CN110003192A - 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途 - Google Patents

取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类新的氨基嘧啶化合物和以其游离形式或药学上可接受的盐和制剂形式作为治疗PI3K激酶活性介导的紊乱或疾病的药物的用途。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是治疗PI3K激酶活性介导的人类紊乱或疾病的用途，例如，在白细胞功能中起主要作用的PI3K激酶调节的免疫性和炎性疾病的治疗，以及与PI3K活性相关的增殖性疾病，包括但不限于白血病和实体瘤的治疗。

Description

取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为磷酸肌醇3-激酶家族(PI3-kinases,PI3Ks,如PI3Kδ,PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kγ)的活性或功能的抑制剂。
发明背景
磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3Ks)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白-偶联受体(GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3Ks将来自各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白)是PI3K信号通路中最重要的反向调节剂(“Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network.”Future MedChem.2011,3(5),549-565)。
到目前为止，已鉴定了8种哺乳动物的PI3Ks，基于基因序列、结构、衔接分子、表达、激活机制和底物的不同可以分为三类(I,II和III)。其中，根据I类PI3Ks又可以根据信号通路和调节蛋白分为IA和IB两类。IA类PI3Ks(PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ)是由催化亚单位p110(分别是p110α，p110β和p110δ)和调节亚单位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)组成的异源二聚体复合物。具有催化活性的p110亚单位使用ATP磷酸化磷脂酰肌醇(PI,PtdIns)，PI4P和PI(4,5)P2。这些信号响应通常是通过受体酪氨酸激酶(RTKs)传递的。IB类的PI3Kγ的信号是通过G蛋白偶联受体(GPCRs)传递的，由催化亚基p110γ组成，与p110γ相关的调节亚基与IA类亚型是不同的。
与效应器酶的功能和调节相关的在磷脂中的信号通路是I类PI3Ks(如，PI3Kδ,PI3Kdelta)被激活后，在膜磷脂上生成第二信使。I类PI3Ks将膜磷脂PI(4,5)P2转化为作为第二信使的PI(3,4,5)P3。PI和PI(4)P也是PI3K的底物，它们也可以被磷酸化并且分别转化为PI3P和PI(3,4)P2。另外，这些磷酸肌醇还可以通过5'-特异性和3'-特异性磷酸酶的催化作用转化成其他磷酸肌醇。这样，PI3K酶的活性直接或间接的产生两种在细胞内信号传导途径中作为第二信使的3'-磷酸肌醇亚型(Nature ReviewsMolecular Cell Biology2010,11,329)。
PI3Kα和PI3Kβ两种亚型的表达方式是普遍存在的，然而主要在白细胞中发现的PI3Kδ和PI3Kγ这两种亚型的表达方式会更受限制。PI3Kδ和PI3Kγ相对受限的表达方式，除了表现在累计的对小鼠研究的数据也能够表明这两个亚型在适应性和先天免疫系统中的重要作用(J.Med.Chem.2012,55(20),8559–8581)。
在B和T细胞中，PI3Ks通过激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族，具有重要作用，所述家族包括B细胞中的Bruton′s酪氨酸激酶(BTK)和T细胞中的白介素-2-诱导型T-细胞激酶(ITK)。一旦PI3K激活，BTK或ITK易位至质膜，在那里它们随后由Src激酶磷酸化。激活的ITK的主要标靶之一是磷脂酶C-γ(PLCγ1)，其将PI(4,5)P2水解为PI(3,4,5)P3并开始使细胞内钙水平提高和可激活在活化的T细胞中的蛋白激酶C甘油二酯(DAG)。
PI3Kδ激酶全然敲入(knock-in)小鼠也能存活，并且它们的表型受限于免疫信号传导的缺陷(Okkenhaug et al.Science(2002)297p.1031-4)。这些转基因小鼠已经提供了PI3Kδ在B-细胞和T-细胞信号传导中的功能的深入了解。尤其是，PI3Kδ对于CD28的PI(3,4,5)P3形成下游和/或T细胞受体(TCR)信号是必需的。TCR的PI3K信号传导下游的重要作用是对Akt的激活，其使抗-细胞凋亡因子以及用于细胞因子产生的多种不同的转录因子磷酸化。结果，具有非活性的PI3Kδ的T细胞在增殖和Th1和Th2细胞因子分泌方面缺失。T细胞通过CD28的激活降低TCR由抗原激活的阈值和增加增殖反应的量值和持续时间。这些效应都是通过许多基因包括IL2(一个重要的T细胞生长因子)的转录中对PI3Kδ-依赖性增加所介导的。
因此，PI3K抑制剂预期经由其在调节与呼吸道疾病，诸如哮喘、COPD和囊性纤维化关联的T-细胞介导的炎症反应中的作用提供治疗益处。另外，存在有T-细胞导向的疗法可提供节省皮质内固醇(corticosteroid sparing)特性的指示(Lancet(1992)339p.324-8)，提示其或者作为独立的(standalone)或者与吸入或口服糖皮质类固醇合并，可提供在呼吸道疾病中有用的疗法。PI3K抑制剂也可与其它常规疗法，诸如长效β-激动剂(LABA)一起用于哮喘。
在脉管系统中，PI3Kδ通过内皮细胞表达，并且通过调节这些细胞在与TNFα响应中的预附着(neutrophil)状态参与是嗜中性粒细胞迁移(trafficking)(Blood(2004)103(9)p.3448)。可以通过Akt磷酸化和PDK1活性的药理学抑制作用证明PI3Kδ在内皮细胞的TNFα诱导的信号传导的作用。另外，PI3Kδ涉及通过VEGF通路的血管渗透性和气道组织水肿(Allergy Clin.Immunol.(2006)118(2)p.403)。这些观测表明PI3Kδ抑制在哮喘中的额外益处，该益处通过合并与哮喘关联的白细胞溢出和血管渗透性减少实现。另外，PI3Kδ活性对于体外和体内两者的肥大细胞功能是需要的(Nature(2004)431p.1007；J.Immunol.(2008)180(4)p.2538)，还提示PI3K抑制应该对过敏反应适应症，诸如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮肤炎具有治疗益处。
PI3Kδ在B细胞增殖，抗体分泌，B-细胞抗原和IL-4受体信号传导，B细胞抗原提呈功能中的作用也获确定(J.Immunol.(2007)178(4)p.2328-35；Blood(2006)107(2)p.642-50)，并且表明其在自身免疫性疾病，如风湿性关节炎或系统性红斑狼疮中的作用。因此，PI3K抑制剂也对上述适应症具有较好的疗效。
PI3Kδ的药理性抑制作用抑制fMLP-依赖的嗜中性粒细胞对ICAM涂层的琼脂糖基质整联蛋白-依赖的偏向系统的趋化性(Sadhu等，J.Immunol.,(2003),170(5)p.2647-54.)。PI3Kδ的抑制调节嗜中性粒细胞激活、粘附和迁移，而不影响嗜中性粒细胞介导的对金黄色葡萄球菌的噬菌作用和杀菌活性(Sadhu等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2003)308(4)p.764-9)。总之，该资料显示PI3Kδ抑制应该不会全面抑制对先天免疫防御所需要的嗜中性粒细胞功能。PI3Kδ在嗜中性粒细胞中的作用提供了包括治疗组织重塑(如COPD和风湿性关节炎)的炎症疾病更多余地。
PI3Kδ主要在免疫细胞中表达，大部分实体瘤细胞缺乏PI3Kδ。通过小鼠内基因靶向技术，科学家已经构建起PI3Kδ在成熟B细胞和其他免疫细胞中的基本功能。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是PI3Kδ在B细胞中的关键下游效应器，属于TEC非受体酪氨酸激酶家族的一种。PI3Kδ和BTK受B细胞受体(BCR)，趋化因子和细胞因子激活，驱动生存和增值并黏附于支持基质细胞。然而B细胞肿瘤中不存在PI3Kδ激活突变，此类酶的抑制剂最初开发是用于免疫疾病。出乎意料的是，PI3Kδ抑制剂CAL-101，又名GS-1101的I期临床试验显示其对无痛型B细胞恶性肿瘤患者具有激动人心和持久的反应。此外，与利妥昔单抗和/或苯达莫司汀联用可取得更佳效果。PI3Kδ抑制剂安全。化合物idelalisib已经获得FDA批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞淋巴瘤复发(SLL)(Nature Review Drug Discovery,2014,13,p140-156)。
PI3Kγ已经被确定为JNK活性的Gβ-γ-依赖的调节的介质，并且Gβ-γ是异三聚体G蛋白(heterotrimeric G proteins)的亚单位(J.Biol.Chem.273(5)p.2505-8(1998))。最近，(Laffargue等，Immunity 16(3)p.441-51(2002))已经描述了PI3Kγ通过多种G(i)-偶联的受体中转(relays)炎症信号(inflammatorysignals)，并且其对肥大细胞功能、和在白细胞和免疫学前后关系中的刺激物是重要的，所述刺激物包括例如细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体、整联蛋白、凝集因子、生长因子、病毒或激素(Immunity 16(3)p.441-51(2002)；J.Cell Sci.114(Pt 16)p.2903-10(2001)；和Curr.Opinion Cell Biol.14(2)p.203-13(2002))。
现在已经很好地理解，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调，例如通过增加的细胞生长和增殖或增加细胞存活促使恶性肿瘤形成。现在也已知道，通过PI3K家族介导的信号传导通路在包括增殖和生存的多个细胞过程中具有重要作用，且这些通路的失调是各种各样的人类癌症和其它疾病的成因(Annual Rev.Cell Dev.Biol.(2001)17p.615-675andJ.Cell Science(2003)116(15)p.3037-3040)。
另外，也有良好的证据表明I类PI3K酶也直接或间接地促成各种各样的人类癌症的肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer(2002)2(7)p.489-501)。例如，PI3Kδ的抑制对于恶性血液紊乱，诸如急性骨髓性白血病具有较好的治疗作用(Oncogene(2006)25(50)p.6648-59)。此外，在p110α(PIK3CA基因)中激活突变与多种不同的其它肿瘤，诸如结肠癌，乳腺癌和肺癌相关联(Science(2004)304(5670)p.554；Nature ReviewsCancer 2009,9,551)。
各种各样的逆转录病毒和DNA基病毒激活PI3K通路，作为预防病毒感染期间宿主细胞死亡的方式并最终探索用于其复制的宿主细胞合成机理(Virology 344(1)p.131-8(2006)；and Nat.Rev.Microbiol.6(4)p.265-75(2008))。因此，PI3K抑制剂除了更确定的溶瘤性(oncolytic)和抗炎症适应症外，还可具有抗病毒特性。这些抗病毒作用引起在病毒诱导的炎症恶化中有趣的前景。例如，普通感冒人鼻病毒(HRV)引起多于50％的呼吸道感染，但是这些感染的并发症可在某些人群中更具意义。此特别在呼吸道疾病，诸如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的情况下尤其是如此。上皮细胞的鼻病毒感染导致PI3K依赖的细胞因子和趋化因子分泌(J.Biol.Chem.(2005)280(44)p.36952)。该炎症反应与感染期间呼吸症状的恶化相关。因此，PI3K抑制剂可抑制(dampen)其他良性病毒放大的免疫反应。大多数HRV菌株通过最初结合至ICAM-1受体感染支气管上皮细胞。然后，进一步通过细胞内吞作用将HRV-ICAM-1复合物纳入细胞内(internalised)并且已经显示此举对PI3K活性有所要求(J.Immunol.(2008)180(2)p.870-880)。因此，PI3K抑制剂也可通过抑制病毒进入宿主细胞而阻止病毒感染。
PI3K抑制剂可用于减少其它类型的呼吸感染，包括真菌感染曲霉病(MucosalImmunol.(2010)3(2)p.193-205)。另外，PI3Kδ缺乏的小鼠对由原生动物寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania.major)的感染有更强的抵抗力(J.Immunol.(2009)183(3)p.1921-1933)。考虑到对病毒感染的作用，这些报告提示PI3K抑制剂可用于治疗各种各样的感染。
研究表明，PI3K抑制也可促进调节性T细胞分化(Sauer等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2008)105(22)p.7797-7802)，提示PI3K抑制剂可在自身免疫或过敏反应适应症中，通过诱导对自身抗原或过敏反应原的免疫耐受性而用于治疗目的。近期，PI3Kδ亚型也已经与吸烟诱导的糖皮质激素不敏感关联(Am.J.Respir.Crit.Care Med.(2009)179(7)p.542-548)。此项研究显示COPD患者，其不同地对糖皮质类固醇应答不良，可从PI3K抑制剂与糖皮质类固醇的组合中获得益处。
PI3K也已经涉及其它呼吸道疾病，诸如特发性肺纤维化(IPF)。IPF是纤维变性疾病，伴有进行性肺功能减弱和由于呼吸衰竭而导致的死亡率增加。在IPF中，循环纤维细胞(circulating fibrocytes)经由趋化因子受体CXCR4导向肺部。PI3K对于CXCR4的信号传导和表达两者都是必需的(Int.J.Biochem.and Cell Biol.(2009)41p.1708-1718)。因此，通过减少CXCR4表达和阻滞其效应器功能，PI3K抑制剂可抑制纤维细胞募集至肺部并由此基于IPF减慢纤维化过程，一种高度未满足治疗需求的疾病。
PI3Kα和ΡΙ3Kβ在维持与癌症相关的分子靶标的内环境稳定和药物抑制作用中有不可或缺的作用(Maira et al.Expert Opin.Ther.Targets,2008,12,223)。
PI3Kα还与胰岛素的信号传导和分子生长路径有关(Nature,2006,441,366)。ΡΙ3Kδ亚型的选择性抑制作用被期望能避免一些潜在的副作用，如高血糖和代谢或生长异常。
一些小组已经开发出了对PI3Kγ的选择性化合物，其作用是用于自身免疫疾病的免疫抑制剂(Nature Reviews,2006,5:903-918)。值得注意的是，AS 605240已被证明在类风湿性关节炎的小鼠模型中是有效的(Nature Medicine,2005,11:936-943)，并且在系统性红斑狼疮的模型中可延迟疾病的发作(Nature Medicine,2005,11:933-935)。
需要提供为良好的候选药物的新PI3K抑制剂。具体而言，优选的化合物应当与PI3K受体有力结合，同时对其它受体几乎不显示出亲和性，并且显示出作为激动剂的功能活性。该化合物应由胃肠道充分吸收，代谢稳定且具有良好药代动力学性质。当靶向于中枢神经系统中的受体时，它们可自由地穿越血脑屏障，并且当选择性靶向于外周神经系统中的受体时，它们应不会穿越血脑屏障。它们应无毒性并且显示极少副作用。此外，所述理想的候选药物应以稳定、非吸湿性和容易配制的物理形式存在。本发明化合物显示出特定水平的针对不同的共生同源(paralogs)的PI3Kα，β，γ和δ的选择性。特别是，显示出特定水平的针对ΡΙ3Kδ的选择性。
本发明化合物对一系列广泛存在的病症都是有治疗潜能的，特别是对自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病，与免疫系统相关的疾病或感染，气道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，移植排斥反应，肿瘤，如造血系统肿瘤或实体瘤。
本发明还涉及单独或联合使用其它一种或多种药物活性化合物的治疗方法，该治疗方法包括以下疾病或障碍的治疗，呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD；非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化症；炎性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化(Future Med.Chem.(2013)5(4),479–492；Biochemical Society Transactions 2004(32),378)；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛；恶性血液病，包括急性骨髓性白血病(AML)，脊髓发育异常综合征(MDS)，骨髓增生病(MPD)，慢性骨髓性白血病(CML)，T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)，B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，滤泡型B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)、复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)，B细胞淋巴瘤，实体瘤(如，乳腺癌和肺癌)。
发明概要
本发明公开了一类新化合物可作为激酶活性抑制剂，特别是可作为PI3-激酶活性的抑制剂。作为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗不适当的激酶活性引起的疾病，特别是不适当的PI3-激酶活性引起的疾病，例如用于治疗和预防由PI3-激酶机制介导的疾病。这样的疾病包括呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD；非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏反应性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。
在一些实施方案，本发明化合物显示对PI3-激酶的选择性超过其它激酶。
在另外一些实施方案，本发明化合物可为PI3Kδ的有效抑制剂。
在另外一些实施方案，本发明化合物显示对PI3Kδ的选择性超过其他PI3-激酶类型。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：
其中：
各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，硝基，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RbS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氧代(＝O)，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-8个原子组成的碳环或杂环；
X为3-8元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2，3，4或5个R3基团所取代；
m为1，2或3；
W为N或CR5；
A为氢，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6氨基烷基，C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6氨基烷基，C3-8环烷基和3-8元杂环基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
B为C3-8环烷基，3-8元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中所述各C3-8环烷基，3-8元杂环基，C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；
各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，-OC(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-S(＝O)2Ra，-N(Rc)S(＝O)2Ra，-N(Rc)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，ORa，NRaRb，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；和
各Ra，Rb和Rc独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或Ra，Rb和与它们相连的氮原子一起，形成取代的或未取代的3-8个原子组成的杂环。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式(II)所示结构：
在一些实施方案中，X为3-6元杂环基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2，3或4个R3基团所取代。
在另一些实施方案中，X为 其中所述X任选地被1，2或3个R3基团所取代。
还在一些实施方案中，X为 其中所述X任选地被1，2或3个R3基团所取代。
在一些实施方案中，A为氢，氘，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氨基烷基，C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述各羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C1-4羟基烷基，C1-4氨基烷基，C3-6环烷基和3-6元杂环基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，A为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，二氟甲基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基丙基-2-基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，2-氨基丙基-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，哌嗪基，吗琳基或硫代吗啉基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基丙基-2-基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，2-氨基丙基-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，哌嗪基，吗琳基和硫代吗啉基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，B为C3-6环烷基，3-6元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述各C3-6环烷基，3-6元杂环基，C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基。
在另一些实施方案中，B为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述各环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基。
在一些实施方案中，各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，-C(＝O)NRaRb，RbRaNC(＝O)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-2亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-2亚烷基，RbS(＝O)2N(Rc)-C1-2亚烷基，RaO-C1-2亚烷基，RbRaN-C1-2亚烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氧代(＝O)，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-6个原子组成的碳环或杂环。
在另一些实施方案中，各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或硫代吗啉基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和硫代吗啉基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-6个原子组成的碳环或杂环。
在一些实施方案中，各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-N(Rc)S(＝O)2Ra，-N(Rc)-(C1-2亚烷基)-S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-2亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)-C1-2亚烷基，ORa，NRaRb，RaO-C1-2亚烷基，RbRaN-C1-2亚烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基。
在另一些实施方案中，各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-N(Rc)S(＝O)2Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基或异丙基。
在一些实施方案中，各Ra，Rb和Rc独立地为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-2亚烷基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-2亚烷基和5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
在另一些实施方案中，各Ra，Rb和Rc独立地为H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，三氟甲基，二氟甲基，甲氧基，乙氧基，甲氨基或二甲氨基。
一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。在一些实施方案，本发明提供的药物组合物可以进一步地包含一种或多种治疗剂。在另外一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，可以使用本发明所述化合物，其药学上可接受的盐或其药物组合物用于防护、处理、治疗或减轻患者不适当的PI3-激酶活性介导的疾病的用途。
在一些实施方案，本发明所述PI3-激酶为PI3Kδ激酶。
在另外一些实施方案，本发明所述的不适当的PI3-激酶活性介导的疾病是呼吸道疾病，病毒感染，非病毒呼吸道感染，过敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，移植物排斥，肺损伤和疼痛。
在另外一些实施方案，本发明所述的不适当的PI3-激酶活性介导的疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病恶化，曲霉病，利什曼病，过敏性鼻炎，过敏性皮肤炎，风湿性关节炎，多发性硬化，炎性肠病，血栓症，动脉粥样硬化，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，移植物排斥，肺损伤，与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛，背痛，全身炎症性疼痛，肝后神经痛，糖尿病性神经病变，炎症性神经性疼痛(外伤)，三叉神经痛和中枢性疼痛。
另一方面，本发明提供用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，该方法包括：使PI3激酶与有效量的本发明所公开的化合物接触；在一些实施方案中，接触步骤可进一步包括接触表达PI3激酶的细胞；该方法的另外一些实施方案中，抑制作用发生在忍受一种或多种类型PI3激酶障碍相关疾病的对象中。本发明所涉及的一种或多种类型PI3激酶障碍相关的疾病包括自身免疫性疾病，风湿性关节炎，呼吸系统疾病，过敏性反应和各种类型的癌症。
在一些实施方案，本发明涉及的方法包括对受试对象施用第二治疗剂。
在另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，银屑病关节炎，银屑病，炎症性疾病和自身免疫性疾病；另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自心血管疾病，动脉粥样硬化，高血压，深静脉血栓形成，中风，心肌梗塞，不稳定心绞痛，血栓栓塞，肺栓塞，溶栓疾病，急性动脉缺血，外围血栓阻塞和冠状动脉疾病。另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自癌症，结肠癌，恶性胶质瘤，子宫内膜癌，肝癌，肺癌，黑色素瘤，肾癌，甲状腺癌，淋巴瘤，淋巴增生性障碍，小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌，胶质瘤，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，宫颈癌和白血病。在另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自II型糖尿病；在另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自呼吸道疾病，支气管炎，哮喘和慢性阻塞性肺病；在另一些实施方案，受试对象是人。
另一方面，本发明涉及PI3-激酶介导疾病的治疗方法，所述治疗方法包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。
另一方面，本发明涉及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎症性疾病或自身免疫性疾病的治疗，所述治疗包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。
另一方面，本发明涉及包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等呼吸道疾病的治疗，所述治疗包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。
另一方面，本发明涉及炎症性肠病，炎症性眼部疾病，炎症或不稳定性膀胱疾病，炎性成分的皮肤病，慢性炎症，系统性红斑狼疮(SLE)，重症肌无力，急性播散性脑脊髓炎，特发性凝血细胞减少性紫癜，多发性硬化症，舍格伦综合征以及自身免疫性溶血性贫血，过敏性和超过敏性疾病的治疗，所述治疗包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。
另一方面，本发明所涉及由PI3K活性介导，依赖于PI3K活性或与PI3K活性相关的癌症的治疗，尤其是PI3Kδ的活性，所述治疗包括给药任何上述和下述实施方案的化合物的步骤。
另一方面，本发明涉及选自下列癌症的治疗方法：急性骨髓性白血病，脊髓发育异常综合征，骨髓增生病，慢性骨髓性白血病，T细胞急性淋巴细胞白血病，B细胞急性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，实体瘤和乳腺癌，所述治疗方法包括使用本发明化合物或药物组合物进行给药的步骤。
另一方面，本发明涉及本发明化合物作为药物方面的应用。
另一方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗PI3K介导疾病的药物方面的应用。
另一方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，牛皮癣关节炎，牛皮癣，炎症性疾病，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等呼吸道疾病，自身免疫疾病以及癌症方面药物的应用。
除非另作说明，本发明包含所有本发明化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药。
在一些实施方案，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括其盐的形式，该盐不一定是药学上可接受的盐，但是可以用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明化合物的对映体的中间体。
本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明还包括其溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的制备，分离和纯化的方法。本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明还进一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。
本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者已分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。
另一方面，本发明所述化合物包括使用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册,75,thEd,1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and“March's Advanced Organic Chemistry”,by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此本发明所有的内容都融合了参考文献。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案，“患者”是指人。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker,Ed,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如，Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，H，D，F，Cl，Br，CN，N3，OH，NH2，NO2，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，-OC(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-S(＝O)2Ra，-N(Rc)S(＝O)2Ra，-N(Rc)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，ORa，NRaRb，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-12烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-12环烷基，C3-12环烷基-C1-4亚烷基，3-12个原子组成的杂环基，(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基，C6-12芳基，C6-12芳基-C1-4亚烷基，5-12个原子组成的杂芳基或(5-12个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中，所述Ra，Rb和Rc具有如本发明所述定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原子团。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子；其中一些实施例是，烷基基团含有1-12个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等，其中所述亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“链烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基,-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基,-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基,-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基,-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基,-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基,-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基,-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等，其中所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“碳环”、“碳环基”或“环状脂肪族”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，非芳香族的，饱和或部分不饱和的，包括3-12个碳原子，或3-10个碳原子，或3-8个碳原子，或3-6个碳原子的单环，双环和三环体系。双环体系包括螺双环和稠合双环。合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含3-12个碳原子的单环，双环或三环体系。其中一些实施例，环烷基是含3-10个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-8个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-6个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-6个碳原子的环体系；且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，环烷基亚烷基基团是指“较低级的环烷基亚烷基”基团，即环烷基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-3的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，环丙基乙基，环戊基甲基，环己基甲基等等。所述环烷基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一些实施方案中，杂环基为3-7个环原子组成的杂环基，是指包含3-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，3-7个环原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-7个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的杂环基，是指包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，3-6个环原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-6个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-6个环原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一些实施方案中，杂环基为4-7个环原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，4-7个环原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-7个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个环原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一些实施方案中，杂环基为4-6个环原子组成的杂环基，是指包含4-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，4-6个环原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-6个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-6个环原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个环原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个环原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，5个环原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个环原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，6个环原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6个环原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个环原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂环基基团所取代，其中烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，2-吡咯烷乙基，3-氮杂环丁烷甲基等等。所述杂环基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘基是10个原子组成的环烷基基团。
术语“杂原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷撑”。另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个环原子组成的杂芳基。
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环基团，但绝不限于这些双环基团：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在其连接到的环上任何可取代的位置都可以取代。例如，结构a代表B环上任何可能被取代的位置可被任意个Ro取代，各Ro可取不同的值，如结构b-1，b-2，b-3，b-4，b-5，b-6和b-7所示：
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.MackPrinting Company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发受试对象的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓和病状、减缓或延缓疾病进展、或预防疾病等所使用本发明化合物的量。在一些非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于受试对象时所使用的对以下各项有效的本发明化合物的量：(1)至少部分缓和、抑制、预防和/或改善(i)由PI3K失调介导的或(ii)与PI3K活性有关的或(iii)以PI3K活性为特征的疾患或病症或疾病；或(2)减轻或抑制PI3K活性。在另一些非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时，至少部分减轻病症或抑制PI3K有效的本发明化合物的量；或者至少在一定程度上减轻病症或抑制PI3K的活性。术语“治疗有效量”除了用来说明关于PI3K的以上实施方案的内容，也可以以相同方式应用到任何其他相关的蛋白质/多肽/酶。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明的化合物的描述
本发明公开了一类新的化合物，可作为激酶活性抑制剂，特别是可作为PI3-激酶活性的抑制剂。作为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗与不适当的激酶活性，特别是不适当的PI3-激酶活性关联的疾病，例如用于治疗和预防由PI3-激酶机制介导的疾病。这样的疾病包括呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD；非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏反应性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。
在一些实施方案，本发明化合物可显示对PI3-激酶的选择性超过其它类型激酶。
在另外一些实施方案，本发明化合物可作为PI3Kδ的有效抑制剂。
在另外一些实施方案，本发明化合物可显示对PI3Kδ的选择性超过其他类型PI3-激酶。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，X、A、B、W、m、R1、R2和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式(II)所示结构：
其中，X、A、B、W、m、R1、R2和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，硝基，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RbS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氧代(＝O)，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-8个原子组成的碳环或杂环；其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，-C(＝O)NRaRb，RbRaNC(＝O)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-2亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-2亚烷基，RbS(＝O)2N(Rc)-C1-2亚烷基，RaO-C1-2亚烷基，RbRaN-C1-2亚烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氧代(＝O)，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-6个原子组成的碳环或杂环；其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。
还在一些实施方案中，各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或硫代吗啉基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和硫代吗啉基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-6个原子组成的碳环或杂环；其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，X为3-8元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2，3，4或5个R3基团所取代；其中，各R3具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，X为3-6元杂环基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2，3或4个R3基团所取代；其中，各R3具有本发明所述的含义。
还在一些实施方案中，X为
其中所述X任选地被1，2或3个R3基团所取代；其中，各R3具有本发明所述的含义。
再在一些实施方案中，X为 其中所述X任选地被1，2或3个R3基团所取代；其中，各R3具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，m为1，2或3。
在一些实施方案中，W为N或CR5；其中，R5具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，A为氢，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6氨基烷基，C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6氨基烷基，C3-8环烷基和3-8元杂环基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，A为氢，氘，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氨基烷基，C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述各C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氨基烷基，C3-6环烷基和3-6元杂环基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
还在一些实施方案中，A为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，二氟甲基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基丙基-2-基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，2-氨基丙基-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，哌嗪基，吗琳基或硫代吗啉基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基丙基-2-基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，2-氨基丙基-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，哌嗪基，吗琳基和硫代吗啉基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，B为C3-8环烷基，3-8元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中所述各C3-8环烷基，3-8元杂环基，C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；其中，各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，B为C3-6环烷基，3-6元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述各C3-6环烷基，3-6元杂环基，C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；其中，各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
还在一些实施方案中，B为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述各环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；其中，各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，-OC(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-S(＝O)2Ra，-N(Rc)S(＝O)2Ra，-N(Rc)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，ORa，NRaRb，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-N(Rc)S(＝O)2Ra，-N(Rc)-(C1-2亚烷基)-S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-2亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)-C1-2亚烷基，ORa，NRaRb，RaO-C1-2亚烷基，RbRaN-C1-2亚烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。
还在一些实施方案中，各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-N(Rc)S(＝O)2Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基或异丙基；其中，各Ra、Rb和Rc具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Ra，Rb和Rc独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或Ra，Rb和与它们相连的氮原子一起，形成取代的或未取代的3-8个原子组成的杂环。
在另一些实施方案中，各Ra，Rb和Rc独立地为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-2亚烷基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-2亚烷基和5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
还在一些实施方案中，各Ra，Rb和Rc独立地为H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，三氟甲基，二氟甲基，甲氧基，乙氧基，甲氨基或二甲氨基。
另一方面，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
另一方面，本发明提供用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，该方法包括：使PI3激酶与有效量的本发明所公开的化合物接触；在一些实施方案中，接触步骤可进一步包括接触表达PI3激酶的细胞；该方法的另外一些实施方案中，抑制作用发生在忍受一种或多种类型PI3激酶障碍相关疾病的对象中。本发明所涉及的一种或多种类型PI3激酶障碍相关的疾病包括自身免疫性疾病，风湿性关节炎，呼吸系统疾病，过敏性反应和各种类型的癌症。
在一些实施方案，本发明涉及的方法包括对对象施用第二治疗剂。
在另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，银屑病关节炎，银屑病，炎症性疾病和自身免疫性疾病；另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自心血管疾病，动脉粥样硬化，高血压，深静脉血栓形成，中风，心肌梗塞，不稳定心绞痛，血栓栓塞，肺栓塞，溶栓疾病，急性动脉缺血，外围血栓阻塞和冠状动脉疾病。另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自癌症，结肠癌，恶性胶质瘤，子宫内膜癌，肝癌，肺癌，黑色素瘤，肾癌，甲状腺癌，淋巴瘤，淋巴增生性障碍，小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌，胶质瘤，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，宫颈癌和白血病。在另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自II型糖尿病；在另一些实施方案，PI3-激酶介导的疾病选自呼吸道疾病，支气管炎，哮喘和慢性阻塞性肺病；在另一些实施方案，对象是人。
另一方面，本发明涉及PI3-激酶介导疾病的治疗，所述治疗包括给药任何上述实施方案的化合物的步骤。
另一方面，本发明涉及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、炎症性疾病或自身免疫性疾病的治疗，所述治疗包括给药任何上述实施方案的化合物的步骤。
另一方面，本发明涉及包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等呼吸道疾病的治疗，所述治疗包括给药任何上述实施方案的化合物的步骤。
另一方面，本发明涉及炎症性肠病，炎症性眼部疾病，炎症或不稳定性膀胱疾病，炎性成分的皮肤病，慢性炎症，系统性红斑狼疮(SLE)，重症肌无力，急性播散性脑脊髓炎，特发性凝血细胞减少性紫癜，多发性硬化症，舍格伦综合征以及自身免疫性溶血性贫血，过敏性和超过敏性的治疗，所述治疗包括给药任何上述和下述实施方案的化合物的步骤。
另一方面，本发明所涉及由PI3K活性介导，依赖于PI3K活性或与PI3K活性相关的癌症的治疗，尤其是PI3Kδ的活性，所述治疗包括给药任何上述和下述实施方案的化合物的步骤。
另一方面，本发明涉及选自下列癌症的治疗：急性骨髓性白血病，脊髓发育异常综合征，骨髓增生病，慢性骨髓性白血病，T细胞急性淋巴细胞白血病，B细胞急性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，实体瘤和乳腺癌，所述疗包括给药任何上述和下述实施方案的化合物的步骤。
另一方面，本发明涉及任何上述实施方案的化合物作为药物方面的应用。
另一方面，本发明涉及任何上述实施方案的化合物在PI3K介导疾病的治疗药物制造方面的应用。
另一方面，本发明涉及任何上述实施方案的化合物在制备治疗类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，牛皮癣关节炎，牛皮癣，炎症性疾病，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等呼吸道疾病，自身免疫疾病以及癌症。
除非另外说明，本发明涉及所有本发明化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药。
在一些实施方案，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的制备，分离和纯化的方法。本发明化合物可能会有几个不对称的中心或通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明进一步包含外消旋混合物，部分外消旋的混合物以及分离得到的对映体和非对映体。
本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，本发明可以进一步包含异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，36S，37Cl或125I。
另一方面，本发明所述化合物包括用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，这一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、或DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明的化合物的组合物，制剂和给药
一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-53的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地、可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。
本发明的化合物以游离形式或以合适的、药学上可接受的衍生物形式存在。药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐、能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物、本发明其他方面所描述的化合物或它们的代谢产物或残留物。
像本发明所描述的，本发明所述的药物组合物或药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，像本发明所应用的，包括适合于特有的目标剂型的，任何溶剂、稀释剂、液体赋形剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等。如以下文献中所描述的：Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York，以上文献公开内容以其全文合并于本发明以供参考。此处所引文献介绍了用于制备药学上可接受的组合物的不同的载体和组合物公知的制备方法。除了与本发明的化合物不相容的常规载体媒介，例如会产生不良生物效应或与药学上可接受的组合物中的任何其他组分发生有害的相互作用，其他任何常规的载体媒介及它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明的药物组合物可以制备并包装为散装的形式，其中可提取出安全、有效剂量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，可以以粉末或糖浆的形式对患者给药。或者，本发明药物组合物可制备或包装在单位剂型中，其中，每个单位剂型均含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。制备成单位剂型时，本发明的药物组合物通常含有0.5mg到1g或1mg到700mg或5mg到100mg的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物典型地含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明中的术语“药学上可接受的赋形剂”是指与给予药物组合物形状或相容性的药学上可接受的材料、组合物或载体。在混合时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其他组分相容，从而避免在给予患者时，大大降低本发明化合物或其药学上可接受的盐的功效并导致药学上不可接受的组合物的相互作用。另外，每种赋形剂都必须具有足够高的纯度以使其是药学上可接受的。式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或辅剂，通常被配制成适用于通过所需给药途径给予与患者的剂型。例如，适用于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、小药囊和扁囊；(2)胃肠外给药，如无菌溶液剂、混悬剂和用于复溶的粉剂；(3)经皮给药，如透皮贴剂；(4)直肠给药，如栓剂；(5)吸入给药，如气雾剂、溶液剂和干粉剂；(6)局部给药，如乳膏剂、软膏剂、洗液、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将视所选具体剂型而不同。此外，可针对它们在组合物中起到的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据它们有助于生产均一剂型的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对它们在给予患者时，有助于携带或运输本发明化合物或其药学上可接受的盐从人体的一个器官或部分到人体的另一个器官或部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对它们增强患者依从性的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包含以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将认识到，某些药学上可接受的赋形剂可起到多于一种的功能，并且可起到备选功能，这取决于在制剂中存在多少该赋形剂和制剂存在何种其他成分。
本领域技术人员掌握本领域的知识和技术，使得他们能够选择用于本发明的适当量的、合适的、药学上可接受的赋形剂。此外，本领域技术人员可以从许多描述药学上可接受的赋形剂的地方获得资源，并且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如：Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
本发明药物组合物使用本领域技术人员已知的工艺和方法来制备。本领域常用的一些方法可参考：Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
另一方面，本发明涉及一种制备包含一个式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种含有混合组分的药学上可接受的赋形剂的药物组合物的方法。这种包含一个式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以在室温、常压条件下制备得到。
在一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐被制备成口服给药的剂型。在另一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐被制备成吸入给药的剂型。在另一些实施方案中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐被制备成适于鼻腔给药的剂型。
在一方面，本发明涉及固体口服给药剂型，例如：片剂或胶囊剂，其包含安全、有效剂量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(如，玉米淀粉、土豆淀粉和预凝胶淀粉)、硫酸钙、磷酸氢钙。口服固体剂型还可以进一步的包含粘合剂。合适的粘合剂包含淀粉(如，玉米淀粉、土豆淀粉和预凝胶淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮、纤维素和它们的衍生物(如，微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包含崩解剂。合适的崩解剂，包含交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸、羧甲基纤维素钠。口服固体给药剂型，还可以包括润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和滑石粉。
如果合适，可以对口服给药的剂量单位制剂进行微胶囊化。通过将粒状物质包衣或包埋在聚合物、蜡等中，可以延长或控制该药物组合物的释放。
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。合适的聚合物包含：聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚聚合物、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酸残基取代的聚氧乙烯多聚赖氨酸。此外，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一系列可实现控释给药的、可生物降解的多聚物相结合。例如：聚乳酸、聚己内酯、多羟基丁酸，聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
在另一方面，本发明涉及液体口服给药剂型。液体口服剂型，如：溶液剂、糖浆剂、酏剂，可以以单位剂量形式制得，这样一个给定的计量中含有预定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。糖浆剂是将本发明化合物或其药学上可接受的盐溶解在适当调味的水溶液中制得，而酏剂是通过使用无毒的醇类载体制得。混悬剂是将本发明化合物或其药学上可接受的盐悬浮于无毒载体中制得。还可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基异硬脂醇、和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂，调味剂如薄荷油，天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。
在另一方面，本发明涉及一种可对患者进行吸入给药的剂型，如干粉剂、气雾剂、混悬剂、或溶液组合物。在一些实施方案中，本发明涉及可对患者进行吸入给药的剂型，如干粉剂。在另一些实施方案中，本发明涉及对患者以气雾剂的形式进行吸入给药。通过吸入的方式对肺部给药的干粉组合物含有细粉末形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐和细粉末形式的一种或多种药学上可接受的赋形剂。对于本领域技术人员而言，特别适用在干粉剂中使用的药学上可接受的赋形剂包含，乳糖、淀粉、甘露醇、单糖、二糖或多糖。分散良好的粉末可以通过微粒化和研磨的方式得到。一般而言，尺寸减小(例如微粒化)化合物的尺寸由D50值限定，约1到10微米(例如，用激光衍射法测量)。
所述的干粉可以通过贮存干粉的吸入器(RDPI)对患者给药，该吸入器具有适于贮存多个干粉形式的(未计量剂量)药物贮器。RDPI通常包括从贮器中计量每个药物剂量到给药位置的设备。例如，该计量设备可以包含计量杯，其可以从第一位置移动到第二位置，在第一位置处，计量杯可充满来自贮器的药物，在第二位置处，计量过的药物剂量可以被患者吸入。
或者，所述的干粉可以贮存在胶囊(如，明胶或塑胶制品)、药筒或发泡包装(blister packs)中以供多剂量干粉吸入器(MDPI)使用。MDPI是吸入器，其中药物被包含在含有(或携带)多个限定剂量(或其部分)药物的多剂量包装中。当所述的干粉以发泡包装的形式存在时，它包括含干粉形式药物的多个泡罩(blister)。典型地，所述的泡罩以规则方式排列，以方便从其中释放药物。例如，所述的泡罩通常可以以圆形方式排列在圆盘型泡罩包装上，或所述的泡罩可为长形的，例如包括条状或带状。每个胶囊、药筒或泡罩可以例如含有20μg-10mg的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
气雾剂可以通过将本发明化合物或其药学上可接受的盐，悬浮或溶解在液化推进剂中进行制备。合适的推进剂包括卤代烃、烃类、及其它液化的气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氯甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的气雾剂典型地通过定量压力吸入器(MDI)对患者给药。这些装置是本领域技术人员已知的。
气雾剂可以含有其他药学上可接受的、典型的与MDI一起使用的赋形剂如表面活性剂、润滑剂、共溶剂以及其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性，改善阀门性能，改善溶解度或改善口味。
因此，本发明提供了作为本发明的另一个方面的药物气雾剂，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和碳氟化合物、含氢的氯氟烃作为推进剂，任选的与表面活性剂和/或助溶剂相结合。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种药物气雾剂，推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷和它们的混合物。
本发明的制剂还可以加入适合的缓冲剂缓冲。
用于吸入或吹入给药的胶囊和药筒，如明胶剂，可以配制成含有适于吸入的粉末混合物的制剂，该粉末混合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和合适的粉性基质，如乳糖或淀粉。每个胶囊和药筒通常含有20μg-10mg的本发明化合物或其药学上可接受的盐。另外，胶囊或药筒可以只含有本发明化合物或其药学上可接受的盐而不含其它赋形剂如乳糖。
本发明活性化合物或其药学上可接受的盐在局部用药组合物中的比例取决于所制备的具体剂型，通常来说所用的比例在0.001-10％的重量比范围内。通常，对于大多数剂型所用的适宜比例是从0.005％～1％，例如在一些实施方案中是从0.01％-0.5％范围内。但是，吸入剂和吹入剂中的粉末所用比例是在0.1％-5％的范围内。
气雾剂的优选的剂量制定是使气雾剂的单位定量剂量或“喷入”剂量含有20μg-10mg，优选的是约20μ-500μg的本发明化合物或其药学上可接收的盐。给药可以是一天一次或一天数次，如2、3、4或8次，每次给药为如1、2或3个单位剂量。气雾剂的日总剂量在100μg-10mg，优选的是在200μg-2000μg的范围内。胶囊或药筒以吸入或吹入给药释放的日总剂量和定量剂量通常二倍于气雾剂的剂量。
在混悬液气雾剂中，颗粒(如微粒)的粒度大小应该满足在以气溶胶形式吸入给药后，全部药物都可以进入肺部；因此，粒径应小于100微米，较好的是粒径小于20微米，特别是粒径在1-10微米，例如1-5微米，更好的是粒径在2-3微米的范围内。
本发明的剂型可以通过在适当容器中将药物和本发明化合物或其药学上可接受的盐分散或溶解在推进剂中制备，例如使用声波降解或高剪切混合器进行辅助。该制备过程要在控制空气湿度的环境中进行。
本发明的气雾剂的化学、物理稳定性和药学上的可接受性可以被本领域技术人员使用本领域公知技术所测定。例如，化合物在长期贮存后，稳定性可以通过HPLC分析测定。物理稳定性数据可以通过其他常规的分析测试方法获得，例如，通过泄漏试验、阀门供药评定(每次开启平均释放出的重量)、剂量重现性评定(每次开启释放出的活性成分量)和喷药分布分析。
本发明的混悬液气雾剂的稳定性可以通过常规技术测定，例如，通过测量絮凝粒度分布，使用背照光散射仪或通过测量颗粒尺寸分布，通过逐级碰撞(cascade impaction)或“双碰撞”(twin impinger)分析法测定。本发明所述“双碰撞”测定法是指“使用装置A在加压容器中测定所喷射出得药剂的沉淀”，该定义见在英国药典1988,第A204-207页，附录XVIIC。这种技术可以计算出气雾剂中的可吸入性颗粒部分。一种用于计算可吸入性颗粒的方法是通过“细颗粒分级”这是采用上述“双碰撞”的方法，每次开启从碰撞室下部收集到的活性成分的量，表示为每次开启喷射出的活性成分总量的百分数。
术语“计量吸入器”或MDI是指一个组合，包含一个罐、一个盖在罐的保护盖、和盖子上的配方计量阀。MDI系统包含合适的传递装置。合适的传递装置包含，如一个阀门驱动装置、一个圆柱状或圆锥状的通道，通过此通道药物可以从填充罐通过计量阀传递到患者的鼻子或嘴巴中，例如吹嘴致动器。
MDI罐通常包含一个可承受推进剂蒸汽压的容器，如，塑料或有塑料涂层的玻璃瓶最好是金属罐，例如，铝罐，或铝合金罐，它可以是经过阳极化处理、清漆涂覆的和/或塑料涂覆的，(例如，此处引入参考文献专利WO 96/32099，其中部分或所有的内表面都涂有一个或多个碳氟聚合物与一个或多个非碳氟聚合物)，该容器用计量阀封口。盖子可以是通过超声波焊接、螺丝固定或压接的方式固定在罐上。本文所示的MDI(剂量吸入器)可通过本领域公知方法制得(参考专利WO96/32099)。优选地，药筒上配有盖子，其中，药物计量阀位于盖子上，所述的盖子压接在药筒上。
本发明的一些实施方案中，罐的金属内表面上涂覆着一层氟聚合物，更优选地是，涂层是氟聚合物与非氟聚合物的混合物。在本发明的另一些实施方案中，罐的金属内表面涂覆有聚四氟乙烯和聚醚砜树脂的共聚混合物。在另一些实施方案中，罐的整个金属内表面都涂覆有聚四氟乙烯和聚醚砜树脂的共聚混合物。计量阀的设计旨在每次开启都可提供计量的剂型，并且含有一个防止推进剂从阀门处泄漏的垫圈。垫圈可以包含任何合适的弹性材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、溴丁基、三元乙丙橡胶、黑色或白色的丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。合适的阀门可从气溶胶行业公知的制造商处购买获得，如Valois，法国(例如DF10、DF30、DF60)，Bespak pic，英国例如(BK300、BK357)和3M-TMNeotechnic Ltd，英国(例如Spraymiser)。
在各种实施方式中，计量吸入器也可用于结合在其他结构中，例如但不限于，用于贮存、包含计量吸入器的外包装盒，具体可以参考美国专利US6,119,853，6,179,118，6,315,112，6,352,152，6,390,291，和6,679,374,和计量计数器相关的专利还有但并不限于，美国专利US 6,360,739和6,431,168。
可使用药用气雾剂制造本领域专业人员熟知的常规批量生产方法和设备来进行筒装药的大规模生产。因此，例如在一种批量生产混悬液气雾剂的方法中，将计量阀压接在一铝罐上形成空筒。将粒状药物装入填充容器中，并将合适的赋形剂和液化的推进剂通过填充容器加压充入制造容器中。在进入填充机械循环之前将药物混悬液混合，将等分部分的药物混悬液通过计量阀充入筒中。在另一些批量生产液体气雾剂的实施方案中，将计量阀压接在一铝罐上形成空筒。将溶解的药物装入填充容器中，并将合适的赋形剂和液化的推进剂通过填充容器加压充入制造容器中。
在生产过程中，每等份的液体制剂在足够冷的温度下加入到开口的容器中，以确保制剂不会蒸发损失，装药之后再将计量阀压接到容器上。
通常，在药物的成批生产中，将各填充的筒检验、称重、打上批号、在释放试验之前装入盘中存放。含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的混悬液和溶液还可以通过喷雾器对患者给药。用于雾化的溶剂或混悬液都是药学上可接受的液体，如水、盐溶液、醇或二元醇，如乙醇、异丙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物。盐溶液中所用的盐是给药后没有或有很少的药理活性的盐。有机盐，如碱金属盐或卤化铵盐，例如氯化钠、氯化钾或有机盐，如钾、钠和铵盐和有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等都可以用于此目的。
其他药学上可接受的赋形剂也可用于混悬液或溶液中。本发明化合物或其药学上可接受的盐的稳定性，可以通过加入无机酸如盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸等，络合试剂如EDTA或柠檬酸及其盐，或抗氧化剂如维生素E和抗坏血酸。在制剂中，以上赋形剂可以单独或一起使用以稳定本发明化合物或其药学上可接受的盐。制剂中也可以加入防腐剂如苯扎氯铵、苯甲酸及其盐。特别地，可以加入表面活性剂用于提高悬浮剂的物理稳定性。表面活性剂如，卵磷脂、二辛基磺基丁二酸二钠、油酸和脱水山梨糖醇酯。
本发明的另一方面涉及鼻内给药的剂型。
鼻内给药的剂型包括通过加压泵给予鼻的加压气雾剂制剂和水溶液制剂。非加压且适用于鼻腔内给药的制剂尤其引人关注。为此目的，合适的制剂是以水作为稀释剂或载体。制备肺部或鼻内给药的液体剂型使用的常规赋形剂有缓冲剂、张力调节剂等。水溶液制剂还可以通过雾化吸入对鼻内给药。本发明化合物或其药学上可接受的盐可配制成使用流体分配器传递给药的液体制剂，流体分配器含有一个分配喷嘴和孔口，当使用者施加的力施加到流体分配器的泵结构时，计量剂量的液体制剂通过分配喷嘴或分配孔口来分配。这种流体分配器一般提供有容纳多个计量剂量液体制剂的储罐，剂量可通过连续泵动作分配。可配置分配喷嘴或孔口以插入用户鼻孔中，用于将液体制剂喷射分配到鼻腔中。前述提及的流体分配器是专利WO05/044354中所阐述的类型，全文内容通过引用合并于本发明。该分配器具有容纳流体排放装置的壳体，流体排放装置包含安装在容纳液体制剂的容器上的加压泵。壳体具有至少一个可手指操作的侧杆，该侧杆可相对于壳体向内移动，以用凸轮带动壳体内的容器向上，从而引起泵压缩并将计量剂量的制剂通过壳体的鼻喷嘴泵出泵杆(stem)。尤其优选的流体分配器是在专利WO05/044354的图30-40中阐述的一般类型。
适合于鼻内给药的药物组合物，其中的载体是固体，包括粒径例如在20-500微米的粗粉末；可以以这样一种方式给药，粉末装在容器中，接近鼻腔持有，通过鼻部通道快速吸入。合适的组合物，包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的水溶液或油溶液，其中载体是液体，以鼻用喷雾给药或作为滴鼻剂给药。
适合经皮给药的药物组合物可以以分离的贴片形式使用，用于与患者的表皮密切接触一段较长的时间。例如，可以通过离子渗入从贴片中释放活性成分，其常见描述见Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)。
适用于局部给药的药物组合物也可以配制成软膏、乳剂、混悬液、洗液、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。软膏、乳剂和凝胶剂可以用水或油性基质加上合适的增稠剂和/或凝胶剂配制。基质例如液体石蜡，植物油如花生油、蓖麻油、或溶剂如聚乙二醇。增稠剂和凝胶剂要根据基质的性质进行选择，包含石蜡、硬脂酸铝、十六醇和十八醇的混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素的衍生物和/或单硬脂酸甘油酯，和/或非离子型乳化剂。
洗剂可以用水或油性基质配制，并且一般含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。
外用粉末剂配制时需要加入合适的粉末基质，例如滑石粉、乳糖或淀粉。滴液的配制一般使用水或非水性基质，此外还含有一种或多种分散剂、促溶剂、助悬剂或防腐剂。
局部用药的制剂可以每天对患处一次或多次给药，在皮肤患处使用封闭敷料。连续、长期的给药可以通过粘贴药物储库实现。
治疗眼部或其他外部组织例如嘴巴、皮肤的药物组合物可以是以局部用药膏和乳剂的形式应用。配制成药膏时，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以采用石蜡或可与水混溶的软膏基质。另外，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以采用水包油或油包水的基质配制成乳剂。
用于胃肠外给药的药物组合物包含水和无水无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，其使得所述制剂与所指定的接受者的血液等渗，并且含水和无水无菌混悬液可以含有助悬剂和增稠剂。所述的组合物可以在单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和药瓶中存放，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件存储，其仅需要在使用前立即加入无菌液体载体、例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
本发明的化合物和药物组合物可以与一种或多种其他治疗剂联合应用，所述治疗剂选自抗炎剂、抗胆碱能药(特别是M1/M2/M3受体拮抗剂)，β2-肾上腺素能受体激动剂、抗感染剂、如抗生素或抗病毒剂或抗组胺药。本发明进一步提供一种组合物，其包含一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他的活性治疗剂，所述活性治疗剂选自抗炎药，如甾体类抗炎药、非甾体类抗炎药，抗胆碱能药，β2-肾上腺素能受体激动剂，抗感染剂如抗病毒剂或抗菌剂，或抗组胺药。本发明的另一方面涉及一些组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，和β2-肾上腺素能受体激动剂，抗胆碱能药和/或PDE-4抑制剂和/或抗组胺药。
在一些实施方案中，本发明包含一种使用安全、有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种活性治疗剂，治疗PI3K激酶活性紊乱介导的疾病的方法。
本发明的一些特定化合物对PI3Kδ激酶具有优于其他PI3K激酶的选择性。因此，本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含选择性的作用于PI3Kδ激酶的式(I)所示的化合物或其药学上可接收的盐和作用于其他PI3K激酶，如PI3Kγ激酶的式(I)所示的化合物或其药学上可接收的盐。
另一方面，本发明还包含组合物，其包含一种或两种其他治疗剂。
对于本领域技术人员来说，以下情况是清楚的，即：在适当的情况下，其他治疗剂可以是盐的形式例如碱金属盐、铵盐，或作为酸加成的盐，或是前药的形式，或是酯的形式例如低级烷基酯，或溶剂化物的形式例如优化了活性和/稳定性和/或物理特性，如溶解性、治疗成分的水合物。以下的情况同样是清楚的，即在适当的情况下，活性治疗成分是以光学纯的形式应用的。
在一些实施方案中，本发明提供一种产品，其作为组合制剂包含式(I)所示的化合物和至少一种其他的治疗剂，所含的成分同时、分别或依次用于治疗。在另一些实施方案中，所治疗的是由PI3K激酶活性所介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂的产品包含组合物，所述组合物含有在相同的药物组合物中的本发明式(I)所示的化合物和其他治疗剂，或者含有单独的本发明式(I)所示的化合物和其他治疗剂，例如以药盒的形式。
在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)所示的化合物和其他治疗剂。任选地，所述药物组合物还可以包含以上所述的药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明还包括一种药盒，其含有两种或更多单独的药物组合物，其中至少一种组合物含有本发明式(I)所示的化合物。在另一些实施方案中，药盒包含用于分别存放所述的各种药物组合物的不同的器具，例如容器、分开的瓶、或分开的箔袋。这样的例子是，泡罩包装。通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒，可用于不同的剂型，例如用于口服和胃肠外给药剂型，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物，或用于相对另一种逐步增加单独的组合物。为了增加顺应性，本发明的药盒通常都含有使用说明。
在本发明的联合治疗中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的生产厂家制备或配制。而且，本发明化合物和其他治疗剂可以被共同引入一个治疗组合中：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如对于含有本发明化合物和其他治疗剂的药盒而言)(ii)在临施用之前，由医师自己(或在医师指导下)进行(iii)由患者自己进行，例如在依次施用本发明化合物和其他治疗的过程中。
相应地，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在治疗受PI3K激酶活性所介导的疾病或病症中的用途，其中的药物被制备用于与其他治疗剂共同施用。本发明还提供了治疗受PI3K激酶活性所介导的疾病或病症的其他治疗剂的用途，其中所述的药物与本发明式(I)所述化合物共同施用。
本发明还提供了式(I)所示的化合物用于治疗受PI3K激酶活性所介导的疾病或病症的用途，其中式(I)所示的化合物和其他治疗剂被制备成用于组合施用的制剂。本发明还提供了其他治疗剂用于治疗受PI3K激酶活性所介导的疾病或病症的用途，其中所述的其他治疗剂与本发明式(I)所示的化合物被制备成用于组合施用的制剂。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗PI3K激酶活性介导的疾病或病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用其他治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其他治疗剂在治疗受PI3K激酶活性介导的疾病和病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用式(I)所示的化合物进行了治疗。式(I)所示的化合物作为唯一的活性组分或与其他辅剂或药物配合使用，其中辅剂或药物例如免疫抑制剂、免疫调节剂或其他抗炎剂、用于治疗或预防同种或异种移植急性或慢性排斥反应、或炎症、或自身免疫性疾病的药物，或化学治疗剂，如恶性肿瘤细胞抗增殖剂。例如，本发明式(I)所示的化合物与神经钙调蛋白抑制剂共同施用，例如，环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，CCI779，ABT578，AP23573，TAFA-93等，biolimus-7或biolimus-9，子囊霉素，具有免疫抑制活性的ABT-281,ASM981，皮质激素，环磷酰胺，azathioprene，氨甲喋呤，来氟米特，咪唑立宾，霉酚酸或其盐，霉酚酸酯，15-deoxyspergualine或免疫抑制的同系物、类似物或衍生物，PKC抑制剂等，如专利WO 02/38561or WO 03/82859中所述的，实施例化合物56或70，或JAK3激酶抑制剂，如：N-苄基-3-亚苄基-1,4-二羟基-氰基乙酰胺-α-氰基-(3,4-二羟基)-N-苄基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490)，灵杆菌素25-C(PNU156804)，4-(4’-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)，[4-(3-溴-4-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)，4-(3',5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉WHI-P97，KRX-211，3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，游离形式或药学上可接受的盐的形式存在，如单柠檬酸(也称为CP-690,550)，或专利WO 04/052359或WO05/066156中的化合物，免疫抑制剂单克隆抗体，白细胞受体的单克隆抗体，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45，CD52，CD58，CD80，CD86或它们的配体，及其他的免疫调节化合物，具有CTLA4细胞外结构域或其突变体的至少一部分的重组结合分子，例如与非CTLA4蛋白序列连接的CTLA4lg(例如称为ATCC 68629)或其变体(例如，LEA29Y)或其他粘附分子抑制剂如LFA-1拮抗剂ICAM-1或-3拮抗剂,VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂或抗组胺药，或止咳药，支气管扩张剂、血管紧张素受体阻断剂或抗感染剂。
本发明式(I)所示化合物与其他的免疫抑制剂/免疫调节剂，抗炎剂，化学治疗剂或抗感染剂共同用药，其中免疫抑制剂/免疫调节剂，抗炎剂，化学治疗剂或抗感染剂共同用药的剂量取决于联合用药的类型，是甾体类化合物还是钙调磷酸酶抑制剂，及正在用于治疗的具体药物和治疗情况等。
在一个实施方案中，本发明包括含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括沙美特罗(salmeterol)(其可为外消旋化合物或单一对映异构体，如R-对映异构体)、沙丁胺醇(salbutamol)(其可为外消旋化合物或单一对映异构体，如R-对映异构体)、福莫特罗(formoterol)(其可为外消旋化合物或单一非对映异构体，如R,R-非对映异构体)、沙甲胺醇(salmefamol)、非诺特罗(fenoterol)、卡莫特罗(carmoterol)、伊坦特罗(etanterol)、那明特罗(naminterol)、克伦特罗(clenbuterol)、吡布特罗(pirbuterol)、氟丁特罗(flerbuterol)、瑞普特罗(reproterol)、班布特罗(bambuterol)、茚达特罗(indacaterol)、特布他林(terbutaline)及它们的盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐(1-羟基-2-萘甲酸盐)、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱、或者福莫特罗的富马酸盐。在一些实施方案中，长效β2-肾上腺素受体激动剂，例如，提供有效支气管扩张达12小时或更长时间的化合物，是优选的。
β2-肾上腺素受体激动剂可以与药学上可接受的酸形成盐的形式。所述药学上可接受的酸选自硫酸、盐酸、富马酸、羟萘甲酸(如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、3-(1-萘基)丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。
合适的抗炎剂包括皮质类固醇。可用于与式(I)化合物或其药学上可接受的盐组合的合适的皮质类固醇是那些口服和吸入的皮质类固醇，及其具有抗炎活性的前药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯，6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)，6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯，6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-乙基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯，倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17,21-二丙酸脂)，布地奈德(budesonide)，氟尼缩松(flunisolide)，莫米松酯(如糠酸莫米松)，曲安奈德(triamcinoloneacetonide)，罗氟萘德(rofleponide)，环索奈德(ciclesonide)(16α,17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)，丙酸布替可特(butixocortpropionate)，RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)，6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯，6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯,6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。在一些实施方案中，皮质类固醇为6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。
对转录抑制具有选择性(与转录激活相比)、可用于联合治疗的具有糖皮质激素激动活性的非甾体化合物包括那些被涵盖在下列专利中的化合物：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651和WO03/08277。更多的非甾体化合物在WO2006/000401、WO2006/000398和WO2006/015870中被涵盖。
抗炎剂的实例包括非甾体抗炎药物(NSAID's)。
NSAID's的实例包括色甘酸钠，奈多罗米钠(nedocromil sodium)，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如茶碱、PDE4抑制剂，或混合型PDE3/PDE4抑制剂)，白三烯拮抗剂，白三烯合成抑制剂(如孟鲁司特)，iNOS抑制剂，胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂，β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如，腺苷2a受体激动剂)，细胞因子拮抗剂(如趋化因子受体拮抗剂，包括CCR3拮抗剂)，细胞因子合成抑制剂，或5-脂氧化酶抑制剂。其中，iNOS(诱导性一氧化氮合酶)抑制剂优选口服给药。iNOS抑制剂的实例包括那些在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中公开的化合物。CCR3抑制剂包括那些在WO02/26722中公开的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物在与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的组合中的应用，尤其是在适合于吸入制剂的情况下的应用。用于本发明该方面的PDE4特异性抑制剂可以是已知的抑制PDE4酶或被发现用作PDE4抑制剂的任何化合物，它们仅仅是PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族中其他成员，如PDE3和PDE5的化合物。化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；也包括顺式-4-氰基-4-[3-(环丙氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称西洛司)及其盐，酯，前药或物理形式，其在1996年09月03号授予的美国专利US 5,552,438中公开，这篇专利和其公开的化合物通过引用、且整体并入本发明中。
抗胆碱能剂的实例是那些用作毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，特别是那些作为M1或M3受体拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体双重拮抗剂或M1/M2/M3受体泛拮抗剂的化合物。吸入给药的示例化合物包括异丙托铵(例如，作为溴化物，CAS 22254-24-6，以为商品名售卖)，氧托铵(例如，作为溴化物，CAS 30286-75-0)和噻托铵(例如，作为溴化物，CAS136310-93-5，以为商品名售卖)；同样感兴趣的还有瑞伐托酯(例如，作为氢溴酸盐，CAS262586-79-8)和在WO01/04118中公开的LAS-34273。口服给药的示例化合物包括哌仑西平(CAS28797-61-7)，达非那新(CAS133099-04-4，或其氢溴酸盐CAS133099-07-7，以Enablex为商品名售卖)，奥昔布宁(CAS 5633-20-5，以为商品名售卖)，特罗地林(CAS15793-40-5)，托特罗定(CAS124937-51-5，或其酒石酸盐CAS124937-52-6，以为商品名售卖)，奥替铵(例如，作为溴化物，CAS 26095-59-0，以为商品名售卖)，曲司氯铵(CAS10405-02-4)和索非那新(CAS 242478-37-1，或其琥珀酸盐CAS 242478-38-2，即化合物YM-905，以为商品名售卖)。
在一些实施方案中，本发明提供了一种包括式(I)化合物或其药学可接受的盐，与H1拮抗剂的组合。H1拮抗剂的实例包括，但不限于，氨来呫诺(amelexanox)，西斯咪唑(astemizole)，阿扎他定(azatadine)，氮卓斯汀(azelastine)，阿伐斯汀(acrivastine)，溴苯那敏(brompheniramine)，西替利嗪(cetirizine)，左西替利嗪(levocetirizine)，乙氟利嗪(efletirizine)，氯苯吡胺(chlorpheniramine)，氯马斯汀(clemastine)，赛克利嗪(cyclizine)，卡瑞斯汀(carebastine)，赛庚啶(cyproheptadine)，卡比沙明(carbinoxamine)，去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，多西拉敏(doxylamine)，二甲茚(dimethindene)，依巴斯汀(ebastine)，依匹斯汀(epinastine)，乙氟利嗪(efletirizine)，非索非那定(fexofenadine)，羟嗪(hydroxyzine)，酮替芬(ketotifen)，氯雷他定(loratadine)，左卡巴斯汀(levocabastine)，咪唑斯汀(mizolastine)，美喹他嗪(mequitazine)，米安色林(mianserin)，诺伯斯汀(noberastine)，敏克静(meclizine)，诺尔阿司咪唑(norastemizole)，奥洛他定(olopatadine)，哌西他嗪(picumast)，比拉明(pyrilamine)，普鲁米近(promethazine)，特非那定(terfenadine)，曲吡那敏(tripelennamine)，替美斯汀(temelastine)，异丁嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)，优选西替利嗪(cetirizine)，左西替利嗪(levocetirizine)，乙氟利嗪(efletirizine)和非索非那定(fexofenadine)。在另外一个实施方案中，本发明提供了一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与H3拮抗剂(和/或反激动剂)的组合。H3拮抗剂的实例包括那些在WO2004/035556和WO2006/045416中公开的化合物。可用于与本发明的化合物组合的其他组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂(和/或反激动剂)，例如在Jablonowski et al.,J.Med.Chem.46:3957-3960(2003)中公开的化合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与PDE-4抑制剂的组合。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与皮质类固醇的组合。
因此，另一方面，本发明提供了一种包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与非甾体类GR激动剂的组合。
因此，另一方面，本发明提供了一种包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与抗胆碱能药的组合。
因此，另一方面，本发明提供了一种包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与抗组胺剂的组合。
因此，另一方面，本发明提供了一种包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
因此，另一方面，本发明提供了一种包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与抗胆碱能药和PDE-4抑制剂的组合。
以上所述的组合可以方便地制备成药物组合物来使用，因此，包括以上定义的组合与药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的另一个方面。
这些组合的单个化合物可以以单独的或组合的药物制剂形式顺序给药或同时给药。在一些实施方案中，单个化合物组分是以组合的药物制剂形式同时给药的。已知治疗剂的适合剂量易于为本领域的技术人员所理解。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与其他的治疗活性剂组合的药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与PDE4抑制剂组合的药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与β2-肾上腺素受体激动剂组合的药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与皮质类固醇组合的药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与非甾体类GR激动剂组合的药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与抗胆碱能药组合的药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与抗组胺药组合的药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素受体激动剂组合的药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与抗胆碱能药和PDE4抑制剂组合的药物组合物。
式(I)化合物也可以有利地用在与其他化合物的组合，或与其他治疗剂，尤其是抗增殖剂的组合中。这样的抗增殖剂包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林类激动剂；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；治疗血液肿瘤的药剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和亚叶酸钙。
本发明所用术语“芳香酶抑制剂”，是指抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括，但不限于：甾族化合物，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)；以及，特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、氟氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦可以以市售的，如商标为阿诺新(AROMASIN)的形式给药。福美坦(formestane)可以以市售的，如商标为兰他隆(LENTARON)的形式给药。法倔唑(fadrozole)可以以市售的，如商标为AFEMA的形式给药。阿那曲唑(anastrozole)可以以市售的，如商标为瑞宁得(ARIMIDEX)的形式给药。来曲唑(letrozole)可以以市售的，如商标为氟隆(FEMARA)或FEMAR的形式给药。氨鲁米特(aminoglutethimide)可以以市售的，如商标为奥美定(ORIMETEN)的形式给药。本发明包括芳香酶抑制剂化疗药的组合特别用于治疗激素受体呈阳性的肿瘤，如乳腺肿瘤。
本发明所用术语“抗雌激素”，是指在雌激素受体水平拮抗雌激素效用的化合物。该术语包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)，氟维司群(fulvestrant)，雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬盐酸盐(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬(tamoxifen)可以以市售的，如商标为诺瓦得士(NOLVADEX)的形式给药。雷洛昔芬盐酸盐(raloxifenehydrochloride)可以以市售的，如商标为易维特(EVISTA)的形式给药。氟维司群(fulvestrant)可以以美国专利US 4,659,516中公开的剂型，或者市售的，如商标为FASLODEX的形式给药。本发明包括抗雌激素化疗药的组合特别用于治疗雌激素受体呈阳性的肿瘤，如乳腺肿瘤。
本发明所用术语“抗雄激素”是指任何能抑制雄性激素生物学作用的物质，它包括，但不限于，比卡鲁胺(bicalutamide，商品名CASODEX)，其剂型可以按照美国专利US 4,636,505来制备。
本发明所用术语“戈那瑞林类激动剂”包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)，戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在美国专利US 4,100,274中被公开，可以以市售的，如商标为诺雷德(ZOLADEX)的形式给药。阿巴瑞克(abarelix)可以按照美国专利US5,843,901中公开的方法制备剂型。
本发明所用术语“拓扑异构酶I抑制剂”，包括，但不限于拓扑替康(topotecan)，吉马替康(gimatecan)，伊立替康(irinotecan)，喜树碱(camptothecian)及其类似物，9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin)和大分子喜树碱共轭化合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以市售的，如商标为开普拓(CAMPTOSAR)的形式给药。拓扑替康可以以市售的，如商标为和美新(HYCAMTIN)的形式给药。
本发明所用术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括，但不限于蒽环类化合物，如多柔比星(doxorubicin)，它的脂质体剂型，商品名为凯莱(CAELYX)；道诺霉素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊达比星(idarubicin)；萘莫柔吡星(nemorubicin)；蒽醌类米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼毒素类依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷可以以市售的，如商标为凡毕复(ETOPOPHOS)的形式给药。替尼泊苷可以以市售的，如商标为VM 26-BRISTOL的形式给药。多柔比星可以以市售的，如商标为亚德里亚霉素(ADRIBLASTIN)或阿霉素(ADRIAMYCIN)的形式给药。表柔比星可以以市售的，如商标为法玛新(PHARMORUBICIN)的形式给药。伊达比星可以以市售的，如商标为善唯达(ZAVEDOS)的形式给药。米托蒽醌可以以市售的，如商标为能灭瘤(NOVANTRON)的形式给药。
术语“微管活性剂”是指微管稳定剂，微波失稳剂和微管聚合抑制剂。其包括，但不限于紫杉烷类，如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；长春花生物碱，如长春碱(vinblastine)，尤其是硫酸长春碱，长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；discodermolides；秋水仙碱；以及埃博霉素和其衍生物，如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以市售的，如商标为泰素(TAXOL)的形式给药。多西紫杉醇可以以市售的，如商标为泰帝素(TAXOTERE)。硫酸长春碱可以以市售的，如商标为VINBLASTINR.P.的形式给药。硫酸长春新碱可以以市售的，如商标为FARMISTIN的形式给药。Discodermolide可以按照美国专利US 5,010,099中公开的方法得到。还包括在WO 98/10121、美国专利US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO98/22461和WO00/31247中公开的埃博霉素类衍生物，尤其优选埃博霉素A和/或B。
本发明所用术语“烷化剂”包括，但不限于，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，美法仑(melphalan)或亚硝脲(nitrosourea，如BCNU或卡氮芥)。环磷酰胺可以以市售的，如商标为癌得星(CYCLOSTIN)的形式给药。异环磷酰胺可以以市售的，如商标为和乐生(HOLOXAN)的形式给药。
术语“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰化酶，且具有抗增殖活性的化合物。其包括在WO 02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤的抗代谢药”包括，但不限于，5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU；卡培他滨(capecitabine)；吉西他滨(gemcitabine)；DNA去甲基化试剂，如5-氮胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine)；甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)；以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨可以以市售的，如商标为希罗达(XELODA)的形式给药。吉西他滨可以以市售的，如商标为健择(GEMZAR)的形式给药。本术语还包括单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)，可以以市售的，如商标为赫赛汀(HERCEPTIN)的形式给药。
本发明所用术语“铂化合物”包括，但不限于卡铂(carboplatin)，顺-铂(cis-platin)，顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以以市售的，如商标为的形式给药。奥沙利铂可以以市售的，如商标为乐沙定(ELOXATIN)的形式给药。
本发明所用术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性、或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物，或者其他抗血管生成的化合物”包括，但不限于，蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸抑制剂，或脂质激酶抑制剂，例如
a)靶向，降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)，SU101，SU6668、GFB-111等；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体-1(IGF-1R)活性的化合物；靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1受体活性的化合物包括那些在专利WO 02/092599中公开的化合物；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
g)靶向、降低或者抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
h)靶向、降低或者抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族中的一部分)活性的化合物；靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，包括伊马替尼(imatinib)等；
i)靶向、降低或者抑制c-Abl家族及它们基因融合产物，如BCR-Abl激酶活性的化合物；靶向、降低或者抑制c-Abl家族成员及它们基因融合物的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410、来自ParkeDavis的PD173955
j)靶向、降低或者抑制蛋白激酶C(PKC)和丝/苏氨酸激酶中Raf家族成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员，Pl(3)激酶家族成员，或Pl(3)激酶相关激酶家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物；特别是那些在美国专利US 5,093,330中公开的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；更多的化合物实例还包括，UCN-01；沙芬戈(safingol)；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如在WO 00/09495中被公开的那些；FTIs；PD184352；或QAN697(一种P13K抑制剂)；
k)靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物；靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括伊马替尼甲磺酸盐(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(Mr<1500)化合物，或其药学上可接受的盐，尤其选自苄烯丙二睛类或S-芳基本丙二睛类或双底物喹啉类的化合物，更进一步选自酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810,AG 99,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213,酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490,酪氨酸磷酸化抑制剂B44,酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555,AG 494,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556,AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯、NSC 680410、adaphostin)；和
I)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶中表皮生长因子受体家族(EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4的均或杂二聚体)活性的化合物；靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的化合物尤其是指能抑制EGF受体家族成员(如EGF受体、ErbB2、ErbB3、ErbB4，或可以与EGF或EGF相关配体结合的物质)的化合物，蛋白或抗体，特别是在下列文献中被概括或具体公开的化合物、蛋白或单抗：WO 97/02266(如实施例39)，EP 0 564 409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688和WO 97/38983，WO 96/30347(如CP 358774)，WO 96/33980(如化合物ZD 1839)，WO 95/03283(如化合物ZM105180)，曲妥珠单抗(赫赛汀)，西妥昔单抗，易瑞沙，特罗凯，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3，E7.6.3，以及在WO 03/013541中被公开的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。
此外，抗血管生成化合物包括具有其他活性机制(例如，与蛋白或脂质激酶抑制不相关)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质激酶活性的化合物是磷酸酶-1抑制剂，磷酸酶2A抑制剂，PTEN抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物为维甲酸，α-，γ-或δ-生育酚，α-，γ-或δ-生育三烯酚。
本发明所用术语“环氧合酶抑制剂”包括，但不限于，Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和其衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)，罗非考昔(VIOXX)，艾托考昔，伐地考昔，或者5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸或芦米考昔
本发明所用术语“双膦酸盐”包括，但不限于，依替膦酸，氯膦酸，替鲁膦酸，帕米膦酸，阿仑膦酸，伊班膦酸，利塞膦酸和唑来膦酸。依替膦酸可以以市售的，如商品名为帝罗奈(DIDRONEL)的形式给药。氯膦酸可以以市售的，如商品名为骨膦(BONEFOS)的形式给药。替鲁膦酸可以以市售的，如商品名为SKELID的形式给药；帕米膦酸(Pamidronic acid)可以以市售的，如商品名为阿可达(AREDIATM)的形式给药；阿仑膦酸可以以市售的，如商品名为福善美(FOSAMAX)的形式给药；伊班膦酸可以以市售的，如商品名为邦罗力(BONDRANAT)的形式给药；利塞膦酸可以以市售的，如商品名为安妥良(ACTONEL)的形式给药；唑来膦酸可以以市售的，如商品名为泽泰(ZOMETA)的形式给药。
术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白，具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus，)，依维莫司(CerticanTM)，CCI-779和ABT578。
本发明所用术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指，靶向、降低或抑制乙酰硫酸肝素降解的化合物。本术语包括，但不限PI-88。
本发明所用术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本发明所用术语“Ras致癌亚型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本发明所用术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是指抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒霉素。
本发明所用术语“蛋氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物包括bengamide或其衍生物。
本发明所用术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括PS-341和MLN 341。
本发明所用术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMPinhibitor”包括，但不限于，胶原蛋白肽类和非肽类抑制剂，四环素衍生物，如氧肟酸肽类抑制剂巴马司他(batimastat)和它的口服生物等效同系物马立马司他(marimastat、BB-2516)，普马司他(prinomastat、AG3340)，美他司他(metastat、NSC 683551)，BMS-279251，BAY 12-9566，TAA211，MMI270B或AAJ996。
本发明所用术语“用来治疗血液肿瘤的试剂”包括，但不限于，FMS-样酪氨酸激酶抑制剂。靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的化合物尤其指抑制Flt-3受体激酶家族成员的化合物，蛋白或抗体，例如PKC412，米哚妥林(midostaurin)，星形孢菌素衍生物，SU11248和MLN518。
本发明所用术语“HSP90抑制剂”包括，但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体酶途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是指抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)，其他格尔德霉素相关的化合物，赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本发明所用术语“抗增殖抗体”包括，但不限于，曲妥珠单抗(HerceptinTM)，曲妥珠单抗-DM1，厄洛替尼(TarcevaTM)，贝伐单抗(AvastinTM)，利妥昔单抗PR064553(anti-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段(只要他们具有期望的生物活性)。对于急性髓细胞样白血病(AML)的治疗来讲，可以将式(I)化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于AML治疗的疗法联合使用。具体来讲，可以将式(I)化合物与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他用于AML治疗的药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412联合给药。
式(I)化合物也可以有利地用在与其他化合物的组合、或与其他治疗剂的组合中，尤其是其他抗疟剂。这样的抗疟剂包括，但不限于氯胍(proguanil)，氯丙胍(chlorproguanil)，甲氧苄啶(trimethoprim)，氯喹(chloroquine)，甲氟喹(mefloquine)，本芴醇(lumefantrine)，阿托伐醌(atovaquone)，乙胺嘧啶-磺胺(pyrimethamine-sulfadoxine)，乙胺嘧啶-氯苯(pyrimethamine-dapsone)，卤泛群(halofantrine)，奎宁(quinine)，奎尼丁(quinidine)，阿莫地喹(amodiaquine)，阿莫吡喹(amopyroquine)，磺胺类药物，青蒿素，阿替夫林(arteflene)，蒿甲醚，青蒿琥酯，伯氨喹，吸入NO，L-精氨酸，二丙烯三胺NONO酯(NO donor)，罗格列酮(PPARy激动剂)，活性炭，促红细胞生成素，左旋咪唑，和咯萘啶。
式(I)化合物也可以有利地用于与其他化合物的组合、或其他治疗剂的组合中，例如治疗利什曼病、锥虫病、弓形体病和脑囊虫病的其他治疗剂。这样的药剂包括，但不限于硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎宁、青蒿琥酯、奎宁、强力霉素(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、葡甲胺锑(meglumine antimoniate)、葡萄糖酸锑钠(sodium stibogluconate)、米替福新(miltefosine)、酮康唑(ketoconazole)、喷他脒(pentamidine)、两性霉素B(AmB)、AmB脂质体、巴龙霉素(paromomycine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、硝呋莫司(nifurtimox)、苏拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol)、泼尼松龙(prednisolone)、苯并咪唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、增效磺胺甲基异恶唑、新诺明、阿奇霉素(azitromycin)、阿托伐醌、地塞米松、吡喹酮、阿苯达唑(albendazole)、β-内酰胺、氟喹诺酮类药、大环内酯类药、氨基糖苷类药、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。
由代号、通用名或商品名所确定的活性成分的结构及其制备可以从标准著作“TheMerck Index(默克索引)”的现行版本(例如M.J.O’Neil等人编，‘The MerckIndex’，第13版，Merck Research Laboratories，2001)或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications))中获知。
以上所述的、可以与式(I)化合物组合使用的化合物，可以由本领域技术人员，按照上述文献所记载的方法制备和给药。式(I)化合物还可以与治疗过程联用，提高疗效。例如，给予激素治疗或者特殊的放射治疗。式(I)化合物尤其被用作放射增敏剂，特别用于对那些放射治疗敏感性弱的肿瘤治疗。
“组合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使组合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本发明所用的术语“共同施用”或“组合施用”等囊括将所选的组合伙伴施用于需要其组合施用的单个个体(例如患者)，并且包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本发明所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定组合”表示活性成分如式(I)所示化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”表示活性成分如式(I)所示化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明化合物是激酶活性的抑制剂，特别是PI3-激酶活性的抑制剂。为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗其中潜在病理(至少有一部分)归因于不当的PI3-激酶活性的紊乱，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。“不当的PI3-激酶活性”指的是与在具体的患者中期望的正常PI3-激酶活性有偏离的任何PI3-激酶活性。不当的PI3-激酶可采取，例如，活性的异常增加，或PI3-激酶畸变或控制失常的形式。这些不当的活性可起因于，例如导致不当的或未受控制被激活的蛋白激酶的过表达或突变。因此，在另一方面，本发明涉及治疗所述紊乱或疾病的方法。
这样的紊乱或疾病包含，但并不仅仅限于，呼吸系统疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化(IPF)；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，例如哮喘和COPD；非病毒性呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎症性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官功能衰竭；肾脏疾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；以及疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。在一实施例中，这样的紊乱包含，呼吸系统疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎症性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官功能衰竭；肾脏疾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；以及疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。
本发明的治疗方法包括给予有需要的患者以安全和有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明的各个实施例包括通过给予有需要的患者以安全和有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，治疗本发明提到的任一种紊乱或疾病的方法。
可通过任何适宜的给药途径对受试对象给予式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，包括全身给药和局部给药两者。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药和直肠给药。胃肠外给药指的是除肠内或透皮以外的给药途径，通常是注射或输液。肠胃外给药包括静脉内、肌肉内和皮下注射或是输液。局部给药包括施用于皮肤，以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。吸入指的是给药至患者的肺内，不管是通过口腔吸入还是鼻腔吸入。在一些实施例中，可经口服给予式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。在另一些实施例中，可经吸入给予式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。在另一些实施例中，可经鼻内给予式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
可一次给予或依据一个给药方案给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在所述给药方案中，规定的时期内以不同的时间间隔给予若干剂量。例如，每天可给予1次，2次，3次或4次剂量。在一些实施例中，每天给予1次剂量。在另一些实施例中，每天给予2次剂量。可给予剂量直至达到所需的治疗效果或无期限地维持所期望的治疗效果。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的适宜的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由专业技术人员确定。此外，适宜的给药方案，包括方案的持续时间，对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐而言，取决于所治疗的紊乱或疾病、正在接受治疗的紊乱或疾病的严重程度、接受治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、预期治疗的效果和一些在专业技术人员的知识和专门技能内的因素。专业技术人员还应当理解，根据个体患者对给药方案的反应或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物同时、之前或之后给药。本发明的化合物可以通过相同或不同的给药途径单独给药，或与其他药物在同一药物组合物中一同给药。
本发明的药物组合物或组合对于约50-70kg的个体可以是约1-1000mg活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg、或约1-50mg的活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体病症、紊乱或疾病或待治疗的严重度。本领域普通技能的医师，临床医生或兽医能够很容易地确定用于预防、治疗或抑制紊乱或疾病进展的各活性成分的有效量。以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴、或离体器官、组织及其标本的体外和体内试验中证实。本发明的化合物能以溶液的形式在体外使用，例如水溶液，也可呈混悬液或水溶液的形式经肠、肠胃外和宜经的静脉在体内使用。体内治疗有效量的范围取决于给药的途径，在约0.01-500mg/kg之间，或约在1-100mg/kg之间。
此外，式(I)所示的化合物能够以前体药物来给药。本发明中所使用的术语，化学式(I)的化合物的“前药”是给药于患者时最终在体内释放化学式(I)的化合物的其功能性衍生物。以前药给药化学式(I)的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
一方面，本发明提供了不适当的PI3K激酶活性引起的疾病或紊乱的治疗方法。所述治疗方法包括通过给予有需要的患者以安全和有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，治疗本发明提到的任一种紊乱或疾病的方法。
在一些实施方案，不适当的PI3-激酶活性介导的疾病或紊乱包括：呼吸道疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)等；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD；非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏反应性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓症和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。
本发明化合物可用于治疗具有B细胞的一种或多种功能的免疫系统的疾病或感染，例如抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官形成异常或不可取的疾患、疾病或病症的方法，所述疾患、疾病或病症包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥和造血源的癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；具有骨髓外化生的骨髓纤维化；和瓦尔登斯特伦病。
本发明包括治疗其中嗜中性粒细胞的一种或多种功能例如超氧化物释放、受激胞吐或趋化迁移异常或不可取的疾患、疾病或病症的方法，所述疾患、疾病或病症包括类风湿性关节炎、脓毒病、肺或呼吸系统病症例如哮喘、炎症性皮肤疾病例如牛皮癣等。
本发明包括治疗其中嗜碱性粒细胞和肥大细胞的一种或多种功能例如趋化迁移或变应原-IgE-介导的脱粒异常或不可取的疾患、疾病或病症的方法，所述疾患、疾病或病症包括过敏性疾病(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)以及其他病症例如COPD、哮喘或肺气肿。
本发明包括治疗其中T细胞的一种或多种功能例如细胞因子生成或细胞介导的细胞毒性异常或是不可取的疾患、疾病或病症的方法，所述疾患、疾病或病症包括类风湿性关节炎、多发性硬化、细胞组织或器官移植物的急性或慢性排斥或者造血源的癌症。
此外，本发明包括治疗神经变性疾病、心血管疾病和血小板聚集的方法。
此外，本发明包括治疗皮肤疾病例如迟发性皮肤卟啉症、多形性日光疹(polymorphous light eruption)、皮肌炎、日光性荨麻疹、口腔扁平苔癣、脂膜炎、硬皮病、荨麻疹性血管炎的方法。
此外，本发明包括治疗慢性炎性疾病例如结节病、环状肉芽肿的方法。
在其它实施方案中，病症或紊乱(如PI3K介导的)选自：真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化伴骨髓化生、哮喘、COPD、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带肺嗜酸细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿、由药物反应引起的影响气道的与嗜酸性细胞有关的紊乱、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、后天性大疱性表皮松解、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、(前和后)眼色素层炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎、肾小球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深部静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病、急性动脉缺血、外周血栓性阻塞和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病、例如糖尿病性视网膜病或高压氧引起的视网膜病，以及以升高眼内压或眼房水分泌为特征的病症、例如青光眼。
在一些实施方案，由不适当的PI3K激酶活性介导的紊乱表现为疼痛。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗选自以下的疾患或病症：原发性皮肤性B细胞淋巴瘤、免疫性水泡疾病(immunobullous disease)、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、巴西天疱疮(Fogo selvagem)、肿瘤形成征兆性天疱疮(paraneoplasticpemphigus)、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、慢性移植物抗宿主病、皮肌炎、系统性红斑狼疮、血管炎、小血管炎、低补体血性荨麻疹性血管炎(hypocomplementemicurticarial vasculitis)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、冷球蛋白血症、Schnitzler综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、血管性水肿、白斑、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、冷凝集素病、自身免疫性溶血性贫血、抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、移植物抗宿主病、冷球蛋白血症和血栓性血小板减少症。
在另一些实施方案，本发明可用于治疗、预防或者缓解自身免疫病和炎性疾病，特别是病因学包括自身免疫性组分的炎性疾患，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进育性关节炎(arthritis chronic progrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病，包括牵涉骨损失的炎性疾患和风湿性疾病；炎性疼痛、脊椎关节病(包括强直性脊椎炎、赖特尔综合征、反应性关节炎、银屑病关节炎和肠病性关节炎(enterophathics arthritis))、超敏性(包括气道超敏性和皮肤超敏性)和过敏症。可采用本发明抗体的具体自身免疫性疾病包括自身免疫性血液学病症(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、获得性血友病A、冷凝集素病、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、干燥综合征、系统性红斑狼疮、炎性肌肉障碍、多软骨炎、硬皮症、抗-嗜中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、IgM介导的神经病变、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、斯-约综合征、寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和肠易激综合征)、内分泌眼病变、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化、视神经脊髓炎、原发性胆汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎以及全葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)、肿瘤、皮肤和角膜炎性疾病、肌炎、骨移植物松弛、代谢病症如动脉粥样硬化、糖尿病和血脂异常(dislipidemia)。
在一些实施方案，本发明提供了式(I)所示化合物的治疗用途，另一些实施方案，所述的治疗用于与PI3K抑制作用相关的疾病的治疗。在另一些实施方案，所能治疗的疾病选自上述的疾病列表，包括自身免疫疾病，炎症性疾病，过敏性疾病，气道疾病(如，哮喘和COPD)，移植排斥；抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官形成是异常的或不可取的病症或疾病，包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥和造血源癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；具有骨髓外化生的骨髓纤维化；和瓦尔登斯特伦病。其中所述病症或疾病选自类风湿性关节炎(RA)、寻常性天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性血友病A型(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、干燥综合征(SS)、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、移植排斥和造血源性癌症；同样可以治疗与免疫病理学相关的疾病或感染，如严重疟疾、脑疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和脑囊虫病。
因此，在一些更具体的实施方案，本发明涉及任何上述实施方案的化合物在PI3K介导疾病的治疗药物制造方面的应用；在另一些实施方案，所述药物是治疗与PI3K抑制作用相关的疾病的药物；在另一些实施方案，所能治疗的疾病选自上述的疾病列表，包括自身免疫疾病，炎症性疾病，过敏性疾病，气道疾病(如，哮喘和COPD)，移植排斥；抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官形成是异常的或不可取的病症或疾病，包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥和造血源癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；具有骨髓外化生的骨髓纤维化；和瓦尔登斯特伦病。其中所述病症或疾病选自类风湿性关节炎(RA)、寻常性天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性血友病A型(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、干燥综合征(SS)、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征、移植排斥和造血源性癌症；同样可以治疗与免疫病理学相关的疾病或感染，如严重疟疾、脑疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和脑囊虫病。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测试条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
ATP 三磷酸腺苷
AcOH,HAc,CH3COOH 乙酸，醋酸
AcOK 乙酸钾
BSA N,O-双三甲硅基乙酰胺
BOC,Boc 叔丁氧基羰基
n-BuOH 正丁醇
n-BuLi 正丁基锂
Cs2CO3 碳酸铯
CHCl3 氯仿
CH2I2 二碘甲烷
CH3CHO 乙醛
CH3MgBr 甲基溴化镁
CDCl3 氘代氯仿
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CH3SO2Cl，MsCl 对甲苯磺酰氯
Cu 铜
CuI 碘化亚铜
D2 氘气
DIEA，DIPEA，iPr2NetN,N-二异丙基乙胺
DMAC N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
DTT 二巯基苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc，EA 乙酸乙酯
Et3N,TEA 三乙胺
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
g 克
h 小时
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HCl 盐酸
HOAc 乙酸
H2 氢气
H2O 水
HCOONH4 甲酸铵
i-PrOH 异丙醇
i-PrMgBr 异丙基溴化镁
i-PrMgCl 异丙基氯化镁
Fe 铁
MeCN,CH3CN 乙腈
MeOH,CH3OH 甲醇
mL,ml 毫升
min 分钟
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化氨
Pd/C 钯/碳
PdCl2(PCy3)2 双(三环己基膦)二氯化钯
Pd(OAc)2 醋酸钯
PE 石油醚(60-90℃)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Ph 苯基
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
RT,rt,r.t. 室温
Rt 保留时间
SOCl2 氯化亚砜
SO2Cl2 磺酰氯
t-BuOK 叔丁醇钾
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TBS 三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水
TLC 薄层色谱
X-Phos 2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
μL 微升
下面所列合成方案给出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各X，W，A，B，m，Ra，Rb，R1，R2和R4具有如本发明所述的定义。“PG”为合适的保护基团。
合成方案1
其中，Q为卤素；
本发明中的化合物可以通过合成方案1制备得到。化合物(1a)在碱性条件下与化合物(2a)反应生成化合物(H)。
合成方案2
L为卤素。
本发明中的中间体化合物(2a)可以通过合成方案2的方法制备得到。首先，化合物(2b)在钯催化剂的作用下与化合物(3a)发生偶联反应生成化合物(2c)。然后，化合物(2c)在适当条件下脱去保护基“PG”得到化合物(2a)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例
实施例1(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹 唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，向(S)-叔丁基(1-(5-氯-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸酯(1.01g,2.53mmol)(参照WO2015042077中实施例64第1-4步合成方法得到)、碘化亚铜(51mg,0.26mmol)、醋酸钯(61mg,0.27mmol)、X-phos(243mg,0.51mmol)和DIPEA(1.7mL,9.7mmol)的DMF(10mL)混悬液中加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(1mL,10.3mmol)。反应液加热至100℃，反应6.5小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，先后用水(100mL×4)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱色谱(EtOAc/PE(v/v)＝1/2)纯化得到目标产物为淡黄色固体(610mg,54％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:448.5[M+H]+；
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮
向(S)-叔丁基(1-(5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-氧-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸酯(610mg,1.36mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3M,10mL,30mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后用水(100mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分离水层并用碳酸氢钠粉末调pH值至8.5，然后用DCM(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(MeOH/DCM(v/v)＝1/20)纯化得到目标产物为淡黄色固体(246mg,52％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:348.4[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.75(dd,J＝7.6,8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.45(m,6H),5.35(s,1H),3.40-3.34(m,1H),1.91(br.s,2H),1.41(s,6H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H).
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(30.0mg,0.08mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(25.2mg,0.12mmol)(参照WO2015042077中实施例3第1-4步合成方法)和DIPEA(16.2mg,0.12mmol)的异丙醇溶液(1mL)加热至85℃，反应5小时。反应液冷却至室温，然后滴加水(1mL)，搅拌10分钟并过滤。滤饼在真空中干燥得到目标产物为淡黄色固体(25.8mg,57％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:523.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.80(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.67-7.53(m,9H),5.38(s,1H),4.93-4.86(m,1H),2.5(s,3H),1.42(s,6H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例2(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(29.8mg,0.08mmol),6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(23.3mg,0.11mmol)(参照WO2015042077中实施例2第5-8步合成方法)和DIPEA(14.1mg,0.11mmol)的异丙醇(1mL)溶液加热至85℃，反应24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/20)得到的产物再次经制备薄层色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝3/100)得到目标产物为灰白色固体(24mg,54％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:523.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.63-7.52(m,6H),7.44-7.42(m,1H),7.35-7.33(m,1H),6.39(br.s,2H),5.13-5.07(m,1H),3.06(br.s,1H),2.67(s,3H),1.58(s,6H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例3(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(29.9mg,0.08mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-胺(20.9mg,0.10mmol)(参照WO2015042077中实施例12第1-5步合成方法)和DIPEA(14.7mg,0.114mmol)的异丙醇(1mL)溶液加热至85℃，反应24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝3/200)得到目标产物为淡黄色固体(27mg,60％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:523.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.63-7.45(m,7H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.11-5.05(m 1H),3.05(br.s,1H),2.72(s,3H),1.58(s,6H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例4(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)- 5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(41.1mg,0.118mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-胺(28.7mg,0.136mmol)(参照WO2015042078中实施例12第1-6步合成方法)和DIPEA(21.1mg,0.163mmol)的正丁醇(1mL)溶液加热至120℃，反应18小时。反应液冷却至室温，然后减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/50)得到的产物再经制备薄层色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/30)得到目标产物为淡黄色固体(24mg,39％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:523.6[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.86(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.62-7.50(m,6H),7.48-7.46(m,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),5.55(br.s,2H),5.13-5.09(m,1H),4.49(s,3H),3.13(br.s,1H),1.57(s,6H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):162.6,161.2,160.6,159.1,158.5,157.8,148.6,136.4,133.3,132.9,129.9,129.6,129.6,129.1,128.9,127.7,123.0,121.2,100.4,83.2,81.8,65.6,48.8,39.8,31.2,31.2,20.3.
实施例52-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步((1S)-1-(5-(3-氯丁-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2- 基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,7.5mmol)的DMAC(17mL)溶液中加入碳酸钾(1.6g,11mmol)、X-Phos(0.36g,0.74mmol)和10％Pd/C(0.8g)。反应液用氮气除去空气。在110℃温度下反应过夜，反应液用CH2Cl2(100mL)稀释并过滤。滤液用水(30mL×6)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/6)得到目标产物为黄色固体(2.6g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68(d,J＝4.4Hz,2H),7.58(m,4H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),5.64(d,J＝8.3Hz,1H),4.77(q,J＝6.3Hz,1H),4.56-4.43(m,1H),2.77(s,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),1.43(s,9H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H).
第二步2-((S)-1-氨基乙基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向((1S)-1-(5-(3-氯丁-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.3mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入浓盐酸(1mL)。在30℃下反应2小时后，反应物减压浓缩。粗产物用CH2Cl2(30mL)稀释并用5M NaOH调至pH＝10。分离有机层，水相用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并后的有机相用食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩得到目标产物为黄色固体(0.84g,110％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68(d,J＝4.3Hz,2H),7.62-7.49(m,4H),7.30(s,2H),4.78(q,J＝6.6Hz,1H),3.72(s,1H),3.68(q,J＝6.5Hz,1H),2.00(s,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H).
第三步2-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向2-((S)-1-氨基乙基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(61mg,0.18mmol)的正丁醇(1mL)溶液中加入6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(39mg,0.18mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。在110℃，搅拌6h后，反应液减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/20)得到目标产物为黄色固体(69mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.85(d,J＝7.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.76-7.64(m,2H),7.64-7.52(m,3H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.38(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),5.20-5.08(m,1H),4.79(dd,J＝14.0,7.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.51(s,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例62-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向2-((S)-1-氨基乙基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(61mg,0.18mmol)的正丁醇(1mL)溶液中加入6-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-胺(39mg,0.18mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。在110℃搅拌6h后，反应液减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/20)得到目标产物为黄色固体(66mg,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.79(d,J＝6.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.62-7.52(m,3H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.6Hz,1H),5.17-5.06(m,1H),4.79(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),2.74(s,3H),2.44(s,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例7 2-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向2-((S)-1-氨基乙基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(61mg,0.18mmol)的正丁醇(1mL)溶液中加入6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(39mg,0.18mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。在110℃搅拌7h后，反应液减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/20)得到目标产物为黄色固体(74mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(d,J＝7.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.67(d,J＝3.8Hz,2H),7.64-7.52(m,3H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),6.40(s,2H),5.20-5.10(m,1H),4.79(dd,J＝13.1,6.3Hz,1H),2.74(s,3H),2.46(s,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例8 2-((S)-1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向2-((S)-1-氨基乙基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(61mg,0.18mmol)的正丁醇(1mL)溶液中加入6-氯-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-胺(39mg,0.18mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。在110℃下搅拌7h后，浓缩反应液。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/20)得到目标产物为黄色固体(65mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.56(m,3H),7.50(d,J＝6.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.79(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),4.52(s,3H),2.54(s,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例9(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,3.8mmol)的DMAC(50mL)溶液中加入丙炔的正庚烷溶液(50mL,3mass％)、10％Pd/C(0.4g)、X-Phos(0.18g,0.38mmol)和碳酸钾(0.78g,5.6mmol)。反应液放入密闭罐管中并加热至100℃，搅拌10小时，然后冷却至室温。反应液过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。滤液用水洗(100mL×3)。有机相经减压浓缩得到粗产物为黄色固体。粗产品重新溶解在氯化氢的乙酸乙酯溶液(30mL,4.0M)中，在室温下搅拌4小时，向反应液中加入水(30mL)，分离得到有机层。水层在冰浴条件下加固体氢氧化钠调pH＝10，过滤，滤饼经真空干燥得到目标产物为黄色固体(0.74g,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.69-7.60(m,2H),7.60-7.45(m,4H),7.30(dd,J＝6.5,3.3Hz,2H),3.74-3.61(m,1H),2.12(s,2H),1.81(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H).
第二步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(82mg,0.27mmol)和6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(68mg,0.32mmol)的异丙醇(2mL)混合物中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应液加热至回流并搅拌4小时，然后冷却至室温。向反应液中加入水(3mL)并搅拌30分钟，过滤，滤饼经真空干燥得到目标产物为黄色固体(83mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(d,J＝6.7Hz,1H),8.05(d,J＝5.1Hz,1H),7.73-7.33(m,8H),5.16(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),2.54(s,3H),2.13(s,3H),1.65(s,2H),1.48(dd,J＝10.4,5.7Hz,3H).
实施例10(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(82mg,0.27mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(68mg,0.32mmol)的异丙醇(2mL)混合物中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌过夜，然后冷却至室温。向反应液加入水(3mL)，搅拌30分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到目标产物为黄色固体(74mg,58％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.55(t,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝4.4Hz,1H),7.70-7.32(m,8H),5.24-5.07(m,1H),2.75(s,3H),2.13(s,3H),1.65(s,2H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例11(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(83mg,0.27mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-胺(70mg,0.33mmol)的异丙醇(2mL)的混合物中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌过夜，然后冷却至室温。向反应液中加入水(3mL)，搅拌30分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到目标产物为黄色固体(89mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.81(dd,J＝25.2,7.0Hz,1H),8.01(d,J＝5.9Hz,1H),7.68-7.43(m,7H),7.36(d,J＝6.3Hz,1H),5.13(p,J＝6.8Hz,1H),2.74(s,3H),2.13(s,3H),1.69(s,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例12(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(82mg,0.27mmol)和6-氯-5-(2-甲基四唑-5-基)嘧啶-4-胺(68mg,0.32mmol)的异丙醇(2mL)的混合物中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌过夜，然后冷却至室温。向反应液中加入水(3mL)，搅拌30分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到目标产物为黄色固体(97mg,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.93(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),8.04(d,J＝5.7Hz,1H),7.65-7.45(m,7H),7.37(d,J＝6.3Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),4.52(s,3H),2.13(s,3H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例13(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-基)氨 基)乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.16mmol)和6-氯-5-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-胺(40mg,0.19mmol)(参照WO2015042497中实施例2第1-7步合成方法)的异丙醇(3mL)混合液中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应液加热至90℃，搅拌过夜，然后冷却至室温，加水(3mL)稀释，搅拌30分钟并过滤。滤饼经真空干燥得到目标产物为白色固体(58mg,75％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:478.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.64(d,J＝6.6Hz,1H),8.77(s,1H),7.91(s,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.46(m,7H),4.96-4.77(m,1H),4.03(s,3H),2.04(s,3H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例14(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙 基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.81g,2.0mmol)(参照WO2015042077中实施例1第1-3步合成方法)的DMAC(4mL)混悬液中加入碳酸钾(0.41g,2.9mmol)、X-Phos(95mg,0.2mmol)、10％Pd/C(0.21g)和丙炔的正庚烷溶液(13g,9.7mmol,3％)。反应液用氮气除去空气。在110℃反应过夜后，反应液用CH2Cl2(20mL)稀释并过滤。滤液用水(8mL×5)和饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/8)得到目标产物为黄色油状物(0.43g,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64-7.51(m,6H),7.40-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),5.49(d,J＝8.2Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),2.10(s,3H),1.77-1.68(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.42(s,9H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H).
第二步(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-叔丁基(1-(3-环丙基-4-氧代-5-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸酯(0.38g,0.91mmol)的二氧六环(5mL)混悬液中加入浓盐酸(0.5mL)。在35℃下搅拌3h后，反应液减压浓缩。粗品用CH2Cl2(20mL)稀释并用5M NaOH中和，调pH＝10。水相用CH2Cl2(20mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到目标产物为黄色油状物(0.29g,100％)。
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)丙 基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.11g,35mmol)的正丁醇(2mL)混悬液中加入6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(73mg,0.34mmol)和DIPEA(0.2mL,1.1mmol)。在110℃搅拌过夜后，反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/400)得到目标产物为黄色固体(39mg,23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.64(d,J＝4.4Hz,2H),7.60-7.53(m,4H),7.45(d,J＝6.9Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),5.15-5.10(m,1H),2.54(s,3H),2.13(s,3H),1.98-1.74(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例15(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基丙基)-3-苯基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.11g,0.35mmol)的正丁醇(2mL)混悬液中加入6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(73mg,0.34mmol)和DIPEA(0.2mL,1.1mmol)。在110℃搅拌过夜后，反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/400)得到目标产物为黄色固体(43mg,25％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(d,J＝7.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.65-7.57(m,6H),7.45(d,J＝7.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(s,2H),5.14-5.09(m,1H),2.74(s,3H),2.13(s,3H),1.97-1.76(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例16(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
第一步(S)-3-(1-氨基乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,5.0mmol)(参照WO2015042078中实施例8第1-2步合成方法)的DMAC(10mL)混合物中加入Cs2CO3(2.5g,7.7mmol)和PdCl2(PCy3)2(0.38g,0.51mmol)。反应液用氮气除去空气，然后加入丙炔(21mL,15mmol,3-6％正庚烷溶液)，反应液密闭并加热至110℃下搅拌5.5小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(150mL)和水(30mL)。分离有机层并用饱和食盐水(50mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc/TEA(v/v/v)＝1/10/0.5)得到目标产物为黄色固体(0.81g,53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60-7.58(m,4H),7.48(dd,J＝15.3,7.9Hz,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,1H),3.76-3.70(m,1H),2.13(s,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):162.5,138.0,134.1,131.6,129.8,129.7,129.4,129.0,128.9,125.6,125.1,124.7,102.3,92.8,79.9,46.9,23.0,5.4.
第二步(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(33mg,0.11mmol)和6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(25.5mg,0.12mmol)的n-BuOH(1.5mL)混悬液中加入DIPEA(0.05mL,0.3mmol)。反应液加热至100℃，搅拌3.5h。然后反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/TEA(v/v/v)＝100/1/0.5)得到目标产物为灰白色固体(22mg,43％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:478.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,J＝6.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.58-7.48(m,3H),7.47-7.32(m,5H),6.54(s,1H),5.04-4.95(m,1H),2.49(s,3H),2.13(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例17(S)-3-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.16mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(38.5mg,0.18mmol)的n-BuOH(1.5mL)混合物中加入DIPEA(0.06mL,0.3mmol)。反应液加热至100℃，搅拌4h。然后反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/TEA(v/v/v)＝80/1/0.5)得到目标产物为黄色固体(15.5mg,20％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:478.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.60(d,J＝6.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.59-7.45(m,4H),7.44-7.39(m,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),6.54(s,1H),6.05(s,2H),4.99-4.95(m,1H),2.69(s,3H),2.12(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例18(S)-3-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.16mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-胺(38.5mg,0.18mmol)的n-BuOH(1.5mL)混合物中加入DIPEA(0.06mL,0.3mmol)。反应液加热至110℃，搅拌3.5h。然后反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/TEA(v/v/v)＝80/1/0.5)得到目标产物为灰白色固体(15.3mg,19％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22(d,J＝6.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.56-7.55(d,J＝6.7Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.41-7.32(m,4H),6.55(s,1H),5.01-4.93(m,1H),2.71(s,3H),2.12(s,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例19(S)-3-(1-((6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-基)氨 基)乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.16mmol)和6-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-胺(38.5mg,0.18mmol)的n-BuOH(1.5mL)混悬液中加入DIPEA(0.15mL,0.86mmol)。反应液加热至110℃，搅拌3.5h。然后反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/TEA(v/v/v)＝80/1/0.5)得到目标产物为灰白色固体(12.3mg,16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.08(d,J＝6.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝7.0Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.29(m,4H),6.56(s,1H),4.99-4.88(m,1H),3.99(s,3H),2.10(s,3H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例20(S)-3-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-2-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.16mmol)和6-氯-5-(2-甲基四唑-5-基)嘧啶-4-胺(38.5mg,0.18mmol)的n-BuOH(1.5mL)混合物中加入DIPEA(0.15mL,0.86mmol)。反应液加热至110℃，搅拌3.5h。然后反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/TEA(v/v/v)＝80/1/0.5)得到目标产物为灰白色固体(7.0mg,9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(d,J＝6.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.53(t,J＝6.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.40-7.30(m,4H),6.54(s,1H),5.03-4.94(m,1H),4.46(s,3H),2.10(s,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例21(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(3-环丙基-4-氧代-5-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙 基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，向(S)-(1-(5-氯-3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.83g,7.78mmol)(参照WO2015042077中实施例33第1-3步合成方法)和碳酸铯(3.76g,11.5mmol)的DMAC(18mL)混合物中加入醋酸钯(86.8mg,0.39mmol)和X-phos(367.0mg,0.77mmol)。然后加入丙炔(40.0mL,21mmol)的正庚烷溶液。反应液在密闭管中于110℃下搅拌5小时，然后冷却至室温，加乙酸乙酯(200mL)稀释，硅藻土过滤。滤液用水洗(200mL×5)，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/3)得到目标产物为淡黄色固体(970mg,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:368[M+H]+.
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-(1-(3-环丙基-4-氧代-5-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(970.0mg,2.64mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入浓盐酸(36％,2.5mL)。反应液在室温下搅拌0.5小时，然后用水(30mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。分离有机层，水相用NaHCO3粉末碱化，调pH＝8.5，然后用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/10)得到目标产物为黄色固体(110mg,16％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.57-7.48(m,3H),4.75(q,J＝6.8Hz,1H),2.93-2.87(m,1H),2.20(s,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.39-1.28(m,2H),0.99-0.86(m,2H).
实施例22(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(31.0mg,0.116mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(25.6mg,0.121mmol)和DIPEA(24.0mg,0.186mmol)在正丁醇(1mL)中的混合物加热至90℃，搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/100)得到目标产物为黄色固体(25.0mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.56-7.55(m,1H),7.50-7.49(m,2H),6.32-6.27(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.72(s,3H),2.19(s,3H),1.61(d,J＝6.6Hz,3H),1.44-1.40(m,2H),1.08-1.05(m,1H),1.00-0.96(m,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):162.9,162.2,160.8,160.7,160.3,158.9,158.1,147.6,133.3,133.0,126.4,123.9,121.0,92.9,81.3,79.1,47.7,26.7,21.1,11.3,10.7,10.3,5.3.
实施例23(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-2-环丙基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
第一步(S)-3-(1-氨基乙基)-2-环丙基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
在氮气保护下，向(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-环丙基异喹啉-1(2H)-酮(610mg,2.32mmol)(参照WO2015042078中实施例4第1-4步合成方法)、碳酸铯(915mg,2.80mmol)、二氯双(三环己基膦)-钯(II)(172mg,0.23mmol)的DMSO(10mL)混悬液中加入丙炔的正庚烷溶液(24mL,13mmol,3mass％)。将反应液装入密封管(50mL)中，在120℃下搅拌反应4h。反应液冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，硅藻土过滤，用EtOAc(10mL×2)冲洗。滤液先后用水(15mL×3)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)得到目标产物为黄色固体(560mg,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(s,1H),4.73(q,J＝6.5Hz,1H),2.97–2.77(m,1H),2.15(s,3H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H),1.28–1.19(m,2H),0.88–0.76(m,2H).
第二步(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-2-环丙基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
将(S)-3-(1-氨基乙基)-2-环丙基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(120mg,0.45mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-嘧啶-4-胺(114.5mg,0.54mmol)和DIPEA(76mg,58.8mmol)在正丁醇(4mL)的混悬液加热至120℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/100)得到目标产物为浅黄色固体(10mg,5％)。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:442.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.44(d,J＝6.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.48(d,J＝6.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.14(p,J＝6.8Hz,1H),2.97(ddd,J＝11.2,6.9,4.2Hz,1H),2.48(s,3H),2.20(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.28–1.19(m,2H),0.96–0.83(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):173.3,165.6,163.7,161.4,159.8,159.4,148.2,137.4,133.5,130.9,125.1,124.6,102.2,92.3,81.9,80.0,46.7,29.7,27.1,21.6,11.5,10.6,5.3.
实施例24(S)-3-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-2-环丙基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
将(S)-3-(1-氨基乙基)-2-环丙基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(80mg,0.30mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(83.9mg,0.40mmol)和DIPEA(49.5mg,0.38mmol)在正丁醇(2mL)中的混合物加热至120℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝100/1)得到目标产物为浅黄色固体(9mg,7％)。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:442.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.74(d,J＝6.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),6.40(s,1H),6.22-6.13(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.69(s,3H),2.21(s,3H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H),1.46-1.41(m,2H),0.86-0.81(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):163.7,162.8,160.8,159.8,158.9,158.4,148.3,137.5,133.4,130.9,125.1,124.5,102.3,92.2,81.1,80.1,46.7,29.7,27.1,21.7,11.0,10.6,5.3.
实施例25(S)-3-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-2-环丙基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-2-环丙基-8-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.11mmol)的1,4-二氧六环(2mL)的混悬液中加入6-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-嘧啶-4-胺(27mg,0.13mmol)、碳酸铯(45mg,0.14mmol)、醋酸钯(4mg,0.018mmol)和[1-(2-二苯基膦-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-膦(10mg,0.016mmol)。反应液在氮气保护下加热至100℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/100)得到目标产物为浅黄色固体(10mg,20％)。MS(ESI,Pos.ion)m/z:442.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝6.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(dd,J＝13.8,6.2Hz,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),6.41(s,1H),6.21-6.09(m,1H),3.08-2.88(m,1H),2.72(s,3H),2.21(d,J＝9.8Hz,3H),1.62(t,J＝8.1Hz,3H),1.28-1.19(m,2H),0.96-0.83(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):174.5,165.9,163.9,161.3,159.5,158.3,148.6,137.5,133.5,131.0,125.3,125.0,124.6,102.3,92.3,82.4,80.2,46.7,27.1,22.7,21.6,14.1,12.4,5.4.
实施例26(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)-3-环丙基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(3-环丙基-4-氧代-5-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙 基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(5-氯-3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.0mmol)(参照WO2015042077中实施例2第1-4步合成方法)的DMAC(8mL)混悬液中加入碳酸钾(0.83g,5.9mmol)、X-Phos(0.19g,0.4mmol)、10％Pd/C(0.42g)和3％丙炔的庚烷溶液(27g,20.2mmol)。反应液用氮气除去空气。在110℃搅拌过夜后，反应液用CH2Cl2(30mL)稀释并过滤。滤液用水(15mL×6)和盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/6)得到目标产物为黄色固体(1.15g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+H]+.
第二步(S)-2-(1-氨基丙基)-3-环丙基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-(1-(3-环丙基-4-氧代-5-(丙-1-炔-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g,3mmol)的二氧六环(20mL)混悬液中加入浓盐酸(2mL)。在35℃下搅拌3h后，反应液减压浓缩。粗品用CH2Cl2(50mL)稀释并用5M NaOH中和，调pH＝10。水相用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩得到目标产物为黄色固体(0.8g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.3[M+H]+.
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)丙 基)-3-环丙基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基丙基)-3-环丙基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(133mg,0.47mmol)的正丁醇(2mL)混悬液中加入6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(100mg,0.47mmol)和DIPEA(0.17mL,0.97mmol)。在110℃下搅拌过夜后，反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/400)得到目标产物为黄色固体(85mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.60-7.46(m,3H),6.37-6.27(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.52(s,3H),2.20(s,3H),2.15-2.02(m,1H),2.03-1.90(m,1H),1.16-1.08(m,1H),1.03-0.92(m,4H),0.91-0.81(m,2H).
实施例27(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)-3-环丙基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基丙基)-3-环丙基-5-(丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(114mg,0.41mmol)的正丁醇(2mL)混悬液中加入6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(86mg,0.41mmol)和DIPEA(0.2mL,1.1mmol)。在110℃搅拌6h后，反应物冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/400)得到目标产物为黄色固体(69mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.59-7.49(m,3H),6.59(s,2H),6.35(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),3.10-3.05(m,1H),2.74(s,3H),2.22(s,3H),2.13-1.95(m,2H),1.32-1.25(m,1H),1.17-1.13(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.98-0.96(m,1H),0.92-0.86(m,1H).
实施例28(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉- 2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，向(S)-(1-(5-氯-3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.0mmol)的DMAC(8mL)溶液中加入碳酸钾(0.83g,5.9mmol)、X-Phos(0.19g,0.39mmol)、10％Pd/C(0.42g)和丙-2-炔-1-醇(1.2mL,20mmol)。在110℃搅拌过夜后，反应液用CH2Cl2(30mL)稀释并过滤。滤液用H2O(15mL×6)和盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/4)得到目标产物为黄色油状物(1.66g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.2[M+H]+.
第二步(S)-2-(1-氨基丙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)- 酮
向(S)-(1-(3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.66g,4.2mmol)的二氧六环(20mL)混悬液中加入浓盐酸(2mL)。在30℃下搅拌2h后，反应液减压浓缩。粗品用CH2Cl2(50mL)稀释并用5M NaOH水溶液调pH＝10。水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩得到目标产物为黄色油状物(0.94g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.1[M+H]+.
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)丙 基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基丙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg,0.67mmol)的正丁醇(3mL)混悬液中加入6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(114mg,0.54mmol)和DIPEA(0.24mL,1.4mmol)。在110℃搅拌过夜后，反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/400)得到目标产物为黄色固体(58mg,18％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.63-7.54(m,3H),6.54(s,2H),6.35(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.75(q,J＝7.0Hz,1H),3.12-3.06(m,1H),2.74(s,3H),2.14-1.96(m,2H),1.28-1.27(m,1H),1.19-1.16(m,1H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H),0.98-0.94(m,1H),0.92-0.88(m,1H).
实施例29(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基丙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.20g,0.67mmol)的正丁醇(3mL)混悬液中加入6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(114mg,0.54mmol)和DIPEA(0.24mL,1.4mmol)。在110℃，搅拌7h后，反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/200)得到目标产物为黄色固体(123mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.97(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.62-7.61(m,2H),7.56(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),6.34(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),5.84(s,2H),4.63(s,2H),3.11-3.06(m,1H),2.54(s,3H),2.17-1.94(m,2H),1.31-1.28(m,1H),1.19-1.16(m,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H),0.98-0.93(m,1H),0.88-0.85(m,1H).
实施例30(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉- 2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，向(S)-(1-(5-氯-3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.45g g,6.73mmol)的DMAC(23mL)溶液中加入10％Pd/C(0.73g)、X-phos(0.65g,1.36mmol)和碳酸钾(1.91g,13.74mmol)。然后向反应液中加入丙-2-炔-1-醇(2.4mL,41.0mmol)，反应液在110℃下搅拌20h。反应液冷却至室温，稀释乙酸乙酯(100mL)，硅藻土过滤。滤液用水(200mL×4)和饱和食盐水(200mL)洗涤，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝3/2)得到目标产物为黄色固体(250mg,10％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.3[M+H]+.
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)- 酮
向(S)-(1-(3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.65mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入浓盐酸(36％,0.55mL)。反应液在室温中搅拌1小时，然后用H2O(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分离有机层，水相用NaHCO3粉末碱化，调pH＝8.5，最后用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝3/100)得到目标产物为黄色固体(98mg,53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:284.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60-7.49(m,3H),4.77(q,J＝6.4Hz,1H),4.58(s,2H),2.88-2.85(m,1H),1.45-1.44(d,J＝6.4Hz,3H),1.33-1.28(m,2H),0.93-0.82(m,2H).
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(34.0mg,0.12mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(30.3mg,0.143mmol)和DIPEA(23.0mg,0.17mmol)在正丁醇(1mL)中的混合物加热至120℃，搅拌2h。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/25)得到目标产物为淡黄色固体(20.7mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.098(d,J＝6.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),6.29-6.25(m,1H),5.85(bs,1H),4.60(s,2H),3.05(m,1H),2.52(s,3H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H),1.42(m,2H),1.10-1.09(m,1H),0.97-0.96(m,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):173.3,165.6,162.1,161.5,160.1,159.6,158.8,147.6,133.1,133.0,127.5,122.2,120.8,93.9,84.8,82.0,51.8,47.7,26.6,20.8,11.6,10.6,10.2.
实施例31(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(34.0mg,0.12mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(32.6mg,0.15mmol)和DIPEA(19.8mg,0.15mmol)在正丁醇(1mL)中的混合物加热至120℃，搅拌2.5h。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(/MeOH CH2Cl2(v/v)＝1/10)得到目标产物为淡黄色固体(5.4mg,10％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.63(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.57-7.52(m,3H),6.34-6.28(m,1H),4.60(s,2H),3.09-3.03(m,1H),2.73(s,3H),2.51(br.s,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.44-1.41(m,2H),1.12-1.08(m,1H),0.99-0.94(m,1H).
实施例32(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-基)氨 基)乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(34.0mg,0.12mmol)、6-氯-5-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-胺(30.2mg,0.14mmol)和DIPEA(20.9mg,0.16mmol)在正丁醇(1mL)中的混合物加热至120℃，搅拌10.5h。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/20)得到目标产物为淡黄色固体(17.2mg,31％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.56-7.54(m,2H),7.51-7.49(m,1H),6.34-6.29(m,1H),4.59(s,2H),4.03(s,3H),3.11-3.07(m,1H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H),1.41-1.38(m,2H),1.19-1.15(m,1H),0.94-0.91(m,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):162.4,161.4,160.5,160.3,158.8,156.6,148.1,141.9,132.9,132.8,127.5,122.3,121.1,93.8,86.2,85.2,52.0,47.7,36.5,26.9,20.9,10.5,10.4.
实施例33(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-嘧啶-4-基)氨 基)乙基)-2-环丙基-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-异喹啉-1(2H)-酮
第一步(S)-3-(1-氨基乙基)-2-环丙基-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)异喹啉-1(2H)- 酮
在氮气保护下，向(S)-(1-(8-氯-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.90mmol)、碳酸铯(748mg,2.30mmol)和二氯化双(三环己基膦)钯(II)(143mg,0.19mmol)的DMSO(20mL)混悬液中加入丙-2-炔-1-醇(0.4mL,7mmol)。反应液置于50mL密封管中，于120℃下加热2小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(40mL)稀释，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，滤液用H2O(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/30)得到目标产物为黄色固体(81mg,15％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:283.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(t,J＝6.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(s,1H),4.85-4.79(m,1H),4.58(s,1H),3.07-2.99(m,1H),1.46(d,J＝6.5Hz,2H),1.35-1.26(m,2H),0.86-0.78(m,2H).
第二步(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-2-环丙基-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-异喹啉-1(2H)-酮
将(S)-3-(1-氨基乙基)-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈(43mg,0.14mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-嘧啶-4-胺(37.0mg,0.17mmol)、DIPEA(30.0mg,0.21mmol)在i-PrOH(4mL)中的混合物加热至100℃，搅拌2h。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/100)得到目标产物为浅黄色固体(20mg,29％)。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:458.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(d,J＝6.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.41(s,1H),6.18-6.06(m,1H),4.60(s,2H),3.06-2.93(m,1H),2.48(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.35-1.30(m,2H),0.96-0.87(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):173.3,165.7,163.7,161.4,159.8,159.4,148.6,137.5,133.1,131.1,126.0,125.0,123.1,102.3,93.7,86.2,81.9,52.0,46.7,29.7,27.2,21.6,11.5,10.6.
实施例34(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2- 基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，向(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.99g,2.5mmol)、10％Pd/C(0.27g)、X-phos(0.21g,0.44mmol)、碳酸钾(0.52g,32.54mmol)的DMAC(8mL)混合物中加入丙-2-炔-1-醇(0.3mL,5mmol)。反应液在115℃搅拌9h，然后冷却至室温，乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土过滤。滤液用水(100mL×4)和饱和食盐水(100mL)洗涤，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝3/2)得到目标产物为淡黄色固体(554mg,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:420.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.67(d,J＝4.4Hz,2H),7.60-7.49(m,4H),7.38(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),5.61(d,J＝7.2Hz,1H),4.50(d,J＝4.0Hz,2H),4.50-4.49(m,1H),2.11(br.s,1H),1.41(s,9H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-(1-(5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g,1.31mmol)的乙酸乙酯(4mL)和CH2Cl2(4mL)的混合溶液中加入浓盐酸(36％,1mL)。反应液在室温下搅拌1h，然后减压浓缩。粗品用H2O(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分离有机层，水层用碳酸氢钠粉末碱化，调pH＝8.5，然后用CH2Cl2(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝3/200)得到目标产物为淡黄色固体(237mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66-7.65(m,2H),7.57-7.49(m,4H),7.27-7.24(m,2H),4.48(s,2H),3.65(q,J＝6.4Hz,1H),1.91(br,s,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(42.5mg,0.13mmol)，6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(31.2mg,0.15mmol)和DIPEA(34.6mg,0.27mmol)的正丁醇(1mL)混合物加热至120℃，搅拌2h。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/50)得到目标产物为淡黄色固体(26.8mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.21(d,J＝6.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.82(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,8H),5.27(t,J＝6.0Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),2.50(s,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):172.8,165.2,161.1,159.7,159.3,158.3,158.0,147.7,136.2,133.9,132.7,129.5,129.3,129.2,128.8,127.1,122.3,120.4,95.5,82.7,80.2,49.7,48.3,20.1,11.1.
实施例35(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(41.0mg,0.13mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(28.5mg,0.13mmol)和DIPEA(36.1mg,0.28mmol)的正丁醇(1mL)混合物加热至120℃，搅拌2.5h。反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/50)得到目标产物为淡黄色固体(14.9mg,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(d,J＝6.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.65-7.64(m,2H),7.59-7.51(m,4H),7.44-7.43(m,1H),7.34-7.32(m,1H),6.39(br.s,2H),5.15-5.08(m,1H),4.49(s,2H),4.49(s,15H),2.71(s,3H),2.71(br.s,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):162.9,161.4,160.9,160.4,158.7,158.6,158.1,148.4,136.1,133.6,133.3,130.1,129.8,129.8,128.9,127.9,122.9,121.0,94.1,84.8,81.3,51.9,48.7,20.5,11.3.
实施例36(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2- 基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.60g,1.4mmol)的DMAC(3mL)混悬液中加入碳酸钾(0.3g,2mmol)、X-Phos(71mg,0.15mmol)、10％Pd/C(0.15g)和丙-2-炔-1-醇(0.42mL,7.2mmol)。反应液用氮气除去空气。在110℃搅拌过夜后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，然后过滤。滤液用H2O(6mL×6)和饱和食盐水(6mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/6)得到目标产物为黄色固体(0.32g,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.2[M+H]+.
第二步(S)-2-(1-氨基丙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-叔丁基(1-(5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸酯(0.32g,0.75mmol)的二氧六环(5mL)混悬液中加入浓盐酸(0.5mL)。在35℃搅拌2h后，反应液减压浓缩。粗品用CH2Cl2(20mL)稀释并用5M NaOH水溶液调pH＝10。水相用CH2Cl2(20ml x3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩得到目标产物为黄色固体(0.31g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.1[M+H]+.
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)丙 基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基丙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.16g,0.46mmol)的正丁醇(2.5mL)混悬液加入6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-l)嘧啶-4-胺(0.11g,0.51mmol)和DIPEA(0.2mL,1.1mmol)。在110℃下搅拌过夜后，反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/200)得到目标产物为黄色固体(33mg,14％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.72(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.70-7.65(m,2H),7.61-7.54(m,4H),7.47(d,J＝6.2Hz,1H),7.37(d,J＝9.4Hz,1H),5.73(s,2H),5.14-5.09(m,1H),4.53(s,2H),2.54(s,3H),2.19(s,1H),1.98-1.77(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例37(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 丙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基丙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(114mg,0.34mmol)的正丁醇(2.5mL)混悬液中加入6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(86mg,0.41mmol)和DIPEA(0.14mL,0.8mmol)。在110℃搅拌9h后，反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/200)得到目标产物为黄色固体(53mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.62-7.54(m,4H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.33(s,2H),5.13-5.08(m,1H),4.52(s,2H),2.73(s,3H),2.19(s,1H),1.97-1.77(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例38(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基-喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.16mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-胺(38.1mg,0.18mmol)的n-BuOH(1.5mL)混悬液中加入DIPEA(0.06mL,0.31mmol)。反应液加热至120℃，搅拌7h。然后反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/50)得到目标产物为浅黄色固体(29mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.95(d,J＝6.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.53(m,6H),7.50(s,2H),5.28-5.26(m,1H),4.95-4.85(m,1H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),2.77(s,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例39(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(羟基乙炔基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.16mmol)和6-氯-5-(2-甲基四唑-5-基)嘧啶-4-胺(38.1mg,0.18mmol)的n-BuOH(1.5mL)混悬液中加入DIPEA(43mg,0.33mmol)。反应液加热至120℃，搅拌7h。然后反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/50)得到目标产物为浅黄色固体(19mg,25％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.98(d,J＝6.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.53(m,6H),7.48(s,2H),5.28(t,J＝5.9Hz,1H),4.98-4.88(m,1H),4.55(s,3H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例40(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮
第一步(S)-(4-(3-氯-2-(苯基氨基甲酰基)苯基)-3-氧代-丁烷-2-基)氨基甲酸 叔丁酯
在-30℃温度下，在30分钟内向2-氯-6-甲基-N-苯基-苯甲酰胺(10.0g,40.70mmol)的干燥的四氢呋喃(81mL)溶液中滴加进入n-BuLi的庚烷溶液(50mL,120mmol,2.4mol/L)。滴毕，反应液在-30℃下搅拌1.5h得到红棕色溶液(i)，直接用于下步反应。
在-30℃温度下，在30分钟内向叔丁基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(14.20g,61.13mmol)的干燥的四氢呋喃(120mL)溶液中滴加入i-PrMgCl的四氢呋喃溶液(67mL,67mmol,1.0mol/L)。滴毕，反应液在-30℃下搅拌1.5h得到淡黄色液体(ii)。
在-30℃温度下，向红棕色溶液(i)中滴加入淡黄色液体(ii)。滴毕，反应液在-15℃下搅拌3.5h，然后加入饱和NH4Cl(150mL)水溶液猝灭反应，反应液用乙酸乙酯(150mL x3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩得到目标产物为浅黄色固体(17.0g,100％)，直接用于下一步反应。
第二步(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮
向叔丁基(S)-(4-(3-氯-2-(苯基氨基甲酰基)苯基)-3-氧代-丁烷-2-基)氨基甲酸酯(17.0g,40.8mmol)的甲醇(112mL)混悬液中加入浓盐酸(112mL,36％)。反应液加热至回流，搅拌过夜。然后反应液冷却至室温，减压浓缩。粗品用PE/EtOAc(200mL/100mL)和水(200mL)稀释。水层用PE/EA(100mL/50mL)洗涤，然后用固体碳酸钠调pH＝10，DCM(200mL×3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩得到目标产物为黄色固体(9.2g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.1[M-NH3+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.67-7.60(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.38-7.31(m,2H),6.92(s,1H),3.53-3.33(m,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H).
第三步(S)-3-(1-氨基乙基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,5.0mmol)的DMAC(10mL)混悬液中加入Cs2CO3(2.5g,7.7mmol)和PdCl2(PCy3)2(375mg,0.51mmol)。反应液用氮气除去空气，然后加入丙-2-炔-1-醇(0.85g,15.0mmol)。反应液密封，然后加热至110℃，搅拌5.5h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(150mL)和水(30mL)稀释。分离有机层，然后用饱和食盐水(50mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc/TEA(v/v/v)＝1/10/0.5)得到目标产物为黄色固体(805mg,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:319.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60-7.48(m,4H),7.50-7.46(dd,J＝15.3,7.9Hz,2H),7.42-7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.33(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,1H),3.77-3.69(m,1H),2.13(s,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):162.5,138.0,134.1,131.6,129.8,129.7,129.4,129.0,128.9,125.6,125.1,124.7,102.3,92.8,79.9,46.9,23.0,5.4.
第四步(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(40mg,0.13mmol)和6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(30mg,0.14mmol)的n-BuOH(1.5mL)混悬液中加入DIPEA(0.05mL)。反应液在80℃下搅拌6h，然后冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/TEA(v/v/v)＝100/1/0.5)得到目标产物为灰白色固体(12mg,23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38(d,J＝6.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.43-7.41(m,4H),6.73(s,1H),4.78-4.72(m,1H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),2.44(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):173.4,165.7,161.5,161.3,159.7,159.0,147.8,138.6,138.3,133.5,132.4,130.0,129.7,129.6,129.3,128.8,127.0124.3,123.4,101.6,95.6,84.4,81.0,50.3,47.6,20.9,11.6.
实施例41(S)-3-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮
向(S)-3-(1-氨基乙基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.09mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(22mg,0.10mmol)的n-BuOH(1.5mL)混悬液中加入DIPEA(0.03mL)。反应液在80℃下搅拌8h，然后冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/TEA(v/v/v)＝40/1/0.5)得到目标产物为浅黄色固体(4.5mg,9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):8.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.48-7.36(m,5H),6.67(s,1H),5.02-4.91(m,1H),4.40(s,2H),2.67(s,3H),1.46(d,J＝5.5Hz,3H).
13C NMR(151MHz,MeOD/CDCl3)δ(ppm):162.8,162.7,161.5,159.6,158.4,158.1,146.6,138.3,137.5,133.6,131.9,129.3,129.3,129.2,128.8,128.8,126.5,124.3,123.5,103.3,93.9,84.8,50.9,47.3,29.6,20.7,10.7.
实施例42(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-6-氟-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步2-溴-3-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺
向烧瓶中加入2-溴-3-氟-6-硝基-苯甲酸(2.0g,7.6mmol)和SOCl2(10mL)。反应液在80℃下搅拌5.0h，然后冷却至室温，减压浓缩得到黄色液体。液体溶于DCM(15mL)中，然后于0℃下加到TEA(2.5mL,18.0mmol)和苯胺(0.85mL,9.3mmol)的DCM(10mL)溶液中。滴毕，反应液继续在0℃下搅拌2h。然后反应液减压浓缩，粗品用水(50mL)和DCM(100mL)溶解。水相用DCM(50mL)萃取。合并的有机相用1.0M HCl(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到目标产物为黄色固体(2.27g,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.76(s,1H),8.41(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),7.79(dd,J＝9.0,8.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H).
第二步6-氨基-2-溴-3-氟-N-苯基苯甲酰胺
向2-溴-3-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺(2.2g,6.7mmol)的乙醇(20mL)混合物中加入铁粉(1.9g,76.3mmol)和HCOONH4(1.7g,27.0mmol)的水溶液(4.0mL)。反应液加热至90℃，搅拌过夜。反应液冷却至50℃，硅藻土过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)得到目标产物为淡粉红色固体(1.13g,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.1[M+H]+.
第三步(S)-(1-((3-溴-4-氟-2-(苯基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1-氧代-丙烷-2- 基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向6-氨基-2-溴-3-氟-N-苯基苯甲酰胺(1.13g,3.66mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(843mg,4.39mmol)的DCM(10mL)混悬液中加入DIPEA(1.3mL,7.4mmol)和HATU(1.7g,4.38mmol)，然后反应液在45℃下搅拌过夜。反应液用水(30mL)和DCM(50mL)稀释，水层用DCM(30mL)萃取。合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)得到目标产物为黄色固体(1.5g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.0[M+Na]+.
第四步(S)-(1-(5-溴-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲 酸叔丁酯
向(S)-(1-((3-溴-4-氟-2-(苯基氨基甲酰基)苯基)氨基)-1-氧代-丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(860mg,1.79mmol)的CH3CN(5mL)混悬液中加入DIPEA(0.70mL,4.0mmol)、DMAP(219mg,1.79mmol)和BSA(1.5mL,6.0mmol)。反应液置于密封管中加热至130℃，搅拌26h。然后反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(50mL×2)和1.0M盐酸(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)得到目标产物为黄色固体(630mg,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.8[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),7.63(t,J＝7.1Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.42(d,J＝6.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),5.55(d,J＝6.7Hz,1H),4.53(m,1H),1.44(s,9H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H).
第五步(S)-(1-(6-氟-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑 啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(5-溴-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,1.14mmol)和Cs2CO3(561mg,1.72mmol)的DMAC(5.0mL)混悬液中加入PdCl2(PCy3)2(85.0mg,0.12mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.2mL,3.0mmol)。反应液用氮气除去空气并密封在100℃下搅拌3.0h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)和无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/2)得到目标产物为黄色油状物(93.0mg,19％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.1[M+H]+.
第六步(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮
向(S)-(1-(6-氟-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(93.0mg,0.21mmol)的乙酸乙酯(1.0mL)混悬液中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2.0mL,6.0mmol,3.0M)。反应液在室温下搅拌1.0h，加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯(10mL)洗涤，再用固体碳酸钠调pH＝10，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩得到目标产物为黄色油状物(53mg,74％)，不经纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.1[M+H]+.
第七步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-6-氟-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(53.0mg,0.16mmol)和6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(37.0mg,0.18mmol)的n-BuOH(1.5mL)混悬液中加入DIPEA(0.06mL,0.4mmol)。反应液加热至90℃，搅拌3.0h，然后减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/40)得到目标产物为浅黄色固体(22mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.19(d,J＝6.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(t,J＝9.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.68-7.47(m,7H),4.99-4.86(m,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),2.51(s,3H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例43(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(3-环丙基-5-乙炔基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基 甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(5-氯-3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g,2.86mmol)的DMAC(10mL)混合物中加入乙炔基三甲基硅烷(4.0mL,28.3mmol)、10％Pd/C(0.30g)、X-Phos(0.14g,0.29mmol)和碳酸钾(0.60g,4.0mmol)。反应液用氮气除气数次，加热至70℃，搅拌6.5h，然后反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释。分离有机层并用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)得到目标产物为淡黄色固体(0.77g,76％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:354.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68-7.53(m,3H),5.72-5.54(m,2H),3.54(s,1H),3.00-2.89(m,1H),1.48-1.44(m,12H),1.42-1.37(m,2H),1.12-1.03(m,1H),1.00-0.90(m,1H).
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮
向装有(S)-(1-(3-环丙基-5-乙炔基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.77g,2.18mmol)的烧瓶中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,40mmol,4.0mol/L)。反应液在室温搅拌过夜，然后加入H2O(20mL)，反应液继续搅拌10min。分离有机层，水相用固体NaOH碱化，调pH＝10，用CH2Cl2(15mL×3)萃取。合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩得到目标产物为棕色固体(0.49g,89％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:254.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.66-7.51(m,3H),4.83-4.67(m,1H),3.53(s,1H),2.97-2.83(m,1H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H),1.38-1.26(m,2H),1.01-0.84(m,2H).
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.20mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(43mg,0.20mmol)和DIPEA(0.10mL,0.60mmol)的异丙醇(3mL)混合物加热至85℃，搅拌12h。反应液冷却至室温，然后滴加入水(5mL)，搅拌30分钟并过滤。滤饼用水洗(1.0mL)，真空干燥得到目标产物为灰白色固体(59mg,70％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:429.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.35(d,J＝6.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),6.17-6.06(m,1H),4.46(s,1H),3.16-3.08(m,1H),2.50(s,3H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H),1.30-1.24(m,2H),1.07-1.02(m,1H),0.89-0.83(m,1H).
实施例44(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(5-乙炔基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲 酸叔丁酯
向(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,5.00mmol)的DMAC(20mL)混合中加入乙炔基三甲基硅烷(7.0mL,50mmol)、10％Pd/C(0.53g)、X-Phos(0.24g,0.50mmol)和碳酸钾(1.00g,7.24mmol)。反应液用氮气置换数次，加热至80℃，搅拌12h。然后反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(150mL)稀释后过滤。滤液用水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤以及减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/15)得到目标产物为淡黄色固体(1.76g,76％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:390.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.73-7.64(m,3H),7.61-7.46(m,3H),7.42-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,1H),5.63(d,J＝6.8Hz,1H),4.61-4.45(m,1H),3.46(s,1H),1.39(s,9H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H).
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向装有(S)-(1-(5-乙炔基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.74g,1.90mmol)的烧瓶中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(30mL,120mmol,4.0mol/L).反应液在室温反应2小时。然后加入H2O(30mL)，反应液继续搅拌10min。分离有机层和水相用固体NaOH调pH＝10,过滤，滤饼真空干燥得到目标产物为棕色固体(0.49g,89％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:290.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75-7.64(m,3H),7.58-7.47(m,3H),7.32-7.26(m,2H),3.69(q,J＝6.6Hz,1H),3.46(s,1H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H).
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.17mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(38mg,0.18mmol)和DIPEA(0.10mL,0.60mmol)在异丙醇(5mL)中的混合物加热至90℃，搅拌4h。反应液冷却至室温，然后滴加水(5mL)，反应液继续搅拌30分钟并过滤。滤饼在真空中干燥得到目标产物为白色固体(57mg,71％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:465.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.23(d,J＝6.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.63-7.53(m,5H),4.99-4.88(m,1H),4.41(s,1H),2.50(s,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例45(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.17mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(38mg,0.18mmol)和DIPEA(0.10mL,0.60mmol)在异丙醇(3mL)中的混合物加热至90℃，搅拌12h。反应液冷却至室温，然后滴加水(5mL)。反应液继续搅拌10分钟并过滤。滤饼在真空中干燥得到目标产物为淡黄色固体(63mg,78％)。
MS(ESI,Pos.Ion)m/z:465.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.77(d,J＝6.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.72-7.47(m,7H),7.26(s,2H),4.93-4.82(m,1H),4.40(s,1H),2.60(s,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例46(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-基)氨 基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(65mg,0.20mmol)的正丁醇(1mL)混悬液中加入6-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-胺(43mg,0.20mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。在110℃搅拌过夜后，反应液冷却至室温，减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/20)得到目标产物为黄色固体(38mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.58(d,J＝6.6Hz,1H),8.76(s,1H),8.17(s,1H),7.89(s,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.63-7.51(m,5H),7.09(s,1H),5.28(t,J＝5.8Hz,1H),4.90-4.83(m,1H),4.308(d,J＝4.2Hz,2H),4.03(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例47(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.17mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-胺(42mg,0.20mmol)的异丙醇(5mL)混悬液中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌8h，然后冷却至室温，加水(6mL)稀释，继续搅拌30分钟并过滤。滤饼经真空干燥得到目标产物为白色固体(64mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.95(d,J＝6.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝13.8,7.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,5H),7.50(s,2H),4.94-4.86(m,1H),4.40(s,1H),2.77(s,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例48(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(52mg,0.18mmol)和6-氯-5-(2-甲基四唑-5-基)嘧啶-4-胺(40mg,0.19mmol)的异丙醇(5mL)混悬液中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌24h，然后冷却至室温，加水(6mL)稀释，继续搅拌30分钟并过滤。滤饼经真空干燥得到目标产物为白色固体(51mg,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.59(d,J＝9.9Hz,5H),7.48(s,2H),4.99-4.87(m,1H),4.55(s,3H),4.40(s,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例49(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-基)氨 基)乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-乙炔基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.17mmol)和6-氯-5-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-胺(40mg,0.19mmol)的异丙醇(3mL)混悬液中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌24h，然后冷却至室温，加水(6mL)稀释，继续搅拌30分钟并过滤。滤饼经真空干燥得到目标产物为白色固体(62mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.41(s,1H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.76-7.60(m,3H),7.60-7.43(m,4H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),5.21-5.09(m,1H),4.05(s,3H),3.47(s,1H),1.52(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例50(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.20mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(43mg,0.20mmol)的异丙醇(3mL,100mass％)混悬液中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌24h，然后冷却至室温，减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/25)得到目标产物为白色固体(71mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.66-7.49(m,3H),6.44-6.23(m,1H),3.56(s,1H),3.11-2.99(m,1H),2.74(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H),1.46-1.34(m,2H),1.23-1.11(m,1H),1.07-0.93(m,1H).
实施例51(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.20mmol)和6-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-胺(43mg,0.20mmol)的异丙醇(3mL)混悬液中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌24h，然后冷却至室温，减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/25)得到目标产物为白色固体(71mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.65-7.58(m,3H),6.37-6.25(m,1H),3.54(s,1H),3.12-3.04(m,1H),2.72(s,3H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H),1.46-1.39(m,2H),1.24-1.15(m,1H),1.01-0.94(m,1H).
实施例52(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.20mmol)和6-氯-5-(2-甲基四唑-5-基)嘧啶-4-胺(45mg,0.21mmol)的异丙醇(3mL)混悬液中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌24h，然后冷却至室温，减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/25)得到目标产物为白色固体(63mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.14(d,J＝7.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.65-7.56(m,3H),6.39-6.31(m,1H),4.50(s,3H),3.54(s,1H),3.13-3.05(m,1H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H),1.47-1.38(m,2H),1.20-1.13(m,1H),1.01-0.93(m,1H).
实施例53(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-基)氨 基)乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮
向(S)-2-(1-氨基乙基)-3-环丙基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.20mmol)和6-氯-5-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)嘧啶-4-胺(45mg,0.21mmol)的异丙醇(3mL)混悬液中加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应物加热至回流，搅拌24h，然后冷却至室温，减压浓缩。粗产物经制备薄层色谱纯化(MeOH/DCM(v/v)＝1/25)得到目标产物为白色固体(68mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.61(d,J＝7.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.67-7.52(m,3H),6.38-6.31(m,1H),4.04(s,3H),3.56(s,1H),3.27(s,2H),3.15-3.08(m,1H).,1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.48-1.37(m,2H),1.24-1.13(m,1H),1.03-0.92(m,1H).
生物试验
分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥器温度 350℃
雾化器 40psi
干燥器流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1x 30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 5％
1.0min 95％
2.2min 95％
2.3min 5％
5.0min 停止
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100x 4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70:30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
实施例A：化合物在人和大鼠肝微粒体中的稳定性
将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中孵育，并引导其复制。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/mL)，目标化合物(5μM)和总体积为200μL的NADPH(1.0mM)磷酸钾缓冲液(PBS，100mM，pH值为7.4)，将化合物溶解在DMSO中，并使用PBS将其稀释，使其最终的DMSO溶液的浓度为0.05％。并在37℃下与空气相通的水浴中进行孵育，预孵育3分钟后向混合液中加入蛋白并开始反应。在不同的时间点(0，5，10，15，30和60min)，加入同体积冰冷乙腈终止反应。样品于-80℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。
化合物在人或大鼠肝微粒体孵育混合物中的浓度是通过LC/MS/MS的方法来测定的。浓度范围的线性范围是通过每一个受试化合物来确定的。
平行孵育试验使用变性的微粒体作为阴性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0,15和60min)终止。
右美沙芬(70μΜ)作为阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0,5,10,15,30和60min)终止。每一种测定方法中都包括阳性和阴性对照样品，以保证微粒体孵化体系的完整性。此外，本发明所述化合物在人或大鼠肝微粒体中的稳定性数据也可由以下试验得到。将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中孵育，并引导其复制。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒体(最终浓度：0.5mg蛋白/mL)，化合物(最终浓度：1.5μM)和总体积为30μL的K-缓冲溶液(含1.0mM EDTA,100mM,pH 7.4)。将化合物溶解在DMSO中，并用K-缓冲溶液稀释，使DMSO的最终浓度为0.2％。预孵育10分钟后，加入15μL NADPH(最终浓度：2mM)进行酶促反应，整个试验在37℃的孵育管中进行。在不同的时间点(0，15，30和60分钟)，加入135μL乙腈(含IS)终止反应。以4000rpm离心10分钟，除去蛋白，收集上层清液，用LC-MS/MS分析。
在上述试验中，酮色林(1μM)被选作阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，15，30和60分钟)终止。每一种测定方法中都包括阳性对照样品，以保证微粒体孵化体系的完整性。
数据分析
对于每一个反应，将化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率CLint(ref.:Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,Kagayama A,Sugiyama Y.Prediction of humanhepatic clearance fromin vivo animal experiments and in vitro metabolicstudies with liver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism andDisposition2001,29:1316-1324.)。
表1本发明实施例在人和大鼠肝微粒体中的稳定性数据
实施例B：小鼠、大鼠、犬和猴子注射和口服本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以水溶液或2％HPMC+1％吐温-80的水溶液，5％DMSO+5％的盐水溶液，4％MC或胶囊形式进行给药。对于静脉注射给药，动物给予1或2mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在时间点为0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
表2本发明实施例在大鼠体内的药代动力学数据
表2结果显示：本发明化合物在大鼠体内吸收较好，半衰期较合理。
实施例C：激酶活性试验本发明化合物作为PI3K和mTOR激酶抑制剂的活性可以通过下述试验来进行评价的。
激酶试验的一般性描述
激酶试验通过检测掺入γ-33P-ATP的髓磷脂碱基蛋白(MBP)来完成的。制备20μg/mL的MBP(Sigma#M-1891)三羟甲基氨基甲烷缓冲盐溶液(TBS；50mM Tris pH 8.0,138mMNaCl,2.7mM KCl)，包被高结合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4℃，孵育24小时。之后用100μL TBS洗板3次。激酶反应在总体积为34μL的激酶缓冲液(5mM Hepes pH 7.6,15mMNaCl,0.01％牛血清白蛋白(Sigma#I-5506),10mM MgCl2,1mM DTT,0.02％TritonX-100)中进行。将化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO的最终浓度为1％。每个数据测定两遍，每个化合物的测定至少进行两次试验。比如，酶的最终浓度为10nM或20nM。加入没有标记的ATP(10μM)和γ-33P标记的ATP(每孔2×106cpm，3000Ci/mmole)开始反应。反应在室温下震荡进行1个小时。384孔板用7x的PBS清洗，然后加入每孔50μL的闪烁液。用Wallac Trilux计数器检测结果。对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的一种，其他的方法亦可。
上述试验方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常数Ki。IC50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算IC50值(例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：10μM,3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM,0.003μM,0.001μM和0μM)。
PI3激酶的一般试验方案
PI3K(p110α/p85α)(h)[非放射性试验]
PI3K(p110α/p85α)(h)在含有10μM磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入ATP溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗GST单抗，GST标记的GRP1PH结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(HTRF)信号由方程式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)决定。
PI3K(p110β/p85α)(h)[非放射性试验]
PI3K(p110β/p85α)(h)在含有10μM磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入ATP溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗GST单抗，GST标记的GRP1PH结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(HTRF)信号由方程式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)决定。
PI3K(p110δ/p85α)(h)[非放射性试验]
PI3K(p110δ/p85α)(h)在含有10μM磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入ATP溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗GST单抗，GST标记的GRP1PH结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(HTRF)信号由方程式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)决定。
PI3K(p120γ)(h)[非放射性试验]
PI3K(p120γ)(h)在含有10μM磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入ATP溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗GST单抗，GST标记的GRP1PH结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(HTRF)信号由方程式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)决定。
mTOR(h)
mTOR(h)在50mM pH值为7.0的HEPES，1mM EDTA，0.01％吐温20,2mg/mL底物，3mM氯化锰和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下进行孵育。加入MnATP混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3％磷酸溶液终止反应。将10μL反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，并用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
本发明中的激酶试验是由英国Millipore公司来完成的(Millipore UK Ltd,Dundee Technology Park,Dundee DD2 1SW,UK)。
表3本发明实施例的激酶抑制数据
表3结果显示：本发明化合物对PI3K激酶家族中的δ亚型有很好的抑制活性。
本发明化合物的激酶抑制活性也可以通过KINOMEscanTM测试，它主要是基于定量测定样品和固定的、有活性位点导向的配体与激酶竞争性结合能力的试验。这个试验的完成需要结合以下三要素：DNA-标记的激酶、固定的配体和待测样品。待测样品与固定配体的竞争性结合激酶的能力可以通过测定DNA标记中的PCR的量来确定。
对于大多数试验来说，激酶-标记的T7噬菌体菌株是由来源于BL21菌株的大肠杆菌宿主制备得到的。即先将大肠杆菌培养到对数生长期，然后用T7噬菌体将其感染，并将其在连续震荡下于32℃孵化直到裂解，将裂解液离心、抽滤，除去细胞碎片。剩余的在HEK-293细胞内产生的激酶紧接着用DNA来标记，用于qPCR的检测。包被有链霉亲和素的磁珠与生物素化的小分子配体在室温下反应30分钟后，生成用于激酶试验的亲和树脂。配位好的磁珠被过量的生物素堵塞，用封闭缓冲溶液(SEABLOCKTM(Pierce),1％BSA,0.05％吐温-20,1mMDTT)洗涤除去游离的配体，以减少非特异性结合。结合反应都是通过激酶、配位好的亲和性的磁珠和待测样品在1x结合缓冲液(20％SEABLOCKTM,0.17x PBS,0.05％吐温-20,6mM DTT)中完成的。所有反应均在终体积为0.135mL的聚苯乙烯的96孔板中进行。试验的孔板均在连续震荡下于室温条件孵化1小时，亲和性的磁珠均用洗涤缓冲液(1x PBS,0.05％吐温-20)洗涤，然后重悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS,0.05％吐温-20,0.5μM非生物素化亲和性配体)中，并在连续震荡下于室温条件孵化30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR测定。
本发明中的激酶试验是由DiscoveRx公司的KINOMEscanTM分析服务来完成的(42501Albrae St.Fremont,CA 94538,USA)。
实施例D：异种移植肿瘤模型
本发明化合物的药效是通过移植肿瘤的标准鼠类模型来进行评价的。人肿瘤细胞(U87MG胶质瘤细胞，ATCC)培养、收集后，于后腹侧皮下接种于6-7周龄的雌性裸小鼠体内(BALB/cA nu/nu，湖南SLAC动物实验室)(对于溶剂组和每一个剂量组：n＝6-10)。当肿瘤体积达到100-250mm3时，动物随机地分为溶剂对照组(5％DMSO+70％(30％),7％HCl(pH1),18％(30％)；或者7％DMSO,7％HCl(pH1),70％(30％),16％(30％))和化合物组。后续采用化合物对动物进行灌胃给药，从肿瘤细胞接种后的0到15天中的任何地方开始，并且通常在试验中每天进行一次。
肿瘤生长抑制(TGI)分析
肿瘤的演化生长是通过肿瘤体积与时间的关系来进行评价的。皮下肿瘤的长轴(L)和短轴(W)通过测径器每周测定两次，肿瘤的体积(TV)通过公式(L×W2)/2)进行计算。TGI由溶剂组小鼠肿瘤体积的中值和药物组小鼠肿瘤体积中值的差值来进行计算，以溶剂对照组肿瘤体积中值的百分比来表示，通过下述公式进行计算：
原始统计分析是通过重复方差测定分析(RMANOVA)来完成的。接下来通过Scheffepsot hoc试验方法进行多重比较。单独溶剂(5％DMSO+70％(30％)，7％HCl(pH1)，18％(30％)；或者7％DMSO，7％HCl(pH1)，70％(30％)，16％(30％))为阴性对照。
实施例E：细胞选择性试验(p-AKT HTRF法)
分别在SKOV3和786-O细胞中检测化合物对PI3K-α和PI3K-β的抑制情况，在人类淋巴细胞B细胞受体细胞系RAJI细胞检测化合物对PI3K-δ亚型的抑制情况，RAJI细胞是和anti-IgM抗体交联结合。在小鼠巨噬细胞样细胞系RAW264.7细胞中检测化合物对PI3K-γ的抑制情况，RAW264.7需先用GPCR激动剂C5a富集。
PI3K-α的铺板密度为60,000cells/50μL/孔；PI3K-β检测的铺板密度为30,000cells/50μL/well；PI3K-δ检测的铺板密度为50,000cells/30μL/孔；PI3K-γ的铺板密度为60,000cells/50μL/孔。
用无血清的RPMI-1640(Gibico)以合适密度将各亚型对应细胞铺于96孔板中，细胞于5％CO2and 37℃培养箱中孵育过夜。次日加入50ul化合物溶液，DMSO最终浓度为0.2％,然后在5％CO2and37℃培养箱中孵育60minutes(PI3K-δ检测随后用10μg/mL anti-human IgM刺激30分钟；PI3K-γ检测随后用25nM C5a刺激5分钟)。然后将含有化合物的培养吸弃，并每孔加入50μL的裂解液，将96孔板室温摇动45分钟，而后将裂解后的溶出物以每孔16ul转移至384孔板中，再将提前配制的抗体以每孔4ul加入384孔板中。将384孔板室温以1000转每分钟离心1分钟而后在22℃孵育4小时，采用Phospho-AKT(ser473)Kit进行检测。
表4细胞活性试验结果
表4结果显示：本发明化合物在细胞水平具有良好的活性和选择性。
实施例F：细胞增殖试验
收集处于指数生长期的细胞并用Vi-Cell进行细胞计数。用相应培养基重悬细胞并调整到适当浓度。每孔加90μl细胞悬液于96-孔细胞培养板，悬浮细胞8000～10000/孔。置于37℃孵箱中过夜培养。
以DMSO溶解各供试化合物为10mM储存液。用储存液和DMSO制备3.16倍系列梯度稀释液，然后用RPMI1640培养基各稀释100倍，最后每株细胞每孔分别加入10μl相应的10倍溶液，每个药物浓度各3个复孔。每孔DMSO终浓度为0.1％。置于37℃孵箱中培养72小时。
药物处理72小时后，按照CTG操作说明，每孔加入50μl(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定萤光信号值。
表5细胞增殖实验结果
表5结果显示本发明化合物对各类肿瘤细胞具有良好的抑制作用。
实施例G：hERG测试方法
电压钳位方法：使用clampex 10.3软件进行电压钳参数设置。在全细胞模式下，将细胞钳制在-80mV，首先施以-50mV 80ms的去极化电压，再施以+20mV 4800ms的去极化电压以启动hERG通道，然后复极至-50mV，持续5000ms，诱发hERG通道特征性的尾电流，记录hERG尾电流。最后，回到维持电位(-80mV)。尾电流用于数据采集测量及分析。
自动膜片钳系统QPatch实验步骤：在初始阶段达成破膜的全细胞配置状态后，细胞记录至少120秒，以达到稳定。然后在整个过程中，上述的电压模式每15秒被应用到细胞。以上参数阈值记录中只有稳定细胞被允许进入药物处置的过程。含0.1％二甲基亚砜(溶剂)的外液应用到细胞，建立基线，再允许电流稳定3分钟。化合物溶液加入后细胞保持在测试环境中，直至该化合物的效果达到了稳定状态或以4分钟为限。在化合物不同浓度梯度的测试实验中，化合物由低到高浓度加至所钳制的细胞上。完成化合物测试后用外液清洗细胞直到电流恢复到稳定的状态。阳性对照(西沙必利)用于实验中以确保细胞反应正常及细胞质量的可靠。如无特殊说明，实验都是在常规室温下进行(～25℃)。
试验数据由Sophion提供的Qpatch分析软件，Excel以及Graphpad Prism等进行分析。
手动膜片钳测试方法：采用手动全细胞膜片钳记录稳定表达hERG通道的HEK-293细胞电流。将转染的细胞加入到倒置显微镜(TI-S，尼康，日本)的浴槽中，浴槽中灌满细胞外液，浴槽体积约为1mL，液体灌注速度约为1mL/min，细胞外液在浴槽中的交换1min内完成。硼硅玻璃用P-97电极拉制仪(Sutter Instrument Co.,Novato,USA)制成电极。利用微操纵器(MP-225,Sutter instrument,USA)移动电极贴近细胞，封接前用一个比较小的正压吹净细胞表面，负压吸引细胞膜形成高阻封接，再以负压吸破细胞，形成全细胞记录模式。所有试验在室温进行。
供试品效应用溶媒对照记录的峰电流值标准化。曲线拟合及IC50计算用Clampfit10.3数据分析软件及Graphpad Prism 5.00完成。电流密度(pA/pF)＝峰电流(pA)/膜电容(pF)。
表6hERG测试结果
实施例 hERG IC<sub>50</sub>(μM)*
实施例16 >30
实施例34 >30(15.3手动)
实施例35 16
*hERG通过自动测试方法测得，手动测试的结果亦在表中标出。
表6结果显示本发明化合物对hERG抑制作用弱。
最后需要注意的是，还有其它方式可以实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (25)

1.一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：
其中：
各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，硝基，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RbS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氧代(＝O)，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-8个原子组成的碳环或杂环；
X为3-8元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2，3，4或5个R3基团所取代；
m为1，2或3；
W为N或CR5；
A为氢，氘，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6氨基烷基，C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6氨基烷基，C3-8环烷基和3-8元杂环基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
B为C3-8环烷基，3-8元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中所述各C3-8环烷基，3-8元杂环基，C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；
各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRaRb，-OC(＝O)NRaRb，-OC(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-S(＝O)2Ra，-N(Rc)S(＝O)2Ra，-N(Rc)-(C1-4亚烷基)-S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-4亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-4亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-4亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)-C1-4亚烷基，ORa，NRaRb，RaO-C1-4亚烷基，RbRaN-C1-4亚烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-4亚烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-6烷基，RaO-C1-4亚烷基或RbRaN-C1-4亚烷基；和
各Ra，Rb和Rc独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-4亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-4亚烷基，5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或Ra，Rb和与它们相连的氮原子一起，形成取代的或未取代的3-8个原子组成的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为3-6元杂环基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述X任选地被1，2，3或4个R3基团所取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为 其中所述X任选地被1，2或3个R3基团所取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为 其中所述X任选地被1，2或3个R3基团所取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A为氢，氘，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氨基烷基，C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述各C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟基烷基，C1-4氨基烷基，C3-6环烷基和3-6元杂环基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，二氟甲基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基丙基-2-基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，2-氨基丙基-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，哌嗪基，吗琳基或硫代吗啉基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，1,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基丙基-2-基，氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，2-氨基丙基-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，哌嗪基，吗琳基和硫代吗啉基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，羟基，氨基，氰基，硝基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中B为C3-6环烷基，3-6元杂环基，C6-10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述各C3-6环烷基，3-6元杂环基，C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中B为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述各环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氧代(＝O)，氟，氯，溴，氰基，Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，-C(＝O)NRaRb，RbRaNC(＝O)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)O-C1-2亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-2亚烷基，RbS(＝O)2N(Rc)-C1-2亚烷基，RaO-C1-2亚烷基，RbRaN-C1-2亚烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，苯基，苯基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氧代(＝O)，氰基，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-6个原子组成的碳环或杂环。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R1和R2独立地为氢，氘，氟，氰基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或硫代吗啉基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和硫代吗啉基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基；或R1，R2和与它们相连的碳原子一起，形成取代的或未取代的3-6个原子组成的碳环或杂环。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-N(Rc)S(＝O)2Ra，-N(Rc)-(C1-2亚烷基)-S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)-C1-2亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)-C1-2亚烷基，RbRaNS(＝O)2-C1-2亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)-C1-2亚烷基，ORa，NRaRb，RaO-C1-2亚烷基，RbRaN-C1-2亚烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4亚烷基，3-6元杂环基，3-6元杂环基-C1-2亚烷基，C6-10芳基，C6-10芳基-C1-2亚烷基，5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，C1-4烷基，RaO-C1-2亚烷基或RbRaN-C1-2亚烷基。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各R3，R4或R5独立地为氢，氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，氧代(＝O)，-C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)NRaRb，-N(Rc)C(＝O)ORa，-N(Rc)C(＝O)Ra，-S(＝O)2NRaRb，-N(Rc)S(＝O)2Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述各甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，氧代(＝O)，Ra，ORa，NRaRb，甲基，乙基，正丙基或异丙基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各Ra，Rb和Rc独立地为H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-2亚烷基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中所述各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2亚烷基，C3-6杂环基，C3-6杂环基-C1-2亚烷基和5-6个原子组成的杂芳基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各Ra，Rb和Rc独立地为H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，其中所述甲基，乙基，正丙基，异丙基，乙烯基，烯丙基，丙烯基，乙炔基，炔丙基，丙炔基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘，氟，氯，溴，氰基，硝基，N3，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，三氟甲基，二氟甲基，甲氧基，乙氧基，甲氨基或二甲氨基。
16.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
或它们的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-16任一项所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，进一步包含：药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，进一步包含一种或多种治疗剂。
20.权利要求1-16任一项所述的化合物或权利要求17-19任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于防护，处理，治疗或减轻PI3-激酶异常相关疾病。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述PI3-激酶异常相关疾病为呼吸道疾病，病毒感染，非病毒呼吸道感染，过敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，移植物排斥，肺损伤或疼痛。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述PI3-激酶异常相关疾病为哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病恶化，曲霉病，利什曼病，过敏性鼻炎，过敏性皮肤炎，风湿性关节炎，多发性硬化，炎性肠病，血栓症，动脉粥样硬化，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，移植物排斥，肺损伤，与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛，背痛，全身炎症性疼痛，肝后神经痛，糖尿病性神经病变，炎症性神经性疼痛(外伤)，三叉神经痛或中枢性疼痛。
23.权利要求1-16任一项所述的化合物或权利要求17-19任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制PI3-激酶活性。
24.根据权利要求20所述的用途，进一步包含使权利要求1-16任一项所述的化合物或权利要求17-19任一项所述的药物组合物与生物标本接触。
25.根据权利要求20所述的用途，其中所述PI3-激酶为PI3K-δ。
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