JP2023525829A - 置換三環式アミド、その類似体、およびそれらを使用する方法 - Google Patents

置換三環式アミド、その類似体、およびそれらを使用する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、患者においてB型肝炎ウイルス(HBV)および/またはD型肝炎ウイルス(HDV)感染症を処置または予防するために使用可能な、X、Y、A環、R1、R5、R6、およびR7が本明細書に定義の通りである式(I)の置換三環式アミドまたはその類似体、および式(I)の化合物を含む組成物を含む。TIFF2023525829001539.tif37128

Description

関連出願の相互参照
本出願は2020年5月14日出願の米国仮特許出願第63/024,559号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、その出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
背景
B型肝炎は世界で最も有病率の高い疾患の1つであり、米国国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)によって最優先関心領域に挙げられている。大部分の個人は急性症状後に感染症から回復するが、症例の約30%は慢性化する。世界中で3億5000万人～4億人が慢性B型肝炎を有すると推定されており、主に肝細胞がん、肝硬変、および/または他の合併症の発生が理由で、慢性B型肝炎により毎年50万人～100万人が死亡している。
慢性B型肝炎の管理に関して現在承認されている薬物の数は限られており、その中にはB型肝炎ウイルス(HBV)DNAポリメラーゼを阻害する2つのαインターフェロン製剤(標準およびペグ化)ならびに5つのヌクレオシド/ヌクレオチド類似体(ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、およびテノホビル)が含まれる。現在、第一選択治療薬はエンテカビル、テノホビル、および/またはペグインターフェロンアルファ-2aである。しかし、ペグインターフェロンアルファ-2aは、処置患者の3分の1でしか望ましい血清学的マイルストーンを実現せず、しばしば重症副作用を伴う。エンテカビルおよびテノホビルは、強力なHBV阻害剤であるが、HBV複製を継続的に抑制するために長期投与、または場合によっては生涯にわたる投与を必要とし、最終的には薬物耐性ウイルスの出現により効かなくなることがある。したがって、慢性B型肝炎の新規の安全で有効な治療薬の導入が急務である。
HBVは、ヘパドナウイルス科に属する非細胞変性性で肝向性のDNAウイルスである。プレゲノム(pg)RNAは、HBV DNAの逆転写複製のための鋳型である。pg RNAをウイルスDNAポリメラーゼと一緒にヌクレオカプシドとしてカプシド形成することが、引き続くウイルスDNA合成に必須である。pg RNAカプシド形成の阻害により、HBV複製を遮断することができ、HBV処置への新規治療アプローチを実現することができる。カプシド阻害剤は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害することで作用する。例えば、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNAカプシド形成を阻害することができる。カプシド阻害剤は、ウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出などであるがそれに限定されない複製過程内の1つまたは複数の下流事象においてカプシド機能を阻害することによっても作用しうる。
臨床的には、pg RNAカプシド形成の阻害、より一般的にはヌクレオカプシド集合の阻害は、一定の治療的利点を提示しうる。一局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、現行の薬物治療を忍容しないかまたはその利点を享受しない患者の亜集団に対して選択肢を示すことで、現行の薬物治療を補完しうるものである。別の局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、独特の抗ウイルス機構に基づいて、現在利用可能なDNAポリメラーゼ阻害剤に耐性があるHBV変異体に対して有効でありうる。さらに別の局面では、pg RNAカプセル形成阻害剤とDNAポリメラーゼ阻害剤との併用療法は、相乗的にHBV複製を抑制しかつ薬物耐性の出現を予防することで、慢性B型肝炎感染症のさらに有効な処置法を提示しうるものである。
D型肝炎ウイルス(HDV)は、HBVの存在下でのみ増殖可能な小環状エンベロープRNAウイルスである。特に、HDVは自己増殖にHBV表面抗原タンパク質を必要とする。HBVおよびHDVの両方に感染することで、HBVのみの感染に比べて合併症の重症度が高くなる。これらの合併症としては、急性感染症における肝不全を経験する可能性の増加、ならびに、慢性感染症における肝硬変への急速な進行、および肝がんを発症する可能性の増加が挙げられる。D型肝炎は、B型肝炎との組み合わせで、すべての肝炎感染症のなかでも最も高い致死率を示す。HDVの伝播経路はHBVのそれと同様である。感染の大部分は、HBV感染の危険性が高い個人、特に注射薬使用者、および凝固因子濃縮製剤を受け取る個人に限定される。
現在、急性または慢性D型肝炎の処置に利用できる有効な抗ウイルス治療薬は存在しない。毎週12～18ヶ月間投与されるインターフェロンαが、唯一承認されたD型肝炎の処置薬である。治療6ヶ月後に血清HDV RNAが検出不能になるのは患者の約4分の1に過ぎないことから、この治療薬に対する応答は限定的である。
臨床的には、pg RNAカプシド形成の阻害、より一般的にはヌクレオカプシド集合の阻害は、B型肝炎および/またはD型肝炎の処置に関して一定の治療的利点を提示しうる。一局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、現行の薬物治療を忍容しないかまたはその利点を享受しない患者の亜集団に対して選択肢を示すことで、現行の薬物治療を補完しうるものである。別の局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、独特の抗ウイルス機構に基づいて、現在利用可能なDNAポリメラーゼ阻害剤に耐性があるHBVおよび/またはHDV変異体に対して有効でありうる。さらに別の局面では、pg RNAカプセル形成阻害剤とDNAポリメラーゼ阻害剤との併用療法は、相乗的にHBVおよび/またはHDV複製を抑制しかつ薬物耐性の出現を予防することで、慢性B型肝炎および/またはD型肝炎感染症のさらに有効な処置法を提示しうるものである。
したがって、対象においてHBVおよび/またはHDV感染症を処置および/または予防するために使用可能な新規化合物の同定が当技術分野において求められている。特定の態様では、新規化合物はHBVおよび/またはHDVヌクレオカプシド集合を阻害する。他の態様では、新規化合物は、HBVおよび/もしくはHBV-HDVに感染した患者、HBVおよび/もしくはHBV-HDVに感染する危険性がある患者、ならびに/または薬物耐性HBVおよび/もしくはHDVに感染した患者において使用可能である。本開示はこの要求に対処するものである。
概要
本開示は、(I)中の置換基が本明細書の他の箇所に定義されている、式(I)の特定の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはそれらの任意の混合物を提供する。
Figure 2023525829000002
本開示はさらに、本開示の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。特定の態様では、薬学的組成物は少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む。他の態様では、薬学的組成物は、肝炎ウイルス感染症を処置または予防する少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む。さらに他の態様では、肝炎ウイルスはB型肝炎ウイルス(HBV)である。さらに他の態様では、肝炎ウイルスはD型肝炎ウイルス(HDV)である。
本開示はさらに、対象において肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防する方法を提供する。特定の態様では、本方法は、対象に治療有効量の本発明の化合物、もしくはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、またはそれらの任意の混合物を投与する段階を含む。他の態様では、対象はHBVに感染している。さらに他の態様では、対象はHDVに感染している。さらに他の態様では、対象はHBVおよびHDVに感染している。さらに他の態様では、肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、対象は処置、寛解、および/または予防を必要とする。
本開示の例示的な態様に関する以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読まれる際により良く理解されるであろう。本開示を例示する目的で、例示的な態様を図面に示す。しかし、本開示が、図面に示される態様の正確な構成および手段に限定されないということを理解すべきである。
絶対配置を規定する、50%確率熱楕円体が示された(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンのORTEP図を示す。
詳細な説明
特定の局面では、本開示は、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)および/またはD型肝炎ウイルス(HDV)感染症ならびに関連状態を処置および/または予防するために有用な特定の置換尿素およびアミドの発見に関する。特定の態様では、本開示の化合物はウイルスカプシド阻害剤である。
定義
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における実験法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。本教示が実行可能であり続ける限り、工程の順序、または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解すべきである。節の見出しの任意の使用は、本文献の読解の助けとなるように意図されており、限定的なものと解釈されるべきではない。節の見出しに関連する情報は、その特定の節の内側または外側で生じうる。本文献において言及されるすべての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参照により組み入れられるかのように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願において、要素または成分が、列挙される要素または成分のリストに含まれかつ/または該リストから選択されると言われる場合、該要素または成分が、列挙される要素または成分のいずれか1つであることができ、列挙される要素または成分のうち2つ以上からなる群より選択することができると理解すべきである。
本明細書に記載の方法では、時間順序または操作順序が明示的に記載されている場合を除き、行為を任意の順序で行うことができる。さらに、特定の行為が別々に行われなければならないと請求項の明示的な文言に記載されていない限り、それらを同時に行うことができる。例えば、Xを行うという請求項記載の行為およびYを行うという請求項記載の行為を1つの操作内で同時に行うことができ、結果的なプロセスは請求項記載のプロセスの字義通りの範囲内である。
本文献では、文脈上別途明らかな指示がない限り、「1つの(a)」、「1つの(an)」、または「その(the)」という用語は1つまたは2つ以上を含むように使用される。別途指示がない限り、「または」という用語は、非排他的な「または」を意味するように使用される。「AおよびBのうち少なくとも1つ」または「AまたはBのうち少なくとも1つ」という記載は「A、B、またはAおよびB」と同じ意味を有する。
本明細書において使用される「約」という用語は、当業者に理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度変動する。量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される「約」という用語は、特定の値から±20%、±10%、±5%、±1%、または±0.1%の変動を、開示される方法を行う上でこれらの変動が適切である場合に包含するように意図されている。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル(またはアリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、別途記載がない限り、酸素原子によって分子の残りに接続された、指定される数の炭素原子を有する本明細書の他の箇所に定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(またはイソプロポキシ)、ならびに高級同族体および異性体を意味する。具体例としては、エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されない(C1～C3)アルコキシがある。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC1～C10とは1～10個の炭素原子を意味する)直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。具体的な態様としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない(C1～C6)アルキルがある。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する三重炭素-炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。「プロパルギル」という用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「ホモプロパルギル」という用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわち「n」が整数である(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環または複素環を意味する。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、別途記載がない限り、1個または複数の環(通常は1個、2個、または3個の環)を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、当該の環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合してもよければ、ナフタレンのように縮合してもよい。例としてはフェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。アリール基としては例えば、1個または複数の飽和炭素環または部分飽和炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環(例えばビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニルまたはインダニル)も挙げられ、これは芳香環および/または飽和環もしくは部分飽和環の1個または複数の炭素原子において置換されていてもよい。
本明細書において使用される「アリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、炭素数1～6のアルキレン鎖がアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル(もしくはベンジル)を意味する。具体例としてはアリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-がある。「置換アリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1～C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換アリール(CH2)-がある。同様に、「ヘテロアリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、炭素数1～3のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-ピリジルを意味する。具体例としてはヘテロアリール-(CH2)-がある。「置換ヘテロアリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1～C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換ヘテロアリール-(CH2)-がある。
一局面では、対象に関連する「同時投与される」および「同時投与」という用語は、本開示の化合物および/または組成物を、本明細書において想定される疾患または障害をやはり処置または予防可能な化合物および/または組成物と共に、対象に投与することを意味する。特定の態様では、同時投与される化合物および/または組成物は、別々に、または単一の治療アプローチの一部として任意の種類の組み合わせで投与される。同時投与される化合物および/または組成物は、種々の固体製剤、ゲル製剤、および液体製剤に基づく固体および液体の混合物として、ならびに溶液として、任意の種類の組み合わせで製剤化可能である。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC3～C6とは、3～6個の炭素原子からなる環基を含む環状基を意味する)環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。(C3～C6)シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は二環式炭化水素環も含み、その非限定的な例としてはビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
本明細書において使用される「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態のことである。
本明細書において使用される、対象における「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
本明細書において使用される「ハロゲン化物」という用語は、負電荷を有するハロゲン原子を意味する。ハロゲン化物アニオンとはフッ化物(F-)、塩化物(Cl-)、臭化物(Br-)、およびヨウ化物(I-)のことである。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としては-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、および-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとヘテロアルキル基が結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置されうるし、かつ、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としては-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3、および-CH2CH2S(=O)CH3が挙げられる。例えば-CH2NH-OCH3または-CH2CH2SSCH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的であってもよい。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別途記載がない限り、炭素原子とN、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途記載がない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。特定の態様では、複素環はヘテロアリールである。
非芳香族複素環の例としてはアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(2-および4-ピリミジニルなどであるがそれに限定されない)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ならびに1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環の例としてはインドリル(3-、4-、5-、6-、および7-インドリルなどであるがそれに限定されない)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(1-および5-イソキノリルなどであるがそれに限定されない)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(2-および5-キノキサリニルなどであるがそれに限定されない)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾフリルなどであるがそれに限定されない)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなどであるがそれに限定されない)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるがそれに限定されない)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、ならびにキノリジジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、代表的であるように意図されており、限定的であるようには意図されていない。
本明細書において使用される「薬学的組成物」または「組成物」という用語は、本開示の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本開示の範囲内で有用である化合物の生物活性または生物特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含まれるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、対象に投与可能である。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示の範囲内で有用な化合物がその所期の機能を果たすことができるようにそれを対象内でまたは対象に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。通常、そのような構築物は1つの臓器または身体の一部分から別の臓器または身体の一部分に運搬または輸送される。各担体は、本開示の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の役割を果たしうる材料のいくつかの例としては、乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本開示の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な有効化合物を組成物に組み入れてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本開示の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本開示の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および/または塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物(水和物を含む)およびクラスレートを意味する。
本明細書において使用される、化合物の「薬学的有効量」、「治療有効量」、または「有効量」とは、有益な効果を化合物が投与される対象に与えるために十分な化合物の量のことである。
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患または状態に関連する症状の発現を、剤または化合物の投与を開始する時点ではそのような症状を発症していない対象において回避するかまたは遅延させることを意味する。本明細書において、疾患、状態、および障害は互換的に使用される。
本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、第1の分子が第2の分子(例えば特定の受容体または酵素)に優先的に結合するが、その第2の分子にのみ結合するわけでは必ずしもないことを意味する。
本明細書において使用される「対象」および「個体」および「患者」という用語は、互換的に使用可能であり、ヒトもしく非ヒト哺乳動物、または鳥類を意味しうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。特定の態様では、対象はヒトである。
本明細書において使用される「置換された」という用語は、原子または原子群が、水素を、別の基に結合した置換基に置き換えたことを意味する。
本明細書において使用される「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、または「置換アルキニル」という用語は、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、1-メチル-イミダゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1～C6)アルキル、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1～C6)アルキル、-C(=O)N((C1～C6)アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1～C6アルキル)、-SO2N(C1～C6アルキル)2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される、1個、2個、または3個の置換基で置換されている、本明細書の他の箇所に定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルを意味し、特定の態様では、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより選択される、特定の態様では、独立して、ハロゲン、アルコキシ、および-OHより選択される、1個または2個の置換基を含む。置換アルキルの例としては2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチル、および3-クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
アリール基、アリール-(C1～C3)アルキル基、およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は、任意の許容される置換レベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を意味する。置換基は独立して選択されるものであり、置換は任意の化学的に利用可能な位置に存在しうる。特定の態様では、置換基の数は1個から4個まで変動する。他の態様では、置換基の数は1個から3個まで変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個～2個で変動する。さらに他の態様では、置換基は独立してC1～C6アルキル、-OH、C1～C6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状、または環状でありうる。
別途記載がない限り、2個の置換基が一緒になって、指定された数の環原子を有する環を形成する場合(例えば、RiおよびRiiが、それらが結合している窒素と一緒になって、3～7個の環員を有する環を形成する場合)、環は炭素原子、および場合によっては、独立して、窒素、酸素、または硫黄より選択される、1個または複数(例えば1～3個)のさらなるヘテロ原子を有しうる。環は飽和していてもまたは部分飽和していてもよく、置換されていてもよい。
用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称中に出現する場合は常に、該名称は、本明細書に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称(例えばアリールアルキル、アルキルアミノ)中に出現する場合は常に、該名称は、「アルキル」および「アリール」についてそれぞれ本明細書の他の箇所に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。
特定の態様では、化合物の置換基は群または範囲として開示される。記述は、当該の群および範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせを含むように具体的に意図されている。例えば、「C1～6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5、およびC5～C6アルキルを個々に開示するように具体的に意図されている。
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、対象が経験する疾患または状態の症状の頻度または重症度を、対象に剤または化合物を投与することで減少させることを意味する。
本明細書において使用される特定の略語は以下の通りである: ACN、アセトニトリル; cccDNA、共有結合性閉環状DNA; DAD、ダイオードアレイ検出器; DCE、1,2-ジクロロエタン; DCM、ジクロロメタン; DIEAまたはDIPEA、ジイソプロピルエチルアミン; DMF、N,N-ジメチルホルムアミド; DMSO、ジメチルスルホキシド; d.r.、ジアステレオマー比; EtOAc: 酢酸エチル; HATU、アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート; HBsAg、HBV表面抗原; HBV、B型肝炎ウイルス; HDV、D型肝炎ウイルス; HPLC、高圧液体クロマトグラフィー; IPA、イソプロパノール(2-プロパノール); LCMS、液体クロマトグラフィー質量分析; LG、脱離基; NARTIまたはNRTI、逆転写酵素阻害剤; NMM、N-メチルモルホリン; NMR、核磁気共鳴; NtARTIまたはNtRTI、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤; pg RNA、プレゲノムRNA; rcDNA、弛緩型環状DNA; RT、保持時間; sAg、表面抗原; SFC、超臨界流体クロマトグラフィー; STAB、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム; TFA、トリフルオロ酢酸; TBDMS、tert-ブチルジメチルシリル; THF、テトラヒドロフラン; TLC、薄層クロマトグラフィー; TMSOTf、トリメチルシリル トリフルオロメチルスルホネート。
範囲: 本開示を通じて、本発明の様々な局面を範囲という形で提示することができる。範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本開示の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1～6などの範囲に関する記述は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、「約0.1%～約5%」または「約0.1%～5%」という範囲は、約0.1%～約5%だけでなく、指示された範囲内の個々の値(例えば1%、2%、3%、および4%)ならびに部分範囲(例えば0.1%～0.5%、1.1%～2.2%、3.3%～4.4%)も含むものと解釈されるべきである。別途指示がない限り、「約X～Y」という記載は「約X～約Y」と同じ意味を有する。同様に、別途指示がない限り、「約X、Y、または約Z」という記載は「約X、約Y、または約Z」と同じ意味を有する。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
化合物
本開示は、式(I)の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体(例えば、非限定的な例では、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体ならびに/またはその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、鏡像異性体および/もしくはジアステレオ異性体の任意の割合の混合物)、互変異性体およびその任意の混合物、ならびに/あるいは幾何異性体およびその任意の混合物を含む:
Figure 2023525829000003
式中、
X、Y、およびXとYとの間の結合は、
XはNR8であり、YはC(=O)であり、XとYとの間の結合は単結合である、または、
XはNであり、YはCR11であり、XとYとの間の結合は二重結合であり;
A環は以下:
Figure 2023525829000004
からなる群より選択され;
R1はR2C(=O)-、R2S(=O)2-、および天然アミノアシルからなる群より選択され;
R2は以下:
Figure 2023525829000005
Figure 2023525829000006
Figure 2023525829000007
からなる群より選択され;
以下:
(i) X1はNであり、X2はC(R4f)であり、X3はC(R4g)である;
(ii) X2はNであり、X1はC(R4f)であり、X3はC(R4g)である;
(iii) X3はNであり、X1はC(R4f)であり、X2はC(R4g)である;
(v) X1はC(R4f)であり、X2はC(R4g)であり、X3はC(R4h)である
のうち1つが適用され;
以下:
(i) X4はNであり、X5はC(R4e)である; または、
(ii) X5はNであり、X4はC(R4e)である
のうち1つが適用され;
各X6aは独立してNまたはC(R4f)であり;
各X6bは独立してNまたはC(R4g)であり;
各X6cは独立してNまたはC(R4h)であり;
各X7は独立してS、O、またはNR3aであり;
各R3aは独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
各R3bは独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
各R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R4i、R4jおよびR4kは独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルコキシ)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
各R5は独立してH、C1～C6アルキル、およびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキルはC1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C(=O)OR10、-OC(=O)R10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2NR10R10、-N(R10)S(=O)2R10、-N(R10)C(=O)R10、-C(=O)NR10R10、および-NR10R10からなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく;
各R6は独立してHおよび置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択され;
R7は-(CH2)p-Q-(CH2)q-であり、ここでpおよびqは独立して0、1、または2であり、Qは結合(非存在)、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR12、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)O-、または-OC(=O)-であり、
Qが結合である場合、2≦(p+q)≦4であり、
Qが-O-、S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR12、-CH(OH)-、または-C(=O)-である場合、1≦(p+q)≦3であり、
Qが-C(=O)O-または-OC(=O)-である場合、0≦(p+q)≦2であり、
R7中の各CH2はメチル、OR13、またはハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく;
各R8は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、およびR9hは独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルコキシ)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
各R10は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
各R11は独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
各R12は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC1～C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいC1～C6アシルからなる群より選択され;
各R13は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および-C(=O)C1～C6アルキルからなる群より選択される。
特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-1):
Figure 2023525829000008
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-2):
Figure 2023525829000009
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-3):
Figure 2023525829000010
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-4):
Figure 2023525829000011
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-5):
Figure 2023525829000012
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-6):
Figure 2023525829000013
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-7):
Figure 2023525829000014
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-8):
Figure 2023525829000015
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-9):
Figure 2023525829000016
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-10):
Figure 2023525829000017
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-11):
Figure 2023525829000018
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-12):
Figure 2023525829000019
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-1):
Figure 2023525829000020
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-2):
Figure 2023525829000021
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-3):
Figure 2023525829000022
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-4):
Figure 2023525829000023
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-5):
Figure 2023525829000024
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-6):
Figure 2023525829000025
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-7):
Figure 2023525829000026
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-8):
Figure 2023525829000027
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-9):
Figure 2023525829000028
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-10):
Figure 2023525829000029
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-11):
Figure 2023525829000030
の化合物である。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-12):
Figure 2023525829000031
の化合物である。
特定の態様では、各アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは独立して、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロ、シアノ(-CN)、-ORa、置換されていてもよいフェニル(したがって、非限定的な例として、ベンジルまたは置換ベンジルなどであるがそれに限定されない、置換されていてもよいフェニル-(C1～C3アルキル)が得られる)、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで各Raは独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、2個のRa基は、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する。
特定の態様では、各アリールまたはヘテロアリールは独立してC1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、フェニル、C1～C6ヒドロキシアルキル、(C1～C6アルコキシ)-C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで各Rbは独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり、Rb中、アルキルまたはシクロアルキルはハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシ、およびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく; あるいは、2個の隣接する炭素原子上の置換基は一緒になって-O(CH2)1～3O-を形成する。
特定の態様では、各アリールまたはヘテロアリールは独立して、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、フェニル、C1～C6ヒドロキシアルキル、(C1～C6アルコキシ)-C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-ORb、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、および-N(Rb)S(=O)2Rbからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで各Rbは独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり、Rb中、アルキルまたはシクロアルキルはハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシ、およびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく; あるいは、2個の隣接する炭素原子上の置換基は一緒になって-O(CH2)1～3O-を形成する。
特定の態様では、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはベンジル基はC1～C6アルキル; C1～C6アルコキシ; C1～C6ハロアルキル; C1～C6ハロアルコキシ; -NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、ハロゲン、-OH; -CN; フェノキシ、-NHC(=O)H、-NHC(=O)C1～C6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1～C6アルキル、-C(=O)N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2OH、-C(=O)NHCH3、-C(=O)CH2OMe、またはそのN-オキシドからなる群より選択される少なくとも1個の基で独立して置換されていてもよい。
特定の態様では、各ヘテロアリールは独立してキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、および1,3,4-オキサジアゾールを含む)、ならびにトリアゾリル(例えば1,2,3-トリアゾリルおよび1,2,4-トリアゾリル)からなる群より選択される。
特定の態様では、各ヘテロシクリル基は独立してテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキシド-チオモルホリニル、1,1-ジオキシド-チオモルホリニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ならびにそれらの(メチレン環基がカルボニルで置き換えられた)対応するオキソ類似体からなる群より選択される。
特定の態様では、アミノアシルは、グリシル、アラニル、バリニル、ロイシル、イソロイシル、プロリル、セリル、スレオニル、システイニル、シスチニル、メチオニル、フェニルアラニル、トリプトファニル、チロシル、アスパルチル、グルタミル、アスパラギル、グルタミル、リジル、アルギニル、および/またはヒスチジルなどであるがそれに限定されない、天然アミノアシル、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含む。
特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000032
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000033
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000034
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000035
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000036
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000037
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000038
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000039
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000040
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000041
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000042
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000043
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000044
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000045
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000046
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000047
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000048
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000049
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000050
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000051
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000052
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000053
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000054
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000055
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000056
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000057
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000058
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000059
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000060
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000061
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000062
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000063
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000064
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000065
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000066
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000067
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000068
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000069
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000070
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000071
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000072
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000073
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000074
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000075
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000076
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000077
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000078
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000079
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000080
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000081
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000082
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000083
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000084
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000085
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000086
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000087
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000088
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000089
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000090
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000091
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000092
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000093
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000094
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000095
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000096
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000097
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000098
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000099
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000100
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000101
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000102
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000103
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000104
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000105
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000106
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000107
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000108
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000109
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000110
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000111
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000112
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000113
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000114
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000115
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000116
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000117
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000118
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000119
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000120
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000121
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000122
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000123
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000124
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000125
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000126
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000127
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000128
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000129
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000130
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000131
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000132
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000133
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000134
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000135
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000136
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000137
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000138
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000139
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000140
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000141
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000142
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000143
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000144
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000145
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000146
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000147
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000148
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000149
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000150
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000151
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000152
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000153
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000154
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000155
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000156
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000157
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000158
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000159
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000160
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000161
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000162
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000163
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000165
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000167
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000168
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000169
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000170
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000171
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000172
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000173
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000177
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000179
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000180
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000182
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000183
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000184
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000187
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000189
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000191
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000192
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000193
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000194
である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
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である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000197
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000198
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000199
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000200
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000201
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000202
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000203
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000204
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000205
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000206
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000207
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000208
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000209
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000210
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000211
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000212
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000213
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000214
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000215
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000216
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000217
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000218
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000219
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000220
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000221
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000222
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000223
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000224
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000225
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000226
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000227
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000228
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000229
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000230
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000231
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000232
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000233
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000234
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000235
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000236
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000237
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000238
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000239
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000240
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000241
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000242
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000243
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000244
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000245
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000246
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000247
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000248
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000249
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000250
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000251
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000252
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000253
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000254
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000255
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000256
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000257
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000258
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000259
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000260
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000261
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000262
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000263
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000264
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000265
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000266
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000267
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000268
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000269
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000270
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000271
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000272
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000273
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000274
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000275
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000276
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000277
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000278
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000279
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000280
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000281
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000282
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000283
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000284
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000285
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000286
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000287
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000288
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000289
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000290
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000291
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000292
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000293
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000294
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000295
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000296
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000297
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000298
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000299
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000300
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000301
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000302
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000303
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000304
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000305
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000306
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000307
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000308
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000309
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000310
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000311
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000312
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000313
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000314
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000315
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000316
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000317
である。特定の態様では、R2は
Figure 2023525829000318
である。
特定の態様では、R3aはHである。特定の態様では、R3aはメチルである。
特定の態様では、R3bはHである。特定の態様では、R3bはメチルである。
特定の態様では、R5はH、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、イソプロピルメチル、-(CH2)2～6OH、-(CH2)2～6O(C1～C6アルキル)、13CD3、置換されていてもよいベンジル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される。
特定の態様では、R6はH、D、およびメチルからなる群より選択される。特定の態様では、R6はHである。特定の態様では、R6はDである。特定の態様では、R6はメチルである。
特定の態様では、Qが-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-NR11である場合、pは独立して1または2である。
特定の態様では、R7は、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2CH2-、および-CH2CH2OCH2-からなる群より選択される二価の基であり、ここで各CH2基は1個または2個のCH3基で置換されていてもよい。
特定の態様では、R7は、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)-、および-C(CH3)2C(CH3)2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2OCH2-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)OCH(CH3)-、-C(CH3)2OCH2-、-CH2OC(CH3)2-、-C(CH3)2OCH(CH3)-、-CH(CH3)OC(CH3)2-、およびC(CH3)2OC(CH3)2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2C(CH3)2CH2-、-C(CH3)2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2CH(CH3)-、CH2C(CH3)2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)C(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2C(CH3)2CH(CH3)-、および-C(CH3)2C(CH3)2C(CH3)2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2OCH2CH2-、-CH(CH3)OCH2CH2-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-CH2OCH2CH(CH3)-、-CH(CH3)OCH(CH3)CH2-、-CH(CH3)OCH2CH(CH3)-、-CH2OCH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2OCH2CH2-、-CH2OC(CH3)2CH2-、-CH2OCH2C(CH3)2-、-CH(CH3)OCH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2OCH(CH3)CH2-、-C(CH3)2OCH2CH(CH3)-、-CH(CH3)OC(CH3)2CH2-、-CH2OC(CH3)2CH(CH3)-、-CH(CH3)OCH2C(CH3)2-、-CH2OCH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2OCH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2OC(CH3)2CH2-、-C(CH3)2OCH2C(CH3)2-、-CH(CH3)OC(CH3)2CH(CH3)-、-CH2OC(CH3)2C(CH3)2-、-CH(CH3)OCH(CH3)C(CH3)2-、-CH(CH3)OC(CH3)2C(CH3)2-、-C(CH3)2OCH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2OC(CH3)2CH(CH3)-、および-C(CH3)2OC(CH3)2C(CH3)2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2CH2OCH2-、-CH(CH3)CH2OCH2-、-CH2CH(CH3)OCH2-、-CH2CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)OCH2-、-CH(CH3)CH2OCH(CH3)-、-CH2CH(CH3)OCH(CH3)-、-C(CH3)2CH2OCH2-、-CH2C(CH3)2OCH2-、-CH2CH2OC(CH3)2-、-CH(CH3) CH(CH3)OCH(CH3)-、-C(CH3)2CH(CH3)OCH2-、-C(CH3)2CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)C(CH3)2OCH2-、-CH2C(CH3)2OCH(CH3)-、-CH(CH3)CH2OC(CH3)2-、-CH2CH(CH3)OC(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)OCH(CH3)-、-C(CH3)2C(CH3)2OCH2-、-C(CH3)2CH2OC(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2OCH(CH3)-、-CH2C(CH3)2OC(CH3)2-、-CH(CH3)CH(CH3)OC(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2OC(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)OC(CH3)2-、-C(CH3)2C(CH3)2OCH(CH3)-、および-C(CH3)2C(CH3)2OC(CH3)2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2N(CH3)CH(CH3)-、-CH2N(CH3)C(CH3)2-、-CH(CH3)N(CH3)CH2-、-CH(CH3)N(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH3)N(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2N(CH3)CH2-、-C(CH3)2N(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2N(CH3)C(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH(CH3)-、-CH2NHC(CH3)2-、-CH(CH3)NHCH2-、-CH(CH3)NHCH(CH3)-、-CH(CH3)NHC(CH3)2-、-C(CH3)2NHCH2-、-C(CH3)2NHCH(CH3)-、および-C(CH3)2NHC(CH3)2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2N((C=O)CH3)CH2-および-CH2N(CH2CH2OH)CH2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2CH(OH)CH2-、および-CH(OH)CH2CH2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH(OH)OCH2-、-CH2OCH(OH)-、-CH(OCH3)OCH2-、-CH2OCH(OCH3)-、-CH(O(C=O)CH(CH3)2)OCH2-、-CH2OCH(O(C=O)CH(CH3)2)-、-CH(O(C=O)CH(CH3CH2)2)OCH2-、および-CH2OCH(O(C=O)CH(CH3CH2)2)-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2OCHF-、-CH2OCF2-、-CHFOCH2-、-CHFOCHF-、-CHFOCF2-、-CF2OCH2-、-CF2OCHF-、および-CF2OCF2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R7は、-CH2S(=O)CH2-および-CH2S(=O)2CH2-からなる群より選択される二価の基である。
特定の態様では、R8はHである。他の態様では、R8はメチルである。さらに他の態様では、R8はエチルである。さらに他の態様では、R8は1-(2,2,2-トリフルオロエチル)である。さらに他の態様では、R8は1-プロピルである。さらに他の態様では、R8はイソプロピルである。さらに他の態様では、R8はシクロプロピルである。さらに他の態様では、R8は1-(2-ヒドロキシ)エチルである。さらに他の態様では、R8は1-(2-メトキシ)エチルである。さらに他の態様では、R8は1-(3-ヒドロキシ)プロピルである。さらに他の態様では、R8は1-(3-メトキシ)プロピルである。さらに他の態様では、R8はトリアゾリルメチルである。さらに他の態様では、R8は2-ヒドロキシエチルである。さらに他の態様では、R8は2-アミノエチルである。
特定の態様では、R11はHである。他の態様では、R11はメトキシである。さらに他の態様では、R11はエトキシである。さらに他の態様では、R11はメチルである。さらに他の態様では、R11はエチルである。さらに他の態様では、R11は2-ヒドロキシエトキシである。さらに他の態様では、R11はアミノである。さらに他の態様では、R11はメチルアミノである。さらに他の態様では、R11はエチルアミノである。さらに他の態様では、R11はジメチルアミノである。さらに他の態様では、R11は(2-ヒドロキシエチル)アミノである。さらに他の態様では、R11は(2-アミノエチル)アミノである。さらに他の態様では、R11はトリアゾリルである。さらに他の態様では、R11はトリアゾリルメトキシである。さらに他の態様では、R11は(N-メチルトリアゾリル)メチルである。さらに他の態様では、R11はトリアゾリルメチルアミノである。さらに他の態様では、R11は(N-メチルトリアゾリル)メチルアミノである。さらに他の態様では、R11はCNである。さらに他の態様では、R11はヒドロキシメチルである。さらに他の態様では、R11はカルボキシである。さらに他の態様では、R11はアミノカルボニルである。さらに他の態様では、R11はメチルアミノカルボニルである。さらに他の態様では、R11はジメチルアミノカルボニルである。さらに他の態様では、R11はメチルスルホニルである。さらに他の態様では、R11はピリジルメトキシである。さらに他の態様では、R11は(2-アミノエチル)ヒドロキシである。
特定の態様では、本化合物は、本明細書に開示される任意の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識体、立体異性体、任意の立体異性体混合物、互変異性体、および/もしくは任意の互変異性体混合物である。
特定の態様では、本化合物は、表1より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識体、立体異性体、任意の立体異性体混合物、互変異性体、および/もしくは任意の互変異性体混合物である。
特定の態様では、本化合物は、以下である：
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-(4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド; および
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド、
またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識されたもの、立体異性体、立体異性体の任意の混合物、互変異性体、および/もしくは互変異性体の任意の混合物。
特定の態様では、本化合物は、以下である：
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
(S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(S)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(S)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(R)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
(2R)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2R)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2S)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2S)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2R)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2R)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2S)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2S)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S,4R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S,4S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R,4R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R,4S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(S)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(S)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
(S)-N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1S,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1S,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1R,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1R,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S,4R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S,4S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R,4R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R,4S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1S,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1S,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1R,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1R,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
(R)-ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
(S)-4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S,4S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S,4R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R,4S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R,4R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
(R)-1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
2-クロロ-N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S,R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S,S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
2-クロロ-N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R,R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R,S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
(R)-1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド; および
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド、
またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識されたもの、立体異性体、立体異性体の任意の混合物、互変異性体、および/もしくは互変異性体の任意の混合物。
本開示の化合物は1個または複数の立体中心を有しうるし、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、および立体異性体、またはその組み合わせを包含する。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。さらに、本明細書においてラセミ式で示される化合物は、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその任意の混合物、または、2つ以上のキラル中心が存在する場合はすべてのジアステレオマーもしくはその任意の混合物を表す。
特定の態様では、本開示の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含まれることに好適な同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、重水素などの重同位体による置換によって化学安定性が向上する。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または別途使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識されている。
本明細書に示されるすべての態様では、好適な任意的置換基の例は、特許請求される本開示の範囲を限定するようには意図されていない。本開示の化合物は、本明細書に示される任意の置換基または置換基の組み合わせを含みうる。
塩
本明細書に記載の化合物は酸または塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本開示に含まれる。「塩」という用語は、本開示の方法の範囲内で有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容されないにもかかわらず、本開示の実施における有用性、例えば本開示の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を示す高い結晶性などの特性を有することがある。
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製可能である。無機酸の例としては硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸より選択可能であり、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(またはパモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン(例えばサッカリネート、サッカレート)が挙げられる。塩は、本開示の任意の化合物に対して数分の1当量、1当量、または1当量超の酸または塩基を含みうる。
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ならびに、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が例えば挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(またはN-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製可能である。
併用療法
一局面では、本開示の化合物は、本開示の方法の範囲内で、HBVおよび/またはHDV感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な1つまたは複数のさらなる剤との組み合わせで有用である。これらのさらなる剤は、本明細書において同定される化合物もしくは組成物、またはHBVおよび/もしくはHDV感染症の症状を処置し、予防し、/もしくは減少させることが知られている化合物(例えば市販の化合物)を含みうる。
HBVおよび/またはHDV感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な1つまたは複数のさらなる剤の非限定的な例としては(a) 逆転写酵素阻害剤; (b) カプシド阻害剤; (c) cccDNA形成阻害剤; (d) RNA不安定化剤; (e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; (f) チェックポイント阻害剤（例えばPD-L1阻害剤）などの免疫賦活剤; (g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート; および(h) 治療ワクチンが挙げられる。
(a) 逆転写酵素阻害剤
特定の態様では、逆転写酵素阻害剤は逆転写酵素阻害剤(NARTIまたはNRTI)である。他の態様では、逆転写酵素阻害剤はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)である。
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、クレブジン、テルビブジン、ラミブジン、アデホビル、およびテノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、アデホビルジピボキシル、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オール(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号に記載)、エムトリシタビン、アバカビル、エルブシタビン、ガンシクロビル、ロブカビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、およびアムドキソビルが挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、ラミブジン、および(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オールがさらに挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、上記逆転写酵素阻害剤の、またはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号、米国特許出願公開第2011/0245484号、および第2008/0286230号に例えば記載の、共有結合性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート部分がさらに挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホロアミデート部分を含むヌクレオチド類似体、例えばメチル ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((((1R,2R,3R,4R)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メチレン-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)シクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートがさらに挙げられるがそれに限定されない。その個々のジアステレオマーも含まれ、ジアステレオマーとしては例えばメチル ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートが挙げられる。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホノアミデート部分を含む化合物、例えばテノホビルアラフェナミドおよび参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2008/0286230号に記載の化合物がさらに挙げられるがそれに限定されない。立体選択性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート含有有効成分を調製するための方法は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号ならびに米国特許出願公開第2011/0245484号および第2008/0286230号に例えば記載されている。
(b) カプシド阻害剤
本明細書に記載の「カプシド阻害剤」という用語は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、カプシド阻害剤は、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNA(pgRNA)のカプシド化を阻害する、任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。カプシド阻害剤は、複製過程(例えばウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出、など)内の下流事象においてカプシド機能を阻害する任意の化合物も含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるカプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤は、rcDNAおよびウイルス生活環の下流産物のレベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されたカプシド阻害剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第2013006394号、第2014106019号、および第2014089296号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
報告されたカプシド阻害剤としては、以下の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物も挙げられるがそれに限定されない: Bay-41-4109(国際特許出願公開第2013144129号参照)、AT-61(国際特許出願公開第1998033501号; およびKing, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186参照)、DVR-01およびDVR-23(国際特許出願公開第2013006394号; およびCampagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931参照)。いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
さらに、報告されたカプシド阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0225355号、第2015/0132258号、第2016/0083383号、第2016/0052921号、第2019/0225593号および国際特許出願公開第2013096744号、第2014165128号、第2014033170号、第2014033167号、第2014033176号、第2014131847号、第2014161888号、第2014184350号、第2014184365号、第2015059212号、第2015011281号、第2015118057号、第2015109130号、第2015073774号、第2015180631号、第2015138895号、第2016089990号、第2017015451号、第2016183266号、第2017011552号、第2017048950号、第2017048954号、第2017048962号、第2017064156号、第2018052967号、第2018172852号、第2020023710号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(c) cccDNA形成阻害剤
共有結合性閉環状DNA(cccDNA)は、細胞核内でウイルスrcDNAから生成され、ウイルスmRNAの転写鋳型の役割を果たす。本明細書に記載の「cccDNA形成阻害剤」という用語は、cccDNAの形成および/または安定性を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシド分解、核内へのrcDNA侵入、および/またはrcDNAからcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるcccDNAの形成および/または安定性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はcccDNAの形成および/または安定性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されたcccDNA形成阻害剤としては、国際特許出願公開第2013130703号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
さらに、報告されたcccDNA形成阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0038515号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(d) RNA不安定化剤
本明細書において使用される「RNA不安定化剤」という用語は、哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を減少させる、分子またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。非限定的な例では、RNA不安定化剤は、以下のHBVタンパク質のうち1つまたは複数をコードするRNA転写物の量を減少させる: 表面抗原、コアタンパク質、RNAポリメラーゼ、およびe抗原。特定の態様では、RNA不安定化剤は哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%減少させる。
報告されたRNA不安定化剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,921,381号に記載の化合物、ならびに米国特許出願公開第2015/0087659号および第2013/0303552号に記載の化合物が挙げられる。
さらに、報告されたRNA不安定化剤としては、国際特許出願公開第2015113990号、第2015173164号、第US 2016/0122344号、第2016107832号、第2016023877号、第2016128335号、第2016177655号、第2016071215号、第2017013046号、第2017016921号、第2017016960号、第2017017042号、第2017017043号、第2017102648号、第2017108630号、第2017114812号、第2017140821号、第2018085619号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド
HBVゲノムを標的とする報告されたオリゴマーヌクレオチドとしてはArrowhead-ARC-520(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,809,293号; およびWooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、オリゴマーヌクレオチドは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とするように設計されうる。HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチドとしては、センス鎖および該センス鎖とハイブリダイズするアンチセンス鎖をそれぞれ含む単離二本鎖siRNA分子も挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、siRNAは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とする。
(f) 免疫賦活剤
チェックポイント阻害剤
本明細書に記載の「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫系の制御因子である(例えば免疫系の活性を刺激または阻害する)免疫チェックポイント分子を阻害可能な任意の化合物を含む。例えば、いくつかのチェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイント分子を遮断することで、免疫系の機能を刺激し、例えばがん細胞に対するT細胞活性を刺激する。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としてはPD-L1阻害剤がある。
本明細書に記載の「PD-L1阻害剤」という用語は、タンパク質プログラム死リガンド1(PD-L1)の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な任意の化合物を含む。PD-L1は、表面抗原分類274(CD274)またはB7相同体1(B7-H1)としても知られており、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、および肝炎中に免疫系の適応アームを抑制する上で主要な役割を果たす1型膜貫通タンパク質である。PD-L1は、その受容体である阻害性チェックポイント分子PD-1(活性化T細胞、B細胞、および骨髄細胞上に見られる)に結合することで、免疫系の適応アームの活性化または阻害を調節する。特定の態様では、PD-L1阻害剤はPD-L1の発現および/または機能を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されているPD-L1阻害剤としては、以下の特許出願公開のうち1つに記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、その全体が参照により本明細書に組み入れられる: US 2018/0057455; US 2018/0057486; WO 2017/106634; WO 2018/026971; WO 2018/045142; WO 2018/118848; WO 2018/119221; WO 2018/119236; WO 2018/119266; WO 2018/119286; WO 2018/121560; WO 2019/076343; WO 2019/087214。
(g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート
「GalNAc」はN-アセチルガラクトサミンの略語であり、「siRNA」は低分子干渉RNAの略語である。HBV遺伝子転写物を標的とするsiRNAは、本開示の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲート中でGalNAcに共有結合している。理論に拘束されることは望ましくないが、GalNAcは、肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に結合することで、HBVに感染した肝細胞に対するsiRNAの標的化を促進すると考えられる。siRNAは、感染肝細胞に入り込んで、RNA干渉現象によりHBV遺伝子転写物の破壊を刺激する。
本開示のこの局面の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲートの例は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際出願公開PCT/CA2017/050447(2017年10月19日公開のPCT出願公開番号WO/2017/177326)に記載されている。
(h) 治療ワクチン
特定の態様では、治療ワクチンの投与は、対象におけるウイルス性疾患の処置のための本開示の実施において有用である。特定の態様では、ウイルス性疾患は肝炎ウイルスである。特定の態様では、肝炎ウイルスはB型肝炎ウイルス(HBV)およびD型肝炎ウイルス(HDV)からなる群より選択される少なくとも1つである。特定の態様では、対象はヒトである。
相乗効果を、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、およびメジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)などの好適な方法を例えば使用して計算することができる。本明細書の他の箇所で言及される各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価することに役立つ対応するグラフを作成することができる。本明細書の他の箇所で言及される方程式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。
合成
本開示はさらに、本開示の化合物を調製する方法を提供する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。
別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、他のプロセス条件も使用可能であるものと認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示される合成工程の性質および順序を、本明細書に記載の化合物の形成を最適化するために変動させることができることを認識するであろう。
本明細書に記載のプロセスを、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
Figure 2023525829000319
本化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)に見ることができ、その開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の反応またはプロセスを、有機合成分野の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。通常、好適な溶媒は、反応が行われる温度で、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で、反応物、中間体、および/または生成物と実質的に反応しない。所与の反応を1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
式(I)の化合物を、市販のまたは既に文献記載の出発原料から、例えばスキーム1に概説される合成方法に従って調製することができる。
1,3-ジケトンIIおよびカルボン酸誘導体IIIから、ヨウ化銅などであるがそれに限定されない金属触媒の存在下でのカップリング反応(III中のLGが好適な脱離基、非限定的な例ではハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレートなどである場合)、またはアルドール型縮合(IIIがβ-ケト酸もしくはβ-ケトエステルである場合)、続いて生成された中間体(単離またはインサイチュー)とアンモニアまたはアミンとの反応、続いて場合によってはアルキル化によって、二環式または三環式ケトンIVを調製することができる。後者の場合、O-アルキル化によってケトンIV-Aが得られる。ケトンIVおよびIV-Aをアミンと縮合し、得られた中間体イミンを水素化ホウ素ナトリウムなどであるがそれに限定されない還元剤、またはグリニャール試薬もしくはアルキル/アリールリチウム試薬などであるがそれに限定されない炭素系求核剤と反応させることでアミンVまたはV-Bを得る。特定の態様では、第一級R'NH2アミンは、ラセミ、非ラセミ、またはエナンチオピュアでありうるキラル中心を含みうるし、イミン還元または炭素系求核剤付加の立体化学的結果に影響するように使用されうる。得られた第二級アミンをさらにアルデヒド、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどであるがそれに限定されない還元剤と反応させることができ、R'基を除去することでVまたはV-Bを得ることができる。あるいは、IVおよびIV-Aを第一級スルフィンアミドと反応させることでスルフィンイミンを形成することもでき、続いてこれを水素化ホウ素ナトリウムなどであるがそれに限定されない還元剤、またはグリニャール試薬もしくはアルキル/アリールリチウムなどであるがそれに限定されない炭素系求核剤と反応させる。特定の態様では、第一級スルフィンアミドは、ラセミ、非ラセミ、またはエナンチオピュアでありうるし、スルフィンイミン還元の立体化学的結果に影響するように使用されうる。得られた第二級スルフィンアミドをさらに水素化ナトリウムなどであるがそれに限定されない塩基の存在下でハロゲン化アルキルなどであるがそれに限定されない求電子剤によって官能化することができ、スルフィンアミド基を除去することでVまたはV-Bを得ることができる。VまたはV-Bを種々の求電子剤、例えば活性化カルボン酸誘導体VIまたは塩化スルホニルVIIによって官能化することでI、I-B、I-C、またはI-Dがそれぞれ得られる。
本明細書の他の箇所に組み入れられるプロトコルは、本開示の代表的化合物の合成を例示するものである。類似の化合物を、例示される様式と同様の様式で、適切に置換された中間体および試薬を使用して合成することができる。
方法
本開示は、対象において肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防する方法を提供する。特定の態様では、感染症はB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を含む。他の態様では、感染症はD型肝炎ウイルス(HDV)感染症を含む。さらに他の態様では、感染症はHBV感染症およびHDV感染症を含む。さらに他の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。さらに他の態様では、本開示の少なくとも1つの化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、肝炎感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、例えばチェックポイント阻害剤(例えばPD-L1阻害剤)、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート、および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は共製剤化されている。
本開示はさらに、対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法を提供する。特定の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、本開示の少なくとも1つの化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、HBV感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、例えばチェックポイント阻害剤(例えばPD-L1阻害剤)、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート、および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は共製剤化されている。
特定の態様では、対象は哺乳動物である。他の態様では、哺乳動物はヒトである。
薬学的組成物および製剤
本開示は、本開示の方法を実施するために有用な、本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物からなってもよく、あるいは、薬学的組成物は、本開示の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの任意の組み合わせとを含んでもよい。当技術分野において周知のように、本開示の少なくとも1つの化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。
特定の態様では、本開示の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～100mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。他の態様では、本開示を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～1,000 mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。
本開示の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体、および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ、および状態、さらには組成物が投与されるべき経路に応じて変動する。例えば、本組成物は0.1%～100%(w/w)の有効成分を含みうる。
本開示の方法において有用な薬学的組成物を、経鼻、吸入、経口、直腸、膣内、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺内、鼻腔内、頬側、眼内、硬膜外、くも膜下腔内、静脈内、または別の投与経路用に好適に開発することができる。本開示の方法の範囲内で有用な組成物を、哺乳動物または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては放出型(projected)ナノ粒子、ミクロスフェア、リポソーム調製物、コーティング粒子、ポリマー結合体、有効成分を含む再封入赤血球、および免疫学的製剤が挙げられる。
特定の態様では、本開示の組成物は薬学的マトリックスの一部であり、薬学的マトリックスは、不溶性材料の操作およびそのバイオアベイラビリティーの改善、制御放出製剤または持続放出製剤の開発、ならびに均一組成物の生成を可能にする。例えば、薬学的マトリックスは、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズリダクション技術、分子複合体(例えばシクロデキストリンなど)、微粒子、ならびに粒子および製剤コーティングプロセスを使用して調製可能である。非晶相または結晶相をそのようなプロセスにおいて使用することができる。
投与経路は当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤を、薬理学および薬学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、次に、必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。
本明細書において使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の個々の量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、または該投与量の好都合な部分、例えば該投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は1日1回の投与用、または1日複数回(例えば1日当たり約1～4回またはそれ以上の回数)の投与のうち1回用でありうる。1日複数回の投与を使用する場合、単位剤形は各投与について同じでも異なっていてもよい。
本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を修正することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような修正を実験によるとしても単なる通常の実験により設計および実行することができる。本開示の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に適切な哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、本開示の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。特定の態様では、本開示の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、組換えヒトアルブミン(例えばRECOMBUMIN(登録商標))、可溶化ゼラチン(例えばGELOFUSINE(登録商標))、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、組換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は所要の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールが本組成物に含まれる。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることでもたらすことができる。
製剤を、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質、および/または芳香付与物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の有効な剤、例えば他の鎮痛剤、抗不安剤、または睡眠剤と組み合わせてもよい。本明細書において使用される「さらなる成分」としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。
本開示の組成物は、該組成物の総重量の約0.005%～2.0%の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合の腐敗を防止するために使用される。本開示に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される保存料が挙げられるがそれに限定されない。1つの当該の保存料は、約0.5%～2.0%のベンジルアルコールと0.05%～0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含みうる。いくつかの化合物用の抗酸化剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%～0.3重量%の例示的範囲のBHT、BHA、α-トコフェロール、およびアスコルビン酸、または0.03重量%～0.1重量%の範囲のBHTがある。キレート剤は、本組成物の総重量の0.01重量%～0.5重量%の量で存在しうる。例示的なキレート剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%～0.20重量%の重量範囲、または0.02重量%～0.10重量%の範囲のエデト酸塩(例えばエデト酸二ナトリウム)およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間を損失させるおそれがある本組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムがいくつかの化合物用の例示的なそれぞれ抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。
通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料、および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との、長鎖脂肪族アルコールとの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばそれぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチン、アラビアゴム、およびイオン性または非イオン性界面活性剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはp-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、またはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の甘味料としては例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが挙げられる。
水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同様に調製可能であるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される「油性」液体とは、炭素含有液体分子を含みかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本開示の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤は溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。
本開示の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製可能である。そのような製剤は対象に直接投与してもよく、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤を調製するために使用してもよい。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性界面活性剤、ならびに保存料のうち1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料、または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。
本開示の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装、または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。該組成物は1つまたは複数の乳化剤、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含んでもよい。
材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合させる方法、材料の合成(すなわち例えば生理学的に分解可能な材料による)中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。成分を混合するための方法は、当業者に公知のように、物理的粉砕、固体製剤および懸濁液製剤中でのペレットの使用、および経皮パッチ中での混合を含む。
投与/投薬
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を患者に疾患または障害の発現の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
患者、例えば哺乳動物、例えばヒトに対する本開示の組成物の投与を、公知の手順を使用して、本明細書において想定される疾患または障害を処置するために有効な投与量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性; 投与時間; 化合物の排出速度; 処置の持続時間; 化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、または材料; 処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身的健康、および既往歴; ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投与レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況による必要性に応じて用量を比例的に減少させてもよい。本開示の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約0.01mg/kg～100mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討して、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
化合物を1日数回の頻度で動物に投与してもよく、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回未満で投与してもよい。1日当たりに投与される化合物の量を非限定的な例では毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与することができるということが理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの用量を月曜日に開始し、1日当たり5mgの第1の後続用量を水曜日に投与し、1日当たり5mgの第2の後続用量を金曜日に投与することができる。投与頻度は、当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されないいくつかの要因に依存する。
本開示の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを、特定の患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効であって、該患者に毒性を示すことのない、有効成分の量を得るために変動させることができる。
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば内科医または獣医は、所要の薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で使用される本開示の化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。
特定の態様では、投与が容易でかつ投与量が均一であることから、単位剤形で本化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の治療用化合物を、所要の薬学的媒体との組み合わせで含む。本開示の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における疾患または障害の処置用に該治療用化合物を調合/製剤化する分野に内在する限界により決定づけられ、かつそれに直接依存する。
特定の態様では、本開示の組成物は、1日当たり1～5回またはそれ以上の回数の範囲の投与頻度で患者に投与される。他の態様では、本開示の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回～週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない範囲の投与頻度で患者に投与される。当業者には、本開示の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは自明であろう。したがって、本開示は、任意の特定の投与レジームに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投与頻度および組成物は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
投与用の本開示の化合物は、約1μg～約7,500mg、約20μg～約7,000mg、約40μg～約6,500mg、約80μg～約6,000mg、約100μg～約5,500mg、約200μg～約5,000mg、約400μg～約4,000mg、約800μg～約3,000mg、約1mg～約2,500mg、約2mg～約2,000mg、約5mg～約1,000mg、約10mg～約750mg、約20mg～約600mg、約30mg～約500mg、約40mg～約400mg、約50mg～約300mg、約60mg～約250mg、約70mg～約200mg、約80mg～約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位の範囲でありうる。
いくつかの態様では、本開示の化合物の用量は約0.5μgからおよび約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本開示の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの間のあらゆる整数単位もしくは分数単位である。
特定の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を単独でまたは第2の薬剤との組み合わせで保持する容器と、患者において疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための、または安定性もしくは水分吸収を管理するための任意の入れ物を含む。例えば、特定の態様では、容器は、二重室中に存在する薬学的組成物、例えば液体(溶液および懸濁液)、半固体、凍結乾燥した固体、溶液、および粉末、または凍結乾燥製剤を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、これにより該説明書と包装製品との機能的関係性が増加するということを理解すべきである。しかし、説明書が、所期の機能を果たす化合物の能力、例えば患者における疾患または障害の処置、予防、および/または減少を実行する能力に関する情報を含みうるということを理解すべきである。
投与
本開示のいずれかの組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、乳剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本開示において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
経口投与
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で、無毒で、一般に安全と見なされる(GRAS)、薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収を実現するように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに、例えば、米国特許第4,256,108号; 第4,160,452号; および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。そのような硬カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、動物由来コラーゲンからのまたはセルロースの変性型であるヒプロメロースからのゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能であり、ゼラチンと、水と、ソルビトールまたはグリセリンなどの可塑剤との任意的な混合物を使用して製造可能である。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。
経口投与では、本開示の化合物は、結合剤; 充填剤; 潤滑剤; 崩壊剤; または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(登録商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(登録商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。他社からの同様の種類のフィルムコーティングまたはポリマー製品が使用可能であると理解されよう。
有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製可能である。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散剤のうち1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製可能である。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクが挙げられるがそれに限定されない。
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。通常、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的で易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と組み合わせ、かつ、湿式顆粒体を形成させる条件下で水または有機溶媒で湿潤させること、次に顆粒体から溶媒を必ず蒸発させることを一般に特徴とする。
一般に、溶融造粒は、本質的に添加される水または他の液体溶媒の非存在下で粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、初期材料が一緒に結合した固体顆粒体を形成する。次に、得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル封入することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティを向上させる。
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒剤が開示されている。顆粒剤は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックス自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
本開示はまた、本開示の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本開示の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。有効成分が封入されることでその遅延放出を確実にする胃不溶性組成物を、ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して得ることができる。
経口投与用の液体調製物は溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製可能である。経口投与に好適である本開示の薬学的組成物の液体製剤は、液体形態、または使用前に水もしくは別の好適な媒体による再構成が意図される乾燥製剤の形態で調製、包装、または販売可能である。
非経口投与
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に開口させること、および組織中の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないものと想定される。
非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、例えばアンプル中の、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、患者管理鎮痛(PCA)装置などの装置として調製、包装、または販売してもよい。非経口投与用製剤としては懸濁液剤、溶液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤、または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成される乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で与えられる。
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤または溶液剤の形態で調製、包装、または販売可能である。この懸濁液剤または溶液剤は、公知の技術に従って製剤化可能であり、有効成分以外にも本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または1,3-ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製可能である。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口投与可能な製剤としては、有効成分を組換えヒトアルブミン、流動ゼラチン中の微結晶形態として、リポソーム調製物として、または生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。
局所投与
薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含む製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。
局所投与に好適な製剤としては液体製剤または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型乳剤または油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤など、および溶液剤または懸濁液剤が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1%～約10%(w/w)の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。
浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML(ポリエチレングリコールモノラウレート)、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。
本開示のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含みうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野において公知である(すなわち米国特許第6,323,219号)。
代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物を、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。他の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に比べて角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させるうえで有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物はハイドロトロープ剤をさらに含みうるものであり、ハイドロトロープ剤は、角質層の構造の無秩序を増加させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送を増加させる。イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々なハイドロトロープ剤が当業者に公知である。
局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される「有効量」とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。有効化合物は組成物の約0.0001重量%～約15重量%の量で存在すべきである。例えば、組成物の約0.0005%～約5%の量で存在すべきであり、例えば、組成物の約0.001%～約1%の量で存在すべきである。当該化合物は合成由来でも天然由来でもよい。
頬側投与
本開示の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような製剤は、例えば従来の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態であることができ、例えば0.1～20%(w/w)の有効成分を含むことができ、残りは経口的に溶解性または分解性の組成物、ならびに場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末化製剤、エアゾール化製剤、またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1～約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示しうるし、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本開示は、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むものと理解されよう。
直腸投与
本開示の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。
坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温(すなわち約20℃)で固体でありかつ対象の直腸温度(すなわち健康なヒトでは約37℃)で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製可能である。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用溶液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製可能である。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与可能であり、該送達装置内に包装可能である。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
さらなる投与形態
本開示のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本開示のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本開示のさらなる剤形としてはPCT出願第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本開示の組成物および/または製剤は、短期放出製剤、即効性製剤および/または急速放出製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出し、かつ長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを必ずではないが生じさせうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さでありうるものであり、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出であるべきである。
持続放出では、本化合物を、本化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて製剤化することができる。したがって、本開示の方法で使用される化合物を、微粒子剤の形態で例えば注射によって、またはオブラート剤もしくはディスク剤の形態で埋め込みによって、投与することができる。
本開示の特定の態様では、本開示の範囲内で有用な化合物を、持続放出製剤を使用して、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで対象に投与する。
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後のある程度の遅延後に薬物の初期放出を行い、かつ約10分～約12時間の遅延を必ずではないが含みうる、薬物製剤を意味する。
パルス放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後に薬物のパルス状血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
本明細書において使用される短期とは、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
本明細書において使用される急速とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、請求項、および実施例の数多くの等価物を認識するであろうし、または単なる日常的な実験を使用してそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲内にあると考えられ、かつ本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されると考えられた。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、および溶媒などの実験試薬、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、ならびに還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単なる日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内にあると理解すべきである。
本明細書中のどこで値および範囲が示されるとしても、範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本開示の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本開示の範囲内に包含されるように意図されている。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の非整数を具体的に開示したものと見なすべきである。例えば、1～6などの範囲に関する記述は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
以下の実施例は本開示の局面をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本開示に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
ここで、本開示を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本開示はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
材料および方法
B型肝炎ウイルス感染を阻害する化合物を評価および選択する上で、以下の手順を利用することができる。
HBV rcDNAのbDNA定量化によるHepDE19アッセイ
HepDE19細胞培養系は、HBV DNA複製およびcccDNA形成をテトラサイクリン(Tet)制御により支援し、cccDNAの産生および維持に応じてHBV rcDNAおよび検出可能なレポーター分子を産生する、HepG2(ヒト肝細胞がん)由来細胞株である(Guo, et al., 2007, J. Virol. 81:12472-12484)。
HepDE19(細胞50,000個/ウェル)を、96ウェルコラーゲンコーティング組織培養液処理マイクロタイタープレート中で、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン-ストレプトマイシン、および1μg/mLテトラサイクリンを補充したDMEM/F12培地にプレーティングし、加湿インキュベーター中、37℃および5% CO2で終夜インキュベートした。翌日、細胞を新たな無テトラサイクリン培地に移し、37℃および5% CO2で4時間インキュベートした。細胞を、開始濃度25μMおよび1/2対数系列希釈8点滴定系列の化合物を含む新たな無Tet培地によって二つ組で処理した。アッセイ中の最終DMSO濃度は0.5%とした。プレートを加湿インキュベーター中、37℃および5% CO2で7日間インキュベートした。7日間のインキュベーション後、阻害剤処理ウェル中に存在するrcDNAのレベルを、HBV特異的カスタムプローブセットおよび製造者の説明書を備えたQuantigene 2.0 bDNAアッセイキット(カリフォルニア州サンタクララ、Affymetrix)を使用して測定した。同時に、細胞生存率に対する化合物の効果の評価を、細胞5,000個/ウェルの密度でプレーティングして4日間インキュベートした複製プレートで、Cell-Titer Glo試薬(CTG; ウィスコンシン州マジソン、Promega Corporation)を製造者の説明書に従って使用することで、ATP含有量を細胞生存率の尺度として確定することにより行った。プレートをVictor発光プレートリーダー(PerkinElmerモデル1420マルチラベルカウンター)を使用して読み取り、各ウェルから作成した相対発光単位(RLU)データを、未処理対照ウェルに対する阻害%として計算し、Microsoft Excel中のXL-Fitモジュールを使用して解析することで、4パラメータカーブフィッティングアルゴリズムを使用してEC50値およびEC90値(bDNA)ならびにCC50値(CTG)を確定した。
LCMS法
LCMS法A: Waters Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、50x2.1mmカラムを9.5分にわたる2～98% CH3CN/H2O(0.05% TFA)の水性アセトニトリル系溶媒勾配と共に使用するWaters Acquity UPLCシステム。流量 = 0.8mL/分。
LCMS法B: Waters Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、50x2.1mmカラムを1.0分にわたる2～98% CH3CN/H2O(0.05% TFA)の水性アセトニトリル系溶媒勾配と共に使用するWaters Acquity UPLCシステム。流量 = 0.8mL/分。
LCMS法C: ACE UltraCore Super PhenylHexyl、2.5μm、50x2.1mmカラムを5.0分にわたる5～100% CH3CN/H2O(0.05%ギ酸)の水性アセトニトリル系溶媒勾配と共に使用するShimadzu UFLCシステム。流量 = 1.0mL/分。
LCMS法D: Waters Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、50x2.1mmカラムを5.0分にわたる2～98% CH3CN/H2O(0.05% TFA)の水性アセトニトリル系溶媒勾配と共に使用するWaters Acquity UPLCシステム。流量 = 0.8mL/分。
LCMS法E: Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1x50mm; 1.7μmを使用するWaters Acquity UPLCシステム。移動相A: H2O中0.05% FA; 移動相B: ACN中0.05% FA; 勾配: T/%B: 0～5; 0.3～5; 2.5～95、3.7～95、4～5; 4.6～5; 流量: 0.6mL/分; カラム温度: 40℃。
本明細書に記載の「鏡像異性体I」または「ジアステレオマーI」とは、本明細書の他の箇所に示す例で詳述する特定のキラル分析条件下でキラルカラムから溶出する第1の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味し、「鏡像異性体II」または「ジアステレオマーII」とは、本明細書の他の箇所に示す例で詳述する特定のキラル分析条件下でキラルカラムから溶出する第2の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味する。この命名は、特定の相対配置および/または絶対配置をこれらの化合物に対して指定または付与するものではない。
実施例1：化合物
8-フルオロ-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジオン(IVa)
Figure 2023525829000320
工程i
管中で5-フルオロ-2-ヨード-安息香酸(IIIa、2.51g、9.44mmol)、テトラヒドロピラン-3,5-ジオン(IIa、3.23g、28.31mmol)、ヨウ化銅(I)(0.18g、0.94mmol)、L-プロリン(0.22g、1.89mmol)、および二炭酸カリウム(8.69g、37.74mmol)を一緒にし、脱気し、窒素で満たした。乾燥DMSO(30mL)を加え、反応混合物を窒素で掃流し、密封し、室温で10分間、次に90℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水8mLで希釈し、2M HClでpH＜2に酸性化し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で3回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を高真空蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに終夜高真空乾燥させ(凝固の完了が生じた場合)、さらに精製せずに次の工程に使用した。
工程ii
封管中で、前工程で得た粗生成物5-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-5-オキソ-2H-ピラン-4-イル)安息香酸(2.38g、9.44mmol)、および酢酸アンモニウム(7.27g、94.37mmol)を1,2-ジクロロエタン(100mL)中、120℃で5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン/メタノールで希釈し、シリカゲルに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM 0～10%)に供した。所望の生成物をさらにEtOAc/ヘキサンでトリチュレートして8-フルオロ-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジオン(1.15g、52.3%)を得た。LCMS m/z実測値234.1 [M+H]+; RT = 0.77分、(方法B);
Figure 2023525829000321
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)
Figure 2023525829000322
8-フルオロ-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジオン(IVa、200.0mg、0.86mmol)および2MメチルアミンTHF溶液(1.29mL、2.57mmol)の1,4-ジオキサン(9mL)中混合物にテトライソプロポキシチタン(1.04mL、3.43mmol)を加えた。混合物を窒素下、50℃で2時間攪拌した。小さなアリコートを取り出し、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムによって処理した。LCMS分析は出発原料から生成物への変換完了を示した。残りの反応混合物を室温に冷却し、無水メタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(64.9mg、1.72mmol)によって0℃で処理した。5分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を1時間攪拌した。反応液をブライン(1.5mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル20mLで希釈し、15分間攪拌した後、CELITE(登録商標)を通じて濾過した。濾過ケークを追加の酢酸エチル25mLで洗浄し、一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM 0～10%勾配)で単離した。LCMS: m/z実測値249.2 [M+H]+; RT = 0.49分、(方法B);
Figure 2023525829000323
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物1および化合物2)
Figure 2023525829000324
1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)0.11g(0.66mmol)のDMF 3mL中攪拌溶液に室温でDIPEA 0.32mL(1.81mmol)、続いてHATU 0.28g(0.72mmol)を加え、攪拌を15分間続けた。この混合物に室温で8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)0.15g(0.60mmol)を加え、攪拌を6時間続けた。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、室温でさらに15分間攪拌した。形成された固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。固体生成物を酢酸エチル(5mL)でトリチュレートし、濾取し、減圧乾燥させてN-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.16g(0.40mmol、66%)を得た。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相2-プロパノール:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μ、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物1): LCMS: m/z実測値392.3 [M+H]+、RT = 3.77分、(方法A);
Figure 2023525829000325
キラル分析用SFC: RT = 4.09分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(0.5% DEAメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物2): LCMS: m/z実測値392.2 [M+H]+、RT = 3.77分、(方法A);
Figure 2023525829000326
キラル分析用SFC: RT = 5.58分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(0.5% DEAメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
(2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド(化合物3および化合物4)
Figure 2023525829000327
工程i
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)インドリン-2-カルボン酸(VIb)0.19g(0.76mmol)のDMF 2mL中攪拌溶液に室温でDIPEA 0.40mL(0.76mmol)、続いてHATU 0.35g(0.91mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。この混合物に室温で8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)0.20g(0.76mmol)を加え、攪拌を16時間続けた。次に混合物を氷冷水(30mL)で希釈し、室温でさらに2時間攪拌し、得られた析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。固体生成物をn-ペンタン(15mL)によって室温で15分間トリチュレートし、濾取し、減圧乾燥させてtert-ブチル (2S)-2-((8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)インドリン-1-カルボキシレート275mg(0.55mmol、73%)を得て、これをそのまま次の工程に持ち越した。LCMS: m/z実測値494.29 [M+H]+、2つのジアステレオ異性体: RT = 2.05分および2.07分(方法A)。
工程ii
tert-ブチル (2S)-2-((8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)インドリン-1-カルボキシレート0.27g(0.54mmol)のジクロロメタン5.4mL中攪拌溶液に窒素雰囲気下、0℃でトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf)0.24g(1.09mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液(15mL)で塩基性化した。固体析出物を濾取し、高真空乾燥させて(2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド0.21g(0.53mmol、97%)を得た。続いてジアステレオ異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相2-プロパノール:CO2 - 20:80。カラム: Daicel DCPACK(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
ジアステレオ異性体I(化合物3): LCMS: m/z実測値394.3 [M+H]+、RT = 2.64分、(方法A);
Figure 2023525829000328
キラル分析用SFC: RT = 4.44分、カラム: DC PAK SFC-B(4.6x150mm) 5μm、20%メタノール、流量: 3.0g/分。
ジアステレオ異性体II(化合物4): LCMS: m/z実測値394.2 [M+H]+、RT = 2.42分、(方法A);
Figure 2023525829000329
キラル分析用SFC: RT = 6.33分、カラム: DC PAK SFC-B(4.6x150mm) 5μm、20%メタノール、流量: 3.0g/分。
4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物19および化合物20)
Figure 2023525829000330
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIc)から上記と類似の様式でラセミ体4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μ、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物19): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.95分、(方法A);
Figure 2023525829000331
キラル分析用SFC: RT = 2.82分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物20): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.95分、(方法A);
Figure 2023525829000332
キラル分析用SFC: RT = 3.21分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物29および化合物30)
Figure 2023525829000333
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VId)から上記と類似の様式でラセミ体5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物29): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.90分、(方法A);
Figure 2023525829000334
キラル分析用SFC: RT = 3.12分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物30): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.90分、(方法A);
Figure 2023525829000335
キラル分析用SFC: RT = 3.75分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物31および化合物32)
Figure 2023525829000336
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIe)から上記と類似の様式でラセミ体6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物31): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.94分、(方法A);
Figure 2023525829000337
キラル分析用SFC: RT = 3.16分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物32): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.94分、(方法A);
Figure 2023525829000338
キラル分析用SFC: RT = 3.85分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物33および化合物34)
Figure 2023525829000339
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIf)から上記と類似の様式でラセミ体7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物33): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.90分、(方法A);
Figure 2023525829000340
キラル分析用SFC: RT = 3.59分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物34): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.90分、(方法A);
Figure 2023525829000341
キラル分析用SFC: RT = 5.00分、カラム: CHIRALPAK IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物35および化合物36)
Figure 2023525829000342
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIg)から上記と類似の様式でラセミ体4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-OD-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物35): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.20分、(方法A);
Figure 2023525829000343
キラル分析用SFC: RT = 2.35分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物36): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.20分、(方法A);
Figure 2023525829000344
キラル分析用SFC: RT = 2.84分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物37および化合物38)
Figure 2023525829000345
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIh)から上記と類似の様式でラセミ体4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak AS-H(30x250mm)、5μm、流量: 120g/分。
鏡像異性体I(化合物37): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.12分、(方法A);
Figure 2023525829000346
キラル分析用SFC: RT = 3.75分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物38): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.12分、(方法A);
Figure 2023525829000347
キラル分析用SFC: RT = 5.62分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物49および化合物50)
Figure 2023525829000348
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式でラセミ体5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-OD-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物49): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.12分、(方法A);
Figure 2023525829000349
キラル分析用SFC: RT = 3.79分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物50): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.62分、(方法A);
Figure 2023525829000350
キラル分析用SFC: RT = 5.62分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物166および化合物167)
Figure 2023525829000351
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-ブロモ-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcp)から上記と類似の様式でラセミ体4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相(MeOH:MeCN(1:1)):CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak-IG(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物166): LCMS: m/z実測値467.1 [M+H]+、RT = 5.76分、(方法A);
Figure 2023525829000352
キラル分析用SFC: RT = 1.21分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、50%(MeOH:MeCN(1:1))、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物167): LCMS: m/z実測値467.1 [M+H]+、RT = 5.76分、(方法A);
Figure 2023525829000353
キラル分析用SFC: RT = 2.97分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、50%(MeOH:MeCN(1:1))、流量: 3.0g/分。
4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物174および化合物175)
Figure 2023525829000354
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-クロロ-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcq)から上記と類似の様式でラセミ体4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相(MeOH:MeCN(1:1)):CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak-IG(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物174): LCMS: m/z実測値423.3 [M+H]+、RT = 6.29分、(方法A);
Figure 2023525829000355
キラル分析用SFC: RT = 1.1分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、50%(MeOH:MeCN(1:1))、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物175): LCMS: m/z実測値423.3 [M+H]+、RT = 6.29分、(方法A);
Figure 2023525829000356
キラル分析用SFC: RT = 2.41分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、50%(MeOH:MeCN(1:1))、流量: 3.0g/分。
4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物178および化合物179)
Figure 2023525829000357
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcr)から上記と類似の様式でラセミ体4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相EtOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak-IA(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物178): LCMS: m/z実測値439.3 [M+H]+、RT = 6.07分、(方法A);
Figure 2023525829000358
キラル分析用SFC: RT = 1.1分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、30% EtOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物179): LCMS: m/z実測値439.3 [M+H]+、RT = 6.07分、(方法A);
Figure 2023525829000359
キラル分析用SFC: RT = 2.94分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、30% EtOH、流量: 3.0g/分。
4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物181および化合物182)
Figure 2023525829000360
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcs)から上記と類似の様式でラセミ体4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak-AS-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物181): LCMS: m/z実測値442.3 [M+H]+、RT = 7.00分、(方法A);
Figure 2023525829000361
キラル分析用SFC: RT = 1.74分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、40% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物182): LCMS: m/z実測値442.3 [M+H]+、RT = 7.00分、(方法A);
Figure 2023525829000362
キラル分析用SFC: RT = 2.42分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、40% MeOH、流量: 3.0g/分。
8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVb)
Figure 2023525829000363
工程i
250mL丸底フラスコ中で4,5-ジフルオロ-2-ヨード-安息香酸(IIIb、7.50g、26.4mmol)、テトラヒドロピラン-3,5-ジオン(IIa、7.53g、66.0mmol)、ヨウ化銅(I)(0.50g、2.64mmol)、L-プロリン(0.61g、5.28mmol)、および炭酸カリウム(21.3g、92.43mmol)を組み合わせた後、脱気し、窒素で再度満たした。無水DMSO(90mL)を加え、反応混合物を窒素で掃流し、窒素雰囲気下、室温で10分間、次に90℃(予熱浴温)で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、均一になるまで水でゆっくりと希釈した後、0℃で2M HCl水溶液によってpH＜2に酸性化し、酢酸エチル(3x400mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を5%ブラインで3回、飽和ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸発させて残渣にし、これをさらにトルエン(50mL)との共沸蒸発により乾燥させた後、終夜高真空乾燥させて粗生成物8,9-ジフルオロ-4H-ピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6-ジオンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2023525829000364
工程ii
封管中で、上記工程で得た粗生成物8,9-ジフルオロ-4H-ピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6-ジオン、および酢酸アンモニウム(10.2g、132.1mmol)を1,2-ジクロロエタン(150mL)中、120℃で5時間攪拌した。揮発物を減圧蒸発させ、残渣を水に懸濁させ、15分間攪拌した後、生成物を濾取し、水、次にメタノール、続いてジエチルエーテルで洗浄し、終夜高真空乾燥させて8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(4.53g、68%)を得た。252.2 [M+H]+; RT = 0.74分(方法B);
Figure 2023525829000365
8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)
Figure 2023525829000366
8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVb)およびメチルアミンからVaについて先に記載の様式と類似の様式で8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オンを収率87%で合成した。LCMS m/z実測値267.1 [M+H]+; RT = 0.45分(方法B);
Figure 2023525829000367
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド(化合物5、化合物6、化合物7、および化合物8)
Figure 2023525829000368
工程i
1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-フルオロインドリン-2-カルボン酸(VIj)530mg(18.8mmol、1.0当量)のDMF 10mL中攪拌溶液に室温でDIPEA 1mL(56.4mmol、3.0当量)およびHATU 1.07g(28.2mmol、1.5当量)を加え、混合物を15分間攪拌した。この混合物に8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)500mg(18.8mmol、1.0当量)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応完了(TLCによる)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、濾過した。得られた固体生成物をペンタン(2x10mL)で洗浄してtert-ブチル 2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5-フルオロインドリン-1-カルボキシレートを4つの立体異性体の混合物(710mg)として得た。
工程ii
この混合物のキラル分取SFC分画: 方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 15:85。カラム: Chiralpak AS(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分により2つの画分: A(300mg、2つの異性体の混合物)およびB(300mg、2つの異性体の混合物)を得た。続いて、個々の立体異性体をこれら2つの各画分(AおよびB)のキラル分取SFC分画によって分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 25:75。カラム: Chiralpak IG(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
工程iii
上記のように単離されたtert-ブチル 2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5-フルオロインドリン-1-カルボキシレートの中間立体異性体をそれぞれ化合物3および化合物4(工程ii)について先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。分離された鏡像異性体のジアステレオマー対をLCMS保持時間および1H NMR特性に基づいて割り当てた。
立体異性体Ia(化合物5): ジエチルエーテル20mLでのトリチュレーションにより精製。LCMS: m/z実測値430.2 [M+H]+、RT = 3.00分、(方法A);
Figure 2023525829000369
キラル分析用SFC: RT = 2.15分、カラム: Chiralpak AS-H3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール(0.2% DEAを調整剤とする)、流量: 3.0g/分。
立体異性体IIa(化合物6; 化合物5の鏡像異性体): ジエチルエーテル(20mL)でのトリチュレーション、続いて分取HPLC(カラム: X BRIDGE(19x250、5μm) 移動相A: 10mM炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相B: アセトニトリル、勾配、流量: 15ml/分)により精製。LCMS: m/z実測値430.2 [M+H]+、RT = 3.00分、(方法A);
Figure 2023525829000370
キラル分析用SFC: RT = 4.04分、カラム: Chiralpak AS-H3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール(0.2% DEAを調整剤とする)、流量: 3.0g/分。
立体異性体Ib(化合物7): ジエチルエーテル10mLでのトリチュレーションにより精製。LCMS: m/z実測値430.2 [M+H]+、RT = 2.83分、(方法A);
Figure 2023525829000371
キラル分析用SFC: RT = 3.07分、カラム: Chiralpak AS-H3(4.6x150mm) 3μm、25%メタノール(0.2% DEAを調整剤とする)、流量: 3.0g/分。
立体異性体IIb(化合物8; 化合物7の鏡像異性体): ジエチルエーテル10mLでのトリチュレーションにより精製。LCMS: m/z実測値430.2 [M+H]+、RT = 2.83分、(方法A);
Figure 2023525829000372
キラル分析用SFC: RT = 3.65分、カラム: Chiralpak AS-H3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール(0.2% DEAを調整剤とする)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド(化合物13、化合物14、化合物15、化合物16)
Figure 2023525829000373
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびラセミ体1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,6-ジフルオロインドリン-2-カルボン酸(VIk)から上記と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミドを合成した。
立体異性体Ia(化合物13): LCMS: m/z実測値448.2 [M+H]+、RT = 3.94分、(方法A);
Figure 2023525829000374
キラル分析用SFC: RT = 1.70分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール(0.2% DEAを調整剤とする)、流量: 3.0g/分。
立体異性体IIa(化合物14; 13の鏡像異性体): LCMS: m/z実測値448.2 [M+H]+、RT = 3.94分、(方法A);
Figure 2023525829000375
キラル分析用SFC: RT = 2.15分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール(0.2% DEAを調整剤とする)、流量: 3.0g/分。
立体異性体Ib(化合物15): LCMS: m/z実測値448.2 [M+H]+、RT = 3.98分、(方法A);
Figure 2023525829000376
キラル分析用SFC: RT = 4.70分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、25%メタノール(0.2% DEAを調整剤とする)、流量: 3.0g/分。
立体異性体IIb(化合物15; 16の鏡像異性体): LCMS: m/z実測値448.2 [M+H]+、RT = 3.98分、(方法A);
Figure 2023525829000377
キラル分析用SFC: RT = 4.41分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール(0.2% DEAを調整剤とする)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-2-カルボキサミド(化合物56、化合物57、化合物58、化合物59)
Figure 2023525829000378
工程i
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,3-ジメチルインドリン-2-カルボン酸(VIr、1つの鏡像異性体)100mg(0.34mmol、1.0当量)のジクロロメタン2.0mL中攪拌溶液に0℃で塩化オキサリル65μL(0.686mmol、2.0当量)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、さらにトルエン(2x5mL)と共沸させて褐色シロップ状物を得て、これを乾燥ジクロロメタン(2mL)で希釈し、8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)90mg(0.34mmol、1.0当量)のDMF 1mL中攪拌溶液に0℃で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去し、反応混合物を氷冷水(20mL)に注いだ。析出固体を濾過し、水(20mL)で洗浄した。粗生成物をn-ペンタン(10mL)でトリチュレートしてtert-ブチル 2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-3,3-ジメチルインドリン-1-カルボキシレート(2つのジアステレオ異性体の混合物)180mg(0.33mmol、60%)を帯黄白色固体として得た。
工程ii
化合物3および化合物4(工程ii)について先に記載の様式と類似の様式でtert-ブチル 2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-3,3-ジメチルインドリン-1-カルボキシレートをN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,3,3-トリメチル-インドリン-2-カルボキサミドに変換した。続いてジアステレオ異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: DCPAK P4CP(21x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
上記と類似の様式で1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,3-ジメチルインドリン-2-カルボン酸(VIrの反対の鏡像異性体)をN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,3,3-トリメチル-インドリン-2-カルボキサミドの残りの立体異性体に変換した。分離された鏡像異性体のジアステレオマー対をLCMS保持時間および1H NMR特性に基づいて割り当てた。
ジアステレオ異性体IIa(化合物56): LCMS: m/z実測値440.2 [M+H]+、RT = 3.24分、(方法A);
Figure 2023525829000379
キラル分析用SFC: RT = 3.14分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、30%(アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
ジアステレオ異性体Ia(化合物57、化合物56の鏡像異性体): LCMS: m/z実測値440.2 [M+H]+、RT = 3.24分、(方法A);
Figure 2023525829000380
キラル分析用SFC: RT = 2.27分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、30%(アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
ジアステレオ異性体Ib(化合物58): LCMS: m/z実測値440.3 [M+H]+、RT = 3.51分、(方法A);
Figure 2023525829000381
キラル分析用SFC: RT = 2.09分、カラム: (R,R)-Whelk-01(4.6x150mm) 3μm、30%(アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
ジアステレオ異性体IIb(化合物59、化合物58の鏡像異性体): LCMS: m/z実測値440.2 [M+H]+、RT = 3.49分、(方法A);
Figure 2023525829000382
キラル分析用SFC: RT = 2.56分、カラム: (R,R)-Whelk-01(4.6x150mm) 3μm、30%(アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物9および化合物10)
Figure 2023525829000383
8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIm)135mg(0.75mmol、1.0当量)のDMF 5mL中攪拌溶液に室温でDIPEA 0.4mL(2.25mmol、3.0当量)およびHATU 343mg(0.90mmol、1.2当量)を加え、混合物を15分間攪拌した。この混合物にラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)200mg(0.75mmol、1.0当量)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を水(20mL)で希釈し、析出固体を濾取した。減圧乾燥後、得られた固体をペンタン(15mL)でトリチュレートし、濾過してラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド258mg(0.60mmol、78%)を得た。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラムChiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 105g/分。
鏡像異性体I(化合物9): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 3.80分、(方法A);
Figure 2023525829000384
キラル分析用SFC: RT = 3.89分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物10): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 3.80分、(方法A);
Figure 2023525829000385
キラル分析用SFC: RT = 5.36分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物11および化合物12)
Figure 2023525829000386
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびインドリジン-2-カルボン酸(VIn)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak-IA(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物11): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.59分、(方法A);
Figure 2023525829000387
キラル分析用SFC: RT = 2.95分、カラム: Chiralpak-IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物12): LCMS: m/z実測値410.3 [M+H]+、RT = 3.59分、(方法A);
Figure 2023525829000388
キラル分析用SFC: RT = 4.46分、カラム: Chiralpak-IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物17および化合物18)
Figure 2023525829000389
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および8-クロロインドリジン-2-カルボン酸(VIo)から上記と類似の様式でラセミ体8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 45:55。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μ、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物17): LCMS: m/z実測値444.2/446.2 [M+H]+、RT = 4.11分、(方法A);
Figure 2023525829000390
キラル分析用SFC: RT = 3.54分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、50%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物18): LCMS: m/z実測値444.2/446.2 [M+H]+、RT = 4.11分、(方法A);
Figure 2023525829000391
キラル分析用SFC: RT = 4.87分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、50%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物21および化合物22)
Figure 2023525829000392
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 45:55。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物21): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.99分、(方法A);
Figure 2023525829000393
キラル分析用SFC: RT = 3.57分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物22): LCMS: m/z実測値410.2 [M+H]+、RT = 3.99分、(方法A);
Figure 2023525829000394
キラル分析用SFC: RT = 6.17分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物23および化合物24)
Figure 2023525829000395
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIc)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物23): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.16分、(方法A);
Figure 2023525829000396
キラル分析用SFC: RT = 2.34分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物24): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.16分、(方法A);
Figure 2023525829000397
キラル分析用SFC: RT = 3.03分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物25および化合物26)
Figure 2023525829000398
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIe)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 45:55。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物25): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.14分、(方法A);
Figure 2023525829000399
キラル分析用SFC: RT = 3.03分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物26): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.14分、(方法A);
Figure 2023525829000400
キラル分析用SFC: RT = 3.73分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物27および化合物28)
Figure 2023525829000401
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VId)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物27): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.10分、(方法A);
Figure 2023525829000402
キラル分析用SFC: RT = 2.56分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物28): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.10分、(方法A);
Figure 2023525829000403
キラル分析用SFC: RT = 3.54分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物39および化合物40)
Figure 2023525829000404
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIf)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 45:55。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物39): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.11分、(方法A);
Figure 2023525829000405
キラル分析用SFC: RT = 2.95分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物40): LCMS: m/z実測値428.2 [M+H]+、RT = 4.11分、(方法A);
Figure 2023525829000406
キラル分析用SFC: RT = 5.04分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物41および化合物42)
Figure 2023525829000407
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記(化合物9および化合物10)と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物41): LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 5.08分、(方法A);
Figure 2023525829000408
キラル分析用SFC: RT = 2.20分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物42): LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 5.08分、(方法A);
Figure 2023525829000409
キラル分析用SFC: RT = 2.69分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。鏡像異性体II(化合物42)も独立して、鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)から出発するキラル合成により調製した(本明細書の他の箇所を参照)。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物43および化合物44)
Figure 2023525829000410
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIg)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak IC(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物43): LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 4.40分、(方法A);
Figure 2023525829000411
キラル分析用SFC: RT = 1.87分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物44): LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 4.40分、(方法A);
Figure 2023525829000412
キラル分析用SFC: RT = 2.21分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物45および化合物46)
Figure 2023525829000413
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIh)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物45): LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 4.32分、(方法A);
Figure 2023525829000414
キラル分析用SFC: RT = 2.18分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物46): LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 4.32分、(方法A);
Figure 2023525829000415
キラル分析用SFC: RT = 2.54分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物47および化合物48)
Figure 2023525829000416
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5,5-ジフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIp)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 アセトニトリル/メタノール(1:1、v/v):CO2 - 30:60。カラム: Chiralcel-OX-H(30x250mm) 5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物47): LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 4.32分、(方法A);
Figure 2023525829000417
キラル分析用SFC: RT = 3.15分、カラム: Chiralcel-OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物48): LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 4.32分、(方法A);
Figure 2023525829000418
キラル分析用SFC: RT = 3.67分、カラム: Chiralcel-OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
Figure 2023525829000419
(S)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(VIIIa)
Figure 2023525829000420
8-フルオロ-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジオン(IVa、500mg、2.14mmol)と(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン(400μL、2.65mmol)との組み合わせの1,4-ジオキサン(5mL)中混合物にテトライソプロポキシチタン(1.95mL、6.43mmol)を加えた。混合物を窒素下、80℃で3時間攪拌した。反応混合物をジオキサン5mLで希釈した後、-12℃に冷却し、無水MeOH 10mL中で水素化ホウ素ナトリウム(162mg、4.29mmol)によって処理した。反応混合物を1時間攪拌して、冷却浴を0℃に昇温させた。攪拌を0℃で30分間続け、次に反応液をブライン3mLおよびEtOAc 15mLを0℃で加えることで反応停止させた。混合物をブライン10mLおよびEtOAc 40mLの攪拌混合物に注ぎ、室温に維持した。15分後、混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、濾過ケークを追加のEtOAc 40mLで洗浄した。一緒にした濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて粗材料をジアステレオマー比(d.r.)約5:1(LCMS DAD積分による)のジアステレオマー(S)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンおよび(R)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンの混合物として得た。主ジアステレオ異性体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM 0～2%、15分勾配、次に2%無勾配、MeOH/DCM)で単離して(S)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(VIIIa、522.0mg、収率66%; d.r.=49:1、LCMS DAD積分による)を得た。LCMS: m/z実測値369.3 [M+H]+; RT = 0.59、(方法B);
Figure 2023525829000421
(S)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXa)
Figure 2023525829000422
鏡像異性的に純粋な(S)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(VIIIa、120mg、0.33mmol)、ホルムアルデヒド水溶液(37%)(70μL、0.85mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(124mg、0.59mmol)、および酢酸(34μL、0.59mmol)の混合物を1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中にて室温で終夜攪拌した。次に反応混合物をジクロロメタン5mLで希釈し、1M NaOH水溶液で中和した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(1.5mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して鏡像異性的に純粋な(S)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXa、80.6mg、65%)を得た。LCMS: m/z実測値383.3 [M+H]+; RT = 2.09、(方法A);
Figure 2023525829000423
(S)-1-(エチル((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-8-フルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXb)
Figure 2023525829000424
鏡像異性的に純粋な(S)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(VIIIa)およびアセトアルデヒドから出発して、IXaについて先に記載の様式と類似の様式で、鏡像異性的に純粋な(S)-1-(エチル((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-8-フルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンを収率86%で合成した。LCMS m/z実測値397.4 [M+H]+; RT = 0.64分(方法B);
Figure 2023525829000425
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(VIIIb)
Figure 2023525829000426
8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVb)および(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミンから出発して、VIIIaについて先に記載の様式と類似の様式で、鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンを収率69%で合成した。LCMS m/z実測値387.27 [M+H]+; RT = 0.60分(方法B);
Figure 2023525829000427
VIIIbの絶対配置をX線結晶構造解析によって明確に確定した。
VIIIbのX線構造確定
VIIIbの結晶を、ジクロロメタンを溶媒として、1:2 v/vジエチルエーテル:ヘキサンを逆溶媒として使用する蒸気拡散によって成長させた。VIIIb(分子式: C21H20F2N2O3)はa=16.6854(3)Å、b=7.42270(10)Å、c=30.0803(5)Å、β=93.8300(10)°、V=3717.15(10)Å3、Z=8、およびdcalc=1.381g/cm3の単斜空間群C2(消滅則hkl: h+k=奇数)において結晶化する。X線強度データを、HPC面積検出器(HyPix-6000HE)を備え、かつ共焦点多層光学モノクロメーターによるCu-Kα線(λ=1.54184Å)を温度100Kで使用する、Rigaku XtaLAB Synergy-S回折計[1]上で収集した。予備的な指数付けを一連の60個の0.5°回転フレームからθ = ±47.199°で0.5秒、θ = 107.75°で2秒の露光時間で行った。合計6758個のフレーム(53回の運転)を、結晶から検出器までの距離34.0mm、回転幅0.5°、ならびにθ = ±47.199°で0.5秒、θ = 107.75°および-86.25°で2秒の露光時間によるωスキャンを使用して収集した。
回転フレームをCrysAlisPro[2]を使用して積分することで、非平均化F2値およびσ(F2)値のリストを作成した。合計42362回の反射を5.89≦2θ≦148.978°、-19≦h≦20、-9≦k≦9、-37≦l≦37の範囲にわたって測定することで7486回の独立反射(Rint = 0.0573)を得た。強度データをローレンツ効果および偏光効果ならびに吸光についてSCALE3 ABSPACK[3](最小透過および最大透過0.5308、1.0000)を使用して補正した。構造を直接的な方法 - SHELXT[4]によって解析した。非対称単位には2つの結晶学的に独立した分子が存在する。精密化をF2に基づく完全マトリックス最小二乗法によってSHELXL-2018[5]を使用して行った。すべての反射を精密化の間に使用した。使用した重み付けスキームは、P = (Fo 2 + 2Fc 2)/3であるw=1/[σ2(Fo 2 )+ (0.0530P)2 + 10.5599P]とした。非水素原子を異方性的に精密化し、水素原子をライディングモデルを使用して精密化した。精密化は、F＞4σ(F)である7232回の観察された反射についてR1=0.0573およびwR2=0.1568に収束し、7486回すべての独立した非ゼロ反射および509個の変動要素についてR1=0.0585およびwR2=0.1575およびGOF=1.136に収束した。最小二乗法の最終サイクルにおける最大Δ/σは0.001であり、最終差フーリエ図における最も顕著な2つのピークは+0.44e/Å3および-0.30e/Å3であった。Hooft絶対構造パラメータy[6]をPLATON[7]を使用して計算した。得られた値はy = 0.03(4)であった。これは絶対構造が正確に割り当てられていることを示している。Flackパラメータ[7]を同様の値0.03(5)に精密化した。これらのパラメータが0に等しい(3標準偏差内である)場合、絶対構造は正確に割り当てられている。1である場合、反対の鏡像異性体がモデリングされている。
表1には、VIIIbに関するセル情報、データ収集パラメータ、および精密化データが列挙されており、一方、表2には、VIIIbに関する最終の位置パラメータおよび等価熱パラメータが示されている。図1は、VIIIbの絶対配置を(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンとして規定する、50%確率熱楕円体が示されたVIIIbのORTEP図を示す。
（表１）VIIIbの構造確定の概要
Figure 2023525829000428
（表２）VIIIbの精密化位置パラメータ
Figure 2023525829000429
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXc)
Figure 2023525829000430
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(VIIIb)から出発して、IXaについて先に記載の様式と類似の様式で、鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンを収率82%で合成した。LCMS m/z実測値401.3 [M+H]+; RT = 2.24分(方法A);
Figure 2023525829000431
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン
Figure 2023525829000432
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXc、1.93g、4.82mmol)をトリフルオロ酢酸(20mL、175.4mmol)と共にジクロロメタン(20.0mL)中で窒素下、室温で終夜攪拌した。次に反応混合物をMeOH 40mLで処理し、混合物を20分間攪拌し、このとき濃紫色不透明混合物は黄色透明溶液に変化した。揮発物を蒸発させ、残渣を1:1 v/vメタノール/トルエン混合物と共沸蒸発させ、次にトルエンと1回共沸蒸発させることでさらに乾燥させた。ジエチルエーテルで15分間トリチュレートして析出物を生成し、これを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空乾燥させて鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンを一トリフルオロ酢酸塩(1.67g、91%)として得た。LCMS実測値m/z 267.2 [M+H]+; RT = 0.47分(方法B);
Figure 2023525829000433
上記の通り得たVbのTFA塩の一部分を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、最終抽出後にpH＞8.5になることを確実にし、一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、固体残渣をさらに高真空乾燥させて鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)を遊離塩基として得た。
Figure 2023525829000434
(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物51)
Figure 2023525829000435
6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(VIq、39mg、0.20mmol)のDMF(1mL)中攪拌溶液をDIPEA(125μL、0.71mmol)およびHATU(81mg、0.21mmol)によって室温で10分間処理した。鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、TFA塩70mg、0.19mmol)を次に加え、反応を2時間続けた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム5mLの添加により反応停止させた後、酢酸エチル(各30mL)で2回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで1回(10mL)洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5分間にわたって酢酸エチル/ヘキサン0～100%、次に無勾配100%酢酸エチル)で単離して鏡像異性的に純粋な(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(46mg、55%)を得た。LCMS m/z実測値445.2/447.1 [M+H]+; RT = 2.83分(方法A);
Figure 2023525829000436
(注: 「*」は副アミド回転異性体の観察された信号を表す)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物42)
Figure 2023525829000437
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(Vli)から上記(化合物51)と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS: m/z実測値446.2 [M+H]+、RT = 5.08分、(方法A);
Figure 2023525829000438
(S)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物52)
Figure 2023525829000439
鏡像異性的な(S)-8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXa)および6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(VIq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値427.2/428.8 [M+H]+; RT = 2.56分(方法A);
Figure 2023525829000440
(注: 「*」は副アミド回転異性体に属する観察された信号を表す)。
(S)-6-クロロ-N-エチル-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物53)
Figure 2023525829000441
鏡像異性的に純粋な(S)-1-(エチル((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-8-フルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXb)および6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(VIq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-6-クロロ-N-エチル-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値441.2 [M+H]+; RT = 2.93分(方法A); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.74-8.69(m, 1H)*、8.69-8.65(m, 1H)*、8.39(s, 1H)、8.26(s, 1H)、7.96(ddd, 2H, 2つの回転異性体の重複信号)、7.74-7.43(m, 6H, 2つの回転異性体の重複信号)、7.38(dd, 1H)、7.35(dd)*、6.36(s)*、5.90(s, 1H)、4.69(d, 2H, 2つの回転異性体の重複信号)、4.55(t, 2H, 2つの回転異性体の重複信号)、4.43(d, 1H)*、4.29(d, 1H)、4.12-3.97(m, 3H, 2つの回転異性体の重複信号)、3.71-3.41(m, 3H, 2つの回転異性体の重複信号)、0.94(t, 3H)*、0.82(t, 3H)。(注: 「*」は約1:1混合物中の副回転異性体の識別可能な信号を表す)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物64)
Figure 2023525829000442
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸(VIs)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.2 [M+H]+; RT = 3.28分(方法A);
Figure 2023525829000443
(注: 「*」は副アミド回転異性体の観察された信号を表す。)
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド(化合物65)
Figure 2023525829000444
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸(VIt)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.2 [M+H]+; RT = 3.35分(方法A);
Figure 2023525829000445
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド(化合物66)
Figure 2023525829000446
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびキノリン-7-カルボン酸(VIu)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値422.2 [M+H]+; RT = 2.30分(方法A);
Figure 2023525829000447
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド(化合物67)
Figure 2023525829000448
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびキノリン-6-カルボン酸(VIv)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値422.2 [M+H]+; RT = 2.19分(方法A);
Figure 2023525829000449
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物70)
Figure 2023525829000450
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボン酸(VIw)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値412 [M+H]+; RT = 2.08分(方法C);
Figure 2023525829000451
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド(化合物71)
Figure 2023525829000452
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびキノリン-3-カルボン酸(VIy)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値422.2 [M+H]+; RT = 3.16分(方法A);
Figure 2023525829000453
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド(化合物72)
Figure 2023525829000454
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびキノキサリン-6-カルボン酸(VIz)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値423 [M+H]+; RT = 2.42分(方法C);
Figure 2023525829000455
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物73)
Figure 2023525829000456
6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボン酸(VIaa、32mg、0.17mmol)のDMF(1mL)中攪拌溶液をDIEA(105uL、0.60mmol)およびHATU(114mg、0.30mmol)によって室温で10分間処理した。鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、TFA塩56mg、0.15mmol)を加え、攪拌を2時間続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム(pHを2M HClの滴下により約4に調整)5mLの添加により反応停止させた後、酢酸エチル(各30mL)で2回抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和塩化アンモニウム(pHを2M HClの滴下により約4に調整)各25mLで2回、次に飽和炭酸水素ナトリウム各25mLで2回、続いて水(25mL)で1回、ブライン(20mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20分間にわたってメタノール/ジクロロメタン0～10%)で単離した。(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(収量: 38mg、58%)を得た。LCMS m/z実測値440.1 [M+H]+; RT = 3.95分(方法A);
Figure 2023525829000457
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物74)
Figure 2023525829000458
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(VIab)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値457.2 [M+H]+; RT = 4.69分(方法A);
Figure 2023525829000459
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物75)
Figure 2023525829000460
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-クロロ-3-フルオロ安息香酸(VIac)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値423.1 [M+H]+; RT = 4.61分(方法A);
Figure 2023525829000461
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物76)
Figure 2023525829000462
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3,4,5-トリフルオロ安息香酸(VIad)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値425.2 [M+H]+; RT = 4.49分(方法A);
Figure 2023525829000463
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド(化合物83)
Figure 2023525829000464
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-フルオロニコチン酸(VIae)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミドを合成した。LCMS m/z実測値390.1 [M+H]+; RT = 3.27分(方法A);
Figure 2023525829000465
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド(化合物84)
Figure 2023525829000466
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-クロロニコチン酸(VIaf)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミドを合成した。LCMS m/z実測値406.1/408.1 [M+H]+; RT = 3.63分(方法A);
Figure 2023525829000467
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド(化合物85)
Figure 2023525829000468
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2-フルオロイソニコチン酸(VIag)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミドを合成した。LCMS m/z実測値390.2 [M+H]+; RT = 3.36分(方法A);
Figure 2023525829000469
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド(化合物86)
Figure 2023525829000470
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(ジフルオロメチル)安息香酸(VIah)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値421.2 [M+H]+; RT = 4.07分(方法A);
Figure 2023525829000471
(S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド(化合物87)
Figure 2023525829000472
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸(VIai)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミドを合成した。LCMS m/z実測値415.2 [M+H]+; RT = 3.69分(方法A);
Figure 2023525829000473
(R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド(化合物88)
Figure 2023525829000474
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および(R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸(VIaj)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミドを合成した。LCMS m/z実測値415.2 [M+H]+; RT = 3.95分(方法A);
Figure 2023525829000475
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物91)
Figure 2023525829000476
安息香酸(VIak、20mg、0.17mmol)のDMF(1mL)中攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン(105μL、0.60mmol)およびHATU(171mg、0.45mmol)によって室温で10分間処理した。鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、遊離塩基40mg、0.15mmol)を次に加え、反応を2時間続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム(pHを2M HClの滴下により約4に調整)5mLの添加により反応停止させた後、酢酸エチル(各30mL)で2回抽出した。一緒にした有機抽出物を水(25mL)で1回、ブライン(15mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、15分間にわたってメタノール/ジクロロメタン0～2.5%勾配)、続いて最小量のメタノールからのトリチュレーションにより単離して、鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(123mg、23%)を得た。LCMS m/z実測値371.2 [M+H]+; RT = 4.24分(方法A);
Figure 2023525829000477
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物92)
Figure 2023525829000478
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3,4-ジフルオロ安息香酸(VIal)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値407.1 [M+H]+; RT = 4.60分(方法A);
Figure 2023525829000479
(S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド(化合物93)
Figure 2023525829000480
(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(VIam、28mg、0.17mmol)、鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、遊離塩基40mg、0.15mmol)、およびHATU(86mg、0.23mmol)のDMF(0.5mL)中攪拌溶液を0℃でN-メチルモルホリン(67μL、0.60mmol)によって処理し、反応液を室温に昇温させ、16時間続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム5mLの添加により反応停止させ、さらに水5mLで希釈した後、酢酸エチル(各30mL)で2回抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で1回、ブライン(20mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン25～100%勾配)で単離して鏡像異性的に純粋な(S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド(24mg、39%)を得た。LCMS m/z実測値415.2 [M+H]+; RT = 4.51分(方法A);
Figure 2023525829000481
(R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド(化合物94)
Figure 2023525829000482
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(VIan)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミドを合成した。LCMS m/z実測値415.3 [M+H]+; RT = 4.39分(方法A);
Figure 2023525829000483
(S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド(化合物95)
Figure 2023525829000484
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(VIao)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミドを合成した。LCMS m/z実測値401.2 [M+H]+; RT = 4.06分(方法A);
Figure 2023525829000485
(R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド(化合物96)
Figure 2023525829000486
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(VIap)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミドを合成した。LCMS m/z実測値401.1 [M+H]+; RT = 4.00分(方法A);
Figure 2023525829000487
(R)-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(化合物138)
Figure 2023525829000488
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および(R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(VIbl)から上記と類似の様式で鏡像異性的な(R)-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミドを合成した。LCMS m/z 435.1/437.2 [M+H]+; RT = 5.94分(方法A);
Figure 2023525829000489
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物139)
Figure 2023525829000490
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(VIbm)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値411.1/413.1 [M+H]+; RT = 5.86分(方法A);
Figure 2023525829000491
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド(化合物140)
Figure 2023525829000492
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-クロロチオフェン-3-カルボン酸(VIbn)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.1/413.1 [M+H]+; RT = 5.86分(方法A);
Figure 2023525829000493
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(化合物141)
Figure 2023525829000494
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2-クロロチアゾール-5-カルボン酸(VIbo)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値412.0/414.1 [M+H]+; RT = 5.83分(方法A);
Figure 2023525829000495
(2R,3R)-2-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミドギ酸塩(化合物142)
Figure 2023525829000496
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-D-アロトレオニン(VIbp)から上記と類似の様式で、続いて中間体Fmoc保護アミンをアセトニトリル中でジエチルアミン(10当量)によって室温で1時間脱保護して、鏡像異性的に純粋な(2R,3R)-2-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミドを合成した。生成物を逆相分取HPLC(C18カラム、水/アセトニトリル5～70%勾配、0.05%ギ酸で調整)で精製し、ギ酸塩として単離した。LCMS m/z実測値368.2 [M+H]+; RT = 4.15分(方法A);
Figure 2023525829000497
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物97)
Figure 2023525829000498
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIaq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値464.2 [M+H]+; RT = 5.60分(方法A);
Figure 2023525829000499
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物98)
Figure 2023525829000500
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(トリフルオロメチル)安息香酸(VIar)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値439.2 [M+H]+; RT = 5.27分(方法A);
Figure 2023525829000501
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物99)
Figure 2023525829000502
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-クロロ安息香酸(VIas)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値405.2/407.2 [M+H]+; RT = 5.10分(方法A);
Figure 2023525829000503
(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物100)
Figure 2023525829000504
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-シアノ-3-フルオロ安息香酸(VIat)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値414.2 [M+H]+; RT = 4.65分(方法A);
Figure 2023525829000505
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物109)
Figure 2023525829000506
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ安息香酸(VIau)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値439.2 [M+H]+; RT = 4.96分(方法A);
Figure 2023525829000507
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物110)
Figure 2023525829000508
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ安息香酸(VIav)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値439.2 [M+H]+; RT = 5.02分(方法A);
Figure 2023525829000509
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド(化合物111)
Figure 2023525829000510
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(ジフルオロメチル)安息香酸(VIaw)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値421.1 [M+H]+; RT = 4.98分(方法A);
Figure 2023525829000511
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物112)
Figure 2023525829000512
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-クロロ-4-フルオロ安息香酸(VIax)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値423.1/425.2 [M+H]+; RT = 5.30分(方法A);
Figure 2023525829000513
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(化合物125)
Figure 2023525829000514
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(VIay)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値429.2 [M+H]+; RT = 4.80分(方法A);
Figure 2023525829000515
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(化合物126)
Figure 2023525829000516
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(VIaz)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値455.2 [M+H]+; RT = 5.01分(方法A);
Figure 2023525829000517
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物127)
Figure 2023525829000518
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-フルオロ安息香酸(VIbc)から、上記と類似の様式で、塩基としてNMMの代わりにDIPEAを使用して、鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値389.2 [M+H]+; RT = 5.19分(方法A);
Figure 2023525829000519
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物128)
Figure 2023525829000520
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-クロロ安息香酸(VIbd)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値405.2/407.2 [M+H]+; RT = 5.47分(方法A);
Figure 2023525829000521
(S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物129)
Figure 2023525829000522
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-ブロモ安息香酸(VIbe)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値449.2/451.1 [M+H]+; RT = 5.70分(方法A);
Figure 2023525829000523
(S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物130)
Figure 2023525829000524
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(VIbf)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値467.2/469.2 [M+H]+; RT = 5.83分(方法A);
Figure 2023525829000525
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物131)
Figure 2023525829000526
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-ブロモ-安息香酸(VIbg)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値449.2/451.1 [M+H]+; RT = 5.71分(方法A);
Figure 2023525829000527
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物135)
Figure 2023525829000528
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-シアノ安息香酸(VIbh)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値396.1 [M+H]+; RT = 5.42分(方法A);
Figure 2023525829000529
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物136)
Figure 2023525829000530
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(VIbi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値473.1 [M+H]+; RT = 6.39分(方法A);
Figure 2023525829000531
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド(化合物137)
Figure 2023525829000532
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-フルオロ-4-メチル安息香酸(VIbj)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値403.2 [M+H]+; RT = 5.98分(方法A);
Figure 2023525829000533
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物147)
Figure 2023525829000534
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-エチル-3-フルオロ安息香酸(VIbk)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値417.2 [M+H]+; RT = 6.69分(方法A);
Figure 2023525829000535
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物153)
Figure 2023525829000536
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(VIcl)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値455.3 [M+H]+; RT = 4.08分(方法A);
Figure 2023525829000537
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物154)
Figure 2023525829000538
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(VIcm)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値429.3 [M+H]+; RT = 3.07分(方法A);
Figure 2023525829000539
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物155)
Figure 2023525829000540
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(VIcn)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値429.3 [M+H]+; RT = 4.03分(方法A);
Figure 2023525829000541
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物172)
Figure 2023525829000542
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-ブロモ-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcp)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値487.1 [M+H]+; RT = 8.12分(方法A);
Figure 2023525829000543
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物173)
Figure 2023525829000544
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-クロロ-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値441.3 [M+H]+; RT = 8.08分(方法A);
Figure 2023525829000545
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物180)
Figure 2023525829000546
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcr)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値457.3 [M+H]+; RT = 6.16分(方法A);
Figure 2023525829000547
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物353および化合物354)
Figure 2023525829000548
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびラセミ体6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeg)から上記と類似の様式でN-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いてジアステレオ異性体をキラル分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak-OJ(30x250mm)、5μm、流量: 60g/分。
ジアステレオ異性体I(化合物353): LCMS: m/z実測値472.1 [M+H]+、RT = 3.45分、(方法A);
Figure 2023525829000549
キラル分析用SFC: RT = 1.58分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
ジアステレオ異性体II(化合物354): LCMS: m/z実測値472.1 [M+H]+、RT = 3.52分、(方法A);
Figure 2023525829000550
キラル分析用SFC: RT = 2.97分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド(化合物189)
Figure 2023525829000551
2-フェニルアクリル酸(VIcz)39mg(0.26mmol、1.4当量)のDCM 2mL中攪拌溶液に0℃で塩化オキサリル0.05mL(0.56mmol、3当量)および触媒量のDMFを加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。得られた酸塩化物をDCM 2mLに取り込み、TEA 0.08mL(0.56mmol、3当量)を加えた後、0℃で8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)50mg(0.19mmol、1当量)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。反応完了後、混合物を氷冷水(30mL)に注ぎ、30分間攪拌した。反応液から形成された固体を濾取し、減圧乾燥させた。得られた材料を分取HPLC[カラム/寸法: X-BRIDGE PHENYLE(19x250、5μm) 移動相A: 水中10mM炭酸水素アンモニウム 移動相B: アセトニトリル勾配(時間/%B): 0/25、1/25、8/55、12/55、12.1/100、16/100、16.1/25、18/25。流量: 18ml/分]で精製してN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド20mg(0.05mmol、収率26%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値397.3 [M+H]+; RT = 4.36分(方法A);
Figure 2023525829000552
2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(化合物199および化合物200)
Figure 2023525829000553
工程i
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)酢酸(VIda)128mg(0.375mmol、1.2当量)のTHF 2mL中攪拌溶液に室温でDIPEA 0.2mL(1.12mmol、3当量)、EDCI 87mg(0.56mmol、1.5当量)、続いてHOBt 76mg(0.56mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物に(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、100mg、0.495mmol、1当量)を加え、攪拌を16時間続けた。反応完了後、反応混合物を氷冷飽和NaHCO3溶液(10mL)に注ぎ、30分間攪拌し、そのとき固体が析出した。固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチルを線形勾配として使用)によってラセミ体tert-ブチル (1-(4-クロロフェニル)-2-(((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート85mg(0.15mmol、収率42%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値532.37 [M-H]-。
工程ii
続いてtert-ブチル (1-(4-クロロフェニル)-2-(((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメートのジアステレオ異性体をキラル分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: Lux Cellulose-2(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
工程iii
上記のように単離したtert-ブチル (1-(4-クロロフェニル)-2-(((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメートの個々の各ジアステレオ異性体を0℃で4N HClジオキサン溶液によって処理した後、室温で10時間攪拌し、揮発物を減圧除去することで、最終生成物に変換した。各反応から得られた残渣を飽和NaHCO3溶液に取り込み、10分間攪拌した。析出固体を濾取し、生成物をさらにジエチルエーテルでのトリチュレーション、および濾過により精製し、高真空乾燥させた。
ジアステレオ異性体I(化合物199): LCMS: m/z実測値434.2 [M+H]+、RT = 3.73分、(方法A);
Figure 2023525829000554
キラル分析用SFC: RT = 2.67分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
ジアステレオ異性体II(化合物200): LCMS: m/z実測値434.2 [M+H]+、RT = 3.67分、(方法A);
Figure 2023525829000555
キラル分析用SFC: RT = 4.14分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(化合物202および化合物203)
Figure 2023525829000556
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-クロロフェニル)酢酸(VIdb)から(化合物199、化合物200について)先に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミドの個々のジアステレオ異性体を調製した。
ジアステレオ異性体I (化合物202): LCMS: m/z実測値434.4 [M+H]+、RT = 4.86分、(方法A);
Figure 2023525829000557
キラル分析用SFC: RT = 2.49分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
ジアステレオ異性体II(化合物203): LCMS: m/z実測値434.4 [M+H]+、RT = 5.96分、(方法A);
Figure 2023525829000558
キラル分析用SFC: RT = 3.80分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
(S)-1-アミノ-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vo)
Figure 2023525829000559
封管中で、(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXc)250mg(0.647mmol、1.1当量)にトリフルオロ酢酸3.7mL(15体積)を加えた。反応混合物を65℃で2時間攪拌した。反応完了(TLCによる)後、反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル(2x20mL)でトリチュレートした。得られた粗材料を10% Na2CO3水溶液で塩基性化し、EtOAc(2x60mL)で抽出した。有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(S)-1-アミノ-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(135mg、収率82%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値251.33 [M-H]-、RT = 2.24分(方法E)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド(化合物148)
Figure 2023525829000560
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vo)およびインドリジン-2-カルボン酸(VIn)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値396.1 [M+H]+; RT = 6.07分(方法A);
Figure 2023525829000561
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物156)
Figure 2023525829000562
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)42mg(0.22mmol、1.1当量)のTHF 0.75mL中攪拌溶液に室温でDIPEA 0.17mL(1mmol、5当量)、EDCI 113mg(0.6mmol、3当量)、およびHOBt 80mg(0.6mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した。この混合物に(S)-1-アミノ-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vo)50mg(0.2mmol、1当量)を加え、得られた混合物を2時間攪拌した。反応完了(TLCによる)後、反応混合物を氷水(10mL)上に注ぎ、EtOAc(2x30mL)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗材料を水(10mL)およびジエチルエーテル/n-ペンタン(1:1、2x10ml)でトリチュレートして(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(24mg、収率28%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値432.3 [M+H]+; RT = 4.80分(方法A);
Figure 2023525829000563
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物157)
Figure 2023525829000564
鏡像異性的に純粋な(S)-1-アミノ-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vo)および4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIg)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値432.3 [M+H]+; RT = 4.24分(方法A);
Figure 2023525829000565
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物158)
Figure 2023525829000566
鏡像異性的に純粋な(S)-1-アミノ-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vo)および3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(VIab)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値441 [M-H]-; RT = 3.06分(方法C);
Figure 2023525829000567
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド(化合物159)
Figure 2023525829000568
鏡像異性的に純粋な(S)-1-アミノ-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vo)および4-クロロ-3-フルオロ安息香酸(VIac)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値409.2 [M+H]+; RT = 4.94分(方法A);
Figure 2023525829000569
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物224)
Figure 2023525829000570
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIcu)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値428.3 [M+H]+; RT = 5.17分(方法A);
Figure 2023525829000571
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物230)
Figure 2023525829000572
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcv)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値478.3 [M+H]+; RT = 6.79分(方法A);
Figure 2023525829000573
7-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIco)
Figure 2023525829000574
工程i
4-フルオロピコリンアルデヒドの1,4-ジオキサン20mLおよび水10mL中攪拌溶液に室温でアクリル酸メチル0.53mL(5.91mmol、1当量)、DABCO 40mg(0.36mmol、0.06当量)を加えた後、反応液を室温で16時間攪拌した。反応完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物410mgを得た。粗生成物を、石油エーテル中30～40%酢酸エチルを溶離液として使用するCombiフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、メチル 2-((4-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート250mg(収率20%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値212.16 [M+H]+;
Figure 2023525829000575
注: 反応を上記のように1g規模で繰り返したところ、一貫した結果が得られた。
工程ii
メチル 2-((4-フルオロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート700mg(3.31mmol、1当量)のDCM(7mL)溶液に0℃でピリジン0.4 mL(4.97mmol、1.5当量)およびAcCl 355mg(4.97mmol、1.5当量)を滴下し、反応液を室温で1時間攪拌した。反応完了後、混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してメチル 2-(アセトキシ(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)アクリレート0.7g(粗生成物)を黄色油状物として得た。得られた粗化合物をそのまま次の工程に持ち越した。
工程iii
メチル 2-(アセトキシ(4-フルオロピリジン-2-イル)メチル)アクリレート700mg(粗生成物)(2.76mmol、1当量)のトルエン(14mL)溶液を還流温度に16時間加熱した。反応完了後、混合物を蒸発乾固させた。得られた粗化合物を同量の別のバッチと混合し、石油エーテル中0～40%酢酸エチルを溶離液として使用するCombiフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、メチル 7-フルオロインドリジン-2-カルボキシレート300mg(収率23%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値194.07 [M+H]+;
Figure 2023525829000576
工程iv
メチル 7-フルオロインドリジン-2-カルボキシレート450mg(2.33mmol、1当量)のTHF:水:MeOH(2:1:1)混合物(9mL)中攪拌溶液に水酸化リチウム279mg(11.67mmol、5当量)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。反応完了後、混合物を蒸発乾固させた。得られた残渣を10% KHSO4溶液(10mL)に取り込み、10分間攪拌した。析出固体を濾取し、減圧乾燥させて7-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIco)210mg(収率50%)を褐色固体として得た。LCMS m/z実測値180.17 [M+H]+;
Figure 2023525829000577
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物231)
Figure 2023525829000578
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および7-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIco)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値428.3 [M+H]+; RT = 6.23分(方法A);
Figure 2023525829000579
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物254)
Figure 2023525829000580
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcw)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値478.3 [M+H]+; RT = 7.68分(方法A);
Figure 2023525829000581
5-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIdc)
Figure 2023525829000582
工程i
ピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド10g(74.1mmol、1当量)のベンゼン100mL中攪拌溶液に室温でエタン-1,2-ジオール4.1mL(66.6mmol、0.9当量)、p-トルエンスルホン酸1.2g(7.4mmol、0.1当量)を加えた後、反応液を100℃で4時間攪拌し、ディーン・スターク装置を使用して水を除去した。反応完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物13gを得た。粗材料を、石油エーテル中30～40%酢酸エチルを溶離液として使用するCombiフラッシュ(シリカゲル)で精製して、6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピコリンアルデヒド3.4g(収率26%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値180.31 [M+H]+、RT = 1.13分、(方法E)。
工程ii
6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピコリンアルデヒド3.5gの1,4-ジオキサン35mLおよび水3.5mL中攪拌溶液に室温でアクリル酸メチル0.53mL(5.9mmol、1当量)、DABCO 3g(0.36mmol、0.06当量)を加えた後、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物5gを得た。粗材料を、石油エーテル中30～40%酢酸エチルを溶離液として使用するCombiフラッシュ(シリカゲル)で精製して、メチル 2-((6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート3.1g(収率57%)を得た。LCMS m/z実測値265.91 [M+H]+、RT = 1.21分、(方法E)。
工程iii
メチル 2-((6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート3.1g(11.6mmol、1当量)にAc2O(30mL)を加え、混合物を還流温度に16時間加熱した。反応完了後、反応混合物を蒸発乾固させた。得られた粗化合物を同量の別のバッチと混合し、石油エーテル中0～40%酢酸エチルを溶離液として使用するCombiフラッシュ(シリカゲル)で精製して、メチル 5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)インドリジン-2-カルボキシレート720mg(収率24%)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z実測値247.98 [M+H]+、RT = 1.77分、(方法E)。
工程iv
メチル 5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)インドリジン-2-カルボキシレート720mg(2.9mmol、1当量)のMeOH 10mL中攪拌溶液に0℃でギ酸0.5 mL(11.6mmol、4当量)をゆっくりと滴下し、攪拌を室温で16時間続けた。反応完了後、混合物を氷上にゆっくりと滴下して注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 5-ホルミルインドリジン-2-カルボキシレート220mg(収率37%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値203.95 [MH]+、RT = 1.80分、(方法E)。
工程v
メチル 5-ホルミルインドリジン-2-カルボキシレート220mg(1.08mmol、1当量)のDCM 10mL中攪拌溶液に0℃でDAST 1.08mL(3.25mmol、3当量)をゆっくりと滴下し、攪拌を16時間続けた。反応完了後、混合物を氷上にゆっくりと滴下して注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 5-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボキシレート48mg(収率20%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値225.94 [MH]+、(方法E)。
工程vi
メチル 5-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボキシレート48mg(0.21mmol、1当量)のTHF:水:MeOH(2:1:1)混合物(3mL)中攪拌溶液に0℃でLiOH 28mg(1.2mmol、2.5当量)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。反応完了後、揮発物を蒸発させ、混合物を10% KHSO4水溶液でpH約2に酸性化した。析出固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて5-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIdc)35mg(収率77%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値211.92 [M+H]+、RT = 1.44分、(方法E)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物266)
Figure 2023525829000583
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIdc)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値460.3 [M+H]+; RT = 7.68分(方法A);
Figure 2023525829000584
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(化合物283)
Figure 2023525829000585
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(VIcx)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値465.2 [M+H]+; RT = 4.84分(方法A);
Figure 2023525829000586
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(化合物285)
Figure 2023525829000587
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(VIdd)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値465.2 [M+H]+; RT = 4.75分(方法A);
Figure 2023525829000588
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(化合物286)
Figure 2023525829000589
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(VIde)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値483.2 [M+H]+; RT = 5.01分(方法A);
Figure 2023525829000590
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(化合物287)
Figure 2023525829000591
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(VIdf)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値501.1 [M+H]+; RT = 5.16分(方法A);
Figure 2023525829000592
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(化合物288)
Figure 2023525829000593
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(VIdg)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値447.2 [M+H]+; RT = 4.68分(方法A);
Figure 2023525829000594
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(化合物289)
Figure 2023525829000595
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(VIdh)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値465.2 [M+H]+; RT = 4.75分(方法A);
Figure 2023525829000596
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(化合物290)
Figure 2023525829000597
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(VIcy)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値465.2 [M+H]+; RT = 4.75分(方法A);
Figure 2023525829000598
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(化合物291)
Figure 2023525829000599
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3',5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(VIdi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値483.2 [M+H]+; RT = 4.96分(方法A);
Figure 2023525829000600
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド(化合物292)
Figure 2023525829000601
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-フェノキシ安息香酸(VIdj)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値463.2 [M+H]+; RT = 4.68分(方法A);
Figure 2023525829000602
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド(化合物293)
Figure 2023525829000603
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(4-フルオロフェノキシ)安息香酸(VIdk)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値481.2 [M+H]+; RT = 4.72分(方法A);
Figure 2023525829000604
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド(化合物295)
Figure 2023525829000605
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(メチルスルホニル)安息香酸(VIdl)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値449.1 [M+H]+; RT = 5.31分(方法A);
Figure 2023525829000606
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド(化合物296)
Figure 2023525829000607
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(N-メチルスルファモイル)安息香酸(VIdm)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値464.2 [M+H]+; RT = 5.48分(方法A);
Figure 2023525829000608
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド(化合物297)
Figure 2023525829000609
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(メチルスルホンアミド)安息香酸(VIdn)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値464.2 [M+H]+; RT = 6.00分(方法A);
Figure 2023525829000610
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド(化合物298)
Figure 2023525829000611
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(メチルスルホニル)安息香酸(VIdo)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値449.1 [M+H]+; RT = 6.04分(方法A);
Figure 2023525829000612
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド(化合物303)
Figure 2023525829000613
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-フルオロ-5-フェノキシ安息香酸(VIdp)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値481.2 [M+H]+; RT = 4.93分(方法A);
Figure 2023525829000614
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド(化合物322)
Figure 2023525829000615
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(3-フルオロフェノキシ)安息香酸(VIdq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値481.2 [M+H]+; RT = 4.78分(方法A);
Figure 2023525829000616
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物324)
Figure 2023525829000617
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdr)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値440.2 [M+H]+; RT = 3.88分(方法A);
Figure 2023525829000618
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物325)
Figure 2023525829000619
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIds)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値444.2 [M+H]+; RT = 4.61分(方法A);
Figure 2023525829000620
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物326)
Figure 2023525829000621
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdt)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値424.2 [M+H]+; RT = 4.44分(方法A);
Figure 2023525829000622
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物327)
Figure 2023525829000623
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdu)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値494.2 [M+H]+; RT = 4.92分(方法A);
Figure 2023525829000624
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物328)
Figure 2023525829000625
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdv)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値438.2 [M+H]+; RT = 4.82分(方法A);
Figure 2023525829000626
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物329)
Figure 2023525829000627
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdw)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値440.2 [M+H]+; RT = 4.00分(方法A);
Figure 2023525829000628
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物330)
Figure 2023525829000629
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdx)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値424.2 [M+H]+; RT = 4.36分(方法A);
Figure 2023525829000630
(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物341)
Figure 2023525829000631
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdy)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値453.2 [M+H]+; RT = 4.10分(方法A);
Figure 2023525829000632
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物342)
Figure 2023525829000633
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)、4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdz)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値456.2 [M+H]+; RT = 4.85分(方法A);
Figure 2023525829000634
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物343)
Figure 2023525829000635
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIea)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値462.1 [M+H]+; RT = 4.81分(方法A);
Figure 2023525829000636
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物344)
Figure 2023525829000637
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値442.1 [M+H]+; RT = 4.52分(方法A);
Figure 2023525829000638
(S)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物345)
Figure 2023525829000639
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIec)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値435.3 [M+H]+; RT = 3.69分(方法A);
Figure 2023525829000640
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物346)
Figure 2023525829000641
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIed)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値488.1 [M+H]+; RT = 3.04分(方法A);
Figure 2023525829000642
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物347)
Figure 2023525829000643
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIee)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値444.1 [M+H]+; RT = 4.56分(方法A);
Figure 2023525829000644
(S)-6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物348)
Figure 2023525829000645
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6-ブロモインドリジン-2-カルボン酸(VIef)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値488.3 [M+H]+;
Figure 2023525829000646
6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeh)
Figure 2023525829000647
工程i
MeOH 15mL中30% NaOMe/MeOHの攪拌溶液に-15℃で2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド5g(24.3mmol、1当量)および2-アジド酢酸エチル7g(54.2mmol、2.2当量)のMeOH 15mL溶液を滴下した。反応混合物を同温で3時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物を攪拌氷上に滴下して注ぎ、攪拌をさらに30分間続けた。析出固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100～200メッシュおよび10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製してメチル (Z)-2-アジド-3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)アクリレート2g(収率27%)を得た。
Figure 2023525829000648
工程ii
メチル (Z)-2-アジド-3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)アクリレート2g(29.8mmol、1当量)の1,2-ジクロロベンゼン20mL溶液を開放型冷却器付きの加熱マントルを使用して220℃に1時間加熱した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物を石油エーテル(30mL)で希釈し、0℃で10分間攪拌した。析出固体を濾取し、石油エーテル(20mL)で洗浄し、減圧乾燥させてメチル 4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート900mg(収率49%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値271.84 [M+H]+、RT: 2.09分(方法E)。
工程iii
メチル 4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート500mg(1.83mmol、1当量)のDMF 5mL(10体積)中攪拌溶液にトリ-ブチルビニルスズ0.65mL(2.2mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物をアルゴンで15分間脱気した。Pd(PPh3)2Cl2(130mg、0.18mmol、0.1当量)を室温で加え、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液を氷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を氷水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100～200メッシュおよび10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製してメチル 6-フルオロ-4-ビニル-1H-インドール-2-カルボキシレート300mg(収率74%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値220.24 [M+H]+、RT = 2.07分(方法E)。
工程iv
メチル 6-フルオロ-4-ビニル-1H-インドール-2-カルボキシレート300mg(1.36mmol、1当量)のTHF 3mLおよび水3mL中攪拌溶液に0℃でK2OSO4 5mg(0.013mmol、0.01当量)およびNaIO4 670mg(3.18mmol、2.3当量)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100～200メッシュおよび10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製してメチル 6-フルオロ-4-ホルミル-1H-インドール-2-カルボキシレート150mg(収率49%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値222.20 [M+H]+、RT = 1.72分(方法E)。
工程v
メチル 6-フルオロ-4-ホルミル-1H-インドール-2-カルボキシレート240mg(0.9mmol、1当量)のメタノール3mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温でNaBH4 51mg(1.35mmol、1.5当量)を0℃で数回に分けて加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応完了(TLCおよびLCMS分析によりモニタリング)後、混合物を水(50mL)で希釈し、濾過し、収集固体を酢酸エチル(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートし、減圧乾燥させてメチル 6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート200mgを明褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。LCMS m/z実測値238.21 [M+H]+。
工程vi
メチル 6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート180mg(0.8mmol、1当量)のTHF:水:MeOH(2:1:1)混合物(5mL)中攪拌溶液に0℃でLiOH 169mg(2.53mmol、3当量)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、揮発物を蒸発させ、残渣を10% KHSO4水溶液でpH約2に酸性化した。析出固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeh)130mg(収率77%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値222.16 [M-H]-、RT = 1.39分、(方法E)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物355)
Figure 2023525829000649
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeh)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値458.2 [M+H]+; RT = 3.29分(方法A);
Figure 2023525829000650
6-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIei)
Figure 2023525829000651
工程i
メチル 4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート500mg(1.83mmol、1当量)のDMSO 5mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温でCu2O 52mg(0.36mmol、0.2当量)、NaN3 347mg(5.51mmol、3当量)、およびL-プロリン105mg(0.36mmol、0.2当量)を加え、混合物を100℃で16時間攪拌した。反応完了(TLCおよびLCMS分析によりモニタリング)後、混合物を水(50mL)で希釈し、濾過し、不均一混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥させてメチル 4-アミノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート200mgを明褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。LCMS m/z実測値207.12 [M-H]-、RT = 1.32分(方法E)。
工程ii
4-アミノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート400mg(1.48mmol、1当量)のDCM 3mL溶液に塩化メシル0.13mL(4.46mmol、3当量)およびピリジン(0.17mL、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物を室温に冷却し、氷冷水(20mL)に注いだ後、EtOAC(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートしてメチル 6-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキシレート320mg(収率77%)を得た。LCMS m/z実測値285.17 [M-H]-、RT = 1.41分(方法E)。
工程iii
VIehについて先に記載の様式と同様の様式で、工程iiにおいて得たメチル 6-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキシレートを6-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIei)に変換した。LCMS m/z実測値271.23 [M-H]-、RT = 1.13分(方法E)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物362)
Figure 2023525829000652
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIei)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値521.2 [M+H]+; RT = 3.54分(方法A);
Figure 2023525829000653
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物363)
Figure 2023525829000654
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIej)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値494.2 [M+H]+; RT = 4.84分(方法A);
Figure 2023525829000655
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物364)
Figure 2023525829000656
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIek)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値440.2 [M+H]+; RT = 3.98分(方法A);
Figure 2023525829000657
6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物217および化合物218)
Figure 2023525829000658
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)から上記と類似の様式でラセミ体6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralcel-IC(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物217): LCMS: m/z実測値460.3 [M+H]+、RT = 5.20分、(方法A);
Figure 2023525829000659
キラル分析用SFC: RT = 3.40分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物218): LCMS: m/z実測値460.3 [M+H]+、RT = 5.20分、(方法A);
Figure 2023525829000660
キラル分析用SFC: RT = 4.32分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物238および化合物239)
Figure 2023525829000661
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcv)から上記と類似の様式でラセミ体4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak-IA(30x250mm)、5μ、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物238): LCMS: m/z実測値460.3 [M+H]+、RT = 6.74分、(方法A);
Figure 2023525829000662
キラル分析用SFC: RT = 2.30分、カラム: Chiralcel IA-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物239): LCMS: m/z実測値460.3 [M+H]+、RT = 6.74分、(方法A);
Figure 2023525829000663
キラル分析用SFC: RT = 5.35分、カラム: Chiralcel IA-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物255および化合物256)
Figure 2023525829000664
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcw)から上記と類似の様式でラセミ体4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak-IA(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物255): LCMS: m/z実測値460.3 [M+H]+、RT = 7.57分、(方法A);
Figure 2023525829000665
キラル分析用SFC: RT = 2.19分、カラム: Chiralcel IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール:ACN(1:1))、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物256): LCMS: m/z実測値460.3 [M+H]+、RT = 7.57分、(方法A);
Figure 2023525829000666
キラル分析用SFC: RT = 4.23分、カラム: Chiralcel IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール:ACN(1:1))、流量: 3.0g/分。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド(化合物229)
Figure 2023525829000667
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、40mg、0.15mmol)、2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル酢酸(VIby、34mg、0.15mmol)、3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン塩酸塩(EDCI、32mg、0.17mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、23mg、0.17mmol)のDMF(0.5mL)中攪拌混合物を0℃で4-メチルモルホリン(33μL、2当量)によって処理した後、反応を4時間続けて室温に昇温させた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、揮発物を蒸発させた。生成物を分取逆相HPLC(Gilson、C18カラム、水/アセトニトリル0～75%、0.05% v/v FAを調整剤とする)で単離した後、凍結乾燥させて(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミドを得た。LCMS m/z実測値477.3 [M+H]+; RT = 5.54分(方法A);
Figure 2023525829000668
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド(化合物123)
Figure 2023525829000669
ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸(VIba)(50mg、0.28mmol)のDCM(2mL)中攪拌溶液にDMF(触媒)を加えた後、0℃で塩化オキサリル(105mg、0.84mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶解させ、0℃に冷却し、ピリジン(110mg、1.35mmol)を加えた後、鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、TFA塩、74mg、0.279mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、水(5mL)を加えた。析出固体を濾取し、減圧乾燥させ、続いて2% MeOH-DCMを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド(23mg、19%)を得た。LCMS m/z実測値428.1 [M+H]+; RT = 5.69分(方法A);
Figure 2023525829000670
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド(化合物124)
Figure 2023525829000671
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸(VIbb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値412.2 [M+H]+; RT = 5.24分(方法A);
Figure 2023525829000672
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物188)
Figure 2023525829000673
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(VIbq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値375.2 [M+H]+; RT = 2.38分(方法A);
Figure 2023525829000674
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド(化合物194)
Figure 2023525829000675
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-ブロモチオフェン-3-カルボン酸(VIbr)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値455.1 [M+H]+; RT = 4.20分(方法A);
Figure 2023525829000676
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド(化合物195)
Figure 2023525829000677
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(VIbs)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.3 [M+H]+; RT = 4.42分(方法A);
Figure 2023525829000678
(S)-1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物196)
Figure 2023525829000679
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(VIbt)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値417.2 [M+H]+; RT = 3.52分(方法A);
Figure 2023525829000680
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物197)
Figure 2023525829000681
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(VIbu)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値429.2 [M+H]+; RT = 3.63分(方法A);
Figure 2023525829000682
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(化合物198)
Figure 2023525829000683
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸(VIbv)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値440.1 [M+H]+; RT = 4.04分(方法A);
Figure 2023525829000684
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(化合物211)
Figure 2023525829000685
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および1-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸(VIbw)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値393.3 [M+H]+; RT = 4.03分(方法A);
Figure 2023525829000686
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(化合物225)
Figure 2023525829000687
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(VIbx)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値429.2 [M+H]+; RT = 3.60分(方法A);
Figure 2023525829000688
注: 「*」は副回転異性体または副互変異性体を表す。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド(化合物233)
Figure 2023525829000689
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(VIbz)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値447.3 [M+H]+; RT = 5.70分(方法A);
Figure 2023525829000690
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物234)
Figure 2023525829000691
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(VIca)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値455.3 [M+H]+; RT = 5.40分(方法A);
Figure 2023525829000692
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(化合物235)
Figure 2023525829000693
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびリチウム 5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシレート(VIcb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値457.3 [M+H]+; RT = 5.70分(方法A);
Figure 2023525829000694
注: 「*」は副アトロプ異性体の識別可能な信号を表す。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド(化合物236)
Figure 2023525829000695
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-カルボン酸(VIcc)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な((S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値456.2 [M+H]+; RT = 5.89分(方法A);
Figure 2023525829000696
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド(化合物237)
Figure 2023525829000697
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(3-フルオロフェノキシ)安息香酸(VIcd)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値481.3 [M+H]+; RT = 6.22分(方法A);
Figure 2023525829000698
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド(化合物249)
Figure 2023525829000699
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4-(4-フルオロフェノキシ)安息香酸(VIce)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値481.3 [M+H]+; RT = 6.63分(方法A);
Figure 2023525829000700
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(化合物250)
Figure 2023525829000701
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(VIcf)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値465.3 [M+H]+; RT = 6.62分(方法A);
Figure 2023525829000702
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(化合物262)
Figure 2023525829000703
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2,4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(VIcg)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値483.3 [M+H]+; RT = 7.45分(方法A);
Figure 2023525829000704
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド(化合物263)
Figure 2023525829000705
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-カルボン酸(VIch)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値456.3 [M+H]+; RT = 7.18分(方法A);
Figure 2023525829000706
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド(化合物275)
Figure 2023525829000707
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(VIci)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値427.3 [M+H]+; RT = 7.21分(方法A);
Figure 2023525829000708
5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(VIcj)
Figure 2023525829000709
工程i
1,2-ビス(ブロモメチル)-4,5-ジフルオロベンゼン(1.00g、3.33mmol)および3-オキソブタン酸エチル(0.45mL、0.46g、3.50mmol)のトルエン(65mL)溶液を0～20℃で水酸化ナトリウム48%水溶液(1.90mL、19.0mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(54mg、0.17mmol)によって数回に分けて処理し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、層を分離し、有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、揮発物を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0～75%)で精製してエチル 2-アセチル-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(530mg、収率59%)を得た。LCMS m/z実測値269.25 [M+H]+、RT = 1.2分(方法B);
Figure 2023525829000710
工程ii
エチル 2-アセチル-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(530mg、1.98mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸(87.21μL、148mg、0.99mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で3-メチルベンゼンカルボペルオキシ酸(安息香酸中約70%、2g、9.88mmol)によって数回に分けて処理した。混合物を45℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCM 10mLで希釈し、濾過し、30% NaHSO3溶液、次に飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で単離してエチル 2-アセトキシ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(150mg、収率27%)を得た。LCMS m/z実測値285.2 [M+H]+、RT = 1.27分(方法B);
Figure 2023525829000711
工程iii
エチル 2-アセトキシ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(150mg、0.53mmol)のTHF 2mL溶液を室温で水酸化リチウム(63mg、2.64mmol)の水(0.5mL)溶液によって16時間処理した。反応混合物を2N HClでpH約2.5～3に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を最小量の酢酸エチルおよびヘキサン(1:3、v/v)からトリチュレートし、固体を高真空乾燥させて5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(VIcj、78mg、収率69%)を得た。
Figure 2023525829000712
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド(化合物276)
Figure 2023525829000713
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(VIcj)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値463.3 [M+H]+; RT = 7.33分(方法A);
Figure 2023525829000714
6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)
Figure 2023525829000715
工程i
3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリン4g(24.8mmol、1当量)のDMSO 40mL(10体積)中攪拌溶液にピルビン酸エチル3.74g(32.3mmol、1.3当量)およびAcOH 1.5g(24.8mmol)を活性化4Åモレキュラーシーブ1gと共に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で70℃に2時間加熱した。次にPd(OAc)2 0.55g(2.48mmol、0.1当量)を室温で加え、反応混合物を酸素バルーン(1気圧)下、70℃で16時間攪拌した。反応完了後、混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液を氷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を氷水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた材料をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してエチル 6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート2.0g(7.78mmol、収率31%)を得た。LCMS m/z実測値256.22 [M-H]-、
Figure 2023525829000716
工程ii
エチル 6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(工程iにおいて得た)900mg(3.5mmol、1当量)のTHF:水:MeOH(2:1:1)混合物(9mL)中攪拌溶液に0℃でLiOH-H2O 367mg(8.75mmol、2.5当量)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。反応完了後、揮発物を反応混合物から蒸発させ、残渣を10% KHSO4水溶液でpH約2に酸性化した。析出固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)600mg(2.62mmol、収率75%)を得た。LCMS: m/z実測値228.0 [M-H]-、RT = 2.64分、(方法C);
Figure 2023525829000717
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物212)
Figure 2023525829000718
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値477.9 [M+H]+; RT = 4.41分(方法A);
Figure 2023525829000719
Figure 2023525829000720
tert-ブチル ((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(X)
Figure 2023525829000721
工程i
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、480mg、1.8mmol)のTHF 5mL溶液をトリエチルアミン(0.4mL、2.7mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(433mg、2.0mmol)で処理した。添加が完了した後、反応液を窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。混合物をDCM 30mLで希釈し、0.5M HCl(20mL)、次に5% NaHCO3(20mL)、水(20mL)、およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、13分間にわたってEtOAc/ヘキサン0～10%)で精製してLCMS m/z実測値367.3 [M+H]+、RT = 0.92分(方法B);
Figure 2023525829000722
注: 「*」は副カルバメート回転異性体に属する観察可能な信号を示す。
工程ii
工程iにおいて得たtert-ブチル N-メチル-N-[(1S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル]カルバメート(633mg、1.73mmol)、ヨードメタン(1.4mL、22.6mmol)、および炭酸銀(1.2g、4.3mmol)をクロロホルム(40mL)中にて窒素下、45℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、CELITE(登録商標)を通じて濾過した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0～30%)で精製した。[O-メチル化と一致する1つの位置異性体のみが粗反応混合物中で観察された。]LCMS m/z実測値381.3 [M+H]+、RT = 6.19分(方法A);
Figure 2023525829000723
注: 「*」は副カルバメート回転異性体に属する観察可能な信号を示す。
tert-ブチル ((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(XIa)
Figure 2023525829000724
tert-ブチル ((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(X、100mg、0.26mmol)の四塩化炭素5mL溶液を1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(47mg、0.26mmol)および過酸化ベンゾイル(3mg、0.01mmol)によって80℃で1時間処理した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をTHF/水(1:1 v/v、12mL)に再溶解させ、1M NaOH溶液1mLで処理し、75℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、2M HClで処理した後、飽和炭酸水素ナトリウムで処理してpH約6にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0～55%)で単離してtert-ブチル ((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(XIa)をラクトールアノマーの約7:1混合物として得た。LCMS m/z実測値397.3 [M+H]+、RT = 5.07分(主アノマー)(方法A)。
Figure 2023525829000725
注: 「*」は副カルバメート回転異性体に属する観察可能な信号を示す。
tert-ブチル (S)-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(XIb)
Figure 2023525829000726
tert-ブチル ((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(X、200mg、0.53mmol)のDCM 10mL溶液をクロロクロム酸ピリジニウム(453mg、2.1mmol)で処理し、反応液を封管中、55℃で72時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、シリカゲルに吸着させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムに乾式充填し、続いて生成物を溶出(Isco、シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン0～45%、11分)させてtert-ブチル (S)-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(XIb、スキーム3)を得た。LCMS m/z実測値395.2 [M+H]+、RT = 1.15分(方法B)。
Figure 2023525829000727
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物187)
Figure 2023525829000728
工程i
tert-ブチル ((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(XIa、83mg、0.21mmol)を4M塩化水素(3mL、12mmol)ジオキサン溶液によって室温で1時間処理した。水(1.3mL、71mmol)を滴下し、反応を16時間続けた。揮発物を蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させ、1時間高真空乾燥させた。LCMS m/z 283.1 [M+H]+、RT = 0.45分(副アノマー: RT = 0.50分)(方法B)。粗材料をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程ii
工程iの粗生成物および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式でN-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを4位エピマーの約7:1混合物として合成した。LCMS m/z実測値462.3 [M+H]+、444.3 [M-OH]+; RT = 4.53分(副); 4.59分(主)(方法A);
Figure 2023525829000729
注: 「*」は副4位ラクトールエピマーに仮に割り当てられた信号を示す。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物321)
Figure 2023525829000730
鏡像異性的に純粋なtert-ブチル (S)-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(XIb)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値460.1 [M+H]+、RT = 4.32分(方法A);
Figure 2023525829000731
(1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート(化合物300)
Figure 2023525829000732
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(15mg、0.03mmol)、2-メチルプロパン酸(6mg、0.07mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2mg、0.02mmol)を一緒にし、DCM(0.5mL)中にて0℃で攪拌した。3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン塩酸塩(19mg、0.1mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物をDCM 10mLで希釈し、5% NaHCO3(10mL)、次にブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、15～100% EtOAc/ヘキサン)で単離して(1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート(12.8mg、収率74%)を得た。LCMS m/z実測値532.1 [M+H]+、444.3 [M-iPrCO2]+、RT = 8.10分(主); 8.16分(副)、主/副 = 7:1(方法A);
Figure 2023525829000733
注: 「*」は副C-4エピマーとして割り当てられた副異性体の観察可能な信号を示す。
(1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート(化合物331)
Figure 2023525829000734
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(187)および2-エチルブタン酸から上記と類似の様式で(1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエートを合成した。LCMS m/z実測値560.2 [M+H]+、444.1 [M-(3-Pent)CO2]+、RT = 5.66分(副、＞95%)(方法A);
Figure 2023525829000735
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物320)
Figure 2023525829000736
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(15mg、0.03mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸(6mg、0.03mmol)を無水メタノール(1mL)中で1週間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラムに直接充填した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0～100% EtOAc/ヘキサン)で単離した。LCMS m/z実測値476.2 [M+H]+、RT = 4.54分(方法A);
Figure 2023525829000737
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物411)
Figure 2023525829000738
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(24mg、0.05mmol)のDCM(0.5mL)中攪拌懸濁液を0℃でN,N-ジエチル-1,1,1-トリフルオロ-l4-スルファンアミン(DAST、17mg、0.1mmol)によって処理した後、反応液を室温に昇温させ、さらに1時間攪拌した。反応混合物をDCM 20mLで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム溶液10mL、次にブライン10mLで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0～75%)で単離して5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(8mg、収率33%)を4位エピマーの約7:1混合物として得た。LCMS m/z実測値464.3 [M+H]+、RT(主) = 4.50分(方法A)。
Figure 2023525829000739
tert-ブチル-8-フルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVc)
Figure 2023525829000740
工程i
4-フルオロ-2-ブロモ安息香酸(IIIc)3.0g(10.56mmol、1.0当量)、tert-ブチル 3,5-ジオキソピペリジン-1-カルボキシレート(IIb)2.7g(12.68、1.2当量)、炭酸カリウム5.8g(42.2mmol、4.0当量)、L-プロリン0.25g(2.11mmol、0.2当量)、およびヨウ化銅(I)0.2g(1.05mmol、0.1当量)の乾燥DMSO中15mL混合物を窒素雰囲気下、110℃で16時間攪拌した(注: 反応は3x3g規模で同時に行った)。室温に冷却時に、三つ組の反応混合物を一緒にし、冷水(100mL)で希釈した。次に混合物を飽和クエン酸溶液(100mL)で酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル 8-フルオロ-1,6-ジオキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-3H-イソクロメノ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシレートおよび2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4-フルオロ安息香酸の混合物12.2gを得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
工程ii
封管中の上記で調製したtert-ブチル 8-フルオロ-1,6-ジオキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-3H-イソクロメノ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシレートおよび2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-4-フルオロ安息香酸の粗混合物6gの1,2-ジクロロエタン30mL中混合物に酢酸アンモニウム3.4g(4.54mmol、2.5当量)を加え、混合物を120℃で16時間加熱した(注: 反応は2x6g規模で同時に行った)。室温に冷却時に、二つ組の反応混合物を一緒にし、氷冷水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアセトン(50mL)でトリチュレートしてtert-ブチル 8-フルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVc)3.8g(1.14mmol、2工程で28%)を褐色固体として得た。LCMS: m/z実測値331.47 [M-H]-;
Figure 2023525829000741
tert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)
Figure 2023525829000742
封管中のtert-ブチル 8-フルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVc)2.0g(6.02mmol、1.0当量)のTHF 10mL中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で2MメチルアミンTHF溶液3.6mL(7.2mmol、1.2当量)、続いてチタンイソプロポキシド10mL(5体積)を加え、反応混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、さらに0℃に冷却し、メタノール(2mL)で希釈した。この混合物に0℃でNaBH4 0.69mg(18.64mmol、3.0当量)を数回に分けて加えた後、反応を室温で2時間続けた。次に混合物を飽和ブライン(15mL)および10% MeOH DCM溶液(200mL)で希釈した。30分間攪拌後、不均一混合物を濾過し、10% MeOH DCM溶液(50mL)で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をn-ペンタン(50mL)でトリチュレートし、析出固体を濾取し、減圧乾燥させてtert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)1.3gを得た。LCMS: m/z実測値348.32 [M+H]+。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物77および化合物78)
Figure 2023525829000743
工程i
1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)0.15g(0.93mmol、1.0当量)のDMF 6mL中攪拌溶液に室温でDIPEA 0.45mL(2.89mmol、3.0当量)、HATU 0.49g(1.29mmol、1当量)を加え、混合物を10分間攪拌した。この混合物にtert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)0.3g(0.86mmol、1.0当量)を加え、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、さらに30分間攪拌した。得られた固体を濾取し、水(10mL)で洗浄してtert-ブチル 8-フルオロ-1-(N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート0.3g(0.61mmol、70%)を得た。LCMS: m/z実測値489.51 [M+H]+。
工程ii
続いてtert-ブチル 8-フルオロ-1-(N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートの鏡像異性体をキラル分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OJ(21x250mm)、5μ、流量: 70g/分。
工程iii
上記のように単離したtert-ブチル 8-フルオロ-1-(N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートの個々の各鏡像異性体を化合物3および化合物4(工程ii)について先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換し、分取逆相HPLCで精製した。カラム/寸法: X-Bridge C18(19x150mm) 5μm、移動相A: 10mM炭酸水素アンモニウム水溶液; 移動相B: アセトニトリル、勾配、流量: 15ml/分。
鏡像異性体I(化合物77): LCMS: m/z実測値391.2 [M+H]+、RT = 3.31分、(方法A);
Figure 2023525829000744
キラル分析用SFC: RT = 6.04分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物78): LCMS: m/z実測値391.2 [M+H]+、RT = 3.31分、(方法A);
Figure 2023525829000745
キラル分析用SFC: RT = 8.05分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物170および化合物171)
Figure 2023525829000746
ラセミ体tert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)および4-ブロモ-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcp)から(化合物77、化合物78について)先に記載の様式と類似の様式で4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物170): LCMS: m/z実測値466.1 [M+H]+、RT = 4.86分、(方法A);
Figure 2023525829000747
キラル分析用SFC: RT = 3.75分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物171): LCMS: m/z実測値466.1 [M+H]+、RT = 4.86分、(方法A);
Figure 2023525829000748
キラル分析用SFC: RT = 4.74分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物176および化合物177)
Figure 2023525829000749
ラセミ体tert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)および4-クロロ-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcq)から(化合物77、化合物78について)先に記載の様式と類似の様式で4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物176): LCMS: m/z実測値422.2 [M+H]+、RT = 3.67分、(方法A);
Figure 2023525829000750
キラル分析用SFC: RT = 3.11分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物177): LCMS: m/z実測値422.2 [M+H]+、RT = 3.67分、(方法A);
Figure 2023525829000751
キラル分析用SFC: RT = 3.84分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物185および化合物186)
Figure 2023525829000752
ラセミ体tert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)および4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcr)から(化合物77、化合物78について)先に記載の様式と類似の様式で4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物185): LCMS: m/z実測値438.3 [M+H]+、RT = 6.40分、(方法A);
Figure 2023525829000753
キラル分析用SFC: RT = 2.03分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物186): LCMS: m/z実測値438.3 [M+H]+、RT = 6.40分、(方法A);
Figure 2023525829000754
キラル分析用SFC: RT = 2.54分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物209および化合物210)
Figure 2023525829000755
最終脱保護工程において中間体tert-ブチル 1-(4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートの分離された異性体をTMSOTfの代わりにDCM中、0℃でTFA(5.0当量)によって処理した以外はラセミ体tert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)および4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcs)から(化合物77、化合物78について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物209): LCMS: m/z実測値441.3 [M+H]+、RT = 4.51分、(方法A);
Figure 2023525829000756
キラル分析用SFC: RT = 2.90分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物210): LCMS: m/z実測値441.3 [M+H]+、RT = 4.51分、(方法A);
Figure 2023525829000757
キラル分析用SFC: RT = 4.42分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物259および化合物260)
Figure 2023525829000758
ラセミ体tert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)および4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcv)から(化合物209、化合物210について)先に記載の様式と類似の様式で4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物259): LCMS: m/z実測値459.4 [M+H]+、RT = 6.19分、(方法A);
Figure 2023525829000759
キラル分析用SFC: RT = 1.22分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物260): LCMS: m/z実測値459.4 [M+H]+、RT = 6.19分、(方法A);
Figure 2023525829000760
キラル分析用SFC: RT = 1.65分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物271および化合物272)
Figure 2023525829000761
ラセミ体tert-ブチル 8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vc)および4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcw)から(化合物209、化合物210について)先に記載の様式と類似の様式で4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物271): LCMS: m/z実測値459.3 [M+H]+、RT = 6.78分、(方法A);
Figure 2023525829000762
キラル分析用SFC: RT = 1.86分、カラム: Chiralcel AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物272): LCMS: m/z実測値459.3 [M+H]+、RT = 6.78分、(方法A);
Figure 2023525829000763
キラル分析用SFC: RT = 3.24分、カラム: Chiralcel AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVd)
Figure 2023525829000764
工程i
tert-ブチル 8-フルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVc)2.0g(6.024mmol、1.0当量)のDCM 20mL中攪拌溶液に0℃でトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート1.6mL(9.03mmol、1.5当量)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)でトリチュレートした。固体を濾取し、減圧乾燥させて8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6-(2H,5H)-ジオン1.3g(5.85mmol、93%)を褐色固体として得た。LCMS: m/z実測値233.36 [M-H]-。
工程ii
8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン1.75g(7.54mmol、1.0当量)のメタノール17.5mL中攪拌溶液に2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド1.96g(11.31、1.5当量)、酢酸0.87mL、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.95g(15.08mmol、2.0当量)を加え、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)で希釈し、30分間攪拌した。析出固体を濾取し、減圧乾燥させて3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVd)1.3g(3.3mmol、45%)を得た。LCMS: m/z実測値391.17 [M+H]-。
3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vd)
Figure 2023525829000765
メチルアミンおよび3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVd)からVcについて記載の手順と同様の手順によって3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オンを調製した。LCMS: m/z実測値406.5 [M-H]-。
N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物79および化合物80)
Figure 2023525829000766
工程i
上記の手順と同様の手順によって1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)および3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vd)をN-(8-フルオロ-3-(2-(ヒドロキシ-t)エチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドに変換した。LCMS: m/z実測値423.51 [M+H]+。
工程ii
N-(8-フルオロ-3-(2-(ヒドロキシ-t)エチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.35g(0.63mmol、1.0当量)のTHF 7mL中攪拌溶液に0℃でTBAF 0.95mL(0.95mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に反応液をMeOH(1mL)で反応停止させた後、有機揮発物を減圧蒸発させた。残渣を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してN-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.24g(0.40mmol、85%)を帯黄白色固体として得て、これをさらに逆相HPLCで精製した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: DCPAK P4VP(21x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
鏡像異性体I(化合物79): LCMS: m/z実測値435.3 [M+H]+、RT = 3.29分、(方法A);
Figure 2023525829000767
キラル分析用SFC: RT = 4.08分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物80): LCMS: m/z実測値435.2 [M+H]+、RT = 3.29分、(方法A);
Figure 2023525829000768
キラル分析用SFC: RT = 6.49分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVe)
Figure 2023525829000769
8,9-ジフルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVdの工程iについて先に記載のように得た)1.0g(4.31mmol、1.0当量)のメタノール10mL中攪拌溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液5mLおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.54g(8.62mmol、2.0当量)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次に混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVe)0.75g(3.17mmol、78%)を得た。LCMS: m/z実測値247.19 [M+H]+。
8-フルオロ-3-メチル-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Ve)
Figure 2023525829000770
8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVe)およびメチルアミンからVdについて先に記載の様式と類似の様式でラセミ体8-フルオロ-3-メチル-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オンを合成した。LCMS: m/z実測値262.29 [M+H]+。
N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物60および化合物61)
Figure 2023525829000771
ラセミ体8-フルオロ-3-メチル-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Ve)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物60): LCMS: m/z実測値405.2 [M+H]+、RT = 2.99分、(方法A);
Figure 2023525829000772
キラル分析用SFC: RT = 3.59分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(MeOH中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物61): LCMS: m/z実測値405.2 [M+H]+、RT = 2.99分、(方法A);
Figure 2023525829000773
キラル分析用SFC: RT = 5.71分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(MeOH中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
3-アセチル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVf)
Figure 2023525829000774
フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVdの工程iについて先に記載のように得た)0.5g(2.16mmol、3.0当量)のジクロロメタン5mL中攪拌溶液にトリエチルアミン0.6mL(4.31mmol、2.0当量)および無水酢酸0.20mL(2.16mmol、1.0当量)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で洗浄して3-アセチル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVf)0.4gを淡黄色固体として得た。LCMS: m/z実測値275.25 [M+H]+;
Figure 2023525829000775
3-アセチル-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vf)
Figure 2023525829000776
3-アセチル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1,6(2H,5H)-ジオン(IVf)およびメチルアミンからVdについて先に記載の様式と類似の様式でラセミ体3-アセチル-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オンを合成した。LCMS: m/z実測値288.4 [M-H]+。
N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物68および化合物69)
Figure 2023525829000777
ラセミ体3-アセチル-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vf)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 45:65。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物68): LCMS: m/z実測値433.2 [M+H]+、RT = 3.95分、(方法A);
Figure 2023525829000778
キラル分析用SFC: RT = 5.88分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物69): LCMS: m/z実測値433.2 [M+H]+、RT = 3.95分、(方法A);
Figure 2023525829000779
キラル分析用SFC: RT = 9.81分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVg)
Figure 2023525829000780
tert-ブチル 3,5-ジオキソピペリジン-1-カルボキシレート(IIb)および4,5-ジフルオロ-2-ヨード-安息香酸(IIIb)からIVcについて先に記載の様式と類似の様式でtert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (br s, 1H), 9.03-8.97 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.18 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)
Figure 2023525829000781
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVg)およびメチルアミンからVcについて先に記載の様式と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。LCMS: m/z実測値366.3 [M+H]+。
3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vh)
Figure 2023525829000782
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVg)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド、およびメチルアミンからVdについて記載の手順と同様の手順によってラセミ体3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オンを調製した。LCMS: m/z実測値422.5 [M-H]-。
8,9-ジフルオロ-3-メチル-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vi)
Figure 2023525829000783
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVg)、ホルムアルデヒド、およびメチルアミンからVeについて先に記載の様式と類似の様式でラセミ体8,9-ジフルオロ-3-メチル-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オンを合成した。
3-アセチル-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vj)
Figure 2023525829000784
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(IVg)、無水酢酸、およびメチルアミンからVfについて先に記載の様式と類似の様式でラセミ体3-アセチル-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オンを合成した。LCMS: m/z実測値308.29 [M-H]+。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物54および化合物55)
Figure 2023525829000785
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (メタノール中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液):CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-ODH(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物54): LCMS: m/z実測値409.2 [M+H]+、RT = 3.17分、(方法A);
Figure 2023525829000786
キラル分析用SFC: RT = 2.57分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物55): LCMS: m/z実測値409.2 [M+H]+、RT = 3.17分、(方法A);
Figure 2023525829000787
キラル分析用SFC: RT = 3.77分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物101および化合物102)
Figure 2023525829000788
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VId)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (メタノール:アセトニトリル(1:1)):CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物101): LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 4.46分、(方法A);
Figure 2023525829000789
キラル分析用SFC: RT = 3.14分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物102): LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 4.46分、(方法A);
Figure 2023525829000790
キラル分析用SFC: RT = 5.01分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物105および化合物106)
Figure 2023525829000791
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIc)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液):CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
鏡像異性体I(化合物105): LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 4.73分、(方法A);
Figure 2023525829000792
キラル分析用SFC: RT = 3.26分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物106): LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 4.73分、(方法A);
Figure 2023525829000793
キラル分析用SFC: RT = 5.66分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物107および化合物108)
Figure 2023525829000794
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIe)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液):CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
鏡像異性体I(化合物107): LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 4.74分、(方法A);
Figure 2023525829000795
キラル分析用SFC: RT = 3.72分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物108): LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 4.74分、(方法A);
Figure 2023525829000796
キラル分析用SFC: RT = 5.55分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物113および化合物114)
Figure 2023525829000797
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIf)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液):CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel-OJ-3(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物113): LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 4.81分、(方法A);
Figure 2023525829000798
キラル分析用SFC: RT = 1.46分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物114): LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 4.81分、(方法A);
Figure 2023525829000799
キラル分析用SFC: RT = 2.11分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物115および化合物116)
Figure 2023525829000800
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液):CO2 - 40:60。カラム Chiralcel-OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物115): LCMS: m/z実測値445.2 [M+H]+、RT = 4.89分、(方法A);
Figure 2023525829000801
キラル分析用SFC: RT = 3.21分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物116): LCMS: m/z実測値445.2 [M+H]+、RT = 4.89分、(方法A);
Figure 2023525829000802
キラル分析用SFC: RT = 5.14分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物117および化合物118)
Figure 2023525829000803
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIg)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液):CO2 - 40:60。カラム Chiralcel-OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
鏡像異性体I(化合物117): LCMS: m/z実測値445.2 [M+H]+、RT = 4.93分、(方法A);
Figure 2023525829000804
キラル分析用SFC: RT = 2.92分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物118): LCMS: m/z実測値445.2 [M+H]+、RT = 4.93分、(方法A);
Figure 2023525829000805
キラル分析用SFC: RT = 4.74分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物119および化合物120)
Figure 2023525829000806
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIh)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液):CO2 - 40:60。カラム Chiralcel-OX-H(30x250mm) 5μm、流量: 70g/分。
鏡像異性体I(化合物119): LCMS: m/z実測値445.2 [M+H]+、RT = 4.89分、(方法A);
Figure 2023525829000807
キラル分析用SFC: RT = 2.83分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物120): LCMS: m/z実測値445.2 [M+H]+、RT = 4.89分、(方法A);
Figure 2023525829000808
キラル分析用SFC: RT = 4.68分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物121および化合物122)
Figure 2023525829000809
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および6-クロロインドリジン-2-カルボン酸(VIbh)から上記と類似の様式でラセミ体6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液):CO2 - 50:50。カラム Chiralcel-OX-H(30x250mm)、5μ、流量: 120g/分。
鏡像異性体I(化合物121): LCMS: m/z実測値443.2/445.2 [M+H]+、RT = 4.78分、(方法A);
Figure 2023525829000810
キラル分析用SFC: RT = 3.55分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、50%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物122): LCMS: m/z実測値443.2/445.2 [M+H]+、RT = 4.78分、(方法A);
Figure 2023525829000811
キラル分析用SFC: RT = 5.04分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、50%(ACN:MeOH(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物160および化合物161)
Figure 2023525829000812
工程i
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIm)から上記(化合物77、化合物78)と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(4H)-カルボキシレートを合成した。
工程ii
続いてtert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(4H)-カルボキシレートの鏡像異性体をキラル分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70、カラム: Chiralcel OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
工程iii
上記のように単離したtert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(4H)-カルボキシレートの個々の各鏡像異性体を化合物3および化合物4(工程ii)について先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換し、SFCで精製した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60、カラム: DCPAK-P4VP(21x250mm)、5μm、流量: 65g/分。
鏡像異性体I(化合物160): LCMS: m/z実測値427.3 [M+H]+、RT = 3.93分、(方法A);
Figure 2023525829000813
キラル分析用SFC: RT = 3.32分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、15%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物161): LCMS: m/z実測値427.3 [M+H]+、RT = 3.93分、(方法A);
Figure 2023525829000814
キラル分析用SFC: RT = 4.30分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、15%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物162および化合物163)
Figure 2023525829000815
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および7-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIco)から(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物162): LCMS: m/z実測値427.3 [M+H]+、RT = 3.87分、(方法A);
Figure 2023525829000816
キラル分析用SFC: RT = 5.80分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物163): LCMS: m/z実測値427.3 [M+H]+、RT = 3.87分、(方法A);
Figure 2023525829000817
キラル分析用SFC: RT = 6.97分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物164および化合物165)
Figure 2023525829000818
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-ブロモ-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcp)から(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物164): LCMS: m/z実測値484.2 [M+H]+、RT = 4.67分、(方法A);
Figure 2023525829000819
キラル分析用SFC: RT = 3.15分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物165): LCMS: m/z実測値484.2 [M+H]+、RT = 4.67分、(方法A);
Figure 2023525829000820
キラル分析用SFC: RT = 3.76分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物168および化合物169)
Figure 2023525829000821
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-クロロ-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcq)から(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物168): LCMS: m/z実測値440.2 [M+H]+、RT = 5.02分、(方法A);
Figure 2023525829000822
キラル分析用SFC: RT = 2.62分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物169): LCMS: m/z実測値440.2 [M+H]+、RT = 5.02分、(方法A);
Figure 2023525829000823
キラル分析用SFC: RT = 3.15分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物183および化合物184)
Figure 2023525829000824
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸(VIcr)から(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物183): LCMS: m/z実測値456.3 [M+H]+、RT = 6.45分、(方法A);
Figure 2023525829000825
キラル分析用SFC: RT = 1.75分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物184): LCMS: m/z実測値456.3 [M+H]+、RT = 6.45分、(方法A);
Figure 2023525829000826
キラル分析用SFC: RT = 2.09分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物207および化合物208)
Figure 2023525829000827
最終脱保護工程において中間体tert-ブチル 1-(4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートの分離された異性体をTMSOTfの代わりにDCM中、0℃でTFA(5.0当量)によって処理した以外はラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcs)から(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物207): LCMS: m/z実測値459.3 [M+H]+、RT = 5.07分、(方法A);
Figure 2023525829000828
キラル分析用SFC: RT = 4.34分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、15%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物208): LCMS: m/z実測値459.3 [M+H]+、RT = 5.07分、(方法A);
Figure 2023525829000829
キラル分析用SFC: RT = 5.25分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、15%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物220および化合物221)
Figure 2023525829000830
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)から(化合物207、化合物208について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物220): LCMS: m/z実測値477.3 [M+H]+、RT = 5.09分、(方法A);
Figure 2023525829000831
キラル分析用SFC: RT = 3.97分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、25%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物221): LCMS: m/z実測値477.3 [M+H]+、RT = 5.09分、(方法A);
Figure 2023525829000832
キラル分析用SFC: RT = 5.12分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、25%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物222および化合物223)
Figure 2023525829000833
最終工程において中間体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートの分離された異性体をTMSOTfの代わりに0℃で4N HClジオキサン溶液(5.0当量)によって処理した以外はラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および6-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIcu)から(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物222): LCMS: m/z実測値427.3 [M+H]+、RT = 4.09分、(方法A);
Figure 2023525829000834
キラル分析用SFC: RT = 4.04分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、25%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物223): LCMS: m/z実測値427.3 [M+H]+、RT = 4.09分、(方法A);
Figure 2023525829000835
キラル分析用SFC: RT = 5.31分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、25%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物257および化合物258)
Figure 2023525829000836
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcv)から(化合物207、化合物208について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物257): LCMS: m/z実測値477.4 [M+H]+、RT = 6.29分、(方法A);
Figure 2023525829000837
キラル分析用SFC: RT = 2.29分、カラム: Chiralcel AS-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物258): LCMS: m/z実測値477.4 [M+H]+、RT = 6.29分、(方法A);
Figure 2023525829000838
キラル分析用SFC: RT = 3.76分、カラム: Chiralcel AS-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物264および化合物265)
Figure 2023525829000839
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcw)から(化合物207、化合物208について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物264): LCMS: m/z実測値477.3 [M+H]+、RT = 7.20分、(方法A);
Figure 2023525829000840
キラル分析用SFC: RT = 1.51分、カラム: Chiralcel AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物265): LCMS: m/z実測値477.3 [M+H]+、RT = 7.20分、(方法A);
Figure 2023525829000841
キラル分析用SFC: RT = 2.82分、カラム: Chiralcel AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(化合物301および化合物302)
Figure 2023525829000842
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(VIcx)から(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物301): LCMS: m/z実測値464.2 [M+H]+、RT = 3.79分、(方法A);
Figure 2023525829000843
キラル分析用SFC: RT = 3.81分、カラム: LUX cellulose(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物302): LCMS: m/z実測値464.2 [M+H]+、RT = 3.79分、(方法A);
Figure 2023525829000844
キラル分析用SFC: RT = 6.45分、カラム: LUX cellulose(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド(化合物304および化合物305)
Figure 2023525829000845
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(VIcy)から(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物304): LCMS: m/z実測値464.2 [M+H]+、RT = 3.71分、(方法A);
Figure 2023525829000846
キラル分析用SFC: RT = 6.06分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物305): LCMS: m/z実測値464.2 [M+H]+、RT = 3.71分、(方法A);
Figure 2023525829000847
キラル分析用SFC: RT = 7.44分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド(化合物318および化合物319)
Figure 2023525829000848
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および3-(N-メチルスルファモイル)安息香酸(VIdm)から上記と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物319): LCMS: m/z実測値463.1 [M+H]+、RT = 2.21分、(方法A);
Figure 2023525829000849
キラル分析用SFC: RT = 4.63分、カラム: (R,R)Whelk 01(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物318): LCMS: m/z実測値463.1 [M+H]+、RT = 2.21分、(方法A);
Figure 2023525829000850
キラル分析用SFC: RT = 5.25分、カラム: (R,R)Whelk 01(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド(化合物339および化合物340)
Figure 2023525829000851
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および3-(3-フルオロフェノキシ)安息香酸(VIdq)から上記と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物339): LCMS: m/z実測値480.2 [M+H]+、RT = 3.70分、(方法A);
Figure 2023525829000852
キラル分析用SFC: RT = 2.48分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物340): LCMS: m/z実測値480.2 [M+H]+、RT = 3.70分、(方法A);
Figure 2023525829000853
キラル分析用SFC: RT = 4.69分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物506および化合物507)
Figure 2023525829000854
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)およびインドリジン-2-カルボン酸(VIn)から上記と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物506): LCMS: m/z実測値409.2 [M+H]+、RT = 5.57分、(方法A);
Figure 2023525829000855
キラル分析用SFC: RT = 1.27分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物507): LCMS: m/z実測値409.2 [M+H]+、RT = 5.57分、(方法A);
Figure 2023525829000856
キラル分析用SFC: RT = 1.75分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物508および化合物509)
Figure 2023525829000857
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および8-クロロインドリジン-2-カルボン酸(VIo)から上記と類似の様式で8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドの個々の鏡像異性体を調製した。
鏡像異性体I(化合物508): LCMS: m/z実測値443.2 [M+H]+、RT = 6.02分、(方法A);
Figure 2023525829000858
キラル分析用SFC: RT = 1.29分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物509): LCMS: m/z実測値443.2 [M+H]+、RT = 6.02分、(方法A);
Figure 2023525829000859
キラル分析用SFC: RT = 1.58分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物62および化合物63)
Figure 2023525829000860
ラセミ体8,9-ジフルオロ-3-メチル-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vi)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物62): LCMS: m/z実測値423.2 [M+H]+、RT = 3.20分、(方法A);
Figure 2023525829000861
キラル分析用SFC: RT = 2.92分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物63): LCMS: m/z実測値423.2 [M+H]+、RT = 3.20分、(方法A);
Figure 2023525829000862
キラル分析用SFC: RT = 5.78分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物81および化合物82)
Figure 2023525829000863
ラセミ体3-アセチル-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vj)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak IA(30x250mm)、5μm、流量: 120g/分。
鏡像異性体I(化合物81): LCMS: m/z実測値451.2 [M+H]+、RT = 4.15分、(方法A);
Figure 2023525829000864
キラル分析用SFC: RT = 3.01分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、50% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物82): LCMS: m/z実測値451.2 [M+H]+、RT = 4.15分、(方法A);
Figure 2023525829000865
キラル分析用SFC: RT = 6.43分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、50% MeOH、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物89および化合物90)
Figure 2023525829000866
ラセミ体3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-6(2H)-オン(Vh)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 120g/分。
鏡像異性体I(化合物89): LCMS: m/z実測値453.2 [M+H]+、RT = 4.06分、(方法A);
Figure 2023525829000867
キラル分析用SFC: RT = 2.05分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、50%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物90): LCMS: m/z実測値453.2 [M+H]+、RT = 4.06分、(方法A);
Figure 2023525829000868
キラル分析用SFC: RT = 3.74分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、50%メタノール、流量: 3.0g/分。
8,9-ジフルオロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVh)
Figure 2023525829000869
工程i
4,5-ジフルオロ-2-ヨード安息香酸(IIIb)5.0g(17.6mmol、1.0当量)、2H-チオピラン-3,5(4H,6H)-ジオン(IIc)2.74g(21.12mmol、1.2当量)、炭酸カリウム9.7g(70.4mmol、4.0当量)、L-プロリン0.41g(3.5mmol、0.2当量)、およびヨウ化銅(I)0.33g(1.17mmol、0.1当量)の乾燥DMSO中30mL混合物を窒素雰囲気下、110℃で16時間攪拌した(注: 反応は4x5g規模で同時に行った)。室温に冷却時に、反応混合物を一緒にし、冷水(100mL)で希釈し、2M HCl溶液(30mL)で酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル(3x500mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して8,9-ジフルオロチオピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6(2H,4H)-ジオンおよび4,5-ジフルオロ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)安息香酸15.2gを得て、これを精製せずにそのまま次の工程に持ち越した。
工程ii
鋼製ボンベ中の上記で調製した8,9-ジフルオロチオピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6(2H,4H)-ジオンおよび4,5-ジフルオロ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)安息香酸の粗混合物5g(1.86mmol、1.0当量)の混合物に-35℃で7Mアンモニアメタノール溶液100mLを加えた。容器を密封し、混合物を120℃で1時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を10体積のDMSO:水(1:9)と共に30分間攪拌して固体を得て、これを濾過し、水で洗浄して8,9-ジフルオロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVh)1.3g(4.8mmol、26%)を得た。LCMS: m/z実測値266.17 [M-H]-。
8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vk)
Figure 2023525829000870
8,9-ジフルオロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVh)およびメチルアミンから上記と類似の様式でラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンを合成した。LCMS: m/z実測値283.3 [M+H]+。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物103および化合物104)
Figure 2023525829000871
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vk)および8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIm)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak-IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物103): LCMS: m/z実測値444.2 [M+H]+、RT = 5.51分、(方法A);
Figure 2023525829000872
キラル分析用SFC: RT = 5.14分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物104): LCMS: m/z実測値444.2 [M+H]+、RT = 5.51分、(方法A);
Figure 2023525829000873
キラル分析用SFC: RT = 6.60分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40% MeOH、流量: 3.0g/分。
8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン 3-オキシド(Vp)
Figure 2023525829000874
8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vk)850mg(282mmol、1当量)のアセトニトリル:水(1:1)10mL中攪拌溶液に室温でオキソン740mg(2.44mmol、0.8当量)を加え、得られた反応混合物を6時間攪拌した。次に混合物を濃縮し、メタノール(20mL)で希釈した。懸濁液を濾過した後、濾液を減圧濃縮して粗生成物8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン 3-オキシド(Vp)(700mg)を得た。この材料を精製せずに次の工程に使用した。LCMS: m/z実測値299.24 [M+H]+。
N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物149および化合物150)
Figure 2023525829000875
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン 3-オキシド(Vp)および8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIm)から上記と類似の様式でN-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(4つの立体異性体の混合物)を合成した。続いてラセミジアステレオ異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 35:65。カラム: DCPAK P4VP(20x250mm) 5μm、流量: 60g/分。
ジアステレオ異性体I、ラセミ(化合物150): LCMS: m/z実測値460.3. [M+H]+、RT = 3.45分、(方法A);
Figure 2023525829000876
キラル分析用SFC: RT = 6.02分および10.66分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、50%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
ジアステレオ異性体II、ラセミ(化合物149): LCMS: m/z実測値460.3 [M+H]+、RT = 3.54分、(方法A);
Figure 2023525829000877
キラル分析用SFC: RT = 7.52分および9.86分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、50%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン 3,3-ジオキシド(Vq)
Figure 2023525829000878
8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vk)700mg(2.48mmol、1当量)のACN 5mLおよび水5mL中攪拌溶液に0℃でオキソン2.28g(7.44mmol、3当量)を加え、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得て、これをメタノール(20mL)で希釈し、20分間攪拌した。懸濁液を濾過した後、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートして8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン 3,3-ジオキシド(Vq)700mg(2.22mmol、収率89%)を褐色固体として得た。LCMS m/z実測値315.24 [M+H]+、RT = 0.50分(方法E)。
N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物151および化合物152)
Figure 2023525829000879
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン 3,3-ジオキシド(Vq)および8-フルオロインドリジン-2-カルボン酸(VIm)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak-OD-H(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物151): LCMS: m/z実測値476.2 [M+H]+、RT = 3.84分、(方法A);
Figure 2023525829000880
キラル分析用SFC: RT = 2.29分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、50% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物152): LCMS: m/z実測値476.2 [M+H]+、RT = 3.84分、(方法A);
Figure 2023525829000881
キラル分析用SFC: RT = 4.64分、カラム: Chiralcel OD-3(4.6x150mm) 3μm、50% MeOH、流量: 3.0g/分。
4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジオン(IVi)
Figure 2023525829000882
工程i
管中で2-ヨード安息香酸(IIId、0.99g、4.0mmol)、テトラヒドロピラン-3,5-ジオン(IIa、0.55g、4.8mmol)、ヨウ化銅(I)(76mg、0.4mmol)、およびリン酸カリウム(1.19g、5.6mmol)を窒素雰囲気下で一緒にした。無水1,4-ジオキサン(10mL)を加え、反応管を窒素で掃流し、室温で30分間、次に110℃でさらに3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、CELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドを酢酸エチル(3x10mL)で洗浄した。濾液を高真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン0～90%)で精製して4H-ピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6-ジオン0.41g(収率47%)を得た。LCMS m/z実測値217.1 [M+H]+; RT = 0.94分(方法B);
Figure 2023525829000883
工程ii
封管中で、4H-ピラノ[3,4-c]イソクロメン-1,6-ジオン(80mg、0.37mmol)および酢酸アンモニウム(0.17g、2.22mmol)を1,2-ジクロロエタン(4mL)中にて140℃で7時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン/メタノールで希釈し、シリカゲルに吸着させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、乾式充填、MeOH/DCM 0～4%)で単離して4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジオン60mg(収率75%)を得た。LCMS: m/z実測値216.1 [M+H]+; RT = 0.87分(方法B);
Figure 2023525829000884
1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vl)
Figure 2023525829000885
4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジオン(IVi、0.10g、0.46mmol)および2MメチルアミンTHF溶液(0.46mL、0.93mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)の混合物にテトライソプロポキシチタン(0.56mL、1.86mmol)を加えた。次に混合物を窒素下、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を無水MeOH 2mLで希釈し、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(35mg、0.93mmol)で処理し、1時間攪拌した。反応液をブライン(1.5mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル20mLで希釈し、さらに15分間攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、濾過ケークを追加の酢酸エチル25mLで洗浄し、一緒にした濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM 0～10%)で単離してラセミ体1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン86mg(収率80%)を得た。LCMS: m/z実測値200.1 [M-(MeNH)]+; RT = 0.59分、(方法B);
Figure 2023525829000886
3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物132)
Figure 2023525829000887
ラセミ体1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vl)および3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(VIab)から上記と類似の様式でラセミ体3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値421.1 [M+H]+; RT = 5.67分(方法A);
Figure 2023525829000888
6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-4,9(5H,8H)-ジオン(IVj)
Figure 2023525829000889
4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸(IIIe)およびテトラヒドロピラン-3,5-ジオン(IIa)から上記と類似の様式で6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-4,9(5H,8H)-ジオンを合成した。LCMS m/z実測値222.1 [M+H]+; RT = 0.58分(方法B);
Figure 2023525829000890
9-(メチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-4(5H)-オン(Vm)
Figure 2023525829000891
6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-4,9(5H,8H)-ジオン(IVj)およびメチルアミンから上記と類似の様式で9-(メチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-4(5H)-オンを合成した。LCMS m/z実測値237.1 [M+H]+; RT = 0.40分(方法B);
Figure 2023525829000892
3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物133)
Figure 2023525829000893
ラセミ体9-(メチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-4(5H)-オン(Vm)および3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(VIab)から上記と類似の様式でラセミ体3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値427.1 [M+H]+; RT = 5.60分(方法A);
Figure 2023525829000894
1,6-ジオキソ-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-8-カルボニトリル(IVk)
Figure 2023525829000895
5-シアノ-2-ヨード-安息香酸(IIIf)およびテトラヒドロピラン-3,5-ジオン(IIa)から上記と類似の様式で1,6-ジオキソ-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-8-カルボニトリルを合成した。LCMS m/z実測値241.2 [M+H]+、RT = 2.17分(方法C);
Figure 2023525829000896
1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-8-カルボニトリル(Vn)
Figure 2023525829000897
1,6-ジオキソ-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-8-カルボニトリル(IVk)およびメタンアミンから上記と類似の様式で1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-8-カルボニトリルを合成した。LCMS m/z実測値256.2 [M+H]+、RT = 0.44分(方法B);
Figure 2023525829000898
N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物134)
Figure 2023525829000899
ラセミ体1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-8-カルボニトリル(Vn)および3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(VIab)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値446.2 [M+H]+; RT = 5.72分(方法A);
Figure 2023525829000900
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物143)
Figure 2023525829000901
DIPEA(105μL、0.60mmol)および鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、TFA塩56mg、0.15mmol)のDMF(1mL)中攪拌溶液を0℃で3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(VIIa、23.5uL、0.17mmol)のDMF 200μL溶液を滴下して処理し、10分間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム2.5mLおよび水2.5mLの添加により反応停止させ、pHを3～4に調整(2M HClを滴下)した後、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和塩化アンモニウム(2x25mL)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム(2x25mL)、水(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、15分間にわたってメタノール/ジクロロメタン0～3%)で単離した。鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド(12.9mg、収率19%)を得た。LCMS m/z実測値459.1/461.1 [M+H]+; RT = 4.88分(方法A);
Figure 2023525829000902
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物144)
Figure 2023525829000903
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、TFA塩)および3-クロロベンゼンスルホニルクロリド(VIIb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。LCMS m/z実測値441.1/443.2 [M+H]+; RT = 4.84分(方法A);
Figure 2023525829000904
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物145)
Figure 2023525829000905
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、TFA塩)および3-シアノベンゼンスルホニルクロリド(VIIc)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。LCMS m/z実測値432.2 [M+H]+; RT = 4.64分(方法A);
Figure 2023525829000906
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物146)
Figure 2023525829000907
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、TFA塩)および3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(VIId)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。LCMS m/z実測値450.1 [M+H]+; RT = 4.81分(方法A);
Figure 2023525829000908
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物240)
Figure 2023525829000909
工程i
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(42)350mg(0.785mmol、1当量)のTHF 3.5mL中攪拌溶液に室温でEt3N 0.25mL(1.8mmol、2.3当量)、二炭酸ジ-tert-ブチル205mg(0.94mmol、1.2当量)、およびDMAP 9.5mg(0.08mmol、0.1当量)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応完了(TLCによる)後、反応混合物を水(20mL)で反応停止させ、EtOAc(2x70mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた材料をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての80% EtOAc/石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル (S)-2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(250mg、収率58%)を淡褐色固体として得た。
工程ii
tert-ブチル (S)-2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(工程iから)80mg(0.146mmol、1.0当量)のDMF 1mL中攪拌溶液に室温でK2CO3 20mg(0.146mmol、1当量)およびヨウ化メチル0.02mL(0.293mmol、2当量)を加えた。得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、CELITE(登録商標)ベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。得られた濾液を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物tert-ブチル (S)-2-((8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート70mg(0.125mmol、収率85%)を得た。
工程iii
tert-ブチル (S)-2-((8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(工程iiから)70mg(0.125mmol、1当量)のDCM(0.5mL)溶液に0℃でTMSOTf 0.045mL(0.25mmol、2当量)を加え、得られた反応混合物を同温で1時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、揮発物を減圧除去した。得られた残渣を飽和NaHCO3溶液(10mL)に取り込み、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗材料をアキラルSFCで精製して(S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド19mg(収率33%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値460.3 [M+H]+; RT = 7.03分(方法A);
Figure 2023525829000910
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物241)
Figure 2023525829000911
工程i
tert-ブチル (S)-2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(上記手順の工程iから)80mg(0.1467mmol、1当量)のトルエン1mL中攪拌溶液に室温でAg2CO3 40mg(0.1467mmol、1当量)およびヨウ化メチル0.02mL(0.29mmol、2当量)を加えた。得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。反応完了(TLCによる)後、混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、CELITE(登録商標)ベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。得られた濾液を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物tert-ブチル (S)-2-((8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレート80mgを褐色固体として得た。
工程ii
工程iにおいて得た粗生成物tert-ブチル (S)-2-((8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートを工程iiiにおける上記手順と同様の手順によるTMSOTfでの処理によって(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドに変換した。LCMS m/z実測値460.3 [M+H]+; RT = 7.91分(方法A);
Figure 2023525829000912
ベンジル (2-(((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル)カルバメート(IXe)およびベンジル (2-((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル)カルバメート(IXd)
Figure 2023525829000913
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXc)(500mg、0.12mmol、1.0当量)のDMF 5mL中攪拌溶液に0℃でNaH 36mg(0.14mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を15分間攪拌した。ベンジル (2-ヨードエチル)カルバメート760mg(0.25mmol、2当量)を加え、反応混合物を80℃に3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水で反応停止させ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を氷水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた材料をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100～200メッシュ、線形勾配としての石油エーテル中20%酢酸エチル)で精製してベンジル (2-(((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル)カルバメート(IXe)220mg(収率42%)を淡黄色粘稠液体として得た。LCMS m/z実測値578.70 [M+H]+、RT = 1.77分(方法E)。ベンジル (2-((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル)カルバメート(IXd)も単離した(320mg)。
ベンジル (S)-(2-((8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル)カルバメート(Vr)
Figure 2023525829000914
ベンジル (2-(((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル)カルバメート(IXe)400mg(0.69mmol、1当量)のDCM 4mL中攪拌溶液に0℃でTFA 2mLを加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物を10% NaHCO3水溶液で反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を氷水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物(ベンジル (S)-(2-((8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル)カルバメート(Vr)20mgを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS m/z実測値444.32 [MH]+、RT = 2.02分(方法E)。
(S)-N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物280)
Figure 2023525829000915
工程i
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)160mg(0.45mmol、1.2当量)のDMF 2mL中攪拌溶液に室温でDIPEA 0.24mL(1.35mmol、3当量)、HATU 172mg(1.12mmol、1.5当量)、続いてベンジル (S)-(2-((8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル)カルバメート(Vr)80mg(0.22mmol、1当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応完了(TLCによる)後、反応混合物を氷冷水(20mL)に注ぎ、30分間攪拌した。反応液から形成された固体を濾取し、Et2O(2x10mL)で洗浄し、減圧乾燥させて粗生成物ベンジル (S)-(2-((1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル)カルバメート200mgを得て、これを次の工程に直接使用した。LCMS m/z実測値621.21 [M-H]-、RT = 2.02分(方法E)。
工程ii
ベンジル (S)-(2-((1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル)カルバメート(工程iから)200mg(0.32mmol、1当量)のMeOH 10mL中攪拌溶液にPd/C 100mg(0.11mmol、0.6当量)を加え、混合物を水素(1気圧)下で6時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、これをさらに10% DMF/MeOH(20mL)で洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮し、材料を分取HPLCで精製して(S)-N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド38mg(収率32%)を得た。LCMS m/z実測値489.2 [M+H]+; RT = 6.71分(方法A);
Figure 2023525829000916
((S)-N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物316)
Figure 2023525829000917
鏡像異性的に純粋な位置異性体ベンジル (2-((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル)カルバメート(IXd)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な((S)-N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値489.2 [M+H]+; RT = 3.56分(方法A);
Figure 2023525829000918
2-((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル アセテート(IXg)および2-(((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル アセテート(IXf)
Figure 2023525829000919
8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(IXc)600mg(1.5mmol、1当量)のDMF mL中攪拌溶液に0℃でNaH 5mg(2.2mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を15分間攪拌した。これに酢酸2-ヨードエチル642mg(3.0mmol、2当量)を加え、反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物を室温に冷却し、氷水で反応停止させ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を氷水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた材料をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100～200メッシュ、線形勾配としての石油エーテル中20%酢酸エチル)で精製して2-((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル アセテート(IXg)130mg(収率26%): LCMS m/z実測値487.3 [M+H]+、RT = 1.79分および2-(((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル アセテート(IXf)150mg(収率20%): LCMS m/z実測値487.3 [M+H]+、RT = 1.87分(方法E)を得た。
(S)-2-(8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル アセテート(Vs)
Figure 2023525829000920
2-((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル アセテート(IXg)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-(8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル アセテート(Vs)を合成した。LCMS m/z実測値352.9 [MH]+、RT = 1.09分(方法E)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物315)
Figure 2023525829000921
工程i
(S)-2-(8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル アセテート(Vs)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-(1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル アセテートを合成した。LCMS m/z実測値530.1 [M-H]-、RT = 1.09分(方法E)。
工程ii
(S)-2-(1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,4,6-テトラヒドロ-5H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-5-イル)エチル アセテート65mg(0.14mmol、1当量)のMeOH 1mL中攪拌溶液に0℃でK2CO3 41mg(0.3mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物を濾過し、揮発物を蒸発させた。分取HPLC精製により(S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド22mg(収率26%)を得た。LCMS m/z実測値490.1 [M+H]+; RT = 4.34分(方法A);
Figure 2023525829000922
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物317)
Figure 2023525829000923
鏡像異性的に純粋な位置異性体2-(((S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)エチル アセテート(IXf)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値490.2 [M+H]+; RT = 4.88分(方法A);
Figure 2023525829000924
6-クロロ-8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1(4H)-オン(IVl)
Figure 2023525829000925
丸底フラスコに8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVb)500mg(1.9mmol、1当量)のトルエン5mL溶液を加えた。POCl3(1.3mL、4当量)を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を110℃で4時間攪拌した。反応完了(TLCおよびLCMS分析によりモニタリング)後、混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で塩基性化した。固体を濾過し、濾液を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して6-クロロ-8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1(4H)-オン480mgを淡黄色固体として得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1(4H)-オン(IVm)
Figure 2023525829000926
封管中の6-クロロ-8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1(4H)-オン(IVl)400mg(1.48mmol、1当量)のDMSO 4mL溶液にメチルアミンTHF溶液(1M)2.2mL(4.46mmol、3当量)およびDIPEA(0.5mL)を加え、混合物を50℃で16時間加熱した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物を室温に冷却し、氷冷水(20mL)に注いだ後、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1(4H)-オン320mg(収率81%)を褐色固体として得た。LCMS m/z実測値265.3 [M+H]+。
8,9-ジフルオロ-N1,N6-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジアミン(Vt)
Figure 2023525829000927
8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1(4H)-オン(IVm)およびメタンアミンから上記と類似の様式で8,9-ジフルオロ-N1,N6-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジアミンを合成した。LCMS m/z実測値280.2 [M+H]+。
N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物333および化合物334)
Figure 2023525829000928
ラセミ体8,9-ジフルオロ-N1,N6-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6-ジアミン(Vt)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (メタノール中0.2%(7Mアンモニアメタノール溶液)):CO2 - 25:75。カラム: Chiralpak-IC(30x250mm) 5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物333): LCMS: m/z実測値459.2 [M+H]+、RT = 3.50分、(方法A);
Figure 2023525829000929
キラル分析用SFC: RT = 1.91分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物334): LCMS: m/z実測値459.2 [M+H]+、RT = 3.50分、(方法A);
Figure 2023525829000930
キラル分析用SFC: RT = 2.38分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物335および化合物336)
Figure 2023525829000931
6-クロロ-8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1(4H)-オン(IVl)、酢酸2-アミノエチル 塩酸塩、メタンアミン、および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (メタノール中0.2%(7Mアンモニアメタノール溶液)):CO2 - 25:75。カラム: Chiralpak IC-3(30x250mm)、5μ、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物335): LCMS: m/z実測値489.2 [M+H]+、RT = 3.46分、(方法A);
Figure 2023525829000932
キラル分析用SFC: RT = 2.35分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物336): LCMS: m/z実測値489.2 [M+H]+、RT = 3.46分、(方法A);
Figure 2023525829000933
キラル分析用SFC: RT = 3.62分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30% MeOH、流量: 3.0g/分。
N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物351および化合物352)
Figure 2023525829000934
6-クロロ-8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1(4H)-オン(IVl)、ベンジル (2-アミノエチル)カルバメート、メタンアミン、および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式でラセミ体ベンジル (2-((1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)アミノ)エチル)カルバメートを合成した。粗生成物ベンジル (2-((1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-イル)アミノ)エチル)カルバメート140mg(0.19mmol、1当量)のMeOH 10mL中攪拌溶液にPd/C 50mg(0.11mmol、0.6当量)を加え、反応液を6時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、これをさらにMeOH(30mL)で洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮してラセミ体N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド75mg(収率32%)を得た。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 25:75。カラム: Chiralpak OX-3(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物351): LCMS: m/z実測値488.2 [M+H]+、RT = 3.50分、(方法A);
Figure 2023525829000935
キラル分析用SFC: RT = 2.32分、カラム: Chiralpak OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物352): LCMS: m/z実測値488.2 [M+H]+、RT = 3.50分、(方法A);
Figure 2023525829000936
キラル分析用SFC: RT = 3.45分、カラム: Chiralpak OX-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物190)
Figure 2023525829000937
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfa)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値429.3 [M+H]+; RT = 2.23分(方法D);
Figure 2023525829000938
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物191)
Figure 2023525829000939
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値445.3 [M+H]+; RT = 2.48分(方法D);
Figure 2023525829000940
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物192)
Figure 2023525829000941
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfc)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値489.2 [M+H]+; RT = 2.55分(方法D);
Figure 2023525829000942
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(化合物193)
Figure 2023525829000943
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピリジン-3-カルボン酸(VIfd)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値456.2 [M+H]+; RT = 1.97分(方法D);
Figure 2023525829000944
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド(化合物201)
Figure 2023525829000945
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-クロロ-6-オキソ-1H-ピリジン-2-カルボン酸(VIfe)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値422.2 [M+H]+; RT = 1.82分(方法D);
Figure 2023525829000946
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物204)
Figure 2023525829000947
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIff)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値445.2 [M+H]+; RT = 2.25分(方法D);
Figure 2023525829000948
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(化合物205)
Figure 2023525829000949
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリジン-3-カルボン酸(VIfg)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値466.1 [M+H]+; RT = 1.86分(方法D);
Figure 2023525829000950
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物206)
Figure 2023525829000951
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfh)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値445.2 [M+H]+; RT = 2.45分(方法D);
Figure 2023525829000952
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物213)
Figure 2023525829000953
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値489.2 [M+H]+; RT = 2.47分(方法D);
Figure 2023525829000954
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物214)
Figure 2023525829000955
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfj)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値479.2 [M+H]+; RT = 2.70分(方法D);
Figure 2023525829000956
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(化合物215)
Figure 2023525829000957
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-クロロ-6-オキソ-1H-ピリジン-3-カルボン酸(VIfk)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値422.2 [M+H]+; RT = 1.80分(方法D);
Figure 2023525829000958
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド(化合物216)
Figure 2023525829000959
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-クロロ-6-オキソ-1H-ピリジン-3-カルボン酸(VIfl)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値466.1 [M+H]+; RT = 2.06分(方法D);
Figure 2023525829000960
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物219)
Figure 2023525829000961
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfm)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値479.2 [M+H]+; RT = 2.80分(方法D);
Figure 2023525829000962
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(化合物226)
Figure 2023525829000963
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-フルオロ-6-オキソ-1H-ピリジン-3-カルボン酸(VIfn)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値406.3 [M+H]+; RT = 1.90分(方法D);
Figure 2023525829000964
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物232)
Figure 2023525829000965
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-フルオロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfo)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値429.3 [M+H]+; RT = 2.89分(方法D);
Figure 2023525829000966
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド(化合物243)
Figure 2023525829000967
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(VIfp)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値404.2 [M+H]+; RT = 2.51分(方法D);
Figure 2023525829000968
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物244)
Figure 2023525829000969
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および4-ブロモ-2,3-ジフルオロ-安息香酸(VIfq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値485.1 [M+H]+; RT = 3.56分(方法D);
Figure 2023525829000970
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物245)
Figure 2023525829000971
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-安息香酸(VIfr)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値485.1 [M+H]+; RT = 3.56分(方法D);
Figure 2023525829000972
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物246)
Figure 2023525829000973
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸(VIfs)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値485.1 [M+H]+; RT = 3.55分(方法D);
Figure 2023525829000974
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド(化合物247)
Figure 2023525829000975
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピリジン-2-カルボン酸(VIft)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値456.2 [M+H]+; RT = 2.92分(方法D);
Figure 2023525829000976
5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfu)
Figure 2023525829000977
工程i
4-メチル-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.22g、1.1mmol)およびシュウ酸ジエチル(0.65mL、4.8mmol)の混合物を室温で攪拌した後、DBU(0.38mL、2.6mmol)を滴下した。得られた濃赤紫色混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させた。混合物をAcOH(10mL)で希釈し、窒素下で60℃に昇温させた後、激しく攪拌された溶液に鉄粉(0.12g、2.1mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、70℃で終夜加熱した。懸濁液を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。固体を濾過し、水(2x25mL)ですすぎ、部分的に吸引乾燥させた。固体をEtOAc(50mL)に取り込み、Na2SO4で乾燥させ、CELITE(登録商標)プラグを通じて濾過した。濾液を減圧蒸発させてエチル 5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(0.24g、収率87%)を褐色固体として得た。LCMS m/z実測値259.2 [M+H] +; RT = 1.00分(方法B);
Figure 2023525829000978
工程ii
エチル 5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(0.24g、0.93mmol)のNaOH水溶液(1M、4mL)中懸濁液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を5℃に冷却し、HCl水溶液(1M、約5mL)で酸性化した。混合物を10分間攪拌した後、EtOAc(50mL)で抽出した。層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、高真空に1時間供して5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfu)(0.21g、収率97%)を明褐色固体として得た。LCMS m/z実測値231.1 [M+H]+; RT = 0.97分(方法B);
Figure 2023525829000979
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物251)
Figure 2023525829000980
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfu)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値479.3 [M+H]+; RT = 3.61分(方法D);
Figure 2023525829000981
(S)-2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド(化合物252)
Figure 2023525829000982
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および2-(3-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロ-酢酸(VIfv)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミドを合成した。LCMS m/z実測値499.2 [M+H]+; RT = 4.03分(方法D);
Figure 2023525829000983
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド(化合物253)
Figure 2023525829000984
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および2-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロ-酢酸(VIfw)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミドを合成した。LCMS m/z実測値499.2 [M+H]+; RT = 4.02分(方法D);
Figure 2023525829000985
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド(化合物512)
Figure 2023525829000986
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および2,2-ジフルオロ-2-フェニル-酢酸(VIfx)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミドを合成した。LCMS m/z実測値421.3 [M+H]+; RT = 4.17分(方法D);
Figure 2023525829000987
5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfy)
Figure 2023525829000988
工程i
攪拌子を備えた乾燥大型マイクロ波バイアルに6-ブロモ-2-ヨード-ピリジン-3-アミン(0.50g、1.7mmol)、DABCO(0.56g、5.0mmol)、2-オキソプロパン酸(0.44g、5.0mmol)、および乾燥DMF(10mL)を加えた。混合物を攪拌し、窒素で15分間掃流した後、Pd(OAc)2(376mg、1.67mmol)を加え、掃流を10分間続けた。バイアルを密封し、ブラストシールドの背後の反応ブロック中にて130℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。ガス圧増加が観察され、これをブラストシールドの背後の化学者から向けられる針によって慎重に放出した。DMFを減圧蒸発させた。残渣をEtOAc(100mL)に取り込み、NaOH水溶液(2N、2x50mL)で抽出した。一緒にした水層をEtOAc(50mL)で抽出した。水層を0～5℃に冷却し、HCl水溶液(2N、105mL)でpH 3～4に酸性化した。酸性水性混合物をEtOAc(4x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和ブライン水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、CELITE(登録商標)を通じて濾過し、減圧蒸発させて5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfy)(0.19g、収率47%)を黄色固体として得た。LCMS m/z実測値241.1 [M+H]+; RT = 1.07分(方法B);
Figure 2023525829000989
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物268)
Figure 2023525829000990
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸(VIfy)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値489.2 [M+H]+; RT = 3.95分(方法D);
Figure 2023525829000991
(S)-1-(4-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(化合物513)
Figure 2023525829000992
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1-(4-クロロフェニル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfz)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-1-(4-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値460.3 [M+H]+; RT = 4.13分(方法D);
Figure 2023525829000993
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド(化合物269)
Figure 2023525829000994
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)およびビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-カルボン酸(VIfza)から上記と類似の様式でN-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミドのジアステレオマー混合物を合成した。LCMS m/z実測値397.3 [M+H]+; RT = 4.05分(方法D);
Figure 2023525829000995
N-[(1S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル]-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1H-ピリジン-2-カルボキサミド(化合物270)
Figure 2023525829000996
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-フルオロ-6-オキソ-1H-ピリジン-2-カルボン酸(VIfzb)(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2009), 17(16), 6106-6122に記載のように調製)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋なN-[(1S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル]-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1H-ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値406.3 [M+H]+; RT = 3.30分(方法D);
Figure 2023525829000997
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド(化合物279)
Figure 2023525829000998
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および4-フルオロビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-カルボン酸(VIfzc)から上記と類似の様式でN-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミドのジアステレオマー混合物を合成した。LCMS m/z実測値415.3 [M+H]+; RT = 4.15分(方法D);
Figure 2023525829000999
1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfzd)
Figure 2023525829001000
工程i
メチル アゼチジン-3-カルボキシレート塩酸塩(250.0mg、1.7mmol)、3-チエニルボロン酸(253.0mg、2.0mmol)、酢酸銅(II)(449.0mg、2.5mmol)、TEA(1.2mL、8.3mmol)、および活性化3Å MSの乾燥1,2-DCE(30mL)中混合物を減圧脱気した。反応液を酸素雰囲気(バルーンによる)下に置き、濃青色混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)プラグを通じて濾過し、濾過ケークをCH2Cl2(50mL)ですすいだ。緑色濾液を蒸発させて固体にし、順相SiO2クロマトグラフィー(0～50% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、蒸発させてメチル 1-(3-チエニル)アゼチジン-3-カルボキシレート(57.6mg、収率18%)を黄褐色油状物として得た。LCMS m/z実測値198.1 [M+H]+; RT = 2.37分(方法C);
Figure 2023525829001001
工程ii
1ドラムバイアル中で、メチル 1-(3-チエニル)アゼチジン-3-カルボキシレート(57.6mg、0.29mmol)のTHF-MeOH(9:1、1mL)中攪拌混合物にLiOH(8.4mg、0.35mmol)を加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて1-(3-チエニル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfzd)(53.5mg、収率100%超)をリチウム塩として、黄褐色固体として得た。LCMS m/z実測値184.1 [M+H]+; RT = 1.20分(方法B);
Figure 2023525829001002
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド(化合物282)
Figure 2023525829001003
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1-(3-チエニル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfzd)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値432.3 [M+H]+; RT = 4.05分(方法D);
Figure 2023525829001004
1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfze)
Figure 2023525829001005
工程i
メチル アゼチジン-3-カルボキシレート塩酸塩(1.00g、6.6mmol)、(4-ブロモ-3-チエニル)ボロン酸(1.64g、7.92mmol)、酢酸銅(II)(1.80g、9.90mmol)、TEA(4.60mL、33.0mmol)、および3Å MSの乾燥1,2-DCE(30mL)中混合物を減圧脱気した。反応液を酸素雰囲気(バルーンによる)下に置き、濃青色混合物を室温で週末にかけて攪拌した。青緑色懸濁液をCELITE(登録商標)プラグを通じて濾過し、濾過ケークをCH2Cl2ですすいだ。緑色濾液を蒸発させ、順相SiO2クロマトグラフィー(0～50% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、減圧蒸発させてメチル 1-(4-ブロモ-3-チエニル)アゼチジン-3-カルボキシレート(66.8mg、収率4%)を黄褐色油状物として得た。LCMS m/z実測値276.1 [M+H]+; RT = 2.93分(方法C);
Figure 2023525829001006
工程ii
1ドラムバイアル中で、メチル 1-(4-ブロモ-3-チエニル)アゼチジン-3-カルボキシレート(66.8mg、0.24mmol)のTHF-MeOH(9:1、1mL)中攪拌混合物にLiOH(7.0mg、0.3mmol)を加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて1-(4-ブロモ-3-チエニル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfze)(63.4mg、収率100%超)をリチウム塩として、帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値262.1 [M+H]+; RT = 1.20分(方法B);
Figure 2023525829001007
(S)-1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(化合物284)
Figure 2023525829001008
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1-(4-ブロモ-3-チエニル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfze)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値510.2 [M+H]+; RT = 4.42分(方法D);
Figure 2023525829001009
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物307)
Figure 2023525829001010
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzf)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.2 [M+H]+; RT = 1.24分(方法D);
Figure 2023525829001011
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物308)
Figure 2023525829001012
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzg)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.2 [M+H]+; RT = 1.22分(方法D);
Figure 2023525829001013
(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物309)
Figure 2023525829001014
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzh)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値445.2 [M+H]+; RT = 1.87分(方法D);
Figure 2023525829001015
5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzi)
Figure 2023525829001016
工程i
2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、6.4mmol)およびシュウ酸ジエチル(2.2mL、16.0mmol)の溶液に室温でDBU(1.1mL、7.1mmol)を滴下した。混合物を室温で4時間攪拌した。混合物をEtOAc(50mL)、次にAcOH(1mL)および水(20mL)の混合物で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(20mL)および飽和NaCl溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。回収された油状物を順相SiO2クロマトグラフィー(0%～40% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、減圧蒸発させてエチル 3-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-2-オキソプロパノエート(0.42g)を桜赤色固体として得た。LCMS m/z実測値255.1 [M+H]+; RT = 2.75分(方法C);
Figure 2023525829001017
工程ii
上記からの桜赤色固体(0.42g)をAcOH(10mL)に溶解させ、窒素下で60℃に昇温させた後、鉄粉(0.72g、12.8mmol)を加えた。混合物を窒素下、70℃で加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、次に水(25mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、水ですすぎ、部分的に吸引乾燥させた。固体をMeOH(20mL)に懸濁させ、1分間超音波処理した後、CELITE(登録商標)プラグを通じて濾過した。濾液を減圧蒸発させてエチル 5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(0.31g、収率22%)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z実測値209.1 [M+H]+; RT = 2.57分(方法C);
Figure 2023525829001018
工程iii
エチル 5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(150mg、0.72mmol)のNaOH水溶液(1M、3mL)中懸濁液を室温で2時間攪拌して、溶液を得た。反応混合物を5℃に冷却し、HCl水溶液(1M、約4mL)で酸性化した。混合物を10分間攪拌した後、濾過し、水ですすぎ、部分的に吸引乾燥させた。固体を終夜高真空乾燥させて5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzi)(129.6mg、99%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値181.1 [M+H]+; RT = 1.88分(方法C);
Figure 2023525829001019
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物310)
Figure 2023525829001020
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値429.2 [M+H]+; RT = 2.03分(方法D);
Figure 2023525829001021
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzj)
Figure 2023525829001022
工程i
3-ブロモ-4-メチル-5-ニトロ-ピリジン(1.0g、4.6mmol)およびシュウ酸ジエチル(2.9mL、21mmol)の溶液に室温でDBU(0.76mL、5.1mmol)を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で終夜攪拌した。反応混合物を70℃水浴で減圧蒸発させた。残渣をAcOH(10mL)に溶解させ、60℃に昇温させた後、鉄粉(0.51g、9.2mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で激しく攪拌し、70℃で加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、水30mLで希釈し、得られた析出物を濾過し、水ですすぎ、部分的に吸引乾燥させた。固体をMeOHに懸濁させ、1分間超音波処理した後、CELITE(登録商標)プラグを通じて濾過した。濾過ケークをMeOHですすいだ。濾液を蒸発させてエチル 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(0.60g、収率46%)を濃赤褐色固体として得た。LCMS m/z実測値269.0 [M+H]+; RT = 2.23分(方法C);
Figure 2023525829001023
工程ii
エチル 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(150mg、0.56mmol)のNaOH水溶液(1M、3mL)中懸濁液を室温で終夜攪拌した。懸濁液に追加のNaOH水溶液(1M、1mL)およびMeOH(1mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を5℃に冷却し、HCl水溶液(1M、約5mL)で酸性化した。混合物を10分間攪拌した後、EtOAc(50mL)で抽出した。層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、高真空に1時間供して4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzj)(134mg、収率100%)を明褐色固体として得た。LCMS m/z実測値241.0 [M+H]+; RT = 1.01分(方法C);
Figure 2023525829001024
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物312)
Figure 2023525829001025
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzj)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値489.1 [M+H]+; RT = 1.53分(方法D);
Figure 2023525829001026
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド(化合物313)
Figure 2023525829001027
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-カルボン酸(VIfzk)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミドを合成した。LCMS m/z実測値422.1 [M+H]+; RT = 1.97分(方法D);
Figure 2023525829001028
7-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzl)
Figure 2023525829001029
工程i
3-ブロモ-5-メチル-4-ニトロ-ピリジン(0.50g、2.3mmol)およびシュウ酸ジエチル(1.44mL、10.6mmol)の溶液に室温でDBU(0.38mL、2.5mmol)を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で48時間攪拌した。混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。残渣をAcOH(10mL)に溶解させ、60℃に昇温させた後、鉄粉(0.26g、4.6mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で激しく攪拌し、70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水30mLで希釈し、得られた析出物を濾過し、水ですすぎ、部分的に吸引乾燥させた。粗製赤褐色固体は所望の生成物塊を含んでいなかったが、酸性の水層は所望の塊を含んでいた。水層を減圧蒸発させて濃褐色粘稠樹脂を得た。樹脂を水(50mL)とEtOAc(50ml)との間で分配した後、K2CO3水溶液(1M)で慎重にpH 9に塩基性にした。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(2x50mL)、次に飽和NaCl溶液(15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0～100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、蒸発させてエチル 7-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート(26.7mg、収率4%)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z実測値269.9 [M+H]+; RT = 2.72分(方法C);
Figure 2023525829001030
工程ii
攪拌子を備えた1ドラムバイアルにエチル 7-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート(26.7mg、0.10mmol)、MeOH(0.5mL)、およびNaOH溶液(1M、0.5mL、5当量)を加え、混合物を激しく攪拌した。4時間後、混合物のpHをHCl溶液(1M、0.6mL)で調整した。得られた析出物を濾過し、水ですすいだ。固体をMeOH(2x10mL)と共沸させて7-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzl)(16.7mg、収率71%)を白色固体として得た。回収された材料をさらに精製せずに使用した。LCMS m/z実測値243.0 [M+H]+; RT = 1.02分(方法C);
Figure 2023525829001031
(S)-7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物356)
Figure 2023525829001032
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および7-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzl)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値490.0 [M+H]+; RT = 1.99分(方法D);
Figure 2023525829001033
3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzm)、3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzn)、2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzo)、および3-メトキシ-1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzp)
Figure 2023525829001034
工程i
メチル 1H-インダゾール-6-カルボキシレート(1.0g、5.7mmol)の乾燥DMF(10mL)中攪拌溶液にN-クロロスクシンイミド(0.83g、6.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物に水(50mL)を激しく攪拌しながら加えて粘稠ワックス状固体を得た。固体を濾過し、水ですすいだ。ワックス状固体をEtOAc(50mL)に溶解させ、残留水層を分離し、有機層を飽和Na2S2O3水溶液(10mL)、水(2x10mL)、および飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させてメチル 3-クロロ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(1.16g、収率97%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値211.0 [M+H]+; RT = 2.66分(方法C);
Figure 2023525829001035
工程ii
攪拌子およびラバーセプタム付きキャップを備えた乾燥シンチレーションバイアルにメチル 3-クロロ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(0.10g、0.47mmol)および無水フッ化カリウム(60mg、0.95mmol)を加え、バイアルを密封し、窒素雰囲気下に保持した。乾燥アセトニトリル(5mL)をシリンジによって加えた。混合物を5分間激しく攪拌した後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(80μL、0.47mmol)をシリンジによって加えた。混合物を窒素下、室温で終夜攪拌した。追加のフッ化カリウム(60mg、0.95mmol)およびジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(80μL、0.47mmol)を加え、懸濁液を24時間激しく攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)プラグを通じて濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュSiO2クロマトグラフィー(0～40% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、蒸発させてメチル 3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(44.1mg、収率36%)を帯黄白色固体、第1の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値261.1 [M+H]+; RT = 3.18分(方法C);
Figure 2023525829001036
メチル 3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(44.1mg、収率36%)を帯黄白色固体、第2の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値261.0 [M+H]+; RT = 2.97分(方法C);
Figure 2023525829001037
工程iii
攪拌子を備えた1ドラムバイアルにメチル 3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(44mg、0.17mmol)、MeOH(0.5mL)、およびNaOH水溶液(1M、0.9mL、5当量)を加え、反応混合物を激しく室温で終夜攪拌した。反応混合物を0～5℃に冷却し、HCl水溶液(1N、約1mL)を加えてpHを約5～6に調整した。得られた懸濁液を攪拌し、濾過し、水ですすぎ、吸引乾燥させて3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzm)(39.9mg、収率95%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値247.0 [M+H]+; RT = 2.74分(方法C);
Figure 2023525829001038
工程iv
上記と類似の様式で3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(89mg、0.34mmol)を反応させて、精製せずに、2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzo)、3-メトキシ-1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzp)、および所望の3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzn)(81mg、収率75%)の粗混合物を白色固体として得た。LCMS m/z実測値247.0 [M+H]+; RT = 2.53分(方法C);
Figure 2023525829001039
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド(化合物357)
Figure 2023525829001040
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzm)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値495.1 [M+H]+; RT = 2.70分(方法D);
Figure 2023525829001041
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド(化合物358)
Figure 2023525829001042
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および粗生成物3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzn)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値495.1 [M+H]+; RT = 2.51分(方法D);
Figure 2023525829001043
3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)インダゾール-5-カルボン酸(VIfzq)および3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)インダゾール-5-カルボン酸(VIfzr)
Figure 2023525829001044
工程i
メチル 1H-インダゾール-5-カルボキシレート(1.0g、5.7mmol)の乾燥DMF(10mL)中攪拌溶液にN-クロロスクシンイミド(0.83g、6.2mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物に水(50mL)を激しく攪拌しながら加えて粘稠ワックス状固体を得た。固体を濾過し、水ですすいだ。ワックス状固体をEtOAc(50mL)に溶解させ、残留水層を分離し、有機層を飽和Na2S2O3水溶液(10mL)、水(2x10mL)、および飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させてメチル 3-クロロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(1.10g、収率92%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値211.1 [M+H]+; RT = 2.61分(方法C);
Figure 2023525829001045
工程ii
攪拌子およびラバーセプタム付きキャップを備えた乾燥シンチレーションバイアルにメチル 3-クロロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(0.25g、1.2mmol)および無水フッ化カリウム(0.28g、4.7mmol)を加え、バイアルを密封し、窒素雰囲気下に保持した。乾燥アセトニトリル(5mL)をシリンジによって加えた。混合物を5分間激しく攪拌した後、ジエチル ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(0.32mL、1.8mmol)をシリンジによって加えた。混合物を窒素下、室温で5時間攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)プラグを通じて濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0～30% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、蒸発させてメチル 3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(127.3mg、収率44%)を帯黄白色固体、第1の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値261.0 [M+H]+; RT = 3.15分(方法C);
Figure 2023525829001046
。3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(110.1mg、収率36%)を帯黄白色固体、第2の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値261.0 [M+H]+; RT = 2.94分(方法C);
Figure 2023525829001047
工程iii
メチル 3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(127.3mg、0.49mmol)のNaOH水溶液(1M、2.5mL)中懸濁液を激しく終夜攪拌した。反応混合物を0～5℃に冷却し、HCl水溶液(1N、約2.5mL)を加えてpHを約5～6に調整した。得られた懸濁液を攪拌し、濾過し、水ですすぎ、吸引乾燥させて3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzq)(113.7mg、収率94%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値247.0 [M+H]+; RT = 2.69分(方法C);
Figure 2023525829001048
工程iv
上記と類似の様式で3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(110.1mg、0.42mmol)を反応させて、精製せずに、2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzs)、3-メトキシ-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzt)、および所望の3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzr)(77mg、収率74%)の粗混合物を黄褐色固体として得た。LCMS m/z実測値247.0 [M+H]+; RT = 2.45分(方法C)。
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物359)
Figure 2023525829001049
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値495.1 [M+H]+; RT = 2.60分(方法D);
Figure 2023525829001050
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物360)
Figure 2023525829001051
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および粗生成物3-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-2H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzr)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値495.1 [M+H]+; RT = 2.39分(方法D);
Figure 2023525829001052
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド(化合物367)
Figure 2023525829001053
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および粗生成物2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-6-カルボン酸(VIfzo)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値491.1 [M+H]+; RT = 2.15分(方法D);
Figure 2023525829001054
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物368)
Figure 2023525829001055
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および粗生成物2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzs)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値491.1 [M+H]+; RT = 2.12分(方法D);
Figure 2023525829001056
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物369)
Figure 2023525829001057
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および粗生成物3-メトキシ-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzt)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値441.2 [M+H]+; RT = 1.85分(方法D);
Figure 2023525829001058
1-(5-クロロチオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfzu)
Figure 2023525829001059
工程i
メチル アゼチジン-3-カルボキシレート塩酸塩(1.0g、6.6mmol)、(5-クロロ-3-チエニル)ボロン酸(1.3g、7.9mmol)、酢酸銅(II)(1.8g、9.9mmol)、TEA(4.6mL、33mmol)、および3Å MS(2.0g)の乾燥1,2-DCE(30mL)中混合物を減圧脱気した。反応液を酸素雰囲気(バルーンによる)下に置き、濃青色混合物を室温で18時間攪拌した。青緑色懸濁液をCELITE(登録商標)プラグを通じて濾過し、濾過ケークをCH2Cl2ですすいだ。緑色濾液を蒸発させ、順相SiO2クロマトグラフィー(0～50% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、減圧蒸発させてメチル 1-(5-クロロチオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキシレート(103mg、収率6%)を黄褐色油状物として得た。LCMS m/z実測値232.1 [M+H]+; RT = 3.00分(方法C);
Figure 2023525829001060
工程ii
1ドラムバイアル中で、メチル 1-(5-クロロチオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキシレート(103mg、0.44mmol)のTHF-MeOH(9:1、1mL)中攪拌混合物にLiOH(13mg、0.53mmol)を加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて粗生成物1-(5-クロロチオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfzu)(101mg)をリチウム塩として、赤褐色固体として得た。LCMS m/z実測値218.0 [M+H]+; RT = 2.63分(方法C);
Figure 2023525829001061
(S)-1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド(化合物370)
Figure 2023525829001062
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1-(5-クロロチオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(VIfzu)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値466.1 [M+H]+; RT = 2.63分(方法D);
Figure 2023525829001063
(S)-7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物371)
Figure 2023525829001064
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzv)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値445.1 [M+H]+; RT = 2.01分(方法D);
Figure 2023525829001065
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物372)
Figure 2023525829001066
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzw)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値445.1 [M+H]+; RT = 1.87分(方法D);
Figure 2023525829001067
4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzx)
Figure 2023525829001068
工程i
3-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-5-ニトロ-ピリジン(1.2g、4.9mmol)およびシュウ酸ジエチル(3.0mL、22mmol)の溶液に室温でDBU(0.80mL、5.3mmol)を滴下した。反応混合物を窒素下、室温で終夜攪拌した。反応混合物を70℃水浴温で減圧蒸発させた。残渣をAcOH(10mL)に溶解させ、60℃に昇温させた後、鉄粉(0.54g、9.7mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で激しく攪拌し、70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、得られた析出物を濾過し、水ですすぎ、部分的に吸引乾燥させた。粗生成物の赤褐色固体を順相SiO2クロマトグラフィー(0～10% MeOH/CH2Cl2)で精製した。所望の画分を収集し、蒸発させて濃黄色固体(112mg)を不純物と共に得た。回収された固体を順相SiO2クロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2無勾配溶離)で再精製した。所望の画分を収集し、減圧蒸発させてエチル 4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(46.6mg、収率3%)を明黄色固体として得た。LCMS m/z実測値305.0 [M+H]+; RT = 3.16分(方法D);
Figure 2023525829001069
工程ii
エチル 4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(46.6mg、0.15mmol)のNaOH水溶液(1M、0.75mL)およびMeOH(0.25mL)中懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を5℃に冷却し、HCl水溶液(1M、約1mL)で酸性化した。混合物を10分間攪拌した後、EtOAc(50mL)で抽出した。層を分離した。水層は所望の生成物を含んでおり、これをCHCl3-MeOH(9:1 v/v、3x10mL)で抽出した。有機クロロホルム層を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、高真空に1時間供して粗生成物4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzx)(44mg)を黄色固体として得た。LCMS m/z実測値276.9 [M+H]+; RT = 2.58分(方法D);
Figure 2023525829001070
(S)-4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物384)
Figure 2023525829001071
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzx)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な4-ブロモ-5-クロロ-N-[(1S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル]-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値523.0 [M+H]+; RT = 2.55分(方法D);
Figure 2023525829001072
(S)-4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド(化合物410)
Figure 2023525829001073
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および4,6-ジクロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸(VIfzy)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値479.1 [M+H]+; RT = 2.55分(方法D);
Figure 2023525829001074
3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzz)
Figure 2023525829001075
工程i
メチル 3-クロロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(250.0mg、1.19mmol)の乾燥MeCN(3mL)中攪拌懸濁液にDBU(195uL、1.31mmol)を滴下し、室温で15分間攪拌した後、ヨードメタン(81uL、1.3mmol)を加え、混合物を終夜攪拌した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0～50% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、減圧蒸発させてメチル 3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(203.2mg、収率76%)を帯黄白色固体、第1の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値225.0 [M+H]+; RT = 2.93分(方法C);
Figure 2023525829001076
メチル 3-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(10.2mg、収率3.8%)を帯黄白色固体、第2の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値225.0 [M+H]+; RT = 2.67分(方法C);
Figure 2023525829001077
工程ii
メチル 3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(55mg、0.24mmol)のTHF-MeOH(9:1、1mL)中攪拌混合物に水酸化リチウム(7.0mg、0.29mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。追加のLiOH(3mg)を加え、攪拌を24時間続けた。揮発物を蒸発させて3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzz)(70mg、収率100%超)をリチウム塩として、帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値211.0 [M+H]+; RT = 2.40分(方法C);
Figure 2023525829001078
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物415)
Figure 2023525829001079
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および3-クロロ-1-メチル-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzz)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値459.2 [M+H]+; RT = 2.31分(方法D);
Figure 2023525829001080
3-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzza)
Figure 2023525829001081
工程i
メチル 3-クロロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(250mg、1.19mmol)の乾燥MeCN(3mL)中攪拌懸濁液にDBU(195uL、1.31mmol)を滴下し、室温で15分間攪拌した後、ヨードエタン(105uL、1.31mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0～50% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、蒸発させてメチル 3-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(216.6mg、収率76%)を帯黄白色固体、第1の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値239.0 [M+H]+; RT = 3.13分(方法C);
Figure 2023525829001082
メチル 3-クロロ-2-エチル-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(32.7mg、収率11%)を透明樹脂、第2の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値239.0 [M+H]+; RT = 2.89分(方法C);
Figure 2023525829001083
工程ii
メチル 3-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(55mg、0.23mmol)のTHF-MeOH(9:1、1mL)中攪拌混合物に水酸化リチウム(6.6mg、0.28mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。追加のLiOH(3mg)を加え、攪拌を24時間続けた。揮発物を蒸発させて粗生成物3-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzza)(68mg、収率100%超)をリチウム塩として、帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値225.0 [M+H]+; RT = 2.61分(方法C);
Figure 2023525829001084
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物416)
Figure 2023525829001085
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および3-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzza)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値473.1 [M+H]+; RT = 2.54分(方法D);
Figure 2023525829001086
1-(ジフルオロメチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzb)
Figure 2023525829001087
工程i
攪拌子およびラバーセプタム付きキャップを備えた乾燥シンチレーションバイアルにメチル 3-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(250mg、1.3mmol)および無水フッ化カリウム(305mg、5.26mmol)を加え、バイアルを密封し、窒素雰囲気下に保持した。乾燥アセトニトリル(5mL)をシリンジによって加えた。混合物を5分間激しく攪拌した後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(0.35mL、2.0mmol)をシリンジによって加えた。混合物を窒素下、室温で終夜攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)プラグを通じて濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0～50% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、蒸発させてメチル 1-(ジフルオロメチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(11.8mg、収率3.8%)を帯黄白色固体、第1の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値241.0 [M+H]+; RT = 2.94分(方法C);
Figure 2023525829001088
。メチル 2-(ジフルオロメチル)-3-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(276.7mg、収率87%)を帯黄白色固体、第2の溶出ピークとして得た。LCMS m/z実測値241.0 [M+H]+; RT = 2.76分(方法C);
Figure 2023525829001089
工程ii
メチル 1-(ジフルオロメチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(11.8mg、0.05mmol)のTHF-MeOH(9:1、1mL)中攪拌混合物に水酸化リチウム(1.4mg、0.06mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。追加のLiOH(1mg)を加え、攪拌を24時間続けた。揮発物を蒸発させて粗生成物1-(ジフルオロメチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzb)(15.7mg、収率100%超)をリチウム塩として、帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値227.1 [M+H]+; RT = 2.48分(方法C);
Figure 2023525829001090
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物417)
Figure 2023525829001091
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1-(ジフルオロメチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値475.2 [M+H]+; RT = 2.40分(方法D);
Figure 2023525829001092
3-(ジフルオロメチルジフルオロメチルジフルオロメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzc)
Figure 2023525829001093
工程i
メチル 3-ホルミル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(100mg、0.49mmol)の乾燥CH2Cl2(3mL)中攪拌懸濁液にモルホリノサルファートリフルオリド(179uL、1.47mmol)をシリンジによって滴下した。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を冷飽和NaHCO3水溶液(25mL)中にゆっくりと加えた。すべてのガス発生が停止するまで混合物を15～20分間攪拌した。混合物をCH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0～3% MeOH/CH2Cl2)で精製した。所望の画分を収集し、減圧蒸発させてメチル 3-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(51.4mg、収率46%)を濃橙色固体として得た。LCMS m/z実測値227.1 [M+H]+; RT = 2.66分(方法C);
Figure 2023525829001094
工程ii
メチル 3-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(51.3mg、0.23mmol)の乾燥MeCN(3mL)中攪拌懸濁液にDBU(37uL、0.25mmol)を滴下し、15分間攪拌した後、ヨードメタン(16uL、0.25mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0～50% EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を収集し、減圧蒸発させてメチル 3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(29.0mg、収率53%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値241.0 [M+H]+; RT = 2.92分(方法C);
Figure 2023525829001095
工程iii
メチル 3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(29.0mg、0.12mmol)のTHF-MeOH(9:1、1mL)中攪拌混合物に水酸化リチウム(3.5mg、0.15mmol)を加えた。混合物を室温で6日間攪拌した。揮発物を減圧蒸発させて粗生成物3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzc)(32.5mg、定量)をリチウム塩として、黄褐色固体として得た。LCMS m/z実測値227.1 [M+H]+; RT = 2.36分(方法C);
Figure 2023525829001096
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物436)
Figure 2023525829001097
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzc)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値475.2 [M+H]+; RT = 2.26分(方法D);
Figure 2023525829001098
1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzd)
Figure 2023525829001099
工程i
メチル 3-クロロ-1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(50.00mg、0.19mmol)およびパラジウム炭素(10重量%)(10.2mg、0.01mmol)のMeOH(2mL)懸濁液を水素(1気圧、バルーンによる)下で18時間攪拌した。懸濁液をCELITE(登録商標)プラグを通じて濾過し、CH2Cl2ですすぎ、濾液を減圧蒸発させてメチル 1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(43mg、収率99%)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z実測値227.0 [M+H]+; RT = 2.75分(方法C);
Figure 2023525829001100
工程ii
メチル 1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(43mg、0.19mmol)のTHF-MeOH(9:1、1mL)中攪拌混合物に水酸化リチウム(5.5mg、0.23mmol)を加えた。混合物を室温で4日間攪拌した。揮発物を減圧蒸発させて粗生成物1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzd)(49mg、100%超)をリチウム塩として、黄褐色固体として得た。LCMS m/z実測値213.1 [M+H]+; RT = 2.27分(方法C);
Figure 2023525829001101
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物437)
Figure 2023525829001102
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1-(ジフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIfzzd)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値461.1 [M+H]+; RT = 2.27分(方法D);
Figure 2023525829001103
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(VIIIb-d)
Figure 2023525829001104
8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVb)から出発して、VIIIaについて先に記載の様式と類似の様式で、続いて重水素化ホウ素ナトリウムで還元して、鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(VIIIb-d)を収率57%で合成した。LCMS m/z実測値388.2 [M+H]+; RT = 1.55分(方法D);
Figure 2023525829001105
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル-13C-d3)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(IXc-d)
Figure 2023525829001106
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(VIIIb-d)(457mg、1.18mmol)、ホルムアルデヒド-13C-d2溶液(酸化ジュウテリウム中約20重量%)(0.98mL、5.90mmol)、酢酸-d4(0.53mL、8.74mmol)、および重水素化ホウ素ナトリウム(104mg、2.48mmol)の混合物を乾燥1,2-ジクロロエタン(3mL)中、0℃で攪拌し、室温に2時間かけて昇温させた。反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。水相をジクロロメタンでさらに2回抽出し、一緒にした抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル-13C-d3)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(IXc-d)(479.4mg、収率96%)を得た。LCMS m/z実測値406.2 [M+H]+; RT = 1.58分(方法D);
Figure 2023525829001107
(S)-8,9-ジフルオロ-1-((メチル-13C-d3)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(Vb-d)
Figure 2023525829001108
(S)-8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル-13C-d3)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(IXc-d)から出発して、Vbについて先に記載の様式と類似の様式で、続いて炭酸カリウム水溶液で中和して、鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-((メチル-13C-d3)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(Vb-d)を収率88%で合成した。LCMS m/z実測値237.0 [M+H]+; RT = 0.58分(方法D);
Figure 2023525829001109
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物514)
Figure 2023525829001110
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-((メチル-13C-d3)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(Vb-d)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値451.2 [M+H]+; RT = 2.65分(方法D);
Figure 2023525829001111
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物515)
Figure 2023525829001112
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-((メチル-13C-d3)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(Vb-d)および6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値483.5 [M+H]+; RT = 2.69分(方法D);
Figure 2023525829001113
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物516)
Figure 2023525829001114
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-((メチル-13C-d3)アミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン-1-d(Vb-d)および2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhm)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値455.1 [M+H]+; RT = 2.78分(方法D);
Figure 2023525829001115
(S)-8,9-ジフルオロジフルオロジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4,6-ジオン塩酸塩(Vbiv)
Figure 2023525829001116
鏡像異性的に純粋なtert-ブチル (S)-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(XIb)(241mg、0.61mmol)および塩化水素(4.0M p-ジオキサン溶液)(4.58mL、18.3mmol)をp-ジオキサン(2mL)中、室温で1時間攪拌した。追加の塩化水素(4.0M p-ジオキサン溶液)(4.58mL、18.3mmol)を加え、室温で1時間攪拌したところ、70%超のSMが消費された。混合物を0～5℃に冷却した後、水(2mL)を滴下し、混合物を15分間攪拌し、室温に終夜ゆっくりと昇温させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をトルエン(30mL)と2回共沸させ、高真空に供して粗生成物の鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4,6-ジオン塩酸塩(Vbiv)(221.8mg、収率100%超)を得た。LCMS m/z実測値281.1 [M+H]+; RT = 0.52分(方法D);
Figure 2023525829001117
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物477)
Figure 2023525829001118
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4,6-ジオン塩酸塩(Vbiv)および2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhm)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値463.9 [M+H]+; RT = 4.56分(方法A);
Figure 2023525829001119
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物478)
Figure 2023525829001120
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4,6-ジオン塩酸塩(Vbiv)および6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値492.2 [M+H]+; RT = 3.16分(方法C);
Figure 2023525829001121
(1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vbvi)
Figure 2023525829001122
tert-ブチル ((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバメート(XIa)(154.9mg、0.39mmol)のp-ジオキサン(1mL)中攪拌溶液に塩化水素(4.0M p-ジオキサン溶液)(4.10mL、16.4mmol)を滴下した。混合物を室温で1時間攪拌した。有意だが未完了の脱保護がLC/MSにより観察された。混合物を0～5℃で冷却した後、水(0.84mL、46.5mmol)を滴下した。反応液を攪拌し、室温に終夜ゆっくりと昇温させて紫色溶液を得た。反応はLC/MSによれば未完了であった。混合物を室温でさらに24時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させた後、トルエン(2x20mL)と共沸させ、残渣を高真空に1時間供して(1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vbvi)(128.4mg、収率85%)をHCl塩として、紫色固体として得た。
Figure 2023525829001123
2-クロロ-N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物487)
Figure 2023525829001124
(1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vbvi)および2-クロロ-3a,6a-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhm)から上記と類似の様式で2-クロロ-N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドのジアステレオマー混合物を合成した。LCMS m/z実測値465.9 [M+H]+; RT = 4.31分(方法A);
Figure 2023525829001125
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物488)
Figure 2023525829001126
(1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vbvi)および6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)から上記と類似の様式でN-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドのジアステレオマー混合物を合成した。LCMS m/z実測値494.1 [M+H]+; RT = 4.16分(方法A);
Figure 2023525829001127
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物365)
Figure 2023525829001128
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(VIel)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを合成した。LCMS m/z実測値518.0 [M+H]+; RT = 4.47分(方法A);
Figure 2023525829001129
7-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIem)
Figure 2023525829001130
工程i
2-ブロモイソニコチンアルデヒド(10.0g、53.8mmol)のDCM(50mL)中攪拌溶液に-78℃でDAST(21.3mL、161mmol、3当量)を滴下した後、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を氷上にゆっくりと注ぎ、DCM(2x200mL)で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して2-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン(5.5g、収率49%)を淡黄色液体として得た。
Figure 2023525829001131
工程ii
250mL鋼製ボンベ中で2-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン(5.0g、24mmol)のMeOH(50mL)中攪拌溶液に酢酸カリウム(4.7g、48mmol、2当量)およびPd(dppf)Cl2(0.88g、1.2mmol、0.05当量)をCO雰囲気(50psi)下で加えた。反応混合物を90℃に加熱し、16時間攪拌した。反応完了(TLCによりモニタリング)後、反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中15% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 4-(ジフルオロメチル)ピコリネート(2.5g、収率55%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値187.9 [M+H]+;
Figure 2023525829001132
工程iii
メチル 4-(ジフルオロメチル)ピコリネート(2.5g、13.2mmol)のTHF(28mL)中攪拌溶液に-78℃でDIBAL-H(22.6mL、22.6mmol、1.7当量)を滴下し、反応混合物を3時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して4-(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(1.4g、収率66%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値160.0 [M+H]+; RT = 1.09分(方法E)。
工程iv
4-(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(1.6g、10.1mmol)の1,4-ジオキサン:水(3:1、50mL)中攪拌溶液に室温でアクリル酸メチル(1.1mL、12.22mmol、1.2当量)およびDABCO(68mg)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水(40mL)で希釈し、EtOAc(2x70mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-((4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート(1.5g、収率60%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値244.0 [M+H]+; RT = 1.16分(方法E)。
工程v
メチル 2-((4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート(1.5g、6.17mmol)のDCM(15mL)中攪拌溶液に0℃でピリジン(0.84mL、9.3mmol、1.5当量)および塩化アセチル(0.69mLg(8.64mmol、1.4当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗化合物をトルエン(15mL)で希釈し、16時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 7-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボキシレート(500mg、収率36%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値226.1 [M+H]+; RT = 1.82分(方法E)。
工程vi
メチル 7-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボキシレート(500mg、2.22mmol)のTHF:水:MeOH混合物(2:1:1、10mL)中攪拌溶液に0℃でLiOH(200mg、11.1mmol、5.0当量)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。揮発物を反応混合物から蒸発させ、残渣をKHSO4水溶液(10重量%)でpH約2に酸性化した。析出固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて7-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIem)(300mg、収率64%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値212.4 [M+H]+; RT = 1.40分(方法E)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物374)
Figure 2023525829001133
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および7-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIem)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値460.2 [M+H]+; RT = 3.94分(方法A);
Figure 2023525829001134
6-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIen)
Figure 2023525829001135
工程i
6-ブロモニコチンアルデヒド(10.0g、53.8mmol)のDCM(50mL)中攪拌溶液に-78℃でDAST(21.3mL、161mmol、3当量)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷上にゆっくりと注ぎ、DCM(2x200mL)で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して2-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン(5.5g、収率49%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値208.1 [M+H]+; RT = 1.76分(方法E)。
工程ii
鋼製反応容器中で2-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン(3.0g、14mmol)のMeOH(30mL)溶液をアルゴンガスで20分間脱気した後、酢酸カリウム(2.82g、28.8mmol、2.0当量)およびPd(dppf)Cl2(527mg、0.72mmol、0.05当量)を加え、混合物をアルゴンガスで5分間脱気した。反応混合物をCOガス(50psi)下、90℃で16時間攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液を蒸発させた。得られた粗材料をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 5-(ジフルオロメチル)ピコリネート(2.0g、収率74%)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z実測値188.2 [M+H]+; RT = 1.15分(方法E)。
工程iii
メチル 5-(ジフルオロメチル)ピコリネート(2.8g、15mmol)のTHF(28mL)中攪拌溶液に-78℃でDIBAL-H(25mL、25mmol、1.7当量)を滴下し、3時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して5-(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(1.6g、収率68%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値160.0 [M+H]+; RT = 1.09分(方法E)。
工程iv
5-(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(1.6g、10mmol)の1,4-ジオキサン:水(3:1、50mL)中攪拌溶液に室温でアクリル酸メチル(1.1mL、12mmol、1.2当量)およびDABCO(68 mg)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水(40mL)で希釈し、EtOAc(2x70mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート(1.5g、収率60%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値244.0 [M+H]+; RT = 1.16分(方法E)。
工程v
メチル 2-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート(1.5g、6.2mmol)のDCM(15mL)中攪拌溶液に0℃でピリジン(0.84mL、9.3mmol、1.5当量)および塩化アセチル(0.69mL、8.64mmol、1.4当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をトルエン(15mL)で希釈し、16時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 6-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボキシレート(500mg、収率36%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値226.1 [M+H]+; RT = 1.82分(方法E)。
工程vi
メチル 6-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボキシレート(500mg、2.22mmol)のTHF:水:MeOH混合物(2:1:1、10mL)中攪拌溶液に0℃でLiOH(200mg、11.1mmol、5.0当量)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をKHSO4水溶液(水中10重量%)でpH約2に酸性化した。析出固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて6-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIen)(300mg、収率64%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値212.4 [M+H]+; RT = 1.40分(方法E)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物375)
Figure 2023525829001136
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および6-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIen)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値460.2 [M+H]+; RT = 4.00分(方法A);
Figure 2023525829001137
1-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeo)
Figure 2023525829001138
工程i
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(2.0g、10.15mmol)のDCM(20mL)中攪拌溶液に室温でDCC(2.09g、10.2mmol、1当量)およびDMAP(0.25g、2.0mmol、0.2当量)、続いてベンジルアルコール(1.30mL、12.6mmol、1.25当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、EtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料を石油エーテルで洗浄してベンジル 5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.31g、収率45%)を帯黄白色固体として得た。
Figure 2023525829001139
工程ii
ベンジル 5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.0g、3.5mmol、1.0当量)のDMF(10mL)中攪拌溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60重量%、0.15g、3.8mmol、1.1当量)を加え、0℃で15分間攪拌した。混合物に0℃でジ-tert-ブチル (クロロメチル) ホスフェート(1.0g、7.0mmol、2.0当量)を加えた後、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧蒸発させた。粗材料をシリカゲル(100～200メッシュ)、溶離液としての25～30% EtOAc/石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してベンジル 1-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(0.57g、収率32%)を帯黄白色固体として得た。
Figure 2023525829001140
工程iii
ベンジル 1-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(700mg、1.37mmol、1.0当量)のEtOAc(25mL)中攪拌溶液に室温でPd/C(炭素比で10重量%、70mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気(バルーン、1気圧)下、室温で30分間攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液を減圧蒸発させた。回収された固体をEt2O(15mL)で洗浄し、減圧乾燥させて1-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.43g、収率75%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値418.4 [M-H]-; RT = 1.99分(方法E)。
(S)-ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート(化合物376)
Figure 2023525829001141
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeo)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェートを合成した。LCMS m/z実測値668.2 [M+H]+; RT = 5.41分(方法A);
Figure 2023525829001142
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物377)
Figure 2023525829001143
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(VIep)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを合成した。LCMS m/z実測値474.1 [M+H]+; RT = 4.41分(方法A);
Figure 2023525829001144
5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物378、化合物379)
Figure 2023525829001145
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(VIep)から上記と類似の様式でラセミ体5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OD-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物378): LCMS m/z実測値456.1 [M+H]+; RT = 4.17分(方法A);
Figure 2023525829001146
キラル分析用SFC: RT = 1.59分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物379): LCMS m/z実測値456.1 [M+H]+; RT = 4.17分(方法A);
Figure 2023525829001147
キラル分析用SFC: RT = 1.83分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物380、化合物381)
Figure 2023525829001148
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhf)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 75g/分。
鏡像異性体I(化合物380): LCMS m/z実測値398.1 [M+H]+; RT = 3.61分(方法A);
Figure 2023525829001149
キラル分析用SFC: RT = 2.55分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物381): LCMS m/z実測値398.1 [M+H]+; RT = 3.61分(方法A);
Figure 2023525829001150
キラル分析用SFC: RT = 4.68分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物382、化合物383)
Figure 2023525829001151
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdy)から上記と類似の様式でラセミ体4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物382): LCMS m/z実測値435.2 [M+H]+; RT = 3.88分(方法A);
Figure 2023525829001152
キラル分析用SFC: RT = 2.60分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物383): LCMS m/z実測値435.2 [M+H]+; RT = 3.88分(方法A);
Figure 2023525829001153
キラル分析用SFC: RT = 6.16分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物385、化合物386)
Figure 2023525829001154
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および7-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIem)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel IA-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物385): LCMS m/z実測値459.2 [M+H]+; RT = 3.20分(方法A);
Figure 2023525829001155
キラル分析用SFC: RT = 1.75分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物386): LCMS m/z実測値459.2 [M+H]+; RT = 3.20分(方法A);
Figure 2023525829001156
キラル分析用SFC: RT = 4.20分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物387、化合物388)
Figure 2023525829001157
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および6-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIen)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OX-H(30x250mm)、5μ、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物387): LCMS m/z実測値459.2 [M+H]+; RT = 3.28分(方法A);
Figure 2023525829001158
キラル分析用SFC: RT = 1.63分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物388): LCMS m/z実測値459.2 [M+H]+; RT = 3.28分(方法A);
Figure 2023525829001159
キラル分析用SFC: RT = 3.85分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド(化合物389、化合物390)
Figure 2023525829001160
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)およびインドリジン-6-カルボン酸(VIer)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物389): LCMS m/z実測値392.2 [M+H]+; RT = 3.63分(方法A);
Figure 2023525829001161
キラル分析用SFC: RT = 2.27分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物390): LCMS m/z実測値392.2 [M+H]+; RT = 3.63分(方法A);
Figure 2023525829001162
キラル分析用SFC: RT = 3.94分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド(化合物391、化合物392)
Figure 2023525829001163
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)およびインドリジン-6-カルボン酸(VIer)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Cellulose-2(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物391): LCMS m/z実測値409.2 [M+H]+; RT = 3.10分(方法A);
Figure 2023525829001164
キラル分析用SFC: RT = 2.07分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体II(化合物392): LCMS m/z実測値409.2 [M+H]+; RT = 3.10分(方法A);
Figure 2023525829001165
キラル分析用SFC: RT = 5.37分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物393、化合物394)
Figure 2023525829001166
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdz)から上記と類似の様式でラセミ体4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物393): LCMS m/z実測値438.2 [M+H]+; RT = 4.62分(方法A);
Figure 2023525829001167
キラル分析用SFC: RT = 8.83分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物394): LCMS m/z実測値438.2 [M+H]+; RT = 4.62分(方法A);
Figure 2023525829001168
キラル分析用SFC: RT = 10.50分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物395、化合物396)
Figure 2023525829001169
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIed)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物395): LCMS m/z実測値470.2 [M+H]+; RT = 2.80分(方法A);
Figure 2023525829001170
キラル分析用SFC: RT = 5.36分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物396): LCMS m/z実測値470.2 [M+H]+; RT = 2.80分(方法A);
Figure 2023525829001171
キラル分析用SFC: RT = 8.69分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物397、化合物398)
Figure 2023525829001172
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および5-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIec)から上記と類似の様式でラセミ体5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OJ-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物397): LCMS m/z実測値417.1 [M+H]+; RT = 3.47分(方法A);
Figure 2023525829001173
キラル分析用SFC: RT = 1.77分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物398): LCMS m/z実測値417.1 [M+H]+; RT = 3.47分(方法A);
Figure 2023525829001174
キラル分析用SFC: RT = 2.34分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物399、化合物400)
Figure 2023525829001175
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdy)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(4-シアノ-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 25:75。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物399): LCMS m/z実測値452.2 [M+H]+; RT = 3.34分(方法A);
Figure 2023525829001176
キラル分析用SFC: RT = 2.34分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物400): LCMS m/z実測値452.2 [M+H]+; RT = 3.34分(方法A);
Figure 2023525829001177
キラル分析用SFC: RT = 3.45分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物401、化合物402)
Figure 2023525829001178
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdz)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 25:75。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物401): LCMS m/z実測値455.2 [M+H]+; RT = 3.96分(方法A);
Figure 2023525829001179
キラル分析用SFC: RT = 2.53分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物402): LCMS m/z実測値455.2 [M+H]+; RT = 3.96分(方法A);
Figure 2023525829001180
キラル分析用SFC: RT = 4.82分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x150mm) 3μm、20%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物403、化合物404)
Figure 2023525829001181
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIed)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物403): LCMS m/z実測値487.1 [M+H]+; RT = 2.37分(方法A);
Figure 2023525829001182
キラル分析用SFC: RT = 4.04分、カラム: Chiralpak OD-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物404): LCMS m/z実測値487.1 [M+H]+; RT = 2.37分(方法A);
Figure 2023525829001183
キラル分析用SFC: RT = 5.23分、カラム: Chiralpak OD-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物405、化合物406)
Figure 2023525829001184
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および5-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIec)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(5-シアノ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (1:1 MeCN-メタノール):CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物405): LCMS m/z実測値434.2 [M+H]+; RT = 2.96分(方法A);
Figure 2023525829001185
キラル分析用SFC: RT = 2.28分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、50%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物406): LCMS m/z実測値434.2 [M+H]+; RT = 2.96分(方法A);
Figure 2023525829001186
キラル分析用SFC: RT = 3.26分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、50%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
8-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIes)
Figure 2023525829001187
工程i
2-ブロモニコチンアルデヒド(10.0g、53.8mmol、1.0当量)のDCM(50mL)中攪拌溶液に-78℃でDAST(21.3mL、161mmol、3当量)を滴下し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を氷上にゆっくりと注ぎ、DCM(2x200mL)で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して2-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(5.5g、収率49%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.29 (t, 1H)。
工程ii
250mL鋼製反応容器中で2-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン(5.0g、24mmol、1.0当量)のMeOH(50mL)中攪拌溶液に酢酸カリウム(4.7g、48mmol、2当量)およびPd(dppf)Cl2(0.88g、1.2mmol、0.05当量)をCO雰囲気(50psi)下で加えた。反応混合物を90℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)ベッドのパッドを通じて濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中15% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 3-(ジフルオロメチル)ピコリネート(2.5g、収率55%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値188.1 [M+H]+; RT = 1.30分(方法E)。
工程iii
メチル 3-(ジフルオロメチル)ピコリネート(2.50g、13.2mmol、1.0当量)のTHF(28mL)中攪拌溶液に-78℃でDIBAL-H(1.0M THF溶液、22.6mL、22.6mmol、1.7当量)を滴下し、3時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、濾液をNa2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して3-(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(1.4g、収率66%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値160.0 [M+H]+; RT = 1.09分(方法E)。
工程iv
3-(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(1.60g、10.2mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン:水(3:1、50mL)中攪拌溶液に室温でアクリル酸メチル(1.10mL、12.2mmol、1.2当量)およびDABCO(68mg)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水(40mL)で希釈し、EtOAc(2x70mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 2-((3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート(1.5g、収率60%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値244.0 [M+H]+; RT = 1.16分(方法E)。
工程v
メチル 2-((3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリレート(1.5g、6.2mmol、1.0当量)のDCM(15mL)中攪拌溶液に0℃でピリジン(0.84mL、9.3mmol、1.5当量)および塩化アセチル(0.69mL、8.6mmol、1.4当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をトルエン(15mL)で希釈し、16時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル(100～200メッシュ)および溶離液としての石油エーテル中10% EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製してメチル 8-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボキシレート(500mg、収率36%)を淡黄色液体として得た。LCMS m/z実測値226.1 [M+H]+、RT = 1.73分(方法E)。
工程vi
メチル 8-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボキシレート(500mg、2.22mmol、1.0当量)のTHF:水:MeOH混合物(2:1:1、10mL)中攪拌溶液に0℃でLiOH(200mg、11.1mmol、5.0当量)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。揮発物を反応混合物から蒸発させ、KHSO4水溶液(水中10重量%)でpH約2に酸性化した。析出固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて8-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(300mg、収率64%)を白色固体として得た。LCMS m/z実測値212.4 [M+H]+; RT = 1.40分(方法E)。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物407)
Figure 2023525829001188
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および8-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIes)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値460.2 [M+H]+; RT = 3.80分(方法A);
Figure 2023525829001189
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド(化合物408)
Figure 2023525829001190
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸(VIet)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.2 [M+H]+; RT = 4.34分(方法A);
Figure 2023525829001191
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物409)
Figure 2023525829001192
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)およびベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボン酸(VIeu)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値412.2 [M+H]+; RT = 2.83分(方法A);
Figure 2023525829001193
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物412)
Figure 2023525829001194
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(VIev)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを合成した。LCMS m/z実測値458.2 [M+H]+; RT = 4.15分(方法A);
Figure 2023525829001195
5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物413、化合物414)
Figure 2023525829001196
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(VIev)から上記と類似の様式でラセミ体5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak IG(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物413): LCMS m/z実測値440.2 [M+H]+; RT = 3.89分(方法A);
Figure 2023525829001197
キラル分析用SFC: RT = 1.03分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物414): LCMS m/z実測値440.2 [M+H]+; RT = 3.89分(方法A);
Figure 2023525829001198
キラル分析用SFC: RT = 2.42分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物418、化合物419)
Figure 2023525829001199
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(VIep)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(5-クロロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物418): LCMS m/z実測値473.1 [M+H]+; RT = 3.42分(方法A);
Figure 2023525829001200
キラル分析用SFC: RT = 0.79分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物419): LCMS m/z実測値473.1 [M+H]+; RT = 3.42分(方法A);
Figure 2023525829001201
キラル分析用SFC: RT = 1.61分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物420、化合物421)
Figure 2023525829001202
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhf)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC-3(30x250mm)、5μ、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物420): LCMS m/z実測値415.1 [M+H]+; RT = 3.03分(方法A);
Figure 2023525829001203
キラル分析用SFC: RT = 5.70分、カラム: Chiralpak OD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物421): LCMS m/z実測値415.1 [M+H]+; RT = 3.03分(方法A);
Figure 2023525829001204
キラル分析用SFC: RT = 7.70分、カラム: Chiralpak OD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物422、化合物423)
Figure 2023525829001205
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdx)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物422): LCMS m/z実測値406.2 [M+H]+; RT = 4.15分(方法A);
Figure 2023525829001206
キラル分析用SFC: RT = 2.49分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物423): LCMS m/z実測値406.2 [M+H]+; RT = 4.15分(方法A);
Figure 2023525829001207
キラル分析用SFC: RT = 9.61分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物424、化合物425)
Figure 2023525829001208
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIee)から上記と類似の様式でラセミ体4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (アセトニトリル:メタノール)(1:1):CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物424): LCMS m/z実測値426.1 [M+H]+; RT = 4.35分(方法A);
Figure 2023525829001209
キラル分析用SFC: RT = 2.49分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物425): LCMS m/z実測値406.2 [M+H]+; RT = 4.15分(方法A);
Figure 2023525829001210
キラル分析用SFC: RT = 8.99分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド(化合物426)
Figure 2023525829001211
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)およびベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸(VIew)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値412.1 [M+H]+; RT = 2.89分(方法A);
Figure 2023525829001212
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物427)
Figure 2023525829001213
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)およびベンゾ[d]チアゾール-5-カルボン酸(VIex)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値428.1 [M+H]+; RT = 3.14分(方法A);
Figure 2023525829001214
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド(化合物428)
Figure 2023525829001215
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)およびベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(VIey)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値428.1 [M+H]+; RT = 3.06分(方法A);
Figure 2023525829001216
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物429)
Figure 2023525829001217
鏡像異性的に純粋な(1S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロピラノ[3,4-c]イソキノリン-6-オン(Vb)および1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIez)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.3 [M+H]+; RT = 1.42分(方法E);
Figure 2023525829001218
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物430、化合物431)
Figure 2023525829001219
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および8-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIes)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Lux Cellulose(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物430): LCMS m/z実測値459.1 [M+H]+; RT = 3.01分(方法A);
Figure 2023525829001220
キラル分析用SFC: RT = 4.63分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物431): LCMS m/z実測値459.1 [M+H]+; RT = 3.01分(方法A);
Figure 2023525829001221
キラル分析用SFC: RT = 6.33分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド(化合物432、化合物433)
Figure 2023525829001222
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および5-(ジフルオロメチル)インドリジン-2-カルボン酸(VIdc)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 [(メタノール:ACN)(1:1)中0.2% 7Mアンモニアメタノール溶液]:CO2 - 40:60。カラム: Lux Cellulose-2(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物432): LCMS m/z実測値459.1 [M+H]+; RT = 3.09分(方法A);
Figure 2023525829001223
キラル分析用SFC: RT = 3.60分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物433): LCMS m/z実測値459.1 [M+H]+; RT = 3.09分(方法A);
Figure 2023525829001224
キラル分析用SFC: RT = 6.08分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物434、化合物435)
Figure 2023525829001225
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(VIev)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物434): LCMS m/z実測値457.1 [M+H]+; RT = 3.19分(方法A);
Figure 2023525829001226
キラル分析用SFC: RT = 0.90分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物435): LCMS m/z実測値457.1 [M+H]+; RT = 3.19分(方法A);
Figure 2023525829001227
キラル分析用SFC: RT = 1.84分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物438、化合物439)
Figure 2023525829001228
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIea)から上記と類似の様式でラセミ体4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 (アセトニトリル:メタノール)(1:1):CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm)、5μ、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物438): LCMS m/z実測値444.0 [M+H]+; RT = 4.59分(方法A);
Figure 2023525829001229
キラル分析用SFC: RT = 2.20分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物439): LCMS m/z実測値444.0 [M+H]+; RT = 4.59分(方法A);
Figure 2023525829001230
キラル分析用SFC: RT = 6.17分、カラム: Chiralpak IA-3(4.6x150mm) 3μm、40%(アセトニトリル:メタノール)(1:1)、流量: 3.0g/分。
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物440、化合物441)
Figure 2023525829001231
ラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIee)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(4-クロロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak IA(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物440): LCMS m/z実測値443.1 [M+H]+; RT = 3.63分(方法A);
Figure 2023525829001232
キラル分析用SFC: RT = 2.79分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物441): LCMS m/z実測値443.1 [M+H]+; RT = 3.63分(方法A);
Figure 2023525829001233
キラル分析用SFC: RT = 8.01分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド(化合物227)
Figure 2023525829001234
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびインドリジン-6-カルボン酸(VIer)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値410.3 [M+H]+; RT = 4.65分(方法A);
Figure 2023525829001235
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド(化合物228)
Figure 2023525829001236
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびインドリジン-7-カルボン酸(VIha)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値410.3 [M+H]+; RT = 4.61分(方法A);
Figure 2023525829001237
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド(化合物242)
Figure 2023525829001238
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸(VIhb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値414.3 [M+H]+; RT = 5.24分(方法A);
Figure 2023525829001239
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド(化合物248)
Figure 2023525829001240
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびインドリジン-3-カルボン酸(VIhc)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値410.3 [M+H]+; RT = 5.89分(方法A);
Figure 2023525829001241
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド(化合物261)
Figure 2023525829001242
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびインドリジン-1-カルボン酸(VIhd)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値410.3 [M+H]+; RT = 5.67分(方法A);
Figure 2023525829001243
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド(化合物277)
Figure 2023525829001244
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2-メチルインドリジン-6-カルボン酸(VIhe)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値424 [M+H]+; RT = 3.03分(方法C);
Figure 2023525829001245
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物278)
Figure 2023525829001246
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhf)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値416 [M+H]+; RT = 2.87分(方法C);
Figure 2023525829001247
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物294)
Figure 2023525829001248
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhg)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値416 [M+H]+; RT = 2.89分(方法C);
Figure 2023525829001249
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物299)
Figure 2023525829001250
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(VIhh)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411 [M+H]+; RT = 2.02分(方法C);
Figure 2023525829001251
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物306)
Figure 2023525829001252
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)およびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(VIhi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411 [M+H]+; RT = 1.80分(方法C);
Figure 2023525829001253
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド(化合物311)
Figure 2023525829001254
工程i
メチル 6-メチルピリジン-3-カルボキシレート(1.00g、6.62mmol)および3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン(0.81mL、7.80mmol)のアセトン3mL中混合物を還流温度に終夜加熱した。揮発物を蒸発させ、材料を5%酢酸エチルヘキサン溶液でトリチュレートし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として持ち越した。粗生成物メチル 6-メチル-1-(3,3,3-トリフルオロ-2-オキソ-プロピル)ピリジン-1-イウム-3-カルボキシレート ブロミド(2.00g、5.85mmol)のエタノール10mL溶液に炭酸水素ナトリウム(0.98g、11.7mmol)を加えた。混合物を還流温度に加熱した。4時間還流後、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を綿栓を通じて濾過し、蒸発乾固させた。得られた濃色油状物をDCM 50mLに取り込み、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン5～30%)で単離してメチル 2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキシレート(0.18g、13%)を得た。
Figure 2023525829001255
Figure 2023525829001256
工程ii
メチル 2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)の1,4-ジオキサン3mL溶液に水酸化リチウム水和物(35mg、0.82mmol)の水2mL溶液をゆっくりと加えた。室温で終夜攪拌後、揮発物を減圧除去した。残渣を2N HClでpH = 1に酸性化した。得られた析出物を減圧濾過により収集し、減圧乾燥させて2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボン酸(VIhj、75mg、80%)を得た。
Figure 2023525829001257
Figure 2023525829001258
工程iii
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)、2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボン酸(VIhj)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値478 [M+H]+; RT = 3.27分(方法C);
Figure 2023525829001259
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物314)
Figure 2023525829001260
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhk)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値400.3 [M+H]+; RT = 3.45分(方法A);
Figure 2023525829001261
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物332)
Figure 2023525829001262
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhl)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値434.2/436.2 [M+H]+; RT = 4.18分(方法A);
Figure 2023525829001263
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物349)
Figure 2023525829001264
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhm)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値450.1/452.0 [M+H]+; RT = 4.56分(方法A);
Figure 2023525829001265
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物350)
Figure 2023525829001266
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhn)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値450.0 [M+H]+; RT = 4.33分(方法A);
Figure 2023525829001267
(S)-3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物361)
Figure 2023525829001268
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3,4-ジクロロ安息香酸(VIho)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な((S)-3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミドを合成した。LCMS m/z実測値439.1 [M+H]+; RT = 4.56分(方法A);
Figure 2023525829001269
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド(化合物366)
Figure 2023525829001270
工程i
箔で包まれたフラスコ中のメチル インドリジン-6-カルボキシレート(40mg、0.23mmol)のDCM 0.2mL(0.2mL)中0℃溶液にN-クロロスクシンイミド(34mg、0.25mmol)のDCM(0.30mL)懸濁液を加えた。30分後、反応混合物をEtOAc 15mLで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム(2x3mL)およびブライン3mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/ヘキサン20～80%)で精製して純粋なメチル 3-クロロインドリジン-6-カルボキシレート(36mg、76%)を得た。
Figure 2023525829001271
Figure 2023525829001272
工程ii
メチル 3-クロロインドリジン-6-カルボキシレート(32mg、0.15mmol)の1,4-ジオキサン0.5mL溶液に水酸化リチウム水和物(10mg、0.23mmol)の水0.6mL溶液を加えた。室温で150分間攪拌後、混合物を2N HClでpH=1に酸性化した。混合物をEtOAc(3x4mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて、3-クロロインドリジン-6-カルボン酸(VIhp、29mg、97.5%)を黄色固体として得た。
Figure 2023525829001273
Figure 2023525829001274
工程iii
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-クロロインドリジン-6-カルボン酸(VIhp)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値444.1/446.1 [M+H]+; RT = 4.46分(方法A);
Figure 2023525829001275
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド(化合物373)
Figure 2023525829001276
工程i
箔で包まれたフラスコ中のメチル インドリジン-7-カルボキシレート(125mg、0.71mmol)のDCM 0.2mL中0℃溶液にN-クロロスクシンイミド(105mg、0.78mmol)を3回に分けて加えた。0℃で5時間後、反応混合物をEtOAc 15mLで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム(2x3mL)およびブライン3mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/ヘキサン0～50%)で精製して純粋なメチル 3-クロロインドリジン-7-カルボキシレート(VIhq、72mg、48%)を得た。
Figure 2023525829001277
Figure 2023525829001278
工程ii
メチル 3-クロロインドリジン-7-カルボキシレート(56mg、0.27mmol)の1,4-ジオキサン1mL溶液に水酸化リチウム水和物(17mg、0.40mmol)の水1mL溶液を加えた。3時間後、混合物を2N HClでpH = 1に酸性化した。混合物をEtOAc(3x4mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて3-クロロインドリジン-7-カルボン酸(45mg、86%)を得た。
Figure 2023525829001279
Figure 2023525829001280
工程iii
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および3-クロロインドリジン-7-カルボン酸(VIhq)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値444.2/446.1 [M+H]+; RT = 4.48分(方法A);
Figure 2023525829001281
((S)-2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物468)
Figure 2023525829001282
工程i
N,N-ジメチルホルムアミド(0.60mL、7.70mmol)の1,2-ジクロロエタン10mL溶液にオキシ塩化リン(V)(0.48mL、5.13mmol)を滴下した。30分後、エチル 4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(0.50g、2.57mmol)の1,2-ジクロロエタン14mL溶液を加えた。混合物を還流温度に2時間加熱した。冷却後、混合物を水20mLにゆっくりと注ぎ、次に減圧蒸発させて1,2-ジクロロエタンを除去した。混合物をEtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x20mL)およびブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM 0～40%)で単離してエチル 6-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(198mg、35%)を第1の溶出位置異性体として、エチル 2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(162mg、28%)を第2の溶出位置異性体として得た。エチル 2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート:
Figure 2023525829001283
Figure 2023525829001284
工程ii
エチル 2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(160mg、0.73mmol)のTHF 3.4mLおよびMeOH 2.3mL溶液を調製した。水酸化リチウム水和物(122mL、2.90mmol)の水1.2mL溶液を加えた。混合物を50℃に終夜加熱した。揮発物を減圧除去した。水性残渣を2N HClでpH=1に酸性化した。黄褐色析出物が形成された。析出物を減圧濾過により収集し、減圧乾燥させて2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(70mg)を得た。濾液をEtOAc 30mLで抽出した。有機層を分離し、水層をEtOAc 40mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させ(rotovaced)、減圧乾燥させた。この材料を上記生成物と一緒にして粗生成物2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(145mg)を得た。
Figure 2023525829001285
Figure 2023525829001286
工程iii
粗生成物2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(75mg、0.38mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(59mg、0.85mmol)の2M無水DMF中混合物を125℃に終夜加熱した。揮発物を減圧除去した。得られた残渣を水15mLおよびEtOAc 15mLに懸濁させ、層を分離した。水層をEtOAc 2x15mLで抽出した。一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、高真空乾燥させて粗生成物2-シアノ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhr、72mg)を得た。
Figure 2023525829001287
Figure 2023525829001288
工程iv
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および2-シアノ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhr)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値441.2 [M+H]+; RT = 3.83分(方法A);
Figure 2023525829001289
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド(化合物442および化合物443)
Figure 2023525829001290
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸(VIet)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-IG-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物442): LCMS: m/z実測値393.1 [M+H]+、RT = 4.09分、(方法A);
Figure 2023525829001291
キラル分析用SFC: RT = 2.02分、カラム: Chiralcel IG-3(4.6x150mm) 3μm、50%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物443): LCMS: m/z実測値393.1 [M+H]+、RT = 4.10分、(方法A);
Figure 2023525829001292
キラル分析用SFC: RT = 5.40分、カラム: Chiralcel IG-3(4.6x150mm) 3μm、45%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物444および化合物445)
Figure 2023525829001293
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)およびベンゾ[d]チアゾール-5-カルボン酸(VIex)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-IG(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物444): LCMS: m/z実測値410.1 [M+H]+、RT = 2.94分、(方法A);
Figure 2023525829001294
キラル分析用SFC: RT = 4.01分、カラム: Chiralcel IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール/アセトニトリル(1:1)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物445): LCMS: m/z実測値410.1 [M+H]+、RT = 2.94分、(方法A);
Figure 2023525829001295
キラル分析用SFC: RT = 8.06分、カラム: Chiralcel IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール/アセトニトリル(1:1)、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド(化合物446および化合物447)
Figure 2023525829001296
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)およびベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(VIey)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 60:40。カラム: Chiralcel-IG(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物446): LCMS: m/z実測値410.1 [M+H]+、RT = 2.82分、(方法A);
Figure 2023525829001297
キラル分析用SFC: RT = 2.38分、カラム: Chiralcel IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール/アセトニトリル(1:1)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物447): LCMS: m/z実測値410.1 [M+H]+、RT = 2.82分、(方法A);
Figure 2023525829001298
キラル分析用SFC: RT = 5.38分、カラム: Chiralcel IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール/アセトニトリル(1:1)、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物448および化合物449)
Figure 2023525829001299
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIez)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel-IG(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
鏡像異性体I(化合物448): LCMS: m/z実測値393.1 [M+H]+、RT = 2.35分、(方法A);
Figure 2023525829001300
キラル分析用SFC: RT = 2.19分、カラム: Chiralcel IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物449): LCMS: m/z実測値393.2 [M+H]+、RT = 2.36分、(方法A);
Figure 2023525829001301
キラル分析用SFC: RT = 3.72分、カラム: Chiralcel IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド(化合物450)
Figure 2023525829001302
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIhs)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.1 [M+H]+; RT = 2.83分(方法A);
Figure 2023525829001303
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド(化合物451)
Figure 2023525829001304
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸(VIht)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値411.1 [M+H]+; RT = 1.82分(方法A);
Figure 2023525829001305
2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物452)
Figure 2023525829001306
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhm)から上記と類似の様式でラセミ体2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミドを合成した。LCMS: m/z実測値432.0 [M+H]+、RT = 4.33分、(方法A);
Figure 2023525829001307
6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物455)
Figure 2023525829001308
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va)および6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeb)から上記と類似の様式でラセミ体6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS: m/z実測値424.4 [M+H]+、RT = 4.30分、(方法A);
Figure 2023525829001309
(S)-1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(化合物486)
Figure 2023525829001310
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb、200mg、0.99mmol)および4-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド(0.24g、1.19mmol)のDCE 2mL中攪拌溶液に室温で触媒量の酢酸、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.53g、2.50mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をキラルSFCにより精製して(S)-1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(20mg、17%)を得た。LCMS m/z実測値453.1/455.1 [M+H]+; RT = 3.31分(方法A);
Figure 2023525829001311
(S)-1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(化合物494)
Figure 2023525829001312
工程i
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.30g、1.52mmol)のTHF 1mL中攪拌溶液に室温でDIPEA(6.1mL、15.5mmol)およびHATU(0.86g、2.28mmol)を加えた。室温で15分間攪拌後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン.HCl(178mg、1.82mmol)を加えた。室温でさらに16時間攪拌後、反応混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)に注ぎ、30分間攪拌した。固体析出物が形成された。固体を減圧濾過により収集し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中30%酢酸エチル)で単離して5,6-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(200mg、54%)を帯黄白色固体として得た。LCMS: m/z実測値241.2 [MH+]-。
Figure 2023525829001313
工程ii
5,6-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド180mg(0.74mmol、1.0当量)(180mg、0.74mmol)のTHF 2mL中攪拌溶液に0℃でLiAlH4溶液(THF中1M、0.89mL、0.89mmol)を加えた。0℃で2時間後、反応混合物を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(VIga、130mg)を得た。LCMS: m/z実測値181.9[MH+]-。
Figure 2023525829001314
工程iii
鏡像異性的に純粋な(S)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vb)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(VIga)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(S)-1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オンを合成した。LCMS m/z実測値432.1 [M+H]+; RT = 3.23分(方法A);
Figure 2023525829001315
8,9-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-1,6-ジオン(IVn)
Figure 2023525829001316
工程i
4,5-ジフルオロ-2-ヨード-安息香酸(IIIb)およびシクロヘキサン-1,3-ジオン(IId)から上記と類似の様式で8,9-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[c]クロメン-1,6-ジオンを合成した。
Figure 2023525829001317
工程ii
8,9-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[c]クロメン-1,6-ジオンおよび酢酸アンモニウムから上記と類似の様式で8,9-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-1,6-ジオンを合成した。LCMS: m/z実測値250.1 [M+H]+; RT = 0.90分(方法B);
Figure 2023525829001318
8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-フェナントリジン-6-オン(Vu)
Figure 2023525829001319
8,9-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-1,6-ジオン(0.1g、0.40mmol)および2MメチルアミンTHF溶液(0.36mL、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物にテトライソプロポキシチタン(0.48mL、1.58mmol)を加えた。混合物を窒素下、室温で2時間攪拌した。反応液に追加の2Mメチルアミン溶液0.1mLおよびテトライソプロポキシチタン0.2mLを加え、攪拌を室温で2時間、次に45℃でさらに1時間続けた。反応混合物を無水メタノール2mLで希釈し、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.79mmol)を1回で加え、反応混合物を5分間攪拌し、氷浴を取り外した。さらに15分後、反応液をブライン(1.5mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル20mLで希釈し、さらに15分間攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、濾過ケークを酢酸エチル25mLで洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM 0～10%)で単離して8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-フェナントリジン-6-オン84mg(収率80%)を得た。LCMS: m/z実測値265.2 [M+H]+、234.1 [M-MeNH]+; RT = 0.70分、(方法B);
Figure 2023525829001320
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物466および化合物467)
Figure 2023525829001321
ラセミ体8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: ChiralPak IC-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物466): LCMS: m/z実測値408.1 [M+H]+、RT = 4.24分、(方法A);
Figure 2023525829001322
キラル分析用SFC: RT = 5.28分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール(0.5% DEAを含む)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物467): LCMS: m/z実測値408.1 [M+H]+、RT = 4.24分、(方法A);
Figure 2023525829001323
キラル分析用SFC: RT = 8.20分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、30%メタノール(0.5% DEAを含む)、流量: 3.0g/分。
8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-1,6-ジオン(IVo)
Figure 2023525829001324
工程i
管中で5-フルオロ-2-ヨード-安息香酸(IIIa、543.7mg、2.04mmol)、シクロヘキサン-1,3-ジオン(IId、275.02mg、2.45mmol)、ヨウ化銅(I)(38.93mg、0.20mmol)、およびリン酸カリウム(606.64mg、2.86mmol)窒素雰囲気下で一緒にした。無水1,4-ジオキサン(1.5mL)を加え、反応管を窒素で掃流し、室温で30分間攪拌した後、110℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、CELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドを酢酸エチル(3x25mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を高真空蒸発させて十分な純度の8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[c]クロメン-1,6-ジオン434mg(収率91%)を得た。
Figure 2023525829001325
工程ii
封管中で、工程iからの8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[c]クロメン-1,6-ジオン(434.00mg、1.87mmol)および酢酸アンモニウム(1.44g、18.69mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)中にて140℃で10時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。水相をジクロロメタンで3回抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン0～5%勾配)で単離して8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-1,6-ジオン(IVo)225mg(収率52%)を得た。LCMS: m/z実測値232.1 [M+H]+; RT = 0.82分、(方法B);
Figure 2023525829001326
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-フェナントリジン-6-オン(Vv)
Figure 2023525829001327
8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-1,6-ジオン(IVo)およびメタンアミンから上記と類似の様式で8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-フェナントリジン-6-オンを合成した。LCMS: m/z実測値216.1 [M-MeNH)]+; RT = 0.60分、(方法B);
Figure 2023525829001328
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物475および化合物476)
Figure 2023525829001329
ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vv)および1H-インドール-2-カルボン酸(VIa)から上記と類似の様式でラセミ体N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: ChiralPak IC-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物475): LCMS: m/z実測値390.1 [M+H]+、RT = 4.06分、(方法A);
Figure 2023525829001330
キラル分析用SFC: RT = 4.81分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、50%メタノール/アセトニトリル(1:1)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物476): LCMS: m/z実測値390.1 [M+H]+、RT = 4.06分、(方法A);
Figure 2023525829001331
キラル分析用SFC: RT = 6.38分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、50%メタノール/アセトニトリル(1:1)、流量: 3.0g/分。
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物480)
Figure 2023525829001332
工程i
8,9-ジフルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVn、3.0g、11.9mmol)の1,4-ジオキサン30mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温で(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミン(2.1mL、14.31mmol)、続いてチタンイソプロポキシド15mL(5体積)を加えた。反応混合物を90℃に24時間加熱した。反応液を0℃に冷却し、メタノール(2mL)で希釈した。この混合物に0℃でNaBH4(85mg、2.20mmol)を数回に分けて加え、室温で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。不均一混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートした。得られた析出物を収集し、減圧乾燥させて8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(VIIIc、1.7g、36%)を得た。LCMS: m/z実測値385.22 [M+H]+。
Figure 2023525829001333
工程ii
8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(1.00g、2.5mmol)の1,2-DCE 10mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温でホルムアルデヒド溶液(水中37%、1.06mL、12.95mmol)、続いて酢酸3滴を加えた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.15g、3.8mmol)を加えた。室温で16時間攪拌後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。不均一混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル(10mL)およびEtOH(5mL)でトリチュレートした。析出物を濾取し、減圧乾燥させて8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(IXh、0.75g、72%)を得た。
Figure 2023525829001334
工程iii
8,9-ジフルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(1.50g、0.9mmol)のDCM 15mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温でTFA 7.5mLを加えた。室温で24攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、次に10%飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)で塩基性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル(20mL)でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、減圧乾燥させて(R)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu、600mg、60%)を得た。LCMS m/z実測値263.25 [M-H]-。
Figure 2023525829001335
Figure 2023525829001336
工程iv
鏡像異性的に純粋な(R)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu)および5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VId)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値426.2 [M+H]+; RT = 4.38分(方法A);
Figure 2023525829001337
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物481)
Figure 2023525829001338
鏡像異性的に純粋な(R)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値444.2 [M+H]+; RT = 4.53分(方法A);
Figure 2023525829001339
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物482)
Figure 2023525829001340
鏡像異性的に純粋な(R)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu)および6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値476.1 [M+H]+; RT = 4.59分(方法A);
Figure 2023525829001341
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物483)
Figure 2023525829001342
鏡像異性的に純粋な(R)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu)および4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcv)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値476.1 [M+H]+; RT = 4.58分(方法A);
Figure 2023525829001343
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物484)
Figure 2023525829001344
鏡像異性的に純粋な(R)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu)および4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdx)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値422.2 [M+H]+; RT = 4.55分(方法A);
Figure 2023525829001345
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物485)
Figure 2023525829001346
鏡像異性的に純粋な(R)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu)および6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値440.1 [M+H]+; RT = 4.70分(方法A);
Figure 2023525829001347
(R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物489)
Figure 2023525829001348
工程i
8-フルオロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1,6(4H,5H)-ジオン(IVo、3.0g、11.9mmol)の1,4-ジオキサン30mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温で(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミン(2.1mL、14.31mmol)、続いてチタンイソプロポキシド15mL(5体積)を加えた。反応混合物を90℃に24時間加熱した。反応液を0℃に冷却し、メタノール(2mL)で希釈した。この混合物に0℃でNaBH4(85mg、2.20mmol)を数回に分けて加え、室温で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。不均一混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートした。得られた析出物を収集し、減圧乾燥させて8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(VIIId、1.7g、36%)を得た。LCMS: m/z実測値367.15 [M+H]+。
Figure 2023525829001349
工程ii
8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(1.00g、2.5mmol)の1,2 DCE 10mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温で37%ホルムアルデヒド溶液(水中37%、1.06mL、12.95mmol)1.06mL(12.95mmol、5.0当量)およびAcOH 3滴を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.15g、3.8mmol)を加えた。室温で16時間攪拌後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。不均一混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル(10mL)およびEtOH(5mL)でトリチュレートした。析出物を濾取し、減圧乾燥させて8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(IXi、0.75g、72%)を得た。LCMS: m/z実測値379.1 [M-H]-。
Figure 2023525829001350
工程iii
8-フルオロ-1-(((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(1.50g、0.9mmol)のDCM 15mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温でTFA 7.5mLを加えた。室温で24攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、次に10%飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)で塩基性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル(20mL)でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、減圧乾燥させて(R)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vv、600mg、60%)を得た。LCMS: m/z実測値245.41 [M-H]-。
Figure 2023525829001351
工程iv
鏡像異性的に純粋な(R)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vv)および5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VId)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値408.1 [M+H]+; RT = 4.17分(方法A);
Figure 2023525829001352
(R)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物479)
Figure 2023525829001353
鏡像異性的に純粋な(R)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vv)および5-フルオロ-6-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(VIct)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値458.2 [M+H]+; RT = 4.45分(方法A);
Figure 2023525829001354
(R)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物490)
Figure 2023525829001355
鏡像異性的に純粋な(R)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vv)および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値426.1 [M+H]+; RT = 4.36分(方法A);
Figure 2023525829001356
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物491)
Figure 2023525829001357
鏡像異性的に純粋な(R)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vv)および4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdx)から上記と類似の様式で鏡像異性的な(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値404.1 [M+H]+; RT = 4.39分(方法A);
Figure 2023525829001358
(R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物492)
Figure 2023525829001359
鏡像異性的に純粋な(R)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vv)および6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeb)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な((R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値422.2 [M+H]+; RT = 4.52分(方法A);
Figure 2023525829001360
(R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物493)
Figure 2023525829001361
鏡像異性的に純粋な(R)-8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vv)および4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIcv)から上記と類似の様式で鏡像異性的に純粋な(R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを合成した。LCMS m/z実測値458.1 [M+H]+; RT = 4.41分(方法A);
Figure 2023525829001362
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物453、化合物454)
Figure 2023525829001363
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhm)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(2-クロロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物453): LCMS m/z実測値449.4 [M+H]+; RT = 3.62分(方法A);
Figure 2023525829001364
キラル分析用SFC: RT = 1.92分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物454): LCMS m/z実測値449.1 [M+H]+; RT = 3.61分(方法A);
Figure 2023525829001365
キラル分析用SFC: RT = 2.95分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物456、化合物457)
Figure 2023525829001366
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIdx)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物456): LCMS m/z実測値423.2 [M+H]+; RT = 3.45分(方法A);
Figure 2023525829001367
キラル分析用SFC: RT = 1.8分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物457): LCMS m/z実測値423.2 [M+H]+; RT = 3.44分(方法A);
Figure 2023525829001368
キラル分析用SFC: RT = 2.57分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物458、化合物459)
Figure 2023525829001369
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(VIeb)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm) 5μm、流量: 100g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物458): LCMS m/z実測値441.2 [M+H]+; RT = 3.61分(方法A);
Figure 2023525829001370
キラル分析用SFC: RT = 1.53分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物459): LCMS m/z実測値441.2 [M+H]+; RT = 3.60分(方法A);
Figure 2023525829001371
キラル分析用SFC: RT = 1.96分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物460、化合物461)
Figure 2023525829001372
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIea)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(4-クロロ-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak OX-H(30x250mm) 5μm、流量: 100g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物460): LCMS m/z実測値441.2 [M+H]+; RT = 3.61分(方法A);
Figure 2023525829001373
キラル分析用SFC: RT = 1.60分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物461): LCMS m/z実測値441.2 [M+H]+; RT = 3.60分(方法A);
Figure 2023525829001374
キラル分析用SFC: RT = 2.43分、カラム: Chiralpak AS-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド(化合物462、化合物463)
Figure 2023525829001375
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)およびベンゾ[d]チアゾール-5-カルボン酸(VIex)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: LUX CELLOSE(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物462): LCMS m/z実測値427.1 [M+H]+; RT = 2.47分(方法A);
Figure 2023525829001376
キラル分析用SFC: RT = 7.46分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物463): LCMS m/z実測値427.2 [M+H]+; RT = 2.49分(方法A);
Figure 2023525829001377
キラル分析用SFC: RT = 12.84分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド(化合物464、化合物465)
Figure 2023525829001378
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)およびベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(VIey)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 30:70。カラム: ChiralPak IA(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物464): LCMS m/z実測値427.1 [M+H]+; RT = 2.33分(方法A);
Figure 2023525829001379
キラル分析用SFC: RT = 1.74分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物465): LCMS m/z実測値427.2 [M+H]+; RT = 2.33分(方法A);
Figure 2023525829001380
キラル分析用SFC: RT = 3.88分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド(化合物471、化合物472)
Figure 2023525829001381
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸(VIet)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OX-3(30x250mm)、5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物471): LCMS m/z実測値410.1 [M+H]+; RT = 3.31分(方法A);
Figure 2023525829001382
キラル分析用SFC: RT = 2.25分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物472): LCMS m/z実測値410.1 [M+H]+; RT = 3.31分(方法A);
Figure 2023525829001383
キラル分析用SFC: RT = 4.41分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、30%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド(化合物473、化合物474)
Figure 2023525829001384
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸(VIhw)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OX-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物473): LCMS m/z実測値410.1 [M+H]+; RT 1.90分(方法A);
Figure 2023525829001385
キラル分析用SFC: RT = 2.04分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物474): LCMS m/z実測値410.1 [M+H]+; RT = 1.92分(方法A);
Figure 2023525829001386
キラル分析用SFC: RT = 3.15分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド(化合物469、化合物470)
1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIhu)
Figure 2023525829001387
1H-インダゾール-6-カルボン酸(0.20g、1.23mmol)の1,4-ジオキサン/水(1:1)5mL中攪拌溶液に室温でNaOH(58mg、2.46mmol)を加えた。室温で10分後、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.54mL、2.46mmol)を加えた。5時間後、反応混合物を水(100mL)で反応停止させた。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を室温でn-ペンタン(10mL)によってトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥させて1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIhu、0.28g、86%)を帯黄白色固体として得た。LCMS m/z実測値263.2 [M+H]+。
Figure 2023525829001388
8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Vg)および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIhu)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 6-((8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。続いて、分離された鏡像異性体のBoc脱保護を上記と類似の様式で行った。
鏡像異性体I(化合物469): LCMS m/z実測値393.0 [M+H]+; RT = 2.58分(方法A);
Figure 2023525829001389
キラル分析用SFC: RT = 1.81分、カラム: Chiralpak AD-H(4.6x150mm) 3μm、50%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物470): LCMS m/z実測値393.1 [M+H]+; RT = 2.61分(方法A);
Figure 2023525829001390
キラル分析用SFC: RT = 1.81分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x150mm) 3μm、50%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド(化合物495、化合物496)
Figure 2023525829001391
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸(VIhu)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC-3(30x250mm)、5μ、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物495): LCMS m/z実測値410.1 [M+H]+; RT 2.24分(方法A);
Figure 2023525829001392
キラル分析用SFC: RT = 4.42分、カラム: Chiralpak AS-H(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物496): LCMS m/z実測値410.1 [M+H]+; RT = 2.23分(方法A);
Figure 2023525829001393
キラル分析用SFC: RT = 1.85分、カラム: Chiralpak AS-H(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
2-フルオロ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸
Figure 2023525829001394
工程i
メチル 4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(10g、52.2mmol)のTHF 100mL中攪拌0℃溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、6.6g、166mmol)を加えた。添加後、反応液を室温で10分間攪拌し、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(14.6mL、82.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を室温でn-ペンタン(50mL)によってトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥させてメチル 4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(10g、75%)を帯黄白色固体として得た。LCMS: m/z実測値312.28 [M+H]+。
Figure 2023525829001395
工程ii
メチル 4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシレート(10g、32.1mmol)のEtOH 100mL中攪拌溶液にLiOH(3.8g、160.5mmol)を加えた。添加後、反応液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を1M HCl(50mL)で中和し、水層を10%メタノールジクロロメタン溶液(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を室温でn-ペンタン(50mL)によってトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥させて(4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(8g、83%)を帯黄白色固体として得た。LCMS: m/z実測値298.44 [M+H]+。
Figure 2023525829001396
工程iii
4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(6.0g、20.17mmol)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(7.6mL、40.34mmol)の乾燥THF 60mL中攪拌溶液に-78℃でn-BuLi(2.5Mヘキサン溶液、16.13mmol、40.34mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間攪拌した。反応混合物に-78℃でN-フルオロベンゼンスルホンイミド(7.6g、24.2mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を逆相半分取MPLCで精製して2-フルオロ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhv、1.8g、28%)を帯黄白色固体として得た。LCMS: m/z実測値324.29 [M+H]+、
Figure 2023525829001397
2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物497、化合物498)
Figure 2023525829001398
工程i
2-フルオロ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhv、305mg、0.96mmol)のDMF 1mL中攪拌溶液に室温でDIPEA(0.45mL、2.42mmol)、EDC.HCl(231mg、1.2mmol)、およびHOBt(164mg、1.2mmol)を加えた。室温で15分間攪拌後、ラセミ体8-フルオロ-1-(メチルアミノ)-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン(Va、0.20g、0.81mmol)を加えた。室温で16時間攪拌後、反応混合物を氷冷水(10mL)に注ぎ、30分間攪拌した。得られた析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド150mg(0.27mmol、34%)(150mg、0.27mmol)を得た。
LCMS: m/z実測値546.16 [M+H]+。
工程ii
2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(200mg、0.36mmol)のDCM(1mL)溶液に-15℃でTMS-OTf(0.16mL、0.73mmol)を加えた。得られた反応混合物を-15℃で30分間攪拌した。反応液を10%飽和Na2CO3溶液(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートし、濾過した。固体を減圧乾燥させて2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(13mg、67%)を帯黄白色固体として得た。LCMS: m/z実測値416.32 [M+H]+。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IA-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。
鏡像異性体I(化合物497): LCMS m/z実測値416.0 [M+H]+; RT 3.97分(方法A);
Figure 2023525829001399
キラル分析用SFC: RT = 6.44分、カラム: Chiralpak AS-H(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物498): LCMS m/z実測値416.0 [M+H]+; RT = 3.97分(方法A);
Figure 2023525829001400
キラル分析用SFC: RT = 4.42分、カラム: Chiralpak AS-H(4.6x150mm) 3μm、40%(メタノール中0.5% DEA)、流量: 3.0g/分。
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド(化合物499、化合物500)
Figure 2023525829001401
tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレート(Vg)および2-フルオロ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(VIhv)から上記と類似の様式でラセミ体tert-ブチル 8,9-ジフルオロ-1-(2-フルオロ-N-メチル-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-3(2H)-カルボキシレートを合成した。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。各鏡像異性体を(化合物160、化合物161について)先に記載の様式と類似の様式で最終生成物に変換した。
鏡像異性体I(化合物499): LCMS m/z実測値433.0 [M+H]+; RT 3.27分(方法A);
Figure 2023525829001402
キラル分析用SFC: RT = 3.26分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、50%(1:1アセトニトリル/メタノール中0.2% 7Nアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
鏡像異性体II(化合物500): LCMS m/z実測値433.0 [M+H]+; RT = 3.31分(方法A);
Figure 2023525829001403
キラル分析用SFC: RT = 2.36分、カラム: Chiralcel OX-3(4.6x150mm) 3μm、50%(1:1アセトニトリル/メタノール中0.2% 7Nアンモニアメタノール溶液)、流量: 3.0g/分。
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物504および化合物505)
Figure 2023525829001404
工程i
(R)-8,9-ジフルオロ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vu、0.50g、1.80mmol)のDCM 5mL中攪拌溶液に不活性雰囲気下、室温でDIPEA(0.99mL、5.60mmol)、続いてBOC無水物(0.67g、2.20mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートした。得られた析出物を収集し、減圧乾燥させて粗生成物tert-ブチル (8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)(メチル)カルバメート(500mg)を得た。LCMS: m/z実測値365.3 [M+H]+。
tert-ブチル (8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)(メチル)カルバメート1.5g(4.11mmol、1.0当量)(1.50g、4.11mmol)のトルエン70mL中攪拌溶液に室温でAg2CO3(2.27g、8.2mmol)およびヨウ化メチル(0.89mL、14.04mmol)を室温で加えた。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。冷却時に、反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過した。CELITE(登録商標)ベッドをEtOAc(100mL)で洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮し、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、10～20%勾配)で単離してtert-ブチル (8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン-1-イル)(メチル)カルバメート(Xa)(0.82g、52%)を得た。LCMS m/z実測値379.2 [M+H]+; RT = 1.76分(方法E)。
工程ii
tert-ブチル (8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン-1-イル)(メチル)カルバメート(Xa、0.20g、2.4mmol)のDCM 6mL中攪拌溶液に室温でN-ブロモスクシンイミド(187mg、2.4mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通じて濾過し、CELITE(登録商標)ベッドをEtOAc(100mL)で洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮し、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテル、10～20%勾配)で単離してtert-ブチル (4-ブロモ-8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン-1-イル)(メチル)カルバメート(120mg、49%)をジアステレオマー混合物として得た。LCMS m/z実測値457 [M-H]+。
tert-ブチル (4-ブロモ-8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン-1-イル)(メチル)カルバメート(1.2g、2.6mmol)の酢酸12mL中攪拌溶液に室温で酢酸銀(0.43g、4.9mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却時に、反応混合物を10N NaOH(10mL)で反応停止させ、DCM(100mL)で抽出した。有機層を濾過し、減圧濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテル、10～20%勾配)で単離して1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン-4-イル アセテート260mg(XIc、0.26g、22%)を得た。LCMS m/z実測値437.3 [M+H]+; RT = 1.76分(方法E);
工程iii
1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン-4-イル アセテート260mg(0.59mmol、1.0当量)(0.26g、0.59mmol)の1,4-ジオキサン10mL中攪拌溶液に室温で4M HClジオキサン溶液(2.5mL)を0℃で加えた。次に反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗混合物をMeOH(10mL)で希釈した。炭酸カリウム(83mg、0.59mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル(10mL)でトリチュレートした。得られた析出物を濾取し、減圧乾燥させて8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン150mg(Vy、150mg)を得た。LCMS m/z実測値281.27 [M+H]+。RT = 1.56分(方法E);
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物504および化合物505)
Figure 2023525829001405
1H-インドール-2-カルボン酸(VIa、41mg、0.25mmol)のDMF 1mL中攪拌溶液に室温でDIPEA(0.16mL、0.91mmol)、EDCI-HCl(63mg、0.32mmol)、およびHOBt(45mg、0.33mmol)を加えた。室温で15分間攪拌後、9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vy、60mg、0.22mmol)を加えた。混合物を室温でさらに16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(10mL)に注ぎ、30分間攪拌した。得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥させてN-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(45mg、49%)をジアステレオマー混合物として得た。
続いてジアステレオマーを分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC-3(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。
ジアステレオマーI(化合物504): LCMS m/z実測値421.41 [M-H]-; RT = 1.75分(方法A);
Figure 2023525829001406
キラル分析用SFC: RT = 3.97分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
ジアステレオマーII(化合物505): LCMS m/z実測値424.3 [M+H]+; RT = 1.79分(方法E);
Figure 2023525829001407
キラル分析用SFC: RT = 5.48分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物501および化合物502)
Figure 2023525829001408
(1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vy)のジアステレオ異性体混合物および5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VId)から上記と類似の様式でN-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドのジアステレオ異性体混合物を合成した。続いてジアステレオマーを分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak LuX Cellulose(30x250mm) 5μm、流量: 110g/分。
ジアステレオマーI(化合物501): LCMS m/z実測値442.0 [M+H]+; RT = 3.97分(方法A);
Figure 2023525829001409
キラル分析用SFC: RT = 3.97分、カラム: Chiralpak Lux Cellulose(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
ジアステレオマーII(化合物502): LCMS m/z実測値442.1 [M+H]+; RT = 3.95分(方法A);
Figure 2023525829001410
キラル分析用SFC: RT = 5.48分、カラム: Chiralpak Lux Cellulose(4.6x150mm) 3μm、40%メタノール、流量: 3.0g/分。
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(化合物503)
Figure 2023525829001411
(1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)-1,3,4,5-テトラヒドロフェナントリジン-6(2H)-オン(Vy)のジアステレオ異性体混合物および5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(VIi)から上記と類似の様式でN-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドのジアステレオ異性体(2:3)混合物を合成した。LCMS: m/z実測値460.0 [M+H]+、RT = 4.15分、(方法A);
Figure 2023525829001412
実施例2：生物学的結果
本明細書の他の箇所に記載のHepDE19アッセイにおいて、弛緩型環状DNA(rcDNA)の形成を阻害する能力について本発明の代表的化合物を試験した。結果を表3に示す。
（表３）
Figure 2023525829001413
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Figure 2023525829001500
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Figure 2023525829001503
Figure 2023525829001504
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Figure 2023525829001507
Figure 2023525829001508
Figure 2023525829001509
付番された態様
以下の例示的態様が示されるが、その付番は重要度のレベルを示すものと解釈されるべきではない。
態様１は、以下を提供する：
式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはそれらの任意の混合物:
Figure 2023525829001510
式中、
X、Y、およびXとYとの間の結合は、
XはNR8であり、YはC(=O)であり、XとYとの間の結合は単結合である、または、
XはNであり、YはCR11であり、XとYとの間の結合は二重結合であり;
A環は以下:
Figure 2023525829001511
からなる群より選択され;
R1はR2C(=O)-、R2S(=O)2-、およびアミノアシルからなる群より選択され;
R2は以下:
Figure 2023525829001512
Figure 2023525829001513
Figure 2023525829001514
からなる群より選択され;
以下:
(i) X1はNであり、X2はC(R4f)であり、X3はC(R4g)である;
(ii) X2はNであり、X1はC(R4f)であり、X3はC(R4g)である;
(iii) X3はNであり、X1はC(R4f)であり、X2はC(R4g)である;
(v) X1はC(R4f)であり、X2はC(R4g)であり、X3はC(R4h)である
のうち1つが適用され;
以下:
(i) X4はNであり、X5はC(R4e)である; または、
(ii) X5はNであり、X4はC(R4e)である
のうち1つが適用され;
各X6aは独立してNまたはC(R4f)であり;
各X6bは独立してNまたはC(R4g)であり;
各X6cは独立してNまたはC(R4h)であり;
各X7は独立してS、O、またはNR3aであり;
各R3aは独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
各R3bは独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
各R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R4i、R4jおよびR4kは独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルコキシ)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
各R5は独立してH、C1～C6アルキル、およびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキルはC1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C(=O)OR10、-OC(=O)R10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2NR10R10、-N(R10)S(=O)2R10、-N(R10)C(=O)R10、-C(=O)NR10R10、および-NR10R10からなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく;
各R6は独立してHおよび置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択され;
R7は-(CH2)p-Q-(CH2)q-であり、ここでpおよびqは独立して0、1、または2であり、Qは結合(非存在)、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR12、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)O-、または-OC(=O)-であり、
Qが結合である場合、2≦(p+q)≦4であり、
Qが-O-、S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR12、-CH(OH)-、または-C(=O)-である場合、1≦(p+q)≦3であり、
Qが-C(=O)O-または-OC(=O)-である場合、0≦(p+q)≦2であり、
R7中の各CH2はメチル、OR13、またはハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく;
各R8は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、およびR9hは独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルコキシ)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
各R10は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
各R11は独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
各R12は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC1～C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいC1～C6アシルからなる群より選択され;
各R13は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および-C(=O)C1～C6アルキルからなる群より選択される。
態様２は、以下を提供する：
各アリールまたはヘテロアリールが独立してC1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、フェニル、C1～C6ヒドロキシアルキル、(C1～C6アルコキシ)-C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで各Rbが独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり、Rb中、アルキルまたはシクロアルキルがハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシ、およびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく; あるいは、2個の隣接する炭素原子上の置換基が一緒になって-O(CH2)1～3O-を形成する、態様1の化合物。
態様３は、以下を提供する：
各アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルが独立してC1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロ、シアノ(-CN)、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで各Raが独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、2個のRa基が、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する、態様1～2のいずれかの化合物。
態様４は、以下を提供する：
R2が以下からなる群より選択される、態様1～3のいずれかの化合物：
Figure 2023525829001515
Figure 2023525829001516
Figure 2023525829001517
Figure 2023525829001518
Figure 2023525829001519
。
態様５は、以下を提供する：
R3aおよびR3bがそれぞれ独立してHまたはメチルである、態様1～4のいずれかの化合物。
態様６は、以下を提供する：
R5がH、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、イソプロピルメチル、-(CH2)2～6OH、-(CH2)2～6O(C1～C6アルキル)、13CD3、置換されていてもよいベンジル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される、態様1～5のいずれかの化合物。
態様７は、以下を提供する：
R6がH、D、およびCH3からなる群より選択される、態様1～6のいずれかの化合物。
態様８は、以下を提供する：
以下からなる群より選択される、態様1～7のいずれかの化合物：
Figure 2023525829001520
。
態様９は、以下を提供する：
以下からなる群より選択される、態様1～8のいずれかの化合物：
Figure 2023525829001521
。
態様１０は、以下を提供する：
以下からなる群より選択される、態様1～9のいずれかの化合物：
Figure 2023525829001522
。
態様１１は、以下を提供する：
以下からなる群より選択される、態様1～10のいずれかの化合物：
Figure 2023525829001523
Figure 2023525829001524
。
態様１２は、以下を提供する：
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-(4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド; および
2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはそれらの任意の混合物である、態様1～11のいずれかの化合物。
態様１３は、以下を提供する：
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
(S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(S)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(S)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
(R)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
(2R)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2R)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2S)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2S)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2R)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2R)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2S)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(2S)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S,4R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S,4S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R,4R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R,4S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(S)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(S)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
(S)-N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1S,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1S,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1R,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(1R,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S,4R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S,4S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R,4R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R,4S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1S,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1S,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1R,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(1R,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(R)-3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
(R)-ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
(S)-4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
(S)-4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
(R)-4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S,4S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S,4R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R,4S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R,4R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
(R)-1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
2-クロロ-N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S,R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S,S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
2-クロロ-N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R,R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R,S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
(R)-1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
(S)-2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(R)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド; および
(R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはそれらの任意の混合物である、態様1～12のいずれかの化合物。
態様１４は、以下を提供する：
態様1～13のいずれかの少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
態様１５は、以下を提供する：
B型肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、態様14の薬学的組成物。
態様１６は、以下を提供する：
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; RNA不安定化因子; HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; 免疫賦活剤; HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート; および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む、態様15の薬学的組成物。
態様１７は、以下を提供する：
対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防する方法であって、その必要のある該対象に治療有効量の態様1～13のいずれかの少なくとも1つの化合物および/または態様14～16のいずれかの少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
態様１８は、以下を提供する：
前記対象がD型肝炎ウイルス(HDV)にさらに感染している、態様17の方法。
態様１９は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの化合物および/または組成物が薬学的に許容される組成物として前記対象に投与される、態様17～18のいずれかの方法。
態様２０は、以下を提供する：
B型肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が前記対象にさらに投与される、態様17～19のいずれかの方法。
態様２１は、以下を提供する：
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; RNA不安定化因子; HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; 免疫賦活剤; HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート; および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む、態様20の方法。
態様２２は、以下を提供する：
免疫賦活剤がチェックポイント阻害剤である、態様21の方法。
態様２３は、以下を提供する：
チェックポイント阻害剤がPD-L1阻害剤である、態様22の方法。
態様２４は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの化合物および/または組成物と前記少なくとも1つのさらなる剤とが前記対象に同時投与される、態様20～23のいずれかの方法。
態様２５は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの化合物および/または組成物と前記少なくとも1つのさらなる剤とが共製剤化されている、態様20～24のいずれかの方法。
態様２６は、以下を提供する：
B型肝炎ウイルス感染対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法であって、その必要のある該対象に治療有効量の態様1～13のいずれかの少なくとも1つの化合物および/または態様14～16のいずれかの少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
態様２７は、以下を提供する：
前記対象がD型肝炎ウイルス(HDV)にさらに感染している、態様26の方法。
態様２８は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの化合物および/または組成物が薬学的に許容される組成物として前記対象に投与される、態様26～27のいずれかの方法。
態様２９は、以下を提供する：
B型肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が前記対象にさらに投与される、態様26～28のいずれかの方法。
態様３０は、以下を提供する：
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; RNA不安定化因子; HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; 免疫賦活剤; HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート; および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む、態様29の方法。
態様３１は、以下を提供する：
免疫賦活剤がチェックポイント阻害剤である、態様30の方法。
態様３２は、以下を提供する：
チェックポイント阻害剤がPD-L1阻害剤である、態様31の方法。
態様３３は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの化合物および/または組成物と前記少なくとも1つのさらなる剤とが前記対象に同時投与される、態様29～32のいずれかの方法。
態様３４は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの化合物および/または組成物と前記少なくとも1つのさらなる剤とが共製剤化されている、態様29～33のいずれかの方法。
態様３５は、以下を提供する：
前記対象が哺乳動物である、態様17～34のいずれかの方法。
態様３６は、以下を提供する：
哺乳動物がヒトである、態様35の方法。
本明細書において引用されるあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、当業者が、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのその態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。

Claims (36)

  1. 式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはそれらの任意の混合物:
    Figure 2023525829001525
    式中、
    X、Y、およびXとYとの間の結合は、
    XはNR8であり、YはC(=O)であり、XとYとの間の結合は単結合である、または、
    XはNであり、YはCR11であり、XとYとの間の結合は二重結合であり;
    A環は以下:
    Figure 2023525829001526
    からなる群より選択され;
    R1はR2C(=O)-、R2S(=O)2-、およびアミノアシルからなる群より選択され;
    R2は以下:
    Figure 2023525829001527
    Figure 2023525829001528
    からなる群より選択され;
    以下:
    (i) X1はNであり、X2はC(R4f)であり、X3はC(R4g)である;
    (ii) X2はNであり、X1はC(R4f)であり、X3はC(R4g)である;
    (iii) X3はNであり、X1はC(R4f)であり、X2はC(R4g)である;
    (v) X1はC(R4f)であり、X2はC(R4g)であり、X3はC(R4h)である
    のうち1つが適用され;
    以下:
    (i) X4はNであり、X5はC(R4e)である; または、
    (ii) X5はNであり、X4はC(R4e)である
    のうち1つが適用され;
    各X6aは独立してNまたはC(R4f)であり;
    各X6bは独立してNまたはC(R4g)であり;
    各X6cは独立してNまたはC(R4h)であり;
    各X7は独立してS、O、またはNR3aであり;
    各R3aは独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
    各R3bは独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
    各R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R4i、R4jおよびR4kは独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルコキシ)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
    各R5は独立してH、C1～C6アルキル、およびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキルはC1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C(=O)OR10、-OC(=O)R10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2NR10R10、-N(R10)S(=O)2R10、-N(R10)C(=O)R10、-C(=O)NR10R10、および-NR10R10からなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく;
    各R6は独立してHおよび置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択され;
    R7は-(CH2)p-Q-(CH2)q-であり、ここでpおよびqは独立して0、1、または2であり、Qは結合(非存在)、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR12、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)O-、または-OC(=O)-であり、
    Qが結合である場合、2≦(p+q)≦4であり、
    Qが-O-、S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR12、-CH(OH)-、または-C(=O)-である場合、1≦(p+q)≦3であり、
    Qが-C(=O)O-または-OC(=O)-である場合、0≦(p+q)≦2であり、
    R7中の各CH2はメチル、OR13、またはハロゲンからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく;
    各R8は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
    各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、およびR9hは独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルコキシ)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
    各R10は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
    各R11は独立してH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-S(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-SO2(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-O(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-O(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-NH2、-NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)NH(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC1～C6アルキル)、-C(=O)N(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)、および-C(=O)N(置換されていてもよいC1～C6アルキル)(置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル)からなる群より選択され;
    各R12は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC1～C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいC1～C6アシルからなる群より選択され;
    各R13は独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および-C(=O)C1～C6アルキルからなる群より選択される。
  2. 各アリールまたはヘテロアリールが独立してC1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、フェニル、C1～C6ヒドロキシアルキル、(C1～C6アルコキシ)-C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで各Rbが独立してH、C1～C6アルキル、またはC3～C8シクロアルキルであり、Rb中、アルキルまたはシクロアルキルがハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシ、およびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく; あるいは、2個の隣接する炭素原子上の置換基が一緒になって-O(CH2)1～3O-を形成する、請求項1記載の化合物。
  3. 各アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルが独立してC1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロ、シアノ(-CN)、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで各Raが独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、2個のRa基が、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する、請求項1～2のいずれか一項記載の化合物。
  4. R2が以下からなる群より選択される、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023525829001529
    Figure 2023525829001530
    Figure 2023525829001531
    Figure 2023525829001532
    Figure 2023525829001533
    。
  5. R3aおよびR3bがそれぞれ独立してHまたはメチルである、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物。
  6. R5がH、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、イソプロピルメチル、-(CH2)2～6OH、-(CH2)2～6O(C1～C6アルキル)、13CD3、置換されていてもよいベンジル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  7. R6がH、D、およびCH3からなる群より選択される、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  8. 以下からなる群より選択される、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023525829001534
    。
  9. 以下からなる群より選択される、請求項1～8のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023525829001535
    。
  10. 以下からなる群より選択される、請求項1～9のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023525829001536
    。
  11. 以下からなる群より選択される、請求項1～10のいずれか一項記載の化合物：
    Figure 2023525829001537
    Figure 2023525829001538
    。
  12. N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-2-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
    N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
    2-(3-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
    4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
    2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
    4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
    N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
    4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
    2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
    4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-(4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
    2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
    2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド; および
    2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
    からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはそれらの任意の混合物である、請求項1～11のいずれか一項記載の化合物。
  13. (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (2S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (2R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-5-フルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
    (S)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチルインドリン-2-カルボキサミド;
    (R)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-7-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,5-ジフルオロ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-6-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1R)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2R)-カルボキサミド;
    N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-(1S)-イル)-N,3,3-トリメチルインドリン-(2S)-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-7-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-アセチル-8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルキノキサリン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4,5-トリフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-アセチル-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチルニコチンアミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルニコチンアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチルイソニコチンアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,4-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
    N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
    N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルプロパンアミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
    N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
    N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,5,6-トリフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4,5-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-3-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (S)-3-フルオロ-N-メチル-N-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (R)-3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (S)-3-フルオロ-N-メチル-N-(4-オキソ-4,5,8,9-テトラヒドロ-6H-ピラノ[3,4-b]チエノ[3,4-d]ピリジン-9-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (R)-N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (S)-N-(8-シアノ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N,4-ジメチルベンズアミド;
    2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
    2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(2S)-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
    (2R)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
    (2R)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
    (2S)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
    (2S)-アミノ-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
    (2R)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
    (2R)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
    (2S)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3R)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
    (2S)-アミノ-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-(3S)-ヒドロキシ-N-メチルブタンアミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (R)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (S)-3-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)インドリジン-2-カルボキサミド;
    (R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-3-オキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-3,3-ジオキシド-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1S,4R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1S,4S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1R,4R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1R,4S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-フェニルアクリルアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
    (R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (R)-1-(tert-ブチル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    (S)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    (R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    (S)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    (R)-2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    (R)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    (S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    (R)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)-N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,2-ジフェニルアセトアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-フルオロ-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,5-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
    (R)-2-(3-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
    (S)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
    (R)-2-(4-ブロモフェニル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-1-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,4'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
    N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,2-ジメチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
    N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-フルオロ-N-メチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボキサミド;
    (S)-N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(6-(2-アミノエトキシ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1-(チオフェン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,3',5'-トリフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3',5-ジフルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(4-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
    (1S,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
    (1S,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
    (1R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
    (1R,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
    (1R,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル イソブチレート;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-5-フェノキシベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3'-フルオロ-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-6-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドリジン-6-カルボキサミド;
    (S)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-4-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチルイソニコチンアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(5-(2-アミノエチル)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-3-(N-メチルスルファモイル)ベンズアミド;
    N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1S,4R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1S,4S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1R,4R)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1R,4S)-8,9-ジフルオロ-4-メトキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-エチル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (1S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
    (1S,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
    (1S,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
    (1R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
    (1R,4S)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
    (1R,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-4-イル 2-エチルブタノエート;
    (S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-(メチルアミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェノキシ)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-6-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(6-((2-アミノエチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((R)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((S)-8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-7-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (R)-3,4-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンズアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-4-(メチルスルホンアミド)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (R)-5-ブロモ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(5-クロロチオフェン-3-イル)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;
    (S)-7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-7-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-7-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
    (R)-ジ-tert-ブチル ((2-((8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル) ホスフェート;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-シアノ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-4-ブロモ-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-6-カルボキサミド;
    (S)-4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-エチル-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-5-シアノ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-4-エチル-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-5-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-4,6-ジクロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S,4S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1S,4R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R,4S)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    5,6-ジフルオロ-N-メチル-N-((1R,4R)-4,8,9-トリフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-3-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-エチル-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (R)-5-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-8-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-3-(ジフルオロメチル)-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-1-(ジフルオロメチル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-クロロ-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-2-クロロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-2-シアノ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-4,6-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-6-フルオロ-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
    (R)-1-((4-ブロモ-3-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
    2-クロロ-N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S,R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S,S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    2-クロロ-N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R,R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R,S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-5,6-ジフルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N,4-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
    (R)-1-(((5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-8,9-ジフルオロ-1,5-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-6(4H)-オン;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキサミド;
    (S)-2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-2-フルオロ-N-(8-フルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-2-フルオロ-N-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド;
    N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-5,6-ジフルオロ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1R)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    N-((1S)-8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R,R)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S,S)-N-(8,9-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロフェナントリジン-1-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (R)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-8-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[c][1,7]ナフチリジン-1-イル)-N-メチルインドリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-5,6-ジフルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (R)-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-N-(メチル-13C-d3)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
    (S)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド; および
    (R)-2-クロロ-N-(8,9-ジフルオロ-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラノ[3,4-c]イソキノリン-1-イル-1-d)-N-(メチル-13C-d3)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド
    からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはそれらの任意の混合物である、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物。
  14. 請求項1～13のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  15. B型肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、請求項14記載の薬学的組成物。
  16. 前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; RNA不安定化因子; HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; 免疫賦活剤; HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート; および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項15記載の薬学的組成物。
  17. 対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防する方法であって、その必要のある該対象に治療有効量の請求項1～13のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物および/または請求項14～16のいずれか一項記載の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  18. 前記対象がD型肝炎ウイルス(HDV)にさらに感染している、請求項17記載の方法。
  19. 前記少なくとも1つの化合物および/または組成物が薬学的に許容される組成物として前記対象に投与される、請求項17～18のいずれか一項記載の方法。
  20. B型肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が前記対象にさらに投与される、請求項17～19のいずれか一項記載の方法。
  21. 前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; RNA不安定化因子; HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; 免疫賦活剤; HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート; および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項20記載の方法。
  22. 免疫賦活剤がチェックポイント阻害剤である、請求項21記載の方法。
  23. チェックポイント阻害剤がPD-L1阻害剤である、請求項22記載の方法。
  24. 前記少なくとも1つの化合物および/または組成物と前記少なくとも1つのさらなる剤とが前記対象に同時投与される、請求項20～23のいずれか一項記載の方法。
  25. 前記少なくとも1つの化合物および/または組成物と前記少なくとも1つのさらなる剤とが共製剤化されている、請求項20～24のいずれか一項記載の方法。
  26. B型肝炎ウイルス感染対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法であって、その必要のある該対象に治療有効量の請求項1～13のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物および/または請求項14～16のいずれか一項記載の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  27. 前記対象がD型肝炎ウイルス(HDV)にさらに感染している、請求項26記載の方法。
  28. 前記少なくとも1つの化合物および/または組成物が薬学的に許容される組成物として前記対象に投与される、請求項26～27のいずれか一項記載の方法。
  29. B型肝炎ウイルス感染症を処置する、寛解させる、かつ/または予防するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が前記対象にさらに投与される、請求項26～28のいずれか一項記載の方法。
  30. 前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; RNA不安定化因子; HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; 免疫賦活剤; HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート; および治療ワクチンからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項29記載の方法。
  31. 免疫賦活剤がチェックポイント阻害剤である、請求項30記載の方法。
  32. チェックポイント阻害剤がPD-L1阻害剤である、請求項31記載の方法。
  33. 前記少なくとも1つの化合物および/または組成物と前記少なくとも1つのさらなる剤とが前記対象に同時投与される、請求項29～32のいずれか一項記載の方法。
  34. 前記少なくとも1つの化合物および/または組成物と前記少なくとも1つのさらなる剤とが共製剤化されている、請求項29～33のいずれか一項記載の方法。
  35. 前記対象が哺乳動物である、請求項17～34のいずれか一項記載の方法。
  36. 哺乳動物がヒトである、請求項35記載の方法。
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