JP7113009B2 - 置換ピリジノン含有三環式化合物およびそれを使用する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年5月31日出願の米国仮出願第62/512,990号; 2017年5月15日出願の米国仮出願第62/506,325号; および2016年11月7日出願の米国仮出願第62/418,478号の優先権を主張するものであり、いずれの出願もその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
B型肝炎は、世界で最も有病率が高い疾患の1つである。大部分の個人は急性症状後に感染症から回復するが、症例の約30%は慢性化する。世界中で3億5000万人~4億人が慢性B型肝炎を有すると推定されており、主に肝細胞がん、肝硬変、および/または他の合併症の発生が理由で、慢性B型肝炎により毎年50万人~100万人が死亡している。B型肝炎は、ヘパドナウイルス科に属する非細胞変性性で肝向性のDNAウイルスであるB型肝炎ウイルス(HBV)により引き起こされる。
本発明は、特定の化合物、および本発明の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物を提供する。式中、
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され; あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し; ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1~2個の置換基はNであり; 各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1~C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1~C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、ここで、Rの各存在は独立してH、C1~C6アルキル、R'-置換C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1~C6アルコキシ)-C1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1~C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され; あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1~C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1~C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、アルコキシ-C1~C6アルキル、およびアルコキシ-C1~C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物を提供する。式中、
YはCHR5およびOからなる群より選択され;
R5の各存在は独立してH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され; あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され; あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し; ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0~2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1~C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1~C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、ここで、Rの各存在は独立してH、C1~C6アルキル、R'-置換C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1~C6アルコキシ)-C1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1~C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1~C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1~C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、アルコキシ-C1~C6アルキル、およびアルコキシ-C1~C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
であり、式中、
結合aは単結合または二重結合であり、ここで、(i) 結合aが単結合である場合、YはC(=O)であり、MはC(R4)(R4')およびNR8からなる群より選択され、あるいは、YはCHR5、O、S、S(=O)、S(=O)2、およびNR5からなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、ここで、YがCHR5、O、およびNR5からなる群より選択される場合、R4およびR4'は互いに一緒になって=Oを形成してもよく; あるいは、YはCHであり、MはC(R4)(R4')であり、R4'はCH2であり、YおよびR4'は単結合を形成することでシクロプロピルを生成し;(ii) 結合aが二重結合である場合、YはCR5およびNからなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、R4'は存在せず;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され; あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
R5の各存在は独立してH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択される。
であり、式中、R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され; あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
であり、式中、R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され; あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
の化合物である。式中、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1~2個の置換基はNである。特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIb):
の化合物である。式中、R1は-C(=O)OR8ではない、R2は=Oではない、の少なくとも1つが適用される。特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIc):
の化合物である。式中、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する。特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIId):
の化合物である。式中、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIe):
の化合物である。式中、R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
[本発明1001]
式(IIIa)の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物:
式中、
R 1 はH; ハロ; -OR 8 ; -C(R 9 )(R 9 )OR 8 ; -C(=O)R 8 ; -C(=O)OR 8 ; -C(=O)NH-OR 8 ; -C(=O)NHNHR 8 ; -C(=O)NHNHC(=O)R 8 ; -C(=O)NHS(=O) 2 R 8 ; -CH 2 C(=O)OR 8 ; -CN; -NH 2 ; -N(R 8 )C(=O)H; -N(R 8 )C(=O)R 10 ; -N(R 8 )C(=O)OR 10 ; -N(R 8 )C(=O)NHR 8 ; -NR 9 S(=O) 2 R 10 ; -P(=O)(OR 8 ) 2 ; -B(OR 8 ) 2 ; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C 1 ~C 6 アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C 1 ~C 6 アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R 8 -1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R 10 -1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R 2 は=O、=NR 9 、=N(OR 9 )、および=N(NR 9 R 9 )からなる群より選択され;
あるいは、R 1 およびR 2 は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R 9 )-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
X 1 はCR 6I およびNからなる群より選択され、X 2 はCR 6II およびNからなる群より選択され、X 3 はCR 6III およびNからなる群より選択され、X 4 はCR 6IV およびNからなる群より選択され、あるいは、X 3 およびX 4 、またはX 1 およびX 2 は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 からなる群より選択される1~2個の置換基はNであり; 各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C 1 ~C 6 アルキルでアルキル化されていてもよく;
R 6I 、R 6II 、R 6III 、およびR 6IV は独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルケニル、置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO 2 、-S(=O) 2 N(R)(R)、アシル、およびC 1 ~C 6 アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C 1 ~C 6 アルキル、R'-置換C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C 1 ~C 6 アルコキシ)-C 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル)(C 1 ~C 6 アルキル)、-NHC(=O)O t Bu、-N(C 1 ~C 6 アルキル)C(=O)O t Bu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;
あるいは、X 2 はCR 6II であり、X 3 はCR 6III であり、R 6II およびR 6III は一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF 2 )O-、-O(CR 9 R 9 )O-、-O(CH 2 )(CH 2 )O-、および-O(CH 2 )(CR 11 R 11 )(CH 2 )O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R 7 はH、OH、ハロ、C 1 ~C 6 アルコキシ、および置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルからなる群より選択され;
R 8 はH、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R 9 の各存在は独立してHおよびC 1 ~C 6 アルキルからなる群より選択され;
R 10 は置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R 11 の各存在は独立してH、OH、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アルコキシ-C 1 ~C 6 アルキル、およびアルコキシ-C 1 ~C 6 アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR 11 基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR 11 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH 2 、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
[本発明1002]
アルキルまたはシクロアルキルの各存在が独立して、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 3 ~C 8 シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
アリールまたはヘテロアリールの各存在が独立して、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-OR、-N(R'')(R'')、-NO 2 、-S(=O) 2 N(R'')(R'')、アシル、およびC 1 ~C 6 アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 3 ~C 8 シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
。
[本発明1005]
R 1 が、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R 2 がO、N(OH)、N(Me)、N(OMe)、およびN(NH 2 )からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 3 およびR 3' がそれぞれ独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
以下の少なくとも1つが適用される、本発明1001の化合物:
R 3 はHであり、R 3' はイソプロピルである; R 3 はHであり、R 3' はtert-ブチルである; R 3 はメチルであり、R 3' はイソプロピルである; R 3 はメチルであり、R 3' はtert-ブチルである; R 3 はメチルであり、R 3' はメチルである; R 3 はメチルであり、R 3' はエチルである; およびR 3 はエチルであり、R 3' はエチルである。
[本発明1009]
R 3 およびR 3 がHであることはない、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
R 3 /R 3' が一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在が独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基が少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R 6I 、R 6II 、R 6III 、およびR 6IV が、存在する場合、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)O t Bu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)O t Bu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)O t Bu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)O t Bu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)O t Bu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)O t Bu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
X 1 がCHまたはNである、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
X 4 がCHである、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
X 2 がCR 6II であり、R 6II がHではなく、X 3 がCR 6III であり、R 6III がHではない、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
X 1 がNであり、X 2 がCR 6II であり、X 3 がCR 6III であり、X 4 がCHであり、以下のうち1つが適用される、本発明1001の化合物:
R 6II はメトキシであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はクロロであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はシクロプロピルであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はメトキシであり、R 6III はメトキシである; R 6II はクロロであり、R 6III はメトキシである; およびR 6II はシクロプロピルであり、R 6III はメトキシである。
[本発明1016]
X 2 がCR 6II であり、X 3 がCR 6III であり、R 6II およびR 6III が一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF 2 )O-、-O(CR 9 R 9 )O-、-O(CH 2 )(CH 2 )O-、および-O(CH 2 )(CR 11 R 11 )(CH 2 )O-からなる群より選択される二価の基を形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
R 7 がH、メチル、エチル、およびフルオロからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
実施例20~26、86~88、108~118、142~143、152~167、および171からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
本発明1001~1018のいずれかの少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1020]
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、本発明1019の薬学的組成物。
[本発明1021]
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1020の薬学的組成物。
[本発明1022]
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、本発明1021の薬学的組成物。
[本発明1023]
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、本発明1022の薬学的組成物。
[本発明1024]
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、本発明1022の薬学的組成物。
[本発明1025]
対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする該対象に治療有効量の本発明1001~1018のいずれかの少なくとも1つの化合物または本発明1019~1024のいずれかの少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1026]
前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、本発明1027の方法。
[本発明1033]
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化(coformulate)されている、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記ウイルスがB型肝炎ウイルス(HBV)を含む、本発明1025の方法。
[本発明1035]
HBVに感染した対象において、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム(pg)RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化する方法であって、
それを必要とする該対象に治療有効量の本発明1001~1018のいずれかの少なくとも1つの化合物または本発明1019~1024のいずれかの少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1036]
前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、本発明1035の方法。
[本発明1038]
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、本発明1039の方法。
[本発明1042]
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、本発明1037の方法。
[本発明1043]
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化されている、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記対象が哺乳動物である、本発明1025~1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1044の方法。
[本発明1046]
式(Ia)の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物:
式中、
YはCHR 5 およびOからなる群より選択され;
R 5 の各存在は独立してH、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R 1 はH; ハロ; -OR 8 ; -C(R 9 )(R 9 )OR 8 ; -C(=O)R 8 ; -C(=O)OR 8 ; -C(=O)NH-OR 8 ; -C(=O)NHNHR 8 ; -C(=O)NHNHC(=O)R 8 ; -C(=O)NHS(=O) 2 R 8 ; -CH 2 C(=O)OR 8 ; -CN; -NH 2 ; -N(R 8 )C(=O)H; -N(R 8 )C(=O)R 10 ; -N(R 8 )C(=O)OR 10 ; -N(R 8 )C(=O)NHR 8 ; -NR 9 S(=O) 2 R 10 ; -P(=O)(OR 8 ) 2 ; -B(OR 8 ) 2 ; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C 1 ~C 6 アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C 1 ~C 6 アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R 8 -1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R 10 -1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R 2 は=O、=NR 9 、=N(OR 9 )、および=N(NR 9 R 9 )からなる群より選択され;
あるいは、R 1 およびR 2 は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R 9 )-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R 3 、R 3' 、R 4 、およびR 4' はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R 3 /R 3' 、R 4 /R 4' 、およびR 3 /R 4 からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
X 1 はCR 6I およびNからなる群より選択され、X 2 はCR 6II およびNからなる群より選択され、X 3 はCR 6III およびNからなる群より選択され、X 4 はCR 6IV およびNからなる群より選択され、あるいは、X 3 およびX 4 、またはX 1 およびX 2 は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 からなる群より選択される0~2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C 1 ~C 6 アルキルでアルキル化されていてもよく;
R 6I 、R 6II 、R 6III 、およびR 6IV は独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルケニル、置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO 2 、-S(=O) 2 N(R)(R)、アシル、およびC 1 ~C 6 アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C 1 ~C 6 アルキル、R'-置換C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C 1 ~C 6 アルコキシ)-C 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル)(C 1 ~C 6 アルキル)、-NHC(=O)O t Bu、-N(C 1 ~C 6 アルキル)C(=O)O t Bu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;
あるいは、X 2 はCR 6II であり、X 3 はCR 6III であり、R 6II およびR 6III は一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF 2 )O-、-O(CR 9 R 9 )O-、-O(CH 2 )(CH 2 )O-、および-O(CH 2 )(CR 11 R 11 )(CH 2 )O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R 7 はH、OH、ハロ、C 1 ~C 6 アルコキシ、および置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルからなる群より選択され;
R 8 はH、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R 9 の各存在は独立してHおよびC 1 ~C 6 アルキルからなる群より選択され;
R 10 は置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R 11 の各存在は独立してH、OH、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アルコキシ-C 1 ~C 6 アルキル、およびアルコキシ-C 1 ~C 6 アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR 11 基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR 11 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH 2 、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
[本発明1047]
アルキルまたはシクロアルキルの各存在が独立して、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 3 ~C 8 シクロアルキルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
アリールまたはヘテロアリールの各存在が独立して、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-OR、-N(R'')(R'')、-NO 2 、-S(=O) 2 N(R'')(R'')、アシル、およびC 1 ~C 6 アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 3 ~C 8 シクロアルキルである、本発明1046の化合物。
[本発明1049]
式(Ia)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1046の化合物:
。
[本発明1050]
R 1 が、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される、本発明1046の化合物。
[本発明1051]
R 2 がO、N(OH)、N(Me)、N(OMe)、およびN(NH 2 )からなる群より選択される、本発明1046の化合物。
[本発明1052]
R 3 およびR 3' 、ならびにR 4 およびR 4' がそれぞれ独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される、本発明1046の化合物。
[本発明1053]
以下の少なくとも1つが適用される、本発明1046の化合物:
R 3 はHであり、R 3' はイソプロピルである; R 3 はHであり、R 3' はtert-ブチルである; R 3 はメチルであり、R 3' はイソプロピルである; R 3 はメチルであり、R 3' はtert-ブチルである; R 3 はメチルであり、R 3' はメチルである; R 3 はメチルであり、R 3' はエチルである; およびR 3 はエチルであり、R 3' はエチルである。
[本発明1054]
R 3 およびR 3' がHであることはない、本発明1046の化合物。
[本発明1055]
R 4 およびR 4' がHである、本発明1046の化合物。
[本発明1056]
R 3 /R 3' が一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在が独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基が少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよい、本発明1046の化合物。
[本発明1057]
R 6I 、R 6II 、R 6III 、およびR 6IV が、存在する場合、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)O t Bu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)O t Bu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)O t Bu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)O t Bu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)O t Bu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)O t Bu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される、本発明1046の化合物。
[本発明1058]
X 1 がCHまたはNである、本発明1046の化合物。
[本発明1059]
X 4 がCHである、本発明1046の化合物。
[本発明1060]
X 2 がCR 6II であり、R 6II がHではなく、X 3 がCR 6III であり、R 6III がHではない、本発明1046の化合物。
[本発明1061]
X 1 がCHであり、X 2 がCR 6II であり、X 3 がCR 6III であり、X 4 がCHであり、以下のうち1つが適用される、本発明1046の化合物:
R 6II はメトキシであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はクロロであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はイソプロピルであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はメトキシであり、R 6III はメトキシである; R 6II はクロロであり、R 6III はメトキシである; およびR 6II はシクロプロピルであり、R 6III はメトキシである。
[本発明1062]
X 1 がNであり、X 2 がCR 6II であり、X 3 がCR 6III であり、X 4 がCHであり、以下のうち1つが適用される、本発明1046の化合物:
R 6II はメトキシであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はクロロであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はシクロプロピルであり、R 6III は3-メトキシ-プロポキシである; R 6II はメトキシであり、R 6III はメトキシである; R 6II はクロロであり、R 6III はメトキシである; およびR 6II はシクロプロピルであり、R 6III はメトキシである。
[本発明1063]
X 2 がCR 6II であり、X 3 がCR 6III であり、R 6II およびR 6III が一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF 2 )O-、-O(CR 9 R 9 )O-、-O(CH 2 )(CH 2 )O-、および-O(CH 2 )(CR 11 R 11 )(CH 2 )O-からなる群より選択される二価の基を形成する、本発明1046の化合物。
[本発明1064]
R 7 がH、メチル、エチル、およびフルオロからなる群より選択される、本発明1046の化合物。
[本発明1065]
実施例1~14、15~19、27~83、104、134~141、150~151、および168~170からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である、本発明1046の化合物。
[本発明1066]
本発明1046~1065のいずれかの少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1067]
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、本発明1066の薬学的組成物。
[本発明1068]
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1067の薬学的組成物。
[本発明1069]
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、本発明1068の薬学的組成物。
[本発明1070]
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、本発明1069の薬学的組成物。
[本発明1071]
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、本発明1069の薬学的組成物。
[本発明1072]
対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする該対象に治療有効量の本発明1046~1065のいずれかの少なくとも1つの化合物または本発明1066~1071のいずれかの少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1073]
前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、本発明1072の方法。
[本発明1074]
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、本発明1072の方法。
[本発明1075]
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、本発明1076の方法。
[本発明1079]
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、本発明1074の方法。
[本発明1080]
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化されている、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記ウイルスがB型肝炎ウイルス(HBV)を含む、本発明1072の方法。
[本発明1082]
HBVに感染した対象において、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム(pg)RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化する方法であって、
それを必要とする該対象に治療有効量の本発明1046~1065のいずれかの少なくとも1つの化合物または本発明1066~1071のいずれかの少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1083]
前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、本発明1082の方法。
[本発明1084]
ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、本発明1082の方法。
[本発明1085]
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、本発明1085の方法。
[本発明1087]
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、本発明1086の方法。
[本発明1088]
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、本発明1086の方法。
[本発明1089]
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、本発明1082の方法。
[本発明1090]
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化されている、本発明1089の方法。
[本発明1091]
前記対象が哺乳動物である、本発明1072~1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1091の方法。
[本発明1093]
式(I)、(II)、および(III)からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物:
ここで、式(I)、(II)、および(III)の化合物について、以下の定義が適用される:
R 1 はH; ハロ; -OR 8 ; -C(R 9 )(R 9 )OR 8 ; -C(=O)R 8 ; -C(=O)OR 8 ; -C(=O)NH-OR 8 ; -C(=O)NHNHR 8 ; -C(=O)NHNHC(=O)R 8 ; -C(=O)NHS(=O) 2 R 8 ; -CH 2 C(=O)OR 8 ; -CN; -NH 2 ; -N(R 8 )C(=O)H; -N(R 8 )C(=O)R 10 ; -N(R 8 )C(=O)OR 10 ; -N(R 8 )C(=O)NHR 8 ; -NR 9 S(=O) 2 R 10 ; -P(=O)(OR 8 ) 2 ; -B(OR 8 ) 2 ; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C 1 ~C 6 アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C 1 ~C 6 アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R 8 -1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R 10 -1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R 2 は=O、=NR 9 、=N(OR 9 )、および=N(NR 9 R 9 )からなる群より選択され;
あるいは、R 1 およびR 2 は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R 9 )-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
X 1 はCR 6I およびNからなる群より選択され、X 2 はCR 6II およびNからなる群より選択され、X 3 はCR 6III およびNからなる群より選択され、X 4 はCR 6IV およびNからなる群より選択され、あるいは、X 3 およびX 4 、またはX 1 およびX 2 は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 からなる群より選択される0~2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C 1 ~C 6 アルキルでアルキル化されていてもよく;
R 6I 、R 6II 、R 6III 、およびR 6IV は独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルケニル、置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO 2 、-S(=O) 2 N(R)(R)、アシル、およびC 1 ~C 6 アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C 1 ~C 6 アルキル、R'-置換C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C 1 ~C 6 アルコキシ)-C 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル)(C 1 ~C 6 アルキル)、-NHC(=O)O t Bu、-N(C 1 ~C 6 アルキル)C(=O)O t Bu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;
あるいは、X 2 はCR 6II であり、X 3 はCR 6III であり、R 6II およびR 6III は一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF 2 )O-、-O(CR 9 R 9 )O-、-O(CH 2 )(CH 2 )O-、および-O(CH 2 )(CR 11 R 11 )(CH 2 )O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R 7 はH、OH、ハロ、C 1 ~C 6 アルコキシ、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R 8 はH、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R 9 の各存在は独立してHおよびC 1 ~C 6 アルキルからなる群より選択され;
R 10 は置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R 11 の各存在は独立してH、OH、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アルコキシ-C 1 ~C 6 アルキル、およびアルコキシ-C 1 ~C 6 アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR 11 基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR 11 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH 2 、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成し;
(a) 式(I)の化合物は
であり、(I)中、
結合aは単結合または二重結合であり、ここで、
(i) 結合aが単結合である場合、
YはC(=O)であり、MはC(R 4 )(R 4' )およびNR 8 からなる群より選択され、あるいは、
YはCHR 5 、O、S、S(=O)、S(=O) 2 、およびNR 5 からなる群より選択され、MはC(R 4 )(R 4' )であり、
ここで、YがCHR 5 、O、およびNR 5 からなる群より選択される場合、R 4 およびR 4' は互いに一緒になって=Oを形成してもよく; あるいは、
YはCHであり、MはC(R 4 )(R 4' )であり、R 4' はCH 2 であり、YおよびR 4' は単結合を形成することでシクロプロピルを生成し;
(ii) 結合aが二重結合である場合、YはCR 5 およびNからなる群より選択され、MはC(R 4 )(R 4' )であり、R 4' は存在せず;
R 3 、R 3' 、R 4 、およびR 4' はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R 3 /R 3' 、R 4 /R 4' 、およびR 3 /R 4 からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
R 5 の各存在は独立してH、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
(b) 式(II)の化合物は
であり、(II)中、
R 3 およびR 3' はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R 3 およびR 3' は一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
(c) 式(III)の化合物は
であり、(III)中、
R 3 およびR 3' はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R 3 およびR 3' は一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
式(III)の化合物は以下からなる群より選択される:
式(IIIa):
の化合物であって、式中、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 からなる群より選択される1~2個の置換基がNである、化合物;
式(IIIb):
の化合物であって、式中、R 1 が-C(=O)OR 8 ではない、R 2 は=Oではない、の少なくとも1つが適用される、化合物;
式(IIIc):
の化合物であって、式中、X 3 およびX 4 、またはX 1 およびX 2 が一緒になって-S-を形成する、化合物;
式(IIId):
の化合物であって、式中、X 2 がCR 6II であり、X 3 がCR 6III であり、R 6II およびR 6III が一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF 2 )O-、-O(CR 9 R 9 )O-、-O(CH 2 )(CH 2 )O-、および-O(CH 2 )(CR 11 R 11 )(CH 2 )O-からなる群より選択される二価の基を形成する、化合物; ならびに
式(IIIe):
の化合物であって、式中、R 3 およびR 3' がそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、あるいは、R 3 およびR 3' が一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在が独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基が少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよい、化合物。
[本発明1094]
式(I)の化合物が式(Ia)
の化合物である、本発明1093の化合物:
(Ia)中、
YはCHR 5 およびOからなる群より選択され;
R 3 、R 3' 、R 4 、およびR 4' はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R 3 /R 3' 、R 4 /R 4' 、およびR 3 /R 4 からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
[本発明1095]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1093の化合物:
。
[本発明1096]
式(Ia)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1094の化合物:
。
[本発明1097]
式(II)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1093の化合物:
。
[本発明1098]
式(III)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1093の化合物:
。
[本発明1099]
実施例1~88、90~173からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である、本発明1093の化合物。
[本発明1100]
本発明1093~1099のいずれかの少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
特定の局面では、本発明は、対象においてHBV感染症および関連状態を処置および/または予防するために有用な特定の置換三環式化合物の発見に関する。特定の態様では、本化合物はHBVに感染した対象においてHBsAg分泌を阻害しかつ/または減少させる。他の態様では、本化合物はHBVに感染した対象においてHBsAg、HBeAg、B型肝炎コアタンパク質、およびpg RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化する。
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。
本発明は、本明細書に記載の特定の化合物、ならびに、その任意の塩、溶媒和物、幾何異性体(例えば、非限定的な例では、任意の幾何異性体およびその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その任意の幾何異性体が任意の割合である混合物)、立体異性体(例えば、非限定的な例では、任意の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、およびその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その任意の鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体が任意の割合である混合物)、互変異性体(例えば、非限定的な例では、任意の互変異性体およびその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その任意の互変異性体が任意の割合である混合物)、ならびに任意の混合物を含む。
式中、
Aは無(すなわち、Aに結合した2個の原子は化学結合を通じて直接結合している)およびCR9R9からなる群より選択され;
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8(例えば-CH2OR8、例えば-CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8(例えば-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1~C6アルキル); -C(=O)NH-OR8(例えば-C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
MはC(R4)(R4')およびNR8からなる群より選択され;
結合aは単結合または二重結合であり、ここで、
(i) 結合aが単結合である場合、
YはC(=O)であり、MはC(R4)(R4')およびNR8からなる群より選択され、あるいは、
YはCHR5、O、S、S(=O)、S(=O)2、およびNR5からなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、
ここで、YがCHR5、O、およびNR5からなる群より選択される場合、R4およびR4'は互いに一緒になって=Oを形成してもよく; あるいは、
YはCHであり、MはC(R4)(R4')であり、R4'はCH2であり、YおよびR4'は単結合を形成することでシクロプロピルを生成し;
(ii) 結合aが二重結合である場合、YはCR5およびNからなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、R4'は存在せず;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され;
あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
R5の各存在は独立してH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され;
X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され;
X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され;
X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され;
あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0~2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1~C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばC1~C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1~C6アルキル、および/またはC1~C6ハロアルキル)、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)、-OR、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、ならびにC1~C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1~C6アルキル、R'-置換C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1~C6アルコキシ)-C1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1~C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基(ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるがそれに限定されない)からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1~C6アルコキシ、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば1~3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてもよい)、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1~C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)からなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、アルコキシ-C1~C6アルキル、およびアルコキシ-C1~C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
式中、
YはCHR5およびOからなる群より選択され;
R7はH、OH、ハロ、C1~C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群より選択される。
の化合物である。他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。
の化合物である。他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。
の化合物である。他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
の化合物である。
式中、
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8(例えば-CH2OR8、例えば-CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8(例えば-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1~C6アルキル); -C(=O)NH-OR8(例えば-C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され;
あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され;
X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され;
X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され;
X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され;
あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0~2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1~C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばC1~C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1~C6アルキル、および/またはC1~C6ハロアルキル)、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)、-OR、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、ならびにC1~C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1~C6アルキル、R'-置換C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1~C6アルコキシ)-C1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1~C6アルキル)C(=O)OtBu、および、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基(ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるがそれに限定されない)からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1~C6アルコキシ、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば1~3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてもよい)、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1~C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)からなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、アルコキシ-C1~C6アルキル、およびアルコキシ-C1~C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
の化合物である。他の態様では、式(II)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
の化合物である。
式中、
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8(例えば-CH2OR8、例えば-CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8(例えば-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1~C6アルキル); -C(=O)NH-OR8(例えば-C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され;
あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され;
X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され;
X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され;
X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され;
あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0~2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1~C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばC1~C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1~C6アルキル、および/またはC1~C6ハロアルキル)、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)、-OR、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、ならびにC1~C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1~C6アルキル、R'-置換C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1~C6アルコキシ)-C1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、各R'は-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1~C6アルキル)C(=O)OtBu、および、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基(ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるがそれに限定されない)からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1~C6アルコキシ、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば1~3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてもよい)、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1~C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)からなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、アルコキシ-C1~C6アルキル、およびアルコキシ-C1~C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成し;
ここで、以下の条件のうち少なくとも1つが存在する:
(a) R1は-C(=O)OR8ではない;
(b) R2は=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され、あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している;
(c) X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する;
(d) X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1~2個の置換基はNである;
(e) X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する; ならびに/あるいは
(f) R3およびR3'はそれぞれ独立してアルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
式中、
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立してCR6IおよびNからなる群より選択され;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1~2個の置換基はNであり、各Nは、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1~C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する。
式中、以下の少なくとも1つが適用される:
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択される;
ならびに、
R2は=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され、あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している。
式中、
X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する。
式中、
X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。
式中、
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
の化合物である。他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
の化合物である。
本明細書に記載の化合物は酸または塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容されないにもかかわらず、本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を示す高い結晶性などの特性を有することがある。
一局面では、本発明の化合物は、本発明の方法の範囲内で、HBV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤との組み合わせで有用である。これらのさらなる剤は、本明細書において同定される化合物もしくは組成物、またはHBV感染症の症状を処置し、予防し、または減少させることが知られている化合物(例えば市販の化合物)を含みうる。
特定の態様では、逆転写酵素阻害剤は逆転写酵素阻害剤(NARTIまたはNRTI)である。他の態様では、逆転写酵素阻害剤はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)である。
本明細書に記載の「カプシド阻害剤」という用語は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、カプシド阻害剤は、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNA(pgRNA)のカプシド化を阻害する、任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。カプシド阻害剤は、複製過程(例えばウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出、など)内の下流事象においてカプシド機能を阻害する任意の化合物も含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるカプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤は、rcDNAおよびウイルス生活環の下流産物のレベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
共有結合性閉環状DNA(cccDNA)は、細胞核内でウイルスrcDNAから生成され、ウイルスmRNAの転写鋳型の役割を果たす。本明細書に記載の「cccDNA形成阻害剤」という用語は、cccDNAの形成および/または安定性を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシド分解、核内へのrcDNA侵入、および/またはrcDNAからcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるcccDNAの形成および/または安定性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はcccDNAの形成および/または安定性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
本明細書に記載の「sAg分泌阻害剤」という用語は、HBV感染細胞からのsAg(S、M、および/もしくはL表面抗原)保有サブウイルス粒子ならびに/またはDNA含有ウイルス粒子の分泌を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、例えば当技術分野において公知のもしくは本明細書に記載のアッセイ、例えばELISAアッセイを使用して、またはウエスタンブロット法によって測定される、sAgの分泌を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はsAgの分泌を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。特定の態様では、本阻害剤は患者中のsAgの血清レベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%減少させる。
「免疫賦活剤」という用語は、免疫応答を調節する(例えば免疫応答を刺激する(例えばアジュバント))ことが可能な化合物を含む。免疫賦活剤としてはポリイノシン酸:ポリシチジル酸(ポリI:C)およびインターフェロンが挙げられるがそれに限定されない。
B型肝炎ゲノムを標的とする報告されたオリゴマーヌクレオチドとしてはArrowhead-ARC-520(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,809,293号; およびWooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法を提供する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。本発明は、本明細書に記載および/または図示されるあらゆる合成スキームを含むものと想定されるべきである。
本発明は、対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。特定の態様では、感染症はB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を含む。他の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。さらに他の態様では、本発明の化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は合剤化されている。
本発明は、本発明の方法を実施するために有用な、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物からなってもよく、あるいは、薬学的組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの何らかの組み合わせとを含んでもよい。当技術分野において周知のように、本発明の少なくとも1つの化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を患者に疾患または障害の発症の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
本発明のいずれかの組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で、無毒で、一般に安全と見なされる(GRAS)、薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に開口させること、および組織中の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないものと想定される。
薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含む製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような製剤は、例えば従来の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態であることができ、例えば0.1~20%(w/w)の有効成分を含むことができ、残りは経口的に溶解性または分解性の組成物、ならびに場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末化製剤、エアゾール化製剤、またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1~約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示しうるし、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本発明は、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むものと理解されよう。
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。
本発明のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
特定の態様では、本発明の組成物および/または製剤は短期放出製剤、急速放出製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
本発明の例示的化合物を調製および/または試験する上で、以下の手順を利用することができる。絶対立体化学配置が本明細書に開示される化合物については、キラリティーの割り当ては、該化合物のX線結晶構造解析による特性評価、または、化合物合成における鏡像異性的および/もしくはジアステレオ異性的に純粋なキラル中間体の使用に基づく。
5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル(10.83g、50mmol、米国特許出願公開第20100168080号に従って調製)、臭化ベンジル(9.4mL、55mmol)、および炭酸カリウム(13.8g、100mmol)のDMF(100ml)中混合物を室温で終夜攪拌した。系を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチルを白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(13.8g、収率90%、m/z実測値: 307 [M+H]+)。
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチル(12.28g、40mmol)のジオキサン(250mL)溶液にLiOH水溶液(2M溶液40mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、内容物を1N HCl水溶液(90mL)で酸性化した。析出物を濾過し、水(100mL)で洗浄し、風乾させて2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸を白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(11.6g、収率98%、m/z実測値: 293 [M+H]+)。
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸(5.84g、20mmol)および塩化チオニル(15mL)の混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をトルエンとの共沸蒸留(2x20mL)に供した後、2時間高真空乾燥させて2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシベンゾイルクロリドを得て、これをさらに精製せずに使用した(5.85g、定量)。
LiHMDS(36ml、34mL、THF中1.06M)の無水THF(50mL)溶液にアルゴン下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でエチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(2.78g、15mmol)および2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシベンゾイルクロリド(4.67g、15mmol)の無水THF 50mL溶液を10分かけて滴下した。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、溶液を室温に30分かけて昇温させた。反応混合物にジエチルエーテル(100mL)、続いて3N HCl水溶液(60mL、180mmol)を加え、内容物を終夜攪拌した。有機溶媒を20℃未満で減圧除去し、水層が塩基性pHに到達するまで内容物を飽和炭酸水素塩水溶液で処理し、系を10分間激しく攪拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して濃橙色残渣(6.5g)を得た。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピラン-4-オンを橙色固体として得て、これをメタノール(30mL)から結晶化して2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピラン-4-オンを白色固体として得た(2.49g、収率40%、m/z実測値: 415 [M+H]+)。
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピラン-4-オン(208mg、0.5mmol)のAcOH/EtOH(10mL、2:3比)中混合物にD,L-バリノール(76mg、0.75mmol)を加え、内容物を4時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを橙色固体として得て、これをメタノール(30mL)からの結晶化により収集してエチル 6-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを白色泡状物として得た(125mg、収率50%、m/z実測値: 500 [M+H]+)。
エチル 6-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.20mmol)および10% Pd/C(50mg)のエタノール(10mL)中混合物をParr振盪装置を使用して2psiで5分間水素添加した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮してエチル 6-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを得て、これをさらに精製せずに使用した(82mg、収率99%、m/z実測値: 410 [M+H]+)。
エチル 6-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(60mg、0.15mmol)およびPh3P(78mg、0.3mmol)およびトリエチルアミン(0.2mL)の無水ジクロロメタン(20mL)中混合物に0℃でDIAD(60uL、0.3mmol)を滴下し、内容物をアルゴン下、室温で6時間攪拌した。追加のPPh3(78mg)およびDIAD(60uL、0.3mmol)を加え、さらに16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを得た(27mg、収率50%、m/z実測値: 392 [M+H]+)。
2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
エチル 2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(16mg、0.04mmol)のジオキサン(3mL)中混合物にLiOH水溶液(0.2mL中7mg、0.4mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(2mL)に溶解させ、10℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH 2~3に酸性化した。析出物を濾過し、水2mLで洗浄し、析出物を減圧乾燥させて2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(13mg、収率87%、m/z実測値: 364 [M+H]+)。
(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
鏡像異性体混合物100mgを、調整剤として40% EtOH(0.1% NH3水溶液)を使用するAD-Hカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、17.6mg、17%、m/z実測値: 364 [M+H]+)、(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、11mg、11%、m/z実測値: 364 [M+H]+)。
2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 378 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
鏡像異性体混合物84mgを、調整剤として35% EtOH(0.1% NH3水溶液)を使用するASカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、(S)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、42mg、50%、m/z実測値: 378 [M+H]+)、(R)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、40mg、47%、m/z実測値: 378 [M+H]+)。
2-クロロ-7-エチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 350 [M+H]+。
2-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 352 [M+H]+。
2-クロロ-7-シクロブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 376 [M+H]+。
2-クロロ-7-(イソプロポキシメチル)-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 394 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 378 [M+H]+。
11-クロロ-10-メトキシ-2-オキソ-5a,6,7,7a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]シクロブタ[b]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-3-カルボン酸
m/z実測値: 348 [M+H]+。
12-クロロ-11-メトキシ-2-オキソ-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-2H,6H-ベンゾ[f]シクロペンタ[b]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-3-カルボン酸
m/z実測値: 362 [M+H]+。
tert-ブチル N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(600mg、2.95mmol)およびトリエチルアミン(1.2mL、8.85mmol)を無水THF(30mL)に溶解させた。塩化メタンスルホニル(473mg、4.13mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をH2O(25mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物tert-ブチル N-[1-(メタンスルホニルオキシ)-3-メチルブタン-2-イル]カルバメートを白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.73g、収率89%、m/z実測値: 282 [M+H]+)。
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(200mg、0.56mmol)および炭酸セシウム(840mg、2.59mmol)を無水DMF(5mL)に懸濁させ、室温で15分間攪拌した。tert-ブチル N-[1-(メタンスルホニルオキシ)-3-メチルブタン-2-イル]カルバメート(662mg、2.35mmol)およびヨウ化カリウム(20mg、0.12mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、反応混合物を55℃で36時間加熱した。反応液をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→45% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル N-[1-(4-フルオロ-2-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)-3-メチルブタン-2-イル]カルバメートを明黄色固体として得た(175mg、収率42%、m/z実測値: 356 [M+H]+)。
tert-ブチル N-[1-(4-フルオロ-2-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)-3-メチルブタン-2-イル]カルバメート(175mg、0.49mmol)を無水CH2Cl2(2mL)に溶解させ、塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4M、0.62mL、2.46mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、さらにTHF(2x5mL)と共沸させた後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して7-フルオロ-3-イソプロピル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン塩酸塩を明緑色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.11g、収率80%、m/z実測値: 238 [M+H]+)。
7-フルオロ-3-イソプロピル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン塩酸塩(50mg、0.18mmol)およびエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(100mg、0.55mmol)を無水EtOH(1mL)に溶解させ、混合物をマイクロ波反応器中、115℃で2時間加熱した。混合物を濃縮して粗生成物エチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7,12,12a-テトラヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(0.07g、収率100%超、m/z実測値: 378 [M+H]+)。
粗生成物エチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7,12,12a-テトラヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(0.07g、0.19mmol)を2-Me-THF(1mL)に溶解させ、p-クロラニル(54mg、0.22mmol)を加えた。混合物を70℃で3時間加熱した。反応液をEtOAc(15mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)、H2O(10mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。純粋な画分を一緒にし、EtOAc(3x30mL)で抽出し、減圧濃縮してエチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得た(0.02g、収率25%、m/z実測値: 376 [M+H]+)。
エチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(17mg、0.05mmol)および水酸化リチウム一水和物(6mg、0.14mmol)をTHF/MeOH/H2O混合物(3:1:1、1mL)に懸濁させ、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を1N HCl水溶液(10mL)の添加により酸性化し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を得た(9mg、収率57%、m/z実測値: 348 [M+H]+)。
(R)-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 330 [M+H]+。
(S)-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 330 [M+H]+。
2-ブロモ-4,5-ジメトキシ安息香酸(5.22g、20mmol)および塩化チオニル(20mL)の混合物を3時間還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、粗生成物をトルエン50mLから共沸させた後、2時間高真空乾燥させて所望の生成物2-ブロモ-4,5-ジメトキシベンゾイルクロリドを透明油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(5.6g、定量的収率)。
LiHMDS(24mmol、22.6mL、THF中1.06M)の無水THF(30mL)溶液にアルゴン下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でエチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(1.85g、10mmol)および2-ブロモ-4,5-ジメトキシベンゾイルクロリド(2.79g、10mmol)の無水THF 50mL溶液を10分かけて滴下した。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、溶液を15分間昇温させた。反応混合物にジエチルエーテル(100mL)、続いて3N HCl水溶液(30mL、90mmol)を加え、内容物を終夜攪拌した。反応混合物を激しく攪拌しながらゆっくりと飽和炭酸水素塩水溶液(600mL)に注ぎ、水層が塩基性pHに到達するまで追加の固体炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた系を10分間激しく攪拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して濃橙色残渣(6.5g)を得た。順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して所望の生成物を橙色固体として得て(2.1g)、これをメタノール(20mL)から結晶化してエチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレートを明橙色固体として得た(1.56g、収率40%、m/z実測値: 383/385 [M+H]+)。
エチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(383mg、1mmol)のAcOH/EtOH(18mL、5:1比)中混合物にN-Boc-4-メチルペンタ-1-エン-3-アミン(300mg、1.5mmol)を加え、120℃で12時間還流させた。粗反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-メチルペンタ-1-エン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色油状物として得た(139mg、収率30%、m/z実測値: 464/466 [M+H]+)。
エチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-メチルペンタ-1-エン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(93mg、0.2mmol)の無水THF(20mL)中攪拌溶液にアルゴン下で9-BBN(1.2mL、0.6mmol、THF中0.5M溶液)を滴下し、系を60℃で3時間加熱した。炭酸セシウム水溶液(1mL、2M溶液、2mmol)およびPd(dppf)Cl2(16mg、0.020mmol)を加え、終夜還流させた。溶媒を除去し、粗生成物を順相SiO2クロマトグラフィー(0%~10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボキシレートを白色泡状物として得た(40mg、収率52%、m/z実測値: 386 [M+H]+)。
化合物エチル 6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボキシレート(16mg、0.04mmol)のジオキサン(3mL)中混合物にLiOH水溶液(0.2mL中3.5mg、0.2mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(2mL)に溶解させ、1N HCl水溶液でpH 2~3に酸性化した。析出物を濾過し、水2mLで洗浄し、高真空乾燥させて6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸を白色固体として得た(9mg、収率60%、m/z実測値: 358 [M+H]+)。
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(7.1g、34.3mmol)のDMF(50mL)中攪拌溶液に室温でCs2CO3(16.7g、51.4mmol)、続いて1-ブロモ-3-メトキシプロパン(6.29g、41.4mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を水(80mL)で希釈し、EtOAc(3x70mL)中で抽出した。有機画分を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→30% EtOAc/ヘキサン)で精製して5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジンを帯黄白色固体として得た(6.11g、収率64%、m/z実測値: 280/282 [M+H]+)。
5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(7g、25mmol)の攪拌溶液にNaOMe(MeOH中25%溶液、57mL、251mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応をTLCおよびLCMSでモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、水(80mL)で希釈した後、EtOAc(3x70mL)で抽出した。有機画分を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジンを黄色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(6.8g、収率98%、m/z実測値: 276/278 [M+H]+)。
5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(1g、3.63mmol)および3-メチルブタン-2-オン(0.94g、10.9mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液にNaOtBu(1.15g、12mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンバルーンを使用して室温で30分間脱気した。次に、反応混合物に室温でキサントホス(42mg、0.072mmol)、続いてPd2(dba)3(33mg、0.036mmol)を加えた。反応混合物を80℃に昇温させ、2時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、減圧蒸発させ、水(10mL)で希釈し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。有機画分を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→30% EtOAc/ヘキサン)で精製して1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オンを黄色油状物として得た(7.4g、10x1gスケール反応からの収率73%、m/z実測値: 282 [M+H]+)。
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン(7.4g、26.3mmol)のMeOH(60mL)中攪拌溶液に室温で酢酸アンモニウム(30.4g、395mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、反応混合物にNaCNBH3(3.26g、52.6mmol)を数回に分けて加え、室温で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を減圧蒸発させ、氷冷水(80mL)で希釈し、EtOAc(3x100mL)中で抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミンを褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(8.2g、収率100%超、m/z実測値: 283 [M+H]+)。
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン(8.2g、29mmol)のCH2Cl2(60mL)中攪拌溶液に0℃でトリエチルアミン(10mL、73mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(7.6g、35mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を水(90mL)で希釈し、CH2Cl2(3x50mL)中で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→20% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル (1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートを帯黄白色固体として得た(7.6g、68%、m/z実測値: 383 [M+H]+)。
tert-ブチル (1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(6.6g、17mmol)の酢酸(50mL)中攪拌溶液に室温で酢酸ナトリウム(1.41g、17.3mmol)、続いて臭素(0.88mL、17mmol)を加え、反応液を1時間攪拌した。反応をTLCおよびLCMSでモニタリングした。反応混合物を、pH 10~12に到達するまで飽和NaHCO3水溶液を使用して塩基性化した。反応混合物をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0~15% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル (1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートを褐色ゴム状物として得た(4.1g、52%、m/z実測値: 461/463 [M+H]+)。
tert-ブチル (1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(500mg、1.08mmol)を無水THF(25mL)に溶解させ、溶液をヒートガンで穏やかに昇温させて固体を完全に溶解させた。反応液を-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、n-BuLi(ヘキサン中1.6M溶液、1.69mL、2.71mmol)を滴下した。混合物を-78℃で15分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(0.12mL、1.63mmol)を滴下し、反応液を-78℃で10分間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに10分間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌しながら氷水(150mL)に滴下した。析出物を濾過して白色固体を得た。濾過ケークをEtOAc(2x5mL)で洗い落とし、残渣をEtOAc(3x10mL)で抽出して残留水を除去した。EtOAc溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートを白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(455mg、92%、m/z実測値: 411 [M+H]+)。
tert-ブチル (1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(450mg、1.10mmol)を室温でCH2Cl2(10mL)に溶解させ、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M溶液、822μL、3.29mmol)(4M/ジオキサン)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水(30mL)で処理し、pH 10~12まで飽和NaHCO3水溶液を使用して塩基性化した。混合物をCH2Cl2(3x50mL)で抽出し、一緒にした有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5~60% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジンを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(129mg、41%、m/z実測値: 293 [M+H]+)。
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン(129mg、0.441mmol)およびエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(247mg、1.32mmol)を無水EtOH(3mL)に溶解させ、混合物を80℃で8時間加熱した。8時間後のLC/MSはイミン出発原料の約25%の残留を示した。追加の2当量のエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(164mg、0.882mmol)を加え、さらに、混合物を80℃でさらに8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(191mg、100%、m/z実測値: 433 [M+H]+)。
上記工程からのエチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(191mg、0.441mmol)およびヨウ素(112mg、0.441mmol)を2-MeTHF(3mL)に溶解させ、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(50~100% EtOAc/ヘキサン; 次に0%→7% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色泡状物として得た(90mg、3工程で収率47%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(230mg、0.53mmol)および水酸化リチウム一水和物(90mg、2.14mmol)をTHF/MeOH/H2O混合物(3:1:1、2mL)に懸濁させ、反応液を室温で1時間攪拌した。THFおよびMeOHを減圧除去し、粗残渣を水(40mL)で希釈し、2x50ml EtOAc(2x50mL)で抽出して何らかの不純物を除去した。残留水溶液を1N HCl水溶液でpH 2に酸性化し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗製の明褐色固体を得た。固体をさらにEtOAc/ヘキサン混合物(4:1、10mL)で洗浄し、濾過し、乾燥させて6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を明黄褐色固体として得た(105mg、49%、m/z実測値: 403 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
鏡像異性体混合物325mgを、液体CO2およびIPA:CH3CN(1:1)、ならびに調整剤として0.1%ジエチルアミンを使用するCHIRALCEL OX-Hカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、(R)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を明褐色固体として(早期溶離鏡像異性体、105mg、32%、m/z実測値: 403 [M+H]+)、(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を明褐色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、104mg、32%、m/z実測値: 403 [M+H]+)。
6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
鏡像異性体混合物425mgを、45% i-PrOH:CH3CN(1:1、0.1% DEA)を使用するOX-Hカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を帯黄白色固体として(早期溶離鏡像異性体、140mg、33%、m/z実測値: 345 [M+H]+)、6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を帯黄白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、100mg、24%、m/z実測値: 345 [M+H]+)。
ヨウ化亜鉛(327mg、1.03mmol)および(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン(300mg、1mmol)の乾燥アセトニトリル(3mL)溶液を50℃に加熱した。上記溶液中に窒素下、ガラスピペットによってエチル (2Z)-2-(エトキシメチリデン)-4,4-ジフルオロ-3-[(トリメチルシリル)オキシ]ブタ-3-エノエート(1.81g、6.16mmol、WO2017140821の手順に従って調製)のDMF(4mL)溶液を加えた。反応液を50℃で終夜攪拌した。反応液にEtOAc(30mL)およびH2O(30mL)を加え、層を分離した。有機層をH2O(2x20mL)、続いて飽和ブライン水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→6% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (6S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色固体として得た(0.35g、収率76%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
エチル (6S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(350mg、0.78mmol)、水酸化リチウム一水和物(65mg、1.6mmol)を1,4-ジオキサン:H2O混合物(5mL、1:1)に溶解させた。反応液を室温で2時間攪拌した。CH2Cl2(10mL)およびH2O(10mL)を加え、層を分離した。水層をCH2Cl2(2x10mL)で洗浄した。水層のpHを1N HClを使用して5に調整した。CH2Cl2(10mL)を加え、層を分離した。水層をCH2Cl2(3x10mL)で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸を明褐色固体として得た(53mg、収率16%、m/z実測値: 421 [M+H]+)。
2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル(8g、48mmol)のCH2Cl2(500mL)中攪拌溶液に0℃で塩化スルフリル(4mL、49mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、36時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。飽和NaHCO3水溶液(150mL)を加え、反応混合物をCH2Cl2(2x500mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(2x200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→30% EtOAc/石油エーテル)で精製して5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体として得た(3.8g、収率40%、m/z実測値: 203 [M+H]+)。
5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル(3.8g、19mmol)、臭化ベンジル(4.9mL、41.27mmol)、および炭酸カリウム(6.2g、45mmol)の無水DMF(10mL)溶液を60℃で12時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。混合物を氷水(120mL)に注ぎ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% EtOAc/石油エーテル)で精製して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸メチルを白色固体として得た(6.0g、収率84%)。
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸メチル(5g、13mmol)および水酸化リチウム一水和物(2.74g、65.3mmol)のMeOH(50mL)およびH2O(30mL)溶液を70℃で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を減圧濃縮した。pH = 3に到達するように2N HCl水溶液を加えて析出物を得て、これを濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させて2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸を白色固体として得た。その固体をさらに精製せずに使用した(4g、収率83%、m/z実測値: 369 [M+H]+)。
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸(4g、11mmol)の塩化チオニル(50mL、0.69mol)中混合物を80℃で2時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応混合物を減圧濃縮して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイルクロリドを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(4g、収率95%)。
エチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(1.9g、10mmol)の無水THF(50mL)溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でLiHMDS(THF中1M溶液、25mL、25mmol)を加えた。30分間攪拌後、温度を-78℃に維持しながら混合物に2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイルクロリド(4g、10mmol)を10分かけて加えた。添加完了後、反応混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。混合物に2N HCl水溶液(20mL)を加え、水相をEtOAc(2x400mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(2x150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→40% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(3.5g、収率69%、m/z実測値: 491 [M+H]+)。
エチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(10g、20mmol)の氷AcOH(85mL)およびEtOH(100mL)溶液に室温で(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(2.71g、26.3mmol)を加えた。反応混合物を80℃に昇温させ、16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(500mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(7.5g、収率64%、m/z実測値: 576 [M+H]+)。
エチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(3.0g、5.2mmol)のEtOH(100mL)溶液にパラジウム炭素(炭素に対して10%、1g、94mmol)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、水素ガスを2回再充填した。混合物をH2(15psi)下、室温で15分間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応混合物を濾過し、EtOH(3x50mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF(50mL)に溶解させ、減圧濃縮(3回繰り返し)してエチル (R)-6-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(1.72g、収率83%、m/z実測値: 396 [M+H]+)。
エチル (R)-6-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(3.3g、8.3mmol)およびPPh3(10.9g、41.8mmol)のTHF(600mL)溶液にN2下、-10℃でアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40重量%、3mL、42mmol、5当量)のTHF(70mL)溶液を滴下した。混合物を-10℃で2時間攪拌し、TLCで追跡した。反応混合物に水(100mL)を加え、水相をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(2x150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(30%→100% EtOAc/ヘキサン; 次に0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを明黄色固体として得た(2.0g、収率64%、m/z実測値: 378 [M+H]+)。
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(3.5g、9.3mmol)およびK2CO3(2.56g、18.6mmol)のDMF(50mL)溶液に1-ブロモ-3-メトキシプロパン(2.82g、18.6mmol)を加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% EtOAc/MeOH)で精製してエチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを白色固体として得た(3.9g、収率94%、m/z実測値: 450 [M+H]+)。
エチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(3.3g、7.35mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)およびH2O(10mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(1.54g、36.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、TLCで追跡した。反応混合物を減圧濃縮し、1N HCl水溶液を加えてpH = 2~3に到達した。混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出し、一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を明黄色固体として得た(5.25g、2x3.3gスケール反応からの収率85%、m/z実測値: 422 [M+H]+)。
(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 422 [M+H]+。
2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 408 [M+H]+。
(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
鏡像異性体混合物66mgを、調整剤として40% EtOH(0.1% NH3水溶液)を使用するAD-3カラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、17.9mg、26%、m/z実測値: 408 [M+H]+)、(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、20.5mg、31%、m/z実測値: 408 [M+H]+)。
エチル 2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
m/z実測値: 378 [M+H]+。
2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 422 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 432 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 404 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 408 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 436 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(4-メトキシブトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 436 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-3-(4-ヒドロキシブトキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 422 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-モルホリノプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 477 [M+H]+。
(R)-3-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 499、501 [M+H]+。
(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 507 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 424 [M+H]+。
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(200mg、0.53mmol)、K2CO3(219mg、1.59mmol)、および臭化イソブチル(73mg、0.53mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、80℃に16時間加熱した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(2x15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して(R)-2-クロロ-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得た(130mg、収率57%、m/z実測値: 434 [M+H]+)。
マイクロ波バイアル中でCs2CO3(98mg、0.30mmol)、(R)-2-クロロ-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(45mg、0.10mmol)、およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(22mg、0.15mmol)を加えた。トルエン/H2Oの混合物(0.6mL、5:1)を加えた。溶液をアルゴンで1分間掃流した後、Xphos(9.5mg、0.021mmol)および酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密封した。反応液をマイクロ波照射しながら110℃で60分間攪拌した。LCMSは変換完了を示した。バイアルを開き、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→7% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得た(35mg、収率77%、m/z実測値: 440 [M+H]+)。
エチル (R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(30mg、0.068mmol)および水酸化リチウム一水和物(5.1mg、0.12mmol)をジオキサン/H2O(1mL、1:1)に溶解させ、室温で16時間攪拌した。pHを1N HClの滴下により5に変更した。白色粘着性固体が形成された。水層をEtOAc(4x5mL)で抽出した。一緒にした有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(15mg、収率55%、m/z実測値: 412 [M+H]+)。
(R)-2-シクロプロピル-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 428 [M+H]+。
(R)-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 402 [M+H]+。
(R)-2-エチル-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 416 [M+H]+。
(R)-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-2-ビニル-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 414 [M+H]+。
(R)-3-(シクロプロピルメトキシ)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 384 [M+H]+。
(R)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチル-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 398 [M+H]+。
(R)-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 386 [M+H]+。
(R)-2-エチル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 400 [M+H]+。
(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)-2-シクロプロピル-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 513 [M+H]+。
(R)-2-シクロプロピル-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 438 [M+H]+。
(R)-3-(2-エトキシエトキシ)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 402 [M+H]+。
(R)-2-エチル-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 402 [M+H]+。
(R)-3-(2-エトキシエトキシ)-2-エチル-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 416 [M+H]+。
(R)-2-エチル-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 426 [M+H]+。
(R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル(10g、60mmol)のAcOH(150mL)中攪拌溶液にBr2(3mL、60mmol)のAcOH(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を10℃で12時間攪拌した。反応混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液(300mL)の添加により8に調整し、反応液をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を100mL(CH2Cl2:石油エーテル = 10:1)で洗浄して5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体として得た(9.5g、収率65%、m/z実測値: 246、248 [M+H]+)。
5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸塩(8.0g、33mmol)のCH3CN(80mL)中攪拌溶液にK2CO3(18g、130mmol)、続いて臭化ベンジル(9.7mL、81mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物をH2O(200mL)の添加により反応停止させ、EtOAc(2x300mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を100mL(PE:EA = 20:1)で洗浄して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ブロモ安息香酸メチルを白色固体として得た(12g、収率87%、m/z実測値: 426、428 [M+H]+)。
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ブロモ安息香酸塩(2.0g、4.7mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)およびH2O(4mL)中攪拌溶液にトリメチルボロキシン溶液(THF中4M、2mL、8mmol)、Pd(OAc)2(74mg、0.33mmol)、SPhos(289mg、0.7mmol)、およびK2CO3(2.6g、19mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→20% EtOAc/石油エーテル)で精製して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸メチルを明黄色固体として得た(1.5g、収率88%、m/z実測値: 363 [M+H]+)。
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸メチル(1g、4.7mmol)のTHF(10mL)、MeOH(10mL)、およびH2O(10mL)中攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(590mg、14mmol)を加えた。混合物を60℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液を1N HCl(10mL)でpH = 3に酸性化した。得られた白色固体を濾取し、H2O(2x10mL)で洗浄して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸を得た(0.9g、収率94%、m/z実測値: 349 [M+H]+)。
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸(0.9g、2.58mmol)の塩化チオニル(2.6mL、36mmol)中混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去することで2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルベンゾイルクロリドを明黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.9g、収率96%)。
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルベンゾイルクロリド(0.9g、2.5mmol)およびエチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(455mg、2.45mmol)の混合物の-78℃のTHF(6mL)溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でLiHMDS(THF中1M、5.9mL、5.9mmol)を加えた。反応混合物を0℃に30分かけて昇温させた。次に、混合物にMTBE(2.5mL)および3N HCl(7.5mL)を加え、溶液を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液(20mL)の添加により8に調整し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(0.85g、収率73%、m/z実測値: 471 [M+H]+)。
エチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(0.5g、1.1mmol)のEtOH(1.5mL)および氷AcOH(1.0mL)溶液に(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(0.16g、1.6mmol、1.50当量)を加えた。混合物を90℃で4時間攪拌した。反応混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液(15mL)の添加により8に調整し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(20%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを明黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.4g、収率68%、m/z実測値: 557 [M+H]+)。
エチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(300mg、0.54mmol)の無水EtOH(20mL)中混合物にパラジウム炭素(炭素に対して10%、100mg、9.3mmol)を加えた。混合物をH2(15Psi)下、室温で15分間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応混合物を濾過し、EtOH(3x50mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル (R)-6-(2,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.19g、収率94%、m/z実測値: 376 [M+H]+)。
エチル (R)-6-(2,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.19g、0.51mmol)のTHF(70mL)溶液にPPh3(0.66g、2.5mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40重量%、0.2mL、2.5mmol)(440mg、2.53mmol、5.00当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をH2O(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル (R)-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.12g、収率66%、m/z実測値: 358 [M+H]+)。
エチル (R)-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(0.12g、0.34mmol)のDMF(4mL)中混合物に2-ブロモ-1,1,1-トリフルオロエタン(0.11g、0.66mmol)およびK2CO3(0.12g、0.84mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次に反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3x60mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル (R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを明黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.11g、収率74%、m/z実測値: 440 [M+H]+)。
エチル (R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(110mg、0.25mmol)のジオキサン(3mL)およびH2O(2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(52mg、1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、1N HCl溶液(10mL)でpH 2に酸性化し、混合物をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(49mg、収率48%、m/z実測値: 412 [M+H]+)。
(R)-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 388 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(1g、2.7mmol)およびN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.14g、3.18mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液にTEA(0.74mL、5.3mmol、2.00当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを白色固体として得て(1g、収率74%)、これを次の工程に直接使用した。
エチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(100mg、0.216mmol)のMeOH(2mL)およびH2O(2mL)中混合物に水酸化リチウム一水和物(37mg、0.89mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(19mg、収率20%、m/z実測値: 421 [M+H]+)。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-モルホリノ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 419 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)(メチル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 435 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((2-メトキシエチル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 407 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 421 [M+H]+。
(R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(10g、36mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.9g、42.8mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.45g、1.78mmol)、および酢酸カリウム(10.5g、107mmol)のジオキサン(100mL)溶液を窒素で掃流した後、85℃で16時間加熱した。溶液をEtOAc(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンのTHF(100mL)中攪拌溶液に室温で30%過酸化水素(H2O中30%(w/w)、3.6mL、120mmol)を滴下し、攪拌を4時間続けた。追加の過酸化水素(H2O中30%(w/w)、3.6mL、120mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。完了後、溶液を減圧濃縮してTHFを除去した。水性混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、次に飽和ブライン水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(25%→75% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-クロロ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オールを黄色油状物として得た(3.3g、収率42%、m/z実測値: 218 [M+H]+)。
6-クロロ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール(1.5g、6.9mmol)および炭酸ナトリウム(1.5g、14mmol)のH2O(75mL)溶液にヨウ素(1.8g、6.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、pHを飽和塩化アンモニウム水溶液(約50mL)で7.5~8に調整した。溶液をEtOAc(2x100mL)で抽出し、一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(25%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オールを黄色固体として得た(2g、収率85%、m/z実測値: 344 [M+H]+)。
tert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート(1.5g、7.7mmol)および(R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ブタノール(2.1mL、16mmol)の無水エタノール(30mL)溶液を終夜還流させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→15% MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル (R)-1-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(650mg、収率29%)。
6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール(760mg、2.2mmol)、tert-ブチル (R)-1-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(650mg、2.2mmol)、およびトリフェニルホスフィン(1.2g、4.4mmol)のトルエン(25mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3mL、6.6mmol)をゆっくりと加えた。溶液を55℃に2時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→15% MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル (R)-1-(1-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(575mg、42%、m/z実測値: 621 [M+H]+)。
密封反応容器中でtert-ブチル (R)-1-(1-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(580mg、0.93mmol)、臭化パラジウム(120mg、0.45mmol)、および酢酸カリウム(180mg、1.9mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)溶液を窒素で掃流し、120℃で16時間攪拌した。追加のPdBr2(25mg、0.1mmol)を加え、加熱をさらに24時間続けた。完了後、所望の生成物およびt-ブチルエステル加水分解物の両方が観察された。溶液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(5x75mL)で抽出した。一緒にした抽出物を飽和ブライン水溶液(2x100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して所望のtert-ブチル (R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートおよびエステル加水分解物(R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸の混合物を得た。混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した(85mg、収率19%、m/z実測値: 493 [M+H]+)。
tert-ブチル (R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(85mg粗生成物、0.17mmol)のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸溶液(2:1、10mL)中溶液を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧濃縮し、トルエン(3x)と共沸させてすべての残留トリフルオロ酢酸を除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→15% MeOH/CH2Cl2)で精製した後、メタノール(2mL)から析出させて(R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(4.2mg、収率6%、m/z実測値: 437 [M+H]+)。
(R)-7-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
エチル (7R)-7-tert-ブチル-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(200mg、0.43mmol)およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(96mg、0.65mmol)のトルエン(3mL)およびH2O(3mL)中混合物に炭酸セシウムCs2CO3(562mg、1.72mmol)、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.043mol)、およびXPhos 61.52mg(62mg、0.129mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間攪拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和ブライン水溶液(2.5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してエチル (7R)-7-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得た(140mg、収率59%、m/z実測値: 471 [M+H]+)。
エチル (7R)-7-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(150mg、0.32mmol)のTHF(1mL)およびH2O(1mL)中混合物にN2下で水酸化リチウム一水和物(67mg、1.6mmol)を1回で加えた。混合物を20℃で16時間攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液でpH 7に調整し、3x5mLのEtOAc(3x5mL)で抽出した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(7R)-7-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を黄色固体として得た(37mg、収率26%、m/z実測値: 443 [M+H]+)。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 423 [M+H]+。
2'-クロロ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-11'-オキソ-6'H,11'H-スピロ[シクロヘキサン-1,7'-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン]-10'-カルボン酸
tert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート(1.67g、8.51mmol)のEtOH(6mL)およびAcOH(4mL)溶液に1-アミノ-1-(ヒドロキシエチル)シクロヘキサン(1g、7.7mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た(1.1g、収率51%、m/z実測値: 252 [M+H]+)。
1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸(1g、4mmol)のEtOH(10mL)中混合物に硫酸(5mL、94mmol)を加えた。混合物を60℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを黄色油状物として得た(1.1g、収率99%、m/z実測値: 280 [M+H]+)。
6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール(1g、2.9mmol)、エチル 1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート(988mg、3.53mmol)、およびPPh3(1.73g、5.89mmol)のTHF(25mL)溶液にN2下、25℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.2mL、5.82mmol)のTHF(6mL)溶液を滴下した。反応混合物をN2下、45℃で20時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 1-[1-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシメチル]シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを白色固体として得た(700mg、収率39%、m/z実測値: 605 [M+H]+)。
エチル 1-[1-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシメチル]シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート(950mg、1.6mmol)および酢酸カリウム(308mg、3.14mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(25mL)中混合物にN2下で臭化パラジウム(II)(126mg、0.472mmol)を加えた。混合物を120℃に加熱し、N2下で16時間攪拌した。混合物をH2O(200mL)で希釈し、EtOAc(2x150mL)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してエチル 2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボキシレートを明黄色固体として得た(140mg、収率19%、m/z実測値: 477 [M+H]+)。
エチル 2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボキシレート(140mg、0.29mmol)のH2O(4mL)および(4mL)中混合物に水酸化リチウム一水和物(37mg、0.882mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間攪拌した。混合物を1N塩化水素溶液でpH 2まで酸性化し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボン酸を明色固体として得た(46mg、収率34%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
2'-クロロ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-11'-オキソ-6'H,11'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン]-10'-カルボン酸
m/z実測値: 435 [M+H]+。
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6H,11H-スピロ[ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-7,3'-オキセタン]-10-カルボン酸
m/z実測値: 423 [M+H]+。
2'-クロロ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-3,3-ジメチル-11'-オキソ-6'H,11'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン]-10'-カルボン酸
m/z実測値: 449 [M+H]+。
2'-クロロ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-3,3-ジメチル-11'-オキソ-6'H,11'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン]-10'-カルボン酸
m/z実測値: 435 [M+H]+。
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-6H,11H-スピロ[ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-7,4'-チオピラン]-10-カルボン酸
m/z実測値: 467 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 365 [M+H]+。
(R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 413 [M+H]+。
(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 441 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 351 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 407 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
m/z実測値: 425 [M+H]+。
6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール(7g、20mmol)および5-ブロモ-2,2-ジメチル-シクロペンタノン(4.2g、22mmol)のアセトン(100mL)中混合物にN2下で炭酸カリウム(5.7g、41mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.5g、10mmol)を1回で加えた。混合物を60℃で16時間攪拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→40% EtOAc/石油エーテル)で精製して5-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オンを黄色固体として得た(6.8g、収率74%、m/z実測値: 454 [M+H]+)。
5-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(6.8g、15mmol)のEtOH(80mL)混合物にN2下で酢酸アンモニウム(17.3g、224mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、30mmol)を1回で加えた。混合物を90℃で16時間攪拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、pHを1M水酸化ナトリウム溶液の添加により10~11に調整した。残渣をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/石油エーテル)で精製して5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンタンアミンを黄色油状物として得た(3.7g、収率54%、m/z実測値: 455 [M+H]+)。
5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンタンアミン(6.4g、15mmol)およびtert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート(3.52g、18mmol)のEtOH(25mL)およびAcOH(25mL)中混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して1-[5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンチル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(4.2g、62%)。
エチル 1-[5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンチル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート(3g、4.96mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(50mL)中混合物にN2下で酢酸カリウム(0.975g、9.93mmol)および臭化パラジウム(II)(660mg、2.5mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、残渣をH2O(20mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してエチル 19-クロロ-15-(3-メトキシプロポキシ)-23,23-ジメチル-13-オキソ-28-オキサ-24,25-ジアザテトラシクロオクタデカ-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-ペンタエン-17-カルボキシレートを黄色固体として得た(0.5g、収率21%、m/z実測値: 477 [M+H]+)。
エチル 19-クロロ-15-(3-メトキシプロポキシ)-23,23-ジメチル-13-オキソ-28-オキサ-24,25-ジアザテトラシクロオクタデカ-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-ペンタエン-17-カルボキシレート(50mg、0.105mmol)のH2O(1mL)およびTHF(1mL)中混合物にN2下、25℃で水酸化リチウム一水和物(13mg、0.314mmol)を1回で加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。混合物を1M塩化水素溶液でpH 4に希釈し、水相をEtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸を黄色固体として得た(11mg、収率23%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
鏡像異性体混合物150mgを、30% MeOH(調整剤として0.05%ジエチルアミン)を使用するOD-3カラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、36mg、24%、m/z実測値: 449 [M+H]+)、6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、33mg、22%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
2-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン(0.97g、6.2mmol)の無水THF(5mL)溶液を-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、続いてn-BuLi(THF中2.5M、2.7mL、6.8mmol)を滴下した。混合物を-78℃で2時間攪拌した。tert-ブチル 4-イソプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(Guo, et al., 2010, J. Org. Chem. 75:937による手順に従って調製)(1.5g、5.7mmol)のTHF(7mL)溶液を-78℃で滴下し、得られた混合物をゆっくりと室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を室温でHCl(1,4-ジオキサン中4N、20mL)、H2O(2mL)により希釈し、1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、1M Na2CO3水溶液(10mL)で塩基性化した。反応混合物をCH2Cl2(2x20mL)で抽出し、H2O(15mL)および飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(20%→80% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンを無色油状物として得た(300mg、収率27%、m/z実測値: 180 [M+H]+)。
6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(380mg、2.12mmol)のエタノール(20mL)溶液にエチル (2E)-2-アセチル-3-エトキシ-2-プロペノエート(1.18g、6.36mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明褐色シロップ状物として得た(250mg、収率37%、m/z実測値: 320 [M+H]+)。
エチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレート(250mg、0.783mmol)の1,2-ジメトキシエタン(10mL)中攪拌溶液にp-クロラニル(193mg、0.783mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、得られた析出物を濾過し、EtOAc(2x25mL)で洗浄した。濾液をH2O(10mL)および飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレートを褐色シロップ状物として得た(180mg、収率73%、m/z実測値: 318 [M+H]+)。
エチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレート(180mg、0.56mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に室温で10% NaOH水溶液(1.5mL)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液でpH 2に酸性化し、室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、H2O(5mL)およびジエチルエーテル(5mL)で洗浄して5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボン酸を明褐色固体として得た(90mg、収率55%、m/z実測値: 290 [M+H]+)。
(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン(1g、6.6mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に0℃で除炭酸ジ-tert-ブチル(1.72g、7.88mmol)およびトリエチルアミン(1.28mL、9.20mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。混合物にH2O(10mL)を加え、CH2Cl2(2x15mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→15% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル ((6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)カルバメートを白色固体として得た(1.3g、収率78%、m/z実測値: 253 [M+H]+)。
tert-ブチル ((6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)(1.1g、4.36mmol)のTHF(10mL)溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、5mL、12mmol)を加え、-78℃で1時間攪拌した。イソバレルアルデヒド(1.3mL、12mmol)を-78℃で加え、反応混合物を30分間攪拌した。温度をゆっくりと室温に上昇させ、4時間攪拌した。反応混合物に0℃で飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加えた。水相をEtOAc(2x15mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(15mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→30% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル ((4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)カルバメートを白色固体として得た(0.8g、収率57%、m/z実測値: 325 [M+H]+)。
t-ブチル (4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル カルバメート(0.2g、0.62mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃でトリメチルアミン(0.13mL、0.92mmol)および塩化メタンスルホニル(0.07mL、0.92mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で3時間攪拌した。H2O(5mL)を加え、EtOAc(2x15mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→30% EtOAc/ヘキサン)で精製して1-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-メチルブタン-2-イル メタンスルホネートを淡黄色シロップ状物として得た(190mg、収率77%)。
1-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-メチルブタン-2-イル メタンスルホネート(190mg、0.47mmol)のジオキサン(3mL)溶液に0℃で6N HCl(3mL)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。混合物に飽和NaHCO3水溶液(10mL)を滴下してpHを8~9に調整し、2時間攪拌した。混合物をEtOAc(2x15mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して3-イソプロピル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジンを無色油状物として得た(85mg、収率88%)。
1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソプロピル-6-メトキシ-2,7-ナフチリジン(80mg、0.39mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に0℃でN-ブロモスクシンアミド(140mg、0.77mmol)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。混合物に飽和NaHCO3水溶液(3mL)を加え、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→50% EtOAc/ヘキサン)で精製して3-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジンを無色油状物として得た(55mg、収率69%、m/z実測値: 205 [M+H]+)。
3-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン(50mg、0.24mmol)およびエチル (2E)-2-アセチル-3-エトキシ-2-プロペノエート(0.14g、0.73mmol)のEtOH(4mL)中混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(90mg、100%超、m/z実測値: 345 [M+H]+)。
エチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(85mg、0.25mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2mL)溶液にp-クロラニル(71mg、0.29mmol)を加え、反応混合物を100℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを得て、これをさらに精製せずに使用した(90mg、100%超)。
エチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(85mg、0.25mmol)のMeOH(2mL)溶液に10% NaOH水溶液(2mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(2x4mL)で洗浄し、水層のpHを2M HClで1~2に調整した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(2x4mL)で洗浄し、EtOHから再結晶して純粋な6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を白色固体として得た(20mg、収率26%、m/z実測値: 315 [M+H]+)。
ベンゼン(20mL)中2-メトキシチアゾール-4-カルボアルデヒド(500mg、3.49mmol)、オルトギ酸トリエチル(0.70ml、4.2mmol)、エチレングリコール(1.2ml、21mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(6mg、0.034mmol)の混合物を40℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→20% EtOAc/ヘキサン)で精製して4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシチアゾールを無色油状物として得た(450mg、収率69%)。
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシチアゾール(0.45g、2.4mmol)の乾燥THF(10mL)中攪拌溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、1.2mL、2.9mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。t-ブチル 4-イソプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(640mg、2.4mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下し、得られた混合物をゆっくりと室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、室温でHCl(1,4-ジオキサン中4N、20mL)、続いてH2O(1.5mL)によって処理し、1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、1M Na2CO3水溶液で塩基性化した。層を分離し、水性部分をCH2Cl2(2x20mL)で抽出し、H2O(15mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-オールを無色油状物として得た(330mg、収率70%)。
6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-オール(330mg、1.68mmol)のエタノール(20mL)溶液に室温でエチル (2E)-2-アセチル-3-エトキシ-2-プロペノエート(880mg、4.7mmol)を加え、得られた混合物を100℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-5,9,10,10a-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明褐色固体として得た(120mg、収率21%、m/z実測値: 337 [M+H]+)。
2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-5,9,10,10a-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(120mg、0.36mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)溶液にp-クロラニル(88mg、0.36mmol)を加え、混合物を100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した。得られた固体を濾取し、EtOAc(25mL)で洗浄した。濾液をH2O(10mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明黄色固体として得た(60mg、収率50%、m/z実測値: 335 [M+H]+)。
エチル 2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(60mg、0.18mmol)のアセトン(10mL)溶液に炭酸カリウム(160mg、1.2mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(0.12mL、1.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(2x20mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明黄色固体として得た(30mg、収率48%、m/z実測値: 349 [M+H]+)。
エチル 5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(30mg、0.086mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に室温で10% NaOH水溶液(1.5mL)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液でpH 1~2に酸性化し、室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過された、H2O(5mL)、続いてジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、乾燥させて5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボン酸を淡黄色固体として得た(20mg、収率73%、m/z実測値: 321 [M+H]+)。
2-(メトキシメチル)チアゾール-4-カルボアルデヒド(700mg、4.46mmol)、オルトギ酸トリエチル(0.9ml、5.4mmol)、エチレングリコール(1.2ml、20.75 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(8mg、0.044mmol)のベンゼン(20mL)中混合物を40℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液(15mL)で反応停止させ、EtOAc(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→25% EtOAc/ヘキサン)で精製して4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メトキシメチル)チアゾールを無色油状物として得た(600mg、収率67%)。
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシチアゾール(0.6g、3mmol)の乾燥THF(10mL)中攪拌溶液に-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、1.43mL、3.58mmol)を滴下し、混合物を-78℃で2時間攪拌した。t-ブチル 4-イソプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(800mg、3mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した後、得られた混合物をゆっくりと20℃に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、室温でHCl(1,4-ジオキサン中4N、24mL)、続いてH2O(2mL)によって処理し、1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、1M Na2CO3水溶液で塩基性化した。層を分離し、水性部分をCH2Cl2(2x20mL)で抽出し、H2O(15mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジンを無色油状物として得た(290mg、収率43%、m/z実測値: 225 [M+H]+)。
6-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン(290mg、1.3mmol)のエタノール(20mL)中攪拌溶液に20℃でエチル (2E)-2-アセチル-3-エトキシ-2-プロペノエート(722mg、3.88mmol)を加え、得られた混合物を100℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(50%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製してエチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明褐色シロップ状物として得た(250mg、収率53%、m/z実測値: 365 [M+H]+)。
エチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(250mg、0.69mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)中攪拌溶液にp-クロラニル(170mg、0.69mmol)を加え、混合物を100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した。得られた固体を濾取し、EtOAc(25mL)で洗浄した。濾液をH2O(10mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明黄色固体として得た(150mg、収率60%、m/z実測値: 363 [M+H]+)。
エチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(150mg、0.41mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に室温で10% NaOH水溶液(2.0mL)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液でpH 1~2に酸性化し、室温で1時間攪拌した。粗混合物をEtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製して5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボン酸を淡黄色固体として得た(70mg、収率51%、m/z実測値: 335.0 [M+H]+)。
(((4-ブロモ-1,2-フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジベンゼン(50g、0.14mol)および3,3-ジメチル-2-ブタノン(51mL、0.41mol)の1,4-ジオキサン(600mL)溶液にナトリウムtert-ブトキシド(43g、0.448mol)、キサントホス(7.86g、13.5mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.22g、6.79mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、酢酸エチル(3x80mL)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→20% 石油エーテル/EtOAc)で精製して1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-オンを黄色固体として得た(31.5g、収率60%、m/z実測値: 389 [M+H]+)。
1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(13.5g、34.8mmol)のMeOH(40mL)溶液にNH4OAc(26.8g、348mol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.5g、55.7mmol)を加え、フラスコの内容物を40℃で30時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をH2O(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3x300mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(2x100mL)で洗浄した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(13.7g、収率100%超、m/z実測値: 390 [M+H]+)。
1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(13.7g、35.2mmol)の1,4-ジオキサン(140mL)溶液にギ酸(40mL、1.06mol)を加えた。混合物を120℃で50時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→50% 石油エーテル/EtOAc)で精製してN-(1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)ホルムアミドを黄色固体として得た(6.2g、収率42%、m/z実測値: 418 [M+H]+)。
N-(1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)ホルムアミド(10g、24mmol)のCH2Cl2(120mL)溶液にオキシ塩化リン(V)(6mL、65mmol)を滴下し、混合物を40℃で12時間攪拌した。混合物を水酸化アンモニウム水溶液(10%、60mL)に注いだ。反応混合物をCH2Cl2(3x80mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して6,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロイソキノリンを黄色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(9.2g、収率100%超、m/z実測値: 400 [M+H]+)。
6,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン(9.2g、23mmol)およびエチル (E)-2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタノエート(18.6g、83.9mmol)のEtOH(80.00mL)中混合物を100℃で60時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 9,10-ビス(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-1,6,7,11b-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを褐色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(30.7g、収率100%超、m/z実測値: 540 [M+H]+)。
エチル 9,10-ビス(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(2g、3.7mmol)およびパラジウム炭素(10%、300mg、37mmol)のEtOH(50mL)中混合物をH2(30psi)下、室温で6時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、エタノール(5x30mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮してエチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを褐色固体として得た(1.16g、収率87%、m/z実測値: 538 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
エチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(500mg、1.4mmol)およびK2CO3(680mg、4.9mmol)のEtOH(20mL)中混合物に1,3-ジブロモプロパン(0.28mL、2.80mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にH2O(80mL)を加え、CH2Cl2(500mL)で抽出した。pHを1N HClで1に調整した。有機相を飽和ブライン水溶液(2x100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(600mg、収率100%超、m/z実測値: 398 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
鏡像異性体混合物45mgを、40% CH3CNを使用するODカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、10.1mg、22%、m/z実測値: 370 [M+H]+)、6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、10.4mg、22%、m/z実測値: 370 [M+H]+)。
6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸
m/z実測値: 412 [M+H]+。
6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
鏡像異性体混合物174mgを、40% EtOH(0.1% NH3水溶液)を使用するOD-3カラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を黄色固体として(早期溶離鏡像異性体、37mg、21%、m/z実測値: 412 [M+H]+)、6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を帯黄白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、20mg、11%、m/z実測値: 412 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-11-(メトキシメチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
m/z実測値: 414 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-11-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
m/z実測値: 444 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
m/z実測値: 382 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-11,11-ビス(メトキシメチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
m/z実測値: 458 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-1-メチル-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
m/z実測値: 384 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-3-(ヒドロキシメチル)-11-メチレン-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(1.3g、3.30mmol)およびヨードメタン(1.0mL、16mmol)のCH3CN(80mL)懸濁液に炭酸カリウム(800mg、5.8mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。次に追加のCH3CN(50mL)およびヨードメタン(1.0mL、16mmol)を加え、混合物を室温でさらに12時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してメチル 6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(1.2g、収率92%、m/z実測値: 396 [M+H]+)。
メチル 6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(100mg、0.25mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃でH2O2(H2O中30重量%、0.07mL、0.76mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、0.3mL、0.3mmol)およびNaOH水溶液(2.5M、0.3mL、0.76mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。H2O(2mL)を加えて反応液を反応停止させた。CH2Cl2(30mL)およびH2O(10mL)を加えた。pHを1N HCl(0.5mL)で3に調整した。混合物を分離し、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15mL)、飽和ブライン水溶液(2x15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して6-(tert-ブチル)-3-(ヒドロキシメチル)-11-メチレン-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンを明黄色固体として得た(20mg、収率21%、m/z実測値: 368 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
エチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(800mg、2.2mmol)のDMF(15mL)溶液にK2CO3(1.24g、8.96mmol)を加えた後、混合物を100℃に加熱した。この混合物に2-((1-ブロモ-3-クロロプロパン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(Drevermann, et al., 2007, Helv. Chim. Acta 90:1006による手順に従って調製)(803mg、3.14mmol)のDMF(1mL)溶液を滴下した。混合物を120℃で12時間攪拌した。混合物を氷水(60mL)に注ぎ、CH2Cl2(300mL)で希釈した。pHを飽和1N HCl水溶液(12mL)で6に調整した。混合物を分離し、有機相を飽和ブライン水溶液(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-11-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを褐色固体として得た(790mg、収率71%、m/z実測値: 498 [M+H]+)。
エチル 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-11-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(440mg、0.88mmol)のHCl水溶液(1N、4.40mL、4.4mmol)およびTHF(15mL)中溶液を室温で12時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(80mL)およびH2O(20mL)で希釈した。混合物を分離し、有機相をH2O(40mL)、飽和ブライン水溶液(2x40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル 6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の混合物を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(351mg、収率96%、m/z実測値: 414 [M+H]+)。
エチル 6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(300mg)のDMF(4mL)溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60%、100mg、2.5mmol)を加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温で1時間攪拌した。ヨードメタン(0.3mL、4.82mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、HCl水溶液(1N、0.5mL)を加えて反応液を反応停止させた。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してメチル 6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(170mg、収率57%、m/z実測値: 414 [M+H]+)。
メチル 6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(170mg、0.411mmol)のH2O(2mL)およびTHF(1mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(86mg、2.06mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、HCl水溶液(1N、2mL)を加えてpHを1に調整した。得られた析出物を濾取して粗生成物127mgを得た。粗固体をトルエン:EtOH(1.2mL:1mL)から再結晶して6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸を白色固体として得た(38mg、収率23%、m/z実測値: 400 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
エチル 6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(600mg、1.45mmol)のTHF(6mL)およびH2O(10mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(305mg、7.26mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、1N HCl水溶液を加えてpHを3に調整した。混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、有機相を飽和ブライン水溶液(2x20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→20% MeOH/CH2Cl2)で精製して6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸を黄色固体として得た(96mg、収率17%、m/z実測値: 386 [M+H]+)。
LiHMDS(THF中1M溶液、22.6mL、24mmol)の乾燥THF(30ml)溶液にアルゴン下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でエチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(1.85g、10mmol)および2,5-ジクロロ-6-メトキシニコチノイルクロリド(2.4g、10mmol、2,5,6-トリクロロニコチン酸からWO2008130527およびWO2010146351の方法により調製)のTHF 50mL溶液を10分かけて滴下した。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、溶液を室温に30分かけて昇温させた。反応混合物にジエチルエーテル(100mL)、続いてHCl水溶液(3N、30ml、90mmol)を加え、内容物を終夜攪拌した。有機溶媒を減圧除去し、浴温度を30℃未満に維持し、固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理してpHを7~8に調整し、10分間激しく攪拌した。析出物を濾過し、H2O(25mL)で洗浄し、CH2Cl2(50mL)に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して濃橙色残渣(6.5g)を得た。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製した後、メタノール(20mL)から再結晶してエチル 6-(2,5-ジクロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレートを白色固体として得た(0.76g、収率20%、m/z実測値: 344 [M+H]+)。
エチル 6-(2,5-ジクロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(138mg、0.402mmol)のAcOH/EtOH(2:3、10mL)中混合物にDL-バリノール(62mg、0.6mmol)を加えた。反応液を100℃で8時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 2',5'-ジクロロ-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6'-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[2,3'-ビピリジン]-5-カルボキシレートを白色泡状物として得た(100mg、収率58%、m/z実測値: 429 [M+H]+)。
エチル 2',5'-ジクロロ-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6'-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[2,3'-ビピリジン]-5-カルボキシレート(86mg、0.2mmol)の無水THF(10mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、9mg、0.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、4時間還流させた。有機溶媒を減圧除去し、反応混合物をHCl水溶液(1N、5mL)で中和し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出し、H2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:3',2'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(25mg、収率34%、m/z実測値: 365 [M+H]+)。
3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン(3.5g、11mmol、WO2015113990A1の手順に従って調製)およびマロン酸(1.18g、11.3mmol)の混合物を120℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(3x30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて粗生成物2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸を褐色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(2.0g、収率48%、m/z実測値: 370 [M+H]+)。
2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸(2.0g、5.4mmol)のMeOH(20mL)中攪拌溶液に0℃で濃硫酸(2mL)を加え、70℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、水酸化アンモニウム水溶液を使用して塩基性化してpHを8~9に調整した。混合物をEtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→15% EtOAc/ヘキサン)で精製してメチル 2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)アセテートを褐色固体として得た(1g、収率48%、m/z実測値: 384 [M+H]+)。
メチルホスホン酸ジエチル(0.11mL、0.782mmol)の乾燥THF(2mL)中攪拌溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.3mL、0.756mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。次に、反応混合物にメチル 2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)アセテート(0.1g、0.27mmol)のTHF(0.5mL)溶液を加え、-78℃で15分間攪拌した。温度を2時間かけて室温に上昇させた。反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)中で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて粗生成物ジエチル (3-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-2-オキソプロピル)ホスホネートを褐色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(115mg、収率88%、m/z実測値: 504 [M+H]+)。
ジエチル (3-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-2-オキソプロピル)ホスホネート(0.31g、0.62mmol)のトルエン(1.5mL)中攪拌溶液に室温でN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.12mL、0.924mmol)を加え、反応混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させて粗生成物ジエチル (4-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-1-(ジメチルアミノ)-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)ホスホネートを褐色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.3g、収率72%、m/z実測値: 559 [M+H]+)。
ジエチル (4-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-1-(ジメチルアミノ)-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)ホスホネート(0.29g、0.52mmol)のMeOH(3mL)溶液を室温で16時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させて粗生成物ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-1,6,7,11b-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネートを褐色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(190mg、収率71%、m/z実測値: 514 [M+H]+)。
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-1,6,7,11b-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート(0.14g、0.27mmol)のDME(2mL)中攪拌溶液に室温でp-クロラニル(0.134g、0.545mmol)を加え、反応混合物を85℃で2時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製してジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネートを灰色固体として得た(13mg、収率10%、m/z実測値: 512 [M+H]+)。
エチル 水素 (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート(0.15g、0.29mmol)のCH2Cl2(4mL)中攪拌溶液に0℃でクロロトリメチルシラン(0.08ml、0.6mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させて粗生成物を得た。残渣を逆相HPLCで精製してエチル 水素 (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネートを褐色固体として得た(20mg、収率15%、m/z実測値: 484 [M+H]+)。
(6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホン酸
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート(0.250g、0.49mmol)のCH2Cl2(10mL)中攪拌溶液に室温でヨードトリメチルシラン(0.35mL、2.44mmol)を加え、反応液を6時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製して(6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホン酸を帯黄白色固体として得た(20mg、収率15%、m/z実測値: 456 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、0℃で攪拌した。五塩化リン(38mg、0.18mmol)を加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。上記溶液中にアセトヒドラジド(22mg、0.30mmol)の(1mL)溶液を滴下し、反応液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。ローソン試薬(30mg、0.07mmol)、続いて1,4-ジオキサン(4mL)を加えた。反応液を100℃に1時間加熱した。追加のローソン試薬(30mg、0.07mmol)を加えた。反応液を100℃で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを得た後、順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを明黄色固体として得た(3.1mg、収率5%、m/z実測値: 457 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、混合物を0℃で攪拌した。五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加え、反応液を0℃で15分間攪拌した。上記溶液中にヒドラジンカルボチオアミド(19mg、0.21mmol)を加えた後、CH3CN/THF混合物(1:1、2mL)を加えてチオヒドラジドを可溶化した。反応液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。水酸化ナトリウム(30mg、0.75mmol)、続いてH2O(3mL)を加え、反応液を100℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、1N HClを加えてpHを4~5に調整した。水溶液をCH2Cl2(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(5-スルファニリデン-1,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを黄色固体として得た(13mg、収率18%、m/z実測値: 458 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に0℃で五塩化リン(47mg、0.22mmol)を加えた。反応液を10分間攪拌した。反応液にヒドラジン一水和物(11mg、0.22mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を滴下した。混合物を2時間攪拌した。LCMSを点検した。混合物を減圧濃縮した。オルトギ酸トリメチル(0.8mL、7.5mmol)を加え、反応液を135℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を逆相HPLCで精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを黄色固体として得た(5mg、収率8%、m/z実測値: 427 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。反応液にN-ヒドロキシエタンイミドアミド(13mg、0.18mmol)、続いてTHF(2mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗混合物をDMF(2mL)に再溶解させた。反応液を110℃に24時間加熱した。DMFを減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを白色固体として得た(13mg、収率19%、m/z実測値: 441 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。反応液にN-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(24mg、0.18mmol)、続いてTHF(2mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗混合物をDMF(2mL)に再溶解させた。反応液を110℃に24時間加熱した。DMFを減圧除去した。残渣を逆相HPLCで精製して(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オンを白色固体として得た(4mg、収率5%、m/z実測値: 503 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(20mg、0.05mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に0℃で五塩化リン(12mg、0.06mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。反応液に水酸化アンモニウム(H2O中28~23%、0.02mL、0.15mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して粗アミドを得た。アミドをCH3CN/H2Oの混合物(1:1、5mL)に溶解させた。塩化パラジウム(4.4mg、0.02mmol)を加え、反応液を50℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボニトリルを白色固体として得た(2.3mg、収率12%、m/z実測値: 384 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(84mg、0.2mmol、特許WO2015113990に記載の手順により合成)の無水CH2Cl2(5mL)溶液にアルゴンガス流を5分間吹き込んだ。トリエチルアミン(0.42mL、3mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(0.3mL、1.5mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンを灰色固体として得た(20mg、収率22%、m/z実測値: 460 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(70mg、0.17mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(43mg、0.21mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。反応液に水酸化アンモニウム(H2O中28~30%、0.07mL、0.52mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加え、反応液を30分間攪拌した。水酸化アンモニウム(H2O中28~30%、0.07mL、0.52mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。H2O(5mL)を加え、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗アミド生成物をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1mL)に溶解させ、90℃で30分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧除去した。反応混合物に氷酢酸(2mL)、続いてヒドラジン一水和物(0.03mL、0.75mmol)を加えた。反応液を95℃で30分間攪拌した。酢酸を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを白色固体として得た(12mg、収率20%、m/z実測値: 426 [M+H]+)。
(S)-N-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(50mg、0.12mmol)をCH2Cl2:塩化チオニルの混合物(1:1、2mL)に溶解させた。反応液を40℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残留塩化チオニルをトルエン(2x2mL)からの共沸蒸留により除去して黄色泡状物を得た。予め形成しておいたヒドロキシルアミン塩酸塩(0.03mL、0.62mmol)のCH2Cl2(1mL)およびトリエチルアミン(0.3mL、2mmol)中混合物に黄色泡状物のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。反応液を40℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→6% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-N-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキサミドを白色固体として得た(14mg、収率27%、m/z実測値: 418 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-N-(メチルスルホニル)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド
CH2Cl2:塩化チオニルの混合物(1:1、2mL)に溶解した(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(50mg、0.12mmol)。反応液を40℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残留塩化チオニルをトルエン(2x2mL)からの共沸蒸留により除去して黄色泡状物を得た。予め形成しておいたメタンスルホンアミド(18mg、0.19mmol)のCH2Cl2(1mL)およびトリエチルアミン(0.3mL、2mmol)中混合物に黄色泡状物のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。反応液を40℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→6% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-6-イソプロピル-N-メタンスルホニル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキサミドを白色固体として得た(9mg、収率15%、m/z実測値: 480 [M+H]+)。
tert-ブチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメート
6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(250mg、0.60mmol)のtert-ブチルアルコール(5mL)溶液に窒素雰囲気下でカリウムt-ブトキシド(81mg、0.71mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(200mg、0.71mmol)を加えた。混合物を12時間還流させた後、室温に冷却し、EtOAc(15mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(15mL)、次に飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して帯黄色油状物を得た。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメートを白色固体として得た(0.21g、収率73%、m/z実測値: 491 [M+H]+)。
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩
tert-ブチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメート(200mg、0.41mmol)を無水CH2Cl2(4mL)に溶解させ、塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4N、0.41mL、1.63mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた析出物を濾過し、CH2Cl2(2x5mL)で洗浄した後、乾燥させて3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンHCl塩を濃桃色固体として得た(0.16g、収率99%、m/z実測値: 391 [M+H]+)。
N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]アセトアミド
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(15mg、0.04mmol)およびトリエチルアミン(0.01mL、0.08mmol)を無水CH2Cl2(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化アセチル(0.003mL、0.04mmol)を滴下し、混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。溶液を減圧濃縮し、粗残渣を分取TLCで精製してN-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]アセトアミドを白色固体として得た(11mg、収率72%、m/z実測値: 433 [M+H]+)。
メチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメート
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(15mg、0.04mmol)およびトリエチルアミン(0.02mL、0.11mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。クロロギ酸メチル(0.005mL、0.04mmol)を滴下し、混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してメチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメートを黄褐色固体として得た(14mg、収率89%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
ピリジン-2-イルメチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)カルバメート
m/z実測値: 526 [M+H]+。
ネオペンチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)カルバメート
m/z実測値: 505 [M+H]+。
1-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]ピロリジン-2,5-ジオン
無水コハク酸(6mg、0.06mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(25mg、0.06mmol)およびトリエチルアミン(0.003mL、0.18mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を滴下し、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してメチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメートを白色泡状物として得た(10mg、収率43%、m/z実測値: 473 [M+H]+)。
3-tert-ブチル-1-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]尿素
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(15mg、0.04mmol)、tert-ブチルイソシアネート(0.004mL、0.04mmol)、およびトリエチルアミン(0.005mL、0.04mmol)を無水THF(2mL)に溶解させ、混合物を80℃で6時間加熱した。反応液を濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(50%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して3-tert-ブチル-1-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]尿素を黄褐色固体として得た(5mg、収率25%、m/z実測値: 491 [M+H]+)。
N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(20mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(0.01mL、0.09mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリド(0.007mL、0.06mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してN-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミドを白色固体として得た(5mg、収率18%、m/z実測値: 537 [M+H]+)。
N-(6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
m/z実測値: 523 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-3-(ジ(ピリミジン-2-イル)アミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(20mg、0.05mmol)および2-クロロ-ピリミジン(4mg、0.12mmol)を融解させ、90℃で3分間未希釈で加熱した。混合物を逆相HPLCで精製して以下を得た。
6-tert-ブチル-10-クロロ-3-ヨード-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(40mg、0.09mmol)をHCl(H2O中12N、2mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(7mg、0.10mmol)をゆっくりと加え、混合物を0℃で15分間攪拌した後、ヨウ化カリウム(160mg、0.94mmol)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応混合物を徐々に室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して6-tert-ブチル-10-クロロ-3-ヨード-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンを濃黄色固体として得た(30mg、収率64%、m/z実測値: 502 [M+H]+)。
6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリミジン-2-イル)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
マイクロ波反応バイアル中で6-tert-ブチル-10-クロロ-3-ヨード-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン(30mg、0.06mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(0.03mL、0.08mmol)、およびパラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(14mg、0.01mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させた。容器を窒素ガスで洗い流した後、密封し、マイクロ波反応器中、90℃で1時間加熱した。反応液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリミジン-2-イル)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンを白色固体として得た(1.2mg、収率4%、m/z実測値: 454 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
m/z実測値: 453 [M+H]+。
tert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)カルバメート
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸(300mg、0.71mmol)のtert-ブチルアルコール(5mL)溶液に窒素雰囲気下でカリウムt-ブトキシド(98mg、0.85mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.18mL、0.85mmol)を加えた。混合物を12時間還流させ、室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)、次に飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して帯黄色油状物を得た。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)カルバメートを帯黄白色泡状物として得た(0.18g、収率53%、m/z実測値: 493 [M+H]+)。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
tert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)カルバメート(180mg、0.37mmol)を4ml無水CH2Cl2(4mL)に溶解させ、塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4N、0.46mL、1.8mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた析出物を濾過し、CH2Cl2(5mL)で洗浄した後、乾燥させて(R)-10-アミノ-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン塩酸塩を黄褐色固体として得た(155mg、収率99%、m/z実測値: 393 [M+H]+)。
(R)-10-アミノ-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン塩酸塩(81mg、0.19mmol)を濃HCl水溶液(2mL)に懸濁させ、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(17mg、0.25mmol)のH2O(0.5mL)溶液を滴下した。混合物を0℃で15分間攪拌した後、ヨウ化カリウム(313mg、1.89mmol)のH2O(1mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オンを黄褐色固体として得た(95mg、収率100%、m/z実測値: 504 [M+H]+)。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
マイクロ波反応バイアル中で(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン(36mg、0.07mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(0.04mL、0.14mmol)、およびパラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(8mg、0.01mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させた。容器を窒素ガスで洗い流した後、密封し、マイクロ波反応器中、90℃で1時間加熱した。反応液を減圧濃縮した。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(3-メチルピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
m/z実測値: 469 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(ピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
m/z実測値: 455 [M+H]+。
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-10-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン(25mg、0.05mmol)、ヨウ化銅(I)(1.42mg、0.01mmol)、およびナトリウムメトキシド(11mg、0.20mmol)をMeOH(1mL)に懸濁させ、混合物をマイクロ波反応器中、100℃で10分間加熱した。塩化アンモニウム水溶液(1M、5mL)を加え、混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。反応液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-10-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オンを白色泡状物として得た(2.8mg、収率14%、m/z実測値: 408 [M+H]+)。
(R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)ボロン酸
(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン(27mg、0.054mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(31.30mg、0.12mmol)、パラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(3.10mg、0.003mmol)、および炭酸カリウム(17mg、0.12mmol)を1,4-ジオキサン/水の混合物(4:1、1mL)に懸濁させ、反応液をマイクロ波反応器中、70℃で10分間加熱した。反応液をセライト(登録商標)を通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)ボロン酸を白色泡状物として得た(2.5mg、収率11%、m/z実測値: 422 [M+H]+)。
tert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)カルバメート(15mg、0.03mmol)を無水DMF(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散液、1.6mg、0.04mmol)をアルゴン流下で加え、混合物を0℃で20分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.002mL、0.03mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を逆相HPLCで精製した。純粋な画分を一緒にし、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、EtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)(メチル)カルバメートを白色泡状物として得た(11mg、収率72%、m/z実測値: 507 [M+H]+)。
9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(59mg、0.14mmol)およびヨウ化銅(I)(57mg、0.30mmol)をTHF(2mL)に懸濁させた後、-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3M、0.05mL、0.14mmol)を滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、別の追加の1当量の臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3M、0.05mL、0.14mmol)を加えた。さらに、反応液を-78℃でさらに4時間攪拌した。次に混合物を0℃に昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応停止させた。水層をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機画分をH2O(20mL)、飽和ブライン水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して9-アセチル-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オンを黄色油状物として(1.6mg、収率3%)、9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オンを黄色泡状物として得た(6.4mg、収率11%)。
メチル 6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
メチル 6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(0.15g、0.35mmol、WO2015113990A1の手順に従って調製)を塩化チオニル(1.3mL、17.3mmol)に懸濁させ、混合物を70℃で2時間加熱した。揮発物を減圧除去し、試料をトルエン(2x5mL)と共沸させた。粗クロロ-ピリジニウム塩をDMF(3mL)に溶解させ、0℃に冷却した。ヒドロキシルアミン(H2O中50%溶液、0.04mL、0.4mmol)を滴下し、反応液を徐々に室温に昇温させ、終夜攪拌した。残渣を逆相HPLCで精製してメチル 6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(0.11g、収率71%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
メチル 10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-6-イソプロピル-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(0.07g、0.16mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(0.01g、0.32mmol)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応液を室温で12時間攪拌した。反応液をH2O(5mL)で希釈し、溶液を1N HCl(20mL)で酸性化した。水層をEtOAc(2x15mL)で抽出した。一緒にした有機画分を減圧蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製して6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸を白色固体として得た(0.03g、収率40%、m/z実測値: 435 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-9H-イソオキサゾロ[3',4':4,5]ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-オン
6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(30mg、0.07mmol)を無水CH2Cl2(1mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。五塩化リン(16mg、0.08mmol)を数回に分けて加え、すべての固体が溶解するまで(10分)、混合物を0℃で攪拌した。反応液を徐々に室温に昇温させ、18時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-9H-イソオキサゾロ[3',4':4,5]ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-オンを白色固体として得た(8mg、収率27%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-10-メトキシ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-(メチルイミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
m/z実測値: 415 [M+H]+。
メチル 6-イソプロピル-10-メトキシ-2-(メトキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
m/z実測値: 445 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-10-メトキシ-2-(メトキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
m/z実測値: 431 [M+H]+。
エチル 2-クロロ-11-(ヒドロキシイミノ)-7-イソプロピル-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
m/z実測値: 407 [M+H]+。
2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-10H-ベンゾ[f]イソオキサゾロ[3',4':4,5]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-オン
m/z実測値: 361 [M+H]+。
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,10-ジヒドロピラゾロ[3',4':4,5]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9(6H)-オン
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(47mg、0.22mmol)を加えた。反応液を10分間攪拌した。別の丸底フラスコ中のメタノールの攪拌溶液に反応混合物をピペットにより移した。反応液を5分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加えて反応停止させた。水層をCH2Cl2(2x15mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物メチル (S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを得た。メチル (S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートをEtOH(2mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.03mL、0.75mmol)を加えた。反応液を10時間還流させた。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して以下を得た。
(6S)-N'-アセチル-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボヒドラジド
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加え、反応液を15分間攪拌した。上記溶液中にアセトヒドラジド(0.002mL、0.30mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下した。反応液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S,10E)-10-ヒドラジニリデン-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボヒドラジドを白色固体として得た(5.5mg、収率8%、m/z実測値: 459 [M+H]+)。
無水THF(15mL)に臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3.0M、3.6mL、11mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-オン(1g、3.6mmol)の無水THF(1mL)溶液を滴下した。得られた混合物をゆっくりと2時間かけて室温に昇温させ、30分間攪拌した。次に混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機画分をH2Oで洗浄した後、飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-オール(1.03g、97.4%)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(1.03g、収率97%、m/z実測値: 298 [M+H]+)。
1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-オール(520mg、1.8mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、濃硫酸(0.48mL、8.8mmol)を0℃で滴下した。室温で18時間攪拌後、反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製してN-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミドを透明油状物として得た(228mg、収率39%、m/z実測値: 339 [M+H]+)。
N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド(130mg、0.38mmol)および酢酸ナトリウム(37mg、0.45mmol)を氷酢酸(2mL)に懸濁させた後、0℃に冷却し、臭素(0.02mL、0.38mmol)を滴下した。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を氷水溶液に激しく攪拌しながら滴下した。析出物を濾過し、乾燥させてN-{1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミドを白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(95mg、収率60%、m/z実測値: 416/420 [M+H]+)。
N-{1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド(67mg、0.13mmol)を無水THF(2mL)に溶解させた後、-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.20mL、0.32mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で60分間攪拌した。続いてジメチルホルムアミド(0.02mL、0.19mmol)を滴下し、反応液を-78℃で10分間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに30分間攪拌した。反応液をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機画分をH2O(5mL)、飽和ブライン水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物N-{1-[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミドを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(47mg、収率60%、m/z実測値: 367 [M+H]+)。
N-{1-[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド(47mg、0.08mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4M、0.58mL、2.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。揮発物を減圧蒸発させた後、残渣をH2Oに溶解させ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10~12に調整した。次に水層をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→60% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-5H-1,7-ナフチリジンを黄色油状物として得た(26mg、収率83%、m/z実測値: 307 [M+H]+)。
密封管中で6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-5H-1,7-ナフチリジン(26mg、0.08mmol)およびエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(47mg、0.25mmol)を無水EtOH(1mL)に溶解させた。反応容器を空気で洗い流した後、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(23mg、収率61%)。
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(25mg、0.06mmol)および水酸化リチウム一水和物(9mg、0.2mmol)をTHF:MeOH:H2O混合物(3:1:1、2mL)に懸濁させ、反応液を室温で2時間攪拌した。揮発性有機物を減圧除去し、H2O(3mL)を加え、水溶液をEtOAc(3x10mL)で抽出した。残留水溶液を1M HCl水溶液でpH 2に酸性化した後、EtOAc(2x10mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸を明褐色油状物として得た(6.6mg、28%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
鏡像異性体混合物23mgを、30% IPA(調整剤として0.2%ジエチルアミン)を使用するCHIRALPAK ADカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を黄色油状物として(早期溶離鏡像異性体、8.3mg、36%、m/z実測値: 417 [M+H]+)、6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を黄褐色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、7.7mg、33%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
m/z実測値: 431 [M+H]+。
6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
鏡像異性体混合物5mgを、25% IPA(調整剤として0.1%ジエチルアミン)を使用するCHIRALPAK ADカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を明褐色固体として(早期溶離鏡像異性体、1.5mg、30%、m/z実測値: 431 [M+H]+)、6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を明褐色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、1.3mg、26%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
6,6-ジエチル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
m/z実測値: 417 [M+H]+。
6-エチル-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
m/z実測値: 431 [M+H]+。
(6S)-2,3-ジヒドロキシ-6-イソプロピル-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸
(6S)-6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(150mg、0.44mmol)を無水CH2Cl2(3mL)に溶解させ、0℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液(CH2Cl2中1M、1.7mL、1.7mmol)を滴下し、混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温に昇温させ、50℃で1時間加熱した。反応液にメタノール(2mL)を加え、混合物を濃縮して(6S)-2,3-ジヒドロキシ-6-イソプロピル-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(135mg、97%、m/z実測値: 317 [M+H]+)。
(6S)-2,3-ジヒドロキシ-6-イソプロピル-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(90mg、0.26mmol)および炭酸カリウム(177mg、1.28mmol)をDMF(3mL)に懸濁させ、混合物を油浴中で90℃に加熱した。ヨウ化メチル(0.8mL、1.3mmol)のDMF(0.5mL)溶液を滴下し、混合物を90℃で2時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してメチル (6S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレートを白色固体として得た(70mg、収率76%、m/z実測値: 359 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
メチル (6S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(10mg、0.03mmol)および水酸化リチウム一水和物(10mg、0.14mmol)を1,4-ジオキサン/水混合物(1:1、1mL)に懸濁させ、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗残渣をH2O(5mL)に取り込んだ後、EtOAc(2x10mL)で抽出して不純物を除去した。残留水溶液を1M HCl水溶液でpH 2に酸性化した後、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して(S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を白色固体として得た(5.6mg、収率58%、m/z実測値: 345 [M+H]+)。
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(1g、2.3mmol)の臭化水素酸(40%水溶液、10mL)中混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液(30mL)で8に調整した。水相をCH2Cl2(5x40mL)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮してエチル 6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを濃褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(750mg、収率78%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
エチル 6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(700mg、1.68mmol)のTHF(7mL)およびH2O(7mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(70mg、1.7mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(5x30mL)で抽出した。一緒にした有機相を減圧濃縮し、pHを1N HCl(4mL)で3に調整した。得られた固体を濾過し、CH3CN(3x3mL)で洗浄して6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(240mg、収率37%、m/z実測値: 389 [M+H]+)。
6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸の鏡像異性体の混合物240mgを、35% MeOH(調整剤として0.1% NH4OH)を使用するCHIRALCEL(登録商標)OJ-3カラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を黄色固体として(早期溶離鏡像異性体、84mg、35%、m/z実測値: 389 [M+H]+)、6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を黄色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、92mg、38%、m/z実測値: 389 [M+H]+)。
乾燥マイクロ波バイアル中でtert-ブチル N-[(3R)-4-メチルペンタ-1-エン-3-イル]カルバメート(289mg、1.45mmol)をTHF(1mL)に溶解させた後、0℃で9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THF中0.5M、5.8mL、2.90mmol)を加えた。反応液を室温に昇温させ、2時間攪拌した。溶液を窒素ガスで1分間掃流した。5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(400mg、1.45mmol)をTHF(0.5mL)に溶解させ、上記溶液中にシリンジにより加えた。混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(118mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(0.94g、2.90mmol)、およびH2O(0.5mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→50% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル N-[(3S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメートを明黄色油状物として得た(0.28g、収率49%、m/z実測値: 397 [M+H]+)。
酢酸ナトリウム(57mg、0.69mmol)、tert-ブチル N-[(3S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメート(280mg、0.71mmol)、および臭素(0.04mL、0.71mmol)を氷酢酸(2 mL)に溶解させ、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)の添加により反応停止させた。反応混合物をCH2Cl2(2x5mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→40% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル N-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメートを明黄色固体として得た(210mg、収率63%、m/z実測値: 474/476 [M+H]+)。
tert-ブチル N-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメート(210mg、0.44mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液にHCl溶液(1,4-ジオキサン中4N、0.2mL、0.88mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を、1N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えることで反応停止させた。水層をCH2Cl2(3x2mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-アミンを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(0.13g、収率78%、m/z実測値: 374/376 [M+H]+)。
(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-アミン(20mg、0.05mmol)およびtert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート(10mg、0.05mmol)をエタノール/酢酸(1:1、0.2mL)に溶解させ、90℃に4時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣を逆相HPLCで精製して1-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]-4-オキソピリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た(11mg、収率44%、m/z実測値: 497 [M+H]+)。
マイクロ波フラスコ中で1-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]-4-オキソピリジン-3-カルボン酸(27mg、0.05mmol)および酢酸カリウム(12mg、0.12mmol)をジメチルアセトアミドに溶解させ(2mL)、密封した。溶液を窒素で2分間掃流した後、(クロロ[(トリ-tert-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II))(3mg、0.01mmol)を加えた。反応液をマイクロ波反応器中、125℃で1時間加熱した。粗混合物を逆相HPLCで精製して(S)-7-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-5,6,7,11-テトラヒドロジピリド[1,2-a:2',3'-c]アゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(5mg、収率24%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
(S)-6-イソプロピル-2-オキソ-2,6,7,8,12,13-ヘキサヒドロ-11H-[1,4]ジオキセピノ[2',3':5,6]ピリド[2,3-c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸
m/z実測値: 371 [M+H]+。
(S)-6-イソプロピル-2-オキソ-2,6,7,8,11,12-ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2',3':5,6]ピリド[2,3-c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸
1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(3g、13.9mmol)、HATU(6.36g、16.7mmol)、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5g、15.3mmol)をDMF(45mL)に溶解させた。次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.71mL、55.8mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(200mL)に注いだ。水相を分離し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してtert-ブチル N-[1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル]カルバメートを明黄色固体として得た(2g、56%、m/z実測値: 259 [M+H]+)。
5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(3g、11mmol)のTHF(30mL)中混合物にN2下、-70℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、6.1mL、15mmol)を滴下した。混合物を-70℃で1時間攪拌した。次にtert-ブチル N-[1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル]カルバメート(0.37mL、5.76mmol)のTHF(10mL)中混合物をN2下、-70℃で滴下した。混合物を-70℃で3時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)で反応停止させ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→35% EtOAc/石油エーテル)で精製してtert-ブチル N-[1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-カルボニル]シクロブチル]カルバメートを黄色油状物として得た(500mg、22%、m/z実測値: 395 [M+H]+)。
tert-ブチル N-[1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-カルボニル]シクロブチル]カルバメート(500mg、1.3mmol)およびガドリニウム(III) トリフルオロメタンスルホネート(524mg、1.01mmol)の1,2-ジクロロエタン(10mL)中混合物にクロロジメチルシラン(600mg、6.3mmol)を加えた。反応液を80℃で16時間攪拌した。反応液のpHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で8~9に調整した。水層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブタンアミンを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(360mg、99%、m/z実測値: 281 [M+H]+)。
1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブタンアミン(360mg、1.28mmol)およびトリエチルアミン(0.45mL、3.2mmol)のCH2Cl2(10mL)中混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(336.3mg、1.54mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。反応液を、H2O(20mL)を加えることで反応停止させた。水層をCH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(25%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してtert-ブチル N-[1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブチル]カルバメートを黄色固体として得た(220mg、45%、m/z実測値: 381 [M+H]+)。
tert-ブチル N-[1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブチル]カルバメート(220mg、0.58mmol)のCH2Cl2(1mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)中混合物にN2下、0℃で臭素(0.03mL、0.64mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)の添加により反応停止させ、CH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→35% EtOAc/石油エーテル)で精製してtert-ブチル N-[1-[[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブチル]カルバメートを黄色油状物として得た(110mg、42%、m/z実測値: 458/460 [M+H]+)。
tert-ブチル N-(1-{[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]メチル}シクロブチル)カルバメート(110mg、0.24mmol)を無水THF(5mL)に溶解させた。反応液を-78℃に冷却し、n-Buli(ヘキサン中1.6M溶液、0.45mL、0.72mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で15分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(0.02mL、0.29mmol)を滴下し、反応液を-78℃で10分間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに10分間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌しながらH2O(5mL)で反応停止させた。反応液をEtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル N-(1-{[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]メチル}シクロブチル)カルバメートを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(98mg、100.0%、m/z実測値: 409 [M+H]+)。
tert-ブチル N-(1-{[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]メチル}シクロブチル)カルバメート(98mg、0.24mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に塩化水素(1,4-ジオキサン中4N溶液、0.12mL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、H2O(5mL)で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10~12まで塩基性化した。混合物をCH2Cl2(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0→6% MeOH/CH2Cl2)で精製して2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5H-スピロ[1,7-ナフチリジン-6,1'-シクロブタン]を無色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(25mg、36%、m/z実測値: 291 [M+H]+)。
2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5H-スピロ[1,7-ナフチリジン-6,1'-シクロブタン](25mg、0.09mmol)およびエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(48mg、0.26mmol)を無水エタノール(3 mL)に溶解させ、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-11',11'a-ジヒドロ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボキシレートを褐色泡状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(37mg、100%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
エチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-11',11'a-ジヒドロ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボキシレート(37mg、0.09mmol)およびp-クロラニル(25.4mg、0.10mmol)を2-MeTHF(3mL)に溶解させ、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→7% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボキシレートを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(8mg、22%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
エチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボキシレート(8mg、0.02mmol)の1,4-ジオキサン/H2O(2:1混合物、2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(1.2mg、0.03mmol)を加えた。反応液を室温で6時間攪拌した。反応液のpHを1N HClの添加により5~6に調整した。反応混合物にEtOAc(2mL)およびH2O(2mL)を加えた。水層をEtOAc(2x2mL)で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→4% MeOH/CH2Cl2)で精製して2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボン酸を白色固体として得た(5mg、66%、m/z実測値: 401 [M+H]+)。
2-ブロモ-6-メトキシ-ニコチンアルデヒド(1.0g、4.6mmol)および(R)-(+)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド(0.84g、6.9mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体(1.7mL、14mmol)を加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次に反応混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で処理した。30分間攪拌後、二相混合物をセライト(登録商標)のプラグを通じて濾過した。有機層を分離し、飽和ブライン水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0→10% EtOAc/ヘキサン)で精製して(R,E)-N-((2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを白色固体として得た(1.1g、収率75%、m/z実測値: 318/320 [M+H]+)。
ジイソプロピル亜鉛溶液(トルエン中1.0M溶液、10.1mL、10.2mmol)にイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M溶液、4mL、8mmol)を滴下し、混合物をアルゴン下、室温で20分間攪拌してトリオルガノジンケート試薬を得た。(R,E)-N-((2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.16g、6.79mmol)のTHF(50mL)溶液を収容するフラスコに-78℃でトリオルガノジンケート溶液をカニューレにより移し、混合物をさらに3時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、室温で1時間攪拌した。二相混合物をセライト(登録商標)のパッドを通じて濾過し、有機層を分離し、飽和ブライン水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10→20% EtOAc/CH2Cl2)で精製して主ジアステレオマー(R)-N-((R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを白色固体として得た(0.92g、収率37%、m/z実測値: 362/364 [M+H]+)。
(R)-N-((R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.92g、2.5mmol)のMeOH(50mL)中攪拌溶液にHCl溶液(1,4-ジオキサン中4N、10mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。次に混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)で処理し、EtOAc(2x30mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧除去して(R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-アミンを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(0.75g、収率100%超、m/z実測値: 258/260 [M+H]+)。
(R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン(0.65g、2.5mmol)およびエチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(0.42g、2.50mmol、WO201713046に従って調製)のEtOH(20mL)中混合物を90℃で1時間攪拌した。次に酢酸(3mL)を加え、混合物を90℃でさらに6時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣をEtOAc(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)で処理した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して(R)-エチル-1-(1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色油状物として得た(0.79g、収率77%、m/z実測値: 408/410 [M+H]+)。
(R)-エチル-1-(1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.79g、1.9mmol)の乾燥N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)溶液に酢酸カリウム(0.38g、3.8mmol)を加え、アルゴンガスで10分間脱気した。臭化パラジウム(II)(0.051mg、0.19mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、脱気を20分間続けた。次に反応混合物を120℃で30時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(EtOAc中0→15% MeOH)で精製して黄色油状物を得た。半純粋な黄色油状物を分取TLCで2回(9:1 CH2Cl2/MeOH、続いて9:1 EtOAc/MeOH)精製して(R)-エチル-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボキシレートを帯黄白色固体として得た(100mg、収率16%、m/z実測値: 329 [M+H]+)。
(R)-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボン酸
(R)-エチル-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボキシレート(50mg、0.15mmol)のMeOH(3mL)溶液に水酸化ナトリウム(0.018g、0.45mmol)のH2O(3mL)溶液を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をH2O(3mL)で希釈し、EtOAc(2x2mL)で抽出した。EtOAc抽出物を廃棄し、水層のpHを1N HClを使用して5に調整することで白色析出物を形成させた。白色固体を濾取し、H2O(3mL)で洗浄し、減圧乾燥させて(R)-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボン酸を白色固体として得た(23mg、収率51%、m/z実測値: 301 [M+H]+)。
生物学的実施例
HBsAgアッセイ
HBsAgの阻害をHepG2.2.15細胞中で確定した。細胞を、10%ウシ胎仔血清、G414、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む培地中に維持した。細胞を96ウェルコラーゲンコーティングプレートに細胞30,000個/ウェルの密度で播種した。翌日、系列希釈化合物を細胞に最終DMSO濃度0.5%で加えた。細胞を化合物と共に2~3日間インキュベートした後、培地を取り除いた。化合物を含む新たな培地を細胞にさらに3~4日間加えた。化合物の曝露後6日目に、上清を収集し、HBsAgイムノアッセイ(マイクロプレートベースの化学発光イムノアッセイキットCLIA、中国・鄭州、Autobio Diagnosics Co.、カタログ番号CL0310-2)を使用して、製造者の説明書に従ってHBsAgレベルを確定した。用量反応曲線を作成し、EC50値(50%阻害効果を実現する有効濃度)をXLfitソフトウェアを使用して確定した。さらに、CellTiter-Glo試薬(Promega)を使用することによる化合物の存在下および非存在下での細胞生存率の確定のために、細胞を細胞5,000個/ウェルの密度で播種した。表1~表3は、選択された化合物についてHBsAgアッセイにより得られたEC50値を示す。
HepG2.2.15細胞を上記のように維持し、播種した。試験化合物を6日間投与後、上清を収集し、低速遠心分離により清澄化した。溶解緩衝液(Roche、カタログ番号07248431001)中でインキュベートすることでHBV DNAを上清中のウイルス粒子から放出した。HBV DNAレベルをqPCR/TaqManアッセイにより定量化した。ヌクレオシド類似体エンテカビル(ETV)を対照として使用することで、上清中のHBVウイルス粒子産生の阻害を確定した。表4は、選択された化合物についてHBV産生アッセイにより得られたEC50値を示す。
インビトロ組み合わせ試験
本発明の化合物AおよびBと別々のsiRNA混合物(それぞれsiRNA Mix 1およびsiRNA Mix 2)をカプセル化する特定の脂質ナノ粒子(LNP-1およびLNP-2)との組み合わせを使用して、HepG2.2.15細胞中でのインビトロHBV感染試験を行った。
LNP-1およびLNP-2は、HBVゲノムを標的とする3つのsiRNAの混合物の脂質ナノ粒子製剤である。本明細書で報告される実験においては、以下の脂質ナノ粒子(LNP)製剤を使用してHBV siRNAを送達した。表に示される値はモルパーセントである。ジステアロイルホスファチジルコリンをDSPCと略す。
LNP-1に含まれる3つのsiRNAの配列は以下の通りである。
Prichard & Shipman, 1990, Antiviral Res. 14(4-5):181-205およびPrichard, et al., MacSynergy IIの方法を使用してインビトロ組み合わせ試験を行った。HepG2.2.15細胞培養系は、adw2サブタイプHBVゲノムが安定的に遺伝子導入された、ヒト肝芽腫HepG2細胞に由来する細胞株である(Sells, et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 84:1005-1009)。HepG2.2.15細胞は、デーン様ウイルス粒子を分泌し、HBV DNAを産生し、ウイルスタンパク質HBeAgおよびHBsAgを産生する。
化合物AおよびLNP-1のインビトロ組み合わせ
化合物A(半対数3.16倍希釈系列および9点用量設定で濃度範囲0.1μM~0.000015μM)をLNP-1(半対数3.16倍希釈系列および5点用量設定で濃度範囲2.5nM~0.025nM)との組み合わせで試験した。組み合わせ結果を、4つの技術的繰り返しからなる各アッセイによって二つ組で完了させた。Prichard & Shipmanによる相乗作用量および拮抗作用量の測定、ならびに解釈を表12に示す。この組み合わせの抗ウイルス活性を表8Aに示し、相乗作用量および拮抗作用量を表8Bに示す。この組み合わせの相加的阻害活性を表8Dに示す。このアッセイ系において、組み合わせはHBsAg分泌の相加的阻害を生じさせる。細胞生存または細胞増殖の有意な阻害は顕微鏡観察またはCell-Titer Gloアッセイにより観察されなかった(表8C)。
化合物AおよびLNP-2のインビトロ組み合わせ
化合物A(半対数3.16倍希釈系列および9点用量設定で濃度範囲0.1μM~0.000015μM)をLNP-2(半対数3.16倍希釈系列および5点用量設定で濃度範囲2.5nM~0.025nM)との組み合わせで試験した。組み合わせ結果を、4つの技術的繰り返しからなる各アッセイによって二つ組で完了させた。Prichard & Shipmanによる相乗作用量および拮抗作用量の測定、ならびに解釈を表12に示す。この組み合わせの抗ウイルス活性を表9Aに示し、相乗作用量および拮抗作用量を表9Bに示す。この組み合わせの相加的阻害活性を表9Dに示す。このアッセイ系において、組み合わせはHBsAg分泌の相加的阻害を生じさせる。細胞生存または細胞増殖の有意な阻害は顕微鏡観察またはCell-Titer Gloアッセイにより観察されなかった(表9C)。
化合物BおよびLNP-1のインビトロ組み合わせ
化合物B(半対数3.16倍希釈系列および9点用量設定で濃度範囲2μM~0.0002μM)をLNP-1(半対数3.16倍希釈系列および5点用量設定で濃度範囲2.5nM~0.025nM)との組み合わせで試験した。組み合わせ結果を、4つの技術的繰り返しからなる各アッセイによって二つ組で完了させた。Prichard & Shipmanによる相乗作用量および拮抗作用量の測定、ならびに解釈を表12に示す。この組み合わせの抗ウイルス活性を表10Aに示し、相乗作用量および拮抗作用量を表10Bに示す。この組み合わせの相加的阻害活性を表10Dに示す。このアッセイ系において、組み合わせはHBsAg分泌の相加的阻害を生じさせる。細胞生存または細胞増殖の有意な阻害は顕微鏡観察またはCell-Titer Gloアッセイにより観察されなかった(表10C)。
化合物BおよびLNP-2のインビトロ組み合わせ
化合物B(半対数3.16倍希釈系列および9点用量設定で濃度範囲2μM~0.0002μM)をLNP-2(半対数3.16倍希釈系列および5点用量設定で濃度範囲2.5nM~0.025nM)との組み合わせで試験した。組み合わせ結果を、4つの技術的繰り返しからなる各アッセイによって二つ組で完了させた。Prichard & Shipmanによる相乗作用量および拮抗作用量の測定、ならびに解釈を表12に示す。この組み合わせの抗ウイルス活性を表11Aに示し、相乗作用量および拮抗作用量を表11Bに示す。この組み合わせの相加的阻害活性を表11Dに示す。このアッセイ系において、組み合わせはHBsAg分泌の相加的阻害を生じさせる。細胞生存または細胞増殖の有意な阻害は顕微鏡観察またはCell-Titer Gloアッセイにより観察されなかった(表11C)。
Claims (38)
- 以下:
からなる群より選択される、式(III)の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物:
式中、
R1はH; ハロゲン; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1~C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル、ならびに置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1~2個の置換基はNであり; 各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1~C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロゲン、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1~C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1~C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1~C6アルキル、R'-置換C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1~C6アルコキシ)-C1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1~C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロゲン、C1~C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、および置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1~C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、アルコキシ-C1~C6アルキル、およびアルコキシ-C1~C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成し、
ここで、以下の条件のうち少なくとも1つが存在する:
(a) R 3 およびR 3' は以下のとおりである: (i) R 3 はメチルであり、R 3' はイソプロピルである; (ii) R 3 はメチルであり、R 3' はtert-ブチルである; (iii) R 3 はメチルであり、R 3' はメチルである; (iv) R 3 はメチルであり、R 3' はエチルである; (v) R 3 はエチルであり、R 3' はエチルである; または(ix) R 3 /R 3' は一緒になって、C 1 ~C 6 アルカンジイル、-(CH 2 ) n O(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n NR 9 (CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) n S(=O)(CH 2 ) n -、および-(CH 2 ) n S(=O) 2 (CH 2 ) n -からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC 1 ~C 6 アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい;
(b) R 3 およびR 3' が結合している炭素が(S)立体化学を有する;
(c) R1は-C(=O)OR8ではない;
(d) R2は=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され、あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している;
(e) X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する; ならびに/あるいは
(f) X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。 - 置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルの各存在が独立して、C1~C6アルキル、ハロゲン、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C1~C6アルキル、またはC3~C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R2がO、N(OH)、N(Me)、N(OMe)、およびN(NH2)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R3およびR3'がそれぞれ独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 以下の少なくとも1つが適用される、請求項1記載の化合物:
(i) R3はHであり、R3'はイソプロピルである;
(ii) R3はHであり、R3'はtert-ブチルである;
(iii) R3はメチルであり、R3'はイソプロピルである;
(iv) R3はメチルであり、R3'はtert-ブチルである;
(v) R3はメチルであり、R3'はメチルである;
(vi) R3はメチルであり、R3'はエチルである;
(vii) R3はエチルであり、R3'はエチルである;および
(viii) R3/R3'は一緒になって、C1~C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1~C6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。 - R6I、R6II、R6III、およびR6IVが、存在する場合、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- X1がCHまたはNである、請求項1記載の化合物。
- X4がCHである、請求項1記載の化合物。
- 以下の少なくとも1つが適用される、請求項1記載の化合物:
(i) X2がCR6IIであり、R6IIがHではなく、X3がCR6IIIであり、R6IIIがHではない;
(ii) X1がNであり、X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、X4がCHであり、以下のうち1つが適用される: R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシである; およびR6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシである;
(iii) X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIが一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。 - R1が-C(=O)OR8ではない、R2は=Oではない、の少なくとも1つが適用される、請求項1記載の化合物。
- R7がH、メチル、エチル、およびフルオロからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1~13のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、請求項14記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項15記載の薬学的組成物。
- 前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項16記載の薬学的組成物。
- 前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項17記載の薬学的組成物。 - 前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項17記載の薬学的組成物。
- 対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を処置または予防するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1~13のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を含む、前記薬学的組成物。
- 肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤と組み合わせて対象に投与されるように用いられる、請求項20記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項21記載の薬学的組成物。
- 前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項22記載の薬学的組成物。
- 前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項23記載の薬学的組成物。 - 前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項23記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与されるように用いられる、請求項21記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化(coformulate)されている、請求項26記載の薬学的組成物。
- HBVに感染した対象において、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム(pg)RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1~13のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を含む、前記薬学的組成物。
- ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤と組み合わせて対象に投与されるように用いられる、請求項28記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項29記載の薬学的組成物。
- 前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項30記載の薬学的組成物。
- 前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項31記載の薬学的組成物。 - 前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項31記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与されるように用いられる、請求項29記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化されている、請求項34記載の薬学的組成物。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項20~35のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項36記載の薬学的組成物。
- R3およびR3'が結合している炭素が(S)立体化学を有する、請求項1記載の化合物。
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