KR20190022795A - 이소퀴놀리논 화합물 및 이의 항바이러스 약물로서의 응용 - Google Patents

이소퀴놀리논 화합물 및 이의 항바이러스 약물로서의 응용 Download PDF

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Abstract

화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정 및 이의 제조 및 이에 의해 제조된 B형 간염 바이러스(HBV) 등 바이러스 감염성 질병을 치료 또는 예방하는 약물의 용도를 공개했고, 특히 B형 간염 표면항원 억제제(HBV Surface antigen inhibitors) 및 B형 간염 DNA 억제제(HBV DNA production inhibitors) 약물로서의 응용을 공개했다. 상기 화합물은 B형 간염 표면 항원 및 B형 간염 DNA를 억제하는 뚜렷한 활성을 가지며, 향후에 뉴클레오시드계 약물 또는 기타 약물과 병용 투여할 경우, B형 간염 치유 확률을 현저하게 향상시킬 수 있고, 임상 응용에 있어서 전망이 좋다.

Description

이소퀴놀리논 화합물 및 이의 항바이러스 약물로서의 응용
본 발명은 의약 화학 분야에 속하며, 구체적으로 신규한 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 상술한 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 함유하는 약학 조성물 및 이들의 항바이러스 약물로서의 용도에 관한 것이고, 특히 B형 간염 바이러스의 감염 예방 및/또는 치료를 위한 B형 간염 표면항원 억제제(HBV Surface antigen inhibitors) 및 B형 간염 DNA 억제제(HBV DNA production inhibitors) 약물로서의 용도에 관한 것이며, 특히 이러한 화합물과 TLR7억제제 및 뉴클레오시드계 약물을 B형 간염을 치유용 약학 조성물로서 사용할 수 있는 용도에 관한 것이다.
전 세계적으로 약 3 억 5 천만 명이 만성 B형 간염에 감염되었으며, 2011년에는 78만명이 B형 간염으로 사망했다. 그 중, 중국의 B 형 간염 환자는 전 세계 B형 간염 환자의 약 3분의 1을 차지한다. 중국은 현재 B형 간염 치료에 연간 1천억 위안 이상을 사용하고 있는 세계에서 가장 큰 B형 간염 약물 시장이다. 비록 B형 간염 백신이 널리 사용되고 있지만, 중국의 B형 간염 환자는 연평균 약 250만 명씩 빠르게 증가하고 있으며, 미국의 B형 간염 환자도 15.4%의 속도로 빠르게 증가하고 있다. B 형 간염 바이러스 환자의 약 25%가 만성 B형 간염으로 전환되고, 만성 B형 간염의 10-30%가 간경화 또는 간암으로 진행된다. 만성 B형 간염은 간경화를 유발하는 주요 요인 중 하나이다.
현재 FDA 승인을 받은 B 형 간염 치료제는 7가지가 있으며, 각각 인터페론-α, 페길화인터페론-α, 라미부딘, 엔테카비르, 텔비부딘, 아데포비어디피독실 및 테노포비르디소프록실푸마레이트이다. TAF(tenofovir alafenamide fumarate)는 3상 임상시험을 마치고, FDA승인 대기중이다. 이러한 모든 약물들은 모두 B형 간염을 효과적으로 치유할 수 없고 장기 복용해야 한다. 인터페론계 약물은 인체의 면역 체계를 자극하여 바이러스의 DNA와 RNA를 억제하며, 인터페론을 사용하면 약물 내성이 적고, 어느 정도 B형 간염 표면 항원의 소실 및 혈청 전환이 이루어지나, 반응률이 낮고 주사를 해야하고 부작용이 심각한 단점이 있다. 라미부딘 및 텔비부딘은 쉽게 약물 내성이 생기므로 장기간 복용 할 수 없다. 예를 들면, 라미부딘을 복용하면 1년차에 20%의 환자에게 약물 내성이 생기고, 2년차에는 70%의 환자에게 약물 내성이 생긴다. 아데포버디피독실은 내성(Tolerance)과 부작용으로 인해 1차 약물에서 서서히 퇴출되고 있다. 현재 WHO에서 권장하고 있는 B형 간염 치료용 1차 약물은 테노포비르디소프록실푸마레이트(TDF)와 엔테카비르(entecavir)이다. 특히 테노포비르디소프록실푸마레이트는 5년 연속 복용 후 약물 내성을 발견하지 못했고 바이러스 제거율은 95%-100%에 달하고 부작용이 적었다. 이러한 모든 뉴클레오시드계 약물은 모두 바이러스 DNA의 합성을 억제하여 B형 간염 바이러스를 감소시키며, 바이러스 RNA에 대해서는 작용하지 않는다. 뉴클레오시드계 약물도 B형 간염을 치유할 수 없으며, B형 간염 바이러스의 복제만 억제할 수 있다. 따라서 바이러스의 DNA와 RNA를 동시에 억제하는 새로운 작용 원리의 약물로 B형 간염을 치료해야 한다. 새로 개발된 핵심 단백질 억제제는 바이러스의 DNA와 RNA를 동시에 억제할 수 있으며, 단독으로 사용할 경우 엔테카비르와 유사한 치료 효과를 얻을 수 있다. 그 중 NVR-3-778은 효과적인 캡시드 억제제이지만, B형 간염 표면 항원(HBsAg)의 소실에 대한 데이터는 없다. 기존의 데이터 분석에 의하면, B형 간염의 cccDNA에 효과적으로 작용할 수 없으므로 캡시드 억제제도 B형 간염을 치유할 수 없으며, 캡시드 억제제가 cccDNA의 반감기를 단축시킬 수있음을 뒷받침하는 데이터도 없으며, 2상 임상 연구를 마친 캡시드 억제제는 뉴클레오시드계 약물 또는 인터페론과 병용 투여해야한다.
B형 간염 치유를 목적으로 하는 신약의 설계에 있어서, 새로 설계된 화합물의 작용 원리는 인터페론과 마찬가지로, 인체 자체의 면역체계를 다시 활성화시켜, 자체 면역체계에 의하여 감염된 간세포를 식별 및 제거함으로써, B형 간염을 완전히 치유해야 한다. 만성 B형 간염 환자의 간세포에서 분비되는 B형 간염 표면 항원 및 기타 바이러스 항원은 신호전달체계를 통해 면역체계를 교란시켜, 면역 세포의 바이러스 식별을 차단하며 항 바이러스 기능을 더욱 제한한다. 또한 지속적이고 과도한 B형 간염 표면 항원은 면역체계를 비활성화시켜, T세포가 손실되며 기능적 손상을 일으킬 수 있다. B형 간염 표면 항원은 면역 세포의 바이러스 제거 기능을 직접적으로 억제 할 수도 있다. 상기 이유로, B형 간염 표면 항원의 분비를 억제하는 약물의 개발하여 면역세포의 기능을 효과적으로 회복시키고 면역체계의 압력을 낮추며, 면역체계가 감염된 간세포를 식별 및 제거하도록하여 B형 간염을 직접 치유하는 목적을 달성할 수 있다. 또한 B형 간염 표면 항원의 감소는 만성 B형 간염의 호전을 보여주는 생물학적 지표이고, B형 간염 표면 항원의 소실과 혈청 전환은 B형 간염이 기능적으로 치유되었음을 나타낸다. 현재 뉴클레오시드계 약물은 B형 간염 표면 항원을 감소시킬 수 없으므로, 강력한 뉴클레오시드계 약물과 병용 투여함으로써, 동시에 B형 간염 표면 항원과 혈액 중 바이러스 DNA를 효과적으로 제거하여 자체 면역 기능을 활성화 및 복원하여 최종적으로 B형 간염을 치유할 수 있는, 새로운 작용원리를 갖는 약물을 설계해야 한다.
본 발명의 목적은 B형 간염 바이러스 DNA를 억제하는 활성이 극히 강하고 B형 간염 표면 항원을 억제하는 강력한 활성을 갖는 신규한 이소퀴놀리논 화합물을 제공하는 것이다. 또한 이러한 화합물의 구조는 P450에 의해 산화되는 경로를 차단하고, 화합물의 생체 이용률을 증가시키며, 화합물의 독성을 감소시킨다. 이러한 고활성 화합물은 뉴클레오사이드 화합물 및 TLR7 작용제와 병용 투여하면 임상에서 B형 간염의 치료 효과 및 치유율을 현저하게 향상시킬 수 있다.
상술한 목적을 실현하기 위해, 본 발명은 아래와 같은 기술방안을 사용한다:
하기 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정에 있어서,
Figure pct00001
여기서,
(1)R1은 H, 듀테륨, C1-6알킬, 시아노, 할로겐, 카르복실, 에스테르, C3-6시클로알킬, C4-8헤테로시클로알킬, 할로겐화C1-6알킬 또는 C6-10아릴에서 선택되고,
(2)R2는 할로겐, C1-3알콕시, 듀테륨화C1-3알콕시, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬옥시, C4-8헤테로시클로알킬C1-6알킬, 할로겐화C1-3알킬옥시, 할로겐화C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬에서 선택되거나, 또는 R2 는 탄소원자에 의해 R3과 결합되어 고리를 형성하고,
(3)R3은 (a)수소원자가 치환되지 않거나, 또는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록실, 메르캅토에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 또한 산소, 황 또는 질소에서 선택되는 헤테로 원자에 의해 중단되지 않거나, 또는 O, S, NH, C=O, C=S, O=S=O 중 하나 이상에 의해 중단되는 고리 구조 및/또는 불포화 결합을 갖는 C4-12 하이드로카르빌이거나, 또는 (b)R2와 탄소원자에 의해 결합되어 고리를 형성하고,
(4)R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 에스테르 또는 C1-3알킬이고,
(5)R5, R5′는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되거나, 또는 R5, R5′는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하거나, 또는 R5, R6은 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하고,
(6)M은 CH 또는 N이고,
(7)R6은 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 히드록실C1-6알킬, 아릴, 할로겐화C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬C1-6알킬에서 선택되고,
(8)W는 N 또는 CR7이고, 여기서 R7은 수소, 듀테륨, 히드록실, 할로겐, C1-3알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬옥시, 에스테르, 카르복실 또는 시아노에서 선택되고,
(9)R8은 카르복실, 에스테르, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬 알키닐 또는 C3-6시클로알킬 알키닐에서 선택되고, 그 중 상기 에스테르의 알킬 부분은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬 알키닐, C1-6알킬 알키닐, 벤질, C1-6알킬C(O)O-C1-3알킬, C1-6알킬-OC(O)O-C1-3알킬에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 O, S, NH, C=O, C=S, O=S=O 중의 하나 이상에 의해 중단된 하이드로카르빌은 하이드로카르빌의 서로 인접한 2개의 탄소원자 또는 상기 하이드로카르빌과 이에 연결된 탄소원자 사이가 이러한 원자 또는 기들에 의해 중단되는 것을 말하고, 유기 화합물의 결합 규칙을 만족시키는 전제 하에서, 중단 위치는 특별히 제한되지 않으며, 복수의 원자에 의해 중단되는 경우, 이러한 이격 원자(spacer atom) 또는 기들은 서로 인접한 위치이거나 이격된 위치일 수 있고, 이격 원자 또는 기가 복수 개인 경우 이들은 복수의 동일한 원자 또는 기일 수 있으며, 서로 다른 원자 또는 기일 수도 있고, 이격 원자가 복수의 서로 다른 원자 또는 기이며, 이들이 서로 인접하는 위치에 있는 경우, COO(에스테르), 아미드(CONH), SO2NH(술폰 아미드)등의 새로운 이격 기(spacer group)를 형성할 수있다. 예를 들면, O, S, NH, C=O, C=S, O=S=O 중 하나에 의해 중단된 프로필은 예를 들면 OCH2CH2CH3; CH2OCH2CH3; CH2SCH2CH3; CH2NHCH2CH3, CH2COCH2CH3, CH2COCH2CH3, CH2SO2CH2CH3일 수 있고, 예를 들면 O, S, NH, C=O, C=S, O=S=O 중 2개에 의해 중단된 프로필은 예를 들면 CH2COOCH2CH3, CH2COCH2OCH3, CH2CONHCH2CH3, CH2C=OCHNHCH3, CH2SO2NHCH2CH3 등일 수 있다.
추가적으로, 상기 (a)에서, 상기 고리 구조는 3~8원 고리인 것이 바람직하고, 3~6원 고리인 것이 더 바람직하고, 상기 불포화 결합은 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있다.
바람직하게는, 상기 (a)에서, 상술한 고리 구조는 포화 고리이다.
바람직하게는, 상기 (a)에서, 상기 고리 구조, 불포화 결합의 개수는 각각 1 내지 2개이다.
바람직하게는, 상기 (a)는 하나의 3~8원 포화 탄소 고리 또는 3~8원 포화 헤테로 고리, 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는다.
더 바람직하게는, 상기 (a)에서, 상기 고리 구조, 불포화 결합 및 헤테로 원자 중 적어도 2개는 동시에 존재한다.
본 발명의 하나의 구체적이고 바람직한 측면에 따르면, 상기 (a)는 하기 중 어느 하나에 기재된 조건을 만족시키는 기이다:
a1)상술한 고리 구조 및 탄소-탄소 불포화 결합을 동시에 가지며, 고리 구조 및 탄소-탄소 불포화 결합을 각각 하나만 갖는다.
a2)상술한 고리 구조 및 1~3개 헤테로 원자를 동시에 가지며, 상기 헤테로 원자 중 적어도 하나는 산소이고, 상기 산소 원자는 단일 결합을 통해 화학식(I)의 벤젠 고리에 연결된다.
a3)불포화 결합 및 1~3개 헤테로 원자를 동시에 가지며, 그 중 불포화 결합은 탄소-탄소 이중결합, 탄소-탄소 삼중결합 또는 탄소-산소 이중결합이다. 바람직하게는, 불포화 결합은 탄소-탄소 이중결합이고, 탄소-탄소 삼중결합인 경우, 이들의 일단은 단일 결합을 통해 화학식(I)의 벤젠 고리에 연결된다.
본 발명의 하나의 구체적인 측면에 따르면, R3은 C5-11바이시클로알킬; C3-6시클로알킬 알키닐; C3-6시클로알킬 알케닐; C1-3알콕시C1-6알킬 알키닐; C1-3알콕시C1-6알킬 알케닐; C4-8헤테로시클로알킬이거나, 또는
R3은 RA-O-이고, RA는 C3-8시클로알킬; C5-11바이시클로알킬; 듀테륨화C1-6알킬; C4-8헤테로시클로알킬; C1-6알킬 카보닐C1-6알킬; 듀테륨화C1-3알콕시C1-6알킬; C1-3알콕시C3-8시클로알킬; C1-3알콕시C3-8시클로알킬C1-6알킬; C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알콕시C1-6알킬에서 선택되고, 알킬은 C3-8시클로알케인 또는 C4-8헤테로시클로알케인으로 치환되고, 헤테로시클로알케인의 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소에서 선택되고, RA가 C1-3알콕시C1-6알킬로 선택될 경우, R5, R5′는 독립적으로 듀테륨, 불소, 염소, 히드록실, 시아노에서 선택되고, W는 N 또는 CR7이고, R7은 듀테륨, 불소, 염소, 히드록실, 시아노에서 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 측면에 따르면, 상기 R3은 C3-8시클로알콕시, C3-8헤테로시클로알콕시, C1-3알콕시C3-8시클로알콕시, C1-3알콕시C3-8시클로알킬C1-6알콕시, C3-8헤테로시클로알킬, C1-3알콕시C2-9알케닐, C1-3알콕시C2-9알키닐, C3-8시클로알킬C2-9알케닐, C3-8시클로알킬C2-9알키닐에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 R2은 C1-3알콕시, 할로겐, C3-6시클로알킬, 벤질에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 하나의 구체적인 측면에 따르면, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시이소프로필, 메톡시부틸, 메톡시이소부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시이소프로필, 에톡시부틸, 에톡시이소부틸, 히드록실메틸, 히드록실에틸, 히드록실이소프로필, 히드록실부틸, 히드록실이소부틸에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 활성 수소를 제외한 나머지 모든 수소 원자는 모두 듀테륨에 의해 각각 독립적으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따르면, 대표적인 이소퀴놀리논 화합물은 아래와 같다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명은 본 발명에 따른 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정을 제조하기 위한 중간체를 더 제공하고, 상기 중간체는 하기 화학식(II)로 표시되며,
Figure pct00010
, 상기 화학식(II)에서, R1, R2, R4, R5, R5', R6, R8, W 및 N의 정의는 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 하나의 구체적인 바람직한 측면에 따르면, 화학식(II)로 표시되는 중간체는 하기 화합물10 또는 이의 이성질체 또는 라세미체다.
Figure pct00011
본 발명은 하기 화학식(II)로 표시되는 중간체를 사용하는 본 발명에 따른 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정(이하 일괄적으로 본 발명의 화합물이라고 칭함)의 제조방법을 더 제공한다.
Figure pct00012
, 상기 화학식(II)에서, R1, R2, R4, R5, R5', R6, R8, W 및 N의 정의는 상술한 바와 동일하다.
추가적으로, 상기 방법은 화학식(II)로 표시되는 중간체를 RAOH, RAOMs 또는 RABr와 반응시키되, 반응물이 RAOH인 경우, 상기 반응은 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 이용하여 트리페닐포스핀 및/또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트인 탈수제의 존재하에 수행되고, 반응물이 RAOMs또는 RABr인 경우, 상기 반응은 SN2반응으로 탄산칼륨 및/또는 탄산세슘인 염기 및 촉매량의 KI 존재하에 수행되는 것을 포함한다.
본 발명의 구체적인 측면에 따르면, 화학식(II)로 표시되는 중간체는 하기 화합물10 또는 이의 이성질체 또는 라세미체다.
Figure pct00013
본 발명은 본 발명에 따른 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유한 약학 조성물을 더 제공한다.
바람직하게는, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 치료제를 더 포함하는 항바이러스 약학 조성물이고, 상기 치료제는 뉴클레오시드계 약물, 리바비린, 인터페론, HBV캡시드 억제제(capsid inhibitor), cccDNA 형성 억제제, cccDNA 후성 유전학적 변형제(epigenetic modifier) 또는 B형 간염 RNAi약물, TLR7작용제로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 HBV 또는 HDV의 감염을 포함하는 바이러스 감염 질병을 예방 및/또는 치료하는 약물, 및/또는 B형 간염 표면항원 억제제(HBV Surface antigen inhibitors) 및 B형 간염 DNA 억제제(HBV DNA production inhibitors) 약물의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정 또는 이와 1종 이상의 뉴클레오시드계 약물, 리바비린, 인터페론, HBV캡시드 억제제(capsid inhibitor), cccDNA 형성 억제제, cccDNA 후성 유전학적 변형제 또는 B형 간염 RNAi약물, TLR7작용제에서 선택된 치료제의 조합의 응용에 관한 것이다.
동시에, 본 발명은 B형 간염 및 B형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 약학 조성물의 응용 및 상기 약학 조성물을 사용하여 B형 간염 및 B형 간염 바이러스 감염 환자의 질병을 예방 또는 완화시키는 방법을 더 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 따르면, 본 발명의 상기 화합물은 치료 유효량으로 존재하는 것이 바람직하다.
상술한 약학 조성물 중 약학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제, 충전제, 결합제, 붕해제, 흡수촉진제, 계면활성제, 윤활제, 향료, 감미료 등이다.
본 발명의 화합물을 활성 성분으로 하여 제조된 약물은 정제, 분말제, 캡슐제, 과립제, 드링크제 및 주사제 등 다양한 형태일 수 있다. 약학 조성물의 제형은 정제, 캡슐제 또는 주사제인 것이 바람직하다.
상술한 다양한 제형의 약물은 모두 약학 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 바이러스 감염 질병을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 더 제공하며, 바이러스 감염 질병은 HBV바이러스 감염인 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물의 조성은 하기와 같은 비율로 구성될 수 있다.
본 발명의 화합물 5-95％
유당 1-60％
전분 0-20％
미결정 셀룰로오스 1-40％
카르복시메틸스타치나트륨 1-5％
폴리에틸렌 글리콜(PEG6000) 0-10％
마그네슘 스테아레이트 1-5％
상기 기술방안을 실시함으로써, 본 발명은 종래 기술에 비해 아래와 같은 장점이 있다.
본 발명은 신규한 이소퀴놀리논 화합물을 제공했고, 이러한 화합물은 B형 간염DNA를 억제하는 활성이 극히 강하며, EC50는 5나노몰 미만일 수 있고, B형 간염 표면 항원을 억제하는 강력한 활성을 가지며, EC50는 10나노몰 정도이다. 또한, 이러한 화합물은 뛰어난 약동학 특성을 갖는다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 P450에 의해 산화되는 경로를 차단하고, 화합물의 생체 이용율을 증가시키며, 화합물의 독성을 감소시킨다. 이러한 고활성 화합물은 뉴클레오사이드 화합물 및 TLR7작용제와 병용 투여하면, 임상에서 B형 간염의 치료 효과 및 치유율을 현저하게 향상시킬 수 있다.
용어의 정의
달리 정의하지 않는 한, 본문에서 사용한 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 “입체 이성질체”는 분자 중 원자의 공간상 배열 방식이 다름에 따라 생기는 이성질체를 의미하며, 시스 및 트랜스 이성질체, 거울상 이성질체 및 형태 이성질체를 포함한다. 모든 입체 이성질체는 모두 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 화합물은 단일 입체 이성질체 또는 라세미와 같은 기타 이성질체의 혼합, 또는 모든 기타 입체 이성질체의 혼합일 수 있다.
용어 "염"은 본 발명의 화합물이 산과 형성된 약학적으로 허용 가능한 염을 말하며, 상기 산은 유기산 또는 무기산일 수 있고, 구체적으로 인산, 황산, 염산, 브롬화 수소산, 구연산, 말레산, 말론산, 만델산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 말산, 메탄술폰산 또는 이의 유사체에서 선택될 수 있다.
용어 "용매화물"은 용매 분자와 배위하여 고체 또는 액체 상태의 배위 화합물을 형성하는 본 발명의 화합물의 형태를 의미한다. 수화물은 물과 배위가 발생한 용매화물의 특수 형태이다. 본 발명의 범위 내에서, 용매화물은 수화물인 것이 바람직하다.
용어 "결정"은 본 발명에 따른 화합물에 의해 형성된 결정 형태, 무정형 형태를 포함한 다양한 고체 형태를 의미한다.
용어 "하이드로카르빌"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리 모양의 포화 또는 불포화된 주로 탄소 및 수소로 이루어진 치환기를 의미한다. 바람직하게는 탄소원자가 1-20개이고, 더 바람직하게는 탄소원자가 1-12개이다. 용어“알킬”은 직쇄, 분지쇄 또는 고리 모양의 포화 하이드로카르빌을 의미한다. 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로헥실, n-헥실, 이소헥실, 2,2-메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸, 16-알킬, 18-알킬을 포함한다. 용어 "C1-20 알킬"은 1-20개의 탄소원자를 함유한 직쇄, 분지쇄 또는 고리 모양의 포화 하이드로카르빌을 의미한다. 알킬은 치환 및 비치환되는 알킬을 포함한다. 알킬이 치환될 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결점에서 치환 가능하고, 치환기는 단일 치환 또는 다중 치환일 수 있다. 치환기는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬 아미노, 듀테륨, 할로겐, 메르캅탄, 히드록실, 니트릴, 카르복실, 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 옥소에서 선택되고, 명명시 치환기는 일반적으로 알킬 앞에 위치하고, 예를 들면 C1-3알콕시C3-8시클로알킬C1-6알킬은 C1-6알킬이 C3-8시클로알킬에 의해 치환되고, 상기C3-8시클로알킬 또한 C1-3알콕시에 의해 치환되는 것을 의미하며, 예를 들면 메톡시시클로부틸메틸의 구조식은
Figure pct00014
이다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 직쇄 분지쇄 또는 고리 모양의 이중결합 및 삼중결합을 함유한 불포화 하이드로카르빌을 의미하며, 바람직하게는 탄소원자가 2-20개이며, 더 바람직하게는 탄소원자가 2-12개이다. 알케닐, 알키닐은 치환 및 비치환되는 알케닐, 알키닐을 포함한다. 치환될 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결점에서 치환 가능하고, 치환기는 단일 치환 또는 다중 치환일 수 있다. 치환기는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬 아미노, 듀테륨, 할로겐, 메르캅탄, 히드록실, 니트릴, 카르복실, 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 옥소에서 선택되고, 명명시 치환기는 일반적으로 알케닐, 알키닐 앞에 위치한다.
용어 “시클로알킬”은 포화 및/또는 부분 불포화된 단환 또는 다환의 시클로알케인을 의미한다. 단환은 3-10개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 단환 시클로알케인의 비제한적인 예로서 시클로 프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로 펜테닐, 시클로 헥실, 시클로 헥세닐, 시클로 헥사디에닐, 시클로 헵틸 등을 포함한다. 다환의 시클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬은 치환기가 없는 것 및 치환기를 의 함환 것을 포함한다. 치환기는 하나 이상의 치환기에서 선택되고, 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 할로겐, 카르복실, 에스테르, 아미노, 아마이드, 히드록실, 시아노, 니트릴, 아릴, 헤테로아릴에서 선택되는 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 비페닐 등을 포함하는 6 내지 10원의 탄소만을 가지는 단일고리 또는 다중고리 방향족기를 의미한다. 아릴은 치환 및 비치환되는 것일 수 있다. 치환기는 독립적으로 알킬, 시클로알킬(시클로 프로판, 시클로 부탄, 시클로 펜탄 등), 알케닐, 알키닐, 아지드, 아미노, 듀테륨, 알콕시, 알킬티오, 알킬 아미노, 할로겐, 메르캅탄, 히드록실, 니트릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 알킬 실릴 등 에서 선택된다.
용어 "헤테로 아릴"은 1 내지 10개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족계의 기를 의미한다. 헤테로 원자는 산소, 황, 질소, 인 등을 포함한다. 모노 헤테로시클릭은 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-티아디아졸, 옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 다이아진, 피라진, 테트라하이드로푸란, 테트라 하이드로 피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 이소옥사졸린 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 융합 헤테로시클릭은 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 푸린, 아크리딘, 카르바졸, 플루오렌, 크로메논, 플루오레논, 퀴녹살린, 3,4-디하이드로 나프탈레논, 디벤조퓨란, 수소화 디벤조퓨란, 벤즈옥사졸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로 아릴은 치환 및 비치환되는 것일 수 있다. 치환기는 독립적으로 알킬, 시클로알킬(시클로 프로판, 시클로 부탄, 시클로 펜탄 등), 알케닐, 알키닐, 아지드, 아미노, 듀테륨, 알콕시, 알킬티오, 알킬 아미노, 할로겐, 메르캅탄, 히드록실, 니트릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 알킬실릴 등에서 선택된다.
용어 “할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 의미하고, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모이다.
용어 “듀테륨”은 수소의 동위원소이고, 원자 질량은 후자의 2배이고, 탄소와의 결합이 더 강하다. “듀테륨화“ 및 ”듀테륨“은 수소가 지정된 위치에서 듀테륨으로 대체되는 것을 의미한다. 하나의 “듀테륨화 치환기”는 치환기로서, 하나 이상의 수소가 지정된 백분율로 농축된 듀테륨에 의해 치환되는 것을 의미한다.
용어 “할로겐화 알킬”은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다.
용어 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 질소, 산소, 황, 황 등 헤테로 원자를 함유하는 고리 형태의 기를 의미한다. 헤테로시클릭은 단일 헤테로시클릭 및 다중 헤테로시클릭을 포함한다.
하기 실시예는 해당 분야의 기술자가 본 발명을 보다 완전하게 이해하도록 하기 위한 것이며, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하려는 것은 아니다. 모든 화합물의 구조는 모두 1H NMR 또는 MS에 의해 확인하였다.
실시예에서 사용된 화합물의 명칭은 아래와 같이 약칭한다.
DCM: 디클로로메탄
EtOAc: 에틸 아세테이트
THF: 테트라하이드로푸란
DME: 1,2-디메톡시에탄
Dioxane: 1, 4-디옥산
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Xantphos: 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐
tBuONa: 소듐터트부톡사이드
POCl3: 옥시염화인
NH4OAc: 아세트산암모늄
NaBH3CN: 소듐 시아노보로하이드라이드
p-chloranil: 테트라클로로벤조퀴논
MsCl: 메탄술포닐클로라이드
Et3N: 트리에틸아민
BnBr: 벤질 브로마이드
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
PPh3: 트리페닐포스핀
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
PhN(OTf)2: N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)
B(OMe)3: 트리메틸 보레이트
nBuLi: N-부틸리튬
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
이하, 구체적인 실시예를 결합하여, 본 발명을 추가로 설명한다.
화합물10의 제조:
Figure pct00015
화합물2의 제조: 질소 분위기하에, 화합물1(350g, 1.72mol), 벤질 브로마이드(352g, 2.06mol) 및 탄산칼륨(368g, 2.66mol)의 혼합물을 아세토니트릴(4.5L) 및 아세톤(4.3L)의 혼합용매 중에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응액을 냉각시키고, 여과하여, 여액을 농축한 후 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣어 희석하고, 유기상은 물과 포화식염수로 순차적으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물2(437g, 86.4%)을 얻었다. 1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ: 7.33-7.48(m, 5H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.77(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.86(s, 3H).
화합물3의 제조: 화합물2(330g, 1.12mol)를 테트라하이드로푸란(2.8L)에 용해시킨 다음, 3-메틸-2-부탄온(145g, 1.69mol), Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 10g, 11.2mmol), Xantphos(4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐, 19g, 33.6mmol) 및 소듐터트부톡사이드(162g, 1.69mol)을 첨가한다. 반응계는 질소로 3회 치환한 후, 질소 분위기하에 55°C에서 6시간 동안 반응시켰다. 스핀 건조시키고, 잔여물에 물(800mL) 및 에틸 아세테이트(1000mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 방치하여 층을 분리시키고, 수상(水相)은 에틸 아세테이트(500mL×2)로 추출하였다. 유기상을 모아서 포화식염수로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물3(187g, 55.6%)을 얻었다. 1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ: 7.46- 7.28(m, 5H), 6.88- 6.76(m, 3 H), 5.15(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.63(s, 2H), 2.68- 2.63(m, 1H), 1.05(d, J = 6.9 Hz, 6H).
화합물4의 제조: 메탄올(1.4L)에 화합물3(180g, 0.6mol) 및 아세트산암모늄(465g, 6.0mol)을 첨가하고 얼음욕으로 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(30g, 0.48mol)를 분할 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 50°C에서 21시간 동안 교반한다. 냉각 후 물(490mL) 및 10N수산화나트륨용액(120mL, 1.2mol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이후, 디클로로메탄(500mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 스핀 건조하여 화합물4(176g, 97.4%)를 얻었다. 1HNMR(CDCl3, 300MHz) δ: 7.46- 7.28(m, 5H), 6.86- 6.76(m, 3 H), 5.16(s, 2H), 3.88(s, 3 H), 2.76- 2.72(m, 2H), 2.37- 2.29(m, 1 H), 1.63- 1.54(m, 3 H), 0.94(d, J = 6.9 Hz, 6 H).
화합물5의 제조: 화합물4(3.0g, 10mmol)을 아세토니트릴(84mL) 중에서 30분 동안 교반한 후, R-만델산(0.84g, 5.5mmol)을 첨가하고 55oC에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 고체는 아세토니트릴(16mL)로 세척한 후 건조하여 1.6g을 얻었다. 다시 물(8mL)에 첨가하고, 1M의 탄산칼륨수용액(4.2mL, 4.2mmol)을 첨가하고, 맑아질 때까지 실온에서 2시간 동안 교반한다. 체계에 디클로로메탄(15mL) 및 식염 고체(0.4g)를 첨가하여, 유기상을 분리하고, 포화식염수로 세척, 건조시키고, 스핀 건조하여 화합물5(0.80g, 26.6%, 98% ee)을 얻었다.
화합물6의 제조: 메탄산(86.2g, 1.87mol)을 화합물5(75g, 0.25mol)의 메틸테트라하이드로푸란(670mL) 용액에 첨가하고, 12시간 동안 환류킨다. 냉각시킨 후 농축하고, 잔여물은 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 화합물6의 조생성물(70 g)을 얻어서, 직접 다음 반응을 진행시킨다.
화합물7의 제조: 화합물6(70g, 0.21mol)을 아세토니트릴(622mL)에 용해시키고, 옥시염화인(41g, 0.27mol)을 첨가한 후, 90oC에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 종료된 후 냉각시키고, 얼음욕에서 물을 첨가하여 반응을 중단(quenching)시킨 다음, 농축하고, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 pH=10로 조절한 후, 디클로로메탄(200mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 건조, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(57g, 86.1%)을 얻었다. 1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ: 8.39(s, 1 H), 7.47-7.34(m, 5H), 6.92(s, 1 H), 6.74(s, 1 H), 5.22(s, 2H), 3.93(s, 3 H), 3.42- 3.39(m, 1 H), 2.67- 2.63(m, 2H), 2.11- 2.09(m, 1H), 1.11- 1.01(m, 6H); ESI-MS m/z 310.2(M+H)+.
화합물 8의 제조: 화합물7(12.5g, 40.5mmol), 2-에톡시메틸아세토아세테이트(22.7g, 0.12mol)를 물(118mL)에 넣고, 85oC에서 29시간 동안 교반한다. 반응이 종료된 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 건조, 농축하여 24.5g의 조생성물을 얻었다.
화합물9의 제조: 화합물8(50g, 0.11mol) 및 테트라클로로벤조퀴논(27.6g, 0.11mol)을 1,2-디메톡시에탄(470mL)에 넣고, 70 °C에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 여과하고, 여액을 농축한 후, 물에 넣고, 디클로로메탄(200mL×3)으로 추출한다. 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 건조, 농축한 후 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물9(23.1g, 46.2%)을 얻었다. 1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ: 8.17(s, 1 H), 7.46- 7.34(m, 5H), 7.20(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.22(s, 2H), 4.41(q, 2H), 3.94(s, 3H), 3.72- 2.69(m, 1H), 3.29- 3.23(m, 1H), 2.98- 2.93(m, 1H), 1.80- 1.72(m, 1H), 1.41(m, 3H), 0.89- 0.78(m, 6H).
화합물10의 제조: Pd/C(6g)을 화합물9(23.0g, 51.4mmol)의 에탄올 용액(250mL)에 넣고, 수소 분위기 하에서 15시간 동안 교반하여 반응시킨다. 여과하고, 여액은 스핀 건조시킨 후, 디클로로메탄으로 재결정화하여 화합물10(10.0g, 54.0%)을 얻었다. 1HNMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.28(s, 1 H), 7.17(s, 1 H), 7.07(s, 1 H), 6.87(s, 1 H), 4.41(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94(s, 3 H), 3.85- 3.81(m, 1 H), 3.33- 3.26(m, 1 H), 3.04- 2.97(m, 1 H), 1.84- 1.76(m, 1 H), 1.41(t, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.94- 0.92(m, 3 H), 0.84- 0.82(m, 3 H); ESI-MS m/z 358.1(M+H)+.
동일한 방법을 사용하면, 라세미 화합물 7-rac 및 10-rac는 미분해 (unresolved) 원료로 제조할 수 있다.
실시예 1. 6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-9-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-1-rac)의 제조.
Figure pct00016
화합물1b의 제조: 화합물1a(0.20g, 2.27mmol)을 6mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각시킨 후, 트리에틸아민(1mL, 7.19mmol)을 첨가하고, 메탄술포닐클로라이드(0.39g, 3.42mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 스핀 건조시킨 후, 조생성물을 에틸 아세테이트(60mL)에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 포화탄산나트륨으로 세척한 후, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조하여, 조생성물(0.36g)을 얻었다.
화합물1c-rac의 제조: 화합물 10-rac(100mg, 0.28mmol), 화합물1b(93mg, 0.56mmol) 및 탄산칼륨(116mg, 0.84mmol)을 5mL의 N,N-디메틸포름아미드에 넣은 후, 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응이 종료된 후 물에 넣고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 물 세척 및 포화식염수 세척을 순차적으로 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조하여, 조생성물(0.128g)을 얻었다.
화합물I-1-rac의 제조: 화합물1c-rac(0.128g, 0.30mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.8mL, 1.80mmol)을 넣고, 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산을 첨가하여 pH=1-2로 조절하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하며, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키며, 조생성물은 에틸 아세테이트와 메틸 T-뷰틸에테르로 재결정화하여 화합물I-1-rac(34mg, 28.3%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.44(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.70-6.67(m, 1H), 5.06-5.00(m, 1H), 4.06-4.00(m, 3H), 3.97-3.92(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.36-3.31(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.08-3.06(m, 1H), 3.04(s, 1H), 3.03-3.02(m, 1H), 2.27-2.18(m, 2H), 1.86-1.77(m, 1H), 0.94-0.93(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84-0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 400.2(M+H)+.
실시예2.(S)-6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-9-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-2)의 제조.
Figure pct00017
화합물2b의 제조: 화합물2a(0.20g, 2.27mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1mL, 7.19mmol)을 첨가하고, 메탄술포닐클로라이드(0.39g, 3.41mmol)를 천천히 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 스핀 건조하여, 조생성물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시킨 후, 물, 포화탄산나트륨 용액 및 포화식염수로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시켜 화합물2b의 조생성물(0.36 g)을 얻었다.
화합물2c의 제조: 화합물 10(0.16g, 0.45mmol), 화합물2b(0.149g, 0.90mmol)을 3mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨(0.186g, 1.34mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물에 넣고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하며, 에틸 아세테이트층을 모아서 순차적으로 물 세척 및 포화식염수 세척을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액은 진공 농축하여, 화합물2c의 조생성물(0.287g)을 얻었다.
화합물I-2의 제조: 화합물2c(0.287g, 0.67mmol)를 5mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(4.0mL, 4.0mmol)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후1N 염산을 첨가하여 pH=1-2로 조절하며, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키며, 조생성물은 에틸 아세테이트와 메틸 T-뷰틸에테르로 재결정화하여 화합물I-2(0.113g, 63.4%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.47(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.09-5.01(m, 1H), 4.10-3.99(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.85-3.40(m, 2H), 3.36(dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.29-2.23(m, 2H), 1.87-1.78(m, 1H), 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.85(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 400.2(M+H)+.
실시예 3. 6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-9-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-2-rac)의 제조.
Figure pct00018
실시예2의 방법에 따라I-2-rac를 얻었다. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47(s，1H)，7.20(s，1H)，7.07(s，1H)，6.69(s，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.10-3.99(m，3H)，3.92(s，3H)，3.85-3.40(m，2H)，3.36(dd，J 1 ＝16.4Hz，J 2 ＝5.6Hz，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.29-2.23(m，2H)，1.87-1.78(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)；ESI-MS m/z 400.2(M+H)+.
실시예 4. 6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-9-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-3-rac)의 제조.
Figure pct00019
화합물3a-rac의 제조: 화합물 10-rac(100mg, 0.28mmol) 및 4-브로모테트라히드로피란(94mg, 0.56mmol)을 5mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨(78mg, 0.56mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 40시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물에 넣고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하며, 에틸 아세테이트층을 모아서 순차적으로 물 세척 및 포화식염수 세척을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하며, 조생성물은 제조용 플레이트로 정제하여 화합물3a-rac(65mg, 56.1%)을 얻었다.
화합물I-3-rac의 제조: 화합물3a-rac(65mg, 0.15mmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.0mL, 1.0mmol)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산을 첨가하여 pH=1-2로 조절하며, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키며, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 화합물I-3-rac(2mg, 3.2%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 15.94(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.57(m, 2H), 4.03-4.02(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.61-3.55(m, 2H), 3.35-3.30(m, 1H), 3.07-3.03(m, 1H), 2.07-2.04(m, 1H), 1.81-1.93(m, 4H), 0.94-0.93(d, J = 6.4Hz, 3H), 0.84-0.82(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 414.2(M+H)+.
실시예 5. 6-이소프로필-10-메톡시-9-(옥세탄-3-일옥시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-4-rac)의 제조.
Figure pct00020
화합물4a-rac의 제조: 화합물 10-rac(100mg, 0.28mmol) 및 3-브로모옥세탄(75mg, 0.56mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(78mg, 0.56mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응이 종료된 후 물에 넣고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하며, 에틸 아세테이트층을 모아서 순차적으로 물 세척 및 포화식염수 세척을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키며, 조생성물은 제조용 플레이트를 통해 분리시켜 화합물4a-rac(51mg, 42.9%)을 얻었다.
화합물I-4-rac의 제조: 화합물4a-rac(50mg, 0.12mmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.0mL, 1.0mmol)을 첨가한 수, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 1N 염산을 첨가하여 pH=1-2로 조절하며, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키며, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 화합물I-4-rac(7mg, 15.1%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 15.87(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.06(s 1H), 6.33(s, 1H), 4.98(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.94(s, 5H), 3.30(s, 1H), 3.03(s, 1H), 1.78(s, 1H), 0.92(s, 3H), 0.82(s, 3H); ESI-MS m/z 386.2(M+H)+.
실시예6. (S)-6-이소프로필-10-메톡시-9-((1R, 3S)-3-메톡시시클로부톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-5)의 제조.
Figure pct00021
Figure pct00022
화합물5b의 제조: 화합물5a(0.70g, 3.64mmol)을 100mL의 메탄올에 용해시키고, Pd/C(0.12 g) 및 한 방울의 농염산을 첨가한 후, 수소로 3회 치환하고, 실온에서 18시간 동안 수소화한 다음, 여과하고, 여액을 스핀 건조시켜 화합물5b의 조생성물(0.43 g)을 얻었다.
화합물5c의 제조: 화합물5b(0.43g, 4.22mmol)를 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(1.5mL, 8.63mmol)을 첨가하며, 메탄술포닐클로라이드(0.72g, 6.32mmol)를 천천히 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 스핀 건조시키며, 조생성물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시킨 후, 물, 포화탄산나트륨 용액 및 포화식염수로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시켜 화합물5c의 조생성물(0.70 g)을 얻었다.
화합물5d의 제조: 화합물10(0.160g, 0.45mmol) 및 화합물5c(0.161g, 0.90mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.185g, 1.34mmol)을 첨가하며, 90℃에서 18시간 동안 교반한 후, 물에 넣고, 에틸아세테이트(30mL×4)로 추출하며, 에틸 아세테이트층을 모아서 물 세척 및 포화식염수 세척을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시켜 오일 상태의 물질(0.21g)인 화합물5d를 얻었다.
화합물I-5의 제조: 화합물5d(0.210g, 0.48mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(2.85mL, 2.85mmol)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산을 첨가하여 pH=1-2로 조절하며, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키며, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 화합물I-5(64mg, 32.2%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.46(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.20-4.13(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.52-3.34(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.59-2.46(m, 1H), 2.59-2.48(m, 4H), 1.88-1.78(m, 1H), 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 414.2(M+H)+.
실시예7. 6-이소프로필-10-메톡시-9-((1R, 3S)-3-메톡시시클로부톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-5-rac)의 제조.
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예6의 방법에 따라, 화합물I-5-rac을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.46(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.20-4.13(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.52-3.34(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.59-2.46(m, 1H), 2.59-2.48(m, 4H), 1.88-1.78(m, 1H), 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 414.2(M+H)+
실시예8. (S)-6-이소프로필-10-메톡시-9-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메톡시)-2-옥소-6, 7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-6)의 제조.
Figure pct00025
Figure pct00026
화합물6b의 제조: 화합물6a(0.50g, 4.9mmol), 탄산칼륨(1.02g, 7.4mmol), 요오드화 메틸(1.04g, 7.4mmol) 및 4-플루오로벤젠보론산(69mg, 0.49mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 넣고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액에 30mL의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출한다. 유기상을 모아서 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시키면 200mg의 화합물6b의 조생성물을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.54(d, J = 5.2Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 3.37(s, 3H), 2.51(t, J = 5.2Hz, 1H), 0.50-0.55(m, 4H).
화합물6c의 제조: 화합물6b(0.20g, 1.72mmol)를 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고 얼음욕으로 냉각시킨다. 이후, 트리에틸아민(0.35g, 3.44mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.30g, 2.59mmol)을 순차적으로 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 디클로로메탄(20mL)을 첨가하여 희석하고, 1N 희염산(10mL)으로 세척한다. 수상은 디클로로메탄(20mL×2)으로 추출한다. 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 스핀 건조시켜 0.30g의 노란색 오일 상태의 물질인 화합물6c를 얻었다.
화합물6d의 제조: 화합물10(0.15g, 0.42mmol), 화합물6c(0.30g, 1.54mmol) 및 무수탄산칼륨(0.12g, 0.84mmol)을 5mL의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각시키고, 30mL의 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출한다. 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 0.18g의 화합물6d의 조생성물을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물I-6의 제조: 화합물6d(0.18g, 0.40mmol)의 메탄올(10mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.6mL, 1.60mmol)을 첨가하고, 50℃에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산을 첨가하여pH=1-2로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)을 추출하고, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키며, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 화합물I-6(26mg, 15.2%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.47(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.76(s, 1H), 3.98(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.88(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.29-3.34(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 1.82(m, 1H), 0.92(d, J= 6.8Hz, 3H), 0.81(d, J= 6.8Hz, 3H), 0.67(m, 2H), 0.64(m, 2H); ESI-MS m/z 428.2(M+H)+.
실시예9. 6-이소프로필-10-메톡시-9-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-6-rac)의 제조.
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예8의 방법에 따라, 화합물I-6-rac을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.47(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.76(s, 1H), 3.98(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.88(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.29-3.34(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 1.82(m, 1H), 0.92(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.81(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.67(m, 2H), 0.64(m, 2H); ESI-MS m/z 428.2(M+H)+.
실시예10. (S)-6-이소프로필-10-메톡시-9-((3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-6, 7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-7)의 제조.
Figure pct00029
Figure pct00030
화합물7b의 제조: 화합물7a(0.27g, 2.3mmol), 무수탄산칼륨(0.48g, 3.5mmol), 벤질 브로마이드(0.59g, 3.5mmol) 및 4-플루오로벤젠보론산(32mg, 0.23mmol)을 2mL의 N,N-디메틸포름아미드에 넣고 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액에 20mL의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출한다. 유기상을 모아서 포화식염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 스핀 건조시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 0.28g의 오일 상태의 물질인 화합물7b를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.36(m, 5H), 4.56(s, 2H), 4.48(d, J = 6.4Hz, 2H), 4.42(d, J = 6.0Hz, 2H), 3.93(d, J = 4.4Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 2.34(t, J = 5.2Hz, 1H).
화합물7c의 제조: 화합물7b(0.28g, 1.35mmol)을 건조된N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고 얼음욕으로 냉각시킨다. 해당 용액에 NaH(65mg, 2.7mmol)을 첨가하고 얼음욕에서 40분 동안 교반한다. 이후, 요오드화 메틸(0.48g, 3.38mmol)을 첨가하고 얼음욕에서 5시간 동안 교반한다. 반응액에 30mL의 물을 첨가하여 중단시킨 후, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출한다. 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 스핀 건조시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 무색 오일 상태의 물질인 화합물 7c(0.18g, 60.1%)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.36(m, 5H), 4.56(s, 2H), 4.48(m, 4H), 3.67(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.38(s, 3H).
화합물7d의 제조: 화합물 7c(0.18g, 0.81mmol)을 10mL의 메탄올에 용해시키고, Pd/C(18mg)을 첨가한다. 반응은 수소 분위기 하에서 16시간 동안 반응시킨다. 이후, 한 방울의 농염산을 첨가하고, 계속하여 수소 분위기 하에서 4시간 동안 반응시킨다. 여과한 후, 여액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 무색 액체인 화합물7d(0.11g, 100%)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.49(d, J = 6.4Hz, 2H), 4.43(d, J = 6.0Hz, 2H), 3.94(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.40(s, 3H).
화합물7e의 제조: 화합물7d(0.11g, 0.83mmol)를 10m의 디클로로메탄에 용해시키고 얼음욕으로 냉각시킨다. 이후, 트리에틸아민(0.168g, 1.66mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.143g, 1.25mmol)을 순차적으로 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 10mL의 디클로로메탄을 첨가하여 희석시키고, 1N 희염산으로 세척한다. 수상은 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출한다. 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 스핀 건조시켜 0.13g의 노란색 오일 상태의 물질인 화합물7e를 얻었다.
화합물7f의 제조: 화합물10(0.15g, 0.42mmol), 화합물7e(0.13g, 0.63mmol) 및 무수탄산칼륨(0.12g, 0.84mmol)을 5mL의 DMF에 넣고 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 30mL의 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출한다. 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축한다. 조생성물을 박층 크로마토크래피로 분리하면 백색 고체인 화합물7f(0.16g, 76.2%)를 얻는다.
화합물I-7의 제조: 화합물7f(0.16g, 0.32mmol)의 메탄올(10mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.3mL, 1.30mmol)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산을 첨가하여 pH=1-2로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 스핀 건조시켜 백색의 고체 화합물I-7(94mg, 66.2%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.45(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.56-4.63(m, 4H), 4.28(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.77(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 1.84(m, 1H), 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 444.2(M+H)+.
실시예11. 6-이소프로필-10-메톡시-9-((3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-7-rac)의 제조.
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예10의 방법에 따라, I-7-rac을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.45(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.56-4.63(m, 4H), 4.28(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.77(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 1.84(m, 1H), 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 444.2(M+H)+.
실시예12. (S)-6-이소프로필-10-메톡시-9-((3-메톡시시클로부틸)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-8)의 제조.
Figure pct00033
Figure pct00034
화합물8b의 제조: 화합물8a(5.0g, 38mmol)을 50mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 얼음욕 조건에서 수소화나트륨(1.84g, 76mmol)을 분할 첨가하며, 첨가 완료 후 계속하여 30분 동안 교반 반응시키고, 요오드화 메틸(2.87mL, 46mmol)을 천천히 적가한다. 적가 완료 후 실온에서 3시간 동안 교반 반응시키고, 원료 반응의 종료를 TLC로 확인한다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액에 넣어 중단시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출한다. 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르=1:5)를 진행하여 화합물8b(1.90g, 34.2%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.81-3.73(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.21(s, 3H), 2.66-2.58(m, 1H), 2.51-2.45(m, 2H), 2.21-2.13(m, 2H).
화합물8c의 제조: 화합물8b(1.90g, 13mmol)을 20mL의 무수테트라하이드로푸란에 용해시키고, 얼음욕 조건에서 질소로 3회 치환하고, 1.5M의 DIBAL-H 테트라하이드로푸란 용액(26.4mL, 39mmol)을 천천히 적가한다. 적가 완료 후 계속하여 밤새 교반 반응시키고, 반응의 종료를 TLC로 확인하고, 2N 의 염산(20mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르=1: 3)을 진행하여 화합물8c(1.00g, 66.2%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.80-3.73(m, 1H), 3.62-3.57(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.37-2.30(m, 2H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.67-1.60(m, 2H).
화합물8d의 제조: 화합물8c(1.00g, 8.61mmol)을 15mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(2.61g, 25.83mmol)을 첨가하고, 얼음욕 조건에서 메탄술포닐클로라이드(1.48g, 12.92mmol)를 천천히 적가하며, 적가 완료 후 2시간 동안 교반하고, 반응의 종료를 TLC로 확인하며, 50mL의 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하며, 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조시켜 준비해둔다.
화합물8e의 제조: 화합물10(0.46g, 1.29mmol), 화합물8d(0.50g, 2.58mmol) 및 탄산칼륨(0.53g, 3.87mmol)을 10mL의 무수N,N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 90℃로 가열하여 5시간 동안 반응시킨다. 반응의 종료를 TLC로 확인한 후, 반응액물에 넣고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 모아서 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건조하여 화합물8e의 조생성물(0.50g)을 얻었다.
화합물I-8의 제조: 화합물8e(0.50g, 1.10mmol)을 15mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(6.6mL, 6.60mmol)을 첨가하며, 35 ℃의 조건에서 3시간 동안 반응시키고, 반응의 종료를 TLC로 확인한다. 1N 염산으로 pH=1-2로 조절하고, 고체가 석출되면, 여과하고, 에테르 및 에탄올로 재결정화하여 화합물I-8(270mg, 57.3%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.44(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.07-4.05(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.88-3.82(m, 2H), 3.36-3.31(dd, J1= 6 Hz, J2 = 16.8 Hz, 1H), 3.25(s, 3H), 3.08-3.03(m, 1H) , 2.53-2.48(m, 2H), 2.42-2.38(m, 1H) , 1.83-1.77(m, 3H), 0.94(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 428.2(M+H)+.
실시예13. 6-이소프로필-10-메톡시-9-((3-메톡시시클로부틸)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-8-rac)의 제조.
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예12의 방법에 따라, 화합물I-8-rac을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.44(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.07-4.05(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.88-3.82(m, 2H), 3.36-3.31(dd, J1= 6 Hz, J2 = 16.8 Hz, 1H), 3.25(s, 3H), 3.08-3.03(m, 1H) , 2.53-2.48(m, 2H), 2.42-2.38(m, 1H) , 1.83-1.77(m, 3H), 0.94(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 428.2(M+H)+.
실시예14. (S)-6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-9-((4-옥소펜틸)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-9)의 제조.
Figure pct00037
화합물9a의 제조: 화합물10(0.36g, 1.0mmol)을 10mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 5-히드록실-2-펜탄온(0.20g, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(0.53g, 2.0mmol)을 첨가한다. 질소로 4회 치환하고, 얼음욕에서 30분 동안 교반하며, 디에틸아조디카르복실레이트(0.35g, 2.0mmol)를 상기 체계에 적가한 후, 실온에서16시간 동안 교반한다. 실리카겔을 첨가하여 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(0.25g, 57.0%)을 얻었다.
화합물I-9의 제조: 화합물9a(0.25g, 0.57mmol)을 10mL의 테트라하이드로푸란 및 5mL의 물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(2.3mL, 2.3mmol)을 첨가하고, 35℃의 조건에서 3 시간 동안 반응시키며, 반응의 종료를 TLC로 확인한다. 1N 염산으로 pH=1-2로 조절하며, 20mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 농축하여 조생성물(300mg)을 얻었다. 상기 조생성물을 2mL의 에탄올에 용해시키고, 20분 동안 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각시키며, 30mL의 에테르를 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 생성물을 여과 및 건조시켜, 화합물I-9(130mg, 55.1%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 16.01(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.08-4.14(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.85-3.89(m, 1H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.06(d, J = 15.6Hz, 1H), 2.69(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.10-2.15(m, 2H), 1.81(m, 1H), 2.27(m, 2H), 1.58( m, 2H), 0.94(d, J = 6.4Hz, 3H), 0.81(d, J = 6.4Hz, 3H); ESI-MS m/z 414.2(M+H)+.
실시예15. -6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-9-((4-옥소펜틸)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-9-rac)의 제조.
Figure pct00038
실시예14 의 방법에 따라, 화합물I-9-rac을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 16.01(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.08-4.14(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.85-3.89(m, 1H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.06(d, J = 15.6Hz, 1H), 2.69(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.10-2.15(m, 2H), 1.81(m, 1H), 2.27(m, 2H), 1.58(m, 2H), 0.94(d, J = 6.4Hz, 3H), 0.81(d, J = 6.4Hz, 3H); ESI-MS m/z 414.2(M+H)+.
실시예16. (S)-9-(시클로펜틸옥시)-6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-10)의 제조.
Figure pct00039
화합물10a의 제조: 화합물10(180mg, 0.50mmol)을 20mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 브로모시클로펜탄(100mg, 1.5mmol) 및 탄산칼륨(138mg, 1.0mmol)을 첨가한다. 85℃의 조건에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 60mL의 물 및 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하며, 액체를 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하며, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하고, 농축하여 화합물10a의 조생성물(300mg)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물I-10의 제조: 화합물10a(300mg, 0.71mmol)을 10mL테트라하이드로푸란 및 5mL의 물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(2.8mL, 2.8mmol)을 첨가한 후, 실온에서16시간 동안 교반하고, 반응의 종료를 TLC로 확인한다. 1N 염산으로 pH=1-2로 조절하며, 20mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 농축하여 조생성물(300mg)을 얻었다. 상기 조생성물을 2mL의 에탄올에 용해시키고, 20분 동안 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨 후, 30mL의 에테르를 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 여과 및 건조시켜 화합물I-10(110mg, 39.4%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.44(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.82-4.87(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.84-3.89(m, 1H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.03-3.07(d, J = 16Hz, 1H), 1.81-2.00(m, 6H), 1.61-1.67(m, 4H), 0.94(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 398.2(M+H)+.
실시예17. 9-(시클로펜틸옥시)-6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-10-rac)의 제조.
Figure pct00040
실시예16의 방법에 따라, I-10-rac을 얻었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.44(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.82-4.87(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.84-3.89(m, 1H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.03-3.07(d, J = 16Hz, 1H), 1.81-2.00(m, 6H), 1.61-1.67(m, 4H), 0.94(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 398.2(M+H)+.
실시예18. (S)-9-(시클로프로필에티닐)-6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-11)의 제조.
Figure pct00041
화합물11a의 제조: 화합물10(0.50g, 1.40mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(0.42g, 4.2mmol)을 첨가하며, N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.75g, 2.1mmol)의 디클로로메탄 용액(6mL)을 적가하고, 약 3분 동안 적가한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 돌아오면, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 농축하며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물11a(0.60g, 87.6%)을 얻었다.
화합물11c의 제조: 화합물11b(1.32g, 20mmol)을 40mL의 무수테트라하이드로푸란에 용해시키고, 질소로 3회 치환하며, -78℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 트리메틸 보레이트(4.67g, 45mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 -20℃로 돌아오면, -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화플루오린화수소칼륨 포화용액(14.06g, 0.18mol)을 첨가하며, 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 실온으로 돌아오면 1시간 동안 교반한 후, 감압 조건에서 용매를 제거하여, 백색의 고체를 얻고, 진공 건조시키며, 생성물은 40mL의 핫아세톤에 용해시키고, 여과한 다음, 여액을 스핀 건조시키고, 고체는 5mL의 아세톤에 용해시키고, 가열하여 환류시키며, 50mL의 에테르를 첨가한 후, 0℃까지 냉각시켜, 여과하고, 필터 케이크를 진공 건조하여 화합물11c(1.72g, 50%)을 얻었다.
화합물11d의 제조: 화합물11a(0.25g, 0.51mmol), 화합물 11c(0.12g, 0.66mmol), Pd(dppf)Cl2(37mg, 0.051mmol) 및 탄산나트륨(0.11g, 1.02mmol)을 12mL의 메틸 T-뷰틸에테르와 3mL의 물의 혼합 용매에 첨가하고, 질소로 3회 치환하며, 100 ℃로 가열하고 3시간 동안 반응시키며, TLC에 의해 완전히 반응된 것으로 나타나면, 반응액에 대해 직접 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물11d(98mg, 47.1%)을 얻는다.
화합물I-11의 제조: 화합물11d(98mg, 0.24mmol)을 3mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.3mL, 1.3mmol)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 1N 염산으로 pH=1-2로 조절한 다음, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키고, 조생성물은 에틸 아세테이트와 메틸 T-뷰틸에테르로 재결정화하여 화합물I-11(32mg, 35.3%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.46(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16-7.11(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.10-3.03(m, 1H), 1.57-1.49(m, 1H), 1.29-1.23(m, 1H), 0.96-0.78(m, 10H); ESI-MS m/z 378.2(M+H)+.
실시예19. 9-(시클로프로필에티닐)-6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-11-rac)의 제조.
Figure pct00042
실시예18의 방법에 따라, 화합물I-11-rac을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.46(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16-7.11(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.10-3.03(m, 1H), 1.57-1.49(m, 1H), 1.29-1.23(m, 1H), 0.96-0.78(m, 10H); ESI-MS m/z 378.2(M+H)+.
실시예20. (S)-6-이소프로필-10-메톡시-9-(4-메톡시부틸-1-인-1-일)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-12)의 제조.
Figure pct00043
화합물12b의 제조: 화합물12a(1.30g, 15.0mmol)을 30mL의 무수테트라하이드로푸란에 용해시키고, 질소로 3회 치환하며, -78℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 트리메틸 보레이트(2.34g, 22.0mmol)를 첨가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 -20 ℃로 돌아오면, -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 플루오린화수소칼륨 포화용액(7.03g, 90.0mmol)을 첨가하며, 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 실온으로 돌아오면 1시간 동안 교반한 후, 감압 조건에서 용매를 제거하여, 백색의 고체를 얻고, 진공 건조시키며, 생성물을 40mL의 핫아세톤에 용해시키고, 여과한 다음, 여액을 스핀 건조시키고, 고체를 5mL의 아세톤에 용해시키고, 가열하여 환류시키며, 50mL의 에테르를 첨가한 후, 0 ℃로 냉각시켜, 여과하고, 필터 케이크를 진공 건조하여 고체(0.32g, 11.2%)인 화합물12b를 얻었다.
화합물12c의 제조: 화합물11a(120mg, 0.25mmol), 화합물12b(71mg, 0.37mmol), Pd(dppf)Cl2(18mg, 0.025mmol), 탄산나트륨(78mg, 0.74mmol)을 9mL의 1,2-디메톡시에탄와 2mL의 물에 첨가하고, 질소로 3회 치환하며, 100 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 반응시키며, TLC에 의해 완전히 반응된 것으로 나타나면, 반응액에 대해 직접 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물12c(55mg, 52.0%)을 얻는다.
화합물I-12의 제조: 화합물12c(55mg, 0.13mmol)의 THF(3mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.28mL, 1.28mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 반응시킨다. 1N 염산을 첨가하여 pH=1-2로 조절하며, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 스핀 건조시키고, 조생성물은 제조용 크로마토그래피로 정제하여 화합물I-12(11mg, 21.4%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.49-8.48(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.18-7.17(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.64(t, J = 7.2Hz, 2H), 3.44(s, 3H), 3.32-3.25(m, 1H), 3.14-3.07(m, 1H), 2.80(t, J = 6.4Hz, 2H), 0.95(d, J = 6.4Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.4Hz, 3H); ESI-MS m/z 396.2(M+H)+.
실시예21. (S)-6-이소프로필-10-메톡시-9-((1s, 3R)-3-메톡시시클로부톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-19)의 제조
Figure pct00044
화합물19b: 화합물19a(1.60g, 8.99mmol), p-니트로벤조산(1.50g, 8.99mmol) 및 트리페닐포스핀(4.24g, 16.18mmol)을 혼합하여 10mL의 무수THF에 용해시키고, 질소로 3회 치환한 후, 얼음욕에서 디에틸아조디카르복실레이트(2.35g, 13.48mmol)을 체계에 적가하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하며, 스핀 건조하여 조생성물을 얻고, 직접 컬럼 크로마토그래피(PE→를 진행하여 고체(2.43g)를 얻었다. 수율: 83.0%
화합물19c: 화합물31b(2.43g, 7.43mmol)를 THF(3ml) 및 메탄올(1ml)에 용해시키고, 수산화리튬(1.873g, 44.6mmol)의 수용액(10mL)을 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 유기용매를 감압 농축하며, 에틸 아세테이트(100ml×3)로 추출하고, 에틸 아세테이트층을 모아서 물과 포화식염수로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 진공 농축하여 조생성물(1.11g)을 얻었다.
화합물19d: 화합물3c(1.11g, 6.21mmol)을 15mL의 무수THF에 용해시키고, 수소화나트륨(0.30g, 12.42mmol)을 첨가하며, 0.5시간 동안 교반한 후, 요오드화 메틸(1.15g, 8.07mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 10mL의 물을 첨가하여 중단시키고, 에틸 아세테이트(30mL×3)를 첨가하여 추출하고, 에틸 아세테이트층을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액에 대해 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA= 30: 1)를 진행하여 1.10g 의 화합물을 얻었다. 수율: 92.1%.
화합물19e: 화합물31d(1.10g, 5.72mmol)를 10mL의 메탄올에 용해시키고, Pd/C(0.325 g)을 첨가하며, 한 방울의 농염산을 첨가하고, 수소로 3회 진공 치환하며, 실온에서 18시간 동안 수소화한 다음, 여과하고, 여액은 진공 농축하여 생성물(0.56 g)을 얻었다. 수율: 95.9%.
화합물19f: 화합물31e(0.560g, 5.49mmol)을 8mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(1.39g, 13.72mmol)을 첨가하며, 얼음욕에서 메탄술포닐클로라이드(0.94g, 8.23mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하고, 스핀 건조시킨 다음, 30mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하며, 유기상을 모아서 순차적으로 물 세척 및 포화식염수 세척을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 스핀 건조시켜, 조생성물(0.910g)을 얻었다.
화합물19g: 화합물 10(0.30g, 0.84mmol) 및 화합물19f(0.23g, 1.26mmol)을 6mL의 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨(0.35g, 2.52mmol)을 첨가한 다음, 90℃에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물에 넣고, 에틸 아세테이트(50mL×4)로 추출하며, 에틸 아세테이트층을 모아서 순차적으로 물 세척 및 포화식염수 세척을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액은 진공 농축하여, 조생성물(0.42g)을 얻었다.
화합물I-19: 화합물19g(0.42g, 0.95mmol)을 5mL의 THF에 용해시키고, 10%의 수산화나트륨 수용액(0.30g, 7.50mmol)을 첨가한 다음, 18 시간 동안 반응시키고, 1N 염산으로 pH를 1-2로 조절하며, 디클로로메탄(40mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하고, 건조 농축한 후, 조생성물은 에틸 아세테이트와 메틸 T-뷰틸에테르로 재결정화하여 생성물(0.170g)을 얻었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.47(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.46-4.37(m, 1H), 3.91-3.85(m, 1H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.07(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.98-2.91(m, 2H), 2.32-2.20(m, 2H), 1.87-1.79(m, 1H), 0.95(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z 414.2(M+H)+
실시예22. (S)-9-시클로부톡시-6-이소프로필-10-메톡시-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-20)의 제조.
Figure pct00045
화합물20a: 화합물10(0.100g, 0.28mmol) 및 시클로부틸브로마이드(0.075g, 0.56mmol)을 DMF(4mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.116g, 0.84mmol)을 첨가한 다음, 90℃에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물에 넣고, 에틸 아세테이트(50mL×4)로 추출하며, 에틸 아세테이트층을 모아서 순차적으로 물 세척 및 포화식염수 세척을 진행하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액은 진공 농축하여, 조생성물(63mg)을 얻었다. Yield: 54.6%
화합물I-20: 화합물20a(0.063g, 0.15mmol)을 3Ml의 THF에 용해시키고, 10%의 수산화나트륨 수용액(0.200g, 5mmol)을 첨가한 다음, 실온에서18 시간 동안 반응시키고, 1N 염산으로 pH를 1-2로 조절하며, 디클로로메탄(40mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하고, 건조 농축한 후, 조생성물은 에틸 아세테이트와 메틸 T-뷰틸에테르로 재결정화하여 생성물(15mg)을 얻었다. 수율: 25.5% 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.50(d, J = 0.8Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.57(s, 1H), 4.77-4.67(m, 1H), 4.64-4.48(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.41-3.26(m, 1H), 3.09-2.98(m, 1H), 2.56-2.44(m, 2H), 2.37-3.20(m, 2H), 1.97-1.85(m, 2H), 1.75-1.68(m, 1H), 0.93(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81(d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z 384.2(M+H)+
실시예23. 10-클로로-6-이소프로필-2-옥소-9-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-22-rac)의 제조.
Figure pct00046
화합물22b: 화합물1(2.07g, 10mmol)을 20mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 벤질 브로마이드(2.05g, 12mmol) 및 탄산칼륨(2.76g, 20mmol)을 첨가한다. 80℃에서 16시간 동안 가열 교반하고, 반응이 종료된 후 50mL의 물 및 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 액체를 분리하고, 수층은 50mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아서 포화식염수로 세척하고, 건조한 후 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.00g)을 얻었다. 수율: 100%
화합물22c: 화합물22b(3.00g, 10mmol)을 50mL의 THF에 용해시키고, Pd2(dba)3(185mg, 0.2mmol), Xantphos(234mg, 0.4mmol) 및 소듐터트부톡사이드(1.55g, 16.2mmol)를 첨가한다. 질소로 3회 치환하고, 4-메틸-2-부탄온(1.74g, 20.2mmol)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 동안 가열 교반한다. 실리카겔을 첨가하여 혼합하고, HPLC 컬럼으로 정제하여 생성물(2.70g)을 얻었다. 수율: 89.4%
화합물22d-rac: 화합물22c(2.70g, 8.94mmol)을 50mL의 메탄올에 용해시키고, 아세트산암모늄(6.90g, 89.4mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(1.12g, 17.88mmol)를 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. 메탄올을 농축하고, NaOH수용액(1.40g수산화나트륨을 60mL의 물에 용해시킨 것) 및 50mL의 DCM을 첨가한 다음, 20분 동안 교반한다. 액체를 분리하고, 수층은 DCM(50mL×2)로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(2.70g)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물22e-rac: 화합물22d-rac(2.70g, 8.94mmol)을 30mL의 디옥산에 용해시키고, 포름산(3.50g, 44.7mmol)을 첨가한 다음, 3시간 동안 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고, 50mL의 포화탄산수소나트륨 수용액 및 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하며, 액체를 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하며, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조생성물(3.20g)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물22f-rac: 화합물22e-rac(3.20g, 8.86mmol)을 50mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 옥시염화인(1.63g, 10.64mmol)을 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. 반응액을 50mL의 물에 천천히 넣고, 아세토니트릴을 농축시키며, 암모니아수로 pH를 8-9로 조절하고, 50mL의 DCM를 첨가하며, 액체를 분리하고, 수층은 DCM(50mL×2)로 추출하며, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하고, 농축한 다음, 실리카겔을 첨가하여 혼합하고, HPLC 컬럼으로 정제하여 생성물(1.80g)을 얻었다. 수율: 64.8%
화합물22g-rac: 화합물22f-rac(1.80g, 5.74mmol)을 20mL의 에탄올과 3mL의 물에 용해시키고, 2-에톡시메틸아세토아세테이트(3.20g, 17.2mmol)를 첨가한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 에탄올 및 물을 농축하여 조생성물(3.60g)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물22h-rac: 화합물22g-rac(3.60g, 7.96mmol)을 40mL의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 테트라클로로벤조퀴논(1.96g, 7.96mmol)을 첨가한 다음, 55℃에서 3시간 동안 가열 교반한다. 실리카겔을 첨가하여 혼합하고, HPLC 컬럼으로 정제하여 생성물(2.20g)을 얻었다. 수율: 61.2%.
화합물22i-rac: 화합물22h-rac(2.10g, 4.65mmol)을 30mL의 건조된 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각시키며, 삼브롬화붕소(2.33g, 9.29mmol)를 천천히 적가하고, 냉각시킨 다음, 2시간 동안 교반한다. 반응액을 50mL의 얼음물에 천천히 넣고, 50mL의 디클로로메탄을 첨가한 다음, 액체를 분리하고, 수층은 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하며, 유기층을 모아서 순차적으로 포화탄산수소나트륨 및 포화식염수로 세척한다. 건조시킨 후 농축하여 조생성물(900mg)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물22j-rac: 화합물22i-rac(218mg, 0.60mmol)을 20mL의 DMF에 용해시키고, 중간체2b(100mg, 0.60mmol) 및 탄산칼륨(166mg, 1.20mmol)을 첨가한다. 85℃에서 3시간 동안 가열 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 60mL의 물과 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하며, 액체를 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하며, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하고, 건조한 후 농축하여 조생성물(300mg)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물I-22-rac: 화합물22j-rac(200mg, 0.46mmol)을 10mL의 테트라하이드로푸란 및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화나트륨(74mg, 1.85mmol)을 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. 1N 염산으로 pH를 1-2로 조절하고, 20mL의 디클로로메탄을 첨가하며, 액체를 분리하고, 수층은 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하며, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하고, 건조한 후 농축시키며, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 생성물(34mg)을 얻었다. 수율: 18.3%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.47(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.74-6.76(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.05(s, 1H), 3.91-4.10(m, 4H), 3.34-3.40(m, 1H), 3.11-3.15(d, J = 15.6Hz, 1H), 2.21-2.31(m, 2H), 1.72-1.82(m, 2H), 1.25(s, 1H), 0.94-0.95(d, J = 6.4Hz, 3H), 0.82-0.84(d, J = 6.8Hz, 3H). ESI-MS m/z 404.1(M+H)+.
실시예24. 10-클로로-6-이소프로필-9-((1R, 3R)-3-메톡시시클로부톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-23-rac)의 제조.
Figure pct00047
화합물23a-rac: 화합물22i-rac(80mg, 0.25mmol)을 5mL의 DMF 에 용해시키고, 중간체5c(90mg, 0.50mmol) 및 탄산칼륨(166mg, 1.20mmol)을 첨가한다. 85℃에서 3시간 동안 가열 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 60mL의 물 및 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하고, 건조한 후 농축하여 조생성물(100mg)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물I-23-rac: 화합물23a-rac(100mg, 0.22mmol)을 10mL의 테트라하이드로푸란 및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화나트륨(40mg, 1.00mmol)을 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. 1N 염산으로 pH를 1-2로 조절하며, 20mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하며, 건조한 후 농축시키고, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 생성물(17mg)을 얻었다. 수율: 18.5%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.47(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.89(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.33(m, 4H, overlap), 3.13(m, 1H), 2.50(m, 4H), 1.77(m, 1H), 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.8Hz, 3H); ESI-MS m/z 418.2(M+H)+.
실시예25. 10-클로로-6-이소프로필-9-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-24-rac)의 제조.
Figure pct00048
화합물24a-rac: 화합물22i-rac(80mg, 0.25mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 중간체6c(90mg, 0.50mmol) 및 탄산칼륨(138mg, 1.00mmol)을 첨가한다. 85℃에서 3시간 동안 가열 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 60mL의 물과 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하며, 건조한 후 농축하여 조생성물(110mg)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물I-24-rac: 화합물24a-rac(110mg, 0.24mmol)을 10mL의 테트라하이드로푸란 및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화나트륨(40mg, 1.00mmol)을 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. 1N 염산으로 pH를 1-2로 조절하며, 20mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하고, 건조한 후 농축시키며, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 생성물(23mg)을 얻었다. 수율: 22.2%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.45(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.04(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.33(m, 1H), 3.13-3.09(m, 1H), 1.77(m, 1H), 0.95(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72(m, 2H), 0.66(m, 2H); ESI-MS m/z 432.1(M+H)+.
실시예26. 10-클로로-6-이소프로필-9-((3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-25-rac)의 제조.
Figure pct00049
화합물25a-rac: 화합물22i-rac(80mg, 0.25mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 중간체7e(105mg, 0.50mmol) 및 탄산칼륨(136mg, 1.00mmol)을 첨가한다. 85℃에서 3시간 동안 가열 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 60mL의 물과 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하며, 건조한 후 농축하여 조생성물(105mg)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물I-25-rac: 화합물25a-rac(105mg, 0.22mmol)을 10mL의 테트라하이드로푸란 및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화나트륨(40mg, 1.00mmol)을 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. 1N 염산으로 pH를 1-2로 조절하며, 20mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하며, 건조한 후 농축시키고, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 생성물(21mg)을 얻었다. 수율: 21.3%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.48(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.89(s, 1H), 4.62(m, 2H), 4.55(m, 2H), 4.30(q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95(m, 1H), 3.79(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.13(m, 1H), 1.70(m, 1H), 0.95(d, J = 6.4Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8Hz, 3H). ESI-MS m/z 448.1(M+H)+.
실시예27. 10-클로로-6-이소프로필-9-((3-메톡시시클로부틸)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-26-rac)의 제조.
Figure pct00050
화합물26a-rac: 화합물22i-rac(186mg, 0.52mmol)을 20mL의 DMF 에 용해시키고, 중간체8d(100mg, 0.52mmol) 및 탄산칼륨(142mg, 1.04mmol)을 첨가한다. 85℃에서 3시간 동안 가열 교반하고, 실온으로 냉각시키며, 60mL의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하고, 건조한 후 농축하여 조생성물(200mg)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물I-26-rac: 화합물26a-rac(200mg, 0.44mmol)을 10mL의 THF및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화나트륨(70mg, 1.74mmol)을 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. THF를 농축시키고, 1N 염산으로 pH를 1-2로 조절하며, DCM(30mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하고, 건조한 후 농축한다. 조생성물은 제조용 플레이트로 정제하여 생성물(12mg)을 얻었다. 수율: 6.32%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.47(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.79(s, 1H), 4.06-4.10(m, 2H), 3.92-3.95(m, 1H), 3.83-3.87(m, 1H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.25(s, 1H), 3.10-3.14(d, J = 16.4Hz, 1H), 2.37-2.52(m, 3H), 1.80-1.89(m, 2H), 1.21(s, 1H), 0.94-0.95(d, J = 6.4Hz, 3H), 0.81-0.83(d, J = 6.8Hz, 3H). ESI-MS m/z 432.2(M+H)+.
실시예28. 6-(tert-부틸)-10-메톡시-2-옥소-9-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-28-rac)의 제조.
Figure pct00051
화합물28a: 화합물2(4.40g, 15mmol)을 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, Pd2(dba)3(275mg, 0.3mmol), Xantphos(347mg, 0.6mmol) 및 소듐터트부톡사이드(2.30g, 24mmol)를 첨가한다. 질소로 3회 치환하고, 피나콜론(3.00g, 15mmol)을 첨가한 다음, 60℃에서 6시간 동안 가열 교반한다. 실리카겔을 첨가하여 혼합하고, 컬럼 정제하여 생성물(3.30g)을 얻었다. 수율: 70.7%.
화합물28b-rac: 화합물28a(3.30g, 10.6mmol)을 50mL의 메탄올에 용해시키고, 아세트산암모늄(8.14g, 0.11mol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(995mg, 15.8mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 메탄올을 농축시키고, NaOH 수용액(1.40g수산화나트륨을 60mL물에 용해시킨 것) 및 50mL의 DCM을 첨가한 다음, 20분 동안 교반한다. 액체를 분리하며, 수층은 DCM(50mL×2)로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물(3.40g)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물28c-rac: 화합물28b-rac(3.40g, 10.9mmol)을 50mL의 디옥산에 용해시키고, 포름산(2.51g, 54.5mmol)을 첨가한 다음, 3시간 동안 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고, 50mL의 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(3.40g)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물28d-rac: 화합물28c-rac(3.40g, 10mmol)을 50mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 옥시염화인(1.85g, 12mmol)을 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. 반응액을 50mL의 물에 천천히 첨가하고, 아세토니트릴을 농축시키며, 암모니아수로 pH를 8-9로 조절한 후, DCM (50mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(3.20g)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물28e-rac: 화합물28d-rac(3.20g, 9.9mmol)을 40mL의 에탄올 및 5mL의 물에 용해시키고, 2-에톡시메틸아세토아세테이트(5.50g, 29.7mmol)를 첨가한 다음, 80℃에서 4시간 동안 가열 교반한다. 에탄올 및 물을 농축하여 조생성물(6.40g)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물28f-rac: 화합물28e-rac(6.40g, 13.8mmol)을 40mL의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 테트라클로로벤조퀴논(3.40g, 13.8mmol)을 첨가한 다음, 55℃에서 3시간 동안 가열 교반한다. 실리카겔을 첨가하여 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.20g)을 얻었다. 수율: 50.2%.
화합물28g-rac: 화합물28f-rac(3.2g, 6.9mmol)을 50mL의 메탄올에 용해시키고, 200mg의 Pd/C를 첨가한다. 수소로 4회 치환하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 규조토를 받쳐 여과하고, 농축하여 조생성물(2.40g)을 얻었다.
화합물28h-rac: 화합물28g-rac(223mg, 0.60mmol)을 20mL의 DMF에 용해시키고, 중간체2b(100mg, 0.60mmol) 및 탄산칼륨(166mg, 1.20mmol)을 첨가한다. 85℃에서 3시간 동안 가열 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 60mL의 물과 50mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 액체를 분리하며, 수층은50mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하고, 농축하여 조생성물(300mg)을 얻고, 다음 반응에 직접 사용한다.
화합물I-28-rac: 화합물28h-rac(300mg, 0.68mmol)을 10mL의 THF와 5mL의 물에 용해시키고, 수산화나트륨(109mg, 2.72mmol)을 첨가한 다음, 실온에서16시간 동안 교반한다. 1N 염산으로 pH를 1-2로 조절하며, DCM(30mL×3)으로 추출하고, 유기층을 모아서 포화염화나트륨으로 1회 세척하고, 건조한 후 농축시키고, 조생성물을 제조용 플레이트로 정제하여 생성물(100mg)을 얻었다. 수율: 35.5%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.47(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.65-6.66(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 4.01-4.06(m, 4H), 3.91(s, 3H), 3.39-3.45(m, 1H), 3.14-3.18(d, J = 16.8Hz, 1H), 2.21-2.26(m, 2H), 1.25(s, 1H), 0.81(s, 9H). ESI-MS m/z 414.2(M+H)+.
실시예29. 6-(tert-부틸)-10-메톡시-9-((1R, 3R)-3-메톡시시클로부톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-29-rac)의 제조.
Figure pct00052
화합물29a-rac: 화합물28g-rac(65mg, 0.18mmol), 화합물5c(47mg, 0.26mmol) 및 탄산칼륨(50mg, 0.36mmol)을 5mL 의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 3시간 동안 가열 교반하여 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(75mg)을 얻었다.
화합물I-29-rac: 화합물29a-rac(75mg, 0.16mmol)을 4mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 45mg의 수산화나트륨과 1mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로pH 를 2-3정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(10mg)을 얻었다. 수율: 14.6%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.45(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.51(s, 1H), 4.94(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.37-3.43(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.16(m, 1H), 2.48-2.56(m, 3H), 0.82(s, 9H); ESI-MS m/z 428.2(M+H)+
실시예 30. 6-(tert-부틸)-10-메톡시-9-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-30-rac)의 제조.
Figure pct00053
화합물30a-rac: 화합물28g-rac(85mg, 0.23mmol), 화합물6c(89mg, 0.46mmol) 및 탄산칼륨(63mg, 0.46mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 3시간 동안 가열 교반하여 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(97mg)을 얻었다.
화합물I-30-rac: 화합물29a-rac(97mg, 0.21mmol)을 4mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 45mg의 수산화나트륨 및 1mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로 pH 를 2-3 정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(26mg)을 얻었다. 수율: 28.1%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.45(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.00(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.41(s, 2H), 3.36(s, 3H), 3.15(m, 1H), 2.92(m, 1H), 0.82(s, 9H), 0.69-0.65(m, 4H); ESI-MS m/z 442.2(M+H)+.
실시예31. 6-(tert-부틸)-10-메톡시-9-((3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-α]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-31-rac)의 제조.
Figure pct00054
화합물31a-rac: 화합물28g-rac(65mg, 0.18mmol), 화합물7e(55mg, 0.26mmol) 및 탄산칼륨(50mg, 0.36mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 3시간 동안 가열 교반하여 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 넣어 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(87mg)을 얻었다.
화합물I-31-rac: 화합물31a-rac(87mg, 0.18mmol)을 4mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 45mg의 수산화나트륨 및 1mL의 물을 첨가한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로 pH 를 2-3 정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(10mg)을 얻었다. 수율: 12.1%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.46(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.79(s, 1H), 4.61(m, 4H), 4.27(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.78(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.33(m, 1H), 3.16(m, 1H), 0.83(s, 9H); ESI-MS m/z 458.2(M+H)+.
실시예 32. 6-(tert-부틸)-10-메톡시-9-((3-메톡시시클로부틸)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-32-rac)의 제조.
Figure pct00055
화합물32a-rac: 화합물28g-rac(191mg, 0.52mmol), 화합물8d(100mg, 0.52mmol) 및 탄산칼륨(142mg, 1.03mmol)을 10mL의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 5시간 동안 가열 교반하여 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 넣어 희석하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 조 생성물(200mg)을 얻었다.
화합물I-32-rac: 화합물32a-rac(200mg, 0.43 mmo)을 10mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 102mg의 수산화나트륨 및 5mL의 물을 첨가한 다음, 35℃에서 2시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로 pH를 2-3정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(70mg)을 얻었다. 수율: 36.8%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.48(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.03-4.08(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.15-3.19(d, J = 15.2Hz, 1H), 2.22-2.55(m, 3H), 1.78-1.82(m, 2H), 1.26(s, 1H), 0.82(s, 9H). ESI-MS m/z 442.2(M+H)+.
실시예33. 10-메톡시-6-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-옥소-9-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-6,7-다이 하이드로-2H-피리도 [2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-52-rac)의 제조.
화합물52b: 화합물52a(10.0g, 0.12mol)을 18mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 3.48g의 파라포름알데히드를 첨가한 다음, 80℃의 조건에서 7시간 동안 교반 반응시키고, 냉각 후 500mL의 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 6시간 동안 교반 반응시킨다. 이후, 디클로로메탄(100mL×5)을 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 혼합하고(拌樣), 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)에 의해 생성물(5.0g)을 얻었다. 수율: 35.8%.
화합물52c: 화합물52b(5.0g, 0.043mol)에 5.5mL의 디메틸 설페이트를 첨가하고, 3mL 의 20N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 40℃에서 16시간 동안 교반 반응시킨다. TLC로 원료 반응의 종료를 확인하고, 에테르(30mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조하여 1.00g의 조생성물을 얻었다.
화합물52d: 화합물2(1.00g, 3.41mmol), 화합물52c(0.89g, 6.82mmol), 팔라듐 아세테이트(12mg, 1.5 %mol), Xphos(2-디시클로헥실포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필비페닐, 49mg, 3%mol) 및 1ML의 iHMDS(10.2mL, 10.2mmol)을 10mL의 디옥산에 용해시키고, 질소 분위기하에 3회 치환한 다음, 70 ℃의 조건에서 3시간 동안 가열 반응시키고, 반응이 종료된 후 반응 용매를 스핀 건조시키며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5: 1)에 의해 생성물(0.62g)을 얻었다. 수율: 53.4%.
화합물52e: 화합물52d(0.62g, 1.82mmol)을 5mL의 메탄올에 용해시키고, 아세트산암모늄(1.40g, 18.2mmol)을 첨가한 다음, 30분 동안 교반 반응시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.23g, 3.64mmol)를 첨가하여, 60℃에서 16시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 50mL 의 2N수산화나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조하여 0.63g의 조 생성물을 얻었다.
화합물52f-rac: 화합물52e(0.63g, 1.84mmol)을 5mL의 디옥산에 용해시키고, 1.0mL의 포름산, 0.5mL의 트리에틸오르토폴메이트를 첨가한 다음, 가열 환류시켜, 48시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 반응 용매를 스핀 건조시키고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조하여 0.60g의 조생성물을 얻었다.
화합물52g-rac: 화합물52f-rac(0.60g, 1.62mmol)을 5mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 얼음욕 조건에서 옥시염화인(0.30mL, 3.24mmol)을 천천히 적가하며, 적가 완료한 후 60℃의 유욕(oil bath) 조건에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후 반응 용매를 스핀 건조시키고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하며, 유기상을 모아서 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 0.58g의 조생성물을 얻었다.
화합물52h-rac: 화합물52g-rac(0.58g, 1.64mmol) 및 2-에톡시메틸아세토아세테이트(0.92g, 4.92mmol)를 6mL의 에탄올에 용해시키고, 2mL의 물을 첨가한 다음, 48시간 동안 가열 환류시켜 교반 반응시키고, 반응이 종료된 후 반응 용매를 스핀 건조시켜 1.17g의 조생성물을 얻었다.
화합물52i-rac: 화합물52h-rac(1.17g, 2.36mmol) 및 테트라클로로벤조퀴논(0.35g, 1.42mmol)을 15mL의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 3시간 동안 가열 환류시켜 교반 반응시키며, 반응이 종료된 후 반응 용매를 스핀 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물(475mg)을 얻었다. 수율: 40.9%.
화합물52j-rac: 화합물52i-rac(475mg, 0.97mmol)을 15mL의 메탄올에 용해시키고, 50mg의 팔라듐 탄소를 첨가하고, 수소 분위기하에 3회 치환한다. 실온에서 밤새 교반 반응시키고, 반응의 종료를 TLC로 확인하고, 여과한 다음, 여액을 건조시켜 생성물(300mg)을 얻었다. 수율: 77.3%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ: 8.35(d, 1H, J = 13.6 Hz), 7.11(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.37(d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.90(s, 3H), 3.86(s, 1H), 3.34(s, 3H), 3.33-3.28(m, 1H), 3.03(s, 1H) , 2.99-2.94(m, 1H), 2.88-2.85(m, 1H) , 1.38-1.24(m, 3H), 0.95(d, 3H, J = 4Hz), 0.39(d, 3H, J = 6.8 Hz)
화합물52k-rac: 화합물52j-rac(100mg, 0.25mmol), 화합물2b(83mg, 0.50mmol) 및 탄산칼륨(103mg, 0.75mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 5시간 동안 가열 교반하여 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 넣어 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(75mg)을 얻었다. 수율: 40.0%.
화합물I-52-rac: 화합물52k-rac(75mg, 0.1mmol)을 3mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 32mg의 수산화나트륨 및 1mL의 물을 첨가한 다음, 35 ℃에서 2시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로 pH 를 2-3 정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(30mg)을 얻었다. 수율: 67.5%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.58(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.05-5.03(m, 1H), 4.52-4.51(m, 1H), 4.05-4.01(m, 3H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.44-3.37(m, 1H) , 3.35(s, 3H), 3.11-3.06(m, 1H) , 2.91(s, 2H), 2.24-2.23(m, 2H), 0.97(s, 3H), 0.42(s, 3H). ESI-MS m/z 444.2(M+H)+
실시예34. 10-메톡시-6-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-9-((1R, 3R)-3-메톡시시클로부톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-53-rac)의 제조.
Figure pct00057
화합물53a-rac: 화합물52j-rac(100mg, 0.25mmol), 화합물5c(90mg, 0.50mmol) 및 탄산칼륨(103mg, 0.75mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 5시간 동안 가열 교반하여 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 넣어 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(120mg)을 얻었다.
화합물I-53-rac: 화합물53a-rac(120mg, 0.25mmol)을 3mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 32mg의 수산화나트륨 및 1mL의 물을 첨가한 다음, 35℃에서 2시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로 pH 를 2-3 정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(20mg)을 얻었다. 수율: 17.5%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.58(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.52-4.50(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.64(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.08(m, 1H) , 2.91(m, 2H), 2.59(m, 4H), 0.88(s, 3H), 0.41(s, 3H). ESI-MS m/z 458.2(M+H)+
실시예35. 10-메톡시-6-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-9-((1-(메톡시메틸)시클로 프로필)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-54-rac)의 제조.
Figure pct00058
화합물54a-rac: 화합물52j-rac(100mg, 0.25mmol), 화합물6c(97mg, 0.50mmol) 및 탄산칼륨(103mg, 0.75mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 5시간 동안 가열 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 넣어 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조생성물(110mg)을 얻었다.
화합물I-54-rac: 화합물54a-rac(110mg, 0.22mmol)을 3mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 40mg의 수산화나트륨 및 1mL의 물을 첨가한 다음, 35℃에서 2시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로 pH 를 2-3 정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(27mg)을 얻었다. 수율: 26.1%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.57(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.49(d, J = 6.8Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.95(d, J = 9.2Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.41(s, 2H), 3.36(d, J = 4.8 Hz, 6H) , 3.07(d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.91(s, 2H), 0.97(s, 3H), 0.71-0.63(m, 4H), 0.43(s, 3H); ESI-MS m/z 472.2(M+H)+
실시예36. 10-메톡시-6-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-9-((3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-55-rac)의 제조.
Figure pct00059
화합물55a-rac: 화합물67j-rac(54mg, 0.13mmol), 화합물7e(56mg, 0.26mmol) 및 탄산칼륨(56mg, 0.39mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 5시간 동안 가열 교반하여 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 넣어 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조생성물(100mg)을 얻었다.
화합물I-55-rac: 화합물55a-rac(100mg, 0.19mmol)을 4mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 46mg의 수산화나트륨 및 1mL의 물을 첨가한 다음, 35℃에서 2시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로 pH를 2-3 정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(10mg)을 얻었다. 수율: 10.8%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.58(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.79(s, 1H), 4.64-4.51(m, 5H), 4.30-4.24(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.81-3.74(m, 2H), 3.39(d, 7H, J = 18.8 Hz), 3.12-3.08(m, 1H) , 2.92(s, 2H), 0.98(s, 3H), 0.43(s, 3H). ESI-MS m/z 488.2(M+H)+
실시예37. 10-메톡시-6-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-9-((3-메톡시시클로부틸)메톡시)-2-옥소-6,7-다이 하이드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-3-카르복실산(I-56-rac)의 제조.
Figure pct00060
화합물56a-rac: 화합물52j-rac(100mg, 0.25mmol), 화합물8d(96mg, 0.50mmol) 및 탄산칼륨(103mg, 0.75mmol)을 5mL의 DMF에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 90℃에서 5시간 동안 가열 교반하여 반응시킨다. 반응이 종료된 후 물을 넣어 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(60mg)을 얻었다. 수율: 40.0%.
화합물I-56-rac: 화합물56a-rac(60mg, 0.1mmol)을 4mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 25mg의 수산화나트륨 및 1mL의 물을 첨가한 다음, 35℃에서 2시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 종료된 후 1N 염산으로 pH 를 2-3 정도로 조절하며, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 박층 크로마토그래피에 의해 생성물(40mg)을 얻었다. 수율: 84.7%. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.57(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.70(s, 1H), 4.51-4.50(m, 1H), 4.07-4.05(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.84(t, J = 7.2Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.25(s, 3H) , 3.06(m, 1H), 2.91(s, 2H) , 2.53-2.48(m, 1H), 2.42-2.38(m, 1H), 2.25-2.21(m, 1H), 1.82-1.77(m, 2H), 0.98(s, 3H), 0.42(s, 3H); ESI-MS m/z 472.2(M+H)+
실시예38. 생체 외 생물학적 활성 연구
시험 화합물:
본 발명의 화합물: 화합물I-2, 화합물I-5, 화합물I-6, 화합물I-7, 화합물I-8, 화합물I-9, 화합물I-10, 화합물I-11, 화합물I-12, 화합물I-19, 화합물I-20, 화합물I-1-rac, 화합물I-2-rac, 화합물I-3-rac, 화합물I-4-rac, 화합물I-5-rac, 화합물I-6-rac, 화합물I-7-rac, 화합물I-8-rac, 화합물I-9-rac, 화합물I-10-rac, 화합물I-11-rac, 화합물I-22-rac, 화합물I-23-rac, 화합물I-24-rac, 화합물I-25-rac, 화합물I-26-rac, 화합물I-28-rac, 화합물I-29-rac, 화합물I-30-rac, 화합물I-31-rac, 화합물I-32-rac, 화합물I-52-rac, 화합물I-53-rac, 화합물I-54-rac, 화합물I-55-rac, 화합물I-56-rac;
대조 화합물: A, A-rac(구조식은 아래에 표시한 바와 같다):
Figure pct00061
시험 방법: 96-웰 플레이트에, HepG2.2.15세포주를 1.5×104개 세포/웰로 도말하였다. 다음날에 화합물을 첨가하여 세포를 처리했고, 시험 화합물이 3배로 희석되면, 8개의 농도 포인트에서 2개의 복제 웰을 평행으로 측정했다. 배양액 중 DMSO의 최종 농도는 0.5%이다. 5일 째에 화합물을 함유한 새로운 배양액을 교환하고, 8일째에 상청액을 수집하고, ELISA법으로 세포 상청액 중의 HBsAg를 검출했다. 블랭크 대조군에 대해 억제 백분율을 계산했다. 결과는 표 1을 참조하기 바란다.
표 1. HBsAg에 대한 화합물의 억제 활성
Figure pct00062
결론: 합성된 화합물의 대부분은 우수한 HBsAg를 억제하는 활성을 가지며, 활성은 10nM미만이다.
실시예39. 생쥐 PK연구
정맥 투여용 제제의 제조: 샘플 2~3mg을 정확하게 계량하고, 적절한 양의 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)를 첨가하고, 와류 진동으로 고체 물질을 완전히 용해시킨 다음, 적절한 양의 부피를 갖는 30% 의 solutol HS-15수용액을 첨가하고, 와류 진동 후 saline을 첨가하여, DMA: 30% solutol HS-15: saline=20:20:60(v/v/v)이 되게 하고, 와류 진동으로 액체를 균일하게 혼합하고, 여과하여 농도가 0.4mg*mL-1인 투여 제제를 얻었다.
경구 투여용 제제의 제조: 샘플 10mg을 정확하게 계량하고, 적절한 양의 부피를 갖는 0.5% CMC-Na수용액을 첨가하며, 와류 진동 후 균일하게 혼합되도록 초음파하여, 농도가 1mg*mL-1인 투여 제제를 얻었다.
투여 제제는 모두 투여 당일에 새로 제조하고, 샘플을 보존하고, 보존 샘플에 대해 투여 제제의 실제 농도를 측정한다.
A군의 S-D생쥐는 각각 1회 정맥 주사(IV)하여 2mg·kg-1의 투여 제제를 투여하고, B군의 S-D생쥐는 1회 위관투여(PO)법으로 10mg·kg-1의 투여 제제를 투여한다. 각각 투여 전 및 투여 5분(단지 정맥 주사군), 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후에, 경정맥으로부터 0.15mL의 혈액을 채취하여, EDTA-K2항응고 혈액 수집 튜브에 넣는다. 모든 전혈 샘플은 10분 동안 원심 분리(5500rpm)한 후 혈장을 분리하여, -30~-10℃의 냉장고에 보관한다. LC-MS/MS분석법으로 S-D생쥐 혈장 중의 시험 화합물의 농도를 측정한다. Pharsight Phoenix 7.0중의 비구획모델을 사용하여 상응한 약동학 파라미터를 계산했다. 결과는 표 2a 및 표 2b를 참조하기 바란다.
표 2a. 시험 화합물의 PK파라미터(정맥주사)
Figure pct00063
표 2b. 시험 화합물의 PK파라미터(위관투여법)
Figure pct00064
결론: 정맥 주사 및 위관 투여의 PK 데이터를 종합하면, 본 발명의 화합물(특히 I-2, I-5, I-6, I-8)은 양호한 PK특성을 가지며 매우 좋은 개발 전망을 나타낸다. 이는 화학 구조 상의 측쇄의 고리화가 화합물의 내재적 대사 안정성을 개선했기 때문일 수 있다.
상술한 실시예의 설명은 본 발명의 방법 및 핵심 사상을 이해하도록 돕기 위한 것이다. 당업자에게 있어, 본 발명의 원리를 벗어나지 않는 전제하에, 본 발명에 대해 약간의 개선 및 변형을 더 진행할 수 있고, 이러한 개선 및 변형 또한 본 발명의 특허 청구 범위 내에 있다.

Claims (19)

  1. 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정에 있어서,
    Figure pct00065

    여기서,
    (1)R1은 H, 듀테륨, C1-6알킬, 시아노, 할로겐, 카르복실, 에스테르, C3-6시클로알킬, C4-8헤테로시클로알킬, 할로겐화C1-6알킬 또는 C6-10아릴에서 선택되고,
    (2)R2는 할로겐, C1-3알콕시, 듀테륨화C1-3알콕시, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬옥시, C4-8헤테로시클로알킬C1-6알킬, 할로겐화C1-3알킬옥시, 할로겐화C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬에서 선택되거나, 또는 R2는 탄소원자에 의해 R3과 결합되어 고리를 형성하고,
    (3)R3은 (a)수소원자가 치환되지 않거나, 또는 듀테륨, 할로겐, 시아노, 히드록실, 메르캅토에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 또한 산소, 황 또는 질소에서 선택되는 헤테로 원자에 의해 중단되지 않거나, 또는 O, S, NH, C=O, C=S, O=S=O 중 하나 이상에 의해 중단되는 고리 구조 및/또는 불포화 결합을 갖는 C4-12 하이드로카르빌이거나, 또는 (b)R2와 탄소원자에 의해 결합되어 고리를 형성하고,
    (4)R4는 수소, 듀테륨, 할로겐, 시아노, 에스테르 또는 C1-3알킬에서 선택되고,
    (5)R5, R5′는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 메틸, 메톡시에서 선택되거나, 또는 R5, R5′ 는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하거나, 또는 R5, R6은 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하고,
    (6)M은 CH 또는 N이고,
    (7)R6은 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 히드록실C1-6알킬, 아릴, 할로겐화C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬C1-6알킬에서 선택되고,
    (8)W는 N 또는 CR7이고, R7은 수소, 듀테륨, 히드록실, 할로겐, C1-3알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬옥시, 에스테르, 카르복실 또는 시아노에서 선택되고,
    (9)R8은 카르복실, 에스테르, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬 알키닐 또는 C3-6시클로알킬 알키닐에서 선택되고, 상기 에스테르의 알킬 부분은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬 알키닐, C1-6알킬 알키닐, 벤질, C1-6알킬C(O)O-C1-3알킬, C1-6알킬-OC(O)O-C1-3알킬에서 선택되는, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (a)에서, 상기 고리 구조는 3~8원 고리이고, 상기 불포화 결합은 이중 결합 또는 삼중 결합인, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 (a)에서, 상기 고리 구조는 포화 고리인, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (a)에서, 상기 고리 구조, 불포화 결합의 개수는 각각 1 내지 2개인, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 (a)에서, 하나의 3~8원 포화 탄소 고리 또는 3~8원 포화 헤테로 고리, 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것인, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (a)에서, 상기 고리 구조, 불포화 결합 및 헤테로 원자 중 적어도 2개는 동시에 존재하는, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 (a)는 하기 조건 중 어느 하나를 만족시키는 기인, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정:
    a1)상기 고리 구조 및 탄소-탄소 불포화 결합을 동시에 가지며, 고리 구조 및 탄소-탄소 불포화 결합을 각각 하나만 가짐;
    a2)상기 고리 구조 및 1~3개의 헤테로 원자를 동시에 가지며, 상기 헤테로 원자 중 적어도 하나는 산소이고, 상기 산소 원자는 단일 결합을 통해 화학식(I)의 벤젠 고리에 연결됨;
    a3)불포화 결합 및 1~3개 헤테로 원자를 동시에 가지되, 불포화 결합은 탄소-탄소 이중결합, 탄소-탄소 삼중결합 또는 탄소-산소 이중결합이고, 불포화 결합이 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-탄소 삼중결합인 경우, 이들의 일단은 바람직하게 단일 결합을 통해 화학식(I)의 벤젠 고리에 연결됨.
  8. 제1항에 있어서,
    R3은 C5-11바이시클로알킬; C3-6시클로알킬 알키닐; C3-6시클로알킬 알케닐; C1-3알콕시C1-6알킬 알키닐; C1-3알콕시C1-6알킬 알케닐; C4-8헤테로시클로알킬이거나, 또는
    R3은 RA-O-이고, RA 는 C3-8시클로알킬; C5-11바이시클로알킬; 듀테륨화C1-6알킬; C4-8헤테로시클로알킬; C1-6알킬 카보닐C1-6알킬; 듀테륨화C1-3알콕시C1-6알킬; C1-3알콕시C3-8시클로알킬; C1-3알콕시C3-8시클로알킬C1-6알킬; C3-8헤테로시클로알킬; C1-3알콕시C1-6알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬은 C3-8시클로알킬 또는 C4-8헤테로시클로알킬로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬의 헤테로 원자는 산소, 황 또는 질소에서 선택되고, RA가 C1-3알콕시C1-6알킬로 선택될 경우, R5, R5′는 독립적으로 듀테륨, 불소, 염소, 히드록실, 시아노에서 선택되고, W은 N 또는 CR7이고, R7은 듀테륨, 불소, 염소, 히드록실, 시아노에서 선택되는, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 R3은 C3-8시클로알콕시, C3-8헤테로시클로알콕시, C1-3알콕시C3-8시클로알콕시, C1-3알콕시C3-8시클로알킬C1-6알콕시, C3-8헤테로시클로알킬, C1-3알콕시C2-9알케닐, C1-3알콕시C2-9알키닐, C3-8시클로알킬C2-9알케닐, C3-8시클로알킬C2-9알키닐에서 선택되는, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 C1-3알콕시, 할로겐, C3-6시클로알킬, 벤질에서 선택되는, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  11. 제1항에 있어서,
    R6는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시이소프로필, 메톡시부틸, 메톡시이소부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시이소프로필, 에톡시부틸, 에톡시이소부틸, 히드록실메틸, 히드록실에틸, 히드록실이소프로필, 히드록실부틸, 히드록실이소부틸에서 선택되는, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  12. 제1항에 있어서,
    활성 수소를 제외한 나머지 모든 수소 원자는 모두 듀테륨에 의해 각각 독립적으로 치환될 수 있는 것인, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 이소퀴놀리논 화합물은 하기 화합물에서 선택되는 것인, 이소퀴놀리논 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정.
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하고, 제형은 바람직하게 정제, 캡슐제 또는 주사제인, 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 약학 조성물은, 1종 이상의 치료제를 더 포함하는 항바이러스 약학 조성물이고, 상기 치료제는 뉴클레오시드계 약물, 리바비린, 인터페론, HBV캡시드 억제제(capsid inhibitor), cccDNA 형성 억제제, cccDNA 후성 유전학적 변형제(epigenetic modifier) 또는 B형 간염 RNAi약물, TLR7작용제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물.
  16. HBV 또는 HDV의 감염을 포함하는 바이러스 감염 질병을 예방 및/또는 치료하는 약물, 및/또는 B형 간염 표면항원 억제제(HBV surface antigen inhibitors) 및 B형 간염 DNA 억제제(HBV DNA production inhibitors)의 제조에 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정; 또는 이것과 뉴클레오시드계 약물, 리바비린, 인터페론, HBV캡시드 억제제(capsid inhibitor), cccDNA형성 억제제, cccDNA 후성 유전학적 변형제, B형 간염 RNAi약물, 또는 TLR7작용제에서 선택되는 1종 이상의 치료제의 조합의 응용.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정을 제조하기 위한 중간체로서,
    상기 중간체는 하기 화학식(II)으로 표시되고,
    Figure pct00073

    상기 화학식(II)에서, R1, R2, R4, R5, R5', R6, R8, W 및 N은 상술한 청구항과 동일하게 정의되는, 중간체.
  18. 제17항에 있어서,
    화학식(II)로 표시되는 중간체는 하기 화합물10 또는 이의 이성질체 또는 라세미체인, 중간체.
    Figure pct00074
  19. 제17항 또는 제18항에 따른 화학식(II)로 표시되는 중간체를 사용하고, 화학식(II)로 표시되는 중간체를 RAOH, RAOMs 또는 RABr와 반응시키되, 반응물이 RAOH인 경우, 상기 반응은 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 이용하여 트리페닐포스핀 및/또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트인 탈수제의 존재하에 수행되고, 반응물이 RAOMs또는 RABr인 경우, 상기 반응은 SN2반응으로서 탄산칼륨 및/또는 탄산세슘인 염기 및 촉매량의 KI 존재하에 수행되는 것을 포함하는, 제1항 내지 제13항에 따른 화학식(I)로 표시되는 이소퀴놀리논 화합물, 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 결정을 제조하는 방법.
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