CN109843296A - 乙型肝炎抗病毒药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：它抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰乙型肝炎病毒的HBV生命周期的功能，并且还可以用作抗病毒药剂。本发明还涉及用于向患有HBV感染的受试者给药的包括上述化合物的药物组合物。本发明还涉及通过给药包括本发明化合物的药物组合物治疗受试者中的HBV感染的方法。

Description

乙型肝炎抗病毒药剂
相关申请
本申请要求于2016年6月10日提交的美国临时申请号62/348,419和2017年1月6日提交的美国临时申请号62/443,245的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般涉及新型抗病毒药剂。特别地，本发明涉及能够抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV生命周期的功能的化合物；包括这样的化合物的组合物；用于抑制HBV病毒复制的方法；用于治疗或预防HBV感染的方法，以及用于制备这些化合物的工艺。
背景技术
HBV感染仍然是主要的公共健康问题，影响全球约20亿人。其中，全球3.5亿人和美国140万人患上慢性感染，其可能导致慢性持续性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌(HCC)。每年有50万至100万人死于由HBV感染引起的肝疾病的终末期。
尽管有预防性HBV疫苗可用，慢性HBV感染的负担仍然是重要的未解决的全世界的医疗问题，因为在发展中国家的大多数地区，治疗选择不理想以及持续的新感染率。目前的治疗不能提供治愈并且仅限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；耐药性、低效率和耐受性问题限制了它们的作用。HBV的低治愈率至少部分归因于感染的肝细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。然而，持续抑制HBV DNA可减缓肝疾病进展并有助于预防HCC。目前对于HBV感染患者的治疗目标是针对于将血清HBV DNA降低至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和HCC的发展。
HBV是嗜肝病毒家族(嗜肝病毒科(Hepadnaviridae))的包膜的部分双链的DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳蛋白(CP)在HBV复制中起重要作用。衣壳蛋白的主要生物学功能是作为结构蛋白以包裹前基因组RNA并形成未成熟的衣壳颗粒，其从细胞质中的核心二聚体的许多拷贝自发地自装配。衣壳蛋白还通过其C末端磷酸化位点的不同磷酸化状态调节病毒DNA合成。此外，衣壳蛋白可借助于位于衣壳蛋白C末端区域的富含精氨酸的结构域中的核定位信号促进病毒松弛的环状基因组的核转运。在核中，作为病毒cccDNA微染色体的组成部分，衣壳蛋白可以在cccDNA微染色体的功能中发挥结构和调节作用。衣壳蛋白还与内质网(ER)中的病毒大包膜蛋白相互作用，并触发肝细胞释放完整的病毒颗粒。
已报道了衣壳相关的抗HBV抑制剂。例如，苯基丙烯酰胺衍生物，包括命名为AT-61和AT-130的化合物(Feld J.等人，Antiviral Res.2007,76,168)，和来自Valeant的一类噻唑烷-4-酮(W02006/033995)已被证明抑制前基因组RNA(pgRNA)的包装。在基于组织培养的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶或HAP(Weber等人，Antiviral Res.2002,54,69)。这些HAP类似物作为合成变构激活剂并且能够诱导异常衣壳形成，其导致核心蛋白质的降解。氨基磺酰基-芳基酰胺的亚类也显示出抗HBV的活性(WO2013/006394，WO2013/096744和WO2014184365)。还显示出了小分子双-ANS作为分子“楔形物”并干扰正常的衣壳蛋白几何结构和衣壳形成(Zlotnick A.等人J.Virol.2002,4848)。
本领域需要治疗、改善或预防HBV感染的新型治疗药剂。将这些治疗药剂向HBV感染患者给药，作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合，将引起显著改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。
发明内容
本发明涉及新型抗病毒化合物，包括这些化合物的药物组合物，以及用所述化合物治疗或预防有这种治疗需要的受试者中的病毒(特别是HBV)感染的方法。本发明化合物抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV的生命周期并且用作抗病毒药剂也是有用的。此外，本发明包括用于制备所述化合物的工艺。
在其主要方面，本发明提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；优选A是任选取代的唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；
B选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基和任选取代的-C3-C6环烷基；优选B是氢或任选取代的甲基；
X是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；优选X是任选取代的苯基；
或者，B和X与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C4-C12环烯基或任选取代的4-至12-元杂环，例如C4-C12环烯基或4-至12-元杂环，其与芳基或杂芳基环稠合，其中每个环被任选进一步取代；
Y是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；优选Y是任选取代的唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；
Z选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(O)NR1R2和-C(O)OR1；
R1和R2在每次出现时独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-至12-元杂环；
R选自由下述组成的组：任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基和任选取代的-C2-C8炔基；
或者，R和Z与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-至12-元杂环；以及
或者，R和A与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环。
每个上述优选的基团可以与一个、任何或所有其他优选的基团组合。
具体实施方式
在本发明的一种实施方式中，是如上所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
式I的化合物可以具有式Ia或式Ib中所示的立体化学。
在优选的实施方式中，式I的化合物具有式Ia中所示的立体化学。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，A是任选取代的唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中Z为氢，任选取代的-C1-C4烷基，或任选取代的-C3-C8环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z是任选取代的甲基；优选Z是任选被卤素、-OR11或-NR11R12取代的甲基；其中，R11和R12在每次出现时独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选地取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z是-C(O)NR1R2或-C(O)OR1。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z是任选取代的-C2-C8烯基或任选取代的-C2-C8炔基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z是任选取代的3-至8-元杂环。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z选自下述基团：其中，上述基团中的每一个是任选取代的。优选的取代基包括任选取代的甲基、卤素、-CN、＝O、＝NR11、-OR11和-NR11R12；其中R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z为-(CH2)nOR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nC(O)NR11R12、-(CH2)nOC(O)OR11、-(CH2)nO-C(O)NR11R12、-(CH2)nNR11R12、-(CH2)nNR11C(O)R11、-(CH2)nNR11C(O)OR11、-(CH2)nNR11C(O)-NR11R12、-(CH2)nS(O)R12、-(CH2)nOS(O)2R12、-(CH2)nS(O)2OR11、-(CH2)nNR11S(O)2R12、-(CH2)n-S(O)2NR11R12；-(CH2)nNR11S(O)2NR11R12；-(CH2)nOP(O)(OR11)2、-(CH2)nP(O)(OR11)2、-(CH2)n-NR11P(O)(OR12)2或-(CH2)nP(O)(NR11R12)2；其中，n为1、2、3、4、5或6；R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，B是氢。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，B为卤素，优选为氟。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，B是甲基，任选取代有一个或多个卤素，优选氟。在某些实施方式中，B是二氟甲基或三氟甲基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R是任选取代的-C1-C6烷基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R是任选取代的-C3-C8环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R选自甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2CH2OR11、-CH2CH2NR11R12、-CH2C(O)R11、和-CH2C(O)NR11R12。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R为-(CH2)nOR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nC(O)NR11R12、-(CH2)nOC(O)OR11、-(CH2)nO-C(O)NR11R12、-(CH2)nNR11R12、-(CH2)nNR11C(O)R11、-(CH2)nNR11C(O)OR11、-(CH2)nNR11C(O)NR11R12、-(CH2)nS(O)R12、-(CH2)nOS(O)2R12、-(CH2)nS(O)2OR11、-(CH2)nNR11S(O)2R12、-(CH2)nS(O)2-NR11R12；-(CH2)nNR11S(O)2NR11R12；-(CH2)nOP(O)(OR11)2、-(CH2)nP(O)(OR11)2、-(CH2)nNR11P(O)(OR12)2或-(CH2)nP(O)(NR11R12)2；其中，n、R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X是任选取代的苯基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X是任选取代的杂芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，A是任选取代的噻吩基、任选取代的咪唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的吡啶基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y是任选取代的苯基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y是任选取代的杂芳基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y是任选取代的唑基或任选取代的吡啶基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X是任选取代的苯基；并且Y是任选取代的杂芳基。在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X是任选取代的苯基；并且Y是任选取代的唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X是任选取代的单环杂芳基；并且Y是任选取代的唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。
在另一种特定实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A和X各自独立地是通过除去一个氢原子衍生自以下之一的芳基或杂芳基基团：
其中，以上示出的芳基和杂芳基基团中的每一个是任选取代的，并且优选通过碳原子与二氢嘧啶核连接。
在另一种具体实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A和X中的至少一个是通过除去一个氢原子衍生自以下之一的芳基或杂芳基基团：
其中，以上示出的芳基和杂芳基基团中的每一个是任选取代的，并且优选通过碳原子与二氢嘧啶核连接。
在某些实施方式中，A和X各自独立地选自下述基团：
其中，以上示出的基团中的每一个是任选取代的。优选的取代基是任选取代的甲基、卤素、CN、OR11和-NR11R12；其中，R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，A和X中的至少一个选自下述基团：
其中，以上示出的基团中的每一个在可能的情况下是任选取代的。优选的取代基是任选取代的甲基、卤素、CN、OR11或-NR11R12；其中R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y选自下述基团：
其中，以上示出的基团中的每一个是任选取代的。优选的取代基包括任选取代的甲基、卤素、-CN、-OR11和-NR11R12；其中，R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y是任选取代的唑基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y选自下述基团：
其中，以上示出的基团中的每一个在可能的情况下是任选取代的。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y选自下述基团：
其中，以上示出的基团中的每一个是任选取代的。优选的取代基包括任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-CN、-OR11和-NR11R12；R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Y选自下述基团：
其中，R20是任选取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。优选地，R20是任选取代的甲基或任选取代的环丙基。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z为-(CH2)n’-M；其中，n'是1、2或3；M是氢、-OR11、被保护的羟基、-CR11R12R3、-NR11R12、被保护的氨基或选自下述基团：
其中，上述基团中的每一个是任选取代的；优选的取代基包括卤素、＝O、＝NR11、-OR11、-NR11R12、-CN、-CO2R11、-C(O)NR11R12和任选取代的甲基；R3选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、-CN、-OR11和-NR11R12；R4选自由下述组成的组：-NR11R12、OR11、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R5选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-S(O)2R11、-S(O)2NR11R12；G独立地选自CR11R12、O和NR5；G'独立地选自CR5和N；并且n'、R11和R12如前所定义。在某些实施方式中，R5选自下述基团：
其中，以上示出的基团中的每一个是任选取代的；优选的取代基包括卤素、-OR11、-NR11R12、-CN、-CO2R11、-C(O)NR11R12、任选取代的甲基和任选取代的苯基。在另一种实施方式中R5是-SO2NH2。
在另一种实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，Z为-(CH2)n’-M，优选-CH2-M，其中，M选自下述基团：
其中，以上示出的基团中的每一个在可能的情况下是任选取代的；优选的取代基包括卤素、-OR11、-NR11R12、-CN、-CO2R11、-C(O)NR11R12、任选取代的甲基和任选取代的苯基；m'是1、2或3；且n'、R11、R12和R5如前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa)或(IIb)或其药学上可接受的盐表示：
其中，A1是含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-元杂芳基基团；优选A1是任选取代的唑基团，包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基；每一个任选取代；A2是任选取代的苯基、噻吩基或6-元杂芳基基团，包括但不限于吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；每一个任选取代；B、R、X、Y和Z如前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-1)或(IIb-1)或其药学上可接受的盐表示：
其中，X1是任选取代的甲基、卤素、CN、OR11或NR11R12；m为0、1、2、3、4或5；A1、A2、R、Y、Z、R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-1)或(IIb-1)或其药学上可接受的盐表示，其中，m为0或m为1-5且各个X1为卤素。在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-1)或(IIb-1)或其药学上可接受的盐表示，其中，Y是任选取代的唑基。在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-1)或(IIb-1)或其药学上可接受的盐表示，其中，Z为氢或任选取代的甲基。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-1)或(IIb-1)或其药学上可接受的盐表示，其中，R选自由下述组成的组：-(CH2)nOR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nC(O)NR11R12、-(CH2)nOC(O)OR11、-(CH2)nO-C(O)NR11R12、-(CH2)nNR11R12、-(CH2)nNR11C(O)R11、-(CH2)nNR11C(O)OR11、-(CH2)nNR11C(O)NR11R12、-(CH2)nS(O)R12、-(CH2)nOS(O)2R12、-(CH2)nS(O)2OR11、-(CH2)nNR11S(O)2R12、-(CH2)nS(O)2NR11R12；-(CH2)nNR11S(O)2NR11R12；-(CH2)nOP(O)(OR11)2、-(CH2)nP(O)(OR11)2、-(CH2)nNR11P(O)-(OR12)2以及-(CH2)nP(O)(NR11R12)2；优选R是-(CH2)nOR11；并且n、R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-1)或(IIb-1)或其药学上可接受的盐表示，其中，Z选自由下述组成的组：-(CH2)nOR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nC(O)NR11R12-(CH2)nOC(O)OR11、-(CH2)nO-C(O)NR11R12、-(CH2)nNR11R12、-(CH2)nNR11C(O)R11、-(CH2)nNR11C(O)OR11、-(CH2)nNR11C(O)NR11R12、-(CH2)nS(O)R12、-(CH2)nOS(O)2R12、-(CH2)nS(O)2OR11、-(CH2)nNR11S(O)2R12、-(CH2)nS(O)2NR11R12；-(CH2)nNR11S(O)2NR11R12；-(CH2)nOP(O)(OR11)2、-(CH2)nP(O)(OR11)2、-(CH2)nNR11P(O)-(OR12)2以及-(CH2)nP(O)(NR11R12)2；优选Z是-(CH2)nNR11S(O)2R12；并且n、R11和R12如前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-2)或(IIb-2)或其药学上可接受的盐表示：
其中X1、m、A1、A2、R、Y、M、R3、R11和R12如前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-2)或(IIb-2)或其药学上可接受的盐表示，其中，M是-CR11R12R3或-NR11R12；其中，R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选取代的C3-C8单环烷基或任选取代的3-至8-元单杂环，其中，所述环烷基或杂环含有0至3个取代基，独立地选自＝CR13R14、＝O和＝NR13；R13和R14各自独立地选自由下述组成的组：氢、卤素、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者，R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C8环烷基；R3如前所定义。
在又一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-2)或(IIb-2)或其药学上可接受的盐表示，其中，M为-CR11’R12’R3或-NR11’R12’；其中，R11’和R12’与它们所连接的原子一起形成任选取代的C5-C12双或三环烷基或任选取代的5-至12-元双或三杂环，其中，所述任选取代的C5-C12双或三环烷基或任选取代的5-至12-元双或三杂环包括第一个环、第二个环和任选的第三个环，该第一个环包括与R11’、R12’和R3连接的碳原子或与R11’和R12’连接的氮原子，其中，第二个环是(1)螺旋连接到第一个环，(2)稠合到第一个环或(3)由第一个环的两个环原子之间的1,3-或1,4-桥连基团形成。优选地，第一个环是3-、4-、5-、6-或7-元环。R3如前所定义。
在又一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-2)或(IIb-2)或其药学上可接受的盐表示，其中，R选自由下述组成的组：-(CH2)nOR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nC(O)-NR11R12、-(CH2)nOC(O)OR11、-(CH2)nO-C(O)NR11R12、-(CH2)nNR11R12、-(CH2)nNR11C(O)R11、-(CH2)nNR11C(O)OR11、-(CH2)nNR11C(O)NR11R12、-(CH2)nS(O)R12、-(CH2)nOS(O)2R12、-(CH2)nS(O)2OR11、-(CH2)nNR11S(O)2R12、-(CH2)nS(O)2NR11R12；-(CH2)nNR11S(O)2NR11R12；-(CH2)nOP(O)(OR11)2、-(CH2)nP(O)(OR11)2、-(CH2)nNR11P(O)(OR12)2、和-(CH2)nP(O)-(NR11R12)2；n、R11和R12如前所定义。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIa-3)或(IIb-3)或其药学上可接受的盐表示：
其中，E在每次出现时相同或不同并且独立地选自-CR15R16-、-C(O)-、-O-、-NR16-、-S-和-S(O)2-；u是0、1、2或3；R15为氢、卤素、CN、-NR11R12、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R16是氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者，R15和R16与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C7环烷基或任选取代的3-至7-元杂环；v为0、1、2、3或4；X1、A1、A2、R、Y、Z、R11和R12如前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(IIa-3)或(IIb-3)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，两个连位E基团一起形成任选取代的C＝C双键或任选取代的稠环。在某些实施方式中，两个不相邻的E基团在一起形成桥连基团。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa)或(IIIb)或其药学上可接受的盐表示，
其中，u、B、X、A1、A2、Y和E如前所定义。
在某些实施方式中，本发明涉及式(IIIa)或(IIIb)的化合物及其药学上可接受的盐，其中，两个连位E基团一起形成C＝C双键、C＝N双键或稠环。在某些实施方式中，两个远距离的E基团一起形成桥连基团。
在某些实施方式中，本发明涉及式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自下述基团：
或者选自下述基团：
其中，以上示出的基团中的每一个是任选取代的；优选的取代基包括卤素、-OR11、-NR11R12、-CN、-CO2R11、-C(O)NR11R12、任选取代的甲基和任选取代的苯基；并且R11、R12、R3、R5、和m’如前所定义。
或者，R5和R11与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-至8-元杂环。更优选地，R5选自下述基团：
其中，上述基团中的每一个在可能的情况下是任选取代的；优选的取代基包括卤素、-OR11、-NR11R12、-CN、-CO2R11、-C(O)NR11R12、任选取代的甲基和任选取代的苯基。在另一种实施方式中，R5是-SO2NH2。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-1)或(IIIb-1)或其药学上可接受的盐表示，
其中，A1、A2、X1、m、B、Y、E和u如前所定义。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-2)或(IIIb-2)或其药学上可接受的盐表示，
其中，A1、A2、X1、m、Y、E和u如前所定义。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-3)或(IIIb-3)或其药学上可接受的盐表示，
其中，A1、A2、X1、m、Y、E和u如前所定义。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-4)或(IIIb-4)或其药学上可接受的盐表示，
其中，A1、A2、X1、m、Y、R5和R11如前所定义。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-4)或(IIIb-4)或其药学上可接受的盐表示，其中、A1、A2、X1、m、R5和R11如先前所定义，并且Y是任选取代的唑基。优选Y是任选取代的吡唑基或噁唑基。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-5)或(IIIb-5)或其药学上可接受的盐表示，
其中，A1、A2、X1、m、Y、R5和R11如前所定义。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-5)或(IIIb-5)或其药学上可接受的盐表示，其中，A1、A2、X1、m、R5和R11如前所定义，并且Y是任选取代的唑基。优选Y是任选取代的吡唑基或噁唑基。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-6)或(IIIb-6)或其药学上可接受的盐表示，
其中，A1、A2、X1、m、Y、R5和R11如前所定义。
在某些实施方式中，式(I)的化合物由式(IIIa-6)或(IIIb-6)或其药学上可接受的盐表示，其中，A1、A2、X1、m、R5和R11如前所定义，并且Y是任选取代的唑基。优选Y是任选取代的吡唑基或噁唑基。
在另一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IV)或其药学上可接受的盐表示，
其中，B、X、Y、Z、E和u如前所定义。
在又一种实施方式中，式(I)的化合物由式(IVa)、(IVb)、(IVc)或其药学上可接受的盐表示，
其中，每个T独立地为-CR15或N；X1、m、Y、Z、E、u和R15如前所定义。优选R15是H、卤素、甲基或CF3。
应该理解，本文中对本发明的描述应当与化学键合的定律和原理一致地解释。在某些情况下，为了在任何给定位置容纳取代基可能需要除去氢原子。
还应该理解，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并可以以外消旋、非对映异构体和光学活性形式存在。仍然应该理解，本发明的某些化合物可以以不同的互变异构形式存在。设想所有互变异构体都在本发明的范围内。
在一个方面，本发明的化合物可用于HBV治疗，通过破坏、加速、减少、延迟和/或抑制正常病毒衣壳未成熟或者成熟颗粒的装配和/或拆卸，从而诱导异常衣壳形态并引起抗病毒作用，诸如破坏病毒颗粒的装配和/或拆卸，病毒颗粒的成熟和/或病毒流出。在一种实施方式中，衣壳装配的破坏剂与成熟或未成熟的病毒衣壳相互作用以扰乱衣壳的稳定性，从而影响装配和/或拆卸。在另一种实施方式中，衣壳装配的破坏剂扰乱病毒衣壳的稳定性、功能和/或正常形态所需的蛋白质折叠和/或盐桥，从而破坏和/或加速衣壳装配和/或拆卸。在又一种实施方式中，本发明的化合物结合衣壳并改变细胞多蛋白和前体的代谢，导致蛋白质单体和/或寡聚物和/或异常颗粒的异常积聚，这引起细胞毒性和受感染细胞的死亡。在另一种实施方式中，本发明的化合物使得最佳稳定性的衣壳的形成失败，影响病毒的有效脱壳和/或拆卸(例如，在感染性期间)。
在一种实施方式中，当衣壳蛋白未成熟时，本发明的化合物破坏和/或加速衣壳装配和/或拆卸。在另一种实施方式中，当衣壳蛋白成熟时，本发明的化合物破坏和/或加速衣壳装配和/或拆卸。在又一种实施方式中，本发明的化合物在病毒感染性期间破坏和/或加速衣壳装配和/或拆卸。在又一种实施方式中，衣壳装配和/或拆卸的破坏和/或加速减弱了HBV病毒感染性和/或降低了病毒载量。在又一种实施方式中，衣壳装配和/或拆卸的破坏、加速、抑制、延迟和/或减少将病毒从宿主生物中根除。在又一种实施方式中，从宿主中根除HBV有利地避免了对慢性长期治疗的需要和/或减少了长期治疗的持续时间。
在一种实施方式中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并且有效抵抗天然或原生HBV毒株并且有效抵抗对目前已知药物具有抗性的HBV毒株。在另一种实施方式中，本文所述的化合物适用于在联合疗法中使用。
在另一种实施方式中，本发明的化合物可用于调节(例如，抑制、破坏或加速)HBVcccDNA活性的方法中。在又一种实施方式中，本发明的化合物可用于减少或预防HBVcccDNA形成的方法中。在另一种实施方式中，另外的治疗药剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂疗法，其包括T细胞应答激活剂AIC649和属于干扰素类的生物药剂，诸如干扰素α2a或2b或修饰的干扰素，诸如聚乙二醇化干扰素、α2a、α2b、λ；或TLR调节剂，诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂；或者用于刺激HBV特异性免疫应答的治疗性疫苗，诸如由HBcAg和HBsAg组成的病毒样颗粒、HBsAg和HBsAb的免疫复合物，或在酵母载体环境中包括HBx、HBsAg和HBcAg的重组蛋白；或免疫激活剂，诸如某些细胞病毒RNA传感器(诸如RIG-I、NOD2和MDA5蛋白)的SB-9200或RNA干扰(RNAi)或小干扰RNA(siRNA)(诸如ARC-520、ARC-521、ARB-1467和ALN-HBV RNAi)，或阻断病毒进入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒药剂(诸如核苷或核苷酸或非核苷(酸)聚合酶抑制剂)，以及具有不同或未知机制的药剂(包括破坏HBV复制或持续性所需的其他必需病毒蛋白或宿主蛋白的功能的药剂)诸如REP 2139。在联合疗法的实施方式中，逆转录酶抑制剂是下述中至少一种：齐多夫定(Zidovudine)、地达诺新(Didanosine)、扎西他滨(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韦(Aba-cavir)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩替卡韦(Entecavir)、阿立他滨(Apricitabine)、阿替韦拉平(Atevirapine)、利巴韦林(ribavirin)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、替诺福韦(Tenofovir)、阿德福韦(Adefovir)、PMPA、西多福韦(cidofovir)、依非韦伦(Efavirenz)、奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)或依曲韦林(Etravirine)。
在联合疗法的另一种实施方式中，TLR-7激动剂选自由下述组成的组：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)、AZD 8848(甲基[3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸酯)、GS-9620(4-氨基-2-丁氧基-8-[3-(1-吡咯烷基甲基)苄基]-7,8-二氢-6(5H)-蝶啶酮)和RO6864018。
在这些联合疗法的实施方式中，本化合物和另外的治疗药剂是共同配制的。在另一种实施方式中，共同给药本化合物和另外的治疗药剂。
在联合疗法的另一种实施方式中，与为了获得类似结果预防性地治疗有需要的个体中的HBV感染需要的单独给药至少一种另外的治疗药剂相比，给药本发明的化合物允许以较低的剂量或频率给药另外的治疗药剂。
在联合疗法的另一种实施方式中，在给药治疗有效量的本发明化合物之前，已知该个体对选自由下述组成的组的化合物来说是难治性的：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、明确的衣壳装配调节剂(distinct capsid assemblymodulator)、具有不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合。
在该方法的又一种实施方式中，与给药选自由下述组成的组的化合物相比给药本发明的化合物将个体中的病毒载量减少至更大程度：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、明确的衣壳装配调节剂、具有不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合。
在另一种实施方式中，给药本发明的化合物使得病毒突变和/或病毒抗性的发生率低于给药选自由下述组成的组的化合物：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、明确的衣壳装配调节剂、具有不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合。
应该理解，本发明所包括的化合物是适合稳定的用作药物药剂的那些化合物。
定义
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于这些术语，因为它们在整个本说明书和权利要求书中使用，除非在特定情况下，单独地或作为较大组的一部分另外限制。
本文所用的术语“芳基”是指包括至少一个芳环的单环或多环碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳环的多环环系。多环芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个选自S、O和N的环原子的单环或多环芳香族基团；并且剩余的环原子是碳，其中，环中包含的任何N或S可以任选被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
根据本发明，芳香族基团可以是取代的或未取代的。
术语“双环芳基”或“双环杂芳基”是指由两个环组成的环系，其中，至少一个环是芳香族的；并且两个环可以稠合或共价连接。
本文所用的术语“唑基团”是指包含至少一个氮原子的5-元杂芳香族环。优选的唑基团含有氮原子和至少一个另外的杂原子，优选氮、氧或硫原子。唑基团包括但不限于吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基。对于两个取代基位于相邻环原子上的唑基团被称为“邻位”取代。对于两个取代基不位于相邻环位置上的唑基团被称为“间位”取代。
术语“双环唑”或“双环唑基团”是指由两个环组成的芳香族环系，其中至少一个环是唑基团；并且两个环可以稠合或共价连接。优选的双环唑基团是在其中唑环与六元芳香族或杂芳香族环稠合的那些。这些基团包括但不限于苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、三唑并吡啶基和四唑并吡啶基。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。“C1-C4烷基”，“C1-C6烷基”，“C1-C8烷基”，“C1-C12烷基”，“C2-C4烷基”或“C3-C6烷基”是指分别包含从一至四，一至六，一至八，一至十二，2至4和3至6个碳原子的烷基基团。C1-C8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
本文所用的术语“烯基”是指通过除去单个氢原子的具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。“C2-C8烯基”，“C2-C12烯基”，“C2-C4烯基”，“C3-C4烯基”或“C3-C6烯基”是指分别包含从二至八，二至十二，二至四，三至四或三至六个碳原子的烯基基团。烯基基团包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用的术语“炔基”是指通过除去单个氢原子的具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。“C2-C8炔基”，“C2-C12炔基”，“C2-C4炔基”，“C3-C4炔基”或“C3-C6炔基”是指分别包含从二至八，二至十二，二至四，三至四或三至六个碳原子的炔基基团，代表性的炔基基团包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环的饱和碳环环或者双环或三环基团的稠合、桥连或螺环体系，并且碳原子可任选地被氧代取代或任选被环外烯烃双键取代。优选的环烷基基团包括C3-C12环烷基、C3-C6环烷基、C3-C8环烷基和C4-C7环烷基。C3-C12环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环辛基、4-亚甲基-环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基等。
如本文所用，术语“环烯基”是指单环或多环碳环环或具有至少一个碳-碳双键的双环或三环基团的稠合，桥连或螺环体系，并且碳原子可任选地被氧代取代或任选地被环外烯烃双键取代。优选的环烯基基团包括C3-C12环烯基，C3-C8环烯基或C5-C7环烯基基团。C3-C12环烯基的实例包括但不限于环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，双环[2.2.1]庚-2-烯基，双环[3.1.0]己-2-烯基，螺[2.5]辛-4-烯基，螺[4.4]壬-1-烯基，双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指在其中亚烷基链与芳基基团连接的官能团，例如-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳基烷基”是指在其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。类似地，术语“杂芳基烷基”是指在其中亚烷基链与杂芳基基团连接的官能团。术语“取代的杂芳基烷基”是指在其中杂芳基基团被取代的杂芳基烷基官能团。
如本文所用，除非另有说明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的烷基基团，其通过氧原子与分子的其余部分连接，诸如，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和高级同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
应该理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂肪族基团或脂环族基团。
“脂肪族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合组成的非芳香族部分，并且任选地包含一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂肪族基团的实例是官能团，诸如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等，包括一个或多个官能团的基团，非芳香族烃(任选取代)以及在其中非芳香族烃(任选取代)的一个或多个碳被官能团替换的基团。脂肪族基团的碳原子可任选被氧代取代。脂肪族基团可以是直链、支链、环状或其组合，并且优选包含约1至约24个碳原子，更通常包含约1至约12个碳原子。除了脂肪族烃基团之外，如本文所用，脂肪族基团显然包括，例如，烷氧基烷基、聚烷氧基烷基，例如，诸如聚亚烷基二醇、多胺和多亚胺。脂肪族基团可以是任选取代的。
术语“杂环”或“杂环烷基”可互换使用，并且指非芳香族环，或者双环或三环基团的稠合、桥连或螺环体系，其中(i)每个环系包含至少一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环系可以是饱和的或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季胺化，(v)任何上述环可以与芳香族环稠合，并且(vi)剩余的环原子是碳原子，该碳原子可以任选地被氧代取代或任选被环外烯烃双键取代。代表性的杂环烷基基团包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧代氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这些杂环基团可以进一步被取代。杂芳基或杂环基团可以是C连接的或N连接的(如果可能的话)。
应该理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂肪族部分等还可以是二价或多价基团，当用作连接两个或更多个基团或取代基的键时，其可以位于相同或不同的原子。本领域技术人员可以容易地根据其发生的环境确定任何这种基团的化合价。
术语“取代的”是指通过用取代基独立替换一个、两个或三个或更多个氢原子的取代，该取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-烷基；C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、-C3-C12-环烷基、被保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、被保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环-烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基-甲基。应该理解，芳基、杂芳基、烷基、环烷基等可进一步被取代。
如本文所用，单独的或作为另一取代基的部分的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语“任选取代的”是指所引用的基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中，所引用的基团任选地被0个取代基取代，即所引用的基团是未取代的。在另一种实施方式中，所引用的基团任选地被一个或多个另外的基团取代，该另外的基团单独且独立地选自本文所述的基团。
术语“氢”包括氢和氘。另外，原子的陈述包括该原子的其他同位素，只要所得的化合物是药学上可接受的。
如本文所用，术语“羟基活化基团”是指本领域已知的不稳定化学部分，用于活化羟基基团以使其在合成过程期间(诸如在取代或消除反应中)脱离。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
如本文所用，术语“活化的羟基”是指用如上定义的羟基活化基团活化的羟基基团，该羟基活化基团包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
如本文所用，术语“羟基保护基团”是指本领域已知的在合成过程期间保护羟基基团免受不希望的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程之后，可以选择性地除去如本文所述的羟基保护基团。本领域已知的羟基保护基团一般描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版,John Wiley&Sons,New York(1999)。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基-羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
本文所用的术语“被保护的羟基”是指用如上定义的羟基保护基团保护的羟基基团，该羟基保护基团包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基基团。
本文所用的术语“羟基前药基团”是指本领域已知的通过覆盖或掩蔽羟基基团以瞬时方式改变母体药物的物理化学性质并且因此改变其生物学性质的前体基团。在所述合成过程之后，如本文所述的羟基前药基团必须能够在体内回复成羟基基团。本领域已知的羟基前药基团一般描述于Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular DrugDelivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences；Volume 53),Marcel Dekker,Inc.,New York(1992)。
如本文所用，术语“氨基保护基团”是指本领域已知的在合成过程期间保护氨基基团免受不希望的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程之后，可以选择性地除去如本文所述的氨基保护基团。本领域已知的氨基保护基团一般描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley&Sons,New York(1999)。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
本文所用的术语“被保护的氨基”是指用如上定义的氨基保护基团保护的氨基基团。
术语“离去基团”是指在取代反应(诸如亲核取代反应)中可被另一个官能团或原子替代的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯等；和酰氧基基团，诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
本文所用的术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不用作质子供体。实例包括但不限于烃(诸如己烷和甲苯)，例如卤代烃，(诸如，例如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿等)，杂环化合物(诸如，例如，四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮)，和醚(诸如二乙醚、双甲氧基甲基醚)。这种化合物是本领域技术人员熟知的，并且对于本领域技术人员来说显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，单个溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于诸如例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。关于非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic Solvents PhysicalProperties and Methods of Purification,第四版,由John A.Riddick等人编辑,Vol.II,在the Techniques of Chemistry Series中,John Wiley&Sons,NY,1986。
如本文所用，术语“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，诸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这些溶剂是本领域技术人员熟知的，并且对于本领域技术人员来说显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，单个溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于诸如例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。关于给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification,第四版,由John A.Riddick等人编辑,Vol.II,在the Techniques of Chemistry Series中,John Wiley&Sons,NY,1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅仅是使得形成稳定的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指化合物具有的稳定性足以允许制造并且在足够长的时间段内保持化合物的完整性以用于本文详述的目的(例如，向受试者治疗性或预防性的给药)。
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。如技术人员可以理解的，合成本文公式的化合物的其他方法对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替的序列或顺序进行，以得到所需的化合物。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，并且包括例如诸如在R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,第二版Wiley-VCH(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1995)，以及其后续版本中描述的那些。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。优选地，该动物是哺乳动物。更优选地，该哺乳动物是人类。受试者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
本发明的化合物可以通过附加适当的功能性来修饰，以增强选择性生物学性质。这些修饰是本领域已知的，并且可以包括下述那些修饰：增加到给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄率。
本文所述的化合物包含一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，对于氨基酸可定义为(R)-或(S)-，或者定义为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过上述过程由它们各自的光学活性前体制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。拆分可以在拆分剂存在下，通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的某种组合进行。关于拆分的其他细节可以在Jacques等人，Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物包含烯烃双键、其他不饱和或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则化合物旨在包括E和Z几何异构体两者或者顺式和反式异构体。同样，所有互变异构形式也旨在被包括在内。互变异构体可以是环状或非环状的。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅为方便起见而选择，并不旨在表示特定的构型，除非文本如此陈述；因此，本文任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或两者以任何比例的混合物。
本发明的某些化合物也可以以不同的稳定构象形式存在，其可以是可分离的。由于不对称单键的旋转受限(例如由于空间位阻或环应变)而引起的扭转不对称，可以允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人，在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了的药学上可接受的盐。该盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的酸加成盐，无毒的酸加成盐是氨基基团与无机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如，乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用本领域中使用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有从1至6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，并且包括在人体中容易分解而留下母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基团包括，例如，那些衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和链烷二酸，在其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
药物组合物
本发明的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的治疗有效量的本发明化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇以及磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容润滑剂(诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂；防粘剂；包衣剂；甜味剂；调味剂和芳香剂，根据配方者的判断防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或通过植入的储库给药，优选通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或溶媒。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂(诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺)，油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据已知技术可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，如1,3-丁二醇的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸用于制备可注射剂。
可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入以无菌固体组合物形式的灭菌剂，该灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油溶媒中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，能够控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包被在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，该栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，该赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液延迟剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，该胶囊使用这样的赋形剂(如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等)。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣)。它们可以任选地包含遮光剂，并且他们还可以是仅在肠道的某一部分或优先在肠道的某一部分释放活性成分的组合物，任选地，以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合，如有需要。眼科制剂、滴耳液、眼用软膏、粉剂和溶液也预计为在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除了本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂还可以包含赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含常规推进剂，诸如氯氟烃。
透皮贴剂具有额外的优点，其向身体提供化合物的受控递送。这种剂型可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
对于肺部递送，配制本发明的治疗组合物并且以固体或液体颗粒形式通过直接给药，例如吸入到呼吸系统中，向患者给药。为了实施本发明，制备的活性化合物的固体或液体颗粒形式包括可吸入尺寸的颗粒：即，尺寸足够小的颗粒，以在吸入时穿过口和喉并进入肺的支气管和肺泡中。雾化治疗剂，特别是雾化抗生素的递送是本领域已知的(参见例如Van Devanter等人的美国专利号5,767,068，Smith等人的美国专利号5,508,269和Montgomery的WO98/43650，所有这些都通过引用并入本文)。
抗病毒活性
本发明的化合物的抑制量或剂量范围可以从约0.01mg/Kg至约500mg/Kg，或者从约1至约50mg/Kg。抑制量或剂量也将根据给药途径以及与其他药剂共同使用的可能性而变化。
根据本发明的治疗方法，通过以这样的量并且持续达到预期结果所需的时间向患者给药治疗有效量的本发明的化合物，治疗或预防患者中(诸如人类或其他动物)的病毒感染和病症。
“治疗有效量”的本发明化合物是指以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比率给予被治疗受试者治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，通过某些测试或标记是可测量的)或主观的(即，受试者给出效果的指示或感觉到效果)。上述化合物的有效量的范围可以为从约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选从约1至约50mg/Kg。有效剂量也将取决于给药途径以及与其他药剂共同使用的可能性而变化。然而，应该理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病患和病患的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间，给药途径和所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的因素。
以单剂量或分割剂量向人类或其他动物给药本发明化合物的总日剂量可以是例如从0.01至50mg/kg体重或更通常的从0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可以包含这个量或其约数以构成日剂量。通常，根据本发明的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要这种治疗的患者给药从约10mg至约1000mg本发明的化合物。
可以给药本文所述的本发明的化合物，例如，通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或皮下注射；或口服、口腔、鼻腔、经粘膜、局部、以眼科制剂或通过吸入给药，剂量范围为从约0.1至约500mg/kg体重，或者剂量在1mg至1000mg/剂之间，每4到120小时，或根据对特定药物的要求。本文的方法考虑给药有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或所述效果。通常，本发明的药物组合物将每天给药从约1至约6次，或者替代地，作为连续输注给药。这种给药可用作慢性或急性疗法。可以与药学上的赋形剂或载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂将包含从约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，此类制剂可包含从约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。对于任何特定患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，排泄率，药物组合，疾病的严重程度和病程，病症或症状，患者对疾病、病症或症状的处置，以及治疗医师的判断。
在改善患者的病症后，如果需要，可以给药本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，随着症状的变化，给药的剂量或频率或两者可以减少至当症状已经减轻到所需水平时保持改善的病症的水平。然而，如果出现任何疾病症状的复发，患者可能需要长期的间歇性治疗。
当本发明的组合物包括本文所述公式的化合物和一种或多种另外的治疗性或预防性药剂的组合时，化合物和另外的药剂两者应当以约1至100％的剂量水平存在，并且更优选地，为约5至95％之间的单一疗法方案中通常给药的剂量。作为多剂量方案的一部分，另外的药剂可以单独于本发明的化合物给药。可替换地，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与单一组合物中本发明的化合物混合在一起。
所述“另外的治疗性或预防性药剂”包括但不限于免疫疗法(例如干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化药剂、抗炎药剂诸如皮质类固醇或NSAID、支气管扩张剂诸如β-2肾上腺素激动剂和黄嘌呤(例如茶碱)、粘液溶解药剂、抗毒蕈碱、抗白三烯、细胞粘附抑制剂(例如ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物和抗病毒药剂(例如利巴韦林和金刚胺)。根据本发明的组合物还可以与基因替代疗法组合使用。
联合和交替疗法
已经认识到，在用抗病毒药剂长期治疗后，可以出现HIV、HBV和HCV的耐药性变体。耐药性最典型地是由编码蛋白质，诸如用于病毒复制的酶，的基因的突变发生的；并且最典型地在HIV的情况下，逆转录酶、蛋白酶或DNA聚合酶；并且在HBV的情况下，DNA聚合酶；或在HCV的情况下，RNA聚合酶、蛋白酶或解旋酶。最近，已经证明通过将化合物与第二种，和也许第三种抗病毒化合物联合或交替给药，可以延长、增强或恢复抗HIV感染的药物的功效，该抗病毒化合物诱导与由主要药物引起的不同的突变。可以用于联合的化合物，选自由下述组成的组：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、TLR调节剂(诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂)、治疗性疫苗、某些细胞病毒RNA传感器的免疫激活剂、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、明确的衣壳装配调节剂、具有不同或未知机制的抗病毒化合物，及其组合。或者，药物的药代动力学、生物分布或其他参数可通过这种联合或交替疗法改变。通常，联合疗法通常优于交替疗法，因为它诱导对病毒的多个同时的应激。
用于联合或交替疗法以治疗HBV的优选化合物包括3TC、FTC、L-FMAU、干扰素、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定(L-dT)、伐托他滨(3'-缬氨酰L-dC)、β-D-二氧戊环基鸟嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊环基-2,6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP)、泛昔洛韦、喷昔洛韦、洛布卡韦、更昔洛韦和利巴韦林。
尽管已经针对各种优选实施方式描述了本发明，但是并不旨在限制于此，而是本领域技术人员将认识到，在本发明的精神和所附权利要求的范围内可以在其中进行变化和修改。
缩写
可以在方案的描述和以下实施例中使用的缩写是：Ac代表乙酰基；AcOH代表乙酸；AIBN代表偶氮二异丁腈；BINAP代表2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘；Boc2O代表二-叔丁基-二碳酸酯；Boc代表叔丁氧基羰基；Bpoc代表1-甲基-1-(4-联苯基)乙基羰基；Bz代表苯甲酰；Bn代表苄基；BocNHOH代表叔丁基N-羟基氨基甲酸酯；t-BuOK代表叔丁醇钾；Bu3SnH代表三丁基氢化锡；BOP代表(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐；盐水代表氯化钠的水溶液；BSA代表N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；CDI代表羰基二咪唑；DCM或CH2Cl2代表二氯甲烷；CH3代表甲基；CH3CN代表乙腈；Cs2CO3代表碳酸铯；CuCl代表氯化亚铜(I)；CuI代表碘化亚铜(I)；dba代表二亚苄基丙酮；dppb代表二苯基膦基丁烷；DBU代表1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯；DCC代表N,N'-二环己基-碳二亚胺；DEAD代表二乙基偶氮二羧酸酯；DIAD代表二异丙基偶氮二羧酸酯；DIPEA或(i-Pr)2EtN代表N,N-二异丙基乙基胺；戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)代表1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮；DMAP代表4-二甲基氨基-吡啶；DME代表1,2-二甲氧基乙烷；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；DMT代表二(对甲氧基苯基)-苯基甲基或二甲氧基-三苯甲基；DPPA代表二苯基磷酰基叠氮；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺；EDC HCl代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；Et2O代表二乙醚；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲阳离子六氟-磷酸盐；HCl代表氯化氢；HOBT代表1-羟基苯并三唑；K2CO3代表碳酸钾；n-BuLi代表正丁基锂；i-BuLi代表异丁基锂；t-BuLi代表叔丁基锂；PhLi代表苯基锂；LDA代表二异丙基酰胺锂；LiTMP代表2,2,6,6-四甲基-哌啶酸锂；MeOH代表甲醇；Mg代表镁；MOM代表甲氧基甲基；Ms代表甲磺酰基或-SO2-CH3；Ms2O代表甲磺酸酐或甲磺酰基-酸酐；MTBE代表叔丁基甲基醚；NaN(TMS)2代表双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；NaCl代表氯化钠；NaH代表氢化钠；NaHCO3代表碳酸氢钠(sodium bicarbonate)或碳酸氢钠(sodium hydrogencarbonate)；Na2CO3代表碳酸钠；NaOH代表氢氧化钠；Na2SO4代表硫酸钠；NaHSO3代表亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)或亚硫酸氢钠(sodium hydrogen sulfite)；Na2S2O3代表硫代硫酸钠；NH2NH2代表肼；NH4HCO3代表碳酸氢铵；NH4Cl代表氯化铵；NMO代表N-甲基吗啉N-氧化物；NaIO4代表高碘酸钠；Ni代表镍；OH代表羟基；OsO4代表四氧化锇；PPA代表聚磷酸；PTSA代表对甲苯磺酸；PPTS代表对甲苯磺酸吡啶盐；PhI(OPiv)2代表双(叔丁基羰基氧基)碘苯；Rh2(Esp)2代表双[铑(α,α,α',α'-四甲基-1,3-苯二丙酸)]；TBAF代表四丁基氟化铵；TEA或Et3N代表三乙胺；TES代表三乙基甲硅烷基；TESCl代表三乙基甲硅烷基氯；TESOTf代表三乙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；TMEDA代表N,N,N',N'-四甲基乙烯-二胺；TPP或PPh3代表三苯基-膦；Troc代表2,2,2-三氯乙基羰基；Ts代表甲苯磺酰基或-SO2-C6H4CH3；Ts2O代表甲苯基磺酸酸酐或甲苯磺酰基-酸酐；TsOH代表对甲苯基磺酸；Pd代表钯；Ph代表苯基；POPd代表二氢二氯双(二-叔丁基亚膦酰-kP)钯(II)；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(PPh3)4代表四(三苯基膦)-钯(0)；PdCl2(PPh3)2代表反式-二氯双-(三苯基膦)钯(II)；Pt代表铂；Rh代表铑；rt代表室温；Ru代表钌；TBS代表叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS代表三甲基甲硅烷基；或TMSCl代表三甲基甲硅烷基氯。
合成方法
结合以下合成方案将更好地理解本发明的化合物和工艺，该合成方案说明了通过其可以制备本发明的化合物的方法。这些方案具有说明性的目的，并不旨在限制本发明的范围。在不脱离合成方法的一般范围的情况下，等同的、相似的或合适的溶剂、试剂或反应条件可以代替本文所述的那些特定溶剂、试剂或反应条件。
式I中B基团的性质将对合成方法的选择具有显著影响，如下所示。
方案1
当式I中的B为氢时，说明性方法示于方案1中，X、A、Y、Z如先前对式I所定义。起始材料醛I-1，酮I-2，其中，Y是吸电子基团(诸如酯、或芳香族基团(所需的芳基或杂芳基))和脒I-3均可商购或可由熟悉本领域技术的人员容易地制备。二氢嘧啶核I-4可以以一锅法由醛I-1、酮I-2和脒I-3(或其盐)在合适的碱(如乙酸钾或碳酸氢钾)存在下在溶剂(如甲醇或三氟乙醇)中制备。最常见的是，这种转变需要升高的温度。从这个核I-4开始，A、X、Y、Z可以单独操作并转化为各种官能团。
例如，当I-4中的Z是甲基时，该甲基可以容易地进一步官能化。方案1a中示出了一个具体实例，当用NBS处理I-4a时，将获得甲基溴I-5。溴化物可以用亲核试剂置换。因此，当I-5a与各种双官能分子Z'(CH2)mGH反应时，在合适的碱(诸如TEA或吡啶)存在下，将得到更复杂的结构I-6a，其中，GH是亲核试剂，诸如胺、醇或丙二酸酯；Z'是离去基团的前体，诸如受保护的羟基或酯。接下来，通过去保护或还原将Z'转化为所需的离去基团以释放醇，然后甲磺酸酯形成，以得到1-7a。或者，可以使用溴化物或甲苯磺酸酯。当用碱如TEA或K2CO3处理1-7a时，在适当的溶剂(诸如THF、乙腈或DMF)中将得到环化产物1-8a。
接下来，可以进一步操作式I-8a中的Y。例如，如方案1b所示，其中Y是酯，R3如前所定义。当R3是叔丁基或烯丙基的情况下，当分别用强酸(HCl或TFA)或Pd(PPh3)4/吗啉处理时，酯I-8b可以转化为高级羧酸中间体I-9b。通过利用该羧酸作为关键中间体，可以由其产生各种官能团。在相同方案中示出了一个具体实例，该羧酸转化为酰氯，然后用胺处理，以得到酰胺I-10b。或者，这种转化也可以在脱水试剂(诸如EDC或DCC)以及碱(如TEA、DIPEA)的存在下完成。当R1和R2为氢时，当用脱水试剂诸如TFAA处理该酰胺时将得到腈。该腈可用作唑类的高级中间体。当R1是甲基，R2是甲氧基时，得到了Weinreb酰胺。在下一步骤中，该Weinreb酰胺还原成醛或与各种格氏试剂反应，将得到各种酮，其可以作为后期的中间体，用于进一步的官能团操作，用于更复杂的包括唑类的杂芳基。在相同方案中示出了一个实例，Weinreb酰胺I-10b可以被还原得到醛I-11b，当其在碱(诸如LDA)存在下与丙酮反应时，将得到α,β-不饱和酮1-12b。用羟胺处理I-12b，然后进行碘诱导的环化，以得到异噁唑I-13c。更多相关技术可以在各种出版物中找到(例如，J.AJoule和K.Mills,HeterocyclicChemistry,第五版,557，及其中的参考文献)。G、m'和R3如前所定义。
方案1b
如在方案1c中示出的又一个具体实例中，当在碱(诸如吡啶)的存在下用三溴化吡啶处理羧酸I-9b时，将产生溴化物I-10c。该溴化物与各种芳基或杂芳基硼酸酯/酸或锡试剂反应，其可以是商购的或者由熟悉本领域技术的人员在Pd(0)催化的偶合条件下容易地制备，以得到目标分子I-11c。(见综述：A.Suzuki,Pure Applied Chem.,1991,63,419；A.Suzuki,Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,2002,1,249；A.Anastasia,等人,Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis,2002,1,311)。
方案1c
如在方案1d中示出的又一个具体实例中，化合物I-4d可以用适当的保护基团诸如Boc或Cbz保护以得到I-5d。按照方案1b中所述的类似程序水解I-5d的酯，将得到酸I-6d。当用至少两当量的NBS处理羧酸I-6d时，将得到二溴化合物I-7d。从该二溴I-7d开始，按照方案1a中描述的类似化学程序以将I-5a转化为I-8a，将产生5-溴化合物I-10c。由此，如方案1c中所讨论的，将获得目标I-11c。
方案1d
如在方案1e中示出的又一具体实例中，如果方案1中示出的脒I-3被尿素替代，则产生类似于I-4的二氢嘧啶-2-酮I-4a。在文献(A.Karnail等人，Journal of OrganicChemistry，1989,54,5898)中熟知的是，当在碱(诸如TEA或DIPEA)的存在下用(Boc)2O处理该家族分子时，将获得N-3Boc保护的产物I-5e。在适当的碱(诸如NaH)的存在下，将该中间体I-5e用烷基化试剂(如具有所需R基团的RBr)烷基化，将得到N-1烷基化的中间体I-6e。当用酸(如HCl或TFA)处理I-6e时，将除去N-3Boc保护基团，这之后在POCl3中加热该物料以得到2-氯二氢嘧啶I-7e。将该氯化物与各种芳基或杂芳基硼酸酯/酸或锡试剂反应，其可以是商购的或由熟悉本领域技术的人员在Pd(0)催化的偶合条件下容易地制备，以得到包含所需A基团的目标分子I-8e。当I-8e与1当量NBS反应时，6-甲基将被溴化以得到高级中间体I-9e。在适当的碱存在下，I-9e中的溴可以被具有MH的所需M基团替代，以得到I-10e。在分子I-10e中，如果Y是所需的芳基或杂芳基基团，则I-10e是所需的目标；如果Y是酯，则可以应用在方案1b和方案1c中描述的所有化学过程以得到所需产物。R和M如前所定义。
方案1e
另一方面，如果I-9e中的R包含亲核试剂，诸如如在方案1f中示出的I-9e'，当用碱、TEA或NaH处理时，将得到中间体I-8a。
方案1f
另一方面，当B是CN或烷基基团时，需要逐步的途径来制备最终目标。如在方案2中所示，醛I-1和I-2在催化剂体系(诸如哌啶/乙酸)的存在下相互反应，以得到α,β-不饱和酮II-1。该α,β-不饱和酮II-1与铜试剂CuB反应，该铜试剂可以商购或者可以容易地从CuI和BMgX(或BLi)原位产生。然后新形成的α,β-不饱和酮II-2与I-3以上述一锅法相似的工艺反应，以得到所需的目标I。
方案2
在具体实例中，当B是甲基，X是芳基或杂芳基时，方案2中的I可以按照类似公开的先例(例如，WO2013/102655)以方案2a中描述的化学过程引入。在InCl3的存在下，远端乙炔I-1a用作甲基酮等效物与酮I-2反应，以得到α,β-不饱和酮II-1a，而当其与脒I-3反应时，将得到Ia，即I的4-甲基类似物。
关于I，方案1a至方案1f中描述的所有化学过程可以在这里应用以得到所需的目标。
或者，在某些情况下，即使当B是氢时，也需要与方案2类似的逐步程序来获得目标。
应当理解，通过对任何化学功能性的适当操作和保护，式(I)的化合物的合成可通过类似于上述的那些和实验部分中所述的那些的方法完成。可以发现合适的保护基团，但不限于在T W Greene和P G M Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版(1999),J Wiley and Sons中发现的那些。
本文引用的所有参考文献，无论是印刷版、电子版、计算机可读存储介质还是其他形式，均通过引用以其整体明确地并入本文，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、文本、论文、互联网网站、数据库、专利和专利公开。
对所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且这些改变和修改包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的那些，其可以在不背离本发明的精神和所附权利要求的范围的情况下进行。
尽管已经关于各种优选实施方式描述了本发明，但是并不旨在限制于此，而是本领域技术人员将认识到，可以在本发明的精神和所附权利要求的范围内在其中进行变化和修改。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和工艺，这些实施例仅旨在作为说明而不是限制本发明的范围。
中间体1
步骤1-1a。将(R)-2-羟基丙酸乙酯(5g，42.3mmol)和2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(6g，42.3mmol)的溶液在120℃下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩以得到呈黄色油状物的所需产物(9g，粗产物)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ESIMS m/z＝203.25[M+H]+。
步骤1-1b。将来自步骤1-1a的化合物(5g，24.5mmol)、2-氯-4-氟苯甲醛(4.3g，27.3mmol)、TsOH(催化剂)和HOAc(催化剂)的甲苯(60mL)溶液在110℃下搅拌过夜。浓缩混合物。将残余物进行色谱分离(二氧化硅、乙酸乙酯/石油醚)，以得到呈黄色固体的所需产物(5.93g，70.0％)。ESIMS m/z＝343.00[M+H]+。
步骤1-1c。将来自步骤1-1b的化合物(5g，14.6mmol)、噻唑-2-甲脒HCl盐(2.38g，14.6mmol)和K2CO3(2.01g，14.6mmol)的DMF(20mL)溶液在80℃下搅拌2小时。将其用EtOAc稀释并用盐水洗涤，过滤并浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物后，将混合物在0℃下从EtOH中重结晶，以得到呈黄色固体的所需产物(1.25g，25.0％)。ESIMS m/z＝452.05[M+H]+。
步骤1-1d。将来自步骤1-1c的化合物(950mg，2.10mmol)、(Boc)2O(915.6mg，4.20mmol)和DMAP(307mg，2.51mmol)的DCM(30mL)溶液在rt下搅拌1小时。浓缩反应混合物。将残余物进行色谱分离(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚)，以得到呈黄色固体的所需的化合物(1.07g，92％)。ESIMS m/z＝552.30[M+H]+。
步骤1-1e。将来自步骤1-1d的化合物(965mg，1.75mmol)在NaOH[40mL，2M在H2O/MeOH(1:5)中]溶液中的溶液在rt下搅拌18小时。用HCl水溶液(4N)酸化至pH 5后，用DCM萃取混合物。有机层用NH4Cl水溶液和H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物进行色谱分离(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚)，以得到呈黄色固体的所需的化合物(620mg，78％)。ESIMSm/z＝452.15[M+H]+。
步骤1-1f。将来自步骤1-1e的化合物(250mg，0.55mmol)的DCM(10mL)溶液用NBS(295mg，1.66mmol)在rt下处理6小时。通过加入水(2mL)淬灭反应，并用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物进行色谱分离(C18柱，MeCN/H2O)，以得到呈黄色固体的标题化合物(103.5mg，33％)。ESIMS m/z＝566.10,568.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(m,2H),7.98(d,1H),7.57(m,1H),7.23(m,1H),6.35(s,1H),4.45(m,2H),1.15(s,9H)。
中间体2
步骤2-2a。在rt下，向1-乙炔基-4-氟苯(21.500g，179mmol)和烯丙基乙酰乙酸酯(25.4g，179mmol)的二甲苯(170mL)溶液中加入三氟甲磺酸铟(III)(2.012g，3.58mmol)。将混合物在120℃下加热3h，然后允许冷却并浓缩。将残余物用DCM和己烷(～2/1)稀释并过滤。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)直接纯化滤液，以得到呈黄色油状物的所需化合物(25.80g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.23-7.16(m,2H),7.09-7.00(m,2H),5.98-5.89(m,0.5H),5.66-5.56(m,0.5H),5.37-5.24(m,1H),5.18–5.08(m,1H),4.70(dt,J＝5.7,1.4Hz,1H),4.41(dt,J＝6.0,1.3Hz,1H),2.40(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.30(s,1.5H),1.90(s,1.5H)。
步骤2-2b。在120℃下，向噻唑-2-甲脒盐酸盐(5.49g，33.6mmol)和碳酸氢钠(5.64g，67.1mmol)在NMP(46mL)中的混合物中加入来自步骤2-2a的化合物(8.80g，33.6mmol)的NMP(20mL)溶液。将混合物在120℃下在N2下加热2.5h，然后使其冷却并用MTBE和水稀释。有机层用水(*1)，盐水(*1)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的所需的化合物(5.10g，41％)。ESIMS m/z＝372.13[M+H]+。
步骤2-2c。将来自步骤2-2b的化合物(5.10g，13.73mmol)，(Boc)2O(5.74mL，24.72mmol)和DMAP(3.35g，27.5mmol)的DCM(60mL)溶液在rt下搅拌3h。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)直接纯化混合物，以得到呈橙色油状物的所需化合物(5.50g，85％)。ESIMS m/z＝472.18[M+H]+。
步骤2-2d。在rt下，向来自步骤2-2c的化合物(0.630g，1.336mmol)和吗啉(0.122mL，1.403mmol)在THF(8mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.077g，0.067mmol)。将混合物在rt下在N2下搅拌1.5h，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc和水中。加入1N HCl水溶液(～1.5mL)，以得到2个澄清层。有机层用盐水(*1)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色泡沫的所需的化合物(0.576g，100％)。ESIMS m/z＝432.14[M+H]+。
步骤2-2e。在rt下，向来自步骤2-2d的化合物(0.290g，0.672mmol)的DCM(6mL)和庚烷(6.00mL)溶液中加入NBS(0.251g，1.411mmol)。将所得悬浮液在rt下搅拌20h，然后用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。水层用DCM(*1)萃取。合并的有机层用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈无色泡沫的标题化合物(0.344g，94％)。ESIMS m/z＝543.97,545.97,547.97[M+H]+。
实施例1
步骤1a。在rt下，向2-硝基乙酸乙酯(0.941g，7.07mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，0.283g，7.07mmol)。将所得溶液在rt下搅拌1h，然后冷却至0℃。在0℃下加入中间体1(2.000g，3.54mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h，并然后在rt下搅拌过夜。将其用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM和EtOAc稀释。有机层用水(*1)，盐水(*2)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物进行色谱分离(二氧化硅，己烷/EtOAc)，以得到呈黄色泡沫的所需的化合物(0.903g，41％)。ESI MS m/z＝617.03,619.03[M+H]+。
步骤1b。在rt下，向来自步骤1a的化合物(450mg，0.728mmol)和1-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(351mg，0.947mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(126mg，0.109mmol)。将混合物脱气3次，然后使用微波反应器在135℃下加热45min。重复上述反应一次。合并反应混合物并直接进行色谱分离(二氧化硅，己烷/EtOAc)，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(525.0mg，58％)。ESIMS m/z＝619.16,621.15[M+H]+。
步骤1c。将来自步骤1b的化合物(60mg，0.097mmol)的澄清的黄橙色的DCM(2.0mL)和TFA(1.0mL)溶液在rt下搅拌1h，然后浓缩。将残余物与甲苯(*2)共蒸发，然后与DCM和一些DIPEA共蒸发。将残余物进行色谱分离(二氧化硅，己烷/EtOAc)，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(42.0mg，84％)。ESIMS m/z＝519.10,521.11[M+H]+。
步骤1d。用THF(*3)洗涤雷尼(Raney)2800Ni(过量，水中的浆液)。在rt下加入来自步骤1c的化合物(42mg，0.081mmol)的THF(2mL)溶液，然后加入(Boc)2O(0.056mL，0.243mmol)。将所得混合物在50℃下用H2球囊搅拌6h。将其用MeOH稀释并通过硅藻土短垫过滤，用DCM/MeOH(1/1)洗涤。浓缩滤液。将残余物进行色谱分离(二氧化硅，己烷/EtOAc)，以得到呈黄色泡沫的所需化合物，(21.0mg，44％)。ESIMS m/z＝589.18,591.18[M+H]+。
步骤1e。向来自步骤1d的化合物(21mg，0.036mmol)的THF(2mL)溶液中加入LiBH4(过量)。将混合物在75℃下加热45min，然后将其冷却。逐滴加入0.5N HCl溶液直至观察不到气泡。将混合物用EtOAc和水稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物进行色谱分离(二氧化硅，己烷/EtOAc)，以得到呈黄色泡沫的所需化合物，(11.8mg，60％)。ESIMS m/z＝547.17,549.17[M+H]+。
步骤1f。在0℃下，向来自步骤1e的化合物(11.8mg，0.022mmol)的DCM(2mL)溶液中加入Et3N(6.01μl，0.043mmol)，然后加入MsCl(2.52μl，0.032mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌1h，然后用DCM和水稀释。水层用DCM(*2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(13.5mg，100％)。ESIMS m/z＝625.15,627.15[M+H]+。MS显示～50％的产物已经环化。
步骤1g。在rt下，向来自步骤1f的化合物(13.5mg，0.022mmol)的DCM(2mL)溶液中加入Et3N(6.02μl，0.043mmol)。将所得混合物在rt下搅拌1.5h，并然后在40℃下搅拌4h。将其浓缩。将残余物进行色谱分离(二氧化硅，己烷/EtOAc)，以得到呈黄色泡沫的标题化合物(10.0mg，88％)。ESIMS m/z＝529.16,531.16[M+H]+。
实施例2
步骤2a。在rt下，向实施例1(10.0mg，0.019mmol)的DCM(2mL)溶液中加入4N HCl的1,4-二噁烷溶液(0.095mL，0.378mmol)。将所得悬浮液在rt下搅拌1h。加入更多的4N HCl的1,4-二噁烷溶液(0.095mL，0.378mmol)。将该悬浮液在rt下搅拌1h，然后浓缩。将残余物与甲苯共蒸发并在真空下干燥，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(8.5mg,100％)，ESI MS m/z＝429.11,431.11[M+H]+。
步骤2b。在rt下，向来自步骤2a的化合物(8.5mg，0.019mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入环丙磺酰氯(5.34mg，0.038mmol)。将所得混合物在rt下搅拌3h，并然后在30℃下加热过夜。加入DMAP(2.321mg，0.019mmol)。将混合物在50℃加热2h，然后将其冷却并用水淬灭。将其浓缩。将残余物与甲苯共蒸发并进行色谱分离(二氧化硅，DCM/MeOH)，以得到呈黄色泡沫的标题化合物(4.7mg，44％)。ESIMS m/z＝533.10,535.10[M+H]+。
1H NMR显示它是2种非对映异构体的混合物，dr～3/2。
实施例3
通过对实施例2用Chiralpak OD-H柱(用30％i-PrOH的己烷溶液洗脱)的手性HPLC分离，得到了标题化合物。ESI MS m/z＝533.10,535.10[M+H]+。
用于制备实施例3的替代途径：
步骤3a。向冷却至0℃的中间体1(3.00g，5.30mmol)和2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙酯(1.985g，7.42mmol)的甲苯(54mL)悬浮液中加入O-烯丙基-N-(9-蒽基甲基)辛可尼丁溴化物(0.321g，0.530mmol)，然后逐滴加入50％KOH水溶液(17.68mL，265mmol)。将混合物在0℃下剧烈搅拌2h，然后用饱和NaHCO3水溶液和MTBE稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(*1)，盐水(*1)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。将残余物真空干燥，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(5.40g)，将其直接用于下一步骤。ESIMS m/z＝751.14,753.14[M+H]+。
步骤3b。将来自步骤3a的化合物(5.40g，5.30mmol)的澄清橙色的THF(30mL)，水(30.00mL)和AcOH(20.00mL)溶液在rt下搅拌2.5h，然后浓缩。将残余物与DCM和一些Et3N(*1)共蒸发。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)将其纯化，以得到呈黄色泡沫的所需化合物，(2.540g，82％，经2步)。ESIMS m/z＝587.06,589.06[M+H]+。1H NMR显示dr为～5/1。
步骤3c。在rt下，向来自步骤3b的化合物(0.500g，0.851mmol)的澄清黄色的DCM(10mL)溶液中加入DMAP(0.208g，1.701mmol)，然后加入Cbz-Cl(0.146mL，1.021mmol)。将溶液在rt下搅拌3h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc和水稀释。有机层用盐水(*1)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色固体的所需化合物(0.284g，46％)。ESIMS m/z＝721.11,723.11[M+H]+。
步骤3d。在rt下，向来自步骤3c的化合物(0.284g，0.393mmol)和1-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(0.190g，0.511mmol)的甲苯(8mL)溶液中加入Pd(Ph3)P4(68.2mg，0.059mmol)。将混合物脱气3次，然后使用微波反应器在135℃下加热45min。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)直接纯化混合物，以得到呈黄色油状物的所需化合物(0.240g，84％)。ESIMS m/z＝723.24,725.24[M+H]+。
步骤3e。将来自步骤3d的化合物(0.240g，0.332mmol)的DCM(4mL)和TFA(2.000mL)溶液在rt下搅拌1h。浓缩混合物。将残余物与甲苯(*1)共蒸发，并且然后与一些Et3N(*1)共蒸发DCM。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色固体的所需化合物(0.195g，94％)。ESIMS m/z＝623.18,625.17[M+H]+。
步骤3f。在rt下，向来自步骤3e的化合物(0.195g，0.313mmol)的THF(6mL)溶液中加入LiBH4(1.0M的THF溶液，0.939mL，0.939mmol)。将混合物在rt下搅拌4.5h。逐滴加入1.0N HCl溶液直至观察不到气泡。加入过量的三胺。将混合物在rt下搅拌10min，然后用EtOAc和饱和NH4Cl水溶液稀释。有机层用盐水(*1)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(0.165g,91％)。ESIMS m/z＝581.16,583.16[M+H]+。
步骤3g。向冷却至0℃的来自步骤3f的化合物(0.145g，0.250mmol)的黄色的DCM(5mL)溶液中加入Et3N(0.070mL，0.499mmol)，然后加入MsCl(0.029mL，0.374mmol)的DCM(0.1mL)溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌1h，然后用DCM和水稀释。水层用DCM(*2)萃取。合并的有机层用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)中。加入Et3N(0.070mL，0.500mmol)。将混合物在40℃下搅拌6h。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)直接纯化混合物，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(0.124g，88％)。ESIMS m/z＝563.15,565.14[M+H]+。
步骤3h。在rt下用30％HBr的乙酸(15.56mL，86mmol)溶液处理来自步骤3g的化合物(2.420g，4.30mmol)1h。通过旋转蒸发仪使混合物不含挥发物。将残余油状物用己烷/DCM(～2/1，*2)研制。将残余油状物溶解于MeOH中，并在0℃下倒入过量的7M NH3的MeOH溶液中。将得到的澄清溶液在0℃下搅拌15min，并然后浓缩。将残余物在DCM和水之间分配。水层用DCM(*2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色泡沫的所需主要非对映异构体(1.410g，76％)。ESIMS m/z＝429.10,431.09[M+H]+。
步骤3i。在rt下，向来自步骤3h的化合物(26.1mg，0.061mmol)的黄色的DCM(2mL)溶液中加入DMAP(14.87mg，0.122mmol)，然后加入环丙磺酰氯(9.30μl，0.091mmol)的DCM(0.1mL)溶液。将溶液在rt下搅拌3h，然后在rt下用过量的i-PrOH淬灭。浓缩混合物。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色泡沫的标题化合物(26.3mg，81％)。ESIMS m/z＝533.10,535.10[M+H]+。
实施例4
步骤4a。向冷却至0℃的中间体2(0.945g，1.733mmol)和2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙酯(0.927g，3.47mmol)的甲苯(17mL)悬浮液中加入O-烯丙基-N-(9-蒽基甲基)辛可尼丁溴化物(0.105g，0.173mmol)，然后逐滴加入50％KOH水溶液(5.78mL，87mmol)。将混合物在0℃下剧烈搅拌2h，然后用饱和NaHCO3水溶液和MTBE稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(*1)，盐水(*1)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。将残余物真空干燥，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(1.830g)，将其直接用于下一步骤。ESIMS m/z＝731.17,733.17[M+H]+。
步骤4b。将来自步骤4a的化合物(1.268g，1.733mmol)的澄清橙色的THF(9mL)，水(9.00mL)和AcOH(6.00mL)溶液在rt下搅拌4h，然后浓缩。将残余物溶于DCM和饱和NaHCO3水溶液中。水层用DCM(*1)萃取。将合并的有机层用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(0.820g，83％，经2步)。ESIMS m/z＝567.11,569.11[M+H]+。
步骤4c。在rt下，向来自步骤4b的化合物(50.0mg，0.088mmol)的澄清黄色的DCM(0.6mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(0.551mL，2.203mmol)溶液。将得到的澄清溶液在rt下搅拌0.5h，然后除去挥发物。将残余物溶解于DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用DCM(*1)萃取。将合并的有机层用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。将残余物真空干燥，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(40.8mg)，将其直接用于下一步骤。ESIMS m/z＝467.05,469.05[M+H]+。
步骤4d。在rt下，向来自步骤4c的化合物(40.8mg，0.087mmol)的澄清黄色的DCM(2mL)溶液中加入DMAP(21.33mg，0.175mmol)，然后逐滴加入环丙磺酰氯(9.78μl，0.096mmol)的DCM(0.1mL)溶液。将溶液在rt下搅拌3h。在rt下加入过量的i-PrOH以淬灭反应。5min后，浓缩混合物。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(40.6mg，81％)。ESIMS m/z＝571.05,573.05[M+H]+。
步骤4e。在rt下，向来自步骤4d的化合物(40.6mg，0.071mmol)的THF(1mL)溶液中加入LiBH4的THF溶液(1.0M，0.213mL，0.213mmol)。将混合物在rt下搅拌1.5h。逐滴加入0.5N HCl溶液直至观察不到气泡。加入过量的三胺。将混合物在rt下搅拌10min，然后用EtOAc和水稀释。有机层用盐水(*1)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(32.4mg，86％)。ESIMS m/z＝529.04,531.04[M+H]+。
步骤4f。在rt下，向来自步骤4e的化合物(32.4mg，0.061mmol)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液中加入三乙胺(0.026mL，0.184mmol)，然后加入甲磺酸酐(11.19mg，0.064mmol)。将溶液在55℃下搅拌2h。加入更多的甲磺酸酐(11.19mg，0.064mmol)。将溶液在55℃下搅拌1.5h，然后使其冷却。在rt下加入两滴i-PrOH。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)直接纯化混合物，以得到呈黄色泡沫的所需化合物(27.4mg，88％)。ESIMS m/z＝511.03,513.03[M+H]+。
步骤4g。在rt下，向来自步骤4f的化合物(27.4mg，0.054mmol)和1-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(25.9mg，0.070mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(9.29mg，8.04μmol)。将混合物脱气3次，然后使用微波反应器在135℃下加热45min。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)直接纯化混合物，以得到呈黄色泡沫的标题化合物(19.2mg，70％)。ESIMS m/z＝513.15[M+H]+。
实施例5
通过对实施例4用Chiralpak OD-H柱(用10％i-PrOH的己烷溶液洗脱)的手性HPLC分离，得到了标题化合物。ESI MS m/z＝513.15[M+H]+。
实施例6
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝507.08,509.08[M+H]+。
实施例7
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝521.10,523.10[M+H]+。
实施例8
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝535.12,537.12[M+H]+。
实施例9
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝583.12,585.11[M+H]+。
实施例10
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝547.12,549.11[M+H]+。
实施例11
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝547.11,549.11[M+H]+。
实施例12
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝579.10,581.10[M+H2O+H]+。
实施例13
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝593.11,595.11[M+H2O+H]+。
实施例14
按照与步骤3i类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝569.10,571.10[M+H]+。
实施例15
按照与用于制备实施例3的替代途径类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝520.07,522.06[M+H]+。
实施例16
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝531.14[M+H]+。
实施例17
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝536.12,538.11[M+H]+。
实施例18
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝534.08,536.08[M+H]+。
实施例19
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝533.10,535.10[M+H]+。
实施例20
步骤20a。将来自步骤3h的化合物(50.0mg，0.117mmol)和磺酰胺(33.6mg，0.350mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液用N2冲洗，并且然后在110℃下在密封管中加热5h。使得混合物冷却并用N2气流除去挥发物。将残余物溶解于DMSO(2mL)中并过滤。通过HPLC(40～90％ACN的水溶液)直接纯化滤液，以得到呈棕色固体的标题化合物(42mg，72％)。ESIMSm/z＝508.07,510.07[M+H]+。
实施例21
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝534.08,536.08[M+H]+。
实施例22
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝547.11,549.11[M+H]+。
实施例23
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝530.09,532.09[M+H]+。
实施例24
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。ESIMS m/z＝569.08,571.08[M+H]+。
实施例25
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。
实施例26
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。
实施例27
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。
实施例28
按照与实施例5的程序类似的程序制备了标题化合物。
生物活性
方法：如先前报道(Ladner等人,Antimicrob.Agents Chemother.1997,4,1715)的那样维持HepAD38细胞。简言之，在10％FBS，Penn/Strep，250μg/mL G418和1μg/mL四环素的存在下，在DMEM/F12培养基中达到融合后进行细胞传代。通过首先用PBS洗涤细胞三次以除去四环素，并以35,000细胞/孔在96孔板中铺板来筛选新型化合物。然后将溶解在DMSO中的化合物以1:200稀释到含有细胞的孔中。加入化合物五天后，收获材料用于分析。对于延长的8天分析，如上所述对细胞进行铺板和处理，但在初始处理后在d2和d5更新培养基和化合物。
在收获日，通过用台阶裂解和稳定缓冲液(Sidestep Lysis and StabilizationBuffer)裂解获得病毒粒子DNA，并且然后通过定量实时PCR定量。在稀释样品以匹配其各自测定的线性范围后，通过遵循制造商推荐的方案，使用市售的ELISA试剂盒来定量病毒蛋白HBsAg(Alpco)或HbeAg(USBiological)。无论读数如何，报道了相对于无药物对照(EC50)减少了细胞裂解液或上清液中50％的病毒产物积聚的化合物浓度；EC50范围如下：A<0.1μM；B0.1-1μM；C>1μM。
通过以15,000个细胞/孔接种细胞并如上所述用化合物处理来评估化合物的毒性。加入化合物后3天，用ATPLite试剂处理细胞，并且报道了相对于无药物对照(CC50)，使孔中总ATP水平减少50％的化合物浓度；CC50的范围如下：A>25μM；B 10-25μM；C<10μM。
表1活性的总结
虽然已经参考其优选实施方式特定的示出并描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离由所附权利要求所包括的本发明的范围的情况下，可以在其中进行各种形式和细节上的改变。

Claims (20)

1.一种由式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
B选自由下述组成的组：氢、卤素、CN、任选取代的-C1-C6烷基和任选取代的-C3-C6环烷基；
X是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或者，B和X与它们所连接的碳原子一起形成另外的任选取代的C4-C12环烯基或任选取代的4-至12-元杂环；
Y是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Z选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、-C(O)NR1R2和-C(O)OR1；
R1和R2在每次出现时各自独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选地取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-至12-元杂环；
R选自由下述组成的组：任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基；
或者，R和Z与它们所连接的原子一起形成另外的任选取代的4-至12-元杂环；以及
或者，R和A与它们所连接的原子一起形成另外的任选取代的5-至7-元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A和X各自独立地选自通过除去一个氢原子的下述：
其中，以上示出的芳基和杂芳基基团中的每一个在可能的情况下是任选取代的，并且可以通过碳与二氢嘧啶核连接。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、-(CH2)nOR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nC(O)NR11R12、-(CH2)nOC(O)OR11、-(CH2)nO-C(O)NR11R12、-(CH2)nNR11R12、-(CH2)nNR11C(O)R11、-(CH2)nNR11C(O)OR11、-(CH2)nNR11C(O)NR11R12、-(CH2)nS(O)R12、-(CH2)nOS(O)2R12、-(CH2)nS(O)2OR11、-(CH2)nNR11S(O)2R12、-(CH2)nS(O)2NR11R12；-(CH2)nNR11S(O)2NR11R12；-(CH2)nOP(O)(OR11)2、-(CH2)nP(O)(OR11)2、-(CH2)nNR11P(O)(OR12)2、以及-(CH2)nP(O)(NR11R12)2，其中，R11和R12在每次出现时各自独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y选自以下：
其中，以上示出的基团中的每一个是任选取代的。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z是-(CH2)n’-M，n'是1、2或3，M是氢、-OR11、被保护的羟基、-CR11R12R3、-NR11R12、被保护的氨基或M选自下述组：
其中，以上示出的基团中的每一个在可能的情况下是任选取代的，R3选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、-CN、-OR11和-NR11R12；R4选自由下述组成的组：-NR11R12、OR11、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R5选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-S(O)2R11和-S(O)2NR11R12；G独立地选自CR11R12、O和NR5；G'独立地选自CR5和N；m'是1、2或3；并且R11和R12在每次出现时独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基和任选取代的-C3-C8环烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，由式(IIa-1)或(IIb-1)表示，或其药学上可接受的盐，
其中，A1是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-元杂芳基基团；A2是任选取代的苯基、噻吩基或6-元杂芳基基团，包括但不限于吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；X1是任选取代的甲基、卤素、CN、OR11或NR11R12；m为0、1、2、3、4或5；R11和R12在每次出现时各自独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基，Y和Z如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物，由式(IIa-3)或(IIb-3)表示，或其药学上可接受的盐，
其中，A1是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-元杂芳基基团；A2是任选取代的苯基、噻吩基或6-元杂芳基基团，包括但不限于吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；X1是任选取代的甲基、卤素、CN、OR11或NR11R12；v为0、1、2、3或4；E在每次出现时是相同的或不同的，并且独立地选自-CR15R16-、-C(O)-、-O-、-NR16-、-S-和-S(O)2-；u是0、1、2或3；R15为氢、卤素、CN、-NR11R12、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R16是氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者，R15和R16与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C7环烷基或任选取代的3-至7-元杂环；Y和Z如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物，由式(IIIa)或(IIIb)表示，或其药学上可接受的盐，
其中，A1是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-元杂芳基基团；A2是任选取代的苯基、噻吩基或6-元杂芳基基团，包括但不限于吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；E在每次出现时是相同的或不同的，并且独立地选自-CR15R16-、-C(O)-、-O-、-NR16-、-S-和-S(O)2-；u是0、1、2或3；R15为氢、卤素、CN、-NR11R12、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R16是氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者，R15和R16与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C7环烷基或任选取代的3-至7-元杂环；并且X、B和Y如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物，由式(IIIa)或(IIIb)表示，或其药学上可接受的盐，其中，所述杂环环选自下述组：
其中，以上示出的基团中的每一个是任选取代的；每个R3选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、-CN、-OR11和-NR11R12；R5选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-S(O)2R11、-S(O)2NR11R12；R11和R12在每次出现时独立地选自由下述组成的组：氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且m'是1、2或3。
10.根据权利要求1所述的化合物，由式(IV)表示，或其药学上可接受的盐，
其中，E在每次出现时是相同的或不同的，并且独立地选自-CR15R16-、-C(O)-、-O-、-NR16-、-S-和-S(O)2-；u是0、1、2或3；R15为氢、卤素、CN、-NR11R12、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R16是氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C2-C8炔基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者，R15和R16与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的C3-C7环烷基或任选取代的3-至7-元杂环；并且X、B、Y和Z如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下述化合物或其药学上可接受的盐：
12.一种药物组合物，所述药物组合物包括与药学上可接受的载体或赋形剂组合的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种治疗或预防有需要的受试者中的HBV感染的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物或式(I)的化合物的组合。
14.根据权利要求13所述的方法，还包括向所述受试者给药选自由下述组成的组的至少一种另外的治疗药剂：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳装配调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、细胞病毒RNA传感器的诱导剂、治疗性疫苗和不同或未知机制的药剂及其组合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述化合物和所述至少一种另外的治疗药剂是共同配制的。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述化合物和所述至少一种另外的治疗药剂是共同给药的。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，与为了获得预防性地治疗有需要的个体的HBV感染的类似结果所需要的单独给药所述至少一种另外的治疗药剂相比，给药所述化合物允许以较低的剂量或频率给药所述至少一种另外的治疗药剂。
18.根据权利要求14所述的方法，其中，在给药所述治疗有效量的所述式(I)的化合物之前，已知所述个体对选自由下述组成的组的化合物来说是难治性的：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、明确的衣壳装配调节剂、细胞病毒RNA传感器的诱导剂、治疗性疫苗、具有不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合。
19.根据权利要求14所述的方法，其中，与给药选自由下述组成的组的化合物相比给药所述化合物将所述个体中的病毒载量减少至更大程度：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、明确的衣壳装配调节剂、细胞病毒RNA传感器的诱导剂、治疗性疫苗、具有不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合。
20.根据权利要求14所述的方法，其中，给药所述化合物使得病毒突变和/或病毒抗性的发生率低于给药选自由下述组成的组的化合物：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、明确的衣壳装配调节剂、细胞病毒RNA传感器的诱导剂、治疗性疫苗、具有不同或未知机制的抗病毒化合物及其组合。
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