KR102398439B1 - B형 간염 항바이러스제 - Google Patents

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슈리 가오
웨이 리
휴이 카오
메이종 진
조던 카스
시아오웬 펭
얏트 선 오르
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의하여 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 또는 B형 간염 바이러스의 HBV 생활 주기의 작용을 방해하며, 또한 항바이러스제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그를 개시한다:
Figure 112018106855547-pct00362

본 발명은 추가로 HBV 감염을 앓고 있는 피험체에게 투여하기 위한 전술한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하여 피험체에서 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

B형 간염 항바이러스제
관련 출원
본원은 2016년 3월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/304,671호 및 2016년 5월 17일자로 출원된 제62/337,675호를 우선권 주장으로 한다. 상기 출원들의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 신규한 항바이러스제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의하여 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 또는 HBV 생활 주기의 작용을 간섭할 수 있는 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 조성물, HBV 바이러스 복제의 억제 방법, HBV 감염의 치료 또는 예방 방법 및 그러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
HBV 감염은 전세계적으로 대략 20억명의 사람에게서 발병하는 주요한 공중 보건 문제로 남아 있다. 그 중에서도, 전세계적으로 3억 5천만명, 미국에서는 1백만 4천명에게서 만성 감염으로 발생하여 만성 지속 간염, 간경화증 및 간세포 암종(HCC)을 유발할 수 있다. 매년 500,000명 내지 1백만명의 사람이 HBV 감염에 의하여 유발되는 간 질환의 말기로 인하여 사망한다.
예방 HBV 백신의 유용성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 거의 모든 부분의 개발도상국에서 차선의 치료 옵션 및 새로운 감염의 지속률로 인하여 중요한 충족되지 않은 세계적인 의료 문제가 계속되어 왔다. 현재 치료는 치유책을 제공하지 않고, 단지 2가지 유형의 약제(인터페론 및 뉴클레오시드 유사체/바이러스 폴리메라제의 억제제)로만 제한되며; 약물 내성, 낮은 효능 및 내용성 문제는 그들의 영향력을 제한한다. HBV의 낮은 치유율은 적어도 부분적으로는 감염된 간세포의 핵에서 공유결합 폐환형 DNA(cccDNA)의 존재와 지속성에 기인한다. 그러나, HBV DNA의 지속적인 억제는 간 질환 진행을 늦추고, HCC를 예방하는데 도움을 준다. HBV-감염된 환자에 대한 현행 치료 목적은 혈청 HBV DNA를 낮게 또는 검출 불가한 수준까지 감소시키고, 궁극적으로는 간경변 및 HCC의 발생을 감소 또는 예방하고자 한다.
HBV는 헤파드나바이러스 패밀리(헤파드나비리다에(Hepadnaviridae))에 의한 외피가 있는 부분 이중 가닥 DNA(dsDNA)이다. HBV 캡시드 또는 코어 단백질(CP)은 HBV 복제에서 핵심적인 역할을 한다. 캡시드 단백질의 주요한 생물학적 작용은 구조 단백질로서 프레게놈 RNA를 단백질막으로 싸고, 미성숙 캡시드 입자를 형성하는 작용을 하며, 이는 세포질 내에서 코어 이량체의 다수의 복사로부터 자발적으로 자동 어셈블리된다. 캡시드 단백질은 또한 그의 C-말단 인산화 부위의 상이한 인산화 상태를 통하여 바이러스 DNA 합성을 조절한다. 또한, 캡시드 단백질은 캡시드 단백질의 C-말단 영역의 아르기닌 풍부 도메인에 위치하는 핵 국소화 신호에 의하여 바이러스 이완된 원형 게놈의 핵 전위를 촉진한다. 핵에서, 바이러스 cccDNA 미니염색체의 성분으로서, 캡시드 단백질은 cccDNA 미니염색체의 기능성이 구조적 및 조절적 역할을 할 수 있다. 캡시드 단백질은 또한 세망(ER)에서 바이러스성 커다란 외피 단백질과 상호작용하며, 간세포로부터 무상해 바이러스성 입자의 방출을 개시한다.
캡시드 관련 항HBV 억제제는 보고되어 있다. 예를 들면, AT-61 및 AT-130으로 불리우는 화합물을 포함한 페닐프로펜-아미드 유도체(Feld J. et al., Antiviral Res. 2007, 76, 168) 및 밸리언트(Valeant)(WO2006/033995)로부터의 티아졸리딘-4-온의 유형은 프레게놈 RNA(pgRNA) 패키징을 억제하는 것으로 나타났다. 헤테로아릴디히드로피리미딘 또는 HAP는 조직 배양에 기초한 스크리닝에서 발견되었다(Weber et al., Antiviral Res. 2002, 54, 69). 이들 HAP 유사체는 합성 알로스테릭 활성체로서 작용하며, 코어 단백질의 분해를 초래하는 이상 캡시드 형성을 초래할 수 있다. 술파모일아릴아미드의 하위부류는 HBV에 대한 활성을 나타낸다(WO2013/006394, WO2013/096744 및 WO2014/184365). 또한, 소 분자 비스-ANS가 분자 "쐐기(wedge)"로서 작용하며, 정상의 캡시드-단백질 기하 및 캡시드 형성을 방해하는 것으로 나타났다(Zlotnick A. et al., J. Virol. 2002, 4848).
당업계에는 HBV 감염을 치료, 향상 또는 방지하는 신규한 치료제에 대한 수요가 존재한다. HBV 감염된 환자에게 그러한 치료제를 단독요법으로서 또는 기타 HBV 치료 또는 보조 치료와 조합하여 투여하는 것은 상당히 개선된 예후, 질환의 약화된 진행 및 향상된 혈청전환율을 초래할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 항바이러스 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물뿐 아니라, 상기 화합물을 사용한 요법을 필요로 하는 피험체에서 바이러스(특히 HBV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV)에 의하여 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 또는 HBV의 생활 주기를 방해하며, 또한 항바이러스제로서 유용하다. 게다가, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 포함한다.
그의 주요한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112018106855547-pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 한 실시양태에서 X 및 Y 중 하나는 임의로 치환된 페닐이며; 또 다른 실시양태에서, X 및 Y 둘다는 임의로 치환된 페닐이며;
A는 -NHC(O)-,
Figure 112018106855547-pct00002
,
Figure 112018106855547-pct00003
및
Figure 112018106855547-pct00004
으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 A는 -NHC(O)-이며;
L은 S(O)2, S(O), S 또는 O이며;
R은 탄소 원자를 경유하여 L에 연결되며, 임의로 치환된 -C1-C10 알킬, 임의로 치환된 -C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 한 실시양태에서, R은 임의로 치환된 -C5-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로시클릭이며, 각각 융합된 고리, 하나 이상의 스피로 고리 또는 하나 이상의 가교 고리 모이어티 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬-C1-C6-알킬-, 임의로 치환된 C3-C12 시클로알케닐-C1-C6-알킬- 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭-C1-C6-알킬-이다.
상기 언급된 각각의 바람직한 기는 1개, 임의의 또는 모든 기타 바람직한 기와 조합하여 취할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, X는 하나 이상의 치환기, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐이다. 바람직하게는 치환기는 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, CN 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, X는 하기 기로부터 선택된다:
Figure 112018106855547-pct00005
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리딜 또는 임의로 치환된 피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 5/6 비시클릭 헤테로아릴이며, 상기 5/6 비시클릭 헤테로아릴의 6원 고리의 탄소 또는 질소 원자, 바람직하게는 탄소 원자를 통하여 A에 연결된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴나졸릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 -C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 1,3-페닐렌, 예를 들면
Figure 112018106855547-pct00006
또는
Figure 112018106855547-pct00007
인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 2,4-피롤릴렌, 예를 들면
Figure 112018106855547-pct00008
또는
Figure 112018106855547-pct00009
인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피리딜 또는 임의로 치환된 피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 할로겐, CN 및 임의로 치환된 -C1-C3 알킬로 임의로 치환된 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 5/6 비시클릭 헤테로아릴이며, 상기 5/6 비시클릭 헤테로아릴의 5원 고리의 탄소 또는 질소 원자를 통하여 A에 연결된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴나졸릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐이며, Y가 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이며, Y가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, 각각 할로겐, CN, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 메톡시 및 임의로 치환된 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 1- 내지 3- 치환기로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피리딜 및 임의로 치환된 피리미딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐이며, Y가 임의로 치환된 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 A가 -NHC(O)-인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 A가 -NHC(O)-,
Figure 112018106855547-pct00010
,
Figure 112018106855547-pct00011
또는
Figure 112018106855547-pct00012
이며, -NHC(O)-,
Figure 112018106855547-pct00013
,
Figure 112018106855547-pct00014
또는
Figure 112018106855547-pct00015
의 상기 질소가 X에 연결된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 A가 -NHC(O)-,
Figure 112018106855547-pct00016
,
Figure 112018106855547-pct00017
또는
Figure 112018106855547-pct00018
이며, -NHC(O)-,
Figure 112018106855547-pct00019
,
Figure 112018106855547-pct00020
또는
Figure 112018106855547-pct00021
의 상기 질소가 Y에 연결된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 L이 S(O)2인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 L이 S(O)인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 L이 S인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 L이 O인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C1-C10 알킬, 임의로 치환된 -C2-C10 알케닐 또는 임의로 치환된 -C2-C10 알키닐인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬-C1-C6-알킬-, 임의로 치환된 C3-C12 시클로알케닐-C1-C6-알킬- 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭-C1-C6-알킬-인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C5-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로시클릭이며, 각각 하나 이상의 융합된 고리로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C5-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로시클릭이며, 각각 하나 이상의 스피로 고리로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -C5-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 5 내지 12원이며, 각각 가교 모이어티를 임의로 포함하는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 -C(R10)3,
Figure 112018106855547-pct00022
,
Figure 112018106855547-pct00023
,
Figure 112018106855547-pct00024
또는
Figure 112018106855547-pct00025
이며, 여기서 n은 각각의 경우에서 0, 1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 선택되며; T는 각각의 경우에서 C(R10) 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; E는 각각의 경우에서 -C(R10)2-, -N(R10)-, O, S, S(O) 및 S(O)2으로부터 독립적으로 선택되며; R10은 각각의 경우에서 수소, 할로, -CN, -NO2, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -L1-R1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 L1은 -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-이며; R1은 각각의 경우에서 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 각각의 R10은 수소, 할로, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, -NO2, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -O-(히드록시 프로드러그 기)로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, 히드록시 프로드러그 기는 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정한 실시양태에서, 상기 히드록시 프로드러그 기는 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다.
특정한 실시양태에서, 2개의 이웃하는 R10 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 또는 질소 원자와 함께 취하여 올레핀 또는 이민 이중 결합 또는 융합된 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 2개의 같은 자리 R10 기는 함께 옥소, 임의로 치환된 올레핀, 임의로 치환된 옥심 또는 스피로 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 2개의 이격된 R10 기는 이들이 연결되어 있는 원자 및 임의의 개재하는 원자와 함께 취하여 가교 모이어티를 형성한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 R이 임의로 치환된 -(CH2)0-4-C(R10)3,
Figure 112018106855547-pct00026
,
Figure 112018106855547-pct00027
,
Figure 112018106855547-pct00028
또는
Figure 112018106855547-pct00029
이며, 여기서 n, E, T 및 R10은 상기 정의되어 있으며; v는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 각각의 R10은 수소, 할로, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, -NO2, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -O-(히드록시 프로드러그 기)로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, 히드록시 프로드러그 기는 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정한 실시양태에서, 상기 히드록시 프로드러그 기는 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다. 특정한 실시양태에서, 2개의 이웃하는 R10 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 또는 질소 원자와 함께 취하여 올레핀 이중 결합, 이민 이중 결합 또는 융합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 2개의 같은 자리 R10 기는 함께 옥소, 임의로 치환된 올레핀, 임의로 치환된 옥심 또는 스피로 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 2개의 이격된 R10 기는 이들이 연결되어 있는 원자 및 임의의 개재하는 원자와 함께 취하여 가교 모이어티를 형성한다.
특정한 실시양태에서, R은 하기 기로부터 선택되며, 임의로 치환된다:
Figure 112018106855547-pct00030
특정한 실시양태에서, R은 하기 명시된 기로부터 선택되며, 임의로 치환된다:
Figure 112018106855547-pct00031
특정한 실시양태에서, R은 하기 기로부터 선택되며, 임의로 치환된다:
Figure 112018106855547-pct00032
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00033
상기 식에서, X, A, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00034
상기 식에서, X, Y 및 R 는 상기 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의하여 나타낸 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의하여 나타낸 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐이며, Y가 임의로 치환된 5원 헤테로아릴인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의하여 나타낸 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이며, Y가 임의로 치환된 페닐인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의하여 나타낸 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐이며, Y가 임의로 치환된 피롤릴인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의하여 나타낸 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 이미디아졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴 또는 임의로 치환된 퀴놀리닐인 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) 또는 (IIh)에 의하여 나타낸 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00035
상기 식에서, m은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R14는 각각의 경우에서 히드록시, 보호된 히드록시, 할로겐, -CN, -NO2, 임의로 치환된 아미노, N3, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, -C(O)2-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬 및 -C(O)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa-1), (IIIb-1), (IIIc-1) 또는 (IIId-1)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00036
상기 식에서, X, R, R14 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa-2), (IIIb-2), (IIIc-2) 또는 (IIId-2)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00037
상기 식에서, Y, R, R14 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00038
상기 식에서, E, T, m, n, R10 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Va), (Vb), (Vc), (Vd) 또는 (Ve)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00039
상기 식에서, m1은 각각의 경우에서 독립적으로 1, 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; m3은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; R21은 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R22는 각각의 경우에서 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; E, n 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Vf), (Vg), (Vh) 또는 (Vj)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00040
상기 식에서, m4는 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; R30은 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 히드록시 보호기 또는 히드록시 프로드러그 기이며; m1, m2, n, E, R10, R21 및 R22 는 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R30은 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정한 실시양태에서, R30은 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe) 또는 (VIf)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00041
상기 식에서, m1은 각각의 경우에서 독립적으로 1, 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 독립적으로 1 또는 2이며; n, R21, R22 및 R30은 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R30은 포스페이트 또는 술파메이트이다. 특정한 실시양태에서, R30은 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 m1이 각각의 경우에서 독립적으로 2 또는 3이며; m2는 각각의 경우에서 1이며; n은 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; R21은 할로겐, CN, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 메톡시 및 임의로 치환된 시클로프로필이며; R22는 할로겐, CN, 임의로 치환된 메틸 및 임의로 치환된 메톡시이며; R30은 아미노산으로부터 유도된 아실 기인 화학식 (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe) 또는 (VIf)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정한 실시양태에서, R30은 지방족 측쇄를 갖는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다. 특정한 실시양태에서, R30은 알라닌 또는 발린으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) 또는 (VIIe)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00042
상기 식에서, m1, m3, n, E, R10, R21 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa-1), (VIIb-1), (VIIc-1), (VIId-1) 또는 (VIIe-1)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00043
상기 식에서, R23은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, CN, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; m3, n, E, R10, R21 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식(VIIa-2), (VIIb-2), (VIIc-2) 또는 (VIId-2)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00044
상기 식에서, m4, n, E, R10, R11, R21, R22, R23 및 R30은 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R30은 수소이다. 특정한 실시양태에서, R30은 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 n이 각각의 경우에서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; R21은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, CN, 메틸, 메톡시 또는 시클로프로필이며; R22는 할로겐, CN, 메틸 또는 메톡시이며; R23은 할로겐이며; R10은 할로겐, 히드록실 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이며; R30은 수소 또는 아미노산으로부터 유도된 아실 기인 화학식(VIIa-2), (VIIb-2), (VIIc-2) 또는 (VIId-2)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정한 실시양태에서, R21은 각각의 경우에서 플루오린이다. 특정한 실시양태에서, R22는 플루오린 또는 염소이다. 특정한 실시양태에서, R10은 할로겐, 히드록실, 히드록시메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸이다. 특정한 실시양태에서, R23은 플루오린이다. 특정한 실시양태에서, R30은 알라닌 또는 발린으로부터 유도된 아실 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 또는 (VIIId)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00045
상기 식에서, R11은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -CN, 아미노, 보호된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -NH-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, 임의로 치환된 -C(O)2-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; m, n, E, T, R10 및 R14는 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 바람직한 R11 기는 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 보호된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CO2H, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 NHC(O)2-C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시를 포함한다. 특정한 실시양태에서, R11은 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식(VIIIa-1), (VIIIb-1), (VIIIc-1) 또는 (VIIId-1)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00046
상기 식에서, m, n, E, R10, R11 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IXa), (IXb), (IXc) 또는 (IXd)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00047
상기 식에서, m4, n, R10, R11, R21, R22, R23 및 R30은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Xa), (Xb), (Xc) 또는 (Xd)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00048
상기 식에서, m4, n, R10, R11, R21, R22, R23 및 R30은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식(XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112018106855547-pct00049
상기 식에서, m4, n, R10, R11, R21, R22, R23 및 R30은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 기재는 본원에서 화학 결합의 법칙 및 원리에 일치하는 것으로 고려되어야 하는 것으로 이해될 것이다. 몇몇 경우에서, 치환기를 임의의 주어진 위치에서 제공하기 위하여 수소 원자를 제거할 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미, 부분입체이성질체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 특정한 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 고려한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HBV 치료에서 바이러스 이완된 원형 (rc) DNA, cccDNA 또는 역전사효소와의 직접적 또는 간접적 상호작용, 숙주 단백질, 예컨대 히스톤 또는 숙주 파트너, 예컨대 키나제와의 직접적 또는 간접적 상호작용, 미성숙 또는 성숙 입자의 캡시드 조립 및/또는 분해를 포함하나 이에 제한되지 않는 정상의 바이러스성 코어 단백질 기능을 붕괴, 가속, 감소, 지연 및/또는 억제하여 이상 캡시드 모폴로지를 유발하며, 항바이러스 효과, 예컨대 비리온 조립 및/또는 분해, 비리온 성숙 및/또는 바이러스 배출의 붕괴를 초래하여 유용하다. 한 실시양태에서, 캡시드 조립의 붕괴제(disruptor)는 성숙 또는 미성숙 바이러스 캡시드와 상호작용하여 캡시드의 안정성을 교란시켜서 조립 및/또는 분해에 영향을 미친다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 조립의 붕괴제는 바이러스 캡시드의 안정성, 기능 및/또는 정상의 모폴로지에 요구되는 단백질 접힘 및/또는 염 가교를 교란시키며, 그리하여 캡시드 조립 및/또는 분해를 붕괴 및/또는 가속시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 캡시드를 결합시키며, 세포성 다단백질 및 전구체의 대사를 변경시켜서 단백질 단량체 및/또는 올리고머 및/또는 비정상 입자의 비정상적인 축적을 초래하며, 이는 감염된 세포의 세포성 독성 및 사멸을 야기한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 최적의 안정성의 캡시드의 형성 실패를 야기하여 바이러스의 효율적인 외피제거 및/또는 분해에 영향을 미친다(예, 감염능 중에).
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 캡시드 단백질이 미성숙 상태일 때 캡시드 조립 및/또는 분해를 붕괴 및/또는 가속시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 캡시드 단백질이 성숙 상태일 때 캡시드 조립 및/또는 분해를 붕괴 및/또는 가속시킨다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염능 중에 캡시드 조립 및/또는 분해를 붕괴 및/또는 가속시킨다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 조립 및/또는 분해의 붕괴 및/또는 가속은 HBV 바이러스성 감염능을 약화시키며 및/또는 바이러스 부하를 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 조립 및/또는 분해의 붕괴, 가속, 억제, 지연 및/또는 감소는 숙주 유기체로부터 바이러스를 근절시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스성 감염능 중에 코어 단백질 및 바이러스성 rcDNA, cccDNA 또는 역전사효소 사이의 상호작용을 붕괴 및/또는 조정한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스성 감염능 중에 코어 단백질 및 숙주 파트너 또는 단백질 사이의 상호작용을 붕괴 및/또는 조정한다. 또 다른 실시양태에서, 숙주로부터 HBV의 근절은 이롭게는 만성의 장기간 요법에 대한 요구를 제거하며 및/또는 장기간 요법의 기간을 감소시킨다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단일요법에 적절하며, 자연 또는 고유 HBV 균주에 대하여 및 통상적으로 공지된 약물에 대한 내성을 갖는 HBV 균주에 대하여 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조합 요법에 사용하기에 적절하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 활성을 조정(예, 억제, 붕괴 또는 가속)시키는 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 형성을 축소 또는 방지하는 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 T-세포 반응 활성화제 AIC649 및, 인터페론 부류, 예컨대 인터페론 알파 2a 또는 2b 또는 변형된 인터페론, 예컨대 페길화된 인터페론, 알파 2a, 알파 2b, 람다에 속하는 생물학적 제제; 또는 TLR 조정제, 예컨대 TLR-7 작용제 또는 TLR-9 작용제; 또는 HBV-특이성 면역 반응을 자극하는 치료 백신, 예컨대 HBcAg 및 HBsAg로 이루어진 바이러스-유사 입자, HBsAg 및 HBsAb의 면역 복합체 또는, 효모 벡터의 맥락에서 HBx, HBsAg 및 HBcAg를 포함하는 재조합 단백질; 또는 면역 활성화제, 예를 들면 특정한 세포성 바이러스 RNA 센서, 예컨대 RIG-I, NOD2 및 MDA5 단백질의 SB-9200; 또는 RNA 간섭(RNAi) 또는 작은 간섭 RNA(siRNA), 예컨대 ARC-520, ARC-521, ARB-1467 및 ALN-HBV RNAi; 또는 또 다른 코어 단백질 억제제 또는 조정제; 또는 바이러스 침투 또는 성숙을 차단하거나 또는 HBV 폴리머라제, 예컨대 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오시(티)드 폴리머라제 억제제를 표적화하는 항바이러스제 및, HBV 복제 또는 존속에 필요한 기타 필수 바이러스성 단백질(들) 또는 숙주 단백질을 붕괴하는 제제를 포함한 뚜렷한 또는 미지의 기전의 제제, 예컨대 REP 2139를 포함하는 면역 조정제 또는 면역 자극제 요법으로부터 선택된다. 조합 요법의 실시양태에서, 역전사효소 억제제는 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), ddA, 스타부딘(Stavudine), 라미부딘(Lamivudine), 아바카비르(Abacavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카르비(Entecavir), 아프리시타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린(ribavirin), 아시크로비르(acyclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 발라사이클로비르(vala시클로vir), 간사이클로비르(ganciclovir), 발간사이클로비르(valganciclovir), 테노포비르(Tenofovir), 아데포비르(Adefovir), PMPA, 시도포비르(cidofovir), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine) 또는 에트라비린(Etravirine) 중 1종 이상이다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, TLR-7 작용제는 SM360320(9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌), AZD 8848(메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-푸린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노I메틸)페닐]아세테이트), GS-9620(4-아미노-2-부톡시-8-[3-(1-피롤리디닐메틸)벤질]-7,8-디히드로-6(5H)-프테리디논) 및 RO6864018로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 조합 요법의 실시양태에서, 화합물 및 추가의 치료제는 동시제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 추가의 치료제는 동시투여된다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염의 예방적 치료에서 유사한 결과를 달성하는데 필요한 1종 이상의 추가의 치료제 단독의 투여에 비하여 더 낮은 투여량 또는 빈도에서 추가의 치료제의 투여를 허용한다.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 투여 전, 개체는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조정제, 뚜렷한 또는 미지의 기전의 항바이러스 화합물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 대하여 무반응성인 것으로 공지되어 있다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조정제, 뚜렷한 또는 미지의 기전의 항바이러스 화합물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여에 비하여 개체에서 바이러스 부하를 더 큰 정도로 감소시킨다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조정제, 뚜렷한 또는 미지의 기전의 항바이러스 화합물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여보다 더 낮은 바이러스 변이의 발생률 및/또는 바이러스 내성을 야기한다.
본 발명에 포함되는 화합물은 약학적 약제로서 사용하기에 적절하게 안정한 것으로 이해하여야 한다.
정의
하기에는 본 발명을 기재하는데 사용된 각종 용어의 정의가 제시된다. 그러한 정의는 구체적인 경우에서 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 달리 제한되지 않는다면 상세한 설명 및 청구범위 전체에서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐을 포함하나 이에 제한되지 않는 1종 이상의 방향족 고리를 포함한 모노- 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 폴리시클릭 아릴은 1종 이상의 방향족 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계이다. 폴리시클릭 아릴은 융합된 고리, 공유결합 연결된 고리 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 가지며; 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서 고리에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유결합 연결된 고리 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 의하면, 방향족 기는 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
용어 "비시클릭 아릴" 또는 "비시클릭 헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족이며; 2개의 고리는 융합되거나 또는 공유결합 연결될 수 있는 2개의 고리로 이루어진 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화, 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C10 알킬", "C2-C4 알킬" 또는 "C3-C6 알킬"은 1 내지 3개, 1 내지 6개, 1 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 4개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬 기를 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의하여 1종 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C10 알케닐", "C2-C8 알케닐", "C2-C4 알케닐" 또는 "C3-C6 알케닐"은 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐 기는 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 단일의 수소 원자의 제거에 의하여 1종 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C10 알키닐", "C2-C8 알키닐", "C2-C4 알키닐" 또는 "C3-C6 알키닐"은 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알키닐 기를 지칭한다. 대표적인 알키닐 기는 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 또는 바이- 또는 트리시클릭 기 융합된, 가교된 또는 스피로 계를 지칭하며, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 C3-C12 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬을 포함한다. C3-C12 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 4-메틸렌-시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 1종 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 또는 바이- 또는 트리시클릭 기 융합된, 가교된 또는 스피로 계를 지칭하며, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐 기는 C3-C12 시클로알케닐, C3-C8 시클로알케닐 또는 C5-C7 시클로알케닐 기를 포함한다. C3-C12 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 비시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스피로[2.5]옥트-4-에닐, 스피로[4.4]논-1-에닐, 비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 아릴 기에 연결된 작용기, 예를 들면 -CH2CH2-페닐을 의미한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴 기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 헤테로아릴 기에 연결된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"가 단독으로 또는 기타 용어와 조합하여 사용되면 달리 명시하지 않는다면 분자의 나머지에 산소 원자를 경유하여 연결된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고차 동족체 및 이성질체를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C1-C3) 알콕시이다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족 기 또는 알리시클릭 기일 수 있는 것으로 이해한다.
"지방족" 기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 기타 원자의 임의의 조합으로 이루어진 비-방향족 모이어티이며, 불포화의 하나 이상의 단위, 예를 들면 이중 및/또는 삼중 결합을 임의로 함유한다. 지방족 기의 예는 작용기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2 등, 하나 이상의 작용기, 비-방향족 탄화수소(임의로 치환된)를 포함하는 기 및 비-방향족 탄화수소(임의로 치환된)의 하나 이상의 탄소가 작용기에 의하여 대체된 기이다. 지방족 기의 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있다. 지방족 기는 직쇄형, 분지쇄형, 시클릭 또는 그의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 개의 탄소 원자, 보다 통상적으로는 약 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소 기 이외에, 본원에 사용된 바와 같이, 지방족 기는 예를 들면 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 명백하게 포함한다. 지방족 기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 번갈아 사용될 수 있으며, 비-방향족 고리 또는 바이- 또는 트리시클릭 기 융합된, 가교된 또는 스피로 계를 지칭하며, 여기서 (i) 각각의 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하며, (ii) 각각의 고리계는 포화 또는 불포화될 수 있으며, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있으며, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있으며, (vi) 나머지 고리 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 기는 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자비시클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일 및 테트라히드로푸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 헤테로시클릭 기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 (가능하다면) C-연결 또는 N-연결될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알리시클릭, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 지방족 모이어티 등은 또한 동일하거나 또는 상이한 원자(들)에서 존재할 수 있는 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하는 연결로서 사용시 2가 또는 다가 기일 수 있는 것으로 이해한다. 당업자 중 하나는 그러한 기가 발생하는 맥락으로부터 임의의 그러한 기의 원자가를 용이하게 결정할 수 있다.
용어 "치환된"은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, 보호된 히드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-시클로알킬, -CO2- 아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2-C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, - S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH-C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, - NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬 또는 메틸티오-메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는 치환기로 수소 원자 중 1개, 2개, 3개 이상의 독립적인 대체에 의한 치환을 지칭한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬 또는 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 임의로 치환되며, 즉 언급된 기는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 언급된 기는 개별적으로 및 본원에 기재된 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환된다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 게다가, 원자의 언급은 생성된 화합물이 약학적으로 허용된다면 그러한 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원의 각각의 화학식의 화합물은 동위원소 표지된 화합물을 포함하는 것으로 정의된다. "동위원소 표지된 화합물"은 1종 이상의 원자 위치가 지정된 원소의 특이적 동위원소로 그러한 동위원소의 자연 존재비보다 상당히 더 큰 정도로 풍부한 화합물이다. 예를 들면 화합물에서 하나 이상의 수소 원자 위치는 중수소의 자연 존재비보다 상당히 더 큰 정도로 중수소가 풍부할 수 있으며, 예를 들면 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 20% 또는 적어도 50%의 정도로 풍부할 수 있다. 그러한 중수소화된 화합물은 예를 들면 비-중수소화된 유사체보다 더욱 느리게 대사될 수 있으므로, 피험체에 투여 시 더 긴 반감기를 나타낸다. 그러한 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 예를 들면 중수소화된 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 반대로 명시하지 않는다면, 동위원소 표지된 화합물은 약학적으로 허용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 활성화 기"는 합성 절차 중에, 예컨대 치환 또는 제거 반응에서 출발하도록 히드록실 기를 활성화시키는 당업계에 공지된 불안정 화학적 모이어티를 지칭한다. 히드록실 활성화 기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성화된 히드록실"은 예를 들면 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 기를 포함한 상기 정의된 바와 같은 히드록실 활성화 기로 활성화된 히드록시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 보호기"는 합성 절차 중에 원치않는 반응으로부터 히드록실 기를 보호하는 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 히드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 히드록시 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 펜옥시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄술포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된 히드록시"는 예를 들면 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 기를 포함한 상기 정의된 바와 같은 히드록시 보호기로 보호된 히드록시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시 프로드러그 기"는 히드록시 기를 커버 또는 차폐시켜 모약물의 물리화학적 및 그에 따른 생물학적 성질을 일시적 방식으로 변경시키기 위한 당업계에 공지된 프로모이어티 기를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 히드록시 프로드러그 기는 생체내에서 히드록시기로 다시 복귀될 수 있어야 한다. 당업계에 공지된 바와 같은 히드록시 프로드러그 기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs , Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)] 및 문헌["Prodrugs of Alcohols and Phenols" by S. S. Dhareshwar and V. J. Stella, in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), edited by　V. J. Stella, et al., Springer and AAPSPress, 2007, pp 31-99]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 중에 원치않는 반응으로부터 아미노 기를 보호하기 위한 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노 기를 지칭한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 지칭하며, 단백질 또는, 아미노산 또는 단백질의 대사에서의 중간체에 존재하는 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글로타메이트, 리신, 시트룰린, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시양태에서, 아미노산은 L-형태로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 아미노산은 D-형태로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 아미노산은 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐 및 β-히스티디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이다.
용어 "아미노산 유도체"는 본원에 기재 및 예시된 바와 같이 자연 또는 비자연 발생 아미노산으로부터 유도 가능한 기를 지칭한다. 아미노산 유도체는 당업자에게 자명하며, 자연 또는 비자연 발생 아미노산의 에스테르, 아미노 알콜, 아미노 알데히드, 아미노 락톤 및 N-메틸 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 치환기는 -NRu-G(Sc)-C(O)-Q1이며, 여기서 Q1은 -SRv, -NRvRv 또는 알콕실이며, Rv는 수소 또는 알킬이며, Sc는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄이며, G는 C1-C2 알킬이며, Ru는 수소이거나; 또는 Ru 및 Sc는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 치환기는 -O-C(O)-G(Sc)-NH-Q2이며, 여기서 Q2는 수소 또는 알콕실이며, Sc는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄이며, G는 C1-C2 알킬이다. 특정한 실시양태에서, Q2 및 Sc는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, G는 임의로 치환된 메틸렌이며, Sc는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 및 히드록실아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산 유도체는 D-형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산 유도체는 L-형태로 존재한다.
용어 "이탈기"는 치환 반응, 예컨대 친핵성 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의하여 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도 기; 술폰산 에스테르 기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시 기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대하여 비교적 불활성인, 즉 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 그 예는 탄화수소, 예컨대 헥산 및 톨루엔, 예를 들면 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등, 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 그러한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들면 개개의 용매 또는 그의 혼합물은 제제의 용해도, 제제의 반응도 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 의존하여 특정 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 비양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교과서에서 또는 특수 논문, 예를 들면 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "양성자성 용매"는 양성자를 제공하기 쉬운 용매, 예컨대 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 지칭한다. 그러한 용매는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 개개의 용매 또는 그의 혼합물은 제제의 용해도, 제제의 반응도 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 의존하여 특정 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교과서에서 또는 특수 논문, 예를 들면 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 의하여 고려되는 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 용해도를 가지며, 본원에 상세하게 설명된 목적(예를 들면 피험체에게 치료적 또는 예방적 투여)에 대하여 유용하기에 충분한 시간 기간 동안 화합물의 온전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고, 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화에 의하여 추가로 정제될 수 있다. 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하기 위한 추가의 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 추가로, 각종 합성 단계는 대안의 시퀀스로 또는 원하는 화합물을 산출하기 위하여 수행될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser , Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., En시클로pedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 그의 후속 판에 기재된 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "피험체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 포유동물은 사람이다. 피험체는 또한 예를 들면 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그, 어류, 조류 등을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 성질을 향상시키기에 적절한 작용기를 부착시켜 변형시킬 수 있다. 그러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물계(예를 들면 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용률을 증가시키며, 주사에 의한 투여를 허용하기 위하여 용해도를 증가시키며, 대사를 변경시키며, 배설률을 변경시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 그리하여 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및, 절대 입체화학에 관하여 (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 발생시킨다. 본 발명은 상기 모든 가능한 이성질체뿐 아니라, 그의 라세미 및 광학적 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의하여 또는 라세미 혼합물을 분해하여 그의 각각의 광학 활성 전구체로부터 생성될 수 있다. 분해는 분해제의 존재하에서, 크로마토그래피에 의하여 또는 반복된 결정화에 의하여 또는 당업자에게 공지된 기술의 몇몇 조합에 의하여 실시될 수 있다. 분해에 관한 추가의 세부사항은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유할 때, 기타 불포화 또는, 기하 비대칭의 기타 중심 및 달리 명시되지 않을 경우, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 또는 시스- 및 트랜스-이성질체 둘다를 포함하고자 한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 또한 본 발명에 포함시키고자 한다. 호변이성질체는 시클릭 또는 아시클릭으로 존재할 수 있다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 형태는 단지 편의상 선택되며, 명세서가 그와 같이 명시하지 않는다면 특정한 형태를 지정하고자 하지는 않으며; 그래서 본원에서 트랜스로서 임의로 도시된 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 임의의 비율로 이들 둘의 혼합물이 될 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 또한 분리 가능한 상이한 안정한 구조 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한, 예를 들면 입체 힌더드 또는 고리 응력변형으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물 및 그의 혼합물의 각각의 구조 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절한 염을 지칭하며, 타당한 유익/유해비에 적합하다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면 S. M. Berge, et al.은 약학적으로 허용되는 염을 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 상세하게 기재한다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 현장내에서 또는 유리 염기 작용기를 적절한 유기 산과 반응시켜 별도로 생성될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나 또는 당업계에 사용된 기타 방법, 예컨대 이온 교환의 사용에 의한 아미노 기의 염인 비독성 산 부가 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기타 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코펩토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 적절할 경우 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 사람 체내에서 쉽게 분해되어 모화합물 또는 그의 염을 배출하는 것을 포함한다. 적절한 에스테르 기는 예를 들면 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알켄2산으로부터 유도된 것을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 이롭게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 C1-C6-알칸산의 에스테르, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 및 피발레이트 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액뿐 아니라, 기타 비독성 적합성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미 및 방향제, 방부제 및 산화방지제도 또한 배합업자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의하여, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소를 경유하여 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 통상의 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 사례에서, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 지주막하, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 당콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면 무균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 무균 주사 가능한 제제는 또한 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 가능한 액제, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 액제로서 존재할 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 게다가, 무균, 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정유를 사용할 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산은 주사 가능한 제제에 사용된다.
주사 가능한 제제는 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통하여 또는 사용 전 무균수 또는 기타 무균 주사 가능한 매체 중에 용해 또는 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입하여 살균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정형 형태에 의존할 수 있는 그의 용해률에 의존한다. 대안으로, 경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 형성하여 생성된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 의존하여 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 다가(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제제 또한 약물을 신체 조직과 적합성을 갖는 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 포획하여 생성된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체가 되어 직장 또는 질 강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제와 혼합하여 생성될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 1종 이상의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태도 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 외피, 예컨대 장용피 및 기타 약학 조제 분야에서 널리 공지된 기타 코팅을 사용하여 생성될 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 선택적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건 하에서 요구될 수 있는 바와 같이 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제제, 점이제, 안연고, 분말 및 액제도 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 고려한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 또한 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 및 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패취는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매체 중에 용해 또는 분배시켜 생성될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 흐름(flux)을 증가시키는데 사용될 수 있다. 그 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.
폐 전달의 경우, 본 발명의 치료용 조성물을 제제화하고, 환자에게 고체 또는 액체 입자상 형태로 직접 투여, 예를 들면 흡입에 의하여 호흡계로 투여한다. 본 발명을 실시하기 위하여 생성된 활성 화합물의 고체 또는 액체 입자상 형태는 호흡 가능한 크기의 입자, 즉 흡입시 입 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포에 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다(예를 들면 미국 특허 제5,767,068호(Van Devanter et al.), 미국 특허 제5,508,269호(Smith et al.) 및 WO 98/43650(Montgomery)를 참조하며, 이들 모두의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다).
항바이러스 활성
본 발명의 화합물의 억제량 또는 투여량은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 대안으로 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏ 범위내일 수 있다. 억제량 또는 투여량은 투여 경로뿐 아니라 기타 제제와 동시 사용 가능성에 의존하여 변경될 것이다.
본 발명의 치료 방법에 의하면, 바이러스 감염, 병태는 환자, 예컨대 사람 또는 또 다른 동물에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 원하는 결과를 달성하기에 필요한 바와 같은 양으로 및 그러한 시간 동안 투여하여 상기 환자에서 치료 또는 예방된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 치료되는 피험체에게 임의의 의학적 처치에 적용 가능한 타당한 유익/유해비에서 치료적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료적 효과는 객관적인(즉, 몇몇 테스트 또는 마커에 의하여 측정 가능함) 또는 주관적(즉, 피험체가 효과의 징후를 제공하거나 또는 효과를 느낌)일 수 있다. 상기 기재된 화합물의 유효량은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏ 범위내일 수 있다. 유효 투여량은 또한 투여 경로뿐 아니라, 기타 제제와 동시 투여 가능성에 의존하여 변경될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 주치의에 의하여 건전한 의학적 판단의 범주내에서 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료적 유효 투여량은 치료되는 질병 및 그러한 질병의 경중도; 사용되는 특정한 화합물의 활성; 사용된 특정한 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특졍한 화합물의 배설률; 치료의 기간, 사용된 특정한 화합물과 조합하여 또는 같은 시기에 사용되는 약물; 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 포함한 각종 요인에 의존할 것이다.
사람 또는 기타 동물에게 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량은 예를 들면 0.01 내지 50 ㎎/㎏ 체중 이상, 일반적으로 0.1 내지 25 ㎎/㎏ 체중의 양으로 존재할 수 있다. 단일 투여 조성물은 1일 투여량까지 생성되도록 상기 양을 또는 그의 약수로 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의한 치료 요법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1일당 약 10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 본 발명의 화합물을 단일 또는 복수 투여로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 예를 들면 주사, 정맥내, 동맥내, 피하(subdermally), 복강내, 근육내 또는 피하(subcutaneously); 또는 경구, 협측, 코, 경점막, 국소, 안과 제제로 또는 주사에 의하여 약 0.1 내지 약 500 ㎎/㎏ 체중 범위내의 투여량으로, 대안으로 1 ㎎ 내지 1,000 ㎎/투여의 투여량으로, 4 내지 120 시간마다 또는 특정 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 본원의 방법은 원하는 또는 명시된 효과를 달성하기 위하여 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 1일당 약 1 내지 약 6 회 또는 대안으로 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 그러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여량을 생성하기 위하여 약학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정한 방식에 의존하여 변경될 것이다. 통상의 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안으로, 그러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 언급된 것보다 더 적거나 또는 더 많은 투여량이 요구될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 특이적 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 질환, 병태 또는 징후의 경중도 및 과정, 질환, 병태 또는 징후에 대한 환자의 소인 및 치료하는 주치의의 판단을 포함한 각종 요인에 의존할 것이다.
환자의 병태의 호전시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 투여량을 필요할 경우 투여할 수 있다. 그후, 투여의 투여량 또는 빈도 또는 둘다는 징후에 따라서 증상이 원하는 수준으로 완화될 때 호전된 병태를 유지하는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발시 장시간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하며, 그러한 화합물 및 추가의 제제 둘다는 단일요법 섭생으로 통상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재하여야 한다. 추가의 제제는 별도로, 복수의 투여 섭생의 일부로서, 본 발명의 화합물로부터 투여될 수 있다. 대안으로, 그러한 제제는 단일 조성물 중의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
상기 "추가의 치료제 또는 예방제"는 면역 요법(예, 인터페론), 치료 백신, 항섬유화제, 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지확장제, 예컨대 베타-2 아드레날린성 작용제 및 크산틴(예, 테오필린), 점액용해제, 항무스카린제, 항류코트리엔, 세포 부착의 억제제(예, ICAM 길항제), 항산화제(예, N-아세틸시스테인), 시토킨 작용제, 시토킨 길항제, 폐 계면활성제 및/또는 항균제 및 항바이러스제(예, 리바비린 및 아만티딘)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 의한 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
HBV에 대한 조합 및 대체 요법
HIV, HBV 및 HCV의 약물 내성 변형은 항바이러스제를 사용한 연장된 치료 후 발생할 수 있는 것으로 인지되었다. 약물 내성은 가장 통상적으로는 단백질, 예컨대 바이러스 복제, 가장 통상적으로는 HIV, 역전사효소, 프로테아제 또는 DNA 폴리머라제의 경우에서 및 HBV, DNA 폴리머라제의 경우에서 또는 HCV, RNA 폴리머라제, 프로테아제 또는 헬리카제의 경우에서 사용된 효소에 대하여 코딩된 유전자의 변이에 의하여 발생된다. 최근, 원리 약물에 의하여 야기되는 각종 변이를 유발하는 제2의 및 아마도 제3의 항바이러스 화합물과의 조합 또는 교대로 화합물을 투여하여 HIV 감염에 대한 약물의 효능을 연장, 증강 또는 회복시킬 수 있는 것으로 입증되었다. 화합물은 조합에 사용될 수 있으며, HBV 폴리머라제 억제제, 인터페론, TLR 조정제, 예컨대 TLR-7 작용제 또는 TLR-9 작용제, 치료 백신, 특정한 세포 바이러스 RNA 센서의 면역 활성화제, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 뚜렷한 캡시드 조립 조정제, 뚜렷한 또는 미지의 기전의 항바이러스 화합물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안으로, 약물의 약물동태학, 생물학적 분류(biodistribution) 또는 약물의 기타 파라미터는 상기 조합 또는 대체 요법에 의하여 변경될 수 있다. 일반적으로 조합 요법은 바이러스에 대한 복수의 동시 스트레스를 유발시키므로 대체 요법에 비하여 통상적으로 바람직하다.
HBV의 치료에 대한 조합 또는 대체 요법에 바람직한 화합물은 3TC, FTC, L-FMAU, 인터페론, 아데포비르, 디피복실, 엔테카비르, 텔비부딘(L-dT), 발토르시타빈(3'-발리닐 L-dC), β-D-디옥솔라닐-구아닌(DXG), β-D-디옥솔라닐-2,6-디아미노푸린(DAPD) 및 β-D-디옥솔라닐-6-클로로푸린(ACP), 팜시클로비르, 펜시클로비르, 로부카비르, 강시클로비르 및 리바비린을 포함한다.
본 발명이 각종 바람직한 실시양태에 관하여 기재되기는 하였으나, 이에 제한되지 않지만, 당업자는 본 발명의 정신 및 첨부한 청구범위의 범주내에 포함되는 변형예 및 수정예가 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
약어
하기 반응식 및 실시예의 설명에 사용될 수 있는 약어는 하기와 같다: Ac: 아세틸; AcOH: 아세트산; AIBN: 아조비스이소부티로니트릴; BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; Boc2O: 디-tert-부틸-디카르보네이트; Boc: t-부톡시카르보닐; Bpoc: 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르보닐; Bz: 벤조일; Bn: 벤질; BocNHOH: tert-부틸 N-히드록시카르바메이트; t-BuOK: 포타슘 tert-부톡시드; Bu3SnH: 트리부틸주석 히드라이드; BOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 염수: 물 중의 염화나트륨 용액; BSA: N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드; CDI: 카르보닐디이미다졸; CH2Cl2: 디클로로메탄; CH3: 메틸; CH3CN: 아세토니트릴; Cs2CO3 : 탄산세슘; CuCl: 염화구리(I); CuI: 요오드화구리(I); dba: 디벤질리덴 아세톤; dppb: 디페닐포스피노부탄; DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔; DCC: N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드; DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIPEA 또는 (i-Pr)2EtN: N,N,-디이소프로필에틸 아민; 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난: 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온; DMAP: 4-디메틸아미노-피리딘; DME: 1,2-디메톡시에탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; DMT: 디(p-메톡시페닐)-페닐메틸 또는 디메톡시트리틸; DPPA: 디페닐포스포릴 아지드; EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; EDC HCl: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; Et2O: 디에틸 에테르; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트; HCl: 염화수소; HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸; K2CO3: 탄산칼륨; n-BuLi: n-부틸 리튬; i-BuLi: i-부틸 리튬; t-BuLi: t-부틸 리튬; PhLi: 페닐 리튬; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiTMP: 리튬 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디네이트; MeOH: 메탄올; Mg: 마그네슘; MOM: 메톡시메틸; Ms: 메실 또는 -SO2-CH3; Ms2O: 메탄술폰산 무수물 또는 메실-무수물; MTBE: t-부틸 메틸 에테르; NaN(TMS)2 : 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드; NaCl: 염화나트륨; NaH: 수소화나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨; Na2CO3: 탄산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na2SO4 : 황산나트륨; NaHSO3 : 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨; Na2S2O3 : 티오황산나트륨; NH2NH2: 히드라진; NH4HCO3 : 중탄산암모늄; NH4Cl: 염화암모늄; NMO: N-메틸-모르폴린 N-옥시드; NaIO4: 과요오드산나트륨; Ni: 니켈; NSFI: N-플루오로벤젠-술폰이미드; OH: 히드록실; OsO4: 사산화오스뮴; PTSA: p-톨루엔술폰산; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트; TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TEA 또는 Et3N: 트리에틸아민; TES: 트리에틸실릴; TESCl: 트리에틸실릴 클로라이드; TESOTf: 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란; TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌-디아민; TPP 또는 PPh3: 트리페닐-포스핀; Troc: 2,2,2-트리클로로에틸 카르보닐; Ts: 토실 또는 -SO2-C6H4CH3; Ts2O: 톨릴술폰산 무수물 또는 토실-무수물; TsOH: p-톨릴술폰산; Pd: 팔라듐; Ph: 페닐; POPd: 디히드로겐 디클로로비스(디-tert-부틸포스피니토-κP)팔라데이트(II); Pd2(dba)3 : 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0); Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0); PdCl2(PPh3)2 : 트랜스-디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II); Pt: 백금; Rh: 로듐; rt: 실온; Ru: 루테늄; TBS: tert-부틸 디메틸실릴; TMS: 트리메틸실릴; 또는 TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 생성될 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식과 관련하여 더 잘 이해될 것이다. 그러한 반응식은 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 등가의, 유사한 또는 적절한 용매, 시약 또는 반응 조건은 합성 방법의 일반적인 범주로부터 벗어남이 없이 본원에 기재된 특정한 용매, 시약 또는 반응 조건 대신에 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수개의 상이한 합성 경로를 경유하여 각종 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 전구체로부터 당업자에게 공지된 화학적 전환을 사용하여 생성될 수 있다. 전략상, 화학식 I의 화합물은 우측에서 술포닐 기를 형성한 후 좌측에서 기 A를 형성하도록 구조될 수 있다. 대안으로, 화학식 I의 화합물은 좌측에서 기 A를 형성한 후 우측에서 술포닐 기를 형성하도록 구조될 수 있다. 술폰의 제조는 술피드의 산화(문헌[K. Schank, The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides, Wiley, New York, 1988, Chap.7]) 또는 저가 황 종, 예컨대 술피네이트 염의 알킬화/아릴화(문헌[G. Liu, C. Fan, J. Wu, Org . Biomol . Chem. 2015, 13, 1592]에 의하여 보고됨)에 의하여 실시될 수 있다. 술피드는 티올 전구체로부터 유기 할라이드 또는 술포네이트 에스테르로의 친핵성 치환 또는, 에폭시드, 아지리딘 또는 불포화 기질로의 친핵성 첨가(문헌[G. Solladie, Comprehensive Organic Synthesis, 1991, Vol 6, 133]에 의하여 보고됨) 또는 티올의 불포화 기질로의 라디칼 첨가를 경유하여 합성될 수 있다. 술피네이트 염은 술포닐 할라이드의 환원(문헌[Schubart, R. Sulfinic Acids and Derivatives, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2000, 677]에 의하여 보고됨)에 의하여 또는 아릴 또는 헤테로 아릴 할라이드(A. Shavnya, S. S. Coffey, A. C. Smith, V. Mascitti, Org . Lett., 2013, 15, 6226) 또는 보론산(A. Shavnya, K. D. Hesp, V. Mascitti, A. C. Smith, Angew . Chem . Int. Ed., 2015, 54, 13571)과 메타중아황산칼륨의 전이 금속 촉매화 반응에 의하여 접근할 수 있다. 술폰 화합물은 강염기를 사용한 탈양성자화에 이어서 생성된 음이온과 친전자체, 예컨대 유기 할라이드, 알데히드, 케톤, 친전자성 할로겐화제 또는 불포화 기질, 예컨대 마이클(Michael) 첨가 수용체의 반응에 의하여 추가로 작용화될 수 있으며; 3차 술폰은 1차 술폰으로부터 2-라운드 순차 탈양성자화 및 음이온 친핵성 반응으로부터 생성될 수 있다. 아미드 결합은 산 할라이드 또는 무수물과 아민의 반응에 의하여 또는 커플링제, 예컨대 DCC, EDC 또는 HATU의 존재하에서 카르복실산과 아민의 직접 커플링에 의하여 형성될 수 있다.
하기 반응식 1에서 예시된 바와 같이, X, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같으며; LG1, LG2는 각각의 경우에서 이탈기이며, 각각 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 접근법에서, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아민 1-1은 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물에 제한되지 않는 용매 중에서 임의로 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 피리딘에 제한되지 않는 염기의 존재하에서 각종 산 염화물 1-2와 선택적으로 반응하여 각종 아미드 중간체 1-3을 제공할 수 있다. 그 후, 1-3은 예컨대 트리페닐포스핀, SnCl2, Sn/HCl, Zn/HCl 또는 Pd/HCOOH에 제한되지 않는 환원제로 처리하여 티올 중간체 1-4를 제공하고, 이는 친핵성 치환 방식에 의하여 임의로 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 DIPEA에 제한되지 않는 염기의 존재하에서 중간체 1-5와 반응하여 술피드 중간체를 얻고, 이는 적절한 용매 중에서 예컨대 과산화수소, 메타-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산 또는 tert-부틸 퍼옥시드에 제한되지 않는 산화제의 존재하에서 화학식 IIa의 환합물로 전환된다. 대안으로, 카르복실산 에스테르 1-6은 상기 기재된 바와 유사한 화학을 사용하거나 또는 유기금속제(R-M, 여기서 M은 Mg- 또는 Zn-종)를 사용한 친핵성 치환에 의하여 술폰 중간체 1-7로 전환된다. 1-7은 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에 제한되지 않는 염기로 비누화되어 카르복실산 1-8을 수득할 수 있다. 산 1-8은 예컨대 DCC, EDC 또는 HATU에 제한되지 않는 커플링제의 존재하에서 적절한 용매 중에서 임의로 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 피리딘에 제한되지 않는 염기의 존재하에서 아민 1-1과 반응하여 화학식 IIa의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112018106855547-pct00050
화학식 IIb의 화합물의 제조는 하기 반응식 2에 기재되어 있다. 알데히드 2-1은 TMSCF3과 반응하여 트리플루오로에틸 알콜 2-2를 수득하며, 이는 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에서 Tf2O와 반응하여 트리플레이트로 전환된 후, 아민 X-NH2를 사용한 치환에 의하여 화학식 IIb의 화합물을 얻는다.
Figure 112018106855547-pct00051
아미노옥세타닐 모이어티를 함유하는 화학식 IIc의 화합물의 합성은 하기 반응식 3에 예시되어 있다. 아릴아민 또는 헤테로아릴아민 3-1은 산, 예컨대 아세트산 또는 p-TsA의 존재하에서 옥세탄-3-온으로 축합시켜 이민 3-2를 얻고, 이를 친핵체 3-3(여기서 M1은 보론산/에스테르, 유기주석, 유기아연, 유기리튬 또는 유기마그네슘 모이어티와 관련된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 유기금속 종임)으로 처리하여 화학식 IIc의 화합물을 얻는다.
Figure 112018106855547-pct00052
하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 IId의 화합물은 화학식 IIa의 화합물로부터 생성될 수 있다. IIa는 예컨대 NaH 또는 LDA에 제한되지 않는 염기의 존재하에서 벤질 브로마이드와 반응하여 화합물 4-1을 얻고, 이를 옥살릴 클로라이드와 반응한 후 예컨대 DAST, SF4 또는 Et3N-HF에 제한되지 않는 플루오린화제로 처리하여 화합물 4-2로 전환될 수 있다. 화합물 4-2는 예컨대 Pd/C, PtO2 또는 Pd(OH)2/C에 제한되지 않는 적절한 촉매의 존재하에서 수소 기체로 처리하여 화학식 IId의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112018106855547-pct00053
임의의 화학적 작용기의 적절한 조작 및 보호로 화학식 I의 화합물의 합성은 상기 및 실험 부문에 기재된 것과 유사한 방식에 의하여 달성되는 것으로 이해될 것이다. 적절한 보호기는 문헌[T W Greene and P G M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed (1999), J Wiley and Sons]에서의 것에서 찾아볼 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
초록, 기사, 학술지, 발행물, 교재, 논문, 인터넷 웹 사이트, 데이타베이스, 특허 및 특허 공보를 포함하나 이에 제한되지 않는 인쇄물, 전자, 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체 또는 기타 형태이건 간에 본원에 언급된 모든 문헌은 명백하게 참조로 그 전문이 포함된다.
개시된 실시양태에 대한 다양한 변경예 및 수정예는 당업자에게 자명할 것이며, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관련된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 그러한 변경예 및 수정예는 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
본 발명이 각종 바람직한 실시양태에 관하여 기재되기는 하였으나, 이에 제한하고자 하지는 않으며, 그보다는 당업자는 그러한 변경예 및 수정예가 본원에서 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이루어지는 것으로 인지할 것이다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 개시된 실시양태에 대한 각종 변경예 및 수정예는 당업자에게 자명할 것이며, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 변경예 및 수정예는 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
실시예 1
Figure 112018106855547-pct00054
단계 1a. SOCl2(5.0 ㎖) 중의 4-클로로-3-(클로로술포닐)-벤조산(0.86 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 이를 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 1b. 톨루엔(10 ㎖) 중의 단계 1a로부터의 화합물(0.91 g, 3.3 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로아닐린(0.49 g, 3.3 mmol)을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시켜 미정제 원하는 화합물을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 1c. 톨루엔(12 ㎖) 중의 단계 1b로부터의 화합물(0.89 g, 2.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.4 g, 13 mmol)을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.49 g, 71%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 316.0, 318.0 [M-H]-.
단계 1d. DMF(7.0 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(0.49 g, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨(0.43 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 8-요오도-1,4-디옥사스피로[4.5]-데칸(0.62 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 여과액을 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.63 g, 89%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 456.1, 458.1 [M-H]-.
단계 1e. DCM(30 ㎖) 중의 단계 1d로부터의 화합물(0.63 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 mCPBA(0.92 g, 77%, 4.2 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, Na2S2O3 및 염수의 혼합물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.56 g, 83%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 488.05, 490.05 [M-H].
실시예 2
Figure 112018106855547-pct00055
아세톤(15 ㎖) 중의 단계 1e로부터의 화합물(0.56 g, 1.1 mmol)의 교반된 혼합물을 실온에서 3 N 수성 HCl(3.5 ㎖, 10.5 mmol)로 50℃에서 30 분 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.41 g, 80%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 444.06, 446.06 [M-H]-.
실시예 3
Figure 112018106855547-pct00056
MeOH(10 ㎖) 중의 실시예 2로부터의 화합물(0.32 g, 0.72 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 NaBH4(0.041 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.21 g, 65%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 446.08, 448.08 [M-H]-.
실시예 4
Figure 112018106855547-pct00057
표제 화합물(0.068 g, 21%)을 실시예 3의 반응으로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 446.08, 448.08 [M-H]-.
실시예 5
Figure 112018106855547-pct00058
DCM(6.0 ㎖) 및 DMF(0.50 ㎖) 중의 실시예 3의 화합물(0.10 g, 0.23 mmol) 및 (t-부톡시카르보닐)-L-알라닌(0.066 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 EDC(0.056 g, 0.29 mmol) 및 DMAP(0.057 g, 0.46 mmol)로 실온에서 밤새 처리한 후, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 생성물(0.14 g, 95%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 617.16, 619.16 [M-H]-.
실시예 6
Figure 112018106855547-pct00059
실시예 5의 화합물(0.11 g, 0.17 mmol)을 디옥산 중의 HCl(4 N, 2.0 ㎖)로 0℃에서 처리하였다. 그 후, 이를 실온으로 30 분 이내에 서서히 가온시켰다. 휘발물을 제거하여 표제 화합물을 HCl 염(90 ㎎, 93%)으로서 얻었다. ESI-MS m/z = 519.17, 521.17 [M+H]+.
실시예 7
Figure 112018106855547-pct00060
단계 7a. DMF 중의 단계 1c로부터의 화합물(0.14 g, 0.44 mmol)의 용액을 iPr2NEt(0.23 g, 1.8 mmol) 및 3-브로모프로판-1-올(0.15 g, 1.1 mmol)로 실온에서 5 분 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.14 g, 85%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 376.0 [M+H]-.
단계 7b. DCM/MeCN(2:1, 11 ㎖) 중의 단계 7a로부터의 화합물(87 ㎎, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 mCPBA(77% w/w, 0.16 g, 0.70 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, Na2S2O3 및 염수의 혼합물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 생성물(70 ㎎, 74%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 408.0 [M+H].
실시예 8
Figure 112018106855547-pct00061
단계 8a. DMF(3.0 ㎖) 중의 실시예 3로부터의 화합물(0.15 g, 0.34 mmol) 및 이미다졸(0.057 g, 0.84 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 TBSCl(0.06 g, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이를 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.15 g, 79%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 560.13, 562.13 [M-H]-.
단계 8b. THF(2 ㎖) 중의 단계 8a로부터의 화합물(0.070 g, 0.12 mmol)의 교반된 혼합물에 -78℃에서 LDA(THF/헥산 중의 1 M, 0.31 ㎖, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, THF(1 ㎖) 중의 N-플루오로벤젠술폰이미드(0.049 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 이를 -10℃로 1 시간에 걸쳐 가온시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물(0.049 g, 68%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 578.13, 580.12 [M-H]-.
단계 8c. MeOH(4 ㎖) 중의 단계 8b로부터의 화합물(0.039 g, 0.067 mmol)의 교반된 혼합물을 진한 HCl(5 방울)로 0℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 6 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.012 g, 30%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 464.03, 466.03 [M-H]-.
실시예 9
Figure 112018106855547-pct00062
표제 화합물(0.006 g, 15%)을 단계 8c로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 464.03, 466.03 [M-H]-.
실시예 10
Figure 112018106855547-pct00063
단계 10a. DMF(10 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(0.79 g, 2.5 mmol) 및 트랜스-1-tert-부틸디메틸실릴-옥시-4-요오도-시클로헥산(1.1 g, 3.25 mmol)의 교반된 혼합물을 탄산칼륨(0.69 g, 5.0 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 여과액을 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(1.33 g, 56%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 528.15, 530.14 [M-H]-.
단계 10b. MeOH(4 ㎖) 중의 단계 10a로부터의 화합물(0.033 g, 0.062 mmol)의 교반된 혼합물을 0℃에서 진한 HCl(5 방울)로 0℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 6 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.025 g, 97%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 414.06, 416.05 [M-H]-.
실시예 14
Figure 112018106855547-pct00064
DMF(3.0 ㎖) 및 DCM(15.00 ㎖) 중의 4-클로로-3-메톡시벤조산(500 ㎎, 2.68 mmol), 3,4,5-트리플루오로아닐린(591 ㎎, 4.02 mmol) 및 HATU(1172 ㎎, 3.08 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.404 ㎖, 8.04 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이를 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, EtOAC(30 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헥산)하여 표제 화합물(수율: 66%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 314.07, 316.02 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 4.01 (s, 3H).
실시예 16
Figure 112018106855547-pct00065
단계 16a. THF(3 ㎖) 중의 단계 8a로부터의 화합물(0.12 g, 0.22 mmol)의 교반된 혼합물에 -78℃에서 LDA(THF/헥산 중의 1 M, 0.55 ㎖, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, THF(1 ㎖) 중의 MeI(0.039 g, 0.28 mmol)를 첨가하고, 이를 -10℃로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 이를 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물(0.089 g, 70%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 578.13, 580.12 [M-H]-.
단계 16b. MeOH(4 ㎖) 중의 단계 16a로부터의 화합물(0.089 g, 0.15 mmol)의 교반된 혼합물을 0℃에서 진한 HCl(5 방울)로 0℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 6 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(0.014 g, 20%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 460.07, 462.06 [M-H]-.
실시예 17
Figure 112018106855547-pct00066
표제 화합물(0.025 g, 35%)은 단계 16b로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 460.06, 462.06 [M-H]-.
실시예 18
Figure 112018106855547-pct00067
표제 화합물(0.007 g, 9.5%)은 단계 16b로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 474.07, 476.07 [M-H]-.
실시예 19
Figure 112018106855547-pct00068
표제 화합물(0.009 g, 12%)은 단계 16b로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 474.08, 476.07 [M-H]-.
실시예 20
Figure 112018106855547-pct00069
DCM(4 ㎖) 중의 실시예 4로부터의 화합물(0.032 g, 0.071 mmol)의 교반된 혼합물을 0℃에서 DAST(81 ㎎, 0.50 mmol)로 0℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 16 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.0098 g, 32%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 428.03 430.03 [M-H]-.
실시예 21
Figure 112018106855547-pct00070
화합물(0.0038 g, 12%)은 실시예 20으로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 448.04, 450.04 [M-H]-.
실시예 22
Figure 112018106855547-pct00071
THF(2.5 ㎖) 중의 실시예 2의 화합물(0.045 g, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3 M, 0.13 ㎖, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 이를 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.082 g, 18%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 460.06, 462.06 [M-H]-.
실시예 23
Figure 112018106855547-pct00072
표제 화합물은 실시예 22로부터 단리시켰다(0.018 g, 39%). ESI-MS m/z = 460.06, 462.06 [M-H]-.
실시예 24
Figure 112018106855547-pct00073
단계 24a. 톨루엔(0.8 ㎖) 중의 메틸 3-((트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실)-술포닐)-4-클로로벤조에이트(20.0 ㎎, 0.045 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-아민(17.2 ㎎, 0.134 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 0.067 ㎖, 0.134 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 후, 이를 90℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 포화 레이첼(Rachelle) 염 수용액(10 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 24b. MeOH(2 ㎖) 중의 단계 24a의 화합물(0.134 mmol 이하)의 교반된 용액에 HCl(물 중의 4 N, 0.2 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 수성 Na2S2O3(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, MeOH-DCM)하여 원하는 화합물(79%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 411.09, 413.06 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 3.57 (qt, J = 10.8, 3.9 Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.71 (qd, J = 13.1, 3.5 Hz, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 2H).
실시예 25
Figure 112018106855547-pct00074
단계 25a. DCM(5.00 ㎖) 중의 실시예 14의 화합물(105 ㎎, 0.333 mmol)의 교반된 용액에 BBr3(0.499 ㎖, 0.499 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이를 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 BBr3(1.5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 얼음(10 g)을 첨가하였다. 이를 EtOAC(30 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 300.02, 302.00 [M-H]-.
단계 25b. THF(2.00 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(54.3 ㎎, 0.207 mmol) 및 시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥산-1-올(38.2 ㎎, 0.166 mmol)의 교반된 용액에 DIAD(0.032 ㎖, 0.166 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이를 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 4-클로로-3-히드록시-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)벤즈아미드(25 ㎎, 0.083 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 트리페닐포스핀(54.3 ㎎, 0.207 mmol), DIAD(0.032 ㎖, 0.166 mmol) 및 시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥산-1-올(38.2 ㎎, 0.166 mmol)을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 ISCO 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 0→60% 헥산 중의 EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물(84%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 512.23, 514.17 [M-H]-.
단계 25c. MeOH(2.00 ㎖) 중의 단계 25b의 화합물(26 ㎎, 0.051 mmol)의 교반된 용액에 수성 HCl(4.0 M, 0.05 ㎖)을 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3(10 ㎖) 및 염수로 세정하였다. 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헥산)하여 표제 화합물(79%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 4.56 (tt, J = 8.5, 3.7 Hz,1H), 3.78 (tt, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.61 -1.44 (m, 2H). ESI-MS m/z = 398.11, 400.08 [M-H]-.
실시예 30
Figure 112018106855547-pct00075
단계 30a. MeOH(1.0 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(30 ㎎, 0.095 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 트리에틸아민(40 ㎕, 0.28 mmol) 및 시클로헥스-2-엔-1-온(18 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물을 백색 고체(35 ㎎, 89%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 414.06, 416.06 [M+H]+.
단계 30b. CH2Cl2(4.2 ㎖) 중의 단계 30a의 화합물(35 ㎎, 0.084 mmol)의 교반된 용액로부터 실온에서 mCPBA(순도: 77% w/w, 76 ㎎, 0.34 mmol)로 밤새 처리하였다. 이를 수성 포화 Na2S2O3로 켄칭시켰다. 10 분 후, 이를 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(아세톤/헥산)하여 표제 생성물을 백색 고체(10 ㎎, 26%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 460.02, 462.02 [M-H]-.
실시예 31
Figure 112018106855547-pct00076
단계 31a. MeOH(0.93 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(30 ㎎, 0.095 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 트리에틸아민(39 ㎕, 0.28 mmol) 및 시클로펜트-2-엔-1-온(15 ㎎, 0.19 mmol)으로 실온에서 2 시간 동안 처리한 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물을 백색 고체(37 ㎎)로서 얻었다. ESIMS m/z = 400.04, 402.04 [M+H]+.
단계 31b. CH2Cl2(4.6 ㎖) 중의 단계 31a로부터의 화합물(37 ㎎, 0.093 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 mCPBA(77% w/w, 83 ㎎, 0.37 mmol)로 밤새 처리하였다. 수성 포화 Na2S2O3으로 10 분 동안 켄칭시켰다. 분리 후, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제물을 크로마토그래피(아세톤/헥산)하여 원하는 화합물을 백색 고체(22 ㎎, 55%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 430.01, 430.01 [M-H]-.
단계 31c. 메탄올(3.0 ㎖) 중의 단계 30b로부터의 화합물(13 ㎎, 0.030 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 NaBH4(1.7 ㎎, 0.045 mmol)으로 3 시간 동안 처리하였다. 이를 수성 포화 NH4Cl으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제물을 크로마토그래피(아세톤/헥산)하여 표제 화합물(11 ㎎, 86%)을 백색 고체로서 얻었다. ESIMS m/z = 432.03, 434.03 [M-H]-.
실시예 37
Figure 112018106855547-pct00077
단계 37a. DMF(2.5 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(40 ㎎, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.11 ㎖, 0.64 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드(48 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 수성 포화 NaHCO3로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(42 ㎎, 81%)을 백색 고체로서 얻었다. ESIMS m/z = 409.04, 411.04 [M+H]+.
단계 37b. CH2Cl2(3.9 ㎖) 중의 단계 37a로부터의 화합물(32 ㎎, 0.079 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 mCPBA(77% w/w, 70 ㎎, 0.31 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 수성 포화 Na2S2O3로 실온에서 10 분 동안 켄칭시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(아세톤/헥산)하여 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다(29 ㎎, 81%), ESIMS m/z = 455.00, 457.00 [M-H]-.
실시예 39
Figure 112018106855547-pct00078
단계 39a. 아세토니트릴(89 ㎖) 중의 2-메틸렌프로판-1,3-디일 디아세테이트(2.69 g, 15.62 mmol), Pd(OAc)2(0.210 g, 0.937 mmol), Ph3P(0.983 g, 3.75 mmol) 및 1-(시클로펜트-1-엔-1-일)피롤리딘(3.19 ㎖, 21.86 mmol)의 혼합물을 65℃로 가열하고, 65℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 물(45 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(1.53 g, 71.9% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 39b. THF(18 ㎖) 중의 단계 39a로부터의 화합물(477 ㎎, 3.50 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, LiAlH4(THF 중의 1 M, 4.20 ㎖, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 물(0.5 ㎖), NaOH(1 M, 0.5 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)에 의하여 켄칭시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 화합물(477 ㎎, 99%)을 얻고, 이를 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 39c. THF(1.6 ㎖) 중의 단계 39b로부터의 화합물(131 ㎎, 0.944 mmol) 및 Ph3P(413 ㎎, 1.574 mmol)의 용액에 DIAD(245 ㎕, 1.259 mmol) 및 4-클로로-3-머캅토-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)벤즈아미드(100 ㎎, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 이를 65℃로 가열하고, 65℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(60 ㎎, 0.137 mmol, 43.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 436.08, 438.07[M-H]-.
실시예 44
Figure 112018106855547-pct00079
단계 44a. 오존화기로부터의 오존 흐름을 DCM(2 ㎖) 중의 단계 39c로부터의 화합물(32 ㎎, 0.073 mmol)의 용액에 -78℃에서 청색이 지속될 때까지 버블링시킨 후; 혼합물이 무색이 될 때까지 산소를 버블링시켰다. 디메틸 술피드(1 ㎖, 13.52 mmol)를 첨가하고; 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. MeOH(2 ㎖)에 이어서 NaBH4(55.3 ㎎, 1.462 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석한 후, H2O 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 화합물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 44b. DCM(2 ㎖) 중의 단계 44a로부터의 화합물(33 ㎎, 0.072 mmol)의 용액을 m-CPBA(77% w/w, 81 ㎎, 0.280 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석한 후, NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(8 ㎎, 23.4%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 470.05, 472.05 [M-H]-.
실시예 49
Figure 112018106855547-pct00080
에탄올(1 ㎖) 중의 단계 39c로부터의 화합물의 용액을 몰리브덴산암모늄 사수화물(2.8 ㎎, 2.28 μmol) 및 과산화수소(0.095 ㎖, 1.14 mmol)로 5 일 동안 실온에서 처리한 후, 추가의 몰리브덴산암모늄 사수화물(2.82 ㎎, 2.284 μmol) 및 과산화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 포화 NaCl을 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(3 ㎎, 6.38 μmol, 28.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 468.06, 470.06[M-H]-.
실시예 50
Figure 112018106855547-pct00081
단계 50a. DMF(13 ㎖) 중의 3,4,5-트리플루오로아닐린(766 ㎎, 5.21 mmol) 및 5,6-디클로로피콜린산(500 ㎎, 2.60 mmol)의 용액을 HATU(1485 ㎎, 3.91 mmol) 및 후니그(Hunig) 염기(1.365 ㎖, 7.81 mmol)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(696 ㎎, 2.168 mmol, 83% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 50b. DMF(1.7 ㎖) 중의 단계 50a로부터의 화합물(109 ㎎, 0.339 mmol)의 용액을 후니그 염기(119 ㎕, 0.679 mmol) 및 시클로헥산티올(83 ㎕, 0.679 mmol)로 80℃에서 18 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(6 ㎎, 0.015 mmol, 4.41% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 50c. DCM(1 ㎖) 중의 단계 50b로부터의 화합물(6 ㎎, 0.015 mmol) 및 m-CPBA(77% w/w, 25.8 ㎎, 0.115 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(5 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 431.06, 433.04[M-H]-.
실시예 53
Figure 112018106855547-pct00082
THF(0.5 ㎖) 중의 실시예 3로부터의 화합물(0.034 g, 0.076 mmol)의 교반된 용액을 DIPEA(0.020 g, 0.15 mmol) 및 CDI(0.013 g, 0.084 mmol)로 16 시간 동안 실온에서 처리하였다. DMF(0.15 ㎖) 중의 메탄술폰아미드(0.014 g, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨(0.039 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 C18 컬럼을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(6.5 ㎎, 15%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 567.02, 569.02 [M-H]-.
실시예 54
Figure 112018106855547-pct00083
단계 54a. DMF(7.0 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(0.64 g, 2.0 mmol) 및 탄산세슘(0.78 g, 2.4 mmol)의 교반된 혼합물을 실온에서 tert-부틸 시스-4-요오도(시클로헥실)카르바메이트(0.98 g, 3.0 mmol)로 밤새 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.48 g, 47%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 513.12, 515.12 [M-H]-.
단계 54b. DCM(10 ㎖) 중의 단계 54a로부터의 화합물(0.19 g, 0.37 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 mCPBA(0.25 g, 77%, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, Na2S2O3 용액 및 염수의 혼합물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.20 g, 76%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 545.11, 547.11 [M-H].
실시예 55
Figure 112018106855547-pct00084
표제 화합물(0.041 g, 16%)은 단계 54b로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 529.11, 531.11 [M-H]-.
실시예 60
Figure 112018106855547-pct00085
방법 A: 단계 39c로부터의 화합물(125 ㎎, 0.285 mmol)을 아세톤(3.42 ㎖) 및 물(0.18 ㎖) 중에 실온에서 용해시킨 후, 사산화오스뮴(tBuOH 중의 2.5%, 0.179 ㎖, 0.014 mmol) 및 NMO(167 ㎎, 1.427 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 추가의 NMO(167 ㎎, 1.427 mmol)를 첨가하였다. 또 다른 2 시간 동안 교반한 후, m-CPBA(77% w/w, 246 ㎎, 1.099 mmol)를 첨가하고, 교반을 18 시간 동안 지속하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(97 ㎎, 0.192 mmol, 67.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 502.09, 504.07[M-H]-.
방법 B: NMP(5 ㎖) 중의 단계 138c로부터의 화합물(1.80 g, 3.81 mmol)의 용액에 m-CPBA(77 wt%, 2.14 g, 9.54 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 수성 NaS2O3(3 ㎖)에 이어서 수성 NaHCO3 (3 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖)를 첨가하였다. 백색 고체를 진공 하에서 수집하고, 수성 NaHCO3, 물로 세정하였다. 혼합물을 MeOH로부터 추가로 재결정화시켜 표제 화합물(1.7 g, 87%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 502.07, 504.07 [M-H]-.
실시예 61
Figure 112018106855547-pct00086
단계 61a. DMF(1.6 ㎖) 중의 단계 50a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.311 mmol) 및 황화수소나트륨(20.95 ㎎, 0.374 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, H2O을 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 61b. DMF(988 ㎕) 중의 단계 61a로부터의 화합물(63 ㎎, 0.198 mmol), tert-부틸-(((1s,4s)-4-요오도시클로헥실)옥시)디메틸실란(80 ㎎, 0.235 mmol) 및 탄산칼륨(54.6 ㎎, 0.395 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트-헥산)하여 원하는 화합물(8 ㎎, 0.015 mmol, 7.81% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 61c. MeOH(1 ㎖) 중의 단계 61b로부터의 화합물(8 ㎎, 0.015 mmol)의 용액을 HCl(12 M, 3.86 ㎕, 0.015 mmol)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(6 ㎎, 0.014 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 415.05, 417.04[M-H]-.
실시예 62
Figure 112018106855547-pct00087
DCM(1 ㎖) 중의 단계 61c로부터의 화합물(6 ㎎, 0.014 mmol) 및 m-CPBA(77% w/w, 20 ㎎, 0.089 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(3.5 ㎎, 54%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 447.07, 449.04[M-H]-.
실시예 63
Figure 112018106855547-pct00088
단계 63a. THF(50 ㎖) 중의 펜트-4-에날(5 g, 59.4 mmol)의 교반된 용액에 부트-3-엔-1-일마그네슘 브로마이드의 용액(78 ㎖, 77.3 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 이를 실온으로 가온시키고, 실온에서 1 시간 동안 유지하고, 포화 NH4Cl로 켄칭시킨 후, 분배하였다(EtOAc/H2O). 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 원하는 화합물을 황색 오일(6.1 g, 73.35%)로서 얻었다. HNMR (CDCl3, σ): 5.91-5.75 (m, 2 H), 5.15-4.95 (m, 4 H), 3.71-3.60 (m 1 H), 2.26-2.05 (m, 4 H), 1.62-1.49 (m, 4 H).
단계 63b. DCM(120 ㎖) 중의 단계 63a의 화합물(5 g, 35.71 mmol)의 용액에 그럽(Grubb) 2세대 촉매(910.71 ㎎, 1.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 원하는 화합물을 갈색 오일(2.4 g, 60.0%)로서 얻었다. HNMR (CDCl3): 5.85-5.77 (m, 2 H), 4.90-4.82 (m, 1 H), 2.31-2.18 (m, 2 H), 2.10-1.85 (m 4 H), 1.55-1.35 (m, 2 H).
단계 63c. DCM(200 ㎖) 중의 단계 63b로부터의 화합물(2 g, 17.85 mmol), 메틸술포닐 클로라이드(2.44 g, 21.42 mmol) 및 Et3N(3.61 g, 35.7 mmol)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 짧은 컬럼에 통과시켜 원하는 화합물을 황색 오일(3.2 g, 94.3%)로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 63d. DMF(3 ㎖) 중의 단계 63c로부터의 화합물(72 ㎎, 0.37 mmol), 실시예 1c로부터의 화합물(100 ㎎, 0.32 mmol) 및 K2CO3(88 ㎎, 0.64 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(11.4 ㎎, 8.6%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 411.85, 413.85 [M+H]+.
실시예 64
Figure 112018106855547-pct00089
DCM(2 ㎖) 중의 실시예 63의 화합물(50 ㎎, 0.12 mmol) 및 m-CPBA(77% W/W, 22 ㎎, 0.1 mmol)의 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% FA)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.1 ㎎, 4.1%). ESIMS m/z = 427.90, 429.90 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.15(s, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.09(m, 1 H),7.54(m, 3 H), 5.77(m, 2 H), 3.08(m, 1 H), 2.21(m, 5 H), 1.75(m, 1 H), 1.55(m, 2 H).
실시예 70
Figure 112018106855547-pct00090
아세톤(2.5 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 실시예 20으로부터의 화합물(0.022 g, 0.051 mmol) 및 NMO(0.024 g, 0.21 mmol)의 혼합물에 OsO4(t-BuOH 중의 2.5%, 0.16 ㎖, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물(0.015 g, 63%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 462.04, 464.04 [M-H].
실시예 71
Figure 112018106855547-pct00091
2-프로판올(1.5 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(40 ㎎, 0.126 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 K2CO3(52.2 ㎎, 0.378 mmol) 및 요오도벤젠(51.4 ㎎, 0.252 mmol)에 이어서 에틸렌 글리콜(0.014 ㎖, 0.252 mmol) 및 요오드화구리(I)(11.99 ㎎, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 이를 60℃로 가열하고, 60℃에서 3 일 동안 유지하였다. 냉각 후, 이를 EtOAC(30 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헥산)하여 표제 화합물(38 ㎎, 77%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 392.09, 394.08 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.73 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.54 -7.39 (m, 7H).
실시예 72
Figure 112018106855547-pct00092
실시예 54의 화합물(0.12 g, 0.22 mmol)을 디옥산 중의 HCl(4 N, 2.0 ㎖)로 0℃에서 처리하였다. 그 후, 이를 실온으로 30 분 이내에 서서히 가온시켰다. 휘발물을 제거하여 표제 화합물을 HCl 염(0.10 g, 97%)으로서 얻었다. ESI-MS m/z = 445.06, 447.06 [M-H]-.
실시예 73
Figure 112018106855547-pct00093
MeOH(2 ㎖) 중의 실시예 72의 화합물(0.033 g, 0.068 mmol) 및 포름알데히드(물 중의 37%, 0.057 g, 0.69 mmol)의 교반된 혼합물에 NaBH3CN(0.013 g, 0.21 mmol)으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 이를 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.028 g, 86%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 473.16, 475.16 [M-H]-.
실시예 75
Figure 112018106855547-pct00094
디옥산(2 ㎖) 중의 실시예 76으로부터의 화합물(135 ㎎, 0.209 mmol)의 용액을 HCl(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖, 65.8 mmol)로 실온에서 1 시간 동안 처리한 후, 추가의 HCl(디옥산 중의 4 M, 2 ㎖, 65.8 mmol)을 첨가하였다. 이를 50℃로 가열하고, 50℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 이를 증발시키고, 동결건조시켜 표제 화합물(110 ㎎, 0.189 mmol, 90%)을 백색 분말로서 얻었다. ESI-MS m/z = 545.11, 547.11[M-H]-.
실시예 76
Figure 112018106855547-pct00095
DCM(3.04 ㎖) 및 DMF(0.30 ㎖) 중의 실시예 3의 화합물(150 ㎎, 0.335 mmol)의 용액을 (tert-부톡시카르보닐)-L-발린(109 ㎎, 0.502 mmol), EDC(80 ㎎, 0.419 mmol) 및 DMAP(82 ㎎, 0.670 mmol)로 3 시간 동안 실온에서 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(175 ㎎, 0.270 mmol, 81% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 645.17, 647.15 [M-H]-.
실시예 77
Figure 112018106855547-pct00096
단계 77a. DMF(10 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(0.93 g, 2.9 mmol) 및 탄산세슘(1.1 g, 3.5 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 에틸 2-브로모아세테이트(0.51 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(1.1 g, 93%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 402.02, 404.02 [M-H]-.
단계 77b. DCM(20 ㎖) 중의 단계 77a로부터의 화합물(1.1 g, 2.7 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 mCPBA(77%, 1.8 g, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, Na2S2O3 용액 및 염수의 혼합물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(1.1 g, 91%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 473.16, 475.16 [M-H]-.
실시예 78
Figure 112018106855547-pct00097
단계 78a. (1s,3s,5s)-시클로헥산-1,3,5-트리올(500 ㎎, 3.78 mmol) 및 사브롬화탄소(1062 ㎎, 3.20 mmol)를 DMF(2 ㎖) 중에 용해시켰다. Ph3P(763 ㎎, 2.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 메탄올/디클로로메탄)하여 (1R,3S,5r)-5-브로모시클로헥산-1,3-디올(78 ㎎, 13.74% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 78b. DMF(2.0 ㎖) 중의 단계 78a의 화합물(78 ㎎, 0.400 mmol)의 용액을 이미다졸(109 ㎎, 1.600 mmol) 및 TBSCl(181 ㎎, 1.200 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(212 ㎎, 100%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 78c. DMF(929 ㎕) 중의 단계 1c로부터의 화합물(59 ㎎, 0.186 mmol), K2CO3(51.3 ㎎, 0.371 mmol) 및 단계 78a로부터의 화합물(282 ㎎, 0.533 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(107 ㎎, 0.162 mmol, 87%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 78d. MeOH 중의 단계 78c로부터의 화합물의 용액(1,620 ㎕)을 HCl(12 M, 81 ㎕, 0.324 mmol)로 처리하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물(62 ㎎, 0.144 mmol, 89% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 430.05, 432.05 [M-H]-.
실시예 79
Figure 112018106855547-pct00098
DCM(2 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖) 중의 단계 78d로부터의 화합물(47 ㎎, 0.109 mmol)의 용액을 m-CPBA(77% w/w, 188 ㎎, 0.838 mmol)로 실온에서 3 시간 동안 처리하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석한 후, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물(24 ㎎, 47.5%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 462.04, 464.04 [M-H]-.
실시예 80
Figure 112018106855547-pct00099
단계 80a. 메틸 4-클로로-3-머캅토벤조에이트(202 ㎎, 1.0 mmol), 4-(브로모메틸) 피리딘 히드로브로마이드(378 ㎎, 1.5 mmol) 및 DIPEA(0.53L, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시키고, 분배시켰다(EtOAc/H2O). 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물을 황색 고체(230 ㎎, 78%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 294.04, 296.04 [M+H]+.
단계 80b. CH2Cl2(8 ㎖) 중의 단계 80a의 화합물(210 ㎎, 0.715 mmol)의 용액에 pTSA(204 ㎎, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 교반한 후, mCPBA(77%, 481 ㎎, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 이를 16 시간 동안 실온에서 추가로 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물을 황색 고체(65 ㎎, 30%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 326.02, 328.02 [M+H]+.
단계 80c. THF 중의 새로이 생성된 LDA(0.26 mmol)의 용액에 80b로부터의 화합물(65 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 이를 15 분 동안 교반한 후, MeI(0.04 ㎖, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 이를 -30℃로 2 시간 이내에 서서히 가온시킨 후, 켄칭시켰다(수성 NH4Cl). 이를 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물을 황색 고체(35 ㎎, 52%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 340.11, 342.11 [M+H]+.
단계 80d. 톨루엔(2 ㎖) 중의 단계 80c로부터의 화합물(25 ㎎, 0.074 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로아닐린(32.5 ㎎, 0.221 mmol)의 용액에 Me3Al(톨루엔 중의 2.0 M, 0.15 ㎖, 0.30 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 90℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 수성 타르타르산칼륨나트륨(5 ㎖)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 황색 고체(12 ㎎, 36%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 455.09, 457.09 [M+H]+.
실시예 81
Figure 112018106855547-pct00100
THF 중의 새로이 생성된 LDA(0.84 mmol)의 용액에 실시예 12의 화합물(121 ㎎, 0.28 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 이를 20 분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드(0.03 ㎖, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이를 -30℃로 서서히 가온시킨 후, 켄칭시키고(수성 NH4Cl), EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 황색 고체(49 ㎎, 45%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 470.08, 472.08 [M-H]-.
실시예 82
Figure 112018106855547-pct00101
DCM(1.0 ㎖) 중의 실시예 71의 화합물(2 ㎎, 5.08 μmol)의 교반된 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산(순도 77%, 3.98 ㎎, 0.018 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 이를 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 밤새 유지하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2S2O3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헥산)하여 표제 화합물(1.8 ㎎, 83%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 424.08, 426.07 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.86(m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 4H).
실시예 83
Figure 112018106855547-pct00102
OsO4(33 ㎎/㎖, 0.02 ㎖)을 t-BuOH(1 ㎖) 중의 실시예 63으로부터의 화합물(50 ㎎, 0.12 mmol) 및 NMO(58 ㎎, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 밤새 실온에서 교반하고, 켄칭시키고(수성 Na2S2O3), DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% 포름산)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 1:1 부분입체이성질체 혼합물 및 백색 고체(19.7 ㎎, 34%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 475.85, 4477.85 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.43 (m, 1H).
실시예 84
Figure 112018106855547-pct00103
단계 84a. DCM(2 ㎖) 중의 실시예 63의 화합물(250 ㎎, 0.61 mmol) 및 mCPBA(629.52 ㎎, 3.66 mmol)의 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 원하는 화합물을 황색 고체(150 ㎎, 51.55%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 460.25, 462.25[M+H]+.
단계 84b. THF(3 ㎖) 및 H2SO4(물 중의 10%, 0.3 ㎖) 중의 단계 84a로부터의 화합물(50 ㎎, 0.11 mmol)의 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액의 pH를 수성 NaHCO3로 8로 조절하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(16.9 ㎎, 32.2%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 476.20, 478.20 [M-H]-.
실시예 86
Figure 112018106855547-pct00104
단계 86a. CH2Cl2(14 ㎖) 중의 시클로펜트-3-엔-1-올(236 ㎎, 2.81 mmol)의 교반된 용액을 트리에틸아민(0.59 ㎖, 4.21 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.26 ㎖, 3.37 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이를 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(295 ㎎, 65%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR, 400 MHz (CDCl3): δ 5.77-5.71 (m, 2H), 5.38 (tt, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H).
단계 86b. DMF(6.0 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(191 ㎎, 0.60 mmol) 및 단계 86a로부터의 화합물(195 ㎎, 1.2 mmol)의 교반된 용액을 K2CO3(125 ㎎, 0.90 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(189 ㎎, 82%)을 백색 고체로서 얻었다. ESIMS m/z = 383.03, 384.03 [M-H]-.
단계 86c. CH2Cl2(6.1 ㎖) 중의 단계 86b로부터의 화합물(70 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 mCPBA(77% w/w, 247 ㎎, 1.1 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 수성 포화 Na2S2O3로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(아세톤/헥산)하여 표제 화합물(14 ㎎, 18%)을 백색 고체로서 얻었다. ESIMS m/z = 430.00, 432.00 [M-H]-.
실시예 87
Figure 112018106855547-pct00105
표제 화합물(37 ㎎, 47%)은 단계 86c로부터 백색 고체로서 단리시켰다. ESI-MS m/z = 430.00, 432.00 [M-H]-.
실시예 88
Figure 112018106855547-pct00106
THF(2 ㎖) 중의 실시예 81의 화합물(25 ㎎, 0.053 mmol)의 용액에 BH3·DMS(THF 중의 2.0 M, 0.05 ㎖, 0.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 교반한 후, 물에 이어서 NaBO3·4H2O(170 ㎎, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과 및 농축 후, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체(5 ㎎, 20%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 488.08, 490.08 [M-H]-.
실시예 89
Figure 112018106855547-pct00107
DCM(4 ㎖) 중의 실시예 81의 화합물(25 ㎎, 0.053 mmol)의 용액에 O3을 -78℃에서 15 분 동안 버블링시킨 후, 실온으로 승온시켰다. 디메틸술피드(2 ㎖)를 첨가하고, 이를 하룻밤 동안 교반한 후, 농축시켰다. NaBH4(4 ㎎, 0.1 mmol)를 EtOH 중의 미정제물의 용액(2 ㎖)에 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 수성 NH4Cl(2 ㎖)을 첨가하였다. 이를 분배시켰다(EtOAc/H2O). 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 여과 및 농축 후, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(6 ㎎, 20%). ESIMS m/z = 474.08, 476.07 [M-H]-.
실시예 90
Figure 112018106855547-pct00108
단계 90a. 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 (3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)-3-메틸디히드로-푸란-2(3H)-온(0.5 g, 3.08 mmol)의 용액을 2,2-디메톡시-프로판(3.79 ㎖, 30.8 mmol) 및 pTSA(0.587 g, 3.08 mmol)로 실온에서 48 시간 동안 처리한 후, 수성 NaHCO3에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(438 ㎎, 70.2% 수율)을 황색 껌으로서 얻었다.
단계 90b. DCM(10.831 ㎖) 중의 단계 90a로부터의 화합물(438 ㎎, 2.166 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 후니그 염기(0.567 ㎖, 3.25 mmol) 및 MsCl(0.203 ㎖, 2.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(596 ㎎, 98% 수율)을 황색 껌으로서 얻었다.
단계 90c. DMF(0.79 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(50 ㎎, 0.157 mmol) 및 단계 90b로부터의 화합물(88 ㎎, 0.315 mmol)의 용액을 K2CO3(43.5 ㎎, 0.315 mmol)로 80℃에서 30 분 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(78 ㎎, 99% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 500.05, 502.05[M-H]-.
실시예 91
Figure 112018106855547-pct00109
DMF(2.0 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(50 ㎎, 0.157 mmol)의 교반된 용액을 K2CO3(47.9 ㎎, 0.346 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(96 ㎎, 0.472 mmol)로 실온에서 30 분 동안 처리하였다. 이를 EtOAC(30 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헥산)하여 표제 화합물(50 ㎎, 72%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 438.04, 440.00 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01-7.77 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 92
Figure 112018106855547-pct00110
DMF(1.5 ㎖) 중의 실시예 77의 화합물(0.070 g, 0.16 mmol) 및 NaH(0.0096 g, 60%, 0.24 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 MeI(0.045 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.031 g, 43%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 462.04, 464.04 [M-H]-.
실시예 95
Figure 112018106855547-pct00111
단계 95a. DMF(4.0 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(128 ㎎, 0.41 mmol) 및 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트(252 ㎎, 0.81 mmol)의 교반된 용액을 K2CO3(112 ㎎, 0.81 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물(195 ㎎, 96%)를 무색 오일로서 얻었다. ESIMS m/z = 499.11, 501.11 [M+H]+.
단계 95b. CH2Cl2(7.8 ㎖) 중의 단계 95a로부터의 화합물(195 ㎎, 0.39 mmol)의 교반된 용액을 mCPBA(77% w/w, 349 ㎎, 1.6 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 이를 포화 수성 Na2S2O3로 켄칭시키고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물을 백색 고체(144 ㎎, 70%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 531.10, 533.10 [M-H]-.
단계 95c. CH2Cl2(2.7 ㎖) 중의 단계 95b로부터의 화합물(144 ㎎, 0.27 mmol)의 교반된 용액을 TFA(0.62 ㎖, 8.1 mmol)로 0℃에서 3 시간 동안 처리하였다. 이를 농축시키고, 미정제물을 다음 단게에서 직접 사용하였다. ESIMS m/z = 433.06, 435.06 [M+H]+.
단계 95d. DMSO(1.5 ㎖) 중의 단계 95c로부터의 화합물(33 ㎎, 0.077 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.14 ㎖, 0.77 mmol) 및 2-플루오로피리딘(75 ㎎, 0.77 mmol)의 교반된 용액을 140℃에서 3 시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 표제 화합물(2.1 ㎎, 5.3%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 508.07, 510.07 [M-H]-.
실시예 97
Figure 112018106855547-pct00112
HOAc(0.5 ㎖, H2O 중의 80%) 중의 단계 90c로부터의 화합물(16 ㎎, 0.032 mmol)의 용액을 TFA(200 ㎕, 2.60 mmol)로 80℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 휘발물을 증발 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물(9.5 ㎎, 64.5%) 백색 고체로서 얻었다. ESIMS m/z = 460.02, 462.02 [M-H]-.
실시예 98
Figure 112018106855547-pct00113
DCM(518 ㎕) 중의 단계 90c로부터의 화합물(52 ㎎, 0.104 mmol)의 용액을 mCPBA(77% w/w, 89 ㎎, 0.399 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 생성물(35 ㎎, 63.3%)을 색상을 갖는 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 532.04, 534.04 [M-H]-.
실시예 99
Figure 112018106855547-pct00114
HOAc(0.5 ㎖) 및 물(125 ㎕) 중의 실시예 98의 화합물(25 ㎎, 0.047 mmol)의 용액을 TFA(100 ㎕, 1.298 mmol)로 80℃에서 3 시간 동안 처리하였다. 이를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 생성물(10.4 ㎎, 45.0%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 492.01, 494.01 [M-H]-.
실시예 100
Figure 112018106855547-pct00115
단계 100a. DCM(6.6 ㎖) 중의 (3aR,6R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸디히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4(3aH)-온(250 ㎎, 1.329 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 후니그 염기(348 ㎕, 1.993 mmol) 및 MsCl(124 ㎕, 1.594 mmol)를 넣었다. 이를 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(298 ㎎, 84%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 100b. DMF(787 ㎕) 중의 단계 1c로부터의 화합물(50 ㎎, 0.157 mmol) 및 단계 100a로부터의 화합물(84 ㎎, 0.315 mmol)의 용액을 K2CO3(43.5 ㎎, 0.315 mmol)으로 80℃에서 30 분 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(37 ㎎, 48.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 100c. DCM 중의 단계 100b로부터의 화합물(37 ㎎, 0.076 mmol)의 용액을 mCPBA(77% w/w, 65.4 ㎎, 0.292 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 이를 DCM으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 및 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(28 ㎎, 71.0%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 518.10, 520.08 [M-H]-.
실시예 101
Figure 112018106855547-pct00116
HOAc(0.400 ㎖) 및 물(0.1 ㎖) 중의 단계 100c로부터의 화합물(15 ㎎, 0.029 mmol)의 용액을 TFA(0.1 ㎖, 1.298 mmol)로 80℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 휘발물을 증발 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물(10 ㎎, 72.2%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 477.99, 479.99 [M-H]-.
실시예 103
Figure 112018106855547-pct00117
DMF(1.5 ㎖) 중의 실시예 77로부터의 화합물(0.050 g, 0.12 mmol) 및 NaH(60%, 9.2 ㎎, 0.24 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 4-(브로모메틸) 피리딘 히드로브로마이드(0.029 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.022 g, 36%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 525.05, 527.05 [M-H]-.
실시예 104
Figure 112018106855547-pct00118
THF(3 ㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(0.45 g, 1.3 mmol)의 현탁액을 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.86 ㎖, 1.4 mmol)로 0℃에서 30 분 동안 적가 처리한 후, THF(1 ㎖) 중의 실시예 2의 화합물(0.22 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.078 g, 35%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 442.05, 444.05 [M-H]-.
실시예 106
Figure 112018106855547-pct00119
단계 106a. THF(0.5 ㎖) 중의 단계 39c로부터의 화합물(38 ㎎, 0.087 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 보란-메틸 술피드 복합체(2 M, 0.087 ㎖, 0.174 mmol)를 넣었다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 물(0.2 ㎖)에 이어서 과붕산나트륨 사수화물(53.4 ㎎, 0.347 mmol)을 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(24 ㎎, 60.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 106b. DCM(1.3 ㎖) 중의 단계 106a로부터의 화합물(16 ㎎, 0.035 mmol)의 용액을 mCPBA(77% w/w, 30.3 ㎎, 0.135 mmol)로 실온에서 3 시간 동안 처리하였다. 이에 포화 NaHCO3을 넣고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(11.5 ㎎, 67.2%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 486.09, 488.07 [M-H]-.
실시예 107
Figure 112018106855547-pct00120
단계 107a. 아도니톨(1.00 g, 6.57 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드(1.215 g, 10.52 mmol)의 혼합물을 150℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc-MeOH)하여 원하는 화합물(1.111 g, 97%)을 무색 껌으로서 얻었다.
단계 107b. 아세톤(6.4 ㎖) 중의 단계 107a로부터의 화합물(1.111 g, 6.38 mmol)의 교반된 용액을 2,2-디메톡시프로판(3.14 ㎖, 25.5 mmol) 및 pTSA(3.03 g, 15.94 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(377 ㎎, 33.9%)을 담황색 오일로서 얻었다.
단계 107c. DCM(10 ㎖) 중의 단계 107b로부터의 화합물(377 ㎎, 2.164 mmol)의 용액을 후니그 염기(0.567 ㎖, 3.25 mmol) 및 MsCl(0.202 ㎖, 2.60 mmol)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 이를 DCM 및 H2O로 희석하고, 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(430 ㎎, 79%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 107d. DMF(787 ㎕) 중의 단계 1c로부터의 화합물(50 ㎎, 0.157 mmol) 및 단계 107c로부터의 화합물(79 ㎎, 0.315 mmol) 및 K2CO3(43.5 ㎎, 0.315 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석한 후, H2O 및 포화 NaCl으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 원하는 화합물(67 ㎎, 90%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 107e. DCM(2 ㎖) 중의 단계 107d로부터의 화합물(53 ㎎, 0.112 mmol)의 용액을 mCPBA(77% W/W, 96 ㎎, 0.43 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 생성물(17.7 ㎎, 31.3%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 504.05, 506.05 [M-H]-.
실시예 108
Figure 112018106855547-pct00121
표제 화합물(16.4 ㎎, 31.5%)은 단계 107e로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 464.00, 466.06 [M-H]-.
실시예 109
Figure 112018106855547-pct00122
아세톤(3.5 ㎖) 및 물(0.4 ㎖) 중의 실시예 104의 화합물(0.052 g, 0.12 mmol) 및 NMO(0.048 g, 0.41 mmol)의 교반된 혼합물에 OsO4(t-BuOH 중의 2.5%, 0.15 ㎖, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(0.015 g, 27%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 476.05, 478.05 [M-H]-.
실시예 110
Figure 112018106855547-pct00123
표제 화합물(0.035 g, 62%)은 실시예 109로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 476.05, 478.05 [M-H]-.
실시예 111
Figure 112018106855547-pct00124
단계 111a. THF(5 ㎖) 중의 4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-올(0.13 g, 1.0 mmol) 및 Ph3P(0.39 g, 1.5 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 DIAD(0.22 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10 분 후, 단계 1c로부터의 화합물(0.32 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물(0.22 g, 51%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 428.07, 430.07 [M-H]-.
단계 111b. DCM(2.5 ㎖) 중의 단계 111a로부터의 화합물(0.18 g, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 mCPBA(0.28 g, 77%, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, Na2S2O3 용액 및 염수의 혼합물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 생성물(0.078 g, 40%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 460.11, 462.11 [M-H]-.
실시예 112
Figure 112018106855547-pct00125
표제 화합물(0.028 g, 14%)은 실시예 111로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 460.11, 462.11 [M-H]-.
실시예 113
Figure 112018106855547-pct00126
단계 113a. DMF(1.5 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(0.075 g, 0.24 mmol), 4-브로모메틸테트라히드로피란(0.063 g, 0.35 mmol) 및 탄산세슘(0.12 g, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.098 g, 100%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 414.05, 416.05 [M-H]-.
단계 113b. DCM(2.5 ㎖) 중의 단계 113a로부터의 화합물(0.10 g, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 mCPBA(77%, 0.18 g, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, Na2S2O3 용액 및 염수의 혼합물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.076 g, 74%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 446.04, 448.04 [M-H]-.
실시예 114
Figure 112018106855547-pct00127
THF(0.5 ㎖) 중의 실시예 104의 화합물(0.025 g, 0.056 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 BH3-DMS(THF 중의 2 M, 0.070 ㎖, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, 물(0.5 ㎖) 및 NaBO3·4H2O(0.15 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카 헥산/EtOAc)하여 표제 생성물(8.7 ㎎, 33%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 460.11, 462.11 [M-H]-.
실시예 115
Figure 112018106855547-pct00128
표제 화합물(6.5 ㎎, 25%)은 실시예 114로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 460.11, 462.11 [M-H]-.
실시예 116
Figure 112018106855547-pct00129
DMF(1.5 ㎖) 중의 실시예 77의 화합물(0.065 g, 0.15 mmol) 및 NaH(60%, 9.0 ㎎, 0.23 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 4-브로모메틸테트라히드로피란(0.032 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이를 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 NH4Cl로 실온에서 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.041 g, 51%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 532.08, 534.08 [M-H]-.
실시예 119
Figure 112018106855547-pct00130
단계 119a. THF(4.9 ㎖) 중의 tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(670 ㎎, 2.95 mmol) 및 DIAD(764 ㎕, 3.93 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(1.289 g, 4.91 mmol) 및 4-클로로-3-머캅토-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-벤즈아미드(312 ㎎, 0.982 mmol)를 첨가하였다. 이를 65℃로 가열하고, 65℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(303 ㎎, 58% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 525.12, 527.12[M-H]-.
단계 119b. DCM(10 ㎖) 중의 단계 119a로부터의 화합물(531 ㎎, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 mCPBA(77%, 904 ㎎, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, Na2S2O3 용액 및 염수의 혼합물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(379 ㎎, 67%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 557.11, 559.11[M-H]-.
실시예 120
Figure 112018106855547-pct00131
단계 120a. 트리플루오로에탄올(21 ㎖) 중의 부타-1,3-디엔(11.36 g, 210 mmol) 및 2-클로로시클로펜탄-1-온(2.49 g, 21 mmol)의 용액에 -30℃에서 소듐 2,2,2-트리플루오로에탄올레이트(1 M, 42 ㎖, 42 mmol)를 4 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 DCM 및 1 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 120b. THF(30 ㎖) 중의 단계 120a로부터의 화합물(550 ㎎, 3.63 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, LiAlH4(THF 중의 1 M, 4.36 ㎖, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 이를 물(0.5 ㎖), NaOH(1 M, 0.5 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)에 의하여 켄칭시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 화합물(502 ㎎, 99%)을 얻고, 이를 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 120c. THF(1.6 ㎖) 중의 단계 120b로부터의 화합물(131 ㎎, 0.944 mmol) 및 Ph3P(413 ㎎, 1.574 mmol)의 용액에 DIAD(245 ㎕, 1.259 mmol) 및 4-클로로-3-머캅토-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)벤즈아미드(100 ㎎, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 이를 65℃로 가열하고, 65℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(51 ㎎, 0.116 mmol, 37% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 436.08, 438.07[M-H]-.
단계 120d. 단계 120c로부터의 화합물(30 ㎎, 0.069 mmol)을 아세톤(2 ㎖) 및 물(0.1 ㎖) 중에 실온에서 용해시킨 후, 사산화오스뮴(tBuOH 중의 2.5%, 0.086 ㎖, 0.007 mmol) 및 NMO(20 ㎎, 0.171 mmol)을 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 화합물(32 ㎎, 0.068 mmol, 99%)을 얻고, 이를 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 120e. 아세톤(2 ㎖) 및 물(0.1 ㎖) 중의 단계 120d로부터의 화합물(32 ㎎, 0.068 mmol)의 용액에 m-CPBA(77%, 53 ㎎, 0.237 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(22 ㎎, 0.116 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 502.07, 504.07[M-H]-.
실시예 121
Figure 112018106855547-pct00132
단계 121a. THF(4.7 ㎖) 중의 단계 80c로부터의 화합물(48.0 ㎎, 0.141 mmol) 및 요오도메탄(35.2 ㎕, 0.565 mmol)의 용액에 -40℃에서 0.5 M KHMDS의 용액(1,130 ㎕, 0.565 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 -40℃에서 10 분 동안 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(31 ㎎, 62% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 354.06, 356.06[M-H]-.
단계 121b. 톨루엔(2.7 ㎖) 중의 단계 121a로부터의 화합물(29.1 ㎎, 0.082 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로아닐린(36.3 ㎎, 0.247 mmol)의 용액에 실온에서 트리메틸-알루미늄(164 ㎕, 0.329 mmol)을 첨가하였다. 이를 90℃에서 가열하고, 1 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc 및 로셀(Rochelle) 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(21.7 ㎎, 56% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 469.06, 471.06 [M-H]-.
실시예 124
Figure 112018106855547-pct00133
THF(1.0 ㎖) 중의 실시예 92로부터의 화합물(48 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 0℃에서 LiBH4(7.0 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 MBTE로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(33 ㎎, 73%)로서 얻었다. ESI-MS m/z 420.03, 422.02 [M-H]-.
실시예 125
Figure 112018106855547-pct00134
단계 125a. 단계 63a로부터의 화합물(4.4 g, 31.38 mmol,), 이미다졸(6.41 g, 94.15 mmol) 및 TBSCl(5.2 g, 34.50 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르)하여 원하는 화합물을 무색 오일(7.65 g, 96%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.83 (m, 2H), 4.99 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 125b. DCM(80 ㎖) 중의 단계 125a로부터의 화합물(8.25 g, 32.42 mmol) 및 그럽 촉매(827 ㎎, 0.97 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르)하여 원하는 화합물을 무색 오일(7.3 g, 99%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.80 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
단계 125c. DCM(70 ㎖) 중의 단계 125b로부터의 화합물(7.3 g, 32.24 mmol) 및 m-CPBA(16.69 g, 96.71 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르(70 ㎖)로 희석하고, 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 원하는 화합물을 황색 오일(4.67 g, 60%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 243.00 [M+H]+.
단계 125d. LiAlH4(2.195 g, 57.84 mmol) 및 AlCl3(2.57 g, 19.27 mmol)의 혼합물에 THF(100 ㎖) 중의 단계 125c로부터의 화합물(4.674 g, 19.28 mmol)을 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 켄칭시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액(3×200 ㎖)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 원하는 미정제 화합물을 황색 오일(3.0 g, 64%)로서 얻었다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 125e. Et3N(3.4 ㎖) 및 MsCl(1.2 ㎖)을 DCM(50 ㎖) 중의 단계 125d로부터의 화합물(3 g, 12.27 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 원하는 화합물을 황색 오일(625 ㎎, 16%)로서 얻었다.
단계 125f. DMF(8 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(421 ㎎, 1.33 mmol), 단계 125e로부터의 화합물(513 ㎎, 1.59 mmol) 및 K2CO3(366 ㎎, 2.63 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 DCM(100 ㎖)으로 희석하고, 물(100 ㎖) 및 염수(3×100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 원하는 화합물을 황색 오일(240 ㎎, 33%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 544.40 [M+H]+.
단계 125g. DCM(4 ㎖) 중의 125f로부터의 화합물(200 ㎎, 0.37 mmol) 및 m-CPBA(77% w/w, 254 ㎎, 1.47 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(50 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(정제용 TLC, 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 정제용 HPLC(0.1% NH4HCO3를 함유하는 MeCN/H2O)에 의하여 추가로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체(45 ㎎, 21%)로서 얻었다. ESIMS m/z = 576.40 [M+H]+.
실시예 128
Figure 112018106855547-pct00135
THF(4.5 ㎖) 중의 실시예 60으로부터의 표제 화합물(452 ㎎, 0.897 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판(5 ㎖, 40.7 mmol) 및 PPTS(45.1 ㎎, 0.179 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 60℃로 가열하고, 3 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc 및 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(457 ㎎, 94% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 542.10, 544.10 [M-H]-.
실시예 129
Figure 112018106855547-pct00136
DCM(12 ㎖) 중의 단계 60으로부터의 화합물(2.00 g, 3.97 mmol), DIPEA(3.47 ㎖, 19.84 mmol) 및 DMSO(6.2 ㎖, 87 mmol)의 혼합물에 SO3 피리딘 복합체(1.895 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(1.59 g, 3.18 mmol, 80% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 500.055, 502.053[M-H]-.
실시예 130
Figure 112018106855547-pct00137
DCM(17 ㎖) 및 THF(17 ㎖) 중의 단계 60으로부터의 화합물(1.70 g, 3.37 mmol) 및 NaHCO3(1 M, 3.37 ㎖, 3.37 mmol)의 혼합물에 NaIO4(1.443 g, 6.75 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 결정화시켜(고온 메탄올) 표제 화합물(1.45 g, 3.07 mmol, 91% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 470.045, 472.042 [M-H]-.
실시예 131
Figure 112018106855547-pct00138
t-BuOH(1.0 ㎖) 및 물(0.33 ㎖) 중의 단계 129로부터의 화합물(45 ㎎, 0.09 mmol), m KH2PO4(85 ㎎, 0.628 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(0.237 ㎖, 2.24 mmol)의 혼합물에 염화나트륨(80%, 91 ㎎, 0.807 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 수성 층에 0.5 M NaOH로 추출하였다. 1 M HCl로 pH 2로 산성화시켜 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(26 ㎎, 0.050 mmol, 56% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 516.082, 517.9 [M-H]-.
실시예 132
Figure 112018106855547-pct00139
아세트산/물(1.6/0.4 ㎖) 중의 실시예 128로부터의 화합물(123 ㎎, 0.226 mmol)의 용액에 95℃에서 60 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(12 ㎎, 10%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 544.08, 546.08.
실시예 133
Figure 112018106855547-pct00140
단계 133a. 아세토니트릴(26 ㎖) 중의 2-메틸렌프로판-1,3-디일 디아세테이트(0.781 g, 4.53 mmol), Pd(OAc)2(0.061 g, 0.272 mmol), Ph3P(0.285 g, 1.088 mmol) 및 1-(시클로헥스-1-엔-1-일)-피롤리딘(1.0 ㎖, 6.35 mmol)의 혼합물을 65℃로 가열하고, 65℃에서 3 시간 동안 유지하였다. 물(13 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 포화 염수를 첨가하고, 이를 MTBE로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MTBE)하여 원하는 화합물(0.545 g, 80% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 133b. THF(18 ㎖) 중의 단계 a로부터의 화합물(545 ㎎, 3.63 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, LiAlH4(THF 중의 1 M, 4.35 ㎖, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 물(0.2 ㎖), NaOH(1 M, 0.2 ㎖) 및 물(0.6 ㎖)로 켄칭시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 화합물(440 ㎎, 80%)을 하기 단계에 사용되는 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
단계 133c. THF(1.6 ㎖) 중의 단계 b로부터의 화합물(96 ㎎, 0.630 mmol) 및 Ph3P(413 ㎎, 1.574 mmol)의 용액에 DIAD(245 ㎕, 1.259 mmol) 및 4-클로로-3-머캅토-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)벤즈아미드(100 ㎎, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 이를 65℃로 가열하고, 65℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(125 ㎎, 0.277 mmol, 88% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
단계 133d. DMF(1.4 ㎖) 및 물(0.075 ㎖) 중의 단계 c로부터의 화합물(54 ㎎, 0.119 mmol)의 용액에 OsO4(t-BuOH 중의 2.5%, 0.075 ㎖, 5.97 μmol) 및 NMO(70 ㎎, 0.597 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 0.1 M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 화합물(62 ㎎)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻고, 이를 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 133e. DMF(1 ㎖) 및 물(0.05 ㎖) 중의 단계 d로부터의 화합물(62 ㎎, 0.128 mmol)의 용액에 m-CPBA(77%, 143 ㎎, 0.638 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(20 ㎎, 0.042 mmol, 33% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. ESI-MS m/z = 516.09, 518.09 [M-H]-.
실시예 134
Figure 112018106855547-pct00141
단계 134a. 무수 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 단계 39b로부터의 화합물(7.7 g, THF 중의 77.18%, 43 mmol)의 용액에 0℃에서 DBU(7.9 g, 5.2 mmol) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드(14.4 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 0.5 시간 동안 유지한 후, 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산(70 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 HCl(0.5 M), 물, NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 이를 실리카 겔의 층을 통하여 여과시키고, 헥산(300 ㎖)으로 세정하고, 농축시켜 무색 오일(16.8 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.46 (brs, 2H), 2.04 (dd, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
단계 134b. 아세톤-물(4.5 ㎖/0.5 ㎖) 중의 단계 134a로부터의 화합물(2.101 g, 5 mmol) 및 4-메틸모르폴린 4-옥시드(0.703 g, 6.00 mmol)의 혼합물에 실온에서 산화오스뮴(VIII)(0.628 ㎖, t-BuOH 중의 2.5%)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. Na2S2O3(1.58 g, 10 mmol) 및 물(2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 분배시켰다(EtOAc/물). 유기층을 1 N HCl, 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과한 후, 미정제물을 농축시켜 원하는 생성물(2.24 g, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.44 (brs, 2H), 1.99 (ddd, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.61 (m, 2H).
단계 134c. THF(4 ㎖) 중의 단계 134b로부터의 화합물(1.84 g, 5.81 mmol), 트리페닐포스핀(0.063 g, 0.024 mmol)의 현탁액을 실온에서 탈기시킨 후, 포타슘 t-부톡시드(THF 중의 1 M, 5.32 ㎖, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 5 분 이내에, THF(9 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(2.2 g, 4.84 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, MBTE(60 ㎖)로 희석하고, 여과하고, MTBE로 세정하였다. 합한 용액을 0.5 N NaOH, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 이를 짧은 실리카 플러그(10 g 실리카 겔)을 통하여 여과하고, EtOAc(50 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기물을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, MeOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물(1.91 g, 84%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 470.08, 472.08.
실시예 135
Figure 112018106855547-pct00142
DMF(0.5 ㎖) 중의 단계 60으로부터의 화합물(50 ㎎, 0.099 mmol), DIPEA(87 ㎕, 0.496 mmol) 및 DBU(50 ㎕, 0.332 mmol)의 혼합물에 에틸이소시아네이트(78 ㎕, 0.992 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(5 ㎎, 8.70 μmol, 33% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 573.11, 575.11 [M-H]-.
실시예 136
Figure 112018106855547-pct00143
THF(0.3 ㎖) 중의 단계 129로부터의 화합물(14 ㎎, 0.027 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3 M, 50 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(10 ㎎, 0.019 mmol, 71% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 516.09, 518.09 [M-H]-.
실시예 137
Figure 112018106855547-pct00144
단계 137a. 톨루엔(14.5 ㎖) 중의 단계 39b로부터의 화합물(1.00 g, 7.24 mmol), Ph3P(3.23 g, 12.30 mmol) 및 4-니트로벤조산(1.814 g, 10.85 mmol)의 용액에 DIAD(2.11 ㎖, 10.85 mmol)를 첨가하였다. 이를 90℃로 가열하고, 90℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(1.795 g, 6.25 mmol, 86% 수율)을 얻었다.
단계 137b. MeOH(30 ㎖) 및 DCM(10 ㎖) 중의 단계 137a로부터의 화합물(1.795 g, 6.25 mmol)의 용액에 K2CO3(0.863 g, 6.25 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 MTBE로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MTBE)하여 원하는 화합물(688 g, 4.98 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 137c. 톨루엔(12.4 ㎖) 중의 단계 137b로부터의 화합물(0.688 g, 4.98 mmol) 및 4-클로로-3-머캅토-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)벤즈아미드(1.582 g, 4.98 mmol)의 용액에 2-(트리부틸-l5-포스파닐리덴)아세토니트릴(1.567 ㎖, 5.97 mmol)을 첨가하였다. 이를 150℃로 가열하고, 150℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MTBE)하여 원하는 화합물(0.673 g, 1.54 mmol, 31% 수율)을 얻었다.
단계 137d. 아세톤(0.95 ㎖) 및 물(0.05 ㎖) 중의 단계 137c로부터의 화합물(100 ㎎, 0.228 mmol)의 용액에 OsO4(t-BuOH 중의 2.5%, 0.072 ㎖, 5.71 μmol) 및 NMO(134 ㎎, 1.142 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 0.1 M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 화합물(115 ㎎)을 얻고, 이를 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 137e. DMF(1 ㎖) 중의 단계 137d로부터의 화합물(115 ㎎, 0.236 mmol)의 용액에 m-CPBA(77%, 264 ㎎, 1.178 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(80 ㎎, 0.159 mmol, 67% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 502.12, 504.07 [M-H]-.
실시예 138
Figure 112018106855547-pct00145
단계 138a. 무수 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 단계 39b로부터의 화합물(7.7 g, THF 중의 77.18%, 43 mmol)의 용액에 0℃에서 DBU(7.9 g, 5.2 mmol) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드(14.4 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 0.5 시간 동안 유지한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산(70 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 HCl(0.5 M), 물, NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 이를 실리카 겔 층을 통하여 여과하고, 헥산(300 ㎖)으로 세정하고, 농축시켜 무색 오일(16.8 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.46 (brs, 2H), 2.04 (dd, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
단계 138b. 아세톤-물(4.5 ㎖/0.5 ㎖) 중의 단계 138a로부터의 화합물(2.101 g, 5 mmol) 및 4-메틸모르폴린 4-옥시드(0.703 g, 6.00 mmol)의 혼합물에 실온에서 산화오스뮴(VIII)(0.628 ㎖, t-BuOH 중의 2.5%)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. Na2S2O3(1.58 g, 10 mmol) 및 물(2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 분배시켰다(EtOAc/물). 유기층을 1 N HCl, 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과한 후, 미정제물을 농축시켜 원하는 생성물(2.24 g, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.44 (brs, 2H), 1.99 (ddd, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.61 (m, 2H).
단계 138c. THF(4 ㎖) 중의 단계 138b로부터의 화합물(1.84 g, 5.81 mmol), 트리페닐포스핀(0.063 g, 0.024 mmol)의 현탁액에 실온에서 탈기시킨 후, 포타슘 t-부톡시드(THF 중의 1 M, 5.32 ㎖, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 5 분 이내에, THF(9 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(2.2 g, 4.84 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, MBTE(60 ㎖)로 희석하고, 여과하고, MTBE로 세정하였다. 합한 용액을 0.5 N NaOH, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 이를 짧은 실리카 플러그(10 g 실리카 겔)을 통하여 여과하고, EtOAc(50 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 2.5 g(110%)을 얻었다.
단계 138d. 단계 138c로부터의 화합물(20 ㎎, 0.042 mmol)의 용액에 NBS(15 ㎎, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 수성 NaS2O3(3 ㎖)을 첨가하였다. 백색 고체를 진공 하에서 수집하고, 수성 NaHCO3, 물 및 MTBE로 세정하였다. 혼합물을 고온의 MeOH로부터 추가로 재결정화시켜 표제 화합물(7.7 ㎎, 37%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 486.08, 488.08 [M-H]-.
실시예 139
Figure 112018106855547-pct00146
무수 THF(40 ㎖) 중의 실시예 60으로부터의 화합물(3.02 g, 6.0 mmol) 및 DBU(1.83 g, 12.0 mmol)의 용액에 0℃에서 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드(3.26 g, 10.8 mmol)를 서서히 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 상기 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물(2.55 g, 88%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 484.08, 486.06 [M-H]-.
실시예 140
Figure 112018106855547-pct00147
표제 화합물(2.4 ㎎, 2%)은 실시예 132로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 526.08, 528.08 [M-H]-.
실시예 141
Figure 112018106855547-pct00148
톨루엔(11 ㎖) 중의 실시예 60으로부터의 표제 화합물(113 ㎎, 0.224 mmol)의 용액에 ((1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄-술폰산(26.0 ㎎, 0.112 mmol)을 첨가한 후, 90℃로 가열한 후 밤새 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(11 ㎎, 10% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z = 484.06, 486.06 [M-H]-.
실시예 142
Figure 112018106855547-pct00149
DMF(10 ㎖) 중의 단계 60으로부터의 화합물(1.00 g, 1.984 mmol), DIPEA(1.04 ㎖, 5.95 mmol) 및 DMAP(0.97 g, 7.94 mmol)의 혼합물에 실온에서 메탄술폰산 무수물(0.691 g, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(452 ㎎, 0.777 mmol, 39% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 580.05, 582.05 [M-H]-.
실시예 143
Figure 112018106855547-pct00150
에탄올(0.9 ㎖) 중의 단계 139로부터의 화합물(20 ㎎, 0.041 mmol)의 혼합물에 실온에서 디메틸아민(THF 중의 2 M, 103 ㎕, 0.206 mmol)을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(8 ㎎, 0.016 mmol, 39% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 493.14, 494.15 [M-H]-.
실시예 144
Figure 112018106855547-pct00151
실시예 142로부터의 화합물(21 ㎎, 0.036 mmol)에 디메틸아민(THF 중의 2 M, 540 ㎕, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(10 ㎎, 0.017 mmol, 47% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 589.14, 590.13 [M-H]-.
실시예 146
Figure 112018106855547-pct00152
단계 146a. CH2Cl2(15 ㎖) 중의 실시예 130으로부터의 표제 화합물(209 ㎎, 0.444 mmol)의 용액에 0℃에서 iPr2NEt(574 ㎎, 4.44 mmol) 및 TBSOTf(661 ㎎, 2.66 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(218 ㎎, 84%)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z = 584.13, 586.13 [M-H]-.
단계 146b. 아세톤(3.5 ㎖) 및 물(0.70 ㎖) 중의 단계 146a로부터의 화합물(73.6 ㎎, 0.126 mmol)의 혼합물에 실온에서 NMO(44.1 ㎎, 0.377 mmol) 및 사산화오스뮴(31.5 ㎕, 2.51 μmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 유지하였다. 이를 CH2Cl2 및 Na2S2O3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(47 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z = 486.04, 488.04 [M-H]-.
실시예 150
Figure 112018106855547-pct00153
DCM(0.439 ㎖) 중의 실시예 136로부터의 화합물(75 ㎎, 3.97 mmol), DIPEA(0.132 ㎖, 0.753 mmol) 및 DMSO(0.439 ㎖, 3.19 mmol)의 혼합물에 0℃에서 SO3 피리딘 복합체(71 ㎎, 0.449 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(44 ㎎, 0.085 mmol, 59%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 514.07, 516.07 [M-H]-.
실시예 151
Figure 112018106855547-pct00154
THF(1.0 ㎖) 중의 실시예 150로부터의 화합물(42 ㎎, 0.081 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3 M, 0.136 ㎖, 0.407 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(40 ㎎, 0.075 mmol, 93% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 530.10, 532.11 [M-H]-.
실시예 152
Figure 112018106855547-pct00155
THF(0.5 ㎖) 및 MeOH(1.0 ㎖) 중의 실시예 139로부터의 화합물(30 ㎎, 0.062 mmol)의 혼합물에 실온에서 TFA(0.1 ㎖, 1.298 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(20 ㎎, 0.039 mmol, 63% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 516.09, 518.09 [M-H]-.
실시예 153
Figure 112018106855547-pct00156
THF(0.5 ㎖) 및 MeOH(1.0 ㎖) 중의 실시예 131로부터의 화합물(10 ㎎, 0.019 mmol)의 혼합물에 실온에서 HCl(디옥산 중의 4 M, 0.05 ㎖, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(8 ㎎, 0.015 mmol, 78% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 530.08, 532.07 [M-H]-.
실시예 154
Figure 112018106855547-pct00157
THF(3 ㎖) 중의 실시예 129로부터의 화합물(100 ㎎, 0.199 mmol) 및 디메틸아민(THF 중의 2 M, 0.1 ㎖, 0.20 mmol)의 혼합물에 실온에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(68 ㎎, 0.319 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(20 ㎎, 0.038 mmol, 19% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 529.12, 531.12 [M-H]-.
실시예 155
Figure 112018106855547-pct00158
THF(1 ㎖) 중의 실시예 60으로부터의 화합물(50 ㎎, 0.099 mmol), DIPEA(0.035 ㎖, 0.198 mmol) 및 DMAP(2.4 ㎎, 0.198 mmol)의 혼합물에 실온에서 트리포스겐(35 ㎎, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(15 ㎎, 0.028 mmol, 29% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 528.05, 530.05 [M-H]-.
실시예 157
Figure 112018106855547-pct00159
피리딘(1 ㎖) 중의 실시예 129로부터의 화합물(50 ㎎, 0.10 mmol)의 혼합물에 실온에서 O-페닐히드록실아민 히드로클로라이드(22 ㎎, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(16 ㎎, 0.027 mmol, 27%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 591.10, 593.10 [M-H]-.
실시예 159
Figure 112018106855547-pct00160
단계 159a. 시클로펜타논-3,3,4,4-d4(10 g, 113 mmol), 피롤리딘(10.36 ㎖, 8.84 g, 124 mmol) 및 톨루엔(30 ㎖)을 딘-스타크(Dean-Stark) 물 분리기가 장착된 100 ㎖ RBF에 첨가하였다. 그 후, p-TsOH·H2O(0.107 g, 0.565 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 118℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 부피의 절반으로 응축시켰다. 혼합물을 진공(93-98℃/22~26 mbar) 하에서 증류시켜 원하는 생성물을 무색 오일(8.1 g, 50%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (s, 1H), 2.80 (t, 4H), 2.36 (s, 2H), 1.51 (t, 4H).
단계 159b. 2-메틸렌프로판-1,3-디일 디아세테이트(10.96 g, ~90% w/w, 9.87 g, 57.3 mmol)의 혼합물에 Ph3P(301 ㎎, 1.147 mmol) 및 이아세트산팔라듐(129 ㎎, 0.573 mmol), 단계 159a로부터의 화합물(8.1 g, 57.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 탈기시키고, 질소로 재충전시키고, 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. HCl(0.5 M, 20 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이를 65℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 이를 분배시켰다(물/헥산). 수성 상을 헥산으로 2회 추출하였다. 유기층을 HCl(0.5 M), 물 및 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과 및 농축한 후, 잔류물을 증류시켜(b.p. 75-82℃/10 mbar) 원하는 생성물을 무색 오일(4.1 g, 51%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 (s, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.45 (dd, 2H), 2.25 (t, 2H).
단계 159c. 원하는 화합물은 단계 159b로부터의 화합물 및 LiAlD4로부터 단계 39b에 기재된 조건을 수행하여 합성하였으며, 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 159d. 표제 화합물은 단계 138a 내지 138c로부터의 시퀀스에 이어서 단계 133e에서의 조건을 수행하여 단계 159c로부터의 화합물로부터 생성하였다. ESI-MS m/z = 507.10, 509.10 [M-H]-.
실시예 160
Figure 112018106855547-pct00161
THF(1 ㎖) 중의 에티닐트리메틸실란(0.15 ㎖, 1.06 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.66 ㎖, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 이를 -78℃에서 1 시간 동안 유지하였다. THF(1 ㎖) 중의 실시예 129로부터의 화합물(100 ㎎, 0.212 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(46 ㎎, 0.028 mmol, 38% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 568.11, 570.10 [M-H]-.
실시예 161
Figure 112018106855547-pct00162
단계 161. THF(1 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖) 중의 단계 160로부터의 화합물(42 ㎎, 0.074 mmol)의 혼합물에 실온에서 K2CO3(20 ㎎, 0.147 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(33 ㎎, 0.066 mmol, 90% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 496.10, 498.06 [M-H]-.
실시예 162
Figure 112018106855547-pct00163
단계 162. THF(4 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖) 중의 실시예 129로부터의 화합물(175 ㎎, 0.349 mmol) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.105 ㎖, 0.697 mmol)의 용액에 0℃에서 Cs2CO3(454 ㎎, 1.395 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(74 ㎎, 0.149 mmol, 43% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 496.06, 498.06 [M-H]-.
실시예 163
Figure 112018106855547-pct00164
단계 163. THF(1 ㎖) 중의 요오도메틸 피발레이트의 용액(0.1 ㎖, 0.642 mmol)에 -78℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 복합체(THF 중의 1.3 M, 0.6 ㎖, 0.771 mmol)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, THF(1.5 ㎖) 중의 단계 EP-025336로부터의 화합물(121 ㎎, 0.257 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(25 ㎎, 0.049 mmol, 19% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 500.06, 502.05 [M-H]-.
실시예 164
Figure 112018106855547-pct00165
THF(1 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 단계 EP-025538로부터의 화합물(48 ㎎, 0.098 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(0.1 ㎖, 1.298 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(33 ㎎, 0.064 mmol, 66% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 502.08, 504.07 [M-H]-.
실시예 165
Figure 112018106855547-pct00166
표제 화합물을 실시예 60(방법 B)으로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 574.13, 576.13 [M-H]-.
실시예 167
Figure 112018106855547-pct00167
DMF(0.4 ㎖) 중의 실시예 162로부터의 화합물(20 ㎎, 0.040 mmol), DIPEA(0.1 ㎖, 0.702 mmol) 및 요오도벤젠(9 ㎕, 0.08 mmol)의 용액에 실온에서 PdCl2(PPh3)2(2.8 ㎎, 4.0 μmol), CuI(1.5 ㎎, 8.0μmol) 및 PPh3(8.0 μmol)을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(11 ㎎, 0.019 mmol, 48% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 572.09, 574.10 [M-H]-.
실시예 173
Figure 112018106855547-pct00168
THF(1 ㎖) 중의 실시예 130(50 ㎎, 0.106 mmol)의 용액에 0℃에서 알릴마그네슘 브로마이드 용액(THF 중의 1 M, 0.5 ㎖, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(24 ㎎, 44% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = [M-H]-.
실시예 177
Figure 112018106855547-pct00169
단계 177a. THF(5.0 ㎖) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(3.89 g, 11.3 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(1.70 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 단계 39a로부터의 화합물(1.03 g, 7.56 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 화합물을 백색 고체(1.21 g, 97%)로서 얻었다.
단계 177b. THF(10 ㎖) 중의 단계 177a로부터의 화합물(1.21 g, 7.37 mmol)의 용액에 실온에서 HCl(3 ㎖, 3 N, 9.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2종의 부분입체이성질체(~2.5/1)의 혼합물(0.97 g, 88%)을 얻었다.
단계 177c. MeOH(10 ㎖) 중의 단계 177b로부터의 화합물(0.97 g, 6.46 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(0.24 g, 6.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 2종의 부분입체이성질체의 혼합물(0.98 g, 100%)을 얻었다.
단계 177d. 톨루엔-THF(5.0 ㎖/5.0 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(0.856 g, 2.69 mmol) 및 단계 177c로부터의 화합물(0.41 g, 2.69 mmol)의 교반된 용액에 2-(트리부틸-l5-포스파닐리덴)아세토니트릴(0.78 g, 3.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, MBTE로 희석하고, NaOH(0.5 N), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 컬럼에 의하여 원하는 생성물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물(1.02 g, 84%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 450.09, 452.09 [M-H]-.
단계 177e. 아세톤-물(7.0 ㎖/1.0 ㎖) 중의 단계 177d로부터의 화합물(0.88 g, 1.95 mmol), NMO(1.14 g, 9.74 mmol)의 현탁액에 실온에서 사산화오스뮴(0.76 ㎖, t-BuOH 중의 2.5% 용액, 0.049 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 백색 고체(0.85 g, 84%)로서 얻고, 2종의 부분입체이성질체(100 ㎎)를 C18 컬럼 및 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 단리시켜 표제 화합물(0.024 g)을 얻었다. ESI-MS m/z = 516.08, 518.08 [M-H]-.
실시예 178
Figure 112018106855547-pct00170
표제 화합물(0.061 g)은 실시예 177로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 516.08, 518.08 [M-H]-.
실시예 179
Figure 112018106855547-pct00171
THF-물(20 ㎖/5.0 ㎖) 중의 실시예 177 및 178로부터의 화합물(0.75 g, 1.448 mmol)에 과요오드산나트륨(0.619 g, 2.90 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 백색 고체(0.67 g, 95%)로서 얻고, 2종의 부분입체이성질체(100 ㎎)를 C18 컬럼 및 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 단리시켜 표제 화합물(0.0 59 g)을 얻었다. ESI-MS m/z = 484.06, 486.06 [M-H]-.
실시예 180
Figure 112018106855547-pct00172
표제 화합물(0.024 g)은 실시예 179로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 484.06, 486.06 [M-H]-.
실시예 181
Figure 112018106855547-pct00173
MeOH(2.0 ㎖) 중의 실시예 179로부터의 화합물(50 ㎎, 0.10 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 NaBH4(7.8 ㎎, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼 및 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 단리시켜 표제 화합물(24 ㎎, 48%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 486.07, 488.07 [M-H]-.
실시예 183
Figure 112018106855547-pct00174
THF(3.0 ㎖) 중의 실시예 191의 화합물(0.32 g, 0.72 mmol)에 mCPBA(0.45 g, 77%, 2.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(0.26 g, 75%)을 얻었다. ESI-MS m/z =472.06, 474.06 [M-H]-.
실시예 184
Figure 112018106855547-pct00175
표제 화합물을 실시예 183으로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 542.10, 544.10 [M-H]-.
실시예 185
Figure 112018106855547-pct00176
CH2Cl2(4.2 ㎖) 중의 실시예 60로부터의 화합물(213 ㎎, 0.423 mmol)의 용액에 0℃에서 iPr2EtN(369 ㎕, 2.11 mmol), Ac2O(120 ㎕, 1.27 mmol) 및 DMAP(51.6 ㎎, 0.423 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(79 ㎎, 32% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z = 586.09, 588.09 [M-H]-.
실시예 188
Figure 112018106855547-pct00177
단계 188a: 벤젠 중의 단계 39c(200 ㎎, 0.106 mmol), 에틸 니트레이트(45 ㎎, 0.60 mmol) 및 3 방울 TEA의 용액에 페닐 이소시아네이트를 적가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(22 ㎎, 10%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 493.09, 495.09 [M-H]-.
단계 188b: NMP(1 ㎖) 중의 단계 188a로부터의 화합물(22 ㎎, 0.044 mmol)의 용액에 m-CPBA(77% w/w, 50 ㎎, 0.22 mmol)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 미정제물을 정제용 HPLC(20 nm NH4HCO3 완충액 및 ACN) 상에서 직접 정제하여 표제 화합물(17 ㎎, 73%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 525.08, 527.08 [M-H]-.
실시예 189
Figure 112018106855547-pct00178
단계 1c로부터의 화합물(2.478 g, 7.80 mmol)의 교반된 용액에 톨루엔(50 ㎖) 중의 단계 191c로부터의 극성 부분입체이성질체(2.0 g, 7.80 mmol) 및 2-(트리부틸-l5-포스파닐리덴)아세토니트릴(4.09 ㎖, 15.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, MBTE로 희석하고, NaOH(0.5 N), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 컬럼으로 원하는 화합물(3.9 g, 90%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 554.15, 556.15 [M-H]-.
실시예 190
Figure 112018106855547-pct00179
MeOH(300 ㎖) 중의 실시예 189로부터의 화합물(7.1 g, 12.77 mmol)의 현탁액에 실온에서 진한 HCl(30 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 백색 고체(4.52 g, 80%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 440.07, 442.07 [M-H]-.
실시예 191
Figure 112018106855547-pct00180
단계 191a. DMF(45 ㎖) 중의 단계 39b로부터의 교반된 화합물(4.22 g, 23.5 mmol) 및 이미다졸(4.00 g, 58.8 mmol)에 0℃에서 TBSCl(4.25 g, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 MBTE로 희석하고, 혼합물을 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 원하는 화합물을 백색 고체(5.94 g, 100%)로서 얻었다.
단계 191b. 디옥산-물(72 ㎖/24 ㎖) 중의 단계 191a로부터의 화합물(5.94 g, 23.53 mmol)의 현탁액에 실온에서 2,6-디메틸피리딘(5.48 ㎖, 47.1 mmol), 산화오스뮴(VIII)(5.91 ㎖, 0.471 mmol) 및 과요오드산나트륨(20.13 g, 94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3로 켄칭시키고, MBTE로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 백색 고체(5.03 g, 84%)로서 얻었다.
단계 191c. MeOH(50 ㎖) 중의 단계 191b의 화합물(5.0 g, 19.7 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(1.12 g, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 MBTE로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/MBTE)하여 덜 극성인 부분입체이성질체(1.83 g, 36%) 및 또 다른 부분입체이성질체를 백색 고체(2.0 g, 39%)로서 얻었다.
단계 191d. 톨루엔(5 ㎖) 중의 단계 191c로부터의 덜 극성인 부분입체이성질체(315 ㎎, 1.23 mmol) 및 단계 1c로부터의 화합물(390 ㎎, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 2-(트리부틸-l5-포스파닐리덴)아세토니트릴(0.81 ㎖, 3.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 60 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, MBTE로 희석하고, NaOH(0.5 N), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 컬럼에 의하여 원하는 화합물(362 ㎎, 53%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 554.15, 556.15 [M-H]-.
단계 191e. MeOH(11 ㎖) 중의 단계 191d로부터의 화합물(0.53 g, 0.95 mmol)의 현탁액에 실온에서 진한 HCl(1.0 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 백색 고체(0.33 g, 78%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 440.07, 442.07 [M-H]-.
실시예 192
Figure 112018106855547-pct00181
NMP(3.0 ㎖) 중의 실시예 190로부터의 화합물(0.32 g, 0.72 mmol)의 용액에 mCPBA(0.45 g, 77%, 2.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(0.26 g, 75%)을 얻었다. ESI-MS m/z =472.06, 474.06 [M-H]-.
실시예 193
Figure 112018106855547-pct00182
표제 화합물(18 ㎎, 36%)은 실시예 181로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 484.06, 486.06 [M-H]-.
실시예 194
Figure 112018106855547-pct00183
표제 화합물은 실시예 182로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 484.06, 486.06 [M-H]-.
실시예 195
Figure 112018106855547-pct00184
THF(2.0 ㎖) 중의 실시예 189로부터의 화합물(96 ㎎, 0.172 mmol)의 용액에 mCPBA(0.11 g, 77%, 0.48 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(65 ㎎, 68%)을 얻었다. ESI-MS m/z =586.15, 588.15 [M-H]-.
실시예 197
Figure 112018106855547-pct00185
EtOH(3 ㎖) 중의 실시예 129 (35 ㎎, 0.07 mmol), N-메틸히드록실아민(6 ㎎, 0.07 mmol)의 용액을 2 시간 동안 55℃에서 교반한 후, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(11 ㎎, 30%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 574.12, 576.12 [M-H]-.
실시예 200
Figure 112018106855547-pct00186
톨루엔(2 ㎖) 중의 실시예 196으로부터의 화합물(30 ㎎, 0.057 mmol) 및 메틸 아크릴레이트(0.5 ㎖, 5.55 mmol)의 용액을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(19 ㎎, 0.031 mmol, 55% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 582.16, 584.16 [M-H]-.
실시예 206
Figure 112018106855547-pct00187
DMSO(10 ㎖) 중의 실시예 183으로부터의 화합물(1.8 g, 3.8 mmol)의 용액에 실온에서 IBX(4.3 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(1.65 g, 92%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 470.04, 472.04 [M-H]-.
실시예 207
Figure 112018106855547-pct00188
THF(1.1 ㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(0.47 g, 1.3 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(0.20 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. THF(3.0 ㎖) 중의 실시예 206으로부터의 화합물(0.21 g, 0.44 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(90 ㎎, 43%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 468.06.08, 470.06 [M-H]-.
실시예 208
Figure 112018106855547-pct00189
아세톤-물(3 ㎖/0.5 ㎖) 중의 실시예 207로부터의 화합물(89 ㎎, 0.19 mmol) 및 NMO(67 ㎎, 0.57 mmol)의 현탁액에 실온에서 사산화오스뮴(0.24 ㎖, t-BuOH 중의 2.5% 용액, 0.019 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, MeOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물(40 ㎎, 42%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 502.07, 504.07 [M-H]-.
실시예 211
Figure 112018106855547-pct00190
피리딘 중의 실시예 130(100 ㎎, 0.21 mmol) 및 N-벤질히드록실아민 HCl(68 ㎎, 0.42 mmol)의 용액을 3 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고, 진공 하에서 하룻밤 동안 유지하였다. 이 혼합물에 메틸 아크릴레이트(91 ㎎, 1.05 mmol) 및 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하였다. 이를 90℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물(11 ㎎, 30%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 661.14, 663.13 [M-H]-.
실시예 212
Figure 112018106855547-pct00191
표제 화합물은 실시예 211의 제조의 동일한 반응으로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 661.13, 663.13 [M-H]-.
실시예 220
Figure 112018106855547-pct00192
MeOH(1 ㎖), 물(0.2 ㎖) 및 THF(0.5 ㎖) 중의 실시예 129(38 ㎎, 0.074 mmol) 및 페닐 아세틸렌(0.5 ㎖)의 용액에 페닐-l3-요오단디일 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물(12 ㎎, 26%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 615.09, 617.09 [M-H]-.
실시예 221
Figure 112018106855547-pct00193
THF(2 ㎖) 중의 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(100 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에 NaH(60% w/w, 26 ㎎, 0.64 mmol)를 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 실시예 130(100 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(73 ㎎, 63%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 540.08, 542.08 [M-H]-.
실시예 223
Figure 112020024097008-pct00195
단계 223a. DMSO(30 ㎖) 중의 실시예 190으로부터의 화합물(4.52 g, 10.2 mmol)의 용액에 실온에서 IBX(4.3 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 케톤(4.42 g, 98%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 438.05, 440.05 [M-H]-.
단계 223b. THF(1.0 ㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(0.24 g, 0.67 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(0.11 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. THF(1.0 ㎖) 중의 단계 223a로부터의 화합물(0.15 g, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(1.36 g, 75%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 436.08, 438.07 [M-H]-.
단계 223c. 아세톤-물(3 ㎖/0.5 ㎖) 중의 단계 223b로부터의 화합물(0.14 g, 0.298 mmol) 및 NMO(0.209 g, 1.788 mmol)의 현탁액에 실온에서 사산화오스뮴(0.374 ㎖, 0.030 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 술폰 및 술폭시드의 혼합물을 얻었다. NMP(2 ㎖) 중의 술폰 및 술폭시드의 혼합물에 mCPBA(0.16 g, 77%, 0.72 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(78 ㎎, 54%)을 얻었다. ESI-MS m/z =502.07, 504.07 [M-H]-.
실시예 225
Figure 112018106855547-pct00196
THF(1 ㎖) 중의 실시예 222(27 ㎎, 0.047 mmol)의 용액에 수성 LiOH(1 M, 1 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(7 ㎎, 27%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 542.06, 544.06 [M-H]-.
실시예 227
Figure 112018106855547-pct00197
MeOH(2 ㎖) 중의 실시예 222(17.5 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C(10% w/w, 3 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 대기(풍선) 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 정제용 HPLC(아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물(11 ㎎, 63%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 492.11 [M-H]-.
실시예 239
Figure 112018106855547-pct00198
단계 239a. THF 중의 실시예 단계 106(500 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 DMP(522 ㎎, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 분배시켰다(EtOAc/물). 유기층을 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축 후, 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(410 ㎎, 82%)을 얻었다.
단계 239b. 피리딘 중의 실시예 단계 239a(310 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에 히드록실아민 HCl(89 ㎎, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 원하는 화합물(45 ㎎, 14%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 499.07, 501.07 [M-H]-.
단계 239c. MeOH(1 ㎖), 물(0.2 ㎖) 및 THF(0.5 ㎖) 중의 단계 239b(38 ㎎, 0.074 mmol) 및 페닐 아세틸렌(0.5 ㎖)의 용액에 페닐-l3-요오단디일 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(64 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물(9 ㎎, 21%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 599.10, 601.10[M-H]-.
실시예 241
Figure 112018106855547-pct00199
단계 241a. 아세톤-물(12 ㎖/3 ㎖) 중의 (비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)메틸 메탄술포네이트(1.6 g, 7.91 mmol) 및 NMO(1.85 g, 15.82 mmol)에 사산화오스뮴(4.97 ㎖, t-BuOH 중의 2.5% 용액, 0.396 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 1 N HCl, 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ((1S,4S,5S,6R)-5,6-디히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸 메탄술포네이트(1.4 g, 75% 수율)를 얻었다.
단계 241b. THF(6.0 ㎖) 중의 단계 1c로부터의 화합물(0.89 g, 2.8 mmol) 및 단계 241a(0.63 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 KOt-Bu(0.33 g, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 0.5 N NaOH, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 컬럼에 의하여 원하는 화합물(1.07 g, 88%)을 얻었다. ESI-MS m/z =456.06, 458.06 [M-H]-.
단계 241c. NMP(4.0 ㎖) 중의 단계 241b로부터의 화합물(0.36 g, 0.78 mmol)의 용액에 mCPBA(0.49 g, 77%, 2.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 53 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 표제 화합물(36 ㎎, 9.3%)을 얻었다. ESI-MS m/z =488.05, 490.05 [M-H]-.
실시예 242
Figure 112018106855547-pct00200
표제 화합물(128 ㎎, 33%)은 실시예 241로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 488.05, 490.05 [M-H]-.
실시예 243
Figure 112018106855547-pct00201
임시로 할당된 구조를 갖는 표제 화합물은 실시예 241에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. ESI-MS m/z = 502.07, 504.07 [M-H]-.
실시예 245
Figure 112018106855547-pct00202
DMSO(10 ㎖) 중의 실시예 192로부터의 화합물(1.8 g, 3.8 mmol)의 용액에 실온에서 IBX(4.3 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(1.65 g, 92%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 470.04, 472.04 [M-H]-.
실시예 246
Figure 112018106855547-pct00203
단계 246a. DMSO(2.0 ㎖) 중의 실시예 245로부터의 화합물(0.17 g, 0.36 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드(0.24 g, 1.1 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuOK(0.12 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 2종의 부분입체이성질체(0.12 g, 69%)를 얻었다. ESI-MS m/z = 484.06, 486.06 [M-H]-.
단계 246b. THF(1.0 ㎖) 중의 단계 264b로부터의 화합물(60 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 0℃에서 수퍼히드라이드(0.48 ㎖, THF 중의 1 M 용액, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 50% H2O2(0.40 g, 5.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 수성 Na2SO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체(23 ㎎, 38%)로서 얻었다. ESI-MS m/z =486.07, 488.07 [M-H]-.
실시예 247
Figure 112018106855547-pct00204
표제 화합물은 실시예 106으로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 486.09, 488.09 [M-H]-.
실시예 249
Figure 112018106855547-pct00205
단계 249a. THF(2.0 ㎖) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(0.47 g, 1.36 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(0.23 g, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. THF(4.0 ㎖) 중의 실시예 206으로부터의 화합물(0.32 g, 0.68 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 및 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.17 g, 50%)로서 얻었다. ESI-MS m/z =498.08, 500.07 [M-H]-.
단계 249b. THF(5.0 ㎖) 중의 단계 249a로부터의 화합물(0.12 g, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 HCl(2 ㎖, 3 N, 6.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2종의 부분입체이성질체 (0.114 g, 98%)를 얻었다. ESI-MS m/z = 484.06, 486.06 [M-H]-.
단계 249c. THF-MeOH(3.0/1.0 ㎖) 중의 단계 249b로부터의 화합물(76 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(12 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 C18 컬럼 및 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 (8.0 ㎎, 10%)를 얻었다. ESI-MS m/z = 486.08, 488.07 [M-H]-.
실시예 250
Figure 112018106855547-pct00206
표제 화합물(27 ㎎, 34%)은 실시예 249로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 486.07, 488.07 [M-H]-.
실시예 251
Figure 112018106855547-pct00207
표제 화합물(18 ㎎, 30%)은 실시예 246로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 486.07, 488.07 [M-H]-.
실시예 252
Figure 112018106855547-pct00208
단계 252a. THF(1.0 ㎖) 중의 단계 223a로부터의 화합물(44 ㎎, 0.10 mmol)의 용액에 0℃에서 EtMgBr(0.14 ㎖, 에테르 중의 3 M 용액, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(20 ㎎, 43%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 468.10, 470.10 [M-H]-.
단계 252b. NMP(1.0 ㎖) 중의 단계 252a로부터의 화합물(20 ㎎, 0.043 mmol)의 용액에 mCPBA(34 ㎎, 77%, 0.15 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(12 ㎎, 56%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 500.09, 502.09 [M-H]-.
실시예 253
Figure 112018106855547-pct00209
단계 253a. DMF(1.0 ㎖) 중의 실시예 223으로부터의 화합물(72 ㎎, 0.14 mmol) 및 DMAP(69 ㎎, 0.56 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술폰산 무수물(49 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물, 1 N HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z =580.05, 582.04 [M-H]-.
단계 253b. DMF(1.0 ㎖) 중의 단계 253a로부터의 화합물(83 ㎎, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3 (0.19 g, 0.56 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z =484.06, 486.06 [M-H]-.
단계 253c. THF(1.0 ㎖) 중의 단계 253b로부터의 화합물(60 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 0℃에서 수퍼히드라이드(0.48 ㎖, THF 중의 1 M 용액, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 50% H2O2(0.40 g, 5.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 수성 Na2SO3 및 염수로 희석하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(29 ㎎, 48%)로서 얻었다. ESI-MS m/z =486.07, 488.07 [M-H]-.
실시예 255
Figure 112018106855547-pct00210
표제 화합물은 단계 1c의 화합물로부터 실시예 139에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. ESI-MS m/z = 557.11, 559.11[M-H]-.
실시예 256
Figure 112018106855547-pct00211
단계 256a. DMSO(20 ㎖) 중의 단계 223a로부터의 화합물(1.76 g, 4.0 mmol) 및 트리메틸-술폭소늄 요오다이드(1.76 g, 8.0 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuOK(1.12 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(1.36 g, 75%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 452.07, 454.07 [M-H]-.
단계 256b. DMF(1.0 ㎖) 중의 피라졸(0.136 g, 2.0 mmol)의 용액에 NaH(56 ㎎, 60%, 1.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. DMF(0.5 ㎖) 중의 단계 256a로부터의 화합물(91 ㎎, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하고, 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(94 ㎎, 90%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 520.11, 522.11 [M-H]-.
단계 256c. NMP(0.3 ㎖) 중의 단계 256b로부터의 화합물(13 ㎎, 0.025 mmol)의 용액에 mCPBA(33 ㎎, 77%, 0.15 mmol)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(8.2 ㎎, 59%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 552.09, 554.09 [M-H]-.
실시예 257
Figure 112018106855547-pct00212
단계 257a. DMF(2.5 ㎖) 중의 단계 256a로부터의 화합물(78 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 NH4Cl(17 ㎎, 0.32 mmol) 및 NaN3(44 ㎎, 0.67 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(73 ㎎, 88%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 495.08, 497.08 [M-H]-.
단계 257b. NMP(2.0 ㎖) 중의 단계 257a로부터의 화합물(0.20 g, 0.40 mmol)의 용액에 mCPBA(0.27 g, 77%, 1.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.21 g, 98%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 527.07, 529.07 [M-H]-.
실시예 259
Figure 112018106855547-pct00213
단계 259a. THF-물(1.0/0.1 ㎖) 중의 단계 257b로부터의 화합물(70 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 실온에서 트리메틸포스핀(0.40 ㎖, THF 중의 1 M 용액, 0.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축시키고, 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z = 501.08, 503.08 [M-H]-.
단계 259b. THF-물(1.0/0.1 ㎖) 중의 단계 259a로부터의 화합물(33 ㎎, 0.066 mmol) 및 DMAP(60 ㎎, 0.49 mmol)의 용액에 실온에서 MsCl(38 ㎎, 0.33 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(11 ㎎, 29%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 579.06, 581.06 [M-H]-.
실시예 260
Figure 112018106855547-pct00214
THF(2.0 ㎖) 중의 단계 259a로부터의 화합물(33 ㎎, 0.066 mmol)의 용액에 실온에서 CDI(32 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(12 ㎎, 34%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 527.06, 529.06 [M-H]-.
실시예 262
Figure 112018106855547-pct00215
드라이 아이스/아세톤 배쓰 내의 THF(2 ㎖) 중의 실시예 139(100 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 THF(1 ㎖) 중의 클로로술포닐이소시아네이트(36 ㎎, 0.23 mmol)의 용액을 적가하였다. 이를 실온으로 승온시키고, 2 시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 수성 HCl(1 M), 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물(9 ㎎, 21%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 527.06, 529.06 [M-H]-.
실시예 263
Figure 112018106855547-pct00216
단계 263. THF(90 ㎖) 중의 실시예 60(3.000 g, 5.95 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(2.489 ㎖, 17.86 mmol)에 이어서 티오닐 클로라이드(0.521 ㎖, 7.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, ~5 ㎖로 농축시켰다. 이를 침전되도록 하였다. 상부의 맑은 용액을 기울려 따랐다. 플라스크 내의 젖은 고체를 THF(3 ㎖)로 세정하였다. 상부의 맑은 용액을 다시 기울려 따랐다. 나머지 백색 고체를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(2.430 g, 74%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 548.02, 550.02 [M-H]-.
실시예 266
Figure 112018106855547-pct00217
실시예 255로부터의 표제 화합물(131 ㎎, 0.234 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 유지하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물(107 ㎎, 99%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 457.06, 459.06 [M-HCl-H]-.
실시예 267
Figure 112018106855547-pct00218
에틸 아세테이트(3 ㎖) 중의 단계 162로부터의 화합물(25 ㎎, 0.05 mmol) 및 린들러(Lindlar) 촉매(3 ㎎)의 용액를 질소로 플러쉬 처리하고, 진공으로 비운 후, 수소 풍선을 가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(정제용 HPLC, 아세토니트릴/물)하여 표제 화합물 267(5 ㎎, 0.01 mmol, 20% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 497.6, 499.6 [M-H]-.
실시예 268
Figure 112018106855547-pct00219
표제 화합물은 실시예 267로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 499.6, 501.6 [M-H]-.
실시예 269
Figure 112018106855547-pct00220
DMSO(3 ㎖) 중의 디메틸메탄술핀 요오다이드(330 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드(250 ㎎, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 이를 15 분 동안 실온에서 교반한 후, DMSO(3 ㎖) 중의 실시예 130(350 ㎎, 0.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 이내에, 이를 EtOAc로 희석하고, 수성 NH4Cl, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물(160 ㎎, 45%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 484.05, 486.05 [M-H]-.
실시예 270
Figure 112018106855547-pct00221
DMF(50 ㎖) 중의 단계 60으로부터의 화합물(5.0 g, 9.92 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨(60%, 0.794 g, 19.84 mmol)을 첨가하였다. 즉시 알릴 브로마이드(1.03 ㎖, 11.91 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(2.485 g, 4.57 mmol, 46% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 542.14, 544.13 [M-H]-.
실시예 271
Figure 112018106855547-pct00222
DMF(3 ㎖) 중의 실시예 269(100 ㎎, 0.21 mmol) 및 NaN3(27 ㎎, 0.42 mmol)의 혼합물을 60℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 2회, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 표제 화합물(46 ㎎, 42%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 527.07, 529.07 [M-H]-.
실시예 275
Figure 112018106855547-pct00223
단계 275a. DMF(20 ㎖) 중의 단계 256a로부터의 화합물(104 ㎎, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 NH4Cl(25 ㎎, 0.46 mmol) 및 KCN(60 ㎎, 0.92 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 화합물을 백색 고체(104 ㎎, 100%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 479.08, 481.08 [M-H]-.
단계 257b. NMP(1.0 ㎖) 중의 단계 275a로부터의 화합물(53 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 mCPBA(74 ㎎, 77%, 0.33 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물을 백색 고체(47 ㎎, 83%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 511.12, 513.12 [M-H]-.
실시예 276
Figure 112018106855547-pct00224
단계 276a. DMF(3.0 ㎖) 중의 단계 275a로부터의 화합물(180 ㎎, 0.37 mmol), 트리에틸아민 히드로클로라이드(258 ㎎, 1.87 mmol) 및 NaN3(122 ㎎, 1.87 mmol)의 현탁액을 140℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH)하여 원하는 화합물을 백색 고체(180 ㎎, 92%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 522.15, 524.15 [M-H]-.
단계 276b. NMP(1.5 ㎖) 중의 단계 276a로부터의 화합물(18 ㎎, 0.034 mmol)의 용액에 mCPBA(23 ㎎, 77%, 0.10 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(5.6 ㎎, 29%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 554.14, 556.14 [M-H]-.
실시예 277
Figure 112018106855547-pct00225
단계 277a. DMF(10 ㎖) 중의 단계 269로부터의 화합물(500 ㎎, 1.029 mmol), 소듐 아지드(134 ㎎, 2.058 mmol) 및 염화암모늄(220 ㎎, 4.12 mmol)의 용액을 60℃로 18 시간 동안 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.410 g, 75%)로서 얻었다.
단계 277b. THF(6.7 ㎖) 및 물(0.7 ㎖) 중의 단계 277a로부터의 화합물(390 ㎎, 0.737 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀(1 M, 2.2 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 THF 및 MTBE로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물을 백색 고체(0.410 g, 75%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 502.8, 504.8, 556.14 [M+H]+.
실시예 281
Figure 112018106855547-pct00226
DMSO(3 ㎖) 중의 실시예 129(0.150 g, 0.299 mmol) 및 메탄올 중의 7 N 암모니아(0.854 ㎖, 5.98 mmol)의 용액에 0℃에서 글리옥살(물 중의 40%, 0.051 ㎖, 0.448 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 글리옥살(물 중의 40%, 0.017 ㎖, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, N2의 흐름으로 암모니아 및 메탄올을 없앴다. 나머지 용액을 HPLC(H2O 중의 35~90% CH3CN)에 의하여 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(62.0 ㎎, 38%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 538.14, 540.14 [M-H]-.
실시예 282
Figure 112018106855547-pct00227
단계 282a. THF(2 ㎖) 중의 단계 286a로부터의 화합물(80 ㎎, 0.176 mmol)의 용액에 실온에서 리튬 트리에틸보로하이드리드(THF 중의 1.0 M, 0.352 ㎖, 0.352 mmol)를 적가하였다. 무색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 리튬 트리에틸보로하이드리드(THF 중의 1.0 M, 0.352 ㎖, 0.352 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 3 N HCl(0.23 ㎖)을 첨가하여 반응을 얼음 배쓰 냉각으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 유기층을 염수로 세정하고(2회), Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(72.0 ㎎, 90%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 454.09, 456.08 [M-H]-.
단계 282b. NMP(2 ㎖) 중의 단계 282a로부터의 화합물(72 ㎎, 0.158 mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA(142 ㎎, 0.632 mmol)를 첨가하였다. 무색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액(~2 ㎖)을 2 방울의 Et3N과 함께 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 물(1회), MeOH(1회), EtOAc(1회)로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(70.0 ㎎, 91%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 486.12, 488.12 [M-H]-.
실시예 283
Figure 112018106855547-pct00228
DMSO(3 ㎖) 중의 단계 239a로부터의 화합물(0.150 g, 0.309 mmol) 및 메탄올 중의 7 N 암모니아(0.882 ㎖, 6.17 mmol)의 용액에 0℃에서 글리옥살(물 중의 40%, 0.071 ㎖, 0.617 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. N2의 흐름으로 암모니아 및 메탄올을 없앴다. 나머지 용액을 HPLC(H2O 중의 35~90% CH3CN)에 의하여 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(55.0 ㎎, 34%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 522.14, 524.14 [M-H]-.
실시예 284
Figure 112018106855547-pct00229
DMSO(0.5 ㎖) 중의 단계 239a로부터의 화합물(20.0 ㎎, 0.041 mmol)의 용액에 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드(5.72 ㎎, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 40 분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 HPLC(H2O 중의 35~90% CH3CN)에 의하여 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(8.5 ㎎, 43%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 481.11, 483.11 [M-H]-.
실시예 286
Figure 112018106855547-pct00230
단계 286a. 무수 THF(10 ㎖) 중의 실시예 138c로부터의 화합물(500 ㎎, 1.0 mmol) 및 DBU(325 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드(580 ㎎, 1.9 mmol)를 서서히 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 상기 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 표제 화합물(480 ㎎, 100%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 484.08, 486.06 [M-H]-.
단계 286b. 원하는 화합물은 단계 286a의 화합물로부터 실시예 271에 기재된 바와 유사한 조건에 의하여 합성하였다. ESI-MS m/z = 495.08, 497.08 [M-H]-.
단계 286c. 표제 화합물은 단계 286b로부터의 화합물로부터 단계 188b에 기재된 바와 유사한 조건에 의하여 합성하였다, ESI-MS m/z = 527.07, 529.09 [M-H]-.
실시예 287
Figure 112018106855547-pct00231
표제 화합물은 단계 286b로부터 단리된 소수의 이성질체로부터 단계 188b에 기재된 바와 유사한 조건에 의하여 합성하였다. ESI-MS m/z = 527.12, 529.12 [M-H]-.
실시예 289
Figure 112018106855547-pct00232
THF(1 ㎖) 중의 단계 277로부터의 화합물(21 ㎎, 0.042 mmol) 및 DIPEA(0.022 ㎖, 0.125 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트(10 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(12 ㎎, 0.02 mmol, 49% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 584.8, 586.8 [M-H]-.
실시예 290
Figure 112018106855547-pct00233
THF(19.5 ㎖) 중의 단계 60으로부터의 화합물(0.98 g, 1.945 mmol) 및 피리딘(0.236 ㎖, 2.92 mmol)의 용액에 0℃에서 알릴 클로로포르메이트(0.249 ㎖, 2.334 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(0.85 g, 1.446 mmol, 74% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 585.8, 587.8 [M-H]-.
실시예 291
Figure 112018106855547-pct00234
THF(3 ㎖) 중의 실시예 139(258 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 60℃에서 Me2AlCN(톨루엔 중의 1 M, 1.10 ㎖, 1.10 mmol)을 적가하였다. 이를 1 시간 동안 상기 온도에서 교반한 후, 냉각시켰다. 수성 타르타르트산나트륨칼륨을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)한 후, 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물)에 의하여 표제 화합물을 백색 고체(10 ㎎, 4%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 511.12, 513.12 [M-H]-.
실시예 292
Figure 112018106855547-pct00235
표제 화합물은 실시예 291로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 511.12, 513.12 [M-H]-.
실시예 293
Figure 112018106855547-pct00236
THF(3 ㎖) 중의 실시예 106의 화합물(244 ㎎, 0.5 mmol) 및 DIPEA(0.18 ㎖, 1 mmol)의 용액을 실온에서 MeSO2Cl(0.06 ㎖, 0.75 mmol)로 3 시간 동안 처리한 후, 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체(240 ㎎, 85%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 564.05, 566.05 [M-H]-.
실시예 297
Figure 112018106855547-pct00237
단계 297a. THF(7.4 ㎖) 및 MeOH(7.4 ㎖) 중의 단계 219로부터의 화합물(358 ㎎, 0.735 mmol), 아세트산암모늄(850 ㎎, 11.03 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨(462 ㎎, 7.35 mmol)의 혼합물에 TiCl3(3% HCl 중의 20%, 2.4 ㎖, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 진한 수성 NaHCO3에 부은 후, THF/MTBE 1:1로 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 미정제 상태로 사용하였다(348 ㎎, 0.735 mmol).
단계 297b. THF(7.4 ㎖) 중의 단계 297a로부터의 화합물(348 ㎎, 0.735 mmol) 및 DIPEA(0.257 ㎖, 1.47 mmol)의 혼합물에 boc 무수물(0.193 g, 0.883 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 THF/MTBE 1:1로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(0.146 g, 0.255 mmol, 34% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 571.13, 573.13[M-H]-.
실시예 301
Figure 112018106855547-pct00238
THF(3.0 ㎖) 중의 티아졸(128 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 BuLi(0.94 ㎖, 헥산 중의 1.6 M, 1.50 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(1.0 ㎖) 중의 실시예 245로부터의 화합물(142 ㎎, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 서서히 실온으로 승온시키고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MOH)하여 원하는 화합물(36 ㎎, 22%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 555.04, 557.04 [M-H]-.
실시예 302
Figure 112018106855547-pct00239
단계 302a. THF(3.0 ㎖) 중의 1-(디에톡시메틸)이미다졸(0.20 ㎖, 1.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 BuLi(0.75 ㎖, 헥산 중의 1.6 M, 1.20 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(1.0 ㎖) 중의 단계 223a로부터의 화합물(132 ㎎, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온으로 서서히 승온시키고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MOH)하여 원하는 화합물(0.16 g, 87%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 495.08, 497.08 [M-H]-.
단계 302b. NMP(2.0 ㎖) 중의 단계로부터의 화합물(70 ㎎, 0.138 mmol) 및 CSA(48 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA(124 ㎎, 77%, 0.55 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(14 ㎎, 19%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 538.08, 540.08 [M-H]-.
실시예 303
Figure 112018106855547-pct00240
단계 303a. THF(16 ㎖) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(3.43 g, 10 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK(1.68 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. THF(4.0 ㎖) 중의 단계 223a로부터의 화합물(2.2 g, 5.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(2.08 g, 89%)로서 얻었다. ESI-MS m/z =466.13, 468.13 [M-H]-.
단계 303b. THF(10 ㎖) 중의 단계 303a로부터의 화합물(1.1 g, 2.35 mmol)의 용액에 실온에서 진한 HCl(1.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 화합물(0.95 g, 89%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 452.07, 454.07 [M-H]-.
단계 303c. 화합물(204 ㎎, 0.45 mmol), 글리옥살 (0.11 ㎖, 물 중의 8.8 M 용액, 0.90 mmol) 및 암모니아(1.28 ㎖, MeOH 중의 7 M, 9.0 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH)하여 원하는 화합물을 백색 고체(195 ㎎, 88%)로서 얻었다. ESI-MS m/z =490.10, 492.10 [M-H]-.
단계 303d. NMP(2.0 ㎖) 중의 단계로부터의 화합물(130 ㎎, 0.26 mmol) 및 CSA(92 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA(237 ㎎, 77%, 1.06 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(51 ㎎, 37%)을 얻었다. ESI-MS m/z 522.08, 524.08 [M-H]-.
실시예 308
Figure 112018106855547-pct00241
단계 308a. THF(2 ㎖) 중의 2-브로모피리딘(189 ㎎, 1.19 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(746 ㎕, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 이를 -78℃에서 0.5 시간 동안 유지한 후, THF(1.41 ㎖) 중의 4-클로로-3-(((1R,3r,5S)-8-옥소비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티오)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-벤즈아미드(150 ㎎, 0.341 mmol)의 용액을 첨가하고, 1 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(126 ㎎, 71% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z = 517.09, 519.09 [M-H]-.
단계 308b. CH2Cl2(3.0 ㎖) 중의 단계 308a로부터의 화합물(78mg, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 Ts-OH(42.9 ㎎, 0.225 mmol) 및 mCPBA(101 ㎎, 0.451 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 이를 EtOAc 및 Na2S2O3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(71 ㎎, 86% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z = 595.09, 597.09 [M+HCO2H-H]-.
실시예 309
Figure 112018106855547-pct00242
단계 309a. 피리딘(8.96 ㎖) 중의 4-클로로-3-(((1R,3r,5S)-8-옥소비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티오)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)벤즈아미드(0.394 g, 0.896 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드(0.093 g, 1.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 이를 농축시키고, 생성된 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(341 ㎎, 84% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z = 453.06, 455.06[M-H]-.
단계 309b. MeOH(7.5 ㎖) 중의 단계 309a로부터의 화합물(341 ㎎, 0.750 mmol)의 용액에 아세트산암모늄(867 ㎎, 11.2 mmol), 염화티타늄(III)(2.89 g, 3.75 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨(471 ㎎, 7.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다, 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(101 ㎎, 31% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z =485.08, 487.08 [M+HCO2H-H]-.
단계 309c. CH2Cl2(1.7 ㎖) 중의 단계 309b로부터의 화합물(37 ㎎, 0.084 mmol)의 용액에 실온에서 iPr2EtN(44.0 ㎕, 0.252 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트(11.9 ㎎, 0.126 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(26.3 ㎎, 63% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z = 543.09, 545.09[M+ HCO2H -H]-.
단계 309d. CH2Cl2(2.6 ㎖) 중의 단계 309c로부터의 화합물(26.3 ㎎, 0.053 mmol)의 용액에 실온에서 3-클로로벤조퍼옥소산(47.3 ㎎, 0.211 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 유지하였다. 이를 EtOAc 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(23.4 ㎎, 84% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS-ESI, M/Z =575.08, 577.08 [M+HCO2H-H]-.
실시예 315
Figure 112018106855547-pct00243
DMF(5 ㎖) 중의 실시예 60의 화합물(504 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(157 ㎎, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 NaH(60% w/w, 80 ㎎, 2.0 mmol)로 3 시간 동안 처리하였다. 수성 NH4Cl을 서서히 첨가한 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, 아세톤/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체(240 ㎎, 38%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 622.12, 624.12 [M-H]-.
실시예 318
Figure 112018106855547-pct00244
THF(1 ㎖) 중의 실시예 106(50 ㎎, 0.10 mmol) 및 DIPEA(40 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 메틸카르밤 클로라이드(15 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 교반한 후, DIPEA(40 ㎎, 0.30 mmol) 및 메틸카르밤 클로라이드(15 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(24 ㎎, 43%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 543.09, 545.09 [M-H]-.
실시예 324
Figure 112018106855547-pct00245
단계 324a. THF/물(3.0/1.0 ㎖) 중의 단계 256a로부터의 화합물(214 ㎎, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(0.40 ㎖)로 실온에서 6 시간 동안 처리하였다. 이를 진공 하에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 10% K2CO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 화합물(0.20 g, 90%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 470.08, 502.08 [M-H]-.
단계 324b. NMP(2 ㎖) 중의 단계 324a로부터의 화합물(86 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 mCPBA(0.20 g, 77%, 0.90 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(65 ㎎, 70%)을 얻었다. ESI-MS m/z =502.07, 504.07 [M-H]-.
실시예 326
Figure 112018106855547-pct00246
아세토니트릴(2 ㎖) 중의 단계 270로부터의 화합물(46 ㎎, 0.085 mmol), DIPEA(0.06 ㎖, 0.338 mmol), Pd(OAc)2(3.8 ㎎, 0.017 mmol), 트리-m-톨릴포스핀(10.3 ㎎, 0.034 mmol) 및 4-요오도-피리딘(52 ㎎, 0.254 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알에 넣었다. 이를 90℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(5 ㎎, 9.5%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 629.13, 631.13 [M-H]-.
실시예 329
Figure 112018106855547-pct00247
DMF(0.3 ㎖) 중의 실시예 281(10 ㎎, 0.019 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(9.70 ㎕, 0.056 mmol)에 이어서 요오도메탄(1.390 ㎕, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밀봉된 시험관 내에서 밤새 가열하였다. 추가의 DIPEA(9.70 ㎕, 0.056 mmol) 및 요오도메탄(2.780 ㎕, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 황색의 맑은 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. DIPEA(9.70 ㎕, 0.056 mmol) 및 요오도메탄(2.780 ㎕, 0.044 mmol)의 또 다른 배쓰를 첨가하였다. 황색의 맑은 용액을 90℃에서 밤새 가열한 후, 여과하였다. N2의 흐름으로 휘발물을 없앴다. 잔류물을 DMSO(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, HPLC(H2O 중의 35~95% CH3CN)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.5 ㎎, 34%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 552.10, 554.10 [M-H]-.
실시예 330
Figure 112018106855547-pct00248
DMSO(3 ㎖) 중의 실시예 129 (0.150 g, 0.299 mmol) 및 메탄올 중의 7N 암모니아(0.854 ㎖, 5.98 mmol)의 용액에 0℃에서 페닐글리옥살 수화물(0.068 g, 0.448 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 회전증발기에 의하여 암모니아 및 메탄올을 없앴다. 나머지 용액을 여과하고, HPLC(H2O 중의 40-90% CH3CN)에 의하여 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(54.0 ㎎, 29%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 614.11, 616.11 [M-H] - .
실시예 333
Figure 112018106855547-pct00249
표제 화합물은 실시예 314로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 600.12, 602.12 [M-H]-.
실시예 334
Figure 112018106855547-pct00250
단계 334a. MeOH(2 ㎖) 중의 실시예 286b의 용액(240 ㎎, 0.5 mmol)에 래니 니켈(~20 ㎎, MeOH로 세정함)을 첨가하였다. 수소 풍선을 투입하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 농축시켜 미정제 원하는 생성물을 백색 고체(240 ㎎, 100%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 453.09, 455.09 [M-H]-. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 334b. THF(1 ㎖) 중의 실시예 334a(45 ㎎, 0.10 mmol) 및 DIPEA(40 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 클로로메틸포르메이트(11 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 원하는 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z = 511.10, 513.10 [M-H]-. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 334c. 표제 화합물은 단계 334b로부터의 화합물로부터 단계 188b의 조건을 수행하여 합성하였다. ESI-MS m/z = 543.09, 545.09[M-H]-.
실시예 335
Figure 112018106855547-pct00251
표제 화합물은 실시예 334로부터 소수의 물질로서 단리시켰다. ESI-MS m/z = 557.11, 559.11 [M-H]-.
실시예 336
Figure 112018106855547-pct00252
단계 336a. DMF(1 ㎖) 중의 단계 256a의 화합물(45 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 모르폴린(50 ㎎, 5 mmol)을 첨가하였다. 이를 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 이를 농축시켜 미정제 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 539.13, 541.13[M-H]-. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 336b. DCM(1 ㎖) 중의 단계 336a(0.1 mmol 이하)의 용액에 CSA(70 ㎎, 3 mmol)를 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 후, m-CPBA(104 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20 ㎎, 35%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 571.13, 573.13 [M-H]-.
실시예 338
Figure 112018106855547-pct00253
아세톤/물(5:1, 3 ㎖) 중의 실시예 222(0.190 g, 0.34 mmol)및 NMO(0.049 g, 0.41 mmol)의 용액에 사산화오스뮴(물 중의 4%, 0.05 ㎖, 0.0068 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 Na2S2O3, 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물(35 ㎎, 18%)을 백색 고체 및 안티-디올의 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다. ESI-MS m/z = 558.06, 560.06 [M-H]-.
실시예 339
Figure 112018106855547-pct00254
단계 339a. L-발린 메틸 에스테르 HCl 염 200 ㎎, K2CO3 300 ㎎을 물 2 ㎖ 중에 진탕시켜 용액을 얻었다. 이를 Et2O(10 ㎖*2)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 그러한 무색 오일(26 ㎎, 0.20 mmol) 및 단계 256a의 화합물(45 ㎎, 0.1 mmol)을 EtOH(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 이에 Al(OTf)3(2.4 ㎎, 0.005 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 이를 농축시켜 미정제 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z = 583.16, 585.16 및 597.18, 599.18 (에틸 에스테르) [M-H]-. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 339b. DCM(1 ㎖) 중의 단계 339a(0.1 mmol 이하)의 용액에 CSA(70 ㎎, 3 mmol)를 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 후, m-CPBA(104 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20 ㎎, 32%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 615.15, 617.15 [M-H]-.
실시예 340
Figure 112018106855547-pct00255
표제 화합물은 실시예 339로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 629.16, 631.16 [M-H]-.
실시예 344
Figure 112018106855547-pct00256
THF(0.5 ㎖) 중의 실시예 339(15 ㎎, 0.024 mmol)의 용액에 수성 LiOH(1 M, 0.2 ㎖)를 첨가하고. 이를 40 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, HCl(1 M)을 첨가하여 pH를 2로 만들었다. 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4 ㎎, 27%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 601.13, 603.13 [M-H]-.
실시예 345
Figure 112018106855547-pct00257
THF(0.5 ㎖) 중의 실시예 47(19 ㎎, 0.038 mmol)의 용액에 TEA(0.02 ㎖, 15 mmol)에 이어서 아세트산 무수물(7.8 ㎎, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.5 ㎎, 12%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 543.09, 545.09 [M-H]-.
실시예 346
Figure 112018106855547-pct00258
아세톤이 반응 혼합물 중에 존재할 경우 표제 화합물은 실시예 345로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 583.12, 585.12 [M-H]-.
실시예 347
Figure 112018106855547-pct00259
MeOH(2 ㎖) 및 THF(1 ㎖) 중의 실시예 257(540 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에 래니 니켈(MeOH로 세정함, 50 ㎎)을 첨가하였다. 수소로 채운 풍선을 투입하고, 이를 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물(440 ㎎, 86%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 501.08, 503.08 [M-H]-.
실시예 348
Figure 112018106855547-pct00260
DMF(1 ㎖) 중의 실시예 347(50 ㎎, 0.10 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)글리신(26.1 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA(0.051 ㎖, 0.30 mmol) 및 HATU(76 ㎎, 0.2 ㎖)를 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축시키고, 미정제물을 정제용 HPLC(C-18, 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(28 ㎎, 47%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 658.16, 660.16 [M-H]-.
실시예 350
Figure 112018106855547-pct00261
THF(0.5 ㎖) 중의 실시예 348(20 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중의 4 M, 0.5 ㎖, 2 mmol)을 첨가하였다. 이를 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(14 ㎎, 83%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 558.10, 560.10 [M-H]-.
실시예 352
Figure 112018106855547-pct00262
단계 352a. THF(1 ㎖) 중의 단계 223a(220 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M, 1.2 mmol, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 이를 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 이를 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 농축시킨 후, 미정제물을 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)하여 원하는 화합물을 백색 고체(32 ㎎, 13.5%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 466.08, 468.08 [M-H]-.
단계 352b. 표제 화합물은 단계 352a의 화합물로부터 단계 223c에 기재된 조건을 수행하여 생성하였다. ESI-MS m/z = 532.08, 534.08 [M-H]-.
실시예 355
Figure 112018106855547-pct00263
단계 355a. THF(8 ㎖) 중의 8-옥사비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온(500 ㎎, 4.03 mmol)의 용액에 0℃에서 LAH(1 M, 1.2 ㎖, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 후, 물(0.5 ㎖)에 이어서 NaOH(1 M, 0.5 ㎖)에 이어서 물(1.5 ㎖)을 첨가하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물(0.5 g)을 부분입체이성질체의 1.6:1 혼합물로서 얻었다.
단계 355b. 톨루엔 중의 단계 355a로부터의 화합물(0.5 g, 3.96 mmol) 및 단계 1c로부터의 화합물(1.259 g, 3.96 mmol)의 용액에 PPh3(1.455 g, 5.55 mmol) 및 DIAD(1.0 ㎖, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 이를 가열하고, 90℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 생성물(950 ㎎, 2.31 mmol, 56% 수율)을 부분입체이성질체의 3:1 혼합물로서 얻었다.
단계 355c. 단계 355b로부터의 화합물(300 ㎎, 0.704 mmol)을 아세톤(5.0 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중에 실온에서 용해시킨 후, 사산화오스뮴(물 중의 4%, 0.276 ㎖, 0.035 mmol) 및 NMO(413 ㎎, 3.52 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물(300 ㎎)을 얻었다.
단계 355d. NMP(6.5 ㎖) 중의 단계 355c로부터의 화합물(300 ㎎, 0.652 mmol)에 m-CPBA(563 ㎎, 2.51 mmol, 77%)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)하여 표제 화합물(150 ㎎, 0.305 mmol, 47% 수율)을 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 얻었다. ESI-MS m/z = 558.10, 560.10 [M-H]-.
실시예 356
Figure 112018106855547-pct00264
단계 356a. 에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 단계 355b로부터의 화합물(100 ㎎, 0.234 mmol) 및 Pd-C(12 ㎎)를 질소로 플러쉬 처리하고, 진공으로 비운 후, 수소 풍선을 가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 356b. NMP(2.3 ㎖) 중의 단계 356a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.134 mmol)에 m-CPBA(202 ㎎, 0.901 mmol, 77%)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(정제용 HPLC, 아세토니트릴/물)하여 표제 화합물(15 ㎎, 0.305 mmol, 15% 수율)을 부분입체이성질체의 2.8:1 혼합물로서 얻었다. ESI-MS m/z = 458.05, 460.04 [M-H]-.
실시예 357
Figure 112018106855547-pct00265
표제 화합물은 실시예 356으로부터 단리시켰다(1 ㎎). ESI-MS m/z = 458.05, 460.04 [M-H]-.
실시예 359
Figure 112018106855547-pct00266
단계 359a. 무수 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 실시예 190로부터의 화합물(1.07 g, 2.42 mmol)의 용액에 0℃에서 DBU(0.474 ㎖, 3.15 mmol) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드(0.805 g, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 0.5 시간 동안 유지한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산(70 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 HCl(0.5 M), 물, NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(1.6 g, 91%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 722.01, 724.01 [M-H]-.
단계 359b. DMF(0.8 ㎖) 중의 단계로부터의 화합물(136 ㎎, 0.188 mmol)의 혼합물에 실온에서 모르폴린(164 ㎎, 1.88 mmol)을 첨가하고, 및 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물(12 ㎎, 13% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z = 509.13, 511.13 [M-H]-.
단계 359c. NMP(1.5 ㎖) 중의 단계로부터의 화합물(12 ㎎, 0.023 mmol) 및 CSA(10.9 ㎎, 0.047 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA(26.3 ㎎, 77%, 0.117 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(7.2 ㎎, 56%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 541.11, 543.11 [M-H]-.
실시예 360
Figure 112018106855547-pct00267
단계 360a. 원하는 화합물(65 ㎎, 78% 수율)은 단계 359b로부터 단리시켰다. ESI-MS m/z = 440.08, 442.08 [M-H]-.
단계 360b. NMP(2.0 ㎖) 중의 단계 360a로부터의 화합물(60 ㎎, 0.136 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA(152 ㎎, 77%, 0.279 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(42 ㎎, 65.3%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 472.06, 474.06 [M-H]-.
실시예 361
Figure 112018106855547-pct00268
단계 361a. THF(3.0 ㎖) 중의 단계 223a로부터의 화합물(220 ㎎, 0.50 mmol)의 용액에 0℃에서 알릴 마그네슘 브로마이드(2.0 ㎖, 에테르 중의 1 M 용액, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(200 ㎎, 82%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = [M-H]-.
단계 361b. 아세톤-물(9 ㎖/1 ㎖) 중의 단계 361a로부터의 화합물(0.20 g, 0.415 mmol) 및 NMO(0.243 g, 2.075 mmol)의 현탁액에 실온에서 사산화오스뮴(0.326 ㎖, 물 중의 4%, 0.041 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 술폰 및 술폭시드의 혼합물을 얻었다. NMP(2 ㎖) 중의 술폰 및 술폭시드의 혼합물에 mCPBA(0.558 g, 77%, 2.49 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 수방울의 Et3N을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(152 ㎎, 66%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 546.09, 548.09 [M-H]-.
실시예 363
Figure 112018106855547-pct00269
단계 363a. THF(5.0 ㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(0.520 ㎖, 2.60 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(0.104 g, 60%, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. THF(2.0 ㎖) 중의 단계 223a로부터의 화합물(0.15 g, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(0.50 g, 98%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 508.10, 510.10 [M-H]-.
단계 363b. THF(2.0 ㎖) 중의 단계 363a로부터의 화합물(100 ㎎, 0.196 mmol)의 용액에 0℃에서 MeLi(0.55 ㎖, 에테르 중의 1.6 M 용액, 0.882 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산/EtOAc)하여 원하는 화합물을 백색 고체(57 ㎎, 58%)로서 얻었다. ESI-MS m/z = 494.11, 496.11 [M-H]-.
단계 363c. 아세톤(2.0 ㎖) 중의 단계 363b로부터의 화합물(57 ㎎, 0.115 mmol) 및 NMO(81 ㎎, 0.69 mmol)의 혼합물에 실온에서 사산화오스뮴(0.73 ㎖, 물 중의 4%, 0.115 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이를 수성 Na2SO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 3 N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, C18 컬럼을 사용하며, 용리제로서 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 표제 화합물(22 ㎎, 34%)을 얻었다. ESI-MS m/z = 560.11, 562.11 [M-H]-.
하기 실시예는 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.
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Figure 112018106855547-pct00287
하기 실시예는 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.
Figure 112018106855547-pct00288
Figure 112018106855547-pct00289
Figure 112018106855547-pct00290
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생물학적 활성
방법: HepAD38 세포는 종래 보고된 바와 같이 유지하였다(Ladner et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 4, 1715). 간략하게, 세포를 DMEM/F12 매체 중에서 10% FBS, Penn/Strep, 250 ㎍/㎖ G418 및 1 ㎍/㎖ 테트라사이클린의 존재하에서 전면생장률 달성시 계대접종시켰다. 우선 세포를 PBS로 3회 세정하여 테트라사이클린을 제거하고, 96 웰 평판에서 35,000 세포/웰로 플레이팅하여 신규한 화합물을 스크리닝하였다. 그 후, DMSO 중에 용해된 화합물을 세포를 함유하는 웰에 1:200로 희석하였다. 화합물 첨가 5 일 후, 분석을 위하여 물질을 수집하였다. 연장된 8 일 분석의 경우, 세포를 상기 기재된 바와 같이 플레이팅 및 처리하였으나, 매체 및 화합물은 초기 처리 후 d2 및 d5에 재생시켰다.
수집일에 비리온 DNA는 사이드스텝 라이시스(Sidestep Lysis) 및 안정화 완충액으로 용해시켜 얻은 후, 정량적 실시간 PCR에 의하여 정량화하였다. 시판 중인 ELISA 키트는 샘플을 희석하여 그의 각각의 검정의 선형 범위에 부합시킨 후 제조업자의 추천된 프로토콜을 수행하여 바이러스 단백질 HBsAg(Alpco) 또는 HbeAg(유에스 바이올로지칼(US Biological))을 정량화하는데 사용하였다. 판독치와는 별개로, 무약물 대조군에 대한 세포 용해물 또는 상청액 중의 바이러스 생성물 축적을 50% 감소시키는 화합물 농도(EC50)를 보고하고, EC50 범위는 하기와 같다: A <0.1 μM; B 0.1-0.4 μM; C >0.4 μM.
세포를 15,000 세포/웰로 파종하고, 상기 기재된 바와 같이 화합물로 처리하여 화합물 독성을 평가하였다. 화합물 첨가 3 일 후, 세포를 ATPLite 시약으로 처리하고, 무약물 대조군에 대한 웰 중의 총 ATP 레벨을 50% 감소시키는 화합물 농도(CC50)를 보고하며; CC50 범위는 하기와 같다: A >25 μM; B 10-25 μM; C <10 μM.
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Figure 112018106855547-pct00298
본 발명은 그의 바람직한 실시양태에 관하여 구체적으로 제시 및 기재되기는 하였으나, 당업자는 그러한 형태의 각종 변경예 및 세부사항은 본원에서 첨부된 청구범위에 의하여 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (VIId-2)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112022001473564-pct00363

    상기 식에서,
    m4는 0 또는 1이고;
    E는 -CH2-이고;
    R21은 할로겐이고;
    R22는 할로겐이고;
    R23은 수소 또는 할로겐이고;
    R30은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-C6 알킬이고;
    n은 각각의 경우에서 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R10은 각각의 경우에서 수소, 할로겐, -CN, -NO2, 치환 또는 비치환된 -C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 -C2-C8 알케닐, 치환 또는 비치환된 -C2-C8 알키닐, 치환 또는 비치환된 -C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 -L1-R1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 L1은 -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-이며, R1은 각각의 경우에서 수소 및 -C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 대안으로, 2개의 이웃하는 R10 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 질소 원자와 함께 취하여 올레핀 또는 이민 이중 결합 또는 융합된 고리를 형성하고; 또는, 2개의 같은 자리 R10 기는 함께 옥소, 치환 또는 비치환된 올레핀, 치환 또는 비치환된 옥심 또는 추가의 스피로 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R21은 플루오린이고;
    R22는 염소이고;
    R23은 수소 또는 플루오린이고; 및
    R30은 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 하기 제시된 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112022001473564-pct00364

    Figure 112022001473564-pct00365

    Figure 112022001473564-pct00366

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    Figure 112022001473564-pct00377

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    Figure 112022001473564-pct00379

    Figure 112022001473564-pct00380

    Figure 112022001473564-pct00381

    Figure 112022001473564-pct00382

    Figure 112022001473564-pct00383

    Figure 112022001473564-pct00384

    Figure 112022001473564-pct00385

    Figure 112022001473564-pct00386

    Figure 112022001473564-pct00387

    Figure 112022001473564-pct00388
    .
  4. 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
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