JP2024517504A - アゼチジン環状尿素を含めたｒｉｐ１調節物質、その調製、及び使用 - Google Patents

アゼチジン環状尿素を含めたｒｉｐ１調節物質、その調製、及び使用 Download PDF

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チーユアン チャン
ヤーニン スー
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Abstract

この開示は、式Ia及びIbの化合物、それらを含む組成物、並びに受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介されるものを含めた、様々な疾患又は状態を治療する際の使用を含めた、それらを使用する方法を提供する。

Description

開示の分野
本開示は、受容体相互作用タンパク質1(RIP1)を調節する化合物、該化合物を含む組成物、該化合物を調製する方法、及び、例えばRIP1によって媒介される、様々な疾患又は状態を治療するために該化合物を使用する方法に関する。
開示の背景
プログラムされた細胞死(PCD)の重要な形態であるネクロトーシスは、虚血脳障害、神経変性疾患、ウイルス感染、及び末梢自己免疫疾患を含めた細胞死の様々な病理学的形態で見られる、多くの壊死細胞疾患において重要役割を担っている高度に制御されたカスパーゼ独立型の細胞死である(Dunai, et al., Dec 2011, Pathol. Oncol. Res.: POR 17 (4): 791-800. J. Med. Chem. 2020, 63, 4, 1490-1510. Nature Reviews Drug Discovery, 19, 553-571(2020))。腫瘍壊死因子α(TNF-α)誘発性NF-κB活性化は、免疫系及び炎症反応において中心的な役割を果たしている。
受容体相互作用タンパク質1(RIP1)は、核因子κB(NF-κB)の活性化、アポトーシス、及びネクロトーシスの媒介に関与する多機能のシグナル伝達物質である。RIP1のキナーゼ活性は、カスパーゼ非依存性の壊死細胞死経路であるネクロトーシスの媒介に重要な役割を果たしている(Holler et al. Nat Immunol 2000; 1: 489-495; Degterev et al. Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321)。RIP1は、D-1免疫療法抵抗性に関与し(例えば、Manguso et al., 2017 Nature 547, 413-418)、腫瘍免疫を制御するチェックポイントキナーゼとして機能し得る(例えば、Wang et al, Cancer Cell 34, 757-774, Nov 12, 2018)。RIP1は、乾癬、関節リウマチ、及び潰瘍性大腸炎などの幅広いヒト神経変性、自己免疫性、及び炎症性疾患(Pharmacol. Res. Perspect. 2017, 5, e00365, PNAS May 14, 2019 116 (20) 9714-9722)、並びにALSやアルツハイマー病などのCNS適応症(Nat. Rev. Neurosci. 2019, 20, 19-33)の治療向けの有望な治療標的として浮かび上がってきた。
壊死又はネクロトーシスを調節するための特定の化合物は、米国特許番号第9,974,762号、同第10,092,529号、同第6,756,394ｇ、同第8,278,344号、米国特許公開第20120122889号、同第20090099242号、同第20100317701号、同第20110144169号、同第20030083386号、同第201200309795号、WO2009023272、WO2010075290、WO2010075561、WO2012125544、及びWO2020/103884で開示されている。
開示の概要
この開示の一態様は、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物から選択される化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩を提供し、そしてそれは、受容体相互作用タンパク質1(RIP1)によって媒介される疾患又は状態などの様々な疾患又は状態の治療で用いられる。例えば、以下の構造式Ia及びIb：
｛式中、
Ar１は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり、
Ar２は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり、但し、式Ia中の
が、
(式中、X１、X２、及びX３はCであるか；又はX１はNであり、X２及びX３はCであるか；又はX２はNであり、X１及びX３はCであるか；又はX１及びX２はNであり、X３はCであるか；又はX１及びX２はCであり、X３はNである)であるとき、
は、
であることができず；
Ar３は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり；
Rａは、それぞれの出現について、ハロゲン、CN、C１-C３アルキル、及びOHから独立して選択され；
Rｂは、それぞれの出現について、ハロゲン、CN、C１-C３アルキル、及びOHから独立して選択され；
Rｃは、それぞれの出現について、ハロゲン、シアノ、C１-C６アルキル、C３-C６シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、C２-C６アルケニル、C１-C６アルコキシ、-C(=O)(C１-C６アルキル)、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)、-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)、=O、-NO２、-C(=O)ORｓ、-C(=O)NRｐRｑ、-NRｐRｑ、-NRｐC(=O)Rｓ、-NRｐC(=O)ORｓ、-NRｐC(=O)NRｑRｒ、-NRｐS(=O)ｗRｓ、-ORｓ、-OC(=O)Rｓ、-OC(=O)ORｓ、-OC(=O)NRｐRｑ、-S(=O)ｗRｓ、及び-S(=O)ｗNRｐRｑから独立して選択され、
ここで、
RｃのC１-C６アルキル、C３-C６シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、C２-C６アルケニル、並びにC１-C６アルコキシ、-C(=O)(C１-C６アルキル)のC１-C６アルキル、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)のC３-C６シクロアルキル、及び-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)の3～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-C(=O)Rｓ、-C(=O)ORｓ、-C(=O)NRｐRｑ、-NRｐRｑ、-NRｐC(=O)Rｓ、-NRｐC(=O)ORｓ、-NRｐC(=O)NRｑRｒ、-NRｐS(=O)ｗRｓ、-ORｓ、-OC(=O)Rｓ、-OC(=O)ORｓ、-OC(=O)NRｐRｑ、-S(=O)ｗRｓ、-S(=O)ｗNRｐRｑ、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルから選択される1～3個の基でそれぞれ任意選択で置換され；
ここで、
Rｐ、Rｑ、Rｒ、及びRｓは、それぞれの出現について、水素、OH、NH２、C１-C４アルキル、-C(=O)(C１-C４アルキル)、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルから独立して選択され；
ここで、
Rｐ、Rｑ、Rｒ、及びRｓのいずれか一つのC１-C４アルキル、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-OH、C１-C６アルキル、-O(C１-C６アルキル)、-C(=O)N(C１-C６アルキル)(C１-C６アルキル)、-C(=O)NH(C１-C６アルキル)、-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)、C３-C６シクロアルキル、フェニル、3～6員ヘテロシクリルから選択される1～3個の基で任意選択で置換され；かつ
ここで、
wは、0、1及び2から選択される整数であり；
mとpはそれぞれ、0、1、2、及び3から独立して選択される整数であり；並びに
nは、0、1、及び2から選択される｝のうちの一方の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
本開示の一態様において、式Ia及びIbの化合物は、以下に示した化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、以下に示した化合物1～169から選択される化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む。これらの組成物は更に追加の活性な医薬剤を含んでもよい。
本開示の別の態様は、それを必要としている対象に、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いは上記のいずれか含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、疾患又は状態を治療する方法を提供し、ここで、該疾患又は状態は、炎症性疾患、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)、アレルギー疾患、移植拒絶反応、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系(CNS)疾患、眼疾患、感染症、及び悪性腫瘍から選択される。
本開示の更なる態様は、それを必要としている対象に、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いは上記のいずれか含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、RIP1によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、治療の方法は、それを必要としている対象に、以下に示した化合物1～169から選択される化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いは上記のいずれか含む医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、治療の方法は、それを必要としているの対象に、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物、或いは別々の組成物のいずれかで、追加の活性な医薬剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、治療の方法は、追加の活性な医薬剤と共に、以下に示した化合物1～169から選択される化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩を同じ医薬組成物で、或いは別々の組成物のいずれかで、投与することを含む。別々の剤形として投与されるとき、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩の投与の前に、それと同時に、又はそれに続いて投与され得る。
RIP1タンパク質又は断片を、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いは上記のいずれか含む医薬組成物と接触させることを含む、RIP1を媒介する、例えば阻害する方法もまた、本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、RIP1を阻害する方法は、RIP1タンパク質又はその断片を、以下に示した化合物1～169から選択される化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いは上記のいずれか含む医薬組成物と接触させることを含む。
本開示の詳細な説明
I. 定義
「a」又は「an」という用語は、名詞を指すために本明細書で使用される場合、「少なくとも1つ」という表現を包含し、そのため、その名詞の単数単位と複数単位の両方を包含する。例えば、「追加の医薬剤(an additional pharmaceutical agent)」は、1つ又は2つ以上の追加の医薬剤を意味する。
用語「アルキル」は、炭素数1～18、炭素数1～12、炭素数1～6又は炭素数1～3の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、1-プロピル又はn-プロピル(「n-Pr」)、2-プロピル又はイソプロピル(「i-Pr」)、1-ブチル又はn-ブチル(「n-Bu」)、2-メチル-1-プロピル又はイソブチル(「i-Bu」)、1-メチルプロピル又はs-ブチル(「s-Bu」)、及び1,1-ジメチルエチル又はt-ブチル(「t-Bu」)が挙げられる。アルキル基のその他の例としては、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基及び3,3-ジメチル-2-ブチル基が挙げられる。
低級アルキルは、炭素数が1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、例えば1～3であることを意味し、低級アルケニル又は低級アルキニルは、炭素数が2～8、2～6又は2～4であることを意味する。
用語「アルケニル」は、少なくとも1個のC=C二重結合を含み、かつ炭素数2～18、炭素数2～12又は炭素数2～6の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル基又はビニル基、プロプ-1-エニル基、プロプ-2-エニル基、2-メチルプロプ-1-エニル基、ブト-1-エニル基、ブト-2-エニル基、ブト-3-エニル基、ブタ-1,3-ジエニル基、2-メチルブタ-1,3-ジエン基、ヘキサ-1-エニル基、ヘキサ-2-エニル基、ヘキサ-3-エニル基、ヘキサ-4-エニル基、及びヘキサ-1,3-ジエニル基から選択してもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも1個のC≡C三重結合を含み、かつ炭素数2～18、炭素数2～12又は炭素数2～6の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル(プロパルギル)基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、及び3-ブチニル基が挙げられる。低級アルキルは、1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4個の炭素原子を意味し；低級アルケニル又はアルキニルは、2～8、2～6又は2～4個の炭素原子を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書に使用される場合、その中の1若しくは複数の構成炭素原子が窒素、酸素又は硫黄によって置換された、本明細書に定義されるようなアルキル基、例えばCH３CH２OH、CH３CH２OC２H５、CH３CH２SH、CH３CH２SC２H５、CH３CH２NH２、CH３CH２NHC２H５など、を指す。いくつかの実施形態において、窒素、酸素又は硫黄による1若しくは複数の構成炭素原子の置換に加え、ヘテロアルキル基は、本明細書に定義されるように、更に任意選択で置換される。
用語「シクロアルキル」は、単環基及び多環基(例えば二環基及び三環基)を含む、飽和環式炭化水素基及び部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。例えば、シクロアルキル基の炭素数は、3～12、3～8、3～6、3～4、又は5～6であってもよい。また、例えば、シクロアルキル基は、3～12、3～8、3～6、又は5～6個の炭素原子から成る単環基であってもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1-シクロペンタ-1-エニル基、1-シクロペンタ-2-エニル基、1-シクロペンタ-3-エニル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキサ-1-エニル基、1-シクロヘキサ-2-エニル基、1-シクロヘキサ-3-エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、及びシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、[4,4]環系、[4,5]環系、[5,5]環系、[5,6]環系及び[6,6]環系から選択される二環基として、又はビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンから選択される架橋二環基として配置された7～12個の環原子を有する基が挙げられる。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも1個の二重結合を有していてもよい(すなわち部分的に不飽和であってもよい)が、完全には共役しておらず、本明細書で定義される芳香環のような芳香環ではない。
用語「複素環式」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子に加えて少なくとも1個の炭素原子を含む、4～12員の(例えば3～6員、3～5員、4～5員、5～6員の)、単環式、二環式又は三環式の飽和環又は部分不飽和環から選択される環を指す。また、「複素環」は、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5～7員の複素環が、5員、6員及び/又は7員のシクロアルキル環、炭素環式芳香環又は複素環式芳香環と縮合した基も指し、該複素環が炭素環式芳香環又は複素環式芳香環と縮合している場合、結合点は該複素環にあり、該複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点は、シクロアルキル環にあってもよく、該複素環にあってもよい。
更に、「複素環」は、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環も指し、この場合、結合点は複素環にある。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも1個の二重結合を有していてもよい(すなわち部分的に不飽和であってもよい)。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環の炭素にあってもよく、複素環のヘテロ原子にあってもよい。複素環は、本明細書で定義されるヘテロアリールではない。
複素環の例としては、(結合位置を1位として番号を付けた場合)1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、2,4-イミダゾリジニル、2,3-ピラゾリジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2,5-ピペラジニル、ピラニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2-ジチエタニル、1,3-ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チアゼパニル、1,4-ジアゼパン 1,4-ジチアニル、1,4-アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、ピリミジノニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル及びアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換複素環には、また、1個以上のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジニルN-オキシド、モルホリニル-N-オキシド、1-オキソ-1-チオモルホリニル及び1,1-ジオキソ-1-チオモルホリニルなども含まれる。
本明細書において用語「縮合環」は、2つの環が2個の環原子と1本の結合のみを共有する多環系(例えば二環系又は三環系)を指す。縮合環の例として、前述した[4,4]環系、[4,5]環系、[5,5]環系、[5,6]環系及び[6,6]環系から選択される二環基として配置された7～12個の環原子を有するものなどの、縮合二環式シクロアルキル環；前述した7～12員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環；前述した10～15員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環；前述した8～12員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環；前述した11～14員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環；並びに前述した縮合二環式又は三環式ヘテロシクリル環を挙げることができる。
用語「ヘテロ原子」は、窒素や硫黄の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化型又は複素環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルなどの場合)、NH(ピロリジニルなどの場合)又はNR＋(N-置換ピロリジニルなどの場合)を含めた酸素、硫黄、窒素、又はリンのうちの1若しくは複数を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書に使用される場合、一部分が1若しくは複数のユニット又は程度の不飽和を有することを意味する。不飽和は、化合物内の利用可能な原子価結合のすべてが置換基によって飽和されているわけではなく、これにより該化合物が1若しくは複数の二重又は三重結合を含む状態である。
用語「アルコキシ」は、本明細書に使用される場合、先に定義されるアルキル基を指し、ここで、アルキル基の1つの炭素が、酸素原子によって置換され、但し、該酸素原子は2つの炭素原子間で連結される。
用語「ハロゲン」としては、それぞれF、Cl、Br、及びI、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが挙げられる。
本明細書に使用される場合、「シアノ」又は「ニトリル」基は-C≡Nを指す。
本明細書に使用される場合、「芳香族環」は、[4n+2]p軌道電子から成る脱局在化π電子軌道を有する結合した、平面環系を含む炭素環式又は複素環式環を指し、ここで、nは0～6の整数である。「非芳香族」環は、芳香族環に関して先に記載した条件を満たさない、及び完全に又は部分的に飽和され得る炭素環式又は複素環式のものを指す。芳香族環の非限定的な例としては、次のようにして更に定義されるアリール及びヘテロアリール環が挙げられる。
本明細書において用語「アリール」は、5員及び6員の炭素環式芳香環(例えばフェニルなど)；少なくとも1個の環が炭素環式芳香族である二環系(7～12員の二環系など)(例えば、ナフタレン、インダン及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される二環系など)；並びに少なくとも1個の環が炭素環式芳香族である三環系(10～15員の三環系など)(例えばフルオレンなど)から選択される基を指す。
例えば、アリール基は、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5～7員のシクロアルキル環又は複素環と縮合した5員及び6員の炭素環式芳香環から選択され、炭素環式芳香環が複素環と縮合している場合、結合点は炭素環式芳香環にあり、炭素環式芳香環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は、炭素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル基にあってもよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと呼ばれる。名称が「イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルにおいて、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される二価のラジカルは、それに対応する一価のラジカルの名称に「イデン」を付けて命名され、例えば、2個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
用語「ヘテロアリール」は、以下の：N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5～7員、例えば5～6員の芳香族、単環基；N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である8～12員の二環基であって、少なくとも1個の環が芳香環であり、少なくとも1個のヘテロ原子が該芳香環に存在する二環基；並びに、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である11～14員の三環基であって、少なくとも1個の環が芳香環であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する三環基、から選択される基を指す。
例えば、ヘテロアリール基には、5～7員のシクロアルキル環と縮合した5～7員の複素環式芳香環が含まれる。このような、1つの環のみに少なくとも1個のヘテロ原子が含まれる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、複素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル環にあってもよい。
ヘテロアリール基において、S原子とO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるS原子とO原子の総数は2以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環におけるS原子とO原子の総数は1以下である。
ヘテロアリール基の例としては、(結合位置を1位として番号を付けた場合)ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル又は4-ピリジル)、シンノリニル、ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,4-イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル(例えば1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)、ピラゾロピリジニル(例えば1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)、ベンゾキサゾリル(例えばベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)、プテリジニル、プリニル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル(例えばベンゾ[d]チアゾール-6-イル)、インダゾリル(例えば1H-インダゾール-5-イル)及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物のいくつかは、水素の結合点が異なっていてもよく、このような化合物を互変異性体と呼ぶ。例えば、カルボニル-CH２C(O)-基を有する化合物(ケト型)は、互変異性によりヒドロキシル-CH=C(OH)-基(エノール型)を形成することがある。該当する場合は、ケト型とエノール型の両方について、いずれか個別のもの、及びケト型とエノール型の混合物が含まれることも意図されている。
本開示の化合物、互変異性体、水和物又は薬学的に許容される塩は、不斉中心を有していてもよく、したがって、エナンチオマーとして存在していてもよい。例えば、本発明の化合物が2個以上の不斉中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在していてもよい。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広い定義である立体異性体に含まれる。実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、そのラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物などの、存在し得るあらゆる立体異性体がこの開示に含まれることが意図されている。また、本発明の化合物、互変異性体、水和物のあらゆる立体異性体及びその薬学的に許容される塩が本発明に含まれることが意図されている。本明細書に特に記載がない限り、1種の異性体に対する言及は、存在し得るあらゆる異性体にも適用されるものとする。異性体組成が特定されていない場合、存在し得るあらゆる異性体が含まれるものとする。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化などの当業者に公知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて各ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤)と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、これらのジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを、それぞれに対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することによって、エナンチオマーを分離することができる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムを使用して分離することもできる。
単一の立体異性体(例えば、実質的に純粋なエナンチオマー)は、光学活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成させるなどの方法を使用してラセミ混合物を分割することによって得てもよい。本開示のキラル化合物のラセミ混合物は、適切な方法によって分離及び単離することができ、例えば(1)キラル化合物を用いてイオン性ジアステレオマー塩を形成させ、分別結晶化又は他の方法で分離する方法、(2)キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換する方法、及び(3)キラル条件下で、実質的に純粋な又は富化された立体異性体を直接分離する方法が挙げられる。
用語「実質的に純粋」とは、立体異性体との関係において、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、35重量％以下、例えば30重量％以下、更に例えば25重量％以下、更に例えば20重量％以下しか含んでいないことを意味する。いくつかの実施形態において、用語「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、10重量％以下、例えば5重量％以下、例えば1重量％以下しか含んでいないことを意味する。
別段で示さない限り、本明細書に示された構造はまた、構造のすべての異性体型、例えばラセミ混合物、cis/trans異性体、(Z)及び(E)二重結合異性体などの幾何(又は立体配置)異性体、並びに(Z)及び(E)配座異性体を包含することを意味する。そのため、本発明の化合物の幾何及び立体構造混合物は、本開示の範囲内にある。別段で明記しない限り、本開示の化合物のすべての互変異性型が、本開示の範囲内にある。
本開示は、開示した化合物、互変異性体、水和物、及び立体異性体の薬学的に許容される塩を提供する。化合物の塩は、酸と本化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基との間で、又は塩基と本化合物の酸性基、例えばカルボキシル官能基との間で形成される。
用語「薬学的に許容される」とは、本明細書に使用される場合、正しい医学的判断の範囲内では、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを伴わず、ヒト及び他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な損益比に相応している、成分を意味する。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与時に本開示の化合物を直接的又は間接的に与えることが可能な任意の無毒の塩を意味する。
「薬学的に許容される塩」として、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などから選択される無機酸塩、及び例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩(酢酸塩など)、HOOC-(CH２)ｎ-COOH(nは0～4から選択される)との塩などから選択される有機酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適な薬学的に許容される塩は、例えばS. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, pp. 1～19に開示されているものである。
薬学的に許容される塩を形成するために一般に使用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、及び酢酸などの有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。したがって、斯かる薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩、及びその他の塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される酸付加塩としては塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸と形成される塩、及びマレイン酸などの有機酸と形成される塩が挙げられる。
好適な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN＋(C１-４アルキル)４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例としては、対イオンを使用して形成されるアンモニウム、第4級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例としては、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。
化合物が酸付加塩として得られる場合、この酸塩の溶液を塩基性にすることによって遊離塩基を得ることができる。これとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって付加塩(薬学的に許容される付加塩など)を製造してもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、薬学的に許容される無毒な付加塩を調製するための使用可能な様々な合成方法を認識するであろう。
本開示の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩はまた、重水素など(例えばメチルの代わりに-CD３、CD２H又はCDH２)の同位体原子を自然界では見られない割合で化合物の構成原子の1以上に含んでもよい。例えば、その化合物は、例えばトリチウム(３H)、ヨウ素125(１２５I)又は炭素14(１４C)などの放射性同位体で放射性標識されてもよい。本開示の化合物のすべての同位体可変物は、放射性であるか否かに関係なく、本開示の範囲内に包含されることを意図する。
本明細書に使用される場合、「任意選択で置換された」とは、語句「置換又は非置換」と互換可能である。通常、用語「置換された」とは、指定された置換基のラジカルでの所定の構造内の水素ラジカルの置換を指す。別段で示さない限り、「任意選択で置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有してもよく、かつ、任意の所定の構造が2つ以上の位置が、指定された基から選択される2つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は、同じ又は異なるあらゆる位置に存在し得る。この開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
いくつかの実施形態において、置換基は、置換されていてもよいヘテロ原子、及び置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいC１-C１８ヒドロカルビルから選択される。特に、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいC１-C１８ヒドロカルビルは、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、若しくは置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよいアリールであり、かつ/又は置換されていてもよいヘテロ原子は、ハロゲン、置換されていてもよいヒドロキシル(アルコキシ、アリールオキシなど)、置換されていてもよいアシル(ホルミル、アルカノイル、カルバモイル、カルボキシル、アミドなど)、置換されていてもよいアミノ(アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルファミジルなど)、置換されていてもよいチオール(メルカプト、アルキルチオール、アリールチオールなど)、置換されていてもよいスルフィニル若しくはスルホニル(アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど)、ニトロ若しくはシアノである。
実施形態において、置換基は、ハロゲン、-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO２R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’-SO２NR’’’、-NR’’CO２R’、-NH-C(NH２)=NH、-NR’C(NH２)=NH、-NH-C(NH２)=NR’、-S(O)R’、-SO２R’、-SO2NR’R’’、-NR’’SO２R、-CN、-NO２、-N３、-CH(Ph)２、パーフルオロ(C１-C４)アルコキシ及びパーフルオロ(C１-C４)アルキルから選択され、置換基の数は0～3個であり、0、1又は2個の置換基を有する基が特に好ましい。R’、R’’及びR’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換の(C１-C８)アルキル若しくはヘテロアルキル、1～3個のハロゲンで置換された(C１-C８)アルキル若しくはヘテロアルキル、無置換のアリール、1～3個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基、無置換のチオアルコキシ基、又はアリール-(C１-C４)アルキル基を指す。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合している場合、R’及びR’’はこの窒素原子と一緒になって5員環、6員環又は7員環を形成することができる。したがって、-NR’R’’は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含み、「アルキル」は、トリハロアルキル(例えば-CF３及び-CH２CF３)などの基を含み、アリール基が1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである場合、このアリール基は、置換又は無置換の(C３-C７)スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この(C３-C７)スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義されるのと同様に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、置換基は、ハロゲン、-R’、-OR’、=O、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO２R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’’CO２R’、-NR’-SO２NR’’R’’’、-S(O)R’、-SO２R’、-SO2NR’R’’、-NR’’SO２R、-CN、-NO２、パーフルオロ(C１-C４)アルコキシ及びパーフルオロ(C１-C４)アルキルから選択される(ここで、R’及びR’’は上記で定義したとおりである)。
いくつかの実施形態において、置換基は、それぞれ独立して、置換若しくは無置換のヘテロ原子、0～3個のヘテロ原子を有する置換若しくは無置換のC１-C６アルキル、C１-C３アルキル、又はC１-C２アルキル、0～3個のヘテロ原子を有する置換若しくは無置換のC２-C６アルケニル、0～3個のヘテロ原子を有する置換若しくは無置換のC２-C６アルキニル、又は0～3個のヘテロ原子を有する置換若しくは無置換のC６-C１４アリール又はC５-C６アリールであり、各ヘテロ原子はそれぞれ独立して酸素、リン、硫黄又は窒素である。
いくつかの実施形態において、置換基は、それぞれ独立して、アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロホルミル、ヒドロパーオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアネート、N-tert-ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルエーテル(OCF3)である。
好ましい置換基は本明細書において開示されており、その具体例は、表、構造、実施例及び特許請求の範囲に記載されており、本開示の様々な異なる化合物に適用してもよい。例えば、任意の所定の化合物の置換基と別の化合物を組み合わせて使用してもよい。
反応生成物を互いに分離したり、かつ/又は出発原料から反応生成物を分離すると有利な場合がある。各工程又は一連の工程で得られる所望の生成物を、当該技術分野で一般的な技術により、所望の程度の均質性が得られるまで、分離及び/又は精製(以下、「分離」と呼ぶ)する。典型的には、このような分離には、多相抽出、単一溶媒又は混合溶媒からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには任意の数の方法が含まれ得、例えば、逆相クロマトグラフィー及び順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高圧、中圧及び低圧での液体クロマトグラフ法及びクロマトグラフ装置；少量分析クロマトグラフィー；疑似移動床(「SMB」)クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取厚層クロマトグラフィー；並びに少量薄層クロマトグラフィー技術、及びフラッシュクロマトグラフィー技術が挙げられる。当業者であれば、所望の分離を最も達成できそうな技術を適用することができるであろう。
この開示に使用され得る好適な溶剤の非限定的な例としては、水、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、ジクロロメタン又は塩化メチレン(CH２Cl２)、トルエン、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸メチル(MeOAc)、酢酸エチル(EtOAc)、ヘプタン、酢酸イソプロピル(IPAc)、tert-ブチルアセタート(t-BuOAc)、イソプロピルアルコール(IPA)、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン(2-Me THE)、メチルエチルケトン(MEK)、tert-ブタノール、ジエチルエーテル(Et２O)、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、1,4-ジオキサン、及びN-メチルピロリドン(NMP)が挙げられる。
この開示に使用され得る好適な塩基の非限定的な例としては、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、カリウムtert-ブトキシド(KOtBu)、炭酸カリウム(K２CO３)、N-メチルモルホリン(NMM)、トリエチルアミン(Et３N；TEA)、ジイソプロピル-エチルアミン(i-Pr２EtN；DIPEA)、ピリジン、水酸化カリウム(KOH)、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化リチウム(LiOH)、及びナトリウムメトキシド(NaOMe；NaOCH３)が挙げられる。
用語「対象」とは、ヒトを含めた動物を指す。
用語「治療的有効量」とは、それが投与される、受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介されるものを含めた、炎症性疾患、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)、アレルギー疾患、移植拒絶反応、壊死細胞疾患(例えば、ネクロトーシスに関連する疾患)、神経変性疾患、中枢神経系(CNS)疾患、虚血脳障害、眼疾患、感染症、及び悪性腫瘍から選択される疾患又は状態；RIP1シグナル伝達によって媒介されるものを含めた、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される疾患又は状態；RIP1シグナル伝達によって媒介された疾患又は状態、に関して所望の効果(例えば、疾患又は状態の改善、疾患又は状態の重症度の低減、及び/又は疾患又は状態の進行を低減)を生じさせる化合物の量を指す。治療的有効量の正確な量は、治療の目的に依存し、当業者によって公知の技術を使用して確認される(例えば、Lloyd (1999), The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compoundingを参照のこと)。
本明細書で使用される場合、用語「治療」とその同語源語は、疾患進行を遅らせるか又は止めることを指す。本明細書で使用される場合、「治療」とその同語源語としては、これだけに限定されるものではないが：疾患若しくは状態又はその症状の完全な又は部分的な寛解、治癒、疾患又は状態のより低いリスクが挙げられ、該疾患又は状態は、受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介されるものを含めた、炎症性疾患、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)、アレルギー疾患、移植拒絶反応、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系(CNS)疾患、虚血脳障害、眼疾患、感染症、及び悪性腫瘍から選択される疾患又は状態；受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介されるものを含めた、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される疾患又は状態；RIP1シグナル伝達によって媒介される疾患又は状態、から選択される。これらの症状のいずれかの改善又はこれらの症状のいずれかの重症度の低減は、当該技術分野で知られている方法及び技術に従って評価できる。
用語「約(aboutとapproximately)」は、パーセンテージなどの数に関して使用されるとき、指定された数と、当業者によって認識されるその数の範囲(例えば、パーセンテージの範囲)を包含する。
II. 化合物と組成物
第一の実施形態において、この開示の化合物は、以下の構造式Ia及びIb：
｛式中、
Ar１は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり、
Ar２は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり、但し、式Ia中の
が、
(式中、X１、X２、及びX３はCであるか；又はX１はNであり、X２及びX３はCであるか；又はX２はNであり、X１及びX３はCであるか；又はX１及びX２はNであり、X３はCであるか；又はX１及びX２はCであり、X３はNである)であるとき、
は、
であることができず；
Ar３は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり；
Rａは、それぞれの出現について、ハロゲン、CN、C１-C３アルキル、及びOHから独立して選択され；
Rｂは、それぞれの出現について、ハロゲン、CN、C１-C３アルキル、及びOHから独立して選択され；
Rｃは、それぞれの出現について、ハロゲン、シアノ、C１-C６アルキル、C３-C６シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、C２-C６アルケニル、C１-C６アルコキシ、-C(=O)(C１-C６アルキル)、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)、-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)、=O、-NO２、-C(=O)ORｓ、-C(=O)NRｐRｑ、-NRｐRｑ、-NRｐC(=O)Rｓ、-NRｐC(=O)ORｓ、-NRｐC(=O)NRｑRｒ、-NRｐS(=O)ｗRｓ、-ORｓ、-OC(=O)Rｓ、-OC(=O)ORｓ、-OC(=O)NRｐRｑ、-S(=O)ｗRｓ、及び-S(=O)ｗNRｐRｑから独立して選択され、
ここで、
RｃのC１-C６アルキル、C３-C６シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、C２-C６アルケニル、並びにC１-C６アルコキシ、-C(=O)(C１-C６アルキル)のC１-C６アルキル、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)のC３-C６シクロアルキル、及び-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)の3～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-C(=O)Rｓ、-C(=O)ORｓ、-C(=O)NRｐRｑ、-NRｐRｑ、-NRｐC(=O)Rｓ、-NRｐC(=O)ORｓ、-NRｐC(=O)NRｑRｒ、-NRｐS(=O)ｗRｓ、-ORｓ、-OC(=O)Rｓ、-OC(=O)ORｓ、-OC(=O)NRｐRｑ、-S(=O)ｗRｓ、-S(=O)ｗNRｐRｑ、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルから選択される1～3個の基でそれぞれ任意選択で置換され；
ここで、
Rｐ、Rｑ、Rｒ、及びRｓは、それぞれの出現について、水素、OH、NH２、C１-C４アルキル、-C(=O)(C１-C４アルキル)、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルから独立して選択され；
ここで、
Rｐ、Rｑ、Rｒ、及びRｓのいずれか一つのC１-C４アルキル、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-OH、C１-C６アルキル、-O(C１-C６アルキル)、-C(=O)N(C１-C６アルキル)(C１-C６アルキル)、-C(=O)NH(C１-C６アルキル)、-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)、C３-C６シクロアルキル、フェニル、3～6員ヘテロシクリルから選択される1～3個の基で任意選択で置換され；かつ
ここで、
wは、0、1及び2から選択される整数であり；
mとpはそれぞれ、0、1、2、及び3から独立して選択される整数であり；並びに
nは、0、1、及び2から選択される｝のうちのいずれか一方の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される置換基の組み合わせは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。略語に関して又は一般的な実施によると、特定の原子(例えば、炭素原子C又は窒素原子N)に取り付けられる特定の水素原子は、化学構造、式、又は分類記号法で具体的に詳しく説明されることはない；水素原子は、特定の原子(例えば、C又はN)の原子価を満たす程度まで存在すると考えられる。化学構造、式又は分類記号法において、例えばAr１又はAr２において、示される特定の水素原子は、例えばRａ又はRｃによって、任意選択で置換されてもよい。
第二の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、或いは薬学的に許容される塩では、Ar１がフェニル又は5～6員ヘテロアリールであり、Ar２がフェニル又は6員ヘテロアリールであり、及びAr３が5～6員ヘテロアリールであり；並びにここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、先の実施形態で定義されるとおりのものである。
第三の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIa：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第四の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIb：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第五の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIc：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第六の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IId：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第七の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIe：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第八の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIf：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第九の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIg：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIh：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十一の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIIa-1及びIIIa-2：
の化合物のうちの一方、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、Rｂは、それぞれの出現について、F及びClから独立して選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十二の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIIb-1及びIIIb-2：
の化合物のうちの一方、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、Rｂは、それぞれの出現について、F及びClから独立して選択され；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十三の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIIc-1：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂは、F及びClから選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十四の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIId-1：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂは、F及びClから選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十五の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIIe-1：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂは、F及びClから選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
十六の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIIf-1：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり；そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十七の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIIg-1及びIIIg-2：
の化合物のうちの一方、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂは、CN及びClから選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十八の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IIIh-1：
の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂは、F及びClから選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第十九の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、
は、
であり、そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、
は、
であり、そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十一の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、
は、
であり、そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十二の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、
は、
であり、そして、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十三の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、Rａは、それぞれの出現について、F、Cl、CN、C１-C３アルキル、及びOHから独立して選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十四の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、Rａは、それぞれの出現について、F、Cl、CN、及びメチルから独立して選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十五の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、mは1又は2であり；及び、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十六の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、Rｃは、それぞれの出現について、ハロゲン；CN；=O；
-C(=O)ORｓ（式中、Rｓは、H又はC１-C３アルキルである）；
C１-C３アルキル、これは、OH、NH２、シアノ、ハロゲン、C１-C３アルコキシル、3～4員シクロアルキルから選択される1～3個の基で任意選択で置換される；
-C(=O)NRｐRｑ（式中、Rｐ及びRｑはそれぞれ、H、OH、3～4員シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクリルから独立して選択される）；
-NRｐRｑ（式中、Rｐ及びRｑはそれぞれ、H、OH、-C(=O)CH３、及びC１-C３アルキルから独立して選択される）；
-S(=O)ｗRｓ（式中、Rｓは、C１-C３アルキルから選択され、及び式中、wは0又は2である）；
-S(=O)ｗNRｐRｑ（式中、Rｐ及びRｑはそれぞれ、H及びC１-C３アルキルから独立して選択され、及び式中、wは2である）から独立して選択され；並びに
ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十七の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、Rｃは、それぞれの出現について、メチル、Cl、CN、エチル、-C(=O)NH２、-CH２CH２OCH３、-CH２C(=O)NH２、-NH２、F、-S(=O)２CH２CH３、
、-C(=O)NHCH２CH２OH、
、-C(=O)NHCH３、
、-C(=O)OH、-C(=O)NHCH２CH３、及び-S(=O)２NH２から独立して選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十八の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、Rｃは、それぞれの出現について、CN、メチル、エチル、F、Cl、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びに、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第二十九の実施形態において、この開示の化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩では、pは、1、2、又は3であり；及び、ここで具体的に定義されていない他のすべての可変部は、適切な先の実施形態のいずれかで定義されるとおりのものである。
第三十の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IVa：
｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である。
第三十一の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IVb：
｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である。
第三十二の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IVc：
｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である。
第三十三の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IVd：
｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である。
第三十四の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IVe：
｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である。
第三十五の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IVf：
｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である。
第三十六の実施形態において、本開示の化合物は、以下の構造式IVg：
｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、本開示の化合物の少なくとも1つは、表1に示される化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩から選択される。
本開示の別の態様は、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、医薬として許容されるビヒクルと医薬として許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、医薬として許容される増量剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤から選択される。
この開示の医薬組成物が併用療法で利用できることもまた、理解される；すなわち、本明細書で記載した医薬組成物は、追加の活性な医薬剤を更に包含する。或いは、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物は、追加の活性な医薬剤を含む組成物と、同時発生的に、その前に、又はその後に、別々の組成物として投与できる。
先に記載したように、本明細書で開示した医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は、アジュバントやビヒクルから選択されてもよい。薬学的に許容される担体は、本明細書で使用される場合、(所望の特定の剤形に好適である)例えば、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散液助剤、懸濁液助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存料、固形結合剤、及び滑沢剤から選択できる。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988 to 1999, Marcel Dekker, New Yorkは、医薬組成物の処方及びその調製のための公知の技術で使用される様々な担体を開示している。任意の従来の担体が、望ましくない生物学的効果を生じさせるか、そうでなければ、(単数若しくは複数の)医薬組成物のその他の成分と有害な様式で相互作用などの、この開示の化合物と適合しない範囲を除いて、その使用は、この開示の範囲内にあることが企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、緩衝剤(ホスファート、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど)、植物性飽和脂肪酸、水、塩、及び電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など)の部分グリセリド混合物、コロイドケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、糖類(ラクトース、グルコース、及びスクロースなど)、デンプン(トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど)、セルロース及びその誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど)、粉末トラガント、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤(ココアバター及び坐剤用ワックスなど)、油類(ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油など)、グリコール(プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど)、エステル(オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど)、寒天、緩衝剤(水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど)、アルギン酸、発熱物質を含んでいない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、無毒性の適合性滑沢剤(ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど)、着香料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、保存料、及び酸化防止剤が挙げられる。
式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物、或いは本明細書で開示される医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤などの固形剤形で、或いはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。また、本明細書で記載した化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩は、分散剤、懸濁剤、液剤などの無菌液体剤形で非経口投与することもできる。本明細書で開示される対象の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、その他の剤形を使用して投与することもでき、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、経皮パッチ又は散剤として投与することもでき、眼投与用の眼科用液剤又は眼科用懸濁剤(例えば、点眼剤)として投与することもでき、吸入用又は鼻腔内投与用のエアロゾルスプレー又はパウダー組成物として投与することもでき、直腸投与用又は膣内投与用のクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤又は坐剤として投与することもできる。
本明細書で開示される化合物及び/又は少なくとも1種のその薬学的に許容される塩と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含むゼラチンカプセル剤を使用することもできる。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することもできる。錠剤及びカプセル剤の両者は、一定時間にわたって薬剤を連続放出するための徐放製剤として製造することもできる。圧縮錠剤を糖類でコーティングしたり、フィルムでコーティングしたりすることにより、不快な味をマスクしたり、錠剤を大気から保護したりすることができ、或いは腸溶コーティングを施すことにより、消化管において選択的に崩壊させることもできる。
経口投与用の液体剤形は、患者が服用しやすいように、着色剤及び香料から選択される少なくとも1種の剤を更に含むことができる。
一般に、非経口液剤用の適切な担体の例として、水、適切な油剤、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液、関連する糖溶液、及びグリコール類(プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど)を挙げることができる。非経口投与用の液剤は、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物の水溶性塩、少なくとも1種の適切な安定化剤、及び、必要であれば、少なくとも1種の緩衝物質を含んでいてもよい。適切な安定化剤の例として、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤を挙げることができ、これらを単独で又は組み合わせて使用することができる。また、クエン酸及びその塩、及びEDTAナトリウムを適切な安定化剤の例として使用することもできる。更に、非経口液剤は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノールから選択される、少なくとも1種の保存剤を含んでいてもよい。
薬学的に許容される担体は、例えば、組成物中の有効成分と適合性があり(いくつかの実施形態においては、有効成分を安定化でき)、治療を受ける対象に対して有害ではない担体から選択される。例えば、シクロデキストリン(シクロデキストリンは、本明細書で開示される少なくとも1種の化合物及び/又は少なくとも1種の薬学的に許容される塩とより溶解性の高い特定の錯体を形成可能である)などの可溶化剤を、有効成分の送達用の医薬賦形剤として使用することができる。その他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及び顔料(D&C Yellow#10など)が挙げられる。薬学的に許容される適切な担体は、当該技術分野における標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osolに記載されている。
吸入投与する場合、本明細書で記載した化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩は、簡便に、加圧容器又は吸入器からエアロゾルスプレーの提供の形態で送達してもよい。また、本明細書で記載した化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩は、粉末として送達してもよく、それは製剤化されていてもよく、このような粉末組成物は、吹送用粉末吸入器の補助で吸入されてもよい。吸入用の送達系の一例として、定量吸入(MDI)エアロゾルを挙げることができ、それは、例えばフルオロカーボン及び炭化水素などから選択される、少なくとも1種の適切な噴射剤中に、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む懸濁剤又は液剤として製剤化されていてもよい。
眼投与する場合、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩を適切な眼科用溶媒中に適切な重量パーセントで含む懸濁剤又は液剤として眼科用製剤を製剤化してもよく、これによって、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩と眼の表面との接触が十分な時間にわたって維持され、化合物が角膜及び眼の内部領域に浸透することが可能になる。
本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩の投与に有用な医薬剤形として、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁剤が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「単位剤形」は、ヒト対象及びその他の哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に分割された単位を指し、各単位は、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量の活性物質と、適切な医薬賦形剤とを含む。典型的な単位剤形として、予め計量した液体組成物を充填したアンプル又はシリンジ、又は固形組成物の場合は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤などが挙げられる。このような組成物において、ミメティックは、通常、(約0.1～約50重量％、又は好ましくは約1～約40重量％の)微量成分であり、所望の投与形態の形成を容易にするための加工助剤及び様々なベヒクルもしくは担体が残りを占める。単位剤形製剤は、単位あたり約5mg、約10mg、約25mg、約50mg、約100mg、約250mg、約500mg又は約1，000mgであることが好ましい。特定の一実施形態において、単位剤形は、連続使用に適したマルチパック包装に包装されており、例えば、少なくとも6個、9個又は12個の単位剤形のシートを含むブリスターパックに包装されている。
いくつかの実施形態において、例えば、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩100mg、乳糖150mg、セルロース50mg及びステアリン酸マグネシウム6mgを、標準的な2ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって、単位カプセル剤を調製することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩と、大豆油、綿実油、オリーブ油などの消化性の油との混合物を調製し、容積式ポンプを使用してゼラチンに注入することによって、100mgの有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を調製することができる。これらのカプセルを、洗浄し、そして乾燥させる。
いくつかの実施形態において、例えば、投与単位に、本発明の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶性セルロース275mg、デンプン11mg及び乳糖98.8mgが含まれるように、従来の手順により錠剤を調製することができる。味を良くしたり、吸収を遅らせたりするために、適切なコーティングを施してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物及び/又は少なくとも1種のそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの薬学的に許容される塩1.5重量％を、10体積％のプロピレングリコール中で撹拌することによって、注射での投与に適切な非経口組成物を調製することができる。この溶液は、注射用水で所望の量とし、滅菌する。
いくつかの実施形態において、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。例えば、微粉化した本発明の化合物、その立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩100mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム100mg、安息香酸ナトリウム5mg、ソルビトール溶液(米国薬局方)1.0g及びバニリン0.025mLを含む各5mLの水性懸濁剤を使用することができる。
本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩を段階的に投与したり、少なくとも1種の他の治療剤とともに投与する場合、通常、同じ剤形を使用することができる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形及び投与経路は、組み合わせる薬剤同士の適合性に応じて選択すべきである。したがって、用語「同時投与」は、少なくとも2種の薬剤の同時投与又は連続投与を含み、或いは少なくとも2種の有効成分の固定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
本明細書で開示される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩は、単一の有効成分として投与することができ、或いは少なくとも1種の第二の有効成分と組み合わせて投与することができる。
本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩は、医薬組成物又は医薬製剤に組み込まれる。これらの組成物は、薬学的に許容される希釈剤及び/又は担体、すなわち、生理学的に適合性があり、実質的に病原性不純物を含まない希釈剤又は担体を含むであろう。適切な賦形剤又は担体、及び投与可能な組成物を調製する方法は、当業者に公知又は明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)などの刊行物に更に詳細に記載されている。これらの組成物は、当該技術分野において公知の放出制御組成物又は徐放性組成物の形態であってもよい。多くの適用において、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩は朝/昼間に投与され、夜間は休薬時間とする。
本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、又は立体異性体は、そのまま使用してもよく、或いは塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩が比較的酸性の官能性を有している場合、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で所望の塩基を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩などが挙げられる。本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、又は立体異性体が比較的塩基性の官能性を有している場合、無溶媒又は適切な不活性溶媒中で所望の酸を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの、比較的毒性のない有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸塩も含まれる(例えば、Bergeら、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと)。
従来の方法により、前記塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、中性型の本明細書で記載される薬学的に許容される塩を再生してもよい。
この開示は、プロドラッグを提供する。本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして、本開示の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。

更に、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的方法又は生化学的方法によって本開示の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩へと変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチのリザーバ内に配置されると、本開示の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体又は薬学的に許容される塩に徐々に変換することができる。いくつかの状況下では、プロドラッグは親薬剤よりも投与が容易であるため、有用である場合が多い。例えば、プロドラッグは、経口投与によるバイオアベイラビリティが親薬剤よりも良好である場合がある。また、プロドラッグは、薬理学的組成物中での溶解度が親薬剤よりも改善されている場合がある。様々なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で公知であり、例えば、加水分解又は酸化的活性化を利用したプロドラッグなどが知られている。プロドラッグの例として、エステル(「プロドラッグ」)として投与され、その後代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸に変換される本発明の化合物を挙げることができるが、これだけに限定されるものではない。
本開示の特定の化合物、互変異性体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態、並びに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。本開示の特定の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。
この開示における特定の化合物、互変異性体、水和物、又は薬学的に許容される塩は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有する；ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体が、本開示の範囲内に包含されることをできる限り意図する。
III. 治療及び使用の方法
この開示の別の態様において、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩は、炎症性疾患、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)、アレルギー疾患、移植拒絶反応、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系(CNS)疾患、虚血脳障害、眼疾患、感染症、及び悪性腫瘍から選択される疾患又は状態を治療する際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介される。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される。
別の態様において、薬剤として使用するための、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩が、本明細書で開示される。
別の態様において、炎症性疾患、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)、アレルギー疾患、移植拒絶反応、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系(CNS)疾患、虚血脳障害、眼疾患、感染症、及び悪性腫瘍から選択される疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩が、本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介される。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される。
更に別の態様において、対象の炎症性疾患、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)、アレルギー疾患、移植拒絶反応、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系(CNS)疾患、虚血脳障害、眼疾患、感染症、及び悪性腫瘍から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、治療的有効量の、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、本明細書で記載される化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩を、投与することを含む前記方法が、本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介される。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、ALS、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される。
この開示の更なる態様において、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、本明細書で記載される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩は、RIP1シグナル伝達によって媒介される疾患又は状態を治療する際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される。
別の態様において、RIP1シグナル伝達によって媒介される疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、本明細書で記載される化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩が、本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、ALS、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される。
更に別の態様において、対象の、RIP1シグナル伝達によって媒介される疾患又は状態を治療する方法であって、治療的有効量の、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、本明細書で記載される化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩を、投与することを含む前記方法が、本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、その疾患又は状態は、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、ALS、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される。
この開示の別の態様において、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、本明細書で記載される化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩は、RIP1タンパク質又はその断片(例えば、キナーゼドメイン、中間体ドメイン、及び/又はデスドメイン)を、化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物と接触させることによって、RIP1を媒介する、例えば阻害する際に使用するためのものである。
更に別の態様において、RIP1を阻害する方法であって、RIP1タンパク質又はその断片(例えば、キナーゼドメイン、中間体ドメイン、及び/又はデスドメイン)を、治療的有効量の、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を含めた、対象に対して本明細書で記載される化合物、互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は薬学的に許容される塩と接触させることを含む前記方法が、本明細書で開示される。
式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物は、例えば、先に記載した疾患又は状態、例えば、RIP1シグナル伝達によって媒介されるものを含めた、炎症性疾患、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)、アレルギー疾患、移植拒絶反応、壊死細胞疾患、神経変性疾患、CNS疾患、虚血脳障害、眼疾患、感染症、及び悪性腫瘍から選択される疾患又は状態；RIP1シグナル伝達によって媒介されるものを含めた、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、ALS、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される疾患又は状態；RIP1シグナル伝達によって媒介される疾患又は状態の治療のために、1日1回、1日2回、又は1日3回投与され得る。
いくつかの実施形態において、2mg～1500mg又は5mg～1000mgの式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物は、1日1回、1日2回、又は1日3回投与される。
式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、化合物1～169、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物は、例えば、吸入スプレーによるか、又は移植リザーバを介した、経口的、局所的、経直腸的、非経口的などの様々な様式で投与され得るとはいえ、どのような場合であっても、最も好適な経路は、個別の宿主、並びに有効成分が投与されている状態の性質及び重症度に依存する。
本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、包膜内、病巣内、頭蓋内への注射又は輸注技術を包含する。本明細書で開示される組成物は、簡便に単位剤形として提供してもよく、当該技術分野でよく知られている任意の方法で調製してもよい。非経口適用は、選択された期間にわたる連続点滴によるものであり得る。この開示で企図される投与の他の形態は、国際特許出願WO2013/075083、WO2013/075084、WO2013/078320、WO2013/120104、WO2014/124418、WO2014/151142、及びWO2015/023915に記載されているものである。
接触は、通常、1若しくは複数の、本明細書で開示される化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することによって達成される。一般に、約0.1～50mg/kg、好ましくは0.5～10mg/kg、より好ましくは1～10mg/kgの治療投与量となるように調整して投与が行われるが、最適な投与量は化合物に特異的であり、一般に、化合物ごとに経験的に決定される。
投与される投薬量は、年齢、受容個体の健康状態や体重、疾患の程度、併用治療のタイプ、もしあれば、治療の頻度、及び所望される効果の性質などの要因に依存する。一般に、有効成分の1日投与量は、例えば、1日あたり0.1～2000ミリグラムまで変更できる。
例えば、1日に1回又は複数回の10～500ミリグラムは、所望の成果を得るのに有効であり得る。
対象の組成物はまた、適用可能な適応症を治療するため、又はプログラム細胞死を治療するために、異なる化合物と共製剤化及び/又は共投与されてもよい。いくつかの実施形態において、適用可能な適応症としては、脳損傷、神経変性疾患、ウイルス感染、免疫寛容、及び癌、例えば膵臓癌及びメラノーマにおける腫瘍免疫の促進が挙げられる。
本明細書で記載する開示がより完全に理解するために、以下の実施例を本明細書で開示する。これらの実施例が理解を助けるためだけのものであって、どのような形であっても、この開示を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されなければならない。
実施例1. 例示的な化合物の合成
式Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIIa-1、IIIa-2、IIIb-1、IIIb-2、IIIc-1、IIId-1、IIIe-1、IIIf-1、IIIg-1、IIIg-2、IIIh-1、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、若しくはIVgの化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩から選択される開示の化合物は、式Ia又はIbの代表的な実施例としての化合物1～169に関する以下の合成スキームを含め、標準的な化学実施に従って又は本明細書で例示するように作製できる。
化合物の調製
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(1)
ステップ1：2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(5g、29.9mmol)を、DMF(100mL)中のCs２CO３(19.5g、59.9mmol)の溶液に加え、そして、tert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(5.7g、32.9mmol)を加えた。混合物を100℃にて2時間撹拌する。次に、反応混合物を、EtOAc/H２O(50mL/50mL)によって3回抽出する。有機層を、合わせ、塩水で洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、濃縮し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)によって更に精製して、無色のオイルとして化合物1-01(3.9g、43%)を得た。質量 (m/z) 304.1 [M+H]＋。
ステップ2：TFA(5mL)を、DCM(10mL)中の1-01(3.9g、12.9mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温にて0.5時間撹拌し、次に、溶媒を真空中で留去して、未精製の化合物1-02(5.2g)を得た。質量 (m/z) 204.1 [M+H]＋。
ステップ3：化合物1-03(3.3g、11.7mmol)を、1,4-ジオキサン(30mL)中の化合物1-02及びTEA(3.55g、35.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。次に、溶媒を真空中で留去する。オイル残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)によって精製して、黄色のオイルとして化合物1-04(4.35g、90%)を得た。質量 (m/z) 419.1 [M+H]＋。
ステップ4：表題化合物1を、化合物19に関して概説した手順に従って87.9%の収率で調製した。質量 (m/z) 465.2 [M+H]＋；１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.0, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.53 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 5.34 - 5.30 (m, 1H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H)。
(S)-(3-((5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(2)
表題化合物2を、化合物1に関して概説した手順に従って56.8%の収率で調製した。質量 (m/z) 441.3 [M+H]＋；１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 - 8.34 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.37 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.44 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 17.8 Hz, 1H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(3)
表題化合物3を、化合物1に関して概説した手順に従って52.1%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.53 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 32.6, 10.8 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.8, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.56 (s, 3H)；質量 (m/z) 480.3 [M+H]＋。
(S)-(3-((2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(4)
表題化合物4を、化合物1に関して概説した手順に従って53.8%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (dt, J = 2.5, 0.8 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.52 (tt, J = 7.1, 4.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 34.5, 10.7 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 18.5, 12.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 3H)。質量 (m/z) 456.2 [M+H]＋。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(5)
ステップ1：5-01(1.1g、3.16mmol)を、15mlの乾燥MeCNで溶解し、Selectfluor(1.18g、3.16mmol)を0℃にて上記の溶液に加え、そして、混合物を80℃にて3時間撹拌する。水を加え、EAで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物5-02(320mg、27.6%)を得た。質量 (m/z) 367.2 [M+H]＋。
ステップ2～3：表題化合物5を、化合物1-02のために関する手順に従って、化合物5-02から19.8%の収率で調製した。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.70-4.55 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 23.4, 9.5 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 18.7, 12.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.5, 6.5 Hz, 1H)。質量 (m/z)：482.2 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(6)
ステップ1：5-01(600mg、1.72mmol)を、10mlの乾燥DMFで溶解し、NCS(230mg、1.72mmol)を0℃にて上記の溶液に加え、そして、混合物を50℃にて12時間撹拌する。水を加え、EAで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体6-01(360mg、54%)を得た。質量 (m/z) 383.1 [M+H]＋。
ステップ2～3：表題化合物6を、化合物1-02に関して概説した手順に従って、6-01及び1-03から33.1%の収率で調製した。１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.6, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (s,1H), 7.56 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.34 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, J = 10.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H)。質量 (m/z) 498.1 [M+H]＋。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(7)
表題化合物7を、化合物1に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 464.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45-8.42 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.47 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.26 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(8)
表題化合物8を、化合物1に関して概説する手順に従って、1-04から、白色の固形物として21.3%の収率で調製した。質量 (m/z) 490.1 [M+H]＋。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.76 (tt, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 18.6, 12.3 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 18.6, 6.7 Hz, 1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(9)
表題化合物9を、化合物1に関して概説した手順に従って、白色の固形物として26.9%の収率で調製した。質量 (m/z) 489.1 [M+H]＋。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-5-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(10)
ステップ1：MeOH(5mL)及びDMSO(5mL)中の10-01(200mg、0.54mmol)の溶液に、15%のNaOH(3mL)及び3%のH２O２(5mL)を加えた。反応物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水相をEAで抽出した。合わせ有機抽出物を、塩水で洗浄し、そして、Na２SO４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、そして、未精製の生成物10-02を次のステップにそのまま使用した。
ステップ2：表題化合物10を、化合物1-02に関して概説した手順に従って、化合物10-02及び1-03から、白色の固体として27.1%の収率で調製した。質量 (m/z) 507.1 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(11)
表題化合物11を、化合物1に関して概説した手順に従って、19-01から調製した。質量 (m/z) 478.3 [M+H]＋。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.43-4.22 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(12)
表題化合物12を、化合物1に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 478.3 [M+H]＋；１H NMR (301 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 4H), 4.41-4.22 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(13)
表題化合物13を、化合物1に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 464.3 [M+H]＋。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.7, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.38 - 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.33 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.7, 6.8, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(14)
表題化合物14を、化合物17に関して概説した手順に従って、17-01から、56.6%の収率で調製した。質量 (m/z) 465.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(15)
表題化合物15を、化合物17に関して概説した手順に従って、17-01から、51.8%の収率で調製した。質量 (m/z) 465.1 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.21 (td, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(16)
表題化合物16を、化合物6に関して概説した手順に従って、38.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.59 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 26.2, 9.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 499.2 [M+H]＋。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(17)
ステップ1：1,4-ジオキサン(15mL)中の化合物17-01(1.04g、3.44mmol)、Sn２Me３(1.7g、1.5mmol)、及び1,1’-Bis(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン二塩化パラジウム(112mg、0.17mmol)をN２下で混合し、そして、反応混合物全体を120℃にて3時間撹拌した。黒色の懸濁液を、セライトのプラグを通して濾過し、そして、EA(100mL)で洗浄した。濃縮して、茶色のオイルとして17-02(1.47g、99.3%)を得た。
ステップ2：PhMe(3mL)中の17-02(320mg、0.74mmol)、4-ブロモ-3-メチルイソチアゾール(132mg、0.74mmol)、Pd(PPh３)４(43mg、0.037mmol)をN２下で混合し、そして、反応混合物全体を120℃にて15時間撹拌した。混合物を、EAで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の固形物として17-03(180mg、66.5%)を得た。
ステップ3：17-03 (180mg、0.49mmol)を、3mLのDCMで溶解し、トリフルオロ酢酸(560mg、4.9mmol)を加え、そして、混合物を25℃にて0.5時間撹拌した。濃縮して、所望の生成物17-04を得、そしてそれを、次のステップに更なる精製なしで使用した。
ステップ4：化合物17-04、17-05(124mg、0.44mmol)及びTEA(2mL)を、THF(10mL)で溶解し、そして、75℃にて3時間撹拌した。混合物を、EAで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題化合物17(85mg、40.2%)を得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.32 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 29.3, 10.4 Hz, 2H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)。質量 (m/z) 481.2 [M+H]＋。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(18)
表題化合物18を、化合物1に関して概説した手順に従って、38.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (d, J = 39.3 Hz, 2H), 3.42 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 4H)。質量 (m/z) 481.2 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(19)
表題化合物19を、化合物1に関して概説した手順に従って、32.4%の収率で、19-01及び3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.78 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (d, J = 24.6 Hz, 2H), 3.42 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 6H)。質量 (m/z) 478.3 [M+H]＋。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(1-(2-メトキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(20)
化合物19(72mg、0.15mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(107mg、0.75mmol)、K２CO３(207mg、1.50mmol)をDMF(3mL)中に入れた。混合物を90℃にて一晩撹拌した。濃縮した。調製用HPLCによる精製により、白色の固体として表題化合物20(4.7mg、5.9%)を得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 18.6, 6.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 12.5 Hz, 6H)。質量 (m/z) 536.3 [M+H]＋。
(S)-2-(4-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル) アセトアミド(21)
表題化合物21を、化合物20に関して概説した手順に従って、8.9%の収率で、19から調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.57 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.25 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)質量 (m/z) 535.3 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(22)
表題化合物22を、化合物23に関して概説した手順に従って、11%の収率で、1-01から調製した。質量 (m/z) 478.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66-8.56 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.72-4.54 (m, 2H), 4.41-4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(23)
ステップ1：THF(5mL)中の2-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール(87mg、0.5mmol)の溶液に、－78℃にてAr下でn-BuLi(1.6M、0.38mL、0.6mmol)を加えた。反応物を－78℃にて1時間撹拌した。次に、ZnCl２(THF中1M、0.6mL、0.6mmol)を反応物に加え、そして、－78℃にて更に0.5時間撹拌した。反応混合物を、1時間かけて室温まで温め、その時にTHF中の1-01(152mg、0.5mmol)及びPd(PPh３)４(115mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて16時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、水で希釈した。水相をEAで抽出した。合わせ有機抽出物を、塩水で洗浄し、そして、Na２SO４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、そして、未精製の生成物23-01を、次のステップにそのまま使用した。
ステップ2：DCM(5mL)中の23-01(101mg、0.28mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。反応物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。THF(5mL)中の得られた残渣にTEA(3mL)及び1-03(76mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物を、室温まで冷まし、そして、濃縮した。未精製の生成物を、Pre-TLCによって精製して、白色の固体として所望の生成物23(27mg、20.2%)を得た。質量 (m/z) 478.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.84-4.62 (m, 2H), 4.37-4.19 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 18.5, 12.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 18.8, 6.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。
(S)-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(24)
表題化合物24を、化合物1に関して概説した手順に従って、56.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 7.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.53 (tt, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 31.9, 8.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。質量 (m/z) 455.2 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(25)
表題化合物25を、化合物1に関して概説した手順に従って、46.8%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.53 (tt, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.7, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)。質量 (m/z) 479.3 [M+H]＋。
(S)-5-(5-フルオロ-4-((1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(26)
表題化合物26を、化合物9に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 465.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.41-8.33 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.73-4.59 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5, 6.6, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-(3-((5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(27)
表題化合物27を、化合物7に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 440.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, Methanol-d４) δ 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.48 (ddd, J = 18.8, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 18.8, 6.7, 1.8 Hz, 1H)。
(S)-(3-((2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(28)
表題化合物28を、化合物12に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 454.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, Methanol-d４) δ 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.48 (ddd, J = 18.8, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(S)-(3-((2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(29)
表題化合物29を、化合物1に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 454.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, Methanol-d４) δ 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.47 (ddd, J = 18.8, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 18.8, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)。
(S)-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(30)
表題化合物30を、化合物1に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 454.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, Methanol-d４) δ 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.47 (ddd, J = 18.8, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 18.8, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(3,5-ジメチルイソチアゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(31)
表題化合物31を、化合物1に関して概説した手順に従って、4.1%の収率で調製した。質量 (m/z) 495.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (d, J = 27.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 18.6, 12.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
(S)-(3-((2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(32)
表題化合物32を、化合物6に関して概説した手順に従って、9.7%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.58 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 26.4, 10.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 475.2 [M+H]＋。
(S)-5-(1-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル(33)
表題化合物33を、化合物1に関して概説した手順に従って、67.3%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (dd, J = 21.8, 2.1 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 5.53 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.44 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。質量 (m/z) 462.3 [M+H]＋。
(S)-5-(5-フルオロ-6-((1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(34)
表題化合物34を、化合物10に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、40%の収率で調製した。質量 (m/z) 465.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47-8.36 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.5, 6.6 Hz, 1H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(35)
表題化合物35を、化合物17に関して概説した手順に従って、17-02から、白色の固形物として、38%の収率で調製した。質量 (m/z) 479.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.24 (d, J = 3.4 Hz, 0H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.71-4.54 (m, 2H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 19.0, 6.3 Hz, 1H)。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(36)
表題化合物36を、化合物13に関して概説した手順に従って調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-(3-((5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(37)
表題化合物37を、化合物13に関して概説した手順に従って調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 - 8.30 (m, 3H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.29 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル(38)
表題化合物38を、化合物13に関して概説した手順に従って調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 1H), 5.17 (dt, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.43 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(39)
化合物39-01(100mg、0.25mmol)を、3mLのトルエン、ヘキサン-2,5-ジオン(115mg、1mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸 (20mg、0.025mmol)で溶解し、そして、混合物を120℃にて12時間撹拌した。調製用HPLCによって濃縮及び精製して、白色の固体としてで表題化合物39(12mg、10.2%)を得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.02 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H)。質量 (m/z) 477.2 [M+H]＋。
(S)-5-(6-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(40)
表題化合物40を、化合物8に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、57%の収率で調製した。質量 (m/z) 489.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-5-(1-(3-((6-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル(41)
表題化合物41を、化合物8に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、50%の収率で調製した。質量 (m/z) 489.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 1H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.45 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H)。
(S)-5-(1-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル(42)
表題化合物42を、化合物11に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、23%の収率で調製した。質量 (m/z) 461.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 2H), 4.43-4.23 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.46 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.7, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。
(S)-(3-((2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(43)
ステップ1：17-01(1515mg、5.0mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1248mg、6.0mmol)、Pd２(dba)３(458mg、0.5mmol)及びX-phos(477mg、1.0mmol)を、N２下で、1,4-ジオキサン(25mL)中のK３PO４(5N、5mL、25mmol)の溶液に加え、そして、反応混合物全体を110℃にて2時間撹拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮し及び更に精製した後に、黄色のオイルとして43-01(1650mg、94.8%)を得た。質量 (m/z) 349.2 [M+H]＋。
ステップ2：CH３CN(10mL)中の43-01(275mg、0.8mmol)及びNCS(118mg、0.88mmol)を、N２下で混合し、そして、反応混合物全体を50℃にて2時間撹拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮し及び更に精製した後に、透明なオイルとして43-02(300mg、98.0%)を得た。質量 (m/z) 383.2 [M+H]＋。
ステップ3：43-02(150mg、0.39mmol)を、3mLのDCMで溶解し、トリフルオロ酢酸(445mg、3.9mmol)を加え、そして、混合物を25℃にて1時間撹拌した。濃縮し、そして、所望の生成物43-03を得、そしてそれを、次のステップに更なる精製なしで使用した。
ステップ4：43-03、43-04(91mg、0.35mmol)及びTEA(2mL)を、THF(5mL)で溶解し、そして、75℃にて2時間撹拌した。混合物を、EAで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題化合物43(64mg、38.8%)を得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J = 10.3, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 32.5, 10.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.42 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 474.2 [M+H]＋。
((S)-5-(1-(3-((2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル(44)
表題化合物44を、化合物43に関して概説した手順に従って、37.5%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.77 (dd, J = 23.7, 2.1 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 5.09 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (d, J = 31.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.45 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.6, 7.0, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 481.3 [M+H]＋。
(S)-(3-((5-フルオロ-2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(45)
表題化合物45を、化合物5に関して概説した手順に従って、22.7%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.08 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 30.4, 10.7 Hz, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 3H), 3.42 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 458.2 [M+H]＋。
(S)-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル(46)
表題化合物46を、化合物5に関して概説した手順に従って、8.6%の収率で調製した。１H NMR (301 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H)。質量 (m/z) 465.2 [M+H]＋。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((5-フルオロ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(47)
化合物19-01(104mg、0.25mmol)、1,3,5-トリメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(88mg、0.375mmol)、Pd２(dba)３(23mg、0.025mmol)、X-phos(24mg、0.05mmol)を、N２下で1,4-ジオキサン(2.5mL)中のK３PO４(5N、0.25mL、1.25mmol)の溶液に加え、そして、反応混合物全体を110℃にて2時間撹拌した。混合物を調製用HPLCによって濃縮し及び更に精製した後に、白色の固体として47(50mg、40.7%)を得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.05 (dq, J = 6.4, 3.9, 3.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 32.3, 10.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 23.0 Hz, 6H)。質量 (m/z) 492.3 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((2-(4-(エチルスルホニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(48)
表題化合物48を、化合物1-02に関して概説した手順に従って、3.1%の収率で、48-01から調製した。質量 (m/z) 570.5 [M+H]＋。１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.56 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(49)
表題化合物49を、化合物35に関して概説した手順に従って、56.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.32 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (tt, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H)。質量 (m/z) 493.3 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((2-(3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
表題化合物50を、化合物6に関して概説した手順に従って、86.1%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 (tt, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.34 (d, J = 29.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H)。質量 (m/z) 512.3 [M+H]＋。
(S)-5-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(51)
表題化合物51を、化合物8に関して概説した手順に従って、28.6%の収率で調製した。１H NMR (301 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.43-4.23 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.8, 6.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)。質量 (m/z) 503.3 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((2-(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(52)
表題化合物52を、化合物1に関して概説した手順に従って、48.5%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.37 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (ddd, J = 18.8, 12.1, 1.5 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。質量 (m/z) 506.3 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(53)
表題化合物53を、化合物11に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、54%の収率で調製した。質量 (m/z) 478.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55-7.48 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.40-4.22 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H)。
(S)-(3-((6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(54)
表題化合物54を、化合物11に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、55%の収率で調製した。質量 (m/z) 478.2 [M+H]＋。１H NMR (301 MHz, クロロホルム-d) δ 8.43-8.34 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.51 - 5.27 (m, 2H), 4.65-4.47 (m, 2H), 4.41-4.20 (mz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。
調製
(S)-5-(1-(3-((6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル(55)
表題化合物55を、化合物11に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、52%の収率で調製した。質量 (m/z) 461.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.49 - 5.30 (m, 2H), 4.68-4.50 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.7, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)。
(S)-5-(6-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(56)
表題化合物56を、化合物8に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、55%の収率で調製した。質量 (m/z) 496.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56-7.49 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.68-4.48 (m, 2H), 4.42-4.21 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(1-(シクロプロピルメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(57)
表題化合物57を、化合物20に関して概説した手順に従って、37.6%の収率で調製した。１H NMR (301 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 3.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 18.6, 12.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.7, 6.7 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 1H), 0.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.42 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。質量 (m/z) 532.3 [M+H]＋。
(S)-5-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(58)
表題化合物58を、化合物10に関して概説した手順に従って、46.2%の収率で調製した。１H NMR (301 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.70-4.52(m, 2H), 4.42-4.24 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)。質量 (m/z) 521.3 [M+H]＋。
(S)-5-(6-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(59)
表題化合物59を、10に関する手順に従って、白色の固体として、55%の収率で調製した。質量 (m/z) 521.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (dd, J = 9.5, 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.42-4.20 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.7, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)。
(S)-3-(1-(3-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フルオロフェノキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(60)
表題化合物60を、化合物11に関して概説した手順に従って、47.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 4.98 (tt, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (t, J = 17.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 1.98 (d, J = 0.5 Hz, 3H)。質量 (m/z) 477.3 [M+H]＋。
(S)-(3-((2-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(61)
表題化合物61を、化合物35に関して概説した手順に従って、51.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.34 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 1.96 (s, 3H)。質量 (m/z) 469.2 [M+H]＋。
(S)-5-(1-(3-((2-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ニコチノニトリル(62)
表題化合物62を、化合物11に関して概説した手順に従って、42.1%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.77 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 1.96 (s, 3H)。質量 (m/z) 476.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(63)
表題化合物63を、化合物10に関して概説した手順に従って、39.7%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 2H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.42 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H), 4.73-4.56 (s, 2H), 4.36 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 18.4, 12.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。質量 (m/z) 497.3 [M+H]＋。
(S)-(3-((5-フルオロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(64)
表題化合物64を、化合物1に関して概説した手順に従って、27.6%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 33.8, 10.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)。質量 (m/z) 457.2 [M+H]＋。
(S)-5-(5-フルオロ-4-((1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(65)
表題化合物65を、化合物51に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、58%の収率で調製した。質量 (m/z) 479.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 2H), 4.42-4.23 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.43 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(66)
表題化合物66を、化合物8に関して概説した手順に従って、31.5%の収率で調製した。質量 (m/z) 521.3 [M+H]＋。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.28 (dt, J = 26.7, 13.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 18.6, 12.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.7, 6.6 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
(S)-(3-((6-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(67)
表題化合物67を、35に関する手順に従って、白色の固体として、53%の収率で調製した。質量 (m/z) 469.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 - 8.33 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 2H), 4.37-4.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 2.62-2.40 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(68)
表題化合物68を、化合物8に関して概説した手順に従って、5から、24.1%の収率で調製した。質量 (m/z) 459.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 3.46 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 12.7 Hz, 6H)。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(69)
表題化合物69を、化合物10に関して概説した手順に従って、42%の収率で調製した。質量 (m/z) 497.5 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.56 - 8.26 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 2H), 5.07 (tt, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 3.43 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(70)
表題化合物70を、化合物10に関して概説した手順に従って、19.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (s, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。質量 (m/z) 521.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(71)
表題化合物70を、化合物10に関して概説した手順に従って、21.3%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.32 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 5.12 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 32.7, 10.5, 3.9 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。質量 (m/z) 478.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(72)
表題化合物72を、化合物10に関して概説した手順に従って、49.3%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 - 8.39 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。質量 (m/z) 497.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(73)
表題化合物73を、化合物10に関して概説した手順に従って、32.3%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 5.14 (ddd, J = 10.2, 6.4, 3.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 32.8, 9.9 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (ddd, J = 18.7, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)。質量 (m/z) 496.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(74)
ステップ1： 74-01(150mg、0.37mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(98mg、0.555mmol)、HATU(211mg、0.555mmol)、THF(5mL)中のDIPEA(144mg、1.11mmol)を混合し、そして、反応混合物全体を25℃にて12時間撹拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮し及び更に精製した後に、黄色の固形物として74-02(192mg、90.0%)を得た。質量 (m/z) 564.4 [M+H]＋。
ステップ2：74-02(192mg、0.34mmol)を、3mLのDCMで溶解し、トリフルオロ酢酸(388mg、3.4mmol)を加え、混合物を25℃にて1時間撹拌した。濃縮して、所望の生成物74-03を得、そしてそれを、次のステップに更なる精製なしで使用した。
ステップ3：74-03(60mg、0.172mmol)、74-04(37.2mg、0.155mmol)及びTEA(1mL)を、THF(2mL)で溶解し、そして、75℃にて2時間撹拌した。混合物を、EAで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。調製用HPLCによる精製により、白色の固体として表題化合物74(15mg、18.6%)を得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 23.1, 8.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。質量 (m/z) 522.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(75)
表題化合物75を、化合物74に関して概説した手順に従って、25.1%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 5.13 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 17.2, 8.7 Hz, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 2H), 3.61 (td, J = 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。質量 (m/z) 540.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-N-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(76)
表題化合物76を、化合物74に関して概説した手順に従って、64.1%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.63 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 18.8, 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.53 (s, 3H)。質量 (m/z) 534.4 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-N-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(77)
表題化合物77を、化合物74に関して概説した手順に従って、67.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 3H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 18.1, 9.6 Hz, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。質量 (m/z) 552.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(78)
表題化合物78を、化合物74に関して概説した手順に従って、22.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.62 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。質量 (m/z) 492.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(79)
表題化合物79を、化合物74に関して概説した手順に従って、40.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 3H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.13 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 17.7, 8.9 Hz, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)。質量 (m/z) 510.4 [M+H]＋。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(80)
表題化合物80を、化合物74に関して概説した手順に従って、40.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.16 (td, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)。質量 (m/z) 535.4 [M+H]＋。
(S)-1-(4-((1-(5-(5-シアノピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(81)
表題化合物81を、化合物74に関して概説した手順に従って、15.8%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.45 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。質量 (m/z) 518.4 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(82)
表題化合物82を、化合物1-02に関して概説した手順に従って、82-01から、35.7%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 17.6, 8.5 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 31.8, 10.9 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.51(s, 3H)。質量 (m/z) 497.3 [M+H]＋。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(83)
表題化合物83を、化合物1-02に関して概説した手順に従って、82-01から、28.5%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.17 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。質量 (m/z) 522.2 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(84)
表題化合物84を、化合物1-02に関して概説した手順に従って、82-01から、29.6%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.13 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 24.3, 8.2 Hz, 2H), 4.31 (ddd, J = 31.9, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。質量 (m/z) 479.3 [M+H]＋。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-N-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(85)
表題化合物85を、化合物74に関して概説した手順に従って、45.8%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.69 - 4.52 (m, 4H), 4.34 (d, J = 30.8 Hz, 2H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.3, 1.7 Hz,1H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。質量 (m/z) 577.4 [M+H]＋。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-シクロプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(86)
表題化合物86を、化合物74に関して概説した手順に従って、25.8%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (d, J = 31.4 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.88 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H)。質量 (m/z) 577.4 [M+H]＋。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(87)
表題化合物87を、化合物74に関して概説した手順に従って、26.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H) ,7.20 (dt, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (d, J = 29.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。質量 (m/z) 549.4 [M+H]＋。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(88)
表題化合物88を、11に関する手順に従って、オレンジ色の固形物として、31%の収率で調製した。質量 (m/z) 456.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 11.8, 1.7 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 18.6, 5.9, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
(S)-3-(1-(3-((2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(89)
表題化合物89を、11に関する手順に従って、オレンジ色の固形物として、18.6%の収率で調製した。質量 (m/z) 479.4 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 9.7, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 5.29 - 5.20 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.8, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.4, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(90)
表題化合物90を、11に関する手順に従って、オレンジ色の固形物として、2.4%の収率で調製した。質量 (m/z) 440.4 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(チアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(91)
表題化合物91を、11に関する手順に従って、白色の固体として、24%の収率で調製した。質量 (m/z) 442.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.99-8.96 (m, 1H), 8.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.60 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.8, 11.8, 1.7 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 18.7, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(チアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(92)
表題化合物92を、11に関する手順に従って、白色の固体として、60%の収率で調製した。質量 (m/z) 442.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.0, 1.7 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 18.6, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H)。
(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(93)
ステップ1：TFA(1mL)を、DCM(3mL)中の93-01(160mg、0.43mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて0.5時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で留去して、無色のオイルとして表題化合物93-02を得た。質量 (m/z) 263.1 [M+H]＋。
ステップ2：93-03を、THF(2mL)中の93-02(100mg、0.36mmol)及びTEA(110mg、1.09mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に、溶媒を真空中で留去した。オイル残渣を調製用HPLCによって精製して、黄色のオイルとして20mgの93を得た(7%)。質量 (m/z) 470.1 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.50 - 8.38 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 19.6, 9.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (tt, J = 18.1, 3.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.08 (s, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(94)
ステップ1：THF(15mL)中の2-(トリフェニル-l5-ホスファンイリデン)アセトアルデヒド(2.87g、9.44mmol)及び94-01 (1g、7.86mmol)の混合物を、75℃にて2時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(PE：EtOAc)(1：1)で溶出して、黄褐色のオイルとして化合物94-02(1.2g、99.6%)を得た。質量 (m/z) 154.2 [M+H]＋。
ステップ2：トルエン(20mL)中の94-02(1g、6.54mmol)及びジ-tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシラート(2.3g、9.80mmol)の撹拌溶液に、室温にて(S)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(489mg、1.50mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて更に12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(PE：EtOAc)(1：1)で溶出して、黄褐色の固形物として化合物94-03(2.2g、87.4%)を得た。質量 (m/z) 386.4 [M+H]＋。
ステップ3：DCM(8mL)中の化合物94-03(2.2g、5.71mmol)の撹拌溶液に、室温にてTFA(5mL)を加えた。得られた混合物を室温にて更に0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、黄色のオイルとして化合物94-04(0.95g、99.5%)を得た。質量 (m/z) 168.2 [M+H]＋。
ステップ4：THF(20mL)中の94-04(0.95g、5.68mmol)及びCDI(4.60g、28.40mmol)の撹拌溶液に、N２雰囲気下で室温にてTEA(1.72g、17.06mmol)を加えた。得られた混合物を75℃にて更に16時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(PE：EtOAc)(1：2)で溶出して、黄褐色のオイルとして94-05(0.8g、53.8%)を得た。質量 (m/z) 262.3 [M+H]＋。
ステップ5：THF(5mL)中の94-05(100mg、0.38mmol)及び93-02(120mg、0.46mmol)の撹拌溶液に、室温にてTEA(3mL)を加えた。得られた混合物を室温にて更に12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、無水Na２SO４上で乾燥させ、濾過後に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(PE：EtOAc)(1：1)で溶出して、オフホワイト色の固形物として表題化合物94(54.5mg、31.3%)を得た。質量 (m/z) 456.5 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.45 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 5.26 (tt, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 31.0, 9.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 18.4, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(チアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(95)
表題化合物95を、化合物94に関して概説した手順に従って、化合物93-02から、10.3%の収率で調製した。質量 (m/z) 442.4 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.40- 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(96)
表題化合物96を、化合物94に関して概説した手順に従って、化合物93-02から、27.7%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.57 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 28.3, 10.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。質量 (m/z) 456.3 [M+H]＋。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(4-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(97)
表題化合物97を、化合物94に関して概説した手順に従って、化合物93-02から、13.4%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, Methanol-d４) δ 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 5.17 (td, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 18.7, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H)。質量 (m/z) 456.2 [M+H]＋。
(R)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(98)
表題化合物98を、化合物1-02に関して概説した手順に従って、化合物98-01から、19.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 7.10 - 6.97 (m, 4H), 5.33 (tt, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.7, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。質量 (m/z) 496.2 [M+H]＋。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(99)
表題化合物99を、化合物11に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、69%の収率で調製した。質量 (m/z) 436.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.55-8.51 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.40-4.22 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 18.6, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(100)
表題化合物100を、化合物11に関して概説した手順に従って、オフホワイト色の固形物として、62%の収率で調製した。質量 (m/z) 436.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.7 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 18.4, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 2.11-2.08 (m, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-メチルピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(101)
表題化合物101を、化合物94に関して概説した手順に従って、化合物101-01から、20%の収率で調製した。質量 (m/z) 450.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.36-7.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(102)
(R)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(103)
表題化合物102を、化合物98に関して概説した手順に従って、16.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (dddd, J = 10.7, 8.7, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 5.32 (tt, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。質量 (m/z) 532.1 [M+H]＋。
表題化合物103を、化合物98に関して概説した手順に従って、15.8%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (qd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 3.8, 3.1 Hz, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 5.32 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43 (ddd, J = 18.7, 12.4, 1.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 4H)。質量 (m/z) 532.1 [M+H]＋。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(104)
(R)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(105)
表題化合物104を、化合物98に関して概説した手順に従って、20.6%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 12.45 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (tdd, J = 9.5, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 5.32 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43 (ddd, J = 18.7, 12.4, 1.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。質量 (m/z) 533.1 [M+H]＋。
表題化合物105を、化合物98に関して概説した手順に従って、22.1%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 12.45 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (tdd, J = 9.5, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 5.32 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43 (ddd, J = 18.7, 12.4, 1.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。質量 (m/z) 533.1 [M+H]＋。
(3-((6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(106)
ステップ1：20mLのDMF中の106-01(1g、3.30mmol)、1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.1g、4.95mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg、0.17mmol)及び炭酸カリウム(911mg、6.6mmol)の混合物を、窒素で脱気及びパージし、そして、混合物を110℃にて16時間撹拌した。冷ました後に、混合物に40mLの水を加え、そして、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(30mL)及び水(30mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=10：1～3：1)によって精製して、白色の固体として生成物(1.1g、収率=92%)を得た。質量 (m/z) 363 [M+H]＋。
ステップ2：ジオキサン(1NのHCl)中の106-02(100mg、0.28mmol)の溶液を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮して、茶色のオイルとして未精製の生成物(80mg)を得、更なる精製なしで次のステップに使用した。質量 (m/z) 263 [M+H]＋。
ステップ3：DMF(2mL)中の106-03(80mg、0.31mol)、106-04(79mg、0.31mmol)及びTEA(63mg、0.62mmol)の混合物を、室温にて6時間撹拌した。混合物に4mLの水を加え、そして、酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(5mL)及び水(5mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン=1：100～3：100)によって精製して、白色の固体として生成物106(50mg、収率36%)を得た。質量 (m/z) 456 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, MeOH-d４) δ ppm 7.65 (dd, J = 10.0, 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 1H), 5.48 - 5.39 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
(3-((2-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(107)
表題化合物107を、化合物49に関して概説した手順に従って、薄黄色の固形物として、34%の収率で調製した。質量 (m/z) 471.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.13-5.78 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 5.16-5.04 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.44-4.24 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
(S)-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(108)
表題化合物108を、化合物49に関して概説した手順に従って調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 4.2, 2.5 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H), 5.27 (tt, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 32.3, 10.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 18.6, 5.9, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(109)
表題化合物109を、化合物106に関して概説した手順に従って、1-01から、白色の固形物として、21.3%の収率で調製した。質量 (m/z) 456.6 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.63 - 5.48 (m, 2H), 4.69 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 18.4, 11.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 18.9, 5.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
3-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(110)
ステップ1：DMSO(40mL)中の110-01(400mg、1.03mmol)の溶液に、K２CO３(713mg、5.16mmol)及び3%のH２O２(4mL)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。未精製物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として化合物110-02(227mg、54%)を得た。質量 (m/z) 406.1 [M+H]＋。
ステップ2：DCM(3mL)中の110-02(60mg、148.0μmol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。未精製の化合物110-03を、次のステップにそのまま使用した。質量 (m/z) 306.1 [M+H]＋。
ステップ3：THF(4mL)中の110-03(50mg、169.9μmol)の溶液に、3-(4-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(52mg、169.9μmol)及びDIPEA(110mg、849.7μmol)を加えた。反応混合物を70℃にて12時間撹拌した。未精製物をPre-HPLCによって精製して、白色の固体として化合物110(16mg、18%)を得た。質量 (m/z) 532.1 [M+H]＋。
(S)-3-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(111)
表題化合物111を、化合物98に関して概説した手順に従って、22%の収率で調製した。質量 (m/z) 496.1 [M+H]＋。
1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(112)
表題化合物112を、化合物110に関して概説した手順に従って、化合物112-01から、24.0%の収率で調製した。質量 (m/z) 568.5 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 6.70 (ddt, J = 7.6, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 4.84 (brs, 2H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 18.4, 6.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(113)
表題化合物113を、化合物110に関して概説した手順に従って、化合物112-01から、18.5%の収率で調製した。質量 (m/z) 514.4 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.12 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.69 - 4.52 (m, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(114)
表題化合物114を、化合物110に関して概説した手順に従って、化合物112-01から、17.0%の収率で調製した。質量 (m/z) 532.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.13 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.81 (brs, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
(3-((2-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(115)
表題化合物115を、化合物107に関して概説した手順に従って、5.0%の収率で調製した。１H NMR (301 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 1H), 5.06 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 9.8, 9.3 Hz, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 18.7, 6.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H)。質量 (m/z) 504.3 [M+H]＋。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(116)
表題化合物116を、化合物11に関して概説した手順に従って、16.0%の収率で調製した。１H NMR (301 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 5.06 (tt, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 9.1, 8.6 Hz, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 18.6, 12.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.6, 6.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H)。質量 (m/z) 489.3 [M+H]＋。
1-(4-((1-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(117)
ステップ1：117-01(5.55g、35mmol)、117-02(10.64g、35mmol)を、40mLのTHFで溶解し、そして、混合物を80℃にて12時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮し及び更に精製した後に、黄色の固形物として117-03(6.0g、92.8%)を得た。
ステップ2：117-03(1.0g、32.5mmol)、ヒドラジン(20mL、325mmol)を、EtOH(40mL)で溶解した。反応混合物全体を110℃にて12時間撹拌した。混合物を、EAで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして117-04(6.0g、92.9%、未精製物)を得た。
ステップ3：117-04(6.0g、30mmol)、CDI(5.9g、36mmol)を、40mLのTHFで溶解し、そして、混合物を50℃にて2時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮し及び更に精製した後に、黄色の固形物として117-05(4.0g、32.9%)を得た。
ステップ4-5：表題化合物117を、化合物106に関して概説した手順に従って、19.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.14 (tt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。質量 (m/z) 530.2 [M+H]＋。
1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(118)
表題化合物118を、化合物117に関して概説した手順に従って、36.0%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.67 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (tt, J = 6.4, 3.9 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 16.8, 8.7 Hz, 2H), 4.31 (ddd, J = 33.2, 10.7, 3.9 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。質量 (m/z) 510.2 [M+H]＋。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(119)
表題化合物119を、117に関する手順に従って、119-01から、白色の固体として、38%の収率で調製した。質量 (m/z) 246.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.0, 1.7 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
(S)-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(120)
表題化合物120を、123に関する手順に従って、白色の固体として調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.26 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 18.4, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
(R)-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(121)
表題化合物121を、123に関する手順に従って、白色の固体として調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 5.02 (ddd, J = 10.4, 6.4, 3.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 28.9, 10.6, 3.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (ddd, J = 18.4, 11.8, 1.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
(3-((6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(122)
表題化合物122を、123に関する手順に従って、白色の固体として、27%の収率で調製した。質量 (m/z) 474.1 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.51 - 5.41 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.53 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 25.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 18.3, 11.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.67 (s, 3H)。
(3-((6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(123)
ステップ1：DCM(10mL)中の123-01(1g、4.74mmol)及びt-BuOK(796mg、7.11mmol)の溶液に、DMSO(10mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(0.984g、5.69mmol)を加え、室温にて撹拌したときには、反応混合物を室温にて16時間撹拌した後に、DCM(50mL)を加え、水(50x3mL)で洗浄し、そして、回収した有機相を、無水Na２SO４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、溶出して(PE/EA=4/1)、そして、、白色の固体として123-02(700mg、40.6%)を得た。質量 (m/z) 365.9 [M+H]＋。
ステップ2：ジオキサン(15mL)中の123-02(650mg、1.78mmol)、1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(593mg、2.63mmol)、Pd(dppf)Cl２(130mg、0.178mmol)、Na２CO３(374mg、3.56mmol)の溶液に対して、反応物をN２雰囲気に置いて、反応物を70℃にて一晩撹拌した後に、DCM(30mL)を加え、水(30×2mL)で洗浄し、有機相を回収し、無水Na２SO４を用いて乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮し、未精製の生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、溶出して(PE/EA=4/1)、白色の固体として123-03(550mg、81.3%)を得た。質量 (m/z) 380.8 [M+H]＋。
ステップ3：HCl/ジオキサン(4N、10mL)中の123-03(250mg、0.66mmol)の溶液に対して、反応物を室温にて2時間撹拌し、溶媒を減圧下で取り除いた。未精製の生成物を、tert-ブチルメチルエーテル(5mL×2)によって洗浄して、白色の固体として123-04(170mg、91.2%)を得た。質量 (m/z) 280.8 [M+H]＋。
ステップ4：THF(10mL)中の123-04(170mg、0.61mmol)、106-04(159mg、0.61mmol)及びTEA(93mg、0.92mmol)の溶液に対して、反応物を60℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。未精製物を、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶出して(DCM/MeOH=30/1)、白色の固体として123(80mg、27.7%)を得た。質量 (m/z) 473.9 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 10.10 - 10.09 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.55 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.6 Hz, 3H)。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(124)
表題化合物124を、化合物113に関して概説した手順に従って、20.0%の収率で調製した。質量 (m/z) 568.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.82 (brs, 2H), 4.69 - 4.57 (s, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 18.4, 12.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 18.4, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)。
(R)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(125)
表題化合物125を、化合物113に関して概説した手順に従って、21.0%の収率で調製した。質量 (m/z) 568.4 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.70 (dp, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 5.15 (tt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.86 (brs, 2H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。
3-(5-フルオロ-4-((1-(5-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(126)
表題化合物126を、化合物110に関して概説した手順に従って調製した。質量 (m/z) 532.2 [M+H]＋。
(3-((5-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(127)
表題化合物127を、化合物11に関して概説した手順に従って、23%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 0H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (ddd, J = 14.7, 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 0H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.97 - 5.93 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.24 (s, 5H), 4.05 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2,5-ジメチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(128)
表題化合物128を、化合物94に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、67%の収率で調製した。質量 (m/z) 470.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
(3-((6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(129)
表題化合物129を、化合物123に関して概説した手順に従って、2.1%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 1H), 5.36 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.5, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。質量 (m/z) 474.3 [M+H]＋。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(130)
表題化合物130を、化合物11に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、48%の収率で調製した。質量 (m/z) 467.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 2H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.34-2.31 (m, 3H), 2.12 (s, 3H)。
(3-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,4-ジフルオロフェノキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(131)
表題化合物131を、化合物123に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、11%の収率で調製した。質量 (m/z) 473.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52-7.40 (m, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 5.01-4.86 (m, 1H), 4.65-4.41 (m, 2H), 4.40-4.19 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 - 3.05 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
(3-(2,4-ジフルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(132)
表題化合物132を、化合物123に関して概説した手順に従って、白色の固形物として、25%の収率で調製した。質量 (m/z) 459.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 10.6, 9.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 0H), 4.59-4.42 (m, 2H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.81 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.27 (ddd, J = 18.4, 11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 18.4, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(133)
表題化合物133を、化合物126に関して概説した手順に従って、白色の固形物として調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.76 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 32.6, 10.2 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)。
(R)-1-(4-((1-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(134)
表題化合物134を、化合物126に関して概説した手順に従って、白色の固形物として調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 32.8, 10.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 2.82 (s,3H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(135)
表題化合物135を、化合物126に関して概説した手順に従って、白色の固形物として調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.67 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 3.2, 2.7 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 15.9, 9.8 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 33.3, 10.3 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.5, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
(R)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(136)
表題化合物136を、化合物126に関して概説した手順に従って、白色の固形物として調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 2H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 17.5, 10.4 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 33.0, 9.7 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
(R)-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(137)
表題化合物137を、化合物11に関して概説した手順に従って、白色の固形物として調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 18.9, 10.9 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 35.9, 10.6 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.30 (dd, J = 19.5, 11.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (s, 1H)。
(S)-(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(138)
表題化合物138を、化合物11に関して概説した手順に従って、白色の固形物として調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 34.7, 10.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.53 (s, 1H)。
(3-((3,5-ジフルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(139)
表題化合物139を、化合物123に関して概説した手順に従って、白色の固形物として7%の収率で調製した。質量 (m/z) 460.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 4.67-4.47 (m, 2H), 4.39-4.19 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 18.5, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J = 18.5, 11.8, 1.6 Hz, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H)。
(S)-1-(4-((1-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(140)
表題化合物140を、化合物82に関して概説した手順に従って調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.84 (dt, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 31.3, 10.3 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。
(R)-1-(4-((1-(5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(141)
表題化合物141を、化合物82に関して概説した手順に従って調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (dt, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 31.7, 10.2 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。
(S)-1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(142)
表題化合物142を、化合物82に関して概説した手順に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 22.6, 9.4 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 31.3, 10.5 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.71 (dd, J = 18.8, 6.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
(R)1-(5-フルオロ-4-((1-(5-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(143)
表題化合物143を、化合物82に関して概説した手順に従って調製した。
１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 21.5, 9.4 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 31.5, 10.6 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.71 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H) 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(144)
表題化合物144を、化合物11に関して概説した手順に従って、27.4%の収率で調製した。質量 (m/z) 470.4 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 5.04 (tt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 6H), 2.11 (s, 3H)。
(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(145)
ステップ1：THF(50mL)中の145-01(7.5g、7.9mmol、1.0当量)の溶液を、THF(8mL)中のNaH(2.9g、12mmol、1.1当量)の懸濁液中に加えた。15分後に、CH３I(6mL、13.5g、1.1当量)をその溶液に加えた。4時間後に、反応物を、飽和NH４Clを用いてクエンチした。水性層と有機層とを分離する。水層をエーテル(2×150mL)によって抽出し、洗浄し(水、次いで、塩水)、乾燥させ(MgSO４)、濾過し、そして、濃縮した。クロマトグラフィー(10%のEtOAc-ヘキサン)による精製。対象生成物145-02を、白色の固体として得た。(5.5g、80%)。質量 (m/z) 110.0 [M+H]＋。
ステップ2：5mLの乾燥THF中の8.1g(46mmol)のジエチルシアノメチルホスホナートに、1.87 g(78mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液)を加えた。混合物を、5分間撹拌し、それに続いて、乾燥THF中の5g(46mmol)の化合物145-02を加えた。反応物を、還流温度まで30分間加熱し、室温まで冷まし、飽和NH４Cl水溶液を用いてクエンチし、エーテル(2×150mL)によって抽出し、洗浄し(水、次いで、塩水)、乾燥させ(MgSO４)、濾過し、そして、濃縮した。クロマトグラフィー(10%のEtOAc-ヘキサン)による精製。対象生成物145-03を、白色の固体として得た(3.7g、75%)。質量 (m/z) 133.0 [M+H]＋。
ステップ3：－78℃にて、25mLのCH２Cl２中の3.5g(27mmol)の145-03に、22.5mL(22.5mmol)のDIBAL(トルエン中1M)を加えた。反応混合物を、10分間撹拌し、そして、ロッシェル塩の飽和水溶液10mLを用いてクエンチした。生成物を、エーテル(2×20mL)によって抽出し、洗浄し(水、次いで、塩水)、乾燥させ(MgSO４)、濾過し、濃縮し、そして、クロマトグラフィー(CH２Cl２/MeOH=20/1)によって精製した。対象生成物145-04を、白色の固体として得た(1.2g、30.1%)。質量 (m/z) 136.2 [M+H]＋。
ステップ4：t-BuOH中の145-04(1200mg、9mmol)及びヒドラジン水和物(8mL)の溶液を、窒素下で105℃にて3時間撹拌した。混合物を50℃未満で濃縮して、黄色の固形物として未精製の生成物145-05(1.5g)を得た。質量 (m/z) 150.2 [M+H]＋。
ステップ5：窒素下で0℃にて撹拌したDCM中のCDI(5.5g、33.6mmol)の溶液に、DCM中の145-05(1.25g、8.4mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を0℃にて1時間撹拌した。混合物を、エーテル(2×150mL)によって抽出し、洗浄し(水、次いで、塩水)、乾燥させ(MgSO４)、濾過し、そして、濃縮した。クロマトグラフィー(CH２Cl２/MeOH=20/1)による精製。対象生成物145-06を、白色の固体(520mg、24.1%)として得た。質量 (m/z) 244.2 [M+H]＋。
ステップ6：DCM中の145-06(60mg、0.25mmol)、93-02(78mg、0.29mmol)及びDIEA(160mg、1.2mmol)の溶液を、窒素下で45℃にて48時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、調製用HPLCによって精製して、白色の固体として所望の生成物145を得た(45mg、40.2%)。質量 (m/z) 438.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.04 - 5.97 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (ddd, J = 18.4, 11.7, 1.6 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 18.3, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(146)
ステップ1：146-02(713mg、4.12mmol)を、10mLの乾燥DMFで溶解し、NaH(148mg、6.18mmol)を0℃にて上記溶液に加え、混合物を30分間撹拌した。次に、146-01(1g、4.12mmol)を上記溶液に加え、混合物を12時間撹拌した。混合物に水を加え、そして、EAで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題化合物146-03(620mg、45.2%)を得た。質量 (m/z) 335.1 [M+H]＋。
ステップ2：146-03(500mg、1.5mmol)、146-04(331mg、1.5mmol)、x-phos(71.4mg、0.15mmol)、Pd２(dba)３(137.2mg、0.15mmol)、K３PO４(5N、5mL)を、ジオキサン(10mL)中に置いた。混合物を、N２下で100℃にて12時間撹拌した。混合物に、水を加え、そして、DCMで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題化合物146-05(310mg、59.3%)を得た。質量 (m/z) 351.2 [M+H]＋。
ステップ3：146-05(100mg、0.29mmol)をDCM(2mL)で溶解し、TFA(1mL)を上記溶液に加え、混合物を30分間撹拌した。濃縮して、所望の生成物146-06を得、そしてそれを、次のステップに更なる精製なしで使用した。質量 (m/z) 251.2 [M+H]＋。
ステップ4：146-06(120mg、未精製物)、146-07(80mg、0.29mmol)を、THF(10mL)中に置き、TFA(1mL)を上記溶液に加えた。混合物を12時間撹拌した。混合物に、水を加え、そして、EAで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題化合物146(17mg、12.8%)を得た。質量 (m/z) 459.1 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 4H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.43 (ddd, J = 10.5, 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 25.9, 10.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(147)
表題化合物147を、化合物146に関して概説した手順に従って、7%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 445.2 [M+H]＋。
(S)-5-(2-((1-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)チアゾール-4-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(148)
ステップ1：146-05 (700mg、2mmol)を、10mlの乾燥AcOHで溶解し、NIS(450mg、2mmol)を、25℃にて上記溶液に加え、混合物を2時間撹拌した。混合物に水を加え、EAで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題化合物148-01(620mg、63%)を得た。MS (m/z) 477.2 [M+H]＋。
ステップ2：148-01(476mg、1mmol)、CuCN(180mg、2mmol)を、DMF(5mL)中に置いた。混合物を、N２下で150℃にて12時間撹拌した。混合物に水を加え、DCMで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na２SO４)、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体として表題化合物148-02(210mg、56%)を得た。MS (m/z) 376.2 [M+H]＋。
ステップ3-4：表題化合物148を、化合物146に関して概説した手順に従って、化合物148-02から、23.4%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.72 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.51 (dq, J = 6.5, 3.8, 3.3 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 20.5, 11.5 Hz, 3H), 4.33 (dd, J = 25.6, 11.0 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)。質量 (m/z) 484.2 [M+H]＋。
(S)-(3-((5-クロロ-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(149)
表題化合物149を、化合物146に関して概説した手順に従って、29%の収率で調製した。質量 (m/z) 493.1 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 (s, 1H), 6.75 - 6.57 (m, 4H), 5.41 (dq, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H)。
(S)-5-(2-((1-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)チアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(150)
表題化合物150を、化合物156に関して概説した手順に従って、30.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.84 - 6.66 (m, 4H), 5.48 (ddd, J = 6.6, 4.1, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.34 (ddd, J = 32.5, 11.0, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 470.2 [M+H]＋。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(151)
表題化合物151を、化合物156に関して概説した手順に従って、34.6%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.84 - 6.66 (m, 4H), 5.48 (ddd, J = 6.6, 4.1, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.34 (ddd, J = 32.5, 11.0, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 477.2 [M+H]＋。
(S)-4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ) チアゾール-5-カルボニトリル(152)
表題化合物152を、化合物156に関して概説した手順に従って、36.26%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.52 (dd, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 18.5, 12.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H)。質量 (m/z) 467.2 [M+H]＋。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(153)
表題化合物153を、化合物146に関して概説した手順に従って、11.4%の収率で調製した。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83 - 6.62 (m, 4H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 12.3, 10.6 Hz, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 445.2 [M+H]＋。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(154)
表題化合物154を、化合物146に関して概説した手順に従って、19.4%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 - 6.69 (m, 4H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 2H), 4.35 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 18.5, 5.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H)。質量 (m/z) 459.2 [M+H]＋。
(S)-3-フルオロ-5-(1-(3-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(155)
表題化合物155を、化合物156に関して概説した手順に従って、22.6%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (s, 1H), 6.85 - 6.65 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 22.6, 11.3 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.36 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.7, 6.2 Hz, 1H)。質量 (m/z) 466.2 [M+H]＋。
(S)-3-(1-(3-((4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(156)
5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール(175mg、1mmol)、x-phos(71.4mg、0.15mmol)、Pd２(dba)３(137.2mg、0.15mmol)、KOAc(571mg、3mmol)、B２Pin２(476mg、2mmol)を、ジオキサン(10mL)中に置いた。混合物を、N２下で100℃にて1時間撹拌した。156-01(444mg、1mmol)及びK３PO４(5N、1mL)を、N２下で100℃にて1時間撹拌した後に加え、反応物を水でクエンチし、及びDCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、未精製の生成物を得た。未精製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として表題化合物156(50mg、11%)を得た。質量 (m/z) 460.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 (s, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.56 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 22.5, 10.9 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 18.8, 12.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.6, 6.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((4-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(157)
表題化合物157を、化合物146に関して概説した手順に従って調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (s, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.71 (tt, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (td, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 4.55 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 22.3, 10.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H)。
(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((6-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(158)
表題化合物158を、化合物123に関して概説した手順に従って、45.5%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.82 - 6.62 (m, 4H), 5.37 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 16.6 Hz, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.82 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。質量 (m/z) 489.3 [M+H]＋。
(S)-1-(5-クロロ-4-((1-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(159)
表題化合物159を、化合物1に関して概説した手順に従って、25%の収率で調製した。質量 (m/z) 512.2 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 4H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.32 (d, J = 34.8 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 18.5, 12.2 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。
(S)-1-(5-クロロ-4-((1-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(160)
表題化合物160を、化合物63に関して概説した手順に従って、22%の収率で調製した。質量 (m/z) 530.1 (M+H＋)。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 - 6.54 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 27.3, 10.3 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
(4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)(3-((2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(161)
表題化合物161を、化合物162に関して概説した手順に従って、7.4%の収率における白色の固体として調製した。質量 (m/z) 471.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 2H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)。
1-(4-((1-(4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(162)
ステップ1：化合物162-01(70mg、0.173mmol)を、2mLのDCMで溶解した。2mLのDCM/TFA(1/1)を、0℃にて溶液にゆっくり加えた。それを室温にて1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、そして、更なる精製なしで次のステップに使用した。MS (m/z)：406.4 [M+H]＋。
ステップ2：2mLのDMF中の化合物162-02、162-01(58mg、0.178mmol)、HATU(98mg、0.258mmol)及びTEA(0.5mL)の混合物を、室温にて16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、そして、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=9/1)によって精製して、茶色のオイルとしてtert-ブチル3-(3-((2-(4-カルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5-フルオロピリジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボニル)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(55mg、51.9%)を得た。質量 (m/z) 614.3 [M+H]＋。上記オイル(55mg、0.09mmol)を、2mLのDCMで溶解し、2mLのDCM/TFA(1/1)を、0℃にて溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、調製用-TLCによって精製して、白色の固体として化合物162(1mg、1%)を得た。質量 (m/z) 514.4 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 6.88-6.60 (m, 4H), 5.59 (brs, 2H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((5-フルオロ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(163)
表題化合物163を、化合物165に関して概説した手順に従って、59.3%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 3H), 6.72-6.65 (m, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 28.3, 10.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 485.3 [M+H]＋。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((5-フルオロ-2’-メトキシ-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(164)
表題化合物164を、化合物165に関して概説した手順に従って、16.9%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 1H), 6.79 - 6.57 (m, 3H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 34.4, 10.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.8, 6.4, 1.7 Hz, 1H)。質量 (m/z) 484.2 [M+H]＋。
(S)-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)(3-((5-フルオロ-2’-メトキシ-4’-メチル-[2,3’-ビピリジン]-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)メタノン(165)
化合物165-01(300mg、0.732mmol)、3-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルピリジン(164mg、0.804mmol)、catacxium A(52.5mg、0.146mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(278.8mg、1.097mmol)、CsF(578mg、3.8mmol)及びPd(AcO)２(16.4mg、0.073mmol)を、15mLのMeOH/H２O(9/1)中で混合した。それを60℃にて3時間撹拌した。次に、2mLのトルエン中のcatacxium A(36mg、0.1mmol)及びPd(AcO)２(11mg、0.05mmol)の別の部分を加えた。それを80℃にて16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、調製用-TLC(DCM/MeOH=15/1)によって精製して、白色の固体として化合物165(6mg、1.6%)を得た。質量 (m/z) 498.4 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.63 (m, 4H), 6.16 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.70 - 4.49 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。
(S)-4-((1-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロ-4’-メチル-[2,3’-ビピリジン]2’(1’H)-オン(166)
表題化合物166を、化合物165に関して概説した手順に従って、3%の収率で、白色の固体として調製した。質量 (m/z) 484.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.13 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 4H), 6.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.63-4.48 (m, 2H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.9, 1.6 Hz, 1H)。, 2.14 (s, 3H)。
(S)-4-((1-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロ-[2,3’-ビピリジン]2’(1’H)-オン(167)
表題化合物167を、化合物1に関して概説した手順に従って、11.2%の収率で調製した。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 12.09 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52 - 8.35 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 6.45 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 3.4, 2.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.11 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 18.8, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H)。質量 (m/z) 470.2 [M+H]＋。
(S)-4-((1-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロ-1’,4’-ジメチル-[2,3’-ビピリジン]-2’(1’H)-オン(168)
表題化合物168を、化合物165に関して概説した手順に従って、3.9%の収率で、白色の固体として調製した。質量 (m/z) 498.3 [M+H]＋。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.62 (m, 4H), 6.17 - 6.12 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.66-4.46 (m, 2H), 4.38-4.22 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.3, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.5, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。
4-((1-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロ-1’-メチル-[2,3’-ビピリジン]-2’(1’H)-オン(169)
表題化合物169を、化合物20に関して概説した手順に従って、93.2%の収率で調製した。１H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.43 (m, 4H), 6.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.23-5.13(m, 1H), 4.76 - 4.50 (m, 2H), 4.41 - 4.16 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.8 Hz, 1H)。質量 (m/z) 484.3 [M+H]＋。
実施例2. 生物学的アッセイ
インビトロにおけるHT29細胞0FBSアッセイのプロトコール
1. 材料
細胞株：HT-29(ATCC（登録商標）HTB-38(商標))
培地：McCOY’s 5A、Gibco、カタログ番号16600-082
FBS、Gibco、カタログ番号10099-141C
トリプシン：Gibco、カタログ番号25200-056
DMSO：Sigma、カタログ番号67-68-5、1L
アッセイプレート：Corning #3903
化合物希釈用プレート：Corning #3357
誘導物質：TNFα、GenScript、カタログ番号Z01001-50、
SmacM、カタログ番号、HY-15989、MedChemExpress(MCE)
Z_VAD FMK、TargetMol、T6013
Cell Titer-Glo（登録商標）発光細胞生存率アッセイキット：Promega、カタログ番号G7573
EnVision：PerkinElmer、2105-0010
2. HT-29細胞の細胞播種
1) HT-29細胞を毎日チェックして、健全であり期待通りに増殖していることを確認した。これらの細胞を、約80％コンフルエントの時点で継代培養した。
2) 最初に、10％のFBS(Gibco，カタログ番号10099-141C)含有McCOY’s 5A培地(Gibco，カタログ番号16600-082)の培養培地を、37℃のウォーターバス内で少なくとも30分間予備加温しておく。
3) 細胞を、T75フラスコ内で所望のコンフルエントレベル80％まで増殖させ、培地を吸引し、温PBSで2回洗浄する。
4) 2～3mLの新鮮温トリプシン(Gibco，カタログ番号25200-056)溶液を加える。フラスコを37℃のインキュベーターに移す。
5) 5分後、フラスコの側面を軽く叩き、浮き上がりについてフラスコを顕微鏡下で調べる。必要であれば、細胞をインキュベーターに戻し、時々軽く叩きながら、浮き上がりが完了するまで更に5～10分間置く。
6) 6～9mLの細胞培養培地を添加することによってトリプシン反応物を素早く中和した後、滅菌済15mLコニカルチューブに細胞を移す。300×gにて7分間の遠心分離によって細胞をペレット化した後、上清をデカントする。
7) 細胞を、新鮮細胞培養培地に再懸濁する。血球計数計を用いて細胞を数える。
8) 滅菌済96ウェル細胞培養プレート(Corning 3903)の各ウェル内に、100μLの5,000細胞を播種し、37℃、5％CO２にて一晩培養する。
3. 化合物の滴定とHT-29細胞の処理
1) 化合物(CPDs0)(例えば、化合物1～169)のすべてのバッチを、20mMの保存溶液としてDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解した。
2) CPDsの20mM保存溶液3μLを27μLのDMSOに入れ、十分に混合し、そして、10点が終了するまで1：3(20μLのCPDs＋40μLのDMSO)の滴定比を続けて、例えば、6.6mM、2.2mMなどのCPDSの溶液を得た。
3) インキュベーターからHT-29細胞の入ったアッセイプレートを取り出し、全ての培養培地を除去した後、1×PBSで1回洗浄し、TNF-α(10ng/mL)、SMAC模倣化合物(6μM)及びzVAD-FMK(10μM)のカクテルを含むFBS不含新鮮McCOY’s 5A培地に交換し、HT-29細胞を刺激してpRIPK1レベル及びネクロトーシスを増大させる。
4) 0.5μLの希釈化合物を、対応する96ウェルアッセイプレートに添加する。
5) アッセイプレートを、37℃、5％CO２にて20時間インキュベートする。
4. 化合物処理後のHT-29細胞の細胞生存率検出の実施
1) 生存HT-29細胞のATPレベルを検出するために、CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存率アッセイを使用した。
2) 使用前にCellTiter-Glo（登録商標）バッファー及び凍結乾燥基質を室温に戻す。
3) CellTiter-Glo（登録商標）基質をCellTiter-Glo（登録商標）バッファーに再懸濁し、穏やかにボルテックスして混合し、均一な溶液を得る。
4) 20μLの酵素/基質混合物を、化合物の滴定及び処理ステージのステップ5)の96ウェルアッセイプレートにマルチチャンネルピペットを用いてピペット注入する。
5) プレートをオービタルシェーカー上に置き、そして、内容物を3分間混合し、細胞溶解を誘導する。
6) 次に、プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させる。
7) EnVisionを用いて発光シグナルを読み取り、記録する。
8) 化合物の幾何平均EC５０を、二連での10点の応答用量から算出した。化合物1～169のRIP1阻害活性を表2にまとめた。表2では、活性を次のように示す：＋＋＋＝0.1nM≦EC50＜100nM；＋＋＝100nM≦EC50＜1000nM；＋＝1000nM≦EC50＜10000nM。
この明細書で引用された、これだけに限定されるものではないが、開示や開示の出願を含めたすべての刊行物は、あたかも完全に表記されているかのように、参照により本明細書に援用される。本明細書で引用した刊行物のある内容が本開示と相反する又は矛盾する場合、本開示が統制する。
当業者であれば、本開示及び特許請求の範囲の中での様々な変更、修飾、及びバリエーションが、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の主旨及び範囲から逸脱することなく成され得ることを、本開示及び特許請求の範囲から容易に理解するであろう。

Claims (43)

  1. 以下の構造式Ia及びIb：
    ｛式中、
    Ar１は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり、
    Ar２は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり、但し、式Ia中の
    が、
    (式中、X１、X２、及びX３はCであるか；又はX１はNであり、X２及びX３はCであるか；又はX２はNであり、X１及びX３はCであるか；又はX１及びX２はNであり、X３はCであるか；又はX１及びX２はCであり、X３はNである)であるとき、
    は、
    であることができず；
    Ar３は、フェニル、C５-C６シクロアルキル、5～6員ヘテロアリール、又は5～6員ヘテロシクリルであり；
    Rａは、それぞれの出現について、ハロゲン、CN、C１-C３アルキル、及びOHから独立して選択され；
    Rｂは、それぞれの出現について、ハロゲン、CN、C１-C３アルキル、及びOHから独立して選択され；
    Rｃは、それぞれの出現について、ハロゲン、シアノ、C１-C６アルキル、C３-C６シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、C２-C６アルケニル、C１-C６アルコキシ、-C(=O)(C１-C６アルキル)、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)、-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)、=O、-NO２、-C(=O)ORｓ、-C(=O)NRｐRｑ、-NRｐRｑ、-NRｐC(=O)Rｓ、-NRｐC(=O)ORｓ、-NRｐC(=O)NRｑRｒ、-NRｐS(=O)ｗRｓ、-ORｓ、-OC(=O)Rｓ、-OC(=O)ORｓ、-OC(=O)NRｐRｑ、-S(=O)ｗRｓ、及び-S(=O)ｗNRｐRｑから独立して選択され、
    ここで、
    RｃのC１-C６アルキル、C３-C６シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、C２-C６アルケニル、並びにC１-C６アルコキシ、-C(=O)(C１-C６アルキル)のC１-C６アルキル、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)のC３-C６シクロアルキル、及び-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)の3～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-C(=O)Rｓ、-C(=O)ORｓ、-C(=O)NRｐRｑ、-NRｐRｑ、-NRｐC(=O)Rｓ、-NRｐC(=O)ORｓ、-NRｐC(=O)NRｑRｒ、-NRｐS(=O)ｗRｓ、-ORｓ、-OC(=O)Rｓ、-OC(=O)ORｓ、-OC(=O)NRｐRｑ、-S(=O)ｗRｓ、-S(=O)ｗNRｐRｑ、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルから選択される1～3個の基でそれぞれ任意選択で置換され；
    ここで、
    Rｐ、Rｑ、Rｒ、及びRｓは、それぞれの出現について、水素、OH、NH２、C１-C４アルキル、-C(=O)(C１-C４アルキル)、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルから独立して選択され；
    ここで、
    Rｐ、Rｑ、Rｒ、及びRｓのいずれか一つのC１-C４アルキル、C３-C６シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、-OH、C１-C６アルキル、-O(C１-C６アルキル)、-C(=O)N(C１-C６アルキル)(C１-C６アルキル)、-C(=O)NH(C１-C６アルキル)、-C(=O)(3～6員ヘテロシクリル)、-C(=O)(C３-C６シクロアルキル)、C３-C６シクロアルキル、フェニル、及び3～6員ヘテロシクリルから選択される1～3個の基で任意選択で置換され；かつ
    ここで、
    wは、0、1及び2から選択される整数であり；
    mとpはそれぞれ、0、1、2、及び3から独立して選択される整数であり；並びに
    nは、0、1、及び2から選択される｝のうちの一方の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩。
  2. 前記Ar１がフェニル又は5～6員ヘテロアリールであり、Ar２がフェニル又は6員ヘテロアリールであり、及びAr３が5～6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、以下の構造式IIa：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、以下の構造式IIb：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、以下の構造式IIc：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、以下の構造式IId：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、以下の構造式IIe：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、以下の構造式IIf：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、以下の構造式IIg：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、以下の構造式IIh：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、以下の構造式IIIa-1及び構造式IIIa-2：
    を有する化合物のうちの一方、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂが、それぞれの出現について、F及びClから独立して選択される、請求項1、2、及び3のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、以下の構造式IIIb-1及び構造式IIIb-2：
    を有する化合物のうちの一方、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、Rｂが、それぞれの出現について、F及びClから独立して選択される、請求項1、2、及び4のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、以下の構造式IIIc-1：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂが、F及びClから選択される、請求項1、2、及び5のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、以下の構造式IIId-1：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂが、F及びClから選択される、請求項1、2、及び6のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、以下の構造式IIIe-1：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂが、F及びClから選択される、請求項1、2、及び7のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、以下の構造式IIIf-1：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1、2、及び8のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、以下の構造式IIIg-1及びIIIg-2：
    を有する化合物のうちの一方、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂが、CN及びClから選択される、請求項1、2、及び9のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、以下の構造式IIIh-1：
    を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩であり、式中、Rｂが、F及びClから選択される、請求項1、2、及び10のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記
    が、
    である、請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  20. 前記
    が、
    である、請求項1～19のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  21. 前記
    が、
    である、請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  22. 前記
    が、
    である、請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  23. 前記Rａが、それぞれの出現について、F、Cl、CN、C１-C３アルキル、及びOHから独立して選択される、請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  24. 前記Rａが、それぞれの出現について、F、Cl、CN、及びメチルから独立して選択される、請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  25. 前記mが、1又は2である、請求項1～24のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  26. 前記Rｃが、それぞれの出現について、
    ハロゲン；
    CN；
    =O；
    -C(=O)ORｓ（式中、Rｓは、H又はC１-C３アルキルである）；
    C１-C３アルキル、これは、OH、NH２、シアノ、ハロゲン、C１-C３アルコキシル、3～4員シクロアルキルから選択される1～3個の基で任意選択で置換される；
    -C(=O)NRｐRｑ（式中、Rｐ及びRｑはそれぞれ、H、OH、3～4員シクロアルキル、及び4～6員ヘテロシクリルから独立して選択される）；
    -NRｐRｑ（式中、Rｐ及びRｑはそれぞれ、H、OH、-C(=O)CH３、及びC１-C３アルキルから独立して選択される）；
    -S(=O)ｗRｓ（式中、Rｓは、C１-C３アルキルから選択され、及び式中、wは0又は2である）；
    -S(=O)ｗNRｐRｑ（式中、Rｐ及びRｑはそれぞれ、H及びC１-C３アルキルから独立して選択され、及び式中、wは2である）から独立して選択される、請求項1～25のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  27. 前記Rｃが、それぞれの出現について、メチル、Cl、CN、エチル、-C(=O)NH２、-CH２CH２OCH３、-CH２C(=O)NH２、-NH２、F、-S(=O)２CH２CH３、
    、-C(=O)NHCH２CH２OH、
    、-C(=O)NHCH３、
    、-C(=O)OH、-C(=O)NHCH２CH３、及び-S(=O)２NH２から独立して選択される、請求項1～26のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  28. 前記Rｃが、それぞれの出現について、CN、メチル、エチル、F、Cl、及び-C(=O)NH２から独立して選択される、請求項1～27のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  29. 前記pが、1、2、又は3である、請求項1～28のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、水和物、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
  30. 前記化合物が、以下の構造式IVa：
    ｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  31. 前記化合物が、以下の構造式IVb：
    ｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  32. 前記化合物が、以下の構造式IVc：
    ｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  33. 前記化合物が、以下の構造式IVd：
    ｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  34. 前記化合物が、以下の構造式IVe：
    ｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  35. 前記化合物が、以下の構造式IVf：
    ｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  36. 前記化合物が、以下の構造式IVg：
    ｛式中、Y１はNであり、かつY２はCであるか、Y１はCであり、かつY２はNであるか、又はY１及びY２はCであり；Rａは、それぞれの出現について、F及びCNから独立して選択され；mは、1、2、又は3であり；Rｃは、それぞれの出現について、メチル、F、CN、-S(=O)２NH２、及び-C(=O)NH２から独立して選択され；並びにpは、1、2、又は3である｝を有する化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  37. 前記化合物が、以下の：
    、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
  38. 請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  39. 疾患又は状態を治療する方法であって、治療的有効量の、請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いは請求項38に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含み、ここで、前記疾患又は状態が、炎症性疾患、免疫疾患、アレルギー疾患、移植拒絶反応、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系(CNS)疾患、虚血脳障害、眼疾患、感染症、及び悪性腫瘍から選択される、前記方法。
  40. 前記疾患又は状態が、受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介される、請求項39に記載の方法。
  41. 受容体相互作用タンパク質1(RIP1)シグナル伝達によって媒介される疾患又は状態を治療する方法であって、治療的有効量の、請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いは請求項38に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
  42. 前記疾患又は状態が、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、及びウイルス感染から選択される、請求項39～41のいずれか一項に記載の方法。
  43. 受容体相互作用タンパク質1(RIP1)を阻害する方法であって、RIP1タンパク質又はその断片を、請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、該化合物若しくは互変異性体の水和物若しくは立体異性体、又は上記のものの薬学的に許容される塩、或いは請求項38に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
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