), 7.85-7.60 (m, 2H), 6.33-6.10 (m, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.68-4.40 (m, 1H), 4.02-2.96 (m, 4H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.82-2.62 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.05-0.70 (m, 15H).
실시예 58: 2-(디메틸아미노)-6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00087
하얀색 고체로 제목의 화합물 (11.7 mg, 78%) 을 주기위해서 친핵체 소스로 THF (0.02 mL, 30.1 μmol)에 2 M 디메틸아민을 사용하고 속성 크로마토그래피에 대해 Biotage KP-NH 칼럼을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 57의 절차에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.44 분, m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.07-9.02 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.66-4.41 (m, 1H), 4.00-2.97 (m, 10H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.84-2.61 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.05-0.67 (m, 15H).
실시예 59: 6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메톡시피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00088
하얀색 고체로 제목의 화합물(8.7 mg, 60%) 을 주기위해서 친핵체 소스로 MeOH, 25-30% w/w (6.5 mg, 30.1 μmol)에 소듐 메톡사이드를 사용하고 속성 크로마토그래피에 대해 Biotage KP-NH 칼럼을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 57의 절차에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.28 분, m/z = 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.32-9.26 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 4.82-4.51 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01-2.96 (m, 4H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.84-2.61 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 1H), 1.81-0.75 (m, 14H).
실시예 60: 6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-모르폴리노피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00089
하얀색 고체로 제목의 화합물(12.5 mg, 77%)을 주기위해서 친핵체로 모르폴린 (2.6 mg, 30.1 μmol)을 사용하고 속성 크로마토그래피에 대해 Biotage KP-NH 칼럼을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 57의 절차에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.48 분, m/z = 538 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.10-9.05 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.69-4.42 (m, 1H), 4.01-2.88 (m, 12H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.84-2.62 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 1H), 1.81-0.76 (m, 14H).
실시예 61: 6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00090
하얀색 고체로 제목의 화합물 (13.0 mg, 77%) 을 주기위해서 친핵체로 1-메틸피페라진 (3.0 mg, 30.1 μmol)을 사용하고 속성 크로마토그래피에 대해 Biotage KP-NH 칼럼을 사용한다는 것을 제외하 실시예 57의 절차에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.85 분, m/z = 551 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.08-9.03 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.68-4.42 (m, 1H), 4.03-2.88 (m, 8H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.86-2.62 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.42-2.13 (m, 8H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.05-1.82 (m, 1H), 1.81-0.77 (m, 14H).
실시예 62: 2-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00091
하얀색 고체로 제목의 화합물 (8.3 mg, 51%)을 주기위해서 친핵체로 S,S-디메틸설폭시민 (2.8 mg, 30.1 μmol)을 사용하고 속성 크로마토그래피에 대해 Biotage KP-NH 칼럼을 사용한다는 것을 제외하고 실시예 57의 절차에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.95 분, m/z = 544 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.18-9.12 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.81-4.46 (m, 2H), 4.01-2.90 (m, 10H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.84-2.62 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 1H), 1.81-0.72 (m, 14H).
실시예 63: 6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(피페라진-1-일)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00092
1 단계: tert-부틸 4-(6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트: 하얀색 고체로 제목의 화합물 (13.5 mg, 70%)을 주기위해서 친핵체로 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (5.6 mg, 30.1 μmol)을 사용하고 속성 크로마토그래피로 Biotage KP-NH 카트리지를 사용하는 것을 제외하고 실시예 57의 절차에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.83 분, m/z = 637 [M+H]+.
2 단계: 6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온: TFA (1.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)에 tert-부틸 4-(6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (13.5 mg, 21.2 μmol)의 용액은 상온에서 교반되었다. 30 분 후, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 포화된 중탄산나트륨 (aq) 용액 및 DCM 사이에 나누어졌고, 분리되고, 추출되고 (DCM x 3), 건조되고 (상 분리기), 용매는 진공에서 제거되었다. 남은 잔여물은 Biotage KP-NH 카트리지에 적재하고, 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-5% MeOH)에 의해 정제하고 황백색(off-white) 고체로 제목의 화합물 (9.1 mg, 79%)을 주기위해서 동결건조하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.83 분, m/z = 537 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.07-9.02 (m, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.68-4.41 (m, 1H), 4.01-2.86 (m, 9H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.83-2.62 (m, 5H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.33-2.17 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.03-1.83 (m, 1H), 1.80-0.76 (m, 14H).
실시예 64: 2-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-온
Figure pct00093
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((1-메틸-6-(메틸티오)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 매우 연한 노란색 고체로 제목의 화합물 (11.7 mg, 8%)을 주기위해서 5일 동안 100 °C에서 3일 동안 80 °C　에서 1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 (WO 2003029209) (59 mg, 0.300 mmol), 에폭사이드 2 (80 mg, 0.300 mmol), 세슘 카보네이트(108 mg, 0.330 mmol) 및 DMF (2 mL)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.52 분, m/z =　464 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.82 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.27 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.48 (m, 6H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H).
2 단계: 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온: TFA (0.125 mL) 및 DCM (0.250 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((1-메틸-6-(메틸티오)-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (11.7 mg, 25.2 μmol)의 용액은 20분 동안 교반되었고, 반응 혼합물은 2 g SCX-2 카트리지 (사전-평형을 이루었고 그 다음에 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3로 녹여서 분리하기 전에 1:1 DCM/MeOH을 사용하여 세척하였다)를 사용하여 정제하였다. 무색의 고체로 제목의 화합물 (9 mg, 정량적)을 주기위해서 기본 용리제 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.61 분, m/z =　364 [M+H]+.
3 단계: 2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온: 동결건조 후 황백색의 고체로 제목의 화합물 (6 mg, 72%)을 주기위해서 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 (5.6 mg, 15.4 μmol), 산 3 (3.6 mg, 23.1 μmol), HATU (8.8 mg, 23.1 μmol), DIPEA (11 μL, 61.6 μmol) 및 DCM (0.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT =　1.19 분, m/z =　502　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.82 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.42 - 2.95 (m, 9H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 1.5H), 2.04 - 1.95 (m, 0.5H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 5H), 1.44 - 1.24 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 3H).
실시예 65 및 실시예 66: 1-((( R )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1 H )-온 및 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00094
1 단계: 5-브로모-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온: 1,4-디옥산 (36 mL) 및 물 (36 mL)에 5-브로모-2-클로로-4-(2-플루오로페닐)피리딘 (3.10 g, 10.8 mmol) (Eur. J. Org. Chem., 2013, p2316-2324에 따라 준비되었다) 및 소듐 하이드록사이드 (3.03 g, 75.7 mmol)의 용액은 30분 동안 마이크로파 전사 아래에서 130 °C에서 가열되었다. 결과 혼합물은 2 M HCl(aq)의 추가로 pH 2까지 산성화되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 최소 1:1 DCM/디에틸에테르가 추가되기 전에 혼합된 유기상은 1:1 물/브라인 (30 mL)로 세적하였고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 아래에서 농축하였고, 노란색 고체로 제목의 화합물 (2.50 g, 86%) 을 주기위해서 생성물을은 여과에 의해 분리되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.18 분, m/z = 268, 270 [M+H]+.
2 단계: tert-부틸 4-((5-브로모-4-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: 연한 노란색 고체로 제목의 화합물 (459 mg, 40%)을 주기위해서 16시간동안 90 °C에서 5-브로모-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (594 mg, 2.22 mmol), 에폭사이드 1 (1.07 g, 4.43 mmol), 세슘 카보네이트 (794 mg, 2.44 mmol) 및 DMF (7.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.66　분, m/z =　509,　511　[M+H]+.
3 단계: 5-브로모-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 4-((5-브로모-4-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (69 mg, 0.136 mmol)의 용액은 20 분 동안 TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)에서 교반되었고 2 g SCX-2 카트리지 (사전-평형을 이루었고 그 다음에 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3로 녹여서 분리하기 전에 1:1 DCM/MeOH을 사용하여 세척하였다)를 사용하여 정제하였다. 무색의 고체로 제목의 화합물 (56 mg, 정량적)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.70 분, m/z =　409,　411　[M+H]+.
4 단계: 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온:　동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물 (68 mg, 88%)을 주기위해서 5-브로모-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 (56 mg, 0.137 mmol), 산 1 (26 mg, 0.151 mmol), HATU (57 mg, 0.151 mmol), DIPEA (96 μL, 0.547 mmol) 및 DCM (3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.84,　1.85 분 (2 부분입체이성질체), m/z =　561, 563　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 0.4H), 3.82 - 3.56 (m, 2.6H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 7H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.24 - 1.06 (m, 6H), 1.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 8H), 0.88 - 0.77 (m, 2H).　
5 단계: 1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 및 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온: 밀봉된 반응 유리병에서 1,4-디옥산 (0.5 mL)에 5-브로모-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (30.5 mg, 54.3 μmol), S,S-디메틸설폭시민 (5 mg, 54.3 μmol), Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.72 μmol), 잔트포스 (3.5 mg, 5.97 μmol) 및 세슘 카보네이트 (53 mg, 0.163 mmol)의 현탁액은 5분 동안 N2을 통해서 버블링에 의해 가스가 배출되었다. 상온에서 식혀지도록 허락되기 전에 반응은 16시간 동안 100 °C에서 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 NH4Cl(aq) (15 mL)로 희석되었고 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)에서 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 조건 아래에서 농축되고 잔여물은 불순물이 섞인 생성물을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (DCM에서 0-10% MeOH)에 의해 정제되었다. 동결건조후 무색의 고체로 1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (7.7 mg, 24%) 및 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (7.6 mg, 24%) 를 모두 주기위해서 상기 물질은 추가적으로 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. 1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온: LCMS (방법 A): RT =　1.42 분, m/z =　574 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.47 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.66 (m, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 2H (HDO로 겹쳐진 신호)), 3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 3H),　2.96 - 2.85 (m, 1H), 1.79 - 1.35 (m, 7H), 1.32 - 0.68 (m, 17H). 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온: LCMS (방법 A): RT =　1.43 분, m/z =　574 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.35 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H),　5.24 (s, 0.5H), 5.16 (s, 0.5H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.28 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.58 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.37 - 3.21 (m, 2.5H (HDO로 겹쳐진 신호 signal)),　3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 6H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.31 - 0.78 (m, 17H).
실시예 67: 4-클로로-1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-( S -메틸술폰이미도일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00095
1 단계: 4-클로로-5-(메틸티오)피리딘-2-a분e: IPA (3 mL)에 4-클로로-5-아이오도피리딘-2-아민 (2.54 g, 10.0 mmol), 소듐 티오메톡사이드 (1.40 g, 20.0 mmol), 요오드화 구리(I) (190 mg, 1.00 mmol),　칼륨 카보네이트 (2.76 g, 20.0 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (1.12 mL, 20.0 mmol)의 현탁액은 19 시간 동안 N2 대기 아래 80 °C에서 교반되었다. 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고, Celite®을 통해서 여과되고 고체는 MeOH (3 x 20 mL)을 사용하여 세척하였다. 혼합된 여과된 액체는 감압 아래에서 농축되었고 물 (30 mL)은 잔여물에 추가되었다. 결과 현탁액은 상 분리기를 사용해서 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 황백색의 결정성 고체로 제목의 화합물 (779 mg, 44%)을 주기위해서 잔여물은 속성 크로마토그래피 (20%; 그 다음에 30%; 그 다음에 사이클로헥산 (등용매)에 40% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.41　분, m/z = 175, 177　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
2 단계: 4-클로로-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온: 물 (9 mL)에 아질산 나트륨 (923 mg, 13.4 mmol)의 용액은 0 °C에서 75% 황산 (aq) (25.4 mL, 267 mmol)에 4-클로로-5-(메틸티오)피리딘-2-아민 (779 mg, 4.46 mmol)의 용액에 추가되었다. 1 시간 후, 28-30% 수산화암모늄 (aq) (~10 mL)이 추가되었고, 침전물이 형성되지 않아서 추가로 28-30% 수산화암모늄 (aq) (~10 mL)을 추가하였다. 침전물이 형성되지 않아서 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고, 수성상은 3일 동안 그대로 남겨졌고 결정성 고체가 나타났다. 수성상은 물 (~20 mL)로 희석되었고 혼합물은 아이스 배스(ice bath)에서 식혀졌다. 노란색 바늘로 제목의 화합물 (395 mg, 46%)을 주기위해서 물 (20 mL) 로 세척하고 50 °C 에 진공 오븐에서 건조되기 전에 침전물은 여과에 의해서 모아졌다. LCMS (방법 A): RT = 0.30　분, m/z = 190,　192　[M-H]-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.84 (s, 3H).
3 단계: tert-부틸 4-((4-클로로-5-(메틸설피닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: 오랜지색 고체로 제목의 화합물 (66 mg, 30%) 을 주기위해서 89시간동안 90 °C에서 4-클로로-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온 (96 mg, 0.500 mmol), 에폭사이드 1 (241 mg, 1.00 mmol), DIPEA (0.437 mL, 2.50 mmol) 및 NMP (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.18 분, m/z =　377, 379　[M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99 (s, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 9H), 1.11 - 1.03 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 3H).
4 단계: 4-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온: 1,4-디옥산 (1.5 mL)에 tert-부틸 4-((4-클로로-5-(메틸설피닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (63 mg, 0.146 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.218 mL, 0.873 mmol)에 4 M HCl이 추가되었다. 3.5 시간동안 상온에서 교반된 후에, 추가의 1,4-디옥산 (0.218 mL, 0.873 mmol)에 4 M HCl이 추가되었고 반응은 2시간 동안 추가로 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물에 산 1 (25 mg, 0.146 mmol), HATU (56 mg, 0.146 mmol), DCM (3 mL) 및 DIPEA (102 μL, 0.585 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL) 로 희석되기 전에 반응 혼합물은 15.5시간동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 연한 노란색 점성 물질로 제목의 화합물(22 mg, 30%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 EtOAc 0-100%; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.27 분, m/z =　485,　487　[M+H]+.
5 단계: 4-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-2(1H)-온: 4-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온 (22 mg, 44.9 μmol), 소듐 아지드 (12 mg, 0.180 mmol) 및 이튼 시약 (0.5 mL)의 혼합물은 25분 동안 50 °C에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 식혀지도록 허락되었고 포화된 NaHCO3(aq) (30 mL)로 부어지기 전에 DCM (~5 mL)으로 희석되었다. 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 농축되었고 밝은 베이지색 거품으로 제목의 화합물 (7.3 mg, 29%)을 주기위해서 잔여물은 속성 크로마토그래피 (DCM에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.42 분, m/z =　500,　502　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 - 8.39 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.61 - 2.75 (m, 11H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.78 - 1.38 (m, 8H), 1.20 - 0.76 (m, 16H).
실시예 68: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-( S -메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00096
밝은 베이지색 고체로 제목의 화합물(1.2 mg, 18%)을, 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 주기위해서 마이크로파 전사 아래 130 °C에서 1시간 동안 4-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-2(1H)-온 (6 mg, 12.0 μmol), 페닐보론산 (4.4 mg, 36.0 μmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00097
DCM(1 mg, 1.20 μmol), 소듐 카보네이트 (5.1 mg, 48.0 μmol), 1,4-디옥산(0.36 mL) 및 물 (0.12 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.60 분, m/z =　542　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 3H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 1.81 - 1.39 (m, 8H), 1.30 - 0.90 (m, 14H), 0.89 - 0.77 (m, 2H).
실시예 69: 4-클로로-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00098
1 단계: tert-부틸 10-((5-브로모-4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 칼륨 tert-부톡사이드 (231 mg, 2.06 mmol)는 냉각기와 맞는 RBF에 질소 아래 DMSO (5.0 mL)에 5-브로모-4-클로로피리딘-2(1H)-온 (390 mg, 1.87 mmol) 및 에폭사이드 2 (1.00 g, 3.74 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 반응 혼합물은 60 °C에서 가열되었다. 24 시간 후, 반응 혼합물은 상온까지 식혀지도록 허락되었고, 포화된 NH4Cl(aq) 용액으로 희석되었고 EtOAc (x 3)을 사용하여 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조되었고(상 분리기), 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 제목의 화합물 (263 mg, 30%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-50% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.67 분, m/z = 475 [M+H]+.
2 단계: tert-부틸 10-((4-클로로-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: Pd2(dba)3 (25.3 mg, 0.0277 mmol) 및 잔트포스 (35.2 mg, 0.0609 mmol)은 질소 아래 1,4-디옥산 (2.6 mL)에 tert-부틸 10-((5-브로모-4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (263 mg, 0.553 mmol), S,S-디메틸설폭시민 (51.6 mg, 0.553 mmol) 및 세슘 카보네이트 (541 mg, 1.66 mmol)의 사전에 가스가 배출된 교반된 현탁액에 추가되었다. 18시간 후, LCSM에 의한 분석은 설폭시민 혼합물 (ca. 40%) 및 남은 출발 물질 (ca. 60%)의 1:1 생성물 혼합물로 나타났다. 추가로 Pd2(dba)3 (25.3 mg, 0.0277 mmol) 및 잔트포스 (35.2 mg, 0.0609 mmol)가 추가되었다. 추가의 2시간 후, 온도는 110 °C까지 상승하였다. 추가의 2시간 후, 추가의 S,S-디메틸설폭시민 (25.8 mg, 0.277 mmol)이 추가되었다. 추가의 1 시간 후, LCMS에 의한 분석은 반응이 멈춘것으로 보여졌다. 반응 혼합물은 상온에서 식혀졌고, 포화된 NH4Cl(aq)로 희석되고 DCM (x 3)를 사용하여 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조되고 (상 분리기), 용매는 진공에서 제거되고 잔여물은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에서 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-5% MeOH)에 의해 정제되었다. 순수한 부분은 노란색 점성 물질로 제목의 화합물 (3.3 mg, 1%)을 주기위해서 농축되었다. 제목의 혼합물을 포함하는 다른 부분은 또한 tert-부틸 10-((5-브로모-4-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트을 포함하고, 이것은 순수한 제목의 화합물을 낮은 회수가 발생했다. LCMS (방법 A): RT = 1.16 분, m/z = 488 [M+H]+.
3 단계: 4-클로로-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산 (0.22 mL, 6.42 mmol)에 4 M HCl은 상온에서 tert-부틸 10-((4-클로로-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (3.3 mg, 6.8 μmol)에 추가되었다. 15분 후, 용매는 노란색 고체로 제목의 화합물 (3.6 mg, >100%) 을 주기위해 진공에서 제거되었고 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘어갔다. LCMS (방법 A): RT =　0.30 분, m/z =　388 [M-Cl]+.
4 단계: 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)피리딘-2(1H)-온: 동결건조 후 황백색 고체로 제목의 화합물 (1.1 mg, 25%) 을 주기위해서 4-클로로-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (제조물, 2.9 mg로 추정, 6.8 μmol), 산1 (1.2 mg, 6.8 μmol), HATU (3.1 mg, 8.2 μmol), DIPEA (4 μL, 20.4 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.40 분, m/z =　540 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.47-7.43 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.61-4.42 (m, 1H), 3.71-3.10 (m, 10H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.91-2.79 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.73-0.72 (m, 26H).
실시예 70: 4-클로로-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00099
1 단계: tert-부틸 10-((4-클로로-5-(메틸설피닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: NMP (1.25 mL)에 4-클로로-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온 (122 mg, 0.637 mmol), 에폭사이드 2 (170 mg, 0.637 mmol) 및 DBU (0.115 mL, 0.764 mmol)의 용액은 47시간 동안 70 °C에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 식혀지도록 허락되었고, 노란색 점성 물질로 제목의 화합물 (114 mg, 39%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-50% EtOAc )에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.45 분, m/z =　403,　405　[M-부텐+H]+.
2 단계: 4-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온: 반응 혼합물이 2 g SCX-2 카트리지 (사전-평형을 이루었고 그 다음에 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3로 녹여서 분리하기 전에 1:1 DCM/MeOH을 사용하여 세척하였다)를 사용하여 정제되기 전에 TFA (0.7 mL) 및 DCM (2.1 mL)에 tert-부틸 10-((4-클로로-5-(메틸설피닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (106 mg, 0.231 mmol)의 용액은 10분동안 교반되었다. 밝은 노란색 고체로 제목의 화합물 (70.6 mg, 85%)을 주기위해서 기본 용리제(eluent)는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.40 분, m/z =　359, 361　[M+H]+.
3 단계: 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온: 연한 노란색 고체로 제목의 화합물 (50.4 mg, 45%) 을 주기 위해서 4-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온 (75 mg, 0.209 mmol), 산 1 (39 mg, 0.230 mmol), HATU (87 mg, 0.230 mmol), DIPEA (0.146 mL, 0.836 mmol) 및 DCM (4.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT =　1.34 분, m/z =　511,　513　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 3.89 - 3.07 (m, 4H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.98 - 2.75 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.00 (m, 20H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.89 - 0.75 (m, 2H).
실시예 71: 4-클로로-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-( S -메틸술폰이미도일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00100
4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)피리딘-2(1H)-온 (49 mg, 95.9 μmol), 소듐 아지드 (25 mg, 0.384 mmol) 및 이튼 시약 (0.5 mL)의 혼합물은 25분 동안 50 °C에서 가열되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (30 mL)에 부어지기 전에 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었다. 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)에 추출되었고, 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 베이지색 고체로 제목의 화합물 (28 mg, 55%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에0-15% MeOH )에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.31 분, m/z =　526,　528　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.79 - 2.78 (m, 11H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.28 (m, 13H), 1.28 - 1.01 (m, 7H), 1.01 - 0.89 (m, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 2H).
실시예 72: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00101
1 단계: tert-부틸 10-((4-클로로-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 및 tert-부틸 10-((5-브로모-4-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: Pd2(dba)3 (18.3 mg, 20.0 μmol) 및 잔트포스 (25.4 mg, 43.9 μmol)는 질소 아래 RBF안에 1,4-디옥산 (4.0 mL)에 tert-부틸 10-((5-브로모-4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (190 mg, 0.399 mmol), S,S-디메틸설폭시민 (37.2 mg, 0.399 mmol) 및 세슘 카보네이트 (390 mg, 1.20 mmol)의 사전에 가스가 배출된 교반된 현탁액에 추가되었다. 온도는 100 °C까지 상승하였다. 1시간 후, LCMS는 상당한 잔여의 출발 물질 (ca. 27%) 및 모두 클로로- (ca. 28%) 및 브로모-생성물 (ca. 17%)로 전환을 보였다. 2시간 후, LCMS는 남은 출발 물질 (ca. 20%), 클로로-생성물 (ca. 34%) 및 브로모-생성물 (ca. 21%)을 보였다. 3시간 후, 반응은 멈춘 것으로 나타났고 따라서 사온까지 식히도록 허락되었고 포화된 NH4Cl(aq)로 희석되었고 DCM (x 3)을 사용하여 추출되었다. 혼합된 유기상은 건조되었고 (상 분리기), 용매는 진공에서 제거되었고 잔여물은 베이지색 고체로 제목의 화합물 (68.8 mg, 베이지색 고체, ca. 2:1, LCMS 방법 B 에 의한 tert-부틸 10-((4-클로로-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트/tert-부틸 10-((5-브로모-4-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트) 의 혼합물을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc 에 0-5% MeOH) 에 의해 정제되었고, 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘어갔다. LCMS (방법 B): RT =　1.07 분, m/z =　488 [M+H]+ and RT =　1.20 분, m/z =　532, 534 [M+H]+.
2단계: tert-부틸 10-((5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: Pd(dppf)Cl2
Figure pct00102
DCM(6.0 mg, 7.0 μmol)은 밀봉된 2-5 mL 마이크로파 유리병 안에 1,4-디옥산 (1.0 mL)/물 (0.25 mL)에 tert-부틸 10-((4-클로로-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 및 tert-부틸 10-((5-브로모-4-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (68.8 mg, 0.141 mmol)의 2:1 혼합물, 페닐보론산 (25.8 mg, 0.212 mmol) 및 소듐 카보네이트 (29.9 mg, 0.282 mmol)의 사전에 가스가 배출된(15분 동안 질소 버블링) 현탁액에 추가하였다. 용기는 밀봉되었고 반응 혼합물은 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 불완전한 반응 때문에, 반응은 같은 조건에서 다시 진행되었다. 불완전한 반응 때문에, 추가의 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00103
DCM (6.0 mg, 7.0 μmol)가 추가되었고 반응은 같은 조건에서 다시 진행되었다. 불완전한 반응 때문에, 추가의 페닐보론산 (25.8 mg, 0.212 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00104
DCM (6.0 mg, 7.0 μmol)이 추가되었고 반응은 같은 조건에서 다시 진행되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고 혼합물은 EtOAc (x 3)을 사용하여 추출되고, 건조되고 (상 분리기), 용매는 진공에서 제거되고 남은 잔여물은 연한 노란색 고체로 제목의 화합물 (27.2 mg, 36%) 을 주기 위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc 0-5% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.21 분, m/z =　530 [M+H]+. tert-부틸 10-((4-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (18.9 mg, 25%)는 또한 연한 노란색 고체로 분리되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.32 분, m/z =　530 [M+H]+.
3단계: 5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산 (0.5 mL, 14.4 mmol)에 4 M HCl은 tert-부틸 10-((5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (12.5 mg, 23.6 μmol)에 추가되었고 교반하였다. 1시간 후, 용매는 진공에서 제거되었고 잔여물은 연한 노란색 고체로 제조된 제목의 화합물 (13.6 mg, >100%)을 주기위해서 밤새 진공 오븐에서 건조하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘어갔다. LCMS (방법 B): RT =　0.61 분, m/z =　430 [M-Cl]+.
4단계: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: 동결건조 후 매우 연한 노란색 고체로 제목의 화합물 (9.3 mg, 66%)　 을 주기위해서 5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (제조물,11.0 mg로 추정, 23.6 μmol), 산 1 (4.0 mg, 23.6 μmol), HATU (10.8 mg, 28.3 μmol), DIPEA (12.4 μL, 70.8 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.58 분, m/z =　582 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): 7.59-7.48 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 4H), 6.40-6.34 (m, 1H), 5.38-5.18 (m, 1H), 4.62-4.37 (m, 1H), 3.94-3.61 (m, 2H), 3.58-3.10 (m, 2H, 용매 피크에 겹쳐짐), 3.05 (s, 3H), 2.99-2.80 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 1H), 1.80-0.65 (m, 26H).
실시예 73: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-5-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00105
1단계: 4-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산 (0.5 mL, 14.4 mmol)에 4 M HCl은 tert-부틸 10-((4-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (6.8 mg, 12.8 μmol)에 추가하고 교반하였다. 30분 후, 용매는 진공에서 제거하였고 잔여물은 연한 노란색 고체로 제조한 제목의 화합물 (7.2 mg, >100%) 을 주기위해서 밤새 진공 오븐에서 건조되었고, 추가의 정제없이 다음 단계로 넘어갔다. LCMS (방법 B): RT =　0.68 분, m/z =　430 [M-Cl]+.
2단계: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-5-페닐피리딘-2(1H)-온: 동결건조 후 하얀색 고체로 제목의 화합물 (4.5 mg, 54%) 을 주기위해서 4-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온 (제조물, 6.0 mg으로 추정, 12.8 μmol), 산 1 (2.2 mg, 12.8 μmol), HATU (5.8 mg, 15.4 μmol), DIPEA (6.7 μL, 38.4 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.69 분, m/z =　582 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): 7.65 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 5.53-5.29 (m, 1H), 4.50-4.25 (m, 1H), 3.97-3.03 (m, 10H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.02-0.76 (m, 27H).
실시예 74: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-( S -메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00106
동결건조 후 황백색 고체로 제목의 화합물 (10.1 mg, 34%)을, 분취용 HPLC로 정제한 후, 주기위해서 마이크로파 전사 아래 130 °C에서 1시간 동안1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물(0.25 mL)에 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-2(1H)-온 (27 mg, 50.6 μmol), 페닐보론산 (18.5 mg, 0.152 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00107
DCM(4.3 mg, 5.06 μmol), 소듐 카보네이트 (21 mg, 0.202 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. LCMS (방법 B): RT =　1.34, 1.37 분 (부분입체이성질체), m/z =　568 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 5H), 6.24 - 6.18 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.83 - 3.13 (m, 8H (signal overlap with HDO)), 2.73 - 2.66 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.25 (m, 14H), 1.22 - 1.03 (m, 6H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 2H).
실시예 75: 5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00108
동결건조 후 하얀색 고체로 제목의 화합물 (6.8 mg, 49%)　을 주기위해서 5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (실시예 72, 3 단계) (제조물, 11.3 mg로 추정, 24.2 μmol), 산 3 (3.8 mg, 24.2 μmol), HATU (11.0 mg, 29.0 μmol), DIPEA (12.7 μL, 72.6 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.19 분, m/z =　568 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.38-5.18 (m, 1H), 4.63-4.33 (m, 1H), 4.03-3.00 (m, 7H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.04-0.77 (m, 15H).
실시예 76: 4-클로로-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00109
1단계: 4-클로로-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온: DMF (14.7 mL)에 4-클로로-5-(메틸티오)피리딘-2-아민 (450 mg, 2.58 mmol)의 용액에 물 (1 방울) 및 tert-부틸 나이트리트 (0.613 mL, 5.15 mmol)가 추가되었다. 물에 부어지기 전에 반응은 16시간 동안 상온에서 교반되었고 반응 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3)으로 추출하였다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 노란색 고체로 제목의 화합물 (300 mg, 66%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.72 분, m/z =　176, 178　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
2단계: tert-부틸 10-((4-클로로-5-(메틸티오)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: NMP (11 mL)에 4-클로로-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온 (800 mg, 4.55 mmol), 에폭사이드 2 (1.34 g, 5.01 mmol) 및 DBU (0.893 mL, 5.92 mmol)의 용액은 16 시간동안 110 °C　에서 교반되었다. 반응 혼합물은 상온까지 식혀지도록 허락되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물 (680 mg, 33%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-25% EtOAc )에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.81 분, m/z =　443, 445　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.93 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H).
3단계: 4-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 10-((4-클로로-5-(메틸티오)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (740 mg, 1.67 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (4 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 투명한 유리 같은 고체로 제목의 화합물 (450 mg, 78%) 을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT =　0.68 분, m/z =　343, 345　[M+H]+.
4단계: 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온: 무색의 고체로 제목의 화합물 (450 mg, 69%) 을 주기위해서 DCM (15 mL)에 4-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온 (450 mg, 1.31 mmol), Acid 1 (246 mg, 1.44 mmol), HATU (599 mg, 1.57 mmol) and DIPEA (0.688 mL, 3.94 mmol) 를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비하였다.
실시예 77: 4-클로로-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00110
0 °C에서 DCM (7 mL)에 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.101 mmol)의 용액에 mCPBA (<77% pure) (91 mg, 0.404 mmol)가 추가되었다. 반응은 상온까지 데워지도록 허락되었고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었고 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(39.7 mg, 74%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc )에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.47, 1.48 분 (부분입체이성질체), m/z =　527, 529　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6: δ 8.48 - 8.41 (m, 1H), 6.88 - 6.73 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.87 - 3.06 (m, 8H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.02 (m, 20H), 1.01 - 0.88 (m, 3H), 0.88 - 0.74 (m, 2H).
실시예 78: -((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00111
120 °C에서 15분 동안 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.202 mmol), 페닐보론산 (37 mg, 0.303 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00112
DCM(10.2 mg, 10.1 μmol), 소듐 카보네이트 (32 mg, 0.303 mmol), 1,4-디옥산 (0.9 mL) 및 물(0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였고, 그 다음에 제목의 화합물 (82 mg, 76%)을 주기위해서 마이크로파 전사 아래 130 °C에서 15분 있었다. LCMS (방법 B): RT =　1.75, 1.76 분 (부분입체이성질체), m/z =　537　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.60 - 7.28 (m, 5H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 3.94 - 3.08 (m, 5H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.03 (m, 20H), 1.01 - 0.89 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 2H).
실시예 79: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00113
mCPBA (<77% pure) (34.7 mg, 0.155 mmol)가 상온에서 DCM (7 mL)에 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (83.0 mg, 0.155 mmol)의 용액에 추가되었고 1시간동안 교반되었다. 반응은 진공에서 농축되었고 제조된 생성물은 제목의 화합물 (49.4 mg, 57%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc, EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): RT =　1.51 분, m/z =　553　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 6.39 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 1H), 3.92 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.13 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.03 (m, 20H), 0.95 (dq, J = 11.9, 6.4, 5.3 Hz, 3H), 0.91 - 0.75 (m, 2H).
실시예 80: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00114
0 °C에서 DCM (7 mL)에 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (65 mg, 0.121 mmol)의 용액에 mCPBA (<77% pure) (40.7 mg, 0.182 mmol)이 추가되었다. 반응은 상온까지 데워지도록 허락되었고 20시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었고, 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물 (37.9 mg, 55%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.58 분, m/z =　569　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.60 - 7.23 (m, 5H), 6.34 - 6.21 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 3.89 - 3.15 (m, 5H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.03 (m, 20H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 2H).
실시예 81: N -벤질-4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-4-하이드록시- N -메틸피페리딘-1-카복사마이드
Figure pct00115
1 단계: tert-부틸 4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트: DMF (32 mL)에 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (3.18 g, 24.4 mmol), tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (5.2 g, 24.4 mmol) 및 DIPEA (6.39 mL, 36.6 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였다. 제조된 생성물은 사이클로헥산과 EtOAc의 혼합물로 분쇄되었고 제목의 화합물 (3.70 g, 44%)을 주기위해서 남은 용매는 진공에서 제거되었다. . LCMS (방법 B): RT = 1.01 분, m/z = 244 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.0 (br d, 4H), 3.15 (br t, 2H), 2.78 (s, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.46 (m, 11H).
2 단계: tert-부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트: tert-부틸 4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 2.91 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (0.61 g, 4.36 mmol), 소듐 카보네이트 (0.617 g, 5.82 mmol), 1,4-디옥산 (12 mL), 물 (4.8 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (0.168 g, 0.145 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. 반응은 15분 동안 150 °C에서 전자레인지에서 가열되었다. 제조된 생성물은 제목의 화합물(1.71 g, 73%)을 주기위해서 디에틸에테르로 분쇄되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.22 분, m/z = 304 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (td, 1H), 7.44 (qd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.0 (br d, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
3 단계: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: DCM (10 mL) 및 TFA (10 mL)에 tert-부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.60 g, 6.44 mmol)의 용매는 30분동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 아래 농축되었고 잔여물은 MeOH (10 mL)에 용해되었고 결과 용액은 2 x 10 g SCX-2 카트리지 (사전-평형을 이루었고 그 다음에 2 M MeOH에 NH3로 녹여서 분리하기 전에 MeOH을 사용하여 세척하였다)를 사용하여 정제되었다. 연한 노란색 고체로 제목의 화합물(1.9 g, 97%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.58 분, m/z = 304 [M+H]+.
4 단계: N-벤질-N-메틸-1H-이미다졸e-1-카복사마이드: CDI (130 mg, 0.805 mmol)는 물 (3.0 mL)에 N-벤질메틸아민 (79.9 μL, 0.619 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 조금씩 추가하였다. 30분 후, 반응 혼합물은 EtOAc (x 3)를 사용하여 추출되었고, 혼합된 유기상은 (MgSO4)로 건조하고, 용매는 진공에서 제거하고, 하얀색 고체로 제목의 화합물(81 mg, 61%)을 제공하기 위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되였다. LCMS (방법 B): RT =　0.57 분, m/z =　216 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.91 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.05 (s, 3H)
5 단계: 1-(벤질(메틸)카르바모일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 아이오다이드: 아이오도메탄(69.4 μL, 1.11 mmol)은 아세토니트릴(1.5 mL)에 N-벤질-N-메틸-1H-이미다졸-1-카복사마이드 (40 mg, 0.186 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 한 방울씩 추가하였다. 온도는 상온까지 상승하도록 허락되었다. 2일 후, 용매는 진공에서 제거되었고 제조된 제목의 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘어갔다. LCMS (방법 B): RT =　0.84 분, m/z =　230 [M-I]+.
6 단계: N-벤질-4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-N-메틸피페리딘-1-카복사마이드: 1-(벤질(메틸)카르바모일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 아이오다이드 물질 (66.4 mg로 추정, 0.186 mmol)은 DCM (2.0 mL)에 용해되었고 and 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (0.188 g, 0.619 mmol) 및 트리에틸아민 (0.086 mL, 0.619 mmol)이 추가되었고 결과 혼합물은 상온에서 교반되었다. 2일 후, 반응 혼합물은 1 M HCl (aq) 용액을 사용하여 냉각되었고, 상기의 층들은 분리되고, 수성상은 추출되고(DCM x 2), 혼합된 유기상은 건조되었다 (상 분리기). 용매는 진공에서 제거되고 남은 잔여물은 하얀색 고체로 제목의 화합물(3.0 mg, 4%)을 제공하기 위해서 속성 크로마토그래피 (Biotage KP-NH, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.17 분, m/z =　451 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 4H, 용매 피크에 겹쳐짐), 7.10 (ddd, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.66 (br td, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H).
실시예 82: N -(사이클로헥실메틸)-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-10-하이드록시- N -메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00116
1 단계: tert-부틸 10-((4-클로로-5-(ethoxy카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트:
DMF (20 mL)에 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.06 g, 5.24 mmol), 에폭사이드 2 (1.75 g, 5.24 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.56 g, 7.85 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다. 제목의 화합물(1.02 g, 41%)을 주기위해서 반응은 16시간 동안 80 °C에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.66 분, m/z = 413, 415 [M-부텐+H]+.
2 단계: tert-부틸 10-((5-(ethoxy카보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: tert-부틸 10-((4-클로로-5-(에폭시카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (1.02 g, 2.18 mmol), 페닐보론산 (398 mg, 3.26 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00117
DCM (186 mg, 0.218 mmol), 소듐 카보네이트 (576 mg, 5.44 mmol), 1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하여??. 제목의 화합물(1.02 g, 91%)을 주기위해서 반응은 15분 동안 150 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.77 분, m/z = 511 [M+H]+.
3 단계: 1-((7-(tert-Butoxy카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실릭산: 에탄올 (9 mL)에 tert-부틸 10-((5-(ethoxy카보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (1.24 g, 2.43 mmol)의 용액에 2 M 소듐 하이드록사이드(aq) (9 mL)가 추가되었다. 결과 혼합물은 3시간 동안 55 °C에서 교반되었다. 반응은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 물(10 mL)에 처리되었다. 수성상은 디에틸에테르 (10 mL)로 세척하였고 2 M HCl(aq)이 pH <4 될때까지 수성상에 추가되었다. 결과 침전물은 제목의 화합물(900 mg, 76%)을 주기위해서 여과로 모아졌다. LCMS (방법 A): RT = 1.42 분, m/z = 483 [M+H]+.
4 단계: tert-부틸 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 제목의 화합물(1.00 g, 94%)을 주기위해서 DCM (20 mL)에 1-((7-(tert-butoxy카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실릭산 (1.00 g, 2.07 mmol), 디메틸아민 (THF에 2 M, 1.55 mL, 3.11 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.39 분, m/z = 510 [M+H]+.
5 단계: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드: 제목의 화합물(560 mg, 70%)을 주기위해서 tert-부틸 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (1.00 g, 1.95 mmol), DCM (20 mL) 및 TFA (10 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.49 분, m/z = 410 [M+H]+.
6단계: 4-니트로페닐 (사이클로헥실메틸)(메틸)카바메이트: 0 °C에서 DCM (5 mL)에 1-사이클로헥실-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 (82 mg, 0.500 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포메이트 (302 mg, 1.50 mmol)의 교반된 현탁액에 피디린(0.162 mL, 2.00 mmol)이 추가되었다. 반응은 상온까지 데워지도록 허락되었고 포화된 NH4Cl(aq) (30 mL) 이 추가되기전에 16시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x　20 mL)으로 추출되었고, 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축하였고 잔여물은 그대로 두면서 고체로 굳어지는 무색의 오일로 제목의 화합물(120 mg, 82%)　을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 10-60% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.82 분, m/z =　293　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 - 8.23 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 3.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 1.5H (로토머)), 2.93 (s, 1.5H (로토머)), 1.76 - 1.58 (m, 6H), 1.29 - 1.10 (m, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 2H).
7단계: N-(사이클로헥실메틸)-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드: MeOH (0.7 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드 (30 mg, 73.3 μmol) 및　4-니트로페닐 (사이클로헥실메틸)(메틸)카바메이트 (43 mg, 0.147 mmol)의 용액은 15분 동안 120 °C에서 전자기파 전사 아래에서 가열되었고 그 다음에 1시간동안 150 °C 에서 가열되었다. 상기의 혼합물에 DMAP (1.8 mg, 14.7 μmol)가 추가되었고 반응은 24시간 동안 165 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 노란색 고체로 제목의 화합물(10.1 mg, 22%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로 헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH ; 그 다음 두 번째 칼럼, DCM에 0-15% MeOH) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.38 분, m/z =　563 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H (HDO로 겹쳐진 신호)), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.39 (m, 12H), 1.27 - 1.09 (m, 6H), 0.87 - 0.77 (m, 2H).
실시예 83: 4-니트로페닐 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
Figure pct00118
DCM (10 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드 (402 mg, 0.982 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포메이트 (594 mg, 2.94 mmol)의 현탁액에 피리딘 (0.238 mL, 2.94 mmol)이 추가되었고 16시간 동안 상온에서 교반한 후 반응 혼합물은 황백색의 고체로 제목의 화합물(345 mg, 61%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.28 분, m/z =　575　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 - 8.20 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.69 - 6.94 (m, 7H), 6.47 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 3.95 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.31 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.20 (m, 9H).
실시예 84: 이소부틸 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
Figure pct00119
포화된 NaHCO3(aq) (15 mL) 로 희석되기 전에 DCM (0.5 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드 (20 mg, 48.8 μmol),　이소부틸 클로로포메이트 (12.7 μL, 97.7 μmol) 및 DIPEA (25.6 μL, 0.147 mmol)의 용액이 15분 동안 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(19.4 mg, 76%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.28 분, m/z =　510　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 3H (HDO로 겹쳐진 신호)), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.50 (m, 5H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 85: N -벤질-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00120
DMF (0.35 mL)에 of 4-니트로페닐 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (20 mg, 34.8 μmol) 및 벤질아민 (4.5 mg, 41.8 μmol)의 용액은 102 시간 동안 80 °C에서 교반되었다. DMF (~0.4 mL) 로 희석하기 전에 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고, 동결건조 후에 무색의 고체로 제목의 화합물(2.5 mg, 13%) 을 주기위해서 분취용 HPLC로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.10 분, m/z = 543 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.19 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
실시예 86: 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-10-하이드록시- N , N -디메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00121
DMF와 4-니트로페닐 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트의 반응 때문에 실시예 85의 형성에서 부산물로 분리되었다. 제목의 화합물(5 mg, 27%) 은 동결건조 후 무색의 고체로 분리되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.96 분, m/z =　481 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 1H (HDO로 겹쳐진 신호)), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.39 (m, 7H), 1.29 - 1.16 (m, 2H).
실시예 87: N -벤질-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-10-하이드록시- N -메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00122
DMA (0.35 mL)에 4-니트로페닐 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (20 mg, 34.8 μmol) 및 N-벤질메틸a분e (9 μL, 69.6 μmol)의 용액은 147 시간동안 80 °C에서 가열되었다. DMF (0.4 mL)로 희석되기 전에 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고, 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(6.3 mg, 32%) 을 주기위해서 결과 용액은 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.23 분, m/z =　557 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.31, 4.27 ( ABq,　J AB = 16 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 5H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H).
실시예 88: 1-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘e-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘e-3-카복사마이드
Figure pct00123
DIPEA (15.8 μL, 90.5 μmol) 가 추가되기 전에 DMA (0.45 mL)에 4-니트로페닐 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (26 mg, 45.2 μmol)　및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드 (16 mg, 90.5 μmol)의 용액은 50분 동안 80 °C에서 가열되었고 결과 용액은 추가의 144 시간 동안 80 °C에서 교반되었다. DMF (0.4 mL)로 희석되기 전에 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고 결과 용액은 동결건조 후 연한 베이지색 고체로 제목의 화합물 (16.7 mg, 63%)을 주기위해서 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.17 분, m/z =　575 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 2H).
실시예 89: N -사이클로헥실-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-10-하이드록시- N -메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00124
DMA (0.35 mL)에 of 4-니트로페닐 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (20 mg, 34.8 μmol) 및 N-메틸사이클로헥실아민 (16.8 μL, 0.139 mmol)의 용액은 64시간 동안 80 °C에서 가열되었다. DMF (0.7 mL)로 희석되기전에 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고 결과 용액은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(6.6 mg, 34%) 을 주기위해서 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.31 분, m/z =　549 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.37 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H (HDO로 겹쳐진 신호)), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 7H), 1.51 - 1.36 (m, 4H), 1.29 - 1.14 (m, 4H), 1.10 - 1.01 (m, 1H).
실시예 90: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00125
1단계: (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐클로라이드: (R)-3-페닐모르폴린 (50 mg, 0.306 mmol), 트리포스겐 (45.5 mg, 0.153 mmol), DIPEA (161 μL, 0.919 mmol) 및 THF (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 8에 따라 준비하였고, 상온까지 데워졌고 제목의 화합물(65 mg, 94%)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.32 분, m/z = 226, 228 [M+H]+.
2단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온: 제목의 화합물(13.0 mg, 47%)을 주기위해서 DCM (1 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (15 mg, 57.0 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (15.4 mg, 68.4 μmol) 및 DIPEA (39.8 μL, 0.228 mmol)를 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.02 분, m/z = 453 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.5 Hz, 5H), 7.23 (qd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (dt, J = 15.9, 4.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 2.95 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.14 (m, 8H), 1.13 - 1.02 (m, 1H).
실시예 91: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00126
1단계: tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (500 mg, 1.91 mmol), 트리포스겐 (283 mg, 0.953 mmol), DIPEA (1.0 mL, 5.72 mmol) 및 THF (14 mL)를 사용하여 일반적 방법 8에 따라 준비되었고, 30분 동안 0 °C에서 교반하고, 상온까지 데워지고 제목의 화합물 (620 mg, 정량적)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다.
2단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온 (25 mg, 94.9 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (37.0 mg, 0.114 mmol), DIPEA (66.3 μL, 0.380 mmol) 및 DCM (2 Ml)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(37 mg, 70%)을 주기위해서 1시간 동안 상온엣 교반하였다. %). LCMS (방법 A): RT = 1.36 분, m/z = 552 [M+H]+; 496 [M-부텐+H]+.
3 단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (25 mg, 45.3 μmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(22.5 mg, 정량적) 을 주기위해서 40분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.52 분, m/z = 452 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.19 (td, J = 7.8, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 25.9, 13.3 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 15.6, 5.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 2.85 (m, 7H), 2.77 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.82 (dq, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.14 (m, 8H), 1.07 (ddt, J = 20.2, 13.4, 6.2 Hz, 1H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 92: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1 H )-온
Figure pct00127
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 연한 노란색 거품으로 제목의 화합물(60.9 mg, 32%)을 주기위해서 21시간 15분 동안 90 °C　에서 DMF (2.5 mL)에 5-메틸피라진-2-ol (55.1 mg, 0.500 mmol), 에폭사이드 2 (160 mg, 0.600 mmol) 및 세슘 카보네이트 (179 mg, 0.550 mmol)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다.　LCMS (방법 A): RT =　1.23　분, m/z =　378 [M+H]+.　
2단계: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1H)-온: TFA (0.8 mL) 및 DCM (1.6 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((5-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (60.9 mg, 0.161 mmol)의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2　g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 노란색 거품으로 제목의 화합물(41.2 mg, 92%) 을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.23　분, m/z =　278 [M+H]+.
3단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 0 °C에서 MeCN (0.36 mL)에 트리포스겐 (5.4 mg, 0.0180 mmol) 용액에 피리딘 (17 μL, 0.210 mmol)이 추가되었다. 20분 후, MeCN (0.36 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (14.2 mg, 0.0541 mmol)의 용액이 추가되었고 반응 혼합물은 상운까지 데워지도록 허락되기 전에 추가의 15분 동안 0 °C에서 교반되었다. 2시간 동안 교반 후, 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1H)-온 (10 mg, 0.0361 mmol)　및 DIPEA (32 μL, 0.180 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전에 반응은 2시간 30분 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 황백색 거품으로 제목의 화합물(17.5 mg, 85%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc 에 0-10% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.42 분, m/z =　566 [M+H]+.
4단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1H)-온: TFA (0.25 mL) 및 DCM (0.5 mL)　tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (17.5 mg, 0.0309 mmol)의 용액은 20분 동안 상온에서 교반되었고,반응 혼합물을 감압 아래에서 농축되었다. TFA 염에 DCM (1 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 이 추가되었고 결과 용액은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(11.6 mg, 75%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc 에 0-20% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.65, 0.67　분 부분입체이성질체), m/z =　466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 0.5H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 0.5H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.77 (s, 0.5H), 4.76 (s, 0.5H), 4.51 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.46 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.35 - 2.84 (m, 7H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 6H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 1H). NH은 보이지 않았다.
실시예 93: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-메틸피라진-2(1 H )-온
Figure pct00128
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((3-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 연한 노란색 거품으로 제목의 화합물(121 mg, 63%)을 주기위해서 21시간 15분 동안 90 °C에서 DMF (2.5 mL)에 3-메틸피라진-2-올 (55.1 mg, 0.500 mmol), 에폭사이드 2 (160 mg, 0.600 mmol) 및 세슘 카보네이트 (179 mg, 0.550 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.25　분, m/z =　378 [M+H]+.　
2단계: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-메틸피라진-2(1H)-온: TFA (1.6 mL) 및 DCM (3.2 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((3-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (121 mg, 0.319 mmol)의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 어두운 노란색 거품으로 제목의 화합물(82.9 mg, 93%) 을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.23　분, m/z =　278 [M+H]+.
3단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((3-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 0 °C에서 MeCN (0.36 mL)에 트리포스겐 (5.4 mg, 0.0180 mmol)의 용액에 피리딘(17 μL, 0.210 mmol)이 추가되었다. 20분 후, MeCN (0.36 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (14.2 mg, 0.0541 mmol)의 용액이 추가되었고 상온에서 데워지도록 허락되기 전에 반응 혼합물은 추가의 15분 동안 0 °C에서 교반되었다. 3시간동안 교반한 후, 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-메틸피라진-2(1H)-온 (10 mg, 0.0361 mmol)　및 DIPEA (32 μL, 0.180 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL) 이 추가되기 전에 반응은 16 시간동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되고 남은 잔여물은 황백색의 거품으로 제목의 화합물(15.7 mg, 77%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.43 분, m/z =　566 [M+H]+.
4단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-메틸피라진-2(1H)-온: 반응 혼합물이 감압 아래에서 농축되기 전에 TFA (0.25 mL) 및 DCM (0.5 mL)　에 tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((3-메틸-2-옥소피라진-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15.7 mg, 0.0278 mmol)의 용액은 20분 동안 상온에서 교반되었다. TFA 염에, DCM (1 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)　이 추가되었고 결과 용액은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(11.5 mg, 83%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.65, 0.67　분 (2 부분입체이성질체), m/z =　466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.46 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 0.5H), 4.71 (s, 0.5H), 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.36 - 2.86 (m, 7H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.30 (s, 1.5H), 2.29 (s, 1.5H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 6H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 1H). NH은 보이지 않았다.
다음의 표는 나타낸 바와 같이, 일반적 방법 11 또는 일반적 방법 12에 따라 유사한 합성을 사용하여 준비된 실시예들을 포함한다.
실시예
(일반적 방법) 		구조 명칭 LCMS
(방법 C):
R T , m / z
94
(11)
Figure pct00129
 (6R)-4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸모르폴린-3-온 1.19 분, 421 [M+H]+
95(11)
Figure pct00130
 6-사이클로프로필-4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온 1.27 분, 447 [M+H]+
96
(11)
Figure pct00131
 4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-5-온 1.31 분, 433 [M+H]+
97(11)
Figure pct00132
 4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸모르폴린-3-온 1.19 분, 421 [M+H]+
98
(12)
Figure pct00133

 1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-온 1.24 분,
449 [M+H]+
99
(12)
Figure pct00134
 1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4,6-디메틸아제판-2-온 1.46 분, 447 [M+H]+
100(12)
Figure pct00135
 4-에틸-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페리딘-2-온 1.39 분, 433 [M+H]+
101(12)
Figure pct00136
 1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐아제티딘-2-온 1.41 분, 453 [M+H]+
102(11)
Figure pct00137
 6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 1.48 분, 454 [M+H]+
103(11)
Figure pct00138
 6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 1.48 분, 454 [M+H]+
104(12)
Figure pct00139
 6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 1.26 분, 440 [M+H]+
105(11)
Figure pct00140
 2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)이소인돌린-1-온 1.62 분, 453 [M+H]+
106(12)
Figure pct00141
 2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 1.19 분, 440 [M+H]+
실시예 107: 10-((4-벤조일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)- N -벤질-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00142
1단계: tert-부틸 10-((4-벤질-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMSO (10 mL)에 4-벤질피페라진-2-온 (1.00 g, 5.3 mmol), 에폭사이드 2 (1.55 g, 5.8 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.65 g, 5.8 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(1.55 g, 64%)을 주기위해서 3일 동안 75 °C에서 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.25 분, m/z = 402 [M-부텐+H]+.
2단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 메탄올 (60 mL)에서 tert-부틸 10-((4-벤질-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (1.35 g, 2.95 mmol)의 사전에 가스가 배출된(질소로 다시 채워진) 교반된 용액에 10% w/w Pd-C (0.13 g)가 추가되었다. 반응 혼합물은 비워졌고 대기압 아래에서 수소를 첨가하였다. 24시간 후, 남은 잔여물은 제목의 화합물(0.30 g, 27%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.06 분, m/z = 312 [M-부텐+H]+.
3단계: tert-부틸 10-((4-벤조일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 무색의 점성 물질로 제목의 화합물(31.8 mg, 82%)을 주기위해서 DCM (1.6 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (30 mg, 0.0816 mmol), 벤조산 (10 mg, 0.0816 mmol), HATU (31 mg, 0.0816 mmol) 및 DIPEA (57 μL, 0.327 mmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.35 분, m/z =　472 [M+H]+.
4단계: 4-벤조일-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온: TFA (0.5 mL) 및　DCM (1 mL)에 tert-부틸 10-((4-벤조일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (31.8 mg, 0.0674 mmol)의 용액은 10분 동안 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g Biotage SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리하되기 전에 카트리지는 DCM/MeOH (~50 mL)로 세적되었다. 무색의 유리로 제목의 화합물(28.3 mg, 113%) 을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.38 분, m/z =　372　[M+H]+.
5단계: 10-((4-벤조일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-N-벤질-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드: DCM (0.36 mL)에 4-벤조일-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 (13.3 mg, 0.0358 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (6.6 μL, 0.0537 mmol)의 용액은 16시간 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 동결건조 후 제목의 화합물(13.3 mg, 72%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(0%; 그 다음에 2%; 그 다음에 4%; 그 다음에 6%; 그 다음에 DCM (등용매)에 8% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.13 분, m/z =　505　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.56 - 7.38 (m, 5H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.28 - 3.95 (m, 5H), 3.91 - 3.35 (m, 6H), 3.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 1H).
실시예 108: 4-벤조일-1-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸도-10-일)메틸)피페라진-2-온
Figure pct00143
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(18.2 mg, 81%) 을 주기위해서 DCM (0.81 mL)에 4-벤조일-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 (15 mg, 0.0404 mmol), 산 3 (6.3 mg, 0.0404 mmol), HATU (15.4 mg, 0.0404 mmol) 및 DIPEA (28 μL, 0.162 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.19 분, m/z =　510 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.65 - 7.35 (m, 5H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.30 - 3.83 (m, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.00 (m, 13H).
실시예 109: N -벤질-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00144
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 0.5-2 mL 마이크로파 유리병은 Pd2(dba)3 (7.5 mg, 8.2 μmol), XPhos (7.8 mg, 16.3 μmol), tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (30 mg, 0.0816 mmol), Cs2CO3 (32 mg, 0.0980 mmol) 및 브로모벤젠 (15.4 mg, 0.0980 mmol)으로 채워지고, 유리병은 뚜껑을 덮고 비워짐으로써 O2을 제거하였고 셉타(septa)를 통해 구멍을 뚫은 바늘을 통해서 3번 N2로 용기를 다시 채워졌다; 톨루엔 (0.81 mL)이 추가되었고 유리병은 비워짐으로써 O2을 제거하였고 3번 더 N2로 용기를 다시 채워졌다. 반응은 16시간 동안 110 °C(오일 배스)에서 가열되었다. 상온에서 식혀지자마자, 반응 혼합물은 1:1 물/포화된 NH4Cl(aq) (15 mL)로 희석되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 황백색의 고체로 제목의 화합물(23.6 mg, 65%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로 헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.64 분, m/z =　444 [M+H]+.
2단계: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온: TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (23.6 mg, 0.0532 mmol)의 용액은 10분 동안 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (~30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 DCM/MeOH (~50 mL)로 세척되었다. 황백의 고체로 제목의 화합물(21.4 mg, 117%) 을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.64 분, m/z =　344　[M+H]+.
3단계: N-벤질-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드: DCM (0.33 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온 (11.1 mg, 0.0323 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (6 μL, 0.0485 mmol)의 용액은 16시간 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(23.6 mg, 65%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(0%; 그 다음에 2%; 그 다음에 DCM(등용매)에 4% MeOH) 에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.32 분, m/z =　477　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.78 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 4H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 1H).
실시예 110: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온
Figure pct00145
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(10.8 mg, 72%)을 주기위해서 DCM (0.6 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온 (10.3 mg, 0.0300 mmol), 산 3 (4.7 mg, 0.0300 mmol), HATU (11.4 mg, 0.0300 mmol) 및 DIPEA (21 μL, 0.120 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.41 분, m/z =　482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.25 - 2.95 (m, 12H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.03 (m, 13H).
실시예 111: 10-((4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)- N -벤질-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00146
1단계: tert-부틸 10-((4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 아세트산 무수물(39 μL, 0.408 mmol) 은 DCM (0.81 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (30 mg, 0.0816 mmol)　및 트리에틸아민 (0.114 mL, 0.816 mmol)의 용액에 추가되었다. 15분 후, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq) (7 mL)로 희석되었고 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x　5 mL)로 추출되었다. 무색의 점성 물질로 제목의 화합물(33 mg, 98%)을 주기위해서 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A; 220 nm): RT =　1.06 분, m/z =　410 [M+H]+.
2단계: 4-아세틸-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온: TFA (0.5 mL) 및　DCM (1 mL)에 tert-부틸 10-((4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (33 mg, 0.0806 mmol)의 용액은 15분 동안 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (~30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 DCM/MeOH (50 mL)로 세척되었다. 황백색의 거품으로 제목의 화합물(21.7 mg, 87%) 을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 A; 220 nm): RT =　0.28 분, m/z =　310 [M+H]+.
2단계: 4-아세틸-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온: TFA (0.5 mL) 및　DCM (1 mL)에 tert-부틸 10-((4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (33 mg, 0.0806 mmol)의 용액은 15분 동안 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (~30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 DCM/MeOH (50 mL)로 세척되었다. 황백색의 거품으로 제목의 화합물(21.7 mg, 87%) 을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 A; 220 nm): RT =　0.28 분, m/z =　310 [M+H]+.
3단계: 10-((4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-N-벤질-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드: 벤질 이소시아네이트 (3.4 μL, 0.0272 mmol)가 추가되기 전에 DCM (0.36 mL)에 4-아세틸-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 (11.2 mg, 0.0362 mmol) 및　벤질 이소시아네이트 (6.7 μL, 0.0543 mmol)　의 용액은 45분 도안 상온에서 교반되었고 반응은 2시간 동안 교반되었고 반응 혼합물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(11.9 mg, 72%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(0%; 그 다음에 3%; 그 다음에 6%; 그 다음에 DCM (등용매)에 10% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.94 분, m/z =　443　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 0.4H), 4.50 (s, 0.6H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.18 - 3.86 (m, 3H), 3.81 - 3.30 (m, 6H), 3.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 1.8H), 2.00 (s, 1.2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.26 (m, 8H), 1.18 - 1.07 (m, 1H).
실시예 112: 4-아세틸-1-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
Figure pct00147
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(14.5 mg, 93%)을 주기위해서 4-아세틸-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 (10.5 mg, 0.0339 mmol), 산 3 (5.3 mg, 0.0339 mmol), HATU (12.9 mg, 0.0339 mmol) 및 DIPEA (23.7 μL, 0.136 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.99 분, m/z =　448 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 3H), 3.80 - 3.24 (m, 6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 1.7H), 2.00 (s, 1.3H),　1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.03 (m, 13H).
실시예 113: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진-2-온
Figure pct00148
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 5-2 mL 마이크로파 유리병은 Pd2(dba)3 (7.5 mg, 8.2 μmol), 엑스포스 (7.8 mg, 16.3 μmol), tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (30 mg, 0.0816 mmol), Cs2CO3 (32 mg, 0.0980 mmol) 및 2-브로모피리딘 (15.5 mg, 0.0980 mmol)으로 채워졌고, 유리병은 뚜껑을 덮고 비워짐으로써 O2을 제거하였고 셉타를 통해 구멍을 뚫은 바늘을 통해서 3번 N2로 용기를 다시 채웠다; 톨루엔 (0.81 mL)이 추가되었고 유리병은 비워짐으로써 O2을 제거하였고 3번 더 N2로 용기를 다시 채워졌다. 반응은 17시간 동안 110 °C(오일 배스)에서 가열되었고, 15분 동안 140 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었고 그 다음에 2시간동안 160 °C　에서 가열되었다. 상온에서 식혀지자마자, 반응 혼합물은 1:1 물/포화된 NH4Cl(aq) (15 mL)로 희석되고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 어두운 노란색 필름으로 제목의 화합물(3.8 mg, 10%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 A): RT =　0.95 분, m/z =　445 [M+H]+.
2단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진-2-온: 반응 혼합물이 감압 아래에서 농축되기 전에 DCM (0.3 mL)에 1,4-디옥산 (42 μ에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (7 mg, 0.0157 mmol) 및 4 M HCl의 용액은 24 시간동안 상온에서 교반되었다. DIPEA (11 μ가 추가되기 전에 잔여물에 산 3 (3.7 mg, 0.0236 mmol), HATU (9 mg, 0.0236 mmol)　및 DCM (0.3 mL)이 추가되었다. 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)로 희석되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x　10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(4.4 mg, 53%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 Buchi FlashPure 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc, 그 다음에 EtOAc에 0-10%)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.79 분, m/z =　483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.24 - 2.93 (m, 12H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.25 (m, 9H), 1.18 - 1.03 (m, 4H).
실시예 114: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온
Figure pct00149
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (59 mg, 0.160 mmol)이 MeOH (3 mL)에 용해되었고 물 용액에 37 % 포름알데하이드 (64 μL, 0.319 mmol)가 추가되었고 이어서 NaBH(OAc)3 (169 mg, 0.798 mmol)가 추가되었다. 휘발성분들이 감압 아래에서 증발되기 전에 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었고 잔여물은 DCM 에 처리되었고 1 M NaOH(aq)로 세척되었다. 유기상은 분리되었고 수성상은 DCM (x 2)을 사용하여 추출되었다. 유기상은 혼합되었고, 건조되고 (상 분리기) 투명한 유리로 제목의 생성물(60 mg, 98%)을 주기위해서 감압 아래에서 증발되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.77 분, m/z = 382 [M+H]+.
2단계: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (52 mg, 0.137 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제조된 생성물을 주기위해서 1시간동안 상온에서 교반되었다. 상기의 물질은 투명한 유리로 제목의 화합물(35 mg, 90%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-10% MeOH; 그 다음에 DCM에 20% 7N NH3/MeOH의 저장 용액의 0-50%)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.28 분, m/z = 282 [M+H]+.
3단계: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온: 하얀색 고체로 제목의 화합물(7 mg, 41%) 을 주기위해서 DCM (0.5 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (11.5 mg, 0.041 mmol), 산 1 (7.0 mg, 0.041 mmol), HATU (16 mg, 0.041 mmol) 및 DIPEA (29 μL, 0.164 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.95 분, m/z = 434 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 4.80-4.62 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 0.5H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.13-2.77 (m, 4.5H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90-.1.74 (m, 1H), 1.69-1.03 (m, 19H), 0.98-0.90 (m, 3H), 0.88-0.77 (m, 2H).
실시예 115: N -벤질-10-((4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00150
1단계: tert-부틸 10-((4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (50 mg, 0.136 mmol)은 MeOH (3 mL)에 용해되었고 4,4-디메틸사이클로헥산-1-온 (36 μL, 0.951 mmol)가 추가되었고 이어서 NaBH(OAc)3 (144 mg, 0.680 mmol)가 추가되었다. 휘발성분들이 감압 아래에서 증발되었고 잔여물은 DCM에 처리되었고 1 M NaOH(aq)로 세척되었다. 유기 층은 분리되었고 수성상은 DCM (x 2)을 사용하여 추출되었다. 유기 층은 혼합되었고, 건조되고 (상 분리기) 제조된 생성물을 주기위해서 감압 아래에서 증발되었다. 상기의 물질은 투명한 유리로 제목의 화합물(29 mg, 45%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM 에 0-20% MeOH; 그 다음에 DCM에 20% 7N NH3/MeOH의 저장 용액의 0-10%) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =1.10 분, m/z = 478 [M+H]+.
2단계: 4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온: tert-부틸 10-((4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (29 mg, 0.062 mmol), DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 투명한 유리로 제목의 화합물(25 mg, >100%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.35 분, m/z = 378 [M+H]+.
3단계: N-벤질-10-((4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드: DCM (0.5 mL)에 4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 (12 mg, 0.033 mmol)의 용액에 벤질이소시아네이트 (4 mg, 0.033 mmol)가 추가되었고 반응은 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 동결건조 후 하얀색 고체로 제목의 화합물(10 mg, 58%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.31 분, m/z = 511 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.88-6.83 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 6H), 1.44-1.15 (m, 9H), 1.13-1.01 (m, 3H), 0.84-0.77 (m, 6H).
실시예 116: 4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
Figure pct00151
제목의 화합물(10 mg, 47%)을 주기위해서 DCM (0.5 mL)에 4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온 (15 mg, 0.041 mmol), Acid 3 (6.4 mg, 0.041 mmol), HATU (16 mg, 0.041 mmol) 및 DIPEA (29 μL, 0.164 mmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.09 분, m/z = 516 [M+H]+.1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 4.85-4.69 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.84-3.56 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 2H), 3.27-3.02 (m, 4H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.32-2.12 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.69-1.03 (m, 21H), 0.92-0.84 (m, 6H).
실시예 117: 4-((10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
Figure pct00152
제목의 화합물(8.0 mg, 24%)을 주기위해서 DCM (1.2 mL)에 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온 (18 mg, 67.1 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (18.2 mg, 80.5 μmol) 및 DIPEA (46.9 μL, 0.268 mmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.05 분, m/z = 458 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.23 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.87 - 3.64 (m, 7H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 10.9, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 3H), 1.77 (dq, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.37 (m, 7H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.03 (tt, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H).
실시예 118: 4-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
Figure pct00153
1 단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((3-옥소모르폴리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 4-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온 (30 mg, 0.112 mmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (43.4 mg, 0.134 mmol), DIPEA (78.1 μL, 0.447 mmol) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(40 mg, 64%)을 주기위해서 17시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.39 분, m/z = 557 [M+H]+; 501 [M-부텐+H]+.
2단계: 4-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((3-옥소모르폴리노)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 카복실레이트 (40 mg, 71.9 μmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(23.4 mg, 67%)을 주기위해서 40분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.65 분, m/z = 457 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (tt, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.24 (m, 2H (HDO에 가려진 신호)), 3.14 (dd, J = 26.5, 12.8 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 4H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 1H (signal obscured by DMSO)), 1.75 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.46 (dddd, J = 25.1, 19.1, 13.0, 6.9 Hz, 7H), 1.27 - 1.11 (m, 1H), 1.03 (ddt, J = 20.4, 13.2, 6.0 Hz, 1H).
실시예 119: 7-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7,8-디하이드로이미다조[1,2- a ]피라진-6(5 H )-온
Figure pct00154
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((6-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMSO (1 mL)에 7,8-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6(5H)-온 (0.100 g, 0.7 mmol) [상업적으로 가능한], 에폭사이드 2 (0.21 g, 0.8 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.09 g, 0.8 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였고, 제목의 화합물 (0.045 g, 15%)을 주기위해서 3일 동안 75 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 C): RT = 1.05 분, m/z = 405 [M+H]+.
2 단계: 7-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7,8-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6(5H)-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((6-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (30 mg, 74.2 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(20 mg, 88%)을 주기위해서 1.5 시간동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.19 분, m/z = 305 [M+H]+.
3 단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((6-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 7-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7,8-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6(5H)-온 (10 mg, 32.9 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (12.8 mg, 39.4 μmol), DIPEA (23 μL, 0.131 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물 (15 mg, 77%)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.97 분, m/z = 593 [M+H]+; 537 [M-부텐+H]+.
4 단계: 7-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7,8-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6(5H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((6-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 25.3 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 1.5시간 동안 상온에서 교반되었다. 제조된 물질은 속성 크로마토그래피에 의해서 정제되고 제목의 화합물(11.9 mg, 93%)을 주기위해서 동결건조되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.46 분, m/z = 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (ddt, J = 8.2, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 16.2, 10.0 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 17.4, 5.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 3H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.84 (m, 6H), 2.76 (td, J = 8.6, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 1.68 - 0.97 (m, 9H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
다음의 실시예 표는 일반적 방법 11에 따른 유사한 합성을 사용하여 준비되었다.
실시예 구조 명칭 LCMS
(방법 C):
R T , m / z
120
Figure pct00155
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 1.66 분, 480 [M+H]+
121
Figure pct00156
 2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 1.74 분, 483 [M+H]+
122
Figure pct00157
 2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 1.53 분, 481 [M+H]+
123
Figure pct00158
 3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 1.36 분, 458 [M+H]+
124
Figure pct00159

 5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-에틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1.55 분,
484 [M+H]+
125
Figure pct00160
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 1.67 분, 480 [M+H]+
126
Figure pct00161
 2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 1.58 분, 519 [M+H]+
127
Figure pct00162
 2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 1.70 분, 495 [M+H]+
128
Figure pct00163
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 1.59 분, 466 [M+H]+
129
Figure pct00164
 7-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 1.71 분, 500 [M+H]+
130
Figure pct00165
 2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린e-4-카복사마이드 1.37 분, 522 [M+H]+
131
Figure pct00166
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 1.63 분, 484 [M+H]+
132
Figure pct00167
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 1.59 분, 472 [M+H]+
133
Figure pct00168
 3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 1.39 분, 482 [M+H]+
134
Figure pct00169
 7-클로로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 1.47 분, 486 [M+H]+
135
Figure pct00170
 7-플루오로-2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 1.53 분, 469 [M+H]+
136
Figure pct00171
 2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 1.19 분, 452 [M+H]+
137
Figure pct00172
 2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 1.47 분, 466 [M+H]+
138
Figure pct00173
 5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퓨로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 1.60 분, 455 [M+H]+
139
Figure pct00174
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 1.64 분, 496 [M+H]+
140
Figure pct00175
 2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 1.44분, 511 [M+H]+
141
Figure pct00176
 1-에틸-5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1.33 분, 470 [M+H]+
142
Figure pct00177
 5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 1.64 분, 471 [M+H]+
143
Figure pct00178
 6-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 1.73 분, 500 [M+H]+
144
Figure pct00179
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 1.60 분, 472 [M+H]+
145
Figure pct00180
 2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린e-4-카복사마이드 1.59 분, 536 [M+H]+
146
Figure pct00181
 2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 1.68 분, 525 [M+H]+
147
Figure pct00182
 6-클로로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 1.49 분, 486 [M+H]+
148
Figure pct00183
 6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 1.35 분, 470 [M+H]+
149
Figure pct00184
 6-클로로-7-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 1.50 분, 504 [M+H]+
150
Figure pct00185
 6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[3,4-b]피라진-5(6H)-온 1.38 분, 467 [M+H]+
151
Figure pct00186
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 1.69 분, 502 [M+H]+
152
Figure pct00187
 5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1.58 분, 484 [M+H]+
153
Figure pct00188
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 1.57 분, 481 [M+H]+
154
Figure pct00189
 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 1.66 분, 484 [M+H]+
155
Figure pct00190
 6-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 1.62 분, 518 [M+H]+
156
Figure pct00191
 7-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 1.43 분, 470 [M+H]+
실시예 157: 3-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3- d ]피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00192
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((4-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (2.5 mL)에 피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (73.6 mg, 0.500 mmol), 에폭사이드 2 (134 mg, 0.500 mmol), 세슘 카보네이트 (179 mg, 0.550 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 황백색의 고체로 제목의 화합물(87 mg, 41%)을 주기위해서 66시간 동안 80 °C에서 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.19 분, m/z = 415 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.33 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 1H).
2단계: 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온: 1,4-디옥산 (1 mL)이 추가되기 전에　1,4-디옥산 (1 mL)　에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((4-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (87 mg, 0.210 mmol) 및 1,4- 디옥산 (1.05 mL, 4.20 mmol)에 4 M HCl의 용액은 45분 동안 50 °C에서 교반되었고 반응은 90분 동안 50 °C에서 교반되었고, 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고 DCM (2 mL)이 추가되었다. 고체는 여과에 의해 모여졌고, DCM (3 x　2 mL)로 세척하고 50 °C에서 진공 오븐 안에서 건조되었다. 생성물은 황백색의 고체로 제목의 화합물(15 mg, 20%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 11g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% DCM; 그 다음에 DCM에 0-30% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.22 분, m/z =　315　[M+H]+.
3 단계: 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온: 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(20.2 mg, 90%)을 주기위해서 DCM (0.95 mL)에 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0477 mmol), 산 1 (8.1 mg, 0.0477 mmol), HATU (18.1 mg, 0.0477 mmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.191 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.30, 1.31 분 (2 부분입체이성질체), m/z =　467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.33 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 3.93 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.15 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.02 (m, 20H), 1.02 - 0.88 (m, 3H), 0.90 - 0.74 (m, 2H).
실시예 158: 6-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00193
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (20 mL)에 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (2.00 g, 13.6 mmol), 에폭사이드 2 (5.45 g, 20.4 mmol), 세슘 카보네이트 (6.64 g, 20.4 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(4.20 g, 75%) 을 주기위해서 24시간 동안 80 °C에서 가열되었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
2단계: 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온: 0 °C에서 DCM (100 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (4.14 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 TFA (4.0 mL)가 추가되었다. 24시간 후, 반응 혼합물은 건조까지 증발되었고, 물에 용해되고 소듐 하이드록사이드 (aq) 용액을 사용하여 약 pH 10까지 염기성화되었다. 반응 혼합물은 건조까지 증발되었고 잔여물은 뜨거운 이소프로판올로 분쇄되었고, 용매는 진공에서 제거되고 남은 잔여물은 제목의 화합물(1.10 g, 35%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 C): RT = 0.75 분, m/z = 315 [M+H]+.
3단계: 6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온: DIPEA (0.033 mL, 0.191 mmol)는 상온에서 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (20.0 mg, 0.0636 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로피온산 (10.8 mg, 0.0636 mmol) 및HATU (29.0 mg, 0.0763 mmol) 및 DCM (1.0 mL)의 교반된 용액에 추가되었다. 2시간 후, 반응 혼합물은 추가의 DCM 및 포화된 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이로 나누어졌고, 용매는 진공에서 제거되었고, 남은 잔여물은 하얀색 고체로 제목의 화합물(17.5 mg, 59% 수득률)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 칼럼, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH)에 의해 정제되었고 동결건조 되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.50 분, m/z = 467 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.47 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.82 - 4.58 (m, 2H), 3.93 - 3.04 (m, 5H, HDO와 겹쳐짐), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 0.72 (m, 25H).
실시예 159: 6-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00194
DIPEA (0.03 mL, 0.1909mmol)가 상온에서 DCM (1 mL)에 of 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (20.0 mg, 0.0636 mmol), (R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄산 (9.9 mg, 0.0636 mmol) 및 HATU (29.0 mg, 0.0763 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 2시간 후, 반응 혼합물은 추가의 DCM 및 포화된 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에서 나누어졌다. 결과의 두 상이 있는 혼합물은 분리되었고, 추출되고 (x 3), 건조되고 (상 분리기), 용매는 진공에서 제거되고, 남은 잔여물은 하얀색 고체로 제목의 화합물(11.3 mg, 39%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 칼럼, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH)에 의해 정제되고 동결건조 되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.08 분, m/z = 453 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.49 - 9.44 (m, 1H), 9.36 - 9.30 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 4.83 - 4.54 (m, 2H), 4.01 - 2.93 (m, 5H, HDO 피크와 겹쳐짐), 2.84 - 2.62 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 0.77 (m, 13H).
실시예 160: 3-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5- d ]피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00195
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((7-(메틸티오)-4-옥소피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 1-메틸-2-피롤리딘온 (2.5 mL)에 tert-부틸 1-옥사-10-아자디스피로[2.0.44.43]도데칸-10-카복실레이트 (688 mg, 2.57 mmol) 및 DIPEA (2.25 mL, 12.9 mmol)의 현탁액은 100 °C에서 교반되었다. 20시간 후, 온도는 110 °C까지 상승했다. 추가의 2시간 후, 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고, 포화된 암모늄 클로라이드 (15 mL)로 희석되었고 혼합물은 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었고 상 분리기를 사용하여 건조되었다. 혼합된 유기상은 진공에서 농축되었고 남은 잔여물은 연한 노란색 고체로 제목의 화합물(1.06 g, 89%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.46 분, m/z = 462 [M+H]+.
2단계: 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온: TFA (2.0 mL, 26.0 mmol) 및 DCM (2 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((7-(메틸티오)-4-옥소피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (200 mg, 0.433 mmol)의 용액은 상온에서 교반되었다. 30분 후, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 DCM 및 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에서 나누어졌고, 추출되고(DCM x 2), 용매는 진공에서 제거되었다. 남은 잔여물은 제목의 화합물(11.7 mg, 7.5%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH column, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.43 분, m/z = 362 [M+H]+.
3단계: 3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온: DIPEA (0.017 mL, 0.0971 mmol)은 상온에서 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온 (11.7 mg, 0.0324 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로피온산 (5.5 mg, 0.0324 mmol) 및 HATU (14.8 mg, 0.0388 mmol) 및 DCM (1 mL)의 교반된 용액이 추가되었다. 30분 후, 반응 혼합물은 추가의 DCM 및 포화된 소듐 바이카보네이트(aq) 용액 사이에서 나누어졌다. 결과의 두 개의 상이 있는 혼합물은 분리되었고, 추출되었고 (x 3), 건조되었고 (상 분리기), 용매는 진공에서 제거되었고, 남은 잔여물은 하얀색 고체로 제목의 화합물(5.6 mg, 30%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH)에 의해 정제되고 동결건조되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.67 분, m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.27 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 3.91-3.02 (m, 4H, overlapping with HDO), 2.96-2.79 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.08-0.74 (m, 27H).
실시예 161: 3-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5- d ]피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00196
1단계: 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산 (2.5 mL, 72.0 mmol)에 4 M HCl은 tert-부틸 10-하이드록시-10-((7-(메틸티오)-4-옥소피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (500 mg, 1.08 mmol)에 추가되었고 교반되었다. 30분 후, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 연한 오랜지색 고체로 제조된 제목의 화합물(512 mg, >100%)을 주기위해서 진공 오븐에 건조되었고, 추가의 정제없이 다음 단계로 넘어갔다. LCMS (방법 A): RT = 0.35 분, m/z = 362 [M-Cl]+.
2단계 : 3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온: DIPEA (0.76 mL, 4.33 mmol)은 상온에서 제조된 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (431 mg로 추정, 1.08 mmol), (R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄산 (169 mg, 1.08 mmol) 및 HATU (494 mg, 1.30 mmol) 및 DCM (10 mL)의 교반된 용액에 추가되었다. 1시간 후, 반응 혼합물은 추가의 DCM 및 포화된 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에서 나누어졌다. 결과의 상이 두개인 혼합물은 분리되었고, 추출되고 (x 3), 건조되고 (상 분리기), 용매는 진공에서 제거되고, 남은 잔여물은 매우 연한 노란색 고체로 제목의 화합물(136 mg, 23%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되고 동결건조되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.27 분, m/z = 500 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.29-9.25 (m, 1H), 8.63-8.57 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.56 (ddd, 1H), 4.01-2.89 (m, 4H, overlapping with HDO), 2.84-2.65 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.10-0.80 (m, 15H).
실시예 162: 3-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-모르폴리노피리미도[4,5- d ]피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00197
DCM (0.25 mL)에 mCPBA (<77% pure) (9.1 mg, 0.0406 mmol)은 4 mL유리병 안에 톨루엔 (1.0 mL)에 3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온 (15.0 mg, 0.0301 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 용기는 밀본되었고 15분 후에 모르폴린 (0.0026 mL, 0.0301mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.0903mmol)이 성공적으로 추가되었다. 추가의 30분 후, 반응 혼합물은 칼럼으로 바로 적재되었고 하얀색 고체로 제목의 화합물(10.3 mg, 63%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(0-100%, 사이클로헥산에 EtOAc)에 의해 정제되고 동결건조되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.18 분, m/z = 539 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.52 (ddd, 1H), 4.05-2.90 (m, 12H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.84-2.60 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 1H), 1.80-0.76 (m, 14H).
실시예 163: 3-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)피리미도[4,5- d ]피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00198
DCM (0.25 mL)에 mCPBA (<77% pure) (9.1 mg, 0.0406 mmol)은 4 mL 유리병 안에 톨루엔 (1.0 mL) 에 3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온 (15.0 mg, 0.0301 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 용기는 밀봉되었고 15분 후, 1-메틸피페라진 (0.0033 mL, 0.0301 mmol) 및 DIPEA (0.0158 mL, 0.0903 mmol)이 성공적으로 추가되었다. 추가의 1시간 후, 반응 혼합물은 칼럼에 바로 적재되었고 하얀색 고체로 제목의 화합물(14.0 mg, 76%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되고 동결건조되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.85 분, m/z = 552 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.52 (ddd, 1H), 4.08-2.94 (m, 8H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.84-2.61 (m, 1H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.42-2.15 (m, 8H, 용매 피크에 겹쳐짐), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.80-0.75 (m, 14H).
실시예 164: 6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린e-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00199
1 단계: tert-부틸 10-((6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (2 mL)에 6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (0.20 g, 1.2 mmol), 에폭사이드 2 (0.49 g, 1.8 mmol), 세슘 카보네이트 (0.60 g, 1.8 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(0.42 g, 80%)을 주기위해서 24시간 동안 80 °C까지 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.49 분, m/z = 376 [M-부텐+H]+.
2단계: 6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온: tert-부틸 10-((6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (60 mg, 0.139 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 주비하였고, 제목의 화합물(48mg, 정량적)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.61 분, m/z = 332 [M+H]+.
3단계: 6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온: DCM (2 mL)에 6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (25 mg, 75.4 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (20.4 mg, 90.5 μmol) 및 DIPEA (53 μL, 0.302 mmol)를 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 무색의 고체로 제목의 화합물을 주기위해서 1시간동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.38 분, m/z = 521 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 4.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 30.4, 13.7 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 23.3, 4.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 5H), 3.58 (dq, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.40 - 2.96 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.19 (m, 8H), 1.16 - 1.03 (m, 1H).
실시예 165: 6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00200
1 단계: tert-부틸 10-((6,7-디플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (2 mL)에 6,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (0.20 g, 1.1 mmol), 에폭사이드 2 (0.44 g, 1.7 mmol), 세슘 카보네이트 (0.54 g, 1.7 mmol)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(0.22 g, 45%)을 주기위해서 24시간동안 80 °C 까지 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.52 분, m/z = 394 [M-부텐+H]+.
2단계: 6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온: tert-부틸 10-((6,7-디플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (60 mg, 0.134 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(48 mg, 정량적)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.70 분, m/z = 350 [M+H]+.
3 단계: 6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온: DCM (2 mL)에 6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (25 mg, 71.6 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (19.4 mg, 85.9 μmol) 및 DIPEA (50 μL, 0.286 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(11.8 mg, 30%) 을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.46 분, m/z = 539 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.09 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 4.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 30.7, 13.7 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 23.0, 4.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 5H), 3.57 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 3.40 - 2.96 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 1.90 (ddt, J = 19.3, 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.17 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
실시예 166: 2-((10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2 H )-온
Figure pct00201
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((1-옥소-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (2 mL)에 2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (0.20 g, 1.4 mmol), 에폭사이드 2 (0.55 g, 2.1 mmol), 세슘 카보네이트 (0.67 g, 2.1 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물을 주기위해서 24시간 동안 80 °C 까지 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.24 분, m/z = 414 [M+H]+.
2 단계: 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((1-옥소-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (60 mg, 0.145 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(50 mg, 정량적)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.29 분, m/z = 314 [M+H]+.
3단계: 2-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온: DCM (2 mL)에 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (25 mg, 79.8 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (21.6 mg, 95.7 μmol) 및 DIPEA (56 μL, 0.319 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 황백색의 고체로 제목의 화합물(21.3 mg, 51%)을 주기위해서 1시간동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.96 분, m/z = 503 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.39 (dt, J = 22.6, 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 6H), 3.42 - 2.95 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 1.88 (tt, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.17 (m, 8H), 1.09 (dq, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H).
실시예 167: 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00202
1단계: tert-부틸 10-((1-벤질-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (4 mL)에 1-벤질-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (0.40 g, 1.8 mmol), 에폭사이드 2 (0.71 g, 2.7 mmol), 세슘 카보네이트 (0.86 g, 2.7 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(0.35 g, 40%)을 주기위해서 24시간 동안 80 °C 까지 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.57 분, m/z = 494 [M+H]+.
2단계: 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: tert-부틸 10-((1-벤질-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (70 mg, 0.142 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(58 mg, 정량적)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.80 분, m/z = 394 [M+H]+.
3단계: 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: DCM (1.5 mL)에 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (19.9 mg, 50.6 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (13.7 mg, 60.7 μmol) 및 DIPEA (35 μL, 0.202 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(15.5 mg, 52%) 을 주기위해서 1시간동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.46 분, m/z = 583 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 10H), 5.50 (s, 2H), 4.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 30.0, 13.8 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 23.6, 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 6H), 3.42 - 2.95 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 1.88 (ddd, J = 26.1, 12.5, 6.9 Hz, 1H), 1.67 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (dq, J = 14.1, 8.4, 7.2 Hz, 1H).
실시예 168: 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00203
DCM (1 mL)에 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20 mg, 50.8 μmol), 산 3 (9.5 mg, 61.0 μmol), HATU (25.1 mg, 66.1 μmol) 및 DIPEA (27 μL, 0.153 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(15.6 mg, 57%) 을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.45 분, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 8.3, 7.8, 4.0 Hz, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.80 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.49 (m, 1H), 3.74 - 2.90 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 2.83 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.00 (m, 12H).
실시예 169: 6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00204
1 단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-((6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (25 mg, 75.4 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (29.4 mg, 90.5 μmol), DIPEA (53 μL, 0.302 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(19 mg, 40%)을 주기위해서 17시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.68 분, m/z = 620 [M+H]+.
2 단계: 6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-((6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (19 mg, 30.7 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 무색의 고체로 제목의 화합물(14.7 mg, 91%) 을 주기위해서 1.5 시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.86 분, m/z = 520 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 9.2, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 18.1, 8.7, 4.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.19 (ddd, J = 13.1, 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 21.0, 13.7 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 23.5, 5.3 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.37 - 2.84 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.77 (q, J = 10.1, 7.4 Hz, 2H), 2.58　- 2.17 (br s, 1H (DMSO에 가려진 신호)), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.69 - 1.18 (m, 8H), 1.16 - 1.01 (m, 1H).
실시예 170: 6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3 H )-온
Figure pct00205
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-((6,7-디플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (25 mg, 71.6 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (27.9 mg, 85.9 μmol), DIPEA (50 μL, 0.286 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(18 mg, 39%)을 주기위해서 17시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.74 분, m/z = 638 [M+H]+; 582 [M-부텐+H]+.
2단계: 6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-((6,7-디플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (18 mg, 28.2 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일발 절차 3에 따라 준비하였고, 무색의 고체로 제목의 화합물(11.9 mg, 77%)을 주기위해서 1.5시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.94 분, m/z = 538 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 10.3, 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 20.5, 13.8 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 23.0, 5.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 10.3, 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.37 - 2.85 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.58　- 2.27 (br s, 1H (DMSO에 가려진 신호)), 1.89 (dq, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.17 (m, 8H), 1.08 (ddd, J = 19.1, 13.2, 5.9 Hz, 1H).
실시예 171: 2-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2 H )-온
Figure pct00206
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((1-옥소-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (25 mg, 79.8 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (31.1 mg, 95.7 μmol), DIPEA (56 μL, 0.319 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(40 mg, 83%)을 주기위해서 17시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.36 분, m/z = 602 [M+H]+; 546 [M-부텐+H]+.
2단계: 2-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((1-옥소-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (40 mg, 66.5 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(24.9 mg, 73%)을 주기위해서 1.5 시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.56 분, m/z = 502 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (dtt, J = 8.6, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.29 (dt, J = 22.8, 5.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.37 - 2.84 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.77 (h, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.21 (br s, 1H (signal obscured by DMSO)), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 6H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 1.09 (td, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H).
실시예 172: 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00207
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-((1-벤질-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20 mg, 50.6 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (19.7 mg, 60.7 μmol), DIPEA (35 μL, 0.201 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(28 mg, 81%)을 주기위해서 17시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.73 분, m/z = 682 [M+H]+; 626 [M-부텐+H]+.
2단계: 1-벤질-5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-((1-벤질-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (28 mg, 41.1 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 무색의 고체로 제목의 화합물(15.3 mg, 63%)을 주기위해서 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.98 분, m/z = 582 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.28 (td, J = 7.4, 6.7, 4.3 Hz, 7H), 7.18 (tdd, J = 8.5, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 20.6, 13.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 24.6, 5.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.37 - 2.84 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.30 (br s, 1H (DMSO에 가려진 신호)), 1.86 (dt, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.00 (m, 9H).
실시예 173: 6-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7 H -피라졸로[4,3- d ]피리미딘-7-온
Figure pct00208
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-메틸-7-옥소-2,7-디하이드로-6H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (12 mL)에 2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (1.20 g, 8 mmol), 에폭사이드 2 (3.21 g, 12 mmol), 세슘 카보네이트 (3.91 g, 12 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(1.62 g, 49%)을 주기위해서 24시간 동안 80 °C까지 가열하였다. LCMS (방법 C): RT = 1.31 분, m/z = 362 [M-부텐+H]+.
2 단계: 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-메틸-7-옥소-2,7-디하이드로-6H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-7- 아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (200 mg, 0.479 mmol), DCM (4 mL) 및 TFA (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(142 mg, 93%)을 주기위해서 20분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.47 분, m/z = 318 [M+H]+.
3 단계: 6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온: 하얀색 고체로 제목의 화합물 (23.6 mg, 78%)을 주기위해서 DCM (1 mL)에 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (20.0 mg, 0.063 mmol), 산 1 (10.7 mg, 0.063 mmol), HATU (28.8 mg, 0.076 mmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.189 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.31 분, m/z = 470 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.46-3.17 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 1H), 1.72-1.33 (m 13H), 1.26-1.03 (m, 8H), 1.00-0.90 (m, 3H), 0.89-0.75 (m, 2H).
실시예 174: 2-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-온
Figure pct00209
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((1-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (1.5 mL)에 1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 (0.14 g, 0.9 mmol), 에폭사이드 2 (0.37 g, 1.4 mmol), 세슘 카보네이트 (0.46 g, 1.4 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(0.22 g, 56%)을 주기위해서 24시간 동안 80 °C 까지 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.26 분, m/z = 362 [M-부텐+H]+.
2 단계: 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((1-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (120 mg, 0.287 mmol), TFA (1.5 mL) 및 DCM (3 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(80 mg, 87%)을 주기위해서 1.5 시간동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.47 분, m/z = 318 [M+H]+.
3 단계: 2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온: DCM (1 mL)에 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 (15 mg, 47.3 μmol), 산 1 (9.7 mg, 56.7 μmol), HATU (23.4 mg, 61.4 μmol) 및 DIPEA (24.8 μL, 0.142 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(6 mg, 26%)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.30 분, m/z = 470 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 3.27 - 3.04 (m, 1H), 2.87 (dp, J = 21.8, 6.6 Hz, 1H), 1.93 (tdd, J = 21.7, 18.0, 14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.01 (m, 20H), 0.95 (dt, J = 20.4, 6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.74 (m, 2H).
실시예: 175: 2-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-온
Figure pct00210
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((1-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 (15 mg, 47.3 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (18.4 mg, 56.7 μmol), DIPEA (33 μL, 0.189 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(20 mg, 70%)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.26 분, m/z = 550 [M-부텐+H]+; 506 [M-Boc+H]+.
2단계: 2-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((1-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 33.0 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(15 mg, 87%)을 주기위해서 1.5 시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.64 분, m/z = 506 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (ddq, J = 11.4, 5.4, 3.2, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 21.3, 13.9 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 17.3, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 2.85 (m, 7H), 2.77 (dq, J = 6.8, 4.4, 3.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.00 (m, 9H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 176: 5-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00211
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (1.0 mL)에 1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (0.10 g, 0.5 mmol), 에폭사이드 2 (0.19 g, 0.7 mmol), 세슘 카보네이트 (0.23 g, 0.7 mmol)를 사용하여 일반적 방법2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(0.16 g, 71%)을 주기위해서 24시간 동안 80 °C까지 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.49 분, m/z = 424 [M-부텐+H]+.
2단계: 5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (110 mg, 0.229 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(91.7 mg, 100%)을 주기위해서 20분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.73 분, m/z = 380 [M+H]+.
3 단계: 5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: 하얀색 고체로 제목의 화합물(27.8 mg, 97%)을 주기위해서 DCM (1 mL)에 5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.063 mmol), 산 1 (9.0 mg, 0.053 mmol), HATU (24.0 mg, 0.063 mmol) 및 DIPEA (28 μL, 0.158 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.68 분, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.41-8.35 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.27-3.01 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.77-1.02 (m, 21H), 1.00-0.91 (m, 3H), 0.90-0.74 (m, 2H).
실시예 177: 5-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00212
하얀색 고체로 제목의 화합물 (23.1 mg, 84%)을 주기위해서 DCM (1 mL)에 5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.053 mmol), 산 3 (8.2 mg, 0.053 mmol), HATU (24.0 mg, 0.063 mmol) 및 DIPEA (28 μL, 0.158 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.38 분, m/z = 518 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44-8.32 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.77-4.54 (m, 1H), 4.04-3.49 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 1H), 1.85-0.95 (m, 13H).
실시예 178: 5-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00213
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 무수의 DCM (0.5 mL)에 5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (30.0 mg, 0.079 mmol)　및 DIPEA (28 uL, 0.158 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (42.3 mg, 0.130 mmol)이 추가되었고 용액은 72시간 동안 교반되었다. 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨 (aq) 용액 (2 mL)으로 세척되었다. 수성상은 분리되었고 DCM (2 x 2 mL)을 사용하여 추출되었다. 혼합된 유기 부분은 건조되었고(상 분리기) 용매는 진공에서 제거되었다. 잔여물은 제목의 화합물(38.9 mg, 74%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-50% EtOAc )에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.61 분, m/z = 612 [M-부텐+H]+.
3단계: 5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (32.9 mg, 0.049 mmol), DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고 하얀색 고체로 제목의 화합물(25.2 mg, 89%) 을 주기위해서 20분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.88 분, m/z = 568 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40-8.34 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.58 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.30 (dt, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 3H), 2.85-2.73 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.68-1.38 (m, 6H), 1.38-1.18 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 1H).
실시예 179: 6-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7 H -피라졸로[4,3- d ]피리미딘-7-온
Figure pct00214
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((2-메틸-7-옥소-2,7-디하이드로-6H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 무수의 DCM (0.5 mL)에 6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (30.0 mg, 0.095 mmol)　및 DIPEA (33 uL, 0.189 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (42.3 mg, 0.130 mmol)이 추가되었고 용액은 6일 동안 교반되었다. 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨 (aq) 용액 (2 mL)으로 세척되었다. 수성 부분은 분리되었고 DCM (2 x 2 mL)을 사용하여 추출되었다. 혼합된 유기 부분은 건조되었고(상 분리기) 용매는 진공에서 제거되었다. 잔여물은 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-15% MeOH)에 의해 정제되었다. 잔여물은 제목의 화합물 (42.3 mg, 74%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (DCM에 0-15% MeOH)에 의해 추가로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.26 분, m/z = 550 [M-부텐+H]+.
2 단계: 6-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온: (3R)-4-(10-하이드록시-10-((2-메틸-7-옥소-2,7-디하이드로-6H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (42.3 mg, 0.070 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고 하얀색 고체로 제목의 화합물(31.8 mg, 88%) 을 주기위해서 20분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.63 분, m/z = 506 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.29 (dt, 1H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.68-1.28 (m, 7H), 1.28-1.14 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 1H).
실시예 180: 5-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00215
1단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (1.5 mL)에 1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (0.14 g, 0.9 mmol), 에폭사이드 2 (0.37 g, 1.4 mmol), 세슘 카보네이트 (0.46 g, 1.4 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(0.30 g, 77%)을 주기위해서 24시간 동안 80 °C까지 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.31 분, m/z = 362 [M-부텐+H]+.
2 단계: 5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (100 mg, 0.240 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(70 mg, 92%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.52 분, m/z = 318 [M+H]+.
3단계: 5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: DCM (1 mL)에 5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (22 mg, 69.3 μmol), 산 3 (13.0 mg, 83.2 μmol), HATU (34.3 mg, 90.1 μmol) 및 DIPEA (37 μL, 0.208 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(18.4 mg, 57%)을 주기위해서45분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.05 분, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 1H), 3.92 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.75 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.47 (m, 5H), 1.47 - 1.00 (m, 7H).
실시예 181: 1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00216
1단계: tert-부틸 10-((1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (3.0 mL)에 1-사이클로프로필-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (0.30 g, 1.7 mmol), 에폭사이드 2 (0.68 g, 2.6 mmol), 세슘 카보네이트 (0.83 g, 2.6 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(0.50 g, 66%)을 주기위해서 24시간 동안 80 °C 까지 가열되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.46 분, m/z = 388 [M-부텐+H]+.
2 단계: 1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: tert-부틸 10-((1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (100 mg, 0.226 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(58 mg, 75%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.60 분, m/z = 344 [M+H]+.
3 단계: 1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: DCM (1 mL)에 1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (21 mg, 61.1 μmol), 산 3 (11.5 mg, 73.4 μmol), HATU (30.2 mg, 79.5 μmol) 및 DIPEA (32 μL, 0.183 mmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(17.4 mg, 58%)을 주기위해서 45분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.15 분, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.49 (m, 1H), 3.86 (tt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 3H), 3.37 (ddd, J = 21.2, 14.3, 9.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.48 (m, 5H), 1.48 - 1.01 (m, 11H).
실시예 182: 5-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00217
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (24 mg, 75.1 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (29.5 mg, 90.7 μmol), DIPEA (53 μL, 0.303 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(20 mg, 43%)을 주기위해서 20시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.35 분, m/z = 550 [M-부텐+H]+.
2단계: 5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 33.0 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(16.2 mg, 93%)을 주기위해서 45분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.71 분, m/z = 506 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 20.1, 13.8 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 22.5, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.27 - 2.85 (m, 7H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.01 (m, 9H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 183: 1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure pct00218
1 단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-((1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (21 mg, 60.8 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (23.7 mg, 70.0 μmol), DIPEA (41 μL, 0.233 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(21 mg, 54%)을 주기위해서 20시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.44 분, m/z = 576 [M-부텐+H]+.
2단계: 1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-((1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 31.7 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(16.5 mg, 96%)을 주기위해서 45분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.77 분, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 20.8, 13.8 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 23.7, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (tt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 2.84 (m, 7H), 2.76 (dt, J = 9.6, 5.5 Hz, 2H), 1.87 (dq, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.01 (m, 13H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 184: 6-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00219
1단계: tert-부틸 (S)-10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (1.06 g)는 등용매 조건: 45:55 EtOH/CO2에서 Amy-C (20 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 초임계의 유체 크로마토그래피(chiral supercritical fluid chromatography)에 의해 단일 입체이성질체로 분해되었다. 첫 번째로 분리된 물질은 tert-부틸 (S)-10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (482 mg, 45% 회수)를 제공하였다. 키랄 순도 (방법 A): RT = 1.66 분, 100%ee. 두 번째로 분리된 물질은 tert-부틸 (R)-10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (465 mg, 44% 회수)를 제공했다. 키랄 순도 (방법 A): RT = 3.31 분, >99.9%ee.
2 단계: (S)-6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온: tert-부틸 (S)-10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (230 mg, 0.499 mmol), TFA (3 mL) 및 DCM (6 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(167 mg, 92%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.62 분, m/z = 361 [M+H]+.
3 단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: (S)-6-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (50 mg, 0.137 mmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (58.6 mg, 0.180 mmol), DIPEA (97 μL, 0.555 mmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(15 mg, 66%)을 주기위해서 7시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.74 분, m/z = 649 [M+H]+; 593 [M-부텐+H]+.
4 단계: 6-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 23.1 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(11.4 mg, 88%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.76 분, m/z = 549 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 10.7, 9.4, 5.4 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 26.1, 5.5 Hz, 3H), 2.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 17.3, 11.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 6H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 185: 6-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3- d ]피리미딘-5(6 H )-온
Figure pct00220
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 질소 아래 0 °C에서 건조 THF (dry THF) (0.5 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (30 mg, 46.2 μmol) 및 10% Pd/C (0.5 mg, 4.6 μmol)의 교반된 용액에 트리에틸실란(22 μL, 0.139 mmol)이 추가되었다. 결과 혼합물은 2시간동안 0 °C에서 교반되었고, 그 다음에 상온에서 데워졌고 추가로 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 제목의 화합물(14 mg, 50%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 바로 정제되었다. (14 mg, 50%).
2단계: 6-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (14 mg, 23.2 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(10.9 mg, 90%)을 사용하여 0.5 시간동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.67 분, m/z = 503 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 2H), 7.28 (td, J = 7.4, 6.7, 4.3 Hz, 7H), 7.18 (tdd, J = 8.5, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 20.6, 13.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 24.6, 5.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.37 - 2.84 (m, 7H (HDO 신호와 겹쳐짐)), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.30 (br s, 1H (DMSO 신호와 겹쳐짐)), 1.86 (dt, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.00 (m, 9H).
실시예 186: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00221
1단계: 5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2-아민: 1,4-디옥산 (26 mL) 및 물 (9 mL)에 4-클로로-5-(메틸티오)피리딘-2-아민 (3.00 g, 17.2 mmol), 페닐보론산(3.14 g, 25.8 mmol), 소듐 카보네이트 (3.64 g, 34.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00222
DCM (0.707 g, 0.859 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었고, 10-20 mL 마이크로파 유리병 사이에 똑같이 나누어졌다. 반응은 제목의 화합물(2.65 g, 71%)을 주기위해서 3시간 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.70 분, m/z = 217 [M+H]+.
2 단계: 5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: DMF (60 mL)에 5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2-아민 (2.6 g, 12.0 mmol) 및 물 (0.24 mL, 13.2 mmol)의 용액에 tert-부틸 나이트리트 (2.86 mL, 24.0 mmol)이 추가되었다. 결과 혼합물은 21시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응은 물로 냉각되었고 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 진공에서 농축되었고 제조된 물질은 제목의 화합물(820 mg, 31%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.92 분, m/z = 218 [M+H]+.
3 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((5-(메틸티오)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 황백색 거품으로 제목의 화합물(1.26 g, 70%)을 주기위해서 17시간 동안 80 °C에서 DMF (11 mL)에 5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (0.80 g, 3.68 mmol), 에폭사이드 2 (1.18 g, 4.42 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.40 g, 7.36 mmol)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.59 분, m/z =　485 [M+H]+; 429 [M-부텐+H]+.
4단계: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((5-(메틸티오)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (1.25 g, 2.58 mmol), TFA (10 mL) 및 DCM (20 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(950 mg, 96%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.82 분, m/z = 385 [M+H]+.
5단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸티오)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.520 mmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (203 mg, 0.624 mmol), DIPEA (363 μL, 2.08 mmol) 및 DCM (5 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(250 mg, 71%)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.66 분, m/z = 673 [M+H]+; 617 [M-부텐+H]+.
6단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸티오)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 29.7 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(14.9 mg, 82%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.90 분, m/z = 573 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 5H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 30.1, 13.5 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 20.8, 5.2 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 24.8, 23.8, 13.5 Hz, 2H), 3.38 - 2.85 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 1.66 - 1.39 (m, 6H), 1.35 - 1.03 (m, 3H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 187: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00223
1 단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸설피닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 상온에서 DCM (2 mL)에 tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸티오)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (30 mg, 44.6 μmol)의 교반된 용액에 mCPBA (<77% pure) (12 mg, 53.5 μmol)이 추가되었다. 제목의 화합물(20 mg, 65%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 바로 정제되기전에 결과 반응은 17시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.41 분, m/z = 689 [M+H]+; 633 [M-부텐+H]+.
2단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸설피닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 29.0 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 화합물(16.1 mg, 93%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.73 분 (solvent front), m/z = 589 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (dtt, J = 6.6, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.75 (ddd, J = 28.3, 21.3, 13.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 2.86 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.78 (q, J = 5.2, 4.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 3H (DMSO 위성에 가려진 신호)), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.17 (m, 8H), 1.16 - 1.03 (m, 1H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예: 188: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00224
1 단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸설포닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 상온에서 DCM (2 mL)에 tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸티오)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (30 mg, 44.6 μmol)의 교반된 용액에 mCPBA (<77% pure) (24 mg, 0.107 mmol)이 추가되었다. 제목의 화합물(20 mg, 63%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 바로 정제되기 전에 결과 반응은 17시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.50 분, m/z = 649 [M-부텐+H]+.
2단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸설포닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 28.4 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 무색의 고체로 제목의 혼합물(17.7 mg, 정량적)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.77 분, m/z = 605 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 5H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (ddt, J = 8.6, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 20.6, 13.3 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 23.5, 5.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 2.86 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.19 (m, 8H), 1.10 (ddt, J = 27.5, 13.7, 6.1 Hz, 1H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 189: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-( S -메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00225
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(S-메틸술폰이미도일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 제목의 화합물(20 mg, 47%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 바로 정제되기 전에 MeOH (0.25 mL)에 tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(메틸티오)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (40 mg, 59.4 μmol), (曺쇔쳤缺μ)ⅷ (47.9 mg, 0.149 mmol) 및 암모늄 카바메이트 (9.3 mg, 0.119 mmol)의 용액은 1.75시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.34 분, m/z = 704 [M+H]+; 648 [M-부텐+H]+.
2단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((5-(S-메틸술폰이미도일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 28.4 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 황백색의 고체로 제목의 화합물(17.5 mg, 94%) 을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.66 분, m/z = 604 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50 (m, 1H), 7.42 (s, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.20 (tq, J = 6.1, 2.9, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.73 (td, J = 17.6, 15.4, 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 27.7, 5.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.41 - 2.87 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.70 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 20.0, 13.0 Hz, 1H), 1.67 - 1.17 (m, 8H), 1.17 - 1.02 (m, 1H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 190: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-( S -메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00226
1단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린e-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: DCM (1.5 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.130 mmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (35.2 mg, 0.156 mol) 및 DIPEA (91 μL, 0.520 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(50 mg, 67%)을 주기위해서 17시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.46 분, m/z = 574 [M+H]+.
2단계: 1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린e-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: 제목의 화합물(10.2 mg, 27%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 바로 정제하기 전에 MeOH (0.3 mL)에 1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (35 mg, 61.0 μmol), (디아세톡시아이오도)벤젠 (49.1 mg, 0.153 mmol) 및 암모늄 카바메이트 (9.5 mg, 0.122 mmol)의 용액은 45분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.11 분, m/z = 605 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 5H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.24 (tt, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 24.3, 15.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.06 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.52 (m, 6H), 3.47 - 2.96 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 2.70 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 18.5, 8.3 Hz, 1H), 1.70 - 1.03 (m, 9H).
실시예 191: 5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00227
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-((5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (20.0 mg, 0.0466 mmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (22.7 mg, 0.0698 mmol), DIPEA (24.4 μL, 0.140 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(17.4 mg, 52%)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.47 분, m/z = 718 [M+H]+.
2단계: 5-((디메틸(옥소)-λ 6 -설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(10-((5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (17.4 mg, 24.2 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 동결건조 후 연하 노란색 고체로 제목의 화합물(5.1 mg, 34%) 을 주기위해서 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.78 분, m/z = 618 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46-7.12 (m, 9H), 6.39-6.34 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.68-4.37 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.73 (br t, 1H), 3.63-2.98 (m, 11H, HDO 피크와 겹쳐짐), 2.98-2.92 (m, 3H), 2.89 (br t, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 1.97-0.66 (m, 11H).
실시예 192: N -벤질-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00228
1 단계: tert-부틸 10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 무색의 고체로 제목의 화합물(1.18 g, 59%)을 주기위해서 19시간 20분 동안 80 °C　에서 DMF (25 mL)에 4-클로로피리딘-2(1H)-온 (648 mg, 5.00 mmol), 에폭사이드 2 (1.34 g, 5.00 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.79 g, 5.50 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.49 분, m/z =　397, 399　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.45 - 1.23 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H).
2 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 황백색의 고체로 제목의 화합물(135 mg, 78%)을 주기위해서 30분 동안 130 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 tert-부틸 10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (155 mg, 0.390 mmol), 페닐보론산 (71.4 mg, 0.586 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00229
DCM (16.5 mg, 0.0195 mmol) 및 소듐 카보네이트 (82.8 mg, 0.781 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.65 분, m/z =　439 [M+H]+.
3 단계: 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (135 mg, 0.307 mmol)의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (50 mL)로 세척되었다. 무색의 고체로 제목의 화합물(98 mg, 94%) 을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.77　분, m/z =　339 [M+H]+.　
4 단계: 4-니트로페닐 10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 4-니트로페닐 클로로포메이트 (175 mg, 0.869 mmol)는 상온에서 DCM (3 mL)에 1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (98 mg, 0.290 mmol) 및 피리딘 (70 μL, 0.869 mmol)의 용액에 한 부분씩 추가되었다. 16시간 후, 반응 혼합물은 황백색 고체로 제목의 화합물(127 mg, 87%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 바로 정제되었다.
5 단계: N-벤질-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드: 동결건조 후 매우 밝은 노란색 고체로 제목의 화합물(13.5 mg, 80%)을 주기위해서 18시간 동안 DMA (0.35 mL)에 4-니트로페닐 10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (20 mg, 0.0348 mmol) 및 벤질아민 (19 μL, 0.174 mmol)을 사용하여 일반적 방법 10에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.32 분, m/z =　472 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H).
실시예 193: N -벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00230
1 단계: tert-부틸 10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 연한 노란색 고체로 제목의 화합물(4.44 g, 16%)　을 주기위해서 16시간 동안 110 °C에서 NMP (68 mL)에 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (8.88 g, 68.0 mmol), 에폭사이드 2 (18.2 g, 68.0 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (8.40 g, 74.8 mmol)　를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.41 분, m/z = 342, 344 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
2 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 노란색의 고체로 제목의 화합물(48.2 mg, 46%)을 주기위해서 30분 동안 130 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 tert-부틸 10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (94 mg, 0.236 mmol), 페닐보론산 (43.2 mg, 0.354 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00231
DCM (10 mg, 0.0118 mmol) 및 소듐 카보네이트 (50.1 mg, 0.473 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.61 분, m/z =　440 [M+H]+ .
3 단계: 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (48 mg, 0.109 mmol)의 용액은 10분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (50 mL)로 세척되었다. 무색의 고체로 제목의 화합물(33 mg, 89%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.77 분, m/z =　340 [M+H]+.
4 단계: 4-니트로페닐 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 4-니트로페닐 클로로포메이트 (58.8 mg, 0.292 mmol)는 상온에서 DCM (1 mL)에 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (33 mg, 0.0972 mmol) 및　피리딘 (24 μL, 0.292 mmol)의 현탁액에 한 부분씩 추가되었다. 16시간 후, 반응 혼합물은 황백색의 고체로 제목의 화합물(21 mg, 42%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.57 분, m/z =　505　[M+H]+.
5 단계: N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드: 동결건조 후 황백색 고체로 제목의 화합물(7 mg, 33%)을 주기위해서 18시간 동안 DMA (0.42 mL)에 4-니트로페닐 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (21 mg, 0.0416 mmol) 및 벤질아민 (23 μL, 0.208 mmol) 을 사용하여 일반적 방법 10에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.30 분, m/z =　473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H).
실시예 194: N -벤질-8-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-8-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사마이드
Figure pct00232
1 단계: 4-(2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘: 4,6-디클로로피리미딘 (5 g, 33.6 mmol) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (4.70 g, 33.6 mmol)은 톨루엔 (100 mL) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물에 현탁되었다. 칼륨 카보네이트 (4.64, 33.6 mmol)가 추가되었고 혼합물은 가스가 배출되었다(N2 버블링). Pd(PPh3)4 (0.97 g, 0.84 mmol)가 추라되었고 혼합물은 3시간 동안 90 °C에서 가열되었다. 혼합물은 상온까지 식혀졌고 농축되었다. 잔여물은 물로 희석되고 농축되었다(EtOAc x 2). 혼합된 유기 추출물은 브라이으로 세척되었고, 건조되고(MgSO4) 농축되었다. 잔여물은 4-클로로-6-(2-플루오로페닐)피리미딘 (약 0.5 g) 및 4,6-bis(2-플루오로페닐)피리미딘 (약 1.5 g)가 포함된 제목의 화합물(약약을 주기위해서 속성크 로마토그래피(GraceResolv 80 g, 사이클로헥산에 0-20% EtOAc)에 의해 정제되었다. 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.29 분, m/z = 205 [M+H]+.
2 단계: 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온: 1 단계 (총 질량: 7.5 g)로부터 4-(2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조된 물질은 희석된 염산 (물에 2 M 30 mL, 60 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)에서 현탁되었다. 반응은 5시간 동안 110 °C에서 가열되었다. 혼합물은 식혀졌고 소듐 하이드록사이드(aq)로 염기성화되었다. 혼합물은 Et2O (x 2)로 추출되었고 유기 층은 버려졌다. 수성 층은 HCl (aq)로 산성화되었고 결과의 하얀색 침전물은 제목의 화합물(3.99 g, 2 단계동안 62%)을 주기위해서 여과로 모아졌다. LCMS (방법 B): RT = 0.70 분, m/z = 191 [M+H]+.
3 단계: tert-부틸 1-옥사-8-아자디스피로[2.0.2 4 .4 3 ]데칸-8-카복실레이트: 0 °C에서 건조 DMSO (5.0 mL)에 트리메틸설포늄 아이오다이드 (919 mg, 4.51 mmol)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드(180 mg, 4.51 mmol)가 추가되었고 반응 혼합물은 상온에서 교반되었다. 2시간 후, DMSO (2.5 mL)에 tert-부틸 8-옥소-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트 (406 mg, 1.80 mmol) [상업적으로 가능한]의 용액은 추가되었고 반흥 혼합물은 50 °C까지 가열되었다. 추가의 16시간 후, 혼합물은 상온가지 식혀졌고 디에틸에테르 (x 3)로 추출되기 전에 물로 냉각되었다. 혼합된 유기 상은 브라인으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 용매는 진공에서 제거되고, 남은 잔여물은 무색의 오일로 제목의 화합물(209 mg, 48%)을 주기위해서 속성 크로파토그래피(사이클로헥산에 0-40% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.89 분, m/z = 140 [M-Boc+H]+.
4 단계: tert-부틸 8-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-8-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트: DMF (4.0 mL)에 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (150 mg, 0.789 mmol), tert-부틸 1-옥사-8-아자디스피로[2.0.24.43]데칸-8-카복실레이트 (208 mg, 0.868 mmol) 및 세슘 카보네이트 (642 mg, 1.97 mmol)의 교반된 용액은 80 °C까지 가열되었다. 2일 후, 반응 혼합물은 상온까지 식혀지도록 허락되었고, 물로 희석하고 EtOAc (x 2)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 물(x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 건조되고(MgSO4), 용매는 진공에서 제거되었다. 남은 잔여물은 하얀색 고체로 제목의 화합물(229 mg, 68%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc )에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.32 분, m/z = 374 [M-부텐+H]+.
5 단계: 6-(2-플루오로페닐)-3-((8-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: 1,4-디옥산에 4M HC (2 mL, 65.8 mmol)의 용액에 tert-부틸 8-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-8-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트 (245 mg, 0.570 mmol)의 용액은 상온에서 교반되었다. 16시간 후, 반응 혼합물은 건조까지 농축되었다. 잔여물은 사전-평형을 이룬 SCX-2 카트리지에 적재되었고, MeOH로 세척하고 MeOH 용액에 7N NH3을 사용하여 녹여서 분리되었다. 암모니아를 포함하는 부분은 연한 노란색 가루로 제목의 화합물(212 mg, >100% 수득률) 을 주기위해서 건조까지 농축되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.606 분, m/z = 330 [M+H]+.
6 단계: N-벤질-8-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-8-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사마이드: 벤질이소시아네이트 (0.015 mL, 0.121 mmol)는 질소 아래 상온에서 DCM (1.4 mL)에 6-(2-플루오로페닐)-3-((8-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (20.0 mg, 0.0607 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 2 시간 후, 반응 혼합물은 칼럼에 바로 적재되었고 속성 크로마토그래피 (0-100%, 사이클로헥산에 EtOAc)에 의해 정제되고 하얀색 고체로 제목의 화합물(7.8 mg, 28%)을 주기위해서 동결건조되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.21 분, m/z = 463 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.41 (s, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.41-7.15 (m, 7H), 6.98 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.39-3.19 (m, 3H, overlapping HDO), 1.51-1.40 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 1H), 0.33-0.19 (m, 2H).
실시예 195: N -벤질-4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복사마이드
Figure pct00233
1 단계: tert-부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: DMF (20 mL)에 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (1.5 g, 7.89 mmol), 에폭사이드 1 (2.72 g, 7.89 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.08 g, 9.47 mmol)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다. 제조된 물질은 디에틸에테르에서 현탁되었고 결과의 고체는 제목의 화합물(1.8 g, 53%)을 주기위해서 여과로 모아졌다. LCMS (방법 B): RT = 1.39 분, m/z = 432 [M+H]+.
2 단계: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: 제목의 화합물(920 mg, 86%)을 주기위해서 tert-부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (1.4 g, 3.24 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL, 39 mmol)을 사용하여 일반적 방법3에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.65 분, m/z = 332 [M+H]+.
3 단계: N-벤질-4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복사마이드: 벤질이소시아네이트 (0.015 mL, 0.121 mmol)는 질소 아래 상온에서 DCM (1.4 mL)에 6-(2-플루오로페닐)-3-[(4-하이드록시-3,3-디메틸-4-피페리딜)메틸]피리미딘-4-온 (20.0 mg, 0.0604 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 30분 후, 반응 혼합물은 칼럼에 바로 적재되었고 속성 크로마토그래피(0-100%, 사이클로헥산에 EtOAc)에 의해 정제되고 하얀색 고체로 제목의 화합물(19.8 mg, 70%)을 주기위해서 동결건조 되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.23 분, m/z = 465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 7H), 6.94 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.07-2.94 (m, 2H), 1.62 (ddd, 1H), 1.14 (dt, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
실시예 196: 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)- N -(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00234
DCM (0.45 mL)에 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0442 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸이소시아네이트 (8.3 mg, 0.0663 mmol)의 현탁액은 16시간 동안 상온에서 교반되었고, 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(19.8 mg, 92%)을 주기위해서 반응 혼합물은 속성 크로마토그래피(DCM에 0-10% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.16 분, m/z =　465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.04 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 2H).
실시예 197: 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)- N -(피리딘-2-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00235
동결건조 후 황백색의 고체로 제목의 화합물(2.8 mg, 18%)　을 주기위해서 3일 동안 DMA (0.6 mL)에 4-니트로페닐 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (15 mg, 0.0297 mmol) 및 2-(아미노메틸)피리딘 (15 μL, 0.149 mmol)을 사용하여 일반적 방법 10에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.82 분, m/z =　474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 - 8.41 (m, 2H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
실시예 198: N -벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00236
1 단계: 6-클로로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산 (3.5 mL)에 tert-부틸 10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (276 mg, 0.694 mmol)의 용액에 1,4-디옥산에 4 M HCl (0.486 mL, 14.0 mmol)이 추가되었고 결과 용액은 2시간 동안 50 °C에서 교반되었다. 결과 현탁액은 DCM (5 mL)으로 희석되었고 침전물은 여과로 분리되었다. 침전물은 DCM (3 x 2 mL)으로 세척되었고 연한 노란색 고체로 제목의 화합물(227 mg, 97%)을 주기위해서 50 °C에서 진공 오븐 안에서 건조되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.29 분, m/z =　298, 300　[M-Cl]+.
2 단계: N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드: DCM (3 mL)에 6-클로로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.299 mmol)의 현탁액에 DIPEA (52 μL, 0.299 mmol)이 추가되었다. 5분 동안 교반한 후, 벤질이소시아네이트 (55 μL, 0.449 mmol)가 추가되었고 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전에 추가의 1시간 동안 교반되었다. 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었고, 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 황백색의 거품으로 제목의 화합물 (116 mg, 87%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.08 분, m/z =　431, 433　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 2H).
실시예 199: 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)- N -(피리딘-3-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00237
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(6.6 mg, 44%)　을 주기위해서 3일 동안 DMA (0.6 mL)에 4-니트로페닐 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (15 mg, 0.0297 mmol) 및 3-(아미노메틸)피리딘 (15 μL, 0.149 mmol)을 사용하여 일반적 방법 10에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.78 분, m/z =　474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.43 - 8.39 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H).
실시예 200: N -벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피리딘-3-일)피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00238
동결건조 후 밝은 베이지색 고체로 제목의 화합물(15 mg, 85%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 (15 mg, 0.0348 mmol), 피리딘-3-일보론산 (8.6 mg, 0.0696 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00239
DCM (1.5 mg, 1.74 μmol) 및 소듐 카보네이트 (11.1 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 일반적 방법5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.90 분, m/z =　474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.27 - 9.21 (m, 1H), 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 2H).
실시예 201: N -벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피리딘-4-일)피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00240
동결건조 후 밝은 베이지 고체로 제목의 화합물 (15.6 mg, 88%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 (15 mg, 0.0348 mmol), 피리딘-4-일보론산 하이드레이트 (9.8 mg, 0.0696 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00241
DCM (1.5 mg, 1.74 μmol) 및 소듐 카보네이트 (11.1 mg, 0.104 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.85 분, m/z =　474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.75 - 8.68 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H).
실시예 202: N -벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00242
1,4-디옥산 (0.5 mL)에 N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 (15 mg, 0.0348 mmol) 및 피롤리딘 (29 μL, 0.348 mmol)의 용액은 30분 동안 150 °C에 마이크로파 전사 아래 가열되었고, 반응 혼합물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(7.8 mg, 46%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.09 분, m/z =　466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.12 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.11 (m, 7H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 2H).
실시예 203: N -벤질-10-하이드록시-10-((4-모르폴리노-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00243
1,4-디옥산 (0.5 mL)에 N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 (15 mg, 0.0348 mmol) 및 모르폴린 (35 μL, 0.348 mmol)의 용액은 30분 동안 120 °C에 마이크로파 전사 아래 가열되었고, 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(12.5 mg, 72%)을 주기위해서 반응 혼합물은 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.00 분, m/z =　482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 6H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H).
실시예 204: N -벤질-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00244
동결건조 후 황백색의 고체로 제목의 화합물(12.5 mg, 72%)을 주기위해서 1시간 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 (15 mg, 0.0348 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14.5 mg, 0.0696 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00245
DCM (1.5 mg, 1.74 μmol) 및 소듐 카보네이트 (11.1 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.97 분, m/z =　477 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 2H).
실시예 205: N -벤질-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00246
동결건조 후 황백색 고체로 제목의 화합물(10.9 mg, 62%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 (15 mg, 0.0348 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14.5 mg, 0.0696 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00247
DCM (1.5 mg, 1.74 μmol) 및 소듐 카보네이트 (11.1 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.03 분, m/z =　477 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H).
실시예 206: 3-((10-하이드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00248
3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (10 mg, 0.0295 mmol)이 추가되기 전에 DCM (0.3 mL)에 2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (6.2 mg, 0.0442 mmol), 트리포스겐 (4.4 mg, 0.0147 mmol) 및 DIPEA (21 μL, 0.118 mmol)의 혼합물은 45분 동안 상온에서 교반되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전 반응은 17시간 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(11 mg, 72%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-15% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.47 분, m/z = 505 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.60 - 7.39 (m, 3H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 2H), 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.20 (m, 3.5H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.14 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 0.5H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.31 (m, 11H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
실시예 207: 3-((10-하이드록시-7-(( R )-2-메틸피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00249
1 단계: 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드: 0 °C에서 DCM (3.8 mL)에 3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (130 mg, 0.383 mmol) 및 피리딘 (37 μL, 0.460 mmol)의 혼합물에 트리포스겐(45.5 mg, 0.153 mmol)이 추가되었다. DIPEA (134 μL, 0.766 mmol)이 추가되기전 반응 혼합물은 1시간 45분 동안 상온에서 교반되었고 반응은 추가의 25분 동안 교반되었다. DIPEA (134 μL, 0.766 mmol) 및 트리포스겐 (45.5 mg, 0.153 mmol)이 추가되기 전 반응 혼합물을 0　°C까지 식혀졌고, DIPEA (134 μL, 0.766 mmol) 및 트리포스겐 (45.5 mg, 0.153 mmol)이 추가되기 전 반응 혼합물은 1시간 35분 동안 0　°C에서 교반되었고, DIPEA (134 μL, 0.766 mmol) 및 트리포스겐 (45.5 mg, 0.153 mmol)이 추가되기 전 반응 혼합물은 45분 동안 0　°C에서 교반되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 0　°C에서 교반되었다. 반응 혼합물은 1 M HCl(aq) (50 mL)로 희석되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 황백색의 고체로 제목의 화합물(120 mg, 77%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음 DCM에 30% MeOH로 씻어내고; 혼합된 부분은 재정제되었다, DCM에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.46 분, m/z =　402, 404 [M+H]+.
2 단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트: tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (7.5 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)가 추가되기 전 DCM (0.5 mL)에 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (7.5 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)의 혼합물은 2시간 30분 동안 상온에서 교반되었다. DMF (0.5 mL)가 추가되기전 반응은 추가의 18시간 45분 동안 교반되었고 반응은 추가의 23시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)로 희석되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10　mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 무색의 유리로 제목의 화합물(10.2 mg, 72%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.55 분, m/z =　566 [M+H]+.
3 단계: 3-((10-하이드록시-7-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: TFA (0.2 mL) 및 DCM (0.4 mL)에 tert-부틸 (3R)-4-(10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (10.2 mg, 0.0180 mmol)의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (50 mL)로 세척되었다. 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(8.3 mg, 96%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-30% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.72　분, m/z =　466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.82 (s, 0.5H), 4.80 (s, 0.5H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 2.91 (m, 6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 5H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H), 1.11 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H). NH은 보이지 않았다.
실시예 208: 3-((10-하이드록시-7-(2-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00250
1 단계: tert-부틸 4-(10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트: tert-부틸 3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트 (8.5 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)이 추가되기 전 DCM (0.5 mL)에 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), tert-부틸 3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트 (8.5 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)의 혼합물은 2시간 30분 동안 상온에서 교반되었다. DMF (0.5 mL)가 추가되기 전 반응은 추가의 18시간 45분 동안 교반되었고 반응은 추가의 6일 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)로 희석되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10　mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 무색의 유리로 제목의 화합물(7.7 mg, 52%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.70 분, m/z =　594 [M+H]+.
2 단계: 3-((10-하이드록시-7-(2-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: TFA (0.2 mL) 및　DCM (0.4 mL)에 tert-부틸 4-(10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-이소프로필피페라진-1-카복실레이트 (7.7 mg, 0.0130 mmol)의 용액은 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (50 mL)로 세척되었다. 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(4.7 mg, 71%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-30% MeOH )에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.81　분, m/z =　494 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H),　8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 6.97 (s, 0.5H), 6.97 (s, 0.5H), 4.81 (s, 0.5H), 4.77 (s, 0.5H), 4.68 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.66 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.57 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.40 - 2.30 (m, 11H (HDO와 겹쳐진 신호 and DMSO)), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.77 - 1.42 (m, 7H), 1.37 - 1.11 (m, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 3H), 0.80 - 0.69 (m, 3H). NH은 보이지 않았다.
실시예 209: 3-((7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00251
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(6.3 mg, 55%)을 주기위해서 17시간 동안 DMF (0.5 mL)에 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (8.9 mg, 0.0746 mmol) 및　DIPEA (26 μL, 0.149 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.34 분, m/z =　449 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.24 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 4H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 1H), -0.09 - -0.17 (m, 1H).
실시예 210: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( S )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00252
1 단계: tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: tert-부틸 10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (8.26 g)는 등용매 조건: MeOH에서 Lux C4 (30 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 분해되었다. 첫 번째로 분리된 물질은 황백색 고체로 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (3.67 g, 44% 회수)를 제공했다. 키랄 순도 (방법 B): RT = 2.72 분, 99.1%ee. 두 번째로 분리된 물질은 황백색 고체로 tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (3.38 g, 41% 회수)를 제공했다. 키랄 순도 (방법 B): RT = 3.68 분, 99.3%ee.
2 단계: tert-부틸 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 밀봉된 2-5 mL 마이크로파 유리병에 1,4-디옥산 (3.6 mL) 및 물 (1.2 mL)에 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (200 mg, 0.503 mmol), 페닐보론산 (123 mg, 1.01 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00253
DCM (21.3 mg, 0.0251 mmol) 및 소듐 카보네이트 (160 mg, 1.51 mmol)의 현탁액은 비워짐으로써 O2을 제거하였고 셉타를 통해 바늘을 통해서 N2로 용기를 다시 채웠다. 반응 혼합물은 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 반응 혼합물은 물(75 mL)로 희석되었고 고체가 여과에 의해 분리되기 전에 결과의 현탁액은 10분 동안 격렬하게 교반되었다. 고체는 물 (3 x 25 mL)로 세척하였고, 갈색 고체로 제목의 화합물(230 mg, >100%) 을 주기위해서 50 °C에 진공 오븐 안에서 건조되었다. 제조된 물질은 추가의 정제없이 사용되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.62　분, m/z =　440 [M+H]+.
3 단계: (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: TFA (2.5 mL) 및 DCM (5 mL)에 tert-부틸 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (230 mg, 0.523 mmol)의 용액은 10분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 5 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (60 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (100 mL)로 세척되었다. 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었고 베이지색 고체로 제목의 화합물(163 mg, 91%)을 주기위해서 50 °C에 진공 오븐에서 건조되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.86 분, m/z =　340 [M+H]+.
4 단계: (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드: N2 아래 0 °C에서 DCM (5.9 mL)에 트리포스겐 (52.5 mg, 0.177 mmol)의 용액에 피리딘 (0.119 mL, 1.47 mmol)이 추가되었다. 0 °C에서 25분 동안 교반한 후, (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (100 mg, 0.295 mmol)이 추가되었고 0.1 M HCl(aq) (40 mL)가 추가되기 전에 반응은 추가의 45분 동안 0 °C에서 교반되었다. 혼합된 유기상은 상 분리기를 통해서 통과하였고, 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 복숭아색의 고체로 제목의 화합물(97 mg, 81%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.47 분, m/z =　402, 404 [M+H]+.
5 단계: tert-부틸 (S)-4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 하얀색 고체로 제목의 화합물(16.8 mg, 48%)을 주기위해서, DMF (1.0 Ml)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (20 mg, 0.0498 mmol), tert-부틸 (S)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (19.6 mg, 0.0746 mmol) [상업적으로 가능한] 및　DIPEA (26 μL, 0.149 mmol)를 사용하여, 24 시간 후, 온도가 50 °C까지 상승하였고 반응 혼합물은 반응을 끝내기 위하여 추가의 24시간 동안 교반하도록 허락되었다는 것을 제외하고, 일반적 방법 9에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.72 분, m/z =　628 [M+H]+.
6 단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: 제목의 화합물(7.9 mg, 69%)을 주기위해서 tert-부틸 (S)-4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (13.6 mg, 0.0217 mmol), DCM (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.97 분, m/z = 528 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.38 - 7.11 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.44 - 2.75 (m, 9H, HDO 피크와 겹쳐짐), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 0.67 (m, 10H).
실시예 211: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00254
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(13.6 mg, 51%)을 주기위해서 24시간 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (20 mg, 0.0498 mmol), (R)-3-페닐모르폴린 (12.2 mg, 0.0746 mmol) 및　DIPEA (26 μL, 0.149 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.44 분, m/z =　529 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 6H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 1H).
실시예 212: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( S )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00255
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(20.3 mg, 76%)을 주기위해서 24시간 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (20 mg, 0.0498 mmol), (S)-3-페닐모르폴린 (12.2 mg, 0.0746 mmol) 및 DIPEA (26 μL, 0.149 mmol)를 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.44　분, m/z =　529 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.44 (m, 5H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 1H).
실시예 213: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( S )-2-페닐피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00256
무색의 고체로 제목의 화합물(7.7 mg, 59%)을 주기위해서 1시간 45분 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), (S)-2-페닐피롤리딘 (5.5 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.58　분, m/z =　513 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (dt, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 7H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 2H).
실시예 214: ( S )-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)- N -(티오펜-2-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00257
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(11.1 mg, 89%)을 주기위해서 90분 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), 2-티오펜메틸아민 (4.2 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.28　분, m/z =　479 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 2H).
실시예 215: ( S )- N -(4-시아노벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00258
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(6.5 mg, 62%)을 주기위해서 80분 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (8 mg, 0.0199 mmol), 4-(아미노메틸)벤조나이트릴 하이드로클로라이드 (5 mg, 0.0299 mmol) 및　DIPEA (10 μL, 0.0597 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.25　분, m/z =　498 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H).
실시예 216: ( S )- N -(3-플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00259
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(7.1 mg, 57%)을 주기위해서 85분 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), 3-플루오로벤질아민 (4.7 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)을 사용하여 일반적 방법9에 따라 준비하였다.
실시예 217: ( S )- N -(벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00260
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(9.3 mg, 71%)을 주기위해서 80분 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), 피페로닐아민 (5.6 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.28　분, m/z =　517 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
실시예 218: ( S )- N -((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00261
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(3.8 mg, 37%)을 주기위해서 80분 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (8 mg, 0.0199 mmol), (5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (5.2 mg, 0.0299 mmol) 및　DIPEA (10 μL, 0.0597 mmol)을 사용하여 일반적 방법9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.15　분, m/z =　505 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 3H), 2.29 (tt, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 4H), 1.09 - 1.03 (m, 2H).
실시예 219: ( S )- N -(퓨란-2-일메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00262
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(11.6 mg, 99%)을 주기위해서 70분 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), 퓨르퓨릴아민 (3.6 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.21　분, m/z =　463 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
실시예 220: 6-클로로-3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00263
1 단계: (S)-6-클로로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산 (2.5 mL)에 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (100 mg, 0.251 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1.25 mL, 5 mmol)에 4 M HCl이 추가되었고 DCM (2.5 mL)이 추가되기 전 결과 용액은 2시간동안 상온에서 교반되었고 반응 혼합물은 추가의 18시간 동안 교반되었다. 황백색의 결정성 고체로 제목의 화합 (84 mg, 정량적)을 주기위해서 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.33 분, m/z =　298, 300 [M-Cl]+.
2 단계: (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드: DCM (1.9 mL)에 트리포스겐 (56.4 mg, 0.190 mmol)의 용액은 0 °C에서 DCM (1.9 mL)에 (R)-3-페닐모르폴린 (62 mg, 0.380 mmol) 및 피리딘 (46 μL, 0.570 mmol)의 용액에 한 방울씩 추가되었다. 1 M HCl(aq) (15 mL)이 추가되기 전 결과의 노란색 용액은 30분 동안 상온에서 교반되었다. 결과의 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10　mL)으로 추출되었고, 혼합된 유기상들은 노란색 오일로 제목의 화합물(85 mg, 99%)을 주기위해서 감압 아래에서 농축되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.32 분, m/z =　226, 228 [M+H]+.
3 단계: 6-클로로-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: 베이지색 거품으로 제목의 화합물(115 mg, 89%)을 주기위해서 16시간 동안 DCM (2.5 mL)에 (S)-6-클로로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (84 mg, 0.251 mmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (85 mg, 0.377 mmol) 및 DIPEA (0.177 mL, 1.01 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.24 분, m/z =　487, 489　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.64 - 1.42 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 1H).
실시예 221: ( S )-3-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00264
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(8.5 mg, 67%)을 주기위해서 16시간 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아제티딘 하이드로클로라이드 (6 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.0746 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.35　분, m/z =　491 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 14.9, 8.8 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 15.4, 8.9, 5.5 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 5H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H).
실시예 222: 6-사이클로프로필-3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00265
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(13.8 mg, 66%)을 주기위해서 1시간 45분 동안 100 °C (오일 배스)에서 가열한 톨루엔 (0.3 mL) 및 물 (0.07 mL)에 6-클로로-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (20 mg, 0.0411 mmol), 사이클로프로필보론산 MIDA 에스터 (16.2 mg, 0.0821 mmol), 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (4.5 mg, 12.3 μmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (1.4 mg, 6.16 μmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.26 분, m/z =　493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.21 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 5H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 4H).
실시예 223: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00266
1,4-디옥산 (0.5 mL)에 6-클로로-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0308 mmol) 및 피롤리딘 (25 μL, 0.308 mmol)의 용액은 30분 동안 120 °C　에서 마이크로파 전사 아래에서 가열되었고, 반응 혼합물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(15.7 mg, 96%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-10% MeOH )에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.25 분, m/z =　522 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.11 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.39 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.15 (m, 6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 5H), 1.63 - 1.42 (m, 5H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 1H).
실시예 224: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00267
동결건조 후 밝은 베이지색 고체로 제목의 화합물(6.6 mg, 39% 수득률)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)　에 6-클로로-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0308 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (12.8 mg, 0.0616 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00268
DCM (1.3 mg, 1.54 μmol) 및 소듐 카보네이트 (9.8 mg, 0.0924 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.17　분, m/z =　533 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.80 - 3.54 (m, 6H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 1H).
실시예 225: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린e-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00269
동결건조 후 약간 황백색의 고체로 제목의 화합물(11 mg, 66%) 을 주기위해서 30분 동안 120 °C에 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 6-클로로-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0308 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (12.8 mg, 0.0616 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00270
DCM (1.3 mg, 1.54 μmol) 및 소듐 카보네이트 (9.8 mg, 0.0924 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.08　분, m/z =　533 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.37 (m, 6H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 1H).
실시예 226: 6-(디메틸아미노)-3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린e-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00271
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(7.2 mg, 62%)을 주기위해서 반응 혼합물이 속성 크로마토그래피(DCM에 0-10% MeOH)에 의해 바로 정제되기 전에 1,4-디옥산 (0.5 mL)에 6-클로로-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (11.3 mg, 0.0231 mmol) 및 디메틸아민 (THF에 2 M) (0.116 mL, 0.231 mmol)의 용액은 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.16 분, m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.11 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 1H).
실시예 227: 3-(((10 S )-10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00272
DCM (0.3 mL)에 트리포스겐(3.5 mg, 0.0118 mmol)의 용액은 DCM (0.3 mL)에 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드 (6.2 mg, 0.0354 mmol) 및 DIPEA (21 μL, 0.118 mmol)의 혼합물에 추가되었고, 1시간 후, (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (10 mg, 0.0295 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전 반응은 18 시간 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(5.2 mg, 34%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.42 분, m/z =　505 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 4H), 3.22 - 3.08 (m, 3H), 3.03 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 2H).
실시예 228: 3-((( S )-7-(( R )-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00273
DCM (0.3 mL)에 트리포스겐 (3.5 mg, 0.0118 mmol)의 용액은 DCM (0.3 mL)에 (R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린 하이드로클로라이드 (7.7 mg, 0.0354 mmol) [상업적으로 가능한] 및 DIPEA (21 μL, 0.118 mmol)의 혼합물에 추가되었고, 1시간 후, (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (10 mg, 0.0295 mmol)가 추라되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)가 추가되기 전에 반응은 18시간 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(7.6 mg, 46%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.46 분, m/z = 547 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 6H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.39 (m, 6H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 1H).
실시예의 다음 표는 각각의 실시예에 나타낸 바와 같이, 일반적 방법 13, 일반적 방법 14, 일반적 방법 15, 또는 일반적 방법 16에 따라 유사한 합성을 사용하여 준비되었다. 처음에, DCM에서 각각의 시약의 저장 용액은 미리 준비되었다(일반적으로 0.2 M에서 1.5 M). 달리 명시하지 않는 한, 일반적인 96-웰 DeppWell 2 mL 미량정량판이 반응을 수행하기위해 사용되었다. 모든 액체를 다루는 활동은 TECAN EVO 200 또는 TECAN EVO 100 Liquid Handlers를 사용하여 수행되었다. 용매는 질소의 흐름을 사용하여 날려버리거나 또는 Savant Speedvac에서 증발되었다.
실시예
(일반적 절차) 		구조 명칭 LCMS
(방법 C):
R T , m / z
229
(13)
Figure pct00274
 3-((7-(3-(사이클로프로필메틸)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.42 분, 507 [M+H]+
230
(13)
Figure pct00275
 3-((7-(3-사이클로부틸모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.39 분, 507 [M+H]+
231
(13)
Figure pct00276
 3-((10-하이드록시-7-(3-(메톡시메틸)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.32 분, 497 [M+H]+
232(13)
Figure pct00277
 N-(퓨란-3-일메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.43 분, 477 [M+H]+
233
(13)
Figure pct00278

 3-((10-하이드록시-7-(2-메틸피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.35 분, 451 [M+H]+
234
(13)
Figure pct00279
 N-사이클로부틸-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.43 분, 451 [M+H]+
235(13)
Figure pct00280
 3-((10-하이드록시-7-(3-(티오펜-2-일)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.34 분, 535 [M+H]+
236(13)
Figure pct00281
 3-((10-하이드록시-7-(6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥탄-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.26 분, 479 [M+H]+
237(13)
Figure pct00282
 3-((7-(3-사이클로프로필피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.52 분, 477 [M+H]+
238(13)
Figure pct00283
 10-하이드록시-N-(이소티아졸-5-일메틸)-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.27 분, 494 [M+H]+
239(13)
Figure pct00284
 N-((3-플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.39 분, 483 [M+H]+
240(13)
Figure pct00285
 3-((7-(2,2-디메틸피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.43 분, 465 [M+H]+
241(13)
Figure pct00286
 3-((7-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.43 분, 501 [M+H]+
242(13)
Figure pct00287
 N-(퓨란-2-일메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.35 분, 477 [M+H]+
243(13)
Figure pct00288
 3-((7-(2-옥사-5-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-5-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.23 분, 465 [M+H]+
244(13)
Figure pct00289
 10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.00 분, 488 [M+H]+
245(13)
Figure pct00290
 3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.07 분, 514 [M+H]+
246(13)
Figure pct00291
 3-((7-(3-(1H-피롤-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.44 분, 502 [M+H]+
247(13)
Figure pct00292
 N-(1-사이클로프로필에틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.40 분, 465 [M+H]+
248(13)
Figure pct00293
 3-((7-(3-사이클로프로필모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.40 분, 493 [M+H]+
249(13)
Figure pct00294
 3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.02 분, 514 [M+H]+
250(13)
Figure pct00295
 3-((10-하이드록시-7-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.53 분, 477 [M+H]+
251(13)
Figure pct00296
 N-(3-시아노벤질)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.39 분, 512 [M+H]+
252(13)
Figure pct00297
 3-((7-(3-사이클로프로필아제티딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.38 분, 463 [M+H]+
253(13)
Figure pct00298
 3-((7-(2,2-디플루오로모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.32 분, 489 [M+H]+
254(14)
Figure pct00299
 N-(2-플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.41 분, 491 [M+H]+
255(14)
Figure pct00300
 N-(1-(퓨란-3-일)에틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.35 분, 477 [M+H]+
256(14)
Figure pct00301
 10-하이드록시-N-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.37 분, 451 [M+H]+
257(14)
Figure pct00302
 N-(3-시아노벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.34 분, 498 [M+H]+
258(14)
Figure pct00303
 N-(4-(시아노메틸)벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.33 분, 512 [M+H]+
259(14)
Figure pct00304
 N-((5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.26 분, 479 [M+H]+
260(14)
Figure pct00305
 N-((1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드 1.32 분, 515 [M+H]+
261(13)
Figure pct00306
 3-((10-하이드록시-7-(4-옥사-1-아자스피로[5.5]운데칸-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.54 분, 521 [M+H]+
262(13)
Figure pct00307
 3-((7-(3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.33 분, 487 [M+H]+
263(13)
Figure pct00308
 3-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.41 분, 521 [M+H]+
264(13)
Figure pct00309
 3-((7-(2-사이클로프로필피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.51 분, 477 [M+H]+
265(15)
Figure pct00310
 3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.36 분, 504 [M+H]+
266(15)
Figure pct00311
 (2S)-1-(10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복사마이드 1.20 분, 508 [M+H]+
267(15)
Figure pct00312
 3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.55 분, 533 [M+H]+
268(15)
Figure pct00313
 3-((7-((S)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.11 분, 504 [M+H]+
269(15)
Figure pct00314
 3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.17 분, 518 [M+H]+
270(15)
Figure pct00315
 3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(4-이소프로필옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.43 분, 546 [M+H]+
271(16)
Figure pct00316
 3-((10-하이드록시-7-(2-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.16 분, 558 [M+H]+
272(16)
Figure pct00317
 3-((10-하이드록시-7-(2-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.11 분, 558 [M+H]+
273(16)
Figure pct00318
 3-((10-하이드록시-7-(2-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.12 분, 558 [M+H]+
274(16)
Figure pct00319
 3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-3-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 0.97 분, 529 [M+H]+
275(16)
Figure pct00320
 3-((7-(2-사이클로프로필피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.06 분, 492 [M+H]+
276(16)
Figure pct00321
 3-((7-(2-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.10 분, 506 [M+H]+
277(16)
Figure pct00322
 3-((10-하이드록시-7-(2-(메톡시메틸)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 1.04 분, 496 [M+H]+
실시예 278: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00323
1 단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (50 mg, 0.147 mmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (57.4 mg, 0.177 mmol), DIPEA (103 μL, 0.589 mmol) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(41 mg, 44%)을 주기위해서 1시간동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.72 분, m/z = 628 [M+H]+; 572 [M-부텐+H]+.
2 단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (50 mg, 79.6 μmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(39 mg, 92%)을 주기위해서 1시간동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.88 분, m/z = 528 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.18 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.18 (m, 8H), 1.07 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 279: 3-((( S )-7-(( R )-4-아세틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00324
DCM (0.5 mL)에 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (13 mg, 24.6 μmol) 및 DIPEA (13 μL, 73.9 μmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물(2.8 μL, 29.6 μmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq)로 냉각하기 전 액은 1시간동안 상온에서 교반되었다. 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (x 3)으로 추출되었고 혼합된 유기상은 진공에서 농축되었다. 제거된 물질은 제목의 화합물(13.1 mg, 93%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.24 분, m/z = 570 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.28 (ddd, J = 31.1, 18.1, 7.5 Hz, 5H), 6.97 (s, 1H), 4.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.50 (m, 5H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 1.66 - 1.03 (m, 9H).
실시예 280: 2-((10-하이드록시-7-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2 H )-온
Figure pct00325
1 단계: tert-부틸 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: DMF (2 mL)에 5-페닐피리다진-3(2H)-온 (0.20 g, 1.2 mmol), 에폭사이드 2 (0.47 g, 1.7 mmol), 세슘 카보네이트 (0.57 g, 1.7 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(0.10 g, 20%)을 주기위해서 24시간 동안 80 °C까지 가열하였다. 방법 C): RT = 1.65 분, m/z = 384 [M-부텐+H]+.
2 단계: 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온: TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)에 tert-부틸 10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리다진-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (46 mg, 0.105 mmol)의 용액은 10분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (40 mL)로 세척되었다. 황백색 고체로 제목의 화합물(31.5 mg, 88%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.69 분, m/z =　340　[M+H]+.
2 단계: 2-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린e-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온: DCM (0.3 mL)에 트리포스겐(4.4 mg, 0.0147 mmol)
의 용액은 DCM (0.3 mL)에 (R)-3-페닐모르폴린 (7.2 mg, 0.0442 mmol) 및 DIPEA (21 μL, 0.118 mmol)의 혼합물에 추가되었고, 1시간 후, 2-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온 (10 mg, 0.0295 mmol)이 추가되었다. 반응은 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전에 15시간 15부 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(8.7 mg, 55%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.56 분, m/z =　529 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.42 - 7.14 (m, 6H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 3H), 3.85 - 3.63 (m, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 2.94 (m, 5H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.66 - 1.25 (m, 8H), 1.15 - 1.04 (m, 1H).
실시예 281: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-4-메틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00326
소듐 트리아세톡시하이드로보레이트(26.1 mg, 0.123 mmol)를 추가하기 전에 MeCN (0.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL)에 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (13 mg, 24.6 μmol) 및 수용액에 37% 포름알데하이드 (24.8 μL, 0.123 mmol)의 용액은 30분 동안 상온에서 교반되었다. 결과 반응은 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 SCX-2 에 의해 정제되었고 제목의 화합물(8.6 mg, 63%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.91 분, m/z = 542 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H),　2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.40 (m, 6H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 1H).
실시예 282: 6-클로로-3-((( S )-7-(( R )-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00327
1단계: (R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐 클로라이드: DCM (1.9 mL)에 트리포스겐(56.4 mg, 0.190 mmol)의 용액은 0 °C에서 DCM (1.9 mL)에 (R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린 하이드로클로라이드 (82.6 mg, 0.380 mmol) 및 피리딘 (77 μL, 0.950 mmol)의 용액에 한 방울씩 추가되었다. 1 M HCl(aq) (15 mL)이 추가되기 전에 결과의 노란색 용액은 1시간동안 상온에서 교반되었다. 노란색 오일로 제목의 화합물(91.8 mg, 99%) 을 주기위해서 혼합된 유기상이 감압 아래에서 농축되기 전에 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10　mL)으로 추출되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.36 분, m/z =　244, 246 [M+H]+.
2단계: 6-클로로-3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: 황백색 거품으로 제목의 화합물(109 mg, 85%)을 주기위해서 1시간 20분 동안 DCM (2.5 mL)에 (S)-6-클로로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (84 mg, 0.251 mmol), (R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (91.8 mg, 0.377 mmol) 및 DIPEA (0.176 mL, 1.01 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.27 분, m/z =　505, 507　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.42 (m, 5H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 1H).
실시예 283: 1-((( S )-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드
Figure pct00328
1단계: 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘e-3-카복실레이트: 아세트산(325 mL, 5.68 mol)에 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (25 g, 114 mmol) 및 소듐 아세테이드 (46.6 g, 568 mmol)의 혼합물은 3일 동안 환류에서 가열되었다. 상온까지 식혀지자마자 반응 혼합물은 물 (650 mL)로 희석되었고 결과의 침전물은 여과에 의해 분리되었다. 침전물은 물(6 x 100 mL)로 세척하였고 밝은 베이지색 고체로 제목의 화합물(18.7 g, 81%)을 주기위해서 50 °C 에 진공 오븐에서 건조되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.73 분, m/z = 202, 204 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.40 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2단계: 에틸 1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트: DMF (66 mL)에 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (4.00 g, 19.8 mmol), 에폭사이드 1 (6.22 g, 25.8 mmol) 및 세슘 카보네이트 (8.40 g, 25.8 mmol) (5시간 동안 고진공 아래120 °C 에서 건조되었다)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 연한 노란색 거품으로 제목의 화합물(3.31 g, 37%)을 주기위해서 19 시간동안 90 °C에서 가열하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.54 분, m/z = 443, 445 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.30 - 2.85 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). 에틸 1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (9.89 g)는 등용매 조건: 20:80 IPA/CO2 (0.1% v/v NH3)에서 AmyC (20 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 초임계의 유체 크로마토그래피에 의해 단일 입체이성질체로 분해되었다. 첫 번째로 분리된 물질은 오렌지색 고체로 에틸 (R)-1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (4.55 g, 46% 회수)를 제공했다. 키랄 순도 (방법 C): RT = 1.85 분, 100%ee. 두 번째로 분리된 물질은 오렌지색 고체로 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시 카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (4.36 g, 44% 회수)를 제공했다. 키랄 순도 (방법 C): RT = 2.18 분, 99.4%ee.
*3 단계: 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시 카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트: 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (200 mg, 0.452 mmol), 페닐보론산 (82.5 mg, 0.677 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00329
DCM (19 mg, 22.6 μmol), 소듐 카보네이트 (96 mg, 0.903 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물(0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 반응은 밝은 노란색의 거품으로 제목의 화합물(220 mg, 정량적)을 주기위해서 30분 동안 120 °C 에 마이크로파 전사 아래에서 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.68 분, m/z = 485 [M+H]+.
4단계: (S)-1-((1-(tert-부톡시 카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실릭산: 1 M NaOH(aq) (0.910 mL, 0.910 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.2 mL)에 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (220 mg, 0.454 mmol)의 용액은 5시간 동안 50 °C에서 교반되었다. 상온까지 식혀지자마자, pH는 1 M HCl(aq)의 추가로 pH 3까지 조절되었고 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 무색의 거품으로 제목의 화합물(193 mg, 93%)을 주기위해서 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.31 분, m/z = 457 [M+H]+.
5단계: tert-부틸 (S)-4-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: 연한 노란색 거품으로 제목의 화합물(241 mg, >100%)을 주기위해서 (S)-1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실릭산 (193 mg, 0.423 mmol), 디메틸아민 (THF에 2 M, 0.254 mL, 0.507 mmol), DIPEA (0.295 mL, 1.69 mmol), HATU (193 mg, 0.507 mmol) 및 DCM (8.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. 상기의 물질은 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.29 분, m/z = 484 [M+H]+.
6단계: (S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드: 무색의 고체로 제목의 화합물(157 mg, 97%)을 주기위해서 tert-부틸 (S)-4-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (204 mg, 0.422 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.46 분, m/z = 384 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
7단계: 1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드: DCM (0.4 mL)에 트리포스겐(5.8 mg, 0.0196 mmol)의 용액은 DCM (0.4 mL)에 (R)-3-페닐모르폴린 (9.6 mg, 0.0587 mmol)　및 DIPEA (27 μL, 0.157 mmol)의 혼합물에 추가되었고, 1시간 후, DCM (0.4 mL)에 (S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드 (15 mg, 0.0391 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전 반응은 3일 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(12.4 mg, 54%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH; 이어서 DCM에 0-8% MeOH) 에 의해 두 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.18 분, m/z =　573 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.46 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
실시예 284: 3-((( S )-7-(( R )-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00330
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(10.9 mg, 65%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 6-클로로-3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0297 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (12.4 mg, 0.0594 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00331
DCM (1.3 mg, 1.49 μmol) 및 소듐 카보네이트 (9.4 mg, 0.0891 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.20　분, m/z =　551 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.39 (m, 6H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 1H).
실시예 285: 3-((( S )-7-(( R )-3-(4-플루오로페닐)모르폴린e-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00332
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(11.2 mg, 67%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 6-클로로-3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0297 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (12.4 mg, 0.0594 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00333
DCM (1.3 mg, 1.49 μmol) 및 소듐 카보네이트 (9.4 mg, 0.0891 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.11　분, m/z =　551 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.62 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.36 (m, 6H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 1H).
실시예 286: 1-((( S )-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00334
1단계: (S)-1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실릭산: 1 M NaOH(aq) (1.81 mL, 1.81 mmol) 및 1,4-디옥산 (3.6 mL)에 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (400 mg, 0.903 mmol)의 현탁액은 1시간 동안 50 °C에서 교반되었다. 상온까지 식혀지자마자, DCM (20 Ml)이 반응 혼합물에 추가되었고 수성상의 pH가 < pH 2까지 조절되었고, 상들은 상 분리기를 사용하여 분리되었다. 수성상은 상 분리기를 사용해서 DCM (2 x 20 mL)으로 추가로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 약간 노란색 거품으로 제목의 화합물(374 mg, 정량적)으로 주기위해서 50 °C에 진공 오븐에서 건조되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.16 분, m/z =　359, 361　[M-부텐+H]+.
2단계: tert-부틸 (S)-4-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: 퀴놀린 (4.5 mL)에 (S)-1-((1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실릭산 (375 mg, 0.903 mmol) 및 구리(I) 옥사이드 (32.3 mg, 0.226 mmol)의 현탁액은 15시간 30분 동안 140 °C에서 가열되었다. 상온까지 식혀지자마자, 1 M HCl(aq) (80 mL)이 추가되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 노란색 고체로 제목의 화합물(141.5 mg, 42%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(0%; 그 다음 20%; 그 다음 사이클로헥산에 30%　EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.35 분, m/z =　371, 373 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
3단계: tert-부틸 (S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: 황백색의 고체로 제목의 화합물(66 mg, 98%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (1.2 mL) 및 물 (0.4 mL)에 tert-부틸 (S)-4-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (60 mg, 0.162 mmol), 페닐보론산 (39.5 mg, 0.324 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00335
DCM (6.9 mg, 8.09 μmol) 및 소듐 카보네이트 (51.4 mg, 0.485 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.54　분, m/z =　413 [M+H]+.
4단계: (S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (0.75 mL) 및 DCM (1.5 mL)에 tert-부틸 (S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (66 mg, 0.1600 mmol)의 용액은 20분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 황백색 고체로 제목의 화합물(50 mg, 정량적)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.69 분, m/z =　313　[M+H]+.
5단계: 1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: DCM (0.4 mL)에 트리포스겐(7.1 mg, 0.0240 mmol)의 용액은 DCM (0.4 mL)에 (R)-3-페닐모르폴린 (11.8 mg, 0.0720 mmol)　및 DIPEA (34 μL, 0.192 mmol)의 혼합물에 추가되었고, 1시간 후, DCM (0.4 mL)에 (S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (15 mg, 0.0480 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기전에 반응은 3일 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(12.6 mg, 52%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH; 이어서 DCM에 0-8% MeOH) 에 의해 두번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.38 분, m/z =　502 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.45 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.14 (ddd, J = 13.0, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 4H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
실시예 287: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00336
1단계: tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트:
tert-부틸 10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (1.13 g)는 등용매 조건: 50:50 MeOH/CO2에서 Chiralpak IG (20 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 초임계의 유체 크로마토그래피에 의해 단일 입체이성질체로 분해되었다. 첫 번째로 분리된 물질은 하얀핵 고체로 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (525 mg, 46% 회수)를 제공하였다. 키랄 순도 (방법 D): RT = 2.16 분, 99.9%ee. 두 번째로 분리된 물질은 하얀색 고체로 tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (523 mg, 46% 회수)를 제공하였다. 키랄 순도 (방법 D): RT = 3.38 분, 99.8%ee.
2단계: tert-부틸 (S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 황백색 고체로 제목의 화합물(269 mg, 97%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL)에 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (250 mg, 0.630 mmol), 페닐보론산 (154 mg, 1.26 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00337
DCM (26.7 mg, 0.0315 mmol) 및 소듐 카보네이트 (200 mg, 1.89 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.65　분, m/z =　439 [M+H]+.
3단계: (S)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (3 mL) 및 DCM (6 mL)에 tert-부틸 (S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (269 mg, 0.613 mmol)의 용액은 10분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 5 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (90 mL)로 세척되었다. 매우 연한 노란색 결정성 고체로 제목의 화합물(201 mg, 96%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.59 분, m/z =　339　[M+H]+.
4단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: THF (1.1 mL)에 트리포스겐 (21.9 mg, 0.0739 mmol)의 용액은 0 °C에서 THF (1.1 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (58.1 mg, 0.222 mmol)　및 DIPEA (77 μL, 0.443 mmol)의 혼합물에 추가되었다. 65분 후, 반응 혼합물은 상온에서 식혀지도록 허락되었고, DCM (1.5 mL)에 (S)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.148 mmol)의 용액에 주사기를 통해서 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전에 반응은 17시간 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 전여물은 황백색의 거품으로 제목의 화합물(71.2 mg, 76%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.75 분, m/z =　627 [M+H]+.
5단계: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (71.2 mg, 0.114 mmol)의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(54.5 mg, 90%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.02 분, m/z =　527 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.40 (br. s, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.69 - 1.41 (m, 6H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 1H).
실시예 288: 1-((( S )-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00338
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: THF (0.5 mL)에 트리포스겐(9.5 mg, 0.0320 mmol)의 용액은 0 °C에서 THF (0.5 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (25.2 mg, 0.0960 mmol) 및　DIPEA (34 μL, 0.192 mmol)의 혼합물에 추가되었다. 10분 후, 반응 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되었고, DCM (0.64 mL)에 (S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (20 mg, 0.0640 mmol)의 용액에 주사기를 통해 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전에 반응은 3 일 동안 교반되었고, 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 황백색 거품으로 제목의 화합물(28 mg, 72%)　을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.67 분, m/z =　601 [M+H]+.
2 단계: 1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (0.25 mL) 및 DCM (0.5 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (28 mg, 0.0466 mmol)의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(18.9 mg, 80%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.98 분, m/z =　501 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.37 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 3.87 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 3.14 - 2.84 (m, 7H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 289: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00339
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 질소 아래 -10 °C에서 DCM (9 mL)에 bis(트리클로로메틸)카보네이트 (75 mg, 0.25 mmol)의 용액에 피리딘 (0.15 mL, 1.89 mmol)이 추가되었고, 이어서 DCM (9 mL)에 tert-부틸 (3R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 (188 mg, 0.63 mmol) [상업적으로 가능한]가 한 방울씩 추가되었다. 반응 혼합물은 상온까지 데워졌고 2시간 동안 교반되었다. 추가적인 피리딘 (0.05 mL)이 추가되었고 반응은 1시간동안 계속되었다. 추가의 피리딘 (0.05 mL)이 추가되었고 반응은 추가의 1시간 동안 계속되었다. 그 결과로 생긴 혼합물에 DCM (6 mL)에 (S)-6-클로로-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (168 mg, 0.50 mmol)가 추가되었고, 이어서 DIPEA (0.26 mL, 1.51 mmol)가 추가되었다. 반응 혼합물은 3일 동안 상온에서 질소 아래 교반되었다. 휘발성분들은 감압 아래 증발되었고 잔여물은 투명한 유리로 제목의 화합(151 mg, 51%) 물을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 5-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.43 분, m/z = 530, 532 [M-부텐+H]+.
2단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (11 mg, 0.051 mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM 복합체 (1.1 mg, 0.0013 mmol) 및 Na2CO3 (8.0 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 반응 혼합물은 투명한 유리로 제목의 화합물(12 mg, 74%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에 마이크로파 전사를 사용하여 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.48 분, m/z = 632 [M+H]+.
3단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (12 mg, 0.019 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 황백색의 고체로 제목의 화합물(10 mg, 99%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.77, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.12-2.82 (m, 6H), 2.47-2.38 (m, 1H, overlap with DMSO), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.67-1.37 (m, 6H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 1H).
실시예 290: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00340
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 마이크로파 유리병 안에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (10 mg, 0.017 mmol)이 디옥산 (0.5 mL)에 현탁되었고 피롤리딘(14 mL, 0.17 mmol)이 추가되었다. 용기는 밀봉되었고 반응 혼합물은 30분 동안 120 °C　에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 휘발성분들은 감압 아래 증발되었고 잔여물은 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 5-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. 부분을 포함하고 있는 생성물은 투명한 유리로 제목의 화합물(10 mg, 94%)을 주기위해서 감압 아래에서 증발되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.56 분, m/z = 621 [M+H]+.
2단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (10 mg, 0.016 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 황백색의 고체로 제목의 화합물(7 mg, 84%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.80 분, m/z = 521 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.47-3.13 (m, 6H, overlap with HDO), 3.11-2.78 (m, 7H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.64-1.43 (m, 5H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 1H).
실시예 291: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00341
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (14 mg, 0.024 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (9.9 mg, 0.048 mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM 복합체 (1.0 mg, 0.0011 mmol) 및 Na2CO3 (7.6 mg, 0.072 mmol)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였다. 반응 혼합물은 투명한 유리로 제목의 화합물(10 mg, 66%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C 에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.29 분, m/z = 632 [M+H]+.
2단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (10 mg, 0.016 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 하얀색 고체로 제목의 화합물(8 mg, 95%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.47 분, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 5H), 2.84-2.74 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.66-1.27 (m, 8H), 1.22-1.16 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H).
실시예 292: 6-사이클로프로필-3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00342
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-사이클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 밀봉된 유리병 안에 톨루엔 (0.45 mL) 및 물 (0.05 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol), 사이클로프로필보론산 MIDA 에스터 (10 mg, 0.051 mmol), 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (2.8 mg, 0.0077 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.9 mg, 0.0038 mmol)의 현탁액은 비워짐으로써 '가스가 배출'되었고 질소로 용기를 다시 채웠다. 반응 혼합물은 6시간 동안 100 °C(모래 배스)에서 가열되었다. 휘발성분은 감압 아래 증발되었고 잔여물은 실리카에 적제되어 건조되었고 하얀색 고체로 제목의 화합물(10 mg, 66%)을 주기위해서 속성 크로파토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.58 분, m/z = 592 [M+H]+.
2 단계: 6-사이클로프로필-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-사이클로프로필-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (10 mg, 0.017 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 30분 동안 상온에서 교반하였고, 황백색의 고체로 제목의 화합물(3 mg, 36%)을 주기위해서 분취용 HPLC (기본 조건)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.79 분, m/z = 492 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.21 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 5H), 2.76 (d ,J = 5.4 Hz, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 5H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 1H), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 4H).
실시예 293: 3-(((S)-7-((R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00343
1단계: (R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)모르폴린: TFA (0.7 mL) 및 DCM (1.4 mL)에 tert-부틸 (R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)모르폴린-4-카복실레이트 (86 mg, 0.284 mmol) [Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56,1294 -1297에 따라 준비된] 의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 황백색 고체로 제목의 화합물(54.7 mg, 94%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.28 분, m/z = 204 [M+H]+.
2단계: 3-(((S)-7-((R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: 0 °C에서 DCM (0.8 mL)에 트리포스겐 (6.6 mg, 0.0221 mmol)　및 피리딘 (11 μL, 0.133 mmol)의 용액에 (R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)모르폴린 (13.5 mg, 0.0663 mmol)이 추가되었다. 30분 후, (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0442 mmol) 및 DIPEA (15 μL, 0.0884 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전 반응은 3일 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(2 mg, 7%)을 주기위해서 분취용 HPLC 및 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH in EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.99 분, m/z =　569 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.12 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.60 - 7.35 (m, 5H), 7.12 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.40 (m, 7H), 1.28 - 1.17 (m, 2H).
실시예 294: ( S )-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)- N -(( R )-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00344
DCM (0.4 mL)에 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-아민 (11.6 mg, 0.0663 mmol)의 용액은 0 °C에서 DCM (0.4 mL)에 트리포스겐 (6.6 mg, 0.0221 mmol)　및 피리딘 (11 μL, 0.133 mmol)의 혼합물에 추가되었다. 15분 후, (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0442 mmol) 및 DIPEA (15 μL, 0.0884 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전 반응은 18시간 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 황백색의 고체로 제목의 화합물(21 mg, 87%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(0%; 그 다음에 2%; 그 다음에 DCM에 4% MeOH (등용매); 이어서 0%; 그 다음에 1%; 그 다음에　2%; 그 다음에 DCM에 4% MeOH (등용매)) 에 의해 두 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.52 분, m/z =　541 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.70 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H).
실시예 295: ( R )-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00345
1단계: tert-부틸 4-하이드록시-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 tert-부틸 4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 0.873 mmol) [ACS Med. Chem. Lett., 2018, 9, p 238-243], 페닐보론산 (213 mg, 1.75 mmol), 소듐 카보네이트 (277 mg, 2.62 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00346
DCM (36.9 mg, 43.6 μmol) 을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 준비되었다. 반응은 제목의 화합물(174 mg, 51%)을 제공하기 위해서 1시간 동안 120 °C 에 마이크로파 전사 아래 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.26 분, m/z = 386 [M+H]+.
2단계: 3-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 4-하이드록시-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (174 mg, 0.451 mmol), TFA (3 mL) 및 DCM (6 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(120 mg, 93%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.43 분, m/z = 286 [M+H]+.
3단계: (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: DCM (1.5 mL)에 3-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (25 mg, 87.6 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (23.7 mg, 0.105 mmol) 및 DIPEA (61 μL, 0.351 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(27.7 mg, 65%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.15 분, m/z = 475 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 4H), 7.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 3.51 (ddt, J = 12.9, 8.7, 4.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 4H), 1.52 (ddd, J = 16.7, 10.9, 4.7 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 24.6, 13.5 Hz, 2H).
실시예 296: 3-((5-하이드록시-2-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00347
1 단계: tert-부틸 5-옥소-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트: 칼륨 tert-부톡사이드 (2.48 g, 22.1 mmol)는 상온에서 N2 아래 환류 냉각기와 맞는 3-목의 RBF 안에 톨루엔 (20 mL)에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (2 g, 10 mmol)의 용액에 조금씩 추가되었다. 1 시간 후, 1,5-디브로모펜탄 (1.37 mL, 10 mmol)이 10분에 걸쳐 한 방울씩 추가되었고 반응은 3시간 동안 환류에서 가열되었다. 반응은 상온까지 식혀지도록 허락되었고, 1:1 포화된 NH4Cl(aq)/물로 희석되었고 EtOAc (x 3)을 사용하여 추출되었다. 혼합된 유기상은 브라인으로 세척되었고, 상 분리기를 통해서 통과하고 진공에서 농축되었다. 제조된 생성물은 제목의 화합물(500 mg, 19%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.77 - 3.61 (br s, 2H), 3.60 - 3.46 (br s, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.29 (m, 10H (HDO에 가려진 신호)), 1.50 (s, 9H).
2 단계: tert-부틸 1-옥사-11-아자디스피로[2.0.5 4 .4 3 ]트리데칸-11-카복실레이트: 제목의 화합물(440 mg, 83%)을 주기위해서 상온에서 DMF (9 mL)에 트리메틸설포늄 아이오다이드 (572 mg, 2.81 mmol), 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 112 mg, 2.81 mmol) 및 tert-부틸 5-옥소-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트 (500 mg, 1.87 mmol)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 준비하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 2.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.72 - 1.33 (m, 9H (HDO에 가려진 신호)), 1.23 - 1.02 (m, 3H).　
3 단계: tert-부틸 5-하이드록시-5-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트: tert-부틸 1-옥사-11-아자디스피로[2.0.54.43]트리데칸-11-카복실레이트 (400 mg, 1.42 mmol), 6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (490 mg, 2.84 mmol), 세슘 카보네이트 (926 mg, 2.84 mmol) 및 DMF (4 mL)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(40 mg, 6.2%)을 주기위해서 17시간 동안 80 °C에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.73 분, m/z = 454 [M+H]+; 398 [M-부텐+H]+.
4단계: 3-((5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 5-하이드록시-5-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-아자스피로[5.5]?W데칸-2-카복실레이트 (40 mg, 88.2 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(27 mg, 86%)을 주기위해서 0.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.80 분, m/z = 354 [M+H]+.
5단계: 3-((5-하이드록시-2-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: DCM (1 mL)에서 3-((5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 42.4 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (11.5 mg, 50.9 mmol) 및 DIPEA (30 μL, 0.170 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(7.7 mg, 31%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.54 분, m/z = 543 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.22 (dt, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 33.7, 4.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 7H), 3.27 - 2.93 (m, 4H), 1.64 - 0.96 (m, 12H).
실시예 297: ( R )-3-((4-하이드록시-1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00348
1 단계: tert-부틸 (R)-4-(4-하이드록시-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 3-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (25 mg, 87.6 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (34.1 mg, 0.105 mmol), DIPEA (61 μL, 0.351 mmol) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(40 mg, 80%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.45 분, m/z = 574 [M+H]+; 518 [M-부텐+H]+.
2단계: (R)-3-((4-하이드록시-1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-(4-하이드록시-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (40 mg, 69.7 μmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하여, 제목의 화합물(32.6 mg, 정량적)을 주기위해서 40분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.69 분, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.41 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.15 (tt, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (dq, J = 14.1, 4.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 1.50 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 21.5, 13.5 Hz, 2H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 298: 3-((5-하이드록시-2-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00349
1단계: tert-부틸 (3R)-4-(5-하이드록시-5-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 3-((5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 42.4 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (16.5 mg, 50.9 μmol), DIPEA (30 μL, 0.170 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(15 mg, 57%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.85 분, m/z = 642 [M+H]+; 586 [M-부텐+H]+.
2단계: 3-((5-하이드록시-2-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(5-하이드록시-5-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 23.4 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(7.6 mg, 57%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.01 분, m/z = 542 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.41 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.77 - 3.47 (m, 3H), 3.27 - 2.73 (m, 9H), 1.64 - 0.96 (m, 11H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 299: ( S )-3-((10-하이드록시-7-(2-페닐피라졸리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00350
1단계: 1-페닐피라졸리딘: [ Chem. Commun. , 2015, 51, p 10435-10438에 따라 준비되었다] 건조 THF (6 mL) 에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (468 mg, 12.3 mmol) 의 교반된 현탁액에 건조 THF (6 mL) 에 1-페닐피라졸리딘-3-온 (500 mg, 3.08 mmol) 의 용액이 추가되었다. 결과 혼합물은 20시간 동안 75 °C에서 교반되었고, 상온에서 식혀지도록 허락되었다. Et2O (30 mL)은 반응 혼합물에 추가되었고, 그 다음에 물 (30 mL)에 조금씩 추가되었다. 결과 혼합물은 여과되었고 여과된 액체는 Et2O (x 3)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 상 분리기를 통하여 통과하였고 진공에서 농축되었다. 제조된 물질은 제목의 화합물(140 mg, 30%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.96 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.0 Hz, 2H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
2 단계: 2-페닐피라졸리딘-1-카보닐 클로라이드: 1-페닐피라졸리딘 (50 mg, 0.337 mmol), 트리포스겐 (50.1 mg, 0.169 mmol), 피리딘 (41 μL, 0.506 mmol) 및 DCM (4 mL)을 사용하여 일반적 방법 8에 따라 준비하였고, 30분 동안 0 °C에서 교반하였고, 상온까지 데워지고 제목의 화합물(60 mg, 84%)을 주기위해서 1시간동안 상온에서 교반되었다. 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
3단계: (S)-3-((10-하이드록시-7-(2-페닐피라졸리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (16 mg, 47.1 μmol), 2-페닐피라졸리딘-1-카보닐 클로라이드 (14.9 mg, 70.7 μmol), DIPEA (33 μL, 0.187 mmol) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(13.1 mg, 53%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.53 분, m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.01 - 2.83 (m, 9H (HDO에 가려진 신호)), 1.88 (dt, J = 13.9, 7.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.10 (m, 9H).
실시예 300: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00351
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 뚜껑을 덮은 10 mL 유리병 안에 질소 아래에서 THF (2 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (13 mg, 0.022 mmol), Pd2(dba)3 (1.0 mg, 0.0011 mmol) 및 엑스포스 (1.1 mg, 0.0022 mmol)의 사전에 가스가 배출된 현탁액에 THF (1 mL)에 bis(트릴메틸알루미늄)-1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가체 (DABAL-Me3) (4.6 mg, 0.018 mmol) 현탁액이 추가되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 2시간 동안 65 °C(관습적)에서 가열되었다. 추가적인 THF (1 mL)에 DABAL-Me3 (9 mg, 0.035 mmol) 및 THF (0.3 mL)에 Pd2(dba)3 (5.0 mg, 0.055 mmol)가 추가되었다. 온도는 85 °C까지 상승하였다. 4시간 후, 반응 혼합물은 식혀지고, 실리카에 적재하여 건조되고 투명한 유리로 제목의 화합물(8 mg, 64%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 2-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-15% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.38 분, m/z = 566 [M+H]+.
2 단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (8 mg, 0.014 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 하얀색 고체로 제목의 화합물(5 mg, 76%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. (5 mg, 76%) as a white solid. LCMS (방법 A): RT = 0.59 분, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.26 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.54 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 5H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.64-1.42 (m, 5H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 1H), 1.08-1.00 (m, 1H).
실시예 301: ( S )- N -(2,3-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00352
DCM (0.4 mL)에 2,3-디플루오로벤질아민 (9.5 mg, 0.0663 mmol)의 용액은 0 °C에서 DCM (0.4 mL)에 트리포스겐 (6.6 mg, 0.0221 mmol)　및 피리딘 (11 μL, 0.133 mmol)의 혼합물에 추가되었다. 5분 후, 얼음 배스는 제거되었고 (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0442 mmol) 및 DIPEA (15 μL, 0.0884 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (8 mL)이 추가되기 전 반응은 19시간 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x　7 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 황백색으로 제목의 화합물(16.4 mg, 72%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-6% MeOH; 이어서 사이클로헥산에 0-100%　EtOAc; 이어서 DCM에 0-6% MeOH)에 의해 3 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.37 분, m/z =　509 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 2H).
실시예 302: ( S )- N -(2,6-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00353
DCM (0.4 mL)에 2,6-디플루오로벤질아민 (9.5 mg, 0.0663 mmol)의 용액은 0 °C에서 DCM (0.4 mL)에 트리포스겐 (6.6 mg, 0.0221 mmol) 및 피리딘 (11 μL, 0.133 mmol)의 혼합물에 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (8 mL)이 추가되기 전 반응은 3일 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 7 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 매우 밝은 베이지색의 고체로 제목의 화합물(15.4 mg, 67%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 이어서 DCM에 0-6% MeOH)에 의해 두 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.34 분, m/z =　509 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H).
실시예 303: ( S )- N -(2,4-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00354
DCM (0.44 mL)에 (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.044 2mmol) 및 2,4-디플루오로-1-(이소시아나토 메틸)벤젠 (11.2 mg, 0.0663 mmol)의 혼합물은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(19.2 mg, 84%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(0%; 그 다음에 2%; 그 다음에 DCM에 4%　MeOH (등용매); 이어서 사이클로헥산에 0-100%　; 이어서 DCM에 MeOH)에 의해 바로 3 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.38　분, m/z =　509 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (td, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H).
실시예 304: ( S )- N -(3,4-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00355
DCM (0.44 mL)에 (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0442 mmol) 및 1,2-디플루오로-4-(이소시아나토메틸)벤젠 (11.2 mg, 0.0663 mmol)의 혼합물은 40분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(16.2 mg, 71%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100%　EtOAc; 이어서 DCM에 0-6% MeOH)에 의해 바로 2 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.38 분, m/z =　509 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (dt, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.9, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H).
실시예 305: 3-((9-하이드록시-6-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00356
1 단계: tert-부틸 9-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트: tert-부틸 1-옥사-9-아자디스피로[2.0.34.43]운데칸-9-카복실레이트 (500 mg, 1.97 mmol), 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (258 mg, 1.97 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드 (244 mg, 2.17 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었고, 제목의 화합물(200 mg, 26%)을 주기위해서 N2 대기 아래 16시간 동안 90 °C 에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.32 분, m/z = 328 [M-부텐+H]+.
2 단계: tert-부틸 9-하이드록시-9-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL)에 tert-부틸 9-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트 (200 mg, 0.521 mmol), 페닐보론산 (127 mg, 1.04 mmol), 소듐 카보네이트 (166 mg, 1.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00357
DCM (22.1 mg, 26.1 μmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. 반응은 제목의 화합물(213 mg, 정량적)을 주기위해서 1시간 동안 120 °C 에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.52 분, m/z = 426 [M+H]+.
3 단계: 3-((9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 9-하이드록시-9-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트 (210 mg, 0.494 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (4 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(150 mg, 93%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.65 분, m/z = 326 [M+H]+.
4 단계: 3-((9-하이드록시-6-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: DCM (2 mL)에 3-((9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (20 mg, 61.5 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (16.6 mg, 73.8 mmol) 및 DIPEA (43 μL, 0.246 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 전비하였고, 제목의 화합물(14.5 mg, 45%)을 주기위해서 0.5시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.27 분, m/z = 515 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.50 (p, J = 3.9 Hz, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.23 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 13.7, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 47.0, 4.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.33 (m, 8H), 3.28 - 3.02 (m, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.81 (dtt, J = 26.8, 18.4, 8.9 Hz, 1H), 1.68 (dqd, J = 19.8, 10.2, 9.3, 3.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.15 (m, 4H).
실시예 306: 3-((9-하이드록시-6-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00358
1 단계: tert-부틸 (3R)-4-(9-하이드록시-9-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-아자스피로[3.5]노난e-6-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 3-((9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (20 mg, 61.5 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (24.0 mg, 73.8 μmol), DIPEA (43 μL, 0.246 mmol) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(27 mg, 71%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.53 분, m/z = 558 [M-부텐+H]+.
2 단계: 3-((9-하이드록시-6-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (3R)-4-(9-하이드록시-9-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-아자스피로[3.5]노난-6-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (27 mg, 44.0 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물(16 mg, 70%)을 주기위해서 1시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.83 분, m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 4.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 56.6, 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.20 (m, 5H (HDO에 가려진 신호)), 3.14 - 2.72 (m, 6H), 2.19 (dt, J = 26.7, 9.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.59 (m, 2H), 1.42 - 1.14 (m, 4H). NH 신호는 관찰되지 않았다.
실시예 307: ( S )- N -((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00359
0 °C에서 DCM (0.44 mL)에 트리포스겐 (6.6 mg, 0.0221 mmol) 및 피리딘 (14 μL, 0.177 mmol)의 용액에 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드 (10.5 mg, 0.0663 mmol)가 추가되었고 1시간 후 반응은 상온까지 데워지도록 허락되었고 (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0442 mmol) 및 DIPEA (15 μL, 0.0884 mmol)가 추가되었다. 포화된 NaHCO-3(aq) (8 mL)이 추가되기 전에 반응은 3시간 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상분리기를 사용하여 DCM (3 x　7 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(8 mg, 37%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 이어서 DCM에 0-6% MeOH) 에 의해 두 번 정제되었다.
LCMS (방법 A): RT =　1.28 분, m/z =　487 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.59 - 7.40 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 11.9, 5.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 2H (DMSO와 겹쳐진 신호)), 2.35 - 2.19 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H).
실시예 308: ( S )- N -(1,1,1,3,3,3-Hexa플루오로프로판-2-일)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00360
0 °C에서 DCM (0.88 mL)에 트리포스겐 (6.6 mg, 0.0221 mmol)의 용액에 피리딘(18 μL, 0.221 mmol)이 추가되었다. 20분 동안 교반한 후, (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0442 mmol)이 추가되었다. 0 °C에서 40분 동안 교반한 후, DCM (0.44 mL)에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필아민 (14.8 mg, 0.0884 mmol)의 용액이 추가되었고 반응은 상온까지 데워지도록 허락되었다. DIPEA (23 μL, 0.133 mmol)이 추가되기 전 반응은 30분 동안 상온에서 교반되었다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필아민 (40 mg, 0.239 mmol)이 추가되기 전 반응은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 포화된 NaHCO3(aq) (8 mL)가 추가되기 전 반응은 5일 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x　7 mL) 으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(2.4 mg, 10%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH; 이어서 0%; 그 다음에　20%; 그 다음에 사이클로헥산에　30% EtOAc (등용매)) 에 의해 두 번 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.36 분, m/z =　533 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.73 - 5.63 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 5H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H).
실시예 309: ( S )-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2 H )-일)메틸)- N -(( R )-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00361
DCM (0.44 mL)에 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-아민 (11.6 mg, 0.0665 mmol)의 용액은 0 °C에서 DCM (0.44 mL)에 트리포스겐 (6.6 mg, 0.0222 mmol) 및 피리딘 (11 μL, 0.133 mmol)의 혼합물에 추가되었다. 20분 후, (S)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온) (15 mg, 0.0443 mmol) 및 DIPEA (15 μL, 0.0886 mmol)이 추가되었고, 반응은 상온까지 데워지도록 허락되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)가 추가되기 전 반응은 1시간 동안 상온에서 교반되었고, 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 매우 연한 노란색 고체로 제목의 화합물(22.6 mg, 93%) 을 주기위해서 속성 크로마토그래피(0%; 그 다음에 1%; 그 다음에　2%; 그 다음에 DCM에 4% MeOH (등용매)) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.55 분, m/z =　540 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 5.70 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 3H), 1.88 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 5H), 1.40 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.2 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 2H).
실시예 310: 3-((( S )-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00362
1단계: tert-부틸 4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: 황백색의 거품으로 제목의 화합물 (800 mg, 17%)을 주기위해서 16시간 동안 110 °C　에서 NMP (12.2 mL)에 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (1.60 g, 12.2 mmol), 에폭사이드 1 (2.95 g, 12.2 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (1.51 g, 13.4 mmol)를 사용하여 일반적 방법 6에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.27 분, m/z =　316, 318　[M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 2.85 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.14 - 1.03 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
2단계: tert-부틸 (S)-4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트: tert-부틸 4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (1.05 g)가 등용매 조건: MeOH에서 Lux A1 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 분해되었다. 첫 번째로 분리된 물질은 tert-부틸 (S)-4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (446 mg, 42% 회수)를 제공하였다. 키랄 순도 (방법 E): RT = 2.20 분, 100%ee. 두 번째로 분리된 물질은 tert-부틸 (R)-4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (496 mg, 47% 회수)를 제공하였다. 키랄 순도 (방법 E): RT = 3.26 분, 99.4%ee.
3단계: tert-부틸 (S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.9 mL) 및 물 (0.3 mL)에 tert-부틸 (S)-4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.135 mmol), 페닐보론산 (32.8 mg, 0.269 mmol), 소듐 카보네이트 (42.7 mg, 0.403 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00363
DCM (5.7 mg, 6.7 μmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 반응은 제목의 화합물 (55 mg, 정량적)을 주기위해서 1시간 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.49 분, m/z = 414 [M+H]+.
4 단계: (S)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (55 mg, 0.133 mmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 제목의 화합물 (40 mg, 96%)을 주기위해서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.57 분, m/z = 314 [M+H]+.
5단계: 3-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: DCM (2 mL)에 (S)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (17 mg, 54.2 μmol), (R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐 클로라이드 (14.7 mg, 65.1 μmol) 및 DIPEA (38 μL, 0.217 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물 (16 mg, 58%)을 주기위해서 0.5시간 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.34 분, m/z = 503 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.43 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.50 (p, J = 3.8 Hz, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.57 (m, 6H), 3.18 - 2.96 (m, 5H), 1.71 (ddd, J = 16.5, 12.3, 4.7 Hz, 1H), 1.14 (dt, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
실시예 311: ( S )- N -((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00364
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물 (6.7 mg, 56%)을 주기위해서 3일 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드(10 mg, 0.0249 mmol), (1-플루오로사이클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드 (4.7 mg, 0.0373 mmol) 및 DIPEA (13 μL, 0.149 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.20　분, m/z =　455 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 19.8, 5.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H).
실시예 312: ( S )- N -((1-플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00365
동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물 (9.9 mg, 83%)을 주기위해서 3일 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), (1-플루오로사이클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드 (5.2 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.149 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.28 분, m/z = 469 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 6.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 23.1, 5.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 5H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H).
실시예 313: ( S )- N -(사이클로프로필메틸)-10-하이드록시- N -메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6 H )-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
Figure pct00366
동결건조 후 황백색의 고체로 제목의 화합물 (10.7 mg, 94%)을 주기위해서 3일 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (10 mg, 0.0249 mmol), 1-사이클로프로필-N-메틸메탄아민 (3.2 mg, 0.0373 mmol) 및　DIPEA (13 μL, 0.149 mmol) 을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.40　분, m/z =　451 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.50 (m, 5H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 1H), 0.48 - 0.41 (m, 2H), 0.19 - 0.09 (m, 2H).
실시예 314: 6-(2-플루오로페닐)-3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00367
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol), 2-플루오로벤젠보론산 (7.2 mg, 0.051 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00368
DCM (1.1 mg, 0.0013 mmol) 및 Na2CO3 (8.0 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. 반응 혼합물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (12 mg, 73%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C 에서 마이크로파 전사를 사용하여 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.58 분, m/z = 646 [M+H]+.
2단계: 6-(2-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (12 mg, 0.019 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 하얀색 고체로 제목의 화합물 (9 mg, 89%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.89 분, m/z = 546 [M+H]+.　1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.67-1.38 (m, 6H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H).
실시예 315: 6-(3-플루오로페닐)-3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00369
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol), 3-플루오로벤젠보론산 (7.2 mg, 0.051 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00370
DCM (1.1 mg, 0.0013 mmol) 및 Na2CO3 (8.0 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 반응 혼합물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (12 mg, 73%)을 사용하여 30분 동안 120 °C 에서 마이크로파 전사를 사용하여 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.60 분, m/z = 646 [M+H]+.
2단계: 6-(3-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (12 mg, 0.019 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 하얀색 고체로 제목의 화합물 (9 mg, 89%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.91 분, m/z = 546 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.54 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 5H), 2.88-2.80 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.67-1.36 (m, 6H), 1.35-1.27 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 1H), 1.11-0.99 (m, 1H).
실시예 316: 6-(4-플루오로페닐)-3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00371
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol), 4-플루오로벤젠보론산 (7.2 mg, 0.051 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00372
DCM (1.1 mg, 0.0013 mmol) 및 Na2CO3 (8.0 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 반응 혼합물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (11 mg, 67%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C 에서 마이크로파 전사를 사용하여 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.59 분, m/z = 590 [M-부텐+H]+.
2단계: 6-(4-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (11 mg, 0.017 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)으 사용하여 일반적 방법 3에 따 라 준비되었고, 하얀색 고체로 제목의 화합물 (9 mg, 97%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.92 분, m/z = 546 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.84-2.74 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.67-1.37 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 1H), 1.11-1.02 (m, 1H).
실시예 317: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00373
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(2-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.45 mL) 및 물 (0.15 mL)에 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol), (2-메톡시페닐)보론산 (7.8 mg, 0.051 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00374
DCM (1.1 mg, 0.0013 mmol) 및 Na2CO3 (8.0 mg, 0.077 mmol)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였다. 반응 혼합물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (14 mg, 83%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C 에서 마이크로파 전사를 사용하여 가열되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.59 분, m/z = 658 [M+H]+.
2단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(2-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (14 mg, 0.021 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 하얀색 고체로 제목의 화합물 (10 mg, 84%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반되었다. LCMS (방법 B): RT = 0.88 분, m/z = 558 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 5H), 2.83-2.76 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.67-1.37 (m, 6H), 1.38-1.26 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H).
실시예 318: 6-(디메틸아미노)-3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00375
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-(디메틸아미노)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.45 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15.0 mg, 0.026 mmol) 및 THF에 2 M 디메틸아민 (0.19 mL, 0.38 mmol)의 용액은 30분 동안 100 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 휘발성분들은 감압 아래에서 증발되었고 잔여물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (14 mg, 92%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 5-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.38 분, m/z = 595 [M+H]+.
2단계: 6-(디메틸아미노)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-(디메틸아미노)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (14 mg, 0.021 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 하얀색 고체로 제목의 화합물 (11 mg, 94%) 을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.75 분, m/z = 495 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.11 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 4H), 7.24-7.09 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.27-3.13 (m, 2H), 3.08-2.86 (m, 10H), 2.85-2.74 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 5H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 1H), 1.09-0.99 (m, 1H).
실시예 319: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00376
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(메틸아미노)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 1,4-디옥산 (0.45 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol) 및 THF에 2 M 메틸아민 (0.19 mL, 0.38 mmol)의 현탁액은 30분 동안 100 °C　에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 추가의 THF에 메틸아민 (0.2 mL)이 추가되었고 가열은 1시간 동안 계속되었다. 추가의 THF에 메틸마인 (0.2 mL)이 추가되었고 가열은 추가의 1시간 동안 계속되었다. 휘발성분들은 감압 아래에서 증발되었고 잔여물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (11 mg, 74%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 5-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.28 분, m/z = 581 [M+H]+.
2단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(메틸아미노)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (11 mg, 0.019 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 하얀색 고체로 제목의 화합물 (7 mg, 77%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.66 분, m/z = 481 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.03 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.27-3.13 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.63-1.41 (m, 5H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 1H).
실시예 320: 3-((( S )-7-(( R )-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00377
1단계: tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트: tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (1.00 g) [상업적으로 가능한]는
등용매 조건: 90:5:5 헥산/이소프로필 알코올/MeOH 에서 Chiralpak AD-H (20 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 분취용 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 분해되었다. 첫 번째로 분리된 물질은 하얀색 고체로 tert-부틸 (S)-3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (412 mg, 41% recovery)을 제공하였다. 키랄 순도: RT = 10.14 분, 100%ee. [α]D 20 = -35.7 (c 0.5, MeOH). 두 번째로 분리된 물질은 하얀색 고체로 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (429 mg, 43% recovery)을 제공하였다. 키랄 순도: RT = 11.64 분, 99.7%ee. [α]D 20 = +32.0 (c 0.5, MeOH). LCMS (방법 C): RT = 0.99 분, m/z = 225 [M-부텐+H]+.
2 단계: tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)-4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트: 질소 아래 -10 °C에서 DCM (1 mL)에 bis(트리클로로메틸)카보네이트 (8 mg, 0.027 mmol)의 용액에 피리딘(0.013 mL, 0.16 mmol)이 추가되었고, 이어서 DCM (1 mL)에 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.054 mmol)이 한 방울씩 추가되었다. 반응 혼합물은 상온까지 데워졌고 2시간 동안 교반되었다. 추가의 피리딘 (0.05 mL)이 추가되었고 반응은 1시간동안 계속되었다. 추가의 피리딘 (0.05 mL)이 추가되었고 반응은 추가의 1시간 동안 계속되었다. DCM (1 mL)에 (S)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (10 mg, 0.030 mmol)이 추가되었고, 그 다음에 이어서 DIPEA (0.026 mL, 0.147 mmol)이 추가되었다. 반응 혼합물은 3이 동안 상온에서 질소 아래 교반되었다. 휘발성분들은 증발되었고 그 다으멩 잔여물은 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 5-100% EtOAc)에 의해 정제되었따. 부분을 포함하는 생성물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (14 mg, 74%)을 생산하기위해 감압 아래에서 증발되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.57 분, m/z = 590 [M-부텐+H]+.
3 단계: 3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)-4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 (14 mg, 0.022 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 하얀색 고체로 제목의 화합물 (6 mg, 51%)을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.89 분, m/z = 546 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.31 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.68-1.38 (m, 6H), 1.35-1.29 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 1H).
실시예 321: 3-((5-하이드록시-2-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00378
1 단계: tert-부틸 5-옥소-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트: 상온에서 N2 아래 환류 냉각기와 맞는 3-목의 250 mL RBF안에 톨루엔 (40 mL)에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (3.98 g, 20.0 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (4.94 g, 44.0 mmol)가 조금씩 추가되었다. 1시간 동안 교반 후, bis(2-브로모에틸) 에테르 (2.51 mL, 20.0 mmol)가 5분에 걸쳐 한 방울씩 추가되었고 반응은 2시간 동안 환류에서 가열되었다. 상온까지 식혀지자마자, 1:1 포화된 NH4Cl(aq)/물 (40 mL)이 추가되었고 결과 혼합물은 EtOAc (3 x　40 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 브라인 (100 mL)으로 세척되었고, 상 분리기를 통해서 통과하고, 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 연한 노란색 고체로 제목의 화합물 (458 mg, 8.5%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-15% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.13 분, m/z =　214 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.82 - 3.65 (m, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 (dt, J = 13.9, 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.47 - 1.43 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 211.13, 154.71, 80.70, 63.96, 52.48 (br.), 48.00, 43.92 (br.), 38.13,　30.85, 28.52.
2 단계: tert-부틸 1,7-디옥사-11-아자디스피로[2.0.5 4 .4 3 ]트리데칸-11-카복실레이트: 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일에 60% 분산, 98 mg, 2.45 mmol)이 상온에서 DMF (4 mL)에 트리메틸설포늄 아이오다이드 (500 mg, 2.45 mmol)의 교반된 현탁액에 추가되었다. 1시간 후, DMF (4 mL)에 tert-부틸 5-옥소-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트 (440 mg, 1.63 mmol)의 용액은 한 방울씩 추가되었다. 16시간 후, 반응은 1:1 물/포화된 NH4Cl(aq) (40 mL)로 희석되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)을 사용하여 추출되었다. 상 분리기를 통해서 통과하기 전에 혼합된 유기상은 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL) 으로 세척되었다. 결과 용액은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 무색의 오일로 제목의 화합물 (355 mg, 76%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-30% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.18 분, m/z =　228 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.42 (m, 6H), 2.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H).
3 단계: tert-부틸 5-하이드록시-5-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트: 황백색 고체로 제목의 화합물 (124 mg, 77%)을 주기위해서 15시간 40분 동안 90 °C　에서 DMF (1.8 mL)에 6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (60.8 mg, 0.353 mmol), tert-부틸 1,7-디옥사-11-아자디스피로[2.0.54.43]트리데칸-11-카복실레이트 (100 mg, 0.353 mmol) 및 세슘 카보네이트 (138 mg, 0.424 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.34　분, m/z =　456 [M+H]+.
4 단계: 3-((5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: TFA (1.35 mL) 및 DCM (2.7 mL)에 tert-부틸 5-하이드록시-5-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트 (124 mg, 0.272 mmol)의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 무색의 고체로 제목의 화합물(72.9 mg, 75%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 28 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% DCM; 그 다음에 DCM에 0-20% MeOH) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.49 분, m/z =　356 [M+H]+.
5 단계: tert-부틸 (3R)-4-(5-하이드록시-5-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 0 °C에서 THF (0.85 mL)에 트리포스겐 (12.5 mg, 0.0422 mmol)의 용액에 피리딘 (34 μL, 0.422 mmol)이 추가되었다. 30분 후, THF (0.85 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (33.2 mg, 0.127 mmol)의 용액은 추가되었고 반응 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되기 전 추가의 20분 동안 0 °C에서 교반되었다. 2시간 후, 3-((5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (30 mg, 0.0844 mmol)　및 DIPEA (44 μL, 0.253 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전 반응은 16시간 동안 상온에서 교반되었고, 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 노란색 고체로 제목의 화합물 (45 mg, 82%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에　0-10% MeOH) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.51 분, m/z =　644 [M+H]+.
6 단계: 3-((5-하이드록시-2-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: TFA (0.35 mL) 및 DCM (0.7 mL)에 tert-부틸 (3R)-4-(5-하이드록시-5-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (45 mg, 0.0699 mmol)의 용액은 20분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. 잔여물은 DCM (10 mL)에 용해되었고, 혼합물이 흔들어지기 전 포화된 NaHCO3(aq) (10 mL)이 추가되었고, 층들은 상 분리기를 사용하여 분리되었다. 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 황백색의 고체로 제목의 화합물 (32.8 mg, 85%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (DCM에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.78 분, m/z =　544　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.43 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.37 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (s, 0.5H), 6.97 (s, 0.5H),　4.94 (s, 0.5H), 4.92 (s, 0.5H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 4.24 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 0.5H), 4.20 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 0.5H), 3.75 - 3.34 (m, 9H (HDO로 겹쳐진 신호)), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 5H), 1.84 - 1.69 (m, 1.5H), 1.61 - 1.51 (m, 0.5H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 1.01 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 0.89 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H). 보이지 않는 NH.
실시예 322: 3-((( S )-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00379
1 단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: (S)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (20 mg, 63.8 μmol), tert-부틸 (R)-4-(클로로카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (24.8 mg, 76.6 μmol), DIPEA (45 μL, 0.255 mmol) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비되었고, 제목의 화합물 (15 mg, 39%)을 주기위해서 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.49 분, m/z = 602 [M+H]+; 546 [M-부텐+H]+.
2 단계: 3-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 24.9 μmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비되었고, 제목의 화합물 (10.3 mg, 79%)을 주기위해서 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.79 분, m/z = 502 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 3.10 - 2.87 (m, 7H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.14 (dt, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). NH 신호는 발견되지 않았다.
실시예 323: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00380
오븐에서 건조된 5 mL RBF에 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (9.5 mg, 0.018 mmol) 및 THF (0.5 mL)이 추가되었다. 용액은 페닐실란 (6.7 μL, 0.054 mmol), 그 다음에 TFA (6.9 μL, 0.090 mmol)가 추가되기 전, 70 °C까지 가열되었고 반응은 질소 아래 환류에서 교반되었다. 1시간 후, 추가의 페닐실란 (6.7 μL, 0.054 mmol) 및 TFA (6.9 μL, 0.090 mmol)가 추가되었다. 추가의 3시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고 포화된 NaHCO3(aq) (x 2)을 사용하여 세척되었다. 수성상은 EtOAc (x 2)을 사용하여 추출되었고 혼합된 유기상은 건조되고(상 분리기) 진공에서 농축되었다. 잔여물은 동결건조 후 하얀색 고체로 제목의 화합물 (4.7 mg, 39%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-10% MeOH)를 사용하여 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.53 분, m/z = 610 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 4H), 7.36-7.18 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.10-2.96 (m, 4H), 2.84-2.65 (m, 4H), 2.05-1.84 (m, 2H), 1.68-1.30 (m, 6H), 1.13-1.04 (m, 1H).
실시예 324: 3-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메톡시피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00381
1 단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-메톡시-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: MeOH (0.5 mL)가 질소 아래 소듐 하이드라이드 (오일에 60% 분산, 5.1 mg, 0.128 mmol)에 추가되었다. 그 결과로 생긴 혼합물은 MeOH (0.5 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol)이 추가되기 전 10분 동안 교반되었고, 반응 혼합물은 상온에서 교반되었다. 6시간 후, 반응 혼합물은 AcOH을 사용하여 냉각되었고 감압 아래에서 증발되었다. 잔여물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (14 mg, 94%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에20-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT = 1.32 분, m/z = 582 [M+H]+.
2 단계: 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메톡시피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-메톡시-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (14 mg, 0.024 mmol), TFA (1.0 mL) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 준비하였고, 하얀핵 고체로 제목의 화합물 (8 mg, 78%) 을 주기위해서 30분 동안 상온에서 교반하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.67 분, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.26 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.09-2.88 (m, 5H), 2.88-2.76 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.66-1.41 (m, 5H), 1.41-1.20 (m, 3H), 1.20-1.12 (m, 1H), 1.09-0.99 (m, 1H).
실시예 325: 3-((5-하이드록시-2-(( R )-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00382
0 °C에서 DCM (0.42 mL)에 트리포스겐 (6.3 mg, 0.0211 mmol)의 용액에 피리딘 (17 μL, 0.211 mmol)이 추가되었고 20분 동안 교반한 후, DCM (0.42 mL)에 (R)-3-페닐모르폴린 (10.3 mg, 0.0633 mmol)의 용액이 추가되었다. 1시간 후, 3-((5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.0422 mmol) 및　DIPEA (22 μL, 0.127 mmol)이 추가되기 전 반응은 상온까지 데워졌다. 포화된 탄산수소나트륨 (aq) 용액 (15 mL)이 추가되기 전 반응은 21시간 20분 동안 상온에서 교반되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물 (6.3 mg, 27%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH; 이어서 DCM에 0-8% MeOH; 이어서 Biotage KP-NH 11 g 카트리지로, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH)에 의해 세 번 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.15 분, m/z =　545 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (s, 1H), 8.19 - 7.97 (m, 2H), 7.67 - 7.39 (m, 3H), 7.46 - 7.05 (m, 5H), 6.99 (s, 0.5H), 6.97 (s, 0.5H),　4.95 (s, 0.5H), 4.93 (s, 0.5H), 4.58 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 4.55 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.35 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 0.5H), 4.31 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 0.5H), 3.89 - 3.29 (m, 13H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1.5H), 1.65 - 1.57 (m, 0.5H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.08 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 0.98 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H).
실시예326: 4-클로로-1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00383
1 단계: (S)-4-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드: DCM (2.5 mL)에 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (100 mg, 0.252 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1.26 mL, 5.04 mmol)에 4 M HCl이 추가되었고 결과 용액은 17시간 동안 상온에서 교반되었고, 결과의 현탁액은 황백색의 결정성 고체로 제목의 화합물(84 mg, 정량적)을 주기위해서 감압 아래 농축되었다. 상기의 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.35 분, m/z =　297, 299　[M-Cl]+.
2 단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 0 °C에서 DCM (2.5 mL) 에 트리포스겐 (37.4 mg, 0.126 mmol) 의 용액에 피리딘 (0.102 mL, 1.26 mmol) 이 추가되었다. 20분 후, DCM (2.5 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (99.2 mg, 0.378 mmol)의 용액이 추가되었고 반응 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되기 전 추가의 20분 동안 0 °C 에서 교반되었다. 3시간 후, DIPEA (0.132 mL, 0.756 mmol)이 추가되기 전에 반응 혼합물은 (S)-4-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (84 mg, 0.252 mmol)를 포함하는 플라스크에 주사기를 통해 옮겨졌다. 4일 동안 상온에서 교반한 후, 반응이 완전히 전환되지 않아서 다른 플라스크에 0 °C에서 DCM (1.25 mL)에 트리포스겐 (18.7 mg, 0.063 mmol)의 용액에 피린딘 (51 μL, 0.630 mmol) 이 추가되었다. 20분 후, DCM (1.25 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (49.6 mg, 0.189 mmol)의 용액이 새로운 반응에 추가되었고 반응 혼합물은 상온까지 데워지기로 허락되기 전에 추가의 20분 동안 0 °C 에서 교반되었다. 3시간 동안 상온에서 교반 후, 결과 용액은 첫 번째 반응에 추가되었다. 추가의 16시간 후, 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되었고 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 밝은 노란색 거품으로 제목의 화합물(133 mg, 90%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 이어서 0%; 그 다음에 25%; 그 다음에 사이클로헥산에 50%　EtOAc (등용매)) 에 의해 두 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.62 분, m/z = 585, 587 [M+H]+.
3 단계: 4-클로로-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온: DCM (0.5 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (10 mg, 0.0171 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.25 mL, 1 mmol)에 4 M HCl이 추가되었고 결과 용액은 18시간 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. HCl 염에 DCM (10 mL) 및 포화된 탄산수소나트륨(aq) (2 mL)이 추가되었다. 혼합물은 흔들어졌고. 상들은 상 분리기를 사용하여 분리되었다. 수성상은 추가로 상 분리기를 사용하여 DCM (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물 (6.4 mg, 73%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-20% MeOH; 이어서 Biotage KP-NH 11 g 카트리지로, 사이클로헥산에 0-100% EtOAC; 그 다음에 EtOAc에 0-10% MeOH)에 의해 두 번 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.66 분, m/z =　485, 487　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 1.83 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.14 (dt, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 1.04 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H). NH은 보이지 않았다.
실시예 327: 4-사이클로프로필-1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00384
1 단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-사이클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 무색의 유리로 제목의 화합물 (18.6 mg, 92%)을 주기위해서 17시간 35분 동안 100 °C 에서(오일 배스) 가열된 톨루엔 (0.3 mL) 및 물 (0.06 mL) 에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 0.0342 mmol), 사이클로프로필보론산 MIDA 에스터 (13.5 mg, 0.0684 mmol), 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (3.8 mg, 10.3 μmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (1.2 mg, 5.13 μmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.47 분, m/z =　591 [M+H]+.
2 단계: 4-사이클로프로필-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온: TFA (0.15 mL) 및 DCM (0.3 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-사이클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (18.6 mg, 0.0315 mmol)의 용액은 10분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. TFA 염에 DCM (10 mL) 및 포화된 NaHCO3(aq) (5 mL)이 추가되었고 혼합물은 흔들어졌다. 상들은 상분리기를 사용하여 분리되었고 수성상은 추가로 상 분리기를 사용하여 DCM (2 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 동결건조 후 황백색의 고체로 제목의 화합물(15.2 mg, 96%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(DCM에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.70 분, m/z =　491 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 5H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 4H), 0.78 - 0.73 (m, 2H). NH은 보이지 않았다.
실시예 328: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00385
1 단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 밝은 베이지색 거품으로 제목의 화합물(19.2 mg, 89%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.3 mL) 및 물 (0.1 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 0.0342 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14.2 mg, 0.0684 mmo), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00386
DCM (1.5 mg, 1.71 μmol) 및 소듐 카보네이트 (10.9 mg, 0.103 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.35　분, m/z =　631 [M+H]+.
2 단계: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온: TFA (0.15 mL) 및 DCM (0.3 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (19.2 mg, 0.0304 mmol)의 용액은 10분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. TFA 염에 DCM (1 mL) 및 트리에틸아민 (1mL)이 추가되었고 결과 용액은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(14.4 mg, 87%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH) 에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.62 분, m/z =　531　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.27 (br. s, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 1.07 (dt, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H).
실시예 329: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00387
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 밝은 베이지색 거품으로 제목의 화합물(20.3 mg, 94%)을 주기위해서 30분 동안 120 °C 에서 마이크로파 전사 아래 1,4-디옥산 (0.3 mL) 및 물 (0.1 mL)에tert-부틸 (R)-4-((S)-10-((4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 0.0342 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14.2 mg, 0.0684 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00388
DCM (1.5 mg, 1.71 μmol) 및 소듐 카보네이트 (10.9 mg, 0.103 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.32　분, m/z =　631 [M+H]+.
2단계: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온: TFA (0.15 mL) 및 DCM (0.3 mL)　에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트) (20.3 mg, 0.0322 mmol)의 용액은 10분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. TFA 염에, DCM (1 mL) 및 트리에틸아민 (1mL)　이 추가되었고 결과 용액은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물 (15 mg, 86%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.59 분, m/z =　531　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.31 (br. s, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.63 - 1.40 (m, 6H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 1.06 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H).
실시예 330: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00389
1단계: tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 피롤리딘 (28 μL, 0.342 mmol)이 추가되기 전, 1,4-디옥산 (0.34 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 0.0342 mmol) 및 피롤리딘 (28 μL, 0.342 mmol)의 용액은 30분 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었고 반응 혼합물은 추가 2시간 동안 120 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 반응 혼합물은 밝은 베이지색 거품으로 제목의 화합물(19.6 mg, 92%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.43 분, m/z =　620 [M+H]+.
2 단계: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온: TFA (0.15 mL) 및 DCM (0.3 mL)에 tert-부틸 (R)-4-((S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (19.6 mg, 0.0316 mmol)의 용액은 10분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. TFA 염에, DCM (1 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)　이 추가되었고 결과 용액은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(14 mg, 84%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.69 분, m/z =　520　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.28 - 3.09 (m, 6H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.28 (br. s, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H).
실시예 331: 5-플루오로-1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00390
1단계: 2-클로로-5-플루오로-4-페닐피리딘: 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL)에 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘 (1.03 g, 4.00 mmol), 페닐보론산 (512 mg, 4.20 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00391
DCM (169 mg, 0.200 mmol) 및 소듐 카보네이트 (848 mg, 8.00 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였고, 16시간 40분 동안 80 °C에서 교반하고,　황백색의 고체로 제목의 화합물 (725 mg, 87%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (0% 그 다음에 사이클로헥산에 5% EtOAc; 이어서 사이클로헥산에 0-100% DCM)를 두 번사용하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.64 분, m/z =　208, 210 [M+H]+.
2단계: 5-플루오로-4-페닐피리딘-2(1H)-온: 나사 뚜껑(screw cap)으로 밀봉한 관에 아세트산 (1.6 mL)에 2-클로로-5-플루오로-4-페닐피리딘 (100 mg, 0.482 mmol) 및 소듐 아세테이트 (198 mg, 2.41 mmol)의 용액은 2시간 동안 140 °C에서 교반되었다. 물 (0.8 mL)이 추가되었고 반응은 4시간 동안 140 °C 에서 교반되었다. 반응 혼합물은 2-5 mL 마이크로파 유리병에 옮겨졌고 16시간 동안 160 °C 에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 반응은 1시간 동안 180 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 반응 혼합물은 20시간 동안 200 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 20분 동안 교반한 후, 생성물은 침전되기 시작했고 물 (2 mL)이 추가되었다. 30분 동안 교반한 후, 생성물은 여과에 의해 분리되었다. 생성물은 물로 세척하였고 무색의 결정성 고체로 제목의 화합물 (71 mg, 77%)을 주기위해 50 °C에 진공 오븐에서 건조되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.85 분, m/z =　190　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 11.29 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 6.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
3 단계: tert-부틸 10-((5-플루오로-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 무색의 유리로 제목의 화합물 (63 mg, 39%)을 주기위해서 16시간 동안 90 °C　에서 DMF (1.8 mL)에 5-플루오로-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (66.8 mg, 0.353 mmol), 에폭사이드 2 (113 mg, 0.424 mmol) 및 세슘 카보네이트 (126 mg, 0.388 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비되었다. LCMS (방법 B): RT =　1.51 분, m/z =　401 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 6.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 3H), 1.90 (dt, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.40 - 1.35 (m, 2H), 1.18 (t, J = 15.4 Hz, 2H).
4단계: 5-플루오로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)에 tert-부틸 10-((5-플루오로-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (92 mg, 0.202 mmol)의 용액은 25분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 베이지색 고체로 제목의 화합물(41.2 mg, 57%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.74　분, m/z =　357 [M+H]+.
5단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-((5-플루오로-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 0 °C에서 THF (0.42 mL)에 트리포스겐 (6.2 mg, 0.0209 mmol) 용액에 피리딘 (17 μL, 0.210 mmol)이 추가되었다. 30분 후, THF (0.42 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (16.6 mg, 0.0633 mmol)의 용액이 추가되었고 반응 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되기 전에, 추가의 20분 동안 0 °C 에서 교반되었다. 4시간 동안 교반한 후, 5-플루오로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (8 mg, 0.0224 mmol)　및 DIPEA (37 μL, 0.211 mmol)이 추가되었다. 포화된 탄산수소나트륨 (aq) 용액 (15 mL)이 추가되기 전 반응은 17시간 동안 상온에서 교반되었고, 결과 혼합물은 상분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 밝은 베이지색 거품으로 제목의 화합물 (13.4 mg, 92%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에　0-10% MeOH) 에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.77 분, m/z =　645 [M+H]+.
6단계: 5-플루오로-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (0.1 mL) 및 DCM (0.2 mL)에 tert-부틸 (3R)-4-(10-((5-플루오로-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (13.4 mg, 0.0208 mmol)의 용액은 30분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. TFA 염에, DCM (1 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)이 추가되었고 결과 용액은 동결건조 후 황백색의 고체로 제목의 화합물 (10.4 mg, 88%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH) 에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.91 분, m/z =　545　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.96 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H), 6.53 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H), 4.91 (s, 0.5H), 4.90 (s, 0.5H), 4.58 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 2.98 (m, 4H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 6H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.14 - 1.04 (m, 1H). 보이지 않는 NH.
실시예 332: 3-플루오로-1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00392
1단계: 2-클로로-3-플루오로-4-페닐피리딘: 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL)에 2-클로로-3-플루오로-4-아이오도피리딘 (980 mg, 3.80 mmol), 페닐보론산 (487 mg, 3.99 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00393
DCM (161 mg, 0.190 mmol) 및 소듐 카보네이트 (806 mg, 7.61 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 준비하였고, 19시간 30분 동안 80 °C에서 교반하였고, 베이지색 결정성 고체로 제목의 화합물 (722 mg, 91%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (사이클로헥산에 0-100% DCM )를 사용하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.59 분, m/z = 208, 210　[M+H]+.
2단계: 3-플루오로-4-페닐피리딘-2(1H)-온: 아세트산 (1.2 mL)　및 물 (1.2 mL)에 2-클로로-3-플루오로-4-페닐피리딘 (100 mg, 0.482 mmol)의 현탁액은 1시간 동안 220 °C에서 마이크로파 전사 아래 가열되었다. 결과의 현탁액에 물 (5 mL)이 추가되었고 생성물은 여과에 의해 분리되었다. 생성물은 물 (3 x 5 mL)로 세척하였고 무색의 고체로 제목의 화합물 (79.3 mg, 87%)을 주기위해 50 °C에서 진공 오븐에 건조되었다. LCMS (방법 A): RT =　0.80 분, m/z =　190　[M+H]+.
3단계: tert-부틸 10-((3-플루오로-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트: 밝은 베이지색 거품으로 제목의 화합물 (183.6 mg, 95%)을 주기위해서 16시간 35분 동안 90 °C에서 DMF (2.1 mL)에 3-플루오로-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (79.3 mg, 0.419 mmol), 에폭사이드 2 (134 mg, 0.503 mmol) 및 세슘 카보네이트 (150 mg, 0.461 mmol)를 사용하여 일반적 방법 2에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.67　분, m/z =　457 [M+H]+.
4 단계: 3-플루오로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (2 mL) 및 DCM (4 mL)에 tert-부틸 10-((3-플루오로-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (183.6 mg, 0.402 mmol)의 용액은 15분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 1:1 DCM/MeOH로 사전-평형을 이룬 2 g SCX-2 카트리지에 적재되었다. 생성물이 1:1 DCM/7 M MeOH에 NH3 (30 mL)로 녹여서 분리되기 전에 카트리지는 1:1 DCM/MeOH (60 mL)로 세척되었다. 베이지색 고체로 제목의 화합물(133.5 mg, 93%)을 주기위해서 기본 용리제는 감압 아래에서 농축되었다. LCMS (방법 A): RT = 0.63　분, m/z =　357 [M+H]+.
5단계: tert-부틸 (3R)-4-(10-((3-플루오로-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: 0 °C에서 MeCN (0.42 mL)에 트리포스겐 (6.2 mg, 0.0210 mmol)의 용액에 피리딘 (17 μL, 0.210 mmol)이 추가되었다. 30분 후, MeCN (0.42 mL)에 tert-부틸 (R)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (16.6 mg, 0.0631 mmol)의 용액이 추가되었고 반응 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되기 전에, 추가의 20분 동안 0 °C에서 교반되었다. 4시간 동안 교반한 후, 3-플루오로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (15 mg, 0.0421 mmol)　및 DIPEA (37 μL, 0.210 mmol)이 추가되었다. 포화된 NaHCO3(aq) (15 mL)이 추가되기 전 반응은 16시간 동안 상온에서 교반되었고, 결과 혼합물은 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기상은 감압 아래에서 농축되었고 잔여물은 황백색의 거품으로 제목의 화합물 (22.9 mg, 84%)을 속성 크로마토그래피에(사이클로헥산에 0-100% EtOAc)의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT =　1.77 분, m/z =　645 [M+H]+.
6단계: 3-플루오로-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (0.18 mL) 및 DCM (0.36 mL)에 tert-부틸 (3R)-4-(10-((3-플루오로-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (22.9 mg, 0.0355 mmol)의 용액은 35분 동안 상온에서 교반되었고, 반응 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. TFA 염에, DCM (1 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)　이 추가되었고 결과 용액은 동결건조 후 황백색 고체로 제목의 화합물 (17.4 mg, 87%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc; 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH)에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.90, 0.91　분 (2 부분입체이성질체), m/z =　545　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.65 - 7.46 (m, 5H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 0.5H), 4.75 (s, 0.5H), 4.66 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 4.61 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.27 (t, J = 5.3 Hz, 0.5H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.66 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 2.55 (m, 9H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.39 (m, 6H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 1H). 보이지 않는 NH.
실시예 333: ( S )-3-((10-하이드록시-7-(3-페닐티오모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00394
DMF (1 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (24 mg, 0.060 mmol), 2-페닐티오모르폴린 (32 mg, 0.180 mmol) 및DIPEA (31 μL, 0.180 mmol)의 혼합물은 상온에서 교반되었다. 48시간 후, 휘발성분은 감압 아래에서 증발되었고 잔여물은 투명한 유리로 제목의 화합물 (17 mg, 52%)을 제공하기 위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 10-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT = 1.58 분, m/z = 545 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.89-4.77 (m, 2H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.27-2.92 (m, 6H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.63-1.24 (m, 9H), 1.15-1.07 (m, 1H).
실시예 334: 3-(((10 S )-10-하이드록시-7-(1-이미노-1-옥시도-3-페닐-1λ 6 -티오모르폴린-4-카닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00395
MeOH (0.5 mL)에 (S)-3-((10-하이드록시-7-(3-페닐티오모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (5 mg, 0.0092 mmol) 및 암모늄 카바메이트 (1.4 mg, 0.018 mmol)의 혼합물에 (디아세톡시아이도)벤젠 (7.4 mg, 0.029 mmol)이 추가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 열려진 플라스크에서 교반되었다. 추가적인 암모늄 카바메이트 (6 당량) 및 (디아세톡시아이도)벤젠 (7.5 당량)이 추가되었고 반응은 추가의 2시간 동안 계속되었다. 휘발성분들은 감압 아래에서 증발되었고 잔여물은 실리카에 적재되어 건조되었고 동결건조 후 하얀색 고체로 제목의 화합물(5 mg, 95%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 20-100% EtOAc; 그 다음에 DCM에 0-20% MeOH)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 A): RT　= 1.1 분, m/z = 576 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.39-7.16 (m, 5H), 6.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.65-4.46 (m, 2H), 3.82-3.38 (m, 6H), 3.24-3.01 (m, 4H), 1.92-1.66 (m, 2H), 1.64-1.24 (m, 7H), 1.22-1.12 (m, 1H), 1.07-0.82 (m, 2H).
실시예 335: (S)-3-((7-(1,1-디옥시도-3-페닐티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00396
(S)-3-((10-하이드록시-7-(3-페닐티오모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (9 mg, 0.017 mmol)은 DCM (2 mL)에 용해되었고 mCPBA (<77% pure) (9 mg, 0.036 mmol)이 상온에서 교반된 용액에 추가되었다. 2시간 후, 반응 혼합물은 실리카 칼럼에 적재되었고 동결건조 후 하얀색 고체로 제목의 화합물(6 mg, 63%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(사이클로헥산에 20-100% EtOAc)에 의해 정제되었다. LCMS (방법 B): RT　= 1.24　분, m/z = 577 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40-7.22 (m, 5H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (ddd, J = 24.3, 9.2, 3.8 Hz, 1H), 4.55 (dd , J = 38.6, 13.6 Hz, 1H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.63-3.35 (m, 5H), 3.27-3.04 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.63-1.27 (m, 6H), 1.23-1.14 (m, 1H), 1.09-0.87 (m, 2H).
실시예 336: 3-(((10 S )-10-하이드록시-7-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00397
1 단계: tert-부틸 4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트: 무색 필름으로 제목의 화합물(3.2 mg, 25%)을 주기위해서 40시간 동안 DMF (0.5 mL)에 (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐 클로라이드 (7.3 mg, 0.0180 mmol), tert-부틸 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (8.9 mg, 0.0271 mmol) 및　DIPEA (9.5 μL, 0.0541 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 준비하였다. LCMS (방법 A): RT =　1.84　분, m/z =　696 [M+H]+.
2 단계: 3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: TFA (0.25 mL) 및 DCM (0.5 mL)에 tert-부틸 4-((S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (3.2 mg, 0.00460 mmol)의 용액은 10분동안 교반되엇고, 경과 혼합물은 감압 아래에서 농축되었다. TFA 염에, DCM (1 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)이 추가되엇고 결과 용액은 동결건조 후 무색의 고체로 제목의 화합물(2.6 mg, 91%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피(Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산에 0-100% EtOAc 그 다음에 EtOAc에 0-20% MeOH) 에 의해 바로 정제되었다. LCMS (방법 B): RT =　0.97, 0.98　분 (2 부분입체이성질체), m/z =　596　[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 0.5H), 6.98 (s, 0.5H), 4.83 (s, 0.5H), 4.82 (s, 0.5H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.56 (d, J = 14.9 Hz, 0.5H), 4.35 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 0.5H), 4.32 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 0.5H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 3.38 - 2.99 (m, 4H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.97 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.65 - 1.37 (m, 6H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 1H). 보이지 않는 NH.
다음 표의 실시예들은 우레아 형성에 대해 피페라진 시약 및/또는 스즈키 반응에 대해 보론을 포함하는 시약 및/또는 SNAr 반응에 대해 아민 시약을 바꾸는 것을 제외하고 이전의 많은 실시예들과 유사하게 준비되었다. 대부분의 경우, 시약들은 문헌적인 절차에 따라 상업적으로 가능하거나 또는 접근 가능하다. 대부분의 경우, 실험의 절차가 주어지거나 또는 일반적인 절차가 지시되었다.
실시예 337, 358, 367, 368, 369, 370, 373, 379, 380 및 390은 실시예 320과 유사하게 준비되었다. 실시예 396 및 397 또한, 각각 tert-부틸 ((2S,4S)-2- 페닐피페리딘-4-일)카바메이트 및 tert-부틸 ((2S,4R)-2- 페닐피페리딘-4-일)카바메이트를 사용한다는 것을 제외하고는, 실시예 320과 유사하게 준비되었다.
실시예 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 353, 354, 355, 356, 360, 364, 365, 366, 371, 375, 376, 377, 378, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388 및 392은 실시예 289와 유사하게 준비되었다. 실시예 343에 대해, 2-티오펜보론산 MIDA 에스터가 사용되었다. 실시예 377 및 378에 대해, 사이클로프로필보론산 MIDA 에스터가 사용되었다.
실시예 348, 351, 352, 357, 359, 361, 363 및 389는 실시예 290와 유사하게 준비되었다. 실시예 351, 352, 357, 359, 361, 363 및 389에 대해, 아민 시약의 HCl 염이 사용되었고 DIPEA (1-2 당량)가 SNAr 절차에서 추가적으로 사용되었다.
실시예 362는 실시예 328과 유사하게 준비되었다.
실시예 372 및 393은 실시예 333과 유사하게 준비되었다. 실시예 372에 사용된 피페라진 시약은, 거울상 물질을 얻기 위해 출발 물질로 (R)-1-페닐에탄-1,2-다이아민을 사용한 것을 제외하고는, (S)-5-페닐피페라진-2-의 준비를 위해 WO2011067306(본 발명에서 참조로 포함된)에서 절차에 사용되기 위해 준비된 (R)-5-페닐피페라진-2-온이다. 실시예 393은 아래에 설명된 합성인 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린을 사용하여 준비되었다.
실시예 374 및 391은 실시예 287과 유사하게 준비되었다.
실시예 394는 실시예 335와 유사하게 준비되었다.
실시예 395는 실시예 334와 유사하게 준비되었다.
상기의 몇몇 실시예들에서, 치환된 피페라진 시약은 우레아 형성 반응에 사용되었다. 실시예 335, 356, 375 및 377은 피페라진 시약으로 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하였다. 이것은 US20150105397에서 설명된 문헌적인 절차로부터 맞추어진 다음의 방법에 따라 준비되었고, 상기 문헌은 본 발명에서 참조로 포함되었다.
N -Boc으로 보호된 페닐-피페라진 합성으로 치환된 예시: tert -부틸 ( R )-3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00398
1 단계: 2-(3-플루오로페닐)피라진: Pd(dppf)Cl2 (2.57 g, 3.1 mmol)가 in 1,4-디옥산 (100 mL)/물 (30 mL)에 2-클로로피라진 (6.00 g, 52.4 mmol), m-플루오로페닐보론산 (8.80 g, 62.9 mmol) 및 삼인산 칼륨(potassium phosphate, tribasic) (33.4 g (157 mmol)의 사전에 가스가 배출된(질소 버블링) 교반된 혼합물에 추가되었다. 반응 혼합물은 12시간 동안 90 °C에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔여물은 MTBE 및 물 사이에서 나누어지고, 및 분리되었다. 유기상은 10%w/v 칼륨 카보네이트 (aq) 용액을 사용하여 세척되었다. 남은 잔여물은 제목의 화합물(5.50 g, 60%)을 주기위해서 헥산으로부터 재결정화되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.32 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.60 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H).
2 단계: 2-(3-플루오로페닐)피페라진: 메탄올 (100 mL) 및 아세트산 (20 mL)에 2-(3-플루오로페닐)피라진 (5.50 g, 31.6 mmol) 및 탄소 담지된 10%w/w 팔라듐의 용액은 비워지고/수소로 다시 채워졌고, 4일 동안 수소 (1 atm) 아래에서 교반되었다. 반응 혼합물은 증발되었고, 물에서 용해되었고 여과되고, 그 다음에 에틸 에세테이트를 사용하여 추출되었다. 유기상은 소듐 하이드록사이드 (aq) 용액으로 강한 알칼리성으로 만들었고 에틸 아세테이트 (x 3)를 사용하여 추출되었다. 유기상은 건조되었고 (Na2SO4) 용매는 제목의 화합물(3.30 g, 58%)을 주기위해서 진공에서 제거되었다. %). LCMS (방법 C): RT = 0.18 분, m/z = 181 [M+H]+.1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.67 (t, J = 11.1 Hz, 1H).
3 단계: tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트: Boc2O (3.31 g, 15.2 mmol)은 -10 °C에서 DCM (100 mL)에 2-(3-플루오로페닐)피페라진 (2.60 g, 14.4 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 10시간 후, 반응 혼합물은 증발되었고 제목의 화합물(3.50 g, 88%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 C): RT = 0.99 분, m/z = 181 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.35 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (dt, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.60 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
4 단계: tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트: 실시예 320의 1단계 키랄 분취용 HPLC분리 조건을 참고하였다.
다음의 화합물은 유사하게 준비되었으나, 어떤 경우에서, 상기의 디-보호된(di-protected) 화합물이 그러한 경우 키랄 분취용HPLC에 대해 더 쉽게 분리되기 때문에, 남아있는 NH의 추가적인 Cbz-보호가 요구되었고, 그 다음에 일반적인 조건(하기 참고) 아래에서 N-Cbz 탈보호가 요구되었고, 예를 들어, tert-부틸 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (1-벤질 4-(tert-부틸) (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1,4-디카복실레이트: [α]D 20 = +68.0 (CHCl3에 c 0.5); 실시예 373, 374, 376, 378, 386, 387, 388 및 389)이다. 다른 예에서, tert-부틸 (R)-3-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 ([α]D 20 = +23.0 (MeOH에 c 0.2); 실시예 367), tert-부틸 (R)-3-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 ([α]D 20 = +17.2 (MeOH에 c 0.2); 실시예 368), 및 tert-부틸 (R)-3-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (1-벤질 4-(tert-부틸) (R)-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1,4-디카복실레이트: [α]D 20 = -64.3 (CHCl3에 c 0.5); 실시예 369)가 사용되었다.
Figure pct00399
N-Cbz 보호에 대한 일반적 방법: -10 °C에서 THF (100 mL)에 4-N-Boc-2-아릴피페라진 (14 mmol) 및 트리메틸아민 (1.71 g, 17 mmol)을 포함하는 교반된 용액에 벤질 클로로포메이트 (2.40 g, 14 mmol)가 추가되었다. 3시간 후, 반응 혼합물은 여과되었고, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 N-Cbz 보호된 화합물(예를 들어, 상기 도식에서 A)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
N-Cbz 탈보호에 대한 일반적 방법: MeOH (60 mL)에 N-Cbz 보호된 화합물(4 mmol)의 용액에 탄소 (10% w/w) 담지된5% 팔라듐이 추가되었다. 반응 혼합물은 비워진 다음 수소로 다시 채워졌고 반응은 상온에서 수소 (1 atm) 아래에서 교반되도록 허락되었다. 24시간 후, 용매는 진공에서 제거되었고 잔여물은 DCM 및 1M NaOH (aq) 용액 사이에서 나누어졌고 분리되었다. 유기상은 건조되었고 (Na2SO4), 여과되고, 용매는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하는 N-H 화합물 (예를 들어, 상기 도식에서 B)을 주기위해서 진공에서 제거되었다.
라세믹 피페라진들인, 2-(3,4-디플루오로페닐)피페라진 (실시예 379) 및 2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 (실시예 380)는 같은 화학물을 사용하여 준비하였지만, 키랄 분취용 HPLC 단계 없이 준비되었다.
실시예 380은 다음 절차에 사용하여 준비하기위한 피페라진 시약으로 tert-부틸 (R)-3-메틸-3-페닐피페라진-1-카복실레이트를 사용하였다.
tert -부틸 ( R )-3-메틸-3-페닐피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00400
1단계: (R)-메틸 2-아미노-2-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드: SOCl2 (20 mL)가 MeOH (300 mL)에 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐프로피온산 (상업적으로 가능한) (18.7 g, 70.4 mmol)의 교반된 현탁액에 한 방울씩 추가되었다. 혼합물은 밤새 환류되었다. 용매는 정제 없이 다음 단계에 사용되는 하얀색 고체로 제목의 화합물(15.2 g, 정량적)을 주기위해서 진공에서 제거되었다. LCMS (방법 C): RT = 0.69 분, m/z = 180 [M-Cl]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.38 (br s, 3H), 7.66 - 7.28 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
2단계: 메틸 (R)-2-(2-클로로아세트아미도)-2-페닐프로파노에이트: 클로로아세틸 클로라이드 (1.97 mL, 24.8 mmol)는 1,4-디옥산 (100 mL)에 (R)-메틸 2-아미노-2-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드 (5.35 g, 24.8 mmol) 및 Et3N (8.7 mL, 62.5 mmol)의 교반된 용액에 한 방울씩 추가되었다. 16시간 후, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 EtOAc 및 브라인 사이에서 나누어졌고, 분리되었고, 추출되었고, 농축되었다. 잔여물은 연한 노란색 결정성 고체로 제목의 화합물(2.79 g, 44%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피를 사용하여 정제되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.28 분, m/z = 254 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (br s, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 5H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
3단계: 메틸 (R)-2-(2-아지도아세트아미도)-2-페닐프로파노에이트: DMF (50 mL)에 메틸 (R)-2-(2-클로로아세트아미도)-2-페닐프로파노에이트 (2.79 g, 10.9 mmol) 및 NaN3 (3 g, 46.1 mmol)이 80 °C에서 교반되었다. 16시간 후, 결과 혼합물은 브라인으로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)을 사용하여 추출되었다. 혼합된 유기상은 물 (x 2)로 세척되었고, 건조되었고(Na2SO4) 용매는 정제 없이 다음 단계에 사용되는 노란색 오일로 제목의 화합물(1.89 g, 66%)을 주기위해서 진공에서 제거되었다.
4단계: (R)-3-메틸-3-페닐피페라진-2,5-디온: 메틸 (R)-2-(2-아지도아세트아미도)-2-페닐프로파노에이트 (779 mg, 2.97 mmol)는 MeOH (20 mL)에 용해되었고, 탄소 담지된 5%w/w 팔라듐 (100 mg)이 추가되었고 혼합물은 밤새 기구 압력 H2로 수소화되었다. 완전한 반응 후, 혼합물은 환류에서 가열되었고 촉매는 뜨거운 용액으로부터 여과되었다. 용매는 무색의 고체로 제목의 화합물(559 mg, 92%)을 주기위해서 진공에서 제거되었다. LCMS (방법 C): RT = 0.80 분, m/z = 205 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 - 7.22 (m, 5H), 3.58 (dd, J = 17.6, 3.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H).
5 단계: tert-부틸 (R)-3-메틸-3-페닐피페라진-1-카복실레이트: (R)-3-메틸-3-페닐피페라진-2,5-디온 (559 mg, 2.74 mmol) 및 LiAlH4 (417 mg, 11.0 mmol)은 THF에서 환류되었다. 4시간 후, 반응 혼합물은 상온까지 식혀졌고 물로 냉각되었다. 고체들은 여과되었고, 결과 용액은 건조되고(Na2SO4) 용매는 tert-부틸 (R)-3-메틸-3-페닐피페라진-1-카복실레이트 (MS-ES(+): m/z 177 [M+H]+)을 주기위해서 진공에서 제거되었고, 상기의 물질은 THF (10 mL)에 용해되고, 0°C까지 식혀지고, Boc2O (665 mg, 2.74 mmol)가 조금씩 추가되었다. 반응 혼합물은 상온까지 데워지도록 허락되었다. 16시간 후, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물들은 제목의 화합물(208 mg, 28%)을 주기위해서 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. LCMS (방법 C): RT = 0.92 분, m/z = 277 [M+H]+.1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 3.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.56 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 9H), 1.33 (s, 3H).
( R )-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린
Figure pct00401
1단계: 3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린: DCM (20 mL)에 2-(((tri메틸실리)메틸)티오)에탄-1-아민 [SLAP TM, 상업적으로 가능한] (1.50 g, 9.2 mmol)에 2,5-디플루오로벤즈알데하이드 (1.31 g, 9.2 mmol) 및 갓 건조된 분자 체(2 g)가 추가되었다. 반응 혼합물은 24시간 동안 교반되었고, 여과되고 건조까지 증발되었다. 남은 고체에 2,4,6-트리페닐피릴륨 테트라플루오로보레이트 (0.36 g, 0.94 mmol) 및 TMSOTf (2.65 g, 12 mmol)가 추가되었고 이어서 아세토니트릴 (80 mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (8 mL)이 추가되었다. 반응 혼합물은 파란색 LED 램프 (100W, λ
Figure pct00402
365 nm)를 사용하여 전사되었다. 12시간 후, 반응 혼합물은 건조까지 증발되었고, 남은 잔여물은 MTBE (30 mL)에 용해되었고 포화된 소듐 하이드록시 (aq) 용액으로 세척되었다. 분리 후, 유기상은 건조되었고 (Na2SO4), 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물들은 제목의 화합물(1.20 g, 61%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 C): RT = 0.80 분, m/z = 216 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.22 (m, J = 4 Hz, 1H), 6.82 - 7.01 (m, J = 4 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H).
2단계: (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린: 3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린은 등용매 조건: 90:5:5 헥산/IPA/MeOH 에서 Chiralpak AD-H (20 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 단일 입체이성질체로 분해되었다. 첫 번째로 분리된 물질은 (S)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린을 제공하였다: [α]D 20 = +60.2 (MeOH에 c 0.25). 키랄 순도: RT = 12.1 분, 100% ee. 두 번째로 분리된 물질은 (R)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린을 제공하였다: [α]D 20 = -56.3 (MeOH에 c 0.25). 키랄 순도 : RT = 18.2 분, 99.6% ee.
tert -부틸 ((2 S ,4 S )-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00403
1단계: 락-N-((2S,4S)-2-페닐-1-토실피페리딘-4-일)아세트아미드: 0 °C에서 DCM (200 mL)에 N-(부트-3-엔-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (10.3 g, 46 mmol) 및 벤즈알데하이드 (4.85 g, 46 mmol)의 잘 교반된 용액에 트리플루오로메탄술폰 산 (8.23 g, 55 mmol)이 조금씩 추가되었다. 4시간 후, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 DCM 및 포화된 소듐 카보네이트 (aq) 용액 사이에서 나누어졌다. 두 개의 상이 있는 혼합물은 분리되었고, 유기상은 물로 세척하였고, 건조되었다(Na2SO4). 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 제목의 화합물(10.2 g, 59%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 C): RT = 1.30 분, m/z = 373 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 7H), 5.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.88 - 3.95 (m, 2H), 2.99 (t, J = 14 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.72 (d, J = 14 Hz, 1H), 1.56 (t, J = 14 Hz, 1H), 1.29 - 1.27 (m, 1H).
2단계: 락-tert-부틸 ((2S,4S)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트: 메탄올 (100 mL)에 락-N-((2S,4S)-2-페닐-1-토실피페리딘-4-일) 아세트아미드 (5.00 g, 13.4 mmol)의 용액에 농축된 염산(25 mL)이 추가되었다. 반응 혼합물은 24시간 동안 환류되었고 그 다음에 건조까지 증발되었다. 남은 잔여물들은 DCM 및 포화된 KOH (aq) 용액 사이에서 나누어졌고, 분리되었고, 유기상은 물로 세척되었고, 건조되었다(Na2SO4). 건조 유기 상은 0°C까지 식혀졌고 Boc2O (3.00 g, 13.8 mmol)이 추가되었다. 5시간 후, 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물은 메탄올 (100 mL)에 용해되었다. 마그네슘 가루(3.5 g, 134 mmol)가 추가되었다. 24시간 후, 반응 혼합물은 건조까지 증발되었고, 남은 잔여물은 DCM 및 포화된 KOH (aq) 용액 사이에서 나누어졌고, 분리되었고, 유기상은 물로 세척되었고, 건조되었다 (Na2SO4). 용매는 진공에서 제거되었고 남은 잔여물들은 제목의 화합물(1.5 g, 54%)을 주기위해서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. LCMS (방법 C): RT = 0.94 분, m/z = 277 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6): δ 7.18 - 7.36 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 3.91 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.70 - 2.89 (m, 2H), 1.56 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
3 단계: tert-부틸 ((2S,4S)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트: 락-tert-부틸 ((2S,4S)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (845.3 mg)는 등용매 조건: 15:85 EtOH/CO2 (0.2% v/v NH3) 에서 Chiralpak IG (20 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 초임계의 유체 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 그러나, 분리된 입체 이성질체에 대해 모든 경우에서 9:1의 비율로 다른 한 쌍의 소수의 입체 이성질체가 존재하는 것으로 나타났다는 것은 주목할 만하다. 첫 번째로 분리된 물질은 ~9:1 tert-부틸 ((2S,4S)-2-페닐피페리딘-4-일) 카바메이트 /tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트이다. 상기의 물질은 등용매 조건: 20:80 EtOH/CO2 (0.2% v/v NH3)에서 Lux i-Cellulose-5 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여 키랄 초임계의 유체 크로마토그래피에 의해 추가로 분리되었다. 첫 번째로 분리된 물질은 tert-부틸 ((2S,4R)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (28.2 mg)를 제공하였다. 키랄 순도 (방법 F): RT = 1.92 분, >95% 이성체 순도. 두 번째로 분리된 물질은 tert-부틸 ((2S,4S)-2-페닐피페리딘-4-일)카바메이트 (290 mg)를 제공하였다. 키랄 순도 (방법 F): RT = 2.08 분, >99% 이소 이성체 순도.
실시예 구조 명칭 1 H NMR
(500 MHz, DMSO- d 6 ):
δ 		LCMS
(방법):
R T , m / z
337
Figure pct00404
 3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(티오펜-3-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 2.91 (m, 7H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.10 (m, 10H). (방법 B)
0.84 분, 534 [M+H]+
338
Figure pct00405
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(3-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 5H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.87 분, 558 [M+H]+
339
Figure pct00406
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.42 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.37 (m, 6H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.86 분, 558 [M+H]+
340
Figure pct00407
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨릴)피리미딘-4(3H)-온 8.43 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 7H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.39 (m, 6H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H). (방법 B)
0.87 분, 542 [M+H]+
341
Figure pct00408
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(m-톨릴)피리미딘-4(3H)-온 8.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 5H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.36 (m, 6H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H). (방법 B)
0.91 분, 542 [M+H]+
342
Figure pct00409
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(p-톨릴)피리미딘-4(3H)-온 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 6H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 5H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.37 (m, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 1H). (방법 B)
0.92 분, 542 [M+H]+
343
Figure pct00410
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4(3H)-온 8.36 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 3.7, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.68 - 1.36 (m, 6H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 1H). (방법 B)
0.83 분, 534 [M+H]+
344
Figure pct00411
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온 8.38 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.35 (m, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 1H). (방법 B)
0.84 분, 534 [M+H]+
345
Figure pct00412
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(5-메톡시티오펜-2-일)피리미딘-4(3H)-온 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.11 - 2.91 (m, 5H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.43 (m, 5H), 1.43 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 1H). (방법 B)
0.87 분, 564 [M+H]+
346
Figure pct00413
 6-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (tt, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.36 (m, 6H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H). (방법 B)
0.86 분, 570 [M+H]+
347
Figure pct00414
 6-(1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.45 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.05 (s, 4H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.37 (m, 6H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 1H). NH는 관찰되지 않음.. (방법 B)
0.81 분, 570 [M+H]+
348
Figure pct00415
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온 8.11 (s, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 5.34 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.80 (m, 7H), 2.42 (br s, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.40 (m, 11H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H). (방법 B)
0.86 분, 535 [M+H]+
349
Figure pct00416
 6-(4-클로로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 2.85 (m, 5H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.38 (m, 6H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H). (방법 B)
0.95 분, 562 [M+H]+
350
Figure pct00417
 6-(4-사이클로프로폭시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.42 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.66 - 1.16 (m, 8H), 1.07 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H). NH 신호는 관찰되지 않음. (방법 B)
0.97 분, 584 [M+H]+
351
Figure pct00418
 6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.16 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 5H), 5.54 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.36 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 5H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 5H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.84 분, 571 [M+H]+
352
Figure pct00419
 6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.08 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.77 - 3.47 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 5H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.78 - 0.71 (m, 1H), 0.12 - 0.06 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.79 분, 533 [M+H]+
353
Figure pct00420
 6-(2,3-디하이드로벤조퓨란-6-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.41 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (dq, J = 6.3, 3.9, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 21.1, 13.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 4H), 3.03 (dt, J = 12.6, 5.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.89 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.16 (m, 8H), 1.07 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H). (방법 B)
0.89 분, 570 [M+H]+
354
Figure pct00421
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 11.2, 5.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.17 (m, 9H), 1.06 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H). NH 신호는 관찰되지 않음. (방법 B)
0.97 분, 612 [M+H]+
355
Figure pct00422
 6-(2-플루오로페닐)-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.48 (s, 1H), 8.04 (td, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.38 (m, 6H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 1H). (방법 B)
0.91 분, 564 [M+H]+
356
Figure pct00423
 3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.42 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.38 (m, 6H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 1.06 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.86 분, 576 [M+H]+
357
Figure pct00424
 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.17 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.18 (tt, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.39 (t, J = 12.4 Hz, 5H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 5H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 1H). NH 신호는 관찰되지 않음. (방법 B)
0.78 분, 543 [M+H]+
358
Figure pct00425
 3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(티오펜-2-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.47 (s, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 2H), 7.61 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 3H), 4.91 - 4.75 (m, 2H), 4.63 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.64 (d, J = 13.8 Hz, 0.5H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.53 - 2.93 (m, 9H (HDO와 겹쳐진 신호, 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (br s, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.72 - 1.14 (m, 9H). (방법 B)
0.88 분, 534 [M+H]+
359
Figure pct00426
 6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.16 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 5H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 2H (DMSO와 겹쳐진 신호, 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 5H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.16 - 1.10 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.82 분, 557 [M+H]+
360
Figure pct00427
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.44 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.15 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.12 - 2.89 (m, 5H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.68 - 1.44 (m, 5H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 1H). NH는 보이지 않음 (방법 B)
0.92 분, 596 [M+H]+
361
Figure pct00428
 6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.13 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 4H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 5H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 5H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 1H). NH은 보이지 않음. (방법 B)
0.83 분, 553 [M+H]+
362
Figure pct00429
 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.39 (m, 6H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 1H). NH은 보이지 않음. (방법 B)
0.93 분, 599 [M+H]+
363
Figure pct00430
 6-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.14 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.36 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 5H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.40 (m, 5H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 1H). NH은 보이지 않음. (방법 B)
0.88 분, 571 [M+H]+
364
Figure pct00431
 6-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.12 (m, 8H), 6.80 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.38 (m, 6H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.92 분, 594 [M+H]+
365
Figure pct00432
 6-(2-사이클로프로폭시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (tt, J = 6.2, 3.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.11 - 2.89 (m, 5H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.36 (m, 6H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 2H). NH은 보이지 않음. (방법 B)
1.00 분, 584 [M+H]+
366
Figure pct00433
 6-(2-(디플루오로메틸)페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.45 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.52 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.11 - 2.89 (m, 5H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.39 (m, 6H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 1H). NH은 보이지 않음. (방법 B)
0.97 분, 578 [M+H]+
367
Figure pct00434
 3-(((S)-7-((R)-2-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.34 (m, 6H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.95 분, 564 [M+H]+
368
Figure pct00435
 3-(((S)-7-((R)-2-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.03 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 3H), 4.85 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.38 (m, 6H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.98 분, 564 [M+H]+
369
Figure pct00436
 3-(((S)-7-((R)-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.36 (m, 6H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 1H), 1.04 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
1.06 분, 546 [M+H]+
370
Figure pct00437
 3-(((10S)-7-(2-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 2H), 3.45 - 2.97 (m, 4H (signals overlap with HDO)), 2.94 - 2.74 (m, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.33 (m, 6H), 1.33 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.84 and
0.85 분
(2 peaks),
546 [M+H]+
371
Figure pct00438
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온 8.40 - 8.35 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.36 - 7.05 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.53 (br d, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H, overlapping HDO signal), 3.10 - 2.84 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 0.75 (m, 10H). (방법 A)
0.57 분, 532 [M+H]+
372
Figure pct00439
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-5-옥소-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 8.04 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 5.0, 3.3 Hz, 2H), 3.48 (dt, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 2H). (방법 A)
1.14 분, 542 [M+H]+
373
Figure pct00440
 3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.36 (m, 6H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 1.03 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.86 분, 564 [M+H]+
374
Figure pct00441
 1-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 12.9, 5.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.69 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 1.35 - 1.11 (m, 3H), 1.03 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H). (방법 A)
0.85 분, 563 [M+H]+
375
Figure pct00442
 6-(3-플루오로페닐)-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.47 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.37 (m, 6H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.90 분, 564 [M+H]+
376
Figure pct00443
 3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.47 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.66 - 1.35 (m, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.90 분, 582 [M+H]+
377
Figure pct00444
 6-사이클로프로필-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.22 (s, 1H), 7.31 (td, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.03 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 4H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.77 분, 510 [M+H]+
378
Figure pct00445
 6-사이클로프로필-3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.21 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (dt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.40 (m, 5H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 0.99 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 4H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.76 분, 528 [M+H]+
379
Figure pct00446
 3-(((10S)-7-(2-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 2.73 (m, 9H, HDO 신호와 겹쳐짐), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 0.75 (m, 10H). (방법 A)
0.86 분, 564 [M+H]+
380
Figure pct00447
 3-(((10S)-7-(2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.44 - 2.96 (m, 4H, HDO 신호와 겹쳐짐), 2.92 - 2.72 (m, 4H), 2.70 - 2.64 (m, 1H, 용매 신호와 겹쳐짐), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 0.75 (m, 10H). (방법 A)
0.83 분, 564 [M+H]+
381
Figure pct00448
 6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.41 (s, 1H), 7.44 (td, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H (HDO에 가려진 신호)), 3.07 - 2.86 (m, 5H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.33 - 2.05 (br s, 1H, NH), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.17 (m, 8H), 1.12 - 1.01 (m, 1H). (방법 B)
0.80 분, 576 [M+H]+
382
Figure pct00449
 6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.45 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H (HDO에 가려진 신호)), 3.07 - 2.87 (m, 5H), 2.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.20 (m, 10H), 1.10 - 1.02 (m, 1H). (방법 B)
0.82 분, 560 [M+H]+
383
Figure pct00450
 6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.45 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 9.7, 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.66 - 1.19 (m, 9H), 1.12 - 1.02 (m, 1H). (방법 B)
0.84 분, 576 [M+H]+
384
Figure pct00451
 6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.43 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.16 (m, 9H), 1.11 - 1.03 (m, 1H). (방법 B)
0.88 분, 576 [M+H]+
385
Figure pct00452
 6-(2,3-디플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.48 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.19 (m, 9H), 1.11 - 1.03 (m, 1H). (방법 B)
0.83 분, 564 [M+H]+
386
Figure pct00453
 3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(m-톨릴)피리미딘-4(3H)-온 8.44 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.27 - 2.84 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.14 (m, 9H), 1.01 - 0.91 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.91 분, 578 [M+H]+
387
Figure pct00454
 3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.47 (s, 1H), 8.03 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.27 - 2.97 (m, 7H (HDO에 가려진 신호)), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.34 (m, 6H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.84 분, 582 [M+H]+
388
Figure pct00455
 3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.42 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 3.07 - 2.93 (m, 4H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.35 (m, 6H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.84 분, 594 [M+H]+
389
Figure pct00456
 6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 8.08 (s, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.35 (m, 6H (HDO에 가려진 신호)), 3.28 - 3.14 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 3.10 - 2.93 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.38 (m, 7H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 1H), 0.78 - 0.71 (m, 1H), 0.10 (q, J = 4.1 Hz, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.78 분, 569 [M+H]+
390
Figure pct00457
 3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-메틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.48 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 3H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67 - 1.44 (m, 5H), 1.43 - 1.25 (m, 3H), 1.14 - 1.02 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.87 분, 542 [M+H]+
391
Figure pct00458
 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 1H), 6.48 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H (HDO에 가려진 신호)), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 6H), 1.37 - 1.16 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 A)
0.84 분,
563 [M+H]+
392
Figure pct00459
 3-(((S)-7-((R)-2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 8.47 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.5, 8.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.35 (m, 6H), 1.29 - 1.19 (m, 2H), 0.98 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H). NH는 보이지 않음. (방법 B)
0.86 분,
582 [M+H]+
393
Figure pct00460
 3-(((S)-7-((R)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.45 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.33 (m, 6H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 1H). (방법 B)
1.45 분,
581 [M+H]+
394
Figure pct00461
 3-(((S)-7-((R)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.44 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.42 (m, 6H), 3.38 - 3.21 (m, 4H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.88 - 0.77 (m, 1H). (방법 B)
1.25 분,
613 [M+H]+
395
Figure pct00462
 3-(((10S)-7-((3R)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-이미노-1-옥시도-1λ6-티오모르폴린e-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 4.85 (s, 0.33H), 4.84 (s, 0.67H), 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 0.33H), 4.73 (d, J = 11.7 Hz, 0.67H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.01 (s, 0.33H), 3.82 (s, 0.67H), 3.66 - 3.42 (m, 5H), 3.37 - 2.96 (m, 6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 1H). 상기는 1H NMR에 의해 설폭시민 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로 보인다. (방법 B)
1.10 분,
612 [M+H]+
396
Figure pct00463
 3-(((S)-7-((2S,4S)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.35 (m, 11H), 1.29 - 1.14 (m, 3H). (방법 B)
0.84 분,
542 [M+H]+
397
Figure pct00464
 3-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 8.46 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H (HDO에 가려진 신호)), 3.27 - 2.99 (m, 3H (HDO에 가려진 신호)), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.15 (m, 12H), 1.01 - 0.89 (m, 1H). (방법 B)
0.82 분,
542 [M+H]+

Claims (63)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체(tautomer), 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00465

    여기서
    R1은 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C4-C10 알킬사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C6-C10 아킬아릴, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로사이클로알킬, NRaRb, NRaCH2Rb, ORa, 또는 OCH2Ra이고
    여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CF3, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C6-C9 아릴알킬, 및 선택적으로 치환되는 C2-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 및 여기서 R1이 NRaCH2Rb일 때, 메틸렌 그룹은 선택적으로 CF3로 치환될 수 있고,
    또는 R1이 NRaRb이고 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 N와 함께 선택적으로 치환되는 C2-C9 헤테로사이클을 형성하고;
    R2 및 R3는 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 그들이 부착되는 탄소에C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    X는 부재하거나, C, CR4a, CR4aR4b, N, NR4a, 또는 C=O이고,
    여기서 R4a 및 R4b은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택되고;
    또는 여기서 R4a 및 R4b는 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    Y는 C, CR5, CR5R6, N, NR5, 또는 O이고,
    여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C6-C9 아릴알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R'', NS(O)R'R'', SO2R', C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, 및 C3-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 여기서 R5이 NR'R''일 때, R' 및 R''는 그들이 부착되는 질소를 포함하여 선택적으로 치환되는 C3-6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
    또는 여기서 R5 및 R6은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고,
    Z는 질소, NR7, C, CR7, CR7R8, 또는 C=O이고,
    여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, C(O)ORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3이고, 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 이종 원자(heteroatom)와 함께선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고;
    또는 여기서 R7 및 R8은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    M은 부재하거나, C, CR13 또는 CR13R14이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 또는 여기서 R13 및 R14은 그들이 부착되는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    및
    A는 CR9, CHR9, N, NR9, S, 또는 O이고;
    D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9이고,
    G는 부재하거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
    여기서 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, CF3, 및 OR*로부터 선택되고, 여기서 R*는 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
    E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
    여기서 R10는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)RxRy, S(O)(Rx)NRy으로부터 선택되고
    여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, COOH, 아미도, 시아노, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨으로부터 선택되고, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    또는 A, D, E 및 G가 모두 부재하고, 선택적으로 여기서 X 및 M이 부재하고, 또는 선택적으로 여기서 Y 및 Z가 선택적으로 치환되는 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로아릴 축합 고리를 함께 형성하고 또는 Z 및 M이 선택적으로 치환되는 C5-C6 아릴 또는 C5-C6 헤테로 아릴 축합 고리를 함께 형성한다.
  2. 하기 화학식 (Ia)의 표시되는 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00466

    여기서 Q는 CR11, 또는 CR11R12, NR11 또는 O으로부터 선택되고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소, OH, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, C4-C8 헤테로아릴로부터 선택되고, 또는 여기서 R11 및 R12는 그들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C5 카보사이클을 함께 형성하고,
    및 여기서 X, Y, Z 및 M은 각각 존재하며 제1항에서 정의된 바와 같고, 여기서 상기QXYZM 고리는 지방족 또는 방향족이고, 바람직하게는 지방족이고;
    및 여기서 R1, R2, 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 각각의 선택적으로 치환되는 그룹에 대해, 각각의 하나 또는 그 이상의 선택적인 치환기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 할로, CHF2, CF3, 하이드록시, NH2, NO2, CH2OH, CH2OCH3, 메톡시, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필옥시, 페닐, 플루오로-치환된 페닐, 벤질, 및 옥소로부터 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    여기서 R1은 선택적으로 치환되는 에틸사이클로헥실, 선택적으로 치환되는 에틸사이클로부틸 또는 선택적으로 치환되는 트리플루오로프로필이다.
  5. 제4항에 있어서,
    여기서 각각 선택되는 치환기는 메틸, 및 CH2OH로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    R1은 NRaRb 또는 NRaCH2Rb, Ra 및 Rb은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 선택적으로 치환되는 사이클로부틸, 선택적으로 치환되는 사이클로펜틸, 선택적으로 치환되는 사이클로헥실, 선택적으로 치환되는 페닐, 선태적으로 치환되는 벤질, 선택적으로 치환된는 피리디닐, 피라졸, 이미다졸, 퓨란, 벤조디옥솔, 선택적으로 치환되는 옥사디아졸, 티아졸, 및 티오펜으로부터 선택되고, 여기서 선택적인 치환기는 독립적으로 할로, 메틸, 사이클로프로필 및 CN이고,
    선택적으로 여기서 R1은 NRaCH2Rb이고 메틸렌 그룹은 CF3로 치환되고;
    또는 R1은 NRaRb이고 여기서 Ra 및 Rb 는 OH, CH2OH, CH2OCH3, 옥소, NH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 스피로사이클프로필, CF3, 페닐, 플루오로-치환된 페닐, 또는 벤질로 선택적으로 치환하여,그들이 부착되는 N과 함께, 선택적으로 치환되는 C3-C9 헤테로사이클을 함께 형성한다.
  7. 제6항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 R1은 NRaRb이고 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 N와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 티오모르폴리노로부터 선택되고,
    여기서 상기 헤테로사이틀은 메틸, 스피로사이클프로필, CH2OH, CH2CF3, NH2, NH, 옥소, 티오펜, 및 F 또는 CF3로 선택적으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  8. 제7항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 N와 함께 모르폴리노 그룹 또는 피페라지닐 그룹을 형성하고, 여기서 상기 모르폴리노 그룹 또는 피페라지닐 그룹은 페닐, 플루오로-페닐, 디플루오로-페닐, 또는 티오페닐로 치환되고,
    및 여기서 상기 모르폴리노 그룹 또는 피페라지닐 그룹은 선택적으로 더 나아가 메틸, CH2OH 또는 스피로-사이클프로필로 치환된다.
  9. 제7항 또는 제8항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 N와 함께 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 치환된 피페라지닐 그룹을 형성하고, 및 여기서 상기 피페라지닐 그룹은 선택적으로 더 나아가 메틸로 치환된다.
  10. 제7항 또는 제8항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 N와 함께 페닐, 플루오로-페닐, 또는 디플루오로-페닐로 치환된 피페리디닐 그룹을 형성하고, 및 여기서 상기 피페리디닐 그룹은 더 나아가 NH2, 선택적으로 4번 위치에 NH2으로 치환된다.
  11. 제6항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 R1은 NRaCH2Rb이고, 여기서 Ra는 수소 또는 메틸이고 Rb는 선택적으로 F로 치환된 사이클로 부틸, 사이클로헥실, 선택적으로 F로 치환된 페닐, 퓨란 및 티오펜으로부터 선택되고,
    선택적으로 여기서 상기 메틸렌그룹은 CF3로 치환되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체,하이드레이트, 또는 N-옥사이드 유도체.
  12. 제11항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 Rb는 페닐 또는 플루오로-치환된 페닐인 화합물이다.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 R1 is ORa 또는 OCH2Ra이고, 여기서 Ra는 수소, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, CF3, 또는 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 선택적으로 치환되는 사이클로부틸, 선택적으로 치환되는 사이클로펜틸, 선택적으로 치환되는 사이클로헥실, 선택적으로 치환되는 페닐, 선택적으로 치환되는 벤질, 선택적으로 치환되는 피리디닐, 선택적으로 치환되는 피라졸, 선택적으로 치환되는 이미다졸로부터 선택된다.
  14. 제13항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 각각의 선택적 치환기는 독립적으로 NO2, 메틸, OH, 또는 CF3로부터 선택된다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸로부터 선택되고, 또는 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 선택적으로 치환되는 사이클로부틸, 선택적으로 치환되는 사이클로펜틸, 선택적으로 치환되는 사이클로헥실, 선택적으로 치환되는 피롤리딘, 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란 또는 그들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환되는 테트라하이드로퓨란을 함께 형성한다.
  16. 제15항에 있어서,
    여기서 R2 및 R3는 독립적으로 수소, 및 메틸로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체,하이드레이트, 또는 N-옥사이드 유도체.
  17. 제16항에 있어서,
    여기서 R2 및 R3는 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸을 함께 형성하고, 바람직하게는 사이클로펜틸을 함께 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체,하이드레이트, 또는 N-옥사이드 유도체.
  18. 제1항 및 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
    X는 CR4a이고, 여기서 CR4a는 제1항에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 N이고;
    Z는 CR7이고, 여기서 R7은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    M은 CH 또는 C-CH3이고;
    X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 방향족이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 부재한다.
  19. 제18항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    여기서 Z는 CR7이고 R7은 수소, 페닐, 피리딘, 피라졸, 인다졸, 이미다졸, Cl, Br, COOH, COOCH3, CONRcRd, NRcRd로부터 선택되고
    여기서 RcRd는 각각 메틸이고, 또는 여기서 Rc 및 Rd는 선택적으로 치환되는 피페라진, 선택적으로 치환되는 모르폴린, 또는 그들이 부착되는 N와 함께 선택적으로 치환되는 피롤리딘을 함께 형성한다.
  20. 제 19항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R7은 Cl, Br 또는 C(O)OCH3이고, 또는 여기서 R7은 CONRcRd이고 Rc 및 Rd은 각각 메틸이고, 또는 여기서 Rc 및 Rd은 그들이 부착되는 N와 함께 피페라지닐 고리를 형성한다.
  21. 제1항 및 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
    X는 CR4a이고, 여기서 R4a는 제1항에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 CR5이고;
    Z는 N 또는 CR7이고;
    M는 CH 또는 C-CH3이고;
    여기서 R5및 R7은 제1하에서 정의된 바와 같고, X, Y, 및 Z를 포함하는 고리는 방향족이고, 및 A, D, E, 및 G는 모두 부재한다.
  22. 제 21항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
    X는 CH이고
    Z는 N 또는 CH이고
    M은 CH이고
    Y는 CR5이고 여기서 R5는 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C5-C8 아릴, 선택적으로 치환되는 C3-C8 헤테로아릴, 및 NR'R''으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''은 그들이 부착되는 질소를 포함하여 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
  23. 제21항 및 제22항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
    R5는 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 선택적으로 치환되는 페닐, 선택적으로 치환회는 티오페닐, 선택적으로 치환되는 피페리디닐, 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 선택적으로 치환되는 피리디닐, 선택적으로 치환되는 피롤리디닐, 선택적으로 치환되는 디하이드로벤조퓨라닐, 선택적으로 치환되는 아조바이사이클로헥실, 및 선택적으로 치환되는 아제티디닐로부터 선택된다.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R5의 각각 하나 또는 그 이상의 선택적 치환기는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다: Cl, F, 메틸, CHF2, CF3, 메톡시, OCHF2, OCF3, 사이클로프로필, 및 사이클로프로필옥시.
  25. 제21항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R4a는 수소이고, R5는 Cl 또는 플루오로로 선택적으로 치환되는 페닐, 및 Z는 N 또는 CR7이다.
  26. 제1항 및 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 지방족이고, 여기서 A, D, E 및 G는 모두 부재하고 여기서:
    X는 부재하거나, CR4aR4b, NR4a, 또는 C=O
    Y는 O, CR5R6, 또는 NR5
    Z는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 이종 원자(heteroatom)와 함께 선택적으로 치환되는 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고,
    또는 여기서 R7 및 R8은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고;
    M은 부재하거나, CH2이고 또는 Z 및 M은 선택적으로 치환되는 페닐이나 피리딘 고리의 일부를 함께 형성하고;
    또는 M은 부재하고 Y 및 Z는 축합된 페닐 또는 헤테로아릴 고리의 일부를 함께 형성하고.
    또는 M 및 X는 모두 부재하고 Z는 CHR7이고
    여기서 R4a, R4b, R5, 및 R6는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제26항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
    X는 CR4aR4b이고, 여기서 R4a는 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 및 R4b는 수소이고;
    Y는 O 또는 CR5R6이고, 여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 페닐, 벤질, 피리디닐, CH2OH, C(O)R', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', 및 SO2R'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, 또는 여기서 R5 및 R6는 그들이 부착되는 탄소를 포함하여, 사이클로헥실을 함께 형성하고;
    및 Z는 CR7R8이고, 여기서 R7는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 및 C(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸이고 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 피롤리딘을 함께 형성하고, 및 여기서 R8은 수소이다.
  28. 제27항에 있어서, 여기서:
    R4a 및 R4b는 모두 수소이고;
    Y는 O 또는 CR5R6이고, 여기서R5는 페닐 또는 C(O)NR'R''이고, 여기서 R' 및 R''는 모두 메틸이고, 및 R6는 수소이고; 및
    Z 는 CR7R8이고, 여기서 R7은 페닐 또는 C(O)NRcRd이고, 여기서 Rc 및 Rd는 모두 메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체,하이드레이트, 또는 N-옥사이드 유도체.
  29. 제26항에 있어서,
    여기서 Z는 CH2이고 Y는 NR5이고, 여기서 R5는 페닐, 피리디닐, 부틸 카복실레이트 또는 C(O)CH3이고, 바람직하게는 여기서 R5는 페닐인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체,하이드레이트, 또는 N-옥사이드 유도체.
  30. 제1항 및 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 지방족이고, 및 여기서:
    A, D, E 및 G는 각각 탄소 또는 질소이고 X, Y 및 Z가 포함되는 지방족 고리와 함께 축합된 아릴 도는 헤테로아릴 고리를 형성하고
    X는 탄소이고
    Y는 탄소이고
    Z는 NR7, CR7R8 또는 C=O이고
    M은 부재하거나 CR13R14이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 또는 여기서 R13 및 R14는 그들이 부착되는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 함께 형성하고; 및
    여기서 R7 및 R8는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  31. 제30항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 M은 부재하고 Z는 CR7R8이고 여기서 R7 및 R8는 수소이다.
  32. 제31항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 A, D 및 E는 탄소이고, 및 G는 탄소 또는 질소이다.
  33. 제1항 및 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
    X는 탄소 또는 질소이고
    Y는 탄소 또는 질소이고
    Z는 질소, NR7, 또는 CR7이고, 여기서 R7은 제1하에서 정의한 바와 같고,
    M은 부재하거나, CH 또는 C-CH3이고,
    A는 CR9, CHR9, N, NR9, S 또는 O이고,
    D는 CR9, CHR9, N 또는 NR9이고,
    G는 부재하거나, CR9, CHR9, 또는 N이고,
    여기서 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, CF3, 및 OR*이고, 여기서 R*은 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이고,
    E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
    여기서 R10은 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)(Rx)Ry, S(O)(Rx)NRy
    여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C4-C8 헤테로아릴, COOH, 아미도, 시아노, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨으로부터 선택되고, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성한다.
  34. 제33항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서
    Z는 질소, 또는 CR7이고, 여기서 R7은 수소, C1-C6 알킬, CN, 또는 C(O)NRcRd 로부터 선택되고, 여기서 Rc 및Rd는 독립적으로 수소, 메틸이고, 또는 그들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 피페리딘, 피페라진 또는 모르포린 고리를 함께 형성한다.
  35. 제33항 또는 제34항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
    E는 CR10, CHR10, N, NR10, S, 또는 O이고,
    여기서 R10는 수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, SRx, ORx, NRxRy, 및 NS(O)(CH3)2으로부터 선택되고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, COOH, 아미도, 시아노로부터 선택되고, 또는 여기서 Rx 및 Ry는 선택적으로 메틸로 치환하여, 그들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 함께 형성한다.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서:
    A, M, X 및 Y는 탄소이고, E는 CR10이고,
    D는 질소이고,
    G는 탄소 또는 질소이고, 및
    Z는 탄소 또는 질소이고,
    그러한 A, D, E, G, X, Y, Z 및 M을 포함하는 고리는 축합된 방향족 고리 시스템을 형성한다.
  37. 제32항에 있어서, 여기서:
    M은 부재하고,
    A, X 및 Y는 탄소이고, D 및 G는 질소이고, E는 CR10이고, 및 Z는 NR7이고, 그러한 A, D, E, G, X, 및 Y를 포함하는 고리는, X, Y, 및 Z를 포함하는 고리에 축합된 방향족 고리를 형성하고,
    여기서 R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 여기서 R7는 메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체,하이드레이트, 또는 N-옥사이드 유도체.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 E는 CR10이고, 여기서 R10는 수소 또는 SRx이고, 여기서 Rx는 C1-C6 알킬이고, 더 바람직하게는 여기서 Rx는 메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체,하이드레이트, 또는 N-옥사이드 유도체.
  39. 제33항에 있어서, 여기서:
    X, Y, M, A 및 G는 탄소이고, Z는 질소이고, D는 CR9이고 및 E는 CR10이고, 그러한 A, D, E, G, X, Y, Z 및 M을 포함하는 고리는 축합된 방향족 고리 시스템을 형성하고,
    여기서 R9는 할로이고, 더 바람직하게는 F 또는 Cl, 및 R10는 수소 또는 할로이고, 선택적으로 F 또는 Cl인 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 제33항에 있어서, 여기서:
    G는 부재하고, A는 탄소이고, D 및 Z는 질소이고, 및 E는 NR10이고, 그러한 A, D, E, X, Y, Z 및 M을 포함하는 고리는 축합된 지방족 고리 시스템을 형성하고, 여기서 R10은 수소, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 제1항 또는 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서:
    X는 CR4a이고, 여기서 R4a는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    Y는 CR5이고, 여기서 R5는 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 할로-치환된 페닐, 선택적으로 할로-치환된 벤질, 피리디닐, 피라졸, 이미다졸, CH2OH, NR'R'', COR', C(O)OR', C(O)NR'R'', OR'으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 C1-C6 알킬, 및 페닐, 벤질, 피리디닐, 파라졸, 이미다졸로부터 선택되고;
    Z는 CR7이고, 여기서 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    M은 CH이고;
    X, Y 및 Z를 포함하는 고리는 방향족이고, 및 A, D, E 및 G는 모두 부재한다.
  42. 제2항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    여기서 화합물은 화학식 (Ia)에 따르고
    Figure pct00467

    여기서 QXYZM을 포함하는 고리는 지방족이고;
    여기서 Q는 CHR11이고, 여기서 R11는 수소, OH, C1-C6 알킬, CF3, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, 또는 C4-C8 헤테로아릴로부터 선택되고;
    X는 CHR4a이고, 여기서 R4a는 수소, C1-C6 알킬 또는 할로로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 R4a는 메틸이고;
    Y는 CR5R6이고 여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C8 아릴, C3-C8 헤테로아릴, CH2OH, NR'R'', 및 OR'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 여기서 Y는 CH2이고
    Z는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄, C2-C6 알킨, C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C8 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C8 헤테로아릴, CN, COORc, CONRcRd, NRcRd, NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SORc, SO2Rc, 및 SRc으로부터 선택되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, or COCH3이고 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착되는 이종 원자(heteroatom)와 함께 선택적으로 치환된 C3-C7 헤테로사이클을 함께 형성하고,
    또는 여기서 R7 및 R8은 그들이 부착되는 탄소를 포함하여 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 함께 형성하고; 및
    M은 CR13R14이고, 여기서 R13 및 R14은 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 또는 여기서 R13 및 R14는 그들이 부착되는 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 함께 형성하고; 바람직하게는 여기서 M은 CH2 또는 CHCH3인 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 제42항에 있어서,
    여기서 QXYZM을 포함하는 고리는 지방족이고, Q는 CH2이고, X는 CHCH3이고, Y는 CH2이고, Z는 CHCH3이고 및 M은 CH2인 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  44. 제1항 내지 제18항, 제21항, 제25항, 제26항, 제30 항, 제33항, 제41항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 CR7 또는 CHR7이고 및 R7는 NS(O)RcRd, S(O)(Rc)NRd, SO2Rc, 및 SRc이고, 여기서 Rc는 수소, 메틸로부터 선택되고;
    및 여기서 Rd는 수소, C1-C6 알킬, C5-C6 아릴, C6-C9 아릴알킬, C3-C6 헤테로아릴, CN, COOH, 또는 COCH3로부터 선택되는 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  45. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피라진-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
    5-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
    5-브로모-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
    메틸 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트
    4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실릭산
    4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복사마이드
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카보닐)피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-4-일)피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1H-인다졸-1-일)피라진-2(1H)-온 및1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(2H-인다졸-2-일)피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1H-피라졸-5-일)피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)피라진-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피리딘-4-일)피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-사이클로프로필피라진-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)피라진-2(1H)-온(R)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-2-온
    1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드 및 1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐피페리딘-3-카복사마이드
    2-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온
    4S)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온
    (4R)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온
    4-벤질-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
    4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
    4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-프로필-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온
    4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)인돌린-2,3-디온
    8-아미노-4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
    tert-부틸 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
    (4S)-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피롤리딘-2-온
    4-벤질-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피롤리딘-2-온
    2-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)이소인돌-1,3-디온
    4-벤질-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
    4-벤질-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
    4-벤질-1-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
    2-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-3-온
    벤질 4-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
    4-아세틸-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(메틸설포닐)피페라진-2-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온
    2-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
    2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
    6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    2-(디메틸아미노)-6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메톡시피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-모르폴리노피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    2-((디메틸(옥소)-λ6- 설파닐리딘)인덴)아미노)-6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-6-(메틸티오)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6- 설파닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 및 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6- 설파닐리딘)아미노)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온
    4-클로로-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)피리딘-2(1H)-온
    4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)피리딘-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-5-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)피리딘-2(1H)-온
    4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)피리딘-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    N-벤질-4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-N-메틸피페리딘-1-카복사마이드
    N-(사이클로헥실메틸)-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    4-니트로페닐 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
    이소부틸 10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
    N-벤질-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N,N-디메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드
    N-사이클로헥실-10-((5-(디메틸카르바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피라진-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-메틸피라진-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-3-메틸피라진-2(1H)-온
    (6R)-4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸모르폴린-3-온
    6-사이클로프로필-4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
    4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-5-온
    4-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸모르폴린-3-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4,6-디메틸아제판-2-온
    4-에틸-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페리딘-2-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐아제티딘-2-온
    6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
    6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
    2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)이소인돌린-1-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
    10-((4-벤조일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-N-벤질-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    4-벤조일-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
    N-벤질-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피페라진-1-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피페라진-2-온
    10-((4-아세틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-N-벤질-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    4-아세틸-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진-2-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온
    N-벤질-10-((4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피페라진-2-온
    4-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온]
    4-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)모르폴린-3-온
    7-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7,8-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-6(5H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
    2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
    5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-에틸 -1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온
    2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    7-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카복사마이드
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
    7-클로로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    7-플루오로-2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
    2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
    5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퓨로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
    1-에틸-5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
    6-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카복사마이드
    2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
    6-클로로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    6-클로로-7-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[3,4-b]피라진-5(6H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
    5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-에틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
    6-클로로-3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온
    7-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
    6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-모르폴리노피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)피리미도[4,5-d]피리미딘-4(3H)-온
    6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
    1-벤질-5-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    1-벤질-5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    6-플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    6,7-디플루오로-3-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온
    1-벤질-5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    6-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
    2-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온
    5-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-페닐-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    6-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
    5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    1-사이클로프로필-5-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    6-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    6-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸티오)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설피닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(메틸설포닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(S-메틸술폰이미도일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    5-((디메틸(옥소)-λ6-설판닐리딘)아미노)-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    N-벤질-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-8-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-8-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사마이드
    N-벤질-4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카복사마이드
    10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(피리딘-2-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피리딘-3-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피리딘-4-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-하이드록시-10-((4-모르폴리노-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-벤질-10-하이드록시-10-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((10-하이드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((R)-2-메틸피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(2-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-2-페닐피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(티오펜-2-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(4-시아노벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(3-플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(퓨란-2-일메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    6-클로로-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (S)-3-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    6-사이클로프로필-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온
    6-(디메틸아미노)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((10S)-10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(3-(사이클로프로필메틸)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(3-사이클로부틸모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(3-(메톡시메틸)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    N-(퓨란-3-일메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((10-하이드록시-7-(2-메틸피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    N-사이클로부틸-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((10-하이드록시-7-(3-(티오펜 -2-일)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥탄-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(3-사이클로프로필피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    10-하이드록시-N-(이소티아졸-5-일메틸)-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-((3-플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((7-(2,2-디메틸피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    N-(퓨란-2-일메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((7-(2-옥사-5-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-5-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(3-(1H-피롤-1-일)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    N-(1-사이클로프로필에틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((7-(3-사이클로프로필모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    N-(3-시아노벤질)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((7-(3-사이클로프로필아제티딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(2,2-디플루오로모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    N-(2-플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-(1-(퓨란-3-일)에틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    10-하이드록시-N-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-(3-시아노벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-(4-(시아노메틸)벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-((5,6-디하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    N-((1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((10-하이드록시-7-(4-옥사-1-아자스피로[5.5]운데칸-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(2-사이클로프로필피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (2S)-1-(10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카보닐)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복사마이드
    3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-((S)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-((S)-2-(4-이소프로필옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(2-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(2-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(2-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(2-(피리딘-3-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(2-사이클로프로필피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-(2-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((10-하이드록시-7-(2-(메톡시메틸)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-4-아세틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    2-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4-메틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    6-클로로-3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사마이드
    3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-3-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온
    1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온
    6-사이클로프로필-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (S)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-N-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((5-하이드록시-2-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((5-하이드록시-2-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (S)-3-((10-하이드록시-7-(2-페닐피라졸리딘 -1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온
    (S)-N-(2,3-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(2,6-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-((9-하이드록시-6-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((9-하이드록시-6-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (S)-N-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-10-하이드록시-10-((2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-N-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    3-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (S)-N-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-((1-플루오로사이클로부틸)메틸)-10-하이드록시-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    (S)-N-(사이클로프로필메틸)-10-하이드록시-N-메틸-10-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카복사마이드
    6-(2-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(3-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(4-플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
    6-(디메틸아미노)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(메틸아미노)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((5-하이드록시-2-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-메톡시피리미딘-4(3H)-온
    3-((5-하이드록시-2-((R)-3-페닐모르폴린e-4-카보닐)-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    4-클로로-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
    4-사이클로프로필-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온
    5-플루오로-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    3-플루오로-1-((10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (S)-3-((10-하이드록시-7-(3-페닐티오모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((10S)-10-하이드록시-7-(1-이미노-1-옥시도-3-페닐-1λ6-티오모르폴린-4-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (S)-3-((7-(1,1-디옥시도-3-페닐티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온, 및
    3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온,
    3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(티오펜-3-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(3-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(o-톨릴)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(m-톨릴)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(p-톨릴)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(5-메톡시티오펜-2-일)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4(3H)-온
    6-(4-클로로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(4-사이클로프로폭시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2,3-디하이드로벤조퓨란-6-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-플루오로페닐)-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
    6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((10S)-10-하이드록시-7-(2-(티오펜-2-일)피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
    6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온
    6-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-사이클로프로폭시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-(디플루오로메틸)페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((10S)-7-(2-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-5-옥소-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    1-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    6-(3-플루오로페닐)-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    6-사이클로프로필-3-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-사이클로프로필-3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((10S)-7-(2-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((10S)-7-(2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2,3-디플루오로페닐)-3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(m-톨릴)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
    6-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(((S)-7-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-2-메틸-2-페닐피페라진-1-카보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-7-((R)-2-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
    3-(((S)-7-((R)-2-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-3-(2,5-디플루오로페닐)티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((R)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((10S)-7-((3R)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-이미노-1-옥시도-1λ6-티오모르폴린-4-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((2S,4S)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-7-((2S,4R)-4-아미노-2-페닐피페리딘-1-카보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    USP19, 바람직하게는 사람 USP19의 억제제인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, 또는 N-옥사이드 유도체.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  48. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물.
  49. 근위축증 치료에 사용하기위한 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물.
  50. 비만 치료에 사용하기 위한 1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물.
  51. 인슐린 저항성 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물.
  52. 제 II 형 당뇨 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물.
  53. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물의 유효량이 필요한 대상에게 투여하는 것으로 구성되는 비만 치료 방법.
  54. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물의 유효량이 필요한 대상에게 투여하는 것으로 구성되는 인슐린 저항성 치료 방법.
  55. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물의 유효량이 필요한 대상에게 투여하는 것으로 구성되는 제 제 II 형 당뇨 치료 방법.
  56. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물의 유효량이 필요한 대상에게 투여하는 것으로 구성되는 제 근위축증 치료 방법.
  57. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나에 따른 화합물, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 하이드레이트, N-옥사이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제47항에 따른 약학적 조성물의 유효량이 필요한 대상에게 투여하는 것으로 구성되는 대상자의 근육량 손실을 줄이는 방법.
  58. 비만 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  59. 근위축증 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  60. 제 II 형 당뇨 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  61. 인슐린 저항성 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  62. 암 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  63. USP19 억제제의 유효량이 필요한 대상에게 투여하는 것으로 구성되는 암, 비만, 인슐린 저항성, 제 II 형 당뇨 및/또는 근위축증 치료 방법.
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