KR102522060B1 - 치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 그의 사용 방법 - Google Patents

치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 그의 사용 방법 Download PDF

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브루스 디. 도시
라메쉬 카칼라
잉지 비
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슈아이 첸
마크 크리스토퍼 우드
리차드 제임스 홀랜드
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Abstract

본 발명은 환자에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있는, 치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 상기를 포함하는 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 HBsAg 분비를 억제 및/또는 감소시킨다.

Description

치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 5월 31일 출원된 미국 가출원 번호 62/512,990; 2017년 5월 15일 출원된 미국 가출원 번호 62/506,325; 및 2016년 11월 7일 출원된 미국 가출원 번호 62/418,478에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원들은 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
B형 간염은 전 세계적으로 가장 만연해 있는 질환 중 하나이다. 비록 대부분의 개체에서는 급성 증상 이후에, 염증이 삭지만, 사례 중 대략 30%는 만성이 된다. 전 세계적으로 3억 5천-4억 명 정도의 사람이 만성 B형 간염을 앓을 것으로 추정되며, 대개는 간세포 암종, 간경변증 및/또는 다른 합병증 발생에 기인하여, 매년 5천-1억 명이 사망에 이르게 된다. B형 간염은, 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) 과에 속하는 비세포변성, 간 친화성 DNA 바이러스인 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의해 유발된다.
만성 B형 간염 관리용으로 현재, 2개의 알파-인터페론 제제 (표준 및 페길화된 것), 및 HBV DNA 폴리머라제를 억제시키는 5개의 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체 (라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 텔비부딘, 및 테노포비르)를 비롯한 제한된 개수의 약물이 승인받은 상태이다. 현재, 제1선의 치료로서 선택된 것은 엔테카비르, 테노포비르 또는 페그-인터페론 알파-2a이다. 그러나, 페그-인터페론 알파-2a는 치료받은 환자 중 단지 ⅓에서만 바람직한 혈청학적 마일스톤을 달성하였고, 이는 빈번하게는 중증의 부작용과 연관이 있다. 엔테카비르 및 테노포비르는 HBV 복제를 계속 억제시키기 위해서는 장기간 또는 가능하게는 평생 투여하여야 하고, 결국 약물 내성 바이러스의 출현으로 인해 실패할 수도 있다.
HBV는, 그의 게놈의 공유결합 폐환형 DNA (cccDNA) 카피를 숙주 세포 핵에 확립시키는 것에 주력하는, 복제 모드가 독특한 외피보유 바이러스이다. 프리게놈 (pg) RNA는 HBV DNA의 역전사 복제를 위한 주형이다. 바이러스 DNA 폴리머라제와 함께 pg RNA의 뉴클레오캡시드 내로의 캡시드화가 후속되는 바이러스 DNA 합성을 위해 필수적이다.
비리온의 중요한 구조 성분이 되는 것 이외에도, HBV 외피는 질환 과정에서 중요 인자이다. 만성적으로 감염된 개체에서, HBV 표면 항원 (HBsAg)의 혈청 수준은 400 ㎍/ml 정도로 높을 수 있는데, 이는 감염성 (데인(Dane)) 입자를 훨씬 초과하는 수준으로 비감염성 서브바이러스 입자를 분비하는 감염된 세포의 성향에 의해 야기되는 것이다. HBsAg는 HBV 감염에서 주요 항원 결정기를 포함하고, 이는 소형, 중형 및 대형 표면 항원 (각각 S, M 및 L)으로 구성된다. 이들 단백질은 단일 오픈 리딩 프레임으로부터 선택적 전사 출발 부위 (L 및 M/S mRNA의 경우) 및 개사 코돈 (L, M 및 S의 경우) 이용을 통해 3개의 별개의 N-글리코실화된 폴리펩티드로서 제조된다.
비록 바이러스 폴리머라제 및 HBsAg는 상이한 기능을 수행하기는 하지만, 이 둘 모두는 바이러스가 그의 생활 주기를 완료하고, 감염성을 띠도록 하는 데 있어서 필수적인 단백질이다. HBsAg가 없는 HBV는 완전한 결손 바이러스이고, 감염이 불가능하거나, 감염을 유발하지 못한다. HBsAg는 바이러스 뉴클레오캡시드를 보호하고, 감염성 주기를 시작하고, 새로 형성되는 바이러스의 형태형성 및 감염된 세포로부터의 분비를 매개한다.
HBV로 만성적으로 감염된 사람은 보통, HBsAg에 대한 항체가 검출가능한 수준으로 존재한다고 해도 거의 없는, 쉽게 검출가능한 수준의, 바이러스 캡시드 (HBc)에 특이적인 순환 항체를 특징으로 한다. 만성 보균자는 HBsAg에 대한 항체를 생산하지만, 이들 항체는, 만성 보균자의 순환 중에 mg/mL인 양으로 존재할 수 있는 순환 HBsAg와 복합체를 형성한다. HBsAg의 순환 수준의 양을 감소시키는 것이 임의의 현존 항-HBsA가 감염을 관리할 수 있게 할 수 있다. 추가로, (아마도 세포 사멸의 결과로서) HBsAg가 없는 뉴클레오캡시드가 순환 내로 발현되거나, 분비되는 경우라도, 고수준의 항-HBc가 빠르게 그와 복합체를 형성할 것이며, 이를 통해 그는 제거될 것이다.
연구 결과, 감염된 간세포 배양물 중의 서브바이러스 입자의 존재는 바이러스 게놈 복제에 대하여 전사활성화 작용을 할 수 있고, 순환 표면 항원은 바이러스 특이적 면역 반응을 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 만성 HBV 감염의 특징인, 바이러스 특이적 세포독성 T 림프구 (CTL) 부족은 감염된 간세포에서 L 및 M의 세포내 발현에 의한 MHC I 제시 억제에 기인하는 것일 수 있다. FDA 승인을 받은 현행 요법은 HBsAg 혈청 수준에는 유의적인 영향을 미치지 못한다.
따라서, 당업계에서는 대상체에서 HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있는 신규한 화합물 및/또는 조성물이 요구되고 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 HBV 감염된 대상체에서 HBsAg, B형 간염 e-항원 (HBeAg), B형 간염 코어 단백질, 및/또는 pg RNA 수준을 감소시키거나, 또는 최소화시킨다. 다른 실시양태에서, 화합물은 HBV 감염 환자, HBV의 위험이 있는 환자, 및/또는 약물 내성 HBV로 감염된 환자에서 사용될 수 있다. 본 발명은 이러한 요구를 다룬다.
본 발명은 특정 화합물 뿐만 아니라, 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 대상체에서 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 추가로 HBV 감염된 대상체에서 HBsAg 수준을 감소시키거나, 또는 최소화시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 HBV 감염된 대상체에서 HBeAg 수준을 감소시키거나, 또는 최소화시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 HBV 감염된 대상체에서 간염 코어 단백질 수준을 감소시키거나, 또는 최소화시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 HBV 감염된 대상체에서 pg RNA 단백질 수준을 감소시키거나, 또는 최소화시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 (IIIa)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 또는 임의의 혼합물을 제공한다:
Figure 112019052210554-pct00001
상기 식에서,
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8 ; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =O, =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합하고;
X1은 CR6I 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 CR6II 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 CR6III 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CR6IV 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성하고; 여기서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환기는 N이고; 존재할 경우, 이들은 각각, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화되고;
R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴, -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각 경우에 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각 경우에 R'은 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의적으로 N-연결된, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R11은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 알콕시-C1-C6 알킬 및 알콕시-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 결합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티(moiety)를 형성한다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 또는 임의의 혼합물을 제공한다:
Figure 112019052210554-pct00002
상기 식에서,
Y는 CHR5 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R5는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8 ; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =O, =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합하고;
R3, R3', R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고;
X1은 CR6I 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 CR6II 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 CR6III 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CR6IV 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성하고; 여기서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 치환기는 N이고, 존재할 경우, 이들은 각각, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화되고;
R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴, -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각 경우에 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각 경우에 R'은 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의적으로 N-연결된, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R11은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 알콕시-C1-C6 알킬 및 알콕시-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 결합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 (I), (II), 및 (III)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 또는 임의의 혼합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8 (예컨대, 예를 들어, -CH2OR8, 예컨대, 예를 들어, -CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)OH 또는 -C(=O)O-C1-C6 알킬); -C(=O)NH-OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8 ; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, R2는 =O, =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, X1은 CR6I 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 CR6II 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 CR6III 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CR6IV 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성하고; 여기서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 치환기는 N이고, 존재할 경우, 이들은 각각, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴, -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각 경우에 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각 경우에 R'은 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의적으로 N-연결된, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, R7은 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, R8은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, 각 경우에 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 경우, 각 경우에 R11은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 알콕시-C1-C6 알킬 및 알콕시-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 결합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure 112019052210554-pct00003
이고,
상기 식에서,
결합 a는 단일 또는 이중 결합이고, 여기서, (i) 결합 a가 단일 결합일 경우, 이때: Y는 C(=O)이고, M은 C(R4)(R4') 및 NR8로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y는 CHR5, O, S, S(=O), S(=O)2, 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 C(R4)(R4')이고, 여기서, Y가 CHR5, O, 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택된다면, R4 및 R4'는 임의적으로 서로 결합하여 =O를 형성하거나; 또는 Y는 CH이고, M은 C(R4)(R4')이고, R4'는 CH2이고, Y 및 R4'는 단일 결합을 형성하여 시클로프로필을 생성하고; (ii) 결합 a가 이중 결합일 경우, 이때, Y는 CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 C(R4)(R4')이고, R4'는 존재하지 않고;
R3, R3', R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬) 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고;
각 경우에 R5는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은
Figure 112019052210554-pct00004
이고,
상기 식에서,
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은
Figure 112019052210554-pct00005
이고,
상기 식에서,
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물
Figure 112019052210554-pct00006
이고, 상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환기는 N이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 화합물
Figure 112019052210554-pct00007
이고, 상기 식에서, 하기: R1은 -C(=O)OR8이 아니고, R2는 =O가 아닌 것 중 적어도 하나가 적용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 화합물
Figure 112019052210554-pct00008
이고, 상기 식에서, X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIId)의 화합물
Figure 112019052210554-pct00009
이고, 상기 식에서, X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIe)의 화합물
Figure 112019052210554-pct00010
이고, 상기 식에서, R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 각 경우에 알킬 또는 시클로알킬은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, -OR", 페닐 및 -N(R")(R")로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 R"은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 각 경우에 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OR, -N(R")(R"), -NO2, -S(=O)2N(R")(R"), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 R"은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물은
Figure 112019052210554-pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은
Figure 112019052210554-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure 112019052210554-pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은
Figure 112019052210554-pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은
Figure 112019052210554-pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 트리아졸릴, 임의적으로 치환된 옥사디아졸릴, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O-nPr, -C(=O)O-iPr, -C(=O)O-시클로펜틸, 및 -C(=O)O-시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 O, N(OH), N(Me), N(OMe), 및 N(NH2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 및 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3', 및 R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 및 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 하기 중 적어도 하나는 적용된다: R3은 H이고, R3은 이소프로필이고; R3은 H이고, R3'은 tert-부틸이고; R3은 메틸이고, R3'은 이소프로필이고; R3은 메틸이고, R3'은 tert-부틸이고; R3은 메틸이고, R3'은 메틸이고; R3은 메틸이고, R3'은 에틸이고; R3은 에틸이고, R3'은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 H가 아니다. 특정 실시양태에서, R4 및 R4'는 H이다. 특정 실시양태에서, R4 및 R4' H가 아니다. 특정 실시양태에서, R3/R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 존재할 때, R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-히드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-히드록시-부트-1-옥시, 2-히드록시-에톡시, 3-히드록시-프로프-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 시클로프로필메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=O)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=O)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1은 CH 또는 N이다. 특정 실시양태에서, X4는 CH이다. 특정 실시양태에서, X2는 CR6II이고, R6II는 H가 아니고, X3은 CR6III이고, R6III은 H가 아니다. 특정 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, X4는 CH이고, 하기 중 하나는 적용된다: R6II는 메톡시이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 클로로이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 이소프로필이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 메톡시이고, R6III은 메톡시이고; R6II는 클로로이고, R6III은 메톡시이고; R6II는 시클로프로필, R6III은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, X4는 CH이고, 하기 중 하나는 적용된다: R6II는 메톡시이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 클로로이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 시클로프로필이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고; R6II는 메톡시이고, R6III은 메톡시이고; R6II는 클로로이고, R6III은 메톡시이고; R6II는 시클로프로필이고, R6III은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O-, 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성한다. 특정 실시양태에서, R7은 H, 메틸, 에틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가의 작용제(agent)를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 작용제는 역전사 효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; sAg 분비 억제제; B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드; 및 면역자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 올리고머 뉴클레오티드는 하나 이상의 siRNA를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 siRNA는 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 2의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 서열 번호: 3의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 4의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 및 서열 번호: 5의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 6의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 siRNA는 서열 번호: 7의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 8의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 서열 번호: 9의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 10의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 및 서열 번호: 11의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 12의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 siRNA는 지질 나노입자로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의, 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 본 발명의 적어도 하나의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물은 제약상 허용되는 조성물로 대상체에게 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 대상체는 간염 바이러스 감염의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 작용제를 추가로 투여받는다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 작용제는 역전사 효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; sAg 분비 억제제; B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드; 및 면역자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 올리고머 뉴클레오티드는 하나 이상의 siRNA를 포함한다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 siRNA는 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 2의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 서열 번호: 3의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 4의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 및 서열 번호: 5의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 6의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 siRNA는 서열 번호: 7의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 8의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 서열 번호: 9의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 10의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 및 서열 번호: 11의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 12의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 siRNA는 지질 나노입자로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 작용제를 공동 투여받는다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 작용제는 공동으로 제제화된다. 추가의 다른 실시양태에서, 바이러스는 B형 간염 바이러스 (HBV)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 실시예 20-26, 86-88, 108-118, 142-143, 152-167, 및 171로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 또는 임의의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 실시예 1-14, 15-19, 27-83, 104, 134-141, 150-151, 및 168-170으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 또는 임의의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 실시예 1-88, 90-173으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 또는 임의의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 실시예 172 또는 173, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 또는 임의의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 실시예 89, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 또는 임의의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1-3의 실시예 중의 임의의 것이다.
특정 측면에서, 본 발명은 대상체에서 HBV 감염 및 관련 병태를 치료 및/또는 예방하는 데 유용한, 특정의 치환된 트리시클릭 화합물 발견에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 HBV 감염된 대상체에서 HBsAg 분비를 억제시키고/거나, 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 화합물은 HBV 감염된 대상체에서 HBsAg, HBeAg, B형 간염 코어 단백질, 및 pg RNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것의 수준을 감소시키거나, 또는 최소화시킨다.
정의
본원에서 사용되는 바, 하기 용어들은 각각 본 섹션에서 그와 연관된 의미를 가진다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 본 분야의 숙련가가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법 및 동물 약리학, 제약 과학, 분리 화학 및 유기 화학에서의 실험실 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 통상 사용되는 것이다. 본 교시가 작동가능하게 그대로 유지되는 한, 단계 순서, 또는 특정 조치를 실행하는 순서는 중요하지 않다는 점을 이해하여야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 조치는 동시에 수행될 수 있거나, 또는 그렇지 않을 수 있다.
하기의 비제한적인 약어가 본원에서 사용된다: cccDNA, 공유결합 폐환형 DNA; HBc, B형 간염 캡시드; HBV, B형 간염 바이러스; HBeAg, B형 간염 e-항원; HBsAg, B형 간염 바이러스 표면 항원; pg RNA, 프리게놈 RNA.
본원에서 사용되는 바, "하나"("a" 및 "an")라는 관사는 하나, 또는 1개 초과의 (즉, 적어도 하나의) 상기 관사의 문법적 객체를 지칭한다. 예로서, "한 요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용될 때, "알케닐"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는, 안정적인 단일불포화 또는 이불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 예로는 비닐, 프로페닐 (또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 알켄을 나타내는 작용기는 -CH2-CH=CH2로 예시된다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용될 때, "알콕시"라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 산소 원자를 통해 본 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는, 본원 다른 곳에 정의되어 있는 바와 같은, 지정된 개수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 의미하며, 예컨대, 예컨대, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시 (또는 이소프로폭시) 및 고급 동족체 및 이성질체가 있다. 구체적인 예로는 (C1-C3)알콕시, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 에톡시 및 메톡시가 있다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 지정된 개수의 탄소 원자를 가지는 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미한다) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하며, 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 치환기 기를 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 시클로프로필메틸. 구체적인 예로는 (C1-C6)알킬, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 시클로프로필메틸이 있다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "알키닐"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는, 삼중 탄소-탄소 결합을 포함하는 안정적인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적인 예로는 에티닐 및 프로피닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. "프로파르길릭"이라는 용어는 -CH2-C≡CH로 예시되는 기를 지칭한다. "호모프로파르길릭"이라는 용어는 -CH2CH2-C≡CH로 예시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "방향족"이라는 용어는 하나 이상의 다중불포화 고리를 포함하고, 방향족 특징을 가지는, 즉, (4n+2) 비편재 π (파이) 전자 (여기서, 'n'은 정수이다)를 가지는 카르보시클 또는 헤테로시클을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 다른 용어와 함께 조합하여 사용될 때, "아릴"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 고리 (전형적으로, 1, 2, 또는 3개의 고리)를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템으로서, 여기서, 상기 고리는 예컨대, 비페닐과 같이, 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 또는 예컨대, 나프탈렌과 같이 융합될 수 있는 것인 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미한다. 예로서 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 아릴 기는 또한 예를 들어, 방향족 및/또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리의 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있는, 하나 이상의 포화된 또는 부분적으로 포화된 탄소 고리와 융합된 페닐 또는 나프틸 고리 (예컨대, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 또는 인다닐)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "아릴-(C1-C6)알킬"이라는 용어는 예컨대, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2-페닐 (또는 벤질)과 같이, 1 내지 6개의 탄소 알칸디일 쇄가 아릴 기에 부착된 작용기를 지칭한다. 구체적인 예로는 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이 있다. "치환된 아릴-(C1-C6)알킬"이라는 용어는 아릴 기가 치환된 아릴-(C1-C6)알킬 작용기를 지칭한다. 구체적인 예로는 치환된 아릴(CH2)-가 있다. 유사하게, "헤테로아릴-(C1-C6)알킬"이라는 용어는 예컨대, -CH2CH2-피리딜과 같이, 1 내지 3개의 탄소 알칸디일 쇄가 헤테로아릴 기에 부착된 작용기를 지칭한다. 구체적인 예로는 헤테로아릴-(CH2)-가 있다. "치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬"이라는 용어는 헤테로아릴 기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 작용기를 지칭한다. 구체적인 예로는 치환된 헤테로아릴-(CH2)-가 있다.
한 측면에서, 대상체와 관련하여 "공동 투여된" 및 "공동 투여"라는 용어는 대상체에게 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을, 이 또한 본원에서 고려된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방할 수 있는 것인 화합물 및/또는 조성물과 함께 투여하는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 공동 투여되는 화합물 및/또는 조성물은 별개로, 또는 단일 치료 접근법의 일부로서 임의 종류의 조합으로 투여된다. 공동 투여되는 화합물 및/또는 조성물은 다양한 고체, 겔, 및 액체 제제화하에 고체 및 액체의 혼합물로서, 및 용액으로서 임의 종류의 조합으로 제제화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서 "시클로알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 지정된 개수의 탄소 원자를 가지는 (즉, C3-C6은 3 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 고리 기를 포함하는 시클릭 기를 지칭한다) 시클릭 쇄 탄화수소를 지칭하고, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 치환기 기를 포함한다. (C3-C6)시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 시클로알킬 고리는 임의적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 2,3-디히드록시시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸시클로펜틸, 3,5-디클로로시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥스-1-일, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-인덴-4-일, 데카히드로아줄레닐; 비시클로[6.2.0]데카닐, 데카히드로나프탈레닐, 및 도데카히드로-1H-플루오레닐을 포함한다. "시클로알킬"이라는 용어는 또한 비시클릭 탄화수소 고리를 포함하며, 그의 비제한적인 예로는 비시클로-[2.1.1]헥사닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 및 비시클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "질환"은 대상체가 항상성을 유지할 수 있고, 질환이 호전되지 않는다면, 이때, 대상체의 건강은 계속해서 악화되는 것인, 대상체의 건강 상태이다.
본원에서 사용되는 바, 대상체에서 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수는 있지만, 대상체의 건강 상태는 장애가 없을 때보다는 양호하지 못한 대상체의 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치하였을 때, 장애는 대상체의 건강 상태를 반드시 추가로 감소시키는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바, "할라이드"라는 용어는 음전하를 보유하는 할로겐 원자를 지칭한다. 할라이드 음이온은 플루오라이드 (F-), 클로라이드 (Cl-), 브로마이드 (Br-), 및 아이오다이드 (I-)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 또 다른 용어와 함께 조합하여, "헤테로알케닐"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 명시된 개수의 탄소 원자, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자로 구성되고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있는, 안정적인 직쇄 또는 분지쇄 단일불포화 또는 이불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속하여 배치될 수 있다. 예로는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로 또는 또 다른 용어와 함께 조합하여, "헤테로알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 명시된 개수의 탄소 원자, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자로 구성되고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있는, 안정적인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 나머지 부분과 그가 부착된 단편 사이의 위치를 비롯한, 헤테로알킬 기의 어느 위치에나 배치될 수 있을 뿐만 아니라, 헤테로알킬 기에서 가장 먼 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예로는 -OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NHCH3, -CH2SCH2CH3, 및 -CH2CH2S(=O)CH3을 포함한다. 예컨대, 예를 들어, -CH2NH-OCH3, 또는 -CH2CH2SSCH3과 같이, 최대 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어는 방향족 특징을 가지는 헤테로시클을 지칭한다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예로는 테트라히드로퀴놀린 및 2,3-디히드로벤조푸릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 단독으로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의적으로 4급화될 수 있는, 비치환된 또는 치환된, 안정적인, 모노- 또는 멀티-시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로시클릭 시스템은 달리 언급되지 않는 한, 안정적인 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클은 사실상 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클은 헤테로아릴이다.
비-방향족 헤테로시클의 예로는 모노시클릭 기, 예컨대, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 술포란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥시드를 포함한다.
헤테로아릴 기의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리시클릭 헤테로시클의 예로는 인돌릴 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
하기 언급된 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 모이어티 목록은 대표적인 것이지, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "제약 조성물" 또는 "조성물"이라는 용어는 제약상 허용되는 담체와 함께, 본 발명에서 유용한 적어도 하나의 화합물로 이루어진 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 대상체에게로의 화합물 투여를 용이하게 만든다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 물질, 예컨대, 담체 또는 희석제가 본 발명에서 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 방해하지 않고, 비교적 비독성이라는 것, 즉, 물질이, 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발하지 않거나, 또는 조성물 중에 함유되어 있는 조성물의 성분들 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 대상체에게 투여될 수 있다는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"라는 용어는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 담체, 예컨대, 본 발명에서 유용한 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 상기 화합물을 대상체 내에서 또는 그에게로 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 액체 또는 고체 충전제, 안전제, 분산화제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 상기 구축물은 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송된다. 각 담체는 본 발명에서 유용한 화합물을 포함하는, 제제의 다른 성분과 화합성이고, 대상체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로서 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만닛톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충화제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열원 무함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비독성 화합성 물질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"는 또한 본 발명에서 유용한 화합물의 활성과 화합성을 때고, 대상체에게 생리적으로 허용가능한, 임의의 모든 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물 또한 조성물에 포함될 수 있다. "제약상 허용되는 담체"는 본 발명에서 유용한 화합물의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)] (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 염"이라는 표현은 그의 무기 산, 무기 염기, 유기 산, 무기 염기, 용매화물 (수화물 포함) 및 클라트레이트를 비롯한, 제약상 허용되는 비독성 산 및/또는 염기로부터 제조된, 투여된 화합물의 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 화합물의 "제약 유효량," "치료 유효량" 또는 "유효량"이란, 화합물의 투여 대상이 되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하는 데 충분한 화합물의 양이다.
본원에서 사용되는 바, "예방하다," "예방하는," 또는 "예방"이라는 용어는 작용제 또는 화합물의 투여 시점에는 질환 또는 병태와 연관된 증상이 발생하지 않은 대상체에서 상기 증상의 발병을 막거나, 또는 지연시키는 것을 의미한다. 질환, 병태, 및 장애는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "특이적으로 결합한다"("specifically bind" 또는 "specifically binds")라는 용어는 제1 분자는 제2 분자 (예컨대, 특정 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합하지만, 반드시 오직 상기 제2 분자에만 결합하여야 하는 것은 아님을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "대상체" 및 "개체" 및 "환자"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 인간 또는 인간이 아닌 포유동물 또는 조류를 지칭할 수 있다. 인간이 아닌 포유동물은 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예컨대, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바, "치환된"이라는 용어는 하나의 원자 또는 원자 군이 또 다른 기에 부착된 치환기로 수소를 대체한다는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "치환된 알킬," "치환된 시클로알킬," "치환된 알케닐" 또는 "치환된 알키닐"이라는 용어는 독립적으로 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라히드로-2-H-피라닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 1-메틸-이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고, 특정 실시양태에서, 독립적으로 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2, 및 -C(=O)OH로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 함유하는, 특정 실시양태에서, 독립적으로 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 함유하는, 본원에 다른 곳에서 정의된 바와 같은, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 지칭한다. 치환된 알킬의 예로는 2,2-디플루오로프로필, 2-카르복시시클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
아릴, 아릴-(C1-C3)알킬 및 헤테로시클릴 기의 경우, 상기 기의 고리에 적용되는 바와 같은 "치환된"이라는 용어는, 치환이 허용이 되는 치환 수준, 즉, 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타-치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 화학적으로 접근가능한 임의 위치에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기의 개수는 1 내지 4개로 달라진다. 다른 실시양태에서, 치환기의 개수는 1 내지 3개로 달라진다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 치환기의 개수는 1 내지 2개로 달라진다. 추가의 다른 실시양태에서, 치환기는 독립적으로 C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 할로, 아미노, 아세트아미도 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 사용되는 바, 치환기가 알킬 또는 알콕시 기인 경우, 탄소 쇄는 분지형, 직쇄 또는 시클릭일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 2개의 치환기가 함께 결합하여 명시된 개수의 고리 원자를 가지는 고리를 형성할 때 (예컨대, R2 및 R3이 그들이 부착되는 질소와 함께 결합하여 3 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 고리를 형성할 때), 고리는 탄소 원자 및 임의적으로, 독립적으로 질소, 산소 또는 환으로부터 선택되는 하나 이상의 (예컨대, 1 내지 3개의) 추가의 헤테로원자를 가질 수 있다. 고리는 포화된 또는 부분적으로 포화된 것일 수 있고, 임의적으로 치환될 수 있다.
용어, 또는 그의 접두사 어근들 중 어느 하나가 치환기의 명칭 중에 출현하는 경우에는 언제든, 상기 명칭은 본원에서 제공된 상기 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "알킬" 또는 "아릴"이라는 용어 또는 그의 접두사 어근들 중 어느 하나가 치환기 (예컨대, 아릴알킬, 알킬아미노)의 명칭 중에 출현하는 경우에는 언제든, 상기 명칭은 각각 "알킬" 및 "아릴"에 대해 본원 다른 곳에서 제공된 상기 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
특정 실시양태에서, 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시된다. 기술 내용은 상기 군 및 범위의 구성원들의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"이라는 용어는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시된 것으로 구체적으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바, "치료하다," 치료하는," 및 "치료"라는 용어는 작용제 또는 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체가 경험한 질환 또는 병태의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
범위: 본 개시내용 전역에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시할 수 있다. 범위 포맷의 기술내용은 단지 편의상 및 간략하게 하기 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 변경이 불가능한 제한으로서 해석되지 않아야 함을 이해하여야 한다. 따라서, 범위 기술내용은 모든 가능한 하위 범위 뿐만 아니라, 상기 범위 내의 개별 수치값도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 예컨대, 1 내지 6과 같은 범위 기술내용은 하위 범위, 예컨대, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 뿐만 아니라, 상기 범위 내의 개별 및 부분적 수치, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위 폭과는 상관없이 적용된다.
화합물
본 발명은 본원에서 언급된 특정 화합물 뿐만 아니라, 그의 임의의 염, 용매화물, 기하 이성질체 (예컨대, 비제한적인 예에서, 임의의 기하 이성질체 및 그의 임의의 혼합물, 예컨대, 비제한적인 예에서, 임의 비율의 임의의 기하 이성질체로 이루어진 그의 혼합물), 입체이성질체 (예컨대, 비제한적인 예에서, 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그의 임의의 혼합물, 예컨대, 비제한적인 예에서, 임의 비율의 임의의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 이루어진 그의 혼합물), 호변이성질체 (예컨대, 비제한적인 예에서, 임의의 호변이성질체 및 그의 임의의 혼합물, 예컨대, 비제한적인 예에서, 임의 비율의 임의의 호변이성질체로 이루어진 그의 혼합물), 및 그의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 그의 임의의 혼합물을 포함한다:
<화학식 (I)>
Figure 112019052210554-pct00016
상기 식에서,
A는 부재(null) (즉, A에 결합된 2개의 원자가 화학 결합을 통해 직접 결합) 및 CR9R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8 (예컨대, 예를 들어, -CH2OR8, 예컨대, 예를 들어, -CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)OH 또는 -C(=O)O-C1-C6 알킬); -C(=O)NH-OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8 ; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =O, =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 되거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합하고;
M은 C(R4)(R4') 및 NR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
결합 a는 단일 또는 이중 결합이고, 여기서:
(i) 결합 a가 단일 결합일 경우, 이때:
Y는 C(=O)이고, M은 C(R4)(R4') 및 NR8로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
Y는 CHR5, O, S, S(=O), S(=O)2, 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 C(R4)(R4')이고,
Y가 CHR5, O, 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택된다면, R4 및 R4'는 임의적으로 서로 결합하여 =O를 형성하거나; 또는
Y는 CH이고, M은 C(R4)(R4')C(R4)(R4')이고, R4'는 CH2이고, Y 및 R4'는 단일 결합을 형성하여 시클로프로필을 생성하고;
(ii) 결합 a가 이중 결합일 경우, 이때, Y는 CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 C(R4)(R4')이고, R4'는 존재하지 않고;
R3, R3', R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬) 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고;
각 경우에 R5는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 CR6I 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 CR6II 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 CR6III 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 CR6IV 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성하고;
여기서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 치환기는 N이고, 존재할 경우, 이들은 각각, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화되고;
R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, C1-C6 히드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬), 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 (예컨대, 모르폴리닐), -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각 경우에 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각 경우에 R'은 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의적으로 N-연결된, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 선택된 1-3개의 할로 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R11은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 알콕시-C1-C6 알킬 및 알콕시-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 결합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 임의의 혼합물이다:
<화학식 (Ia)>
Figure 112019052210554-pct00017
상기 식에서,
Y는 CHR5 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00018
의 화합물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00019
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00020
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00021
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00022
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00023
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00024
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00025
의 화합물이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00026
의 화합물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00027
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00028
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00029
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00030
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00031
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00032
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00033
의 화합물이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00034
의 화합물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00035
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00036
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00037
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00038
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00039
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00040
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00041
의 화합물이다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 임의의 혼합물을 포함한다:
<화학식 (II)>
Figure 112019052210554-pct00042
상기 식에서,
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8 (예컨대, 예를 들어, -CH2OR8, 예컨대, 예를 들어, -CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)OH 또는 -C(=O)O-C1-C6 알킬); -C(=O)NH-OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8 ; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =O, =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합하고;
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬) 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고;
X1은 CR6I 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 CR6II 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 CR6III 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 CR6IV 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성하고;
여기서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 치환기는 N이고, 존재할 경우, 이들은 각각, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화되고;
R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, C1-C6 히드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬), 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 (예컨대, 모르폴리닐), -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각 경우에 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각 경우에 R'은 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 및 임의적으로 N-연결된, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 선택된 1-3개의 할로 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R11은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 알콕시-C1-C6 알킬 및 알콕시-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 결합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00043
의 화합물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00044
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00045
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00046
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00047
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00048
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00049
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00050
의 화합물이다.
본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 임의의 혼합물을 포함한다:
<화학식 (III)>
Figure 112019052210554-pct00051
상기 식에서,
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8 (예컨대, 예를 들어, -CH2OR8, 예컨대, 예를 들어, -CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)OH 또는 -C(=O)O-C1-C6 알킬); -C(=O)NH-OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8 ; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =O, =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합하고;
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고;
X1은 CR6I 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 CR6II 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 CR6III 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 CR6IV 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성하고;
여기서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 치환기는 N이고, 존재할 경우, 이들은 각각, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화되고;
R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로, -CN, 피롤리디닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, C1-C6 히드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬), 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 (예컨대, 모르폴리닐), -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각 경우에 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각 경우에 R'은 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 및 임의적으로 N-연결된, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
R7은 H, OH, 할로, C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 선택된 1-3개의 할로 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우에 R11은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 알콕시-C1-C6 알킬 및 알콕시-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 결합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성하고;
여기서, 하기 조건들 중 적어도 하나가 존재한다:
(a) R1은 -C(=O)OR8이 아니고/거나,
(b) R2는 =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합하고/거나;
(c) X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성하고/거나;
(d) X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환기는 N이고/거나;
(e) X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고/거나;
(f) R3 및 R3'은 각각 독립적으로 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 임의의 혼합물이다:
<화학식 (IIIa)>
Figure 112019052210554-pct00052
상기 식에서,
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CR6I 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환기는 N이고, 이들은 각각, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화되거나; 또는
X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 임의의 혼합물이다:
<화학식 (IIIb)>
Figure 112019052210554-pct00053
여기서, 하기 중 적어도 하나는 적용된다:
R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8 ; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 임의의 혼합물이다:
<화학식 (IIIc)>
Figure 112019052210554-pct00054
상기 식에서,
X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIId)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 임의의 혼합물이다:
<화학식 (IIId)>
Figure 112019052210554-pct00055
상기 식에서,
X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIe)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 기하 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 및 임의의 혼합물이다:
<화학식 (IIIe)>
Figure 112019052210554-pct00056
상기 식에서,
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 (예컨대, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00057
의 화합물이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00058
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00059
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00060
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00061
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00062
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00063
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00064
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00065
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00066
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00067
의 화합물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure 112019052210554-pct00068
의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 각 경우에 알킬, 알케닐, 또는 시클로알킬은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, -OR", 페닐 (이로써, 비제한적인 예에서, 임의적으로 치환된 페닐-(C1-C3 알킬), 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 벤질 또는 치환된 벤질을 얻음) 및 -N(R")(R")로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 R"은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 각 경우에 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OR", -N(R")(R"), -NO2, -S(=O)2N(R")(R"), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 R"은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 각 경우에 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OR", -N(R")(R"), 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 R"은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, A는 부재이다. 특정 실시양태에서, A는 CR9R9이다.
특정 실시양태에서, R1은 H; 할로; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8 ; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 H이다. 특정 실시양태에서, R1은 할로이다. 특정 실시양태에서, R1은 -OR8이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(R9)(R9)OR8 (예컨대, 예를 들어, -CH2OR8, 예컨대, 예를 들어, -CH2OH)이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)R8이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)OH 또는 -C(=O)O-C1-C6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)NH-OR8 (예컨대, 예를 들어, -C(=O)NH-OH)이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHNHR8이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHNHC(=O)R8이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHS(=O)2R8이다. 특정 실시양태에서, R1은 -CH2C(=O)OR8이다. 특정 실시양태에서, R1은 -CN이다. 특정 실시양태에서, R1은 -NH2이다. 특정 실시양태에서, R1은 -N(R8)C(=O)H이다. 특정 실시양태에서, R1은 -N(R8)C(=O)R10이다. 특정 실시양태에서, R1은 -N(R8)C(=O)OR10이다. 특정 실시양태에서, R1은 -N(R8)C(=O)NHR8이다. 특정 실시양태에서, R1은 -NR9S(=O)2R10이다. 특정 실시양태에서, R1은 -P(=O)(OR8)2이다. 특정 실시양태에서, R1은 -B(OR8)2이다. 특정 실시양태에서, R1은 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 2H-테트라졸-5-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 3-히드록시-이속사졸-5-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 (피리딘-2-일)메틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 (피리미딘-2-일)메틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 (피리미딘-2-일)아미노이다. 특정 실시양태에서, R1은 비스-(피리미딘-2-일)-아미노이다. 특정 실시양태에서, R1은 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 1H-1,2,4-트리아졸-5-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 1,3,4-옥사디아졸-2-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 1,2,4-옥사디아졸-5-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O-nPr, -C(=O)O-iPr, -C(=O)O-시클로펜틸, 및 -C(=O)O-시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 O이다. 특정 실시양태에서, R2는 N(OH)이다. 특정 실시양태에서, R2는 N(Me)이다. 특정 실시양태에서, R2는 N(OMe)이다. 특정 실시양태에서, R2는 N(NH2)이다. 특정 실시양태에서, R2는 =NR9이다. 특정 실시양태에서, R2는 =N(OR9)이다. 특정 실시양태에서, R2는 =N(NR9R9)이다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 결합하여 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합한다.
특정 실시양태에서, M은 C(R4)(R4')이다. 특정 실시양태에서, M은 NR8이다.
특정 실시양태에서, 결합 a는 단일 결합이다. 다른 실시양태에서, 결합 a는 이중 결합이다.
특정 실시양태에서, 결합 a는 단일 결합이고, Y는 C(=O)이고, M은 C(R4)(R4') 및 NR8로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 결합 a는 단일 결합이고, Y는 CHR5, O, S, S(=O), S(=O)2, 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 C(R4)(R4')이다. 특정 실시양태에서, Y가 CHR5, O, 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택된다면, R4 및 R4'는 임의적으로 서로 결합하여 =O를 형성한다. 특정 실시양태에서, Y는 CH이고, M은 C(R4)(R4')이고, R4'는 CH2이고, Y 및 R4'는 단일 결합을 형성하여 시클로프로필을 생성한다. 특정 실시양태에서, 결합 a는 이중 결합이고, Y는 CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 C(R4)(R4')이고, R4'는 존재하지 않는다.
특정 실시양태에서, R3은 H이다. 특정 실시양태에서, R3은 H가 아니다. 특정 실시양태에서, R3은 알킬-치환된 옥세타닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 H이다. 특정 실시양태에서, R3은 H가 아니다. 특정 실시양태에서, R3'은 알킬-치환된 옥세타닐이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3'은 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 H이다. 특정 실시양태에서, R4는 알킬-치환된 옥세타닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4'는 H이다. 특정 실시양태에서, R4'는 알킬-치환된 옥세타닐이다. 특정 실시양태에서, R4'는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4'는 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, C1-C6 알킬은 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 실시양태에서, C3-C8 시클로알킬은 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R3은 H이고, R3'은 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 H이고, R3'은 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이고, R3'은 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이고, R3'은 tert-부틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이고, R3'은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이고, R3'은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R3은 에틸이고, R3'은 에틸이다.
특정 실시양태에서, R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 C1-C6 알칸디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 -(CH2)nO(CH2)n-을 형성하고, 이는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 -(CH2)nNR9(CH2)n-을 형성하고, 이는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 -(CH2)nS(CH2)n-을 형성하고, 이는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 -(CH2)nS(=O)(CH2)n-을 형성하고, 이는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3/R3', R4/R4', 및 R3/R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 쌍은 결합하여 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-을 형성하고, 이는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로로 임의적으로 치환되고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일, 2-메틸-1-히드록시-프로프-2-일, 및 트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4 및 R4'는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 및 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 2-히드록시-에틸, 및 2-메톡시-에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 결합하여 1,1-메탄디일 (즉, 엑소시클릭 이중 결합)을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 결합하여 1,2-에탄디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 결합하여 1,3-프로판디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 결합하여 1,4-부탄디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 결합하여 1,5-펜탄디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'은 결합하여 1,6-헥산디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 결합하여 1,2-에탄디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 결합하여 1,3-프로판디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 결합하여 1,3-프로판디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 결합하여 (1- 또는 2-메틸)-1,4-부탄디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 결합하여 (1,1-, 1,2-, 1,3-, 또는 2,2-디메틸)-1,3-프로판디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 결합하여 1,5-펜탄디일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 결합하여 1,6-헥산디일을 형성한다.
특정 실시양태에서, R5는 H이다. 특정 실시양태에서, R5는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5는 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, X1은 CR6I이다. 특정 실시양태에서, X1은 N이다. 특정 실시양태에서, X2는 CR6II이다. 특정 실시양태에서, X2는 N이다. 특정 실시양태에서, X3은 CR6III이다. 특정 실시양태에서, X3은 N이다. 특정 실시양태에서, X4는 CR6IV이다. 특정 실시양태에서, X4는 N이다. 특정 실시양태에서, X3 및 X4는 결합하여 -S-를 형성한다. 특정 실시양태에서, X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성한다.
특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나도 N이 아니다. 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 단 1개만이 N이다. 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 단 2개만이 N이다. 특정 실시양태에서, X1은 N이다. 특정 실시양태에서, X2는 N이다. 특정 실시양태에서, X3은 N이다. 특정 실시양태에서, X4는 N이다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 N이 X1-X4를 포함하는 고리 중에 존재한다면, 적어도 하나의 N은, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화된다. 특정 실시양태에서, X1은 CH이다. 특정 실시양태에서, X4는 CH이다. 특정 실시양태에서, X1은 N이다. 특정 실시양태에서, X4는 N이다. 특정 실시양태에서, X2는 CR6II이고, 여기서, R6II는 H가 아니다. 특정 실시양태에서, X3은 CR6III이고, 여기서, R6III은 H가 아니다.
특정 실시양태에서, R6I는 H이다. 특정 실시양태에서, R6I는 할로이다. 특정 실시양태에서, R6I는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R6I는 피롤리디닐이다. 특정 실시양태에서, R6I는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, C1-C6 히드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬)이다. 특정 실시양태에서, R6I는 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R6I는 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R6I는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 (예컨대, 모르폴리닐)이다. 특정 실시양태에서, R6I는 -OR이다. 특정 실시양태에서, R6I는 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 실시양태에서, R6I는 -N(R)(R)이다. 특정 실시양태에서, R6I는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R6I는 -S(=O)2N(R)(R)이다. 특정 실시양태에서, R6I는 아실이다. 특정 실시양태에서, R6I는 C1-C6 알콕시카르보닐이다.
특정 실시양태에서, R6II는 H이다. 특정 실시양태에서, R6II는 할로이다. 특정 실시양태에서, R6II는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R6II는 피롤리디닐이다. 특정 실시양태에서, R6II는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, C1-C6 히드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬)이다. 특정 실시양태에서, R6II는 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R6II는 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R6II는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 (예컨대, 모르폴리닐)이다. 특정 실시양태에서, R6II는 -OR이다. 특정 실시양태에서, R6II는 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 실시양태에서, R6II는 -N(R)(R)이다. 특정 실시양태에서, R6II는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R6II는 -S(=O)2N(R)(R)이다. 특정 실시양태에서, R6II는 아실이다. 특정 실시양태에서, R6II는 C1-C6 알콕시카르보닐이다.
특정 실시양태에서, R6III은 H이다. 특정 실시양태에서, R6III은 할로이다. 특정 실시양태에서, R6III은 -CN이다. 특정 실시양태에서, R6III은 피롤리디닐이다. 특정 실시양태에서, R6III은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, C1-C6 히드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬)이다. 특정 실시양태에서, R6III은 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R6III은 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R6III은 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 (예컨대, 모르폴리닐)이다. 특정 실시양태에서, R6III은 -OR이다. 특정 실시양태에서, R6III은 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 실시양태에서, R6III은 -N(R)(R)이다. 특정 실시양태에서, R6III은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R6III은 -S(=O)2N(R)(R)이다. 특정 실시양태에서, R6III은 아실이다. 특정 실시양태에서, R6III은 C1-C6 알콕시카르보닐이다.
특정 실시양태에서, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 할로이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 피롤리디닐이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, C1-C6 히드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬)이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 (예컨대, 모르폴리닐)이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 -OR이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 -N(R)(R)이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 -S(=O)2N(R)(R)이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 아실이다. 특정 실시양태에서, R6IV는 C1-C6 알콕시카르보닐이다.
특정 실시양태에서, R6I는 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-히드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-히드록시-부트-1-옥시, 2-히드록시-에톡시, 3-히드록시-프로프-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 시클로프로필메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=O)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=O)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6II는 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-히드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-히드록시-부트-1-옥시, 2-히드록시-에톡시, 3-히드록시-프로프-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 시클로프로필메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=O)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=O)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6III은 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-히드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-히드록시-부트-1-옥시, 2-히드록시-에톡시, 3-히드록시-프로프-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 시클로프로필메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=O)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=O)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6IV는 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-히드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-히드록시-부트-1-옥시, 2-히드록시-에톡시, 3-히드록시-프로프-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 시클로프로필메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=O)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=O)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1은 CR6I이고, X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, X4는 CR6IV이다. 특정 실시양태에서, R6I는 H이고, R6II는 메톡시이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6I는 H이고, R6II는 클로로이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6I는 H이고, R6II는 이소프로필이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6I는 H이고, R6II는 메톡시이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6I는 H이고, R6II는 클로로이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6I는 H이고, R6II는 시클로프로필이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다.
특정 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, X4는 CR6IV이다. 특정 실시양태에서, R6II는 메톡시이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6II는 클로로이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6II는 시클로프로필이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6II는 메톡시이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6II는 클로로이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 실시양태에서, R6II는 시클로프로필이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다.
특정 실시양태에서, 각 경우에 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각 경우에 R'은 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의적으로 N-연결된, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등)로 이루어진 군으로부터 선택된다
특정 실시양태에서, X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R7은 OH이다. 특정 실시양태에서, R7은 할로이다. 특정 실시양태에서, R7은 C1-C6 알콕시이다. 특정 실시양태에서, R7은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 독립적으로 선택된 1-3개의 할로 기로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, R7은 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R7은 F이다. 특정 실시양태에서, R7은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R7은 에톡시이다. 특정 실시양태에서, R7은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R7은 에틸이다. 특정 실시양태에서, R7은 n-프로필이다. 특정 실시양태에서, R7은 이소프로필이다.
특정 실시양태에서, R8은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각 경우에 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각 경우에 R11은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 알콕시-C1-C6 알킬 및 알콕시-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 결합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 (예컨대, 비제한적인 예에서, 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 하나 이상의 입체이성질체의 임의의 혼합물 (예컨대, 비제한적인 예에서, 임의 비율의 그의 거울상이성질체로 이루어진 혼합물, 및/또는 임의 비율의 그의 부분입체이성질체로 이루어진 혼합물), 호변이성질체, 및/또는 호변이성질체의 임의의 혼합물이 하기 표 1-3에 열거되어 있다.
본 출원에서 개시된 본 발명의 화합물을 스크리닝하여 그의 효능 및 독성을 평가하였다. 바람직한 효능 및 독성 프로파일을 가지는 수개의 화합물이 본 스크린에서 확인되었다. 예를 들어, 실시예 22는 개의 혈장으로부터 비교적 천천히 제거되었고, 랑겐도르프(Langendorff) 검정법에서 측정된 바와 같이 (문헌 [Bell, et al., Retrograde heart perfusion: The Langendorff technique of isolated heart perfusion, J. Mol. Cell. Cardiol. 2011, 940-950]; [Guo, et al., Validation of a guinea pig Langendorff heart model for assessing potential cardiovascular liability of drug candidates, J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 2009, 130-151]), 화합물은 시험된 어느 농도에서도 측정된 심전도 파라미터 어느 것에도 어떤 효과도 보이지 않았다. 본 결과는 실시예 22는 그를 필요로 하는 인간 대상체에게 1일 1회 투여되고, 바람직하지 못한 심장 부작용을 나타낼 가능성은 없는 HBV 치료제로서 개발될 수 있다는 것을 제안한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있고, 각 입체중심은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 광학 활성 또는 라세믹 형태로 존재한다. 본원에 기술된 화합물은, 본원에 기술된 치료학상 유용한 특성을 가지는, 라세믹, 광학 활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태, 또는 그의 조합을 포함한다. 광학 활성 형태의 제조는 비제한적인 예로서, 재결정화 기술을 사용하는 라세믹 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 달성된다. 라세믹 화학식으로 본원에 예시된 화합물은 2개의 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 2개 이상의 키랄 중심이 존재할 경우, 모든 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 열거된 화합물의 범주 내에 포함된다.
본원에 기술된 화합물은 또한, 하나 이상의 원자가, 원자 번호는 동일하지만, 원자 질량 또는 질량수는 자연상에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물에 포함되는 데 적합한 동위원소의 예로는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S. 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 질량이 더 큰 중 동위원소, 예컨대, 중수소로의 치환을 통해 더욱 우수한 화학적 안정성을 얻을 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해, 또는 다르게 사용되는 비표지된 시약 대시 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하는 프로세스에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생체발광성 표지, 또는 화학발광성 표지 사용을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에서 제공되는 모든 실시양태에서, 적합한 임의적 치환기의 예는 청구하는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물은 본원에서 제공되는 치환기 중 임의의 것, 또는 치환기의 조합을 함유할 수 있다.
염
본원에 기술된 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있고, 상기 염은 본 발명에 포함된다. "염"이라는 용어는 본 발명의 방법에서 유용한 유리 산 또는 염기의 부가 염을 포함한다. "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 제약 적용에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 가지는 염을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염이다. 그럼에도 불구하고, 제약상 허용되지 않는 염은 예컨대, 예를 들어, 본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제제화 프로세스에서의 유용성과 같은, 본 발명의 실시에서 유용성을 가지는, 예컨대, 결정화도와 같은 특성을 가질 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예로는 술페이트, 히드로겐 술페이트, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산 (히드로겐 포스페이트 및 디히드로겐 포스페이트 포함)을 포함한다. 적절한 유기 산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭 및 술포닉 부류의 유기 산으로부터 선택될 수 있고, 그의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (또는 팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 2-히드록시에탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산 및 사카린 (예컨대, 사카리네이트, 사카레이트)을 포함한다. 염은 본 발명의 임의의 화합물에 대비 1 분율, 1 몰 당량 이상의 산 또는 염기로 구성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는 예를 들어, 암모늄 염 및 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 전이 금속 염, 예컨대, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼슘, 나트륨 및 아연 염을 비롯한 금속 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는 또한 염기성 아민으로부터 제조된 유기 염, 예컨대, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (또는 N-메틸글루카아민) 및 프로카인을 포함한다. 이들 염들은 모두 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
조합 요법
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 HBV 감염을 치료하는 데 유용한 하나 이상의 추가의 작용제와 함께 조합하여 본 발명의 방법 내에서 유용하다. 상기 추가의 작용제는 본원에서 확인된 화합물 또는 조성물, 또는 HBV 감염의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 또는 감소시키는 것으로 공지된 화합물 (예컨대, 상업적으로 이용가능한 화합물)을 포함할 수 있다.
HBV 감염을 치료하는 데 유용한 하나 이상의 추가의 작용제의 비제한적인 예로는 (a) 역전사 효소 억제제; (b) 캡시드 억제제; (c) cccDNA 형성 억제제; (d) sAg 분비 억제제; (e) B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드; 및 (f) 면역자극제를 포함한다.
(a) 역전사 효소 억제제
특정 실시양태에서, 역전사 효소 억제제는 역전사 효소 억제제 (NARTI 또는 NRTI)이다. 다른 실시양태에서, 역전사 효소 억제제는 뉴클레오티드 유사체 역전사 효소 억제제 (NtARTI 또는 NtRTI)이다.
보고된 역전사 효소 억제제로는 엔테카비르, 클레부딘, 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르, 및 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드, 아데포비르 디피복실, (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-메틸렌시클로펜탄-1-올 (미국 특허 번호 8,816,074 (상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술됨), 엠트리시타빈, 아바카비르, 엘부시타빈, 간시클로비르, 로부카비르, 팜시클로비르, 페니클로비르, 및 암독소비르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
보고된 역전사 효소 억제제로는 엔테카비르, 라미부딘, 및 (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-메틸렌시클로펜탄-1-올을 추가로 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
보고된 역전사 효소 억제제로는 상기 언급된 역전사 효소 억제제, 또는 예를 들어, 미국 특허 번호 8,816,074, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0245484 A1, 및 US 2008/0286230A1 (상기 특허는 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같은 것의 공유 결합된 포스포르아미데이트 또는 포스폰아미데이트 모이어티를 추가로 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
보고된 역전사 효소 억제제로는 포스포르아미데이트 모이어티를 포함하는 뉴클레오티드 유사체, 예컨대, 예를 들어, 메틸 ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸) 메톡시)(페녹시) 포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((((1R,2R,3R,4R)-3-플루오로-2-히드록시-5-메틸렌-4-(6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)시클로펜틸)메톡시)(페녹시) 포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 추가로 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 메틸 ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸) 메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함하는, 그의 개별 부분입체이성질체 또한 포함한다.
보고된 역전사 효소 억제제로는 포스폰아미데이트 모이어티를 포함하는 화합물, 예컨대, 예를 들어, 테노포비르 알라페나미드 뿐만 아니라, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2008/0286230 A1 (상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있는 것을 추가로 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 입체선택적 포스포르아미데이트 또는 포스폰아미데이트 함유 활성제를 제조하기 위한 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 8,816,074 뿐만 아니라, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0245484 A1 및 US 2008/0286230 A1 (상기 특허는 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
(b) 캡시드 억제제
본원에서 기술된 바와 같이, "캡시드 억제제"라는 용어는 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접적으로 또는 간접적으로 억제시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 캡시드 억제제로는 캡시드 조립을 억제시키고/거나, 비-캡시드 중합체의 형성을 유도하고/거나, 과량의 캡시드 조립 또는 잘못 유도된 캡시드 조립을 촉진하고/거나, 캡시드 안정화에 영향을 주고/거나, RNA (pgRNA)의 캡시드화를 억제시키는 임의의 화합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 캡시드 억제제로는 또한 복제 과정 내의 하류 이벤트(들) (예컨대, 바이러스 DNA 합성, 이완된 환형 DNA (rcDNA)의 핵 내로의 수송, 공유결합 폐환형 DNA (cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 발아 및/또는 방출 등)에서 캡시드 기능을 억제시키는 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 검정법을 이용하여 측정될 때, 캡시드 단백질의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 검출가능하게 억제시킨다. 특정 실시양태에서, 억제제는 rcDNA 및 바이러스 생활 주기의 하류 생성물의 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%만큼 억제시킨다.
보고된 캡시드 억제제로는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013006394, WO 2014106019, 및 WO2014089296 (상기 특허는 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
보고된 캡시드 억제제로는 또한 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: Bay-41-4109 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013144129 참조), AT-61 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 1998033501; 및 문헌 [King, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186] 참조), DVR-01 및 DVR-23 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013006394; 및 문헌 [Campagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931] 참조) (상기는 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다).
추가로, 보고된 캡시드 억제제로는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0225355, US 2015/0132258, US 2016/0083383, US 2016/0052921 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013096744, WO 2014165128, WO 2014033170, WO 2014033167, WO 2014033176, WO 2014131847, WO 2014161888, WO 2014184350, WO 2014184365, WO 2015059212, WO 2015011281, WO 2015118057, WO 2015109130, WO 2015073774, WO 2015180631, WO 2015138895, WO 2016089990, WO 2017015451, WO 2016183266, WO 2017011552, WO 2017048950, WO2017048954, WO 2017048962, WO 2017064156에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 것을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 상기 특허는 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
(c) cccDNA 형성 억제제
공유결합 폐환형 DNA (cccDNA)는 바이러스 rcDNA으로부터 세포 핵에서 생성되고, 바이러스 mRNAs에 대한 전사 주형으로서의 역할을 한다. 본원에서 기술된 바와 같이, "cccDNA 형성 억제제"라는 용어는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, cccDNA 형성 억제제로는 캡시드 분해, rcDNA의 핵 내로의 진입, 및/또는 rcDNA의 cccDNA로의 전환을 억제시키는 임의의 화합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 검정법을 이용하여 측정될 때, cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 검출가능하게 억제시킨다. 특정 실시양태에서, 억제제는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%만큼 억제시킨다.
보고된 cccDNA 형성 억제제로는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013130703에 기술된 것을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
추가로, 보고된 cccDNA 형성 억제제로는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0038515 A1에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 것을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
(d) sAg 분비 억제제
본원에서 기술된 바와 같이, "sAg 분비 억제제"라는 용어는 HBV-감염된 세포로부터 서브바이러스 입자 및/또는 DNA 함유 바이러스 입자를 보유하는 sAg (S, M 및/또는 L 표면 항원)의 분비를 직접적으로 또는 간접적으로 억제시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 억제제는 예컨대, 당업계에 공지된 또는 본원에 기술된 검정법, 예컨대, ELISA 검정법을 사용하여 또는 웨스턴 블롯에 의해 sAg의 분비를 검출가능하게 억제시킨다. 특정 실시양태에서, 억제제는 sAg의 분비를 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%만큼 억제시킨다. 특정 실시양태에서, 억제제는 환자내 sAg의 혈청 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다.
보고된 sAg 분비 억제제로는 미국 특허 번호 8,921,381에 기술된 화합물 뿐만 아니라, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0087659 및 US 2013/0303552에 기술된 화합물을 포함하며, 상기 특허는 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
추가로, 보고된 sAg 분비 억제제로는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015113990, WO 2015173164, US 2016/0122344, WO 2016107832, WO 2016023877, WO 2016128335, WO 2016177655, WO 2016071215, WO 2017013046, WO 2017016921, WO 2017016960, WO 2017017042, WO 2017017043, WO 2017102648, WO 2017108630, WO 2017114812, WO 2017140821에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 것을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
(e) 면역자극제
"면역자극제"라는 용어는 면역 반응을 조정할 수 있는 화합물 (예컨대, 면역 반응을 자극할 수 있는 화합물 (예컨대, 애주번트))을 포함한다. 면역자극제로는 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리 I:C) 및 인터페론을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
보고된 면역자극제로는 IFN 유전자의 자극제 (STING)의 효능제 및 인터류킨을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 보고된 면역자극제로는 HBsAg 방출 억제제, TLR-7 효능제 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, GS-9620, RG-7795), T 세포 자극제 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, GS-4774), RIG-1 억제제 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, SB-9200), 및 SMAC 모방체 (예컨대, 제한하는 것은 아니지만, Birinapant)를 추가로 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
(f) 올리고머 뉴클레오티드
보고된 B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드로는 애로우헤드(Arrowhead)-ARC-520 (미국 특허 번호 8,809,293; 및 문헌 [Wooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985]) (상기는 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 올리고머 뉴클레오티드는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화하도록 디자인될 수 있다. B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드로는 또한, 각각이 센스 가닥, 및 센스 가닥에 하이브리드화하는 안티센스 가닥을 포함하는, 단리된, 이중 가닥 siRNA 분자를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, siRNA는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화한다.
시너지적 효과는 예를 들어, 적합한 방법, 예컨대, 예를 들어, 시그모이드-E최대(Sigmoid-Emax) 방정식 (문헌 [Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453]), 로에베 상가성(Loewe additivity) 방정식 (문헌 [Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326]) 및 중앙-효과 방정식 (문헌 [Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55])을 사용하여 계산될 수 있다. 본원 다른 곳에서도 지칭되는 각 방정식은 실험 데이터에 적용될 수 있고, 이로써, 약물 조합의 효과를 사정하는 데 도움을 주는 상응하는 그래프를 작성할 수 있다. 본원 다른 곳에서도 지칭되는 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
합성
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 교시의 화합물은 본원에 개요된 절차에 따라 상업적으로 이용가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 쉽게 제조되는 중간체로부터 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 유기 분자 제조 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌으로부터 또는 본 분야의 표준 서적으로부터 쉽게 얻을 수 있다. 본 발명은 본원에 기술 및/또는 도시된 합성 반응식들 각각 및 그 모두의 것들을 포함한다는 것을 고려하여야 한다.
전형적 또는 바람직한 프로세스 조건 (즉, 반응, 온도, 시간, 반응물질의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어질 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 프로세스 조건도 사용될 수 있다는 것을 이해한다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물질 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기 조건은 통상의 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 제시된 합성 단계의 성질 및 순서는 본원에 기술된 화합물의 형성을 최적화시키기 위한 목적에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에 기술된 프로세스는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대, 핵 자기 공명 분광법 (예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예컨대, UV-가시광선), 질량 분석법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 가스 크로마토그래피 (GC), 겔-투과 크로마토그래피 (GPC), 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물 제조는 각종 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어, 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)] (상기 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에서 참조로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다.
본원에 기술된 반응 또는 프로세스는 유기 합성 분야의 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로, 반응이 수행되는 온도, 즉, 용매의 빙점 내지 용매의 비등점 범위일 수 있는 온도에서 반응물질, 중간체 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응은 한 용매 중에서, 또는 1개 초과의 용매로 이루어진 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 의존하여, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 I에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 I>
Figure 112019052210554-pct00069
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 II에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 II>
Figure 112019052210554-pct00070
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 III에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 III>
Figure 112019052210554-pct00071
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 IV에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 IV>
Figure 112019052210554-pct00072
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 V에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 V>
Figure 112019052210554-pct00073
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 VI에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 VI>
Figure 112019052210554-pct00074
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 VII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 VII>
Figure 112019052210554-pct00075
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 VIII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 VIII>
Figure 112019052210554-pct00076
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 IX에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 IX>
Figure 112019052210554-pct00077
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 X에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 X>
Figure 112019052210554-pct00078
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XI에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XI>
Figure 112019052210554-pct00079
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XII>
Figure 112019052210554-pct00080
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XIII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XIII>
Figure 112019052210554-pct00081
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XIV에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XIV>
Figure 112019052210554-pct00082
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XV에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XV>
Figure 112019052210554-pct00083
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XVI에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XVI>
Figure 112019052210554-pct00084
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XVII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XVII>
Figure 112019052210554-pct00085
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XVIII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XVIII>
Figure 112019052210554-pct00086
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XIX에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XIX>
Figure 112019052210554-pct00087
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XX에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XX>
Figure 112019052210554-pct00088
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXI에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXI>
Figure 112019052210554-pct00089
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXII>
Figure 112019052210554-pct00090
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXIII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXIII>
Figure 112019052210554-pct00091
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXIV에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXIV>
Figure 112019052210554-pct00092
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXV에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXV>
Figure 112019052210554-pct00093
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXVI에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXVI>
Figure 112019052210554-pct00094
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXVII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXVII>
Figure 112019052210554-pct00095
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXVIII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXVIII>
Figure 112019052210554-pct00096
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXIX에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 29-3는 E 기하 이성질체이다:
<반응식 XXIX>
Figure 112019052210554-pct00097
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXX에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXX>
Figure 112019052210554-pct00098
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXXI에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXXI>
Figure 112019052210554-pct00099
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXXII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXXII>
Figure 112019052210554-pct00100
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXXIII에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXXIII>
Figure 112019052210554-pct00101
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXXIV에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXXIV>
Figure 112019052210554-pct00102
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 XXXV에 개요된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 XXXV>
Figure 112019052210554-pct00103
방법
본 발명은 대상체에서 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 감염은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 투여되는 유일의 항바이러스제이다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물은 제약상 허용되는 조성물로 대상체에게 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 대상체는 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가의 작용제를 추가로 투여받는다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 작용제는 역전사 효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; sAg 분비 억제제; B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드; 및 면역자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 작용제를 공동 투여받는다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 작용제는 공동으로 제제화된다.
본 발명은 대상체에서 HBV 표면 항원 (HBsAg) 분비를 직접적으로 또는 간접적으로 억제 및/또는 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 추가로 HBV 감염된 대상체에서 HBsAg, HBeAg, B형 간염 코어 단백질, 및 pg RNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것의 수준을 감소 또는 최소화시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물은 제약상 허용되는 조성물로 대상체에게 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 투여되는 유일의 항바이러스제이다. 추가의 다른 실시양태에서, 대상체는 HBV 감염을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가의 작용제를 추가로 투여받는다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 작용제는 역전사 효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; sAg 분비 억제제; B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드; 및 면역자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 작용제를 공동 투여받는다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 작용제는 공동으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
제약 조성물 및 제제
본 발명은 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한, 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 대상체에게 투여하는 데 적합한 형태의 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물로 구성될 수 있거나, 또는 제약 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 하나 이상의 추가 성분, 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 예컨대, 생리적으로 허용가능한 양이온 또는 음이온과 짝지은, 생리적으로 허용가능한 염 형태로 제약 조성물에 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량을 전달할 수 있도록 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 1,000 mg/kg/일의 용량을 전달할 수 있도록 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분, 제약상 허용되는 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 아이덴티티, 크기, 및 병태에 의존하여, 및 추가로, 조성물 투여 경로에 의존하여 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% (w/w) 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 제약 조성물은 비강, 흡입, 경구, 직장, 질, 흉막, 복강, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비내, 협측, 안구, 경막외, 경막내, 정맥내 또는 또 다른 경로의 투여를 위한 것으로 적합하게 개발될 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 조성물은 포유동물 또는 조류의 뇌, 뇌간, 또는 중추 신경계의 임의의 다른 부분에 직접 투여될 수 있다. 고려되는 다른 제제는 돌출형 나노입자, 미소구체, 리포솜 제제, 코팅된 입자, 중합체 접합체, 활성 성분을 함유하는 재실링된 적혈구, 및 면역 기반 제제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 제약 매트릭스의 일부이며, 이는 불용성 물질의 조작 및 그의 생체이용률 개선, 방출 조절형 또는 지속 방출형 제품 개발, 및 균질 조성물 생성을 가능하게 한다. 예로서, 제약 매트릭스는 고온 용융 압출, 고체 용해, 고체 분삭, 크기 축소 기술, 분자 복합체 (예컨대, 시클로덱스트린 등), 및 입자 및 제제 코팅 프로세스를 사용하여 제조될 수 있다. 비정질 또는 결정질 상이 상기 프로세스에서 사용될 수 있다.
투여 경로(들)는 당업자에게 쉽게 자명해질 것이며, 이는 치료되는 질환 유형 및 중증도, 치료받는 동물 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 임의의 다수의 인자에 의존하게 될 것이다.
본원에 기술된 제약 조성물의 제제는 약리학 및 제약 분야에 공지되어 있거나, 또는 추후 개발될 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 상기 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합시키는 단계, 및 이어서, 필요하거나, 원하는 경우, 생성물을 원하는 1회 투약 또는 다회 투약 단위로 성형 또는 패키징하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "단위 용량"이란, 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 상기 양은 일반적으로 대상체에게 투여되는 활성 성분의 투여량, 또는 상기 투여량의 적당한 분획량, 예컨대, 예를 들어, 상기 투여량의 ½ 또는 ⅓인 것과 같다. 단위 투여 형태는 1일 1회 투약용 또는 1일 다회 투약용 (예컨대 1일 약 1 내지 4회 이상)일 수 있다. 1일 다회 투약 사용시, 단위 투여 형태는 각 투약시 동일하거나, 또는 상이할 수 있다.
비록 본원에서 제공하는 제약 조성물에 관한 기술내용은 주로 인간에게로의 윤리적 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 상기 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하는 데 적합하다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 조성물을 각종 동물에게로의 투여에 적합한 것으로 만들기 위해 인간에게로의 투여에 적합한 제약 조성물 변형은 널리 이해되고 있으며, 통상의 숙련된 수의과 약리학자는 있다 해도 단지 통상의 실험만을 이용하여 상기와 같은 변형을 디자인하고, 수행할 수 있다. 고려되는 본 발명의 제약 조성물 투여의 대상이 되는 대상체로는 인간 및 다른 영장류, 상업적으로 관련된 포유동물을 비롯한 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 유용한 제약상 허용되는 담체로는 글리세롤, 물, 염수, 에탄올, 재조합 인간 알부민 (예컨대, 레콤부민(RECOMBUMIN)®), 가용화된 젤라틴 (예컨대, 젤로푸진(GELOFUSINE)®), 및 다른 제약상 허용되는 염 용액, 예컨대, 포스페이트 및 유기 산의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 담체 및 다른 제약상 허용되는 담체의 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)]에 기술되어 있다.
담체는 예를 들어, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 재조합 인간 알부민, 가용화된 젤라틴, 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대, 레시틴 사용에 의해, 분산인 경우, 필요한 입자 크기 유지에 의해, 및 계면활성제 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 미생물의 작용을 막을 수 있다. 다수의 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜, 예컨대, 만닛톨 및 소르비톨이 조성물에 포함된다. 예를 들어, 알부민 모노스테아레이트 또는 젤라틴과 같이, 흡수를 지연시키는 작용제를 조성물에 포함시킴으로써 주사용 조성물의 흡수를 장시간 지속시킬 수 있다.
제제는 당업계에 공지된, 통상의 부형제, 즉, 경구적, 비경구, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피 장관, 또는 임의의 다른 적합한 투여 모드에 적합한 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합될 수 있다. 제약 제제는 멸균화될 수 있고, 원하는 경우, 보조제, 예컨대, 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤화제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 향 부여 물질 등과 혼합될 수 있다. 이는 또한 원하는 경우, 다른 활성제, 예컨대, 다른 진통제, 항불안제 또는 최면제와 함께 조합될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "추가 성분"으로는 제약 담체로서 사용될 수 있는 하나 이상의 성분을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 조성물 총 중량 대비 약 0.005% 내지 2.0%로 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 환경내 오염 물질에의 노출시 상하는 것을 막기 위해 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 보존제의 예로는 벤질 알콜, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기의 한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0% 벤질 알콜 및 0.05% 내지 0.5% 소르브산으로 이루어진 조합물이다.
조성물은 화합물의 분해를 억제시키는 킬레이트화제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 일부 화합물에 대한 항산화제로는 예시적으로 조성물 총 중량 대비 약 0.01% 내지 0.3% 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산, 또는 조성물 총 중량 대비 0.03% 내지 0.1% 범위의 BHT가 있다. 킬레이트화제는 조성물 총 중량 대비 0.01중량% 내지 0.5중량%인 양으로 존재할 수 있다. 예시적인 킬레이트화제로는 조성물 총 중량 대비 약 0.01% 내지 0.20%인 중량 범위로, 또는 0.02중량% 내지 0.10중량% 범위로 에데테이트 염 (예컨대, 디소듐 에데테이트) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트화제는 제제의 저장 수명에 해로울 수 있는, 조성물 내의 금속 이온을 킬레이트화하는 데 유용하다. BHT 및 디소듐 에데테이트가 각각 예시적인 항산화제 및 킬레이트화제이지만, 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 일부 화합물의 경우, 다른 적합하고, 등가인 항산화제 및 킬레이트화제로 대체될 수 있다.
액체 현탁제는 수성 또는 오일성 비히클 중에 활성 성분을 현탁시키는 통상의 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다. 수성 비히클로는 예를 들어, 물, 및 등장성 염수를 포함한다. 오일성 비히클로는 예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알콜, 식물성 오일, 예컨대, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 또는 코코넛 오일, 분별화된 식물성 오일, 및 광유, 예컨대, 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁제는 현탁화제, 분산화제 또는 습윤화제, 유화제, 자극완화제, 보존제, 완충제, 염, 향미제, 착색제, 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 공지된 현탁화제로는 소르비톨 시럽, 수소 첨가 식용 지방, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 및 셀룰로스 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 분산화제 또는 습윤화제로는 자연적으로 발생된 포스파티드, 예컨대, 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산과의, 장쇄 지방족 알콜과의, 지방산 및 헥시톨으로부터 유도된 부분 에스테르와의, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대, 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 유화제로는 레시틴, 아카시아, 및 이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 보존제로는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-히드록시벤조에이트, 아스코르브산, 및 소르브산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 감미제로는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스, 및 사카린을 포함한다.
수성 또는 오일성 용매 중의 활성 성분으로 이루어진 액체 액제는 액체 현탁제와 실질적으로는 동일하되, 활성 성분이 용매 중에 현탁된다기보다는 용해된다는 것을 주된 차이로 하는 방식으로 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "오일성" 액체는 탄소 함유 액체 분자를 포함하고, 물보다는 극성 특성이 더 작은 것이다. 본 발명의 제약 조성물의 액체 액제는 액체 현탁제와 관련하여 기술된 각각의 성분들을 포함할 수 있으며, 현탁화제가 반드시 용매 중 활성 성분의 용해를 지원하여야 할 필요는 없음을 이해할 것이다. 수성 용매로는 예를 들어, 물, 및 등장성 염수를 포함한다. 오일성 용매로는 예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알콜, 식물성 오일, 예컨대, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 또는 코코넛 오일, 분별화된 식물성 오일, 및 광유, 예컨대, 액체 파라핀을 포함한다.
본 발명의 제약 제제의 분말형 및 과립형 제제는 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 제제는 대상체에게 직접 투여될 있거나, 예를 들어, 정제를 형성하기 위해, 캡슐제를 충전시키기 위해, 또는 수성 또는 오일성 현탁제 또는 액제에 수성 또는 오일성 비히클을 첨가함으로써 상기 현탁제 또는 액제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 상기 제제들은 각각 분산화제 또는 습윤화제, 현탁화제, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 및 보존제 중 하나 이상의 것을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대, 충전제 및 감미제, 향미제, 또는 착색제 또한 상기 제제에 포함될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 형태로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대, 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 광유, 예컨대, 액체 파라핀, 또는 그의 조합일 수 있다. 상기 조성물은 하나 이상의 유화제, 예컨대, 자연적으로 발생된 검, 예컨대, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연적으로 발생된 포스파티드, 예컨대, 대두 또는 레시틴 포스파티드, 지방산 및 헥시톨 무수물의 조합으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 예를 들어, 감미제 또는 향미제를 비롯한 추가 성분을 함유할 수 있다.
화학 조성물로 물질을 함침 또는 코팅시키는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 이는 화학 조성물을 표면 상에 증착 또는 결합시키는 방법, 물질 합성 동안 물질의 구조 내로 화학 조성물을 혼입시키는 방법 (즉, 예컨대, 생리적으로 분해가능한 물질을 사용하는 방법), 및 수성 또는 오일성 액제 또는 현탁제를 흡착제 물질 내로 흡수시킨 후, 후속하여 건조시키거나, 또는 건조시키지 않는 방법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 성분을 혼합하는 방법은 당업자에게 공지된 바와 같은, 물리적 밀링, 고체 및 현탁제 제제에서 펠릿 사용 및 경피용 패치에서 혼합을 포함한다.
투여/투약
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 줄 수 있다. 치료 제제는 질환 또는 장애 발병 이전 또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다. 추가로, 수개의 분할된 투여량 뿐만 아니라, 시차를 두고 이루어지는 투여량으로 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 연속 주입될 수 있거나, 또는 볼루스 주사될 수 있다. 추가로, 치료 제제의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 긴급함에 따라 비례하여 증가 또는 감소될 수 있다.
환자, 예컨대, 포유동물, 예컨대, 인간에게로의 본 발명의 조성물의 투여는 본원에서 고려되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량으로 및 그러한 기간 동안 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하는 데 필요한 치료 화합물의 유효량은 인자, 예컨대, 사용되는 특정 화합물의 활성; 투여 시간, 화합물의 배출 속도; 치료 지속 기간; 본 화합물과 함께 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질; 질환 또는 장애의 상태, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 상태 및 이전 병력 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 수개의 분할된 용량이 매일 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 치료 상황의 긴급함에 따라 비례하여 감소될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적인 예는 약 0.01 mg/kg (체중)/일 내지 100 mg/kg (체중)/일이다. 본 분야의 숙련가는 과도한 실험 없이도 관련 인자를 연구할 수 있고, 치료 화합물의 유효량에 관하여 결정할 수 있을 것이다.
화합물은 동물에게 매일 수회에 걸쳐 빈번하게 투여될 수 있거나, 또는 예컨대, 1일 1회, 주 1회, 매 2주마다 1회, 월 1회 정도로 덜 빈번하게, 또는 더욱더 덜 빈번하게, 예컨대, 수개월마다 1회, 또는 심지어는 1년에 1회, 또는 그보다 더 적게 투여될 수 있다. 1일 투약되는 화합물의 양은 비제한적인 예로서, 매일, 격일로, 매 2일마다, 매 3일마다, 매 4일마다, 또는 매 5일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 격일로 투여되는 경우, 5 mg/일 용량은 월요일에 개시되고, 첫 번째 후속 5 mg/일 용량은 수요일에 투여, 두 번째 후속 5 mg/일 용량은 금요일에 투여될 수 있으며, 그 이후로도 같은 방식으로 투여될 수 있다. 투약 빈도는 당업자에게는 쉽게 자명해질 것이며, 이는 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 치료되는 질환의 유형 및 중증도 및 동물의 유형 및 연량과 같은, 다수의 인자에 의존한다.
환자에 대한 독성 없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 모드에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준을 달리할 수 있다.
당업계의 숙련된 기술을 가진, 의학 박사, 예컨대, 의사 또는 수의사는 제약 조성물의 필요한 유효량을 쉽게 결정하고, 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 더 낮은 수준으로 시작하여, 원하는 효과를 달성할 때까지 투여량을 서서히 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여의 용이함 및 균일한 투여량을 위해 화합물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 이롭다. 본원에서 사용되는 바, 투여 단위 형태란, 치료하고자 하는 환자에 대해 단위 투여량으로 적합화된 물리적 개별 단위로서; 각 단위는 필요한 제약 비히클과 함께 원하는 치료 효과를 달성하도록 계산된 미리 결정된 정량의 치료 화합물을 함유하는 것을 지칭한다. 본 발명의 투여 단위 형태는 (a) 치료 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 환자에서 질환 또는 장애의 치료를 위해 상기 치료 화합물을 혼합/제제화하는 분야에 내재하는 제약에 의해 좌우되고, 그에 직접적으로 의존한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 5회 이상인 범위인 투여량으로 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 매일 1회, 매 2일마다, 매 3일마다 내지 주 1회, 및 매 2주마다 1회인 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는 투여량 범위로 환자에게 투여된다. 본 발명의 각종 조합 조성물의 투여 빈도는 연령, 치료하고자 하는 질환 또는 장애, 성별, 전반적인 건강 상태, 및 다른 인자를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다수의 인자에 의존하여 대상체마다 달라질 수 있다는 것은 당업자에게 쉽게 자명해질 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 투여 요법으로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하며, 임의 환자에게 투여되는 정확한 투여량 및 조성물은 환자에 대한 모든 다른 인자들을 고려하면서, 주치의에 의해 결정될 것이다.
투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1 mg 내지 약 7,500 mg, 약 20 mg 내지 약 7,000 mg, 약 40 mg 내지 약 6,500 mg, 약 80 mg 내지 약 6,000 mg, 약 100 mg 내지 약 5,500 mg, 약 200 mg 내지 약 5,000 mg, 약 400 mg 내지 약 4,000 mg, 약 800 mg 내지 약 3,000 mg, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg, 약 2 mg 내지 약 2,000 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 250 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 및 그 사이의 임의의 모든 전체 또는 부분적 증분값 범위로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 0.5 mg 내지 약 5,000 mg이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물 중에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 5,000 mg 미만, 또는 약 4,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 그의 임의의 모든 전체 또는 부분적 증분값이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 단독으로, 또는 제2 제약 제제와 함께 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 담고 있는 용기; 및 환자에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 감소시키기 위해 화합물을 사용하는 것에 관한 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물에 관한 것이다.
"용기"라는 용어는 제약 조성물을 담기 위한, 또는 안정성 또는 물 흡수를 관리하기 위한 임의의 리셉터클을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용기는 이중 챔버에 존재하는 제약 조성물, 예컨대, 액체 (액제 및 현탁제), 반고체, 동결건조된 고체, 용액 및 분말 또는 동결건조된 제제를 함유하는 패키징이다. 다른 실시양태에서, 용기는 제약 조성물을 함유하는 패키징이 아니고, 즉, 용기는 패키징된 제약 조성물 또는 패키징되지 않은 제약 조성물 및 제약 조성물 사용 설명서를 함유하는 리셉터클, 예컨대, 박스 또는 바이알이다. 또한, 패키징 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다. 제약 조성물 사용 설명서는 제약 조성물을 함유하는 패키징 상에 함유되어 있을 수 있고, 이로써, 설명서는 패키징된 제품과 증가된 기능적 관계를 형성한다는 것을 이해하여야 한다. 그러나, 설명서는 화합물이 그의 의도된 기능, 예컨대, 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 감소시키는 것과 같은 기능을 수행할 수 있는 능력에 관한 정보를 함유할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
투여
본 발명의 조성물 중 임의의 것의 경로로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막 (예컨대, 설하, 설측, (경)협측, (경)요도, 질 (예컨대, 질 경유로 및 질 주위로), 비강 (비내), 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 경막내, 경막외, 흉막내, 복강내, 피하, 근육내, 진피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여를 포함한다.
적합한 조성물 및 투여 형태로는 예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 겔 캡, 트로키, 에멀젼, 분산제, 현탁제, 액제, 시럽, 과립제, 비드, 경피용 패치, 겔, 분제, 펠릿, 이제(magma), 로젠지, 크림, 페이스트, 경고제, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분제 또는 에어로졸화된 제제, 방광내 투여용 조성물 및 제제 등을 포함한다. 본 발명에서 유용할 수 있는 제제 및 조성물은 본원에 기술된 특정 제제 및 조성물에 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
경구 투여
경구 적용을 위해서는 정에, 당의정, 액제, 점적제, 캡슐, 캐플릿 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구 투여에 적합한 다른 제제로는 분말형 또는 과립형 제제, 수성 또는 오일성 현탁제, 수성 또는 오일성 액제, 페이스트, 겔, 치약, 구강 세정제, 코팅, 경구 린스, 또는 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 경구용 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 정제 제조에 적합한, 불활성, 비독성, 일반적으로 안전하다고 인정되는 (GRAS) 제약 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 상기 부형제로는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 락토스; 과립화제 및 붕해제 예컨대, 옥수수 전분; 결합제, 예컨대, 전분; 및 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘을 포함한다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 대상체의 위장관내에서의 붕해를 지연시켜 활성 성분의 방출 및 흡수를 지속시키기 위해 공지된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 예로서, 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 정제 코팅에 사용될 수 있다. 추가로, 예로서, 정제는 삼투식 방출 조절형 정제를 형성하기 위해 미국 특허 번호 4,256,108; 4,160,452; 및 4,265,874에 기술된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 정제는 제약상 우수하고, 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 보존제, 또는 상기의 일부 조합을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리적으로 분해가능한 조성물, 예컨대, 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어, 불활성 고체 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 비롯한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리적으로 분해가능한 조성물, 예컨대, 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어, 불활성 고체 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 비롯한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 캡슐은 생리적으로 분해가능한 조성물, 예컨대, 동물 유래 콜라겐으로부터, 또는 개질된 형태의 셀룰로스인 히프로멜로스로부터의 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있고, 젤라틴, 물 및 가소화제, 예컨대, 소르비톨 또는 글리세롤의 임의적 혼합물을 사용하여 생산될 수 있다. 상기 연질 캡슐은, 물 또는 오일 매질, 예컨대, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있는, 활성 성분을 포함한다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 부형제, 예컨대, 결합제; 충전제; 윤활제; 붕해제; 또는 습윤화제와 함께 통상의 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질, 예컨대, 칼라콘(Colorcon: 미국 펜실베이니아주 웨스트포인트)으로부터 이용가능한 OPADRY® 필름 코팅 시스템 (예컨대, OPADRY® OY 타입(OPADRY® OY Type), OYC 타입(OYC Type), 오가닉 엔테릭 OY-P 타입(Organic Enteric OY-P Type), 아쿠오우스 엔테릭 OY-A 타입(Aqueous Enteric OY-A Type), OY-PM 타입(OY-PM Type) 및 OPADRY® 화이트(OPADRY® White), 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다. 다른 회사로부터의 유사 유형의 필름 코팅 또는 중합체 제품이 사용될 수 있다는 것을 이해한다.
활성 성분을 포함하는 정제는 예를 들어, 임의적으로, 하나 이상의 추가 성분과 함께 활성 성분을 압축시키거나, 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의적으로, 결합제, 윤활제, 부형제, 계면활성제, 및 분산화제 중 하나 이상의 것과 혼합된 활성 성분을 적합한 장치에서 자유 유도 형태, 예컨대, 분말 또는 과립형 제제로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 활성 성분, 제약상 허용되는 담체, 및 적어도 혼합물의 보습화를 위한 충분한 액체로 이루어진 혼합물을 적합한 장치에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제 제조에서 사용되는 제약상 허용되는 부형제로는 불활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 결합제, 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 분산화제로는 감자 전분 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 계면활성제로는 소듐 라우릴 술페이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 희석제 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 및 인산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 과립화제 및 붕해제로는 옥수수 전분 및 알긴산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 결합제로는 젤라틴, 아카시아, 미리 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 공지된 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카, 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
활성 성분의 출발 분말 또는 다른 미립자 물질을 변형시키기 위한 과립화 기술을 제약 분야에 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 분말을 결합제 물질과 혼합하여 더 큰 영구적 자유 유동 응집체 또는 과립으로 만들고, 이는 "과립화"로 지칭된다. 예를 들어, 용매를 사용하는 "습식" 과립화 프로세스는 일반적으로, 분말을 결합제 물질과 조합하고, 습식으로 과립화된 매스가 형성되도록 하는 조건하에서, 추후에는 상기 매스로부터 증발되어야 물 또는 유기 용매로 보습화한다는 점을 특징으로 한다.
용융 과립화는 일반적으로 본질적으로 첨가되는 물 또는 다른 액체 용매 없이, 분말형 또는 다른 물질의 과립화를 촉진시키기 위해 실온에서 고체 또는 반고체인 (즉, 연화점 또는 융점 범위가 비교적 낮은) 물질 사용으로 이루어진다. 저 용융 고체는 온도가 융점 범위로 가열되었을 때, 액화되어 결합제 또는 과립화 매질로서 작용한다. 액화된 고체는 그 자체가 분말형 물질 표면 상에 확산되어 분말형 물질과 접촉하게 되고, 냉각시, 고체 과립화된 매스를 형성하고, 여기서, 초기 물질들은 함께 결합하게 된다. 이어서, 생성된 용융 과립화를 정제 프레스로 제공하거나, 캡슐화하여 경구용 투여 형태로 제조할 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성제 (즉, 약물)의 용해 속도 및 생체이용률을 개선시킨다.
미국 특허 번호 5,169,645에는 유동 특성이 개선된, 직접 압축가능한 왁스 함유 과립이 개시되어 있다. 과립은 왁스를 용융물에서 특정의 유동 개선 첨가제와 함께 혼합한 후, 혼합물을 냉각 및 과립화시킴으로써 수득된다. 특정 실시양태에서, 오직 왁스 그 자체만이 유일하게 왁스(들) 및 첨가제(들)의 용융 조합물 중에서 용융되고, 다른 경우에서는 왁스(들) 및 첨가제(들), 둘 모두가 용융될 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 유용한 하나 이상의 화합물의 방출을 지연시키기 위한 층, 및 본 발명의 방법에서 유용한 하나 이상의 화합물이 즉시 방출될 수 있도록 하는 추가의 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 왁스/pH 감수성 중합체 믹스를 사용하여, 활성 성분의 방출이 확실하게 지연될 수 있도록 그가 포획되어 있는, 위 불용성 조성물을 수득할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 액제, 시럽 또는 현탁제 형태일 수 있다. 액체 제제는 통상의 수단에 의해 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대, 현탁화제 (예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소 첨가 식용 지방); 유화제 (예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예컨대, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예컨대, 메틸 또는 프로필 파라-히드록시 벤조에이트 또는 소르브산)를 이용하여 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물의 액체 제제는 액체 형태로, 또는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 비히클로 재구성되도록 하는 건조 제품 형태로 제조, 패키징 및 판매될 수 있다.
비경구 투여
본원에서 사용되는 바, 제약 조성물의 "비경구 투여"는 대상체 조직의 물리적 브리칭(breaching) 및 조직의 브리치(breach)를 통한 제약 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 조성물의 주사에 의한, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 및 조직-관통 비외과적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 제약 조성물의 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하나, 이에 제한되지 않는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물의 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대, 멸균수 또는 멸균 등장성 염수와 함께 조합된 활성 성분을 포함한다. 상기 제제는 볼루스 용으로 또는 연속 투여용으로 적합한 형태로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예컨대, 앰플로 또는 보존제를 함유하는 다중 용량 용기로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 주사용 제제는 또한 장치, 예컨대, 통증 자가 조절(patient-controlled analgesia: PCA) 장치로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여용 제제로는 현탁제, 액제, 오일성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 페이스트 및 이식가능한 지속 방출형 또는 생분해성 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 제제는 현탁화제, 안정화제 또는 분산화제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제제의 한 실시양태에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 이전에 적합한 비히클 (예컨대, 발열원 무함유 멸균수)로 재구성하기 위한 건조 (즉, 분말형 또는 과립형) 형태로 제공된다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 오일성 현탁제 또는 액제 형태로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 상기 현탁제 또는 액제는 당업계에 공지된 바와 같이 제제화될 수 있고, 활성 성분 이외, 예컨대, 본원에 기술된 분산화제, 습윤화제, 또는 현탁화제와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용되는 희석제 및 용매로는 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 고정유, 예컨대, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유용한, 다른 비경구적으로 투여가능한 제제로는 재조합 인간 알부민, 유동화된 젤라틴 중의, 리포솜 제제 중의, 또는 생분해성 중합체 시스템의 성분으로서의 미정질 형태의 활성 성분을 포함하는 것을 포함한다. 지속 방출형 또는 이식용 조성물은 제약상 허용되는 중합체 또는 소수성 물질, 예컨대, 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체, 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
국소 투여
제약의 국소 투여에 대한 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고리피드, 유리 지방산 및 각종의 다른 지질로 구성된 고도한 내성을 띠는 층이며, 이는 각화 세포 및 살아있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 투과율 (유동)을 제한하는 인자들 중 하나는 피부 표면 상에 적재 또는 도포될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부 단위 면적당 도포되는 활성 물질의 양이 클수록, 피부 표면과 피부 하부층 사이의 농도 구배는 더욱 커지게 되고, 그 결과, 피부를 통한 활성 물질의 확산력은 증가된다. 그러므로, 모든 다른 것들은 동일하지만, 농도는 더 낮은 제제보다 더 큰 농도의 활성 물질을 함유하는 제제가 더 많이, 및 더욱 일관된 속도로 피부를 통해 활성 물질을 투과시킬 수 있는 가능성은 더 크다.
국소 투여용으로 적합한 제제로는 액체 또는 반액체 제제, 예컨대, 리니먼트, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비록 활성 성분의 농도는 용매 중 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수도 있지만, 국소적으로 투여가능한 제제는 예를 들어, 약 1% (w/w) 내지 약 10% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 본원에 기술된 추가 성분 중 하나 이상의 것을 추가로 포함할 수 있다.
침투 증진제가 사용될 수 있다. 상기 물질은 피부를 통한 약물의 투과 속도를 증가시킨다. 당업계의 전형적인 증진제로는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML (폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸술폭시드 등을 포함한다. 다른 증진제로는 올레산, 올레일 알콜, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
본 발명의 조성물 중 일부의 국소 전달을 위한 한 허용가능한 비히클은 리포솜을 함유할 수 있다. 리포솜 조성물 및 그의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (즉, 미국 특허 번호 6,323,219).
대안적 실시양태에서, 국소적으로 활성인 제약 조성물은 임의적으로 다른 성분 예컨대, 애주번트, 항산화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 기포제, 습윤화제, 유화제, 점증제, 완충화제, 보존제 등과 조합될 수 있다. 다른 실시양태에서, 침투 또는 투과 증진제는 조성물에 포함되고, 이는 침투 증진제를 함유하지 않는 조성물과 비교하였을 때, 각질층 내로 및 그를 통한 활성 성분의 경피적 투과를 개선시키는 데 효과적이다. 올레산, 올레일 알콜, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 비롯한, 각종의 침투 증진제가 당업자에게 공지되어 있다. 또 다른 측면에서, 조성물은, 각질층의 구조에서 무질서를 증가시키는 작용을 하고, 이로써, 각질층을 통한 수송을 증가시키는 히드로트로픽제(hydrotropic agent)를 추가로 포함할 수 있다. 각종 히드로트로픽제, 예컨대, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 또는 소듐 크실렌 술포네이트가 당업자에게 공지되어 있다.
국소적으로 활성인 제약 조성물은 원하는 변화에 영향을 주는 데 효과적인 양으로 적용되어야 한다. 본원에서 사용되는 바 "효과적인 양"이란, 변화가 요구되는 피부 표면 부위를 커버할 수 있을 정도로 충분한 양이어야 한다. 활성 화합물은 조성물의 약 0.0001중량부피% 내지 약 15중량부피%인 양으로 존재하여야 한다. 예를 들어, 조성물의 약 0.0005% 내지 약 5%인 양으로 존재하여야 하고; 예를 들어, 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%양으로 존재하여야 한다. 상기 화합물은 합성적으로, 또는 자연적으로 유도된 것일 수 있다.
협측 투여
본 발명의 제약 조성물은 협측 투여에 적합한 제제로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 상기 제제는 예를 들어, 통상의 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있고, 예를 들어, 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분, 경구적으로 용해가능 또는 분해성 조성물을 포함하는 나머지, 및 임의적으로, 본원에 기술된 추가 성분들 중 하나 이상의 것을 함유할 수 있다. 대안적으로, 협측 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 포함하는 분제, 또는 에어로졸화 또는 분무화된 액제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 상기 분말화, 에어로졸화 또는 에어로졸화된 제제는 분산되었을 때, 평균 입자 또는 소적 크기가 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위일 수 있고, 본원에 기술된 추가 성분들 중 하나 이상의 것을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 제제의 예는 완전한 것이 아니며, 본 발명은 상기 제제, 및 본원에 기술되지 않은, 그러나, 당업자에게는 공지되어 있는 다른 제제의 추가 변형을 포함한다는 것을 이해한다.
직장 투여
본 발명의 제약 조성물은 직장 투여에 적합한 제제로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 좌제, 정체 관장용 제제, 및 직장 또는 결장 세척용 액제 형태일 수 있다.
좌제 제제는, 보통 실온 (즉, 약 20℃)에서는 고체이고, 대상체의 직장 온도 (즉, 건강한 인간에서 약 37℃)에서는 액체인 비자극성 제약상 허용되는 부형제와 활성 성분을 조합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 부형제로는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 및 각종 글리세리드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 좌제 제제는 항산화제, 및 보존제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 각종의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
정체 관장용 제제, 및 직장 또는 결장 세척용 액제는 활성 성분을 제약상 허용되는 액체 담체와 조합함으로써 제조될 수 있다. 당업계에 널리 공지되어 있는 바와 같이, 관장용 제제는 대상체의 직장 해부적 구조에 적합화된 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있고, 상기 장치 내에서 패키징될 수 있다. 관장용 제제는 항산화제, 및 보존제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 각종의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
추가 투여 형태
본 발명의 추가 투여 형태로는 미국 특허 번호 6,340,475, 6,488,962, 6,451,808, 5,972,389, 5,582,837, 및 5,007,790에 기술되어 있는 것과 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태로는 또한 미국 특허 출원 번호 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688, 및 20020051820에 기술되어 있는 것과 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태로는 또한 PCT 출원 번호 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, 및 WO 90/11757에 기술되어 있는 것과 같은 투여 형태를 포함한다.
방출 조절형 제제 및 약물 전달 시스템:
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 제제는 단기 방출형, 빠른-오프셋 방출형 뿐만 아니라, 방출 조절형, 예를 들어, 지속 방출형, 지연 방출형 및 펄스식 방출형 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
지속 방출형이라는 용어는 그의 통상의 의미로 사용되며, 연장된 기간 동안 약물을 점진적으로 방출하고, 반드시 그러한 것은 아니지만, 연장된 기간 동안 실질적으로 일정한 약물의 혈중 수준을 유지시킬 수 있는 약물 제제를 지칭한다. 상기 시간의 기간은 1개월 이상일 수 있고, 볼루스 형태로 투여된 동량의 작용제보다 더욱 긴 방출이어야 한다.
지속 방출형의 경우, 화합물은 상기 화합물에 지속 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질로 제제화될 수 있다. 이로써, 본 발명의 방법을 사용하기 위한 화합물은, 예를 들어, 주사에 의한 미립자 형태로, 또는 이식에 의한 웨이퍼 또는 디스크 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 단독으로, 또는 또 다른 제약 제제와 함께 조합되어 지속 방출형 제제를 사용하여 대상체에게 투여된다.
본원에서 사용되는 바, 지연 방출형이라는 용어는 그의 통상의 의미로 사용되며, 약물 투여 후 일정 기간의 지연 후에 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시 그러한 것은 아니지만, 약 10분 내지 최대 약 24시간 동안의 지연을 포함할 수 있는 약물 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 펄스식 방출형이라는 용어는 그의 통상의 의미로 사용되며, 약물 투여 후 약물의 주기적인 혈장 특성을 생성시키는 방식으로 약물을 방출하는 약물 제제를 지칭한다.
즉시 방출형이라는 용어는 그의 통상의 의미로 사용되며, 약물 투여 후 즉시 약물을 방출하는 약물 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 단기간이란, 약물 투여 후 약물 투여 후, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간 동안, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 그의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분적 증분값을 포함하는, 임의의 최장 기간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 빠른-오프셋이란, 약물 투여 후, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간 동안, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 그의 임의의 및 모든 전체 또는 부분적 증분값을 포함하는, 임의의 최장 기간을 지칭한다.
당업자는 과도한 실험을 사용하지 않고도 본원에 기술된 구체적인 방법, 실시양태, 청구범위, 및 실시예에 대한 다수의 등가물을 인지하거나, 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 본 발명의 범주 내에 포함되고, 여기 첨부된 청구범위에 포괄되는 것으로 간주되었다. 당업계에서 인정되는 대안을 사용하고, 과도한 실험을 사용하지 않고도 이루어지는, 예를 들어, 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 대기, 및 환원제/산화제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 반응 조건에서의 변형은 본 출원의 범주 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 값 및 범위가 제공되는 경우에는 언제나, 범위 포맷으로 기술된 것은 단지 편의상 및 간략함을 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 고정된 제한인 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 상기 값 및 범위로 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의미된다. 또한, 상기 범위 내에 포함되는 모든 값 뿐만 아니라, 상기 값의 범위의 상한 또는 하한 또한 본 출원에 의해 고려된다. 범위로 기술된 것은 구체적으로 개시되는 모든 가능한 하위 범위 뿐만 아니라, 상기 범위 내의 개별 수치 값, 및 적절한 경우, 수치 값의 부분 정수를 가지는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 예컨대, 1 내지 6과 같이 범위로 기술된 것은 예컨대, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시되는 하위 범위 뿐만 아니라, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6과 같은, 상기 범위 내의 개별 수치 값을 가지는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위 폭에는 상관없이 적용된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 예시한다. 그러나, 이는 결코 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 교시 또는 개시내용을 제한하는 것이 아니다.
실시예
이제, 본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 기술된다. 본 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명은 이러한 실시예로 제한된다기 보다는, 본원에 제공된 교시의 결과로서 자명해진 모든 변형을 포함한다.
물질 & 방법
하기 방법은 본 발명의 예시적인 화합물을 제조 및/또는 시험하는 데 사용될 수 있다. 절대 입체화학이 본원에 개시된 화합물의 경우, 키랄성 지정은 화합물의 X선 결정학적 특징화, 또는 화합물 합성에서 거울상이성질체적으로 및/또는 부분입체이성질체적으로 순수한 키랄 중간체 사용에 기초하여 이루어진다.
실시예 1: 2 - 클로로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00104
메틸 2-( 벤질옥시 )-5- 클로로 -4- 메톡시벤조에이트
Figure 112019052210554-pct00105
DMF (100 ml) 중의 메틸 5-클로로-2-히드록시-4-메톡시벤조에이트 (10.83g, 50 mmol, US20100168080에 따라 제조), 벤질 브로마이드 (9.4 mL, 55 mmol) 및 탄산칼륨 (13.8 g, 100 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 시스템을 여과하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 백색 고체로서 메틸 2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시벤조에이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (13.8g, 90% 수율, m/z: 307 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00106
2-( 벤질옥시 )-5- 클로로 -4- 메톡시벤조산
Figure 112019052210554-pct00107
디옥산 (250 mL) 중의 메틸 2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시벤조에이트 (12.28 g, 40 mmol)의 용액에 aq. LiOH (40 mL의 2 M 용액)를 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 내용물을 1 N aq. HCl (90 mL)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 대기 건조시켜 백색 고체로서 2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시벤조산을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (11.6 g, 98% 수율, m/z: 293 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00108
2-( 벤질옥시 )-5- 클로로 -4- 메톡시벤조일 클로라이드
Figure 112019052210554-pct00109
2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시벤조산 (5.84 g, 20 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (15 mL)의 혼합물을 80℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 조 물질을 톨루엔 (2 x 20 mL)을 이용하여 공비 증류시킨 후, 이어서, 2 h 동안 고 진공하에 건조시켜 2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시벤조일 클로라이드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (5.85 g, 정량).
2-(2-( 벤질옥시 )-5- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-4H-피란-4- 온
Figure 112019052210554-pct00110
아르곤하에 -78℃ (드라이아이스/아세톤 배쓰)에서 무수 THF (50 mL) 중의 LiHMDS (36 ml, 34 mL, THF 중 1.06 M)의 용액에, 50 mL 무수 THF 중의 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (2.78 g, 15 mmol) 및 2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시벤조일 클로라이드 (4.67 g, 15 mmol)의 용액을 10 min 동안에 걸쳐 적가하였다. 드라이아이스/아세톤 배쓰를 제거하고, 용액을 30 min 기간 동안에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하한 후, 이어서, 3 N aq. HCl (60 mL, 180 mmol)을 첨가하고, 내용물을 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 20℃ 미만의 온도에서 제거하고, 수층이 염기성 pH에 도달할 때까지, 내용물을 비카르보네이트 포화 수용액으로 처리하고, 시스템을 10 min 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 짙은 오렌지색 잔류물 (6.5 g)을 수득하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)-4H-피란-4-온을 제공하였고, 이를 메탄올 (30 mL)로부터 결정화하였을 때, 백색 고체로서 2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)-4H-피란-4-온을 수득하였다 (2.49g, 40% 수율, m/z: 415 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00111
에틸 6-(2-(벤질옥시)-5- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-1-(1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00112
AcOH/EtOH (10 mL, 2:3 비) 중의 2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)-4H-피란-4-온 (208 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 D,L-발리놀 (76 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 내용물을 4 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 에틸 6-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 제공하였고, 메탄올 (30 mL)로부터 결정화하여 수집함으로써 백색 포말로서 에틸 6-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (125 mg, 50% 수율, m/z: 500 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00113
에틸 6-(5- 클로로 -2-히드록시-4- 메톡시페닐 )-1-(1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00114
에탄올 (10 mL) 중의 에틸 6-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸 부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)의 혼합물을 Parr-진탕기 장치를 이용하여 2 psi에서 5 min 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 에틸 6-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (82 mg, 99% 수율, m/z: 410 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00115
에틸 2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4] 옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00116
0℃에서 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 에틸 6-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.15 mmol) 및 Ph3P (78 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL)의 혼합물에 DIAD (60 uL, 0.3 mmol)를 적가하고, 내용물을 아르곤하에 rt에서 6 h 동안 교반하였다. 추가의 PPh3 (78 mg) 및 DIAD (60 uL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 추가로 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀- 10-카르복실레이트를 수득하였다 (27 mg, 50% 수율, m/z: 392 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00117
실시예 2: 2 - 클로로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00118
디옥산 (3 mL) 중의 에틸 2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (16 mg, 0.04 mmol) 혼합물에 수성 LiOH (0.2 mL 중 7 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물 (2 mL) 중에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 1 N aq. HCl를 이용하여 pH 2-3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 2 mL의 물로 세척하고, 침전물을 진공 건조시켜 백색 고체로서 2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 제공하였다 (13 mg, 87% 수율, m/z: 364 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00119
실시예 3: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00120
실시예 4: ( S )-2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00121
개질제로서 40% EtOH (0.1% aq. NH3)를 사용하여 AD-H 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 100 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 백색 고체로서 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산 (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 17.6 mg, 17%, m/z: 364 [M+H]+ 관측치) 및 백색 고체로서 (S)-2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산 (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 11 mg, 11%, m/z: 364 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 3: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4] 옥사제핀 -10- 카르복실산. (m/z: 364 [M+H]+ 관측치)
Figure 112019052210554-pct00122
실시예 4: ( S )-2- 클로로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산. (m/z: 364 [M+H]+ 관측치)
Figure 112019052210554-pct00123
(R)-2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산 및 (S)-2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4] 옥사제핀-10-카르복실산과 유사한 방식으로 2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)-4H-피란-4-온 및 적절한 아민으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 5: 2 - 클로로 -7-이소부틸-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조[f] 피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00124
Figure 112019052210554-pct00125
실시예 6: ( S )-2- 클로로 -7-이소부틸-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00126
실시예 7: ( R )-2- 클로로 -7-이소부틸-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00127
개질제로서 35% EtOH (0.1% aq. NH3)를 사용하여 AS 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 84 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 백색 고체로서 (S)-2-클로로-7-이소부틸-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산 (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 42 mg, 50%, m/z: 378 [M+H]+ 관측치) 및 백색 고체로서 (R)-2-클로로-7-이소부틸-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산 (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 40 mg, 47%, m/z: 378 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 6: ( S )-2- 클로로 -7-이소부틸-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤 조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산.
Figure 112019052210554-pct00128
실시예 7: ( R )-2- 클로로 -7-이소부틸-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤 조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산.
Figure 112019052210554-pct00129
실시예 8: 2 -클로로-7-에틸-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4] 옥사제핀 -10- 카르복실산
Figure 112019052210554-pct00130
Figure 112019052210554-pct00131
실시예 9: 2 - 클로로 -7-( 히드록시메틸 )-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00132
Figure 112019052210554-pct00133
실시예 10: 2 - 클로로 -7- 시클로부틸 -3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤 조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00134
Figure 112019052210554-pct00135
실시예 11: 2 - 클로로 -7-( 이소프로폭시메틸 )-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00136
Figure 112019052210554-pct00137
실시예 12: 6 -( Tert -부틸 )-2- 클로로 -3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤 조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00138
Figure 112019052210554-pct00139
실시예 13: 11 - 클로로 -10- 메톡시 -2-옥소- 5a,6 ,7,7a- 테트라히드로 -2H- 벤조[f] 시클로부타[b]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00140
Figure 112019052210554-pct00141
실시예 14: 12 - 클로로 -11- 메톡시 -2-옥소- 5a,7 ,8,8a- 테트라히드로 - 2H,6H - 벤 조[f]시클로펜타[b]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00142
Figure 112019052210554-pct00143
실시예 15: 2 - 플루오로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00144
2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3- 메틸부틸 메탄술포네이트
Figure 112019052210554-pct00145
tert-부틸 N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (600 mg, 2.95 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.85 mmol)을 무수 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (473 mg, 4.13 mmol)를 적가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 H2O (25 mL)로 희석시키고, EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 조 tert-부틸 N-[1-(메탄술포닐옥시)-3-메틸부탄-2-일]카르바메이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.73 g, 89% 수율, m/z: 282 [M+H]+ 관측치).
Tert -부틸 (1-(4- 플루오로 -2- 포르밀 -5- 메톡시페녹시 )-3- 메틸부탄 -2-일) 카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00146
5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (200 mg, 0.56 mmol) 및 탄산세슘 (840 mg, 2.59 mmol)을 무수 DMF (5 mL) 중에 현탁시키고, rt에서 15분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 아이오딘화칼륨 (20 mg, 0.12 mmol) 및 Tert-부틸 N-[1-(메탄술포닐옥시)-3-메틸부탄-2-일]카르바메이트 (662 mg, 2.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응물을 H2O (15 mL)로 희석시키고, EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 45% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 tert-부틸 N-[1-(4-플루오로-2-포르밀-5-메톡시페녹시)-3-메틸부탄-2-일]카르바메이트를 제공하였다 (175 mg, 42% 수율, m/z: 356 [M+H]+ 관측치).
7- 플루오로 -3-이소프로필-8- 메톡시 -2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드
Figure 112019052210554-pct00147
tert-부틸 N-[1-(4-플루오로-2-포르밀-5-메톡시페녹시)-3-메틸부탄-2-일]카르바메이트 (175 mg, 0.49 mmol)를 무수 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 0.62 mL, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 추가로 THF (2x5 mL)와 공비 혼합물로 만든 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 연녹색 고체로서 7-플루오로-3-이소프로필-8-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀, 히드로클로라이드 염을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.11 g, 80% 수율, m/z: 238 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00148
에틸 2- 플루오로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7,12,12a- 테트라히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00149
7-플루오로-3-이소프로필-8-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀 히드로클로라이드, (50 mg, 0.18 mmol) 및 에틸 (2E)-2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트 (100 mg, 0.55 mmol)를 무수 EtOH (1 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 오일로서 조 생성물 에틸 2-플루오로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7,12,12a-테트라히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.07 g, >100% 수율, m/z: 378 [M+H]+ 관측치).
에틸 2- 플루오로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조 [f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00150
조 에틸 2-플루오로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7,12,12a-테트라히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (0.07 g, 0.19 mmol)를 2-Me-THF (1 mL) 중에 용해시키고, p-클로르아닐 (54 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (15 mL), H2O (10 mL), 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하고, 진공하에서 농축시켜 황색 고체로서 에틸 2-플루오로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였다 (0.02 g, 25% 수율, m/z: 376 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00151
2- 플루오로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조 [f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00152
에틸 2-플루오로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (17 mg, 0.05 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (6 mg, 0.14 mmol)을 THF/MeOH/H2O 혼합물 (3:1:1, 1 mL) 중에 현탁시키고, 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 1 N HCl (10 mL)을 첨가하여 반응물을 산성화시키고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-플루오로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (9 mg, 57% 수율, m/z: 348 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00153
2-플루오로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산과 유사한 방식으로 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 및 적절한 메실레이트로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 16: 7 -이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리 도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00154
Figure 112019052210554-pct00155
실시예 17: ( R )-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4] 옥사제핀 -10- 카르복실산
Figure 112019052210554-pct00156
Figure 112019052210554-pct00157
실시예 18: ( S )-7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조[f] 피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00158
Figure 112019052210554-pct00159
실시예 19: 6 -이소프로필-10,11-디메톡시-2-옥소-2,6,7,8-테트라히드로벤조[c] 피리도[1,2-a]아제핀-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00160
2- 브로모 -4,5- 디메톡시벤조일 클로라이드
Figure 112019052210554-pct00161
2-브로모-4,5-디메톡시벤조산 (5.22 g, 20 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (20 mL)의 혼합물을 3 h 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 50 mL 톨루엔으로부터 공비 혼합물로 만든 후, 2 h 동안 고 진공 건조시켜 투명 오일로서 원하는 생성물 2-브로모-4,5-디메톡시벤조일 클로라이드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (5.6 g, 정량적 수율).
에틸 6-(2- 브로모 -4,5- 디메톡시페닐 )-4-옥소-4H-피란-3- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00162
아르곤하에 -78℃에서 무수 THF (30 mL) 중의 LiHMDS (24 mmol, 22.6 mL, THF 중 1.06 M)의 용액에 50 mL 무수 THF 중의 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (1.85 g, 10 mmol) 및 2-브로모-4,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (2.79 g, 10 mmol)의 용액을 10 min 동안에 걸쳐 적가하였다. 드라이아이스/아세톤 배쓰를 제거하고, 용액을 15 min 기간 동안 가온시켰다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 3 N aq. HCl (30 mL, 90 mmol)을 첨가하고, 내용물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서, 비카르보네이트 포화 수용액 (600 mL) 내로 천천히 붓고, 수성층이 염기성 pH에 도달할 때까지, 추가의 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 생성된 시스템은 10 min 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 짙은 오렌지색 잔류물 (6.5 g)을 수득하였다. 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 원하는 생성물을 수득하고 (2.1 g), 이를 메탄올 (20 mL)로부터 결정화하였을 때, 옅은 오렌지색 고체로서 에틸 6-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트를 제공한다 (1.56 g, 40% 수율, m/z: 383/385 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00163
에틸 6-(2- 브로모 -4,5- 디메톡시페닐 )-1-(4- 메틸펜트 -1-엔-3-일)-4-옥소-1,4-디히드로 피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00164
AcOH/EtOH (18 mL, 5:1 비) 중의 에틸 6-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트 (383 mg, 1 mmol)의 혼합물에 N-Boc-4-메틸펜트-1-엔-3-아민 (300 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 12 h 동안 환류시켰다. 조 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 황색 오일로서 에틸 6-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-1-(4-메틸펜트-1-엔-3-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (139 mg, 30% 수율, m/z: 464/466 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00165
에틸 6-이소프로필-10,11- 디메톡시 -2-옥소-2,6,7,8- 테트라히드로벤조[c]피 리도[1,2-a]아제핀-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00166
아르곤하에 무수 THF (20 mL) 중의 에틸 6-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-1-(4-메틸펜트-1-엔-3-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (93 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 9-BBN (1.2 mL, 0.6 mmol, THF 중 0.5 M 용액)을 적가하고, 시스템을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 수성 탄산세슘 (1 mL, 2 M 용액, 2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.020 mmol)를 첨가하고, 밤새도록 환류시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%-10% MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 백색 포말로서 에틸 6-이소프로필-10,11-디메톡시-2-옥소-2,6,7,8-테트라히드로 벤조[c]피리도[1,2-a]아제핀-3-카르복실레이트를 수득하였다 (40 mg, 52% 수율, m/z: 386 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00167
6-이소프로필-10,11- 디메톡시 -2-옥소-2,6,7,8-테트라히드로 벤조[c]피리도 [1,2-a]아제핀-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00168
디옥산 (3 mL) 중의 화합물 에틸 6-이소프로필-10,11-디메톡시-2-옥소-2,6,7,8-테트라히드로벤조[c]피리도[1,2-a]아제핀-3-카르복실레이트 (16 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 aq. LiOH (0.2 mL 중 3.5 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물 (2 mL)중에 용해시키고, 1 N aq. HCl을 이용하여 pH 2-3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 2 mL의 물을 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 6-이소프로필-10,11-디메톡시-2-옥소-2,6,7,8-테트라히드로벤조[c]피리도[1,2-a]아제핀-3-카르복실산을 제공하였다 (9 mg, 60% 수율, m/z: 358 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00169
실시예 20: 6 -이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10- 디히드로 -6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00170
5- 브로모 -2- 클로로 -3- (3-메톡시프로폭시)피리딘
Figure 112019052210554-pct00171
실온에서 DMF (50 mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘-3-올 (7.1 g, 34.3 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (16.7g, 51.4 mmol)을 첨가한 후, 이어서, 1-브로모-3-메톡시프로판 (6.29g, 41.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 70 mL)에서 추출하였다. 유기 분획을 혼합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 5-브로모-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘을 수득하였다 (6.11 g, 64% 수율, m/z: 280/282 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00172
5- 브로모 -2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘
Figure 112019052210554-pct00173
5-브로모-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 (7g, 25 mmol)의 교반된 용액에 NaOMe (MeOH 중 25% 용액, 57 mL, 251 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 h 동안 가열하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80 mL)로 희석시킨 후, 이어서, EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 혼합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 황색 검으로서 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (6.8g, 98% 수율, m/z: 276/278 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00174
1-(6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일)-3- 메틸부탄 -2-온
Figure 112019052210554-pct00175
THF (10 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 (1 g, 3.63 mmol) 및 3-메틸부탄-2-온 (0.94 g, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 NaOtBu (1.15g, 12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 min 동안 아르곤 풍선을 사용하여 반응 혼합물을 탈기시켰다. 이어서, 실온에서 크잔트포스(Xantphos) (42 mg, 0.072 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, Pd2(dba)3 (33 mg, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 혼합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일로서 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-온을 수득하였다 (7.4 g, 10 x 1 g 스케일 반응물로부터 73% 수율, m/z: 282 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00176
1-(6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일)-3- 메틸부탄 -2- 아민
Figure 112019052210554-pct00177
실온에서 MeOH (60 mL) 중의 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-온 (7.4 g, 26.3 mmol)의 교반된 용액에 아세트산암모늄 (30.4 g, 395 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3 (3.26 g, 52.6 mmol)를 반응 혼합물에 소량씩 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 빙냉수 (80 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 오일로서 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (8.2 g, >100% 수율, m/z: 283 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00178
Tert -부틸 (1-(6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일)-3- 메틸부탄 -2-일)카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00179
0℃에서 CH2Cl2 (60 mL) 중의 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 (8.2 g, 29 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (10 mL, 73 mmol)을 첨가한 후, 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.6 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (90 mL)로 희석시키고, CH2Cl2 (3 x 50 mL) 중에서 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 tert-부틸 (1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다 (7.6 g, 68%, m/z: 383 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00180
Tert -부틸 (1-(2- 브로모 -6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일)-3- 메틸부탄 -2-일)카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00181
실온에서 아세트산 (50 mL) 중의 tert-부틸 (1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (6.6 g, 17 mmol)의 교반된 용액에 아세트산나트륨 (1.41 g, 17.3 mmol), 이어서, 브로민 (0.88 mL, 17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. pH 10-12에 도달할 때까지 NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 반응 혼합물을 염기화시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 (75 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 갈색 검으로서 tert-부틸 (1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시) 피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다 (4.1 g, 52%, m/z: 461/463 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00182
Tert -부틸 (1-(2- 포르밀 -6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일)-3- 메 틸부탄-2-일)카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00183
Tert-부틸 (1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일) 카르바메이트 (500 mg, 1.08 mmol)를 무수 THF (25 mL) 중에 용해시키고, 히트 건을 이용하여 용액을 온화하게 가온시킴으로써 고체를 완전히 용해시켰다. 반응물을 -78℃ (드라이아이스/아세톤 배쓰)로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액, 1.69 mL, 2.71 mmol) 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (0.12 mL, 1.63 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서, 빙수 (150 mL)에 적가하였다. 침전물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 필터 케이크를 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하고, 잔류물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하여 잔류하는 물을 제거하였다. 황산나트륨을 이용하여 EtOAc 용액을 건조시키고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 tert-부틸 (1-(2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시) 피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (455 mg, 92%, m/z: 411 [M+H]+ 관측치).
6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-5,6- 디히드로 -1,7- 나프티리딘
Figure 112019052210554-pct00184
실온에서 Tert-부틸 (1-(2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (450 mg, 1.10 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 822 ㎕, 3.29 mmol) (4 M/디옥산)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물 (30 mL)로 처리하고, pH 10-12가 될 때까지 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 염기화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일로서 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디히드로-1,7-나프티리딘을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (129 mg, 41%, m/z: 293 [M+H]+ 관측치).
에틸 6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10,11,11a- 테 트라히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00185
6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디히드로-1,7-나프티리딘 (129 mg, 0.441 mmol) 및 에틸 (2E)-2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트 (247 mg, 1.32 mmol)를 무수 EtOH (3 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 8시간 후, LC/MS 결과, 이민 출발 물질의 ~25%가 남은 것으로 나타났다. 추가의 2 당량의 에틸 (2E)-2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트 (164 mg, 0.882 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가의 8시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10,11,11a-테트라히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (191 mg, 100%, m/z: 433 [M+H]+ 관측치).
에틸 6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10- 디히드로 -6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00186
상기 단계로부터의 에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10,11,11a-테트라히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트 (191 mg, 0.441 mmol) 및 아이오딘 (112 mg, 0.441 mmol)을 2-MeTHF (3 mL) 중에 용해시키고, 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산; 이어서, 0%에서 7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 갈색 포말로서 에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였다 (90 mg, 3 단계에 걸쳐 47% 수율, m/z: 431 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00187
6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시 프로폭시) -10-옥소-5,10-디히드로-6H- 피 리도[1,2-h][1,7] 나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00188
에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실레이트 (230 mg, 0.53 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (90 mg, 2.14 mmol)을 THF/MeOH/H2O 혼합물 (3:1:1, 2 mL) 중에 현탁시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF 및 MeOH를 감압하에 제거하고, 조 잔류물을 물 (40 mL)로 희석시키고, 2x50 ml EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하여 일부 불순물을 제거하였다. 남은 수용액을 pH 2가 될 때까지 수성 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이어서, 진공하에 농축시켜 조 물질인 연갈색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc/헥산 혼합물 (4:1, 10 mL)로 추가로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 옅은 황갈색 고체로서 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7] 나프티리딘-9-카르복실산을 수득하였다 (105 mg, 49%, m/z: 403 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00189
실시예 21: ( R )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00190
실시예 22: ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00191
개질제로서 액체 CO2 및 IPA:CH3CN (1:1) 및 0.1% 디에틸아민을 사용하여 CHIRALCEL OX-H 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 325 mg의 거울상이성질체 혼합물을을 분리하여 연갈색 고체로서 (R)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 105 mg, 32%, m/z: 403 [M+H]+ 관측치) 및 연갈색 고체로서 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 104 mg, 32%, m/z: 403 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 21: ( R )-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산.
Figure 112019052210554-pct00192
실시예 22: ( S )-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산.
Figure 112019052210554-pct00193
(R)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 및 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산과 유사한 방식으로 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘 및 적절한 케톤으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 23: 6 -이소프로필-2,3- 디메톡시 -10-옥소-5,10- 디히드로 -6H- 피리 도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00194
Figure 112019052210554-pct00195
실시예 24: 6 -이소프로필-2,3- 디메톡시 -10-옥소-5,10- 디히드로 -6H- 피리 도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I)
Figure 112019052210554-pct00196
실시예 25: 6-이소프로필-2,3-디메톡시-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II)
Figure 112019052210554-pct00197
45% i-PrOH:CH3CN (1:1, 0.1% DEA)을 사용하여 OX-H 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 425 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 회백색 고체로서 6-이소프로필-2,3-디메톡시-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I) (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 140 mg, 33%, m/z: 345 [M+H]+ 관측치) 및 회백색 고체로서 6-이소프로필-2,3-디메톡시-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II) (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 100 mg, 24%, m/z: 345 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 24: 6-이소프로필-2,3-디메톡시-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I). m/z: 370 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00198
실시예 25: 6-이소프로필-2,3-디메톡시-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II). m/z: 370 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00199
실시예 26: ( S )-11- 플루오로 -6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00200
에틸 (S)-11- 플루오로 -6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00201
건성 아세토니트릴 (3 mL) 중의 아이오딘화아연 (327 mg, 1.03 mmol) 및 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디히드로-1,7-나프티리딘 (300 mg, 1 mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 상기 용액에 DMF (4 mL) 중의 에틸 (2Z)-2-(에톡시메틸리덴)-4,4-디플루오로-3-[(트리메틸실릴)옥시]부트-3-에노에이트 (1.81 g, 6.16 mmol, WO2017140821의 방법에 따라 제조)의 용액을 질소하에 유리 피펫을 통해 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. EtOAc (30 mL) 및 H2O (30 mL)를 반응물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 H2O (2x20 mL)로 세척한 후, 염수 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 에틸 (6S)-11-플루오로-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였다 (0.35 g, 76% 수율, m/z: 449 [M+H]+ 관측치).
(S)-11- 플루오로 -6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00202
에틸 (6S)-11-플루오로-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실레이트 (350 mg, 0.78 mmol), 수산화리튬 일수화물 (65 mg, 1.6 mmol)을 1,4-디옥산:H2O 혼합물 (5 mL, 1:1) 중에 용해시켰다. 반응물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2x10 mL)로 세척하였다. 1 N HCl을 사용하여 수성층의 pH를 5로 조정하였다. CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 (6S)-11-플루오로-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산을 수득하였다 (53 mg, 16% 수율, m/z: 421 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00203
실시예 27: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00204
메틸 5- 클로로 -2,4- 디히드록시벤조에이트
Figure 112019052210554-pct00205
0℃에서 CH2Cl2 (500 mL) 중의 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트 (8 g, 48 mmol)의 교반된 용액에 술푸릴 클로라이드 (4 mL, 49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 36 h 동안 교반하였다. 반응물에 대해 TLC를 수행하였다. NaHCO3 포화 수용액 (150 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2x500 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 포화 수용액 (2x200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 30% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 백색 고체로서 메틸 5-클로로-2,4-디히드록시벤조에이트를 수득하였다 (3.8 g, 40% 수율, m/z: 203 [M+H]+ 관측치).
메틸 2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 클로로벤조에이트
Figure 112019052210554-pct00206
무수 DMF (10 mL) 중의 메틸 5-클로로-2,4-디히드록시벤조에이트 (3.8 g, 19 mmol), 벤질 브로마이드 (4.9 mL, 41.27 mmol) 및 탄산칼륨 (6.2 g, 45 mmol)의 용액을 60℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응물에 대해 TLC를 수행하였다. 혼합물을 빙수 (120 mL)에 붓고, EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 염수 포화 수용액 (2x50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 백색 고체로서 메틸 2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로벤조에이트를 수득하였다 (6.0 g, 84% 수율).
2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 클로로벤조산
Figure 112019052210554-pct00207
MeOH (50 mL) 및 H2O (30 mL) 중의 메틸 2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로벤조에이트 (5 g, 13 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (2.74 g, 65.3 mmol)의 용액을 70℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. pH = 3에 도달할 때까지 2 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로벤조산을 수득하였다. 상기 고체를 추가 정제 없이 사용하였다 (4 g, 83% 수율, m/z: 369 [M+H]+ 관측치).
2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 클로로벤조일 클로라이드
Figure 112019052210554-pct00208
티오닐 클로라이드 (50 mL, 0.69 mol) 중의 2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로벤조산 (4 g, 11 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물에 대해 TLC를 수행하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로벤조일 클로라이드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (4 g, 95% 수율).
에틸 6-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 클로로페닐 )-4-옥소-4H-피란-3- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00209
-78℃ (드라이아이스/아세톤 배쓰)에서 무수 THF (50 mL) 중의 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (1.9 g, 10 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M 용액, 25 mL, 25 mmol)를 첨가하였다. 30 min 동안 교반한 후, 온도를 -78℃로 유지시키면서, 2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로벤조일 클로라이드 (4 g, 10 mmol)를 10 min 동안에 걸쳐 혼합물을 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물에 대해 TLC를 수행하였다. 2 N 수성 HCl 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 수성상을 EtOAc (2x400 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 염수 포화 수용액 (2x150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 40% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 고체로서 에틸 6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트를 수득하였다 (3.5 g, 69% 수율, m/z: 491 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00210
에틸 (R)-6-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 클로로페닐 )-1-(1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00211
실온에서 빙 AcOH (85 mL) 및 EtOH (100 mL) 중의 에틸 6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트 (10 g, 20 mmol)의 용액에 (R)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (2.71 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL)로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (500 mL)으로 세척하고, 수성층을 CH2Cl2 (500 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감소된 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 에틸 (R)-6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (7.5 g, 64% 수율, m/z: 576 [M+H]+ 관측치).
에틸 (R)-6-(5- 클로로 -2,4- 디히드록시페닐 )-1-(1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00212
EtOH (100 mL) 중의 에틸 (R)-6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (탄소상 10%, 1 g, 94 mmol)을 첨가하였다. 진공하에 현탁액을 탈기시키고, 수소 가스로 2회에 걸쳐 다시 충전시켰다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물에 대해 TLC를 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOH (3x50 mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 진공하에서 농축시켜 (3회 반복) 황색 고체로서 에틸 (R)-6-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (1.72 g, 83% 수율, m/z: 396 [M+H]+ 관측치).
에틸 (R)-2- 클로로 -3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00213
N2 하에 -10℃에서 THF (600 mL) 중의 에틸 (R)-6-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (3.3 g, 8.3 mmol) 및 PPh3 (10.9 g, 41.8 mmol)의 용액에 THF (70 mL) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40% wt, 3 mL, 42 mmol, 5 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2 h 동안 교반한 후, TLC를 수행하였다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 포화 수용액 (2x150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (30%에서 100% EtOAc/헥산; 이어서, 0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 에틸 (R)-2-클로로-3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였다 (2.0 g, 64% 수율, m/z: 378 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00214
에틸 (R)-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7- 디히드 로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00215
DMF (50 mL) 중의 에틸 (R)-2-클로로-3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f] 피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (3.5 g, 9.3 mmol) 및 K2CO3 (2.56 g, 18.6 mmol)의 용액에 1-브로모-3-메톡시프로판 (2.82 g, 18.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응물에 대해 TLC를 수행하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 염수 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 에틸 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였다 (3.9 g, 94% 수율, m/z: 450 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00216
(R)-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00217
1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 에틸 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (3.3 g, 7.35 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.54 g, 36.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, TLC를 수행하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, pH = 2-3에 도달할 때까지 1 N aq. HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 분획을 염수 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 연황색 고체로서 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (5.25 g, 2x3.3 g 규모의 반응물로부터 85% 수율, m/z: 422 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00218
(R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산과 유사한 방식으로 에틸 2-클로로-3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 및 적절한 브로마이드로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 28: ( S )-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00219
Figure 112019052210554-pct00220
실시예 29: 2 - 클로로 -7-이소프로필-3-(2- 메톡시에톡시 )-11-옥소-6,7- 디히드 로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00221
Figure 112019052210554-pct00222
실시예 30: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(2- 메톡시에톡시 )-11-옥소-6,7- 디 히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00223
실시예 31: ( S )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(2- 메톡시에톡시 )-11-옥소-6,7- 디 히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00224
개질제로서 40% EtOH (0.1% aq. NH3)를 사용하여 AD-3 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 66 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 백색 고체로서 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(2-메톡시에톡시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산 (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 17.9 mg, 26%, m/z: 408 [M+H]+ 관측치) 및 백색 고체로서 (S)-2-클로로-7-이소프로필-3-(2-메톡시에톡시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산 (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 20.5 mg, 31%, m/z: 408 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 30: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-3-(2-메톡시에톡시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산.
Figure 112019052210554-pct00225
실시예 31: ( S )-2-클로로-7-이소프로필-3-(2-메톡시에톡시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산.
Figure 112019052210554-pct00226
실시예 32: 에틸 2- 클로로 -3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00227
Figure 112019052210554-pct00228
실시예 33: 2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00229
Figure 112019052210554-pct00230
실시예 34: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-11-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00231
Figure 112019052210554-pct00232
실시예 35: ( R )-2- 클로로 -3-( 시클로프로필메톡시 )-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00233
Figure 112019052210554-pct00234
실시예 36: ( R )-2- 클로로 -3-(3- 히드록시프로폭시 )-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00235
Figure 112019052210554-pct00236
실시예 37: ( R )-2-클로로-3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00237
실시예 38: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(4- 메톡시부톡시 )-11-옥소-6,7- 디 히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00238
Figure 112019052210554-pct00239
실시예 39: ( R )-2- 클로로 -3-(4- 히드록시부톡시 )-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00240
Figure 112019052210554-pct00241
실시예 40: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 모르폴리노프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00242
Figure 112019052210554-pct00243
실시예 41: ( R )-3-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-2-클로로-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00244
Figure 112019052210554-pct00245
실시예 42: ( R )-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)-2-클로로-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00246
실시예 43: ( R )-2-클로로-7-(2-히드록시에틸)-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00247
실시예 44: ( R )-2-시클로 프로필 -3-이소부 톡시 -7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디 히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00248
에틸 (R)-2-클로로-3-이소부톡시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00249
에틸 (R)-2-클로로-3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (200 mg, 0.53 mmol), K2CO3 (219 mg, 1.59 mmol) 및 이소부틸 브로마이드 (73 mg, 0.53 mmol)를 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, H2O (2x15 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 (R)-2-클로로-3-이소부톡시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였다 (130 mg, 57% 수율, m/z: 434 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00250
에틸 (R)-2- 시클로프로필 -3- 이소부톡시 -7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00251
마이크로웨이브 바이알에서, Cs2CO3 (98 mg, 0.30 mmol), (R)-2-클로로-3-이소부톡시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (45 mg, 0.10 mmol) 및 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (22 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 톨루엔/H2O (0.6 mL, 5:1)의 혼합물을 첨가하였다. 용액을 1 min 동안 아르곤으로 퍼징한 후, Xphos (9.5 mg, 0.021 mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트 (2 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 실링하였다. 마이크로파 조사하에 반응물을 110℃에서 60 min 동안 교반하였다. LCMS 결과, 완전히 전환된 것으로 나타났다. 바이알을 개봉하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 에틸 (R)-2-시클로프로필-3-이소부톡시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였다 (35 mg, 77% 수율, m/z: 440 [M+H]+ 관측치).
(R)-2- 시클로프로필 -3- 이소부톡시 -7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00252
에틸 (R)-2-시클로프로필-3-이소부톡시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (30 mg, 0.068 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (5.1 mg, 0.12 mmol)을 디옥산/H2O (1 mL, 1:1) 중에 용해시키고, rt에서 16 h 동안 교반하였다. 1 N HCl을 적가하여 pH 5가 되도록 pH를 변경시켰다. 백색 점착성 고체가 형성되었다. 수성층을 EtOAc (4x5 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (R)-2-시클로프로필-3-이소부톡시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (15 mg, 55% 수율, m/z: 412 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00253
(R)-2-시클로프로필-3-이소부톡시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산과 유사한 방식으로 에틸 (R)-2-클로로-3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 및 적절한 브로마이드로부터, 이어서, 적합한 유기붕소 종에 의해 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 45: ( R )-2- 시클로프로필 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00254
Figure 112019052210554-pct00255
실시예 46: ( R )-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2-메틸-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00256
Figure 112019052210554-pct00257
실시예 47: ( R )-2-에틸-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00258
Figure 112019052210554-pct00259
실시예 48: ( R )-7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-2-비닐-6,7- 디 히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00260
Figure 112019052210554-pct00261
실시예 49: ( R )-3-( 시클로프로필메톡시 )-7-이소프로필-2- 메틸 -11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00262
Figure 112019052210554-pct00263
실시예 50: ( R )-3-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00264
Figure 112019052210554-pct00265
실시예 51: ( R )-3- 이소부톡시 -7-이소프로필-2- 메틸 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00266
Figure 112019052210554-pct00267
실시예 52: ( R )-2-에틸-3- 이소부톡시 -7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00268
Figure 112019052210554-pct00269
실시예 53: ( R )-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)-2-시클로프로필-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00270
실시예 54: ( R )-2-시클로프로필-7-이소프로필-11-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00271
실시예 55: ( R )-3-(2- 에톡시에톡시 )-7-이소프로필-2- 메틸 -11-옥소-6,7- 디히 드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실
Figure 112019052210554-pct00272
Figure 112019052210554-pct00273
실시예 56: ( R )-2-에틸-3-(3-히드록시프로폭시)-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00274
Figure 112019052210554-pct00275
실시예 57: ( R )-3-(2-에톡시에톡시)-2-에틸-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00276
Figure 112019052210554-pct00277
실시예 58: ( R )-2-에틸-7-이소프로필-11-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에톡 시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00278
Figure 112019052210554-pct00279
실시예 59: ( R )-7-이소프로필-2- 메틸 -11-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에톡 시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00280
메틸 5- 브로모 -2,4- 디히드록시벤조에이트
Figure 112019052210554-pct00281
AcOH (150 mL) 중의 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트 (10 g, 60 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (50 mL) 중의 Br2 (3 mL, 60 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 12 h 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (300 mL)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8이 되도록 조정하고, 반응물을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 포화 수용액 (300 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 mL (CH2Cl2: 페트롤리움 에테르 = 10:1)로 세척하여 백색 고체로서 메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트를 수득하였다 (9.5 g, 65% 수율, m/z: 246, 248 [M+H]+ 관측치).
메틸 2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 브로모벤조에이트
Figure 112019052210554-pct00282
CH3CN (80 mL) 중의 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트 (8.0 g, 33 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (18 g, 130 mmol)을 첨가한 후, 이어서, 벤질 브로마이드 (9.7 mL, 81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 h 동안 교반하였다. H2O (200 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭하고, EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 100 mL (PE: EA= 20 :1)로 세척하여 백색 고체로서 메틸 2,4-비스(벤질옥시)-5-브로모벤조에이트를 수득하였다 (12 g, 87% 수율, m/z: 426, 428 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00283
메틸 2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 메틸벤조에이트
Figure 112019052210554-pct00284
1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 2,4-비스(벤질옥시)-5-브로모벤조에이트 (2.0 g, 4.7 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸보록신 용액 (THF 중 4 M, 2 mL, 8 mmol), Pd(OAc)2 (74 mg, 0.33 mmol), SPhos (289 mg, 0.7 mmol) 및 K2CO3 (2.6 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5% 내지 20% EtOAc/페트롤리움 에테르) 에 의해 정제하여 연황색 고체로서 메틸 2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸벤조에이트를 수득하였다 (1.5 g, 88% 수율, m/z: 363 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00285
2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 메틸벤조산
Figure 112019052210554-pct00286
THF (10 mL), MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 메틸 2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸벤조에이트 (1 g, 4.7 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (590 mg, 14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 1 N HCl (10 mL)을 이용하여 pH = 3이 될 때까지 수용액을 산성화시켰다. 여과하여 생성된 백색 고체를 수집하고, H2O (2x10 mL)로 세척하여 2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸벤조산을 수득하였다 (0.9 g, 94% 수율, m/z: 349 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00287
2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 메틸벤조일 클로라이드
Figure 112019052210554-pct00288
티오닐 클로라이드 (2.6 mL, 36 mmol) 중의 2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸벤조산 (0.9 g, 2.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하여 연황색 고체로서 2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸벤조일 클로라이드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.9 g, 96% 수율).
에틸 6-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 메틸페닐 )-4-옥소-4H-피란-3- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00289
-78℃ (드라이아이스/아세톤 배쓰)의 용액에 -78℃에서 THF (6 mL) 중의 2,4-비스 (벤질옥시)-5-메틸벤조일 클로라이드 (0.9 g, 2.5 mmol) 및 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노) 메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (455 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 첨가하고, LiHMDS (THF 중 1 M, 5.9 mL, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 이어서, MTBE (2.5 mL) 및 3 N HCl (7.5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8로 조정하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 50% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 고체로서 에틸 6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트를 수득하였다 (0.85 g, 73% 수율, m/z: 471 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00290
에틸 (R)-6-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 메틸페닐 )-1-(1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00291
EtOH (1.5 mL) 및 빙 AcOH (1.0 mL) 중의 에틸 6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸페닐)-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트 (0.5 g, 1.1 mmol)의 용액에 (R)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (0.16 g, 1.6 mmol, 1.50 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8로 조정하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (20%에서 50% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 에틸 (R)-6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.4 g, 68% 수율, m/z: 557 [M+H]+ 관측치).
에틸 (R)-6-(2,4-디히드록시-5- 메틸페닐 )-1-(1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00292
무수 EtOH (20 mL) 중 에틸 (R)-6-(2,4-비스(벤질옥시)-5-메틸페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 탄소상 팔라듐 (탄소상 10%, 100 mg, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물에 대해 TLC를 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOH (3x50 mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 고체로서 에틸 (R)-6-(2,4-디히드록시-5-메틸페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.19 g, 94% 수율, m/z: 376 [M+H]+ 관측치).
에틸 (R)-3-히드록시-7-이소프로필-2- 메틸 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 벤조 [f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00293
THF (70 mL) 중의 에틸 (R)-6-(2,4-디히드록시-5-메틸페닐)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.19 g, 0.51 mmol)의 용액에 PPh3 (0.66 g, 2.5 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40% wt, 0.2 mL, 2.5 mmol) (440 mg, 2.53 mmol, 5.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 50% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 고체로서 에틸 (R)-3-히드록시-7-이소프로필-2-메틸-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.12 g, 66% 수율, m/z: 358 [M+H]+ 관측치).
에틸 (R)-7-이소프로필-2- 메틸 -11-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00294
DMF (4 mL) 중의 에틸 (R)-3-히드록시-7-이소프로필-2-메틸-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (0.12 g, 0.34 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄 (0.11 g, 0.66 mmol) 및 K2CO3 (0.12 g, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x60 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 연황색 고체로서 에틸 (R)-7-이소프로필-2-메틸-11-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.11 g, 74% 수율, m/z: 440 [M+H]+ 관측치).
(R)-7-이소프로필-2-메틸-11-옥소-3-(2,2,2-트리플 루오로에톡시) -6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00295
디옥산 (3 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 에틸 (R)-7-이소프로필-2-메틸-11-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (52 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석시키고, 1 N HCl 용액 (10 mL)을 이용하여 pH 2가 될 때까지 산성화시키고, 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (R)-7-이소프로필-2-메틸-11-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (49 mg, 48% 수율, m/z: 412 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00296
(R)-7-이소프로필-2-메틸-11-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산과 유사한 방식으로 메틸 2,4-비스(벤질옥시)-5-브로모벤조에이트 및 적절한 유기붕소 종으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 60: ( R )-3-(3- 히드록시프로폭시 )-7-이소프로필-2- 메틸 -11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00297
Figure 112019052210554-pct00298
실시예 61: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-((3- 메톡시프로필 )아미노)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00299
에틸 (R)-2- 클로로 -7-이소프로필-3-((3- 메톡시프로필 )아미노)-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00300
CH2Cl2 (20 mL) 중의 에틸 (R)-2-클로로-3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (1 g, 2.7 mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰아미드) (1.14 g, 3.18 mmol)의 용액에 TEA (0.74 mL, 5.3 mmol, 2.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시키고, CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 에틸 (R)-2-클로로-7-이소프로필-11-옥소-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (1 g, 74% 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
톨루엔 (30 mL) 중의 에틸 (R)-2-클로로-7-이소프로필-11-옥소-3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (700 mg, 1.37 mmol), 3-메톡시프로판-1-아민 (184 mg, 2.06 mmol) 및 탄산세슘 (895 mg, 2.75 mmol)의 용액을 질소로 플러싱하였다 (3회). 이어서, 팔라듐(II) 아세테이트 (62 mg, 0.275 mmol), BINAP (513 mg, 0.825 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (79 mg, 0.138 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 에틸 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-((3-메톡시프로필)아미노)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였다 (200 mg, 32% 수율, m/z: 449 [M+H]+ 관측치).
(R)-2- 클로로 -7-이소프로필-3-((3- 메톡시프로필 )아미노)-11-옥소-6,7- 디히 드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00301
MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 에틸 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-((3-메톡시프로필)아미노)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (100 mg, 0.216 mmol) 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (37 mg, 0.89 mmol)을 첨가하고, rt에서 10 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-((3-메톡시프로필)아미노)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (19 mg, 20% 수율, m/z: 421 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00302
(R)-2-클로로-7-이소프로필-3-((3-메톡시프로필)아미노)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산과 유사한 방식으로 에틸 (R)-2-클로로-3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 및 적절한 아민으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 62: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3- 모르폴리노 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00303
Figure 112019052210554-pct00304
실시예 63: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-((3- 메톡시프로필 )( 메틸 )아미노)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00305
실시예 64: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-3-((2-메톡시에틸)아미노)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00306
Figure 112019052210554-pct00307
실시예 65: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00308
실시예 66: ( R )-7-( Tert -부틸)-2- 클로로 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00309
6- 클로로 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-올
Figure 112019052210554-pct00310
디옥산 (100 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 (10 g, 36 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (10.9 g, 42.8 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.45 g, 1.78 mmol) 및 아세트산칼륨 (10.5 g, 107 mmol)의 용액을 질소로 퍼징한 후, 이어서, 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감소된 진공하에서 농축시켰다. 실온에서 THF (100 mL) 중의 조 2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘의 교반된 용액에 30% 과산화수소 (H2O 중 30% (w/w), 3.6 mL, 120 mmol)를 적가하고, 4시간 동안 계속해서 교반하였다. 추가의 과산화수소 (H2O 중 30% (w/w), 3.6 mL, 120 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 밤새도록 교반하였다. 완료 후, 용액을 감소된 진공하에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)으로 세척한 후, 이어서, 염수 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감소된 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (25%에서 75% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제하여 황색 오일로서 6-클로로-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-올을 수득하였다 (3.3 g, 42% 수율, m/z: 218 [M+H]+ 관측치).
6- 클로로 -2- 아이오도 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3- 올
Figure 112019052210554-pct00311
H2O (75 mL) 중의 6-클로로-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-올 (1.5 g, 6.9 mmol) 및 탄산나트륨 (1.5 g, 14 mmol)의 용액에 아이오딘 (1.8 g, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 염화암모늄 (~50 mL)을 이용하여 pH를 7.5-8로 조정하였다. 용액을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감소된 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (25%에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 고체로서 6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-올을 수득하였다 (2 g, 85% 수율, m/z: 344 [M+H]+ 관측치).
Tert -부틸 (R)-1-(1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4- 디히드로피 리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00312
무수 에탄올 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피란-3-카르복실레이트 (1.5 g, 7.7 mmol) 및 (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1-부탄올 (2.1 mL, 16 mmol)을 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 감소된 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 15% MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 (R)-1-(1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (650 mg, 29% 수율).
Tert -부틸 (R)-1-(1-((6- 클로로 -2- 아이오도 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일)옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00313
톨루엔 (25 mL) 중의 6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-올 (760 mg, 2.2 mmol), tert-부틸 (R)-1-(1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (650 mg, 2.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.2 g, 4.4 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 mL, 6.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 55℃로 가열한 후, 이어서, 감소된 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 (R)-1-(1-((6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (575 mg, 42%, m/z: 621 [M+H]+ 관측치).
Tert -부틸 (R)-7-( tert -부틸)-2- 클로로 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00314
N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중의 tert-부틸 (R)-1-(1-((6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)옥시)-3,3-디메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (580 mg, 0.93 mmol), 팔라듐 브로마이드 (120 mg, 0.45 mmol) 및 아세트산칼륨 (180 mg, 1.9 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 실링된 반응 베쓸에서 120℃에서 16 h 동안 교반하였다. 추가의 PdBr2 (25 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 추가로 24 h 동안 계속 가열하였다. 완료시, 원하는 생성물 및 t-부틸 에스테르 가수분해 생성물, 둘 모두를 관찰하였다. 용액을 H2O (100 mL)에 붓고, EtOAc (5 x 75 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수 포화 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감소된 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 원하는 tert-부틸 (R)-7-(tert-부틸)-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 및 에스테르 가수분해 생성물 (R)-7-(tert-부틸)-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (85 mg, 19% 수율, m/z: 493 [M+H]+ 관측치).
(R)-7-( Tert -부틸)-2- 클로로 -3-(3-메톡시 프로폭시) -11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00315
디클로로메탄/트리플루오로아세트산 용액 (2:1, 10 mL) 중 tert-부틸 (R)-7-(tert-부틸)-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (85 mg 조 물질, 0.17 mmol)의 용액을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 감소된 진공하에서 농축시키고, 톨루엔 (3x)을 이용하여 공비 혼합물로 만들어 잔류 트리플루오로아세트산 모두 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 15% MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제한 후, 메탄올 (2 mL)로부터 침전시켜 백색 고체로서 (R)-7-(tert-부틸)-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (4.2 mg, 6% 수율, m/z: 437 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00316
실시예 67: ( R )-7-(Tert-부틸)-2-시클로프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00317
에틸(7R)-7- tert -부틸-2- 시클로프로필 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로디피리도 [5,3- b:1 ',3'-e][1, 4]옥사제핀 -10- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00318
톨루엔 (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 에틸(7R)-7-tert-부틸-2-클로로-3-(3 -메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로디피리도[5,3-b:1',3'-e][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (200 mg, 0.43 mmol) 및 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (96 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3인 탄산세슘 (562 mg, 1.72 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (10 mg, 0.043 mol) 및 XPhos 61.52 mg (62 mg, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 포화 수용액 (2.5 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 에틸(7R)-7-tert-부틸-2-시클로프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로디피리도[5,3-b:1',3'-e][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트를 수득하였다 (140 mg, 59% 수율, m/z: 471 [M+H]+ 관측치).
(7R)-7- Tert -부틸-2-시클로 프로필 -3-(3-메톡시 프로폭시) -11-옥소-6,7-디히드로디피리도[5,3-b:1',3'-e][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00319
N2 하에 THF (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 에틸 (7R)-7-tert-부틸-2-시클로프로필 -3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로디피리도[5,3-b:1',3'-e][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트 (150 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (67 mg, 1.6 mmol)을 1회분 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 탄산나트륨 수용액으로 반응 혼합물을 pH 7로 조정하고, 3 x 5 mL의 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 (7R)-7-tert-부틸-2-시클로프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로디피리도[5,3-b:1',3'-e][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (37 mg, 26% 수율, m/z: 443 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00320
(R)-7-(tert-부틸)-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산과 유사한 방식으로 6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-올, tert-부틸 4-옥소피란-3-카르복실레이트 및 적절한 아민으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 68: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로-11 H -디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00321
Figure 112019052210554-pct00322
실시예 69: 2 '- 클로로 -3'-(3- 메톡시프로폭시 )-11'-옥소- 6'H,11'H - 스피로 [시클로헥산-1,7'-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀]-10'-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00323
1-[1-( 히드록시메틸 ) 시클로헥실 ]-4-옥소-피리딘-3- 카르복실산
Figure 112019052210554-pct00324
EtOH (6 mL) 및 AcOH (4 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피란-3-카르복실레이트 (1.67g, 8.51 mmol)의 용액에 1-아미노-1-(히드록시에틸)시클로헥산 (1 g, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 1-[1-(히드록시 메틸)시클로헥실]-4-옥소-피리딘-3-카르복실산을 수득하였다 (1.1 g, 51% 수율, m/z: 252 [M+H]+ 관측치).
1-[1-( 히드록시메틸 ) 시클로헥실 ]-4-옥소-피리딘-3- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00325
EtOH (10 mL) 중의 1-[1-(히드록시메틸)시클로헥실]-4-옥소- 피리딘-3-카르복실산 (1 g, 4 mmol) 혼합물에 황산 (5 mL, 94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황색 오일로서 1-[1-(히드록시메틸) 시클로헥실]-4-옥소- 피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (1.1 g, 99% 수율, m/z: 280 [M+H]+ 관측치).
에틸 1-[1-[[6- 클로로 -2- 아이오도 -5-(3- 메톡시프로폭시 )-3-피리딜] 옥시메틸 ]시클로 헥실]-4-옥소-피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00326
N2 하에 25℃에서 THF (25 mL) 중의 6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘 -3-올 (1 g, 2.9 mmol), 에틸 1-[1-(히드록시메틸)시클로헥실]-4- 옥소-피리딘-3-카르복실레이트 (988 mg, 3.53 mmol) 및 PPh3 (1.73g, 5.89 mmol)의 용액에 THF (6 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.2 mL, 5.82 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 45℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 에틸 1-[1-[[6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]옥시메틸]시클로헥실]-4-옥소-피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (700 mg, 39% 수율, m/z: 605 [M+H]+ 관측치).
에틸 2- 클로로 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소- 스피로 [6H- 디피리도 [5,3-b:3',1'-d][1,4] 옥사제핀 -7,1'-시클로헥산]-10- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00327
N2 하에 N,N-디메틸아세트아미드 (25 mL) 중의 에틸 1-[1-[[6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]옥시메틸]시클로헥실]-4-옥소-피리딘-3-카르복실레이트 (950 mg, 1.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (308 mg, 3.14 mmol) 혼합물에 팔라듐(II) 브로마이드 (126 mg, 0.472 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고, N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석시키고, EtOAc (2x150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 연황색 고체로서 에틸 2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-스피로[6H-디피리도[5,3-b:3',1'-d][1,4]옥사제핀-7,1'-시클로헥산]-10-카르복실레이트를 수득하였다 (140 mg, 19% 수율, m/z: 477 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00328
2- 클로로 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소- 스피로 [6H- 디피리도[5,3-b:3',1'-d][1,4] 옥사제핀-7,1'-시클로헥산]-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00329
H2O (4 mL) 및 (4 mL) 중의 에틸 2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-스피로[6H-디피리도[5,3-b:3',1'-d][1,4]옥사제핀-7,1'-시클로헥산]-10-카르복실레이트 (140 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (37 mg, 0.882 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 2가 될 때까지 1 N 염화수소 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 밝은색 고체로서 2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-스피로[6H-디피리도[5,3-b:3',1'-d][1,4]옥사제핀-7,1'-시클로헥산]-10-카르복실산을 수득하였다 (46 mg, 34% 수율, m/z: 449 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00330
2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-스피로[6H-디피리도[5,3-b:3',1'-d][1,4]옥사제핀-7,1'-시클로헥산]-10-카르복실산과 유사한 방식으로 tert-부틸 4-옥소피란-3-카르복실레이트 및 적절한 아미노 알콜로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 70: 2 '- 클로로 -3'-(3- 메톡시프로폭시 )-11'-옥소- 6'H,11'H - 스피로 [시클로펜탄-1,7'-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀]-10'-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00331
Figure 112019052210554-pct00332
실시예 71: 2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6H,11H-스피로[디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-7,3'-옥세탄]-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00333
Figure 112019052210554-pct00334
실시예 72: 2'-클로로-3'-(3-메톡시프로폭시)-3,3-디메틸-11'-옥소-6'H,11'H-스피로[시클로부탄-1,7'-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀]-10'-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00335
실시예 73: 2'-클로로-3'-(3-메톡시프로폭시)-3,3-디메틸-11'-옥소-6'H,11'H-스피로[시클로부탄-1,7'-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀]-10'-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00336
실시예 74: 2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-2',3',5',6'-테트라히드로-6H,11H-스피로[디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-7,4'-티오피란]-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00337
실시예 75: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00338
Figure 112019052210554-pct00339
실시예 76: ( R )-2-시클로프로필-3-이소부톡시-7-이소프로필-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00340
Figure 112019052210554-pct00341
실시예 77: ( R )-3-( 벤질옥시 )-2- 클로로 -7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00342
Figure 112019052210554-pct00343
실시예 78: ( R )-2- 클로로 -3-히드록시-7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00344
Figure 112019052210554-pct00345
실시예 79: ( R )-2- 클로로 -3- 이소부톡시 -7-이소프로필-11-옥소-6,7- 디히드로 -11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00346
Figure 112019052210554-pct00347
실시예 80: ( R )-2- 클로로 -7-(2- 히드록시에틸 )-3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00348
실시예 81: 6-클로로-7-(3-메톡시프로폭시)-12,12-디메틸-3-옥소-9a,11,12,12a-테트라히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00349
5-((6- 클로로 -2-아이오도-5-(3-메톡시 프로폭시)피리딘 -3- 일 )옥시)-2,2- 디메 틸시클로펜탄-1-온
Figure 112019052210554-pct00350
N2 하에 아세톤 (100 mL) 중의 6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-올 (7g, 20 mmol) 및 5-브로모-2,2-디메틸-시클로펜타논 (4.2 g, 22 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (5.7g, 41 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (1.5g, 10 mmol)을 1회분 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 40% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 고체로서 5-((6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)옥시)-2,2-디메틸시클로펜탄-1-온을 수득하였다 (6.8 g, 74% 수율, m/z: 454 [M+H]+ 관측치).
5-[[6- 클로로 -2- 아이오도 -5-(3- 메톡시프로폭시 )-3- 피리딜 ] 옥시 ]-2,2-디메틸-시클로펜탄아민
Figure 112019052210554-pct00351
N2 하에 EtOH (80 mL) 중의 5-((6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)옥시)-2,2-디메틸시클로펜탄-1-온 (6.8 g, 15 mmol)의 혼합물에 아세트산암모늄 (17.3g, 224 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (1.9 g, 30 mmol)를 1회분 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석시키고, 1 M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 10-11로 조정하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 포화 수용액 (15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 100% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 오일로서 5-[[6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2,2-디메틸-시클로펜탄아민을 수득하였다 (3.7 g, 54% 수율, m/z: 455 [M+H]+ 관측치).
에틸 1-(5-((6- 클로로 -2- 아이오도 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일) 옥시 )-2,2-디메틸시클로펜틸)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00352
EtOH (25 mL) 및 AcOH (25 mL) 중의 5-[[6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)-3- 피리딜]옥시]-2,2-디메틸-시클로펜탄아민 (6.4 g, 15 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피란-3-카르복실레이트 (3.52 g, 18 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 1-[5-[[6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2,2-디메틸-시클로펜틸]-4-옥소-피리딘-3-카르복실산을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (4.2 g, 62%).
N2 하에 EtOH (100 mL) 중의 1-[5-[[6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2,2-디메틸-시클로펜틸]-4-옥소-피리딘-3-카르복실산 (4.2 g, 7.3 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (2.7 mL, 36.5 mmol)를 5 min 동안에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 100% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 오일로서 에틸 1-[5-[[6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2,2-디메틸-시클로펜틸]-4-옥소-피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (3.0 g, 68% 수율, m/z: 605 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00353
에틸 19-클로로-15-(3-메톡시프로폭시)-23,23-디메틸-13-옥소-28-옥사-24,25-디아자테트라시클로옥타데카-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-펜타엔-17-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00354
N2 하에 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL) 중의 에틸 1-[5-[[6-클로로-2-아이오도-5-(3-메톡시프로폭시)-3- 피리딜]옥시]-2,2-디메틸-시클로펜틸]-4-옥소-피리딘-3-카르복실레이트 (3 g, 4.96 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.975 g, 9.93 mmol) 및 팔라듐(II) 브로마이드 (660 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 에틸 19-클로로-15-(3-메톡시프로폭시)-23,23-디메틸-13-옥소-28-옥사-24,25-디아자테트라시클로옥타데카-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-펜타엔-17-카르복실레이트를 수득하였다 (0.5 g, 21% 수율, m/z: 477 [M+H]+ 관측치).
6- 클로로 -7-(3- 메톡시프로폭시 )-12,12-디메틸-3-옥소- 9a,11 ,12,12a- 테트라 히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00355
N2 하에 25℃에서 H2O (1 mL) 및 THF (1 mL) 중의 에틸 19-클로로-15-(3-메톡시프로폭시)-23,23-디메틸-13-옥소-28-옥사-24,25-디아자테트라시클로옥타데카-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-펜타엔-17-카르복실레이트 (50 mg, 0.105 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (13 mg, 0.314 mmol)을 1회분 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 염화수소 용액을 이용하여 pH 4가 될 때까지 희석시키고, 수성상을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 6-클로로-7-(3-메톡시프로폭시)-12,12-디메틸-3-옥소-9a,11,12,12a-테트라히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산을 수득하였다 (11 mg, 23% 수율, m/z: 449 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00356
실시예 82: 6-클로로-7-(3-메톡시프로폭시)-12,12-디메틸-3-옥소-9a,11,12,12a-테트라히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I)
Figure 112019052210554-pct00357
실시예 83: 6-클로로-7-(3-메톡시프로폭시)-12,12-디메틸-3-옥소-9a,11,12,12a-테트라히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II)
Figure 112019052210554-pct00358
30% MeOH (개질제로서 0.05% 디에틸아민)를 사용하여 OD-3 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 150 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 백색 고체로서 6-클로로-7-(3-메톡시프로폭시)-12,12-디메틸-3-옥소-9a,11,12,12a-테트라히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I) (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 36 mg, 24%, m/z: 449 [M+H]+ 관측치) 및 백색 고체로서 6-클로로-7-(3-메톡시프로폭시)-12,12-디메틸-3-옥소-9a,11,12,12a-테트라히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II) (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 33 mg, 22%, m/z: 449[M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 82: 6-클로로-7-(3-메톡시프로폭시)-12,12-디메틸-3-옥소-9a,11,12,12a-테트라히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I).
Figure 112019052210554-pct00359
실시예 83: 6-클로로-7-(3-메톡시프로폭시)-12,12-디메틸-3-옥소-9a,11,12,12a-테트라히드로-3H,10H-시클로펜타[b]디피리도[1,2-d:2',3'-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II).
Figure 112019052210554-pct00360
실시예 84: 5 -이소프로필-9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티에노[3,2-a]퀴놀리진 -8-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00361
6-이소프로필-6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘
Figure 112019052210554-pct00362
무수 THF (5 mL) 중의 2-(티오펜-3-일)-1,3-디옥솔란 (0.97 g, 6.2 mmol) 용액을 -78℃ (드라이아이스/아세톤 배쓰)로 냉각시킨 후, n-BuLi (THF 중 2.5 M, 2.7 mL, 6.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 h 동안 교반하였다. THF (7 mL) 중의 (문헌 [Guo, et al., 2010, J. Org. Chem. 75:937]에 의한 방법에 따라 제조된) Tert-부틸 4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (1.5 g, 5.7 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 천천히 최대 rt까지로 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 rt에서 HCl (1,4-디옥산 중 4 N, 20 mL), H2O (2 mL)로 희석시키고, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석시키고, 1 M Na2CO3 수용액 (10 mL)으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하고, H2O (15 mL), 및 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (20%에서 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 6-이소프로필-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘을 수득하였다 (300 mg, 27% 수율, m/z: 180 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00363
에틸 5-이소프로필-9-옥소-4,9,10,10a- 테트라히드로 -5H- 티에노[3,2-a]퀴놀 리진-8-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00364
에탄올 (20 mL) 중의 6-이소프로필-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘 (380 mg, 2.12 mmol) 용액에 에틸 (2E)-2-아세틸-3-에톡시-2-프로페노에이트 (1.18 g, 6.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연갈색 시럽으로서 에틸 5-이소프로필-9-옥소-4,9,10,10a-테트라히드로-5H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트를 수득하였다 (250 mg, 37% 수율, m/z: 320 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00365
에틸 5-이소프로필-9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티에노[3,2-a]퀴놀리진 -8- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00366
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중의 에틸 5-이소프로필-9-옥소-4,9,10,10a-테트라히드로-5H-티에노[3,2-a] 퀴놀리진-8-카르복실레이트 (250 mg, 0.783 mmol)의 교반된 용액에 p-클로르아닐 (193 mg, 0.783 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc (2x25 mL)로 세척하였다. 여액을 H2O (10 mL) 및 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 갈색 시럽으로서 에틸 5-이소프로필-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트를 수득하였다 (180 mg, 73% 수율, m/z: 318 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00367
5-이소프로필-9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티에노[3,2-a]퀴놀리진 -8- 카르복실산
Figure 112019052210554-pct00368
rt에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 에틸 5-이소프로필-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트 카르복실레이트 (180 mg, 0.56 mmol)의 용액에 10% NaOH 수용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl 수용액을 이용하여 pH 2가 될 때까지 산성화시키고, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O (5 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하여 연갈색 고체로서 5-이소프로필-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티에노[3,2-a]퀴놀리진-8-카르복실산을 수득하였다 (90mg, 55% 수율, m/z: 290 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00369
실시예 85: 2 - 클로로 -5-이소프로필-9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티에노[3,2-a] 퀴놀리진-8-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00370
Figure 112019052210554-pct00371
실시예 86: 6 -이소프로필-3-메톡시-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[2,1-a][2,7] 나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00372
Tert -부틸 ((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00373
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메탄아민 (1 g, 6.6 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 데카르보네이트 (1.72 g, 7.88 mmol) 및 트리에틸아민 (1.28 mL, 9.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt로 가온시키고, 12 h 동안 교반하였다. H2O (10 mL)를 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2 (2x15 mL)로 추출하였다, 염수 포화 수용액 (15 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 ((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 수득하였다 (1.3 g, 78% 수율, m/z: 253 [M+H]+ 관측치).
Tert -부틸 ((4-(2-히드록시-3- 메틸부틸 )-6- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 ) 카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00374
-78℃(드라이아이스/아세톤 배쓰)에서 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 ((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸) (1.1 g, 4.36 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 5 mL, 12 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 이소이소발레르알데히드 (1.3 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 min 동안 동안 교반하였다. 온도를 천천히 rt로 승온시키고, 4 h 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 염수 포화 수용액 (15 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 ((4-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 수득하였다 (0.8 g, 57% 수율, m/z: 325 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00375
1-(5-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)메틸)-2-메톡시피리딘-4- 일 )-3-메틸부탄-2-일 메탄술포네이트
Figure 112019052210554-pct00376
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 t-부틸 (4-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸 카르바메이트 (0.2 g, 0.62 mmol)의 용액에 트리메틸아민 (0.13 mL, 0.92 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.07 mL, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O (5 mL)를 첨가하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연황색 시럽으로서 1-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸부탄-2-일 메탄술포네이트를 수득하였다 (190 mg, 77% 수율).
Figure 112019052210554-pct00377
3-이소프로필-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로 -2,7- 나프티리딘
Figure 112019052210554-pct00378
0℃에서 디옥산 (3 mL) 중의 1-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸부탄-2-일 메탄술포네이트 (190 mg, 0.47 mmol)의 용액에 6 N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)을 혼합물에 적가하여 pH를 8-9로 조정하고, 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 무색 오일로서 3-이소프로필-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘을 수득하였다 (85 mg, 88% 수율).
Figure 112019052210554-pct00379
3-이소프로필-6- 메톡시 -3,4- 디히드로 -2,7- 나프티리딘
Figure 112019052210554-pct00380
0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소프로필-6-메톡시-2,7-나프티리딘 (80 mg, 0.39 mmol)의 용액에 N-브로모숙신아미드 (140 mg, 0.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 2 h 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (3 mL)을 혼합물에 첨가하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 3-이소프로필-6-메톡시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘을 수득하였다 (55 mg, 69% 수율, m/z: 205 [M+H]+ 관측치).
에틸 6-이소프로필-3- 메톡시 -10-옥소-5,10,11,11a- 테트라히드로 -6H- 피리도[2,1-a][2,7]나프티리딘 -9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00381
EtOH (4 mL) 중의 3-이소프로필-6-메톡시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘 (50 mg, 0.24 mmol) 및 에틸 (2E)-2-아세틸-3-에톡시-2-프로페노에이트 (0.14 g, 0.73 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 에틸 6-이소프로필-3-메톡시-10-옥소-5,10,11,11a-테트라히드로-6H-피리도[2,1-a][2,7]나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (90 mg, >100%, m/z: 345 [M+H]+ 관측치).
에틸 6-이소프로필-3- 메톡시 -10-옥소-5,10- 디히드로 -6H- 피리도[2,1-a][2,7]나프티리딘 -9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00382
1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중의 에틸 6-이소프로필-3-메톡시-10-옥소-5,10,11,11a-테트라히드로-6H-피리도[2,1-a][2,7]나프티리딘-9-카르복실레이트 (85 mg, 0.25 mmol)의 용액에 p-클로르아닐 (71 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 100℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에틸 6-이소프로필-3-메톡시-10-옥소-5,10,11,11a-테트라히드로-6H-피리도[2,1-a][2,7]나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (90 mg, >100%).
6-이소프로필-3-메톡시-10-옥소-5,10-디히드로-6H- 피리도[2,1-a][2,7]나프 티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00383
MeOH (2 mL) 중의 에틸 6-이소프로필-3-메톡시-10-옥소-5,10,11,11a-테트라히드로-6H-피리도[2,1-a][2,7]나프티리딘-9-카르복실레이트 (85 mg, 0.25 mmol)의 용액에 10% 수성 NaOH (2 mL)를 첨가하고, rt에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (2x4 mL)로 세척하고, 수성층의 pH를 2 M HCl을 이용하여 1-2로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (2x4 mL)로 세척하고, EtOH로부터 재결정화하여 백색 고체로서 순수한 6-이소프로필-3-메톡시-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[2,1-a][2,7]나프티리딘-9-카르복실산을 수득하였다 (20 mg, 26% 수율, m/z: 315 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00384
실시예 87: 5 -이소프로필-2- 메톡시 -9-옥소-4,9- 디히드로 -5H-티아졸로[4,5-a] 퀴놀리진-8-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00385
4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-2- 메톡시티아졸
Figure 112019052210554-pct00386
벤젠 (20 mL) 중 2-메톡시티아졸-4-카르바알데히드 (500 mg, 3.49 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (0.70 ml, 4.2 mmol), 에틸렌 글리콜 (1.2 ml, 21 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (6 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 ??칭하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시티아졸을 수득하였다 (450 mg, 69% 수율).
Figure 112019052210554-pct00387
6-이소프로필-6,7- 디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-올
Figure 112019052210554-pct00388
-78℃ (드라이아이스/아세톤 배쓰)에서 건성 THF (10 mL) 중의 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시티아졸 (0.45 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.2 mL, 2.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2 h 동안 교반시켰다. THF (5 mL) 중 t-부틸 4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (640 mg, 2.4 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물 천천히 rt로 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, rt에서 HCl (1,4-디옥산 중 4 N, 20 mL), 이어서, H2O (1.5 mL)로 처리하고, 1 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석시키고, 1 M Na2CO3 수용액으로 염기화시켰다. 층을 분리하고, 수성부를 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하고, H2O (15 mL), 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 6-이소프로필-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-올을 수득하였다 (330 mg, 70% 수율).
Figure 112019052210554-pct00389
2-히드록시-5-이소프로필-9-옥소-5,9,10,10a-테트라히드로-4H- 티아졸로[4,5- a]퀴놀리진-8-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00390
rt에서 에탄올 (20 mL) 중의 6-이소프로필-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-올 (330 mg, 1.68 mmol)을 용액에 에틸 (2E)-2-아세틸-3-에톡시-2-프로페노에이트 (880 mg, 4.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 2-히드록시-5-이소프로필-9-옥소-5,9,10,10a-테트라히드로-4H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트를 수득하였다 (120 mg, 21% 수율, m/z: 337 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00391
에틸 2-히드록시-5-이소프로필-9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티아졸로[4,5-a]퀴 놀리진-8-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00392
1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 중의 2-히드록시-5-이소프로필-9-옥소-5,9,10,10a-테트라히드로-4H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트 (120 mg, 0.36 mmol)의 용액에 p-클로르아닐 (88 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 여액을 H2O (10 mL), 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 에틸 2-히드록시-5-이소프로필-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트를 수득하였다 (60 mg, 50% 수율, m/z: 335 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00393
에틸 5-이소프로필-2- 메톡시 -9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티아졸로[4,5-a]퀴놀리진 -8-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00394
아세톤 (10 mL) 중의 에틸 2-히드록시-5-이소프로필-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트 (60 mg, 0.18 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (160 mg, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 이어서, 메틸 아이오다이드 (0.12 mL, 1.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 희석시키고, H2O (10 mL) 및 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 에틸 5-이소프로필-2-메톡시-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트를 수득하였다 (30 mg, 48% 수율, m/z: 349 [M+H]+ 관측치).
5-이소프로필-2- 메톡시 -9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티아졸로[4,5-a]퀴놀리진 -8-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00395
rt에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 에틸 5-이소프로필-2-메톡시-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트 (30 mg, 0.086 mmol)의 용액에 10% NaOH 수용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 2 N HCl을 이용하여 pH 1-2로 산성화시키고, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O (5 mL)로 세척한 후, 이어서, 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 건조시켜 연황색 고체로서 5-이소프로필-2-메톡시-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실산을 수득하였다 (20 mg, 73% 수율, m/z: 321 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00396
실시예 88: 5 -이소프로필-2-( 메톡시메틸 )-9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티아졸로[4,5-a]퀴놀리진 -8-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00397
4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)-2- (메톡시메틸)티아졸
Figure 112019052210554-pct00398
벤젠 (20 mL) 중 2-(메톡시메틸)티아졸-4-카르바알데히드 (700 mg, 4.46 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (0.9 ml, 5.4 mmol), 에틸렌 글리콜 (1.2 ml, 20.75 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 일수화물 (8 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 ??칭하고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(메톡시메틸)티아졸을 수득하였다 (600 mg, 67% 수율).
Figure 112019052210554-pct00399
6-이소프로필-2-( 메톡시메틸 )-6,7- 디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112019052210554-pct00400
-78℃에서 건성 THF (10 mL) 중의 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시티아졸 (0.6 g, 3 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.43 mL, 3.58 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 h 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 t-부틸 4-이소프로필-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (800 mg, 3 mmol)를 적가한 후, 이어서, 생성된 혼합물을 최대 20℃까지 천천히 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, rt에서 HCl (1,4-디옥산 중 4 N, 24 mL)로, 이어서, H2O (2 mL)로 처리하고, 1 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석시키고, 1 M Na2CO3 수용액으로 염기화시켰다. 층을 분리하고, 수성부를 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하고, H2O (15 mL), 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 6-이소프로필-2-(메톡시메틸)-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘을 수득하였다 (290 mg, 43% 수율, m/z: 225 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00401
에틸 5-이소프로필-2-( 메톡시메틸 )-9-옥소-4,9,10,10a- 테트라히드로 -5H- 티아졸로[4,5-a]퀴놀리진 -8-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00402
20℃에서 에탄올 (20 mL) 중의 6-이소프로필-2-(메톡시메틸)-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘 (290 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 에틸 (2E)-2-아세틸-3-에톡시-2-프로페노에이트 (722 mg, 3.88 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (50%에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연갈색 시럽으로서 에틸 5-이소프로필-2-(메톡시메틸)-9-옥소-4,9,10,10a-테트라히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트를 수득하였다 (250 mg, 53% 수율, m/z: 365 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00403
에틸 5-이소프로필-2-( 메톡시메틸 )-9-옥소-4,9- 디히드로 -5H- 티아졸로[4,5-a] 퀴놀리진-8-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00404
1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 중의 에틸 5-이소프로필-2-(메톡시메틸)-9-옥소-4,9,10,10a-테트라히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트 (250 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 p-클로르아닐 (170 mg, 0.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 여액을 H2O (10 mL), 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 에틸 5-이소프로필-2-(메톡시메틸)-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트를 수득하였다 (150 mg, 60% 수율, m/z: 363 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00405
5-이소프로필-2-(메톡시 메틸 )-9-옥소-4,9-디히드로-5H- 티아졸로[4,5-a]퀴놀 리진-8-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00406
rt에서 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 에틸 5-이소프로필-2-(메톡시메틸)-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 10% NaOH 수용액 (2.0 mL)을 첨가하고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 2 N HCl을 이용하여 pH 1-2가 될 때까지 산성화시키고, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 조 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 연황색 고체로서 5-이소프로필-2-(메톡시메틸)-9-옥소-4,9-디히드로-5H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-8-카르복실산을 수득하였다 (70 mg, 51% 수율, m/z: 335.0 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00407
실시예 89: 에틸 6-(tert-부틸)-9,10-디히드록시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00408
1-(3,4- 비스(벤질옥시)페닐 )-3,3-디메틸부탄-2- 온
Figure 112019052210554-pct00409
1,4-디옥산 (600 mL) 중의 (((4-브로모-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(메틸렌))디벤젠 (50 g, 0.14 mol) 및 3,3-디메틸-2-부타논 (51 mL, 0.41 mol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (43 g, 0.448 mol), 크잔트포스 (7.86 g, 13.5 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (6.22 g, 6.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3x80 mL)로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 20% 페트롤리움 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-(3,4-비스(벤질옥시) 페닐)-3,3-디메틸부탄-2-온을 수득하였다 (31.5 g, 60% 수율, m/z: 389 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00410
1-(3,4- 비스(벤질옥시)페닐 )-3,3-디메틸부탄-2- 아민
Figure 112019052210554-pct00411
MeOH (40 mL) 중의 1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)-3,3-디메틸부탄-2-온 (13.5 g, 34.8 mmol)의 용액에 NH4OAc (26.8 g, 348 mol)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소듐 시아노보로히드라이드 (3.5 g, 55.7 mmol)를 첨가하고, 플라스크의 내용물을 40℃에서 30 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O (100 mL)로 희석시키고, CH2Cl2 (3x300 mL)로 추출하고, 염수 포화 수용액 (2x100 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)-3,3-디메틸부탄-2-아민을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (13.7 g, >100% 수율, m/z: 390 [M+H]+ 관측치).
N-(1-(3,4- 비스(벤질옥시)페닐 )-3,3-디메틸부탄-2-일) 포름아미드
Figure 112019052210554-pct00412
1,4-디옥산 (140 mL) 중의 1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)-3,3-디메틸부탄-2-아민 (13.7 g, 35.2 mmol)의 용액에 포름산 (40 mL, 1.06 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 50 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 50% 페트롤리움 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 N-(1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)-3,3-디메틸부탄-2-일)포름아미드를 수득하였다 (6.2 g, 42% 수율, m/z: 418 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00413
6,7- 비스 ( 벤질옥시 )-3-( tert -부틸)-3,4- 디히드로이소퀴놀린
Figure 112019052210554-pct00414
CH2Cl2 (120 mL) 중의 N-(1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)-3,3-디메틸부탄-2-일)포름아미드 (10 g, 24 mmol)의 용액에 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (6 mL, 65 mmol)를 적가하고, 혼합물을 40℃에서 12 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화암모늄 수용액 (10%, 60 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3x80 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 검으로서 6,7-비스(벤질옥시)-3-(tert-부틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (9.2 g, >100% 수율, m/z: 400 [M+H]+ 관측치).
에틸 9,10- 비스 ( 벤질옥시 )-6-( tert -부틸)-2-옥소-6,7- 디히드로 -2H- 피리도[2,1-a]이소퀴놀린 -3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00415
EtOH (80.00 mL) 중 6,7-비스(벤질옥시)-3-(tert-부틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린 (9.2 g, 23 mmol) 및 에틸 (E)-2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (18.6 g, 83.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 60 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 검으로서 에틸 9,10-비스(벤질옥시)-6-(tert-부틸)-2-옥소-1,6,7,11b-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (30.7 g, >100% 수율, m/z: 540 [M+H]+ 관측치).
1,2-디메톡시에탄 (180 mL) 중의 조 에틸 9,10-비스(벤질옥시)-6-(tert-부틸)-2-옥소-1,6,7,11b-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (12.4 g)의 용액에 p-클로르아닐 (6 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3 hr 동안 교반하고, 진공하에 ~120 mL로 농축시켰다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 냉각된 1,2-디메톡시에탄 (3x8 mL)으로 세척하여 원하는 생성물로 이루어진 제1 수확물을 수득하였다. 여액을 약 80 mL로 농축시키고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과된 고체를 냉각된 DME (6 mL * 3)로 세척하여 원하는 생성물로 이루어진 제2 수확물을 수득하였다. 2개의 수확물을 혼합하여 황색 고체로서 에틸 9,10-비스(벤질옥시)-6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하였다 (7 g, 54% 수율, m/z: 538 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00416
에틸 6-( tert -부틸)-9,10-디히드록시-2-옥소-6,7- 디히드로 -2H- 피리도[2,1-a] 이소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00417
H2 (30 psi) 하에 EtOH (50 mL) 중의 에틸 9,10-비스(벤질옥시)-6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (2 g, 3.7 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10%, 300 mg, 37 mmol)의 혼합물을 rt에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고®, 에탄올 (5x30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 에틸 6-(tert-부틸)-9,10-디히드록시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다 (1.16 g, 87% 수율, m/z: 538 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00418
실시예 90: 6 -( Tert -부틸)-2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 - 2H,10H - [1,4]디 옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00419
EtOH (20 mL) 중의 에틸 6-(tert-부틸)-9,10-디히드록시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.4 mmol) 및 K2CO3 (680 mg, 4.9 mmol)의 혼합물에 1,3-디브로모프로판 (0.28 mL, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 H2O (80 mL)를 첨가하고, CH2Cl2 (500 mL)로 추출하였다. 1 N HCl을 이용하여 pH를 1로 조정하였다. 유기상을 염수 포화 수용액 (2x100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 갈색 고체로서 에틸 6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (600 mg, >100% 수율, m/z: 398 [M+H]+ 관측치).
H2O (10 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중에 조 에틸 6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노 [2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (516.6 mg)의 혼합물에 LiOH.H2O (200. mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 12 hr 동안 교반하였다. 0℃에서 수성 HCl (2 N)을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 1로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 포화 수용액 (2x60 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, 톨루엔/EtOH (1:1, 2 mL)로부터 추가로 재결정화하여 백색 고체로서 6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산을 제공하였다 (90 mg, 17% 수율, m/z: 370 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00420
실시예 91: 6 -( Tert -부틸)-2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 - 2H,10H - [1,4]디 옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I)
Figure 112019052210554-pct00421
실시예 92: 6-(Tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II)
Figure 112019052210554-pct00422
40% CH3CN을 사용하여 OD 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 45 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 백색 고체로서 6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I) (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 10.1 mg, 22%, m/z: 370 [M+H]+ 관측치) 및 백색 고체로서 6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II) (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 10.4 mg, 22%, m/z: 370 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 91: 6 -( Tert -부틸)-2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 - 2H,10H - [1,4]디 옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I).
Figure 112019052210554-pct00423
실시예 92: 6-(Tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II).
Figure 112019052210554-pct00424
(R)-6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 및 (S)-6-(tert-부틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산과 유사한 방식으로 에틸 6-(tert-부틸)-9,10-디히드록시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 적절한 디-브로마이드, 디-메실레이트 또는 디-클로라이드로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 93: 6'-(Tert-부틸)-2'-옥소-6',7'-디히드로-2'H,10'H,12'H-스피로[옥세탄-3,11'-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린]-3'-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00425
Figure 112019052210554-pct00426
실시예 94: 6'-(Tert-부틸)-2'-옥소-6',7'-디히드로-2'H,10'H,12'H-스피로[옥세탄-3,11'-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린]-3'-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I)
Figure 112019052210554-pct00427
실시예 95: 6'-(Tert-부틸)-2'-옥소-6',7'-디히드로-2'H,10'H,12'H-스피로[옥세탄-3,11'-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린]-3'-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II)
Figure 112019052210554-pct00428
40% EtOH (0.1% aq. NH3)를 사용하여 OD-3 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 174 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 황색 고체로서 6'-(tert-부틸)-2'-옥소-6',7'-디히드로-2'H,10'H,12'H-스피로[옥세탄-3,11'-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린]-3'-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I) (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 37 mg, 21%, m/z: 412 [M+H]+ 관측치) 및 회백색 고체로서 6'-(tert-부틸)-2'-옥소-6',7'-디히드로-2'H,10'H,12'H-스피로[옥세탄-3,11'-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린]-3'-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II) (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 20 mg, 11%, m/z: 412 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 94: 6'-(Tert-부틸)-2'-옥소-6',7'-디히드로-2'H,10'H,12'H-스피로[옥세탄-3,11'-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린]-3'-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I).
Figure 112019052210554-pct00429
실시예 95: 6'-(Tert-부틸)-2'-옥소-6',7'-디히드로-2'H,10'H,12'H-스피로[옥세탄-3,11'-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린]-3'-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II).
Figure 112019052210554-pct00430
실시예 96: 6-(Tert-부틸)-11-(메톡시메틸)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00431
실시예 97: 6-(Tert-부틸)-11-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00432
실시예 98: 6 -( Tert -부틸)-11-메틸렌-2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 -2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00433
Figure 112019052210554-pct00434
실시예 99: 6 -( Tert -부틸)-11,11- 비스 ( 메톡시메틸 )-2-옥소-6,7,11,12- 테트 라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00435
실시예 100: 6 -( Tert -부틸)-1- 메틸 -2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 - 2H,10H -[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00436
Figure 112019052210554-pct00437
실시예 101: 6-(Tert-부틸)-3-(히드록시메틸)-11-메틸렌-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온
Figure 112019052210554-pct00438
메틸 6-(tert-부틸)-11-메틸렌-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00439
CH3CN (80 mL) 중의 6-(tert-부틸)-11-메틸렌-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (1.3 g, 3.30 mmol) 및 아이오도메탄 (1.0 mL, 16 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (800 mg, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 12 hr 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 CH3CN (50 mL) 및 아이오도메탄 (1.0 mL, 16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 다른 12 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 메틸 6-(tert-부틸)-11-메틸렌-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하였다 (1.2 g, 92% 수율, m/z: 396 [M+H]+ 관측치).
6-( Tert -부틸)-3-(히드록시 메틸 )-11-메틸렌-6,7,11,12-테트라히드로- 2H,1 0H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온
Figure 112019052210554-pct00440
0℃에서 THF (5 mL) 중의 메틸 6-(tert-부틸)-11-메틸렌-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4] 디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 H2O2 (H2O 중 30 wt%, 0.07 mL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2 hr 동안 교반하였다. 0℃에서 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액 (THF 중 1 M, 0.3 mL, 0.3 mmol) 및 수성 NaOH 용액 (2.5 M, 0.3 mL, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5 hr 동안 교반하였다. H2O (2 mL)를 첨가하여 반응을 ??칭하였다. CH2Cl2 (30 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 1 N HCl (0.5 mL)을 이용하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 분리하고, 유기상을 수성 아황산나트륨 포화 수용액 (15 mL), 염수 포화 수용액 (2x15 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC (10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 6-(tert-부틸)-3-(히드록시메틸)-11-메틸렌-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a] 이소퀴놀린-2-온을 수득하였다 (20 mg, 21% 수율, m/z: 368 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00441
실시예 102: 6-(Tert-부틸)-11-메톡시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00442
에틸 6-(tert-부틸)-2-옥소-11-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00443
DMF (15 mL) 중의 에틸 6-(tert-부틸)-9,10-디히드록시-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.24 g, 8.96 mmol)을 첨가한 후, 이어서, 혼합물을 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물에 DMF (1 mL) 중의 (문헌 [Drevermann, et al., 2007, Helv. Chim. Acta 90:1006]에 의한 방법에 따라 제조된) 2-((1-브로모-3-클로로프로판-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란 (803 mg, 3.14 mmol)의 ?O액을 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 12 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (60 mL)에 붓고, CH2Cl2 (300 mL)로 희석시켰다. 포화 수성 1 N HCl (12 mL)을 이용하여 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 분리하고, 유기상을 염수 포화 수용액 (2x50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 에틸 6-(tert-부틸)-2-옥소-11-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하였다 (790 mg, 71% 수율, m/z: 498 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00444
에틸 6-( tert -부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 - 2H,10H -[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트; 6-(tert-부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00445
수성 HCl (1 N, 4.40 mL, 4.4 mmol) 및 THF (15 mL) 중의 에틸 6-(tert-부틸)-2-옥소-11-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (440 mg, 0.88 mmol)의 용액을 rt에서 12 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 분리하고, 유기상을 H2O (40 mL), 염수 포화 수용액 (2x40 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 에틸 6-(tert-부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 6-(tert-부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산의 혼합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (351 mg, 96% 수율, m/z: 414 [M+H]+ 관측치).
메틸 6-( tert -부틸)-11- 메톡시 -2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 - 2H,10H - [1,4] 디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00446
0℃에서 DMF (4 mL) 중의 에틸 6-(tert-부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 6-(tert-부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (300 mg)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 100 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 rt에서 1 hr 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.3 mL, 4.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 12 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 HCl (1 N, 0.5 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 메틸 6-(tert-부틸)-11-메톡시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하였다(170 mg, 57% 수율, m/z: 414 [M+H]+ 관측치).
6-( Tert -부틸)-11- 메톡시 -2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 - 2H,10H - [1,4]디옥세피노 [2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00447
H2O (2 mL) 및 THF (1 mL) 중의 메틸 6-(tert-부틸)-11-메톡시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (170 mg, 0.411 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (86 mg, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 12 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 HCl (1 N, 2 mL)을 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 생성된 침전물을여과에 의해 수집하여 127 mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 고체를 톨루엔:EtOH (1.2 mL:1 mL)으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 6-(tert-부틸)-11-메톡시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산을 수득하였다 (38 mg, 23% 수율, m/z: 400 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00448
실시예 103: 6 -( Tert -부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12- 테트라히드로 -2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00449
THF (6 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 에틸 6-(tert-부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 6-(tert-부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (600 mg, 1.45 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (305 mg, 7.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1N HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하고, 유기상을 염수 포화 수용액 (2x20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 6-(tert-부틸)-11-히드록시-2-옥소-6,7,11,12-테트라히드로-2H,10H-[1,4]디옥세피노[2,3-g]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산을 수득하였다 (96 mg, 17% 수율, m/z: 386 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00450
실시예 104: 2 - 클로로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 디피리도[1,2-d:3',2'-f][1,4] 옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00451
에틸 6-(2,5- 디클로로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-4-옥소-4H-피란-3- 카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00452
아르곤하에 -78℃(드라이아이스/아세톤 배쓰)에서 건성 THF (30 ml) 중의 LiHMDS (THF 중 1 M 용액, 22.6 mL, 24 mmol)의 용액에 50 mL THF 중의 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노) 메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (1.85 g, 10 mmol) 및 2,5-디클로로-6-메톡시니코티노일 클로라이드 (2.4 g, 10 mmol, WO2008130527 및 WO2010146351 중의 방법에 의해 2,5,6-트리클로로니코틴산으로부터 제조)의 용액을 10 min 동안에 걸쳐 적가하였다. 드라이아이스/아세톤 배쓰를 제거하고, 용액을 30 min 동안에 걸쳐 rt로 가온시켰다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 수성 HCl (3 N, 30 ml, 90 mmol)을 첨가하고, 내용물을 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 배쓰 온도를 30℃ 미만으로 유지시키고, pH 7-8이 될 때까지 고체를 탄산나트륨 포화 수용액으로 처리하여 pH를 조정하고, 10 min 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, H2O (25 mL)로 세척하고, CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 짙은 오렌지색 잔류물 (6.5 g)을 수득하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제한 후, 메탄올 (20 mL)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 에틸 6-(2,5-디클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트를 수득하였다 (0.76 g, 20% 수율, m/z: 344 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00453
에틸 2',5'- 디클로로 -1-(1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일)-6'- 메톡시 -4-옥소-1,4-디히드로-[2,3'-비피리딘]-5-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00454
AcOH/EtOH (2:3, 10 mL) 중의 에틸 6-(2,5-디클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트 (138 mg, 0.402 mmol)의 혼합물에 DL-발리놀 (62 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 8 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 포말로서 에틸 2',5'-디클로로-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6'-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-[2,3'-비피리딘]-5-카르복실레이트를 수득하였다 (100 mg, 58% 수율, m/z: 429 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00455
2- 클로로 -7-이소프로필-3- 메톡시 -11-옥소-6,7- 디히드로 -11H- 디피리도[1,2-d:3',2'-f][1,4] 옥사제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00456
0℃에서 무수 THF (10 mL) 중의 에틸 2',5'-디클로로-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6'-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-[2,3'-비피리딘]-5-카르복실레이트 (86 mg, 0.2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 9 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 이어서, 4 h 동안 환류시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 반응 혼합물을 수성 HCl (1 N, 5 mL)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, H2O로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-클로로-7-이소프로필-3-메톡시-11-옥소-6,7-디히드로-11H-디피리도[1,2-d:3',2'-f][1,4]옥사제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (25 mg, 34% 수율, m/z: 365 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00457
실시예 105: 디에틸 (6-( tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트
Figure 112019052210554-pct00458
2-(3-( Tert -부틸)-7- 클로로 -6-(3- 메톡시프로폭시 )-1,2,3,4- 테트라히드로이 소퀴놀린-1-일)아세트산
Figure 112019052210554-pct00459
3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-3,4-디히드로이소퀴놀린 (3.5 g, 11 mmol, WO2015113990A1의 방법에 따라 제조) 및 말론산 (1.18 g, 11.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 30 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, H2O (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 고체로서 조 2-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (2.0 g, 48% 수율, m/z: 370 [M+H]+ 관측치).
메틸 2-(3-( tert -부틸)-7- 클로로 -6-(3- 메톡시프로폭시 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -1-일)아세테이트
Figure 112019052210554-pct00460
0℃에서 MeOH (20 mL) 중의 2-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산 (2.0 g, 5.4 mmol)의 교반된 용액에 진한 황산 (2 mL)을 첨가하고, 70℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 수산화암모늄 수용액을 사용하여 염기화시켜 pH 8-9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시키켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 메틸 2-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트를 수득하였다 (1 g, 48% 수율, m/z: 384 [M+H]+ 관측치).
디에틸 (3-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-2-옥소프로필)포스포네이트
Figure 112019052210554-pct00461
-78℃(드라이아이스/아세톤 배쓰)에서 건성 THF (2 mL) 중 디에틸 메틸포스포네이트 (0.11 mL, 0.782 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 0.3 mL, 0.756 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 이어서, THF (0.5 mL) 중의 메틸 2-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (0.1 g, 0.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 15 min 동안 교반하였다. 온도를 2 h 동안에 걸쳐 rt로 승온시켰다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 검으로서 조 디에틸 (3-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-2-옥소프로필)포스포네이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (115 mg, 88% 수율, m/z: 504 [M+H]+ 관측치).
디에틸 (4-(3-( tert -부틸)-7- 클로로 -6-(3- 메톡시프로폭시 )-1,2,3,4- 테트라 히드로이소퀴놀린-1-일)-1-(디메틸아미노)-3-옥소부트-1-엔-2-일)포스포네이트
Figure 112019052210554-pct00462
rt에서 톨루엔 (1.5 mL) 중의 디에틸 (3-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-2-옥소프로필)포스포네이트 (0.31 g, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.12 mL, 0.924 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 갈색 검으로서 조 디에틸 (4-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-1-(디메틸아미노)-3-옥소부트-1-엔-2-일)포스포네이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.3 g, 72% 수율, m/z: 559 [M+H]+ 관측치).
디에틸 (6-( tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-1,6,7,11b-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트
Figure 112019052210554-pct00463
MeOH (3 mL) 중의 디에틸 (4-(3-(tert-부틸)-7-클로로-6-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-1-(디메틸아미노)-3-옥소부트-1-엔-2-일)포스포네이트 (0.29 g, 0.52 mmol)의 용액을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 증발시켜 갈색 검으로서 조 디에틸 (6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-1,6,7,11b-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (190 mg, 71% 수율, m/z: 514 [M+H]+ 관측치).
디에틸 (6-( tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-6,7- 디히드로 -2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트
Figure 112019052210554-pct00464
rt에서 DME (2 mL) 중의 디에틸 (6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-1,6,7,11b-테트라히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트 (0.14 g, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 p-클로르아닐 (0.134 g, 0.545 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 회색 고체로서 디에틸 (6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트를 수득하였다 (13 mg, 10% 수율, m/z: 512 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00465
실시예 106: 에틸 히드로겐 (6-( tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭 시)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트
Figure 112019052210554-pct00466
0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중의 디에틸 (6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트 (0.15 g, 0.29 mmol) 의 교반된 용액에 클로로트리메틸실란 (0.08 ml, 0.6 mmol)을 첨가하고, rt에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 갈색 고체로서 에틸 히드로겐 (6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트를 수득하였다 (20 mg, 15% 수율, m/z: 484 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00467
실시예 107: (6-( Tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스폰산
Figure 112019052210554-pct00468
rt에서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 디에틸 (6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스포네이트 (0.250 g, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 아이오도트리메틸실란 (0.35 mL, 2.44 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6 h 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고체로서 (6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)포스폰산을 수득하였다 (20 mg, 15% 수율, m/z: 456 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00469
실시예 108: ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-9-(5- 메틸 -1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00470
(6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 교반하였다. 오염화인 (38 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. (1 mL) 중 아세토히드라지드 (22 mg, 0.30 mmol)를 상기 용액에 적가하고, 반응물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 라웨슨 시약(Lawesson reagent) (30 mg, 0.07 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 100℃로 가열하였다. 추가의 라웨슨 시약 (30 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-[1-(히드록시메틸) 시클로헥실]-4-옥소-피리딘-3-카르복실레이트를 수득한 후, 이어서, 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-9-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-10-온을 수득하였다 (3.1 mg, 5% 수율, m/z: 457 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00471
실시예 109: ( S )-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-9-(5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00472
(6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 오염화인 (37 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 히드라진카르보티오아미드 (19 mg, 0.21 mmol)를 상기 용액에 첨가한 후, CH3CN/THF 혼합물 (1:1, 2 mL)을 첨가하여 티오히드라지드를 가용화시켰다. 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 수산화나트륨 (30 mg, 0.75 mmol)을 첨가한 후, H2O (3 mL)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 1 N HCl을 첨가하여 pH 4-5로 조정하였다. 수용액을 CH2Cl2 (3x5 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-9-(5-술파닐리덴-1,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-일)-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-10-온을 수득하였다 (13 mg, 18% 수율, m/z: 458 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00473
실시예 110: ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-9-(1,3,4- 옥 사디아졸 -2-일)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00474
0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 오염화인 (47 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 히드라진 일수화물 (11 mg, 0.22 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. LCMS를 체크하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 트리메틸 오르토포르메이트 (0.8 mL, 7.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 135℃에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-9-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-10-온을 수득하였다 (5 mg, 8% 수율, m/z: 427 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00475
실시예 111: ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-9-(3- 메틸 -1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00476
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 오염화인 (37 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. N-히드록시에탄이미드아미드 (13 mg, 0.18 mmol)를 반응물에 첨가한 후, 이어서, THF (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 혼합물을 DMF (2 mL) 중에 재용해시켰다. 반응물을 24 h 동안 110℃로 가열하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-9-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-10-온을 수득하였다 (13 mg, 19% 수율, m/z: 441[M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00477
실시예 112: ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-9-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00478
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 오염화인 (37 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. N-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (24 mg, 0.18 mmol)를 반응물에 첨가한 후, 이어서, THF (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 혼합물을 DMF (2 mL) 중에 재용해시켰다. 반응물을 24 h 동안 110℃로 가열하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-9-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온을 수득하였다 (4 mg, 5% 수율, m/z: 503 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00479
실시예 113: ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르보니트릴
Figure 112019052210554-pct00480
0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중의 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 오염화인 (12 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (H2O 중 28-23%, 0.02 mL, 0.15 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 조 아미드를 수득하였다. 아미드를 CH3CN/H2O (1:1, 5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 염화팔라듐 (4.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르보니트릴을 수득하였다 (2.3 mg, 12% 수율, m/z: 384 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00481
실시예 114: 6 -( Tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온
Figure 112019052210554-pct00482
5 min 동안 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (84 mg, 0.2 mmol, 특허 WO2015113990에 기술된 방법에 의해 합성)의 용액을 통해 아르곤 가스 스티림을 버블링하였다. 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol), 이어서, 디페닐 포스포릴 아지드 (0.3 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, rt에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 회색 고체로서 6-(tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온을 수득하였다 (20 mg, 22% 수율, m/z: 460 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00483
실시예 115: ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-9-(1H- 테트 라졸-5-일)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00484
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (70 mg, 0.17 mmol)의 용액에 오염화인 (43 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (H2O 중 28-30%, 0.07 mL, 0.52 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, 진공하에서 농축시켰다. 조 아미드 생성물을 CH3CN:H2O (1:1, 5 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, 염화팔라듐 (15 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, 진공하에서 농축시켰다. 조 시아노 생성물을 톨루엔 (1 mL) 중에 용해시킨 후, 소듐 아지드 (113 mg, 1.74 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (239 mg, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 환류시켰다. pH 4-5가 될 때까지 1 N HCl을 이용하여 반응물의 pH를 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-9-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-10-온을 수득하였다 (17 mg, 23% 수율, m/z: 427 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00485
실시예 116: ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-9-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00486
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 오염화인 (37 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30 min 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (H2O 중 28-30%, 0.07 mL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 반응물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. H2O (5 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조 아미드 생성물을 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1 mL) 중에 용해시키고, 90℃에서 30 min 동안 교반하였다. N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 진공하에 제거하였다. 빙초산 (2 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 히드라진 일수화물 (0.03 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-9-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-10-온을 수득하였다 (12 mg, 20% 수율, m/z: 426 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00487
실시예 117: ( S )-N-히드록시-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복스아미드
Figure 112019052210554-pct00488
(6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (50 mg, 0.12 mmol)을 CH2Cl2:티오닐 클로라이드의 혼합물 (1:1, 2 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 40℃에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류 티오닐 클로라이드를 톨루엔 (2x2 mL)으로부터 공비 증발에 의해 제거하여 황색 포말을 수득하였다. CH2Cl2 (1 mL) 중 황색 포말을 CH2Cl2 (1 mL) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.03 mL, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2 mmol)의 미리 형성된 혼합물에 적가하였다. 반응물을 40℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (6S)-N-히드록시-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복스아미드를 수득하였다 (14 mg, 27% 수율, m/z: 418 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00489
실시예 118: (S)-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-N-( 메틸술포 닐)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복스아미드
Figure 112019052210554-pct00490
CH2Cl2:티오닐 클로라이드의 혼합물 (1:1, 2 mL) 용액 중의 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (50 mg, 0.12 mmol). 반응물을 40℃에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류 티오닐 클로라이드를 공비 증발에 의해 톨루엔 (2x2 mL)로부터 제거하여 황색 포말을 수득하였다. CH2Cl2 (1 mL) 중의 황색 포말을 CH2Cl2 (1 mL) 중 메탄술폰아미드 (18 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2 mmol)의 미리 형성된 혼합물에 적가하였다. 반응물을 40℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (6S)-6-이소프로필-N-메탄술포닐-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복스아미드를 수득하였다 (9 mg, 15% 수율, m/z: 480 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00491
실시예 119: Tert -부틸 N-[6- tert -부틸-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00492
질소 대기하에 tert-부틸 알콜 (5 mL) 중 6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (250 mg, 0.60 mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡시드 (81 mg, 0.71 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (200 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 환류시킨 후, 이어서, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석시켰다. 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 (15 mL), 이어서, 포화 수성 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 노르스름한 오일을 수득하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 N-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]카르바메이트를 수득하였다 (0.21 g, 73% 수율, m/z: 491 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00493
실시예 120: 3 -아미노-6- tert -부틸-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )- 6H,7H -피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 히드로클로라이드
Figure 112019052210554-pct00494
Tert-부틸 N-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]카르바메이트 (200 mg, 0.41 mmol)를 무수 CH2Cl2 (4 mL)중에 용해시키고, 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 0.41 mL, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, CH2Cl2 (2x5 mL)로 세척한 후, 이어서, 건조시켜 진분홍색 고체로서 3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, HCl 염을 수득하였다 (0.16 g, 99% 수율, m/z: 391 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00495
실시예 121: N -[6- Tert -부틸 -10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소- 6H,7H -피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]아세트아미드
Figure 112019052210554-pct00496
3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 (15 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.08 mmol)을 무수 CH2Cl2 (1 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.003 mL, 0.04 mmol)를 적가하고, 혼합물을 rt로 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 조 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]아세트아미드를 수득하였다 (11 mg, 72% 수율, m/z: 433 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00497
실시예 122: 메틸 N-[6- tert -부틸-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00498
3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 (15 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.11 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (0.005 mL, 0.04 mmol)를 적가하고, 혼합물을 rt로 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 황갈색 고체 메틸 N-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]카르바메이트를 수득하였다 (14 mg, 89% 수율, m/z: 449 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00499
메틸 N-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]카르바메이트와 유사한 방식으로 3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 및 적절한 클로로포르메이트로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 123: 피리딘-2- 일메틸 (6-( tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭 시)-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00500
실시예 124: Neo펜틸 (6-( tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00501
Figure 112019052210554-pct00502
실시예 125: 1 -[6-Tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도 [2,1-a]이소퀴놀린-3-일]피롤리딘-2,5-디온
Figure 112019052210554-pct00503
숙신산 무수물 (6 mg, 0.06 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (0.5 mL) 중 3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 (25 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.003 mL, 0.18 mmol)을 적가하고, 반응물을 rt로 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 백색 포말로서 메틸 N-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]카르바메이트를 수득하였다 (10 mg, 43% 수율, m/z: 473 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00504
실시예 126: 3 - Tert -부틸-1-[6- tert -부틸-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]우레아
Figure 112019052210554-pct00505
3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 (15 mg, 0.04 mmol), tert-부틸 이소시아네이트 (0.004 mL, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 ( 0.005 mL, 0.04 mmol)을 무수 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (50%에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 3-tert-부틸-1-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]우레아를 제공하였다 (5 mg, 25% 수율, m/z: 491 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00506
실시예 127: N -[6- Tert -부틸-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소- 6H,7H -피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드
Figure 112019052210554-pct00507
3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 (20 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.09 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드 (0.007 mL, 0.06 mmol)를 적가하고, 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드를 수득하였다 (5 mg, 18% 수율, m/z: 537 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00508
N-[6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드와 유사한 방식으로 3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 및 적절한 술포닐 클로라이드로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 128: N-(6-( Tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-옥소-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
Figure 112019052210554-pct00509
Figure 112019052210554-pct00510
실시예 129: 6-(Tert-부틸)-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-3-(피리미딘-2-일아미노)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온
Figure 112019052210554-pct00511
실시예 130: 6 -( Tert -부틸)-10- 클로로 -3-( 디(피리미딘-2-일)아미노 )-9-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온
Figure 112019052210554-pct00512
3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 (20 mg, 0.05 mmol) 및 2-클로로-피리미딘 (4 mg, 0.12 mmol)을 용융시키고, 90℃에서 3분 동안 니트 가열하였다. 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 하기를 수득하였다:
실시예 129: 6 -( Tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-3-(피리미딘-2-일아미노)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 황갈색 고체 (8 mg, 37% 수율, m/z: 469 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00513
실시예 130: 6 -( Tert -부틸)-10- 클로로 -3-( 디(피리미딘-2-일)아미노 )-9-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 연녹색 고체 (2 mg, 8% 수율, m/z: 547 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00514
실시예 131: 6 - Tert -부틸-10- 클로로 -3- 아이오도 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온
Figure 112019052210554-pct00515
3-아미노-6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, 히드로클로라이드 염 (40 mg, 0.09 mmol)을 HCl (H2O 중 12 N, 2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (7 mg, 0.10 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반한 후, H2O (1 mL) 중의 아이오딘화칼륨 (160 mg, 0.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 rt로 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 진한 황색 고체로서 6-tert-부틸-10-클로로-3-아이오도-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온을 수득하였다 (30 mg, 64% 수율, m/z: 502 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00516
실시예 132: 6 - Tert -부틸-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-3-(피리미딘-2-일)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온
Figure 112019052210554-pct00517
마이크로웨이브 반응 바이알 중에서 6-Tert -부틸-10-클로로-3-아이오도-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (30 mg, 0.06 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리미딘 (0.03 mL, 0.08 mmol), 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (14 mg, 0.01 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 용해시켰다. 베쓸을 질소 가스로 플러싱한 후, 이어서, 실링하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-3-(피리미딘-2-일)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온을 수득하였다 (1.2 mg, 4% 수율, m/z: 454 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00518
6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-3-(피리미딘-2-일)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온과 유사한 방식으로 6-tert-부틸-10-클로로-3-아이오도-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 및 적절한 유기주석계 시약으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 133: 6 -( Tert -부틸)-10- 클로로 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-3-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온
Figure 112019052210554-pct00519
Figure 112019052210554-pct00520
실시예 134: Tert -부틸 ( R )-(2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00521
질소 대기하에 tert-부틸 알콜 (5 mL) 중 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실산 (300 mg, 0.71 mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡시드 (98 mg, 0.85 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.18 mL, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL), 이어서, 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 노르스름한 오일을 수득하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 회백색 포말로서 tert-부틸 (R)-(2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)카르바메이트를 수득하였다 (0.18 g, 53% 수율, m/z: 493 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00522
실시예 135: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-10-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온
Figure 112019052210554-pct00523
실시예 136: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-6,7- 디히드로 -11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온
Figure 112019052210554-pct00524
(R)-10-아미노-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3-메톡시 프로폭시) -6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온
Figure 112019052210554-pct00525
Tert-부틸 (R)-(2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)카르바메이트 (180 mg, 0.37 mmol)를 4 ml 무수 CH2Cl2 (4 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 0.46 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, CH2Cl2 (5 mL)로 세척한 후, 이어서, 건조시켜 황갈색 고체로서 (R)-10-아미노-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온, 히드로클로라이드 염을 수득하였다 (155 mg, 99% 수율, m/z: 393 [M+H]+ 관측치).
(R)-2- 클로로 -10- 아이오도 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-6,7- 디히드 로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온
Figure 112019052210554-pct00526
(R)-10-아미노-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온, 히드로클로라이드 염 (81 mg, 0.19 mmol)을 진한 HCl 수용액 (2 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, H2O (0.5 mL) 중 아질산나트륨 (17 mg, 0.25 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반한 후, 이어서, H2O (1 mL) 중의 아이오딘화칼륨 (313 mg, 1.89 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 (R)-2-클로로-10-아이오도-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온을 제공하였다 (95 mg, 100% 수율, m/z: 504 [M+H]+ 관측치).
(R)-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온;
(R)-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-6,7- 디히드로 -11H- 벤조 [f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀 -11-온
마이크로웨이브 반응 바이알 중에서 (R)-2-클로로-10-아이오도-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도 [1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온 (36 mg, 0.07 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리미딘 (0.04 mL, 0.14 mmol), 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (8 mg, 0.01 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 용해시켰다. 베쓸을 질소 가스로 플러싱한 후, 이어서, 실링하고, 마이크로웨이브 반응기에서 90℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공하에서 농축시켰다.
잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-10-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온 (3.1 mg, 10% 수율), 및 황색 오일로서 (R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4] 옥사제핀-11-온을 수득하였다 (2.4 mg, 5% 수율, m/z).
실시예 135: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온;
Figure 112019052210554-pct00527
실시예 136: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4] 옥사제핀-11-온;
Figure 112019052210554-pct00528
(R)-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-10-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온과 유사한 방식으로 (R)-2-클로로-10-아이오도-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온 및 적절한 유기주석계 시약으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 137: ( R )-2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-10-(3-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온
Figure 112019052210554-pct00529
실시예 138: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온
Figure 112019052210554-pct00530
Figure 112019052210554-pct00531
실시예 139: ( R )-2- 클로로 -7-이소프로필-10- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온
Figure 112019052210554-pct00532
(R)-2-클로로-10-아이오도-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온 (25 mg, 0.05 mmol), 아이오딘화구리(I) (1.42 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 메톡시드 (11 mg, 0.20 mmol)를 MeOH (1 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃하에 10분 동안 가열하였다. 염화암모늄 수용액 (1 M, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 포말로서 (R)-2-클로로-7-이소프로필-10-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온을 수득하였다 (2.8 mg, 14% 수율, m/z: 408[M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00533
실시예 140: ( R )-(2- 클로로 -7-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)보론산
Figure 112019052210554-pct00534
(R)-2-클로로-10-아이오도-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-11-온 (27 mg, 0.054 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (31.30 mg, 0.12 mmol), 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) ( 3.10 mg, 0.003 mmol) 및 탄산칼륨 (17 mg, 0.12 mmol)을 1,4-디옥산/물의 혼합물 (4:1, 1 mL) 중에 현탁시키고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 70℃하에 10분 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 포말로서 (R)-(2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)보론산을 수득하였다 (2.5 mg, 11% 수율, m/z: 422[M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00535
실시예 141: Tert -부틸 ( R )-(2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)(메틸)카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00536
Tert-부틸 (R)-(2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)카르바메이트 (15 mg, 0.03 mmol)를 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아르곤 스트림 하에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 1.6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.002 mL, 0.03 mmol)를 첨가하고, 반응물을 rt로 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고, NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 백색 포말로서 tert-부틸 (R)-(2-클로로-7-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-일)(메틸)카르바메이트를 수득하였다 (11 mg, 72% 수율, m/z: 507[M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00537
실시예 142: 9 -아세틸-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-5,6- 디히드로 -10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00538
실시예 143: 9 -(2-히드록시프로판-2-일)-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡 시프로폭시)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온
Figure 112019052210554-pct00539
에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실레이트 (59 mg, 0.14 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (57 mg, 0.30 mmol)를 THF (2 mL) 중에 현탁시킨 후, 이어서, -78℃ (드라이아이스/아세톤 배쓰)로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (디에틸 에테르 중 3 M, 0.05 mL, 0.14 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 또 다른 추가의 등가의 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (디에틸 에테르 중 3 M, 0.05 mL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가로 -78℃에서 또 다른 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 염화암모늄 포화 수용액 (50 mL)으로 ??칭하였다. 수성층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 H2O (20 mL), 염수 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황색 오일로서 9-아세틸-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온 (1.6 mg, 3% 수율), 및 황색 포말로서 9-(2-히드록시프로판-2-일)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7] 나프티리딘-10-온 (6.4 mg, 11% 수율)을 수득하였다.
실시예 142: 9-아세틸-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온;
Figure 112019052210554-pct00540
실시예 143: 9 -(2-히드록시프로판-2-일)-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡 시프로폭시)-5,6-디히드로-10H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-10-온;
Figure 112019052210554-pct00541
실시예 144: 메틸 6- tert -부틸-10- 클로로 -2-( 히드록시이미노 )-9-(3- 메톡시 프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00542
메틸 6-tert-부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (0.15 g, 0.35 mmol, WO2015113990A1 중의 방법에 따라 제조)를 티오닐 클로라이드 (1.3 mL, 17. 3 mmol) 중에 현탁시키고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 샘플을 톨루엔 (2x5 mL)과 공비 혼합물로 만들었다. 조 클로로-피리디늄 염을 DMF (3 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 히드록실아민 (H2O 중 50% 용액, 0.04 mL, 0.4 mmol)을 적가하고, 반응물을 서서히 rt로 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 메틸 6-tert-부틸-10-클로로-2-(히드록시이미노)-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하였다 (0.11 g, 71% 수율, m/z: 449 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00543
실시예 145: 6 - Tert -부틸-10- 클로로 -2-( 히드록시이미노 )-9-(3- 메톡시프로폭 시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00544
메틸 10-클로로-2-(히드록시이미노)-6-이소프로필-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (0.07 g, 0.16 mmol) 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, H2O (1 mL) 중의 수산화나트륨 (0.01 g, 0.32 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (5 mL)로 희석시키고, 용액을 1 N HCl (20 mL)로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 6-tert-부틸-10-클로로-2-(히드록시이미노)-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산을 수득하였다 (0.03 g, 40% 수율, m/z: 435 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00545
실시예 146: 6 -( Tert -부틸)-2- 클로로 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-5,6- 디히드로 -9H-이속사졸로[3',4':4,5]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-9-온
Figure 112019052210554-pct00546
6-tert-부틸-10-클로로-2-(히드록시이미노)-9-(3-메톡시프로폭시)-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (30 mg, 0.07 mmol)을 무수 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 오염화인 (16 mg, 0.08 mmol)을 소량씩 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 (10분) 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응물을 서서히 rt로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 6-(tert-부틸)-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디히드로-9H-이속사졸로[3',4':4,5]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-9-온을 수득하였다 (8 mg, 27% 수율, m/z: 417 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00547
6-(tert-부틸)-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디히드로-9H-이속사졸로[3',4':4,5]피리도[2,1-a]이소퀴놀린-9-온과 유사한 방식으로 메틸 6-tert -부틸-10-클로로-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6H,7H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 적절한 알킬 또는 알콕시/히드록실 아민으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 147: 6 -( Tert -부틸)-10- 메톡시 -9-(3- 메톡시프로폭시 )-2-( 메틸이미 노)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00548
Figure 112019052210554-pct00549
실시예 148: 메틸 6-이소프로필-10-메톡시-2-(메톡시이미노)-9-(3-메톡시 프로폭시)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00550
실시예 149: 6 -( Tert -부틸)-10- 메톡시 -2-( 메톡시이미노 )-9-(3- 메톡시프로폭 시)-6,7-디히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00551
Figure 112019052210554-pct00552
실시예 150: 에틸 2-클로로-11-(히드록시이미노)-7-이소프로필-3-메톡시-6,7-디히드로-11H-벤조[f]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00553
Figure 112019052210554-pct00554
실시예 151: 2 -클로로-7-이소프로필-3-메톡시-6,7-디히드로-10H-벤조[f]이속사졸로 [3',4':4,5]피리도[1,2-d][1,4]옥사제핀-10-온
Figure 112019052210554-pct00555
Figure 112019052210554-pct00556
실시예 152: ( 6S,10 )-10- 히드라지닐리덴 -6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡 시 프로폭시 )- 5H,6H - 피리도[1,2-h]1 ,7- 나프티리딘 -9- 카르보히드라지드
Figure 112019052210554-pct00557
실시예 153: (S)-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-5,10- 디히드 로피라졸로 [3',4':4,5]피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9(6H)-온
Figure 112019052210554-pct00558
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 오염화인 (47 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 피펫을 통해 또 다른 둥근 바닥 플라스크 중 교반된 메탄올 용액 내로 옮겨 놓았다. 반응물을 5 min 동안 교반한 후, 이어서, 중탄산나트륨 포화 용액 (10 mL)을 첨가하여 ??칭하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2x15mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 메틸 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였다. 메틸 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트를 EtOH (2 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 일수화물 (0.03 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 하기를 제공하였다:
실시예 152: 백색 고체로서 (6S,10)-10-히드라지닐리덴-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르보히드라지드 (28 mg, 44% 수율, m/z: 431 [M+H]+ 관측치),
Figure 112019052210554-pct00559
실시예 153: 황색 고체로서 ( S )-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭 시)-5,10-디히드로피라졸로 [3',4':4,5]피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9(6H)-온 (5 mg, 8% 수율, m/z: 399 [M+H]+ 관측치)
Figure 112019052210554-pct00560
실시예 154: (6S)-N'-아세틸-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르보히드라지드
Figure 112019052210554-pct00561
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 오염화인 (37 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15 min 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중의 아세토히드라지드 (0.002 mL, 0.30 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (6S,10E)-10-히드라지닐리덴-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르보히드라지드를 수득하였다 (5.5 mg, 8% 수율, m/z: 459 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00562
실시예 155: 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00563
1-[6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-올
Figure 112019052210554-pct00564
메틸마그네슘 브로마이드 용액 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 3.6 mL, 11 mmol)을 무수 THF (15 mL)에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 무수 THF (1 mL) 중 1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-온 (1 g, 3.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안에 걸쳐 rt로 천천히 가온시키고, 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액 (50 mL)으로 ??칭하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 H2O로 세척한 후, 이어서, 염수 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시) 피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-올 (1.03 g, 97.4%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (1.03 g, 97% 수율, m/z: 298 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00565
N-{1-[6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-일}아세트아미드
Figure 112019052210554-pct00566
1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-올, (520 mg, 1.8 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 진한 황산 (0.48 mL, 8.8 mmol)을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 투명 오일로서 N-{1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-일}아세트아미드를 수득하였다 (228 mg, 39% 수율, m/z: 339 [M+H]+ 관측치).
N-{1-[2- 브로모 -6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-일}아세트아미드
Figure 112019052210554-pct00567
N-{1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-일}아세트아미드 (130 mg, 0.38 mmol) 및 아세트산나트륨 (37 mg, 0.45 mmol)을 빙초산 (2 mL) 중에 현탁시킨 후, 이어서, 0℃로 냉각시키고, 브로민 (0.02 mL, 0.38 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서, 빙수 용액에 적가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 N-{1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-일}아세트아미드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (95 mg, 60% 수율, m/z: 416/420 [M+H]+ 관측치).
N-{1-[2- 포르밀 -6-메톡시-5-(3-메톡시 프로폭시)피리딘 -3- 일 ]-2,3- 디메틸부 탄-2-일}아세트아미드
Figure 112019052210554-pct00568
N-{1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-일}아세트아미드 (67 mg, 0.13 mmol)를 무수 THF (2 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, -78℃ (드라이아이스/아세톤 배쓰)로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M , 0.20 mL, 0.32 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 60 min 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (0.02 mL, 0.19 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서, rt로 가온시키고, 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 H2O (5 mL), 염수 포화 수용액 (5 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 조 N-{1-[2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-일}아세트아미드를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (47 mg, 60% 수율, m/z: 367 [M+H]+ 관측치).
6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-6- 메틸 -5H-1,7- 나프티리딘
Figure 112019052210554-pct00569
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 N-{1-[2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-2,3-디메틸부탄-2-일}아세트아미드 (47 mg, 0.08 mmol) 용액에 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중의 4 M, 0.58 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공하에 증발시킨 후, 이어서, 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 이용하여 용액을 pH 10-12로 조정하였다. 이어서, 수성층을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일로서 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-5H-1,7-나프티리딘을 수득하였다 (26 mg, 83% 수율, m/z: 307 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00570
에틸 6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-6- 메틸 -10-옥소-5,10- 디 히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00571
6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-5H-1,7-나프티리딘 (26 mg, 0.08 mmol) 및 에틸 (2E)-2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트 (47 mg, 0.25 mmol)를 실링된 튜브 중 무수 EtOH (1 mL)에 용해시켰다. 반응 베쓸을 대기로 플러싱한 후, 이어서, 실링하고, 90℃ 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 조 에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10,11,11a-테트라히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (23 mg, 61% 수율).
상기로부터의 조 혼합물 및 p-클로르아닐 (23 mg, 0.09 mmol)을 2-MeTHF (1 mL) 중에 용해시키고, 75℃에서 1 h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7] 나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였다 (25 mg, 66% 수율, m/z: 445 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00572
6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-6- 메틸 -10-옥소-5H- 피리도[1,2 -h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00573
에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실레이트 (25 mg, 0.06 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (9 mg, 0.2 mmol)을 THF:MeOH:H2O 혼합물 (3:1:1, 2 mL) 중에 현탁시키고, 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 유기 물질을 감압하에 제거하고, H2O (3 mL)를 첨가하고, 수용액을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 남은 수용액을 1 M HCl 수용액을 이용하여 pH 2로 산성화시킨 후, 이어서, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 유기물질을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 연갈색 오일로서 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산을 수득하였다 (6.6 mg, 28%, m/z: 417 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00574
실시예 156: 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I)
Figure 112019052210554-pct00575
실시예 157: 6 -이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-6- 메틸 -10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질 체 II)
Figure 112019052210554-pct00576
30% IPA (개질제로서 0.2% 디에틸아민)를 사용하여 CHIRALPAK AD 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 23 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 황색 오일로서 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I)(더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 8.3 mg, 36%, m/z: 417 [M+H]+ 관측치) 및 황갈색 고체로서 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II) (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 7.7 mg, 33%, m/z: 417 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 156: 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I).
Figure 112019052210554-pct00577
실시예 157: 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II).
Figure 112019052210554-pct00578
(S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 및 (R)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산과 유사한 방식으로 적절한 케톤 및 그리냐르 시약을 사용하여 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 158: 6 -( Tert -부틸)-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-6- 메틸 -10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00579
Figure 112019052210554-pct00580
실시예 159: 6-(Tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I)
Figure 112019052210554-pct00581
실시예 160: 6-(Tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II)
Figure 112019052210554-pct00582
25% IPA (개질제로서 0.1% 디에틸아민)를 사용하여 CHIRALPAK AD 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 5 mg의 거울상이성질체 혼합물을 분리하여 연갈색 고체로서 6-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I) (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 1.5 mg, 30%, m/z: 431 [M+H]+ 관측치) 및 연갈색 고체로서 6-(tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II) (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 1.3 mg, 26%, m/z: 431 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 159: 6-(Tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I).
Figure 112019052210554-pct00583
실시예 160: 6-(Tert-부틸)-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-6-메틸-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II).
Figure 112019052210554-pct00584
실시예 161: 에틸 6,6-디에틸-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00585
실시예 162: 6 ,6- 디에틸 -2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10- 디히 드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00586
Figure 112019052210554-pct00587
실시예 163: 6 -에틸-6-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00588
Figure 112019052210554-pct00589
실시예 164: (6 S )-2,3-디히드록시-6-이소프로필-10-옥소- 5H,6H - 피리도[1,2-h]1 ,7-나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00590
(6S)-6-이소프로필-2,3-디메톡시-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (150 mg, 0.44 mmol)을 무수 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 용액 (CH2Cl2 중 1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 어어서, rt로 가온시키고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 메탄올 (2 mL)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 황색 고체로서 (6S)-2,3-디히드록시-6-이소프로필-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (135 mg, 97%, m/z: 317 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00591
메틸 (6S)-6-이소프로필-3-메톡시-1-메틸-2,10-디옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00592
(6S)-2,3-디히드록시-6-이소프로필-10-옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실산 (90 mg, 0.26 mmol) 및 탄산칼륨 (177 mg, 1.28 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 오일 배쓰 중에서 90℃로 가열하였다. DMF (0.5 mL) 중 메틸 아이오다이드 (0.8 mL, 1.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 메틸 (6S)-6-이소프로필-3-메톡시-1-메틸-2,10-디옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였다 (70 mg, 76% 수율, m/z: 359 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00593
실시예 165: ( S )-6-이소프로필-3- 메톡시 -1- 메틸 -2,10- 디옥소 -2,5,6,10- 테트라히드로 -1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00594
메틸 (6S)-6-이소프로필-3-메톡시-1-메틸-2,10-디옥소-5H,6H-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘-9-카르복실레이트 (10 mg, 0.03 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (10 mg, 0.14 mmol)을 1,4-디옥산/물 혼합물 (1:1, 1 mL) 중에 현탁시키고, 반응물을 rt 밤새도록 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 조 잔류물을 H2O (5 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, EtOAc (2x10 mL)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 남은 수용액을 1 M HCl 수용액을 이용하여 pH 2로 산성화시킨 후, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이어서, 농축시켜 백색 고체로서 (S)-6-이소프로필-3-메톡시-1-메틸-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산을 수득하였다 (5.6 mg, 58% 수율, m/z: 345 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00595
에틸 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00596
브로민화수소산 (40% 수용액, 10 mL) 중의 에틸 6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디히드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트 (1 g, 2.3 mmol) 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)을 이용하여 8로 조정하였다. 수성상을 CH2Cl2 (5x40 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 감압하에 농축시켜 암갈색 고체로서 에틸 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-5,6-디히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (750 mg, 78% 수율, m/z: 417 [M+H]+ 관측치).
6-이소프로필-3-(3- 메톡시프로폭시 )-2,10- 디옥소 -2,5,6,10- 테트라히드로 -1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00597
THF (7 mL) 및 H2O (7 mL) 중의 에틸 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-5,6-디히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트 (700 mg, 1.68 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (70 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (5x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 진공에서 농축시키고, 1 N HCl (4 mL)을 이용하여 pH를 3으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, CH3CN (3x3 mL)으로 세척하여 백색 고체로서 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (240 mg, 37% 수율, m/z: 389 [M+H]+ 관측치).
실시예 166: 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I)
Figure 112019052210554-pct00598
실시예 167: 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II)
Figure 112019052210554-pct00599
35% MeOH (개질제로서 0.1% NH4OH)를 사용하여 CHIRALCEL® OJ-3 칼럼 상에서 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 240 mg의, 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 거울상이성질체의 혼합물을 분리하여 황색 고체로서 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I) (더 빠르게 용리된 거울상이성질체, 84 mg, 35%, m/z: 389 [M+H]+ 관측치) 및 황색 고체로서 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II) (더 느리게 용리된 거울상이성질체, 92 mg, 38%, m/z: 389 [M+H]+ 관측치)을 수득하였다.
실시예 166: 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 I).
Figure 112019052210554-pct00600
실시예 167: 6-이소프로필-3-(3-메톡시프로폭시)-2,10-디옥소-2,5,6,10-테트라히드로-1H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카르복실산 (단일 거울상이성질체 II).
Figure 112019052210554-pct00601
실시예 168: ( S )-7-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-5,6,7,11-테트라히드로디피리도[1,2-a:2',3'-c]아제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00602
Tert -부틸 N-[(3S)-1-[6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일]-4- 메틸펜탄 -3-일]카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00603
건조된 마이크로웨이브 바이알에서, 0℃에서 tert-부틸 N-[(3R)-4-메틸펜트-1-엔-3-일]카르바메이트 (289 mg, 1.45 mmol)를 THF (1 mL) 중에 용해시킨 후, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (THF 중 0.5 M, 5.8 mL, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 용액을 1분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 (400 mg, 1.45 mmol)을 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 시린지를 통해 상기 용액에 첨가하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (118 mg, 0.14 mmol), 탄산세슘 (0.94 g, 2.90 mmol) 및 H2O (0.5 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-일]카르바메이트를 제공하였다 (0.28 g, 49% 수율, m/z: 397 [M+H]+ 관측치).
Tert -부틸 N-[(3S)-1-[2- 브로모 -6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-일]카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00604
아세트산나트륨 (57 mg, 0.69 mmol), tert-부틸 N-[(3S)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-일]카르바메이트 (280 mg, 0.71 mmol) 및 브로민 (0.04 mL, 0.71 mmol)을 빙초산 (2 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2x5 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 tert-부틸 N-[(3S)-1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-일]카르바메이트를 제공하였다 (210 mg, 63% 수율, m/z: 474/476 [M+H]+ 관측치).
(3S)-1-[2- 브로모 -6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-일]-4- 메틸펜탄 -3-아민
Figure 112019052210554-pct00605
CH2Cl2 (2 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-일]카르바메이트 (210 mg, 0.44 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 N, 0.2 mL, 0.88 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액 (2 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x2 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 (3S)-1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-아민을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.13 g, 78% 수율, m/z: 374/376 [M+H]+ 관측치).
1-[(3S)-1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시 프로폭시)피리딘 -3- 일 ]-4-메틸펜탄-3-일]-4-옥소피리딘-3-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00606
(3S)-1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-아민 (20 mg, 0.05 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피란-3-카르복실레이트 (10 mg, 0.05 mmol)를 에탄올/아세트산 (1:1, 0.2 mL) 중에 용해시키고, 4 h 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-[(3S)-1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-일]-4-옥소피리딘-3-카르복실산을 수득하였다 (11 mg, 44% 수율, m/z: 497 [M+H]+ 관측치).
(S)-7-이소프로필-2- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )-11-옥소-5,6,7,11- 테트라히드로디피리도[1,2-a:2',3'-c] 아제핀-10-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00607
마이크로웨이브 플라스크 중에서 1-[(3S)-1-[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-4-메틸펜탄-3-일]-4-옥소피리딘-3-카르복실산 (27 mg, 0.05 mmol) 및 아세트산칼륨 (12 mg, 0.12 mmol)을 디메틸아세트아미드 (2 mL) 중에 용해시키고, 실링하였다. 2 min 동안 용액을 질소로 퍼징한 후, (클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)] 팔라듐(II)) (3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 반응기에서 반응물을 125℃에서 1 h 동안 가열하였다. 조 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (S)-7-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-5,6,7,11-테트라히드로디피리도[1,2-a:2',3'-c]아제핀-10-카르복실산을 수득하였다 (5 mg, 24% 수율, m/z: 417 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00608
(S)-7-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-11-옥소-5,6,7,11-테트라히드로디피리도[1,2-a:2',3'-c]아제핀-10-카르복실산과 유사한 방식으로 8-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘 및 tert-부틸 N-[(3R)-4-메틸펜트-1-엔-3-일]카르바메이트로부터 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 169: ( S )-6-이소프로필-2-옥소-2,6,7,8,12,13-헥사히드로-11H-[1,4]디옥세피노 [2',3':5,6]피리도[2,3-c]피리도 [1,2-a] 아제핀 -3- 카르복실산
Figure 112019052210554-pct00609
Figure 112019052210554-pct00610
실시예 170: ( S )-6-이소프로필-2-옥소-2,6,7,8,11,12- 헥사히드로 - [1,4]디옥 시노[2',3':5,6] 피리도[2,3-c]피리도[1,2-a]아제핀 -3- 카르복실산
Figure 112019052210554-pct00611
실시예 171: 2 '-메톡시-3'-(3-메톡시프로폭시)-10'-옥소-5',10'-디히드로스피로 [시클로부탄-1,6'- 피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘 ]-9'- 카르복실산
Figure 112019052210554-pct00612
Tert -부틸 N- [1-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로부틸]카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00613
1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부탄카르복실산 (3 g, 13.9 mmol), HATU (6.36 g, 16.7 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.5 g, 15.3 mmol)를 DMF (45 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, N, N-디이소프로필에틸아민 (9.71 mL, 55.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, H2O (200 mL)에 부었다. 수성상을 분리하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 50% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 연황색 고체 로서 tert-부틸 N-[1-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로부틸]카르바메이트를 수득하였다 (2 g, 56%, m/z: 259 [M+H]+ 관측치).
Tert -부틸 N-[1-[6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )피리딘-3-카르보닐] 시클로 부틸]카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00614
N2 하에 -70℃에서 THF (30 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시) 피리딘 (3 g, 11 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 6.1 mL, 15 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, N2 하에 -70℃에서 THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[메톡시(메틸) 카르바모일]시클로부틸]카르바메이트 (0.37 mL, 5.76 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 h 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액 (200 mL)으로 혼합물을 ??칭하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10%에서 35% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 N-[1-[6-메톡시-5-(3-메톡시 프로폭시)피리딘-3-카르보닐]시클로부틸]카르바메이트를 수득하였다 (500 mg, 22%, m/z: 395 [M+H]+ 관측치).
1-[[6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )-3- 피리딜 ] 메틸 ] 시클로부탄아민
Figure 112019052210554-pct00615
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시) 피리딘-3-카르보닐] 시클로부틸]카르바메이트 (500 mg, 1.3 mmol) 및 가돌리늄(III) 트리플루오로메탄술포네이트 (524 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 클로로디메틸실란 (600 mg, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 이용하여 반응물의 pH를 8-9로 조정하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 1-[[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]메틸] 시클로부탄아민을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (360 mg, 99%, m/z: 281 [M+H]+ 관측치).
Tert -부틸 N-[1-[[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]메틸]시클로부틸] 카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00616
CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-[[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]메틸] 시클로부탄아민 (360 mg, 1.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.2 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 di카르보네이트 (336.3 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. H2O (20 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (25%에서 50% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 N-[1-[[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]메틸]시클로부틸]카르바메이트를 수득하였다 (220 mg, 45%, m/z: 381 [M+H]+ 관측치).
Tert -부틸 N-[1-[[2- 브로모 -6- 메톡시 -5-(3- 메톡시프로폭시 )-3- 피리딜 ] 메틸 ] 시클로부틸]카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00617
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 및 수성 NaHCO3 포화 수용액 (1 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜]메틸] 시클로부틸]카르바메이트 (220 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2 (1 mL) 중의 브로민 (0.03 mL, 0.64 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 (20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭하고, CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (5%에서 35% EtOAc/페트롤리움 에테르)에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 N-[1-[[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)-3-피리딜] 메틸]시클로부틸]카르바메이트를 수득하였다 (110 mg, 42%, m/z: 458/460 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00618
Tert -부틸 (1-((2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)메틸)시클로부틸) 카르바메이트
Figure 112019052210554-pct00619
Tert -부틸 N-(1-{[2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]메틸}시클로부틸) 카르바메이트 (110 mg, 0.24 mmol)를 무수 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, n-Buli (헥산 중 1.6 M 용액, 0.45 mL, 0.72 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (0.02 mL, 0.29 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 이어서, 실온으로 가온시키고, 추가의 10분 동안 교반하였다. 격렬하게 교반하면서, H2O (5 mL)를 이용하여 반응 혼합물을 ??칭하였다. 반응물을 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물질을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 tert-부틸 N-(1-{[2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]메틸} 시클로부틸)카르바메이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (98 mg, 100.0%, m/z: 409 [M+H]+ 관측치).
2'- 메톡시 -3'-(3- 메톡시프로폭시 )- 5'H - 스피로 [시클로부탄-1,6'-[1, 7]나프티리딘 ]
Figure 112019052210554-pct00620
CH2Cl2 (5 mL) 중의 tert-부틸 N-(1-{[2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]메틸}시클로부틸)카르바메이트 (98 mg, 0.24 mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 N 용액, 0.12 mL, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, 이어서, H2O (5 mL)로 처리하고, pH 10-12가 될 때까지, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 염기화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물질을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0-6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 무색 오일로서 2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5H-스피로[1,7-나프티리딘-6,1'-시클로부탄]을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (25 mg, 36%, m/z: 291 [M+H]+ 관측치).
에틸 2'- 메톡시 -3'-(3- 메톡시프로폭시 )-10'-옥소-5',10',11',11a'- 테트라히 드로스피로[시클로부탄-1,6'-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘]-9'-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00621
2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5H-스피로[1,7-나프티리딘-6,1'-시클로부탄] (25 mg, 0.09 mmol) 및 에틸 (2E)-2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트 (48 mg, 0.26 mmol)를 무수 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 갈색 포말로서 에틸 2'-메톡시-3'-(3-메톡시프로폭시)-10'-옥소-11',11'a-디히드로-5'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘]-9'-카르복실레이트를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (37 mg, 100%, m/z: 431 [M+H]+ 관측치).
에틸 2'- 메톡시 -3'-(3- 메톡시프로폭시 )-10'-옥소-5',10'- 디히드로스피로 [시클로부탄-1,6'-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘]-9'-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00622
에틸 2'-메톡시-3'-(3-메톡시프로폭시)-10'-옥소-11',11'a-디히드로-5'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘]-9'-카르복실레이트 (37 mg, 0.09 mmol) 및 p-클로르아닐 (25.4 mg, 0.10 mmol)을 2-MeTHF (3 mL) 중에 용해시키고, 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 7% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 에틸 2'-메톡시-3'-(3-메톡시프로폭시)-10'-옥소-5'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘]-9'-카르복실레이트를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (8 mg, 22%, m/z: 431 [M+H]+ 관측치).
2'-메 톡시 -3'-(3-메톡시 프로폭시) -10'-옥소-5',10'-디히드로스피로[시클로부탄-1,6'-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘]-9'-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00623
1,4-디옥산/H2O (2:1 혼합물, 2 mL) 중의 에틸 2'-메톡시-3'-(3-메톡시프로폭시)-10'-옥소-5'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘]-9'-카르복실레이트 (8 mg, 0.02 mmol) 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (1.2 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 반응물의 pH를 5-6으로 조정하였다. EtOAc (2 mL) 및 H2O (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 EtOAc (2x2 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제공하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0%에서 4% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2'-메톡시-3'-(3-메톡시프로폭시)-10'-옥소-5'H-스피로[시클로부탄-1,6'-피리도[1,2-h]1,7-나프티리딘]-9'-카르복실산을 수득하였다 (5 mg, 66%, m/z: 401 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00624
실시예 172: ( R )- 5-이소프로필-2- 메톡시 -9-옥소-5,9- 디히드로피리도[2,3-a]인돌리진 -8-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00625
( R,E )-N-((2- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -3-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
Figure 112019052210554-pct00626
CH2Cl2 (100 mL) 중의 2-브로모-6-메톡시-니코틴알데히드 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.84 g, 6.9 mmol)의 용액에 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테르 복합체 (1.7 mL, 14 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt에서 24 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)으로 처리하였다. 30 min 동안 교반한 후, 셀라이트®의 플러그를 통해 2상 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고, 염수 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0 에서 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (R,E)-N-((2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다 (1.1 g, 75% 수율, m/z: 318/320 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00627
(R)-N-((R)-1-(2-브로모-6-메톡시 피리딘 -3- 일 )-2-메틸 프로필 )-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
Figure 112019052210554-pct00628
디이소프로필 진크의 용액 (톨루엔 중 1.0 M 용액, 10.1 mL, 10.2 mmol)에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0 M 용액, 4 mL, 8 mmol)를 적가하고, 및 혼합물을 아르곤하에 rt에서 20 min 동안 교반하여 트리오르가노진케이트 시약을 수득하였다. -78℃에서 캐뉼라를 통해 THF (50 mL) 중 (R,E)-N-((2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.16 g, 6.79 mmol)를 함유하는 플라스크로 트리오르가노진케이트 용액을 옮겨 놓고, 혼합물을 추가로 3 h 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 혼합물에 첨가하고, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고, 염수 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 증류시키고, 생성된 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (10 에서 20% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 주요 부분입체이성질체 (R)-N-((R)-1-(2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다 (0.92 g, 37% 수율, m/z: 362/364 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00629
(R)-1-(2- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 메틸프로판 -1- 아민
Figure 112019052210554-pct00630
MeOH (50 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.92 g, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 15 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (25 mL)으로 처리하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 (R)-1-(2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-아민을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.75 g, >100% 수율, m/z: 258/260 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00631
(R)-에틸-1-(1-(2- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 메틸프로필 )-4-옥소-1,4-디히드로 피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00632
EtOH (20 mL) 중 (R)-1-(2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-아민 (0.65 g, 2.5 mmol) 및 에틸-4-옥소-4H-피란-3-카르복실레이트 (0.42 g, 2.50 mmol, WO201713046에 따라 제조)의 혼합물을 90℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 추가로 6 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL) 및 중탄산나트륨 포화 수용액 (25 mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시키고, 생성된 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 오일로서 (R)-에틸-1-(1-(2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로 피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다 (0.79 g, 77% 수율, m/z: 408/410 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00633
(R)-에틸-5-이소프로필-2-메톡시-9-옥소-5,9-디히드로 피리도[2,3-a]인돌리 진-8-카르복실레이트
Figure 112019052210554-pct00634
건조 N,N-디메틸 아세트아미드 (10 mL) 중의 (R)-에틸-1-(1-(2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로 피리딘-3-카르복실레이트 (0.79 g, 1.9 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (0.38 g, 3.8 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 아르곤 가스로 탈기시켰다. 아르곤 대기하에 팔라듐 (II) 브로마이드 (0.051 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 20분 동안 계속해서 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 30 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하고, 염수 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 SiO2 크로마토그래피 (EtOAc 중 0에서 15% MeOH)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 반순수 황색 오일을 분취용 TLC (9:1 CH2Cl2/MeOH, 이어서, 9:1 EtOAc/MeOH)에 의해 2회 정제하여 회백색 고체로서 (R)-에틸-5-이소프로필-2-메톡시-9-옥소-5,9-디히드로피리도[2,3-a]인돌리진-8-카르복실레이트를 수득하였다 (100 mg, 16% 수율, m/z: 329 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00635
실시예 173: ( R )-5-이소프로필-2- 메톡시 -9-옥소-5,9- 디히드로피리도[2,3-a]인돌리진 -8-카르복실산
Figure 112019052210554-pct00636
MeOH (3 mL) 중의 (R)-에틸-5-이소프로필-2-메톡시-9-옥소-5,9-디히드로피리도[2,3-a]인돌리진-8-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol) 용액에 H2O (3 mL) 중의 수산화나트륨 (0.018 g, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 H2O (3 mL)로 희석시키고, EtOAc (2x2 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 폐기하고, 1 N HCl을 이용하여 수성층의 pH를 5로 조정하여 백색 침전물을 형성하였다. 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, H2O (3 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 (R)-5-이소프로필-2-메톡시-9-옥소-5,9-디히드로피리도[2,3-a]인돌리진-8-카르복실산을 수득하였다 (23 mg, 51% 수율, m/z: 301 [M+H]+ 관측치).
Figure 112019052210554-pct00637
실시예 174: 생물학적 실시예
HBsAg 검정법
HepG2.2.15 세포에서 HBsAg 억제를 측정하였다. 세포를 10% 우태아 혈청, G414, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 배양 배지 중에서 유지시켰다. 세포를 30,000개의 세포/웰인 밀도로 96-웰 콜라겐 코팅 플레이트에 시딩하였다. 다음날, DMSO 최종 농도 0.5%에서 연속 희석된 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 2-3일 동안 화합물과 함께 인큐베이션시킨 후, 배지를 제거하였다. 화합물을 함유하는 신선한 배지를 추가의 3-4일 동안 세포에 첨가하였다. 6일째, 화합물 노출 후, 상청액을 수집하고, HBsAg 면역검정법 (마이크로플레이트 기반 화학발광 면역검정법 키트, CLIA, 오토바이오 디아그노식스 컴퍼니(Autobio Diagnosics Co.: 중국 정저우), 카탈로그 번호 CL0310-2)을 사용하여 제조사의 설명서에 따라 HBsAg의 수준을 측정하였다. XLfit 소프트웨어를 사용하여 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50 값 (50% 억제 효과를 달성한 유효 농도)을 측정하였다. 추가로, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약 (프로메가(Promega))을 사용함으로써 화합물의 존재 및 부재하에서 세포 생존가능성에 대해 측정하기 위해 세포를 5,000개의 세포/웰인 밀도로 시딩하였다. 하기 표 1-3에는 선택된 화합물에 대하여 HBsAg 검정법에 의해 수득된 EC50 값이 제시되어 있다.
[표 1]
Figure 112019052210554-pct00638
Figure 112019052210554-pct00639
Figure 112019052210554-pct00640
Figure 112019052210554-pct00641
Figure 112019052210554-pct00642
Figure 112019052210554-pct00643
Figure 112019052210554-pct00644
Figure 112019052210554-pct00645
Figure 112019052210554-pct00646
Figure 112019052210554-pct00647
Figure 112019052210554-pct00648
Figure 112019052210554-pct00649
Figure 112019052210554-pct00650
Figure 112019052210554-pct00651
Figure 112019052210554-pct00652
[표 2]
Figure 112019052210554-pct00653
[표 3]
Figure 112019052210554-pct00654
Figure 112019052210554-pct00655
Figure 112019052210554-pct00656
Figure 112019052210554-pct00657
Figure 112019052210554-pct00658
Figure 112019052210554-pct00659
Figure 112019052210554-pct00660
Figure 112019052210554-pct00661
Figure 112019052210554-pct00662
Figure 112019052210554-pct00663
Figure 112019052210554-pct00664
Figure 112019052210554-pct00665
Figure 112019052210554-pct00666
HBV 생산 검정법
상기 기술된 바와 같이 HepG2.2.15 세포를 유지시키고, 시딩하였다. 6일 동안 시험 화합물을 투여한 후, 상청액을 수집하고, 저속 원심분리에 의해 정화하였다. 용해 완충제 (로슈(Roche), 카탈로그 번호 07248431001) 중에서 인큐베이션시켜 상충액 중에서 비리온으로부터 HBV DNA를 방출시켰다. qPCR/택맨(TaqMan) 검정법에 의해 HBV DNA 수준을 정량화하였다. 뉴클레오시드 유사체 엔테카비르 (ETV)를 상청액 중에서 HBV 비리온 생산 억제를 측정하기 위한 대조군으로서 사용하였다. 하기 표 4에는 선택된 화합물에 대한 HBV 생산 검정법에 의해 수득된 EC50 값이 예시되어 있다.
[표 4]
Figure 112019052210554-pct00667
실시예 175: 시험관내 조합 연구
상이한 siRNA 혼합물 (각각 siRNA 믹스 1 및 siRNA 믹스 2)을 캡슐화하는 특정 지질 나노입자 (LNP-1 및 LNP-2)와 조합된, 본 발명의 화합물 A 및 B를 사용하여 HepG2.2.15 세포에서 시험관내 HBV 감염 연구를 수행하였다.
Figure 112019052210554-pct00668
지질 나노입자 제제:
LNP-1 및 LNP-2는 HBV 게놈을 표적화하는 3개의 siRNA로 이루어진 혼합물의 지질 나노입자 제제이다. 본원에서 보고된 실험에서는 하기 지질 나노입자 (LNP) 생성물을 사용하여 HBV siRNA를 전달하였다. 표에 제시된 값은 몰비율이다. 디스테아로일포스파티딜콜린은 DSPC로 약칭된다.
[표 5]
Figure 112019052210554-pct00669
양이온 지질은 하기 구조를 가진다:
Figure 112019052210554-pct00670
.
SiRNA
LNP-1에 포함된 3개의 siRNA의 서열은 하기와 같다:
[표 6]
Figure 112019052210554-pct00671
LNP-2에 포함된 3개의 siRNA의 서열은 하기와 같다:
[표 7]
Figure 112019052210554-pct00672
시험관내 조합 실험 프로토콜:
문헌 [Prichard & Shipman, 1990, Antiviral Res. 14(4-5):181-205], 및 [Prichard, et al., MacSynergy II)]의 방법을 사용하여 시험관내 조합 연구를 수행하였다. HepG2.2.15 세포 배양 시스템은 adw2-서브타입 HBV 게놈으로 안정적으로 형질감염된 인간 간모세포종 HepG2 세포로부터 유래된 세포주이다 (문헌 [Sells, et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 84:1005-1009]). HepG2.2.15 세포는 데인-유사 바이러스 입자를 분비하고, HBV DNA를 생산하고, 바이러스 단백질인 HBeAg 및 HBsAg를 생산한다.
HBV RNA의 탈안정화제의 비제한적인 예로는 화합물 A 및 화합물 B가 있다. 상기 작용제의 EC50 값은 하기 표 12에 제시되어 있다. 비록 HBV DNA, RNA 및 단백질의 억제는 본 발명의 화합물 및 LNP (이 둘 모두는 본원에서 "작용제"로서 지칭된다)의 존재하에서 측정될 수 있지만, 본 연구에서는 HBsAg의 수준을 정량적으로 측정할 수 있는 검정법을 사용하였다. 작용제 조합을 시험하기 위해, HepG2.2.15 (30,000개의 세포/웰)를, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 20 ㎍/mL 게네티신 (G418), 10% 우태아 혈청으로 보충된 DMEM+ L-글루타민 배지 중 96 웰 조직 배양물 처리된 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하고, 습윤화된 인큐베이터에서 37℃하에 5% CO2에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 다음날, 세포에 신선한 배지를 보충한 후, 이어서, (100% DMSO 중에 용해된) 본 발명의 화합물 및 (100% RPMI 배지 중에 용해된) LNP를 첨가하였다. 작용제를 체커보드 방식으로 세포에 첨가하였다. 마이크로타이터 세포 플레이트를 습윤화된 인큐베이터에서 37℃하에 및 5% CO2에서 총 6일 동안의 지속 기간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 3일째, 세포에 신선한 배지및 작용제를 보충하였다. 연속 희석액은 각 작용제의 EC50 값 대비 농도 범위에 걸쳐 존재하며, 검정법의 최종 DMSO 농도는 0.5%였다. 체커보드 방식으로 작용제를 조합 시험하는 것 이외에도, 화합물 및 LNP를 단독으로도 또한 시험하였다.
비처리된 양성 대조군 샘플 (배지 중 0.5% DMSO)을 다중 웰 중의 각 플레이트 상에 포함시켰다. 6일 동안의 인큐베이션 후, HBsAg 화학발광 면역검정법 (CLIA) (오토바이오 디아그노스틱스(Autobio Diagnostics), 카탈로그 번호 CL0310-2)에서 사용하기 위해 처리된 세포로부터 배지를 제거하였다. HBsAg 정량화 수준이 검정법의 검출 한계 범위 내에 있다는 것을 입증하기 위해 HBsAg 표준 곡선을 작성하였다. 남은 억제제 치료된 세포는 제조사의 설명서에 따라 셀타이터 글로 시약 (프로메가)을 사용하여 세포내 아데노신 트리포스페이트 (ATP)의 측정에 의해, 및 억제제 처리 전 기간 동안에 걸쳐 세포의 현미경 분석에 의해 세포독성에 대해 사정하였다. 비처리된 양성 대조군 웰에 대한 상대적 비율(%)로서 세포 생존가능성을 계산하였다.
인비젼(EnVision) 다중모드 플레이트 판독기 (퍼킨엘머 모델 2104(PerkinElmer Model 2104))를 사용하여 플레이트를 판독하였다. 각 웰로부터 작성된 상대적 발광 단위 (RLU) 데이터를 사용하여 비처리된 양성 대조군 웰의 억제율(%t)로서 HBsAg 수준을 계산하고, 맥시너지II(MacSynergyII) 프로그램 (문헌 [Prichard & Shipman, 1990, Antiviral Res. 14(4-5):181-205], 및 [Prichard, et al., MacSynergy II])을 이용하는 프리처드-쉽맨(Prichard-Shipman) 조합 모델을 이용하여 분석함으로써 하기와 같은, 프리처드 & 쉽맨에 의해 확립된 해석 가이드라인을 이용하여 조합이 시너지적, 상가적 또는 길항적인지 여부를 측정하였다: 시너지 부피 <25 μM2% (로그 부피 <2), 95% CI = 아마도 비유의적; 25-50 (2 < 로그 부피 < 5) = 최소이되, 유의적; 50-100 (5 < 로그 부피 < 9) = 중간 정도, 생체내에서는 중요할 수 있음; 100 초과 (로그 부피 >9) = 강한 시너지, 아마도 생체내에서 중요; 1,000에 달하는 부피 (로그 부피 >90) = 대단히 높음, 데이터 체크. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에서 XL-Fit 모듈을 이용하여 단일 작용제로 처리된 세포로부터의 RLU 데이터를 분석하여 4-파라미터 곡선 피팅 알고리즘을 이용하여 EC50 값을 측정하였다.
하위- 실시예 175.1: 시험관내 화합물 A 및 LNP -1의 조합
화합물 A (농도 범위 0.1 μM 내지 0.000015 μM (½ 로그), 3.16배 희석액 시리즈 및 9점 적정)를 LNP-1 (농도 범위 2.5 nM 내지 0.025 nM (½ 로그), 3.16배 희석액 시리즈 및 5점 적정)과 조합하여 시험하였다. 각각은 4회의 기술적 반복으로 구성된 검정법을 이용하여 이중으로 조합 결과를 완성하였다. 프리처드 & 쉽맨에 따른 시너지 및 길항작용 부피 측정, 및 해석은 하기 표 12에 제시되어 있다. 상기 조합의 항바이러스 활성은 하기 표 8A에 제시되어 있고; 시너지 및 길항작용 부피는 하기 표 8B에 제시되어 있다. 상기 조합의 상가적 억제 활성은 하기 표 8D에 제시되어 있다. 본 검정 시스템에서는, 조합을 통해 HBsAg 분비의 상가적 억제가 이루어진다. 현미경법, 또는 셀-타이터 글로 검정법에 의하면, 세포 생존가능성 또는 증식에 대한 어떤 유의적인 억제도 관찰되지 않았다 (하기 표 8C).
[표 8]
Figure 112019052210554-pct00673
Figure 112019052210554-pct00674
하위- 실시예 175.2: 시험관내 화합물 A 및 LNP -2의 조합
화합물 A (농도 범위 0.1 μM 내지 0.000015 μM (½ 로그), 3.16배 희석액 시리즈 및 9점 적정)를 LNP-2 (농도 범위 2.5 nM 내지 0.025 nM (½ 로그), 3.16배 희석액 시리즈 및 5점 적정)와 조합하여 시험하였다. 각각은 4회의 기술적 반복으로 구성된 검정법을 이용하여 이중으로 조합 결과를 완성하였다. 프리처드 & 쉽맨에 따른 시너지 및 길항작용 부피 측정, 및 해석은 하기 표 12에 제시되어 있다. 상기 조합의 항바이러스 활성은 하기 표 9A에 제시되어 있고; 시너지 및 길항작용 부피는 하기 표 9B에 제시되어 있다. 상기 조합의 상가적 억제 활성은 하기 표 9D에 제시되어 있다. 본 검정 시스템에서는, 조합을 통해 HBsAg 분비의 상가적 억제가 이루어진다. 현미경법, 또는 셀-타이터 글로 검정법에 의하면, 세포 생존가능성 또는 증식에 대한 어떤 유의적인 억제도 관찰되지 않았다 (하기 표 9C).
[표 9]
Figure 112019052210554-pct00675
Figure 112019052210554-pct00676
하위-실시예 175.3: 시험관내 화합물 B 및 LNP-1의 조합
화합물 B (농도 범위 2 μM 내지 0.0002 μM (½ 로그), 3.16배 희석액 시리즈 및 9점 적정)를 LNP-1 (농도 범위 2.5 nM 내지 0.025 nM (½ 로그), 3.16배 희석액 시리즈 및 5점 적정)과 조합하여 시험하였다. 각각은 4회의 기술적 반복으로 구성된 검정법을 이용하여 이중으로 조합 결과를 완성하였다. 프리처드 & 쉽맨에 따른 시너지 및 길항작용 부피 측정, 및 해석은 하기 표 12에 제시되어 있다. 상기 조합의 항바이러스 활성은 하기 표 10A에 제시되어 있고; 시너지 및 길항작용 부피는 하기 표 10B에 제시되어 있다. 상기 조합의 상가적 억제 활성은 하기 표 10D에 제시되어 있다. 본 검정 시스템에서는, 조합을 통해 HBsAg 분비의 상가적 억제가 이루어진다. 현미경법, 또는 셀-타이터 글로 검정법에 의하면, 세포 생존가능성 또는 증식에 대한 어떤 유의적인 억제도 관찰되지 않았다 (하기 표 10C).
[표 10]
Figure 112019052210554-pct00677
Figure 112019052210554-pct00678
하위- 실시예 175.4: 시험관내 화합물 B 및 LNP -2의 조합
화합물 B (농도 범위 2 μM 내지 0.0002 μM (½ 로그), 3.16배 희석액 시리즈 및 9점 적정)를 LNP-2 (농도 범위 2.5 nM 내지 0.025 nM (½ 로그), 3.16배 희석액 시리즈 및 5점 적정)와 조합하여 시험하였다. 각각은 4회의 기술적 반복으로 구성된 검정법을 이용하여 이중으로 조합 결과를 완성하였다. 프리처드 & 쉽맨에 따른 시너지 및 길항작용 부피 측정, 및 해석은 하기 표 12에 제시되어 있다. 상기 조합의 항바이러스 활성은 하기 표 11A에 제시되어 있고; 시너지 및 길항작용 부피는 하기 표 11B에 제시되어 있다. 상기 조합의 상가적 억제 활성은 하기 표 11D에 제시되어 있다. 본 검정 시스템에서는, 조합을 통해 HBsAg 분비의 상가적 억제가 이루어진다. 현미경법, 또는 셀-타이터 글로 검정법에 의하면, 세포 생존가능성 또는 증식에 대한 어떤 유의적인 억제도 관찰되지 않았다 (하기 표 11C).
[표 11]
Figure 112019052210554-pct00679
Figure 112019052210554-pct00680
[표 12]
Figure 112019052210554-pct00681
본원에서 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명은 구체적인 실시양태를 참조로 하여 개시되었지만, 본 발명의 진정한 정신 및 범주로 벗어남 없이 당업자에 의해 본 발명의 다른 실시양태 및 변형이 고안될 수 있다는 것은 자명하다. 첨부된 청구범위는 상기의 실시양태 및 등가 변형 모두를 포함한다는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Arbutus Biopharma Corporation <120> SUBSTITUTED PYRIDINONE-CONTAINING TRICYCLIC COMPOUNDS, AND METHODS USING SAME <130> IPA190466-CN <150> US 62/418,478 <151> 2016-11-07 <150> US 62/506,325 <151> 2017-05-15 <150> US 62/512,990 <151> 2017-05-31 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> unlocked nucleobase analogue (UNA) moiety <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 2'-O-methyl modification <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> 2'-O-methyl modification <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> 2'-O-methyl modification <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> 2'-O-methyl modification <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> 2'-O-methyl modification <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> unlocked nucleobase analogue (UNA) moiety <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> unlocked 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Claims (100)

  1. 하기 화학식 (IIIg) 내지 (IIIq)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 기하 이성질체, 또는 호변이성질체:
    Figure 112022114603025-pct00701

    <화학식 (III)>
    Figure 112022114603025-pct00700

    상기 식에서,
    R1은 H; 할로겐; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-히드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디히드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘-2-일; C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 =O, =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합하고;
    R3 및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    X1은 CR6I 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 CR6II 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X3은 CR6III 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CR6IV 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성하고;
    여기서, X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-2개의 치환기는 N이고; 존재할 경우, 이들은 각각, 고리 내의 인접한 탄소 원자가 -OH로 치환된다면, C1-C6 알킬로 임의적으로 알킬화되고;
    R6I, R6II, R6III 및 R6IV는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 피롤리디닐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴, -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 각 경우에 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 각 경우에 R'은 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 또는 임의적으로 N-연결된, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고;
    R7은 H, OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 경우에 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 경우에 R11은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 알콕시-C1-C6 알킬 및 알콕시-C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 동일 탄소 원자에 결합된 2개의 R11 기는 동시에 OH가 아니거나; 또는 2개의 R11 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 결합하여 C=O, C=CH2 및 옥세탄-3,3-디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티(moiety)를 형성하고;
    여기서, 화학식 (IIIg), (IIIj), 및 (IIIl)의 화합물에 대하여, 하기 조건들 중 적어도 하나가 존재하고:
    (a) R3 및 R3'은 다음과 같음: (i) R3은 메틸이고 R3'은 이소프로필; (ii) R3은 메틸이고 R3'은 tert-부틸; (iii) R3은 메틸이고 R3'은 메틸; (iv) R3은 메틸이고 R3'은 에틸; (v) R3은 에틸이고 R3'은 에틸; 또는 (vi) R3/R3'은 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 1 및 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환됨;
    (b) R3 및 R3'가 결합된 탄소는 (S) 입체화학을 가짐;
    (c) R1은 -C(=O)OR8이 아님;
    (d) R2는 =NR9, =N(OR9), 및 =N(NR9R9)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 =N-O-C(=O)- 또는 =N-N(R9)-C(=O)-를 형성하고, 여기서, =N 기는 "*"로 표시된 고리 탄소 원자에 결합함;
    (e) X3 및 X4, 또는 X1 및 X2는 결합하여 -S-를 형성함; 및/또는
    (f) X2는 CR6II이고, X3은 CR6III이고, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O- 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성함;
    여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 치환된 알케닐은 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라히드로-2-H-피라닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 1-메틸-이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, -CN, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬), -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 알케닐 치환기를 지칭하고;
    여기서, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로시클릴은, 상기 기의 고리가 임의의 치환 수준, 즉, 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타-치환을 지칭하고 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로시클릴 내의 치환기가 C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 할로, 아미노, 아세트아미도, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 아릴 또는 헤테로시클릴 치환기를 지칭한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의적으로 치환된 트리아졸릴, 임의적으로 치환된 옥사디아졸릴, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O-nPr, -C(=O)O-iPr, -C(=O)O-시클로펜틸, 및 -C(=O)O-시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 O, N(OH), N(Me), N(OMe), 및 N(NH2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3 및 R3'이 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 및 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나가 적용되는 것인 화합물:
    (i) R3 및 R3'이 H가 아님;
    (ii) R3이 H이고 R3'이 이소프로필임;
    (iii) R3이 H이고 R3'이 tert-부틸임;
    (iv) R3이 메틸이고 R3'이 이소프로필임;
    (v) R3이 메틸이고 R3'이 tert-부틸임;
    (vi) R3이 메틸이고 R3'이 메틸임;
    (vii) R3이 메틸이고 R3'이 에틸임;
    (viii) R3이 에틸이고 R3'이 에틸임; 및
    (ix) R3/R3'이 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성하고, 여기서, 각 경우에 n은 독립적으로 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 2가 기는 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 것임.
  6. 제1항에 있어서, 존재할 때, R6I, R6II, R6III 및 R6IV가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-히드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-히드록시-부트-1-옥시, 2-히드록시-에톡시, 3-히드록시-프로프-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 시클로프로필메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=O)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=O)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=O)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=O)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X1이 CH 또는 N인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X4가 CH인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나가 적용되는 것인 화합물:
    (i) X2가 CR6II이고, R6II가 H가 아니고, X3이 CR6III이고, R6III이 H가 아님;
    (ii) X1이 N이고, X2가 CR6II이고, X3이 CR6III이고, X4가 CH이고, 하기 중 하나가 적용됨: R6II가 메톡시이고, R6III이 3-메톡시-프로폭시임; R6II가 클로로이고, R6III이 3-메톡시-프로폭시임; R6II가 시클로프로필이고, R6III이 3-메톡시-프로폭시임; R6II가 메톡시이고, R6III이 메톡시임; R6II가 클로로이고, R6III이 메톡시임; 및 R6II가 시클로프로필이고, R6III이 메톡시임; 및
    (iii) X2가 CR6II이고, X3이 CR6III이고, R6II 및 R6III이 결합하여 -O(CHF)O-, -O(CF2)O-, -O(CR9R9)O-, -O(CH2)(CH2)O-, 및 -O(CH2)(CR11R11)(CH2)O로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 기를 형성함.
  10. 제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나가 적용되는 것인 화합물:
    (a) X1, X2, X3 및 X4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환기는 N임; 및
    (b) R1은 -C(=O)OR8이 아니고 R2는 =O가 아님.
  11. 제1항에 있어서, R7이 H, 메틸, 에틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 기하 이성질체:
    Figure 112022114603025-pct00702

    Figure 112022114603025-pct00703

    Figure 112022114603025-pct00704

    Figure 112022114603025-pct00705

    Figure 112022114603025-pct00706

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    Figure 112022114603025-pct00708

    Figure 112022114603025-pct00709

    Figure 112022114603025-pct00710
  13. 대상체에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 간염 바이러스 감염의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 작용제(agent)를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 작용제가 역전사 효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; sAg 분비 억제제; B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드; 및 면역자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 올리고머 뉴클레오티드가 하나 이상의 siRNA를 포함하는 것인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 siRNA가 (a) 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 2의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 서열 번호: 3의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 4의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 및 서열 번호: 5의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 6의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA; 및 (b) 서열 번호: 7의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 8의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 서열 번호: 9의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 10의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 및 서열 번호: 11의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 12의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 하나 이상의 siRNA가 지질 나노입자로 제제화되는 것인 제약 조성물.
  19. HBV 감염된 대상체에서, B형 간염 바이러스 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 e-항원 (HBeAg), B형 간염 코어 단백질, 및 프리게놈 (pg) RNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것의 수준 감소 또는 최소화를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 바이러스 감염의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 작용제가 역전사 효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; sAg 분비 억제제; B형 간염 게놈으로 표적화되는 올리고머 뉴클레오티드; 및 면역자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 올리고머 뉴클레오티드가 하나 이상의 siRNA를 포함하는 것인 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 하나 이상의 siRNA가 (a) 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 2의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 서열 번호: 3의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 4의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 및 서열 번호: 5의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 6의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA; 및 (b) 서열 번호: 7의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 8의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 서열 번호: 9의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 10의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA, 및 서열 번호: 11의 뉴클레오티드 서열의 센스 서열 및 서열 번호: 12의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 서열을 포함하는 siRNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 하나 이상의 siRNA가 지질 나노입자로 제제화되는 것인 제약 조성물.
  25. 제13항에 있어서, 대상체가 포유동물인 것인 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 포유동물이 인간인 것인 제약 조성물.
  27. 제1항에 있어서, R3 및 R3'가 결합된 탄소가 (S) 입체화학을 갖는 화합물.
  28. 제19항에 있어서, 대상체가 포유동물인 것인 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 포유동물이 인간인 것인 제약 조성물.

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