JP2024511611A - ユビキチン特異的プロテアーゼ１９阻害剤としての医薬化合物 - Google Patents

ユビキチン特異的プロテアーゼ１９阻害剤としての医薬化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ユビキチン特異的プロテアーゼＵＳＰ１９の活性の阻害剤として有用である、式(Ｉ)JPEG2024511611000228.jpg63108の化合物に関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物および治療においてこれらの化合物を使用する方法にも関する。

Description

発明の分野
本発明は、ユビキチン特異的プロテアーゼ１９(ＵＳＰ１９)の阻害剤およびその使用方法に関する。
背景
過去数十年、タンパク質ユビキチン化は、重要な翻訳後修飾として浮かび上がってきており、とりわけタンパク質分解、遺伝子発現、ＤＮＡ修復、免疫応答、代謝または細胞周期制御を含む、多量の細胞プロセスに役割を有する。ユビキチンプロテアソーム系(ＵＰＳ)の調節不全は、癌(Hoeller D. et al., Nat. Rev. Cancer (2006), 6, 776-788)、ウイルス感染(Gao et al., J. Physiol., Pharmacol. (2006), 84, 5-14)、代謝または神経変性障害(Loosdregt J. et al., Immunity (2013), 39, 259-271; Rubinsztein D., et al., Nature (2006), 443, 780-786)ならびに免疫および炎症性関連病状(Wang J. et al., J. Cell Immunol. (2006), 3, 255-261; Corn J. et al., Nat. Struct. & Mol. Biol. (2014), 21, 297-300; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68)を含むが、これらに限定されない複数のヒト疾患の病因と関連付けられている。
マントル細胞リンパ腫(ＡＭＬ)および多発性骨髄腫(ＭＭ)の処置に対するプロテアソーム阻害剤ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)またはカイプロリス(登録商標)(カルフィルゾミブ)の承認および臨床的成功により、ＵＰＳは薬理学的介入しやすい癌標的として確証されている。有効ではあるが、低い選択性および急性毒性問題により臨床的有用性は非常に限定されている。２６Ｓプロテアソームの阻害により、現在のプロテアソーム阻害剤は癌および正常両方の細胞のタンパク質分解を無差別に障害し、低治療指数により特徴づけられる。この問題を回避するために、有望な別のアプローチは、プロテアソームのＵＰＳ上流を標的とすることであり得る。例えばユビキチン特異的プロテアーゼ(ＵＳＰ)レベルでのユビキチン(Ｕｂ)抱合／脱抱合機構は、特異性が増強し、毒性プロファイルが低減した改善された治療の開発を可能とする。
ＵＳＰは、脱ユビキチン化酵素(ＤＵＢ)ファミリーの最大のサブファミリーであり、６０を超えるファミリーメンバーが今日までに報告されている(Komander D. et al., Nat. Rev. Mol. (2009), 10, 550-563; Clague M. et al., Physiol. Rev. (2013), 93, 1289-1315)。ＵＳＰは、典型的に特異的標的基質からのＵｂの除去を触媒し、故に、プロテアソームによる分解を阻止するまたは活性化および／または細胞内局在を制御するシステインプロテアーゼである(Colland F. et al., Biochimie (2008), 90, 270-283; Nicholson B. et al., 細胞Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68)。ＵＳＰが癌遺伝子および腫瘍抑制因子両方を含むヒト疾患の病因に関与する多数のタンパク質の安定性および活性化を制御することは、現在十分に確立されている。すなわち、ＵＳＰは薬理学的介入のための、新興かつ魅力的標的クラスを代表する。
全ＵＳＰの中で、ＵＳＰ１９は癌、神経変性および変性疾患ならびに抗ウイルス免疫応答を含むが、これらに限定されない病態に関与する、いくつかの重要な経路との関連のため、重要なメンバーである。ＵＳＰ１９は、長さが７１.０９kDa(アイソフォーム２)から１５６.０３kDa(アイソフォーム５)まで変わり、１４５.６５kDaサイズのカノニカル配列(アイソフォーム１)を有する複数アイソフォームとして発現される(uniprot.org)。ＵＳＰ１９の細胞局在は細胞質であるかまたは小胞体に結合するものであり得る(Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776)。小胞体への局在は、ＵＳＰ１９は小胞体関連分解(ＥＲＡＤ)経路のカギとなる成分である(Hassink B. et al., EMBO J. (2009), 10, 755-761; Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776)。特に、ＵＳＰ１９はサイトゾルに逆行輸送されているＥＲＡＤ基質をレスキューするタンパク質品質管理機構の後期段階に関与する。ＵＳＰ１９は、Ｅ３リガーゼＭＡＲＣＨ６およびＨＲＤ１の安定性を制御することも示されている(Nakamura N. et al., Exp. Cell Res. (2014), 328, 207-216; Harada K. et al., Int. J. Mol. Sci. (2016), 17, E1829)。さらに、ＵＳＰ１９は最近複数かつおそらく重要なタンパク質基質の安定化と関連付けられている。例えば、ＵＳＰ１９はＳＩＡＨタンパク質と相互作用し、ＨＩＦ１αを低酸素条件下の分解からレスキューする(Altun M. et al., J. Biol. Chem. (2012), 287, 1962-1969; Velasco K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2013), 433, 390-395)。ＵＳＰ１９はまたｐ２７Ｋｉｐ１サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の制御に関与するＫＰＣ１ユビキチンリガーゼも安定化する(Lu Y. et al., Mol. Cell Biol. (2009), 29, 547-558)。ＲＮＡｉによるＵＳＰ１９のノックアウトは、ｐ２７Ｋｉｐ１蓄積および細胞増殖阻害に至る(Lu L. et al., PLoS ONE (2011), 6, e15936)。ＵＳＰ１９はまたｃ－ＩＡＰ１およびｃ－ＩＡＰ２を含むアポトーシス阻害剤(ＩＡＰ)と相互作用することも判明した(Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387)。ＵＳＰ１９のノックダウンはこれらｃ－ＩＡＰの総レベルを減少させ、一方、過剰発現はＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃＩＡＰ２両方のレベルを増加させる。ＵＳＰ１９のノックダウンはまたＢＩＲＣ２／ｃ－ＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃ－ＩＡＰ２依存的様式で、ＴＮＦα誘導カスパーゼ活性化およびアポトーシスを増強する。低酸素症応答およびＥＲストレス制御へのある程度の直接関与に加えて、ＵＳＰ１９はまた最近ベクリン－１の脱ユビキチン化により、オートファジーの正の制御因子およびＩ型インターフェロンシグナル伝達(ＩＦＮ、抗ウイルス免疫応答)の負の因子としても関連付けられている。ＵＳＰ１９は、ベクリン－１のＫ１１結合ユビキチン鎖をリシン４３７で除去することにより、翻訳後レベルでベクリン－１を安定化することが判明した(Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880)。ＵＳＰ１９はベクリン－１依存的様式でＲＩＧ－Ｉ－ＭＡＶＳ相互作用を遮断することにより、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路を負に制御する。ＵＳＰ１９またはベクリン－１の枯渇はオートファジーフラックスを阻害し、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達ならびに細胞性抗ウイルス免疫を促進するJin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880; Cui J. et al., Autophagy (2016), 12, 1210-1211)。最近の発見はまたＵＳＰ１９がＴＲＡＦ３基質の制御により細胞性抗ウイルスＩ型ＩＦＮシグナル伝達に負に影響し得ることも示す(Gu Z. et al., Future Microbiol. (2017), 12, 767-779)。ＵＳＰ１９はまた最近共受容体ＬＲＰ６の安定化によりＷｎｔシグナル伝達経路と(Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083)およびＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２タンパク質制御によりＤＮＡ修復過程、最も具体的に染色体安定性および完全性と関連づけられている(Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208)。
癌および関連状態に加えて、ＵＳＰ１９は遺伝子ノックアウト試験において筋肉消耗性症候群および他の骨格筋萎縮障害と結びつけられている(Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700、これら各々は引用により本明細書に包含させる)。カヘキシーなどの状態と関連する筋肉消耗性は、クオリティ・オブ・ライフおよび治療に対する応答を障害することが知られ、癌患者の罹病率および死亡率を増加させる。筋肉消耗性はまたＨＩＶ／ＡＩＤＳ、心不全、関節リウマチおよび慢性閉塞性肺疾患などの他の重度疾病とも関連する(Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923)。筋肉消耗性はまた加齢の顕著な特性でもある。
上記病態以外に、ＵＳＰ１９はまたα－シヌクレインまたはポリグルタミン含有タンパク質、アタキシン３、ハンチントンなどの重要な基質の制御により、パーキンソン病および他のプリオン様伝達障害を含むが、これらに限定されない変性疾患の病因とも関連付けられている(He W. et al., PLoS ONE (2016), 11, e0147515; Bieri G. et al., Neurobiol Dis. (2018), 109B, 219-225)。ＵＳＰ１９の活性を介するコロニン２Ａ(ＣＯＲＯ２Ａ)の制御は、レチノイン酸受容体(ＲＡＲ)の転写抑制活性に影響することが示されており、ＵＳＰ１９がＲＡＲ介在脂質生成制御にも関与し得ることが示唆される(Lim K. et al., Oncotarget (2016), 7, 34759-34772)。
ＵＳＰ１９とヒト病態に関連する多数のタンパク質の間の、確立されかつ増え続けている関連は、ＵＳＰ１９の小分子阻害剤がヒト健康に有益な広い治療的適用があり得ることを示す。しかしながら、現在まで、知る限り、ＵＳＰ１９をターゲティングする阻害剤は報告されておらず、薬物様能力を有するこのような阻害剤の同定が、最も重要かつ最優先であり続けている。
発明の概要
第一の態様において、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ０はＨ、ＮＨ２、ＦまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ１は場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＨ２Ｒｂ、ＯＲａまたはＯＣＨ２Ｒａであり、
ここで、ＲａおよびＲｂはＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６－Ｃ９アリールアルキルおよび場合により置換されているＣ２－Ｃ８ヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１がＮＲａＣＨ２Ｒｂであるとき、メチレン基は場合によりＣＦ３で置換されていてよく、
またはＲ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮと一体となって場合により置換されているＣ２－Ｃ９ヘテロ環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるまたは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘは非存在、Ｃ、ＣＲ４ａ、ＣＲ４ａＲ４ｂ、Ｎ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり、
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立してＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
またはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素を含みＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＹはＣ、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５またはＯであり、
ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６－Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３－Ｃ８ヘテロアリールから選択されるかまたはＲ５はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”はそれらが結合している窒素を含み場合により置換されているＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し、
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＮ、ＮＲ７、Ｃ、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、シアノ、オキソ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｍは非存在、Ｃ、ＣＲ１３またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ１３およびＲ１４は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
そして
ＡはＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり；
ＤはＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
Ｇは非存在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
ここで、Ｒ９は独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ*から選択され、ここで、Ｒ*は場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)ＲｘＲｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、
ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキンから選択されるかまたはＲｘおよびＲｙは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＡ、Ｄ、ＥおよびＧは全て非存在であり、場合により、ここで、ＸおよびＭは非存在であるかまたは場合により、ここで、ＹおよびＺは一体となって場合により置換されているＣ５－Ｃ６アリールまたはＣ３－Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成するかまたはＺおよびＭは一体となって場合により置換されているＣ５－Ｃ６アリールまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成する。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または
から選択される構造を有する化合物が提供される。
第二の態様において、第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
ＵＳＰ１９は、癌および新生物状態を含む(しかしこれらに限定されない)いくつかの疾患および状態と関連している。ＲＮＡｉによるＵＳＰ１９のノックアウトは、ｐ２７Ｋｉｐ１蓄積および細胞増殖阻害に至る(Lu L. et al., PLoS ONE (2011), 6, e15936)。ＵＳＰ１９はまたｃ－ＩＡＰ１およびｃ－ＩＡＰ２を含むアポトーシス阻害剤(ＩＡＰ)と相互作用することも判明した(Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387)。ＵＳＰ１９のノックダウンはこれらｃ－ＩＡＰの総レベルを減少させ、一方、過剰発現はＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃＩＡＰ２両方のレベルを増加させる。ＵＳＰ１９のノックダウンはまたＢＩＲＣ２／ｃ－ＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃ－ＩＡＰ２依存的様式で、ＴＮＦα誘導カスパーゼ活性化およびアポトーシスを増強する。ＵＳＰ１９はまた最近共受容体ＬＲＰ６の安定化によりＷｎｔシグナル伝達経路と(Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083)およびおよびＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２タンパク質制御によりＤＮＡ修復過程、最も具体的に染色体安定性および完全性と関連づけられている(Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208)。
ここでは、さらに、第一の態様と関連して記載するＵＳＰ１９阻害剤化合物は、癌細胞株において細胞透過性および強力な標的結合を示すことが示された。癌細胞における細胞透過性および標的結合は、筋肉細胞で観察されるのと同等である。ここで示されるとおり、ＵＳＰ１９阻害剤は筋肉消耗性に強力なインビボ治療効果を示す。故に、延長線上で考えると、類似の標的結合が癌細胞で見られるため、薬理学的ＵＳＰ１９阻害剤が上記のＵＳＰ１９および発癌過程の関連により、癌の治療効果の発揮に有効であることが期待される。
インビボ試験はまたＵＳＰ１９遺伝子を欠くマウス(ＵＳＰ１９ ＫＯマウス)は、高脂肪餌を与えたとき、脂肪量減少を示すことも示した(Coyne E, et al., Diabetologia (2019), 62, 136-146、これは引用により本明細書に包含させる)。ＵＳＰ１９ ＫＯマウスはまた高脂肪餌を与えたとき、大きな糖耐性および高いインスリン感受性も示す。
これらの遺伝子ノックアウト試験はＵＳＰ１９と肥満ならびにＵＳＰ１９とインスリン感受性の関連を示す。しかしながら、ここに提示するデータの前、ＵＳＰ１９の薬理学的阻害剤が肥満の処置の有効アプローチを示したことを記載するインビボ試験はなかった。同様に、ここに提示するデータの前、ＵＳＰ１９の薬理学的阻害剤がインスリン感受性の増加に有効であり得ることを示したインビボ試験はなかった。
ＵＳＰ１９はまた筋萎縮、筋肉消耗性症候群および他の骨格筋萎縮障害とも関連付けられている(Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700)。例えば、ＵＳＰ１９サイレンシングが筋細線維タンパク質発現を誘導し、筋形成を促進することを示した試験により支持される(Sundaram P. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2009), 297, E1283-90; Ogawa M. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 41455-41465; Ogawa M. et al., J. Endocrinol. (2015), 225, 135-145)。
ノックアウト試験は、ＵＳＰ１９遺伝子を欠くマウスが筋萎縮の共通する全身性の原因であるグルココルチコイドへの応答および廃用性萎縮のモデルである除神経への応答両方に対する筋肉消耗性に抵抗性であることを示している(Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898、これは引用により本明細書に包含させる)。
添付する実施例に示すとおり、ＵＳＰ１９阻害剤での薬理学的処置が野生型インビボモデルで治療効果を誘導し得ることがここで示された。
特に、ＵＳＰ１９阻害剤はインビボモデルで脂肪沈着を低減することが示され、ＵＳＰ１９阻害剤が肥満の有効な処置であり得ることが示される。
同様に、ＵＳＰ１９阻害剤は筋萎縮のインビボモデルで筋肉量の減少を低減できることがここで示された。
同様に、ＵＳＰ１９阻害剤が、グルコースに対する応答改善により示されるとおり、インスリン抵抗性の症状を処置できることがここで示された。
本発明の化合物は、ＵＳＰ１９活性を選択的に阻害できる。実施例は、さらに、ＵＳＰ１９活性を阻害する可能性のある化合物が有効な治療用化合物であり得ることを示す。本発明の化合物は、従って、処置方法のために適する。本発明の化合物での処置に適する適応症は、癌および新生物状態の処置および予防；例えば抗ウイルス免疫応答による免疫学的および炎症状態；筋萎縮、例えばカヘキシーおよびサルコペニアの処置および予防；肥満の処置および予防；インスリン抵抗性、例えば糖尿病の処置および予防；パーキンソン病および他のプリオンベースの障害を含む神経変性疾患の処置および予防を含む。
従って、さらなる態様において、治療に使用するための、第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、癌の処置または予防方法において使用するための、第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物が提供される。ある好ましい実施態様において、処置する癌は乳癌または神経芽腫である。
さらなる態様において、筋萎縮、所望によりカヘキシーまたはサルコペニアの処置または予防方法において使用するための、第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、肥満の処置または予防方法において使用するための、第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、インスリン抵抗性の処置または予防方法において使用するための、第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、II型糖尿病の処置または予防方法において使用するための、第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、パーキンソン病の処置または予防方法において使用するための、第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、対象に第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物の有効量を投与することを含む、癌を処置する方法が提供される。
さらなる態様において、対象に第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物の有効量を投与することを含む、筋萎縮を処置する方法が提供される。
さらなる態様において、対象に第一の態様による化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または第二の態様による医薬組成物の有効量を投与することを含む、パーキンソン病を処置する方法が提供される。
化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩は単剤療法または放射線および／または付加的治療剤との組み合わせ治療として使用され得る。
ここに提供する化合物の他の好ましい実施態様は、明細書全体および特に実施例に見られる。特に好ましいのは、試験で大きな活性を有するとして挙げた化合物である。高い活性を有する化合物は、低い活性を有するものよりも好ましい。
ここに定義する各態様または実施態様を、明らかな矛盾がない限りどの他の態様または実施態様と組み合わせてもよい。特に好ましいまたは有利として示されるあらゆる特性を、好ましいまたは有利として示される任意の他の１以上の特性と組み合わせ得る。
前脛骨量に対するＵＳＰ１９薬理学的阻害の効果。(Ａ)媒体またはＵＳＰ１９阻害剤化合物ＡＤＣ－１４１で処置したマウスからの前脛骨量(mg)。座骨神経除神経(ＤＥＮ)を受けた肢およびまた神経支配された肢(ＩＮＮ)からの筋肉の質量を示す。(Ｂ)媒体およびＵＳＰ１９阻害剤(ＡＤＣ－１４１)処置マウスにおける除神経の結果としての前脛骨筋筋肉量の喪失パーセンテージ。パーセンテージは、同じマウスの神経支配された肢からの筋肉の質量の割合として計算した。(Ｃ)媒体処置およびＵＳＰ１９阻害剤(ＡＤＣ－１４１)処置マウスにおける除神経の結果としての前脛骨筋筋肉量(mg)の喪失。Ｐ＜０.０２５。
腓腹筋筋肉量に対するＵＳＰ１９薬理学的阻害の効果。(Ａ)腓腹筋筋肉量(mg) ｆｒｏｍ媒体またはＵＳＰ１９阻害剤化合物ＡＤＣ－１４１で処置したマウス。座骨神経除神経(ＤＥＮ)を受けた肢およびまた神経支配された肢(ＩＮＮ)からの筋肉の質量を示す。(Ｂ)媒体およびＵＳＰ１９阻害剤(ＡＤＣ－１４１)処置マウスにおける除神経の結果としての腓腹筋筋肉量の喪失パーセンテージ。パーセンテージは、同じマウスの神経支配された肢からの筋肉の質量の割合として計算した。(Ｃ)媒体処置およびＵＳＰ１９阻害剤(ＡＤＣ－１４１)処置マウスにおける除神経の結果としての腓腹筋筋肉量(mg)の喪失。
(Ａ)脂肪量に対するＵＳＰ１９薬理学的阻害の効果。精巣上体脂肪体を媒体およびＵＳＰ１９阻害剤(ＡＤＣ－１４１)処置マウスから集め、ＵＳＰ１９阻害剤処理マウスは脂肪量の有意な減少を示した。(Ｂ)肝臓質量に対するＵＳＰ１９薬理学的阻害の効果。肝臓を媒体およびＵＳＰ１９阻害剤(ＡＤＣ－１４１)処置マウスから集めた。おそらく肝臓における薬物化合物の蓄積により、肝臓質量増加が観察された。(Ｃ)媒体処置対照ＤＩＯマウスにおける全体的体重のパーセンテージ変化。ＵＳＰ１９阻害剤５mg／kg ｉｐ ＢＩＤ、ＵＳＰ１９阻害剤２５mg／kg ｉｐ ＢＩＤまたは陽性対照リラグルチド０.１mg／kg ｓｃ ＢＩＤ(それぞれ左棒から右棒方向)；(Ｄ)全体的除脂肪体重のパーセンテージ変化および(Ｅ)媒体、ＵＳＰ１９阻害剤５mg／kg、ＵＳＰ１９阻害剤２５mg／kgおよびリラグルチド処置マウスの全体的脂肪量のパーセンテージ変化(それぞれ左から右方向)。***ｐ＜０.００１対媒体 乳癌、神経芽腫および骨格筋細胞株におけるＵＳＰ１９阻害剤化合物の細胞標的結合。ＥＣ５０を濃度測定により決定した。
肥満マウスの経口糖耐性試験(ＯＧＴＴ)に対する応答。(Ａ)媒体処置対照マウス(丸)、ＵＳＰ１９阻害剤５mg／kg ｉｐ ＢＩＤ(三角)、ＵＳＰ１９阻害剤２５mg／kg ｉｐ ＢＩＤ(黒丸)または陽性対照リラグルチド０.１mg／kg ｓｃ ＢＩＤ(菱形)の血漿グルコース応答のタイムライン；(Ｂ)媒体、ＵＳＰ１９阻害剤５mg／kg、ＵＳＰ１９阻害剤２５mg／kgおよびリラグルチドについてのグルコースＡＵＣ(mM.時間)および(Ｃ)インスリンＡＵＣ(ng.時間／ml)(それぞれ左から右方向)。**ｐ＜０.０１対媒体；***ｐ＜０.００１対媒体。
発明の詳細な記載
ここで他に定義しない限り、本発明と関連して使用される科学的および技術的用語は、当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。しかしながら、用語の意味および範囲を明確にしなければならないとき、何らかの潜在的曖昧さの事象において、ここに提供する定義が、あらゆる辞書的または外的定義に優先する。
本明細書および特許請求の範囲で使用される限り、反する特定がない限り、次の用語は、示す意味を有する：
用語「アルキル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、典型的に１～１５炭素原子、例えば１～１０、１～８、１～６または１～４炭素原子含む、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素置換基を意味する。「Ｃｎアルキル」基は、ｎ炭素原子含む脂肪族基をいう。例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子含む。アルキル基への結合は、炭素原子を介して起こる。そのような置換基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル(分岐または非分岐)、ヘキシル(分岐または非分岐)、ヘプチル(分岐または非分岐)、オクチル(分岐または非分岐)、ノニル(分岐または非分岐)およびデシル(分岐または非分岐)を含む。
用語「アルケニル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、１以上の二重結合および典型的に２～１５炭素原子；例えば２～１０、２～８、２～６または２～４炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例は、エテニル(ビニル)、１－プロペニル、３－プロペニル、１,４－ペンタジエニル、１,４－ブタジエニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。
用語「アルキニル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、１以上の三重結合および典型的に２～１５炭素原子；例えば２～１０、２～８、２～６または２～４炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例は、エチニル、１－プロピニル、３－プロピニル、１－ブチニル、３－ブチニルおよび４－ブチニルを含む。
用語「ヘテロアルキル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、典型的に１～１５原子、例えば１～１０、１～８、１～６または１～４原子含み、ここで、原子の少なくとも１個はヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子は炭素原子である、直鎖または分岐鎖飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。「Ｃｎヘテロアルキル」基は、ｎ炭素原子および１以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を含む脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキル基は、１以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子に加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子含む。ヘテロアルキル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こる。
用語「ヘテロアルケニル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、１以上の炭素－炭素二重結合および典型的に２～１５原子；例えば２～１０、２～８、２～６または２～４原子を含み、ここで、原子の少なくとも１個はヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子は炭素原子である、直鎖または分岐鎖炭化水素置換基を意味する。「Ｃｎヘテロアルケニル」基は、ｎ炭素原子および１以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を含む脂肪族基をいう。例えば、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアルケニル基は１以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子に加えて、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子含む。ヘテロアルケニル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こる。
用語「ヘテロアルキニル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、１以上の炭素－炭素三重結合および典型的に２～１５炭素原子；例えば２～１０、２～８、２～６または２～４炭素原子含み、ここで、原子の少なくとも１個はヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子は炭素原子である、直鎖または分岐鎖炭化水素置換基を意味する。「Ｃｎヘテロアルキニル」基は、ｎ炭素原子および１以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を含む、脂肪族基をいう。例えば、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアルキニル基は、１以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子に加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子含む。ヘテロアルキニル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こる。
用語「カルボシクリル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、３～１４炭素環原子(「環原子」は、結合して一体となって環状置換基の１以上の環を形成する原子である)を含む、飽和環状(すなわち「シクロアルキル」)、一部飽和環状(すなわち「シクロアルケニル」)または完全不飽和(すなわち「アリール」)炭化水素置換基を意味する。カルボシクリルは単環(単環式)または多環式環構造であり得る。
カルボシクリルは、典型的に３～８環原子、より典型的に３～７環原子およびより典型的に５～６環原子含む単環構造であり得る。そのような単環カルボシクリルの例は、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルを含む。カルボシクリルは、あるいは多環式であり得る(すなわち１を超える環を含み得る)。多環式カルボシクリルの例は、架橋、縮合およびスピロ環状カルボシクリルを含む。スピロ環状カルボシクリルにおいて、１原子は２個の異なる環に共通する。スピロ環状カルボシクリルの例は、スピロペンタニルである。架橋カルボシクリルにおいて、２環は少なくとも２個の非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例は、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプト－２－エニルおよびアダマンタニルを含む。縮合環カルボシクリル系において、２以上の環が、２環が１個の共通結合を共有するように互いに縮合し得る。２または３縮合環カルボシクリルの例は、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルを含む。
用語「シクロアルキル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、３～１４炭素環原子を含む飽和環状炭化水素置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的に３～８炭素環原子およびより典型的に３～６環原子を含む、単炭素環であり得る。シクロアルキル基への結合はシクロアルキル基の環原子を介することは理解される。単環シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。シクロアルキルは、あるいは多環式または１を超える環を含んでよい。多環式シクロアルキルは架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルキルを含む。
用語「アルキルシクロアルキル」は、アルキル鎖を介して結合するシクロアルキル置換基をいう。アルキルシクロアルキル置換基はシクロヘキシルエタンを含み、ここで、シクロヘキサンエタンリンカーを介して結合する。他の例は、シクロプロピルエタン、シクロブチルエタン、シクロペンチルエタン、シクロヘプチルエタン、シクロヘキシルメタンを含む。「Ｃｎ」アルキルシクロアルキルにおいて、Ｃｎはアルキル鎖およびシクロアルキル環の炭素原子を含む。例えば、シクロヘキシルエタンはＣ８アルキルシクロアルキルである。
用語「アリール基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、５～１４炭素環原子、所望により５～８、５～７、所望により５～６炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルをいう。「Ｃｎアリール」基は、ｎ炭素原子を含む芳香族基をいう。例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール基は６、７、８、９または１０炭素原子含む。好ましくはアリール基はＣ６アリール－すなわちフェニルである。アリール基への結合は、炭素原子を介して起こる。アリール基は単環式または多環式(すなわち１を超える環を含み得る)であり得る。多環式芳香環の場合、多環式系における１個の環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、一部飽和または不飽和であり得る。アリール基への結合は、環に含まれる炭素原子を介して起こる。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アクリジニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。
用語「アリールアルキル」は、アルキル鎖を介して結合する、アリール置換基をいう。アリールアルキル置換基の例はベンジルおよびフェニルエタン／エチルベンゼンを含み、ここで、エタン鎖はフェニル基の結合点に結合する。「Ｃｎ」アリールアルキルにおいて、Ｃｎはアルキル鎖およびアリール基の炭素原子を含む。例えば、エチルベンゼンはＣ８アリールアルキルである。
用語「ヘテロシクリル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、計３～１４環原子を含む飽和(すなわち「ヘテロシクロアルキル」)、一部飽和(すなわち「ヘテロシクロアルケニル」)または完全不飽和(すなわち「ヘテロアリール」)環構造を意味し、ここで、環原子の少なくとも１個はヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロシクリル基は、例えば、１、２、３、４または５ヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリル基への結合は、環に含まれる炭素原子および／または１以上のヘテロ原子を介して起こり得る。ヘテロシクリルは単環(単環式)または多環式環構造であり得る。
ヘテロシクリル基は、典型的に３～７環原子、より典型的に３～６環原子およびさらにより典型的に５～６環原子含む、単環であり得る。単環ヘテロシクリルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル(１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル(フラザニル)または１,３,４－オキサジアゾリルを含む)、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリルオキサチオリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル(アジニル)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(１,２－ジアジニル)、ピリミジニル(１,３－ジアジニル)またはピラジニル(１,４－ジアジニル)を含む)、ピペラジニル、トリアジニル(１,３,５－トリアジニル、１,２,４－トリアジニルおよび１,２,３－トリアジニルを含む)、オキサジニル(１,２－オキサジニル、１,３－オキサジニルまたは１,４－オキサジニルを含む)、オキサジアジニル(１,２,３－オキサジアジニル、１,２,４－オキサジアジニル、１,４,２－オキサジアジニルまたは１,３,５－オキサジアジニルを含む)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルを含む。
ヘテロシクリル基は、あるいは多環式であり得る(すなわち１を超える環を含み得る)。多環式ヘテロシクリル基の例は、架橋、縮合およびスピロ環状ヘテロシクリル基を含む。スピロ環状ヘテロシクリル基において、１原子は２個の異なる環に共通する。架橋ヘテロシクリル基において、２環は少なくとも２個の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基において、２以上の環が、２環が１個の共通結合を共有するように互いに縮合し得る。２または３環含む縮合環ヘテロシクリル基の例は、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ－キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[３,４－ｂ]－ピリジニル、ピリド[３,２－ｂ]－ピリジニルまたはピリド[４,３－ｂ]－ピリジニルを含む)およびプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリル基の他の例は、ベンゾ－縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル(イソベンザゾリル、シュードイソインドリル)、インドリニニル(シュードインドリル)、イソインダゾリル(ベンズピラゾリル)、ベンズアジニル(キノリニル(１－ベンズアジニル)またはイソキノリニル(２－ベンズアジニル)を含む)、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(１,２－ベンゾジアジニル)またはキナゾリニル(１,３－ベンゾジアジニル)を含む)、ベンゾピラニル(クロマニルまたはイソクロマニルを含む)、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニルおよびベンズイソキサジニル(１,２－ベンズイソキサジニルまたは１,４－ベンズイソキサジニルを含む)を含む。
用語「ヘテロシクロアルキル基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、飽和ヘテロシクリルを意味する。「Ｃｎヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素に加えて、ｎ炭素原子を含む環状脂肪族基をいう。例えば、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個のヘテロ原子に加えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素環原子を含む。ヘテロシクロアルキル基への結合は、炭素原子または少なくとも１個のヘテロ原子の１個を介して起こる。
用語「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキル鎖を介して結合する、ヘテロシクロアルキル置換基をいう。「Ｃｎ」アルキルヘテロシクロアルキルにおいて、Ｃｎはアルキル鎖およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子を含む。例えば、エチルピペリジンはＣ７アルキルヘテロシクロアルキルである。
用語「ヘテロアリール基」(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、５～１４環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを意味する。「Ｃｎヘテロアリール」基は、ｎ炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基をいう。例えば、Ｃ２－Ｃ１０アリール基は、少なくとも１個のヘテロ原子に加えて、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こる。ヘテロアリール基は単環式または多環式であり得る。ヘテロアリールは単環または２もしくは３縮合環であり得る。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１,３,５－、１,２,４－または１,２,３－トリアジニルなどの６員環；イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１,２,３－、１,２,４－、１,２,５－または１,３,４－オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環を含む。多環式ヘテロアリール基は２または３縮合環であり得る。多環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびプリニルなどの６／５員縮合環基；およびベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環基を含む。多環式ヘテロアリール基の場合、多環式系における１個の環のみ不飽和である必要があり、残りの環は飽和、一部飽和または不飽和であり得る。
窒素含有ヘテロアリール基は、環における１以上のヘテロ原子の少なくとも１個が窒素である、ヘテロアリール基である。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル鎖を介して結合する、ヘテロアリール置換基をいう。ヘテロアリールアルキル置換基の例はエチルピリジンを含み、ここで、エタン鎖はピリジン基の結合点に結合する。
用語「アミノ基」は－ＮＲｍＲｎ基をいう。アミノ基は場合により置換されていてよい。非置換アミノ基において、ＲｍおよびＲｎは水素である。置換アミノ基において、ＲｍおよびＲｎは、各々独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホニル、アルケニル、アルカノイル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基であり得るが、これらに限定されず、但し、ＲｍおよびＲｎは両方とも水素ではない。置換アミノ基において、ＲｍおよびＲｎは環化して、環状アミノ基、例えばピロリジン基またはピペリジン基を形成し得る。このような環状アミノ基は他のヘテロ原子を含み、例えばピペラジンまたはモルホリン基を形成し得る。このような環状アミノ基は、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはオキソ基で場合により置換されていてよい。例えば、置換アミノ基において、ＲｍおよびＲｎは、独立してＨ；場合によりＯＨまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；Ｂｏｃ；ＣＯＯＨ；およびＣＯＯＣＨ３から選択され得るが、但し、ＲｍおよびＲｎの少なくとも１個はＨではない。
用語「アミノアルキル」基は－ＲａＮＲｍＲｎ基をいい、ここで、Ｒａは上に定義するアルキル鎖であり、ＮＲｍＲｎは上に定義する場合により置換されているアミノ基である。「Ｃｎアミノアルキル」基はｎ炭素原子含む基をいう。例えば、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル基は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素原子含む。アミノアルキル基のアミノ基が置換アミノ基であるとき、炭素原子数は、置換基の全ての炭素原子を含む。アミノアルキル基への結合は、Ｒアルキル基の炭素原子を介して起こる。アミノアルキル置換基の例は、メチルアミン、エチルアミン、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルピロリジンおよびエチルピロリジンを含む。
用語「アミド基」は－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＲ－基をいう。結合は炭素または窒素原子を介し得る。例えば、アミド基は置換基として炭素原子のみを介して結合でき、この場合、窒素原子は２個の結合するＲ基を有する(－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＲ２)。アミド基は窒素原子のみにより結合でき、この場合、炭素原子は結合するＲ基を有する(－ＮＲ－Ｃ(＝Ｏ)Ｒ)。
用語スルホキシミンは、Ｓ結合またはＮ結合であるスルホキシミン置換基をいう － すなわち、結合は硫黄または窒素原子を介し得る。例えば、スルホキシミン基は置換基として硫黄原子を介して結合でき、この場合、硫黄は、オキソ基に加えて１個のＲ基を有し、硫黄結合窒素原子は１個の結合するＲ基を有する － すなわち、基は－Ｓ(Ｏ)(Ｒ)ＮＲ’である。さらなる例として、スルホキシミン基は置換基として窒素原子を介して結合でき、この場合、硫黄原子じゃオキソ基に加えて２個の結合したＲ基を有する － すなわち、基は－ＮＳ(Ｏ)ＲＲ’である。非置換スルホキシミン基において、ＲおよびＲ’の各々はＨである。あるいは、スルホキシミン基はＲおよびＲ’ＲおよびＲ’の一方または両方を置換され、例えばＲおよびＲ’両方がメチルであるジメチルスルホキシミンを形成し得る。
用語「エーテル」は、－Ｏ－アルキル基または－アルキル－Ｏ－アルキル基、例えばメトキシ基、メトキシメチル基またはエトキシエチル基をいう。エーテルのアルキル鎖は、直鎖、分岐鎖または環状鎖であり得る。エーテル基は場合により１以上の置換基で置換されていてよい(「置換エーテル」)。Ｃｎエーテルは、エーテル基の全アルキル鎖にｎ炭素を有するエーテル基をいう。例えば、ＣＨ(ＣＨ３)－Ｏ－Ｃ６Ｈ１１エーテルはＣ８エーテル基である。
用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－アルキル基をいう。アルコキシ基は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ－ブトキシルおよびペントキシルを含む、直鎖、分岐鎖または環状、飽和または不飽和オキシ－炭化水素鎖をいう。アルコキシ基は場合により１以上のアルコキシ基置換基で置換されていてよい(「置換アルコキシ」)。
用語「アリールオキシ基」は－Ｏ－アリール基、例えばフェノキシ基をいう。アリールオキシ置換基は、それ自体、例えばハロゲンで場合により置換されていてよい。
用語「アルキルエステル」は－Ｃ(Ｏ)ＯＲ基をいい、ここで、Ｒはここに定義するアルキル基である。アルキルエステルの例は、ギ酸エチルである － すなわちＲはエチル基である。
用語「ヒドロキシル」は－ＯＨ基をいう。
用語「オキソ基」は、(＝Ｏ)基、すなわち二重結合により他の原子に結合した置換基酸素原子をいう。例えば、カルボニル基(－Ｃ(＝Ｏ)－)は、二重結合により酸素原子に結合した炭素原子、すなわち炭素原子に結合したオキソ基である。カルボニル置換基の例は、アルデヒド(－Ｃ(＝Ｏ)Ｈ)、アセチル(－Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３)およびカルボキシル／カルボン酸基(－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)を含む。
用語「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択される置換基をいう。好ましくは、ハロ置換基は塩素およびフッ素から選択される。
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含む)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリルを含む)、アミノ、アミド、エステル、エーテル、アルコキシまたはスルホンアミド基は、同一でも異なってもよい１以上の置換基で場合により置換されていてよい。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含む)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリルを含む、窒素含有ヘテロアリール)、アミノ、アミド、エステル、エーテル、アルコキシまたはスルホンアミド基における炭素原子および／またはヘテロ原子を介して結合し得る。用語「置換基」(または「ラジカル」)は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびスルホキシミニルを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、置換基はアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルである。
ある基、例えばアルキル基が「場合により置換されている」ならば、該基は結合する１以上の置換基を有するか(置換)または何ら結合する置換基を有しない(非置換)ことは理解される。
ある基がさらに場合により置換されている基で置換されているならば、第一置換基はそれ自体非置換または置換であり得ることは理解される。
網羅するために、ここで使用するある化学式は非局在化系を定義することも留意されるべきである。この定義は、当分野で芳香族性の定義として知られ、例えば、(４ｎ＋２)電子(ここで、ｎは整数である)を含む平面単、二または三環系の存在を示し得る。換言すると、これらの系はヒュッケル芳香族性を示す。
何れの態様においても、本発明の化合物は、立体化学のある態様を有し得る。例えば、化合物はキラル中心および／または平面および／または対称軸を有し得る。すなわち、化合物は、特に断らない限り単一立体異性体、単一ジアステレオマー、立体異性体混合物またはラセミ混合物として提供され得る。立体異性体は、同じ分子式および結合原子の配列を有するが、原子および／または基の空間配向が異なる分子であると当分野で知られる。
さらに、本発明の化合物は互変異性を示し得る。各互変異性形態は、本発明の範囲に入ることが意図される。
さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、一般にインビボで、ここに記載する薬物のある形態から活性形態に変換される。
さらに、ここに記載する元素は、一般的同位体または一般的同位体以外の同位体であり得ることは理解される。例えば、水素原子は１Ｈ、２Ｈ(重水素)または３Ｈ(トリチウム)であり得る。
さらに、本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩または共結晶として提供され得る。
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基への酸の付加により形成されるイオン性化合物をいう。本用語は、当分野で、例えばインビボで、患者との接触に適すると考えられる塩をいい、薬学的に許容される塩は一般に非毒性、非刺激性特徴により選択される。
用語「共結晶」は、非イオン性相互作用を含み得る、多成分分子結晶をいう。
薬学的に許容される塩および共結晶は、イオン交換クロマトグラフィーまたは遊離塩基または酸性形態の化合物と、化学量論量または過剰の所望の塩形成無機または有機酸または塩基の、１以上の適当な溶媒中での反応または化合物と共結晶を形成できる他の薬学的に許容される化合物の混合により製造され得る。
当分野で一般に患者との接触に適することが知られる塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩を含む、無機および／または有機酸由来の塩を含む。これらはナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムに基づくカチオンを含み得る。さらに、適当な薬学的に許容される塩を調査するいくつかの文献、例えばＩＵＰＡＣ出版のthe handbook of pharmaceutical saltsをさらに参照のこと。
さらに、本発明の化合物は双性イオンとして存在することもあり得て、これは本発明の一部と考えられる。
ここで使用するＵＳＰ１９阻害剤は、ＵＳＰ１９に参照し、該酵素の活性を減少させる化合物をいう。ＵＳＰ１９阻害剤の例は、ここに例示する化合物である。好ましくはＵＳＰ１９阻害剤は、５μM未満、好ましくは０.５μM未満のＩＣ５０を示す。
ここで使用する「肥満」は、過剰な体脂肪により特徴づけられる病状をいう。肥満は、例えば、３０を超える肥満度指数(ＢＭＩ)により特徴づけられ得る。肥満の処置は、例えば、パーセンテージおよび／または絶対的質量の観点での体脂肪の減少により示され得る。肥満の処置はまた処置前と比較した対象による体脂肪蓄積速度の減少によっても例示され得る。
ここで使用する「インスリン抵抗性」は、インスリンに対する異常に弱い応答により特徴づけられる病状をいう。インスリン抵抗性は、典型的に外因性インスリン処置により処置されないため、抵抗性は、典型的に対象の体により産生されるインスリンに対するものであるが、対象は外因性インスリンにも抵抗性であり得る。「インスリン抵抗性」は、状態「前糖尿病」およびII型糖尿病を含む。インスリン抵抗性は、例えば、７.８mmol／Ｌ以上の糖耐性試験(ＧＴＴ)糖血症により示され得る。II型糖尿病は典型的に１１.１mmol／Ｌ以上の糖耐性試験(ＧＴＴ)糖血症の後に診断される。
インスリン抵抗性の処置は、処置前と比較した対象のＧＴＴ糖血症の改善(すなわち減少)により示され得る。処置はまた処置前と比較し、正常状態下への対象の血中糖濃度の減少によっても示され得る。
ここで使用する「筋萎縮」および「筋肉消耗」は相互交換可能に使用され、例えば、カヘキシーまたはサルコペニアの状況を含む、対象における筋肉量の減少をいう。筋萎縮は、一時的または持続的能力障害、肢の一時的または持続的不動、長期安静、カヘキシー(例えば癌、心不全またはＣＯＰＤの結果としての)またはサルコペニアの結果としてであり得る。
筋萎縮の処置は、萎縮速度減速として特徴づけられ得る － すなわち、処置は一定期間にわたる筋肉量喪失を減らす。好ましくは、処置成功は筋肉量喪失をもたらさない。
従って、第一の態様において、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ０はＨ、Ｆ、ＮＨ２またはＯＣＨ３であり；
Ｒ１は場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＨ２Ｒｂ、ＯＲａまたはＯＣＨ２Ｒａであり、ここで、ＲａおよびＲｂはＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６－Ｃ９アリールアルキルおよび場合により置換されているＣ２－Ｃ８ヘテロアリール(所望によりＣ４－Ｃ８ヘテロアリール)から独立して選択され、ここで、Ｒ１がＮＲａＣＨ２Ｒｂであるとき、メチレン基は場合によりＣＦ３で置換されていてよく、
またはＲ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮと一体となって場合により置換されているＣ２－Ｃ９ヘテロ環を形成し、場合により一体となってそれらが結合しているＮと共にＣ３－Ｃ５ヘテロ環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるかまたは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘは非存在、Ｃ、ＣＲ４ａ、ＣＲ４ａＲ４ｂ、Ｎ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり、
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立してＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロから選択され；
またはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素を含みＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＹはＣ、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５またはＯであり、
ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６－Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ’、ＯＲ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３－Ｃ８ヘテロアリールから選択されるかまたはＲ５はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”はそれらが結合している窒素を含み場合により置換されているＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＮ、ＮＲ７、Ｃ、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、
ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、シアノ、オキソ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｍは非存在、Ｃ、ＣＲ１３またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ１３およびＲ１４は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＡはＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり、
ＤはＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
Ｇは非存在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
ここで、Ｒ９は独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ*から選択され、ここで、Ｒ*は場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)ＲｘＲｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキンから選択されるかまたはＲｘおよびＲｙは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
またはＡ、Ｄ、ＥおよびＧは全て非存在であり、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭは上に定義するとおりであり、そして
所望によりＸおよびＭ両方は非存在であるかまたは
所望によりＹおよびＺは一体となって場合により置換されているＣ５－Ｃ６アリールまたはＣ３－Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成するかまたはＺおよびＭは一体となって場合により置換されているＣ５－Ｃ６アリールまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成する。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または
から選択される構造を有する化合物が提供される。
疑いを避けるため、式(Ｉ)において、位置Ａ、Ｄ、ＥまたはＧの何れかが存在するとき、他の位置Ａ、ＤおよびＥの各々(および所望によりＧ)も存在して、縮合環系を形成する。
疑いを避けるため、位置Ｘ、ＭまたはＧの１個が非存在であるとき、残りの環員は５員環を形成する。ＸおよびＭが非存在である実施態様において、残りの員は４員環を形成する。例えば、Ｍが非存在であるとき、環位置Ｚの原子は環窒素に結合する。
式(Ｉ)における点線は場合により存在する結合を示す。すなわち、点線は、位置Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｍを含む環が脂肪族(例えば飽和または一部不飽和)または芳香族であり得ることを示す。同様に、式(Ｉ)において、点線は、存在するとき、位置Ａ、Ｄ、Ｅおよび所望によりＧを含む環が脂肪族(例えば飽和または一部不飽和)または芳香族であり得ることを示す。
式(Ｉ)の化合物について、場合により置換されている各基について、１以上の独立して選択される場合により存在する置換基がある。ある実施態様において、１以上の場合により存在する置換基の各々は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＮＨ２、置換アミノ、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、メトキシ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、フェニル、フルオロ置換フェニル(例えばジフルオロ置換フェニル)、ベンジルおよびオキソから独立して選択される。
ある実施態様において、１以上の場合により存在する置換基の各々Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、メトキシ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、フェニル、フルオロ置換フェニル(例えばジフルオロ置換フェニル)、ベンジルおよびオキソから独立して選択される。
Ｒ０がＨであり、Ｒ２および／またはＲ３がＨではない実施態様において、Ｒ０が結合している環炭素はキラルである。実施例に記載する命名規則により、Ｒ０がＨであり、環炭素がキラルである化合物について、例示化合物について、より活性な立体異性体について環炭素の(Ｒ)－配置を割り当てる。Ｒ０がＦ、ＮＨ２またはＯＭｅであり、Ｒ０が結合している環炭素がキラルであるとき、例示化合物において、その立体中心がより活性な立体構造を(Ｓ)－配置と割り当てる。
式(Ｉ)の化合物がＲ０が結合している環炭素の立体中心でキラルである本発明の実施態様において、より活性な配置が好ましい。
Ｒ０がＨである実施態様において、好ましくはこの立体中心は(Ｒ)－配置である。
Ｒ０がＨではない実施態様において、好ましくはこの立体中心は(Ｓ)－配置である。
それにも関わらず、Ｒ０位の配置の何れかまたは全てが、例えば元のＸ線結晶学データの決定または他の化合物から立体化学を推測する戦略の誤りにより、割り当てが不正確である場合があり得ることは留意すべきである。従って、これらの化合物がこの位置で逆の配置を有する可能性がある。既に記載のとおり、より活性な配置が好ましい。従って、Ｒ０がＨである実施態様において、好ましくは環炭素の立体中心は(Ｒ)－配置である。Ｒ０がＨではない実施態様において、好ましくはこの立体中心は(Ｓ)－配置である。
式(Ｉ)の化合物のある実施態様において、Ｒ０はＨである。表１に示すとおり、Ｒ０がＨである化合物は、Ｒ０がＯＨである直接アナログ(そのいくつかは、ＷＯ２０１９１５０１１９またはＷＯ２０２０１１５５０１に先に報告されている)と比較して、細胞標的結合能の改善(ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＨＴＲＦアッセイ)およびｃａｃｏ－２透過性(ＡＢ：示す頂端対基底データ)および熱力学的溶解度(ＴＳｏｌ)などのインビトロＡＤＭＥ性質の改善を示す。さらに、Ｒ０がＨである化合物は、表２に概説するとおり、Ｒ０がＯＨである直接アナログと比較して、ＩＶ半減期延長(ＩＶでのｔ１／２ １mg／kg)、ＩＶクリアランス減少(ＩＶでのＣＬ １mg／kg)および高度に優れた経口暴露(曲線下面積、ＰＯでのＡＵＣ ３０mg／kg)および経口バイオアベイラビリティ(ＰＯでのＦ ３０mg／kg)に関して、インビボマウスＰＫデータの改善を示す。
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｒ０はＨである。
式(Ｉ)の化合物のある実施態様において、Ｒ０はＮＨ２である。位置Ｒ０にＮＨ２を有する化合物は、位置Ｒ０にＯＨを有するアナログと比較して、動態学的溶解度(ＫＳｏｌ)および／または代謝安定性(マウス肝ミクロソームデータを使用して、低い予測肝クリアランス、ＣＬｈｅｐにより証明される)の改善を示す。これは表３に示す。
従って、ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ０はＮＨ２である。
ある好ましい実施態様において、Ｒ０はＦである。
ある好ましい実施態様において、Ｒ０はＯＣＨ３である。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。ある実施態様において、場合により存在する置換基はハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびＯＨから選択される。
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているトリフルオロプロピルである。ある好ましいこのような実施態様において、各場合により存在する置換基はメチル、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＯＨから選択される。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は：
である。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は：
である。
Ｒ１が場合により置換されているトリフルオロプロピルであるある好ましい実施態様において、Ｒ０はＨである。
Ｒ１が場合により置換されているトリフルオロプロピルであるある好ましい実施態様において、Ｒ０はＮＨ２である。
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂまたはＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているピリジニル、ピラゾール、イミダゾール、フラン、ベンゾジオキソール、場合により置換されているオキサジアゾール、チアゾールおよびチオフェンからなる群から選択され、ここで、１以上の場合により存在する置換基の各々ハロ、メチル、シクロプロピルおよびＣＮから独立して選択され、
場合により、Ｒ１はＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、メチレン基はＣＦ３で置換されている。
または
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、一体となって、それらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ３－Ｃ９ヘテロ環を形成する。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、一体となって、それらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ３－Ｃ９ヘテロ環を形成し、ここで、１以上の場合により存在する置換基の各々はＯＨ、オキソ、場合によりＯＨおよび／またはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているベンジル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ＮＲｍＲｎ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｍおよびＮＨＣＨ２Ｒｎから選択され、
ここで、ＲｍおよびＲｎはＨ；場合によりＯＨ、メトキシまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；およびＢｏｃから独立して選択され；および／またはここで、ＲｎはさらにＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣＨ３から選択され、
またはＲｍおよびＲｎはそれらが結合しているＮと一体となってＣ３－Ｃ５ヘテロシクリル基を形成し、場合により、ＲｍおよびＲｎはそれらが結合しているＮと一体となってモルホリニル基を形成する。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、一体となって、それらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ３－Ｃ９ヘテロ環を形成し、ここで、１以上の場合により存在する置換基の各々は場合によりハロ置換されているフェニル、ＮＲｍＲｎ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｍおよびＮＨＣＨ２Ｒｎから選択され、
ここで、ＲｍおよびＲｎはＨ；場合によりＯＨ、メトキシまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；およびＢｏｃから独立して選択され；および／またはここで、ＲｎはさらにＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣＨ３から選択され、
またはＲｍおよびＲｎはそれらが結合しているＮと一体となってＣ３－Ｃ５ヘテロシクリル基を形成し、場合により、ＲｍおよびＲｎはそれらが結合しているＮと一体となってモルホリニル基を形成する。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは一体となってそれらが結合しているＮと共に置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロ環を形成し、ここで、１以上の置換基の各々はＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、オキソ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、アミノ－チエタンジオキシド、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、フェニル、置換フェニルおよびベンジルから選択される。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮと一体となって場合により置換されているヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環はピロリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルおよびチオモルホリノから選択される。あるこのような実施態様において、ヘテロ環は、場合によりメチル、スピロ－シクロプロピル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、チオフェン、場合によりＦまたはＣＦ３で置換されているフェニルおよびＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されているが、ただし、同じ環炭素はメチルでも置換はされていない。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮと一体となってヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルおよびチオモルホリノから選択され、
ここで、ヘテロ環は、場合によりメチル、ＮＨ２、Ｃ１またはＣ２アミノアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、チオフェン、場合によりＦまたはＣＦ３で置換されているフェニルおよびＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されているが、ただし、同じ環炭素はメチルでも置換はされていない。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮと一体となってヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環はピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、
ここで、ヘテロ環は、場合によりメチル、ＮＨ２、Ｃ１またはＣ２アミノアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、チオフェン、場合によりＦまたはＣＦ３で置換されているフェニルおよびＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されているが、ただし、同じ環炭素はメチルでも置換はされていない。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮと一体となって場合により置換されているヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環はピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。
好ましくは、Ｒ１はフルオロ－フェニルまたはジフルオロフェニルで置換されたピペラジニル基を形成する。
ある実施態様において、ピペラジニル基は場合によりさらにメチルで置換されている。
ある実施態様において、ピペラジニル基は場合によりさらにＣＨ２ＯＨまたはスピロ－シクロプロピルで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは場合により置換されているヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環はフェニルで置換されたピペリジニル基である。ある好ましいこのような実施態様において、ピペリジニル基は場合によりＮＨ２またはＮＨＣＨ３でさらに置換されている。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮと一体となって場合によりフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されているピペリジニル基を形成し、ここで、ピペリジニル基は場合によりＮＲｍＲｎ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｍまたはＮＨＣＨ２Ｒｎでさらに置換されており、
ここで、ＲｍおよびＲｎはＨ；場合によりＯＨ、メトキシまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；およびＢｏｃから独立して選択され；および／またはここで、ＲｎはさらにＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣＨ３から選択され、
またはＲｍおよびＲｎはそれらが結合しているＮと一体となってＣ３－Ｃ５ヘテロシクリル基を形成し、場合により、ＲｍおよびＲｎはそれらが結合しているＮと一体となってモルホリニル基を形成する。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮと一体となって場合によりフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されているピペリジニル基を形成し、ここで、ピペリジニル基は場合によりＮＲｍＲｎ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｍまたはＮＨＣＨ２Ｒｎでさらに置換されており、
ここで、ＲｍはＨ；場合によりＯＨまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；およびＢｏｃから選択され；そして
ここで、ＲｎはＨ；場合によりＯＨまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；Ｂｏｃ；ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣＨ３から選択される。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１により形成されるピペリジニル環はＮＲｍＲｎで置換されており、ここで、ＲｍおよびＲｎはＨ；場合によりＯＨまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル(好ましくはＦ)；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル(好ましくはＦ)；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；およびＢｏｃから独立して選択される。
Ｒ１がＮＲｍＲｎで置換されている、ある好ましい実施態様において、ＲｍはＨである。
ある好ましい実施態様において、ＲｍはＨであり、ＲｎはＨ；メチル；場合によりフルオロまたはＯＨで置換されているエチル；プロピル(イソプロピルを含む)；場合によりメチルで置換されているシクロプロピル；場合によりフルオロで置換されているシクロブチル；および場合によりメチルまたはフルオロ－メチルで置換されているオキセタニから選択される。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１により形成されるピペリジニル環はＮＨＣ(Ｏ)Ｒｍで置換されており、ここで、ＲｍはＨ；場合によりＯＨまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル(好ましくはＦ)；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル(好ましくはＦ)；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；およびＢｏｃから選択される。
Ｒ１がＮＨＣ(Ｏ)Ｒｍで置換されている、ある好ましい実施態様において、ＲｍはＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキルおよびＣ４－Ｃ５ヘテロアリール、例えばピリジンから選択される。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮと一体となって場合によりフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されているピペリジニル基を形成し、ここで、ピペリジニル基は場合によりＮＲｍＲｎでさらに置換されており、
ここで、ＲｍおよびＲｎはそれらが結合しているＮと一体となってＣ３－Ｃ５ヘテロシクリル基を形成する。あるこのような実施態様において、ＲｍおよびＲｎはそれらが結合しているＮと一体となってモルホリニル基を形成する。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮと一体となって場合によりフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されているピペリジニル基を形成し、ここで、ピペリジニル基は場合によりＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮＨＣＨ２ＣＨ３でさらに置換されている。
Ｒ１により形成されるヘテロ環が置換されている、ある実施態様において、置換はパラ位(４位)である。
Ｒ１により形成されるヘテロ環が置換されている、ある実施態様において、置換はオルト位(２位)である。
あるこのような実施態様において、Ｒ１により形成されるヘテロ環はオルト位およびパラ位(２,４位)で置換される。
ある実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮと一体となってピペリジニル基を形成し、ここで、ピペリジニル基は４位をＮＲｍＲｎ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｍおよびＮＨＣＨ２Ｒｎで置換され、さらに２位をフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されている。このような実施態様において、ＲｍおよびＲｎは上記および本明細書の他の箇所に定義するとおりである。
Ｒ１がオルトまたは２位を(例えばフェニルで)置換され、キラルであるヘテロ環である、好ましいこのような実施態様において、化合物はその位置で(Ｒ)－配置である。Ｒ１がオルトまたは２位を(例えばフェニルで)置換され、キラルである好ましい実施態様において、化合物はこの位置で(Ｓ)－配置である。
Ｒ１がオルトまたは２位およびパラまたは４位を(例えばＮＨ２またはＣ１－Ｃ２アルキルアミノで)置換され、キラルであるヘテロ環である、好ましいこのような実施態様において、化合物はパラ位で(Ｒ)－配置であり、オルト位で(Ｓ)－配置である。Ｒ１がオルトまたは２位およびパラまたは４位を(例えばＮＨ２またはＣ１－Ｃ２アルキルアミノで)置換され、キラルである、好ましいこのような実施態様において、化合物はパラ位で(Ｓ)－配置であり、オルト位で(Ｒ)－配置である
ある好ましい実施態様において、Ｒ１はフェニル、フルオロ－フェニル、ジフルオロ－フェニルまたはチオフェニルで置換されたピペラジニル基を形成する。ある好ましい実施態様において、Ｒ１はフェニル、フルオロ－フェニル、ジフルオロ－フェニルまたはチオフェニルで置換された４－アミノピペリジニル基を形成する。好ましくは、Ｒ１はフェニルで置換されたピペラジニルまたは４－アミノピペリジニル基を形成する。好ましくは、Ｒ１はフルオロ－フェニルで置換されたピペラジニルまたは４－アミノピペリジニル基を形成する。好ましくは、Ｒ１はジフルオロ－フェニルで置換されたピペラジニルまたは４－アミノピペリジニル基を形成する。
Ｒ１がジフルオロ－フェニルで置換されている好ましい実施態様において、置換基は２,５－ジフルオロ－フェニルまたは３,５－ジフルオロ－フェニルである。
ある実施態様において、ピペラジニルまたは４－アミノピペリジニル基は、場合により１個または２個、好ましくは１個の、メチルまたはエチルなどのＮ－アルキル基でさらに置換されている。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
である。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
である。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
である。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
である。
ある好ましいこのような実施態様において、フェニル環はフルオロで一または二置換されている。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は
から選択される。
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｒ１はＮＲａＲｂまたはＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾールから独立して選択されるかまたはＲａおよびＲｂは一体となってそれらが結合しているＮと共に、場合によりＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、フェニルまたはベンジルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロ環を形成する。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１はＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、ここで、ＲａはＨまたはメチルであり、Ｒｂは場合によりＦで置換されているシクロブチル、シクロヘキシル、場合によりＦで置換されているフェニル、フランおよびチオフェンから選択され、場合により、メチレン基はＣＦ３で置換されている。
ある好ましいこのような実施態様において、Ｒｂはフェニルまたはフルオロ置換フェニルである。
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は炭素環原子を介して式(Ｉ)のカルボニルに結合した場合により置換されているＣ４またはＣ５ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、場合により存在する置換基はフェニルである。あるこのような実施態様において、ヘテロシクロアルキル環におけるヘテロ原子はＮである。
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、メチルおよびエチルから選択されるかまたは一体となって、それらが結合している炭素と共に場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているピロリジン、場合により置換されているテトラヒドロピランまたは場合により置換されているテトラヒドロフランを形成する。
あるこのような実施態様において、Ｒ２およびＲ３はＨおよびメチルから独立して選択される。ある実施態様において、Ｒ２およびＲ３は両方メチルである。ある実施態様において、Ｒ２およびＲ３は両方Ｈである。
ある好ましい実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、それらが結合している炭素と共にシクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロブチルを形成する。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は一体となってシクロペンチルを形成する。あるいは好ましくは、Ｒ２およびＲ３は一体となってシクロヘキシルを形成する。
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで：
ＸはＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａは独立してＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロ、好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
ＹはＮであり；
ＺはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し；
ＭはＣＨまたはＣ－ＣＨ３であり；
そしてＸ、ＹおよびＺを含む環は芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは全て非存在である。
ある好ましいこのような実施態様において、ＺはＣＲ７であり、Ｒ７はＨ、メチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃＲｄはメチルから選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているＮと共に場合により置換されているピペラジン、モルホリンまたは場合により置換されているピロリジンを形成する。
ある好ましい実施態様において、Ｒ７はＣｌ、ＢｒまたはＣ(Ｏ)ＯＣＨ３であるかまたはＲ７はＣＯＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは各メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄはそれらが結合しているＮと一体となってピペラジニル環を形成する。
ある実施態様において、
ＸはＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａはＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルおよびハロから選択され、場合により、Ｒ４ａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ＹはＣＲ５であり；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＭはＣＨまたはＣ－ＣＨ３であり；
ここで、Ｘ、ＹおよびＺを含む環は芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは全て非存在であり、そして
Ｒ５はＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６－Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’およびＳＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３－Ｃ８ヘテロアリールから選択され、そして
Ｒ７はＨ、ハロ、シアノ、オキソ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成する。
ある好ましい実施態様において、ＺはＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ３－Ｃ６アルキルエステル、場合により置換されているＣ６－Ｃ１０アリールまたは場合により置換されているＣ２－Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、１以上のヘテロ原子はＮおよびＯから選択され、アリールまたはヘテロアリールの場合により存在する１以上の置換基はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、アミドおよびシアノから選択され、
ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、場合によりＯＨで置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ７アルキルシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７アルキルヘテロシクロアルキル、ベンジル、フェニルおよびメトキシから選択されるかまたはＲ’およびＲ”は互いに一体となって、それが結合するＮを含むＣ２－Ｃ７ヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環は場合によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換されている。
ある好ましい実施態様において、ＺはＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は場合によりアミド、シアノまたはメチルアミンで置換されているフェニル；ピリジン；オキサゾール；ピラゾール；カルボキシル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；またはＮＲ’Ｒ”から選択され；
ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル(ここで、ヘテロ原子はＮまたはＯである)から選択されるぁまたはＲ’およびＲ”は互いに一体となって、それが結合するＮを含むＣ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換されている。
ある好ましい実施態様において、ＺはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”は互いに一体となって、それが結合するＮを含む場合により置換されているピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成し、ここで、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンまたはモルホリンは場合によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ヒドロキシメチル置換またはアセチル置換されている。
ある好ましい実施態様において、Ｒ５は場合によりメチル、ハロ(例えばフルオロ)およびＯＣＨ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されているフェニルである。ある好ましい実施態様において、Ｒ５はハロ、例えばＣｌである。ある好ましい実施態様において、Ｒ５は場合によりメチルで置換されているシクロプロピルである。ある好ましい実施態様において、Ｒ５は場合により２個または３個のフルオロで置換されているメチルである。ある好ましい実施態様において、Ｒ５はＳＣＨ３である。
ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ５はＣｌまたは場合によりフルオロ、メチルもしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルであり、ＺはＮまたはＣＲ７である。
ある好ましい実施態様において、ＺはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＣｌ、ＢｒまたはＣ(Ｏ)ＯＣＨ３であるかまたはＲ７はＣＯＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは各メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄはそれらが結合しているＮと一体となってピペラジニル環を形成する。ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ７はジ－メチルアミドである。
ある好ましい実施態様において、ＺはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨである。
ある好ましい実施態様において、ＺはＮである。
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺを含む環は芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは全て非存在であり、
ＸはＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａはＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルおよびハロから選択され、好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ＹはＣＲ５であり；
ＺはＮまたはＣＲ７であり；
ＭはＣＨまたはＣ－ＣＨ３であり、
あるこのような実施態様において、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ５はＣｌまたは場合によりフルオロで置換されているフェニルであり、ＺはＮまたはＣＲ７である。
ある実施態様において：
ＸはＣＨであり、
ＺはＮまたはＣＨであり、
ＭはＣＨであり、
ＹはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリールおよびＮＲ’Ｒ”から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、一体となって、それらが結合する窒素を含む場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ５はハロ、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチオフェニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているジヒドロベンゾフラニル、場合により置換されているアザビシクロヘキシルおよび場合により置換されているアゼチジニルから選択される。好ましくは、Ｒ５は場合により置換されているフェニルである。
好ましいこのような実施態様において、Ｒ５の１以上の置換基の各々は、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３およびシクロプロピルオキシからなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｒ５は、ハロ；場合によりフルオロ、メトキシまたはメチルで置換されているフェニル；場合によりフルオロ、ジフルオロまたはトリフルオロで置換されているメチル；場合によりメチルで置換されているシクロプロピルからなる群から選択される。
ある好ましい実施態様において、Ｒ５は場合によりＦで置換されているフェニル、ＯＣＨ３またはメチルである。ある好ましい実施態様において、Ｒ５は場合によりフルオロで置換されているメチルである。ある好ましい実施態様において、Ｒ５はＣＨＦ２またはＣＦ３である。
ある好ましい実施態様において、Ｒ５はＣｌである。
好ましくは、あるこのような実施態様において、ＺはＮである。あるいは好ましくは、あるこのような実施態様において、ＺはＣＨである。
ある実施態様において、ＸはＣＲ４ａであり、ＹはＣＲ５であり；ＺはＮまたはＣＨであり；ＭはＣＨまたはＣ－ＣＨ３であり、ここで、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ５はＣｌまたは場合によりフルオロで置換されているフェニルまたはメトキシである。
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺを含む環は脂肪族であり、ここで、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは全て非存在であり、
Ｘは非存在、ＣＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルまたはハロであるかまたはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素を含みＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＹはＯ、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ５であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６－Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３－Ｃ８ヘテロアリールから選択され、
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３から選択されるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し、
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｍは非存在、ＣＨ２であるかまたはＺおよびＭは一体となって場合により置換されているフェニルまたはピリジン環の一部を形成し；
またはＭは非存在であり、ＹおよびＺは一体となって縮合フェニルまたはヘテロアリール環を形成し、
またはＭおよびＸは両方非存在であり、ＺはＣＨＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルであるかまたはｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成する。
ある好ましいこのような実施態様において：
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロから選択され、Ｒ４ｂはＨであり、好ましくはここで、ＸはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａはＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ４ｂはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ピリジニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”およびＳＯ２Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルおよびベンジルから選択されるかまたはＲ５およびＲ６は一体となってそれらが結合する炭素を含むシクロヘキシルを形成し、好ましくは、ここで、ＹはＯまたはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ピリジニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”およびＳＯ２Ｒ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルおよびベンジルから選択されるかまたはＲ５およびＲ６は一体となってそれらが結合する炭素を含むシクロヘキシルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルおよびＣＯＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄは、一体となって、それらが結合する窒素と共に場合により置換されているピロリジンを形成し、Ｒ８はＨであり、好ましくは、ここで、ＺはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルおよびＣＯＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄは、一体となって、それらが結合する窒素と共に場合により置換されているピロリジンを形成し、Ｒ８はＨである。
ある実施態様において、ＺはＣＨ２であり、ＹはＮＲ５である。あるこのような実施態様において、Ｒ５はＣ(Ｏ)ＣＨ３である。
ある好ましい実施態様において：
ＸはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは両方Ｈであり；
ＹはＯまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５はフェニルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は両方メチルであり、Ｒ６はＨであり；そして
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７はフェニルまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは両方メチルである。あるこのような実施態様において、Ｒ８はＨである。
ある好ましいこのような実施態様において：
ＸはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは両方Ｈであり；
ＹはＯであ；そして
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は両方Ｈである。
ある好ましい実施態様において、ＸはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは両方Ｈであり；ＹはＮであり、ＺはＣであり、ＹおよびＺは一体となって縮合ヘテロアリール環を形成し、場合により一体となって縮合イミダゾリル環を形成する。
ある実施態様において、ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ＹはＮＲ５である。ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ５はフェニル、ピリジニル、ブチルカルボキシラートまたはＣ(Ｏ)ＣＨ３であり、好ましくはここで、Ｒ５はフェニルである。ある好ましいこのような実施態様において、ＺはＣＨ２である。
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様においてＸ、ＹおよびＺを含む環は脂肪族であり、そして
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは各ＣまたはＮであり、５員環(ここで、Ｍは非存在)の場合Ｘ、ＹおよびＺならびに６員環の場合Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む脂肪族環と縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ＸはＣであり、
ＹはＣであり、
ＺはＮＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し、
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｍは非存在またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ１３およびＲ１４は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
ある好ましいこのような実施態様において、Ｍは非存在であり、ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８はＨである。
ある好ましいこのような実施態様において、Ａ、ＤおよびＥはＣであり、ＧはＣまたはＮである。
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において：
ＸはＣまたはＮであり、
ＹはＣまたはＮであり、
ＺはＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し；
Ｍは非存在、ＣＨまたはＣ－ＣＨ３であり、
ＡはＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり、
ＤはＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
Ｇは非存在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
ここで、Ｒ９は独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ*から選択され、ここで、Ｒ*は場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１－Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、そして
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)ＲｘＲｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキンから選択されるかまたはＲｘおよびＲｙは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
ある好ましいこのような実施態様において、ＺはＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＮまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、メチルであるかまたは一体となって、それらが結合する窒素と共に場合により置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する。
ある好ましいこのような実施態様において、ＺはＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＮまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、メチルであるかまたは一体となって、それらが結合する窒素と共に場合により置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する。
ある好ましいこのような実施態様において：
ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)(ＣＨ３)２から選択され、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＯＯＨ、アミド、シアノから選択されるかまたはＲｘおよびＲｙは一体となって、それらが結合する窒素と共に、場合によりメチルで置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成する。
ある好ましい実施態様において：
Ａ、Ｍ、ＸおよびＹはＣであり、ＥはＣＲ１０であり、
ＤはＮであり、
ＧはＣまたはＮであり、そして
ＺはＣまたはＮであり、
その結果、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環は縮合芳香環系を形成する。ある好ましいこのような実施態様において、ＧはＣであり、ＺはＣである。
ある好ましい実施態様において：
Ｍは非存在であり、
Ａ、ＸおよびＹはＣであり、ＤおよびＧはＮであり、
ＥはＣＲ１０であり、ＺはＮＲ７であり、
そして、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹを含む環は、Ｘ、ＹおよびＺを含む環と縮合した芳香環を形成し、
ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、場合により、Ｒ７はメチルである。
ある好ましい実施態様において：
Ｍ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、
ＤおよびＧはＮであり、
ＥはＣＲ１０であり、
そしてＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹを含む環はＸ、Ｙ、ＭおよびＺを含む環と縮合した芳香環を形成する。
ある好ましい実施態様において、ＥはＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＨまたはＳＲｘであり、ここで、ＲｘはＣ１－Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒｘはメチルである。
ある好ましい実施態様において：
Ｘ、Ｙ、Ｍ、ＡおよびＧはＣであり、
ＺはＮであり、ＤはＣＲ９であり、ＥはＣＲ１０であり、
その結果、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環は縮合芳香環系を形成し、ここで、Ｒ９はハロ、好ましくはＦまたはＣｌであり、Ｒ１０はＨまたはハロ、場合によりＦまたはＣｌである。
ある好ましい実施態様において：
Ｇは非存在であり、ＡはＣであり、ＤおよびＺはＮであり、ＥはＮＲ１０であり、
その結果、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環は縮合芳香環系を形成し、ここで、Ｒ１０はＨ、エチル、シクロプロピル、フェニルおよびベンジルから選択される。好ましい実施態様において、Ｒ１０はシクロプロピルである。
好ましいこのような実施態様において、Ｒ２Ｈではなく、Ｒ３はＨではない。この実施態様は、他のＵＳＰと比較してＵＳＰ１９阻害の選択性を改善するため、特に有利である。ある好ましいこのような実施態様において、Ｒ２およびＲ３は両方ＣＨ３であるかまたは一体となって、それらが結合する炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。ある好ましい実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素と一体となってシクロペンチルを形成する。
式(Ｉ)の化合物のある好ましい実施態様において：
ＸはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはハロから選択され；
ＹはＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合によりハロ置換されているフェニル、場合によりハロ置換されているベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびフェニル、ベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾールから選択され；
ＺはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し；
ＭはＣＨであり；そしてＸ、ＹおよびＺを含む環は芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは全て非存在である。
ある好ましい実施態様において、ＺはＣＨである。
ある好ましい実施態様において、Ｒ５は場合によりＦで置換されているフェニル、ＯＣＨ３またはメチルである。ある好ましい実施態様において、Ｒ５は場合によりフルオロで置換されているメチルである。ある好ましい実施態様において、Ｒ５はＣＨＦ２またはＣＦ３である。
ここに提供する化合物のある実施態様において、化合物は、式(Ｉ)の３級アルコールの位置でキラルである。好ましい実施態様において、化合物は(Ｒ)－配置である。別の好ましい実施態様において、化合物は(Ｓ)－配置である。
ある好ましい実施態様において：
ＸはＣＲ４ａＲ４ｂであり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立してＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルおよびハロから選択されるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素を含みＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＹはＯであり、
ＺはＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、シアノ、オキソ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し；またはここで、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＭはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ１３およびＲ１４は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、ＸＹＺＭを含む環は脂肪族である。
ある好ましいこのような実施態様において、Ｘ、ＺおよびＭはＣＨ２であり、ＹはＯである。
ある実施態様において、
(Ｒ)－６－フェニル－３－((１－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
(Ｒ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
(Ｒ,Ｚ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イリデン)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
６－フェニル－３－((７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
４－フェニル－１－((７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
(Ｒ)－４－フェニル－１－((１－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
６－フェニル－３－((７－((Ｓ)－４,４,４－トリフルオロ－２－(メトキシメチル)ブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
６－フェニル－３－((７－((Ｓ)－２－フェニルピロリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
Ｎ－ベンジル－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキサミド；
３－((７－((Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((７－((３Ｒ,４Ｒ)－１－イミノ－１－オキシド－４－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((７－((３Ｓ,４Ｓ)－１－イミノ－１－オキシド－４－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
６－フェニル－３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
４－フェニル－１－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
４－フェニル－１－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－((３,３－ジメチル－１－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－((３,３－ジメチル－１－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
(Ｒ)－１－((１－(２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－シクロプロピルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピラジン－２(１Ｈ)－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－メチルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
２－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
５－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－１－シクロプロピル－１,５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(１－メチルシクロプロピル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６,７－ジフルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
１－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(ジフルオロメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
６－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－２－(メチルチオ)ピリド[４,３－ｄ]ピリミジン－５(６Ｈ)－オン；
４－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)モルホリン－３－オン；
７－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－７,８－ジヒドロイミダゾ[１,２－ａ]ピラジン－６(５Ｈ)－オン；
１－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(ジメチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－((１０－アミノ－７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－４－メチル－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
４－(２－メトキシフェニル)－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(ｏ－トリル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
４－(２－フルオロフェニル)－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－１０－フルオロ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｓ)－１０－メトキシ－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(ｏ－トリル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－フルオロフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－クロロピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｒ,４Ｒ)－４－アミノ－２－エチルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ)－４－アミノ－２－フェニルピロリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－３,３－ジメチル－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
メチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(シクロプロピルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピロリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)シクロプロパンカルボキサミド；
６－(２－メトキシフェニル)－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
６－フルオロ－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(４－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
メチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)グリシネート；
ナトリウム((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)グリシネート；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
６－(２－フルオロフェニル)－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
６－(２－メトキシフェニル)－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３－メチルオキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３－(フルオロメチル)オキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(４－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－２(１Ｈ)－オン；
２－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリダジン－３(２Ｈ)－オン；
６－(ジフルオロメチル)－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－((ピリジン－２－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(フェニルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((１－メチルシクロプロピル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)グリシネート；
Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)グリシン；
４－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)モルホリン－３－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２－ヒドロキシエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
６－シクロプロピル－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)ピコリンアミド；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
６－フルオロ－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－((ピリミジン－２－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－((ピリミジン－４－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
６－フルオロ－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン塩酸塩；
Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド；
Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)シクロプロパンカルボキサミド；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－メチル－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド；
(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－１,５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン；
４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン塩酸塩；
６－シクロプロピル－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン塩酸塩；
４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン；
３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,５Ｒ)－５－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｒ,５Ｓ)－５－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(((３－メチルピリジン－２－イル)メチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(((４,６－ジメチルピリミジン－２－イル)メチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－((２－メトキシエチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２－フルオロエチル)アミノ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン；
３－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)オキサゾリジン－２－オン；
６－クロロ－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,５Ｒ)－５－(２,５－ジフルオロフェニル)－２－メチルモルホリン－４－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン；
３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,５Ｒ)－５－(２,５－ジフルオロフェニル)－２－メチルモルホリン－４－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
ある実施態様において、ＵＳＰ１９、好ましくはヒトＵＳＰ１９の阻害剤である、上記化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩が提供される。
ＵＳＰ１９阻害剤化合物はＷＯ２０１８／０２０２４２、ＷＯ２０２０／１１５５００、ＷＯ２０１９／１５０１１９およびＷＯ２０２０／１１５５０１にも記載され、その各々は明示的に引用により本明細書に包含させる。式(Ｉ)に従うＷＯ２０１８／０２０２４２、ＷＯ２０２０／１１５５００、ＷＯ２０１９／１５０１１９およびＷＯ２０２０／１１５５０１に開示の化合物のアナログ － すなわちＲ０はＨ、Ｆ、ＮＨ２またはＯＣＨ３である － は明示的に本明細書に包含させ、当業者は、ここにおよびＷＯ２０１８／０２０２４２、ＷＯ２０２０／１１５５００、ＷＯ２０１９／１５０１１９およびＷＯ２０２０／１１５５０１に提供する合成プロトコールに従い得ることができる。
第二の態様において、本発明は、第一の態様の何れかの実施態様の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩および少なくとも１個薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、特定の用途および目的により、例えば、添加物、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング材、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、安定剤、吸収増強剤および／または軟膏基剤の混合により製剤化され得る。組成物は経口、注射用、直腸または局所投与に適し得る。
適当な薬学的に許容される添加物は当業者に知られ、例えば、脂肪、水、生理食塩水、アルコール(例えばエタノール)、グリセロール、ポリオール、水性グルコース溶液、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味剤または芳香剤、濃縮剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒または可溶化剤、保存効果を達成するための化学物質、浸透圧修飾用塩、コーティング剤または抗酸化剤、ラクトースまたはグルコースなどの糖；トウモロコシ、小麦またはコメのデンプン；ステアリン酸などの脂肪酸；メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたは無水リン酸カルシウムなどの無機塩；ポリビニルピロリドンまたはポリアルキレングリコールなどの合成ポリマー；ステアリルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの合成セルロース誘導体；およびゼラチン、タルク、植物油およびアラビアゴムなどのその他慣用的に使用される添加剤である。
例えば、医薬組成物は、錠剤、被覆錠剤、硬または軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態などで、経口投与し得る。投与はまた、例えば、坐薬を使用して直腸的に、例えば、軟膏、クリーム、ゲルまたは溶液を使用して、局所的または経皮的にまたは、例えば、注射用溶液を使用して、非経腸的にも実施され得る。
錠剤、被覆錠剤または硬ゼラチンカプセルの調製のために、本発明の化合物を薬学的に不活性の、無機または有機添加物と混合し得る。適当な添加物の例は、ラクトース、メイズデンプンまたはその誘導体、タルクまたはステアリン酸またはその塩を含む。軟ゼラチンカプセルでの使用に適当な添加物は、例えば、植物油、蝋、脂肪および半固体または液体ポリオールを含む。
溶液およびシロップの調製のために、添加物は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースを含む。
注射用溶液について、添加物は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。
坐薬ならびに局所および経皮提供について、添加物は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪および半固体または液体ポリオールを含む。
医薬組成物はまた防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、緩衝液、コーティング剤および／または抗酸化剤を含み得る。
組み合わせ治療について、第二薬物を、本発明と共に医薬組成物に提供してよくまたは別々に提供してよい。
故に、経口投与用医薬製剤は、例えば、顆粒、錠剤、糖被覆錠剤、カプセル、丸剤、懸濁液またはエマルジョンであり得る。例えば、静脈内、筋肉内または皮下使用のための非経腸注射について、例えば、溶液を等張とするための塩および／またはグルコースを含む、他の物質を含み得る、無菌水溶液が提供され得る。抗癌剤は、坐薬またはペッサリーの形態でも投与してよくまたはローション、溶液、クリーム、軟膏または散粉剤の形態で局所的に適用し得る。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩を含む、第一の態様による化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、第二の態様による医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癌の処置および／または予防に使用するための、第一の態様の何れかの実施態様の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癌の処置および／または予防に使用するための、第二の態様による医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、対象に本発明の第一の態様の何れかの実施態様による、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩を含む化合物または本発明の第二態様の何れかの実施態様による医薬組成物を投与することを含む、癌を処置および／または予防する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癌の処置または予防用医薬の製造における、第一の態様の何れかの実施態様による、その立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩を含む化合物の使用を提供する。
本発明の化合物または組成物での処置に適する癌または新生物状態は、例えば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、ＣＮＳ癌(例えば神経芽腫、神経膠芽腫)、骨肉腫、血液学的悪性腫瘍(例えば白血病、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫)を含む。ある好ましい実施態様において、癌はｐ５３調節不全と関連する。ある好ましい実施態様において、癌は血液学的悪性腫瘍(例えばマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、前立腺癌、神経芽腫または神経膠芽腫から選択される。ある好ましい実施態様において、癌は神経芽腫または乳癌である。
強力なＵＳＰ１９阻害性化合物が、インビボで脂肪蓄積を効果的に減少することがここで示された。遺伝子ノックアウト試験は、ＵＳＰ１９と脂肪蓄積の間の関連の可能性を記載している(Coyne et al, Diabetologia, 2019, 62, 136-146、引用により本明細書に包含させる)。しかしながら、これらの試験で見られる効果は、発育上または潜在する生理学的過程の改変などのノックアウト試験に固有の交絡因子の可能性と共に考慮する必要がある。これらの理由のため、酵素の急性または慢性薬理学的阻害は、常に遺伝子除去と類似の生理学的アウトカムをもたらすわけではない。
ここに提供するデータは、ＵＳＰ１９の薬理学的阻害が野生型バックグラウンドの脂肪蓄積を減少できることを示す。まとめると、インビトロおよびインビボデータは、ＵＳＰ１９活性を強力に阻害する化合物が効果的に肥満を処置できることを示す。
さらなる態様において、肥満を処置する方法に使用するための、第一の態様による化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ－オキシド誘導体が提供される。
さらなる態様において、肥満を処置する方法に使用するための、第二の態様による医薬組成物が提供される。
本発明でまた提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の第一の態様の化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体または有効量の第二の態様による医薬組成物を投与することを含む、肥満を処置する方法である。
さらに、ここに提供する強力なＵＳＰ１９阻害性化合物が、効果的にインスリン抵抗性を処置できることもここで示された。遺伝子ノックアウト試験は、ＵＳＰ１９とインスリン感受性の関連を記載している(Coyne et al, supra)。Coyne et al. は、ＵＳＰ１９ノックアウトマウスにおけるインスリン感受性の改善を記載しているが、上記のとおり、この効果が野生型対象におけるＵＳＰ１９の薬理学的阻害に変換されるとは推認できない。
ここに提供するデータは、ＵＳＰ１９の薬理学的阻害が効果的にインスリン抵抗性(例えばII型糖尿病)を処置できることを示す。
さらなる態様において、インスリン抵抗性を処置する方法に使用するための、本発明の第一の態様と関連して定義した化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ－オキシド誘導体が提供される。
本発明のさらなる態様において、II型糖尿病を処置する方法に使用するための、本発明の第一の態様と関連して定義した化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ－オキシド誘導体が提供される。
本発明のさらなる態様において、インスリン抵抗性を処置する方法に使用するための、第二の態様による医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様において、II型糖尿病を処置する方法に使用するための、第二の態様による医薬組成物が提供される。
本発明によりまた提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の本発明の第一の態様と関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体または有効量の本発明の第一の態様と関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、インスリン抵抗性を処置する方法である。
本発明によりまた提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の本発明の第一の態様と関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体または有効量の本発明の第一の態様と関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、II型糖尿病を処置する方法である。
添付する実施例において、ここに提供する化合物が強力なＵＳＰ１９阻害剤であり、さらに強力なＵＳＰ１９阻害性化合物がインビボ疾患モデルにおける筋力低下を効果的に処置できることが示された。まとめると、インビトロおよびインビボデータは、ＵＳＰ１９活性を強力に阻害する化合物が効果的に筋萎縮を処置できることを示す。
さらなる態様において、筋萎縮を処置する方法に使用するための、本発明の第一の態様と関連して定義した化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ－オキシド誘導体が提供される。
さらなる態様において、本発明は、カヘキシーまたはサルコペニアを処置する方法に使用するための、第一の態様と関連して定義する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ－オキシド誘導体を提供する。
本発明のさらなる態様において、筋萎縮を処置する方法に使用するための、第二の態様による医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様において、カヘキシーまたはサルコペニアを処置する方法に使用するための、第二の態様による医薬組成物が提供される。
また本発明で提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の本発明の第一の態様と関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体または有効量の本発明の第一の態様と関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、筋萎縮を処置する方法である。
また本発明で提供されるのは、処置を必要とする対象に有効量の本発明の第一の態様と関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体または有効量の本発明の第一の態様と関連して定義した化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体を含む医薬組成物を投与することを含む、カヘキシーまたはサルコペニアを処置する方法である。
筋萎縮、カヘキシーまたはサルコペニアはＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、心不全、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、多発性硬化症、運動神経疾患(ＭＮＤ)、パーキンソン病、認知症または癌と関連するかまたはそれにより誘発され得る。
さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病の処置および／または予防に使用するための、第一の態様または第二態様の何れかの実施態様の化合物または組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシドその誘導体または医薬組成物を対象に投与することを含む、パーキンソン病を処置または予防する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病の処置用医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ－オキシド誘導体の使用を提供する。
本発明の化合物または組成物は、単剤療法および／または組み合わせモダリティで使用し得る。本発明の化合物または組成物とのこのような組み合わせモダリティで使用するための適当な薬剤は、抗癌剤、抗炎症剤、免疫調節剤、例えば免疫抑制剤、神経学的薬剤、抗糖尿病剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤および／または放射線治療の１以上を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用する薬剤は、本発明の化合物が標的とするのと同じまたは類似の生物学的経路を標的としてよくまたは異なるまたは無関係の経路に作用し得る。
処置する疾患に依存して、多様な組み合わせパートナーを本発明の化合物と共投与し得る。第二活性成分は、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素およびベンダムスチンを含むアルキル化剤；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチンを含む白金誘導体；ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンブラスチン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロンならびにオーロラおよびポロキナーゼを含む有糸分裂キナーゼの阻害剤を含む有糸分裂阻害剤；アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシンおよびカンプトテシンアナログを含む、トポイソメラーゼ阻害剤；５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサートおよびペメトレキセドを含む代謝拮抗剤；イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブおよびラパチニブを含むタンパク質キナーゼ阻害剤；ボルテゾミブを含むプロテオソーム阻害剤；バロプロエートおよびＳＡＨＡを含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ベバシズマブを含むM抗血管新生薬物；トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブを含むモノクローナル抗体；ゲムツズマブ オゾガマイシン、イブリツモマブ チウキセタンを含むモノクローナル抗体のコンジュゲート；抗エストロゲン(タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)、抗アンドロゲン(フルタミド、ビカルタミド)および黄体形成ホルモンアナログまたはアンタゴニストを含むホルモン療法を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の治療用途と関連する本発明の態様に関して、化合物を、処置を必要とする対象に「有効量」で投与し得る。用語「有効量」は、対象への単回または複数回投与により、疾患処置における治療有効性を提供する、化合物の量または用量をいう。本発明の化合物の治療有効量は、１回あたり約０.１mg／kg～約２０mg／kgの範囲の量を含み得る。任意の個々の患者のための治療有効量は、当業者により理解される方法により、医療従事者により決定され得る。任意のある時点で投与される化合物の量は、単独でまたは何らかの他の治療剤との組み合わせで用いるいずれであっても、化合物の最適量が、処置の経過中に投与されるように変わり得る。本発明の化合物またはそのような化合物を含む医薬組成物を、組み合わせ治療として、任意の他の癌処置と組み合わせて投与することも意図される。
組み合わせ治療について、第二薬物は本発明との医薬組成物で提供してよくまたは別々に提供してよい。
投与経路
ある好ましい実施態様において、本発明の処置は、治療剤(すなわち、本発明により使用するための化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体または医薬組成物)を非経腸的に投与することを含む。
ある好ましい実施態様において、治療剤は経口投与される。
ある好ましい実施態様において、治療剤は静脈内投与される。ある好ましい実施態様において、治療剤は腹腔内投与される。ある好ましい実施態様において、治療剤は皮下投与される。
投与レジメン
本発明のある好ましい実施態様において、処置は、治療剤(すなわち、本発明により使用するための化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体または医薬組成物)を１０～１５０mg／kgの範囲の用量で投与することを含む。このような実施態様において、用量は、１回投与あたり対象に投与される活性成分の量をいう。
ある好ましい実施態様において、処置は、治療剤の２５～１２５mg／kgの範囲の用量での投与を含む。ある好ましい実施態様において、処置は、治療剤の５０～１００mg／kgの範囲の用量での投与を含む。
ある好ましい実施態様において、方法は、治療剤の７５mg／kgの用量での投与を含む。
ある好ましい実施態様において、処置は、治療剤(すなわち、本発明により使用するための化合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはＮ－オキシド誘導体または医薬組成物)の１日１回、２回、３回または４回投与を含む。ある好ましい実施態様において、治療剤は１日１回または２回、最も好ましくは１日２回投与される。
ある好ましい実施態様において、治療剤を、１０～３００mg／kgの範囲の１日投与量で投与する。すなわち、１日に対象に投与される活性剤の総量は１０～３００mg／kgの範囲である。このような実施態様において、治療剤を、総１日投与量が示す範囲内である限り、上記のとおり１日１回または複数回で投与してよい。
ある好ましい実施態様において、治療剤を、５０～２５０mg／kgの範囲の１日投与量で投与する。ある好ましい実施態様において、治療剤を、７５～２５０mg／kgの範囲の１日投与量で投与する。ある好ましい実施態様において、治療剤を、１００～２００mg／kgの範囲の１日投与量で投与する。ある好ましい実施態様において、治療剤を、１５０mg／kgの１日投与量で投与する。
ある好ましい実施態様において、治療剤(例えばここに提供する化合物)を、７５mg／kg、１日２回の用量で投与する。
本発明の化合物の治療用途に関連する本発明の態様に関して、好ましい実施態様において、処置する対象はヒトである。
本発明の要素またはその好ましい実施態様を導入するとき、「ある」、「本」および「該」は、１以上の要素があることを意図する。用語「含む」、「包含する」および「有する」は包括的であることを意図し、挙げる要素以外のさらなる要素があり得ることを意味する。
上の詳細な記載は例示および説明のために提供しており、添付する特許請求の範囲の範囲を限定する意図はない。ここに説明する現在好ましい実施態様の多くのバリエーションが当業者には明らかであり、添付する特許請求の範囲およびその均等物の範囲内のままである。
本発明を、次に数実施例と関連して記載する。
下記実施例化合物は、続いて記載する方法により合成した。ＩＣ５０値を下記のとおり決定しており、次の表に示す。



表３. 例示化合物によるＵＳＰ１９阻害。ＵＳＰ１９阻害性活性を次のとおり分類する。

ＵＳＰ１９活性を、イソペプチドユビキチン－Ｌｙｓ－ＴＡＭＲＡ基質(ＡＵＢ－１０１、Almac Sciences Scotland LimitedまたはＵ－５５８、Boston Biochemの何れかで、この両者とも同一結果となった)を使用する蛍光偏光(ＦＰ)均一アッセイで決定した。完全長ＵＳＰ１９を、Boston Biochem(Ｅ－５７６)から購入した。特に断らない限り、他の試薬全てをSigmaから購入した。酵素反応を、黒色平底ポリスチレン３８４ウェルプレート(Nunc)および３０μL総体積で実施した。ＵＳＰ１９(２.５nM、１０μL)を、アッセイ緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１５０mM ＮａＣｌ、５mM ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ(ｗ／ｖ)、０.０５％ＣＨＡＰＳ)中、阻害剤(１０μL)の存在下または非存在下でインキュベートした。阻害剤を、StoragePod(登録商標)系(Roylan Developments)を使用する不活性環境(低湿度、暗所、低酸素、ｒｔ)で、１０mM ＤＭＳＯ原液として保管し、アッセイ直前に連続希釈液を緩衝液で調製した(２００μM～２pM、８～１８データ点曲線)。ＲＴで３０分間のインキュベーション後、酵素反応をＵｂ基質(５００nM、１０μL)の分配により開始させた。ＦＰを５３０nmで励起させたSynergy 4プレートリーダー(BioTek)を使用して、９０分間(アッセイの直線範囲内)の期間にわたり１５分毎に測定し、５７５nmの平行光および垂直光の量を測定した。ＦＰシグナルを、その後無化合物対照に対して正規化した。データをプロットおよびフィッティングし、５０％阻害をもたらす濃度(ＩＣ５０)を、GraphPad(Prism)を使用する非線形回帰曲線フィッティングモデルを使用して計算した。本発明の阻害剤のＩＣ５０値を表１および３に編集し、少なくとも２回のデュプリケート実験の平均を表す。
ウェスタンブロッティングを使用する細胞標的結合
乳癌細胞株、神経芽腫細胞株およびマウス骨格筋細胞株からの細胞を、ＵＳＰ１９阻害剤化合物(ＡＤＣ－１４１)で２時間処理し、溶解し(溶解緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７.４；１５０mM ＮａＣｌ；５mM ＭｇＣｌ２；０.５mM ＥＤＴＡ；０.５％ＮＰ４０；１０％グリセロール；２mM ＤＴＴ)、ユビキチン－プロパルギルアミン(Ub-PA；UbiQ)またはユビキチン－ビニルメチルエステル(Ub-VME；Almac Sciences Scotland Limited)を次いで添加した。サンプルを、ＵＳＰ１９のためのウェスタンブロッティングプロービングにより分析した(濃度測定により決定したＥＣ５０)。
各細胞株において、ＵＳＰ１９阻害剤化合物は良好な細胞透過性を示し、低ナノモル濃度ＥＣ５０を示した。各細胞株の結果を図４に示す。
ＨＴＲＦアッセイを使用する細胞標的結合
ＵＳＰ１９細胞標的結合を、ＨＡタグ付ユビキチンビニルペンチニルスルホン(ＶＰＳ)プローブ(UbiQ-193、UbiQ Bio)およびＵＳＰ１９－Ｆｌａｇ過剰発現構築物を使用する、均質な時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)アッセイで決定した。阻害剤を、StoragePod(登録商標)系(Roylan Developments)を使用する不活性環境(低湿度、暗所、低酸素、ｒｔ)で、１０mM ＤＭＳＯ原液として保管した。ＵＳＰ１９－Ｆｌａｇトランスフェクト細胞を、連続希釈化合物と１１点用量応答曲線(５０μM～０.０１nM)で２時間インキュベートし、次いでＰＢＳで洗浄し、溶解した。特に断らない限り、全ＨＴＲＦ試薬は、CisBioから購入した。細胞ライセートを使用するＨＴＲＦアッセイを、３８４ウェルプレート(Greiner)で、２０μL総体積で完了させた。細胞ライセートを、ＨＡタグ付ユビキチンＶＰＳプローブと４０分間、ＰＰＩ検出緩衝液とインキュベートし、その後抗ＨＡおよび抗ＦＬＡＧ ＨＴＲＦ検出試薬を添加した。ＨＴＲＦを、Pherastar FSXプレートリーダー(励起３３７nm、放出６２０／６６５nm)を使用し、１８時間、１時間毎に測定した。データをＤＭＳＯ(無化合物対照)に対して正規化し、非線形回帰曲線フィッティングを使用して、Prism(GraphPad)を使用して導いたＩＣ５０値を使用して、フィティングした。
Ｃａｃｏ－２透過性アッセイ
Ｃａｃｏ－２細胞は、試験化合物のヒト腸吸収の予測のためのインビトロモデルとして一般に使用される。培養するとき、Ｃａｃｏ－２細胞(ヒト結腸直腸癌由来)は、分極腸細胞の単層に自発的に分化する。細胞を、多ウェルインサートプレートに播種し、アッセイ前２０日間にわたりコンフルエントな単層を形成させる。２０日目、化合物を膜の頂端側に添加し、化合物の単層を通過する流れを２時間にわたりモニターした。頂端から基底方向(Ｐａｐｐ Ａ：Ｂ)の透過性係数のデータのみを表１に示す。全データをCyptotexで作成した。
熱力学的溶解度アッセイ
試験化合物(約０.５mg、正確に測量)を、ＰＢＳ緩衝液ｐＨ７.４(Dulbecco A)に、１mg／mL濃度まで、高回収ガラスバイアルにデュプリケートで懸濁した。懸濁液を３００rpmで、ｒｔで６４時間振盪した。次いで、約２５０μLの懸濁液をMultiScreen(登録商標)Solubilityフィルタープレート(Millipore)にデュプリケートで移した。次いで、濾液の濃度をアセトニトリル／ＰＢＳ緩衝液混合物の５点較正曲線(最高濃度５００μM)に対して定量した。濾過およびマトリックスマッチ後、較正およびアッセイプレートを、Bioteck Synergy 4プレートリーダー(２４０～４００nm)で分析した。濾液中の試験化合物の最終濃度を、較正曲線の傾斜を使用して計算した。
インビボ活性
インビボモデルからの次のデータは、ＵＳＰ１９阻害剤が筋力低下の処置、脂肪沈着の減少およびインスリン感受性の改善に使用できることを初めて示す。これらのデータは、ＵＳＰ１９活性を強力に阻害する化合物が効果的に筋萎縮、肥満および／またはインスリン抵抗性を処置できることを示す。
方法：
筋肉消耗性を誘導するために、大腿部の座骨神経の１cm切片を、マウス(雄Ｃ５７ｂｌ／６マウス、８～１０週齢；ｎ＝１０／群)から、イソフルラン麻酔およびカルプロフェンでの鎮痛下に摘出した。シャム手術を、対照として逆の脚で実施した。
マウスを媒体または試験群に無作為化し、全動物を、各群の平均体重が確実に類似するよう秤量した。ＡＤＣ－１４１、ＵＳＰ１９阻害性化合物７５mg／kgまたは媒体を、術後晩から開始して、ＩＰで１日２回投与した。
マウスを１４日後屠殺した。脂肪パッド、肝臓、腓腹筋および前脛骨筋の筋肉を集めた。組織質量を両群で測定した。
肥満およびインスリン抵抗性を評価するために、食餌誘導肥満マウスモデルを使用した。食餌誘導肥満(ＤＩＯ)マウスは、脂肪症、インスリン抵抗性およびグルコース不耐性の増加を示す、よく特徴付けられた肥満のモデルである。
雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスを連続的に高脂肪餌(Ｄ１２４５１、脂肪として４５％kcal；Research Diets, New Jersey, USA)および濾過水道水を、試験中自由に提供した。０日目から、マウスに媒体をｉ.ｐ. ＢＩＤ、ＵＳＰ１９阻害剤(ＡＤＣ－１４１)をｉ.ｐ. ＢＩＤで５mg／kgまたは２５mg／kgまたは陽性対照リラグルチド０.１mg／kg ｓ.ｃ. ＢＩＤで投与した。
体重を毎日測定した。１３日目、体組成をＤＥＸＡで測定した。１５日目、空腹時グルコースおよびインスリンレベルを経口糖耐性試験(ＯＧＴＴ)前および途中で測定して、グルコース制御の改善を評価した。ＯＧＴＴを一夜絶食後実施した。故に、１４日目に餌(しかし水は除かない)を、ＰＭ投与直後のだいたい１６：４５から始めて除いた。ＯＧＴＴを翌朝実施した(約１６時間絶食後)。マウスに、グルコース負荷(２.０ｇ／kg ｐｏ)投与の定時スケジュール３０分前に媒体または試験化合物を投与した(０８.４５開始)。血液サンプルを投与直前(Ｂ１)、グルコース投与直前(Ｂ２)およびグルコース投与後１５分、３０分、６０分および１２０分に採った。
ＡＤＣ－１４１は、ＷＯ２０１８／０２０２４２に提供される例示化合物２１２に対応する１－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパノイル)－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－５－(ピペラジン－１－カルボニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オンである。ＡＤＣ－１４１およびここに提供する化合物いずれも上記蛍光偏光アッセイを使用して、ＵＳＰ１９阻害性活性を有することが示される。したがって、ここに提供するＵＳＰ１９阻害剤化合物は、ＡＤＣ－１４１について下記のものに類似するレベルの有効性を示すことが予測される。
結果：
筋萎縮
図１に示すとおり、ＵＳＰ１９阻害剤を受けたマウスは、媒体のみを受けたマウスと比較して、前脛骨筋筋肉の筋肉量低下が有意に低かった。筋萎縮の回避は、パーセンテージ質量(図１Ｂ)および絶対筋肉量(図１Ｃ)両方の観点で明白であった。
筋肉消耗性も腓腹筋筋肉で減少していたが(図２)、傾向は有意には到達しなかった。同様に、ＵＳＰ１９阻害剤を受けたマウスは、パーセンテージ質量(図２Ｂ)および絶対筋肉量(図２Ｃ)両方の観点で、少ない筋肉消耗性を示した。
これらのデータは、ＵＳＰ１９のインビボでの薬理学的阻害が筋萎縮を減少できることを示す。データは、ＵＳＰ１９の薬理学的阻害が、非活動、不動または他の不使用の結果としての筋肉消耗性の減少に特に有効である。ここに提供する結果に基づき、薬理学的ＵＳＰ１９阻害はまたカヘキシーまたはサルコペニアの結果としての筋萎縮の処置にも有効であることが期待される。
肥満
図３Ａは、ＵＳＰ１９阻害剤または媒体単独を２週間受けた後のマウスにおける精巣上体脂肪体の質量を示す。図３に示すとおり、ＵＳＰ１９阻害剤を受けたマウスは、媒体処置マウスと比較して脂肪パッドが有意に小さい。
図３Ｂは、ＵＳＰ１９阻害剤で処置したマウスの肝臓質量の増加を示す。これは、肝臓における薬物蓄積の結果と考えられる。
図３Ｃは、ＵＳＰ１９阻害剤を受けたマウスが、高脂肪餌飼育時、全体的体重増加が少ないことを示す。図３Ｄおよび３Ｅは、これが脂肪量の減少のためであるが、除脂肪体重は保持されていることを示す。ＵＳＰ１９阻害剤で処置したＤＩＯマウスはまた媒体対照マウスと比較して、累積摂食量の減少も示す。
図３に示すデータは、ＵＳＰ１９の薬理学的阻害が野生型バックグラウンドにおいて脂肪蓄積を減少できることを初めて示す。遺伝子ノックアウト試験は、ＵＳＰ１９と脂肪蓄積の間の関連の可能性を記載している(Coyne et al, Diabetologia. 2018 Nov 1. doi: 10.1007/s00125-018-4754-4.、引用により本明細書に包含させる)。しかしながら、酵素の急性または慢性薬理学的阻害は、常に遺伝子除去と類似の生理学的アウトカムをもたらすわけではない。
ここに提供するインビボ薬理学的阻害データは、ＵＳＰ１９活性を強力に阻害する化合物が効果的に肥満を処置できることを示す。
インスリン抵抗性
図５は、食餌誘導肥満のマウスにおける経口糖耐性試験(ＯＧＴＴ)の結果を示す。未処置マウスは、血漿グルコースおよび血漿インスリンレベル上昇により特徴づけられるインスリン抵抗性の症状を示す。ＵＳＰ１９阻害剤で処置したマウスは、血漿グルコース減少および血漿インスリン減少により特徴づけられるＯＧＴＴ応答の用量依存的改善を示す。
図５に示すデータはＵＳＰ１９の薬理学的阻害が野生型バックグラウンドにおけるインスリン抵抗性を減少できることを初めて示す。遺伝子ノックアウト試験は、ＵＳＰ１９とインスリン感受性の関連を記載している(Coyne et al, supra)。Coyne et al. は、ＵＳＰ１９ノックアウトマウスにおけるインスリン感受性の改善を記載しているが、上記のとおり、この効果が野生型対象におけるＵＳＰ１９の薬理学的阻害に変換されるとは推認できない。
ここに提供するデータは、ＵＳＰ１９の薬理学的阻害が効果的にインスリン抵抗性を処置できることを初めて示す。
ここに示すデータは、ＵＳＰ１９の薬理学的阻害の治療効を初めて示す。従って、ここに提供するＵＳＰ１９阻害剤化合物は、効果的に筋萎縮、肥満および／またはインスリン抵抗性を処置できる。
実験セクション
略語および頭字語
ＡｃＯＨ：酢酸；ａｑ：水性；ａｔｍ：雰囲気；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ｂｒ：幅広；ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム；Ｃｂｚ：カルボキシベンジル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ：１,８－ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク－７－エン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ｄ：二重項(スペクトル)；ｄｅ：ジアステレオマー過剰；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；イートン試薬：五酸化リン、メタンスルホン酸中７.７ｗｔ％；ＥＤＣ：Ｎ－(３－ジメチルアミノプロピル)－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩；ｅｅ：エナンチオマー過剰；ｅｑｕｉｖ.：当量；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｘ.：実施例；ＰＥ：石油エーテル４０／６０；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ｈ：時間；ＧＣＭＳ：ガスクロマトグラフィーマススペクトロメトリー；ＨＡＴＵ：Ｎ－[(ジメチルアミノ)－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ－[４,５－ｂ]ピリジン－１－イルメチレン]－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ－オキシド；ｈｅｐｔ：七重項(スペクトル)；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：２－プロパノール；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド；Ｍ：モル濃度；ｍ／ｚ：質量電荷比；ｍＣＰＢＡ：３－クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＳ：マススペクトロメトリー；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ｍ：多重項(スペクトル)；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド；ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐ：五重項(スペクトル)；Ｐｈ：フェニル；ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル；ｐｐｍ：百万分率；ｑ：四重項(スペクトル)；ｑｕｉｎｔ：五重項(スペクトル)；ＲＢＦ：丸底フラスコ；ＲＴ：保持時間；ｒｔ：室温；ｓ：一重項；ＳＣＸ：強カチオン交換；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＳＭ：出発物質；ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル；Ｔｅｏｃ：２－(トリメチルシリル)エトキシカルボニル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ｔ：三重項；ＵＶ：紫外線；ｖ／ｖ：単位体積当たり体積；ｗｔ％：重量パーセント；ｗ／ｖ：単位体積当たり重量；ｗ／ｗ：単位重量当たり重量；Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９,９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル。
一般的実験条件
溶媒および試薬
反応に使用した一般的有機溶媒(例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ)は、無水でSigma-Aldrich(登録商標)からSure/SealTMボトルで購入し、窒素下適切に扱った。水はElga PURELAB Option-Qを使用して、脱イオン化した。使用した他の全ての溶媒(すなわち後処理工程および精製)は一般にＨＰＬＣグレートであり、種々の商業的供給源から提供されたまま使用した。特に断らない限り、使用した全ての出発物質は商業的供給源から購入し、提供されたまま使用した。
マイクロ波合成
マイクロ波実験を、Biotage InitiatorTM Eight装置を使用して実施した。本系は良好な再現性があり、６０～２５０℃の温度範囲および最大２０バールまでの圧力で制御する。
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィーによる化合物の精製を、Biotage Isolera Four系を使用して、実施した。特に断らない限り、Biotage KP-Sil SNAPカートリッジカラム(１０～３４０ｇ)またはGrace GraceResolvカートリッジカラム(４～３３０ｇ)を、化合物極性に依存して記載する溶媒系および適切な溶媒勾配と共に使用した。より極性かつ塩基性の化合物の場合、Biotage KP-NH SNAPカートリッジカラム(１１ｇ)を使用した。
ＮＭＲスペクトロスコピー
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、環境温度でBruker Avance(３００MHz)、Bruker Avance III(４００MHz)またはBruker Ascend(５００MHz)スペクトロメーターを使用して、記録した。全ての化学シフト(δ)をppmで表す。残存溶媒シグナルを内部標準として使用し、特徴的溶媒ピークをJ. Org. Chem., 1997, 62, p7512-7515に概説される参照データに対して補正した；他の場合、ＮＭＲ溶媒は内部標準として使用したテトラメチルシランを含んだ。
液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー(ＬＣＭＳ)
保持時間(ＲＴ)および関連質量イオンを決定するための液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー(ＬＣＭＳ)実験を、次の方法を使用して、実施した：
方法Ａ：系は、Agilent Technologies 1290 Infinity LC系とＵＶダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーに連結したAgilent Technologies 6130四重極質量分析計からなった。スペクトロメーターは、陽イオンおよび陰イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン化源からなった。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：Agilent Eclipse Plus C18 RRHD、１.８μm、５０×２.１mm、４０℃に維持。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸アセトニトリル溶液。
方法Ｂ：系は、Agilent Technologies 1290 Infinity LC系とＵＶダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーに連結したAgilent Technologies 6140単一四重極質量分析計からなった。スペクトロメーターは、陽イオンおよび陰イオンモードで操作する多モードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)からなった。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD、１.８μm、５０×２.１mm、４０℃に維持。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸アセトニトリル溶液。
Figure 2024511611000020
方法Ｃ：系はShimadzu Prominence HPLC/Applied Biosystem LCMS/MS API 2000装置からなった。スペクトロメーターイオン化技術：陽イオンモードで操作するＡＰＩ源を使用するＥＳＩ。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：XBridge C18、５μm、４.６×５０mm、２５℃に維持。移動相：Ａ)１０mM 酢酸アンモニウム(水性)；Ｂ)アセトニトリル。
Figure 2024511611000021
方法Ｄ：系はShimadzu Prominence HPLC/Applied Biosystem LCMS/MS API 2000装置からなった。スペクトロメーターイオン化技術：陽イオンモードで操作するＡＰＩ源を使用するＥＳＩ。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：Zorbax Extend C18、５μm、４.６×５０mm、２５℃に維持。移動相：Ａ)１０mM 酢酸アンモニウム(水性)；Ｂ)アセトニトリル。
Figure 2024511611000022
方法Ｅ：系はWaters ACQUITY UPLC/Waters ACQUITY SQD質量分析計装置からなった。スペクトロメーターイオン化技術：陽イオンモードで操作するＥＳＩ。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：YMC Triart C18、３μm、２.１×３３mm、５０℃に維持。移動相：Ａ)０.０５％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)アセトニトリル。
Figure 2024511611000023
方法Ｆ：系はAgilent Technologies 1100 Series LC/MSD系とＵＶダイオードアレイ検出器および蒸発光散乱検出器(ＤＡＤ／ＥＬＳＤ)およびAgilent LC/MSD VL(G1956A)、ＳＬ(G1956B)質量分析計またはAgilent 1200 Series LC/MSD系とＤＡＤ／ＥＬＳＤおよびAgilent LC/MSD SL(G6130A)、ＳＬ(G6140A)質量分析計からなった。ＬＣＭＳデータの全ては、走査範囲ｍ／ｚ ８０～１０００の陽イオンおよび陰イオンモードスイッチングを伴う大気圧化学イオン化モードを使用して得た。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：Zorbax SB-C18 RRHD、１.８μm、４.６×１５mm。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸アセトニトリル溶液。
Figure 2024511611000024
方法Ｇ：系はWaters ACQUITY UPLC/Waters ACQUITY SQD質量分析計装置からなった。スペクトロメーターイオン化技術：陽イオンモードで操作するＥＳＩ。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：Luna Omega、３μm、４.６×１００mm、５０℃に維持。移動相：Ａ)０.０５％(ｖ／ｖ)ＴＦＡ水溶液；Ｂ)アセトニトリル。
方法Ｈ：系はWaters ACQUITY H Class UPLC/Waters ACQUITY SQD 2質量分析計装置からなった。スペクトロメーターイオン化技術：陽イオンモードで操作するＥＳＩ。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：XBridge C18、３.５μm、３×５０mm、５０℃に維持。移動相：Ａ)５mM 酢酸アンモニウム(水性)；Ｂ)９：１ ５mM 酢酸アンモニウムのアセトニトリル／水溶液。
Figure 2024511611000026
方法Ｉ：系はWaters ACQUITY H Class UPLC/Waters ACQUITY SQD 2質量分析計装置からなった。スペクトロメーターイオン化技術：陽イオンモードで操作するＥＳＩ。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：Waters Acquity UPLC BEH C8、１.７μm、２.１×５０mm、５０℃に維持。移動相：Ａ)０.０５％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)９：１ ０.０５％(ｖ／ｖ)ギ酸のアセトニトリル／水溶液。
Figure 2024511611000027
方法Ｊ：系はWaters ACQUITY H Class UPLC/Waters ACQUITY SQD 2質量分析計装置からなった。スペクトロメーターイオン化技術：陽イオンモードで操作するＥＳＩ。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：Waters Acquity UPLC BEH C8、１.７μm、２.１×３０mm、５０℃に維持。移動相：Ａ)５mM 酢酸アンモニウム(水性)；Ｂ)９：１ ５mM 酢酸アンモニウムのアセトニトリル／水溶液。
方法Ｋ：系はWaters ACQUITY H Class Plus UPLC/Waters ACQUITY QDa質量分析計装置とＵＶ検出器およびオートサンプラーからなった。スペクトロメーターイオン化技術：陽イオンモードおよび陰で操作するＥＳＩ。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＬＣカラム：Agilent Extend-C18 RRHD、１.８μm、２.１×５０mm、４０℃に維持。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸アセトニトリル溶液。
Figure 2024511611000029
ガスクロマトグラフィーマススペクトロメトリー(ＧＣＭＳ)
方法Ａ：系はAgilent 7890B GCおよびAgilent 5977B GC/MSD装置からなった。ＧＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提供された各サンプルで実施した：ＧＣカラム：ＨＰ－５ｍｓ(３０ｍ×０.２５mm、０.２５μm)。担体ガス：ヘリウム。入口温度：２５０℃。分割比：２０：１。担体ガス流：１.０mL／分。傾斜プロファイル：オーブン温度最初は６０℃に２分間維持、１００℃まで２分間かけて上昇(２０℃／分)および２分間維持、次いで３１０℃まで５.２５分かけて上昇(４０℃／分)、次いで４分間維持(総ランタイム：１５.２５分)。
分取高速液体クロマトグラフィー
系はAgilent Technologies 1200分取ＬＣ系と多波長検出器およびオートサンプラーに連結したAgilent Technologies 6120単一四重極質量分析計からなった。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで操作する多モードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)を使用した。フラクション回収は質量誘発であった(多モード陽イオンおよび陰イオン)。精製実験は、特に断らない限り、塩基性条件下、典型的にＬＣＭＳ方法を使用して判明した保持時間により決定した適切な溶媒勾配で実施した。塩基性条件がうまくいかなかった場合、酸性条件を用いた。
塩基性条件：ＬＣカラム：Waters XBridgeTM Prep C18 ５μm ＯＢＤＴＭ ３０×１００mmカラム、ｒｔ。移動相：Ａ)０.１％(ｖ／ｖ)水酸化アンモニウム水溶液；Ｂ)０.１％(ｖ／ｖ)水酸化アンモニウムの９５：５アセトニトリル／水溶液。総実験時間は約１０分であり、一般的方法を示す。
超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)による立体異性体のキラル分離
立体異性体混合物の分離を、次の一般的方法を使用して実施した。立体異性体混合物をメタノールに５０mg／mLまで溶解し、記載する条件下ＳＦＣにより精製した。各立体異性体の合わせたフラクションをロータリーエバポレーターを使用してほぼ乾固するまで蒸発させ、ＤＣＭを使用して最終容器に移し、それを圧縮空気流下、４０℃で除去し、その後、真空オーブン中、４０℃で５mbarで１６時間保管した。
ＨＰＬＣによる立体異性体のキラル分離
立体異性体混合物の分離を、次の一般的方法を使用して実施した。立体異性体混合物をメタノールに６６mg／mLまで溶解し、記載する条件下ＨＰＬＣにより精製した。各立体異性体の合わせたフラクションをロータリーエバポレーターを使用してほぼ乾固するまで蒸発させ、ＭｅＯＨを使用して最終容器に移し、それを圧縮空気流下、３５℃で除去し、その後、真空オーブン中、３５℃で５mbarで１６時間保管した。
キラル純度分析
立体異性体混合物のキラル分離後、各立体異性体を分析して、記載する条件下、次の分析的ＳＦＣまたはＨＰＬＣ方法を使用して、キラル純度を決定した。





命名法
特に断らない限り、構造の命名法は、実施例１～５８についてはChemDraw Professional 17.1、実施例５９～２０１についてはChemDraw Professional 20.1の‘Convert Structure to Name’機能を使用して、決定した(CambridgeSoft/PerkinElmer)。Ｒ２およびＲ３がＨではなく、Ｒ０がキラルであるとき、活性立体構造を、仮に式(Ｉ)に記載する構造に対して、Ｒ０結合が「上面」にあるものと割り当てた。これは、Ｒ０＝ＯＨであるときに当てはまることが示され、Ｘ線結晶学データを確認に使用した先の観察から推察される(ＷＯ２０１８０２０２４２)。故に、Ｒ０がキラルである次の実施例において、Ｒ０＝Ｈであるとき、その立体中心での活性立体構造を(Ｒ)－配置とわりあて、Ｒ０＝Ｆ、ＮＨ２またはＯＭｅであるとき、その立体中心での活性立体構造を(Ｓ)－配置とわりあてた。しかしながら、これらの実施例の全てについて、元のＸ線結晶学データまたは他の化合物から立体化学を推測する戦略の誤りにより、３級アルコール位置で配置が正しく割り当てられていない場合があり得ることは留意すべきである。従って、これらの化合物がこの位置で逆の配置を有する可能性がある。(Ｒ)－および(Ｓ)－エナンチオマー両方がここに開示され、最も強力なのが好ましい。
一般的方法
一般的方法１：遊離塩基へのＢｏｃ脱保護
Ｂｏｃ保護アミン(１当量)をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡまたは１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応物をｒｔで１～２４時間撹拌した。混合物を前平衡ＳＣＸ－２カートリッジに負荷した。カラムをＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１混合物で洗浄し、塩基性化合物をＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ３の４：１混合物を使用して溶出した。アンモニアのフラクションを減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。
一般的方法２：塩化カルバモイル中間体を経る尿素形成
トリホスゲン(０.３～０.６当量)のＭｅＣＮ溶液に、０℃でピリジンまたはＤＩＰＥＡ(２～５当量)を添加し、溶液を１０分間撹拌した。適切な第一アミン(１当量)のＭｅＣＮ溶液を添加し、反応物をｒｔに温めながら１～２４時間撹拌した。混合物を適切な第二アミン(１当量)に添加し、続いてＤＩＰＥＡ(２～５当量)を添加し、さらに１～２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３(水性)を添加した。得られた混合物をフェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
一般的方法３：ＨＡＴＵカップリング
適切なアミン(１当量)、カルボン酸(１.０～１.５当量)およびＨＡＴＵ(１～１.５当量)をＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ(１～４当量)を添加した。反応物を１～２４時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(水性)の添加によりクエンチした。得られた混合物をフェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下濃縮し、残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
一般的方法４：アルキルハライドを使用する求核試薬のアルキル化
適切な求核試薬(１当量)の１,４－ジオキサン溶液に、適切なアルキルハライド(１.１当量)および炭酸セシウム(２.０当量)を添加した。反応混合物を１００℃で４０時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
一般的方法５：鈴木カップリング
反応バイアルに、記載のとおり、水と１,４－ジオキサンまたはトルエンの混合物中の適切なハライド(１当量)、有機ホウ素試薬(１～３当量)、Ｐｄ触媒(０.０５～０.１当量)および無機塩基(２～５当量)の混合物を入れた。混合物を排気およびＮ２の３回の再充填または５～１５間のＮ２のバブリングにより脱気し、次いで反応チューブを密封した。反応物を示す条件下、示す時間加熱し、ｒｔに冷却した。水または飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)を添加し、得られた混合物をＤＣＭ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(フェーズセパレーター)、減圧下濃縮し、残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
一般的方法６：遊離塩基へのトリフルオロアセトアミド脱保護
適切なトリフルオロアセトアミド(１当量)をＭｅＯＨおよび水(１０：１)に溶解し、炭酸カリウム(５当量)を添加した。得られた混合物をｒｔまたは最大５０℃で１～１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、前平衡ＳＣＸ－２カートリッジに負荷した。カラムをＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１混合物で洗浄し、塩基性化合物をＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ３の４：１混合物を使用して溶出した。アンモニアのフラクションを減圧下濃縮し、さらにフラッシュクロマトグラフィー(典型的に０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液または０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、所望の生成物を得た。
一般的方法７：塩化カルバモイル中間体を使用する尿素形成
適切な塩化カルバモイル(１～２当量)、アミンまたはアミン.ＨＣｌ塩(１～３当量)およびＤＩＰＥＡ(２～６当量)を、記載する溶媒中ｒｔで１～１８時間撹拌し、その後０.５Ｍ ＨＣｌ(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
一般的方法８：塩化カルバモイル形成
撹拌中のトリホスゲン(１当量)のＤＣＭ溶液に、ピリジン(１０当量)を０℃で滴下した。３０分後、適切なアミン(１当量)のＤＣＭ溶液またはアミン塩(１当量)およびＤＩＰＥＡ(１.５当量)のＤＣＭ溶液を０℃で滴下した。温度を１～１８時間かけてｒｔに増加させた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ(水性)の添加によりクエンチし、得られた混合物をフェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、さらに精製することなく所望の生成物を得た。
一般的方法９：遊離塩基へのＰＭＢ脱保護
ＰＭＢ保護アミン(１当量)をＭｅＣＮに溶解し、硝酸セリウムアンモニウム水溶液(４当量)を撹拌している溶液に０℃で滴下した。温度をｒｔに上げた。１８時間後、揮発物を減圧下除去し、残存水溶液を過剰なＫ２ＣＯ３により塩基性化し、ＭＴＢＥで抽出した。溶媒を減圧下除去し、残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
一般的方法１０：遊離塩基へのＴｅｏｃ脱保護
Ｔｅｏｃ保護アミン(１当量)をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを添加した(典型的に体積で２：１、ＤＣＭ／ＴＦＡ)。反応物をｒｔで０.５～２４時間撹拌し、その後前平衡ＳＣＸ－２カートリッジに負荷した。カラムをＤＣＭ／ＭｅＯＨの３：１混合物で洗浄し、塩基性化合物をＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ３の３：１混合物を使用して溶出した。アンモニアのフラクションを減圧下濃縮し、さらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート
工程１：メチル(Ｓ)－３－アミノ－３－フェニルプロパノエート塩酸塩：撹拌中の(Ｓ)－３－アミノ－３－フェニルプロパン酸(１４４ｇ、８７３mmol)のＭｅＯＨ(１.４４Ｌ)溶液に、０℃でＳＯＣｌ２(７６mL、１０４７mmol)を滴下し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をペンタンで磨砕し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１５６ｇ、８７％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.23分, m/z = 180 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (br s, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 4.57 (br s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.24 - 31.6 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H)
工程２：メチル(Ｓ)－３－((３－メトキシ－３－オキソプロピル)アミノ)－３－フェニルプロパノエート：メチル(Ｓ)－３－アミノ－３－フェニルプロパノエート塩酸塩(１６５ｇ、７６６mmol)をＭｅＯＨ(１.６５Ｌ)に溶解した。トリエチルアミン(１６０mL、１１４９mmol)のＭｅＯＨ(１.４８Ｌ)溶液を添加し、続いてアクリル酸メチル(１０４mL、１１４９mmol)のＭｅＯＨ(１.４８Ｌ)溶液をｒｔで滴下した。反応物を水(３Ｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５Ｌ)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１８０ｇ、８８.６％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.02分, m/z = 266 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.37 (m, 2H)
工程３：メチル(Ｓ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(３－メトキシ－３－オキソプロピル)アミノ)－３－フェニルプロパノエート：メチル(Ｓ)－３－((３－メトキシ－３－オキソプロピル)アミノ)－３－フェニルプロパノエート(１８４ｇ、６９４mmol)をＭｅＯＨ(１.８４Ｌ)に懸濁し、Ｂｏｃ２Ｏ(１９１mL、８３３mmol)を滴下した。反応混合物をｒｔで３２時間撹拌した。反応混合物を水(３Ｌ)で希釈し、酢酸エチル(３×５Ｌ)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２２０ｇ、８７％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.44分, m/z = 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.24 (m, 5H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.47 (br s, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
工程４：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル(６Ｓ)－４－ヒドロキシ－６－フェニル－１,２,５,６－テトラヒドロピリジン－１,３－ジカルボキシラートおよび１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル(２Ｓ)－４－ヒドロキシ－２－フェニル－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１,３－ジカルボキシラート：メチル(Ｓ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(３－メトキシ－３－オキソプロピル)アミノ)－３－フェニルプロパノエート(５５ｇ、１５１mmol)をトルエン(１.１Ｌ)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液(１８１mL、１８０mmol)を滴下した。添加完了後、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を水(１Ｌ)でクエンチし、酢酸エチル(３×２Ｌ)を使用して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物の混合物(２５ｇ、５０％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.40, 3.69分 (2化合物), m/z = 334 [M+H]+
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル(６Ｓ)－４－ヒドロキシ－６－フェニル－１,２,５,６－テトラヒドロピリジン－１,３－ジカルボキシラートおよび１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル(２Ｓ)－４－ヒドロキシ－２－フェニル－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１,３－ジカルボキシラート(４０ｇ、１２０mmol)の混合物をＤＭＳＯ(２００mL)に溶解した。ＮａＣｌ(２１ｇ、３６０mmol)および水(７.５mL)を添加し、反応混合物を１４５℃で６時間加熱した。反応混合物を水(５００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２Ｌ)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２０ｇ、６０％)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.59分, m/z = 276 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.22 (m, 5H), 5.70 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (dd, 1H), 2.85 - 2.80 (dd, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
工程６：(Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－オン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(５ｇ、１８.２mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(２０mL)を０℃で添加し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(３.１８ｇ、８２％)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (方法C): RT = 2.13分, m/z = 176 [M+H]+
工程７：(Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－オン：(Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－オンヒドロクロライド(３.８ｇ、１８.１mmol)をＤＣＭ(１００mL)に懸濁した。Ｅｔ３Ｎ(５.５４mL、３９.７mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(５.５２mL、３９.７mmol)を反応混合物に０℃で添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２５０mL)を使用して抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３.５ｇ、７１％)を得た。ＧＣＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝２７１Ｍ＋。
工程８：２,２,２－トリフルオロ－１－((２Ｓ)－４－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－イル)エタン－１－オン：(Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－オン(１.０ｇ、３.６３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ｒｔで４－メトキシベンジルアミン(１.４２ｇ、１０.９mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ(０.６９ｇ、１０.９mmol)を反応混合物に添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)を使用して抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(７５０mg、５２％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.45分, m/z = 393 [M+H]+
工程９：１－((２Ｓ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オン：２,２,２－トリフルオロ－１－((２Ｓ)－４－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－イル)エタン－１－オン(１.９ｇ、４.８５mmol)の１：１ＭｅＣＮ／水(２０mL)溶液に、ＣＡＮ(７.９７ｇ、１４.５mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(２５mL)でクエンチし、水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１００mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(９５０mg、７２％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.54分, m/z = 273 [M+H]+
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－イル)カルバメート：１－((２Ｓ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オン(９５０mg、３.５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ(１.４６mL、１０.５mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(０.９６mL、４.１９mmol)を添加した。添加後、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(１００mL)を使用して抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(５０mL)、水(５０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下蒸発させて粗製ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－イル)カルバメート(ジアステレオ異性体混合物)を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製および分離して、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－イル)カルバメート)(最初に溶出するジアステレオ異性体：４００mg、３０％)。LCMS (方法C): RT = 3.65分, m/z = 273 [M-Boc+H]+。[α]D 25 = +5.2 (c 0.25 in MeOH)；および表題化合物(２番目に溶出するジアステレオ異性体：３００mg、２３％). LCMS (方法C): RT = 3.58分, m/z = 373 [M+H]+。[α]D 25 = +36.1 (c 0.25 in MeOH)を得た。[注：表題化合物の立体化学をＷＯ２０２０１１５５０１、ｐ３１７に概説する別の方法で製造した同じ化合物の光学回転データの比較に基づき割り当てた: [α]D 21 = +49.82 (c 0.25 in MeOH)、以前未公開]。
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－イル)カルバメート(３００mg、０.８mmol)の４：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０mL)溶液にＫ２ＣＯ３(１６８mg、０.２mmol)を添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(２５mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１５０mg、６７％、ｄｅ＝１００％)を得た。LCMS (方法E): RT = 1.34分, m/z = 277 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 - 7.19 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.05 (m, 3H)。[α]D 20 = +36.11 (c 0.25 in MeOH)
中間体２：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル３－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１０.２ｇ)[市販]を、定組成溶媒条件：２０：８０ＭｅＯＨ／ＣＯ２(０.２％ｖ／ｖ ＮＨ３)のChiralpak IG(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＦＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出した物質はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－３－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(４.７５ｇ)をもたらした。キラル純度(方法Ａ)：ＲＴ＝１.０７分、９９.９％ｅｅ。２番目に溶出した物質は表題化合物(４.８３ｇ)をもたらした。キラル純度(方法Ａ)：ＲＴ＝１.５５分、９９.７％ｅｅ。[注：立体化学は、誘導体の相対的効力に基づき割り当てた－ (Ｒ)－立体異性体は有意により強力であることが知られる、ＷＯ２０２０１１５５０１参照]。
中間体３：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル３－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(９.８８ｇ)[市販]を、定組成溶媒条件：５０：５０ヘプタン／ＩＰＡ(０.２％ｖ／ｖ ＮＨ３)のＬｕｘ Ａ２(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出した物質は表題化合物(４.５５ｇ)をもたらした。キラル純度(方法Ｂ)：ＲＴ＝４.０５分、１００％ｅｅ。２番目に溶出した物質はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(４.４７ｇ)をもたらした。キラル純度(方法Ｂ)：ＲＴ＝６.２９分、１００％ｅｅ。[注：立体化学は、誘導体の相対的効力に基づき割り当てた － (Ｒ)－立体異性体は有意により強力であることが知られる、ＷＯ２０２０１１５５０１参照]。
中間体４：(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－フェニルピペリジン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(２.５ｇ、９.０８mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液(１０.９mL、１０.９mmol)を、０℃で窒素下に添加し、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４(水性)溶液の滴下によりクエンチし、水(５０mL)および酢酸エチル(１００mL)で希釈した。有機層を分離し、塩水(７５mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下蒸発して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１.８５ｇ、７３％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.07分, m/z = 278 [M+H]+
工程２：(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－オール：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.３ｇ、４.６９mmol)のＤＣＭ(５８.５mL)溶液に、ＴＦＡ(６.５mL)を添加し、反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発した。残渣を水(５０mL)で希釈し、約ｐＨ９～１０までＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。有機層を塩水(８０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発して、(２Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－オール(６９０mg、８３％)を得た。この物質を定組成溶媒条件：９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＨ(０.１％ｖ／ｖ イソプロピルアミン)のChiralpak IG(２１mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより単一立体異性体に分割して、表題化合物(１５０mg)を得た。GCMS (方法A): m/z = 177 M+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 1H, 重複CDCl3シグナル), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 2H)[注：構造割り当て確認のためにTetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 4231-4237からの文献データと一致させた]。
工程３：(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－フェニルピペリジン：撹拌中の(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－オール(６０mg、０.３３９mmol)およびＴＢＤＭＳＣｌ(１２８mg、０.８４６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、イミダゾール(９２mg、１.３５mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＤＣＭのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(７７mg、７８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.04分, m/z = 292 [M+H]+
中間体５：ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート
工程１：１－((２Ｓ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オン：(Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－オン(１.６ｇ、５.８１mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ｒｔでＥｔＯＨ中ＥｔＮＨ２の２Ｍ溶液(８.２２mL、１７.４mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)を添加し、１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ(１.０９ｇ、１７.４mmol)を反応混合物に添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物(１.０ｇ、５７％)を得た。LCMS (方法D): RT = 2.61分, m/z = 301 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－イル)カルバメート：１－((２Ｓ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オン(１ｇ、３.３３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ(１.４mL、１０mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(０.９２０mL、４mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(８０mL)、水(８０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下蒸発させて粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１ｇ、７５％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.81, 3.89分, m/z = 401 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－イル)カルバメート(１ｇ、２.５mmol)の４：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５１８mg、３.７５mmol)をｒｔで添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(６００mg、７９％)を得た。この物質を、定組成溶媒条件：０.１％ｖ／ｖ イソプロピルアミン含有９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＨでChiralpak AY-H(２１mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより単一立体異性体に分割して、
ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ,４Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(最初に溶出：１３０mg、ｄｅ＝１００％)。LCMS (方法D): RT = 3.07分, m/z = 305 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.70(m, 1H), 1.68 (1H), 1.44 (s, 9H), 1.12 9t, 3H)；および
表題化合物(２番目に溶出：３３０mg、ｄｅ＝１００％)。LCMS (方法D): RT = 3.14分, m/z = 305 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (br s, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.72 (m, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.07 (t, 3H)
を得た。
[注：立体異性体を１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅデータとの比較により確認した]
中間体６：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(５.００ｇ、１８.２mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、ｒｔで４０％ＭｅＮＨ２のＭｅＯＨ溶液(１.６９ｇ、５４.５mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)を添加し、１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ(３.４４ｇ、５４.５mmol)を反応混合物に添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(３.３ｇ、６２％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.77分, m/z = 291 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(３.３ｇ、１１.４mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ(３.５mL、２５.０mmol)、続いてトリフルオロ酢酸無水物(３.４８mL、２５.０mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.５ｇ、５７％)を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(３.２ｇ)を、定組成溶媒条件：９５：５ヘキサン／ＥｔＯＨでChiralpak IC(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより単一立体異性体に分割して、
ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(最初に溶出する異性体、０.８ｇ)。LCMS (方法C): RT = 3.81分, m/z = 387 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (t, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 5.53 (br s, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.16 (br s, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)；および
表題化合物(２番目に溶出する異性体：１.２ｇ)。LCMS (方法C): RT = 3.77分, m/z = 387 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 3H), 1.79 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H)
を得た。
[注：立体異性体を１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅデータとの比較により確認した]。
工程４：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.２０ｇ、３.１１mmol)をＤＣＭ(３mL)に懸濁し、続いて１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１０mL)を添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣をＤＣＭおよびペンタンで磨砕して、表題化合物(８９０mg、８９％、ｄｅ＝１００％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.39分, m/z = 287 [M+H]+
1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (br s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 4.61 (br s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.40 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.0 (3H, HDOシグナルと重複), 2.44 (m, 1H), 1.99 (d, 1H),1.87 (d, 1H)
中間体７：３－(((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アミノ)チエタン１,１－ジオキシド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.８２mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ｒｔで３－アミノチエタン１,１－ジオキシド(２６４mg、２.１８mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１滴)を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ(３４４mg、５.４５mmol)を反応混合物に添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(５００mg、７２％)を得て、それを次工程で使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.２ｇ)を定組成溶媒条件：０.１％ｖ／ｖ イソプロピルアミン含有８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＨでChiralpak AY-H(２１mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより単一立体異性体に分割して、
ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(最初に溶出するジアステレオ異性体：１２５mg). LCMS (方法D): RT = 3.21分, m/z = 381 [M+H]+；および
表題化合物(２番目に溶出するジアステレオ異性体：２９２mg). LCMS (方法C): RT = 3.39分, m/z = 381 [M+H]+
を得た。
工程３：３－(((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アミノ)チエタン１,１－ジオキシド塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(７００mg、１.８４mmol)のＤＣＭ(２mL)懸濁液に、０℃で１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１０mL)を添加し、ｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをＤＣＭおよびペンタンを使用して磨砕して、表題化合物(５７５mg、９８％、ｄｅ＝１００％)を得た。LCMS (方法G): RT = 2.83分, m/z = 281 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.57 - 7.47 (m, 5H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 4H), 3.74 (t, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.11 (m, 2H)。[注：立体異性体を中間体８の１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅデータとの比較により確認した]
中間体８：３－(((２Ｓ,４Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アミノ)チエタン１,１－ジオキシド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(３００mg、０.７９mmol)のＤＣＭ(２mL)懸濁液に、０℃で１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(７mL)を添加し、ｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製物質を得て、をれをＤＣＭおよびペンタンを使用して磨砕して、表題化合物(２４５mg、９８％、ｄｅ＝１００％)を得た。LCMS (方法G): RT = 3.34分, m/z = 281 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.54 - 7.46 (m, 5H), 4.98 (d, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 4H), 4.35 - 4.33 (m 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.27 m, 2H)。[注：立体異性体を中間体７の１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅデータとの比較により確認した]
中間体９：(２Ｓ,４Ｒ)－４－メチル－２－フェニルピペリジン－４－オール塩酸塩
工程１：(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－４－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１ｇ、３.３６mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、－１０℃でジエチルエーテル中ＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液(２.４２mL、７.２６mmol)を滴下し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(水性)溶液の滴下によりクエンチし、水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５０mL)を使用して抽出した。有機層を塩水(６０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(０.５ｇ、４７％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.34分, m/z = 292 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 5.11 - 5.10 (d, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.22 - 2.28 (dd, 1H), 1.82 - 1.76 (dd, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.13 (s, 3H)
工程２：(２Ｓ,４Ｒ)－４－メチル－２－フェニルピペリジン－４－オール塩酸塩：(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－４－メチル－２－フェニル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル(４２５mg、１.４６mmol)をＤＣＭ(５０mL)に溶解した。１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１２.５mL)を０℃で滴下し、ｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(１９０mg、６８％)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.72分, m/z = 192 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (br s, 1H), 7.58 - 7.56 (d, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (d, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。[注：立体異性体(唯一形成)を、１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅデータの分析により確認した]
中間体１０：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート：表題化合物を、出発物質として(Ｓ)－３－アミノ－３－フェニルプロパン酸の代わりに(Ｓ)－３－アミノ－３－(３－フルオロフェニル)プロパン酸を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１、工程１～５)と同様に製造した。LCMS (方法C): RT = 3.47分, m/z = 294 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.27 (m, 1H), 57.01 (d, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 5.66 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.18 (dt, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(２.５ｇ、８.５２mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、ＭｅＮＨ２(１０mL)を添加し、ｒｔで１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ(２.４ｇ、３８.４mmol)をｒｔで少しずつ添加した。２４時間後、反応混合物を水(２５mL)を使用してクエンチし、減圧下濃縮して、揮発物を除去した。残存混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(７０～８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.５ｇ、９５％)を得た。LCMS (方法E): RT = 1.53分, m/z = 309 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.５ｇ、８.１１mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、トリエチルアミン(４.５mL、３２.４mmol)、続いてトリフルオロ酢酸無水物(２.５mL １７.８mmol)を０℃で添加し、反応混合物をｒｔで撹拌した。１６時間後、反応混合物を水(７０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１.２ｇ、４０％)を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.２ｇ)を、定組成溶媒条件：９５：５ヘキサン／ＥｔＯＨでChiralpak IC(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより単一立体異性体に分割して、
ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(最初に溶出する異性体：０.２５ｇ、ｄｅ＝１００％)。LCMS (方法D): RT = 3.58分, m/z = 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (br s, 1H), 7.12 - 7.85 (m, 3H), 5.71 - 5.53 (br s, 2ピーク, 1H), 4.53 - 4.11 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (s, 2ピーク, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (s, 2ピーク, 9H)；および
表題化合物(２番目に溶出する異性体：０.４５ｇ、ｄｅ＝１００％)。LCMS (方法D): RT = 3.58分, m/z = 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 4.79 (t, 1H), 4.77 - 4.58 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.71 - 1.69 (m, 1H), 1.25 (s, 9H)
を得た。
[注：立体異性体を１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅデータとの比較により確認した]。
工程５：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(６５０mg、１.６１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１０mL)を０℃で添加した。反応混合物を３時間、０℃で撹拌し、その後減圧下濃縮した。残存粗製生成物をジエチルエーテルおよびペンタンで磨砕して、表題化合物(４４５mg、８１％、ｄｅ＝１００％)を得た。
LCMS (方法C): RT = 2.71分, m/z = 305 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (br s, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.21 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (s, 2ピーク, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H)
中間体１１：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(６.０ｇ、２０.５mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液(３０mL)、続いて触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)を添加し、ｒｔで１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ(３.８６ｇ、６１.４mmol)をｒｔで少しずつ添加し、ｒｔで撹拌した。１６時間後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１５０mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(２.６ｇ、４３％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.81分, m/z = 295 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.４ｇ、８.１６mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、ＴＥＡ(３.６６mL、２６.１mmol)、続いてトリフルオロ酢酸無水物(２.５０mL、１８.０mmol)を０℃で添加し、反応混合物をｒｔで撹拌した。１６時間後、反応混合物を水(７０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×１５０mL)を使用して抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.０ｇ、６２％)を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.０ｇ)を、定組成溶媒条件：９５：５ヘキサン／ＥｔＯＨでChiralpak IC(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより単一立体異性体に分割して、
ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(最初に溶出する異性体：０.４５ｇ、ｄｅ＝１００％)。LCMS (方法C): RT = 3.71分, m/z = 391 [M+H]+；および
表題化合物(２番目に溶出する異性体：０.６５ｇ、ｄｅ＝１００％)。LCMS (方法C): RT = 3.63分, m/z = 391 [M+H]+
を得た。
[注：立体異性体を１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅデータとの比較により確認した]。
工程４：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(６５０mg、１.６７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０mL)を０℃で添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物(４８０mg、９９％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.87分, m/z = 291 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (br s, 2H), 9.37 (br s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 4H)
中間体１２：(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－クロロピリジン－２(１Ｈ)－オン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３００mg、０.７８８mmol)[実施例４４、工程２]の１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(２mL)溶液をｒｔで１８時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下濃縮して、表題化合物(２４９mg、定量的)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.62分, m/z = 281, 283 [M+H]+
中間体１３：２－(トリメチルシリル)エチル((２Ｒ,４Ｒ)－２－エチルピペリジン－４－イル)カルバメート
工程１：ｒａｃ－(２Ｒ,４Ｒ)－２－エチルピペリジン－４－カルボン酸：２－エチルピリジン－４－カルボン酸(５.００ｇ、３３mmol)のメタノール(１５０mL)溶液に、１０％(ｗ／ｗ)Ｐｄ／Ｃ(２.００ｇ)を添加し、水素(１００atm)下、５０℃で撹拌した。４８時間後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(４.７２ｇ、９０％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (br s, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 0.90 (t, 3H)
工程２：ｒａｃ－ベンジル(２Ｒ,４Ｒ)－２－エチル－４－(((２－(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｒａｃ－(２Ｒ,４Ｒ)－２－エチルピペリジン－４－カルボン酸(４.７２ｇ、３０.０mmol)の１,４－ジオキサン(２００mL)および水(１００mL)溶液に、水酸化ナトリウム(４.８０ｇ、１２０mmol)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ(７.７０ｇ、４５.０mmol)を滴下した。２４時間後、揮発物を蒸発させ、残存水相をＭＴＢＥで洗浄し、飽和硫酸水素ナトリウム(水性)溶液を使用して、ｐＨ約４に酸性化し、それにより油状物を得て、それをＥｔＯＡｃを使用して抽出した。溶媒の蒸発により、粗製ｒａｃ－(２Ｒ,４Ｒ)－１－((ベンジルオキシ)カルボニル)－２－エチルピペリジン－４－カルボン酸(７.８ｇ)を得て、トルエン(２００mL)に溶解し、続いてジフェニルホスホリルアジド(１１.１ｇ、４０.０mmol)およびトリエチルアミン(４.０６ｇ、４０.０mmol)を添加した。反応混合物を７５℃で４時間加熱し、続いてトリメチルシリルエタノール(９.５０ｇ、８０.０mmol)を添加した。反応混合物を１００℃加熱した。２４時間後、溶媒を減圧下除去し、残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５.４０ｇ、４４％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (m, 5H), 7.09 (br s, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.71 (t, 3H), - 0.02 (s, 9H)
工程３：ｒａｃ－２－(トリメチルシリル)エチル((２Ｒ,４Ｒ)－２－エチルピペリジン－４－イル)カルバメート：ｒａｃ－ベンジル(２Ｒ,４Ｒ)－２－エチル－４－(((２－(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート(５.４０ｇ、１３.３mmol)をメタノール(７０mL)に溶解し、１０％(ｗ／ｗ)Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)を添加し、水素(１atm)下、ｒｔで撹拌した。２４時間後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１.７２ｇ、４７％)を得た。LCMS (方法F): RT = 0.92分, m/z = 273 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.01 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.83 (t, 3H), - 0.01 (s, 9H)
工程４：２－(トリメチルシリル)エチル((２Ｒ,４Ｒ)－２－エチルピペリジン－４－イル)カルバメート：ｒａｃ－２－(トリメチルシリル)エチル((２Ｒ,４Ｒ)－２－エチルピペリジン－４－イル)カルバメート(１.４ｇ)を、定組成溶媒条件：８０：１０：１０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨでChiralpak AD-H(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝９.４８分)は２－(トリメチルシリル)エチル((２Ｓ,４Ｓ)－２－エチルピペリジン－４－イル)カルバメート(０.６５ｇ). [α]D 25 = - 9.88(c 0.25 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝１３.２７分)は表題化合物(０.６２ｇ). [α]D 25 = +11.42(c 0.25 in CHCl3)を提供した。
中間体１４：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－クロロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－(ヨードメチル)－３,３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のＴＨＦ(１５３mL)中のｔｅｒｔ－ブチル４－(ヒドロキシメチル)－３,３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシラート(１５.３ｇ、６３.０mmol)、イミダゾール(５.１４ｇ、７５.６mmol)およびトリフェニルホスフィン(１９.８ｇ、７５.６mmol)の混合物に、ヨウ素(１９.２ｇ、７５.６mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液を０℃で滴下した。反応混合物を一夜、ｒｔで撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３(水性)溶液で完全に退色するまでクエンチし、続いて酢酸エチル(３×５００mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を連続的に塩水(３００mL)、水(３００mL)、塩水(３００mL)を使用して洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下除去した。残存残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０％ＭＴＢＥのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１８ｇ、８１％)を粘性無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.20 (s, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－クロロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート：４－クロロピリジン－２(１Ｈ)－オン(２.７０ｇ、２０.８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(ヨードメチル)－３,３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート(８.８３ｇ、２５mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(８.１５ｇ、２５mmol)および１,４－ジオキサン(１０６mL)の混合物を封管に入れ、１２０℃で４８時間加熱した。ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２.３ｇ、２６％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.34分, m/z = 299 [M-ブテン+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－クロロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－クロロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.６２ｇ)を、定組成溶媒条件：８０：１０：１０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨでChiralcel OD-H(４.６mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝７.７９分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(６７４mg). LCMS (方法F): RT = 1.30分, m/z = 299 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。[α]D 25 = +85.58 (c 0.4 in MeOH)を提供した；そして２番目に溶出する物質(RT = 9.44分)は表題化合物(692mg). LCMS (方法F): RT = 1.30分, m/z = 299 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。[α]D 25 = - 78.98 (c 0.4 in MeOH)を提供した。
中間体１５：ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート
工程１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピロリジン－３－イル)カルバメート：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート(２.５２ｇ、９.６mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、０℃でトリエチルアミン(２.９２ｇ、２８.８mmol)を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物(２.２２ｇ、１０.６mmol)を滴下した。２４時間後、反応混合物をを水で数回洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下除去して、表題化合物(３.４１ｇ、９９％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.23分, m/z = 303 [M-ブテン+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピロリジン－３－イル)カルバメート：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピロリジン－３－イル)カルバメート(２.８０ｇ)を、定組成溶媒条件：９０：５：５ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１２mL／分)でChiralpak IB(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１２.１２分)は表題化合物(１.４９ｇ). [α]D 25 = - 9.76(c 0.25 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝２５.２２分)はｔｅｒｔ－ブチル((３Ｒ,５Ｒ)－５－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピロリジン－３－イル)カルバメート(0.95g). [α]D 25 = +10.44(c 0.25 in CHCl3)を提供した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピロリジン－３－イル)カルバメート(１.４９ｇ、４.１６mmol)のＤＣＭ(７０mL)溶液に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３(水性)溶液(２０mL)をｒｔで添加した。２４時間後、撹拌を停止し、得られた二相混合物を分離し、さらにＤＣＭ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下除去して、表題化合物(０.８９ｇ、８２％)を得た。LCMS (方法F): RT = 0.76分, m/z = 263 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.24 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。[α]D 21 = - 19.76 (c 0.25 in MeOH)
中間体１６：(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２－フェニルピペリジン－４－アミン塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、３.６３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、２,２－ジフルオロエタン－１－アミン(０.５１２mL、７.２６mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)をｒｔで添加した。１時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(０.６９ｇ、１０.９mmol)を添加した。１６時間後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１.０ｇ、８０％)を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.１ｇ)を、定組成溶媒条件：９５：５ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０.１％トリエチルアミンでChiralcel OD-H(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより単一立体異性体に分割して、ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(最初に溶出する異性体：３００mg、ｄｅ＝１００％)。LCMS (方法D): RT = 3.48分, m/z = 341 [M+H]+；および表題化合物(２番目に溶出する異性体：６００mg、ｄｅ＝１００％). LCMS (方法D): RT = 3.48分, m/z = 341 [M+H]+を得た。[注：立体異性体を１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅデータとの比較により確認した]
工程３：(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２－フェニルピペリジン－４－アミン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(６００mg、１.７７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(５mL)を添加し、反応混合物をｒｔで撹拌した。１６時間後、溶媒を減圧下除去し、残存残渣をペンタンで磨砕して、表題化合物(４１２mg、９７％)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.82分, m/z = 241 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (br s, 2H), 9.82 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 6.47 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 4H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.49 (m, 1H, 重複DMSOシグナル), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 2H)
中間体１７：メチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
工程１：２－フェニルイソニコチン酸：表題化合物を一般的方法２－ブロモイソニコチン酸メチル(１０.８ｇ、５０mmol)[市販]、フェニルボロン酸(９.１５ｇ、７５mmol)、リン酸三カリウム(３１.８ｇ、１５０mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１.２２ｇ、１.５mmol)の３：１ １,４－ジオキサン／水(４００mL)溶液を使用して、一般的方法５により製造して、表題化合物(９.５ｇ、９５％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.01分, m/z = 200 [M+H]+
工程２：２－フェニルイソニコチン酸メチル：２－フェニルイソニコチン酸(９.５ｇ、４７.７mmol)のメタノール(２８５mL)溶液に、塩化チオニル(１７.０ｇ、１４３mmol)を０℃で滴下した。反応混合物を還流し、１６時間後、溶媒を減圧下除去し、得られた物質を減圧下、６０℃で乾燥させて、表題化合物(１０.０ｇ、９８％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.11 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 4.08 (s, 3H)
工程３：ｒａｃ－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート：２－フェニルイソニコチン酸メチル(１０.０ｇ、４７.０mmol)[市販]のメタノール(４００mL)溶液に、１０％(ｗ／ｗ)Ｐｄ／Ｃ(２.０ｇ)を添加し、反応混合物をオートクレーブに入れ、６０℃で水素化(１００atm)した。４８時間後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(１０ｇ、９７％)を得た。LCMS (方法F): RT = 0.60分, m/z = 220 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 4.29 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.11 (d, 1H), 2.00 (m, 3H)
工程４：メチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート：ｒａｃ－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート(０.８０ｇ)を、定組成溶媒条件：８０：１０：１０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：０.６mL／分)でChiralpak OD-H(４.６mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１０.９３分)はメチル(２Ｒ,４Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート(２８１mg). [α]D 25 = - 37.86(c 0.4 in MeOH)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝１２.８７分)は表題化合物(２７５mg). [α]D 25 = +36.57(c 0.4 in MeOH)を提供した。
中間体１８：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(７.００ｇ、３７.６mmol)[市販]の１,４－ジオキサン(４００mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ヨードメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２０.０ｇ、５２.６mmol)および２当量の炭酸セシウム(２４.５ｇ、７５.２mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で加熱し、撹拌した。４０時間後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(６.４０ｇ、３９％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.68分, m/z = 382 [M-ブテン+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(７.３０ｇ)を、定組成溶媒条件：９０：５：５ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１５mL／分)でChiralpak IA-III(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１７.２５分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２.３３ｇ). [α]D 25 = +77.60(c 0.1 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝２３.７６分)は表題化合物(２.２６ｇ). [α]D 25 = - 77.50(c 0.1 in CHCl3)を提供した。
中間体１９：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩
工程１：メチル(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパノエート塩酸塩：撹拌中の(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパン酸(１０ｇ、４９.７mmol)のＭｅＯＨ(８０mL)溶液に、ＳＯＣｌ２(４.３３mL、５９.７mmol)を０℃を滴下し、次いでｒｔで撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をペンタンで磨砕し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１０ｇ、８３％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.72分, m/z = 216 [M+H]+
工程２：メチル(Ｓ)－３－((１－(２,５－ジフルオロフェニル)－３－(メチルｐｅｒオキシ)－３λ２－プロピル)アミノ)プロパノエート：メチル(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパノエート塩酸塩(１５.６ｇ、６２.０mmol)をＭｅＯＨ(１３０mL)に溶解し、ｒｔで撹拌した。ＴＥＡ(１２.７mL、９３.０mmol)を添加し、続いてアクリル酸メチル(８.４３mL、９３.０mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液を滴下した。１６時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、水(５００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×７５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２ｇ、６４％)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.72分, m/z = 302 [M+H]+
工程３：メチル(Ｓ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(３－メトキシ－３－オキソプロピル)アミノ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパノエート：メチル(Ｓ)－３－((１－(２,５－ジフルオロフェニル)－３－(メチルｐｅｒオキシ)－３λ２－プロピル)アミノ)プロパノエート(１０.６ｇ、３５.２mmol)をＭｅＯＨ(９０mL)に懸濁し、Ｂｏｃ２Ｏ(１４.６mL、６３.３mmol)を撹拌しながら、ｒｔで滴下した。１６時間後、反応混合物を水(７５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１Ｌ)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残存残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２ｇ、８４％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.67分, m/z = 402 [M+H]+
工程４：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル(６Ｓ)－４－ヒドロキシ－６－(２,５－ジフルオロフェニル)－１,２,５,６－テトラヒドロピリジン－１,３－ジカルボキシラートおよび１－(ｔｅｒｔ－ブチル)３－メチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－ヒドロキシ－３,６－ジヒドロピリジン－１,３(２Ｈ)－ジカルボキシラート：メチル(Ｓ)－３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(３－メトキシ－３－オキソプロピル)アミノ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパノエート(１５.０ｇ、３７.４mmol)をトルエン(３００mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液(９.３８mL、５６.０mmol)を滴下した。添加完了後、反応混合物を－７８℃で４時間撹拌し、その後反応物を水(５００mL)でクエンチし、酢酸エチル(２×７５０mL)を使用して抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物の異性体混合物(８.０ｇ、５７％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.49, 3.77分 (2ピーク), m/z = 370 [M+H]+
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル(６Ｓ)－４－ヒドロキシ－６－(２,５－ジフルオロフェニル)－１,２,５,６－テトラヒドロピリジン－１,３－ジカルボキシラートおよび１－(ｔｅｒｔ－ブチル)３－メチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－ヒドロキシ－３,６－ジヒドロピリジン－１,３(２Ｈ)－ジカルボキシラート(１２.５ｇ、３３.８mmol)の混合物をＤＭＳＯ(６２mL)に溶解した。ＮａＣｌ(５.９３ｇ、１０２mmol)および水(４mL)を反応混合物に添加し、１４５℃加熱した。４時間後、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５００mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(８ｇ、７５％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.49分, m/z = 312 [M+H]+
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(２.１ｇ、６.４３mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、ＥｔＯＨ中３３％(ｗ／ｗ)ＭｅＮＨ２(７.９４mL、６４.３４mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)をｒｔで添加した。２時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(１.２１ｇ、１９.３mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１.８ｇ、８１％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.9分, m/z = 327 [M+H]+
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.５ｇ、７.６６mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、ピリジン(６.１７mL、７６.６mmol)、続いてトリフルオロ酢酸無水物(１.５９mL、１１.５mmol)を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、その後水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.８ｇ、８６％)を得た。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.８ｇ)を、定組成溶媒条件：９５：２.５／２.５ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ(流速：１８mL／分)でChiralpak IC(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割して、表題化合物(最初に溶出する異性体：１.３ｇ)。LCMS (方法C): RT = 3.68分, m/z = 423 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.17 - 7.08 (m, 3H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 2.96 (d, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.24 (s, 9H)；およびｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(２番目に溶出する異性体：０.６５ｇ). LCMS (方法C): RT = 3.77分, m/z = 423 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 5.62 - 5.61 (d, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.21 - 4.17 (d, 1H), 3.91 - 3.88 (br s, 1H), 3.18 - 3.07 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m,1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.17 (m, 2H),1.38 (s, 9H)を得た。[注：立体異性体は近いアナログの１Ｈ ＮＭＲデータとの比較により確認した]
工程９：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.６ｇ、３.７８mmol)をＤＣＭ(５mL)に懸濁し、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(２０mL)を添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣をＤＣＭおよびペンタンで磨砕し、続いて凍結乾燥して、表題化合物(１.２ｇ、９９％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.52分, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.02 (s, 3H, 重複水シグナル), 2.49 (m, 2H, 重複DMSOシグナル), 2.00 - 1.86 (m, 2H)
中間体２０：ｔｅｒｔ－ブチルシクロプロピル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート
工程１：１－((２Ｓ)－４－(シクロプロピルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オン：撹拌中の(Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－オン(２.０ｇ、７.２６mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、シクロプロピルアミン(１.５mL、２１.８mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)をｒｔで添加した。１時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(１.４ｇ、２１.８mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１５０mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１.６ｇ、７０％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.33分, m/z = 313 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルシクロプロピル((２Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－イル)カルバメート：撹拌中の１－((２Ｓ)－４－(シクロプロピルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－イル)－２,２,２－トリフルオロエタン－１－オン(１.６ｇ、５.１３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(２.１５mL、１５.４mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(１.４mL、６.１５mmol)をｒｔで添加した。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(１０mL)でクエンチし、水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１.５ｇ、７０％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.94分, m/z = 413 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルシクロプロピル((２Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチルシクロプロピル((２Ｓ)－２－フェニル－１－(２,２,２－トリフルオロアセチル)ピペリジン－４－イル)カルバメート(１.５ｇ、４.８０mmol)の４：１ＭｅＯＨ／水(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.９９７ｇ、７.２１mmol)をｒｔで添加した。１６時間後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(９００mg、５９％)を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルシクロプロピル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチルシクロプロピル((２Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(９００mg)を定組成溶媒条件：９５：５ヘキサン／ＥｔＯＨ(流速：２１mL／分)でChiralpak IC(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分離して、表題化合物(最初に溶出する異性体：４００mg). LCMS (方法D): RT = 3.06分, m/z = 317 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.31 (br s, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 2.45 (s, 9H), 0.74 - 0.67 (m, 4H)；およびｔｅｒｔ－ブチルシクロプロピル((２Ｓ,４Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(２番目に溶出する異性体：３００mg). LCMS (方法D): RT = 3.19分, m/z = 317 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.77 - 0.68 (m, 4H)を得た。
中間体２１：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート：表題化合物を出発物質として(Ｓ)－３－アミノ－３－フェニルプロパン酸の代わりに(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,４－ジフルオロフェニル)プロパン酸を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１、工程１～５)と同様にして製造した。
LCMS (方法C): RT = 3.45分, m/z = 312 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.26 (s, 9H)
工程２：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩：表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートを使用する以外、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(中間体１１、工程１～４)と同様に製造し、ジアステレオ異性体の分離は、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、可能であった。LCMS (方法E): RT = 1.81分, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 4H)
中間体２２：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩
表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートおよびジアステレオ異性体の分離について次の条件：定組成溶媒条件：９５：５ヘキサン／ＥｔＯＨ(流速：２１mL／分)でChiralcel OJ-H(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用する以外、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(中間体１１、工程１～４)と同様にして製造した。LCMS (方法C): RT = 2.97分, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (br s, 1H), 9.70 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 4H)
中間体２３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－アジド－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート
撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)－４－アジド－５－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.０２ｇ、３.３mmol)[Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 2734 - 2737に従うが、それに記載される続く工程の間、所望の単一立体異性体としてｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－フェニル－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートを使用するために、市販(Ｓ)－１－フェニルブト－３－エン－１－アミンを使用する]のＤＣＭ(３０mL)溶液に、－１０℃で重炭酸ナトリウム(１.６２ｇ、１９.２mmol)を添加し、続いて三フッ化４－モルホリニル硫黄(０.７２ｇ、５.２mmol)を滴下した。２４時間後、反応混合物を水(×３)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下除去し、残存残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(０.３６１ｇ、３５％)を得た。LCMS (方法F): RT = 2.86分, m/z = 265 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.85 - 4.29 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 2.66 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (d, 9H)
中間体２４：ｔｅｒｔ－ブチルメチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート
工程１：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－１－(４－メトキシベンジル)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート：撹拌中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート(２.０ｇ、７.６３mmol、１当量)[市販]のＤＣＥ(６０mL)溶液に、ｐ－メトキシベンズアルデヒド(１.１４ｇ、８.４０mmol)、酢酸(０.４５８ｇ、７.６３mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４.８５ｇ、２２.９mmol)をｒｔで添加した。４８時間後、反応混合物をＤＣＭ(２００mL)で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３(水性)溶液、水および塩水で洗浄した。揮発物を減圧下除去し、残存残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.６５ｇ、９１％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.01分, m/z = 383 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 - 1.37 (m, 10H), 1.52 - 1.66 (m, 1H), 2.39 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－１－(４－メトキシベンジル)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－１－(４－メトキシベンジル)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート(２.５ｇ)を、定組成溶媒条件：９０：１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ(流速：５０mL／分)でChiralcel OJ-H(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＦＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１１.６３分)は表題化合物(１.２０ｇ)を提供した。この物質のサンプル(４０mg)を一般的方法９の条件下のＮ－ＰＭＢ脱保護に付し、生成物の光学回転を測定して、ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート(中間体１５)に一致することを確認した。故に、最初に溶出する物質は表題化合物として確認され、次工程で使用した。２番目に溶出する物質(ＲＴ＝１３.７９分)はｔｅｒｔ－ブチル((３Ｒ,５Ｒ)－１－(４－メトキシベンジル)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート(５０１mg)を提供した。
工程３：(３Ｓ,５Ｓ)－１－(４－メトキシベンジル)－Ｎ－メチル－５－フェニルピロリジン－３－アミン：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－１－(４－メトキシベンジル)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート(０.７６ｇ、１.９９mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(０.２ｇ、５.２６mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を還流した。５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、３５％ＮａＯＨ(水性)溶液を使用して、クエンチした。得られた懸濁液を濾過し、熱ＴＨＦを使用して洗浄し、溶媒を減圧下除去して、表題化合物(０.４７ｇ、７９％)を黄色油状物として得た。LCMS (方法F): RT = 0.86分, m/z = 297 [M+H]+
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－１－(４－メトキシベンジル)－５－フェニルピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート：撹拌中の(３Ｓ,５Ｓ)－１－(４－メトキシベンジル)－Ｎ－メチル－５－フェニルピロリジン－３－アミン(０.５１ｇ、１.７２mmol)のメタノール(１５mL)溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(０.４１７ｇ、１.９１mmol)をｒｔで添加した。１６時間後、揮発物を減圧下除去して、粗製表題化合物(０.６８ｇ、定量的)を黄色油状物として得て、それを精製することなく次工程で使用した。LCMS (方法F): RT = 1.11分, m/z = 397 [M+H]+
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルメチル((３Ｓ,５Ｓ)－５－フェニルピロリジン－３－イル)カルバメート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル((３Ｓ,５Ｓ)－１－(４－メトキシベンジル)－５－フェニルピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(０.６８ｇ、１.７２mmol)をアセトニトリル(１３.５mL)に溶解し、硝酸セリウムアンモニウム(３.７６ｇ、６.６７mmol)の水(１３.５mL)溶液を０℃で滴下した。１８時間後、揮発物を減圧下除去し、残存混合物を過剰なＫ２ＣＯ３を使用して塩基性化し、ＭＴＢＥを使用して抽出した。溶媒を減圧下除去し、粗製物質(０.３７ｇ、５２％純度)を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１１.５mg、２.４％)を得た。LCMS (方法F): RT = 0.98分, m/z = 277 [M+H]+
中間体２５：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を第一工程で６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりに６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン[市販]を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体１８)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３.７５ｇ)を、定組成溶媒条件：６０：２０：２０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１２mL／分)でChiralpak IG(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝２６.２分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.７７ｇ)。[α]Ｄ ２５＝＋７.２８(c 0.1 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝３２.０分)は表題化合物(１.８２ｇ)。LCMS (方法F): RT = 1.63分, m/z = 454 [M+H]+。[α]D 25 = - 9.76 (c 0.1 in CHCl3)を提供した。
中間体２６：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩
表題化合物を、出発物質として(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパン酸の代わりに(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,４－ジフルオロフェニル)プロパン酸を使用する以外、Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩(中間体１９)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.０ｇ)を、逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)で分割して、ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラートを得た(最初に溶出する異性体：１.０ｇ、ｄｅ＝１００％)。[注：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体化学をｎＯｅデータにより割り当てた]。LCMS (方法C): RT = 3.73分, m/z = 423 [M+H]+。この物質を脱保護して、表題化合物(610mg)を得た。LCMS (方法E): RT = 1.81分, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (br s, 2H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 4.72 - 4.69 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 3H, 重複水シグナル), 2.49 (m, 1H, 重複DMSOシグナル), 2.00 - 1.85 (m, 2H)
中間体２７：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を、第一工程で６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりに６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン[市販]を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体１８)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２.４６ｇ)を、定組成溶媒条件：８０：１０：１０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１３mL／分)でキラルＡＲＴセルロース－ＳＣ(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１２.９分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.１１ｇ). [α]D 25 = +77.96(c 0.25 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝１６.９分)は表題化合物(１.０９ｇ)。LCMS (方法F): RT = 4.13分, m/z = 360 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.14 (m, 5H)。[α]D 25 = - 77.36 (c 0.25 in CHCl3)を提供した。
中間体２８：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)(メチル)カルバメート
工程１：ｒａｃ－(２Ｓ,４Ｒ)－１－((ベンジルオキシ)カルボニル)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－カルボン酸：撹拌中のｒａｃ－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－カルボキシラート[２－ブロモイソニコチン酸メチル(２１.６ｇ、１００mmol)と反応させるために、フェニルボロン酸の代わりに(２－フルオロフェニル)ボロン酸(２１ｇ、１５０mmol)を使用した以外、中間体１７、工程１～３の方法に従い製造]の２：１ １,４－ジオキサン／水溶液に、水酸化ナトリウム(４当量)を０℃で添加し、続いてＣｂｚＣｌ(１.５当量)の１,４－ジオキサン溶液を滴下した。１６時間後、溶媒を減圧下除去し、残存残渣を水で希釈し、水性混合物をＭＴＢＥ(×２)を使用して洗浄し、次いで飽和ＮａＨＳＯ４(水性)溶液を使用して約ｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。溶媒を減圧下除去して、表題化合物(１２.１ｇ、３３.９mmol)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ｒａｃ－ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｒａｃ－(２Ｓ,４Ｒ)－１－((ベンジルオキシ)カルボニル)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－カルボン酸(１２.１ｇ、３３.９mmol)をトルエン(２４２mL)に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(１１.２ｇ、４０.７mmol)およびトリエチルアミン(４.１１ｇ、４０.７mmol)で処理した。反応混合物を７５℃で４時間加熱し、続いてトリメチルシリルエタノール(１２.０ｇ、１０２mmol)を添加した。反応混合物を１００℃加熱した。２４時間後、溶媒を減圧下除去し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｒａｃ－ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)－４－(((２－(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート(９.８０ｇ、６１％)を得て、それをＴＨＦ(９８mL)に溶解し、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(３５.３mL、３５.３mmol、１.７当量)を添加し、反応混合物を５０℃加熱した。１８時間後、溶媒を減圧下除去し、残存残渣をＥｔＯＡｃ(３２０mL)に溶解し、水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下除去して、粗製ｒａｃ－ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(６.１３ｇ、９０％)を得て、それを続いてＢｏｃ２Ｏ(５.０ｇ、２３.４mmol、１.２５当量)のメタノール(１２５mL)溶液で処理し、ｒｔで撹拌した。１６時間後、溶媒を減圧下除去し、残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｒａｃ－ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.２ｇ、２８％)を得て、それを続いてＤＭＦ(２２mL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.２６ｇ、５.９２mmol、１.１５当量)およびヨードメタン(０.９５ｇ、６.６８mmol、１.３当量)を添加し、反応混合物をｒｔで撹拌した。１８時間後、反応混合物を水(８５mL)で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)溶液でクエンチした。得られた混合物をＭＴＢＥ(×３)を使用して抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１.９ｇ、８４％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.49分, m/z = 443 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.97 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
工程３：ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｒａｃ－ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.９ｇ)を、定組成溶媒条件：８０：１０：１０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１２mL／分)でChiralpak AD-H(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１２.３２分)はベンジル(２Ｒ,４Ｓ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(０.８５ｇ)および２番目に溶出する物質(ＲＴ＝１５.３５分)は表題化合物(０.８４ｇ)を提供した。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)(メチル)カルバメート：
撹拌中のベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(２－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(０.８４ｇ、１.９０mmol)のメタノール(３０mL)溶液に、１０％(ｗ／ｗ)Ｐｄ／Ｃ(８０mg、４０mol％)を添加し、反応混合物をｒｔで水素化した(約１atm、バルーン)。２４時間後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(０.４３ｇ、７４％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.00分, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。[α]D 25 = +44.6 (c 0.35 in MeOH)
中間体２９：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(４－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)(メチル)カルバメート
表題化合物を、(２－フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(４－フルオロフェニル)ボロン酸を使用する以外、中間体２８の方法に従い、ｒａｃ－ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(４－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.２ｇ)を製造するための工程に従い、それを定組成溶媒条件：８０：１０：１０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１２mL／分)でChiralpak AD-H(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１５.８５分)はベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(４－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(９９６mg)および２番目に溶出する物質(ＲＴ＝３３.５８分)はベンジル(２Ｒ,４Ｓ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(４－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.０８ｇ)を提供した。ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)－２－(４－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(９９６mg)を最終工程(Ｃｂｚ脱保護)に使用して、表題化合物(０.５８ｇ、８４％)を得た。LCMS (方法F): RT = 0.82分, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 (q, 2H), 1.70 (dd, 2H), 1.38 (s, 9H)。[α]D 25 = +46.5 (c 0.25 in MeOH)
中間体３０：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートを、(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパン酸の代わりに(Ｓ)－３－アミノ－３－(３,５－ジフルオロフェニル)プロパン酸を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(中間体１９、工程１～５)と同様にして製造した。表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートを使用し、類似工程３におけるジアステレオ異性体を、キラル分取ＨＰＬＣ方法の代わりに逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)を使用して、分割した以外、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(中間体１１、工程１～４)と同様にして製造した。LCMS (方法C): RT = 1.82分, m/z = 309 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (br s, 1H), 9.38 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 4H)
中間体３１：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－(２－フルオロフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を第一工程において、６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりに６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン[市販]を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体１８)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－(２－フルオロフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.５３ｇ)を、定組成溶媒条件：７５：１５：１５ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１５mL／分)でChiralpak IB(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝６.７０分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－(２－フルオロフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.１８ｇ)。[α]D 25 = +70.15(c 0.25 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝７.９８分)は表題化合物(０.１７ｇ)。LCMS (方法F): RT = 3.66分, m/z = 386 [M-ブテン+H]+。[α]D 25 = - 60.15 (c 0.25 in CHCl3)
中間体３２：４－((２Ｓ,４Ｒ)－２－Ｐｅニルピペリジン－４－イル)モルホリン塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(８００mg、２.９mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、モルホリン(０.７５mL、８.７２mmol)および触媒量のＡｃＯＨ(１～２滴)をｒｔで添加した。１時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(５５０mg、８.７２mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(８００mg、８０％)を得た。LCMS (方法D): RT = 3.29分, m/z = 347 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(９００mg)を定組成溶媒条件：８５／１５ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０.１％イソプロピルアミン(流速：１８mL／分)でChiralpak IC(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分離して、ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(最初に溶出する異性体：９０mg). LCMS (方法D): RT = 3.33分, m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (t, 2H), 2.23 (t, 1H), 7.17 (t, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.54 (t, 4H), 2.71 (br s, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 4H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32 - 1.28 (m, 1H)；および表題化合物(２番目に溶出する異性体:450mg). LCMS (方法D): RT = 3.29分, m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (t, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 2.35 - 2.32 (m, 4H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)を得た。[注：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体化学をｎＯｅデータにより割り当てた]
工程３：４－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)モルホリン塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(４５０mg、１.３０mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１０mL)を、ｒｔで１６時間添加した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣をペンタンで磨砕して、表題化合物(３２０mg、８７％)を得た。LCMS (方法E): RT = 0.14分, m/z = 247 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (br s, 1H), 9.75 (d, 1H), 9.51 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 4.35 (t, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.12 - 3.10 (m, 3H), 2.53 (br s, 1H, DMSOと融合), 2.38 - 2.16 (m, 3H)
中間体３３：(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－(３－メチルオキセタン－３－イル)－２－フェニルピペリジン－４－アミン２,２,２－トリフルオロ酢酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((３－メチルオキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(６００mg、２.１８mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、３－メチルオキセタン－３－アミン(５６９mg、６.５４mmol)、続いて触媒量のＡｃＯＨ(１～２滴)をｒｔで添加した。３時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(４１２mg、６.５４mmol)を０℃で少しずつ添加し、温度をｒｔに上げた。１６時間後、反応混合物をＤＣＭ(５００mL)で希釈し、水(１００mL)、塩水(１５０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下蒸発して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(５２０mg、６９％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.17分, m/z = 347 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((３－メチルオキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：
ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((３－メチルオキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(６００mg)を定組成溶媒条件：８０：２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０.３％イソプロピルアミン(流速：３０ｇ／分)でＬｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－３(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分離して、表題化合物(２番目に溶出する異性体：１４０mg). LCMS (方法D): RT = 3.17分, m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.12 (m, 5H), 4.99 (t, 1H, J = 6.8Hz), 4.25 - 4.28 (m, 4H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.08 (bs, 1H), 3.09 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (s, 3H). 1.30 (s, 9H)；およびｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－((３－メチルオキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(最初に溶出する異性体：１４０mg). LCMS (方法D): RT = 3.17分, m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 3H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.32 - 1.29 (m, 1H)を得た。[注：立体化学はｎＯｅデータにより確認した]
工程３：(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－(３－メチルオキセタン－３－イル)－２－フェニルピペリジン－４－アミン２,２,２－トリフルオロ酢酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((３－メチルオキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１３０mg、０.３６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(０.５mL)を０℃で滴下した。温度をｒｔに上げ、５時間後、反応混合物を低温(すなわち≦３５℃)で減圧下濃縮し、続いてペンタン／ジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(１３５mg、７６％)を得た。LCMS (方法G): RT = 1.38分, m/z = 247 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 5H), 4.77 - 4.73 (m, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.71 (s, 3H)
中間体３４：(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－(３－(フルオロメチル)オキセタン－３－イル)－２－フェニルピペリジン－４－アミン
表題化合物を３－メチルオキセタン－３－アミンの代わりに３－(フルオロメチル)オキセタン－３－アミン(８０１mg、７.６４mmol)とｔｅｒｔ－ブチル－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(７００mg、２.５５mmol)を反応させ、ジアステレオ異性体の分離について次の条件：定組成溶媒条件：７０：３０ヘキサン／ＥｔＯＨ(流速：２１mL／分)でChiralpak IG(２１mm×２５０mm、５μm)カラムである以外、(２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－(３－メチルオキセタン－３－イル)－２－フェニルピペリジン－４－アミンＴＦＡ塩(中間体３３)についての方法に従い製造した。LCMS (方法I): RT = 0.33分, m/z = 265 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 5H), 5.00 - 4.88 (m, 2H), 4.59 (br s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H)
中間体３５：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩
表題化合物を(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパン酸の代わりに(Ｓ)－３－アミノ－３－(３,５－ジフルオロフェニル)プロパン酸を使用し、類似工程８におけるジアステレオ異性体を、キラル分取ＨＰＬＣ方法の代わりに逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)を使用して分割した以外、Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩(中間体１９)と同様にして製造した。LCMS (方法H): RT = 1.86分, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (br s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.5 - 2.49 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 1.87 (d, 1H)
中間体３６：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソ－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル１０－(アミノメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(５.００ｇ、１８.６mmol)[市販]のメタノール(１５０mL)溶液に、アクリル酸メチル(１.６０ｇ、１８.６mmol)を０℃で滴下した。２４時間後、揮発物を減圧下除去し、残存残渣をＤＣＭ(１５０mL)に溶解し、トリエチルアミン(２.０７ｇ、２０.５mmol)を添加し、続いてメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート(２.８０ｇ、２０.５mmol)を０℃で滴下した。２４時間後、反応混合物を水(×３)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下除去し、粗製生成物をナトリウムメトキシド(４.０２ｇ、７４.４mmol)のメタノール(１００mL)溶液に溶解し、還流温度まで加熱した。４８時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸を使用して、注意深く酸性化した。粗製生成物をＤＣＭ(×３)を使用して抽出し、溶媒を減圧下除去し、残存残渣を１：１アセトニトリル／水に溶解し、還流温度まで加熱した。さらに４８時間後、反応混合物を蒸発乾固し、粗製生成物を乾燥ＴＨＦ(１５０mL)に溶解し、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(２.０３ｇ、１８mmol)およびＮ－フェニル－ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(６.４７ｇ、１８mmol)を添加した。２４時間後、溶媒を蒸発させ、残存残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(３.４０ｇ、５工程で４５％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.40分, m/z = 396 [M-Boc+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.53 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.22 (m, 5H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソ－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：アルゴン雰囲気下、撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.５０ｇ、１.００mmol)の３：１ １,４－ジオキサン／水(４０mL)溶液に、(２－メトキシフェニル)ボロン酸(０.１４１ｇ、１.１０mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(０.０４１ｇ、０.０５mmol)および炭酸ナトリウム(０.３２ｇ、３.００mmol)を添加した。反応混合物を還流温度まで加熱した。２４時間後、有機相を分離し、蒸発乾固した。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)で精製して、表題化合物(０.２２ｇ、５７％を得た。LCMS (方法F): RT = 1.60分, m/z = 355 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.00 - 3.48 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 4H), 1.75 - 1.48 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.38 - 1.21 (m, 3H)
中間体３７：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((２－オキソピリミジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を第一工程において、６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりにピリミジン－２(１Ｈ)－オン(１.２５ｇ、１３mmol)[市販]を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体１８)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル１０－((２－オキソピリミジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.４１ｇ)を、定組成溶媒条件：８０：１０：１０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１５mL／分)でChiralpak IA-3(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１８.８４分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((２－オキソピリミジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１４３mg). [α]D 25 = +142.56(c 0.25 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝２５.３０分)は表題化合物(１４７mg). LCMS (方法F): RT = 1.26分, m/z = 292 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 5H). [α]D 25 = - 130.68 (c 0.25 in CHCl3)を提供した。
中間体３８：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソピリダジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を第一工程において、６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりにピリダジン－３(２Ｈ)－オン(２.５ｇ、２６mmol)[市販]を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体１８)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソピリダジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２.６０ｇ)を、定組成溶媒条件：７０：１５：１５ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：０.６mL／分)でChiralpak IC(４.６mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝２０.２８分)は表題化合物(１.２２ｇ). LCMS (方法F): RT = 1.46分, m/z = 248 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 5H)。[α]D 25 = - 26.2 (c 0.25 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝２４.１７分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((６－オキソピリダジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.３２ｇ)。[α]D 25 = +26.5 (c 0.25 in CHCl3)を提供した。
中間体３９：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－(ジフルオロメチル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を第一工程において、６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりに６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(０.３８ｇ、２.６mmol)[市販]を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体１８)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－(ジフルオロメチル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.９ｇ)を、定組成溶媒条件：７０：１５：１５ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１２mL／分)でChiralpak IC(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１５.０３分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－(ジフルオロメチル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.３９６ｇ). [α]D 25 = +65.16(c 0.25 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝２５.２８分)は表題化合物(０.３７９ｇ)。LCMS (方法F): RT = 4.04分, m/z = 342 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.59 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 5H)。[α]D 25 = - 67.52 (c 0.25 in CHCl3)
中間体４０：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩
表題化合物を(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパン酸の代わりに(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,３－ジフルオロフェニル)プロパン酸を使用し、類似工程８におけるジアステレオ異性体をキラル分取ＨＰＬＣ方法の代わりにフラッシュクロマトグラフィーを使用して分割した以外、Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩(中間体１９)と同様にして製造した。LCMS (方法H): RT = 1.82分, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (br s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (t, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (d, 1H), 1.90 - 1.87 (d, 1H),1.27 (1H), 0.87 (m, 1H)
中間体４１：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩
表題化合物を(Ｓ)－３－アミノ－３－(２,５－ジフルオロフェニル)プロパン酸の代わりに(Ｓ)－３－アミノ－３－(３,４－ジフルオロフェニル)プロパン酸を使用し、類似工程８におけるジアステレオ異性体を次の条件：定組成溶媒条件：９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０.１％イソプロピルアミン(流速：２１mL／分)でChiralpak IG(２１mm×２５０mm、５μm)カラムで分割した以外、Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩(中間体１９)と同様にして製造した。LCMS (方法C): RT = 1.75分, m/z = 323 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (br s, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.21 (t, 1H), 3.01 (d, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.0 (d, 1H), 1.88 (d, 1H)
中間体４２：Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、３.２１mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、２,２－ジフルオロエタン－１－アミン(０.３１２mL、３.８５mmol)をｒｔで添加した。８時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(０.６０６ｇ、９.６３mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(７００mg、５８％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.55分, m/z = 377 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－(Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(３.０ｇ、７.９７mmol)をＤＣＭ(２５mL)に懸濁し、０℃で撹拌した。トリエチルアミン(１.６５mL、１２.０mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(１.６６mL、１２.０mmol)を添加し、温度をｒｔに上げた。１６時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.４ｇ、６４％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.78分, m/z = 473 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－(Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートを、逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)により単一立体異性体に分割して、表題化合物(最初に溶出する異性体：８４０mg). LCMS (方法C): RT = 3.75分, m/z = 473 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.31 (t, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.31 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)；およびｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－(Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２番目に溶出する異性体：３００mg). LCMS (方法C): RT = 3.81分, m/z = 473 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.33 - 6.03 (dt, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)を得た。[注：立体異性体は近いアナログの１Ｈ ＮＭＲデータとの比較により確認した]
工程４：Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.８ｇ、３.８１mmol)のＤＣＭ(２５mL)懸濁液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１０mL)をｒｔで添加した。３時間後、溶媒を減圧下除去し、残存残渣をＤＣＭおよびペンタンで磨砕し、続いて凍結乾燥して、表題化合物(１.４ｇ、９０％)を得た。LCMS (方法H): RT = 2.77分, m/z = 373 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.4 (br s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 2.01 (dd, 2H)
中間体４３：Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、３.６３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、３,３－ジフルオロシクロブタン－１－アミン(１.１６mL、１０.９mmol)をｒｔで添加した。８時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(１.１４ｇ、１８.２mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(９７０mg、７３％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.67分, m/z = 367 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－(Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、２.７３mmol)をＤＣＭ(２５mL)に懸濁し、０℃で撹拌した。トリエチルアミン(２.３０ｇ、１６.４mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(０.８０mL、５.７４mmol)を添加し、温度をｒｔに上げた。１６時間後、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×１００mL)を使用して抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(５０mL)、水(５０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下蒸発して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(９８０mg、７７％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.96分, m/z = 463 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－(Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラートを、逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)により単一立体異性体に分割して、表題化合物(最初に溶出する異性体：２００mg). LCMS (方法C): RT = 3.94分, m/z = 463 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 - 7.22 (m, 5H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 9H)；およびｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－(Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(２番目に溶出する異性体：６５mg). LCMS (方法C): RT = 3.99分, m/z = 463 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.4 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 1.56 - 1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)を得た。[注：立体化学はｎＯｅデータにより確認した]
工程３：Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(２００mg ０.４３２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１mL)をｒｔで添加した。３時間後、溶媒を減圧下蒸発し、残渣をＤＣＭおよびペンタンで磨砕し、続いて凍結乾燥して、表題化合物(１２０mg、７０％)を得た。LCMS (方法H): RT = 1.93分, m/z = 363 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (br s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 3H), 4.50 (d, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.46 - 3.24 (m, 4H), 2.85 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 1.92 (d, 1H)
中間体４４：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－Ｎ－(ピリジン－２－イルメチル)アセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－フェニル－４－((ピリジン－２－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、３.６３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ピリジン－２－イルメタンアミン(４３６mg、４.０３mmol)をｒｔで添加した。２時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(９１４mg、１４.５mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２×２５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１.２ｇ、９０％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.27分, m/z = 368 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(ピリジン－２－イルメチル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－フェニル－４－((ピリジン－２－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.２ｇ、３.２６mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、トリエチルアミン(１.３６mL、９.７６mmol)を０℃で添加した。１０分後、トリフルオロ酢酸無水物(０.６８mL、４.８９mmol)を添加した。温度をｒｔに上げた。１６時間後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×５０mL)を使用して抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(１００mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下除去して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３５０mg、４５％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.81分, m/z = 464 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(ピリジン－２－イルメチル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(ピリジン－２－イルメチル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラートを定組成溶媒条件：９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０.１％イソプロピルアミン(流速：２１mL／分)でChiralpak OD-H(４.６mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分離して、ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(ピリジン－２－イルメチル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(最初に溶出する異性体：１２０mg). LCMS (方法C): RT = 3.81分, m/z = 464 [M+H]+. 1H NMR at 100℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, 1H), 7.77 (t. 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.17 (d, 2H), 5.47 (br s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 2.78 (br s, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.67 (d, 1H), 1.42 (m, 9H).；および表題化合物(２番目に溶出する異性体:250mg LCMS (方法C): RT = 3.81分, m/z = 464 [M+H]+を得た。[注：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体化学はアナログとのＮＭＲデータ比較により割り当てた]
工程４：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチルシクロプロピル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(ピリジン－２－イルメチル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(２３０mg、０.４９６mmol)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(２.５mL)をｒｔで添加した。３時間後、溶媒を減圧下蒸発し、残渣をＤＣＭおよびペンタンで磨砕し、続いて凍結乾燥して、表題化合物(２２０mg、定量的)を得た。LCMS (方法H): RT = 1.71分, m/z = 364 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 3.42 - 3.20 (m, 3H), 2.33 (br s, 2H), 2.06 (d, 1H), 1.95 (d, 1H)
中間体４５：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.８２mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン(５３０mg、５.４６mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)をｒｔで添加した。１時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(５７１mg、９.１０mmol)を少しずつ添加した。さらに１６時間後、反応混合物を水(１０mL)でクエンチし、減圧下濃縮して、揮発物を除去した。反応混合物を水(２５mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５０mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(７０～８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４５０mg、６９％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.43分, m/z = 357 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(９００mg)を、逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)により単一立体異性体に分割して、表題化合物(最初に溶出する異性体：４８０mg). LCMS (方法C): RT = 3.41分, m/z = 357 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 5.33 (d, 1H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 1H), 1.22 (s, 9H)；およびｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(２番目に溶出する異性体：１２０mg). LCMS (方法C): RT = 3.46分, m/z = 357 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (t, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 4H), 5.40 (bs, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)を得た。[注：立体化学はｎＯｅデータにより確認した]
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(４３２mg、１.２１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、トリエチルアミン(１.０２mL、７.２８mmol)、続いてトリフルオロ酢酸無水物(０.３６mL、２.５５mmol)を０℃で添加した。温度をｒｔに上げた。１６時間後、反応混合物を水(３０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×７５mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３５０mg、６４％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.67分, m/z = 453 [M+H]+
工程４：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(３２５mg、１.０７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(０.２mL)を０℃でｒｔで添加した。３時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをジエチルエーテルおよびペンタンで磨砕して、表題化合物(２８０mg、７１％)を得た。LCMS (方法H): RT = 1.65分, m/z = 353 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (br s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 6.33 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H)
中間体４６：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩
表題化合物をピリジン－２－イルメタンアミンの代わりに(５－フルオロピリジン－２－イル)メタンアミン(３３０mg、２.６１mmol)とｔｅｒｔ－ブチル－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(７００mg、２.５５mmol)を反応させ、ジアステレオ異性体の分離について次の条件：定組成溶媒条件：８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０.１％イソプロピルアミン(流速：２１mL／分)でChiralpak IG(４.６mm×２５０mm、５μm)カラムを使用する以外、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－Ｎ－(ピリジン－２－イルメチル)アセトアミド塩酸塩(中間体４４)についての方法に従い製造した。LCMS (方法H): RT = 1.74分, m/z = 382 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.19 (br s, 1H), 1.8 - 1.68 (m, 4H)
中間体４７：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩
表題化合物を１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりにアニリン(０.２４６mL、２.７２mmol)とｔｅｒｔ－ブチル－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.８１mmol)を使用し、ジアステレオ異性体の分離について次の条件：定組成溶媒条件：９０：１０ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０.１％イソプロピルアミン(流速：２１mL／分)でChiralpak IG(２１mm×２５０mm、５μm)カラムを使用する以外、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(中間体４５)についての方法に従い製造した。LCMS (方法I): RT = 1.57分, m/z = 349 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (br s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 10H), 4.85 (t, 1H), 4.49 (d, 1H) 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.11 (d, 1H) 1.94 - 1.83 (m, 2H)
中間体４８：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチルシクロプロピル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((１－メチルシクロプロピル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、３.６３mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩(５８４mg、５.４４mmol)をｒｔで添加した。２時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(６８４mg、１０.９mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ中５％(ｖ／ｖ)ＭｅＯＨ(２×２００mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(６００mg、５０％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.62分, m/z = 331 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチルシクロプロピル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((１－メチルシクロプロピル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(６００mg、１.８１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、トリエチルアミン(０.５mL、３.６３mmol)を０℃で添加した。１０分後、トリフルオロ酢酸無水物(０.３８mL、２.７１mmol)を添加し、温度をｒｔに上げた。さらに１６時間後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×５０mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(１００mL)を使用して洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下蒸発して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(３５０mg、４５％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.84分, m/z = 427 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチルシクロプロピル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチルシクロプロピル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラートを、定組成溶媒条件：９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０.１％イソプロピルアミン(流速：２１mL／分)でChiralpak IC(４.６mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより単一立体異性体に分割して、表題化合物(最初に溶出する異性体：１５０mg). LCMS (方法C): RT = 3.84分, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 4.78-.4.74 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.17 - 1.06 (br s, 2H), 0.83 (br s, 2H)；およびｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチルシクロプロピル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(２番目に溶出する異性体：１３０mg). LCMS (方法C): RT = 3.85分, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 5.66 (s, 0.35H), 5.49 (s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.72 - 1.69 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.08 (br s, 2H), 0.85 - 0.74 (br s, 2H)を得た。[注：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体化学はアナログとのＮＭＲデータ比較により割り当てた]
工程３：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチルシクロプロピル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(１－メチルシクロプロピル)アセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(１５０mg、０.３５１mmol)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１mL)をｒｔで添加した。３時間後、溶媒を減圧下蒸発し、残渣をＤＣＭおよびペンタンで磨砕し、続いて凍結乾燥して、表題化合物(８９mg、７０％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.49分, m/z = 327 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (br s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 4.43 - 4.40 (d, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.08 (d, 1H),1.97 (d, 1H), 1.44 (s, 3H),1.20 (s, 2H), 0.84 (br s, 2H)
中間体４９：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(７００mg、２.４１mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、エチルアミン(１６３mg、３.６１mmol)をｒｔで添加した。２時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(４５４mg、７.２３mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(８２０mg、９１％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.94分, m/z = 341 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート(７００mg、２.０６mmol)をＤＣＭ(５mL)に懸濁し、０℃で撹拌した。ピリジン(１.６３mg、２０.６mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(６４８mg、３.０８mmol)を添加し、温度をｒｔに上げた。１６時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(９６０mg、７７％)を得た。LCMS (方法C): RT = 3.79分, m/z = 437 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラートを、逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)により単一立体異性体に分割して、表題化合物(最初に溶出する異性体：２５０mg). LCMS (方法C): RT = 3.79分, m/z = 437 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 - 7.08 (m, 3H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.07 (d, 12H)；およびｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(２番目に溶出する異性体：１００mg). LCMS (方法C): RT = 3.80分, m/z = 437 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.62 - 5.60 (d, 1H), 4.18 - 4.18 (d, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.19 (t, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m,1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.16 (m, 3H)を得た。[注：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体化学をｎＯｅデータにより確認した]
工程３：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(２９０mg ０.６６４mmol)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(２mL)をｒｔで添加した。３時間後、溶媒を減圧下蒸発し、残渣をＤＣＭおよびペンタンで磨砕し、続いて凍結乾燥して、表題化合物(２３２mg、９７％)を得た。LCMS (方法H): RT = 2.64分, m/z = 337 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.73 - 4.70 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (dd, 2H), 1.22 (s, 3H)
中間体５０：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－イソプロピルアセトアミド塩酸塩
表題化合物をイソプロピルアミン(１７１mg、２.８９mmol)をエチルアミンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(６００mg、１.９３mmol)と使用し、逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)をジアステレオ異性体の分離に使用した以外、Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩(中間体４９)についての方法に従い製造した。LCMS (方法C): RT = 1.75分, m/z = 255 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 9.24 (br s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.68 (t, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.27 (d, 6H)
中間体５１：Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((２－ヒドロキシエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.００ｇ、３.６３mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液に、２－アミノエタン－１－オール(０.３２mL、５.４４mmol)および触媒ＡｃＯＨ(１～２滴)をｒｔで添加した。２時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ(０.６８５ｇ、１０.９mmol)を添加した。さらに１６時間後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ中５％(ｖ／ｖ)ＭｅＯＨ(３×５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１.００ｇ、８６％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.79分, m/z = 321 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((２－ヒドロキシエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１.００ｇ、３.１２mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ(９４０mg、６.２４mmol)およびイミダゾール(１.０６ｇ、１５.６mmol)をｒｔで添加した。１６時間後、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(１００ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下蒸発して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７５０mg、５５％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.51分, m/z = 435 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－(Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－((２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(７５０mg、１.７３mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、ピリジン(１.３９mL、１７.３mmol)ａｔ ０℃、続いてトリフルオロ酢酸無水物(０.３６２mL、２.５６mmol)を添加した。１６時間後、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×１００mL)を使用して抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(１００mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。溶媒を減圧下蒸発して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７５０mg、８２％)を得た。LCMS (方法C): RT = 2.81分, m/z = 531 [M+H]+
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ)－４－(Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラートを、逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)で分割して、表題化合物(最初に溶出する異性体：２００mg). LCMS (方法C): RT = 2.81分, m/z = 531 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 4H), 1.83 - 1.2 (m, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)；およびｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－(Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(２番目に溶出する異性体：１９０mg). LCMS (方法C): RT = 2.79分, m/z = 531 [M+H]+. 1H NMR 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.32 (br s,1H), 1.68 - 1.64 (d, 1H), 1.60 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)を得た。[注：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体化学はアナログとのＮＭＲデータ比較により割り当てた]
工程４：Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド)－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(２５０mg、０.４７１mmol)を１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール(５mL)に懸濁し、１２０℃加熱した。１６時間後、溶媒を減圧下蒸発し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１６４mg、８１％)を得た。LCMS (方法J): RT = 4.00分, m/z = 431 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 3.93 (br s, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.18 - 1.67 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.21 (s, 1H)
中間体５２：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－シクロプロピル－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を第一工程において、６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりに６－シクロプロピルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(０.３５ｇ、２.６mmol)[市販]を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体１８)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－シクロプロピル－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.３０ｇ)を、定組成溶媒条件：７０：１５：１５ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：１５mL／分)でChiralpak IA(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１２.０３分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－(ジフルオロメチル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(９２mg). [α]D 25 = +59.6(c 0.25 in MeOH)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝１９.８２分)は表題化合物(９９mg). LCMS (方法F): RT = 4.17分, m/z = 332 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.80 - 2.54 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 5H), 0.90 (m, 4H)。[α]D 25 = - 59.2 (c 0.25 in MeOH)を提供した。
中間体５３：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－フェニル－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.５０ｇ、１.００mmol)の３：１ １,４－ジオキサン／水(４０mL)溶液に、フェニルボロン酸(０.１３５ｇ、１.１０mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ).Ｃｌ２(０.０４１ｇ、０.０５mmol)および炭酸ナトリウム(０.３２ｇ、３.００mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴンを戻し充填し、還流させた。２４時間後、有機相を分離し、蒸発乾固した。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)で精製して、表題化合物(０.３２ｇ、７２％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.53分, m/z = 369 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.00 - 3.48 (m, 5H), 2.90 - 2.61 (m, 4H), 1.75 - 1.48 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.40 - 1.22 (m, 3H)
中間体５４：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニル－２,５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を第一工程において、６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりに４－フェニル－１,５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン(２.００ｇ、１２.６mmol)[市販]を使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体１８)と同様にして製造した。ｔｅｒｔ－ブチル１０－((２－オキソ－４－フェニル－２,５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.１ｇ)を、定組成溶媒条件：８０：１０：１０ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ(流速：２０mL／分)でChiralcel OZ-H(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出する物質(ＲＴ＝１３.４３分)は表題化合物(０.４３ｇ)。LCMS (方法F): RT = 1.49分, m/z = 355 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.68 - 2.36 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.14 (m, 5H)。[α]D 25 = - 9.76 (c 0.25 in CHCl3)を提供した；そして２番目に溶出する物質(ＲＴ＝２２.４３分)はｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニル－２,５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(０.４４ｇ)。[α]D 25 = +10.44 (c 0.25 in CHCl3)を提供した。
中間体５５：Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩
表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－オキソ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートを使用し、ジアステレオ異性体の分離について次の条件：定組成溶媒条件：９８：２ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０.１％イソプロピルアミン(流速：２１mL／分)でChiralpak IG(２１mm×２５０mm、５μm)カラムを使用する以外、Ｎ－(３,３－ジフルオロシクロブチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(中間体４３)についての方法に従い製造した。LCMS (方法H): RT = 2.92分, m/z = 399 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (br s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 2H), 3.58 - 3.34 (m, 4H), 2.85 - 2.82 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.00 (d, 1H), 1.90 (d, 1H)
中間体５６：２－(トリメチルシリル)エチル((３Ｒ,６Ｓ)－６－フェニルピペリジン－３－イル)カルバメートおよび２－(トリメチルシリル)エチル((３Ｓ,６Ｒ)－６－フェニルピペリジン－３－イル)カルバメート
ｒａｃ－ベンジル(２Ｓ,５Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－５－(((２－(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン－１－カルボキシラートを、最初の工程において２－ブロモイソニコチン酸メチルおよび(２－フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに６－ブロモニコチン酸メチルおよび(２,５－ジフルオロフェニル)ボロン酸を使用した以外、ｒａｃ－ベンジル(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)－４－(((２－(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン－１－カルボキシラート(中間体２８参照)と同様にして製造した。Ｔｅｏｃ基を一般的方法１０を使用して除去して、表題化合物を得て、それを２Ｄ ＮＭＲ分析によりｔｒａｎｓであると確認した。LCMS (方法A): RT = 0.65分, m/z 321 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.37 (t, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。[1 x NHシグナル観察されず]
中間体５７：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(２－フルオロエチル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩
表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート、２,２－ジフルオロエタン－１－アミンの代わりに２－フルオロエタン－１－アミンおよびジアステレオ異性体の分離のために逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)を使用する以外、Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩(中間体４２)についての方法に従い製造した。LCMS (方法C): RT = 2.56分, m/z = 337 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (br s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H)
中間体５８：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)アセトアミド塩酸塩
表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート、２,２－ジフルオロエタン－１－アミンの代わりに２－メトキシエタン－１－アミンおよびジアステレオ異性体の分離のために逆相分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)を使用する以外、Ｎ－(２,２－ジフルオロエチル)－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロアセトアミド塩酸塩(中間体４２)についての方法に従い製造した。LCMS (方法C): RT = 2.56分, m/z = 349 [M+H]+. 1H NMR at 100 ℃(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (br s, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.21 (t, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H)
中間体５９：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－クロロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オンの代わりに６－クロロキナゾリン－４(３Ｈ)－オンを使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体２７)の方法と同様にして製造した。LCMS (方法B): RT = 1.91分, m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.16 (m, 4H)
中間体６０：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
表題化合物を６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オンの代わりにキナゾリン－４(３Ｈ)－オンを使用する以外、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(中間体２７)の方法と同様にして製造した。LCMS (方法B): RT = 1.68分, m/z = 398 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.17 (m, 4H)
中間体６１：(２Ｓ,５Ｒ)－５－(２,５－ジフルオロフェニル)－２－メチルモルホリン
撹拌中の(Ｓ)－２－((トリブチルスタンニル)メトキシ)プロパン－１－アミン(１.００ｇ、２.６５mmol)[１－アミノプロパン－２－オールの代わりに市販(Ｓ)－１－アミノプロパン－２－オールを使用した以外、Org. Lett., 2014, 16, 1236 - 1239に従い製造]のＤＣＭ(５０mL)溶液に、２,５－ジフルオロベンズアルデヒド(３７６mg、２.６５mmol)、続いて微粉４Ａモレキュラー・シーブ(５ｇ)を添加した。１６時間後、反応物をＮＭＲ分析により決定して、アルデヒドの消費をモニターした(ＣＤＣｌ３中約１０.３５ppm)。反応混合物を濾過し、揮発物を減圧下除去し、得られた粗製物質の(Ｓ,Ｅ／Ｚ)－Ｎ－(２,５－ジフルオロベンジリデン)－２－((トリブチルスタンニル)メトキシ)プロパン－１－アミンを１：１ ＤＣＭ／ヘキサフルオロ－２－プロパノール(２０mL)に溶解した。この溶液をあらかじめ調製した無水銅(II)トリフラート(９５８mg、２.６５mmol)のヘキサフルオロ－２－プロパノール(５０mL)懸濁液に添加し、２,６－ルチジン(２８４mg、２.６５mmol)を添加し、色が明青色から深緑色に変わるまで６時間撹拌した。得られた混合物をｒｔで撹拌した。２日後、２５％ＮＨ３(水性)(５０mL)および塩水(５０mL)を添加し、得られた二相混合物を３０分間撹拌した。得られた二相混合物を分離し、水相をＤＣＭ(２×５０mL)を使用して抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２４８mg、４４％)を得た。LCMS (方法F): RT = 0.74分, m/z = 214 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.83 - 2.89 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.93 - 4.05 (m, 1H), 7.15 (td, J = 8.7, 8.2, 3.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 5.5, 3.3 Hz, 1H)
実施例１：(Ｒ)－６－フェニル－３－((１－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中の６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０６mg、０.６２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(ヨードメチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２００mg、０.６２mmol)および炭酸セシウム(４０１mg、１.２３mmol)の無水１,４－ジオキサン(４mL)溶液をｒｔで１６時間、次いで１２０℃で２０時間加熱した。混合物をＤＣＭ(２０mL)および塩水／水(１：１、４０mL)に分配した。水相を分離し、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせたＤＣＭフラクションを乾燥させ(フェーズセパレーター)、濾過し、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１８７mg、８２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.32分, m/z 314 [M-ブテン+H]+
工程２：６－フェニル－３－(ピペリジン－４－イルメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１８７mg、０.５１mmol)およびＴＦＡ(２.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１３４mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.57分, m/z 270 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－４－(４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(１３.８mg、０.０４６mmol)、ピリジン(３７.４μL、０.４６mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(２９.２mg、０.１１mmol)[市販]、６－フェニル－３－(ピペリジン－４－イルメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２５.０mg、０.０９３mmol)およびＤＩＰＥＡ(８１.１μL、０.４６mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(４８.６mg、９４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.48分, m/z 502 [M-ブテン+H]+
工程４：(Ｒ)－６－フェニル－３－((１－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－４－(４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(４８.６mg、０.０８７mmol)およびＴＦＡ(１.０mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(３６.１mg、８９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.77分, m/z 458 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 2H). NHシグナル観察されず
実施例２および３：(Ｒ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンおよび(Ｒ,Ｚ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イリデン)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－ヒドロキシ－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－クロロ－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(５００mg、１.２６mmol)[ＷＯ２０１９／１５０１１９により製造：その中の実施例２１０、工程１]、フェニルボロン酸(３０６mg、２.５１mmol)、炭酸ナトリウム(４００mg、３.７７mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(５３.９mg、０.０６３mmol)の１,４－ジオキサン(９mL)および水(３mL)懸濁液を密封マイクロ波容器で脱気した(減圧下および窒素を戻し充填、３回)。混合物をマイクロ波照射で１２０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を水に注加し、１５分間撹拌した。固体を減圧下の濾過により集め、水(１００mL)で洗浄し、減圧下、５０℃で６８時間乾燥させて、粗製表題化合物(５８３mg、１００％)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (方法B): RT = 1.44分, m/z 384 [M-ブテン+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｚ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチレン)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－７－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－ヒドロキシ－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(５８３mg、１.３３mmol)の無水ＤＣＭ(５mL)溶液に、窒素雰囲気下ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－ヒドロキシ－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(５８３mg、１.３３mmol)を添加し、溶液を０℃に冷却した。塩化チオニル(０.１９mL、２.６５mmol)を滴下し、混合物を、ｒｔに温めながら一夜撹拌した。混合物をＤＣＭ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。水相を分離し、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせたＤＣＭフラクションを乾燥させ(フェーズセパレーター)および減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物の混合物(１６５mg、１５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.56分, m/z 422 [M+H]+
工程３：(Ｚ)－３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イリデン)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オンおよび３－((７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(混合物)：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｚ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチレン)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－７－カルボキシラート(５０.０mg、０.０５９mmol)およびＴＦＡ(０.５ml)の混合物、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物の混合物(３５.４mg、９３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.70分, 322 [M+H]+
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ,Ｚ)－４－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチレン)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－４－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－７－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(８.２mg、０.０２８mmol)、ピリジン(２２.２μL、０.２８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(１７.３mg、０.０６６mmol)、(Ｚ)－３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イリデン)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オンおよび３－((７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１７.７mg、０.０２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(４８.１μL、０.２８mmol)の混合物を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物の混合物(３２.８mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.63分, m/z 610 [M+H]+
工程５：(Ｒ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンおよび(Ｒ,Ｚ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イリデン)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ,Ｚ)－４－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチレン)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－４－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－７－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(３２.８mg、０.０５３８mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)の混合物、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物の混合物を得た。混合物を次の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
分離した残渣を各々ＭｅＣＮ(２mL)および水(１０mL)に溶解し、次いで凍結乾燥して、(Ｒ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(最初に溶出する化合物：６.２mg、２２％収率). LCMS (方法B): RT = 0.96分, m/z 510 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.18 - 2.82 (m, 7H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 5H), 1.38 - 1.25 (m, 2H)および(Ｒ,Ｚ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イリデン)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２番目に溶出する化合物：８.６mg、３０％)。LCMS (方法B): RT = 0.93分, m/z 510 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 2.96 (m, 6H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 6H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 1H)を得た。
実施例４：６－フェニル－３－((７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－オキソ－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(２４.８ｇ、２２１mmol)を、Ｎ２雰囲気下、撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(２０.０ｇ、１００mmol)のトルエン(２００ml)溶液に少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌した。１,４－ジブロモブタン(１２.０mL、１００mmol)を１５分にわたり滴下し、次いで混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物を冷却し、次いで１：１ 飽和塩化アンモニウム(水性)溶液／水(２００mL)およびＥｔＯＡｃ(７５mL)に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ(２×７５mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃフラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し(フェーズセパレーター)、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(９.４ｇ、３７％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.71 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.51 - 1.44 (m, 2H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチレン－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：Ｎ２雰囲気下、－７８℃で撹拌中の(メチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(６.２ｇ、１７.３mmol)の無水ＴＨＦ(５５mL)溶液に、ヘキサン中２.５Ｍ ｎ－ブチルリチウム(５.５mL、１３.７mmol)を滴下した。冷却をやめ、撹拌をｒｔで４５分間続けた。ｔｅｒｔ－ブチル１０－オキソ－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３.７ｇ、１４.４mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下し、混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を還流温度で４０時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下除去した。残渣をジエチルエーテル(１５０mL)で磨砕した。固体を濾過(シリカプラグ)により除去し、濾液を減圧下に減少させた。残渣をジエチルエーテル(５０mL)で磨砕した。固体を濾過(シリカプラグ)により除去し、濾液を減圧下に減少させた。残存残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.８ｇ、７８％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 4.70 (d, 2H), 2.52 - 3.35 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 6H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ヒドロキシメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：Ｎ２雰囲気下、０℃で撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル１０－メチレン－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(５.１ｇ、２０.３mmol)の無水ＴＨＦ(１４５ml)溶液に、ＴＨＦ中９－ボラビシクロ[３.３.１]ノナンの０.５Ｍ溶液(９７.６mL、４８.８mmol)を滴下した。混合物をｒｔに温めながら１６時間撹拌した。酢酸ナトリウム５Ｍ溶液(水性)(１４.１mL、７０.５mmol)、続いて過酸化水素(３０％ｗ／ｗ水溶液)(１４.１mL、１３８.１mmol)を添加した。撹拌を６８時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ(７５０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(水性)溶液(７５０mL)に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ(２×２５０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃフラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４.７ｇ、８６％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.04 - 3.85 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.62 (d, 1H), 1.82 (dq, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 5H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.18 (4H)
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ブロモメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：０℃で撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル１０－(ヒドロキシメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(４.７ｇ、１７.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.０ｇ、２２.８mmol)の無水ＤＣＭ(１５０mL)溶液に、四臭化炭素(７.６ｇ、２２.８mmol)を添加した。混合物をｒｔに温め、４０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４.６ｇ、７９％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.04 - 3.78 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.15 (t, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (tt, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 1H)
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル１０－(ブロモメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１１０mg、０.３３mmol)無水ＤＭＦ(２mL)溶液に、６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５７.０mg、０.３３mmol)、続いて炭酸セシウム(２１mg、０.６６mmol)を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(５mL)および１：１塩水／水(２０mL)に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃフラクションを１：１塩水／水(４×５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３０.８mg、２２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.57分, m/z 368 [M-ブテン+H]+
工程６：３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１５.６mg、０.０３７mmol)およびＴＦＡ(０.２５mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１０.１mg、８５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.73分, m/z 324 [M+H]+
工程７：６－フェニル－３－((７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３１mmol)、(Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタン酸(５.３mg、０.０３４mmol)[ＷＯ２０１９/１５０１１９に従い製造；酸３]、ＨＡＴＵ(１４.１mg、０.０３７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１６.２μL、０.０９３mmol)を使用して、一般的方法３により製造して、表題化合物(８.３mg、５６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.42分, m/z 462 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.32 - 3.39 (m, 4H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.14 (m, 5H), 1.14 - 1.01 (m, 3H)
実施例５：４－フェニル－１－((７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル１０－(ブロモメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１００mg、０.３０mmol)無水ＤＭＦ(２mL)溶液に、４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(５１.５mg、０.３０mmol)、続いて炭酸セシウム(１９６mg、０.６０mmol)を添加した。混合物をｒｔで７２時間加熱した。別に、撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル１０－(ブロモメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２００mg、０.６０mmol)の無水ＤＭＦ(４mL)溶液に、４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１０３mg、０.６０mmol)、続いて炭酸セシウム(３９２mg、１.２０mmol)を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却後、合わせた混合物をＥｔＯＡｃ(１５mL)および１：１塩水／水(６０mL)に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃフラクションを１：１塩水／水(４×１５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３３.８mg、１３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.56分, m/z 367 [M-ブテン+H]+
工程２：１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３３.８mg、０.０８０mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１３.５mg、５２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.79分, m/z 323 [M+H]+
工程３：４－フェニル－１－((７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３１０mmol)、(Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタン酸(５.３mg、０.０３４mmol)[ＷＯ２０１９/１５０１１９に従い製造；酸３]、ＨＡＴＵ(１４.２mg、０.０３７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１６.３μL、０.０９３mmol)を使用して、一般的方法３により製造して、表題化合物(９mg、６０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.41分, m/z 461 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 4.30 - 3.39 (m, 4H), 3.19 - 2.96 (m, 2H), 2.88 - 2.56 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.15 (m, 5H), 1.14 - 0.98 (m, 3H)
実施例６：(Ｒ)－４－フェニル－１－((１－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中の４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１０５mg、０.６２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(ヨードメチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２００mg、０.６２mmol)および炭酸セシウム(４０１mg、１.２３mmol)の無水１,４－ジオキサン(４mL)溶液をｒｔで１６時間、次いで１２０℃で２０時間加熱した。混合物をＤＣＭ(２０mL)および１：１塩水／水(４０mL)に分配した。水相を分離し、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせたＤＣＭフラクションを乾燥させ(フェーズセパレーター)、濾過し、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１３２mg、５８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.31分, m/z 313 [M-ブテン+H]+
工程２：４－フェニル－１－(ピペリジン－４－イルメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１３２mg、０.３６mmol)およびＴＦＡ(１.０mL、１３.０mmol)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(８６.７mg、９０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.55分, m/z 269 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－４－(４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(１３.８mg、０.０４７mmol)、ピリジン(３７.５μL、０.４７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(２９.３mg、０.１１mmol)、４－フェニル－１－(ピペリジン－４－イルメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(２５.０mg、０.０９３mmol)およびＤＩＰＥＡ(８１.４μL、０.４７mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(４９.７mg、９５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.47分, m/z 557 [M+H]+
工程４：(Ｒ)－４－フェニル－１－((１－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－４－(４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(４９.７mg、０.０８９mmol)およびＴＦＡ(１.０mL、０.１８mmol)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１７.７mg、４１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.83分, m/z 457 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)
実施例７：６－フェニル－３－((７－((Ｓ)－４,４,４－トリフルオロ－２－(メトキシメチル)ブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：(Ｒ)－４－ベンジル－３－(４,４,４－トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン－２－オン：－７８℃で、(Ｒ)－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン(８.０６ｇ、４５.５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ＴＨＦ中のＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液(４５.５mL、１１４mmol)を添加した。１５分後、３－トリフルオロメチルプロパノイルクロライド(７.３０ｇ、４５.５mmol)を添加した。２４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)溶液を使用して分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２.８０ｇ、２０％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.15 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.56 (m, 2H)
工程２：(Ｒ)－４－ベンジル－３－((Ｓ)－４,４,４－トリフルオロ－２－(メトキシメチル)ブタノイル)オキサゾリジン－２－オン：－７０℃で、(Ｒ)－４－ベンジル－３－(４,４,４－トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン－２－オン(２.６０ｇ、８.６mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、１.７Ｍ ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(７.５mL)、続いてメトキシメチルブロマイド(１.６２ｇ、１３mmol)を添加した。２４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)溶液で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.７５ｇ、２５％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.50分, m/z 346 [M+H]+
工程３：(Ｓ)－４,４,４－トリフルオロ－２－(メトキシメチル)ブタン酸：(Ｒ)－４－ベンジル－３－((Ｓ)－４,４,４－トリフルオロ－２－(メトキシメチル)ブタノイル)オキサゾリジン－２－オン(０.６０ｇ、１.７mmol)の１：１ ＴＨＦ／水(２０mL)溶液に、３０％過酸化水素(水性)溶液(０.７９mL、６.８mmol)および水酸化リチウム水和物(０.１５ｇ、３.５mmol)を添加した。２４時間後、揮発物を蒸発させ、残存水性混合物を酢酸エチルを使用して抽出した。水相を硫酸水素ナトリウム(水性)溶液を使用して酸性化し、ＤＣＭ(×２)を使用して抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物(０.１４ｇ、４３％)を得た。GCMS (方法A): m/z 186M+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H)
工程４：６－フェニル－３－((７－((Ｓ)－４,４,４－トリフルオロ－２－(メトキシメチル)ブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３１mmol)、(Ｓ)－４,４,４－トリフルオロ－２－(メトキシメチル)ブタン酸(６.３mg、０.０３４mmol)、ＨＡＴＵ(１４.１mg、０.０３７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１６.２μL、０.０９３mmol)を使用して、一般的方法３により製造して、表題化合物(９.５mg、６０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.40分, m/z 492 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.26 (d, 0.16H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.00 (d, 0.39H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 1H), 3.59 (d, 0.16), 3.50 - 3.42 (m, 0.34H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 3.12 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.02 (m, 10H)
実施例８：６－フェニル－３－((７－((Ｓ)－２－フェニルピロリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
トリホスゲン(４.６mg、０.０１６mmol)、ピリジン(１２.５μL、０.１５mmol)、(Ｓ)－２－フェニルピロリジン(５.５μL、０.０３７mmol)、３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３１mmol)およびＤＩＰＥＡ(２７.０μL、０.１５mmolを使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１１.５mg、６７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.53分, m/z 497 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.84 (t, 0.5H), 3.75 (d, 0.5H), 3.68 - 3.55 (m, 1.5H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.40 (t, 0.5H), 3.34 (t, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 0.5H), 2.98 - 2.89 (t, 0.5H), 2.58 (t, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2.5H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 6H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 3.5H)
実施例９：３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：トリホスゲン(５.５mg、０.０１９mmol)、ピリジン(１５.０μL、０.１９mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１２.３mg、０.０４５mmol)、６－フェニル－３－(ピペリジン－４－イルメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３２.４μL、０.１９mmol)を使用して、一般的方法３により製造して、表題化合物(１４.７mg、６９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.41分, m/z 572 [M-ブテン+H]+
工程２：３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１４.７mg、０.０２６mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１０.９mg、８７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.78分, m/z 472 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 5H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.59 (d, 1H), 1.51 (d, 1H), 1.37 (q, 1H), 1.23 (q, 1H), 1.08 (dq, 1H), 0.99 (m, 1H)
実施例１０：Ｎ－ベンジル－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキサミド
トリホスゲン(４.６mg、０.０１６mmol)、ピリジン(１２.５μL、０.１５mmol)、ベンジルアミン(４.１μL、０.０３７mmol)、３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３１mmol)およびＤＩＰＥＡ(２７.０μL、０.１５mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(９.３mg、６５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.34分, m/z 457 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.29 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.61 (d, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.59 (d, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 1H)
実施例１１：３－((７－((Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－３－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(４.６mg、０.０１５６mmol)、ピリジン(１２.５μL、０.１５mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１１.１mg、０.０３７mmol)[中間体２]、３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３１mmol)およびＤＩＰＥＡ(２７.０μL、０.１５mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１３.９mg、６９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.68分, m/z 648 [M+H]+
工程２：３－((７－((Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－３－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１３.９mg、０.０２２mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１１.６mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.04分, m/z 548 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (t, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.20 (m, 5H)
実施例１２：３－((７－((３Ｒ,４Ｒ)－１－イミノ－１－オキシド－４－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ ６ －チオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オンおよび３－((７－((３Ｓ,４Ｓ)－１－イミノ－１－オキシド－４－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ ６ －チオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｒａｃ－６－フェニル－３－((７－((３Ｒ,４Ｒ)－４－フェニルテトラヒドロチオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３１mmol)、ｒａｃ－(３Ｒ,４Ｒ)－４－フェニルテトラヒドロチオフェン－３－カルボン酸(７.１mg、０.０３４mmol)、ＨＡＴＵ(１４.１mg、０.０３７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１６.２μL、０.０９３mmol)を使用して、一般的方法３により製造して、表題化合物(１３.７mg、８６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.55分, m/z 514 [M+H]+
工程２：３－((７－((３Ｒ,４Ｒ)－１－イミノ－１－オキシド－４－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オンおよび３－((７－((３Ｓ,４Ｓ)－１－イミノ－１－オキシド－４－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：撹拌中のｒａｃ－６－フェニル－３－((７－((３Ｒ,４Ｒ)－４－フェニルテトラヒドロチオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１３.７mg、０.０２７mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に(ジアセトキシヨード)ベンゼン(２１.５mg、０.０６７mmol)および炭酸アンモニウム(５.１mg、０.０５３mmol)を添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１１.９mg、７９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.19分, m/z 545 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 - 8.37 (m, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.18 (m, 5H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 4.28 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.30 (m, 5.5H), 3.27 - 3.08 (m, 1.5H), 2.98 - 2.65 (m, 1H), 1.90 - 1.32 (m,7H), 1.30 - 1.01 (m, 3H), 1.00 - 0.80 (m, 1H), 0.76 - 0.38 (m, 1H)
実施例１３：６－フェニル－３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
および
実施例１４：６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－４－[１０－[(６－オキソ－４－フェニル－ピリミジン－１－イル)メチル]－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル]－３－フェニル－ピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(２２.９mg、０.０７７mmol)、ピリジン(６２.３μL、０.７７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(４８.７mg、０.１９mmol)、３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５０.０mg、０.１５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３５μL、０.７７mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(８９.７mg、９５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.64分, m/z 612 [M+H]+
工程２：６－フェニル－３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オンおよび６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－４－[１０－[(６－オキソ－４－フェニル－ピリミジン－１－イル)メチル]－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル]－３－フェニル－ピペラジン－１－カルボキシラート(８９.７mg、０.１５mmol)およびＴＦＡ(１.０mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、混合物としての表題化合物(７６.２mg、１００％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.96分, m/z 512 [M+H]+。物質を定組成溶媒条件：ＭｅＯＨ(０.２％ｖ／ｖ ＮＨ３)でＬｕｘ Ｃ１(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、凍結乾燥して、
６－フェニル－３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(最初に溶出：２７.１mg、３５％)。LCMS (方法B): RT = 0.96分, m/z 512 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (dd, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.13 - 2.79 (m, 7H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 4H). キラル純度(方法C): RT = 8.08分, 99.5%ee
６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２番目に溶出：２７.０mg、３５％)。LCMS (方法B): RT = 0.99分, m/z 512 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.65 (d, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 5H). キラル純度(方法C): RT = 11.1分, 99.3%ee
を得た。
実施例１５：４－フェニル－１－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
および
実施例１６：４－フェニル－１－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－４－(１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(２３.０mg、０.０７８mmol)、ピリジン(６２.５μL、０.７８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(４８.８mg、０.１９mmol)、１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(５０.０mg、０.１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３５μL、０.７８mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(８９.７mg、９５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.63分, m/z 611 [M+H]+
工程２：４－フェニル－１－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オンおよび４－フェニル－１－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－４－(１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(８９.７mg、０.１５mmol)およびＴＦＡ(１.０mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１に従い製造して、表題化合物の混合物(７０.３mg、９１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.85分, m/z 511 [M+H]+。物質を定組成溶媒条件：ＭｅＯＨ(０.２％ｖ／ｖ ＮＨ３)でＬｕｘ Ｃ１(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、凍結乾燥して、
４－フェニル－１－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(最初に溶出：２２.０mg、２９％)。LCMS (方法B): RT = 0.97分, m/z 511 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 2.86 (m, 5H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.60 (d, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.42 (m, 4.5H), 1.41 - 1.20 (m, 5.5H). キラル純度(方法C): RT = 5.89分, 99.5%ee
４－フェニル－１－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(２番目に溶出：１８.６mg、２５％)。LCMS (方法B): RT = 0.97分, m/z 511 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.65 (d, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 5H). キラル純度(方法C): RT = 7.33分, 99.5%ee
を得た。
実施例１７：１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：トリホスゲン(１１.１mg、０.０３７mmol)、ピリジン(３０.０μL、０.３７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(２４.７mg、０.０８９mmol)、４－フェニル－１－(ピペリジン－４－イルメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(２０.０mg、０.０７５mmol)およびＤＩＰＥＡ(６５.１μL、０.３７mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１１.８mg、２８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.40分, m/z 571 [M+H]+
工程２：１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１１.８mg、０.０２１mmol)およびＴＦＡ(０.２mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(９.５mg、９３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.82分, m/z 471 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 - 7.68 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.24 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m 3H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.85 (d, 2H), 1.57 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.27 (q, 1H), 1.16 - 0.93 (m, 2H)
実施例１８：３－((３,３－ジメチル－１－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－(ヒドロキシメチル)－３,３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシラート：０℃で撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル３,３－ジメチル－４－メチレン－ピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、２.２２mmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)溶液に、Ｎ２雰囲気下、ボラン－ＴＨＦ錯体(５.６mL、５.５５mmol)を滴下した。混合物をｒｔに温めながら２４時間撹拌した。溶液を５０℃に加熱し、撹拌を５日間続けた。５Ｍ 酢酸ナトリウム(水性)溶液(１.５mL、７.６９mmol)、続いて過酸化水素(３０％ｗ／ｗ水溶液)(１.５mL、１５.１mmol)を添加した。撹拌を１６時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(水性)溶液(１０mL)に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ(２×５mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃフラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(５０２mg、９３％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.30 - 4.01 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.76 - 3.50 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.32 (2H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－(ブロモメチル)－３,３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシラート：０℃で撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル４－(ヒドロキシメチル)－３,３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシラート(５０２mg、２.０６mmol)およびトリフェニルホスフィン(７０４mg、２.６８mmol)の無水ＤＣＭ(１５mL)溶液に、四臭化炭素(８９０mg、２.６８mmol)を添加した。ｒｔで６８時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、次いでさらにトリフェニルホスフィン(７０４mg、２.６８mmol)および四臭化炭素(８９０mg、２.６８mmol)を添加した。撹拌を、ｒｔに温めながら２０時間続けた。溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(９３.３mg、１５％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.35 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.60 (tt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３,３－ジメチル－４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中の６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２５.４mg、０.１５mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(ブロモメチル)－３,３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシラート(４５.１mg、０.１５mmol)および炭酸セシウム(９６.０mg、０.２９mmol)の無水１,４－ジオキサン(１mL)溶液を１２０℃で６８時間加熱した。混合物をＤＣＭ(６mL)および１：１塩水／水(１２mL)に分配した。水相を分離し、ＤＣＭ(３×３mL)で抽出した。合わせたＤＣＭフラクションを乾燥させ(フェーズセパレーター)、濾過し、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３１.８mg、２１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.45分, m/z 342 [M-ブテン+H]+
工程４：３－((３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル３,３－ジメチル－４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(３１.８mg、０.０８０mmol)およびＴＦＡ(０.２mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(２２.５mg、９５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.65分, m/z 298 [M+H]+
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－４－(３,３－ジメチル－４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(６.０mg、０.０２０mmol)、ピリジン(１６.３μL、０.２０mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(１２.７mg、０.０４８mmol)、３－((３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１２.０mg、０.０４０mmol)およびＤＩＰＥＡ(３５.２μL、０.２０mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(２３.８mg、９９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.56分, m/z 586 [M+H]+
工程６：３－((３,３－ジメチル－１－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－４－(３,３－ジメチル－４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(２３.８mg、０.０４mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１９.６mg、９９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.85分, m/z 486 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.49 (dd, 0.5H), 4.42 (dd, 0.5H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.02 (d, 0.5H), 3.89 (d, 0.5H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 0.5H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 0.5H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.02 (s, 1.5H), 0.96 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.59 (s, 1.5H)
実施例１９：３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(３,３－ジメチル－４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：トリホスゲン(５.３mg、０.０１８mmol)、ピリジン(１４.４μL、０.１８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１１.８mg、０.０４３mmol)、３－((３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１０.６mg、０.０３６mmol)およびＤＩＰＥＡ(３１.１μL、０.１８mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１９.５mg、９１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.51分, m/z 600 [M+H]+
工程２：３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(３,３－ジメチル－４－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１９.５mg、０.０３３mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１４.７mg、９０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.84分, m/z 500 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1.5H), 4.00 (d, 0.5H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 0.5H), 3.14 (dt, 0.5H), 2.80 - 2.66 (m, 1.5H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 0.5H), 2.11 - 1.56 (m, 5H), 1.44 - 1.16 (m, 4H), 1.01 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.49 (s, 1.5H)
実施例２０：１－((３,３－ジメチル－１－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中の４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２３.９mg、０.１４mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(ブロモメチル)－３,３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシラート(４２.７mg、０.１４mmol)および炭酸セシウム(９０.９mg、０.２８mmol)の無水１,４－ジオキサン(１mL)溶液を１２０℃で６８時間加熱した。混合物をＤＣＭ(６mL)および１：１塩水／水(１２mL)に分配した。水相を分離し、ＤＣＭ(３×３mL)で抽出した。合わせたＤＣＭフラクションを乾燥させ(フェーズセパレーター)、濾過し、減圧下に減少させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３１.９mg、５８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.45分, m/z 341 [M-ブテン+H]+
工程２：１－((３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(３１.９mg、０.０８０mmol)およびＴＦＡ(０.２mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(２１.６mg、９１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.65分, m/z 297 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－４－(３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(５.０mg、０.０１７mmol)、ピリジン(１３.５μL、０.１７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(１０.５mg、０.０４０mmol)、１－((３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(９.９mg、０.０３３mmol)およびＤＩＰＥＡ(２９.２μL、０.１７mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１７.７mg、９１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.54分, m/z 585 [M+H]+
工程４：１－((３,３－ジメチル－１－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(３Ｒ)－４－(３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート(１７.７mg、０.０３０mmol)およびＴＦＡ(０.２mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１３.１mg、８２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.84分, m/z 485 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 0.5H), 4.33 - 4.27 (m, 0.5H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 0.5H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.71 (td, 0.5H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.01 (s, 1.5H), 0.96 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.70 (s, 1.5H)
実施例２１：１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：トリホスゲン(５.９mg、０.０２０mmol)、ピリジン(１５.９μL、０.２０mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１３.１mg、０.０４７mmol)、１－((３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(１１.７mg、０.０４０mmol)およびＤＩＰＥＡ(３４.５μL、０.２０mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１６.２mg、６９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.49分, m/z 599 [M+H]+
工程２：１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１６.２mg、０.０２７mmol)およびＴＦＡ(０.２mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１２.９mg、９１％収率)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.85分, m/z 499 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 4H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1.5H), 4.00 (d, 0.5H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 0.5H), 3.15 (dt, 0.5H), 2.81 - 2.70 (m, 1.5H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 0.5H), 1.87 - 1.70 (m, 3H), 1.45 - 1.19 (m, 4H), 1.00 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.50 (s, 1.5H)
実施例２２：(Ｒ)－１－((１－(２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)ピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(５.５mg、０.０１９mmol)、ピリジン(１５.０μL、０.１９mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１３.３mg、０.０４５mmol)、４－フェニル－１－(ピペリジン－４－イルメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１０.０mg、０.０３７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３２.５μL、０.１９mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１２.１mg、５５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.48分, m/z 593 [M+H]+
工程２：(Ｒ)－１－((１－(２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１２.１mg、０.０２０mmol)およびＴＦＡ(０.２mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(８.９mg、８７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.82分, m/z 493 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.22 (ddd, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.17 (dt, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.18 - 1.02 (m, 2H)
実施例２３：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：トリホスゲン(２３.０mg、０.０７８mmol)、ピリジン(６２.５μL、０.７８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(５１.４mg、０.１９mmol)、１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(５０.０mg、０.１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３５μL、０.７８mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物の混合物を得た。物質を定組成溶媒条件：６０：４０ＭｅＯＨ／ＣＯ２でＬｕｘ Ｃ１(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＦＣにより精製して、
ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(２番目に溶出：３３.５mg、３４％)。LCMS (方法B): RT = 1.61分, m/z 625 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.97 (dt, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.28 (dt, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.91 (tt, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.35 - 1.21 (m, 3H). キラル純度(方法D): RT = 3.27分, 100%ee
ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(最初に溶出：３０.８mg、３２％)。LCMS (方法B): RT = 1.60分, m/z 625 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.21 (dt, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.61 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 1.93 (tt, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 1.22 - 1.06 (m, 2H). キラル純度(方法D): RT = 1.56分, 100%ee
を得た
工程２：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(３３.５mg、０.０５４mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(２８.１mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.89分, m/z 525 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 4H), 1.25 - 1.12 (m, 2H)
実施例２４：１－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(３０.８mg、０.０４９mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(２５.５mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.92分, m/z 525 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 - 7.68 (m, 3H), 7.59 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.70 (t, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.13 (m, 8H), 1.08 - 0.96 (m, 1H)
実施例２５：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：トリホスゲン(２２.９mg、０.０７７mmol)、ピリジン(６２.３μL、０.７７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(５１.３mg、０.１９mmol)、３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５０.０mg、０.１５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３５μL、０.７７mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物の混合物を得た。物質を定組成溶媒条件：５０：５０ＭｅＯＨ／ＣＯ２でＬｕｘ Ｃ４(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＦＣにより精製して、
ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(最初に溶出：２９.３mg、３０％)。LCMS (方法B): RT = 1.63分, m/z 626 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.98 (dt, 1H), 3.74 - 3.46 (m, 3H), 3.27 (dt, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.08 (d, 1H), 1.90 (tt, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 3H). キラル純度(方法E): RT = 2.25分, 100%ee
ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(２番目に溶出：２７.１mg、２７％)。LCMS (方法B): RT = 1.62分, m/z 626 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 3H), 3.20 (dt, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.91 (tt, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.37 - 1.24 (m, 3H) 1.17 - 1.06 (m, 2H). キラル純度(方法E): RT = 3.28分, 99.8%ee
を得た。
工程２：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(２９.３mg、０.０４７mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(２３.３mg、９４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.90分, m/z 526 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 4H), 7.13 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.88 (dt, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.22 (dt, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (tt, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.27 (br s, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.15 (m, 7H)
実施例２６：３－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(２７.１mg、０.０４３mmol)およびＴＦＡ(０.３mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(２２.１mg、９６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.92分, m/z 526 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.26 (t, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.15 (dt, 1H), 2.97 (t, 1H), 2.73 (tt, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.17 (br s, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.11 (m, 8H), 1.08 - 0.96 (m, 1H)
実施例２７：３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ヨードメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ヒドロキシメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３６.０ｇ、１３４mmol)のＴＨＦ(６００mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(４５.６ｇ、１７４mmol)およびトリメチルアミン(２０.０ｇ、１７４mmol)、続いてヨウ素(４４.２ｇ、１７４mmol)を添加した。２４時間後、反応混合物を水で処理し、ＭＴＢＥで抽出した。有機相をデカントし、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固して、表題化合物(４１.２ｇ、８１％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.03 - 3.78 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.12 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.40 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.14 (m, 3H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン(０.４５ｇ、２.６mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ヨードメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.０９ｇ、２.９mmol)および炭酸セシウム(１.７０ｇ、５.２mmol)を使用して、一般的方法４に従い製造して、表題化合物(０.０７０ｇ、５％)を得た。LCMS (方法F): RT = 4.13分, m/z 360 [M-ブテン+H]+
工程３：３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２１.７mg、０.０５２mmol)およびＴＦＡ(０.２mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１１.８mg、７２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.61分, m/z 316 [M+H]+
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：トリホスゲン(５.６mg、０.０１９mmol)、ピリジン(１５.１μL、０.１９mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１２.４mg、０.０４５mmol)、３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン(１１.８mg、０.０３７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３２.７μL、０.１９mmol)を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(２１.７mg、９４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.76分, m/z 618 [M+H]+
工程５：３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(２１.７mg、０.０３５mmol)およびＴＦＡ(０.２mL)、２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１５mg、７５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.83分, m/z 518 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 4H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.53 (d, 0.5H), 3.45 (d, 0.5H), 3.22 (dt, 0.5H), 3.14 (dt, 0.5H), 2.94 (t, 0.5H), 2.88 - 2.79 (m, 0.5H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 4.5H), 1.72 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.10 (m, 8H), 1.06 - 0.98 (m, 0.5H)
下表に挙げる実施例化合物は、市販求核試薬または下記中間体から実施例２７と同様にして製造し、対応する最終化合物(実施例２８～４３)を得た。
実施例３６の中間体：６－(１－メチルシクロプロピル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
メチル３－(１－メチルシクロプロピル)－３－オキソプロパノエート(３.００ｇ、１９mmol)のメタノール(８０mL)溶液に、酢酸ホルムアミジン(４.００ｇ、３８mmol)およびナトリウムメトキシド(７.３０ｇ、１３４mmol)を添加した。反応混合物を還流温度下で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残存残渣を水で希釈し、ＨＣｌ(水性)溶液で酸性とした。沈殿を濾過し、水およびＭＴＢＥで洗浄し、減圧下乾燥させて、表題化合物(１.５０ｇ、５２％)を得た。LCMS (方法F): RT = 0.79分, m/z 151 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (d, 2H), 0.75 (d, 2H)
実施例４１の中間体：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((３－オキソモルホリノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－ホルミル－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ヒドロキシメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(８.００ｇ、２９.８mmol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液に、１,１,１－トリス(アセチルオキシ)－１,１－ジヒドロ－１,２－ベンズヨードキソール－３－(１Ｈ)－オン(デス・マーチンペルヨージナン)(１５.２ｇ、３５.８mmol)を添加した。３時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(飽和炭酸カリウム(水性)溶液中１Ｍ)溶液で処理した。有機相をデカントし、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固して、粗製表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１０－(((２－((トリメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－ホルミル－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.５０ｇ、５.６mmol)のジクロロエタン(４０mL)溶液に、２－((トリメチルシリル)オキシ)エタナミン(０.７５ｇ、５.６mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.５８ｇ、１６.９mmol)を添加した。２４時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(水性)溶液で処理し、有機相をデカントし、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固して、粗製表題化合物(２.１６ｇ、粗製)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((３－オキソモルホリノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－(((２－((トリメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２.１６ｇ、粗製)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、０℃で、１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム(水性)溶液(５０mL)および塩化クロロアセチル(０.６３ｇ、５.６mmol)、続いてトリメチルベンジル塩化アンモニウム(０.１ｇ)を添加した。１０時間後、有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(０.３２ｇ、１６％)を得た。LCMS (方法F): RT = 3.50分, m/z 297 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.02 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.60 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.14 (m, 5H)
中間体例えば４２：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－５,６－ジヒドロイミダゾ[１,２－ａ]ピラジン－７(８Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－ホルミル－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.５０ｇ、５.６mmol)のジクロロエタン(４０mL)溶液に、２－アミノメチルイミダゾールジ塩酸塩(０.９６ｇ、５.６mmol)および酢酸ナトリウム(１.３９ｇ、１６.９mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.５８ｇ、１６.９mmol)を添加した。２４時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(水性)溶液で処理し、有機相をデカントし、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固して、表題化合物(１.９０ｇ、粗製)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－５,６－ジヒドロイミダゾ[１,２－ａ]ピラジン－７(８Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((((１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)アミノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.９０ｇ、粗製)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、０℃で、１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム(水性)溶液(５０mL)および塩化クロロアセチル(０.６３ｇ、５.６mmol)、続いてトリメチルベンジル塩化アンモニウム(０.１ｇ)を添加した。１０時間後、有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(０.１１ｇ、８％)を得た。LCMS (方法F): RT = 2.52分, m/z 389 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.60 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.14 (m, 5H)
実施例４４：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：４－クロロピリドン(５.００ｇ、３８.６mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ブロモメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１４.１ｇ、４２.５mmol)および炭酸セシウム(２５.２ｇ、７７.２mmol)を使用して、一般的方法４に従い製造して、表題化合物(４.００ｇ、２７％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.52分, m/z = 281 [M-Boc+H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.11 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.17 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.40 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.63 (d, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.25 (d, 1H), 1.43 (s, 9H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(４.００ｇ)を、定組成溶媒条件：７０：１５：１５ヘキサン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨでChiralpak IA(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出した物質はｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.５４ｇ)をもたらした。[α]D 25 = +84.2(c 0.25 in MeOH)。２番目に溶出した物質はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.５２ｇ)をもたらした。[α]D 25 = - 86.2(c 0.25 in MeOH)
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１００mg、０.２６mmol)、フェニルボロン酸(６４mg、０.５３mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(８４mg、０.７９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(１１.１mg、０.０１３mmol)の１,４－ジオキサン(１.２mL)および水(０.４mL)溶液を使用して、一般的方法５により製造して、表題化合物(１０６mg、９５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.56分, m/z = 367 [M-ブテン+H]+
工程４：(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１１０mg、０.２６mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(８０mg、９５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.73分, m/z = 323 [M+H]+
工程５：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(３０.０mg、０.０９３mmol)、(２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－フェニルピペリジン(２９.８mg、０.１０２mmol)、トリホスゲン(１１mg、０.０３７mmol)、ピリジン(３０μL、０.３７mmol)およびＤＩＰＥＡ(５２μL、０.３７mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を使用して、一般的方法２に従い製造して、表題化合物(４０mg、６７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 2.04分, m/z = 640 [M+H]+
工程６：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：撹拌中の１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(４０mg、０.０６３mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物(２.４mg、０.０１３mmol)を添加し、得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液、次いで０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１６mg、４８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.27分, m/z = 526 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.48 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.59 (tq, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.68 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.71 - 1.12 (m, 11H)
実施例４５：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２０.０mg、０.０６２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(２０.６mg、０.０７４mmol)、トリホスゲン(６.４mg、０.０２２mmol)、ピリジン(２０μL、０.２４８mmol)およびＤＩＰＥＡ(４３μL、０.２４８mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を使用して、一般的方法２に従い製造して、表題化合物(３２mg、７９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.76分, m/z = 653 [M+H]+
工程２：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチルエチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(３０.０mg、０.０４６mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１２mg、４５％)を、凍結乾燥後に得た。LCMS (方法B): RT = 0.94分, m/z = 553 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.71 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H, 溶媒シグナルと重複), 1.96 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.12 (m, 12H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。[NHシグナル観察されず]
実施例４６：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(ジメチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(３０.０mg、０.０５７mmol)のＭｅＣＮ(０.６mL)およびＭｅＯＨ(０.６mL)溶液に、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、８５μL、１.１４mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２４２mg、１.１４mmol)を、１５分毎に４回で添加した。反応物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＤＣＭのシクロヘキサン溶液；次いで０～１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(２３.７mg、７４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.94分, m/z = 553 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.21 (h, J = 6.0 Hz, 4H), 7.14 (td, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.31 (tt, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.89 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.42 (m, 5H), 1.41 - 1.13 (m, 6H)。[HDOにより不明瞭な1Hシグナル欠失]
実施例４７：１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－(４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド：４－フェニル－１－(ピペリジン－４－イルメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(２０.０mg、０.０７５mmol)、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(２４.０mg、０.０７５mmol)、トリホスゲン(８.８mg、０.０３０mmol)、ピリジン(３０μL、０.３７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(６５μL、０.３７３mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１７mg、３９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.76分, m/z = 653 [M+H]+
工程２：１－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－(４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド(１７.０mg、０.０２９mmol)および炭酸カリウム(２０.２mg、０.１４６mmol)のＭｅＯＨ(２mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法６により製造して、表題化合物(１３mg、８７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.79分, m/z = 485 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 11.9, 9.7, 5.9 Hz, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H, HDOシグナルにより不明瞭), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (1H, m, DMSOシグナルにより不明瞭), 2.25 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 0.94 (m, 3H)。[NHシグナル観察されず]
実施例４８：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド：(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(３０.０mg、０.０９３mmol)、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(３０.０mg、０.０９３mmol)、トリホスゲン(１１mg、０.０３７mmol)、ピリジン(３８μL、０.４６５mmol)およびＤＩＰＥＡ(８１μL、０.４６５mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を使用して、一般的方法２に従い製造して、表題化合物(２６mg、４４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.58分, m/z = 634 [M+H]+
工程２：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド(２６.０mg、０.０４１mmol)および炭酸カリウム(２８.３mg、０.２０５mmol)のＭｅＯＨ(２mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法６により製造して、表題化合物(２１mg、９３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.93分, m/z = 539 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 2H, DMSOシグナルにより不明瞭), 2.25 (s, 3H), 1.97 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.11 (m, 7H)
実施例４９：３－((１０－アミノ－７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－((４－ニトロフェニル)スルホニル)－１,１０－ジアザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン－１０－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチレン－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(４.００ｇ、１５.９mmol)の乾燥脱気したアセトニトリル(７０mL)溶液に、ノシルアジド(５.４５ｇ、２３.９mmol)およびヘキサフルオロリン酸銅(Ｉ)(０.３３ｇ、１.６mmol)を、アルゴン雰囲気下に添加した。反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２.５０ｇ、３５％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.62分, m/z = 352 [M-Boc+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－ニトロフェニル)スルホンアミド)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１－((４－ニトロフェニル)スルホニル)－１,１０－ジアザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン－１０－カルボキシラート(０.６０ｇ、１.３mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に、６－フェニルピリミドン(０.２３ｇ、１.３mmol)を添加し、反応混合物を８５℃で４０時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.２９ｇ、３５％)を得た。LCMS (方法F): RT = 4.08分, m/z = 624 [M+H]+
工程３：４－ニトロ－Ｎ－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)ベンゼンスルホンアミド：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((４－ニトロフェニル)スルホンアミド)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３４.７mg、０.０５６mmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)、ｒｔで１時間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(２６.１mg、８８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.84分, m/z = 524 [M+H]+
工程４：４－ニトロ－Ｎ－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)ベンゼンスルホンアミド：４－ニトロ－Ｎ－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)ベンゼンスルホンアミド(２６.１mg、０.０５０mmol)、(Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタン酸(７.８mg、０.０５０mmol)、ＨＡＴＵ(１９.０mg、０.０５０mmol)およびＤＩＰＥＡ(２８μL、０.１９９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、一般的方法３により製造して、表題化合物(１２.０mg、３６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.43分, m/z = 662 [M+H]+
工程５：３－((１０－アミノ－７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：撹拌中の４－ニトロ－Ｎ－(１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)ベンゼンスルホンアミド(１２.０mg、０.０１８mmol)の乾燥ＭｅＣＮ(０.６mL)溶液に、炭酸カリウム(２５.１mg、０.１８２mmol)およびチオフェノール(１０μL、０.１２１mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(×２)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ(×２)を使用して抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(フェーズセパレーター)および減圧下濃縮した。物質をＫＰ－ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(３.５mg、４１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.85分, m/z = 477 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.78 - 3.38 (m, 5.5H), 3.19 - 3.06 (m, 1.5H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.01 (m, 5H)
実施例５０：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニルクロライド：トリホスゲン(１１０mg、０.３７２mmol)のＤＣＭ(６mL)０℃に冷却した溶液に、ピリジン(２５１μL、３.１０mmol)を添加し、得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌した。(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２００mg、０.６２０mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液をトリホスゲン溶液に滴下した。得られた混合物をｒｔに温め、１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ(水性)溶液でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、表題化合物(２３０mg、９６％)を得て、それを精製することなく次工程で使用した。[注：中間体の化学的不安定性のため、ＬＣＭＳデータは作成していない]。
工程２：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニルクロライド(３４mg、０.０９１mmol)および３－(((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アミノ)チエタン１,１－ジオキシド塩酸塩(３２.４mg、０.１０２mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(８１μL、０.４６５mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(１６mg、２６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.03分, m/z = 629 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (dt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 2H, DMSOによりシグナル不明瞭), 1.86 (dt, J = 21.3, 10.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.70 - 1.11 (m, 12H)
実施例５１：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニルクロライド(３４mg、０.０９１mmol)、３－(((２Ｓ,４Ｓ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アミノ)チエタン１,１－ジオキシド塩酸塩(３２.４mg、０.１０２mmol)およびＤＩＰＥＡ(８１μL、０.４６５mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を使用して、実施例５０と同様に製造して、表題化合物(２０mg、３２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.07分, m/z = 629 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 2H), 7.28 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H, DMSOサテライトシグナルにより不明瞭), 2.44 (s, 2H), 1.87 (dq, J = 11.6, 7.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.11 (m, 13H)
実施例５２：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－４－メチル－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニルクロライド(１５mg、０.０３９mmol)、(２Ｓ,４Ｒ)－４－メチル－２－フェニルピペリジン－４－オール(１０.７mg、０.０４７mmol)およびＤＩＰＥＡ(２７μL、０.１５６mmol)を使用して、一般的方法７に従い製造して、表題化合物(８mg、３７％)を、凍結乾燥後に得た。LCMS (方法B): RT = 1.30分, m/z = 540 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 8.5, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 12.6, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 12.3, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 16.3, 11.8, 8.1 Hz, 3H), 1.70 - 1.42 (m, 7H), 1.40 - 1.14 (m, 8H)
実施例５３：４－(２－メトキシフェニル)－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３００mg、０.７８８mmol)を含む反応容器に、１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(５mL)を添加した。反応物をｒｔで１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮し、５０℃で１８時間、真空オーブンで乾燥させた。同時に、トリホスゲン(９３.４mg、０.３１５mmol)のＭｅＣＮ(８mL)溶液を含む容器に、０℃で、ピリジン(３１９μL、３.９４mmol)を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌し、その後２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(３０５mg、０.９４５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１７９μL、１.０２mmol)の溶液をトリホスゲン混合物に滴下した。得られた反応ｒｔで１８時間撹拌した。次いで、反応物を真空乾燥残渣を含む容器に移し、ＤＩＰＥＡ(５０９μL、２.９１mmol)を添加した。ｒｔで撹拌４０時間後、反応物を０.５Ｍ ＨＣｌ(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３７６mg、８０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.49分, m/z = 593, 595 [M+H]+
工程２：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(５０mg、０.０８４mmol)、(２－メトキシフェニル)ボロン酸(２５.６mg、０.１６９mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(２６.８mg、０.２５３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(３.５７mg、０.００４mmol)の１,４－ジオキサン(０.６mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法５により製造して、表題化合物(４１mg、７３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.56分, m/z = 665 [M+H]+
工程３：４－(２－メトキシフェニル)－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(４１.０mg、０.０６２mmol)および炭酸カリウム(４２.６mg、０.３０８mmol)のＭｅＯＨ(２mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法６により製造して、表題化合物(２６mg、７３％)を無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.94分, m/z = 569 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.43 (tt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.42 (m, 5H), 1.40 - 1.11 (m, 7H)
実施例５４：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(ｏ－トリル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(５０mg、０.０８４mmol)、ｏ－トリルボロン酸(２２.９mg、０.１６９mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(２６.８mg、０.２５３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(３.５７mg、０.００４mmol)の１,４－ジオキサン(０.６mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法５により製造して、表題化合物(４０mg、７３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.62分, m/z = 649 [M+H]+
工程２：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(ｏ－トリル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－(ｏ－トリル)ピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド(４０.０mg、０.０６２mmol)および炭酸カリウム(４２.６mg、０.３０８mmol)のＭｅＯＨ(２mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法６により製造して、表題化合物(２２mg、６３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.96分, m/z = 553 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 8H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 2H, DMSOシグナルにより不明瞭), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.70 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.11 (m, 7H)
実施例５５：４－(２－フルオロフェニル)－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((４－(２－フルオロフェニル)－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(５０mg、０.０８４mmol)、(２－フルオロフェニル)ボロン酸(２３.６mg、０.１６９mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(２６.８mg、０.２５３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(３.５７mg、０.００４mmol)の１,４－ジオキサン(０.６mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法５により製造して、表題化合物(５０mg、９１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.56分, m/z = 653 [M+H]+
工程２：４－(２－フルオロフェニル)－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((４－(２－フルオロフェニル)－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(５０.０mg、０.０７７mmol)および炭酸カリウム(５２.９mg、０.３８３mmol)のＭｅＯＨ(２mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法６により製造して、表題化合物(１８.７mg、４３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.95分, m/z = 557 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dddd, J = 8.5, 7.2, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.54 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.56 - 2.39 (m, 2H, DMSOシグナルにより不明瞭), 2.24 (s, 3H), 1.96 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.12 (m, 7H)
実施例５６：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：６－フェニルピリミドン(６.００ｇ、３５mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル１０－(ブロモメチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１２.８ｇ、３８mmol)および炭酸セシウム(２２.７ｇ、７０mmol)を使用して、一般的方法４により製造して、表題化合物(７.３０ｇ、５０％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.49分, m/z = 368 [M-ブテン+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(７.３０ｇ)を、定組成溶媒条件：８０：２０ヘキサン／ＩＰＡでChiralpak IB(３０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分割した。最初に溶出した物質はｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３.３０ｇ)をもたらした。[α]D 25 = +69.3(c 0.25 in MeOH)。２番目に溶出した物質はｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(３.１２ｇ)をもたらした。[α]D 25 = - 72.4(c 0.25 in MeOH)
工程３：(Ｒ)－３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１０００mg、２.３６mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＴＦＡ(１０mL)、ｒｔで１時間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(７６４mg、定量的)を得た。
LCMS (方法B): RT = 0.716分, m/z = 324 [M+H]+
工程４：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド：(Ｒ)－３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５０mg、０.１５５mmol)、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(５０.０mg、０.１５５mmol)、トリホスゲン(１８.４mg、０.０６２mmol)、ピリジン(６３μL、０.７７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１０８μL、０.７７３mmol)の乾燥ＭｅＣＮ(１mL)溶液を使用して、一般的方法２に従い製造して、表題化合物(５３.５mg、５４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.75分, m/z = 636 [M+H]+
工程５：ＭｅＯＨ(３mL)および水(０.３mL)の溶液中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド(５３.５mg、０.０８４mmol)および炭酸カリウム(５８.２mg、０.４２１mmol)を使用して、一般的方法６に従い製造した。粗製残渣をＫＰ－ＮＨカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(２７.４mg、５９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.905分, m/z = 540 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.96 - 1.43 (m, 9H), 1.39 - 1.13 (m, 8H)
実施例５７：３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－１０－フルオロ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１０－フルオロ－１０－((トシルオキシ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－１０－アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン－１０－カルボキシラート(９.００ｇ、３３.７mmol)[ＷＯ２０２０１１５５０１(ｐ９９、エポキシド２)に従い製造]のベンゼン(３００mL)溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素エーテル酸塩(４.７８ｇ、３３.７mmol)を添加し、２時間撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン(１７.０ｇ、１６８mmol)およびｐ－トルエンスルホニルクロライド(７.７０ｇ、４０.４mmol)を添加した。２４時間後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５.００ｇ、３４％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.59分, m/z = 386 [M-ブテン+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１０－フルオロ－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(０.５０ｇ、２.９mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル１０－フルオロ－１０－((トシルオキシ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１.４１ｇ、３.２mmol)および炭酸セシウム(１.８９ｇ、５.８mmol)を添加し、得られた混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(０.０４４ｇ、３.４％)を得た。LCMS (方法F): RT = 1.45分, m/z = 386 [M-ブテン+H]+
工程３：３－((１０－フルオロ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル１０－フルオロ－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(４４mg、０.１００mmol)および１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(２mL)を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(３７mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.77分, m/z = 322 [M-ブテン+H]+
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(１０－フルオロ－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート：３－((１０－フルオロ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１４mg、０.０３７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１１.３mg、０.０４１mmol)、トリホスゲン(３.８５mg、０.０１３mmol)、ピリジン(１５.０μL、０.１８５mmol)およびＤＩＰＥＡ(３２.４μL、０.１８５mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を使用して、一般的方法２により製造して、表題化合物(１０mg、４２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.62分, m/z = 644 [M+H]+
工程５：３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－１０－フルオロ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(１０－フルオロ－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)カルバメート(１０mg、０.０１６mmol)および１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１mL)を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(２.５mg、２６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.99分, m/z = 544 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.51 (qd, J = 4.3, 1.6 Hz, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 35.9, 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 14.4, 10.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H (DMSOサテライトにより不明瞭)), 1.96 - 1.32 (m, 13H), 1.26 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 1H)。[NHシグナルは完全には観察されなかった]
実施例５８：１－(((Ｓ)－１０－メトキシ－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：０℃に冷却した撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－１０－ヒドロキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(５００mg、１.２６mmol)[ＷＯ２０２０１１５５０１(ｐ２６３、実施例２８７、工程１)に従い製造]のＤＭＦ(１０mL溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、６０.５mg、１.５１mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン(１１８μL、１.８９mmol)を添加し、得られた混合物を撹拌しながら一夜ｒｔに温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１：１水／塩水混合物(×３)で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～６０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３６５mg、７０％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.76分, m/z = 355, 357 [M-ブテン+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－メトキシ－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－((４－クロロ－２－オキソピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２００mg、０.４８７mmol)、フェニルボロン酸(１１９mg、０.９７３mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１５５mg、１.４６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(２０.６mg、０.０２４mmol)の１,４－ジオキサン(３mL)および水(１mL)溶液を使用して、一般的方法５により製造して、表題化合物(２２０mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.87分, m/z = 453 [M+H]+
工程３：(Ｓ)－１－((１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－メトキシ－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(２２０mg、０.４８６mmol)およびＴＦＡ(１mL)のＤＣＭ(３mL)溶液を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１７０mg、９９％)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.72分, m/z = 353 [M+H]+
工程４：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－１０－メトキシ－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド：(Ｓ)－１－((１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(３０mg、０.０８５mmol)、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(３０.２mg、０.０９４mmol)、トリホスゲン(８.８mg、０.０３０mmol)、ピリジン(３４μL、０.４２６mmol)およびＤＩＰＥＡ(７４μL、０.４２６mmol)のＭｅＣＮ(２mL)溶液を使用して、一般的方法２に従い製造して、表題化合物(４１mg、７２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.63分, m/z = 665 [M+H]+
工程５：１－(((Ｓ)－１０－メトキシ－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｓ)－１０－メトキシ－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド(４１mg、０.０６２mmol)およびＫ２ＣＯ３(４２.６mg、０.３０８mmol)のＭｅＯＨ(２mL)および水(０.２mL)溶液を使用して、一般的方法６により製造して、表題化合物(２１mg、６０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.02分, m/z = 569 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.26 (m, 10H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.90 (s, 1H)
次の表は、先の実施例に概説したものに類似の化学的方法を使用して製造したさらなる実施例化合物を含む。実施例５９、６０および６１は、中間体６の代わりに中間体１を使用して、従って、全例で最終脱保護工程について一般的方法６の代わりに一般的方法１を使用して、それぞれ実施例５３、５４および５５と同様にして製造した。実施例６２ は、中間体６の代わりに中間体５を使用して、従って、最終脱保護工程において一般的方法６の代わりに一般的方法１を使用する以外、実施例５６と同様にして製造した。実施例６３および実施例６４は、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩の代わりに２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩(中間体１０)を使用する以外、それぞれ実施例５６および実施例４８と同様にして製造した。実施例６５および実施例６６は、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩の代わりに２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド塩酸塩(中間体１１)を使用する以外、それぞれ実施例４８および実施例５６と同様にして製造した。実施例６７は、(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オンの代わりに中間体１２、中間体５の代わりに中間体１を使用する以外、実施例４５と同様にして製造した。実施例６８を、中間体５の代わりに中間体１３を使用し、保護基除去に一般的方法１０を使用する以外、実施例４５と同様にして、製造した。実施例６９を、中間体１４を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラートの代わりにフェニルボロン酸および一般的方法５を使用してｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３,３－ジメチル－４－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラートに変換し、中間体５の代わりに中間体１を使用する以外、実施例４５と同様にして、製造した。実施例７０を、中間体６の代わりに中間体１５を使用し、従って、最終脱保護工程について、一般的方法６の代わりに一般的方法１を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例７１を、中間体６の代わりに中間体１６を使用し、最終脱保護工程を必要としない以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例７２を、中間体１および一般的方法の代わりに中間体６および一般的方法６を使用する以外、実施例６９と同様にして、製造した。実施例７３を、中間体６および一般的方法の代わりに中間体１および一般的方法１を使用する以外、実施例５８と同様にして、製造した。実施例７４を、中間体１および一般的方法の代わりに中間体１０および一般的方法６を使用する以外、実施例９と同様にして、製造した。実施例７５を、中間体５を使用する以外、実施例９と同様にして、製造した。実施例７６を、中間体６の代わりに中間体１７を使用し、最終脱保護工程を必要としない以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例７７は、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラートの代わりに中間体１８を使用し、中間体５の代わりに中間体１を使用する以外、実施例４５と同様にして製造した。実施例７８を、中間体６の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例７９を、中間体５の代わりに中間体２０を使用する以外、実施例６２と同様にして、製造した。実施例８０を、中間体１１の代わりに中間体２１を使用する以外、実施例６６と同様にして、製造した。実施例８１を、中間体１および一般的方法の代わりに中間体１１および一般的方法６を使用する以外、実施例７７と同様にして、製造した。実施例８２を、中間体１１の代わりに中間体２２を使用する以外、実施例８１と同様にして、製造した。実施例８３を、中間体１および一般的方法の代わりに中間体６および一般的方法６を使用する以外、実施例６７と同様にして、製造した。実施例８４を、中間体１１の代わりに中間体６を使用する以外、実施例８１と同様にして、製造した。
実施例８５：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オンおよび１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－アジド－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(８０mg、０.２５０mmol)[中間体２３]のＴＨＦ(３mL)および水(１mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(７２mg、０.２７５mmol)を添加した。得られた混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残存残渣をＫＰ－ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(５～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(６５mg、８８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.79分, m/z = 239 [M-ブテン+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－５－フルオロ－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、０.３４０mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(５８μL、０.４０８mmol)のＤＣＭ(１.７mL)溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ(０.２４mL、１.３６mmol)およびピリジン(８２μL、１.０２mmol)を添加した。反応物をｒｔに温め、１.５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、表題化合物(１３０mg、定量的)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.43分, m/z = 291 [M-Boc+H]+
工程３：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｓ)－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド：ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－５－フルオロ－２－フェニル－４－(２,２,２－トリフルオロアセトアミド)ピペリジン－１－カルボキシラート(１３０mg、０.３３３mmol)およびＴＦＡ(１mL)のＤＣＭ(３mL)溶液を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(９０mg、９３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.56分, 0.62分, m/z = 291 [M+H]+。[注：ＬＣＭＳは立体異性体の１：１混合物を示唆する]
工程４：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｓ)－５－フルオロ－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド：(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(２５mg、０.０７８mmol)、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｓ)－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド(２７mg、０.０９３mmol)、トリホスゲン(９.２mg、０.０３１mmol)、ピリジン(３１μL、０.３８８mmol)およびＤＩＰＥＡ(６８μL、０.３８８mmol)のＭｅＣＮ(２mL)溶液を使用して、一般的方法２に従い製造して、表題化合物(１０mg、２０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.47分, m/z = 639 [M+H]+
工程５：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オンおよび１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン：２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｓ)－５－フルオロ－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド(１０mg、０.０１６mmol)、炭酸カリウム(１０.８mg、０.０７８mmol)のＭｅＯＨ(１mL)および水(０.１mL)溶液を使用して、一般的方法６により製造して、表題化合物(４.２mg、４７％)を無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.93分, m/z = 543 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.27 - 7.14 (m, 5H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 14.0, 12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.92 (ddt, J = 19.5, 15.1, 5.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 4H)
実施例８６を、中間体１１の代わりに中間体２２を使用する以外、実施例６６と同様にして、製造した。実施例８７を、中間体１１の代わりに中間体２２を使用する以外、実施例６５と同様にして、製造した。実施例８８および実施例８９は、それぞれ中間体１１および中間体１１を使用し、両方の場合一般的方法１の代わりに一般的方法６を使用する以外、実施例５９と同様にして製造した。実施例９０を、中間体１５の代わりに中間体２４を使用する以外、実施例７０と同様にして、製造した。実施例９１を、中間体１０の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例６４と同様にして、製造した。実施例９２を、中間体１８の代わりに中間体２５を使用する以外、実施例７７と同様にして、製造した。
実施例９３：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド
撹拌中の１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(４０mg、０.０７５mmol)[実施例２３]および酢酸無水物(３６μL、０.３７６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１３１μL、０.７５１mmol)を添加した。反応物をｒｔで１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(３３mg、７６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.26分, m/z = 567 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (tdd, J = 11.6, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 15.6, 12.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 7H), 1.71 - 1.43 (m, 5H), 1.43 - 1.26 (m, 4H), 1.18 (dq, J = 14.1, 7.4 Hz, 2H)
実施例９４を、中間体１９の代わりに中間体２６を使用する以外、実施例７８と同様にして、製造した。実施例９５を、中間体１９の代わりに中間体２６を使用する以外、実施例９１と同様にして、製造した。
実施例９６：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)シクロプロパンカルボキサミド
１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン(４０mg、０.０７５mmol)[実施例２３]、シクロプロパンカルボン酸(７.８mg、０.０９０mmol)、ＨＡＴＵ(３４mg、０.０９０mmol)およびＤＩＰＥＡ(３９μL、０.２２５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、一般的方法３により製造して、表題化合物(２７mg、６０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.37分, m/z = 593 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 3.73 (dtd, J = 12.2, 8.4, 8.0, 4.5 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 12.6, 10.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.13 (m, 12H), 0.68 - 0.54 (m, 4H)
実施例９７を、中間体１および一般的方法の代わりに中間体６および一般的方法６を使用する以外、実施例９２と同様にして、製造した。実施例９８を、中間体６の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例４７と同様にして、製造した。実施例９９を、中間体６の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例９７と同様にして、製造した。実施例１００を、中間体２５の代わりに中間体２７を使用する以外、実施例９２と同様にして、製造した。実施例１０１を、中間体２５の代わりに中間体２７を使用する以外、実施例９７と同様にして、製造した。実施例１０２を、中間体１９の代わりに中間体１０を使用する以外、実施例９９と同様にして、製造した。実施例１０３を、中間体１９の代わりに中間体２８を使用する以外、実施例９９と同様にして、製造した。実施例１０４を、中間体１９の代わりに中間体２９を使用する以外、実施例９９と同様にして、製造した。
実施例１０５：メチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)グリシネート
撹拌中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(４０mg、０.０７６mmol)[実施例２５]および炭酸カリウム(３１.５mg、０.２２８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、メチル２－ブロモ酢酸塩(１０μL、０.１０６mmol)を添加した。反応物をｒｔで２０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(×３)、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製物質をＫＰ－ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(３６mg、７４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.98分, m/z = 598 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (ddt, J = 8.6, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H, DMSOサテライトにより不明瞭), 1.98 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 20.6, 10.6 Hz, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.71 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.13 (m, 8H)
実施例１０６：ナトリウム((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)グリシネート
撹拌中のメチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)グリシネート(３０mg、０.０５０mmol)[実施例１０５]のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ(水性)(５５μL、０.０５５mmol)を添加し、反応物をｒｔで９６時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ(×３)で磨砕した。残存溶媒を減圧下除去し、残存固体を水／ＭｅＣＮ溶液から凍結乾燥させて、表題化合物(２７mg、７９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.08分, m/z = 584 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.44 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.81 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.07 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.79 - 1.22 (m, 12H)
実施例１０７を、中間体１１の代わりに中間体３０を使用する以外、実施例６６と同様にして、製造した。実施例１０８を、中間体１１の代わりに中間体３０を使用する以外、実施例６５と同様にして、製造した。実施例１０９を、中間体２５の代わりに中間体３１を使用する以外、実施例９７と同様にして、製造した。実施例１１０を、中間体６の代わりに中間体３２を使用し、最終脱保護工程を必要としない以外、実施例９７と同様にして、製造した。実施例１１１を、中間体１０の代わりに中間体３３を使用し、最終脱保護工程を必要としない以外、実施例６４と同様にして、製造した。実施例１１２を、中間体１０の代わりに中間体３４を使用し、最終脱保護工程を必要としない以外、実施例６４と同様にして、製造した。実施例１１３を、中間体６の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例５３と同様にして、製造した。実施例１１４を、中間体６の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例８４と同様にして、製造した。実施例１１５を、中間体１の代わりにｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(３－フルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート[ＷＯ２０１９１５０１１９に従い製造]を使用する以外、実施例９２と同様にして、製造した。実施例１１６を、中間体１の代わりに中間体３を使用する以外、実施例９２と同様にして、製造した。実施例１１７を、中間体１９の代わりに中間体２６を使用する以外、実施例９９と同様にして、製造した。実施例１１８を、中間体６の代わりに中間体２８を使用する以外、実施例５３と同様にして、製造した。実施例１１９を、中間体１９の代わりに中間体１０を使用する以外、実施例１１４と同様にして、製造した。実施例１２０を、中間体６の代わりに中間体２９を使用する以外、実施例５３と同様にして、製造した。実施例１２１を、中間体１９の代わりに中間体３５を使用する以外、実施例９１と同様にして、製造した。実施例１２２を、中間体１９の代わりに中間体３５を使用する以外、実施例７８と同様にして、製造した。実施例１２３を、中間体６の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例８３と同様にして、製造した。実施例１２４を、中間体６の代わりに中間体３５を使用する以外、実施例９７と同様にして、製造した。実施例１２５を、中間体６の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例１０１と同様にして、製造した。実施例１２６を、中間体６の代わりに中間体３５を使用する以外、実施例５３と同様にして、製造した。実施例１２７を、中間体２５の代わりに中間体３６を使用する以外、実施例１１７と同様にして、製造した。実施例１２８を、中間体２５の代わりに中間体３７を使用する以外、実施例１１７と同様にして、製造した。実施例１２９を、中間体２５の代わりに中間体３８を使用する以外、実施例１１７と同様にして、製造した。実施例１３０を、中間体２５の代わりに中間体３９を使用する以外、実施例１１７と同様にして、製造した。実施例１３１を、中間体６の代わりに中間体４０を使用する以外、実施例５３と同様にして、製造した。実施例１３２を、中間体６の代わりに中間体４０を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１３３を、中間体６の代わりに中間体４１を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１３４を、中間体６の代わりに中間体４２を使用する以外、実施例９７と同様にして、製造した。実施例１３５を、中間体６の代わりに中間体４３を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１３６を、中間体６の代わりに中間体４０を使用する以外、実施例８４と同様にして、製造した。実施例１３７を、中間体６の代わりに中間体２６を使用する以外、実施例８４と同様にして、製造した。実施例１３８を、中間体６の代わりに中間体４１を使用する以外、実施例９７と同様にして、製造した。実施例１３９を、中間体６の代わりに中間体４１を使用する以外、実施例８４と同様にして、製造した。実施例１４０を、中間体６の代わりに中間体４０を使用する以外、実施例１０９と同様にして、製造した。実施例１４１を、中間体６の代わりに中間体２６を使用する以外、実施例１０９と同様にして、製造した。実施例１４２を、中間体６の代わりに中間体４１を使用する以外、実施例１０９と同様にして、製造した。実施例１４３を、中間体６の代わりに中間体３５を使用する以外、実施例１０９と同様にして、製造した。実施例１４４を、中間体６の代わりに中間体４４を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１４５を、中間体６の代わりに中間体１９を使用する以外、実施例１０９と同様にして、製造した。実施例１４６を、中間体６の代わりに中間体３５を使用する以外、実施例８４と同様にして、製造した。実施例１４７を、中間体６の代わりに中間体４５を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１４８を、中間体６の代わりに中間体４６を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１４９を、中間体６の代わりに中間体４０を使用する以外、実施例９７と同様にして、製造した。実施例１５０を、中間体６の代わりに中間体４７を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１５１を、中間体６の代わりに中間体４８を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１５２を、中間体２６の代わりに中間体４２を使用する以外、実施例１３０と同様にして、製造した。実施例１５３を、中間体６の代わりに中間体３５を使用する以外、実施例１０１と同様にして、製造した。
実施例１５４：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)グリシネート
撹拌中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(７２mg、０.１２８mmol)[実施例８６]および炭酸カリウム(５３mg、０.３８５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ酢酸塩(１９μL、０.１２８mmol)をｒｔで添加した。１時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、水(×３)で洗浄し、次いで塩水、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製物質をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４８mg、５３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.06分, m/z = 676 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 3H), 7.19 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.6, 6.5, 3.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.48 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.13 (m, 5H)
実施例１５５：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
撹拌中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２６mg、０.０４６mmol)[実施例８６]および酢酸無水物(２２μL、０.２３２mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(８１μL、０.４６３mmol)をｒｔで添加した。１.５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１９mg、６８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.29分, m/z = 604 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.15 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.04 (tt, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.70 (dtd, J = 11.4, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.88 (q, J = 5.1 Hz, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.65 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 4H), 1.21 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H)
実施例１５６を、中間体６の代わりに中間体４９を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。実施例１５７を、中間体６の代わりに中間体４２を使用する以外、実施例１０１と同様にして、製造した。
実施例１５８：((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)グリシン
ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)グリシネート(３５mg、０.０５２mmol)[実施例１５４]の１,４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１mL)溶液をｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２２mg、６８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.02分, m/z = 620 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.16 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.9, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 3H, HDOシグナルにより不明瞭), 3.18 - 3.09 (m, 3H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.01 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.86 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.72 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.12 (m, 5H)
実施例１５９：４－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)モルホリン－３－オン
工程１：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－(１０－((３－オキソモルホリノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド：表題化合物を実施例４１以外、実施例４１と同様にして製造した。LCMS (方法A): RT = 1.36分, m/z = 601 [M+H]+
工程２：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((３－オキソモルホリノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－(１０－((３－オキソモルホリノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(２１０mg)を定組成溶媒条件：１００％ＭｅＯＨ(流速：２１mL／分)でＬｕｘ Ｃ４(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより、単一立体異性体に分離して、表題化合物(最初に溶出する異性体、１.２５分：７３.９mg)；およびＮ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｓ)－１０－((３－オキソモルホリノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(２番目に溶出する異性体、２.７８分：７５.０mg)を得た。[注：立体化学を、近いアナログお脱保護誘導体の効力ＳＡＲの比較により割り当てた]。
工程３：４－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)モルホリン－３－オン：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((３－オキソモルホリノ)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(７０mg、０.１１７mmol)および炭酸カリウム(８０.５mg、０.５８３mmol)のＭｅＯＨ(１mL)および水(０.１mL)溶液を使用して、一般的方法６に従い製造した。粗製残渣をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(２９.１mg、４９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.72分, m/z = 505 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (td, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 7.00 (dddd, J = 14.9, 8.9, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.37 (dt, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 3H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.29 (m, 8H), 1.29 - 1.08 (m, 5H)
実施例１６０を、中間体６の代わりに中間体５０を使用する以外、実施例５６と同様にして、製造した。
実施例１６１：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２－ヒドロキシエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニルクロライド：(Ｒ)－３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３３０mg、１.０２mmol)、トリホスゲン(２４２mg、０.８１６mmol)およびピリジン(０.８３mL)のＤＣＭ(３０mL)溶液を使用して、一般的方法８に従い製造して、表題化合物(４００mg、定量的)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.43分, m/z = 386 [M+H]+
工程２：Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド：(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニルクロライド(５０mg、０.１３０mmol)、Ｎ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド(６１mg、０.１４３mmol)[中間体５１]およびＤＩＰＥＡ(１２１μL、０.６９４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、一般的方法７に従い製造して、表題化合物(７６mg、７５％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.97分, m/z = > 750のため観察されず
工程３：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２－ヒドロキシエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン：炭酸カリウム(１３３mg、０.９６２mmol)を、撹拌中のＮ－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド(７５mg、０.０９６mmol)のＭｅＯＨ(２mL)および水(０.２mL)溶液に添加し、反応物をｒｔで４８時間撹拌した。水を反応物に添加し、得られた混合物をフェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ(３mL)に溶解した。ＴＦＡ(１mL)を添加し、反応１８時間撹拌した。所望の生成物をBiotage SCX-2カートリッジ(３：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで前平衡、反応混合物負荷およびカートリッジを３：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を３：１ ＤＣＭ／７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液を使用して溶出)を使用して単離し、さらにBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(３１.６mg、５７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.90分, m/z = 570 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.72 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.12 (m, 7H)。[OHシグナル観察されず]
実施例１６２を、中間体６の代わりに中間体４９を使用する以外、実施例１０１と同様にして、製造した。実施例１６３を、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラートの代わりに中間体５２を使用する以外、実施例７８と同様にして、製造した。実施例１６４を、１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オンの代わりに３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン[実施例８６]を使用する以外、実施例９６と同様にして、製造した。実施例１６５を、シクロプロパンカルボン酸の代わりにピコリン酸を使用する以外、実施例１６４と同様にして、製造した。実施例１６６を、中間体６の代わりに中間体４０を使用する以外、実施例１０１と同様にして、製造した。実施例１６７を、中間体６の代わりに中間体１０を使用する以外、実施例１０１と同様にして、製造した。
実施例１６８：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン
工程１：１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル１０－((６－オキソ－４－フェニル－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１５０.０mg、０.３５mmol)および３：２ ＴＦＡ／ＤＣＭ(２.５mL)および２０分間の撹拌を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１２１mg、９９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.71分, m/z 325 [M+H]+
工程２：トリフルオロメチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(クロロカルボニル)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)(メチル)カルバメート：トリホスゲン(４９.６mg、０.１７mmol)、ピリジン(１３５μL、１.７mmol)、Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩(１２０mg、０.３３mmol)およびＤＩＰＥＡ(８７.６μL、０.５０mmol)を使用して、一般的方法８により製造して、表題化合物(１１９mg、９２％)を得た。
工程３：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－(１０－((６－オキソ－４－フェニル－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド：１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン(１２１mg、０.３５mmol)、ＤＩＰＥＡ(３０７μL、１.７６mmol)およびトリフルオロメチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－(クロロカルボニル)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)(メチル)カルバメート(１１９mg、０.３１mmol)を使用して、一般的方法７により製造して、表題化合物(１５９mg、６７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.66分, m/z 673 [M+H]+
工程４：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニル－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－(１０－((６－オキソ－４－フェニル－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(１５７mg)を定組成溶媒条件：５０：５０ＭｅＯＨ／ＣＯ２(流速：５０mL／分)でＬｕｘ Ｃ４(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラル分取ＳＦＣにより、単一立体異性体に分離して、表題化合物(最初に溶出する異性体、２.１５分：５３.７mg)；およびＮ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｓ)－１０－((６－オキソ－４－フェニル－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(２番目に溶出する異性体、３.７６分：６２.１mg)を得た。[注：立体化学を、近いアナログお脱保護誘導体の効力ＳＡＲの比較により割り当てた]。
工程５：１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニル－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド(５３mg、０.０８０mmol)および炭酸カリウム(５５mg、０.４０mmol)を使用して、一般的方法６により製造して、表題化合物(４５mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.99分, m/z 577 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.13 (td, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92 (d, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 5H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.10 (m, 5H)
実施例１６９：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－((ピリミジン－２－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
撹拌中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(４０mg、０.０７１mmol)[実施例８６]および２－(ブロモメチル)ピリミジン(１２mg、０.０７１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、炭酸カリウム(２９mg、０.２１３mmol)を添加した。反応物をｒｔで１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水(×３)、次いで塩水で洗浄し、濾過し(フェーズセパレーター)、減圧下濃縮した。残存残渣をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液；続いてSilisepシリカカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１６.４mg、３４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.94分, m/z = 654 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 4H), 7.17 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.07 (tt, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 4.11 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H, DMSOシグナルにより不明瞭), 2.12 (s, 2H), 1.88 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 43.9, 35.7 Hz, 7H), 1.42 - 1.13 (m, 6H)
実施例１７０：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－((ピリミジン－４－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
撹拌中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(４０mg、０.０７１mmol)[実施例８６]および４－(クロロメチル)ピリミジン(９.１mg、０.０７１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、炭酸カリウム(２９mg、０.２１３mmol)を添加した。反応物をｒｔで６５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水(×３)、次いで塩水で洗浄し、濾過し(フェーズセパレーター)、減圧下濃縮した。残存残渣をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液；続いてSilisepシリカカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１９.６mg、４１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.94分, m/z = 654 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 3H), 7.17 (td, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 4.38 - 3.96 (m, 3H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.73 - 1.43 (m, 6H), 1.43 - 1.13 (m, 6H)
実施例１７１を、中間体６の代わりに中間体３２を使用し、最終脱保護工程を必要としない、しかしながら、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌをアセトニトリル／水への溶解を助けるために凍結乾燥前に添加し、ＨＣｌ塩の形成に至る以外、実施例１０１と同様にして、製造した。
実施例１７２：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
工程１：(Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニルクロライド：トリホスゲン(１５０mg、０.５０７mmol)、ピリジン(０.５１mL、６.３４mmol)および(Ｒ)－３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン(２００mg、０.６３４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を使用して、一般的方法８により製造して、表題化合物(２２０mg、９１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.42分, m/z = 378 [M+H]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)カルバメート：(Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニルクロライド(１５０mg、０.３９７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)カルバメート(１４９mg、０.４７６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３５mL、１.９９mmol)のＭｅＣＮを５０℃で使用して、一般的方法７に従い製造して、表題化合物(２２０mg、８５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.61分, m/z = 598 [M-ブテン+H]+
工程３：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)カルバメート(２２０mg、０.３３７mmol)およびＴＦＡ(２mL)のＤＣＭ(４mL)溶液を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１７０mg、９１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.91分, m/z = 554 [M+H]+
工程４：Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド：撹拌中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン(４０mg、０.０７２mmol)および酢酸無水物(３４μL、０.３６１mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１３mL、０.７２３mmol)を添加した。反応物をｒｔで１８時間撹拌した。反応次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２５.８mg、６０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.26分, m/z = 596 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 4H), 7.15 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.8, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.0, 5.5, 3.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 13.4, 2.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (dtt, J = 11.6, 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.89 (td, J = 10.4, 3.0 Hz, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.65 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 3H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 1.22 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 2H)
実施例１７３を、３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン[実施例８６]の代わりに３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オンを使用する以外、実施例１６４と同様にして、製造した。
実施例１７４：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
撹拌中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン(４０mg、０.０７２mmol)および３７％ホルムアルデヒド(水性)溶液(１０８μL、１.４５mmol)の１：１ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ(１.０mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３０６mg、１.４５mmol)をｒｔで少しずつ添加した。１８時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、得られた残渣をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２３.６mg、５６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.91分, m/z = 582 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.13 (td, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 6.1, 3.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.92 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.44 (m, 5H), 1.43 - 1.15 (m, 6H)
実施例１７５：(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボン酸
撹拌中のメチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート(９０.３mg、０.１５９mmol)[実施例７６]の無水ＴＨＦ(０.９０mL)溶液に、水酸化リチウム(７.６mg、０.３１８mmol)の水(０.３０mL)溶液をｒｔで添加した。１６時間後、混合物を２Ｍ塩酸(２mL)で分配した。水相を分離し、ＤＣＭ(２×１mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(フェーズセパレーター)および減圧下濃縮して、粗製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃ＋１％(ｖ／ｖ)酢酸のシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(９４.５mg、定量的)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.31分, m/z = 555 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.44 (d, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 3H), 1.39 - 1.13 (m, 6H). OHシグナル観察されず
実施例１７６を、それぞれ１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オンおよびシクロプロパンカルボン酸の代わりに(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボン酸およびメチルアミンを使用する以外、実施例９６と同様にして、製造した。実施例１７７を、それぞれ１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オンおよびシクロプロパンカルボン酸の代わりに(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボン酸およびジメチルアミンを使用する以外、実施例９６と同様にして、製造した。実施例１７８を、中間体５３の代わりに中間体５４を使用し、ジアステレオ異性体の分離工程を必要としなかった以外、実施例１６８と同様にして、製造した。実施例１７９を、中間体１９の代わりに中間体４９を使用する以外、実施例１２３と同様にして、製造した。実施例１８０を、中間体１９の代わりに中間体４９を使用する以外、実施例９１と同様にして、製造した。実施例１８１を、中間体３５の代わりに中間体３０を使用する以外、実施例１５３と同様にして、製造した。実施例１８２を、中間体１９の代わりに中間体４２を使用する以外、実施例１６３と同様にして、製造した。実施例１８３を、中間体４２の代わりに中間体５５を使用する以外、実施例１５２と同様にして、製造した。実施例１８４を、３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オンの代わりに３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン[ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－４－イル)カルバメートの代わりに中間体３０および工程３において一般的方法６の代わりに一般的方法１を使用する以外、実施例１７２ 工程１～３に従い製造]を使用する以外、実施例１７４と同様にして、製造した。実施例１８５を、中間体１９の代わりに中間体４２を使用する以外、実施例１２３と同様にして、製造した。実施例１８６を、中間体１９の代わりに中間体５５を使用する以外、実施例１２３と同様にして、製造した。
実施例１８７：３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－メトキシ－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート：撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－ヒドロキシ－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(４００mg、０.８５２mmol)のＤＭＦ(８mL)０℃に冷却した溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％分散、６８.１mg、１.７０mmol)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、その後硫酸ジメチル(１２１μL、１.２８mmol)を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、得られた混合物をフェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１３０mg、３１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.66分, m/z = 484 [M+H]+
工程２：(Ｓ)－３－((１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－１０－メトキシ－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキシラート(１３０mg、０.２６９mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(９１mg、８８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.81分, m/z = 384 [M+H]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－((Ｓ)－１０－メトキシ－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペラジン－１－カルボキシラート：トリホスゲン(１５.５mg、０.０５２mmol)、ピリジン(４２μL、０.５２２mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１８.７mg、０.０６３mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液を使用して、一般的方法８により製造して塩化カルバモイルを得て、それを続いて(Ｓ)－３－((１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２０mg、０.０５２mmol)およびＤＩＰＥＡ(２７μL、０.１５７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液と共に一般的方法７で使用して、表題化合物(１２mg、３２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.72分, m/z = 708 [M+H]+
工程４：３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－３－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－((Ｓ)－１０－メトキシ－１０－((４－(２－メトキシフェニル)－６－オキソピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペラジン－１－カルボキシラート(１２mg、０.０１７mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、一般的方法１により製造して、表題化合物(１０mg、定量的)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.01分, m/z = 608 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (ddt, J = 14.0, 9.3, 5.2 Hz, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 4.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.97 - 2.71 (m, 5H), 2.68 - 2.61 (m, 1H (DMSOサテライトにより不明瞭)), 1.67 (ddd, J = 35.3, 11.8, 6.2 Hz, 2H), 1.56 (dt, J = 16.3, 6.2 Hz, 3H), 1.43 (dq, J = 19.1, 9.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H). NHシグナル観察されず
実施例１８８を、(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オンの代わりに(Ｒ)－１－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オンを使用し、中間体１３の代わりに中間体５６を使用する以外、実施例６８と同様にして、製造した。実施例１８９を、中間体６の代わりに中間体５０を使用する以外、実施例１０１と同様にして、製造した。
実施例１９０：３－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
トリホスゲン(２７mg、０.０９１mmol)、ピリジン(７４μL、０.９１３mmol)および(Ｓ)－３－((１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３５mg、０.０９１mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液を使用して、一般的方法８により製造して塩化カルバモイルを得て、それを続いて(２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミン塩酸塩(３２mg、０.１１０mmol)およびＤＩＰＥＡ(８０μL、０.４５６mmol)のＭｅＣＮ(２mL)と共に一般的方法７で使用して、５０℃で７２時間加熱して、表題化合物(２５.１mg、４０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.02分, m/z = 664 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.7, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 4H), 4.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H, DMSOサテライトにより不明瞭), 2.46 - 2.38 (m, 1H, DMSOシグナルにより不明瞭), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.30 (m, 7H), 1.30 - 1.12 (m, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 7H)
実施例１９１を、中間体６の代わりに中間体２６を使用する以外、実施例１０１と同様にして、製造した。
実施例１９２：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
撹拌中の３－[[(１０Ｒ)－７－[(２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル]－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル]メチル]－６－フェニル－ピリミジン－４－オン(４１.２mg、０.０７３mmol)[実施例１０７]およびアセトン(１０.９μL、０.１４７mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３１.１mg、０.１４７mmol)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。さらにアセトン(１０.９μL、０.１４７mmol)、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３１.１mg、０.１４７mmol)を添加した。さらに３０分後、さらにアセトン(１０.９μL、０.１４７mmol)、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３１.１mg、０.１４７mmol)を添加した。さらにアセトン(１０.９μL、０.１４７mmol)、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３１.１mg、０.１４７mmol)を添加し、撹拌を３０分間続けた。反応を十分に完了させるまでに、さらにアセトン(１０.９μL、０.１４７mmol)、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３１.１mg、０.１４７mmol)の添加を８回繰り返す必要があった。ＳＣＸ－２シリカカートリッジ(５ｇ)を２０％(ｖ／ｖ)ＭｅＯＨのＤＣＭ(５０mL)で前処理した。反応混合物をを、溶液となるまでＭｅＯＨで希釈した(約０.５mL)、次いでフラスコを濯ぐためにＭｅＯＨ(３×０.５mL)を使用して、ＳＣＸ－２カラムに均一に入れた。５分後、カラムを２０％(ｖ／ｖ)ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液(５０mL)、続いて２０％(ｖ／ｖ)(７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液)のＤＣＭ(５０mL)溶液で流した。アンモニア溶液を減圧下濃縮し、残存残渣をＫＰ－ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(３２mg、７１％収率)を得た。LCMS (方法K): RT = 0.93分, m/z = 604 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.11 (dd 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.85 (dt, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.11 (m, 8H), 0.98 - 0.88 (m, 6H).
実施例１９３：３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(((３－メチルピリジン－２－イル)メチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
撹拌中の３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン(７０mg、０.１３３mmol)[実施例２５]のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、Ｎ２下、３－メチルピコリンアルデヒド(２０.２mg、０.１６７mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌し、その後ｔＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２８２mg、１.３３mmol)をｒｔで少しずつ添加した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、フェーズセパレーターを使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製物質をBiotage Sfar Amino Dカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(１０～１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０～１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(４３mg、５０％)を得た。LCMS (方法K): RT = 0.95分, m/z = 631 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.50 (dtt, J = 8.4, 5.3, 2.5 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 1.85 (ddt, J = 10.5, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 5H), 1.39 - 1.24 (m, 4H), 1.19 (td, J = 15.9, 14.2, 8.6 Hz, 2H)
実施例１９４を、３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オンの代わりに３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オンを使用し、４－(クロロメチル)ピリミジンの代わりに２－(クロロメチル)－４,６－ジメチルピリミジンを使用する以外、実施例１７０と同様にして、製造した。実施例１９５を、中間体１９の代わりに中間体５７を使用する以外、実施例７８と同様にして、製造した。実施例１９６および実施例１９７[注：これは実施例１９６の合成中の予想外の副生成物である]は、中間体１９の代わりに中間体５８を使用する以外、実施例７８と同様にして製造した。実施例１９８を、中間体２７の代わりに中間体５９を使用する以外、実施例１２５と同様にして、製造した。実施例１９９を、中間体２７の代わりに中間体６０を使用する以外、実施例１２５と同様にして、製造した。実施例２００を、中間体１の代わりに中間体６１を使用し、脱保護工程を必要としなかった以外、実施例１２５と同様にして、製造した。実施例２０１を、中間体２７の代わりに(Ｒ)－３－((７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オンを使用する以外、実施例２００と同様にして、製造した。
ＵＳＰ１９阻害剤化合物はＷＯ２０１８／０２０２４２、ＷＯ２０２０／１１５５００、ＷＯ２０１９／１５０１１９およびＷＯ２０２０／１１５５０１、その各々は明示的に引用により本明細書に包含させるに開示されている。ＷＯ２０１８／０２０２４２、ＷＯ２０２０／１１５５００、ＷＯ２０１９／１５０１１９およびＷＯ２０２０／１１５５０１に開示の化合物のアナログである式(Ｉ)の化合物 － すなわちＲ０位がＨ、Ｆ、ＮＨ２またはＯＣＨ３であるアナログ － を、明示的に本明細書に包含し、ここにおよびＷＯ２０１８／０２０２４２、ＷＯ２０２０／１１５５００、ＷＯ２０１９／１５０１１９およびＷＯ２０２０／１１５５０１に提供される合成プロトコールに従い、当業者は得ることができる。

Claims (68)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    Ｒ０はＨ、ＮＨ２、ＦまたはＯＣＨ３であり；
    Ｒ１は場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＨ２Ｒｂ、ＯＲａまたはＯＣＨ２Ｒａであり、
    ここで、ＲａおよびＲｂはＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６－Ｃ９アリールアルキルおよび場合により置換されているＣ２－Ｃ８ヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１がＮＲａＣＨ２Ｒｂであるとき、メチレン基は場合によりＣＦ３で置換されていてよく、
    またはＲ１はＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮと一体となって場合により置換されているＣ２－Ｃ９ヘテロ環を形成し；
    Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるまたは一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｘは非存在、Ｃ、ＣＲ４ａ、ＣＲ４ａＲ４ｂ、Ｎ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり、
    ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立してＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
    またはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれらが結合している炭素を含みＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    ＹはＣ、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５またはＯであり、
    ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ６－Ｃ９アリールアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＳ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、ＳＯ２Ｒ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキルおよびＣ３－Ｃ８ヘテロアリールから選択されるかまたはＲ５はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”はそれらが結合している窒素を含み場合により置換されているＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し、
    またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    ＺはＮ、ＮＲ７、Ｃ、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり、
    ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、ハロ、シアノ、オキソ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄは一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し；
    またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｍは非存在、Ｃ、ＣＲ１３またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ１３およびＲ１４は一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    そして
    ＡはＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり；
    ＤはＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
    Ｇは非存在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
    ここで、Ｒ９は独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ*から選択され、ここで、Ｒ*は場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、
    ＥはＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
    ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)ＲｘＲｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、
    ここで、ＲｘおよびＲｙは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキンから選択されるかまたはＲｘおよびＲｙは一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    またはＡ、Ｄ、ＥおよびＧは全て非存在であり、場合により、ここで、ＸおよびＭは非存在であるかまたは場合により、ここで、ＹおよびＺは一体となって場合により置換されているＣ５－Ｃ６アリールまたはＣ３－Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成するかまたはＺおよびＭは一体となって場合により置換されているＣ５－Ｃ６アリールまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリール縮合環を形成する。〕
    の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩または
    から選択される構造を有する化合物。
  2. 各場合により置換されている基について、各１以上の場合により存在する置換基がＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＮＨ２、置換アミノ(例えばＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３)、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、メトキシ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、フェニル、フルオロ置換フェニル(例えばジフルオロ置換フェニル)、ベンジルおよびオキソから独立して選択される、請求項１の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ０がＨである、請求項１または請求項２の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ０がＮＨ２である、請求項１または請求項２の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ０がＦまたはＯＣＨ３である、請求項１または請求項２の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、好ましくはここで、場合により存在する置換基がハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびＯＨから選択される、請求項１～５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が場合により置換されているトリフルオロプロピルであり、ここで、各場合により存在する置換基がメチル、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１～６の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１がＮＲａＲｂまたはＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているピリジニル、ピラゾール、イミダゾール、フラン、ベンゾジオキソール、場合により置換されているオキサジアゾール、チアゾールおよびチオフェンからなる群から選択され、ここで、場合により存在する置換基ハロ、メチル、シクロプロピルおよびＣＮから独立して選択され、
    場合により、Ｒ１がＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、メチレン基がＣＦ３で置換されている、
    請求項１～５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１がＮでありＲａＲｂおよびここで、ＲａおよびＲｂが一体となって、それらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ３－Ｃ９ヘテロ環を形成し、
    ここで、１以上の場合により存在する置換基の各々がＯＨ、オキソ、場合によりＯＨおよび／またはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているベンジル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ＮＲｍＲｎ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｍおよびＮＨＣＨ２Ｒｎから選択され、
    ここで、ＲｍおよびＲｎがＨ；場合によりＯＨ、メトキシまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；およびＢｏｃから独立して選択され；および／またはここで、ＲｎがさらにＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣＨ３から選択され、
    またはＲｍおよびＲｎがそれらが結合しているＮと一体となってＣ３－Ｃ５ヘテロシクリル基を形成し、場合により、ＲｍおよびＲｎがそれらが結合しているＮと一体となってモルホリニル基を形成する、
    請求項１～５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１がＮでありＲａＲｂおよびここで、ＲａおよびＲｂが一体となって、それらが結合しているＮと共に場合により置換されているＣ３－Ｃ９ヘテロ環を形成し、場合によりＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、オキソ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、アミノ－チエタンジオキシド、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、フェニル、置換フェニルおよびベンジルで置換されている、請求項１～５または請求項９の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１がＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂがそれらが結合しているＮと一体となって場合により置換されているヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルおよびチオモルホリノから選択される、請求項９または１０の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  12. ヘテロ環が場合によりメチル、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ２アミノアルキル、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、チオフェンならびに場合によりＦおよびＣＦ３およびＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されているフェニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されているが、ただし、同じ環炭素がメチルでも置換がされていない、請求項１１の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  13. ＲａおよびＲｂがそれらが結合しているＮと一体となってヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環がピペリジニルまたはピペラジニル環から選択され、ここで、ヘテロ環が場合によりメチル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、オキソ、チオフェン、場合によりＦまたはＣＦ３で置換されているフェニルおよびＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されているが、ただし、同じ環炭素がメチルでも置換がされていない、請求項９～１２の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１がＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂがそれらが結合しているＮと一体となってフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されているピペラジニル基を形成し、ここで、ピペラジニル基が場合によりさらにメチルで置換されている、請求項９～１３の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が
    から選択される、請求項９～１４の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１がＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂがそれらが結合しているＮと一体となって場合によりフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されているピペリジニル基を形成し、ここで、ピペリジニル基が場合によりＮＲｍＲｎ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｍまたはＮＨＣＨ２Ｒｎでさらに置換されており、
    ここで、ＲｍおよびＲｎがＨ；場合によりＯＨ、メトキシまたはハロで置換されているＣ１－Ｃ３アルキル；場合によりメチルおよび／またはハロで置換されているＣ３－Ｃ４シクロアルキル；場合によりオキソ、メチルまたはフルオロ－メチルで置換されているＣ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル；場合によりメチルで置換されているＣ３－Ｃ５ヘテロアリール；およびＢｏｃから独立して選択され；および／またはここで、ＲｎがさらにＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣＨ３から選択され、
    またはＲｍおよびＲｎがそれらが結合しているＮと一体となってＣ３－Ｃ５ヘテロシクリル基を形成し、場合により、ＲｍおよびＲｎがそれらが結合しているＮと一体となってモルホリニル基を形成する、
    請求項９～１１の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１がＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂがそれらが結合しているＮと一体となってピペリジニル基を形成し、ここで、ピペリジニル基が４位をＮＲｍＲｎ、ＮＨＣ(Ｏ)ＲｍおよびＮＨＣＨ２Ｒｎで置換され、さらに２位をフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されている、請求項９～１１および１６の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  18. ＲａおよびＲｂがそれらが結合しているＮと一体となって場合によりフェニル、フルオロ－フェニルまたはジフルオロ－フェニルで置換されているピペリジニル基を形成し、ここで、ピペリジニル基が場合によりＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮＨＣＨ２ＣＨ３でさらに置換されている、請求項９～１１および１６～１７の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１が
    から選択される、請求項９～１１および１６～１８の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１がＮＲａＣＨ２Ｒｂであり、ここで、ＲａがＨまたはメチルであり、Ｒｂが場合によりＦで置換されているシクロブチル、シクロヘキシル、場合によりＦで置換されているフェニル、フランおよびチオフェンから選択され、
    場合により、メチレン基がＣＦ３で置換されている、
    請求項８の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  21. Ｒｂがフェニルまたはフルオロ置換フェニルである、請求項１９の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２およびＲ３が一体となって、それらが結合している炭素と共に場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているピロリジン、場合により置換されているテトラヒドロピランまたは場合により置換されているテトラヒドロフランを形成する、請求項１～２１の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２およびＲ３が独立してＨおよびメチルから選択され、好ましくはここで、Ｒ２およびＲ３の両方がＨである、請求項１～２２の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２およびＲ３が一体となって、それらが結合している炭素と共にシクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロブチルを形成する、好ましくはシクロペンチル、請求項２２の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  25. 環ＸＹＡＤＥ(所望によりＧ)が存在するとき、ＹがＮではない、請求項１～の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  26. ＸがＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａが請求項１に定義するとおりであり、所望によりＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    ＹがＮであり；
    ＺがＣＲ７であり、ここで、Ｒ７が請求項１に定義するとおりであり；
    ＭがＣＨまたはＣ－ＣＨ３であり；
    Ｘ、ＹおよびＺを含む環が芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが全て非存在である、
    請求項１～２５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  27. ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、フェニル、ピリジン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄから選択され、
    ここで、ＲｃＲｄが各メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってそれらが結合しているＮと共に場合により置換されているピペラジン、場合により置換されているモルホリンまたは場合により置換されているピロリジンを形成する、
    請求項２６の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ７がＣｌ、ＢｒまたはＣ(Ｏ)ＯＣＨ３であるかまたはここで、Ｒ７がＣＯＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄが各メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄがそれらが結合しているＮと一体となってピペラジニル環を形成する、請求項２６の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  29. ＸがＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａが請求項１に定義するとおりであり、所望によりＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル；
    ＹがＣＲ５であり；
    ＺがＮまたはＣＲ７であり；
    ＭがＣＨまたはＣ－ＣＨ３であり；
    ここで、Ｒ５およびＲ７が請求項１に定義するとおりであり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環が芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが全て非存在である、
    請求項１～２５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  30. ＺがＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７がＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、Ｃ３－Ｃ６アルキルエステル、場合により置換されているＣ６－Ｃ１０アリールまたは場合により置換されているＣ２－Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、１以上のヘテロ原子がＮおよびＯから選択され、アリールまたはヘテロアリールの場合により存在する１以上の置換基がＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン、アミドおよびシアノから選択され、
    ここで、Ｒ’およびＲ”が独立してＨ、場合によりＯＨで置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ７アルキルシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７アルキルヘテロシクロアルキル、ベンジル、フェニルおよびメトキシから選択されるかまたはＲ’およびＲ”が互いに一体となって、それが結合するＮを含むＣ２－Ｃ７ヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環が場合によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換されている、
    請求項２９の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  31. ＹがＣＲ５であり、Ｒ５が場合によりメチル、ハロ(例えばフルオロ)およびＯＣＨ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されているフェニル；ハロ；場合によりメチルで置換されているシクロプロピル；場合により２個または３個のフルオロで置換されているメチル；およびＳＣＨ３から選択される、請求項２９または３０の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  32. ＺがＮまたはＣＨである、請求項２９～３１の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  33. ＸがＣＨであり、
    ＺがＮまたはＣＨであり、
    ＭがＣＨであり、
    ＹがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５がハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ５－Ｃ８アリール、場合により置換されているＣ３－Ｃ８ヘテロアリールおよびＮＲ’Ｒ”から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”が一体となって、それらが結合する窒素を含む場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する、
    請求項２９または３０の化合物立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ５がハロ、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチオフェニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているジヒドロベンゾフラニル、場合により置換されているアザビシクロヘキシルおよび場合により置換されているアゼチジニルから選択される、請求項２９、３２または３３の化合物立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ５の各１以上の場合により存在する置換基がＣｌ、Ｆ、メチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３およびシクロプロピルオキシからなる群から選択される、請求項２９または３２～３４の化合物立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ５がハロ；場合によりフルオロ、メトキシまたはメチルで置換されているフェニル；場合によりモノフルオロ、ジフルオロまたはトリフルオロで置換されているメチル；場合によりメチルで置換されているシクロプロピルからなる群から選択される、請求項２９または３２～３４の化合物立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ４ａがＨであり、Ｒ５がＣｌまたは場合によりフルオロで置換されているフェニルまたはメトキシであるおよびＺがＮまたはＣＲ７である、請求項２９または３０の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ４ａがＨであり、Ｒ５がＣｌまたは場合によりフルオロで置換されているフェニルまたはメトキシであるおよびＺがＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７がＨである、請求項２９または３０の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  39. Ｘ、ＹおよびＺを含む環が脂肪族であり、ここで、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが全て非存在であり、
    Ｘが非存在、ＣＲ４ａＲ４ｂ、ＮＲ４ａまたはＣ＝Ｏであり
    ＹがＯ、ＣＲ５Ｒ６またはＮＲ５であり
    ＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択されるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し、
    またはＲ７およびＲ８がそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｍが非存在、ＣＨ２であるかまたはＺおよびＭが一体となって場合により置換されているフェニルまたはピリジン環の一部を形成し；
    またはＭが非存在であり、ＹおよびＺが一体となって縮合フェニルまたはヘテロアリール環の一部を形成し、
    またはＭおよびＸが両方非存在であり、ＺがＣＨＲ７であり
    ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５およびＲ６が請求項１に定義するとおりである、
    請求項１～２５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  40. ＸがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ここで、Ｒ４ａがＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ４ｂがＨであり；
    ＹがＯまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６が独立してＨ、ハロ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ピリジニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”およびＳＯ２Ｒ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”が独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルおよびベンジルから選択されるかまたはＲ５およびＲ６が一体となってそれらが結合する炭素を含むシクロヘキシルを形成し；
    および ＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７がＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルおよびＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立してＨ、メチルであるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となって、それらが結合する窒素と共に場合により置換されているピロリジンを形成し、ここで、Ｒ８がＨである、
    請求項３９の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両方Ｈであり；
    ＹがＯまたはＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５がフェニルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”が両方メチルであり、Ｒ６がＨであり；そして
    ＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７がフェニルまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄが両方メチルである、
    請求項３９または４０の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  42. ＺがＣＨ２であり、ＹがＮＲ５である、場合により、Ｒ５がフェニル、ピリジニル、ブチルカルボキシラートまたはＣ(Ｏ)ＣＨ３であり、好ましくはここで、Ｒ５がフェニルである、請求項３８の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  43. ＸがＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両方Ｈであり；ＹがＯであり；そしてＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が両方Ｈである、請求項３８の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  44. ＸがＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両方Ｈであり；ＹがＮであり、ＺがＣであり、ＹおよびＺが一体となって縮合ヘテロアリール環を形成し、場合により一体となって縮合イミダゾリル環を形成する、請求項３８の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  45. Ｘ、ＹおよびＺを含む環が脂肪族であり、ここで、
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが各ＣまたはＮであり、脂肪族Ｘ、ＹおよびＺを含む環と縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
    ＸがＣであり、
    ＹがＣであり、
    ＺがＮＲ７、ＣＲ７Ｒ８またはＣ＝Ｏであり
    Ｍが非存在またはＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４が独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ１３およびＲ１４が一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；そして
    ここで、Ｒ７およびＲ８が請求項１に定義するとおりである、
    請求項１～２５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  46. Ｍが非存在であり、ＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８がＨである、請求項４５の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  47. Ａ、ＤおよびＥがＣであり、ＧがＣまたはＮである、請求項４５または４６の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  48. ＸがＣまたはＮであり、
    ＹがＣまたはＮであり、
    ＺがＮであり、ＮＲ７またはＣＲ７、ここで、Ｒ７が請求項１に定義するとおりであり、
    Ｍが非存在、ＣＨまたはＣ－ＣＨ３であり、
    ＡがＣＲ９、ＣＨＲ９、Ｎ、ＮＲ９、ＳまたはＯであり、
    ＤがＣＲ９、ＣＨＲ９、ＮまたはＮＲ９であり、
    Ｇが非存在、ＣＲ９、ＣＨＲ９またはＮであり、
    ここで、Ｒ９が独立してＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３およびＯＲ*から選択され、ここで、Ｒ*が場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、
    ＥがＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
    ここで、Ｒ１０がＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)(Ｒｘ)Ｒｙ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｘ)ＮＲｙから選択され、
    ここで、ＲｘおよびＲｙが独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＯＯＨ、アミド、シアノ、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキンから選択されるかまたはＲｘおよびＲｙが一体となってそれらが結合している窒素と共に場合により置換されているＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する、
    請求項１～２５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  49. ＺがＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７がＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＮまたはＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立してＨ、メチルであるかまたは一体となって、それらが結合する窒素と共に場合により置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、請求項４８の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  50. ＥがＣＲ１０、ＣＨＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＳまたはＯであり、
    ここで、Ｒ１０がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＳＲｘ、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙおよびＮＳ(Ｏ)(ＣＨ３)２から選択され、
    ここで、ＲｘおよびＲｙが独立してＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＯＯＨ、アミド、シアノから選択されるかまたはここで、ＲｘおよびＲｙが一体となって、それらが結合する窒素と共に、場合によりメチルで置換されているピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成する、請求項４８または４９の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  51. Ａ、Ｍ、ＸおよびＹがＣであり、ＥがＣＲ１０であり、
    ＤがＮであり、
    ＧがＣまたはＮであり、そして
    ＺがＣまたはＮであり、
    その結果、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環が縮合芳香環系を形成する、
    請求項４８～５０の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  52. Ｍが非存在であり、
    Ａ、ＸおよびＹがＣであり、ＤおよびＧがＮであり、ＥがＣＲ１０であり、ＺがＮＲ７であり、その結果Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹを含む環がＸ、ＹおよびＺを含む環に縮合した芳香環を形成し、
    ここで、Ｒ７がＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、場合により、Ｒ７がメチルである、
    請求項４８の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  53. Ｍ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺがＣであり、
    ＤおよびＧがＮであり、
    ＥがＣＲ１０であり、
    そしてＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹを含む環がＸ、Ｙ、ＭおよびＺを含む環と縮合した芳香環を形成する、
    請求項４８または５０の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  54. ＥがＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０がＨまたはＳＲｘであり、ここで、ＲｘがＣ１－Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｒｘがメチルである、請求項４８～５３の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  55. Ｘ、Ｙ、Ｍ、ＡおよびＧがＣであり、ＺがＮであり、ＤがＣＲ９であり、ＥがＣＲ１０であり、その結果、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環が縮合芳香環系を形成し、
    ここで、Ｒ９がハロ、好ましくはＦまたはＣｌであり、Ｒ１０がＨまたはハロ、場合によりＦまたはＣｌである、請求項４２の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  56. Ｇが非存在であり、ＡがＣであり、ＤおよびＺがＮであり、ＥがＮＲ１０であり、その結果、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭを含む環が縮合芳香環系を形成し、ここで、Ｒ１０がＨ、エチル、フェニルおよびベンジルから選択される、
    請求項４８の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  57. ＸがＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａが請求項１に定義するとおりであり；
    ＹがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５がＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合によりハロ置換されているフェニル、場合によりハロ置換されているベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾール、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”が独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびフェニル、ベンジル、ピリジニル、ピラゾール、イミダゾールから選択され；
    ＺがＣＲ７であり、ここで、Ｒ７が請求項１に定義するとおりであり；
    ＭがＣＨであり；
    Ｘ、ＹおよびＺを含む環が芳香族であり、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧが全て非存在である、
    請求項１～２５の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ５が場合によりＦで置換されているフェニル、ＯＣＨ３またはメチル；場合によりフルオロで置換されているメチル；ＣＨＦ２およびＣＦ３から選択される、請求項５７の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  59. ＺがＣＨである、請求項５７または５８の化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  60. ＺがＣＲ７またはＣＨＲ７であり、Ｒ７がＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃから選択され、ここで、ＲｃがＨ、メチルから選択され；
    そして、ここで、ＲｄがＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３から選択される、
    請求項１～２６、２９、４５、４８、５７および５８の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  61. ＸがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが独立してＨ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキルおよびハロから選択されるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂがそれらが結合している炭素を含みＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    ＹがＯであり、
    ＺがＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が独立してＨ、ハロ、シアノ、オキソ、場合により置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケン、Ｃ２－Ｃ６アルキン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＳ(Ｏ)ＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)(Ｒｃ)ＮＲｄ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２ＲｃおよびＳＲｃからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ６－Ｃ９アリールアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ３であるかまたはＲｃおよびＲｄが一体となってそれらが結合しているヘテロ原子と共に場合により置換されているＣ３－Ｃ７ヘテロ環を形成し；またはここで、Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している炭素を含みＣ３－６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    ＭがＣＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４が独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択されるかまたはＲ１３およびＲ１４が一体となってそれらが結合している炭素と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    ここで、ＸＹＺＭを含む環が脂肪族である、
    請求項１～２４の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  62. Ｘ、ＺおよびＭがＣＨ２であり、ＹがＯである、請求項１～２４または６１の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩。
  63. 次のものから選択される、請求項１の化合物：
    (Ｒ)－６－フェニル－３－((１－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    (Ｒ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デク－９－エン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    (Ｒ,Ｚ)－６－フェニル－３－((７－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イリデン)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フェニル－３－((７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ４－フェニル－１－((７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    (Ｒ)－４－フェニル－１－((１－(２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ６－フェニル－３－((７－((Ｓ)－４,４,４－トリフルオロ－２－(メトキシメチル)ブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フェニル－３－((７－((Ｓ)－２－フェニルピロリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    Ｎ－ベンジル－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボキサミド
    ３－((７－((Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((７－((３Ｒ,４Ｒ)－１－イミノ－１－オキシド－４－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((７－((３Ｓ,４Ｓ)－１－イミノ－１－オキシド－４－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フェニル－３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ４－フェニル－１－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ４－フェニル－１－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－((３,３－ジメチル－１－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－((３,３－ジメチル－１－((Ｒ)－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    (Ｒ)－１－((１－(２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－シクロプロピルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピラジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－メチルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ２－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－２,７－ナフチリジン－１(２Ｈ)－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ５－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－１－シクロプロピル－１,５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(１－メチルシクロプロピル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６,７－ジフルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    １－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(ジフルオロメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ６－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－２－(メチルチオ)ピリド[４,３－ｄ]ピリミジン－５(６Ｈ)－オン
    ４－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)モルホリン－３－オン
    ７－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－７,８－ジヒドロイミダゾ[１,２－ａ]ピラジン－６(５Ｈ)－オン
    １－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(ジメチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－((１０－アミノ－７－((Ｒ)－４,４,４－トリフルオロ－２－メチルブタノイル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ)－４－((１,１－ジオキシドチエタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－４－メチル－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ４－(２－メトキシフェニル)－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(ｏ－トリル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ４－(２－フルオロフェニル)－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－１０－フルオロ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｓ)－１０－メトキシ－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(ｏ－トリル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－フルオロフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－クロロピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｒ,４Ｒ)－４－アミノ－２－エチルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－３,３－ジメチルピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ)－４－アミノ－２－フェニルピロリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－３,３－ジメチル－１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(エチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    メチル(２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(シクロプロピルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)－４－アミノ－５－フルオロ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｓ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピロリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)アセトアミド
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((２－オキソ－４－フェニルピリジン－１(２Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)シクロプロパンカルボキサミド
    ６－(２－メトキシフェニル)－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－((１－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フルオロ－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(４－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    メチル((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)グリシネート
    ナトリウム((２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－イル)グリシネート
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ６－(２－フルオロフェニル)－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(メチルアミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ６－(２－メトキシフェニル)－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３－メチルオキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３－(フルオロメチル)オキセタン－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(４－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－２(１Ｈ)－オン
    ２－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリダジン－３(２Ｈ)－オン
    ６－(ジフルオロメチル)－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－(２－メトキシフェニル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－((ピリジン－２－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－フルオロフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ｏ－トリル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フェニル－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－フェニル－４－(フェニルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((１－メチルシクロプロピル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ｔｅｒｔ－ブチル((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)グリシネート
    Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)グリシン
    ４－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)モルホリン－３－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２－ヒドロキシエチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ６－シクロプロピル－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)シクロプロパンカルボキサミド
    Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)ピコリンアミド
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,３－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フルオロ－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－５,６－ジヒドロピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－((ピリミジン－２－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－((ピリミジン－４－イルメチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ６－フルオロ－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－モルホリノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン塩酸塩
    Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)アセトアミド
    Ｎ－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３(４Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)シクロプロパンカルボキサミド
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    (２Ｓ,４Ｒ)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボン酸
    (２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ－メチル－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
    (２Ｓ,４Ｒ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)－２－フェニルピペリジン－４－カルボキサミド
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニル－１,５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン
    ４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    １－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(エチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－４－フェニルピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－アミノ－２－(３,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン塩酸塩
    ６－シクロプロピル－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン塩酸塩
    ４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ４－クロロ－１－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)アミノ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン
    ３－(((Ｓ)－７－((Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)ピペラジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,５Ｒ)－５－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｒ,５Ｓ)－５－アミノ－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｓ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－１０－メトキシ－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－(２－メトキシフェニル)ピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,４－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３,５－ジフルオロフェニル)－４－(イソプロピルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(((３－メチルピリジン－２－イル)メチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－(((４,６－ジメチルピリミジン－２－イル)メチル)アミノ)－２－フェニルピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－４－((２－メトキシエチル)アミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－４－((２－フルオロエチル)アミノ)－２－(３－フルオロフェニル)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    ３－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(３－フルオロフェニル)－１－((Ｒ)－１０－((６－オキソ－４－フェニルピリミジン－１(６Ｈ)－イル)メチル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－７－カルボニル)ピペリジン－４－イル)オキサゾリジン－２－オン
    ６－クロロ－３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,４Ｒ)－２－(２,５－ジフルオロフェニル)－４－(メチルアミノ)ピペリジン－１－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,５Ｒ)－５－(２,５－ジフルオロフェニル)－２－メチルモルホリン－４－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フルオロキナゾリン－４(３Ｈ)－オン
    ３－(((Ｒ)－７－((２Ｓ,５Ｒ)－５－(２,５－ジフルオロフェニル)－２－メチルモルホリン－４－カルボニル)－７－アザスピロ[４.５]デカン－１０－イル)メチル)－６－フェニルピリミジン－４(３Ｈ)－オン
    またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩。
  64. 請求項１～６３の何れかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体もしくは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  65. 治療に使用するための、請求項１～６３の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩または請求項６４の医薬組成物。
  66. 筋萎縮、肥満、インスリン抵抗性またはII型糖尿病の処置に使用するための、請求項１～６３の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩または請求項６４の医薬組成物。
  67. 肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病または筋萎縮を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１～６３の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩または請求項６４の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  68. 対象における筋肉量の低下を減少する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～６３の何れかの化合物、立体異性体、互変異性体、水和物、Ｎ－オキシド誘導体または薬学的に許容される塩または請求項６４の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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