JP2019523261A - イソキノリノン系化合物及び抗ウイルス剤としての用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶、それらの製造方法、及びそれらのＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）などのウイルス感染性疾患を治療又は予防する薬物の製造における用途、特に、Ｂ型肝炎表面抗原阻害剤（ＨＢＶ Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及びＢ型肝炎ＤＮＡ阻害剤（ＨＢＶ ＤＮＡ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）薬物としての用途に関する。上記化合物は、Ｂ型肝炎表面抗原及びＢ型肝炎ＤＮＡに対して優れた阻害活性を有し、将来ヌクレオシド系薬物又は他の薬物と併用すれば、Ｂ型肝炎を治癒させる確率を顕著に高める可能性があり、臨床応用において大きな将来性を有する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、医薬化学の分野に属し、具体的には、新規なイソキノリノン系化合物又はその立体異性体、上記イソキノリノン系化合物又はその立体異性体を含有する医薬組成物、及びそれらの抗ウイルス剤としての用途に関し、特に、Ｂ型肝炎表面抗原阻害剤（ＨＢＶ Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及びＢ型肝炎ＤＮＡ阻害剤（ＨＢＶ ＤＮＡ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）の薬物としてＢ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防するための用途に関し、特に、このような化合物、ＴＬＲ７阻害剤、及びヌクレオシド系薬物の、Ｂ型肝炎を治癒できる医薬組成物としての用途に関する。
慢性Ｂ型肝炎は世界中に約３．５億の感染例があり、２０１１年、Ｂ型肝炎による死亡者数は７８万に達し、そのうち中国のＢ型肝炎患者は世界のＢ型肝炎患者総数の約三分の一を占める。中国は現在、Ｂ型肝炎の治療に用いられる費用が毎年１０００億元を超えており、世界最大のＢ型肝炎薬市場である。Ｂ型肝炎ワクチンが広く応用されているが、中国のＢ型肝炎患者は平均２５０万人程度／年の速度で迅速に増加しており、米国のＢ型肝炎患者も１５．４％の速度で迅速に増加している。Ｂ型肝炎ウイルス保有者のうち約２５％の患者は慢性Ｂ型肝炎に進行し、１０〜３０％の慢性Ｂ型肝炎は肝硬変又は肝癌に進行する。慢性Ｂ型肝炎は、肝硬変を引き起こす主要な要因の１つと考えられる。
現在、ＦＤＡに承認されたＢ型肝炎治療薬は７つあり、それぞれインターフェロン−α、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル及びテノホビルジソプロキシルである。ＴＡＦ（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩）は、第ＩＩＩ相臨床試験が既に完了し、ＦＤＡの承認を待っている。これら全ての薬物は、Ｂ型肝炎を効果的に治癒させることができず、長期間服用する必要がある。インターフェロン系薬物は、人体の免疫系を刺激することによりウイルスのＤＮＡ及びＲＮＡを抑制し、インターフェロンを使用すると、薬剤耐性が少なく、一定のＢ型肝炎表面抗原の消失及び血清セロコンバージョンが起こるが、応答率が低く、注射する必要があり、副作用が重篤であるという欠点がある。ラミブジン及びテルビブジンは、薬剤耐性ができやすく、長期にわたって服用することができない。例えば、ラミブジンを服用して一年目に、患者の２０％に薬剤耐性ができ、二年目に、患者の７０％に薬剤耐性ができる。アデフォビルジピボキシルは、耐性及び有害反応のために第一選択薬から徐々に除外された。現在、ＷＨＯは、テノホビルジソプロキシル（ＴＤＦ）及びエンテカビルを、Ｂ型肝炎を治療させる第一選択薬として推薦している。特にテノホビルジソプロキシルを５年間連続的に服用した場合、薬剤耐性が示されず、かつウイルス除去率が９５〜１００％に達し、副作用が小さい。これら全てのヌクレオシド系薬物は、いずれもウイルスのＤＮＡの合成を抑制することによりＢ型肝炎ウイルスを減少させ、ウイルスのＲＮＡに対しては作用しない。ヌクレオシド系薬物は、Ｂ型肝炎を治癒させることもできず、Ｂ型肝炎ウイルスの複製を抑制することしかできない。したがって、Ｂ型肝炎を治癒させるために、ウイルスのＤＮＡ及びＲＮＡを同時に抑制する全く新しい作用メカニズムの薬物が必要である。最も新しく開発されたコアタンパク質阻害剤は、ウイルスのＤＮＡ及びＲＮＡを同時に抑制することができ、単独で投与すれば、エンテカビルと類似する治療効果を達成することができる。そのうち、ＮＶＲ−３−７７８は有効なカプシド阻害剤であるが、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の消失についてのデータがない。従来のデータから分析すると、カプシド阻害剤もＢ型肝炎を治癒させることはできないことが分かっている。これは、このような化合物がＢ型肝炎のｃｃｃＤＮＡに効果的に作用できないからであり、さらに、カプシド阻害剤がｃｃｃＤＮＡの半減期を短縮できることについてのデータもなく、第ＩＩ相臨床試験で研究されたカプシド阻害剤はヌクレオシド系薬物又はインターフェロンと併用する必要がある。
Ｂ型肝炎の治癒を目指す新薬開発において、新しく開発される化合物は、インターフェロンと同様の作用メカニズムが要求され、人体自身の免疫系を再活性化し、自身の免疫系によって感染した肝細胞を識別し除去することにより、Ｂ型肝炎を徹底的に治癒させることを必要とする。慢性Ｂ型肝炎患者の肝細胞から分泌されたＢ型肝炎表面抗原と他のウイルス抗原は、信号伝送システムにより、免疫系に干渉し、免疫細胞のウイルスに対する識別を阻止し、さらにその抗ウイルス機能を制限する。また、持続的かつ過剰なＢ型肝炎表面抗原は、免疫系を不活性化し、Ｔ−細胞を欠失させ、機能損傷を引き起こす可能性がある。Ｂ型肝炎表面抗原は、さらに免疫細胞のウイルスに対する除去機能を直接的に抑制することができる。以上の理由から、Ｂ型肝炎表面抗原の分泌を抑制する薬物の開発は、効果的に免疫細胞の機能を回復させ、免疫系のストレスを軽減し、免疫系に感染した肝細胞を識別し除去させることにより、Ｂ型肝炎を直接的に治癒させるという目的を達成することができる。また、Ｂ型肝炎表面抗原の減少も慢性Ｂ型肝炎の好転を示す生物学的指標であり、Ｂ型肝炎表面抗原の消失及び血清セロコンバージョンはＢ型肝炎が機能的に治癒したことを示す。現在、ヌクレオシド系薬物がＢ型肝炎表面抗原を減少させることができないため、強力なヌクレオシド系薬物と併用して、Ｂ型肝炎表面抗原及び血液中のウイルスＤＮＡを同時に効果的に除去し、自身の免疫機能を活性化し回復させ、最終的にＢ型肝炎を治癒させる可能性がある新しい作用メカニズムの薬物を開発しなければならない。
本発明の目的は、Ｂ型肝炎ＤＮＡに対する高い阻害活性を有するとともに、Ｂ型肝炎表面抗原に対する高い阻害活性を有する新規なイソキノリノン系化合物を提供することである。また、このような化合物の構造は、Ｐ４５０の酸化経路を遮断し、化合物の生物学的利用能を向上させ、化合物の毒性を低下させる。これらの高活性の化合物は、ヌクレオシド系化合物及びＴＬＲ７アゴニストと併用すれば、臨床的にＢ型肝炎の治療効果と治癒率を顕著に高める可能性がある。
上記目的を達成するために、本発明は以下のような技術手段を用いる。
下記式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
式（Ｉ）：
Figure 2019523261
 （式中：
（１）Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、ハロゲン基、カルボキシル基、エステル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、又はＣ６−１０アリール基から選択され、
（２）Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシル基、重水素化Ｃ１−３アルコキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基から選択されるか、又はＲ２とＲ３が炭素原子で結合して環を形成し、
（３）Ｒ３は、（ａ）環構造及び／又は不飽和結合を有するＣ４−１２炭化水素基であり、該Ｃ４−１２炭化水素基の水素原子は、置換されていないか又は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、及びメルカプト基から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、かつ該Ｃ４−１２炭化水素基は、酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子で中断されていないか又はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＯ＝Ｓ＝Ｏのうちの１つ又は複数で中断され、或いは、（ｂ）Ｒ２とＲ３が炭素原子で結合して環を形成し、
（４）Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、エステル基、又はＣ１−３アルキル基から選択され、
（５）Ｒ５、Ｒ５’は、独立して水素、重水素、ハロゲン、メチル基、及びメトキシ基から選択されるか、又はＲ５、Ｒ５’は、炭素環若しくはヘテロ環を形成するか、又はＲ５、Ｒ６は、炭素環若しくはヘテロ環を形成し、
（６）Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
（７）Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシルＣ１−６アルキル基、アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基から選択され、
（８）Ｗは、Ｎ又はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、水素、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、エステル基、カルボキシル基、又はシアノ基から選択され、
（９）Ｒ８は、カルボキシル基、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアルキニル基、又はＣ３−６シクロアルキルアルキニル基から選択され、前記エステル基のアルキル基部分は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルアルキニル基、Ｃ１−６アルキルアルキニル基、ベンジル基、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、及びＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選択される。）
本発明において、前記Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＯ＝Ｓ＝Ｏのうちの１つ又は複数で中断された炭化水素基とは、炭化水素基の隣接する２つの炭素原子の間又は該炭化水素基とそれに結合された炭素原子との間が、これらの原子又は基で中断されることを指し、有機化合物の結合形成規則を満たす前提で、中断位置は特に限定せず、複数の原子で中断される場合、これらの中断原子又は基は隣接しても離間してもよく、中断原子又は基が複数ある場合、それらは、複数の同じ原子又は基であっても、異なる原子又は基であってもよく、中断原子が複数の異なる原子又は基で隣接する位置にある場合、新しい中断基、例えば、ＣＯＯ（エステル基）、アミド基（ＣＯＮＨ）、及びＳＯ２ＮＨ（スルホンアミド基）などを形成することができる。例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＯ＝Ｓ＝Ｏのうちの１つで中断されたプロピル基は、例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であってよく、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＯ＝Ｓ＝Ｏのうちの２つで中断されたプロピル基は、例えば、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ＝ＣＨＮＨＣＨ３、及びＣＨ２ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３などであってよい。
さらに、前記（ａ）において、前記環構造は、好ましくは、３〜８員環であり、より好ましくは、３〜６員環であり、前記不飽和結合は、二重結合又は三重結合であってよい。
好ましくは、前記（ａ）において、前記環構造は飽和環である。
好ましくは、前記（ａ）において、前記環構造、不飽和結合の個数はそれぞれ１〜２個である。
好ましくは、前記（ａ）は、１つの３〜８員飽和炭素環若しくは３〜８員飽和ヘテロ環、少なくとも１つのヘテロ原子、又は少なくとも１つの二重結合若しくは三重結合を有する。
さらに好ましくは、前記（ａ）において、前記環構造、不飽和結合及びヘテロ原子のうちの少なくとも２つが同時に存在する。
本発明の１つの具体的かつ好ましい態様において、前記（ａ）は、
ａ１）同時に前記環構造と炭素−炭素不飽和結合とを有し、かつ環構造と炭素−炭素不飽和結合をそれぞれ１つのみ有するという条件、
ａ２）同時に前記環構造と１〜３個のヘテロ原子とを有し、かつ前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つが単結合により式（Ｉ）中のベンゼン環に結合される酸素原子であるという条件、
ａ３）同時に不飽和結合と１〜３個のヘテロ原子とを有し、そのうち、不飽和結合は炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合又は炭素−酸素二重結合であり、好ましくは、不飽和結合が炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合である場合、それらの一端は単結合により式（Ｉ）中のベンゼン環に結合されるという条件のいずれか１つを満たす基である。
本発明の１つの具体的な態様において、Ｒ３は、Ｃ５−１１ビシクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルアルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキルアルケニル基、Ｃ１−３アルコキシルＣ１−６アルキルアルキニル基、Ｃ１−３アルコキシルＣ１−６アルキルアルケニル基、及びＣ４−８シクロヘテロアルキル基であり、或いは、
Ｒ３は、ＲＡ−Ｏ−であり、ここで、ＲＡは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−１１ビシクロアルキル基、重水素化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−８シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル基、重水素化Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、及びアルキル基がＣ３−８シクロアルカン又はＣ４−８ヘテロシクロアルカンで置換され、ヘテロシクロアルカンのヘテロ原子が酸素、硫黄又は窒素から選択されるＣ１−３アルコキシＣ１−６アルキル基から選択され、ＲＡがＣ１−３アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される場合、Ｒ５、Ｒ５’は、独立して重水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル基、及びシアノ基から選択され、かつＷはＮ又はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、重水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル基、及びシアノ基から選択される。
本発明の１つの好ましい態様において、前記Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシルＣ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシルＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシルＣ２−９アルケニル基、Ｃ１−３アルコキシルＣ２−９アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−９アルケニル基、及びＣ３−８シクロアルキルＣ２−９アルキニル基から選択される。
本発明において、前記Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−３アルコキシル基、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びベンジル基から選択される。
本発明の１つの具体的な態様において、Ｒ６は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、メトキシブチル基、メトキシイソブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシイソプロピル基、エトキシブチル基、エトキシイソブチル基、ヒドロキシルメチル基、ヒドロキシルエチル基、ヒドロキシルイソプロピル基、ヒドロキシルブチル基、及びヒドロキシルイソブチル基から選択される。
本発明において、活性水素を除いて、他の全ての水素原子はそれぞれ独立して重水素で置換されていてもよい。
本発明において、典型的なイソキノリノン系化合物は、以下の化合物である。
Figure 2019523261
Figure 2019523261
Figure 2019523261
本発明は、さらに、本発明に係る式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶を製造するための、下記式（ＩＩ）に示される中間体を提供する。
式（ＩＩ）
Figure 2019523261
 （ＩＩ）
（式中：
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ８、Ｗ及びＮの定義は上記と同様である。）。
本発明の１つの具体的かつ好ましい態様において、式（ＩＩ）に示される中間体は、化合物１０、その異性体又はラセミ体である。
（化合物１０）
Figure 2019523261
本発明は、さらに、下記式（ＩＩ）に示される中間体を用いる、本発明に係る式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶（以下、本発明の化合物と総称する）の製造方法を提供する。
式（ＩＩ）
Figure 2019523261
 （ＩＩ）
（式中：
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ８、Ｗ及びＮの定義は上記と同様である。）さらに、前記方法は、式（ＩＩ）に示される中間体をＲＡＯＨ、ＲＡＯＭｓ又はＲＡＢｒと反応させることを含み、反応物がＲＡＯＨである場合、前記反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、脱水剤としてのトリフェニルホスフィン及び／又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で行い、反応物がＲＡＯＭｓ又はＲＡＢｒである場合、前記反応はＳＮ２反応であり、塩基としての炭酸カリウム及び／又は炭酸セシウム及び触媒量ＫＩの存在下で行う。
本発明の１つの具体的な態様において、式（ＩＩ）に示される中間体は、化合物１０、その異性体又はラセミ体である。
（化合物１０）
Figure 2019523261
本発明は、さらに、本発明に係る式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
好ましくは、前記医薬組成物は、抗ウイルス性医薬組成物であり、さらに、ヌクレオシド系薬物、リバビリン、インターフェロン、ＨＢＶカプシド阻害剤（ｃａｐｓｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾剤若しくはＢ型肝炎ＲＮＡｉ薬物、及びＴＬＲ７アゴニストからなる群から選択される治療剤の１種又は複数種を含む。
本発明は、さらに、本発明に係る式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶、又はそれとヌクレオシド系薬物、リバビリン、インターフェロン、ＨＢＶカプシド阻害剤（ｃａｐｓｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾剤若しくはＢ型肝炎ＲＮＡｉ薬物、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される治療剤の１種又は複数種との組み合わせの、ＨＢＶ又はＨＤＶの感染を含むウイルス感染性疾患を予防又は治療する薬物及び／又はＢ型肝炎表面抗原阻害剤（ＨＢＶ Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及びＢ型肝炎ＤＮＡ阻害剤（ＨＢＶ ＤＮＡ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）の薬物の製造における用途に関する。
本発明は、さらに、Ｂ型肝炎及びＢ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する薬物の製造における前記医薬組成物の用途、及び前記医薬組成物を用いてＢ型肝炎及びＢ型肝炎ウイルスに感染した患者の疾患を予防又は緩和する方法を提供する。
本発明の医薬組成物において、本発明に係る化合物は、好ましくは、治療有効量で存在する。
上記医薬組成物において、薬学的に許容される担体は、例えば、薬学的に許容される希釈剤、賦型剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、潤滑剤、香味剤、及び甘味剤などであってよい。
本発明に係る化合物を活性成分として製造された薬物は、錠剤、粉剤、カプセル、顆粒剤、内服液及び注射製剤などの様々な形式であってよい。医薬組成物の剤型は、好ましくは、錠剤、カプセル又は注射剤である。
上記様々な剤型の薬物はいずれも薬学分野の通常の方法に従って製造することができる。
本発明は、さらに、ウイルス感染症を予防又は治療する薬物の製造における本発明に係る化合物の用途を提供し、好ましくは、ウイルス感染症はＨＢＶウイルス感染症である。
本発明の医薬組成物の構成は、以下の配合比率で構成することができる。
本発明に係る化合物 ５〜９５％
乳糖 １〜６０％
デンプン ０〜２０％
微結晶性セルロース １〜４０％
カルボキシメチルスターチナトリウム １〜５％
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００） ０〜１０％
ステアリン酸マグネシウム １〜５％。
以上の技術手段の実施により、本発明は、従来の技術に比べて、以下の利点を有する。
本発明は、５ナノモル未満のＥＣ５０でＢ型肝炎ＤＮＡに対して高い阻害活性を有し、１０ナノモル前後のＥＣ５０でＢ型肝炎表面抗原に対して高い阻害活性を有する新規なイソキノリノン系化合物を提供する。また、このような化合物は、優れた薬物動態特性を有する。さらに、本発明に係る化合物は、Ｐ４５０の酸化経路を遮断し、化合物の生物学的利用能を向上させ、化合物の毒性を低下させることができる。これらの高活性な化合物は、ヌクレオシド系化合物及びＴＬＲ７アゴニストと併用すれば、臨床的にＢ型肝炎の治療効果と治癒率を顕著に高める可能性がある。
用語の定義
特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術及び科学用語は、本発明の属する分野の当業者による一般的な理解と同じ意味を有する。
用語「立体異性体」とは、分子内の原子の空間的な配置の違いで形成された異性体を指す。シス−トランス異性体、光学異性体及び配座異性体を含む。全ての立体異性体はいずれも本発明の範囲に属する。本発明に係る化合物は、単一な立体異性体、又は他の異性体の混合、例えばラセミ体、又は全ての他の立体異性体の混合であってよい。
用語「塩」とは、本発明に係る化合物と酸で生成された薬学的に許容される塩を指し、前記酸は、具体的にリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸又はその類似体から選択される有機酸又は無機酸であってよい。
用語「溶媒和物」とは、溶媒分子と配位して固体又は液体の錯体を生成する本発明に係る化合物の形式を指す。水和物は溶媒和物の特殊な形式であり、水と配位する。本発明の範囲において、溶媒和物は水和物であることが好ましい。
用語「結晶」とは、本発明に係る化合物で生成され、結晶型、アモルファスを含む様々な固体形態を指す。
用語「炭化水素基」とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和又は不飽和で、主に炭素及び水素で構成された置換基を指す。好ましくは、炭素原子数が１〜２０であり、より好ましくは、炭素原子数が１〜１２である。用語「アルキル基」とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２，２−メチルブチル基と２，３−ジメチルブチル基、１６−アルキル基、及び１８−アルキル基を含む。用語「Ｃ１−２０アルキル基」とは、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、置換及び無置換のアルキル基を含む。アルキル基が置換された場合、置換基は、任意の使用可能な結合点で置換することができ、単置換又は多置換であってよい。置換基は、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、重水素、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、及びオキソ基から選択され、命名時に、一般的にアルキル基の前に位置し、例えば、Ｃ１−３アルコキシルＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基とは、Ｃ１−３アルコキシル基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基で置換されたものであり、例えば、メトキシシクロブチルメチル基の構造式は、
Figure 2019523261
 である。
用語「アルケニル基」と「アルキニル基」とは、それぞれ直鎖状、分岐鎖状又は環状で、二重結合及び三重結合を含む不飽和炭化水素基を指し、好ましくは炭素原子数が２〜２０であり、より好ましくは炭素原子数が２〜１２である。アルケニル基、アルキニル基は、置換及び無置換のアルケニル基、アルキニル基を含む。置換された場合、置換基は、任意の使用可能な結合点で置換することができ、単置換又は多置換であってよい。置換基は、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、重水素、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、及びオキソ基から選択され、命名時に、一般的にアルケニル基、アルキニル基の前に位置する。
用語「シクロアルキル基」とは、飽和及び／又は部分不飽和の単環又は多環式炭化水素基を指す。単環は、３〜１０個の炭素原子を含むことができる。単環式ナフテンアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、及びシクロヘプチル基などを含む。多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換基を有しなくても置換基を有してもよい。置換基は、１つ又は複数の置換基から選択され、独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択される基を含むが、これらに限定されない。
用語「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、及びビフェニル基などを含む６〜１０員の全炭素単環式又は多環式の芳香族基を指す。アリール基は、置換及び無置換であってよい。置換基は、独立してアルキル基、シクロアルキル基（シクロプロパン基、シクロブタン基及びシクロペンタン基など）、アルケニル基、アルキニル基、アジド、アミノ基、重水素、アルコキシル基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル基、ニトロ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、及びアルキルシリル基などから選択される。
用語「ヘテロアリール基」とは、１〜１０個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系の基を指す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、及びリンなどを含む。ヘテロ単環式基は、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びイソキサゾリンなどを含むが、これらに限定されない。縮合ヘテロ環基は、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、プリン、アクリジン、カルバゾール、フルオレノン、クロモン、フルオレノン、キノキサリン、３，４−ジヒドロナフトン、ジベンゾフラン、水素化ジベンゾフラン、及びベンゾオキサゾイル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換及び無置換であってよい。置換基は、独立してアルキル基、シクロアルキル基（シクロプロパン基、シクロブタン基及びシクロペンタン基など）、アルケニル基、アルキニル基、アジド、アミノ基、重水素、アルコキシル基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル基、ニトロ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、及びアルキルシリル基などから選択される。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、好ましくは、フッ素、塩素、及び臭素である。
用語「重水素」は、水素の同位体であり、原子質量が後者の２倍であり、炭素との結合がより強い。「重水素化」及び「重水素」は、水素が所定の位置で重水素に置換されていることを意味する。「重水素化された置換基」は、少なくとも１つの水素が所定の百分率で富化された重水素で置換された置換基である。
用語「ハロアルキル基」とは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
用語「ヘテロ環基」とは、窒素、酸素、硫黄、及び硫黄などであるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する環状基を指す。ヘテロ環基は、ヘテロ単環式基及びヘテロ多環式基を含む。
以下の実施例により、当業者は本発明をより完全に理解することができるが、いかなる方式によっても本発明を限定するものではない。全ての化合物の構造はいずれも１Ｈ ＮＭＲ又はＭＳにより決定される。
実施例で用いた化合物の名称の略語：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
Ｄｉｏｘａｎｅ：１，４−ジオキサン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ｔＢｕＯＮａ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ｐ−ｃｈｌｏｒａｎｉｌ：ｐ−クロラニル
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＢｎＢｒ：臭化ベンジル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＰｈＮ（ＯＴｆ）２：Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）
Ｂ（ＯＭｅ）３：ホウ酸トリメチル
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム
以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。
化合物１０の製造：
Figure 2019523261
化合物２の製造：窒素ガス雰囲気下で、化合物１（３５０ｇ、１．７２ｍｏｌ）、臭化ベンジル（３５２ｇ、２．０６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６８ｇ、２．６６ｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（４．５Ｌ）及びアセトン（４．３Ｌ）の混合溶媒中で１８時間還流する。反応液を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２（４３７ｇ、８６．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．３３−７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
化合物３の製造：化合物２（３３０ｇ、１．１２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．８Ｌ）に溶解させ、次に３−メチル−２−ブタノン（１４５ｇ、１．６９ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（１６２ｇ、１．６９ｍｏｌ）を加える。反応系を窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス雰囲気下で、５５℃で６時間反応させる。遠心脱水し、残留物に水（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加えて３０分間撹拌する。静置分層し、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３（１８７ｇ、５５．６％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．４６−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．８８−６．７６（ｍ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物４の製造：メタノール（１．４Ｌ）に化合物３（１８０ｇ、０．６ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４６５ｇ、６．０ｍｏｌ）を加えて氷水浴で冷却し、次にその中にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１０分間撹拌し、そして５０℃で２１時間撹拌する。冷却した後に水（４９０ｍＬ）及び１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１２０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。次に、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、遠心脱水して化合物４（１７６ｇ、９７．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．４６−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．８６−６．７６（ｍ，３Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物５の製造：化合物４（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８４ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次にＲ−マンデル酸（０．８４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えて５５℃で一晩撹拌する。室温まで冷却し、濾過し、固体をアセトニトリル（１６ｍＬ）で洗浄した後に乾燥させて、１．６ｇの個体を得る。改めて水（８ｍＬ）に入れ、１Ｍの炭酸カリウム水溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で澄むまで２時間撹拌する。体系にジクロロメタン（１５ｍＬ）及び食塩固体（０．４ｇ）を加え、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、遠心脱水して化合物５（０．８０ｇ、２６．６％、９８％ｅｅ）を得る。
化合物６の製造：ギ酸（８６．２ｇ、１．８７ｍｏｌ）を化合物５（７５ｇ、０．２５ｍｏｌ）のメチルテトラヒドロフラン（６７０ｍＬ）溶液に加え、１２時間還流させる。冷却した後に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次に水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、遠心脱水して化合物６の粗生成物（７０ｇ）を得て、次の反応を直接的に行う。
化合物７の製造：化合物６（７０ｇ、０．２１ｍｏｌ）をアセトニトリル（６２２ｍＬ）に溶解させ、塩化ホスホリル（４１ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加え、次に９０℃で２時間撹拌する。反応終了後に冷却し、氷水浴下で水を加えて反応をクエンチし、濃縮し、１Ｎの水酸化ナトリウムを加えてｐＨ＝１０に調節し、次にジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物７（５７ｇ、８６．１％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ，６Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８の製造：化合物７（１２．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、２−エトキシメチルアセト酢酸エチル（２２．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を水（１１８ｍＬ）に入れ、８５℃で２９時間撹拌する。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して２４．５ｇの粗生成物を得る。
化合物９の製造：化合物８（５０ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（２７．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（４７０ｍＬ）に入れ、７０℃で３時間撹拌する。反応終了後に濾過し、濾液を濃縮し、次に水に注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物９（２３．１ｇ、４６．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７２−２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，３Ｈ）、０．８９−０．７８（ｍ，６Ｈ）。
化合物１０の製造：Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を化合物９（２３．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５０ｍＬ）に入れ、水素ガス雰囲気下で反応させ、１５時間撹拌する。濾過し、濾液を遠心脱水し、次にジクロロメタンで再結晶して化合物１０（１０．０ｇ、５４．０％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４−０．９２（ｍ，３Ｈ）、０．８４−０．８２（ｍ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
同様の方法で、ラセミの化合物７−ｒａｃ及び１０−ｒａｃを未分解の原料で製造することができる。
（実施例１）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−１−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物１ｂの製造：化合物１ａ（０．２０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴下で冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（０．３９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、遠心脱水し、粗生成物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水して０．３６ｇの粗生成物を得る。
化合物１ｃ−ｒａｃの製造：化合物１０−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、次に９０℃で１８時間撹拌する。反応終了後に水に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水して０．１２８ｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−１−ｒａｃの製造：化合物１ｃ−ｒａｃ（０．１２８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物を酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶して化合物Ｉ−１−ｒａｃ（３４ｍｇ、２８．３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ，３Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，１Ｈ）、３．０３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４−０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２）の製造
Figure 2019523261
化合物２ｂの製造：化合物２ａ（０．２０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（０．３９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、遠心脱水し、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、次に、順に水、飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水して化合物２ｂの粗生成物（０．３６ｇ）を得る。
化合物２ｃの製造：化合物１０（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、化合物２ｂ（０．１４９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム（０．１８６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１８時間反応させる。反応終了後に水に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して化合物２ｃの粗生成物（０．２８７ｇ）を得る。
化合物Ｉ−２の製造：化合物２ｃ（０．２８７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物を酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶して化合物Ｉ−２（０．１１３ｇ、６３．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
実施例２の方法に従って、Ｉ−２−ｒａｃを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−３−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物３ａ−ｒａｃの製造：化合物１０−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、次に９０℃で４０時間反応させる。反応終了後に水に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して化合物３ａ−ｒａｃ（６５ｍｇ、５６．１％）を得る。
化合物Ｉ−３−ｒａｃの製造：化合物３ａ−ｒａｃ（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して化合物Ｉ−３−ｒａｃ（２ｍｇ、３．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５．９４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．０３−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９３（ｍ，４Ｈ）、０．９４−０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４−０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−４−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物４ａ−ｒａｃの製造：化合物１０−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモオキセタン（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４０時間撹拌する。反応終了後に水に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより分離して化合物４ａ−ｒａｃ（５１ｍｇ、４２．９％）を得る。
化合物Ｉ−４−ｒａｃの製造：化合物４ａ−ｒａｃ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して化合物Ｉ−４−ｒａｃ（７ｍｇ、１５．１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，５Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，１Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−５）の製造
Figure 2019523261
化合物５ｂの製造：化合物５ａ（０．７０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）及び１滴の濃塩酸を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１８時間水素化し、濾過し、濾液を遠心脱水して０．４３ｇの化合物５ｂの粗生成物を得る。
化合物５ｃの製造：化合物５ｂ（０．４３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（０．７２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、遠心脱水し、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、次に、順に水、飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水して０．７０ｇの化合物５ｃの粗生成物を得る。
化合物５ｄの製造：化合物１０（０．１６０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び化合物５ｃ（０．１６１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．１８５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１８時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水して０．２１ｇの油状物、すなわち化合物５ｄを得る。
化合物Ｉ−５の製造：化合物５ｄ（０．２１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．８５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して化合物Ｉ−５（６４ｍｇ、３２．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−５−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
実施例６の方法に従って、化合物Ｉ−５−ｒａｃを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−６）の製造
Figure 2019523261
化合物６ｂの製造：化合物６ａ（０．５０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．０４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に入れ、室温で１６時間撹拌する。反応液に３０ｍＬの水を加え、次に酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、遠心脱水した後に２００ｍｇの化合物６ｂの粗生成物を得る。そのまま次の反応に用いる。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５０−０．５５（ｍ，４Ｈ）。
化合物６ｃの製造：化合物６ｂ（０．２０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で冷却する。次に、順にトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びメチルスルホニルクロリド（０．３０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間反応させた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの希塩酸（１０ｍＬ）で洗浄する。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、遠心脱水して０．３０ｇの黄色油状物、すなわち化合物６ｃを得る。
化合物６ｄの製造：化合物１０（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物６ｃ（０．３０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、９０℃で１６時間撹拌する。反応終了後に室温まで冷却し、３０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して０．１８ｇの化合物６ｄの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物Ｉ−６の製造：化合物６ｄ（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１．５時間反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して生成物である化合物Ｉ−６（２６ｍｇ、１５．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２９−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−６−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
実施例８の方法に従って、化合物Ｉ−６−ｒａｃを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２９−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−７）の製造
Figure 2019523261
化合物７ｂの製造：化合物７ａ（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．５９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、室温で二日間撹拌する。反応液に２０ｍＬの水を加え、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に遠心脱水する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して０．２８ｇの油状物、すなわち化合物７ｂを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物７ｃの製造：化合物７ｂ（０．２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却する。この溶液にＮａＨ（６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴下で４０分間撹拌する。次にヨウ化メチル（０．４８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴下で５時間撹拌する。反応液に３０ｍＬの水を加えてクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に遠心脱水する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して無色油状物、すなわち化合物７ｃ（０．１８ｇ、６０．１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。
化合物７ｄの製造：化合物７ｃ（０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）を加える。水素ガス雰囲気下で１６時間反応させる。次に１滴の濃塩酸を加え、水素ガス雰囲気下で４時間反応を続ける。濾過し、濾液を遠心脱水し、かつカラムクロマトグラフィーにより分離して無色液体、すなわち化合物７ｄ（０．１１ｇ、１００％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）。
化合物７ｅの製造：化合物７ｄ（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で冷却する。次に、順にトリエチルアミン（０．１６８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とメチルスルホニルクロリド（０．１４３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間反応させた後、１０ｍＬのジクロロメタンを加えて希釈し、１Ｎの希塩酸で洗浄する。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、遠心脱水して０．１３ｇの黄色油状物、すなわち化合物７ｅを得る。
化合物７ｆの製造：化合物１０（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物７ｅ（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに入れ、９０℃で１６時間撹拌する。反応終了後に室温まで冷却し、３０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮する。粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して白色固体、すなわち化合物７ｆ（０．１６ｇ、７６．２％）を得る。
化合物Ｉ−７の製造：化合物７ｆ（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水して白色固体、すなわち化合物Ｉ−７（９４ｍｇ、６６．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．５６−４．６３（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−７−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
実施例１０の方法に従って、Ｉ−７−ｒａｃを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．５６−４．６３（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（３−メトキシシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−８）の製造
Figure 2019523261
化合物８ｂの製造：化合物８ａ（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、氷浴条件下で水素化ナトリウム（１．８４ｇ、７６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、添加が終了した後に３０分間撹拌し続けて反応させ、ヨウ化メチル（２．８７ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。滴下終了後に室温で３時間撹拌し反応させ、ＴＬＣで原料の反応の終了を監視する。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注いでクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）により化合物８ｂ（１．９０ｇ、３４．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ）。
化合物８ｃの製造：化合物８ｂ（１．９０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴条件下で、窒素ガスで３回置換し、１．５ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈのテトラヒドロフラン溶液（２６．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。滴下終了後に一晩撹拌し続けて反応させ、ＴＬＣで反応の終了を監視し、２Ｎの塩酸（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチしさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により化合物８ｃ（１．００ｇ、６６．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
化合物８ｄの製造：化合物８ｃ（１．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（２．６１ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴条件下でメタンスルホニルクロリド（１．４８ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の終了を監視し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し蒸発乾固させて使用に備える。
化合物８ｅの製造：化合物１０（０．４６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、化合物８ｄ（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、９０℃に加熱して５時間反応させる。ＴＬＣで反応の終了を監視し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し蒸発乾固させて０．５０ｇの化合物８ｅの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−８の製造：化合物８ｅ（０．５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６．６ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、３５℃の条件下で３時間反応させ、ＴＬＣで反応の終了を監視する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝１〜２に調節し、固体が析出し、濾過し、エーテル及びエタノールで再結晶して化合物Ｉ−８（２７０ｍｇ、５７．３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０７−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．３１（ｄｄ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（３−メトキシシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−８−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
実施例１２の方法に従って、化合物Ｉ−８−ｒａｃを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０７−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．３１（ｄｄ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（４−オキソペンチル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−９）の製造
Figure 2019523261
化合物９ａの製造：化合物１０（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、５−ヒドロキシル−２−ペンタノン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで４回置換し、氷水浴中に入れて３０分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を上記体系に滴下し、室温で１６時間撹拌する。シリカゲルを加えて撹拌し、カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（０．２５ｇ、５７．０％）を得る。
化合物Ｉ−９の製造：化合物９ａ（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬの水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、３５℃の条件下で３時間反応させ、ＴＬＣで反応の終了を監視する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝１〜２に調節し、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して３００ｍｇの粗生成物を得る。該粗生成物を２ｍＬのエタノールに溶解させ、２０分間加熱還流した後に室温まで冷却し、３０ｍＬのエーテルを加え、３０分間撹拌する。生成物を吸引濾過し乾燥させて化合物Ｉ−９（１３０ｍｇ、５５．１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５）
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（４−オキソペンチル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−９−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
実施例１４の方法に従って、化合物Ｉ−９−ｒａｃを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６）
（Ｓ）−９−（シクロペンチルオキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−１０）の製造
Figure 2019523261
化合物１０ａの製造：化合物１０（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、ブロモシクロペンタン（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。８５℃の条件下で３時間反応させ、室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、濃縮して３００ｍｇの化合物１０ａの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物Ｉ−１０の製造：化合物１０ａ（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬの水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の終了を監視する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝１〜２に調節し、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して３００ｍｇの粗生成物を得る。該粗生成物を２ｍＬのエタノールに溶解させ、２０分間加熱還流した後に室温まで冷却し、３０ｍＬのエーテルを加え、３０分間撹拌する。吸引濾過し、乾燥させて化合物Ｉ−１０（１１０ｍｇ、３９．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．０７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１−２．００（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．６７（ｍ，４Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
９−（シクロペンチルオキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−１０−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
実施例１６の方法に従って、Ｉ−１０−ｒａｃを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．０７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１−２．００（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．６７（ｍ，４Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８）
（Ｓ）−９−（シクロプロピルエチニル）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−１１）の製造
Figure 2019523261
化合物１１ａの製造：化合物１０（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を約３分間で滴下し、０℃で３０分間撹拌した後に室温まで戻し、室温で２時間撹拌し、真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１１ａ（０．６０ｇ、８７．６％）を得る。
化合物１１ｃの製造：化合物１１ｂ（１．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスで３回置換し、−７８℃まで冷却し、１時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（４．６７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した後に−２０℃まで戻し、−２０℃で１時間撹拌し、フッ化水素カリウム飽和溶液（１４．０６ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加え、１時間激しく撹拌し、室温まで戻して１時間撹拌した後、減圧条件下で溶媒を除去し、白色固体を得て、真空乾燥させ、生成物を４０ｍＬの熱いアセトンに溶解させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、固体を５ｍＬのアセトンに溶解させ、還流するまで加熱し、５０ｍＬのエーテルを加え、０℃まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させて化合物１１ｃ（１．７２ｇ、５０％）を得る。
化合物１１ｄの製造：化合物１１ａ（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、化合物１１ｃ（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び３ｍＬの水の混合溶媒に加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃まで加熱して３時間反応させ、ＴＬＣで反応の終了を表示し、反応液に対して直接的にカラムクロマトグラフィーを行って化合物１１ｄ（９８ｍｇ、４７．１％）を得る。
化合物Ｉ−１１の製造：化合物１１ｄ（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させる。１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、次にジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物を酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶して化合物Ｉ−１１（３２ｍｇ、３５．３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．７８（ｍ，１０Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９）
９−（シクロプロピルエチニル）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−１１−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
実施例１８の方法に従って、化合物Ｉ−１１−ｒａｃを得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．７８（ｍ，１０Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０）
（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブチル−１−イン−１−イル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−１２）の製造
Figure 2019523261
化合物１２ｂの製造：化合物１２ａ（１．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスで３回置換し、−７８℃まで冷却し、１時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（２．３４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した後に−２０℃まで戻し、−２０℃で１時間撹拌し、フッ化水素カリウム飽和溶液（７．０３ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間激しく撹拌し、室温まで戻して１時間撹拌した後、減圧条件下で溶媒を除去し、白色固体を得て、真空乾燥させ、生成物を４０ｍＬの熱いアセトンに溶解させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、固体を５ｍＬのアセトンに溶解させ、還流するまで加熱し、５０ｍＬのエーテルを加え、０℃まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させて固体（０．３２ｇ、１１．２％）、すなわち化合物１２ｂを得る。
化合物１２ｃの製造：化合物１１ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物１２ｂ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を９ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル及び２ｍＬの水に加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃まで加熱して３時間反応させ、ＴＬＣで反応の終了を表示し、反応液に対して直接的にカラムクロマトグラフィーを行って化合物１２ｃ（５５ｍｇ、５２．０％）を得る。
化合物Ｉ−１２の製造：化合物１２ｃ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．２８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させる。１Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を遠心脱水し、粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製して化合物Ｉ−１２（１１ｍｇ、２１．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１）
（Ｓ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（（１ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−１９）の製造
Figure 2019523261
化合物１９ｂ：化合物１９ａ（１．６０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、パラニトロ安息香酸（１．５０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．２４ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに混合溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、氷水浴下で体系にアゾジカルボン酸ジエチル（２．３５ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１９時間撹拌し、遠心脱水して粗生成物を得て、直接カラムクロマトグラフィー（ＰＥ→ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）を行って２．４３ｇの固体を得る。収率は８３．０％である。
化合物１９ｃ：化合物３１ｂ（２．４３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（１．８７３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌し、有機溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して１．１１ｇの粗生成物を得る。
化合物１９ｄ：化合物３ｃ（１．１１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、水素化ナトリウム（０．３０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．１５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を加え、添加が終了した後、室温で２時間撹拌し、次に１０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）を加えて抽出し、酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液に対して直接的にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）を行って１．１０ｇの化合物を得る。収率は９２．１％である。
化合物１９ｅ：化合物３１ｄ（１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．３２５ｇ）を加え、１滴の濃塩酸を加え、水素ガスで３回真空置換し、室温で１８時間水素化し、濾過し、濾液を真空濃縮して０．５６ｇの生成物を得る。収率は９５．９％である。
化合物１９ｆ：化合物３１ｅ（０．５６０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴下でメタンスルホニルクロリド（０．９４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で２時間撹拌し、遠心脱水し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を遠心脱水して０．９１０ｇの粗生成物を得る。
化合物１９ｇ：化合物１０（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び化合物１９ｆ（０．２３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解させ、炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１８時間反応させる。反応終了後に水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して０．４２ｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−１９：化合物１９ｇ（０．４２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間反応させ、１Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調節し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ濃縮した後、粗生成物を酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶して０．１７０ｇの生成物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．４６−４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２）
（Ｓ）−９−シクロブトキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２０）の製造
Figure 2019523261
化合物２０ａ：化合物１０（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びブロモシクロブタン（０．０７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．１１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１８時間反応させる。反応終了後に水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して６３ｍｇの粗生成物を得る。収率は５４．６％である。
化合物Ｉ−２０：化合物２０ａ（０．０６３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．２００ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させ、１Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調節し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ濃縮した後、粗生成物を酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶して１５ｍｇの生成物を得る。収率が２５．５％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．７７−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３）
１０−クロロ−６−イソプロピル−２−オキソ−９−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２２−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
Figure 2019523261
化合物２２ｂ：化合物１（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、臭化ベンジル（２．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で１６時間加熱撹拌し、反応終了後に５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３．００ｇの生成物を得る。収率は１００％である。
化合物２２ｃ：化合物２２ｂ（３．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（１．５５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで３回置換し、４−メチル−２−ブタノン（１．７４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間加熱撹拌する。シリカゲルを加えて撹拌し、クロマトグラフィーカラムにより精製して２．７０ｇの生成物を得る。収率は８９．４％である。
化合物２２ｄ−ｒａｃ：化合物２２ｃ（２．７０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、酢酸アンモニウム（６．９０ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。メタノールを濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１．４０ｇの水酸化ナトリウムを６０ｍＬの水に溶解させて得られる）及び５０ｍＬのＤＣＭを加え、２０分間撹拌する。分液し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して２．７０ｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物２２ｅ−ｒａｃ：化合物２２ｄ−ｒａｃ（２．７０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジオキサンに溶解させ、ギ酸（３．５０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流する。室温まで冷却し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３．２０ｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物２２ｆ−ｒａｃ：化合物２２ｅ−ｒａｃ（３．２０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、塩化ホスホリル（１．６３ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。反応液を５０ｍＬの水に徐々に注ぎ、アセトニトリルを濃縮し、アンモニア水でｐＨを８〜９に調節し、５０ｍＬのＤＣＭを加え、分液し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮し、シリカゲルを加えて撹拌し、クロマトグラフィーカラムにより精製して１．８０ｇの生成物を得る。収率は６４．８％である。
化合物２２ｇ−ｒａｃ：化合物２２ｆ−ｒａｃ（１．８０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノール及び３ｍＬの水に溶解させ、２−アセチル−３−エトキシアクリル酸エチル（３．２０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱撹拌する。エタノール及び水を濃縮して３．６０ｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物２２ｈ−ｒａｃ：化合物２２ｇ−ｒａｃ（３．６０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、ｐ−クロラニル（１．９６ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で３時間加熱撹拌する。シリカゲルを加えて撹拌し、クロマトグラフィーカラムにより精製して２．２０ｇの生成物を得る。収率は６１．２％である。
化合物２２ｉ−ｒａｃ：化合物２２ｈ−ｒａｃ（２．１０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、氷水浴中に入れて冷却し、三臭化ホウ素（２．３３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、２時間冷却撹拌する。反応液を５０ｍＬの氷水に徐々に注ぎ、５０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、順に飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄する。乾燥させた後に濃縮して９００ｍｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物２２ｊ−ｒａｃ：化合物２２ｉ−ｒａｃ（２１８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、中間体２ｂ（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加える。８５℃で３時間加熱撹拌し、室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させた後に濃縮して３００ｍｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物Ｉ−２２−ｒａｃ：化合物２２ｊ−ｒａｃ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。１Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調節し、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させた後に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して３４ｍｇの生成物を得る。収率は１８．３％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７４−６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９１−４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、０．９４−０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２−０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４）
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２３−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物２３ａ−ｒａｃ：化合物２２ｉ−ｒａｃ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、中間体５ｃ（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加える。８５℃で３時間加熱撹拌し、室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させた後に濃縮して１００ｍｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物Ｉ−２３−ｒａｃ：化合物２３ａ−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。１Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調節し、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させた後に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して１７ｍｇの生成物を得る。収率は１８．５％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５）
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２４−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物２４ａ−ｒａｃ：化合物２２ｉ−ｒａｃ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、中間体６ｃ（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加える。８５℃で３時間加熱撹拌し、室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させた後に濃縮して１１０ｍｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物Ｉ−２４−ｒａｃ：化合物２４ａ−ｒａｃ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。１Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調節し、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させた後に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して２３ｍｇの生成物を得る。収率は２２．２％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．６６（ｍ，２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６）
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２５−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物２５ａ−ｒａｃ：化合物２２ｉ−ｒａｃ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、中間体７ｅ（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加える。８５℃で３時間加熱撹拌し、室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させた後に濃縮して１０５ｍｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物Ｉ−２５−ｒａｃ：化合物２５ａ−ｒａｃ（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。１Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調節し、２０ｍＬのジクロロメタンを加え、分液し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させた後に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して２１ｍｇの生成物を得る。収率は２１．３％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７）
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（（３−メトキシシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２６−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物２６ａ−ｒａｃ：化合物２２ｉ−ｒａｃ（１８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、中間体８ｄ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。８５℃で３時間加熱撹拌し、室温まで冷却し、６０ｍＬの水を加え、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させた後に濃縮して２００ｍｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物Ｉ−２６−ｒａｃ：化合物２６ａ−ｒａｃ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ及び５ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。ＴＨＦを濃縮し、１Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調節し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させた後に濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して１２ｍｇの生成物を得る。収率は６．３２％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．０６−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，１Ｈ）、３．１０−３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，１Ｈ）、０．９４−０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１−０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８）
６−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２８−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物２８ａ：化合物２（４．４０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（２．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで３回置換し、ピナコリン（３．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間加熱撹拌する。シリカゲルを加えて撹拌し、カラムにより精製して３．３０ｇの生成物を得る。収率は７０．７％である。
化合物２８ｂ−ｒａｃ：化合物２８ａ（３．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、酢酸アンモニウム（８．１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９９５ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。メタノールを濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１．４０ｇの水酸化ナトリウムを６０ｍＬの水に溶解させて得られる）及び５０ｍＬのＤＣＭを加え、２０分間撹拌する。分液し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３．４０ｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物２８ｃ−ｒａｃ：化合物２８ｂ−ｒａｃ（３．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジオキサンに溶解させ、ギ酸（２．５１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流する。室温まで冷却し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３．４０ｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物２８ｄ−ｒａｃ：化合物２８ｃ−ｒａｃ（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、塩化ホスホリル（１．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。反応液を５０ｍＬの水に徐々に注ぎ、アセトニトリルを濃縮し、アンモニア水でｐＨを８〜９に調節し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３．２０ｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物２８ｅ−ｒａｃ：化合物２８ｄ−ｒａｃ（３．２０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエタノール及び５ｍＬの水に溶解させ、２−アセチル−３−エトキシアクリル酸エチル（５．５０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱撹拌する。エタノール及び水を濃縮して６．４０ｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物２８ｆ−ｒａｃ：化合物２８ｅ−ｒａｃ（６．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、ｐ−クロラニル（３．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で３時間加熱撹拌する。シリカゲルを加えて撹拌し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３．２０ｇの生成物を得る。収率は５０．２％である。
化合物２８ｇ−ｒａｃ：化合物２８ｆ−ｒａｃ（３．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させ、２００ｍｇのＰｄ／Ｃを加える。水素ガスで４回置換し、室温で１６時間撹拌する。珪藻土で吸引濾過し、濃縮して２．４０ｇの粗生成物を得る。
化合物２８ｈ−ｒａｃ：化合物２８ｇ−ｒａｃ（２２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、中間体２ｂ（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加える。８５℃で３時間加熱撹拌し、室温まで冷却し、６０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、濃縮して３００ｍｇの粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。
化合物Ｉ−２８−ｒａｃ：化合物２８ｈ−ｒａｃ（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ及び５ｍＬの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。１Ｎの塩酸でｐＨを１〜２に調節し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させた後に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して１００ｍｇの生成物を得る。収率は３５．５％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６５−６．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．０１−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９）
６−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−９−（（１Ｒ，３Ｒ））−３−メトキシシクロブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−２９−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物２９ａ−ｒａｃ：化合物２８ｇ−ｒａｃ（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、化合物５ｃ（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で３時間加熱撹拌し反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して７５ｍｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−２９−ｒａｃ：化合物２９ａ−ｒａｃ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４５ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍＬの水を加え、５０℃で３時間撹拌し反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って１０ｍｇの生成物を得る。収率は１４．６％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）
６−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−９−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−３０−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物３０ａ−ｒａｃ：化合物２８ｇ−ｒａｃ（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、化合物６ｃ（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で３時間加熱撹拌し反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して９７ｍｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−３０−ｒａｃ：化合物２９ａ−ｒａｃ（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４５ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍＬの水を加え、５０℃で３時間撹拌し反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って２６ｍｇの生成物を得る。収率は２８．１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．６９−０．６５（ｍ，４Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１）
６−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−９−（（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−α］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−３１−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物３１ａ−ｒａｃ：化合物２８ｇ−ｒａｃ（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、化合物７ｅ（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で３時間加熱撹拌し反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して８７ｍｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−３１−ｒａｃ：化合物３１ａ−ｒａｃ（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４５ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍＬの水を加え、５０℃で３時間撹拌し反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って１０ｍｇの生成物を得る。収率は１２．１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２）
６−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−９−（（３−メトキシシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−３２−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物３２ａ−ｒａｃ：化合物２８ｇ−ｒａｃ（１９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、化合物８ｄ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で５時間加熱撹拌し反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して２００ｍｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−３２−ｒａｃ：化合物３２ａ−ｒａｃ（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１０２ｍｇの水酸化ナトリウム及び５ｍＬの水を加え、３５℃で２時間撹拌し反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って７０ｍｇの生成物を得る。収率は３６．８％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．１９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３）
１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロピル−２−イル）−２−オキソ−９−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−５２−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
Figure 2019523261
化合物５２ｂ：化合物５２ａ（１０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を１８ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させ、３．４８ｇのパラホルムアルデヒドを加え、８０℃の条件下で７時間撹拌し反応させ、冷却した後に５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて６時間撹拌し反応させる。次にジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）を行って５．０ｇの生成物を得る。収率は３５．８％である。
化合物５２ｃ：化合物５２ｂ（５．０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）に５．５ｍＬの硫酸ジメチルを加え、次に３ｍＬの２０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、４０℃で１６時間撹拌し反応させる。ＴＬＣで原料の反応の終了を監視し、エチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し蒸発乾固させて１．００ｇの粗生成物を得る。
化合物５２ｄ：化合物２（１．００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、化合物５２ｃ（０．８９ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、１．５％ｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４９ｍｇ、３％ｍｏｌ）及び１ＭのＬｉＨＭＤＳ（１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンに溶解させ、窒素ガス雰囲気下で３回置換し、７０℃の条件下で３時間加熱して反応させ、反応終了後に反応溶媒を遠心脱水し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って０．６２ｇの生成物を得る。収率は５３．４％である。
化合物５２ｅ：化合物５２ｄ（０．６２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解させ、酢酸アンモニウム（１．４０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌し反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌して反応させる。反応終了後に５０ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し蒸発乾固させて０．６３ｇの粗生成物を得る。
化合物５２ｆ−ｒａｃ：化合物５２ｅ（０．６３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶解させ、１．０ｍＬのギ酸、０．５ｍＬのオルトギ酸トリエチルを加え、４８時間加熱還流撹拌し反応させる。反応終了後に反応溶媒を遠心脱水し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し蒸発乾固させて０．６０ｇの粗生成物を得る。
化合物５２ｇ−ｒａｃ：化合物５２ｆ−ｒａｃ（０．６０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、氷浴条件下で塩化ホスホリル（０．３０ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後に６０℃の油浴で１時間反応させる。反応終了後に反応溶媒を遠心脱水し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して０．５８ｇの粗生成物を得る。
化合物５２ｈ−ｒａｃ：化合物５２ｇ−ｒａｃ（０．５８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び２−アセチル−３−エトキシアクリル酸エチル（０．９２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を６ｍＬのエタノールに溶解させ、２ｍＬの水を加え、４８時間加熱還流撹拌して反応させ、反応終了後に反応溶媒を遠心脱水して１．１７ｇの粗生成物を得る。
化合物５２ｉ−ｒａｃ：化合物５２ｈ−ｒａｃ（１．１７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（０．３５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、３時間加熱還流撹拌し反応させ、反応終了後に反応溶媒を遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って４７５ｍｇの生成物を得る。収率は４０．９％である。
化合物５２ｊ−ｒａｃ：化合物５２ｉ−ｒａｃ（４７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解させ、５０ｍｇのパラジウム炭素を加え、水素ガス雰囲気下で３回置換する。室温で一晩撹拌し反応させ、ＴＬＣで反応の終了を監視し、吸引濾過し、濾液を乾固させて３００ｍｇの生成物を得る。収率は７７．３％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ：８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
化合物５２ｋ−ｒａｃ：化合物５２ｊ−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物２ｂ（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で５時間加熱撹拌して反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、薄層クロマトグラフィーを行って７５ｍｇの生成物を得る。収率は４０．０％である。
化合物Ｉ−５２−ｒａｃ：化合物５２ｋ−ｒａｃ（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３２ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍＬの水を加え、３５℃で２時間撹拌して反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って３０ｍｇの生成物を得る。収率は６７．５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．０５−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．２４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．４２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４）
１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロピル−２−イル）−９−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−５３−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物５３ａ−ｒａｃ：化合物５２ｊ−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物５ｃ（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で５時間加熱撹拌して反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１２０ｍｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−５３−ｒａｃ：化合物５３ａ−ｒａｃ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、３２ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍＬの水を加え、３５℃で２時間撹拌し反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って２０ｍｇの生成物を得る。収率は１７．５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．４１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５）
１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロピル−２−イル）−９−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−５４−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物５４ａ−ｒａｃ：化合物５２ｊ−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物６ｃ（９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で５時間加熱撹拌して反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１１０ｍｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−５４−ｒａｃ：化合物５４ａ−ｒａｃ（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４０ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍＬの水を加え、３５℃で２時間撹拌して反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って２７ｍｇの生成物を得る。収率は２６．１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．７１−０．６３（ｍ，４Ｈ）、０．４３（ｓ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６）
１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロピル−２−イル）−９−（（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−５５−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物５５ａ−ｒａｃ：化合物６７ｊ−ｒａｃ（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、化合物７ｅ（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で５時間加熱撹拌して反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１００ｍｇの粗生成物を得る。
化合物Ｉ−５５−ｒａｃ：化合物５５ａ−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、４６ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍＬの水を加え、３５℃で２時間撹拌して反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って１０ｍｇの生成物を得る。収率は１０．８％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６４−４．５１（ｍ，５Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ）、３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．４３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７）
１０−メトキシ−６−（１−メトキシ−２−メチルプロピル−２−イル）−９−（（３−メトキシシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−５６−ｒａｃ）の製造
Figure 2019523261
化合物５６ａ−ｒａｃ：化合物５２ｊ−ｒａｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物８ｄ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で５時間加熱撹拌して反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って６０ｍｇの生成物を得る。収率は４０．０％である。
化合物Ｉ−５６−ｒａｃ：化合物５６ａ−ｒａｃ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２５ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍＬの水を加え、３５℃で２時間撹拌して反応させる。反応終了後に１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３程度に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後に薄層クロマトグラフィーを行って４０ｍｇの生成物を得る。収率は８４．７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．５１−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．４２（ｓ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３８）
インビトロ生物活性の研究
被検化合物：
本発明に係る化合物：化合物Ｉ−２、化合物Ｉ−５、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、化合物Ｉ−８、化合物Ｉ−９、化合物Ｉ−１０、化合物Ｉ−１１、化合物Ｉ−１２、化合物Ｉ−１９、化合物Ｉ−２０、化合物Ｉ−１−ｒａｃ、化合物Ｉ−２−ｒａｃ、化合物Ｉ−３−ｒａｃ、化合物Ｉ−４−ｒａｃ、化合物Ｉ−５−ｒａｃ、化合物Ｉ−６−ｒａｃ、化合物Ｉ−７−ｒａｃ、化合物Ｉ−８−ｒａｃ、化合物Ｉ−９−ｒａｃ、化合物Ｉ−１０−ｒａｃ、化合物Ｉ−１１−ｒａｃ、化合物Ｉ−２２−ｒａｃ、化合物Ｉ−２３−ｒａｃ、化合物Ｉ−２４−ｒａｃ、化合物Ｉ−２５−ｒａｃ、化合物Ｉ−２６−ｒａｃ、化合物Ｉ−２８−ｒａｃ、化合物Ｉ−２９−ｒａｃ、化合物Ｉ−３０−ｒａｃ、化合物Ｉ−３１−ｒａｃ、化合物Ｉ−３２−ｒａｃ、化合物Ｉ−５２−ｒａｃ、化合物Ｉ−５３−ｒａｃ、化合物Ｉ−５４−ｒａｃ、化合物Ｉ−５５−ｒａｃ、化合物Ｉ−５６−ｒａｃ
対照化合物：Ａ、Ａ−ｒａｃ（構造式を以下に示す）：
Figure 2019523261
試験方法：９６ウェルプレート内に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株を１．５×１０４個の細胞／ウェルで播種する。翌日、化合物を加えて細胞を処理し、被検化合物を３倍希釈し、８つの濃度点を設定し、平行的に２つの重複ウェルを測定した。培養液中のＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にする。５日目に新しい化合物含有培養液を交換し、８日目に上清を収集し、ＥＬＩＳＡ法で細胞上清中のＨＢｓＡｇを検出する。コントロールブランクに対して抑制百分率を計算する。結果を表１に示す。
Figure 2019523261
結論：合成された化合物は、優れたＨＢｓＡｇ阻害活性を有し、活性が１０ｎＭより低い。
（実施例３９）
ラットＰＫの研究
静脈注射投与製剤の製造：２〜３ｍｇの試料を正確に秤量し、適量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を加え、ボルテックス撹拌により固体物質を完全に溶解させ、次に適量の体積の３０％ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５水溶液を加え、ボルテックス撹拌した後にｓａｌｉｎｅを加え、ＤＭＡ：３０％ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５：ｓａｌｉｎｅ＝２０：２０：６０（ｖ／ｖ／ｖ）にし、ボルテックス撹拌により液体を均一に混合し、濾過して濃度が０．４ｍｇ・ｍＬ−１の投与製剤を得る。
経口投与製剤の製造：１０ｍｇの試料を正確に秤量し、適量の体積の０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液を加え、ボルテックス撹拌した後、均一に混合するまで超音波処理し、濃度が１ｍｇ・ｍＬ−１の投与製剤を得る。
投与製剤は、いずれも投与当日に新たに調製され、試料サンプルを保存し、保存された試料サンプルに対して投与製剤の実際の濃度を測定する。
Ａ群のＳ−Ｄラットにそれぞれ静脈注射（ＩＶ）により２ｍｇ・ｋｇ−１の投与製剤を１回投与し、Ｂ群のＳ−Ｄラットに胃内投与（ＰＯ）により１０ｍｇ・ｋｇ−１の投与製剤を１回投与する。それぞれ投与前と投与後の５分間（静脈注射群のみ）、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間に、頸静脈から０．１５ｍＬの血を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗血液凝固管中に置く。全ての全血試料を１０分間遠心分離（５５００回転／分）した後に血漿を分離し、−３０〜−１０℃の冷蔵庫中に保存する。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて、Ｓ−Ｄラット血漿中の被検化合物の濃度を測定する。Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ７．０における非コンパートメントモデルを用いて、対応する薬物動態パラメータを計算する。結果を表２ａ及び２ｂに示す。
Figure 2019523261
Figure 2019523261
結論：静脈注射と胃内投与のＰＫデータをまとめると、本発明に係る化合物（特にＩ−２、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−８）は、優れたＰＫ特性を有し、優れた開発展望を示す。化学構造上の側鎖の環化により化合物の内部代謝安定性が向上する可能性がある。
以上の実施例の説明は、単に本発明の方法及びその核心思想を理解するためである。なお、当業者にとって、本発明の原理を逸脱することなく、さらに本発明に様々な改善及び修飾を行うことができ、これらの改善及び修飾も本発明の特許請求の保護範囲内に含まれる。
化合物１９ｃ：化合物１９ｂ（２．４３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（１．８７３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌し、有機溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して１．１１ｇの粗生成物を得る。
化合物１９ｄ：化合物１９ｃ（１．１１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、水素化ナトリウム（０．３０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．１５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を加え、添加が終了した後、室温で２時間撹拌し、次に１０ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）を加えて抽出し、酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液に対して直接的にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）を行って１．１０ｇの化合物を得る。収率は９２．１％である。
化合物１９ｅ：化合物１９ｄ（１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．３２５ｇ）を加え、１滴の濃塩酸を加え、水素ガスで３回真空置換し、室温で１８時間水素化し、濾過し、濾液を真空濃縮して０．５６ｇの生成物を得る。収率は９５．９％である。
化合物１９ｆ：化合物１９ｅ（０．５６０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴下でメタンスルホニルクロリド（０．９４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で２時間撹拌し、遠心脱水し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を遠心脱水して０．９１０ｇの粗生成物を得る。
化合物２２ｂ：化合物２２ａ（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、臭化ベンジル（２．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で１６時間加熱撹拌し、反応終了後に５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルを加え、分液し、水層を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３．００ｇの生成物を得る。収率は１００％である。
化合物５５ａ−ｒａｃ：化合物５２ｊ−ｒａｃ（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、化合物７ｅ（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で５時間加熱撹拌して反応させる。反応終了後に水を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１００ｍｇの粗生成物を得る。
結論：合成された化合物は、優れたＨＢｓＡｇ阻害活性を有し、ＥＣ ５０ が１０ｎＭより低い。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
    式（Ｉ）：
    Figure 2019523261
     （式中：
    （１）Ｒ１は、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、ハロゲン基、カルボキシル基、エステル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、又はＣ６−１０アリール基から選択され、
    （２）Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシル基、重水素化Ｃ１−３アルコキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基から選択されるか、又はＲ２とＲ３が炭素原子で結合して環を形成し、
    （３）Ｒ３は、（ａ）環構造及び／又は不飽和結合を有するＣ４−１２炭化水素基であり、該Ｃ４−１２炭化水素基の水素原子は、置換されていないか又は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、及びメルカプト基から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、かつ該Ｃ４−１２炭化水素基は、酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子で中断されていないか又はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、及びＯ＝Ｓ＝Ｏのうちの１つ又は複数で中断され、或いは、（ｂ）Ｒ２とＲ３が炭素原子で結合して環を形成し、
    （４）Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、エステル基、又はＣ１−３アルキル基から選択され、
    （５）Ｒ５、Ｒ５’は、独立して水素、重水素、ハロゲン、メチル基、及びメトキシ基から選択されるか、又はＲ５、Ｒ５’は、炭素環若しくはヘテロ環を形成するか、又はＲ５、Ｒ６は、炭素環若しくはヘテロ環を形成し、
    （６）Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
    （７）Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシルＣ１−６アルキル基、アリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基から選択され、
    （８）Ｗは、Ｎ又はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、水素、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、エステル基、カルボキシル基、又はシアノ基から選択され、
    （９）Ｒ８は、カルボキシル基、エステル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアルキニル基、又はＣ３−６シクロアルキルアルキニル基から選択され、前記エステル基のアルキル基部分は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルアルキニル基、Ｃ１−６アルキルアルキニル基、ベンジル基、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基、及びＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル基から選択される。）
  2. 前記（ａ）において、前記環構造は３〜８員環であり、前記不飽和結合は二重結合又は三重結合である、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  3. 前記（ａ）において、前記環構造は飽和環である、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  4. 前記（ａ）において、前記環構造、不飽和結合の個数はそれぞれ１〜２個である、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  5. 前記（ａ）は、１つの３〜８員飽和炭素環若しくは３〜８員飽和ヘテロ環、少なくとも１つのヘテロ原子、又は少なくとも１つの二重結合若しくは三重結合を有する、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  6. 前記（ａ）において、前記環構造、不飽和結合及びヘテロ原子のうちの少なくとも２つが同時に存在する、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  7. 前記（ａ）は、
    ａ１）同時に前記環構造と炭素−炭素不飽和結合とを有し、かつ環構造と炭素−炭素不飽和結合をそれぞれ１つのみ有するという条件、
    ａ２）同時に前記環構造と１〜３個のヘテロ原子とを有し、かつ前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つが、単結合により式（Ｉ）中のベンゼン環に結合される酸素原子であるという条件、
    ａ３）同時に不飽和結合と１〜３個のヘテロ原子とを有し、そのうち、不飽和結合は炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合又は炭素−酸素二重結合であり、不飽和結合が炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合である場合、それらの一端は好ましくは単結合により式（Ｉ）中のベンゼン環に結合されるという条件のいずれか１つを満たす基である、ことを特徴とする請求項６に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  8. Ｒ３は、Ｃ５−１１ビシクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルアルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキルアルケニル基、Ｃ１−３アルコキシルＣ１−６アルキルアルキニル基、Ｃ１−３アルコキシルＣ１−６アルキルアルケニル基、及びＣ４−８シクロヘテロアルキル基であり、或いは、
    Ｒ３は、ＲＡ−Ｏ−であり、ここで、ＲＡは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−１１ビシクロアルキル基、重水素化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ４−８シクロヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル基、重水素化Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、及びアルキル基がＣ３−８シクロアルカン又はＣ４−８ヘテロシクロアルカンで置換され、ヘテロシクロアルカンのヘテロ原子が酸素、硫黄又は窒素から選択されるＣ１−３アルコキシＣ１−６アルキル基から選択され、ＲＡがＣ１−３アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される場合、Ｒ５、Ｒ５’は、独立して重水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル基、及びシアノ基から選択され、かつＷはＮ又はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、重水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル基、及びシアノ基から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  9. 前記Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシルＣ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシルＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシルＣ２−９アルケニル基、Ｃ１−３アルコキシルＣ２−９アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−９アルケニル基、及びＣ３−８シクロアルキルＣ２−９アルキニル基から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  10. 前記Ｒ２は、Ｃ１−３アルコキシル基、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル基、及びベンジル基から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  11. Ｒ６は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、メトキシブチル基、メトキシイソブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシイソプロピル基、エトキシブチル基、エトキシイソブチル基、ヒドロキシルメチル基、ヒドロキシルエチル基、ヒドロキシルイソプロピル基、ヒドロキシルブチル基、及びヒドロキシルイソブチル基から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  12. 活性水素を除いて、他の全ての水素原子はそれぞれ独立して重水素で置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
  13. 前記イソキノリノン系化合物は、以下の化合物から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶。
    Figure 2019523261
    Figure 2019523261
    Figure 2019523261
    Figure 2019523261
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有し、剤型は、好ましくは、錠剤、カプセル又は注射剤である、ことを特徴とする医薬組成物。
  15. 抗ウイルス性医薬組成物であり、さらに、ヌクレオシド系薬物、リバビリン、インターフェロン、ＨＢＶカプシド阻害剤（ｃａｐｓｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾剤若しくはＢ型肝炎ＲＮＡｉ薬物、及びＴＬＲ７アゴニストからなる群から選択される治療剤の１種又は複数種を含む、ことを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶、又はそれとヌクレオシド系薬物、リバビリン、インターフェロン、ＨＢＶカプシド阻害剤（ｃａｐｓｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾剤若しくはＢ型肝炎ＲＮＡｉ薬物、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される治療剤の１種又は複数種との組み合わせの、ＨＢＶ又はＨＤＶの感染を含むウイルス感染性疾患を予防又は治療する薬物及び／又はＢ型肝炎表面抗原阻害剤（ＨＢＶ Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及びＢ型肝炎ＤＮＡ阻害剤（ＨＢＶ ＤＮＡ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）薬物の製造における用途。
  17. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶を製造するための中間体であって、前記中間体は、下記式（ＩＩ）に示される、ことを特徴とする中間体。
    式（ＩＩ）
    Figure 2019523261
     （ＩＩ）
    （式中：
    前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ８、Ｗ及びＮの定義は前述の請求項と同様である）
  18. 式（ＩＩ）に示される中間体は、化合物１０、その異性体又はラセミ体である、ことを特徴とする請求項１７に記載の中間体。
    （化合物１０）
    Figure 2019523261
  19. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）に示されるイソキノリノン系化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物又は結晶を製造するための製造方法であって、
    請求項１７又は１８に記載の式（ＩＩ）に示される中間体を用いて、かつ式（ＩＩ）に示される中間体をＲＡＯＨ、ＲＡＯＭｓ又はＲＡＢｒと反応させることを含み、反応物がＲＡＯＨである場合、前記反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、脱水剤としてのトリフェニルホスフィン及び／又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で行い、反応物がＲＡＯＭｓ又はＲＡＢｒである場合、前記反応はＳＮ２反応であり、塩基としての炭酸カリウム及び／又は炭酸セシウム及び触媒量ＫＩの存在下で行う、ことを特徴とする製造方法。
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