CN115916755A - 氮杂环丁烷环状脲 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抑制细胞坏死和/或人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)的氮杂环丁烷环状脲化合物，包括相应的磺酰胺，和其药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。这些化合物被用于药物组合物，和制造和使用的方法中，包括用有效量的化合物或组合物治疗需要其的人，和检测在人健康或状况方面所产生的改善。

Description

氮杂环丁烷环状脲
本申请要求于2020年5月20日提交的申请号PCT/CN2020/091416的国际专利申请的优先权，其全部内容通过引用合并在本文中。
背景技术
肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的NF-κB活化在免疫系统和炎症反应中起核心作用。受体相互作用蛋白1(RIP1)是一种多功能信号转导物，其参与介导核因子κB(NF-κB)活化、细胞凋亡(apoptosis)和细胞坏死性凋亡(necroptosis)。RIP1的激酶活性与介导细胞坏死性凋亡(necroptosis)密切相关，这是一种不依赖于胱天蛋白酶通道的坏死细胞死亡。Holler等Nat Immunol 2000；1:489-495；Degterev等Nat Chem Biol 2008；4:313-321。
细胞坏死性凋亡(necroptosis)在各种病理形式的细胞死亡中发挥作用，包括缺血性脑损伤、神经变性疾病和病毒感染。Dunai等Dec 2011,Pathol.Oncol.Res.:POR 17(4):791-800。Necrostatin-1(Nec-1)是一种RIP1激酶活性的小分子抑制剂，可阻断细胞坏死性凋亡(necroptosis)。Degterev等Nat Chem Biol 2005；1:112-119。
RIP1可促进D-1免疫疗法耐药性(例如Manguso等2017Nature 547,413-418)并且可以作为控制肿瘤免疫的检查点激酶(例如Wang等Cancer Cell 34,757-774,Nov 12,2018)。
相关的专利出版物包括：US9974762，US10092529，US6756394，US8278344，US20120122889，US20090099242，US20100317701，US20110144169，US20030083386，US201200309795，WO2009023272，WO2010075290，WO2010075561，WO2012125544，和WO2020/103884。
发明内容
本发明提供了作为细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)或相关的适应症的抑制剂的化合物，及其前药，它们通常在肠道或血液中水解以产生相应的抑制剂。在实施方案中，抑制剂提供出乎意料的异常代谢稳定性，肝微粒体数据和PK数据证明了这一点。
在某个方面，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0003953715730000021
其中：
R1是包括0、1或2个N杂原子的1-F取代的C6芳基；和
R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基；
或其盐、水合物或立体异构体。
在各种实施方案中：
R2取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；
R1包括N2，N4或N2/N4("/"表示"和"，除非另作说明)；
R2包括N1，N1/N2，N2/N3，N3/N4，N2/N5；N2/N4，S2/N4，N2/S4，S3/N4，N2/S3，N3/O4，N2/N3/S5，N2/N3/O5，N2/N3/N5或N2/N3/N4；或
上述取代基的任何组合。
在某个方面，本发明提供具有本文中公开的结构的化合物。
在某个方面，本发明提供，以预定的单元剂型形式的，包括本文中公开的治疗有效量的化合物，其盐、水合物或立体异构体和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某个方面，本发明提供了本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物在制备用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症的药物中的用途。
在某个方面，本发明提供了用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物。
在某个方面，本发明提供了使用本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物来在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的方法。
本发明涵盖本文所述的特定实施方案的所有组合，就好像每种组合都已被费力地叙述。
具体实施方式
应当理解本文中所描述的实施例和实施方案仅用于说明目的并且将向本领域的技术人员提出根据其的各种修改或变化并且将被包括在本申请的精神和范围内以及所附的权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的通过引用以其全部内容并入本文。
术语"烷基"是指选自1-18个，或1-12个，或1-6个，或1-3个碳原子的直链和支链饱和烃基团的烃基团。烷基的实例包括甲基，乙基，1-丙基或正丙基("n-Pr")，2-丙基或异丙基("i-Pr")，1-丁基或正丁基("n-Bu")，2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")，1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")，和1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。烷基的其它实例包括1-戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，1-己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
低级烷基是指1-8个，优选地1-6个，更优选1-4个碳原子，例如，1-3个碳原子，低级烯基或炔基是指2-8个，2-6个或2-4个碳原子。
术语"烯基"是指选自包括至少一个C＝C双键的和2-18个，或2-12个，或2-6个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。烯基基团的实例可以选自乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)，丙-1-烯基，丙-2-烯基，2-甲基丙-1-烯基，丁-1-烯基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，丁-1,3-二烯基，2-甲基丁-1,3-二烯，己-1-烯基，己-2-烯基，己-3-烯基，己-4-烯基，和己-1,3-二烯基基团。
术语"炔基"是指选自包括至少一个C≡C三键的和2-18个，或2-12个，或2-6个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。炔基基团的实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基(炔丙基)，1-丁炔基，2-丁炔基，和3-丁炔基基团。
术语"环烷基"是指选自饱和和部分不饱和的环状烃基团的烃基团，包括单环和多环(例如，双环和三环)基团。例如，环烷基基团可以是3-12，或3-8，或3-6，或3-4个碳原子的。甚至进一步例如，环烷基基团可以是3-12、或3-8或3-6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，和环十二烷基基团。双环环烷基基团的实例包括具有7-12个环原子的那些，这些环原子被布置为选自[4,4]，[4,5]，[5,5]，[5,6]和[6,6]环系的双环环，或被布置为选自二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，和二环[3.2.2]壬烷的桥接双环环。该环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳族的，因为在本文中定义了芳族的。
本文中的术语"芳基"是指选自以下的基团：5和6元碳环芳族环，例如，苯基；双环环系如7-12元双环环系，其中至少一个环是碳环且芳族的，例如选自萘，茚满，和1,2,3,4-四氢喹啉；和三环环系如10-15元三环环系，其中至少一个环是碳环且芳族的，例如，芴。5或6元"芳基"可以包括0，1，2或3个选自N，S或O的杂原子。
例如，芳基基团选自稠合至5至7元环烷基或杂环环的5和6元碳环芳族环，其任选包括至少一个选自N，O，和S的杂原子，条件是当碳环芳族环与杂环环稠合时，连结点位于碳环芳族环，并且当碳环芳族环与环烷基基团稠合时，连结点可以位于碳环芳族环或位于环烷基基团。由被取代的苯衍生物形成并在环原子上具有游离价的二价基团被称为被取代的亚苯基基团。通过从具有游离价的碳原子去除一个氢原子源自单价多环烃基团(其名称以"-基(-yl)"结尾)的二价基团是通过将"叉(-idene)"添加到相应的单价基团的名称而命名的，例如，具有双个连接点的萘基基团被称为萘叉。
术语"卤素"或"卤(代)"是指F，Cl，Br或I。
术语"杂烷基"是指包括至少一个杂原子的烷基。
术语"杂芳基"是指选自以下的基团：
5至7元芳族，例如，5至6元芳族单环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳；
8至12元双环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳并且其中至少一个环是芳族的并且至少一个杂原子存在于芳族环中；和
11至14元三环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳并且其中至少一个环是芳族的并且至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基基团包括稠合至5至7元环烷基环的5至7元杂环芳族环。对于这样的稠合的，双环杂芳基环系，其中环中的仅仅一个包括至少一个杂原子，连结点可以在杂芳族环或在环烷基环。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不多于2。在一些实施方案中，芳族杂环中的S和O原子的总数不多于1。
杂芳基基团的实例包括，但不局限于，(如从分配优先级1的连接位置编号的)吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，或4-吡啶基)，噌啉基，吡嗪基，2,4-嘧啶基，3,5-嘧啶基，2,4-咪唑基，咪唑并吡啶基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，四唑基，噻吩基，三嗪基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，酞嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)，吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)，苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)，蝶啶基，嘌呤基，1-氧杂-2,3-二唑基，1-氧杂-2,4-二唑基，1-氧杂-2,5-二唑基，1-氧杂-3,4-二唑基，1-硫杂-2,3-二唑基，1-硫杂-2,4-二唑基，1-硫杂-2,5-二唑基，1-硫杂-3,4-二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，呋喃吡啶基，苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)，吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
术语"杂环的"或"杂环"或"杂环基"是指这样的环，其选自包括除1，2，3或4个选自氧，硫，和氮的杂原子外的至少一个碳原子的4至12元，例如，3至6元，或3至5元，或4至5元，或5至6元，或4至6元的，单环，双环和三环的，饱和和部分不饱和的环。"杂环"还是指与5，6，和/或7元环烷基，碳环的芳族或杂芳族的环稠合的包括至少一个选自N，O，和S的杂原子的5至7元杂环环，条件是当杂环环与碳环的芳族或杂芳族的环稠合时，连结点位于杂环环，以及当杂环环与环烷基稠合时，连结点可以位于环烷基或杂环环。
"杂环"还是指包括至少一个选自N，O，和S的杂原子的脂肪族螺环环，条件是连结点位于杂环环。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以是被氧代取代的。连接的点可以是在杂环环中的碳或杂原子。杂环不是如本文中定义的杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，(如从分配优先级1的连接位置编号的)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2,5-哌嗪基，吡喃基，2-吗啉基，3-吗啉基，氧杂环丙基，氮杂环丙基，硫杂环丙基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，1,2-二硫杂环丁基，1,3-二硫杂环丁基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，硫代吗啉基(thiomorpholinyl)，硫杂氧杂环己基，哌嗪基，高哌嗪基，高哌啶基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，1,4-氧杂硫杂环己基，1,4-二氧杂环庚基，1,4-氧杂硫杂环庚基，1,4-氧杂氮杂环庚基，1,4-二硫杂环庚基，1,4-硫杂氮杂环庚基和1,4-二氮杂环庚烷，1,4-二硫杂环己基，1,4-氮杂硫杂环己基，氧杂氮杂环庚三烯基，二氮杂环庚三烯基，硫杂氮杂环庚三烯基，二氢噻吩基，二氢吡喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-吡咯啉基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，1,4-二氮杂环己基，1,3-二氮杂环戊基，吡唑啉基，吡唑烷基，二硫杂环己基，二硫杂环戊基，吡唑烷基，咪唑啉基，嘧啶酮基，1,1-二氧代-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。被取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环系，如哌啶基N-氧化物，吗啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)。
本文中的术语"稠环"是指多环环系，例如双环或三环环系，其中两个环仅共享两个环原子和一个共同的键。稠环的实例可以包括稠合双环环烷基环如具有7-12个环原子的、以选自如上所述的[4,4]，[4,5]，[5,5]，[5,6]和[6,6]环系的双环的形式排列的那些；稠合的双环芳基环如上述的7至12元双环芳基环系，稠合的三环芳基环如上述的10至15元三环芳基环系；稠合的双环杂芳基环如上述的8至12元双环杂芳基环，稠合的三环杂芳基环如上述的11至14元三环杂芳基环；和上述的稠合的双环或三环杂环基环。
在各种的实施方案中，取代基选自任选地被取代的杂原子和任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的C1-C18烃基，特别地其中任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的C1-C18烃基是任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的烷基，烯基或炔基，或任选地被取代的，任选地杂的-芳基；和/或任选地被取代的杂原子是卤素，任选地被取代的羟基(如烷氧基，芳氧基)，任选地被取代的酰基(如甲酰基，烷酰基，氨基甲酰基，羧基，酰氨基)，任选地被取代的氨基(如氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，磺酰氨基(sulfamidyl))，任选地被取代的硫醇(如巯基，烷基硫醇，芳基硫醇)，任选地被取代的亚磺酰基或磺酰基(如烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基)，硝基，或氰基。
在各种的实施方案中，取代基选自：卤素，-R'，-OR'，＝O，＝NR'，＝N-OR'，-NR'R"，-SR'，-SiR'R"R”'，-OC(O)R'，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR'R"，-OC(O)NR'R"，-NR"C(O)R'，-NR'-C(O)NR"R”'，-NR'-SO2NR”'，-NR"CO2R'，-NH-C(NH2)＝NH，-NR'C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR'，-S(O)R'，-SO2R'，-SO2NR'R"，-NR"SO2R，-CN和-NO2，-N3，-CH(Ph)2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数目从0到3，特别优选具有零、一或两个取代基的那些基团。R'，R"和R”'各个独立地是指氢，未被取代的(C1-C8)烷基和杂烷基，被1-3个卤素取代的(C1-C8)烷基和杂烷基，未被取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未被取代的烷基，烷氧基或硫代烷氧基基团，或芳基-(C1-C4)烷基基团。当R'和R"连接到同一个氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成5、6或7元环。因此，-NR'R"包括1-吡咯烷基和4-吗啉基，"烷基"包括这样的基团如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)，并且当芳基基团是1,2,3,4-四氢萘时，它可以是被被取代的或未被取代的(C3-c7)螺环烷基基团取代的。(C3-C7)螺环烷基基团可以以与本文对"环烷基"所定义的相同方式被取代。
优选的取代基选自：卤素，-R'，-OR'，＝O，-NR'R"，-SR'，-SiR'R"R”'，-OC(O)R'，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR'R"，-OC(O)NR'R"，-NR"C(O)R'，-NR"CO2R'，-NR'-SO2NR"R”'，-S(O)R'，-SO2R'，-SO2NR'R"，-NR"SO2R，-CN和-NO2，全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其中R'和R"是如上面定义的。
优选的取代基在本文中公开并在表格、结构、实施例和权利要求中举例说明，并且可以应用于本发明的不同化合物，即任何给定化合物的取代基可以与其他化合物组合地(combinatorically)使用。
在特别的实施方案中合适的取代基独立地是被取代的或未被取代的杂原子，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C1-C6烷基，C1-C3烷基，或C1-C2烷基，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C2-C6烯基，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C2-C6炔基，或被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C6-C14芳基，或C5-C6芳基，其中各个杂原子独立地是氧，磷，硫或氮。
在更特别的实施方案中，合适的取代基独立地是醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)。应当注意到，当用于取代基的上下文中时，术语如醛，醛亚胺，胺，偶氮，酯，亚胺，异氰基，异氰酸酯，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，磷酸酯，硫醚或三氟甲基醚分别地等于醛基团，醛亚胺基团，氨基，偶氮基团，酯基团，亚氨基，异氰化物基团，异氰酸酯基团，硝酸酯基团，腈基，亚硝酸酯基团，磷酸酯基团，硫醚基团或三氟甲基醚基团。
如本文所公开的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。作为缩写或根据惯例，连接到某个原子(例如碳原子C或氮原子N)上的某些氢原子没有在化学结构、公式或符号中明确说明；氢原子被认为存在到某个原子(例如C或N)的化合价被完善的程度。
化合物可以包含不对称中心，因此可以以对映异构体的形式存在。当化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外以非对映异构体的形式存在。对映异构体和非对映异构体属于更宽的立体异构体的类别。所有这些可能的立体异构体，如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物，以及非对映异构体的混合物，都意图被包括在内。意欲包括化合物和/或其药学上可接受的盐的全部的立体异构体。除非另外特别提及，提及一种异构体适用于可能的异构体中的任一种。当异构组成未指定时，包括所有可能的异构体。
术语"基本上纯的"是指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，如不超过30％，进一步如不超过25％，甚至进一步如不超过20％的任何其他立体异构体。在一些实施方案中，术语"基本上纯的"是指目标立体异构体含有按重量计不超过10％，例如，不超过5％，如不超过1％的任何其他立体异构体。
当化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则这样的双键是指包括E和Z几何异构体。
一些化合物可以存在不同的氢连接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可能发生互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。酮式和烯醇式，单一地以及其混合物，也意图在合适的情况下被包括在内。
将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有利的。通过本领域常用技术将每个步骤或一系列步骤的所期望的产物分离和/或提纯(在下文中分离)至所期望的均匀度。通常，此类分离涉及多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华，或色谱法分离。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；体积排除(size exclusion)；离子交换；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所期望的分离的技术。
通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，非对映异构体混合物可以根据它们的物理化学差异被分离成它们单一的非对映异构体。对映异构体可以通过由与合适的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体以及将单一的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体来分离。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱进行分离。
单个的立体异构体，例如，基本上纯的对映异构体，可以通过使用如使用光学活性的拆分试剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和离析，包括：(1)用手性化合物形成离子非对映异构体盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，以及转化为纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。
"药学上可接受的盐"包括，但不限于与无机酸的盐，例如选自盐酸盐，磷酸盐，二磷酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，亚磺酸盐，和硝酸盐；以及与有机酸的盐，例如选自苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，2-羟乙基磺酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，烷羧酸盐如乙酸盐，和与HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的实例包括，但不限于，钠，钾，钙，铝，锂，和铵。
另外，如果化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则加成盐，如药学上可接受的加成盐，可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备。本领域技术人员将认识到可以在没有过度实验的情况下使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
"治疗(treating)"、"治疗(treat)”或"治疗(treatment)”是指将至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其水合物、和/或至少一种其药学上可接受的盐给予向公认需要其的受试者。
"有效量"是指一定量的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体、和/或其至少一种药学上可接受的盐，其有效"治疗"受试者的疾病或障碍，并且将在一定程度上引起所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应，例如当给予时，足以防止被治疗的状况或障碍的症状中的一种或多种的发展或在一定程度上减轻之。治疗有效量将根据化合物、待治疗的哺乳动物的疾病及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
术语"至少一个取代基"包括例如1-4个，如1-3个，进一步如1或2个取代基。例如，本文中的"至少一个取代基R16"包括1-4个，例如1-3个，进一步如1或2个选自如本文中所述的R16列表的取代基。
主题化合物及其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐可单独使用或与至少一种其它治疗剂组合使用以进行治疗。在一些实施方案中，化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐可与至少一种另外的治疗剂组合使用。本文中公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐可以与至少一种其他治疗剂以单个剂型或以分开的剂型的形式给予。当以分开的剂型给予时，至少一种其他治疗剂可以在给予本文中公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐之前、同时或之后给予。
还提供了一种组合物，其包含主题化合物及其立体异构体、其水合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
包含主题化合物及其立体异构体、其水合物和其药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知方式给予，例如口服、局部、直肠、肠胃外、通过吸入喷雾或通过植入的储库，尽管在任何给定情况下，最合适的途径将取决于特定的宿主，以及正被给予的活性成分所针对的状况的性质和严重程度。如本文中所用的术语"肠胃外"包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本文中所公开的组合物可以方便地以单位剂型存在并且通过本领域熟知的任何方法制备。
主题化合物及其立体异构体、及其药学上可接受的盐可以以固体剂型如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和粉剂的形式或以液体剂型如酏剂、糖浆剂、乳液、分散液和悬浮液的形式口服给予。本文中所公开的主题化合物及其立体异构体、和其药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型，如分散体、悬浮液或溶液的形式非肠道给予。还可以用于给予本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、和其药学上可接受的盐的其它剂型是以用于局部给予的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或粉末的形式，以用于眼部给予的眼用溶液或悬浮液制剂，即滴眼剂的形式，以用于吸入或鼻内给予的气溶胶喷雾剂或粉末组合物的形式，或以用于直肠或阴道给予的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂的形式。
也可以使用含有本文中所公开的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐和粉末载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等的明胶胶囊。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊都可以制成持久释放产品，以在一段时间内持续释放药物。压制片剂可以包糖衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不快的味道并保护片剂免受大气影响，或肠溶包衣以在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给予的液体剂型可以进一步包含至少一种选自着色剂和调味剂的试剂以增加患者的接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇可以是用于肠胃外溶液的合适载体的例子。用于肠胃外给予的溶液可包含至少一种本文中所描述的化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂和如果需要的话，至少一种缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，单独或组合，可以是合适的稳定剂的例子。柠檬酸及其盐和EDTA钠也可用作合适的稳定剂的例子。此外，肠胃外溶液可以进一步包含至少一种防腐剂，例如选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及氯丁醇。
药学上可接受的载体例如选自与组合物的活性成分相容(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者无害的载体。例如，增溶剂，如环糊精(其可以与本文中所公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、更易溶解的复合物)，可以用作递送活性成分的药物赋形剂。其他载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和颜料如D&C Yellow#10。适当的药学上可接受的载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol，这是本领域的标准参考文本。
对于吸入给予，主题化合物和其立体异构体、和其药学上可接受的盐可以方便地以来自加压的包装或雾化器的气溶胶喷雾呈现的形式递送。主题化合物及其立体异构体、及其药学上可接受的盐也可以以粉末形式递送，其可以被配制并且粉末组合物可以借助于吹入粉末吸入器装置被吸入。用于吸入的一种示范性的递送系统可以是计量剂量吸入(MDI)气溶胶，其可以配制为本文中所公开的主题化合物及其立体异构体、其水合物、和其药学上可接受的盐/至少一种合适的推进剂(选自例如碳氟化合物和碳氢化合物)的悬浮液或溶液。
对于眼部给予，眼用制剂可以配制为适当重量百分比的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和其药学上可接受的盐/适当的眼用媒介物(vehicle)的溶液或悬浮液，使得主题化合物和其立体异构体、其水合物、和至少一种其药学上可接受的盐保持与眼表面接触足够长的时间以允许化合物穿透眼睛的角膜和内部区域。
用于给予本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、和其药学上可接受的盐的有用的药物剂型包括但不限于硬明胶胶囊和软明胶胶囊、片剂、肠胃外注射剂和口服混悬液。
给予的剂量将取决于多种因素，例如接受者的年龄、健康和体重，疾病程度，同时治疗的类型(如果有的话)，治疗频率，和所需效果的性质。通常，活性成分的日剂量可以变化，例如每天0.1至2000毫克。例如，10-500毫克，每天一次或多次，可能会有效获得所需的结果。
在一些实施方案中，大量单元胶囊可通过用例如100毫克的粉末形式的本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和其药学上可接受的盐，150毫克的乳糖，50毫克的纤维素，和6毫克硬脂酸镁填充每一个标准的两片式硬明胶胶囊来制备。
在一些实施方案中，可以制备化合物、其立体异构体、和其药学上可接受的盐与可消化油如大豆油、棉籽油或橄榄油的混合物并通过正排量泵注入到明胶制成含有100毫克的活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。
在一些实施方案中，可以通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单元包含例如100毫克的化合物、其立体异构体、和其药学上可接受的盐，0.2毫克的胶体二氧化硅，5毫克的硬脂酸镁，275毫克的微晶纤维素，11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。可以使用适当的涂层来增加适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中，适合于通过注射给予的肠胃外组合物可通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％的本文中所公开的化合物和/或至少其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐来制备。用注射用水将溶液制成预期体积并灭菌。
在一些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服给予。例如，可以使用各5毫升水性混悬剂，其包含100毫克的细碎的化合物、其立体异构体、和其药学上可接受的盐，100毫克的羧甲基纤维素钠，5毫克的苯甲酸钠，1.0克的山梨糖醇溶液，U.S.P.，和0.025毫升的香草醛。
当化合物、其立体异构体、和其药学上可接受的盐分步给予或与至少一种其他治疗剂联合给予时，通常可以使用相同的剂型。当以物理组合给予药物时，应根据所组合的药物的配伍性选择剂型和给予途径。因此，术语共同给予被理解为包括至少两种药剂同时或相继给予，或者备选地以至少两种活性成分的固定剂量组合给予。
可以作为单独的活性成分或与至少一种第二活性成分组合地给予本文中所公开的化合物、其立体异构体、其水合物、和其药学上可接受的盐。
将主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐掺入药物组合物或制剂中。该组合物将包含药学上可接受的稀释剂和/或载体，即，生理相容且基本不含致病杂质的稀释剂或载体。合适的赋形剂或载体以及制备可给予的组合物的方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，并且在诸如Remington's PharmaceuticalScience,Mack Publishing Co,NJ(1991)等出版物中有更详细的描述。组合物还可以是如本领域中已知的受控释放或持久释放组合物的形式。对于许多应用来说，对于早晨/白天剂量给药来说，给予主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐，而夜晚是停用时间。
主题化合物可以以其本身或其药学上可接受的盐的形式使用，如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐等。当化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过添加所需的碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)来获得盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐等。当化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过添加所需的酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)来获得盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge等人,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在别的方面，对于本发明的目的，盐等价于化合物的母体形式。
除盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文中所描述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体(ex vivo)环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给予。例如，它们通过口服给予的生物利用度可能比母体药物更高。前药在药理学组合物中的溶解度也可能比母体药物更好。本领域已知多种的前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。在没有限制的情况下，前药的实例是本发明的化合物，其以酯("前药")的形式给予，但随后代谢水解成羧酸，活性实体。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预期的应用来说都是等同的，并且旨在在本发明的范围内。
主题化合物中的一些具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单一的异构体都旨在包含在本发明的范围内。
本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素，例如氘，例如取代甲基的-CD3、CD2H或CDH2。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，都旨在包含在本发明的范围内。
这些化合物通常以"治疗有效量"给予，即将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的主题化合物的量。术语"治疗有效量"包括当给予时，足以防止所治疗的状况或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻之的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的哺乳动物的疾病及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
接触通常通过向受试者给予有效量的一种或多种具有通式I(同上)的化合物来实现，包括上述各种实施方案。通常调整给予以实现约0.1至50、优选0.5至10、更优选1至10毫克/千克的治疗剂量，尽管最佳剂量是化合物特异性的，并且通常针对每种化合物凭经验确定。
术语"单元剂型"是指物理上离散的单元，适合作为人受试者和其他哺乳动物的单元剂量，每个单元含有预定量的经计算产生所期望的治疗效果的活性物质，以及合适的药用赋形剂。典型的单元剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。在这样的组合物中，模拟物通常是次要组分(约0.1至约50重量％或优选约1至约40重量％)，其余为有助于形成所期望的剂量给药形式的各种媒介物(vehicle)或载体和加工助剂。单元剂量制剂优选地是每单元约5、10、25、50、100、250、500或1000毫克的。在特别的实施方案中，单元剂型被包装在适合连续使用的联装(multipack)中，例如包括若干片的至少6、9或12个单元剂型的泡罩包装(blisterpack)。
主题组合物也可以与不同的化合物共同配制和/或共同给予以治疗适用的适应症，或治疗程序性细胞死亡。在各种的实施方案中，适用的适应症包括脑损伤、神经变性疾病、病毒感染、免疫耐受性和癌症，例如促进胰腺癌和黑色素瘤中的肿瘤免疫。
在一种实施方案中，本公开内容的化合物是以下结构式I的化合物：
Figure BDA0003953715730000151
R1是包括0、1或2个N杂原子的1-F取代的C6芳基；和R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基；或其盐、水合物或立体异构体。
在一种实施方案中，R2取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；R1包括N2，N4或N2/N4；R2包括N1，N1/N2，N2/N3，N3/N4，N2/N5；N2/N4，S2/N4，N2/S4，S3/N4，N2/S3，N3/O4，N2/N3/S5，N2/N3/O5，N2/N3/N5或N2/N3/N4；或上述取代基的任何组合。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)：
Figure BDA0003953715730000161
其中R2(环2)是C5芳基(5元芳基)，包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)：
Figure BDA0003953715730000162
其中R2(环2)是C5芳基(5元芳基)，包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(3)：
Figure BDA0003953715730000171
其中R2(环2)是C5芳基(5元芳基)，包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(4)：
Figure BDA0003953715730000172
其中R2(环2)是C5芳基(5元芳基)，包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(5)：
Figure BDA0003953715730000173
其中R2(环2)是C5芳基(5元芳基)，包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R2是
Figure BDA0003953715730000181
Figure BDA0003953715730000182
被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的，并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)：
Figure BDA0003953715730000183
其中R1(环1)是1-F取代的C6芳基(6元芳基)，包括0、1或2个N杂原子；并且其中R2(环2)是如在结构式III(1)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)：
Figure BDA0003953715730000184
其中R1(环1)是1-F取代的C6芳基(6元芳基)，包括0、1或2个N杂原子；并且其中R2(环2)是如在结构式III(2)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(3)：
Figure BDA0003953715730000191
其中R1(环1)是1-F取代的C6芳基(6元芳基)，包括0、1或2个N杂原子；并且其中R2(环2)是如在结构式III(3)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(1)-IV(5)中的一个：
Figure BDA0003953715730000192
其中R2是如在结构式IV(1)-IV(5)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(6)-IV(10)中的一个：
Figure BDA0003953715730000201
其中R2是如在结构式IV(6)-IV(10)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(11)-IV(15)中的一个：
Figure BDA0003953715730000202
其中R2是如在结构式IV(11)-IV(15)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R2是被0-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自：卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，C2-C6烯基，C1-C6烷氧基，-C(＝O)(C1-C6烷基)，-C(＝O)(C3-C6环烷基)，-C(＝O)(3至6元杂环基)，＝O，-NO2，-C(＝O)ORs，-C(＝O)NRpRq，-NRpRq，-NRpC(＝O)Rs，-NRpC(＝O)ORs，-NRpC(＝O)NRqRr，-NRpS(＝O)wRs，-ORs，-OC(＝O)Rs，-OC(＝O)ORs，-OC(＝O)NRpRq，-S(＝O)wRs，和-S(＝O)wNRpRq；其中
Ra的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，C2-C6烯基，和C1-C6烷氧基，-C(＝O)(C1-C6烷基)的C1-C6烷基，-C(＝O)(C3-C6环烷基)的C3-C6环烷基，和-C(＝O)(3至6元杂环基)的3至6元杂环基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，＝O，-C(＝O)Rs，-C(＝O)ORs，-C(＝O)NRpRq，-NRpRq，-NRpC(＝O)Rs，-NRpC(＝O)ORs，-NRpC(＝O)NRqRr，-NRpS(＝O)wRs，-ORs，-OC(＝O)Rs，-OC(＝O)ORs，-OC(＝O)NRpRq，-S(＝O)wRs，-S(＝O)wNRpRq，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基；其中
Rp，Rq，Rr，和Rs，对于每次存在，各自独立地选自氢，OH，NH2，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基；其中
Rp，Rq，Rr，和Rs中任一个的C1-C4烷基，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，-OH，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(＝O)NH(C1-C6烷基)，-C(＝O)(3至6元杂环基)，-C(＝O)(C3-C6环烷基)，C3-C6环烷基，苯基，和3至6元杂环基；和其中
w是选自0，1，和2的整数；和
在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R2是被1-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自：卤素；氰基；任选地被氧代取代的4至6元杂环基；-C(＝O)(C1-C6烷基)；-C(＝O)(C3-C6环烷基)；-C(＝O)(4至6元杂环基)；3至4元环烷基；
-C(＝O)ORs，其中Rs是H或C1-C3烷基；
C1-C3烷基，任选地被OH，NH2，氰基，卤素，C1-C3烷氧基，3至4元环烷基，4至6元杂环基，-C(＝O)OH，-C(＝O)(4至6元杂环基)，-C(＝O)NH(CH2)2OH，或-C(＝O)NH2取代的；
-C(＝O)NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H，OH，CN，4至6元杂环基，任选地被OH取代的C1-C3烷基，和任选地被OH取代的3至4元环烷基；
-NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H，OH，-C(＝O)CH3，和任选地被OH，3至4元环烷基，或6元杂环基取代的C1-C3烷基；
-NRpC(＝O)NRqRr，其中Rp，Rq和Rr各自独立地选自H和C1-C3烷基；
-NRpC(＝O)Rs，其中Rp选自H和C1-C3烷基，和Rs选自C1-C3烷基和3至4元环烷基；
-S(＝O)wRs，其中Rs选自任选地被苯基或NH2取代的C1-C3烷基，并且其中w是0或2；和
-S(＝O)wNRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H，3至6元环烷基，4至6元杂环基，和任选地被OH取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或苯基，并且其中w是2；和
在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R2是被1-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-NH2，-CN，-OCH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-NHCH3，-O(CH2)2OCH3，-N(CH3)2，-NH(CH2)OCH3，-NHC(＝O)CH3，-NHC(＝O)CH2CH3，-NHC(＝O)CH(CH3)2，-NHC(＝O)CH2CH(CH3)2，-NHCH2C(＝O)NHCH3，-NHCH2C(＝O)NHCH3，
Figure BDA0003953715730000221
-NHCH2C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)OCH3，-C(＝O)OH，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)NH(CH2)2N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2CH3，
Figure BDA0003953715730000222
-CH2OH，-CH2N(CH3)2，-CH2OCH3，-F，-Cl，-(CH2)2OCH3，-CH2C(＝O)NH2，-CH2C(＝O)N(CH3)2，
Figure BDA0003953715730000223
-CH2C(＝O)NHCH3，-NO2，-(CH2)2OH，-CH2C(＝O)OCH3，-NH(CH2)2N(CH3)2，
Figure BDA0003953715730000224
-NHC(＝O)CH2OCH3，-NHC(＝O)CH2N(CH3)2，
Figure BDA0003953715730000225
-NHCH3，-C(＝O)OCH2CH3，
Figure BDA0003953715730000231
-C(＝O)NHCH(CH3)2，
Figure BDA0003953715730000232
-N(C(＝O)CH3)2，
Figure BDA0003953715730000233
-NHC(＝O)NHCH(CH3)2，-NHC(＝O)NHCH3，-NHCH2C(＝O)NH2，-CH2CH2OH，
Figure BDA0003953715730000234
-NH(CH2)2CH3，-NHCH(CH3)2，
Figure BDA0003953715730000235
-NH(CH3)2，-S(＝O)2CH2CH3，-CF3，
Figure BDA0003953715730000236
-C(＝O)N(CH3)2，-SCH3，-S(＝O)CH3，-CHOHCH3，
Figure BDA0003953715730000237
-S(＝O)2CH3，-CH2F，-CH2NH2，-NH(CH2)2OH，
Figure BDA0003953715730000238
-C(＝O)NH(CH2)2OH，
Figure BDA0003953715730000239
-S(＝O)2NH2，
Figure BDA00039537157300002310
-CH2C(＝O)NH(CH2)2OH，
Figure BDA00039537157300002311
-S(＝O)2NHCH3，
Figure BDA00039537157300002312
Figure BDA00039537157300002313
-S(＝O)2NH(CH2)2OH，-S(＝O)2NHOCH3，
Figure BDA00039537157300002314
-C(＝O)NHOH，-C(＝O)NHCN，
Figure BDA00039537157300002315
Figure BDA00039537157300002316
-CH2CN，
Figure BDA00039537157300002317
-CH2C(＝O)OH，-C(CH3)2C(＝O)OH，和-C(CH3)2C(＝O)NH2，并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R2是被1-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-NH2，-NHCH3，-CN，-CH2CH2OH，
Figure BDA00039537157300002318
-NHC(＝O)CH3，-C(＝O)OCH3，
Figure BDA0003953715730000241
-N(C＝OCH3)2，-NHCH2C(＝O)NH2，
Figure BDA0003953715730000242
-C(＝O)OCH2CH3，-NHCH3，-CH2OCH3，-CH2CH2OH，
Figure BDA0003953715730000243
-NHCH2CH2OCH3，-NHCH(CH3)2，
Figure BDA0003953715730000244
-N(CH3)2，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NH2，-Cl，-SCH3，-S(＝O)2CH3，CH2OH，
Figure BDA0003953715730000245
-C(＝O)NHCH3，CH2F，-NHCH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OH，
Figure BDA0003953715730000246
Figure BDA0003953715730000247
-S(＝O)2NH2，-CH2C(＝O)NH2，
Figure BDA0003953715730000248
-C(＝O)NHCH2CH3，-C(＝O)OH，
Figure BDA0003953715730000249
-C(＝O)NHCH3，-S(＝O)2NHOCH3，
Figure BDA00039537157300002410
-C(＝O)NHOH，
Figure BDA00039537157300002411
Figure BDA00039537157300002412
-C(＝O)NHCH2CH2OH，和-CH2CN，并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R2是被1-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-NH2，-C(＝O)NH2，-NHCH3，-CN，-CH2CN，-NHCH2OH，-CH2NH2，-SCH3，CONHCH3，-SO2CH3，-CH2OH，-Cl，-N(CH3)2，-NHCH(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-CH2CH2OH，-C(＝O)OCH2CH3，-C(＝O)OCH3，-C(＝O)OH，-S(＝O)2NH2，-CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH2CH2OH，
Figure BDA00039537157300002413
Figure BDA00039537157300002414
并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有在表1和3中的结构式中的一个。
表1：活性化合物1-116：结构
Figure BDA0003953715730000251
Figure BDA0003953715730000261
Figure BDA0003953715730000271
Figure BDA0003953715730000281
Figure BDA0003953715730000291
Figure BDA0003953715730000301
Figure BDA0003953715730000311
表2：化合物1-116的细胞活性(EC50)
Figure BDA0003953715730000321
表3：活性化合物117-281：结构
Figure BDA0003953715730000331
Figure BDA0003953715730000341
Figure BDA0003953715730000351
Figure BDA0003953715730000361
Figure BDA0003953715730000371
Figure BDA0003953715730000381
Figure BDA0003953715730000391
Figure BDA0003953715730000401
Figure BDA0003953715730000411
Figure BDA0003953715730000421
Figure BDA0003953715730000431
Figure BDA0003953715730000441
表4：化合物117-281的细胞活性(EC50)
Figure BDA0003953715730000451
Figure BDA0003953715730000461
实施例
化合物制备
(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(1)
Figure BDA0003953715730000462
说明：Dioxane：二氧杂环己烷；Reflux：回流；1,1'-Bis(di-t-butylphosphino)ferrocene palladium dichloride：1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯；Water：水；Dimethylamine：二甲胺；in：/；Bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)：双(三叔丁基膦)钯(0)；Cyclohexanediamine：环己二胺；toluene：甲苯；Molecular sieve：分子筛；proline：脯氨酸；microwave：微波；下同。
步骤1：将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,8.66毫摩尔)溶于15毫升的DCM，添加三氟乙酸(1.5毫升，13.1毫摩尔)，在室温搅拌该混合物30分钟。浓缩而得到所期望的产物1-01，将其用于下一步而没有进一步的提纯。
步骤2：将1-01(633毫克，8.66毫摩尔)，1-02(2.39克，8.66毫摩尔)和TEA(1毫升)溶于THF(15毫升)并且在25℃搅拌6小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到中间体1-03(2.1克，87.5％)。
MS(m/z):282.3[M+H]+。
步骤3：将6-氯-3-氟吡啶-2-醇(200毫克，1.36毫摩尔)溶于3毫升的无水THF。在室温下将DEAD(328毫克，1.63毫摩尔)，化合物1-03(400毫克，1.423毫摩尔)，PPh3(540毫克，2.04毫摩尔)添加到上述溶液中。在25℃搅拌该混合物12小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物1-04(300毫克，51％)，白色固体。
质谱(m/z)411.2[M+H]+。
步骤4：将1-04(200毫克，0.49毫摩尔)，x-phos(46.3毫克，0.098毫摩尔)，双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)甲烷(534毫克，2毫摩尔)和KOAc(150毫克，1.5毫摩尔)，Pd2(dba)3(44.5毫克，0.098毫摩尔)置于二氧杂环己烷(3毫升)中。在100℃在N2下搅拌该混合物2小时，用DCM萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到中间体1-05，白色固体。
质谱(m/z):503.2[M+H]+。
步骤5：将1-05(100毫克，0.24毫摩尔)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(101毫克，0.48毫摩尔)，X-Phos(11.42毫克，0.028毫摩尔)和KOAc(70.56毫克，0.96毫摩尔)，Pd2(dba)3(21.9毫克，0.024毫摩尔)，K3PO4(5N，1毫升)置于二氧杂环己烷(3毫升)中。在100℃在N2下搅拌该混合物2小时，用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物1(20毫克，20.3％)，白色固体。
质谱(m/z)457.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝0.0Hz,2H),7.20(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),6.86-6.61(m,4H),6.55-6.45(m,1H),5.57-5.35(m,1H),5.27(dd,J＝12.3,6.5Hz,1H),4.70 -4.45(m,2H),4.31(dd,J＝30.8,9.7Hz,2H),4.16(s,3H),3.34(dd,J＝18.6,12.2Hz,1H),2.69(dd,J＝18.6,6.4Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(2)
Figure BDA0003953715730000481
步骤1.将2,4-二氯-5-氟嘧啶(5克，29.9毫摩尔)添加到Cs2CO3(19.5克，59.9毫摩尔)/DMF(100毫升)的溶液，和添加3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.7克，32.9毫摩尔)。在100℃搅拌该混合物2小时。然后将反应混合物通过EtOAc/H2O(50毫升/50毫升)萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并且进一步通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)提纯而得到3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2-01)，3.9克，无色油(43％)。
质谱(m/z)304.1[M+H]+。
步骤2.将TFA(5毫升)添加到2-01(3.9克，12.9毫摩尔)/DCM(10毫升)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌0.5小时。然后在真空中蒸发溶剂而得到5.2克的4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氯-5-氟嘧啶，无色油(2-02)(粗品)。
质谱(m/z)204.1[M+H]+。
步骤3.将(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(1-02)(3.23克，11.7毫摩尔)添加到4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氯-5-氟嘧啶(2-02)和TEA(3.55克，35.1毫摩尔)/1,4-二氧杂环己烷(30毫升)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后在真空中蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)提纯油残余物而得到4.35克的(S)-(3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮，黄色油(2-03)(90％)。
质谱(ESI)m/z[M+H]+:412.1。
步骤4：根据为化合物1所列出的程序，由2-03制备标题化合物2，收率59.2％。
质谱(m/z)458.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(t,J＝1.7Hz,1H),6.77-6.74(m,2H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.53(tt,J＝6.6,4.2Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.69-4.58(m,2H),4.37(dd,J＝10.7,4.1Hz,1H),4.30(s,4H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(3)
Figure BDA0003953715730000491
步骤1：在氮气气氛下在-72℃在30分钟内向2-氯-5-氟吡啶(25.0克，190毫摩尔)/四氢呋喃(250毫升)的搅拌溶液中滴加LDA(124毫升，2M，在四氢呋喃中)。在-72℃将反应混合物搅拌2小时。然后在20分钟内滴加硼酸三甲酯的溶液(39克，375毫摩尔)。在添加后，在室温将反应混合物搅拌另外2小时。将反应混合物冷却至0℃并且添加乙酸(32.5毫升)。在0℃将反应混合物搅拌30分钟。在0℃滴加过氧化氢(58毫升，30％溶液)。在室温将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和含水的Na2S2O4淬灭。将HCl(4M，在二氧杂环己烷中)添加到反应混合物中直到pH<7。在用EA(300毫升×3)萃取后，将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物用DCM打浆并过滤。将母液用DCM再结晶两次而得到15.2克的中间体3-01(收率：54％)，白色固体。
步骤2：在室温在氮气保护下向PPh3(1.43克，5.4毫摩尔)/50毫升无水THF中添加DIAD(1.1克，5.4毫摩尔)。5分钟后，在室温下将3-01(670毫克，4.5毫摩尔)添加到上述溶液中。在室温搅拌该混合物30分钟。然后添加3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(944毫克，5.4毫摩尔)。加热混合物而回流3小时。向所得的溶液中添加H2O并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到1.3克的中间体3-02(收率：95％)，白色固体。
步骤3和4：根据用于2-03的程序由3-02制备中间体3-04。
步骤5：根据用于1的程序由3-04制备标题化合物3。
质谱(m/z)457.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝6.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.78,6.66(m,3H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.13-5.04(m,1H),4.67-4.52(m,2H),4.32(dd,J＝29.1,10.4Hz,2H),4.17(s,3H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(4)
Figure BDA0003953715730000501
根据为化合物3所列出的程序，制备标题化合物4，收率80.1％。
质谱(m/z)471.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(dd,J＝2.8,0.6Hz,1H),7.51(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),6.85(d,J＝6.5Hz,1H),6.80-6.66(m,4H),6.44(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),5.29-5.20(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.59(q,J＝7.2Hz,4H),4.39-4.15(m,2H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.7,6.5,1.7Hz,1H),1.41(t,J＝7.2,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(5)
Figure BDA0003953715730000502
根据为化合物1所列出的程序，制备标题化合物5，收率18.6％。
质谱(m/z)457.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H),7.64(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.28-7.14(d,1H),6.87-6.63(m,4H),5.47-5.36(m,1H),5.28-5.21(m,1H),4.66-4.51(m,2H),4.44-4.21(m,2H),4.14(s,3H),3.47-3.29(m,1H),2.80-2.56(m,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(6)
Figure BDA0003953715730000511
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物6，收率18.7％。
质谱(m/z)457.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-6.70(m,4H),6.70-5.98(m,4H),4.89(d,J＝16.0Hz,2H),4.44-4.05(m,2H),3.92(d,J＝37.8Hz,2H),3.54(s,3H),3.11-2.85(m,1H),2.43-2.18(m,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(7)
Figure BDA0003953715730000512
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物7，收率24.1％。
质谱(m/z):457.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(dd,J＝2.9,1.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.35(s,1H),6.91-6.65(m,5H),5.28-5.22(m,1H),5.09-5.07(m,1H),4.67-4.51(s,2H),4.36 -4.26(dd,J＝27.7,9.7Hz,2H),3.95(s,3H),3.43-3.29(m,1H),2.78-2.65(m,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(8)
Figure BDA0003953715730000513
根据为化合物2所列出的程序，由3-04制备标题化合物8，收率65.5％。
质谱(m/z)458.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(s,1H),6.89-6.59(m,4H),5.51(s,1H),5.29(dd,J＝12.3,6.2Hz,1H),4.64(d,J＝25.7Hz,2H),4.42-4.12(m,5H),3.37(dd,J＝18.7,12.1Hz,1H),2.72(dd,J＝18.6,6.4Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-甲基噻唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(9)
Figure BDA0003953715730000521
步骤1：在N2下将5-溴-4-甲基噻唑(89毫克，0.5毫摩尔)，B2pin2(254毫克，1.0毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(36毫克，0.05毫摩尔)，KOAc(147毫克，1.5毫摩尔)溶于1,4-二氧杂环己烷(2毫升)并且在100℃将反应混合物搅拌3小时。浓缩而得到中间体9-01，将其用于下一步而没有进一步的提纯。
质谱(m/z):226.2[M+H]+。
步骤2：在N2下将化合物2-03(82毫克，0.20毫摩尔)，4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑9-01(90毫克，0.40毫摩尔)，Pd2(dba)3(18毫克，0.02毫摩尔)，X-phos(19毫克，0.04毫摩尔)添加到K3PO4(5N，0.2毫升，1.0毫摩尔)/1,4-二氧杂环己烷(2毫升)的溶液并且在110℃搅拌全部反应混合物2小时。在将混合物浓缩后并且进一步通过制备HPLC提纯而得到最终的化合物9(9毫克，9.5％)，白色固体。
质谱(m/z)475.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),6.85-6.64(m,4H),5.53(s,1H),5.30(d,J＝0.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.46-4.25(m,2H),3.37(dd,J＝18.6,11.5Hz,1H),2.91(s,3H),2.72(dd,J＝18.4,5.3Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(10)
Figure BDA0003953715730000531
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物10。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.48-7.34(m,1H),7.20-7.07(m,1H),6.84-6.56(m,4H),5.50-5.35(m,1H),5.30-5.20(m,1H),4.77-4.48(m,2H),4.43-4.17(m,2H),3.44-3.16(m,1H),2.68(dd,J＝8.8,4.2Hz,3H),2.13-1.91(m,1H)。质谱(m/z):474.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(11)
Figure BDA0003953715730000532
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物11，收率42.2％。
质谱(m/z)474.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),8.43(dd,J＝3.0,1.7Hz,1H),6.99-6.63(m,5H),5.34-5.23(m,1H),5.13(s,1H),4.62(s,2H),4.35(dd,J＝35.1,10.3Hz,2H),3.38(dd,J＝18.7,12.1Hz,1H),2.73(s,4H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(5-甲基噻唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(12)
Figure BDA0003953715730000533
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物12，收率6.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.51(s,1H),6.75(dd,J＝23.2,16.4Hz,4H),5.76(s,1H),5.37-5.24(m,1H),4.65(s,2H),4.41-4.23(m,2H),3.39-3.32(m,1H),2.89(s,3H),2.70(dd,J＝18.5,6.3Hz,1H)。
质谱(m/z)475.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(5-甲基噻唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(13)
Figure BDA0003953715730000541
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物13，收率17.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),7.78(dd,J＝8.3,3.1Hz,1H),7.45(dd,J＝9.8,8.3Hz,1H),6.83-6.66(m,4H),5.52(tt,J＝6.6,4.2Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.59(d,J＝8.2Hz,2H),4.32(dd,J＝38.5,10.5Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.5,12.2,1.7Hz,1H),2.84(s,3H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)474.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(5-甲基噻唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(14)
Figure BDA0003953715730000542
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物14，收率30.3％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),6.80-6.63(m,4H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.15(td,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.32(dd,J＝27.0,10.6Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.86(s,3H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)474.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-甲基异噻唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(15)
Figure BDA0003953715730000543
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物15，收率19.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.30(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.86-6.65(m,4H),5.56(s,1H),5.30(dd,J＝11.9,6.3Hz,1H),4.66(s,2H),4.46-4.25(m,2H),3.40-3.29(m,1H),2.85(s,3H),2.72(dd,J＝18.7,5.8Hz,1H)。
质谱(m/z)475.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(3-甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(16)
Figure BDA0003953715730000551
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物16，收率39.6％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(q,J＝0.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H),7.47(dd,J＝9.8,8.2Hz,1H),6.80-6.64(m,4H),5.51(tt,J＝6.6,4.1Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.59(d,J＝9.0Hz,2H),4.31(dd,J＝36.4,10.0Hz,2H),3.34(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.5,6.6,1.7Hz,1H),2.60(d,J＝0.9Hz,3H)。
质谱(m/z)474.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-甲基异噻唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(17)
Figure BDA0003953715730000552
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物17，收率30.3％。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.77(s,1H),8.44(d,J＝3.0Hz,1H),6.90-6.52(m,5H),5.28(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.60(q,J＝9.2,8.8Hz,2H),4.33(dd,J＝24.1,8.3Hz,2H),3.42-3.30(m,1H),2.79-2.56(m,4H)。
质谱(m/z)474.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-甲基异噻唑-3-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(18)
Figure BDA0003953715730000553
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物18，收率0.6％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(s,1H),8.42(s,1H),6.83(s,1H),6.77-6.51(m,3H),5.65(s,1H),5.32(dt,J＝12.2,5.7Hz,1H),4.67(s,2H),4.38(d,J＝30.1Hz,2H),3.38(dd,J＝18.6,12.1Hz,1H),2.81-2.66(m,1H),2.62(s,3H)。
质谱(m/z)475.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(19)
Figure BDA0003953715730000561
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物19，收率21.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(dd,J＝2.5,0.4Hz,1H),6.83-6.67(m,4H),5.54-5.48(m,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.64(q,J＝10.7Hz,2H),4.41-4.24(m,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.80(s,3H),2.75-2.66(m,4H)。
质谱(m/z)489.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(20)
Figure BDA0003953715730000562
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物20，收率33.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.5Hz,1H),6.80(t,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.73(m,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.53(tt,J＝6.6,4.0Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.62(q,J＝11.3,9.6Hz,2H),4.38(d,J＝10.8Hz,1H),4.29(d,J＝10.1Hz,1H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.74(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.56(s,3H)。
质谱(m/z)473.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(5-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(21)
Figure BDA0003953715730000563
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物21，收率9.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.83-6.66(m,4H),5.56-5.49(m,1H),5.28(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),4.65(d,J＝18.1Hz,2H),4.33(dd,J＝33.0,10.9Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.5,12.3,1.6Hz,1H),2.81(s,3H),2.71(ddd,J＝18.5,6.4,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)459.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(22)
Figure BDA0003953715730000571
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物22，收率14.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(s,1H),8.37(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),6.82-6.65(m,4H),5.52(qd,J＝6.6,4.1Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.63(d,J＝18.1Hz,2H),4.33(dd,J＝33.3,10.8Hz,2H),3.36(dd,J＝18.6,12.2Hz,1H),2.71(dd,J＝18.8,6.5Hz,1H),2.63(s,3H)。
质谱(m/z)459.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(4-甲基异噻唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(23)
Figure BDA0003953715730000572
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物23，收率42.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74(d,J＝0.6Hz,1H),7.43(dd,J＝9.7,8.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,2.8Hz,1H),6.81-6.64(m,4H),5.47(tt,J＝6.6,4.2Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.60(dd,J＝17.7,10.9Hz,2H),4.38-4.23(m,2H),3.34(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.76-2.63(m,4H)。
质谱(m/z)474.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(24)
Figure BDA0003953715730000573
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物24，收率4.7％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(dd,J＝8.2,3.1Hz,1H),7.51(dd,J＝9.4,8.2Hz,1H),6.80-6.66(m,4H),5.43(ddd,J＝11.2,6.7,4.4Hz,1H),5.32-5.22(m,1H),4.64(d,J＝10.3Hz,2H),4.43-4.11(m,2H),3.46-3.20(m,1H),2.81(s,3H),2.75-2.60(m,1H)。
质谱(m/z)475.1[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(2-甲基噻唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(25)
Figure BDA0003953715730000581
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物25，收率23.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(s,1H),6.80-6.66(m,4H),5.52(tt,J＝6.7,4.3Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.65(dt,J＝18.3,8.4Hz,2H),4.32(ddd,J＝32.0,10.7,4.4Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.76(s,3H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)475.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(26)
Figure BDA0003953715730000582
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物26，收率17.1％。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.92(s,1H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H),6.85-6.61(m,4H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.12(ddd,J＝10.6,6.5,4.0Hz,1H),4.62(q,J＝9.3,8.8Hz,2H),4.32(ddd,J＝24.0,10.5,4.0Hz,2H),3.41-3.30(m,1H),2.79-2.63(m,4H)。
质谱(m/z)474.2[M+H]+。
(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(27)
Figure BDA0003953715730000583
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物27，收率4.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(dd,J＝8.2,3.0Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),6.81-6.64(m,4H),5.61-5.49(m,3.3Hz,1H),5.29(dd,J＝12.3,6.5Hz,1H),476-4.54(m,2H),4.37-4.23(m,2H),3.42-3.28(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.64(s,3H)。
质谱(m/z)459.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(28)
Figure BDA0003953715730000591
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物28，收率23.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.91-7.84(m,2H),7.53(dd,J＝9.5,8.2Hz,1H),6.81-6.64(m,4H),5.51-5.43(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.64-4.54(d,J＝9.7Hz,2H),4.44-4.30(m,2H),4.29(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)458.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(29)
Figure BDA0003953715730000592
步骤1：在N2下将化合物3-02(1.04克，3.44毫摩尔)，Sn2Me3(1.7克，1.5毫摩尔)，1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(112毫克，0.17毫摩尔)溶于1,4-二氧杂环己烷(15毫升)并且在120℃搅拌全部反应混合物3小时。将黑色悬浮液滤过Celite塞并且用EA(100毫升)洗涤。浓缩而得到29-01(1.47克，99.3％)，棕色油。
步骤2：在N2下将29-01(320毫克，0.74毫摩尔)，5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(61毫克，0.38毫摩尔)，Pd(PPh3)4(58毫克，0.05毫摩尔)溶于PhMe(5毫升)并且在120℃搅拌全部反应混合物15小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到29-02(110毫克)，黄色固体。
步骤3：根据为化合物2-03所列出的程序，由29-02制备标题化合物29，收率19.4％。
质谱(m/z):458.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.72(d,J＝6.5Hz,1H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),6.77-6.73(m,2H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.19(s,1H),4.67(s,2H),4.35(s,3H),4.29(d,J＝13.5Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(30)
Figure BDA0003953715730000601
步骤1：在Ar下在-78℃向 5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(81毫克，0.5毫摩尔)/THF(5毫升)的溶液中添加n-BuLi(1.6M，0.38毫升，0.6毫摩尔)。在-78℃搅拌反应1小时。然后将ZnCl2(1M，在THF中，0.6毫升，0.6毫摩尔)添加到反应中并且在-78℃搅拌另外的0.5小时。使反应混合物在1小时内升温至室温，在此时，添加2-01(152毫克，0.5毫摩尔)和Pd(PPh3)4(115毫克，0.1毫摩尔)/THF。在70℃将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释。用EA萃取水相。合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并且粗产物30-01直接用于下一步。
步骤2：向30-01(98毫克，0.28毫摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TFA(2毫升)。在室温搅拌反应1小时。真空除去溶剂。向所得的残余物/THF(5毫升)中添加TEA(3毫升)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮1-02(76毫克，0.28毫摩尔)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将反应冷却至室温并且浓缩。将粗产物通过pre-TLC提纯而得到所要求的产物30(27毫克，20.9％)，白色固体。
质谱(m/z):459.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(s,1H),8.01(s,1H),6.84-6.65(m,4H),5.69(s,1H),5.27(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.32(s,5H),3.45-3.22(m,2H),2.70(dd,J＝18.5,6.0Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(31)
Figure BDA0003953715730000611
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物31。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92-7.86(m,2H),7.55(dd,J＝9.5,8.2Hz,1H),6.85-6.65(m,4H),5.53-5.42(m,1H),5.31-5.25(m,1H),4.63-4.54(d,J＝9.7Hz,2H),4.46-4.33(m,2H),4.29(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)458.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(32)
Figure BDA0003953715730000612
根据为化合物29所列出的程序，由29-01制备标题化合物32，收率42.9％。
质谱(m/z):458.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝2.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.30(d,J＝6.7Hz,1H),6.82(t,J＝1.7Hz,1H),6.80-6.68(m,3H),5.36-5.26(m,1H),5.19(dt,J＝6.5,2.7Hz,1H),4.68(d,J＝7.8Hz,2H),4.36(dd,J＝32.6,9.5Hz,2H),4.27(s,3H),3.39(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.74(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(33)
Figure BDA0003953715730000621
根据为化合物29所列出的程序，由29-01制备标题化合物33，收率38.2％。
质谱(m/z):458.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(d,J＝3.8Hz,1H),8.56(s,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),6.79-6.65(m,3H),5.35-5.24(m,2H),4.73(s,2H),4.38(dd,J＝19.7,10.8Hz,2H),4.22(s,3H),3.38(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.6,6.2,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(34)
Figure BDA0003953715730000622
根据为化合物30所列出的程序，由1-甲基-1H-1,2,3-三唑和3-02制备标题化合物34，收率26.2％，白色固体。
质谱(m/z):458.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(s,1H),6.98(d,J＝6.3Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.66(m,3H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.16(s,1H),4.64(s,2H),4.37(s,3H),4.35-4.23(m,2H),3.46-3.30(m,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.6Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(35)
Figure BDA0003953715730000623
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物35，收率63.6％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.81-6.66(m,5H),5.52(tt,J＝6.7,4.2Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.69-4.55(m,2H),4.44-4.31(m,1H),4.28(s,4H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.34(s,3H)。
质谱(m/z)472.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(36)
Figure BDA0003953715730000631
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物36。
质谱(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43-8.40(m,1H),6.86-6.65(m,5H),6.28-6.22(m,1H),5.32-5.24(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.67-4.54(m,2H),4.41-4.32(m,1H),4.31-4.23(m,1H),4.11-4.06(m,3H),3.42-3.31(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.33-2.27(m,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(37)
Figure BDA0003953715730000632
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物37，收率15.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(s,1H),6.86-6.61(m,4H),5.60-5.45(m,1H),5.28(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),4.70-4.54(m,2H),4.33(dd,J＝36.9,10.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.36(dd,J＝18.6,12.1Hz,1H),2.77-2.65(m,1H),2.58(s,3H)。
质谱(m/z)472.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(38)
Figure BDA0003953715730000633
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物38，收率32％。
质谱(m/z):471.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35-8.32(m,1H),7.74(s,1H),6.82-6.65(m,5H),5.27(dd,J＝12.3,6.4Hz,1H),5.11-5.04(m,1H),4.65-4.52(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.87(s,3H),3.42-3.31(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.47(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(39)
Figure BDA0003953715730000641
根据为化合物2所列出的程序，由3-04制备标题化合物39，收率47.4％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(t,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),6.69(ddd,J＝8.9,6.5,2.3Hz,1H),5.61(tt,J＝6.7,4.3Hz,1H),5.29(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.66(t,J＝10.0Hz,2H),4.37(d,J＝9.9Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.01(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.8Hz,1H)。
质谱(m/z)458.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(40)
Figure BDA0003953715730000642
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物40。
质谱(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),6.81-6.73(m,3H),6.72-6.65(m,2H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.21-5.15(m,1H),4.70-4.57(m,2H),4.36-4.22(m,2H),4.01(s,3H),3.34(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.26(s,3H)。
(S)-(3-((2-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(41)
Figure BDA0003953715730000643
根据为化合物29所列出的程序，由29-01和5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺制备标题化合物41。
质谱(m/z):472.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.9Hz,1H),6.84-6.65(m,5H),5.82(s,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.12-5.02(m,1H),4.66-4.51(m,2H),4.40-4.22(m,2H),3.97(s,3H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(42)
Figure BDA0003953715730000651
根据为化合物2所列出的程序，制备标题化合物42，收率9.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(s,1H),6.81-6.67(m,4H),5.56-5.50(m,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.63(d,J＝17.2Hz,2H),4.33(dd,J＝33.8,10.8Hz,2H),4.21(s,3H),3.36(ddd,J＝18.7,12.1,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.33(s,3H)。
质谱(m/z)472.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(43)
Figure BDA0003953715730000652
根据为化合物3所列出的程序，由3-02制备标题化合物43。
质谱(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52-8.47(m,1H),7.36(s,1H),6.83-6.65(m,5H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),4.66-4.52(m,2H),4.44-4.33(m,1H),4.33-4.24(m,1H),3.96(s,3H),3.43-3.30(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.12(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((6-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(44)
Figure BDA0003953715730000661
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物44，收率16.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),7.94(t,J＝8.6Hz,1H),7.47-7.35(m,1H),7.22-6.99(m,4H),5.80-5.72(m,1H),5.67-5.61(m,1H),5.01-4.88(m,2H),4.69(dd,J＝25.3,10.4Hz,2H),4.28(s,3H),3.74(dd,J＝18.4,12.4Hz,1H),3.08(dd,J＝18.6,6.4Hz,1H),2.84(s,3H)。
质谱(m/z)471.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(45)
Figure BDA0003953715730000662
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物45。
LC-质谱(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝3.0Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),6.82-6.66(m,5H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),4.65-4.51(s,2H),4.41-4.24(m,2H),3.77(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.35(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(46)
Figure BDA0003953715730000663
根据为化合物30所列出的程序，由2-01和1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑制备标题化合物46，收率45.1％，白色固体。
质谱(m/z):473.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.84-6.60(m,4H),5.54(tt,J＝6.6,4.0Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.62(dt,J＝16.6,9.0Hz,2H),4.37(s,4H),4.29(dd,J＝10.3,3.6Hz,1H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.64(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(47)
Figure BDA0003953715730000671
根据为化合物30所列出的程序，由3-02和1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑制备标题化合物47，收率30.8％，白色固体。
质谱(m/z):472.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝2.9Hz,1H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),6.79-6.66(m,4H),5.27(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.09(s,1H),4.60(s,2H),4.37(d,J＝10.3Hz,1H),4.29(d,J＝10.0Hz,1H),4.18(s,3H),3.37(dd,J＝18.6,12.1Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.45(s,3H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(48)
Figure BDA0003953715730000672
步骤1：在Ar下在110℃搅拌化合物2-01(1克，3.3毫摩尔)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(820毫克，3.96毫摩尔)，Pd2(dba)3(310毫克，0.33毫摩尔)，X-Phos(320毫克，0.66毫摩尔)和K3PO4(3.5克，16.5毫摩尔)/二氧杂环己烷(10毫升)和水(3毫升)的混合物2小时。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释。用EA萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并且粗产物48-01直接用于下一步。
步骤2：向48-01(1.3克，3.7毫摩尔)/AcOH(20毫升)的溶液中添加NIS(1克，4.5毫摩尔)。在75℃搅拌反应2小时。反应用水淬灭并且用EA萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩而得到粗产物48-02，将其直接用于下一步。
步骤3：在100℃搅拌化合物48-02(480毫克，1.26毫摩尔)和CuCN(340毫克，3.78毫摩尔)/DMF(10毫升)的混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释。用EA萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并且粗产物48-03直接用于下一步。
步骤4：向3-((2-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯48-03(200毫克，0.53毫摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TFA(2毫升)。在室温搅拌反应1小时。真空除去溶剂。向所得的残余物/THF(5毫升)中添加TEA(3毫升)和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(133毫克，0.48毫摩尔)，在室温将反应混合物搅拌1小时。将反应冷却至室温并且浓缩。将粗产物通过pre-TLC提纯而得到所要求的产物48(50毫克，21.4％)，白色固体。
MS(m/z):483.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(s,1H),6.80-6.73(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.76(tt,J＝6.7,3.6Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.34(s,3H),4.32-4.20(m,2H),3.35(ddd,J＝18.5,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.5,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(49)
Figure BDA0003953715730000681
根据用于48的程序，由3-02制备标题化合物49，收率62％(200毫克，0.42毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):482.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.30(d,J＝6.4Hz,1H),6.81-6.73(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.74-4.60(m,2H),4.40-4.26(m,2H),4.19(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(50)
Figure BDA0003953715730000691
步骤1：在0℃向50-01(1克，2.1毫摩尔)/THF(5毫升)的溶液中添加i-PrMgCl(2M，5.2毫升，10.5毫摩尔)。在0℃搅拌反应1小时，然后添加DMF(3毫升)。在室温搅拌反应2小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并且用EA萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并且粗产物50-02直接用于下一步。
步骤2：在室温搅拌50-02(800毫克，2.1毫摩尔)，TfOH(32毫克，0.21毫摩尔)和m-CPBA(732毫克，4.2毫摩尔)/DCM(20毫升)的混合物6小时。反应混合物用水稀释。用EA萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并且粗产物50-03直接用于下一步。
步骤3：在室温搅拌50-03(300毫克，0.83毫摩尔)和K2CO3(344毫克，3.5毫摩尔)/MeOH(20毫升)的混合物2小时。将反应混合物过滤和浓缩而得到粗产物50-04，将其直接用于下一步。
步骤4：在0℃向50-04(80毫克，0.22毫摩尔)/THF(5毫升)的溶液中添加NaH(17毫克，0.43毫摩尔)。在室温搅拌反应1小时，然后添加MeI(63毫克，0.43毫摩尔)。在室温搅拌反应2小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并且用EA萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并且粗产物50-05直接用于下一步。
步骤5：向50-05(40毫克，0.1毫摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TFA(2毫升)。在室温搅拌反应1小时。真空除去溶剂。向所得的残余物/THF(5毫升)中添加TEA(3毫升)和1-02(26毫克，0.09毫摩尔)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将反应冷却至室温并且浓缩。将粗产物通过pre-TLC提纯而得到所要求的产物50(14毫克，27.4％)，白色固体。
质谱(m/z):487.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.27-7.25(m,1H),6.82-6.79(m,1H),6.78-6.66(m,3H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.08(ddd,J＝10.5,6.5,4.1Hz,1H),4.60(d,J＝7.9Hz,2H),4.33(dd,J＝37.0,10.8Hz,2H),4.17(s,3H),3.87(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(51)
Figure BDA0003953715730000701
根据为化合物50所列出的程序，由50-04和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺制备标题化合物51，收率17.6％，白色固体。
质谱(m/z):544.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.04(d,J＝6.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.73-6.58(m,3H),5.19(dd,J＝11.6,6.1Hz,2H),4.57(s,2H),4.46(s,2H),4.21(s,2H),3.99(s,3H),3.40-3.26(m,3H),2.78(s,6H),2.66(dd,J＝18.5,6.0Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(52)
Figure BDA0003953715730000702
根据为化合物50所列出的程序，由50-04和1-溴-2-甲氧基乙烷制备标题化合物52，收率11.1％，白色固体。
质谱(m/z):531.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),7.43(d,J＝6.3Hz,1H),7.35(s,1H),6.80(s,1H),6.77-6.66(m,3H),5.35-5.25(m,1H),5.10(s,1H),4.64(s,2H),4.33(d,J＝26.2Hz,2H),4.23-4.13(m,5H),3.73(s,2H),3.40(s,3H),3.38-3.32(m,1H),2.71(dd,J＝18.5,5.7Hz,1H)。
(S)-(3-((2-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(53)
Figure BDA0003953715730000711
步骤1：在Ar下在120℃搅拌3-((5-氟-2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯50-01(500毫克，1.05毫摩尔)，(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(240毫克，2.1毫摩尔)，NH2Boc(182毫克，1.58毫摩尔)，CuI(19毫克，0.105毫摩尔)和K3PO4(445毫克，2.1毫摩尔)/二氧杂环己烷(10毫升)的混合物8小时。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释。用EA萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并且粗产物53-01直接用于下一步。
步骤2：根据为化合物50所列出的程序(由50-05)，由53-01制备标题化合物53，收率57.3％，白色固体。
质谱(m/z):472.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(t,J＝6.9Hz,3H),5.14(s,2H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.38(s,1H),4.25(s,1H),3.99(s,3H),3.34(dd,J＝18.6,12.0Hz,1H),2.67(dd,J＝18.4,6.4Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-4-(甲基氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(54)
Figure BDA0003953715730000712
根据为化合物50所列出的程序，由50-01和碘甲烷制备标题化合物54，收率42.6％，白色固体。
质谱(m/z):486.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝3.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.65(d,J＝6.5Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.77-6.65(m,3H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15-5.05(m,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.32(dd,J＝35.5,9.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.83(s,3H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(4-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(55)
Figure BDA0003953715730000721
在0℃向53(64毫克，0.14毫摩尔)/THF(5毫升)的溶液中添加NaH(11毫克，0.27毫摩尔)。在室温搅拌反应1小时，然后添加MeI(77毫克，0.54毫摩尔)。在室温搅拌反应16小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并且用EA萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂。将粗产物通过pre-TLC提纯而得到所要求的产物55(20毫克，29.5％)，白色固体。
质谱(m/z):500.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(s,1H),7.62(s,1H),6.79(s,1H),6.77-6.66(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.07(s,1H),4.61(s,2H),4.43-4.22(m,2H),4.05(s,3H),3.46-3.30(m,1H),2.70(dd,J＝18.6,6.4Hz,1H),1.31-1.18(m,6H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(56)
Figure BDA0003953715730000722
根据为化合物50-04至50所列出的程序，由53-01和1-溴-2-甲氧基乙烷制备标题化合物56，收率41.6％，白色固体。
质谱(m/z):530.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.07(d,J＝6.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.78-6.65(m,4H),5.29(dd,J＝12.1,6.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.63(s,2H),4.42-4.26(m,2H),4.08(s,3H),3.64(s,2H),3.42(s,2H),3.40-3.36(m,1H),3.34(s,3H),2.72(dd,J＝18.7,5.9Hz,1H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(57)
Figure BDA0003953715730000731
根据为化合物53所列出的程序，由50-01和乙酰胺制备标题化合物57，收率28.2％，白色固体。
质谱(m/z):514.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),8.48(s,1H),8.11(s,1H),6.87(d,J＝6.3Hz,1H),6.79(s,1H),6.77-6.65(m,3H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.08(s,1H),4.60(s,2H),4.32(dd,J＝31.1,9.6Hz,2H),4.01(s,3H),3.36(dd,J＝18.6,11.9Hz,1H),2.71(dd,J＝18.6,6.1Hz,1H),2.14(s,3H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(58)
Figure BDA0003953715730000732
根据为化合物53所列出的程序，由50-01制备标题化合物58，收率39.9％，白色固体。
质谱(m/z):528.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.23(s,1H),8.48(d,J＝3.0Hz,1H),8.21(s,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),6.82-6.78(m,1H),6.78-6.62(m,3H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.09(d,J＝3.7Hz,1H),4.62(d,J＝15.9Hz,2H),4.33(dd,J＝31.3,9.8Hz,2H),4.04(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,4H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(59)
Figure BDA0003953715730000733
根据为化合物53所列出的程序，由50-01制备标题化合物59，收率42.2％，白色固体。
质谱(m/z):542.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.49(s,1H),8.48(d,J＝3.0Hz,1H),8.25(s,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),6.79-6.65(m,3H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.18-5.07(m,1H),4.70-4.53(m,2H),4.33(dd,J＝33.2,9.7Hz,2H),4.05(s,3H),3.37(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.55(p,J＝6.9Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基丁酰胺(60)
Figure BDA0003953715730000741
根据为化合物53所列出的程序，由50-01制备标题化合物60，收率26.4％，白色固体。
质谱(m/z):556.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(s,1H),8.49(d,J＝3.0Hz,1H),8.22(s,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),6.82-6.78(m,1H),6.78-6.65(m,3H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.60(s,2H),4.33(dd,J＝31.4,10.4Hz,2H),4.04(s,3H),3.37(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.7,6.4,1.7Hz,1H),2.25-2.16(m,3H),0.99(d,J＝6.3Hz,7H)。
(S)-2-((5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-N-甲基乙酰胺(61)
Figure BDA0003953715730000742
根据为化合物50-04至50所列出的程序，由53-01和2-溴-N-甲基乙酰胺制备标题化合物61，收率20.4％，白色固体。
质谱(m/z):543.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(s,1H),6.98(d,J＝6.6Hz,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.78-6.66(m,4H),5.28(dd,J＝12.1,6.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.56(d,J＝32.7Hz,2H),4.32(dd,J＝23.3,10.4Hz,2H),4.08(d,J＝3.7Hz,3H),4.01-3.93(m,2H),3.42-3.30(m,1H),2.95(d,J＝5.0Hz,3H),2.74-2.66(m,1H)。
(S)-2-((5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1-吗啉代乙-1-酮(62)
Figure BDA0003953715730000751
根据为化合物50-04至50所列出的程序，由53-01制备标题化合物62，收率10.7％，白色固体。
质谱(m/z):599.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝2.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝6.9Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),6.76-6.66(m,3H),5.27(ddd,J＝12.4,6.5,3.2Hz,1H),5.11(td,J＝6.6,3.4Hz,1H),4.59(s,2H),4.35-4.22(m,2H),4.15(s,3H),3.81(t,J＝4.9Hz,2H),3.73(dq,J＝4.9,3.0,2.6Hz,4H),3.69-3.59(m,4H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-2-((5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(63)
Figure BDA0003953715730000752
根据为化合物50-04至50所列出的程序，由53-01制备标题化合物63，收率1.7％，白色固体。
质谱(m/z):557.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,0H),7.52(s,1H),6.82-6.66(m,4H),5.35(s,1H),5.27(s,1H),5.11(s,1H),4.60(s,2H),4.31(s,2H),4.12(d,J＝43.2Hz,3H),3.50(s,1H),3.21(d,J＝6.7Hz,1H),3.10-2.99(m,3H),2.71(s,1H),2.28-2.15(m,1H),2.02(d,J＝10.1Hz,2H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(64)
Figure BDA0003953715730000761
步骤1：将化合物50-01(3.7克，粗品)溶于40毫升CH3OH。在室温下将Pd(OAc)2(0.35克，1.56毫摩尔)，Et3N(2.37克，23.4毫摩尔)添加到上述溶液中。用CO使反应脱气并且在55℃搅拌2小时。将所得的溶液过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到2.6克黄色固体。(两步收率：70％)
质谱(m/z):407.3[M+H]+。
步骤2-3：根据为化合物50-05至50所列出的程序，由64-01制备标题化合物64，收率66％。
质谱(m/z):515.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.20(d,J＝6.7Hz,1H),6.80-6.73(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.66-4.54(m,2H),4.42-4.24(m,2H),3.65(s,3H),3.77(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(65)
Figure BDA0003953715730000762
将化合物64(540毫克，1.05毫摩尔)溶于20毫升CH3OH和10毫升THF。然后在室温下添加NaOH(1M，4.2毫升，4.2毫摩尔)。在55℃搅拌该混合物2小时。将所得的溶液的pH调节至4-5。然后添加H2O并且用EA萃取。将有机层在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到所期望的化合物65(250毫克，收率：48％)，淡黄色固体。
质谱(m/z):501.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.10(d,J＝6.5Hz,1H),6.82-6.65(m,4H),5.27(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),4.66-4.52(m,2H),4.43-4.22(m,2H),3.95(s,3H),3.41-3.28(m,1H),2.75-2.65(m,1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(66)
Figure BDA0003953715730000771
步骤1：向66-01(200毫克，0.54毫摩尔)/MeOH(5毫升)和DMSO(5毫升)的溶液中添加15％NaOH(3毫升)和3％H2O2(5毫升)。在室温搅拌反应1小时。该反应混合物用水稀释。用EA萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并且粗产物66-02直接用于下一步。
步骤2：根据为化合物50-05至50所列出的程序，由化合物66-02制备标题化合物66，收率31.2％，白色固体。
质谱(m/z):500.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(s,1H),7.90(s,1H),7.04(s,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),6.79-6.73(m,2H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.30(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),5.05(s,1H),4.61(s,2H),4.34(d,J＝35.3Hz,2H),3.65(s,3H),3.43-3.30(m,1H),2.71(ddd,J＝18.7,6.4,1.6Hz,1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(67)
Figure BDA0003953715730000772
在60℃搅拌化合物64(60毫克，0.12毫摩尔)/甲胺的水溶液12小时。向所得的溶液中添加EA并且通过盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。将粗产物通过制备HPLC提纯而得到20毫克(收率：33％)，白色固体。
质谱(m/z):514.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52-8.48(m,1H),7.84(s,1H),7.25-7.21(m,1H),6.80(s,1H),6.78-6.61(m,3H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.20-5.08(m,1H),4.71-4.55(m,2H),4.42-4.24(m,2H),3.93(s,3H),3.42-3.31(m,1H),2.88(d,J＝3.9Hz,3H),2.76-2.66(m,1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(68)
Figure BDA0003953715730000781
将化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)溶于10毫升DMF。在室温下将HATU(57毫克，0.15毫摩尔)，DIEA(39毫克，0.3毫摩尔)添加到上述溶液中。在室温搅拌反应15分钟。然后添加二甲胺/THF。在室温搅拌反应1小时。向所得的溶液中添加H2O并且通过EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法提纯而得到18.6毫克(收率：35％)，白色固体。
质谱(m/z):528.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝6.7Hz,1H),6.79-6.65(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.09-4.99(m,1H),4.75-4.57(m,2H),4.26(t,J＝11.5Hz,2H),4.04(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.1,1.7Hz,1H),3.04(s,3H),2.84(s,3H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(69)
Figure BDA0003953715730000782
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物69，收率46％(26毫克，0.05毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):571.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝2.9Hz,1H),7.92-7.83(m,2H),6.84-6.81(m,1H),6.78-6.66(m,3H),5.26(dd,J＝12.1,6.2Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),4.69-4.59(m,2H),4.43-4.23(m,2H),3.86(s,3H),3.78-3.63(m,2H),3.37(ddd,J＝18.6,12.1,1.6Hz,1H),3.27(s,2H),2.89(s,6H),2.71(ddd,J＝18.6,6.2,1.8Hz,1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(70)
Figure BDA0003953715730000791
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物70，收率27％(15.2毫克，0.03毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):556.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),6.81-6.64(m,4H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),4.69-4.52(m,2H),4.39-4.22(m,2H),3.90(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),3.21-3.09(m,2H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.8Hz,1H),1.79-1.73(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(71)
Figure BDA0003953715730000792
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物71，收率29％(15.2毫克，0.03毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):528.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(s,1H),6.82-6.63(m,4H),6.55-6.48(m,1H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),4.68-4.53(m,2H),4.38-4.22(m,2H),3.91(s,3H),3.43-3.27(m,3H),2.69(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
(S)-氮杂环丁烷-1-基(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(72)
Figure BDA0003953715730000793
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物72，收率21％(11.5毫克，0.02毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):540.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),6.79-6.64(m,4H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.16-5.08(m,1H),4.70-4.56(m,2H),4.37-4.22(m,2H),4.15-4.05(m,4H),3.97(s,3H),3.34(ddd,J＝18.5,12.2,1.7Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.32-2.19(m,2H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(73)
Figure BDA0003953715730000801
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物73，收率59％(33毫克，0.06毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):556.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝6.6Hz,1H),6.81-6.64(m,4H),5.25(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.10(s,1H),4.68-4.48(m,3H),4.38-4.16(m,4H),3.96(s,3H),3.92-3.76(m,2H),3.34(ddd,J＝18.5,12.2,1.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.6,6.3,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(74)
Figure BDA0003953715730000802
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物74，收率81％(46毫克，0.08毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):570.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝6.7Hz,1H),6.81-6.64(m,4H),5.27(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.14(s,1H),4.70-4.55(m,2H),4.38-4.12(m,5H),3.99(s,3H),3.97-3.91(m,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.3,1.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.69(ddd,J＝18.5,6.5,1.6Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(75)
Figure BDA0003953715730000811
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物75，收率78％(43毫克，0.08毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):554.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),6.78-6.64(m,4H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),4.72-4.55(m,2H),4.25(t,J＝12.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),3.34(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),3.25(t,J＝6.5Hz,2H),2.68(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),1.92-1.74(m,4H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(76)
Figure BDA0003953715730000812
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物76，收率75％(43毫克，0.08毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):568.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(d,J＝6.7Hz,1H),6.78-6.66(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.06-4.97(m,1H),4.74-4.57(m,2H),4.26(t,J＝12.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.65(s,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.6Hz,1H),3.20(s,2H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),1.62-1.50(m,4H),1.32-1.20(m,2H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(77)
Figure BDA0003953715730000821
根据用于化合物68的程序，由化合物65(50毫克，0.1毫摩尔)制备标题化合物77，收率36％(20.3毫克，0.04毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z):570.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J＝6.6Hz,1H),6.79-6.65(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.04(s,1H),4.72-4.57(m,2H),4.27(t,J＝13.5Hz,2H),4.03(s,3H),3.83-3.20(m,9H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(78)
Figure BDA0003953715730000822
步骤1：将64-01(2克，4.92毫摩尔)溶于20毫升的无水THF，在0℃将AlLiH4(1M，5毫升)添加到上述溶液中，在0℃搅拌该混合物10分钟。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩至干而得到中间体78-01。
MS(m/z):379.2[M+H]+。
步骤2-3：根据用于化合物50-05至50的程序，由化合物78-01(100毫克，0.27毫摩尔)制备标题化合物78，收率42.9％(55毫克)，白色固体。
质谱(m/z):469.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝2.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),6.84-6.64(m,4H),5.35-5.23(m,1H),5.12(ddd,J＝10.3,6.5,3.9Hz,1H),4.70-4.60(m,2H),4.48(s,2H),4.35(dd,J＝32.1,10.3Hz,2H),4.08(s,3H),3.38(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.6,6.4,1.8Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(4-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(79)
Figure BDA0003953715730000831
将化合物78(54毫克，0.11毫摩尔)溶于10毫升的无水DCM，在0℃将TEA(0.1毫升)添加到上述溶液中，在0℃搅拌该混合物30分钟。然后添加二甲胺(5毫克，0.11毫摩尔)，搅拌该混合物1.5小时，添加水并且用EA萃取，通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物79(21毫克，46.2％)，白色固体。
质谱(m/z):514.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),7.69(s,1H),6.90(d,J＝6.3Hz,1H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),6.80-6.69(m,3H),5.30(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.25-5.17(m,1H),4.70-4.57(m,2H),4.43-4.26(m,2H),4.20(s,2H),3.96(s,3H),3.45-3.40(m,1H),2.78(s,6H),2.74-2.70(m,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(80)
Figure BDA0003953715730000832
将化合物78(80毫克，0.16毫摩尔)溶于10毫升的无水THF，在0℃将NaH(1M，5毫升)添加到上述溶液中，在0℃搅拌该混合物30分钟。然后添加CH3I(1克，6.78毫摩尔)，搅拌该混合物10分钟，添加水并且用EA萃取，通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物80(50毫克，60％)，白色固体。
质谱(m/z):501.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),6.83-6.64(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.03(ddd,J＝10.2,6.4,3.9Hz,1H),4.69-4.53(m,2H),4.41-4.27(m,2H),4.27(s,2H),4.07(s,3H),3.40(s,3H),3.38-3.30(m,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(81)
Figure BDA0003953715730000841
步骤1：将81-01(1.1克，3.16毫摩尔)溶于15毫升的无水MeCN，在0℃将Selectfluor(1.18克，3.16毫摩尔)添加到上述溶液中，在80℃搅拌该混合物3小时。添加水并且用EA萃取，通过硅胶色谱法提纯而得到化合物81-02(320毫克，27.6％)。
质谱(m/z):367.2[M+H]+。
步骤2-3：根据用于化合物50-05至50的程序，由化合物81-02制备标题化合物81，收率26.9％。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(d,J＝4.4Hz,1H),6.99(d,J＝6.6Hz,1H),6.83-6.65(m,4H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.10(ddd,J＝10.4,6.5,4.0Hz,1H),4.68-4.53(m,2H),4.32(ddd,J＝24.3,10.7,4.0Hz,2H),4.16(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z):475.1[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(82)
Figure BDA0003953715730000842
在N2下将化合物2-03(82毫克，0.2毫摩尔)，4-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(90毫克，0.4毫摩尔)，双(三叔丁基膦)钯(0)(21毫克，0.04毫摩尔)，DIEA(155毫克，1.2毫摩尔)溶于1,4-二氧杂环己烷(2毫升)和H2O(0.2毫升)并且在100℃搅拌全部反应混合物2小时。在将混合物浓缩后并且进一步通过制备HPLC提纯而得到标题化合物82(25毫克，26.3％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(s,1H),7.51-7.33(m,1H),6.74(t,J＝18.9Hz,4H),5.52(s,1H),5.29(s,1H),4.63(s,2H),4.24(d,J＝31.7Hz,5H),3.35(t,J＝15.4Hz,1H),2.70(d,J＝18.4Hz,1H)。
质谱(m/z)476.2[M+H]+。
(S)-(3-((2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(83)
Figure BDA0003953715730000851
步骤1：将81-01(600毫克，1.72毫摩尔)溶于10毫升的无水DMF，在0℃将NCS(230毫克，1.72毫摩尔)添加到上述溶液中，在50℃搅拌该混合物12小时。添加水并且用EA萃取，通过硅胶色谱法提纯而得到中间体83-01(360毫克，54％)。
质谱(m/z):383.1[M+H]+。
步骤2-3：根据用于化合物50-05至50的程序，由化合物83-01制备标题化合物83，收率26.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝3.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),7.09(tt,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.92-6.86(m,2H),5.31-5.17(m,2H),4.60-4.45(m,2H),4.14-4.00(m,J＝10.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.43-3.35(m,1H),2.68-2.58(m,1H)。
质谱(m/z)491.1[M+H]+。
(S)-(3-((2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(84)
Figure BDA0003953715730000852
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物84，收率15.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51-8.47(m,1H),7.55-7.48(m,1H),6.82-6.66(m,4H),5.63-5.55(m,1H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.33(dd,J＝27.2,8.7Hz,2H),4.18(s,3H),3.36(dd,J＝18.6,12.1Hz,1H),2.70(dd,J＝18.6,6.3Hz,1H)。
质谱(m/z)492.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(85)
Figure BDA0003953715730000861
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物85，收率28.0％。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝3.0Hz,1H),7.86(s,1H),6.87-6.63(m,5H),5.28(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.10(q,J＝5.3,4.0Hz,1H),4.60(q,J＝8.7,8.2Hz,2H),4.40-4.25(m,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.77-2.67(m,1H),2.65(d,J＝11.5Hz,3H)。
质谱(m/z)457.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(86)
Figure BDA0003953715730000862
将化合物85(70毫克，0.15毫摩尔)，1-溴-2-甲氧基乙烷(107毫克，0.75毫摩尔)，K2CO3(207毫克，1.50毫摩尔)置于DMF(3毫升)中。在90℃搅拌该混合物过夜。浓缩，通过制备HPLC提纯而得到标题化合物86(19毫克，24.1％)，白色固体。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.35(t,J＝3.1Hz,1H),7.77(d,J＝29.8Hz,1H),6.84-6.64(m,5H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.08(dq,J＝6.5,3.4Hz,1H),4.59(q,J＝8.1Hz,2H),4.40-4.20(m,4H),3.76(q,J＝5.2Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),2.71(ddd,J＝18.6,6.6,1.7Hz,1H),2.53(d,J＝29.8Hz,3H)。
质谱(m/z)515.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(87)
Figure BDA0003953715730000871
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物87，收率13.0％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝1.9Hz,1H),6.87-6.56(m,4H),5.57(tt,J＝6.7,4.3Hz,1H),5.29(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.66(m,2H),4.34(ddd,J＝32.8,10.7,4.3Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)444.2[M+H]+,
(S)-2-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(88)和(S)-2-(3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(89)
Figure BDA0003953715730000872
根据为化合物86所列出的程序，制备标题化合物88和89，收率2.9％(1.1毫克)和10.1％(3.8毫克)。
88:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(d,J＝1.8Hz,1H),6.78-6.67(m,3H),6.03(s,1H),5.82(s,1H),5.58(s,1H),5.48(s,2H),5.30(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),4.69(s,2H),4.33(dd,J＝23.8,10.6Hz,2H),3.40-3.33(m,1H),2.75-2.70(m,1H)。
质谱(m/z)501.3[M+H]+。
89:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(s,1H),7.57(s,1H),6.96(s,1H),6.81-6.67(m,4H),6.23(s,1H),5.60(ddd,J＝11.8,7.2,4.9Hz,2H),5.29(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.92(s,2H),4.68(d,J＝17.7Hz,2H),4.35(dd,J＝35.2,10.7Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.5,12.2,1.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)501.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(90)
Figure BDA0003953715730000881
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物90，收率27％(30毫克)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(s,1H),6.79(t,J＝1.7Hz,1H),6.77-6.57(m,3H),5.58-5.49(m,1H),5.33-5.25(m,1H),4.66(d,J＝16.6Hz,2H),4.33(dd,J＝34.3,10.5Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.64(s,3H)。
质谱(m/z)458.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(91)
Figure BDA0003953715730000882
根据为化合物2所列出的程序，由2-03制备标题化合物91，收率34.6％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝2.6Hz,1H),6.78(t,J＝1.7Hz,1H),6.77-6.61(m,3H),5.58-5.50(m,1H),5.30-5.25(m,1H),4.61(q,J＝10.1,8.8Hz,2H),4.32(dd,J＝35.8,10.3Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.61(s,6H)。
质谱(m/z)472.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(92)
Figure BDA0003953715730000883
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物92，收率31.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝3.1Hz,1H),6.83-6.67(m,4H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.09-5.01(m,1H),4.58(d,J＝8.2Hz,2H),4.33(dd,J＝36.9,10.3Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.41(s,6H)。
质谱(m/z)471.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(93)
Figure BDA0003953715730000891
根据为化合物86所列出的程序，由92制备标题化合物93，收率29.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.12(tt,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(qd,J＝6.6,3.3Hz,2H),6.84(d,J＝6.8Hz,1H),5.31-5.20(m,2H),4.54(s,2H),4.16(t,J＝5.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.65(t,J＝5.4Hz,2H),3.44-3.37(m,1H),3.23(s,3H),2.65(ddd,J＝18.7,6.7,1.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.24(s,3H)。
质谱(m/z)529.4[M+H]+。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(94)
Figure BDA0003953715730000892
步骤1：将3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(222毫克，1.0毫摩尔)，2-溴乙酰胺(276毫克，2.0毫摩尔)，NaH(60％，120毫克，3.0毫摩尔)置于DMF(5毫升)。在25℃搅拌该混合物45分钟，然后将反应液倒入水中。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯而得到中间体化合物94-01(215毫克，77.0％)，白色固体。
步骤2：根据为化合物3所列出的程序，制备标题化合物94，收率36.5％(73毫克)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝3.0Hz,1H),6.83-6.65(m,4H),6.59(d,J＝6.5Hz,1H),6.09(s,1H),5.60(s,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.05(td,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.72(s,2H),4.56(d,J＝14.8Hz,2H),4.33(dd,J＝34.3,10.6Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.36(d,J＝16.6Hz,6H)。
质谱(m/z)528.3[M+H]+。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(95)
Figure BDA0003953715730000901
根据为化合物86所列出的程序，由化合物92制备标题化合物95，收率45.6％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75(d,J＝3.6Hz,1H),6.83(d,J＝1.7Hz,1H),6.79-6.66(m,4H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.12(s,1H),5.03(s,2H),4.64(s,2H),4.36(dd,J＝27.1,10.5Hz,2H),3.38(dd,J＝18.6,12.1Hz,1H),3.12(s,3H),3.01(s,3H),2.77-2.68(m,1H),2.31(s,6H)。
质谱(m/z)556.4[M+H]+。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(96)
Figure BDA0003953715730000902
根据为化合物86所列出的程序，由化合物92制备标题化合物96，收率35.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝3.0Hz,1H),6.82-6.58(m,5H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.04(s,1H),4.91(s,2H),4.58(s,2H),4.32(dd,J＝29.2,9.5Hz,2H),3.71(d,J＝4.6Hz,4H),3.62(dd,J＝12.8,4.9Hz,4H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.7,6.5,1.7Hz,1H),2.38(s,3H),2.32(s,3H)。
质谱(m/z)598.4[M+H]+。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(97)
Figure BDA0003953715730000911
根据为化合物86所列出的程序，由化合物92制备标题化合物97，收率26.3％(30毫克)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.66(d,J＝3.8Hz,1H),6.85(d,J＝1.7Hz,1H),6.82-6.66(m,4H),6.48(d,J＝5.1Hz,1H),5.30(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.19(tt,J＝6.5,3.8Hz,1H),4.82(s,2H),4.66(s,2H),4.39(dd,J＝30.1,10.5Hz,2H),3.40(ddd,J＝18.7,12.1,1.7Hz,1H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H),2.76(ddd,J＝18.7,6.3,1.8Hz,1H),2.32(d,J＝8.6Hz,6H)。
质谱(m/z)542.3[M+H]+。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(98)
Figure BDA0003953715730000912
根据为化合物86所列出的程序，由化合物91制备标题化合物98，收率6.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝2.5Hz,1H),6.77-6.59(m,4H),6.08(s,1H),5.45(td,J＝6.5,3.2Hz,1H),5.21(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.55(s,2H),4.26(dd,J＝31.8,10.4Hz,2H),3.36-3.22(m,1H),2.74(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.51(d,J＝20.5Hz,6H)。
质谱(m/z)543.3[M+H]+。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(99)
Figure BDA0003953715730000921
根据为化合物86所列出的程序，由化合物91制备标题化合物99，收率22.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(dd,J＝2.6,1.1Hz,1H),6.87-6.68(m,4H),6.35(s,1H),5.81(s,1H),5.55(s,1H),5.31(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),4.86(s,2H),4.65(s,2H),4.37(d,J＝32.3Hz,2H),3.39(dd,J＝18.7,12.2Hz,1H),2.74(dd,J＝18.8,6.3Hz,1H),2.62(dt,J＝33.5,2.0Hz,6H)。
质谱(m/z)529.3[M+H]+。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(100)
Figure BDA0003953715730000922
根据为化合物86所列出的程序，由化合物91制备标题化合物100，收率8.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝2.6Hz,1H),6.73-6.65(m,3H),6.61(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.44(td,J＝6.6,3.4Hz,1H),5.19(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.86(s,2H),4.52(d,J＝8.9Hz,2H),4.23(dd,J＝30.7,10.8Hz,2H),3.27(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),3.03(s,3H),2.91(s,3H),2.62(ddd,J＝18.5,6.5,1.7Hz,1H),2.48(d,J＝21.3Hz,6H)。
质谱(m/z)557.4[M+H]+。
(S)-(3-((2-(3-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(101)
Figure BDA0003953715730000931
步骤1：在N2(g)气氛下将化合物3-02(2.0克，6.62毫摩尔)，1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.2克，9.93毫摩尔)，Pd2(dba)3(605毫克，0.66毫摩尔)，Xphos(314毫克，0.66毫摩尔)和5N K3PO4(4毫升，19.9毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(30毫升)。在100℃搅拌该混合物15小时。浓缩并且通过快速色谱法(PE/EA＝1/1)提纯而得到黄色油1.1克。收率：45.8％。
步骤2：将中间体101-01(800毫克，2.21毫摩尔)溶于AcOH(5毫升)和DMF(2毫升)。然后添加NIS(994毫克，4.42毫摩尔)。在80℃搅拌该混合物4小时。添加EA(50毫升)。H2O(20毫升)和NaHCO3(20毫升)洗涤。然后通过快速色谱法(PE/EA＝1/1)提纯而得到300毫克的101-02，棕色油。收率：27.8％。
步骤3：在N2(g)气氛下将101-02(360毫克，0.74毫摩尔)，氨基甲酸叔丁酯(173毫克，1.48毫摩尔)，CuI(141毫克，0.74毫摩尔)，环己二胺(253毫克，2.22毫摩尔)和K3PO4(471毫克，22.2毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(15毫升)。在100℃搅拌该混合物15小时。浓缩并且通过TLC-色谱法(DCM/MeOH＝30/1)提纯而得到70毫克的101-03，黄色固体。收率：18.6％。
步骤4-5：根据为化合物50-05至50所列出的程序，由化合物101-03制备标题化合物101(20毫克，0.04毫摩尔)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.9Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),6.78-6.56(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.61(d,J＝16.4Hz,2H),4.32(dd,J＝31.4,10.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),1.95(s,3H)。
质谱(m/z)486.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(102)
Figure BDA0003953715730000941
在N2气氛下将化合物2-03(60毫克，0.144毫摩尔)，2-甲基-1H-吡咯(24毫克，0.29毫摩尔)，NaOtBu(18毫克，0.18毫摩尔)，Pd2(dba)3(12毫克，0.012毫摩尔)和X-Phos(6毫克，0.012毫摩尔)添加到DMF(3毫升)。在90℃搅拌该混合物过夜。将混合物浓缩并且通过TLC(PE/EA＝2/1)提纯而得到白色固体(17毫克)。收率：21.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),6.82-6.73(m,3H),6.73-6.66(m,1H),6.16(t,J＝3.3Hz,1H),6.03-5.99(m,1H),5.53-5.46(m,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.69-4.56(m,2H),4.41-4.23(m,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.59(s,3H)。
质谱(m/z)457.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(103)
Figure BDA0003953715730000942
根据为化合物102所列出的程序，由2-03制备标题化合物103，收率1.0％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),6.82(t,J＝2.0Hz,1H),6.77-6.56(m,4H),5.62-5.52(m,1H),5.29(dd,J＝12.2,6.2Hz,1H),4.72-4.57(m,2H),4.36(dd,J＝27.7,11.0Hz,2H),3.38(ddd,J＝18.6,12.1,1.7Hz,1H),2.91(s,3H),2.73(ddd,J＝18.6,6.1,1.7Hz,3H),2.57-2.41(m,3H)。
质谱(m/z)473.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(104)
Figure BDA0003953715730000943
根据为化合物102所列出的程序，由3-04制备标题化合物104，收率48.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝6.1Hz,1H),6.80(t,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.58(m,3H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.19-5.10(m,1H),4.71-4.59(m,2H),4.32(dd,J＝31.3,10.0Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.8Hz,1H),2.84(s,3H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.43(s,3H)。
质谱(m/z)472.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(105)
Figure BDA0003953715730000951
根据为化合物102所列出的程序，由2-03制备标题化合物105，收率18.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.37(s,1H),6.83-6.78(m,1H),6.78-6.62(m,3H),5.55-5.49(m,1H),5.27(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),4.66(dd,J＝19.8,11.1Hz,2H),4.35(dd,J＝22.3,10.7Hz,2H),3.37(ddd,J＝18.6,12.1,1.7Hz,1H),3.08(s,3H),2.72(ddd,J＝18.6,6.3,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)458.2[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡咯-2-腈(106)
Figure BDA0003953715730000952
根据为化合物102所列出的程序，由2-03制备标题化合物106，收率29.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),7.06(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),6.86-6.73(m,3H),6.72-6.65(m,1H),6.36(dd,J＝3.7,3.2Hz,1H),5.77-5.70(m,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),4.82-4.67(m,2H),4.30(t,J＝13.0Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.3,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)468.3[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(107)
Figure BDA0003953715730000961
根据为化合物66-02所列出的程序，由化合物106制备标题化合物107，收率10.3％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,1H),7.55(s,1H),6.91-6.62(m,5H),6.27(t,J＝3.3Hz,1H),5.50-5.49(m,1H),5.33-5.23(m,1H),4.70-4.56(m,2H),4.42-4.25(m,2H),3.44-3.29(m,1H),2.76-2.65(m,1H)。
质谱(m/z)486.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(108)
Figure BDA0003953715730000962
步骤1：向3-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯3-02(300毫克，0.99毫摩尔)，3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(280毫克，1.98毫摩尔)和(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(338毫克，2.97毫摩尔)的混合物中添加无水DMF(4.0毫升)。将该混合物用氩气吹扫5分钟并且添加碘化铜(I)(56毫克，0.297毫摩尔)和K3PO4(629毫克，2.97毫摩尔)。在140℃将反应混合物加热24小时并且然后通过柱色谱法提纯而得到化合物108-01，黄色油(收率：28.3％，210毫克)。
步骤2-3：根据为化合物50-05至50所列出的程序，由化合物108-01制备标题化合物108。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝6.1Hz,1H),6.85-6.78(m,1H),6.78-6.58(m,3H),5.34-5.22(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.71-4.57(m,2H),4.33(dd,J＝33.7,10.0Hz,2H),3.37(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.97(s,3H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.58(s,3H)。
质谱(m/z)516.2[M+H]+。
(S)-(3-((2-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(109)
Figure BDA0003953715730000971
将化合物108(45毫克，0.087毫摩尔)，Fe(24毫克，0.44毫摩尔)和NH4Cl(24毫克，0.44毫摩尔)溶于EtOH(2毫升)和H2O(2毫升)。在80℃搅拌该混合物2小时。将混合物减压浓缩和通过制备TLC提纯而得到标题化合物109，白色固体。42毫克，收率：89.4％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(d,J＝6.2Hz,1H),6.78(t,J＝1.7Hz,1H),6.77-6.41(m,3H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.19-5.05(m,1H),4.69-4.56(m,2H),4.31(dd,J＝31.0,10.4Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.52(s,3H),2.25(s,3H)。
质谱(m/z)486.2[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(110)
Figure BDA0003953715730000972
步骤1：将3-04(2克，4.87毫摩尔)，3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(900毫克，5.36毫摩尔)，CuI(4.3克，9.74毫摩尔)和K3PO4(3.1克，14.61毫摩尔)，(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.38克，9.74毫摩尔)置于二氧杂环己烷(50毫升)。在120℃在N2下搅拌该混合物12小时。用DCM萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到中间体化合物110-01(800毫克，30.2％)，白色固体。
质谱(m/z):453.2[M+H]+。
步骤2：将化合物110-01(700毫克，1.55毫摩尔)，和KOH(200毫克，3.57毫摩尔)置于EtOH(3毫升)和H2O(3毫升)。在55℃搅拌该混合物12小时，然后调节pH至7，用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物110-02(化合物233)(520毫克，65％)，白色固体。
质谱(m/z):515.2[M+H]+。
步骤3：将110-02(250毫克，0.48毫摩尔)，DMF(0.01毫升)置于THF(5毫升)中。然后将草酰氯(0.2毫升)添加到该混合物。在25℃搅拌该混合物30分钟，然后添加NH4OH(10毫升，30％)，在25℃搅拌30分钟。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物110(18毫克，24.2％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.10(d,J＝6.1Hz,1H),6.75-6.59(m,4H),5.56(s,2H),5.21(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),4.64-4.47(m,2H),4.25(dd,J＝33.0,10.6Hz,2H),3.29(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.75(s,3H),)δ2.64(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.41(s,3H)。质谱(m/z):515.2[M+H]+。
5-(6-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(111)
Figure BDA0003953715730000981
根据为化合物1所列出的程序，由1-05制备标题化合物111，收率11.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85-7.77(m,1H),7.60-7.43(m,2H),6.80-6.62(m,4H),5.49-5.39(m,1H),5.32-5.21(m,1H),4.67-4.49(m,2H),4.4.-4.20(m,2H),4.08(s,3H),3.40-3.27(m,1H),2.75-2.61(m,1H)。
质谱(m/z)482.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(112)
Figure BDA0003953715730000991
步骤1：将5-溴-2-氟苯酚(0.96克，5.0毫摩尔)，3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸6-叔丁酯(1.3克，5.25毫摩尔)，Cs2CO3(2.4克，7.5毫摩尔)置于DMF(20毫升)中。在100℃搅拌该混合物2小时，添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩至干而得到中间体112-01(1.4克，82.5％)，白色固体。
质谱(m/z):290.1[M-56+H]+。
步骤2：根据为化合物50-5至50所列出的程序，由112-01制备中间体化合物112-02，收率86.1％。
质谱(m/z):246.0[M+H]+。
步骤3：根据为化合物3所列出的程序，由112-02制备标题化合物112，收率41.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(s,1H),7.21(dd,J＝11.0,8.3Hz,1H),6.89(ddd,J＝8.3,4.3,2.0Hz,1H),6.80-6.73(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.97(td,J＝6.3,3.2Hz,1H),4.54(d,J＝6.6Hz,2H),4.30(dd,J＝26.0,9.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),1.98(s,3H)。质谱(m/z):470.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(113)
Figure BDA0003953715730000992
根据为化合物3所列出的程序，由112-02制备标题化合物113，收率35.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.13(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),6.85-6.64(m,5H),6.58(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.97(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.60-4.47(m,2H),4.31(dd,J＝31.5,10.1Hz,2H),3.38-3.29(m,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.26(s,6H)。
质谱(m/z):470.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(117)
Figure BDA0003953715730001001
将化合物92(99毫克，0.21毫摩尔)，2-溴乙-1-醇(250毫克，0.42毫摩尔)，Cs2CO3(342毫克，1.05毫摩尔)置于CH3CN(5毫升)中。在65℃搅拌该混合物4.5天，然后将反应液倒入水。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯而得到标题化合物117(29毫克，26.8％)，白色固体。
质谱(m/z)515.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(d,J＝3.8Hz,1H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H),6.79-6.63(m,4H),5.28(dd,J＝12.1,6.2Hz,1H),5.16(s,1H),4.76-4.55(m,2H),4.50-4.20(m,4H),3.99(d,J＝8.7Hz,2H),3.38(ddd,J＝18.7,12.1,1.6Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.7,6.3,1.8Hz,1H),2.33(dd,J＝22.7,9.5Hz,6H)。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(118)
Figure BDA0003953715730001002
根据为化合物86所列出的程序，由化合物92制备标题化合物118，收率34.6％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(d,J＝3.2Hz,1H),7.01-6.64(m,5H),5.16(d,J＝7.8Hz,1H),4.88(s,2H),4.81(d,J＝7.8Hz,1H),4.46(t,J＝7.8Hz,2H),4.20(d,J＝9.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.04(dd,J＝16.8,6.1Hz,1H),2.91(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.32(d,J＝4.6Hz,6H)。
质谱(m/z)543.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(119)
Figure BDA0003953715730001011
根据为化合物50所列出的程序，由化合物53制备标题化合物119，收率16.8％。
质谱(m/z)543.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.10(d,J＝6.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.76-6.65(m,3H),5.51(s,1H),5.25(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.35-4.21(m,2H),3.97(s,3H),3.52(d,J＝5.6Hz,2H),3.34(dd,J＝18.6,12.3Hz,1H),3.26(s,2H),2.84(s,6H),2.71-2.65(m,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-4-((2-吗啉代乙基)氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(120)
Figure BDA0003953715730001012
根据为化合物50所列出的程序，由化合物53制备标题化合物120，收率19.8％。
质谱(m/z)585.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.9Hz,1H),7.20(s,1H),6.95(d,J＝6.5Hz,1H),6.79(d,J＝1.8Hz,1H),6.78-6.66(m,3H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.60(s,2H),4.32(dd,J＝33.6,10.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.70(s,4H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),3.17(s,2H),2.76-2.62(m,3H),2.52(s,4H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(121)
Figure BDA0003953715730001021
将化合物53(200毫克，0.42毫摩尔)，2-甲氧基乙酸(76毫克，0.84毫摩尔)，DIPEA(110毫克，0.84毫摩尔)，HATU(160毫克，0.42毫摩尔)溶于DMF(5毫升)并且在25℃搅拌10分钟。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯得到标题化合物121(54毫克，23.5％)，白色固体。
质谱(m/z)544.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(s,1H),6.90(d,J＝6.4Hz,1H),6.82(d,J＝1.7Hz,1H),6.79-6.69(m,3H),5.30(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.10(td,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.70-4.55(m,2H),4.35(dd,J＝30.2,10.3Hz,2H),4.07(s,3H),4.05(s,2H),3.51(s,3H),3.39(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.74(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(122)
Figure BDA0003953715730001022
根据为化合物121所列出的程序，由化合物53制备标题化合物122，收率25.8％。
质谱(m/z)557.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.27(s,1H),8.49(d,J＝2.9Hz,1H),8.01(s,1H),6.90(d,J＝6.4Hz,1H),6.81(d,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.66(m,3H),5.30-5.23(m,1H),5.17(s,1H),4.59(s,2H),4.32(dd,J＝31.6,10.5Hz,2H),3.98(s,5H),3.46-3.29(m,1H),2.97(s,6H),2.70(ddd,J＝18.5,6.3,1.7Hz,1H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(123)
Figure BDA0003953715730001031
根据为化合物121所列出的程序，由化合物53制备标题化合物123，收率24.3％。
质谱(m/z)612.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.92(s,1H),8.46(d,J＝2.9Hz,1H),8.13(s,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.88-6.81(m,1H),6.79-6.65(m,3H),5.27(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.12(q,J＝6.0,4.9Hz,1H),4.62(d,J＝9.9Hz,2H),4.33(dd,J＝29.8,10.6Hz,2H),4.02(s,3H),3.58(s,2H),3.43-3.32(m,3H),3.04(s,6H),2.86(s,3H),2.73(ddd,J＝18.7,6.3,1.8Hz,1H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-腈(124)
Figure BDA0003953715730001032
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物124，收率23.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.81-6.65(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.14(dt,J＝6.4,2.7Hz,1H),4.62(d,J＝6.5Hz,2H),4.31(dd,J＝36.7,10.6Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.80-2.67(m,6H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。
质谱(m/z)510.1[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-3-(甲基氨基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(125)
Figure BDA0003953715730001033
根据为化合物56所列出的程序，由化合物101-03制备标题化合物125。
质谱(m/z)500.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(126)
Figure BDA0003953715730001041
根据为化合物29所列出的程序，由29-01制备标题化合物126，收率1.2％。
质谱(m/z)456.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.17-7.08(m,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),5.30-5.21(m,2H),4.59-4.51(m,2H),4.15-4.05(m,2H),3.41-3.35(m,1H),2.70-2.65-2.56(m,1H),2.31(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(127)
Figure BDA0003953715730001042
根据为化合物29所列出的程序，由29-01制备标题化合物127，收率4.7％。
质谱(m/z)488.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(d,J＝1.7Hz,1H),6.79-6.66(m,3H),6.62(d,J＝6.5Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.08(s,1H),4.59(s,2H),4.34(dd,J＝27.8,10.3Hz,2H),3.37(dd,J＝18.7,12.2Hz,1H),2.72(dd,J＝18.7,6.3Hz,2H),2.47(s,3H),2.41(s,3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(128)
Figure BDA0003953715730001043
根据为化合物108所列出的程序，由化合物3-04制备标题化合物128，收率12.0％。
质谱(m/z)542.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.7Hz,1H),6.75-6.56(m,4H),6.44(d,J＝6.0Hz,1H),5.84(s,1H),5.20(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.93(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.47(s,2H),4.22(dd,J＝25.3,10.2Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.29(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.73-2.39(m,2H),2.28(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(129)
Figure BDA0003953715730001051
根据为化合物108所列出的程序，由化合物3-04制备标题化合物129，收率11.5％。
质谱(m/z)528.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝2.7Hz,1H),6.78-6.51(m,4H),6.45(d,J＝6.0Hz,1H),6.27(d,J＝1.1Hz,1H),5.20(ddd,J＝12.2,6.5,3.0Hz,1H),5.00-4.84(m,1H),4.59-4.40(m,2H),4.33-4.13(m,2H),3.74(s,3H),3.30(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70-2.58(m,1H),2.28(s,3H),1.97(d,J＝1.0Hz,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(130)
Figure BDA0003953715730001052
将化合物92(94毫克，0.2毫摩尔)，3-溴氧杂环丁烷(55毫克，0.4毫摩尔)，Cs2CO3(261毫克，0.8毫摩尔)置于DMF(4毫升)中。在50℃搅拌该混合物3小时，然后将反应液倒入水。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯而得到标题化合物130(20毫克，19.0％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝3.1Hz,1H),6.82-6.65(m,4H),6.59(d,J＝6.6Hz,1H),5.40(p,J＝7.1Hz,1H),5.25(dt,J＝22.5,6.4Hz,3H),5.05(s,1H),4.97(dd,J＝7.6,6.4Hz,2H),4.58(s,2H),4.33(dd,J＝35.0,10.4Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.35(d,J＝13.0Hz,6H)。
质谱(m/z)527.3[M+H]+。
(S)-(3-((2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(131)
Figure BDA0003953715730001061
根据为化合物130所列出的程序，由化合物92制备标题化合物131，收率57.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝3.2Hz,1H),6.85-6.58(m,5H),5.41-5.22(m,2H),5.09(tt,J＝6.6,3.8Hz,1H),4.74-4.21(m,8H),3.36(ddd,J＝18.7,12.1,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.40-2.21(m,6H)。
质谱(m/z)526.3[M+H]+。
(S)-(3-((2-(1-(环丙基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(132)
Figure BDA0003953715730001062
根据为化合物130所列出的程序，由化合物92制备标题化合物132，收率29.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝3.0Hz,1H),6.83-6.65(m,4H),6.59(d,J＝6.6Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.04(td,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.59(t,J＝9.4Hz,2H),4.32(dd,J＝35.0,10.2Hz,2H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.36(d,J＝26.0Hz,6H),1.26(dddt,J＝8.1,6.4,3.2,1.6Hz,1H),0.63-0.53(m,2H),0.38(dt,J＝6.2,4.8Hz,2H)。
质谱(m/z)525.3[M+H]+。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(133)
Figure BDA0003953715730001071
根据为化合物68所列出的程序，由化合物65制备标题化合物133，收率68％。
质谱(m/z)542.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.23(d,J＝6.7Hz,1H),6.80-6.64(m,4H),6.38(d,J＝7.7Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),4.69-4.54(m,2H),4.38-4.24(m,2H),4.17-4.04(m,1H),3.91(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.8Hz,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H)。
(S)-N-环丙基-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(134)
Figure BDA0003953715730001072
根据为化合物68所列出的程序，由化合物65制备标题化合物134，收率69％。
质谱(m/z)540.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.24(d,J＝6.7Hz,1H),6.88-6.61(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.20-5.07(m,1H),4.70-4.53(m,2H),4.41-4.25(m,2H),3.90(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.77(dq,J＝7.2,3.5Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),0.84-0.74(m,2H),0.57-0.44(m,2H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(135)
Figure BDA0003953715730001081
将化合物41(57毫克，0.12毫摩尔)，乙酰氯和吡啶置于DCM(5毫升)中。在室温下搅拌混合物1小时。添加H2O和DCM，将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和1N HCl溶液洗涤。在真空浓缩并且通过硅胶板提纯而得到标题化合物135(5毫克，8％)，白色固体。质谱(m/z)514.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.7Hz,1H),6.96-6.88(m,2H),6.82-6.65(m,4H),5.28(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.12-5.04(m,1H),4.66-4.53(m,2H),4.37-4.23(m,2H),4.06(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.17(s,3H)。
(S)-N-乙酰基-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(136)
Figure BDA0003953715730001082
根据为化合物135所列出的程序，由化合物41制备标题化合物136，收率10％，白色固体。
质谱(m/z)556.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),6.80(t,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.64(m,3H),6.39(s,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.68-4.52(m,2H),4.40-4.23(m,2H),4.16(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.7,6.5,1.8Hz,1H),2.36(s,6H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙烷甲酰胺(137)
Figure BDA0003953715730001091
根据为化合物135所列出的程序，由化合物41制备标题化合物137，收率14％，白色固体。
质谱(m/z)540.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.7Hz,1H),8.26(s,1H),6.93(s,1H),6.88(d,J＝6.4Hz,1H),6.82-6.65(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.08-4.98(m,1H),4.71-4.52(m,2H),4.35-4.21(m,2H),4.07(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),1.57-1.47(m,1H),1.14-1.06(m,2H),0.91-0.83(m,2H)。
(S)-N-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(138)
Figure BDA0003953715730001092
根据为化合物135所列出的程序，由化合物109制备标题化合物138，收率19.5％，白色固体。
质谱(m/z)598.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝6.2Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.74(m,2H),6.73-6.67(m,1H),5.32-5.25(m,1H),5.14(d,J＝6.3Hz,1H),4.69-4.52(m,2H),4.41-4.22(m,4H),4.09(dd,J＝11.0,7.4Hz,2H),3.49(td,J＝11.3,3.2Hz,2H),3.44-3.27(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.46(s,3H),2.18(s,3H),2.08-1.84(m,4H)。
(S)-N-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺(139)
Figure BDA0003953715730001101
根据为化合物135所列出的程序，由化合物109制备标题化合物139，收率30％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝6.2Hz,1H),6.82(d,J＝1.8Hz,1H),6.80-6.76(m,2H),6.73-6.68(m,1H),5.34-5.26(m,1H),5.22-5.3(m,1H),4.70-4.60(m,2H),4.34(d,J＝28.2Hz,2H),3.37(dd,J＝18.8,12.3Hz,1H),2.78-2.69(m,1H),2.51(s,3H),2.23(s,3H),1.37-1.34(m,2H),1.10(ddd,J＝10.0,5.9,3.6Hz,2H),0.89(dq,J＝7.2,4.0Hz,2H),0.81-0.75(m,1H)。
质谱(m/z)554.3[M+H]+。
(S)-N-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(140)
Figure BDA0003953715730001102
根据为化合物135所列出的程序，由化合物109制备标题化合物140，收率19.8％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.2Hz,1H),6.79(d,J＝1.6Hz,1H),6.75(dt,J＝6.4,2.1Hz,2H),6.71-6.66(m,1H),5.27(ddd,J＝12.1,6.4,3.2Hz,1H),5.20-5.09(m,1H),4.71-4.53(s,2H),4.40-4.24(m,2H),3.42-3.30(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.20(s,6H)。
质谱(m/z)528.3[M+H]+。
(S)-1-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-异丙基脲(141)
Figure BDA0003953715730001111
在N2下使化合物53(50毫克，0.11毫摩尔)和2-异氰酸根合丙烷(18毫克，0.22毫摩尔)/DCM(5毫升)的混合物反应并且在室温搅拌全部反应混合物16小时。将反应混合物浓缩。将粗产物通过pre-TLC提纯而得到所要求的产物141(27毫克，45.7％)，白色固体。
质谱(m/z)557.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝2.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.05(d,J＝6.5Hz,1H),6.79(d,J＝1.7Hz,1H),6.76-6.66(m,3H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15(s,1H),4.62(s,2H),4.30(dd,J＝21.6,10.7Hz,2H),4.05(s,3H),3.93-3.84(m,1H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),1.09(d,J＝6.5Hz,6H)。
(S)-1-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基脲(142)
Figure BDA0003953715730001112
根据为化合物141所列出的程序，由化合物53制备标题化合物142，收率37.5％，白色固体。
质谱(m/z)529.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(s,1H),6.97(d,J＝6.6Hz,1H),6.79(d,J＝1.6Hz,1H),6.77-6.64(m,3H),5.26(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.07(s,1H),4.73(s,1H),4.59(s,2H),4.28(dd,J＝21.1,10.4Hz,2H),4.05(s,3H),3.35(dd,J＝18.6,12.2Hz,1H),2.78(s,3H),2.75-2.64(m,1H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-腈(143)。
Figure BDA0003953715730001113
根据为化合物110所列出的程序，由化合物3-04制备标题化合物143，收率8.6％，白色固体。
质谱(m/z)482.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(s,1H),6.88-6.48(m,5H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.10(d,J＝3.8Hz,1H),4.62(dd,J＝18.8,10.9Hz,2H),4.33(dd,J＝27.3,10.3Hz,2H),3.37(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.76-2.66(m,1H),2.54(s,3H)。
(S)-N-(5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)环丙烷甲酰胺(144)
Figure BDA0003953715730001121
根据为化合物135所列出的程序，由化合物101制备标题化合物144，收率12.5％，褐色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.8Hz,1H),6.89-6.52(m,5H),5.26(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.09-4.97(m,1H),4.66-4.48(m,2H),4.41-4.24(m,2H),3.90(s,3H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),3.18-3.08(m,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.00(s,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.13-1.06(m,2H)。
质谱(m/z)554.3[M+H]+。
(S)-2-((5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)乙酰胺(145)
Figure BDA0003953715730001122
根据为化合物56所列出的程序，由化合物101制备标题化合物145，收率82.1％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59-8.44(m,1H),6.80(t,J＝1.5Hz,1H),6.78-6.53(m,4H),5.26(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.13-4.99(m,1H),4.59(s,2H),4.39-4.25(m,2H),4.14-4.01(m,2H),3.92-3.73(m,3H),3.36(dd,J＝18.6,12.2Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.7,6.5,1.7Hz,1H),2.05-1.90(m,3H)。
质谱(m/z)543.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(146)
Figure BDA0003953715730001131
根据为化合物30所列出的程序，由化合物3-02制备标题化合物146，收率34.5％，白色固体。
质谱(m/z)457.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(d,J＝6.8Hz,1H),7.09(d,J＝1.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.82-6.60(m,4H),5.32-5.25(m,1H),5.21-5.10(m,1H),4.65(s,2H),4.29(t,J＝12.3Hz,2H),4.08(s,3H),3.34(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(147)
Figure BDA0003953715730001132
将化合物147-01(100毫克，0.25毫摩尔)溶于3毫升的甲苯，己烷-2,5-二酮(115毫克，1毫摩尔)和4-甲基苯磺酸(20毫克，0.025毫摩尔)并且在120℃搅拌该混合物12小时。浓缩并且通过制备HPLC提纯而得到标题化合物147(50毫克，48.2％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝2.7Hz,1H),6.82(t,J＝1.7Hz,1H),6.78(dd,J＝4.8,3.3Hz,2H),6.76-6.69(m,1H),6.54(d,J＝6.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.29(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.03(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.66-4.53(m,2H),4.33(dd,J＝23.3,10.4Hz,2H),3.39(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.74(ddd,J＝18.7,6.5,1.8Hz,1H),2.13(s,6H)。
质谱(m/z)470.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(羟基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(148)
Figure BDA0003953715730001141
步骤1：将化合物148-01(500毫克，1.02毫摩尔)溶于THF(10毫升)，在0℃添加i-PrMgCl(250微升，2M，2.52毫摩尔)，在0℃搅拌1小时。添加DMF(1毫升)并且在室温将反应混合物搅拌12小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物148-02(96毫克，25.1％)。
MS(m/z)391.2[M+H]+。
步骤2：将化合物148-02(96毫克，0.25毫摩尔)，溶于MeOH(2毫升)并且添加NaBH4(20毫克，0.51毫摩尔)，在0℃搅拌1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物148-03(76毫克，79.1％)。
MS(m/z)393.3[M+H]+。
根据为化合物1-03所列出的程序，由化合物148-03制备标题化合物148，收率10.2％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),6.80-6.66(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.21-5.12(m,1H),4.670-4.56(m,2H),4.54(m,2H),4.31(dd,J＝30.7,10.2Hz,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.61(s,3H),2.34(s,3H)。
质谱(m/z)501.2[M+H]+。
(S)-5-(6-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(149)
Figure BDA0003953715730001142
根据为化合物66所列出的程序，由化合物111制备标题化合物149，收率82％，浅绿色固体。
质谱(m/z)500.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.30(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H),6.81-6.72(m,3H),6.71-6.64(m,1H),5.44-5.34(m,1H),5.26(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.67-4.47(m,2H),4.38-4.20(m,2H),3.84(s,3H),3.34(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-腈(150)
Figure BDA0003953715730001151
步骤1：将化合物212-01(500毫克，1.14毫摩尔)，Zn(CN)2(147毫克，1.25毫摩尔)，Pd2(dba)3(104毫克，0.11毫摩尔)，DPPF(61毫克，0.11毫摩尔)和Zn(19毫克，0.29毫摩尔)溶于DMF(5毫升)。在N2(g)气氛下在140℃搅拌该混合物4小时。浓缩并且通过硅胶色谱法(PE/EA＝2/1)提纯得到化合物150-01(280毫克，63.6％)，黄色油。
质谱(m/z)388.2[M+H]+。
根据为化合物1-03所列出的程序，由化合物150-01制备标题化合物150，收率96.2％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝2.9Hz,1H),6.81(t,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.58(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.14-5.04(m,1H),4.68-4.51(m,2H),4.33(dd,J＝30.0,10.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.37(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.7,6.4,1.7Hz,1H),2.23(s,3H)。
质谱(m/z)496.3[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈(151)
Figure BDA0003953715730001152
将化合物110(20毫克，0.04毫摩尔)溶于1毫升的THF，TEA(0.1毫升)，在0℃添加TFAA(0.1毫升)，在0℃搅拌该混合物30分钟，通过冰水淬灭。浓缩并且通过制备HPLC提纯而得到标题化合物151(8毫克，40％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42-8.12(m,1H),7.78-7.47(m,1H),6.94-6.60(m,4H),5.38-5.11(m,2H),4.64(s,2H),4.28(dd,J＝29.6,10.6Hz,2H),3.53-3.30(m,1H),3.27-2.90(m,1H),2.76(s,3H),2.30(s,3H)。
质谱(m/z)496.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(2,4,5-三甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(152)。
Figure BDA0003953715730001161
步骤1：将化合物3-04(960毫克，2.3毫摩尔)，NH2Boc(1.08克，9.37毫摩尔)，Pd2(dba)3(214毫克，0.23毫摩尔)，Cs2CO3(2.3克，7.02毫摩尔)和X-Phos(111毫克，0.23毫摩尔)置于二氧杂环己烷(10毫升)。在N2下在100℃搅拌该混合物过夜，用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过在硅胶上用(PE:EA＝1:2)洗脱的柱色谱法提纯而得到标题化合物152-01(500毫克，43％)。
质谱(m/z)492.4[M+H]+。
步骤2：将化合物152-01(1.3克，2.60毫摩尔)溶于15毫升的DCM，添加三氟乙酸(1.5毫升，13.1毫摩尔)，在室温下搅拌混合物30分钟。浓缩而得到所期望的产物152-02，将其用于下一步而没有进一步的提纯。
质谱(m/z)392.4[M+H]+。
步骤3：将化合物152-02(50毫克，0.13毫摩尔)，CH3CHO(5.6毫克，0.13毫摩尔)，Ac2O(50毫克，0.13毫摩尔)和对甲苯磺酸(2毫克，0.012毫摩尔)(与4A分子筛结合的)置于甲苯中。在N2下在120℃搅拌该混合物2小时并且浓缩。通过制备HPLC提纯而得到标题化合物152(10毫克，16％)。
质谱(m/z)485.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝6.2Hz,1H),7.10(t,J＝9.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.94-6.68(m,2H),5.36-5.13(m,2H),4.54(s,1H),4.09(d,J＝7.0Hz,2H),3.42-3.29(m,1H),2.65(dd,J＝18.6,6.3Hz,1H),2.45(s,6`H),1.99(s,3H)。
(S)-4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(153)
Figure BDA0003953715730001171
步骤1：将化合物153-01(3克，12.195毫摩尔)，Boc2O(3.19克，14.616毫摩尔)，DMAP(0.297克，2.43毫摩尔)和TEA(1毫升)溶于30毫升DCM。让它在室温搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝10/1)提纯而得到化合物153-02(4.2克，99.5％)，无色油。
质谱(m/z)347.3[M+H]+。
步骤2：在4毫升1,4-二氧杂环己烷中混合化合物153-02(212毫克，0.613毫摩尔)，Pd2(dba)3(56毫克，0.061毫摩尔)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(466.8毫克，1.838毫摩尔)，AcOK(172.4毫克，1.838毫摩尔)和P-Cy3(34.3毫克，0.123毫摩尔)。在N2下让它在120℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝5/1)提纯而得到化合物153-03(110毫克，45.7％)，淡黄色油。
质谱(m/z)394.3[M+H]+。
步骤3：将化合物3-04(100毫克，0.244毫摩尔)，化合物153-03(110毫克，0.28毫摩尔)，X-Phos-G3(20.6毫克，0.024毫摩尔)，Pd2(dba)3(22.3毫克，0.023毫摩尔)，K3PO4(517毫克，2.439毫摩尔)置于5毫升1,4-二氧杂环己烷/H2O(v/v＝4/1)中。在N2下在100℃搅拌该混合物16小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/2)提纯而得到8毫克白色固体，收率：5.24％。
质谱(m/z)542.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(brs,1H),8.42(d,J＝3.2Hz,1H),6.79(t,J＝1.2Hz,1H),6.77-6.73(m,2H),6.72-6.66(m,1H),6.56(d,J＝6.8Hz,1H),5.27(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.07-4.99(m,1H),4.63-4.51(m,2H),4.40-4.23(m,4H),3.36(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.4,6.4,1.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.36(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
(S)-3-氟-5-(1-(3-((5-氟-2-(1-甲基-3-(甲基氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈(154)
Figure BDA0003953715730001181
根据为化合物56所列出的程序，由化合物41制备标题化合物154，收率8％，白色固体。
质谱(m/z)486.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),6.94(d,J＝6.3Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),6.78-6.67(m,3H),5.74(s,1H),5.29(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.18-5.09(m,1H),4.62(s,3H),4.33(dd,J＝32.4,10.5Hz,3H),4.05(s,3H),3.44-3.31(m,1H),2.91(s,3H),2.73(ddd,J＝18.7,6.3,1.8Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(155)
Figure BDA0003953715730001182
根据为化合物50所列出的程序，由化合物148制备标题化合物155，收率40％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(s,1H),6.94(s,1H),6.62-6.37(m,4H),5.05-4.87(m,2H),4.50-4.23(m,2H),4.10-3.88(m,4H),3.20-310(m,1H),3.10-3.01(m,3H),2.85(s,3H),2.44(d,J＝18.9Hz,1H),2.31(m,3H)。
质谱(m/z)515.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-(2-羟基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(156)
Figure BDA0003953715730001191
根据为化合物86所列出的程序，由化合物91制备标题化合物156，收率8.7％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝2.6Hz,1H),6.76-6.58(m,4H),5.50-5.41(m,1H),5.21(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.25(dd,J＝34.6,10.7Hz,2H),4.12(t,J＝4.8Hz,2H),3.96(t,J＝4.8Hz,2H),3.34-3.22(m,1H),2.63(ddd,J＝18.7,6.5,1.7Hz,1H),2.55(s,3H),2.47(s,3H)。
质谱(m/z)516.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(157)
Figure BDA0003953715730001192
根据为化合物86所列出的程序，由化合物92制备标题化合物157，收率21.6％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),6.83(d,J＝1.7Hz,1H),6.80-6.64(m,4H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.15(s,1H),4.64(s,2H),4.37(dd,J＝34.8,10.1Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),4.14(dd,J＝11.7,4.3Hz,2H),3.54(t,J＝11.9Hz,2H),3.45-3.33(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.34(d,J＝30.9Hz,8H),1.85(d,J＝12.9Hz,2H)。
质谱(m/z)555.4[M+H]+。
(S)-(3-((2-(1-(环丙基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(158)
Figure BDA0003953715730001201
根据为化合物86所列出的程序，由化合物91制备标题化合物158，收率24.7％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.6Hz,1H),6.83-6.65(m,4H),5.53(s,1H),5.29(s,1H),4.61(s,2H),4.33(d,J＝27.3Hz,2H),3.98(d,J＝6.8Hz,2H),3.35(dd,J＝18.6,12.1Hz,1H),2.77-2.49(m,7H),1.26(s,1H),0.58(dd,J＝7.7,5.2Hz,2H),0.41(t,J＝5.0Hz,2H)。
质谱(m/z)526.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(159)
Figure BDA0003953715730001202
根据为化合物3所列出的程序，由化合物3-04制备标题化合物159，收率30.5％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝3.1Hz,1H),6.81-6.65(m,4H),6.57(d,J＝6.6Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.04(ddd,J＝7.8,6.4,3.9Hz,1H),4.58(t,J＝10.0Hz,2H),4.32(dd,J＝35.2,10.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.35(d,J＝22.7Hz,6H)。
质谱(m/z)485.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(160)
Figure BDA0003953715730001203
根据为化合物56所列出的程序，由化合物101-03制备标题化合物160，收率36.8％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝2.9Hz,1H),6.91-6.60(m,5H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.71-4.54(m,2H),4.33(dd,J＝23.8,10.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.62(t,J＝4.6Hz,2H),3.55(t,J＝4.7Hz,2H),3.40(s,3H),3.39-3.31(m,1H),2.72(dd,J＝18.6,6.2Hz,1H),1.95(s,3H)。
质谱(m/z)544.4[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(161)
Figure BDA0003953715730001211
根据为化合物66-02所列出的程序，制备标题化合物161，收率19.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝2.7Hz,1H),6.79(d,J＝1.7Hz,1H),6.77-6.65(m,3H),6.10(d,J＝2.8Hz,1H),6.04(d,J＝4.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.33-5.21(m,1H),5.08-5.00(m,1H),4.62-4.49(m,2H),4.42-4.19(m,2H),3.41-3.30(m,1H),2.77-2.63(m,1H),2.08(s,3H)。
质谱(m/z)499.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-(异丙氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(162)
Figure BDA0003953715730001212
根据为化合物56所列出的程序，由化合物101-03制备标题化合物162，收率42.8％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝2.8Hz,1H),6.81(t,J＝1.6Hz,1H),6.78-6.55(m,4H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.14-5.02(m,1H),4.71-4.52(m,2H),4.32(dd,J＝21.1,10.1Hz,2H),3.92-3.84(m,1H),3.82(s,3H),3.44-3.28(m,1H),2.76-2.67(m,1H),1.99(s,3H),1.43-1.18(m,6H)。
质谱(m/z)528.4[M+H]+。
(S)-(3-((2-(3-((环丙基甲基)氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(163)
Figure BDA0003953715730001221
步骤1：将化合物163-01(150毫克，0.34毫摩尔)，环丙基甲胺(48.4毫克，0.68毫摩尔)，Pd2(dba)3(27毫克，0.03毫摩尔)，Me4tBuPhos(16毫克，0.03毫摩尔)和NaOtBu(65毫克，0.68毫摩尔)溶于DMF(3毫升)。在N2气氛下在90℃搅拌该混合物2小时。浓缩和通过制备TLC提纯而得到化合物163-02(70毫克，42.2％)，黄色油。
根据为化合物1-03所列出的程序，由化合物163-02制备标题化合物163，收率42.1％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.9Hz,1H),6.80(t,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.57(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.09-5.01(m,1H),4.67-4.51(m,2H),4.32(dd,J＝31.8,10.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),3.13(d,J＝7.0Hz,2H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),1.95(s,3H),1.18-1.09(m,1H),0.58-0.49(m,2H),0.29-0.20(m,2H)。
质谱(m/z)539.2[M+H]+。
(S)-(3-((2-(3-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(164)
Figure BDA0003953715730001222
根据为化合物56所列出的程序，由化合物163制备标题化合物164，收率16.7％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝2.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.69(d,J＝25.6Hz,4H),5.30(s,1H),5.07(s,1H),4.63(d,J＝25.8Hz,2H),4.33(s,2H),3.89(s,3H),3.39(d,J＝7.1Hz,2H),3.36-3.29(m,1H),3.26(s,2H),2.73(s,1H),2.19(s,3H),1.05(s,1H),0.62(d,J＝7.9Hz,2H),0.35(s,2H)。
质谱(m/z)554.4[M+H]+。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(165)
Figure BDA0003953715730001231
根据为化合物66所列出的程序，由化合物150制备标题化合物165，收率96.1％，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝2.9Hz,1H),6.87-6.78(m,2H),6.78-6.55(m,4H),5.46(s,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.11-5.04(m,1H),4.60(dd,J＝19.7,10.9Hz,2H),4.33(dd,J＝25.1,10.3Hz,2H),3.95(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.37(s,3H)。
质谱(m/z)514.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(166)
Figure BDA0003953715730001232
根据为化合物56所列出的程序，由化合物41制备标题化合物166，收率48％，白色固体。
质谱(m/z)500.3[M+H]+。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.46-8.39(m,1H),6.90-6.62(m,5H),5.95(s,1H),5.28(dd,J＝12.3,6.4Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),4.69-4.53(m,2H),4.41-4.22(m,2H),4.04(s,3H),3.45-3.29(m,1H),2.98(s,6H),2.79-2.64(m,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(4-(乙基磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(167)
Figure BDA0003953715730001241
步骤1：在N2下将3-溴戊烷-2,4-二酮(1.0克，5.65毫摩尔)，乙硫醇(700毫克，11.29毫摩尔)，TEA(1.1克，1.89毫摩尔)溶于EtOH(10毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物1小时。混合物在真空中浓缩而得到化合物167-01(1.5克)，黄色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z)161.2[M+H]+。
步骤2：在N2下将化合物167-01(1.5克，粗品)，N2H4-H2O(5毫升)溶于二氧杂环己烷(10毫升)并且在80℃搅拌全部反应混合物2小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物167-02(100毫克)，黄色油。
MS(m/z)157.2[M+H]+。
步骤3：在N2下将化合物167-02(100毫克，0.64毫摩尔)，3-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(386毫克，1.27毫摩尔)，(1R,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(273毫克，1.92毫摩尔)，CuI(365毫克，1.92毫摩尔)和K3PO4(407毫克，1.92毫摩尔)溶于DMF(10毫升)并且在150℃搅拌全部反应混合物2小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物167-03(200毫克)，黄色油。
MS(m/z)423.5[M+H]+。
步骤4：在N2下将化合物167-03(200毫克，0.47毫摩尔)，m-CPBA(200毫克，1.16毫摩尔)溶于DCM(10毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物0.5小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩而得到化合物167-04(300毫克，粗品)，黄色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z)455.5[M+H]+。
步骤5：将化合物167-04(300毫克，粗品)，TFA(2毫升)溶于DCM(5毫升)并且在25℃搅拌1小时。混合物在真空中浓缩而得到化合物167-05(400毫克，粗品)，黄色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z):355.4[M+H]+。
步骤6：在N2下将化合物167-05(400毫克，粗品)，(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(80毫克，0.28毫摩尔)和TEA(3毫升)溶于THF(5毫升)并且在60℃搅拌全部反应混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物167(2.0毫克，1.2％)，灰色固体。
质谱(m/z):563.5[M+H]+。
(S)-(3-((2-(1-(环丙基甲基)-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(168)
Figure BDA0003953715730001251
根据为化合物169所列出的程序，由169-04制备标题化合物168，收率2.0％。
质谱(m/z):541.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(tt,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),5.23(m,2H),4.59-4.50(m,2H),4.48-4.41(m,2H),4.11-4.05(m,2H),3.94(d,J＝6.8Hz,2H),3.39(dd,J＝18.8,12.0Hz,1H),2.74-2.54(m,1H),2.47(s,3H),1.30-1.23(m,1H),0.56-0.45(m,2H),0.42-0.32(m,2H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(169)
Figure BDA0003953715730001261
步骤1：在N2下将化合物29-01(7.0克，粗品)，4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(5.0克，15.06毫摩尔)，Pd(PPh3)4(1.70克，1.47毫摩尔)溶于PhMe(50毫升)并且在120℃搅拌全部反应混合物15小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到169-01(1.0克)，黄色固体。
MS(m/z):421.4[M+H]+。
步骤2：在N2下将169-01(600毫克，1.42毫摩尔)，LAH(7.0毫升，1摩尔/L，5.00毫摩尔)溶于THF(5毫升)并且在0℃搅拌全部反应混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到169-02(300毫克)，黄色油。
MS(m/z):379.4[M+H]+。
步骤3：在N2下将169-02(300毫克，0.79毫摩尔)，TFA(3毫升)溶于DCM(6毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物1小时。混合物在真空中浓缩并且被用于下一步反应而没有提纯。
MS(m/z):279.4[M+H]+。
步骤4：在N2下将169-03(500毫克，粗品)，1-02(400毫克，1.45毫摩尔)和TEA(1毫升)溶于THF(5毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物15小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到169-04(200毫克)，黄色油。
MS(m/z):487.4[M+H]+。
步骤5：将169-04(70毫克，0.14毫摩尔)，Cs2CO3(100毫克，0.30毫摩尔)和3-(溴甲基)氧杂环丁烷(50毫克，0.33毫摩尔)溶于DMF(5毫升)并且在25℃搅拌1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到169(1.7毫克，2.0％)，黄色油。
MS(m/z):557.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.94-6.87(m,2H),5.75(s,1H),5.29-5.20(m,2H),4.77(s,2H),4.73-4.31(m,6H),4.15-4.05(m,2H),3.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.49-3.33(m,2H),2.74-2.60(m,1H),2.56(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(170)
Figure BDA0003953715730001271
根据为化合物102所列出的程序，由3-04制备标题化合物170，收率4.0％。
质谱(m/z):.525.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(tt,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),6.81(s,1H),5.35(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),5.24(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.55-4.50(m,2H),4.12-4.07(m,2H),3.48-3.35(m,1H),2.74-2.57(m,1H),2.54(d,J＝0.8Hz,3H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(171)
Figure BDA0003953715730001272
根据为化合物2所列出的程序，制备化合物171-01，收率34.0％。
将化合物171-01(100毫克，0.2毫摩尔)，二甲胺(16毫克，0.40毫摩尔)，DIPEA(100毫克)，HATU(188毫克，0.5毫摩尔)溶于DMF(5毫升)并且在25℃搅拌10分钟。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯而得到标题化合物171(20毫克，19.0％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝2.7Hz,1H),6.98-6.90(m,2H),6.86-6.68(m,4H),5.30(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.72-4.54(m,3H),4.46-4.25(m,2H),4.21(s,3H),3.43(s,3H),3.41-3.32(m,1H),3.15(s,3H),2.73(dd,J＝18.7,6.5Hz,1H)。
质谱(m/z)528.3(M+H+)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(172)
Figure BDA0003953715730001281
在100℃搅拌化合物172-01(200毫克，0.4毫摩尔)，NH3/MeOH(2毫升)12小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯而得到标题化合物172(34毫克，16.9％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.84-6.62(m,5H),5.21(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.05-4.05(m,1H),4.63-4.43(m,2H),4.29-4.20(m,2H),4.14(s,3H),3.30(dd,J＝18.6,12.2Hz,1H),2.65(dd,J＝18.7,6.3Hz,1H)。
质谱(m/z)500.2[M+H]+。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈(173)
Figure BDA0003953715730001282
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物173，收率16.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),6.94-6.66(m,6H),5.29(dd,J＝12.0,6.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.68-4.56(m,2H),4.32(dd,J＝26.8,10.6Hz,2H),4.21(d,J＝3.6Hz,3H),3.45-3.33(m,1H),2.72(dd,J＝18.6,6.4Hz,1H)。
质谱(m/z)482.7[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(174)
Figure BDA0003953715730001291
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物174，收率10.2％。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.7Hz,1H),6.99-6.47(m,6H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.16-5.02(m,1H),4.70-4.50(m,2H),4.62(s,2H),4.44-4.25(m,2H),4.19(s,3H),3.37(dd,J＝18.8,12.2Hz,1H),2.72(dd,J＝18.2,6.3Hz,1H)。
质谱(m/z)487.2[M+H]+。
(S)-(3-((2-(3-氯-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(175)
Figure BDA0003953715730001292
根据为化合物101-02所列出的程序，由3-02制备标题化合物175，收率47.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝2.9Hz,1H),6.80(t,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.57(m,4H),5.26(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.06(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.58(dt,J＝16.3,8.6Hz,2H),4.41-4.22(m,2H),3.89(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.8Hz,1H),2.05(s,3H)。
质谱(m/z):505.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-3-(甲基硫基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(176)
Figure BDA0003953715730001293
根据为化合物163所列出的程序，制备标题化合物176。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(d,J＝1.7Hz,1H),6.79-6.64(m,4H),5.31-5.25(m,1H),5.07(d,J＝3.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.34(dd,J＝29.7,10.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.43-3.31(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.47(s,3H),2.08(s,3H)。
质谱(m/z):517.2[M+H]+。
(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(177)和(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(178)
Figure BDA0003953715730001301
将化合物176(20毫克，0.04毫摩尔)和m-CPBA(3.3毫克，0.02毫摩尔)溶于DCM(2毫升)。在室温搅拌该混合物90分钟。浓缩和通过制备TLC提纯而得到化合物177(10毫克)和化合物178(0.7毫克)，白色固体。
化合物177：1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.64(m,3H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.13-5.03(m,1H),4.70-5.51(m,2H),4.40-4.19(m,2H),3.98(s,3H),3.37(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),3.21(s,3H),2.72(ddd,J＝18.8,6.6,1.8Hz,1H),2.32(s,3H)。
质谱(m/z):548.3[M+H]+。
化合物178：质谱(m/z):533.3[M+H]+。
((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(179)
Figure BDA0003953715730001302
在0℃向化合物179-01(100毫克，0.17毫摩尔)/THF(2毫升)的溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(0.15毫升，0.20毫摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至-78℃并且添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(53毫克，0.51毫摩尔)。在-78℃搅拌溶液1小时，然后除去冷浴并且升温至环境温度。该溶液用EtOAc稀释并且通过添加1N HCl淬灭。分层并且水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。粗制的残余物在MeOH中吸收并且冷却至0℃，然后添加NaBH4(19毫克，0.51毫摩尔)。搅拌反应，同时升温至环境温度并且当LCMS显示起始材料的消失时进行淬灭。该溶液然后用1N HCl和EtOAc稀释。分层并且水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。通过Pre-HPLC提纯粗产物而得到所要求的产物179(6毫克，7％)，白色固体。
质谱(m/z)501.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.58(s,1H),6.88(d,J＝6.3Hz,1H),6.76-6.68(m,3H),6.51(s,1H),5.31(d,J＝5.2Hz,1H),5.19-5.04(m,1H),4.63(s,2H),4.45-4.26(m,2H),4.19(s,3H),3.98(dt,J＝27.4,6.0Hz,1H),3.02-2.93(m,3H),1.29(dd,J＝6.2,4.2Hz,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(180)
Figure BDA0003953715730001311
根据为化合物2所列出的程序，由3-04制备标题化合物180，收率28％。
质谱(m/z)504.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.01-6.55(m,5H),5.27(dd,J＝12.1,6.1Hz,1H),5.10(s,1H),4.93(s,2H),4.61(s,2H),4.34(d,J＝27.3Hz,2H),3.37(dd,J＝18.4,11.8Hz,1H),2.74(d,J＝5.9Hz,1H),2.66(d,J＝9.9Hz,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(181)
Figure BDA0003953715730001312
根据为化合物86所列出的程序，由92制备标题化合物181，收率23.6％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.69(s,1H),9.14(s,1H),8.65(s,1H),6.86-6.64(m,4H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.14(s,1H),4.98(s,1H),4.63(s,2H),4.37(d,J＝31.5Hz,3H),3.72(s,2H),3.38(dd,J＝18.6,12.2Hz,1H),3.21(s,2H),2.73(dd,J＝18.7,6.3Hz,1H),2.30(d,J＝31.0Hz,8H)。
质谱(m/z)554.4[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(2,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(182)。
Figure BDA0003953715730001321
步骤1：在甲苯中混合化合物147-01(100毫克，0.26毫摩尔)和N,N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(170毫克，1.28毫摩尔)，和将反应混合物加热至85℃，同时搅拌并且保持在此温度过夜。将混合物冷却至室温而得到所期望的产物182-01，纯度90％。
质谱(m/z)461.4[M+H]+。
步骤2：在0℃将化合物182-01(50毫克，5.4毫摩尔)/50毫升无水MeCN添加到丙-2-炔-1-胺(8毫克，0.15毫摩尔)和AcOH(20毫克，0.33毫摩尔)。在80℃搅拌反应混合物过夜并且冷却至室温。在将混合物浓缩后并且进一步通过制备HPLC提纯而得到最终的化合物182(20毫克，40％)，白色固体。
质谱(m/z)470.2[M+H]+。
1H NMR(301MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(d,J＝19.1Hz,2H),6.85-6.58(m,4H),5.34-5.02(m,2H),4.64(s,2H),4.30(s,2H),3.35(dd,J＝18.4,12.0Hz,1H),2.69(dd,J＝18.5,5.3Hz,1H),2.53(s,3H),2.07(d,J＝32.8Hz,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(183)
Figure BDA0003953715730001322
根据为化合物68所列出的程序，由110-02制备标题化合物183，收率14.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.12(s,1H),6.76-6.57(dd,J＝23.8,17.0Hz,4H),5.21(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),5.014-5.02(m,1H),4.64-4.50(m,2H),4.25(dd,J＝29.1,9.9Hz,2H),3.75-3.54(m,2H),3.39-3.20(m,3H),2.64(dd,J＝18.6,6.2Hz,1H),2.51(s,3H),2.21(s,3H),1.56(s,6H)。
质谱(m/z)582.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(184)
Figure BDA0003953715730001331
根据为化合物68所列出的程序，由110-02制备标题化合物184，收率14.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),7.22(d,J＝6.1Hz,1H),6.85-6.69(m,4H),5.30(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.18(s,1H),4.65(s,2H),4.34(dd,J＝31.0,10.5Hz,2H),3.62(d,J＝94.6Hz,8H),3.38(dd,J＝18.5,12.2Hz,1H),2.73(dd,J＝18.6,6.5Hz,1H),2.61(s,3H),2.32(s,3H)。
质谱(m/z)584.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(185)
Figure BDA0003953715730001332
根据为化合物2所列出的程序，由1-04制备标题化合物185，收率47％。
质谱(m/z):471.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.52-7.42(m,1H),7.37(s,1H),7.01(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),6.85-6.73(m,3H),6.68(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.49-5.36(m,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.69-4.45(m,1H),4.40-4.21(m,2H),3.96(s,3H),3.34(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.12(s,3H)。
(S)-5-(6-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-腈(186)
Figure BDA0003953715730001341
根据为化合物150所列出的程序，制备标题化合物186，收率51％。
质谱(m/z):496.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52(dd,J＝9.4,8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.81-6.72(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.44-5.35(m,1H),5.27(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),4.68-4.49(m,2H),4.38-4.21(m,2H),3.99(s,3H),3.42-3.29(m,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.23(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(187)
Figure BDA0003953715730001342
根据为化合物86所列出的程序，由化合物92制备标题化合物187，收率33.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝3.0Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.65(m,3H),6.60(d,J＝6.5Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.07(tt,J＝6.7,4.0Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.40-4.25(m,2H),3.41-3.34(m,1H),3.33(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.56(s,3H),2.32(s,3H)。
质谱(m/z)549.3[M+H]+。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-腈(188)
Figure BDA0003953715730001343
根据为化合物48所列出的程序，由化合物3-02制备标题化合物188，收率11％。
质谱(m/z)499.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝2.9Hz,1H),6.96(d,J＝6.2Hz,1H),6.88-6.63(m,4H),5.28(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.12(s,1H),4.62(d,J＝8.5Hz,2H),4.35(dd,J＝27.0,10.6Hz,2H),3.38(dd,J＝18.7,12.2Hz,1H),2.77-2.68(m,4H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺(189)
Figure BDA0003953715730001351
根据为化合物66所列出的程序，由化合物188制备标题化合物189，收率7.9％。
质谱(m/z)517.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝2.9Hz,1H),7.14(s,1H),6.88(d,J＝6.3Hz,1H),6.84-6.64(m,4H),5.77(s,1H),5.28(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),5.10(s,1H),4.72-4.50(m,2H),4.46-4.22(m,2H),3.37(dd,J＝18.6,12.1Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.66(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(190)
Figure BDA0003953715730001352
根据为化合物167所列出的程序，由化合物3-02制备标题化合物190，收率5.0％。
质谱(m/z):.549.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H),6.73(t,J＝1.6Hz,1H),6.71-6.75(m,2H),6.63(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.21(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.08(ddd,J＝10.4,6.4,4.0Hz,1H),4.60-4.55(m,2H),4.29-4.23(m,2H),3.30(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),3.01(s,3H),2.78(s,3H),2.64(ddd,J＝18.4,6.4,1.6Hz,1H),2.43(s,3H)。
(S)-4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(191)
Figure BDA0003953715730001361
将化合物110-02(50毫克，0.097毫摩尔)溶于2毫升THF。添加0.1毫升SOCl2。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干。将其用于下一步而没有进一步的提纯。将上述残余物溶于2毫升DCM。在0℃将其滴加到氨溶液(0.5毫升)/2毫升DCM的溶液中。让它在0℃搅拌30分钟。分离有机层并且蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/3)提纯而得到化合物191(5毫克，10％)，白色固体。
质谱(m/z)513.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(brs,1H),8.71(s,1H),6.81(s,1H),6.77-6.70(m,2H),6.69-6.60(m,2H),6.00(brs,2H),5.27(dd,J＝11.6,6.4Hz,1H),5.17-5.10(m,1H),4.68-4.53(m,2H),4.45-4.26(m,2H),3.37(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.4,6.4,1.6Hz,1H),2.29(s,6H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N,N,3,5-四甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(192)
Figure BDA0003953715730001362
根据为化合物68所列出的程序，由化合物191制备标题化合物192，收率16.4％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(d,J＝6.1Hz,1H),6.82(t,J＝1.7Hz,1H),6.78(dt,J＝6.5,2.2Hz,2H),6.72(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.30(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.17(td,J＝6.5,3.2Hz,1H),4.71-4.58(m,2H),4.34(dd,J＝30.3,10.4Hz,2H),3.38(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),3.14(s,3H),3.04(s,3H),2.73(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.59(s,3H),2.31(s,3H)。
质谱(m/z)542.3[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(193)
Figure BDA0003953715730001371
根据为化合物68所列出的程序，由化合物191制备标题化合物193，收率15.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),7.20(s,1H),6.82-6.67(m,4H),5.61(s,1H),5.30(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.19(s,1H),4.65(s,2H),4.35(d,J＝32.9Hz,2H),3.38(dd,J＝18.0,12.4Hz,1H),3.02(d,J＝3.7Hz,3H),2.79(s,2H),2.73(dd,J＝17.9,6.5Hz,1H),2.47(s,3H)。
质谱(m/z)528.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(194)
Figure BDA0003953715730001372
根据为化合物68所列出的程序，由化合物191制备标题化合物194，收率21.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),7.21(s,1H),6.82(s,1H),6.79-6.64(m,3H),5.27(s,1H),5.18(s,1H),4.67(s,2H),3.67(s,2H),3.35(d,J＝18.6Hz,3H),2.78-2.67(m,2H),2.57(s,4H),2.32(s,3H),1.97(d,J＝26.7Hz,4H)。
质谱(m/z)568.1[M+H]+。
(S)-氮杂环丁烷-1-基(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(195)
Figure BDA0003953715730001381
根据为化合物68所列出的程序，由化合物191制备标题化合物195，收率2.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝6.3Hz,1H),6.74-6.60(m,4H),5.21(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.13-5.03(m,1H),4.65-4.48(m,2H),4.25(dd,J＝29.0,10.2Hz,2H),3.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.37-3.26(m,3H),2.64(dd,J＝18.8,6.5Hz,2H),2.51(s,3H),2.24(s,3H),1.97-1.84(m,2H)。
质谱(m/z)554.3[M+H]+。
(S)-5-(6-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(196)
Figure BDA0003953715730001382
根据为化合物66所列出的程序，由化合物186制备标题化合物196，收率46％。
质谱(m/z):514.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(dd,J＝9.5,8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,2.9Hz,1H),6.86(s,1H),6.80-6.72(m,3H),6.68(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.73(s,1H),5.45-5.37(m,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.66-4.48(m,2H),4.39-4.22(m,2H),3.92(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.36(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(197)
Figure BDA0003953715730001391
步骤1：在N2下将化合物197-01(955毫克，5.0毫摩尔)，化合物197-02(1320毫克，5.25毫摩尔)，Cs2CO3(2445毫克，7.5毫摩尔)溶于DMF(20毫升)并且在100℃搅拌全部反应混合物2小时。在将混合物浓缩后并且进一步通过硅胶色谱法提纯而得到化合物197-03(1.43克，82.5％)，白色固体。
质谱(m/z)290.1[M+H-56]+。
步骤2：将化合物197-03(710毫克，2.05毫摩尔)溶于10毫升的DCM，添加三氟乙酸(2337毫克，20.5毫摩尔)，在25℃搅拌该混合物1小时。浓缩而得到所期望的产物化合物197-04，将其用于下一步而没有进一步的提纯。
步骤3：将化合物197-04，化合物1-05(510毫克，1.845毫摩尔)和TEA(5毫升)溶于THF(10毫升)并且在75℃搅拌2小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到化合物197-05(720毫克，86.1％)，黄色固体。
质谱(m/z)454.0[M+H]+。
步骤4：在N2下将化合物197-05(91毫克，0.2毫摩尔)，1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(54毫克，0.24毫摩尔)，Pd2(dba)3(19毫克，0.02毫摩尔)，X-Phos(19毫克，0.04毫摩尔)添加到K3PO4(5N，0.2毫升，1.0毫摩尔)/1,4-二氧杂环己烷(2毫升)的溶液并且在110℃搅拌全部反应混合物2小时。在将混合物浓缩后并且进一步通过制备HPLC提纯而得到化合物197(39毫克，41.5％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(s,1H),7.21(dd,J＝11.0,8.3Hz,1H),6.89(ddd,J＝8.3,4.3,2.0Hz,1H),6.80-6.73(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.97(td,J＝6.3,3.2Hz,1H),4.54(d,J＝6.6Hz,2H),4.30(dd,J＝26.0,9.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),1.98(s,3H)。
质谱(m/z)470.3[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(198)
Figure BDA0003953715730001401
根据为化合物197所列出的程序，由化合物197-05制备标题化合物198，收率35.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.13(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),6.85-6.64(m,5H),6.58(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.97(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.60-4.47(m,2H),4.31(dd,J＝31.5,10.1Hz,2H),3.38-3.29(m,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.26(s,6H)。
质谱(m/z)470.3[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-腈(199)。
Figure BDA0003953715730001402
根据为化合物150所列出的程序，由化合物182制备标题化合物199，收率16％。
质谱(m/z)496.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.71-6.53(m,4H),5.20(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.04(s,1H),4.56(s,2H),4.31-4.15(m,2H),3.30(dd,J＝18.7,12.3Hz,1H),2.65(dd,J＝18.7,6.4Hz,1H),2.25(s,3H),2.19(s,3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(200)
Figure BDA0003953715730001403
根据为化合物66所列出的程序，由化合物199制备标题化合物200，收率62％。
质谱(m/z)514.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.7Hz,1H),6.92(brs,1H),6.74(t,J＝1.6Hz,1H),6.70-6.58(m,3H),6.47(d,J＝5.9Hz,1H),5.23-5.16(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.61-4.42(m,2H),4.25(dd,J＝16.9,10.6Hz,2H),3.30(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.65(ddd,J＝18.7,6.4,1.7Hz,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-(氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(201)
Figure BDA0003953715730001411
步骤1：将TFA(1毫升)添加到化合物202(100毫克，0.26毫摩尔)/DCM(3毫升)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌0.5小时。然后在真空中蒸发溶剂而得到化合物201，无色油。
质谱(m/z)280.1[M+H]+。
步骤2：将化合物201-01添加到(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(87毫克，0.31毫摩尔)和TEA(80毫克，0.79毫摩尔)/THF(2毫升)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后在真空中蒸发溶剂。油残余物通过制备HPLC提纯而得到化合物201(20毫克，15％)，白色固体。
质谱(m/z)490.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(d,J＝6.7Hz,1H),6.76-6.57(m,4H),5.44(s,1H),5.32(s,1H),5.21(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),5.10(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.27(d,J＝0.7Hz,3H),4.22(d,J＝11.0Hz,2H),3.29(ddd,J＝18.6,12.2,1.6Hz,1H),2.64(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(202)
Figure BDA0003953715730001421
根据为化合物30所列出的程序，由化合物3-02制备标题化合物202，收率24.7％。
质谱(m/z)488.1[M+H]+。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(d,J＝6.7Hz,1H),6.83-6.64(m,4H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.16(d,J＝4.4Hz,1H),4.78(s,2H),4.66(s,2H),4.30(s,5H),3.45-3.27(m,1H),2.79-2.62(m,1H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-4-(甲基硫基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(203)
Figure BDA0003953715730001422
根据为化合物167所列出的程序，由化合物3-02制备标题化合物203，收率32.0％。
质谱(m/z)517.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19-8.13(m,1H),7.21(d,J＝6.0Hz,1H),6.79(t,J＝1.6Hz,1H),6.77-6.73(m,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.28(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.15(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.68-4.57(m,2H),4.39-4.24(m,2H),3.36(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.75-2.70(m,1H),2.69(s,3H),2.36(s,3H),2.18(s,3H)。
((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-4-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(204)
Figure BDA0003953715730001423
根据为化合物167所列出的程序，由化合物203制备标题化合物204，收率32.0％。
质谱(m/z)533.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.0Hz,1H),6.80(t,J＝1.6Hz,1H),6.78-6.73(m,2H),6.73-6.67(m,1H),5.28(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.15(ddd,J＝10.4,6.4,4.0Hz,1H),4.70-4.57(m,2H),4.41-4.24(m,2H),3.41-3.31(m,1H),2.93(s,3H),2.75(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.52(s,3H)。
(S)-(3-((2-(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(205)
Figure BDA0003953715730001431
步骤1：将化合物205-01(1克，5.68毫摩尔)，Boc2O(4.96克，22.75毫摩尔)，DMAP(0.139克，1.14毫摩尔)和TEA(2毫升)溶于15毫升DCM。让它在室温搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝3/1)提纯而得到化合物205-02(430毫克，20.1％)，白色固体。
质谱(m/z)377.3[M+H]+。
步骤2：在8毫升1,4-二氧杂环己烷中混合化合物205-02(430毫克，1.144毫摩尔)，双环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(55.7毫克，0.136毫摩尔)，Pd(AcO)2(15.2毫克，0.068毫摩尔)。添加TEA(411毫克，4.07毫摩尔)。慢慢地将4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(694毫克，5.42毫摩尔)添加到反应中。让它在70℃搅拌1小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝3.5/1)提纯而得到化合物205-03(210毫克，43.5％)，淡黄色油。
质谱(m/z)424.3[M+H]+。
步骤3：在8毫升1,4-二氧杂环己烷/H2O(v/v＝4/1)中混合化合物205-03(190毫克，0.463毫摩尔)，5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(210毫克，0.506毫摩尔)，X-Phos-G3(39毫克，0.043毫摩尔)，Pd2(dba)3(39毫克，0.043毫摩尔)，K3PO4(982毫克，4.63毫摩尔)。在N2下在100℃搅拌该混合物16小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/3)提纯而得到化合物205-04(40毫克，12.9％)，淡黄色固体。
质谱(m/z)673.4[M+H]+。
步骤4：将化合物205-04(40毫克，0.06毫摩尔)溶于2毫升DCM，添加2毫升DCM/TFA(1/1)。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝12/1)提纯而得到化合物205(9.8毫克，34.6％)，淡黄色油。
质谱(m/z)473.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),6.80(t,J＝1.6Hz,1H),6.79-6.73(m,2H),6.73-6.65(m,1H),6.64(d,J＝6.4Hz,1H),5.27(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.65-4.51(m,2H),4.42-4.33(m,1H),4.30-4.23(m,1H),3.36(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.4,6.4,1.6Hz,1H),2.49(s,3H)。
(S)-(3-((2-(5-氨基-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(206)
Figure BDA0003953715730001441
步骤1：在8毫升CAN中混合化合物110-01(260毫克，0.48毫摩尔)和Cs2CO3(623.6毫克，1.92毫摩尔)。添加MeI(170.3毫克，1.2毫摩尔)。让它在40℃搅拌2小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/3)提纯而得到化合物206-01(190毫克，71.2％)，淡黄色油。
质谱(m/z)556.4[M+H]+。
步骤2：将化合物206-01(190毫克，0.34毫摩尔)溶于5毫升MeOH。添加2毫升THF。添加4毫升1N NaOH。让它在65℃搅拌9小时。将溶剂蒸干并且用1N HCl酸化至pH＝6。将其用EA(15毫升×3)萃取。将有机层蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/3)提纯而得到化合物206-02(60毫克，34.2％)。
质谱(m/z)514.3[M+H]+。
步骤3：将化合物206-02(60毫克，0.114毫摩尔)和TEA(11.5毫克，0.114毫摩尔)溶于1毫升DMF。在0℃将叠氮磷酸二苯酯(282.2毫克，0.102毫摩尔)添加到混合物。让它在室温在黑暗下搅拌2小时。然后将其添加到2毫升t-BuOH溶液。让它在80℃搅拌1.5小时。将溶剂蒸干并且添加水。将其用EA(15毫升×3)萃取。将有机层蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝1/3)提纯而得到5毫克(S)-(4-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酸叔丁酯，淡黄色固体。收率：8.2％。
质谱(m/z)599.4[M+H]+。
将上述残余物溶于2毫升DCM。在0℃将其滴加到氨溶液(0.5毫升)/2毫升DCM的溶液中。让它在0℃搅拌30分钟。分离有机层并且蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝8/1)提纯而得到化合物206(2毫克，48％)，白色固体。
质谱(m/z)499.4[M+H]+。
(S)-(3-((2-(3-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(207)
Figure BDA0003953715730001451
根据为化合物1-03所列出的程序，制备标题化合物207，收率44％。
质谱(m/z)487.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.2Hz,1H),6.78-6.56(m,4H),5.69(brs,2H),5.43(ddd,J＝10.5,6.6,4.0Hz,1H),5.21(dd,J＝12.1,6.3Hz,1H),4.62-4.46(m,2H),4.27(dd,J＝28.6,7.7Hz,2H),3.98(s,3H),3.30(ddd,J＝18.6,12.2,1.5Hz,1H),2.65(ddd,J＝18.7,6.3,1.6Hz,1H),2.09(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氟吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(208)
Figure BDA0003953715730001452
根据为化合物197所列出的程序，制备标题化合物208，收率26.1％。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.44(s,1H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),6.85-6.61(m,4H),5.27(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.01(s,1H),4.57(d,J＝10.5Hz,2H),4.32(dt,J＝21.5,6.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.37(ddd,J＝18.6,12.1,1.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.7,6.5,1.7Hz,1H),2.02(s,3H)。
质谱(m/z)471.3[M+H]+。
(S)-(3-((2-(4-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(209)
Figure BDA0003953715730001461
步骤1：在Ar下向化合物3-02(1克，3.3毫摩尔)/二氧杂环己烷/H2O(4:1，50毫升)的溶液中添加1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(807毫克，3.63毫摩尔)，Pd(PPh3)4(573毫克，495.5微摩)和K2CO3(1.37克，9.91毫摩尔)。在100℃将反应混合物搅拌3小时。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法提纯而得到化合物209-01(0.9克，75％)，白色固体。
质谱(m/z)363.3[M+H]+。
步骤2：向化合物209-01(900毫克，2.48毫摩尔)/MeCN(50毫升)的溶液中添加NBS(884毫克，4.97毫摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌4小时。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法提纯而得到化合物209-02(1克，91％)，白色固体。
质谱(m/z)442.2[M+H]+。
步骤3：在Ar下向化合物209-02(1克，2.27毫摩尔)/DMSO(20毫升)的溶液中添加NH3·H2O(950毫克，6.8毫摩尔)，K2CO3(375毫克，2.72毫摩尔)，CuI(648毫克，3.4毫摩尔)和L-脯氨酸(392毫克，3.4毫摩尔)。在90℃将反应混合物搅拌12小时。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法提纯而得到化合物209-03(180毫克，21％)，淡黄色固体。
质谱(m/z)378.1[M+H]+。
步骤4：向化合物(120毫克，317.95微摩)/DCM(2毫升)的溶液中添加TFA(2毫升)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。粗制化合物209-04直接用于下一步。
MS(m/z)278.1[M+H]+。
步骤5：向化合物209-04(40毫克，144.8微摩)/THF(5毫升)的溶液中添加化合物1-02(44毫克，159.3微摩)和DIPEA(95毫克，724微摩)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。将粗制混合物通过Pre-HPLC提纯而得到化合物209(14毫克，21％)，白色固体。
质谱(m/z)485.1[M+H]+。
(S)-(3-((2-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(210)
Figure BDA0003953715730001471
根据为化合物3所列出的程序，由化合物3-04制备标题化合物210，白色固体收率41.4％。
质谱(m/z)486.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),6.80(t,J＝1.6Hz,1H),6.79-6.64(m,4H),5.27(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.65-4.51(m,2H),4.42-4.33(m,1H),4.30-4.23(m,1H),3.80(s,3H),3.36(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.4,6.4,1.6Hz,1H),2.54(s,3H)。
(S)-(3-((2-(3-(氨基甲基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(211)
Figure BDA0003953715730001472
根据用于化合物30的程序，制备标题化合物211，收率16％(13毫克，0.03毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z)500.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.9Hz,1H),6.81-6.78(m,1H),6.78-6.65(m,4H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.67-4.50(m,2H),4.42-4.22(m,2H),3.99-3.77(m,5H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.7,6.4,1.7Hz,1H),2.19-2.10(m,2H),2.08(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-((2-羟基乙基)氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(212)
Figure BDA0003953715730001481
步骤1：向化合物101-01(5克，13.8毫摩尔)/MeCN(50毫升)的溶液中添加NBS(2.7克，15.2毫摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法提纯而得到化合物而得到化合物212-01(5.2克，收率85％)，白色固体。
质谱(m/z)441.1[M+H]+。
步骤2：在Ar下向化合物212-01(400毫克，906.4微摩)/DMSO(10毫升)的溶液中添加2-氨基乙-1-醇(85毫克，1.36毫摩尔)，K2CO3(375毫克，2.72毫摩尔)，CuI(180毫克，906.4微摩)和L-脯氨酸(110毫克，906.4微摩)。在90℃将反应混合物搅拌12小时。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法提纯而得到化合物212-02(100毫克，26％)，白色固体。
质谱(m/z)422.1[M+H]+。
步骤3：向化合物212-02(100毫克，237.3微摩)/DCM(3毫升)的溶液中添加TFA(3毫升)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。粗制化合物212-03直接用于下一步。
MS(m/z)322.1[M+H]+。
步骤4：向化合物212-03(70毫克，253.4微摩)/THF(7毫升)的溶液中添加化合物1-02(82毫克，253.4微摩)和DIPEA(165毫克，1.27毫摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。将粗制混合物通过Pre-HPLC提纯而得到化合物212(33毫克，24％)，白色固体。
MS(m/z)530.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝3.0Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.96-6.85(m,2H),5.33-5.19(m,2H),4.61(d,J＝36.7Hz,4H),3.71(s,3H),3.61(t,J＝5.8Hz,2H),3.40(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),3.27(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(ddd,J＝18.7,6.6,1.8Hz,1H),1.94(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(213)
Figure BDA0003953715730001491
根据为化合物212所列出的程序，由化合物212-01制备标题化合物213，收率27.0％。
MS(m/z)542.1[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(214)
Figure BDA0003953715730001492
根据为化合物68所列出的程序，由化合物110-02制备标题化合物214，收率7.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.32(d,J＝6.3Hz,1H),7.20(tt,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),7.05-6.98(m,2H),5.45-5.38(m,1H),5.33(dd,J＝12.2,6.6Hz,1H),4.80(t,J＝5.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.17(s,2H),3.58(q,J＝6.0Hz,2H),3.53-3.44(m,1H),3.40-3.35(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.67(s,3H),2.39(s,3H)。
质谱(m/z)558.4[M+H]+。
(S)-(3-((6-(3-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(215)
Figure BDA0003953715730001501
根据用于207的程序，制备标题化合物215，收率47％(43毫克，0.09毫摩尔)，白色固体。
质谱(m/z)486.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55-7.48(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.81-6.73(m,3H),6.72-6.65(m,1H),5.43-5.34(m,1H),5.27(dd,J＝12.1,6.5Hz,1H),4.67-4.49(m,2H),4.39-4.22(m,2H),3.84(s,3H),3.40-3.28(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.49-2.14(m,2H),1.97(s,3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(216)
Figure BDA0003953715730001502
根据为化合物214所列出的程序，制备标题化合物216，收率7.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝6.1Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.75(dt,J＝6.6,2.1Hz,2H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.50(d,J＝7.9Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.72-4.56(m,2H),4.32(dd,J＝32.7,9.4Hz,2H),4.20(dp,J＝11.5,4.2,3.7Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.4,5.4,2.9Hz,2H),3.54(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.03(d,J＝13.0Hz,2H),1.59-1.48(m,2H)。
质谱(m/z)598.4[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-N-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(217)
Figure BDA0003953715730001511
根据为化合物214所列出的程序，制备标题化合物217，收率7.5％。
1H NMR(301MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(d,J＝6.1Hz,1H),6.85-6.62(m,4H),6.09(d,J＝7.4Hz,1H),5.30-5.12(m,2H),5.03(t,J＝7.0Hz,2H),4.61(dt,J＝13.0,7.7Hz,4H),4.45-4.21(m,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.78(s,3H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.47(s,3H)。
质谱(m/z)570.4[M+H]+。
(S)-(3-((2-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(218)
Figure BDA0003953715730001512
根据为化合物209所列出的程序，制备标题化合物218，收率9％。
质谱(m/z)486.1[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(219)
Figure BDA0003953715730001513
根据为化合物101-01所列出的程序，由化合物3-02制备标题化合物219，收率37％。
质谱(m/z)471.1[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(220)
Figure BDA0003953715730001521
步骤1：在N2下将227-01(300毫克，0.62毫摩尔)，DCDMH(300毫克，1.52毫摩尔)，AcOH(1.4毫升)，H2O(0.6毫升)溶于CAN(20毫升)中并且在0℃搅拌全部反应混合物2小时。混合物在真空中浓缩而得到220-01(500毫克，粗品)，棕色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
质谱(m/z)461.4[M+H]+。
步骤2：在N2下将220-01(500毫克，粗品)和NH3-H2O(3毫升，30w％)溶于ACN(5毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物0.16小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到220-02(150毫克，粗品)，黄色油。
质谱(m/z)442.4[M+H]+。
步骤3：在N2下将220-02(150毫克，粗品)和TFA(3毫升)溶于DCM(5毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩而得到220-03(200毫克，粗品)，棕色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
质谱(m/z)342.4[M+H]+。
步骤4：在N2下将220-03(200毫克，粗品)，TEA(3毫升)，1-02(50毫克，0.18毫摩尔)溶于THF(20毫升)并且在60℃搅拌全部反应混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯得到220(12.3毫克，13.5％)，淡黄色固体。
质谱(m/z)550.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(s,2H),7.26(d,J＝6.4Hz,1H),7.12(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.98-6.88(m,2H),5.32(tt,J＝6.8,3.6Hz,1H),5.24(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.59-4.47(m,2H),4.15-4.00(m,2H),3.46-3.36(m,1H),2.67(dd,J＝6.4,1.8Hz,1H),2.63(s,3H),2.38(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(221)
Figure BDA0003953715730001531
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物221，收率15.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(d,J＝6.2Hz,1H),6.85-6.63(m,4H),5.98(s,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.20-5.13(m,1H),4.71 -4.56(m,2H),4.41-4.24(m,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.1,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.7,6.5,1.8Hz,1H),2.59(s,3H),2.28(s,3H)。
质谱(m/z)471.3[M+H]+。
(S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(222)
Figure BDA0003953715730001532
根据为化合物68所列出的程序，制备标题化合物222，收率41.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),6.82-6.66(m,4H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),4.72-4.57(d,J＝9.9Hz,2H),4.31(dd,J＝26.8,9.9Hz,2H),4.16(t,J＝7.6Hz,2H),4.06(t,J＝7.8Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),3.24(s,2H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.54(s,3H),2.34-2.23(m,5H)。
质谱(m/z)568.4[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(223)
Figure BDA0003953715730001541
根据为化合物68所列出的程序，制备标题化合物223，收率38.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(d,J＝6.1Hz,1H),6.84-6.64(m,4H),6.00(s,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.19-5.11(m,1H),4.671-4.56(m,2H),4.32(dd,J＝31.4,10.4Hz,2H),3.68(dd,J＝5.5,4.3Hz,2H),3.46-3.31(m,5H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.55(s,3H),2.24(s,3H)。
质谱(m/z)572.4[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-吗啉代乙-1-酮(224)
Figure BDA0003953715730001542
根据为化合物68所列出的程序，制备标题化合物224，收率42.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(d,J＝6.2Hz,1H),6.82-6.65(m,4H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.16(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.70-4.57(m,2H),4.31(dd,J＝28.1,10.3Hz,2H),3.72-3.61(m,6H),3.53(t,J＝4.8Hz,2H),3.45(s,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.53(s,3H),2.24(s,3H)。
质谱(m/z)598.4[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(225)
Figure BDA0003953715730001543
步骤1：将225-01(100毫克，0.29毫摩尔)溶于THF(1毫升)和DMF(1滴)，在0℃将SOCl2(0.05毫升)添加到上述溶液中，搅拌该混合物30分钟，然后将混合物滴入NH3.H2O(2毫升)，搅拌该混合物10分钟，通过冰水淬灭。浓缩并且通过制备HPLC提纯而得到标题化合物225(41毫克，41.2％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝6.2Hz,1H),6.81-6.67(m,4H),5.54(s,1H),5.36(s,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.16(td,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.70-4.56(m,2H),4.32(dd,J＝31.0,10.3Hz,2H),3.42-3.28(m,3H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.57(s,3H),2.27(s,3H)。
质谱(m/z)528.3[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙酰胺(226)
Figure BDA0003953715730001551
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物226，收率21.4％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝6.1Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),6.75(dt,J＝6.4,2.1Hz,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.56(s,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.21-5.12(m,1H),4.70-4.57(m,2H),4.32(dd,J＝30.7,10.4Hz,2H),3.44-3.32(m,3H),2.79(d,J＝4.6Hz,3H),2.71(ddd,J＝18.7,6.4,1.7Hz,1H),2.54(s,3H),2.24(s,3H)。
质谱(m/z)542.3[M+H]+。
(S)-(3-((2-(4-(苄基硫基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(227)
Figure BDA0003953715730001561
步骤1：在N2下将化合物148-01(1.8克，3.68毫摩尔)，苯基甲硫醇(680毫克，5.48毫摩尔)，Pd2(dba)3(675毫克，0.74毫摩尔)，xantphos(852毫克，1.47毫摩尔)和DIEA(951毫克，7.37毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(30毫升)并且在80℃搅拌全部反应混合物3小时。混合物在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到227-01(850毫克，47.0％)，棕色油。
质谱(m/z)485.6[M+H]+。
步骤2：在N2下将227-01(80毫克，0.16毫摩尔)和TFA(3毫升)溶于DCM(5毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物2小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩而得到227-02(150毫克，粗品)，黄色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
质谱(m/z)385.5[M+H]+。
步骤3：在N2下将227-02(150毫克，粗品)，TEA(1毫升)，1-02(45毫克，0.16毫摩尔)溶于THF(5毫升)并且在60℃搅拌全部反应混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到227(13.0毫克，13.5％)，白色固体。
质谱(m/z)593.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.24-7.18(m,4H),7.06(dt,J＝6.4,2.2Hz,2H),6.81-6.73(m,3H),6.70(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.28(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.15(ddd,J＝10.4,6.4,4.0Hz,1H),4.68-4.55(m,2H),4.39-4.22(m,2H),3.67(s,2H),3.36(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.4,6.4,1.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.09(s,3H)。
(S)-(3-((2-(3-氨基-5-甲基异噁唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(228)
Figure BDA0003953715730001571
步骤1：将化合物228-01(1.77克，10毫摩尔)，Boc2O(2.616克，12毫摩尔)，DMAP(0.122克，1毫摩尔)和TEA(0.4毫升)溶于20毫升DCM。让它在室温搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝6/1)提纯而得到化合物228-02(1.2克，43.3％)，白色固体。
质谱(m/z)278.3[M+H]+。
步骤2：将化合物228-02(715毫克，2.58毫摩尔)溶于15毫升的THF。在-78℃慢慢地添加n-BuLi(2.42毫升，3.87毫摩尔)。让它在-78℃搅拌30分钟。然后添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(960毫克，5.16毫摩尔)。让它在-78℃搅拌1小时。添加水以淬灭反应。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
步骤3：在12毫升1,4-二氧杂环己烷/H2O(v/v＝4/1)中混合化合物228-03(250毫克，0.61毫摩尔)，(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(750毫克，粗品)，X-Phos-G3(101.5毫克，0.12毫摩尔)，Pd2(dba)3(109.8毫克，0.12毫摩尔)，K3PO4(1.272克，6.1毫摩尔)。在微波下在120℃搅拌该混合物45分钟。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(EA)提纯而得到化合物228-04(80毫克，22.9％)，棕色油。
质谱(m/z)573.4[M+H]+。
步骤4：将化合物228-04(80毫克，0.14毫摩尔)溶于3毫升的DCM。添加2毫升的DCM/TFA(1/1)。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且通过制备HPLC提纯而得到化合物228(40毫克，60.6％)，白色固体。
质谱(m/z)473.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),6.81(t,J＝1.2Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),6.69(m,2H),5.28(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.13-5.02(m,1H),4.66-4.51(m,2H),4.43-4.34(m,1H),4.32-4.25(m,1H),3.37(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.4,6.4,1.6Hz,1H),2.54(s,3H)。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(229)
Figure BDA0003953715730001581
根据为化合物66所列出的程序，制备标题化合物229，收率9％，白色固体。
MS(m/z)514.1[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(230)
Figure BDA0003953715730001582
根据为化合物220所列出的程序，由220-01制备标题化合物230，收率19.8％。
质谱(m/z)564.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(q,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝6.4Hz,1H),7.12(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.03(t,J＝1.6Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),5.32(dq,J＝6.4,3.6Hz,1H),5.24(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.60-4.43(m,2H),4.16-4.40(m,2H),3.45-3.36(m,1H),2.67(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),2.63(s,3H),2.44(d,J＝5.2Hz,3H),2.37(s,3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(231)
Figure BDA0003953715730001583
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物231，收率32.4％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(t,J＝1.5Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.20(dt,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝6.1Hz,1H),6.83(t,J＝1.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.31(dd,J＝12.2,6.7Hz,1H),5.15(td,J＝6.5,3.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.33(d,J＝29.5Hz,2H),3.55-3.36(m,3H),2.76(s,3H),2.70(ddd,J＝18.6,6.7,1.7Hz,1H),2.43(s,3H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H)。
质谱(m/z)542.3[M+H]+。
(S)-N-环丙基-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(232)
Figure BDA0003953715730001591
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物232。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(t,J＝1.5Hz,1H),7.3-7.23(m,1H),7.2-7.19(m,1H),7.15(d,J＝6.1Hz,1H),6.8 6-6.78(m,1H),5.73(s,1H),5.31(dd,J＝12.2,6.7Hz,1H),5.15(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.70-4.54(m,2H),4.33(d,J＝31.4Hz,2H),3.40(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.87(dd,J＝7.2,3.9Hz,1H),2.75(s,3H),2.75-2.63(m,1H),2.41(s,3H),0.89(q,J＝6.3Hz,2H),0.64-0.56(m,2H)。
质谱(m/z)554.4[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(233)
Figure BDA0003953715730001601
步骤1：将3-02(8.5克，28.15毫摩尔)和233-01(2.76克，42.23毫摩尔)溶于200毫升的无水的二氧杂环己烷，将CuI(10.7克，56.3毫摩尔)，K3PO4(12克，56.3毫摩尔)，和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.9克，56.3毫摩尔)添加到上述溶液中，在120℃搅拌该混合物12小时。添加水并且将反应混合物用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯浓缩物得到化合物233-02(6克，58.8％)。
质谱(m/z)363.2[M+H]+。
步骤2：将233-02(6克，16.57毫摩尔)溶于60毫升的乙酸，添加NIS(3.7克，16.57毫摩尔)，并且在室温搅拌该混合物30分钟。添加水并且将反应混合物用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯浓缩物得到化合物233-03(3.85克，47.6％)。
质谱(m/z)489.2[M+H]+。
步骤3：将233-03(3.8克，7.89毫摩尔)和Pd(OAc)2(176毫克，0.789毫摩尔)溶于MeOH(150毫升)，并且在25℃在CO(1大气压)下将反应混合物搅拌12小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩而得到化合物233-04(2.9克，粗品)。
质谱(m/z)388.1[M+H]+。
步骤4：将233-04(1.2克，3.9毫摩尔)溶于EtOH(10毫升)，添加KOH(5毫升，2M)，并且在65℃将反应混合物搅拌12小时。添加水并且将反应混合物用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯浓缩物得到化合物233-05(800毫克，69.6％)。
步骤5：将233-05(800毫克，1.97毫摩尔)溶于10毫升的DCM，添加三氟乙酸(1毫升)，并且在室温搅拌该混合物30分钟。将反应混合物浓缩而得到所期望的产物233-06，将其用于下一步而没有进一步的提纯。
步骤6：将233-06(粗品)，1-02(545毫克，1.97毫摩尔)和TEA(1毫升)溶于THF(30毫升)和DMF(5毫升)并且在65℃搅拌6小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯浓缩物得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝6.1Hz,1H),6.83-6.68(m,4H),5.28(dd,J＝12.1,6.5Hz,1H),5.16(s,1H),4.64(s,2H),4.33(dd,J＝31.2,10.5Hz,2H),3.36(dd,J＝18.4,12.0Hz,1H),2.88(s,3H),2.71(dd,J＝18.7,6.9Hz,1H),2.51(s,3H)。
1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(234)
Figure BDA0003953715730001611
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物234，收率63.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝6.1Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),6.77-6.74(m,2H),6.70(ddd,J＝8.8,6.5,2.3Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.19-5.13(m,1H),4.70-4.56(m,2H),4.39-4.29(m,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,2H),2.51(s,3H)。
质谱(m/z)514.3[M+H]+。
(S)-N-环丁基-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(235)
Figure BDA0003953715730001612
根据为化合物220所列出的程序，由220-01制备标题化合物235，收率3.4％。
质谱(m/z)604.3[M+H]+。
(S)-(3-((2-(4-(苄基磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(236)
Figure BDA0003953715730001621
步骤1：在N2下将227-01(100毫克，0.20毫摩尔)，臭氧(300毫克，0.49毫摩尔)溶于MeOH(5毫升)和H2O(3毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物3小时。混合物在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到236-01(70毫克，66.0％)，灰色固体。
质谱(m/z)517.3[M+H]+。
步骤2：在N2下将236-01(70毫克，0.14毫摩尔)和TFA(3毫升)溶于DCM(5毫升)并且在25℃搅拌全部反应混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩而得到236-02(100毫克，粗品)，黄色油并且被用于下一步反应而没有提纯。
质谱(m/z)417.4[M+H]+。
步骤3：在N2下将236-02(100毫克，粗品)，TEA(1毫升)，1-02(30毫克，0.16毫摩尔)溶于THF(5毫升)并且在60℃搅拌全部反应混合物1小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到236(20.0毫克，29.8％)，白色固体。
质谱(m/z)625.4[M+H]+。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-腈(237)
Figure BDA0003953715730001631
步骤1：在Ar下向化合物237-01(360毫克，815.8微摩)/DMF(4毫升)的溶液中添加Zn(160毫克，2.54微摩)，Zn(CN)2(192毫克，1.63毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(60毫克，81.6微摩)。在150℃将反应混合物搅拌3小时。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法提纯而得到化合物237-02(80毫克，25％)，白色固体。
质谱(m/z)388.1[M+H]+。
步骤2：向化合物237-02(80毫克，206.5微摩)/DCM(3毫升)的溶液中添加TFA(3毫升)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。粗制化合物237-03直接用于下一步。
质谱(m/z)288.1[M+H]+。
步骤3：向化合物237-03(50毫克，181微摩)/THF(4毫升)的溶液中添加化合物1-02(52毫克，181微摩)和DIPEA(94毫克，724.0微摩)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。将粗制混合物通过Pre-HPLC提纯而得到化合物237(68毫克，76％)，白色固体。
质谱(m/z)496.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.80(t,J＝1.7Hz,1H),6.77-6.67(m,2H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.13(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.71-4.54(m,2H),4.43-4.21(m,2H),4.04(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.51(s,3H)。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(238)
Figure BDA0003953715730001641
根据为化合物167-03所列出的程序，由化合物3-02制备标题化合物238，收率18.0％。
质谱(m/z)487.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.22(d,J＝6.2Hz,1H),6.82-6.65(m,4H),6.04(d,J＝1.4Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.11(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.31(t,J＝14.9Hz,2H),3.44-3.30(m,1H),3.27(s,3H),2.69(ddd,J＝18.6,6.4,1.8Hz,1H),2.20(d,J＝1.4Hz,3H)。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺(239)
Figure BDA0003953715730001642
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物239，收率10.6％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.77-6.73(m,2H),6.73-6.66(m,1H),5.28(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.15(s,1H),4.6-4.55(s,2H),4.31(dd,J＝26.0,10.4Hz,2H),3.46(s,2H),3.36(dd,J＝18.4,12.3Hz,1H),3.10(s,3H),2.99(s,3H),2.70(dd,J＝19.3,7.2Hz,1H),2.51(s,3H),2.24(s,3H)。
质谱(m/z)556.4[M+H]+。
(S)-N-环丁基-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(240)
Figure BDA0003953715730001643
根据为化合物220所列出的程序，由220-01制备标题化合物240，收率14.3％。
质谱(m/z)606.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.12(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.96-6.89(m,2H),5.36-5.29(m,1H),5.24(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.60-4.46(m,4H),4.39-4.29(m,3H),4.13-4.02(m,2H),3.43-3.36(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.63(s,3H),2.37(s,3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(241)
Figure BDA0003953715730001651
根据为化合物220所列出的程序，由220-01制备标题化合物241，收率19.0％。
质谱(m/z)634.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝6.0Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),5.36-5.30(m,1H),5.24(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.61-4.40(m,2H),4.19-3.97(m,2H),3.75(d,J＝11.6Hz,2H),3.46-3.36(m,1H),3.31-3.22(m,2H),3.18(d,J＝6.4Hz,1H),2.66(s,3H),2.65-2.61(m,1H),2.38(s,3H),1.57(d,J＝12.0Hz,2H),1.48-1.34(m,2H)。
(S)-N-环己基-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(242)
Figure BDA0003953715730001661
根据为化合物220所列出的程序，由220-01制备标题化合物242。
质谱(m/z)632.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝6.4Hz,1H),7.17-7.06(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.96-6.89(m,2H),5.37-5.29(m,1H),5.24(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.60-4.44(m,2H),4.16-3.99(m,2H),3.44-3.37(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.69-2.66(m,1H),2.65(s,3H),2.37(s,3H),1.66-1.55(m,4H),1.50-1.42(m,1H),1.20-1.11(m,4H),1.07-1.02(m,1H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-N-苯基1H-吡唑-4-磺酰胺(243)
Figure BDA0003953715730001662
根据为化合物220所列出的程序，由220-01制备标题化合物243。
质谱(m/z)626.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(brs,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),7.15-7.00(m,5H),6.94-6.88(m,2H),5.32-5.26(m,1H),5.23(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.60-4.44(m,2H),4.16-3.99(m,2H),3.44-3.35(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.55(s,3H),2.28(s,3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(244)
Figure BDA0003953715730001671
根据为化合物220所列出的程序，由220-01制备标题化合物244。
质谱(m/z)594.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(t,J＝6.0Hz,1H),7.29(d,J＝6.4Hz,1H),7.12(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.97-6.89(m,2H),5.32(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),5.24(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),4.14-4.00(m,2H),3.46-3.36(m,3H),2.83(q,J＝6.4Hz,2H),2.69-2.66(m,1H),2.63(s,3H),2.37(s,3H)。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(245)
Figure BDA0003953715730001672
步骤1：向化合物237-02(1.2克，3.1毫摩尔)/THF(20毫升)的溶液中添加1N KOH(20毫升)。在150℃将反应混合物搅拌3小时。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法提纯而得到化合物245-01(400毫克，32％)获得，白色固体。
质谱(m/z)407.1[M+H]+。
步骤2：向化合物245-01(400毫克，984.2微摩尔)/DCM(6毫升)的溶液中添加TFA(6毫升)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。将粗制化合物245-02直接用于下一步。
质谱(m/z)307.1[M+H]+。
步骤3：向化合物245-02(235毫克，848.9微摩尔)/THF(5毫升)的溶液中添加化合物1-02(260毫克，848.9微摩尔)和Et3N(430毫克，4.24毫摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。将粗制混合物通过Pre-HPLC提纯而得到化合物245(220毫克，50％)，白色固体。
质谱(m/z)515.1[M+H]+。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N,1,4-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(246)
Figure BDA0003953715730001681
根据为化合物68所列出的程序，由245制备标题化合物246，收率54％。
质谱(m/z)528.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.80(t,J＝1.7Hz,1H),6.77-6.67(m,2H),5.24-5.19(m,2H),4.59-4.51(m,2H),4.20-4.05(m,2H),3.90(s,3H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.82(s,3H),2.35(s,3H)。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247)
Figure BDA0003953715730001682
根据为化合物68所列出的程序，由245制备标题化合物247，收率27％。
质谱(m/z)598.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.31-7.18(m,1H),6.83-6.62(m,4H),5.82-5.80(m,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.14(td,J＝6.5,3.4Hz,1H),4.66-4.58(m,2H),4.42-4.31(m,1H),4.31-4.14(m,3H),4.08(s,3H),4.01(dt,J＝11.9,3.5Hz,2H),3.55(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.51(s,3H),2.13-1.97(m,2H),1.70-1.53(m,2H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(248)
Figure BDA0003953715730001691
根据为化合物220所列出的程序，由220-01制备标题化合物248。
质谱(m/z)580.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.80(t,J＝1.6Hz,1H),6.78-6.65(m,3H),5.28(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.15(ddd,J＝10.4,6.4,4.0Hz,1H),4.70-4.56(m,2H),4.40-4.23(m,2H),3.81(s,3H),3.36(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.83(s,3H),2.79-2.65(m,1H),2.47(s,3H)。
(S)-N-环丁基-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(249)
Figure BDA0003953715730001692
根据为化合物68所列出的程序，由245制备标题化合物249，收率39.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(d,J＝6.1Hz,1H),6.81-6.78(m,1H),6.75(dt,J＝6.5,2.1Hz,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.71(d,J＝7.9Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.14(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),4.70-4.51(m,3H),4.32(dd,J＝32.7,10.3Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.76(s,3H),2.71(ddd,J＝18.7,6.5,1.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.50-2.40(m,2H),1.92(dt,J＝11.0,8.8Hz,2H),1.84-1.71(m,2H)。
质谱(m/z)568.4[M+H]+。
(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(250)
Figure BDA0003953715730001701
根据为化合物3所列出的程序，制备标题化合物250。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝2.9Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),6.81(t,J＝1.7Hz,1H),6.75(dt,J＝6.4,2.1Hz,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.015-5.04(m,1H),4.66-4.53(m,2H),4.41-4.25(m,2H),4.17(s,3H),3.37(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.6,6.4,1.8Hz,1H)。
质谱(m/z)457.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(251)
Figure BDA0003953715730001702
根据为化合物167-03所列出的程序，由3-04制备标题化合物251，收率10.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(d,J＝6.2Hz,1H),6.79(d,J＝1.7Hz,1H),6.75(dt,J＝6.5,2.0Hz,2H),6.70(td,J＝8.9,4.4Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.69-4.55(m,2H),4.31(dd,J＝30.7,10.5Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.7,6.5,1.8Hz,1H),2.50(s,3H),2.23(s,3H),1.95(s,3H)。
质谱(m/z)485.3[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-羟基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(252)
Figure BDA0003953715730001703
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物252，收率15％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.1Hz,1H),6.79(d,J＝1.8Hz,1H),6.77-6.74(m,2H),6.73-6.67(m,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.20-5.09(m,2H),4.71-4.53(m,3H),4.32(dd,J＝32.1,10.4Hz,3H),3.42-3.32(m,1H),2.79(s,3H),2.78-2.68(m,1H),2.44(s,3H)。
质谱(m/z)530.2[M+H]+。
(S)-N-氰基-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(253)
Figure BDA0003953715730001711
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物253，收率10.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(s,1H)7.15(d,J＝6.1Hz,1H),6.81(t,J＝1.7Hz,1H),6.78-6.74(m,2H),6.74-6.68(m,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.18-5.09(d,J＝4.1Hz,2H),4.69-4.56(s,2H),4.40-4.23(m,2H),3.37(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.82(s,3H),2.76-2.68(m,1H),2.49(s,3H)。
质谱(m/z)539.3[M+H]+。
1-(4-((1-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(254)
Figure BDA0003953715730001712
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物254，收率37.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),7.15(d,J＝6.1Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),6.77-6.73(m,2H),6.73-6.66(m,1H),5.72(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.14(td,J＝6.5,3.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.32(dd,J＝33.4,9.1Hz,2H),4.15(dq,J＝14.8,7.8,7.3Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.91(dtd,J＝9.8,6.9,3.0Hz,2H),2.76(s,2H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,2H),2.44(s,3H),1.98-1.86(m,2H)。
质谱(m/z)584.4[M+H]+。
1-(4-((1-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(255)
Figure BDA0003953715730001721
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物255，收率54.3％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝6.1Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),6.78-6.73(m,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.73(d,J＝6.5Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15(ddd,J＝10.3,6.5,4.0Hz,1H),4.69-4.55(m,4H),4.32(dd,J＝33.4,10.2Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,2H),2.76(s,2H),2.71(ddd,J＝18.6,6.4,1.8Hz,2H),2.53-2.45(m,2H),2.44(s,3H),2.38-2.30(m,2H)。
质谱(m/z)584.4[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(256)
Figure BDA0003953715730001722
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物256，收率16％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.11(d,J＝6.1Hz,1H),6.79(t,J＝1.7Hz,1H),6.75(dt,J＝6.4,2.1Hz,2H),6.70(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),5.14(dq,J＝6.7,4.0,3.4Hz,1H),4.72-4.53(m,2H),4.32(dd,J＝26.5,10.7Hz,2H),3.87(d,J＝5.4Hz,2H),3.41-3.30(m,3H),2.92(s,6H),2.74(s,3H),2.72-2.66(m,1H),2.45(s,3H)。
质谱(m/z)585.4[M+H]+。
1-(4-((1-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(257)
Figure BDA0003953715730001731
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物257，收率39.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(d,J＝6.1Hz,1H),6.83-6.66(m,4H),5.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.14(td,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.78-4.56(m,3H),4.32(dd,J＝32.6,10.6Hz,2H),4.07-3.74(m,4H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.76(s,3H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.42-2.32(m,1H),1.96-1.86(m,1H)。
质谱(m/z)584.4[M+H]+。
1-(4-((1-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-N-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(258)
Figure BDA0003953715730001732
根据为化合物225所列出的程序，制备标题化合物258，收率45.4％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝6.1Hz,1H),6.86-6.66(m,4H),5.81(d,J＝7.5Hz,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.15(tt,J＝6.4,4.0Hz,1H),4.81-4.54(m,3H),4.32(dd,J＝32.2,10.3Hz,2H),4.07-3.72(m,4H),3.36(ddd,J＝18.7,12.2,1.7Hz,1H),2.76(s,3H),2.71(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(ddt,J＝13.2,8.6,7.1Hz,1H),1.91(dddd,J＝13.2,8.0,5.4,3.1Hz,1H)。
质谱(m/z)584.4[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(4-(2-羟基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(259)
Figure BDA0003953715730001741
根据为化合物202所列出的程序，制备标题化合物259，收率28.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(d,J＝6.2Hz,1H),6.81-6.64(m,4H),5.32-5.25(m,1H),5.15(td,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.71-4.56(m,3H),4.31(dd,J＝31.4,10.3Hz,2H),3.72(t,J＝6.7Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.76-2.66(m,3H),2.55(s,3H),2.27(s,2H)。
质谱(m/z)514.30[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酸钠(260)
Figure BDA0003953715730001742
由化合物233制备标题化合物260。
质谱(m/z)537.2[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(261)
Figure BDA0003953715730001751
根据为化合物3所列出的程序，由3-04制备标题化合物261，收率3.4％。
质谱(m/z)443.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(brs,1H),8.47(s,1H),7.82(s,1H),7.39(d,J＝0.8Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.03(t,J＝1.6Hz,1H),6.98-6.86(m,2H),6.78(s,1H),5.37-5.27(m,1H),5.25(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.68-4.43(m,2H),4.17-3.97(m,2H),3.39(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.64(ddd,J＝18.4,6.4,1.6Hz,1H)。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-N-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(262)
Figure BDA0003953715730001752
根据为化合物68所列出的程序，由245制备标题化合物262，收率30％。
质谱(m/z)570.1[M+H]+。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(263)
Figure BDA0003953715730001753
根据为化合物68所列出的程序，由245制备标题化合物263，收率31％。
质谱(m/z)584.1[M+H]+。
(S)-N-环丁基-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(264)
Figure BDA0003953715730001761
根据为化合物68所列出的程序，由245制备标题化合物264，收率29％。
质谱(m/z)568.1[M+H]+。
(S)-3-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(265)
Figure BDA0003953715730001762
根据为化合物68所列出的程序，由245制备标题化合物265，收率22％。
质谱(m/z)558.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝6.8Hz,1H),6.86-6.59(m,4H),6.40(m,1H),5.28(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.14(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.62(d,J＝9.7Hz,2H),4.32(dd,J＝32.8,10.3Hz,2H),4.10(s,3H),3.91-3.80(m,2H),3.65(q,J＝5.3Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.54(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(266)
Figure BDA0003953715730001763
向化合物237(30毫克，60.6微摩尔)/乙烷-1,2-二胺(2毫升)的溶液中添加TsOH(105毫克，605.5微摩尔)。在120℃将反应混合物搅拌12小时。将粗制混合物通过Pre-HPLC提纯而得到化合物266(4毫克，12％)，白色固体。
MS(m/z)539.1[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(1,4-二甲基-5-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(267)
Figure BDA0003953715730001771
根据为化合物266所列出的程序，由237制备标题化合物267，收率8％。
质谱(m/z)553.1[M+H]+。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(268)
Figure BDA0003953715730001772
根据为化合物3所列出的程序，由3-02制备标题化合物268，收率20.2％。
MS(m/z)472.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝3.0Hz,1H),7.08(tt,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.01-6.98(m,2H),6.91-6.86(m,2H),5.28-5.17(m,2H),4.52(s,2H),4.07(d,J＝14.5Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.62(ddd,J＝18.7,6.6,1.7Hz,1H),2.50(s,3H),2.31(s,3H)。
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3-((2-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(269)
Figure BDA0003953715730001773
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物269，收率16.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.7Hz,1H),7.25(d,J＝6.3Hz,1H),7.10(tt,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.02(d,J＝1.7Hz,1H),6.96-6.88(m,2H),5.32(tt,J＝6.5,3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝12.1,6.6Hz,1H),4.52(s,2H),4.08(s,2H),3.39(ddd,J＝18.7,12.1,1.8Hz,1H),3.18(s,2H),2.62(dd,J＝6.5,1.8Hz,1H),2.52(s,3H)2.19(s,3H),2.12(s,6H)。
质谱(m/z)528.2[M+H]+。
(S)-1-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮(270)
Figure BDA0003953715730001781
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物270，收率20.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(d,J＝6.3Hz,1H),7.10(tt,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(qd,J＝6.6,3.3Hz,2H),5.34(tt,J＝6.6,3.6Hz,1H),5.25(dd,J＝12.1,6.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.09(s,2H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),3.39(ddd,J＝18.8,12.2,1.8Hz,1H),2.62(dd,J＝6.7,1.8Hz,1H),2.42(t,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.12(d,J＝6.7Hz,5H)。
质谱(m/z)554.2[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙腈(271)
Figure BDA0003953715730001782
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物271，收率35.4％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),6.82-6.63(m,4H),5.30-5.23(m,1H),5.15(s,1H),4.62(s,2H),4.31(dd,J＝31.6,10.2Hz,2H),3.47(s,2H),3.41-3.30(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.59(s,3H),2.31(s,3H)。
质谱(m/z)510.3[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(272)
Figure BDA0003953715730001791
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物272，收率73.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74(s,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.30(d,J＝6.1Hz,1H),6.85-6.63(m,4H),5.63(s,2H),5.27(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),5.20-5.22(m,1H),4.72-4.58(m,2H),4.32(dd,J＝30.4,9.4Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.55(s,3H)。
质谱(m/z)500.30[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(273)
Figure BDA0003953715730001792
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物273，收率21.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.17(d,J＝6.1Hz,1H),6.82-6.65(m,4H),5.61(m,2H),5.27(dd,J＝12.6,6.8Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.62(m,2H),4.31(dd,J＝28.8,10.4Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.1,1.7Hz,1H),2.89(s,3H),2.70(ddd,J＝18.7,6.4,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z)500.30[M+H]+。
(S)-1-((1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮(274)
Figure BDA0003953715730001793
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物274，收率28.1％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝6.2Hz,1H),6.82-6.62(m,4H),5.31-5.23(m,1H),5.148-5.10(m,1H),4.69-4.54(m,2H),4.39-4.22(m,2H),4.32(s,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),3.23(t,J＝7.1Hz,2H),2.69(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),2.57(s,3H),2.41(t,J＝8.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.96(p,J＝7.6Hz,2H)。
质谱(m/z)568.40[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(275)
Figure BDA0003953715730001801
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物275，收率58.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(dd,J＝9.1,8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.79-6.74(m,3H),6.72-6.65(m,1H),5.69(s,2H),5.40-5.34(m,1H),5.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.65-4.52(m,2H),4.38-4.22(m,2H),3.34(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.48(s,3H)。
质谱(m/z)514.3[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(276)
Figure BDA0003953715730001802
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物276，收率82.3％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),6.84-6.64(m,4H),5.62(s,2H),5.52(tt,J＝6.6,4.0Hz,1H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),4.70-4.55(m,2H),4.31(dd,J＝28.4,10.5Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.2.84(s,3H),2.70(ddd,J＝18.6,6.5,1.7Hz,1H),2.52(s,3H)。
质谱(m/z)515.4[M+H]+。
1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基-5-d)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(277)
Figure BDA0003953715730001811
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物277，收率26％。
质谱(m/z)515.1[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(278)
Figure BDA0003953715730001812
步骤1：将戊烷-2,4-二酮(10克，100毫摩尔)溶于100毫升的无水THF，在0℃将NaH(3.6克，150毫摩尔)添加到上述溶液中，搅拌该混合物1小时。然后将2-溴乙酸乙酯(16.7克，100毫摩尔)添加到上述溶液中，搅拌该混合物3小时。向混合物中添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯得到化合物278-01(15克，80.6％)，黄色油。
质谱(m/z)186.2[M+H]+。
步骤2：将278-01(15克，80.6毫摩尔)，N2H4.H2O(4克，120毫摩尔)置于MeOH(200毫升)中。室温搅拌该混合物3小时，添加水并且用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物278-02(10克，79.4％)，黄色油。
质谱(m/z)183.2[M+H]+。
步骤3：将278-02(10克，33.1毫摩尔)和3-02(10克，54毫摩尔)溶于200毫升的无水的二氧杂环己烷，将CuI(10.7克，56.3毫摩尔)，K3PO4(12克，56.3毫摩尔)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.9克，56.3毫摩尔)添加到上述溶液中，在120℃搅拌该混合物12小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯得到化合物278-03(6克，40.5％)。
质谱(m/z)449.2[M+H]+。
步骤4：将278-03(1克，2.23毫摩尔)溶于10毫升的DCM，添加三氟乙酸(1毫升)，在室温搅拌该混合物30分钟。浓缩而得到所期望的产物278-04，将其用于下一步而没有进一步的提纯。
步骤5：将278-04(粗品)，1-02(616毫克，2.23毫摩尔)和TEA(1毫升)溶于THF(30毫升)DMF(5毫升)并且在65℃搅拌6小时。用EA萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过硅胶色谱法提纯而得到标题化合物278-05(600毫克，49.5％)。
质谱(m/z)556.4[M+H]+。
步骤6：将278-05(600毫克，1.08毫摩尔)溶于EtOH(10毫升)，添加KOH(5毫升，2M)，在65℃搅拌12小时。添加水并且用EA萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空浓缩。通过制备HPLC提纯而得到标题化合物278(300毫克，52.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,1H),7.08(tt,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.00-6.99(m,1H),6.92-6.87(m,2H),5.29(tt,J＝6.5,3.5Hz,1H),5.21(dd,J＝12.1,6.6Hz,1H),4.49(s,2H),4.05(s,2H),3.42-3.35(m,1H),3.33(s,2H),2.66-2.57(m,1H),2.42(s,3H),2.12(s,3H)。
质谱(m/z)528.4[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基丙酸(279)
Figure BDA0003953715730001821
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物279，收率15.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(d,J＝6.3Hz,1H),7.08(tt,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.01-6.99(m,1H),6.93-6.83(m,2H),5.28(dq,J＝6.4,3.3,2.9Hz,1H),5.21(dd,J＝12.1,6.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.04(s,2H),3.35-3.20(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.35(s,3H),2.21(s,3H),1.45(s,6H)。
质谱(m/z)557.4[M+H]+。
(S)-2-(1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基丙酰胺(280)
Figure BDA0003953715730001831
根据为化合物68所列出的程序，制备标题化合物280，收率16.3％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(d,J＝6.1Hz,1H),6.84-6.63(m,4H),5.59(s,1H),5.32(s,1H),5.26(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),5.14(tt,J＝6.4,4.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.30(dd,J＝32.0,10.2Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.6,6.5,1.8Hz,1H),2.51(s,3H),2.35(s,3H),1.58(s,6H)。
质谱(m/z)556.4[M+H]+。
(S)-1-(4-((1-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(281)
Figure BDA0003953715730001832
根据为化合物110所列出的程序，制备标题化合物281，收率25.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),6.84-6.65(m,4H),5.58(s,2H),5.26(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),5.14(td,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.31(dd,J＝34.9,9.8Hz,2H),3.35(ddd,J＝18.6,12.2,1.7Hz,1H),2.85(q,J＝7.5Hz,2H),2.78(s,3H),2.70(ddd,J＝18.6,6.4,1.7Hz,1H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
质谱(m/z)510.1[M+H]+。
HT29细胞0FBS体外分析的方案
I.材料
细胞系：HT-29(
Figure BDA0003953715730001833
HTB-38TM)
培养介质：McCOY's 5A,Gibco,Cat No.16600-082
FBS,Gibco,Cat No.10099-141C
胰蛋白酶：Gibco,Cat No.25200-056
DMSO:Sigma,Cat No.67-68-5,1L
分析板：Corning#3903
化合物稀释板：Corning#3357
诱导物：TNFα,GenScript,Cat No.Z01001-50，
SmacM,Cat.No.,HY-15989,MedChemExpress(MCE)
Z VAD FMK,TargetMol,T6013
Cell Titer-
Figure BDA0003953715730001841
发光法细胞活力分析试剂盒(Luminescent Cell ViabilityAssay Kit)：Promega,Cat No.G7573
EnVision:PerkinElmer,2105-0010
II.HT-29细胞的细胞接种
1.每天检查HT-29细胞以确保它们是健康的并如预期生长。当它们大约80％融合时，对它们进行移种(split sub-culturing)。
2.第一，将培养介质，具有10％FBS(Gibco,Cat No.10099-141C)的McCOY's 5A介质(Gibco,Cat No.16600-082)在37℃水浴中预温热达至少30分钟。
3.当细胞在T75烧瓶中生长达到80％的期望融合度时，吸出介质，用温热的PBS洗涤细胞两次。
4.加入2-3毫升新鲜的温热胰蛋白酶(Gibco,Cat No.25200-056)溶液。将烧瓶转移到37℃培养箱中。
5.在5分钟后，轻敲烧瓶侧面，并在显微镜下检查烧瓶，查看爬升。如果需要，将细胞再放回培养箱中5-10分钟，偶尔轻敲，直到爬升完成。
6.通过添加6-9毫升细胞培养介质，然后将细胞转移到无菌的15毫升锥形管中，快速中和胰蛋白酶反应。通过以300×g离心7分钟以使细胞粒状沉淀(pellet)，然后倾出上清液。
7.将细胞再悬浮于新鲜细胞培养介质中。使用血细胞计数器进行细胞计数。
8.将100微升的约5000个细胞接种到到无菌96孔细胞培养板(Corning 3903)的每个孔中并且在37℃用5％CO2培养过夜。
III.HT-29细胞的化合物滴定和处理
1.以20mM储备溶液的形式将所有批次的化合物(CPDs)(例如化合物1-281)溶解在DMSO(二甲亚砜)中。
2.取3微升CPD的20mM储备溶液至27微升DMSO并且混合均匀，继续1:3的滴定比例(20微升CPD+40微升DMSO)，例如，得到CPD为6.6mM、2.2mM等的溶液，直到10个点终止。
3.从培养箱中取出含有HT-29细胞的分析板，除去所有培养介质，然后用1xPBS洗涤1次，并变为新鲜的、不含FBS的McCOY's 5A介质(该介质含有TNF-α(10纳克/毫升)、SMAC模拟物(6μM)和zVAD-FMK(10μM)的混合物(cocktail))以刺激HT-29细胞增加pRIPK1水平和细胞坏死性凋亡(necroptosis)。
4.将0.5微升稀释的化合物加入相应的96孔分析板中。
5.将分析板在37℃用5％CO2温育20小时。
IV.在用化合物处理后进行HT-29细胞的细胞活力检测
1.使用CellTiter-
Figure BDA0003953715730001854
发光法细胞活力分析(Luminescent Cell ViabilityAssay)来检测活力HT-29细胞的ATP水平。
2.在使用前将CellTiter-
Figure BDA0003953715730001851
缓冲液和冻干的底物平衡至室温。
3.将CellTiter-
Figure BDA0003953715730001855
底物用CellTiter-
Figure BDA0003953715730001853
缓冲液再悬浮，通过轻轻涡旋混合以获得均匀溶液。
4.在化合物滴定和处理阶段，通过多通道移液管将20微升酶/底物混合物移液到来自步骤5)的96孔分析板中。
5.将板置于定轨振荡器上，混合内容物3分钟以诱导细胞裂解。
6.然后将板在室温下温育10分钟以稳定发光信号。
7.用EnVision读取并记录发光信号。
8.化合物的几何平均EC50由10个点的反应剂量一式两份计算。化合物1-281的RIP1抑制的活性总结在表2和4中。在表2和4中，提供了如下的活性：+++＝0.1nM≤EC50<100nM；++＝100nM≤EC50<1000nM；+＝1000nM≤EC50<10000nM。

Claims (24)

1.式I的化合物：
Figure FDA0003953715720000011
R1是包括0、1或2个N杂原子的1-F取代的C6芳基；和
R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基；
或其盐、水合物或立体异构体。
2.权利要求1的化合物，其中：
R2取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；
R1包括N2，N4或N2/N4；
R2包括N1，N1/N2，N2/N3，N3/N4，N2/N5；N2/N4，S2/N4，N2/S4，S3/N4，N2/S3，N3/O4，N2/N3/S5，N2/N3/O5，N2/N3/N5或N2/N3/N4；或
上述取代基的任何组合。
3.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)中的一个：
Figure FDA0003953715720000021
其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。
4.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)中的一个：
Figure FDA0003953715720000022
其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。
5.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(3)中的一个：
Figure FDA0003953715720000023
其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。
6.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(4)中的一个：
Figure FDA0003953715720000031
其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。
7.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(5)中的一个：
Figure FDA0003953715720000032
其中R2是包括1、2或3个N杂原子，或1或2个N杂原子和O或S杂原子，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C5芳基。
8.权利要求1和3-7中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R2是
Figure FDA0003953715720000033
被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
9.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)中的一个：
Figure FDA0003953715720000041
其中R1是包括0、1或2个N杂原子的1-F取代的C6芳基；并且其中R2是如在结构式III(1)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
10.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)中的一个：
Figure FDA0003953715720000042
其中R1是包括0、1或2个N杂原子的1-F取代的C6芳基；并且其中R2是如在结构式III(2)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
11.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(3)中的一个：
Figure FDA0003953715720000043
其中R1是包括0、1或2个N杂原子的1-F取代的C6芳基；并且其中R2是如在结构式III(3)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
12.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(1)-IV(5)中的一个：
Figure FDA0003953715720000051
其中R2是如在结构式IV(1)-IV(5)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
13.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(6)-IV(10)中的一个：
Figure FDA0003953715720000052
其中R2是如在结构式IV(6)-IV(10)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
14.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(11)-IV(15)中的一个：
Figure FDA0003953715720000061
其中R2是如在结构式IV(11)-IV(15)中所述的C5芳基，被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的。
15.权利要求1和3-14中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R2是被0-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自：
卤素，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，C2-C6烯基，C1-C6烷氧基，-C(＝O)(C1-C6烷基)，-C(＝O)(C3-C6环烷基)，-C(＝O)(3至6元杂环基)，＝O，-NO2，-C(＝O)ORs，-C(＝O)NRpRq，-NRpRq，-NRpC(＝O)Rs，-NRpC(＝O)ORs，-NRpC(＝O)NRqRr，-NRpS(＝O)wRs，-ORs，-OC(＝O)Rs，-OC(＝O)ORs，-OC(＝O)NRpRq，-S(＝O)wRs，和-S(＝O)wNRpRq；其中
Ra的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，C2-C6烯基，和C1-C6烷氧基，-C(＝O)(C1-C6烷基)的C1-C6烷基，-C(＝O)(C3-C6环烷基)的C3-C6环烷基，和-C(＝O)(3至6元杂环基)的3至6元杂环基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，＝O，-C(＝O)Rs，-C(＝O)ORs，-C(＝O)NRpRq，-NRpRq，-NRpC(＝O)Rs，-NRpC(＝O)ORs，-NRpC(＝O)NRqRr，-NRpS(＝O)wRs，-ORs，-OC(＝O)Rs，-OC(＝O)ORs，-OC(＝O)NRpRq，-S(＝O)wRs，-S(＝O)wNRpRq，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基；其中
Rp，Rq，Rr，和Rs，对于每次存在，各自独立地选自氢，OH，NH2，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基；其中
Rp，Rq，Rr，和Rs中任一个的C1-C4烷基，C3-C6环烷基，和3至6元杂环基任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，-OH，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-C(＝O)NH(C1-C6烷基)，-C(＝O)(3至6元杂环基)，-C(＝O)(C3-C6环烷基)，C3-C6环烷基，苯基，和3至6元杂环基；和其中
w是选自0，1，和2的整数。
16.权利要求1和3-15中任一项的化合物，盐，水合物或立体异构体，其中R2是被1-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自：卤素；氰基；任选地被氧代取代的4至6元杂环基；-C(＝O)(C1-C6烷基)；-C(＝O)(C3-C6环烷基)；-C(＝O)(4至6元杂环基)；3至4元环烷基；
-C(＝O)ORs，其中Rs是H或C1-C3烷基；
C1-C3烷基，任选地被OH，NH2，氰基，卤素，C1-C3烷氧基，3至4元环烷基，4至6元杂环基，-C(＝O)OH，-C(＝O)(4至6元杂环基)，-C(＝O)NH(CH2)2OH，或-C(＝O)NH2取代的；
-C(＝O)NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H；OH；CN；4至6元杂环基；任选地被OH取代的C1-C3烷基；和任选地被OH取代的3至4元环烷基；
-NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H，OH，-C(＝O)CH3，和任选地被OH，3至4元环烷基，或6元杂环基取代的C1-C3烷基；
-NRpC(＝O)NRqRr，其中Rp，Rq和Rr各自独立地选自H和C1-C3烷基；
-NRpC(＝O)Rs，其中Rp选自H和C1-C3烷基，和Rs选自C1-C3烷基和3至4元环烷基；
-S(＝O)wRs，其中Rs选自任选地被苯基或NH2取代的C1-C3烷基，并且其中w是0或2；和
-S(＝O)wNRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H，3至6元环烷基，4至6元杂环基，和任选地被OH，C1-C3烷氧基，或苯基取代的C1-C3烷基，并且其中w是2。
17.权利要求1和3-16中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R2是被1-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-NH2，-CN，-OCH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-NHCH3，-O(CH2)2OCH3，-N(CH3)2，-NH(CH2)OCH3，-NHC(＝O)CH3，-NHC(＝O)CH2CH3，-NHC(＝O)CH(CH3)2，-NHC(＝O)CH2CH(CH3)2，-NHCH2C(＝O)NHCH3，-NHCH2C(＝O)NHCH3，
Figure FDA0003953715720000071
-NHCH2C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)OCH3，-C(＝O)OH，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)NH(CH2)2N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2CH3，
Figure FDA0003953715720000081
-CH2OH，-CH2N(CH3)2，-CH2OCH3，-F，-Cl，-(CH2)2OCH3，-CH2C(＝O)NH2，-CH2C(＝O)N(CH3)2，
Figure FDA0003953715720000082
-CH2C(＝O)NHCH3，-NO2，-(CH2)2OH，-CH2C(＝O)OCH3，-NH(CH2)2N(CH3)2，
Figure FDA0003953715720000083
-NHC(＝O)CH2OCH3，-NHC(＝O)CH2N(CH3)2，
Figure FDA0003953715720000084
-NHCH3，-C(＝O)OCH2CH3，
Figure FDA0003953715720000085
-C(＝O)NHCH(CH3)2，
Figure FDA0003953715720000086
-N(C(＝O)CH3)2，
Figure FDA0003953715720000087
-NHC(＝O)NHCH(CH3)2，-NHC(＝O)NHCH3，-NHCH2C(＝O)NH2，-CH2CH2OH，
Figure FDA0003953715720000088
-NH(CH2)2CH3，-NHCH(CH3)2，
Figure FDA0003953715720000089
-NH(CH3)2，-S(＝O)2CH2CH3，-CF3，
Figure FDA00039537157200000810
-C(＝O)N(CH3)2，-SCH3，-S(＝O)CH3，-CHOHCH3，
Figure FDA00039537157200000811
-S(＝O)2CH3，-CH2F，-CH2NH2，-NH(CH2)2OH，
Figure FDA00039537157200000812
-C(＝O)NH(CH2)2OH，
Figure FDA00039537157200000813
-S(＝O)2NH2，
Figure FDA00039537157200000814
-CH2C(＝O)NH(CH2)2OH，
Figure FDA00039537157200000815
-S(＝O)2NHCH3，
Figure FDA00039537157200000816
-S(＝O)2NH(CH2)2OH，-S(＝O)2NHOCH3，
Figure FDA00039537157200000817
-C(＝O)NHOH，-C(＝O)NHCN，
Figure FDA0003953715720000091
-CH2CN，
Figure FDA0003953715720000092
-CH2C(＝O)OH，-C(CH3)2C(＝O)OH，和-C(CH3)2C(＝O)NH2。
18.权利要求1和3-17中任一项的化合物，其中R2是被1-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-NH2，-NHCH3，-CN，-CH2CH2OH，
Figure FDA0003953715720000093
-NHC(＝O)CH3，-C(＝O)OCH3，
Figure FDA0003953715720000094
Figure FDA0003953715720000095
-N(C＝OCH3)2，-NHCH2C(＝O)NH2，
Figure FDA0003953715720000096
-C(＝O)OCH2CH3，-NHCH3，-CH2OCH3，-CH2CH2OH，
Figure FDA0003953715720000097
-NHCH2CH2OCH3，-NHCH(CH3)2，
Figure FDA0003953715720000098
-N(CH3)2，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NH2，-Cl，-SCH3，-S(＝O)2CH3，CH2OH，
Figure FDA0003953715720000099
-C(＝O)NHCH3，CH2F，-NHCH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OH，
Figure FDA00039537157200000910
-S(＝O)2NH2，-CH2C(＝O)NH2，
Figure FDA00039537157200000911
-C(＝O)NHCH2CH3，-C(＝O)OH，
Figure FDA00039537157200000912
Figure FDA00039537157200000913
-C(＝O)NHCH3，-S(＝O)2NHOCH3，
Figure FDA00039537157200000914
-C(＝O)NHOH，
Figure FDA00039537157200000915
Figure FDA00039537157200000916
-C(＝O)NHCH2CH2OH，和-CH2CN。
19.权利要求1和3-18中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R2是被1-3个Ra取代的，其中Ra，对于每次存在，独立地选自甲基，乙基，-NH2，-C(＝O)NH2，-NHCH3，-CN，-CH2CN，-NHCH2OH，-CH2NH2，-SCH3，CONHCH3，-SO2CH3，-CH2OH，-Cl，-N(CH3)2，-NHCH(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-CH2CH2OH，-C(＝O)OCH2CH3，-C(＝O)OCH3，-C(＝O)OH，-S(＝O)2NH2，-CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH2CH2OH，
Figure FDA0003953715720000101
20.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003953715720000102
Figure FDA0003953715720000111
Figure FDA0003953715720000121
Figure FDA0003953715720000131
Figure FDA0003953715720000141
Figure FDA0003953715720000151
Figure FDA0003953715720000161
Figure FDA0003953715720000171
Figure FDA0003953715720000181
Figure FDA0003953715720000191
Figure FDA0003953715720000201
Figure FDA0003953715720000211
Figure FDA0003953715720000221
Figure FDA0003953715720000231
Figure FDA0003953715720000241
Figure FDA0003953715720000251
Figure FDA0003953715720000261
Figure FDA0003953715720000271
Figure FDA0003953715720000281
21.一种以预定的单元剂型形式的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求1-20中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体或权利要求21的组合物在制造用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症的药物中的用途。
23.权利要求1-20中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体或权利要求21的组合物，其用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或用于制造在需要其的人中的其药物。
24.使用权利要求1-20中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体或权利要求21的组合物来在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的方法。
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