TW202320766A - 一類具有吡啶并六員環結構的ｓｏｓ１抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一類具有吡啶并六員環結構的SOS1抑制劑、其製備方法及用途。其具有式(I)所示結構式，它們具有SOS1抑制劑活性，可用來治療頭頸癌、肺癌、縱隔腫瘤、胃腸道腫瘤、前列腺癌、睾丸癌、婦科腫瘤、乳腺癌、腎臟和膀胱癌、內分泌系統腫瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣瘤、間皮細胞瘤、皮膚癌、外周神經系統腫瘤、中樞神經系統腫瘤、淋巴瘤、白血病、努南綜合症、心面皮膚綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病及其相關綜合症。

Description

一類具有吡啶并六員環結構的SOS1抑制劑
本發明屬於藥物化學領域。具體地，本發明關於一類新的化合物、其立體異構體、外消旋物、幾何異構體、互變異構體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，以及含有它們的醫藥組成物，它們具有SOS1抑制劑活性。
RAS蛋白包括KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)、HRAS(neuroblastoma RAS viral oncogene homolog)和NRAS(Harvey murine sarcoma virus oncogene)，其中KRAS有兩個可變剪切異構體KRAS4A和KRAS4B。RAS蛋白主要分佈在細胞膜內側，膜定位是激活RAS的關鍵步驟。RAS蛋白的膜定位需要其C末端發生異戊烯化和棕櫚醯化，但KRAS4B由於缺少棕櫚醯化位點，其膜定位依賴於賴胺酸組成的多鹼區與質膜之間的靜電作用(Ahearn et al.,2011；Wright and Philips,2006)。RAS蛋白屬於小GTPase家族，在細胞中以GTP結合方式或者是GDP結合方式存在。RAS蛋白的激活需要其從GDP結合狀態轉變為GTP結合狀態，這一過程由鳥苷酸交換因子GEFs(guanine nucleotide exchange factors)，比如SOSl(Son of Sevenless 1)來催化(Chardin et al., 1993)。RAS激活會促進下游效應分子RAF、PI3K(Phosphoinositide 3-kinase)及RalGDS(Ral guanine nucleotide dissociation stimulator)的活化來影響細胞的增殖、生長、代謝、遷移、血管生成等生物學過程(Rodriguez-Viciana and McCormick,2005；Young et al.,2009)。RAS蛋白具有內在水解活性，可使GTP轉化為GDP。GTPase激活蛋白GAPs(GTPase activating proteins)，比如NF1可增加其水解速率來使RAS失活。在正常條件下，GAPs和GEFs嚴格調控RAS蛋白失活和激活，但是RAS蛋白發生突變後，調控機制失調。在腫瘤細胞中RAS突變主要發生在G12、G13和Q61位，這些位點的突變減弱內源和GAPs介導的水解活性，G13和Q61位點突變還會增加GEFs介導的GTP交換速率(Simanshu et al.,2017；Smith et al.,2013)。近幾年的生化數據分析顯示，突變的RAS仍然具有一定的內在水解活性，而且RAS突變蛋白的內在水解活性越強，其上游蛋白SHP2抑制對其活性的阻礙就越強(Hunter et al.,2015；Mainardi et al.,2018)。
SOS1蛋白有兩個重要的基序，RAS exchanger motif(REM)和CDC25同源結構域(homology domain)，分別為變構結合位點和催化結合位點。其中CDC25結合RAS-GDP來促進GDP和GTP的交換，REM結合RAS-GTP進一步增加SOS1的催化活性(Freedman et al.,2006；Pierre et al.,2011)。SOS1在KRAS突變腫瘤具有關鍵作用，敲低SOS1會使KRAS突變腫瘤細胞增殖和生存能力下降，但是對KRAS野生型細胞則無影響(Jeng et al.,2012)。SOS1在激活RAS信號通路上發揮重要作用。酪胺酸激酶受體RTKs活化後會激活SHP2，使其與銜接蛋白Grb2結合，促進Grb2與SOS1複合物形成激活SOS1，從而激活RAS蛋白(Baltanas et al.,2020)。腫瘤細胞中存在SOS1突變，比如胚胎性橫紋肌肉瘤、肺腺癌等(Denayer et al.,2010)，而膀胱癌和前列腺癌中則存在SOS1高表 達(Timofeeva et al.,2009；Watanabe et al.,2000)。除此之外，SOS1在努南綜合症Noonan syndrome(NS)、心面皮膚綜合症cardio-facio-cutaneous syndrome(CFC)和hereditary gingival fibromatosis遺傳性牙齦纖維瘤病及其相關綜合症中也存在著突變(Pierre et al.,2011)。
SOS1的同源物SOS2也作為GEF來激活RAS蛋白，兩者存在功能冗餘。在老鼠中剔除SOS1會導致胚胎致死(Qian et al.,2000)，在成年鼠中條件性剔除SOS1則可以存活(Baltanas et al.,2013)。而在老鼠中剔除SOS2沒有明顯的表型(Esteban et al.,2000)。如果在成年小鼠中同時剔除SOS1和SOS2，小鼠很快死亡(Baltanas et al.,2013)。選擇性抑制單個SOS亞型比如SOS1，可能會更有效治療SOS1-RAS激活的疾病。抑制SOS1催化位點與RAS結合，能夠阻止SOS1介導的RAS-GTP的產生來抑制RAS信號通路。在RAS依賴的腫瘤中，這樣的化合物理論上能夠破壞RAS和SOS的結合，抑制細胞ERK的磷酸化起到抗腫瘤的效果。抑制SOS1和RAS相互作用的化合物，能夠抑制RAS活性，可用來治療頭頸癌、肺癌、縱隔腫瘤、胃腸道腫瘤、前列腺癌、睾丸癌、婦科腫瘤、乳腺癌、腎臟和膀胱癌、內分泌系統腫瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣瘤、間皮細胞瘤、皮膚癌、外周神經系統腫瘤、中樞神經系統腫瘤、淋巴瘤、白血病、努南綜合症、心面皮膚綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病及其相關綜合症。
本發明提供了一種式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 111136809-A0202-12-0004-314
其中，
環A為C6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員飽和或不飽和雜環基；
m(R3)表示A環任意位置有m個相同或不同的R3取代基；
m為0~5；較佳地，m為1、2或3；更佳地，m為1或2；
每個R3取代基獨立地選自：無取代或取代的C1-4烷基、無取代或取代的C1-4烷氧基、無取代或取代的C2-4炔基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-6員飽和或不飽和雜環基、鹵素、氰基、胺基、或二價取代基=O；該取代是指被選自鹵素、羥基、氰基和胺基中的一種或多種取代基所取代；當環A為C6-10芳基或5-10員雜芳基時，R3不為二價取代基=O；
R0為氫、鹵素、C1-4烷基、氰基或環丙基；
R1為氫、鹵素、無取代或取代的C1-6烷基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的C1-6烷氧基、-CN、-COOH、-CONH2、-CONH-C1-6烷基、胺基、-NH-C1-6烷基；
R2為氫、無取代或取代的C1-6烷基、無取代或取代的C3-6環烷基；
Q1為N、NR4、-C(O)-或CR4，Q2為N、NR5、-C(O)-或CR5，Q3為N、NR6、-C(O)-或CR6，Q4為N或CH；且Q1、Q2、Q3和Q4中最多包含兩個N原子；且Q1、Q2、Q3、Q4所在的環及其並環均保持芳香性；
R4選自氫、無取代或取代的C1-4烷基、無取代或取代的C1-4烷氧基、無取代或取代的C2-4炔基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-6員飽和或不飽和雜環基、鹵素、氰基、胺基；
R5、R6各自獨立地為氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5-10員雜芳基并4-10員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
R1、R2、R4、R5、R6、R7中的取代是指被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)O-R8、-C(O)-CH2-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷氧基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜 環基；B組取代基包括：無取代或鹵取代的C1-6烷基、無取代或鹵取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，R2為甲基或乙基。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，環A為苯基。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，m為1或2；
每個R3取代基獨立地選自：取代或無取代的C1-4烷基、取代或無取代的C2-4炔基、取代或無取代的4-6員飽和或不飽和雜環基、鹵素、氰基或胺基；該取代是指被選自鹵素、羥基、氰基、胺基中的一種或多種取代基所取代；較佳R3選自取代或無取代的C1-4烷基和鹵素，更佳R3選自被鹵素取代的C1-4烷基和鹵素，進一步佳R3選自氟和二氟甲基。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，R4選自氫、C1-4烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，R5選自氫或C1-10烷氧基，例如C1-4烷氧基。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，R6選自無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5-10員雜芳基并4-10員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，該式(I)的化合物具有如下式(I-1-1)~(I-1-7)的結構：
Figure 111136809-A0202-12-0007-315
Figure 111136809-A0202-12-0008-316
其中，
環A、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m如前定義。
較佳地，該式(I)的化合物具有上述式(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-1-4)的結構。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，
R5、R6各自獨立地為氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5員雜芳基并6員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
R5、R6、R7中的取代是指被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、 鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)O-R8、-C(O)-CH2-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：無取代或鹵取代的C1-6烷基、無取代或鹵取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基；
R5、R6、R7及A組取代基中的該雜芳基選自：
Figure 111136809-A0202-12-0009-318
、
Figure 111136809-A0202-12-0009-319
、
Figure 111136809-A0202-12-0009-317
、
Figure 111136809-A0202-12-0009-323
R5、R6、R7及A組取代基中的該雜環基選自：
Figure 111136809-A0202-12-0009-320
、
Figure 111136809-A0202-12-0009-321
、
Figure 111136809-A0202-12-0009-322
、
Figure 111136809-A0202-12-0009-324
Figure 111136809-A0202-12-0010-328
該5員雜芳基并6員雜環基選自
Figure 111136809-A0202-12-0010-325
、
Figure 111136809-A0202-12-0010-326
、
Figure 111136809-A0202-12-0010-327
。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，
R5為氫或C1-10烷氧基；
R6選自無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5-10員雜芳基并4-10員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
R6、R7中的取代是指被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、羥基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)O-R8、-C(O)-CH2-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：無取代或鹵取代的C1-6烷基、無取代或鹵取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
其中，
R5、R6各自獨立地為無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5員雜芳基并6員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
R5、R6、R7中的取代是指被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、羥基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)O-R8、-C(O)-CH2-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：無取代或鹵取代的C1-6烷基、無取代或鹵取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基；
R5、R6、R7及A組取代基中的該雜芳基選自：
Figure 111136809-A0202-12-0012-329
、
Figure 111136809-A0202-12-0012-330
、
Figure 111136809-A0202-12-0012-331
、
Figure 111136809-A0202-12-0012-332
R5、R6、R7及A組取代基中的該雜環基選自：
Figure 111136809-A0202-12-0013-333
、
Figure 111136809-A0202-12-0013-334
、
Figure 111136809-A0202-12-0013-335
、
Figure 111136809-A0202-12-0013-339
該5員雜芳基并6員雜環基選自
Figure 111136809-A0202-12-0013-336
、
Figure 111136809-A0202-12-0013-337
、
Figure 111136809-A0202-12-0013-338
。
在一個實施方案中，本發明提供了該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽：
該式(I)化合物具有式(I-2)或式(I-3)的結構；其中各符號和變量如前所定義並且條件是R2不為氫：
Figure 111136809-A0202-12-0013-340
在一個實施方案中，該式(I)的化合物具有如下式(I-4)的結構：
Figure 111136809-A0202-12-0014-341
其中，R0、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4的定義同前；R31、R32、R33、R34、R35各自獨立地選自：氫、取代或無取代的C1-4烷基、取代或無取代的C2-4炔基、取代或無取代的4-6員飽和或不飽和雜環基、鹵素、氰基或胺基；該取代是指被選自鹵素、羥基、氰基、胺基中的一種或多種取代基所取代；較佳地，R31為鹵素，R32為鹵C1-6烷基，R33、R34、R35均為氫。
在一個實施方案中，R1為氫或C1-6烷基，較佳氫或甲基。
其中，該式(I)的化合物選自如下化合物：
Figure 111136809-A0202-12-0014-342
Figure 111136809-A0202-12-0015-343
Figure 111136809-A0202-12-0016-344
Figure 111136809-A0202-12-0017-345
Figure 111136809-A0202-12-0018-346
Figure 111136809-A0202-12-0019-347
Figure 111136809-A0202-12-0020-348
Figure 111136809-A0202-12-0021-349
Figure 111136809-A0202-12-0022-350
Figure 111136809-A0202-12-0023-351
Figure 111136809-A0202-12-0024-352
Figure 111136809-A0202-12-0025-353
Figure 111136809-A0202-12-0026-354
Figure 111136809-A0202-12-0027-355
Figure 111136809-A0202-12-0028-356
Figure 111136809-A0202-12-0029-357
Figure 111136809-A0202-12-0030-358
Figure 111136809-A0202-12-0031-359
Figure 111136809-A0202-12-0032-360
Figure 111136809-A0202-12-0033-361
Figure 111136809-A0202-12-0034-362
Figure 111136809-A0202-12-0035-363
Figure 111136809-A0202-12-0036-364
Figure 111136809-A0202-12-0037-365
Figure 111136809-A0202-12-0038-366
Figure 111136809-A0202-12-0039-367
Figure 111136809-A0202-12-0040-368
Figure 111136809-A0202-12-0041-369
Figure 111136809-A0202-12-0042-370
Figure 111136809-A0202-12-0043-371
本發明的另一方面，提供一種醫藥組成物，包括：
(1)治療有效量的該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分；和
(2)藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面，提供該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備SOS1抑制劑中的用途。
本發明的另一方面，提供該式(I)的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與SOS1突變、活性或表達量相關的疾病的藥物中的用途。
其中，該與SOS1突變、活性或表達量相關的疾病包括頭頸癌、肺癌、縱隔腫瘤、胃腸道腫瘤、前列腺癌、睾丸癌、婦科腫瘤、乳腺癌、腎臟和膀胱癌、內分泌系統腫瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣瘤、間皮細胞瘤、皮膚癌、外周神經系統腫瘤、中樞神經系統腫瘤、淋巴瘤、白血病、努南綜合症、心面皮膚綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病及其相關綜合症。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或較佳的技術方案。說明書中所揭示的各個特徵，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。限於篇幅，在此不再一一累述。
[術語]
在本發明中，當基團價鍵上帶有波浪線“
Figure 111136809-A0202-12-0045-308
”時，例如在“
Figure 111136809-A0202-12-0045-309
”中，波浪線表示該基團與分子其它部分的連接點。
在本發明中，該鹵素為F、Cl、Br或I。
本文所用的術語“取代的”或“被......取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個選自給定的取代基組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價。
在本發明中，除非特別指出，所用術語具有所屬技術領域具有通常知識者公知的一般含義。
在本發明中，術語“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子，“C1-8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，依此類推。“3-8員”雜環基是指雜環基上具有3-8個環原子，依此類推“4-10員雜環基”等。
在本發明中，術語“烷基”表示飽和的線性或支鏈烴部分，例如術語“C1-10烷基”是指具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基和已基等；較佳甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。本發明中，如無特殊說明，該C1-10烷基較佳為C1-6烷基，更佳為C1-4烷基。
在本發明中，術語“烷氧基”表示藉由氧原子連接的本文所定義的烷基基團。例如術語“C1-6烷氧基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基， 即，-O-(C1-6烷基)基團，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基等。
在本發明中，術語“烯基”表示包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如術語“C2-6烯基”是指具有2至6個碳原子的含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本發明中，術語“環烷基”表示飽和的環狀烴基部分，例如術語“C3-8環烷基”是指在環上具有3至8個碳原子的環狀烷基，非限制性地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基和環癸基等。
本文所用的術語“芳基”是指由一個環或多個如兩個稠環組成的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環，例如C6-10芳基。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基等。
在本發明中，術語“雜環基”表示包含至少一個碳原子和至少一個(如1-3個)選自N、O、S的環雜原子的非芳香族環狀基團，其中的硫原子可視需要地被氧化。“雜環基”的例子具體為如本申請中所定義的環烷基上一個或多個環碳被選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-、
Figure 111136809-A0202-12-0046-372
、
Figure 111136809-A0202-12-0046-373
均部分替換所形成的基團，其中R為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基或氮保護基(例如，苄氧羰基、對甲氧基苄基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苯甲醯基、苄基、對甲氧基-苄基、對甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。“雜環基”包括單環及稠合環、橋環、螺環等二環結構並且可為部分或完全飽和的，例如4-10員飽和或不飽和雜環基、4-6員飽和或不飽和雜環基、3-8員雜環基，3-6員雜環基等；如四氫呋喃 基、吡咯烷基、氧雜環丁基、氧雜環己基、氮雜環丁烷基、環氧乙烷基、氮丙啶基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基等。例如，本文該雜環基可以選自如下基團：
Figure 111136809-A0202-12-0047-374
在本發明中，術語“5-10員雜芳基”是指具有5~10個環原子，例如5、6或7個環原子(即，5-7員雜芳基)的單環或二環或稠合多環的環芳族烴基，其在環中包含至少一個(如1-3個)獨立地選自N、O和S(例如N)的環雜原子，其餘環原子是碳原子；如咪唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、1,2,4-三唑基等；較佳為五員雜芳基，如咪唑基、異噁唑基、1,2,4-三唑基。二環雜芳基包括，例如苯并噁唑基、咪唑 并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、吡唑并嘧啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基等。
本發明中，該取代為單取代或多取代，該多取代為二取代、三取代、四取代、或五取代。該二取代就是指具有兩個取代基，依此類推。在多取代的情況下，該取代基可以彼此相同或不同。
本發明所述藥學上可接受的鹽可以是陰離子與式(I)化合物上帶正電荷的基團形成的鹽。合適的陰離子為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷胺酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或馬來酸根。類似地，可以由陽離子與式I化合物上的帶負電荷的基團形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨離子，例如四甲基銨離子。
在另一較佳例中，“藥學上可接受的鹽”是指式(I)化合物同選自下組的酸形成的鹽類：氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水楊酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、馬來酸、檸檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢漿草酸、丙酮酸、蘋果酸、谷胺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富馬酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、撲酸、羥基馬來酸、苯乙酸、苯甲酸、谷胺酸、抗壞血酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸和羥乙磺酸等；或者式(I)化合物與無機鹼形成的鹽例如鈉鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、錳鹽或銨鹽；或者通式(I)化合物與有機鹼形成的鹽例如甲胺鹽、乙胺鹽或乙醇胺鹽。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，醫藥組成物含有1-2000mg活性成分/劑，更佳地，含有10-200mg活性成分/劑。較佳地，該“一劑”為一個藥片。
“藥學上可接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組成物中各組份能和本發明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發明的活性成分或醫藥組成物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)等。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋 劑外，組成物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組成物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多員醇及其適宜的混合物。
本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他治療藥物(如抗腫瘤藥)聯合給藥。
使用醫藥組成物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1~2000mg，較佳20~500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件(如Sambrook等人，分子選殖：實驗室手冊(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中該條件)或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
在本申請中，當化合物的名稱與結構式不一致時，以化合物的結構式為准。
實施例1 化合物Int-1的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0051-375
步驟一
在乾燥的3L圓底燒瓶中加入化合物Int-1-a(100g,0.49mol)和無水四氫呋喃(1L)。溶液冷卻至0℃，氮氣保護下，滴加二乙胺基三氟化硫(120g,0.17mol)。加畢，反應溫度升至室溫，繼續攪拌16小時。TLC監測反應結束後，將反應液倒入冰水中，乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=30/1)得到1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯Int-1-b(90g，淺黃色油狀物)，產率：82%。1H NMR(CD3Cl,400MHz)：δ 7.69-7.65(m,1H)，7.56-7.52(m,1H)，7.14(t,J=8.0Hz,1H)，6.88(t,J=54.8Hz,1H)。
步驟二：
在乾燥的2L單口圓底燒瓶中依次加入化合物Int-1-b(90g,0.40mol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(173g,0.48mol)和無水二噁烷(900mL)，攪拌下加入三乙胺(101g,1.0mol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(2.8g,4.0mmol)。反應體系用氬氣置換，加熱至80℃，攪拌反應12小時。TLC監測反應結束後，濃縮，殘餘物加入飽和的氟化鉀溶液(300mL)，攪拌1小時，過濾，濾液用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得到1-(二氟甲基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟苯Int-1-c(100g，褐色油狀物)，粗品直接用於下一步。
步驟三：
在乾燥的1L單口圓底燒瓶中依次加入化合物Int-1-c(100g，粗品)和無水二噁烷(200mL)。溶液降溫至0℃，氮氣保護下，滴加稀鹽酸(200mL,0.40mol,2M)。滴加完畢，反應升至室溫，繼續攪拌12小時。TLC監測反應結束後，反應液倒入水中，濾液用二氯甲烷(300mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-酮Int-1-d(53g，淺黃色油狀物)，產率：兩步50%。1H NMR(CD3Cl,400MHz)：δ 7.69-7.98(m,1H)，7.81-7.77(m,1H)，7.36-7.33(m,1H)，6.95(t,J=54.8Hz,1H)，2.68(d,J=4.2Hz,3H)。
步驟四：
在乾燥的1L單口圓底燒瓶中依次加入化合物Int-1-d(17g,90mmol)，(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞硫醯胺(16g,0.14mol)和無水四氫呋喃(200mL)，攪拌下加入四乙基氧鈦(62g,0.27mol)，氬氣保護下，80℃攪拌反應16小時。TLC監測 反應結束後，濃縮，殘餘物加入飽和食鹽水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，所得殘餘物用矽膠管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺Int-1-e(23.7g，黃色油狀物)，產率：90%。LCMS(ESI)：m/z 292.1[M+H]+。
步驟五：
在乾燥的1L三口燒瓶中依次加入二氯(對-甲基異丙苯)釕(II)二聚體(1.4g,2.3mmol)，(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(0.70g,4.5mmol)，4A分子篩(50g)和異丙醇(100mL)，氬氣保護下，90℃攪拌反應20分鐘。反應降溫至40℃，依次加入化合物Int-1-e(13g,45mmol)的異丙醇(450mL)溶液和第三丁醇鉀(113mL，11mmol,0.1M)的異丙醇溶液，40℃反應2小時。TLC監測反應，反應完畢，濃縮體系，殘餘物加入飽和食鹽水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮有機相，所得殘餘物用矽膠管柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯=1/2)得到(R)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺Int-1-f(12.5g，黃色油狀物)，產率：95%。1H-NMR(CD3Cl,400MHz)：δ 7.54-7.51(m,2H)，7.24-7.23(m,1H)，6.90(t,J=54.8Hz,1H),4.87-4.80(m,1H)，3.55(d,J=5.2Hz,1H)，1.55(t,J=6.4Hz,3H)，1.23(s,9H)。
步驟六：
在乾燥的1L單口圓底燒瓶中依次加入化合物Int-1-f(12.5g,43mmol)和無水二噁烷(100mL)。溶液降溫至0℃，氮氣保護下，滴加稀鹽酸的二噁烷溶液(50mL,0.20mol,4M)。滴加完畢，反應溫度升至室溫，繼續攪拌12小時。LC-MS監測反應結束後，反應液濃縮，殘餘物加入甲基第三丁基醚(200mL)，攪拌2 小時，過濾析出的產品，乾燥得到(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽Int-1(8.7g，白色固體)，產率：92%。1H NMR(CD3Cl,400MHz)：δ 8.87(s,3H),7.98-7.94(m,1H)，7.67-7.64(m,1H)，7.45-7.41(m,1H)，7.25(t,J=54.8Hz,1H),4.64(m,1H),1.55(t,d=6.4Hz,3H).Chiral HPLC：98.5%。
實施例2 化合物Int-2的合成
Figure 111136809-A0202-12-0054-376
步驟一：
在乾燥的3L三口瓶中加入化合物Int-2-a(100g,465mmol)，乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(1.5L)和2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(195g,512mmol)，室溫攪拌反應30分鐘後，加入甲氧基甲基胺鹽酸鹽(69g,512mmol)和N,N-二異丙基乙胺(180g,1.4mol)，反應室溫下攪拌3小時。LCMS監測反應結束後，反應降至0℃，加入2N的鹽酸，然後加水(200mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化得到3-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基苯甲醯胺Int-2-b(110g，淺黃色油狀液體)， 產率：92%。1H NMR(CD3Cl,400MHz)：δ 7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H)，7.11-7.07(m,1H)，3.41(s,3H)，3.37(s,3H),2.37(s,3H).
步驟二：
在乾燥的1L三口瓶中加入化合物Int-2-b(20g,77mmol)和無水四氫呋喃(300mL)，冰浴降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂(51mL，154mmol,3.0M)，反應緩慢升至室溫，繼續攪拌3小時。TLC監測反應結束後，反應降至0度，加入鹽酸溶液(75mL，6N)，攪拌30分鐘後，加水(200mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化得到1-(3-溴-2-甲基苯基)乙烷-1-酮Int-2-c(9.3，橘黃色油狀液體)，產率：56%。1H NMR(CD3Cl,400MHz)：δ 7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H)，7.11(t,J=8.0Hz,1H)，2.56(s,3H)，2.50(s,3H)。
步驟三：
在乾燥的500mL單口瓶中依次加入化合物Int-2-c(9.3g,47mmol)，無水四氫呋喃(250mL)，(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺(6.4g,52mmol)和四乙醇鈦(50g,218mmol)，氬氣保護下，80℃攪拌反應12小時。LCMS監測反應結束後，加水(200mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1~5/1)純化得到(R，E)-N-(1-(3-溴-2-甲基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺Int-2-d(13g，黃色油狀液體)，產率：95%。LCMS(ESI)：m/z 318[M+H]+。
步驟四：
在500mL的三口瓶中依次加入二氯(對-甲基異丙苯)釕(II)二聚體(0.73g,1.2mmol)，(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(0.35g,2.4mmol)，4A分子篩(29g)和異丙醇(60mL)，氬氣保護下，90度反應20分鐘，體系由黃色變為深紅色。反應降溫至40℃，依次加入(R，E)-N-(1-(3-溴-2-甲基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺Int-2-d(7.5g,24mmol)的異丙醇(250mL)溶液和第三丁醇鉀(60mL，2.4mmol,0.1M)的異丙醇溶液，氬氣保護下40度反應15小時。LCMS監測反應結束後，將反應液濃縮，殘留物加水(200mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯/二氯甲烷=2/1/1)純化得到(R)-N-((R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺Int-2-e(2.0g，棕色油狀液體)，產率：27%。LCMS(ESI)：m/z 318[M+H]+。
步驟五：
在乾燥的250mL單口瓶中加入化合物Int-2-e(6.1g,19mmol)和二噁烷(50mL)，冰浴降溫至0℃，滴加鹽酸/1,4二噁烷(25mL，100mmol,4M)溶液，室溫攪拌12小時。LCMS監測反應結束後，濃縮反應液，粗產品中加入石油醚(200mL)，攪拌12小時，過濾，乾燥得到(R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽Int-2-f(4.8g，深灰色固體)，產率：100%。LCMS(ESI)：m/z 214,216[M+H]+。
步驟六：
在乾燥的250mL單口瓶中依次加入化合物Int-2-f(6.5g,30mmol)，二碳酸二第三丁酯(1.3g,33mmol)，N,N-二異丙基乙胺(12g,31mmol)和無水二氯甲烷(150mL)，室溫攪拌3小時。LCMS監測反應結束後，加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化得到((R)-(1-(3-溴-2-甲基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯Int-2-g(7.1g，白色固體)，產率：75%。LCMS(ESI)：m/z 316[M+H]+。
步驟七：
在乾燥的250mL單口瓶中加入化合物Int-2-g(7.1g,23mmol)，氰化鋅(3.2g,27mmol)，四三苯基膦鈀(2.6g,2.3mmol)和無水N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，氬氣保護下，110℃攪拌反應3小時。LCMS監測反應結束後，加水(150mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化得到((R)-(1-(3-氰基-2-甲基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯Int-2-h(5.0g，白色固體)，產率：85%。LCMS(ESI)：m/z 261[M+H]+。
步驟八：
在乾燥的250mL單口瓶中加入化合物Int-2-h(5.0g,16mmol)，二噁烷(50mL)，冰浴降溫至0℃，滴加鹽酸/1,4二噁烷(25mL，100mmol,4M)溶液，反應升至室溫，攪拌15小時。LC-MS監測反應結束後，反應液濃縮，加入甲基第三丁基醚(200mL)，攪拌12小時，過濾，乾燥得到(R)-3-(1-胺基乙基)-2-甲基苯腈鹽酸鹽Int-2(3.0g，白色固體)，產率：80%。LCMS(ESI)：m/z 161[M+H]+；1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.75(s,3H),8.00(d,J=7.6Hz,1H)，7.80(d,J=7.6Hz,1H)，7.51(t,J=8.0Hz,1H)，4.67-4.61(m,1H)，2.56(s,3H),1.51(d,J=6.4Hz,3H)。
實施例3 化合物Int-3的合成
Figure 111136809-A0202-12-0058-377
步驟一：
在500mL的瓶中加入化合物Int-3-a(10g，48.51mmol)、(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺(8.82g72.77mmol)、四異丙醇鈦(41.33g，145.53mmol)，後加入150mL四氫呋喃。氮氣抽換氣三次，在80℃下攪拌8小時。反應冷卻至室溫，加入冰水中大量固體析出。過濾除去固體濾液加入100mL乙酸乙酯萃取，萃取三次合併有機相後旋乾，管柱層析得到化合物Int-3-b.LCMS(ESI)：m/z 309.9[M+H]+.
步驟二：
在乾燥的1L三口燒瓶中依次加入二氯(對-甲基異丙苯)釕(II)二聚體(0.35g,1.05mmol 0.1eq)，(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(0.70g,2.1mmol 0.05eq)，4A分子篩(7g)和異丙醇(50mL)，氬氣保護下，90℃攪拌反應20分鐘。反應降溫至40℃，依次加入化合物Int-3-b(6.5g,21mmol)的異丙醇(150mL)溶液和第三丁醇鉀(20mL，2.1mmol)的異丙醇溶液，40℃反應8小時。TLC監測反應，反應完畢，濃縮體系，殘餘物加入飽和食鹽水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮有機相，所得殘餘物用矽膠管柱層析法純化得到化合物Int-3-c.LCMS(ESI)：m/z 312.0[M+H]+.
步驟三：
在乾燥的250mL單口圓底燒瓶中依次加入化合物Int-3-c(2.2g,7.07mmol)和50mL二氯甲烷。溶液降溫至0℃，氮氣保護下，滴加稀鹽酸的二噁烷溶液(10mL,40mol,4M)。滴加完畢，反應溫度升至室溫，繼續攪拌12小時。LC-MS監測反應結束後，反應液濃縮得到粗產品。粗產品經過20mL乙酸乙酯洗滌後過濾得到化合物Int-3，白色固體。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 7.91-7.85(m,1H),7.82(t,J=7.9Hz,1H),7.52(t,J=7.9Hz,1H),4.85(d,J=6.9Hz,1H),1.71(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例4 化合物Int-4的合成
Figure 111136809-A0202-12-0059-378
步驟一：
在盛有100mL四氫呋喃的單口燒瓶中加入化合物Int-4-a(7.0g,32.26mmol)，然後加入三甲基乙炔基矽(4.74g,48.39mmol)和碘化亞銅(0.61g,3.23mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(2.26g,3.23mmol)，三乙胺(9.77g,96.77mmol)，然後在氬氣保護下80℃攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾，加水，用乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，濃縮後過管柱純化得到化合物Int-4-b(6g)收率：79%。LCMS(ESI)： m/z 235.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(ddd,J=7.9,6.9,1.9Hz,1H),7.62(ddd,J=7.6,6.5,1.9Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),2.65(d,J=5.2Hz,3H),0.32-0.23(m,9H).
步驟二：
在盛有50mL二氯甲烷和50mL甲醇的單口燒瓶中加入化合物Int-4-b(6g,25.641mmol)，然後加入碳酸鉀(28.31g,205.128mmol)然後在氬氣保護下室溫攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾，加水用乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，濃縮後過管柱純化得到化合物Int-4-c(3.2g)收率：77%。LCMS(ESI)：m/z 163.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(ddd,J=7.9,7.0,1.9Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),3.37(s,1H),2.66(d,J=5.1Hz,3H).
步驟三：
在盛有20mL六氟異丙醇的單口燒瓶中加入化合物Int-4-c(3g,18.518mmol)，然後加入HF-吡啶(70%)(7.65mL,296.296mmol)，然後在室溫攪拌反應16小時。反應完畢後，加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，碳酸氫鈉洗滌，乾燥有機相，濃縮後過管柱純化得到化合物Int-4-d(1.4g)收率：37%。LCMS(ESI)：m/z 203.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.90(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.28(dd,J=9.7,5.8Hz,1H),2.67(d,J=5.1Hz,3H),2.09-1.98(m,3H).
步驟四：
在盛有50mL的四氫呋喃的單口燒瓶中加入化合物Int-4-d(1.4g,6.90mmol)，然後再加入化合物(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.09g,9.0mmol)，室溫下加入鈦酸四乙酯(3.16g,13.85mmol)，升到75℃後氬氣保護下攪拌反應16小時。反應完畢後，加乙酸乙酯和矽藻土，滴加水，過濾後用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾 燥，旋乾後過管柱得到化合物Int-4-e(1.67g)收率：76%。LCMS(ESI)：m/z 306.1[M+H]+.
步驟五：
在三口燒瓶中依次加入二氯(p-甲基異丙苯)釕(II)二聚體(242mg,0.40mmol)和(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(118mg,0.79mmol)，4A分子篩(8.00g)，異丙醇(30mL)，然後在氬氣保護下90℃攪拌反應20分鐘。溫度降到40℃後，加入化合物Int-4-e(2.42g,7.92mmol)的異丙醇溶液和第三丁醇鉀(19.8mL,0.1N)的異丙醇溶液，40℃反應過夜，旋乾後，加水用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，濃縮後過管柱得到化合物Int-4-f(1.10g)收率：41%。LCMS(ESI)：m/z 308.1[M+H]+.
步驟六：
在盛有10mL1,4-二噁烷的單口燒瓶中加入化合物6(1.03g,3.26mmol)，然後加入HCl/二噁烷(3.26mL,13.03mmol,4.0N)，在氬氣保護下室溫攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾，用甲基乙酸乙酯和石油醚洗滌，空氣乾燥後得到化合物Int-4(0.61mg)，白色固體，收率：77%。LCMS(ESI)：m/z 204.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 7.73-7.63(m,2H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),4.83(d,J=6.9Hz,1H),2.03(t,J=18.6Hz,3H),1.70(d,J=6.9Hz,3H).
實施例5 化合物Int-5的合成
Figure 111136809-A0202-12-0062-379
步驟一：
在盛有100mL四氫呋喃的單口燒瓶中加入化合物Int-5-a(8.00g,40.19mmol)，然後加入三甲基乙炔基矽(5.91g,60.28mmol)和碘化亞銅(765mg,4.02mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(2.82g,4.02mmol)，三乙胺(12.18g,120.57mmol)，然後在氬氣保護下80℃攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾，加水用乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，濃縮後過管柱純化得到化合物Int-5-b(7.05g)，收率：81%。LCMS(ESI)：m/z 217.2[M+H]+.
步驟二：
在盛有50mL二氯甲烷和50mL甲醇的單口燒瓶中加入化合物Int-5-b(7.00g,32.35mmol)，然後加入碳酸鉀(35.72g,258.83mmol)，然後在氬氣保護下室溫攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾，加水用乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，濃縮後過管柱純化得到化合物Int-5-c(3g)收率：64.3%。LCMS(ESI)：m/z=145.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=1.2Hz,1H),7.93(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.67(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),3.15(s,1H),2.61(d,J=2.4Hz,3H).
步驟三：
在盛有20mL六氟異丙醇的單口燒瓶中加入化合物Int-5-c(3.00g,20.81mmol)，然後加入HF-吡啶(70%)(8.54mL,332.96mmol)，然後在室溫攪拌反應72小時。反應完畢後，加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，碳酸氫鈉洗滌，乾燥有機相，濃縮後過管柱純化得到化合物Int-5-d(2.01g)收率：52%。LCMS(ESI)：m/z 185.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.71(dd,J=7.7,0.5Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),2.64(s,3H),1.95(t,J=18.2Hz,3H).
步驟四：
在盛有50mL的四氫呋喃的單口燒瓶中加入化合物Int-5-d(2.00g,10.86mmol)，然後再加入化合物(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.71g,14.115mmol)，室溫下加入鈦酸四乙酯(4.95g,21.72mmol)，升到75℃後氬氣保護下攪拌反應16小時。反應完畢後，加乙酸乙酯和矽藻土，滴加水，過濾後用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，旋乾後過管柱得到化合物Int-5-e(2.08g)收率：65%。LCMS(ESI)：m/z 288.1[M+H]+.
步驟五：
在三口燒瓶中依次加入二氯(p-甲基異丙苯)釕(II)二聚體(213mg,0.3479mmol)和(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(103mg,0.70mmol)，4A分子篩(8.00g,)，異丙醇(30mL)，然後在氬氣保護下90℃攪拌反應20分鐘。溫度降到40℃後，加入化合物Int-5-e(2.00g,6.96mmol)的異丙醇溶液和第三丁醇鉀(17.39mL,0.1N)的異丙醇溶液，40℃反應過夜，旋乾後，加水用乙酸乙酯萃取， 硫酸鈉乾燥，濃縮後過管柱得到化合物Int-5-f(0.98g)，白色固體，收率：50%。LCMS(ESI)：m/z 290.1[M+H]+.
步驟六：
在盛有10mL1,4-二噁烷的單口燒瓶中加入化合物Int-5-f(0.98g,3.46mmol)，然後加入HCl/二噁烷(3.45mL,13.82mmol,4.0N)，在氬氣保護下室溫攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾，用甲基乙酸乙酯和石油醚洗滌，空氣乾燥後得到化合物Int-5(0.41g)收率：52%。LCMS(ESI)：m/z 186.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 7.68(s,1H),7.62-7.53(m,3H),4.55(d,J=5.2Hz,1H),1.94(t,J=18.4Hz,3H),1.66(dd,J=6.9,1.9Hz,3H).
實施例6 化合物Int-6的合成
Figure 111136809-A0202-12-0064-380
步驟一：
在盛有150mL的二噁烷單口燒瓶中加入化合物Int-6-a(12g,200mmol)，然後加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(25.992g,72mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.21g,6mmol)和三乙胺(18.18g,180mmol)，然後在氬氣保護下80C攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾，然後再加100mL二噁烷和150mL 4N的鹽酸水溶液，室溫下攪拌3小時，旋乾後加水用乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，濃縮後過管柱純化得到化合物Int-6-b(8g)，收率：81.7%。LCMS(ESI)：m/z=164.2[M+H]+。
步驟二：
在盛有100mL四氫呋喃的單口燒瓶中加入化合物Int-6-b(7g,49.944mmol)，然後再加入化合物(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.755g,55.83mmol)，室溫下加入鈦酸四乙酯(19.582g,85.889mmol)，升到75C後氬氣保護下攪拌反應16小時。反應完畢後，加乙酸乙酯和矽藻土，滴加水，過濾後用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，旋乾後過管柱得到化合物Int-6-c(9.1g)，收率：79.6%。LCMS(ESI)：m/z=267.0[M+H]+。
步驟三：
在三口燒瓶中依次加入二氯(p-甲基異丙苯)釕(II)二聚體(920mg,1.5mmol)和化合物(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(448mg,3mmol)、4A分子篩(40g,)、異丙醇(100mL)，然後在氬氣保護下90C攪拌反應20分鐘。溫度降到40℃後，加入化合物Int-6-c(8g,30.08mmol)的異丙醇溶液和第三丁醇鉀(75mL,0.1N)的異丙醇溶液，40℃反應過夜，旋乾後，加水用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，濃縮後過管柱得到化合物Int-6-d(7g)，收率：86.8%。LCMS(ESI)：m/z=269.1[M+H]+。
步驟四：
在盛有50mL 1,4-二噁烷的單口燒瓶中加入化合物Int-6-d(7g,26.114mmol)，然後加入HCl/二噁烷(26.8mL,104.477mmol,4N)，在氬氣保護下室溫攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾，用乙酸乙酯和石油醚洗滌，空氣乾燥後得到化合物Int-6(4g)，收率：76.6%。LCMS(ESI)：m/z=165.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96-7.92(m,1H),7.86-7.86(m,1H),7.54-7.50(m,1H),4.87-4.82(m,1H),1.71(d,J=6.8hz,3H)。
實施例7 化合物A-1的合成
Figure 111136809-A0202-12-0066-381
向有1,4-二噁烷(3mL)的三口燒瓶中依次加入化合物A-1-a(50mg,0.22mmol)，碳酸銫(219mg,0.67mmol)和化合物Int-1(85mg,0.22mmol)。在氮氣保護下加入NHC-Pd(10mg,0.022mmol)和1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(14mg,0.022mmol)，加畢，110℃反應過夜。反應完全後，反應液冷卻到室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經過反相製備純化後得到化合物A-1(23.6mg，白色固體)，產率：28%。LCMS(ESI)：m/z=377.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.94(d,J=56.0Hz,1H),6.06(d,J=8.0Hz,1H),5.06-5.05(m,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),1.65(d,J=8.0Hz,3H)。
下述化合物的合成方法同A-1。
Figure 111136809-A0202-12-0066-382
實施例8 化合物A-3的合成
Figure 111136809-A0202-12-0067-383
步驟一：
在密封管中加入化合物A-3-a(3g,13.5mmol)，甲磺酸(10mL)，然後向上述體系中加入L-甲硫胺酸(5.0g,34mmol)。密封後，在150℃下攪拌12小時。藉由TLC檢測完成反應，將反應混合物冷卻後倒入冰中並用胺水溶液(pH-9)鹼化，並用EtOAc(100mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由矽膠管柱純化粗化合物得到A-3-b(1.2g，產率：43%)。
步驟二：
將化合物A-3-b(100mg,0.48mmol)，(R)-四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(172mg,0.71mmol)和碳酸銫(390mg,1.2mmol)溶於DMF(5mL)中，在80℃反應過夜，反應完全後，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由矽膠管柱純化粗化合物得到A-3-c(100mg，產率：75%)。
步驟三：
將化合物A-3-c(70mg,0.25mmol),(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(化合物Int-1，56mg,0.25mmol)，Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)，X-phos(24mg, 0.05mmol)，碳酸銫(204mg,0.63mmol)溶於甲苯中，110℃下攪拌過夜，反應完全冷卻後，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由Prep-HPLC化合物得到化合物A-3(17mg，產率：16%)。LCMS(ESI)：m/z 433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.08(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.16(d,J=5.6Hz,1H),5.31(d,J=2.0Hz,1H),5.17-5.15(m,1H),4.05(t,J=3.2Hz,3H),3.96(t,J=5.2Hz,4H),2.31-2.27(m,2H),1.73(d,J=6.8Hz,3H)。
下述化合物的合成方法同A-3。
Figure 111136809-A0202-12-0068-384
實施例9 化合物A-5的合成
Figure 111136809-A0202-12-0068-385
步驟一：
將化合物A-5-a(300mg,1.43mmol)，(R)-3-(甲苯磺醯氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(734mg,2.15mmol)和碳酸銫(1169mg,3.6mmol)溶於DMF(15mL)中，在80攝氏度反應過夜，反應完全後冷卻，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由矽膠管柱純化粗化合物得到化合物A-5-b(500mg，產率：92%)。
步驟二：
將化合物A-5-b(500mg,1.32mmol)，(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(化合物Int-1，446mg,1.98mmol)，Pd2(dba)3(121mg,0.13mmol)，X-phos(124mg,0.26mmol)，碳酸銫(1076mg,3.3mmol)溶於甲苯中，100℃下氮氣保護攪拌過夜，反應完全後冷卻，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到粗品，藉由矽膠管柱純化得到A-5-c(200mg，產率：28%)
步驟三：
將化合物A-5-c(200mg,0.38mmol)溶於DCM(10mL)中，冰浴下加入TFA(0.5mL)常溫攪拌2h，反應完全後，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由Prep-HPLC化合物得到化合物A-5(6.3mg，產率：4%)。LCMS(ESI)：m/z=432.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.20(d,J=7.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.66-7.55(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.03(t,J=54.4Hz,1H),6.58(d,J=7.6Hz,1H),5.46-5.37(m,2H),4.03(s,3H),3.74-3.55(m,4H),2.49-2.36(m,2H),1.82(d,J=7.2Hz,3H)。
實施例10 化合物A-6的合成
Figure 111136809-A0202-12-0070-386
步驟一：
將化合物A-5(50mg,0.12mmol)和TEA(18mg,0.17mmol)溶於DCM(5mL)中，冰浴下加入Ac2O(12mg,0.12mmol)，常溫攪拌12h，反應完全後，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由Prep-HPLC得到化合物A-6(15.3mg，產率：28%)。LCMS(ESI)：m/z=474.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO- d 6 )：δ 8.12-8.14(m,1H),7.81-7.87(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.12-7.40(m,4H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),5.24-5.31(m,1H),5.08(t,J=6.8Hz,1H),3.58-3.88(m,7H),2.01-2.27(m,2H),1.68-1.97(m,3H),1.67(d,J=6.8Hz,3H)。
下述化合物的合成方法同A-6。
Figure 111136809-A0202-12-0070-387
實施例11 化合物A-16的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0071-388
步驟一：
在乾燥的50mL三口燒瓶中依次加入化合物A-16-a(0.10g,0.48mmol)，1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮A-16-b(68mg,0.48mmol)，三苯基膦(0.16g,0.62mmol)和無水甲苯(10mL)，氮氣置換三次，在120℃下攪拌反應10分鐘，偶氮二羧酸二異丙酯(0.12g,0.62mmol)加入，繼續攪拌反應3小時。LCMS監測反應結束後，加水稀釋，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=50/1~30/1)純化得到1-(4-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)乙酮A-16-c(123mg，淡黃色固體)，產率：77%。LCMS(ESI)：m/z=335.1[M+H]+。
步驟二：
在乾燥的50mL單口瓶中依次加入化合物A-16-c(0.12mg,0.37mmol)，中間體Int-1(83mg,0.37mmol)，第三丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)，三二亞苄基丙酮二鈀(67mg,0.07mmol)，1,2,3,4,5-戊苯基-1'-(二第三丁基磷基)二茂鐵(26mg,0.04mmol)和無水甲苯(8mL)，氮氣保護下，在100℃下攪拌反應16小時。LCMS監 測反應結束後，加水稀釋，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=50/1~10/1)純化得到粗產物，用正己烷打漿，過濾並乾燥得到A-16(58mg，黃色固體)，產率：32%。LCMS：m/z 488.2[M+H]+.1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.52-7.62(m,3H),7.12-7.39(m,3H),6.15(d,J=5.6Hz,1H),5.13-5.16(m,1H),4.76-4.78(m,1H),3.99(s,3H),3.89-3.91(m,1H),3.69-3.72(m,1H),3.38-3.40(m,1H),3.22-3.28(m,1H),2.03-1.97(m,4H),1.91-1.95(m,1H),1.68-1.70(m,4H),1.55-1.58(m,1H)。
實施例12 化合物A-17的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0072-389
步驟一：
將化合物A-5-a(300mg,1.4mmol)，碳酸銫(936mg,2.8mmol)和化合物A-17-a(612mg,1.7mmol)加入到盛有二甲基甲醯胺(10mL)的茄形燒瓶中，混合均勻後，在室溫下反7小時。反應完全後，反應液冷卻後用乙酸乙酯萃取，上層有 機相收集乾燥後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到黃色固體化合物A-17-b。LCMS(ESI)：m/z=393.1[M+H]+。
步驟二：
將化合物A-17-b(500mg,1.28mmol)，化合物Int-1(344mg,1.53mmol),xphos(243mg,0.51mmol)溶解到甲苯(15mL)中，在氮氣保護下加入碳酸銫(832mg,2.6mmol)，Pd2(dba)3(117mg,0.13mmol)，置換氮氣後在100℃下反應過夜。反應完全後，反應液冷卻用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到黃色油狀化合物A-17-c(60mg，產率：14%)。LCMS(ESI)：m/z=546.2[M+H]+。
步驟三：
將化合物A-17-c(60mg,0.13mmol)用二氯甲烷(3mL)溶解在茄形燒瓶中，在冰浴下向其中加入三氟乙酸(1mL)，混合均勻後，反應液室溫反應1h。反應完全後，反應液減壓濃縮得到化合物A-17(23.3mg，產率：50%)。LCMS(ESI)：m/z=446.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.19(d,J=7.0Hz,2H),7.63(t,J=7.4Hz,1H),7.57(t,J=7.0Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),7.03(t,J=54.7Hz,1H),6.56(d,J=7.2Hz,1H),5.39(q,J=6.8Hz,1H),4.95-5.03(m,1H),4.05(s,3H),3.54-3.41(m,2H),3.30-3.22(m,2H),2.32-2.11(m,4H),1.82(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例13 化合物A-18的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0073-390
將化合物A-17(16mg,0.04mmol)和三乙胺(7.3mg,0.08mmol)用二氯甲烷(2mL)溶解在茄形燒瓶中，在冰浴下向其中加入乙酸酐(3.7mg,0.04mmol)，混合均勻後，反應液室溫反應2h。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物藉由反相製備純化後得到白色固體化合物A-18(10.8mg，產率：6.6%)。LCMS(ESI)：m/z=488.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.17(d,J=7.1Hz,lH),8.11(s,1H),7.51-7.65(m,2H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.03(t,J=54.7Hz,1H),6.56(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),5.27-5.46(m,1H),4.93-4.99(m,1H),4.04(s,3H),3.75-3.85(m,2H),3.64-3.73(m,1H),3.52-3.61(m,1H),2.15(s,3H),2.06-2.11(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.85-1.90(m,1H),1.82(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例14 化合物A-39的合成
Figure 111136809-A0202-12-0074-391
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-39-a(500mg,1.83mmol)、化合物A-39-a(1130mg,3.67mmol)、碳酸鉀(761mg,5.50mmol)、1,4-二噁烷和水(16mL,V/V=15/1)，多次置換氮氣後加入四(三苯基磷)鈀(424mg,0.37mmol)。反應氮氣保護下100℃反應3小時，反應完全後冷卻，反應液減壓濃縮。利用玻璃矽膠管柱純化得到淡黃色油狀化合物A-39-c(420mg，產率：61.1%)。
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-39-c(300mg,0.80mmol)、化合物Int-1(180mg,0.80mmol)、碳酸銫(780mg,2.39mmol)、BINAP(500mg,0.80mmol)、1,4-二噁烷(20mL)，多次置換氮氣後加入NHC-Pd(50mg,0.08mmol)。反應氮氣保護下110℃反應3小時，反應完全後冷卻，反應液減壓濃縮。利用玻璃矽膠管柱純化得到黃色油狀化合物A-39-d(173mg，產率：41.0%)。
步驟三：
將化合物A-39-d(173mg,3.9mmol)溶於三氟乙酸/二氯甲烷(10mL,1：4)中，在氮氣保護下室溫反應兩小時。反應完全後，反應液減壓濃縮得到化合物A-39-e(290mg，黃色油狀物)。
步驟四：
將化合物A-39-e(29mg,0.07mmol，粗品)溶於二氯甲烷(2mL)中，於0℃下分別滴入乙酸酐(6.9mg,0.07mmol)和三乙胺(20.5mg,0.20mmol)，反應液在室溫下反應3小時。反應完全後，將反應液倒入冰水中淬滅，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由中性製備純化後得到化合物A-39(4.2mg，白色固體)，產率：13.2%。LCMS(ESI)：m/z=470.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(d,J=5.4Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.46(t,J=7.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.17(t,J=7.7Hz,1H),6.92(t,J=37.5Hz,1H),6.09(d,J=5.4Hz,1H),5.89(d,J=9.8Hz,1H),5.20(d,J=16.7Hz,1H),5.07(dd,J=10.8,5.0Hz,1H),4.31(d,J=2.8Hz,1H),4.19(d,J=2.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.85(t,J=5.7Hz,1H),3.70(t,J=5.6Hz,1H),2.62(d,J=13.9Hz,2H),2.19(d,J=4.1Hz,3H),1.75(dd,J=6.6,3.3Hz,3H)。
實施例15 化合物A-40的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0076-392
將化合物A-39(9.2mg)溶於甲醇(3mL)，加入二氧化鉑(4.6mg,50%wt)，反應物在氫氣氛圍下反應3小時。反應完全後，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物管柱層析純化得到白色固體化合物A-40(5.3mg，產率：57.4%)。LCMS(ESI)：m/z=472.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.12(dd,J=14.2,8.5Hz,2H),7.52(dt,J=18.5,7.2Hz,2H),6.83-7.30(m,3H),6.15(dd,J=5.8,2.6Hz,1H),5.07-5.18(m,1H),4.75(d,J=13.3Hz,1H),4.11(t,J=12.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.41(ddd,J=12.0,7.8,3.6Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),2.78(dd,J=12.9,10.4Hz,1H),2.18(d,J=7.1Hz,3H),1.96-2.04(m,1H),1.80-1.94(m,3H),1.66-1.79(m,3H)。
實施例16 化合物A-41的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0076-393
步驟一：
將化合物A-39-d(150mg,0.28mmol)用甲醇(5mL)溶解在茄形燒瓶中，向其中加入鈀碳(60mg)，在氫氣條件下室溫反應2h。反應完全後，反應液過濾減壓濃縮得到化合物A-41-a(80mg，產率：53%)。LCMS(ESI)：m/z=530.1[M+H]+。
步驟二：
將化合物A-41-a(80mg,0.15mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解在茄形燒瓶中，冰浴下向其中加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應1h。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物藉由反相製備純化後得到白色固體化合物A-41-b(40mg，產率：62%)。LCMS(ESI)：m/z=430.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.59(s,1H),8.23(d,J=7.1Hz,1H),7.75(t,J=7.3Hz,1H),7.56(t,J=7.0Hz,1H),7.30(dd,J=15.5,7.7Hz,2H),7.04(t,J=54.7Hz,1H),6.58(d,J=7.2Hz,1H),5.43(q,J=6.7Hz,1H),4.06(s,3H),3.53-3.65(m,2H),3.38-3.50(m,1H),3.15-3.29(m,2H),2.06-2.40(m,4H),1.88(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟三：
將化合物A-41-b(20mg,0.05mmol)和三乙胺(9mg,0.09mmol)用二氯甲烷(2mL)溶解在茄形燒瓶中，在冰浴下向其中加入甲基磺醯氯(4mg,0.05mmol)，混合均勻後，反應液室溫反應2h。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物藉由反相製備純化後得到白色固體化合物A-41(7.3mg，產率：49%)。
LCMS(ESI)：m/z=508.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.18(s,1H),8.12(d,J=5.7Hz,1H),7.52(dt,J=21.3,7.0Hz,2H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),6.86-7.19(m,2H),6.14(d,J=5.8Hz,1H),5.15(q,J=6.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.91(d,J=11.6Hz,2H),3.26(t,J=6.9Hz,1H),2.90-2.98(m,2H),2.89(s,3H),1.96-2.08(m,4H),1.74(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例17 化合物A-45和A-46的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0078-394
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-39-a(400mg,1.47mmol)、(3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)硼酸(430mg,1.90mmol)、碳酸鉀(606mg,4.39mmol)、1,4-二噁烷和水(12mL,V=5：1)，多次置換氮氣後加入四(三苯基磷)鈀(338mg,0.29mmol)。反應氮氣保護下100℃反應6小時，反應完全後冷卻，將反應液潑入飽和氯化銨溶液中，然後加入乙酸乙酯萃取，然後用硫酸鈉進行乾燥。過濾有機相並減壓濃縮，利用玻璃矽膠管柱純化得到淡黃色油狀化合物A-45-a(420mg，產率：98%)。
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-45-a(100mg,0.34mmol)、化合物Int-1(77mg,0.34mmol)、碳酸銫(336mg,1.03mmol)、BINAP(107mg,0.17mmol)、1,4-二噁烷(10mL)，多次置換氮氣後加入NHC-Pd(117mg,0.17mmol)。反應氮氣保護下110℃反應12小時，反應完全後冷卻，將反應液潑入飽和氯化銨溶液 中，然後加入乙酸乙酯萃取，然後用硫酸鈉進行乾燥。過濾有機相並減壓濃縮，利用玻璃矽膠管柱純化得到黃色油狀化合物A-45-b(120mg，產率：80%)。
步驟三：
將化合物A-45-b(100mg,0.25mmol)和m-CPBA(97mg,0.56mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，在室溫下反應過夜。反應完全後，將反應液潑入飽和碳酸氫鈉溶液中，然後加入乙酸乙酯萃取，然後用硫酸鈉進行乾燥。過濾有機相並減壓濃縮，利用玻璃矽膠管柱純化得到黃色化合物A-45(35mg，產率：35%)。
步驟四：
將化合物A-45(35mg,0.07mmol)、Pd/C(15mg)溶於甲醇(5mL)，氫氣保護下，室溫反應12小時。反應完全後，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由Prep-HPLC純化得到白色固體A-46(7.5mg，產率：21.4%)。LCMS(ESI)：m/z=479.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.27-8.30(m,1H),8.14(d,J=6.0Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.03(t,J=55.2Hz,1H),6.21-6.22(m,1H),4.81-5.20(m,1H),3.99(s,3H),3.47-3.53(m,1H),3.39-3.44(m,2H),3.12-3.18(m,2H),2.560-2.56(m,2H),2.00-2.30(m,2H),1.75(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例18 化合物A-47和A-48的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0080-395
步驟一：
單口瓶中加入化合物A-45-b(445mg,1.0mmol)，用10mL THF溶解，然後向此體系中加入2.5mL水，冷卻到0℃以後，緩慢加入氧化劑過氧單磺酸鉀(320mg,0.52mmol)。加畢，在此溫度下繼續攪拌3h，LCMS監測反應。反應完畢，加入飽和的硫代硫酸鈉(~5mL)，繼續攪拌10min。向體系中加入20mL乙酸乙酯萃取，分別用水、飽和鹵水洗滌，有機相乾燥後管柱分離得到目標化合物A-47-a(淡黃色固體，320mg，收率69%)。LCMS(ESI)：m/z=461.2[M+H]+。
步驟二：
參考專利WO2021092115第361頁描述的合成方法實施該操作。在單口瓶中加入A-47-a(1.0eq)，用適量的甲醇溶解後，加入二乙酸碘苯(3.0eq)和胺基甲酸銨(4.0eq)。室溫攪拌過夜，濃縮後的粗產品經矽膠管柱分離得到目標化合物A-47。
步驟三：
參考專利WO2021092115第365頁描述的合成方法實施該操作。在單口瓶中加入化合物A-47(1.0eq)，用適量的二氯甲烷溶解。室溫下加入甲醛(4.0eq)的水溶液及三氟乙酸(4.0eq)並在此溫度下攪拌3h。然後加入三乙基矽烷(4.0eq)，加畢，室溫攪拌過夜。反應完畢，加入水、二氯甲烷及碳酸鈉(調水相pH~9)，攪拌30min，分取有機相。有機相經乾燥，矽膠管柱分離，得目標化合物A-48。
實施例19 化合物A-58的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0081-396
步驟一：
將化合物A-39-a(500mg,1.85mmol)溶於無水乙醚中，-70℃下緩慢滴加n-BuLi(0.9mL,2.22mmol,2.5M的己烷溶液)，在該溫度下攪拌1h，隨後，將4-氧哌啶-1-羧酸第三丁酯(550mg,2.76mmol)溶於無水乙醚中，並在-70℃下加到反應體系中且攪拌3h，反應完全後，低溫下，飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由矽膠管柱純化得到化合物A-58-a(200mg，產率：28%)。
步驟二：
將化合物A-58-a(200mg,0.5mmol),(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(化合物Int-1，172mg,0.77mmol)，Pd2(dba)3(47mg,0.05mmol)，X-phos(48mg,0.1mmol)，碳酸銫(500mg,1.53mmol)溶於甲苯中，110攝氏度下氮氣保護攪拌過夜，反應完全後冷卻，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由矽膠管柱化合物得到化合物A-58-b(50mg，產率：18%)。
步驟三：
將化合物A-58-b(50mg,0.09mmol)溶於DCM(10mL)中，冰浴下加入TFA(0.5mL)，常溫攪拌2h，反應完全後，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到化合物A-58-c(30mg，產率：75%)。
步驟四：
將化合物A-58-c(30mg,0.07mmol)和TEA(10mg,0.1mmol)溶於DCM(3mL)中，冰浴下加入Ac2O(7mg,0.07mmol)，常溫攪拌2h，反應完全後，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由Prep-HPLC得到化合物A-58(10.3mg，產率：32%)。LCMS(ESI)：m/z=488.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.36(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.49-7.59(m,2H),7.17-7.24(m,2H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.20(t,J=5.2Hz,1H),5.17-5.18(m,1H),4.48-4.51(m,1H),3.98(s,3H),3.86(d,J=12.8Hz,1H),3.70-3.73(m,1H),3.19-3.20(m,1H),3.48-3.56(m,2H),2.18(s,3H),1.81-1.91(m,2H),1.73(d,J=6.45Hz,3H)。
實施例20 合物A-59的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0083-397
步驟一：
將化合物A-58-a(460mg,1.17mmol)溶於DMF，冰浴下加NaH(94mg,3.90mmol)，冰浴攪拌1h，然後冰浴下將碘甲烷(250mg,1.76mmol)加到反應中，常溫攪拌12h，反應完全後冷卻，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由矽膠管柱化合物得到化合物A-59-a(400mg，產率：84%)。
步驟二：
將化合物A-59-a(400mg,1.0mmol)，(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(330mg,1.5mmol)，Pd2(dba)3(90mg,0.1mmol)，X-phos(90mg,0.2mmol)，碳酸銫(960mg,3.0mmol)溶於甲苯中，110℃下氮氣保護攪拌過夜，反應完全後冷卻，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由矽膠管柱化合物得到化合物A-59-b(70mg，產率：13%)。
步驟三：
將化合物A-59-b(50mg,0.09mmol)溶於DCM(10mL)中，冰浴下加入TFA(0.5mL)，常溫攪拌12h，反應完全後，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到化合物A-59-c(60mg，產率：98%)。
步驟四：
將化合物A-59-c(50mg,0.11mmol)和TEA(15mg,0.15mmol)溶於DCM(3mL)中，冰浴下加入Ac2O(10mg,0.11mmol)，常溫攪拌2h，反應完全後，用EtOAc(10mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗品。藉由Prep-HPLC得到化合物A-59(20.5mg，產率：37%)。LCMS(ESI)：m/z=502.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.15-8.17(m,2H),7.48-7.58(m,2H),7.17-7.25(m,2H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.17-6.18(m,1H),5.15-5.17(m,1H),4.46-4.49(m,1H),3.95(s,3H),3.83-3.86(m,1H),3.61-3.64(m,1H),3.08-3.14(m,4H),2.51-2.60(m,2H),2.10-2.21(m,5H),1.74(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例21 合物A-99的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0084-398
步驟一：
將化合物A-99-a(100mg,0.38mmol)和化合物A-99-SM-a(96mg,0.38mmol)溶於二噁烷(10mL)與水(2mL)中，向反應體系中依次加入碳酸鈉(82mg,0.76mmol)和Pd(dppf)Cl2(56mg,0.07mmol)，然後在氮氣保護下，於封管中加熱到80℃，反應16h。反應完全後，將反應液冷卻後用氯化銨溶液猝滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化後得到化合物A-99-b(108mg，黃色固體)，產率：92%。LCMS(ESI)：m/z=305.7[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-99-b(108mg,0.34mmol)、Int-1(189mg,0.39mmol)、1,4-二噁烷(10mL)、碳酸銫(323mg,0.99mmol)、BINAP(21mg,0.03mmol)、NHC-Pd(23mg,0.03mmol)，在氮氣保護下，於封管中加熱到110℃，反應16h。反應完全後，將反應液用氯化銨溶液猝滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由快速管柱層析純化得到粗品，再藉由prep-HPLC純化得到棕色固體A-99-c(143mg，產率：80%)。LCMS(ESI)：m/z=458.2[M+H]+
步驟三：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-99-c(143mg)、Pd/C(50mg)、AcOH(20mg)、MeOH(20mL)，室溫下於氫氣中反應2h，反應完全後減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到出品，再藉由prep-HPLC純化得到白色固體A-99(22.7mg，產率：23%)。LCMS(ESI)：m/z=458.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.27(d,J=5.3Hz,1H),8.12(s,J=1.7Hz,1H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.52(q,J=8.1,7.6Hz,2H),7.47-7.08(m,3H),6.20(d,J=5.4Hz,1H),5.09(m, 1H),4.70-4.57(m,1H),4.00(d,J=13.1Hz,1H),3.18(t,J=13.1Hz,1H),2.94(m,1H),2.63(m,1H),2.06(s,3H),1.90(t,J=14.4Hz,2H),1.80-1.51(m,5H).
實施例22 合物A-100的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0086-399
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-99-a(260mg,1.0mmol)，化合物乙醯基哌嗪(128mg,1.0mmol)，甲苯(10mL)，第三丁醇鈉(192mg,2.0mmol)，BINAP(124mg,0.2mmol)和Pd2(dba)3(183mg,0.2mmol)。80攝氏度下氮氣保護下攪拌過夜，反應完全後冷卻減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到黃色固體A-100-a(200mg，產率：65%)。LCMS(ESI)：m/z=308.1[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-100-a(180mg,0.59mmol)，化合物Int-1(159mg,0.70mmol)，1,4-二噁烷(10mL)，碳酸銫(576mg,1.76mmol)，BINAP(36mg,0.06mmol)和NHC-Pd(40mg,0.06mmol)。110攝氏度氮氣保護下攪拌過夜，反應完全後冷卻減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到粗品，再藉由prep-HPLC純化得到白色固體A-100(123.5mg，產率：64%)。LCMS(ESI)：m/z=461.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.12(d,J=5.2Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.31-7.07(m,3H),6.14(d,J=5.3Hz,1H),5.08(p,J= 6.8Hz,1H),3.70-3.61(m,4H),3.38-3.31(m,4H),2.08(s,3H),1.67(d,J=6.8Hz,3H).
實施例23 合物A-101的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0087-400
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-101-a(1.0g,7.7mmol)、NBS(1.38g,7.8mmol)和DMF(50mL)，室溫反應三小時，反應完全後，反應液倒進冰水裡。然後用乙酸乙酯萃取，萃取液無水硫酸鈉乾燥。利用玻璃矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得到白色固體化合物A-101-b(1.42g，產率：89%)。LCMS(ESI)：m/z=220[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中加入化合物A-101-b(1.3g,6.0mmol)和化合物A-101-SM-a(1.3g,7.2mmol)溶於乙醇(30mL)，在封管裡130攝氏度反應過夜，反應完全後，反應液過濾得到白色固體化合物A-101-c(1.1g，產率：52%)。LCMS(ESI)：m/z=362.1[M+H]+
步驟三：
在乾燥的燒瓶中加入化合物A-101-c(300mg,0.8mmol)和二苯醚(20mL)，加熱套加熱到260攝氏度反應2小時，反應完全後，冷卻，利用利用玻璃矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得到白色固體化合物A-101-d(50mg，產率：22%)。LCMS(ESI)：m/z=271.2[M+H]+
步驟四：
在乾燥的燒瓶中加入化合物A-101-d(50mg,0.18mmol)和三氯氧磷(12mL)，120攝氏度反應3小時，反應完全後，冷卻，減壓濃縮，然後加水稀釋，用碳酸鈉水溶液調節pH到7，用乙酸乙酯萃取，萃取液無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮得到白色固體化合物A-101-e(50mg，產率：93%)。LCMS(ESI)：m/z=：m/z=290.2[M+H]+
步驟五：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-101-e(25mg,0.086mmol)、化合物A-101-SM-b(24mg,0.095mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)、碳酸鈉(27mg,0.25mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)，氮氣保護下80攝氏度在封管裡反應5小時，反應完全後，反應液冷卻過濾，濾渣用石油醚打漿得到白色固體化合物A-101-f(20mg，產率：69%)。LCMS(ESI)：m/z=335.3[M+H]+
步驟六：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物A-101-f(20mg,0.06mmol)、化合物Int-1(16mg,007mmol)、NHC-Pd(2mg,0.007mmol)、BINAP(2mg,0.006mmol)、碳酸銫(58mg,0.18mmol)和1,4-二噁烷(5mL)，氮氣保護下110攝氏度在封管裡反應5小時，反應完全後，反應液冷卻，減壓濃縮。利用利用反相管柱純化得到白色固體化合物A-101(6.5mg，產率：25%)。LCMS(ESI)：m/z=488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.20(d，J=5.6Hz，1H)，8.01(d，J=1.6Hz，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.219(t,J=7.6Hz,1H)，7.032(t，J=54.8Hz,1H),6.24-6.23(t,J=5.6Hz,1H)，6.03-6.02(m,1H)，5.17-5.11(m,1H)，4.27-4.24(m,2H)，4.03-4.02(m,3H)，3.83(t,J=5.6Hz,1H),3.77(t,J=5.6Hz,1H),2.70-2.61(m,2H),2.20-2.17(m,3H),1.72-1.70(m,3H)。
實施例24 合物A-102的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0089-401
步驟一：
在乾燥的封管中依次加入化合物A-101-e(50mg,0.18mmol)、化合物乙醯基哌嗪(24mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.018mmol)、BINAP(12mg,0.018mmol)、第三丁醇鈉(35mg,0.36mmol)和無水甲苯(10mL)，氮氣保護下在80攝氏度的條件下反應6小時，反應完全後，反應液冷卻過濾，然後藉由減壓濃縮除去甲苯，所得殘餘物倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取三次，收集有機相並減壓濃縮得到黃色油狀化合物A-102-a(40mg，產率：66%)。
步驟二：
在乾燥的封管中加入化合物A-102-a(30mg,0.09mmol)，化合物Int-1(25mg,0.11mmol)，NHC-Pd(12mg,0.018mmol)，BINAP(12mg,0.018mmol)、碳酸銫(120mg,0.36mmol)和二噁烷(20mL)，混合均勻後，反應液在氮氣保護下逐 漸升溫至120攝氏度反應4個小時。反應完全後，反應液冷卻過濾，所得濾液倒入飽和食鹽水中，然後用乙酸乙酯萃取三次，收集有機相並減壓濃縮，所得殘餘物利用反相製備純化後得到白色固體化合物A-102(6.1mg，產率：14%)。LCMS(ESI)：m/z=491.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(d,J=5.5Hz,1H),7.51(dd,J=16.3,7.2Hz,3H),7.13(dt,J=109.6,31.3Hz,2H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),5.15(q,J=6.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.83(t,J=5.0Hz,2H),3.80-3.72(m,2H),3.29-3.26(m,2H),3.23(dd,J=9.7,4.6Hz,2H),2.18(s,3H),1.74(d,J=6.8Hz,3H).
實施例25 合物B-1的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0090-402
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物58483-95-7(30.0g,174mmol)，DMF(360mL)，s2(25.5g,261mmol)，EDCI(49.9g,261mmol)，HOBT(35.2g,261mmol)和 DIEA(67.0g,522mmol)。反應氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應完全後倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相依次用氯化銨溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾旋乾，殘餘物加少量乙酸乙酯打漿得到白色固體1629197-17-6(19.0g，產率：51%)。LCMS(ESI)：m/z=216.0[M+H]+
步驟二：
在乾燥的三口燒瓶中依次加入化合物1629197-17-6(19.0g,88mmol)，四氫呋喃(160mL)，0℃下緩慢滴加甲基溴化鎂(117mL，353mmol)。反應0℃下攪拌2小時，反應完全後倒入冰的氯化銨溶液中淬滅，然後乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾旋乾，殘餘物加入乙酸乙酯(10mL)打漿得到黃色固體1214241-92-5(11.0g，產率：73%)。LCMS(ESI)：m/z=171.0[M+H]+。
步驟三：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物1214241-92-5(11.0g,64.7mmol)，1,4-二噁烷(80mL)和DMF-DMA(9.25g,77.7mmol)。反應液氮氣保護下80℃反應16小時。反應完全後減壓濃縮，殘餘物溶於DMF(60mL)中，再加入碳酸銫(42.2g,129mmol)，100℃攪拌4小時。反應完全後過濾，濾液減壓濃縮得到棕色固體粗產物B-1-a(11.7g)。LCMS(ESI)：m/z=181.0[M+H]+。
步驟四：
將化合物B-1-a(500mg,0.49mmol)溶於15mL DMF中，於0℃下向反應體系中滴入三溴化磷(973mg,3.59mmol)，然後在室溫下反應4小時。反應完全後，將反應液倒入冰水中猝滅，再用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=~8，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用水和飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有 機相過濾後減壓濃縮得到粗品棕色固體化合物B-1-b(450mg，產率：66.7%)。LCMS(ESI)：m/z=242.9[M+H]+。
步驟五：
將化合物B-1-b(220mg,0.90mmol)溶於20mL甲苯中，然後加入化合物Int-1(245mg,1.08mmol)、第三丁醇鈉(173mg,1.80mmol)、BINAP(112mg,0.18mmol)和醋酸鈀(20mg,0.09mmol)，攪拌均勻後，反應液在氮氣保護下逐漸升溫至100℃反應過夜。反應結束後(不能完全反應)，使反應液冷卻至室溫，將反應液倒入冰的飽和氯化銨溶液中猝滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥。過濾有機相並減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到黃色固體化合物B-1-c(150mg，產率：47.3%)。LCMS(ESI)：m/z=352.1[M+H]+。
步驟六：
將化合物B-1-c(70mg,0.20mmol)和化合物環丙基硼酸(137mg,1.59mmol)溶於7mL/0.7mL的甲苯/水的混合溶劑中，再依次加入磷酸鉀(84.3mg,0.40mmol)、XPhos(19mg,0.04mmol)和Pd(OAc)2(4.45mg,0.02mmol)，然後在氮氣保護下，加熱到110℃並反應過夜。反應完全後，將反應液冷卻後倒入冰的飽和氯化銨溶液中淬滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物先藉由爬大板初步純化，再藉由製備純化後得到化合物B-1(11.3mg，白色固體)，產率：15.9%。LCMS(ESI)：m/z=358.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.99(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.46-7.60(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8 Hz,1H),6.34(d,J=5.6Hz,1H),5.16(q,J=6.7Hz,1H),2.21-2.37(m,1H),1.75(d,J=6.8Hz,3H),1.09(d,J=7.6Hz,4H)。
實施例26 化合物B-2的合成
Figure 111136809-A0202-12-0093-403
在室溫下，將金屬鈉(19.6mg,0.85mmol)緩慢加入化合物(S)-四氫呋喃-3-醇(0.5mL)中，並使其於室溫下反應2小時。將化合物B-1-c(30mg,0.09mmol)溶於二噁烷(12滴)中，再將金屬鈉與(S)-四氫呋喃-3-醇反應後的混合物加入反應體系中。在氮氣保護下逐漸升溫至100℃反應過夜，反應結束後(不能完全反應)，反應液冷卻後潑入冰的飽和氯化銨溶液中猝滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，經減壓濃縮後將粗品藉由製備型TLC進行初步純化，再將初步純化後的粗品藉由酸法(TFA)製備得到白色固體化合物B-2(4.2mg，產率：12.2%)。LCMS(ESI)：m/z=404.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.98(d,J=0.6Hz,1H),8.37(d,J=6.9Hz,1H),7.96(d,J=0.6Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.31(t,J=7.7Hz,1H),7.02(t,J=54.7Hz,1H),6.64(d,J=7.0Hz,1H),5.70-5.74(m,1H),5.41(q,J=6.8Hz,1H),3.91-4.10(m,4H),2.31-2.41(m,1H),2.15-2.24(m,1H),1.82(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例27 化合物B-3的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0094-404
將化合物B-1-c(30mg,0.09mmol)和化合物SM(32.1mg,0.13mmol)溶於2mL二噁烷中，向反應體系中依次加入碳酸銫(55.6mg,0.17mmol)、BINAP(5.3mg,0.0085mmol)和NHC-Pd(4.6mg)，然後在氮氣保護下，於封管中加熱到110℃並反應4小時。反應完全後，將反應液冷卻後潑入冰的飽和氯化銨溶液中淬滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-3(4.3mg,白色固體)，產率：11.4%。LCMS(ESI)：m/z=441.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.22(s,1H),8.60(d,J=19.4Hz,1H),8.44(d,J=7.0Hz,1H),7.63(dt,J=23.4,7.4Hz,2H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),6.86-7.18(m,2H),6.80(d,J=7.1Hz,1H),5.47(q,J=6.8Hz,1H),4.31-4.48(m,2H),3.86(dt,J=23.0,5.8Hz,2H),2.84(m,2H),2.20(s,3H),1.86(d,J=6.8Hz,3H)。
以下化合物的合成同B-3。
Figure 111136809-A0202-12-0095-405
實施例28 化合物B-4的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0095-406
將化合物B-3(12.11mg,0.03mmol)溶於10mL甲醇中，氫氣球置換空氣後，室溫下攪拌16小時，LCMS監測反應。反應完畢，過濾掉Pd/C，旋乾溶劑，得到白色固體B-4(6.31mg)，收率52%。LCMS(ESI)：m/z=443.2[M+H]+.
以下化合物的合成同B-4。
Figure 111136809-A0202-12-0095-407
實施例29 化合物B-17的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0096-408
步驟一：
將化合物B-1-c(100mg,0.284mmol)，化合物B-17-SM-1(110mg,0.426mmol)，NHC-Pd(19.4mg,0.028mmol)和Cs2CO3(185mg,0.568mmol)溶於6mL二噁烷中，在氮氣保護下，使反應液在封管中，在110℃下反應12小時。反應完全後冷卻，將反應液潑入冰氯化銨溶液中猝滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到化合物B-17-a(120mg，黃色油狀物)，產率：96%。LCMS(ESI)：m/z=441.1[M+H]+.
步驟二：
將將化合物B-17-a(120mg,0.273mmol)，苯矽烷(74mg,0.682mmol)和Mn(TMHD3(33mg,0.055rmmol)溶於5mL IPA與0.5mL的DCM溶液中，然後在30℃條件下，在氧氣氛圍中反應6小時。反應完全後，將反應液潑入氯化銨溶液中猝滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到化合物B-17(65mg，黃色固體)，產率：52%。LCMS(ESI)：m/z=459.2[M+H]+.
實施例30 化合物B-21的合成
Figure 111136809-A0202-12-0097-409
在封管中加入化合物B-1-c(30mg,85mmol)，嗎啉(0.5mL)，碳酸銫(3.0eq)，用5mL DMSO混勻後，於150℃反應過夜。反應完畢，濾除固體，反相製備分離，得到目標化合物B-21，黃色固體，(7mg，收率：18%)。LCMS(ESI)：m/z=403.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.93(s,1H),8.20-8.22(d,J=6.8Hz,1H),7.58-7.61(m,3H),7.31-7.33(m,1H),6.89-7.16(t,J=54.4Hz,1H),6.56-6.58(d,J=6.8Hz,1H),5.39-5.41(m,1H),3.85-3.88(m,2H),3.71-3.73(m,2H),1.82-1.84(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例31 化合物B-22的合成
Figure 111136809-A0202-12-0097-410
在封管中加入化合物B-1-c(70mg,199mmol)，哌嗪(0.5mL)，用5mL DMF混勻後，於150℃反應過夜。反應完畢，反相製備分離，得到目標化合物B-22，棕色固體，(34mg，收率：42.5%)。LCMS(ESI)：m/z=402.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.99(s,1H),8.26-8.28(d,J=7.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.58-7.65(m,2H),7.30-7.33(t,J=7.6Hz,1H),6.88-7.16(t,J=54.4Hz,1H),6.61-6.30(d,J=7.2Hz,1H),5.41-5.43(m,1H),4.03-4.05(m,4H),3.40-3.43(m,4H),1.83-1.84(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例32 化合物B-23的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0098-411
將粗品化合物B-22(80mg,0.20mmol)溶於6mL DCM中，於0℃加入乙酸酐(20.2mg,0.20mmol)和TEA(60.3mg,0.60mmol)，然後在室溫下反應2小時。反應完全後，將反應液倒入冰的飽和氯化銨溶液中淬滅，然後加入DCM萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。藉由製備得到化合物B-23(10.3mg，黃色固體)，產率：15.5%。LCMS(ESI)：m/z=444.2[M+H]+ ； 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.87(s,1H),8.13(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.61(m,2H),7.45(d,J=12.5Hz,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.24(d,J=5.5Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),3.65-3.81(m,8H),2.19(s,3H),1.75(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例33 化合物B-24的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0098-412
將化合物B-1-c(100mg,0.28mmol)和4-羥基哌啶(574mg,5.68mmol)溶於0.4mL的DMF中，然後在氮氣保護下，於封管中加熱到120℃並反應過夜。反 應完成後(不能完全反應)，將反應液冷卻後倒入冰的飽和氯化銨溶液中淬滅，加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，硫酸鈉進行乾燥，然後將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-24(3.4mg，黃色固體)，產率：2.9%。LCMS(ESI)：m/z=417.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.89(s,1H),8.17(d,J=6.8Hz,1H),7.55-7.63(m,3H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=54.8Hz,1H),6.53(d,J=7.0Hz,1H),5.31-5.44(m,1H),4.30(d,J=12.8Hz,2H),3.94(dd,J=10.7,6.8Hz,1H),3.40(d,J=12.7Hz,2H),2.03-1.95(m,2H),1.83(d,J=6.8Hz,3H),1.53-1.62(m,2H)。
實施例34 化合物B-25的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0099-413
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-22(30mg,0.08mmol)、二氯甲烷(5mL)、環丙甲酸(7.0mg,0.08mmol)、EDCI(21mg,0.11mmol)、HOBT(15mg,0.11mmol)、DIEA(29mg,0.23mmol)。反應氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應完全後加水稀釋，然後加入二氯甲烷萃取，所得有機相用硫酸鈉進行乾燥後過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由Prep-HPLC純化得到白色固體B-25(9.9mg，產率：26%)。LCMS(ESI)：m/z=470.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.12(d,J=5.6Hz,1H),7.52(q,J=7.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),5.14(q,J=6.8Hz,1H),3.66-3.98(m,8H),2.03-2.07(m,1H),1.74(d,J=6.8Hz,3H),0.85-0.94(m,4H).
實施例35 化合物B-26的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0100-414
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-22(30mg,0.08mmol)、二氯甲烷(5mL)、氧雜環丁烷-3-甲酸(7.6mg,0.08mmol)、EDCI(21mg,0.11mmol)、HOBT(15mg,0.11mmol)、DIEA(29mg,0.23mmol)。反應氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應完全後加水稀釋，然後加入二氯甲烷萃取，所得有機相用硫酸鈉進行乾燥後過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由Prep-HPLC純化得到白色固體B-26(10.9mg，產率：30%)。LCMS(ESI)：m/z=486.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.12(d,J=5.6Hz,1H),7.52(q,J=7.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),5.14(q,J=6.8Hz,1H),4.86-4.96(m,4H),4.25-4.35(m,1H),3.81-3.85(m,2H),3.63-3.73(m,4H),3.44-3.50(m,2H),1.74(d,J=6.8Hz,3H).
實施例36 化合物B-27的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0100-415
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-22(30mg,0.08mmol)、二氯甲烷(5mL)、四氫-2H-吡喃-4-甲酸(8.0mg,0.08mmol)、EDCI(21mg,0.11mmol)、HOBT(15 mg,0.11mmol)、DIEA(29mg,0.23mmol)。反應氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應完全後加水稀釋，然後加入二氯甲烷萃取，所得有機相用硫酸鈉進行乾燥後過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由Prep-HPLC純化得到白色固體B-27(8.9mg，產率：20%)。LCMS(ESI)：m/z=514.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.12(d,J=5.6Hz,1H),7.52(q,J=7.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),5.14(q,J=6.8Hz,1H),3.48-3.80(m,12H),3.05-3.13(m,1H),1.66-1.85(m,7H).
實施例37 化合物B-30的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0101-416
將化合物B-1-c(50mg,0.14mmol),5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪(87mg,0.71mmol)和碳酸銫(139mg,0.43mmol)加入到盛有1,4-二噁烷(10mL)的封管中，隨後加入NHC-Pd(10mg,0.01mmol)，BINAP(10mg,0.01mmol)混合均勻後，在110℃、惰性氣體氮氣保護下反應過夜。反應完全後，反應液冷卻後用乙酸乙酯萃取，上層有機相收集乾燥後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到白色固體化合物B-30(15.7mg，產率：25%)。LCMS(ESI)：m/z=439.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCL3)δ 9.11(s,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),7.53(m,2H),7.44(t,J=7.3Hz,1H),7.18(t,J=7.7Hz,1H),6.96(m,1H),6.67(s,1H),6.19(d,J=5.2Hz,2H),5.98-5.15(m,2H),4.82(s,2H),4.34-4.45(m,2H),4.25-4.34(m,2H),1.77(d,J=6.5Hz,3H).
實施例38 化合物B-31的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0102-417
步驟一：
在乾燥的封管中依次加入化合物B-1-c(100mg,0.28mmol)、第三丁基吡咯烷-3-基胺基甲酸酯(265mg,1.42mmol)、BINAP(19mg,0.03mmol)、碳酸銫(279mg,0.96mmol)、1,4-二噁烷(20mL)，多次置換氮氣後加入NHC-Pd(14mg,0.02mmol)。反應氮氣保護下110℃反應12小時，反應完全後冷卻，反應液減壓濃縮。利用玻璃矽膠管柱純化得到黃色油狀化合物B-31-a(76mg，產率：53%)。
步驟二：
將化合物B-31-a(20mg,0.04mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，氮氣保護下室溫反應1小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，用飽和的碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷稀釋，有機相乾燥並減壓濃縮，再將初步純化後的粗品藉由酸法製備得到黃色固體化合物B-31(10mg，產率：62.5%)。LCMS(ESI)：m/z=402.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.94(s,1H),8.21(d,J=6.8Hz,1H),7.55-7.66(m,2H),7.39(s,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=54.7Hz,1H),6.58(d,J=6.9Hz,1H),5.42(dd,J=6.7Hz,1H),4.12(m,1H),3.98(dd,J=12.1,6.1Hz,1H),3.90-3.78(m,2H),3.65-3.76(m,1H),2.59(m,1H),2.17-2.38(m,1H),1.84(d,J=6.8Hz,3H)。
下述化合物的合成同B-31。
Figure 111136809-A0202-12-0103-418
實施例39 化合物B-32的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0103-419
將化合物B-31(50mg,0.13mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.34mL,0.25mmol)，將反應置於冰浴下，加入乙酸酐(0.12mL，0.125mmol)氮氣保護下室溫反應2小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，用飽和的碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷稀釋，有機相乾燥並減壓濃縮，，再將初步純化後的粗品藉由中性製備得到白色固體化合物B-32(14mg，產率：25.2%)。LCMS(ESI)：m/z=444.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.80(s,1H),8.04(d,J=5.3Hz,1H),7.51(dd,J=15.9,7.8Hz,2H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),6.85-67.18(m,2H),6.15(d,J=5.4Hz,1H),5.13(m,1H),4.42-4.66(m,1H),3.86(m,1H),3.75(m,1H),3.61-3.70 (m,1H),3.47(dd,J=10.8,4.3Hz,1H),2.36(m,1H),2.00-2.15(m,1H),1.97(s,3H),1.74(d,J=6.8Hz,3H)。
下述化合物的合成同B-32。
Figure 111136809-A0202-12-0104-420
實施例40 化合物B-35的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0104-421
步驟一：
將化合物B-1-c(120mg,0.14mmol)和4-哌啶甲酸甲酯(244mg,0.71mmol)溶於12mL二噁烷中，向反應體系中依次加入碳酸銫(333.4mg,0.34mmol)、BINAP(21.2mg,0.014mmol)和NHC-Pd(22.5mg)，然後在氮氣保護下，於封管中加熱到110℃反應過夜。反應完全後，將反應液冷卻潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾 燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化後得到化合物B-35-a(80mg，黃色固體)，產率：51.1%。LCMS(ESI)：m/z=459.2[M+H]+.
步驟二：
將化合物將化合物B-35-a(40mg,0.087mmol)和氫氧化鋰(11mg,0.26mmol)溶於1mL甲醇和3mL四氫呋喃中，然後在室溫下反應24小時。反應完全後，將反應液用1N HCl調pH=2-3，然後將水相減壓濃縮。殘餘物用乙腈溶解過濾藉由製備純化後得到化合物B-35(3.7mg，白色固體)，產率：9.6%。LCMS(ESI)：m/z=445.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.09(d,J=5.7Hz,1H),7.53(dd,J=16.8,7.9Hz,2H),7.43(s,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.25(d,J=5.8Hz,1H),5.19(d,J=6.8Hz,1H),4.43(d,J=13.1Hz,2H),3.07(d,J=11.3Hz,2H),2.52-2.59(m,1H),2.05(d,J=10.1Hz,2H),1.83(d,J=11.2Hz,2H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).
實施例41 化合物B-36的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0105-422
將化將化合物B-1-c(50mg,0.14mmol)和N-甲基-4-哌啶甲醯胺(101mg,0.71mmol)溶於2mL二噁烷中，向反應體系中依次加入碳酸銫(139mg,0.34mmol)、BINAP(8.8mg,0.014mmol)和NHC-Pd(7.5mg)，然後在氮氣保護下，於封管中加熱到110℃並反應過夜。反應完全後，將反應液冷卻潑入冰氯化銨溶液中猝滅， 然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-36(15.8mg，白色固體)，產率：24.3%。LCMS(ESI)：m/z=458.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.83(s,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),7.52(d,J=7.7Hz,2H),7.41(s,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=54.9Hz,1H),6.20(d,J=5.5Hz,1H),5.15(d,J=6.6Hz,1H),4.54(d,J=12.5Hz,2H),2.97(t,J=11.1Hz,2H),2.74(s,3H),2.45-2.52(m,1H),1.88(dd,J=22.7,10.9Hz,4H),1.74(d,J=6.8Hz,3H).
下述化合物的合成同B-36。
Figure 111136809-A0202-12-0107-423
實施例42 化合物B-44的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0108-424
步驟一：
將化合物B-1-c(80mg,0.227mmol)，化合物B-44-SM-1(245mg,1.136mmol)，NHC-Pd(15mg,0.023mmol)，BINAP(14mg,0.023mmol)與Cs2CO3(222mg,0.68mmol)溶於5mL二噁烷中，在氮氣環境下，在1l0℃下在封管中攪拌反應3小時。反應完全後冷卻，將反應液潑入氯化銨溶液中淬滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化後得到化合物B-44-a(90mg，黃色油狀物)，產率：74.4%。LCMS(ESI)：m/z=531.1[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-44-a(90mg,0.17mmol)溶於3mL DCM中，在冰浴下滴加3mL TFA溶液，然後在室溫下反應2小時。反應完全後，將反應液倒入碳酸氫鈉溶液中淬滅，然後再用二氯甲烷萃取，有機相用水和飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾 燥後，過濾並減壓濃縮後得到化合物B-44-b(70mg，黃色油狀物，粗品)，產率：100%。LCMS(ESI)：m/z=432.0[M+H]+.
步驟三：
將化合物B-44-b(60mg,0.0557mmol)，化合物B-44-SM-2(6mg,0.0557mmol)與三乙胺(11mg,0.111mmol)溶於5mL二氯甲烷中，在室溫下攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液潑入氯化銨溶液中，然後加入二氯甲烷萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-44(3.7mg，黃色固體)，產率：14%。LCMS(ESI)：m/z=474.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.85(s,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.43(s,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.20(d,J=5.4Hz,1H),5.14(d,J=7.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.63-4.31(m,3H),4.21(s,1H),3.99-3.73(m,2H),3.20-2.88(m,2H),2.22(dd,J=17.8,2.6Hz,3H),1.74(dd,J=6.9,2.4Hz,3H).
下述化合物的合成同B-44。
Figure 111136809-A0202-12-0110-425
實施例43 化合物B-46的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0111-426
步驟一：
將化合物B-46-a(2.0g,9..3mmol)，化合物B-46-SM-1(1.18g,11.1mmol)，AcOH(556mg,9.3mmol)溶解到盛有DCE(30mL)的茄形燒瓶中，在0攝氏度下加入醋酸硼氫化鈉(2.55g,12.0mmol)，然後在室溫下反應過夜。反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮後得到黃色油狀化合物B-46-b(1.6g，產率：57%)。LCMS(ESI)：m/z=307.2[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-46-b(600mg,1.97mmol)溶解到盛有四氫呋喃(5mL)的茄形燒瓶中，冷卻至零攝氏度，在零度下加入NaH(158mg,3.95mmol)，攪拌30分鐘後，在向其中加入碘甲烷(364mg,2.56mmol)，在室溫下反應3h，反應完全後， 反應液用氯化銨水溶液猝滅後萃取，有機相減壓濃縮後得到黃色油狀化合物B-46-c(550mg，產率：87%)。LCMS(ESI)：m/z=321.2[M+H]+.
步驟三：
將化合物B-46-c(550mg,1.7mmol)，Pd/C(550mg)溶解到盛有甲醇(10mL)的茄形燒瓶中，在氫氣條件下室溫反應2h。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化後得到黃色固體化合物B-46-d(260mg，產率：76%)。LCMS(ESI)：m/z=231.2[M+H]+.
步驟四：
將化合物B-46-d(260mg,1.1mmol)，化合物B-1-c(135mg,0.38mmol),NHC-Pd(26mg,0.04mmol)，第三丁醇鈉(111mg,1.1mmol)溶解到盛有甲苯(5mL)的茄形燒瓶中，在130攝氏度下攪拌過夜。反應完全後冷卻，反應液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化後得到黃色油狀化合物B-46-e(25mg，產率：4%)。LCMS(ESI)：m/z=546.3[M+H]+.
步驟五：
將化合物B-46-e(25mg,0.05mmol)溶解到盛有DCM(2mL)的茄形燒瓶中，向其中加入三氟乙酸(0.5mL)並在室溫下攪拌1h。反應完全後，反應液減壓濃縮後得到黃色油狀化合物B-46-f(20mg，產率：98%)。LCMS(ESI)：m/z=446.2[M+H]+.
步驟六：
將化合物B-46-f(20mg,0.04mmol)，乙酸酐(4.6mg,0.04mmol)，三乙胺(14mg,0.12mmol)溶解到盛有DCM(2mL)的茄形燒瓶中，在室溫下攪拌2h。反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取濃縮，殘餘物藉由prep-HPLC純化後得到白色 固體化合物B-46(4.1mg，產率：20%)。LCMS(ESI)：m/z=488.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.86(d,J=5.2Hz,1H),8.10(dd,J=5.4,3.0Hz,1H),7.52(q,J=8.0Hz,2H),7.35(s,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.20(dd,J=5.5,1.7Hz,1H),5.14(q,J=6.8Hz,1H),5.03-4.68(m,1H),4.61-4.53(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.58-3.47(m,2H),3.46-3.32(m,4H),3.25(d,J=3.7Hz,1H),3.13-3.03(m,1H),2.19(d,J=12.0Hz,3H),1.74(d,J=6.8Hz,3H).
下述化合物的合成同B-46。
Figure 111136809-A0202-12-0113-427
實施例44 化合物B-49的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0113-428
步驟一：
將第三丁醇鈉(55mg,0.57mmol)加入到化合物B-1-b(100mg,0.28mmol)，化合物B-49-SM-1(60mg,0.31mmol)，Pd(OAc)2(7.0mg,0.028mmol)和BINAP(35mg,0.056mmol)的甲苯(10mL)溶液中，攪拌均勻後，反應液在氮氣保護下100℃反應過夜。反應結束後，使反應液冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾有機相並減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到黃色固體化合物B-49-1(80mg，產率：55%)。LCMS(ESI)：m/z=352.1[M+H]+.
步驟二：
將Cs2CO3(222mg,0.68mmol)加入化合物B-49-1(80mg,0.23mmol)，B-49-SM-2(145mg,1.1mmol)，NHC-Pd(15mg,0.023mmol)和BINAP(14mg,0.023mmol)的二噁烷溶液中，110℃氮氣保護下反應過夜。反應完全後，冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯乾燥，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析得到粗品，粗品再藉由反相製備得到B-49(33.7mg，產率：34%)。LCMS(ESI)：m/z=444.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.87(s,1H),8.11(d,J=5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(d,J=6.8Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),7.43(s,1H),6.25(d,J=4.2Hz,1H),4.93(q,J=6.8Hz,1H),3.80-3.65(m,8H),2.18(s,3H),1.72(d,J=6.8Hz,3H).
下述化合物的合成同B-49。
Figure 111136809-A0202-12-0115-429
實施例45 化合物B-51的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0115-430
步驟一：
將化合物B-17(55mg,0.12mmol)和DAST(38.7mg,0.24mmol)溶於4mL二氯甲烷中。在氮氣保護下，在室溫環境中，攪拌反應過夜。反應完全後，將反應液潑入氯化銨溶液中猝滅，用二氯甲烷萃取，有機相用水和飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮得到化合物B-51-a(70mg，黃色油狀物，粗品)，產率：100%。LCMS(ESI)：m/z=461[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-51-a(70mg,0.152mmol)溶於2mL胺水與1mL二噁烷溶液中，然後在氮氣保護下，在80℃下，在封管中反應16小時。反應完全後，將反應液潑入氯化銨溶液中猝滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-51(2.3mg，黃色固體)，產率：3.3%。LCMS(ESI)：m/z=458.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.16(s,1H),8.43-8.33(m,2H),7.54(dt,J=15.1,7.1Hz,2H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.5Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),4.11(dt,J=13.5,4.7Hz,1H),3.75(d,J=10.8Hz,2H),3.54(t,J=11.5Hz,1H),2.48-2.36(m,2H),2.16(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.77(d,J=6.8Hz,3H).
實施例46 化合物B-52的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0116-431
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-1-c(48mg,0.14mmol)、化合物B-52-SM-1(33mg,0.27mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、碳酸銫(134mg,0.41mmol)、BINAP(17mg,0.027mmol)、NHC-Pd(18mg,0.027mmol)。反應氮氣保護下110℃攪拌16小時。反應完全後冷卻減壓濃縮，殘餘物先藉由快速管柱層析純化，再藉由prep-HPLC純化得到白色固體(20.2mg，產率：34%)。LCMS(ESI)：m/z=437.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.96(s,1H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),7.78(s,1H), 7.70-7.48(m,3H),7.43-7.09(m,2H),6.27(d,J=5.4Hz,1H),5.11(m,1H),4.07-3.91(m,2H),3.57-3.52(m,2H),2.50-2.44(m,2H),1.68(d,J=6.8Hz,3H).
下述化合物的合成同B-52。
Figure 111136809-A0202-12-0117-432
Figure 111136809-A0202-12-0118-433
實施例47 化合物B-53的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0119-434
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-1-c(100mg,0.28mmol)、B-53-SM-1(114mg,0.57mmol)、甲苯/1,4-二噁烷(10mL，v/v=1：1)、碳酸銫(278mg,0.85mmol)、BINAP(35mg,0.057mmol)、NHC-Pd(38mg,0.057mmol)。反應氮氣保護下110℃攪拌過夜(16小時)。反應完全後冷卻減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到棕色固體B-53-a(100mg，產率：68%)。LCMS(ESI)：m/z=516.2[M+H]+.
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-53-a(100mg,0.19mmol)、HCl/1,4-二噁烷(4mL)。反應室溫下攪拌3小時。反應完全後減壓濃縮，殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液調至鹼性，乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉乾燥後過濾、旋乾得到棕色固體B-53-b(60mg，產率：74%)。LCMS(ESI)：m/z=416.2[M+H]+.
步驟三：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-53-b(60mg,0.14mmol)、二氯甲烷(4mL)、三乙胺(44mg,0.43mmol)、乙酸酐(15mg,0.15mmol)。反應室溫下攪拌過夜。反應完全後加水稀釋，二氯甲烷萃取，有機相旋乾，殘餘物藉由prep-HPLC純化得到白色固體B-53(20.6mg，產率：31%)。LCMS(ESI)：m/z=458.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.07(s,1H),8.58(s,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),7.78(d,J=7.0Hz,1H),7.60(t,J=7.5Hz,1H),7.53(t,J=7.1Hz,1H),7.42-7.09(m,2H),6.33(d,J=5.4Hz,1H),5.11(p,J=6.8Hz,1H),4.47-4.24(m,2H),4.16-3.73(m,4H),2.11(d,J=7.7Hz,3H),1.65(d,J=6.7Hz,3H).
實施例48 化合物B-56的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0120-435
步驟一：
將化合物B-56-a(227mg,0.93mmol)，B-56-SM-1(250mg,1.1mmol)，Pd2(dba)3(85mg,0.09mmol)，Xantphos(107mg,0.18mmol)，第三丁醇鈉(267mg,2.8mmol)溶解到盛有甲苯(10mL)的茄形燒瓶中，在100攝氏度氮氣保護下反應6h。反應完全後冷卻，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，殘餘物藉由 矽膠管柱純化後得到黃色固體化合物B-56-b(60mg，產率：16.8%)。LCMS(ESI)：m/z=388.1[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-56-b(60mg,0.16mmol)，Int-1(39mg,0.17mmol)，Pd(OAc)2(3.5mg,0.02mmol)，BINAP(19mg,0.04mmol)，第三丁醇鈉(30mg,0.4mmol)溶解到盛有甲苯(10mL)的茄形燒瓶中，在100攝氏度下反應6h。反應完全後冷卻，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化後得到黃色固體化合物B-56-c(50mg，產率：60%)。LCMS(ESI)：m/z=541.2[M+H]+.
步驟三：
將化合物B-56-c(50mg,0.09mmol)溶解到盛有二氯甲烷(3mL)的茄形燒瓶中，向其中加入三氟乙酸(0.5mL)在室溫下反應1h。反應完全後，反應液用碳酸氫鈉水溶液調節pH=~8後用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮後得到黃色油狀化合物B-56-d(30mg，產率：75%)。LCMS(ESI)：m/z=441.2[M+H]+.
步驟四：
將化合物B-56-d(30mg,0.07mmol)，乙酸酐(7mg,0.07mmol)，三乙胺(21mg,0.21mmol)溶解到盛有DCM(2mL)的茄形燒瓶中，在室溫下攪拌2h。反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取濃縮，殘餘物藉由prep-HPLC純化後得到白色固體化合物B-56(4.8mg，產率：15%)。LCMS(ESI)：m/z=483.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.91(d,J=2.5Hz,1H),8.14(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.52(q,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.22(d,J=5.4Hz,1H),5.24(d,J=27.4Hz,1H),5.15(q,J=6.9Hz,1H),4.73 -4.51(m,1H),4.26-4.04(m,2H),3.54-3.41(m,1H),3.24(dd,J=13.7,3.8Hz,1H),3.14-3.06(m,1H),2.97-2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.75(d,J=6.8Hz,3H).
實施例49 化合物B-62的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0122-436
步驟一：
在氮氣保護下，向溶有化合物B-62-a(45mg,0.18mmol)和化合物Int-1(40mg,0.18mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入Pd(OAc)2(4mg,0.018mmol)，BINAP(12mg,0.018mmol)和第三丁醇鈉(52mg,0.54mmol)，混合均勻後，反應液在氮氣保護下逐漸升溫至105攝氏度反應6小時。反應完全後，將反應液倒入飽和食鹽水中，並用乙酸乙酯萃取三次，收集並乾燥有機相，減壓濃縮，殘餘物藉由玻璃矽膠管柱純化得到黃色油狀化合物B-62-b(40mg，產率：63%)。
步驟二：
在氮氣保護下，向溶有化合物B-62-b(35mg,0.1mmol)和乙醯基哌嗪(15mg,0.12mmol)的二噁烷(10mL)溶液中，加入NHC-Pd(7mg,0.01mmol)，BINAP(7mg,0.01mmol)和碳酸銫(120mg,0.4mmol)，混合均勻後，反應液在氮氣保護下逐漸升溫至100攝氏度反應6小時。反應完全後冷卻，將反應液倒入飽和食鹽水中，並用乙酸乙酯萃取三次，收集並乾燥有機相，減壓濃縮，殘餘物，利用反相製備純化後得到化合物B-62(4.4mg，黃色固體)，產率：10%。LCMS(ESI)：m/z =458.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.12(d,J=5.1Hz,1H),7.53(q,J=7.9Hz,2H),7.42-7.07(m,4H),6.13(d,J=5.2Hz,1H),5.06(t,J=6.8Hz,1H),3.68-3.59(m,6H),3.57(d,J=5.8Hz,2H),2.75(s,3H),2.08(s,3H),1.67(d,J=6.8Hz,3H).
下述化合物的合成同B-62。
Figure 111136809-A0202-12-0123-437
實施例50 化合物B-66的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0124-438
步驟一：
將化合物B-62-b(70mg,0.19mmol)和B-66-SM-1(96mg,0.38mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，再向溶液中加入Pd(PPh3)4(44mg,0.04mmol)和碳酸鉀(79mg,0.57mmol)，然後在氮氣保護下，在100℃下攪拌並反應6小時。反應完全後，冷卻減壓濃縮，加入水並將反應液用乙酸乙酯萃取，有機相收集後用無水硫酸鈉進行乾燥濃縮，藉由管柱層析純化並濃縮後得到化合物B-66-a(85mg，黃色油狀物)，產率：71%。
步驟二：
將化合物B-66-a(50mg,0.11mmol)溶於10mL甲醇中，向反應體系中加入少量乙酸(1-2滴)再加入鈀碳(25mg)，然後在氫氣環境下，在室溫下攪拌並反應2h。反應完全後，將反應液過濾並濃縮，有機相藉由製備純化後得到化合物B-66(14.4mg，白色固體)，產率：29%。LCMS(ESI)：m/z=457.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.34(d,J=5.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.63-7.47(m,3H),7.43-7.08(m,2H),6.28(d,J=5.4Hz,1H),5.07(q,J=6.8Hz,1H),4.61(d,J=12.7Hz,1H),3.99(d,J=13.0Hz,1H),3.21(t,J=12.9Hz,1H),3.01(dtd,J=11.9,8.3, 4.2Hz,1H),2.81(s,3H),2.73-2.60(m,1H),2.06(s,3H),2.03-1.87(m,2H),1.75(dddd,J=20.8,12.4,8.6,4.0Hz,2H),1.66(d,J=6.8Hz,3H).
實施例51 化合物B-67的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0125-439
步驟一：
在氮氣保護下，向溶有化合物B-62-b(200mg,0.55mmol)和化合物B-67-SM-1(220mg,0.66mmol)的二噁烷/水(10mL/2mL)溶液中，加入NHC-Pd(75mg,0.11mmol)和碳酸鈉(116mg,1.10mmol)，混合均勻後，反應液在氮氣保護下逐漸升溫至80攝氏度反應8小時。反應完全後，將反應液倒入飽和食鹽水中，並用乙酸乙酯萃取三次，收集並乾燥有機相，減壓濃縮，殘餘物藉由玻璃矽膠管柱純化得到黃色油狀化合物B-67-a(300mg，產率：99%)。
步驟二：
在氮氣保護下，向溶有化合物B-67-a(300mg,0.55mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入TFA(25mL)混合均勻後，室溫下反應1小時。反應完全後，將反應液倒入飽和食鹽水中，並用乙酸乙酯萃取三次，收集並乾燥有機相，減壓濃縮， 殘餘物，利用玻璃矽膠管柱純化得到黃色油狀化合物B-67-b(173mg，黃色液體)，產率：72%。
步驟三：
向化合物B-67-b(173mg,0.36mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(69mg)，乙酸酐(35mg,0.34mmol)，反應在室溫的條件下進行2小時。反應完全後，用二氯甲烷萃取三次收集並乾燥有機相，減壓濃縮，殘餘物，利用玻璃矽膠管柱純化得到黃色油狀化合物B-67-c(173mg，黃色油狀)，產率：93%。
步驟四：
向化合物B-67-c(50mg,0.10mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(25mg)，乙酸(20mg)反應在室溫的條件下置於氫氣中進行2小時。反應完全後，將反應液倒入飽和食鹽水中，並用乙酸乙酯萃取三次，收集並乾燥有機相，減壓濃縮，殘餘物藉由玻璃矽膠管柱純化得到白色固體B-67(18.9mg，產率：37.8%)。LCMS(ESI)：m/z=483.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.32(d,J=5.3Hz,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.53(m,3H),7.42-7.02(m,2H),6.26(dd,J=5.6,1.8Hz,1H),5.06(m,1H),4.62(m,1H),4.44-4.20(m,1H),3.46-3.35(m,1H),2.79(s,3H),2.11-2.00(m,5H),1.96-1.75(m,6H),1.65(m,3H).
實施例52 化合物B-68的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0126-440
依次加入化合物B-66-a(40mg,0.09mmol)，Mn(TMHD)3(11mg,0.02mmol)到iPr-OH/DCM(5mL/0.5mL)中，常溫攪拌0.5小時，隨後苯矽烷(24mg,0.2mmol)加到反應中，30攝氏度攪拌3小時，反應完全後，乙酸乙酯萃取3遍，飽和氯化銨水溶液洗3遍，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，藉由Prep-HPLC純化得到化合物B-68(14.2mg，產率：35%)。LCMS(ESI)：m/z=473.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.59-7.44(m,2H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.39(d,J=5.5Hz,1H),5.15(q,J=6.8Hz,1H),4.52(d,J=12.9Hz,1H),3.91(d,J=13.6Hz,1H),3.75-3.61(m,1H),3.21(dd,J=12.9,10.3Hz,1H),2.90(s,3H),2.43-2.23(m,2H),2.19(s,3H),1.90-1.70(m,5H).
下述化合物的合成同B-68。
Figure 111136809-A0202-12-0127-441
實施例53 化合物B-70的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0128-442
步驟一：
在二噁烷/水(5：1,12mL)中加入化合物B-62-b(200mg,0.55mmol)，化合物B-70-SM-1(290mg,1.1mmol)，Pd(PPh3)4(126mg,0.11mmol)，K2CO3(226mg,1.6mmol)，氮氣保護下回流攪拌12小時，反應完全後冷卻，乙酸乙酯萃取3遍，飽和氯化銨水溶液洗3遍，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮藉由矽膠色譜管柱(PE：EA=3：1)純化得到化合物B-70-a(200mg，產率：78%)。LCMS(ESI)：m/z=470.1[M+H]+.
步驟二：
在DCM(15mL)中加入化合物B-70-a(200mg,0.43mmol)，0℃在滴加TFA(1.5mL)反應完全後，有機相濃縮藉由矽膠色譜管柱(DCM：MeOH=20：1)純化得到化合物B-70-b(400mg，產率：98%)。LCMS(ESI)：m/z=426.1[M+H]+.
步驟三：
在乾燥的燒瓶加入化合物B-70-b(140mg,0.33mmol)到MeOH(10mL)中，低溫下滴加硼氫化鈉(50mg,1.3mmol)，常溫攪拌2小時，反應完全後，二氯甲 烷萃取3遍，飽和氯化銨水溶液洗3遍，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮藉由矽膠色譜管柱(DCM：MeOH=20：1)純化得到化合物B-70-c(50mg，產率：36%)。LCMS(ESI)：m/z=428.1[M+H]+.
步驟四：
依次加入化合物B-70-c(40mg,0.09mmol)，Mn(TMHD)3(11mg,0.02mmol)到iPrOH/DCM(5mL/0.5mL)中，常溫攪拌0.5小時，隨後苯矽烷(24mg,0.2mmol)加到反應中，30攝氏度攪拌3小時，反應完全後，乙酸乙酯萃取3遍，飽和氯化銨水溶液洗3遍，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，藉由Prep-HPLC純化得到化合物B-70(12.5mg，產率：30%)。LCMS(ESI)：m/z=446.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.33(dd,J=5.5,1.8Hz,1H),8.23(d,J=5.7Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.38(d,J=5.6Hz,1H),5.20-5.04(m,1H),3.83(dd,J=69.2,62.1Hz,1H),2.91(d,J=4.8Hz,3H),2.56(t,J=11.1Hz,1H),2.38-2.01(m,2H),1.96-1.59(m,8H).
實施例54 化合物B-71的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0130-443
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-71-a(500mg,2.9mmol)、三氯氧磷(10mL)、丙酮(840mg,14.5mmol)，反應100℃下攪拌過夜。反應完全後冷卻減壓濃縮，用2mol/L氫氧化鈉溶液淬滅並調節pH至10-14，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有機相用硫酸鈉乾燥過濾、減壓濃縮得到棕色固體B-71-b(480mg，產率：78%)。LCMS(ESI)：m/z=213.0[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-71-b(100mg,0.47mmol)、(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(106mg,0.47mmol)、二噁烷(8mL)、碳酸銫(459mg,1.41mmol)、BINAP(29mg,0.047mmol)、NHC-Pd(32mg,0.047mmol)。反應110℃氮氣保護下攪拌過夜。反應完全後冷卻減壓濃縮殘餘物藉由快速管柱 層析純化得到黃色固體B-71-c(50mg，產率：29%)。LCMS(ESI)：m/z=366.2[M+H]+.
步驟三：
封管中依次加入化合物B-71-c(25mg,0.068mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(18mg,0.14mmol)、甲苯(2mL)、第三丁醇鈉(20mg,0.20mmol)、BINAP(4mg,0.007mmol)、NHC-Pd(4mg,0.007mmol)。反應110℃氮氣保護下攪拌過夜。反應完全後冷卻減壓濃縮殘餘物先藉由快速管柱層析純化，再藉由prep-HPLC進一步純化得到黃色固體B-71(24.5mg，產率：79%)。LCMS(ESI)：m/z=458.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.75(s,1H),7.55(dt,J=13.0,6.9Hz,2H),7.43-7.12(m,4H),6.11(s,1H),5.19-4.95(m,1H),3.64-3.55(m,8H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.66(d,J=6.7Hz,3H).
下述化合物的合成同B-71。
Figure 111136809-A0202-12-0131-444
實施例55 化合物B-73的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0132-445
步驟一：
將化合物B-73-a(5g,24.8mmol)，甲醇鈉(13.3g,248mmol)溶解到盛有甲醇(100mL)的茄形燒瓶中，在60攝氏度下攪拌過夜。反應完全後，反應液用乙酸 乙酯萃取，有機相減壓濃縮後得到黃色固體化合物B-73-b(4.4g，產率：89%)。LCMS(ESI)：m/z=199.0[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-73-b(4.4mg,22mmol)溶解到盛有乙酸乙酯(50mL)的三口燒瓶中，冷卻至零攝氏度，在零度下低滴加TMSCHN2(22mL)，在室溫下反應3h。反應完全後，反應液用氯化銨水溶液猝滅後萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠住純化後得到黃色固體化合物B-73-c(3g，產率：64%)。LCMS(ESI)：m/z=213.0[M+H]+.
步驟三：
將化合物B-73-c(3.0g,14mmol)溶解到盛有甲醇(50mL)的茄形燒瓶中，向其中加入Pd/C(3.0g)，置換氫氣後在室溫下反應2h。反應完全後，反應液過濾，有機相減壓濃縮後得到白色固體化合物B-73-d(2.5g，產率：83%)。LCMS(ESI)：m/z=183.1[M+H]+.
步驟四：
將化合物B-73-d(2.5g,13.7mmol)，NCS(1.84g,13.7mmol)溶解到盛有ACN(50mL)的茄形燒瓶中，在25攝氏度下攪拌過夜。反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮後得到黃色固體化合物B-73-e(2.9g，產率：97%)。LCMS(ESI)：m/z=217.0[M+H]+.
步驟五：
將化合物B-73-e(2.9g,13.4mmol)，LiOH-H2O(1.74g,40.2mmol)溶解到盛有MeOH/H2O/THF(10mL/10mL/30mL)的茄形燒瓶中，在室溫下攪拌過夜。反應完全後，反應液用1mmol稀鹽酸調節pH=2，有固體析出，將固體過濾出來乾 燥得到黃色固體化合物B-73-f(2.2g，產率：91%)。LCMS(ESI)：m/z=203.0[M+H]+.
步驟六：
將化合物B-73-f(2.2g,10.8mmol)，二甲基羥胺鹽酸鹽(1.6g,16.3mmol)，EDCI(3.14mg,16.3mmol)，HOBT(2.2g,16.3mmol)，DIEA(4.2g,32.6mmol)溶解到盛有DMF(40mL)的茄形燒瓶中，在25攝氏度下攪拌過夜。反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化後得到黃色固體化合物B-73-g(1.2g，產率：46%)。LCMS(ESI)：m/z=246.1[M+H]+.
步驟七：
將化合物B-73-g(1.2g,4.9mmol)溶解到盛有THF(20mL)的三口燒瓶中，在0攝氏度下加入CH3Li(15.3mL)，在0攝氏度下攪拌1h。反應完全後，反應液用氯化銨猝滅後用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化後得到黃色油狀化合物B-73-h(840mg，產率：86%)。LCMS(ESI)：m/z=201.0[M+H]+.
步驟八：
將化合物B-73-h(840mg,4mmol)，DMF-DMA(480mg,4mmol)溶解到盛有DMF(20mL)的茄形燒瓶中，在90攝氏度下攪拌1h，反應完全後，反應液粗品B-73-i直接用於下一步。LCMS(ESI)：m/z=256.1[M+H]+.
步驟九：
向上一步的反應液粗品B-73-i中加入碳酸銫(4g,12mmol)，在100攝氏度下攪拌過夜。反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物藉 由矽膠管柱純化後得到黃色固體化合物B-73-j(320mg，產率：36%)。LCMS(ESI)：m/z=211.0[M+H]+.
步驟十：
將化合物B-73-j(320mg,1.5mmol)溶解到盛有DMF(5mL)的茄形燒瓶中，0攝氏度下向其中加入PBr3(1.03g,3.8mmol)，在室溫下攪拌8h，反應完全後，反應液用乙酸乙酯和水萃取濃縮後得到黃色油狀化合物B-73-k(300mg，產率：72%)。LCMS(ESI)：m/z=272.9[M+H]+.
步驟十一：
將化合物B-73-k(200mg,0.73mmol)，Int-1(181mg,0.8mmol)，Pd(OAc)2(16.4mg,0.073mmol)，BINAP(90mg,0.14mmol)，t-BuONa(21mg,2.2mmol)溶解到盛有甲苯(5mL)的茄形燒瓶中，置換氮氣後在100攝氏度下攪拌7h。反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化後得到黃色油狀化合物B-73-l(100mg，產率：36%)。LCMS(ESI)：m/z=382.1[M+H]+.
步驟十二：
將化合物B-73-l(10mg,0.03mmol)，乙醯基哌嗪(10mg,0.09mmol)，NHC-Pd(1.0mg,0.015mmol)，BINAP(1.6mg,0.015mmol)，Cs2CO3(26mg,0.09mmol)溶解到盛有二噁烷(2mL)的茄形燒瓶中，置換氮氣後在110攝氏度下攪拌8h。重複五次以上操作，反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取濃縮，殘餘物藉由prep-HPLC純化後得到白色固體化合物B-73(3.3mg，產率：5%)。LCMS(ESI)：m/z=474.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.02(d,J=5.1Hz,1H),7.53(q,J=7.2Hz,2H),7.42-7.05(m,3H),6.93(s,1H),6.15(d,J=5.3Hz,1H),5.12-4.96 (m,1H),3.96(s,3H),3.63(s,6H),3.58-3.50(m,2H),2.08(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,3H).
實施例56 化合物B-74的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0136-137
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-74-a(80mg,0.17mmol)、甲醇(10mL)、濃硫酸(0.1mL)。反應室溫下攪拌過夜。反應完全後減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液調至鹼性，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮得到黃色固體B-74-b(55mg，產率：67%)。LCMS(ESI)：m/z=475.2[M+H]+.
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-74-b(55mg,0.12mmol)、四氫呋喃(5mL)、0℃下滴加LiAlH4(0.46mL，1mol/L in THF)。反應0℃下攪拌2小時。反應完全後加1mL水淬滅，再加入硫酸鈉乾燥後過濾、減壓濃縮，殘餘物藉由prep-HPLC純化得到黃色固體B-74(4.3mg，產率：8.3%)。LCMS(ESI)：m/z=447.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.82(s,1H),8.07(d,J=5.3Hz,1H),7.51(q,J=8.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.9Hz,1H),6.17(d,J=5.4Hz,1H),5.13(q,J=6.8Hz,1H),4.20(d,J=13.1Hz,2H),3.44-3.31(m,4H),1.85-1.66(m,7H).
實施例57 化合物B-75的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0137-138
步驟一：
於封管中將化合物B-1-c(50mg,0.14mmol)和化合物B-75-SM-a(163.3mg,0.71mmol)溶入二噁烷(3mL)中，再加入NHC-Pd(7.5mg)、BINAP(8.8mg,0.014mmol)和CS2CO3(138.9mg,0.43mmol)，置換氮氣，在110℃下反應過夜。反應完全後冷卻，將反應液用飽和氯化銨溶液和EA萃取，有機相用飽和食鹽水反洗再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，剩餘物藉由管柱層析純化得到化合物B-75-a(45mg，黃色固體)，產率：58.0%。LCMS(ESI)：m/z=546.0[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-75-a(60mg,0.14mmol)溶入DCM(8mL)中，再於0℃下加入TFA(2mL)，在RT下反應1h。反應完全後，將反應液減壓濃縮，再用飽和碳酸氫鈉溶液和DCM萃取，有機相用水和飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，剩餘物藉由甲酸反相製備純化得到化合物B-75(22.2mg，黃色固體)，產率：45.3%。LCMS(ESI)：m/z=446.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.85(s,1H),8.11(d,J=5.6Hz,1H),7.53(dd,J=13.9,7.0Hz,2H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.25(dd,J= 5.4,3.2Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),4.26-4.18(m,2H),3.52-3.44(m,2H),2.96(s,2H),1.82-1.73(m,7H).
實施例58 化合物B-76的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0138-139
步驟一：
將化合物B-76-a(900mg,3.61mmol)、Pd/C(100mg)溶於10mL甲醇中。使反應液在氫氣環境中室溫下反應10小時。反應完全後，濾去Pd/C，然後減壓濃縮去除甲醇溶劑後，得到化合物B-76-b(620mg，黃色油狀物)，產率：100%。LCMS(ESI)：m/z=160[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-76-b(620mg,3.924mmol)，化合物B-1-c(690mg,1.96mmol)，NHC-Pd(134mg,0.196mmol)，BINAP(122mg,0.196mmol)與Cs2CO3(1.9g,5.89mmol)溶於15mL二噁烷中，在氮氣環境下，在110℃下在封管中攪拌反應12小時。反應完全後冷卻，將反應液潑入冰水中淬滅，有大量黃色固體析出，過濾收集濾渣，再將濾渣進行水洗後乾燥得到化合物B-76-c(140mg，黃色固體)，產率：15%。LCMS(ESI)：m/z=461[M+H]+.
步驟三：
將化合物B-76-c(40mg,0.087mmol)，甲胺2M(0.2mL,0.174mmol)，HATU(40mg,0.1mmol)和DIEA(28mg,0.217mmol)溶於5mL DMF中，然後在室溫下反應2小時。反應完全後，將反應液潑入氯化銨溶液中猝滅，用乙酸乙酯萃 取，有機相用水和飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-76(mg，色固體)，產率：76.5%。LCMS(ESI)：m/z=474[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),8.10(d,J=5.1Hz,1H),7.86(q,J=4.7Hz,1H),7.54(dt,J=14.1,7.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.40-7.10(m,3H),6.09(d,J=5.2Hz,1H),5.46(s,1H),5.07(p,J=6.8Hz,1H),4.34-4.27(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.62(d,J=4.6Hz,3H),2.01(ddt,J=13.1,8.9,4.3Hz,2H),1.67(d,J=6.7Hz,3H),1.56(d,J=13.3Hz,2H).
實施例59 化合物B-77的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0139-140
步驟一：
零攝氏度下，向盛有B-77-a(2.0g，7.2mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入硼氫化鋰(470mg,21.6mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應完畢，加水淬滅，用鹽酸(2M,5mL)稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱色譜(二氯甲烷：甲醇=1：0~20：1)純化得到化合物B-77-b(532mg，白色固體)收率：29%。LCMS(ESI)：m/z=251.9[M+H]+.
步驟二：
向盛有B-77-b(532mg,2.1mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氫氧化鈀/碳(29mg,10%，0.21mmol)，氫氣置換3次，氫氣(15psi)氛圍下25℃攪拌反應12小時。反 應完畢，催化劑過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物B-77-c(282mg，棕色液體)。LCMS(ESI)：m/z=118.0[M+H]+.
步驟三：
向盛有B-77-c(36mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中加入B-1-c(100mg,0.28mmol)，碳酸銫(182mg,0.56mmol)，氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(22mg,0.028mmol)，氬氣置換3次，100℃攪拌反應12小時。反應完畢，減壓濃縮，用水稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水(20mL)洗滌，減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱色譜(二氯甲烷：甲醇=1：0~10：1)純化得到粗產物，進一步用反向管柱色譜(水：乙腈=1：0~1：1)純化得到B-77(2.5mg，黃色固體)收率：2%。LCMS(ESI)：m/z=433.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ 8.82(s,1H),8.07(d,J=4.1Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.17-6.95(m,2H),6.17(d,J=5.3Hz,1H),5.16(q,J=6.7Hz,1H),4.58(s,1H),4.46-4.41(m,1H),4.06(dd,J=10.8,4.4Hz,1H),3.86(dd,J=10.8,4.2Hz,1H),3.69(d,J=4.3Hz,2H),2.49-2.43(m,1H),2.10(d,J=13.7Hz,1H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).
下述化合物的合成同B-77。
Figure 111136809-A0202-12-0141-141
實施例60 化合物B-80(順反異構體化合物B-80-P1和化合物B-80-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0142-142
步驟一：
將化合物B-1-c(1.5g,3.4mmol)和化合物B-80-SM-a(1.6g,6.8mmol)溶於20mL 1,4-二噁烷和4mL水的混合溶劑中，再加入Pd(dppf)Cl2(750mg,1.02mmol)和K2CO3(1.4g,10.2mmol)，然後在N2氛圍下加熱到105℃反應12小時。反應完全後，將反應液冷卻後用氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化後得到棕色油狀化合物B-80-a(1.4g，產率：91%)。LCMS(ESI)：m/z=442.1[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-80-a(1.4g,3.0mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入TFA(18mL)，常溫下反應12小時。反應完全後，將反應液降溫到0℃後用碳酸氫鈉溶液調節pH到9左右，再用二氯甲烷萃取，然後用無水硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過 濾後減壓濃縮得到棕色油狀化合物B-80-b(1.2g，產率：93%)。LCMS(ESI)：m/z=412.1[M+H]+.
步驟三：
將化合物B-80-b(1.2g,2.9mmol)溶於20mL無水甲醇中，在冰浴下緩慢加入硼氫化鈉(460mg,12.1mmol)，然後逐步恢復到室溫反應4小時。反應完全後，反應液用氯化銨溶液和二氯甲烷萃取，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化後得到棕色油狀化合物B-80-c(900mg，產率：75%)。LCMS(ESI)：m/z=414.1[M+H]+.
步驟四：
將化合物B-80-c(900mg,2.18mmol)和化合物Mn(THMD)3(cas：14324-99-3，340mg,0.44mmol)溶於20mL異丙醇和4mL二氯甲烷的混合溶劑中，常溫下攪拌5分鐘，再加入苯矽烷(746mg,5.5mmol)，然後在O2氛圍下加熱到35℃反應4小時。反應完全後，將反應液冷卻後用氯化銨溶液淬滅，再用二氯甲烷萃取，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮，殘餘物藉由prep-HPLC(NH4HCO3體系)純化得到白色固體狀的順反異構體化合物B-80-P1和化合物B-80-P2(P1：102.4mg,P2：123.5mg，產率：12%)。LCMS(ESI)：m/z=432.1[M+H]+；B-80-P1：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.10(s,1H),8.47(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.53(dd,J=17.0,8.7Hz,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.9Hz,1H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),5.17(d,J=6.9Hz,1H),3.74(s,1H),2.24(s,2H),1.87(t,J=11.4Hz,6H),1.76(d,J=6.8Hz,3H)。B-80-P2：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.13(s,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.60-7.44(m,2H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),5.18(d,J =6.6Hz,1H),4.05(s,1H),2.59(t,J=10.9Hz,2H),2.10(t,J=11.4Hz,2H),1.79-1.61(m,7H)。
參照化合物B-1-c的合成，分別用下列R-構型手性胺鹽酸鹽：(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(cas：2230840-58-9，購買)、(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(Int-3)、(R)-1-(2-甲基-3-(二氟甲基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(cas：2230840-57-8，購買)、(R)-1-(2-氟-3-(二氟乙基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(Int-4)替換原路線中的Int-1，合成相應的中間體之後，再參照化合物B-80的合成，合成下述化合物B-84、B-85、B-86和B-87。
參照B-80的合成，用中間體B-71-c替換B-1-c，合成下述化合物B-88。
參照B-80的合成，用中間體B-73-l替換B-1-c，合成下述化合物B-178。
Figure 111136809-A0202-12-0144-143
Figure 111136809-A0202-12-0145-144
Figure 111136809-A0202-12-0146-145
實施例61 化合物B-81(順反異構體化合物B-81-P1和化合物B-81-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0147-146
步驟一：
在二噁烷/水(5：1，6ml)中加入化合物B-1-c(50mg,0.14mmol)，硼酸酯(170mg,0.71mmol)，Pd(PPh3)4(32mg,0.07mmol)，K2CO3(60mg,0.43mmol)，105攝氏度氮氣保護下攪拌12小時，反應完全後冷卻，乙酸乙酯萃取3遍，飽和氯化銨水溶液洗3遍，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮藉由矽膠色譜管柱(DCM：MeOH=20：1)純化得到化合物B-81-a(50mg，產率：83%)。LCMS(ESI)：m/z=428.1[M+H]+.
步驟二：
依次加入化合物B-81-a(50mg,0.12mmol)，Mn(TMHD)3(21mg,0.04mmol)到i-PrOH/DCM(5mL/0.5mL)中，常溫攪拌0.5小時，隨後苯矽烷(32mg,0.3mmol)加到反應中，30攝氏度攪拌3小時，反應完全後，乙酸乙酯萃取3遍，飽和氯化銨水溶液洗3遍，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，藉由Prep-HPLC純化得到順反異構體化合物B-81-P1(5.2mg，產率：10%)和B-81-P2(7.0mg，產率：13%)。LCMS(ESI)：m/z=446.1[M+H]+.B-81-P1：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.63-7.37(m,2H),7.23(t,J= 7.7Hz,1H),7.08(dd,J=89.3,34.5Hz,1H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.9Hz,1H),3.45-3.37(m,4H),2.28-2.15(m,2H),2.02(d,J=10.1Hz,2H),1.87(t,J=12.0Hz,3H),1.77(t,J=11.4Hz,4H).B-81-P2： 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.11(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.62-7.47(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.38(d,J=5.6Hz,1H),5.17(q,J=6.9Hz,1H),3.59(s,1H),3.39(s,3H),2.46(t,J=13.1Hz,2H),2.05(t,J=13.2Hz,2H),1.90(d,J=9.9Hz,2H),1.76(d,J=6.8Hz,3H),1.65(d,J=13.0Hz,2H).
實施例62 化合物B-82的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0148-147
步驟一：
將化合物B-1-c(230mg,0.65mmol)和化合物B-80-SM-a(348mg,1.3mmol)加入二噁烷/H2O(5mL/1mL)中混合均勻後，再加入Pd(dppf)Cl2(348mg,0.20mmol)和K2CO3(348mg,1.96mmol)，置換氮氣，在110℃下反應6h。反應完全 後冷卻，將反應液用飽和氯化銨溶液和EA萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，剩餘物藉由管柱層析純化得到化合物B-82-a(250mg，棕色固體)，產率：77.2%。LCMS(ESI)：m/z=456[M+H]+.
步驟二：
將化合物B-82-a(166mg,0.36mmol)和Mn(THMD)3(44.0mg,0.073mmol)加入IPA/DCM(5mL/0.5mL)混合溶液中並攪拌5min，再加入苯矽烷(98.3mg,0.91mmol)，置換氧氣，在30℃下反應4h。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到化合物B-82-b(120mg，黃色固體)，產率：69.6%。LCMS(ESI)：m/z=474[M+H]+.
步驟三：
在0℃下，向溶有化合物B-82-b(100mg,0.21mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入DAST(68mg,0.42mmol)，在氮氣保護下RT反應過夜。反應完全後，將反應液用飽和氯化銨溶液和DCM萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮得到粗品化合物B-82-c(105mg，黃色固體)。LCMS(ESI)：m/z=476[M+H]+.
步驟四：
在封管中向溶有化合物B-82-c(100mg,0.21mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇鈉(113.4mg,2.1mmol)，於90℃下反應過夜。反應完全後冷卻，將反應液用飽和氯化銨溶液和EA萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，剩餘物藉由管柱層析純化後得到化合物B-82-d(65mg，淡黃色固體)，產率：63.4%。LCMS(ESI)：m/z=488[M+H]+.
步驟五：
向溶有化合物B-82-d(65mg,0.13mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL)，於RT下反應過夜。反應完全後，用飽和碳酸氫鈉溶液和DCM萃取(pH=8)，有機相用水和飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮得到粗品化合物B-82-e(70mg，黃色固體)。LCMS(ESI)：m/z=444[M+H]+.
步驟六：
於0℃下向溶有化合物B-82-e(70mg,0.13mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入NaBH4(24mg,0.13mmol)，在氮氣保護下於RT下反應2h。反應完全後，將反應液用飽和氯化銨溶液和EA萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，剩餘物藉由反相製備純化後得到化合物B-82(2.8mg，白色固體)，產率：4.4%。LCMS(ESI)：m/z=446[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.12(s,1H),8.41(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),3.10(s,3H),2.32(d,J=14.1Hz,2H),2.01(ddd,J=13.8,10.5,6.8Hz,2H),1.86(dd,J=28.6,10.7Hz,3H),1.76(d,J=6.8Hz,4H).
參照B-82的合成，用目標化合物B-103替換原路線中的B-82-b，合成下述化合物B-104。
Figure 111136809-A0202-12-0150-148
實施例63 化合物B-83的(順反異構體化合物B-83-P1和化合物B-83-P2的混合物)合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0151-149
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-1-c(80mg,0.227mmol)、B-83-SM-a(162mg,0.682mmol)、Pd(PPh3)4(53mg,0.045mmol)、K2CO3(94mg,0.682mmol)、二噁烷(20mL)和水(4mL)。反應100℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻，過濾後用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化得到黃色固體化合物B-83-a(96mg，產率：98%)。LCMS(ESI)：m/z=428.2[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-83-a(80mg,0.187mmol)、Mn(TMHD)3(23mg,0.037mmol)、IPA(8mL)和DCM(1.6mL)，常溫下攪拌5分鐘，再加入苯矽烷(37mg,0.480mmol)。反應30℃下在氧氣環境中攪拌2小時。反應完全後倒入水中，過濾後用乙酸乙酯萃取濃縮，殘餘物藉由管柱層析(二氯 甲烷：甲醇=10：1)純化得到黃色油狀化合物B-83-b(70mg，產率：74%)。LCMS(ESI)：m/z=446.3[M+H]+
步驟三：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-83-b(60mg,0.135mmol)和DCM(10mL)，0℃下攪拌10分鐘，再緩慢滴加入DAST(65mg,0.404mmol)。反應室溫下在氮氣環境中攪拌過夜。反應完全後體系旋乾，用飽和氯化銨溶液洗滌，用二氯甲烷萃取濃縮，殘餘物藉由管柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化得到黃色油狀化合物B-83-c(52mg，產率：74%)。LCMS(ESI)：m/z=448.4[M+H]+
步驟四：
在乾燥的封管中加入化合物B-83-c(30mg,0.067mmol)和CH3ONa(11mg,0.201mmol)，並溶於MeOH(5mL)中。反應110℃下在攪拌過夜。反應完全後體系冷卻後旋乾，用飽和氯化銨溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取濃縮，殘餘物藉由prep-HPLC製備純化得到白色固體狀的順反異構體化合物B-83-P1：5.2mg和化合物B-83-P2：5.9mg，合計產率：36%。B-83-P1：LCMS(ESI)：m/z=460.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.12(s,1H),8.42(s,1H),8.35(t,J=8.0Hz,1H),7.53(dt,J=14.2,7.1Hz,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),5.17(q,J=6.8Hz,1H),3.40(d,J=11.0Hz,3H),3.34(dd,J=9.7,5.5Hz,1H),3.10(s,3H),2.33(d,J=14.3Hz,2H),2.06-1.93(m,4H),1.80-1.69(m,5H).B-83-P2：LCMS(ESI)：m/z=460.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.14(s,1H),8.40(s,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),3.57(s,1H),3.37(s,3H),3.05(s,3H),2.30(dd,J=17.9,7.9Hz,2H),2.07-2.00(m,2H),1.94(d,J=12.9Hz,2H),1.89-1.81(m,2H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).
實施例64 化合物B-89(順反異構體化合物B-89-P1和化合物B-89-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0153-150
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-89-a(1.0g,4.94mmol)、POCl3(20mL)、丙酮(1.43g,24.7mmol)。反應氮氣保護下100℃攪拌過夜。反應完全後冷卻減壓濃縮，殘餘物加冰淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉乾燥後過濾，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到黃色固體B-89-b(460mg，產率：38%)。LCMS(ESI)：m/z=243.0[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-89-b(460mg,1.9mmol)、Int-1(430mg,1.9mmol)、1,4-二噁烷(40mL)、碳酸銫(1.86g,5.7mmol)、BINAP(238mg,0.38mmol)、NHC-Pd(246mg,0.38mmol)。反應氮氣保護下110℃攪拌過夜。反應完全後冷卻減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到黃色固體B-89-c(470mg，產率：62%)。LCMS(ESI)：m/z=396.1[M+H]+
步驟三：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-89-c(470mg,1.2mmol)、化合物B-89-SM-a(400mg,1.8mmol)、1,4-二噁烷/水(20mL，v/v=8：1)、碳酸鉀(497mg,3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(263mg,0.36mmol)。反應氮氣保護下110℃攪拌6小時。反應完全後冷卻減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到得到棕色固體B-89-d(500mg，產率：89%)。LCMS(ESI)：m/z=458.2[M+H]+
步驟四：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-89-d(450mg,0.98mmol)、異丙醇/二氯甲烷(30mL，v/v=10：1)、Mn(TMHD)3(119mg,0.2mmol)，攪拌5分鐘後加入苯矽烷(266mg,2.5mmol)。反應氧氣保護下30℃攪拌過夜。反應完全後減壓濃縮，藉由prep-HPLC純化得到白色固體狀順反異構體B-89-P1(33.0mg)和化合物B-89-P2(24.5mg)，總產率：12%。B-89-P1：LCMS(ESI)：m/z=476.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.99(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.7Hz,1H),6.45(s,1H),5.26(d,J=6.8Hz,1H),4.19(s,3H),4.03(s,1H),2.62-2.55(m,2H),2.50(s,3H),2.11-2.03(m,2H),1.86-1.52(m,7H).B-89-P2：LCMS(ESI)：m/z=476.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.98(s,1H),7.63-7.49(m,2H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.28-5.22(m,1H),4.16(s,3H),3.77-3.62(m,1H),2.50(s,3H),2.26-2.17(m,2H),1.95-1.80(m,6H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).
實施例65 化合物B-90(順反異構體化合物B-90-P1和化合物B-90-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0155-151
步驟一：
將化合物B-80-a(290mg,0.64mmol)，Mn(TMHD)3(80mg,0.13mmol)溶解到盛有IPA/DCM(5mL/0.5mL)的茄形燒瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，再加入苯矽烷(178mg,1.6mmol)，置換氧氣後，在30攝氏度下反應4小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化後得到黃色固體化合物B-90-a(177mg，產率：59%)。LCMS(ESI)：m/z=474.2[M+H]+
步驟二：
將化合物B-90-a(177mg,0.37mmol)溶解到盛有二氯甲烷(3mL)的三口燒瓶中，滴加TFA(1mL)，在室溫下反應1h。反應完全後，反應液碳酸氫鈉水溶液調節Ph=8後用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮得到黃色油狀化合物B-90-b(130mg，產率：86%)。LCMS(ESI)：m/z=430.2[M+H]+
步驟三：
將化合物B-90-b(50mg,0.12mmol)溶解到盛有THF(3mL)的三口燒瓶中，置換氮氣後在-78℃下加CH3Li(0.15mL，0.24mmol)，然後在-78℃下反應3小時。反應完全後，反應液用二氯甲烷萃取濃縮，殘餘物藉由prep-HPLC純化後得到白色固體狀的順反異構體化合物B-90-P1和化合物B-90-P2(P1：8.2mg,P2：5.0mg，合計產率：25%)。LCMS(ESI)：m/z=446.2[M+H]+；B-90-P1：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.08(s,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J=5.3Hz,1H),7.84(d,J=7.0Hz,1H),7.62(t,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.1Hz,1H),7.42-7.12(m,2H),6.29(d,J=5.4Hz,1H),5.16-5.06(m,1H),5.04(s,1H),4.28(s,1H),2.19(q,J=13.3Hz,2H),1.92(t,J=11.7Hz,2H),1.68(d,J=6.7Hz,5H),1.42(d,J=12.5Hz,2H),1.21(s,3H).B-90-P2：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.37(d,J=5.3Hz,1H),7.87(d,J=7.1Hz,1H),7.62(t,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.1Hz,1H),7.41-7.12(m,2H),6.29(d,J=5.4Hz,1H),5.10(t,J=6.9Hz,1H),4.92(s,1H),3.98(s,1H),2.44-2.38(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.68(d,J=6.8Hz,3H),1.48(d,J=11.7Hz,4H),1.19(s,3H).
實施例66 化合物B-91的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0156-152
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-1-c(91mg,0.26mmol)、1,4-二噁烷/水(10mL，v/v=5：1)、化合物B-91-SM-a(80mg,0.31mmol)、碳酸銫(55mg,0.51mmol)、NHC-Pd(77mg,0.10mmol)。反應氮氣保護下80℃攪拌過夜。反應完全後冷卻 減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到黃色固體B-91-a(166mg，產率：95%)。LCMS(ESI)：m/z=448.1[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-91-a(140mg,0.32mmol)、異丙醇/二氯甲烷(10mL，v/v=10：1)、Mn(TMHD)3(38mg,0.05mmol)，攪拌5分鐘後加入苯矽烷(85mg,0.81mmol)。反應氧氣保護下30℃攪拌過夜。反應完全後減壓濃縮，殘餘物先藉由快速管柱層析純化得到B-91(18.2mg，總產率：18%)。LCMS(ESI)：m/z=466.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.11(s,1H),8.55(d,J=0.8Hz,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.52(m,2H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.02(t,J=54.7Hz,1H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),5.13-5.16(m,1H),3.60(t,J=14.5Hz,2H),3.16-3.00(m,2H),2.89-2.93(m,2H),2.35-2.10(m,2H),1.74(d,J=6.8Hz,3H).
下述化合物的合成同B-91。
Figure 111136809-A0202-12-0157-153
實施例67 化合物B-92(順反異構體化合物B-92-P1和化合物B-92-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0158-154
步驟一：
將化合物B-90-b(70mg,0.16mmol)溶入MeOH(3mL)中，於0℃且在氮氣保護下加入甲胺溶液(0.81mL，1.6mmol,2.0mol)攪拌30min，再加入NaB(OAc)3(69.0mg,0.32mmol)，氮氣保護下，在室溫下反應2h。反應完全後，反應液用飽和氯化銨溶液和EA萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由甲酸反相製備純化後得到順反異構體化合物B-92-P1和B-92-P2(P1：3.5mg,P2：14.1mg，白色固體)，產率：P1：4.8%，P2：19.5%。LCMS(ESI)：m/z=445[M+H]+；B-92-P1：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.14(s,1H),8.57(s,1H),8.39(d,J=5.4Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.43(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),3.29-3.26(m,1H),2.71(s,3H),2.60(t,J=9.7Hz,2H),2.25(dd,J=13.0,6.7Hz,2H),1.86-1.73(m,7H).B-92-P2：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.11(s,1H),8.51(s,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.42(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.7Hz,1H),3.20(dd,J=13.0,9.8Hz, 1H),2.77(s,3H),2.30(t,J=12.6Hz,2H),2.05(dt,J=24.7,11.1Hz,6H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).
參照化合物B-92的合成，分別用異丙胺、二甲胺、哌嗪、N-甲基哌嗪替換原路線中的甲胺，合成下述化合物：B-93、B-94、B-97、B-98。
Figure 111136809-A0202-12-0159-155
Figure 111136809-A0202-12-0160-156
實施例68 化合物B-95(順反異構體化合物B-95-P1和化合物B-95-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0160-157
步驟一：
在0℃下向溶有化合物B-82-e(60mg,0.13mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入二甲胺(0.7mL，1.35mmol,2.0M in THF)，氮氣保護下於0℃下反應30分鐘。然後加入NaBH(OAc)3(57mg,0.27mmol)，在室溫條件下反應過夜。反應完全後，藉由減壓濃縮移除溶劑，所得殘餘物用乙酸乙酯溶解，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，剩餘物藉由反相製備純化後得到順反異構體化合物B-95-P1(4.7mg，白色固體，收率：7.5%)和B-95-P2(18.5mg，白色固體，收率：28%)。B-95-P1：LCMS(ESI)：m/z=473.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.18(s,1H),8.55(d,J=11.3Hz,2H),8.39(d,J=5.5Hz,1H),7.55(dt,J=16.1,7.3Hz,2H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.43(d,J=5.6Hz,1H),5.19(q,J=6.8Hz,1H),3.06-3.01(m,4H),2.99-2.91(m,2H),2.63(s,6H),2.18-2.08(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.77(d,J=6.8Hz,3H),1.61(d,J=9.7Hz,2H).B-95-P1：LCMS(ESI)：m/z=473.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.13(s,1H),8.41(s,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.54(dt,J=14.7,7.2Hz,2H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),3.11(s,3H),2.50-2.39(m,9H),2.05-1.89(m,4H),1.86-1.79(m,2H),1.77(d,J=6.8Hz,3H).
實施例69 化合物B-96(順反異構體化合物B-96-P1和化合物B-96-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0162-158
步驟一：
將化合物B-96-a(60mg,0.139mmol)和三乙胺(28mg,0.277mmol)溶於3mL二氯甲烷，加醋酸酐(14mg,0.137mmol)，然後室溫反應3小時。反應結束後，往反應液裡加水，然後用二氯甲烷萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化，手性拆分順反異構體的混合物B-96後得到化合物B-96-P1(12.4mg，白固)和化合物B-96-P2(3.7mg，白色固體)，合計產率：24.4%。LCMS(ESI)：m/z=473.0[M+H]+；B-96-P1：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.11(s,1H),8.46(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.62-7.41(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.7Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),3.83(s,1H),2.31-2.20(m,2H),1.96(s,3H),1.89(d,J=5.7Hz,6H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).B-96-P2：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.14(s,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.69-7.39(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.42(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),4.09(s,1H),2.54(t,J=10.5Hz,2H),2.14-2.04(m,2H),1.99(s,3H),1.79-1.61(m,7H).
實施例70 化合物B-100的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0163-159
步驟一：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-1-c(200mg,0.62mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯酸(296mg,1.24mmol)，Pd(PPh3)4(136mg,0.13mmol)和K2CO3(232mg,1.86mmol)溶於1,4-二噁烷/水(10mL/2mL)，在氮氣保護下100度反應過夜，冷卻後減壓濃縮，PE/EA=1/8沖提純化得到白色固體B-100-a(220mg，產率：81%)。LCMS(ESI)：m/z=456.0[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-100-a(210mg,0.47mmol)和氫氧化鋰(76mg,1.88mmol)溶於甲醇/水(10mL/5mL)，室溫反應過夜，減壓濃縮，EA=100%沖提純化得到黃色油狀化合物B-100-b(200mg，產率：97%)。LCMS(ESI)：m/z=442.0[M+H]+.
步驟三：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-100-b(200mg,0.45mmol)，甲胺鹽酸鹽(30mg,0.45mmol)，HATU(256mg,0.68mmol)和TEA(182mg,1.8mmol)溶於DMF 10 mL，室溫反應過夜，飽和氯化銨水溶液洗滌50mL三次，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，得到白色固體B-100-c(200mg，產率：98%)。LCMS(ESI)：m/z=455.0[M+H]+.
步驟三：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-100-c(200mg,0.44mmol)和Mn(THMD)3(55mg,0.09mmol)溶於異丙醇/二氯甲烷5mL/0.5mL室溫攪拌5min，加入苯矽烷(119mg,0.11mmol)30度反應1h，減壓濃縮，純化得到順反異構體B-100-P1和B-100-P2的白色固體(10mg，產率：5%)。LCMS(ESI)：m/z=473.0[M+H]+；B-100-P1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.15(s,1H),8.48(s,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.61-7.47(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.41(d,J=5.7Hz,1H),5.19(d,J=6.8Hz,1H),2.84-2.74(m,2H),2.70(d,J=4.0Hz,3H),2.48-2.41(m,1H),1.96(dd,J=11.3,4.8Hz,2H),1.79(dd,J=16.2,9.1Hz,7H)；B-100-P2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.10(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.7Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),2.76(d,J=3.9Hz,3H),2.36(t,J=11.9Hz,1H),2.25-2.06(m,4H),1.89-1.75(m,7H).
實施例71 化合物B-101(順反異構體化合物B-101-P1和化合物B-101-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0164-160
步驟一：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-100-a(100mg,0.22mmol)，氮氣保護下加入甲基溴化鎂10mL，零度反應3h，飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取50mL三次，EA=100%沖提純化得到黃色油狀化合物B-101-a(53mg，產率：53%)。LCMS(ESI)：m/z=456.0[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-101-a(53mg,0.12mmol)和Mn(THMD)3(15mg,0.02mmol)溶於異丙醇/二氯甲烷3mL/0.3mL室溫攪拌5min，加入苯矽烷(32mg,0.30mmol)30度反應1h，減壓濃縮，純化得到順反異構體B-101-P1和B-101-P2：B-101-P1，白色固體8.1mg；B-101-P2，白色固體，5.0mg。合計產率：23%。LCMS(ESI)：m/z=474.0[M+H]+；B-101-P1： 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.50(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),5.19(q,J=6.9Hz,1H),2.99(t,J=9.5Hz,2H),1.91-1.74(m,7H),1.51(t,J=12.3Hz,1H),1.21(t,J=12.8Hz,2H),1.06(s,6H)；B-101-P2： 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.10(s,1H),8.47(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.54(dt,J=14.3,7.5Hz,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.7Hz,1H),2.17(dt,J=13.3,6.6Hz,2H),1.91-1.70(m,9H),1.52(t,J=12.0Hz,1H),1.23(s,6H).
參照B-101的合成，用R-手性胺Int-3替換原路線中的Int-1，合成下述化合物B-115。
Figure 111136809-A0202-12-0166-161
實施例72 化合物B-102(順反異構體化合物B-102-P1和化合物B-102-P2的混合物)的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0166-162
步驟一：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-100-a(100mg,0.22mmol)溶於四氫呋喃5mL，在氮氣保護下加入氫化鋁鋰(17mg,0.44mmol)零度反應20min，反應液緩 慢加入水中淬滅，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，EA=100%沖提純化得到黃色油狀化合物B-102-a(40mg，產率：43%)。LCMS(ESI)：m/z=428.0[M+H]+。
步驟二：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-102-a(35mg,0.08mmol)和Mn(THMD)3(11mg,0.02mmol)溶於異丙醇/二氯甲烷2mL/0.2mL室溫攪拌5min，加入苯矽烷(22mg,0.20mmol)30度反應1h，減壓濃縮，純化得到順反異構體B-102-P1和B-102-P2的白色固體(10.7mg，產率：31%)。LCMS(ESI)：m/z=446.0[M+H]+。B-102-P1： 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.18(s,1H),8.53(s,1H),8.40(d,J=5.5Hz,1H),7.65-7.52(m,2H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.00(d,J=54.7Hz,1H),6.44(d,J=5.5Hz,1H),5.23(d,J=7.0Hz,1H),3.58(d,J=7.0Hz,2H),2.70(s,2H),2.01(s,2H),1.81(d,J=6.8Hz,6H),1.44(s,2H).B-102-P2： 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.15(s,1H),8.52(s,1H),8.40(d,J=5.7Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=54.7Hz,1H),6.44(d,J=5.6Hz,1H),5.22(d,J=6.6Hz,1H),3.53(d,J=5.5Hz,2H),2.22(d,J=12.2Hz,2H),1.86(dd,J=30.2,11.3Hz,8H),1.66(d,J=10.2Hz,2H).
實施例73 化合物B-105的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0167-163
步驟一：
在乾燥的封管中依次加入化合物B-1-c(100mg,0.28mmol)、丙烯-2-硼酸酯(95.5mg,0.57mmol)、Pd(PPh3)4(66mg,0.06mmol)、K2CO3(118mg,0.85mmol)、二噁烷(20mL)和水(4mL)。反應100℃攪拌16小時。反應液冷卻後用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化得到黃色油狀化合物B-105-a(114.8mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z=358.1[M+H]+。
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-105-a(90mg,0.252mmol)、Mn(TMHD)3(31mg,0.050mmol)、IPA(6mL)和DCM(1.2mL)，常溫下攪拌5分鐘，再加入苯矽烷(68.1mg,0.630mmol)。反應30℃下在氧氣環境中攪拌2小時。反應完全後倒入水中，過濾後用乙酸乙酯萃取濃縮，並藉由prep-HPLC製備並凍乾後得到白色固體產物B-105(6.5mg，產率：7%)。LCMS(ESI)：m/z=376.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.06(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),7.85(d,J=6.8Hz,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.53(t,J=6.9Hz,1H),7.42-7.08(m,2H),6.29(d,J=3.8Hz,1H),5.34(s,1H),5.18-5.01(m,1H),1.67(d,J=6.6Hz,3H),1.57(s,6H).
實施例74 化合物B-106的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0168-164
步驟一：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-1-c(200mg,0.57mmol)、1,4-二噁烷(16mL)、化合物錫試劑(410mg,1.14mmol)、四三苯基膦鈀(132mg,0.11mmol)、三乙胺(144mg,1.43mmol)。反應氮氣保護下110℃攪拌過夜。反應完全後冷卻減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到棕色固體B-106-a(130mg，產率：59%)。LCMS(ESI)：m/z=388.2[M+H]+。
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-106-a(130mg,0.34mmol)、1,4-二噁烷(3mL)、鹽酸(3mL，2mol/L in H2O)。反應室溫下攪拌過夜。反應完全後減壓濃縮，殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液調至鹼性，乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉乾燥後過濾、旋乾得到棕色固體B-106-b(100mg，產率：92%)。LCMS(ESI)：m/z=360.1[M+H]+。
步驟三：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-106-b(90mg,0.20mmol)、四氫呋喃(4mL)，0℃下滴加環丙基溴化鎂(0.6mL,3mol/L in THF)，反應室溫下攪拌過夜。反應完全後加飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉乾燥後過濾、旋乾，殘餘物先藉由快速管柱層析純化，再藉由prep-HPLC純化得到白色固體B-106(4.2mg，產率：5.3%)。LCMS(ESI)：m/z=402.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.10(s,1H),8.46(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.41-6.38(m,1H),5.21-5.15(m,1H),1.76(d,J=6.8Hz,3H),1.69(m,3H),1.51-1.46(m,1H),0.60-0.57(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.31-0.26(m,1H).
實施例75 化合物B-107的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0170-165
步驟一：
將化合物B-1-c(150mg,0.43mmol)和B-107-SM-a(301mg,1.38mmol)溶於甲苯(5mL)中，向反應體系中依次加入第三丁醇鈉(123mg,1.28mmol)和Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)，BINAP(25mg,0.04mmol)，然後在氮氣保護下，於封管中加熱到100℃，反應過夜。反應完全後冷卻，將反應液用氯化銨溶液猝滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-107(5.5mg，白色固體)，產率：19%。LCMS(ESI)：m/z=425.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.19(d,J=0.7Hz,1H),8.66(dd,J=10.2,1.6Hz,2H),8.46(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),8.39(d,J=5.5Hz,1H),7.59(dt,J=13.5,7.2Hz,2H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.07(t,J=54.8Hz,1H),6.75(d,J=9.4Hz,1H),6.44(d,J=5.7Hz,1H),5.23(m,1H),3.76(s,3H),1.82(d,J=6.8Hz,3H).
參照B-107的合成，分別用下述硼酸酯：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(cas：1160790-84-0)、第三-丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸酯(cas：212127-83-8)替換原路線中的B-107-SM-a，合成下述化合物B-108。
Figure 111136809-A0202-12-0171-166
實施例76 化合物B-111的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0171-167
步驟一：
將化合物B-1-c(100mg,0.285mmol)和Selectflour(131mg,0.370mmol)溶於2mL二氯甲烷和2mL甲醇的混合溶劑中，然後加熱到50℃並反應過夜。反應冷卻後，往反應液裡加水，然後用二氯甲烷萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠板純化後得到化合物B-111-a(17mg，綠色油狀物)，產率：16.1%。LCMS(ESI)：m/z=370.0[M+H]+。
步驟二：
將化合物B-111-a(10mg,0.027mmol)和乙醯基哌嗪(10.4mg,0.081mmol)溶於1mL 1,4-二噁烷溶劑中，向反應體系中加入BINAP(3mg,0.005mmol)，碳酸銫(27mg,0.083mmol)和NHC-Pd(2mg,0.003mmol)，然後往反應體系裡充氮 氣，加熱到110℃並反應過夜。反應完全後冷卻，往反應液裡加水猝滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-111(1.8mg，黃固體)，產率：14.4%。LCMS(ESI)：m/z=462.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.14(d,J=6.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.35(s,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),6.99(t,J=54.8Hz,1H),5.62(d,J=6.7Hz,1H),4.06-3.42(m,8H),2.19(s,3H),1.71(d,J=6.7Hz,3H).
實施例77 化合物B-112的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0172-168
步驟一：
將化合物B-1-b(200mg,0.82mmol)和Int-3(187.4mg,0.91mmol)溶入甲苯(10mL)中後，再加入第三丁醇鈉(158mg,1.65mmol)、BINAP(102.6mg,0.16mmol)和醋酸鈀(18.4mg,0.082mmol)，置換氮氣，在100℃下反應5小時。反應完全後冷卻，將反應液用飽和氯化銨溶液猝滅，再用EA萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，剩餘物藉由管柱層析純化得到 化合物B-112-a(259mg，黃色油狀物)，產率：85.1%。LCMS(ESI)：m/z=370[M+H]+。
步驟二：
將化合物B-112-a(125mg,0.34mmol)和B-112-SM-a(169.6mg,0.68mmol)溶入二噁烷/H2O(2.5mL/0.5mL)的混合溶液中後，再加入碳酸鉀(139.9mg,1.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.6mg,0.102mmol)，置換氮氣，在110℃下反應6h。反應完全後冷卻，反應液用飽和氯化銨溶液和EA萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到化合物B-112-b(135mg，棕黃色固體)，產率：87.1%。LCMS(ESI)：m/z=459[M+H]+。
步驟三：
將化合物B-112-b(85mg,0.19mmol)溶入IPA/DCM(4mL/0.4mL)中並加入化合物Mn(THMD)3(22.4mg,0.038mmol)於RT下攪拌5min，再加入苯矽烷(50.0mg,0.475mmol)，置換氧氣，在30℃下反應3h。反應完全後，反應液用飽和氯化銨溶液和DCM萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由中性反相製備純化後得到化合物B-112(25.3mg，白色固體)，產率：28.7%。LCMS(ESI)：m/z=477[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.12(s,1H),8.51(s,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),7.68(t,J=7.2Hz,1H),7.61(t,J=7.1Hz,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),5.21(q,J=6.8Hz,1H),4.51(d,J=13.1Hz,1H),3.91(d,J=13.7Hz,1H),3.69(td,J=13.0,2.3Hz,1H),3.22(td,J=12.8,2.5Hz,1H),2.33(dtd,J=31.1,13.2,4.7Hz,2H),2.18(s,3H),1.85(td,J=15.1Hz,2H),1.77(d,J=6.8Hz,3H).
實施例78 化合物B-113的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0174-169
步驟一：
在乾燥的圓底燒瓶中依次加入化合物B-1-c(200mg,0.57mmol)、化合物B-113-SM-a(211mg,0.68mmol)、碳酸鈉(121mg,1.14mmol)、NHC-Pd(78mg,0.11mmol)和二噁烷/H2O(10：1mL)。反應80℃氮氣保護下攪拌8個小時。反應完全後冷卻減壓濃縮殘餘物藉由快速管柱層析純化得到黃色油狀化合物B-113-a(260mg，產率：80%)。LCMS(ESI)：m/z=499.2[M+H]+。
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-113-a(260mg,0.44mmol)、Mn(TMHD)3(53mg,0.08mmol)在IPA/DCM(5mL/1mL)中反應5-10分鐘後，再將120mg苯矽烷加入反應體系中，氧氣氛圍中30℃反應5小時。反應完全後減壓濃縮得到黃色固體B-113-b(136mg，產率：60%)。LCMS(ESI)：m/z=517.2[M+H]+。
步驟三：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-113-b(136mg,0.26mmol)、TFA(1.0mL)置於DCM(4.0mL)中攪拌三個小時。反應完全後減壓濃縮，純化得到黃色油狀化合物B-113-c(100mg，產率：91%)。LCMS(ESI)：m/z=417.2[M+H]+。
步驟四：
在乾燥的圓底燒瓶中依次加入化合物B-113-c(40mg,0.11mmol)、羥基乙酸(11mg,0.15mmol)、HATU(53mg,0.14mmol)、DIEA(38mg,0.28mmol)和DMF(2.0mL)。室溫下反應攪拌3個小時。反應完全後冷卻減壓濃縮殘餘物藉由快速管柱層析純化得到黃色油狀化合物B-113(5.6mg，產率：12%)。LCMS(ESI)：m/z=475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.04(s,1H),8.58(s,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),7.84(d,J=7.1Hz,1H),7.56-7.58(m,1H),7.50-7.54(s,1H),7.27-7.22(m,2H),6.28(d,J=5.4Hz,1H),5.46(s,1H),5.05-5.09(m,1H),4.48-4.45(m,1H),4.29-4.32(m,1H),4.10-4.14(m,2H),3.59-3.62(m,1H),3.09-3.11(m,1H),2.24-2.06(m,2H),2.02-1.87(m,1H),1.67-1.70(m,2H),1.63-1.65(m,3H).
參照B-113的合成，用下述化合物：2-甲氧基乙酸、2-氰基乙酸、L-乳酸、D-乳酸，2-羥基異丁酸、N-甲基甘胺酸、環丙甲酸、2-吡啶甲酸、三吡啶甲酸、4-吡啶甲酸、氧雜環丁烷-3-羧酸、(R)-四氫-3-呋喃甲酸、(S)-四氫-3-呋喃甲酸、四氫吡喃-4-甲酸、(S)-4-BOC-嗎啉-2-羧酸、(R)-4-BOC-嗎啉-2-羧酸、3-吡啶乙酸、4-吡啶乙酸、(S)-四氫-3-呋喃乙酸、2-二氟甲氧基乙酸、(R)-2-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-基)乙酸、(S)-2-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-基)乙酸等，替換原路線的羥基乙酸，合成以下化合物。
Figure 111136809-A0202-12-0176-170
Figure 111136809-A0202-12-0177-171
Figure 111136809-A0202-12-0178-172
Figure 111136809-A0202-12-0179-173
Figure 111136809-A0202-12-0180-174
Figure 111136809-A0202-12-0181-175
Figure 111136809-A0202-12-0182-176
Figure 111136809-A0202-12-0183-177
同樣地，參考B-113的合成，用中間體B-111-a替換原路線中的B-1-c，合成化合物B-123；用(S)-2-羥基丙酸替換原路線中的羥基乙酸，合成化合物B-124。
Figure 111136809-A0202-12-0183-306
Figure 111136809-A0202-12-0184-179
同樣地，參考B-113的合成，分用中間體B-62-b、B-73-l替換原路線中的B-1-c，合成化合物B-173、B-175；用(S)-2-羥基丙酸替換原路線中的羥基乙酸，合成化合物B-174、B-176。
Figure 111136809-A0202-12-0184-180
Figure 111136809-A0202-12-0185-181
實施例79 化合物B-118的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0185-182
步驟一：
將化合物B-1-b(220mg,0.90mmol)溶於20mL甲苯中，然後加入化合物Int-3(262mg,1.08mmol)、第三丁醇鈉(173mg,1.80mmol)、BINAP(112mg,0.18mmol)和醋酸鈀(20mg,0.09mmol)，攪拌均勻後，反應液在氮氣保護下逐漸升溫至100℃反應過夜。反應結束後(不能完全反應)，使反應液冷卻至室溫，將反應液倒入冰的飽和氯化銨溶液中猝滅，然後加入乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和 食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥。過濾有機相並減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到黃色固體化合物B-118-a(189mg，產率：57.0%)。LCMS(ESI)：m/z=370.1[M+H]+。
步驟二：
於封管中將化合物B-118-a(250mg,0.68mmol)和化合物B-113-SM-a(300.6mg,1.02mmol)溶入二噁烷/H2O(7.5mL/1.5mL)中後，再加入碳酸鈉(143.2mg,1.36mmol)和NHC-Pd(46.2mg,0.068mmol)，置換氮氣，在80℃下反應過夜。反應完全後，將反應液用飽和氯化銨溶液猝滅，再用EA萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，剩餘物藉由管柱層析純化得到化合物B-118-b(236mg，黃色固體)，產率：66.5%。LCMS(ESI)：m/z=517[M+H]+
步驟三：
將化合物B-118-b(236mg,0.46mmol)溶入DCM(2mL)中並於0℃加入TFA(0.5mL)，在RT下反應1h。反應完全後，將反應液減壓濃縮，剩餘物加入飽和碳酸氫鈉溶液並調至鹼性，再用DCM萃取，有機相用水和飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，得到化合物B-118-c(167mg，棕色固體)，產率：87.7%。LCMS(ESI)：m/z=417[M+H]+
步驟四：
將化合物B-118-c(80mg,0.19mmol)和羥基乙酸(21.9mg,0.29mmol)溶入DMF(3.5mL)中後，再加入HATU(87.5mg,0.23mmol)和DIEA(61.9mg,0.48mmol)，在RT下反應2h。反應完全後，將反應液用飽和氯化銨溶液猝滅，再用EA萃取，有機相用飽和氯化銨溶液和飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過 濾並減壓濃縮，剩餘物藉由刮大板純化得到化合物B-118-d(47mg，黃色油狀物)，產率：51.6%。LCMS(ESI)：m/z=475[M+H]+
步驟五：
將化合物B-118-d(47mg,0.10mmol)溶入IPA/DCM(4mL/0.4mL)中並加入Mn(TMHD)3(12.0mg,0.02mmol)於RT下攪拌5min，再加入苯矽烷(26.7mg,0.25mmol)，置換氧氣，在30℃下反應3.5h。反應完全後，反應液用飽和氯化銨溶液和DCM萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由中性反相製備純化後得到化合物B-118(21.7mg，淡黃色固體)，產率：44.5%。LCMS(ESI)：m/z=493[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.12(s,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),7.68(t,J=7.1Hz,1H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),6.39(d,J=5.6Hz,1H),5.21(q,J=6.8Hz,1H),4.49(d,J=12.8Hz,1H),4.354.26(m,2H),3.73(d,J=13.2Hz,1H),3.60(t,J=12.1Hz,1H),3.26(s,1H),2.34(qd,J=13.2,4.5Hz,2H),1.86(d,J=13.6Hz,2H),1.77(d,J=6.8Hz,3H).
實施例80 化合物B-125的合成
合成路線
Figure 111136809-A0202-12-0188-183
步驟一：
將B-125-a(340mg,0.93mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(578mg,1.86mmol)，Pd(OAc)2(21mg,0.093mmol)，Xphos(108mg,0.187mmol)，K3PO4(592mg,2.81mg)依次加入反應瓶中，加入Tol/H2O(10：1,20mL)溶解，在氮氣保護下，110℃攪拌過夜，反應完成後冷卻，用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，過管柱得375mg黃色油狀B-125-b，收率78%。LCMS(ESI)：m/z=513[M+H]+
步驟二：
將B-125-b(370mg,0.315mmol)溶於3mL DCM中，加入1mL TFA，室溫攪拌1h，反應完成後，旋乾反應液，得260mg B-125-c直接用於下一步反應。LCMS(ESI)：m/z=413[M+H]+
步驟三：
將B-125-c(130mg,0.315mmol)、(S)-2-羥基丙酸(34mg,0.378mmol)，DIEA(102mg,0.79mmol)，HATU(144mg,0.379mmol)加入反應瓶中，用5mL DME溶解，室溫攪拌1h，反應完成後，用飽和氯化銨溶液，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，過管柱，製備得70mg黃色固體B-125-d，收率46%。LCMS(ESI)：m/z=485[M+H]+
步驟四：
將B-125-d(70mg,0.144mmol)、苯矽烷(39mg,0.36mmol)、Mn(THMD)3(18mg,0.029mmol)加入反應瓶中，加入5mL異丙醇/二氯甲烷(10：1)，在氧氣下於30℃下反應3.5h。反應完成後，用飽和氯化銨溶液猝滅，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，過管柱，製備得B-125(12mg)，白色固體，收率16%。LCMS(ESI)：m/z=503[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.08(s,1H),8.63(s,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),7.88(d,J=7.1Hz,1H),7.56(t,J=7.2Hz,1H),7.47(t,J=7.2Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),6.30(d,J=5.4Hz,1H),5.50(s,1H),5.19-5.03(m,1H),4.83(dd,J=11.7,6.9Hz,1H),4.50(d,J=6.4Hz,1H),4.36(s,1H),3.93(s,1H),3.47(s,1H),3.08(s,1H),2.24(s,2H),2.06(t,J=19.1Hz,3H),1.73(s,2H),1.67(d,J=6.8Hz,3H),1.23(t,J=6.6Hz,3H).
下述化合物的合成同B-125。
Figure 111136809-A0202-12-0190-184
實施例81 化合物B-126的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0190-185
步驟一：
將化合物B-118-c(400mg,0.96mmol)，(S)-2-羥基丙酸(136mg,1.44mmol)，HATU(548mg,1.44mmol)，DIEA(372mg,1.44mmol)加入10mL DMF中，混合均勻後，室溫下反應兩個小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯萃取，上層有機相收集乾燥後減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到黃色油狀化合物B-126-a(320mg，產率：68%)。LCMS(ESI)：m/z=489[M+H]+
步驟二：
將化合物B-126-a(320mg,0.65mmol)，Mn(TMHD)3(79mg,0.12mmol)加入IPA/DCM(10mL/1mL)中反應10分鐘，之後加入苯矽烷(177mg,1.51mmol)混合均勻後，氧氣下室溫反應5小時。反應完全後，反應液過濾減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析純化後得到白色固體化合物B-126(32.3mg，產率：10%)。LCMS(ESI)：m/z=507.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.08(s,1H),8.63(s,1H),8.40(d,J=5.3Hz,1H),7.90(d,J=7.0Hz,1H),7.75(t,J=7.4Hz,1H),7.69(t,J=7.2Hz,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),6.32(d,J=5.4Hz,1H),5.50(s,1H),5.13-5.16(m,1H),4.81-4.86(m,1H),4.48-4.53(m,1H),4.35-4.37(m,1H),3.91-3.93(m,1H),3.47(t,J=12.8Hz,1H),3.07-3.09(m,1H),2.12-2.27(m,2H),1.73-1.74(m,2H),1.68(d,J=6.8Hz,3H),1.22(t,J=6.7Hz,3H).
實施例82 化合物B-145的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0191-186
步驟一：
在乾燥的圓底燒瓶中依次加入化合物B-113-a(100mg,0.25mmol)、B-145-SM-a(88mg,0.38mmol)、HATU(143mg,0.38mmol)、DIEA(98mg,0.75mmol)和DMF(5mL)。反應在室溫氮氣保護下反應2h。反應完全後用NH4Cl淬滅，EA萃取有機相，減壓濃縮，殘餘物藉由快速管柱層析純化得到黃色油狀化合物B-145-a(100mg，產率：83%)。LCMS(ESI)：m/z=612.2[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-145-a(100mg,0.28mmol)、Mn(TMHD)3(24mg,0.04mmol)在IPA/DCM(5mL/0.5mL)中反應5-10分鐘後，再將苯矽烷(54mg,0.5mmol)加入反應體系中，氧氣氛圍中室溫反應5小時。反應完全後減壓濃縮，純化得到黃色油狀物B-145-b(60mg，產率：48%)。LCMS(ESI)：m/z=630.2[M+H]+
步驟三：
在乾燥的燒瓶中依次加入化合物B-145-b(60mg,0.28mmol)、TFA(0.5mL)，室溫下在DCM(2mL)中反應2小時。反應完全後減壓濃縮，經製備色譜純化得到黃色固體B-145(12.4mg，產率：18%)。LCMS(ESI)：m/z=530.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,J=3.9Hz,1H),8.64(d,J=7.8Hz,1H),8.40(d,J=5.3Hz,1H),7.88-7.90(m,1H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.54(t,J=7.0Hz,1H),7.43-7.11(m,2H),6.32(d,J=5.4Hz,1H),5.53(d,J=3.3Hz,1H),5.12(t,J=6.9Hz,1H),4.53-4.60(m,1H),4.39(d,J=12.8Hz,1H),4.17(s,1H),3.78-3.86(m,2H),3.45-3.49(m,1H),3.11(t,J=12.4Hz,1H),2.86(d,J=11.6Hz,1H),2.58-2.62(m,1H),2.34-2.03(m,4H),1.76(d,J=16.8Hz,2H),1.69(d,J=6.8Hz,3H),1.45-1.49(m,1H).
下述化合物的合成同B-145。
Figure 111136809-A0202-12-0193-187
實施例83 化合物B-147的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0193-188
步驟一：
在乾燥的圓底燒瓶中依次加入化合物B-145(30mg,0.05mmol)、NaBH3CN(4.6mg,0.10mmol)、HCHO(0.1mL)、Hac(1滴)，MeOH(2mL)。反應在室溫下反應2h。反應完全後減壓濃縮，殘餘物藉由製備色譜純化得到黃色固體化合物B-147(7.3mg，產率：24%)。LCMS(ESI)：m/z=544.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.06(s,1H),8.61(d,J=2.3Hz,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),7.87(d,J=7.1Hz,1H),7.60(t,J=7.5Hz,1H),7.51(t,J=7.1Hz,1H),7.40-7.04(m,2H),6.28(d,J=5.4Hz,1H),5.46(d,J=3.9Hz,1H),5.08(t,J=6.9Hz,1H),4.86(d,J= 5.2Hz,1H),4.35(d,J=12.6Hz,2H),4.16(s,1H),3.43-3.45(m,1H),3.04-3.14(m,2H),2.86(d,J=9.7Hz,1H),2.45-2.34(m,1H),2.24-2.28(m,1H),2.21(s,3H),2.19-2.00(m,2H),1.66-1.71(m,2H),1.65(d,J=6.7Hz,3H).
下述化合物的合成同B-147。
Figure 111136809-A0202-12-0194-189
實施例84 化合物B-149的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0194-190
步驟一：
將化合物B-113-c(160mg,0.402mmol)、B-149-SM-a(100mg,0.629mmol)、HATU(229mg,0.603mmol)、DIEA(155mg,1.2mmol)溶於2mL DMF中，在室溫下攪拌並反應1小時。反應完全後，加入水並將反應液用乙酸乙酯萃取，有機 相收集後用無水硫酸鈉進行乾燥，濃縮，殘餘物藉由純化後得到化合物B-149-a(150mg，黃色油狀)，產率：69.1%。LCMS：m/z=540.5[M+H]+
步驟二：
在乾燥的燒瓶中加入化合物B-149-a(150mg,0.278mmol)溶於二氯甲烷/異丙醇(10/1mL)，然後加入Mn(TMHD)3(34mg,0.056mmol)室溫攪拌10分鐘後，加入苯矽烷(75mg,0.694mmol)在35攝氏度條件和氧氣氛圍下反應1h。反應完全後，旋乾溶劑，加入乙酸乙酯並將反應液用食鹽水萃取，有機相收集後用無水硫酸鈉進行乾燥，濃縮，藉由反相製備純化後得到白色固體化合物B-149(20mg，產率：13.16%)。LCMS：m/z=558.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s,1H),8.62(s,1H),8.39(d,J=5.2Hz,1H),7.88(d,J=7.3Hz,1H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.53(t,J=7.2Hz,1H),7.43-7.28(m,1H),7.28-7.07(m,1H),6.30(d,J=5.4Hz,1H),5.46(s,1H),5.10(t,J=6.8Hz,1H),4.59-4.48(m,1H),4.31(d,J=12.7Hz,1H),4.02(d,J=12.9Hz,1H),3.45(t,J=12.1Hz,2H),3.25(d,J=13.2Hz,1H),3.05(t,J=12.3Hz,2H),2.79-2.64(m,2H),2.35-2.21(m,1H),2.20-1.98(m,3H),1.78-1.61(m,7H),1.47-1.31(m,2H).
實施例85 化合物B-151的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0195-191
步驟一：
將化合物B-113-a(200mg,0.5mmol)和碳酸鉀(104mg,0.6mmol)溶到THF(5ml)，0攝氏度下滴加氯乙醯氯(62mg,0.55mmol)，常溫攪拌2小時，反應 完全後，將反應液潑入飽和氯化銨溶液中猝滅，然後加入DCM萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-151-a(160mg，產率：67%)。LCMS(ESI)：m/z=475[M+H]+
步驟二：
合物B-151-a(150mg,0.3mmol)和DIEA(61mg,0.5mmol)溶到ACN(5ml)，0攝氏度下滴加(S)-吡咯烷-3-醇(33mg,0.4mmol)，常溫攪拌12小時，反應完全後，將反應液潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入DCM萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-151-b(110mg，產率：68%)。LCMS(ESI)：m/z=526[M+H]+
步驟三：
將化合物B-151-b(110mg,0.21mmol)溶入IPA/DCM(5mL/0.5mL)中並加入化合物Mn(THMD)3(25mg,0.04mmol)於RT下攪拌5min，再加入苯矽烷(56mg,0.51mmol)，置換氧氣，在30℃下反應3h。反應完全後，反應液用飽和氯化銨溶液和DCM萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由PreP-HPLC純化後得到化合物B-151(14mg，產率：12%)。LCMS(ESI)：m/z=544[M+H]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(d,J=0.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.54(dt,J=16.2,7.2Hz,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),4.49(d,J=13.1Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),4.03(d,J=13.4Hz,1H),3.67-3.42(m,3H),3.27-3.20(m,1H),2.92(ddd,J=23.5,11.5,6.4Hz,2H),2.65(tt,J= 10.6,6.1Hz,2H),2.45-2.26(m,2H),2.22-2.12(m,1H),1.86(d,J=13.5Hz,2H),1.76(d,J=6.8Hz,4H).
下述化合物的合成同B-151。
Figure 111136809-A0202-12-0197-192
實施例86 化合物B-152的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0197-193
步驟一：
在75mL封管中將化合物B-113-a(150mg,0.38mmol)和化合物3,6-二氧雜二環[3.1.0]己烷(320mg,3.8mmol)溶於乙醇(10mL)，反應升溫至80攝氏度反應72小時。反應完全後，將溶劑旋乾，殘餘物藉由玻璃矽膠管柱純化(乙酸乙酯/甲醇/水=20/2/1)得到黃色油狀化合物B-152-a(60mg，產率：33%)。
步驟二：
向化合物B-152-a(60mg,0.12mmol)的異丙醇/二氯甲烷(10mL/1mL)溶液中加入Mn(TMHD)3(14mg,0.024mmol)，反應在30攝氏度的條件下攪拌10分鐘，然後加入苯矽烷(33mg,0.3mmol)，反應繼續在氧氣球氛圍下，30攝氏度的條件下攪拌16小時。反應完全後，過濾，將所得濾液減壓濃縮得到殘餘物，藉由反相製備色譜純化後得到化合物B-152(11.9mg，白色固體)，產率：26%。LCMS(ESI)：m/z=503.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s,1H),8.60(s,1H),8.38(d,J=5.3Hz,1H),7.85(d,J=7.1Hz,1H),7.61(t,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.1Hz,1H),7.42-7.10(m,2H),6.29(d,J=5.4Hz,1H),5.15(s,1H),5.10(p,J=6.8Hz,1H),5.01(d,J=5.0Hz,1H),4.19(dt,J=8.8,4.3Hz,1H),3.96(dd,J=9.1,6.8Hz,1H),3.79(dd,J=9.4,5.8Hz,1H),3.60-3.46(m,2H),2.95(d,J=11.0Hz,1H),2.74(td,J=6.5,3.0Hz,1H),2.55(d,J=10.2Hz,3H),2.29(dt,J=13.5,4.8Hz,2H),1.73-1.60(m,5H).
實施例87 化合物B-153的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0198-194
步驟一：
將化合物B-113-a(100mg,0.251mmol)和B-153-SM-a(82mg,0.503mmol)溶於2mL DMSO中，往裡補加DIEA(49mg,0.379mmol)和氟化銫(2mg,0.013mmol)，然後加熱到100℃，反應16小時。反應結束後，往反應液裡加水，然 後用乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由TLC純化後得到化合物B-153-a(60mg，黃固)產率：49.7%。LCMS(ESI)：m/z=481.1[M+H]+
步驟二：
將化合物B-153-a(60mg,0.125mmol)和Mn(THMD)3(15mg,0.024mmol)溶於2mL異丙醇和0.2mL二氯甲烷中，室溫反應10分鐘，往裡補加苯矽烷(34mg,0.314mmol)，然後在氧氣條件下，室溫反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨淬滅，然後用二氯甲烷萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-153，11.4mg，白色固體，產率：18.3%。LCMS(ESI)：m/z=499.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.12(s,1H),8.51(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.65-7.45(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=54.8Hz,1H),6.41(d,J=5.5Hz,1H),5.18(d,J=6.7Hz,1H),3.92(d,J=13.2Hz,2H),3.64(t,J=12.4Hz,2H),2.68-2.27(m,5H),1.89(d,J=13.4Hz,2H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).
下述化合物的合成同B-153。
Figure 111136809-A0202-12-0200-307
實施例88 化合物B-158的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0200-196
步驟一：
將化合物B-113-a(100mg,0.251mmol)和B-158-SM-a(55mg,0.514mmol)溶於3mL DMF中，往裡補加碳酸鉀(104mg,0.753mmol)，然後室溫反應16小 時。反應結束後，往反應液裡加水，然後用乙酸乙酯萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由過正相管柱純化後得到化合物B-158-a(60mg，紅色油狀物)產率：50.9%。LCMS(ESI)：m/z=470.4[M+H]+
步驟二：
將化合物B-158-a(60mg,0.128mmol)和Mn(THMD)3(15mg,0.024mmol)溶於2mL異丙醇和0.2mL二氯甲烷中，室溫反應10分鐘，往裡補加苯矽烷(25mg,0.231mmol)，然後在氧氣條件下，室溫反應4小時。反應結束後，用飽和氯化銨淬滅，然後用二氯甲烷萃取，再將有機相用飽和食鹽水反洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由製備純化後得到化合物B-158(10.0mg，白固)產率：16.0%。LCMS(ESI)：m/z=488.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.13(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.54(dt,J=18.0,7.1Hz,2H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.41(d,J=5.6Hz,1H),5.18(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.82(s,3H),2.80-2.69(m,4H),2.52(m,2H),1.78(dd,J=17.2,9.9Hz,5H).
下述化合物的合成同B-158。
Figure 111136809-A0202-12-0202-197
實施例89 化合物B-160的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0202-198
步驟一：
將化合物B-113-a(100mg,0.25mmol)，TEA(51mg,0.5mmol)溶解到盛有二氯甲烷(3mL)的茄形燒瓶中，滴加B-160-SM-a(35mg,0.32mmol)，在室溫下反應2h。反應完全後，反應液用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化得到化合物B-160-a(70mg，產率：59%)。LCMS(ESI)：m/z=470.2[M+H]+
步驟二：
將化合物B-160-a(70mg,0.15mmol)，Mn(TMHD)3(18mg,0.03mmol)溶解到盛有IPA/DCM(3mL/0.3mL)的茄形燒瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，再加入苯矽烷(40.3mg,0.37mmol)，置換氧氣後，在30攝氏度下反應4小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱純化後得到白色固體化合物B-160(29.5mg，產率：41%)。LCMS(ESI)：m/z=488.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.12(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=0.9Hz,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.8Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.45-3.33(m,2H),2.90(s,6H),2.40(td,J=13.1,4.6Hz,2H),1.79(dd,J=21.9,10.1Hz,5H).
實施例90 化合物B-162的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0204-199
步驟一：
將化合物B-113-a(500mg,1.3mmol)和TEA(140mg,1.4mmol)溶到DCM(30ml)，0攝氏度下滴加對硝基苯基氯甲酸酯(260mg,1.3mmol)，常溫攪拌2小時，反應完全後，將反應液潑入飽和氯化銨溶液中猝滅，然後加入DCM萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-162-a(640mg，產率：90%)。LCMS(ESI)：m/z=564[M+H]+
步驟二：
將化合物B-162-a(200mg,0.36mmol)，和TEA(167mg,1.65mmol)溶到DMF(5ml)，0攝氏度下滴加(R)-吡咯烷-3-醇(92mg,1.1mmol)，100攝氏度下攪拌5小時，反應完全後，將反應液潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入DCM萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃 縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-162-b(120mg，產率：67%)。LCMS(ESI)：m/z=512[M+H]+
步驟三：
將化合物B-162-b(120mg,0.23mmol)溶入IPA/DCM(10mL/1.0mL)中並加入Mn(TMHD)3(28mg,0.05mmol)於RT下攪拌5min，再加入苯矽烷(56mg,0.58mmol)，置換氧氣，在30℃下反應3h。反應完全後，反應液用飽和氯化銨溶液和DCM萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由PreP-HPLC純化後得到化合物B-162(41.9mg，白色固體，產率：36%)。LCMS(ESI)：m/z=530[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.12(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.64-7.45(m,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.9Hz,1H),4.39(s,1H),3.83-3.60(m,4H),3.52-3.32(m,4H),2.40(dtd,J=38.1,13.2,4.6Hz,2H),2.03-1.78(m,4H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).
參照B-162的合成方法製備得到化合物B-161，白色固體，分子量530.0。
實施例91 化合物B-163的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0205-200
步驟一：
將化合物B-162-a(200mg,0.36mmol)，和TEA(143mg,1.4mmol)溶到DMF(5ml)，0攝氏度下滴加乙醇胺(65mg,1.1mmol)，100攝氏度下攪拌3小時，反應完全後，將反應液潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入DCM萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-163-a(80mg，產率：47%)。LCMS(ESI)：m/z=486[M+H]+
步驟二：
將化合物B-163-a(120mg,0.25mmol)溶入IPA/DCM(10mL/1.0mL)中並加入Mn(TMHD)3(30mg,0.05mmol)於RT下攪拌5min，再加入苯矽烷(67mg,0.62mmol)，置換氧氣，在30℃下反應3h。反應完全後，反應液用飽和氯化銨溶液和DCM萃取，有機相用飽和食鹽水反洗，再用硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓濃縮，殘餘物藉由PreP-HPLC純化後得到化合物B-163(17mg，白色固體，產率：14%)。LCMS(ESI)：m/z=504[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),5.18(q,J=6.9Hz,1H),4.00(d,J=13.7Hz,2H),3.63(t,J=5.8Hz,2H),3.37(dd,J=26.5,9.2Hz,4H),2.33(td,J=13.1,4.4Hz,2H),1.78(dd,J=16.6,10.0Hz,5H).
下述化合物的合成同B-163。
Figure 111136809-A0202-12-0207-201
實施例92 化合物B-165的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0207-202
步驟一：
在盛有10mL 1,4-二噁烷的燒瓶中加入化合物B-165-a(100mg,0.31mmol)和化合物B-165-SM-a(130mg,0.61mmol)，NHC-Pd(60mg,0.09mmol)，BINAP(86mg,0.14mmol)，碳酸銫(300mg,0.92mmol)，在氬氣保護下100C攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾，加水用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，濃縮後過管柱得到化合物B-165-b(15mg)收率：64.9%。LCMS(ESI)：m/z=503.3[M+H]+
步驟二：
在盛有10mL 1,4-二噁烷的燒瓶中加入化合物B-165-b(100mg,0.2mmol)，然後加入1mL(4N)HCl/二噁烷，室溫下攪拌一小時後把溶劑旋乾，然後加入10 mL四氫呋喃和三乙胺(61mg,0.6mmol)，冰浴下加入乙醯氯(19mg,0.24mmol)，在氬氣保護下室溫攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾，加水用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，濃縮後過管柱得到化合物B-165(15mg)收率：23.7%。LCMS(ESI)：m/z=444.9[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.848(s,1H),8.125(d,J=5.4Hz,1H),7.705-7.653(m,2H),7.308-7.271(m,,2H),6.213(d,J=5.4Hz,1H),5.181-5.146(m,1H),4.825(d,J=6.6Hz,1H),4.506(d,J=7.2Hz,1H),4.366-4.346(m,1H),4.132(d,J=12Hz,1H),3.129-3.104(m,2H),2.188(s,3H),2.120-2.079(m,1H),2.007-1.899(m,3H),1.52(d,J=6.6Hz,3H)..
下述化合物的合成同B-165。
Figure 111136809-A0202-12-0208-203
實施例93 化合物B-169的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0209-204
步驟一：
向化合物B-169-a(2g,7.55mmol)、甲基吡唑硼酸(1.42g,11.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.54g,0.755mmol)、Na2CO3(2g,15.1mmol)中加入1,4-二噁烷(34mL)/H2O(6mL)，N2置換，升溫至90℃攪拌16小時，將反應液冷卻後潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入EA萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-169-b(1.2g黃色固體，產率：60%)。LCMS(ESI)：m/z=267[M+H]+
步驟二：
將化合物B-169-b(1.2g,4.49mmol)溶入MeOH(15mL)中並加入2M NaOH(15mL)，置換氮氣，在75℃下反應3h。反應完全後，稀鹽酸調節pH=1~3，過濾得到化合物B-169-c(1.2mg黃色固體粗品，產率：100%)。LCMS(ESI)：m/z=253[M+H]+
步驟三：
向化合物B-169-c(1.2g,4.74mmol)、鹽酸羥胺(0.7g,3.32mmol)、EDCI(1.4g,7.11mmol)、HOBt(0.96g,7.11mmol)、DIEA(1.83g,14.23mmol)中加入DMF(25mL)，N2置換，室溫攪拌16小時，將反應液潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入EA萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-169-d(700mg黃色固體，產率：50%)。LCMS(ESI)：m/z=296[M+H]+
步驟四：
將化合物B-169-d(690mg,2.33mmol)加入THF(14mL)中，N2置換，降溫至0℃，滴加3M MeMgBr(14mL)，升溫至室溫反應，反應完全後，將反應液潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入EA萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-169-e(280mg黃色固體，產率：48%)。LCMS(ESI)：m/z=251[M+H]+
步驟五：
將化合物B-169-e(280mg,1.12mmol)、DMF-DMA(200mg,1.69mmol)加入DMF(6mL)中，N2置換，升溫至90℃，反應4小時，加入Cs2CO3(1.82g,5.57mmol)，N2置換，升溫至110℃攪拌8小時，反應完全後冷卻，加入少量DMF，過濾，然後加入EA萃取，保留水相減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-169-f(147mg黃色固體，產率：50.5%)。LCMS(ESI)：m/z=261[M+H]+
步驟六：
將化合物B-169-f(147mg,0.56mmol)加入DMF(8mL)中，冰浴下加入PBr3(1.67g,6.18mmol)，N2置換，室溫反應1小時，反應完全後，加入少量水，NaHCO3調節pH=7~8，然後加入EA萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-169-g(84mg黃色固體，產率：46.4%)。LCMS(ESI)：m/z=324[M+H]+
步驟七：
將化合物B-169-g(53mg,0.164mmol)、Int-1(39.1mg,0.173mmol)、Pd(OAc)2(7.35mg,0.033mmol)、BINAP(21mg,0.033mmol)、t-BuONa(31mg,0.328mmol)加入甲苯(10mL)中，N2置換，升溫100℃，反應6小時，反應完全後冷卻，將反應液潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入EA萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜管柱純化後得到化合物B-169-h(45mg黃色固體，產率：63%)。LCMS(ESI)：m/z=432[M+H]+
步驟八：
將化合物B-169-h(42.3mg,0.1mmol)、乙醯基哌嗪(62.7mg,0.5mmol)、NHC-Pd(9mg,0.013mmol)、BINAP(6mg,0.01mmol)、CS2CO3(100mg,0.3mmol)加入1,4-二噁烷(14mL)中，N2置換，升溫至110℃於封管中反應16小時，反應完全後冷卻，將反應液潑入冰氯化銨溶液中猝滅，然後加入EA萃取，再將有機相用飽和食鹽水洗，然後用硫酸鈉進行乾燥，再將有機相過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由PreP-HPLC純化後得到化合物B-169(13.8mg，黃色固體，產率：27.4%)。LCMS(ESI)：m/z=524[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.76(s,1H),8.35(s,1H),8.19(d,J=4.8Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.34-7.20(m,4H),6.15 (d,J=5.1Hz,1H),5.08(s,1H),3.91(s,3H),3.70(d,J=25.2Hz,8H),2.10(s,3H),1.68(d,J=6.5Hz,3H).
參照B-113的合成方法，用中間體B-169-h替換原路線中的B-1-c，或相應的羧酸替換羥基乙酸，可合成下述化合物。
Figure 111136809-A0202-12-0212-205
實施例94 化合物C-13的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0213-206
步驟一：
在100mL的瓶中加入化合物C-13-a(450mg,2.31mmol,1.0eq)，化合物Int-1(573mg,2.54mmol,1.1eq)，二甲亞碸(5mL)，攪拌溶解後加入碳酸鉀(956mg,6,93mmol,3.0eq)，在130℃下攪拌8h。LC-MS顯示反應完全，將反應液倒入50mL水中。用50mL乙酸乙酯萃取，萃取三次合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥半小時，旋乾管柱層析得到化合物C-13-b。
步驟二：
在100mL的瓶中加入化合物C-13-b(1.0g,2.88mmol,1.0eq)，化合物NBS(512mg,2.88mmol,1.0eq)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在50℃下攪拌8h，LC-MS顯示反應完全。加入100mL水，用20mL乙酸乙酯萃取，萃取三次合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥半小時，旋乾管柱層析得到化合物C-13-c。
步驟三：
向裝有C-13-c(50mg,0.12mmol)的二噁烷(1mL)和水(0.2mL)溶液中加入C13-d(41mg,0.18mmol)，碳酸鈉(38mg,0.18mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(9mg,0.012mmol)，氬氣置換3次，100℃攪拌反應12小時。反應完畢，反應用水(30mL)稀釋後，乙酸乙酯(3x30mL)萃取，萃取液用飽和食鹽水(20mL)洗滌，減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱色譜(二氯甲烷：甲醇=20/1)純化得到化合物C-13-e(60mg，白色固體)，收率：95%。LCMS(ESI)：m/z=529.2[M+H]+。
步驟四：
向裝有C-13-e(20mg,0.04mmol)的甲醇(1ml)中加入鹽酸/1,4-二噁烷溶液(1ml，4M)，室溫攪拌30分鐘。反應完畢，減壓濃縮，殘餘物藉由反向管柱色譜法(水/乙腈=1/1)純化得到化合物C-13(10.9mg，白色固體)，收率：64%。LCMS(ESI)：m/z=429.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.15(s,2H),8.04(s,1H),7.69(d,J=9.8Hz,2H),7.48(t,J=7.0Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),6.84(t,J=54.9Hz,1H),6.61(d,J=9.8Hz,1H),5.64(s,1H),5.23(s,1H),5.13-5.00(m,1H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),3.48(s,2H),2.71(s,2H),1.70(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例95 化合物C-14的合成
合成路線：
Figure 111136809-A0202-12-0214-207
步驟一：
將C-13-e(40mg,0.076mmol)溶於甲醇(2mL)中，加入鈀/碳(4mg,10%)，氫氣置換3次，氫氣(15psi)氛圍下65℃攪拌反應12小時。反應完畢，催化劑過濾， 濾液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化得到化合物C-14-a(30mg，黃色固體)，收率：75%。LCMS(ESI)：m/z=531.3[M+H]+。
步驟二：
將C-14-a(30mg,0.056mmol)溶於甲醇(1ml)中，加入鹽酸/1,4-二噁烷溶液(1ml，4M)，室溫攪拌1小時。反應完畢，減壓濃縮，殘餘物藉由反向管柱色譜法(水/乙腈=1/3)純化，得到化合物C-14(8.01mg，棕色固體)，收率：31%。LCMS(ESI)：m/z=431.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ 8.06(s,1H),7.95(d,J=10.0Hz,1H),7.92(t,J=7.4Hz,1H),7.63(t,J=7.0Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=54.7Hz,1H),6.62(d,J=10.0Hz,1H),5.40(q,J=6.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.54(t,J=12.6Hz,2H),3.24-3.15(m,2H),1.90-2.19(m,5H),1.86(d,J=6.7Hz,3H)。
實施例96 化合物C-28的合成
Figure 111136809-A0202-12-0215-208
在單口燒瓶中依次加入C-13-c(128mg,0.3mmol)，C-28-a(155mg,0.6mmol)和碳酸鉀(124mg,0.9mmol)，然後加入1,4-二噁烷(5mL)和水(2mL)的混合溶劑。向上述體系中加入四三苯基膦鈀(52mg,0.045mmol)，氬氣置換3次，100℃攪拌反應12小時。反應完畢，減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到粗品，進一步反向管柱色譜法(水/乙腈=1/0~1/3)純化得到化合物C-28(102mg，白色固體)收率：71%。LCMS(ESI)：m/z=478.1[M+H]+；1H NMR (600MHz,CDCl3)：δ 8.08(s,1H),7.78(d,J=9.9Hz,1H),7.51(t,J=7.0Hz,1H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),6.85(t,J=54.9Hz,1H),6.69(d,J=9.8Hz,1H),5.61(s,1H),5.09(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),4.91(s,1H),3.82-3.73(m,5H),3.15-3.27(m,2H),2.85-2.96(m,2H),1.65(d,J=6.7Hz,3H)。
實施例97 化合物對KRAS-G12C/SOS1抑制作用檢測
實驗目的：檢測受試化合物對KRAS-G12C/SOS1的抑制作用，用IC50來表徵化合物對KRAS-G12C/SOS1的抑制能力，IC50值越低，其抑制能力越強。以BI-3406作為陽性對照化合物。
實驗試劑：KRASG12C/SOSBinding kit(Cisbio,cat.63ADK000CB16PEG)；DMSO(Sigma,cat.D8418-1L)；384-well white plate(PerkinElmer,cat.6007290)
實驗方法：
1、化合物配製：用100% DMSO溶解為10mM儲存液，於冰箱避光保存。
2、激酶反應過程：
(1)化合物的配製：受試化合物濃度為5000nM，384孔板中稀釋成200倍終濃度的100%DMSO溶液，3倍稀釋化合物，10個濃度。使用分液器Echo550向目的板384-well-plate轉移50nl 200倍終濃度的化合物。陰性對照孔和陽性對照孔中分別加50nl 100%DMSO。
(2)用Diluent buffer配製4倍終濃度的Tag1-SOS1溶液。
(3)在384孔板中加入2.5μl的4倍終濃度的Tag1-SOS1溶液。
(4)用Diluent buffer配製4倍終濃度的Tag2-KRAS-G12C溶液。
(5)在化合物孔和陽性對照孔分別加2.5μL的4倍終濃度的Tag2-KRAS-G12C溶液；在陰性對照孔中加2.5μL的diluent buffer。
(6)將384孔板1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育15分鐘。
(7)用Detection buffer配製1倍終濃度的Anti-Tag1-TB3+溶液和1倍終濃度的Anti-Tag2-XL665溶液，將兩溶液混勻之後得到Mix溶液，每孔加5μl的Mix溶液。
(8)將384孔板1000rpm離心30秒，振盪混勻後4℃孵育120分鐘。
(9)用Envision酶標儀讀數Em665/620。
數據分析
計算公式
Inhibition%=(Max signal-Compound signal)/(Max signal-Min signal)×100
其中Min signal為陰性對照孔均值，Max signal為陽性對照孔均值。
擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPadPrism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC50值。
擬合公式為：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
表1實施例化合物對KRAS-G12C/SOS1的相互作用的抑制活性
Figure 111136809-A0202-12-0217-209
Figure 111136809-A0202-12-0218-210
Figure 111136809-A0202-12-0219-211
Figure 111136809-A0202-12-0220-213
實施例98 藉由p-ERK HTRF實驗在PC-9細胞中測定化合物的IC50值
實驗目的：該實驗是藉由檢測ERK的磷酸化來評估待測化合物在細胞水平下對肺癌細胞PC-9 ERK磷酸化的抑制作用。
材料和試劑：
PRMI 1640培養基(Invitrogen-11875093)
0.25%胰酶(Invitrogen-25200056)
磷酸緩衝鹽溶液(PBS,PH 7.4)(Invitrogen-10010023)
雙抗(PS)(Invitrogen-15140122)
胎牛血清(FBS)(Gibco-10091148)
台盼藍(Gibco-15250061)
10cm培養皿(Coming-430167)
10mL移液管(Costar-4488)
移液器(Sartorius-17009031)
15mL離心管(Corning-430052)
50mL離心管(Corning-430829)
凍存管(Thermo-377267)
1.5mL EP管(Axygen-MCT-150-C-S)
細胞培養箱(Thermo-371)
顯微鏡(Olympus-CKX41)
離心機(飛鴿牌-TDL-80-2B)
細胞計數儀(Countstar-IC-1000)
Envision(Perkin Elmer)
Spark 10M(TECAN)
Phospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)實驗試劑盒(Cisbio,Cat.No.64AERPEG)
PC-9細胞：RPMI1640+10%FBS+1% PS
實驗步驟：
1.鋪板(Day1)
1)將PBS，0.25%胰酶和細胞培養基放於37攝氏度水浴鍋中預熱；
2)在顯微鏡下觀察細胞，評估融合程度，確認無細菌和真菌污染；
3)去除培養液，用5ml PBS洗滌細胞，用2mL 0.25%胰蛋白酶消化，10mL新鮮細胞培養基終止消化，沖洗培養皿，並將細胞轉移到15ml離心管中；
4)將收集的細胞以1000rpm離心5分鐘；
5)離心後棄上清，用5ml細胞培養基重新懸浮，吸出重新懸浮細胞20μL記錄活細胞數量和活力。
6)使用細胞培養基，調整細胞密度(PC-9：10000細胞/孔，每孔45μL)。
7)在384孔板中，根據實驗設計圖每孔轉移45μL細胞懸液。
8)在37℃/5% CO2條件下孵育一夜。
2.化合物劑量梯度溶液製備(Day2)
1)將化合物從儲藏濃度用100%的DMSO稀釋到10mM(Trametinib稀釋到1mM)然後3倍稀釋，10個點(在LDV板中將稀釋好濃度為10mM的化合物5μL轉移至含有10μL DMSO中)，1000rpm/min離心1分鐘
2)將第1)步稀釋後的化合物5μL轉移至含有45μL細胞培養基的inter plate 1(化合物從1000X稀釋至100X)
3)將第2)步稀釋後的化合物5μL轉移至含有45μL細胞培養液的inter plate 2(化合物由100X稀釋至10X)
4)從inter plate 2吸取5μL化合物加入細胞培養板(化合物由10倍稀釋至1倍)待測化合物的最終濃度是10000nM,3333.33nM,1111.11nM,370.37nM,123.46nM,41.15nM,13.72nM,4.57nM,1.52nM,0.21nM，1000rpm/min離心1分鐘，最終DMSO的含量為0.1%)。
5)37℃培養箱中處理細胞1小時。
3.檢測(Day2)
1)將細胞板從37度培養箱中取出。
2)在離心機中倒扣離心，轉速為450轉，時間為25s。
3)立刻加入提前預熱好的PBS(50μL/孔)，1000轉離心半分鐘後，依照步驟2)倒扣離心。
4)加入30μL提前準備好的裂解液(如提前配置，需放置於4度)。1000轉離心1分鐘。
5)常溫裂解1個小時。
6)配置Eu3+-Cryptate抗體(donor)和d2抗體(acceptor)的混合液。
7)在384孔板(grenier-784075)中加入4μL的步驟6)的混合液。
8)裂解一個小時後使用bravo轉移16μL的細胞裂解液到含有混合液的784075中。
9)封板，常溫過夜後使用Envision讀數(665nm/615nm)。
數據分析
計算公式
Inhibition%=(Max signal-Compound signal)/(Max signal-Min signal)×100
其中Min signal為陰性對照孔均值，Max signal為陽性對照孔均值。
擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPadPrism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對PC-9細胞p-ERK抑制活性的IC50值。
擬合公式為：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
表2實施例化合物對PC-9細胞p-ERK的抑制活性
Figure 111136809-A0202-12-0223-214
Figure 111136809-A0202-12-0224-215
Figure 111136809-A0202-12-0225-217
Figure 111136809-A0202-11-0002-313

Claims (15)

  1. 一種式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111136809-A0202-13-0001-218
    其中，
    環A為C6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員飽和或不飽和雜環基；
    m(R3)表示A環任意位置有m個相同或不同的R3取代基；
    m為0~5；較佳地，m為1、2或3；更佳地，m為1或2；
    每個R3取代基獨立地選自：氫、無取代或取代的C1-4烷基、無取代或取代的C1-4烷氧基、無取代或取代的C2-4炔基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-6員飽和或不飽和雜環基、鹵素、氰基、胺基、或二價取代基=O；該取代是指被選自鹵素、羥基、氰基和胺基中的一種或多種取代基所取代；當環A為C6-10芳基或5-10員雜芳基時，R3不為二價取代基=O；
    R0為氫、鹵素、C1-4烷基、氰基或環丙基；
    R1為氫、鹵素、無取代或取代的C1-6烷基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的C1-6烷氧基、-CN、-COOH、-CONH2、-CONH-C1-6烷基、胺基、-NH-C1-6烷基；
    R2為氫、無取代或取代的C1-6烷基、無取代或取代的C3-6環烷基；
    Q1為N、NR4、-C(O)-或CR4，Q2為N、NR5、-C(O)-或CR5，Q3為N、NR6、-C(O)-或CR6，Q4為N或CH；且Q1、Q2、Q3和Q4中最多包含兩個N原子；且Q1、Q2、Q3、Q4所在的環及其並環均保持芳香性；
    R4選自氫、無取代或取代的C1-4烷基、無取代或取代的C1-4烷氧基、無取代或取代的C2-4炔基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-6員飽和或不飽和雜環基、鹵素、氰基、胺基；
    R5、R6各自獨立地為氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5-10員雜芳基并4-10員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
    R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
    R1、R2、R4、R5、R6、R7中的取代是指被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、羥基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)O-R8、-C(O)-CH2-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的 C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷氧基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：無取代或鹵取代的C1-6烷基、無取代或鹵取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基，
    例如，R1、R2、R4、R5、R6、R7中的取代是指被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基。
  2. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    其中，R2為甲基或乙基。
  3. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    其中，環A為苯基。
  4. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    其中，m為1或2；
    每個R3取代基獨立地選自：取代或無取代的C1-4烷基、取代或無取代的C2-4炔基、取代或無取代的4-6員飽和或不飽和雜環基、鹵素、氰基或胺基；該取代是指被選自鹵素、羥基、氰基、胺基中的一種或多種取代基所取代。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    R4選自氫、C1-4烷基。
  6. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    其中，該式(I)的化合物具有如下式(I-1-1)~(I-1-7)的結構：
    Figure 111136809-A0202-13-0004-219
    Figure 111136809-A0202-13-0005-220
    其中，
    環A、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m如請求項1所定義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    R5、R6各自獨立地為氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5員雜芳基并6員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
    R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
    R5、R6、R7中的取代是指被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、羥基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不 飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)O-R8、-C(O)-CH2-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：無取代或鹵取代的C1-6烷基、無取代或鹵取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基；
    例如，R5、R6、R7中的取代是指被選自被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基；
    R5、R6、R7及A組取代基中的該雜芳基選自：
    Figure 111136809-A0202-13-0006-223
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0006-224
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0006-226
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0006-221
    Figure 111136809-A0202-13-0007-227
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-228
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-229
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-230
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-231
    或
    Figure 111136809-A0202-13-0007-232
    ，例如選自：
    Figure 111136809-A0202-13-0007-233
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-234
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-236
    R5、R6、R7及A組取代基中的該雜環基選自：
    Figure 111136809-A0202-13-0007-238
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-239
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-240
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0007-237
    Figure 111136809-A0202-13-0008-241
    或
    Figure 111136809-A0202-13-0008-242
    ，例如選自
    Figure 111136809-A0202-13-0008-243
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0008-244
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0008-245
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0008-246
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0008-247
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0008-248
    該5員雜芳基并6員雜環基選自
    Figure 111136809-A0202-13-0008-249
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0008-250
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0008-251
    。
  8. 如請求項7所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    R5為氫或C1-10烷氧基；
    R6選自無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和 或不飽和雜環基、無取代或取代的5-10員雜芳基并4-10員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
    R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
    R6、R7中的取代是指被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、羥基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)O-R8、-C(O)-CH2-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：無取代或鹵取代的C1-6烷基、無取代或鹵取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基，
    例如，R6、R7中的取代是指被選自被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取 代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基。
  9. 如請求項7所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    R5、R6各自獨立地為無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5員雜芳基并6員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
    R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
    R5、R6、R7中的取代是指被選自被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵取代烷基、羥基取代的C1-6烷基、胺基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)O-R8、-C(O)-CH2-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或被B組取代基取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的 5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：無取代或鹵取代的C1-6烷基、無取代或鹵取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基；
    R5、R6、R7及A組取代基中的該雜芳基選自：
    Figure 111136809-A0202-13-0011-254
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0011-255
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0011-256
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0011-252
    R5、R6、R7及A組取代基中的該雜環基選自：
    Figure 111136809-A0202-13-0011-257
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0011-258
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0011-259
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0011-253
    該5員雜芳基并6員雜環基選自
    Figure 111136809-A0202-13-0011-260
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0011-261
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0011-262
    。
  10. 如請求項7所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，其中
    R5、R6各自獨立地為無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、無取代或取代的5員雜芳基并6員雜環基、鹵素、-CN、-COOH、-OR7、-NH-R7、-CONH-R7、-NHCO-R7、-SO2-R7、-SO2NH-R7；
    R7選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或取代的C6-10芳基、無取代或取代的5-10員雜芳基、無取代或取代的C3-6環烷基、無取代或取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；
    R5、R6、R7中的取代是指被選自被選自如下A組取代基中的一種或多種所取代，A組取代基包括：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基、-C(O)-R8、-C(O)-NH-R8、-NH-C(O)-R8、-SO2-R8、-SO2NH-R8；R8選自氫、無取代或取代的C1-10烷基、無取代或被B組取代基取代的C6-10芳基、無取代或被B組取代基取代的5-10員雜芳基、無取代或被B組取代基取代的C3-6環烷基、無取代或被B組取代基取代的4-10員飽和或不飽和雜環基；B組取代基包括：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、羧基；
    R5、R6、R7及A組取代基中的該雜芳基選自：
    Figure 111136809-A0202-13-0012-264
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0012-265
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0012-266
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0012-263
    R5、R6、R7及A組取代基中的該雜環基選自：
    Figure 111136809-A0202-13-0013-269
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0013-270
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0013-271
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0013-446
    該5員雜芳基并6員雜環基選自
    Figure 111136809-A0202-13-0013-272
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0013-273
    、
    Figure 111136809-A0202-13-0013-274
    。
  11. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    該式(I)化合物具有式(I-2)或式(I-3)的結構；其中各符號和變量如請求項1所定義並且條件是R2不為氫：
    Figure 111136809-A0202-13-0013-447
  12. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，
    其中，該式(I)的化合物選自如下化合物：
    Figure 111136809-A0202-13-0013-275
    Figure 111136809-A0202-13-0014-276
    Figure 111136809-A0202-13-0015-277
    Figure 111136809-A0202-13-0016-278
    Figure 111136809-A0202-13-0017-279
    Figure 111136809-A0202-13-0018-280
    Figure 111136809-A0202-13-0019-281
    Figure 111136809-A0202-13-0020-282
    Figure 111136809-A0202-13-0021-283
    Figure 111136809-A0202-13-0022-284
    Figure 111136809-A0202-13-0023-285
    Figure 111136809-A0202-13-0024-286
    Figure 111136809-A0202-13-0025-287
    Figure 111136809-A0202-13-0026-288
    Figure 111136809-A0202-13-0027-289
    Figure 111136809-A0202-13-0028-290
    Figure 111136809-A0202-13-0029-291
    Figure 111136809-A0202-13-0030-292
    Figure 111136809-A0202-13-0031-293
    Figure 111136809-A0202-13-0032-294
    Figure 111136809-A0202-13-0033-295
    Figure 111136809-A0202-13-0034-296
    Figure 111136809-A0202-13-0035-297
    Figure 111136809-A0202-13-0036-298
    Figure 111136809-A0202-13-0037-299
    Figure 111136809-A0202-13-0038-300
    Figure 111136809-A0202-13-0039-301
    Figure 111136809-A0202-13-0040-302
    Figure 111136809-A0202-13-0041-303
    Figure 111136809-A0202-13-0042-304
    Figure 111136809-A0202-13-0043-305
  13. 一種醫藥組成物，其特徵在於，該醫藥組成物包括：
    (1)治療有效量的選自如請求項1至12中任一項所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分；和
    (2)藥學上可接受的載體。
  14. 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、水合物、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項13所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與SOS1突變、活性或表達量相關的疾病的藥物中的用途。
  15. 如請求項14所述的用途，其中，該與SOS1突變、活性或表達量相關的疾病包括頭頸癌、肺癌、縱隔腫瘤、胃腸道腫瘤、前列腺癌、睾丸癌、 婦科腫瘤、乳腺癌、腎臟和膀胱癌、內分泌系統腫瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌樣瘤、間皮細胞瘤、皮膚癌、外周神經系統腫瘤、中樞神經系統腫瘤、淋巴瘤、白血病、努南綜合症、心面皮膚綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病及其相關綜合症。
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