CN105899508B - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新型二氢喹嗪酮类化合物 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新型二氢喹嗪酮类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新型化合物、包含所述化合物的组合物和在乙型肝炎病毒的治疗中使用所述化合物的方法，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如本文中所述。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新型二氢喹嗪酮类化 合物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂和HBV DNA生成抑制剂。
发明领域
本发明涉及具有药物活性的新型二氢喹嗪酮类化合物、它们的制造、包含它们的药物组合物及它们作为药物的潜在用途。
本发明涉及式I的化合物
其中R1至R6如以下所述，或涉及其药用盐或对映异构体。
乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2 kb HBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。Pol ORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与Pol ORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环DNA(cccDNA)由松环(RC DNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RC DNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组存在于病毒子内作为RC DNA。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至在人肝细胞表面上存在的带负电荷蛋白聚糖(Schulze，A.，P.Gripon&S.Urban.Hepatology，46，(2007)，1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体的特异性结合(Yan，H.等.J Virol，87，(2013)，7977-91)而得以进入到宿主细胞中。一旦病毒子已进入细胞，病毒核和包被的RC DNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当用于所有病毒mRNA的模板并且由此负责感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff，M.&U.Protzer.J Viral Hepat，17，(2010)，527-36)。HBV基因表达或HBV RNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao，R.等.PLoS Pathog，9，(2013)，e1003494；Mao，R.等.JVirol，85，(2011)，1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni，L.等.J Clin Invest，122，(2012)，529-37；Mao，R.等.J Virol，85，(2011)，1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中，新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹使得可能出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为RC DNA。含有RC DNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV粒子接着通过在细胞内膜出芽殖而释放(Locarnini，S.Semin Liver Dis，(2005)，25Suppl 1，9-19)。令人感兴趣的是，也生成非感染性粒子，其极大地在数量上多于感染性病毒子。这些空的、包封的粒子(L、M和S)被称为亚病毒粒子。重要地，由于亚病毒粒子共享相同的包膜蛋白并且作为感染性粒子，已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是该S-结构域具有HBsAg表位(Lambert，C.&R.Prange.Virol J，(2007)，4，45)。
病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内对关于病毒的初始生长的影响响应并且限制慢性和持久感染的发展。尽管有可用的基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的当前治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估算的3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化(livercirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)的风险。
在通过肝细胞和/或肝内免疫细胞对HBV感染的响应中的抗病毒细胞因子的分泌在感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用的多种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。
许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别发信号系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而抵消初始宿主细胞响应。这些之中，HBV空亚病毒粒子(SVP，HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T-细胞缺失或导致进行性功能受损(Kondo等.Journal of Immunology(1993)，150，4659-4671；Kondo等.Journal of MedicalVirology(2004)，74，425-433；Fisicaro等.Gastroenterology，(2010)，138，682-93；)。此外，HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(Op den Brouw等.Immunology，(2009b)，126，280-9；Woltman等.PLoSOne，(2011)，6，e15324；Shi等.J Viral Hepat.(2012)，19，e26-33；Kondo等.ISRNGasteroenterology，(2013)，Article ID 935295)。
HBsAg量化是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而HBsAg损失和血清转化的实现在慢性感染患者中很少观察到而仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBVDNA合成但不针对降低HBsAg水平的分子。核苷(核苷酸)类似物，即使具有延长的治疗，已显示与天然观察到的那些相当的HBsAg清除率(在-1％-2％之间)(Janssen等.Lancet，(2005)，365，123-9；Marcellin等.N.Engl.J.Med.，(2004)，351，1206-17；Buster等.Hepatology，(2007)，46，388-94)。因此，靶向CHB患者的HBsAg连同HBV DNA水平可以显著地改善CHB患者免疫再激活和缓解(Wieland，S.F.&F.V.Chisari.J Virol，(2005)，79，9369-80；Kumar等.J Virol，(2011)，85，987-95；Woltman等.PLoS One，(2011)，6，e15324；Op den Brouw等.Immunology，(2009b)，126，280-9)。
发明内容
本发明涉及新型的式I的化合物
其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；C1-6烷氧基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；氰基；C3-7环烷基；羟基或苯基-CxH2x-O-；
R3是氢；
卤素；
C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；
氰基；
吡咯烷基；
氨基；
苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；
C1-6烷氧基羰基哌嗪基；
或R7-O-，其中R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被一至三个独立地选自氟、羟基和C2-6烯基的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；或C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基是含N单环杂芳基；或杂环烷基C1-6烷基，其中杂环烷基是单环杂环烷基；
R4是氢，卤素，C1-6烷基，氰基或C1-6烷氧基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；C3-7环烷基，其是未取代的或者被氟或C1-6烷基取代一次、两次或三次；或苯基-CxH2x-；
x是1-6；
前提是6-甲基-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；9-氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；和9，10-二氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸除外；
或其药用盐或对映异构体。
本发明还涉及它们的制备、基于根据本发明的化合物的药物及它们的生成以及式I的化合物作为HBsAg抑制剂和HBV DNA生成抑制剂的用途。因此，式I的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
发明详述
定义
如本文中使用的，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和的、直链或支链烷基基团，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，1-丁基，2-丁基，叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基，乙基，异丙基和叔丁基。
术语“C2-6烯基”表示含有2至6个，特别是2至4个碳原子的不饱和的、直链或支链烯基基团，例如乙烯基，丙烯基，烯丙基，丁烯基等。特别的“C2-6烯基”基团是烯丙基和乙烯基。
术语“C2-6炔基”表示含有2至6个，特别是2至4个碳原子的不饱和的、直链或支链炔基基团，例如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，丁炔基等。特别的“C2-6炔基”基团是乙炔基和1-丙炔基。
术语“CxH2x”单独或组合地表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和的、直链或支链烷基基团。
术语“C3-7环烷基”，单独或组合地，是指含有3至7个碳原子，特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义；例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，2-丁氧基，叔丁氧基等。特别的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基和乙氧基并且更特别地是甲氧基。
术语“单环杂芳基”表示5至8个环原子的一价芳族杂环单环系统，所述环原子包括1，2，3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余环原子是碳。单环杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，异噻唑基等。
术语“含N单环杂芳基”是指其中杂原子中的至少一个是N的单环杂芳基。含N单环杂芳基的实例是吡咯基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂，二氮杂，异唑基，异噻唑基等。特别的“含N单环杂芳基”基团是咪唑基，吡唑基和三唑基，并且更特别地是咪唑-1-基，吡唑-1-基和1，2，4-三唑-1-基。
术语“单环杂环烷基”是3至7个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环系统，所述环原子包括1，2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余环原子是碳。单环杂环烷基的实例是吖丙啶基，环氧乙基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。特别的“单环杂环烷基”基团是吗啉基，2-氧代-吡咯烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，并且更特别地是吡咯烷-1-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，四氢吡喃-4-基和吗啉-1-基。
术语“氨基”，单独或组合地，是指伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“羰基”单独或组合地是指基团-C(O)-。
术语“氰基”单独或组合地是指基团-CN。
术语“卤素”意指氟，氯，溴或碘。卤素特别地是氟，氯或溴。
术语“羟基”单独或组合地是指基团-OH。
术语“2-氧代-吡咯烷基”单独或组合地是指基团
术语“磺酰基”单独或组合地是指基团-S(O)2-。
术语“C1-6烷基氨基”是指如上所定义的氨基基团，其中所述氨基基团的氢原子中的至少一个被C1-6烷基基团代替。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指基团C1-6烷基-S(O)2-，其中所述“C1-6烷基”如以上所定义。
术语“氨基羰基”是指基团氨基-C(O)-，其中所述“氨基”如以上所定义。
术语“氰基C3-7环烷基”是指如上所定义的C3-7环烷基基团，其中所述C3-7环烷基基团的氢原子中的至少一个被氰基基团代替。
术语“吡咯烷基羰基”是指基团吡咯烷基-C(O)-。
术语“对映异构体”表示化合物的作为彼此不重叠镜像的两种立体异构体。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保留式I的化合物的生物学有效性和性能并且形成自合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱。酸加成盐包括例如衍生自无机酸的那些和衍生自有机酸的那些，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物如例如四甲基氢氧化铵的那些。药物化合物成盐的化学改性是对药物化学家熟知的技术，以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。其例如描述于BastinR.J.，等.，Organic Process Research&Development(有机工艺研发)2000，4，427-435；或Ansel，H.，等.，In：Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(药物剂型和药物递送系统)，第6版(1995)，pp.196和1456-1457。特别是式I的化合物的钠盐。
含有一个或若干手性中心的通式I的化合物可以作为外消旋物、非对映异构体混合物或光学活性单个异构体存在。外消旋物可以根据已知方法分离成对映异构体。特别地，可以通过结晶分离的非对映异构体盐由外消旋混合物通过与光学活性酸如例如D-或L-酒石酸、扁桃酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸反应而形成。
HBsAg的抑制剂
本发明提供(i)式I的化合物：
其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；C1-6烷氧基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；氰基；C3-7环烷基；羟基或苯基-CxH2x-O-；
R3是氢；
卤素；
C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；
氰基；
吡咯烷基；
氨基；
苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；
C1-6烷氧基羰基哌嗪基；
或R7-O-，其中R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被一至三个独立地选自氟、羟基和C2-6烯基的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；或C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基是含N单环杂芳基；或杂环烷基C1-6烷基，其中杂环烷基是单环杂环烷基；
R4是氢，卤素，C1-6烷基，氰基或C1-6烷氧基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；C3-7环烷基，其是未取代的或者被氟或C1-6烷基取代一次、两次或三次；或苯基-CxH2x-；
x是1-6；
前提是6-甲基-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸，9-氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和9，10-二氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸除外；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(ii)式I的化合物，其中
R1是氢，氟，氯，溴，甲基，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；
R2是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，氰基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-；
R3是氢，溴，甲基，丙基，三氟甲基，氰基，苯基甲基-N(甲基)-，叔丁氧基羰基哌嗪基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，二氟甲基甲基-O-，二氟甲基乙基-O-，三氟甲氧基，三氟甲基甲基-O-，三氟甲基乙基-O-，乙基二氟甲基-O-，乙烯基二氟甲基-O-，炔丙基-O-，羟基甲基炔丙基-O-，甲氧基乙基-O-，甲氧基丙基-O-，甲氧基丁基-O-，乙氧基乙基-O-，甲氧基乙基-O-乙基-O-，氨基乙基-O-，氨基戊基-O-，氨基己基-O-，氨基辛基-O-，叔丁氧基羰基氨基戊基-O-，叔丁氧基羰基氨基己基-O-，叔丁氧基羰基氨基辛基-O-，甲基羰基氨基乙基-O-，甲基羰基氨基戊基-O-，甲基磺酰基氨基乙基-O-，甲基磺酰基氨基戊基-O-，甲基磺酰基乙基-O-，甲基磺酰基丙基-O-，甲硫基丙基-O-，氰基丙基-O-，氰基环丙基甲基-O-，环丙基甲基-O-，环己基乙基-O-，羟基乙基-O-，羟基丙基-O-，羟基-二甲基丙基-O-，羟基-二氟丙基-O-，羟基丁基-O-，羟基戊基-O-，羟基己基-O-，氨基乙基-O-丙基-O-，乙基氨基-乙基-O-丙基-O-，咪唑基乙基-O-，吡唑基丙基-O-，三唑基丙基-O-，吗啉基乙基-O-，吗啉基丙基-O-，(2-氧代-吡咯烷基)乙基-O-，(2-氧代-吡咯烷基)丙基-O-，苯基甲基-O-，苯基乙基-O-，吡咯烷基乙基-O-，吡咯烷基丙基-O-，吡咯烷基羰基甲基-O-，四氢吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-；
R4是氢，氟，氯，溴，甲基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲基甲基，环丙基，环丁基，甲基环丙基或苯基甲基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(iii)式I的化合物，其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，羟基或苯基-CxH2x-O-；
R3是氢；
卤素；
C1-6烷基；
氰基；
苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；
C1-6烷氧基羰基哌嗪基；
或R7-O-，其中R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被一至三个独立地选自氟、羟基和C2-6烯基的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基是含N单环杂芳基；或杂环烷基C1-6烷基，其中杂环烷基是单环杂环烷基；
R4是氢，卤素，C1-6烷基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；C3-7环烷基；C1-6烷基C3-7环烷基；或苯基-CxH2x-；
x是1-6；
前提是9-氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和9，10-二氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸除外；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(iv)式I的化合物，其中
R1是氢，氟，氯，溴，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；
R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-；
R3是氢，溴，甲基，丙基，氰基，苯基甲基-N(甲基)-，叔丁氧基羰基哌嗪基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，二氟甲基甲基-O-，二氟甲基乙基-O-，三氟甲基甲基-O-，乙基二氟甲基-O-，乙烯基二氟甲基-O-，炔丙基-O-，羟基甲基炔丙基-O-，甲氧基乙基-O-，甲氧基丙基-O-，甲氧基丁基-O-，乙氧基乙基-O-，甲氧基乙基-O-乙基-O-，氨基乙基-O-，氨基戊基-O-，氨基己基-O-，氨基辛基-O-，叔丁氧基羰基氨基戊基-O-，叔丁氧基羰基氨基己基-O-，叔丁氧基羰基氨基辛基-O-，甲基羰基氨基乙基-O-，甲基羰基氨基戊基-O-，甲基磺酰基氨基乙基-O-，甲基磺酰基氨基戊基-O-，甲基磺酰基乙基-O-，甲基磺酰基丙基-O-，甲硫基丙基-O-，氰基丙基-O-，氰基环丙基甲基-O-，环丙基甲基-O-，环己基乙基-O-，羟基乙基-O-，羟基丙基-O-，羟基-二甲基丙基-O-，羟基-二氟丙基-O-，羟基丁基-O-，羟基戊基-O-，羟基己基-O-，氨基乙基-O-丙基-O-，乙基氨基-乙基-O-丙基-O-，咪唑基乙基-O-，吡唑基丙基-O-，三唑基丙基-O-，吗啉基乙基-O-，吗啉基丙基-O-，(2-氧代-吡咯烷基)乙基-O-，(2-氧代-吡咯烷基)丙基-O-，苯基甲基-O-，苯基乙基-O-，吡咯烷基乙基-O-，吡咯烷基丙基-O-，吡咯烷基羰基甲基-O-，四氢吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-；
R4是氢，氯，溴，甲基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲基甲基，环丙基，环丁基，甲基环丙基或苯基甲基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(v)式IA的化合物
其中
R1是氢，卤素或C1-6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，羟基或苯基-CxH2x-O-；
R4是氢或卤素；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；C3-7环烷基；C1-6烷基C3-7环烷基；或苯基-CxH2x-；
R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或者被一至三个独立地选自氟、羟基和乙烯基中的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基是含N单环杂芳基；或杂环烷基C1-6烷基，其中杂环烷基是单环杂环烷基；
x是1-6；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(vi)式IA的化合物，其中
R1是氢，氟，氯或甲氧基；
R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-；
R4是氢或氯；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲基甲基，环丙基，环丁基，甲基环丙基或苯基甲基；
R7是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，二氟甲基甲基，二氟甲基乙基，三氟甲基甲基，乙基二氟甲基，乙烯基二氟甲基，炔丙基，羟基甲基炔丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基乙基，甲氧基乙基-O-乙基，氨基乙基，氨基戊基，氨基己基，氨基辛基，叔丁氧基羰基氨基戊基，叔丁氧基羰基氨基己基，叔丁氧基羰基氨基辛基，甲基羰基氨基乙基，甲基羰基氨基戊基，甲基磺酰基氨基乙基，甲基磺酰基氨基戊基，甲基磺酰基乙基，甲基磺酰基丙基，甲硫基丙基，氰基丙基，氰基环丙基甲基，环丙基甲基，环己基乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基-二甲基丙基，羟基-二氟丙基，羟基丁基，羟基戊基，羟基己基，氨基乙基-O-丙基，乙基氨基-乙基-O-丙基-，咪唑基乙基，吡唑基丙基，三唑基丙基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，(2-氧代-吡咯烷基)乙基，(2-氧代-吡咯烷基)丙基，苯基甲基，苯基乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，吡咯烷基羰基甲基，四氢吡喃基甲基或羧基丙基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(vii)式IA的化合物，其中
R1是氢或卤素；
R2是C1-6烷基，卤素或C3-7环烷基；
R4是氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是C1-6烷基或C1-6烷基C3-7环烷基；
R7是C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(viii)式IA的化合物，其中
R1是氢，氟或氯；
R2是甲基，乙基，氟，氯或环丙基；
R4是氢；
R5是氢或甲基；
R6是甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基或甲基环丙基；
R7是甲基，乙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基或苯基甲基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(ix)式IA的化合物，其中
R1是氢；
R2是C1-6烷氧基；
R4是氢或卤素；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；C3-7环烷基；C1-6烷基C3-7环烷基；或苯基-CxH2x-；
R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被一至三个独立地选自氟、羟基和C2-6烯基的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；咪唑基C1-6烷基；吡唑基C1-6烷基；三唑基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基；(2-氧代-吡咯烷基)C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；或四氢吡喃基C1-6烷基；
x是1-6；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(x)式IA的化合物，其中
R1是氢；
R2是甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R4是氢或氯；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲基甲基，环丙基，环丁基，甲基环丙基或苯基甲基；
R7是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，二氟甲基甲基，二氟甲基乙基，三氟甲基甲基，乙基二氟甲基，乙烯基二氟甲基，炔丙基，羟基甲基炔丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基乙基，甲氧基乙基-O-乙基，氨基乙基，氨基戊基，氨基己基，氨基辛基，叔丁氧基羰基氨基戊基，叔丁氧基羰基氨基己基，叔丁氧基羰基氨基辛基，甲基羰基氨基乙基，甲基羰基氨基戊基，甲基磺酰基氨基乙基，甲基磺酰基氨基戊基，甲基磺酰基乙基，甲基磺酰基丙基，甲硫基丙基，氰基丙基，氰基环丙基甲基，环丙基甲基，环己基乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基-二甲基丙基，羟基-二氟丙基，羟基丁基，羟基戊基，羟基己基，氨基乙基-O-丙基，乙基氨基-乙基-O-丙基-，咪唑基乙基，吡唑基丙基，三唑基丙基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，(2-氧代-吡咯烷基)乙基，(2-氧代-吡咯烷基)丙基，苯基甲基，苯基乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，吡咯烷基羰基甲基，四氢吡喃基甲基或羧基丙基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xi)式IA的化合物，其中
R1是氢或卤素；
R2是卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-7环烷基；
R4是氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次、两次或三次；
C3-7环烷基或C1-6烷基C3-7环烷基；
R7是C1-6烷基，其是未取代的或者被一至三个独立地选自氟和羟基中的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；吗啉基C1-6烷基或四氢吡喃基C1-6烷基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xii)式IA的化合物，其中
R1是氢，氟或氯；
R2是氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或环丙基；
R4是氢；
R5是氢或甲基；
R6是甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基甲基，环丁基或甲基环丙基；
R7是甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，环丙基甲基，二氟甲基甲基，二氟甲基乙基，三氟甲基甲基，乙基二氟甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，氨基己基，氨基辛基，叔丁氧基羰基氨基戊基，叔丁氧基羰基氨基辛基，甲基羰基氨基戊基，甲基磺酰基氨基戊基，甲基磺酰基丙基，甲硫基丙基，羟基丙基，羟基-二甲基丙基，羟基-二氟丙基，羟基丁基，羟基戊基，羟基己基，乙基氨基-乙基-O-丙基-，吗啉基乙基，吗啉基丙基，苯基甲基或四氢吡喃基甲基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xiii)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中R1是氢。
本发明的另一个实施方案是(xiv)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中R2是卤素或C1-6烷氧基。
本发明的另一个实施方案是(xv)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中R2是氯或甲氧基。
本发明的另一个实施方案是(xvi)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中R5是氢。
本发明的另一个实施方案是(xvii)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中R6是C1-6烷基或C1-6烷基C3-7环烷基。
本发明的另一个实施方案是(xv)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中R6是乙基，异丙基，叔丁基或甲基环丙基。
本发明的另一个实施方案是(xix)式IA的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中R7是C1-6烷氧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案是(xx)式IA的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中R7是甲氧基乙基，甲氧基丙基，羟基二甲基丙基，羟基丁基，羟基戊基，羟基己基，氨基丁基，氨基戊基或氨基己基。
本发明的另一个实施方案是(xxi)式I的化合物，其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3是氢；卤素；C1-6烷基；氰基；C1-6烷氧基羰基哌嗪基或苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-，其中x是1-8；
R4是氢，卤素，C1-6烷基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢；
R6是C1-6烷基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxii)式I的化合物，其中
R1是氢，溴，甲基氨基或乙氧基；
R2是氢，甲基或甲氧基；
R3是氢，溴，甲基，丙基，氰基，叔丁氧基羰基哌嗪基或苯基甲基-N(甲基)-；
R4是氢，溴，甲基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢；
R6是甲基或乙基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxiii)式I的化合物，其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；C1-6烷氧基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；氰基；C3-7环烷基；羟基或苯基-CxH2x-O-；
R3是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；氰基；吗啉基；吡咯烷基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；
C1-6烷氧基羰基哌嗪基；或
R7-O-；
其中R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；或R8-CxH2x-；
其中R8是C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-CxH2x-O-，C1-6烷基羰基氨基，
C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基，氨基羰基，氰基，
氰基C3-7环烷基，C3-7环烷基，二C1-6烷基氨基，羟基，咪唑基，吗啉基，2-氧代-吡咯烷基，苯基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基或四氢吡喃基；
R4是氢，卤素，C1-6烷基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；C3-7环烷基或C3-7环烷基-CxH2x-；
x是1-6；
前提是6-甲基-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸，9-氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和9，10-二氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸除外；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxiv)式I的化合物，其中
R1是氢，氟，氯，溴，甲基，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；
R2是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，氰基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-；
R3是氢，溴，甲基，丙基，三氟甲基，氰基，吗啉基，吡咯烷基，苯基甲基-N(甲基)-，叔丁氧基羰基哌嗪基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，丁氧基，二氟甲基甲基-O-，二氟甲基乙基-O-，三氟甲氧基，三氟甲基甲基-O-，三氟甲基乙基-O-，甲氧基乙基-O-，甲氧基丙基-O-，乙氧基乙基-O-，甲氧基乙基-O-乙基-O-，甲基羰基氨基乙基-O-，甲基磺酰基氨基乙基-O-，甲基磺酰基乙基-O-，氨基羰基甲基-O-，氰基甲基-O-，氰基丙基-O-，氰基环丙基甲基-O-，环丙基甲基-O-，环己基乙基-O-，二乙基氨基乙基-O-，羟基乙基-O-，羟基丙基-O-，羟基-2，2-二甲基丙基-O-，咪唑基乙基-O-，吗啉基乙基-O-，2-氧代-吡咯烷-1-基乙基-O-，苯基甲基-O-，苯基乙基-O-，吡咯烷基乙基-O-，吡咯烷基羰基甲基-O-或四氢吡喃-4-基甲基-O-；
R4是氢，氟，氯，溴，甲基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，三氟甲基，三氟乙基，环丙基，环丁基或环丙基甲基；
前提是6-甲基-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸除外；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxv)式I的化合物，其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，羟基或苯基-CxH2x-O-；
R3是氢；卤素；C1-6烷基；氰基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；
C1-6烷氧基羰基哌嗪基；或
R7-O-；
其中R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；或R8-CxH2x-；
其中R8是C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-CxH2x-O-，C1-6烷基羰基氨基，
C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基，氰基，氰基C3-7环烷基，
C3-7环烷基，羟基，咪唑基，吗啉基，2-氧代-吡咯烷-1-基，苯基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基或四氢吡喃-4-基；
R4是氢，卤素，C1-6烷基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；或C3-7环烷基；
x是1-6；
前提是9-氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和9，10-二氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸除外；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxvi)式I的化合物，其中
R1是氢，氯，溴，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；
R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-；
R3是氢，溴，甲基，丙基，氰基，苯基甲基-N(甲基)-，叔丁氧基羰基哌嗪基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，丁氧基，二氟甲基甲基-O-，三氟甲基甲基-O-，甲氧基乙基-O-，甲氧基丙基-O-，乙氧基乙基-O-，甲氧基乙基-O-乙基-O-，甲基羰基氨基乙基-O-，甲基磺酰基氨基乙基-O-，甲基磺酰基乙基-O-，氰基甲基-O-，氰基丙基-O-，氰基环丙基甲基-O-，环丙基甲基-O-，环己基乙基-O-，羟基乙基-O-，羟基丙基-O-，羟基-2，2-二甲基丙基-O-，咪唑基乙基-O-，吗啉基乙基-O-，2-氧代-吡咯烷-1-基乙基-O-，苯基甲基-O-，苯基乙基-O-，吡咯烷基乙基-O-，吡咯烷基羰基甲基-O-或四氢吡喃-4-基甲基-O-；
R4是氢，氯，溴，甲基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，三氟甲基或环丙基；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxvii)式IA的化合物
其中
R1是氢，卤素或C1-6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，羟基或苯基-CxH2x-O-；
R4是氢或卤素；
R5是氢；
R6是C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；或
C3-7环烷基；
R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；或R8-CxH2x-；
其中R8是C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-CxH2x-O-，C1-6烷基羰基氨基，
C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基，氰基，氰基C3-7环烷基，
C3-7环烷基，羟基，咪唑基，吗啉基，2-氧代-吡咯烷-1-基，苯基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基或四氢吡喃-4-基；
x是1-6；
或其药用盐或对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxviii)式IA的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中
R1是氢，氯或甲氧基；
R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-；
R4是氢或氯；
R5是氢；
R6是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，三氟甲基或环丙基；
R7是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基，二氟乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，甲氧基乙基-O-乙基，甲基羰基氨基乙基，甲基磺酰基氨基乙基，甲基磺酰基乙基，氰基甲基，氰基丙基，氰基环丙基甲基，环丙基甲基，环己基乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基-2，2-二甲基丙基，咪唑基乙基，吗啉基乙基，2-氧代-吡咯烷-1-基乙基，苯基甲基，苯基乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基羰基甲基或四氢吡喃-4-基甲基。
本发明的另一个实施方案是(xxix)式IA的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中
R1是氢；
R2是卤素；
R4是氢；
R5是氢；
R6是C1-6烷基；
R7是C1-6烷基或C1-6烷氧基-CxH2x-；
x是1-6。
本发明的另一个实施方案是(xxx)式IA的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中
R1是氢；
R2是C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是C1-6烷基；
R7是C1-6烷基或苯基-CxH2x-；
x是1-6。
本发明的另一个实施方案是(xxxi)式IA的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中
R1是氢；
R2是C1-6烷氧基；
R4是氢或卤素；
R5是氢；
R6是C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；或
C3-7环烷基；
R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或者被氟取代一次或多次；或R8-CxH2x-；
其中R8是C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-CxH2x-O-，C1-6烷基羰基氨基，
C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基，氰基，氰基C3-7环烷基，
C3-7环烷基，羟基，咪唑基，吗啉基，2-氧代-吡咯烷-1-基，苯基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基或四氢吡喃-4-基；
x是1-6。
本发明的另一个实施方案是(xxxii)式IA的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中
R1是氢；
R2是甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R4是氢或氯；
R5是氢；
R6是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，三氟甲基或环丙基；
R7是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基，二氟乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，甲氧基乙基-O-乙基，甲基羰基氨基乙基，甲基磺酰基氨基乙基，甲基磺酰基乙基，氰基甲基，氰基丙基，氰基环丙基甲基，环丙基甲基，环己基乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基-2，2-二甲基丙基，咪唑基乙基，吗啉基乙基，2-氧代-吡咯烷-1-基乙基，苯基甲基，苯基乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基羰基甲基或四氢吡喃-4-基甲基。
本发明的另一个实施方案是(xxxiii)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中
R1是氢；
R2是C1-6烷氧基；
R3是C1-6烷氧基；
R4是氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢。
本发明的另一个实施方案是(xxxiv)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3是氢，溴，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基哌嗪基，氰基或
苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；
R4是氢，卤素，C1-6烷基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢；
R6是C1-6烷基；
x是1-6。
本发明的另一个实施方案是(xxxv)式I的化合物或者其药用盐或对映异构体，其中
R1是氢，溴，甲基氨基或乙氧基；
R2是氢，甲基或甲氧基；
R3是氢，溴，甲基，丙基，叔丁氧基羰基哌嗪基，氰基或苯基甲基-N(甲基)-；
R4是氢，溴，甲基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢；
R6是甲基或乙基。
根据本发明的具体的式I的化合物为以下：
9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-羟基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺酰基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R)-(+)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6S)-(-)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-甲氧基-6，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二乙氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙氧基-6-甲基-10-羟基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二乙氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
2-氧代-9，10-二丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-环丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(4-羟基丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(4-羟基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(-)-9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(-)-9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(-)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-氨基乙氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(1，1-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R*，7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R*，7R*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
11-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[苄基(甲基)氨基]-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-甲基-11-(甲基氨基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
8-氰基-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或其药用盐、对映异构体或非对映异构体。
更特别地，本发明涉及以下的式I的化合物：
9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R)-(+)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(4-羟基丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R*，7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或其药用盐、对映异构体或非对映异构体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下方案和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是R1至R8和x如上所定义。此外，并且除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
用于中间体的通用合成路线(方案1)
方案1
中间体可以根据方案1制备。
通过方法1)，II与III的偶联反应得到IV。该反应可以在Pd催化剂如Pd2(dba)3，Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2，配体如Xantphos和合适碱如t-BuONa，Na2CO3或Cs2CO3存在下，在合适溶剂如THF，甲苯或1，4-二烷中在室温至130℃进行。IV的还原胺化得到化合物V。
通过方法2)，化合物VI与硝基烷在乙酸铵或二甲胺盐酸盐存在下反应得到VII，其被LiAlH4还原或在Pd/C存在下经过氢化得到V-1。
用于化合物I，Ia，Ib，Ic和Id的通用合成路线(方案2)
方案2
R9是C1-6烷基
式I，Ia，Ib，Ic和Id的化合物可以根据方案2制备。化合物V与甲酸乙酯或甲酸在溶剂如乙醇或二烷中加热得到化合物XI。化合物XI用草酰氯处理，接着用FeCl3在-10℃至室温处理，然后在分离后，将中间体与浓H2SO4在甲醇中的溶液一起加热得到化合物XII。化合物XII与2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸C1-6烷基酯在溶剂如DMSO，DMF，乙醇中反应，或与3-(乙氧基亚甲基)-4-三甲基甲硅烷基氧基-戊-4-烯酸C1-6烷基酯、BF3·Et2O和TFA在DCM反应，得到化合物XIII。在通过对氯醌脱氢之后，获得化合物XIV。XIV通过氢氧化锂或氢氧化钠在合适溶剂如THF/H2O，EtOH/H2O或MeOH/H2O中的水解得到化合物I。化合物I可以通过制备型HPLC和手性HPLC分离，得到化合物Ia，Ib，Ic和Id。
用于化合物I-1的通用合成路线(方案3)
方案3
Q是Cl、Br、I、O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基
R9是C1-6烷基
式I-1的化合物可以根据方案3制备。化合物XIV-1通过氢的脱苄基化在Pd/C存在下在溶剂如乙醇，THF或甲醇中进行，得到XIV-2。然后XIV-2与卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在碱如K2CO3和Cs2CO3存在下在溶剂如丙酮或DMF中反应，得到XIV-3。XIV-3通过碱如氢氧化锂或氢氧化钠在合适溶剂如THF/H2O，EtOH/H2O或MeOH/H2O中水解得到I-1。
本发明还涉及一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：
(a)式(A)的化合物的水解
(b)式(B)的化合物的水解
其中除非另有指明，R1至R7和R9如上所定义。
在步骤(a)和步骤(b)中，例如可以使用碱如氢氧化锂或氢氧化钠。
根据上述方法制备的式I的化合物也是本发明的目的。
药物组合物和给药
本发明还涉及式I的化合物，其用作治疗活性物质。
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式I的化合物可以通过在环境温度在适当pH并且以所需的纯度与生理学可接受的载体，即在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的载体，配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选约3至约8的任意范围。在一个实施例中，式I的化合物在pH 5在乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式I的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或非结晶组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和对执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑控制，并且是对于抑制HBsAg所需的最低量，这样的量可以低于对于正常细胞或作为整体的哺乳动物是有毒的量。
在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明的化合物的药物有效量将在约0.01至100mg/kg，备选地约0.01至100mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊，优选地含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适方式给药，所述方式包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且如果期望用于局部治疗，病变内给药。胃肠外灌注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，所述给药形式例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散体、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有在药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和其他活性剂。
典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel，Howard C.，等.，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel药物剂型和药物递送 系统).Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等.Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药物科学实践).Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册).Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂也可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者在药物产品(即，药物)的制造中给予帮助。
合适口服剂型的一个实例是片剂，其含有与下列各项混合的约0.1至1000mg的本发明的化合物：约0至2000mg无水乳糖、约0至2000mg交联羧甲纤维素钠、约0至2000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约0至2000mg硬脂酸镁。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将本发明化合物，例如0.1至1000mg，溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米过滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括包含式I的化合物或其立体异构体或药用盐的药物组合物。在另一个实施方案中包括包含式I的化合物或其立体异构体或药用盐连同药用载体或赋形剂的药物组合物。
以下实施例A和B例示本发明的典型组合物，但是仅用作其代表。
实施例A
式I的化合物可以本身已知的方式用作用于生产以下组成的片剂的活性成分：
实施例B
式I的化合物思考以本身已知的方式用作用于生产以下组成的胶囊的活性成分：
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制HBsAg生成或分泌并且抑制HBV基因表达。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBsAg生成或分泌的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV DNA生成的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV基因表达的用途。
本发明涉及式I的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式I的化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病药物的用途是本发明的一个目的。
本发明特别涉及式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
另一个实施方案包括一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括给药有效量的式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药、轭合物或药用盐。
联合疗法
本发明的化合物可以与以下组合：其他抗HBV剂如干扰素α-2b、干扰素α-2a和复合α干扰素(interferon alphacon-1)(聚乙二醇化的和未聚乙二醇化的)、利巴韦林(ribavirin)、拉米夫定(lamivudine)(3TC)、恩替卡韦(entecavir)、替诺福韦(tenofovir)、替比夫定(telbivudine)(LdT)、阿德福韦(adefovir)或其他新兴抗HBV剂如HBV RNA复制抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、HBV衣壳抑制剂、反义寡聚体、siRNA、HBV治疗疫苗、HBV预防疫苗、HBV抗体疗法(单克隆或多克隆)以及用于治疗或预防HBV的TLR 2、3、7、8和9激动剂。
附图简述
图1.实施例72的X-射线结构
实施例
本发明通过参考以下实施例将更充分地理解。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文中使用的缩写为如下：
μL： 微升
μm： 微米
μM： 微摩尔/升
AcOK： 乙酸钾
AcOH： 乙酸
Ar： 氩气
BSA： 牛血清白蛋白
BnBr： 溴甲苯
CDI： 二(咪唑-1-基)甲酮
DCM： 二氯甲烷
DIPEA： N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME： 1，2-二甲氧基乙烷
DMF： 二甲基甲酰胺
DMSO-d6： 氘化二甲亚砜
DTT： 二硫苏糖醇
EtOAc： 乙酸乙酯
EGTA： 乙二醇四乙酸
g： 克
h或hr： 小时
hrs： 小时
IC50： 半最大抑制浓度
HATU： 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCMV： 人巨细胞病毒
HIV： 人免疫缺陷
HSV： 单纯疱疹病毒
HPV： 人乳头状瘤病毒
HPLC： 高效液相色谱
LC/MS： 液相色谱/质谱
m-CPBA： 间氯过氧苯甲酸
MeOH： 甲醇
甲醇-d4： 全氘化甲醇
M： 摩尔浓度
mg： 毫克
MHz： 兆赫兹
min： 分钟
mins： 分钟
mL： 毫升
mM： 毫摩尔/升
mm： 毫米
mmol： 毫摩尔
MS(ESI)： 质谱(电子喷雾电离)
nM： 纳摩尔/升
nm： 纳米
NMR： 核磁共振
N2： 氮气
OD： 光密度
rt： 室温
PCC 氯铬酸吡啶
Pd/C： 活性炭载钯
Pd(PPh3)4： 四(三苯基膦)钯
Pd(PPh3)2Cl2： 双(三苯基膦)氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2： [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
PE或Pet： 石油醚
prep-HPLC： 制备型高效液相色谱
rac. 外消旋
SFC： 超临界流体色谱
TEA： 三乙胺
TFA： 三氟乙酸
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱
δ： 化学位移
Xantphos： 9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨
Pd2(dba)3： 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
t-BuONa： 叔丁醇钠
通用实验条件
中间体和最终化合物通过急骤色谱使用以下仪器之一进行纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合急骤色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒度：40-60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，在反向柱上的制备型HPLC纯化。
LC/MS光谱使用Acquity Ultra Performance LC-3100Mass Detector或AcquityUltra Performance LC-SQ Detector获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸在H2O中；B：0.1％甲酸在乙腈中；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O在H2O中；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
单晶安装在环中并在氮气流中冷却至160K。在具有Cu-K-α-辐射的Gemini R Ultra衍射仪(Oxford Diffraction，UK)上收集数据并用Crysalis-包处理。结构方案和细化使用ShelXTL软件(Bruker AXS，Karlsruhe)进行。
所有涉及空气敏感试剂的反应在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂如从商业供应商收到那样使用而未进一步纯化。
制备例
实施例1：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(3.0g，12.4mmol)和乙酸铵(0.95g，12.4mmol)在甲苯(40mL)中的混合物用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)回流2小时。然后加入硝基乙烷(4.7g，62mmol)并将所得混合物回流另外的36小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。所得溶液用水(60mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(3.5g)。
步骤2：制备1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丙-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(1.1g，30mmol)在THF(15mL)的混合物中逐滴加入2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(3g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物回流6小时，然后在室温搅拌另外的16小时。然后在0℃逐滴加入水(1.1g)，然后接着加入15％NaOH水溶液(1.1mL)和水(3.3mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丙-2-胺(2.5g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
将1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丙-2-胺(2.5g，9.2mmol)和甲酸(1.7g，37mmol)在二烷(200mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[2-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.7g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备6-苄基氧基-7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[2-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.7g，9.0mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(2.3g，15.3mmol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，然后接着加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。将水层用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-苄基氧基-7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.8g)。
步骤5：制备9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-苄基氧基-7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.8g，6.4mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.3g，7.0mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤5的粗制9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(1.0g，4.2mmol)在DME(10mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(0.5g)。
步骤7：制备9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.13mmol)在THF(2mL)中的溶液中，逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，7.56(s，1H)，7.48-7.35(m，6H)，7.15(s，1H)，5.18(s，2H)，5.01-4.91(m，1H)，3.89(s，3H)，3.41-3.37(m，1H)，2.91-2.87(m，1H)，1.20(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。
实施例2：9-羟基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(200mg，0.5mmol)和炭载10％钯(50mg)在THF/MeOH(10mL，V/V＝1/1)中的混合物在氢气氛下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9-羟基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(80mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4).：δ8.80(s，1H)，7.47(s，1H)，7.33(s，1H)，6.83(s，1H)，4.91-4.83(m，1H)，3.99(s，3H)，3.45-3.39(m，1H)，2.91-2.87(m，1H)，1.35(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：302。
实施例3：9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1，3-二甲氧基-5-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将3，5-二甲氧基苯甲醛(10.0g，60.2mmol)和乙酸铵(4.6g，60.2mmol)在甲苯(30mL)中的混合物用迪安-斯达克分水器回流2小时。然后加入硝基乙烷(23g，300mmol)并将所得混合物回流另外的36小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。所得溶液用水(60mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1，3-二甲氧基-5-[2-硝基丙-1-烯基]苯(12g)。
步骤2：制备1-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(6.1g，161mmol)在THF(30mL)中的混合物中逐滴加入1，3-二甲氧基-5-[2-硝基丙-1-烯基]苯(12g，53.8mmol)在THF(120mL)中的溶液。将混合物回流6小时，然后在室温搅拌另外的16小时。然后在0℃将水(6.1g)逐滴加入到混合物中，然后接着加入15％NaOH水溶液(6.1mL)和水(18.3mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-胺(8.6g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
将1-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-胺(2.4g，12.2mmol)和甲酸(2.2g，49mmol)在二烷(30mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.7g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备6，8-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.7g，12.2mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(2.2g，14.6mmol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，然后接着加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。水层用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6，8-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.4g)。
步骤5：制备9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6，8-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.4g，6.8mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.9g，10.2mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤5的粗制9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(1.0g，4.2mmol)在DME(10mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(0.5g)。
步骤7：制备9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，7.54(s，1H)，6.69(d，1H)，6.64(d，1H)，4.91-4.88(m，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，1.17(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：316。
实施例4：9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-羟基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(500mg，1.2mmol)和炭载10％钯(20mg)在THF/MeOH(1/1，5mL)中的混合物在氢气氛下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9-羟基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(350mg)，为浅黄色固体。
步骤2：制备9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9-羟基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(350mg，1.0mmol)、溴乙烷(327mg，3.0mmol)和K2CO3(414mg，3.0mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(340mg)。
步骤3：制备9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.13mmol)在THF(2mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.82(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.00(s，1H)，4.97-4.91(m，1H)，4.11(q，2H)，3.88(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.91-2.87(m，1H)，1.37(t，3H)，1.19(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：330。
实施例5：9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1，2-二乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将3，4-二乙氧基苯甲醛(10g，51.5mmol)和乙酸铵(4.0g，51.5mmol)在甲苯(100mL)中的混合物用迪安-斯达克分水器回流2小时。然后加入硝基丙烷(13.7g，154mmol)，然后将所得混合物回流另外的36小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。所得溶液用水(100mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1，2-二乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(11.9g)。
步骤2：制备1-(3，4-二乙氧基苯基)丁-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(5.1g，135mmol)在THF(100mL)中的混合物中逐滴加入1，2-二乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(11.9g，45mmol)在THF(100mL)中的溶液。将混合物回流6小时，然后在室温搅拌另外的16小时。然后在0℃向混合物中逐滴加入水(5.1g)，然后接着加入15％NaOH水溶液(5.1mL)和水(15.3mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(3，4-二乙氧基苯基)丁-2-胺(11g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备N-[1-[(3，4-二乙氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(3，4-二乙氧基苯基)丁-2-胺(11g，46mmol)和甲酸(6.4g，0.14mol)在二烷(100mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(3，4-二乙氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(11g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备6，7-二乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[(3，4-二乙氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(11g，41.5mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(9.5g，62.2mol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。向混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，然后接着加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。水层用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。将有机层合并，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6，7-二乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉(8.3g)。
步骤5：制备9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6，7-二乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉(8.3g，21.4mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(6.0g，32.2mmol)在EtOH(100mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤5的粗制9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(4.97g，20.4mmol)在DME(40mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(5.4g)。
步骤7：制备9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2g，5.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.4g)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.19(s，1H)，7.06(s，1H)，6.74(s，1H)，4.23-4.21(m，1H)，4.20-4.12(m，4H)，3.40(dd，1H)，2.92(d，1H)，1.70-1.59(m，2H)，1.51(t，3H)，1.50(t，3H)，0.92(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358
实施例6和7
(+)-9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(40mg)通过手性HPLC分离得到(+)-9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(11mg)和(-)-9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12mg)。
实施例6：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.19(s，1H)，7.06(s，1H)，6.74(s，1H)，4.23-4.21(m，1H)，4.20-4.12(m，4H)，3.40(dd，1H)，2.92(d，1H)，1.70-1.59(m，2H)，1.51(t，3H)，1.50(t，3H)，0.92(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358.[α]D 20＝+94°(0.05％，甲醇)
实施例7：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.19(s，1H)，7.06(s，1H)，6.74(s，1H)，4.23-4.21(m，1H)，4.20-4.12(m，4H)，3.40(dd，1H)，2.92(d，1H)，1.70-1.59(m，2H)，1.51(t，3H)，1.50(t，3H)，0.92(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。
实施例8：9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲醛
在5L圆底烧瓶中装入3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(304g，2mol)、溴甲苯(445g，2.6mol)、K2CO3(608g，4.4mol)和丙酮(3L)。将所得混合物在20℃搅拌16小时，然后过滤，然后浓缩，得到黄色油状物，将其在室温静置16小时。然后加入石油醚(1L)并将混合物搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼干燥，得到3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(400g)。
步骤2：制备2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(300g，1.24mol)和乙酸铵(95g，1.24mol)在甲苯(4L)中的混合物用迪安-斯达克分水器回流2小时。然后加入硝基丙烷(552g，6.19mol)并将所得混合物回流另外的36小时。将混合物在减压下浓缩，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(2L)中。将所得溶液用水(1L)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(270g)。
步骤3：制备1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(101g，2.67mol)在THF(1500mL)中的混合物中逐滴加入2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(270g，862mmol)在THF(1000mL)中的溶液。将混合物回流6小时，然后在室温搅拌另外的16小时。然后在0℃向混合物中逐滴加入水(101g)，然后接着加入15％NaOH水溶液(101mL)和水(303mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(224g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(224g，785mmol)和甲酸(145g，3.14mol)在二烷(2L)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(230g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备6-苄基氧基-3-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(230g，734mmol)在乙腈(2000mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(189.16g，1.23mol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。向混合物中加入乙酸乙酯(3L)，然后接着加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。水层用乙酸乙酯(2L x3)萃取。将有机层合并，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-苄基氧基-3-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(90g)。
步骤6：制备9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-苄基氧基-3-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(10g，34mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(6.9g，37.4mmol)在EtOH(150mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤6的粗制9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(4.97g，20.4mmol)在DME(40mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(5.2g)。
步骤8：制备9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2g，4.6mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.5g)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3).：δ8.50(s，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，6.78(s，1H)，5.22(d，2H)，4.24-4.19(m，1H)，3.96(s，3H)，3.37(d，1H)，2.88(d，1H)，1.86-1.59(m，2H)，0.90(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。
实施例9和10：(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(200mg)通过手性HPLC分离得到(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(62mg)和(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(68mg)。
实施例9：1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.50(s，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，6.78(s，1H)，5.22(d，2H)，4.24-4.19(m，1H)，3.96(s，3H)，3.37(d，1H)，2.88(d，1H)，1.86-1.59(m，2H)，0.90(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。[α]D 20＝+78°(0.10％，CH3CN)
实施例10：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，6.78(s，1H)，5.22(d，2H)，4.24-4.19(m，1H)，3.96(s，3H)，3.37(d，1H)，2.88(d，1H)，1.86-1.59(m，2H)，0.90(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。
实施例11和12：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(5.2g)和炭载10％钯(300mg)在THF/MeOH(1/1，40mL)中的混合物在氢气氛下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(4.2g)。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.2g，12mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.5g，18mmol)和2-碘-1，1，1-三氟乙烷(3.78g，18mmol)。将所得混合物在110℃加热12小时。在冷却至室温之后，将深褐色混合物倒入到水(500mL)中并将水溶液用EtOAc(250mL x2)萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(40mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(200mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其从EtOH重结晶，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸，为白色固体(2.3g)。
步骤4：制备(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(200mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(68mg)和(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(63mg)。
实施例11：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.33(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，7.18(s，1H)，4.80(m，2H)，4.72(m，1H)，3.92(s，3H)，3.36(m，1H)，2.97(d，1H)，1.47(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：398。[α]D 20＝+112.70°(0.126％，CH3CN)。
实施例12：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，7.18(s，1H)，4.80(m，2H)，4.72(m，1H)，3.92(s，3H)，3.36(m，1H)，2.97(d，1H)，1.47(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：398。
实施例13：6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、2-溴丙烷(37mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(70mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(29mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，6.76(s，1H)，4.68-4.65(m，1H)，4.25-4.21(m，1H)，3.93(s，3H)，3.40(d，1H)，2.92(d，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.45(d，3H)，1.43(d，3H)，0.93(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。
实施例14：6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、2-溴乙基苯(55mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(79mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(79mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(37mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.37-7.25(m，5H)，7.19(s，1H)，7.12(s，1H)，6.71(s，1H)，4.30-4.27(m，3H)，3.94(s，3H)，3.40(d，1H)，3.22(t，2H)，2.88(dd，1H)，1.66-1.58(m，2H)，0.92(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：420。
实施例15：9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、1-溴丁烷(41mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(64mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(64mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(33mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.18(s，1H)，7.09(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25-4.21(m，1H)，4.10(dt，2H)，3.94(s，3H)，3.41(d，1H)，2.93(d，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.01(t，3H)，0.93(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：372。
实施例16：9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、2-溴乙基环己烷(57mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(69mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(69mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(33mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.50(s，1H)，7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，6.74(s，1H)，4.25-4.20(m，1H)，4.11(dt，2H)，3.93(s，3H)，3.41(dd，1H)，2.92(d，1H)，1.82-1.52(m，9H)，1.34-1.17(m，4H)，1.05-0.97(m，2H)，0.93(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：426。
实施例17：6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、3-溴丙-1-炔(36mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(57mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(57mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(22mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3).δ8.52(s，1H)，7.22(s，1H)，7.10(s，1H)，6.92(s，1H)，4.86(d，2H)，4.28-4.22(m，1H)，3.95(s，3H)，3.42(dd，1H)，2.96(d，1H)，2.59(t，1H)，1.72-1.58(m，2H)，0.93(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：354
实施例18：6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、2-溴-1-吡咯烷-1-基-乙酮(57mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(68mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(68mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.49(s，1H)，7.21(s，1H)，7.09(s，1H)，6.87(s，1H)，4.78(s，2H)，4.24-4.19(m，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.38(dd，1H)，2.93(d，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，0.91(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：427。
实施例19：6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-乙烷(55mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(67mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(67mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(37mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.50(s，1H)，7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，6.81(s，1H)，4.29-4.26(m，2H)，4.24-4.19(m，1H)，3.95-3.92(m，2H)，3.93(s，3H)，3.76-3.73(m，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.42-3.37(m，1H)，3.40(s，3H)，2.92(dd，1H)，1.70-1.64(m，2H)，0.92(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：418。
实施例20：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(82mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(68mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(68mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(32mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.83(s，1H)，7.59(s，1H)，7.51(s，1H)，7.13(s，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.45(t，2H)，3.91(s，3H)，3.62-3.50(m，10H)，3.36(dd，1H)，3.01(d，1H)，1.54-1.42(m，2H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：429。
实施例21：6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、2-溴乙醇(37mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(58mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(58mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4).：δ8.72(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30(s，1H)，7.03(s，1H)，4.60-4.58(m，1H)，4.20-4.17(m，2H)，3.97(s，3H)，3.96-3.93(m，1H)，3.42(dd，1H)，3.37(s，1H)，3.09(d，1H)，1.70-1.59(m，2H)，0.93(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：360。
实施例22：6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、3-溴-2，2-二甲基-丙-1-醇(50mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(65mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(65mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.04(s，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.63(t，1H)，3.89(s，3H)，3.78(q，2H)，3.32-3.29(m，2H)，3.02(d，1H)，1.55-1.41(m，2H)，0.95(s，6H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：402。
实施例23和24：(+)-6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(60mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(21mg)和(-)-6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(18mg)。
实施例23：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.80(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.04(s，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.63(t，1H)，3.89(s，3H)，3.78(q，2H)，3.32-3.29(m，2H)，3.02(d，1H)，1.55-1.41(m，2H)，0.95(s，6H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：402。[α]D 20＝+72°(0.05％，甲醇)。
实施例24：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.80(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.04(s，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.63(t，1H)，3.89(s，3H)，3.78(q，2H)，3.32-3.29(m，2H)，3.02(d，1H)，1.55-1.41(m，2H)，0.95(s，6H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：402。
实施例25：6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、3-溴丙-1-醇(42mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(23mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.81(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.05(s，1H)，4.73-4.68(m，1H)，4.57(t，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.88(s，3H)，3.59-3.55(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，3.01(d，1H)，1.93-1.87(m，2H)，1.53-1.43(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：374。
实施例26：6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)、1-(2-溴乙基)咪唑(53mg，0.3mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(66mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(66mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(10mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(31mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.72(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.27(t，1H)，7.02(s，1H)，6.91(t，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.42(t，2H)，4.33(t，2H)，3.89(s，3H)，3.34-3.29(m，1H)，2.98(d，1H)，1.52-1.41(m，2H)，0.79(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：410。
实施例27：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.0g，2.9mmol)在DMF中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.21g，8.7mmol)和K2CO3(0.8g，5.8mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时，然后过滤。将滤液在真空浓缩并将残余物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(30mL)和水(10mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(0.37g，8.7mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(10mL)中并用6M盐酸酸化。将混合物过滤并将滤饼在真空干燥，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(540mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.05(s，1H)，4.71(q，1H)，4.24-4.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.70(t，2H)，3.37-3.33(m，4H)，2.99(d，1H)，1.58-1.38(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：374。
实施例28和29：(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(160mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(21mg)和(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)。
实施例28：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.05(s，1H)，4.71(q，1H)，4.24-4.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.70(t，2H)，3.37-3.33(m，4H)，2.99(d，1H)，1.58-1.38(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：374。[α]D 20＝+100.00°(0.070％，CH3CN)
实施例29：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.05(s，1H)，4.71(q，1H)，4.24-4.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.70(t，2H)，3.37-3.33(m，4H)，2.99(d，1H)，1.58-1.38(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：374。
实施例30：9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg，0.17mmol)在DMF中的溶液中加入溴甲基环丙烷(68.9mg，0.51mmol)和K2CO3(46.9mg，0.34mmol)。将混合物在80℃搅拌3小时，然后过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中并用6M盐酸酸化。将混合物过滤并将滤饼在真空干燥，得到9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.74(s，1H)，4.23(q，1H)，4.00-3.90(m，5H)，3.40(s，1H)，2.93(d，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.44-1.34(m，1H)，0.94(t，3H)，0.77-0.69(m，2H)，0.46-0.38(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：370。
实施例31和32：(+)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)通过手性HPLC分离得到(+)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(3mg)和(-)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(3mg)。
实施例31：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.74(s，1H)，4.23(q，1H)，4.00-3.90(m，5H)，3.40(s，1H)，2.93(d，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.44-1.34(m，1H)，0.94(t，3H)，0.77-0.69(m，2H)，0.46-0.38(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：370。[α]D 20＝+88.80°(0.05％，DMSO)
实施例32：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.74(s，1H)，4.23(q，1H)，4.00-3.90(m，5H)，3.40(s，1H)，2.93(d，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.44-1.34(m，1H)，0.94(t，3H)，0.77-0.69(m，2H)，0.46-0.38(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：370。
实施例33：6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入1-溴-2-甲基-丙烷(119.2mg，0.87mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中并用6M盐酸酸化。将混合物过滤并将滤饼在真空干燥，得到6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(38mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.20(s，1H)，7.09(s，1H)，6.75(s，1H)，4.27-4.17(m，1H)，3.95(s，3H)，3.86(d，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.10(d，6H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：372。
实施例34和35：(+)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8mg)和(-)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.6mg)。
实施例34：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.20(s，1H)，7.09(s，1H)，6.75(s，1H)，4.27-4.17(m，1H)，3.95(s，3H)，3.86(d，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.10(d，6H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：372。[α]D 20＝+78.40°(0.125％，CH3CN)
实施例35：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.20(s，1H)，7.09(s，1H)，6.75(s，1H)，4.27-4.17(m，1H)，3.95(s，3H)，3.86(d，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.10(d，6H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：372。
实施例36：9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入溴乙烷(316mg，29mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在60℃搅拌16小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化，然后过滤。将滤饼在真空干燥，得到9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(26mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.76(s，1H)，4.31-4.15(m，3H)，3.96(s，3H)，3.42(dd，1H)，2.94(d，1H)，1.66-1.62(m，2H)，1.54(t，3H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344。
实施例37和38：(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(15mg)通过手性HPLC分离得到(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)和(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.6mg)。
实施例37：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.76(s，1H)，4.31-4.15(m，3H)，3.96(s，3H)，3.42(dd，1H)，2.94(d，1H)，1.66-1.62(m，2H)，1.54(t，3H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344。[α]D 20＝+96.00°(0.05％，DMSO)
实施例38：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.76(s，1H)，4.31-4.15(m，3H)，3.96(s，3H)，3.42(dd，1H)，2.94(d，1H)，1.66-1.62(m，2H)，1.54(t，3H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344。
实施例39：6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入1-溴-3-甲氧基-丙烷(133.1mg，0.87mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化并过滤。将滤饼在真空干燥，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(45mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，6.80(s，1H)，4.23-4.19(m，3H)，3.95(s，3H)，3.66-3.56(m，2H)，3.46-3.37(m，4H)，2.94(d，1H)，2.17(q，2H)，1.81-1.66(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。
实施例40和41：(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(35mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10.6mg)和(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(7mg)。
实施例40：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，6.80(s，1H)，4.23-4.19(m，，3H)，3.95(s，3H)，3.66-3.56(m，2H)，3.46-3.37(m，4H)，2.94(d，1H)，2.17(q，2H)，1.81-1.66(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。[α]D 20＝+96.97°(0.099％，CH3CN)
实施例41：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，6.80(s，1H)，4.23-4.19(m，，3H)，3.95(s，3H)，3.66-3.56(m，2H)，3.46-3.37(m，4H)，2.94(d，1H)，2.17(q，2H)，1.81-1.66(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。
实施例42：9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入1-溴-2-乙氧基-乙烷(133.10mg，0.87mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化并过滤。将滤饼在真空干燥，得到9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(44mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.84(s，1H)，4.34-4.18(m，3H)，3.95(s，3H)，3.88(t，2H)，3.64(q，2H)，3.42(dd，1H)，2.93(d，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.26(t，3H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。
实施例43和44：(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(35mg)通过手性HPLC分离得到(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(9.8mg)和(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(9.5mg)。
实施例43：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.84(s，1H)，4.34-4.18(m，3H)，3.95(s，3H)，3.88(t，2H)，3.64(q，2H)，3.42(dd，1H)，2.93(d，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.26(t，3H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。[α]D 20＝+83.20(0.100％，CH3CN)
实施例44：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.84(s，1H)，4.34-4.18(m，3H)，3.95(s，3H)，3.88(t，2H)，3.64(q，2H)，3.42(dd，1H)，2.93(d，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.26(t，3H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。
实施例45：9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入2-溴-1，1-二氟-乙烷(126mg，0.87mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化并过滤。将滤饼在真空干燥，得到9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(37mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，6.83(s，1H)，6.32(t，0.3H)，6.19(t，0.53H)，6.05(t，0.32H)，4.41-4.17(m，3H)，3.96(s，3H)，3.43(d，1H)，2.96(d，1H)，1.84-1.65(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：380。
实施例46和47：(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(28mg)通过手性HPLC分离得到(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.7mg)和(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.6mg)。
实施例46：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，6.83(s，1H)，6.32(t，0.3H)，6.19-6.05(m，1H)，4.41-4.17(m，3H)，3.96(s，3H)，3.43(d，1H)，2.96(d，1H)，1.84-1.65(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：380。[α]D 20＝+75.20°(0.05％，DMSO)
实施例47：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，6.83(s，1H)，6.32(t，0.3H)，6.19-6.05(m，1H)，4.41-4.17(m，3H)，3.96(s，3H)，3.43(d，1H)，2.96(d，1H)，1.84-1.65(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：380。
实施例48：6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入4-(碘甲基)四氢吡喃(196.7mg，0.87mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化并过滤。将滤饼在真空干燥，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(48mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25(br.s.，1H)，4.06(dd，2H)，3.99-3.88(m，5H)，3.58-3.34(m，3H)，2.94(d，1H)，2.29-2.15(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)，1.57-1.43(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：414。
实施例49和50：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(40mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12mg)和(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(11.8mg)。
实施例49：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25(br.s.，1H)，4.06(dd，2H)，3.99-3.88(m，5H)，3.58-3.34(m，3H)，2.94(d，1H)，2.29-2.15(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)，1.57-1.43(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：414。[α]D 20＝+88.73°(0.11％，CH3CN)。
实施例50：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25(br.s.，1H)，4.06(dd，2H)，3.99-3.88(m，5H)，3.58-3.34(m，3H)，2.94(d，1H)，2.29-2.15(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)，1.57-1.43(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：414。
实施例51：6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(148mg，0.87mmol)和K2CO3(200.1mg，1.45mmol)。将混合物在80℃搅拌48小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化。将混合物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.68(s，1H)，7.44(s，1H)，7.24(s，1H)，7.02(s，1H)，4.56(d，1H)，4.29(br.s，2H)，3.96(s，3H)，3.46-3.35(m，1H)，3.21-3.01(m，3H)，2.92(br.s，4H)，1.93(br.s，4H)，1.74-1.52(m，2H)，0.92(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：413。
实施例52：9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入4-溴丁腈(214.6mg，1.45mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌4小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化。将混合物通过prep-HPLC纯化，得到9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.21(s，1H)，7.11(s，1H)，6.79(s，1H)，4.32-4.15(m，3H)，3.95(s，3H)，3.43(dd，1H)，2.95(d，1H)，2.74-2.64(m，2H)，2.34-2.17(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，0.95(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：383。
实施例53：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺酰基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲硫基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入1-溴-2-甲硫基-乙烷(134.9mg，0.87mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲硫基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲硫基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲硫基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化并过滤。将滤饼在真空干燥，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲硫基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(40mg)。
步骤3：制备6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺酰基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在0℃，向6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲硫基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(40mg，0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入m-CPBA(34.5mg，0.2mmol)。将反应物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺酰基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.22(s，1H)，7.11(s，1H)，6.80(s，1H)，4.60-4.48(m，2H)，4.31-4.20(m，1H)，3.93(s，3H)，3.59-3.39(m，3H)，3.22(s，3H)，2.96(d，1H)，1.75-1.64(m，2H)，0.95(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：422。
实施例54：6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-甲基苯磺酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酯
在0℃，向1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(6.0g，46.4mmol)在DCM中的溶液中加入DMAP(11.3g，92.8mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入4-甲基苯磺酰氯(9.3g，48.8mmol)。将混合物在室温搅拌14小时，然后依次用4M盐酸和NaHCO3的饱和水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到4-甲基苯磺酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酯(9.99g)。
步骤2：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入4-甲基苯磺酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酯(246.6mg，0.87mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤2的粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中并用6M盐酸酸化。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(42mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.79(s，1H)，4.27-4.22(m，3H)，3.94(s，3H)，3.80-3.74(m，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.41(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.42(t，2H)，2.13-2.02(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：427。
实施例55：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(36mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.79(s，1H)，4.27-4.22(m，3H)，3.94(s，3H)，3.80-3.74(m，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.41(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.42(t，2H)，2.13-2.02(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：427。
实施例56：6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备N-(2-溴乙基)甲磺酰胺
向2-氨基乙基溴氢溴酸盐(2.0g，9.8mmol)在DCM中的溶液中加入Et3N(2.78mL，19.6mmol)。将混合物搅拌10分钟，，然后在0℃向溶液中缓慢加入甲磺酰氯(0.91mL，11.8mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到N-(2-溴乙基)甲磺酰胺(1.64g)。
步骤2：制备6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入N-(2-溴乙基)甲磺酰胺(117.2mg，0.58mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤2的粗制6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(14mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.36-7.26(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，4.77-4.64(m，1H)，4.18-4.06(m，2H)，3.89(s，3H)，3.47-3.34(m，3H)，3.18(d，1H)，3.00(s，3H)，1.60-1.40(m，2H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：437。
实施例57：9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在DMF中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(1-氰基环丙基)甲基酯(137.6mg，0.58mmol)和K2CO3(80mg，0.58mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(36.7mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(19mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3 plus MeOD-d4)δ8.44(s，1H)，7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，6.74(s，1H)，4.34-4.12(m，1H)，4.00(d，2H)，3.85(s.，3H)，3.37-3.27(m，1H)，2.85(d，1H)，1.52(d，2H)，1.34(br.s.，2H)，1.09(br.s.，2H)，0.81(br.s.，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：395。
实施例58：9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-[2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-乙基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg，0.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-(2-溴乙基)吡咯烷-2，5-二酮(166.5mg，0.66mmol)和K2CO3(121.4mg，0.88mmol)。将混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却至室温，然后过滤。将滤液在真空浓缩并且将残余物通过柱色谱纯化，得到9-[2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg)。
步骤2：制备9-(2-氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-[2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.21mmol)在EtOH中的溶液中加入N2H4·H2O(37.6mg，0.63mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在真空浓缩，得到粗制9-(2-氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg)。
步骤3：制备9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向粗制9-(2-氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30mg，0.08mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入Et3N(16.2mg，0.16mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入乙酰氯(8.2mg，0.10mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤3的粗制9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(10mg)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后用6M盐酸酸化。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5.6mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，6.81(s，1H)，6.24(br.s，1H)，4.34-4.09(m，3H)，3.96(s，3H)，3.83-3.64(m，2H)，3.49-3.32(m，1H)，2.95(d，1H)，2.04(s，3H)，1.64-1.53(m，2H)，0.94(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：401。
实施例59和60：9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和11-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-溴-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯
向3-溴苯甲醛(20g，0.11mol)在硝基乙烷(150mL)中的溶液中加入乙酸铵(5.4g，0.07mol)。将反应物在130℃回流3小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM中，并将溶液用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，得到1-溴-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯(22.7g)。
步骤2：制备1-(3-溴苯基)丙-2-胺
在0℃，向1-溴-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯(10g，41.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中分批加入LiAlH4(4.7g，123.9mmol)，然后将反应物缓慢地温热至60℃并搅拌1小时。在1-溴-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯被完全消耗之后，将反应冷却至室温，然后用水和NaOH水溶液(10％)猝灭。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，得到粗制1-(3-溴苯基)丙-2-胺(5.7g)。
步骤3：制备N-[2-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
向1-(3-溴苯基)丙-2-胺在二烷(30mL)中的溶液中加入甲酸乙酯(30mL)。将混合物回流。在1-(3-溴苯基)丙-2-胺被完全消耗之后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物N-[2-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备6-溴-3-甲基-3，4-二氢异喹啉和8-溴-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
在室温在氩气氛下，向N-[2-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.0g，8.3mmol)在DCM中的溶液中加入草酰氯(1.2g，9.1mmol)，然后将反应物冷却至-10℃并加入FeCl3(1.6g，10.0mmol)。将反应物缓慢地温热至室温，然后搅拌24小时。将反应用2M盐酸猝灭。将有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩。将残余物溶解在浓H2SO4/MeOH(1/19，20mL)中。将混合物在70℃搅拌2小时，然后冷却至室温，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水中并用NaHCO3碱化。将混合物在DCM中萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到粗制6-溴-3-甲基-3，4-二氢异喹啉和8-溴-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.0g)，经期在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备3-(乙氧基亚甲基)-4-三甲基甲硅烷基氧基-戊-4-烯酸乙酯
向Et3N(19.4mL，139mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中加入催化量熔融氯化锌(0.26g)，将反应物在室温在氩气氛下搅拌1小时。然后向混合物中加入3-(乙氧基亚甲基)-4-氧代-戊酸乙酯(11.8g，63.3mmol)。在搅拌10分钟之后，缓慢加入TMSCl(16.1mL，126.6mmol)。将混合物加热至40℃达20小时，然后过滤。将滤液在真空浓缩，得到3-(乙氧基亚甲基)-4-三甲基甲硅烷基氧基-戊-4-烯酸乙酯(16.2g)。
步骤6：制备9-溴-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和11-溴-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-溴-3-甲基-3，4-二氢异喹啉和8-溴-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.0g，4.46mmol)在DCM中的混合物中加入TFA(0.34mL，4.46mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入BF3·Et2O(0.54mL，4.46mmol)。在另外的5分钟之后，加入3-(乙氧基亚甲基)-4-三甲基甲硅烷基氧基-戊-4-烯酸乙酯(1.73g，6.70mmol)并将混合物在室温搅拌。在6-溴-3-甲基-3，4-二氢异喹啉和8-溴-3-甲基-3，4-二氢异喹啉被完全消耗之后，将反应混合物用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到0.2g的9-溴-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和11-溴-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的混合物。
步骤7：制备9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和11-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-溴-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和11-溴-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(200mg，0.55mmol)在DME和甲苯(5mL，V/V＝1/1)中的混合物中加入对氯醌(135mg，20.4mmol)。将混合物在135℃在微波下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。将残余物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤8：制备9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和11-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和11-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(9mL)和水(3mL)中的粗制混合物中加入LiOH·H2O(69.6mg)。将混合物搅拌1小时，然后在真空浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中。将水溶液用盐酸酸化，然后通过prep-HPLC纯化，得到9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8mg)和11-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(7mg)。
实施例59：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.71-7.58(m，2H)，7.54(s，1H)，7.19(s，1H)，4.65-4.54(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，2.95(dd，1H)，1.39(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：334。
实施例60：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，1H)，7.37-7.31(m，2H)，4.56-4.50(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，1.37(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：334。
实施例61：(+)-9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
标题化合物(39mg)通过由手性HPLC分离外消旋9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(120mg)获得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.71-7.58(m，2H)，7.54(s，1H)，7.19(s，1H)，4.65-4.54(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，2.95(dd，1H)，1.39(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：334。
实施例62：9-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg，0.30mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.36mmol)、K2CO3(82.8mg，0.60mmol)、CuI(5.7mg，0.03mmol)和L-脯氨酸(6.9mg，0.06mmol)。将混合物在100℃在氩气氛下搅拌18小时，然后通过prep-HPLC纯化，得到9-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.76(s，1H)，7.83(d，1H)，7.23(s，1H)，7.03(d，1H)，6.93(s，1H)，6.97-6.90(m，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.64-3.58(m，4H)，3.44-3.41(m，4H)，3.27-3.18(m，1H)，2.96(d，1H)，1.51(s，9H)，1.33(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：440。
实施例63：9-[苄基(甲基)氨基]-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg，0.30mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入N-甲基-1-苯基-甲胺(43.6mg，0.36mmol)、K2CO3(82.8mg，0.60mmol)、CuI(5.7mg，0.03mmol)和L-脯氨酸(6.9mg，0.06mmol)。将混合物在100℃在氩气氛下搅拌18小时，然后通过prep-HPLC纯化，得到9-[苄基(甲基)氨基]-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.5mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.70(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，1H)，7.33(d，2H)，7.28-7.18(m，3H)，6.83(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.73(s，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.20(s，3H)，2.93-2.84(m，1H)，1.34(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：375。
实施例64：6-甲基-11-(甲基氨基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和11-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg，0.30mmol)在DMSO(3mL)中的混合物中加入甲胺在MeOH中的溶液(7M，2mL)、K2CO3(82.8mg，0.60mmol)、CuI(5.7mg，0.03mmol)和L-脯氨酸(6.9mg，0.06mmol)。将混合物在100℃在氩气氛下搅拌18小时，然后通过prep-HPLC纯化，得到标题化合物(8mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.88(br.s，1H)，7.78(br.s，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.80(d，1H)，6.68(d，1H)，4.81-4.74(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.87(m，4H)，1.35(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：285。
实施例65：10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-氯-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯
向4-氯-3-甲氧基-苯甲醛(25g，150mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中加入硝基乙烷(27g，300mol)、二甲胺盐酸盐(36.5g，450mmol)和氟化钾(8.7g，150mmol)。将混合物用迪安-斯达克分水器回流20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，然后用10％HCl(150mL)猝灭。将有机层分离，用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-氯-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(20g)，为黄色固体。
步骤2：制备1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺
在0℃，将LiAlH4(11.4g，300mmol)溶解在无水THF(200mL)中并逐滴加入1-氯-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(20g，84mmol)在THF(200mL)中的溶液。在添加之后，将反应混合物轻微回流。在1-氯-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯被完全消耗之后，将反应用水和NaOH水溶液(10％)猝灭。将混合物过滤并将滤液在真空浓缩，得到粗制1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
在氮气氛下，向1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(10.35g，50mmol)在EtOH(300mL)中的溶液中逐滴加入甲酸乙酯(200mL)和Et3N(20mL)。将所得混合物回流2天，然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(10g，收率84％)。
步骤4：制备7-氯-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
向N-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(227mg，1mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中加入POCl3(2.3g，15mmol)。将混合物回流1小时，然后冷却至室温并倒入水中。将混合物用氨碱化至pH＞10，然后用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到7-氯-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(65mg)。
步骤5：制备10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向7-氯-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(80mg，0.38mmol)在DCM中的溶液中加入TFA(0.03mL，0.38mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入BF3·Et2O(0.05mL，0.38mmol)。在搅拌另外的5分钟之后，在室温加入3-(乙氧基亚甲基)-4-三甲基甲硅烷基氧基-戊-4-烯酸乙酯(147.2mg，0.57mmol)并将所得混合物搅拌2小时。在7-氯-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉被完全消耗之后，将混合物用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30mg)。
步骤6：制备10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30mg，0.09mmol)在DME(1mL)和甲苯(1mL)中的溶液中加入对氯醌(22.12mg，0.09mmol)。将混合物搅拌20分钟在135℃在微波下，然后在减压下浓缩。将残余物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在MeOH(3mL)和水(1mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(9mg)。将混合物搅拌1小时，然后在真空浓缩。将残余物溶解在水(3mL)中，然后用盐酸酸化，然后通过prep-HPLC纯化，得到10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(3.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(br.s，1H)，7.51(s，1H)，6.75(s，1H)，6.61(br.s，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.55(s，3H)，3.07-2.97(m，1H)，2.62-2.50(m，1H)，0.90(br.s，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：320。
实施例66：9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将3，4-二甲氧基-苯甲醛(25g，150mmol)、1-硝基乙烷(27g，360mol)、二甲胺盐酸盐(36.5g，450mmol)和氟化钾(8.7g，150mmol)在甲苯(300mL)中的混合物用迪安-斯达克分水器加热至回流20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，然后用10％盐酸(150mL)猝灭。将有机层分离，然后用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过色谱纯化，得到1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(20g)，为黄色固体。
步骤2：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-胺
向LiAlH4(11.4g，300mmol)在THF(200mL)中的混合物中，将1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(20g，84mmol)在THF(200mL)中的溶液以混合物轻微回流的速率逐滴加入。在添加之后，将混合物回流另外的3小时，然后在室温搅拌过夜。逐滴加入水(60mL)，然后将混合物过滤。将有机层用无水MgSO4干燥，然后在真空浓缩，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-胺.
步骤3：制备N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
在氮气氛下将1-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-胺(10.45g，50mmol)溶解在乙醇(300mL)中。逐滴加入甲酸乙酯(200mL)和三乙胺(20mL)。将所得混合物回流2天。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(10g)。
步骤4：制备6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
向N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.37g，10mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入POCl3(2.3g，15mmol)。将混合物回流1小时。在冷却至室温之后，将混合物缓慢地倒入水中。将所得混合物用氨碱化至pH＞10，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(0.9g)。
步骤5：制备9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(800g，3.9mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.12g，6mmol)在叔丁醇(15mL)中的混合物在微波照射下在150℃加热80分钟。然后将混合物通过急骤柱色谱纯化，得到9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(650mg)，为粘性固体。
步骤6：制备9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(250mg，0.72mmol)和氯醌(355mg，1.44mmol)在甲苯(3mL)和DME(3mL)中的混合物在微波辐照下在135℃加热20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得混合物用NaOH水溶液和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为褐色粘性固体。
步骤7：制备9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(350mg，1mmol)和一水合氢氧化锂(84mg，2mmol)在乙醇(4mL)和水(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将混合物通过盐酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(110mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47(s，1H)，7.02(s，1H)，4.95(m，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.40-3.28(m，1H)，2.91(dd，1H)，1.20(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：316。
实施例67和68：(+)-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg)通过手性HPLC分离得到(+)-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(21mg)和(-)-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(21mg)。
实施例67：1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.56(s，1H)，7.21(s，1H)，7.11(s，1H)，6.78(s，1H)，4.56(br，1H)，3.99(d，6H)，3.48-3.45(m，1H)，2.86(d，1H)，1.30(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：316。[α]D 20＝+96.26°(0.155％，CH3CN)。
实施例68：1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.56(s，1H)，7.21(s，1H)，7.11(s，1H)，6.78(s，1H)，4.56(br，1H)，3.99(d，6H)，3.48-3.45(m，1H)，2.86(d，1H)，1.30(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：316。
实施例69：9，10-二甲氧基-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯
向3，4-二甲氧基苯基乙酸乙酯(18.8g，0.084mol)和六甲基磷酸三酰胺(14g，0.084mol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中逐滴加入二异丙基氨基锂的溶液(2M，42mL，0.084摩尔)，同时将温度保持低于-70℃。在-78℃30分钟之后，逐滴加入碘甲烷(26.6g，0.186mol)，同时将温度保持低于-70℃。允许所得混合物温热至室温并搅拌18小时，然后通过加入饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭。将有机层分离。水层用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将全部有机层合并，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯，为无色油状物(17g)。
步骤2：制备2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸
向2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(17g，71.3mmol)在THF(60mL)和甲醇(40mL)中的溶液中加入NaOH(6.1g，0.15mol)在水(60mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后用DCM(50mL)萃取。水层用6N HCl酸化直至pH 1，然后用DCM(50mL x3)萃取。将有机层在真空浓缩，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(14g)，为浅黄色油状物。
步骤3：制备2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺
在0℃，向2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(0.52g，2.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴加入SOCl2(1.2g，10mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后回流2小时。在真空浓缩之后，在0℃将残余物溶解在DCM(5mL)中，然后逐滴加入到在DCM中的NH3溶液中。然后允许所得混合物温热至室温，搅拌3小时，然后在真空浓缩，得到粗制2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺(0.42g)，为浅黄色固体。
步骤4：制备2-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-胺
在三颈烧瓶中加入2-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺(10.4g，50mmol)和无水THF(250mL)。将混合物加热至回流。向混合物中逐滴加入BH3在THF中的溶液(1M，250mL)。将所得混合物回流12小时，然后冷却至0℃。逐滴加入甲醇(150mL)。将混合物在真空浓缩，并将残余物溶解在1，4-二烷(50mL)中，然后接着加入盐酸(6M，175mL)。将所得混合物回流2小时，然后冷却至室温，然后用水(200mL)稀释并用DCM(200mL)萃取。将水层碱化，然后用DCM(200mL x3)萃取。将有机层合并，然后用水(200mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-胺(7g)，为浅褐色油状物。
步骤5：制备N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]甲酰胺
在氮气氛下，将2-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-胺(0.72g，4mmol)溶解在乙醇(2mL)中。相继逐滴加入甲酸乙酯(3mL，40mmol)和三乙胺(0.02mL，0.175mmol)。将所得混合物回流2天。将反应混合物浓缩，得到N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]甲酰胺(0.83g)，将其在未经进一步纯化下使用。
步骤6：制备6，7-二甲氧基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉
向N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]甲酰胺(3.3g，1.5mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入POCl3(3.9g，2.5mmol)。将混合物回流1小时。在冷却至室温之后，将混合物缓慢地倒入水中。将所得混合物用氨碱化至pH＞10，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到6，7-二甲氧基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.6g)。
步骤7：制备9，10-二甲氧基-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将6，7-二甲氧基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉(250mg，1.2mmol)、在二烷中的盐酸(0.5mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(300mg，1.3mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物在微波辐照下在130℃加热3小时。向该混合物中加入MnO2(435mg，5mmol)，然后加热另外的1小时。然后加入另外的MnO2(218mg，2.5mmol)并将混合物加热1小时。将混合物在DCM和水之间分配，并将水层通过盐酸酸化。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到9，10-二甲氧基-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.79(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(s，1H)，7.04(s，1H)，4.32(d，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.26(m，1H)，1.18(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：316。
实施例70：6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将3，4-二甲氧基苯甲醛(112.5g，677mmol)、硝基丙烷(122g，1355mol)、二甲胺HCl(164g，2.33mmol)和氟化钾(39.1g，677mmol)在甲苯(1500mL)中的混合物用迪安-斯达克分水器回流20小时。然后反应混合物用乙酸乙酯(800mL)稀释，然后用10％盐酸(250mL)猝灭。将有机层分离，然后用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(120g)，为黄色固体。
步骤2：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)丁-2-胺
向1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(108g，454mmol)在甲醇(500mL)中的溶液中加入Pd/C(10.0g)。将混合物在50℃在50psi的H2气氛下搅拌60小时，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)丁-2-胺(54.0g)，为白色固体。
步骤3：制备N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺
在氮气氛下将1-(3，4-二甲氧基苯基)丁-2-胺(54g，258mmol)溶解在乙醇(250mL)中。相继逐滴加入甲酸乙酯(300mL)和三乙胺(20mL)。将所得混合物回流2天。将混合物在真空浓缩，得到N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(50.0g)。
步骤4：制备3-乙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(50.0g，211mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(48.4g，316.4mmol)。将所得混合物回流1小时。将所得混合物用氨碱化至pH＞10，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到3-乙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉。
步骤5：制备6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将3-乙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(4g，18mmol)、在二烷中的盐酸(5M，2mL，10mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(4，21.6mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在微波照射下在125℃加热1小时。向该混合物中加入MnO2(4.7g，54mmol)，然后将混合物在120℃加热5小时。然后加入另外的MnO2(1.6g，18mmol)并将混合物加热另外的2小时。将混合物在DCM和水之间分配，并将水层通过盐酸酸化至pH 1。将有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，然后在乙醇中重结晶，得到6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸，为白色固体(1.8g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.81(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.04(s，1H)，4.72(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.36(dd，1H)，3.02(d，1H)，1.52-1.44(m，2H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：330.
实施例71和72：(6R)-(+)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(6S)-(-)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(50mg)通过手性HPLC分离得到(6R)-(+)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)和(6S)-(-)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)。
实施例71：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.04(s，1H)，4.72(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.36(dd，1H)，3.02(d，1H)，1.52-1.44(m，2H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：330。[α]D 20＝+121.21(0.165％，CH3CN)，绝对立体化学通过其(6S)-对映异构体实施例72的X-射线衍射研究确定。
实施例72：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.04(s，1H)，4.72(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.36(dd，1H)，3.02(d，1H)，1.52-1.44(m，2H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：330，绝对立体化学通过X-射线衍射研究确定(图1)。
实施例73：9-甲氧基-6，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-甲氧基-1-甲基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将3-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(20g，133mmol)、硝基乙烷(250g，3.3mol)和NH4OAc(51g，665mmol)的混合物在110℃加热2小时。在冷却至室温之后，将混合物倒入冰水(1000mL)中，然后用乙酸乙酯(400mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(400mL)和盐水(400mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化，得到2-甲氧基-1-甲基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯，为固体(10g)。
步骤2：制备1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)丙-2-胺
将2-甲氧基-1-甲基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(14g，67.5mmol)和Pd/C(2g)在甲醇(150mL)中的混合物在50℃在50psi的H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤饼用甲醇(30mL x 3)洗涤。将合并的甲醇溶液浓缩，得到残余物，将其溶解在2N盐酸(150mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将水溶液用NaOH溶液调节至pH 12，然后用乙酸乙酯(50mL x4)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩，然后通过柱色谱纯化，得到1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)丙-2-胺(3.6g)，为无色油状物。
步骤3：制备N-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
在氮气氛下将1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)丙-2-胺(3.6g，20mmol)溶解在乙醇(12mL)中。相继逐滴加入甲酸乙酯(24mL，300mmol)和三乙胺(1mL，7mmol)，并将所得混合物回流2天。将混合物浓缩并得到N-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(3g)。
步骤4：制备8-甲氧基-5，9-二甲基-6，10b-二氢-5H-唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮
向N-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(3g，15mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入草酰氯(2.1g，16.5mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟，然后冷却至-10℃。加入氯化铁(III)(2.9g，18mmol)。允许混合物温热至室温，然后搅拌过夜，并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到8-甲氧基-5，9-二甲基-6，10b-二氢-5H-唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮，为黑色油状物(3.5g)。
步骤5：制备6-甲氧基-3，7-二甲基-3，4-二氢异喹啉
将8-甲氧基-5，9-二甲基-6，10b-二氢-5H-唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮(3.5g，11.5mmol)在浓H2SO4/MeOH(1/19，80mL)中的混合物回流20小时。在冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩。将深红色残余物溶解在水(100mL)中，然后用氨碱化，然后用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到6-甲氧基-3，7-二甲基-3，4-二氢异喹啉，为浅黄色油状物(0.9g)。
步骤6：制备9-甲氧基-6，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-甲氧基-3，7-二甲基-3，4-二氢异喹啉(300mg，1.59mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(350mg，1.89mmol)在DMF(2mL)中的混合物在微波照射下在170℃加热4.5小时。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物与氯醌(245mg，1mmol)溶解在甲苯(2.5mL)和DME(2.5mL)中。将混合物在135℃加热10分钟，然后浓缩成粗制9-甲氧基-6，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.2g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备9-甲氧基-6，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将粗制9-甲氧基-6，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.2g)和一水合氢氧化锂(126mg，3mmol)在甲醇(5mL)和水(2mL)的混合物在室温搅拌1小时。将混合物通过盐酸溶液酸化至pH 1，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到9-甲氧基-6，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.91(s，1H)，7.30(s，1H)，6.99(s，1H)，4.96(m，1H)，3.89(s，3H)，3.39(dd，1H)，2.95(d，1H)，2.21(s，3H)，1.20(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：300。
实施例74：9，10-二乙氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1，2-二乙氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将3，4-二乙氧基-苯甲醛(19.4g，100mmol)、1-硝基乙烷(27g，360mol)、二甲胺盐酸盐(36.5g，450mmol)和氟化钾(8.7g，150mmol)在甲苯(300mL)中的混合物用迪安-斯达克分水器回流20小时。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，然后用10％盐酸(150mL)猝灭。将有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到1，2-二乙氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(10g)，为黄色固体。
步骤2：制备1-(3，4-二乙氧基苯基)丙-2-胺
向LiAlH4(11.4g，300mmol)在THF(200mL)中的混合物中将1，2-二乙氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(10g，40mmol)在THF(200mL)中的溶液以混合物轻微回流的速率逐滴加入。在添加完成之后，将混合物回流另外的3小时，然后在室温搅拌过夜。逐滴加入水(60mL)并将所得混合物过滤。将有机层用MgSO4干燥，然后在真空浓缩，得到粗制1-(3，4-二乙氧基苯基)丙-2-胺，将其在未经任何进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
在氮气氛下，将1-(3，4-二乙氧基苯基)丙-2-胺(2.23g，10mmol)溶解在乙醇(30mL)中。相继逐滴加入甲酸乙酯(20mL)和三乙胺(2mL)。将所得混合物回流2天。将混合物在真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2g)。
步骤4：制备8，9-二乙氧基-5-乙基-6，10b-二氢-5H-唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮和8-乙氧基-5-乙基-9-羟基-6，10b-二氢-5H-唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮
向N-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2g，7.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入草酰氯(1.05g，8.25mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至-10℃。向混合物中加入氯化铁(III)(1.45g，9mmol)。允许混合物温热至室温，然后搅拌过夜，然后过滤。将滤液用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黑色油状物(2g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备6，7-二乙氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉和6-乙氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-7-醇
将8，9-二乙氧基-5-乙基-6，10b-二氢-5H-唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮和8-乙氧基-5-乙基-9-羟基-6，10b-二氢-5H-唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮(2g)在乙腈(10mL)和浓H2SO4/MeOH(1/19，40mL)中的混合物回流20小时。在冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6，7-二乙氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(58mg)和6-乙氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-7-醇(450mg)。
步骤6：制备9，10-二乙氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6，7-二乙氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(55mg，0.24mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(57mg，0.31mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物在微波照射下在170℃加热90分钟。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将其与氯醌(40mg，0.17mmol)溶解在甲苯(1mL)和DME(1mL)中。将混合物在130℃加热10分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后浓缩至粗制9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备9，10-二乙氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将粗制9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(110mg)和一水合氢氧化锂(40mg，1mmol)在甲醇(3mL)和水(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物通过盐酸溶液酸化，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到9，10-二乙氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4).：δ8.79(s，1H)，7.46(s，1H)，7.28(s，1H)，6.99(s，1H)，4.84(m，1H)，4.22-4.15(m，4H)，3.45(dd，1H)，2.96(dd，1H)，1.50-1.45(m，6H)，1.35(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344。
实施例75：9-乙氧基-6-甲基-10-羟基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-乙氧基-10-羟基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-7-醇(350mg，1.70mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(472mg，2.55mmol)在DMF(2mL)中的混合物在微波下加热至170℃达1.5小时。将混合物用H2O(20mL)稀释，然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物。将粗产物通过急骤色谱纯化，得到9-乙氧基-10-羟基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg)，为褐色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备9-乙氧基-10-羟基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将9-乙氧基-10-羟基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.87mmol)和对氯醌(213mg，0.87mmol)在DME(1mL)和甲苯(1mL)中的混合物在微波下加热至135℃达20分钟。在冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到酯和羧酸(163mg)的混合物。然后将混合物溶解在CH3OH(4mL)和H2O(1mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(84mg，2.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用H2O(10mL)稀释并通过1M盐酸酸化至pH 2。然后将混合物用CH2Cl2(20mL x 3)萃取，将合并的层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOH/Et2O洗涤，得到9-乙氧基-10-羟基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(130mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(br.s，1H)，8.81(s，1H)，7.36(s，1H)，7.04(s，1H)，6.96(s，1H)，4.92(t，1H)，4.13(q，2H)，3.32(dd，1H)，2.89-2.81(m，1H)，1.38(t，3H)，1.19(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：316。
实施例76：9，10-二乙氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备N-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向[2-(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.53g，10mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.1g)和碘乙烷(3.12g，20mmol)。将反应混合物搅拌过夜在室温，然后在真空浓缩。向残余物中加入饱和氯化铵溶液并将混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将有机相合并并用和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，然后在真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到N-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.8g)。
步骤2：制备2-(3，4-二乙氧基苯基)乙胺
在0℃，向N-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.09g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入另一批三氟乙酸(5mL)。然后将混合物搅拌另外的2小时。逐滴加入氢氧化钠的水溶液(1M)。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层合并并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，然后在真空浓缩，得到2-(3，4-二乙氧基-苯基)-乙胺(1.8g)，为黄色油状物。
步骤3：制备3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基氨基]丙-2-烯酸甲酯
将2-(3，4-二乙氧基苯基)乙胺(1.8g，9mmol)和丙-2-炔酸甲酯(0.84g，10mmol)在二氯甲烷中的混合物在室温搅拌过夜。在反应完成之后，将溶剂除去。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基氨基]丙-2-烯酸甲酯(2.0g)。
步骤4：制备1-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]-4，6-二氧代-吡啶-3-甲酸甲酯
在50℃，向3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基氨基]丙-2-烯酸甲酯(2.0g，6.2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中缓慢加入丙二酰二氯(0.98g，6.8mmol)。然后将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到1-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]-4，6-二氧代-吡啶-3-甲酸甲酯(400mg)。
步骤5：制备9，10-二乙氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在0-5℃，向1-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]-4，6-二氧代-吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.55mmol)在二甲苯(2mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(2mL)。将所得混合物回流1小时。然后将溶剂除去，然后向混合物中加入THF/水(10mL，V/V＝5/1)和一水合氢氧化锂(1.96g，40mmol)。将混合物在50℃加热1小时。在反应完成之后，将有机溶剂除去，然后将混合物用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过pre-HPLC纯化，得到9，10-二乙氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.77(s，1H)，7.52(s，1H)，7.41(s，1H)，7.01(s，1H)，4.35(m，4H)，4.14(m，2H)，3.04(t，2H)，1.36(t，6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：330。
实施例77：2-氧代-9，10-二丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备N-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向[2-(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.53g)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(2.1)和溴丙烷(3.0g，24.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时，然后在真空浓缩。向残余物中加入饱和NH4Cl溶液并将混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将有机相用水和盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥并在真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到N-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.2g)，为黄色油状物。
步骤2：制备2-(3，4-二丙氧基苯基)乙胺
在0℃，向N-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后向混合物中加入另外的5mL的TFA。在搅拌2小时之后，逐滴加入NaOH的水溶液(1M)。将混合物用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥，然后在真空浓缩，得到2-(3，4-二丙氧基-苯基)-乙胺(2.0g)，为黄色油状物。
步骤3：制备3-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基氨基]丙-2-烯酸甲酯
将2-(3，4-二丙氧基苯基)乙胺(2.37g，10mmol)和丙-2-炔酸甲酯(0.84g，10mmol)在二氯甲烷中的混合物在室温搅拌过夜。在反应完成之后，将溶剂除去。将残余物通过柱色谱纯化，得到3-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基氨基]丙-2-烯酸甲酯(2.6g)。
步骤4：制备1-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基]-4，6-二氧代-吡啶-3-甲酸甲酯
在50℃，向3-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基氨基]丙-2-烯酸甲酯(2.0g，6.2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中缓慢加入丙二酰二氯(0.98g，6.8mmol)。然后将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到1-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基]-4，6-二氧代-吡啶-3-甲酸甲酯(400mg)。
步骤5：制备9，10-二丙氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在0-5℃，向1-[2-(3，4-二丙氧基苯基)乙基]-4，6-二氧代-吡啶-3-甲酸甲酯(400mg，1.07mmol)在二甲苯(10mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(2mL)。将所得混合物回流1小时，然后将反应混合物浓缩。向残余物中加入THF/水(V/V＝5/1)和一水合氢氧化锂(1.96g，40mmol)。将混合物回流1小时。在反应完成之后，将有机溶剂除去，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其纯化，得到9，10-二丙氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(21mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.01(s，1H)，4.35(m，2H)，4.04(m，4H)，3.64(t，2H)，1.76(m，4H)，1.00(m，6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。
实施例78：6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛
在室温，向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66mmol)和碳酸钾(30g，217mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌混合物中加入1-溴丙烷(18.4g，150mmol)。将混合物在100℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。在未经纯化下获得4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(10.0g)。
步骤2：制备1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙氧基-苯
将4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(2.0g，10.3mmol)和乙酸铵(0.5g，6.5mmol)在硝基丙烷(10mL)中的混合物回流24小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。所得溶液用水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙氧基-苯(1.7g)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)丁-2-胺
向LiAlH4(28.0mmol，2M，在THF中)中的溶液中逐滴加入浓硫酸(95％，0.74mL)。在搅拌10分钟之后，在0℃逐滴加入1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙基-苯(1.6g，6.5mmol)在THF(12mL)中的溶液。将混合物搅拌另外的10分钟。在冷却至0℃之后，相继逐滴加入异丙醇(4.6mL)和NaOH的水溶液(2.0M，3.2mL)。在添加之后，将混合物在室温搅拌另外的1小时，然后过滤。将滤液浓缩，得到1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)丁-2-胺，将其在未经进一步纯化下使用。
步骤4：制备N-[1-[(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)丁-2-胺(1.0g，4.2mmol)和甲酸乙酯(10mL)的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(1.1g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备3-乙基-7-甲氧基-6-丙氧基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(500mg，2mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(307mg，2mmol)。将所得混合物回流2小时，然后浓缩。向混合物中加入乙酸乙酯，然后将混合物用碳酸氢钠洗涤。有机相用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到3-乙基-7-甲氧基-6-丙氧基-3，4-二氢异喹啉(400mg)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将3-乙基-7-甲氧基-6-丙氧基-3，4-二氢异喹啉(494mg，2mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(465.5mg，2.5mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg)。
步骤7：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.77mmol)和对氯醌(300mg，1.2mmol)在二甲氧基乙烷和甲苯(40mL，V/V＝1/1)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(200mg)。
步骤8：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(200mg，0.52mmol)在甲醇和水(20mL，V/V＝1)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(480mg，10mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.04(s，1H)，4.70(m，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.33(d，1H)，3.00(d，1H)，1.77(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)，0.99(t，3H)，0.87(m，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。
实施例79和80：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(100mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(26.9mg)和(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(28.3mg)。
实施例79：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.04(s，1H)，4.70(m，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.33(d，1H)，3.00(d，1H)，1.77(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)，0.99(t，3H)，0.87(m，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。[α]D 20＝+90.9°(0.025％，CH3CN)。
实施例80：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.81(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.04(s，1H)，4.70(m，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.33(d，1H)，3.00(d，1H)，1.77(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)，0.99(t，3H)，0.87(m，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。
实施例81：6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-甲氧基-2-丙基-苯
在室温，向2-正丙基苯酚(13.6g，100mmol)和NaH(60％w/w，在矿物油中，4.0g，100mmol)在DMF(70mL)中的搅拌混合物中加入碘甲烷(21.0g，150mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用H2O(100mL)稀释，然后用二乙醚(150mL)萃取。将有机层用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水MgSO4干燥并在真空浓缩。将残余物通过柱纯化，得到1-甲氧基-2-丙基-苯(15.0g)，为无色油状物。
步骤2：制备4-甲氧基-3-丙基-苯甲醛
将1-甲氧基-2-丙基-苯(7.5g，50.0mmol)在无水DMF(4.2mL，52.8mol)中的溶液冷却至-5℃，然后向混合物中逐滴加入POCl3(6.0mL，64.2mmol)。允许所得悬浮液在2小时内温热至室温，然后回流过夜。将反应物冷却至室温。然后加入水(100mL)。将反应混合物用二乙醚(3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到4-甲氧基-3-丙基-苯甲醛(1.6g)。
步骤3：制备1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙基-苯
将4-甲氧基-3-丙基-苯甲醛(2.0g，11.2mmol)和乙酸铵(0.5g，6.5mmol)在硝基丙烷(10mL)中的混合物回流24小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。将所得溶液水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙基-苯(1.6g)。
步骤4：制备1-(4-甲氧基-3-丙基-苯基)丁-2-胺
向LiAlH4(28.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴加入浓硫酸(95％，0.74mL)。在10分钟之后，在0℃向混合物中逐滴加入1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙基-苯(1.6g，6.5mmol)在THF(12mL)中的溶液。将混合物搅拌另外的10分钟。在冷却至0℃之后，逐滴加入异丙醇(4.6mL)和NaOH的水溶液(2.0M，3.2mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到1-(4-甲氧基-3-丙基-苯基)丁-2-胺，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备N-[1-[(4-甲氧基-3-丙基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(4-甲氧基-3-丙基-苯基)丁-2-胺(1.2g，5.4mmol)和甲酸乙酯(20mL)的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(4-甲氧基-3-丙基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备3-乙基-7-甲氧基-6-丙基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[(4-甲氧基-3-丙基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(125mg，0.5mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(80mg，0.52mmol)。将所得混合物回流2小时，然后浓缩。向残余物中加入稀盐酸(2M)，并将所得混合物用EtOAc洗涤。水层用一水合氢氧化锂中和，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到3-乙基-7-甲氧基-6-丙基-3，4-二氢异喹啉(57mg)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将3-乙基-7-甲氧基-6-丙基-3，4-二氢异喹啉(57mg，0.25mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(138mg，0.75mmol)在乙醇(2mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤8：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30mg，0.08mmol)和对氯醌(20mg，0.081mmol)在DME(40mL)中的混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(25mg)。
步骤9：制备6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(25mg)在THF和水(10mL，V/V＝1/1)中的混合物中加入一水合氢氧化锂(48mg，1.1mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.84(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.19(s，1H)，4.73(m，2H)，3.91(s，3H)，2.99(d，1H)，1.62-1.53(m，2H)，1.51-1.39(m，5H)，0.94-0.88(m，2H)，0.79(m，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：342。
实施例82：8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-氯-1-甲氧基-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将2-氯-3-甲氧基-苯甲醛(1.8g，10.5mol)和乙酸铵(520mg，6.75mol)在硝基乙烷(30mL)中的混合物回流3小时。将溶剂在减压下除去，并将黄色残余物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用DCM(2 x 50mL)萃取，并将合并的层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液蒸发，得到2-氯-1-甲氧基-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯，为黄色固体(2.2g)。
步骤2：制备1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(15mL，30mmol)在THF(30mL)中的混合物中逐滴加入2-氯-1-甲氧基-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯(2.2g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物回流1小时，然后在0℃逐滴加入水(40mL)。然后向混合物中加入15％NaOH水溶液(20mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(1.8g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
将1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(1.8g，9mmol)和甲酸乙酯(20mL)在二烷(20mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[2-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.04g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备5-氯-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
在N2气氛下，向N-[2-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.04g，9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入草酰氯(9.9mmol，882μL)并将溶液在室温搅拌30分钟。将溶液冷却至-10℃，然后加入无水氯化铁(1.78g，10.8mmol)。将混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌20小时。加入盐酸(2M，50mL)以猝灭反应并将混合物在室温搅拌1小时。在将溶剂除去之后，向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液以调节pH＞7。然后将混合物用EtOAc(30mLx 2)萃取。将有机层合并，然后用盐水洗涤，然后在真空浓缩，得到5-氯-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉，为灰色固体(1.6g)。
步骤5：制备8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将5-氯-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(209mg，1mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(372mg，2mmol)在EtOH(15mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤5的粗制8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(244mg，1mmol)在DME(15mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(120mg)。
步骤7：制备8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.60(s，1H)，7.74(d，1H)，7.07(s，1H)，7.04(d，1H)，4.61(m，1H)，4.06(s，3H)，3.46(m，1H)，3.27(m，1H)，1.38(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：320。
实施例83：8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备3-氯-1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将2-氯-3，4-二甲氧基-苯甲醛(2.1g，10.5mol)和乙酸铵(520mg，6.75mol)在硝基乙烷(30mL)中的混合物回流3小时。将溶剂在减压下除去，并将黄色残余物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液蒸发，得到3-氯-1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯，为黄色固体(2.6g)。
步骤2：制备1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)丙-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(15mL，30mmol)在THF(30mL)中的混合物中逐滴加入3-氯-1，2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(2.6g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物回流1小时，然后在0℃逐滴加入水(40mL)，然后向混合物中加入15％NaOH水溶液(20mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)丙-2-胺(2.0g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
将1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)丙-2-胺(2.0g，9mmol)和甲酸乙酯(20mL)在二烷(20mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.3g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备5-氯-6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
在N2气氛下，向N-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.3g，9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入草酰氯(9.9mmol，882μL)并将溶液在室温搅拌30分钟。将溶液冷却至-10℃，并加入无水氯化铁(1.78g，10.8mmol)。将混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌20小时。加入盐酸(2M，50mL)以猝灭反应并将两相混合物在室温搅拌1小时。在将溶剂除去之后，向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液以调节pH＞7。然后将混合物用EtOAc(30mL x 2)萃取。将有机层合并，然后用盐水洗涤，然后在真空浓缩，得到5-氯-6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉，为灰色固体(1.5g)。
步骤5：制备8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将5-氯-6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(239mg，1mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(372mg，2mmol)在EtOH(15mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤5的粗制8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(244mg，1mmol)在DME(15mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(110mg)。
步骤7：制备8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向来自步骤6的8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(13mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.60(s，1H)，7.24(s，1H)，7.16(s，1H)，4.60(m，1H)，4.06(s，6H)，3.30(m，2H)，1.38(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：350。
实施例84：10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将4-甲氧基-苯甲醛(1.4g，10.5mol)和乙酸铵(520mg，6.75mol)在硝基乙烷(30mL)中的混合物回流3小时。将溶剂在减压下除去，并将黄色残余物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用DCM(2x50mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液蒸发，得到1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯，为黄色固体(1.8g)。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(15mL，30mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(1.8g，9.3mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物回流1小时，然后在0℃逐滴加入水(40mL)，然后向混合物中加入15％NaOH水溶液(20mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(1.2g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
将1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(1.2g，7.2mmol)和甲酸乙酯(20mL)在二烷(20mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(2.04g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
在N2气氛下向N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(1.4g，7.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入草酰氯(9.9mmol，882μL)并将溶液在室温搅拌30分钟。将溶液冷却至-10℃，并加入无水氯化铁(1.78g，10.8mmol)。将混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌20小时。加入盐酸(2M，50mL)以猝灭反应并将两相混合物在室温搅拌1小时。在将溶剂除去之后，向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液以调节pH＞7。将混合物用EtOAc(30mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，然后在真空浓缩，得到7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉，为灰色固体(1.1g)。
步骤5：制备10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(175mg，1mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(372mg，2mmol)在EtOH(15mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤5的粗制10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(243mg，1mmol)在DME(15mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(72mg)。
步骤7：制备10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向来自步骤6的10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.60(s，1H)，7.26(d，2H)，7.21(s，1H)，7.09(dd，1H)，4.58(m，1H)，3.90(s，3H)，3.43(dd，1H)，2.90(d，1H)，1.38(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：286。
实施例85：10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛
将500mL圆底烧瓶装入4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g，0.2mol)、溴甲苯(44.5g，0.26mol)、K2CO3(60.8g，0.44mol)和丙酮(300mL)。将所得混合物在20℃搅拌16小时，然后过滤。将滤液浓缩，得到黄色油状物，将其在室温静置16小时。然后加入石油醚(500mL)并将混合物搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼干燥，得到4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛(40g)。
步骤2：制备1-苄基氧基-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯
将4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛(30g，0.124mol)和乙酸铵(9.5g，0.124mol)在甲苯(400mL)中的混合物用迪安-斯达克分水器回流2小时。然后加入硝基乙烷(46.4g，0.619mol)并将所得混合物回流另外的36小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。所得溶液用水(100mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-苄基氧基-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(27g)。
步骤3：制备1-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(10.1g，0.267mol)在THF(150mL)中的混合物中逐滴加入1-苄基氧基-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(25.7g，0.862mol)在THF(100mL)中的溶液。将混合物回流6小时，然后在室温搅拌另外的16小时。然后在0℃逐滴加入水(200mL)，然后向混合物中加入15％NaOH水溶液(100mL)和水(100mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(16g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备N-[2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺
将1-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(16g，59mmol)和甲酸(4.8g，0.106mol)在二烷(150mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(17g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备7-苄基氧基-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲酰胺(17g，56.8mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(19g，123mmol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。加入乙酸乙酯(0.3L)，然后向混合物中加入氨以调节pH＞10。水层用乙酸乙酯(0.2L x 3)萃取。将有机层合并，然后浓缩，得到7-苄基氧基-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(9.2g)。
步骤6：制备10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-苄基氧基-6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉(9g，32mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(6.9g，37.4mmol)在EtOH(50mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤6的粗制10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(4.97g，20.4mmol)在DME(40mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.8g)。
步骤8：制备10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(500mg)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(14mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3).：δ8.56(s，1H)，7.44(m，5H)，7.25(s，1H)，6.95(s，1H)，6.79(s，1H)，5.22(s，2H)，4.55(m，1H)，3.99(s，3H)，3.43(dd，1H)，2.85(d，1H)，1.38(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。
实施例86：10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备10-羟基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.3g)和炭载10％钯(300mg)在THF/MeOH(1/1，40mL)中的混合物在氢气氛下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到10-羟基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(4.0g)。
步骤2：制备10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向10-羟基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(329mg，1mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(278mg，2mmol)和碘乙烷(312mg，2mmol)。将所得混合物在110℃加热2小时。在冷却至室温之后，将混合物倒入水(20mL)中并将水溶液用EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到粗制10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向来自步骤2的10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(5mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：(s，1H)，7.45(s，1H)，7.29(s，1H)，7.02(s，1H)，4.18(m，2H)，3.95(s，3H)，3.43(m，2H)，2.90(m，1H)，1.47(t，3H)，1.35(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：330。
实施例87：9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向10-羟基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(329mg，1mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(278mg，2mmol)和1-碘丙烷(340mg，2mmol)。将所得混合物在110℃加热2小时。在冷却至室温之后，将混合物倒入水(20mL)中并将水溶液用EtOAc(25mL x 2)萃取。将有机层合并，然后用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到粗制9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向来自步骤1的粗制9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.22(s，1H)，7.10(s，1H)，6.77(s，1H)，4.56(m，1H)，4.05(t，2H)，3.97(s，3H)，3.43(m，1H)，2.85(m，1H)，1.94(m，2H)，1.40(d，3H)，1.11(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344。
实施例88：6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-乙基-3-甲氧基-苯甲醛
向4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(5.0g，23.38mmol)、乙基硼酸(5.2g，71mmol)和磷酸钾(17.3g，81.83mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中加入水(10mL)、三环己基膦(0.65g，2.33mmol)和乙酸钯(II)(260mg，1.16mmol)。将反应混合物在回流下在氩气氛下加热过夜。将反应物冷却，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后在真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到4-乙基-3-甲氧基-苯甲醛(2g)。
步骤2：制备1-乙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将4-乙基-3-甲氧基-苯甲醛(2g，12.4mmol)和乙酸铵(950mg，12.4mmol)在硝基丙烷(20mL)中的混合物回流3小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将所得溶液用水(20mL)稀释，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-乙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(2.3g)。
步骤3：制备1-(4-乙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(10mL，2M，在THF中)在THF(15mL)中的混合物中逐滴加入1-乙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(2.3g，9.8mmol)在THF(15mL)中的溶液。将混合物回流1小时。然后在0℃逐滴加入水(10mL)，然后向混合物中加入15％NaOH水溶液(20mL)和水(30mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(4-乙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺(1.8g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[(4-乙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(4-乙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺(1.8g，8.7mmol)和甲酸乙酯(7.6g，87mmol)在二烷(30mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(4-乙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(2g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备3，7-二乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[(4-乙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(2g，8.5mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(2g，14mmol)。将所得混合物回流1小时，然后浓缩。加入乙酸乙酯(30mL)，然后向混合物中加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。将水层用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层合并，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到3，7-二乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.1g)。
步骤6：制备6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将3，7-二乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.1g，5mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.1g，6mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤6的粗制6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和四氯-1，4-苯醌(732mg，3mmol)在DME(20mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(400mg)。
步骤8：制备6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mLx 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(16mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：(s，1H)，7.74(s，1H)，7.28(s，1H)，6.99(s，1H)，4.59(m，1H)，3.97(s，3H)，3.43(m，1H)，3.13(d，1H)，2.73(m，2H)，1.64(m，2H)，1.24(t，3H)，0.93(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：328。
实施例89：10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-环丙基-3-甲氧基-苯甲醛
向4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(5.0g，23.38mmol)、环丙基硼酸(3g，35mmol)和磷酸钾(17.3g，81.83mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中加入水(10mL)、三环己基膦(0.65g，2.33mmol)和乙酸钯(II)(260mg，1.16mmol)。将反应混合物在回流下在氩气氛下加热过夜。将反应物冷却，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后在真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到4-环丙基-3-甲氧基-苯甲醛(3.3g)。
步骤2：制备1-环丙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将4-环丙基-3-甲氧基-苯甲醛(3.3g，18.7mmol)和乙酸铵(1.4g，18.7mmol)在硝基丙烷(20mL)中的混合物回流3小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将所得溶液用水(20mL)稀释，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-环丙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(4.2g)。
步骤3：制备1-(4-环丙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4(10mL，2M，在THF中)在THF(15mL)中的混合物中逐滴加入1-环丙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(2.47g，10mmol)在THF(15mL)中的溶液。将混合物回流1小时。然后在0℃逐滴加入水(10mL)，然后向混合物中加入15％NaOH水溶液(20mL)和水(30mL)。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制1-(4-环丙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺(1.3g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[(4-环丙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(4-环丙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺(1.3g，6mmol)和甲酸乙酯(7.6g，87mmol)在二烷(30mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(4-环丙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(1.4g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备7-环丙基-3-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[(4-环丙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(1.4g，6mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(2g，14mmol)。将所得混合物回流1小时，然后浓缩。加入乙酸乙酯(30mL)，然后向混合物中加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。将水层用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层合并，然后浓缩，得到7-环丙基-3-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.2g)。
步骤6：制备10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-环丙基-3-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.2g，5.2mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.1g，6mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤6的粗制10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(732mg，3mmol)在DME(20mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(500mg)。
步骤8：制备10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(20mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到浅黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(25mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.23(s，1H)，7.08(s，1H)，6.73(s，1H)，4.23(m，1H)，3.97(s，3H)，3.42(m，1H)，2.98(m，1H)，2.17(m，1H)，1.64(m，2H)，1.03(m，2H)，0.95(t，3H)，0.70(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：340.
实施例90和91：(+)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)通过手性HPLC分离得到(+)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2.5mg)和(-)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2.5mg)。
实施例90：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.23(s，1H)，7.08(s，1H)，6.73(s，1H)，4.23(m，1H)，3.97(s，3H)，3.42(m，1H)，2.98(m，1H)，2.17(m，1H)，1.64(m，2H)，1.03(m，2H)，0.95(t，3H)，0.70(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：340。[α]D 20＝+102.30°(0.126％，CH3CN)。
实施例91：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，7.23(s，1H)，7.08(s，1H)，6.73(s，1H)，4.23(m，1H)，3.97(s，3H)，3.42(m，1H)，2.98(m，1H)，2.17(m，1H)，1.64(m，2H)，1.03(m，2H)，0.95(t，3H)，0.70(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：340。
实施例92：9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-(3-溴-4-羟基-苯基)乙酸甲酯
在冰水浴中，向4-羟基苯基乙酸甲酯(60g，0.36mol)在乙酸(300mL)中的混合物中逐滴加入溴(17mL，0.342mol)在乙酸(100mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌另外的2小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中。将所得溶液用硫代硫酸钠的水溶液(300mL x 2)、水(500mL)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到2-(3-溴-4-羟基-苯基)乙酸甲酯，为白色固体(86g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯
将500mL圆底烧瓶装入2-(3-溴-4-羟基-苯基)乙酸甲酯(86g，0.35mol)、碘甲烷(57.3g，0.40mol)、K2CO3(96.8g，0.70mol)和DMF(300mL)。将混合物在90℃搅拌3小时。将所得混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(600mL)中。将所得溶液用水(500mL x 2)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(85g)。
步骤3：制备2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸
向2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(85g，0.33mol)在甲醇(100mL)，THF(35mL)和水(5mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(42g，1.0mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷水洗涤，然后在真空下干燥，得到2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸，为白色固体(65g)。
步骤4：制备2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
在0℃，向2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸(49g，0.20mol)在DCM(500mL)中的溶液中分批加入CDI(45g，0.28mol)，然后将混合物搅拌2小时。将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(49g，0.20mol)和Et3N(80.8g，0.80mol)加入到反应混合物中并将混合物搅拌过夜。将悬浮液抽吸过滤，并将滤液用2M盐酸(200mL x 2)和盐水(200mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺，为黄色固体(40g)。
步骤5：制备1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-酮
在-78℃，向2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(28.8g，0.1mol)在无水THF(200mL)中的溶液中逐滴加入在THF(200mL)中的1.0M乙基溴化镁。将所得混合物在-78℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将反应用水猝灭，将溶剂在减压下除去。将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中。将所得溶液用水(200mL x 2)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-酮(18.5g)。
步骤6：制备1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺
向1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-酮(18.5g，72mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中加入乙酸铵(88g，1.08mol)和NaBH3CN(9.0g，144mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应用水猝灭，然后加入2.0M NaOH水溶液(100mL)，将混合物搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用水(200mL x 2)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(11.5g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备N-[1-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(8.5g，33mmol)和甲酸(4.6g，100mmol)在1，4-二烷(150mL)中的混合物回流12小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(6.15g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤8：制备6-溴-3-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
在N2气氛下，向N-[1-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(6.15g，22.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入草酰氯(3.6g，28.4mmol)。将溶液在室温搅拌1小时，然后冷却至-10℃，然后加入氯化铁(III)(5.2g，31.8mmol)。将混合物缓慢地温热至室温并搅拌20小时。加入2M盐酸盐(50mL)以猝灭反应。将两相混合物搅拌1小时。将有机层用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到深红色油状物。将油状物溶解在甲醇(100mL)和浓H2SO4(5mL)中，并将混合物回流20小时。在冷却至室温之后，将溶剂在减压下除去，并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。然后加入氨以将水溶液调节至pH大约11。将水层用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将有机层合并，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-溴-3-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(5.1g)。
步骤9：制备9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-溴-3-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(3.5g，13mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(7.3g，39mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤10：制备9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤9的粗制9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(2.7g，11mmol)在DME(40mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤，然后在真空下干燥，得到9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(3.2g)。
步骤11：制备9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.2g，0.5mmol)在THF(2mL)和甲醇(6mL)中的溶液中加入1.0M氢氧化锂(1.5mL)水溶液。将所得混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(58mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，8.54(s，1H)，7.53(s，1H)，7.21(s，1H)，7.19(s，1H)，4.30(m，1H)，3.92(s，3H)，3.41(m，1H)，2.98(d，1H)，1.59(m，2H)，0.93(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：378。
实施例93：9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.12g，0.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氰化锌(53mg，0.45mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.06mmol)。将所得混合物在100℃搅拌10小时。在冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。将所得溶液用水(25mL x 2)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.1g，0.3mmol)在THF(2mL)和甲醇(6mL)中的溶液中加入1.0M LiOH(0.9mL)水溶液。将所得混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(50mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ16.35(s，1H)，8.91(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(s，1H)，7.79(s，1H)，4.80(m，1H)，4.10(s，3H)，3.35(m，1H)3.11(m，1H)，1.41(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：325。
实施例94：8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-(2-溴-5-羟基-苯基)乙酸甲酯
在冰水浴中，向2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(55g，0.33mol)在乙酸(800mL)中的混合物中逐滴加入溴(15mL，0.298mol)在乙酸(270mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后在室温搅拌另外的2小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中。将所得溶液用硫代硫酸钠的水溶液(300mL x 2)、水(500mL)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到2-(2-溴-5-羟基-苯基)乙酸甲酯，为固体(83g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸甲酯
在500mL圆底烧瓶中装入2-(2-溴-5-羟基-苯基)乙酸甲酯(90g，0.369mol)、碘乙烷(63.3g，0.406mol)、K2CO3(101.8g，0.738mol)和DMF(450mL)。将混合物在90℃搅拌3小时。将所得混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(600mL)中。将所得溶液用水(500mLx 2)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸甲酯(74g)。
步骤3：制备2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸
向2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸甲酯(74g，0.272mol)在甲醇(300mL)，THF(105mL)和水(15mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(57g，1.36mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷水洗涤，然后在真空下干燥，得到2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸，为白色固体(68g)。
步骤4：制备2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
在0℃，向2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸(46g，0.178mol)在DCM(950mL)中的溶液中分批加入CDI(40.5g，0.25mol)，然后将混合物搅拌2小时。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(52.2g，0.535mol)和Et3N(72g，0.713mol)并将所得溶液搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺，为固体(45g)。
步骤5：制备1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-酮
在-78℃，向2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(36g，0.12mol)在无水THF(200mL)中的溶液中逐滴加入在乙醚(80mL)中的3.0M乙基溴化镁。将所得混合物在-78℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。在-78℃将反应用1M盐酸猝灭。然后将溶液温热至室温并搅拌1小时。将溶液在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中。将所得溶液用水(200mL x 2)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-酮(16.2g)。
步骤6：制备1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-胺
向1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-酮(16.2g，60mmol)在甲醇(400mL)中的溶液中加入乙酸铵(69.4g，0.9mol)和NaBH3CN(7.54g，120mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应用水猝灭。然后加入2.0M NaOH水溶液(100mL)并将反应混合物搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用水(200mL x 2)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-胺(11g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备N-[1-[(2-溴-5-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-胺(11g，40.59mmol)和甲酸(4.6g，100mmol)在1，4-二烷(400mL)中的混合物回流6小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并将混合物用NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制N-[1-[(2-溴-5-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺，为黄色固体(11.57g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤8：制备5-溴-8-乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉
将N-[1-[(2-溴-5-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(11.5g，38.46mmol)、POCl3(7.08g，46.15mmol)在CH3CN(400mL)中的混合物在85℃加热2小时。然后将混合物浓缩并将残余物溶解在CH3CN(20mL)中。在0℃，将混合物的pH通过加入氨调节至大约9。然后将水层用CH2Cl2(100mL x3)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制5-溴-8-乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉，为深绿色油状物(11g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤9：制备8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将5-溴-8-乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉(10.5g，37.4mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(20.85g，112mmol)在乙醇(300mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到粗制8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.8g)。
步骤10：制备8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤9的粗制8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.8g，11.4mmol)和对氯醌(2.8g，11.4mmol)在DME(40mL)中的混合物回流4小时。然后加入CH2Cl2。将有机层用NaHCO3水溶液(50mL x 6)洗涤，然后干燥，然后浓缩，得到粗制8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4g)。
步骤11：制备8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.2g，0.48mmol)在THF(3mL)、甲醇(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(60mg，1.43mmol)。将混合物搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM(50mLx 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.88(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(s，1H)，7.18(d，1H)，4.76(d，1H)，4.29(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.05(br.s.，1H)，3.28-3.22(m，1H)，1.52(dd，1H)，1.41(t，3H)，1.37-1.25(m，1H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。
实施例95：8-氰基-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.2g，0.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氰化锌(112mg，0.95mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(110mg，0.095mmol)。反应在微波照射下在150℃进行25分钟。在冷却至室温之后，将混合物用2M盐酸酸化至pH1-2。然后将混合物用DCM(50mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，将其通过prep-HPLC纯化，得到8-氰基-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(11mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.90(s，1H)，8.03(d，1H)，7.72(s，1H)，7.37(d，1H)，4.87-4.76(m，1H)，4.48-4.35(m，1H)，4.26(qd，1H)，3.53(dd，1H)，3.23(dd，1H)，1.59-1.48(m，1H)，1.44(t，3H)，1.41-1.33(m，1H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：339
实施例96：9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
在0℃，向2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸(25.2g，129mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中分批加入二(咪唑-1-基)甲酮(25.1g，155mmol)。将所得混合物在0℃至室温搅拌2小时。然后在0℃加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(37.9g，387mmol)，然后向混合物中逐滴加入Et3N(52.1g，516mmol)。将所得混合物在0℃至室温搅拌过夜。将反应混合物用2M盐酸(100mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层用2M盐酸(50mL x 5)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(31.2g)，为橙色油状物。
步骤2：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)戊-2-酮
在-78℃，向2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(4.78g，20mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴加入丙基溴化镁(20mL，40mmol)。将所得混合物从-78℃至室温搅拌过夜。在-78℃，将反应通过1M盐酸猝灭，然后温热至室温。将混合物用Et2O(100mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制1-(3，4-二甲氧基苯基)戊-2-酮(4.56g)，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)戊-2-胺
向1-(3，4-二甲氧基苯基)戊-2-酮(4.56g，20mmol)和乙酸铵(25.1g，300mmol)在CH3OH(60mL)中的混合物中加入NaBH3CN(2.52g，40mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用H2O稀释，然后通过浓盐酸酸化至pH 2，然后在真空下浓缩。将残余物通过NaOH的水溶液碱化至pH 14。然后将混合物用CH2Cl2(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)戊-2-胺(4.0g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]丁基]甲酰胺
将1-(3，4-二甲氧基苯基)戊-2-胺(4.0g，18mmol)在甲酸乙酯(30mL)中的溶液在65℃加热过夜。然后加入1，4-二烷(30mL)并将混合物在90℃加热1小时。在除去溶剂之后，获得N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]丁基]甲酰胺(4.32g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备6，7-二甲氧基-3-丙基-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]丁基]甲酰胺(4.32g，17.2mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入POCl3(3.15g，20.6mmol)。将所得混合物加热至85℃达1小时。在除去溶剂和过量的POCl3之后，获得黄色油状物。将油状物溶解在乙腈(10mL)中，然后冷却至0℃。在0℃逐滴加入氢氧化铵以碱化混合物，然后向混合物中加入H2O。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用CH2Cl2(100mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到6，7-二甲氧基-3-丙基-3，4-二氢异喹啉(2.60g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6，7-二甲氧基-3-丙基-3，4-二氢异喹啉(699mg，3mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(833mg，4.5mmol)在DMF(3mL)中的混合物在微波下加热至170℃达6小时，然后将混合物在微波下加热至180℃达2小时。将混合物用H2O稀释，然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到粗制9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(780mg)，为红色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(780mg，粗品)和对氯醌(490mg，2mmol)在DME(3mL)和甲苯(3mL)中的混合物在微波下加热至135℃达20分钟。在除去溶剂之后，将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(70mg)，为褐色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤8：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(70mg，0.2mmol)在CH3OH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(37mg，0.8mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用H2O(10mL)稀释并通过2M盐酸酸化至pH 2-3。然后将混合物用CH2Cl2(20mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在真空浓缩。将残余物用EtOAc/石油醚萃取，得到9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(19mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7.21(s，1H)，7.11(s，1H)，6.77(s，1H)，4.40-4.26(m，1H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，3.44(dd，1H)，2.94(d，1H)，1.70-1.51(m，2H)，1.40-1.19(m，2H)，0.90(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344。
实施例97：6-环丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮
在-78℃，向2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(2.39g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入环丙基溴化镁(30mL，21mmol)。将所得溶液从-78℃至室温搅拌6小时。在-78℃，反应通过饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后温热至室温。将混合物用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮(2.53g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺
向粗制1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(2.53g，10mmol)和乙酸铵(11.6g，150mmol)在CH3OH(30mL)中的混合物中加入NaBH3CN(1.26g，20mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过2MNaOH水溶液碱化至pH 12-14，然后用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层通过1M盐酸酸化至pH 2。将分离的水层通过2M NaOH水溶液碱化至pH12-14，然后用CH2Cl2(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(1.44g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲酰胺
将1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(1.44g，6.5mmol)在甲酸乙酯(15mL)和1，4-二烷(15mL)中的溶液加热至90℃达16小时。在除去溶剂之后，获得N-[1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲酰胺(1.69g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备3-环丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲酰胺(1.57g，6.3mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入POCl3(1.16g，7.6mmol)。将所得混合物加热至50℃达1.5小时。在除去溶剂和过量的POCl3之后，获得黄色油状物。将油状物溶解在乙腈(10mL)中，然后冷却至0℃。在0℃逐滴加入氢氧化铵以碱化混合物。将混合物用CH2Cl2(60mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制3-环丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.32g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备6-环丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向3-环丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(231mg，1mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(204mg，1.1mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入在二烷中的5MHCl(40μL，0.2mmol)。将所得混合物在微波下加热至130℃达1小时。在将混合物冷却至室温之后，加入MnO2(445mg，5mmol)并将所得混合物加热至140℃达5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用CH2Cl2(20mL)和H2O(20mL)稀释。将混合物用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到6-环丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(25mg)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H)，7.23(s，1H)，7.12(s，1H)，6.82(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.47-3.37(m，2H)，3.15-3.06(m，1H)，1.19-1.09(m，1H)，0.77-0.66(m，2H)，0.65-0.56(m，1H)，0.50-0.41(m，1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：342。
实施例98：6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮
向4-溴-1，2-二甲氧基-苯(2.17g，10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg，0.1mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(116mg，0.2mmol)和t-BuONa(1.25g，13mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入3-甲基丁-2-酮(1.03g，12mmol)。将所得混合物在70℃在氩气氛下加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)和H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1.45g)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-胺
向1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1.45g，6.5mmol)和乙酸铵(7.55g，98mmol)在CH3OH(15mL)中的混合物中加入NaBH3CN(819mg，13mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过2M NaOH溶液碱化至pH 12-14，然后用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层通过1M HCl水溶液酸化至pH 2。将分离的水层通过2M NaOH水溶液碱化至pH12-14，然后用CH2Cl2(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-胺(1.19g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-胺(1.19g，5.3mmol)在甲酸乙酯(6mL)和1，4-二烷(6mL)中的溶液加热至90℃达16小时。在除去溶剂之后，获得N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(845mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备3-异丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(845g，3.4mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入POCl3(627mg，4.1mmol)。将所得混合物加热至50℃达1小时，然后浓缩。将残余物溶解在乙腈(10mL)中，然后冷却至0℃。在0℃逐滴加入氢氧化铵以碱化混合物。将混合物用CH2Cl2(50mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制3-异丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(727mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向3-异丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(280mg，1.2mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(333mg，1.8mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入在二烷中的5MHCl(50μL，0.24mmol)。将所得混合物在微波下在130℃加热4小时。在将混合物冷却至室温之后，加入MnO2(445mg，5mmol)并将混合物在130℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温，然后用CH2Cl2(20mL)和H2O(20mL)稀释，然后用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(78mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.08(s，1H)，4.45(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，1.64(m，1H)，0.89(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344
实施例99和100：(+)-6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(60mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)和(-)-6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(20mg)。
实施例99：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.08(s，1H)，4.45(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，1.64(m，1H)，0.89(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344。[α]D 20＝+98.7°(0.075％，CH3CN)。
实施例100：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.08(s，1H)，4.45(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，1.64(m，1H)，0.89(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：344。
实施例101：6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-酮
向4-溴-1，2-二甲氧基-苯(2.17g，10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg，0.1mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(116mg，0.2mmol)和t-BuONa(1.25g，13mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入4-甲基戊-2-酮(1.2g，12mmol)。将所得混合物在氩气氛下加热至70℃过夜。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)和H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-酮(1.12g)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-胺
向1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-酮(1.45g，4.8mmol)和乙酸铵(5.54g，72mmol)在CH3OH(15mL)中的混合物中加入NaBH3CN(605mg，9.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后通过2M NaOH水溶液碱化至pH 12-14。将混合物用CH2Cl2(50mL x 3)萃取，并将合并的有机层通过1M盐酸酸化至pH 2。将分离的水层通过2M NaOH水溶液碱化至pH 12-14，然后用CH2Cl2(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-胺(879mg)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-丁基]甲酰胺
将1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-胺(879mg，3.7mmol)在甲酸乙酯(6mL)和1，4-二烷(6mL)中的溶液在90℃加热16小时。在除去溶剂之后，获得N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-丁基]甲酰胺(1.02g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备3-异丁基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-丁基]甲酰胺(1.02g，3.8mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入POCl3(704mg，4.6mmol)。将所得混合物加热至50℃达1小时，然后浓缩。将残余物溶解在乙腈(10mL)中，然后冷却至0℃。在0℃逐滴加入氢氧化铵以碱化混合物。将混合物用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制3-异丁基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(900mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向3-异丁基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(247mg，1mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(278mg，1.5mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入在二烷中的5NHCl(40μL，0.2mmol)。将所得混合物在微波下在130℃加热4小时。在将混合物冷却至室温之后，加入MnO2(445mg，5mmol)并将混合物加热至130℃达8小时。将反应混合物冷却至室温，然后用CH2Cl2(20mL)和H2O(20mL)稀释，然后用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(63mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，7.05(s，1H)，4.88(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.31(d，1H)，2.99(d，1H)，1.46(qd，1H)，1.34(t，2H)，0.88(d，3H)，0.83(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。
实施例102和103：(+)-6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(40mg)通过手性HPLC分离得到(+)-6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(9mg)和(-)-6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(9mg)。
实施例102：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，7.05(s，1H)，4.88(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.31(d，1H)，2.99(d，1H)，1.46(qd，1H)，1.34(t，2H)，0.88(d，3H)，0.83(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。[α]D 20＝+93.3°(0.075％，CH3CN)
实施例103：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，7.05(s，1H)，4.88(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.31(d，1H)，2.99(d，1H)，1.46(qd，1H)，1.34(t，2H)，0.88(d，3H)，0.83(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：358。
实施例104：10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯
向5-溴-2-氯-苯酚(28.2g，136mmol)和K2CO3(56.3g，408mmol)在DMF(300mL)中的混合物中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(56.7g，408mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用H2O(1.5L)稀释，然后用EtOAc(400mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(38.0g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-酮
向4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(21.2g，80mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(736mg，0.8mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(928mg，1.6mmol)和t-BuONa(25.4g，264mmol)在THF(200mL)中的混合物中加入4-甲基戊-2-酮(24.0g，240mmol)。将所得混合物在氩气氛下加热至50℃达3小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱纯化，得到1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-酮(16.9g)，为褐色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-胺
在0℃，向1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-酮(16.3g，57.4mmol)和乙酸铵(66.3g，861mmol)在CH3OH(160mL)中的混合物中分批加入NaBH3CN(7.23g，114.8mmol)。将所得混合物从0℃至室温搅拌过夜，然后通过2M NaOH水溶液碱化至pH 12-14。将混合物用CH2Cl2(300mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-胺(15.5g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-3-甲基-丁基]甲酰胺
将1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-胺(15.5g，54.4mmol)和甲酸(1mL)在甲酸乙酯(100mL)中的溶液在90℃加热过夜，然后浓缩，得到N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-3-甲基-丁基]甲酰胺(16.3g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备7-氯-3-异丁基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-3-甲基-丁基]甲酰胺(16.3g，52mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中加入POCl3(9.49g，62.4mmol)。将所得混合物在90℃加热2小时，然后浓缩。将残余物溶解在乙腈(50mL)中，然后冷却至0℃。在0℃逐滴加入氢氧化铵以碱化混合物。将混合物用CH2Cl2(200mL x 5)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制7-氯-3-异丁基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉(13.6g)，为深绿色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-氯-3-异丁基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉(13.6g，46mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(25.7g，138mmol)在EtOH(150mL)中的混合物加热至100℃过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(10.9g)，为红色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(10.9g，25mmol)和对氯醌(6.02g，25mmol)在DME(100mL)中的混合物在氩气氛下加热至70℃达3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤，得到10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.1g)。将滤液浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(150mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL x 5)洗涤。将分离的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(5.2g)，为褐色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤8：制备10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.1g，4.8mmol)在CH3OH(32mL)和H2O(8mL)中的混合物中加入一水合氢氧化锂(806mg，19.2mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物用CH2Cl2稀释，然后通过1M盐酸酸化至pH 2-3，然后用CH2Cl2(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物用EtOH/Et2O洗涤，得到10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.71g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.21(s，1H)，7.43(s，1H)，7.28(s，1H)，4.91(q，1H)，4.35-4.24(m，2H)，3.73(t，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.35(s，3H)，3.06(d，1H)，1.48(m，1H)，1.33(m，2H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。
实施例105和106：(+)-10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.7g)通过手性HPLC分离得到(+)-10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(0.55g)和(-)-10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(0.56g)。
实施例105：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.21(s，1H)，7.43(s，1H)，7.28(s，1H)，4.91(q，1H)，4.35-4.24(m，2H)，3.73(t，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.35(s，3H)，3.06(d，1H)，1.48(m，1H)，1.33(m，2H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。[α]D 20＝+121.2°(0.115％，MeOH)。
实施例106：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.21(s，1H)，7.43(s，1H)，7.28(s，1H)，4.91(q，1H)，4.35-4.24(m，2H)，3.73(t，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.35(s，3H)，3.06(d，1H)，1.48(m，1H)，1.33(m，2H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。
实施例107：10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
向4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(60.0g，0.23mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.14g，0.005mol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(5.23g，0.009mol)和t-BuONa(39.1g，0.41mol)在THF(600mL)中的混合物中加入3-甲基丁-2-酮(29.2g，0.34mol)。将所得混合物在50℃在氮气氛下加热6小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(46.0g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
将1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(46.0g，0.17mol)和乙酸铵(91.7g，1.19mol)在CH3OH(160mL)中的混合物在室温搅拌1小时。分批加入NaBH3CN(13.9g，0.22mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。反应通过饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后浓缩。将残余物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤。分离有机相，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(50.0g)，为粗产物并在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(50.0g，0.18mol)和甲酸(33.9g，0.72mol)在1，4-二烷(500mL)中的溶液回流过夜，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(30.9g)，为白色固体。
步骤4：制备7-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉
将N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(30.9g，0.10mol)在CH2Cl2(300mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后缓慢加入POCl3(19.00g，0.12mol)。将反应温热至室温，然后在50℃加热2小时，然后倒入NH4OH和CH2Cl2(50mL)的搅拌混合物中。将分离的有机相用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到7-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉(11.08g)，为褐色固体。
步骤5：制备10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉(11.0g，40mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(22.3g，120mmol)在EtOH(100mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(14.2g)，为深红色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(14.2g，34mmol)和对氯醌(6.64g，27mmol)在DME(100mL)中的混合物在氩气氛下加热至70℃达3小时。在冷却至室温之后，将混合物在CH2Cl2(500mL)和H2O(200mL)之间分配。将有机层用饱和NaHCO3(200mL x 6)和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到褐色固体。向该褐色固体中加入EtOAc，然后将所得沉淀过滤，得到10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(7.26g)，为灰白色固体。将母液在减压下浓缩，得到另外的粗制10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(4.5g)，为黑色油状物。
步骤7：制备10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(7.26g，17.3mmol)在CH3OH(60mL)和H2O(15mL)中的混合物中加入一水合氢氧化锂(2.91g，69.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后通过1M盐酸酸化至pH 2-3。将所得悬浮液在室温搅拌15分钟，然后过滤。将滤饼干燥，得到10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(6.63g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.20(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，4.49(dd，1H)，4.36-4.23(m，2H)，3.73(t，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.35(s，3H)，3.19(d，1H)，1.60(td，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392.
实施例108和109：(+)-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2.0g)通过手性HPLC分离得到(+)-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(850mg)和(-)-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(922mg)。
实施例108：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.20(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，4.49(dd，1H)，4.36-4.23(m，2H)，3.73(t，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.35(s，3H)，3.19(d，1H)，1.60(td，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。[α]D 20＝+105.88°(0.085％，MeOH)。
实施例109：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.20(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，4.49(dd，1H)，4.36-4.23(m，2H)，3.73(t，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.35(s，3H)，3.19(d，1H)，1.60(td，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。
实施例110：10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯
向5-溴-2-氟-苯酚(10g，52.4mmol)在MeCN(100mL)中的混合物中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(10.9g，78.5mmol)和Cs2CO3(34.1g，105mmol)。将所得混合物在80℃加热12小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，得到4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(12.2g)，为无色油状物。
步骤2：制备1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
向4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(11.2g，45mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(823mg，0.899mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(1.04g，1.80mmol)和t-BuONa(7.78g，80.9mmol)在THF(100mL)中的混合物中加入3-甲基丁-2-酮(5.81g，67.5mmol)。将所得混合物在氮气氛下在80℃加热12小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过柱纯化，得到1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(6.6g)，为无色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
将1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(5.3g，20.8mmol)和乙酸铵(11.25g，146mmol)在CH3OH(50mL)中的混合物在室温搅拌1小时。然后在0℃加入NaBH3CN(1.7g，27.1mmol)，并将所得混合物在室温搅拌12小时，然后浓缩。将残余物在H2O(20mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(6g，粗品)，为黄色油状物。
步骤4：制备N-[1-[[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(7.3g，28.6mmol)和甲酸(5.26g，114mmol)在1，4-二烷(80mL)中的溶液加热至回流达12小时。将反应溶液用H2O(50mL)稀释，然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[1-[[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(4.8g)，为黄色固体。
步骤5：制备7-氟-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉
将N-[1-[[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(4.0g，14.1mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后缓慢加入POCl3(6.56g，43.1mmol)。将反应混合物回流2小时。在冷却之后，将混合物倒入NH4OH(40mL)在H2O(200mL)中的溶液中，然后搅拌0.5小时。将混合物用CH2Cl2(200mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到7-氟-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉(1.16g)，为无色油状物。
步骤6：制备10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向7-氟-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉(1.06g，4mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.11g，6mmol)在DMSO(8mL)中的混合物中加入在二烷中的4M HCl(0.3mL，1.2mmol)。将所得混合物在微波下在130℃加热5小时。将反应物冷却至室温，然后用EtOAc和H2O稀释。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.56g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.57g，4mmol)和对氯醌(787mg，3.2mmol)在DME(10mL)中的混合物在氩气氛下在70℃加热3小时。在冷却至室温之后，将所得沉淀过滤。将滤饼溶解在CH3OH中，然后在减压下浓缩，得到粗制10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(757mg)，为黄色固体。
步骤8：制备10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(757mg，1.87mmol)在CH3OH(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入一水合氢氧化锂(314mg，7.48mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后通过1M盐酸酸化至pH 2-3。将所得沉淀过滤。将滤饼溶解在CH2Cl2中，然后浓缩，得到10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(489mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.03(d，1H)，7.37(s，1H)，7.33(d，1H)，4.48(dd，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.72(t，2H)，3.31-3.38(m，1H)，3.33(s，3H)，3.24-3.16(m，1H)，1.62(td，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：376。
实施例111：11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
向3-溴-5-氯-苯酚(14.0g，67.5mmol)在MeCN(150mL)中的混合物中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(12.6g，90.7mmol)和Cs2CO3(34.1g，105mmol)。将所得混合物在80℃加热12小时，然后冷却至室温，然后过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残余物通过柱色谱纯化，得到1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(17.0g)，为无色油状物。
步骤2：制备1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
向1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(14.8g，55.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.02g，1.11mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(1.29g，2.22mmol)和t-BuONa(9.62g，100mmol)在THF(150mL)中的混合物中加入3-甲基丁-2-酮(7.18g，83.4mmol)。将所得混合物在氮气氛下在50℃加热12小时，然后冷却至室温，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化，得到1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(13.0g)，为无色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
将1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(15.2g，56.1mmol)和乙酸铵(30.3g，393mmol)在CH3OH(150mL)中的混合物在室温搅拌1小时。在0℃加入NaBH3CN(4.59g，73mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时，然后浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释，然后用CH2Cl2(500mL)萃取。将有机层用盐水洗涤(100mL)，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发，得到1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(19.0g，粗品)，为浅黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(17.0g，62.6mmol)和甲酸(11.5g，250mmol)在1，4-二烷(200mL)中的溶液加热至回流达12小时。将反应溶液用H2O(200mL)稀释，然后用EtOAc(200mL x 2)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(10.0g)，为浅黄色油状物。
步骤5：制备8-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉
将N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(9.0g，30.0mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后缓慢加入POCl3(5.31g，34.5mmol)。然后将混合物回流2小时。在冷却之后，将混合物倒入NH4OH(50mL)在H2O(200mL)中的溶液，然后搅拌0.5小时。将混合物用CH2Cl2(500mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱纯化，得到8-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉(2.02g)，为黄色油状物。
步骤6：制备11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向8-氯-3-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢异喹啉(843mg，3mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(851mg，6mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中加入在二烷中的4M HCl(0.15mL，0.6mmol)。将所得混合物在微波下在130℃加热8小时，然后冷却至色谱并用EtOAc和H2O稀释。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.35g)，为黄色固体，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将粗制11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.35g，3mmol)和对氯醌(590mg，2.4mmol)在DME(10mL)中的混合物在70℃加热3小时，然后在100℃加热16小时，然后在氩气氛下在微波下加热至130℃达1小时。在冷却至室温之后，所得混合物浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化并用EtOH/Et2O洗涤，得到11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(247mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ16.38(s，1H)，8.83(s，1H)，7.48(s，1H)，7.20(s，1H)，7.16(s，1H)，4.46(d，1H)，4.24(m，2H)，3.68(br.s.，2H)，3.32(s，3H)，3.25-3.16(m，2H)，1.45(m，1H)，1.11-0.97(m，1H)，0.85(d，3H)，0.79(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。
实施例112和113：6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1，2-二甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将3，4-二甲基苯甲醛(20g，150mmol)、1-硝基丙烷(27g，300mol)、二甲胺盐酸盐(36.5g，450mmol)和氟化钾(8.7g，150mmol)在甲苯(300mL)中的混合物用迪安-斯达克分水器回流20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，然后用10％盐酸(150mL)猝灭。将有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过色谱纯化，得到1，2-二甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(25g)，为黄色固体。
步骤2：制备1-(3，4-二甲基苯基)丁-2-胺
将1，2-二甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(25g，122mmol)和Pd/C(5g)在甲醇(300mL)中的混合物在50℃在50psi的H2下搅拌20小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空浓缩，得到1-(3，4-二甲基苯基)丁-2-胺(15g)。
步骤3：制备N-[1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]丙基]甲酰胺
在氮气氛下，将1-(3，4-二甲基苯基)丁-2-胺(10g，56.5mmol)溶解在乙醇(40mL)中。相继加入甲酸乙酯(60mL)和三乙胺(3mL)，并将所得混合物回流2天。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(8g)。
步骤4：制备3-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢异喹啉和3-乙基-5，6-二甲基-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]丙基]甲酰胺(1.02g，5mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入POCl3(920mg，12mmol)。将所得混合物在微波下加热至90℃达4小时，然后浓缩。将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到3-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢异喹啉和3-乙基-5，6-二甲基-3，4-二氢异喹啉(521mg)的混合物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向(521mg，2.8mmol)的3-乙基-6，7-二甲基-3，4-二氢异喹啉和3-乙基-5，6-二甲基-3，4-二氢异喹啉的混合物和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(777mg，4.2mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入在二烷中的5M HCl(112μL，0.56mmol)。将所得混合物在微波下在130℃加热1小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到(1.0g)的6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的混合物，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将(1.0g，2.8mmol)的粗制6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的混合物溶解在DME(5mL)中，然后加入对氯醌(551mg，2.24mmol)。将所得混合物在氩气氛下在80℃加热3小时。在冷却至室温之后，将混合物用CH2Cl2和H2O稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到的6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的混合物(1.39g)，为黑色固体，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.39g，2.8mmol)在CH3OH(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入一水合氢氧化锂(470mg，11.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后通过1M盐酸酸化至pH 2-3。将混合物用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(54mg)和6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(15mg)，为黄色固体。
实施例112：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，7.88(s，1H)，7.38(s，1H)，7.20(s，1H)，4.73(d，1H)，3.37-3.31(d，1H)，3.00(d，1H)，2.29(d，6H)，1.55-1.33(m，3H)，0.79(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：298。
实施例113：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，7.33(d，1H)，7.18(d，1H)，6.97(s，1H)，4.75-4.64(m，1H)，3.30-3.22(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，1.47(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：298。
实施例114：9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-酮
在-20℃，向2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸(3.92g，20mmol)在THF(60mL)中的混合物中逐滴加入二异丙基氨基锂(22mL，44mmol，2M，在THF中)。将所得混合物在20℃搅拌5小时，然后在-65℃，将混合物加入到在THF(20mL)中的三氟乙酸甲酯(7.2mL，60mmol)的溶液中。在添加完成后，将混合物在-65℃搅拌另外的15分钟。然后反应通过6M盐酸(40mL)猝灭并搅拌15分钟。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，然后在室温搅拌过夜。将分离的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-酮(1.92g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-酮肟
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-酮(1.81g，7.3mmol)、羟胺盐酸盐(3.73g，54mmol)和乙酸钠(4.43g，54mmol)在EtOH(5mL)和H2O(20mL)中的混合物在100℃加热2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用CHCl3(80mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-酮肟(1.78g)，为黄色固体。
步骤3：制备3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-胺
向3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-酮肟(526mg，2mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入LiAlH4(2mL，4mmol，2M，在THF中)。将所得混合物在氩气氛下在70℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，反应通过H2O和10％NaOH(5mL)猝灭，然后用CH2Cl2(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-胺(543mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2，2，2-三氟-乙基]甲酰胺
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-丙-2-胺(475mg，2mmol)在甲酸乙酯(10mL)和HOAc(1mL)中的溶液在90℃加热过夜，然后冷却至室温，然后浓缩，得到粗制N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2，2，2-三氟-乙基]甲酰胺(621mg)，为橙色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备6，7-二甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉
向粗制N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2，2，2-三氟-乙基]甲酰胺(621mg，2mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入POCl3(368mg，2.4mmol)。将所得混合物在80℃加热8小时，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6，7-二甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉(309mg)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6，7-二甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉(309mg，1.2mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(222mg，1.2mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入在二烷中的5M HCl(50μL，0.24mmol)。将所得混合物在微波下在130℃加热4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(630mg)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向粗制9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(630mg，1.2mmol)在DME(1mL)和甲苯(1mL)中的溶液中加入对氯醌(148mg，0.6mmol)。将所得混合物在微波下在135℃加热15分钟。在冷却至室温之后，将混合物用CH2Cl2和H2O稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(751mg)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤8：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(751mg，1.2mmol)在CH3OH(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(202mg，4.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后通过1M盐酸酸化至pH 2-3，然后用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物用EtOH/Et2O洗涤，得到9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(30mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ16.11(s，1H)，8.91(s，1H)，7.56(s，1H)，7.55(s，1H)，7.10(s，1H)，5.94-5.77(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.78-3.69(m，1H)，3.39(br.s.，1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：370。
实施例115：9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备3-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯
在500mL圆底烧瓶中装入3-羟基-4-甲基-苯甲酸酯(30g，0.2mmol)、200mL的MeOH和10mL的H2SO4。将所得混合物回流2小时，然后浓缩。然后加入乙酸乙酯和水。有机相用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到3-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯，将其直接用于下一步骤。
步骤2：制备3-苄基氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中装入3-羟基-4-甲基-苯甲醛(33g，0.2mol)、溴甲苯(37.6g，0.22mol)、K2CO3(60.7g，0.44mol)和DMF(50mL)。将所得混合物在50℃搅拌6小时，然后加入乙酸乙酯和水。有机相用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到3-苄基氧基-4-甲基-苯甲酸酯(46g)。
步骤3：制备(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲醇
在-30℃，向LiAlH4溶液(100mL，2M，在THF中)在THF(100mL)中的混合物中逐滴加入在THF(100mL)中的3-苄基氧基-4-甲基-苯甲酸酯(46g，0.2mol)。将混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌另外的2小时。然后在0℃逐滴加入50mL的饱和Na2SO4溶液以猝灭反应。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲醇(41g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备3-苄基氧基-4-甲基-苯甲醛
在500mL圆底烧瓶中装入在200mL的DCM中的(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲醇(41g，0.18mol)。然后加入PCC(39g，0.18mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后过滤并将滤液浓缩，得到黄色油状物，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到3-苄基氧基-4-甲基-苯甲醛(28.5g)。
步骤5：制备2-苄基氧基-1-甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将3-苄基氧基-4-甲基-苯甲醛(2.2g，10mmol)和乙酸铵(770mg，10mmol)在硝基丙烷(30mL)中的混合物在100℃搅拌36小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将所得溶液用水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到粗制2-苄基氧基-1-甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备1-(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)丁-2-胺
在冰水浴中，向LiAlH4溶液(20mL，2M，在THF中)在THF(20mL)中的混合物中逐滴加入2-苄基氧基-1-甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(10mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物回流6小时并在室温搅拌另外的16小时。然后在0℃逐滴加入水，然后向混合物中加入15％NaOH水溶液。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到1-(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)丁-2-胺，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)丁-2-胺(10mmol)和甲酸(1.4g，30mol)在二烷(100mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤8：制备6-苄基氧基-3-乙基-7-甲基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(10mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(3g，20mmol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。加入乙酸乙酯，然后加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-苄基氧基-3-乙基-7-甲基-3，4-二氢异喹啉(700mg)。
步骤9：制备9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将6-苄基氧基-3-乙基-7-甲基-3，4-二氢异喹啉(700mg，2.5mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.38g，7.5mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。然后加入MnO2(1.1g，12.5mmol)并将混合物在130℃搅拌10小时。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化并从EtOH/乙醚重结晶，得到9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(200mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.93(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.33-7.46(m，3H)，7.31(s，1H)，7.14(s，1H)，5.22(d，2H)，4.72(d，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.04(d，1H)，2.24(s，3H)，1.33-1.63(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：390。
实施例116和117：(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(140mg)通过手性HPLC分离得到(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(28mg)和(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(55mg)。
实施例116：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.81(s，1H)，7.93(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.33-7.46(m，3H)，7.31(s，1H)，7.14(s，1H)，5.22(d，2H)，4.72(d，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.04(d，1H)，2.24(s，3H)，1.33-1.63(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：390。[α]D 20＝+97.39°(0.115％，CH3CN)。
实施例117：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.81(s，1H)，7.93(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.33-7.46(m，3H)，7.31(s，1H)，7.14(s，1H)，5.22(d，2H)，4.72(d，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.04(d，1H)，2.24(s，3H)，1.33-1.63(m，2H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：390。
实施例118和119：(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-氯-3-羟基-苯甲酸甲酯
在500mL圆底烧瓶中装入4-氯-3-羟基-苯甲酸(30g，0.175mmol)、200mL的MeOH和10mL的H2SO4。将所得混合物回流2小时，然后浓缩。然后加入乙酸乙酯和水。有机相用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4-氯-3-羟基-苯甲酸甲酯，将其直接用于下一步骤。
步骤2：制备4-氯-3-乙氧基-苯甲酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中装入3-羟基-4-甲基-苯甲醛(32g，0.175mol)、碘乙烷(32.8g，0.21mol)、K2CO3(60.7g，0.44mol)和DMF(50mL)。将所得混合物在50℃搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4-氯-3-乙氧基-苯甲酸甲酯(34g)。
步骤3：制备(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲醇
在-30℃，向LiAlH4溶液(80mL，2M，在THF中)在THF(100mL)中的混合物中逐滴加入4-氯-3-乙氧基-苯甲酸甲酯(34g，0.16mol)在THF(100mL)中的溶液。将混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌另外的2小时。然后在0℃逐滴加入50mL的饱和Na2SO4溶液以猝灭反应。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗制(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲醇(24g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备4-氯-3-乙氧基-苯甲醛
在500mL圆底烧瓶中装入在200mL的DCM中的(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲醇(24g，0.13mol)。然后加入PCC(28g，0.13mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后过滤，然后浓缩，得到黄色油状物，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(18g)。
步骤5：制备1-氯-2-乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯
将4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(8g，43mmol)和乙酸铵(2g，26mmol)在硝基丙烷(12g，130mmol)中的混合物在100℃搅拌36小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将所得溶液用水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到粗制1-氯-2-乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺
在冰水浴中，向溶液LiAlH4(55mL，2M，在THF中)在THF(50mL)中的混合物中逐滴加入1-氯-2-乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(12.4g，55mmol)在THF(50mL)的溶液。将混合物回流6小时，然后在室温搅拌另外的16小时。然后在0℃逐滴加入水，然后向混合物中加入15％NaOH溶液。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩，得到1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备N-[1-[(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺
将1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺(55mmol)和甲酸(1.4g，30mol)在二烷(100mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤8：制备7-氯-6-乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲酰胺(6g，23mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(4.4g，28mmol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。加入乙酸乙酯，然后加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到7-氯-6-乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉(2.5g)。
步骤9：制备10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-氯-6-乙氧基-3-乙基-3，4-二氢异喹啉(1.7g，7.2mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(4.0g，21.6mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将混合物浓缩，得到粗制10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤10：制备10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(700mg，1.85mmol)和对氯醌(450mg，1.83mmol)在DME(20mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将混合物在真空下浓缩，得到粗制10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为褐色油状物。
步骤11：制备10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向来自步骤10的粗制10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化并从EtOH/乙醚重结晶，得到10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(200mg)，为白色固体。
步骤12：制备(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(110mg)通过手性HPLC分离得到(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(38mg)和(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(38mg)。
实施例118：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.83(s，1H)，8.20(s，1H)，7.42(s，1H)，7.25(s，1H)，4.74(q，1H)，4.23(dd，2H)，3.36-3.45(m，1H)，3.11(d，1H)，1.40(t，3H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：348。[α]D 20＝+136.00°(0.070％，CH3CN)
实施例119：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.83(s，1H)，8.20(s，1H)，7.42(s，1H)，7.25(s，1H)，4.74(q，1H)，4.23(dd，2H)，3.36-3.45(m，1H)，3.11(d，1H)，1.40(t，3H)，0.81(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：348。
实施例120：10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
在250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-氯-苯酚(22g，106mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(19.5g，127mmol)、K2CO3(30g，212mmol)和DMF(50mL)。将所得混合物在50℃搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(30g)。
步骤2：制备1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
将4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(28g，0.1mol)、3-甲基丁-2-酮(26g，0.3mol)、Pd2(dba)3(1.4g，1.5mmol)、Xantphos(1.8g，3mmol)和t-BuONa(32g，0.33mol)在500mL的THF中的混合物在70℃搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯和水。将分离的有机相用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19.6g)。
步骤3：制备1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
将1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(10g，35mmol)溶解在MeOH(100mL)中。然后加入NH4OAc(40g，525mmol)和NaBH3CN(4.4g，70mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后加入20％NaOH水溶液(50mL)，并将混合物搅拌20分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(8g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺(35mmol)和甲酸(20mL)在二烷(100mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备7-氯-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(7.6g，24mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(3.8g，24mmol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。加入乙酸乙酯，然后向混合物中加入氨以将水溶液的pH调节至大约11。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到7-氯-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(4.6g)。
步骤6：制备10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-氯-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(4.6g，15mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(8.3g，45mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将混合物浓缩，得到粗制10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(15mmol)和对氯醌(3.6g，15mmol)在DME(20mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将混合物在真空下浓缩，得到粗制10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为褐色油状物。
步骤8：制备10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向来自步骤7的粗制10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在EtOH(50mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化并从EtOH/乙醚重结晶，得到10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.7g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ8.80(s，1H)，8.19(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，4.48(dd，1H)，4.21(m，2H)，3.52(t，2H)，3.26-3.42(m，5H)，2.02(m，2H)，1.54-1.68(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。
实施例121和122：(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.3g)通过手性HPLC分离得到(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(465mg)和(-)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(506mg)。
实施例121：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，8.19(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，4.48(dd，1H)，4.21(m，2H)，3.52(t，2H)，3.26-3.42(m，5H)，2.02(m，2H)，1.54-1.68(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。[α]D 20＝+118.44°(0.103％，MeOH)。
实施例122：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，8.19(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，4.48(dd，1H)，4.21(m，2H)，3.52(t，2H)，3.26-3.42(m，5H)，2.02(m，2H)，1.54-1.68(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：406。
实施例123：10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
在250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-甲氧基-苯酚(15.5g，76.4mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(12.9g，84mmol)、K2CO3(22g，2153mmol)和DMF(50mL)。将所得混合物在50℃搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(23g)。
步骤2：制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
将4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(20g，73mmol)、3-甲基丁-2-酮(19g，219mmol)、Pd2(dba)3(1g，1.2mmol)、Xantphos(1.3g，2.4mmol)和t-BuONa(23g，241mol)在500mL的THF中的混合物在70℃搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯和水。将分离的有机相用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19g)
步骤3：制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
将1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19g，73mmol)溶解在MeOH(150mL)中。然后加入NH4OAc(84g，1.1mol)和NaBH3CN(9.2g，146mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入20％NaOH水溶液(100mL)。将反应混合物搅拌20分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(8g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-(4-甲氧基-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺(73mmol)和甲酸(40mL)在二烷(150mL)中的混合物回流16小时，然后在减压下浓缩，得到粗制N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备7-甲氧基-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(64.7mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(10.1g，64.7mmol)。将所得混合物回流4小时，然后浓缩。加入乙酸乙酯，接着加入氨水以将水溶液的pH调节至大约11。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到7-甲氧基-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(16g)。
步骤6：制备10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-甲氧基-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(16g，55mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(30g，165mmol)在EtOH(150mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物浓缩，得到粗制10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(55mmol)和对氯醌(13.4g，55mmol)在DME(100mL)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，将混合物在真空下浓缩，得到粗制10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为褐色油状物。
步骤8：制备10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向来自步骤7的粗制10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在EtOH(100mL)中的溶液中逐滴加入10％NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用2M盐酸酸化至pH 1-2。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化并从EtOH/乙醚重结晶，得到10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.7g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.09(s，1H)，4.43(dd，1H)，4.08(m，2H)，3.88(s，3H)，3.48(t，2H)，3.13-3.17(m，2H)，2.01(m，2H)，1.61-1.66(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：402。
实施例124和125：(+)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
外消旋10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2.0g)通过手性HPLC分离得到(+)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(840mg)和(-)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(1.0g)。
实施例124：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.09(s，1H)，4.43(dd，1H)，4.08(m，2H)，3.88(s，3H)，3.48(t，2H)，3.13-3.17(m，2H)，2.01(m，2H)，1.61-1.66(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：402。[α]D 20＝+71.19°(0.059％，CH3CN)。
实施例125：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.09(s，1H)，4.43(dd，1H)，4.08(m，2H)，3.88(s，3H)，3.48(t，2H)，3.13-3.17(m，2H)，2.01(m，2H)，1.61-1.66(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：402。
实施例126：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯
向5-溴-2-甲氧基-苯酚(125g，615mmol)在丙酮(1.5L)中的混合物中加入K2CO3(128g，923mmol)和溴甲苯(126g，740mmol)。将混合物回流16h。反应以相同规模再次进行，然后将两批次混合物合并并过滤。将滤饼用丙酮洗涤。将滤液浓缩，得到白色固体，将其用石油醚洗涤，得到2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(330g)，为白色固体。
步骤2：制备1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮
将2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(110g，375mmol)、3-甲基-2-丁酮(42g，488mmol)、t-BuONa(54g，563mmol)、Xantphos(9g，15mmol)和Pd2(dba)3(7g，7.5mmol)在THF(1.2L)中的混合物在50℃在N2下搅拌6h。反应以相同规模平行地总共进行三次。然后将反应混合物合并并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化，得到1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(159g)。
步骤3：制备1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-胺
在25℃，向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(53g，178mmol)在MeOH(600mL)中的混合物中加入NH4OAc(96g，1.25mol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃。在0℃，向冷却的混合物中加入NaBH3CN(14.5g，231mmol)。将所得混合物自然地温热至25℃并在25℃搅拌12h，然后反应用NH4Cl水溶液(200mL)猝灭。将反应在相同规模平行地总共进行三次。将合并的混合物在减压下浓缩以除去MeOH，并将残余混合物用DCM(600mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗制1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-胺(180g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
在30℃，向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-胺(180g，601mmol)在二烷(1.5L)中的混合物中加入甲酸(194g，4.21mol)。将混合物回流12h并浓缩。将残余物用EtOAc稀释(1.5L)，并将溶液用H2O(500mL)、盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(130g，收率：82％)，为黄色固体。
步骤5：制备6-苄基氧基-3-异丙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
在0℃，向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(65g，199mmol)在无水DCM(500mL)中的混合物中逐滴加入POCl3(46g，298mmol)。然后将混合物回流2h。将反应在相同规模再次进行，并将合并的两批混合物倒入在冰(500g)中的氨水(100mL)中，并搅拌0.5h。然后将混合物用DCM(2L)萃取。将有机层用盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到黄色固体，将其用甲基叔丁基醚洗涤并通过柱色谱纯化，得到6-苄基氧基-3-异丙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(99g)。
步骤6：制备9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-苄基氧基-3-异丙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(15g，48.4mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(10g，53.2mmol)在EtOH(150ml)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和对氯醌(7.14g，29mmol)在DME(60mL)中的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤并在减压下干燥，得到9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(15g，2步骤为69％收率)。
步骤8：制备9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(15g，33.5mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入炭载钯(10％，450mg)。将所得混合物在氢气(1atm)下在室温搅拌10小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(11.8g，99％收率)。
步骤9：制备6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(11.8g，33mmol)、1，1，1-三氟-2-碘-乙烷(10.9g，52mmol)和K2CO3(7.2g，52mmol)在DMF(150mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将所得混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥并在真空浓缩，得到粗制6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤10：制备6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1g，2.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入10％的NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2h，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(20mL×2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过HPLC纯化，得到6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(780mg，84％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.61(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22(s，1H)，4.84(q，2H)，4.46(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.31(d，1H)，3.12(d，1H)，1.64-1.59(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：412。
实施例127和128：(+)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例127：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.61(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22(s，1H)，4.84(q，2H)，4.46(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.31(d，，1H)，3.12(d，1H)，1.64-1.59(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：412。[α]D 20＝+121.7°(0.1％，CH3CN)。
实施例128：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(s，1H)，7.61(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22(s，1H)，4.84(q，2H)，4.46(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.31(d，，1H)，3.12(d，1H)，1.64-1.59(m，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：412。
实施例129和130：(+)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-苄基氧基-3-异丙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(15.5g，50mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(28.0g，150mmol，Sinopharm Chemical)在乙醇(150mL)中的混合物回流24h。将混合物浓缩，得到粗制9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(22g)，为深褐色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(22g，49mmol)和对氯醌(8.6g，35mmol，TCI)在DME(100mL)中的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤并在减压下干燥，得到9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(19g)，为黄色固体。
步骤3：制备9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9-苄基氧基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(19g，42.5mmol)和炭载10％钯(500mg)在乙醇(150mL)中的混合物在氢气氛下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩，得到9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(13.6g)，为黄色固体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(12.5g，35mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(9.6g，70mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(14.6g，105mmol，Sinopharm Chemical)。将所得混合物在90℃加热6h。在冷却至室温之后，并将所得深褐色混合物倒入水(300mL)中并将含水混合物用DCM(300mL×2)萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗制6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(13g)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(13g，31.5mmol)在THF(150mL)和乙醇(30mL)中的溶液中加入2.0M LiOH(50mL)水溶液。将所得混合物搅拌4h，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体，将其通过在硅胶上的急骤柱色谱纯化，得到6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(4.35g)。
步骤6：制备(+)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例129：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，8.45-8.50(s，1H)，7.18-7.20(s，1H)，7.06-7.11(s，1H)，6.79-6.84(s，1H)，4.21-4.32(m，2H)，3.95(s，3H)，3.88-3.91(m，1H)，3.83-3.87(m，2H)，3.49(s，3H)，3.32-3.39(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，0.96(d，3H)，0.81-0.88(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。[α]D 20＝+78.0°(0.100％，CH3CN)。
实施例130：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，8.45-8.50(s，1H)，7.18-7.20(s，1H)，7.06-7.11(s，1H)，6.79-6.84(s，1H)，4.21-4.32(m，2H)，3.95(s，3H)，3.88-3.91(m，1H)，3.83-3.87(m，2H)，3.49(s，3H)，3.32-3.39(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，0.96(d，3H)，0.81-0.88(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。
实施例131：6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-酮
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(27.5g，0.1mol)在THF(300mL)中的溶液中加入3，3-二甲基-2-丁酮(30g，0.3mol)、Pd2(dba)3(1.37g，1.5mmol)、Xantphos(1.74g，3.0mmol)和叔丁醇钠(31.7g，0.33mol)。将所得混合物在60℃在氩气氛下搅拌8h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤，将滤饼倒入水中并用2M盐酸酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(400mL×2)萃取并且将合并的有机层用水(200mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-酮(23g)，为黄色油状物。
步骤2：制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-胺
向1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-酮(23g，78mmol)在甲醇(230mL)中的溶液中加入乙酸铵(90g，1.17mol)和NaBH3CN(9.8g，156mmol)。将所得混合物在室温搅拌12h。将反应用水和2.0MNaOH水溶液(150mL)猝灭。将所得混合物搅拌1h，然后用乙酸乙酯(450mL)萃取。将有机层用水(200mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-胺(20g)将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺
将1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-胺(20g，67.8mmol)和甲酸(9.3g，203mmol)在1，4-二烷(200mL)中的混合物回流12h，然后在减压下浓缩，得到红色油状物，将其溶解在乙酸乙酯(300mL)中。将溶液用水(100mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺(20.6g)。
步骤4：制备3-叔丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺(20.6g，62mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(14.2g，93mol)。将所得混合物回流3h。在冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩以除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。将混合物的水相用氨水调节至约pH＝11。将混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，并将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到3-叔丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(18g)。
步骤5：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将3-叔丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(18g，60mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(33.5g，180mmol)在乙醇(200mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(26.7g)，为深褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(26.7g，60mmol，来自步骤5)和对氯醌(11g，45mmol)在DME(85mL)中的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤并在真空下干燥，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，为黄色固体(15.5g)。
步骤7：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(15.5g，35mmol)在THF(150mL)和甲醇(30mL)中的溶液中加入2.0M LiOH(70mL)水溶液。将所得混合物搅拌4h，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(200mL×2)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体，将其通过柱色谱纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.5g)，为浅白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，8.37-8.53(s，1H)，7.14-7.17(s，1H)，7.06-7.09(s，1H)，6.74-6.78(s，1H)，4.15-4.24(m，2H)，4.02-4.06(m，1H)，3.92-3.96(s，3H)，3.58-3.64(m，2H)，3.41-3.48(m，1H)，3.37-3.40(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，2.13-2.21(m，2H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：416。
实施例132和133：(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例132：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.98-16.05(s，1H)，8.48-8.51(s，1H)，7.14-7.17(s，1H)，7.06-7.10(s，1H)，6.75-6.79(s，1H)，4.16-4.24(m，2H)，4.04-4.08(m，1H)，3.92-3.95(s，3H)，3.58-3.64(m，2H)，3.41-3.48(m，1H)，3.39(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，2.13-2.21(m，2H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：416。[α]D 20＝+98.2°(0.110％，CH3CN)。
实施例133：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.98-16.05(s，1H)，8.48-8.51(s，1H)，7.14-7.17(s，1H)，7.06-7.10(s，1H)，6.75-6.79(s，1H)，4.16-4.24(m，2H)，4.04-4.08(m，1H)，3.92-3.95(s，3H)，3.58-3.64(m，2H)，3.41-3.48(m，1H)，3.39(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，2.13-2.21(m，2H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：416。
实施例134：10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯
向5-溴-2-甲氧基苯酚(50g，0.25mol，Accela)在DMF(200ml)中的溶液中加入碳酸钾(70g，0.5mol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(42g，0.3mol，Sinopharm Chemical)。将所得混合物在90℃加热8h。在冷却至室温之后，将混合物倒入水(500mL)中并将水溶液用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。将有机层合并并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(45g)，为白色固体，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮
向4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(21.4g，82mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入1-(1-甲基环丙基)乙酮(16g，164mmol，TCI)、Pd2(dba)3(1.13g，1.23mmol)、Xantphos(1.42g，2.46mmol)和叔丁醇钠(26.0g，270mmol)。将所得混合物在60℃在氩气氛下搅拌8h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤，将滤饼倒入水中并用2M盐酸酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(400mL×2)萃取并且将合并的有机层用水(200mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮(25g)，为黄色油状物。
步骤3：制备2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺
向2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮(25g，82mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入乙酸铵(104g，1.35mol)和NaBH3CN(10.3g，164mmol)。将所得混合物在室温搅拌12h。
将反应用水猝灭，并向所得混合物中加入2.0M NaOH水溶液(200mL)。将所得混合物搅拌1h，然后用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用水(200mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺(21g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备N-[2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺
将2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺(21g，75mmol)和甲酸(10.35g，225mmol)在1，4-二烷(150mL)中的混合物回流12h，然后在减压下浓缩，得到红色油状物，将其溶解在乙酸乙酯(300mL)中。将溶液用水(100mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到N-[2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺。(23g)
步骤5：制备7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺(23.0g，75mmol)在乙腈(165mL)中的溶液中加入POCl3(17.5g，112.5mol)。将混合物回流3h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩以除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。将混合物的水相用氨水调节至pH大约11。将所得混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，并将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉(20g)。
步骤6：制备10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉(20g，70mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(39g，210mmol，Sinopharm Chemical)在乙醇(200mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30g)，为深褐色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤6的粗制10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(30g，70mmol)和对氯醌(13g，52.5mmol)在DME(100mL)中的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤并在真空下干燥，得到10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(25.6g)
步骤8：制备10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(25.6g，60mmol)在THF(200mL)和甲醇(40mL)中的溶液中加入2.0M LiOH水溶液(105mL)。将所得混合物搅拌4h，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2，用DCM(250mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体，将其通过急骤柱色谱纯化，得到10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(9.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.99-16.09(s，1H)，8.72-8.77(s，1H)，7.15-7.21(s，1H)，7.07-7.13(s，1H)，6.77-6.85(s，1H)，4.22-4.32(m，2H)，3.94(s，3H)，3.81-3.88(m，2H)，3.52-3.58(m，1H)，3.48(s，3H)，3.30-3.39(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，0.84(s，3H)，0.75-0.81(m，1H)，0.63-0.70(m，1H)，0.52-0.61(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：400
实施例135和136：(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例135：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ16.07-16.01(s，1H)，8.74(s，1H)，7.16-7.19(s，1H)，7.08-7.13(s，1H)，6.81(s，1H)，4.23-4.30(m，2H)，3.94(s，3H)，3.82-3.87(m，2H)，3.52-3.57(m，1H)，3.48(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，0.83-0.86(m，3H)，0.74-0.81(m，1H)，0.64-0.70(m，1H)，0.52-0.59(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：400。[α]D 20＝+72.0°(0.100％，CH3CN)。
实施例136：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ16.07-16.01(s，1H)，8.74(s，1H)，7.16-7.19(s，1H)，7.08-7.13(s，1H)，6.81(s，1H)，4.23-4.30(m，2H)，3.94(s，3H)，3.82-3.87(m，2H)，3.52-3.57(m，1H)，3.48(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，0.83-0.86(m，3H)，0.74-0.81(m，1H)，0.64-0.70(m，1H)，0.52-0.59(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：400。
实施例137：11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备5-溴-1-氯-2-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯
向5-溴-3-氯-2-氟-苯酚(5g，22.5mmol，TCI)在DMF(25ml)中的溶液中加入碳酸钾(6.2g，45mmol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷(42g，27mmol，Accela)。将所得混合物在90℃加热5h。在冷却至室温之后，将混合物倒入水(200mL)并将该水溶液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机层合并并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到5-溴-1-氯-2-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯(5.6g)，为红色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
向5-溴-1-氯-2-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯(5.6g，19mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入3-甲基丁-2-酮(4.9g，57mmol，Accela)、Pd2(dba)3(260mg，0.285mmol)、Xantphos(330mg，0.57mmol)和叔丁醇钠(6g，62.7mmol)。将所得混合物在60℃在氩气氛下搅拌8h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤。将滤饼倒入水中并将所得混合物用2M盐酸酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(6g)，为黄色油状物。
步骤3：制备1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
向1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(6g，20mmol)在甲醇(90mL)中的溶液中加入乙酸铵(23.1g，0.3mol)和NaBH3CN(2.5g，40mmol)。将所得混合物在室温搅拌12h。将反应用水猝灭并向所得混合物中加入2.0M NaOH水溶液(200mL)。将混合物搅拌2h，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(4.5g)将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(4.5g，15mmol)和甲酸(2g，45mmol)在1，4-二烷(50mL)中的混合物回流12h，然后在减压下浓缩，得到红色油状物，将其溶解在乙酸乙酯(100mL)中。将有机溶液用水(50mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到N-[1-[[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(4.5g)。
步骤5：制备8-氯-7-氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉
在0-5℃，向N-[1-[[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(4.5g，13.6mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入POCl3(4.2g，27.2mmol)，然后将所得混合物回流3h。在冷却至室温之后，将所得混合物浓缩以除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。将混合物的水相用氨水调节至pH大约11。将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，并将有机层合并并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到8-氯-7-氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(2.5g)。
步骤6：制备11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将8-氯-7-氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(2.5g，8mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(4.5g，24mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.6g)，为深褐色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将来自步骤6的粗制11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.6g，8mmol)和对氯醌(1.5g，6mmol)在DME(35mL)中的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤并在真空下干燥，得到11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.0g)
步骤8：制备11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.0g，2.2mmol)在THF(25mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入2.0M LiOH(5.5mL)水溶液。将所得混合物搅拌4h，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体，将其通过急骤柱色谱纯化，得到11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(0.8g)，为浅白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.83-15.90(s，1H)，8.50(s，1H)，7.67-7.73(s，1H)，6.83-6.89(s，1H)，4.19-4.30(m，2H)，3.84-3.90(m，1H)，3.56-3.66(m，2H)，3.39(s，3H)，3.25-3.33(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，1.67-1.75(m，1H)，0.94(dd，6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：424
实施例138和139：(+)-11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例138：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.86-15.90(s，1H)，8.49-8.53(s，1H)，7.68-7.71(s，1H)，6.83-6.89(s，1H)，4.19-4.30(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.56-3.64(m，2H)，3.39(s，3H)，3.25-3.33(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，2.12-2.19(m，2H)，1.68-1.74(m，1H)，0.94(dd，6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：424。[α]D 20＝+135.7°(0.115％，CH3CN)。
实施例139：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.86-15.90(s，1H)，8.49-8.53(s，1H)，7.68-7.71(s，1H)，6.83-6.89(s，1H)，4.19-4.30(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.56-3.64(m，2H)，3.39(s，3H)，3.25-3.33(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，2.12-2.19(m，2H)，1.68-1.74(m，1H)，0.94(dd，6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：424
实施例140：10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-溴-1-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
向5-溴-2-氟-苯酚(90g，471mmol)在乙腈(1L)中的混合物中加入1-溴-3-甲氧基-丙烷(93.7g，613mmol)和Cs2CO3(307g，942mmol)。在80℃加热12h之后，将混合物过滤。将滤液浓缩，得到无色油状物，将其通过柱色谱纯化，得到4-溴-1-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(123g)。
步骤2：制备1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
向4-溴-1-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(41g，155mmol)在THF(500mL)中的混合物中加入3-甲基丁-2-酮(17.5g，202mmol)、t-BuONa(27.0g，280mmol)、Pd2(dba)3(11.4g，12.5mmol)和Xantphos(3.61g，6.23mmol)。将混合物在50℃加热12h。将反应在相同规模进行另外的两次。将三批次合并并过滤。将滤液浓缩并将残余物在H2O和DCM之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩以留下褐色油状物，将其通过柱色谱纯化，得到粗制1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(115g)，为浅黄色油状物。
步骤3：制备1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
在室温，向1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(46.7g，174mmol)在MeOH(500mL)中的混合物中加入NH4OAc(93.9g，1.22mol)。然后将混合物冷却至0℃并在0℃向该冷却溶液中加入NaBH3CN(14.2g，226mmol)。将所得混合物在室温搅拌12h。将反应如利用1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(69.6g，259mmol)、MeOH(700mL)、NH4OAc(140g，1.82mol)和NaBH3CN(21.2g，337mmol)的相同程序再次进行。然后将两批次混合物合并并浓缩。将残余物用H2O(200mL)稀释，所得混合物用DCM(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(70g)，为白色固体。
步骤4：制备N-[1-[[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
在室温，向1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(70g，260mmol)在二烷(700mL)中的混合物中加入甲酸(47.8g，1.04mol)。将混合物回流12h，然后用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[1-[[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(55g)，为浅黄色油状物。
步骤5：制备7-氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉
在0℃，向N-[1-[[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(55g，185mmol)在无水DCM(600mL)中的混合物中逐滴加入POCl3(41.02g，268mmol)。将混合物回流2h。在冷却至室温之后，将混合物倒入氢氧化铵(100mL)在H2O(300mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌0.5h并用DCM(500mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到7-氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(20.2g)，为浅黄色油状物。
步骤6：制备10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7-氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(5.6g，20mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(11.2g，60mmol)在乙醇(100mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩，得到粗制10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(8.4g)，为深褐色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(8.4g，20mmol))和对氯醌(3.7g，15mmol)在DME(50mL)中的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液抽吸过滤。将滤饼用冷DME洗涤并在真空下干燥，得到10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(7.5g)。
步骤8：制备10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(7.5g，18mmol)在THF(75mL)和甲醇(15mL)中的溶液中加入2.0M LiOH(45mL)水溶液。将所得混合物搅拌4h，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将混合物用DCM(250mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体，将其通过急骤柱色谱纯化，得到10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(2.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：(s，1H)，8.46-8.51(s，1H)，7.44-7.50(s，1H)，6.97-7.04(s，1H)，6.86-6.93(s，1H)，4.18-4.28(m，2H)，3.89-3.97(m，1H)，3.57-3.66(m，2H)，3.39(s，3H)，3.34-3.37(m，1H)，3.09-3.17(m，1H)，2.11-2.19(m，2H)，1.77-1.87(m，1H)，0.94-1.01(m，3H)，0.82-0.88(m，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：390。
实施例141：6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-甲基苯磺酸(2，2-二氟-3-羟基-丙基)酯
向2，2-二氟丙烷-1，3-二醇(1.1g，10mmol，PharmaBlock)在DCM(30mL)中的溶液中加入三乙胺(5g，50mmol)和4-甲苯磺酰氯(1.14g，6mmol)。将所得混合物在室温搅拌10h。向所得混合物中加入水，然后将有机层分离，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制4-甲基苯磺酸(2，2-二氟-3-羟基-丙基)酯(1.2g)，为黄色油状物。
步骤2：制备2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯
向5-溴-2-甲氧基-苯酚(150g，739mmol)在丙酮(1.5L)中的混合物中加入K2CO3(153g，1.11mol)和溴甲苯(152g，887mmol)。将混合物回流16h并过滤。将滤饼用丙酮洗涤。将滤液浓缩。将残余物用石油醚洗涤，得到2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(170g)，为白色固体。
步骤3：制备1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-2-酮
将2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(140g，478mmol)、3，3-二甲基丁-2-酮(144g，1.43mol)、t-BuONa(151g，1.58mol)、Xantphos(27.6g，47.8mmol)和Pd2(dba)3(21.9g，23.9mmol)在二烷(2L)中的混合物在100℃加热1h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过急骤柱色谱纯化，得到1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-2-酮(110g)，为黄色油状物。
步骤4：制备1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-2-胺
在15℃，向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-2-酮(105g，112mmol)在MeOH(350mL)中的溶液中加入NH4OAc(86.4g，1.12mol)。在将混合物搅拌1h之后，在0℃向混合物中加入NaBH3CN(10.6g，168mmol)。然后所得混合物在40℃搅拌48h，然后浓缩。将残余物用H2O(300mL)稀释，并将含水混合物用DCM(1L×2)萃取。将有机层合并，用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-2-胺(95g)，为黄色油状物。
步骤5：制备N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺
在15℃，向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-丁-2-胺(95g，303mmol)在二烷(1L)中的混合物中加入甲酸(97.7g，2.12mol)。然后将混合物在120℃加热24h，然后浓缩。将残余物溶解在EtOAc(1L)中，然后将有机溶液用H2O(500mL)和盐水(500mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺(55g)，为黄色油状物。
步骤6：制备6-苄基氧基-3-叔丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉
在室温，向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺(55g，161mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入POCl3(54.54g，356mmol)。将所得混合物在40℃搅拌12h。在冷却至室温之后，将混合物用氨水碱化并用DCM(1L)萃取。将有机层浓缩，得到粗制6-苄基氧基-3-叔丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(50g)，为黄色固体。
步骤7：制备9-苄基氧基-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-苄基氧基-3-叔丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(18g，55.7mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(36g，195mmol)在EtOH(150mL)中的溶液在100℃加热48h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩，得到粗制9-苄基氧基-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤8：制备9-苄基氧基-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-苄基氧基-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(77g，166mmol)在DME(700mL)中的溶液中加入对氯醌(34.7g，141mmol)。将混合物在70℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物过滤。将滤饼用冷DME洗涤并在真空干燥，得到9-苄基氧基-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(24g)，为黄色固体。
步骤9：制备6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将9-苄基氧基-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(22g，47.7mmol)和Pd/C(3g)在EtOH(250mL)中混合物在氢气氛(30psi)在30℃搅拌12h。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用PE/EA＝1/1(60mL)的混合物溶剂洗涤，在减压下干燥，得到6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(16.4g)，为黄色固体。
步骤10：制备6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(250mg，0.67mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(185mg，1.34mmol)和4-甲基苯磺酸(2，2-二氟-3-羟基-丙基)酯(180mg，0.67mmol)。将所得混合物在90℃加热3h。在冷却至室温之后，将深褐色混合物倒入到水(30mL)中并将所得混合物用DCM(75mL×2)萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗制6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(230mg)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤11：制备6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(220mg，0.50mmol)在THF(10mL)和乙醇(2mL)中的溶液中加入2.0M LiOH(1.25mL)水溶液。将所得混合物搅拌4h，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2。将所得混合物用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体，将其通过prep-HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(3mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)：(s，1H)，7.44-7.49(s，1H)，7.27-7.34(s，1H)，7.05-7.14(s，1H)，4.31-4.53(m，2H)，4.04-4.15(m，1H)，3.96(m，4H)，3.70-3.80(m，1H)，3.45(s，2H)，0.85(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：438。
实施例142和143：(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(7.0g，20.0mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入2-溴-1，1-二氟-乙烷(14.5g，100.0mmol)和K2CO3(5.5g，40.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时，然后过滤。将滤液浓缩，得到粗制9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(步骤1)在甲醇和水(3∶1，80mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(2.52g，60.0mmol)。将混合物在室温搅拌两小时并在减压下浓缩。将残余物溶解在水(100mL)中并用6M盐酸酸化。将混合物过滤并将滤饼在真空下干燥，得到9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
步骤3：制备(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(755.0mg)和(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(750.0mg)。
实施例142：1H NMR(400MHz，DMSO.)δ8.80(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，7.18(s，1H)，6.26-6.64(m，1H)，4.28-4.53(m，3H)，3.90(s，3H)，3.27-3.32(m，1H)，3.08-3.19(m，1H)，1.62(td，9.66Hz，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：394。[α]D 20＝+100.0°(0.070％，CH3CN)。
实施例143：1H NMR(400MHz，DMSO.)δ8.80(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，7.18(s，1H)，6.26-6.64(m，1H)，4.28-4.53(m，3H)，3.90(s，3H)，3.27-3.32(m，1H)，3.08-3.19(m，1H)，1.62(td，9.66Hz，1H)，0.88(d，3H)，0.71(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：394。
实施例144：9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.84mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入3-溴-2，2-二甲基-丙-1-醇(420.8mg，2.52mmol)和K2CO3(231.8mg，1.68mmol)。将反应物在120℃加热36小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(步骤1)在甲醇和水(3∶1，12mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(317.5mg，7.56mmol)。将混合物在室温搅拌两小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(20mL)中并将含水混合物用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(42mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.80(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，7.04(s，1H)，4.25-4.44(m，1H)，3.74-4.01(m，5H)，3.46-3.56(m，2H)，3.36-3.43(m，1H)，3.19-3.29(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，1.06(s，6H)，1.00(d，3H)，0.82(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：416。
实施例145和146：(+)-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(7.5mg)和(-)-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(12.8mg)。
实施例145：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.80(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，7.04(s，1H)，4.25-4.44(m，1H)，3.74-4.01(m，5H)，3.46-3.56(m，2H)，3.36-3.43(m，1H)，3.19-3.29(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，1.06(s，6H)，1.00(d，3H)，0.82(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：416。[α]D 20＝+47.3°(0.055％，CH3CN)。
实施例146：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.80(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，7.04(s，1H)，4.25-4.44(m，1H)，3.74-4.01(m，5H)，3.46-3.56(m，2H)，3.36-3.43(m，1H)，3.19-3.29(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，1.06(s，6H)，1.00(d，3H)，0.82(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：416。
实施例147：9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.84mmol)在DMF中的溶液中加入3-溴丙-1-醇(350mg，2.52mmol)和K2CO3(231.8mg，1.68mmol)。将混合物在80℃加热12小时并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化，得到9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg)。
步骤2：制备9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(50mg，0.12mmol)在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(15.2mg，0.36mmol)。将混合物在室温搅拌2h，并在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中并且将含水混合物通过6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.72(s，1H)，7.46(s，1H)，7.30(s，1H)，7.05(s，1H)，4.16-4.35(m，3H)，3.95(s，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.34-3.43(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，2.03-2.11(m，2H)，1.74-1.87(m，1H)，0.99(d，3H)，0.82(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：388。
实施例148：6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-溴-4-甲氧基-丁烷(140.4mg，0.84mmol)和K2CO3(77.3mg，0.56mmol)。将混合物在100℃加热3小时，然后过滤。将滤液浓缩。将残余物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(35.3mg，0.84mmol)。将混合物在室温搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中。将水溶液用6M盐酸酸化并过滤。将滤饼在真空干燥，得到6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(38.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.19(s，1H)，7.08(s，1H)，6.76(s，1H)，4.10-4.18(m，2H)，3.94(s，3H)，3.89-3.92(m，1H)，3.46-3.52(m，2H)，3.38(s，3H)，3.32-3.36(m，1H)，3.05-3.12(m，1H)，1.94-2.03(m，2H)，1.76-1.86(m，3H)，1.67-1.72(m，1H)，0.97(d，3H)，0.85(d，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：416。
实施例149：6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.0g，2.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入3-溴-2，2-二甲基-丙-1-醇(1.4g，8.1mmol)和K2CO3(0.75g，5.4mmol)。将反应物在120℃加热24小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，12mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(340.2mg，8.1mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(20mL)中，并将水溶液用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(480mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(s，1H)，6.75(s，1H)，4.04-4.09(m，1H)，3.86-3.96(m，5H)，3.59-3.63(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，1.06-1.17(m，6H)，0.85(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：430。
实施例150和151：(+)-6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(116mg)和(-)-6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(120mg)。
实施例150：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(s，1H)，6.75(s，1H)，4.04-4.09(m，1H)，3.86-3.96(m，5H)，3.59-3.63(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，1.06-1.17(m，6H)，0.85(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：430。[α]D 20＝+55.0°(0.080％，CH3CN)。
实施例151：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(s，1H)，6.75(s，1H)，4.04-4.09(m，1H)，3.86-3.96(m，5H)，3.59-3.63(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，1.06-1.17(m，6H)，0.85(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：430。
实施例152：6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入5-溴戊-1-醇(135.4mg，0.81mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将反应物在120℃加热3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，然后将水溶液用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(73.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.16(s，1H)，7.09(s，1H)，6.73(s，1H)，4.00-4.18(m，3H)，3.94(s，3H)，3.69-3.76(m，2H)，3.40-3.51(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，1.92-2.00(m，2H)，1.58-1.73(m，4H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：430。
实施例153和154：(+)-6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(26mg)和(-)-6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(26mg)。
实施例153：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.16(s，1H)，7.09(s，1H)，6.73(s，1H)，4.00-4.18(m，3H)，3.94(s，3H)，3.69-3.76(m，2H)，3.40-3.51(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，1.92-2.00(m，2H)，1.58-1.73(m，4H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：430。
实施例154：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.16(s，1H)，7.09(s，1H)，6.73(s，1H)，4.00-4.18(m，3H)，3.94(s，3H)，3.69-3.76(m，2H)，3.40-3.51(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，1.92-2.00(m，2H)，1.58-1.73(m，4H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：430。[α]D 20＝-80.000°(0.070％，CH3CN)。
实施例155：6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入5-溴戊-1-醇(146.7mg，0.81mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在120℃加热3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将反应物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中并且将含水混合物通过6M盐酸酸化，并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在真空浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(73mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，6.73(s，1H)，4.02-4.18(m，3H)，3.94(s，3H)，3.66-3.73(m，2H)，3.38-3.53(m，1H)，3.12-3.27(m，1H)，1.90-1.98(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，1.46-1.59(m，4H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：444。
实施例156和157：(+)-6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(29mg)和(-)-6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(26mg)。
实施例156：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，6.73(s，1H)，4.02-4.18(m，3H)，3.94(s，3H)，3.66-3.73(m，2H)，3.38-3.53(m，1H)，3.12-3.27(m，1H)，1.90-1.98(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，1.46-1.59(m，4H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：444。[α]D 20＝+52.381°(0，084％，CH3CN)。
实施例157：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，6.73(s，1H)，4.02-4.18(m，3H)，3.94(s，3H)，3.66-3.73(m，2H)，3.38-3.53(m，1H)，3.12-3.27(m，1H)，1.90-1.98(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，1.46-1.59(m，4H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：444。
实施例158：6-叔丁基-9-(4-羟基丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入4-溴丁氧基甲基苯(92.8mg，0.41mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在120℃加热4小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后通过6M盐酸酸化，并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗制9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
步骤3：制备6-叔丁基-9-(4-羟基丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(步骤2)在甲醇中的溶液中加入Pd/C(20mg)。将混合物在氢气氛下在室温搅拌48小时。然后将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-(4-羟基丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(7mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.15(s，1H)，7.08(s，1H)，6.74(s，1H)，4.11-4.20(m，2H)，4.01-4.06(m，1H)，3.94(s，3H)，3.73-3.83(m，2H)，3.39-3.51(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，1.93-2.14(m，2H)，1.77-1.87(m，2H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：416。
实施例159：6-叔丁基-9-(4-羟基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-9-(4-羟基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入4-氯丁-2-炔-1-醇(56.4mg，0.54mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在120℃搅拌16小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制6-叔丁基-9-(4-羟基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-叔丁基-9-(4-羟基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-9-(4-羟基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后通过6M盐酸酸化，并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-(4-羟基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(9mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.19(s，1H)，7.10(s，1H)，6.88(s，1H)，4.87-4.96(m，2H)，4.22-4.39(m，2H)，4.05(d，1H)，3.96(s，3H)，3.46(dd，1H)，3.23(d，1H)，0.85(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：412。
实施例160：9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-甲基苯磺酸6-(叔丁氧基羰基氨基)己酯
向N-(6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，9.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入Et3N(2.6mL，18.4mmol)和催化量的DMAP。将混合物搅拌20分钟，然后在0℃向混合物中分批加入4-甲基苯磺酰氯(1.75g，9.2mmol)。允许所得混合物温热至室温并搅拌16小时。将混合物用1M盐酸洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到4-甲基苯磺酸6-(叔丁氧基羰基氨基)己酯。
步骤2：制备9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸6-(叔丁氧基羰基氨基)己酯(130.4mg，0.35mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在120℃搅拌5小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液在真空浓缩，得到粗制9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将反应物在室温搅拌2小时，然后通过6M盐酸酸化。然后将混合物用NaHCO3水溶液中和至pH＝7-8，然后用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(13mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.37(s，1H)，7.31(s，1H)，7.02(s，1H)，6.89(s，1H)，4.22-4.29(m，1H)，3.99-4.14(m，2H)，3.90(s，3H)，3.20-3.29(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，2.82-2.93(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.61-1.71(m，2H)，1.42-1.60(m，4H)，0.82(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：443。
实施例161：9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸6-(叔丁氧基羰基氨基)己酯(408mg，1.1mmol)和K2CO3(223.6mg，1.62mmol)。将混合物在120℃搅拌5小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯。
步骤2：制备9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向来自步骤1的粗制9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，16mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(102.1mg，2.43mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(180mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，6.72(s，1H)，4.44-4.66(m，1H)，4.01-4.15(m，3H)，3.94(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.09-3.23(m，3H)，1.86-1.96(m，2H)，1.43-1.57(m，15H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：543。
实施例162和163：(+)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(63mg)和(-)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(66mg)。
实施例162：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，6.72(s，1H)，4.44-4.66(m，1H)，4.01-4.15(m，3H)，3.94(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.09-3.23(m，3H)，1.86-1.96(m，2H)，1.43-1.57(m，15H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：543。
实施例163：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，6.72(s，1H)，4.44-4.66(m，1H)，4.01-4.15(m，3H)，3.94(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.09-3.23(m，3H)，1.86-1.96(m，2H)，1.43-1.57(m，15H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：543。[α]D 20＝-53.630°(0.135％，CH3CN)。
实施例164和165：(+)-9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐和(-)-9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐
向(+)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸在MeCN中的溶液中加入6M盐酸。将混合物在室温搅拌20分钟，然后冻干，得到(+)-9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐(实施例164，53mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，7.85-8.02(m，3H)，7.47(s，1H)，7.46(s，1H)，7.07(s，1H)，4.54-4.61(m，1H)，3.99-4.12(m，2H)，3.87(s，3H)，3.32-3.42(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，2.73-2.84(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.36-1.47(m，4H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：443。[α]D 20＝+56.842°(0.095％，MeOH)。
向(-)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸在MeCN中的溶液中加入6M盐酸。将混合物在室温搅拌20分钟，然后冻干，得到(-)-9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐(实施例165，50mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，7.85-8.02(m，3H)，7.47(s，1H)，7.46(s，1H)，7.07(s，1H)，4.54-4.61(m，1H)，3.99-4.12(m，2H)，3.87(s，3H)，3.32-3.42(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，2.73-2.84(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.36-1.47(m，4H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：443。
实施例166：9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-甲基苯磺酸8-(叔丁氧基羰基氨基)辛酯
向N-(8-羟基辛基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，12.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入Et3N(3.5mL，24.4mmol)和催化量的DMAP。将混合物搅拌20分钟，然后在0℃向混合物中分批加入4-甲基苯磺酰氯(2.56g，13.4mmol)。允许混合物温热至室温并搅拌16小时，然后用1M盐酸洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到4-甲基苯磺酸8-(叔丁氧基羰基氨基)辛酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸8-(叔丁氧基羰基氨基)辛酯(388.2mg，0.97mmol)和K2CO3(223.6mg，1.62mmol)。将混合物在120℃搅拌3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯。
步骤3：制备9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将反应物在室温搅拌2小时，然后通过6M盐酸酸化。然后将混合物通过NaHCO3中和至pH＝7-8并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(16mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.17(s，1H)，7.10(s，1H)，6.73(s，1H)，4.04-4.12(m，3H)，3.94(s，3H)，3.41-3.50(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，2.84-2.97(m，2H)，1.84-1.93(m，2H)，1.65-1.74(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.33-1.39(m，6H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：471。
实施例167：9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸8-(叔丁氧基羰基氨基)辛酯(388.2mg，0.97mmol)和K2CO3(223.6mg，1.62mmol)。将混合物在120℃搅拌3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯。
步骤2：制备9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，16mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(102.1mg，2.43mmol)。将混合物在室温搅拌一小时，并用乙酸酸化。将所得混合物在DCM中萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(161.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.15(s，1H)，7.08(s，1H)，6.72(s，1H)，4.44-4.59(m，1H)，3.99-4.18(m，3H)，3.91-3.95(m，3H)，3.40-3.48(m，1H)，3.08-3.22(m，3H)，1.86-1.95(m，2H)，1.28-1.56(m，19H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：571.
实施例168和169：(+)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(70mg)和(-)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(71mg)。
实施例168：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.15(s，1H)，7.08(s，1H)，6.72(s，1H)，4.44-4.59(m，1H)，3.99-4.18(m，3H)，3.91-3.95(m，3H)，3.40-3.48(m，1H)，3.08-3.22(m，3H)，1.86-1.95(m，2H)，1.28-1.56(m，19H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：571。[α]D 20＝+46.667°(0.060％，CH3CN)。
实施例169：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.15(s，1H)，7.08(s，1H)，6.72(s，1H)，4.44-4.59(m，1H)，3.99-4.18(m，3H)，3.91-3.95(m，3H)，3.40-3.48(m，1H)，3.08-3.22(m，3H)，1.86-1.95(m，2H)，1.28-1.56(m，19H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：571。
实施例170和171：(+)-9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐和(-)-9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐
向(+)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸在MeCN中的溶液中加入6M盐酸。将混合物在室温搅拌20分钟，然后冻干，得到(+)-9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐(实施例170，61mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.75-7.95(m，3H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.06(s，1H)，4.57-4.56(m，1H)，4.05-4.03(m，2H)，3.86(s，3H)，3.31-3.38(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.75-2.77(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，1.53-1.55(m，2H)，1.31-1.42(m，2H)，1.23-1.30(m，6H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：471。[α]D 20＝+38.000°(0.100％，MeOH)。
向(-)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸在MeCN中的溶液中加入6M盐酸。将混合物在室温搅拌20分钟，然后冻干，得到(-)-9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐(实施例171，38mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.75-7.95(m，3H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.06(s，1H)，4.57-4.56(m，1H)，4.05-4.03(m，2H)，3.86(s，3H)，3.31-3.38(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.75-2.77(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，1.53-1.55(m，2H)，1.31-1.42(m，2H)，1.23-1.30(m，6H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：471。
实施例172：9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-甲基苯磺酸5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酯
向N-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，9.84mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入Et3N(2.76mL，19.68mmol)和催化量的DMAP。将混合物搅拌20分钟，然后在0℃向混合物中分批加入4-甲基苯磺酰氯(1.88g，9.84mmol)。将混合物温热至室温并搅拌16小时。将混合物用1M盐酸洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到4-甲基苯磺酸5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酯，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(200mg，0.54mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酯(250mg，0.70mmol)和K2CO3(149mg，1.08mmol)。将混合物在120℃搅拌3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯。
步骤3：制备9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，16mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(68mg，1.62mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸酸化。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(72mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，6.73(s，1H)，4.46-4.70(m，1H)，4.02-4.15(m，3H)，3.94(s，3H)，3.40-3.49(m，1H)，3.13-3.24(m，3H)，1.88-1.98(m，2H)，1.53-1.64(m，4H)，1.47(s，9H)，0.85(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：529。
实施例173和174：(+)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐和(-)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐
步骤1：制备(+)-9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
步骤2：制备(+)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐和(-)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐
向(+)-9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸在MeCN中的溶液中加入6M盐酸。将混合物在室温搅拌20分钟，然后冻干，得到(+)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐(18mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，7.89-8.08(m，3H)，7.47(s，1H)，7.46(s，1H)，7.07(s，1H)，4.54-4.61(m，1H)，4.00-4.12(m，2H)，3.87(s，3H)，3.33-3.43(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，2.74-2.86(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.58-1.70(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：429。[α]D 20＝+38.333°(0.120％，MeOH)。
向(-)-9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸在MeCN中的溶液中加入6M盐酸。将混合物在室温搅拌20分钟，然后冻干，得到(-)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐(11mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，7.89-8.08(m，3H)，7.47(s，1H)，7.46(s，1H)，7.07(s，1H)，4.54-4.61(m，1H)，4.00-4.12(m，2H)，3.87(s，3H)，3.33-3.43(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，2.74-2.86(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.58-1.70(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：429。
实施例175：9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向粗制9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.5g)在EtOH(20mL)中的溶液中加入6M盐酸。将混合物在室温搅拌一小时，然后用NaHCO3水溶液中和至pH＝7-8并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.2g)。
步骤2：制备9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg，0.13mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入乙酸酐(15μL，0.16mmol)和Et3N(36.5μL，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到粗制9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯。
步骤3：制备9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(16.4mg，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(22mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.78-7.88(m，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.06(s，1H)，4.51-4.60(m，1H)，3.97-4.11(m，2H)，3.86(s，3H)，3.38-3.46(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.00-3.09(m，2H)，1.79(s，3H)，1.72-1.78(m，2H)，1.37-1.48(m，4H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：471。
实施例176：6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg，0.13mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入甲磺酸酐(27.9mg，0.16mmol)和Et3N(36.5μL，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到粗制6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯。
步骤2：制备6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(16.4mg，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，用6M盐酸酸化并在DCM中萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.06(s，1H)，6.95-7.00(m，1H)，4.53-4.59(m，1H)，3.99-4.10(m，2H)，3.87(s，3H)，3.36-3.44(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，2.92-3.0(m，2H)，2.89(s，3H)，1.72-1.81(m，2H)，1.42-1.56(m，4H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：507。
实施例177：9-(2-氨基乙氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-9-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入2-(2-溴乙基)异吲哚-1，3-二酮(103mg，0.41mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在80℃搅拌12小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-叔丁基-9-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(78mg)。
步骤2：制备9-(2-氨基乙氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-[2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(78mg，0.14mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入水合肼(85％，16.5mg，0.28mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时。在冷却至室温之后，将混合物浓缩，得到粗制9-(2-氨基乙氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯。
步骤3：制备9-(2-氨基乙氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制9-(2-氨基乙氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH H2O(17.6mg，0.42mmol)。将混合物在室温搅拌一小时，然后用乙酸酸化。将混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(2-氨基乙氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(22mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.70(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，7.08(s，1H)，4.44-4.49(m，1H)，4.34-4.41(m，2H)，4.00(s，3H)，3.41-3.51(m，3H)，3.36-3.40(m，1H)，0.83(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：387。
实施例178和179：9-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-(二苄基氨基)乙醇
向2-氨基乙醇(10g，0.16mol)在MeCN(150mL)中的溶液中加入溴甲苯(57.5g，0.34mol)和K2CO3(45.3g，0.33mol)。将混合物在60℃搅拌6小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，得到粗制2-(二苄基氨基)乙醇。
步骤2：制备N，N-二苄基-2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]乙胺
在0℃，向粗制2-(二苄基氨基)乙醇(2.0g)在DMF(30mL)中的溶液中分批加入NaH(纯度：95％，0.42g，16.6mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后向混合物中加入3-溴丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(3.2g，12.5mmol)。将混合物温热至60℃并在此温度搅拌12小时。在将反应混合物冷却至室温之后，将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到N，N-二苄基-2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]乙胺(1.0g)。
步骤3：制备3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙-1-醇
在0℃，向N，N-二苄基-2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]乙胺(2.0g，4.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.5g，5.8mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后在盐水和DCM之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙-1-醇(1.3g)。
步骤4：制备4-甲基苯磺酸3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙酯
向3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙-1-醇(1.3g，4.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入Et3N(1.2mL，8.6mmol)和催化量的DMAP。将混合物搅拌20分钟，然后在0℃向混合物中分批加入4-甲基苯磺酰氯(0.99g，5.2mmol)。将混合物温热至室温并搅拌18小时，然后用1M盐酸洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到4-甲基苯磺酸3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙酯(0.5g)。
步骤5：制备6-叔丁基-9-[3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙酯(476.3mg，1.05mmol)和K2CO3(223.6mg，1.62mmol)。将混合物在120℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-叔丁基-9-[3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.42g)。
步骤6：制备9-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-[3-[2-(二苄基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(0.42g)在EtOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(42mg)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌48小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到9-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的粗制混合物。
步骤7：制备9-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg)的混合物在甲醇和水(3∶1，12mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(26.5mg，0.63mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸酸化。将所得混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例178，7mg)和6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例179，20mg)。
实施例178：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，4.53-4.60(m，1H)，4.04-4.18(m，2H)，3.87(s，3H)，3.54(t，2H)，3.37-3.43(m，3H)，3.23-3.29(m，1H)，2.66(t，2H)，1.99(t，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：445。
实施例179：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.07(s，1H)，4.53-4.60(m，1H)，4.04-4.18(m，2H)，3.87(s，3H)，3.54(t，2H)，3.44(t，2H)，3.38-3.41(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，2.64(t，2H)，2.52-2.55(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，0.97(t，3H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESF+)[(M+H)+]：473。
实施例180和181：6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-9-(3，3-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-(1，1-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入3-溴-3，3-二氟-丙-1-烯(84.8mg，0.54mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在40℃搅拌20小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到6-叔丁基-9-(3，3-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-(1，1-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的粗制混合物。
步骤2：制备6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向粗制6-叔丁基-9-(3，3-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-(1，1-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg)的混合物在EtOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(12mg)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌18小时，然后过滤。将滤液浓缩，得到6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的粗制混合物。
步骤3：制备6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯的混合物在甲醇和水(3∶1，12mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(68mg，1.62mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例180，15mg)和6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例181，11mg)。
实施例180：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.18(s，1H)，7.10(s，1H)，6.75(s，1H)，5.99-6.33(m，1H)，4.19-4.33(m，2H)，4.07-4.09(m，1H)，3.94(s，3H)，3.40-3.51(m，1H)，3.13-3.25(m，1H)，2.36-2.53(m，2H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：422。
实施例181：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.27(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17(s，1H)，4.08-4.17(m，1H)，3.94(s，3H)，3.39-3.50(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，2.18-2.33(m，2H)，1.21(t，3H)，0.83(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：422。
实施例182：6-叔丁基-9-(1，1-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-9-(3，3-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯和6-叔丁基-9-(1，1-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(来自用来制备实施例180和181的程序的步骤1，120mg)在甲醇和水(3∶1，12mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34mg，0.81mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-9-(1，1-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(6.5mg)。1H NMR(400MHz，CDC]3)δ8.52(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24(s，1H)，7.16(s，1H)，5.96-6.18(m，2H)，5.65-5.69(m，1H)，4.05-4.09(m，1H)，3.95(s，3H)，3.39-3.48(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：420。
实施例183：6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-甲基苯磺酸3-甲硫基丙酯
向3-甲硫基丙-1-醇(3.0g，28.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入Et3N(7.9mL，56.4mmol)和催化量的DMAP。将混合物搅拌20分钟，然后在0℃向混合物中分批加入4-甲基苯磺酰氯(5.4g，28.2mmol)。将混合物温热至室温并在室温搅拌16小时。将所得混合物用4M盐酸洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制4-甲基苯磺酸3-甲硫基丙酯。
步骤2：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(200mg，0.54mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸3-甲硫基丙酯(182.7mg，0.70mmol)和K2CO3(149mg，1.08mmol)。将混合物在120℃搅拌3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，12mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(68mg，1.62mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(37mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，4.52-4.61(m，1H)，4.06-4.21(m，2H)，3.87(s，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，2.59-2.66(m，2H)，2.08(s，3H)，1.98-2.05(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：432。
实施例184和185：(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(11mg)和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(10mg)。
实施例184：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，4.52-4.61(m，1H)，4.06-4.21(m，2H)，3.87(s，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，2.59-2.66(m，2H)，2.08(s，3H)，1.98-2.05(m，2H)，0.73(s，9H)2MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：432。
实施例185：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，4.52-4.61(m，1H)，4.06-4.21(m，2H)，3.87(s，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，2.59-2.66(m，2H)，2.08(s，3H)，1.98-2.05(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：432。[α]D 20＝-74.133°(0.075％，CHaCN)。
实施例186：6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(150mg，0.35mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(纯度：70％，172.6mg，0.70mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(32.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(s，1H)，7.08(s，1H)，4.54-4.61(m，1H)，4.13-4.25(m，2H)，3.88(s，3H)，3.36-3.42(m，1H)，3.23-3.30(m，3H)，3.04(s，3H)，2.14-2.25(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：464。
实施例187和188：(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(9.0mg)和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(8.0mg)。
实施例187：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(s，1H)，7.08(s，1H)，4.54-4.61(m，1H)，4.13-4.25(m，2H)，3.88(s，3H)，3.36-3.42(m，1H)，3.23-3.30(m，3H)，3.04(s，3H)，2.14-2.25(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：464
实施例188：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(s，1H)，7.08(s，1H)，4.54-4.61(m，1H)，4.13-4.25(m，2H)，3.88(s，3H)，3.36-3.42(m，1H)，3.23-3.30(m，3H)，3.04(s，3H)，2.14-2.25(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：464。[α]D 20＝-94.400°(0.050％，CH3CN)。
实施例189：6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐
步骤1：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(96.3mg，0.35mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在120℃加热3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯。
步骤2：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐
向粗制6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用6M盐酸酸化。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐(65mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.05-10.53(m，1H)，8.74(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(s，1H)，7.15(s，1H)，4.56-4.64(m，1H)，4.41-4.48(m，2H)，3.94-4.10(m，2H)，3.89(s，3H)，3.59-3.66(m，6H)，3.22-3.45(m，4H)，0.74(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：457。
实施例190和191：(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(17mg)和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(15mg)。
实施例190：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，4.54-4.60(m，1H)，4.11-4.24(m，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.63(m，4H)，3.34-3.42(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，2.70-2.76(m，2H)，2.43-2.50(m，4H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：457。[α]D 20＝+78.095°(0.105％，CH3CN)。
实施例191：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，4.54-4.60(m，1H)，4.11-4.24(m，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.63(m，4H)，3.34-3.42(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，2.70-2.76(m，2H)，2.43-2.50(m，4H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：457。
实施例192：6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐
步骤1：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入4-(3-氯丙基)吗啉(57.3mg，0.35mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在120℃搅拌3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐
向粗制6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用6M盐酸酸化。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐(61.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82-10.08(m，1H)，8.73(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48(s，1H)，7.07(s，1H)，4.49-4.63(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，3.97-4.07(m，2H)，3.88(s，3H)，3.47-3.59(m，4H)，3.36-3.44(m，1H)，3.27-3.34(m，2H)，3.21-3.26(m，1H)，3.06-3.19(m，2H)，2.13-2.25(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：471。
实施例193和194：(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(16.0mg)和(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(15.0mg)。
实施例193：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.06(s，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.05-4.14(m，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.60(m，4H)，3.34-3.41(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，2.40-2.46(m，2H)，2.31-2.39(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：471。[α]D 20＝+76.16°(0.223％，CH3CN)。
实施例194：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.06(s，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.05-4.14(m，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.60(m，4H)，3.34-3.41(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，2.40-2.46(m，2H)，2.31-2.39(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：471。
实施例195：6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备4-甲基苯磺酸3-(2-氧代吡咯烷-]-基)丙酯
向1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮(2.0g，14.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入Et3N(3.9mL，28.0mmol)和催化量的DMAP。将混合物搅拌20分钟，然后在0℃向混合物中分批加入4-甲基苯磺酰氯(2.7g，14.0mmol)。允许混合物温热至室温并在室温搅拌16小时。将混合物用4M盐酸洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到4-甲基苯磺酸3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酯(104.1mg，0.35mmol)和K2CO3(74.5mg，0.54mmol)。将混合物在120℃搅拌3小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗制6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(34.0mg，0.81mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(31.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(s，1H)，6.74(s，1H)，4.05-4.15(m，3H)，3.93(s，3H)，3.48-3.56(m，4H)，3.39-3.47(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，2.37-2.45(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)，2.03-2.10(m，2H)，0.84(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：469。
实施例196：6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg，0.16mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(35.0mg，0.19mmol)和K2CO3(44.2mg，0.32mmol)。将混合物在120℃搅拌2小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯在甲醇和水(3∶1，4mL)的混合物溶剂中的溶液中加入LiOH·H2O(20.2mg，0.48mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用6M盐酸酸化。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(7.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.07(s，1H)，4.53-4.59(m，1H)，4.04-4.16(m，2H)，3.87(s，3H)，3.35-3.41(m，1H)，3.24-3.30(m，1H)，2.52-2.56(m，2H)，2.36-2.46(m，4H)，1.88-1.97(m，2H)，1.63-1.71(m，4H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：455。
实施例197：6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(2.74g，10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg，0.1mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(116mg，0.2mmol)和t-BuONa(2.02g，22mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入3-甲基丁-2-酮(1.96g，20mmol)。将所得混合物在氩气下在50℃加热7h。在冷却至室温之后，将混合物在水和EtOAc之间分配。将分离的水层用EtOAc(50mL×2)萃取，然后将合并的有机萃取物过滤。将滤液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗制1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(3.47g)，为黄色油状物，将其直接用于下一步骤。
步骤2：制备1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺
向粗制1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(3.47g，10mmol)和乙酸铵(11.55g，150mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中加入NaBH3CN(605mg，9.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌40h。将混合物用2M NaOH水溶液碱化至pH＝12-14，然后用CH2Cl2(30mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中，然后将溶液用1M盐酸(30mL×3)洗涤。将分离的水层合并，用2M NaOH水溶液碱化至pH＝12-14，然后用CH2Cl2(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺(1.13g)，为黄色油状物。
步骤3：制备N-[1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲酰胺
将1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺(1.13g，3.86mmol)和甲酸(0.2mL)在甲酸乙酯(20mL)中的溶液在90℃加热过夜。将溶剂在减压下除去，得到粗制N-[1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲酰胺(1.24g)，为黄色油状物，将其直接用于下一步骤。
步骤4：制备3-环丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-环丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲酰胺(1.24g，3.86mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入POCl3(708mg，4.63mmol)。将混合物在60℃加热2h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH3CN(10mL)中，然后在0℃将混合物用氢氧化铵碱化至pH＝10。将所得混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制3-环丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(920mg)，为黄色油状物。
步骤5：制备6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制3-环丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(920mg，3mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.67g，9mmol)在乙醇(10mL)的混合物在100℃加热16h。将混合物在减压下浓缩，得到粗制6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.43g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将粗制6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.43g，3mmol)和对氯醌(738mg，3mmol)在DME(10mL)的混合物在70℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物用CH2Cl2和H2O稀释。将分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.62g)，为褐色油状物。
步骤7：制备6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.62g，3mmol)在甲醇(12mL)和H2O(3mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(492mg，12mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。将反应混合物通过1M盐酸酸化至pH＝2-3，然后用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物从二乙醚/乙醇沉淀，得到6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(500mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(s，1H)，7.01(s，1H)，4.74(dd，1H)，4.16-4.02(m，2H)，3.88(s，3H)，3.48(t，2H)，3.29(d，1H)，3.26(s，3H)，2.89(d，1H)，2.40-2.26(m，1H)，1.99(quin，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.78-1.65(m，3H)，1.61-1.51(m，1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：414。
实施例198：9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮
在-5℃至0℃的温度，向1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮(5.4g，30mmol)在DMF(30mL)中的溶液中分批加入在矿物油中的60％NaH(1.56g，39mmol)。在将混合物在此温度搅拌30分钟之后，向所得混合物中加入2，2，2-三氟乙酸甲酯(5.0g，39mmol)。允许混合物温热至室温并搅拌过夜，然后倒入冰水中。将所得混合物用2M盐酸酸化至pH＝3，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制1-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(9.48g)，为橙色固体，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异唑-5-醇
将羟胺盐酸盐(1.38g，20mmol)和乙酸钠(1.64g，20mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在90℃加热15分钟。然后向混合物中加入1-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(6.32g，20mmol)并将混合物在90℃搅拌4h。将所得混合物浓缩并将残余物用CHCl3萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异唑-5-醇(5.95g)，为黄色固体，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异唑
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异唑-5-醇(5.95g，20mmol)和浓H2SO4(0.4mL)在乙酸(60mL)中的混合物在115℃加热过夜。在将溶剂通过在减压下浓缩除去之后，将残余物倒入水中。将所得悬浮液在室温搅拌15分钟，然后过滤。将滤饼溶解在CH2Cl2中。将有机溶液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤柱纯化，得到3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异唑(4.43g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)吖丙啶
向LiAlH4在THF(60mL，120mmol)中的溶液中加入在THF(40mL)中的3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)异唑(5.42g，20mmol)。将所得混合物在65℃搅拌2h。然后向混合物中加入在THF(20mL，40mmol)中的另外的LiAlH4。将所得混合物在75℃搅拌4h，然后冷却至室温。在0℃将反应用H2O猝灭。然后向所得混合物中加入酒石酸钾钠四水合物水溶液。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc(100mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)吖丙啶(1.90g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-胺
将2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)吖丙啶(783mg，3mmol)和炭载10％钯(78mg)在甲醇(8mL)中的混合物在氢气氛下在室温搅拌16h，然后过滤。将滤液浓缩并将残余物溶解在CH2Cl2(30mL)中。将溶液通过1M盐酸洗涤。将分离的水层通过饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8-9，然后用CH2Cl2(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-胺(573mg)，为红色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-3，3，3-三氟-丙基]甲酰胺
将1-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-胺(563mg，2.14mmol)在甲酸乙酯(10mL)和甲酸(0.1mL)中的溶液在90℃加热过夜。将混合物在减压下浓缩，得到N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-3，3，3-三氟-丙基]甲酰胺(663mg)，为绿色油状物，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤7：制备6，7-二甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢异喹啉
向粗制N-[1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-3，3，3-三氟-丙基]甲酰胺(663mg，2.14mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中加入POCl3(393mg，2.57mmol)。将反应混合物在60℃加热2h并浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中，然后在0℃通过氢氧化铵碱化至pH＝9-10。将所得混合物在室温搅拌1h，并用CH2Cl2(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗制6，7-二甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢异喹啉(577mg)，为黄色油状物。
步骤8：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制6，7-二甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢异喹啉(577mg，2.14mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.19g，6.42mmol)在乙醇(6mL)中的混合物在100℃加热16h。将混合物浓缩，并将残余物通过从二乙醚/石油醚重结晶，得到9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(568mg)，为黄色固体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤9：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(568mg，1.4mmol)和对氯醌(344mg，1.4mmol)在DME(5mL)中的混合物在70℃加热3h。在冷却至室温之后，将所得悬浮液过滤。滤饼用DME洗涤，然后干燥，得到9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(375mg)，为浅黄色固体。
步骤10：制备9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(375mg，0.81mmol)在甲醇(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(153mg，3.64mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用1M盐酸酸化至pH＝2-3。将所得沉淀过滤。将滤饼干燥，得到9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(285mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.03(s，1H)，5.29(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.44(d，1H)，3.02(d，1H)，2.62(d，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：384。
实施例199：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮
向1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙酮(5.0g，30mmol)和K2CO3(8.28g，60mmol)在丙酮(60mL)中的混合物中加入1-溴-3-甲氧基-丙烷(13.78g，90mmol)，将所得混合物在60℃搅拌16h。在冷却至室温之后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(7.20g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备4，4，4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁烷-1，3-二酮
在-5℃至0℃之间的温度下，向1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(7.20g，30mmol)在DMF(30mL)中的溶液中分批加入在矿物油中的60％NaH(1.56g，39mmol)。将所得混合物在该温度搅拌30分钟，然后向混合物中加入2，2，2-三氟乙酸甲酯(5.0g，39mmol)。允许混合物温热至室温，搅拌过夜，然后倒入冰水中。将所得混合物用2M盐酸酸化至pH＝3，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制4，4，4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁烷-1，3-二酮(12.1g)，为红色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-4H-异唑-5-醇
将羟胺盐酸盐(2.07g，30mmol)和乙酸钠(2.46g，30mmol)在乙醇(150mL)中的混合物在90℃加热15分钟。然后向所得混合物中加入4，4，4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁烷-1，3-二酮(12.1g，30mmol)。将混合物在90℃搅拌4h，然后浓缩。将残余物用CHCl3萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-4H-异唑-5-醇(9.36g)，为黄色固体，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)异唑
将3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-4H-异唑-5-醇(2.45g，7mmol)和浓H2SO4(0.1mL)在乙酸(20mL)中的混合物在115℃加热16h。将混合物浓缩，并将残余物倒入水中。将所得混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)异唑(1.63g)，为白色固体，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)吖丙啶
向LiAlH4在THF(14.7mL，29.4mmol)中的溶液中加入在THF(10mL)中的3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)异唑(1.63g，4.9mmol)。将所得混合物在氩气下在75℃搅拌3h。在将混合物冷却至室温之后，将反应在0℃通过加入酒石酸钾钠四水合物水溶液(80mL)猝灭。将混合物用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)吖丙啶(1.38g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备4，4，4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁-2-胺
将2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)吖丙啶(1.38g，4.3mmol)和炭载10％钯(276mg)在甲醇(10mL)中的混合物在氢气氛下在室温搅拌48h，然后过滤。将滤液浓缩，并将残余物溶解在CH2Cl2(30mL)中。将有机溶液用1M盐酸洗涤。将分离的水层通过饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8-9，然后用CH2Cl2(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到4，4，4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁-2-胺(854mg)，为黄色油状物。
步骤7：制备N-[3，3，3-三氟-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]丙基]甲酰胺
将4，4，4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁-2-胺(854mg，2.7mmol)在甲酸乙酯(10mL)和甲酸(0.1mL)中的溶液在90℃加热过夜。将混合物浓缩，得到粗制N-[3，3，3-三氟-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]丙基]甲酰胺(930mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤8：制备7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢异喹啉
向粗制N-[3，3，3-三氟-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]丙基]甲酰胺(930mg，2.67mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入POCl3(490mg，3.20mmol)。将反应混合物在60℃加热2h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中，然后在0℃用氢氧化铵碱化。将所得混合物在室温搅拌1h。将分离的水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗制7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢异喹啉(900mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤9：制备10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢异喹啉(900mg，2.67mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.49g，8.01mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流过夜。将混合物在减压下浓缩，得到粗制10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.21g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤10：制备10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.22g，2.67mmol)和对氯醌(657mg，2.67mmol)在DME(10mL)中的混合物在氩气下在70℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物用CH2Cl2(60mL)和水(10mL)稀释。将分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL×5)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物从二乙醚中沉淀，得到10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(820mg)，为黄色固体。
步骤11：制备10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(820mg，1.75mmol)在甲醇(8mL)和H2O(2mL)中的悬浮液中加入LiOH·H2O(296mg，7.0mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌2h，然后用1M盐酸酸化至pH＝2-3。将所得沉淀物过滤，并经滤饼用水洗涤。然后将滤饼溶解在CH2Cl2(100mL)中。将有机溶液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从二乙醚/乙醇中沉淀，得到10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(315mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.04(s，1H)，5.28(m，1H)，4.10(t，2H)，3.90(s，3H)，3.48(t，2H)，3.42(dd，1H)，3.26(s，3H)，3.01(d，1H)，2.69-2.56(m，2H)，1.99(quin，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：442。
实施例200和201：(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例200：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.75(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.04(s，1H)，5.28(m，1H)，4.10(t，2H)，3.90(s，3H)，3.48(t，2H)，3.42(dd，1H)，3.26(s，3H)，3.01(d，1H)，2.69-2.56(m，2H)，1.99(quin，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：442。[α]D 20＝+72.0°(0.100％，CH3CN)。
实施例201：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.75(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.04(s，1H)，5.28(m，1H)，4.10(t，2H)，3.90(s，3H)，3.48(t，2H)，3.42(dd，1H)，3.26(s，3H)，3.01(d，1H)，2.69-2.56(m，2H)，1.99(quin，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：442。
实施例202：6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-酮
向粗制4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(3.08g，10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg，0.1mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(116mg，0.2mmol)和t-BuONa(3.17g，33mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入3，3-二甲基丁-2-酮(3.0g，30mmol)。将所得混合物在氩气下在50℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗制1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-酮(3.35g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-胺
向粗制1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-酮(3.25g，10mmol)和乙酸铵(11.55g，150mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中加入NaBH3CN(1.26g，20mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后向混合物中，加入另外的乙酸铵(11.55g，150mmol)和NaBH3CN(1.26g，20mmol)，并将混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用2M NaOH水溶液碱化至pH＝12-14。然后所得混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-胺(2.33g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺
将粗制1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3，3-二甲基-丁-2-胺(2.33g，7.8mmol)和甲酸(0.2mL)在甲酸乙酯(20mL)的溶液在90℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过急骤色谱纯化，得到N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺(900mg)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备3-叔丁基-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2，2-二甲基-丙基]甲酰胺(900mg，2.75mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入POCl3(505mg，3.30mmol)。将反应混合物在60℃加热2h，然后浓缩。将残余物溶解在CH3CN(10mL)中，然后在0℃用氢氧化铵碱化。将所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗制3-叔丁基-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(871mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制3-叔丁基-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(871mg，2.82mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.57g，8.46mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在100℃加热16h。将混合物在减压下浓缩，得到粗制6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.44g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将粗制6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.44g，2.82mmol)和对氯醌(694mg，2.82mmol)在DME(10mL)中的混合物在70℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物用CH2Cl2和H2O稀释。将分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.18g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.18g，2.82mmol)在甲醇(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(474mg，11.28mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用1M盐酸酸化至pH＝2-3。将混合物过滤，并将滤饼干燥，得到6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(450mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74s，1H)，8.17(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(s，1H)，4.61(m，1H)，4.30-4.11(m，2H)，3.52(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.27(s，3H)，2.08-1.96(m，2H)，0.74(br.s.，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：420。
实施例203和204：(+)-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例203：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.74(s，1H)，8.17(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(s，1H)，4.61(m，1H)，4.27-4.14(m，2H)，3.51(t，2H)，3.48-3.37(m，2H二)，3.26(s，3H)，2.02(quin，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：420。[α]D 20＝+76.0°(0.100％，CH3CN)。
实施例204：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.74(s，1H)，8.17(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(s，1H)，4.61(m，1H)，4.27-4.14(m，2H)，3.51(t，2H)，3.48-3.37(m，2H)，3.26(s，3H)，2.02(quin，2H)，0.73(s，9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：420。
实施例205：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮
向粗制4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(3.08g，10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg，0.1mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(116mg，0.2mmol)和t-BuONa(3.17g，33mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入1-(1-甲基环丙基)乙酮(2.94g，30mmol)。将所得混合物在氩气下在50℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮(2.17g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺
向粗制2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮(2.17g，7.33mmol)和乙酸铵(8.47g，110mmol)在甲醇(40mL)中的混合物中加入NaBH3CN(924mg，14.66mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺(1.72g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺
将粗制2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺(1.72g，5.8mmol)和甲酸(0.2mL)在甲酸乙酯(20mL)中的溶液在90℃加热过夜。将所得混合物在减压下浓缩，得到粗制N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺(1.91g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉
向粗制N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺(1.91g，5.9mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入POCl3(903mg，5.9mmol)。将反应混合物在60℃加热3h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH3CN(10mL)中，然后在0℃用氢氧化铵碱化。将所得混合物用CH2Cl2萃取，并将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉(1.42g)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉(1.42g，4.6mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(2.57g，13.8mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在100℃加热16h。将混合物在减压下浓缩，得到粗制10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.90g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将粗制10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.90g，4.6mmol)和对氯醌(1.13g，4.6mmol)在DME(20mL)中的混合物在70℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物用CH2Cl2和H2O稀释。将分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.65g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.65g，4.6mmol)在甲醇(12mL)和H2O(3mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(773mg，18.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用1M盐酸酸化至pH＝2-3并用CH2Cl2(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从二乙醚/乙醇中沉淀，得到10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(556mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.21(s，1H)，7.45(s，1H)，7.30(s，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.14(m，1H)，3.51(t，2H)，3.48-3.41(m，1H)，3.26(s，3H)，3.25-3.20(m，1H)，2.02(t，2H)，0.83(d，1H)，0.63(s，3H)，0.53(d，1H)，0.48-0.33(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：418。
实施例206和207：(+)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例206：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，8.21(s，1H)，7.45(s，1H)，7.30(s，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.14(dd，1H)，3.52(t，2H)，3.45(dd，1H)，3.27(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，2.02(quin，2H)，0.88-0.79(m，1H)，0.64(s，3H)，0.53(td，1H)，0.46-0.34(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：418。[α]D 20＝+50.0°(0.100％，CH3CN)。
实施例207：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，8.21(s，1H)，7.45(s，1H)，7.30(s，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.14(dd，1H)，3.52(t，2H)，3.45(dd，1H)，3.27(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，2.02(quin，2H)，0.88-0.79(m，1H)，0.64(s，3H)，0.53(td，1H)，0.46-0.34(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：418。
实施例208：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮
向粗制4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(2.74g，10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg，0.1mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基))呫吨(116mg，0.2mmol)和t-BuONa(1.25g，13mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入1-(1-甲基环丙基)乙酮(1.18g，12mmol)。将所得混合物在氩气下在70℃加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮(1.27g)，为黄色油状物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：制备2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺
向粗制2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙酮(1.27g，4.3mmol)和乙酸铵(4.97g，64.5mmol)在甲醇(15mL)中的混合物中加入NaBH3CN(542mg，8.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用2M NaOH水溶液碱化至pH＝12-14，然后用CH2Cl2(40mL×3)萃取。将合并的有机层用1M盐酸酸化至pH＝1-2。将分离的水层用2MNaOH水溶液碱化至pH＝12-14，然后用CH2Cl2(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺(820mg)，为无色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺
将粗制2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙胺(820mg，2.8mmol)和甲酸(0.15mL)在甲酸乙酯(15mL)中的溶液在90℃加热过夜。将所得混合物在减压下浓缩，得到粗制N-[2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺(990mg)，为无色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉
向粗制N-[2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基环丙基)乙基]甲酰胺(990mg，2.8mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入POCl3(520mg，3.4mmol)。将反应混合物在60℃加热2h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH3CN(10mL)中并在0℃用氢氧化铵碱化。将所得混合物用CH2Cl2萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉(827mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基环丙基)-3，4-二氢异喹啉(827mg，2.7mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.51g，8.1mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在100℃加热16h。将混合物在减压下浓缩，得到粗制10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.25g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将粗制10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.25g，2.7mmol)和对氯醌(664mg，2.7mmol)在DME(10mL)中的混合物在70℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。将分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.19g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.19g，2.7mmol)在甲醇(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(454mg，10.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用1M盐酸酸化至pH＝2-3，用CH2Cl2(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从二乙醚/乙醇中沉淀，得到10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(370mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，7.07(s，1H)，4.17-4.04(m，3H)，3.88(s，3H)，3.48(t，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.26(s，3H)，3.16(dd，1H)，1.99(quin，2H)，0.91-0.77(m，1H)，0.63(s，3H)，0.52(td，1H)，0.45-0.33(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：414。
实施例209和210：(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸。
实施例209：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，7.07(s，1H)，4.16-4.05(m，3H)，3.88(s，3H)，3.48(t，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.26(s，3H)，3.16(dd，16.6Hz，1H)，1.99(quin，2H)，0.89-0.77(m，1H)，0.63(s，3H)，0.55-0.48(m，1H)，0.46-0.32(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：414。[α]D 20＝+42.0°(0.100％，CH3CN)。
实施例210：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，7.07(s，1H)，4.16-4.05(m，3H)，3.88(s，3H)，3.48(t，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.26(s，3H)，3.16(dd，16.6Hz，1H)，1.99(quin，2H)，0.89-0.77(m，1H)，0.63(s，3H)，0.55-0.48(m，1H)，0.46-0.32(m，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：414。
实施例211：6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
在0℃，向2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸(25.2g，129mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中分批加入二(咪唑-1-基)甲酮(25.1g，155mmol)。将所得混合物在0℃至室温搅拌2h。向反应混合物中，在0℃加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(37.9g，387mmol)，然后逐滴加入Et3N(52.1g，516mmol)。将所得混合物在0℃至室温搅拌过夜。将反应混合物用2M盐酸(100mL)稀释并用EtOAc萃取。将分离的有机层用2M盐酸(50mL×5)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(31.2g)，为橙色油状物。
步骤2：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-酮
在0℃，向2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(1.43g，6mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入苄基氯化镁(6mL，12mmol)。允许所得混合物温热至室温并在此温度搅拌过夜。将反应通过饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后所得混合物用EtOAc和H2O稀释。将分离的水层用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-酮(612mg)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-胺
向1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-酮(612mg，2.3mmol)和乙酸铵(2.66g，34.5mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中加入NaBH3CN(290mg，4.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜并用2M NaOH水溶液碱化至pH＝12-14。将混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-胺(615mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-苄基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲酰胺
将1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-胺(615mg，2.3mmol)和甲酸(0.15mL)在甲酸乙酯(15mL)中的溶液在90℃加热3h。将所得混合物在减压下浓缩，得到粗制N-[1-苄基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲酰胺(676mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备3-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉
向N-[1-苄基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲酰胺(676mg，2.3mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入二苯基氧膦基氯(545mg，2.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后向混合物中加入另外的二苯基氧膦基氯(545mg，2.3mmol)并将所得混合物在80℃加热6h。在冷却至室温之后，将混合物用氢氧化铵碱化，然后用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制3-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(910mg)，为黄色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将粗制3-苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(910mg，2.3mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.28g，6.9mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流16h。将混合物在减压下浓缩，得到粗制6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.31g)，为褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将粗制6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.31g，2.3mmol)和对氯醌(566mg，2.3mmol)在DME(15mL)中的混合物在70℃加热3h。在冷却至室温之后，将混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。将分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.87g)，为深褐色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤8：制备6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.87g，2.3mmol)在甲醇(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(386mg，9.2mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。加入另外的LiOH·H2O(386mg，9.2mmol)并将混合物在室温搅拌2h。将混合物通过1M盐酸酸化至pH＝2-3，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，接着从甲基叔丁基醚中沉淀，得到6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(56mg)，为浅白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.19(m，3H)，7.05(d，2H)，7.01(s，1H)，5.07-4.96(m，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，3.41-3.34(m，1H)，2.89(d，1H)，2.78(d，2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。
实施例212 10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-酮
向粗制4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(5.06g，19.2mmol)、乙酸钯(43.2mg，0.192mmol)、2-(二环己基膦基)-2′-甲基联苯(139.4mg，0.384mmol)和t-BuONa(3.68g，38.3mmol)在THF(19.2mL)中的混合物中加入戊-3-酮(3.30g，38.3mmol)。将所得混合物在氩气下在70℃加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过急骤色谱纯化，得到2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-酮(3.29g)，将其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2：制备2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-胺
向2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-酮(3.29g，12.2mmol)和乙酸铵(14.1g，183mmol)在甲醇(34mL)中的混合物中加入NaBH3CN(1.54g，24.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用2M NaOH水溶液碱化至pH＝12-14，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用2M盐酸洗涤，并且分离的水层用2M NaOH水溶液碱化至pH＝12-14，用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-胺(1.40g)，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤3：制备N-[2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙基-丙基]甲酰胺
将粗制2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-胺(1.56g，5.8mmol)和甲酸(0.2mL)在甲酸乙酯(20mL)中的溶液在90℃加热19h。将溶剂在减压下除去，得到粗制N-[2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙基-丙基]甲酰胺(1.76g)，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤4：制备7-氯-3-乙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3，4-二氢异喹啉
向粗制N-[2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙基-丙基]甲酰胺(1.76g，5.9mmol)在CH3CN(12mL)中的溶液中加入POCl3(1.07g，7.0mmol)。将反应混合物在80℃加热2h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH3CN(10mL)中，然后在0℃用氢氧化铵碱化。将所得混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗制7-氯-3-乙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.43g)，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤5：制备10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
向粗制7-氯-3-乙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.43g，5mmol)和2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(1.39g，7.5mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中加入在二烷中的4M HCl(0.25mL，1mmol)。将所得混合物在微波下在130℃加热5h。在冷却至室温之后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.61g)，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤6：制备10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将粗制10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.61g，5mmol)和对氯醌(984mg，4mmol)在DME(15mL)中的混合物在70℃加热1h。在冷却至室温之后，将混合物在CH2Cl2和水之间分配。将分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.70g)，为黑色油状物，将其在未经纯化下直接用于下一步骤。
步骤7：制备10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
向粗制10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(2.70g，5mmol)在甲醇(16mL)和H2O(4mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(840mg，20mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用1M盐酸酸化至pH＝2-3，并用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例212)。
步骤8：制备(6R＊，7S＊)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例212A)和(6R＊，7R＊)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例212B)
实施例212A
实施例212B
10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例212)通过制备型HPLC纯化和分离得到：(6R*，7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例212A)和(6R*，7R*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例212B)，为白色固体。
实施例212A：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.84(s，1H)，8.22(s，1H)，7.46(s，1H)，7.30(s，1H)，4.57(t，1H)，4.31(m，2H)，3.73(m，2H)，3.46-3.28(m，4H)，1.51-1.37(m，2H)，1.11(d，3H)，0.80(t，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。
实施例212B：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.72(s，1H)，8.18(s，1H)，7.41(s，1H)，7.10(s，1H)，4.59(m，1H)，4.35(m，2H)，3.74(m，2H)，3.59(m，1H)，3.31(s，3H)，1.57(m，1H)，1.41(m，3H)，1.12(m，1H)，0.71(m，3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：392。
实施例213：10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备5-溴-1，2-二氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯
将5-溴-2，3-二氟-苯酚(15g，71.77mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(12.1g，78.95mmol)和碳酸钾(19.8g，143.55mmol)在DMF(100mL)中的混合物在85℃加热4h。将所得混合物浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机混合物用水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到粗制5-溴-1，2-二氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯，为油状物(18.75g)。
步骤2：制备1-[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮
将5-溴-1，2-二氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯(18g，0.064mol)、3-甲基丁-2-酮(16.61g，0.193mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.589g，0.00064mol)、Xantphos(0.744g，0.00128mol)和叔丁醇钠(20.36g，0.212mol)在无水THF中的混合物在60℃加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到粗制1-[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮，为油状物(11.1g)。
步骤3：制备1-[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺
向1-[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(11.1g，0.0388mol)和乙酸铵(44.87g，0.582mol)在甲醇(200mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(4.88g，0.0776mol)。将所得混合物搅拌过夜在室温，然后浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中。向所得溶液中加入2.0M NaOH水溶液，并将所得混合物搅拌0.5h。将分离的水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制1-[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(11g)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：制备N-[1-[[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺
将1-[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(11g，38.33mmol)和甲酸(50mL)在1，4-二烷(300mL)中的混合物回流过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液用NaHCO3水溶液、水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制N-[1-[[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(12g)，为黄色固体，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤5：制备7，8-二氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉
将N-[1-[[3，4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲酰胺(11.7g，37mmol)、POCl3(6.83g，44.6mmol)在CH3CN(400mL)中的混合物在90℃加热3h。然后将混合物浓缩，并将残余物溶解在CH3CN(50mL)中。在0℃，将溶液用氨水碱化。然后所得混合物用CH2Cl2(100mL×3)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制7，8-二氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉，为深褐色油状物(11g)，将其在未经纯化下用于下一步骤。
步骤6：制备10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将7，8-二氟-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉(11.5g，38.7mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(21.6g，116mmol)在乙醇(300mL)中的混合物回流过夜。将混合物浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将一半的残余物通过柱色谱纯化，得到10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.6g)，为褐色油状物。
步骤7：制备10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-1，6，7，11b-四氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3.6g，8.24mmol)和对氯醌(2.03g，8.24mmol)在DME(30mL)中的混合物回流4h。将所得混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液(50mL×6)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(3g)。
步骤8：制备10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
在室温，向10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(1.5g，3.45mmol)在THF(15mL)、甲醇(25mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(0.434g，10.35mmol)。将混合物搅拌4h，然后用2M盐酸酸化至pH＝1-2，并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，得到10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(103mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.76-16.08(br.s.，1H)，8.42-8.61(s，1H)，7.40(s，1H)，6.69-6.80(s，1H)，4.17-4.31(m，2H)，3.74-4.01(m，1H)，3.60(br.s.，2H)，3.28-3.46(m，4H)，3.08-3.20(m，1H)，2.08-2.21(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，0.80-1.03(m，6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：408。
实施例214和215：(+)-10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和(-)-10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸通过手性HPLC分离得到(+)-10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例214)和(-)-10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(实施例215)。
实施例214：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.93-15.97(br.s.，1H)，8.51-8.57(s，1H)，7.38(s，1H)，6.70-6.78(s，1H)，4.18-4.32(m，2H)，3.91-4.01(m，1H)，3.54-3.66(m，2H)，3.38(s，4H)，3.07-3.22(m，1H)，2.08-2.20(m，2H)，1.69-1.83(m，1H)，0.82-1.04(m，6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：408。[α]D 20＝+70.0°(0.100％，CH3OH)。
实施例215：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.80-16.01(br.S.，1H)，8.39-8.66(s，1H)，7.40(s，1H)，6.63-6.86(s，1H)，4.16-4.33(m，2H)，3.84-4.00(m，1H)，3.51-3.67(m，2H)，3.39(s，4H)，3.05-3.24(m，1H)，2.07-2.24(m，2H)，1.69-1.87(m，1H)，0.76-1.04(m，6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：408。
实施例216：6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-(3-溴丙基)吡唑
向1H-吡唑(12g，29.4mmol)在丙酮(30mL)中的混合物中加入K2CO3(4.26g，30.9mmol)，接着加入1，3-二溴丙烷(29.7g，147mmol)。将混合物在30℃搅拌16h。将混合物过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-(3-溴丙基)吡唑(350mg)，为黄色油状物。
步骤2：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg，0.40mmol)、K2CO3(167mg，1.21mmol)和1-(3-溴丙基)吡唑(115mg，0.61mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg)，为黄色油状物。
步骤3：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg，0.25mmol)和2M NaOH水溶液(0.25mL，0.50mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用H2O稀释。将所得混合物用1M盐酸酸化至pH＝3-4。将形成的固体通过过滤收集，干燥，得到6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(70mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.72(s，9H)，2.26(m，2H)，3.25-3.21(m，2H)，3.89(s，3H)，4.04-4.00(m，2H)，4.29(m，2H)，4.54(m，1H)，6.24(s，1H)，6.70(s，1H)，7.46(m，3H)，7.74(s，1H)，8.704(s，1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：452。
实施例217：6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备1-(3-溴丙基)-1，2，4-三唑
向1，3-二溴丙烷(14.6g，72.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入1H-1，2，4-三唑(1.32g，14.5mmol)。将混合物在30℃搅拌16h。将混合物用EtOAc稀释。将所得混合物用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到1-(3-溴丙基)-1，2，4-三唑(300mg)，为无色油状物。
步骤2：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(150mg，0.40mmol)、K2CO3(167mg，1.21mmol)和1-(3-溴丙基)-1，2，4-三唑(115mg，0.60mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。将分离的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(60mg)，为黄色固体。
步骤3：制备6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg，0.33mmol)和2.2M NaOH水溶液(0.3mL，0.66mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用H2O稀释。将所得混合物用1M盐酸酸化至pH＝3-4。将形成的固体通过过滤收集并干燥，得到6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(51mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.72(s，9H)，2.21-2.35(m，2H)，3.19-3.27(m，1H)，3.32-3.35(m，1H)，3.88(s，3H)，3.97-4.14(m，2H)，4.36(t，2H)，4.56(d，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.47(d，2H)，7.99(s，1H)，8.55(s，1H)，8.72(s，1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：453。
实施例218：6-叔丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
步骤1：制备6-叔丁基-9-(4-乙氧基-4-氧代-丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯
将6-叔丁基-9-羟基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)、K2CO3(112mg，0.81mmol)和4-溴丁酸乙酯(79mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。将分离的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到6-叔丁基-9-(4-乙氧基-4-氧代-丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(92mg)，为黄色油状物。
步骤2：制备6-叔丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸
将6-叔丁基-9-(4-乙氧基-4-氧代-丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸乙酯(138mg，0.28mmol)和1.9M NaOH水溶液(0.6mL，1.14mmol)在THF(2mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用H2O稀释。将所得混合物用1M盐酸酸化至pH＝3-4。形成的固体通过过滤收集并干燥，得到6-叔丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸(54mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.72(s，9H)，1.96(m，2H)，2.38(t，2H)，3.14-3.29(m，1H)，3.31-3.41(m，1H)，3.82-3.91(m，3H)，4.00-4.12(m，2H)，4.56(d，1H)，7.06(s，1H)，7.46(d，2H)，8.71(s，1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：430。
生物学实施例
实施例219材料和方法
HBV细胞系
HepG2.2.15细胞(Acs等.Proc Natl Acad Sci USA，84，(1987)，4641-4)，一种组成上HBV-表达细胞系在DMEM+Glutamax-I培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen)和最终浓度为200mg/L的G418(Invitrogen)并在5％CO2在37℃保持。
HBsAg测定
将HepG2.2.15细胞一式两份地以1.5x104个细胞/孔接种到白色、96-孔板中。所述细胞用化合物在DMSO中的三倍连续稀释系列处理。在所有孔中的最终DMSO浓度为1％并将DMSO用作无药物对照。
使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州(Zhengzhou，China)，目录号：CL0310-2)来半定量地测量分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL/孔培养上清并使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(AutobioDiagnostics Co.，Zhengzhou，China，目录号：CL0310-2)对HBsAg进行定量，将50μL的上清转移至CLIA测定板并将50μL的酶轭合物试剂添加到每个孔中。将板密封并在室温温和搅拌1小时。抛弃上清-酶-混合物并将孔用300μL的PBS洗涤6次。将残余液体通过在吸水薄页纸上将CLIA板铺板右侧向下而除去。向每个孔中添加25μL的底物A和B。在10分钟温育之后使用照度计(Mithras LB940Multimode Microplate Reader)测量亮度。生成剂量响应曲线并通过使用E-WorkBook Suite(ID BusinessSolutions Ltd.，Guildford，UK)外推IC50值。将IC50定义为相比于无药物对照，HBsAg分泌减少50％情况下的化合物浓度(或经过调节的培养基对数稀释)。
如本文中所述，测试本发明化合物抑制HBsAg的能力。实施例在以上测定中测试并发现具有的IC50为约0.0003μM至约30.0μM。发现式I的特别化合物具有的IC50为约0.0003μM至约0.1μM。发现式I的更特别化合物具有的IC50为约0.0003μM至约0.010μM。HBsAg测定的结果在表1中给出。
表1：特定化合物的活性数据
HBV DNA测定
测定采用实时qPCR(TaqMan)来直接测量细胞外HBV DNA复制数。将HepG2.2.15细胞铺在96-孔微滴定板中。仅利用内部孔来减少细胞培养期间观察到的“边缘效应”，外部孔用完全培养基填充以有助于使样品蒸发最小化。在第二天，对HepG2.2.15细胞进行洗涤并将培养基一式三份地用含有多种浓度的测试化合物的完全培养基替代。使用3TC用作阳性对照，而向细胞中加入单独的培养基作为阴性对照(病毒对照，VC)。三天之后，将培养基用含有适当稀释的药物的新鲜培养基替代。在初始施用测试化合物后六天，收集细胞培养物上清，用链霉蛋白酶处理，然后用于实时qPCR/TaqMan测定以确定HBV DNA复制数。抗病毒活性从HBV DNA水平(IC50)的减小计算。
如本文中所述，对本发明的化合物测试它们抑制HBV DNA的能力。实施例在以上测定中测试并发现具有的IC50低于0.13μM。发现式I的特别化合物具有的IC50低于0.010μM。
HBV DNA测定的结果在表2中给出。
表2：HepG2.2.15细胞中的抗HBV DNA生成活性

Claims (27)

1.一种式I的化合物：
其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢；卤素；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次，两次或三次；C1-6烷氧基，其是未取代的或被氟取代一次，两次或三次；氰基；C3-7环烷基；羟基或苯基-CxH2x-O-；
R3是氢；
卤素；
C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次，两次或三次；
氰基；
吡咯烷基；
苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；
C1-6烷氧基羰基哌嗪基；
或R7-O-，其中R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被一至三个独立地选自氟，羟基和C2-6烯基的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；或C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基是含N单环杂芳基；或杂环烷基C1-6烷基，其中杂环烷基是单环杂环烷基；
R4是氢，卤素，C1-6烷基，氰基或C1-6烷氧基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次，两次或三次；C3-7环烷基，其是未取代的或者被氟或C1-6烷基取代一次，两次或三次；或苯基-CxH2x-，
x是1-6；
前提是6-甲基-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸，9-氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和9，10-二氟-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸除外；
或者其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氢，氟，氯，溴，甲基，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；
R2是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，氰基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-；
R3是氢，溴，甲基，丙基，三氟甲基，氰基，苯基甲基-N(甲基)-，叔丁氧基羰基哌嗪基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，二氟甲基甲基-O-，二氟甲基乙基-O-，三氟甲氧基，三氟甲基甲基-O-，三氟甲基乙基-O-，乙基二氟甲基-O-，乙烯基二氟甲基-O-，炔丙基-O-，羟基甲基炔丙基-O-，甲氧基乙基-O-，甲氧基丙基-O-，甲氧基丁基-O-，乙氧基乙基-O-，甲氧基乙基-O-乙基-O-，氨基乙基-O-，氨基戊基-O-，氨基己基-O-，氨基辛基-O-，叔丁氧基羰基氨基戊基-O-，叔丁氧基羰基氨基己基-O-，叔丁氧基羰基氨基辛基-O-，甲基羰基氨基乙基-O-，甲基羰基氨基戊基-O-，甲基磺酰基氨基乙基-O-，甲基磺酰基氨基戊基-O-，甲基磺酰基乙基-O-，甲基磺酰基丙基-O-，甲硫基丙基-O-，氰基丙基-O-，氰基环丙基甲基-O-，环丙基甲基-O-，环己基乙基-O-，羟基乙基-O-，羟基丙基-O-，羟基-二甲基丙基-O-，羟基-二氟丙基-O-，羟基丁基-O-，羟基戊基-O-，羟基己基-O-，氨基乙基-O-丙基-O-，乙基氨基-乙基-O-丙基-O-，咪唑基乙基-O-，吡唑基丙基-O-，三唑基丙基-O-，吗啉基乙基-O-，吗啉基丙基-O-，(2-氧代-吡咯烷基)乙基-O-，(2-氧代-吡咯烷基)丙基-O-，苯基甲基-O-，苯基乙基-O-，吡咯烷基乙基-O-，吡咯烷基丙基-O-，吡咯烷基羰基甲基-O-，四氢吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-；
R4是氢，氟，氯，溴，甲基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲基甲基，环丙基，环丁基，甲基环丙基或苯基甲基；
或者其药用盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氢，卤素，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，羟基或苯基-CxH2x-O-；
R3是氢；
卤素；
C1-6烷基；
氰基；
苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；
C1-6烷氧基羰基哌嗪基；
或R7-O-，其中R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被一至三个独立地选自氟，羟基和C2-6烯基的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基是含N单环杂芳基；或杂环烷基C1-6烷基，其中杂环烷基是单环杂环烷基；
R4是氢，卤素，C1-6烷基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次，两次或三次；C3-7环烷基；C1-6烷基C3-7环烷基；或苯基-CxH2x-；
x是1-6；
或者其药用盐。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是氢，氟，氯，溴，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；
R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-；
R3是氢，溴，甲基，丙基，氰基，苯基甲基-N(甲基)-，叔丁氧基羰基哌嗪基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，二氟甲基甲基-O-，二氟甲基乙基-O-，三氟甲基甲基-O-，乙基二氟甲基-O-，乙烯基二氟甲基-O-，炔丙基-O-，羟基甲基炔丙基-O-，甲氧基乙基-O-，甲氧基丙基-O-，甲氧基丁基-O-，乙氧基乙基-O-，甲氧基乙基-O-乙基-O-，氨基乙基-O-，氨基戊基-O-，氨基己基-O-，氨基辛基-O-，叔丁氧基羰基氨基戊基-O-，叔丁氧基羰基氨基己基-O-，叔丁氧基羰基氨基辛基-O-，甲基羰基氨基乙基-O-，甲基羰基氨基戊基-O-，甲基磺酰基氨基乙基-O-，甲基磺酰基氨基戊基-O-，甲基磺酰基乙基-O-，甲基磺酰基丙基-O-，甲硫基丙基-O-，氰基丙基-O-，氰基环丙基甲基-O-，环丙基甲基-O-，环己基乙基-O-，羟基乙基-O-，羟基丙基-O-，羟基-二甲基丙基-O-，羟基-二氟丙基-O-，羟基丁基-O-，羟基戊基-O-，羟基己基-O-，氨基乙基-O-丙基-O-，乙基氨基-乙基-O-丙基-O-，咪唑基乙基-O-，吡唑基丙基-O-，三唑基丙基-O-，吗啉基乙基-O-，吗啉基丙基-O-，(2-氧代-吡咯烷基)乙基-O-，(2-氧代-吡咯烷基)丙基-O-，苯基甲基-O-，苯基乙基-O-，吡咯烷基乙基-O-，吡咯烷基丙基-O-，吡咯烷基羰基甲基-O-，四氢吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-；
R4是氢，氯，溴，甲基或氰基；
条件是R1，R2，R3和R4不同时为氢；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲基甲基，环丙基，环丁基，甲基环丙基或苯基甲基；
或者其药用盐。
5.根据权利要求1或3的式IA的化合物，
其中
R1是氢，卤素或C1-6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，羟基或苯基-CxH2x-O-；
R4是氢或卤素；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次，两次或三次；C3-7环烷基；C1-6烷基C3-7环烷基；或苯基-CxH2x-；
R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或者被一至三个独立地选自氟，羟基和乙烯基中的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；杂芳基C1-6烷基，其中杂芳基是含N单环杂芳基；或杂环烷基C1-6烷基，其中杂环烷基是单环杂环烷基；
x是1-6；
或者其药用盐。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是氢，氟，氯或甲氧基；
R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，羟基或苯基甲基-O-
R4是氢或氯；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲基甲基，环丙基，环丁基，甲基环丙基或苯基甲基；
R7是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，二氟甲基甲基，二氟甲基乙基，三氟甲基甲基，乙基二氟甲基，乙烯基二氟甲基，炔丙基，羟基甲基炔丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基乙基，甲氧基乙基-O-乙基，氨基乙基，氨基戊基，氨基己基，氨基辛基，叔丁氧基羰基氨基戊基，叔丁氧基羰基氨基己基，叔丁氧基羰基氨基辛基，甲基羰基氨基乙基，甲基羰基氨基戊基，甲基磺酰基氨基乙基，甲基磺酰基氨基戊基，甲基磺酰基乙基，甲基磺酰基丙基，甲硫基丙基，氰基丙基，氰基环丙基甲基，环丙基甲基，环己基乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基-二甲基丙基，羟基-二氟丙基，羟基丁基，羟基戊基，羟基己基，氨基乙基-O-丙基，乙基氨基-乙基-O-丙基-，咪唑基乙基，吡唑基丙基，三唑基丙基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，(2-氧代-吡咯烷基)乙基，(2-氧代-吡咯烷基)丙基，苯基甲基，苯基乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，吡咯烷基羰基甲基，四氢吡喃基甲基或羧基丙基；
或者其药用盐。
7.根据权利要求1或3的化合物，其中
R1是氢或卤素；
R2是C1-6烷基，卤素或C3-7环烷基；
R4是氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是C1-6烷基或C1-6烷基C3-7环烷基；
R7是C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基；或苯基C1-6烷基；
或者其药用盐。
8.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是氢，氟或氯；
R2是甲基，乙基，氟，氯或环丙基；
R4是氢；
R5是氢或甲基；
R6是甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基或甲基环丙基；
R7是甲基，乙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基或苯基甲基；
或者其药用盐。
9.根据权利要求1或3的化合物，其中
R1是氢；
R2是C1-6烷氧基；
R4是氢或卤素；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次，两次或三次；C3-7环烷基；C1-6烷基C3-7环烷基；或苯基-CxH2x-；
R7是氢；C1-6烷基，其是未取代的或被一至三个独立地选自氟，羟基和C2-6烯基的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；氰基C3-7环烷基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯烷基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羟基C1-6烷基C2-6炔基；氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；咪唑基C1-6烷基；吡唑基C1-6烷基；三唑基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷基；(2-氧代-吡咯烷基)C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；或四氢吡喃基C1-6烷基；
x是1-6；
或者其药用盐。
10.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是氢；
R2是甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R4是氢或氯；
R5是氢或甲基；
R6是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲基甲基，环丙基，环丁基，甲基环丙基或苯基甲基；
R7是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，二氟甲基甲基，二氟甲基乙基，三氟甲基甲基，乙基二氟甲基，乙烯基二氟甲基，炔丙基，羟基甲基炔丙基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基乙基，甲氧基乙基-O-乙基，氨基乙基，氨基戊基，氨基己基，氨基辛基，叔丁氧基羰基氨基戊基，叔丁氧基羰基氨基己基，叔丁氧基羰基氨基辛基，甲基羰基氨基乙基，甲基羰基氨基戊基，甲基磺酰基氨基乙基，甲基磺酰基氨基戊基，甲基磺酰基乙基，甲基磺酰基丙基，甲硫基丙基，氰基丙基，氰基环丙基甲基，环丙基甲基，环己基乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基-二甲基丙基，羟基-二氟丙基，羟基丁基，羟基戊基，羟基己基，氨基乙基-O-丙基，乙基氨基-乙基-O-丙基-，咪唑基乙基，吡唑基丙基，三唑基丙基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，(2-氧代-吡咯烷基)乙基，(2-氧代-吡咯烷基)丙基，苯基甲基，苯基乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，吡咯烷基羰基甲基，四氢吡喃基甲基或羧基丙基；
或者其药用盐。
11.根据权利要求1或3的化合物，其中
R1是氢或卤素；
R2是卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-7环烷基；
R4是氢；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是C1-6烷基，其是未取代的或被氟取代一次，两次或三次；
C3-7环烷基或C1-6烷基C3-7环烷基；
R7是C1-6烷基，其是未取代的或者被一至三个独立地选自氟和羟基中的取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；氨基C1-8烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基；吗啉基C1-6烷基或四氢吡喃基C1-6烷基；
或者其药用盐。
12.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是氢，氟或氯；
R2是氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或环丙基；
R4是氢；
R5是氢或甲基；
R6是甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基甲基，环丁基或甲基环丙基；
R7是甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，环丙基甲基，二氟甲基甲基，二氟乙基甲基，二氟甲基乙基，三氟甲基甲基，乙基二氟甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，氨基己基，氨基辛基，叔丁氧基羰基氨基戊基，叔丁氧基羰基氨基辛基，甲基羰基氨基戊基，甲基磺酰基氨基戊基，甲基磺酰基丙基，甲硫基丙基，羟基丙基，羟基-二甲基丙基，羟基-二氟丙基，羟基丁基，羟基戊基，羟基己基，乙基氨基-乙基-O-丙基-，吗啉基乙基，吗啉基丙基，苯基甲基或四氢吡喃基甲基；
或者其药用盐。
13.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或者其药用盐，其中R1是氢。
14.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或者其药用盐，其中R2是卤素或C1-6烷氧基。
15.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或者其药用盐，其中R2是氯或甲氧基。
16.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或者其药用盐，其中R5是氢。
17.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或者其药用盐，其中R6是C1-6烷基或C1-6烷基C3-7环烷基。
18.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或者其药用盐，其中R6是乙基，异丙基，叔丁基或甲基环丙基。
19.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或者其药用盐，其中R7是C1-6烷氧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基。
20.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或者其药用盐，其中R7是甲氧基乙基，甲氧基丙基，羟基二甲基丙基，羟基丁基，羟基戊基，羟基己基，氨基丁基，氨基戊基或氨基己基。
21.根据权利要求1的化合物，其选自
9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-羟基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺酰基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R)-(+)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6S)-(-)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-甲氧基-6，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二乙氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙氧基-6-甲基-10-羟基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二乙氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
2-氧代-9，10-二丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
8-氯-9，10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-2-氧代-6-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-环丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
11-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(三氟甲基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(4-羟基丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(4-羟基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-[6-(叔丁氧基羰基氨基)己氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(-)-9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(-)-9-(8-氨基辛氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(-)-9-(5-氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-氨基乙氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[3-(2-氨基乙氧基)丙氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(1，1-二氟烯丙基氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二甲氧基-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-苄基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R*，7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R*，7R*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(-)-10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
11-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-溴-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[苄基(甲基)氨基]-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-甲基-11-(甲基氨基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
8-氰基-11-乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9，10-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-8，9-二甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或者其药用盐。
22.根据权利要求1的化合物，其选自
9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9，10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R)-(+)-6-乙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6，10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丁基-9，10-二甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氟-6-异丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
11-氯-10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(2，2-二氟-3-羟基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(+)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基丙氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(5-羟基戊氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(6-羟基己氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(4-羟基丁氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(6-氨基己氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[8-(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
9-(5-乙酰氨基戊氧基)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-[5-(甲磺酰氨基)戊氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-[3-[2-(乙基氨基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(3，3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-9-(1，1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲硫基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
6-叔丁基-10-甲氧基-9-(3-吗啉代丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸盐酸盐；
6-环丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
6-叔丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基环丙基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
(6R*，7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
10，11-二氟-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6，7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸；
或者其药用盐。
23.一种用于制备根据权利要求1至22中任一项的化合物的方法，所述方法包括
(a)式(A)的化合物的水解
或
(b)式(B)的化合物的水解
其中R1至R7如权利要求1至20中任一项所定义，R9是C1-6烷基。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至22中任一项的化合物和治疗惰性载体。
25.根据权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
26.根据权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制HBsAg生成或分泌。
27.根据权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制HBV DNA生成。
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