CN115785084B - 嘧啶衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

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CN115785084B CN202211031354.3A CN202211031354A CN115785084B CN 115785084 B CN115785084 B CN 115785084B CN 202211031354 A CN202211031354 A CN 202211031354A CN 115785084 B CN115785084 B CN 115785084B
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Abstract

本发明属于药物领域，涉及一类氨基嘧啶衍生物及其在药物中的应用。具体地说，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，以及它们在制备药物中的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防由PI3K介导的癌症或自身免疫性疾病的药物中的用途。

Description

嘧啶衍生物及其在药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为磷酸肌醇3-激酶(PI3-kinases,PI3Ks,如PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ和PI3Kγ)活性抑制剂。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3Ks)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白-偶联受体(GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3Ks将来自各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白)是PI3K信号通路中最重要的反向调节剂(“Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network.”Future MedChem.2011,3(5),549-565)。
根据结构、调节和受质特异性，将PI3K家族分为三类(I、II和III)(Vanhaesebroeck,B.等人,The emerging mechanisms of isoform-specific PI3Ksignalling.Nat Rev Mol Cell Biol,2010.11(5):第329-41页.)。根据序列相似性，将I类PI3K进一步分为IA类和IB类。IA类PI3K包含三种密切相关的激酶PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，它们作为由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和调节亚基(p85)组成的异二聚体存在(Yu,J.等人,Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase：stabilizationand inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatorysubunit.Mol Cell Biol,1998.18(3):第1379-87页.；Carpenter,C.L.等人,Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to theSH2 domains of the 85-kDa subunit.J Biol Chem,1993.268(13):第9478-83页.；Zhang,X.等人,Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusualSH2-domain-mediated inhibitory mechanism.Mol Cell,2011.41(5):第567-78页.；Burke,J.E.等人，Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase p110deltainteraction with p85alpha and membranes reveals aspects of regulationdistinct from p110alpha.Structure,2011.19(8):第1127-37页.)。IB类PI3K仅包括PI3Kγ，其由可以与p101(Stephens,L.R.等人，The G beta gamma sensitivity of a P13K isdependent upon a tightly associated adaptor,p101.Cell,1997.89(1)：第105-14页.；Brock,C.等人,Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation ofp110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma.J Cell Biol,2003.160(1):第89-99页.)或p84(Suire,S.等人,p84,a new Gbetagamma-activated regulatory subunit ofthe type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma.Curr Biol,2005.15(6):第566-70页.)调节亚基缔合的p110γ(Stoyanov,B.等人，Cloning and characterization of a Gprotein-activated human phosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224)：第690-3页.)催化亚基构成。
PI3Kα和PI3Kδ反应于通常通过受体酪胺酸激酶(RTK)进行的信号传导(Inukai,K.等人，Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunitexhibit different associations with receptor tyrosine kinases and theirtyrosine phosphorylations.FEBS Lett,2001.490(1-2):第32-8页.)，而PI3Kγ通过G蛋白偶联受体(GPCR)传导信号(Stoyanov,B.等人,Cloning and characterization of aGprotein-activated human phosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224):第690-3页.；Maier,U.,A.Babich和B.Nurnberg,Roles of non-catalytic subunits ingbetagamma-induced activation of class I phosphoinositide 3-kinase isoformsbeta and gamma.J Biol Chem,1999.274(41):第29311-7页.)，并且PI3Kβ通过上述两者传导信号(Kurosu,H.等人，Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting ofp85 and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of Gproteins and phosphotyrosyl peptide.J Biol Chem,1997.272(39):第24252-6页.)。PI3Kα和PI3Kβ同种型的表现普遍存在，而PI3Kδ和PI3Kγ的表现模式似乎更受限制，这两种同种型主要在白细胞中发现(Kok,K.,B.Geering和B.Vanhaesebroeck,Regulation ofphosphoinositide 3-kinase expression in health and disease.Trends BiochemSci,2009.34(3):第115-27页.)。
与PI3Kα相反，在PI3Kβ同种型中没有已鉴定出的体细胞突变。然而，PI3Kβ的过度表达已经被认为是在体外和在体内PTEN肿瘤抑制因子的缺失或失活所诱导的转化所必需的(Torbett NE,Luna A,Knight ZA等人，A chemical screen in diverse breast cancercell lines reveals genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3Kisotype-selective inhibition.Biochem J2008；415：97-110；Zhao JJ,Liu Z,Wang L,Shin E,Loda MF,Roberts TM,The oncogenic properties of mutant p110a and p110bphosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells.Proc NatlAcad Sci USA 2005；102:18443-8)。最近，使用shRNA证明p110β而非p110α的下调导致PI3K路径失活，并且随后在体外和在体内在PTEN缺陷型癌细胞中导致肿瘤细胞生长失活(WeeS,Wiederschain,Maira S-M,Loo A,Miller C等人，PTEN-deficient cancers depend onPI3KCB.Proc Natl Acad Sci2008；105:13057-13062)。由于PI3Kβ在无PTEN的肿瘤中的作用，据报道，它对无PTEN的摄护腺癌模型中的转化表型也至关重要(Jia S,Liu Z,Zhang S,Liu P,Zhang L等人,Essential roles of PI3K-p110b in cell growth,metabolism andtumorgenesis.Nature 2008；10:1038)。
总之，PI3Kβ是癌症和与PTEN缺失相关的其他症候群的有希望的靶标(Hollander,M.Christine；Blumenthal,Gideon M,Dennis,Phillip,PTEN loss in the continuum ofcommon cancers,rare syndromes and mouse models.Nature reviews/Cancer 2011；11:289-301)。因此，强烈需要新颖的PI3Kβ抑制剂来治疗癌症，尤其是PTEN缺失癌症。
目前已经公开了一系列的PI3Kβ选择性抑制剂专利申请，其中包括WO2018057810、WO2018178280等，PI3Kβ选择性抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的PI3Kβ选择性抑制剂。
发明内容
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为PI3K激酶抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物通过所述化合物抑制PI3K激酶活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的制备方法。本发明的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
其中：
R1和R2各自独立地为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、卤素、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
A为5-12个原子组成的杂芳基，其中所述的5-12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R3所取代；
R3为D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
B为C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R4基团所取代；
R4为D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟基烷氧基的取代基所取代；
各Ra和Rb独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、卤素、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
W为N或CH；
R5为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6地为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
m为0，1，2，3或4；
其中，所述化合物不包括以下化合物：
在一些实施方案中，本发明化合物具有式(II)所示结构：
其中，A、B、R1、R2、R5、R6、W和m各自具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，A为5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的5-10个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R3所取代；
B为C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R4基团所取代。
在另一些实施方案中，A为 其中所述A独立任选地被1、2、3、4或5个R3基团所取代；其中，R3具有本发明所述的含义；
B为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R4基团所取代；其中，R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、卤素、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基所取代；
R3为D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；
R4为D、F、Cl、Br、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷氧基和C1-4羟基烷氧基的取代基所取代；
各Ra和Rb独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、卤素、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
R5为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R6为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基。
在另一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基或2-丙氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基和2-丙氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3和-CH2CF3的取代基所取代；
R3为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基或N,N-二乙氨基；
R4为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、三唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、三唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、N-甲氨基、N,N-二乙氨基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2OH和-OCH2CH2OH的取代基所取代；
各Ra和Rb独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
R5为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3；
R6为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基或N,N-二乙氨基。
一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物可以进一步地包含一种或多种治疗剂。
在另外一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发明提供本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻PI3K激酶异常表达相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明所述PI3K为PI3Kβ激酶。
在另外一些实施方案中，本发明所述的PI3K激酶异常表达相关的疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病或癌症。
在一些实施方案中，本发明所述癌症是同源磷酸酶-张力蛋白基因缺失的癌症。
在另外一些实施方案中，本发明所述的PI3K激酶异常表达相关的疾病是急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、骨髓发育不良综合征、骨髓增生性疾病、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、重症肌无力、类风湿性关节炎、多发性硬化、自身免疫溶血性贫血、脉管炎、狼疮肾炎、天疱疮、膜性肾病、哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病或狼疮。
另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所述化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被…所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代；当所述取代基个数大于1时，所述的取代基相互之间可以是相同或不同的。例如，本发明所述的“任选地被1、2、3、4或5个选自……的基团所取代”，当所述取代基的个数大于1时，所述取代基可以是相同或者不同的。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明中，“Cn1-n2”表示所述基团含有的碳原子个数为n1-n2，n1和n2均为非0的自然数，且n2大于n1，所述“n1-n2”包括n1、n2和两者之间的任意自然数。如C1-6烷基表示含有1-6个碳原子的烷基；C1-6烷氧基表示含有1-6个碳原子的烷氧基；C3-6碳环基表示含有3-6个碳原子的碳环基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，表示为C1-6烷基；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，表示为C1-4烷基；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，表示为C1-3烷基。
烷基基团的实例包含、但并不限于、甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子，表示为C2-6烯基；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，表示为C2-4烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基(丙烯基，-CH＝CH-CH3)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，表示为C2-6炔基；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子，表示为C2-4烯基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(丙炔基，-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子，表示为C1-6烷氧基；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，表示为C1-4烷氧基；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，表示为C1-3烷氧基。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于、甲氧基(MeO、-OCH3)、乙氧基(EtO、-OCH2CH3)、1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)、2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)、1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)、2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)、2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)、1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基基团和烷氧基基团具体如本发明所述的定义。这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“羟基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基所取代，这样的实例包含，但并不限于，-OCH2OH、-OCH2CH2OH等。
术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的、单价或多价的非芳香性的饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，是指包含3-14个环原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8个原子组成的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO的基团)，或7-12元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO的基团)。在另一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-6个原子组成的单环(2-4个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂环基可以是碳基或杂原子基；其中，环的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有5-14个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个环原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，5-6个环原子组成的杂芳基为单环体系且包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、氮杂喹啉、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“j-k个环原子组成的”或“j-k元”在此处可交换使用，表示所述环状基团由j-k个成环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k>j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的或3-8元”、“3-6个原子组成的或3-6元”、“5-10个原子组成的或5-10元”或“5-6个原子组成的或5-6元”表示所述环状基团由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。具体来说，例如，“5-10个环原子组成的杂芳基”或“5-10元杂芳基”代表其包括5、6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基，其中5、6、7、8、9或10表示成环原子数目，如吡啶基是由6个环原子组成的杂芳基或6元杂芳基。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R为本发明所述的取代基)。
术语“卤素”或“卤原子”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是被一个或两个C1-3烷基取代的氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基(甲氨基)，N-乙氨基(乙氨基)，N,N-二甲氨基(二甲氨基)，N,N-二乙氨基(二乙氨基)等等。
如本发明所描述，取代基(R5)m由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表m个取代基R5可以在所在的环上任何可取代的位置或任何合理的位置进行取代。例如，式d代表G环可被m个R5取代，当m大于1时，各R5可独立地选自相同或不同的取代基团。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如，一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14ofthe A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautioet al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review DrugDiscovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。可药用碱加成盐包括，但不限于，无机碱盐，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属盐，和有机碱盐，例如与伯胺、仲胺和叔胺形成的盐。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇，DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl和125I。同位素富集的本发明化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所用的术语“癌症”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC))、食管癌、腹膜癌、胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、小肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
本发明的化合物的详细描述
本发明提供一种化合物或其药物组合物，其可作为PI3K激酶特别是PI3Kβ激酶的抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物通过用所述化合物抑制PI3Kβ激酶的活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学性质。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，A、B、R1、R2、R5、R6、W和m各自具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式(II)所示结构：
其中，A、B、R1、R2、R5、R6、W和m各自具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、卤素、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、卤素、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基或2-丙氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基和2-丙氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3和-CH2CF3的取代基所取代。
在一些实施方案中，A为5-12个原子组成的杂芳基，其中所述的5-12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R3所取代；其中，各R3具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，A为5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的5-10个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R3所取代；其中，各R3具有本发明所述的含义。
还在一些实施方案中，A为 其中所述A独立任选地被1、2、3、4或5个R3基团所取代；其中，各R3具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，B为C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R4基团所取代；其中，各R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，B为C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R4基团所取代；其中，各R4具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，B为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R4基团所取代；其中，各R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R3为D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基。
在一些实施方案中，R3为D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基。
在另一些实施方案中，R3为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基或N,N-二乙氨基。
在一些实施方案中，R4为D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基，C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基，C6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟基烷氧基的取代基所取代；其中，各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R4为D、F、Cl、Br、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷氧基和C1-4羟基烷氧基的取代基所取代；各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R4为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、三唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、三唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、N-甲氨基、N,N-二乙氨基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2OH和-OCH2CH2OH的取代基所取代；其中，各Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Ra和Rb独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、卤素、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Ra和Rb独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、卤素、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各Ra和Rb独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，R5为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R5为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在另一些实施方案中，R5为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。
在一些实施方案中，R6为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基。
在一些实施方案中，R6为H、D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基。
在另一些实施方案中，R6为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基或N,N-二乙氨基。
在一些实施方案中，m为0，1，2，3或4。
在一些实施方案中，W为N或CH。
在一些实施方案中，本发明所述化合物不包括以下化合物：
另一方面，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含前面所述的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，或它们的任意组合。
另一方面，本发明提供本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻PI3K激酶异常表达相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明所述PI3K为PI3Kβ激酶。
在另外一些实施方案中，本发明所述的PI3K激酶异常表达相关的疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病或癌症。
在一些实施方案中，本发明所述癌症是同源磷酸酶-张力蛋白基因缺失的癌症。
在另外一些实施方案中，本发明所述的PI3K激酶异常表达的相关疾病为急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、骨髓发育不良综合征、骨髓增生性疾病、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、重症肌无力、类风湿性关节炎、多发性硬化、自身免疫溶血性贫血、脉管炎、狼疮肾炎、天疱疮、膜性肾病、哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病或狼疮。
另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物，制剂，给药和用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或式(II)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者PI3K激酶介导的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
优选地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混合施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。
例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。
本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。
本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。
本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止癌症的发展。
根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。
适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约1000mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占药物组合物的总重量的大约0.5-95％。
当本发明化合物与其他治疗剂一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。
本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、治疗或减轻PI3K激酶异常表达的相关疾病、特别是能有效治疗急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、骨髓发育不良综合征、骨髓增生性疾病、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、重症肌无力、类风湿性关节炎、多发性硬化、自身免疫溶血性贫血、脉管炎、狼疮肾炎、天疱疮、膜性肾病、哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病或狼疮。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化。除非其他方面表明，一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadened singlet，宽的单峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm下，用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
下列反应方案描述了制备本发明化合物的步骤。除非另外说明，其中各A、B、R2、R5、W和m具有本发明所述的定义。
反应方案1
式(7)所示化合物可以通过反应方案1制备得到：式(1)所示化合物和式(2)所示化合物在吡啶和亚磷酸三苯酯作用下与式(3)所示化合物反应得到式(4)所示化合物；式(4)所示化合物在强酸的作用下脱去保护基，得到式(5)所示化合物；式(5)所示化合物和式(6)所示化合物发生亲核取代反应得到式(7)所示化合物。
反应方案2
式(14)所示化合物可以通过反应方案2制备得到：式(8)所示的化合物与二氯亚砜或者草酰氯反应得到式(9)所示的化合物；式(9)所示的化合物与式(3)所示的化合物发生缩合反应得到式(10)所示的化合物；式(10)所示的化合物在碱的作用下与式(11)所示化合物反应得到式(12)所示的化合物；式(12)所示的化合物脱去保护基得到式(13)所示的化合物；式(13)所示的化合物与式(6)所示的化合物反应得到式(14)所示的化合物。
反应方案3
式(14)所示化合物可以通过反应方案3制备得到：式(15)所示的化合物酯化得到式(16)所示的化合物；式(16)所示的化合物和式(17)所示的化合物发生偶联反应得到式(18)所示的化合物；式(18)所示的化合物水解得到式(19)所示的化合物；式(19)所示的化合物发生关环反应得到式(20)所示的化合物；式(20)所示的化合物和式(3)所示的化合物反应得到式(12)所示的化合物；式(12)所示的化合物发生关环反应得到式(13)所示的化合物；式(13)所示的化合物和式(6)所示的化合物反应得到式(14)所示的化合物。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
片段1 6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺的合成
参照专利WO2015042077中实施例3第1-4步的合成方法。
片段2 6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺的合成
参照专利WO2015042077中实施例2第5-8步的合成方法。
片段3 6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺的合成
参照专利WO2015042078中实施例12第1-6步的合成方法。
实施例1(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-羟基环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(5-氯-3-(3-羟基环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氯苯甲酸(0.69g,4.0mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(0.76g,4.0mmol)，吡啶(10mL)和亚磷酸三苯酯(2.44g,7.86mmol)。反应体系室温下反应14h，然后向体系中加入3-氨基环丁醇盐酸盐(0.49g,4.0mmol)、DMF(2mL)和KOH(0.44g,7.9mmol)。加完后，反应体系加热至60℃反应10h。待反应完全后，冷却至室温，加入3M的盐酸(40mL)，经乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(1.57g,收率99.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.3[M+H]+.
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-羟基环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中加入(S)-(1-(5-氯-3-(3-羟基环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.5mmol)和氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL,3.0mol/L)。反应体系室温下反应2h，然后减压浓缩。残余物中加入饱和碳酸钠溶液至体系pH＝7，室温搅拌0.5h，经乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(0.3g,收率40.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:294.0[M+H]+.
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-羟基环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-羟基环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(20mg,0.07mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(30mg,0.14mmol)、DIPEA(30mg,0.22mmol)和异丙醇(1.0mL)。反应体系加热至回流反应16h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经薄层硅胶制备板(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(20mg,收率62.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.0[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)9.09(d,J＝6.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.62(d,J＝4.5Hz,2H),7.49-7.52(m,J＝4.2Hz,1H),5.86-5.77(m,1H),4.69-4.61(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.23-3.04(m,2H),3.03-2.91(m,2H),2.76(s,3H),1.64(d,J＝10.4Hz,3H).
实施例2(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-羟基环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-羟基环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(20mg,0.07mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(30mg,0.14mmol)、DIPEA(30mg,0.22mmol)和异丙醇(1.0mL)。反应体系加热至回流反应16h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经薄层硅胶制备板(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为粉红色固体(24mg,收率75.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.0[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)9.45(d,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),5.83-5.76(m,1H),5.33-5.22(m,1H),4.96(s,1H),3.62-3.46(m,2H),2.56(s,3H),2.43(dt,J＝22.0,11.9Hz,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例3 2-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(2-羟基环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步((1S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氯苯甲酸(0.20g,1.16mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(0.18g,1.15mmol)、吡啶(8.0mL)和亚磷酸三苯酯(0.85g,2.74mmol)。反应体系室温下反应18h，然后向体系中加入2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙胺(0.24g,1.27mmol)。加完后，反应体系加热至60℃反应6h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝40/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(0.17g,收率31％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.60-7.50(m,2H),7.47-7.41(m,1H),5.79-5.52(m,1H),5.51-5.37(m,1H),4.09-3.81(m,2H),3.74-3.56(m,1H),3.31-3.07(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.70-1.58(m,4H),1.49-1.43(m,12H),1.21-1.11(m,1H),0.94-0.85(m,1H).
第二步2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-羟基环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中加入((1S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.34g,0.73mmol)和氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,3.0mol/L)。反应体系室温下反应2h，然后减压浓缩。残余物中加入饱和碳酸钠溶液至体系pH＝7，室温搅拌10min，经二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(0.17g,收率83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:280.1[M+H]+.
第三步2-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(2-羟基环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-羟基环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(20mg,0.07mmol)，6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(30mg,0.14mmol)，DIPEA(30mg,0.22mmol)和异丙醇(1.0mL)。反应体系加热至回流反应8h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(22mg,收率67.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.21(d,J＝23.5,9.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.69-7.53(m,2H),7.50-7.41(m,1H),6.28-6.19(m,1H),5.39-5.26(m,1H),3.71(d,J＝14.4Hz,1H),2.68(s,3H),1.80(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(d,J＝5.2Hz,1H),1.04-0.96(m,1H).
实施例4 2-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步((1S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氯苯甲酸(1.00g,5.83mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(1.10g,5.83mmol)、吡啶(20.0mL)和亚磷酸三苯酯(3.65g,11.8mmol)。反应体系室温下反应18h，然后向体系中加入2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙胺(1.00g,5.84mmol)。加完后，反应体系加热至60℃反应6h。待反应完全后，冷却至室温，加入3M的盐酸(100mL)，经乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为黄色液体(1.50g,收率54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.1[M+H]+.
第二步2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-(羟基甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中加入((1S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g,2.72mmol)和氯化氢的二氧六环溶液(10mL,3.0mol/L)。反应体系室温下反应12h，然后减压浓缩。残余物中加入饱和碳酸钠溶液至体系pH＝7，室温搅拌10min，经二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为绿色固体(0.32g,收率40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:294.2[M+H]+.
第三步2-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-(羟基甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(60mg,0.20mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(60mg,0.28mmol)、DIPEA(0.2mL,1.15mmol)和异丙醇(6.0mL)。反应体系加热至回流反应7h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡粉色固体(90mg,收率94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.63(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.67-7.51(m,2H),7.46(td,J＝6.9,2.1Hz,1H),6.62-6.51(m,1H),4.35-4.28(m,1H),3.29(dd,J＝22.1,12.0Hz,1H),3.10(td,J＝7.5,3.9Hz,1H),1.67(s,3H),1.65(s,3H),1.47-1.37(m,1H),1.34-1.25(m,1H),1.22-1.15(m,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm)162.6,161.4,160.8,160.5,160.5,158.7,157.9,149.2,134.0,133.7,129.5,126.2,118.2,81.3,64.8,47.1,31.8,25.5,21.3,15.3,11.1.
实施例5 2-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮
向反应瓶中依次加入2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-(羟基甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(60mg,0.20mmol)，6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(60mg,0.28mmol)，DIPEA(0.2mL,1.15mmol)和异丙醇(6.0mL)。反应体系加热至回流反应7h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡粉色固体(87mg,收率90.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.02(t,J＝8.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.54-7.42(m,1H),6.63-6.50(m,1H),4.57(s,1H),4.31(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.36-3.19(m,1H),3.10(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),1.70(s,3H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.40(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.32-1.24(m,1H),1.22-1.15(m,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm)173.1,165.7,161.6,161.4,160.3,159.6,158.7,149.2,134.0,133.6,129.5,126.3,118.2,82.0,64.8,47.2,31.8,25.5,21.1,15.2,11.6.
实施例6 2-((S)-1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮
向反应瓶中依次加入2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-(羟基甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(60mg,0.20mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(60mg,0.28mmol)、DIPEA(0.2mL,1.15mmol)和异丙醇(6.0mL)。反应体系加热至回流反应7h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡粉色固体(63mg,收率65.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.02(t,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.58(d,J＝4.5Hz,2H),7.42(m,2H),6.63-6.50(m,1H),4.50(s,3H),4.20(d,J＝10.8Hz,1H),3.28(t,J＝10.6Hz,1H),2.90-2.84(m,1H),1.68(s,3H),1.63-1.57(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.46-1.38(m,1H).
实施例7(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸
第一步(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氯苯甲酸(2.10g,12.2mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(2.31g,12.2mmol)、吡啶(10.0mL)和亚磷酸三苯酯(6.1mL,23.2mmol)。反应体系加热至30℃反应过夜，然后向体系中加入3-氨基环丁基甲酸甲酯(1.50g,11.6mmol)。加完后，反应体系加热至70℃反应8h，再向体系中补加3-氨基环丁基甲酸甲酯(3.00g,23.2mmol)，然后在70℃反应过夜。待反应完全后，冷却至室温，加入3M的盐酸(60mL)，经乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.4g,收率28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.1[M+H]+.
第二步(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.20g,2.75mmol)、二氯甲烷(5.0mL)和三氟乙酸(2.0mL)。反应体系室温下反应7h。待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，经二氯甲烷(30mL×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为无色粘稠状液体(0.79g,收率86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.75-7.62(m,1H),7.58-7.43(m,2H),5.35-5.23(m,0.5H),5.04-4.92(m,0.5H),4.19-4.05(m,1H),3.66(d,J＝12.2Hz,3H),3.22-3.07(m,2.5H),3.00(d,J＝8.7Hz,0.5H),2.65-2.52(m,2H),1.35-1.25(m,3H).
第三步(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(0.12g,0.36mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.10g,0.46mmol)、DIPEA(0.2mL,1.15mmol)和正丁醇(1.5mL)。反应体系加热至130℃反应过夜，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.12g,收率66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.3[M+H]+.
第四步(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸的合成
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(80.0mg,0.16mmol)、甲醇(1.5mL)、四氢呋喃(0.3mL)和水(0.3mL)。反应体系冷却至0℃，分批加入氢氧化锂一水合物(16.2mg,0.39mmol)。加完后，转移至室温反应40min。待反应完全后，反应体系减压浓缩。残余物中滴加2M的盐酸至体系pH＝7，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物中加入甲醇(1.0mL)，室温搅拌1h，过滤，60℃真空干燥10h，得到标题化合物为白色固体(30.5mg,收率39％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:497.1[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.25(s,1H),8.62-8.11(m,3H),7.85-7.78(m,1H),7.66-7.56(m,2H),5.82-5.72(m,1H),4.91-4.79(m,1H),3.30-3.13(m,3H),3.01-2.91(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.57(s,3H),2.55-2.52(m,1H),1.58-1.52(m,3H).
实施例8(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酰胺
向反应瓶中加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(68mg,0.13mmol)和氨甲醇溶液(4.0mL,7.0mol/L)。反应体系冷加热至40℃反应29h。冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(30.2mg,收率46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.1[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.59-9.40(m,1H),8.20-8.11(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.65-7.52(m,2H),7.44-7.23(m,1H),6.91-6.81(m,1H),5.73-5.64(m,1H),5.11-4.73(m,1H),3.28-3.11(m,2H),3.00-2.74(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.53-2.51(m,3H),1.58-1.47(m,3H).
实施例9(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(0.26g,0.80mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(0.24g,1.20mmol)、DIPEA(0.4mL,2.30mmol)和正丁醇(1.5mL)。反应体系加热至130℃反应过夜，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.38g,收率95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.00(d,J＝6.8Hz,0.5H),8.86(d,J＝6.9Hz,0.5H),8.21-8.14(m,1H),7.62-7.53(m,2H),7.48-7.40(m,1H),5.82-5.69(m,1H),5.25-5.15(m,1H),4.83-4.72(m,1H),3.80-3.69(m,3H),3.55-3.43(m,1H),3.31-3.17(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.90-2.77(m,1H),2.75-2.69(m,3H),2.68-2.66(m,1H),1.63-1.57(m,3H).
实施例10(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酰胺
向反应瓶中加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基甲酸甲酯(0.10g,0.20mmol)和氨甲醇溶液(6.0mL,7.0mol/L)。反应体系加热至回流反应5h，补加氨甲醇溶液(2.0mL,7.0mol/L)。反应体系继续反应19h。待反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(47.3mg,收率48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.1[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.22(d,J＝6.6Hz,0.5H),9.02(d,J＝6.9Hz,0.5H),8.12(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.80-7.71(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.38(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.23-7.10(m,1H),6.89-6.81(m,1H),5.71-5.63(m,1H),5.13-5.05(m,0.5H),4.85-4.76(m,0.5H),3.22-3.05(m,2H),2.99-2.86(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.63(s,1.5H),2.62(s,1.5H),2.57-2.52(m,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.51(d,J＝6.5Hz,1.5H).
实施例11(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基甲酸
向反应瓶中加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基甲酸甲酯(0.12g,0.23mmol)、甲醇(1.0mL)和水(0.2mL)。反应体系冷却至0℃，加入氢氧化锂一水合物(45mg,1.06mmol)。加完后，反应体系在0℃下反应6h。待反应完全后，缓慢滴加2M的盐酸至体系pH＝3，二氯甲烷(10mL×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝8/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(43mg,收率37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.1[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.25(brs,1H),9.11-9.06(m,1H),8.12-8.08(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.34(br,2H),5.74-5.65(m,1H),5.17-5.06(m,0.5H),4.93-4.82(m,0.5H),3.24-3.07(m,3H),2.96-2.88(m,0.5H),2.64-2.57(m,4H),2.49-2.45(m,0.5H),1.54(d,J＝6.6Hz,1.5H),1.52(d,J＝6.6Hz,1.5H).
实施例12(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酰胺(异构体1)
第一步(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体1和异构体2)的合成
向反应瓶中依次加入2-氨基-6-氯苯甲酸(2.10g,12.20mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(2.31g,12.20mmol)、吡啶(10.0mL)和亚磷酸三苯酯(6.10mL,23.30mmol)。反应体系加热至30℃反应过夜，然后向上述体系中加入3-氨基环丁烷甲酸甲酯(1.50g,11.60mmol)。反应体系加热至70℃反应8h。补加3-氨基环丁基甲酸甲酯(3.00g,23.20mmol)，体系继续反应过夜。待反应完全后，将反应体系冷却至室温，向其中缓慢滴加2M的盐酸(60mL)，经乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次经饱和柠檬酸(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基甲酸甲酯(异构体1)为白色固体(0.80g,收率16％)和标题化合物(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基甲酸甲酯(异构体2)为白色固体(0.60g,收率12％)。
第二步(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体1)的合成
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基甲酸甲酯(异构体1)(1.70g,1.95mmol)、二氯甲烷(12.0mL)和三氟乙酸(3.0mL)。反应体系室温反应5.5h。待反应完全后，体系减压浓缩。残余物中加入乙酸乙酯(5mL)，用饱和碳酸钠溶液调节体系至pH＝9，经乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(0.46g,收率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.57-7.46(m,2H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),4.70(p,J＝8.6Hz,1H),4.14(q,J＝6.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.22(q,J＝9.7Hz,2H),3.00-2.88(m,1H),2.81-2.67(m,2H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H).
第三步(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体1)的合成
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体1)(0.165g,0.49mmol)，6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.12g,0.59mmol)，DIPEA(0.2mL,1.15mmol)和正丁醇(1.0mL)。反应体系加热至130℃反应4h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝80/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.18g,收率72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.35(d,J＝6.9Hz,1H),8.23(d,J＝20.0Hz,1H),7.69-7.52(m,2H),7.51-7.39(m,1H),5.90-5.77(m,1H),5.24(dd,J＝15.2,8.7Hz,1H),4.50(s,3H),3.75(s,3H),3.47(dt,J＝18.8,8.7Hz,3H),2.68(dd,J＝11.9,6.2Hz,1H),2.56(t,J＝10.6Hz,1H),1.62(d,J＝6.6Hz,3H).
第四步(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酰胺(异构体1)的合成
向微波封管中加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体1)(50mg,0.10mmol)和氨的甲醇溶液(2.5mL,18mmol,7M)。体系封口，加热至40℃反应过夜。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(25mg,收率52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.20(d,J＝6.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝19.3,7.8Hz,4H),7.26(s,1H),6.83(s,1H),5.75-5.66(m,1H),4.87-4.76(m,1H),4.54(s,3H),2.98-2.71(m,3H),2.59(dd,J＝21.9,6.9Hz,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例13(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酰胺(异构体2)
第一步(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体2)的合成
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体2)(0.69g,1.58mmol)、二氯甲烷(6.0mL)和三氟乙酸(1.5mL)。反应体系室温反应5h。待反应完全后，体系减压浓缩。残余物中加入乙酸乙酯(5mL)，用饱和碳酸钠溶液调节体系至pH＝9，经乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.39g,收率74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.55(q,J＝8.1Hz,2H),7.47-7.40(m,1H),5.20-5.10(m,1H),4.22(q,J＝6.6Hz,1H),3.79-3.70(m,3H),3.63-3.41(m,3H),2.62-2.48(m,2H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H).
第二步(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体2)的合成
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体2)(0.15g,0.45mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.12g,0.54mmol)、DIPEA(0.2mL,1.15mmol)和正丁醇(0.6mL)。反应体系加热至130℃反应4h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝80/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.20g,收率87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.27(d,J＝6.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝19.7,7.9Hz,4H),5.81-5.69(m,1H),4.94(dd,J＝16.6,8.3Hz,1H),4.54(s,3H),3.64(s,3H),3.26-3.00(m,3H),2.60(dd,J＝33.6,7.9Hz,2H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H).
第三步(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酰胺(异构体2)的合成
向微波封管中加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体2)(90mg,0.18mmol)和氨的甲醇溶液(5.0mL,7M)。体系封口，加热至70℃反应12h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(40mg,收率46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.40(d,J＝6.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),6.83(s,1H),5.79-5.68(m,1H),5.20-5.08(m,1H),4.55(s,3H),3.24-3.07(m,3H),2.62-2.52(m,2H),2.07-1.94(m,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm)177.3,162.1,161.1,160.4,159.0,158.2,158.0,148.8,134.5,132.9,129.6,126.6,118.4,82.3,50.3,48.4,32.7,30.2,30.1,21.4.
实施例14(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸(异构体1)
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体1)(94mg,0.18mmol)、甲醇(1.0mL)和水(0.2mL)。反应体系冷却至0℃，加入氢氧化锂一水合物(41mg,0.98mmol)。加完后，反应体系加热至40℃反应6h。待反应完全后，向其中加入二氯甲烷(5mL)，用10％柠檬酸水溶液调节体系至pH＝2，经乙酸乙酯(10mL×4)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为类白色固体(32mg,收率35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.29(d,J＝6.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.52(brs,2H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),5.89-5.76(m,1H),5.11-4.97(m,1H),4.60(s,3H),3.32-3.13(m,4H),2.65-2.56(m,1H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例15(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸(异构体2)
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(异构体2)(0.12g,0.23mmol)、甲醇(1.5mL)和水(0.3mL)。反应体系冷却至0℃，加入氢氧化锂一水合物(47mg,1.12mmol)。加完后，反应体系加热至40℃反应50min。待反应完全后，用1M的盐酸调节体系至pH＝2，经乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为类白色固体(39mg,收率35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.3[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.26(d,J＝6.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝19.3,7.9Hz,4H),5.79-5.69(m,1H),4.94-4.82(m,1H),4.54(s,3H),3.18-3.08(m,3H),2.98-2.87(m,2H),2.62(s,1H),1.54(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例16(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氯苯甲酸(0.50g,2.90mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(0.58g,3.10mmol)、吡啶(1.5mL)和亚磷酸三苯酯(1.0mL,3.50mmol)。反应体系加热至55℃反应18h，然后向体系中加入(3-氨基环丁基)甲醇盐酸盐(0.29g,2.90mmol)。加完后，反应体系加热至回流反应8h。待反应完全后，冷却至室温，加入4M的盐酸(3.0mL)，经乙酸乙酯(20mL×4)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(41mg,收率4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.1[M+H]+.
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮三氟乙酸盐的合成
向反应瓶中加入(S)-(1-(5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.07mmol)、二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.2mL)。反应体系室温下反应0.5h，然后减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(31mg,收率100％)。
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮三氟乙酸盐(31mg,0.07mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(25mg,0.12mmol)、DIPEA(0.2mL,1.15mmol)和正丁醇(1.0mL)。反应体系加热至130℃反应1.5h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(12mg,收率34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:483.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.34-9.21(m,1H),8.16-8.06(m,1H),7.79-7.66(m,1H),7.64-7.42(m,4H),5.82-5.68(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.60-4.44(m,3H),3.53-3.45(m,2H),3.17-2.88(m,2H),2.66-2.55(m,2H),2.27-1.93(m,2H),1.59-1.46(m,3H).
实施例17(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步((1S)-1-(5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基甲酸甲酯(0.36g,0.83mmol)的乙醇(3.0mL)溶液中加入硼氢化钠(0.15g,3.95mmol)。反应体系室温反应过夜，然后加入10％柠檬酸溶液(20mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(20mL×4)萃取。合并有机相，依次经饱和柠檬酸溶液(20mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(0.34g,收率100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+H]+.
第二步(S)-(1-(5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((1S)-1-(5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.34g,0.83mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入DDQ(0.40g,1.76mmol)。反应体系室温下反应4h，然后需减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.11g,收率31％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2[M+H]+.
第三步(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中加入(S)-(1-(5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g,0.54mmol)、二氯甲烷(2.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)。反应体系室温下反应过夜。待反应完全后，加入二氯甲烷(10mL)，滴加饱和碳酸钠溶液至体系pH＝9，经乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(98mg,收率59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.72-7.64(m,1H),7.58-7.44(m,2H),5.20-4.81(m,1H),4.71-4.45(m,1H),4.22-4.11(m,1H),3.59-3.44(m,2H),3.04-2.89(m,1H),2.69-2.53(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.26-2.03(m,3H),1.36-1.27(m,3H).
第四步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(60mg,0.20mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(60mg,0.28mmol)、DIPEA(0.1mL,0.57mmol)和正丁醇(0.5mL)。反应体系加热至130℃反应3h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(69mg,收率74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:483.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.52-9.39(m,1H),8.20-8.08(m,1H),7.86-7.47(m,5H),5.74-5.64(m,1H),5.04-4.73(m,1H),4.72-4.67(m,0.5H),4.53-4.46(m,0.5H),3.55-3.46(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.68-2.55(m,1.5H),2.50(s,3H),2.44-2.31(m,1H),2.29-2.05(m,1.5H),1.60-1.41(m,3H).
实施例18(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸
第一步(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氯-3-氟苯甲酸(1.13g,5.96mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(1.13g,5.96mmol)、吡啶(2.5mL)和亚磷酸三苯酯(2.8mL,10.84mmol)。反应体系加热至30℃反应过夜，然后向体系中加入3-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯(0.70g,5.42mmol)。加完后，反应体系加热至70℃反应过夜。待反应完全后，冷却至室温，加入4M的盐酸(5mL)，经乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(137mg,收率6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.1[M-Boc+H]+.
第二步(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入(S)-3-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氯-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(0.12g,0.26mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)。反应体系室温下反应3h。待反应完全后，向其中滴加饱和碳酸钠溶液至体系pH＝9，经乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡绿色固体(64mg,收率72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40-7.29(m,2H),5.25-5.12(m,1H),4.24(q,J＝6.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.58-3.38(m,3H),2.58(dt,J＝9.4,5.2Hz,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H).
第三步(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(65mg,0.18mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(50mg,0.24mmol)、DIPEA(0.1mL,0.57mmol)和正丁醇(1.0mL)。反应体系加热至130℃反应4h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(90mg,收率93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.32(d,J＝7.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.44-7.32(m,2H),5.97-5.86(m,1H),5.28-5.17(m,1H),4.52(s,3H),3.77(s,3H),3.59-3.37(m,3H),2.78-2.59(m,2H),1.61(d,J＝6.6Hz,3H).
第四步(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸的合成
向反应瓶中依次加入(S)-3-(2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(90.0mg,0.17mmol)、甲醇(1.0mL)、水(0.2mL)和氢氧化锂一水合物(47mg,1.12mmol)。反应体系加热至40℃反应40min。待反应完全后，冷却至室温，向其中滴加饱和柠檬酸至体系pH＝5，经二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为类白色固体(32mg,收率37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.14(d,J＝6.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.60-7.43(m,2H),5.84-5.71(m,1H),5.20-5.05(m,1H),4.51(s,3H),3.27-3.05(m,4H),2.69-2.56(m,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例19 3-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮
第一步(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代丁基)-6-氯苯甲酸的合成
向反应瓶中加入2-氯-6-甲基苯甲酸(1.70g,10.0mmol)和无水四氢呋喃(30mL)。反应体系冷却至-30℃，然后缓慢滴加正丁基锂溶液(10mL,25.0mmol,2.5M)。滴加完毕后，反应保温搅拌30min，标记为体系A。
向另一反应瓶中加入(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,12.9mmol)和无水四氢呋喃(30mL)。反应体系冷却至-30℃，然后缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(8.0mL,16.0mmol,2.0M)。滴加完毕后，反应体系保温搅拌30min。然后将该体系溶液缓慢滴加到体系A中。滴加完毕后，体系转移至-15℃反应3h。待反应完全后，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(3.0g,收率88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.39-7.28(m,2H),7.16(d,J＝7.0Hz,1H),5.50-5.30(m,1H),3.79(s,2H),1.45(s,9H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H).
第二步(S)-(1-(8-氯-1-氧代-1H-异苯并吡喃-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代丁基)-6-氯苯甲酸(2.40g,7.0mmol)和醋酸酐(20mL)。反应体系加热至70℃反应9h，然后冷取至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.20g,收率53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.0[M-tBu+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59-7.47(m,2H),7.31-7.28(m,1H),6.41(s,1H),5.08-4.95(m,1H),4.66-4.54(m,1H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,9H).
第三步((2S)-4-(3-氯-2-((2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酰基)苯基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙胺(1.20g,7.0mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢滴加三甲基铝溶液(3.6mL,7.2mmol,2.0M)。滴加完毕后，继续向体系中滴加(S)-(1-(8-氯-1-氧代-1H-异苯并吡喃-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g,0.93mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完毕后，反应体系转移至室温反应7h，然后加入饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.22g,收率48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+Na]+.
第四步3-((S)-1-氨基乙基)-8-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
向反应瓶中加入((2S)-4-(3-氯-2-((2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酰基)苯基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g,0.44mmol)和氯化氢的二氧六环溶液(20mL,3.0M)。反应体系加热至65℃反应11h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入饱和碳酸钠溶液至pH＝7，室温搅拌10min，经二氯甲烷(60mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(80mg,收率61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:293.15[M+H]+.
第五步3-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-8-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(0.14g,0.48mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.14g,0.44mmol)、DIPEA(0.3mL,1.72mmol)和异丙醇(6.0mL)。反应体系加热至回流反应24h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为灰色固体(0.12g,收率54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.60(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.56-7.44(m,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),6.56(s,1H),5.96-5.84(m,1H),4.70(d,J＝5.0Hz,1H),3.81-3.71(m,1H),3.63-3.48(m,1H),2.91(dd,J＝6.2,3.5Hz,1H),2.46(s,3H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H),1.50-1.45(m,1H),1.33-1.25(m,1H).
实施例20 3-((S)-1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-8-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.10mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(27mg,0.12mmol)、DIPEA(26mg,0.20mmol)和正丁醇(4.0mL)。反应体系加热至110℃反应15h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(22mg,收率45.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.71-8.54(m,1H),8.12-8.16(m,1H),7.48-7.37(m,2H),7.29(ddd,J＝17.2,8.5,4.6Hz,1H),6.50-6.54(m,1H),6.35-6.14(m,1H),4.47(d,J＝8.3Hz,3H),4.18(dd,J＝10.9,4.4Hz,1H),3.19(td,J＝10.8,3.7Hz,1H),3.03-2.73(m,1H),1.85-1.53(m,5H),1.28-1.15(m,1H).
实施例21 3-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-8-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(32mg,0.11mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(28mg,0.13mmol)、DIPEA(28mg,0.21mmol)和正丁醇(4.0mL)。反应体系加热至110℃反应15h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(25mg,收率55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(d,J＝13.8Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.34-7.24(m,1H),6.49(d,J＝16.8Hz,1H),6.27-6.23(m,1H),4.17(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),3.21(t,J＝10.5Hz,1H),3.12-2.94(m,1H),2.68(d,J＝10.7Hz,3H),1.85-1.71(m,1H),1.32(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.22-1.15(m,1H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例22 2-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-8-氟-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步((1S)-1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氯-3-氟苯甲酸(0.50g,2.64mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(0.50g,2.64mmol)、吡啶(12.0mL)和亚磷酸三苯酯(2.00g,6.45mmol)。反应体系室温下反应13h，然后向体系中加入2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙胺(10.70g,4.09mmol)。加完后，反应体系加热至60℃反应6h。待反应完全后，冷却至室温，加入1M的盐酸(100mL)，经二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)纯化，得到标题化合物为黄色液体(1.30g,收率99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.2[M+H]+.
第二步2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(2-(羟基甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中加入((1S)-1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,2.02mmol)、二氧六环(25mL)和浓盐酸(15mL,37％)。反应体系室温下反应7h，然后减压浓缩。残余物中加入饱和碳酸钠溶液至体系pH＝7，室温搅拌10min，经二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为绿色固体(30mg,收率4.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.15[M+H]+.
第三步2-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-8-氟-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(2-(羟基甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(30mg,0.096mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(30mg,0.14mmol)、DIPEA(0.2mL,1.15mmol)和异丙醇(4.0mL)。反应体系加热至回流反应6h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经薄层硅胶制备板(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(35mg,收率75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.35-9.23(m,1H),8.16-8.09(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.40-7.18(m,2H),6.24-6.14(m,1H),4.81-4.65(m,1H),3.93-3.78(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.47(s,3H),2.05-1.94(m,1H),1.57(d,J＝5.4Hz,3H),1.49-1.41(m,1H),1.04-0.95(m,1H).
实施例23 3-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-1(2H)-酮
第一步(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代丁基)-3-氯苯甲酸的合成
向反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯甲酸(5.10g,30mmol)和无水四氢呋喃(40mL)。反应体系冷却至-30℃，然后缓慢滴加正丁基锂溶液(29mL,72.5mmol,2.5M)。滴加完毕后，反应保温搅拌30min，标记为体系A。
向另一反应瓶中加入(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.30g,36mmol)和无水四氢呋喃(40mL)。反应体系冷却至-30℃，然后缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(18.0mL,36.0mmol,2.0M)。滴加完毕后，反应体系保温搅拌30min。然后将该体系溶液缓慢滴加到体系A中。滴加完毕后，体系转移至-15℃反应3h。待反应完全后，加入水(50mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵溶液(100mL)。分液，水相经乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并所有有机相，依次经饱和氯化铵(100mL)，水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色液体(5.6g,收率55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.1[M-Boc+H]+.
第二步(S)-(1-(5-氯-1-氧代-1H-异苯并吡喃-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代丁基)-3-氯苯甲酸(2.0g,5.9mmol)和醋酸酐(4.1mL)。反应体系加热至65℃反应6h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入饱和碳酸氢钠(5mL)，经乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.1g,收率58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M+Na]+.
第三步((2S)-4-(2-氯-6-((2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酰基)苯基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
0℃下，向2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙胺(2.00g,12mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢滴加三甲基铝溶液(6.2mL,12.4mmol,2.0M)。滴加完毕后，体系保温搅拌30min，继续向体系中滴加(S)-(1-(5-氯-1-氧代-1H-异苯并吡喃-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g,2mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。滴加完毕后，反应体系转移至室温反应过夜，然后冷却至0℃，滴加饱和酒石酸钾钠溶液(3mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(0.38g,收率30％)。
第四步3-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
向反应瓶中加入((2S)-4-(2-氯-6-((2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酰基)苯基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g,0.61mmol)、异丙醇(5.0mL)和浓盐酸(5.0mL,37％)。反应体系加热至65℃反应过夜，然后冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸钠溶液(20mL)，减压浓缩除去大部分有机溶剂。经乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(0.12g,收率67.8％)。
第五步3-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.10mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(26mg,0.12mmol)、DIPEA(26mg,0.20mmol)和正丁醇(1.0mL)。反应体系加热至110℃反应15h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(28mg,收率58.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.68(d,J＝7.4Hz,1H),8.25-8.27(m,1H),8.12-8.16(m,1H),7.64(t,J＝8.3Hz,1H),7.47-7.25(m,1H),6.96(d,J＝17.9Hz,1H),6.46-6.17(m,1H),4.19(dd,J＝11.0,4.3Hz,1H),3.15-3.18(m,1H),3.08-2.82(m,1H),2.45-2.49(m,3H),1.90-1.49(m,4H),1.42-1.13(m,2H).
实施例24 3-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.10mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(26mg,0.12mmol)、DIPEA(27mg,0.20mmol)和正丁醇(1.0mL)。反应体系加热至110℃反应15h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(31mg,收率64.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.70(dd,J＝20.8,7.3Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-8.12(m,1H),7.61(dd,J＝9.0,8.0Hz,1H),7.31(td,J＝7.9,5.1Hz,1H),6.91-6.96(m,1H),6.41-6.13(m,3H),4.13(dd,J＝12.7,5.7Hz,1H),3.22-3.09(m,1H),3.03-2.76(m,1H),2.62-2.66(m,3H),2.01(d,J＝11.3Hz,1H),1.63-1.72(m,3H),1.35-1.16(m,2H).
实施例25 3-((S)-1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-2-(2-(羟甲基)环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.10mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(26mg,0.12mmol)、DIPEA(27mg,0.20mmol)和正丁醇(1.0mL)。反应体系加热至110℃反应15h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(31mg,收率64.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.70–8.56(m,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.20–8.10(m,1H),7.69–7.59(m,1H),7.39–7.30(m,1H),7.05–6.96(m,1H),6.43–6.22(m,1H),4.52–4.40(m,3H),4.24–4.15(m,1H),3.24–3.11(m,1H),3.04–2.80(m,1H),1.76–1.64(m,3H),1.62–1.47(m,1H),1.38–1.29(m,1H),1.24–1.17(m,1H).
实施例26(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-羟基-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步3-亚甲基环丁基甲酸的合成
向反应瓶中依次加入3-亚甲基环丁基甲腈(1.10g,11.85mmol)、乙醇(5.0mL)、水(5.0mL)和氢氧化钾(2.66g,68.76mmol)。反应体系加热至回流反应过夜，然后减压旋蒸，除去乙醇。残余体系冷却至10℃，滴加浓盐酸至体系pH＝1，经乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为无色液体(1.28g,收率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.74(s,1H),4.88-4.76(m,2H),3.17(ddd,J＝16.2,8.7,7.5Hz,1H),3.08-2.99(m,2H),2.99-2.87(m,2H).
第二步N-(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向3-亚甲基环丁基甲酸(13.00g,0.12mol)和Et3N(25.0mL,0.18mol)的叔丁醇(100.0mL)溶液中滴加DPPA(57.40g,0.21mol)。滴加完毕后，反应体系加热至回流反应过夜，然后冷却至室温。向体系加入水(100mL)淬灭反应，减压除去叔丁醇。向其中加入饱和氯化铵(100mL)，过滤。滤饼经饱和氯化铵(60mL)和饱和碳酸氢钠(60mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为淡黄色固体(14.60g,收率66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)5.94(s,1H),4.79-4.67(m,2H),4.08-3.93(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.62-2.52(m,2H),1.36(s,9H).
第三步3-亚甲基环丁胺的合成
向反应瓶中依次加入N-(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10.05g,54.84mmol)、二氯甲烷(54.0mL)和三氟乙酸(14.0mL)。反应体系室温反应过夜，然后减压浓缩。残余物中加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(4mL)，用饱和碳酸钠水溶液调节体系至pH＝10，经二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得标题化合物为淡红色固体(4.56g,收率100％)。
第四步(S)-(1-(5-氯-3-(3-亚甲基环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中依次加入2-氨基-6-氯苯甲酸(2.00g,11.70mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(2.32g,12.30mmol)、吡啶(55.0mL)和亚磷酸三苯酯(5.43g,17.50mmol)。反应体系加热至55℃反应16h。向上述体系中加入3-亚甲基环丁胺(1.06g,12.80mmol)。反应体系加热至70℃反应6h，然后减压浓缩。残余物中加入水(50mL)，经乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，依次经10％柠檬酸水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)纯化，得标题化合物为淡黄色固体(1.13g,收率24.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.64-7.49(m,2H),7.43(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),5.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.15-5.01(m,1H),4.95(s,2H),4.88-4.70(m,1H),4.00-3.79(m,2H),3.15-2.91(m,2H),1.46(d,J＝3.6Hz,12H).
第五步(S)-(1-(5-氯-3-(3-羟基-3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中依次加入(S)-(1-(5-氯-3-(3-亚甲基环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g,0.77mmol)、叔丁醇(2.50mL)和水(2.50mL)。反应体系冷却至-10℃，向其中加入AD-Mix-α(1.18g)。反应体系转移至室温反应20h。向反应体系补加AD-Mix-α(0.25g)，继续室温反应过夜。待反应完全后，向体系中加入水(20mL)和亚硫酸钠固体(1.00g)，室温搅拌1h。经乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)纯化，得标题化合物为棕色固体(0.19g,收率56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.64-7.49(m,2H),7.43(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),5.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.15-5.01(m,1H),4.95(s,2H),4.88-4.70(m,1H),4.00-3.79(m,2H),3.15-2.91(m,2H),1.46(d,J＝3.6Hz,12H).
第六步(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-羟基-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入(S)-(1-(5-氯-3-(3-羟基-3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g,0.42mmol)、二氯甲烷(2.0mL)和三氟乙酸(0.5mL)。反应体系室温反应4h，然后减压浓缩。残余物中加入二氯甲烷(10mL)，用饱和碳酸钠调节体系至pH＝10，经二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(0.14g,收率100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.1[M+H]+.
第七步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-羟基-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-羟基-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.14g,0.42mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.11g,0.50mmol)、正丁醇(1.0mL)和DIPEA(0.3mL,1.72mmol)。反应体系加热至130℃反应4h。待反应完全后，冷却至室温，向其中加入二氯甲烷(10mL)、甲醇(2mL)和水(20mL)，经二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为米白色固体(0.12g,收率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.60-7.51(m,2H),7.47-7.42(m,1H),5.99-5.86(m,1H),5.23-5.02(m,2H),4.08-3.92(m,2H),3.60-3.39(m,2H),2.69-2.51(m,2H),1.52-1.46(m,12H).
实施例27(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步1-噁螺[2.3]己-5-基氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入N-(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g,21.80mmol)和二氯甲烷(50.0mL)。反应体系冷却至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(6.00g,26.20mmol,含量85％)。加完后，反应体系在0℃下反应2h。待反应完全后，体系转移至分液漏斗中，依次经10％亚硫酸钠溶液(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.40g,收率56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.79(br.s,1H),4.30-4.01(m,1H),2.80-2.63(m,4H),2.45-2.31(m,2H),1.44(s,9H).
第二步(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入吡啶氢氟酸盐(2.38g,21.80mmol,含量70％)和二氯甲烷(15mL)。反应体系冷却至-10℃，向其中缓慢滴加1-噁螺[2.3]己-5-基氨基甲酸叔丁酯(2.40g,12.00mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。滴加完毕后，反应体系在-10℃下反应2h，然后转移至室温下继续反应4h。待反应完全后，将体系缓慢倾倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，经二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(1.02g,收率39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.81(br.s,1H),4.37-4.19(m,1H),3.70(dd,J＝19.7,6.1Hz,2H),2.72-2.56(m,2H),2.04-2.21(m,2H),1.43(s,9H).
第三步(3-氨基-1-氟环丁基)甲醇盐酸盐的合成
向浓盐酸(3.0mL,含量37％)和乙酸乙酯(6.0mL)的混合体系中加入(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g,4.65mmol)。反应体系室温下反应0.5h，然后减压浓缩。残余物中加入甲苯(10mL)，再次减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(0.72g,收率99.5％)
第四步(S)-(1-(5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中依次加入2-氨基-6-氯苯甲酸(0.60g,3.49mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(0.70g,3.67mmol)、吡啶(18.0mL)和亚磷酸三苯酯(1.63g,5.24mmol)。反应体系加热至55℃反应24h。向上述体系中加入(3-氨基-1-氟环丁基)甲醇盐酸盐(0.72g,4.63mmol)。反应体系加热至70℃反应16h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌10min，分液。水相经乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并所有有机相，依次经10％柠檬酸水溶液(40mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)纯化，得标题化合物为淡黄色固体(0.28g,收率18％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.17(s,1H),8.27(d,J＝6.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.57(t,J＝9.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),7.22(s,2H),6.67(s,1H),6.40(s,1H),4.91-4.73(m,1H),2.59(s,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H).
第五步(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐的合成
向(S)-(1-(5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.59mmol)的乙酸乙酯(2.0mL)溶液中加入浓盐酸(1.0mL,37％)。反应体系室温反应0.5h，然后减压浓缩。残余物中加入甲苯(10mL)，再次减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(0.21g,收率98.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1[M+H]+.
第六步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐(90mg,0.25mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(63mg,0.30mmol)、正丁醇(1.0mL)和DIPEA(0.1mL,0.57mmol)。反应体系加热至130℃反应4h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得标题化合物为白色固体(70mg,收率56.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.50-9.26(m,1H),8.22-8.09(m,1H),7.92-7.47(m,5H),5.83-5.61(m,1H),5.24-5.09(m,1H),5.07-4.94(m,1H),3.83-3.60(m,2H),3.28-3.08(m,2H),2.70-2.51(m,5H),1.61-1.45(m,3H).
实施例28(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐(70mg,0.19mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(49mg,0.23mmol)、正丁醇(0.5mL)和DIPEA(0.1mL,0.57mmol)。反应体系加热至130℃反应4h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得标题化合物为白色固体(41mg,收率42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.24-9.12(m,1H),8.17-8.10(m,1H),7.81-7.70(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.58-7.44(m,3H),5.88-5.76(m,1H),5.29-5.15(m,1H),5.09-4.98(m,1H),4.59-4.48(m,3H),3.80-3.60(m,2H),3.28-3.03(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.47-2.32(m,1H),1.62-1.50(m,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-156.25.
实施例29(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-氟-3-(羟甲基)环丁基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐(30mg,0.08mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(25mg,0.09mmol)、正丁醇(0.5mL)和DIPEA(35mg,0.25mmol)。反应体系加热至130℃反应4h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得标题化合物为白色固体(20mg,收率48.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.02-8.85(m,1H),8.15-8.06(m,1H),7.79-7.69(m,1H),7.62-7.50(m,2H),7.44-7.13(m,2H),5.84-5.61(m,1H),5.26-4.98(m,1H),4.46-4.24(m,1H),3.79-3.58(m,2H),3.27-2.97(m,2H),2.93-2.79(m,1H),2.62-2.56(m,3H),2.46-2.29(m,1H),1.59-1.46(m,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-156.50.
实施例30(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3-(羟甲基)环丁基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步(S)-(1-(3-(3-(羟甲基)环丁基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.60g,10.6mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(2.10g,11.1mmo)、吡啶(53mL)和亚磷酸三苯酯(4.93g,15.9mmol)。反应体系加热至55℃反应16h，然后向体系中加入(3-氨基环丁基)甲醇盐酸盐(1.60g,11.6mmol)。加完后，反应体系加热至70℃反应16h，再加热至回流反应过夜。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入水(30mL)，经乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次经10％柠檬酸水溶液(50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为无色透明固体(78mg,收率1.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:388.1[M+H]+.
第二步(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-(羟甲基)环丁基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐的合成
向反应瓶中依次加入(S)-(1-(3-(3-(羟甲基)环丁基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(78mg,0.20mmol)、乙酸乙酯(1.0mL)和浓盐酸(0.5mL,37％)。反应体系室温下反应0.5h，然后减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(65mg,收率100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.3[M+H]+.
第三步(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3-(羟甲基)环丁基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向反应瓶中依次加入(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(3-(羟甲基)环丁基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐(60mg,0.18mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(50mg,0.24mmol)、正丁醇(1.0mL)和DIPEA(50mg,0.39mmol)。反应体系加热至130℃反应4h。待反应完全后，冷却至室温，过滤。滤饼经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(33mg,收率39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.60-9.50(m,1H),8.19-8.09(m,1H),7.79-7.54(m,3H),7.52-7.45(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.76-5.62(m,1H),5.02-4.89(m,1H),4.83-4.67(m,1H),4.56-4.45(m,1H),3.57-3.47(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.83-2.72(m,3H),2.71-2.59(m,2H),2.50-2.48(m,3H),2.41-2.16(m,2H),2.16-1.92(m,1H),1.55-1.47(m,3H).
实施例31(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(3-(羟甲基)环丁基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(异构体1)和
实施例32(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(3-(羟甲基)环丁基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(异构体2)
第一步(3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)甲醇苯甲酸酯的合成
向反应瓶中依次加入N-(3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,9.94mmol)、三乙胺(4.5mL,32.00mmol)和二氯甲烷(30.0mL)。反应体系冷却至-10℃，向其中滴加苯甲酰氯(2.3mL,20.00mmol)。滴加完毕后，反应体系转移至室温反应4h，随后加入水(30mL)淬灭反应。经二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.33g,收率82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.1[M+Na]+.
第二步(3-氨基环丁基)甲醇苯甲酸酯盐酸盐的合成
向反应瓶中依次加入(3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)甲醇苯甲酸酯(1.22g,3.99mmol)、乙酸乙酯(5.0mL)和浓盐酸(2.5mL,含量37％)。反应体系室温反应0.5h，然后减压浓缩。残余物经甲苯(10mL×3)减压浓缩除水，得到标题化合物为白色固体(0.97g,收率100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:206.2[M+H]+.
第三步(3-(2,6-二甲基苯甲酰氨基)环丁基)甲醇苯甲酸酯的合成
向反应瓶中依次加入2,6-二甲基苯甲酸(1.80g,12.00mmol)，二氯甲烷(24.0mL)和DMF(0.1mL,1.00mmol)。向反应体系中滴加草酰氯(2.0mL,24.00mmol)。滴加完毕后，体系室温反应过夜。待反应完全后，体系减压浓缩，残余物中加入无水二氯甲烷(15mL)，得到酰氯溶液。
向另一反应瓶中加入(3-氨基环丁基)甲醇苯甲酸酯盐酸盐(2.90g,12.00mmol)、二氯甲烷(30.0mL)和三乙胺(5.0mL,36.00mmol)。反应体系冷却至-5℃，向其中滴加上述制备得到的酰氯溶液。滴加完毕后，体系室温反应过夜。待反应完全后，向体系中加入水(30mL)淬灭反应，经二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(2.50g,收率62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.2[M+H]+.
第四步(S)-(4-(2-((3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(3-(2,6-二甲基苯甲酰氨基)环丁基)甲醇苯甲酸酯(2.50g,7.41mmol)和无水四氢呋喃(25.0mL)。反应体系冷却至-30℃，随后缓慢滴加正丁基锂(11.5mL,28.75mmol,2.5M)。滴完后，体系保温搅拌2h，标记为体系A。
向另一反应瓶中加入(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.07g,8.91mmol)和无水四氢呋喃(20.0mL)。反应体系冷却至-30℃，随后缓慢滴加异丙基氯化镁(6.30mL,12.60mmol,2.0M)。滴完后，体系保温搅拌2h。然后将该体系溶液缓慢滴加到体系A中。滴加完毕后，体系转移至-15℃反应过夜。待反应完全后，向体系中加入水(10mL)淬灭反应，再加入10％柠檬酸水溶液(30mL)和甲醇(10mL)。分液，水相经乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并所有有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(3.00g,收率100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.3[M+Na]+.
第五步(S)-3-(1-氨基乙基)-2-(3-(羟甲基)环丁基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成
向反应瓶中加入(S)-(4-(2-((3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g,7.42mmol)、甲醇(20.0mL)和浓盐酸(20.0mL,含量37％)。反应体系加热至回流反应过夜。待反应完全后，冷却至室温，体系减压浓缩。残余物中加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(4mL)稀释，用饱和碳酸钠水溶液调节体系至pH＝10，经二氯甲烷(30mL×4)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.82g,收率39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.54(d,J＝18.2Hz,1H),5.07(p,J＝8.6Hz,1H),4.20(q,J＝6.4Hz,1H),3.78(d,J＝6.5Hz,2H),3.39(dd,J＝20.4,10.0Hz,2H),2.91(s,3H),2.86-2.74(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.43(d,J＝6.5Hz,3H).
第六步(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(3-(羟甲基)环丁基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(异构体1)
(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(3-(羟甲基)环丁基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(异构体2)
向反应瓶中依次加入(S)-3-(1-氨基乙基)-2-(3-(羟甲基)环丁基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.16g,0.56mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.15g,0.68mmol)、正丁醇(1.5mL)和DIPEA(148.0mg,1.15mmol)。反应体系加热至130℃反应4h，然后冷却至室温。向其中加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，经二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(3-(羟甲基)环丁基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(实施例31(异构体1))为淡黄色固体(65mg,收率25.2％)和(S)-3-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(3-(羟甲基)环丁基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(实施例32(异构体2))为淡黄色固体(90mg,收率34.9％)。
实施例31(异构体1)
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.33(d,J＝7.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.51(s,1H),5.86-5.78(m,1H),4.89-4.78(m,1H),3.87(s,1H),3.70(d,J＝3.1Hz,2H),3.21(ddd,J＝19.7,19.0,11.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.43(s,3H),2.41-2.33(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例32(异构体2)
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.35-8.16(m,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(s,1H),5.84-5.70(m,1H),4.88(p,J＝8.4Hz,1H),3.69-3.56(m,2H),3.36(ddd,J＝41.4,19.5,9.9Hz,2H),2.90(s,3H),2.68(s,1H),2.42(s,3H),2.11(t,J＝9.9Hz,1H),1.77(t,J＝9.8Hz,1H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例33 3-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(2-(羟甲基)环丙基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮
第一步2,3-二溴丙酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入丙烯酸叔丁酯(100g,0.78mol)和二氯甲烷(300mL)。反应体系冷却至0℃，然后缓慢滴加溴素(189g,0.12mol)的二氯甲烷(300mL)溶液。滴加完毕后，体系在0℃反应1h。待反应完全后，转移至分液漏斗中，依次经饱和亚硫酸钠(500mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(219g,收率97％)。
第二步2-硝基环丙基甲酸叔丁酯的合成
向硝基甲烷(44.0g,0.71mol)的二甲基亚砜(100mL)溶液中加入碳酸钾(296g,2.12mol)。反应体系在25℃下搅拌20min，然后向体系中缓慢滴加2,3-二溴丙酸叔丁酯(183g,0.64mol)的二甲基亚砜(300mL)溶液，滴加过程约5h。滴加完毕后，体系室温反应过夜。待反应完全后，将体系倾倒入1L的冰水中，经二氯甲烷(500mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(78.0g,收率60％)。
第三步(2-硝基环丙基)甲醇的合成
向2-硝基环丙基甲酸叔丁酯(10.0g,53.4mmol)的乙二醇二甲醚(300mL)溶液中加入硼氢化钠(6.3g,160.2mmol)和三氯化铝(7.1g,53.4mmol)。反应体系室温反应过夜。待反应完全后，将体系倾倒入冰水(800mL)中，滴加2M的盐酸至体系pH＝2，经二氯甲烷(300mL×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为黄色液体(3.37g,收率53.9％)。
第四步(((2-硝基环丙基)甲氧基)甲基)苯的合成
向(2-硝基环丙基)甲醇(0.5g,4.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入氢化钠(0.3g,7.5mmol,60％)。反应体系室温下搅拌5h，然后向其中加入溴苄(0.9g,5.4mmol)。反应体系室温反应过夜。待反应完全后，体系倾倒入饱和氯化铵(100mL)中，经二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(0.27g,收率31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.39-7.30(m,5H),4.52(s,2H),4.29(dt,J＝6.7,3.2Hz,1H),3.64(dd,J＝10.3,4.7Hz,1H),3.44(dd,J＝10.4,5.8Hz,1H),2.36-2.25(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.35-1.31(m,1H).
第五步2-((苄氧基)甲基)环丙胺的合成
向(((2-硝基环丙基)甲氧基)甲基)苯(1.7g,8.3mmol)的异丙醇(75mL)溶液中加入1M的盐酸(50mL,50mmol)和锌粉(10.9g,0.17mol)。反应体系室温反应2h。待反应完全后，冷却至0℃，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)。体系转移至室温搅拌0.5h，过滤。过滤的母液经二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE(v/v)＝1/20)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.72g,收率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40-7.26(m,5H),4.54(s,2H),3.42(dd,J＝10.3,6.3Hz,1H),3.21(dd,J＝10.3,7.8Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),1.18-1.06(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.50-0.40(m,1H).
第六步(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代丁基)-6-甲基苯甲酸的合成
向反应瓶中加入2,6-二甲基苯甲酸(5.00g,33.3mmol)和无水四氢呋喃(70.0mL)。反应体系冷却至-30℃，随后缓慢滴加正丁基锂(40.0mL,0.10mol,2.5M)。滴完后，体系保温搅拌0.5h，标记为体系A。
向另一反应瓶中加入(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11.62g,50.0mmol)和无水四氢呋喃(70.0mL)。反应体系冷却至-30℃，随后缓慢滴加异丙基氯化镁(35.0mL,70.0mmol,2.0M)。滴完后，体系保温搅拌0.5h。然后将该体系溶液缓慢滴加到体系A中。滴加完毕后，体系转移至-15℃反应2h，然后转移至室温反应过夜。待反应完全后，向体系中加入水(100mL)淬灭反应，再加入4M的盐酸调节体系至pH＝1，经乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并所有有机相，经水(200mL×2)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色粘稠液体(8.60g,收率80.3％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:320.2[M-H]-.
第七步(S)-(1-(8-甲基-1氧代-1H-异苯并吡喃-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(S)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代丁基)-6-甲基苯甲酸(2.06g,6.40mmol)和醋酸酐(20mL)。反应体系加热至70℃反应过夜。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入乙酸乙酯(50mL)，依次经饱和碳酸氢钠(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(1.64g,收率84.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.2[M-(t-Bu)+H]+.
第八步((2S)-4-(2-((2-((苄氧基)甲基)环丙基)氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
0℃下，向2-((苄氧基)甲基)环丙胺(2.2g,12.4mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢滴加三甲基铝溶液(12.0mL,24.0mmol,2.0M)。滴加完毕后，体系保温搅拌10min，继续向体系中滴加(S)-(1-(8-甲基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.9mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。滴加完毕后，反应体系转移至室温反应过夜，然后倾倒入预冷的饱和酒石酸钾钠(400mL)中。用2M的盐酸调节体系至pH＝2，经二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(1.3g,收率51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.6[M+H]+.
第九步3-((S)-1-氨基乙基)-2-(2-(羟甲基)环丙基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成
向反应瓶中加入((2S)-4-(2-((2-((苄氧基)甲基)环丙基)氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,2.5mmol)、甲醇(10mL)和浓盐酸(10mL,37％)。反应体系加热至回流反应6h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)，经二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(0.54g,收率79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(s,0.5H),6.50(s,0.5H),4.77-4.61(m,1H),4.24-4.14(m,1H),3.23-3.10(m,1H),2.91-2.86(m,3.5H),2.78-2.70(m,0.5H),1.55(d,J＝6.6Hz,1.5H),1.42(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.32-1.24(m,2H),1.24-1.10(m,1H).
第十步3-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(2-(羟甲基)环丙基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮的合成
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-2-(2-(羟甲基)环丙基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.18g,0.66mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(0.11g,0.52mmol)、DIPEA(0.8mL)和正丁醇(2.5mL)。反应体系加热至130℃反应过夜，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.17g,收率58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.35-8.48(m,1H),8.24-8.10(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.42-6.52(m,1H),6.06-6.30(m,1H),4.26–4.14(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.24–3.08(m,1H),2.89(s,3H),2.54-2.42(m,2H),1.70-1.47(m,3H),1.38-1.11(m,3H).
实施例34 3-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(2-(羟甲基)环丙基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-2-(2-(羟甲基)环丙基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.15g,0.55mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.12g,0.57mmol)、DIPEA(1.0mL)和正丁醇(2.5mL)。反应体系加热至130℃反应过夜，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.19g,收率77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(d,J＝7.0Hz,0.5H),8.66(d,J＝7.4Hz,0.5H),8.18(s,0.5H),8.12(s,0.5H),7.50–7.37(m,1H),7.29–7.25(m,1H),7.25–7.13(m,1H),6.55(s,0.5H),6.47(s,0.5H),6.33–5.89(m,3H),5.37(d,J＝7.3Hz,0.5H),4.83(s,0.5H),4.27–4.16(m,1H),3.74(q,J＝6.9Hz,1H),3.23–3.08(m,1H),2.94–2.84(m,3H),2.80–2.74(m,0.5H),2.75–2.62(m,3H),1.89–1.80(m,0.5H),1.68–1.62(m,3H),1.60–1.48(m,1H).
实施例35 3-((S)-1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-(2-(羟甲基)环丙基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮
向反应瓶中加入3-((S)-1-氨基乙基)-2-(2-(羟甲基)环丙基)-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(0.19g,0.69mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.15g,0.69mmol)、DIPEA(1.0mL)和正丁醇(2.5mL)。反应体系加热至130℃反应过夜，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.21g,收率67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.64–8.46(m,1H),8.25–8.10(m,1H),7.50-7.36(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.24-7.12(m,1H),6.62–6.47(m,1H),6.35-6.11(m,1H),4.54-4.40(m,3H),4.24–4.14(m,1H),3.72(q,J＝7.0Hz,1H),3.18-3.00(m,1H),2.91-2.77(m,4H),1.73-1.68(m,3H),1.30-1.26(m,2H).
实施例36 2-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(2-(羟甲基)环丙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
第一步((1S)-1-(3-(2-((苄氧基)甲基)环丙基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.0g,6.6mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(1.26g,6.7mmol)、吡啶(10.0mL)和亚磷酸三苯酯(4.3g,13.2mmol)。反应体系加热至30℃反应16h，然后向体系中加入2-((苄氧基)甲基)环丙胺(1.8g,10.2mmol)。加完后，反应体系加热至80℃反应24h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入乙酸乙酯(50mL)，依次经1M的盐酸(50mL×2)，饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(1.9g,收率62.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.6[M+H]+.
第二步2-((S)-1-氨基乙基)-3-(2-(羟基甲基)环丙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中加入((1S)-1-(3-(2-((苄氧基)甲基)环丙基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g,4.1mmol)、甲醇(12mL)和浓盐酸(13mL,37％)。反应体系加热至回流反应10h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，经二氯甲烷(25mL×6)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(0.95g,收率84％)。
第三步2-((S)-1-((6-氨基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(2-(羟甲基)环丙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中加入2-((S)-1-氨基乙基)-3-(2-(羟基甲基)环丙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.27g,0.99mmol)、6-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-胺(0.21g,1.0mmol)、DIPEA(1.0mL)和正丁醇(2.5mL)。反应体系加热至130℃反应过夜，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.35g,收率79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.21(d,J＝7.2Hz,0.5H),9.07(d,J＝7.7Hz,0.5H),8.19(s,1H),7.67-7.48(m,2H),7.27-7.19(m,1H),6.58-6.48(m,0.5H),6.33-6.24(m,0.5H),4.82-4.72(m,0.5H),4.51(d,J＝6.7Hz,0.5H),4.37-4.15(m,1H),3.81-3.68(m,0.5H),3.28-3.17(m,1H),3.13-3.01(m,0.5H),2.87(s,1.5H),2.84(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.54(s,1.5H),1.67-1.64(m,3H),1.57-1.41(m,2H),1.36-1.30(m,1H).
实施例37 2-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(2-(羟甲基)环丙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向反应瓶中加入2-((S)-1-氨基乙基)-3-(2-(羟基甲基)环丙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.25g,0.92mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.19g,0.9mmol)、DIPEA(1.0mL)和正丁醇(2.5mL)。反应体系加热至130℃反应过夜，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.37g,收率89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73-8.47(m,1H),8.18(s,1H),7.64-7.46(m,2H),7.24-7.12(m,1H),6.61-6.28(m,1H),4.95-4.78(m,0.5H),4.60-4.50(m,0.5H),435-4.25(m,0.5H),4.25-4.15(m,0.5H),3.81-3.66(m,0.5H),3.30-3.15(m,1H),3.29-3.03(m,0.5H),2.90-2.82(m,3H),2.78-2.71(m,3H),1.68-1.61(m,3H),1.51-2.34(m,2H),1.24-1.13(m,1H)
实施例38 2-((S)-1-((6-氨基-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(2-(羟甲基)环丙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向反应瓶中加入2-((S)-1-氨基乙基)-3-(2-(羟基甲基)环丙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.19g,0.69mmol)、6-氯-5-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)嘧啶-4-胺(0.15g,0.64mmol)、DIPEA(1.0mL)和正丁醇(2.5mL)。反应体系加热至130℃反应过夜，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.22g,收率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.18-8.99(m,1H),8.16(d,J＝4.1Hz,1H),7.64-7.39(m,2H),7.19(t,J＝6.8Hz,1H),6.62-6.34(m,1H),5.19-4.80(m,1H),4.50(s,3H),4.37-4.12(m,1H),3.26-3.09(m,1H),2.90-2.75(m,3H),1.71-1.62(m,6H),1.45-1.35(m,1H),1.27-1.21(m,1H).
实施例39 2-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-6-氟-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮
第一步((1S)-1-(3-(2-((苄氧基)甲基)环丙基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入6-氨基-2-氯-3-氟苯甲酸(1.00g,5.28mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(1.05g,5.55mmol)、吡啶(26.0mL)和亚磷酸三苯酯(3.27g,10.60mmol)。反应体系加热至35℃反应16h，然后向体系中加入2-((苄氧基)甲基)环丙胺(1.12g,6.33mmol)。加完后，反应体系加热至80℃反应16h。待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)。分液，水相经乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为无色液体(0.14g,收率6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.2[M+H]+.
第二步2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐的合成
向反应瓶中加入((1S)-1-(3-(2-((苄氧基)甲基)环丙基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.14g,0.28mmol)、正丁醇(1.0mL)和浓盐酸(1.0mL,37％)。反应体系加热至130℃反应5h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物中加入甲苯(10mL)，再次减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(97mg,收率100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.1[M+H]+.
第三步2-((S)-1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-6-氟-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向反应瓶中依次加入2-((S)-1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(2-(羟甲基)环丙基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐(81mg,0.23mmol)、6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(65mg,0.31mmol)、DIPEA(0.13g,0.98mmol)和正丁醇(1.0mL)。反应体系加热至130℃反应6h，然后冷却至室温，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(69mg,收率58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.29-9.19(m,1H),8.10-8.09(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.78-7.40(m,3H),6.11-6.06(m,1H),4.75-4.64(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.66-3.48(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.49(s,3H),1.67-1.40(m,4H),1.33-1.28(m,1H),1.03-0.83(m,1H).
生物测试
实施例A：化合物在人和大鼠肝微粒体中的稳定性
将人或大鼠肝微粒体置96孔板中孵育。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(20mg/mL)，目标化合物(1μM)和总体积为15μL的NADPH(6.0mM)磷酸钾缓冲液(PBS,100mM,pH值为7.4)，将化合物溶解在DMSO中，先用50％ACN稀释至100μM，再使用PBS将其稀释30μM。将25μL 30μM中间溶液与18.8μL肝微粒体加入到456.2μL 0.1M磷酸钾缓冲液中，预孵育10min。
将30μL混合溶液加入到96孔板中，立即加入150μL内标工作溶液，再加入15μLNADPH溶液，混匀后将其放入4℃冰箱中作为初始0点样品。将30μL混合溶液加入到96孔板中设置为不同时间点(NCF,20和60min)，先将15μL NADPH溶液分别加入到设置为20min、60min时间点的孔中，15μL磷酸钾缓冲液加入设计为NCF(no cofactor,即不含辅酶)60的孔中，启动反应开始计时。时间结束后，将150μL预冷的内标工作溶液加入到设置时间点的位置中，孵育结束。
以上所有样品4000rpm离心5min，取出一定量上清液加溶剂稀释，用于LC-MS/MS分析。
维拉帕米作为阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(NCF,20和60min)终止。
数据分析
对于每一个反应，将化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率CLint(ref.:Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,Kagayama A,Sugiyama Y.Prediction of humanhepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolicstudies with liver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism andDisposition 2001,29:1316-1324)。
表1本发明实施例在人和大鼠肝微粒体中的稳定性数据
表1结果显示，本发明化合物在人和大鼠的肝微粒体中具有比较合理的半衰期。
实施例B：激酶活性试验
本发明化合物作为PI3K抑制剂的活性可以通过下述试验来进行评价的。
激酶试验的一般性描述
激酶试验通过检测掺入γ-33P-ATP的髓磷脂碱基蛋白(MBP)来完成的。制备20μg/mL的MBP(Sigma#M-1891)三羟甲基氨基甲烷缓冲盐溶液(TBS；50mM Tris pH 8.0,138mMNaCl,2.7mM KCl)，包被高结合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4℃，孵育24小时。之后用100μL TBS洗板3次。激酶反应在总体积为34μL的激酶缓冲液(5mM Hepes pH 7.6,15mMNaCl,0.01％牛血清白蛋白(Sigma#I-5506),10mM MgCl2,1mM DTT,0.02％TritonX-100)中进行。将化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO的最终浓度为1％。每个数据测定两遍，每个化合物的测定至少进行两次试验。比如，酶的最终浓度为10nM或20nM。加入没有标记的ATP(10μM)和γ-33P标记的ATP(每孔2×106cpm，3000Ci/mmole)开始反应。反应在室温下震荡进行1个小时。384孔板用7x的PBS清洗，然后加入每孔50μL的闪烁液。用Wallac Trilux计数器检测结果。对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的一种，其他的方法亦可。
上述试验方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常数Ki。IC50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算IC50值(例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：10μM,3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM,0.003μM,0.001μM和0μM)。
PI3激酶的一般试验方案
PI3K(p110α/p85α)(h)[非放射性试验]
PI3K(p110α/p85α)(h)在含有10μM磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入ATP溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗GST单抗，GST标记的GRP1PH结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(HTRF)信号由方程式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)决定。
PI3K(p110β/p85α)(h)[非放射性试验]
PI3K(p110β/p85α)(h)在含有10μM磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入ATP溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗GST单抗，GST标记的GRP1PH结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(HTRF)信号由方程式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)决定。
PI3K(p110δ/p85α)(h)[非放射性试验]
PI3K(p110δ/p85α)(h)在含有10μM磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入ATP溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗GST单抗，GST标记的GRP1PH结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(HTRF)信号由方程式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)决定。
PI3K(p120γ)(h)[非放射性试验]
PI3K(p120γ)(h)在含有10μM磷酸酰肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(浓度根据需求确定)的缓冲溶液中孵育。加入ATP溶液后，开始反应。室温下孵育30分钟之后，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止液来终止反应。最后，加入检测缓冲液，包括铕标记的抗GST单抗，GST标记的GRP1PH结构域和链亲和素-别藻蓝蛋白。孔板在时间分辨荧光模式下读数，均相时间分辨荧光(HTRF)信号由方程式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)决定。
本发明中的激酶试验是由英国Millipore公司来完成的(Millipore UK Ltd,Dundee Technology Park,Dundee DD2 1SW,UK)。
实验证明，本发明的化合物对PI3Kβ具有较高的抑制活性。具体地，本发明的化合物对PI3Kβ的抑制活性均小于500nm；其中大部分化合物的IC50小于100nm，优选的部分化合物的IC50小于50nm，更优的部分化合物的IC50小于10nm。其中，部分实施例化合物的抑制试验结果参见表3。
表3本发明实施例的激酶活性数据
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (3)

1.一种化合物，其为具有以下其中之一结构：
或它们的药学上接受的盐。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物；所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的辅剂。
3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻PI3Kβ激酶异常表达相关的疾病；
其中所述PI3Kβ激酶异常表达的相关疾病为急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、脑癌或骨癌。
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