JP2023526839A - アゼチジン環状尿素類 - Google Patents

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ジユアン ジャン，
ヤーニン スー，
ヤンピン シュイ，
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Abstract

細胞壊死及び／又はヒト受容体共役（相互作用）タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）を阻害するアゼチジン環状尿素化合物（対応するスルホンアミド類を含む）、及びその薬学的に許容される塩、水和物及び立体異性体を提供する。本発明の化合物は、医薬組成物、ならびに有効量の本発明の化合物又は組成物でそれを必要とする人を治療し、結果として得られるその人の健康又は状態の改善を検出することを含む、使用方法及び製造方法に用いられる。

Description

本出願は、２０２０年５月２０日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９１４１６の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
＜緒言＞
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）誘発性のＮＦ－κＢ活性化は、免疫系及び炎症性反応において中心的な役割を担っている。受容体共役（相互作用）タンパク質１（ＲＩＰ１）は、核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化、アポトーシス、及びネクロトーシスの媒介に関与する多機能のシグナル伝達物質である。ＲＩＰ１のキナーゼ活性は、カスパーゼ非依存性の壊死性細胞死経路であるネクロトーシスの媒介に決定的に関与している。Hollerら、Nat Immunol 2000; 1: 489-495; Degterevら、Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321。
ネクロトーシスは、虚血性脳損傷、神経変性疾患、及びウイルス感染症を含む、様々な病態の細胞死において役割を担っている。Dunaiら、Dec 2011, Pathol. Oncol. Res: POR 17 (4): 791-800。ＲＩＰ１キナーゼ活性の低分子阻害剤であるネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１）は、ネクロトーシスを遮断することができる。Degterevら、Nat Chem Biol 2005; 1: 112-119。
ＲＩＰ１は、Ｄ－１免疫療法抵抗性に寄与することができ（例えば、Mangusoら、2017 Nature 547, 413-418）、腫瘍免疫を支配するチェックポイントキナーゼとして作用し得る（例えば、Wangら、Cancer Cell 34, 757-774, Nov 12, 2018）。
関連特許公報としては、以下のもの：ＵＳ９９７４７６２、ＵＳ１００９２５２９、ＵＳ６７５６３９４、ＵＳ８２７８３４４、ＵＳ２０１２０１２２８８９、ＵＳ２００９００９９２４２、ＵＳ２０１００３１７７０１、ＵＳ２０１１０１４４１６９、ＵＳ２００３００８３３８６、ＵＳ２０１２００３０９７９５、ＷＯ２００９０２３２７２、ＷＯ２０１００７５２９０、ＷＯ２０１００７５５６１、ＷＯ２０１２１２５５４４及びＷＯ２０２０／１０３８８４が挙げられる。
＜発明の概要＞
本発明は、壊死（ネクローシス）、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）又は関連する適応症の阻害剤である化合物、及び、典型的には腸又は血中で、加水分解されて対応する阻害剤を生じるそのプロドラッグを提供する。実施形態において、これらの阻害剤は、肝ミクロソームのデータ及びＰＫデータによって証明されるように、予想外に卓越した代謝安定性を提供する。
ある側面において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体を提供する：
Figure 2023526839000001
（式中、
Ｒ１は、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリールであり；そして
Ｒ２は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリールである。）
実施形態において：
Ｒ２置換基は、独立して、Ｃ０～Ｃ６： アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート(iscyante)、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）であり；
Ｒ１は、Ｎ２、Ｎ４又はＮ２／Ｎ４（特に指定がない限り、「／」は「及び」を意味する）を含み；
Ｒ２は、Ｎ１、Ｎ１／Ｎ２、Ｎ２／Ｎ３、Ｎ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｎ５、Ｎ２／Ｎ４、Ｓ２／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ４、Ｓ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ３、Ｎ３／Ｏ４、Ｎ２／Ｎ３／Ｓ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｏ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ５又はＮ２／Ｎ３／Ｎ４を含み；又は
前記置換基の任意の組み合わせである。
ある側面において、本発明は、本明細書に開示される構造を有する化合物を提供する。
ある側面において、本発明は、治療上有効な量の、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物又は立体異性体、及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、所定の、単位剤形の、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害するための医薬の製造における、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物の用途を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人においてネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害することにおける使用のための、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造における使用のための、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物を提供する。
ある側面において、本発明は、それを必要とする人においてネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害するために、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造において、本明細書に開示された化合物、その塩、水和物もしくは立体異性体、又は組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態のあらゆる組み合わせを包含するものであり、各組み合わせはすべて本明細書に記載されているものとする。
＜本発明の特定の実施形態の説明＞
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、単に本発明を説明するためのものであること、及びこれらの実施例及び実施形態に基づいて、様々な変形又は変更が当業者に提案されるであろうこと、またそのような変形又は変更は本願の精神及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものであることは理解される。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。
用語「アルキル」は、炭素数１～１８、炭素数１～１２、炭素数１～６又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル又はｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピル又はイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）、１－ブチル又はｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピル又はイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピル又はｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、及び１，１－ジメチルエチル又はｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）が挙げられる。アルキル基のその他の例としては、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基及び３，３－ジメチル－２－ブチル基が挙げられる。
低級アルキルは、炭素原子数が１～８、好ましくは１～６、より好ましくは１～４、例えば１～３であることを意味し、低級アルケニル又は低級アルキニルは、炭素原子数が２～８、２～６又は２～４であることを意味する。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み、かつ炭素原子数２～１８、２～１２又は２～６の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル基又はビニル基、プロプ－１－エニル基、プロプ－２－エニル基、２－メチルプロプ－１－エニル基、ブタ－１－エニル基、ブタ－２－エニル基、ブタ－３－エニル基、ブタ－１，３－ジエニル基、２－メチルブタ－１，３－ジエン基、ヘキサ－１－エニル基、ヘキサ－２－エニル基、ヘキサ－３－エニル基、ヘキサ－４－エニル基、及びヘキサ－１，３－ジエニル基から選択してもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含み、かつ炭素原子数２～１８、２～１２又は２～６の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル（プロパルギル）基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、及び３－ブチニル基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、単環基及び多環基（例えば二環基及び三環基）を含む、飽和環式炭化水素基及び部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。例えば、シクロアルキル基の炭素原子数は、３～１２、３～８、３～６、又は３～４であってもよい。また、例えば、シクロアルキル基は、炭素原子数３～１２、３～８、又は３～６の単環基であってもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１－シクロペンタ－１－エニル基、１－シクロペンタ－２－エニル基、１－シクロペンタ－３－エニル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキサ－１－エニル基、１－シクロヘキサ－２－エニル基、１－シクロヘキサ－３－エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、及びシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系及び［６，６］環系から選択される二環基として７～１２個の環原子が配置された基、ならびにビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環基として７～１２個の環原子が配置された基が挙げられる。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも１個の二重結合を有していてもよい（すなわち部分的に不飽和であってもよい）が、完全には共役しておらず、本明細書で定義される芳香環のような芳香環ではない。
本明細書において用語「アリール」は、５員及び６員の炭素環式芳香環（例えばフェニルなど）；少なくとも１個の環が炭素環式芳香族である二環系（７～１２員の二環系など）（例えば、ナフタレン、インダン及び１，２，３，４－テトラヒドロキノリンから選択される二環系など）；ならびに少なくとも１個の環が炭素環式芳香族である三環系（１０～１５員の三環系など）（例えばフルオレンなど）から選択される基を指す。５員又は６員の「アリール」は、Ｎ、Ｓ又はＯからなる群から選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよい。
例えば、アリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５～７員のシクロアルキル環又は複素環と縮合した５員又は６員の炭素環式芳香環から選択され、炭素環式芳香環が複素環と縮合している場合、結合点は炭素環式芳香環にあり、炭素環式芳香環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は、炭素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル基にあってもよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと呼ばれる。名称が「イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルにおいて、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される二価のラジカルは、それに対応する一価のラジカルの名称に「イデン」を付けて命名され、例えば、２個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキルを指す。
用語「ヘテロアリール」は、以下のものから選択される基を指す：
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５～７員の芳香族（例えば５～６員の芳香族）単環基；
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である８～１２員の二環基であって、少なくとも１個の環が芳香環であり、少なくとも１個のヘテロ原子が該芳香環に存在する二環基；ならびに、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である１１～１４員の三環基であって、少なくとも１個の環が芳香環であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する三環基。
例えば、ヘテロアリール基には、５～７員のシクロアルキル環と縮合した５～７員の複素環式芳香環が含まれる。このような、１つの環のみに少なくとも１個のヘテロ原子が含まれる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、複素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル環にあってもよい。
ヘテロアリール基において、Ｓ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環におけるＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。
ヘテロアリール基の例としては、（結合位置を１位として番号を付けた場合）ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル又は４－ピリジル）、シンノリニル、ピラジニル、２，４－ピリミジニル、３，５－ピリミジニル、２，４－イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（例えば１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）、ピラゾロピリジニル（例えば１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）、ベンゾキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）、プテリジニル、プリニル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）、インダゾリル（例えば１Ｈ－インダゾール－５－イル）及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環式」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子に加えて少なくとも１個の炭素原子を含む、４～１２員の（例えば３～６員、３～５員、４～５員、５～６員、又は４～６員の）、単環式、二環式又は三環式の飽和環又は部分不飽和環から選択される環を指す。また、「複素環」は、５員、６員及び／又は７員のシクロアルキル環、炭素環式芳香環又は複素環式芳香環と縮合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５～７員の複素環も指し、該複素環が炭素環式芳香環又は複素環式芳香環と縮合している場合、結合点は該複素環にあり、該複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点は、該シクロアルキル環にあってもよく、該複素環にあってもよい。
さらに、「複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環も指し、この場合、結合点は複素環にある。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも１個の二重結合を有していてもよい（すなわち部分的に不飽和であってもよい）。複素環は、オキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環の炭素にあってもよく、複素環のヘテロ原子にあってもよい。複素環は、本明細書で定義されるヘテロアリールではない。
複素環の例としては、（結合位置を１位として番号を付けた場合）１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、２，４－イミダゾリジニル、２，３－ピラゾリジニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、２，５－ピペラジニル、ピラニル、２－モルホリニル、３－モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル、１，４－ジアゼパン、１，４－ジチアニル、１，４－アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換複素環には、１個以上のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジニルＮ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－１－チオモルホリニル及び１，１－ジオキソ－１－チオモルホリニルなども含まれる。
本明細書において用語「縮合環」は、２つの環が２個の環原子と１本の結合のみを共有する多環系（例えば二環系又は三環系）を指す。縮合環の例として、前述した［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系及び［６，６］環系から選択される二環基として７～１２個の環原子が配置された基などの、縮合二環式シクロアルキル環；前述した７～１２員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環；前述した１０～１５員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環；前述した８～１２員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環；前述した１１～１４員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環；ならびに前述した縮合二環式ヘテロシクリル環及び縮合三環式ヘテロシクリル環を挙げることができる。
実施形態において、置換基は、置換されていてもよいヘテロ原子、及び置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１～Ｃ１８ヒドロカルビルから選択される。特に、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいＣ１～Ｃ１８ヒドロカルビルは、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよい、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよいアリールであり、かつ／又は置換されていてもよいヘテロ原子は、ハロゲン、置換されていてもよいヒドロキシル（アルコキシ、アリールオキシなど）、置換されていてもよいアシル（ホルミル、アルカノイル、カルバモイル、カルボキシル、アミドなど）、置換されていてもよいアミノ（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルファミジルなど）、置換されていてもよいチオール（メルカプト、アルキルチオール、アリールチオールなど）、置換されていてもよいスルフィニルもしくはスルホニル（アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）、ニトロもしくはシアノである。
実施形態において、置換基は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’－ＳＯ２ＮＲ’’’、－ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され、置換基の数は０～３個であり、０、１又は２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換の（Ｃ１～Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、１～３個のハロゲンで置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、無置換のアリール、１～３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基、無置換のチオアルコキシ基、又はアリール－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ’及びＲ’’はこの窒素原子と一緒になって５員環、６員環又は７員環を形成することができる。したがって、－ＮＲ’Ｒ’’は、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含み、「アルキル」は、トリハロアルキル（例えば－ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含み、アリール基が１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンである場合、このアリール基は、置換又は無置換の（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この（Ｃ３～Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義されるのと同様に置換されていてもよい。
好ましい置換基は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＯＲ’、＝Ｏ、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、－ＮＲ’－ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される（ここで、Ｒ’及びＲ’’は上記で定義したとおりである）。
好ましい置換基は本明細書において開示されており、その具体例は、表、構造、実施例及び特許請求の範囲に例示されており、本発明の様々な異なる化合物に適用してもよく、すなわち、所与の化合物の置換基と別の化合物を組み合わせて使用してもよい。
特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のヘテロ原子、０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルもしくはＣ１～Ｃ２アルキル、０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ２～Ｃ６アルケニル、０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のＣ２～Ｃ６アルキニル、又は０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、Ｃ６～Ｃ１４アリールもしくはＣ５～Ｃ６アリ―ルであり、各ヘテロ原子は、それぞれ独立して、酸素、リン、硫黄又は窒素である。
さらに特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート（iscyante）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）である。置換基の文脈で使用される場合、アルデヒド、アルジミン、アミン、アゾ、エステル、イミン、イソシアニド、イソシアナート（iscyante）、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ホスファート、スルフィド又はトリフルオロメチルエーテルなどの用語は、アルデヒド基、アルジミン基、アミノ基、アゾ基、エステル基、イミノ基、イソシアニド基、イソシアナート（iscyante）基、ニトラート基、ニトリル基、ニトリット基、ホスファート基、スルフィド基又はトリフルオロメチルエーテル基にそれぞれ等しいことに注意する必要がある。
本明細書で開示される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。省略のため、又は慣例に従って、ある原子（例えば、炭素原子Ｃ又は窒素原子Ｎ）に結合したある水素原子は、化学構造、式、又は表記において具体的に明記されず、水素原子は、そのある原子（例えば、Ｃ又はＮ）の原子価が満たされる程度に存在すると見なされる。
本発明の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、エナンチオマーとして存在していてもよい。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在していてもよい。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広い定義である立体異性体に含まれる。実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、そのラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物などの、存在しうるあらゆる立体異性体が本発明に含まれることが意図されている。また、本発明の化合物のあらゆる立体異性体及び／又はその薬学的に許容される塩が本発明に含まれることが意図されている。本明細書に特に記載がない限り、１種の異性体に対する言及は、存在しうるあらゆる異性体にも適用されるものとする。異性体組成が特定されていない場合、存在しうるあらゆる異性体が含まれるものとする。
用語「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、３５重量％以下、例えば３０重量％以下、さらに例えば２５重量％以下、さらに例えば２０重量％以下しか含んでいないことを意味する。いくつかの実施形態において、用語「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば１重量％以下しか含んでいないことを意味する。
本明細書に具体的な記載がない限り、本発明の化合物がオレフィン二重結合を有する場合、このような二重結合は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
本発明の化合物のいくつかは、水素の結合点が異なっていてもよく、このような化合物を互変異性体と呼ぶ。例えば、カルボニル基（－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－）を有する化合物（ケト型）は、互変異性によりヒドロキシル基（－ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）－）（エノール型）を形成することがある。該当する場合は、ケト型とエノール型の両方について、いずれか個別のもの、及びケト型とエノール型の混合物が含まれるものとする。
反応生成物を互いに分離したり、かつ／又は出発原料から反応生成物を分離すると有利な場合がある。各ステップ又は一連のステップで得られる所望の生成物を、当該技術分野で一般的な技術により、所望の程度の均質性が得られるまで、分離及び／又は精製（以下、「分離」と呼ぶ）する。典型的には、このような分離には、多相抽出、単一溶媒又は混合溶媒からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには任意の数の方法が含まれ得、例えば、逆相クロマトグラフィー及び順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高圧、中圧及び低圧での液体クロマトグラフ法及びクロマトグラフ装置；少量分析クロマトグラフィー；疑似移動床（「ＳＭＢ」）クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取厚層クロマトグラフィー；ならびに少量薄層クロマトグラフィー技術、及びフラッシュクロマトグラフィー技術が挙げられる。当業者であれば、所望の分離を最も達成できそうな技術を適用することができるであろう。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化などの当業者に公知の方法によって、物理化学的差異に基づいて各ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、これらのジアステレオマーを分離し、得られた各ジアステレオマーを、それぞれに対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって、エナンチオマーを分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
単一の立体異性体（例えば、実質的に純粋なエナンチオマー）は、光学活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成させるなどの方法でラセミ混合物を分割することによって得てもよい。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、適切な方法によって分離及び単離することができ、例えば（１）キラル化合物を用いてイオン性ジアステレオマー塩を形成させ、分別結晶化などの方法で分離する方法、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換する方法、及び（３）キラル条件下で、実質的に純粋な立体異性体又は富化された立体異性体を直接分離する方法が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」として、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などから選択される無機酸塩、及び例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩（酢酸塩など）、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ｎは０～４から選択される）との塩などから選択される有機酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、化合物が酸付加塩として得られた場合、この酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって遊離塩基を得ることができる。これとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって付加塩（薬学的に許容される付加塩など）を製造してもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、使用可能な様々な合成方法を認識して、薬学的に許容される無毒な付加塩を調製することができるであろう。
「治療すること」、「治療する」又は「治療」は、少なくとも１種の化合物、及び／又は少なくとも１種のその立体異性体、及び／又は少なくとも１種のその水和物、及び／又は少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩を、これらの投与が必要であると認められた対象に投与することを指す。
「有効量」は、対象における疾患又は障害の「治療」に有効であり、例えば投与した場合などに、組織、系、動物又はヒトにおいて所望の生物学的応答又は医学的応答をある程度有意な程度で誘導し、治療の対象となる病態又は障害の１つ以上の症状の進展を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な、少なくとも１種の化合物、及び／又は少なくとも１種のその立体異性体、及び／又は少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩の量を指す。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢や体重などに応じて異なる。
用語「少なくとも１個の置換基」は、例えば１～４個の置換基、例えば１～３個の置換基、さらに例えば１個又は２個の置換基を含む。例えば、本明細書において「少なくとも１個の置換基Ｒ１６」は、本明細書に記載のＲ１６の一覧から選択される１～４個の置換基、例えば１～３個の置換基、さらに例えば１個又は２個の置換基を含む。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物及びそれらの薬学的に許容される塩は、単独で使用して治療を行ってもよく、あるいは少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用して治療を行ってもよい。いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体、その水和物及びそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。本明細書で開示される化合物及び／又は１種の薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の他の治療剤と一緒に１つの単一剤形として、又はそれぞれ別々の剤形として投与してもよい。別々の剤形として投与する場合、少なくとも１種の他の治療剤は、本明細書で開示される化合物及び／又は１種の薬学的に許容される塩の投与前、それと同時、又はその後に投与してもよい。
さらに、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口投与、局所投与、直腸投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、埋め込みリザーバーからの投与などの様々な公知の方法で投与することができるが、いずれの場合も、最も適切な経路は、各ホスト、ならびに有効成分の投与を行う病態の特性及び重症度に依存する。本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、包膜内、病巣内、頭蓋内への注射又は輸注技術を包含する。本明細書で開示される組成物は、簡便に単位剤形として提供してもよく、当該技術分野でよく知られている任意の方法で調製してもよい。
対象の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤などの固形剤形で、あるいはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。また、本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、分散剤、懸濁剤、液剤などの無菌液体剤形で非経口投与することもできる。本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、その他の剤形を使用して投与することもでき、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、経皮パッチ又は散剤として投与することもでき、眼投与用の眼科用液剤又は眼科用懸濁剤（すなわち点眼剤）として投与することもでき、吸入用又は鼻腔内投与用のエアロゾルスプレー又はパウダー組成物として投与することもでき、直腸投与用又は膣内投与用のクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤又は坐剤として投与することもできる。
本明細書で開示される化合物及び／又は少なくとも１種のその薬学的に許容される塩と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含むゼラチンカプセル剤を使用することもできる。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することもできる。錠剤及びカプセル剤の両者は、一定時間にわたって薬剤を連続放出するための徐放製剤として製造することもできる。圧縮錠剤を糖類でコーティングしたり、フィルムでコーティングしたりすることにより、不快な味をマスクしたり、錠剤を大気から保護したりすることができ、あるいは腸溶コーティングを施すことにより、消化管において選択的に崩壊させることもできる。
経口投与用の液体剤形は、患者が服用しやすいように、着色剤及び香料から選択される少なくとも１種の剤をさらに含むことができる。
一般に、非経口液剤用の適切な担体の例として、水、適切な油剤、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、関連する糖溶液、及びグリコール類（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）を挙げることができる。非経口投与用の液剤は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物の水溶性塩、少なくとも１種の適切な安定化剤、及び、必要であれば、少なくとも１種の緩衝物質を含んでいてもよい。適切な安定化剤の例として、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤を挙げることができ、これらを単独で又は組み合わせて使用することができる。また、クエン酸及びその塩、及びＥＤＴＡナトリウムを適切な安定化剤の例として使用することもできる。さらに、非経口液剤は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノールから選択される、少なくとも１種の保存剤を含んでいてもよい。
薬学的に許容される担体は、例えば、組成物中の有効成分と適合性があり（いくつかの実施形態においては、有効成分を安定化でき）、治療を受ける対象に対して有害ではない担体から選択される。例えば、シクロデキストリン（シクロデキストリンは、本明細書で開示される少なくとも１種の化合物及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩とより溶解性の高い特定の錯体を形成可能である）などの可溶化剤を、有効成分の送達用の医薬賦形剤として使用することができる。その他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及び顔料（Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０など）が挙げられる。薬学的に許容される適切な担体は、当該技術分野における標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osolに記載されている。
吸入投与する場合、対象の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、簡便に、加圧容器又は吸入器からエアロゾルスプレーの提供の形態で送達してもよい。また、対象の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、粉末として送達してもよく、それは製剤化されていてもよく、このような粉末組成物は、吹送用粉末吸入器の補助で吸入されてもよい。吸入用の送達系の一例として、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルを挙げることができ、それは、例えばフルオロカーボン及び炭化水素などから選択される、少なくとも１種の適切な噴射剤中に、本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む懸濁剤又は液剤として製剤化されていてもよい。
眼投与する場合、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を適切な眼科用溶媒中に適切な重量パーセントで含む懸濁剤又は液剤として眼科用製剤を製剤化してもよく、これによって、対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩と眼の表面との接触が十分な時間にわたって維持され、化合物が角膜及び眼の内部領域に浸透することが可能になる。
本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩の投与に有用な医薬剤形として、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁剤が挙げられるが、これらに限定されない。
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、現在治療を実施している場合はその種類、治療の頻度、及び所望の効果の特性などの要因に依存するであろう。一般に、有効成分の１日投与量は変動し得るが、例えば１日あたり０．１～２０００ｍｇであってもよい。例えば、１０～５００ｍｇを１日１回又は複数回投与すると、所望の結果を得るのに有効である場合がある。
いくつかの実施形態において、例えば、本明細書で開示される粉末状の対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを、標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって、多数の単位カプセル剤を調製することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩と、大豆油、綿実油、オリーブ油などの消化性の油との混合物を調製し、容積式ポンプを使用してゼラチンに注入することによって、１００ｍｇの有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を調製することができる。これらのカプセルは、洗浄し、乾燥する。
いくつかの実施形態において、例えば、投与単位に、本発明の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及び乳糖９８．８ｍｇが含まれるように、従来の手順により大量の錠剤を調製することができる。味を良くしたり、吸収を遅らせたりするために、適切なコーティングを施してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物及び／又は少なくとも１種のそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの薬学的に許容される塩１．５重量％を、１０体積％のプロピレングリコール中で撹拌することによって、注射での投与に適切な非経口組成物を調製することができる。この溶液は、注射用水で所望の量とし、滅菌する。
いくつかの実施形態において、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。例えば、微粉化した本発明の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液（米国薬局方）１．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍＬを含む各５ｍＬの水性懸濁剤を使用することができる。
本発明の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩を段階的に投与したり、少なくとも１種の他の治療剤とともに投与する場合、通常、同じ剤形を使用することができる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形及び投与経路は、組み合わせる薬剤同士の適合性に応じて選択すべきである。したがって、用語「同時投与」は、少なくとも２種の薬剤の同時投与又は連続投与を含み、あるいは少なくとも２種の有効成分の固定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
本明細書で開示される化合物、その立体異性体、その水和物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、単一の有効成分として投与することができ、あるいは少なくとも１種の第二の有効成分と組み合わせて投与することができる。
対象の化合物、その立体異性体、その水和物、及び／又は薬学的に許容される塩は、医薬組成物又は医薬製剤に組み込まれる。これらの組成物は、薬学的に許容される希釈剤及び／又は担体、すなわち、生理学的に適合性があり、実質的に病原性不純物を含まない希釈剤又は担体を含むであろう。適切な賦形剤又は担体、及び投与可能な組成物を調製する方法は、当業者に公知又は明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)などの刊行物にさらに詳細に記載されている。これらの組成物は、当該技術分野において公知の放出制御組成物又は徐放性組成物の形態であってもよい。多くの適用において、対象の化合物は朝／昼間に投与され、夜間は休薬時間とする。
対象の化合物は、そのまま使用してもよく、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有している場合、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で所望の塩基を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩などが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有している場合、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で所望の酸を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの、比較的毒性のない有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸塩も含まれる（例えば、Bergeら、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。
従来の方法により、前記塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、中性の化合物を再生してもよい。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などの物理的特性の点で様々な塩の形態と異なるが、本発明の目的に関して、その他の点では、塩は親形態の化合物と同等である。
本発明は、塩の形態に加えて、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学的に変化して本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的方法又は生化学的方法によって本発明の化合物へと変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチのリザーバー内に配置されると、本発明の化合物に徐々に変換することができる。いくつかの状況下では、プロドラッグは親薬剤よりも投与が容易であるため、有用である場合が多い。例えば、プロドラッグは、経口投与によるバイオアベイラビリティが親薬剤よりも良好である場合がある。また、プロドラッグは、薬理学的組成物中での溶解度が親薬剤よりも改善されている場合がある。様々なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で公知であり、例えば、加水分解又は酸化的活性化を利用したプロドラッグなどが知られている。プロドラッグの例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、その後代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸に変換される本発明の化合物を挙げることができるが、これに限定されない。
本発明の特定の化合物は、溶媒和されていない形態で存在していてもよく、水和形態を含む溶媒和された形態で存在していてもよい。一般に、溶媒和形態は、溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明の特定の化合物は、様々な結晶形態で存在していてもよく、非晶質形態で存在していてもよい。一般に、あらゆる物理的形態は、本発明で想定される用途について等価であり、いずれも本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
対象の化合物のうちのいくつかは、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、それらのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体はいずれも本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の化合物は、重水素などの同位体原子を自然界では見られない割合で化合物の構成原子の１個以上に含んでいてもよく、例えば、メチルの代わりに－ＣＤ３、ＣＤ２Ｈ又はＣＤＨ２を含んでいてもよい。例えば、本発明の化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。同位体を含む本発明の化合物は、放射性であるか非放射性であるかにかかわらず、すべて本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
化合物は、通常、「治療有効量」、すなわち、組織、系、動物又はヒトにおいて、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医が求める生物学的応答又は医学的応答を誘導するであろう対象の化合物の量で投与される。用語「治療有効量」は、投与した場合に、治療の対象となる病態又は障害の1つ以上の症状の進展を阻止したり、ある程度まで緩和したりするのに十分な化合物の量を包含する。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動するであろう。
接触は、通常、一般式Ｉ（前記参照）を有する１種以上の化合物の有効量を対象に投与することによって達成され、前述の様々な実施形態を包含する。一般に、約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｋｇの治療投与量となるように調整して投与が行われるが、最適な投与量は化合物に特異的であり、一般に、化合物ごとに経験的に決定される。
用語「単位剤形」は、ヒト対象及びその他の哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に分割された単位を指し、各単位は、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量の活性物質と、適切な医薬賦形剤とを含む。典型的な単位剤形として、予め計量した液体組成物を充填したアンプル又はシリンジ、又は固形組成物の場合は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤などが挙げられる。このような組成物において、ミメティックは、通常、（約０．１～約５０重量％、又は好ましくは約１～約４０重量％の）微量成分であり、所望の投与形態の形成を容易にするための加工助剤及び様々なベヒクルもしくは担体が残りを占める。単位剤形製剤は、単位あたり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ又は約１，０００ｍｇであることが好ましい。特定の一実施形態において、単位剤形は、連続使用に適したマルチパック包装に包装されており、例えば、少なくとも６個、９個又は１２個の単位剤形のシートを含むブリスターパックに包装されている。
対象の組成物はまた、適用可能な適応症を治療するため、又はプログラム細胞死を治療するために、異なる化合物と共製剤化及び／又は共投与されてもよい。実施形態において、適用可能な適応症としては、脳損傷、神経変性疾患、ウイルス感染症、免疫寛容、及びがん、例えば膵臓がん及びメラノーマにおける腫瘍免疫の促進が挙げられる。
一実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式Ｉの化合物、又はその塩、水和物もしくは立体異性体である：
Figure 2023526839000002
（式中、Ｒ１は、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリールであり；そして、Ｒ２は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリールである。）
一実施形態において、Ｒ２の置換基は、独立して、Ｃ０～Ｃ６： アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート(iscyante)、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）であり；Ｒ１は、Ｎ２、Ｎ４又はＮ２／Ｎ４を含み；Ｒ２は、Ｎ１、Ｎ１／Ｎ２、Ｎ２／Ｎ３、Ｎ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｎ５；Ｎ２／Ｎ４、Ｓ２／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ４、Ｓ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ３、Ｎ３／Ｏ４、Ｎ２／Ｎ３／Ｓ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｏ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ５又はＮ２／Ｎ３／Ｎ４を含み；あるいは前記置換基の任意の組み合わせである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＩ（１）を有する：
Figure 2023526839000003
（式中、Ｒ２（環２）は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリール（５員環アリール）である。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＩ（２）を有する：
Figure 2023526839000004
（式中、Ｒ２（環２）は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリール（５員環アリール）である。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＩ（３）を有する：
Figure 2023526839000005
（式中、Ｒ２（環２）は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリール（５員環アリール）である。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＩ（４）を有する：
Figure 2023526839000006
（式中、Ｒ２（環２）は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリール（５員環アリール）である。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＩ（５）を有する：
Figure 2023526839000007
（式中、Ｒ２（環２）は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリール（５員環アリール）である。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２が、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、
Figure 2023526839000008
であり、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＩＩ（１）を有する：
Figure 2023526839000009
（式中、Ｒ１（環１）は０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリール（６員環アリール）であり；そして、ここで、Ｒ２（環２）は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＩＩ（１）で示されるＣ５アリールである。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＩＩ（２）を有する：
Figure 2023526839000010
（式中、Ｒ１（環１）は、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリール（６員環アリール）であり；そして、ここで、Ｒ２（環２）は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＩＩ（２）で示されるＣ５アリールである。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＩＩ（３）を有する：
Figure 2023526839000011
（式中、Ｒ１（環１）は、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリール（６員環アリール）であり；そして、ここで、Ｒ２（環２）は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＩＩ（３）で示されるＣ５アリールである。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＶ（１）～ＩＶ（５）のいずれかを有する：
Figure 2023526839000012
（式中、Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＶ（１）～ＩＶ（５）で示されるＣ５アリールである。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＶ（６）～ＩＶ（１０）のいずれかを有する：
Figure 2023526839000013
Figure 2023526839000014
（式中、Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＶ（６）～ＩＶ（１０）で示されるＣ５アリールである。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、以下の構造式ＩＶ（１１）～ＩＶ（１５）のいずれかを有する：
Figure 2023526839000015
（式中、Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＶ（１１）～ＩＶ（１５）で示されるＣ５アリールである。）
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２が、０～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、以下から選択される：
ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）、＝Ｏ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ 、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、ここで、
ＲａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）の３～６員ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ 、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、Ｃ３～Ｃ６シロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、及びＲｓは、各出現について、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、
Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、及びＲｓのいずれか１つのＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の基で置換されていてもよく；
ここで、
ｗは、０、１、及び２から選択された整数であり；ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２が、１～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、以下のもの： ハロゲン；シアノ；オキソで置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル；－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）；３～４員シクロアルキル；
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、ここで、Ｒｓは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである；
Ｃ１～Ｃ３アルキル、これは、ＯＨ、ＮＨ２、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、３～４員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい；
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、４～６員ヘテロシクリル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、及びＯＨで置換されていてもよい３～４員シクロアルキルから選択される；
－ＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び、ＯＨ、３～４員シクロアルキル又は６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、ここで、Ｒｐ、Ｒｑ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、ここで、Ｒｐは、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、Ｒｓは、Ｃ１～Ｃ３アルキル及び３～４員シクロアルキルから選択される；
－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、ここで、Ｒｓは、フェニル又はＮＨ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、かつ、ｗは、０又は２である；及び
－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、及び、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル又はフェニルで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、かつ、ｗは、２である；
から選択され、そして、
ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２が、１～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、以下のもの： メチル、エチル、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、
Figure 2023526839000016
Figure 2023526839000017
－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２
から選択され、そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２が、１～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、以下のもの： メチル、エチル、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2023526839000018

－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＮ
から選択され、そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２が、１～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、以下のもの： メチル、エチル、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＨＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＳＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2023526839000019
から選択され、そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変物は、適切な先行実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである。
一実施形態において、本開示は、化合物、その塩、水和物又は立体異性体を提供し、ここで、化合物は、表１及び表３の構造式のうちの１つを有している。
表１：活性化合物１～１１６：構造
Figure 2023526839000020
Figure 2023526839000021
Figure 2023526839000022
Figure 2023526839000023
Figure 2023526839000024
Figure 2023526839000025
Figure 2023526839000026
表２：化合物１～１１６の細胞活性（ＥＣ５０）
Figure 2023526839000027
Figure 2023526839000028
表３：活性化合物１１７～２８１：構造
Figure 2023526839000029
Figure 2023526839000030
Figure 2023526839000031
Figure 2023526839000032
Figure 2023526839000033
Figure 2023526839000034
Figure 2023526839000035
Figure 2023526839000036
Figure 2023526839000037
Figure 2023526839000038
Figure 2023526839000039
Figure 2023526839000040
表４：化合物１１７～２８１の細胞活性（ＥＣ５０）
Figure 2023526839000041
Figure 2023526839000042
化合物の調製
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１）
Figure 2023526839000043
ステップ１： ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮して所望の生成物１－０１を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２： １－０１（６３３ｍｇ，８．６６ｍｍｏｌ）、１－０２（２．３９ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、２５℃で６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体１－０３（２．１ｇ，８７．５％）を得た。MS (m/z): 282.3 [M+H]+。
ステップ３： ６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－オール（２００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。ＤＥＡＤ（３２８ｍｇｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）、化合物１－０３（４００ｍｇ，１．４２３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５４０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を上記溶液に室温で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１－０４（３００ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 411.2 [M+H]+。
ステップ４： １－０４（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（４６．３ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メタン（５３４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．５ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中へ入れた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体１－０５を白色固体として得た。Mass (m/z): 503.2 [M+H]+。
ステップ５： １－０５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１１．４２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７０．５６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５Ｎ，１ｍＬ）をジオキサン（３ｍＬ）中へ入れた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌し、混合物をＥＡで抽出、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物１（２０ｍｇ，２０．３％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 457.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (d, J = 0.0 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.61 (m, 4H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 5.57 - 5.35 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 4.70 -4.45(m, 2H), 4.31 (dd, J = 30.8, 9.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２）
Figure 2023526839000044
ステップ１： ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシラート（５．７ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート （２－０１）３．９ｇを無色油として得た（４３％）。Mass (m/z) 304.1 [M+H]+
ステップ２： ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－０１（３．９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に、溶媒を真空中で蒸発させて、５．２ｇの４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンを無色油として得た（２－０２）（粗製物）。 Mass (m/z) 204.1 [M+H]+
ステップ３： （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン （１－０２）（３．２３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．５５ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）及び４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロ－５－フルオロピリミジン （２－０２）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させた。油残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、４．３５ｇの（Ｓ）－（３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを黄色油（２－０３）として得た（９０％）。Mass (ESI) m/z [M+H]+:412.1。
ステップ４： 化合物１について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物２を収率５９．２％で調製した。
Mass (m/z) 458.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.53 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３）
Figure 2023526839000045
ステップ１： 窒素雰囲気下、－７２℃で、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロピリジン（２５．０ｇ，１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（１２４ｍＬ，テトラヒドロフラン中２Ｍ）を３０分にわたって滴下して添加する。反応混合物を－７２℃で２時間撹拌する。その後、ホウ酸トリメチル（３９ｇ，３７５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって滴下して添加する。添加後、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（３２．５ｍＬ）を添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。過酸化水素（５８ｍＬ，３０％溶液）を０℃で滴下して添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液でクエンチングする。ＨＣＩ（ジオキサン中４Ｍ）をＰＨ＜７になるまで反応混合物に添加する。ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出後、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮する。粗製物をＤＣＭと撹拌し(beat)、ろ過する。母液をＤＣＭで２回再結晶し、１５．２ｇの中間体３－０１（収率：５４％）の白色固体を得た。
ステップ２： ５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＰＰｈ３（１．４３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、窒素保護下、室温でＤＩＡＤ（１．１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）に添加した。５分後、３－０１（６７０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を室温で上記溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシラート（９４４ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱し還流させた。得られた溶液にＨ２Ｏを添加し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．３ｇの中間体３－０２（収率：９５％）の白色固体を得た。
ステップ３及び４： ２－０３についての手順に従って、３－０２から中間体３－０４を調製した。
ステップ５： １についての手順に従って、３－０４から表題の化合物３を調製した。
Mass (m/z) 457.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78, 6.66 (m, 3H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.13- 5.04 (m, 1H), 4.67- 4.52 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 29.1, 10.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （４）
Figure 2023526839000046
化合物３について概説した手順に従って、表題の化合物４を収率８０．１％で調製した。
Mass (m/z) 471.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 4H), 6.44 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.39 - 4.15 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.2, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （５）
Figure 2023526839000047
化合物１について概説した手順に従って、表題の化合物５を収率１８．６％で調製した。
Mass (m/z) 457.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.14 (d, 1H), 6.87 - 6.63 (m, 4H), 5.47-5.36 (m, 1H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 2H), 4.44 - 4.21 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.47 - 3.29 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （６）
Figure 2023526839000048
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物６を収率１８．７％で調製した。
Mass (m/z) 457.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 - 6.70 (m, 4H), 6.70 - 5.98 (m, 4H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.44-4.05 (m, 2H), 3.92 (d, J = 37.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.11 - 2.85(m, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （７）
Figure 2023526839000049
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物７を収率２４．１％で調製した。
Mass (m/z): 457.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91 - 6.65 (m, 5H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 5.09 - 5.07 (m, 1H), 4.67 -4.51 (s, 2H), 4.36 -4.26 (dd, J = 27.7, 9.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （８）
Figure 2023526839000050
化合物２について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物８を６５．５％の収率で調製した。
Mass (m/z) 458.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.74 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.89 - 6.59 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 25.7 Hz, 2H), 4.42 - 4.12 (m, 5H), 3.37 (dd, J = 18.7, 12.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （９）
Figure 2023526839000051
ステップ１： Ｎ２下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチルチアゾール（８９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（２５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及びこの反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。濃縮して中間体９－０１を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。Mass (m/z): 226.2 [M+H]+.
ステップ２： 化合物２－０３（８２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール ９－０１（９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ））を、Ｎ２下で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（５Ｎ，０．２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、さらにｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、最終化合物９（９ｍｇ，９．５％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 475.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 5.30 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 18.6, 11.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 18.4, 5.3 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１０）
Figure 2023526839000052
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物１０を調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.67 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 1H), 6.84 - 6.56 (m, 4H), 5.50-5.35 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.77 - 4.48 (m, 2H), 4.43 - 4.17 (m, 2H), 3.44 - 3.16 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 1H). Mass (m/z): 474.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１１）
Figure 2023526839000053
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物１１を収率４２．２％で調製した。
Mass (m/z) 474.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.63 (m, 5H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 35.1, 10.3 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 18.7, 12.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 4H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（５－メチルチアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１２）
Figure 2023526839000054
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物１２を収率６．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 23.2, 16.4 Hz, 4H), 5.76 (s, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 18.5, 6.3 Hz, 1H); Mass (m/z) 475.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（５－メチルチアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１３）
Figure 2023526839000055
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物１３を収率１７．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 4H), 5.52 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 38.5, 10.5 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 474.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（５－メチルチアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１４）
Figure 2023526839000056
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物１４を収率３０．３％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.63 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 27.0, 10.6 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 474.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－メチルイソチアゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１５）
Figure 2023526839000057
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物１５を収率１９．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.30 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.65 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 11.9, 6.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 18.7, 5.8 Hz, 1H). Mass (m/z) 475.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（３－メチルイソチアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１６）
Figure 2023526839000058
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物１６を収率３９．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 4H), 5.51 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 36.4, 10.0 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 0.9 Hz, 3H). Mass (m/z) 474.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－メチルイソチアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１７）
Figure 2023526839000059
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物１７を収率３０．３％で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.52 (m, 5H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.60 (q, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 24.1, 8.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 4H). Mass (m/z) 474.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－メチルイソチアゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１８）
Figure 2023526839000060
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物１８を収率０．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 - 6.51 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 5.32 (dt, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).
Mass (m/z) 475.2 [M+H]+。
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１９）
Figure 2023526839000061
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物１９を収率２１．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (dd, J = 2.5, 0.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.67 (m, 4H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 4H). Mass (m/z) 489.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２０）
Figure 2023526839000062
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物２０を収率３３．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.53 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 11.3, 9.6 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.56 (s, 3H). Mass (m/z) 473.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（５－メチルイソオキサゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２１）
Figure 2023526839000063
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物２１を収率９．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 4H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 33.0, 10.9 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.5, 12.3, 1.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.5, 6.4, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 459.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２２）
Figure 2023526839000064
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物２２を収率１４．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 4H), 5.52 (qd, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 33.3, 10.8 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.8, 6.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). Mass (m/z) 459.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（４－メチルイソチアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２３）
Figure 2023526839000065
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物２３を収率４２．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.74 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.7, 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 4H), 5.47 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 17.7, 10.9 Hz, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 4H). Mass (m/z) 474.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２４）
Figure 2023526839000066
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物２４を収率４．７％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.4, 8.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 4H), 5.43 (ddd, J = 11.2, 6.7, 4.4 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.64 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.43 - 4.11 (m, 2H), 3.46 - 3.20 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 1H). Mass (m/z) 475.1 [M+H]+
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２５）
Figure 2023526839000067
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物２５を収率２３．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 4H), 5.52 (tt, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 18.3, 8.4 Hz, 2H), 4.32 (ddd, J = 32.0, 10.7, 4.4 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 475.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２６）
Figure 2023526839000068
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物２６を収率１７．１％で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.61 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 10.6, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 9.3, 8.8 Hz, 2H), 4.32 (ddd, J = 24.0, 10.5, 4.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 4H). Mass (m/z) 474.2 [M+H]+.
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２７）
Figure 2023526839000069
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物２７を収率４．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 4H), 5.61-5.49 (m, 3.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 476-4.54 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.64 (s, 3H). Mass (m/z) 459.2 [M+H]+
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２８）
Figure 2023526839000070
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物２８を収率２３．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 4H), 5.51 - 5.43 (m, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 4.29(s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 458.2 [M+H]+
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２９）
Figure 2023526839000071
ステップ１： Ｎ２下、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物３－０２（１．０４ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、Ｓｎ２Ｍｅ３（１．７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、及びこの全反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。黒色懸濁液をセライトのプラグでろ過し、ＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。濃縮して２９－０１（１．４７ｇ，９９．３％）を褐色油として得た。
ステップ２： Ｎ２下、ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中の２９－０１（３２０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（６１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及びこの全反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２９－０２（１１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ステップ３： 化合物２－０３について概説した手順に従って、２９－０２から表題の化合物２９を収率１９．４％で調製した。
Mass (m/z): 458.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３０）
Figure 2023526839000072
ステップ１： ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（８１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，０．３８ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、－７８℃で添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１Ｍ，０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、－７８℃でさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、その時点で、ＴＨＦ中の２－０１（１５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物３０－０１を次のステップに直接使用した。
ステップ２： ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３０－０１（９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の得られた残渣に、ＴＥＡ（３ｍＬ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン １－０２（７６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をＰｒｅ－ＴＬＣで精製し、目的の生成物３０（２７ｍｇ，２０．９％）を白色固体として得た。
Mass (m/z): 459.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.32 (s, 5H), 3.45 - 3.22 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 18.5, 6.0 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３１）
Figure 2023526839000073
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物３１を調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.65 (m, 4H), 5.53- 5.42(m, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.63- 4.54 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.29(s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 458.2 [M+H]+
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３２）
Figure 2023526839000074
化合物２９について概説した手順に従って、２９－０１から表題の化合物３２を収率４２．９％で調製した。
Mass (m/z): 458.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 3H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 5.19 (dt, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 32.6, 9.5 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３３）
Figure 2023526839000075
化合物２９について概説した手順に従って、２９－０１から表題の化合物３３を収率３８．２％で調製した。
Mass (m/z): 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.65 (m, 3H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 19.7, 10.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.38 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.2, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３４）
Figure 2023526839000076
化合物３０について概説した手順に従って、１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール及び３－０２から表題の化合物３４を白色固体として収率２６．２％で調製した。
Mass (m/z): 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.6 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３５）
Figure 2023526839000077
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物３５を収率６３．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.66 (m, 5H), 5.52 (tt, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (s, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H). Mass (m/z) 472.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３６）
Figure 2023526839000078
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物３６を調製した。
Mass (m/z): 471.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43-8.40 (m, 1H), 6.86 - 6.65 (m, 5H), 6.28 - 6.22 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３７）
Figure 2023526839000079
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物３７を収率１５．９％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.86 - 6.61 (m, 4H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 36.9, 10.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.58 (s, 3H). Mass (m/z) 472.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３８）
Figure 2023526839000080
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物３８を収率３２％で調製した。
Mass (m/z): 471.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35-8.32 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （３９）
Figure 2023526839000081
化合物２について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物３９を収率４７．４％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.69 (ddd, J = 8.9, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 5.61 (tt, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 1H). Mass (m/z) 458.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （４０）
Figure 2023526839000082
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物４０を調製した。
Mass (m/z): 471.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 3H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H), 4.36-4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
（Ｓ）－（３－（（２－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （４１）
Figure 2023526839000083
化合物２９について概説した手順に従って、２９－０１及び５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンから、表題の化合物４１を調製した。
Mass (m/z): 472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 5H), 5.82 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 2H), 4.40-4.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （４２）
Figure 2023526839000084
化合物２について概説した手順に従って、表題の化合物４２を収率９．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 4H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 33.8, 10.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). Mass (m/z) 472.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （４３）
Figure 2023526839000085
化合物３について概説した手順に従って、３－０２から表題の化合物４３を調製した。
Mass (m/z): 471.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H),3.96 (s, 3H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （４４）
Figure 2023526839000086
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物４４を収率１６．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 4H), 5.80-5.72 (m, 1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 25.3, 10.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 18.4, 12.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H). Mass (m/z) 471.2 [M+H]+
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （４５）
Figure 2023526839000087
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物４５を調製した。
LC-Mass (m/z): 471.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.65-4.51 (s, 2H), 4.41-4.24 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （４６）
Figure 2023526839000088
化合物３０について概説した手順に従って、２－０１及び１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールから、表題の化合物４６を白色固体として収率４５．１％で調製した。
Mass (m/z): 473.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.60 (m, 4H), 5.54 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 16.6, 9.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 4H), 4.29 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （４７）
Figure 2023526839000089
化合物３０について概説した手順に従って、３－０２及び１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールから、表題の化合物４７を白色固体として収率３０．８％で調製した。
Mass (m/z): 472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.37 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル （４８）
Figure 2023526839000090
ステップ１： ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物２－０１（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８２０ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物４８－０１を次のステップに直接使用した。
ステップ２： ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の４８－０１（１．３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチングし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、次のステップに直接使用した粗生成物４８－０２を得た。
ステップ３： ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４８－０２（４８０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（３４０ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物４８－０３を次のステップに直接使用した。
ステップ４： ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（（２－（４－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート ４８－０３（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の得られた残渣にＴＥＡ（３ｍＬ）及び（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をＰｒｅ－ＴＬＣで精製し、目的の生成物４８（５０ｍｇ，２１．４％）を白色固体として得た。
MS (m/z): 483.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.76 (tt, J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル （４９）
Figure 2023526839000091
４８についての手順に従って、３－０２から表題の化合物４９を白色固体として収率６２％（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 482.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （５０）
Figure 2023526839000092
ステップ１： ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５０－０１（１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ，５．２ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次にＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチングし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物５０－０２を次のステップに直接使用した。
ステップ２： ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５０－０２（８００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ＴｆＯＨ（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びｍ－ＣＰＢＡ（７３２ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物５０－０３を次のステップに直接使用した。
ステップ３： ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５０－０３（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過、濃縮して粗生成物５０－０４を得て、次のステップに直接使用した。
ステップ４： ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５０－０４（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次にＭｅＩ（６３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチングし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物５０－０５を次のステップに直接使用した。
ステップ５： ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０－０５（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の得られた残渣に、ＴＥＡ（３ｍＬ）及び１－０２（２６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をＰｒｅ－ＴＬＣで精製し、目的の生成物５０（１４ｍｇ，２７．４％）を白色固体として得た。
Mass (m/z): 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J = 10.5, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 37.0, 10.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （５１）
Figure 2023526839000093
化合物５０について概説した手順に従って、５０－０４及び２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミンから、表題の化合物５１を白色固体として収率１７．６％で調製した。
Mass (m/z): 544.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 - 6.58 (m, 3H), 5.19 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.40 - 3.26 (m, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.66 (dd, J = 18.5, 6.0 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（２－メトキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （５２）
Figure 2023526839000094
化合物５０について概説した手順に従って、５０－０４及び１－ブロモ－２－メトキシエタンから、表題の化合物５２を白色固体として収率１１．１％で調製した。
Mass (m/z): 531.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 3H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (d, J = 26.2 Hz, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 5H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 18.5, 5.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（３－（（２－（４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （５３）
Figure 2023526839000095
ステップ１： ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（（５－フルオロ－２－（４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート ５０－０１（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２４０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（１８２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４４５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物５３－０１を次のステップに直接使用した。
ステップ２： ５０－０５から化合物５０について概説した手順に従って、５３－０１から表題の化合物５３を白色固体として収率５７．３％で調製した。
Mass (m/z): 472.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 18.6, 12.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 18.4, 6.4 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （５４）
Figure 2023526839000096
化合物５０について概説した手順に従って、５０－０１及びヨードメタンから表題の化合物５４を白色固体として収率４２．６％で調製した。
Mass (m/z): 486.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 35.5, 9.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（４－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （５５）
Figure 2023526839000097
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５３（６４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次にＭｅＩ（７７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチングし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＰｒｅ－ＴＬＣで精製して、目的の生成物５５（２０ｍｇ，２９．５％）を白色固体として得た。
Mass (m/z): 500.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.46 - 3.30 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 6H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （５６）
Figure 2023526839000098
化合物５０－０４から５０について概説した手順に従って、５３－０１及び１－ブロモ－２－メトキシエタンから、表題の化合物５６を白色固体として収率４１．６％で調製した。
Mass (m/z): 530.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 4H), 5.29 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 18.7, 5.9 Hz, 1H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド （５７）
Figure 2023526839000099
化合物５３について概説した手順に従って、５０－０１及びアセトアミドから、表題の化合物５７を白色固体として収率２８．２％で調製した。
Mass (m/z): 514.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 31.1, 9.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 18.6, 11.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.6, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピオンアミド （５８）
Figure 2023526839000100
化合物５３について概説した手順に従って、５０－０１から表題の化合物５８を白色固体として収率３９．９％で調製した。
Mass (m/z): 528.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.23 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 31.3, 9.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 4H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソブチルアミド （５９）
Figure 2023526839000101
化合物５３について概説した手順に従って、５０－０１から表題の化合物５９を白色固体として収率４２．２％で調製した。
Mass (m/z): 542.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.49 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.65 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.70 - 4.53 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 33.2, 9.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.55 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルブタンアミド （６０）
Figure 2023526839000102
化合物５３について概説した手順に従って、５０－０１から表題の化合物６０を白色固体として収率２６．４％で調製した。
Mass (m/z): 556.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 31.4, 10.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 7H).
（Ｓ）－２－（（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド （６１）
Figure 2023526839000103
化合物５０－０４から５０について概説した手順に従って、５３－０１及び２－ブロモ－Ｎ－メチルアセトアミドから、表題の化合物６１を白色固体として収率２０．４％で調製した。
Mass (m/z): 543.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (d, J = 32.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 23.3, 10.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 2.95 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H).
（Ｓ）－２－（（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－１－モルホリノエタン－１－オン （６２）
Figure 2023526839000104
化合物５０－０４から５０について概説した手順に従って、５３－０１から表題の化合物６２を白色固体として収率１０．７％で調製した。
Mass (m/z): 599.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 3H), 5.27 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.73 (dq, J = 4.9, 3.0, 2.6 Hz, 4H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－２－（（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド （６３）
Figure 2023526839000105
化合物５０－０４から５０について概説した手順に従って、５３－０１から表題の化合物６３を白色固体として収率１．７％で調製した。
Mass (m/z): 557.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 0H), 7.52 (s, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 4H), 5.35 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (d, J = 43.2 Hz, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.1 Hz, 2H).
メチル （Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート （６４）
Figure 2023526839000106
ステップ１： 化合物５０－０１（３．７ｇ，粗製物）を４０ｍＬのＣＨ３ＯＨに溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３７ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を上記溶液に室温で添加した。反応物をＣＯで脱気し、５５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．６ｇの黄色固体を得た。（２ステップの収率：７０％）Mass (m/z): 407.3 [M+H]+。
ステップ２－３： 化合物５０－０５から５０について概説した手順に従って、６４－０１から表題の化合物６４を収率６６％で調製した。
Mass (m/z): 515.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.42-4.24 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸 （６５）
Figure 2023526839000107
化合物６４（５４０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ３ＯＨ及び１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。次に、ＮａＯＨ（１Ｍ，４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５５℃で２時間撹拌した。得られた溶液のＰＨを４－５に調整した。次に、Ｈ２Ｏを添加し、ＥＡで抽出した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物６５（２５０ｍｇ，収率：４８％）を淡黄色固体として得た。
Mass (m/z): 501.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （６６）
Figure 2023526839000108
ステップ１： ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６６－０１（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及び３％Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物６６－０２を次のステップに直接使用した。
ステップ２： 化合物５０－０５から５０について概説した手順に従って、化合物６６－０２から表題の化合物６６を白色固体として収率３１．２％で調製した。
Mass (m/z): 500.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.34 (d, J = 35.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.6 Hz, 1H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （６７）
Figure 2023526839000109
メチルアミン水溶液中の化合物６４（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液にＥＡを添加し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、２０ｍｇ（収率：３３％）の白色固体を得た。
Mass (m/z): 514.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52-8.48 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 - 6.61 (m, 3H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.42-4.24 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.88 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （６８）
Figure 2023526839000110
化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を上記溶液に室温で添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ中のジメチルアミンを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液にＨ２Ｏを添加し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８．６ｍｇ（収率：３５％）の白色固体を得た。
Mass (m/z): 528.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.65 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 2H), 4.26 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （６９）
Figure 2023526839000111
化合物６８について概説した手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物６９を白色固体として収率４６％（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 571.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.43-4.23 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.2, 1.8 Hz, 1H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （７０）
Figure 2023526839000112
化合物６８についての手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物７０を白色固体として収率２７％（１５．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 556.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 2H), 4.39-4.22 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （７１）
Figure 2023526839000113
化合物６８についての手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物７１を白色固体として収率２９％（１５．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 528.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.82 - 6.63 (m, 4H), 6.55-6.48 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 4.38-4.22 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43 - 3.27 (m, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（Ｓ）－アゼチジン－１－イル（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン （７２）
Figure 2023526839000114
化合物６８についての手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物７２を白色固体として収率２１％（１１．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 540.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （７３）
Figure 2023526839000115
化合物６８についての手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物７３を白色固体として収率５９％（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 556.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 4H), 5.25 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.68-4.48 (m, 3H), 4.38 - 4.16 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （７４）
Figure 2023526839000116
化合物６８についての手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物７４を白色固体として収率８１％（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 570.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.38-4.12 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.6 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （７５）
Figure 2023526839000117
化合物６８についての手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物７５を白色固体として収率７８％（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 554.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.72-4.55 (m, 2H), 4.25 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 4H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－４－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （７６）
Figure 2023526839000118
化合物６８についての手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物７６を白色固体として収率７５％（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 568.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 2H), 4.26 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.32-1.20 (m, 2H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （７７）
Figure 2023526839000119
化合物６８についての手順に従って、化合物６５（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から表題の化合物７７を白色固体として収率３６％（２０．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z): 570.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.65 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.72-4.57 (m, 2H), 4.27 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83 - 3.20 (m, 9H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （７８）
Figure 2023526839000120
ステップ１： ６４－０１（２ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、ＡｌＬｉＨ４（１Ｍ，５ｍＬ）を０℃で上記溶液に加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。水を添加してＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して中間体７８－０１を得た。MS (m/z): 379.2 [M+H]+.
ステップ２－３： 化合物５０－０５から５０についての手順に従って、化合物７８－０１（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から表題の化合物７８を白色固体として収率４２．９％（５５ｍｇ）で調製した。
Mass (m/z): 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 4H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 5.12 (ddd, J = 10.3, 6.5, 3.9 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 32.1, 10.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （７９）
Figure 2023526839000121
化合物７８（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）を０℃で上記溶液に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ジメチルアミン（５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌し、水を添加し、ＥＡで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物７９（２１ｍｇ，４６．２％）を白色の固体として得た。
Mass (m/z): 514.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 3H), 5.30 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.74 - 2.70 (m, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （８０）
Figure 2023526839000122
化合物７８（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（１Ｍ，５ｍＬ）を０℃で上記溶液に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（１ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水を添加し、ＥＡで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物８０（５０ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
Mass (m/z): 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.64 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 10.2, 6.4, 3.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （８１）
Figure 2023526839000123
ステップ１： ８１－０１（１．１ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＭｅＣＮに溶解し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．１８ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を０℃で上記溶液に加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。水を添加し、ＥＡで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物８１－０２（３２０ｍｇ，２７．６％）を得た。Mass (m/z): 367.2 [M+H]+.
ステップ２－３： 化合物５０－０５から５０についての手順に従って、化合物８１－０２から表題の化合物８１を収率２６．９％で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 10.4, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 24.3, 10.7, 4.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z):475.1 [M+H]+
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （８２）
Figure 2023526839000124
Ｎ２下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物２－０３（８２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、及びこの全反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、さらにｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物８２（２５ｍｇ，２６．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 6.74 (t, J = 18.9 Hz, 4H), 5.52 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.24 (d, J = 31.7 Hz, 5H), 3.35 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 18.4 Hz, 1H). Mass (m/z) 476.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （８３）
Figure 2023526839000125
ステップ１： ８１－０１（６００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、ＮＣＳ（２３０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で上記溶液に加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。水を添加し、ＥＡで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体８３－０１（３６０ｍｇ，５４％）を得た。Mass (m/z): 383.1 [M+H]+.
ステップ２－３： 化合物５０－０５から５０についての手順に従って、化合物８３－０１から表題の化合物８３を収率２６．６％で調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, J = 10.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H). Mass (m/z) 491.1 [M+H]+
（Ｓ）－（３－（（２－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （８４）
Figure 2023526839000126
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物８４を収率１５．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 4H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 27.2, 8.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 6.3 Hz, 1H). Mass (m/z) 492.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （８５）
Figure 2023526839000127
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物８５を収率２８．０％で調製した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.87 - 6.63 (m, 5H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 5.3, 4.0 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 8.7, 8.2 Hz, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.65 (d, J = 11.5 Hz, 3H). Mass (m/z) 457.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （８６）
Figure 2023526839000128
化合物８５（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１０７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中へ入れた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物８６（１９ｍｇ，２４．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 29.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.08 (dq, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 - 4.20 (m, 4H), 3.76 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 4H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 29.8 Hz, 3H). Mass (m/z) 515.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （８７）
Figure 2023526839000129
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物８７を収率１３．０％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.56 (m, 4H), 5.57 (tt, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.66 (m , 2H), 4.34 (ddd, J = 32.8, 10.7, 4.3 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 444.2 [M+H]+,
（Ｓ）－２－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド （８８）及び （Ｓ）－２－（３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド （８９）
Figure 2023526839000130
化合物８６について概説した手順に従って、表題の化合物８８及び８９を収率２．９％（１．１ｍｇ）及び１０．１％（３．８ｍｇ）で調製した。
８８： 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 23.8, 10.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H). Mass (m/z) 501.3 [M+H]+.
８９： 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 5.60 (ddd, J = 11.8, 7.2, 4.9 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 35.2, 10.7 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
Mass (m/z) 501.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （９０）
Figure 2023526839000131
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物９０を収率２７％（３０ｍｇ）で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.57 (m, 3H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.66 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 34.3, 10.5 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). Mass (m/z) 458.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （９１）
Figure 2023526839000132
化合物２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物９１を収率３４．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 3H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 1H), 4.61 (q, J = 10.1, 8.8 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 35.8, 10.3 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H). Mass (m/z) 472.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （９２）
Figure 2023526839000133
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物９２を収率３１．９％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.67 (m, 4H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 36.9, 10.3 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H). Mass (m/z) 471.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （９３）
Figure 2023526839000134
化合物８６について概説した手順に従って、９２から表題の化合物９３を収率２９．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (qd, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). Mass (m/z) 529.4 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド （９４）
Figure 2023526839000135
ステップ１： ３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモアセトアミド（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％，１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中へ入れた。混合物を２５℃で４５分間撹拌し、次に、反応液を水中に注いだ。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、中間体化合物９４－０１（２１５ｍｇ，７７．０％）を白色固体として得た。
ステップ２： 化合物３について概説した手順に従って、表題の化合物９４を収率３６．５％（７３ｍｇ）で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 4H), 6.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.05 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 34.3, 10.6 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 16.6 Hz, 6H). Mass (m/z) 528.3 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド （９５）
Figure 2023526839000136
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９２から表題の化合物９５を収率４５．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 27.1, 10.5 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 6H). Mass (m/z) 556.4 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン （９６）
Figure 2023526839000137
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９２から表題の化合物９６を収率３５．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.58 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 29.2, 9.5 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.62 (dd, J = 12.8, 4.9 Hz, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Mass (m/z) 598.4 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド （９７）
Figure 2023526839000138
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９２から表題の化合物９７を収率２６．３％（３０ｍｇ）で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 4H), 6.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.19 (tt, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 30.1, 10.5 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.76 (ddd, J = 18.7, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 8.6 Hz, 6H). Mass (m/z) 542.3 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド （９８）
Figure 2023526839000139
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９１から表題の化合物９８を収率６．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.59 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (td, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 31.8, 10.4 Hz, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 20.5 Hz, 6H). Mass (m/z) 543.3 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド （９９）
Figure 2023526839000140
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９１から表題の化合物９９を収率２２．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.68 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (d, J = 32.3 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 18.8, 6.3 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 33.5, 2.0 Hz, 6H). Mass (m/z) 529.3 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド （１００）
Figure 2023526839000141
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９１から表題の化合物１００を収率８．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 3H), 6.61 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (td, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 30.7, 10.8 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.62 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 21.3 Hz, 6H). Mass (m/z) 557.4 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１０１）
Figure 2023526839000142
ステップ１： 化合物３－０２（２．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．２ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３１４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び５ＮのＫ３ＰＯ４（４ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）雰囲気下でジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解した。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色油１．１ｇを得た。収率：４５．８％。
ステップ２： 中間体１０１－０１（８００ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。次に、ＮＩＳ（９９４ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、３００ｍｇの１０１－０２を褐色油として得た。収率：２７．８％。
ステップ３： １０１－０２（３６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル カルバマート（１７３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンジアミン（２５３ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４７１ｍｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）雰囲気下でジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。濃縮し、ＴＬＣ－クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、７０ｍｇの１０１－０３を黄色固体として得た。収率：１８．６％。
ステップ４－５： 化合物５０－０５から５０について概説した手順に従って、化合物１０１－０３（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）から表題の化合物１０１を調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.56 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.61 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 31.4, 10.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H). Mass (m/z) 486.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（２－メチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１０２）
Figure 2023526839000143
化合物２－０３（６０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、２－メチル－１Ｈ－ピロール（２４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下でＤＭＦ（３ｍＬ）に添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、白色固体１７ｍｇを得た。収率：２１．９％。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.16 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.03-5.99(m , 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69-4.56(m, 2H), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). Mass (m/z) 457.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１０３）
Figure 2023526839000144
化合物１０２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物１０３を収率１．０％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.56 (m, 4H), 5.62-5.52 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 27.7, 11.0 Hz, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.1, 1.7 Hz, 3H), 2.57-2.41 (m, 3H). Mass (m/z) 473.3[M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１０４）
Figure 2023526839000145
化合物１０２について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物１０４を収率４８．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.58 (m, 3H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 31.3, 10.0 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H). Mass (m/z) 472.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１０５）
Figure 2023526839000146
化合物１０２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物１０５を収率１８．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 3H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 19.8, 11.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 22.3, 10.7 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 458.2 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル （１０６）
Figure 2023526839000147
化合物１０２について概説した手順に従って、２－０３から表題の化合物１０６を収率２９．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 3.7, 3.2 Hz, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.82-4.67 (m, 2H), 4.30 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 468.3 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド （１０７）
Figure 2023526839000148
化合物６６－０２について概説した手順に従って、化合物１０６から表題の化合物１０７を収率１０．３％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.91 - 6.62 (m, 5H), 6.27 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.50-5.49 (m, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H). Mass (m/z) 486.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１０８）
Figure 2023526839000149
ステップ１： ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート ３－０２（３００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２８０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（３３８ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）を添加した。この混合物をアルゴンで５分間パージし、ヨウ化銅（Ｉ）（５６ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６２９ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で２４時間加熱した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１０８－０１を黄色油として得た（収率：２８．３％、２１０ｍｇ）。
ステップ２－３： 化合物５０－０５から５０について概説した手順に従って、化合物１０８－０１から表題の化合物１０８を調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.58 (m, 3H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 33.7, 10.0 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). Mass (m/z) 516.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（４－アミノ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１０９）
Figure 2023526839000150
化合物１０８（４５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製して、表題の化合物１０９を白色の固体として得た。４２ｍｇ、収率：８９．４％。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.41 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 4.69-4.56(m, 2H), 4.31 (dd, J = 31.0, 10.4 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). Mass (m/z) 486.2[M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （１１０）
Figure 2023526839000151
ステップ１： ３－０４（２ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）、エチル ３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（９００ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．１ｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．３８ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中へ入れた。混合物を、Ｎ２下、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物１１０－０１（８００ｍｇ，３０．２％）を白色固体として得た。Mass (m/z): 453.2 [M+H]+ .
ステップ２： 化合物１１０－０１（７００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に入れた。混合物を５５℃で１２時間撹拌し、次に、ｐＨを７に調整し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１１０－０２（化合物２３３）（５２０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。Mass (m/z): 515.2 [M+H]+ .
ステップ３： １１０－０２（２５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れた。次に、塩化オキサリル（０．２ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ，３０％）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物１１０（１８ｍｇ，２４．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.59 (m, 4H), 5.56 (s, 2H), 5.21 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 33.0, 10.6 Hz, 2H), 3.29 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H),) δ 2.64 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H). Mass (m/z): 515.2 [M+H]+
５－（６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル （１１１）
Figure 2023526839000152
化合物１について概説した手順に従って、１－０５から表題の化合物１１１を収率１１．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 6.80-6.62 (m, 4H), 5.49-5.39 (m, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 4.67-4.49 (m, 2H), 4.4.-4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.40-3.27(m, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H). Mass (m/z) 482.2[M+H]+
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１１２）
Figure 2023526839000153
ステップ１： ５－ブロモ－２－フルオロフェノール（０．９６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、６－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中へ入れた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、水を添加してＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して中間体１１２－０１（１．４ｇ，８２．５％）を白色固体として得た。Mass (m/z): 290.1 [M-56+H]+.
ステップ２： 化合物５０－５から５０について概説した手順に従って、１１２－０１から中間体化合物１１２－０２を収率８６．１％で調製した。Mass (m/z): 246.0 [M+H]+.
ステップ３： 化合物３について概説した手順に従って、１１２－０２から表題の化合物１１２を収率４１．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.37 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 11.0, 8.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 26.0, 9.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H). Mass (m/z): 470.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１１３）
Figure 2023526839000154
化合物３について概説した手順に従って、１１２－０２から表題の化合物１１３を収率３５．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.13 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 5H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 31.5, 10.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H). Mass (m/z): 470.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１１７）
Figure 2023526839000155
化合物９２（９９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタン－１－オール（２５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中へ入れた。混合物を６５℃で４．５日の間撹拌し、次に反応液を水中に注いだ。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物１１７（２９ｍｇ，２６．８％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 515.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.76 - 4.55 (m, 2H), 4.50 - 4.20 (m, 4H), 3.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.7, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.7, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 22.7, 9.5 Hz, 6H).
メチル （Ｓ）－２－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタート （１１８）
Figure 2023526839000156
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９２から表題の化合物１１８を収率３４．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.64 (m, 5H), 5.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.8, 6.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 4.6 Hz, 6H). Mass (m/z) 543.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１１９）
Figure 2023526839000157
化合物５０について概説した手順に従って、化合物５３から表題の化合物１１９を収率１６．８％で調製した。
Mass (m/z) 543.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 18.6, 12.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.71 - 2.65 (m, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－４－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１２０）
Figure 2023526839000158
化合物５０について概説した手順に従って、化合物５３から表題の化合物１２０を収率１９．８％で調製した。
Mass (m/z) 585.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 33.6, 10.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.52 (s, 4H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシアセトアミド （１２１）
Figure 2023526839000159
化合物５３（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、２－メトキシ酢酸（７６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２５℃で１０分間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物１２１（５４ｍｇ，２３．５％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 544.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 30.2, 10.3 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（ジメチルアミノ）アセトアミド （１２２）
Figure 2023526839000160
化合物１２１について概説した手順に従って、化合物５３から表題の化合物１２２を収率２５．８％で調製した。
Mass (m/z) 557.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.27 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 31.6, 10.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 5H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.70 (ddd, J = 18.5, 6.3, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド （１２３）
Figure 2023526839000161
化合物１２１について概説した手順に従って、化合物５３から表題の化合物１２３を収率２４．３％で調製した。
Mass (m/z) 612.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.92 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.65 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 6.0, 4.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 29.8, 10.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 18.7, 6.3, 1.8 Hz, 1H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル （１２４）
Figure 2023526839000162
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物１２４を収率２３．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 36.7, 10.6 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H). Mass (m/z) 510.1 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－３－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１２５）
Figure 2023526839000163
化合物５６について概説した手順に従って、化合物１０１－０３から表題の化合物１２５を調製した。Mass (m/z) 500.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１２６）
Figure 2023526839000164
化合物２９について概説した手順に従って、２９－０１から表題の化合物１２６を収率１．２％で調製した。
Mass (m/z) 456.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 5.30 - 5.21 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.70 - 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチルイソチアゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１２７）
Figure 2023526839000165
化合物２９について概説した手順に従って、２９－０１から表題の化合物１２７を収率４．７％で調製した。
Mass (m/z) 488.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 3H), 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 27.8, 10.3 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.7, 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
エチル （Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート （１２８）
Figure 2023526839000166
化合物１０８について概説した手順に従って、化合物３－０４から表題の化合物１２８を収率１２．０％で調製した。
Mass (m/z) 542.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.56 (m, 4H), 6.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.93 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 25.3, 10.2 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.73 - 2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
メチル （Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート （１２９）
Figure 2023526839000167
化合物１０８について概説した手順に従って、化合物３－０４から表題の化合物１２９を収率１１．５％で調製した。
Mass (m/z) 528.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.51 (m, 4H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 12.2, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.33 - 4.13 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.30 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１３０）
Figure 2023526839000168
化合物９２（９４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、３－ブロモオキセタン（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に入れた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に反応液を水中に注いだ。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物１３０（２０ｍｇ，１９．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 4H), 6.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.40 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 22.5, 6.4 Hz, 3H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 35.0, 10.4 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 6H). Mass (m/z) 527.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（１－（アゼチジン－３－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１３１）
Figure 2023526839000169
化合物１３０について概説した手順に従って、化合物９２から表題の化合物１３１を収率５７．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.58 (m, 5H), 5.41 - 5.22 (m, 2H), 5.09 (tt, J = 6.6, 3.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.21 (m, 8H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 6H). Mass (m/z) 526.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１３２）
Figure 2023526839000170
化合物１３０について概説した手順に従って、化合物９２から表題の化合物１３２を収率２９．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 4H), 6.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.04 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 35.0, 10.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 26.0 Hz, 6H), 1.26 (dddt, J = 8.1, 6.4, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.38 (dt, J = 6.2, 4.8 Hz, 2H). Mass (m/z) 525.3 [M+H]+.
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （１３３）
Figure 2023526839000171
化合物６８について概説した手順に従って、化合物６５から表題の化合物１３３を収率６８％で調製した。
Mass (m/z) 542.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （１３４）
Figure 2023526839000172
化合物６８について概説した手順に従って、化合物６５から表題の化合物１３４を収率６９％で調製した。
Mass (m/z) 540.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.61 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.77 (dq, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 2H), 0.57 - 0.44 (m, 2H).
Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド （１３５）
Figure 2023526839000173
化合物４１（５７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、塩化アセチル及びピリジンをＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＤＣＭを添加し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。真空中で濃縮し、シリカゲルプレートで精製して、表題の化合物１３５（５ｍｇ，８％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 514.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.82 - 6.65 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 2H), 4.37-4.23 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H).
（Ｓ）－Ｎ－アセチル－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド （１３６）
Figure 2023526839000174
化合物１３５について概説した手順に従って、化合物４１から表題の化合物１３６を白色固体として収率１０％で調製した。
Mass (m/z) 556.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド （１３７）
Figure 2023526839000175
化合物１３５について概説した手順に従って、化合物４１から表題の化合物１３７を白色固体として収率１４％で調製した。
Mass (m/z) 540.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 2H), 4.35-4.21 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.57-1.47(m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.91-0.83 (m, 2H).
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（１３８）
Figure 2023526839000176
化合物１３５について概説した手順に従って、化合物１０９から表題の化合物１３８を白色固体として収率１９．５％で調製した。
Mass (m/z) 598.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 2H), 4.41 - 4.22 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 2H), 3.49 (td, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 - 1.84 (m, 4H).
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド （１３９）
Figure 2023526839000177
化合物１３５について概説した手順に従って、化合物１０９から表題の化合物１３９を白色固体として収率３０％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.22 - 5.3 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.34 (d, J = 28.2 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 18.8, 12.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.37 - 1.34 (m, 2H), 1.10 (ddd, J = 10.0, 5.9, 3.6 Hz, 2H), 0.89 (dq, J = 7.2, 4.0 Hz, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 1H). Mass (m/z) 554.3 [M+H]+.
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド （１４０）
Figure 2023526839000178
化合物１３５について概説した手順に従って、化合物１０９から表題の化合物１４０を白色固体として収率１９．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 5.27 (ddd, J = 12.1, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.71 - 4.53 (s,2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). Mass (m/z) 528.3 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル尿素 （１４１）
Figure 2023526839000179
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５３（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び２－イソシアナトプロパン（１８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で反応させ、全反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をＰｒｅ－ＴＬＣで精製し、目的の生成物１４１（２７ｍｇ，４５．７％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 557.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 21.6, 10.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
（Ｓ）－１－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル尿素 （１４２）
Figure 2023526839000180
化合物１４１について概説した手順に従って、化合物５３から表題の化合物１４２を白色固体として収率３７．５％で調製した。
Mass (m/z) 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.64 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 21.1, 10.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル （１４３）
Figure 2023526839000181
化合物１１０について概説した手順に従って、化合物３－０４から表題の化合物１４３を白色固体として収率８．６％で調製した。
Mass (m/z) 482.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.88 - 6.48 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 18.8, 10.9 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 27.3, 10.3 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド （１４４）
Figure 2023526839000182
化合物１３５について概説した手順に従って、化合物１０１から表題の化合物１４４を褐色固体として収率１２．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.52 (m, 5H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 2H). Mass (m/z) 554.3 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（（５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）アセトアミド （１４５）
Figure 2023526839000183
化合物５６について概説した手順に従って、化合物１０１から表題の化合物１４５を白色固体として収率８２．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 - 8.44 (m, 1H), 6.80 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.53 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H). Mass (m/z) 543.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１４６）
Figure 2023526839000184
化合物３０について概説した手順に従って、化合物３－０２から表題の化合物１４６を白色固体として収率３４．５％で調製した。
Mass (m/z) 457.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 - 6.60 (m, 4H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.29 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１４７）
Figure 2023526839000185
化合物１４７－０１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのトルエン、ヘキサン－２，５－ジオン（１１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（２０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物１４７（５０ｍｇ，４８．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 4.8, 3.3 Hz, 2H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 23.3, 10.4 Hz, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H). Mass (m/z) 470.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１４８）
Figure 2023526839000186
ステップ１： 化合物１４８－０１（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉ－ｐｒＭｇＣｌ（２５０ｕＬ，２Ｍ，２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物１４８－０２（９６ｍｇ，２５．１％）を得た。MS (m/z) 391.2 [M+H]+.
ステップ２： 化合物１４８－０２（９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１４８－０３（７６ｍｇ，７９．１％）を得た。MS (m/z) 393.3 [M+H]+.
化合物１－０３について概説した手順に従って、化合物１４８－０３から表題の化合物１４８を白色固体として収率１０．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.670 - 4.56 (m, 2H), 4.54 (m, 2H) ,4.31 (dd, J = 30.7, 10.2 Hz, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Mass (m/z) 501.2 [M+H]+.
（Ｓ）－５－（６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （１４９）
Figure 2023526839000187
化合物６６について概説した手順に従って、化合物１１１から表題の化合物１４９を薄緑色固体として収率８２％で調製した。
Mass (m/z) 500.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 3H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル （１５０）
Figure 2023526839000188
ステップ１： 化合物２１２－０１（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（６１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を、Ｎ２（ｇ）雰囲気下、１４０℃で４時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、化合物１５０－０１（２８０ｍｇ，６３．６％）を黄色油として得た。Mass (m/z) 388.2 [M+H]+.
化合物１－０３について概説した手順に従って、化合物１５０－０１から表題の化合物１５０を白色固体として収率９６．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.58 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 30.0, 10.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). Mass (m/z) 496.3 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル （１５１）
Figure 2023526839000189
化合物１１０（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）、ＴＦＡＡ（０．１ｍＬ）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷水でクエンチングした。濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物１５１（８ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 - 8.12 (m, 1H), 7.78 - 7.47 (m, 1H), 6.94 - 6.60 (m, 4H), 5.38 - 5.11 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 29.6, 10.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 2.90 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). Mass (m/z) 496.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（２，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１５２）
Figure 2023526839000190
ステップ１： 化合物３－０４（９６０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（１．０８ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）及びＸ－ｐｈｏｓ（１１１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に入れた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で一晩撹拌し、混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物１５２－０１（５００ｍｇ，４３％）を得た。Mass (m/z) 492.4 [M+H]+;
ステップ２： 化合物１５２－０１（１．３ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮して所望の生成物１５２－０２を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。Mass (m/z) 392.4 [M+H]+.
ステップ３： トルエン中の化合物１５２－０２（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＨＯ（５．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）（４Ａモレキュラーシーブと結合）。混合物を、Ｎ２下、１２０℃で２時間撹拌し、濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物１５２（１０ｍｇ，１６％）を得た。
Mass (m/z) 485.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 - 6.68 (m, 2H), 5.36 - 5.13 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 18.6, 6.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 6`H), 1.99 (s, 3H).
エチル （Ｓ）－４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート （１５３）
Figure 2023526839000191
ステップ１： 化合物１５３－０１（３ｇ，１２．１９５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．１９ｇ，１４．６１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９７ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。それを室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、化合物１５３－０２（４．２ｇ，９９．５％）を無色油として得た。Mass (m/z) 347.3 [M+H]+.
ステップ２： 化合物１５３－０２（２１２ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４６６．８ｍｇ，１．８３８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１７２．４ｍｇ，１．８３８ｍｍｏｌ）及びＰ－Ｃｙ３（３４．３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの１，４－ジオキサン中に混合した。それを、Ｎ２下、１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製し、化合物１５３－０３（１１０ｍｇ，４５．７％）を淡黄色油として得た。Mass (m/z) 394.3 [M+H]+.
ステップ３： 化合物３－０４（１００ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、化合物１５３－０３（１１０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ－Ｇ３（２０．６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５１７ｍｇ，２．４３９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４／１）中へ入れた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製し、８ｍｇの白色固体、収率５．２４％を得た。
Mass (m/z) 542.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－３－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル （１５４）
Figure 2023526839000192
化合物５６について概説した手順に従って、化合物４１から表題の化合物１５４を白色固体として収率８％で調製した。
Mass (m/z) 486.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.62 (s, 3H), 4.33 (dd, J = 32.4, 10.5 Hz, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 18.7, 6.3, 1.8 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（メトキシメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１５５）
Figure 2023526839000193
化合物５０について概説した手順に従って、化合物１４８から表題の化合物１５５を白色固体として収率４０％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.62 - 6.37 (m, 4H), 5.05 - 4.87 (m, 2H), 4.50 - 4.23(m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 4H), 3.20 - 310 (m, 1H), 3.10-3.01(m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.44 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.31 (m, 3H). Mass (m/z) 515.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１５６）
Figure 2023526839000194
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９１から表題の化合物１５６を白色固体として収率８．７％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.58 (m, 4H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 34.6, 10.7 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). Mass (m/z) 516.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１５７）
Figure 2023526839000195
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９２から表題の化合物１５７を白色固体として収率２１．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 34.8, 10.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.34 (d, J = 30.9 Hz, 8H), 1.85 (d, J = 12.9 Hz, 2H). Mass (m/z) 555.4 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１５８）
Figure 2023526839000196
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９１から表題の化合物１５８を白色固体として収率２４．７％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 27.3 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.49 (m, 7H), 1.26 (s, 1H), 0.58 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 2H), 0.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H). Mass (m/z) 526.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１５９）
Figure 2023526839000197
化合物３について概説した手順に従って、化合物３－０４から表題の化合物１５９を白色固体として収率３０．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 4H), 6.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J = 7.8, 6.4, 3.9 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 35.2, 10.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 22.7 Hz, 6H). Mass (m/z) 485.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１６０）
Figure 2023526839000198
化合物５６について概説した手順に従って、化合物１０１－０３から表題の化合物１６０を白色固体として収率３６．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.60 (m, 5H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.71-4.54(m, 2H), 4.33 (dd, J = 23.8, 10.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 18.6, 6.2 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H). Mass (m/z) 544.4 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド （１６１）
Figure 2023526839000199
化合物６６－０２について概説した手順に従って、表題の化合物１６１を収率１９．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77-6.65 (m, 3H), 6.10 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.42 - 4.19 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.08 (s, 3H). Mass (m/z) 499.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－（イソプロピルアミノ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１６２）
Figure 2023526839000200
化合物５６について概説した手順に従って、化合物１０１－０３から表題の化合物１６２を白色固体として収率４２．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.55 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.71-4.52 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 21.1, 10.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.43 - 1.18 (m, 6H). Mass (m/z) 528.4 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１６３）
Figure 2023526839000201
ステップ１： 化合物１６３－０１（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（４８．４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ｔＢｕＰｈｏｓ（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（６５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。濃縮し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製して、化合物１６３－０２（７０ｍｇ，４２．２％）を黄色油として得た。
化合物１－０３について概説した手順に従って、化合物１６３－０２から表題の化合物１６３を白色固体として収率４２．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.57 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.67-4.51(m, 2H), 4.32 (dd, J = 31.8, 10.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.18-1.09 (m, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 2H), 0.29 - 0.20 (m, 2H). Mass (m/z) 539.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（３－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１６４）
Figure 2023526839000202
化合物５６について概説した手順に従って、化合物１６３から表題の化合物１６４を白色固体として収率１６．７％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.69 (d, J = 25.6 Hz, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.63 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.05 (s, 1H), 0.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 0.35 (s, 2H). Mass (m/z) 554.4 [M+H]+.
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド （１６５）
Figure 2023526839000203
化合物６６について概説した手順に従って、化合物１５０から表題の化合物１６５を白色固体として収率９６．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.78 - 6.55 (m, 4H), 5.46 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 19.7, 10.9 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 25.1, 10.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H). Mass (m/z) 514.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１６６）
Figure 2023526839000204
化合物５６について概説した手順に従って、化合物４１から表題の化合物１６６を白色固体として収率４８％で調製した。
Mass (m/z) 500.3 [M+H]+. 1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.46-8.39 (m, 1H), 6.90 - 6.62 (m, 5H), 5.95 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.69-4.53 (m, 2H), 4.41-4.22 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.45-3.29 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.79 - 2.64 (m, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（４－（エチルスルホニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１６７）
Figure 2023526839000205
ステップ１： Ｎ２下、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－ブロモペンタン－２，４－ジオン（１．０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、エタンチオール（７００ｍｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、全反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、化合物１６７－０１（１．５ｇ）を黄色油として得て、精製せずに次のステップの反応に使用した。MS (m/z) 161.2 [M+H]+.
ステップ２： Ｎ２下、ジオキサン（１０ｍＬ）中に化合物１６７－０１（１．５ｇ、粗製物）、Ｎ２Ｈ４－Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を入れ、及びこの全反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１６７－０２（１００ｍｇ）を黄色油として得た。MS (m/z) 157.2 [M+H]+.
ステップ３： Ｎ２下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に化合物１６７－０２（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート（３８６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２７３ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４０７ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を入れ、全反応混合物を１５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１６７－０３（２００ｍｇ）を黄色油として得た。MS (m/z) 423.5 [M+H]+.
ステップ４： Ｎ２下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に化合物１６７－０３（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ｍ－ＣＰＢＡ（２００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を入れ、全反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、化合物１６７－０４（３００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得て、精製せずに次のステップの反応に使用した。MS (m/z) 455.5 [M+H]+.
ステップ５： 化合物１６７－０４（３００ｍｇ、粗製物）、ＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、化合物１６７－０５（４００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得て、精製せずに次のステップの反応に使用した。MS (m/z): 355.4 [M+H]+.
ステップ６： Ｎ２下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に化合物１６７－０５（４００ｍｇ、粗製物）、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３ｍＬ）を入れ、全反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物１６７（２．０ｍｇ，１．２％）を灰色固体として得た。Mass (m/z): 563.5 [M+H]+
（Ｓ）－（３－（（２－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１６８）
Figure 2023526839000206
化合物１６９について概説した手順に従って、１６９－０４から表題の化合物１６８を収率２．０％で調製した。
Mass (m/z): 541.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.23 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 18.8, 12.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１６９）
Figure 2023526839000207
ステップ１： Ｎ２下、ＰｈＭｅ（５０ｍＬ）中に化合物２９－０１（７．０ｇ，粗製物）、１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ３－エチル ４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシラート（５．０ｇ，１５．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、及びこの全反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１６９－０１（１．０ｇ）を黄色固体として得た。MS (m/z): 421.4 [M+H]+.
ステップ２： Ｎ２下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１６９－０１（６００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、ＬＡＨ（７．０ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ，５．００ｍｍｏｌ）、及びこの全反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１６９－０２（３００ｍｇ）を黄色油として得た。MS (m/z): 379.4 [M+H]+.
ステップ３： Ｎ２下、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に１６９－０２（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）、及びこの全反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、精製せずに次のステップの反応に使用した。MS (m/z): 279.4 [M+H]+.
ステップ４： Ｎ２下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１６９－０３（５００ｍｇ，粗製物）、１－０２（４００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）、及びこの全反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１６９－０４（２００ｍｇ）を黄色油として得た。MS (m/z): 487.4 [M+H]+.
ステップ５： １６９－０４（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び３－（ブロモメチル）オキセタン（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１６９（１．７ｍｇ，２．０％）を黄色油として得た。
MS (m/z): 557.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.73 - 4.31 (m, 6H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１７０）
Figure 2023526839000208
化合物１０２について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物１７０を収率４．０％で調製した。
Mass (m/z):.525.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.54 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド （１７１）
Figure 2023526839000209
化合物２について概説した手順に従って、化合物１７１－０１を収率３４．０％で調製した。
化合物１７１－０１（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２５℃で１０分間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物１７１（２０ｍｇ，１９．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.86 - 6.68 (m, 4H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.72-4.54 (m, 3H), 4.46-4.25(m,2H), 4.21 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 18.7, 6.5 Hz, 1H). Mass (m/z) 528.3 (M+H+).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド （１７２）
Figure 2023526839000210
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１７２－０１（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ３を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物１７２（３４ｍｇ，１６．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 - 6.62 (m, 5H), 5.21 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.05 (m, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 18.7, 6.3 Hz, 1H). Mass (m/z) 500.2 [M+H]+.
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル （１７３）
Figure 2023526839000211
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物１７３を収率１６．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.66 (m, 6H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 26.8, 10.6 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H). Mass (m/z) 482.7 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１７４）
Figure 2023526839000212
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物１７４を収率１０．２％で調製した。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.47 (m, 6H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.16-5.02 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 18.8, 12.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.2, 6.3 Hz, 1H). Mass (m/z) 487.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（３－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （１７５）
Figure 2023526839000213
化合物１０１－０２について概説した手順に従って、３－０２から表題の化合物１７５を収率４７．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.57 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.06 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 16.3, 8.6 Hz, 2H), 4.41 - 4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H). Mass (m/z): 505.2[M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－３－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１７６）
Figure 2023526839000214
化合物１６３について概説した手順に従って、表題の化合物１７６を調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 4H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 29.7, 10.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). Mass (m/z): 517.2[M+H]+.
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－３－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１７７）及び（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－３－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１７８）
Figure 2023526839000215
化合物１７６（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びｍ－ＣＰＢＡ（３．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で９０分間撹拌した。濃縮し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製して、化合物１７７（１０ｍｇ）及び化合物１７８（０．７ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１７７： 1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 3H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.70-5.51 (m, 2H), 4.40 - 4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.8, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). Mass (m/z): 548.3[M+H]+
化合物１７８： Mass (m/z): 533.3[M+H]+
（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（１－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１７９）
Figure 2023526839000216
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１７９－０１（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液（０．１５ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、－７８℃に冷却し、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（５３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、冷浴を外し、周囲温度に温めた。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌの添加によりクエンチングした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨに取り込み、０℃に冷却してからＮａＢＨ４（１９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に温めながら撹拌し、ＬＣＭＳが出発物質の消失を示したときにクエンチングした。次に、この溶液を１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、目的の生成物１７９（６ｍｇ，７％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 501.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.98 (dt, J = 27.4, 6.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルチアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１８０）
Figure 2023526839000217
化合物２について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物１８０を収率２８％で調製した。
Mass (m/z) 504.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.55 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.34 (d, J = 27.3 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 18.4, 11.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 9.9 Hz, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１８１）
Figure 2023526839000218
化合物８６について概説した手順に従って、９２から表題の化合物１８１を収率２３．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.69 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.86 - 6.64 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.37 (d, J = 31.5 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 18.7, 6.3 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 31.0 Hz, 8H). Mass (m/z) 554.4[M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１８２）
Figure 2023526839000219
ステップ１： 化合物１４７－０１（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１７０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン中で混合し、反応混合物を撹拌しながら８５℃に加熱し、この温度で一晩保温した。混合物を室温まで冷却し、所望の生成物１８２－０１を純度９０％で得た。Mass (m/z) 461.4 [M+H]+.
ステップ２： ５０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中の化合物１８２－０１（５０ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）にプロプ－２－イン－１－アミン（８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を０℃まで加えた。混合反応物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣでさらに精製して、最終化合物１８２（２０ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 470.2 [M+H]+; 1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 6.85 - 6.58 (m, 4H), 5.34 - 5.02 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.35 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.5, 5.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.07 (d, J = 32.8 Hz, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－４－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１８３）
Figure 2023526839000220
化合物６８について概説した手順に従って、１１０－０２から表題の化合物１８３を収率１４．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.76 - 6.57 (dd, J = 23.8, 17.0 Hz, 4H), 5.21 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 5.014-5.02 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 29.1, 9.9 Hz, 2H), 3.75-3.54 (m , 2H), 3.39-3.20 (m, 3H), 2.64 (dd, J = 18.6, 6.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). Mass (m/z) 582.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－４－（モルホリン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１８４）
Figure 2023526839000221
化合物６８について概説した手順に従って、１１０－０２から表題の化合物１８４を収率１４．９％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.69 (m, 4H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 31.0, 10.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 94.6 Hz, 8H), 3.38 (dd, J = 18.5, 12.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.6, 6.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Mass (m/z) 584.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１８５）
Figure 2023526839000222
化合物２について概説した手順に従って、１－０４から表題の化合物１８５を収率４７％で調製した。
Mass (m/z): 471.3[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.52-7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.49-5.36 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69-4.45 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).
（Ｓ）－５－（６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル （１８６）
Figure 2023526839000223
化合物１５０について概説した手順に従って、表題の化合物１８６を収率５１％で調製した。
Mass (m/z): 496.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.52 (dd, J = 9.4, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.44-5.35 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１８７）
Figure 2023526839000224
化合物８６について概説した手順に従って、化合物９２から表題の化合物１８７を収率３３．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 3H), 6.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.07 (tt, J = 6.7, 4.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Mass (m/z) 549.3 [M+H]+.
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチルチアゾール－２－カルボニトリル （１８８）
Figure 2023526839000225
化合物４８について概説した手順に従って、化合物３－０２から表題の化合物１８８を収率１１％で調製した。
Mass (m/z) 499.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.63 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 27.0, 10.6 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 4H).
（Ｓ）－５－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチルチアゾール－２－カルボキサミド （１８９）
Figure 2023526839000226
化合物６６について概説した手順に従って、化合物１８８から表題の化合物１８９を収率７．９％で調製した。
Mass (m/z) 517.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.72 - 4.50 (m, 2H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１９０）
Figure 2023526839000227
化合物１６７について概説した手順に従って、化合物３－０２から表題の化合物１９０を収率５．０％で調製した。
Mass (m/z):.549.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.75 (m, 2H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J = 10.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.30 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
（Ｓ）－４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド （１９１）
Figure 2023526839000228
化合物１１０－０２（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。０．１ｍＬのＳＯＣｌ２を添加した。室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。上記の残渣を２ｍＬのＤＣＭに溶解した。それを２ｍＬのＤＣＭ中のアンモニア溶液（０．５ｍＬ）に０℃で滴下して添加した。それを０℃で３０分間撹拌した。有機層を分離して蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製して、化合物１９１（５ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 513.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.69-6.60 (m, 2H), 6.00 (brs, 2H), 5.27 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 4.45-4.26 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，３，５－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （１９２）
Figure 2023526839000229
化合物６８について概説した手順に従って、化合物１９１から表題の化合物１９２を収率１６．４％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 6.5, 2.2 Hz, 2H), 6.72 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.17 (td, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 30.3, 10.4 Hz, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). Mass (m/z) 542.3 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （１９３）
Figure 2023526839000230
化合物６８について概説した手順に従って、化合物１９１から表題の化合物１９３を収率１５．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 - 6.67 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (d, J = 32.9 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 18.0, 12.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.79 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 17.9, 6.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H). Mass (m/z) 528.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１９４）
Figure 2023526839000231
化合物６８について概説した手順に従って、化合物１９１から表題の化合物１９４を収率２１．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 3H), 5.27 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.35 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (d, J = 26.7 Hz, 4H). Mass (m/z) 568.1 [M+H]+.
（Ｓ）－アゼチジン－１－イル（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン （１９５）
Figure 2023526839000232
化合物６８について概説した手順に従って、化合物１９１から表題の化合物１９５を収率２．９％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 4H), 5.21 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.65 - 4.48 (m , 2H), 4.25 (dd, J = 29.0, 10.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 3H), 2.64 (dd, J = 18.8, 6.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H). Mass (m/z) 554.3 [M+H]+.
（Ｓ）－５－（６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド （１９６）
Figure 2023526839000233
化合物６６について概説した手順に従って、化合物１８６から表題の化合物１９６を収率４６％で調製した。
Mass (m/z): 514.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.50 (dd, J = 9.5, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.66-4.48 (m, 2H), 4.39-4.22 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１９７）
Figure 2023526839000234
ステップ１： Ｎ２下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に化合物１９７－０１（９５５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、化合物１９７－０２（１３２０ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４５ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）、及びこの全反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、化合物１９７－０３（１．４３ｇ，８２．５％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 290.1 [M+H-56]+.
ステップ２： 化合物１９７－０３（７１０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（２３３７ｍｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。濃縮して所望の生成化合物１９７－０４を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３： 化合物１９７－０４、化合物１－０５（５１０ｍｇ，１．８４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、７５℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１９７－０５（７２０ｍｇ，８６．１％）を黄色固体として得た。Mass (m/z) 454.0 [M+H]+.
ステップ４： 化合物１９７－０５（９１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（５Ｎ，０．２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物１９７（３９ｍｇ，４１．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.37 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 11.0, 8.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 26.0, 9.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H). Mass (m/z) 470.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （１９８）
Figure 2023526839000235
化合物１９７について概説した手順に従って、化合物１９７－０５から表題の化合物１９８を収率３５．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.13 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 5H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 31.5, 10.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H). Mass (m/z) 470.3 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル （１９９）
Figure 2023526839000236
化合物１５０について概説した手順に従って、化合物１８２から表題の化合物１９９を収率１６％で調製した。
Mass (m/z) 496.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 - 6.53 (m, 4H), 5.20 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 18.7, 12.3 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 18.7, 6.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド （２００）
Figure 2023526839000237
化合物６６について概説した手順に従って、化合物１９９から表題の化合物２００を収率６２％で調製した。
Mass (m/z) 514.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 3H), 6.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 2H), 3.30 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２０１）
Figure 2023526839000238
ステップ１： ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２０２（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、化合物２０１を無色油として得た。Mass (m/z) 280.1 [M+H]+.
ステップ２： 化合物２０１－０１を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（８７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させた。油残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、化合物２０１（２０ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 490.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 5.10 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.27 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.29 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２０２）
Figure 2023526839000239
化合物３０について概説した手順に従って、化合物３－０２から表題の化合物２０２を収率２４．７％で調製した。
Mass (m/z) 488.1 [M+H]+. 1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.64 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.30 (s, 5H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－４－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２０３）
Figure 2023526839000240
化合物１６７について概説した手順に従って、化合物３－０２から表題の化合物２０３を収率３２．０％で調製した。
Mass (m/z) 517.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79(t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２０４）
Figure 2023526839000241
化合物１６７について概説した手順に従って、化合物２０３から表題の化合物２０４を収率３２．０％で調製した。Mass (m/z) 533.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 10.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
（Ｓ）－（３－（（２－（５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２０５）
Figure 2023526839000242
ステップ１： 化合物２０５－０１（１ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．９６ｇ，２２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３９ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解した。それを室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、化合物２０５－０２（４３０ｍｇ，２０．１％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 377.3 [M+H]+.
ステップ２： 化合物２０５－０２（４３０ｍｇ，１．１４４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（５５．７ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１５．２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を８ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。ＴＥＡ（４１１ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６９４ｍｇ，５．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応物に添加した。それを７０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３．５／１）で精製し、化合物２０５－０３（２１０ｍｇ，４３．５％）を淡黄色油として得た。Mass (m/z) 424.3 [M+H]+.
ステップ３： 化合物２０５－０３（１９０ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（２１０ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ－Ｇ３（３９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９８２ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４／１）中で混合した。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製して、化合物２０５－０４（４０ｍｇ，１２．９％）を淡黄色固体として得た。Mass (m/z) 673.4 [M+H]+.
ステップ４： 化合物２０５－０４（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を添加した。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）で精製して、化合物２０５（９．８ｍｇ，３４．６％）を淡黄色油として得た。
Mass (m/z) 473.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
（Ｓ）－（３－（（２－（５－アミノ－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２０６）
Figure 2023526839000243
ステップ１： 化合物１１０－０１（２６０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６２３．６ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＣＡＮ中で混合した。ＭｅＩ（１７０．３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。それを４０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製し、化合物２０６－０１（１９０ｍｇ，７１．２％）を淡黄色油として得た。Mass (m/z) 556.4 [M+H]+.
ステップ２： 化合物２０６－０１（１９０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。２ｍＬのＴＨＦを添加した。４ｍＬの１ＮのＮａＯＨを添加した。それを６５℃で９時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、１ＮのＨＣｌでＰＨ＝６に酸性化した。それをＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製して、化合物２０６－０２（６０ｍｇ，３４．２％）を得た。Mass (m/z) 514.3 [M+H]+.
ステップ３： 化合物２０６－０２（６０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１．５ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。ジフェニルホスホラジダート（２８２．２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。それを暗所で室温で２時間撹拌した。次に、それを２ｍＬのｔ－ＢｕＯＨ溶液に添加した。それを８０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、水を添加した。それをＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製し、５ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（４－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルバマートを淡黄色固体として得た。収率：８．２％。Mass (m/z) 599.4 [M+H]+. 上記残渣を２ｍＬのＤＣＭに溶解した。それを０℃で２ｍＬのＤＣＭ中のアンモニア溶液（０．５ｍＬ）の溶液に滴下して添加した。それを０℃で３０分間撹拌した。有機層を分離して蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製して、化合物２０６（２ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 499.4 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２０７）
Figure 2023526839000244
化合物１－０３について概説した手順に従って、表題の化合物２０７を収率４４％で調製した。
Mass (m/z) 487.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.56 (m, 4H), 5.69 (brs, 2H), 5.43 (ddd, J = 10.5, 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 28.6, 7.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.30 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.7, 6.3, 1.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２０８）
Figure 2023526839000245
化合物１９７について概説した手順に従って、表題の化合物２０８を収率２６．１％で調製した。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.61 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.57 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.32 (dt, J = 21.5, 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H). Mass (m/z) 471.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（４－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２０９）
Figure 2023526839000246
ステップ１： ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１，５０ｍＬ）中の化合物３－０２（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８０７ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７３ｍｇ，４９５．５ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２０９－０１（０．９ｇ，７５％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 363.3 [M+H]+.
ステップ２： ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物２０９－０１（９００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８８４ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２０９－０２（１ｇ，９１％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 442.2 [M+H]+.
ステップ３： ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物２０９－０２（１ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９５０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６４８ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（３９２ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２０９－０３（１８０ｍｇ，２１％）を淡黄色固体として得た。Mass (m/z) 378.1 [M+H]+.
ステップ４： ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物（１２０ｍｇ，３１７．９５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗化合物２０９－０４を次のステップに直接使用した。MS (m/z) 278.1 [M+H]+.
ステップ５： ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２０９－０４（４０ｍｇ，１４４．８ｕｍｏｌ）の溶液に、化合物１－０２（４４ｍｇ，１５９．３ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５ｍｇ，７２４ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗混合物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、化合物２０９（１４ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 485.1 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（５－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２１０）
Figure 2023526839000247
化合物３について概説した手順に従って、化合物３－０４から表題の化合物２１０を白色固体として収率４１．４％で調製した。
Mass (m/z) 486.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 4H), 5.27 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
（Ｓ）－（３－（（２－（３－（アミノメチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２１１）
Figure 2023526839000248
化合物３０についての手順に従って、表題の化合物２１１を白色固体として収率１６％（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z) 500.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.67-4.50 (m, 2H), 4.42-4.22 (m, 2H), 3.99-3.77 (m, 5H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２１２）
Figure 2023526839000249
ステップ１： ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物１０１－０１（５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２１２－０１（５．２ｇ，収率８５％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 441.1 [M+H]+ 。
ステップ２： ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物２１２－０１（４００ｍｇ，９０６．４ｕｍｏｌ）の溶液に、２－アミノエタン－１－オール（８５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８０ｍｇ，９０６．４ｕｍｏｌ）及びＬ－プロリン（１１０ｍｇ，９０６．４ｕｍｏｌ）を、Ａｒ下で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２１２－０２（１００ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 422.1 [M+H]+.
ステップ３： ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２１２－０２（１００ｍｇ、２３７．３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗化合物２１２－０３を次のステップに直接使用した。MS (m/z) 322.1 [M+H]+.
ステップ４： ＴＨＦ（７ｍＬ）中の化合物２１２－０３（７０ｍｇ，２５３．４ｕｍｏｌ）の溶液に、化合物１－０２（８２ｍｇ，２５３．４ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗混合物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、化合物２１２（３３ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
MS (m/z) 530.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 5.33-5.19 (m, 2H), 4.61 (d, J = 36.7 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２１３）
Figure 2023526839000250
化合物２１２について概説した手順に従って、化合物２１２－０１から表題の化合物２１３を収率２７．０％で調製した。MS (m/z) 542.1 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２１４）
Figure 2023526839000251
化合物６８について概説した手順に従って、化合物１１０－０２から表題の化合物２１４を収率７．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.58 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Mass (m/z) 558.4 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（６－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２１５）
Figure 2023526839000252
２０７についての手順に従って、表題の化合物２１５を白色固体として収率４７％（４３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）で調製した。
Mass (m/z) 486.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.48 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 3H), 6.72-6.65 (m, 1H), 5.43-5.34 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 4.67-4.49 (m, 2H), 4.39-4.22 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.49-2.14 (m, 2H), 1.97 (s, 3H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２１６）
Figure 2023526839000253
化合物２１４について概説した手順に従って、表題の化合物２１６を収率７．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.75 (dt, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 32.7, 9.4 Hz, 2H), 4.20 (dp, J = 11.5, 4.2, 3.7 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.4, 5.4, 2.9 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H). Mass (m/z) 598.4 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２１７）
Figure 2023526839000254
化合物２１４について概説した手順に従って、表題の化合物２１７を収率７．５％で調製した。
1H NMR (301 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.62 (m, 4H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 2H), 5.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.61 (dt, J = 13.0, 7.7 Hz, 4H), 4.45 - 4.21 (m, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H). Mass (m/z) 570.4 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（５－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２１８）
Figure 2023526839000255
化合物２０９について概説した手順に従って、表題の化合物２１８を収率９％で調製した。Mass (m/z) 486.1 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２１９）
Figure 2023526839000256
化合物１０１－０１について概説した手順に従って、化合物３－０２から表題の化合物２１９を収率３７％で調製した。Mass (m/z) 471.1[M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２２０）
Figure 2023526839000257
ステップ１： Ｎ２下、２２７－０１（３００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＣＤＭＨ（３００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）を、ＣＡＮ（２０ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、２２０－０１（５００ｍｇ，粗製物）を褐色油として得、精製せずに次のステップの反応に使用した。Mass (m/z) 461.4 [M+H]+.
ステップ２： Ｎ２下、２２０－０１（５００ｍｇ，粗製物）及びＮＨ３－Ｈ２Ｏ（３ｍＬ，３０ｗ％）をＡＣＮ（５ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を２５℃で０．１６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２２０－０２（１５０ｍｇ，粗製物）を黄色油として得た。Mass (m/z) 442.4 [M+H]+.
ステップ３： Ｎ２下、２２０－０２（１５０ｍｇ、粗製物）及びＴＦＡ（３ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して２２０－０３（２００ｍｇ、粗製物）を褐色油として得て、精製せずに次のステップの反応に使用した。Mass (m/z) 342.4 [M+H]+.
ステップ４： Ｎ２下、２２０－０３（２００ｍｇ，粗製物）、ＴＥＡ（３ｍＬ）、１－０２（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２２０（１２．３ｍｇ，１３．５％）を淡黄色固体として得た。
Mass (m/z) 550.4[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.32 (tt, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２２１）
Figure 2023526839000258
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２２１を収率１５．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.63 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.20 -5.13 (m, 1H), 4.71 -4.56 (m , 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). Mass (m/z) 471.3 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（アゼチジン－１－イル）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン （２２２）
Figure 2023526839000259
化合物６８について概説した手順に従って、表題の化合物２２２を収率４１．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.72- 4.57 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 26.8, 9.9 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 5H). Mass (m/z) 568.4 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド （２２３）
Figure 2023526839000260
化合物６８について概説した手順に従って、表題の化合物２２３を収率３８．５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.19- 5.11 (m, 1H), 4.671- 4.56 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 31.4, 10.4 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 5H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). Mass (m/z) 572.4 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン （２２４）
Figure 2023526839000261
化合物６８について概説した手順に従って、表題の化合物２２４を収率４２．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 28.1, 10.3 Hz, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 6H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). Mass (m/z) 598.4 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド （２２５）
Figure 2023526839000262
ステップ１： ２２５－０１（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１滴）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．０５ｍＬ）を上記溶液に０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した後、混合物をＮＨ３Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に滴下し、混合物を１０分間撹拌し、氷水でクエンチングした。濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物２２５（４１ｍｇ，４１．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 31.0, 10.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). Mass (m/z) 528.3 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド （２２６）
Figure 2023526839000263
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２２６を収率２１．４％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.75 (dt, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 30.7, 10.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 3H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). Mass (m/z) 542.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（４－（ベンジルチオ）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２２７）
Figure 2023526839000264
ステップ１： Ｎ２下、化合物１４８－０１（１．８ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（６８０ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（８５２ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９５１ｍｇ，７．３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２２７－０１（８５０ｍｇ，４７．０％）を褐色油として得た。Mass (m/z) 485.6 [M+H]+.
ステップ２： Ｎ２下、２２７－０１（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、２２７－０２（１５０ｍｇ，粗製物）を黄色油として得て、精製せずに次のステップの反応に使用した。Mass (m/z) 385.5 [M+H]+.
ステップ３： Ｎ２下、２２７－０２（１５０ｍｇ，粗製物）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、１－０２（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２２７（１３．０ｍｇ，１３．５％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 593.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 7.06 (dt, J = 6.4, 2.2 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 3H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 10.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
（Ｓ）－（３－（（２－（３－アミノ－５－メチルイソキサゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２２８）
Figure 2023526839000265
ステップ１： 化合物２２８－０１（１．７７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６１６ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２２ｇ，１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解した。それを室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製して、化合物２２８－０２（１．２ｇ，４３．３％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 278.3 [M+H]+.
ステップ２： 化合物２２８－０２（７１５ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．４２ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくり添加した。それを－７８℃で３０分間撹拌した。次に、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９６０ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。それを－７８℃で１時間撹拌した。水を添加して反応物をクエンチングした。溶媒を蒸発乾固し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３： 化合物２２８－０３（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル （５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾール－３－イル）カルバマート（７５０ｍｇ，粗製物）、Ｘ－Ｐｈｏｓ－Ｇ３（１０１．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２７２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４／１）中で混合した。混合物を、マイクロ波下、１２０℃で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製し、化合物２２８－０４（８０ｍｇ，２２．９％）を褐色油として得た。Mass (m/z) 573.4 [M+H]+.
ステップ４： 化合物２２８－０４（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解した。２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を添加した。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、化合物２２８（４０ｍｇ，６０．６％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 473.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 6.81 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド （２２９）
Figure 2023526839000266
化合物６６について概説した手順に従って、表題の化合物２２９を白色固体として収率９％で調製した。MS (m/z) 514.1 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２３０）
Figure 2023526839000267
化合物２２０について概説した手順に従って、２２０－０１から表題の化合物２３０を収率１９．８％で調製した。
Mass (m/z) 564.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.32 (dq, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.16 - 4.40 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２３１）
Figure 2023526839000268
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２３１を収率３２．４％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H) ,7.20 (dt, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (d, J = 29.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Mass (m/z) 542.3 [M+H]+.
（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２３２）
Figure 2023526839000269
化合物２２５について概説した手順にしたがって、表題の化合物２３２を調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.3 - 7.23 (m, 1H), 7.2 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.8 6- 6.78 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (d, J = 31.4 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.89 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.64 - 0.56 (m, 2H). Mass (m/z) 554.4 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸 （２３３）
Figure 2023526839000270
ステップ１： ３－０２（８．５ｇ，２８．１５ｍｍｏｌ）及び２３３－０１（２．７６ｇ，４２．２３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの乾燥ジオキサンに溶解し、ＣｕＩ（１０．７ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７．９ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３３－０２（６ｇ，５８．８％）を得た。Mass (m/z) 363.2 [M+H]+.
ステップ２： ２３３－０２（６ｇ，１６．５７ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの酢酸に溶解し、ＮＩＳ（３．７ｇ，１６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２３３－０３（３．８５ｇ，４７．６％）を得た。Mass (m/z) 489.2 [M+H]+.
ステップ３： ２３３－０３（３．８ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１７６ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を、ＣＯ（１ａｔｍ）下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して化合物２３３－０４（２．９ｇ，粗製物）を得た。Mass (m/z) 388.1 [M+H]+.
ステップ４： ２３３－０４（１．２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（５ｍＬ，２Ｍ）を添加し、反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３３－０５（８００ｍｇ，６９．６％）を得た。
ステップ５： ２３３－０５（８００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、所望の生成物２３３－０６を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ６： ２３３－０６（粗製物）、１－０２（５４５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、６５℃で６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 31.2, 10.5 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 18.7, 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２３４）
Figure 2023526839000271
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２３４を収率６３．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 6.70 (ddd, J = 8.8, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H). Mass (m/z) 514.3 [M+H]+.
（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２３５）
Figure 2023526839000272
化合物２２０について概説した手順に従って、２２０－０１から表題の化合物２３５を収率３．４％で調製した。Mass (m/z) 604.3 [M+H]+.
（Ｓ）－（３－（（２－（４－（ベンジルスルホニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン （２３６）
Figure 2023526839000273
ステップ１： Ｎ２下、２２７－０１（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、オキソン（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２３６－０１（７０ｍｇ，６６．０％）を灰色固体として得た。Mass (m/z) 517.3 [M+H]+.
ステップ２： Ｎ２下、２３６－０１（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、２３６－０２（１００ｍｇ，粗製物）を黄色油として得て、精製せずに次のステップの反応に使用した。Mass (m/z) 417.4 [M+H]+.
ステップ３： Ｎ２下、２３６－０２（１００ｍｇ，粗製物）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、１－０２（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れ、全反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２３６（２０．０ｍｇ，２９．８％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 625.4 [M+H]+.
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル （２３７）
Figure 2023526839000274
ステップ１： ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２３７－０１（３６０ｍｇ，８１５．８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１６０ｍｇ，２．５４ｕｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ，８１．６ｕｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２３７－０２（８０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 388.1 [M+H]+.
ステップ２： ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２３７－０２（８０ｍｇ，２０６．５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗化合物２３７－０３を次のステップに直接使用した。Mass (m/z) 288.1 [M+H]+.
ステップ３： ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物２３７－０３（５０ｍｇ，１８１ｕｍｏｌ）の溶液に、化合物１－０２（５２ｍｇ，１８１ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９４ｍｇ，７２４．０ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗混合物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、化合物２３７（６８ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。
Mass (m/z) 496.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.13 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.71-4.54 (m, 2H), 4.43-4.21 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン （２３８）
Figure 2023526839000275
化合物１６７－０３について概説した手順に従って、化合物３－０２から表題の化合物２３８を収率１８．０％で調製した。
Mass (m/z) 487.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 4H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド （２３９）
Figure 2023526839000276
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２３９を収率１０．６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.6 - 4.55 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 26.0, 10.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.36 (dd, J = 18.4, 12.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 19.3, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). Mass (m/z) 556.4 [M+H]+.
（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２４０）
Figure 2023526839000277
化合物２２０について概説した手順に従って、２２０－０１から表題の化合物２４０を収率１４．３％で調製した。
Mass (m/z) 606.4 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 4H), 4.39 - 4.29 (m, 3H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２４１）
Figure 2023526839000278
化合物２２０について概説した手順に従って、２２０－０１から表題の化合物２４１を収率１９．０％で調製した。
Mass (m/z) 634.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H).
（Ｓ）－Ｎ－シクロヘキシル－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２４２）
Figure 2023526839000279
化合物２２０について概説した手順に従って、２２０－０１から表題の化合物２４２を収率１２．６％で調製した。
Mass (m/z) 632.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 4H), 1.07 - 1.02 (m, 1H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２４３）
Figure 2023526839000280
化合物２２０について概説した手順に従って、２２０－０１から表題の化合物２４３を収率１６．１％で調製した。
Mass (m/z) 626.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (brs, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 7.00 (m, 5H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２４４）
Figure 2023526839000281
化合物２２０について概説した手順に従って、２２０－０１から表題の化合物２４４を収率１４．６％で調製した。
Mass (m/z) 594.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.32 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 3H), 2.83 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸 （２４５）
Figure 2023526839000282
ステップ１： ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２３７－０２（１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＫＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２４５－０１（４００ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 407.1 [M+H]+.
ステップ２： ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物２４５－０１（４００ｍｇ，９８４．２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗化合物２４５－０２を次のステップに直接使用した。Mass (m/z) 307.1 [M+H]+.
ステップ３： ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２４５－０２（２３５ｍｇ，８４８．９ｕｍｏｌ）の溶液に、化合物１－０２（２６０ｍｇ，８４８．９ｕｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４３０ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。粗混合物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、化合物２４５（２２０ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。Mass (m/z) 515.1 [M+H]+.
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ，１，４－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド （２４６）
Figure 2023526839000283
化合物６８について概説した手順に従って、２４５から表題の化合物２４６を収率５４％で調製した。
Mass (m/z) 528.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 5.24-5.19 (m, 2H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド （２４７）
Figure 2023526839000284
化合物６８について概説した手順に従って、２４５から表題の化合物２４７を収率２７％で調製した。
Mass (m/z) 598.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 1H), 6.83-6.62 (m, 4H), 5.82-5.80 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.31-4.14 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (dt, J = 11.9, 3.5 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H).
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド （２４８）
Figure 2023526839000285
化合物２２０について概説した手順に従って、２２０－０１から表題の化合物２４８を収率１０．４％で調製した。
Mass (m/z) 580.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 3H), 5.28 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 10.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.56(m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２４９）
Figure 2023526839000286
化合物６８について概説した手順に従って、２４５から表題の化合物２４９を収率３９．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.75 (dt, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 32.7, 10.3 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 2H),1.92 (dt, J = 11.0, 8.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H). Mass (m/z) 568.4 [M+H]+.
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２５０）
Figure 2023526839000287
化合物３について概説した手順に従って、表題の化合物２５０を調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.015 - 5.04 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 1H). Mass (m/z) 457.2 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（３，４，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２５１）
Figure 2023526839000288
化合物１６７－０３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物２５１を収率１０．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 6.70 (td, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 30.7, 10.5 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). Mass (m/z) 485.3 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２５２）
Figure 2023526839000289
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２５２を収率１５％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.71 - 4.53 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 32.1, 10.4 Hz, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.44 (s, 3H). Mass (m/z) 530.2 [M+H]+.
（Ｓ）－Ｎ－シアノ－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２５３）
Figure 2023526839000290
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２５３を収率１０．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H) 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.18- 5.09(d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.69 - 4.56 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H). Mass (m/z) 539.3 [M+H]+.
１－（４－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２５４）
Figure 2023526839000291
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２５４を収率３７．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 33.4, 9.1 Hz, 2H), 4.15 (dq, J = 14.8, 7.8, 7.3 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.91 (dtd, J = 9.8, 6.9, 3.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 2H). Mass (m/z) 584.4 [M+H]+.
１－（４－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２５５）
Figure 2023526839000292
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２５５を収率５４．３％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 10.3, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 4H), 4.32 (dd, J = 33.4, 10.2 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H). Mass (m/z) 584.4 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２５６）
Figure 2023526839000293
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２５６を収率１６％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 5.14 (dq, J = 6.7, 4.0, 3.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 26.5, 10.7 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.45 (s, 3H). Mass (m/z) 585.4 [M+H]+.
１－（４－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２５７）
Figure 2023526839000294
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２５７を収率３９．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 4H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.56 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 32.6, 10.6 Hz, 2H), 4.07 - 3.74 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H). Mass (m/z) 584.4 [M+H]+.
１－（４－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－Ｎ－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２５８）
Figure 2023526839000295
化合物２２５について概説した手順に従って、表題の化合物２５８を収率４５．４％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.66 (m, 4H), 5.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (tt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.54 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 32.2, 10.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.72 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (ddt, J = 13.2, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 1.91 (dddd, J = 13.2, 8.0, 5.4, 3.1 Hz, 1H). Mass (m/z) 584.4 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２５９）
Figure 2023526839000296
化合物２０２について概説した手順に従って、表題の化合物２５９を収率２８．９％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 4H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.15 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 31.4, 10.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 2H). Mass (m/z) 514.30 [M+H]+
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート （２６０）
Figure 2023526839000297
化合物２３３から表題の化合物２６０を調製した。Mass (m/z) 537.2 [M+H]+
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２６１）
Figure 2023526839000298
化合物３について概説した手順に従って、３－０４から表題の化合物２６１を収率３．４％で調製した。
Mass (m/z) 443.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.43 (m, 2H), 4.17-3.97 (m, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H).
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド （２６２）
Figure 2023526839000299
化合物６８について概説した手順に従って、２４５から表題の化合物２６２を収率３０％で調製した。Mass (m/z) 570.1 [M+H]+.
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド （２６３）
Figure 2023526839000300
化合物６８について概説した手順に従って、２４５から表題の化合物２６３を収率３１％で調製した。Mass (m/z) 584.1 [M+H]+.
（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド （２６４）
Figure 2023526839000301
化合物６８について概説した手順に従って、２４５から表題の化合物２６４を収率２９％で調製した。Mass (m/z) 568.1 [M+H]+.
（Ｓ）－３－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド （２６５）
Figure 2023526839000302
化合物６８について概説した手順に従って、２４５から表題の化合物２６５を収率２２％で調製した。
Mass (m/z) 558.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86-6.59 (m, 4H), 6.40 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 32.8, 10.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.65 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（５－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２６６）
Figure 2023526839000303
エタン－１，２－ジアミン（２ｍＬ）中の化合物２３７（３０ｍｇ，６０．６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１０５ｍｇ，６０５．５ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。粗混合物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、化合物２６６（４ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。MS (m/z) 539.1 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（１，４－ジメチル－５－（１－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２６７）
Figure 2023526839000304
化合物２６６について概説した手順に従って、２３７から表題の化合物２６７を収率８％で調製した。Mass (m/z) 553.1 [M+H]+.
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２６８）
Figure 2023526839000305
化合物３について概説した手順に従って、３－０２から表題の化合物２６８を収率２０．２％で調製した。
MS (m/z) 472.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 5.28 - 5.17 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン （２６９）
Figure 2023526839000306
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２６９を収率１６．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 5.32 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.7, 12.1, 1.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.62 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H) 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 6H). Mass (m/z) 528.2 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン （２７０）
Figure 2023526839000307
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７０を収率２０．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (qd, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 5.34 (tt, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.8, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (d, J = 6.7 Hz, 5H). Mass (m/z) 554.2 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトニトリル （２７１）
Figure 2023526839000308
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７１を収率３５．４％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.63 (m, 4H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 31.6, 10.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). Mass (m/z) 510.3 [M+H]+
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２７２）
Figure 2023526839000309
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７２を収率７３．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.74 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.63 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 30.4, 9.4 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). Mass (m/z) 500.30 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２７３）
Figure 2023526839000310
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７３を収率２１．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 4H), 5.61 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 28.8, 10.4 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H). Mass (m/z) 500.30 [M+H]+
（Ｓ）－１－（（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－２－オン （２７４）
Figure 2023526839000311
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７４を収率２８．１％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.62 (m, 4H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 5.148-5.10(m, 1H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.39-4.22 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (p, J = 7.6 Hz, 2H). Mass (m/z) 568.40 [M+H]+
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２７５）
Figure 2023526839000312
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７５を収率５８．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.53 (dd, J = 9.1, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 3H), 6.72-6.65 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.40-5.34 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). Mass (m/z) 514.3 [M+H]+
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２７６）
Figure 2023526839000313
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７６を収率８２．３％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (s, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 5.52 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 28.4, 10.5 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2. 2.84 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H). Mass (m/z) 515.4 [M+H]+.
１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル－５－ｄ）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２７７）
Figure 2023526839000314
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７７を収率２６％で調製した。Mass (m/z) 515.1 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）酢酸 （２７８）
Figure 2023526839000315
ステップ１： ペンタン－２，４－ジオン（１０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（３．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を０℃で上記溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。次に、２－ブロモ酢酸エチル（１６．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を３時間撹拌した。混合物に水を添加し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２７８－０１（１５ｇ，８０．６％）を黄色油として得た。Mass (m/z) 186.2 [M+H]+.
ステップ２： ２７８－０１（１５ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に入れた。混合物を室温で３時間撹拌し、水を添加し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物２７８－０２（１０ｇ，７９．４％）を黄色油として得た。Mass (m/z) 183.2 [M+H]+.
ステップ３： ２７８－０２（１０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）及び３－０２（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの乾燥ジオキサンに溶解し、ＣｕＩ（１０．７ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７．９ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。水を添加し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２７８－０３（６ｇ，４０．５％）を得た。Mass (m/z) 449.2 [M+H]+.
ステップ４： ２７８－０３（１ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮し、所望の生成物２７８－０４を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ５： ２７８－０４（粗製物）、１－０２（６１６ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、６５℃で６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物２７８－０５（６００ｍｇ，４９．５％）を得た。Mass (m/z) 556.4 [M+H]+.
ステップ６： ２７８－０５（６００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（５ｍＬ，２Ｍ）を添加し、６５℃で１２時間撹拌した。水を添加し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物２７８（３００ｍｇ，５２．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.08 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 5.29 (tt, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H),3.33 (s, 2H),2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). Mass (m/z) 528.4 [M+H]+.
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチルプロパン酸 （２７９）
Figure 2023526839000316
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２７９を収率１５．８％で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.08 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 5.28 (dq, J = 6.4, 3.3, 2.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.45 (s, 6 H). Mass (m/z) 557.4 [M+H]+
（Ｓ）－２－（１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチルプロパンアミド（２８０）
Figure 2023526839000317
化合物６８について概説した手順に従って、表題の化合物２８０を収率１６．３％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.63 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.14 (tt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 32.0, 10.2 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). Mass (m/z) 556.4 [M+H]+.
（Ｓ）－１－（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド （２８１）
Figure 2023526839000318
化合物１１０について概説した手順に従って、表題の化合物２８１を収率２５．２％で調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 4H), 5.58 (s, 2H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 34.9, 9.8 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H),2.70 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Mass (m/z) 510.1 [M+H]+.
インビトロのＨＴ２９細胞０ＦＢＳアッセイのプロトコール
１．材料
細胞株： ＨＴ－２９（ＡＴＣＣ（登録商標） ＨＴＢ－３８（商標））
培地： ＭｃＣＯＹ’ｓ ５Ａ、Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１６６００－０８２
ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ
トリプシン： Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５２００－０５６
ＤＭＳＯ： Ｓｉｇｍａ、カタログ番号６７－６８－５、１Ｌ
アッセイプレート： コーニング＃３９０３
化合物希釈用プレート： コーニング＃３３５７
誘導物質： ＴＮＦα、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、カタログ番号Ｚ０１００１－５０、
ＳｍａｃＭ、カタログ番号、ＨＹ－１５９８９、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ（ＭＣＥ）
Ｚ＿ＶＡＤ ＦＭＫ、ＴａｒｇｅｔＭｏｌ、Ｔ６０１３
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイキット： Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３
ＥｎＶｉｓｉｏｎ： ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０５－００１０
２．ＨＴ－２９細胞の細胞播種
１） ＨＴ－２９細胞は、毎日チェックして、健全であり期待通りに増殖していることを確認した。これらの細胞は、約８０％コンフルエントの時点で継代培養した。
２） まず、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１００９９－１４１Ｃ）を含むＭｃＣＯＹ’ｓ ５Ａ培地（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１６６００－０８２）の培養培地を、３７℃のウォーターバスで３０分以上予備加温しておく。
３） Ｔ７５フラスコで細胞を所望のコンフルエントレベル８０％まで増殖させ、培地を吸引し、温ＰＢＳで２回洗浄する。
４） ２～３ｍＬの新鮮温トリプシン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号２５２００－０５６）溶液を添加する。フラスコを３７℃のインキュベーターに移す。
５） ５分後、フラスコの側面を叩き、リフティングについてフラスコを顕微鏡下で調べる。必要なら、細胞をインキュベーターに戻し、時々叩きながら、リフティングが完了するまでさらに５～１０分間置く。
６） ６～９ｍＬの細胞培養培地を添加してトリプシン反応物を素早く中和した後、滅菌済１５ｍＬコニカルチューブに細胞を移す。３００×ｇで７分間の遠心分離により細胞をペレット化した後、上清をデカントする。
７） 細胞を新鮮細胞培養培地に再懸濁する。血球計数計で細胞を数える。
８） 滅菌済９６ウェル細胞培養プレート（コーニング３９０３）の各ウェルに１００μＬの５，０００細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養する。
３．化合物の滴定及びＨＴ－２９細胞の処理
１） 化合物（ＣＰＤｓ）（例えば、化合物１～２８１）のすべてのバッチを、２０ｍＭの保存溶液としてＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した。
２） ＣＰＤｓの２０ｍＭ保存溶液３ｕＬを２７ｕＬのＤＭＳＯに入れ、よく混合し、１：３（２０ｕＬのＣＰＤｓ＋４０ｕＬのＤＭＳＯ）の滴定比を続け、例えば６．６ｍＭ、２．２ｍＭなどのＣＰＤＳの溶液を１０ポイント終了まで作製する。
３） インキュベーターからＨＴ－２９細胞の入ったアッセイプレートを取り出し、全ての培養培地を除去した後、１×ＰＢＳで１回洗浄し、ＴＮＦ－α（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＳＭＡＣミメティック（６ｕＭ）及びｚＶＡＤ－ＦＭＫ（１０μＭ）のカクテルを含むＦＢＳフリーの新鮮ＭｃＣＯＹ’ｓ ５Ａ培地に換え、ＨＴ－２９細胞を刺激してｐＲＩＰＫ１レベル及びネクロトーシスを増大させる。
４） ０．５μＬの希釈した化合物を、対応する９６ウェルアッセイプレートに添加する。
５）アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートする。
４．化合物処理後のＨＴ－２９細胞の細胞生存率検出の実施
１） 生存ＨＴ－２９細胞のＡＴＰレベルを検出するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイを使用した。
２） 使用前にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）バッファー及び凍結乾燥基質を室温に戻す。
３） ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）基質をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）バッファーに再懸濁し、穏やかにボルテックスして混合し、均一な溶液を得る。
４） ２０μＬの酵素／基質混合物を、化合物の滴定及び処理のステージのステップ５）の９６ウェルアッセイプレートにマルチチャンネルピペットでピペット注入する。
５） プレートをオービタルシェーカーに置き、内容物を３分間混合し、細胞溶解を誘導する。
６） その後、プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させる。
７） ＥｎＶｉｓｉｏｎで発光シグナルを読み取り、記録する。
８） 化合物の幾何平均ＥＣ５０を、重複した１０ポイントの応答用量から算出した。化合物１～２８１のＲＩＰ１阻害活性を表２及び表４にまとめて示す。表２及び表４において、活性は次のように示される： ＋＋＋＝０．１ｎＭ≦ＥＣ５０＜１００ｎＭ； ＋＋＝１００ｎＭ≦ＥＣ５０＜１０００ｎＭ； ＋＝１０００ｎＭ≦ＥＣ５０＜１００００ｎＭ。

Claims (24)

  1. 式Ｉの化合物又はその塩、水和物もしくは立体異性体：
    Figure 2023526839000319
    （式中、
    Ｒ１は、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリールであり；そして
    Ｒ２は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリールである。）
  2. Ｒ２の置換基は、独立して、Ｃ０～Ｃ６： アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート（iscyante）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）であり；
    Ｒ１は、Ｎ２、Ｎ４又はＮ２／Ｎ４を含み；
    Ｒ２は、Ｎ１、Ｎ１／Ｎ２、Ｎ２／Ｎ３、Ｎ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｎ５、Ｎ２／Ｎ４、Ｓ２／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ４、Ｓ３／Ｎ４、Ｎ２／Ｓ３、Ｎ３／Ｏ４、Ｎ２／Ｎ３／Ｓ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｏ５、Ｎ２／Ｎ３／Ｎ５又はＮ２／Ｎ３／Ｎ４を含み；あるいは
    前記置換基の任意の組み合わせである、請求項１記載の化合物。
  3. 化合物が以下の構造式ＩＩ（１）のものを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000320
    （式中、
    Ｒ２は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリールである。）
  4. 化合物が以下の構造式ＩＩ（２）のものを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000321
    （式中、
    Ｒ２は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリールである。）
  5. 化合物が以下の構造式ＩＩ（３）のものを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000322
    （式中、
    Ｒ２は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリールである。）
  6. 化合物が以下の構造式ＩＩ（４）のものを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000323
    （式中、
    Ｒ２は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリールである。）
  7. 化合物が以下の構造式ＩＩ（５）のものを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000324
    （式中、
    Ｒ２は、１、２又は３個のＮヘテロ原子、あるいは１又は２個のＮヘテロ原子とＯ又はＳヘテロ原子とを含み、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、Ｃ５アリールである。）
  8. Ｒ２が、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、
    Figure 2023526839000325
    である、請求項１及び３～７のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物、又は立体異性体。
  9. 化合物が以下の構造式ＩＩＩ（１）のものを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000326
    （式中、
    Ｒ１は、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリールであり；そして、ここで、
    Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＩＩ（１）で示されるＣ５アリールである。）
  10. 化合物が以下の構造式ＩＩＩ（２）のものを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000327
    （式中、
    Ｒ１は、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリールであり；そして、ここで、
    Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＩＩ（２）で示されるＣ５アリールである。）
  11. 化合物が以下の構造式ＩＩＩ（３）のものを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000328
    （式中、
    Ｒ１は、０、１又は２個のＮヘテロ原子を含む、１－Ｆ置換されたＣ６アリールであり；そして、ここで、
    Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＩＩ（３）で示されるＣ５アリールである。）
  12. 化合物が以下の構造式ＩＶ（１）～ＩＶ（５）のいずれかを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000329
    （式中、
    Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＶ（１）～ＩＶ（５）で示されるＣ５アリールである。）
  13. 化合物が以下の構造式ＩＶ（６）～ＩＶ（１０）のいずれかを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000330
    （式中、
    Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＶ（６）～ＩＶ（１０）で示されるＣ５アリールである。）
  14. 化合物が以下の構造式ＩＶ（１１）～ＩＶ（１５）のいずれかを有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    Figure 2023526839000331
    （式中、
    Ｒ２は、ハライド、置換されていてもよいＮ、Ｓ又はＯ、及び置換されていてもよいヒドロカルビルから選択される０～３個の置換基で置換された、構造式ＩＶ（１１）～ＩＶ（１５）で示されるＣ５アリールである。）
  15. Ｒ２が、０～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、以下のものから選択される、請求項１及び３～１４のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物、又は立体異性体：
    ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）、＝Ｏ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ 、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、及び－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ；
    ここで、
    ＲａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）のＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）の３～６員ヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｓ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＲｑ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、－ＮＲｐＳ（＝Ｏ）ｗＲｓ 、－ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｓ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の基で置換されていてもよく；
    ここで、
    Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、及びＲｓは、各出現について、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され；
    ここで、
    Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、及びＲｓのいずれか１つのＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（３～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の基で置換されていてもよく；ここで、
    ｗは、０、１、及び２から選択される整数である。）
  16. Ｒ２が、１～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、以下のものから選択される、請求項１及び３～１５のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体：
    ハロゲン；シアノ；オキソで置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル；－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）；３～４員シクロアルキル；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｓ、ここで、Ｒｓは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである；
    Ｃ１～Ｃ３アルキル、これは、ＯＨ、ＮＨ２、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、３～４員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい；
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、４～６員ヘテロシクリル、ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、及びＯＨで置換されていてもよい３～４員シクロアルキルから選択される；
    －ＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及びＯＨ、３～４員シクロアルキル又は６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
    －ＮＲｐＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒ、ここで、Ｒｐ、Ｒｑ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される；
    －ＮＲｐＣ（＝Ｏ）Ｒｓ、ここで、Ｒｐは、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、Ｒｓは、Ｃ１～Ｃ３アルキル及び３～４員シクロアルキルから選択される；
    －Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｓ、ここで、Ｒｓは、フェニル又はＮＨ２で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、かつ、ｗは、０又は２である；及び
    －Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｐＲｑ、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、Ｈ、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、及びＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、又はフェニルで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、かつ、ｗは、２である。
  17. Ｒ２が、１～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、メチル、エチル、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、
    Figure 2023526839000332
    Figure 2023526839000333
    －ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される、請求項１及び３～１６のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体。
  18. Ｒ２が、１～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、メチル、エチル、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    Figure 2023526839000334
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＮから選択される、請求項１及び３～１７のいずれか１項記載の化合物。
  19. Ｒ２が、１～３個のＲａで置換されており、ここで、Ｒａは、各出現について、独立して、メチル、エチル、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＨＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＳＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    Figure 2023526839000335
    から選択される、請求項１及び３～１８のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物、又は立体異性体。
  20. 化合物が以下のものから選択される構造を有する、請求項１記載の化合物、塩、水和物、又は立体異性体：
    Figure 2023526839000336
    Figure 2023526839000337
    Figure 2023526839000338
    Figure 2023526839000339
    Figure 2023526839000340
    Figure 2023526839000341
    Figure 2023526839000342
    Figure 2023526839000343
    Figure 2023526839000344
    Figure 2023526839000345
    Figure 2023526839000346
    Figure 2023526839000347
    Figure 2023526839000348
    Figure 2023526839000349
    Figure 2023526839000350
    Figure 2023526839000351
    Figure 2023526839000352
    Figure 2023526839000353
    Figure 2023526839000354
  21. 治療有効量の請求項１～２０のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物、又は立体異性体と、１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、所定の単位剤形の医薬組成物。
  22. それを必要としている人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害するための医薬の製造における、請求項１～２０のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体、あるいは請求項２１記載の組成物の使用。
  23. それを必要とする人において、ネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又はその関連する適応症を阻害することにおいて使用するための、あるいはそれを必要とする人における医薬を製造することにおいて使用するための、請求項１～２０のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物、又は立体異性体、あるいは請求項２１記載の組成物。
  24. 請求項１～２０のいずれか１項記載の化合物、塩、水和物又は立体異性体、あるいは請求項２１記載の組成物を、それを必要とする人においてネクローシス、ネクロトーシス、フェロトーシス、ヒトＲＩＰ１、又は関連する適応症を阻害するために、あるいはそれを必要とする人におけるその医薬の製造において、使用する方法。

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