JP2021523920A - キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2、-NR2R2、C3シクロアルキル及びC3ハロシクロアルキルからなる群から選択され、
R2はそれぞれ、H、C1〜3アルキル及びC1〜3ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2、-NR2R2、C3シクロアルキル及びC3ハロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
nは、1又は2であり、
mは、0〜3であり、
Wは、
R4は、C3〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6ヘテロハロアルキル、C3〜6アルケニル((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB1aRB2a、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む))、-NRB3aC(O)ORB2a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB2a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され、
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB2a、-NRB3aRB3a、-SRB2a、-CN、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-CRB3a(=NRB3a)、-NRB3aC(O)ORB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a -S(O)(=NRB3a)RB2a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択され、
R6は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CRB3a(=NRB3a)、-SRB3a、-CN、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-NRB3aC(O)ORB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a、-S(O)(=NRB3a)RB2a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択され、
RB1aは、C3〜4アルキル、C3〜4ヘテロアルキル、C3〜4ハロアルキル、C3〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
RB2aは、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
C3〜4アルキル、C3〜4ヘテロアルキル、C3〜4ハロアルキル、C3〜4ハロヘテロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)は、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2により場合により置換され得、
特定の-NRB1aRB2a、-NRB3aRB3a、-C(O)NRB2aRB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a及び-SO2NRB3aRB3a基において、それらが結合している窒素原子と一緒になった対RB1a/RB2a、RB3a/RB3a及びRB2a/RB2aは、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を場合により含む、4〜12員の単環式環系又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式環系を形成することができるか、
又は、R4は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、R6は、-NRB3aC(O)RB2aであり、RB2a末端は存在せず、R4及びR6は、カルボニル炭素を介して結合し、その結果、R4及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環又は6員環を形成するか、
又は、R5は、-NRB3aRB3aであり、R6は、-CRB3a(=NRB3a)であり、-CRB3a(=NRB3a)のRB3a末端は存在せず、-NRB3aRB3aの一方のRB3aは存在せず、R5及びR6は、イミン窒素原子を介して結合し、その結果、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環を形成し、
但し、R4が、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)であり、R5が、存在しないか、又はHである場合、以下の一方又は両方:(i)アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)が、Rsub部分によりオルト置換されている、又は(ii)R6はHではないことに該当することを条件とし、
前述のC3〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C3〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6ヘテロハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C3〜6アルケニル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、及びC2〜6アルキニルはそれぞれ、1つ、2つ又は3つのRsub部分により場合により置換され得、Rsub部分はそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から独立して選択される)
を提供する。
実施形態では、R4は、C3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル ((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系)、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され、RB2a及びRB3a基は、第1の態様において定義されている通りであり、前述のC3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール、及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)はそれぞれ、第1の態様の通り場合により置換され得る。
実施形態では、R5は、Hである。
実施形態では、R6は、Hである。
実施形態では、R4は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、R6は、-NRB3aC(O)RB2aであり、RB2a末端は存在せず、R4及びR6は、カルボニル炭素を介して結合し、その結果、R4及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環又は6員環を形成し、この構造は、以下:
実施形態では、R5は、-NRB3aRB3aであり、R6は、-CRB3a(=NRB3a)であり、-CRB3a(=NRB3a)のRB3a末端は存在せず、-NRB3aRB3aの一方のRB3aは存在せず、R5及びR6は、イミン窒素原子を介して結合し、その結果、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環を形成し、この構造は、以下:
(i)段落[0105]〜[0140]のいずれか(R4に関する)、(ii)段落[0141]〜[0150]のいずれか(R5に関する)、及び(iii)段落[0151]〜[0157]のいずれか(R6に関する)の実施形態は、任意の組合せで組み合わされてもよい。
選択される。実施形態では、R4及びR5はそれぞれ、独立して、C3〜6ハロアルキルである。好ましくは、R4及びR5はそれぞれ、-CF(CH3)2である。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に説明されている以下の意味を有する。
は2,6-ジオキソピペリジニル。具体的なヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する3〜7員の飽和単環式ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル1,1-ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者が理解する通り、いずれの複素環も、炭素原子又は窒素原子を介する等、任意の好適な原子を介して、別の基に連結していてもよい。例えば、用語「ピペリジノ」又は「モルホリノ」とは、環窒素を介して連結している、ピペリジン-1-イル環又はモルホリン-4-イル環を指す。
フラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,2-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾチエニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニルが含まれる。
実施形態では、CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達をモジュレート又は阻害することにより処置可能な状態は、がん、肉腫、癌腫、芽腫、リンパ腫及び白血病からなる群から選択される。より詳細には、CaMK1Dによりモジュレートされる状態は、がん、肉腫、癌腫、芽腫、リンパ腫及び白血病からなる群から選択され得る。CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達の阻害によって処置可能な特定の状態は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、脳がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、頭頸部がん、中皮腫、軟組織肉腫、硬骨肉腫、精巣がん、前立腺がん、膵臓がん、骨がん、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱がん、内分泌系がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、皮膚がん、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊椎軸腫瘍、子宮がん、胃がん(gastric cancer)及び胆管がんからなる群から選択され得る。乳がんは、CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達の阻害によって処置可能な、特定の具体的な状態の例である。CaMK1ファミリーキナーゼシグナル伝達の阻害によって処置可能な乳がんの具体例は、HER2ポジティブ乳がん及びトリプルネガティブ乳がんである。
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単独で使用されてもよいが、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤又は担体と一緒になった医薬組成物の形態で一般に投与されよう。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を企図する。これらは、本化合物の酸付加塩及び塩基塩を含んでもよい。
(i)本発明の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによる、
(ii)本発明の化合物の好適な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去することによる、又は所望の酸若しくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを開環させることによる、又は
(iii)適切な酸若しくは塩基との反応によって、又は好適なイオン交換カラムによって本発明の化合物の1つの塩を別に変換することによる、
のうちの1つ又は複数によって調製され得る。
本発明による処置の方法、又は本明細書において定義されているCaMK1ファミリーキナーゼのモジュレート若しくは阻害によって処置可能な状態の処置に使用する化合物は、単独療法として適用されてもよく、又は追加の活性剤との併用療法であってもよい。
(i)アルキル化剤等の抗増殖薬/抗新生物薬及びそれらの組合せ(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カペシタビンテモゾロミド(capecitabine temozolamide)、イフォサミド、ミトブロニトール、カルボクオン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、AMD-473、アルトレタミン、AP-5280、アパジクオン、ブロスタリシン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、KW-2170、マホスファミド、ミトラクトール、エタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ストルプラチン(strrplatin)及びニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビン、及び抗葉酸剤(フルオロピリミジン、例えば、5-フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリンリボシド、ロイコバリン、UFT、ドキシフルリジン、カルモフルル(carmoflur)、シタラビン、エノシタビンS-1,5-アザシチジン、セペシタビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチンルシチジン、TS-1、ネララビン、ノラトレキセド、オコスフェート(ocosfate)、ペリトレキソール、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン及びヒドロキシ尿素等));抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、マイトラマイシン、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、エルサミトルシン、ガラルビシン、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピアルビシン、レベカマイシン、スティマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン及びジノスタチン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン及びタキソイド、例えば、タキソール、ドセタキソール(タキソテレ)及びパクリタキセル、並びにポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えばカルフィルゾミブ及びボルテゾミブ;インターフェロン療法
;及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びテニポシド、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN-38、タフルポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン)、及びこれらの治療法と組み合わせて使用されるアジュバント、例えばフォリン酸;
(ii)細胞分裂停止剤(抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、ミフェプリストン、フルタミド、ニルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンとして)等)、及び5oc-レダクターゼの阻害剤(フィナステリド等);
(iii)抗侵襲剤、例えばダサチニブ及びボスチニブ(SKI-606)、並びにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体、例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば表皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ及び6-アクリルアミド-A/-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤(ラパチニブ/GW-572016等));ErbB2阻害剤(例えば、GW-28297、2C4、ペルツズマブ、TAK-165、AR-209及び2B-1);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質調節因子のモジュレーター(例えば、Bcl-2阻害剤);血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤(イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)等);セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、チピファルニブ及びロナファルニブ等のRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、MEK及び/又はAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDK2及び/又はCDK4阻害剤等)が含まれる;
(v)抗血管新生剤(血管内皮細胞成長因子、例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))の作用を阻害するもの等);COXII阻害剤(例えば、アルコキシア(エトリコキシブ)、ベクストラ(バルデコキシブ)、セレブレックス(セレコキシブ)、パラコキシブ、バイオックス(ロフェコキシブ));MMP阻害剤(例えば、MMP-2阻害剤、MMP-9阻害剤、AG-3340、RO32-3555及びRS13-0830);サリドマイド;レナリドミド;及び例えば、VEGF受容体(例えば、SU-1 1248、SU-5416、SU-6668及びアンジオザイム)、チロシンキナーゼ阻害剤(バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びパゾパニブ等);アシトレチン;フェンレチニド;ゾレドロン酸;アンジオスタチン;アプリジン;シレングチド;A-4;エンドスタチン;ハロフギノメ;レビマスタット;レモバブ;レブリミド;スクアラミン;ウクライン;及びビタキシン、コンブレタスタチン;
(vi)遺伝子治療手法(例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるための手法を含む)、
(vii)免疫療法手法(例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))及びオファツムマブ等の抗体治療法;インターフェロン(インターフェロンa等);インターロイキン(IL-2(アルデスロイキン)等);インターロイキン阻害剤、例えばIRAK4阻害剤;がんワクチン(HPVワクチン、例えばガーダシル、サーバリックス、オンコファージ及びシプリューセル-T(Provenge)等の予防ワクチン及び治療ワクチンを含む);インターフェロン(インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1 a及びインターフェロンガンマ-n等);PF3512676;フィルグラスチム(Neupogen);レンチナン;シゾフィラン;TheraCys;ウベニメクス;WF-10;BAM-002;ダカルバジン;ダクリズマブ;デニロイキン;ゲムツズマブ;オゾガマイシン;イミクイモド;レノグラスチム;黒色腫ワクチン(Corixa社);モルグラモスティン;OncoVAX-CL;サルグラモスチム;タソネルミン;テクロイキン;チマラシン;トシツモマブ;ビルリジン;Z-100;エプラツズマブ;ミツモマブ;オレゴボマブ;ペムツモマブ;及びToll様受容体モジュレーター、例えばTLR-7又はTLR-9アゴニストを含む);及び
(viii)細胞毒性剤、例えばフルダラビン(fludaribine)(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標))、エドテカリン、SU-1 1248、パクリタキセル、エルビタックス及びイリノテカン;
(ix)ステロイド(コルチコステロイド(グルココルチコイド及びミネラロコルチコイド、例えばアクロメタソン、ニプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタソン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタソール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デゾニド、デソキメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニゾリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメサゾン、モメタゾンフロエート一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チクソコルトール、ピバル酸チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール及びそれらのそれぞれの薬学的に許容される誘導体を含む)等)。ステロイドの組合せ、例えば、この段落に明記されている2つ以上のステロイドの組合せが使用されてもよい。
(x)標的治療、例えばPI3Kd阻害剤、例えばイデラリシブ及びペリホシン;
(xi)DNA損傷応答をモジュレートする薬剤、例えば、PARP、DNAPK、ATM、ATRの阻害剤、例えばオラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ及びベリパリブ。
(xii)及び追加の活性剤(リン酸エストラムスチン、リン酸フルダラビン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、PDGFr、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89、スラミン、ホルモン療法(例えば、ルプロン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン及びトレルスター)、支持療法製品(例えば、フィルグラスチム(Neupogen)、オンダンセトロン(ゾフラン)、フラグミン、プロクリット、アロキシ及びエメンド)、生物学的応答調節剤(例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル及びウベニメクス)、アリトレチノイン、アムプリゲン、アトラセンテン、ベキサロテン、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、l-アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、タザロトネ、TLK-286、ベルケイド、タルセバ、トレチノイン等)。
本明細書に記載されている合成法、及び出発原料を調製するために使用される参照した合成法の記載において、溶媒、反応の雰囲気、反応温度、実験期間及び後処理手順の選択を含めた、すべての提案される反応条件は、当業者によって選択することができることを理解すべきである。
樹脂もまた、保護基として使用することができる。
Applied Biosystems API2000に連結したShimadzu UFLCXRシステムで実施。カラムは40℃に維持した。カラム:Phenomenex Gemini-NX 3μm-110A C18、50x2mm。全流量0.5mL/分。220nm(チャンネル2)及び254nm(チャンネル1)でのUV検出。グラジエント:B5%において1分間、事前平衡化の実施、次に、以下の方法の実施:2分間で溶媒Bを5〜98%、B98%で2分間、0.5分間でB98%〜5%、次に5%を1分間。酸性方法:溶媒A=水中0.1%ギ酸;溶媒B=MeCN中の0.1%ギ酸
Agilent HPLC上で実施。カラム:標準酸(0.1%ギ酸)を使用する、Waters社 X-Select C18 2.5μm、4.6x30mm、4分間 方法、5〜95%MeCN/水、254nmにおいてUV検出。
210〜400nmの間を走査するPDA検出器を備えるWaters社 ACQUITY UPLCで実施。質量スペクトルデータは、m/z100〜650の間のポジティブ(ES+)モード及びネガティブ(ES-)モードで走査するWaters社 ACQUITY QDa検出器を使用して得た。Waters社 ACQUITY UPLC BEH C18 VanGuardプレカラム2.1x5mmに連結した、Waters社 ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mmのカラムに試料を通した。グラジエント:B5%において30秒間の予備平衡の実施、次に、以下の方法の実施:2分間で溶媒Bを5〜95%、B95%を30秒間、6秒間でB95〜5%、次に、B5%を54秒間。このカラムは、40℃に維持した。酸性方法:溶媒A=水中0.1%ギ酸;溶媒B=MeCN。塩基性方法:溶媒A=水中0.1%水酸化アンモニウム;溶媒B=MeCN
Agilent HPLC上で実施。カラム:標準塩基(0.1%炭酸水素アンモニウム)を使用する、Waters社 X-Bridge C18 2.5μm、4.6x30mm、4分間 方法、5〜95%MeCN/水、254nmにおいてUV検出。
2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1-1:2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,3,5,6-テトラフルオロフェノール(2.42g、14.58mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(3.11g、16.20mmol)及びDIPEA(3.39mL、19.44mmol)のDMF(20mL)中溶液に加えた。反応物を周囲温度(以後室温と称する)で撹拌した。出発材料が完全に消費された(1時間後反応は完結した)時点で、反応物を水(30mL)及びEtOAc(30mL)で希釈した;層を分配し、水性層をEtOAc(2×30mL)で再度抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。更なる精製は必要としなかった(5.21g、95%)。m/z(ES+)(M+H)+322;tR=1.82分。HPLC方法2。
ピペリジン-3-アミン、2HCl(0.220g、1.271mmol)を、2-クロロ-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.389g、1.211mmol)のCH2Cl2(以後DCMと称する、100mL)中溶液に加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、濾過し、DCM(100mL)で洗浄して、2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.300g、61.1%)を得た。m/z(ES+)(M+H)+386.2;tR=1.06分。HPLC方法2。
3-(tert-ブチル)アニリン(0.058g、0.389mmol)を、ジオキサン(1mL)及び1M HCl(水溶液)(0.5mL)中の2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.06g、0.156mmol)を含むマイクロ波容器中に入れた。反応混合物をマイクロ波(CEM、150℃、フルW)中で45分間加熱した。粗製の混合物をSCXカートリッジ上に装填し、MeOH(4カラム容量)で洗浄し、MeOH中1%NH3(4カラム容量)で溶出した。アンモニア性MeOH層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー((10%0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(3mg、5%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.63-1.39 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); m/z (ES+) (M+H)+ 369; tR = 2.01分. HPLC方法2.
2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例1と同様の方法により、2-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキサミドから調製した(3mg、4%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.3 Hz, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 18H); m/z (ES+) (M+H)+ 425; tR = 2.47分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ3-1:2-クロロ-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(2mmol、384mg)のTHF(10mL)中溶液に、3,5-ジ-tert-ブチルアニリン(2.2mmol、452mg)を、続いてDIPEA(2.2mmol、385uL)を加え、懸濁液を50℃で24時間加熱した。飽和NH4Clを加え、粗製物をEtOAc(3×)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製材料を濃度勾配DCM/THFを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 11.39 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.18 (br t, J = 1.5 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 361.2/363.3; tR = 3.27分. HPLC方法1.
2-クロロ-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.5mmol)のTHF(8mL)中懸濁液に、DIPEA(0.55mmol、100uL)を、続いてtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.5mmol、100mg)を加えた。生成した懸濁液を室温で60時間撹拌した。飽和NH4Clを加え、粗製物をEtOAc(3×)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて表題化合物を得、これをステップ3-3に直接使用した。m/z(ES+)(M+H)+525.3;tR=3.22分。HPLC方法1。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートをDCM(1mL)に溶解し、過剰のジオキサン中HCl(4M、5mL)を加えた。1時間後、Et2O(過剰)を加えると、生成物がHCl塩として沈殿した。固体を遠心分離し、上澄み液を廃棄した。固体を純粋なEt2O中に再度懸濁させ、再度遠心分離した(2×)。固体を真空乾固して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.032g、63%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.63-1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 18H). m/z (ES+) (M+H)+ 425; tR = 1.81分. HPLC方法2.
(実施例4)
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(0.040g、73.3%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.56 (s, 1H), 8.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 7.4, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.03 (br s, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H); m/z (ES+) (M+H)+ 380; tR = 1.66分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(5mg、45.1%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.16-3.10 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H); m/z (ES+) (M+H)+ 391; tR = 1.30分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-メチル-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(0.025g、19.2%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.25-2.96 (m, 6H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 6H), 1.46-1.38 (m, 1H).; m/z (ES+) (M+H)+ 474; tR = 1.89分. HPLC方法2.
(R)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
ステップ1:THF、DIPEA、50℃、24時間;ステップ2:THF、DIPEA、16時間、室温;ステップ3:ジオキサン中HCl(4M)、室温。m/z(ES+)(M+H)+425.3;tR=2.44分。HPLC方法1。
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(tert-ブチル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温(48mg、43%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C19H28N7O 計算値370.2355, 実測値[MH]+ 370.2354.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.25 (br s, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 3.61 (br s, 1H), 4.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.20 (br s, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.87- 1.78 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H). m/z (ES+) (M+H)+ 469.3; tR = 1.96分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 6.97 (dt, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.38 (m, 2H), 3.07 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.50 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.22 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C23H27N6O 403.2246 実測値403.2252.
4-((3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)アミノ)-2-((3S,5R)-3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド二塩酸塩
Boc-cis-3,5ジアミノピペリジン(D.Wallら、Bioorg. & Med.Chem.Lett.17(2007)1206〜1210頁に従って合成した)を使用し、実施例3と同様の方法により調製した。m/z (ES+) (M+H)+ 440.5; tR = 2.12分. HPLC方法1. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 -7.37 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 18H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1-(3-アミノ-フェニル)-ピペリジン-2-オン(0.099g、0.52mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.100g、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(10mL)及びDMF(1mL)に溶解した。混合物を50℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)及びtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.104g、0.52mmol)を加え、混合物を50℃に更に2時間加熱した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を水(5×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。粗生成物(0.054g、0.126mmol)をジオキサン(5.4mL)に溶解し、続いてジオキサン中4M HCl(1mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。ヘキサン(20mL)を加え、得られた固体を濾過し、追加のヘキサン(3×10mL)で洗浄して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.025g、11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 - 8.28 (m, 4H), 7.90 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.46 - 3.17 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 5H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.31 - 1.2 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 410.0; tR = 1.67分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1-(3-アミノフェニル)ピロリジン-2-オン(0.100g、0.52mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.100g、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(10mL)及びDMF(1mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を水(5×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、1置換からの粗生成物(0.100g、58%)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。粗生成物、2-クロロ-4-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(80mg、0.24mmol)、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.049g、0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)を無水DMF(5mL)に溶解し、50℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その時点で白色固体が沈殿した。ヘキサン(20mL)を加え、懸濁液を10分間撹拌した。固体を濾過し、Et2O(5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1mL)を加え、混合物を室温で64時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をヘキサン(10mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.040g、18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01(br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 - 8.08 (m, 4H), 7.80 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 4.50 (見かけ上のd, J = 16 Hz, 1H), 4.34 - 3.95 (m, 2H), 3.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (見かけ上のt, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 396.0; tR = 1.64分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1-(3-アミノフェニル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン(0.100g、0.52mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.100g、0.52mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(9mL)及びDMF(2mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.104g、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で更に1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その時点で白色固体が沈殿した。固体を濾過し、MeOH(5mL)で洗浄し、乾燥して粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した(0.134g、50%)。粗生成物(0.113g、0.22mmol)をEt2O(10mL)に溶解し、続いてジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、懸濁液を濾過して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.098g、99%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.37 (m, 3H), 8.36 - 8.13 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 4.40 (見かけ上のd, J = 11.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 411.0; tR = 1.66分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
3-(3-アミノフェニル)オキサゾリジン-2-オン(0.093g、0.52mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.100g、0.52mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(9mL)及びDMF(2mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.104g、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を水(5×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して2置換からの粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。粗生成物をEt2O(10mL)に溶解し、続いてジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加した。懸濁液を室温で4時間撹拌し、濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.195g、83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 - 8.29 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (見かけ上のt, J = 9.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (見かけ上のt, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 398.0; tR = 1.56分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(81mg、0.42mmol)、6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン塩酸塩(100mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(0.17mL、0.92mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(84mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.46mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(3:7)]により精製して、tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートを白色固体として得た(100mg、46%)。これをジオキサン:Et2Oの混合物(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題化合物の塩酸塩を白色固体として単離した(80mg、99%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 4H), 7.41 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.02-1.66 (m, 3H); m/z (ES+) (M+H)+ 419.0; tR = 2.31分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-メチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ17-1:(3-メチル-5-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン。
3-メチル-5-ニトロ安息香酸(0.368g、2.03mmol)を塩化チオニル(5.0mL、過剰)に溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下2時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、酸クロリドを無水DCM(5.0mL)に溶解した。酸クロリドの溶液を、0℃でモルホリン(0.20mL、2.29mmol)、トリエチルアミン(0.31mL、2.22mmol)及び無水DCM(5.0mL)を含むフラスコに滴下添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。DCM(20mL)を加え、有機溶液を水(2×20mL)、NH4Clの飽和溶液(20mL)及びNaHCO3の飽和溶液(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.415g、82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.94 - 3.29 (m, 8H), 2.50 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.1, 148.2, 141.0, 136.9, 134.0, 125.3, 119.5, 66.9, 48.4 (広幅), 42.8 (広幅), 21.5.
鉄粉(0.124g、2.22mmol)をEtOH(2.0mL)に少しずつ加え、続いて濃HCl(水溶液)(0.04mL)を少しずつ加えた。混合物を65℃で2時間加熱し、次いで50℃に冷却した。25%NH4Cl(水溶液)溶液(0.64mL)を、続いて(3-メチル-5-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.200g、0.80mmol)のEtOH(4.0mL)中溶液を滴下添加した。混合物を65℃に4時間再度加熱し、室温に冷却した。反応混合物をMeOH(30mL)を使用し減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色半固体として得た(0.086g、49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 95 - 3.3 (m, 8H), 2.25 (s, 3H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 221.0; tR = 1.51分. HPLC方法3 (酸).
(3-アミノ-5-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.127g、0.58mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.111g、0.58mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(9mL)及びDMF(2mL)に溶解した。混合物を50℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.116g、0.58mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。EtOAc(3mL)を加え、2置換からの粗生成物を、ヘキサン(30mL)を使用して沈殿させた。得られた生成物を濾過し、乾燥し、更には精製せずに次のステップに使用した(0.144g、46%)。粗生成物(0.098g、0.18mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ヘキサン(20mL)を加えた。得られた固体を濾過し、追加のヘキサン(3×5mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.087g、定量的)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 - 8.32 (m, 3H), 8.00 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 1H), 3.73 - 3.17 (m, 11H), 2.35 (s, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 440.0; tR = 1.66分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ18-1:(S)-メチル3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(1.11g、5.78mmol)及びDIPEA(1.11mL、6.36mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、メチル3-アミノ-5-ブロモベンゾエート(1.397g、6.07mmol)を加えた。反応物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(1.216g、6.07mmol)及びDIPEA(1.108mL、6.36mmol)を加え、溶液を80℃に30分間再度加熱し、次いで再度冷却した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(8〜10%MeOH/DCM)により精製して、(S)-メチル3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート(1.3g、40.9%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)549.1、551.1;tR=2.45分。HPLC方法2。
(S)-メチル3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート(0.648g、1.179mmol)のTHF(10mL)及びメタノール(1mL)中撹拌溶液に、水(10mL)中の水酸化リチウム(0.282g、11.79mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を1M HCl(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。材料を100%と仮定し、次のステップに直接使用した。m/z(M+H)+(ES+)535.0、536.9;tR=2.08分。HPLC方法2。
(S)-3-ブロモ-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)安息香酸(0.631g、1.179mmol)及びHATU(0.493g、1.296mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.412mL、2.357mmol)を、続いてモルホリン(0.112mL、1.296mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.501g、69%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)604.0、606.0;tR=1.94分。HPLC方法2。
(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.03g、0.050mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、0.248mL、0.993mmol)を加え、溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(7mg、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,59 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.90-3.40 (br m, 8H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 504.1, 506.2; tR = 1.59分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ19-1:(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2'-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.054g、0.089mmol)、重炭酸ナトリウム(0.023g、0.268mmol)及び(2-クロロフェニル)ボロン酸(0.015g、0.098mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(3.27mg、4.47μmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下4時間撹拌し、次いで冷却した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2'-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.028g、48.8%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)636.0、638.1;tR=2.12分。HPLC方法2。
実施例18と同様の方法により調製した(0.012mg、47.5%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.16 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.69-4.60 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 3.92-3.48 (br m, 8H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.60-1.36 (m, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 536.2; tR = 1.42分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2',6'-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ20-1:(S)-メチル5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート。
(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(1.1当量)、90℃、1時間を使用し、ステップ19-1と同様の方法により調製した(0.139g、41.4%)。m/z(M+H)+(ES+)575.1;tR=2.69分。HPLC方法2。
(S)-メチル5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(0.139g、0.24mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、水(5mL)中の水酸化ナトリウム(0.097g、2.42mmol)を加えた。メタノール(1mL)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1Mリン酸の添加によりpH4〜5にクエンチし、次いで水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、(S)-5-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-2',6'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(0.125g、89%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)561.3;tR=2.31分。HPLC方法2。
ステップ18-3と同様の方法(3時間、室温)により調製した(0.11g、79%)。m/z(M+H)+(ES+)630.3;tR=2.24分。HPLC方法2。
ステップ18-4と同様の方法(18時間、室温)により調製した(0.03g、31.4%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.88 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.56-4.40 (m, 1H), 4.90-3.45 (m, 8H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.09 (d, 6H, J = 2.3 Hz), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.56-1.29 (m, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 530.3; tR = 1.45分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ21-1:5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸。
ブロモベンゼン(1.669mL、15.89mmol),(3-(メトキシカルボニル)-5-ニトロフェニル)ボロン酸(3.25g、14.45mmol)及び重炭酸ナトリウム(3.64g、43.3mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)及び水(30mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。次いでPdCl2dppf(0.521g、0.722mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。反応物を100℃に加熱し、窒素下6時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、1M HCl(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)及びDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(1.755g、49%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)244.0;tR=2.38分。HPLC方法2。
5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(0.825g、3.39mmol)及びHATU(1.419g、3.73mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、DIPEA(1.185mL、6.78mmol)を、続いてモルホリン(0.322mL、3.73mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を1M HCl(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム(200mL)及びブライン(2×200mL)で洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、モルホリノ(5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノン(0.863g、81%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)313.1;tR=2.08分。HPLC方法2。
塩化アンモニウム(0.059g、1.105mmol)、鉄(1.543g、27.6mmol)及びモルホリノ(5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノン(0.863g、2.76mmol)のEtOH(40mL)、水(5mL)及びTHF(5mL)中撹拌溶液/懸濁液を加熱還流し、1時間撹拌した。反応物を冷却し、セライト(登録商標)のパッド上で濾過し、エタノール(2×50mL)で濯いだ。濾液を真空下で濃縮して、(5-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン(0.607g、78%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)283.1;tR=1.58分。HPLC方法2。
DIPEA(0.143mL、0.816mmol)及び(5-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン(0.22g、0.779mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.142g、0.74mmol)を加え、反応物を50℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.074g、0.37mmol)及びDIPEA(0.143mL、0.82mmol)を加えた。反応物を50℃に30分間再度加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.099g、21.3%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)602.3;tR=2.13分。HPLC方法2。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.099g、0.17mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、0.823mL、3.29mmol)を加え、反応物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、メタノール(1mL)に溶解し、SCX(約1g)上に装填した。これをメタノール(3×20mL)で、続いてメタノール中0.7Mアンモニア(3×20mL)で溶出した。合わせたアンモニア性フラクションを真空下で濃縮して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.04g、43.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.62 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 12.6, 9.3 Hz), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 502.3; tR = 1.78分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ22-1:メチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート。
メチル3-アミノベンゾエートを使用し、ステップ3-1と同様の方法により表題中間体を合成した。白色固体(2.1g、88.9%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 39.0, 12.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 2.71 (m, 1H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.15 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 471.
メチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゾエート(0.5g、1.06mmol)のTHF(6.2mL)、EtOH(6.2mL)及びH2O(1mL)中溶液に、1N NaOH水溶液(2当量)を加えた。反応混合物を75℃で6時間加熱した。次いで1N HClを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中で摩砕し、得られた沈殿物を濾過により回収して、純粋な生成物を白色固体として得た(0.28g、58%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.63 - 4.02 (m, 2H), 3.52 - 3.26 (m, 1H), 3.26 - 2.81 (m, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, J = 49.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.21 (m, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 457.
(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)安息香酸(0.15g、0.328mmol)のDMF(3mL)中溶液に、HBTU(0.136g)、DIPEA(0.17mL)及びピロリジン(0.03mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。残留物をDCM(5mL)で希釈し、TFA(1.8mL)で処理した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を濃度勾配RP-HPLC(CH3CN/H2O)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(30mg、22%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H) 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 5H), 1.72 - 1.59 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C21H28N7O2 410.2304 実測値410.2303.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製した(0.030g、32%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.40 - 4.32 (m, 3H), 3.07 (d, J = 15.5 Hz, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C19H26N7O2 384.2148 実測値384.2147.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製し、濃度勾配フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM;1:9、2:8)により単離した。白色固体(80mg、35%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.52 (m, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 3H), 2.20 - 2.10(m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C21H28N7O3 426.2254 実測値426.2253.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製し、濃度勾配RP-HPLC(CH3CN/H2O)により単離した。白色固体(25mg、17%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (s, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C22H33N8O2 441.2726 実測値441.2727.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製し、SCXカートリッジで濾過することにより単離し、MeOH(3カラム容量)で洗浄し、MeOH中2M NH3(3カラム容量)で溶出した。白色固体(60mg、32%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.70- 1.59 (m, 6H), 1.49 - 1.42 (m, 3H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C22H30N7O2 424.2461 実測値424.2462.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ27-1:3-(tert-ブチル)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸。
5-(tert-ブチル)イソフタル酸(6g、27mmol)のTHF/MeOH(4:1、180mL)中溶液を、還流状態で4時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/ジエチルエーテル=(4:1)から(2:1))により精製して、所望の生成物(2.5g、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); m/z (ES) C13H16O4 [MH]+ 237.1.
3-(tert-ブチル)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸(472mg、2mmol)、DPPA(520μL、2.5mmol)及びDIPEA(440μL、2.5mmol)のtBuOH/ジオキサン(3:2、10mL)中溶液を、80℃で4時間撹拌した。出発材料が完全に消費された時点で、混合物を室温にし、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(1×15mL)及びブライン(1×15mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(3:1)から(1:1))により精製して、所望の生成物を86%で透明油状物(530mg)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); m/z (ES) C17H25NO4 [MNa]+ 308.1.
メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエート(530mg、1.72mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(2mL)を一度で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をNaHCO3(2×15mL)及びブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(3:1)から(1:1))により精製して、所望の生成物を透明油状物として得た(268mg、75%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); m/z (ES) C12H17NO2 [MH]+ 208.1.
実施例27に記載した通りに調製したメチル3-アミノ-5-(tert-ブチル)ベンゾエートを使用し、実施例3(ステップ3:THF、DIPEA、12時間、室温)と同様の方法により調製した。白色固体(686mg、72%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); m/z (ES) C27H38N6O5 [MH]+ 527.3.
実施例22と同様の方法によりメチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエートから調製し、逆相HPLC(H2O:MeOH濃度勾配)により単離した。白色固体(20.7mg、24%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C23H34N7O2 計算値440.2774, 実測値[MH]+ 440.2772.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法によりメチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエートから調製し、逆相HPLC(H2O:MeOH濃度勾配)により単離した。白色固体(18.2mg、20%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (dt, J = 15.3, 4.6 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C25H36N7O2 計算値466.2930, 実測値[MH]+ 466.2926
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法によりメチル(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(tert-ブチル)ベンゾエートから調製し、逆相HPLC(H2O:MeOH濃度勾配)により単離した。白色固体(15.4mg、17%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C25H36N7O3 計算値482.2880, 実測値[MH]+ 482.2876
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3,3-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例22と同様の方法により調製し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM1:99)により単離した。白色固体(65g、28%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 3.74- 372 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.43 - 3.42 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.51 (s, 7H), 1.45 - 1.35 (m, 1H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C23H32N7O3 454.2567 実測値458.2568.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピペリジン-1-カルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ31-1:メチル3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート。
メチル3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエートを使用し、実施例3(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)と同様の方法により表題中間体を合成した。白色固体(0.79g、定量的)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). m/z (ES) [M+H]+ 539.4.
実施例22と同様の方法によりメチル3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエートから調製し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM2:8)により単離した。無色油状物(50mg、32%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 9H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C23H29F3N7O2 492.2335 実測値492.2332.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3,3-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ32-1:メチル3-((5-カルバモイル-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.662g)及びエチル3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(0.76g)の溶液に、DIPEA(0.7mL、1.25当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトニトリル中で可溶化し、Et2Oで沈殿させた。純粋な生成物を濾過により回収した。白色固体(0.557g、43%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
メチル3-((5-カルバモイル-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(0.557g、1.47mmol)のDCM(6mL)中溶液に、DIPEA(0.26mL)及びtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.3g)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEt2O中で摩砕し、得られた沈殿物を濾過により回収して、純粋な生成物を白色固体として得た(0.79g、定量的)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
メチル3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(0.79g、1.47mmol)のTHF(8.5mL)、EtOH(8.5mL)及びH2O(1.38mL)中溶液に、1N NaOH水溶液(2.9mL)を加えた。反応混合物を75℃で6時間加熱した。次いで1N HClを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中で摩砕し、得られた沈殿物を濾過により回収して、純粋な生成物を白色固体として得た(0.587g、75.4%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.66 - 4.25 (m, 2H), 3.18 - 2.83 (m, 2H), 1.79 (d, J = 31.3 Hz, 2H), 1.48 - 1.11 (m, 12H).
3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(115mg、0.355mmol)のDCM(2mL)中溶液に、HBTU(0.390mmol)、DIPEA(0.390mmol)及び3,3-ジメチルモルホリン(0.390mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いでTFA(2.5mL)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をSCXカートリッジで濾過し、MeOH(3カラム容量)で洗浄し、MeOH中2M NH3(3カラム容量)で溶出し、濃縮した。残留物をEt2Oで洗浄して、DIPEAの残留物を除去した。白色固体(20mg、10%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.15 - 7.09 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.17 (m, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 3H), 2.03 -1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H). HRMS m/z [M+H]+ 計算値C24H31F3N7O3 522.2440 実測値522.2437.
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩。
ステップ33-1:tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
(S)-3-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)安息香酸(0.09g、0.197mmol)及びDIPEA(0.069mL、0.394mmol)の撹拌溶液に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.079g、0.207mmol)を、続いて(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン(0.024g、0.207mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)及びDCM(1×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.038g、33.8%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)554.3;tR=1.84分。HPLC方法2。
tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-((3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.038g、0.069mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(0.343mL、1.373mmol)(1,4-ジオキサン中4M)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩(0.028g、79%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.94, (s, 1H), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.68-4.52 (br m, 1H), 4.32-3.94 (m, 3H), 3.77-3.52 (m, 6H), 3.50-3.35 (br m, 3H), 2.24-2.12 (br m, 1H), 2.02-1.90 (br m, 1H), 1.84-1.68 (br m, 2H), 1.41-1.30 (m, 8H); m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.44分. HPLC方法4
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((R)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例33と同様の方法により調製した。ステップ2精製:生成物をメタノール(1mL)に溶解し、SCXカートリッジ上に装填し、MeOH(3カラム容量)で洗浄し、MeOH中1%NH3(3カラム容量)で溶出した。アンモニア性フラクションを減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により更に精製した(0.054g、48%)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.46.7.41 (m, 1H), 7.12-7.07 (m ,1H), 4.82-4.62 (m, 2H), 4.53 (br d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.94-3.74 (m, 1H), 3.32-2.94 (m, 5H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.33-2.14 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.62-1.25 (m, 3H); m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.44分. HPLC方法4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(5-メトキシイソインドリン-2-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例33と同様の方法により調製した。ステップ2精製:生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製した(0.041g、39.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 °C) δ 11.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29-7.18 (m, 4H), 6.94-6.89 (br m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 4.80 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H, J = 12.4, 9.2 Hz), 2.74-2.65 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 488.1; tR = 1.63分. HPLC方法4.
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例33と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(0.029g、59.0%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.60-4.50 (m ,1H), 4.29-4.21 (br m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.56-3.31 (m, 6H), 3.30-3.18 (br m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 5H), 1.61-1.50 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.48分. HPLC方法4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例33と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(0.012g、30%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.46-7.38 (br m, 1 H), 4.85-4.70 (br m, 2H), 4.51-4.29 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.31-2.20 (br m, 1H), 2.08-1.97 (br m, 1H), 1.90-1.76 (br m, 2H), 1.20-1.13 (m, 6H). m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.30分. HPLC方法4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例33と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(0.058g、88%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.21 (br s, 3H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.12 (m ,1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.77-3.69 (m ,2H), 3.56-3.49 (m 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.39 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 453.1; tR = 1.19分. HPLC方法4.
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例33と同様の方法により調製した。ステップ2精製:生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製した(0.036g、54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 °C) δ 11.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.55-7.51 (m, 1H), 7. 39 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (br s, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H, J = 12.6, 9.2 Hz), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.09 (d, 6H, J = 6.2 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 454.1; tR = 1.42分. HPLC方法4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例33と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(0.026g、92%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.65 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (br s, 3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 4H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 508.2; tR = 1.09分. HPLC方法2.
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-((R)-3-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
実施例33と同様の方法により調製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製した(0.011g、16.73%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.52-7.10 (m, 8H), 4.75-4.63 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.25-3.03 (m, 2H), 3.00-2.73 (m, 4H), 2.12-1.38 (m, 8H). m/z (M+H)+ (ES+) 500.1; tR = 1.45分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ジメチルカルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ42-1:3-アミノ-N,N-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。
ジメチルアミン塩酸塩(0.239g、2.92mmol)を、HATU(0.667g、1.75mmol)、トリエチルアミン(0.612mL、4.39mmol)及び3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.300g、1.46mmol)のDMF(5mL)中溶液に加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製した(0.298g、74%)。m/z(ES+)(M+H)+233;tR=1.48分。HPLC方法2。
3-アミノ-N,N-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用し、実施例3と同様の方法により調製した(0.0256g、58%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.62-8.60 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.66-4.45 (m, 2H), 3.24-2.92 (m, 9H), 2.09 (br s, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 452; tR = 1.20分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(モルホリン-4-カルボニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンを使用し、実施例42と同様の方法により調製した(0.052g、73%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.28 (br s, 2H), 7.47-7.33 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.83-3.63 (m, 6H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.17-2.78 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.64-1.40 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 494; tR = 1.19分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-メチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ44-1:(2'-メチル-5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン。
6-メチル-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(0.3g、1当量)のDCM(5mL)中溶液に、HBTU(0.486g)、DIPEA(0.223mL)及びモルホリン(0.112mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を濃度勾配フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE 4:6)により精製した。白色固体(0.3g、79%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.70 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.30 (m, 8H), 2.29 (s, 3H).
(2'-メチル-5-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン(40mg)のMeOH/EtOAc(1:1、10mL)中溶液に、Pd/C触媒を加えた。反応物をH2雰囲気(80psi)下室温で12時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を蒸発させて、純粋な生成物を白色固体(35mg)として得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.71 (dd, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.35 (m, 5H), 3.25 - 3.06 (m, 3H), 2.24 (s, 3H).
(5-アミノ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)(モルホリノ)メタノン、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド及びDIPEAのCH3CN中溶液を、80℃で48時間加熱した。反応物を冷却し、DIPEA及び(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩を加えた。反応混合物を加熱下80℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEt2O中で摩砕した。得られた沈殿物を濾取した。灰色固体(20mg、34%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.52 (m, 6H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C28H34N7O3 516.2723 実測値516.2722.
メチル(S)-3-((2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(2-シアノプロパン-2-イル)ベンゾエート
メチル3-アミノ-5-(2-シアノプロパン-2-イル)ベンゾエート(WO2006040568に従って調製した)を使用し、実施例3と同様のルートにより調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.7 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 4.72-4.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H) 3.14-3.03 (m, 1H) 2.96-2.72 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 7H), 1.63-1.30 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 438.3.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1においてメチル3-アミノ-5-(2-シアノプロパン-2-イル)ベンゾエート(WO2006040568に従って調製した)及びステップ3においてジメチルアミンを使用し、実施例22と同様のルートにより調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56-8.52 (m, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 7H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 7H), 1.63-1.30 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 451.3.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ3においてピロリジンを使用し、実施例46と同様のルートにより調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.03-7.81 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.49 (t, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.92-2.66 (m, 2H), 2.08-72 (m, 11H), 1.63-1.30 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 477.3.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-シアノプロパン-2-イル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ3においてモルホリンを使用し、実施例46と同様のルートにより調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58-8.52 (m, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 6H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 7H), 1.63-1.30 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 493.3.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-クロロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ49-1:(3-クロロ-5-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン。
3-クロロ-5-ニトロ安息香酸(0.500g、2.48mmol)、塩化チオニル(5.0mL)、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)、モルホリン(0.22mL、2.52mmol)及びDCM(10mL)を使用し、実施例17ステップ1と同様の方法により調製して、表題化合物を薄黄色粘稠性油状物として得(0.477g、71%)、これは更なる精製を必要とはしなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.09 - 3.80 (m, 8H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.4, 148.7, 138.2, 136.2, 133.3, 125.0, 120.5, 66.7, 48.3 (広幅), 42.8 (広幅).
鉄粉(0.407g、7.29mmol)、EtOH(2.35mL)、濃HCl(水溶液)(0.06mL)、25%NH4Cl(水溶液)溶液(1.18mL)及び(3-クロロ-5-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.168g、0.621mmol)を使用し、実施例17ステップ2と同様の方法により調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.139g、93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (見かけ上のs, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.17 - 3.29 (m, 10H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 241.0; tR = 1.78分. HPLC方法3 (酸).
(3-アミノ-5-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.112g、0.46mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.090g、0.47mmol)、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)を、無水ジオキサン(10mL)及びDMF(2mL)に溶解した。混合物を50℃で7時間加熱し、次いで室温に冷却した。更にトリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.090g、0.47mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.093g、0.46mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)を加え、反応混合物を50℃で24時間加熱した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を水(5×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して2置換からの粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、2置換からの生成物(0.082g、32%)を得た。この生成物の一部(0.030g、0.12mmol)をEt2O(5.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、ヘキサン(20mL)を加え、固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た(0.027g、定量的)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.09 (見かけ上のd, J = 13.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 11H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 460.2; tR = 1.95分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ50-1:N,N-ジベンジル-3,5-ジブロモアニリン。
3,5-ジブロモアニリン(2.50g、9.96mmol)、炭酸カリウム(4.13g、29.88mmol)及び臭化ベンジル(3.55mL、29.89mmol)に、MeCN(40mL)を加えた。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した後、MeCNを減圧下で除去し、EtOAc(60mL)を加えた。有機溶液を水(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(95:5ヘキサン:EtOAc)により最初に精製し、次いで少量のEtOAcと共に加熱ヘキサンを沸騰させることから再結晶することにより(熱い間に濾過し、冷却した)、表題化合物を白色固体として得た(3.13g、73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (見かけ上のt, J = 7.2 Hz, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.59 (s, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 431.8; tR = 3.24分. HPLC方法3 (酸).
N,N-ジベンジル-3,5-ジブロモアニリン(1.00g、2.32mmol)、Xantphos(0.160g、0.28mmol)、Pd2allyl2Cl2(0.037g、4mol%)及びカリウム2-シアノ-2-メチルプロパノエート(0.840g、5.55mmol)を圧力容器に加え、これをセプタムに通してN2で15分間フラッシュした。メシチレン(5.5mL)を導入し、セプタムをスクリューキャップで素早く置き換え、混合物を室温で5分間激しく撹拌した。フラスコを140℃に予め加熱した油浴中に浸漬し、終夜激しく撹拌した。冷却した後、粗製の反応混合物をEtOAc(20mL)を用いて丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン次いで7:1ヘキサン:EtOAc続いて6:1及び最後に5:1)により精製して、2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(2-メチルプロパンニトリル)を薄黄色油状物として得、これは静置すると固化した(0.500g、53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 1.60 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 408.3; tR = 2.88分. HPLC方法3 (酸).
2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルも薄黄色油状物として単離し、これは静置すると固化した(0.20g、20%)。m/z (M+H)+ (ES+) 419.3, 421.2; tR = 3.14分. HPLC方法2 (塩基).; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 4H), 7.32-7.23 (m, 6H), 6.90 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 4H), 1.58 (s, 6H).
2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(3.05g、7.48mmol)をフラスコに導入し、これをN2で10分間フラッシュした。Pd(OH)2(1.05g、10〜20%Pdベース)、DCM(8.0mL)及び最後にMeOH(30.0mL)を加え、フラスコをH2でパージした。混合物を室温で3時間激しく撹拌し、この後フラスコを空気に開放し、混合物を減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。ケーキを追加のMeOH(30mL)及びDCM(30mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得、これは静置するとゆっくり固化した(1.68g、98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.36 - 2.78 (br s, 2H), 1.70 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 228.2; tR = 2.15分. HPLC方法3 (酸).
2,2'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.764g、3.36mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.822g、4.28mmol)、トリエチルアミン(1.01mL、7.25mmol)を、無水ジオキサン(35mL)に溶解した。混合物を50℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.061g、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.09mL、0.65mmol)を加え、混合物を50℃に更に1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.726g、3.62mmol)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.25mmol)を加え、反応混合物を50℃で75分間加熱した。EtOAc(60mL)を加え、溶液を水(5×30mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して2置換からの粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc続いて1:3)により精製して、2置換からの生成物(1.30g、71%)を得た。ジオキサン(30mL)を加え、続いてジオキサン中4M HCl(15mL)を滴下添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。ヘキサン(30mL)を加え、固体を濾過し、Et2Oで摩砕して、残留物のジオキサンを除去した。得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を薄黄色粉体として得た(1.12g、98%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.79 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 447.0; tR = 1.91分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(1-シアノシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ51-1:1,1'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(シクロプロパン-1-カルボニトリル)。
ラセミ体のBINAP(0.116g、0.19mmol)及びPd2dba3(0.088g、5mol%)を、セプタムを装備した100mLの丸底フラスコに加え、これをN2で15分間フラッシュした。予め脱気したTHF(8.0mL)を加え、懸濁液を室温で20分間撹拌した。シクロプロパンカルボニトリル(0.28mL、3.80mmol)、N,N-ジベンジル-3,5-ジブロモアニリン(0.400g、0.93mmol)及びシクロペンチルメチルエーテル(20mL)を、N2雰囲気下分液フラスコに加え、溶液をN2で15分間脱気した。この後、触媒のTHF中懸濁液を注射器により反応フラスコに移した。LiHMDS(THF中1M、3.72mL、3.72mmol)を撹拌しながら滴下添加し、添加完了後、反応混合物を80℃に1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×20mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc続いて4.5:1)次いで2回目(50:1トルエン:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.299g、80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (見かけ上のt, J = 7.2 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 4.68 (s, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 404.0; tR = 2.86分. HPLC方法3 (酸).
1,1'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(シクロプロパン-1-カルボニトリル)(0.100g、0.25mmol)をフラスコに導入し、これをN2で10分間フラッシュした。10%Pd/C(0.027g、10mol%)及びMeOH(2.0mL)を加え、フラスコをH2でパージした。混合物を室温で終夜激しく撹拌した。反応混合物をN2でパージし、追加の10%Pd/C(0.027g、10mol%)及びDCM(2.0mL)を加えた。反応混合物をH2でもう一度パージし、室温で2時間撹拌し、この後フラスコを空気に開放し、混合物を減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。ケーキを追加のMeOH(15mL)及びEtOAc(15mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(トルエン)により精製して、表題化合物(0.020g、36%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 3.94 - 3.68 (br s, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.40 - 1.33 (m, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 224.1; tR = 2.05分. HPLC方法3 (酸).
1,1'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(シクロプロパン-1-カルボニトリル)(0.020g、0.09mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.017g、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を、無水ジオキサン(2.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(3mg、0.02mmol)及びトリエチルアミン(0.01mL、0.07mmol)を加え、混合物を50℃に終夜加熱した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.018g、0.09mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。Et2O(2.0mL)を加え、続いてジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。ヘキサン(10mL)を加え、得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.033g、77%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.45 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.45 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 7H), 1.61 - 1.53 (m, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 443.0; tR = 1.87分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(1-シアノシクロブチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ52-1:1,1'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(シクロブタン-1-カルボニトリル)。
実施例51ステップ1と同様に、ラセミ体のBINAP(0.087g、0.14mmol)、Pd2dba3(0.066g、5mol%)、THF(6.0mL),シクロブタンカルボニトリル(0.26mL、2.78mmol)、N,N-ジベンジル-3,5-ジブロモアニリン(0.300g、0.70mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(15mL)及びLiHMDS(THF中1M、2.79mL、2.79mmol)を使用。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1トルエン:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.226g、75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (見かけ上のt, J = 7.2 Hz, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 6H), 6.68 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 432.0; tR = 2.99分. HPLC方法3 (酸).
1,1'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(シクロブタン-1-カルボニトリル)(0.100g、0.23mmol)、10%Pd/C(0.035g、14mol%)、MeOH(2.0mL)及びDCM(2.0mL)を使用し、実施例51ステップ2と同様に粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン)により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.030g、52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.78 (br s, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 4H), 2.60 (見かけ上のdq, J = 9.6, 2.4 Hz, 4H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 252.1; tR = 2.24分. HPLC方法3 (酸).
1,1'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(シクロブタン-1-カルボニトリル)(0.030g、0.12mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.023g、0.12mmol)、トリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を、無水ジオキサン(2.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加の2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(8mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(0.01mL、0.07mmol)を加え、混合物を50℃に終夜加熱した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.024g、0.12mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。Et2O(2.0mL)を加え、続いてジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。ヘキサン(10mL)を加え、得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.045g、75%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.42 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 9H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 470.9; tR = 1.98分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジシクロプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ53-1:3,5-ジシクロプロピルアニリン。
トリシクロヘキシルホスフィン(0.112g、0.399mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.045g、0.199mmol)、3,5-ジブロモアニリン(0.500g、1.993mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.856g、9.96mmol、5当量)及びリン酸カリウム(3.38g、15.94mmol、8当量)のトルエン(18mL)及び水(2mL)中溶液を、N2で脱気し、反応物を100℃で6時間加熱し、室温で12時間静置した。反応物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残留物をSCXカートリッジ上に装填し、MeOH(3カラム容量)で洗浄し、MeOH中1%NH3(3カラム容量)で溶出した。アンモニア性MeOHを減圧下で濃縮し、更なる精製は必要としなかった(0.300g、85%)。m/z(ES+)(M+H)+174;tR=1.74分。HPLC方法2。
記載した通りに調製した3,5-ジシクロプロピルアニリンを使用し、実施例3と同様の方法により調製した(0.063g、定量的)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 4H), 0.75-0.62 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ 393; tR = 1.51分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
ステップ54-1:2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
重炭酸ナトリウム(0.367g、4.37mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.933mL、4.96mmol)及び2,6-ジブロモピリジン-4-アミン(0.500g、1.985mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)及び水(3mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(0.145g、0.198mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃で加熱し、窒素下4時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.200g、54%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)175.2;tR=0.62分。HPLC方法2
2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.2g、1.148mmol)のメタノール(4mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、真空下で濃縮して、2,6-ジイソプロピルピリジン-4-アミン(0.155g、75%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)179.2;tR=1.13分。HPLC方法4。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.965g、5.02mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、2,6-ジイソプロピルピリジン-4-アミン(0.689g、3.86mmol)及びDIPEA(1.346mL、7.73mmol)を加えた。反応物を110℃に加熱し、7時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜2%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、2-クロロ-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.91g、67%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 2.95 (七重線, 2H, J = 6.9 Hz), 1.24 (d, 12H, J = 6.9 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 334.2; tR = 2.26分. HPLC方法4.
2-クロロ-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.9g、2.70mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.567g、2.83mmol)及びDIPEA(0.494mL、2.83mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、30分間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(1.19g、88%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)498.5;tR=2.49分。HPLC方法4。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(1.19g、2.391mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、塩酸(1,4-ジオキサン中4M、11.96mL、47.8mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)中でスラリー化し、濾取して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩(0.851g、78%)を得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.51 (br d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.77-3.66 (m ,2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.06 (七重線, 2H, J = 7.0 Hz), 2.23-2.11 (br m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.32 (d, 12H, J = 7.0 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 398.3; tR = 1.79分. HPLC方法4.
(R)-2-(3-アミノアゼパン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
2,6-ジイソプロピルピリジン-4-アミンを用い実施例3と同様の方法(ステップ3:ジオキサン、DIPEA、105℃、20時間)により調製して、2-クロロ-4-(2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得、これを濃度勾配DCM/MECN(0、10、20、25%)を用いるシリカ(40g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーから回収した灰白色固体を、DCMおよび石油エーテルから更に再結晶化して、表題化合物(1.31g、47%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.94 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 12H), m/z (ES+) (M+H)+ 334.2/336.2 ; tR = 2.10分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノアゼパン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
(S)tert-ブチルアゼパン-3-イルカルバメートを使用し、実施例55と同様の手順を使用して調製して、塩酸塩を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 1.94-1.66 (m, 5H), 1.65-1.35 (m, 2H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H), m/z (ES+) (M+H)+ 412.4 ; tR = 1.93分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ57-1:2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン
2-トリフルオロメチル-6-クロロピリジン-4-アミン(1mmol、200mg)をジオキサン(10mL)に溶解し、続いて4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(376uL、2mmol)、KOAc(3.0mmol、300mg)を加えた。溶液を窒素でフラッシュした後、PdCl2(dppf)(5mol%、0.05mmol、40mg)を加えた。溶液を90℃で撹拌した。ボロン酸エステル(100uL)を加え、溶液を再度脱気した後、PdCl2(dppf)(20mg)を加えた。反応物を90℃で更に8時間加熱した。粗製物をシリカ(2〜3g)のパッドに通して濾過し、DCMで洗浄した。粗製溶液を蒸発乾固し、100%DCMを使用するシリカ(25g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、透明油状物(60mg、30%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 2.15, m/z (ES+) (M+H)+ 203.1 ; tR = 3.29分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-フェニルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ58-1:4-ニトロ-2-フェニル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン
2,6-ジブロモ-4-ニトロピリジン(281mg、1.0mmol)、フェニルボロン酸(121mg、1.0mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(168mg、1mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(3mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)及びK2CO3(414mg、3.0mmol)を加え、反応物をN2下100℃で5時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%DCM/石油エーテル)により精製した。=63%;HPLC(方法1):tR=3.19分、m/z(ES+)(M+H)+241.2。
4-ニトロ-2-フェニル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン(150mg、0.625mmol)の10%MeOH中溶液に、Pd/C(10%)を加え、反応物をH2ガス下室温で2時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶液を濃縮乾固し、粗製の混合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。=70%、HPLC(方法1):tR=1.97分、m/z(ES+)(M+H)+213.3。
記載した通りに調製した2-イソプロピル-6-フェニルピリジン-4-アミンを使用し、実施例3と同様の方法により調製して、表題化合物の塩酸塩を得た。HPLC (方法1): tR = 1.94分, m/z (ES+) (M+H)+ 432.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83- 87.81 (m, 2 H), 7.70- 7.61 (m, 3H), 4.45- 4.42 (br s, 1H), 3.60- 3.45 (br m, 2 H), 3.42- 3.34 (m, 2 H), 3.27- 3.19 (br m, 1 H), 2.09- 2.00 (br m, 1H), 1.75- 1.62 (br m, 2H), 1.60- 1.49 (br m, 2 H), 1.36- 1.32 (m, 6H)1.27- 1.24 (d, 1H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ59-1:(S)-tert-ブチル1-(5-カルバモイル-4-(2-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート:
(S)-tert-ブチル1-(5-カルバモイル-4-(2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(70mg)のMeOH(及び完全に溶解させるためのTHF)中溶液に、Pd/Cを加えた。懸濁液を真空およびN2充填のサイクル(3×)を使用して脱気した後、水素雰囲気下で置いた。6時間後、粗製の反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮し、濃度勾配DCM及びアセトニトリル100%DCM、次いでアセトニトリル(10、25%)で溶出するシリカ(5g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(52mg,74%)を得た、m/z(ES+)(M+H)+524.3/468.2;tR=3.09分。HPLC方法1。
ステップ3-3と同様の方法を使用して調製して、表題化合物の塩酸塩を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, D6 DMSO+D2O) δ 8.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.23 (br s, 1H), 3.04 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ 424.4 ; tR = 2.26分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ60-1:4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン。
炭酸ナトリウム(0.126g、1.19mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.134g、0.66mmol)及び4-クロロ-1H-インダゾール-6-アミン(0.1g、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(0.044g、0.06mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン(0.018g、10%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)210.1;tR=1.72分。HPLC方法4。
4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン(0.018g、0.086mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.017g、0.086mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.172mmol)を加えた。反応物を100℃に加熱し、1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.017g、0.086mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.172mmol)を加え、反応物を100℃に30分間再度加熱した。冷却した時点で、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(10〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.019g、38%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)529.4;tR=2.19分。HPLC方法4。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.018g、0.034mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩酸(1,4-ジオキサン中4M、0.170mL、0.681mmol)を加え、反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM))により精製して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(8mg、49%)を得た。1H NMR (500 Mhz, DMSO d-6) δ 13.27 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 1H), 8.15-9.76 (m, 2H), 7.80-7.65 (m ,2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.42.-7.37 (m, 2H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.49-4.40 (m,1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 429.3; tR = 1.25分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-4-フェニル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ61-1:4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン。
4-クロロ-1H-インダゾール-6-アミン(0.150g、0.895mmol)のメタノール(2mL)中撹拌溶液に、ベンズアルデヒド(0.096mL、0.940mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をDMF(2mL)に再度溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%、0.107g、2.69mmol)を加えた。20分後、2-ブロモプロパン(0.101mL、1.074mmol)を加え、反応物を室温に加温し、20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1M HCl(5mL)を滴下添加することによりクエンチし、室温で4時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによりpH7にし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン(0.075g、26%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)429.3;tR=1.25分。HPLC方法2。
4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.082g、0.40mmol)、4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン(0.07g、0.33mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.084g、1.00mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(0.024g、0.03mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を加熱還流し、窒素下2時間撹拌した。冷却した時点で、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜3%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、1-イソプロピル-4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミン(0.01g、9%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)252.2;tR=2.17分。HPLC方法4。
1-イソプロピル-4-フェニル-1H-インダゾール-6-アミンを使用し、実施例3と同様の方法により調製した(3mg、36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.73 (br m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 5.11 (七重線, 1H, J = 6.5 Hz), 4.65-4.40 (m, 2H), 3.18-3.08 (br m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.84-2.74 (br m, 1H), 1.97-1.86 (br m, 1H), 1.78-1.71 (br m, 1H), 1.51 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.44-1.31 (br m, 2H). m/z (M+H)+ (ES+) 471.3; tR = 2.07分. HPLC方法4.
ステップ62-1:(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(6.2g、32.3mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)中撹拌溶液に、3-ブロモアニリン(3.52mL、32.3mmol)及びDIPEA(11.28mL、64.6mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(6.79g、33.9mmol)及びDIPEA(11.28mL、64.6mmol)を加え、混合物を90℃に2時間再度加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残留物をMTBE/ヘキサン(1:1、150mL)中でスラリー化し、濾取して、(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(11.43g、72%)を得た。m/z(ES+)(M+H)+491.3、493.2;tR=2.45分。HPLC方法4。
(S)-tert-ブチル(1-(4-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.1g、0.204mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.068g、0.81mmol)及び(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.035g、0.22mmol)の撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。次いでPdCl2dppf(0.015g、0.02mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.075g、70%)を得た。m/z(ES+)(M+H)+525.3;tR=2.60分。HPLC方法4。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.072g、0.14mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、0.686mL、2.75mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、メタノール(1mL)に再度溶解し、SCX(約1g)上に装填した。これをメタノール(20mL)で洗浄し、次いでアンモニア溶液(メタノール中0.7M)で溶出した。アンモニア性フラクションを真空下で濃縮して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.055g、90%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.46 (t, 1H J = 7.8 Hz), 7.43-7.26 (m, 5H), 7.24.7.21 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.37.4.31 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J =12.6, 9.2 Hz), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.78-1.23 (m, 5H). m/z (ES+) (M+H)+ 425.3; tR = 1.99分. HPLC方法4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-クロロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
実施例62と同様の方法により調製した。ステップ2:(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸を使用した。(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2'-クロロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.075g、65%)。m/z(ES+)(M+H)+553.4、555.3;tR=2.64分。HPLC方法4。ステップ3:(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-クロロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.058g、87%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.29 (br s, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J = 12.6, 9.2 Hz), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.69-1.61 (m ,1H), 1.56-1.20 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ 453.3, 455.2; tR = 2.03分. HPLC方法4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ビス(2-シアノプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ64-1:2,6-ジブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-アミン。
2,6-ジブロモピリジン-4-アミン(3.0g、11.91mmol)をフラスコに加え、次いでこれをN2で15分間フラッシュした。無水DMF(25mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、1.06g、26.5mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。4-メトキシベンジルクロリド(3.41mL、25.15mmol)を滴下添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(6×30mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを再結晶化(少量のEtOAcと共に加熱ヘキサンを沸騰させ、続いて室温に冷却し、最後に冷蔵庫中で終夜置いた)により精製して、表題化合物を薄青色針状物として得た(4.70g、80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.73 (s, 2H), 4.50 (s, 4H), 3.81 (s, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 493.0; tR = 3.01分. HPLC方法3 (酸).
2,6-ジブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-アミン(0.671g、1.36mmol)、Xantphos(0.094g、0.16mmol)、Pd2allyl2Cl2(0.022g、4mol%)、カリウム2-シアノ-2-メチルプロパノエート(0.494g、3.27mmol)及びメシチレン(3.2mL)を使用して実施例7ステップ2と同様にし、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、続いて5:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色粘稠性油状物として得、これは静置すると固化した(0.463g、73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.81 (s, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.64 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 469.4; tR = 3.06分. HPLC方法3 (酸).
トリフルオロ酢酸(22.0mL、過剰)を、2,2'-(4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-2,6-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.463g、0.988mmol)のDCM(20.0mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を50℃に48時間加熱し;LCMS分析は、主要な生成物がモノ4-メトキシベンジル脱保護化からであることを示した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(最終pH=8〜9)を滴下添加することにより中和し、DCM(30mL)で希釈した。有機層を水(2×20mL)で洗浄し、最初の水性相をDCM(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得た。粗製の混合物にPd(OH)2(0.600g、10〜20%Pdベース)、DCM(3.5mL)及び最後にMeOH(10.0mL)を加え、フラスコをH2でパージした。混合物を室温で3時間激しく撹拌し、この後フラスコを空気に開放し、混合物を減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。ケーキを追加のMeOH(20mL)及びDCM(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(6:1ヘキサン:EtOAc続いて5:1)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.070g、31%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 2H), 4.43 - 4.28 (br s, 2H), 1.69 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 229.2; tR = 2.42分. HPLC方法3 (酸).
2,2'-(4-アミノピリジン-2,6-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.051g、0.22mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.043g、0.22mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.042g、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1ヘキサン:EtOAc、続いて1:1、1:2及びEtOAc)により精製して、2置換からの生成物(0.026g、21%)を得た。中間体をジオキサン(2.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、沈殿物を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.018g、78%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 4.47 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 448.3; tR = 2.26分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ65-1:3,3-ジメチルインドリン-2-オン。
nBuLi(ヘキサン中1.6M、9.3mL、14.95mmol)を、不活性雰囲気下-78℃で3-メチルインドリン-2-オン(1.0g、6.79mmol)の乾燥THF(23mL)中溶液中に加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.47mL、7.47mmol)を滴下添加し、混合物を-78℃で更に30分間撹拌し、次いで室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液(約40mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(477mg、44%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.04 (見かけ上のt, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1Hz, 1H), 1.41 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 160.0; tR = 1.96分. HPLC方法3 (酸).
3,3-ジメチルインドリン-2-オン(477mg、2.96mmol)及びH2SO4(95〜98%、3.75mL)の混合物を、激しく撹拌しながら-40℃に冷却した。濃HNO3(90%、0.14mL、2.96mmol)のH2SO4(0.7mL)中溶液を、-40℃で滴下添加した。反応混合物を室温にし、5時間撹拌した。混合物を水(約150mL)の氷冷溶液中に注ぎ入れて淡緑色固体が沈殿し、これを濾過により単離し、水(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。沈殿物をEtOAc(約30mL)に溶解し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(3:2)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(253mg、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 205.0; tR = 1.98分. HPLC方法3 (酸).
鉄粉(341mg、6.11mmol)を、HCl(36%、0.05mL、0.61mmol)のEtOH(2.00mL)中溶液中に加えた。懸濁液を65℃で2時間撹拌した。懸濁液を55℃に冷却し、NH4Cl溶液(25%、1.50mL)を加えた。3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(214mg、1.22mmol)のEtOH(1mL)中溶液を、反応混合物中に滴下添加し、55℃で30分間撹拌した。混合物を室温にし、EtOH(4mL)で希釈し、セライト(登録商標)に通して濾過し、更にEtOH(約40mL)で洗浄した。濾液をNaHCO3の飽和水溶液を使用して中性のpHにし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(約20mL)に溶解し、NaHCO3の飽和水溶液(約10mL)及びブライン(約10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (br. s, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 1.36 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.1, 141.9, 137.7, 131.9, 113.9, 110.9, 110.5, 45.0, 24.4.
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(55mg、0.28mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(50mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(5.6mL)及びDMF(1mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(56mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(3:7から1:9)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(62mg、45%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(49mg、0.10mmol)をジオキサン(5mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物を白色固体として単離した(35mg、89%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (br, s, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 396.3; tR = 1.90分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ66-1:7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン。
NBS(267mg、1.50mmol)を、室温で3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(206mg、1.00mmol)のH2SO4(2mL)中溶液に少しずつ加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を水(約150mL)の氷冷溶液中に注ぎ入れるとベージュ色固体が沈殿し、これを濾過により単離し、水(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。沈殿物をEtOAc(約30mL)に溶解し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(7:3)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(103mg、36%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (br. s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 79Brについて282.2; tR = 2.23分. HPLC方法3 (塩基).
亜鉛末(157mg、2.40mmol)を、7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(84mg、0.30mmol)及びNH4Cl(253mg、4.73mmol)のTHF:H2O(5:1、5mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(75mg、98%)。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.89 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 1.30 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 255.0; tR = 0.81分. HPLC方法3 (酸).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.26mmol)、5-アミノ-7-ブロモ-3,3-ジメチルオキソインドリン-2-オン(66mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)の1,4-ジオキサン(5.2mL)及びDMF(1mL)中混合物を、50℃で2.5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(52mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(1:1から1:4)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(75mg、50%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(4-((7-ブロモ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(75mg、0.13mmol)を、ジオキサン(5mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(60mg、91%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (br. s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.78-4.14 (m, 3H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.67-3.34 (m, 2H), 3.24 (見かけ上のbr. s, 1H), 2.02 (見かけ上のbr. s, 1H), 1.91-1.66 (m, 2H), 1.58 (見かけ上のbr. s, 1H), 1.28 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 79Brについて473.9; tR = 1.75分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-イソプロピル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ67-1:3,3-ジメチル-5-ニトロ-7-(プロパ-1-エン-2-イル)インドリン-2-オン。
7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(100mg、0.35mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.13mL、0.70mmol)及びK2CO3(145mg、1.05mmol)のジオキサン:H2O(4:1、6mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(25mg、0.04mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(68mg、79%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br. s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (見かけ上のs, 1H), 5.26-5.18 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 245.0; tR = 2.31分. HPLC方法3 (酸).
3,3-ジメチル-5-ニトロ-7-(プロパ-1-エン-2-イル)インドリン-2-オン(68mg、0.28mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、100mg、0.09mmol)のEtOH(6mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で2時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した(60mg、99%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (br. s, 1H), 6.66-6.14 (m, 2H), 3.26 (br. s, 2H), 2.97-2.82 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 219.0; tR = 0.77分. HPLC方法3 (酸).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(54mg、0.28mmol)、5-アミノ-7-イソプロピル-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(61mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1mL)中混合物を、50℃で終夜撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(56mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(3:7から1:9)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(84mg、56%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-イソプロピル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(84mg、0.16mmol)を、ジオキサン(5mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(55mg、81%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br. s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48-8.32 (m, 3H), 7.69 (br. s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.06-3.91 (m, 1H), 3.82-3.51 (m, 2H), 3.29 (見かけ上のbr. s, 1H), 3.11 (七重線, J = 6.5 Hz, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.92-1.69 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 438.0; tR = 1.77分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ68-1:7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン。
7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(150mg、0.53mmol)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(133mg、1.06mmol)及びK2CO3(221mg、1.59mmol)のジオキサン:H2O(4:1、10mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(37mg、0.05mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(101mg、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (br. s, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.44 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 284.9; tR = 2.59分. HPLC方法3 (塩基).
7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(60mg、0.21mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、23mg、0.02mmol)のDCM:MeOH(1:1、4mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で2時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約10mL)及びDCM(約10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物は直ぐに暗色に変色し、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した(54mg、99%)。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(40mg、0.21mmol)、5-アミノ-7-シクロヘキシル-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(54mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.23mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で終夜撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(42mg、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.23mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から1:4)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(46mg、38%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(46mg、0.08mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた固体をMeOH(約5mL)に溶解し、減圧下で濃縮して、表題生成物の塩酸塩を白色固体として得た(36mg、95%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br. s, 1H), 10.50 (br. s, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 8.54-8.20 (m, 3H), 7.75-7.55 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 2H), 4.50-4.10 (m, 3H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.78-3.47 (m, 2H), 3.29 (見かけ上のbr. s, 1H), 2.73 (見かけ上のbr. s, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 6H), 1.59 (見かけ上のbr. s, 1H), 1.51-1.28 (m, 3H), 1.25 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 478.0; tR = 2.17分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ69-1:5-アミノ-7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン。
亜鉛末(99mg、1.52mmol)を、7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(55mg、0.19mmol)及びNH4Cl(165mg、3.08mmol)のTHF:H2O(5:1、3mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(51mg、99%)。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (br. s, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 3.58 (br. s, 2H), 2.31-2.10 (m, 4H), 1.82-1.59 (m, 4H), 1.33 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 257.1; tR = 2.14分. HPLC方法3 (塩基).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(38mg、0.20mmol)、5-アミノ-7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(51mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で終夜撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(40mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(57mg、50%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(57mg、0.10mmol)をジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(45mg、94%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (br. s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 5.93-5.73 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.07 (見かけ上のbr. s, 1H), 3.77 (見かけ上のbr. s, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 6H), 1.39 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 476.0; tR = 2.17分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニルインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ70-1:3,3-ジメチル-5-ニトロ-7-フェニルインドリン-2-オン。
7-ブロモ-3,3-ジメチル-5-ニトロインドリン-2-オン(206mg、0.72mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(166mg、0.81mmol)及びK2CO3(170mg、1.23mmol)のジオキサン:H2O(4:1、7mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(29mg、0.04mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を黄色固体として得た(171mg、84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 1.49 (s, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 280.9; tR = 2.43分. HPLC方法3 (塩基).
亜鉛末(185mg、2.84mmol)を、3,3-ジメチル-5-ニトロ-7-フェニルインドリン-2-オン(100mg、0.35mmol)及びNH4Cl(300mg、5.60mmol)のTHF:H2O(5:1、6mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(85mg、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (br. s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 3.50 (br. s, 2H), 1.39 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 253.0; tR = 2.00分. HPLC方法3 (塩基).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(67mg、0.35mmol)、5-アミノ-3,3-ジメチル-7-フェニルインドリン-2-オン(98mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.38mmol)の1,4-ジオキサン(7.0mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(70mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.38mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から1:4)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(129mg、65%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニルインドリン-5-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(129mg、0.23mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(79mg、74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br. s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54-8.27 (m, 3H), 7.79-7.58 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 5H), 7.43-7.32 (m, 1H), 4.30 (見かけ上のbr. s, 2H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.72 (見かけ上のbr. s, 1H), 3.31 (見かけ上のbr. s, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 471.9; tR = 2.07分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ71-1:スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中1M、50mL、50mmol)を、-78℃で2-オキシンドール(3.0g、23mmol)の乾燥THF(70mL)中溶液中に滴下添加した。混合物を-50℃に上げ、この温度で30分間撹拌した。混合物を-78℃に冷却し、1,5-ジブロモペンタン(3.0mL、23mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間、次いで還流状態で4時間撹拌した。冷却した後、混合物をEt2Oと飽和NH4Clとの間で分配した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(95:5)]により精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.7g、58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br. s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (見かけ上のtd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (見かけ上のtd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.01-1.55 (m, 10H); m/z (ES+) (M+H)+ 200.1; tR = 2.34分. HPLC方法3 (酸).
スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(750mg、3.73mmol)及びH2SO4(95〜98%、5.0mL)の混合物を、激しく撹拌しながら-20℃に冷却した。濃HNO3(90%、0.17mL、3.73mmol)のH2SO4(0.7mL)中溶液を、-20℃で滴下添加した。反応混合物を室温にし、2時間撹拌した。混合物を水(約150mL)の氷冷溶液中に注ぎ入れると淡緑色固体が沈殿し、これを濾過により単離し、水(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。沈殿物をEtOAc(約30mL)に溶解し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を灰白色固体として得た(340mg、37%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br. s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 10H); m/z (ES-) (M-H)+ 245.0; tR = 2.34分. HPLC方法3 (酸).
亜鉛末(212mg、3.25mmol)を、5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(100mg、0.41mmol)及びNH4Cl(348mg、6.50mmol)のTHF:H2O(5:1、7mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、2時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(89mg、99%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (br. s, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 3.48 (br. s, 2H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.77-1.52 (m, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 217.0; tR = 1.84分. HPLC方法3 (酸).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(79mg、0.41mmol)、5'-アミノスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(88mg、0.41mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.45mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(82mg、0.41mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.41mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(89mg、40%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(89mg、0.17mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(60mg、83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br. s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64-8.37 (m, 4H), 7.90-7.18 (m, 2H), 7.05-6.85 (m, 1H), 4.36-4.15 (s, 1H), 4.10-3.92 (m, 1H), 3.79-3.45 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.74-1.46 (m, 9H); m/z (ES+) (M+H)+ 436.0; tR = 1.99分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((7'-イソプロピル-2'-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ72-1:7'-ブロモ-5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
NBS(320mg、1.86mmol)を、室温で5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(200mg、0.82mmol)のH2SO4(95〜98%、5mL)中溶液に少しずつ加え、48時間撹拌した。反応混合物を水(約150mL)の氷冷溶液中に注ぎ入れるとベージュ色固体が沈殿し、これを濾過により単離し、水(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。沈殿物をEtOAc(約30mL)に溶解し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を淡オレンジ色固体として得た(250mg、93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br. s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 79Brについて322.8; tR = 2.45分. HPLC方法3 (塩基).
7'-ブロモ-5'-ニトロスピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(93mg、0.29mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.08mL、0.43mmol)及びK2CO3(120mg、0.87mmol)のジオキサン:H2O(4:1、5mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(9:1)]により精製して、表題生成物を茶褐色固体として得た(72mg、87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br. s, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 245.0; tR = 2.57分. HPLC方法3 (塩基).
5'-ニトロ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(72mg、0.25mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、26mg、0.02mmol)のDCM:MeOH(1:1、4mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で終夜撹拌した。この後、LCMS分析は、ニトロ基のみが還元されてイソプレンを遊離していることを示した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約10mL)及びDCM(約10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(48mg、0.25mmol)、5'-アミノ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-2'-オン(64mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.27mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を、50℃で1時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(50mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.04mL、0.27mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(59mg、40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (br. s, 1H), 8.41 (br. s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.22 (br. s, 2H), 5.30-5.26 (m, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.79-4.57 (m, 1H), 4.38-3.86 (m, 2H), 3.76-3.29 (m, 3H), 2.50-2.22 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.79-1.48 (m, 10H), 1.40 (s, 9H); m/z (ES+) (M+H)+ 576.3; tR = 2.56分. HPLC方法3 (塩基).
DCM:MeOH(1:1、4mL)中のtert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2'-オキソ-7'-(プロパ-1-エン-2-イル)スピロ[シクロヘキサン-1,3'-インドリン]-5'-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(59mg、0.10mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、15mg、0.01mmol)を、H2雰囲気(1atm)下室温で2時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約10mL)及びDCM(約10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を白色固体として単離した(31mg、67%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (br. s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.64-3.55 (s, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.06 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.22-2.12 (s, 1H), 2.02-1.89 (s, 3H), 1.91-1.54 (m, 10H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 478.4; tR = 2.16分. HPLC方法3 (酸).
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-(((3-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ73-1:3-(メチルスルフィニル)アニリン。
3-(メチルチオ)アニリン(714mg、5.48mmol)のH2O2(水中30容量/容量%、0.58mL、5.64mmol)中混合物を、70℃で1時間撹拌した。得られた混合物をNaClで飽和し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2S2O3の飽和水溶液(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー[DCM:MeOH(20:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(268mg、34%)。化合物を次のステップに直接使用した。
アジ化ナトリウム(250mg、3.84mmol)を、室温で3-(メチルスルフィニル)アニリン(307mg、1.98mmol)のイートン試薬(五酸化リン、メタンスルホン酸中7.7重量%、4.5mL)中混合物中に加えた。混合物を50℃で撹拌し、N2を放出した。2時間後、混合物を0℃に冷却し、pHが中和になるまで、NaHCO3の飽和水溶液を滴下添加した。混合物をDCM:MeOH(10:1、5×20mL)で抽出し、ブライン(約20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー[DCM:MeOH(20:1)]により精製して、表題生成物を灰白色固体として得た(125mg、37%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 3H), 6.88-6.80 (m, 1H), 3.47 (br. s, 1H), 3.05 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.5, 144.2, 130.2, 119.1, 116.9, 113.3, 46.0.
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.52mmol),(3-アミノフェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン(89mg、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及びDMF(1mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(104mg、0.52mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[DCM:MeOH(95:5)]により精製して、表題生成物をジアステレオマーの混合物として得た。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル((3S)-1-(5-カルバモイル-4-((3-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(69mg、0.14mmol)を、ジオキサン(5mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。表題生成物の塩酸塩を分離できないジアステレオマーの混合物として単離した(49mg、88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br. s, 1H), 9.00-8.22 (m, 7H), 8.10-7.73 (s, 3H), 4.70-4.09 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77-3.04 (m, 3H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.96-1.65 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 1H); m/z (ES+) (M+H)+ 390.0; tR = 1.43分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ74-1:2,6-ジイソプロピル-4-ニトロフェノール。
2,6-ジイソプロピルフェノール(2.0mL、10.79mmol)をヘキサン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。70%硝酸(0.7mL)を撹拌しながらゆっくり滴下添加し、この後冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、表題化合物を薄黄色固体として得た(2.02g、84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 2H), 4.09 - 3.87 (br s, 1H), 3.34 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES-) (M-H)+ 222.0; tR = 1.65分. HPLC方法3 (酸).
鉄粉(1.12g、20.05mmol)、EtOH(6.50mL)、濃HCl(水溶液)(0.17mL)、25%NH4Cl(水溶液)溶液(3.26mL)及び2,6-ジイソプロピル-4-ニトロフェノール(0.400g、1.79mmol)を使用し実施例5ステップ2と同様に調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物(0.090g、35%)を黄色粘稠性油状物として得、これは素早く暗色に変色した(サンプルは冷凍冷蔵庫中で保管し、24時間以内に使用した)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (s, 2H), 3.12 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 194.1; tR = 2.12分. HPLC方法3 (酸).
2,6-ジイソプロピル-4-アミノフェノール(0.085g、0.44mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.084g、0.44mmol)、トリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.088g、0.44mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を加え、反応混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4ヘキサン:EtOAc)により精製して、2置換からの生成物を得た。中間体をEt2O(10.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、沈殿物を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を薄黄色粉体として得た(0.154g、80%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.77 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 440.0; tR = 1.93分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ジイソプロピル-4-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ75-1:1,3-ジイソプロピル-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン。
2,6-ジイソプロピル-4-アミノフェノール(0.287g、1.29mmol)をフラスコに加え、次いでこれをN2で15分間フラッシュした。無水DMF(5.0mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.154g、3.85mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.24mL、3.86mmol)を滴下添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(7×30mL)及びブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これは更なる精製を必要としなかった(0.315g、定量的)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.3, 143.8, 120.3, 62.6, 27.1, 23.9.
1,3-ジイソプロピル-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン(0.315g、1.01mmol)を、THF(16.4mL)及び水(3.6mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した後、塩化アンモニウム(0.859g、16.1mmol)及び亜鉛(0.534g、8.17mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)を使用し減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液を水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これは更なる精製を必要としなかった(0.208g、76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 208.1; tR = 2.49分. HPLC方法3 (酸).
3,5-ジイソプロピル-4-メトキシアニリン(0.056g、0.27mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.053g、0.28mmol)、トリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.054g、0.27mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをEt2O(10.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、懸濁液を濾過して粘稠性材料を得、これを集め、MeOH(1.0mL)に溶解した。Et2O(10mL)及びヘキサン(10mL)を加え、混合物を終夜摩砕した。得られた粉体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を薄黄色粉体として得た(0.022g、18%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.28 (見かけ上のd, J = 13.6 Hz), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.38 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 427.1; tR = 2.52分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1,5-ジイソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ76-1:3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン(1.0g、4.57mmol)、2-ブロモプロパン(1.29mL、13.71mmol)及びフッ化セシウム(2.0g、13.71mmol)のDMF(40mL)中混合物を、50℃で3日間撹拌した。得られた混合物を室温にし、EtOAc(約40mL)と水(30mL)との間で分配し、ブライン(3×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を淡緑色固体として得た(720mg、61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.24 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.7, 136.6, 134.7, 130.6, 114.0, 51.5, 21.6.
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(150mg、0.57mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.22mL、1.15mmol)及びK2CO3(236mg、1.71mmol)のジオキサン:H2O(4:1、10mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(40mg、0.06mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(126mg、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.26 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 160.1, 139.3, 133.5, 131.2, 130.5, 128.3, 119.2, 48.7, 22.1, 22.0.
1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(126mg、0.57mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、60mg、0.06mmol)のEtOH(5mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で3時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した(108mg、97%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.31 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 196.0; tR = 1.67分. HPLC方法3 (酸).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(106mg、0.55mmol)、5-アミノ-1,3-ジイソプロピルピリジン-2(1H)-オン(108mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.58mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(110mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.58mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(103mg、37%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1,5-ジイソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(95mg、0.18mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、純粋な表題生成物の塩酸塩をベージュ色固体として得た(78mg、98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br. s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54-8.10 (m, 3H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.08 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.29 (見かけ上のdd, J = 6.8, 3.0 Hz, 6H), 1.11 (見かけ上のdd, J = 6.9, 2.3 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 414.2; tR = 1.95分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ77-1:1-イソプロピル-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(70mg、0.27mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(110mg、0.54mmol)及びK2CO3(113mg、0.81mmol)のジオキサン:H2O(4:1、5mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(52mg、78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 3H), 5.31 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 259.0; tR = 2.46分. HPLC方法3 (塩基).
亜鉛末(101mg、1.55mmol)を、1-イソプロピル-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2(1H)-オン(50mg、0.19mmol)及びNH4Cl(166mg、3.10mmol)のTHF:H2O(5:1、4.5mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(37mg、0.19mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-3-フェニルピリジン-2(1H)-オン(44mg、0.19mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.21mmol)の1,4-ジオキサン(3.0mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(38mg、0.19mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.21mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から1:4)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(77mg、73%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(77mg、0.14mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を淡黄色固体として得た(45mg、72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br. s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.31 (m, 4H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (見かけ上のt, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 5.22 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.35 (見かけ上のdd, J = 6.8, 3.7 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 446.0; tR = 2.02分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ78-1:3-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(80mg、0.31mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(62mg、0.40mmol)及びK2CO3(129mg、0.93mmol)のジオキサン:H2O(4:1、5mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(22mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(9:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(71mg、78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.22 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.3, 134.9, 134.2, 133.4, 130.9, 130.0, 129.8, 129.4, 128.6, 49.3, 22.0.
亜鉛末(127mg、1.93mmol)を、3-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(71mg、0.24mmol)及びNH4Cl(205mg、3.84mmol)のTHF:H2O(5:1、5.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、1.5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(44mg、0.23mmol)、5-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(62mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.25mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(46mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.25mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(51mg、38%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(51mg、0.09mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を淡黄色固体として得た(43mg、99%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.32 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H), 1.45 (見かけ上のdd, J = 6.8, 2.3 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 482.3; tR = 2.26分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ79-1:1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.39mmol)、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(109mg、0.57mmol)及びK2CO3(163mg、1.17mmol)のジオキサン:H2O(4:1、6mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(27mg、0.04mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(85:15)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(130mg、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.30 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 327.1; tR = 2.77分. HPLC方法3 (酸).
亜鉛末(209mg、3.20mmol)を、1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(130mg、0.40mmol)及びNH4Cl(342mg、6.40mmol)のTHF:H2O(5:1、8.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、2.5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(75mg、0.39mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(115mg、0.39mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(78mg、0.39mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を淡緑色固体として得た(150mg、63%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(150mg、0.24mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を淡黄色固体として得た(120mg、98%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.34 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 2H), 1.46 (見かけ上のdd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 516.3; tR = 2.35分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ80-1:3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(0.299g、1.15mmol)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.281g、1.15mmol)及び炭酸カリウム(0.318g、2.30mmol)を、ジオキサン(9.0mL)及び水(2.0mL)に溶解した。反応混合物をN2で20分間脱気し、Pd(PPh3)2Cl2を素早く加え、続いてN2で更に10分間フラスコをパージした。反応混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc続いて3:1)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(0.298g、87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.34 - 6.28 (m, 1H), 5.23 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 299.1; tR = 2.62分. HPLC方法3 (酸).
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(0.151g、0.51mmol)、THF(7.0mL)、水(1.5mL)、亜鉛(0.271g、4.14mmol)及びNH4Cl(0.43g、8.04mmol)を使用し、ステップ75-2においてと同様だが室温で終夜撹拌して調製して、表題化合物を緑色粘稠性油状物として得た(0.100g、74%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 - 7.13 (m, 2H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 5.24 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (br s, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 269.2; tR = 2.03分. HPLC方法3 (酸).
5-アミノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(0.069g、0.26mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.050g、0.26mmol)、トリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.052g、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3ヘキサン:EtOAc続いてEtOAc)により精製した。中間体をEt2O(2.5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.5mL)を滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を薄茶褐色粉体として得た(0.039g、48%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 - 8.44 (br s, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.72 (m, 7H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 488.3; tR = 2.15分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-5-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ81-1:1-イソプロピル-3-モルホリノ-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.38mmol)、モルホリン(0.03mL、0.38mmol)、酢酸パラジウム(II)(4mg、0.02mmol)、Xantphos(11mg、0.02mmol)及び炭酸セシウム(146mg、0.76mmol)の乾燥し脱気したジオキサン(3.0mL)中混合物を、不活性雰囲気下105℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(3:1)]により精製して、表題生成物を黄色固体として得た(70mg、69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.25 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.28-3.13 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 268.0; tR = 2.05分. HPLC方法3 (塩基).
亜鉛末(117mg、1.80mmol)を、1-イソプロピル-3-モルホリノ-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(60mg、0.22mmol)及びNH4Cl(188mg、3.52mmol)のTHF:H2O(5:1、4.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、10分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(42mg、0.22mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-3-モルホリノピリジン-2(1H)-オン(52mg、0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.24mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で1.5時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(44mg、0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.24mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[EtOAc(100%)]により精製して、表題生成物を暗茶褐色固体として得た(74mg、60%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-5-モルホリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(74mg、0.13mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を赤色固体として得た(60mg、98%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.26 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 5H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 456.2; tR = 1.58分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-シクロヘキシル-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ82-1:3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(180mg、0.69mmol)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(174mg、1.38mmol)及びK2CO3(286mg、2.07mmol)のジオキサン:H2O(4:1、11mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(48mg、0.07mmol)を加え、反応混合物を100℃で2.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(85:15)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(179mg、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 261.1; tR = 2.66分. HPLC方法3 (塩基).
3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(80mg、0.31mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、32mg、0.03mmol)のDCM:MeOH(1:1、5mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で1時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(58mg、0.30mmol)、5-アミノ-3-シクロヘキシル-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(70mg、0.30mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.33mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で1時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(60mg、0.30mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.33mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(81mg、49%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((5-シクロヘキシル-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(81mg、0.15mmol)をジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を白色固体として得た(66mg、99%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.28 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 7H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.40 (見かけ上のdd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H), 1.35-1.21 (m, 4H); m/z (ES-) (M-H)+ 452.0; tR = 2.14分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ83-1:5-アミノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン。
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(0.119g、0.40mmol)、10%Pd/C(0.050g、12mol%)、MeOH(10.0mL)及びDCM(3.0mL)を使用し、ステップ82-2と同様の方法により調製して、表題化合物を白色固体として得、これは精製を必要としなかった(0.041g、38%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.29 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.00 (見かけ上のt, J = 12 Hz, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.83 (tt, J = 13.2, 4 Hz, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 271.2; tR = 2.02分. HPLC方法3 (酸).
5-アミノ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン(0.041g、0.15mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.031g、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.05mL、0.38mmol)、ジオキサン(5.0mL)、DMF(0.5mL)、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.031g、0.15mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.38mmol)を使用し、実施例3と同様の方法により調製して、表題化合物の塩酸塩を茶褐色粉体として得た(中間体を同一の条件下で精製した)(0.041g、51%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (br s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 2.07 - 1.71 (m, 7H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 490.3; tR = 2.14分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ84-1:1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.38mmol)、ピペリジン-1-カルバルデヒド(1.9mL、17.10mmol)、酢酸パラジウム(II)(4mg、0.02mmol)、Xantphos(22mg、0.04mmol)及びオキシ塩化リン(0.07mL、0.76mmol)を、圧力容器中不活性雰囲気下で合わせ165℃にて24時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(40mg、36%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.18 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 6H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 294.2; tR = 2.16分. HPLC方法3 (酸).
亜鉛末(71mg、1.09mmol)を、1-イソプロピル-5-ニトロ-3-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(40mg、0.14mmol)及びNH4Cl(120mg、2.24mmol)のTHF:H2O(5:1、3.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(27mg、0.14mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(37mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で3時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(28mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配DCM:MeOH(99:1から9:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(33mg、40%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((1-イソプロピル-6-オキソ-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(33mg、0.06mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、母液を除去した。得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を白色固体として得た(26mg、90%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (br. s, 1H), 8.19-7.99 (m, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.72-4.50 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.60-3.41 (m, 3H), 2.36-2.15 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.76 -1.54 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.8, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 483.3; tR = 1.99分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-イソプロピル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ85-1:5-ニトロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(0.500g、2.78mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.86mL、4.57mmol)、ジオキサン(18.0mL)、水(4.0mL)、炭酸カリウム(0.946g、6.85mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.160g、0.23mmol)を使用し、100℃で週末にかけて加熱し、ステップ80-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.170g、41%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.89 - 5.87 (m, 1H), 5.33 (見かけ上の五重線, J = 2.8 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 0.8, 0.4 Hz, 3H). LCMS: m/z (ES-) (M-H)+ 178.9; tR = 0.95分. HPLC方法3 (酸).
5-ニトロ-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.090g、0.50mmol)、CuCl(5mg、10mol%)、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)、ジフェニルヨードニウムトリフレート(0.280g、0.651mmol)及びトルエン(5.0mL)を、Ar下フラスコに加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.106g、83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 5.99 - 5.95 (m, 1H), 5.38 (見かけ上の五重線, J = 1.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.3, 139.8, 138.8, 137.8, 131.9, 130.6, 129.8, 129.8, 129.2, 126.5, 120.0, 22.3.
5-ニトロ-1-フェニル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.075g、0.29mmol)、10%Pd/C(0.035g、11mol%)、MeOH(10.0mL)及びDCM(3.0mL)を使用し、実施例8ステップ2と同様に、表題化合物を緑色残留物として得、これは直ちに暗色に変色し始めた(0.065g、98%)。生成物を特性評価せずに次の反応に素早く使用した。LCMS:m/z(ES+)(M+H)+229.2;tR=1.79分。HPLC方法3(酸)。
5-アミノ-3-イソプロピル-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン(0.065g、0.28mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.055g、0.29mmol)、トリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で1時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.057g、0.28mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.57mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc続いて1:4)により精製した。中間体をEt2O(5.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ヘキサン(15mL)を加え、固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.065g、47%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (見かけ上のt, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.21 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 448.3; tR = 2.05分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((6-オキソ-1,5-ジフェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ86-1:3-ブロモ-5-ニトロ-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン。
3-ブロモ-1-イソプロピル-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン(90mg、0.50mmol)、CuCl(5mg、0.05mmol)、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)、ジフェニルヨードニウムトリフレート(280mg、0.65mmol)及びトルエン(5.0mL)を、Ar下フラスコに加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.106g、83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H); m/z (ES+) (M+H)+ 79Brについて296.2; tR = 2.54分. HPLC方法3 (塩基).
3-ブロモ-5-ニトロ-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン(88mg、0.30mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(91mg、0.45mmol)及びK2CO3(125mg、0.90mmol)のジオキサン:H2O(4:1、6mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.03mmol)を加え、反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を灰白色固体として得た(60mg、69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.49-7.35 (m, 5H); m/z (ES+) (M+H)+ 293.1; tR = 2.51分. HPLC方法3 (塩基).
亜鉛末(107mg、1.64mmol)を、5-ニトロ-1,3-ジフェニルピリジン-2(1H)-オン(60mg、0.21mmol)及びNH4Cl(178mg、3.36mmol)のTHF:H2O(5:1、4.0mL)中氷冷溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(約20mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して無色油状物を得、これは直ぐに暗色に変色した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(38mg、0.20mmol)、5-アミノ-1,3-ジフェニルピリジン-2(1H)-オン(52mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、50℃で3時間撹拌した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(40mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(27mg、23%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((6-オキソ-1,5-ジフェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(27mg、0.04mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、沈殿物を減圧下で濾過し、Et2O(約10mL)で洗浄し、空気乾燥した。得られた粘着性固体をMeOH(約5mL)に溶解し、Et2O(約3mL)を加えることにより沈殿させた。母液を除去し、得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を淡緑色として得た(20mg、89%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 4.29 (見かけ上のdd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 4.12-3.81 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.57-3.38 (m, 2H), 2.30-2.02 (m, 1H), 1.93-1.58 (m, 3H); m/z (ES-) (M-H)+ 482.3; tR = 2.09分. HPLC方法3 (塩基).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-イソプロピル-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ87-1:メチル3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート。
メチル3-アミノ-5-ブロモベンゾエート(10.00g、43.5mmol)及びDIPEA(15.94mL、91mmol)のアセトニトリル(200mL)中撹拌溶液を80℃に加熱し、臭化ベンジル(10.86mL、91mmol)を1時間かけて滴下添加した。次いで反応物を24時間撹拌し、次いで室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(400mL)で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/イソヘキサン)により精製した(14.68g、78%)。m/z(M+H)+(ES+)410.1、412.1;tR=3.07分。HPLC方法2。
メチル3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(7.38g、17.99mmol)のTHF(100mL)中撹拌溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(THF中3M、14.99mL、45.0mmol)を滴下添加した。次いで反応物を0℃で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した(7.20g、93%)。m/z(M+H)+(ES+)410.2、412.2;tR=2.86分。HPLC方法2。
2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール(2g、4.87mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.390g、9.75mmol)を少しずつ加えた。20分後、ヨウ化メチル(0.366mL、5.85mmol)を加え、溶液を室温で24時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/イソヘキサン)により精製した(1.75g、80%)。m/z(M+H)+(ES+)424.2、426.1;tR=3.16分。HPLC方法2。
4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.125mL、0.665mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.140g、1.661mmol)及びN,N-ジベンジル-3-ブロモ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン(0.235g、0.554mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf(0.041g、0.055mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで溶液を90℃に加熱し、窒素下2時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/イソヘキサン)により精製した(0.123g、55.9%)。m/z(M+H)+(ES+)386.7;tR=3.17分。HPLC方法2。
N,N-ジベンジル-3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(0.123g、0.319mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、真空下で濃縮した(0.055g、58.2%)。m/z(M+H)+(ES+)208.2;tR=1.49分。HPLC方法2@215nm。
3-イソプロピル-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン(0.055g、0.265mmol)及び2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.051g、0.265mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.093mL、0.531mmol)を加えた。溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。(S)-ピペリジン-3-アミン(0.027g、0.265mmol)及びDIPEA(0.093mL、0.531mmol)を加え、溶液を90℃に更に30分間再度加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製した(0.035g、28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10-7.15 (br m, 5H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.64-4.46 (m, 2H), 3.03-2.82 (m, 5H), 2.78-2.57 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.32-1.13 (m, 7H). m/z (M+H)+ (ES+) 427.3; tR = 1.51分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ88-1: 2-(3-アミノ-5-イソプロピルフェニル)プロパン-2-オール。
ステップ87-4及び87-5と同様の方法により、2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オールから調製した。m/z(M+H)+(ES+)194.3;tR=1.03分。HPLC方法2。
2-(3-アミノ-5-イソプロピルフェニル)プロパン-2-オール(0.03g、0.15mmol)及びDIPEA(0.054mL、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.030g、0.155mmol)を加えた。反応物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.031g、0.15mmol)及びDIPEA(0.054mL、0.31mmol)を加えた。反応物を50℃に10分間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.053g、65%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)513.4;tR=2.04分。HPLC方法2。
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.053g、0.103mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、0.517mL、2.068mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.02g、42%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53, (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 7H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.29 (dd, 6H, J = 6.9, 0.7 Hz), m/z (M+H)+ (ES+) 413.3; tR = 1.33分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ89-1:2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-オール)。
N,N-ジベンジル-3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(J.Org.Chem.、56巻、13号、1991年)をエタノールに溶解し、脱気した後、Pd/Cを加えた。混合物を水素雰囲気下室温で終夜(16時間)撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、淡茶褐色固体を得た。m/z(ES+)(M+H)+219.8;tR=2.48分。HPLC方法1。
2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-オール)を用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、60℃、3時間)により調製して、2-クロロ-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得、これを濃度勾配PET/EtOAc(80%)を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(88mg(52%)、m/z(ES+)(M+H)+375.0;tR=2.74分、HPLC方法1)を得た。保護化されていない(S)-3-アミノピペリジンを使用して(ステップ2: CH3CN DIPEA、室温、16時間)、表題化合物を白色固体として得た(63mg、81%)、1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.64 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.48 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 9.6, 12.6 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H) 1.56 (s, 6H), 1.49-1.38 (m, 1H), m/z (ES+) (M+H)+ 439.2 ; tR = 2.17分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ90-1:2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)。
ステップ87-2と同様の方法でジメチル5-(ジベンジルアミノ)イソフタレートをメチルリチウムと反応させて、精製後、表題化合物(325mg、81%)を得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.30 - 7.26 (m, 8H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.93 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.65 (s, 4H), 1.40 (s, 12H). m/z (ES+) (M+H)+ 390.0 ; tR = 2.94分. HPLC方法1.
ステップ87-5と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.99 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 12H). m/z (ES+) (M+H)+ 210.4 ; tR = 0.46分. HPLC方法1
2,2'-(5-アミノ-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)を用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、70℃、3時間)により調製して、4-((3,5-ビス(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。保護化していない(S)-3-アミノピペリジンを使用して(ステップC2: CH3CN DIPEA、室温、16時間)、表題化合物を淡黄色固体として得た(55mg、49%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.71 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.53 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.45-1.36 (m, 1H). m/z (ES+) (M+H)+ 429.3 ; tR = 1.95分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ91-1:2-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-2-オール。
メチル3-アミノ-5-(tert-ブチル)ベンゾエートを使用し、ステップ88-1と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.29 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 208.1 ; tR = 2.84分. HPLC方法1
実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、70℃、3時間)により調製した。保護化していない(S)-3-アミノピペリジンをステップ2(CH3CN DIPEA、室温、16時間)にて使用して、化合物の塩酸塩を淡黄色固体として得た(144mg、64%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9.4, 12.7 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 427.4 ; tR = 2.18分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ92-1:N,N-ジベンジル-3,5-ビス(2-フルオロプロパン-2-イル)アニリン。
2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)(0.500g、1.28mmol)を、磁気撹拌子およびセプタムを装着し予め乾燥したフラスコに加え、この後フラスコをN2で20分間フラッシュした。無水DCM(20mL)を加え、溶液を0℃に冷却した。DAST(0.92mL、6.96mmol)を滴下添加し、反応混合物を1時間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(水溶液、10mL)を滴下添加し、有機層を分離し、水性層を更にDCM(2×20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(0.516g)を得、これはLCMS分析により表題化合物とN,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリンとの7:3混合物から構成されていた。表題化合物はシリカ上で不安定なため、混合物を更には精製せずに次のステップに使用した。
ステップ92-1からの混合物(0.516g)、Pd(OH)2(0.500g、10〜20%Pdベース)、DCM(2.0mL)、MeOH(10.0mL)及びH2(1気圧)を使用し、ステップ50-3と同様の方法を使用して調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(7:1ヘキサン:EtOAc、続いて6:1及び5:1)により精製して、表題化合物を無色粘稠性油状物として得た(0.105g、27%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.58 (br s, 2H), 1.66 (d, J = 22.0 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.5, 147.3, 146.4, 109.8 - 109.6 (m), 96.0 (d, J = 68.7 Hz), 29.4 (d, J = 26.3 Hz).
3,5-ビス(2-フルオロプロパン-2-イル)アニリン(0.056g、0.26mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.051g、0.26mmol)、トリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。(S)-ピペリジン-3-アミン(0.046g、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.50mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン(20mL)で摩砕し、その時点で白色粉体が沈殿した。固体を濾過し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(0.060g、53%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.65 (見かけ上のd, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (見かけ上のd, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 (見かけ上のt, J = 12.9 Hz, 1H), 2.96 (見かけ上のt, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.68 (d, J = 21.9 Hz, 12H), 1.60 - 1.36 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 433.4; tR = 2.36分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ93-1:ジメチル5-(ジベンジルアミノ)イソフタレート。
ジメチル5-アミノイソフタレート(5.00g、23.90mmol)、炭酸カリウム(9.89g、71.67mmol)、臭化ベンジル(8.53mL、71.72mmol)及びMeCN(80mL)を使用し、ステップ50-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(7.54g、81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.34 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 6H), 4.71 (s, 4H), 3.87 (s, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 390.0; tR = 2.88分. HPLC方法3 (酸).
ジメチル5-(ジベンジルアミノ)イソフタレート(1.0g、2.57mmol)を、磁気撹拌子およびセプタムを装着し予め乾燥したフラスコに加えた。フラスコをN2で20分間フラッシュし、無水THF(20mL)を加え、溶液を0℃に冷却した。MeMgClの溶液(THF中3M、2.60mL、7.80mmol)を撹拌しながら滴下添加した。添加が完了した時点で、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜置いた。TLC分析は反応が完結していないことを示したので、更にMeMgCl(THF中3M、2.00mL、6.00mmol)を0℃で滴下添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(5×15mL)及びブライン(15mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:3ヘキサン:EtOAc続いてEtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.738g、74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.22 (m, 10H), 6.99 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 1.52 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 390.0; tR = 2.77分. HPLC方法3 (酸).
2,2'-(5-(ジベンジルアミノ)-1,3-フェニレン)ビス(プロパン-2-オール)(0.500g、1.28mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.154g、3.85mmol)、無水DMF(5.0mL)及びヨウ化メチル(0.24mL、3.86mmol)を使用し、ステップ75-2と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.189g、35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 8H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.80 - 7.78 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 2.99 (s, 6H), 1.48 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 418.1; tR = 3.06分. HPLC方法3 (酸). 2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オールも無色油状物として単離した(0.186g、36%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 8H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.86 (見かけ上のd, J = 1.6 Hz, 2H), 6.75 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (br s, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.47 (s, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 404.1; tR = 2.81分. HPLC方法3 (酸).
N,N-ジベンジル-3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン(0.209g、0.50mmol)、Pd(OH)2(0.25g、10〜20%Pdベース)、DCM(2.0mL)、MeOH(5.0mL)及びH2(1気圧)を使用し、ステップ50-2と同様の方法により調製して、表題化合物を得、これは更なる精製を必要としなかった(0.118g、定量的)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.58 (br s, 2H), 3.07 (s, 6H), 1.50 (s, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 238.1; tR = 2.09分. HPLC方法3 (酸).
3,5-ビス(2-メトキシプロパン-2-イル)アニリン(0.051g、0.21mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.041g、0.21mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を、無水ジオキサン(5.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2.5時間加熱し、室温に冷却した。(S)-ピペリジン-3-アミン(0.037g、0.21mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(5mL)及びヘキサン(25mL)で希釈し、濾過し、濾液をNaHCO3の飽和溶液(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをEtOAc(2.5mL)に溶解した。溶液をヘキサン(20mL)で摩砕し、その時点で白色粉体が沈殿した。固体を濾過し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(0.020g、20%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.63 (見かけ上のd, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37 (見かけ上のd, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.11 (s, 6H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.55 (見かけ上のd, J = 2.0 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 457.0; tR = 2.24分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ94-1:2-(3-アミノ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール。
2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール(ステップ93-3にて単離した、0.14g、0.347mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、次いで真空下で濃縮して、2-(3-アミノ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール(0.05g、50%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)224.3;tR=0.98分。HPLC方法2。
2-(3-アミノ-5-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オールを使用し、実施例3と同様の方法により調製した(0.038g、33%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 11.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.26 (br s, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.44 (dt, 1H, J = 13.1, 4.2 Hz), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (dd, 1H, J = 12.6, 9.2 Hz), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 13H), 1.36-1.24 (m, 1H). m/z (M+H)+ (ES+) 443.3; tR = 1.15分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ95-1:3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
N,N-ジベンジル-3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(J.Org.Chem.、56巻、13号、1991年)をエタノールに溶解し、脱気した後、Pd/Cを加えた。混合物を水素雰囲気下室温で終夜(16時間)撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、淡茶褐色固体を得た(53mg、83%)、m/z(ES+)(M+H)+233.9;tR=2.79分。HPLC方法1。
3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、70℃、3時間)を使用して調製して、2-クロロ-4-(3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを淡黄色固体として得た、m/z(ES+)(M+H)+389.1/391.1;tR=2.96分。HPLC方法1。保護化していない(S)-3-アミノピペリジン二塩酸塩を使用して、Boc脱保護化ステージ(ステップ2: CH3CN DIPEA、室温、16時間)を回避して、表題化合物を黄色固体として得、これを濃度勾配DCM/THF(0、50、100%)次いでDCM/MeOH中1N NH3を使用するシリカ(5g)上でのクロマトグラフィーにより精製した(5mg、10%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.68 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 1 Hz, 3H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1 H), 1.56 (d, J = 1.7 Hz, 6H).1.50-1.33 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H). m/z (ES+) (M+H)+ 453.1 ; tR = 2.28分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ96-1:N,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
0℃に冷却しDCM(24mL)に溶解した2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-オール(201mg、0.5mmol)の撹拌溶液に、DCM(10mL)中のDAST(0.65mmol、86uL)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を低速濃度勾配PET/DCM(2%、4%、10%)を用い、シリカ(5g)上で精製して、N,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを無色油状物(30mg)として、及び副生成物N,N-ジベンジル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンも無色油状物(43mg)として単離した。
N,N-ジベンジル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.34 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 2.06 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ 382.2 ; tR = 3.47分. HPLC方法1.
N,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ 401.9 ; tR = 3.38分. HPLC方法1.
N,N-ジベンジル-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(130mg、0.325mmol)のMeOH(25mL)中溶液に、Pd/Cを加え、懸濁液を真空/N2フラッシュのサイクル(2×)を使用して脱気し、最後にH2雰囲気下に置いた。懸濁液を室温で16時間撹拌した。粗製物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発乾固して、生成物を黄色油状物(43mg)として得、これは水素化前には存在していなかった脱フッ素化合物を40%含んでいた。この材料を更には精製せずに使用した。
3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、65℃、16時間)を使用して調製して、2-クロロ-4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得、これを(S)-3-アミノピペリジン二塩酸塩と更に反応させて(ステップ2: CH3CN DIPEA、室温、64時間)、粗製の化合物を得、これを低速の濃度勾配水/MECN(10分かけて5から40%)を使用する分取HPLC(Phenomenex 20mm×100mm C18 5μmカラム)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.82 -1.6 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ 441.4 ; tR = 3.89分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ97-1:N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン。
0℃に冷却した2-(3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール(140mg、0.36mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、DCM(10mL)に溶解したDAST(0.47mmol、62uL)を滴下添加した。0℃で30分後、反応は終了したが2つの生成物(標的物及び脱水した副生成物のイソプレン)があった。反応物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を多重濃度勾配システム(0〜100%PET/DCM/EtOAc)を使用するシリカ(50g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(50mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 10H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.71 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 370.1 ; tR = 3.69分. HPLC方法1.
ステップ54-2と同様の方法(MeOH、Pd/C、室温、2時間)により調製した。粗製物を精製せずにステップ97-3に使用した。m/z(ES+)(M+H)+192.0;tR=2.45分。HPLC方法1
イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
3-(tert-ブチル)-5-イソプロピルアニリン及び(S)-3-NBoc-アミノピペリジン二塩酸塩を用い、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、75℃、2時間;ステップ2: CH3CN DIPEA、室温、64時間)を使用して調製して、(R)-tert-ブチル1-(4-(3-tert-ブチル-5-イソプロピルフェニルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを得、これを溶出液DCM/THF(5%、10%)を使用するシリカ(5g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。Rf(10%THF/DCM)=0.25により、淡黄色固体を得た(125mg、82%)。Boc脱保護化(ステップ3:ジオキサン中HCl(4M)、室温)により、表題化合物の塩酸塩を灰白色固体として得た(114mg、100%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.28 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.51 (br s, 1H), 2.95 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.88 -1.74 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ 411.4 ; tR = 2.36分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-フルオロ-3,5-ジイソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ98-1:2-フルオロ-5-ニトロ-1,3-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン。
1,3-ジブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(0.200g、0.67mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.32mL、1.70mmol)、ジオキサン(12.0mL)、水(1.2mL)、炭酸カリウム(0.556g、4.03mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.048g、0.07mmol)を使用し、100℃で1.5時間加熱し、ステップ80-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.140g、95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (見かけ上のs, 2H), 5.30 (見かけ上のs, 2H), 2.17 (s, 6H).
2-フルオロ-5-ニトロ-1,3-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(0.165g、0.73mmol)、10%Pd/C(0.078g、10mol%)、MeOH(5.0mL)及びDCM(1.0mL)を使用し、ステップ51-2と同様の方法により調製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.065g、98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (br s, 2H), 3.17 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 196.2; tR = 2.29分. HPLC方法3 (酸).
4-フルオロ-3,5-ジイソプロピルアニリン(0.105g、0.54mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.124g、0.65mmol)、トリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)を無水ジオキサン(4.0mL)に溶解した。混合物を50℃で6時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.108g、0.54mmol)及びトリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(5×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc)により精製して、2置換からの生成物(0.164g)を得た。中間体をジオキサン(2.50mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.50mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでヘキサン(20mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.82g、34%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.28 (七重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 415.4; tR = 2.88分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ99-1:2-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-アミン。
2,6-ジクロロ-4-アミン(500mg、3.07mmol)のピペリジン(2.42mL、27.60mmol)中混合物を、圧力容器中140℃で4時間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配し、有機相をブライン(3×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(4:1)]により精製して、表題生成物を灰白色固体として得た(500mg、77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.94 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.99 (br. s, 2H), 3.49-3.40 (m, 4H), 1.69-1.51 (m, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 212.3; tR = 2.25分. HPLC方法3 (酸).
2-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-アミン(250mg、1.18mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.33mL、1.78mmol)及びK2CO3(489mg、3.54mmol)のジオキサン:H2O(4:1、20mL)中混合物を、N2流で20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(41mg、0.06mmol)を加え、反応混合物を100℃で2日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(約30mL)に溶解し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
2-(ピペリジン-1-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(151mg、0.70mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%、100mg、0.07mmol)のDCM:MeOH(1:1、10mL)中混合物を、H2雰囲気(1atm)下室温で3時間撹拌した。反応混合物をArでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH(約20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[トルエン:EtOAc(1:1)]により精製して、表題生成物を無色油状物として得た(61mg、44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.83 (br. s, 2H), 3.53-3.39 (m, 4H), 2.76 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H); m/z (ES+) (M+H)+ 220.3; tR = 1.80分. HPLC方法3 (酸).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(80mg、0.42mmol)、2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-アミン(61mg、0.28mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、100℃で4時間撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン:EtOAc(1:1)]により精製して白色固体を得、これを1,4-ジオキサン(4.0mL)に再度溶解した。(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(40mg、0.20mmol)及びDIPEA(0.04mL、0.22mmol)を混合物に加え、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温にし、減圧下で濃縮し、カラム中に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー[濃度勾配ヘキサン:EtOAc(2:3から3:7)]により精製して、表題生成物を白色固体として得た(80mg、75%)。化合物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(80mg、0.15mmol)を、ジオキサン:Et2O(1:1、4mL)中に懸濁させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。Et2O(約4mL)を加え、母液を除去した。得られた固体を減圧乾固して、表題生成物の塩酸塩を白色固体として得た(30mg、46%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.25-4.07 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 5H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.74 (s, 8H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); m/z (ES-) (M-H)+ 437.3; tR = 2.00分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ100-1:6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン。
2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.200g、1.05mmol)、シクロヘキセニルボロン酸(0.136g、1.08mmol)、ジオキサン(12.0mL)、水(3.0mL)、炭酸カリウム(0.436g、3.15mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.048g、0.11mmol)を使用し、100℃で1時間加熱し、ステップ80-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (dd, J = 14, 11.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.48 (見かけ上のdt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 3.65 - 3.35 (br s, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 192.1; tR = 2.08分. HPLC方法3 (酸).
6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(0.103g、0.54mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.103g、0.54mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を、無水ジオキサン(8.0mL)及びDMF(2.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2.5時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.108g、0.54mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.15mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(5×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをEt2O(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでヘキサン(20mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.194g、80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 10.4, 9.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 3H), 1.21 - 1.01 (m, 1H), 1.09 - 0.94 (4H), 0.94 - 0.85 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 411.0; tR = 2.09分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-シクロヘキシル-4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ101-1:3-シクロヘキシル-4-フルオロアニリン。
6-フルオロ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(0.100g、0.58mmol)、10%Pd/C(0.090g、10mol%)、EtOH(3.0mL)及びH2(1気圧)を使用し、ステップ51-2と同様の方法により調製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.064g、64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (dd, J = 12.8, 11.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 3.58 - 3.31 (br s, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 5H), 1.52 - 1.13 (m, 5H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 194.1; tR = 2.18分. HPLC方法3 (酸).
3-シクロヘキシル-4-フルオロアニリン(0.072g、0.37mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.072g、0.37mmol)、トリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)を、無水ジオキサン(7.0mL)及びDMF(1.0mL)に溶解した。混合物を50℃で2時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.075g、0.37mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(5×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをEt2O(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(5.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでヘキサン(20mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.141、84%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (見かけ上のt, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (見かけ上のd, J = 15.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 7H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.39 - 1.24 (m, 1H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 413.1; tR = 2.12分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-シアノシクロプロピル)-5-イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ102-1:N,N-ジベンジル-3-ブロモ-5-クロロアニリン。
3-ブロモ-5-クロロアニリン(5.00g、24.22mmol)、炭酸カリウム(11.71g、84.73mmol)、臭化ベンジル(10.0mL、84.08mmol)及びMeCN(80mL)を使用し、ステップ50-1と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(7.02g、75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.85 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 4H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 387.8; tR = 3.21分. HPLC方法3 (酸).
ラセミ体のBINAP(0.063g、0.10mmol)、Pd2(dba)3(0.044g、5mol%)、THF(6.0mL)、シクロプロピルカルボニトリル(0.11mL、1.49mmol)、N,N-ジベンジル-3-ブロモ-5-クロロアニリン(0.359g、0.93mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(20mL)及びLiHMDS(THF中1M、1.39mL、1.39mmol)を使用し、ステップ51-1と同様の方法により調製し、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(8:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.266g、77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (見かけ上のt, J = 7.6 Hz, 4H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 6.63 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 2H), 4.65 (s, 4H), 1.63 - 1.58 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 373.0; tR = 3.00分. HPLC方法3 (酸).
1-(3-クロロ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(0.128g、0.34mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.13mL、0.69mmol)及び炭酸カリウム(0.142g、1.03mmol)を、ジオキサン(4.6mL)及び水(1.2mL)に溶解した。反応混合物をN2で20分間脱気し、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.028g、10mol%)を素早く加え、続いてフラスコをN2で更に10分間パージした。反応混合物を100℃に3.5時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1ヘキサン:EtOAc続いて3:1)により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(0.053g、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (見かけ上のt, J = 6.8 Hz, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 6.80 - 6.77 (m, 2H), 6.60 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 5.05 (見かけ上の五重線, J = 1.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 2H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 379.0; tR = 3.05分. HPLC方法3 (酸).
1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(0.060g、0.16mmol)、Pd(OH)2(0.04g、10〜20%Pdベース)、DCM(1.0mL)、MeOH(2.0mL)及びH2(1気圧)を使用し、ステップ50-3と同様の方法により調製した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、表題化合物を無色残留物として得た(0.021g、66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 - 6.50 (m, 1H), 6.48 - 6.46 (m, 1H), 6.44 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz), 3.79 - 3.59 (br s, 2H), 2.79 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 201.1; tR = 2.32分. HPLC方法3 (酸).
1-(3-アミノ-5-イソプロピルフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(0.021g、0.10mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.021g、0.11mmol)、トリエチルアミン(0.02mL、0.14mmol)を、無水ジオキサン(2.0mL)及びDMF(0.5mL)に溶解した。混合物を50℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.021g、0.10mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.14mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4ヘキサン:EtOAc)により精製した。中間体をEt2O(6mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでヘキサン(10mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(0.010、22%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.35 - 8.14 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 4.79 (見かけ上のd, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 420.0; tR = 2.34分. HPLC方法3 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ103-1:3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド。
1-(tert-ブチル)-3-ニトロベンゼン(179mg、1mmol)のCHCl3(15mL)中溶液に、クロロスルホン酸(167μL、2.5mmol)を一度に加え、混合物を還流状態で48時間撹拌した。出発材料が完全に消費された時点で、水(15mL)及びDCM(15mL)を加え、粗製物を分配し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(9:1)から(3:1))により精製して、所望の生成物を85%で茶褐色油状物として得た(235mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H); m/z (ES) [M+Na]+ 300.0.
3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(415mg、1.5mmol)及び第二級アミン(3.4mmol)のTHF(7mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。出発材料が完全に消費された時点で、水(7mL)を加え、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を濾過し、白色固体として集めた(0.240g、48%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 6.8, 4.4, 2.6 Hz, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); m/z (ES) [M+Na]+ 335.1.
1-((3-(tert-ブチル)-5-ニトロフェニル)スルホニル)ピロリジン(1当量)及び炭素担持パラジウム(スプーン1杯)のMeOH(4mL)中溶液を、5atmの水素下終夜撹拌した。その後混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(4:1)から(2:1))により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(0.142g、60%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.15 (ddd, J = 6.8, 4.4, 2.7 Hz, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 4H), 1.22 (s, 9H); m/z (ES) [M+Na]+ 305.1.
3-(tert-ブチル)-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)により調製した(7.9mg、8%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.19 (s, 1H), 1.94 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 6H), 1.40 (s, 9H); HRMS m/z [M + H]+ 計算値C24H36N7O3S 502.2600, 実測値502.2610.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(モルホリノスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ104-1:3-(tert-ブチル)-5-(モルホリン-1-イルスルホニル)アニリン。
ステップ103-1から103-3と同様の方法により調製した(0.350g、87%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 4H), 1.22 (s, 9H); m/z (ES) [M+Na]+ 321.1.
3-(tert-ブチル)-5-(モルホリノスルホニル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)により調製した(0.083g、43%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.92 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); HRMS m/z [M + H]+ 計算値C24H36N7O4S 518.2549, 実測値[MH]+ 518.2554.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ105-1:3-(tert-ブチル)-5-(ジメチルアミン-1-イルスルホニル)アニリン。
ステップ103-1から103-3と同様の方法により調製した(0.250g、70%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.22 (s, 9H); m/z (ES) [M + H]+ 257.1.
3-(tert-ブチル)-5-(ジメチルアミン-1-イルスルホニル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)により調製した(0.015g、5%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.65 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); HRMS m/z [M + H]+ 計算値C22H34N7O3S 476.2444, 実測値476.2436.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ106-1:3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンチオール。
3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(277mg、1mmol)のトルエン(8mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(786mg、3mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で10分間撹拌した。出発材料が完全に消費された時点で、水(4mL)を加え、混合物を分配した。有機層をNaOH水溶液(10%、2×15mL)で抽出し、水性層をEtOAc(2×15mL)で洗浄し、濃HClで酸性化し、DCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減縮して、所望の生成物を透明油状物として得た(152mg、72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.5, 154.1, 133.1, 132.0, 121.0, 117.9, 35.2, 31.0; m/z (ES) C10H13NO2S [M]+ 211.1.
3-(tert-ブチル)-5-ニトロベンゼンチオール(210mg、1mmol)のEtOH(5mL)中溶液に、NaOH(48mg、1.2mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。ヨウ化メチル(69μL、1.1mmol)を加え、混合物を終夜反応させた。反応物を水及びEtOAcで希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(5:1)から(3:1))により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(220mg、98%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
(3-(tert-ブチル)-5-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(420mg、1.88mmol)のDCM(4mL)中溶液に、0℃でmCPBA(1.1g、4.7mmol)を室温で一度に加えた。混合物を室温に加温し、2時間反応させた。出発材料が完全に消費された時点で、混合物をNaHCO3(2×10mL)及びブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、凝縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(4:1)から(2:1))により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(333mg、73%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
1-(tert-ブチル)-3-(メチルスルホニル)-5-ニトロベンゼン(333mg、1.3mmol)及び炭素担持パラジウム(スプーン1杯)のMeOH(6mL)中溶液を、5atmの水素下終夜撹拌した。その後混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ヘキサン/酢酸エチル=(4:1)から(2:1))により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(230mg、76%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.1, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); m/z (ES) C11H17NO2S [MH]+ 228.1.
3-(tert-ブチル)-5-(メチルスルホニル)アニリンを使用し、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、12時間、室温)により調製して、白色固体を得た(32mg、10%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); m/z (ES HRMS) C21H30N6O3S 計算値447.2178, 実測値[MH]+ 447.2174.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ107-1:3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、ステップ103-1から103-3と同様の方法により調製して、白色固体を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 4H), 1.75 - 1.70 (m, 4H).
3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:THF、DIPEA、16時間、室温)により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.99 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.78 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.33 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.88 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.70 - 1.43 (m, 2H). HRMS m/z [M + H]+ 計算値C21H27N7O3F3S 514.1848 実測値514.1847.
2-クロロ-4-((3-(N-メチルスルファモイル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ108-1:N-メチル-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。
ステップ107-1と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.18 (br s, 2H), 2.69 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、ステップ2において(S)-ピペリジン-3-アミン塩酸塩で直接置き換えて、実施例3と同様の方法(ステップ1:ジオキサン、塩基無し、48時間、100℃)により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 9.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩
ステップ109-1:3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
WO2011035332から適応されたウルマン反応により調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.28 (br s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 3.86 (tr, J = 7.3 Hz, 4H), 3.70 (br s, 2H), 2.35 (五重線., J = 7.3 Hz, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 217.2 ; tR = 2.68分. HPLC方法1.
3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、実施例3と同様の方法により調製して、塩酸塩を得た(ステップ1:nBuOH、DIPEA、50℃、1時間、ステップ2:nBuOH、DIPEA、50℃、15分;ステップ3:ジオキサン中HCl(4M)、室温)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.72 (tr, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.36 (tr, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.13 (五重線, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02-1.94 (br s, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ 436.2 ; tR = 2.32分. HPLC方法1.
4-((3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ110-1:tert-ブチル(S)-(1-(4-((3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、ステップ3-1及び3-2と同様の方法(ステップ1:nBuOH、DIPEA、70℃、3時間)により調製した。m/z(ES+)(M+H)+451。
tert-ブチル(1-(4-((3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(50mg、0.1mmol)、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(17.2mg、0.100mmol)の1,4-ジオキサン中溶液に、Pd2(dba)3(0.004mmol、4mg)、Xant-phos(0.012mmol、8mg)及びCs2CO3(0.3mmol、98mg)を加えた。反応物をN2下100℃で撹拌した。5時間後、追加の同一当量の試薬を加え、反応物を終夜還流させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、所望の生成物を石油エーテル-DCM(0〜100%)及びDCM-THF(0〜10%)の濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。HPLC:tR=3.04分、m/z(ES+)(M+H)+651.3。方法1。
tert-ブチル(S)-(1-(4-((3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(20mg)の1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、1,4-ジオキサン中4N HCl(2mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾過して、表題化合物の二塩酸塩(10mg、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (s, 1 H), 6.86 (s, 1H), 4.37- 4.33 (br m, 1 H), 4.09 (br s, 1H), 3.99- 3.80 (m, 2H), 3.84- 3.71 (br m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.60- 3.48 (m, 2H), 2.23- 2.21 (br m, 1H), 2.01-1.91 (br m, 1H), 1.88-1.75 (br m, 2H).
(S)-4-((3-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ111-1:N-(2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド。
J.Med.Chem.2011、54、1836〜1846頁に従って、2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-オール)から調製した(106mg、89%)、m/z(ES+)(M+H)+260.9;tR=2.40分。HPLC方法1。
N-(2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミドを使用し(ステップ1:CH3CN、DIPEA、60℃、3時間)、(S)-3-アミノピペリジン二塩酸塩をステップ2において使用し、実施例3と同様の方法により調製した(31mg、47%)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (s,1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 3.10 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H). m/z (ES+) (M+H)+ 480.2 ; tR = 2.16分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(2-アミノプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ112-1:tert-ブチル(2-(3-アミノ-5-(トリフオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート。
J.Med.Chem.2011、54、1836〜1846頁に従って3-(2-アミノプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンから調製した。m/z(ES+)(M+H)+319.1;tR=2.89分。HPLC方法1。
tert-ブチル(2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメートを使用し、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、60℃、3時間)により調製して、塩酸塩を得た、(54mg、96%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.65 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.36 (dd, = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.82 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ 438.1 ; tR = 1.91分. HPLC方法1.
(S)-4-((3-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ113-1:tert-ブチル(2-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート。
ステップ111-1と同様の方法により2-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-2-オール)から調製した。
N-(2-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミドを使用し、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、70℃、3時間)により調製した(95mg、67%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.65 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 468.3 ; tR = 2.17分. HPLC方法1.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(アゼチジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ114-1:tert-ブチル3-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル3-(2-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ヒドラゾノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.2mmol、750mg),(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(4.5mmol、1g)及び炭酸セシウム(3.3mmol、1.08g)を、オーブン乾燥したマイクロ波容器中に置いた。乾燥1,4-ジオキサン(20mL)を加えた。溶液をN2を吹き込むことにより脱気した。管を密封し、マイクロ波により120℃に7時間加熱した。粗製物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、溶媒を真空で蒸発させて粗製の残留物を得、これを濃度勾配PET/DCMを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を極淡黄色油状物として得た(225mg、30%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (br s, 2H), 7.43 (br s, 1H), 4.36 (tr, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 336.1 ; tR = 3.22分. HPLC方法1.
tert-ブチル3-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(140mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)中溶液に、マイクロ波容器中ベンジルアミン(0.5mmol、55uL)、Xant-phosリガンド(0.12mmol、70mg)及びCs2CO3(0.5mmol、160mg)を加えた。懸濁液をN2で5分間脱気し、Pd(dba)2(0.04mmol、35mg)を加えた。容器を密栓し、マイクロ波により105℃に1時間次いで110℃に3時間加熱した。粗製物をEtOAcで抽出し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、溶媒を真空で蒸発させて粗製の残留物を得、これを濃度勾配DCM(100%)/THF(1%、5%、10%)を使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物を得た(68mg,40%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 6.86 (br s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.29 (tr, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). m/z (ES+) (M+H)+ 407.0 ; tR = 3.23分. HPLC方法1.
tert-ブチル3-(3-(ベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボ-キシレート(68mg、0.17mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、Pd/Cを加え、懸濁液を真空/N2フラッシュのサイクル(2×)を使用して脱気し、最後にH2雰囲気下に置いた。懸濁液を室温で18時間撹拌した。粗製物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発乾固して、黄色油状物を得た(47mg、87%)。粗製物を更には精製せずに使用した、m/z(ES+)(M+H)+317.0;tR=2.95分。HPLC方法1。
tert-ブチル3-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレートを使用し、実施例3と同様の方法により調製して、二塩酸塩を得た(ステップ1:CH3CN、DIPEA、75℃、3時間)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.17 (br d, J = 20.3 Hz, 1H), 7.82 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.07 (br s, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+436.1 ; tR = 0.60分. HPLC方法1.
(R)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ115-1:1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール。
メチル3-(ジベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(ステップ87-1と同様の方法によりメチル3-(トリフルオロメチル)-5-アミノベンゾエートから調製した、1.16g)の無水THF(20mL)中溶液に、N2下室温でチタンテトライソプロポキシド(0.45mmol、0.135mL)を10分かけて滴下添加した。15分撹拌した後、エチルマグネシウムブロミド(THF溶液、6.62mmol、0.762mL)を30分かけて滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物(39%)を得た。HPLC(方法1): tR=3.21分、m/z(ES+)(M+H)+398.1。
(3-(ジベンジルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オールのメタノール中溶液に、Pd/C(10%)を加え、反応物をH2ガス下室温で2時間撹拌した。Pd/Cを濾過し、メタノールを除去し、粗製の混合物を石油エーテル中0〜30%DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(84%)を得た。HPLC(方法1):tR=2.47分、m/z(ES+)(M+H)+218.2。
ステップ1において1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール及びステップ2において(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.69 (S, 1H), 8.19-7.87 (m, 2H), 7.41-7.18 (m, 2H), 4.64-4.57 (br s, 1H), 3.04-3.29 (br m, 1H), 2.82- 2.27 (br m, 1H), 2.27- 2.26 (br m, 1H), 1.99- 1.93 (br m, 1H), 1.75-1.67 (br m, 2H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.22- 1.18 (m, 2H), 1.10- 1.04 (m, 2H), 0.88- 0.82 (m, 2 H); HPLC (方法1): tR = 2.19分, m/z (ES+) (M+H)+ 437.3.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オールを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.69 (S, 1H), 8.19-7.87 (m, 2H), 7.41-7.18 (m, 2H), 4.64-4.57 (br s, 1H), 3.04-3.29 (br m, 1H), 2.82- 2.27 (br m, 1H), 2.27- 2.26 (br m, 1H), 1.99- 1.93 (br m, 1H), 1.75-1.67 (br m, 2H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.22- 1.18 (m, 2H), 1.10- 1.04 (m, 2H), 0.88- 0.82 (m, 2 H); HPLC (方法1): tR = 2.20分, m/z (ES+) (M+H)+ 437.2
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ117-1:1-(3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-オール。
メチル3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(ステップ87-1と同様の方法によりメチル3-(tert-ブチル)-5-アミノベンゾエートから調製した、1.16g、3mmol)の無水THF(20mL)中溶液に、N2下室温でチタンテトライソプロポキシド(0.45mmol、0.135mL)を10分かけて滴下添加した。15分撹拌した後、EtMgBr(THF溶液、6.62mmol、0.762mL)を30分かけて滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物(52%)を得た。HPLC(方法1):tR=3.30分、m/z(ES+)(M+H)+385.9。
1-(3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-オール(30mg)のMeOH(5mL)中溶液に、Pd(OH)2/Cを加え、真空/N2フラッシュのサイクル(2×)を使用して脱気し、次いでH2雰囲気下30分間置いた。Pd(OH)2/Cを濾過し、メタノールを除去して、1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール及び1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-1-オールの混合物を得、これを更には精製せずに使用した。
粗製の1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)シクロプロパン-1-オールを使用し、実施例3と同様の方法(ステップ1:CH3CN、DIPEA、80℃、2時間)により調製して生成物の混合物を得、これを低速の濃度勾配水/MECN(10分かけて5から40%)を使用する分取HPLC(Phenomenex 20mm×100mm C18 5μmカラム)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (br s, 3H), 7.76 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.24 (br d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.22 - 1.17
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ118-1:N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)アニリン。
化合物(300mg、1.28mmol)の無水THF(7mL)中溶液に、NaH(40mg、1.6mmol)及びMeI(65μl、0.9mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。THFを除去し、粗製物を石油エーテル中0〜20%DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(50%)を得た。HPLC(方法1):tR=3.58分、m/z(ES+)(M+H)+399.8、401.2。
N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)アニリンを使用し、ステップ115-2と同様の方法により調製した。HPLC(方法1):tR=2.42分、m/z(ES+)(M+H)+220.1.
1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オールを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。HPLC (方法1): tR = 2.35分, m/z (ES+) (M+H)+ 439.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.36 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.38- 8.11 (br m, 3H), 7.80- 7.78 (m, 2H), 3.98 (s, 3 H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.83- 2. 73 (br s, 1H), 2.57- 2.49 (br m, 2H), 2.33- 2.22 (br s, 2H), 2.11 (s, 9 H), 2.04 (br s, 2 H), 1.96- 1. 93 (m, 2 H), 1.81- 1.75 (br m, 2 H), 1. 67- 1. 62 (m, 2 H).
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ119-1:1-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパン-1-オール。
ステップ117-2と同様の方法(Pd/C、エタノール、室温、16時間)を使用し、1-(3-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパン-1-オールから調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.77 (dd, J1 = J2 = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J1 = J2 = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J1 = J2 = 1.7 Hz, 1H), 4.40 (tr, J = 6.6 Hz, 1H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.88 (tr, J = 7.4 Hz, 3H), m/z (ES+) (M+H)+ 207.8 ; tR = 2.27分 (HPLC方法1).
tert-ブチル(3R)-1-(4-(3-tert-ブチル-5-(1-ヒドロキシ-プロピル)フェニルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(ステップ1)及び(S)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(ステップ2)を使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.63 (tr, J = 14.1 Hz, 1H), 4.53 (tr, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 (tr, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.07 (br s, 1H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.94-0.88 (m, 3H), m/z (ES+) (M+H)+ 427.0 ; tR = 2.24分. HPLC方法1.
2-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
tert-ブチル(3R)-1-(4-(3-tert-ブチル-5-(1-ヒドロキシ-プロピル)フェニルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(ステップ1)及び(R)-3-アミノピペリジン二塩酸塩(ステップ2)を使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.63 (tr, J = 14.1 Hz, 1H), 4.53 (tr, J = 6.5 Hz, 1H), 4.43 (tr, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.07 (br s, 1H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.94-0.88 (m, 3H), m/z (ES+) (M+H)+ 427.3 ; tR = 2.23分. HPLC方法1.
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ121-1;N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシプロピル)アニリン。
N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシシクロプロピル)アニリン(150mg、0.38mmol)のメタノール中溶液に、Pd/C(10%)を加え、反応物をH2ガス下室温で4時間撹拌した。Pd/Cを濾過し、メタノールを除去し、粗製の混合物を石油エーテル中0〜30%DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(24%)を得た。HPLC(方法1):tR=2.26分、m/z(ES+)(M+H)+222.1。
N,N-ジベンジル-3-(tert-ブチル)-5-(1-メトキシプロピル)アニリンを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.92- 7.68 (br s, 1H), 7.44- 7.28 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H) 4.71- 4.64 (br m, 1H), 4.54- 4.49 (br m, 1 H), 4.32- 4.28 (t, 3H), 3.23- 3.15 (m, 1H), 3.08- 2.99 (m, 1H), 2.93- 2.87 (m, 1H), 2.10- 2.02 (br m, 1H), 1.96- 1.90 (m, 1H), 1.84- 1.80 (m, 1H), 1.63- 1.55 (m, 1H), 1.52- 1.45 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.31 (s, 2H), 1.04- 1.02 (d, 3H), 0.83- 0.80 (t, 3H). HPLC (方法1): tR = 2.29分, m/z (ES+) (M+H)+ 441.4,
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ122-1:N,N-ジベンジル-3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン。
1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン-1-オール(150mg、0.4mmol)の無水THF(7mL)中溶液に、NaH(20mg、0.4mmol)及びMeI(35μL、0.6mmol)を加えた。16時間後、THFを除去し、粗製物を石油エーテル中0〜20%DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(99mg、64%)を得た。HPLC(方法1):tR=3.44分、m/z(ES+)(M+H)+412.1
N,N-ジベンジル-3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、ステップ115-2と同様の方法により調製した。HPLC(方法1):tR=2.82分、m/z(ES+)(M+H)+231.8。
3-(1-メトキシシクロプロピル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用し、実施例3と同様の方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09- 8.00 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.53-4.37 (br s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.35- 2.33 (m, 1H), 1.92- 1.85 (m, 1H), 1.74- 1.69 (m, 2H), 1.69- 1. 51 (br s, 1H), 1.27- 1.23 (m, 2H), 1.23- 1.19 (m, 2H), 1.13- 1.08 (m, 2H); HPLC (方法1): tR = 2.31分, m/z (ES+) (M+H)+ 451.3.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ123-1:2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
炭酸カリウム(7.5g、53.7mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.88mL、23.3mmol)及び2,6-ジブロモピリジン-4-アミン(4.0g、17.9mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)及び水(40mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.78g、1.3mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を80℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50%CH2Cl2/ヘキサン)により精製して、表題化合物(1.58g、42%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 213.09; tR = 02.22分. HPLC方法2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.86 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.19 (br s, 2H), 2.11 (s, 3H).
炭酸カリウム(1.9g、14.20mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.3g、6.13mmol)及び2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(1.0g、4.72mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)及び水(10mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.17g、0.24mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中40%AcOEt)により精製して、表題化合物(1.0g、98%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 217.2; tR = 2.3分. HPLC方法2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75-6.68 (m, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 4.35 (見かけ上のq, J = 2.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 3H).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.82g、4.26mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.71g、0.3.27mmol)及びDIPEA(0.77mL、4.41mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(0.65g、53%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)372.2;tR=2.85分。HPLC方法2。
2-クロロ-4-((2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(80mg、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(48mg、0.24mmol)及びDIPEA(0.04mL、0.24mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(31mg、26%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)535.3;tR=2.28分。HPLC方法2。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(31mg、0.06mmol)のCH2Cl2(1mL)及びMeOH(2mL)中撹拌溶液に、Pd/C(10%Pd、9mg)を加えた。混合物をH2雰囲気(1atm)下に置き、18時間撹拌した。粗製の混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、表題化合物(30mg、96%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)540.3;tR=2.25分。HPLC方法2。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((3-イソプロピル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(30mg、0.058mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4N HCl(1mL)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩(20mg、79%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 440.4; tR = 1.62分. HPLC方法2. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.19 (br. s, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 3H), 3.44 (br. s, 1H), 3.21 (br. s, 1H), 2.18 (br. s, 1H), 2.03-1.70 (m, 7H), 1.49-1.35 (m, 6H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ124-1:2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
炭酸カリウム(0.76g、5.5mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.54g、2.4mmol)及び2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.40g、1.8mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)及び水(3mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.13g、0.2mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(20〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(0.30g、70%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 233.28; tR = 2.48分. HPLC方法2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.86 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.1g、0.4mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、0℃でm-CPBA(0.3g、1.7mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでこれをNa2S2O3水溶液(10mL)を加えることによりクエンチした。層を分離し、有機層をNaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、合わせた水性層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(40〜75%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(48mg、42%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 265.27; tR = 2.02分. HPLC方法2.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.65 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.42 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.05g、0.25mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、4-(4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(0.05g、0.18mmol)及びDIPEA(3.4μL、0.20mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(35mg、46%)を得た。m/z(M-H)-(ES-)418.18;tR=2.32分。HPLC方法2。
2-クロロ-4-((2-(1,1-ジオキシド-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(35mg、0.083mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(mg、0.083mmol)及びDIPEA(1.6μL、0.09mmol)を加えた。反応物を50℃に加熱し、18時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。材料を更には精製せずに次のステップに使用した。m/z(M+H)+(ES+)584.39;tR=2.55分。HPLC方法2。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(1,1-ジオキシド-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(48mg、0.083mmol)のCH2Cl2(1mL)及びMeOH(2mL)中撹拌溶液に、Pd/C(10%Pd、9mg)を加えた。混合物をH2雰囲気下に置き、18時間撹拌した。粗製の混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、表題化合物(20mg、41%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)588.34;tR=2.46分。HPLC方法2。
tert-ブチル(S)-(1-(5-カルバモイル-4-((2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(20mg、0.034mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4N HCl(1mL)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩(17mg、99%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 488.32; tR = 2.07分. HPLC方法2. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.22 (br, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 5H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.47 (d, 6H, J = 7.1 Hz).
2-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ125-1:2-ブロモ-4-ニトロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン。
重炭酸ナトリウム(2.75g、32.8mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.156mL、11.47mmol)及び2,6-ジブロモ-4-ニトロピリジン(3.08g、10.93mmol)の1,4-ジオキサン(45mL)及び水(15mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf.CH2Cl2(0.892g、1.093mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ80g、0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(1.958g、収率56.8%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)243.1、245.1;tR=2.44分。HPLC方法2。
重炭酸ナトリウム(0.265g、3.15mmol)、2-(4-メトキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.25g、1.050mmol)及び2-ブロモ-4-ニトロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン(0.255g、1.050mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf.CH2Cl2(0.086g、0.105mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を90℃に加熱し、窒素下2時間撹拌した。冷却した時点で、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ40g、0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(0.19g、収率64.7%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)275.0;tR=3.00分。HPLC方法2。
2-(4-メトキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-ニトロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン(0.19g、0.693mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物(0.135g、0.538mmol、収率78%、ジアステレオマーの混合物)を得た。m/z(M+H)+(ES+)249.1;tR=1.40、1.45分。HPLC方法4。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.136g、0.707mmol)及び2-イソプロピル-6-(4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-アミン(0.135g、0.544mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.190mL、1.087mmol)を加えた。反応物を100℃に加熱し、4時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜10%MeOH/DCM)により精製して、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。残留物をDCM(5mL)中でスラリー化し、得られた固体を濾取して、表題化合物(0.067g、収率29.0%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (見かけ上のp, 1H, J = 6.9 Hz), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 404.0; tR = 2.59分. HPLC方法4.
2-クロロ-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.032g、0.079mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.017g、0.087mmol)及びDIPEA(0.028mL、0.158mmol)を加えた。反応物を100℃に加熱し、1時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(0.041g、収率86%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)568.4;tR=1.73分。HPLC方法2。
tert-ブチル((S)-1-(5-カルバモイル-4-((2-イソプロピル-6-((cis)-4-メトキシシクロヘキシル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.04g、0.070mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M)(0.352mL、1.409mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、MeOH中でSCX(1g)のカラム上に装填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで生成物をMeOH中0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により更に精製して、表題化合物(0.022g、収率63.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.26 (s, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.02 (見かけ上の七重線, 2H, J = 6.6 Hz), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.75 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.13-2.03 (m, 3H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 7H). 4つの交換可能なプロトンが不明. m/z (M+H)+ (ES+) 468.0; tR = 1.94分. HPLC方法4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ126-1:tert-ブチル4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート。
炭酸カリウム(0.5g、3.51mmol)、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.5g、1.53mmol)及び2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.25g、1.17mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.08g、0.12mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中40%AcOEt)により精製して、表題化合物(0.3g、81%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 316.3; tR = 2.66分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (br. s, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.86 (d, J = 2.1,Hz, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(79mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌液に、tert-ブチル4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(100mg、0.32mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.35mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、48時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(濃度勾配ヘキサン中50〜70%EtOAc)により精製して、表題化合物(114mg、76%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)471.4;tR=2.92分。HPLC方法2(塩基)。
tert-ブチル4-((5-カルバモイル-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(57mg、0.12mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(24mg、0.12mmol)及びDIPEA(0.02mL、0.14mmol)を加えた。反応物を50℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。m/z(M+H)+(ES+)635.5;tR=3.05分。HPLC方法2(塩基)。粗製物をN2雰囲気下CH2Cl2(2mL)及びMeOH(3mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、30mg)を加えた。混合物をH2雰囲気(1atm)下に置き、1時間撹拌した。粗製の混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。m/z(M+H)+(ES+)639;tR=2.95分。HPLC方法2。
tert-ブチル(S)-4-(4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-5-カルバモイルピリミジン-4-イル)アミノ)-6-イソプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(73mg、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4N HCl(1mL)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩(60mg、99%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 439.5; tR = 2.30分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.15-7.93 (m, 2H), 4.49 (見かけ上のdd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 4.23-4.04 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(S)-4-((2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ127-1:6-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-4-アミン
tert-ブチル4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(0.27g、0.87mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4N HCl(2mL)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル中のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中20%MeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.17g、90%)。m/z (M+H)+ (ES+) 216.3; tR = 2.08分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ δ 6.86-6.78 (m, 2H), 6.54-6.49 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.51 (見かけ上のt, J = 5.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
6-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-4-アミン(0.16g、0.74mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でDIPEA(0.28mL、1.63mmol)及び塩化アセチル(0.03mL、0.74mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、粗製物を逆相クロマトグラフィー(濃度勾配0.1%ギ酸を含むH2O中5〜100%アセトニトリル)を使用して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(109mg、57%)。m/z(M+H)+(ES+)253.3;tR=2.11分。HPLC方法2(塩基)。
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(46mg、0.24mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、1-(4-アミノ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-イル)エタン-1-オン(40mg、0.19mmol)及びDIPEA(0.04mL、0.21mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、24時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。m/z(M+H)+(ES+)413.3;tR=2.34分。HPLC方法2。
前ステップからの粗製物の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(33mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.04mL、0.21mmol)を加えた。反応物を50℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。m/z(M+H)+(ES+)577.4;tR=2.56分。HPLC方法2。
tert-ブチル(S)-(1-(4-((2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)-5-カルバモイルピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(24mg、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4N HCl(1mL)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩(20mg、99%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 481.4; tR = 2.07分. HPLC方法2 (塩基); HPLC方法2. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (見かけ上のs, 1H), 4.78 (見かけ上のd, J = 13.5 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 1H), 4.28-4.08 (m, 2H), 3.92-3.67 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.81 (見かけ上のt, J = 12.8 Hz, 1H), 2.29-2.07 (m, 7H), 2.05-1.94 (s, 1H), 1.92-1.68 (m, 5H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ128-1:2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
4-アミノ-2,6-ジブロモピリジン(0.206g、0.82mmol)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.100g、0.41mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.08mL、0.43mmol)、ジオキサン(8.5mL)、水(2.0mL)及び炭酸カリウム(0.189g、1.37mmol)の溶液を、窒素で10分間パージした。Pd(PPh3)2Cl2(0.032g、0.05mmol)を加え、混合物を90℃で加熱した。1時間後、追加の4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.08mL、0.43mmol)を加え、混合物を90℃で更に1時間撹拌した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:EtOAc続いて2.5:1及び最後に2:1)により精製して、表題化合物を純度約90%(LCMS分析により10%4-アミノ-2,6-ジイソプロペニルピリジンが存在している)で黄色固体として得た(0.070g、34%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.85 (m, 1H), 5.24 - 5.21 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.17 (見かけ上のs, 3H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 251.2; tR = 2.16分. HPLC方法1 (酸).
前ステップからの2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.070g、0.28mmol)、炭素担持10%Pd(0.060g、20mol%)、MeOH(5.0mL)、DCM(1.0mL)及びH2(1気圧)を使用して、表題化合物を無色油状物として得た(0.064g、64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17 (br s, 2H), 2.91 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.70 (tt, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 255.2; tR = 2.19分. HPLC方法1 (酸).
2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-イソプロピルピリジン-4-アミン(0.065g、0.26mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.074g、0.39mmol)、トリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を無水ジオキサン(3.5mL)に溶解した。混合物を90℃で3.5時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、1置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、1置換からの生成物(0.030g)を得、これを更には特性評価せずに使用した。中間体(0.030g、0.07mmol)を無水ジオキサン(1.0mL)に溶解し、この後トリエチルアミン(0.02mL、0.14mmol)及びtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.015g、0.07mmol)を加え、混合物を50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc続いて1:3)により精製した。中間体をジオキサン(2.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでヘキサン(10mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物を白色粉体として得、これはLCMS分析により6%の実施例54を含んでいた(0.023g、18%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.43 - 427 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.29 (七重線, J = 5.6 Hz, 1H), 3.14 (見かけ上のt, J = 9.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 5H), 2.03 - 1.85 (m, 4H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.36 (d, J = 5.6 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 474.3; tR = 1.93分. HPLC方法1 (酸).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ129-1:2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-アミン。
4-アミノ-2,6-ジブロモピリジン(0.350g、1.39mmol)、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.290g、1.53mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.26mL、1.38mmol)、ジオキサン(13.0mL)、水(3.0mL)及び炭酸カリウム(0.576g、4.17mmol)を使用し、窒素で10分間パージした。Pd(PPh3)2Cl2(0.054g、0.07mmol)を加え、混合物を90℃で加熱した。3時間後、追加の4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.10mL、0.05mmol)を加え、混合物を90℃で更に1時間撹拌した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM続いて5:1 DCM:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.112g、29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.97 (見かけ上のs, 1H), 5.30 (見かけ上のs, 1H), 4.26 - 4.14 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 279.1; tR = 2.05分. HPLC方法1 (酸).
2-(プロパ-1-エン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-アミン(0.112g、0.40mmol)、炭素担持10%Pd(0.043g、10mol%)、MeOH(7.5mL)、DCM(1.5mL)及びH2(1気圧)を使用して、表題化合物を無色油状物として得た(0.111g、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (見かけ上のs, 1H), 6.42 (見かけ上のs, 1H), 4.20 - 4.08 (br s, 2H), 3.01 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ 281.9; tR = 2.00分. HPLC方法1 (酸).
2-イソプロピル-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-アミン(0.116g、0.41mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.119g、0.62mmol)、DIPEA(0.15mL、0.86mmol)を、無水ジオキサン(4.0mL)に溶解した。混合物を90℃で6時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、1置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc続いてEtOAc)により精製して、1置換からの生成物、2-クロロ-4-((2-イソプロピル-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.116g、65%)を得、これを更には特性評価せずに使用した。
2-クロロ-4-((2-イソプロピル-6-(4-(トリフルオロ-メチル)フェニル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.078g、0.18mmol)を、無水ジオキサン(4.0mL)に溶解し、この後トリエチルアミン(0.05mL、0.14mmol)及びtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.036g、0.18mmol)を加え、混合物を50℃で2.0時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc)により精製した。中間体をジオキサン(2.5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.5mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでヘキサン(10mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物を白色粉体として得た(0.038g、40%)。m/z (ES+) (M+H)+ 500.3; tR = 2.97分. HPLC方法1 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.41 (見かけ上のs, 1H), 8.20 (見かけ上のs, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.47 (見かけ上のd, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.75 (m, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-シクロペンチル-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ130-1:2,6-ジブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-アミン:
2,6-ジブロモ-4-アミノピリジン(1.00g、3.97mmol)及び水素化ナトリウム(0.35g、8.73mmol)のDMF(20mL)中混合物を、0℃で1時間撹拌した。4-メトキシベンジルクロリド(1.18mL、8.73mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をAcOEt(30mL)で抽出し、ブライン(5×30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を加熱ヘキサン:AcOEt中で再結晶化することにより精製して、表題化合物を淡紫色固体として得た(1.08g、55%)。m/z (M+H)+ (ES+) 491.0, 493.0, 495.0, 496.0; tR = 3.09分. HPLC方法2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.1-7.04 (m, 4H), 6.96-6.86 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 4.53 (s, 4H), 3.84 (s, 6H).
炭酸カリウム(1.60g、11.60mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.95mL、5.03mmol)及び2,6-ジブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-アミン(1.90g、3.87mmol)の1,4-ジオキサン(80mL)及び水(20mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.09g、0.15mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を80℃で加熱し、窒素下2時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(トルエン中0.5%AcOEt)により精製して、表題化合物(0.91g、52%)を得た。
m/z (M+H)+ (ES+) 453.2, 455.2; tR = 3.38分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 4.57 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.05 (見かけ上のd, J = 1.2 Hz, 3H).
2-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.547g、1.21mmol)、2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.258g、1.33mmol)、ジオキサン(22.0mL)、水(5.0mL)及び炭酸カリウム(0.500g、3.62mmol)を使用し、窒素で10分間パージした。Pd(PPh3)2Cl2(0.085g、0.12mmol)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.438g、82%)。m/z (ES+) (M+H)+ 441.3; tR = 2.47分. HPLC方法1 (酸); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.80 (見かけ上のd, J = 1.2 Hz, 1H), 5.18 (見かけ上の五重線, J = 1.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (見かけ上の五重線, J = 7.6 Hz, 2H).
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.438g、0.99mmol)、炭素担持10%Pd(0.210g、20mol%)、MeOH(9.0mL)、DCM(1.8mL)及びH2(1気圧)を使用して、表題化合物を無色油状物として得、これは静置すると固化した(0.339g、77%)。m/z (ES+) (M+H)+ 445.3; tR = 2.49分. HPLC方法1 (酸); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 3.72 (s, 4H), 3.36 (五重線, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
2-シクロペンチル-6-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-アミン(0.339g、0.25mmol)をDCM(2.50mL)に溶解し、TFA(2.50mL)を滴下添加した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(最終pH=8〜9)を滴下添加することにより中和した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、水(10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc続いて1:2、EtOAc及び最後にDCM中5%MeOH)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.147g、94%)。m/z (ES+) (M+H)+ 205.3; tR = 1.91分. HPLC方法1 (酸); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.03 (五重線, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (七重線, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
2-シクロペンチル-6-イソプロピルピリジン-4-アミン(0.147g、0.72mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.207g、1.08mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.25mL、1.44mmol)を、無水ジオキサン(6.0mL)に溶解した。混合物を90℃で3時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、1置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc続いてEtOAc)により精製して、表題化合物(0.125g、48%)を得、これを更には特性評価せずに使用した。
2-クロロ-4-((2-シクロペンチル-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.080g、0.22mmol)を無水ジオキサン(2.5mL)に溶解し、この後トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)及びtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.045g、0.22mmol)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製した。中間体をジオキサン(2.5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.5mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いでヘキサン(10mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物を白色粉体として得た(0.075g、80%)。m/z (ES+) (M+H)+ 424.4; tR = 2.51分. HPLC方法1 (塩基). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.01 (見かけ上のs, 1H), 7.96 (見かけ上のs, 1H), 4.47 (見かけ上のd, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.43 (五重線, J = 8.8 Hz, 1H), 3.36 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.15 (m, 3H), 2.07 - 1.75 (m, 9H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-シクロヘキシル-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ131-1:2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
2-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.595g、1.31mmol)、シクロヘキシルボロン酸(0.182g、1.44mmol)、ジオキサン(22.0mL)、水(5.0mL)、炭酸カリウム(0.543g、3.93mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(0.092g、0.13mmol)を使用し、90℃で2時間加熱した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.360g、60%)。m/z (ES+) (M+H)+ 455.4; tR = 2.65分. HPLC方法1 (酸); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.78 (見かけ上のd, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.14 (m, 1H), 4.59 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.50 - 2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H).
2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.358g、0.79mmol)、炭素担持10%Pd(0.170g、20mol%)、MeOH(9.0mL)、DCM(1.8mL)及びH2(1気圧)を使用して、表題化合物を無色油状物として得た(0.333g、92%)。m/z (ES+) (M+H)+ 459.4; tR = 2.41分. HPLC方法1 (酸); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.34 (見かけ上のs, 2H), 4.55 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.23 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (見かけ上のt, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88 (見かけ上のd, J = 12.0 Hz, 2H), 1.69 (見かけ上のd, J = 12.8 Hz, 2H), 1.61 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.19 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
2-シクロヘキシル-6-イソプロピル-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-4-アミン(0.348g、0.76mmol)、DCM(2.5mL)、TFA(2.5mL)を使用して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:EtOAc続いて1:2、EtOAc及び最後にDCM中5%MeOH)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(0.099g、60%)。m/z (ES+) (M+H)+ 219.3; tR = 2.01分. HPLC方法1 (酸); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (br s, 2H), 3.02 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 (tt, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 5H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz).
2-シクロヘキシル-6-イソプロピルピリジン-4-アミン(0.099g、0.45mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.130g、0.68mmol)、DIPEA(0.16mL、0.92mmol)及び無水ジオキサン(5.0mL)を使用し、90℃で7時間加熱した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2ヘキサン:EtOAc続いてEtOAc)により精製して表題化合物(0.080g、47%)を得、これを更には特性評価せずに使用した。
2-クロロ-4-((2-シクロヘキシル-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.040g、0.11mmol)、無水ジオキサン(2.0mL)、トリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)及びtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.023g、0.11mmol)を使用し、反応物を50℃で4時間加熱した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2.5ヘキサン:EtOAc)により精製した。中間体をジオキサン(2.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでヘキサン(10mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥して、表題化合物を白色粉体として得た(0.018g、36%)。m/z (ES+) (M+H)+ 438.4; tR = 2.62分. HPLC方法1 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 4.43 (見かけ上のd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.35 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.38 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (見かけ上のt, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.79 (m, 8H), 1.69 - 1.48 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 1H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ132-1:2-(4-メトキシフェニル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
重炭酸ナトリウム(0.483g、5.74mmol)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(0.306g、2.011mmol)及び2-ブロモ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.408g、1.915mmol)の1,4-ジオキサン(9mL)及び水(3mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2dppf.CH2Cl2(0.156g、0.191mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。反応物を加熱還流し、窒素下2時間撹拌し、次いで冷却した。混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ40g、0〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(0.285g、収率61.3%)を得た。(M+H)+(ES+)m/z241.2;tR=1.61分。HPLC方法2。
2-(4-メトキシフェニル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.285g、1.186mmol)のメタノール(10mL)中溶液を、H-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フル水素、40℃、1mL/分)中で水素化し、真空下で濃縮して、表題化合物(0.195g、収率64.5%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO d-6) δ 7.89-7.85 (m, 2H), 7.01-7.6.96 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.89 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.81 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 243.0; tR = 1.94分. HPLC方法4.
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.201g、1.046mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、2-イソプロピル-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-アミン(0.195g、0.805mmol)及びDIPEA(0.281mL、1.609mmol)を加えた。反応物を100℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ24g、0〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(0.226g、収率63.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (見かけ上のp, 1H, J = 6.9 Hz), 1.30 (d, 6H, J = 6.9 Hz). m/z (M+H)+ (ES+) 398.2, 400.2; tR = 1.56分. HPLC方法2.
2-クロロ-4-((2-イソプロピル-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.08g、0.201mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.070mL、0.402mmol)及び(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(0.042g、0.211mmol)を加えた。反応物を90℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(0.105g、収率92%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)562.4;tR=1.77分。HPLC方法2
(S)-tert-ブチル(1-(5-カルバモイル-4-((2-イソプロピル-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.110g、0.196mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M)(0.979mL、3.92mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、MeOH中でSCX(2g)のカラム上に装填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで生成物をMeOH中0.7Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により更に精製して、(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピル-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.06g、収率63.1%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.04-7.00 (m ,2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.50 (dt, 1H, J = 13.3, 4.4 Hz),3.86 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.93-2.85 (m ,1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.36 (d, 6H, J = 7.0 Hz). 5つの交換可能なプロトンが不明. m/z (M+H)+ (ES+) 462.3; tR = 1.09分. HPLC方法2.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ133-1:メチル3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート。
メチル3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(4.34mmol、1g)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、DIPEA(10.85mmol、1.9mL)及び臭化ベンジル(9.1mmol、1.11mL)を加えた。混合物を24時間還流した。得られた混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物(80%)を得た。HPLC(方法1):tR=3.41分、m/z(ES+)(M+H)+410.2。
メチル3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(0.61mmol、250mg)及び(4-メトキシフェニル)ボロン酸(10.73mmol、112mg)の1,4ジオキサン:水(8:2mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(0.0305mmol、35mg)及びK2CO3(1.83mmol、252mg)を加え、反応物をN2下100℃で3時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法1):tR=3.44分、m/z(ES+)(M+H)+438.3。
化合物メチル5-(ジベンジルアミノ)-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(390mg、0.9mmol)をTHFに溶解し、窒素下-78℃に冷却した。次いでメチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M、4.5mmol、11mL)を滴下添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次いで有機層を酢酸エチルで抽出し、有機相をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物(20%)を得た。HPLC(方法1):tR=3.19分、m/z(ES+)(M+H)+438.2。
2-(5-(ジベンジルアミノ)-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン-2-オール(73mg、0.17mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、10%Pd/Cを加え、反応物をH2下室温で2時間撹拌した。溶液を濾過し、メタノールを除去した。粗製の化合物(75%)を更には何ら精製をせずに次のステップに使用した。HPLC(方法1):tR=2.28分、m/z(ES+)(M+H)+258.3。
アセトニトリル、70℃、16時間を使用し、ステップ3-1と同様の方法により調製した。化合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。HPLC(方法1):tR=2.85分、m/z(ES+)(M+H)+413.2。
2-クロロ-4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドをアセトニトリル(10mL)に溶解した。これにDIPEA(0.4mmol、70μL)及び(S)-3-(アミノ)ピペリジン(10.14mmol、25mg)を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。次いで有機層を酢酸エチルで抽出し、有機相をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%アセトニトリル/DCM)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.74- 7.58 (br s, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (br s, 2H), 4.56- 4.47 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.97 (br s, 1H), 2.75- 2.64 (m, 2H), 1.95- 1.85 (m, 2H), 1.22 (br s, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.16 (s, H), 1.14 (br s, 3H); HPLC (方法1): tR = 2.29分, m/z (ES+) (M+H)+ 477.4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-イソプロピル-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ134-1:1-ブロモ-3-ニトロ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン。
2,6-ジブロモ-4-ニトロピリジン(2g、7.14mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.4g、8.6mmol)の1,4ジオキサン:水(8:2、10mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(0.142mmol、164mg)及びK2CO3(21.4mmol、3g)を加え、反応物をN2下100℃で3時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物を得た。
1-ニトロ-3,5-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(0.83mmol、200mg)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(0.99mmol、150mg)、Pd(PPh3)4(0.016mmol、20mg)、K2CO3(2.5mmol、345mg)。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%DCM/石油エーテル)により精製して、表題化合物(53%)を得た。
4'-メトキシ-3-ニトロ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,1'-ビフェニル(0.44mmol、119mg)のメタノール(10mL)中溶液に、10%Pd/Cを加え、反応物をH2下室温で2時間撹拌した。溶液を濾過し、メタノールを除去した。粗製の化合物(98%)を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。HPLC(方法1):tR=2.67分、m/z(ES+)(M+H)+241.7。
アセトニトリル、70℃、16時間を使用し、ステップ3-1と同様の方法により調製した。化合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。HPLC(方法1):tR=3.22分、m/z(ES+)(M+H)+396.6。
アセトニトリル、60℃、16時間を使用し、ステップ3-3と同様の方法により調製した。HPLC(方法1):tR=3.08分、m/z(ES+)(M+H)+561.7。
1,4-ジオキサン中N HCl、室温、1時間を使用し、ステップ3-4と同様の方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61- 7.58 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05- 7.02 (d, 2 H), 4.35 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (br s, 1H), 3.00- 2.92 (m, 1H), 2.08- 2.00 (br s, 1H), 1.88- 1.71 (m, 2 H), 1.64- 1.56 (m, 1 H), 1.26-1.23 (d, 6H); HPLC (方法1): tR = 2.38分, m/z (ES+) (M+H)+ 460.8.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((5-(2-シアノプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ135-1:2-(5-(ジベンジルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチルプロパンニトリル。
炭酸カリウム(0.20g、1.44mmol),フェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.15g、0.71mmol)及び2-(3-ブロモ-5-(ジベンジルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(ステップ50-2から、0.20g、0.48mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(34mg、0.05mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下1時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中20%AcOEt)により精製して、表題生成物(0.14g、74%)を得た。m/z (M+H)+ (ES+) 417.3; tR = 3.14分. HPLC方法2 (塩基). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52-7.44 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 13H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (見かけ上のt, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (見かけ上のt, J = 2.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 4H), 1.66 (s, 6H).
2-(5-(ジベンジルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチルプロパンニトリル(0.14g、0.34mmol)をフラスコに導入し、これをN2で10分間フラッシュした。Pd(OH)2(0.04g、10〜20%Pdベース)、DCM(3.0mL)及び最後にMeOH(3.0mL)を加え、フラスコをH2でパージした。混合物を室温で1時間激しく撹拌し、この後フラスコを空気に開放し、混合物を減圧下セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。ケーキを追加のMeOH(30mL)及びDCM(30mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%AcOEt)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(60mg、88%)。m/z (M+H)+ (ES+) 237.2; tR = 2.42分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.54 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.05 (見かけ上のt, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (見かけ上のt, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 1.77 (s, 6H).
2-(5-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチルプロパン-ニトリル(60mg、0.26mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(49mg、0.26mmol)、DIPEA(0.05mL、0.29mmol)を、無水ジオキサン(5mL)に溶解した。混合物を50℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(52mg、0.26mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.29mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮して2置換からの粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、表題生成物(50mg、34%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)556.3;tR=2.69分。HPLC方法2(塩基)。ジオキサン(4mL)を加え、続いてジオキサン中4N HCl(1mL)を滴下添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。ヘキサン(30mL)を加え、固体を濾過し、Et2Oで摩砕して、残留したジオキサンを除去した。得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(30mg、73%)。m/z (M+H)+ (ES+) 456.3; tR = 2.23分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.62 (見かけ上のt, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 4.42 (見かけ上のdd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.08 (br. s, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 8H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((4-シアノ-3,5-ジイソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ136-1:4-ニトロ-2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル。
1,3-ジブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(0.25g、0.84mmol)のDMSO(2mL)中溶液を、0℃に冷却した。シアン化カリウム(0.06g、0.88mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。粗製物をAcOEt(15mL)で希釈し、ブライン(2×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、粗製物をシリカゲル中のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%AcOEt)により精製して、表題化合物を淡ピンク色固体として得た(90mg、35%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.5, 127.8, 126.7, 124.4, 114.6.
炭酸カリウム(0.19g、1.3mmol)、4-ニトロ-2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル(0.14g、0.5mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.22mL、0.8mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。PdCl2(PPh3)2(0.03g、0.05mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下2時間撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中5%AcOEt)により精製して、表題化合物(75mg、66%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 2H), 5.52-5.48 (m, 2H), 5.33-5.28 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.4, 149.3, 141.0, 121.3, 120.1, 115.9, 114.5, 23.2.
4-ニトロ-2,6-ジ(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル(88mg、0.39mmol)のCH2Cl2(1mL)及びMeOH(3mL)中撹拌溶液に、Pd/C(10%Pd、50mg)を加えた。混合物をH2雰囲気下に置き、18時間撹拌した。粗製の混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。m/z(M+H)+(ES+)203.3;tR=2.44分。HPLC方法2(塩基)。
4-アミノ-2,6-ジイソプロピルベンゾニトリル(71mg、0.35mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(67mg、0.35mmol)、トリエチルアミン(0.05mL、0.39mmol)を、無水ジオキサン(5mL)に溶解した。混合物を50℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(70mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.39mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮して2置換からの粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、表題生成物(80mg、44%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)522.3;tR=2.82分。HPLC方法2(塩基)。ジオキサン(4mL)を加え、続いてジオキサン中4N HCl(1mL)を滴下添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。ヘキサン(30mL)を加え、固体を濾過し、Et2Oで摩砕して、残留したジオキサンを除去した。得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(55mg、87%)。m/z (M+H)+ (ES+) 422.4; tR = 2.30分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CD3OD δ 8.64 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.06 (s, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.43 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.36 (見かけ上のdd, J = 6.9, 2.0 Hz, 12H).
2-(trans-3-アミノ-5-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ137-1:(trans)-ベンジル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル(5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)カルバメート(1g、4.62mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.056g、0.462mmol)のDCM(20mL)中撹拌混合物に、室温でトリエチルアミン(0.968mL、6.94mmol)続いてベンジルカルボノクロリデート(0.680mL、4.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をDMF(25mL)に溶解し、0℃に冷却した。クロロトリエチルシラン(0.842mL、5.02mmol)及び1H-イミダゾール(0.342g、5.02mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。次いで混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ80g、ヘキサン中0〜50%MTBE)により精製して、(trans)-ベンジル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.328g、収率59.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 1H),1.77-1.70 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.92 (t, 9H, J = 7.9 Hz), 0.57 (q, 6H, J = 7.9 Hz). 2番目の異性体、(cis)-ベンジル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートも単離した(0.524g、収率23.5%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 6.41 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.83-3.69 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.45 (dt, 1H, J = 12.7, 9.2 Hz), 1.39 (s, 9H), 0.93 (t, 9H, J = 7.9 Hz), 0.58 (q, 6H, J = 7.9 Hz).
(trans)-ベンジル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.5g、1.076mmol)及び炭素担持水酸化パラジウム(0.05g、0.356mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、水素(1bar)の雰囲気下室温で16時間撹拌した。次いで混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノール(2×20mL)で濯ぎ、真空下で濃縮して、表題化合物(0.316g、収率84%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.45-2.99 (br m, 1H), 2.67 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.91 (t, 9H, J = 7.9 Hz), 0.54 (q, 6H, J = 7.9 Hz).
tert-ブチル((trans)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.065g、0.198mmol)及び2-クロロ-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.06g、0.180mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.063mL、0.359mmol)を加えた。反応物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜10%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(0.077g、収率66.9%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)628.5;(M-H)-(ES-)626.3.tR=2.21分。HPLC方法2。
tert-ブチル((trans)-1-(5-カルバモイル-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.075g、0.119mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、塩酸(1,4-ジオキサン中4M)(0.597mL、2.389mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、メタノール(1mL)に溶解し、SCX(約2g)上に装填した。SCXをメタノール(3×10mL)続いてアンモニア溶液(メタノール中0.7M、3×10mL)で濯いだ。アンモニア性フラクションを合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物(0.043g、収率78%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.65 (見かけ上のd, 1H, J = 13.3 Hz), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.05 (七重線, 2H, J = 7.0 Hz), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 13H). 6つの交換可能なプロトンが不明. m/z (M+H)+ (ES+) 414.4; tR = 0.80分. HPLC方法2.
2-(cis-3-アミノ-5-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ138-1:tert-ブチル((cis)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-3-イル)カルバメート。
(cis)-ベンジル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.646mmol)及び水酸化パラジウム(0.03g、0.214mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、水素(1bar)の雰囲気下室温で16時間撹拌した。次いで混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノール(2×20mL)で濯ぎ、真空下で濃縮して、表題化合物(0.194g、収率86%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.06 (dd, 1H, J = 11.9, 9.5 Hz), 2.00 (見かけ上のt, 1H, J = 11.1 Hz), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.25-1.13 (m, 1H), 0.91 (t, 9H, J = 7.9 Hz), 0.54 (q, 6H, J = 7.9Hz).
tert-ブチル((cis)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.065g、0.198mmol)及び2-クロロ-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.06g、0.180mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.063mL、0.359mmol)を加えた。反応物を50℃に2時間加熱し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(カートリッジ12g、0〜5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)により精製して、表題化合物(0.08g、収率63.8%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)628.5;tR=2.29分。HPLC方法2。
tert-ブチル((3R,5S)-1-(5-カルバモイル-4-((2,6-ジイソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-5-((トリエチルシリル)オキシ)ピペリジン-3-イル)カルバメート(0.078g、0.124mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M)(0.621mL、2.484mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をMeOH中でSCX(2g)のカラム上に装填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで生成物をMeOH中0.7Mアンモニアで溶出した。アンモニア性層を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物(0.046g、収率85%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.75-4.64 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.34 (d, 12H, J = 6.9 Hz). 6つの交換可能なプロトンが不明. m/z (M+H)+ (ES+) 414.1; tR = 1.65分. HPLC方法4.
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-(tert-ブチル)-6-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ139-1:2-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン。
炭酸カリウム(0.95g、6.90mmol)、2-ブロモピリジン-4-アミン(0.40g、2.30mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.65mL、3.45mmol)の1,4-ジオキサン(16mL)及び水(4mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間パージした。XPhos Pd G3(0.19g、0.23mmol)を加え、パージを更に10分間続けた。次いで反応物を100℃で加熱し、窒素下終夜撹拌した。冷却した時点で、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%MeOH)により精製して、表題化合物(100mg、33%)を得た。m/z(M+H)+(ES+)135.2;tR=1.68分。HPLC方法2(塩基)。
2-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.10g、0.76mmol)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(0.19g、0.98mmol)、DIPEA(0.15mL、0.84mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解した。混合物を70℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。粗製物を濃縮し、シリカゲル中のフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt中30%ヘキサン)により精製した。m/z(M+H)+(ES+)290.2;tR=2.16分。HPLC方法2(塩基)。得られた白色固体(0.12mg、0.40mmol)をジオキサン(5mL)に溶解し、tert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(0.08g、0.40mmol)及びDIPEA(0.08mL、0.44mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、2置換からの粗生成物を得た。m/z(M+H)+(ES+)454.4;tR=2.47分。HPLC方法2(塩基)。粗製物をN2雰囲気下CH2Cl2(2mL)及びMeOH(3mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、30mg)を加えた。混合物をH2雰囲気下に置き、2時間撹拌した。粗製の混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル中のフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt中20%ヘキサン)により精製して、表題生成物を白色固体として得た(133mg、3ステップで39%)。m/z(M+H)+(ES+)456.4;tR=2.43分。HPLC方法2(塩基)。固体(40mg、0.09mmol)をジオキサン(5mL)に溶解し、続いてジオキサン中4N HCl(2mL)を滴下添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。ヘキサン(30mL)を加え、固体を濾過し、Et2Oで摩砕して、残留物のジオキサンを除去した。得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の塩酸塩を白色粉体として得た(30mg、94%)。m/z (M+H)+ (ES+) 356.3; tR = 2.00分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 8.37 (br. s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 4.50 (dd, J = 13.7, 3.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
(S)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-((2-イソプロピルピリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(25mg、0.07mmol)、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルピバレート(87mg、0.35mmol)及びTFA(54μL、0.70mmol)をDMSO(1mL)に溶解した。4-CzIPN(3mg、3.5μmol)を加えた。溶液をN2風船で20分間吹き込むことにより脱気し、次いでこれを青色LED照射下室温で3時間撹拌した。混合物をSCXカラムに通して濾過し、MeOH(10mL)で最初に、次いでMeOH中7M NH3(10mL)で洗浄した。NH3フラクションを減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(H2O中10から100%MeCN濃度勾配、0.1%NH4OH修飾剤を含む)により精製して、表題化合物を白色粉体として得た(5mg、25%)。m/z (M+H)+ (ES+) 412.38; tR = 2.80分. HPLC方法2 (塩基); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (1H, s), 7.51 (1H, d, J 1.60 Hz), 7.36 (1H, d, J 1.60 Hz), 4.64 (1H, dd, J 12.8, 3.8 Hz), 4.55 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.09 - 2.97 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.31 (6H, d, J 6.7 Hz).
構築物及びタンパク質の発現及び精製:2つのキナーゼ[CAMK1D及びSYK]をコードするDNAは、合成源から得て、キナーゼドメイン含有配列を増幅するための鋳型として使用し、ライゲーション非依存的クローニングを使用する2つの異なる発現ベクターへと更にサブクローニングした(Strain-Damerellら、2014年)。
以下は、キナーゼ反応から形成するADPを測定する、ADP-Glo Kinase(商標)アッセイを記載する。生成したADPは、ATPに変換され、ルシフェラーゼ反応において光を発生させるために使用する。アッセイを使用して、精製CaMK1Dの活性に及ぼす化合物の作用を評価する。
試薬はすべて、別段の指定がない限り、Sigma-Aldrich社製である。ADP-Glo Kinaseアッセイ(Promega社、V9102)。Hisタグ付けCaMK1D_1-385(Fisher Scientific社、PR6770A)。オートカムチド-2(SignalChem社、A15-58)。カルモジュリン(Merck社、208694)。1M Tris-HCl pH7.5(Fisher Scientific社、10123722)。1M DTT(Fisher Scientific社、10674545)。塩化カルシウム(C1016)。塩化マグネシウム(M8266)。DMSO(D8418)。凍結乾燥粉末として提供され、MilliQ水中の10mM保存溶液として調製したオートカムチド-2。RB:1M DTTの使用直前に、50mM Tris-HCl pH7.5、10mM MgCl2、0.1 CaCl2を最終濃度2mMになるまで加えた。
以下のデータは実施例140及び141に記載されているアッセイを使用して生成した。
Charles River UK社(Margate、Kent、英国)から入手した7〜8週齢の雄のC57Bl/6Jマウスに、高脂肪食(D12451餌、脂肪として45%kcal、炭水化物として35%;Research Diets社、New Jersey、米国)及びろ過水を自由に摂取させて、通常の明/暗周期(明:07:00〜19:00h)で16週間、群収容(各ケージにn=3)した。動物を投与群に割り当て、こうして、群は、平均体重をできる限り近づけるようバランスをとった。
Claims (37)
- 式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩:
R1は、H、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2、-NR2R2、C3シクロアルキル及びC3ハロシクロアルキルからなる群から選択され、
R2はそれぞれ、H、C1〜3アルキル及びC1〜3ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロ、-OR2、-NR2R2、C3シクロアルキル及びC3ハロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
nは、1又は2であり、
mは、0〜3であり、
Wは、
R4は、C3〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6ヘテロハロアルキル、C3〜6アルケニル((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB1aRB2a、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む))、-NRB3aC(O)ORB2a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB2a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され、
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB2a、-NRB3aRB3a、-SRB2a、-CN、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-CRB3a(=NRB3a)、-NRB3aC(O)ORB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a -S(O)(=NRB3a)RB2a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択され、
R6は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、ハロ、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-CRB3a(=NRB3a)、-SRB3a、-CN、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-NRB3aC(O)ORB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a、-S(O)(=NRB3a)RB2a及び-C(O)ORB2aからなる群から選択され、
RB1aは、C3〜4アルキル、C3〜4ヘテロアルキル、C3〜4ハロアルキル、C3〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
RB2aは、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
RB3aは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる群から選択され、
C3〜4アルキル、C3〜4ヘテロアルキル、C3〜4ハロアルキル、C3〜4ハロヘテロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)は、C1〜4アルキル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロヘテロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-OH、-O(C1〜3アルキル)、-(C1〜3アルキル)-OH、-(C1〜3アルキル)-O(C1〜3アルキル)、=O、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、-N(C1〜3アルキル)2又は(C1〜3アルキル)-NH2、-(C1〜3アルキル)-NH(C1〜3アルキル)又は-(C1〜3アルキル)-N(C1〜3アルキル)2により場合により置換され得、
特定の-NRB1aRB2a、-NRB3aRB3a、-C(O)NRB2aRB2a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a及び-SO2NRB3aRB3a基において、それらが結合している窒素原子と一緒になった対RB1a/RB2a、RB3a/RB3a及びRB2a/RB2aは、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を場合により含む、4〜12員の単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式環系を形成することができるか、
又は、R4は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、R6は、-NRB3aC(O)RB2aであり、末端RB2aは存在せず、R4及びR6は、カルボニル炭素を介して結合し、その結果、R4及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環又は6員環を形成するか、
又は、R5は、-NRB3aRB3aであり、R6は、-CRB3a(=NRB3a)であり、-CRB3a(=NRB3a)のRB3a末端は存在せず、-NRB3aRB3aの一方のRB3aは存在せず、R5及びR6は、イミン窒素原子を介して結合し、その結果、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員環を形成し、
但し、R4が、アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)であり、R5が、存在しないか、又はHである場合、以下の(i)及び(ii):
(i)アリール又はヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)が、Rsub部分によりオルト置換されている、又は(ii)R6はHではない
の一方又は両方を満たすことを条件とし、
前述のC3〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C3〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6ヘテロハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C3〜6アルケニル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、4〜6員のヘテロシクロアルケニル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、及びC2〜6アルキニルはそれぞれ、1つ、2つ又は3つのRsub部分により場合により置換され得、Rsub部分はそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、ハロ、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から独立して選択される)。 - R1がHである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R1が、C1〜3アルキル、ハロ、-OR2及び-NR2R2からなる群から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R2が、H及びC1〜3アルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- mが0である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系)、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され、RB2a及びRB3a基が、請求項1において定義されている通りであり、前述のC3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)がそれぞれ、請求項1の通り場合により置換され得る、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC3〜6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- C3〜6アルキル基についての置換基が、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- C3〜6アルキル基についての置換基が、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
- RB3aが、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項12又は請求項13に記載の化合物。
- R4が、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群から選択される、請求項11から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC3〜6ハロアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R4が、C3及びC4ハロアルキルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R5が、C3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル((i)アルケンが結合している環に対するベータ炭素原子が、炭素によりシス置換されており、(ii)アルケンが結合している環に対するアルファ炭素原子が、炭素により置換されている)、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、-NRB3aC(O)RB2a、-C(O)NRB2aRB2a、-C(O)-(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系)、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB2a及び-S(O)(=NRB3a)RB2aからなる群から選択され
、RB2a及びRB3a基が、請求項1において定義されている通りであり、前述のC3〜6アルキル、C3〜6ハロアルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロアルケニル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)、アリール、ヘテロアリール及び4〜12員の非芳香族性の飽和若しくは部分飽和な単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系(N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)がそれぞれ、請求項1の通り場合により置換され得る、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。 - R5がC3〜6アルキルである、請求項18に記載の化合物。
- C3〜6アルキル基についての置換基が、-ORB3a、=O、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN、-NO2、-NRB3aC(O)RB3a、-C(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)ORB3a、-OC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(O)NRB3aRB3a、-NRB3aC(NRB3a)NRB3aRB3a、-NRB3aSO2RB3a、-SO2NRB3aRB3a、-SO2RB3a、-C(O)RB3a及び-C(O)ORB3aからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- C3〜6アルキル基についての置換基が、-ORB3a、-NRB3aRB3a、-SRB3a、-CN及び-NRB3aC(O)RB3aからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
- RB3aが、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項20又は請求項21に記載の化合物。
- R5が、イソ-プロピル及びt-ブチルからなる群から選択される、請求項18から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がC3〜6ハロアルキルである、請求項18に記載の化合物。
- R5が、C3及びC4ハロアルキルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
- R5が、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクロアルキルであって、アリール、=O、-NRB3aRB3a及び-C(O)RB3aからなる群から選択される基により場合により置換され得る4〜6員のヘテロシクロアルキルである、請求項18に記載の化合物。
- R5が、ハロ、-ORB3a及び-CNからなる群から選択される基により場合により置換され得るC3〜6シクロアルキルであり、場合により、RB3aが、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R5が、N、O若しくはSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル(例えば、C1、C2、C3又はC4アルキル)、C1〜6ハロアルキル(例えば、CF3等のC1、C2、C3又はC4ハロアルキル)、ハロ及び-ORB3a(例えば、-O-CH3等の-O-C1〜4アルキル又は-O-CF3等の-O-C1〜4ハロアルキル)からなる群から選択される基により場合により置換され得る、アリール又はヘテロアリールである、請求項18に記載の化合物。
- R6がHである、請求項1から8又は10から30のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がCNである、請求項1から8又は10から30のいずれか一項に記載の化合物。
- CaMK1ファミリーキナーゼをモジュレート又は阻害することによって処置可能な状態の処置に使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬製剤。
- 医薬として使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- がん、肉腫、癌腫、芽腫、リンパ腫及び白血病からなる群から選択される状態、好ましくは基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、脳がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、頭頸部がん、中皮腫、軟組織肉腫、硬骨肉腫、精巣がん、前立腺がん、膵臓がん、骨がん、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱がん、内分泌系がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、皮膚がん、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊椎軸腫瘍、子宮がん、胃がん及び胆管がんからなる群から選択される状態の処置に使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 急性及び慢性の炎症状態又は免疫系によって媒介される状態、及び急性又は慢性高血糖に関連する状態からなる群から選択される状態の処置に使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、好ましくは急性及び慢性の炎症状態又は免疫系によって媒介される状態が、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、肝硬変、肺線維症、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大症(BPH)、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化及び再狭窄、アレルギー性喘息、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症からなる群から選択され、急性又は慢性高血糖に関連する状態が、インスリン依存性/1型糖尿病、インスリン非依存性/2型糖尿病、ストレス誘発性高血糖からなる群から選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
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