TW201540715A - 用於治療及預防ｂ型肝炎病毒感染之新穎二氫喹□酮 - Google Patents

用於治療及預防ｂ型肝炎病毒感染之新穎二氫喹□酮 Download PDF

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Abstract

本發明提供新穎化合物，其具有通式： □其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文中所述；包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

用於治療及預防B型肝炎病毒感染之新穎二氫喹 酮
本發明係關於可用於哺乳動物中之治療及/或預防之有機化合物，且具體而言係關於用於治療HBV感染之HBsAg(HBV表面抗原)抑制劑及HBV DNA產生抑制劑。
本發明係關於具有醫藥活性之新穎二氫喹酮、其製造、含有其之醫藥組合物及其作為藥劑之潛在使用。
本發明係關於式I化合物
其中R1至R6係如下文所述，或係關於其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
B型肝炎病毒(HBV)係部分雙鏈DNA包膜病毒。緻密3.2kb HBV基因組由四個重疊開放閱讀框(ORF)組成，該等開放閱讀框編碼核心、聚合酶(Pol)、包膜及X-蛋白。Pol ORF係最長的且包膜ORF位於 其內，而X及核心ORF與Pol ORF重疊。HBV之生命週期具有兩個主要事件：1)自鬆弛環狀(RC DNA)生成閉合環狀DNA(cccDNA)，及2)前基因組RNA(pgRNA)逆轉錄以產生RC DNA。在宿主細胞感染之前，HBV基因組以RC DNA形式存於病毒體內。已確定，HBV病毒體藉由非特異性結合至人類肝細胞表面上存在之帶負電之蛋白聚糖(Schulze,A.、P.Gripon及S.Urban.Hepatology,46,(2007),1759-68)及經由HBV表面抗原(HBsAg)特異性結合至肝細胞牛磺膽酸鈉共運輸多肽(NTCP)受體(Yan,H.等人，J Virol,87,(2013),7977-91)能夠得到進入宿主細胞之入口。一旦病毒體進入細胞，則病毒核心及衣殼化RC DNA經由核定位信號由宿主因子經由Impβ/Impα核運輸受體運輸至核中。在核內部，宿主DNA修復酶將RC DNA轉化成cccDNA。cccDNA用作所有病毒mRNA之模板，且因此負責感染個體中之HBV持續。將自cccDNA產生之轉錄物歸為兩個類別：前基因組RNA(pgRNA)及亞基因組RNA。亞基因組轉錄物編碼三種包膜(L、M及S)及X蛋白，且pgRNA編碼前核心(Pre-Core)、核心及Pol蛋白(Quasdorff,M.及U.Protzer.J Viral Hepat,17,(2010),527-36)。抑制HBV基因表現或HBV RNA合成導致抑制HBV病毒複製及抗原產生(Mao,R.等人PLoS Pathog,9,(2013),e1003494；Mao,R.等人J Virol,85,(2011),1048-57)。舉例而言，顯示IFN-α藉由減少pgRNA及亞基因組RNA自HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)微型染色體之轉錄來抑制HBV複製及病毒HBsAg產生。(Belloni,L.等人，J Clin Invest,122,(2012),529-37；Mao,R.等人J Virol,85,(2011),1048-57)。所有HBV病毒mRNA皆封蓋且多腺苷酸化，且隨後導出至細胞質用於轉譯。在細胞質中，起始新病毒子之裝配且初生pgRNA經病毒Pol封裝，以使可開始pgRNA經由單鏈DNA中間體逆轉錄成RC DNA。含有RC DNA之成熟核酸蛋白殼經細胞脂質及病毒L、M及S蛋白包膜且隨後藉由在細胞內膜處芽殖 釋放傳染性HBV粒子(Locarnini,S.Semin Liver Dis,(2005),25，增刊1，9-19)。令人感興趣的是，亦產生數目大大勝過傳染性病毒體之非傳染性粒子。該等空白之包膜粒子(L、M及S)稱作亞病毒粒子。重要的是，由於亞病毒粒子與傳染性粒子共用相同包膜蛋白，故已推測其用作宿主免疫系統之引誘物且用於HBV疫苗。S、M及L包膜蛋白自含有三個不同起始密碼子之單一ORF表現。所有三種蛋白質在其C末端共用226個aa序列，即S結構域。M及L具有額外前Pre-S結構域，分別Pre-S2及Pre-S2及Pre-S1。然而，其係具有HBsAg表位之S結構域(Lambert,C.& R.Prange.Virol J,(2007),4,45)。
病毒感染之控制需要嚴格監督宿主先天免疫系統，其可在感染後數分鐘至數小時內反應以影響病毒之初始生長並限制慢性及持續性感染之發生。儘管目前可用之基於IFN及核苷(核苷酸)類似物之治療，但B型肝炎病毒(HBV)感染仍為世界範圍內之主要健康問題，其涉及估計350百萬長期攜帶者，該等攜帶者具有較高肝硬化及肝細胞癌之風險。
因應HBV感染由肝細胞及/或肝內免疫細胞之抗病毒細胞介素之分泌在感染肝之病毒清除中起主要作用。然而，由於由病毒所採取之各種逃脫策略抵消宿主細胞識別系統及隨後抗病毒反應，長期感染患者僅展示較弱免疫反應。
許多觀察顯示，若干HBV病毒蛋白質可藉由干擾病毒識別信號傳導系統及隨後干擾素(IFN)抗病毒活性抵消初始宿主細胞反應。其中，HBV空白亞病毒粒子(SVP，HBsAg)之過量分泌可參與維持長期感染患者(CHB)中觀察到之免疫耐受態。持續暴露於HBsAg及其他病毒抗原可導致HBV特異性T細胞缺失或進行性功能損害(Kondo等人Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人Gastroenterology, (2010),138,682-93)。此外，已報導HBsAg可藉由直接相互作用阻抑免疫細胞(例如單核球、樹突細胞(DC)及天然殺傷(NK)細胞)之功能(Op den Brouw等人Immunology,(2009b),126,280-9；Woltman等人PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人J Viral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人ISRN Gasteroenterology,(2013)，文件編號935295)。
HBsAg量化係B型慢性肝炎之預後及治療反應之顯著生物標記。然而，在長期感染患者中極少觀察到達成HBsAg損失及血清轉化，但保留治療之最終目標。當前療法(例如核苷(核苷酸)類似物)係抑制HBV DNA合成但並不旨在降低HBsAg含量之分子。即使在延長療法情況下，核苷(核苷酸)類似物亦證實，HBsAg清除速率與彼等天然觀察者相當(介於-1%至2%之間)(Janssen等人Lancet,(2005),365,123-9；Marcellin等人，N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17；Buster等人Hepatology,(2007),46,388-94)。因此，靶向HBsAg以及CHB患者中之HBV DNA含量可顯著改良CHB患者免疫重新活化及緩解(Wieland,S.F.及F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-80；Kumar等人J Virol,(2011),85,987-95；Woltman等人PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人Immunology,(2009b),126,280-9)。
本發明係關於新穎式I化合物
其中R1 係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基； R2 係氫；鹵素；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C1-6烷氧基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；氰基；C3-7環烷基；羥基或苯基-CxH2x-O-；R3 係氫；鹵素；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；氰基；吡咯啶基；胺基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基；或R7-O-，其中R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及C2-6烯基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；二C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；或C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基係含N單環雜芳基；或雜環烷基C1-6烷基，其中雜環烷基係單環雜環烷基；R4 係氫、鹵素、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或C1-6烷基； R6 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基，其未經取代或由氟或C1-6烷基取代一次、兩次或三次；或苯基-CxH2x-；x 係1至6；前提係排除6-甲基-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸、9-氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及9,10-二氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明亦係關於其製造、基於本發明化合物之藥劑及其產生以及式I化合物作為HBsAg抑制劑及HBV DNA產生抑制劑之用途。因此，式I化合物可用於治療或預防HBV感染。
圖1. 實例72之X射線結構
定義
如本文所用術語「C1-6烷基」單獨或組合表示含有1至6、具體而言1至4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。特定「C1-6烷基」係甲基、乙基、異丙基及第三丁基。
術語「C2-6烯基」表示含有2至6、具體而言2至4個碳原子之不飽和直鏈或具支鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及諸如此類。特定「C2-6烯基」係烯丙基及乙烯基。
術語「C2-6炔基」表示含有2至6、具體而言2至4個碳原子之不飽和直鏈或具支鏈炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、丁炔基及諸如此類。特定「C2-6炔基」係乙炔基及1-丙炔基。
術語「CxH2x」單獨或組合表示含有1至6、具體而言1至4個碳原 子之飽和直鏈或具支鏈烷基。
術語「C3-7環烷基」單獨或組合係指含有3至7個碳原子、具體而言3至6個碳原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及諸如此類。特定「C3-7環烷基」係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「C1-6烷氧基」單獨或組合表示基團C1-6烷基-O-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。特定「C1-6烷氧基」係甲氧基及乙氧基且更具體而言甲氧基。
術語「單環雜芳基」表示具有5至8個環原子且包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子而其餘環原子均為碳的單價芳香族雜環狀單環系統。單環雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、異噻唑基及諸如此類。
術語「含N單環雜芳基」係指單環雜芳基，其中雜原子中之至少一者係N。含N單環雜芳基之實例係吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、異噻唑基及諸如此類。特定「含N單環雜芳基」係咪唑基、吡唑基及三唑基，且更具體而言咪唑-1-基、吡唑-1-基及1,2,4-三唑-1-基。
術語「單環雜環烷基」係具有3至7個環原子且包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子而其餘環原子均為碳的單價飽和或部分不飽和單環系統。單環雜環烷基之實例係氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶 基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高六氫吡嗪基或氧氮雜環庚烷基。特定「單環雜環烷基」係嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、吡咯啶基、四氫吡喃基，且更具體而言吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、四氫吡喃-4-基及嗎啉-1-基。
術語「胺基」單獨或組合係指一級(-NH2)、二級(-NH-)或三級胺基()。
術語「羰基」單獨或組合係指基團-C(O)-。
術語「氰基」單獨或組合係指基團-CN。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。鹵素具體而言係氟、氯或溴。
術語「羥基」單獨或組合係指基團-OH。
術語「2-側氧基-吡咯啶基」單獨或組合係指基團。
術語「磺醯基」單獨或組合係指基團-S(O)2-。
術語「C1-6烷基胺基」係指如上文所定義之胺基，其中胺基之至少一個氫原子由C1-6烷基置換。
術語「C1-6烷基磺醯基」係指基團C1-6烷基-S(O)2-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義。
術語「胺基羰基」係指基團胺基-C(O)-，其中「胺基」係如上文所定義。
術語「氰基C3-7環烷基」係指如上文所定義之C3-7環烷基，其中C3-7環烷基之至少一個氫原子由氰基置換。
術語「吡咯啶基羰基」係指基團吡咯啶基-C(O)-。
術語「鏡像異構物」表示化合物之鏡像彼此不可疊合之兩種立 體異構物。
本發明之化合物可以其醫藥上可接受之鹽形式存在。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留式I化合物之生物有效性及性質且自適宜無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成的習用酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽包括(例如)彼等源自無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝酸)者及彼等源自有機酸(例如對甲苯磺酸、柳酸、甲烷磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸及諸如此類)者。鹼加成鹽包括彼等源自銨、鉀、鈉及四級氫氧化銨(例如，四甲基氫氧化銨)者。醫藥化合物至鹽之化學改質係醫藥化學家熟知之技術以獲得化合物之改良物理及化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解性。例如，其闡述於以下中：Bastin R.J.等人，Organic Process Research & Development 2000,4,427-435；或Ansel,H.，等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)，第196及1456-1457頁。尤其係鈉式I化合物之鈉鹽。
含有一個或若干個對掌性中心之通式I化合物可以外消旋物、非鏡像異構物混合物或光學活性單一異構物形成存在。可根據已知方法將外消旋物分成鏡像異構物。具體而言，可藉由結晶分離之非鏡像異構物鹽係自外消旋混合物藉由與光學活性酸(例如D-或L-酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸)反應形成。
HBsAg之抑制劑
本發明提供(i)式I化合物：
其中R1 係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基；R2 係氫；鹵素；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C1-6烷氧基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；氰基；C3-7環烷基；羥基或苯基-CxH2x-O-；R3 係氫；鹵素；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；氰基；吡咯啶基；胺基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基；或R7-O-，其中R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及C2-6烯基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；二C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；或C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基係含N單環雜芳基；或雜環烷基C1-6烷基，其中雜環烷基係單環雜環烷基；R4 係氫、鹵素、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基； 前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基，其未經取代或由氟或C1-6烷基取代一次、兩次或三次；或苯基-CxH2x-；x 係1至6；前提係排除6-甲基-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸、9-氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及9,10-二氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(ii)式I化合物，其中R1 係氫、氟、氯、溴、甲基、甲基胺基、甲氧基或乙氧基；R2 係氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、氰基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R3 係氫、溴、甲基、丙基、三氟甲基、氰基、苯基甲基-N(甲基)-、第三丁氧基羰基六氫吡嗪基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二氟甲基甲基-O-、二氟甲基乙基-O-、三氟甲氧基、三氟甲基甲基-O-、三氟甲基乙基-O-、乙基二氟甲基-O-、乙烯基二氟甲基-O-、炔丙基-O-、羥基甲基炔丙基-O-、甲氧基乙基-O-、甲氧基丙基-O-、甲氧基丁基-O-、乙氧基乙基-O-、甲氧基乙基-O-乙基-O-、胺基乙基-O-、胺基戊基-O-、胺基己基-O-、胺基辛基-O-、第三丁氧基羰基胺基戊基-O-、第三丁氧基羰基胺基己基-O-、第三丁氧基羰基胺基辛基-O-、甲基羰基胺基乙基-O-、甲基羰基胺基戊基-O-、甲基磺醯基胺基乙基-O-、甲基磺醯基胺基戊基-O-、甲基磺醯基乙基-O-、甲基磺醯基丙基-O-、甲基硫基丙基-O-、氰基丙基-O-、氰基環丙基甲基-O-、環丙基甲基-O-、環己基乙基-O- 、羥基乙基-O-、羥基丙基-O-、羥基-二甲基丙基-O-、羥基-二氟丙基-O-、羥基丁基-O-、羥基戊基-O-、羥基己基-O-、胺基乙基-O-丙基-O-、乙基胺基-乙基-O-丙基-O-、咪唑基乙基-O-、吡唑基丙基-O-、三唑基丙基-O-、嗎啉基乙基-O-、嗎啉基丙基-O-、(2-側氧基-吡咯啶基)乙基-O-、(2-側氧基-吡咯啶基)丙基-O-、苯基甲基-O-、苯基乙基-O-、吡咯啶基乙基-O-、吡咯啶基丙基-O-、吡咯啶基羰基甲基-O-、四氫吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-；R4 係氫、氟、氯、溴、甲基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或甲基；R6 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、環丙基、環丁基、甲基環丙基或苯基甲基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(iii)式I化合物，其中R1 係氫、鹵素、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基；R2 係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、羥基或苯基-CxH2x-O-；R3 係氫；鹵素；C1-6烷基；氰基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基；或R7-O-，其中R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及C2-6烯基之取代基取代；C1-6烷氧基 C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基係含N單環雜芳基；或雜環烷基C1-6烷基，其中雜環烷基係單環雜環烷基；R4 係氫、鹵素、C1-6烷基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基；C1-6烷基C3-7環烷基；或苯基-CxH2x-；x 係1至6；前提係排除9-氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及9,10-二氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(iv)式I化合物，其中R1 係氫、氟、氯、溴、甲基胺基、甲氧基或乙氧基；R2 係氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R3 係氫、溴、甲基、丙基、氰基、苯基甲基-N(甲基)-、第三丁氧基羰基六氫吡嗪基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二氟甲基甲基-O-、二氟甲基乙基-O-、三氟甲基甲基-O-、乙基二氟甲基-O-、乙烯基二氟甲基-O-、炔丙基-O-、 羥基甲基炔丙基-O-、甲氧基乙基-O-、甲氧基丙基-O-、甲氧基丁基-O-、乙氧基乙基-O-、甲氧基乙基-O-乙基-O-、胺基乙基-O-、胺基戊基-O-、胺基己基-O-、胺基辛基-O-、第三丁氧基羰基胺基戊基-O-、第三丁氧基羰基胺基己基-O-、第三丁氧基羰基胺基辛基-O-、甲基羰基胺基乙基-O-、甲基羰基胺基戊基-O-、甲基磺醯基胺基乙基-O-、甲基磺醯基胺基戊基-O-、甲基磺醯基乙基-O-、甲基磺醯基丙基-O-、甲基硫基丙基-O-、氰基丙基-O-、氰基環丙基甲基-O-、環丙基甲基-O-、環己基乙基-O-、羥基乙基-O-、羥基丙基-O-、羥基-二甲基丙基-O-、羥基-二氟丙基-O-、羥基丁基-O-、羥基戊基-O-、羥基己基-O-、胺基乙基-O-丙基-O-、乙基胺基-乙基-O-丙基-O-、咪唑基乙基-O-、吡唑基丙基-O-、三唑基丙基-O-、嗎啉基乙基-O-、嗎啉基丙基-O-、(2-側氧基-吡咯啶基)乙基-O-、(2-側氧基-吡咯啶基)丙基-O-、苯基甲基-O-、苯基乙基-O-、吡咯啶基乙基-O-、吡咯啶基丙基-O-、吡咯啶基羰基甲基-O-、四氫吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-；R4 係氫、氯、溴、甲基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或甲基；R6 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、環丙基、環丁基、甲基環丙基或苯基甲基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(v)式IA化合物
其中R1 係氫、鹵素或C1-6烷氧基；R2 係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、羥基或苯基-CxH2x-O-；R4 係氫或鹵素；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基；C1-6烷基C3-7環烷基；或苯基-CxH2x-；R7 係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及乙烯基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基係含N單環雜芳基；或雜環烷基C1-6烷基，其中雜環烷基係單環雜環烷基；x 係1至6；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(vi)式IA化合物，其中 R1 係氫、氟、氯或甲氧基；R2 係氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R4 係氫或氯；R5 係氫或甲基；R6 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、環丙基、環丁基、甲基環丙基或苯基甲基；R7 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二氟甲基甲基、二氟甲基乙基、三氟甲基甲基、乙基二氟甲基、乙烯基二氟甲基、炔丙基、羥基甲基炔丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、甲氧基乙基-O-乙基、胺基乙基、胺基戊基、胺基己基、胺基辛基、第三丁氧基羰基胺基戊基、第三丁氧基羰基胺基己基、第三丁氧基羰基胺基辛基、甲基羰基胺基乙基、甲基羰基胺基戊基、甲基磺醯基胺基乙基、甲基磺醯基胺基戊基、甲基磺醯基乙基、甲基磺醯基丙基、甲基硫基丙基、氰基丙基、氰基環丙基甲基、環丙基甲基、環己基乙基、羥基乙基、羥基丙基、羥基-二甲基丙基、羥基-二氟丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、胺基乙基-O-丙基、乙基胺基-乙基-O-丙基-、咪唑基乙基、吡唑基丙基、三唑基丙基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、(2-側氧基-吡咯啶基)乙基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙基、苯基甲基、苯基乙基、吡咯啶基乙基、吡咯啶基丙基、吡咯啶基羰基甲基、四氫吡喃基甲基或羧基丙基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(vii)式IA化合物，其中R1 係氫或鹵素；R2 係C1-6烷基、鹵素或C3-7環烷基； R4 係氫；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係C1-6烷基或C1-6烷基C3-7環烷基；R7 係C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或苯基C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(viii)式IA化合物，其中R1 係氫、氟或氯；R2 係甲基、乙基、氟、氯或環丙基；R4 係氫；R5 係氫或甲基；R6 係甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基或甲基環丙基；R7 係甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或苯基甲基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(ix)式IA化合物，其中R1 係氫；R2 係C1-6烷氧基；R4 係氫或鹵素；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基；C1-6烷基C3-7環烷基；或苯基-CxH2x-；R7 係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及C2-6烯基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6 烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；咪唑基C1-6烷基；吡唑基C1-6烷基；三唑基C1-6烷基；嗎啉基C1-6烷基；(2-側氧基-吡咯啶基)C1-6烷基；吡咯啶基C1-6烷基；或四氫吡喃基C1-6烷基；x 係1至6；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(x)式IA化合物，其中R1 係氫；R2 係甲氧基、乙氧基或丙氧基；R4 係氫或氯；R5 係氫或甲基；R6 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、環丙基、環丁基、甲基環丙基或苯基甲基；R7 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二氟甲基甲基、二氟甲基乙基、三氟甲基甲基、乙基二氟甲基、乙烯基二氟甲基、炔丙基、羥基甲基炔丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、甲氧基乙基-O-乙基、胺基乙基、胺基戊基、胺基己基、胺基辛基、第三丁氧基羰基胺基戊基、第三丁氧基羰基胺基己基、第三丁氧基羰基胺基辛基、甲基羰基胺基乙基、甲基羰基胺基戊基、甲基磺醯基胺基乙基、甲基磺醯基胺基戊基、甲基磺醯基乙基、甲基磺醯基丙基、甲基硫基丙基、氰基丙基、氰基環丙基甲基、環丙基甲基、環己基乙基、羥基乙基、羥基丙基、羥基-二甲基丙基、羥基-二氟丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、胺基乙基-O-丙基、乙基胺基-乙基-O-丙基-、咪唑基乙基、吡唑基丙基、三唑基丙 基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、(2-側氧基-吡咯啶基)乙基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙基、苯基甲基、苯基乙基、吡咯啶基乙基、吡咯啶基丙基、吡咯啶基羰基甲基、四氫吡喃基甲基或羧基丙基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xi)式IA化合物，其中R1 係氫或鹵素；R2 係鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7環烷基；R4 係氫；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基或C1-6烷基C3-7環烷基；R7 係C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟及羥基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；嗎啉基C1-6烷基或四氫吡喃基C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(xii)式IA化合物，其中R1 係氫、氟或氯；R2 係氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或環丙基；R4 係氫；R5 係氫或甲基；R6 係甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基甲基、環丁基或甲基環丙基；R7 係甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基、二氟 甲基甲基、二氟甲基乙基、三氟甲基甲基、乙基二氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、胺基己基、胺基辛基、第三丁氧基羰基胺基戊基、第三丁氧基羰基胺基辛基、甲基羰基胺基戊基、甲基磺醯基胺基戊基、甲基磺醯基丙基、甲基硫基丙基、羥基丙基、羥基-二甲基丙基、羥基-二氟丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、乙基胺基-乙基-O-丙基-、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、苯基甲基或四氫吡喃基甲基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xiii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1係氫。
本發明之另一實施例係(xiv)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R2係鹵素或C1-6烷氧基。
本發明之又一實施例係(xv)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R2係氯或甲氧基。
本發明之另一實施例係(xvi)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R5係氫。
本發明之另一實施例係(xvii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R6係C1-6烷基或C1-6烷基C3-7環烷基。
本發明之又一實施例係(xv)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R6係乙基、異丙基、第三丁基或甲基環丙基。
本發明之另一實施例係(xix)式IA化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R7係C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基或胺基C1-6烷基。
本發明之又一實施例係(xx)式IA化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R7係甲氧基乙基、甲氧基丙基、羥基二甲基丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、胺基丁基、胺基戊基或胺基己基。
本發明之另一實施例係(xxi)式I化合物，其中R1 係氫、鹵素、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基；R2 係氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3 係氫；鹵素；C1-6烷基；氰基；C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基或苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-，其中x係1至8；R4 係氫、鹵素、C1-6烷基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫；R6 係C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(xxii)式I化合物，其中R1 係氫、溴、甲基胺基或乙氧基；R2 係氫、甲基或甲氧基；R3 係氫、溴、甲基、丙基、氰基、第三丁氧基羰基六氫吡嗪基或苯基甲基-N(甲基)-；R4 係氫、溴、甲基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫；R6 係甲基或乙基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xxiii)式I化合物，其中R1 係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基；R2 係氫；鹵素；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；C1-6烷氧基，其未經取代或由氟取代一次或多次；氰基；C3-7環烷基；羥基或苯基-CxH2x-O-；R3 係氫；鹵素；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多 次；氰基；嗎啉基；吡咯啶基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基；或R7-O-；其中R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；或R8-CxH2x-；其中R8係C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-CxH2x-O-、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、胺基羰基、氰基、氰基C3-7環烷基、C3-7環烷基、二C1-6烷基胺基、羥基、咪唑基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶基、苯基、吡咯啶基、吡咯啶基羰基或四氫吡喃基；R4 係氫、鹵素、C1-6烷基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；C3-7環烷基或C3-7環烷基-CxH2x-；x 係1至6；前提係排除6-甲基-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸、9-氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及9,10-二氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(xxiv)式I化合物，其中R1 係氫、氟、氯、溴、甲基、甲基胺基、甲氧基或乙氧基；R2 係氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、氰基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R3 係氫、溴、甲基、丙基、三氟甲基、氰基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基甲基-N(甲基)-、第三丁氧基羰基六氫吡嗪基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲基 -O-、二氟甲基乙基-O-、三氟甲氧基、三氟甲基甲基-O-、三氟甲基乙基-O-、甲氧基乙基-O-、甲氧基丙基-O-、乙氧基乙基-O-、甲氧基乙基-O-乙基-O-、甲基羰基胺基乙基-O-、甲基磺醯基胺基乙基-O-、甲基磺醯基乙基-O-、胺基羰基甲基-O-、氰基甲基-O-、氰基丙基-O-、氰基環丙基甲基-O-、環丙基甲基-O-、環己基乙基-O-、二乙基胺基乙基-O-、羥基乙基-O-、羥基丙基-O-、羥基-2,2-二甲基丙基-O-、咪唑基乙基-O-、嗎啉基乙基-O-、2-側氧基-吡咯啶-1-基乙基-O-、苯基甲基-O-、苯基乙基-O-、吡咯啶基乙基-O-、吡咯啶基羰基甲基-O-或四氫吡喃-4-基甲基-O-；R4 係氫、氟、氯、溴、甲基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或甲基；R6 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、環丁基或環丙基甲基；前提係排除6-甲基-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xxv)式I化合物，其中R1 係氫、鹵素、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基；R2 係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、羥基或苯基-CxH2x-O-；R3 係氫；鹵素；C1-6烷基；氰基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基；或R7-O-；其中R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；或R8-CxH2x-； 其中R8係C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-CxH2x-O-、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、氰基、氰基C3-7環烷基、C3-7環烷基、羥基、咪唑基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、苯基、吡咯啶基、吡咯啶基羰基或四氫吡喃-4-基；R4 係氫、鹵素、C1-6烷基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；或C3-7環烷基；x 係1至6；前提係排除9-氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及9,10-二氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(xxvi)式I化合物，其中R1 係氫、氯、溴、甲基胺基、甲氧基或乙氧基；R2 係氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R3 係氫、溴、甲基、丙基、氰基、苯基甲基-N(甲基)-、第三丁氧基羰基六氫吡嗪基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、丁氧基、二氟甲基甲基-O-、三氟甲基甲基-O-、甲氧基乙基-O-、甲氧基丙基-O-、乙氧基乙基-O-、甲氧基乙基-O-乙基-O-、甲基羰基胺基乙基-O-、甲基磺醯基胺基乙基-O-、甲基磺醯基乙基-O-、氰基甲基-O-、氰基丙基-O-、氰基環丙基甲基-O-、環丙基甲基-O-、環己基乙基-O-、羥基乙基-O-、羥基丙基-O-、羥基-2,2-二甲基丙基-O-、咪唑基乙基-O-、嗎啉基乙基-O-、2-側氧基-吡咯啶-1-基乙基-O-、苯基甲基-O-、苯基乙基-O-、吡咯啶基乙基-O-、吡咯啶基羰 基甲基-O-或四氫吡喃-4-基甲基-O-；R4 係氫、氯、溴、甲基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫或甲基；R6 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、三氟甲基或環丙基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之另一實施例係(xxvii)式IA化合物
其中R1 係氫、鹵素或C1-6烷氧基；R2 係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、羥基或苯基-CxH2x-O-；R4 係氫或鹵素；R5 係氫；R6 係C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；或C3-7環烷基；R7 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；或R8-CxH2x-；其中R8係C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-CxH2x-O-、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、氰基、氰基C3-7環烷基、C3-7環烷基、羥基、咪唑基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、苯基、吡咯啶基、吡咯啶基羰基或四氫吡喃-4-基； x 係1至6；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
本發明之又一實施例係(xxviii)式IA化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1 係氫、氯或甲氧基；R2 係氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R4 係氫或氯；R5 係氫；R6 係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、三氟甲基或環丙基；R7 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、甲氧基乙基-O-乙基、甲基羰基胺基乙基、甲基磺醯基胺基乙基、甲基磺醯基乙基、氰基甲基、氰基丙基、氰基環丙基甲基、環丙基甲基、環己基乙基、羥基乙基、羥基丙基、羥基-2,2-二甲基丙基、咪唑基乙基、嗎啉基乙基、2-側氧基-吡咯啶-1-基乙基、苯基甲基、苯基乙基、吡咯啶基乙基、吡咯啶基羰基甲基或四氫吡喃-4-基甲基。
本發明之另一實施例係(xxix)式IA化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1 係氫；R2 係鹵素；R4 係氫；R5 係氫；R6 係C1-6烷基；R7 係C1-6烷基或C1-6烷氧基-CxH2x-； x 係1至6。
本發明之另一實施例係(xxx)式IA化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1 係氫；R2 係C1-6烷基或C3-7環烷基；R4 係氫；R5 係氫；R6 係C1-6烷基；R7 係C1-6烷基或苯基-CxH2x-；x 係1至6。
本發明之另一實施例係(xxxi)式IA化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1 係氫；R2 係C1-6烷氧基；R4 係氫或鹵素；R5 係氫；R6 係C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；或C3-7環烷基；R7 係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次或多次；或R8-CxH2x-；其中R8係C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-CxH2x-O-、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基、氰基、氰基C3-7環烷基、C3-7環烷基、羥基、咪唑基、嗎啉基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、苯基、吡咯啶基、吡咯啶基羰基或四氫吡喃-4-基；x 係1至6。
本發明之又一實施例係(xxxii)式IA化合物或其醫藥上可接受之鹽 或鏡像異構物，其中R1 係氫；R2 係甲氧基、乙氧基或丙氧基；R4 係氫或氯；R5 係氫；R6 係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、三氟甲基或環丙基；R7 係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、甲氧基乙基-O-乙基、甲基羰基胺基乙基、甲基磺醯基胺基乙基、甲基磺醯基乙基、氰基甲基、氰基丙基、氰基環丙基甲基、環丙基甲基、環己基乙基、羥基乙基、羥基丙基、羥基-2,2-二甲基丙基、咪唑基乙基、嗎啉基乙基、2-側氧基-吡咯啶-1-基乙基、苯基甲基、苯基乙基、吡咯啶基乙基、吡咯啶基羰基甲基或四氫吡喃-4-基甲基。
本發明之另一實施例係(xxxiii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1 係氫；R2 係C1-6烷氧基；R3 係C1-6烷氧基；R4 係氫；R5 係氫或C1-6烷基；R6 係氫。
本發明之另一實施例係(xxxiv)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1 係氫、鹵素、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基；R2 係氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基； R3 係氫、溴、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基、氰基或苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；R4 係氫、鹵素、C1-6烷基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫；R6 係C1-6烷基；x 係1至6。
本發明之又一實施例係(xxxv)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1 係氫、溴、甲基胺基或乙氧基；R2 係氫、甲基或甲氧基；R3 係氫、溴、甲基、丙基、第三丁氧基羰基六氫吡嗪基、氰基或苯基甲基-N(甲基)-；R4 係氫、溴、甲基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5 係氫；R6 係甲基或乙基。
本發明之特定式I化合物係下列化合物：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-羥基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (+)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-異丙氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-環己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (-)-9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺醯基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-[2-(甲烷磺醯胺基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 9-(2-乙醯胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R)-(+)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6S)-(-)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-甲氧基-6,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-乙氧基-6-甲基-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；2-側氧基-9,10-二丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-10-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-環丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (-)-6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；11-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+-)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+-)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (-)-6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(4-羥基丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(4-羥基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(-)-9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (+)-9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(-)-9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(-)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-胺基乙氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[3-(2-胺基乙氧基)丙氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(1,1-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(+-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(+-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R*,7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R*,7R*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；11-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 9-(4-第三丁氧基羰基六氫吡嗪-1-基)-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[苄基(甲基)胺基]-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-甲基-11-(甲基胺基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；8-氰基-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
更具體而言，本發明係關於下列式I化合物：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二 氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R)-(+)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸；10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯 并[a]喹-3-甲酸；10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(4-羥基丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側 氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫 苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R*,7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
合成
本發明化合物可藉由任何習用方式製備。合成該等化合物之適宜方法以及其起始材料提供於下文反應圖及實例中。除非另外指示，否則所有取代基(具體而言R1至R8)及x係如上文所定義。此外，且除非另外明確指明，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號皆具有熟習有機化學之熟練人員熟知之含義。
中間體之一般合成途徑(反應圖1)
中間體可根據反應圖1製備。
藉由方法1)，II與III之偶合反應得到IV。該反應可在Pd觸媒(例如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2)、配體(例如Xantphos)及適宜鹼(例如t-BuONa、Na2CO3或Cs2CO3)存在下在適宜溶劑(例如THF、甲苯或1,4-二噁烷)中於室溫至130℃下實施。IV之還原胺化得到化合物V。
藉由方法2)，化合物VI與硝基烷烴在乙酸銨或二甲基胺鹽酸鹽存在下反應，得到VII，其經LiAlH4還原或在Pd/C存在下經歷氫化以產生V-1。
化合物I、Ia、Ib、Ic及Id之一般合成途徑(反應圖2)
式I、Ia、Ib、Ic及Id化合物可根據反應圖2製備。在溶劑(例如乙醇或二噁烷)中一起加熱化合物V與甲酸乙酯或甲酸，以得到化合物XI。於-10℃至室溫下用草醯氯、之後FeCl3處理化合物XI，且隨後在分離後，在甲醇中一起加熱中間體與濃H2SO4溶液以產生化合物XII。化合物XII與2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸C1-6烷基酯在溶劑(例如DMSO、DMF、乙醇)中反應，或與3-(乙氧基亞甲基)-4-三甲基矽基氧基-戊-4-酸C1-6烷基酯、BF3．Et2O及TFA在DCM中反應以產生化合物XIII。在藉由對氯醌脫氫化後，獲得化合物XIV。在適宜溶劑(例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O)中藉由氫氧化鋰或氫氧化鈉水解XIV得到化合物I。可藉由製備型HPLC及對掌性HPLC分離化合物I以產生化合物Ia、Ib、Ic及Id。
化合物I-1之一般合成途徑(反應圖3)
式I-1化合物可根據反應圖3製備。在Pd/C存在下在溶劑(例如乙醇、THF或甲醇)中藉由氫使化合物XIV-1脫苄基以得到XIV-2。隨 後，XIV-2與鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽在鹼(例如K2CO3及Cs2CO3)存在下在溶劑(例如丙酮或DMF)中反應以產生XIV-3。在適宜溶劑(例如THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O)中藉由鹼(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解XIV-3得到I-1。
本發明亦係關於製備式I化合物之方法，其包含(a)水解式(A)化合物 (b)水解式(B)化合物 其中除非另外指明，否則R1至R7及R9係定義於上文中。
在步驟(a)及步驟(b)中，例如，可使用鹼(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)。
式I化合物當根據上述方法製造時，亦為本發明之目標。
醫藥組合物及投與
本發明亦係關於用作治療活性物質之式I化合物。
另一實施例提供含有本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物或藥劑以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式I化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度與生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合成蓋侖氏(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳在約3至約8之任一 範圍內。在一個實例中，將式I化合物調配於乙酸鹽緩衝液(pH 5)中。在另一實施例中，式I化合物係無菌的。化合物可以(例如)固體或非晶型組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。欲投與之化合物之「有效量」將由該等考慮因素支配，且係抑制HBsAg所需之最小量。舉例而言，該量可低於對正常細胞或或哺乳動物整體有毒之量。
在一個實例中，每劑量之非經腸投與之本發明化合物之醫藥有效量將在約0.01mg/kg至100mg/kg、或者約0.01mg/kg至100mg/kg患者體重/天範圍內，其中所用化合物之典型初始範圍為0.3mg/kg/天至15mg/kg/天。在另一實施例中，經口單元劑型(例如錠劑及膠囊)較佳含有約0.1mg至約1000mg本發明化合物。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經真皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何便利投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下文獻中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(即醫藥)製造。
適宜經口劑型之實例係含有與約0mg至2000mg無水乳糖、約0mg至2000mg交聯羧甲纖維素鈉、約0mg至2000mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)K30及約0mg至2000mg硬脂酸鎂複合之約0.1mg至1000mg本發明化合物的錠劑。首先將粉末狀成份混合在一起，且隨後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，製粒，與硬脂酸鎂混合並使用習用設備壓縮成錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如0.1mg至1000mg)溶於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中並視需要添加滲透壓調節劑(tonicifier)(例如諸如氯化鈉等鹽)來製備。可使用(例如)0.2微米過濾器來過濾溶液以移除雜質及污染物。
因此，實施例包括包含式I化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。在又一實施例中，其包括包含式I化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
以下實例A及B闡釋本發明之典型組合物，但僅用作代表性組合物。
實例A
式I化合物可以本身已知之方式用作用於產生下列組成之錠劑的活性成份：
每粒錠劑
實例B
式I化合物可以本身已知之方式用作產生下列組成之膠囊的活性成份：
每粒膠囊
適應症及治療方法
本發明化合物可抑制HBsAg產生或分泌並抑制HBV基因表現。因此，本發明化合物可用於治療或預防HBV感染。
本發明係關於式I化合物之用途，其用於抑制HBsAg產生或分泌。
本發明係關於式I化合物之用途，其用於抑制HBV DNA產生。
本發明係關於式I化合物之用途，其用於抑制HBV基因表現。
本發明係關於式I化合物之用途，其用於治療或預防HBV感染。
使用式I化合物製備用於治療或預防與HBV感染有關之疾病之藥劑係本發明之目的。
本發明具體而言係關於式I化合物之用途，其用於製備用以治療或預防HBV感染之藥劑。
另一實施例包括治療或預防HBV感染之方法，該方法包含投與有效量之式I化合物、其立體異構物、互變異構物、前藥、結合物或醫藥上可接受之鹽。
組合療法
本發明化合物可與其他抗HBV藥劑(例如干擾素α-2b、干擾素α-2a及干擾素αcon-1(聚乙二醇化及未聚乙二醇化)、利巴韋林(ribavirin)、拉米夫定(lamivudine)(3TC)、恩替卡韋(entecavir)、泰諾福韋(tenofovir)、喜必福(telbivudine)(LdT)、阿德福韋(adefovir)或其他新出現之抗HBV藥劑(例如HBV RNA複製抑制劑、HBsAg分泌抑制劑、HBV衣殼抑制劑、反義寡聚物、siRNA、HBV治療性疫苗、HBV預防性疫苗、HBV抗體療法(單株或多株)並用於治療或預防HBV之TLR 2、3、7、8及9激動劑)組合。
實例
藉由參照下列實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其理解為對本發明範疇加以限制。
本文所用之縮寫如下：μL：微升
μm：微米
μM：微莫耳/升
AcOK：乙酸鉀
AcOH：乙酸
Ar：氬
BSA：牛血清白蛋白
BnBr：溴甲苯
CDI：二(咪唑-1-基)甲酮
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO-d6：氘代二甲亞碸
DTT：二硫蘇糖醇
EtOAc：乙酸乙酯
EGTA：乙二醇四乙酸
g：克
h或hr：小時
hrs：小時
IC50：半數最大抑制濃度
HATU：2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HCMV：人類巨細胞病毒
HIV：人類免疫缺陷
HSV：單純皰疹病毒
HPV：人類乳頭狀瘤病毒
HPLC：高效液相層析
LC/MS：液相層析/質譜
m-CPBA：間-氯過氧苯甲酸
MeOH：甲醇
甲醇-d4：過氘代甲醇
M：莫耳濃度
mg：毫克
MHz：兆赫
min：分鐘
mins：分鐘
mL：毫升
mM：毫莫耳/升
mm：毫米
mmol：毫莫耳
MS(ESI)：質譜(電噴霧電離)
nM：奈莫耳/升
nm：奈米
NMR：核磁共振
N2：氮
OD：光學密度
rt：室溫
PCC 氯鉻酸吡啶鎓鹽
Pd/C：活性碳載鈀
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀
Pd(PPh3)2Cl2：雙(三苯基膦)氯化鈀(II)
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PE或Pet：石油醚
prep-HPLC：製備型高效液相層析法
rac. 外消旋
SFC：超臨界流體層析
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析
δ：化學位移
Xantphos：9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
Pd2(dba)3：叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
t-BuONa：第三丁醇鈉
一般實驗條件
藉由急驟層析使用下列儀器中之一者純化中間體及最終化合物：i)Biotage SP1系統及Quad 12/25柱模組。ii)ISCO combi-急驟層析儀器。矽膠商標及孔大小：i)KP-SIL 60Å，粒徑：40-60μM；ii)CAS註冊號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47-60微米矽膠；iii)ZCX，來自Qingdao Haiyang Chemical有限公司，孔：200-300或300-400。
藉由製備型HPLC在反相管柱上使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)管柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)管柱純化中間體及最終化合物。
使用Acquity Ultra Performance LC-3100質量檢測器或Acquity Ultra Performance LC-SQ檢測器獲得LC/MS譜。標準LC/MS條件係如下(運行時間3分鐘)：酸性條件A：H2O中之0.1%甲酸；B：乙腈中之0.1%甲酸；鹼性條件：A：H2O中之0.05% NH3．H2O；B：乙腈；中性條件：A：H2O；B：乙腈。
質譜(MS)：通常僅報導離子，其指示母體質量，且除非另外指明，否則所引述質量離子係正質量離子(M+H)+。
微波輔助之反應係在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中實施。
NMR譜係使用Bruker Avance 400MHz獲得。
將單晶安裝於環中並在氮流中冷卻至160K。在具有Cu-K-α-輻射(1.54178Å)之Gemini R Ultra繞射計(Oxford Diffraction,UK)上收集數據並用Crysalis-包裝處理。使用ShelXTL軟體(Bruker AXS,Karlsruhe)實施結構溶液及精製。
涉及空氣敏感性試劑之所有反應皆係在氬氣氛下實施。除非另外說明，否則試劑如自商業供應商所接收未經進一步純化即使用。
製備實例 實例1：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(3.0g,12.4mmol)及乙酸銨(0.95g,12.4mmol)於甲苯(40mL)中之混合物用Dean-Stark分離器回流2小時。隨後添加硝基乙烷(4.7g,62mmol)並將所得混合物再回流36小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。將所得溶液用水(60mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(3.5g)。
步驟2：1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丙-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(1.1g,30mmol)於THF(15mL)中之混合物中逐滴添加2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(3g,10mmol)於THF(20mL)中之溶液。將混合物回流6小時且隨後於室溫下再攪拌16小時。隨後於0℃下逐滴添加水(1.1g)，且之後添加15% NaOH水溶液(1.1mL)及水(3.3mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丙-2-胺(2.5g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：N-[2-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
將1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丙-2-胺(2.5g,9.2mmol)及甲酸(1.7g,37mmol)於二噁烷(200mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[2-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.7g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：6-苄基氧基-7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[2-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.7g,9.0mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(2.3g,15.3mmol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。向混合物中添加乙酸乙酯(50mL)，且之後添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將 水層用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將有機層合併並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-苄基氧基-7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.8g)。
步驟5：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-苄基氧基-7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.8g,6.4mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.3g,7.0mmol)於EtOH(20mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟5之粗製9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(1.0g,4.2mmol)於DME(10mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生黃色固體狀9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.5g)。
步驟7：9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 - 3-甲酸之製備
於室溫下向9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.13mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(20mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.84(s,1H),7.56(s,1H),7.48-7.35(m,6H),7.15(s,1H),5.18(s,2H),5.01-4.91(m,1H),3.89(s,3H),3.41-3.37(m,1H),2.91-2.87(m,1H),1.20(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例2：9-羥基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
將9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(200mg,0.5mmol)及10%碳載鈀(50mg)於THF/MeOH(10mL,V/V=1/1)中之混合物在氫氣氛下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀9-羥基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(80mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )：δ 8.80(s,1H),7.47(s, 1H),7.33(s,1H),6.83(s,1H),4.91-4.83(m,1H),3.99(s,3H),3.45-3.39(m,1H),2.91-2.87(m,1H),1.35(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：302。
實例3：9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1,3-二甲氧基-5-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將3,5-二甲氧基苯甲醛(10.0g,60.2mmol)及乙酸銨(4.6g,60.2mmol)於甲苯(30mL)中之混合物用Dean-Stark分離器回流2小時。隨後添加硝基乙烷(23g,300mmol)並將所得混合物再回流36小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。將所得溶液用水(60mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1,3-二甲氧基-5-[2-硝基丙-1-烯基]苯(12g)。
步驟2：1-(3,5-二甲氧基苯基)丙-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(6.1g,161mmol)於THF(30mL)中之混合物中逐滴添加1,3-二甲氧基-5-[2-硝基丙-1-烯基]苯(12g,53.8mmol)於THF(120mL)中之溶液。將混合物回流6小時且隨後於室溫下再攪拌16小時。隨後於0℃下向混合物中逐滴添加水(6.1g)，且之後添加15% NaOH水溶液(6.1mL)及水(18.3mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(3,5-二甲氧基苯基)丙-2-胺(8.6g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：N-[2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
將1-(3,5-二甲氧基苯基)丙-2-胺(2.4g,12.2mmol)及甲酸(2.2g,49mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.7g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：6,8-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.7g,12.2mmol)於乙腈(30mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(2.2g,14.6mmol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。向混合物中添加乙酸乙酯(50mL)，且之後添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將有機層合併並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6,8-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.4g)。
步驟5：9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6,8-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.4g,6.8mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.9g,10.2mmol)於EtOH(20mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟5之粗製9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(1.0g,4.2mmol)於DME(10mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生黃色固體狀9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.5g)。
步驟7：9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.14mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(20mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘 物，以產生淺黃色固體狀9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.83(s,1H),7.54(s,1H),6.69(d,1H),6.64(d,1H),4.91-4.88(m,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.34-3.30(m,1H),2.93-2.89(m,1H),1.17(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：316。
實例4：9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-羥基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(500mg,1.2mmol)及10%碳載鈀(20mg)於THF/MeOH(1/1,5mL)中之混合物在氫氣氛下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀9-羥基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(350mg)。
步驟2：9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9-羥基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(350mg,1.0mmol)、溴乙烷(327mg,3.0mmol)及K2CO3(414mg,3.0mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水且隨後用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後過濾。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(340mg)。
步驟3：9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.13mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(20mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.82(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.00(s,1H),4.97-4.91(m,1H),4.11(q,2H),3.88(s,3H),3.34-3.30(m,1H),2.91-2.87(m,1H),1.37(t,3H),1.19(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：330。
實例5：9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1,2-二乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯之製備
將3,4-二乙氧基苯甲醛(10g,51.5mmol)及乙酸銨(4.0g,51.5mmol)於甲苯(100mL)中之混合物用Dean-Stark分離器回流2小時。隨後添加硝基丙烷(13.7g,154mmol)且隨後將所得混合物再回流36小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中。將所得溶液用水(100mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1,2-二乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(11.9g)。
步驟2：1-(3,4-二乙氧基苯基)丁-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(5.1g,135mmol)於THF(100mL)中之混合物中逐滴添加1,2-二乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(11.9g,45mmol)於THF(100mL)中之溶液。將混合物回流6小時且隨後於室溫下再攪拌16小時。隨後於0℃下向混合物中逐滴添加水(5.1g)，且之後添加15% NaOH水溶液(5.1mL)及水(15.3mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(3,4-二乙氧基苯基)丁-2-胺(11g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(3,4-二乙氧基苯基)丁-2-胺(11g,46mmol)及甲酸(6.4g,0.14mol)於二噁烷(100mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]丙基]甲醯胺(11g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：6,7-二乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[(3,4-二乙氧基苯基)甲基]丙基]甲醯胺(11g,41.5mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(9.5g,62.2mol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。向混合物中添加乙酸乙酯(200mL)，且之後添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將有機層合併且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6,7-二乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉(8.3g)。
步驟5：9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6,7-二乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉(8.3g,21.4mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(6.0g,32.2mmol)於EtOH(100mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟5之粗製9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(4.97g,20.4mmol)於DME(40mL)中 之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生黃色固體狀9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(5.4g)。
步驟7：9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2g,5.2mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用DCM(20mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(1.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),6.74(s,1H),4.23-4.21(m,1H),4.20-4.12(m,4H),3.40(dd,1H),2.92(d,1H),1.70-1.59(m,2H),1.51(t,3H),1.50(t,3H),0.92(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358
實例6及7 (+)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基- 6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(40mg)，得到(+)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(11mg)及(-)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(12mg)。
實例6：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),6.74(s,1H),4.23-4.21(m,1H),4.20-4.12(m,4H),3.40(dd,1H),2.92(d,1H),1.70-1.59(m,2H),1.51(t,3H),1.50(t,3H),0.92(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358.[α]D 20=+94°(0.05%，甲醇)
實例7：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),6.74(s,1H),4.23-4.21(m,1H),4.20-4.12(m,4H),3.40(dd,1H),2.92(d,1H),1.70-1.59(m,2H),1.51(t,3H),1.50(t,3H),0.92(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358。
實例8：9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲醛之製備
向5L圓底燒瓶中裝入3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(304g,2mol)、溴甲苯(445g,2.6mol)、K2CO3(608g,4.4mol)及丙酮(3L)。將所得混合物於20℃下攪拌16小時，且隨後過濾且隨後濃縮，以產生黃色油，將其於室溫下靜置16小時。隨後添加石油醚(1L)並將將混合物攪拌30分鐘且隨後過濾。乾燥濾餅，以產生3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲醛 (400g)。
步驟2：2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯之製備
將3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(300g,1.24mol)及乙酸銨(95g,1.24mol)於甲苯(4L)中之混合物用Dean-Stark分離器回流2小時。隨後添加硝基丙烷(552g,6.19mol)並將所得混合物再回流36小時。在減壓下濃縮混合物，且隨後將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2L)中。將所得溶液用水(1L)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(270g)。
步驟3：1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(101g,2.67mol)於THF(1500mL)中之混合物中逐滴添加2-苄基氧基-1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(270g,862mmol)於THF(1000mL)中之溶液。將混合物回流6小時且隨後於室溫下再攪拌16小時。隨後於0℃下向混合物中逐滴添加水(101g)，且之後添加15% NaOH水溶液(101mL)及水(303mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(224g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(224g,785mmol)及甲酸 (145g,3.14mol)於二噁烷(2L)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(230g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：6-苄基氧基-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(230g,734mmol)於乙腈(2000mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(189.16g,1.23mol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。向混合物中添加乙酸乙酯(3L)，且之後添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯(2L×3)萃取。將有機層合併且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-苄基氧基-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(90g)。
步驟6：9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-苄基氧基-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(10g,34mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(6.9g,37.4mmol)於EtOH(150mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟6之粗製9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(4.97g,20.4mmol)於DME(40mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生黃色固體狀9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(5.2g)。
步驟8：9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2g,4.6mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(20mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(1.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.46-7.30(m,5H),7.21(s,1H),7.10(s,1H),6.78(s,1H),5.22(d,2H),4.24-4.19(m,1H),3.96(s,3H),3.37(d,1H),2.88(d,1H),1.86-1.59(m,2H),0.90(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。
實例9及10：(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(200mg)，得到(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(62mg)及(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(68mg)。
實例9：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.46-7.30(m,5H),7.21(s,1H),7.10(s,1H),6.78(s,1H),5.22(d,2H),4.24-4.19(m,1H),3.96(s,3H),3.37(d,1H),2.88(d,1H),1.86-1.59(m,2H),0.90(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。[α]D 20=+78°(0.10%,CH3CN)
實例10：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.46-7.30(m,5H),7.21(s,1H),7.10(s,1H),6.78(s,1H),5.22(d,2H),4.24-4.19(m,1H),3.96(s,3H),3.37(d,1H),2.88(d,1H),1.86-1.59(m,2H),0.90(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。
實例11及12：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(5.2g)及10%碳載鈀(300mg)於THF/MeOH(1/1,40mL)中之混合物在氫氣氛下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，以得到黃色固體狀6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4.2g)。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4.2g,12mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.5g,18mmol)及2-碘-1,1,1-三氟乙烷(3.78g,18mmol)。將所得混合物於110℃下加熱12小時。在冷卻至室溫後，將深褐色混合物倒入水(500mL)中並用EtOAc(250mL×2)萃取水溶液。將有機層合併並用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟3：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(40mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(200mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮以產生淺黃色固體，將其自EtOH重結晶，以得到白色固體狀6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(2.3g)。
步驟4：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(200mg)，得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(68mg)及(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(63mg)。
實例11：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.33(s,1H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.18(s,1H),4.80(m,2H),4.72(m,1H),3.92(s,3H),3.36(m,1H),2.97(d,1H),1.47(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：398.[α]D 20=+112.70°(0.126%,CH3CN)。
實例12：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.33(s,1H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.18(s,1H),4.80(m,2H),4.72(m,1H),3.92(s,3H),3.36(m,1H),2.97(d,1H),1.47(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：398。
實例13：6-乙基-9-異丙氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-9-異丙氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、2-溴丙烷(37mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-9-異丙氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(70mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-9-異丙氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-9-異丙氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(60mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-9-異丙氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(29mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),6.76(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.93(s,3H),3.40(d,1H),2.92(d,1H),1.69-1.60(m,2H),1.45(d,3H),1.43(d,3H),0.93(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358。
實例14：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲 酸乙酯(50mg,0.15mmol)、2-溴乙基苯(55mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(79mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(79mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(37mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(s,1H),7.37-7.25(m,5H),7.19(s,1H),7.12(s,1H),6.71(s,1H),4.30-4.27(m,3H),3.94(s,3H),3.40(d,1H),3.22(t,2H),2.88(dd,1H),1.66-1.58(m,2H),0.92(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：420。
實例15：9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、1-溴丁烷(41mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(64mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(64mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2- 側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(33mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),7.18(s,1H),7.09(s,1H),6.75(s,1H),4.25-4.21(m,1H),4.10(dt,2H),3.94(s,3H),3.41(d,1H),2.93(d,1H),1.92-1.85(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.01(t,3H),0.93(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：372。
實例16：9-(2-環己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(2-環己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、2-溴乙基環己烷(57mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製9-(2-環己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(69mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：9-(2-環己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向9-(2-環己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(69mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀9-(2-環己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(33mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.18(s,1H),7.08(s,1H),6.74(s,1H),4.25-4.20(m,1H),4.11(dt,2H),3.93(s,3H),3.41(dd,1H),2.92(d,1H),1.82-1.52(m,9H),1.34-1.17(m,4H),1.05-0.97(m,2H),0.93(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：426。
實例17：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲 酸乙酯(50mg,0.15mmol)、3-溴丙-1-炔(36mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(57mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(57mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(22mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(s,1H),7.22(s,1H),7.10(s,1H),6.92(s,1H),4.86(d,2H),4.28-4.22(m,1H),3.95(s,3H),3.42(dd,1H),2.96(d,1H),2.59(t,1H),1.72-1.58(m,2H),0.93(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：354
實例18：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、2-溴-1-吡咯啶-1-基-乙酮(57mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(68mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(68mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後 濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),7.21(s,1H),7.09(s,1H),6.87(s,1H),4.78(s,2H),4.24-4.19(m,1H),3.60-3.53(m,4H),3.38(dd,1H),2.93(d,1H),2.04-1.97(m,2H),1.91-1.85(m,2H),1.68-1.60(m,2H),0.91(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：427。
實例19：6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-乙烷(55mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(67mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-側氧基- 6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(67mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(37mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.18(s,1H),7.08(s,1H),6.81(s,1H),4.29-4.26(m,2H),4.24-4.19(m,1H),3.95-3.92(m,2H),3.93(s,3H),3.76-3.73(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.40(s,3H),2.92(dd,1H),1.70-1.64(m,2H),0.92(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：418。
實例20：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(82mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(68mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(68mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(32mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.83(s,1H),7.59(s,1H),7.51(s,1H),7.13(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.45(t,2H),3.91(s,3H),3.62-3.50(m,10H),3.36(dd,1H),3.01(d,1H),1.54-1.42(m,2H),0.81(t,3H)。觀察值MS (ESI+)[(M+H)+]：429。
實例21：6-乙基-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、2-溴乙醇(37mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(58mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二 氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(58mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(20mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )：δ 8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),7.03(s,1H),4.60-4.58(m,1H),4.20-4.17(m,2H),3.97(s,3H),3.96-3.93(m,1H),3.42(dd,1H),3.37(s,1H),3.09(d,1H),1.70-1.59(m,2H),0.93(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：360。
實例22：6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、3-溴-2,2-二甲基-丙-1-醇(50mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-9-(3-羥基-2,2- 二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(65mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(65mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),4.72-4.68(m,1H),4.63(t,1H),3.89(s,3H),3.78(q,2H),3.32-3.29(m,2H),3.02(d,1H),1.55-1.41(m,2H),0.95(s,6H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：402。
實例23及24：(+)-6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧 基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(60mg)，得到(+)-6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(21mg)及(-)-6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(18mg)。
實例23：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),4.72-4.68(m,1H),4.63(t,1H),3.89(s,3H),3.78(q,2H),3.32-3.29(m,2H),3.02(d,1H),1.55-1.41(m,2H),0.95(s,6H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：402.[α]D 20=+72°(0.05%，甲醇)。
實例24：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,1H),4.72-4.68(m,1H),4.63(t,1H),3.89(s,3H),3.78(q,2H),3.32-3.29(m,2H),3.02(d,1H),1.55-1.41(m,2H),0.95(s,6H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：402。
實例25：6-乙基-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、3-溴丙-1-醇(42mg,0.3mmol)及K2CO3 (62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(60mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(60mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(23mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.05(s,1H),4.73-4.68(m,1H),4.57(t,1H),4.15-4.09(m,2H),3.88(s,3H),3.59-3.55(m,2H),3.35-3.30(m,2H),3.01(d,1H),1.93-1.87(m,2H),1.53-1.43(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：374。
實例26：6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)、1-(2-溴乙基)咪唑(53mg,0.3mmol)及K2CO3(62mg,0.45mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(66mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(66mg,0.15mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(10mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由 prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(31mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.27(t,1H),7.02(s,1H),6.91(t,1H),4.72-4.67(m,1H),4.42(t,2H),4.33(t,2H),3.89(s,3H),3.34-3.29(m,1H),2.98(d,1H),1.52-1.41(m,2H),0.79(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：410。
實例27：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.0g,2.9mmol)於DMF中之溶液中添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.21g,8.7mmol)及K2CO3(0.8g,5.8mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌3小時且隨後過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(30mL)及水(10mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(0.37g,8.7mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於(10mL)水中並用6M鹽酸酸化。過濾混合物並在真空中乾燥濾餅，以產生6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(540mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.05(s,1H),4.71(q,1H),4.24-4.12(m,2H),3.89(s,3H),3.70(t,2H),3.37-3.33(m,4H),2.99(d,1H),1.58-1.38(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：374。
實例28及29：(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(160mg)，得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(21mg)及(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(20mg)。
實例28：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),7.53(s, 1H),7.47(s,1H),7.05(s,1H),4.71(q,1H),4.24-4.12(m,2H),3.89(s,3H),3.70(t,2H),3.37-3.33(m,4H),2.99(d,1H),1.58-1.38(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：374.[α]D 20=+100.00°(0.070%,CH3CN)
實例29：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.05(s,1H),4.71(q,1H),4.24-4.12(m,2H),3.89(s,3H),3.70(t,2H),3.37-3.33(m,4H),2.99(d,1H),1.58-1.38(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：374。
實例30：9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(60mg,0.17mmol)於DMF中之溶液中添加溴甲基環丙烷(68.9mg,0.51mmol)及K2CO3(46.9mg,0.34mmol)。將混合物於80℃下攪拌3小時且隨後過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并 [a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中並用6M鹽酸酸化。過濾混合物並在真空中乾燥濾餅，以產生9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),4.23(q,1H),4.00-3.90(m,5H),3.40(s,1H),2.93(d,1H),1.74-1.63(m,2H),1.44-1.34(m,1H),0.94(t,3H),0.77-0.69(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：370。
實例31及32：(+)-9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(10mg)，得到(+)-9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(3mg)及(-)-9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(3mg)。
實例31：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),4.23(q,1H),4.00-3.90(m,5H),3.40(s,1H),2.93(d,1H),1.74-1.63(m,2H),1.44-1.34(m,1H),0.94(t,3H),0.77-0.69(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：370.[α]D 20=+88.80°(0.05%,DMSO)
實例32：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),4.23(q,1H),4.00-3.90(m,5H),3.40(s,1H),2.93(d,1H),1.74-1.63(m,2H),1.44-1.34(m,1H),0.94(t,3H),0.77-0.69(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：370。
實例33：6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加1-溴-2-甲基-丙烷(119.2mg,0.87mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80℃下攪拌3小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹- 3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中並用6M鹽酸酸化。過濾混合物並在真空中乾燥濾餅，以產生6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(38mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.20(s,1H),7.09(s,1H),6.75(s,1H),4.27-4.17(m,1H),3.95(s,3H),3.86(d,2H),3.46-3.36(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.10(d,6H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：372。
實例34及35：(+)-6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(30mg)，得到(+)-6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8mg)及(-)-6-乙 基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8.6mg)。
實例34：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.20(s,1H),7.09(s,1H),6.75(s,1H),4.27-4.17(m,1H),3.95(s,3H),3.86(d,2H),3.46-3.36(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.10(d,6H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：372.[α]D 20=+78.40°(0.125%,CH3CN)
實例35：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.20(s,1H),7.09(s,1H),6.75(s,1H),4.27-4.17(m,1H),3.95(s,3H),3.86(d,2H),3.46-3.36(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.10(d,6H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：372。
實例36：9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加溴乙烷(316mg,29mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於60℃下攪拌16小時， 且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且隨後用6M鹽酸酸化且隨後過濾。在真空中乾燥濾餅，以產生9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(26mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.76(s,1H),4.31-4.15(m,3H),3.96(s,3H),3.42(dd,1H),2.94(d,1H),1.66-1.62(m,2H),1.54(t,3H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344。
實例37及38：(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧 基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(15mg)，得到(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(4mg)及(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(4.6mg)。
實例37：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.76(s,1H),4.31-4.15(m,3H),3.96(s,3H),3.42(dd,1H),2.94(d,1H),1.66-1.62(m,2H),1.54(t,3H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344.[α]D 20=+96.00°(0.05%,DMSO)
實例38：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.76(s,1H),4.31-4.15(m,3H),3.96(s,3H),3.42(dd,1H),2.94(d,1H),1.66-1.62(m,2H),1.54(t,3H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344。
實例39：6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加1-溴-3-甲氧基-丙烷(133.1mg,0.87mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80℃下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以 產生粗製6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且隨後用6M鹽酸酸化並過濾。在真空中乾燥濾餅，以產生6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(45mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),4.23-4.19(m,3H),3.95(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.46-3.37(m,4H),2.94(d,1H),2.17(q,2H),1.81-1.66(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388。
實例40及41：(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(35mg)，得到(+)-6-乙基- 10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(10.6mg)及(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(7mg)。
實例40：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),4.23-4.19(m,,3H),3.95(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.46-3.37(m,4H),2.94(d,1H),2.17(q,2H),1.81-1.66(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388.[α]D 20=+96.97°(0.099%,CH3CN)
實例41：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),4.23-4.19(m,,3H),3.95(s,3H),3.66-3.56(m,2H),3.46-3.37(m,4H),2.94(d,1H),2.17(q,2H),1.81-1.66(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388。
實例42：9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加1-溴-2-乙氧基-乙烷(133.10mg,0.87mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80 ℃下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且隨後用6M鹽酸酸化並過濾。在真空中乾燥濾餅，以產生9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(44mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.84(s,1H),4.34-4.18(m,3H),3.95(s,3H),3.88(t,2H),3.64(q,2H),3.42(dd,1H),2.93(d,1H),1.76-1.64(m,2H),1.26(t,3H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388。
實例43及44：(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧 基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(35mg)，得到(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(9.8mg)及(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(9.5mg)。
實例43：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.84(s,1H),4.34-4.18(m,3H),3.95(s,3H),3.88(t,2H),3.64(q,2H),3.42(dd,1H),2.93(d,1H),1.76-1.64(m,2H),1.26(t,3H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388.[α]D 20=+83.20(0.100%,CH3CN)
實例44：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.84(s,1H),4.34-4.18(m,3H),3.95(s,3H),3.88(t,2H),3.64(q,2H),3.42(dd,1H),2.93(d,1H),1.76-1.64(m,2H),1.26(t,3H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388。
實例45：9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加2-溴-1,1-二氟-乙烷 (126mg,0.87mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80℃下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且隨後用6M鹽酸酸化並過濾。在真空中乾燥濾餅，以產生9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(37mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.25(s,1H),7.12(s,1H),6.83(s,1H),6.32(t,0.3H),6.19(t,0.53H),6.05(t,0.32H),4.41-4.17(m,3H),3.96(s,3H),3.43(d,1H),2.96(d,1H),1.84-1.65(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：380。
實例46及47：(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(28mg)，得到(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(5.7mg)及(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(5.6mg)。
實例46：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.25(s,1H),7.12(s,1H),6.83(s,1H),6.32(t,0.3H),6.19-6.05(m,1H),4.41-4.17(m,3H),3.96(s,3H),3.43(d,1H),2.96(d,1H),1.84-1.65(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：380.[α]D 20=+75.20°(0.05%,DMSO)
實例47：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.25(s,1H),7.12(s,1H),6.83(s,1H),6.32(t,0.3H),6.19-6.05(m,1H),4.41-4.17(m,3H),3.96(s,3H),3.43(d,1H),2.96(d,1H),1.84-1.65(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：380。
實例48：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加4-(碘甲基)四氫吡喃(196.7mg,0.87mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80℃下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且隨後用6M鹽酸酸化並過濾。在真空中乾燥濾餅，以產生6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(48mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.20(s,1H),7.11(s,1H),6.75(s,1H),4.25(br.s.,1H),4.06(dd,2H),3.99-3.88(m,5H),3.58-3.34(m,3H),2.94(d,1H),2.29-2.15(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.71-1.58(m,2H),1.57-1.43(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]： 414。
實例49及50：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(40mg)，得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(12mg)及(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(11.8mg)。
實例49：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.20(s,1H),7.11(s,1H),6.75(s,1H),4.25(br.s.,1H),4.06(dd,2H),3.99-3.88(m,5H),3.58-3.34(m,3H),2.94(d,1H),2.29-2.15(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.71-1.58(m,2H),1.57-1.43(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：414.[α]D 20=+88.73°(0.11%,CH3CN)。
實例50：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.20(s,1H),7.11(s,1H),6.75(s,1H),4.25(br.s.,1H),4.06(dd,2H),3.99-3.88(m,5H),3.58-3.34(m,3H),2.94(d,1H),2.29-2.15(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.71-1.58(m,2H),1.57-1.43(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：414。
實例51：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加1-(2-氯乙基)吡咯啶鹽酸鹽(148mg,0.87mmol)及K2CO3(200.1mg,1.45mmol)。將混合物於80℃下攪拌48小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中且隨後用6M鹽酸酸化。藉由prep-HPLC純化混合物，以產生6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-吡咯啶-1- 基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 8.68(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),4.56(d,1H),4.29(br.s,2H),3.96(s,3H),3.46-3.35(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92(br.s,4H),1.93(br.s,4H),1.74-1.52(m,2H),0.92(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：413。
實例52：9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加4-溴丁腈(214.6mg,1.45mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80℃下攪拌4小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中且隨後用6M鹽酸酸化。藉由prep-HPLC純化混合物，以產生9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),6.79(s,1H),4.32-4.15(m,3H),3.95(s,3H),3.43(dd,1H),2.95(d,1H),2.74-2.64(m,2H),2.34-2.17(m,2H),1.77-1.64(m,2H),0.95(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：383。
實例53：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺醯基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基硫基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加1-溴-2-甲基硫基- 乙烷(134.9mg,0.87mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80℃下攪拌3小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基硫基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基硫基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基硫基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且隨後用6M鹽酸酸化並過濾。在真空中乾燥濾餅，以產生6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基硫基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(40mg)。
步驟3：6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺醯基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於0℃下向6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基硫基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(40mg,0.1mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加m-CPBA(34.5mg,0.2mmol)。將反應物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺醯基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8 mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.22(s,1H),7.11(s,1H),6.80(s,1H),4.60-4.48(m,2H),4.31-4.20(m,1H),3.93(s,3H),3.59-3.39(m,3H),3.22(s,3H),2.96(d,1H),1.75-1.64(m,2H),0.95(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：422。
實例54：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-甲苯磺酸2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基酯之製備
於0℃下向1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-酮(6.0g,46.4mmol)於DCM中之溶液中添加DMAP(11.3g,92.8mmol)。將混合物攪拌30分鐘，且隨後添加4-甲苯磺醯氯(9.3g,48.8mmol)。將混合物於室溫下攪拌14小時且隨後輪流用4M鹽酸及NaHCO3飽和水溶液洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生4-甲苯磺酸2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基酯(9.99g)。
步驟2：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加4-甲苯磺酸2-(2-側 氧基吡咯啶-1-基)乙基酯(246.6mg,0.87mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80℃下攪拌3小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟2之粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中並用6M鹽酸酸化。藉由製備型HPLC純化混合物，以產生6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(42mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.79(s,1H),4.27-4.22(m,3H),3.94(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.41(dd,1H),2.95(dd,1H),2.42(t,2H),2.13-2.02(m,2H),1.74-1.63(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：427。
實例55：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(36mg)，得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(12mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),6.79(s,1H),4.27-4.22(m,3H),3.94(s,3H),3.80-3.74(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.41(dd,1H),2.95(dd,1H),2.42(t,2H),2.13-2.02(m,2H),1.74-1.63(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：427。
實例56：6-乙基-9-[2-(甲烷磺醯胺基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：N-(2-溴乙基)甲烷磺醯胺之製備
向2-胺基溴乙烷氫溴酸鹽(2.0g,9.8mmol)於DCM中之溶液中添加Et3N(2.78mL,19.6mmol)。將混合物攪拌10分鐘，隨後於0℃下向溶液中緩慢添加甲磺醯氯(0.91mL,11.8mmol)。將反應混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生N-(2-溴乙基)甲烷磺醯胺(1.64g)。
步驟2：6-乙基-9-[2-(甲烷磺醯胺基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7- 二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加N-(2-溴乙基)甲烷磺醯胺(117.2mg,0.58mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於100℃下攪拌16小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製6-乙基-9-[2-(甲烷磺醯胺基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：6-乙基-9-[2-(甲烷磺醯胺基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟2之粗製6-乙基-9-[2-(甲烷磺醯胺基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中且隨後用6M鹽酸酸化。藉由製備型HPLC純化混合物，以產生6-乙基-9-[2-(甲烷磺醯胺基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(14mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.36-7.26(m,1H),7.10-7.04(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.18-4.06(m,2H),3.89(s,3H),3.47-3.34(m,3H),3.18(d,1H),3.00(s,3H), 1.60-1.40(m,2H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：437。
實例57：9-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.29mmol)於DMF中之溶液中添加4-甲苯磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(137.6mg,0.58mmol)及K2CO3(80mg,0.58mmol)。將混合物於80℃下攪拌16小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製9-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：9-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製9-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(36.7mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中且隨後用6M鹽酸酸化。藉由製備型HPLC純化混合物，以產生9-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(19mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3加MeOD-d 4 )δ 8.44(s,1H),7.18(s,1H),7.02(s,1H),6.74(s,1H),4.34-4.12(m,1H),4.00(d,2H),3.85(s.,3H),3.37-3.27(m,1H),2.85(d,1H),1.52(d,2H),1.34(br.s.,2H),1.09(br.s.,2H),0.81(br.s.,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：395。
實例58：9-(2-乙醯胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-[2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-乙基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(150mg,0.44mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加1-(2-溴乙基)吡咯啶-2,5-二酮(166.5mg,0.66mmol)及K2CO3(121.4mg,0.88mmol)。將混合物於100℃下攪拌16小時，且隨後冷卻至室溫且隨後過濾。在真空中濃縮濾液並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9-[2- (2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg)。
步驟2：9-(2-胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-[2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.21mmol)於EtOH中之溶液中添加N2H4 ·H2O(37.6mg,0.63mmol)。將混合物於60℃下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生粗製9-(2-胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg)。
步驟3：9-(2-乙醯胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向粗製9-(2-胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(30mg,0.08mmol)於MeCN(2mL)中之溶液中添加Et3N(16.2mg,0.16mmol)。將混合物攪拌10分鐘，且隨後添加乙醯氯(8.2mg,0.10mmol)。將所得混合物攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮，以產生9-(2-乙醯胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：9-(2-乙醯胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯 并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟3之粗製9-(2-乙醯胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)之混合物溶劑中之溶液中添加LiOH·H2O(10mg)。將混合物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中且隨後用6M鹽酸酸化。藉由製備型HPLC純化混合物，以產生9-(2-乙醯胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(5.6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.21(s,1H),7.10(s,1H),6.81(s,1H),6.24(br.s,1H),4.34-4.09(m,3H),3.96(s,3H),3.83-3.64(m,2H),3.49-3.32(m,1H),2.95(d,1H),2.04(s,3H),1.64-1.53(m,2H),0.94(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：401。
實例59及60：9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及11-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-溴-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
向3-溴苯甲醛(20g,0.11mol)於硝基乙烷(150mL)中之溶液中添加乙酸銨(5.4g,0.07mol)。將反應物於130℃下回流3小時，且隨後在 減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且用鹽水洗滌溶液，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生1-溴-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯(22.7g)。
步驟2：1-(3-溴苯基)丙-2-胺之製備
於0℃下向1-溴-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯(10g,41.3mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐份添加LiAlH4(4.7g,123.9mmol)，隨後將反應緩慢升溫至60℃並攪拌1小時。在1-溴-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯完全消耗後，將反應物冷卻至室溫且隨後用水及NaOH水溶液(10%)淬滅。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以產生粗製1-(3-溴苯基)丙-2-胺(5.7g)。
步驟3：N-[2-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
向1-(3-溴苯基)丙-2-胺於二噁烷(30mL)中之溶液中添加甲酸乙酯(30mL)。將混合物回流。在1-(3-溴苯基)丙-2-胺完全消耗後，將反應混合物在減壓下濃縮，以產生粗產物N-[2-(3-溴.苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：6-溴-3-甲基-3,4-二氫異喹啉及8-溴-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
於室溫下在氬氣氛下向N-[2-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.0g,8.3mmol)於DCM中之溶液中添加草醯氯(1.2g,9.1mmol)，隨後將 反應物冷卻至-10℃並添加FeCl3(1.6g,10.0mmol)。將反應物緩慢升溫至室溫且隨後攪拌24小時。將反應物用2M鹽酸淬滅。將有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於濃H2SO4/MeOH(1/19,20mL)中。將混合物於70℃下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中並用NaHCO3鹼化。在DCM中萃取混合物。將有機層經無水Na2SO4乾燥且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製6-溴-3-甲基-3,4-二氫異喹啉及8-溴-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.0g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：3-(乙氧基亞甲基)-4-三甲基矽基氧基-戊-4-酸乙酯之製備
向Et3N(19.4mL,139mmol)於甲苯(150mL)中之溶液中添加催化量之熔融氯化鋅(0.26g)，於室溫下在氬氣氛下將反應物攪拌1小時。隨後向混合物中添加3-(乙氧基亞甲基)-4-側氧基-戊酸乙酯(11.8g,63.3mmol)。在攪拌10分鐘後，緩慢添加TMSCl(16.1mL,126.6mmol)。將混合物加熱至40℃並保持20小時且隨後過濾。在真空中濃縮濾液，以產生3-(乙氧基亞甲基)-4-三甲基矽基氧基-戊-4-酸乙酯(16.2g)。
步驟6：9-溴-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯及11-溴-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-溴-3-甲基-3,4-二氫異喹啉及8-溴-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.0g,4.46mmol)於DCM中之混合物中添加TFA(0.34mL,4.46mmol)。將混合物攪拌5分鐘，隨後添加BF3 ·Et2O(0.54mL,4.46mmol)。再5分鐘後，添加3-(乙氧基亞甲基)-4-三甲基矽基氧基-戊-4-酸乙酯(1.73g,6.70mmol)並於室溫下攪拌混合物。在6-溴-3-甲基-3,4-二氫異喹啉及8-溴-3-甲基-3,4-二氫異喹啉完全消耗後，將反應混合物用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生0.2g 9-溴-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸酯及11-溴-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之混合物。
步驟7：9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯及11-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-溴-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸酯及11-溴-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(200mg,0.55mmol)於DME及甲苯(5mL,V/V=1/1)中之混合物中添加對氯醌(135mg,20.4mmol)。於135℃下在微波下將混合物攪拌20分鐘，且隨後在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟8：9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及11-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及11-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(9mL)及水(3mL)中之粗製混合物中添加LiOH·H2O(69.6mg)。將混合物攪拌1小時且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中。將水溶液用鹽酸酸化且隨後藉由prep-HPLC純化，以產生9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8mg)及11-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(7mg)。
實例59：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.54(s,1H),7.19(s,1H),4.65-4.54(m,1H),3.55-3.43(m,1H),2.95(dd,1H),1.39(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：334。
實例60：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),7.85(s,1H),7.77(d,1H),7.37-7.31(m,2H),4.56-4.50(m,1H),3.42-3.35(m,1H),2.98-2.91(m,1H),1.37(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：334。
實例61：(+)-9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
經由藉由對掌性HPLC分離外消旋9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(120mg)獲得標題化合物(39mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.54(s,1H),7.19(s,1H),4.65-4.54(m,1H),3.55-3.43(m,1H),2.95(dd,1H),1.39(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：334。
實例62：9-(4-第三丁氧基羰基六氫吡嗪-1-基)-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
向9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(100mg,0.30mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中添加六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(67mg,0.36mmol)、K2CO3(82.8mg,0.60mmol)、CuI(5.7mg,0.03mmol)及L-脯胺酸(6.9mg,0.06mmol)。於100℃下在氬氣氛下將混合物攪拌18小時，且隨後藉由prep-HPLC純化，以產生9-(4-第三丁氧基羰基六氫吡嗪-1-基)-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(5mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 8.76(s,1H),7.83(d,1H),7.23(s,1H),7.03(d,1H),6.93(s,1H),6.97-6.90(m,1H),4.84-4.78(m,1H),3.64-3.58(m,4H),3.44-3.41(m,4H),3.27-3.18(m,1H),2.96(d,1H),1.51(s,9H),1.33(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：440。
實例63：9-[苄基(甲基)胺基]-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
向9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(100mg,0.30mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中添加N-甲基-1-苯基-甲胺(43.6mg,0.36mmol)、K2CO3(82.8mg,0.60mmol)、CuI(5.7mg,0.03mmol)及L-脯胺酸(6.9mg,0.06mmol)。於100℃下在氬氣氛下將混合 物攪拌18小時，且隨後藉由prep-HPLC純化，以產生9-[苄基(甲基)胺基]-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(4.5mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.75(d,1H),7.33(d,2H),7.28-7.18(m,3H),6.83(dd,1H),6.70(d,1H),4.82-4.77(m,1H),4.73(s,2H),3.46-3.38(m,1H),3.20(s,3H),2.93-2.84(m,1H),1.34(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：375。
實例64：6-甲基-11-(甲基胺基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
向9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及11-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(100mg,0.30mmol)於DMSO(3mL)中之混合物中添加甲基胺於MeOH(7M,2mL)中之溶液、K2CO3(82.8mg,0.60mmol)、CuI(5.7mg,0.03mmol)及L-脯胺酸(6.9mg,0.06mmol)。於100℃下在氬氣氛下將混合物攪拌18小時，且隨後藉由prep-HPLC純化，以產生標題化合物(8mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 8.88(br.s,1H),7.78(br.s,1H),7.40-7.33(m,2H),6.80(d,1H),6.68(d,1H),4.81-4.74(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.87(m,4H),1.35(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：285。
實例65：10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-氯-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
向4-氯-3-甲氧基-苯甲醛(25g,150mmol)於甲苯(300mL)中之溶液中添加硝基乙烷(27g,300mol)、二甲基胺鹽酸鹽(36.5g,450mmol)及氟化鉀(8.7g,150mmol)。將混合物用Dean-Stark分離器回流20小時。將反應混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋且隨後用10% HCl(150mL)淬滅。分離有機層，用水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀1-氯-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(20g)。
步驟2：1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺之製備
將LiAlH4(11.4g,300mmol)溶解於無水THF(200mL)中並於0℃下逐滴添加1-氯-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(20g,84mmol)於THF(200mL)中之溶液。在添加後，輕微回流反應混合物。在1-氯-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯完全消耗後，將反應物用水及NaOH水溶液(10%)淬滅。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，以產生粗製1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
在氮氣氛下向1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(10.35g,50mmol)於EtOH(300mL)中之溶液中逐滴添加甲酸乙酯(200mL)及Et3N(20mL)。將所得混合物回流2天，且隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生N-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(10g，產率84%)。
步驟4：7-氯-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(227mg,1mmol)於MeCN(100mL)中之溶液中添加POCl3(2.3g,15mmol)。使混合物回流1小時，且隨後冷卻到室溫並倒入水中。將混合物用氨鹼化至pH>10且隨後用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且隨後在真空中濃縮並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生7-氯-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(65mg)。
步驟5：10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向7-氯-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(80mg,0.38mmol)於DCM中之溶液中添加TFA(0.03mL,0.38mmo1)。將反應混合物攪拌5分鐘，隨後添加BF3·Et2O(0.05mL,0.38mmol)。再攪拌5分鐘後，添加3-(乙氧基亞甲基)-4-三甲基矽基氧基-戊-4-酸乙酯(147.2mg,0.57mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌2小時。在7-氯-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉完全消耗後，將混合物用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(30mg)。
步驟6：10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(30mg,0.09mmol)於DME(1mL)及甲苯(1mL)中之溶液中添加對氯醌(22.12mg,0.09mmol)。於135℃下在微波下將混合物攪拌20分鐘且隨後在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於MeOH(3mL)及水(1mL)中之混合物中添加LiOH·H2O(9mg)。將混合物攪拌1小時且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水(3mL)中，且隨後用鹽酸酸化且隨後藉由prep-HPLC純化，以產生10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(3.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(br.s,1H),7.51(s,1H),6.75(s,1H),6.61(br.s,1H),4.25-4.18(m,1H),3.55(s,3H),3.07-2.97(m,1H),2.62-2.50(m,1H),0.90(br.s,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：320。
實例66：9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將3,4-二甲氧基-苯甲醛(25g,150mmol)、1-硝基乙烷(27g,360mol)、二甲基胺鹽酸鹽(36.5g,450mmol)及氟化鉀(8.7g,150mmol)於甲苯(300mL)中之混合物用Dean-Stark分離器加熱至回流溫度並保持20小時。將反應混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋且隨後用10%鹽酸(150mL)淬滅。分離有機層，且隨後用水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後在減壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(20g)。
步驟2：1-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-胺之製備
以混合物回流輕微之溫度向LiAlH4(11.4g,300mmol)於THF(200mL)中之混合物中逐滴添加1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(20g,84mmol)於THF(200mL)中之溶液。在添加後，將混合物再回流3小時且隨後於室溫下攪拌過夜。逐滴添加水(60mL)且隨後過濾混合物。將有機層經無水MgSO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生1-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-胺。
步驟3：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
在氮氣氛下將1-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-胺(10.45g,50mmol)溶解於乙醇(300mL)中。逐滴添加甲酸乙酯(200mL)及三乙胺(20mL)。使所得混合物回流2天。濃縮反應混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(10g)。
步驟4：6,7-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.37g,10mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加POCl3(2.3g,15mmol)。將混合物回流1小時。在冷卻至室溫後，將混合物緩慢倒入水中。將所得混合物用氨鹼化至pH>10且隨後用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮有機層並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6,7-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(0.9g)。
步驟5：9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6,7-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(800g,3.9mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.12g,6mmol)於第三丁醇(15mL)中之混合物在微波輻照下於150℃下加熱80分鐘。隨後藉由急驟管柱層析純化混合物，以產生黏性固體狀9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸酯(650mg)。
步驟6：9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸酯(250mg,0.72mmol)及氯醌(355mg,1.44mmol)於甲苯(3mL)及DME(3mL)中之混合物在微波輻照下於135℃下加熱20分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物。將所得混合物用NaOH水溶液及鹽水洗滌，且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以產生褐色黏性固體狀9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟7：9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(350mg,1mmol)及氫氧化鋰單水合物(84mg,2mmol)於乙醇(4mL)及水(2mL)中之混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物藉由稀釋鹽酸溶液酸化且隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(110mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.83(s,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.02(s,1H),4.95(m,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.40-3.28(m,1H),2.91(dd,1H),1.20(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：316。
實例67及68：(+)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(100mg)，得到(+)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(21mg)及(-)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(21mg)。
實例67：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),6.78(s,1H),4.56(br,1H),3.99(d,6H),3.48-3.45(m,1H),2.86(d,1H),1.30(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：316.[α]D 20=+96.26°(0.155%,CH3CN)。
實例68：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),6.78(s,1H),4.56(br,1H),3.99(d,6H),3.48-3.45(m,1H),2.86(d,1H),1.30(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：316。
實例69：9,10-二甲氧基-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯之製備
向3,4-二甲氧基苯基乙酸乙酯(18.8g,0.084mol)及六甲基磷醯三胺(14g,0.084mol)於無水四氫呋喃(200mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰溶液(2M，42mL，0.084莫耳)，同時維持溫度低於-70℃。於-78℃下30分鐘後，逐滴添加碘甲烷(26.6g,0.186mol)，同時 維持溫度低於-70℃。使所得混合物升溫至室溫並攪拌18小時，且隨後藉由添加飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅。分離有機層。將水層用水(100mL)稀釋且隨後用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併所有有機層，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生無色油狀2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(17g)。
步驟2：2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸之製備
向2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(17g,71.3mmol)於THF(60mL)及甲醇(40mL)中之溶液中添加NaOH(6.1g,0.15mol)於水(60mL)中之溶液。將所得混合物於室溫下攪拌4小時，且隨後用DCM(50mL)萃取。將水層用6N HCl酸化直至pH 1，且隨後用DCM(50mL×3)萃取。在真空中濃縮有機層，以產生淺黃色油狀2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸(14g)。
步驟3：2-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺之製備
於0℃下向2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸(0.52g,2.5mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(1.2g,10mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌30分鐘，且隨後回流2小時。在真空中濃縮後，將殘餘物溶解於DCM(5mL)中且隨後於0℃下逐滴添加至DCM中之NH3溶液中。隨後使所得混合物升溫至室溫，攪拌3小時且隨後在真空中濃縮，以產生淺黃色固體狀粗製2-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺(0.42g)。
步驟4：2-(3,4-二甲氧基苯基)丙-1-胺之製備
在三頸圓底燒瓶中添加2-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯胺(10.4g,50mmol)及無水THF(250mL)。將混合物加熱至回流。向混合物中逐滴添加BH3於THF(1M,250mL)中之溶液。使所得混合物回流12小時且隨後冷卻至0℃。逐滴添加甲醇(150mL)。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於1,4-二噁烷(50mL)中，且之後添加鹽酸(6M,175mL)。將所得混合物回流2小時，且隨後冷卻至室溫，隨後用水(200mL)稀釋並用DCM(200mL)萃取。將水層鹼化且隨後用DCM(200mL×3)萃取。合併有機層，且隨後用水(200mL)洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生淺褐色油狀2-(3,4-二甲氧基苯基)丙-1-胺(7g)。
步驟5：N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)丙基]甲醯胺之製備
在氮氣氛下將2-(3,4-二甲氧基苯基)丙-1-胺(0.72g,4mmol)溶解於乙醇(2mL)中。連續逐滴添加甲酸乙酯(3mL,40mmol)及三乙胺(0.02mL,0.175mmol)。使所得混合物回流2天。濃縮反應混合物，以產生N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)丙基]甲醯胺(0.83g)，其未經進一步純化即使用。
步驟6：6,7-二甲氧基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)丙基]甲醯胺(3.3g,1.5mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中添加POCl3(3.9g,2.5mmol)。將混合物回流1小 時。在冷卻至室溫後，將混合物緩慢倒入水中。將所得混合物用氨鹼化至pH>10且隨後用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮有機層並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6,7-二甲氧基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.6g)。
步驟7：9,10-二甲氧基-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將6,7-二甲氧基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉(250mg,1.2mmol)、二噁烷中之鹽酸(0.5mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(300mg,1.3mmol)於DMSO(1.5mL)中之混合物在微波輻照下於130℃下加熱3小時。向此混合物中添加MnO2(435mg,5mmol)，且隨後再加熱1小時。隨後添加額外MnO2(218mg,2.5mmol)並將混合物加熱1小時。將混合物分配在DCM與水之間，且藉由鹽酸酸化水層。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9,10-二甲氧基-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.79(s,1H),7.52(s,1H),7.47(s,1H),7.04(s,1H),4.32(d,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.26(m,1H),1.18(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：316。
實例70：6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯之製備
將3,4-二甲氧基苯甲醛(112.5g,677mmol)、硝基丙烷(122g,1355mol)、二甲基胺HCl(164g,2.33mmol)及氟化鉀(39.1g,677mmol)於甲苯(1500mL)中之混合物用Dean-Stark分離器回流20小時。隨後將反應混合物用乙酸乙酯(800mL)稀釋且隨後用10%鹽酸(250mL)淬滅。分離有機層，且隨後用水(250mL)及鹽水(250mL)洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(120g)。
步驟2：1-(3,4-二甲氧基苯基)丁-2-胺之製備
向1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(108g,454mmol)於甲醇(500mL)中之溶液中添加Pd/C(10.0g)。將混合物於50℃下在50psi H2氣氛下攪拌60小時，且隨後經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，以產生白色固體狀1-(3,4-二甲氧基苯基)丁-2-胺(54.0g)。
步驟3：N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
在氮氣氛下將1-(3,4-二甲氧基苯基)丁-2-胺(54g,258mmol)溶解於乙醇(250mL)中。連續逐滴添加甲酸乙酯(300mL)及三乙胺(20mL)。使所得混合物回流2天。在真空中濃縮混合物，以產生N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲醯胺(50.0g)。
步驟4：3-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丙基]甲醯胺(50.0g,211mmol) 於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(48.4g,316.4mmol)。使所得混合物回流1小時。將所得混合物用氨鹼化至pH>10且隨後用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮有機層並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生3-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉。
步驟5：6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將3-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(4g,18mmol)、二噁烷中之鹽酸(5M,2mL,10mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(4,21.6mmol)於DMSO(20mL)中之混合物在微波輻照下於125℃下加熱1小時。向此混合物中添加MnO2(4.7g,54mmol)，且隨後將混合物於120℃下加熱5小時。隨後添加額外MnO2(1.6g,18mmol)並將混合物再加熱2小時。將混合物分配在DCM與水之間，且將水層藉由鹽酸酸化至pH 1。將有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物且隨後在乙醇中重結晶，以產生白色固體狀6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(1.8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.04(s,1H),4.72(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.36(dd,1H),3.02(d,1H),1.52-1.44(m,2H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：330。
實例71及72：(6R)-(+)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(6S)-(-)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(50mg)，得到(6R)-(+)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(10mg)及(6S)-(-)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(10mg)。
實例71：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.04(s,1H),4.72(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.36(dd,1H),3.02(d,1H),1.52-1.44(m,2H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：330。[α]D 20=+121.21(0.165%,CH3CN)，絕對立體化學係藉由其(6S)-鏡像異構物實例72之X射線繞射研究測定。
實例72：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.04(s,1H),4.72(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.36(dd,1H),3.02(d,1H),1.52-1.44(m,2H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：330，絕對立體化學係藉由X射線繞射研究測定(圖1)。
實例73：9-甲氧基-6,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-甲氧基-1-甲基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將3-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(20g,133mmol)、硝基乙烷(250g, 3.3mol)及NH4OAc(51g,665mmol)之混合物於110℃下加熱2小時。在冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水(1000mL)中且隨後用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。將合併之有機層用水(400mL)及鹽水(400mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析純化殘餘物，以得到固體狀2-甲氧基-1-甲基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(10g)。
步驟2：1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)丙-2-胺之製備
將2-甲氧基-1-甲基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(14g,67.5mmol)及Pd/C(2g)於甲醇(150mL)中之混合物於50℃下在50psi H2氣氛下攪拌過夜。過濾反應混合物，並用甲醇(30mL×3)洗滌濾餅.濃縮合併之甲醇溶液以產生殘餘物，將其溶解於2N鹽酸(150mL)中且隨後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將水溶液用NaOH溶液調節至pH 12，且隨後用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且隨後在真空中濃縮且隨後藉由管柱層析純化，以產生無色油狀1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)丙-2-胺(3.6g)。
步驟3：N-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
在氮氣氛下將1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)丙-2-胺(3.6g,20mmol)溶解於乙醇(12mL)中。連續逐滴添加甲酸乙酯(24mL,300mmol)及三乙胺(1mL,7mmol)，且將所得混合物回流2天。濃縮混合物，產生N-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(3g)。
步驟4：8-甲氧基-5,9-二甲基-6,10b-二氫-5H-噁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮之製備
向N-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(3g,15mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加草醯氯(2.1g,16.5mmol)。將該溶液於室溫下攪拌30分鐘，隨後冷卻至-10℃。添加氯化鐵(III)(2.9g,18mmol)。使混合物升溫至室溫且隨後攪拌過夜並過濾。將濾液用水及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生深色油狀8-甲氧基-5,9-二甲基-6,10b-二氫-5H-噁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮(3.5g)。
步驟5：6-甲氧基-3,7-二甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
使8-甲氧基-5,9-二甲基-6,10b-二氫-5H-噁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮(3.5g,11.5mmol)於濃H2SO4/MeOH(1/19,80mL)中之混合物回流20小時。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。將深紅色殘餘物溶解於水(100mL)中，且隨後用氨鹼化且隨後用DCM(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生淺黃色油狀6-甲氧基-3,7-二甲基-3,4-二氫異喹啉(0.9g)。
步驟6：9-甲氧基-6,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-甲氧基-3,7-二甲基-3,4-二氫異喹啉(300mg,1.59mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(350mg,1.89mmol)於DMF (2mL)中之混合物在微波輻照下於170℃下加熱4.5小時。隨後將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生殘餘物。將殘餘物與氯醌(245mg,1mmol)一起溶解於甲苯(2.5mL)及DME(2.5mL)中。將混合物於135℃下加熱10分鐘，且隨後濃縮成粗製9-甲氧基-6,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.2g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：9-甲氧基-6,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將粗製9-甲氧基-6,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.2g)及氫氧化鋰單水合物(126mg,3mmol)於甲醇(5mL)及水(2mL)中之混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物藉由稀釋鹽酸溶液酸化至pH 1，分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9-甲氧基-6,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.83(s,1H),7.91(s,1H),7.30(s,1H),6.99(s,1H),4.96(m,1H),3.89(s,3H),3.39(dd,1H),2.95(d,1H),2.21(s,3H),1.20(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：300。
實例74：9,10-二乙氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1,2-二乙氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將3,4-二乙氧基-苯甲醛(19.4g,100mmol)、1-硝基乙烷(27g,360mol)、二甲基胺鹽酸鹽(36.5g,450mmol)及氟化鉀(8.7g,150mmol)於甲苯(300mL)中之混合物用Dean-Stark分離器回流20小時。將混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋且隨後用10%鹽酸(150mL)淬滅。將有機層用水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀1,2-二乙氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(10g)。
步驟2：1-(3,4-二乙氧基苯基)丙-2-胺之製備
以將混合物輕微回流之速率向LiAlH4(11.4g,300mmol)於THF(200mL)中之混合物中逐滴添加1,2-二乙氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(10g,40mmol)於THF(200mL)中之溶液。在添加完成後，將混合物再回流3小時，且隨後於室溫下攪拌過夜。逐滴添加水(60mL)且過濾所得混合物。將有機層經MgSO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生粗製1-(3,4-二乙氧基苯基)丙-2-胺，其未經任何進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[2-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
在氮氣氛下將1-(3,4-二乙氧基苯基)丙-2-胺(2.23g,10mmol)溶解於乙醇(30mL)中。連續逐滴添加甲酸乙酯(20mL)及三乙胺(2mL)。使所得混合物回流2天。在真空中濃縮混合物並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生N-[2-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2g)。
步驟4：8,9-二乙氧基-5-乙基-6,10b-二氫-5H-噁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮及8-乙氧基-5-乙基-9-羥基-6,10b-二氫-5H-噁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮之製備
向N-[2-(3,4-二乙氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2g,7.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加草醯氯(1.05g,8.25mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，且隨後冷卻至-10℃。向混合物中添加氯化鐵(III)(1.45g,9mmol)。使混合物升溫至室溫且隨後攪拌過夜，且隨後過濾。將濾液用水及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生深色油(2g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：6,7-二乙氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉及6-乙氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-7-醇之製備
將8,9-二乙氧基-5-乙基-6,10b-二氫-5H-噁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮及8-乙氧基-5-乙基-9-羥基-6,10b-二氫-5H-噁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮(2g)於乙腈(10mL)及濃H2SO4/MeOH(1/19,40mL)中之混合物回流20小時。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生6,7-二乙氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(58mg)及6-乙氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-7-醇(450mg)。
步驟6：9,10-二乙氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6,7-二乙氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(55mg,0.24mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(57mg,0.31mmol)於DMF(0.8mL)中之混合物在微波輻照下於170℃下加熱90分鐘。隨後將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮以產生殘餘物，將其與氯醌(40mg,0.17mmol)一起溶解於甲苯(1mL)及DME(1mL)中。將混合物於130℃下加熱10分鐘，且隨後分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用鹽水洗滌且隨後濃縮成粗製9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：9,10-二乙氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將粗製9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(110mg)及氫氧化鋰單水合物(40mg,1mmol)於甲醇(3mL)及水(1mL)中之混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物藉由稀釋鹽酸溶液酸化，且隨後分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9,10-二乙氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(4mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )：δ 8.79(s,1H),7.46(s,1H),7.28(s,1H),6.99(s,1H),4.84(m,1H),4.22-4.15(m,4H),3.45(dd,1H),2.96(dd,1H),1.50-1.45(m,6H),1.35(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344。
實例75：9-乙氧基-6-甲基-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-乙氧基-10-羥基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-7-醇(350mg,1.70mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(472mg,2.55mmol)於DMF(2mL)中之混合物在微波下加熱至170℃並保持1.5小時。將混合物用H2O(20mL)稀釋，且隨後用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，隨後濃縮，以產生粗產物。藉由急驟層析純化粗產物，以得到褐色油狀9-乙氧基-10-羥基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：9-乙氧基-10-羥基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將9-乙氧基-10-羥基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg,0.87mmol)及對氯醌(213mg,0.87mmol)於DME(1mL)及甲苯(1mL)中之混合物在微波下加熱至135℃並保持20分鐘。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到酯及羧酸之混合物(163mg)。隨後將混合物溶解於CH3OH(4mL)及H2O(1mL)中，且隨後添加氫氧化鋰單水合物(84 mg,2.0mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物用H2O(10mL)稀釋並藉由1M鹽酸酸化至pH 2。隨後將混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取，將合併層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物用EtOH/Et2O洗滌，以得到黃色固體狀9-乙氧基-10-羥基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(130mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.26(br.s,1H),8.81(s,1H),7.36(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),4.92(t,1H),4.13(q,2H),3.32(dd,1H),2.89-2.81(m,1H),1.38(t,3H),1.19(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：316。
實例76：9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：N-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯之製備
向[2-(3,4-二羥基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯(2.53g,10mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.1g)及碘乙烷(3.12g,20mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且隨後在真空中濃縮。向殘餘物中添加飽和氯化銨溶液並將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將有機相合併並用水及鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鎂乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以產生N-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(2.8g)。
步驟2：2-(3,4-二乙氧基苯基)乙胺之製備
於0℃下向N-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(3.09g)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5mL)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘且隨後添加另一批三氟乙酸(5mL)。隨後將混合物再攪拌2小時。逐滴添加氫氧化鈉水溶液(1M)。用二氯甲烷萃取混合物。將有機層合併並用水及鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鎂乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生黃色油狀2-(3,4-二乙氧基-苯基)-乙胺(1.8g)。
步驟3：3-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基胺基]丙-2-酸甲酯之製備
將2-(3,4-二乙氧基苯基)乙胺(1.8g,9mmol)及丙-2-炔酸甲酯(0.84g,10mmol)於二氯甲烷中之混合物於室溫下攪拌過夜。在反應完成後，移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以產生3-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基胺基]丙-2-酸甲酯(2.0g)。
步驟4：1-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基]-4,6-二側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯之製備
於50℃下向3-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基胺基]丙-2-酸甲酯(2.0g,6.2mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中緩慢添加丙二醯二氯(0.98g,6.8mmol)。隨後將反應混合物攪拌2小時且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到1-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基]-4,6-二側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(400mg)。
步驟5：9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於0℃至5℃下向1-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基]-4,6-二側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,0.55mmol)於二甲苯(2mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(2mL)。使所得混合物回流1小時。隨後移除溶劑，且隨後向混合物中添加THF/水(10mL,V/V=5/1)及氫氧化鋰單水合物(1.96g,40mmol)。在50℃下將混合物加熱1小時。在反應完成後，移除有機溶劑，隨後將混合物用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用二氯甲烷(10mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以產生9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.77(s,1H),7.52(s,1H),7.41(s,1H),7.01(s,1H),4.35(m,4H),4.14(m,2H),3.04(t,2H),1.36(t,6H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：330。
實例77：2-側氧基-9,10-二丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：N-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯之製備
向[2-(3,4-二羥基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯(2.53g)於DMF(20mL)中之溶液中添加K2CO3(2.1)及溴丙烷(3.0g,24.0mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌3小時且隨後在真空中濃縮。向殘餘物中添加飽和NH4Cl溶液並將混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。 將有機相用水及鹽水洗滌，且隨後經無水MgSO4乾燥在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以產生黃色油狀N-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(3.2g)。
步驟2：2-(3,4-二丙氧基苯基)乙胺之製備
於0℃下向N-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(3.0g)於DCM(20mL)中之溶液中添加TFA(5mL)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘且隨後向混合物中添加另一5mL TFA。在攪拌2小時後，逐滴添加NaOH水溶液(1M)。用DCM萃取混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，且隨後經無水MgSO4乾燥且隨後在真空中濃縮，以產生黃色油狀2-(3,4-二丙氧基-苯基)-乙胺(2.0g)。
步驟3：3-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基胺基]丙-2-酸甲酯之製備
將2-(3,4-二丙氧基苯基)乙胺(2.37g,10mmol)及丙-2-炔酸甲酯(0.84g,10mmol)於二氯甲烷中之混合物於室溫下攪拌過夜。在反應完成後，移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生3-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基胺基]丙-2-酸甲酯(2.6g)。
步驟4：1-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基]-4,6-二側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯之製備
於50℃下向3-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基胺基]丙-2-酸甲酯(2.0g, 6.2mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中緩慢添加丙二醯二氯(0.98g,6.8mmol)。隨後將反應混合物攪拌2小時且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到1-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基]-4,6-二側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(400mg)。
步驟5：9,10-二丙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於0℃至5℃下向1-[2-(3,4-二丙氧基苯基)乙基]-4,6-二側氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(400mg,1.07mmol)於二甲苯(10mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(2mL)。將所得混合物回流1小時且隨後濃縮反應混合物。向殘餘物中添加THF/水(V/V=5/1)及氫氧化鋰單水合物(1.96g,40mmol)。將混合物回流1小時。在反應完成後，移除有機溶劑，隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用二氯甲烷(10mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮以產生淺黃色固體，對其進行純化，以產生9,10-二丙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(21mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.77(s,1H),7.54(s,1H),7.41(s,1H),7.01(s,1H),4.35(m,2H),4.04(m,4H),3.64(t,2H),1.76(m,4H),1.00(m,6H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358。
實例78：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛之製備
於室溫下向3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g,66mmol)及碳酸鉀(30g,217mmol)於二甲基甲醯胺(50mL)中之攪拌混合物中添加1-溴丙烷(18.4g,150mmol)。在100℃下將混合物攪拌12小時，且隨後冷卻至室溫。將混合物用水(100mL)稀釋且隨後用乙酸乙酯(150mL)萃取。將有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，且隨後經無水硫酸鎂乾燥，且隨後濃縮。未經進一步純化即獲得4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(10.0g)。
步驟2：1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙氧基-苯之製備
將4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(2.0g,10.3mmol)及乙酸銨(0.5g,6.5mmol)於硝基丙烷(10mL)中之混合物回流24小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。將所得溶液用水(100mL)洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙氧基-苯(1.7g)。
步驟3：1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)丁-2-胺之製備
向LiAlH4之溶液(28.0mmol，2M，於THF中)中逐滴添加濃硫酸(95%,0.74mL)。在攪拌10分鐘後，於0℃下逐滴添加1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙基-苯(1.6g,6.5mmol)於THF(12mL)中之溶液。將混合物再攪拌10分鐘。在冷卻至0℃後，連續逐滴添加異丙醇(4.6mL)及NaOH水溶液(2.0M,3.2mL)。在添加後，將混合物於室溫下再攪拌1小時，隨後過濾。濃縮濾液，以產生1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)丁-2-胺，其未經進一步純化即使用。
步驟4：N-[1-[(4-甲氧基-3-丙氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)丁-2-胺(1.0g,4.2mmol)及甲酸乙酯(10mL)之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)甲基]丙基]甲醯胺(1.1g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：3-乙基-7-甲氧基-6-丙氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)甲基]丙基]甲醯胺(500mg,2mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(307mg,2mmol)。將所得混合物回流2小時且隨後濃縮。向混合物中添加乙酸乙酯，且隨後將混合物用碳酸氫鈉洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生3-乙基-7-甲氧基-6-丙氧基-3,4-二氫異喹啉(400mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟6：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將3-乙基-7-甲氧基-6-丙氧基-3,4-二氫異喹啉(494mg,2mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(465.5mg,2.5mmol)於EtOH(10mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg)。
步驟7：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg,0.77mmol)及對氯醌(300mg,1.2mmol)於二甲氧基乙烷及甲苯(40mL,V/V=1/1)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(200mg)。
步驟8：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(200mg,0.52mmol)於甲醇及水(20mL,V/V=1)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(480mg,10mmol)。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用二氯甲烷(10mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(100mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.04(s,1H),4.70(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.88(s,3H),3.33(d,1H),3.00(d,1H),1.77(m,2H),1.55-1.35(m,2H),0.99(t,3H),0.87(m,3H)。觀察值MS (ESI+)[(M+H)+]：358。
實例79及80：(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(100mg)，得到(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(26.9mg)及(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(28.3mg)。
實例79：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.04(s,1H),4.70(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.88(s,3H),3.33(d,1H),3.00(d,1H),1.77(m,2H),1.55-1.35(m,2H),0.99(t,3H),0.87(m,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358。[α]D 20=+90.9°(0.025%,CH3CN)。
實例80：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.04(s,1H),4.70(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.88(s,3H),3.33(d,1H),3.00(d,1H),1.77(m,2H),1.55-1.35(m,2H),0.99(t,3H),0.87(m,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358。
實例81：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-甲氧基-2-丙基-苯之製備
於室溫下向2-正丙基苯酚(13.6g,100mmol)及NaH(60% w/w，於礦物油中，4.0g，100mmol)於DMF(70mL)中之攪拌混合物中添加碘甲烷(21.0g,150mmol)。將混合物於室溫下攪拌3小時，且隨後用H2O(100mL)稀釋且隨後用二乙醚(150mL)萃取。將有機層用H2O(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，且隨後經無水MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由管柱純化殘餘物，以產生無色油狀1-甲氧基-2-丙基-苯(15.0g)。
步驟2：4-甲氧基-3-丙基-苯甲醛之製備
將1-甲氧基-2-丙基-苯(7.5g,50.0mmol)於無水DMF(4.2mL,52.8mol)中之溶液冷卻至-5℃且隨後向混合物中逐滴添加POCl3(6.0mL,64.2mmol)。經2小時使所得懸浮液升溫至室溫且隨後回流過夜。將反應物冷卻至室溫。隨後添加水(100mL)。用二乙醚(3×100mL)萃取反應混合物。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鎂乾燥且隨後在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以產生4-甲氧基-3-丙基-苯甲醛(1.6g)。
步驟3：1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙基-苯之製備
將4-甲氧基-3-丙基-苯甲醛(2.0g,11.2mmol)及乙酸銨(0.5g,6.5mmol)於硝基丙烷(10mL)中之混合物回流24小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。用水(100mL)洗滌所得 溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙基-苯(1.6g)。
步驟4：1-(4-甲氧基-3-丙基-苯基)丁-2-胺之製備
向LiAlH4(28.0mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加濃硫酸(95%,0.74mL)。10分鐘後，於0℃下向混合物中逐滴添加1-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]-2-丙基-苯(1.6g,6.5mmol)於THF(12mL)中之溶液。將混合物再攪拌10分鐘。在冷卻至0℃後，逐滴添加異丙醇(4.6mL)及NaOH水溶液(2.0M,3.2mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以產生1-(4-甲氧基-3-丙基-苯基)丁-2-胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟5：N-[1-[(4-甲氧基-3-丙基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(4-甲氧基-3-丙基-苯基)丁-2-胺(1.2g,5.4mmol)及甲酸乙酯(20mL)之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(4-甲氧基-3-丙基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：3-乙基-7-甲氧基-6-丙基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[(4-甲氧基-3-丙基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(125mg,0.5mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(80mg,0.52mmol)。將所得混合物回流2小時且隨後濃縮。向殘餘物中添加稀釋鹽酸(2M)，且用EtOAc洗滌所得混合物。將水層用氫氧化鋰單水 合物中和且隨後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將有機相經Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生3-乙基-7-甲氧基-6-丙基-3,4-二氫異喹啉(57mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將3-乙基-7-甲氧基-6-丙基-3,4-二氫異喹啉(57mg,0.25mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(138mg,0.75mmol)於乙醇(2mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟8：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(30mg,0.08mmol)及對氯醌(20mg,0.081mmol)於DME(40mL)中之混合物回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(25mg)。
步驟9：6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(25mg)於THF及水(10mL,V/V=1/1)中之混合物中添加氫氧化鋰單水合物(48mg,1.1mmol)。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用二氯甲烷(10mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.84(s,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.19(s,1H),4.73(m,2H),3.91(s,3H),2.99(d,1H),1.62-1.53(m,2H),1.51-1.39(m,5H),0.94-0.88(m,2H),0.79(m,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：342。
實例82：8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-氯-1-甲氧基-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將2-氯-3-甲氧基-苯甲醛(1.8g,10.5mol)及乙酸銨(520mg,6.75mol)於硝基乙烷(30mL)中之混合物回流3小時。在減壓下移除溶劑，且將黃色殘餘物分配在DCM(50mL)與水(50mL)之間。將水層用DCM(2×50mL)萃取，且將合併層用鹽水洗滌，且隨後經無水 Na2SO4乾燥，且隨後過濾。蒸發濾液，以得到黃色固體狀2-氯-1-甲氧基-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯(2.2g)。
步驟2：1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(15mL,30mmol)於THF(30mL)中之混合物中逐滴添加2-氯-1-甲氧基-3-[2-硝基丙-1-烯基]苯(2.2g,10mmol)於THF(20mL)中之溶液。.將混合物回流1小時且隨後於0℃下逐滴添加水(40mL)。隨後向混合物中添加15% NaOH水溶液(20mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(1.8g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：N-[2-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
將1-(2-氯-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(1.8g,9mmol)及甲酸乙酯(20mL)於二噁烷(20mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[2-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.04g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：5-氯-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
在N2氣氛下向N-[2-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.04g,9mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加草醯氯(9.9mmol,882μL)並將溶液於室溫下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至-10℃，且隨後添加無水氯化鐵(1.78g,10.8mmol)。將混合物緩慢升溫至室溫且隨後攪 拌20小時。添加鹽酸(2M,50mL)以淬滅反應並將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑後，向殘餘物中添加飽和NaHCO3水溶液以調節pH>7。隨後將混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。合併有機層，且隨後用鹽水洗滌，且隨後在真空中濃縮，以得到灰色固體狀5-氯-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.6g)。
步驟5：8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將5-氯-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(209mg,1mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(372mg,2mmol)於EtOH(15mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟5之粗製8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(244mg,1mmol)於DME(15mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生黃色固體狀8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(120mg)。
步驟7：8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用DCM(20mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),7.74(d,1H),7.07(s,1H),7.04(d,1H),4.61(m,1H),4.06(s,3H),3.46(m,1H),3.27(m,1H),1.38(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：320。
實例83：8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：3-氯-1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將2-氯-3,4-二甲氧基-苯甲醛(2.1g,10.5mol)及乙酸銨(520mg,6.75mol)於硝基乙烷(30mL)中之混合物回流3小時。在減壓下移除溶劑，且將黃色殘餘物分配在DCM(50mL)與水(50mL)之間。用DCM (2×50mL)萃取水層。將合併層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後過濾。蒸發濾液，以得到黃色固體狀3-氯-1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(2.6g)。
步驟2：1-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基)丙-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(15mL,30mmol)於THF(30mL)中之混合物中逐滴添加3-氯-1,2-二甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(2.6g,10mmol)於THF(20mL)中之溶液。將混合物回流1小時且隨後於0℃下逐滴添加水(40mL)，且隨後向混合物中添加15% NaOH水溶液(20mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基)丙-2-胺(2.0g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：N-[2-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
將1-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基)丙-2-胺(2.0g,9mmol)及甲酸乙酯(20mL)於二噁烷(20mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[2-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.3g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：5-氯-6,7-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
在N2氣氛下向N-[2-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.3g,9mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加草醯氯(9.9mmol,882μL)並將溶液於室溫下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至-10℃，並添加 無水氯化鐵(1.78g,10.8mmol)。將混合物緩慢升溫至室溫且隨後攪拌20小時。添加鹽酸(2M,50mL)以淬滅反應並將二相混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑後，向殘餘物中添加飽和NaHCO3水溶液以調節pH>7。隨後將混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。合併有機層，且隨後用鹽水洗滌，且隨後在真空中濃縮，以得到灰色固體狀5-氯-6,7-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.5g)。
步驟5：8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將5-氯-6,7-二甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(239mg,1mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(372mg,2mmol)於EtOH(15mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟5之粗製8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(244mg,1mmol)於DME(15mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生黃色固體狀8-氯- 9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(110mg)。
步驟7：8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向步驟6之8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用DCM(20mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(13mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),4.60(m,1H),4.06(s,6H),3.30(m,2H),1.38(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：350。
實例84：10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將4-甲氧基-苯甲醛(1.4g,10.5mol)及乙酸銨(520mg,6.75mol)於硝基乙烷(30mL)中之混合物回流3小時。在減壓下移除溶劑，且將 黃色殘餘物分配在DCM(50mL)與水(50mL)之間。將水層用DCM(2×50mL)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後過濾。蒸發濾液，以得到黃色固體狀1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(1.8g)。
步驟2：1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(15mL,30mmol)於THF(30mL)中之混合物中逐滴添加1-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(1.8g,9.3mmol)於THF(20mL)中之溶液。將混合物回流1小時且隨後於0℃下逐滴添加水(40mL)，且隨後向混合物中添加15% NaOH水溶液(20mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(1.2g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
將1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(1.2g,7.2mmol)及甲酸乙酯(20mL)於二噁烷(20mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(2.04g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
在N2氣氛下向N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(1.4g,7.2mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加草醯氯(9.9mmol,882μL)並將溶液於室溫下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至-10℃，並添加無水氯化鐵 (1.78g,10.8mmol)。將混合物緩慢升溫至室溫且隨後攪拌20小時。添加鹽酸(2M,50mL)以淬滅反應並將二相混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑後，向殘餘物中添加飽和NaHCO3水溶液以調節pH>7。將混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。將有機層用鹽水洗滌且隨後在真空中濃縮，以得到灰色固體狀7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.1g)。
步驟5：10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(175mg,1mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(372mg,2mmol)於EtOH(15mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟5之粗製10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(243mg,1mmol)於DME(15mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生黃色固體狀10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(72mg)。
步驟7：10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向步驟6之10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用DCM(20mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(12mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),7.26(d,2H),7.21(s,1H),7.09(dd,1H),4.58(m,1H),3.90(s,3H),3.43(dd,1H),2.90(d,1H),1.38(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：286。
實例85：10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛之製備
向500mL圓底燒瓶中裝入4-羥基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,0.2mol)、溴甲苯(44.5g,0.26mol)、K2CO3(60.8g,0.44mol)及丙酮(300mL)。於20℃下將所得混合物攪拌16小時且隨後過濾。濃縮濾液，以 產生黃色油，將其於室溫下靜置16小時。隨後添加石油醚(500mL)並將混合物攪拌30分鐘且隨後過濾。乾燥濾餅，以產生4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛(40g)。
步驟2：1-苄基氧基-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯之製備
將4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛(30g,0.124mol)及乙酸銨(9.5g,0.124mol)於甲苯(400mL)中之混合物用Dean-Stark分離器回流2小時。隨後添加硝基乙烷(46.4g,0.619mol)並將所得混合物再回流36小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中。將所得溶液用水(100mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-苄基氧基-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(27g)。
步驟3：1-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(10.1g,0.267mol)於THF(150mL)中之混合物中逐滴添加1-苄基氧基-2-甲氧基-4-[2-硝基丙-1-烯基]苯(25.7g,0.862mol)於THF(100mL)中之溶液。將混合物回流6小時且隨後於室溫下再攪拌16小時。隨後於0℃下逐滴添加水(200mL)，且隨後向混合物中添加15% NaOH水溶液(100mL)及水(100mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(16g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：N-[2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺之製備
將1-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)丙-2-胺(16g,59mmol)及甲酸(4.8g,0.106mol)於二噁烷(150mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(17g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：7-苄基氧基-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]甲醯胺(17g,56.8mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(19g,123mmol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。添加乙酸乙酯(0.3L)，且隨後向混合物中添加氨以調節pH>10。將水層用乙酸乙酯(0.2L×3)萃取。合併有機層且隨後濃縮，以產生7-苄基氧基-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(9.2g)。
步驟6：10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-苄基氧基-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉(9g,32mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(6.9g,37.4mmol)於EtOH(50mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟6之粗製10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(4.97g,20.4mmol)於DME(40mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4.8g)。
步驟8：10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(500mg)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。使用DCM(200mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(14mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(s,1H),7.44(m,5H),7.25(s,1H),6.95(s,1H),6.79(s,1H),5.22(s,2H),4.55(m,1H),3.99(s,3H),3.43(dd,1H),2.85(d,1H),1.38(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例86：10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：10-羥基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4.3g)及10%碳載鈀(300mg)於THF/MeOH(1/1,40mL)中之混合物在氫氣氛下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，以得到黃色固體狀10-羥基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4.0g)。
步驟2：10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向10-羥基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(329mg,1mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加碳酸鉀(278mg,2mmol)及碘乙烷(312mg,2mmol)。在110℃下將所得混合物加熱2小時。在冷卻至室溫後，將混合物倒入水(20mL)中並將水溶液用EtOAc(20mL×2)萃取。將有機層合併並用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後存減壓下濃縮，以產生粗製10-乙氧基-9-甲氧基- 6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟3：10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向步驟2之10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用DCM(20mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(5mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )：δ 8.80(s,1H),7.45(s,1H),7.29(s,1H),7.02(s,1H),4.18(m,2H),3.95(s,3H),3.43(m,2H),2.90(m,1H),1.47(t,3H),1.35(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：330。
實例87：9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-10-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-10-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向10-羥基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(329mg,1mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加碳酸鉀(278mg,2mmol)及1-碘丙烷(340mg,2mmol)。在110℃下將所得混合物加熱2小時。在冷卻至室溫後，將混合物倒入水(20mL)中並將水溶液用EtOAc(25mL×2)萃取。合併有機層且隨後用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，以產生粗製9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-10-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-10-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向步驟1之粗製9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-10-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用DCM(15mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-10-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(s,1H),7.22(s,1H),7.10(s,1H),6.77(s,1H),4.56(m,1H),4.05(t,2H),3.97(s,3H),3.43(m,1H),2.85(m,1H),1.94(m,2H),1.40(d,3H),1.11(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344。
實例88：6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-乙基-3-甲氧基-苯甲醛之製備
向4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(5.0g,23.38mmol)、乙基酸(5.2g,71mmol)及磷酸鉀(17.3g,81.83mmol)於甲苯(100mL)中之混合物中添加水(10mL)、三環己基膦(0.65g,2.33mmol)及乙酸鈀(II)(260mg,1.16mmol)。將反應混合物於回流溫度下在氬氣氛下加熱過夜。冷卻反應，且隨後用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水及鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥，且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生4-乙基-3-甲氧基-苯甲醛(2g)。
步驟2：1-乙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯之製備
將4-乙基-3-甲氧基-苯甲醛(2g,12.4mmol)及乙酸銨(950mg,12.4mmol)於硝基丙烷(20mL)中之混合物回流3小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中。將所得溶液用水(20mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-乙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(2.3g)。
步驟3：1-(4-乙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(10mL，2M，於THF中)於THF(15mL)中之混合物中逐滴添加1-乙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(2.3g,9.8mmol)於THF(15mL)中之溶液。將混合物回流1小時。隨後於0℃下逐滴添加水(10mL)，且隨後向混合物中添加15% NaOH水溶液(20mL)及水(30mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(4-乙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺(1.8g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[(4-乙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(4-乙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺(1.8g,8.7mmol)及甲酸乙酯(7.6g,87mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(4-乙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(2g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：3,7-二乙基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[(4-乙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(2g,8.5mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(2g,14mmol)。將所得混合物回流1小時且隨後濃縮。添加乙酸乙酯(30mL)，且隨後向混合物中添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將有機層合併且隨後濃縮。藉由管柱層 析純化殘餘物，以產生3,7-二乙基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(1.1g)。
步驟6：6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將3,7-二乙基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(1.1g,5mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.1g,6mmol)於EtOH(20mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟6之粗製6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及四氯-1,4-苯并氫醌(732mg,3mmol)於DME(20mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(400mg)。
步驟8：6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(20mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(16mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )：δ 8.74(s,1H),7.74(s,1H),7.28(s,1H),6.99(s,1H),4.59(m,1H),3.97(s,3H),3.43(m,1H),3.13(d,1H),2.73(m,2H),1.64(m,2H),1.24(t,3H),0.93(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：328。
實例89：10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-環丙基-3-甲氧基-苯甲醛之製備
向4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(5.0g,23.38mmol)、環丙基酸(3g,35mmol)及磷酸鉀(17.3g,81.83mmol)於甲苯(100mL)中之混合物中添加水(10mL)、三環己基膦(0.65g,2.33mmol)及乙酸鈀(II)(260mg, 1.16mmol)。將反應混合物於回流溫度下在氬氣氛下加熱過夜。冷卻反應，且隨後用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水及鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生4-環丙基-3-甲氧基-苯甲醛(3.3g)。
步驟2：1-環丙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯之製備
將4-環丙基-3-甲氧基-苯甲醛(3.3g,18.7mmol)及乙酸銨(1.4g,18.7mmol)於硝基丙烷(20mL)中之混合物回流3小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中。將所得溶液用水(20mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-環丙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(4.2g)。
步驟3：1-(4-環丙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4(10mL，2M，於THF中)於THF(15mL)中之混合物中逐滴添加1-環丙基-2-甲氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(2.47g,10mmol)於THF(15mL)中之溶液。將混合物回流1小時。隨後於0℃下逐滴添加水(10mL)，且隨後向混合物中添加15% NaOH水溶液(20mL)及水(30mL)。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製1-(4-環丙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺(1.3g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[(4-環丙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(4-環丙基-3-甲氧基-苯基)丁-2-胺(1.3g,6mmol)及甲酸乙酯(7.6g,87mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(4-環丙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(1.4g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：7-環丙基-3-乙基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[(4-環丙基-3-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(1.4g,6mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(2g,14mmol)。將所得混合物回流1小時且隨後濃縮。添加乙酸乙酯(30mL)，且隨後向混合物中添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併有機層且隨後濃縮，以產生7-環丙基-3-乙基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(1.2g)。
步驟6：10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-環丙基-3-乙基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(1.2g,5.2mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.1g,6mmol)於EtOH(20mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙 酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟6之粗製10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(732mg,3mmol)於DME(20mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(500mg)。
步驟8：10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(20mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生淺黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(25mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),7.23(s,1H),7.08(s,1H),6.73(s,1H),4.23(m,1H),3.97(s,3H),3.42(m,1H),2.98(m,1H),2.17(m,1H),1.64(m,2H),1.03 (m,2H),0.95(t,3H),0.70(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：340。
實例90及91：(+)-10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(20mg)，得到(+)-10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(2.5mg)及(-)-10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(2.5mg)。
實例90：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),7.23(s,1H),7.08(s,1H),6.73(s,1H),4.23(m,1H),3.97(s,3H),3.42(m,1H),2.98(m,1H),2.17(m,1H),1.64(m,2H),1.03(m,2H),0.95(t,3H),0.70(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：340。[α]D 20=+102.30°(0.126%,CH3CN)。
實例91：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),7.23(s,1H),7.08(s,1H),6.73(s,1H),4.23(m,1H),3.97(s,3H),3.42(m,1H),2.98(m,1H),2.17(m,1H),1.64(m,2H),1.03(m,2H),0.95(t,3H),0.70(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：340。
實例92：9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-(3-溴-4-羥基-苯基)乙酸甲酯之製備
在冰水浴中向4-羥基苯基乙酸甲酯(60g,0.36mol)於乙酸(300mL)中之混合物中逐滴添加溴(17mL,0.342mol)於乙酸(100mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌1小時且隨後於室溫下再攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500mL)中。將所得溶液用硫代硫酸鈉水溶液(300mL×2)、水(500mL)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生白色固體狀2-(3-溴-4-羥基-苯基)乙酸甲酯(86g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯之製備
向500mL圓底燒瓶中裝入2-(3-溴-4-羥基-苯基)乙酸甲酯(86g,0.35mol)、碘甲烷(57.3g,0.40mol)、K2CO3(96.8g,0.70mol)及DMF(300mL)。將混合物在90℃下攪拌3小時。過濾所得混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(600mL)中。將所得溶液用水(500mL×2)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(85g)。
步驟3：2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸之製備
向2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(85g,0.33mol)於甲醇(100mL)、THF(35mL)及水(5mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(42g,1.0mol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷水洗滌且隨後在真空下 乾燥，以產生白色固體狀2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸(65g)。
步驟4：2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺之製備
於0℃下分批向2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酸(49g,0.20mol)於DCM(500mL)中之溶液中添加CDI(45g,0.28mol)且隨後將混合物攪拌2小時。向反應混合物中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(49g,0.20mol)及Et3N(80.8g,0.80mol)並將混合物攪拌過夜。在抽吸下過濾懸浮液，且將濾液用2M鹽酸(200mL×2)及鹽水(200mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(40g)。
步驟5：1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-酮之製備
於-78℃下向2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(28.8g,0.1mol)於無水THF(200mL)中之溶液中逐滴添加THF(200mL)中之1.0M乙基溴化鎂。將所得混合物於-78℃下攪拌2小時且隨後於室溫下攪拌過夜。用水淬滅反應，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中。將所得溶液用水(200mL×2)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-酮(18.5g)。
步驟6：1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺之製備
向1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-酮(18.5g,72mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加乙酸銨(88g,1.08mol)及NaBH3CN(9.0g,144 mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。用水淬滅反應，且隨後添加2.0M NaOH水溶液(100mL)，將混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(300mL)萃取混合物。將有機層用水(200mL×2)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(11.5g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：N-[1-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)丁-2-胺(8.5g,33mmol)及甲酸(4.6g,100mmol)於1,4-二噁烷(150mL)中之混合物回流12小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(6.15g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟8：6-溴-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
在N2氣氛下向N-[1-[(3-溴-4-甲氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(6.15g,22.7mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加草醯氯(3.6g,28.4mmol)。將溶液於室溫下攪拌1小時且隨後冷卻至-10℃，且隨後添加氯化鐵(III)(5.2g,31.8mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌20小時。添加2M鹽酸鹽(50mL)以淬滅反應。將二相混合物攪拌1小時。將有機層用水及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生深紅色油。將該油溶解於甲醇(100mL)及濃H2SO4(5mL)中，並將混合物回流20小時。在冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。隨後添加氨以將水溶液調節至pH約11。將水層用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將有機層合併且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-溴-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二 氫異喹啉(5.1g)。
步驟9：9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-溴-3-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(3.5g,13mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(7.3g,39mmol)於乙醇(50mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟10：9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟9之粗製9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(2.7g,11mmol)於DME(40mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生黃色固體狀9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.2g)。
步驟11：9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.2g,0.5mmol)於THF(2mL)及甲醇(6mL)中之溶液中添加1.0M氫氧化鋰(1.5mL)水溶液。將所得混合物攪拌4小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用DCM(50mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以產生9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(58mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.72(s,1H),8.54(s,1H),7.53(s,1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),4.30(m,1H),3.92(s,3H),3.41(m,1H),2.98(d,1H),1.59(m,2H),0.93(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：378。
實例93：9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.12g,0.3mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加氰化鋅(53mg, 0.45mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(70mg,0.06mmol)。在100℃下將所得混合物攪拌10小時。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中。將所得溶液用水(25mL×2)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.1g,0.3mmol)於THF(2mL)及甲醇(6mL)中之溶液中添加1.0M LiOH(0.9mL)水溶液。將所得混合物攪拌4小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM(50mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以產生9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(6 mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 16.35(s,1H),8.91(s,1H),7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),4.80(m,1H),4.10(s,3H),3.35(m,1H)3.11(m,1H),1.41(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：325。
實例94：8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-(2-溴-5-羥基-苯基)乙酸甲酯之製備
在冰水浴中向2-(3-羥基苯基)乙酸甲酯(55g,0.33mol)於乙酸(800mL)中之混合物中逐滴添加溴(15mL,0.298mol)於乙酸(270mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌0.5小時且隨後於室溫下再攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500mL)中。將所得溶液用硫代硫酸鈉水溶液(300mL×2)、水(500mL)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生固體狀2-(2-溴-5-羥基-苯基)乙酸甲酯(83g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸甲酯之製備
向500mL圓底燒瓶中裝入2-(2-溴-5-羥基-苯基)乙酸甲酯(90g,0.369mol)、碘乙烷(63.3g,0.406mol)、K2CO3(101.8g,0.738mol)及DMF(450mL)。將混合物在90℃下攪拌3小時。過濾所得混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(600mL)中。將所得溶液用水(500mL×2)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸甲酯(74g)。
步驟3：2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸之製備
向2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸甲酯(74g,0.272mol)於甲醇(300mL)、THF(105mL)及水(15mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(57g,1.36mol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。在抽吸下過濾懸浮液。將濾餅用冷水洗滌且隨後在真空下乾燥，以產生白色固體狀2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸(68g)。
步驟4：2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺之製備
於0℃下分批向2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)乙酸(46g,0.178mol)於DCM(950mL)中之溶液中添加CDI(40.5g,0.25mol)且隨後將混合物攪拌2小時。添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(52.2g,0.535mol)及Et3N(72g,0.713mol)並將所得溶液攪拌過夜。濃縮混合物並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生固體狀2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(45g)。
步驟5：1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-酮之製備
於-78℃下向2-(2-溴-5-乙氧基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(36g,0.12mol)於無水THF(200mL)中之溶液中逐滴添加醚中之3.0M乙基溴化鎂(80mL)。將所得混合物於-78℃下攪拌2小時且隨後於室溫下攪拌過夜。於-78℃下用1M鹽酸淬滅反應。隨後使溶液升溫至室溫並攪拌1小時。在減壓下濃縮溶液，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中。將所得溶液用水(200mL×2)及鹽水洗滌，且隨後經無水 Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-酮(16.2g)。
步驟6：1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-胺之製備
向1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-酮(16.2g,60mmol)於甲醇(400mL)中之溶液中添加乙酸銨(69.4g,0.9mol)及NaBH3CN(7.54g,120mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。用水淬滅反應。隨後添加2.0M NaOH水溶液(100mL)並將反應混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(300mL)萃取混合物。將有機層用水(200mL×2)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-胺(11g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：N-[1-[(2-溴-5-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(2-溴-5-乙氧基-苯基)丁-2-胺(11g,40.59mmol)及甲酸(4.6g,100mmol)於1,4-二噁烷(400mL)中之混合物回流6小時且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並將混合物用NaHCO3水溶液及水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色固體狀粗製N-[1-[(2-溴-5-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(11.57g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟8：5-溴-8-乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉之製備
將N-[1-[(2-溴-5-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(11.5g,38.46mmol),POCl3(7.08g,46.15mmol)於CH3CN(400mL)中之混合物於85℃下加熱2小時。隨後濃縮混合物並將殘餘物溶解於CH3CN(20mL)中。於0℃下藉由添加氨將混合物之pH調節至約9。用CH2Cl2(100mL×3)萃取水層。將合併之有機層用水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生深綠色油狀粗製5-溴-8-乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉(11g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟9：8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將5-溴-8-乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉(10.5g,37.4mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(20.85g,112mmol)於乙醇(300mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生粗製8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4.8g)。
步驟10：8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟9之粗製8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4.8g,11.4mmol)及對氯醌(2.8g,11.4mmol)於DME(40mL)中之混合物回流4小時。隨後添加CH2Cl2。將有機層 用NaHCO3水溶液(50mL×6)洗滌，且隨後乾燥且隨後濃縮，以產生粗製8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4g)。
步驟11：8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.2g,0.48mmol)於THF(3mL)、甲醇(5mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(60mg,1.43mmol)。將混合物攪拌4小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。用DCM(50mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.88(s,1H),7.79(d,1H),7.71(s,1H),7.18(d,1H),4.76(d,1H),4.29(dd,1H),4.15(dd,1H),4.05(br.s.,1H),3.28-3.22(m,1H),1.52(dd,1H),1.41(t,3H),1.37-1.25(m,1H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例95：8-氰基-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
向8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.2g,0.48mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加氰化鋅(112mg,0.95mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(110mg,0.095mmol)。在微波輻照下於150℃下實施反應25分鐘。在冷卻至室溫後，將混合物用2M鹽酸酸化至pH 1-2。隨後將混合物用DCM(50mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生粗產物，藉由prep-HPLC對其進行純化，以產生8-氰基-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(11mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.90(s,1H),8.03(d,1H),7.72(s,1H),7.37(d,1H),4.87-4.76(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.26(qd,1H),3.53(dd,1H),3.23(dd,1H),1.59-1.48(m,1H),1.44(t,3H),1.41-1.33(m,1H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：339
實例96：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺之製備
於0℃下向2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸(25.2g,129mmol)於CH2Cl2(300mL)中之溶液中逐份添加二(咪唑-1-基)甲酮(25.1g,155mmol)。將所得混合物於0℃至室溫下攪拌2小時。隨後於0℃下添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(37.9g,387mmol)，且隨後向混合物中逐滴添加Et3N(52.1g,516mmol)。於0℃至室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物用2M鹽酸(100mL)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用2M鹽 酸(50mL×5)及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生橙色油狀2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(31.2g)。
步驟2：1-(3,4-二甲氧基苯基)戊-2-酮之製備
於-78℃下向2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(4.78g,20mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加丙基溴化鎂(20mL,40mmol)。將所得混合物自-78℃至室溫攪拌過夜。於-78℃下藉由1M鹽酸淬滅反應，且隨後升溫至室溫。用Et2O(100mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生粗製1-(3,4-二甲氧基苯基)戊-2-酮(4.56g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：1-(3,4-二甲氧基苯基)戊-2-胺之製備
向1-(3,4-二甲氧基苯基)戊-2-酮(4.56g,20mmol)及乙酸銨(25.1g,300mmol)於CH3OH(60mL)中之混合物中添加NaBH3CN(2.52g,40mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物用H2O稀釋，且隨後藉由濃鹽酸酸化至pH 2且隨後在真空下濃縮。將殘餘物藉由NaOH水溶液鹼化至pH 14。隨後用CH2Cl2(100mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色油狀1-(3,4-二甲氧基苯基)戊-2-胺(4.0g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丁基]甲醯胺之製備
將1-(3,4-二甲氧基苯基)戊-2-胺(4.0g,18mmol)於甲酸乙酯(30mL)中之溶液於65℃下加熱過夜。隨後添加1,4-二噁烷(30mL)並將混合物於90℃下加熱1小時。在移除溶劑後，獲得黃色油狀N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丁基]甲醯胺(4.32g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：6,7-二甲氧基-3-丙基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丁基]甲醯胺(4.32g,17.2mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加POCl3(3.15g,20.6mmol)。將所得混合物加熱至85℃並保持1小時。在移除溶劑及過量POCl3後，獲得黃色油。將油溶解於乙腈(10mL)中，且隨後冷卻至0℃。於0℃下逐滴添加氫氧化銨以鹼化混合物，且隨後向混合物中添加H2O。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。將混合物用CH2Cl2(100mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到黃色油狀6,7-二甲氧基-3-丙基-3,4-二氫異喹啉(2.60g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟6：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6,7-二甲氧基-3-丙基-3,4-二氫異喹啉(699mg,3mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(833mg,4.5mmol)於DMF(3 mL)中之混合物在微波下加熱至170℃並保持6小時，隨後在微波下將混合物加熱至180℃並保持2小時。將混合物用H2O稀釋且隨後用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到紅色油狀粗製9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(780mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟7：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(780mg，粗製)及對氯醌(490mg,2mmol)於DME(3mL)及甲苯(3mL)中之混合物在微波下加熱至135℃並保持20分鐘。在移除溶劑後，藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到褐色油狀9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(70mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟8：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(70mg,0.2mmol)於CH3OH(3mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加氫 氧化鋰單水合物(37mg,0.8mmol)。於室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。將混合物用H2O(10mL)稀釋並藉由2M鹽酸酸化至pH 2-3。隨後將混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在真空中濃縮。用EtOAc/石油醚洗滌殘餘物，以得到黃色固體狀9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(19mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),6.77(s,1H),4.40-4.26(m,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),3.44(dd,1H),2.94(d,1H),1.70-1.51(m,2H),1.40-1.19(m,2H),0.90(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344。
實例97：6-環丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮之製備
於-78℃下向2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(2.39g,10mmol)於THF(20mL)中之溶液逐滴中添加環丙基溴化鎂(30mL,21mmol)。將所得溶液自-78℃至室溫攪拌6小時。於-78℃下藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，隨後升溫至室溫。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色油狀粗製1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(2.53g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺之製備
向粗製1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(2.53g,10mmol)及乙酸銨(11.6g,150mmol)於CH3OH(30mL)中之混合物中添加NaBH3CN(1.26g,20mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物藉由2M NaOH水溶液鹼化至pH 12-14且隨後用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層藉由1M鹽酸酸化至pH 2。將分離之水層藉由2M NaOH水溶液鹼化至pH 12-14，隨後用CH2Cl2(60mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色油狀1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(1.44g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲醯胺之製備
將1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(1.44g,6.5mmol)於甲酸乙酯(15mL)及1,4-二噁烷(15mL)中之溶液加熱至90℃並保持16小時。在移除溶劑後，獲得黃色油狀N-[1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲醯胺(1.69g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：3-環丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-環丙基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲醯胺(1.57g,6.3mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中添加POCl3(1.16g,7.6mmol)。將所得混合物加熱至50℃並保持1.5小時。在移除溶劑及過量POCl3後，獲 得黃色油。將油溶解於乙腈(10mL)中，且隨後冷卻至0℃。於0℃下逐滴添加氫氧化銨以鹼化混合物。將混合物用CH2Cl2(60mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色油狀粗製3-環丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(1.32g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：6-環丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向3-環丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(231mg,1mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(204mg,1.1mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加二噁烷中之5M HCl(40μL,0.2mmol)。將所得混合物在微波下加熱至130℃並保持1小時。在將混合物冷卻至室溫後，添加MnO2(445mg,5mmol)並將所得混合物加熱至140℃並保持5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用CH2Cl2(20mL)及H2O(20mL)稀釋。用CH2Cl2(50mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀6-環丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(25mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.62(s,1H),7.23(s,1H),7.12(s,1H),6.82(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),3.47-3.37(m,2H),3.15-3.06(m,1H),1.19-1.09(m,1H),0.77-0.66(m,2H),0.65-0.56(m,1H),0.50-0.41(m,1H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：342。
實例98：6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮之製備
向4-溴-1,2-二甲氧基-苯(2.17g,10mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(92mg,0.1mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(116mg,0.2mmol)及t-BuONa(1.25g,13mmol)於THF(10mL)中之混合物中添加3-甲基丁-2-酮(1.03g,12mmol)。將所得混合物於70℃下在氬氣氛下加熱過夜。在冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc(20mL)及H2O(30mL)稀釋，且隨後用EtOAc(50mL×3萃取)。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1.45g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-胺之製備
向1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-酮(1.45g,6.5mmol)及乙酸銨(7.55g,98mmol)於CH3OH(15mL)中之混合物中添加NaBH3CN(819mg,13mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物藉由2M NaOH溶液鹼化至pH 12-14且隨後用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層藉由1M HCl水溶液酸化至pH 2。將分離之水層藉由2M NaOH水溶液鹼化至pH 12-14，且隨後用CH2Cl2(60mL×3) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-胺(1.19g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
將1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-胺(1.19g,5.3mmol)於甲酸乙酯(6mL)及1,4-二噁烷(6mL)中之溶液加熱至90℃並保持16小時。在移除溶劑後，獲得黃色油狀N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(845mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：3-異丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(845g,3.4mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加POCl3(627mg,4.1mmol)。將所得混合物加熱至50℃並保持1小時且隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(10mL)中，且隨後冷卻至0℃。於0℃下逐滴添加氫氧化銨以鹼化混合物。將混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色油狀粗製3-異丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(727mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向3-異丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(280mg,1.2mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(333mg,1.8mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加二噁烷中之5M HCl(50μL,0.24mmol)。在130℃下在微波下將所得混合物加熱4小時。在將混合物冷卻至室溫後，添加MnO2(445mg,5mmol)並將混合物於130℃下加熱8小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用CH2Cl2(20mL)及H2O(20mL)稀釋，且隨後用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(78mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.78(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.08(s,1H),4.45(dd,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.31-3.27(m,1H),3.19-3.12(m,1H),1.64(m,1H),0.89(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344
實例99及100：(+)-6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(60mg)，得到(+)-6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(20mg)及(-)-6-異丙基-9,10- 二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(20mg)。
實例99：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.78(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.08(s,1H),4.45(dd,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.31-3.27(m,1H),3.19-3.12(m,1H),1.64(m,1H),0.89(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344.[α]D 20=+98.7°(0.075%,CH3CN)。
實例100：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.78(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.08(s,1H),4.45(dd,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.31-3.27(m,1H),3.19-3.12(m,1H),1.64(m,1H),0.89(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：344。
實例101：6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-酮之製備
向4-溴-1,2-二甲氧基-苯(2.17g,10mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(92mg,0.1mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(116mg,0.2mmol)及t-BuONa(1.25g,13mmol)於THF(10mL)中之混合物中添加4-甲基戊-2-酮(1.2g,12mmol)。在氬氣氛下將所得混合物加熱至70℃過夜。在冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc(20mL)及H2O(30mL)稀釋，且隨後用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，且隨後乾燥且隨後濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-酮(1.12g)，其未經進一步純化即直 接用於下一步驟。
步驟2：1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-胺之製備
向1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-酮(1.45g,4.8mmol)及乙酸銨(5.54g,72mmol)於CH3OH(15mL)中之混合物中添加NaBH3CN(605mg,9.6mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜且隨後藉由2M NaOH水溶液鹼化至pH 12-14。將混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取，且將合併之有機層藉由1M鹽酸酸化至pH 2。將分離之水層藉由2M NaOH水溶液鹼化至pH 12-14，隨後用CH2Cl2(60mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後濃縮，以產生黃色油狀1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-胺(879mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-丁基]甲醯胺之製備
將1-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-戊-2-胺(879mg,3.7mmol)於甲酸乙酯(6mL)及1,4-二噁烷(6mL)中之溶液於90℃下加熱16小時。在移除溶劑後，獲得黃色油狀N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-丁基]甲醯胺(1.02g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：3-異丁基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-丁基]甲醯胺(1.02g,3.8mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加POCl3(704mg,4.6mmol)。將所得混合物加熱至50℃並保持1小時且隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙腈 (10mL)中，且隨後冷卻至0℃。於0℃下逐滴添加氫氧化銨以鹼化混合物。用CH2Cl2(50mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀粗製3-異丁基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(900mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向3-異丁基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(247mg,1mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(278mg,1.5mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加二噁烷中之5N HCl(40μL,0.2mmol)。在130℃下在微波下將所得混合物加熱4小時。在將混合物冷卻至室溫後，添加MnO2(445mg,5mmol)並將混合物加熱至130℃並保持8小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後用CH2Cl2(20mL)及H2O(20mL)稀釋且隨後用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(63mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.76(s,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),7.05(s,1H),4.88(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.31(d,1H),2.99(d,1H),1.46(qd,1H),1.34(t,2H),0.88(d,3H),0.83(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358。
實例102及103：(+)-6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(40mg)，得到(+)-6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(9mg)及(-)-6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(9mg)。
實例102：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.76(s,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),7.05(s,1H),4.88(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.31(d,1H),2.99(d,1H),1.46(qd,1H),1.34(t,2H),0.88(d,3H),0.83(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358.[α]D 20=+93.3°(0.075%,CH3CN)
實例103：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.76(s,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),7.05(s,1H),4.88(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.31(d,1H),2.99(d,1H),1.46(qd,1H),1.34(t,2H),0.88(d,3H),0.83(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：358。
實例104：10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯之製備
向5-溴-2-氯-苯酚(28.2g,136mmol)及K2CO3(56.3g,408mmol)於DMF(300mL)中之混合物中添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(56.7g,408 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，且隨後用H2O(1.5L)稀釋且隨後用EtOAc(400mL×3)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色油狀4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(38.0g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟2：1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-酮之製備
向4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(21.2g,80mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(736mg,0.8mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(928mg,1.6mmol)及t-BuONa(25.4g,264mmol)於THF(200mL)中之混合物中添加4-甲基戊-2-酮(24.0g,240mmol)。在氬氣氛下將所得混合物加熱至50℃並保持3小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱純化殘餘物，以得到褐色油狀1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-酮(16.9g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-胺之製備
於0℃下向1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-酮(16.3g,57.4mmol)及乙酸銨(66.3g,861mmol)於CH3OH(160mL)中之混合物中逐份添加NaBH3CN(7.23g,114.8mmol)。將所得混合物自0℃至室溫攪拌過夜且隨後藉由2M NaOH水溶液鹼化至pH 12-14。將混合物用CH2Cl2(300mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色油狀1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-胺(15.5g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-3-甲基-丁基]甲醯胺之製備
將1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲基-戊-2-胺(15.5g,54.4mmol)及甲酸(1mL)於甲酸乙酯(100mL)中之溶液於90℃下加熱過夜，且隨後濃縮，以產生黃色油狀N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-3-甲基-丁基]甲醯胺(16.3g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：7-氯-3-異丁基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-3-甲基-丁基]甲醯胺(16.3g,52mmol)於乙腈(150mL)中之溶液中添加POCl3(9.49g,62.4mmol)。在90℃下將所得混合物攪拌2小時並隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(50mL)中，且隨後冷卻至0℃。於0℃下逐滴添加氫氧化銨以鹼化混合物。將混合物用CH2Cl2(200mL×5)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生深綠色油狀粗製7-氯-3-異丁基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉(13.6g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟6：10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-氯-3-異丁基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉(13.6g,46mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(25.7g,138mmol)於EtOH(150mL)中之混合物加熱至100℃過夜。濃縮混合物，且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到紅色油狀10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(10.9g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟7：10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
在氬氣氛下將10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(10.9g,25mmol)及對氯醌(6.02g,25mmol)於DME(100mL)中之混合物加熱至70℃並保持3小時。在冷卻至室溫後，過濾混合物，以產生10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.1g)。濃縮濾液。將殘餘物溶解於CH2Cl2(150mL)中且隨後用飽和NaHCO3水溶液(100mL×5)洗滌。將分離之有機層用水及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到褐色油狀10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(5.2g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟8：10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.1g,4.8mmol)於CH3OH(32mL)及H2O(8mL)中之混合物中添加氫氧化鋰單水合物(806mg,19.2mmol)。將所得反應混合物於室溫下攪拌3小時。將混合物用CH2Cl2稀釋，且隨後藉由1M鹽酸酸化至pH 2-3，且隨後用CH2Cl2(100mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。將殘餘物用EtOH/Et2O洗滌，以得到黃色固體狀10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(1.71g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.79(s,1H),8.21(s,1H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),4.91(q,1H),4.35-4.24(m,2H),3.73(t,2H),3.42-3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.06(d,1H),1.48(m,1H),1.33(m,2H),0.87(d,3H),0.84(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。
實例105及106：(+)-10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(1.7g)，得到(+)-10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(0.55g)及(-)-10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(0.56g)。
實例105：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.79(s,1H),8.21(s,1H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),4.91(q,1H),4.35-4.24(m,2H),3.73 (t,2H),3.42-3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.06(d,1H),1.48(m,1H),1.33(m,2H),0.87(d,3H),0.84(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。[α]D 20=+121.2°(0.115%,MeOH)。
實例106：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.79(s,1H),8.21(s,1H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),4.91(q,1H),4.35-4.24(m,2H),3.73(t,2H),3.42-3.36(m,1H),3.35(s,3H),3.06(d,1H),1.48(m,1H),1.33(m,2H),0.87(d,3H),0.84(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。
實例107：10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
向4-溴-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(60.0g,0.23mol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.14g,0.005mol),9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(5.23g,0.009mol)及t-BuONa(39.1g,0.41mol)於THF(600mL)中之混合物中添加3-甲基丁-2-酮(29.2g,0.34mol)。將所得混合物於50℃下在氮氣氛下加熱6小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以得到黃色油狀1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(46.0g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺之製備
將1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(46.0g,0.17mol)及乙酸銨(91.7g,1.19mol)於CH3OH(160mL)中之混合物於室溫下攪拌1小時。逐份添加NaBH3CN(13.9g,0.22mol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應物藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅且隨後濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋且隨後用鹽水洗滌。分離有機相，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(50.0g)作為粗產物且其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
將1-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(50.0g,0.18mol)及甲酸(33.9g,0.72mol)於1,4-二噁烷(500mL)中之溶液回流過夜且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到白色固體狀N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(30.9g)。
步驟4：7-氯-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
將N-[1-[[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(30.9g,0.10mol)於CH2Cl2(300mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，且隨後添加緩慢POCl3(19.00g,0.12mol)。使反應升溫至室溫，且隨後於 50℃下加熱2小時，且隨後倒入NH4OH及CH2Cl2之攪拌混合物(50mL)中。將分離之有機相用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到褐色固體狀7-氯-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉(11.08g)。
步驟5：10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-氯-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉(11.0g,40mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(22.3g,120mmol)於EtOH(100mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，並藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到深紅色油狀10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(14.2g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟6：10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
在氬氣氛下將10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(14.2g,34mmol)及對氯醌(6.64g,27mmol)於DME(100mL)中之混合物加熱至70℃並保持3小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在CH2Cl2(500mL)與H2O(200mL)之間。將有機層用飽和NaHCO3(200mL×6)及鹽水洗滌，且隨後經無 水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生褐色固體。向褐色固體中添加EtOAc，隨後過濾所得沈澱，以產生灰色固體狀10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(7.26g)。在減壓下濃縮母液，以得到額外深色油狀粗製10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(4.5g)。
步驟7：10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(7.26g,17.3mmol)於CH3OH(60mL)及H2O(15mL)中之混合物中添加氫氧化鋰單水合物(2.91g,69.2mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，隨後藉由1M鹽酸酸化至pH 2-3。將所得懸浮液於室溫下攪拌15分鐘且隨後過濾。乾燥濾餅，以產生黃色固體狀10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(6.63g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),8.20(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.49(dd,1H),4.36-4.23(m,2H),3.73(t,2H),3.42-3.34(m,1H),3.35(s,3H),3.19(d,1H),1.60(td,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例108及109：(+)-10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(2.0g)，得到(+)-10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(850mg)及(-)-10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(922mg)。
實例108：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),8.20(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.49(dd,1H),4.36-4.23(m,2H),3.73(t,2H),3.42-3.34(m,1H),3.35(s,3H),3.19(d,1H),1.60(td,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。[α]D 20=+105.88°(0.085%,MeOH)。
實例109：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),8.20(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.49(dd,1H),4.36-4.23(m,2H),3.73(t,2H),3.42-3.34(m,1H),3.35(s,3H),3.19(d,1H),1.60(td,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例110：10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯之製備
向5-溴-2-氟-苯酚(10g,52.4mmol)於MeCN(100mL)中之混合物中添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(10.9g,78.5mmol)及Cs2CO3(34.1g,105mmol)。將所得混合物於80℃下加熱12小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生無色油狀4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(12.2g)。
步驟2：1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
向4-溴-1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(11.2g,45mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(823mg,0.899mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(1.04g,1.80mmol)及t-BuONa(7.78g,80.9mmol)於THF(100mL)中之混合物中添加3-甲基丁-2-酮(5.81g,67.5mmol)。將所得混合物於80℃下在氮氣氛下加熱12小時，且隨後冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由管柱純化殘餘物，以得到無色油狀1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(6.6g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺之製備
將1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(5.3g,20.8mmol)及乙酸銨(11.25g,146mmol)於CH3OH(50mL)中之混合物於室溫下攪拌1小時。隨後於0℃下添加NaBH3CN(1.7g,27.1mmol)，並將所得混合物於室溫下攪拌12小時，且隨後濃縮。將殘餘物分配在H2O(20mL)與CH2Cl2(100mL)之間。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在減壓下濃縮，以得到黃色油狀1- [4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(6g，粗製)。
步驟4：N-[1-[[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
將1-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(7.3g,28.6mmol)及甲酸(5.26g,114mmol)於1,4-二噁烷(80mL)中之溶液加熱回流12小時。將反應溶液用H2O(50mL)稀釋且隨後用EtOAc(50mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀N-[1-[[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(4.8g)。
步驟5：7-氟-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
將N-[1-[[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(4.0g,14.1mmol)於CH2Cl2(40mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，且隨後添加緩慢POCl3(6.56g,43.1mmol)。使反應混合物回流2小時。在冷卻後，將混合物倒入NH4OH(40mL)於H2O(200mL)中之溶液中，且隨後攪拌0.5小時。用CH2Cl2(200mL)萃取混合物。將有機層用鹽水(200mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生無色油狀7-氟-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉(1.16g)。
步驟6：10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向7-氟-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉(1.06g,4mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.11g,6mmol)於DMSO(8mL)中之混合物中添加二噁烷中之4M HCl(0.3mL,1.2mmol)。在130℃下在微波下將所得混合物加熱5小時。將反應冷卻至室溫，且隨後用EtOAc及H2O稀釋。用EtOAc萃取分離之水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生褐色油狀粗製10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.56g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.57g,4mmol)及對氯醌(787mg,3.2mmol)於DME(10mL)中之混合物於70℃下在氬氣氛下加熱3小時。在冷卻至室溫後，過濾所得沈澱。將濾餅溶解於CH3OH中，隨後在減壓下濃縮，以產生黃色固體狀粗製10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(757mg)。
步驟8：10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(757mg,1.87mmol)於CH3OH(8mL)及H2O(2mL)中之混合物中添加氫氧化鋰單水合物(314mg,7.48mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌1小時，且隨後藉由1M鹽酸酸化至pH 2-3。過濾所得沈澱。將濾餅溶解於CH2Cl2中且隨後濃縮，以產生黃色固體狀10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(489mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),8.03(d,1H),7.37(s,1H),7.33(d,1H),4.48(dd,1H),4.35-4.22(m,2H),3.72(t,2H),3.31-3.38(m,1H),3.33(s,3H),3.24-3.16(m,1H),1.62(td,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：376。
實例111：11-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯之製備
向3-溴-5-氯-苯酚(14.0g,67.5mmol)於MeCN(150mL)中之混合物中添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(12.6g,90.7mmol)及Cs2CO3(34.1g,105mmol)。將所得混合物於80℃下加熱12小時，且隨後冷卻至室溫且隨後過濾。在減壓下蒸發濾液，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生無 色油狀1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(17.0g)。
步驟2：1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
向1-溴-3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(14.8g,55.7mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.02g,1.11mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(1.29g,2.22mmol)及t-BuONa(9.62g,100mmol)於THF(150mL)中之混合物中添加3-甲基丁-2-酮(7.18g,83.4mmol)。將所得混合物於50℃下在氮氣氛下加熱12小時，且隨後冷卻至室溫且隨後過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由管柱層析純化殘餘物，以得到無色油狀1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(13.0g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺之製備
將1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(15.2g,56.1mmol)及乙酸銨(30.3g,393mmol)於CH3OH(150mL)中之混合物於室溫下攪拌1小時。於0℃下添加NaBH3CN(4.59g,73mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌12小時且隨後濃縮。將殘餘物用H2O(20mL)稀釋且隨後用CH2Cl2(500mL)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在減壓下蒸發，以得到淺黃色油狀1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(19.0g，粗製)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯 胺之製備
將1-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(17.0g,62.6mmol)及甲酸(11.5g,250mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之溶液加熱回流12小時。將反應溶液用H2O(200mL)稀釋且隨後用EtOAc(200mL×2)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生淺黃色油狀N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(10.0g)。
步驟5：8-氯-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
將N-[1-[[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(9.0g,30.0mmol)於CH2Cl2(100mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，且隨後添加緩慢POCl3(5.31g,34.5mmol)。隨後使混合物回流2小時。在冷卻後，將混合物倒入NH4OH(50mL)於H2O(200mL)中之溶液中，且隨後攪拌0.5小時。用CH2Cl2(500mL)萃取混合物。將有機層用鹽水(200mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後在減壓下蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色油狀8-氯-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉(2.02g)。
步驟6：11-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向8-氯-3-異丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉(843mg,3mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(851mg,6mmol)於DMSO(5mL)中之混合物中添加二噁烷中之4M HCl(0.15mL,0.6mmol)。將所得混合物於130℃下在微波下加熱8小時，且隨後冷卻以層析並用EtOAc及H2O稀釋。用EtOAc萃取分離之水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後濃縮，以產生黃色固體狀粗製11-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.35g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：11-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將粗製11-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.35g,3mmol)及對氯醌(590mg,2.4mmol)於DME(10mL)中之混合物於70℃下加熱3小時，隨後於100℃下加熱16小時，且隨後在微波下在氬氣氛下加熱至130℃並保持1小時。在冷卻至室溫後，濃縮所得混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物並用EtOH/Et2O洗滌，以得到黃色固體狀11-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(247mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 16.38(s,1H),8.83(s,1H),7.48(s,1H),7.20 (s,1H),7.16(s,1H),4.46(d,1H),4.24(m,2H),3.68(br.s.,2H),3.32(s,3H),3.25-3.16(m,2H),1.45(m,1H),1.11-0.97(m,1H),0.85(d,3H),0.79(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例112及113：6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1,2-二甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯之製備
將3,4-二甲基苯甲醛(20g,150mmol)、1-硝基丙烷(27g,300mol)、二甲基胺鹽酸鹽(36.5g,450mmol)及氟化鉀(8.7g,150mmol)於甲苯(300mL)中之混合物用Dean-Stark分離器回流20小時。將反應混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋且隨後用10%鹽酸(150mL)淬滅。將有機層用水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後在減壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀1,2-二甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(25g)。
步驟2：1-(3,4-二甲基苯基)丁-2-胺之製備
將1,2-二甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(25g,122mmol)及Pd/C(5g)於甲醇(300mL)中之混合物於50℃下在50psi H2下攪拌20小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，以產生1-(3,4-二甲基 苯基)丁-2-胺(15g)。
步驟3：N-[1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
在氮氣氛下將1-(3,4-二甲基苯基)丁-2-胺(10g,56.5mmol)溶解於乙醇(40mL)中。連續添加甲酸乙酯(60mL)及三乙胺(3mL)，並將所得混合物回流2天。濃縮反應混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生N-[1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]丙基]甲醯胺(8g)。
步驟4：3-乙基-6,7-二甲基-3,4-二氫異喹啉及3-乙基-5,6-二甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]丙基]甲醯胺(1.02g,5mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加POCl3(920mg,12mmol)。在微波下將所得混合物加熱至90℃並保持4小時，且隨後濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到3-乙基-6,7-二甲基-3,4-二氫異喹啉及3-乙基-5,6-二甲基-3,4-二氫異喹啉(521mg)之混合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟5：6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向3-乙基-6,7-二甲基-3,4-二氫異喹啉及3-乙基-5,6-二甲基-3,4-二 氫異喹啉之混合物(521mg,2.8mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(777mg,4.2mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中添加二噁烷中之5M HCl(112μL,0.56mmol)。在130℃下在微波下將所得混合物加熱1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及H2O稀釋。用EtOAc萃取分離之水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生褐色油狀6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之混合物(1.0g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟6：6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之混合物(1.0g,2.8mmol)溶解於DME(5mL)中，隨後添加對氯醌(551mg,2.24mmol)。在80℃下在氬氣氛下將所得混合物加熱3小時。在冷卻至室溫後，將混合物用CH2Cl2及H2O稀釋，且隨後用CH2Cl2萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥，且隨後濃縮，以產生深色固體狀6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之混合物(1.39g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.39g,2.8mmol)於CH3OH(8mL)及H2O(2mL)中之混合物中添加氫氧化鋰單水合物(470mg,11.2mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，且隨後藉由1M鹽酸酸化至pH 2-3。將混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由prep-HPLC直接純化殘餘物，以得到黃色固體狀6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(54mg)及6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(15mg)。
實例112：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.83(s,1H),7.88(s,1H),7.38(s,1H),7.20(s,1H),4.73(d,1H),3.37-3.31(d,1H),3.00(d,1H),2.29(d,6H),1.55-1.33(m,3H),0.79(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：298。
實例113：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.89(s,1H),7.33(d,1H),7.18(d,1H),6.97(s,1H),4.75-4.64(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),1.47(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：298。
實例114：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-酮之製備
於-20℃下向2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸(3.92g,20mmol)於THF(60mL)中之混合物中逐滴添加二異丙基醯胺鋰(22mL，44mmol，2M，於THF中)。將所得混合物於20℃下攪拌5小時，隨後於-65℃下向三氟乙酸甲酯(7.2mL,60mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加混合物。在添加完成後，將混合物於-65℃再攪拌15分鐘。隨後將反應藉由6M鹽酸(40mL)淬滅並攪拌15分鐘。將混合物用EtOAc(40mL)稀釋且隨後於室溫下攪拌過夜。將分離之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到黃色油狀3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-酮(1.92g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-酮肟之製備
將3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-酮(1.81g,7.3mmol)、羥基胺鹽酸鹽(3.73g,54mmol)及乙酸鈉(4.43g,54mmol)於EtOH(5mL)及H2O(20mL)中之混合物於100℃下加熱2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用CHCl3(80mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色固體狀3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-酮肟(1.78g)。
步驟3：3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-胺之製備
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-酮肟(526mg,2mmol)於THF(30mL)中之混合物中添加LiAlH4(2mL，4mmol，2M，於THF中)。在70℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌過夜。在冷卻至室溫後，將反應藉由H2O及10% NaOH(5mL)淬滅，且隨後用CH2Cl2(60mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生黃色油狀粗製3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-胺(543mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,2,2-三氟-乙基]甲醯胺之製備
將3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1,1-三氟-丙-2-胺(475mg,2mmol)於甲酸乙酯(10mL)及HOAc(1mL)中之溶液於90℃下加熱過夜，且隨後冷卻至室溫且隨後濃縮，以產生橙色油狀粗製N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,2,2-三氟-乙基]甲醯胺(621mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：6,7-二甲氧基-3-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向粗製N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,2,2-三氟-乙基]甲醯胺(621mg,2mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加POCl3(368mg,2.4mmol)。在80℃下將所得混合物加熱8小時且隨後濃縮。藉由管柱層 析純化殘餘物，以得到黃色油狀6,7-二甲氧基-3-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉(309mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟6：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6,7-二甲氧基-3-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉(309mg,1.2mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(222mg,1.2mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加二噁烷中之5M HCl(50μL,0.24mmol)。在130℃下在微波下將所得混合物加熱4小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及H2O稀釋。用EtOAc萃取分離之水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生褐色油狀粗製9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(630mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向粗製9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(630mg,1.2mmol)於DME(1mL)及甲苯(1mL)中之溶液中添加對氯醌(148mg,0.6mmol)。將所得混合物於135℃下在微波下加熱15分鐘。在冷卻至室溫後，將混合物用CH2Cl2及H2O稀 釋，且隨後用CH2Cl2萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生褐色油狀粗製9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(751mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟8：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(751mg,1.2mmol)於CH3OH(4mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(202mg,4.8mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，且隨後藉由1M鹽酸酸化至pH 2-3，且隨後用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。將殘餘物用EtOH/Et2O洗滌，以得到黃色固體狀9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 16.11(s,1H),8.91(s,1H),7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.10(s,1H),5.94-5.77(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.39(br.s.,1H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：370。
實例115：9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：3-羥基-4-甲基-苯甲酸甲酯之製備
向500mL圓底燒瓶中裝入3-羥基-4-甲基-苯甲酸酯(30g,0.2mmol)、200mL MeOH及10mL H2SO4。將所得混合物回流2小時且隨後濃縮。隨後添加乙酸乙酯及水。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生3-羥基-4-甲基-苯甲酸甲酯，其直接用於下一步驟。
步驟2：3-苄基氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯之製備
向250mL圓底燒瓶中裝入3-羥基-4-甲基-苯甲醛(33g,0.2mol)、溴甲苯(37.6g,0.22mol)、K2CO3(60.7g,0.44mol)及DMF(50mL)。將所得混合物於50℃下攪拌6小時，且隨後添加乙酸乙酯及水。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生3-苄基氧基-4-甲基-苯甲酸酯(46g)。
步驟3：(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲醇之製備
於-30℃下向LiAlH4溶液(100mL，2M，於THF中)於THF(100mL)中之混合物中逐滴添加3-苄基氧基-4-甲基-苯甲酸酯(46g,0.2mol)於THF(100mL)中之溶液。使混合物緩慢升溫至室溫且隨後再攪拌2小時。隨後於0℃下逐滴添加50mL飽和Na2SO4溶液以淬滅反應。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲醇(41g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：3-苄基氧基-4-甲基-苯甲醛之製備
向500mL圓底燒瓶中裝入200mL DCM中之(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲醇(41g,0.18mol)。隨後添加PCC(39g,0.18mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌4小時，且隨後過濾且濃縮濾液，以產生黃色油，藉由矽膠管柱層析對其進行純化，以產生3-苄基氧基-4-甲基-苯甲醛(28.5g)。
步驟5：2-苄基氧基-1-甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯之製備
將3-苄基氧基-4-甲基-苯甲醛(2.2g,10mmol)及乙酸銨(770mg,10mmol)於硝基丙烷(30mL)中之混合物於100℃下攪拌36小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將所得溶液用水及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生粗製2-苄基氧基-1-甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟6：1-(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)丁-2-胺之製備
在冰水浴中向LiAlH4溶液(20mL，2M，於THF中)於THF(20mL)中之混合物中逐滴添加2-苄基氧基-1-甲基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(10mmol)於THF(20mL)中之溶液。將混合物回流6小時並於室溫下再攪拌16小時。隨後於0℃下逐滴添加水，且隨後向混合物中添加15% NaOH水溶液。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到1-(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)丁-2-胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)丁-2-胺(10mmol)及甲酸(1.4g,30mol)於二噁烷(100mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺，其未經純化即用於下一步驟。
步驟8：6-苄基氧基-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(10mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(3g,20mmol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。添加乙酸乙酯，且隨後添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-苄基氧基-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫異喹啉(700mg)。
步驟9：9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將6-苄基氧基-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫異喹啉(700mg,2.5mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.38g,7.5mmol)於DMSO(20mL)中之混合物於110℃下攪拌過夜。隨後添加MnO2(1.1g,12.5mmol)並將混合物於130℃下攪拌10小時。將混合物用DCM萃取，且 將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物並自EtOH/乙醚重結晶，以得到白色固體狀9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(200mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.93(s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.33-7.46(m,3H),7.31(s,1H),7.14(s,1H),5.22(d,2H),4.72(d,1H),3.35-3.45(m,1H),3.04(d,1H),2.24(s,3H),1.33-1.63(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：390。
實例116及117：(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(140mg)，得到(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(28mg)及(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(55mg)。
實例116：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.93(s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.33-7.46(m,3H),7.31(s,1H),7.14(s,1H),5.22(d,2H),4.72(d,1H),3.35-3.45(m,1H),3.04(d,1H),2.24(s,3H),1.33-1.63(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：390.[α]D 20=+97.39°(0.115%,CH3CN)。
實例117：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.81(s,1H),7.93(s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.33-7.46(m,3H),7.31(s,1H),7.14(s,1H),5.22(d,2H),4.72(d,1H),3.35-3.45(m,1H),3.04(d,1H),2.24(s,3H), 1.33-1.63(m,2H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：390。
實例118及119：(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-氯-3-羥基-苯甲酸甲酯之製備
向500mL圓底燒瓶中裝入4-氯-3-羥基-苯甲酸(30g,0.175mmol)、200mL MeOH及10mL H2SO4。將所得混合物回流2小時且隨後濃縮。隨後添加乙酸乙酯及水。將有機相經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生4-氯-3-羥基-苯甲酸甲酯，其直接用於下一步驟。
步驟2：4-氯-3-乙氧基-苯甲酸甲酯之製備
向250mL圓底燒瓶中裝入3-羥基-4-甲基-苯甲醛(32g,0.175mol)、碘乙烷(32.8g,0.21mol)、K2CO3(60.7g,0.44mol)及DMF(50mL)。將所得混合物於50℃下攪拌3小時，且隨後添加乙酸乙酯及水。分離有機相，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生4-氯-3-乙氧基-苯甲酸甲酯(34g)。
步驟3：(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲醇之製備
於-30℃下向LiAlH4溶液(80mL，2M，於THF中)於THF(100mL)中之混合物中逐滴添加4-氯-3-乙氧基-苯甲酸甲酯(34g,0.16mol)於THF(100mL)中之溶液。使混合物緩慢升溫至室溫且隨後再攪拌2小時。隨後於0℃下逐滴添加50mL飽和Na2SO4溶液以淬滅反應。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到粗製(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲醇(24g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：4-氯-3-乙氧基-苯甲醛之製備
向500mL圓底燒瓶中裝入200mL DCM中之(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲醇(24g,0.13mol)。隨後添加PCC(28g,0.13mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌4小時，且隨後過濾且隨後濃縮，以產生黃色油，藉由矽膠管柱層析對其進行純化，以產生4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(18g)。
步驟5：1-氯-2-乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯之製備
將4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(8g,43mmol)及乙酸銨(2g,26mmol)於硝基丙烷(12g,130mmol)中之混合物於100℃下攪拌36小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將所得溶液用水及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生粗製1-氯-2-乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟6：1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺之製備
在冰水浴中向溶液LiAlH4(55mL，2M，於THF中)於THF(50mL)中之混合物中逐滴添加1-氯-2-乙氧基-4-[2-硝基丁-1-烯基]苯(12.4g,55mmol)於THF(50mL)中之溶液。將混合物回流6小時且隨後於室溫下再攪拌16小時。隨後於0℃下逐滴添加水，且隨後向混合物中添加15% NaOH溶液。過濾所得混合物，且濃縮濾液，以得到1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：N-[1-[(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺之製備
將1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺(55mmol)及甲酸(1.4g,30mol)於二噁烷(100mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺，其未經純化即用於下一步驟。
步驟8：7-氯-6-乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[(4-氯-3-乙氧基-苯基)甲基]丙基]甲醯胺(6g,23mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(4.4g,28mmol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。添加乙酸乙酯，且隨後添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生7-氯-6-乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉(2.5g)。
步驟9：10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-氯-6-乙氧基-3-乙基-3,4-二氫異喹啉(1.7g,7.2mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(4.0g,21.6mmol)於EtOH(10mL)中之混合物於110℃下攪拌過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟10：10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(700mg,1.85mmol)及對氯醌(450mg,1.83mmol)於DME(20mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在真空下濃縮混合物，以產生褐色油狀粗製10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟11：10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向步驟10之粗製10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物並自EtOH/乙醚重結晶，以得到白色固體狀10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(200mg)。
步驟12：(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
藉由對掌性HPLC分離外消旋10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(110mg)，得到(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(38mg)及(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(38mg)。
實例118：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.83(s,1H),8.20(s,1H),7.42(s,1H),7.25(s,1H),4.74(q,1H),4.23(dd,2H),3.36-3.45(m,1H),3.11(d,1H),1.40(t,3H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：348.[α]D 20=+136.00°(0.070%,CH3CN)
實例119：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.83(s,1H),8.20(s,1H),7.42(s,1H),7.25(s,1H),4.74(q,1H),4.23(dd,2H),3.36-3.45(m,1H),3.11(d,1H),1.40(t,3H),0.81(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：348。
實例120：10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯之製備
向250mL圓底燒瓶中裝入5-溴-2-氯-苯酚(22g,106mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(19.5g,127mmol)、K2CO3(30g,212mmol)及DMF(50mL)。將所得混合物於50℃下攪拌3小時，隨後添加乙酸乙酯及水。分離有機相，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(30g)。
步驟2：1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
將4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(28g,0.1mol)、3-甲基丁-2-酮(26g,0.3mol)、Pd2(dba)3(1.4g,1.5mmol)、Xantphos(1.8g,3mmol)及t-BuONa(32g,0.33mol)於500mL THF中之混合物於70℃下攪拌過夜。隨後添加乙酸乙酯及水。將分離之有機相用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19.6g)。
步驟3：1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺之製備
將1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(10g,35mmol)溶解於MeOH(100mL)中。隨後添加NH4OAc(40g,525mmol)及NaBH3CN(4.4g,70mmol)。於室溫下將混合物攪拌過夜。隨後添 加20% NaOH水溶液(50mL)，並將混合物攪拌20分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取，且將有機層經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以得到1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(8g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
將1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺(35mmol)及甲酸(20mL)於二噁烷(100mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：7-氯-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(7.6g,24mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(3.8g,24mmol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。添加乙酸乙酯，且隨後向混合物中添加氨以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生7-氯-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(4.6g)。
步驟6：10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-氯-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(4.6g,15mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(8.3g,45mmol)於EtOH(20mL)中之混合物於110℃下攪拌過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(15mmol)及對氯醌(3.6g,15mmol)於DME(20mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在真空下濃縮混合物，以產生褐色油狀粗製10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟8：10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向步驟7之粗製10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於EtOH(50mL)中之溶液中 逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物並自EtOH/乙醚重結晶，以得到白色固體狀10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(1.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),8.19(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.48(dd,1H),4.21(m,2H),3.52(t,2H),3.26-3.42(m,5H),2.02(m,2H),1.54-1.68(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。
實例121及122：(+)-10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(1.3g)，得到(+)-10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(465mg)及(-)-10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(506mg)。
實例121：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),8.19(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.48(dd,1H),4.21(m,2H),3.52(t,2H),3.26-3.42(m,5H),2.02(m,2H),1.54-1.68(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。[α]D 20=+118.44°(0.103%,MeOH)。
實例122：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(s,1H),8.19(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.48(dd,1H),4.21(m,2H),3.52(t,2H),3.26-3.42(m,5H),2.02(m,2H),1.54-1.68(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：406。
實例123：10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯之製備
向250mL圓底燒瓶中裝入5-溴-2-甲氧基-苯酚(15.5g,76.4mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(12.9g,84mmol)、K2CO3(22g,2153mmol)及DMF(50mL)。將所得混合物於50℃下攪拌3小時，且隨後添加乙酸乙酯及水。分離有機相，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以產生4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(23g)。
步驟2：1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
將4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(20g,73mmol)、3-甲基丁-2-酮(19g,219mmol)、Pd2(dba)3(1g,1.2mmol)、Xantphos(1.3g,2.4mmol)及t-BuONa(23g,241mol)於500mL THF中之混合物於70℃下攪拌過夜。隨後添加乙酸乙酯及水。將分離之有機相用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以 產生1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19g)
步驟3：1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺之製備
將1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(19g,73mmol)溶解於MeOH(150mL)中。隨後添加NH4OAc(84g,1.1mol)及NaBH3CN(9.2g,146mmol)。於室溫下將混合物攪拌過夜。向混合物中添加20% NaOH水溶液(100mL)。將反應混合物攪拌20分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取，且將有機層經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮，以得到1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(8g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
將1-(4-甲氧基-3-乙氧基-苯基)丁-2-胺(73mmol)及甲酸(40mL)於二噁烷(150mL)中之混合物回流16小時且隨後在減壓下濃縮，以得到粗製N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：7-甲氧基-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]- 2-甲基-丙基]甲醯胺(64.7mmol)於乙腈(150mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(10.1g,64.7mmol)。將所得混合物回流4小時且隨後濃縮。添加乙酸乙酯，之後添加氨水以將水溶液之pH調節至約11。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生7-甲氧基-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(16g)。
步驟6：10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-甲氧基-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(16g,55mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(30g,165mmol)於EtOH(150mL)中之混合物於100℃下攪拌過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(55mmol)及對氯醌(13.4g,55mmol)於DME(100mL)中之混合物回流2小時。在冷卻至室溫後，在 真空下濃縮混合物，以產生褐色油狀粗製10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟8：10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向步驟7之粗製10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於EtOH(100mL)中之溶液中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後用2M鹽酸酸化至pH 1-2。將混合物用DCM萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4乾燥且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物並自EtOH/乙醚重結晶，以得到白色固體狀10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.76(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.09(s,1H),4.43(dd,1H),4.08(m,2H),3.88(s,3H),3.48(t,2H),3.13-3.17(m,2H),2.01(m,2H),1.61-1.66(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：402。
實例124及125：(+)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離外消旋10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(2.0g)，得到(+)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(840mg)及(-)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(1.0g)。
實例124：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.76(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.09(s,1H),4.43(dd,1H),4.08(m,2H),3.88(s,3H),3.48(t,2H),3.13-3.17(m,2H),2.01(m,2H),1.61-1.66(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：402.[α]D 20=+71.19°(0.059%,CH3CN)。
實例125：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.76(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.09(s,1H),4.43(dd,1H),4.08(m,2H),3.88(s,3H),3.48(t,2H),3.13-3.17(m,2H),2.01(m,2H),1.61-1.66(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：402。
實例126：6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯之製備
向5-溴-2-甲氧基-苯酚(125g,615mmol)於丙酮(1.5L)中之混合物中添加K2CO3(128g,923mmol)及溴甲苯(126g,740mmol)。將混合物回流16h。以相同規模再次實施反應，且隨後合併兩批混合物並過 濾。用丙酮洗滌濾餅。濃縮濾液以產生白色固體，將其用石油醚洗滌，以產生白色固體狀2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(330g)。
步驟2：1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮之製備
將2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(110g,375mmol)、3-甲基-2-丁酮(42g,488mmol)、t-BuONa(54g,563mmol)、Xantphos(9g,15mmol)及Pd2(dba)3(7g,7.5mmol)於THF(1.2L)中之混合物於50℃下在N2下攪拌6h。以相同規模實施反應，平行總共三次。隨後合併反應混合物並濃縮。濃縮濾液，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(159g)。
步驟3：1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-胺之製備
於25℃下向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(53g,178mmol)於MeOH(600mL)中之混合物中添加NH4OAc(96g,1.25mol)。將反應混合物於rt下攪拌1h且隨後冷卻至0℃。於0℃下向冷卻混合物中添加NaBH3CN(14.5g,231mmol)。使所得混合物自然升溫至25℃並於25℃下攪拌12h，且隨後用NH4Cl水溶液(200mL)淬滅反應。以相同規模實施反應，平行總共三次。在減壓下濃縮合併之混合物以移除MeOH，且用DCM(600mL)萃取殘餘混合物。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀粗製1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-胺(180g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺 之製備
於30℃下向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-胺(180g,601mmol)於二噁烷(1.5L)中之混合物中添加甲酸(194g,4.21mol)。將混合物回流12h並濃縮。將殘餘物用EtOAc(1.5L)稀釋，且將溶液用H2O(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(130g，產率：82%)。
步驟5：6-苄基氧基-3-異丙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃下向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(65g,199mmol)於無水DCM(500mL)中之混合物中逐滴添加POCl3(46g,298mmol)。隨後將混合物回流2h。以相同規模再次實施反應，且將合併之兩批混合物倒入氨水(100mL)於冰(500g)中之溶液中，並攪拌0.5h。隨後將混合物用DCM(2L)萃取。將有機層用鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生黃色固體，將其用甲基第三丁基醚洗滌並藉由管柱層析純化，以產生6-苄基氧基-3-異丙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(99g)。
步驟6：9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-苄基氧基-3-異丙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(15g,48.4mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(10g,53.2mmol)於EtOH(150ml)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及對氯醌(7.14g,29mmol)於DME(60mL)中之混合物回流2h。在冷卻至rt後，在抽吸下過濾所得懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌並在減壓下乾燥，以產生黃色固體狀9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(15g，經2個步驟為69%產率)。
步驟8：9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(15g,33.5mmol)於乙醇(150mL)中之溶液中添加碳載鈀(10%,450mg)。將所得混合物在氫(1atm)下於室溫下攪拌10小時。過濾混合物且濃縮濾液，以得到9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(11.8g，99%產率)。
步驟9：6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(11.8g,33mmol)、1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(10.9g,52mmol)及K2CO3(7.2g,52mmol)於DMF(150mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。將所得混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生粗製6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟10：6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於rt下向6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1g,2.2mmol)於THF(10mL)中之溶液 中逐滴添加10% NaOH水溶液。將所得混合物攪拌2h，且隨後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。將混合物用DCM(20mL×2)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(780mg，84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(s,1H),7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.22(s,1H),4.84(q,2H),4.46(dd,1H),3.92(s,3H),3.31(d,1H),3.12(d,1H),1.64-1.59(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：412。
實例127及128：(+)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例127：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(s,1H),7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.22(s,1H),4.84(q,2H),4.46(dd,1H),3.92(s,3H),3.31(d,,1H),3.12(d,1H),1.64-1.59(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：412.[α]D 20=+121.7°(0.1%,CH3CN)。
實例128：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(s,1H),7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.22(s,1H),4.84(q,2H),4.46(dd,1H),3.92(s,3H),3.31(d,,1H),3.12(d,1H),1.64-1.59(m,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：412。
實例129及130：(+)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-苄基氧基-3-異丙基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(15.5g,50mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(28.0g,150mmol,Sinopharm Chemical)於乙醇(150mL)中之混合物回流24h。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(22g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(22g,49mmol)及對氯醌(8.6g,35mmol,TCI)於DME(100mL)中之混合物回流2h。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾所得懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌並在減壓下乾燥，以產生黃色固體狀9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(19g)。
步驟3：9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9-苄基氧基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(19g,42.5mmol)及10%碳載鈀(500mg)於乙醇(150mL)中之混合物在氫氣氛下攪拌12h。經由矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到黃色固體狀9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(13.6g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(12.5g,35mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加碳酸鉀(9.6g,70mmol)及1-溴-2-甲氧基-乙烷(14.6g,105mmol,Sinopharm Chemical)。將所得混合物於90℃下加熱6h。在冷卻至室溫後，將所得深褐色混合物倒入水(300mL)中並用DCM(300mL×2)萃取水性混合物。將有機層合併並用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以產生粗製6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(13g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟5：6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(13g,31.5mmol)於THF(150mL)及乙醇(30mL)中之溶液中添加2.0M LiOH(50mL)水溶液。將所得混合物攪拌4h，且隨後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(200mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色固體，藉由矽膠上急驟管柱層析對其進行純化，以產生6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(4.35g)。
步驟6：(+)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
藉由對掌性HPLC分離6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例129：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 16.03(s,1H),8.45-8.50(s,1H),7.18-7.20(s,1H),7.06-7.11(s,1H),6.79-6.84(s,1H),4.21-4.32(m,2H),3.95(s,3H),3.88-3.91(m,1H),3.83-3.87(m,2H),3.49(s,3H),3.32-3.39(m,1H),3.05-3.13(m,1H),1.78-1.88(m,1H),0.96(d,3H),0.81-0.88(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388.[α]D 20=+78.0°(0.100%,CH3CN)。
實例130：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 16.03(s,1H),8.45-8.50(s,1H),7.18-7.20(s,1H),7.06-7.11(s,1H),6.79-6.84(s,1H),4.21-4.32(m,2H),3.95(s,3H),3.88-3.91(m,1H),3.83-3.87(m,2H),3.49(s,3H),3.32-3.39(m,1H),3.05-3.13(m,1H),1.78-1.88(m,1H),0.96(d,3H),0.81-0.88(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388。
實例131：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮之 製備
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(27.5g,0.1mol)於THF(300mL)中之溶液中添加3,3-二甲基-2-丁酮(30g,0.3mol)、Pd2(dba)3(1.37g,1.5mmol)、Xantphos(1.74g,3.0mmol)及第三丁醇鈉(31.7g,0.33mol)。於60℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌8h。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾所得懸浮液，將濾餅倒入水中並用2M鹽酸酸化至pH=3。將混合物用乙酸乙酯(400mL×2)萃取並將合併之有機層用水(200mL)及鹽洗滌水，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(23g)。
步驟2：1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺之製備
向1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(23g,78mmol)於甲醇(230mL)中之溶液中添加乙酸銨(90g,1.17mol)及NaBH3CN(9.8g,156mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌12h。用水及2.0M NaOH水溶液(150mL)淬滅反應。將所得混合物攪拌1h且隨後用乙酸乙酯(450mL)萃取。將有機層用水(200mL×2)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(20g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺之製備
將1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(20g,67.8mmol)及甲酸(9.3g,203mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之混合物回流12h且隨後在減壓下濃縮，以產生紅色油，將其溶解於乙酸乙酯(300mL)中。將溶液用水(100mL×2)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(20.6g)。
步驟4：3-第三丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(20.6g,62mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(14.2g,93mol)。將所得混合物回流3h。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物以移除溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。將混合物之水相用氨水調節至約pH=11。將混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，且合併有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生3-第三丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(18g)。
步驟5：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將3-第三丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(18g,60mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(33.5g,180mmol)於乙醇(200mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(26.7g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(26.7g,60mmol，來自步驟5)及對氯醌(11g,45mmol)於DME(85mL)中之混合物回流2h。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾所得懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌並在真空下乾燥，以產生黃色固體狀6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(15.5g)。
步驟7：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於rt下向6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(15.5g,35mmol)於THF(150mL)及甲醇(30mL)中之溶液中添加2.0M LiOH(70mL)水溶液。將所得混合物攪拌4h，且隨後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。將混合物用DCM(200mL×2)萃取，將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色固體，藉由管柱層析對其進行純化，以產生米色固體狀6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.97-16.02(s,1H),8.37-8.53(s,1H),7.14-7.17(s,1H),7.06-7.09(s,1H),6.74-6.78(s,1H),4.15-4.24(m,2H),4.02-4.06(m,1H),3.92-3.96(s,3H),3.58-3.64(m,2H),3.41-3.48(m,1H),3.37-3.40(s,3H),3.15-3.23(m,1H),2.13-2.21(m,2H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：416。
實例132及133：(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例132：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.98-16.05(s,1H),8.48-8.51(s,1H),7.14-7.17(s,1H),7.06-7.10(s,1H),6.75-6.79(s, 1H),4.16-4.24(m,2H),4.04-4.08(m,1H),3.92-3.95(s,3H),3.58-3.64(m,2H),3.41-3.48(m,1H),3.39(s,3H),3.15-3.23(m,1H),2.13-2.21(m,2H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：416.[α]D 20=+98.2°(0.110%,CH3CN)。
實例133：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.98-16.05(s,1H),8.48-8.51(s,1H),7.14-7.17(s,1H),7.06-7.10(s,1H),6.75-6.79(s,1H),4.16-4.24(m,2H),4.04-4.08(m,1H),3.92-3.95(s,3H),3.58-3.64(m,2H),3.41-3.48(m,1H),3.39(s,3H),3.15-3.23(m,1H),2.13-2.21(m,2H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：416。
實例134：10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯之製備
向5-溴-2-甲氧基酚(50g,0.25mol,Accela)於DMF(200ml)中之溶液中添加碳酸鉀(70g,0.5mol)及1-溴-2-甲氧基-乙烷(42g,0.3mol,Sinopharm Chemical)。將所得混合物於90℃下加熱8h。在冷卻至室溫後，將混合物倒入水(500mL)中並用乙酸乙酯(400mL×2)萃取水溶液。將有機層合併並用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以產生白色固體狀4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(45g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮之製備
向4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(21.4g,82mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加1-(1-甲基環丙基)乙酮(16g,164mmol,TCI)、Pd2(dba)3(1.13g,1.23mmol)、Xantphos(1.42g,2.46mmol)及第三丁醇鈉(26.0g,270mmol)。於60℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌8h。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾所得懸浮液，將濾餅倒入水中並用2M鹽酸酸化至pH=3。將混合物用乙酸乙酯(400mL×2)萃取並將合併之有機層用水(200mL)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮(25g)。
步驟3：2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙胺之製備
向2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮(25g,82mmol)於甲醇(250mL)中之溶液中添加乙酸銨(104g,1.35mol)及NaBH3CN(10.3g,164mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌12h。
用水淬滅反應，且向所得混合物中添加2.0M NaOH水溶液(200mL)。將所得混合物攪拌1h且隨後用乙酸乙酯(500mL)萃取。將有機層用水(200mL×2)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙胺(21g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：N-[2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙 基]甲醯胺之製備
將2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙胺(21g,75mmol)及甲酸(10.35g,225mmol)於1,4-二噁烷(150mL)中之混合物回流12h且隨後在減壓下濃縮，以產生紅色油，將其溶解於乙酸乙酯(300mL)中。將溶液用水(100mL×2)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生N-[2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙基]甲醯胺。(23g)
步驟5：7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙基]甲醯胺(23.0g,75mmol)於乙腈(165mL)中之溶液中添加POCl3(17.5g,112.5mol)。將混合物回流3h。在冷卻至室溫後，濃縮混合物以移除溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。將混合物之水相用氨水調節至pH約11。將所得混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，且合併有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉(20g)。
步驟6：10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉(20g,70mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(39g,210mmol,Sinopharm Chemical)於乙醇(200mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(30g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟6之粗製10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(30g,70mmol)及對氯醌(13g,52.5mmol)於DME(100mL)中之混合物回流2h。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾所得懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌並在真空下乾燥，以產生10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(25.6g)
步驟8：10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於rt下向10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(25.6g,60mmol)於THF(200mL)及甲醇(40mL)中之溶液中添加2.0M LiOH水溶液(105mL)。將所得混合物攪拌4h，且隨後用2M鹽酸酸化至pH=1-2，用DCM(250mL×2)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色固體，藉由急驟管柱層析對其進行純化，以產生10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(9.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.99-16.09(s,1H),8.72-8.77(s,1H),7.15-7.21(s,1H),7.07-7.13(s,1H),6.77-6.85(s,1H),4.22-4.32(m,2H),3.94(s,3H),3.81-3.88(m,2H),3.52-3.58(m,1H),3.48(s,3H),3.30-3.39(m,1H),3.14-3.22(m,1H),0.84(s,3H),0.75-0.81(m,1H),0.63-0.70(m,1H),0.52-0.61(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：400
實例135及136：(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例135：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 16.07-16.01(s,1H),8.74 (s,1H),7.16-7.19(s,1H),7.08-7.13(s,1H),6.81(s,1H),4.23-4.30(m,2H),3.94(s,3H),3.82-3.87(m,2H),3.52-3.57(m,1H),3.48(s,3H),3.30-3.38(m,1H),3.14-3.22(m,1H),0.83-0.86(m,3H),0.74-0.81(m,1H),0.64-0.70(m,1H),0.52-0.59(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：400.[α]D 20=+72.0°(0.100%,CH3CN)。
實例136：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 16.07-16.01(s,1H),8.74(s,1H),7.16-7.19(s,1H),7.08-7.13(s,1H),6.81(s,1H),4.23-4.30(m,2H),3.94(s,3H),3.82-3.87(m,2H),3.52-3.57(m,1H),3.48(s,3H),3.30-3.38(m,1H),3.14-3.22(m,1H),0.83-0.86(m,3H),0.74-0.81(m,1H),0.64-0.70(m,1H),0.52-0.59(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：400。
實例137：11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：5-溴-1-氯-2-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯之製備
向5-溴-3-氯-2-氟-苯酚(5g,22.5mmol,TCI)於DMF(25ml)中之溶液中添加碳酸鉀(6.2g,45mmol)及1-溴-3-甲氧基-丙烷(42g,27mmol,Accela)。將所得混合物於90℃下加熱5h。在冷卻至室溫後，將混合物倒入水(200mL)中並用乙酸乙酯(200mL×2)萃取水溶液。將有機層合併並用洗滌水及鹽水，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生紅色油狀5-溴-1-氯-2-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯(5.6g)，其未經 進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
向5-溴-1-氯-2-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯(5.6g,19mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加3-甲基丁-2-酮(4.9g,57mmol,Accela)、Pd2(dba)3(260mg,0.285mmol)、Xantphos(330mg,0.57mmol)及第三丁醇鈉(6g,62.7mmol)。於60℃下在氬氣氛下將所得混合物攪拌8h。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾所得懸浮液。將濾餅倒入水中並將所得混合物用2M鹽酸酸化至pH=3，隨後用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將合併之有機層用水(200mL)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(6g)。
步驟3：1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺之製備
向1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(6g,20mmol)於甲醇(90mL)中之溶液中添加乙酸銨(23.1g,0.3mol)及NaBH3CN(2.5g,40mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌12h。用水淬滅反應向向所得混合物中添加2.0M NaOH水溶液(200mL)。將混合物攪拌2h，且隨後用乙酸乙酯(150mL)萃取。將有機層用水(100mL×2)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(4.5g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
將1-[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(4.5g,15mmol)及甲酸(2g,45mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之混合物回流12h且隨後在減壓下濃縮，以產生紅色油，將其溶解於乙酸乙酯(100mL)中。將有機溶液用水(50mL×2)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生N-[1-[[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺。(4.5g)
步驟5：8-氯-7-氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃至5℃下向N-[1-[[3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(4.5g,13.6mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加POCl3(4.2g,27.2mmol)且隨後將所得混合物回流3h。在冷卻至室溫後，濃縮所得混合物以移除溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中。將混合物之水相用氨水調節至pH約11。將混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，且合併有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生8-氯-7-氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(2.5g)。
步驟6：11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將8-氯-7-氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(2.5g,8mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(4.5g,24mmol)於乙醇(50mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.6g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將步驟6之粗製11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.6g,8mmol)及對氯醌(1.5g,6mmol)於DME(35mL)中之混合物回流2h。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾所得懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌並在真空下乾燥，以產生11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.0g)
步驟8：11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基- 6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.0g,2.2mmol)於THF(25mL)及甲醇(5mL)中之溶液中添加2.0M LiOH(5.5mL)水溶液。將所得混合物攪拌4h，且隨後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(100mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色固體，藉由急驟管柱層析對其進行純化，以產生米色固體狀11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(0.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.83-15.90(s,1H),8.50(s,1H),7.67-7.73(s,1H),6.83-6.89(s,1H),4.19-4.30(m,2H),3.84-3.90(m,1H),3.56-3.66(m,2H),3.39(s,3H),3.25-3.33(m,1H),3.08-3.14(m,1H),2.10-2.20(m,2H),1.67-1.75(m,1H),0.94(dd,6H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：424
實例138及139：(+)-11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例138：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.86-15.90(s,1H),8.49-8.53(s,1H),7.68-7.71(s,1H),6.83-6.89(s,1H),4.19-4.30(m,2H),3.84-3.91(m,1H),3.56-3.64(m,2H),3.39(s,3H),3.25-3.33(m, 1H),3.08-3.14(m,1H),2.12-2.19(m,2H),1.68-1.74(m,1H),0.94(dd,6H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：424.[α]D 20=+135.7°(0.115%,CH3CN)。
實例139：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.86-15.90(s,1H),8.49-8.53(s,1H),7.68-7.71(s,1H),6.83-6.89(s,1H),4.19-4.30(m,2H),3.84-3.91(m,1H),3.56-3.64(m,2H),3.39(s,3H),3.25-3.33(m,1H),3.08-3.14(m,1H),2.12-2.19(m,2H),1.68-1.74(m,1H),0.94(dd,6H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：424
實例140：10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-溴-1-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯之製備
向5-溴-2-氟-苯酚(90g,471mmol)於乙腈(1L)中之混合物中添加1-溴-3-甲氧基-丙烷(93.7g,613mmol)及Cs2CO3(307g,942mmol)。於80℃下加熱12h後，過濾混合物。濃縮濾液，以產生無色油，藉由管柱層析對其進行純化，以產生4-溴-1-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(123g)。
步驟2：1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
向4-溴-1-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(41g,155mmol)於THF(500 mL)中之混合物中添加3-甲基丁-2-酮(17.5g,202mmol)、t-BuONa(27.0g,280mmol)、Pd2(dba)3(11.4g,12.5mmol)及Xantphos(3.61g,6.23mmol)。將混合物於50℃下加熱12h。以相同規模再實施反應兩次。合併三批並過濾。濃縮濾液，且將殘餘物分配在H2O與DCM之間。將分離之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以留下褐色油，藉由管柱層析對其進行純化，以產生淺黃色油狀粗製1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(115g)。
步驟3：1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺之製備
於rt下向1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(46.7g,174mmol)於MeOH(500mL)中之混合物中添加NH4OAc(93.9g,1.22mol)。隨後將混合物冷卻至0℃並於0℃下向冷卻溶液中添加NaBH3CN(14.2g,226mmol)。將所得混合物於rt下攪拌12h。利用1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(69.6g,259mmol)、MeOH(700mL)、NH4OAc(140g,1.82mol)及NaBH3CN(21.2g,337mmol)以相同程序再次實施反應。隨後合併兩批混合物並濃縮。將殘餘物用H2O(200mL)稀釋，將所得混合物用DCM(500mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(70g)。
步驟4：N-[1-[[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
於rt下向1-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(70g,260mmol)於二噁烷(700mL)中之混合物中添加甲酸(47.8g,1.04mol)。將混合物回流12h，隨後用H2O(200mL)稀釋並用EtOAc(2×200mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生淺黃色油狀N-[1-[[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(55g)。
步驟5：7-氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
於0℃下向N-[1-[[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(55g,185mmol)於無水DCM(600mL)中之混合物中逐滴添加POCl3(41.02g,268mmol)。將混合物回流2h。在冷卻至rt後，將混合物倒入氫氧化銨(100mL)於H2O(300mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌0.5h並用DCM(500mL)萃取。將有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生淺黃色油狀7-氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(20.2g)。
步驟6：10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7-氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(5.6g,20mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(11.2g,60mmol)於乙醇(100mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物，以產生深褐色油狀粗製10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并 [a]喹-3-甲酸乙酯(8.4g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(8.4g,20mmol)及對氯醌(3.7g,15mmol)於DME(50mL)中之混合物回流2h。在冷卻至室溫後，在抽吸下過濾所得懸浮液。將濾餅用冷DME洗滌並在真空下乾燥，以產生10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(7.5g)。
步驟8：10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(7.5g,18mmol)於THF(75mL)及甲醇(15mL)中之溶液中添加2.0M LiOH(45mL)水溶液。將所得混合物攪拌4h，且隨後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(250mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色固體，藉由急驟管柱層析對其進行純化，以產生10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(2.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.89-15.98(s,1H),8.46-8.51(s, 1H),7.44-7.50(s,1H),6.97-7.04(s,1H),6.86-6.93(s,1H),4.18-4.28(m,2H),3.89-3.97(m,1H),3.57-3.66(m,2H),3.39(s,3H),3.34-3.37(m,1H),3.09-3.17(m,1H),2.11-2.19(m,2H),1.77-1.87(m,1H),0.94-1.01(m,3H),0.82-0.88(m,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：390。
實例141：6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-甲苯磺酸(2,2-二氟-3-羥基-丙基)酯之製備
向2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(1.1g,10mmol,PharmaBlock)於DCM(30mL)中之溶液中添加三乙胺(5g,50mmol)及4-甲苯磺醯氯(1.14g,6mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌10h。向所得混合物中添加水，且隨後分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀粗製4-甲苯磺酸(2,2-二氟-3-羥基-丙基)酯(1.2g)。
步驟2：2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯之製備
向5-溴-2-甲氧基-苯酚(150g,739mmol)於丙酮(1.5L)中之混合物中添加K2CO3(153g,1.11mol)及溴甲苯(152g,887mmol)。將混合物回流16h並過濾。用丙酮洗滌濾餅。濃縮濾液。將殘餘物用石油醚洗滌，以產生白色固體狀2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(170g)。
步驟3：1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
將2-苄基氧基-4-溴-1-甲氧基-苯(140g,478mmol)、3,3-二甲基丁-2-酮(144g,1.43mol)、t-BuONa(151g,1.58mol)、Xantphos(27.6g,47.8mmol)及Pd2(dba)3(21.9g,23.9mmol)於二噁烷(2L)中之混合物於100℃下加熱1h。將反應混合物冷卻至rt並過濾。濃縮濾液並藉由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到黃色油狀1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-丁-2-酮(110g)。
步驟4：1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-丁-2-胺之製備
於15℃下向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-丁-2-酮(105g,112mmol)於MeOH(350mL)中之溶液中添加NH4OAc(86.4g,1.12mol)。在將混合物攪拌1h後，於0℃下向混合物中添加NaBH3CN(10.6g,168mmol)。隨後將所得混合物在40℃下攪拌48h且隨後濃縮。將殘餘物用H2O(300mL)稀釋，並將水性混合物用DCM(1L×2)萃取。合併有機層，用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-丁-2-胺(95g)。
步驟5：N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺之製備
於15℃下向1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-3,3-二甲基-丁-2-胺(95 g,303mmol)於二噁烷(1L)中之混合物中添加甲酸(97.7g,2.12mol)。隨後將混合物在120℃下加熱24h且隨後濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(1L)中，且隨後將有機溶液用H2O(500mL)及鹽水(500mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色油狀N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(55g)。
步驟6：6-苄基氧基-3-第三丁基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
於rt下向N-[1-[(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(55g,161mmol)於DCM(500mL)中之溶液中添加POCl3(54.54g,356mmol)。將所得混合物於40℃下攪拌12h。在冷卻至rt後，將混合物用氨水鹼化並用DCM(1L)萃取。濃縮有機層，以得到黃色固體狀粗製6-苄基氧基-3-第三丁基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(50g)。
步驟7：9-苄基氧基-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-苄基氧基-3-第三丁基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(18g,55.7mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(36g,195mmol)於EtOH(150mL)中之溶液於100℃下加熱48h。在冷卻至rt後，濃縮混合物，以產生粗製9-苄基氧基-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步 驟。
步驟8：9-苄基氧基-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-苄基氧基-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(77g,166mmol)於DME(700mL)中之溶液中添加對氯醌(34.7g,141mmol)。將混合物於70℃下加熱3h。在冷卻至rt後，過濾混合物。將濾餅用冷DME洗滌並在真空中乾燥，以得到黃色固體狀9-苄基氧基-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(24g)。
步驟9：6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9-苄基氧基-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(22g,47.7mmol)及Pd/C(3g)於EtOH(250mL)中之混合物在氫氣氛(30psi)下於30℃下攪拌12h。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用PE/EA=1/1之混合物溶劑(60mL)洗滌，在減壓下乾燥，以得到黃色固體狀6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(16.4g)。
步驟10：6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(250mg,0.67mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(185mg,1.34mmol)及4-甲苯磺酸(2,2-二氟-3-羥基-丙基)酯(180mg,0.67mmol)。將所得混合物於90℃下加熱3h。在冷卻至室溫後，將深褐色混合物倒入水(30mL)中並將所得混合物用DCM(75mL×2)萃取。將有機層合併並用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以產生粗製6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(230mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟11：6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於室溫下向6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(220mg,0.50mmol)於THF(10mL)及乙醇(2mL)中之溶液中添加2.0M LiOH(1.25mL)水溶液。將所得混合物攪拌4h，且隨後用2M鹽酸酸化至pH=1-2。用DCM(30mL×2)萃取所得混合物。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色固體，藉由prep-HPLC對其進行純化，以產生6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(3mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.68-8.73(s,1H),7.44-7.49(s,1H),7.27-7.34(s,1H),7.05-7.14(s,1H),4.31-4.53(m,2H),4.04-4.15(m,1H),3.96(m,4H),3.70-3.80(m,1H),3.45(s,2H),0.85(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：438。
實例142及143：(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(7.0g,20.0mmol)於DMF(70mL)中之溶液中添加2-溴-1,1-二氟-乙烷(14.5g,100.0mmol)及K2CO3(5.5g,40.0mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌3小時且隨後濃縮。濃縮濾液，以產生粗製9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(步驟1)於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,80mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(2.52g,60.0mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(100mL)中並用6M鹽酸酸化。過濾混合物並在真空下乾燥濾餅，以產生9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
步驟3：(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
藉由對掌性HPLC分離9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(755.0mg)及(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(750.0mg)。
實例142：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.80(s,1H),7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.18(s,1H),6.26-6.64(m,1H),4.28-4.53(m,3H),3.90(s,3H),3.27-3.32(m,1H),3.08-3.19(m,1H),1.62(td,9.66Hz,1H),0.88(d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：394.[α]D 20=+100.0°(0.070%,CH3CN)。
實例143：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.80(s,1H),7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.18(s,1H),6.26-6.64(m,1H),4.28-4.53(m,3H),3.90(s,3H),3.27-3.32(m,1H),3.08-3.19(m,1H),1.62(td,9.66Hz,1H),0.88 (d,3H),0.71(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：394。
實例144：9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg,0.84mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加3-溴-2,2-二甲基-丙-1-醇(420.8mg,2.52mmol)及K2CO3(231.8mg,1.68mmol)。將反應物在120℃下加熱36小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(步驟1)於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,12mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(317.5mg,7.56mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(20 mL)中並將水性混合物用6M鹽酸酸化並用DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(42mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.80(s,1H),7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.04(s,1H),4.25-4.44(m,1H),3.74-4.01(m,5H),3.46-3.56(m,2H),3.36-3.43(m,1H),3.19-3.29(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.06(s,6H),1.00(d,3H),0.82(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：416。
實例145及146：(+)-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(7.5mg)及(-)-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(12.8mg)。
實例145：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.80(s,1H),7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.04(s,1H),4.25-4.44(m,1H),3.74-4.01(m,5H),3.46-3.56(m,2H),3.36-3.43(m,1H),3.19-3.29(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.06(s,6H),1.00(d,3H),0.82(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：416.[α]D 20=+47.3°(0.055%,CH3CN)。
實例146：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.80(s,1H),7.47(s,1H), 7.41(s,1H),7.04(s,1H),4.25-4.44(m,1H),3.74-4.01(m,5H),3.46-3.56(m,2H),3.36-3.43(m,1H),3.19-3.29(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.06(s,6H),1.00(d,3H),0.82(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：416。
實例147：9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg,0.84mmol)於DMF中之溶液中添加3-溴丙-1-醇(350mg,2.52mmol)及K2CO3(231.8mg,1.68mmol)。在80℃下將混合物加熱12小時並過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg)。
步驟2：9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(50mg,0.12mmol)於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(15.2mg,0.36mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中並將水性混合物藉由6M鹽酸酸化並用DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.72(s,1H),7.46(s,1H),7.30(s,1H),7.05(s,1H),4.16-4.35(m,3H),3.95(s,3H),3.75-3.84(m,2H),3.34-3.43(m,1H),3.19-3.28(m,1H),2.03-2.11(m,2H),1.74-1.87(m,1H),0.99(d,3H),0.82(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：388。
實例148：6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-羥基-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.28mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加1-溴-4-甲氧基-丁烷(140.4mg,0.84mmol)及K2CO3(77.3mg,0.56mmol)。於100℃下將混合物攪拌3小時且隨後過濾。濃縮濾液。殘餘物未經純化 即用於下一步驟。
步驟2：6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(35.3mg,0.84mmol)。於室溫下將混合物攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中。將水溶液用6M鹽酸酸化並過濾。在真空中乾燥濾餅，以產生6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(38.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),7.19(s,1H),7.08(s,1H),6.76(s,1H),4.10-4.18(m,2H),3.94(s,3H),3.89-3.92(m,1H),3.46-3.52(m,2H),3.38(s,3H),3.32-3.36(m,1H),3.05-3.12(m,1H),1.94-2.03(m,2H),1.76-1.86(m,3H),1.67-1.72(m,1H),0.97(d,3H),0.85(d,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：416。
實例149：6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.0g,2.7mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加3-溴-2,2-二甲基-丙-1-醇(1.4g,8.1mmol)及K2CO3(0.75g,5.4mmol)。將反應物在120℃下加熱24小時。在冷卻至rt後，過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,12mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(340.2mg,8.1mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(20mL)中，並將水溶液用6M鹽酸酸化並用DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(480mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),4.04-4.09(m,1H),3.86-3.96(m,5H),3.59-3.63(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.16-3.24(m,1H),1.06-1.17(m,6H),0.85(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：430。
實例150及151：(+)-6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲 氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(116mg)及(-)-6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(120mg)。
實例150：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),4.04-4.09(m,1H),3.86-3.96(m,5H),3.59-3.63(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.16-3.24(m,1H),1.06-1.17(m,6H),0.85(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：430.[α]D 20=+55.0°(0.080%,CH3CN)。
實例151：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),4.04-4.09(m,1H),3.86-3.96(m,5H),3.59-3.63(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.16-3.24(m,1H),1.06-1.17(m,6H),0.85(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：430。
實例152：6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯 并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加5-溴戊-1-醇(135.4mg,0.81mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將反應物在120℃下加熱3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且隨後將水溶液用6M鹽酸酸化並用DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(73.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H),7.16(s,1H),7.09(s,1H),6.73(s,1H),4.00-4.18(m,3H),3.94(s,3H),3.69-3.76(m,2H),3.40-3.51(m,1H),3.15-3.23(m,1H),1.92-2.00(m,2H),1.58-1.73(m,4H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：430。
實例153及154：(+)-6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(26mg)及(-)-6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(26mg)。
實例153：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.16(s,1H),7.09(s,1H),6.73(s,1H),4.00-4.18(m,3H),3.94(s,3H),3.69-3.76(m,2H),3.40-3.51(m,1H),3.15-3.23(m,1H),1.92-2.00(m,2H),1.58-1.73(m,4H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：430。
實例154：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.16(s,1H),7.09(s,1H),6.73(s,1H),4.00-4.18(m,3H),3.94(s,3H),3.69-3.76(m,2H),3.40-3.51(m,1H),3.15-3.23(m,1H),1.92-2.00(m,2H),1.58-1.73(m,4H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：430.[α]D 20=-80.000°(0.070%,CH3CN)。
實例155：6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加5-溴戊-1-醇(146.7mg,0.81mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混合物在120℃下加熱3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。於室溫下將反應物攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5mL)中並水性混合物藉由6M鹽酸酸化，並用DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(73mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.73(s,1H),4.02-4.18(m,3H),3.94(s,3H),3.66-3.73(m,2H),3.38- 3.53(m,1H),3.12-3.27(m,1H),1.90-1.98(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.46-1.59(m,4H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：444。
實例156及157：(+)-6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(29mg)及(-)-6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(26mg)。
實例156：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.73(s,1H),4.02-4.18(m,3H),3.94(s,3H),3.66-3.73(m,2H),3.38-3.53(m,1H),3.12-3.27(m,1H),1.90-1.98(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.46-1.59(m,4H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：444.[α]D 20=+52.381°(0.084%,CH3CN)。
實例157：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.73(s,1H),4.02-4.18(m,3H),3.94(s,3H),3.66-3.73(m,2H),3.38-3.53(m,1H),3.12-3.27(m,1H),1.90-1.98(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.46-1.59(m,4H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：444。
實例158：6-第三丁基-9-(4-羥基丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加4-溴丁氧基甲苯(92.8mg,0.41mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混合物在120℃下加熱4小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。將混合物於rt下攪拌2小時且隨後藉由6M鹽酸酸化，並用DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗製9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
步驟3：6-第三丁基-9-(4-羥基丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-(4-苄基氧基丁氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(步驟2)於甲醇中之溶液中添加Pd/C(20mg)。將混合物於rt下在氫氣氛下攪拌48小時。隨後過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-(4-羥基丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(7mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),6.74(s,1H),4.11-4.20(m,2H),4.01-4.06(m,1H),3.94(s,3H),3.73-3.83(m,2H),3.39-3.51(m,1H),3.15-3.25(m,1H),1.93-2.14(m,2H),1.77-1.87(m,2H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：416。
實例159：6-第三丁基-9-(4-羥基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-9-(4-羥基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹- 3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加4-氯丁-2-炔-1-醇(56.4mg,0.54mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混合物在120℃下攪拌16小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製6-第三丁基-9-(4-羥基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-第三丁基-9-(4-羥基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-9-(4-羥基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。將混合物於rt下攪拌2小時，且隨後藉由6M鹽酸酸化，並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-(4-羥基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(9mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),7.19(s,1H),7.10(s,1H),6.88(s,1H),4.87-4.96(m,2H),4.22-4.39(m,2H),4.05(d,1H),3.96(s,3H),3.46(dd,1H),3.23(d,1H),0.85(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：412。
實例160：9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-甲苯磺酸6-(第三丁氧基羰基胺基)己基酯之製備
向N-(6-羥基己基)胺基甲酸第三丁基酯(2.0g,9.2mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加Et3N(2.6mL,18.4mmol)及催化量之DMAP。將混合物攪拌20分鐘，隨後於0℃下向混合物中逐份添加4-甲苯磺醯氯(1.75g,9.2mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌16小時。將混合物用1M鹽酸、之後飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生4-甲苯磺酸6-(第三丁氧基羰基胺基)己基酯。
步驟2：9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸6-(第三丁氧基羰基胺基)己基酯(130.4mg,0.35mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混合物在120℃下攪拌5小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液，以產生粗製9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。將反應物於室溫下攪拌2小時，且隨後藉由6M鹽酸酸化。隨後將混合物用NaHCO3水溶液中和至pH=7-8且隨後用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(13mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.37(s,1H),7.31(s,1H),7.02(s,1H),6.89(s,1H),4.22-4.29(m,1H),3.99-4.14(m,2H),3.90(s,3H),3.20-3.29(m,1H),3.06-3.17(m,1H),2.82-2.93(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.61-1.71(m,2H),1.42-1.60(m,4H),0.82(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：443。
實例161：9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg,0.81mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸6-(第三丁氧基羰基胺基)己基酯(408mg,1.1mmol)及K2CO3 (223.6mg,1.62mmol)。將混合物在120℃下攪拌5小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟2：9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向步驟1之粗製9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,16mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(102.1mg,2.43mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後用乙酸酸化並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.72(s,1H),4.44-4.66(m,1H),4.01-4.15(m,3H),3.94(s,3H),3.40-3.50(m,1H),3.09-3.23(m,3H),1.86-1.96(m,2H),1.43-1.57(m,15H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：543。
實例162及163：(+)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(63mg)及(-)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(66mg)。
實例162：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.72(s,1H),4.44-4.66(m,1H),4.01-4.15(m,3H),3.94(s,3H),3.40-3.50(m,1H),3.09-3.23(m,3H),1.86-1.96(m,2H),1.43-1.57(m,15H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：543。
實例163：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.72(s,1H),4.44-4.66(m,1H),4.01-4.15(m,3H),3.94(s,3H),3.40-3.50(m,1H),3.09-3.23(m,3H),1.86-1.96(m,2H),1.43-1.57(m,15H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：543.[α]D 20=-53.630°(0.135%,CH3CN)。
實例164及165：(+)-9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽及(-)-9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽
向(+)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸於MeCN中之溶液中添加6M鹽 酸。將混合物於室溫下攪拌20分鐘且隨後凍乾，以產生(+)-9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽(實例164，53mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.85-8.02(m,3H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),7.07(s,1H),4.54-4.61(m,1H),3.99-4.12(m,2H),3.87(s,3H),3.32-3.42(m,1H),3.21-3.29(m,1H),2.73-2.84(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.36-1.47(m,4H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：443.[α]D 20=+56.842°(0.095%,MeOH)。
向(-)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸於MeCN中之溶液中添加6M鹽酸。將混合物於室溫下攪拌20分鐘且隨後凍乾，以產生(-)-9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽(實例165,50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.85-8.02(m,3H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),7.07(s,1H),4.54-4.61(m,1H),3.99-4.12(m,2H),3.87(s,3H),3.32-3.42(m,1H),3.21-3.29(m,1H),2.73-2.84(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.36-1.47(m,4H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：443。
實例166：9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-甲苯磺酸8-(第三丁氧基羰基胺基)辛基酯之製備
向N-(8-羥基辛基)胺基甲酸第三丁基酯(3.0g,12.2mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加Et3N(3.5mL,24.4mmol)及催化量之DMAP。將混合物攪拌20分鐘，且隨後於0℃下向混合物中逐份添加4-甲苯磺醯氯(2.56g,13.4mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌16小時，隨後用1M鹽酸、之後飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生4-甲苯磺酸8-(第三丁氧基羰基胺基)辛基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg,0.81mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸8-(第三丁氧基羰基胺基)辛基酯(388.2mg,0.97mmol)及K2CO3(223.6mg,1.62mmol)。將混合物於120℃下攪拌3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟3：9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶 劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。將反應物於室溫下攪拌2小時，且隨後藉由6M鹽酸酸化。隨後將混合物藉由NaHCO3中和至pH=7-8並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(16mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),6.73(s,1H),4.04-4.12(m,3H),3.94(s,3H),3.41-3.50(m,1H),3.15-3.23(m,1H),2.84-2.97(m,2H),1.84-1.93(m,2H),1.65-1.74(m,2H),1.47-1.53(m,2H),1.33-1.39(m,6H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：471。
實例167：9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg,0.81mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸8-(第三丁氧基羰基胺基)辛基酯(388.2mg,0.97mmol)及K2CO3(223.6mg,1.62mmol)。將混合物在120℃下攪拌3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸 乙酯。
步驟2：9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,16mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(102.1mg,2.43mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時，並用乙酸酸化。在DCM中萃取所得混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(161.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),6.72(s,1H),4.44-4.59(m,1H),3.99-4.18(m,3H),3.91-3.95(m,3H),3.40-3.48(m,1H),3.08-3.22(m,3H),1.86-1.95(m,2H),1.28-1.56(m,19H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：571。
實例168及169：(+)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-9-[8- (第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(70mg)及(-)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(71mg)。
實例168：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),6.72(s,1H),4.44-4.59(m,1H),3.99-4.18(m,3H),3.91-3.95(m,3H),3.40-3.48(m,1H),3.08-3.22(m,3H),1.86-1.95(m,2H),1.28-1.56(m,19H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：571.[α]D 20=+46.667°(0.060%,CH3CN)。
實例169：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),6.72(s,1H),4.44-4.59(m,1H),3.99-4.18(m,3H),3.91-3.95(m,3H),3.40-3.48(m,1H),3.08-3.22(m,3H),1.86-1.95(m,2H),1.28-1.56(m,19H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：571。
實例170及171：(+)-9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽及(-)-9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽
向(+)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸於MeCN中之溶液中添加6M鹽酸。將混合物於室溫下攪拌20分鐘，且隨後凍乾，以產生(+)-9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽(實例170,61mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.75-7.95(m,3H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.06(s,1H),4.57-4.56(m,1H),4.05-4.03(m,2H),3.86(s,3H),3.31-3.38(m,1H),3.20- 3.30(m,1H),2.75-2.77(m,2H),1.73-1.77(m,2H),1.53-1.55(m,2H),1.31-1.42(m,2H),1.23-1.30(m,6H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：471.[α]D 20=+38.000°(0.100%,MeOH)。
向(-)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸於MeCN中之溶液中添加6M鹽酸。將混合物於室溫下攪拌20分鐘，且隨後凍乾，以產生(-)-9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽(實例171，38mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.75-7.95(m,3H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.06(s,1H),4.57-4.56(m,1H),4.05-4.03(m,2H),3.86(s,3H),3.31-3.38(m,1H),3.20-3.30(m,1H),2.75-2.77(m,2H),1.73-1.77(m,2H),1.53-1.55(m,2H),1.31-1.42(m,2H),1.23-1.30(m,6H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：471。
實例172：9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-甲苯磺酸5-(第三丁氧基羰基胺基)戊基酯之製備
向N-(5-羥基戊基)胺基甲酸第三丁基酯(2.0g,9.84mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加Et3N(2.76mL,19.68mmol)及催化量之DMAP。將混合物攪拌20分鐘，且隨後於0℃下向混合物中逐份添加4-甲苯磺醯氯(1.88g,9.84mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小 時。將混合物用1M鹽酸、之後飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生4-甲苯磺酸5-(第三丁氧基羰基胺基)戊基酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(200mg,0.54mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸5-(第三丁氧基羰基胺基)戊基酯(250mg,0.70mmol)及K2CO3(149mg,1.08mmol)。將混合物在120℃下攪拌3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟3：9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,16mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(68mg,1.62mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後用乙酸酸化。用DCM萃取所得混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化 殘餘物，以產生9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(72mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.73(s,1H),4.46-4.70(m,1H),4.02-4.15(m,3H),3.94(s,3H),3.40-3.49(m,1H),3.13-3.24(m,3H),1.88-1.98(m,2H),1.53-1.64(m,4H),1.47(s,9H),0.85(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：529。
實例173及174：(+)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽及(-)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽
步驟1：(+)-9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
藉由對掌性HPLC分離9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
步驟2：(+)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽及(-)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲 氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽之製備
向(+)-9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸於MeCN中之溶液中添加6M鹽酸。將混合物於室溫下攪拌20分鐘，且隨後凍乾，以產生(+)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.89-8.08(m,3H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),7.07(s,1H),4.54-4.61(m,1H),4.00-4.12(m,2H),3.87(s,3H),3.33-3.43(m,1H),3.22-3.31(m,1H),2.74-2.86(m,2H),1.71-1.81(m,2H),1.58-1.70(m,2H),1.41-1.53(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：429.[α]D 20=+38.333°(0.120%,MeOH)。
向(-)-9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸於MeCN中之溶液中添加6M鹽酸。將混合物於室溫下攪拌20分鐘，且隨後凍乾，以產生(-)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽(11mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.89-8.08(m,3H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),7.07(s,1H),4.54-4.61(m,1H),4.00-4.12(m,2H),3.87(s,3H),3.33-3.43(m,1H),3.22-3.31(m,1H),2.74-2.86(m,2H),1.71-1.81(m,2H),1.58-1.70(m,2H),1.41-1.53(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：429。
實例175：9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向粗製9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.5g)於EtOH(20mL)中之溶液中添加6M鹽酸。將混合物於室溫下攪拌1小時，隨後用NaHCO3水溶液酸化至pH=7-8並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.2g)。
步驟2：9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(60mg,0.13mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加乙酸酐(15μL,0.16mmol)及Et3N(36.5μL,0.26mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮，以產生粗製9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟3：9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(16.4mg,0.39mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，隨後用6M鹽酸酸化並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(22mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.78-7.88(m,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.06(s,1H),4.51-4.60(m,1H),3.97-4.11(m,2H),3.86(s,3H),3.38-3.46(m,1H),3.22-3.28(m,1H),3.00-3.09(m,2H),1.79(s,3H),1.72-1.78(m,2H),1.37-1.48(m,4H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：471。
實例176：6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(60mg,0.13mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加甲烷磺酸酐(27.9mg,0.16mmol)及Et3N(36.5μL,0.26mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮，以產生粗製6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟2：6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(16.4mg,0.39mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，用6M鹽酸酸化並在DCM中萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.06(s,1H),6.95-7.00(m,1H),4.53-4.59(m,1H),3.99-4.10(m,2H),3.87(s,3H),3.36-3.44(m,1H),3.22-3.29(m,1H),2.92-3.0(m,2H),2.89(s,3H),1.72-1.81(m,2H),1.42-1.56(m,4H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：507。
實例177：9-(2-胺基乙氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-9-[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(103mg,0.41mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。在冷卻至rt後，過濾混合物，且濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(78mg)。
步驟2：9-(2-胺基乙氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(78mg,0.14mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中添加肼水合物(85%,16.5mg,0.28mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。在冷卻至rt後，濃縮混合物，以產生粗製9-(2-胺基乙氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a] 喹-3-甲酸乙酯。
步驟3：9-(2-胺基乙氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製9-(2-胺基乙氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(17.6mg,0.42mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時且隨後用乙酸酸化。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生9-(2-胺基乙氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(22mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.70(s,1H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),7.08(s,1H),4.44-4.49(m,1H),4.34-4.41(m,2H),4.00(s,3H),3.41-3.51(m,3H),3.36-3.40(m,1H),0.83(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：387。
實例178及179：9-[3-(2-胺基乙氧基)丙氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-(二苄基胺基)乙醇之製備
向2-胺基乙醇(10g,0.16mol)於MeCN(150mL)中之溶液中添加溴甲苯(57.5g,0.34mol)及K2CO3(45.3g,0.33mol).將混合物在60℃下攪拌6小時，隨後冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液，以產生粗製2-(二苄基胺基)乙醇。
步驟2：N,N-二苄基-2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]乙胺之製備
於0℃下向粗製2-(二苄基胺基)乙醇(2.0g)於DMF(30mL)中之溶液中逐份添加NaH(純度：95%，0.42g，16.6mmol)。將混合物攪拌30分鐘，隨後向混合物中添加3-溴丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(3.2g,12.5mmol)。使混合物升溫至60℃並於此溫度下攪拌12小時。在將反應混合物冷卻至室溫後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應。用DCM萃取所得混合物。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生N,N-二苄基-2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]乙胺(1.0g)。
步驟3：3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙-1-醇之製備
於0℃下向N,N-二苄基-2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]乙胺(2.0g,4.8mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(1.5g,5.8mmol)。將混合物於rt下攪拌16小時，且隨後分配在鹽水與 DCM之間。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙-1-醇(1.3g)。
步驟4：4-甲苯磺酸3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙基酯之製備
向3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙-1-醇(1.3g,4.3mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加Et3N(1.2mL,8.6mmol)及催化量之DMAP。將混合物攪拌20分鐘，隨後於0℃下向混合物中逐份添加4-甲苯磺醯氯(0.99g,5.2mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌18小時，隨後用1M鹽酸、之後飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生4-甲苯磺酸3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙基酯(0.5g)。
步驟5：6-第三丁基-9-[3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(300mg,0.81mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙基酯(476.3mg,1.05mmol)及K2CO3(223.6mg,1.62mmol)。將混合物在120℃下攪拌4小時。在冷卻至rt後，過濾混合物，且濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-[3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基- 6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.42g)。
步驟6：9-[3-(2-胺基乙氧基)丙氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-[3-[2-(二苄基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(0.42g)於EtOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(42mg)。將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌48小時。過濾混合物且濃縮濾液，以產生9-[3-(2-胺基乙氧基)丙氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之粗製混合物。
步驟7：9-[3-(2-胺基乙氧基)丙氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向9-[3-(2-胺基乙氧基)丙氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之混合物(100mg)於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,12mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(26.5mg,0.63mmol)。將混合物於室溫下攪拌3小時且隨後 用乙酸酸化。將所得混合物用水稀釋並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生9-[3-(2-胺基乙氧基)丙氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例178，7mg)及6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例179，20mg)。
實例178：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),4.53-4.60(m,1H),4.04-4.18(m,2H),3.87(s,3H),3.54(t,2H),3.37-3.43(m,3H),3.23-3.29(m,1H),2.66(t,2H),1.99(t,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：445。
實例179：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.07(s,1H),4.53-4.60(m,1H),4.04-4.18(m,2H),3.87(s,3H),3.54(t,2H),3.44(t,2H),3.38-3.41(m,1H),3.23-3.29(m,1H),2.64(t,2H),2.52-2.55(m,2H),1.94-2.03(m,2H),0.97(t,3H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：473。
實例180及181：6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-9-(3,3-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-(1,1-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加3-溴-3,3-二氟-丙-1-烯(84.8mg,0.54mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混合物在40℃下攪拌20小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生6-第三丁基-9-(3,3-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-(1,1-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之粗製混合物。
步驟2：6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向粗製6-第三丁基-9-(3,3-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-(1,1-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之混合物(120mg)於EtOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(12mg)。將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌18小時，且隨後過濾。濃縮濾液，以產生6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之粗製混合物。
步驟3：6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫 苯并[a]喹 -3-甲酸及6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯之混合物於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,12mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(68mg,1.62mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後用6M鹽酸酸化並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例180,15mg)及6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例181，11mg)。
實例180：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.18(s,1H),7.10(s,1H),6.75(s,1H),5.99-6.33(m,1H),4.19-4.33(m,2H),4.07-4.09(m,1H),3.94(s,3H),3.40-3.51(m,1H),3.13-3.25(m,1H),2.36-2.53(m,2H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：422。
實例181：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),7.17(s,1H),4.08-4.17(m,1H),3.94(s,3H),3.39-3.50(m,1H),3.17-3.27(m,1H),2.18-2.33(m,2H),1.21(t,3H),0.83(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：422。
實例182：6-第三丁基-9-(1,1-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
向粗製6-第三丁基-9-(3,3-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯及6-第三丁基-9-(1,1-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(自程序之步驟1以製備實例180及181，120mg)於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,12mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34mg,0.81mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，隨後用6M鹽酸酸化並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-9-(1,1-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(6.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.27(s,1H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),5.96-6.18(m,2H),5.65-5.69(m,1H),4.05-4.09(m,1H),3.95(s,3H),3.39-3.48(m,1H),3.19-3.28(m,1H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：420。
實例183：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-甲苯磺酸3-甲基硫基丙基酯之製備
向3-甲基硫基丙-1-醇(3.0g,28.2mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加Et3N(7.9mL,56.4mmol)及催化量之DMAP。將混合物攪拌20分鐘，隨後於0℃下向混合物中逐份添加4-甲苯磺醯氯(5.4g,28.2 mmol)。使混合物升溫至室溫並於rt下攪拌16小時。將所得混合物用4M鹽酸、之後飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生粗製4-甲苯磺酸3-甲基硫基丙基酯。
步驟2：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(200mg,0.54mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸3-甲基硫基丙基酯(182.7mg,0.70mmol)及K2CO3(149mg,1.08mmol)。將混合物在120℃下攪拌3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟3：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,12mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(68mg,1.62mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，隨後用6M鹽酸酸化並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-第 三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(37mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),4.52-4.61(m,1H),4.06-4.21(m,2H),3.87(s,3H),3.34-3.42(m,1H),3.22-3.29(m,1H),2.59-2.66(m,2H),2.08(s,3H),1.98-2.05(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：432。
實例184及185：(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(11mg)及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(10mg)。
實例184：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),4.52-4.61(m,1H),4.06-4.21(m,2H),3.87(s,3H),3.34-3.42(m,1H),3.22-3.29(m,1H),2.59-2.66(m,2H),2.08(s,3H),1.98-2.05(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：432。
實例185：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),4.52-4.61(m,1H),4.06-4.21(m,2H),3.87(s,3H),3.34-3.42(m,1H),3.22-3.29(m,1H),2.59-2.66(m,2H),2.08(s, 3H),1.98-2.05(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：432.[α]D 20=-74.133°(0.075%,CH3CN)。
實例186：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
向6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(150mg,0.35mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加3-氯過氧基苯甲酸(純度：70%，172.6mg，0.70mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且隨後過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(32.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.50(s,1H),7.47(s,1H),7.08(s,1H),4.54-4.61(m,1H),4.13-4.25(m,2H),3.88(s,3H),3.36-3.42(m,1H),3.23-3.30(m,3H),3.04(s,3H),2.14-2.25(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：464。
實例187及188：(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3- 甲酸(9.0mg)及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(8.0mg)。
實例187：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.50(s,1H),7.47(s,1H),7.08(s,1H),4.54-4.61(m,1H),4.13-4.25(m,2H),3.88(s,3H),3.36-3.42(m,1H),3.23-3.30(m,3H),3.04(s,3H),2.14-2.25(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：464
實例188：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.50(s,1H),7.47(s,1H),7.08(s,1H),4.54-4.61(m,1H),4.13-4.25(m,2H),3.88(s,3H),3.36-3.42(m,1H),3.23-3.30(m,3H),3.04(s,3H),2.14-2.25(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：464.[α]D 20=-94.400°(0.050%,CH3CN)。
實例189：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽
步驟1：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(96.3mg,0.35mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混合物在120℃下加熱3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側 氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯。
步驟2：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽之製備
向粗製6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後用6M鹽酸酸化。藉由製備型HPLC純化混合物，以產生6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽(65mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.05-10.53(m,1H),8.74(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.15(s,1H),4.56-4.64(m,1H),4.41-4.48(m,2H),3.94-4.10(m,2H),3.89(s,3H),3.59-3.66(m,6H),3.22-3.45(m,4H),0.74(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：457。
實例190及191：(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(17 mg)及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(15mg)。
實例190：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.10(s,1H),4.54-4.60(m,1H),4.11-4.24(m,2H),3.86(s,3H),3.55-3.63(m,4H),3.34-3.42(m,1H),3.20-3.27(m,1H),2.70-2.76(m,2H),2.43-2.50(m,4H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：457.[α]D 20=+78.095°(0.105%,CH3CN)。
實例191：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.10(s,1H),4.54-4.60(m,1H),4.11-4.24(m,2H),3.86(s,3H),3.55-3.63(m,4H),3.34-3.42(m,1H),3.20-3.27(m,1H),2.70-2.76(m,2H),2.43-2.50(m,4H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：457。
實例192：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽
步驟1：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加4-(3-氯丙基)嗎啉(57.3mg,0.35mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混 合物在120℃下攪拌3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸鹽酸鹽之製備
向粗製6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後用6M鹽酸酸化。藉由製備型HPLC純化混合物，以產生6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽(61.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.82-10.08(m,1H),8.73(s,1H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),7.07(s,1H),4.49-4.63(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.97-4.07(m,2H),3.88(s,3H),3.47-3.59(m,4H),3.36-3.44(m,1H),3.27-3.34(m,2H),3.21-3.26(m,1H),3.06-3.19(m,2H),2.13-2.25(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：471。
實例193及194：(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(16.0mg)及(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(15.0mg)。
實例193：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.06(s,1H),4.54-4.59(m,1H),4.05-4.14(m,2H),3.86(s,3H),3.55-3.60(m,4H),3.34-3.41(m,1H),3.23-3.29(m,1H),2.40-2.46(m,2H),2.31-2.39(m,4H),1.88-1.97(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：471.[α]D 20=+76.16°(0.223%,CH3CN)。
實例194：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.06(s,1H),4.54-4.59(m,1H),4.05-4.14(m,2H),3.86(s,3H),3.55-3.60(m,4H),3.34-3.41(m,1H),3.23-3.29(m,1H),2.40-2.46(m,2H),2.31-2.39(m,4H),1.88-1.97(m,2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：471。
實例195：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：4-甲苯磺酸3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基酯之製備
向1-(3-羥基丙基)吡咯啶-2-酮(2.0g,14.0mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加Et3N(3.9mL,28.0mmol)及催化量之DMAP。將混合 物攪拌20分鐘，隨後於0℃下向混合物中逐份添加4-甲苯磺醯氯(2.7g,14.0mmol)。將混合物升溫至室溫並於rt下攪拌16小時。將混合物用4M鹽酸、之後飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生4-甲苯磺酸3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基酯(104.1mg,0.35mmol)及K2CO3(74.5mg,0.54mmol)。將混合物在120℃下攪拌3小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生粗製6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(34.0mg,0.81mmol)。將混合 物於室溫下攪拌2小時，隨後用6M鹽酸酸化並用DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(31.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),4.05-4.15(m,3H),3.93(s,3H),3.48-3.56(m,4H),3.39-3.47(m,1H),3.15-3.25(m,1H),2.37-2.45(m,2H),2.12-2.20(m,2H),2.03-2.10(m,2H),0.84(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：469。
實例196：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(60mg,0.16mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽(35.0mg,0.19mmol)及K2CO3(44.2mg,0.32mmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。在冷卻至rt後，過濾混合物且濃縮濾液，以產生6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯於甲醇及水之混合物溶劑(3：1,4mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(20.2mg,0.48mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後用6M鹽酸酸化。隨後用飽和NaHCO3水溶液鹼化混合物。用DCM萃取所得混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(7.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.07(s,1H),4.53-4.59(m,1H),4.04-4.16(m,2H),3.87(s,3H),3.35-3.41(m,1H),3.24-3.30(m,1H),2.52-2.56(m,2H),2.36-2.46(m,4H),1.88-1.97(m,2H),1.63-1.71(m,4H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：455。
實例197：6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮之製備
向4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(2.74g,10mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(92mg,0.1mmol),9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(116mg,0.2mmol)及t-BuONa(2.02g,22mmol)於THF(20mL)中之混合物中添加3-甲基丁-2-酮(1.96g,20mmol)。將所得混合物在氬下於50℃下加熱7h。在冷卻至室溫後，將混合物分配在水與EtOAc之間。將分離之水層用EtOAc(50mL×2)萃取，且隨後過濾合併之有機萃取物。將濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以產生黃色油狀粗製1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(3.47g)，其直接用於下一步驟。
步驟2：1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺之製備
向粗製1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(3.47g,10mmol)及乙酸銨(11.55g,150mmol)於甲醇(20mL)中之混合物中添加NaBH3CN(605mg,9.6mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌40h。將混合物用2M NaOH水溶液鹼化至pH=12-14，且隨後用CH2Cl2(30mL×3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。將殘餘物溶解於CH2Cl2(20mL)中，且隨後用1M鹽酸(30mL×3)洗滌溶液。合併分離之水層，用2M NaOH水溶液鹼化至pH=12-14，且隨後用CH2Cl2(40mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以產生黃色油狀粗製1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺(1.13g)。
步驟3：N-[1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲醯胺之製備
將1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙胺(1.13g,3.86mmol)及甲酸(0.2mL)於甲酸乙酯(20mL)中之溶液於90℃下加熱過夜。在減壓下移除溶劑以得到黃色油狀粗製N-[1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲醯胺(1.24g)，其直接用於下一步驟。
步驟4：3-環丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-環丁基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙基]甲醯胺(1.24g,3.86mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加POCl3(708mg,4.63mmol)。將混合物於60℃下加熱2h且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH3CN(10mL)中，且隨後於0℃下將混合物用氫氧化銨鹼化至pH=10。用CH2Cl2萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以產生黃色油狀粗製3-環丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(920mg)。
步驟5：6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製3-環丁基-7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉 (920mg,3mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.67g,9mmol)於乙醇(10mL)中之混合物於100℃下加熱16h。在減壓下濃縮混合物，以產生褐色油狀粗製6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.43g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.43g,3mmol)及對氯醌(738mg,3mmol)於DME(10mL)中之混合物於70℃下在氬下加熱3h。在冷卻至室溫後，用CH2Cl2及H2O稀釋混合物。將分離之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以產生褐色油狀粗製6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.62g)。
步驟7：6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.62g,3mmol)於甲醇(12mL)及H2O(3mL)中之混合物中添加LiOH·H2O(492mg,12mmol)。將所得混合物 於室溫下攪拌16h。將反應混合物藉由1M鹽酸酸化至pH=2-3，且隨後用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。自二乙醚/乙醇沈澱殘餘物，以得到灰色固體狀6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(500mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.83(s,1H),7.52(s,1H),7.47(s,1H),7.01(s,1H),4.74(dd,1H),4.16-4.02(m,2H),3.88(s,3H),3.48(t,2H),3.29(d,1H),3.26(s,3H),2.89(d,1H),2.40-2.26(m,1H),1.99(五重峰，2H),1.93-1.81(m,2H),1.78-1.65(m,3H),1.61-1.51(m,1H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：414。
實例198：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮之製備
於介於-5℃與0℃之間之溫度下向1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(5.4g,30mmol)於DMF(30mL)中之溶液中逐份添加礦物油中之60% NaH(1.56g,39mmol)。在將混合物於此溫度下攪拌30分鐘後，向所得混合物中添加2,2,2-三氟乙酸甲酯(5.0g,39mmol)。使混合物升溫至rt並攪拌過夜，且隨後倒入冰水中。將所得混合物用2M鹽酸酸化至pH=3，並用EtOAc萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生橙色固體狀粗製1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮(9.48g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟2：3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-5-醇之製備
將羥基胺鹽酸鹽(1.38g,20mmol)及乙酸鈉(1.64g,20mmol)於乙醇(100mL)中之混合物於90℃下加熱15分鐘。隨後向混合物中添加1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮(6.32g,20mmol)並將混合物於90℃下攪拌4h。濃縮所得混合物並用CHCl3萃取殘餘物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以產生黃色固體狀3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-5-醇(5.95g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噁唑之製備
將3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-5-醇(5.95g,20mmol)及濃H2SO4(0.4mL)於乙酸(60mL)中之混合物於115℃下加熱過夜。在減壓下藉由濃縮移除溶劑後，將殘餘物倒入水中。將所得懸浮液於室溫下攪拌15分鐘且隨後過濾。將濾餅溶解於CH2Cl2中。將有機溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟管柱純化殘餘物，以得到黃色油狀3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噁唑(4.43g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4：2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶之製備
向LiAlH4於THF(60mL,120mmol)中之溶液中添加THF(40mL) 中之3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)異噁唑(5.42g,20mmol)。將所得混合物於65℃下攪拌2h，隨後向混合物中額外添加THF中之LiAlH4(20mL,40mmol)。將所得混合物於75℃下攪拌4h，且隨後冷卻至室溫。於0℃下用H2O淬滅反應。隨後向所得混合物中添加酒石酸鉀鈉四水合物水溶液。將所得混合物於室溫下攪拌2h，且隨後用EtOAc(100mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到黃色油狀2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶(1.90g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟5：1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-胺之製備
將2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶(783mg,3mmol)及10%碳載鈀(78mg)於甲醇(8mL)中之混合物在氫氣氛下於室溫下攪拌16h，且隨後過濾。濃縮濾液並將殘餘物溶解於CH2Cl2(30mL)中。藉由1M鹽酸洗滌溶液。將分離之水層藉由飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH=8-9，且隨後用CH2Cl2(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以得到紅色油狀1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-胺(573mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟6：N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,3,3-三氟-丙基]甲醯胺之製備
將1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-胺(563mg,2.14mmol) 於甲酸乙酯(10mL)及甲酸(0.1mL)中之溶液於90℃下加熱過夜。在減壓下濃縮混合物，以得到綠色油狀N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,3,3-三氟-丙基]甲醯胺(663mg)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟7：6,7-二甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向粗製N-[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,3,3-三氟-丙基]甲醯胺(663mg,2.14mmol)於乙腈(6mL)中之溶液中添加POCl3(393mg,2.57mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2h並濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(20mL)中且隨後於0℃下藉由氫氧化銨鹼化至pH=9-10。將所得混合物於室溫下攪拌1h，並用CH2Cl2(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀粗製6,7-二甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉(577mg)。
步驟8：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製6,7-二甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉(577mg,2.14mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.19g,6.42mmol)於乙醇(6mL)中之混合物於100℃下加熱16h。濃縮混合物，並藉由自二乙醚/石油醚重結晶純化殘餘物，以得到黃色固體狀9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(568mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟9：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(568mg,1.4mmol)及對氯醌(344mg,1.4mmol)於DME(5mL)中之混合物於70℃下在氬下加熱3h。在冷卻至室溫後，過濾所得懸浮液。將濾餅用DME洗滌，隨後乾燥，以產生淺黃色固體狀9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(375mg)。
步驟10：9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(375mg,0.81mmol)於甲醇(4mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(153mg,3.64mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌2h，且隨後用1M鹽酸酸化至pH=2-3。過濾所得沈澱。乾燥濾餅，以得到黃色固體狀9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(285mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),7.03(s,1H),5.29(m,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.44(d,1H),3.02(d,1H),2.62(d,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：384。
實例199：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮之製備
向1-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)乙酮(5.0g,30mmol)及K2CO3(8.28g,60mmol)於丙酮(60mL)中之混合物中添加1-溴-3-甲氧基-丙烷(13.78g,90mmol)，將所得混合物於60℃下攪拌16h。在冷卻至室溫後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，以得到黃色油狀1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(7.20g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟2：4,4,4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁烷-1,3-二酮之製備
於介於-5℃與0℃之間之溫度下向1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮(7.20g,30mmol)於DMF(30mL)中之溶液中逐份添加礦物油中之60% NaH(1.56g,39mmol)。將所得混合物於此溫度下攪拌30分鐘，隨後向混合物中添加2,2,2-三氟乙酸甲酯(5.0g,39mmol)。使混合物升溫至室溫，攪拌過夜，且隨後倒入冰水中。將所得混合物用2M鹽酸酸化至pH=3，且隨後用EtOAc萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生紅色油狀粗製4,4,4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁烷-1,3-二酮(12.1g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-5-醇之製備
將羥基胺鹽酸鹽(2.07g,30mmol)及乙酸鈉(2.46g,30mmol)於乙醇(150mL)中之混合物於90℃下加熱15分鐘。隨後向所得混合物中添加4,4,4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁烷-1,3-二酮(12.1g,30mmol)。在90℃下將混合物攪拌4h且隨後濃縮。用CHCl3萃取殘餘物。將合併之有機溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-5-醇(9.36g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)異噁唑之製備
將3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑-5-醇(2.45g,7mmol)及濃H2SO4(0.1mL)於乙酸(20mL)中之混合物於115℃下加熱16h。濃縮混合物，並將殘餘物倒入水中。將所得混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到白色固體狀3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)異噁唑(1.63g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶之製備
向LiAlH4於THF(14.7mL,29.4mmol)中之溶液中添加THF(10mL)中之3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)異噁唑(1.63g,4.9mmol)。在75℃下將所得混合物攪拌3h。在將混合物冷卻至室溫後，藉由於0℃下添加酒石酸鉀鈉四水合物水溶液(80mL)淬滅反應。用EtOAc(40mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以產生黃色油狀粗製2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶(1.38g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟6：4,4,4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁-2-胺之製備
將2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)氮丙啶(1.38g,4.3mmol)及10%碳載鈀(276mg)於甲醇(10mL)中之混合物在氫氣氛下於室溫下攪拌48h，且隨後過濾。濃縮濾液，並將殘餘物溶解於CH2Cl2(30mL)中。用1M鹽酸洗滌有機溶液。將分離之水層藉由飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH=8-9，且隨後用CH2Cl2(30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以得到黃色油狀4,4,4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁-2-胺(854mg)。
步驟7：N-[3,3,3-三氟-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]丙基]甲醯胺之製備
將4,4,4-三氟-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁-2-胺(854mg,2.7mmol)於甲酸乙酯(10mL)及甲酸(0.1mL)中之溶液於90℃下加熱過夜。濃縮混合物，以產生粗製黃色油狀N-[3,3,3-三氟-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]丙基]甲醯胺(930mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟8：7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向粗製N-[3,3,3-三氟-1-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]丙基]甲醯胺(930mg,2.67mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加POCl3(490mg,3.20mmol)。在60℃下將反應混合物加熱2h且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2中且隨後於0℃下用氫氧化銨鹼化。將所得混合物於室溫下攪拌1h。將分離之水層用CH2Cl2萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀粗製7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉(900mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟9：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉(900mg,2.67mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙 酯(1.49g,8.01mmol)於乙醇(10mL)中之混合物回流過夜。在減壓下濃縮混合物，以產生粗製黃色油狀10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.21g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟10：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.22g,2.67mmol)及對氯醌(657mg,2.67mmol)於DME(10mL)中之混合物於70℃下在氬下加熱3h。在冷卻至室溫後，用CH2Cl2(60mL)及水(10mL)稀釋混合物。將分離之有機層用飽和NaHCO3水溶液(20mL×5)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。自二乙醚沈澱殘餘物，以得到黃色固體狀10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(820mg)。
步驟11：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(820mg,1.75mmol)於甲醇(8mL)及H2O(2mL)中之懸浮液中添加LiOH·H2O(296mg,7.0mmol)。將所得反應混合物於室溫下攪拌2h且隨後用1M鹽酸酸化至pH=2-3。過濾所 得沈澱，並用水洗滌濾餅。隨後將濾餅溶解於CH2Cl2(100mL)中。將有機溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。自二乙醚/乙醇沈澱殘餘物，以得到黃色固體狀10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(315mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.04(s,1H),5.28(m,1H),4.10(t,2H),3.90(s,3H),3.48(t,2H),3.42(dd,1H),3.26(s,3H),3.01(d,1H),2.69-2.56(m,2H),1.99(五重峰，2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：442。
實例200及201：(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例200：1H NMR(400MHz,DMSO)δ：8.75(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.04(s,1H),5.28(m,1H),4.10(t,2H),3.90(s,3H),3.48(t,2H),3.42(dd,1H),3.26(s,3H),3.01(d,1H),2.69-2.56(m,2H),1.99(五重峰，2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：442.[α]D 20=+72.0°(0.100%,CH3CN)。
實例201：1H NMR(400MHz,DMSO)δ：8.75(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.04(s,1H),5.28(m,1H),4.10(t,2H),3.90(s,3H),3.48 (t,2H),3.42(dd,1H),3.26(s,3H),3.01(d,1H),2.69-2.56(m,2H),1.99(五重峰，2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：442。
實例202：6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮之製備
向粗製4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(3.08g,10mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(92mg,0.1mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(116mg,0.2mmol)及t-BuONa(3.17g,33mmol)於THF(20mL)中之混合物中添加3,3-二甲基丁-2-酮(3.0g,30mmol)。將所得混合物在氬下於50℃下加熱3h。在冷卻至室溫後，過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以產生褐色油狀粗製1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(3.35g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟2：1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺之製備
向粗製1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-酮(3.25g,10mmol)及乙酸銨(11.55g,150mmol)於甲醇(50mL)中之混合物中添加NaBH3CN(1.26g,20mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。隨後向混合物中添加額外乙酸銨(11.55g,150mmol)及NaBH3CN(1.26g,20mmol)，並將混合物於室溫下攪拌24h。將反應混合物用2M NaOH水溶液鹼化至pH=12-14。隨後用CH2Cl2(50mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀粗製1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(2.33g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺之製備
將粗製1-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,3-二甲基-丁-2-胺(2.33g,7.8mmol)及甲酸(0.2mL)於甲酸乙酯(20mL)中之溶液於90℃下加熱過夜。濃縮混合物並藉由急驟層析純化殘餘物，以產生黃色油狀N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(900mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：3-第三丁基-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-[[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2,2-二甲基-丙基]甲醯胺(900mg,2.75mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加POCl3(505mg,3.30mmol)。將反應混合物在60℃下加熱2h且隨後蒸發。將殘餘物溶解於CH3CN(10mL)中且隨後於0℃下用氫氧化銨鹼化。用CH2Cl2萃取所得混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生黃色油狀粗製3-第三丁基-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(871mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製3-第三丁基-7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(871mg,2.82mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.57g,8.46mmol)於乙醇(10mL)中之混合物於100℃下加熱16h。在減壓下濃縮混合物，以產生褐色油狀粗製6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.44g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟6：6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.44g,2.82mmol)及對氯醌(694mg,2.82mmol)於DME(10mL)中之混合物於70℃下在氬下加熱3h。在冷卻至室溫後，用CH2Cl2及H2O稀釋混合物。將分離之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生褐色油狀粗製6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.18g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.18g,2.82mmol)於甲醇(8mL)及H2O(2mL)中之混合物中添加LiOH·H2O(474mg,11.28mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜且隨後用1M鹽酸酸化至pH=2-3。過濾混合物並乾燥濾餅，以產生白色固體狀6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(450mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.74 s,1H),8.17(s,1H),7.41(s,1H),7.30(s,1H),4.61(m,1H),4.30-4.11(m,2H),3.52(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.27(s,3H),2.08-1.96(m,2H),0.74(br.s.,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：420。
實例203及204：(+)-6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例203：1H NMR(400MHz,DMSO)δ：8.74(s,1H),8.17(s,1H),7.41(s,1H),7.30(s,1H),4.61(m,1H),4.27-4.14(m,2H),3.51(t, 2H),3.48-3.37(m,2H),3.26(s,3H),2.02(五重峰，2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：420.[α]D 20=+76.0°(0.100%,CH3CN)。
實例204：1H NMR(400MHz,DMSO)δ：8.74(s,1H),8.17(s,1H),7.41(s,1H),7.30(s,1H),4.61(m,1H),4.27-4.14(m,2H),3.51(t,2H),3.48-3.37(m,2H),3.26(s,3H),2.02(五重峰，2H),0.73(s,9H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：420。
實例205：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮之製備
向粗製4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(3.08g,10mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(92mg,0.1mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(116mg,0.2mmol)及t-BuONa(3.17g,33mmol)於THF(20mL)中之混合物中添加1-(1-甲基環丙基)乙酮(2.94g,30mmol)。將所得混合物在氬下於50℃下加熱3h。在冷卻至室溫後，將混合物分配在EtOAc與H2O之間。用EtOAc萃取分離之水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到黃色油狀2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮(2.17g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙胺之製備
向粗製2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮(2.17g,7.33mmol)及乙酸銨(8.47g,110mmol)於甲醇(40mL)中之混合物中添加NaBH3CN(924mg,14.66mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，隨後用水(50mL)稀釋且用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀粗製2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙胺(1.72g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙基]甲醯胺之製備
將粗製2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙胺(1.72g,5.8mmol)及甲酸(0.2mL)於甲酸乙酯(20mL)中之溶液於90℃下加熱過夜。在減壓下濃縮所得混合物，以產生黃色油狀粗製N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙基]甲醯胺(1.91g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向粗製N-[2-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙 基]甲醯胺(1.91g,5.9mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加POCl3(903mg,5.9mmol)。在60℃下將反應混合物加熱3h且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH3CN(10mL)中且隨後於0℃下用氫氧化銨鹼化。將所得混合物用CH2Cl2萃取，且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀粗製7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉(1.42g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製7-氯-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉(1.42g,4.6mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(2.57g,13.8mmol)於乙醇(15mL)中之混合物於100℃下加熱16h。在減壓下濃縮混合物，以產生褐色油狀粗製10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.90g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟6：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.90g,4.6mmol)及對氯醌 (1.13g,4.6mmol)於DME(20mL)中之混合物於70℃下在氬下加熱3h。在冷卻至室溫後，用CH2Cl2及H2O稀釋混合物。將分離之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生褐色油狀粗製10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.65g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.65g,4.6mmol)於甲醇(12mL)及H2O(3mL)中之混合物中添加LiOH·H2O(773mg,18.4mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，隨後用1M鹽酸酸化至pH=2-3並用CH2Cl2(40mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。自二乙醚/乙醇沈澱殘餘物，以得到黃色固體狀10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(556mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.82(s,1H),8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.30(s,1H),4.28-4.18(m,2H),4.14(m,1H),3.51(t,2H),3.48-3.41(m,1H),3.26(s,3H),3.25-3.20(m,1H),2.02(t,2H),0.83(d,1H),0.63(s,3H),0.53(d,1H),0.48-0.33(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：418。
實例206及207：(+)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6- (1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例206：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.81(s,1H),8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.30(s,1H),4.28-4.18(m,2H),4.14(dd,1H),3.52(t,2H),3.45(dd,1H),3.27(s,3H),3.29-3.22(m,1H),2.02(五重峰，2H),0.88-0.79(m,1H),0.64(s,3H),0.53(td,1H),0.46-0.34(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：418.[α]D 20=+50.0°(0.100%,CH3CN)。
實例207：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.81(s,1H),8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.30(s,1H),4.28-4.18(m,2H),4.14(dd,1H),3.52(t,2H),3.45(dd,1H),3.27(s,3H),3.29-3.22(m,1H),2.02(五重峰，2H),0.88-0.79(m,1H),0.64(s,3H),0.53(td,1H),0.46-0.34(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：418。
實例208：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮之製備
向粗製4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(2.74g,10mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(92mg,0.1mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(116mg,0.2mmol)及t-BuONa(1.25g,13mmol)於THF(20mL)中之混合物中添加1-(1-甲基環丙基)乙酮(1.18g,12mmol)。將所得混合物於70℃下在氬下加熱過夜。在冷卻至室溫後，將混合物分配在EtOAc與H2O之間。用EtOAc萃取分離之水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到黃色油狀2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮(1.27g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙胺之製備
向粗製2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙酮(1.27g,4.3mmol)及乙酸銨(4.97g,64.5mmol)於甲醇(15mL)中之混合物中添加NaBH3CN(542mg,8.6mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。將混合物用2M NaOH水溶液鹼化至pH=12-14，隨後用CH2Cl2(40mL×3)萃取。將合併之有機層用1M鹽酸酸化至pH=1-2。將分離之水層用2M NaOH水溶液鹼化至pH=12-14，隨後用CH2Cl2(40mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生無色油狀粗製2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1- (1-甲基環丙基)乙胺(820mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙基]甲醯胺之製備
將粗製2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙胺(820mg,2.8mmol)及甲酸(0.15mL)於甲酸乙酯(15mL)中之溶液於90℃下加熱過夜。在減壓下濃縮所得混合物，以產生無色油狀粗製N-[2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙基]甲醯胺(990mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉之製備
向粗製N-[2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)乙基]甲醯胺(990mg,2.8mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加POCl3(520mg,3.4mmol)。在60℃下將反應混合物加熱2h且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH3CN(10mL)中並於0℃下用氫氧化銨鹼化。將所得混合物用CH2Cl2萃取，且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀粗製7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉(827mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製7-甲氧基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1-甲基環丙基)-3,4-二氫異喹啉(827mg,2.7mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.51g,8.1mmol)於乙醇(10mL)中之混合物於100℃下加熱16h。在減壓下濃縮混合物，以產生褐色油狀粗製10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.25g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟6：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.25g,2.7mmol)及對氯醌(664mg,2.7mmol)於DME(10mL)中之混合物於70℃下在氬下加熱3h。在冷卻至室溫後，將混合物分配在CH2Cl2與H2O之間。將分離之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生褐色油狀粗製10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.19g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.19g,2.7mmol)於甲醇(8mL)及H2O(2mL)中之混合物中添加LiOH·H2O(454mg,10.8mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，且隨後用1M鹽酸酸化至pH=2-3，用CH2Cl2(40mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。自二乙醚/乙醇沈澱殘餘物，以得到黃色固體狀10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(370mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(s,1H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.07(s,1H),4.17-4.04(m,3H),3.88(s,3H),3.48(t,2H),3.42-3.35(m,1H),3.26(s,3H),3.16(dd,1H),1.99(五重峰，2H),0.91-0.77(m,1H),0.63(s,3H),0.52(td,1H),0.45-0.33(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：414。
實例209及210：(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，提供(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧 基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸。
實例209：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(s,1H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.07(s,1H),4.16-4.05(m,3H),3.88(s,3H),3.48(t,2H),3.42-3.36(m,1H),3.26(s,3H),3.16(dd,16.6Hz,1H),1.99(五重峰，2H),0.89-0.77(m,1H),0.63(s,3H),0.55-0.48(m,1H),0.46-0.32(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：414.[α]D 20=+42.0°(0.100%,CH3CN)。
實例210：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80(s,1H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.07(s,1H),4.16-4.05(m,3H),3.88(s,3H),3.48(t,2H),3.42-3.36(m,1H),3.26(s,3H),3.16(dd,16.6Hz,1H),1.99(五重峰，2H),0.89-0.77(m,1H),0.63(s,3H),0.55-0.48(m,1H),0.46-0.32(m,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：414。
實例211：6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺之製備
於0℃下向2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸(25.2g,129mmol)於CH2Cl2(300mL)中之溶液中逐份添加二(咪唑-1-基)甲酮(25.1g,155mmol)。將所得混合物於0℃至室溫下攪拌2h。於0℃下向反應混合物中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(37.9g,387mmol)，且隨後逐滴添加Et3N (52.1g,516mmol)。於0℃至室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物用2M鹽酸(100mL)稀釋並用EtOAc萃取。將分離之有機層用2M鹽酸(50mL×5)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生橙色油狀2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(31.2g)。
步驟2：1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-酮之製備
於0℃下向2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(1.43g,6mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加苄基氯化鎂(6mL,12mmol)。使所得混合物升溫至rt並於此溫度下攪拌過夜。藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，且隨後用EtOAc及H2O稀釋所得混合物。將分離之水層用EtOAc萃取，且將合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-酮(612mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-胺之製備
向1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-酮(612mg,2.3mmol)及乙酸銨(2.66g,34.5mmol)於甲醇(10mL)中之混合物中添加NaBH3CN(290mg,4.6mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜並用2M NaOH水溶液鹼化至pH=12-14。將混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀粗製1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-胺(615mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：N-[1-苄基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲醯胺之製備
將1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-苯基-丙-2-胺(615mg,2.3mmol)及甲酸(0.15mL)於甲酸乙酯(15mL)中之溶液於90℃下加熱3h。在減壓下濃縮所得混合物，以產生黃色油狀粗製N-[1-苄基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲醯胺(676mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：3-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉之製備
向N-[1-苄基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲醯胺(676mg,2.3mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加二苯基次膦醯氯(phosphinyl chloride)(545mg,2.3mmol)。於室溫下將所得混合物攪拌過夜。隨後向混合物中添加額外二苯基次膦醯氯(545mg,2.3mmol)並將所得混合物於80℃下加熱6h。在冷卻至室溫後，將混合物用氫氧化銨鹼化，隨後用H2O稀釋並用CH2Cl2萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色油狀粗製3-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(910mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟6：6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製3-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(910mg,2.3mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.28g,6.9mmol)於乙醇(10mL)中之混合物回流16h。在減壓下濃縮混合物，以產生褐色油狀粗 製6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.31g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.31g,2.3mmol)及對氯醌(566mg,2.3mmol)於DME(15mL)中之混合物於70℃下在氬下加熱3h。在冷卻至室溫後，將混合物分配在CH2Cl2與H2O之間。將分離之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生深褐色油狀粗製6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.87g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟8：6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.87g,2.3mmol)於甲醇(8mL)及H2O(2mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(386mg,9.2mmol)。於室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。添加額外LiOH·H2O(386mg,9.2mmol)並將混合物於室溫下攪拌2h。將混合物藉由1M鹽酸酸化至pH=2-3，隨後用CH2Cl2萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析純 化殘餘物，之後自甲基第三丁基醚沈澱，以產生米色固體狀6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(56mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(s,1H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.30-7.19(m,3H),7.05(d,2H),7.01(s,1H),5.07-4.96(m,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.41-3.34(m,1H),2.89(d,1H),2.78(d,2H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例212：10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-酮之製備
向粗製4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(5.06g,19.2mmol)、乙酸鈀(43.2mg,0.192mmol)、2-(二環己基膦基)-2'-甲基聯苯(139.4mg,0.384mmol)及t-BuONa(3.68g,38.3mmol)於THF(19.2mL)中之混合物中添加戊-3-酮(3.30g,38.3mmol)。將所得混合物於70℃下在氬下加熱過夜。在冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並用CH2Cl2萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-酮(3.29g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-胺之製備
向2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-酮(3.29g,12.2mmol)及乙酸銨(14.1g,183mmol)於甲醇(34mL)中之混合物中添加NaBH3CN(1.54g,24.4mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，隨後用2M NaOH水溶液鹼化至pH=12-14，並用CH2Cl2萃取。將合併之有機層用2M鹽酸洗滌，並分離之水層用2M NaOH水溶液鹼化至pH=12-14，用CH2Cl2萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-胺(1.40g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N-[2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙基-丙基]甲醯胺之製備
將粗製2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]戊-3-胺(1.56g,5.8mmol)及甲酸(0.2mL)於甲酸乙酯(20mL)中之溶液於90℃下加熱19h。在減壓下移除溶劑，以產生粗製N-[2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙基-丙基]甲醯胺(1.76g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟4：7-氯-3-乙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3,4-二氫異喹啉之製備
向粗製N-[2-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙基-丙基]甲醯胺(1.76g,5.9mmol)於CH3CN(12mL)中之溶液中添加POCl3(1.07g,7.0mmol)。在80℃下將反應混合物加熱2h且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH3CN(10mL)中且隨後於0℃下用氫氧化銨鹼化。用CH2Cl2萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並 在減壓下濃縮，以得到粗製7-氯-3-乙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.43g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
向粗製7-氯-3-乙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3,4-二氫異喹啉(1.43g,5mmol)及2-(二甲基胺基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(1.39g,7.5mmol)於DMSO(8mL)中之溶液中添加二噁烷中之4M HCl(0.25mL,1mmol)。將所得混合物在微波下於130℃下加熱5h。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配在EtOAc與水之間。用EtOAc萃取分離之水層。將合併之萃取物用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.61g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟6：10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將粗製10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.61g,5mmol)及對氯醌(984mg,4mmol)於DME(15mL)中之混合物於70℃下在氬下加熱1h。在冷卻至室溫後，將混合物分配在CH2Cl2與水之間。將分離之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並濃縮，以產 生深色油狀粗製10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.70g)，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟7：10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
向粗製10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(2.70g,5mmol)於甲醇(16mL)及H2O(4mL)中之混合物中添加LiOH·H2O(840mg,20mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌2h，隨後用1M鹽酸酸化至pH=2-3，並用CH2Cl2萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以得到10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例212)。
步驟8：(6R*,7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸(實例212A)及(6R*,7R*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸(實例212B)之製備
實例212A
實例212B
藉由製備型HPLC純化並分離10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例212)，得到白色固體狀(6R*,7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例212A)及(6R*,7R*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例212B)。
實例212A：1H NMR(400MHz,DMSO)δ：8.84(s,1H),8.22(s,1H),7.46(s,1H),7.30(s,1H),4.57(t,1H),4.31(m,2H),3.73(m,2H),3.46-3.28(m,4H),1.51-1.37(m,2H),1.11(d,3H),0.80(t,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例212B：1H NMR(400MHz,DMSO)δ：8.72(s,1H),8.18(s,1H),7.41(s,1H),7.10(s,1H),4.59(m,1H),4.35(m,2H),3.74(m,2H),3.59(m,1H),3.31(s,3H),1.57(m,1H),1.41(m,3H),1.12(m,1H),0.71(m,3H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：392。
實例213：10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：5-溴-1,2-二氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯之製備
將5-溴-2,3-二氟-苯酚(15g,71.77mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(12.1g,78.95mmol)及碳酸鉀(19.8g,143.55mmol)於DMF(100mL)中之混合物於85℃下加熱4h。濃縮所得混合物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機混合物用水洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生油狀粗製5-溴-1,2-二氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯(18.75g)。
步驟2：1-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮之製備
將5-溴-1,2-二氟-3-(3-甲氧基丙氧基)苯(18g,0.064mol)、3-甲基丁-2-酮(16.61g,0.193mol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.589g,0.00064mol)、Xantphos(0.744g,0.00128mol)及第三丁醇鈉(20.36g,0.212mol)於無水THF中之混合物於60℃下加熱過夜。在冷卻至室溫後，過濾混合物且濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生油狀粗製1-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(11.1g)。
步驟3：1-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺之製備
向1-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-酮(11.1g,0.0388mol)及乙酸銨(44.87g,0.582mol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(4.88g,0.0776mol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜且隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。向所得溶液中添加2.0M NaOH水溶液，並將所得混合物攪拌0.5h。用乙酸乙酯(200mL) 萃取分離之水層。將合併之有機層用水(100mL×2)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生粗製1-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(11g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：N-[1-[[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺之製備
將1-[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-甲基-丁-2-胺(11g,38.33mmol)及甲酸(50mL)於1,4-二噁烷(300mL)中之混合物回流過夜且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機溶液用NaHCO3水溶液、水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色固體狀粗製N-[1-[[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(12g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟5：7,8-二氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉之製備
將N-[1-[[3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-2-甲基-丙基]甲醯胺(11.7g,37mmol)、POCl3(6.83g,44.6mmol)於CH3CN(400mL)中之混合物於90℃下加熱3h。隨後濃縮混合物，並將殘餘物溶解於CH3CN(50mL)中。於0℃下用氨水鹼化溶液。隨後用CH2Cl2(100mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生深褐色油狀粗製7,8-二氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(11g)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟6：10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b- 四氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將7,8-二氟-3-異丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫異喹啉(11.5g,38.7mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基-丁酸乙酯(21.6g,116mmol)於乙醇(300mL)中之混合物回流過夜。濃縮混合物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將有機溶液用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化一半殘餘物，以產生深色油狀10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.6g)。
步驟7：10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-1,6,7,11b-四氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3.6g,8.24mmol)及對氯醌(2.03g,8.24mmol)於DME(30mL)中之混合物回流4h。將所得混合物用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3水溶液(50mL×6)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生粗製10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(3g)。
步驟8：10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
於rt下向10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(1.5g,3.45mmol)於THF(15mL)、甲醇(25mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加LiOH·H2O(0.434g,10.35mmol)。將混合物攪拌4h，隨後用2M鹽酸酸化至pH=1-2，並用DCM(50mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(103mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 15.76-16.08(br.s.,1H),8.42-8.61(s,1H),7.40(s,1H),6.69-6.80(s,1H),4.17-4.31(m,2H),3.74-4.01(m,1H),3.60(br.s.,2H),3.28-3.46(m,4H),3.08-3.20(m,1H),2.08-2.21(m,2H),1.75-1.85(m,1H),0.80-1.03(m,6H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：408。
實例214及215：(+)-10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸及(-)-10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
藉由對掌性HPLC分離10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸，得到(+)-10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(實例214)及(-)-10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯 并[a]喹-3-甲酸(實例215)。
實例214：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.93-15.97(br.s.,1H),8.51-8.57(s,1H),7.38(s,1H),6.70-6.78(s,1H),4.18-4.32(m,2H),3.91-4.01(m,1H),3.54-3.66(m,2H),3.38(s,4H),3.07-3.22(m,1H),2.08-2.20(m,2H),1.69-1.83(m,1H),0.82-1.04(m,6H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：408.[α]D 20=+70.0°(0.100%,CH3OH)。
實例215：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.80-16.01(br.S.,1H),8.39-8.66(s,1H),7.40(s,1H),6.63-6.86(s,1H),4.16-4.33(m,2H),3.84-4.00(m,1H),3.51-3.67(m,2H),3.39(s,4H),3.05-3.24(m,1H),2.07-2.24(m,2H),1.69-1.87(m,1H),0.76-1.04(m,6H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：408。
實例216：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-(3-溴丙基)吡唑之製備
向1H-吡唑(12g,29.4mmol)於丙酮(30mL)中之混合物中添加K2CO3(4.26g,30.9mmol)，之後添加1,3-二溴丙烷(29.7g,147mmol)。將混合物於30℃下攪拌16h。過濾混合物。濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色油狀1-(3-溴丙基)吡唑(350mg)。
步驟2：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(150mg,0.40mmol)、K2CO3(167mg,1.21mmol)及1-(3-溴丙基)吡唑(115mg,0.61mmol)於DMF(3mL)中之混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色油狀6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(120mg)。
步驟3：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(120mg,0.25mmol)及2M NaOH水溶液(0.25mL,0.50mmol)於EtOH(1mL)中之混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物用H2O稀釋。將所得混合物用1M鹽酸酸化至pH=3-4。藉由過濾收集形成之固體，乾燥，以產生黃色固體狀6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(70mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 0.72(s,9 H),2.26(m,2 H),3.25-3.21(m,2 H),3.89(s,3H),4.04-4.00(m,2 H),4.29(m,2 H),4.54(m,1 H),6.24(s,1 H),6.70(s,1 H),7.46(m,3 H),7.74(s,1 H),8.704(s,1 H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：452。
實例217：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：1-(3-溴丙基)-1,2,4-三唑之製備
向1,3-二溴丙烷(14.6g,72.5mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加1H-1,2,4-三唑(1.32g,14.5mmol)。將混合物於30℃下攪拌16h。用EtOAc稀釋混合物。將所得混合物用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生無色油狀1-(3-溴丙基)-1,2,4-三唑(300mg)。
步驟2：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(150mg,0.40mmol)、K2CO3(167mg,1.21mmol)及1-(3-溴丙基)-1,2,4-三唑(115mg,0.60mmol)於DMF(3mL)中之混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物分配在EtOAc與鹽水之間。將分離之有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(60mg)。
步驟3：6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氧 基]-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(160mg,0.33mmol)及2.2M NaOH水溶液(0.3mL,0.66mmol)於EtOH(2mL)中之混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物用H2O稀釋。將所得混合物用1M鹽酸酸化至pH=3-4。藉由過濾收集形成之固體並乾燥，以產生黃色固體狀6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(51mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 0.72(s,9 H),2.21-2.35(m,2 H),3.19-3.27(m,1 H),3.32-3.35(m,1 H),3.88(s,3 H),3.97-4.14(m,2 H),4.36(t,2 H),4.56(d,1 H),7.00-7.06(m,1 H),7.47(d,2 H),7.99(s,1 H),8.55(s,1 H),8.72(s,1 H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：453。
實例218：6-第三丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸
步驟1：6-第三丁基-9-(4-乙氧基-4-側氧基-丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸乙酯之製備
將6-第三丁基-9-羥基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(100mg,0.27mmol)、K2CO3(112mg,0.81mmol)及4-溴丁酸乙酯(79mg,0.40mmol)於DMF(2mL)中之混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物分配在EtOAc與鹽水之間。將分離之有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色油狀6-第三丁基-9-(4-乙氧基-4-側氧基-丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(92mg)。
步驟2：6-第三丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸之製備
將6-第三丁基-9-(4-乙氧基-4-側氧基-丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸乙酯(138mg,0.28mmol)及1.9M NaOH水溶液(0.6mL,1.14mmol)於THF(2mL)中之混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物用H2O稀釋。將所得混合物用1M鹽酸酸化至pH=3-4。藉由過濾收集形成之固體並乾燥，以產生黃色固體狀6-第三丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸(54mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 0.72(s,9 H),1.96(m,2 H),2.38(t,2 H),3.14-3.29(m,1 H),3.31-3.41(m,1 H),3.82-3.91(m,3 H),4.00-4.12(m,2 H),4.56(d,1 H),7.06(s,1 H),7.46(d,2 H),8.71(s,1 H)。觀察值MS(ESI+)[(M+H)+]：430。
生物實例 實例219 材料及方法 HBV細胞系
在DMEM+Glutamax-I培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)中培養HepG2.2.15細胞(Acs等人，Proc Natl Acad Sci U S A,84,(1987),4641-4)(一種組成型表現HBV之細胞系)，該培養基補充有10%胎牛血清(Invitrogen)及最終濃度為200mg/L之G418(Invitrogen)並維持於37℃與5% CO2中。
HBsAg分析
將HepG2.2.15細胞以1.5×104個細胞/孔一式兩份地接種於白色96孔板中。使用於DMSO中連續稀釋三倍之化合物系列處理細胞。所有孔中之最終DMSO濃度皆係1%且使用DMSO作為無藥物對照組。
使用HBsAg化學發光免疫分析(CLIA)套組(Autobio Diagnostics公司，Zhengzhou,China，目錄號：CL0310-2)以半定量地量測分泌HBV抗原之量。檢測時，使用50μL/孔培養物上清液且使用HBsAg化學發光免疫分析(CLIA)套組(Autobio Diagnostics公司，Zhengzhou,China，目錄號：CL0310-2)定量HBsAg，將50μL上清液轉移至CLIA分析板並向每一孔中添加50μL酶結合物試劑。將板密封並於室溫下輕柔攪動1小時。棄去上清液-酶-混合物並用300μL PBS洗滌孔6次。藉由將CLIA板右側向下平鋪於吸收性薄紙上來移除殘餘液體。向每一孔中添加25μL受質A及B。培育10分鐘後，使用光度計(Mithras LB 940多模式微量板讀取器)量測亮度。產生劑量-反應曲線並由使用E-WorkBook Suite(ID Business Solutions有限公司，Guildford,UK)外推IC50值。IC50定義為與無藥物對照組相比，使HBsAg分泌減少50%時之化合物濃度(或條件培養基稀釋對數)。
如本文所述測試本發明化合物抑制HBsAg之能力。在上述分析中測試實例且發現具有約0.0003μM至約30.0μM之IC50。發現特定式I化合物具有約0.0003μM至約0.1μM之IC50。發現更特定式I化合物具有約0.0003μM至約0.010μM之IC50。HBsAg分析之結果示於表1。
HBV DNA分析
該分析採用即時qPCR(TaqMan)以直接量測細胞外HBV DNA拷貝數。將HepG2.2.15細胞平鋪於96孔微量滴定板中。僅利用內部孔以降低細胞培養期間觀察之「邊緣效應」，向外部孔中填充完全培養基以幫助最小化試樣蒸發。次日，洗滌HepG2.2.15細胞並一式三份地用含有不同濃度之測試化合物之完全培養基更換培養基。使用3TC作為陽性對照，而向細胞中僅添加培養基作為陰性對照(對對照，VC)。三天後，用含有近似稀釋藥物之新鮮培養基更換培養基。初始投與測試化合物六天後，收集細胞培養上清液，用鏈黴蛋白酶處理且且隨後用於即時qPCR/TaqMan分析中以測定HBV DNA拷貝數。自HBV DNA量(IC50)之減少計算抗病毒活性。
測試本發明化合物如本文所述抑制HBV DNA之能力。在上述分析中測試實例且發現具有低於0.13μM之IC50。發現特定式I化合物具有低於0.010μM之IC50。
HBV DNA分析之結果於表2中給出。

Claims (32)

  1. 一種式I化合物， 其中R1係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基；R2係氫；鹵素；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C1-6烷氧基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；氰基；C3-7環烷基；羥基或苯基-CxH2x-O-；R3係氫；鹵素；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；氰基；吡咯啶基；胺基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基；或R7-O-，其中R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及C2-6烯基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7環烷 基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；二C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；或C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基係含N單環雜芳基；或雜環烷基C1-6烷基，其中雜環烷基係單環雜環烷基；R4係氫、鹵素、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5係氫或C1-6烷基；R6係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基，其未經取代或由氟或C1-6烷基取代一次、兩次或三次；或苯基-CxH2x-；x 係1至6；前提係排除6-甲基-2-側氧基-9-吡咯啶-1-基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸、9-氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸及9,10-二氟-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係氫、氟、氯、溴、甲基、甲基胺基、甲氧基或乙氧基；R2係氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、氰基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R3係氫、溴、甲基、丙基、三氟甲基、氰基、苯基甲基-N(甲基)-、第三丁氧基羰基六氫吡嗪基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二氟甲基甲基-O-、二氟甲基乙基-O-、三氟甲氧基、三氟甲基甲基-O-、三氟甲基乙基- O-、乙基二氟甲基-O-、乙烯基二氟甲基-O-、炔丙基-O-、羥基甲基炔丙基-O-、甲氧基乙基-O-、甲氧基丙基-O-、甲氧基丁基-O-、乙氧基乙基-O-、甲氧基乙基-O-乙基-O-、胺基乙基-O-、胺基戊基-O-、胺基己基-O-、胺基辛基-O-、第三丁氧基羰基胺基戊基-O-、第三丁氧基羰基胺基己基-O-、第三丁氧基羰基胺基辛基-O-、甲基羰基胺基乙基-O-、甲基羰基胺基戊基-O-、甲基磺醯基胺基乙基-O-、甲基磺醯基胺基戊基-O-、甲基磺醯基乙基-O-、甲基磺醯基丙基-O-、甲基硫基丙基-O-、氰基丙基-O-、氰基環丙基甲基-O-、環丙基甲基-O-、環己基乙基-O-、羥基乙基-O-、羥基丙基-O-、羥基-二甲基丙基-O-、羥基-二氟丙基-O-、羥基丁基-O-、羥基戊基-O-、羥基己基-O-、胺基乙基-O-丙基-O-、乙基胺基-乙基-O-丙基-O-、咪唑基乙基-O-、吡唑基丙基-O-、三唑基丙基-O-、嗎啉基乙基-O-、嗎啉基丙基-O-、(2-側氧基-吡咯啶基)乙基-O-、(2-側氧基-吡咯啶基)丙基-O-、苯基甲基-O-、苯基乙基-O-、吡咯啶基乙基-O-、吡咯啶基丙基-O-、吡咯啶基羰基甲基-O-、四氫吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-；R4係氫、氟、氯、溴、甲基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5係氫或甲基；R6係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、環丙基、環丁基、甲基環丙基或苯基甲基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係氫、鹵素、C1-6烷基胺基或C1-6烷氧基；R2係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、羥基或 苯基-CxH2x-O-；R3係氫；鹵素；C1-6烷基；氰基；苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-；C1-6烷氧基羰基六氫吡嗪基；或R7-O-，其中R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及C2-6烯基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基係含N單環雜芳基；或雜環烷基C1-6烷基，其中雜環烷基係單環雜環烷基；R4係氫、鹵素、C1-6烷基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5係氫或C1-6烷基；R6係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基；C1-6烷基C3-7環烷基；或苯基-CxH2x-；x 係1至6；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 R1係氫、氟、氯、溴、甲基胺基、甲氧基或乙氧基；R2係氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R3係氫、溴、甲基、丙基、氰基、苯基甲基-N(甲基)-、第三丁氧基羰基六氫吡嗪基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二氟甲基甲基-O-、二氟甲基乙基-O-、三氟甲基甲基-O-、乙基二氟甲基-O-、乙烯基二氟甲基-O-、炔丙基-O-、羥基甲基炔丙基-O-、甲氧基乙基-O-、甲氧基丙基-O-、甲氧基丁基-O-、乙氧基乙基-O-、甲氧基乙基-O-乙基-O-、胺基乙基-O-、胺基戊基-O-、胺基己基-O-、胺基辛基-O-、第三丁氧基羰基胺基戊基-O-、第三丁氧基羰基胺基己基-O-、第三丁氧基羰基胺基辛基-O-、甲基羰基胺基乙基-O-、甲基羰基胺基戊基-O-、甲基磺醯基胺基乙基-O-、甲基磺醯基胺基戊基-O-、甲基磺醯基乙基-O-、甲基磺醯基丙基-O-、甲基硫基丙基-O-、氰基丙基-O-、氰基環丙基甲基-O-、環丙基甲基-O-、環己基乙基-O-、羥基乙基-O-、羥基丙基-O-、羥基-二甲基丙基-O-、羥基-二氟丙基-O-、羥基丁基-O-、羥基戊基-O-、羥基己基-O-、胺基乙基-O-丙基-O-、乙基胺基-乙基-O-丙基-O-、咪唑基乙基-O-、吡唑基丙基-O-、三唑基丙基-O-、嗎啉基乙基-O-、嗎啉基丙基-O-、(2-側氧基-吡咯啶基)乙基-O-、(2-側氧基-吡咯啶基)丙基-O-、苯基甲基-O-、苯基乙基-O-、吡咯啶基乙基-O-、吡咯啶基丙基-O-、吡咯啶基羰基甲基-O-、四氫吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-；R4係氫、氯、溴、甲基或氰基；前提係R1、R2、R3及R4並不同時為氫；R5係氫或甲基； R6係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、環丙基、環丁基、甲基環丙基或苯基甲基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  5. 如請求項1或3之式I化合物，其具有式IA之結構式： 其中R1係氫、鹵素或C1-6烷氧基；R2係氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、羥基或苯基-CxH2x-O-；R4係氫或鹵素；R5係氫或C1-6烷基；R6係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基；C1-6烷基C3-7環烷基；或苯基-CxH2x-；R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及乙烯基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6 烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；雜芳基C1-6烷基，其中雜芳基係含N單環雜芳基；或雜環烷基C1-6烷基，其中雜環烷基係單環雜環烷基；x 係1至6；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1係氫、氟、氯或甲氧基；R2係氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、羥基或苯基甲基-O-；R4係氫或氯；R5係氫或甲基；R6係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、環丙基、環丁基、甲基環丙基或苯基甲基；R7係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二氟甲基甲基、二氟甲基乙基、三氟甲基甲基、乙基二氟甲基、乙烯基二氟甲基、炔丙基、羥基甲基炔丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、甲氧基乙基-O-乙基、胺基乙基、胺基戊基、胺基己基、胺基辛基、第三丁氧基羰基胺基戊基、第三丁氧基羰基胺基己基、第三丁氧基羰基胺基辛基、甲基羰基胺基乙基、甲基羰基胺基戊基、甲基磺醯基胺基乙基、甲基磺醯基胺基戊基、甲基磺醯基乙基、甲基磺醯基丙基、甲基硫基丙基、氰基丙基、氰基環丙基甲基、環丙基甲基、環己基乙基、羥基乙基、羥基丙基、羥基-二甲基丙基、羥基-二氟丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、胺基乙基-O-丙基、乙基胺基-乙基-O-丙基-、咪唑基乙基、吡唑基丙基、三唑 基丙基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、(2-側氧基-吡咯啶基)乙基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙基、苯基甲基、苯基乙基、吡咯啶基乙基、吡咯啶基丙基、吡咯啶基羰基甲基、四氫吡喃基甲基或羧基丙基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  7. 如請求項1或3之化合物，其中R1係氫或鹵素；R2係C1-6烷基、鹵素或C3-7環烷基；R4係氫；R5係氫或C1-6烷基；R6係C1-6烷基或C1-6烷基C3-7環烷基；R7係C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基；或苯基C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1係氫、氟或氯；R2係甲基、乙基、氟、氯或環丙基；R4係氫；R5係氫或甲基；R6係甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基或甲基環丙基；R7係甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或苯基甲基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  9. 如請求項1或3之化合物，其中R1係氫；R2係C1-6烷氧基；R4係氫或鹵素； R5係氫或C1-6烷基；R6係氫；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基；C1-6烷基C3-7環烷基；或苯基-CxH2x-；R7係氫；C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟、羥基及C2-6烯基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；氰基C3-7環烷基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；吡咯啶基羰基C1-6烷基；C2-6炔基；羥基C1-6烷基C2-6炔基；胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；咪唑基C1-6烷基；吡唑基C1-6烷基；三唑基C1-6烷基；嗎啉基C1-6烷基；(2-側氧基-吡咯啶基)C1-6烷基；吡咯啶基C1-6烷基；或四氫吡喃基C1-6烷基；x 係1至6；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1係氫；R2係甲氧基、乙氧基或丙氧基；R4係氫或氯；R5係氫或甲基；R6係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氟甲基甲基、環丙基、環丁基、甲基環丙基或苯基甲基；R7係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二氟甲基甲基、二氟甲基乙基、三氟甲基甲基、乙基二氟甲基、乙 烯基二氟甲基、炔丙基、羥基甲基炔丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、甲氧基乙基-O-乙基、胺基乙基、胺基戊基、胺基己基、胺基辛基、第三丁氧基羰基胺基戊基、第三丁氧基羰基胺基己基、第三丁氧基羰基胺基辛基、甲基羰基胺基乙基、甲基羰基胺基戊基、甲基磺醯基胺基乙基、甲基磺醯基胺基戊基、甲基磺醯基乙基、甲基磺醯基丙基、甲基硫基丙基、氰基丙基、氰基環丙基甲基、環丙基甲基、環己基乙基、羥基乙基、羥基丙基、羥基-二甲基丙基、羥基-二氟丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、胺基乙基-O-丙基、乙基胺基-乙基-O-丙基-、咪唑基乙基、吡唑基丙基、三唑基丙基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、(2-側氧基-吡咯啶基)乙基、(2-側氧基-吡咯啶基)丙基、苯基甲基、苯基乙基、吡咯啶基乙基、吡咯啶基丙基、吡咯啶基羰基甲基、四氫吡喃基甲基或羧基丙基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  11. 如請求項1或3之化合物，其中R1係氫或鹵素；R2係鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7環烷基；R4係氫；R5係氫或C1-6烷基；R6係C1-6烷基，其未經取代或由氟取代一次、兩次或三次；C3-7環烷基或C1-6烷基C3-7環烷基；R7係C1-6烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自氟及羥基之取代基取代；C1-6烷氧基C1-6烷基；胺基C1-8烷基；C1-6烷基羰基胺基C1-8烷基；C1-6烷基磺醯基胺基C1-8烷基；C1-6烷基硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；C3-7環烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷 基；C1-6烷基胺基C1-6烷氧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基胺基C1-8烷基；嗎啉基C1-6烷基或四氫吡喃基C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1係氫、氟或氯；R2係氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或環丙基；R4係氫；R5係氫或甲基；R6係甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基甲基、環丁基或甲基環丙基；R7係甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環丙基甲基、二氟甲基甲基、二氟乙基甲基、二氟甲基乙基、三氟甲基甲基、乙基二氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、胺基己基、胺基辛基、第三丁氧基羰基胺基戊基、第三丁氧基羰基胺基辛基、甲基羰基胺基戊基、甲基磺醯基胺基戊基、甲基磺醯基丙基、甲基硫基丙基、羥基丙基、羥基-二甲基丙基、羥基-二氟丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、乙基胺基-乙基-O-丙基-、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、苯基甲基或四氫吡喃基甲基；或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R1係氫。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R2係鹵素或C1-6烷氧基。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R2係氯或甲氧基。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或鏡 像異構物，其中R5係氫。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R6係C1-6烷基或C1-6烷基C3-7環烷基。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R6係乙基、異丙基、第三丁基或甲基環丙基。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R7係C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基或胺基C1-6烷基。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或鏡像異構物，其中R7係甲氧基乙基、甲氧基丙基、羥基二甲基丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基、胺基丁基、胺基戊基或胺基己基。
  21. 如請求項1之化合物，其係選自9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-羥基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,11-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹- 3-甲酸；(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-異丙氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-環己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-(2-羥基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a] 喹-3-甲酸；6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-(3-羥基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹 -3-甲酸；(-)-6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯 并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺醯基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-[2-(甲烷磺醯胺基)乙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[(1-氰基環丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-乙醯胺基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (+)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R)-(+)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6S)-(-)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-甲氧基-6,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-乙氧基-6-甲基-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二乙氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；2-側氧基-9,10-二丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹- 3-甲酸；10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-10-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-環丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3- 甲酸；10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；11-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲 酸；(-)-10-氯-9-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫 苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基- 6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二 氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(4-羥基丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(4-羥基丁-2-炔氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-[6-(第三丁氧基羰基胺基)己氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(-)-9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二 氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(-)-9-(8-胺基辛氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(-)-9-(5-胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-胺基乙氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[3-(2-胺基乙氧基)丙氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(1,1-二氟烯丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二 氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-6,7- 二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二甲氧基-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基 -6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-苄基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R*,7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R*,7R*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(-)-10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(3-吡唑-1-基丙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-9-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氧基]-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3-羧基丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；11-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-溴-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(4-第三丁氧基羰基六氫吡嗪-1-基)-6-甲基-2-側氧基-6,7-二 氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[苄基(甲基)胺基]-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-甲基-11-(甲基胺基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-溴-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-氰基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；8-溴-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；8-氰基-11-乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9,10-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-8,9-二甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  22. 如請求項1之化合物，其係選自9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9,10-二乙氧基-6-乙基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 6-乙基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(環丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9-異丁氧基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R)-(+)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-乙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-丙氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6,10-二乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-環丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 6-異丁基-9,10-二甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丁基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氟-6-異丙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-苄基氧基-6-乙基-10-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-10-甲氧基-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-異丙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； (+)-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；11-氯-10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(2,2-二氟-3-羥基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(3-羥基丙氧基)-6-異丙基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-異丙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基丁氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(5-羥基戊氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(6-羥基己氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(4-羥基丁氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(6-胺基己氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 9-[8-(第三丁氧基羰基胺基)辛氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-[5-(第三丁氧基羰基胺基)戊氧基]-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；9-(5-乙醯胺基戊氧基)-6-第三丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-[5-(甲烷磺醯胺基)戊氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-[3-[2-(乙基胺基)乙氧基]丙氧基]-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(3,3-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-9-(1,1-二氟丙氧基)-10-甲氧基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基硫基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺醯基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(2-嗎啉基乙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；6-第三丁基-10-甲氧基-9-(3-嗎啉基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸鹽酸鹽；6-環丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸； 6-第三丁基-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；(6R*,7S*)-10-氯-6-乙基-9-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；10,11-二氟-6-異丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫苯并[a]喹-3-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  23. 一種製備如請求項1至22中任一項之化合物之方法，其包括(a)水解式(A)化合物 (b)水解式(B)化合物 其中R1至R7係如請求項1至20中任一項中所定義，R9係C1-6烷基。
  24. 如請求項1至3中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  26. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療或預防HBV感染之藥劑。
  27. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其用於製備用以抑制HBsAg產生或分泌之藥劑。
  28. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其用於製備用以抑制HBV DNA產生之藥劑。
  29. 如請求項1至3中任一項之化合物，其用於治療或預防HBV感染。
  30. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係根據如請求項23之方法來製造。
  31. 一種抑制HBsAg產生或分泌之活體外方法，其包括投與有效量之如請求項1至22中任一項之化合物。
  32. 一種抑制HBV DNA產生之活體外方法，其包括投與有效量之如請求項1至22中任一項之化合物。
TW104103068A 2014-01-30 2015-01-29 用於治療及預防ｂ型肝炎病毒感染之新穎二氫喹□酮 TWI582094B (zh)

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