BR112021010273A2

BR112021010273A2 - derivados de amino triazolo quinazolina substituídos em 7, 8 e 10 como antagonistas do receptor de adenosina, composições farmacêuticas e seu uso

Info

Publication number: BR112021010273A2
Application number: BR112021010273-6A
Authority: BR
Inventors: Yonglian Zhang; Ping Liu; Umar Faruk Mansoor; Jianping Pan; Christopher W. Plummer; Aaron Sather; Uma SWAMINATHAN; Huijun Wang; Amjad Ali; Jared Cumming; Duane DeMong; Qiaolin Deng; Thomas H. Graham; Elisabeth Hennessy; Matthew A. Larsen; Kun Liu
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2019-11-26
Publication date: 2021-08-17
Also published as: MX2021006012A; US20230054411A1; EP3887377A4; JP2022511778A; EP3887377A1; WO2020112706A1; CN113166158A; CA3120331A1; AU2019388872A1; KR20210097152A

Abstract

DERIVADOS DE AMINO TRIAZOLO QUINAZOLINA SUBSTITUÍDOS EM 7, 8 E 10 COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ADENOSINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEU USO. Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece certos derivados de amino triazolo quinazolina substituídos em 7, 8 e 10 de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A, R1, R2, e R4 são como definidos na presente invenção, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos (sozinhos e em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos) e métodos para a sua preparação e uso, sozinhos e em combinação com outros agentes terapêuticos, como antagonistas de receptores A2a e/ou A2b, e seu uso no tratamento de uma variedade de doenças, condições ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor A2a de adenosina e/ou receptor A2b de adenosina.

Description

DERIVADOS DE AMINO TRIAZOLO QUINAZOLINA SUBSTITUÍDOS EM 7, 8 E 10 COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ADENOSINA, COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS E SEU USO CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a novos compostos que inibem pelo menos um dos receptores de adenosina A2a e A2b, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições compreendendo esse(s) composto(s) e sais, métodos para a síntese de tais compostos e seu uso no tratamento de uma variedade de doenças, condições ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b. Tais doenças, condições e distúrbios incluem, mas não estão limitados a câncer e distúrbios relacionados ao sistema imunológico. A invenção se refere adicionalmente a terapias de combinação, incluindo, mas não se limitando a, uma combinação compreendendo um composto da invenção e um antagonista de PD-1.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A adenosina é um composto de purina nucleosídeo formado por adenina e ribofuranose, uma molécula de açúcar ribose. A adenosina ocorre naturalmente em mamíferos e desempenha papéis importantes em vários processos bioquímicos, incluindo transferência de energia (como adenosina trifosfato e adenosina monofosfato) e transdução de sinal (como monofosfato cíclico de adenosina). A adenosina também desempenha um papel causador nos processos associados à vasodilatação, incluindo a vasodilatação cardíaca. Ela também atua como um neuromodulador (por exemplo, acredita-se que esteja envolvida na promoção do sono). Além de seu envolvimento nesses processos bioquímicos, a adenosina é usada como agente antiarrítmico terapêutico para tratar taquicardia supraventricular e outras indicações.

[003] Os receptores de adenosina são uma classe de receptores acoplados à proteína G purinérgica com a adenosina como ligante endógeno. Os quatro tipos de receptores de adenosina em humanos são referidos como A1, A2a, A2b e A3. A modulação de A1 foi proposta para o gerenciamento e tratamento de distúrbios neurológicos, asma e insuficiência cardíaca e renal, entre outros. A modulação de A3 foi proposta para o gerenciamento e tratamento da asma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas, glaucoma, câncer, derrame e outras indicações. Também acredita-se que a modulação dos receptores A2a e A2b tem potencial uso terapêutico.

[004] No sistema nervoso central, acredita-se que os antagonistas de A2a exibam propriedades antidepressivas e estimulem as funções cognitivas. Os receptores A2a estão presentes em alta densidade nos gânglios da base, sabidamente importantes no controle do movimento. Portanto, acredita-se que os antagonistas de receptor A2a sejam úteis no tratamento de depressão e para melhorar o comprometimento motor devido a doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson, demência senil (como na doença de Alzheimer) e em várias psicoses de origem orgânica.

[005] No sistema imunológico, a sinalização da adenosina por meio dos receptores A2a e A2b, expressa em uma variedade de células imunes e células endoteliais, se estabeleceu como tendo um papel importante na proteção dos tecidos durante as respostas inflamatórias. Desta forma (e outras), mostrou-se que os tumores evadem as respostas de hospedeiro ao inibir a função imunológica e promover tolerância. (Vide, por exemplo, Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441). Além disso, verificou-se que os receptores de adenosina de superfície celular A2a e A2b são suprarregulados em várias células tumorais. Assim, os antagonistas dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b representam uma nova classe de terapêutica oncológica promissora.

Por exemplo, a ativação de receptores de adenosina A2a resulta na inibição da resposta imune a tumores por uma variedade de tipos de células, incluindo, mas não se limitando a: a inibição da citotoxicidade de células natural killer, a inibição da atividade de CD4+/CD8+ específica de tumor, promoção da geração de células T reguladoras LAG-3 e Foxp3+ e mediação da inibição de células T reguladoras. A inibição do receptor de adenosina A2a também demonstrou aumentar a eficácia dos inibidores de PD-1 por meio de respostas de células T antitumorais aumentadas. Como cada uma dessas vias imunossupressoras foi identificada como um mecanismo pelo qual os tumores evitam as respostas de hospedeiro, um regime imunoterapêutico de câncer que inclui um antagonista dos receptores A2a e/ou A2b, sozinho ou em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos projetados para mitigar a supressão imunológica, pode resultar em imunoterapia de tumor aumentada. (Vide, por exemplo, P. Beavis, et al., Cancer Immunol. Res. DOI: 10.1158/2326-6066. CIR-14-0211, 11/02/2015; Willingham, SB., Et al., Cancer Immunol. Res., 6(10), 1136-49; e Leone RD, et al., Cancer Immunol. Immunother., Agosto de 2018, vol. 67, Edição 8, 1271-1284).

[006] As células cancerosas liberam ATP no microambiente tumoral quando tratadas com quimioterapia e radioterapia, que é posteriormente convertido em adenosina. (Vide Martins, I., et al., Cell Cycle, vol. 8, edição 22, pg. 3723 a 3728.) A adenosina pode então ligar-se aos receptores A2a e atenuar a resposta imunológica antitumoral por meio de mecanismos como os descritos acima. A administração de antagonistas de receptor A2a durante a quimioterapia ou radioterapia foi proposta para levar à expansão das células T específicas de tumor, ao mesmo tempo que evita a indução de células T reguladoras específicas de tumor. (Young, A., et al., Cancer Discovery (2014) 4:879-888).

[007] Acredita-se que a combinação de um antagonista de receptor A2a com vacinas antitumorais fornece pelo menos um efeito terapêutico aditivo tendo em vista os seus diferentes mecanismos de ação. Além disso, os antagonistas de receptor A2a podem ser úteis em combinação com bloqueadores de checkpoint. A título de exemplo, pensa-se que a combinação de um inibidor de PD-1 e um inibidor de receptor de adenosina A2a mitiga a capacidade dos tumores de inibir a atividade das células T efetoras específicas de tumor. (Vide, por exemplo, Willingham, SB., Et al., Cancer Immunol. Res.; 6(10), 1136-49; Leone, RD., Et al., Cancer Immunol. Immunother., Agosto de 2018, vol. 67, edição 8, pg. 1271-1284; Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193: 399-441; e Sitkovsky, MV., et al., (2014) Cancer Immunol. Res 2:598-605.)

[008] O receptor A2b é um receptor acoplado à proteína G encontrado em vários tipos de células. Os receptores A2b requerem concentrações mais altas de adenosina para ativação do que os outros subtipos de receptor de adenosina, incluindo A2a. (Fredholm, BB., Et al., Biochem. Pharmacol. (2001) 61:443-448). Condições que ativam A2b foram observadas, por exemplo, em tumores onde é observada hipóxia. O receptor A2b pode, portanto, desempenhar um papel importante em condições fisiopatológicas associadas à liberação massiva de adenosina. Embora a(s) via(s) associada(s) à inibição mediada pelo receptor A2b não seja(m) bem compreendida(s), acredita-se que a inibição dos receptores A2b (sozinho ou em conjunto com os receptores A2a) pode bloquear funções pró-tumorigênicas da adenosina no microambiente tumoral, incluindo supressão da função das células T e da angiogênese, e assim expandir os tipos de câncer tratáveis pela inibição desses receptores.

[009] Os receptores A2b são expressos principalmente nas células mieloides. O envolvimento de receptores A2b em células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs) resulta na sua expansão in vitro (Ryzhov, S. et al.,

J. Immunol. 2011, 187:6120–6129). Os MDSCs suprimem a proliferação de células T e as respostas imunológicas antitumorais. Os inibidores seletivos dos receptores A2b e nocautes de receptor A2b mostraram inibir o crescimento do tumor em modelos de camundongo ao aumentar MDSCs no microambiente tumoral (Iannone, R., et al., Neoplasia Vol. 13 Nº. 12, (2013) pg. 1400-1409; Ryzhov, S., et al., Neoplasia (2008) 10: 987-995). Assim, a inibição de receptor A2b tornou-se um alvo biológico atraente para o tratamento de uma variedade de cânceres envolvendo células mieloides. Exemplos de cânceres que expressam receptores A2b podem ser facilmente obtidos por meio da análise do banco de dados de TCGA disponível ao público. Esses cânceres incluem câncer de pulmão, colorretal, de cabeça e pescoço e cervical, entre outros, e são discutidos em detalhes adicionais abaixo.

[010] A angiogênese desempenha um papel importante no crescimento do tumor. O processo de angiogênese é altamente regulado por uma variedade de fatores e é disparado pela adenosina em circunstâncias particulares associadas à hipóxia. O receptor A2b é expresso em células endoteliais microvasculares humanas, onde desempenha um papel importante na regulação da expressão de fatores angiogênicos como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em certos tipos de tumor, foi observado que a hipóxia causa uma suprarregulação dos receptores A2b, sugerindo que a inibição dos receptores A2b pode limitar o crescimento do tumor ao limitar o suprimento de oxigênio para as células tumorais. Além disso, os experimentos envolvendo a ativação de adenilato ciclase indicam que os receptores A2b são o único subtipo de receptor de adenosina em certas células tumorais, sugerindo que os antagonistas de receptor A2b podem exibir efeitos em tipos particulares de tumor. (Vide, por exemplo, Feoktistov, I., et al., (2003) Circ. Res. 92: 485-492; e P. Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441).

[011] Em vista do seu potencial promissor e terapêutico variado, permanece uma necessidade na técnica de inibidores potentes e seletivos dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b, para uso sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos. A presente invenção aborda essa e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[012] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos (doravante referidos como compostos da invenção) que, surpreendentemente e vantajosamente, se verificaram inibidores do receptor de adenosina A2a e/ou do receptor de adenosina A2b. Os compostos da invenção têm uma estrutura de acordo com a Fórmula (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A, R1, R2, e R4 são conforme definidos abaixo.

[013] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Tais composições de acordo com a invenção podem opcionalmente incluir adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito na presente invenção.

[014] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio que é mediado, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b em um indivíduo (por exemplo, um animal ou humano) em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Estes e outros aspectos e modalidades da invenção são descritos de maneira mais completa abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[015] Para cada uma das seguintes modalidades, qualquer variável não explicitamente definida na modalidade é conforme definido na Fórmula (I). Em cada uma das modalidades descritas na presente invenção, cada variável é selecionada de maneira independente, a menos que indicado de outra forma.

[016] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula estrutural (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C6)alquila, O(C1- C6)alquila, e O(C1-C6)haloalquila; R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, O(C1-C6)alquila, O(C1-C6)haloalquila, (C3-C4)cicloalquila, S(O)2(C1- C6)alquila, S(O)2(C1-C6)haloalquila e heterocicloalquila monocíclica de 4-5 membros compreendendo átomos de nitrogênio de 1 ou 2 anéis; R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, (C1-C6)alquila, e (C1-C6)haloalquila, com a condição de que pelo menos um de R1, R2, ou R4 não é H; e o anel A é uma porção selecionada a partir de:

, , , , ,

, ,e , em que: R3 é selecionado a partir de: pirazolila, piridinila, pirazinila, fenila, oxadiazolila, tiazolila, triazolila, pirimidinila, piridazinila e imidazolila, em que a referida piridinila, a referida pirazinila e a referida fenila são substituídas com 1, 2, 3 ou 4 R3A grupos R3A em que a referida pirazolila, piridazinila, imidazolila e a referida pirimidinila são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R3A, em que a referida triazolila e a referida tiazolila são substituídas com 1 ou 2 grupos R3A, e em que a referida oxadiazolila é substituída com 1 grupo R3A; cada R3A é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alquilNH2, O(C1-C6)alquila, O(C1-C6)haloalquila, C(O)(C1-C3)alquila, (C1-C4)alquilC(O)(C1-C3)alquila, (C1-C4) alquilO(C1-C3)alquila, (C1-C4)alquilCH(OH)(C1-C3)alquila, (C1-C4)alquilS(O)2(C1- C3)alquila, (C1-C6)alquilC(O)NH(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquilC(O)OH, (C1-C6)

alquilC(O)NH(C3-C6)cicloalquila, ,-(CH2)n(C3-C7)cicloalquila, e -(Ch2)n heterocicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados a partir de O, N, S e S(O)2, em que a referida (C3-C7)cicloalquila, e a referida heterocicloalquila monocíclica de 4-7 membros são cada uma não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, OH, oxo, (C1- C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, e O(C1-C6)haloalquila; n é 0, 1 ou 2; cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de H, (C1-C4)alquila, O(C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, O(C1-C4)haloalquila, e (C3-C4)cicloalquila; RA1 é selecionado a partir de H e (C1-C4)alquila; cada RA2 é independentemente selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila; RA3 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila; RA4 é selecionado a partir de H e OH; e RA5 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila.

[017] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula estrutural (I.1): (I.1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A e R1 são conforme definido na Fórmula (I).

[018] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.1): R1 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, CH2CH3, OCH3 OCH2CH3 e O(C1-C6)haloalquila.

[019] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.1): R1 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3 e OCHF2.

[020] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.1): R1 é selecionado a partir de F, Cl, OH, CH3, CH2CH3, OCH3 e OCHF2.

[021] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.1): R1 é OCH3.

[022] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.1): R1 é F.

[023] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula estrutural (I.2) (I.2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A e R2 são conforme definido na Fórmula (I).

[024] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCHF, S(O)2CH3, , e .

[025] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é OCH3.

[026] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é F.

[027] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é Cl.

[028] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é Br.

[029] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é CH3.

[030] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é CH2CH3.

[031] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é selecionado a partir de CHF2 e CF3.

[032] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é .

[033] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é .

[034] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.2): R2 é .

[035] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I têm a Fórmula estrutural (I.3): (I.3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A e R4 são conforme definido na Fórmula (I).

[036] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.3):

R4 é selecionado a partir de F, Cl, Br, (C1-C6)alquila, e (C1-C6)haloalquila.

[037] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.3): R4 é F.

[038] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.3): R4 é Cl.

[039] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior da Fórmula (I.3): R4 é CF3.

[040] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a estrutura de Fórmula (I.4): (I.4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A, R1 e R são conforme definido na Fórmula (I).

[041] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior, na Fórmula (I.4): R1 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, OCH3, CF3 e OCHF2; e R2 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, OCH3, e OCHF2.

[042] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior, na Fórmula (I.4): R1 é F; e

R2 é OCH3.

[043] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior, na Fórmula (I.4): R1 é CH3; e R2 é CH3.

[044] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior, na Fórmula (I.4): R1 é OCH3; e R2 é Cl.

[045] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior, na Fórmula (I.4): R1 é F; e R2 é F.

[046] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula estrutural (I.5): (I.5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os anéis A, R1 e R são conforme definidos na Fórmula (I).

[047] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior, na Fórmula (I.5): R1 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, OCH3, CF3 e OCHF2; e R4 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, OCH3, e CF3.

[048] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior. na Fórmula (I.5): R1 é F; e R4 é OCH3.

[049] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior. na Fórmula (I.5): R1 é CH3; e R4 é CH3.

[050] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior. na Fórmula (I.5): R1 é OCH3; e R4 é Cl.

[051] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior. na Fórmula (I.5): R1 é F; e R4 é F.

[052] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior. na Fórmula (I.5): R1 é Cl; e R4 é Cl.

[053] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que R3, RA1, cada RA2, RA3, e RA5 são conforme definidos na Fórmula (I); e em que R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I), ou em que R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou em que R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou em que R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou em que R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[054] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: ; R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , , , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; cada R3Aa, RA1, cada RA2, RA3, e RA5 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[055] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é:

; R3 é uma porção selecionada a partir de:

, , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; R3A é uma porção selecionada a partir de:

H, CH3, CH2CH3, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

, . , , , ,

, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , , ,

, , , , , ,

, , , , , , , ,

, , , , , , ,

, , , , , ,

, e ; cada R3Aa, RA1, cada RA2, RA3, e RA5 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula

(I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[056] Em uma alternativa a qualquer uma das modalidades anteriores: RA1 é selecionado a partir de H, CH3, e CH2CH3; cada RA2 é independentemente selecionado a partir de H, F, CH3, e CH2CH3; RA3 é selecionado a partir de H e F; e R A5 é H.

[057] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: RA1 é selecionado de H e CH3; cada RA2 é independentemente selecionado a partir de H e CH3; RA3 é H; e R A5 é H.

[058] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: R A1 é H; cada RA2 é H; RA3 é H; e R A5 é H.

[059] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: R3 é uma porção selecionada a partir de:

, , , , , ,e .

[060] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que R3, RA1, RA2, RA3, e RA4 são conforme definidos na Fórmula (I); e em que R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I), ou em que R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou em que R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou em que R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou em que R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[061] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é:

, em que: R3 é uma porção selecionada a partir de:

, , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ;

cada R3Aa, RA1, RA2, RA3, e RA4 são conforme definidos na Fórmula (I); R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[062] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , ,

, , , , ,

, , , ,

, , ,

, , ,e ; R3A é uma porção selecionada a partir de:

H, CH3, CH2CH3, , , , , , ,

, , , , ,

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, , , , , , , , , , , , , , e ; cada R3Aa, RA1, RA2, RA3, e RA4 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[063] Em uma alternativa a qualquer uma das modalidades anteriores: RA1 é selecionado a partir de H, CH3, e CH2CH3; RA2 é selecionado a partir de H, F, CH3, e CH2CH3; RA3 é selecionado a partir de H e F; e RA4 é selecionado a partir de H, CH3 e OH.

[064] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: RA1 é H; RA2 é H; RA3 é H; e RA4 é selecionado a partir de H, CH3 e OH.

[065] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , ,e .

[066] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que R3 é conforme definido na Fórmula (I); e em que R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I), ou em que R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou em que R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou em que R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou em que R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[067] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[068] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , ,

, , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; R3A é uma porção selecionada a partir de:

H, CH3, CH2CH3, , , , , , ,

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, , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[069] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , ,

,e .

[070] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que R3 é conforme definido na Fórmula (I); e em que R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I), ou em que R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou em que R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou em que R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou em que R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[071] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que: R3 é uma porção selecionada a partir de:

, , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula

[072] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , , , , , , , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; R3A é uma porção selecionada a partir de:

H, CH3, CH2CH3, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

, . , , , ,

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, , , , , , ,

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, , , , , , , ,

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, , , , , ,

, e ;

cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[073] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , ,e .

[074] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que R3 e RA3 são conforme definidos na Fórmula (I); e em que R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I), ou em que R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou em que R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou em que R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou em que R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[075] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , , , , , e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); RA3 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila; e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[076] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5):

o anel A é:

, em que: R3 é uma porção selecionada a partir de:

, , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ;

R3A é uma porção selecionada a partir de:

H, CH3, CH2CH3, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

, . , , , ,

, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , , ,

, , , , , ,

, , , , , , , ,

, , , , , , ,

, , , , , ,

, , e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); RA3 é selecionado a partir de H, F e CH3; e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[077] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , ,e .

[078] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que R3 é conforme definido na Fórmula (I); e em que R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I), ou em que R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou em que R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou em que R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou em que R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[079] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3),

(I.4) e (I.5): o anel A é:

, em que: R3 é uma porção selecionada a partir de:

, , , , ,

, , , ,

, e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[080] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é: , em que: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , ,

, , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; R3A é uma porção selecionada a partir de:

H, CH3, CH2CH3, , , , , , ,

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, , , , , , ,

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, , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[081] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: R3 é uma porção selecionada a partir de:

, , , , , ,e .

[082] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é uma porção selecionada a partir de: e , em que R3 é conforme definido na Fórmula (I); e em que R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I), ou em que R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou em que R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou em que R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou em que R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[083] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é uma porção selecionada a partir de: e , em que:

R3 é uma porção selecionada a partir de:

, , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou,

alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[084] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1), (I.2), (I.3), (I.4) e (I.5): o anel A é uma porção selecionada a partir de: e , em que: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , , , , , , , , , ,

, , , ,

, , ,

, , e ; R3A é uma porção selecionada a partir de:

H, CH3, CH2CH3, , , , , , ,

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, , , ,

e ; cada R3Aa é conforme definido na Fórmula (I); e R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I) ou, alternativamente, R2 e R4 estão ausentes e R1 é conforme definido na Fórmula (I.1) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.1), ou, alternativamente, R1 e R4 estão ausentes e R2 é conforme definido na Fórmula (I.2) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.2), ou, alternativamente, R1 e R2 estão ausentes e R4 é conforme definido na Fórmula (I.3) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.3), ou, alternativamente, R4 está ausente e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I.4) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.4), ou, alternativamente, R2 está ausente e R1 e R4 são conforme definidos na Fórmula (I.5) ou como em qualquer uma das modalidades alternativas da Fórmula (I.5).

[085] Em outra alternativa de qualquer uma das modalidades anteriores: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , ,e .

[086] Em outra modalidade, os compostos da invenção compreendem aqueles compostos identificados na presente invenção como exemplos nas tabelas abaixo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[087] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais composições de acordo com a invenção podem opcionalmente incluir adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito na presente invenção.

[088] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para a fabricação de um medicamento ou uma composição que pode ser útil para o tratamento de doenças, condições ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou pelo receptor de adenosina A2b, compreendendo a combinação de um composto da invenção com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[089] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio que é mediado, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b em um indivíduo (por exemplo, um animal ou humano) em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Exemplos específicos não limitativos de tais doenças, condições e distúrbios são descritos na presente invenção. Oncologia

[090] Em algumas modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um câncer. Qualquer câncer para o qual um antagonista de PD-1 e/ou um inibidor de A2a e/ou A2b são considerados úteis por aqueles com competência comum na técnica são contemplados como cânceres tratáveis por esta modalidade, seja como uma monoterapia ou em combinação com outro agentes terapêuticos discutidos abaixo. Os cânceres que expressam níveis elevados de receptores A2a ou receptores A2b estão entre os cânceres contemplados como tratáveis pelos compostos da invenção. Exemplos de cânceres que expressam níveis elevados de receptores A2a e/ou A2b podem ser discernidos por aqueles com competência comum na técnica por referência ao banco de dados The Cancer Genome Atlas (TCGA). Exemplos não limitativos de cânceres que expressam níveis elevados de receptores A2a incluem cânceres de rim, mama, pulmão e fígado. Exemplos não limitativos de cânceres que expressam níveis elevados do receptor A2b incluem câncer de pulmão, colorretal, de cabeça e pescoço e câncer cervical.

[091] Assim, uma modalidade fornece um método de tratamento de câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é um câncer que expressa um alto nível de receptor A2a. Uma modalidade relacionada fornece um método de tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é selecionado a partir de câncer de rim (ou renal), câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de fígado.

[092] Outra modalidade fornece um método de tratamento de câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é um câncer que expressa um alto nível de receptor A2b. Uma modalidade relacionada fornece um método de tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, câncer colorretal, de cabeça e pescoço e câncer cervical.

[093] Exemplos adicionais não limitativos de cânceres que podem ser tratáveis por administração de um composto da invenção (sozinho ou em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos abaixo) incluem câncer de próstata (incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata metastático resistente à castração), câncer de cólon, reto, pâncreas, colo do útero, estômago, endométrio, cérebro, fígado, bexiga, ovário, testículo, cabeça, pescoço, pele (incluindo melanoma e carcinoma basal), revestimento mesotelial, glóbulos brancos (incluindo linfoma e leucemia) esôfago, mama, músculo, tecido conjuntivo, pulmão (incluindo, mas não se limitando a câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas e adenocarcinoma de pulmão), glândula adrenal, tireoide, rim ou osso. Cânceres adicionais tratáveis por um composto da invenção incluem glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renais, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutâneo e seminoma testicular e sarcoma de Kaposi. SNC e Distúrbios Neurológicos

[094] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um distúrbio de sistema nervoso central ou neurológico. Exemplos não limitativos de tais doenças, condições ou distúrbios incluem distúrbios de movimento, como tremores, bradicinesias, distúrbios da marcha, distonias, discinesias, discinesias tardias, outras síndromes extrapiramidais, doença de Parkinson e distúrbios associados à doença de Parkinson. Os compostos da invenção também têm o potencial, ou acredita-se que tenham o potencial, para uso na prevenção ou redução do efeito de drogas que causam ou pioram tais distúrbios de movimento. Infecções

[095] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um distúrbio infeccioso. Exemplos não limitativos de tais doenças, condições ou distúrbios incluem uma infecção viral aguda ou crônica, uma infecção bacteriana, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária. Em uma modalidade, a infecção viral é o vírus da imunodeficiência humana. Em outra modalidade, a infecção viral é citomegalovírus. Doença Imunológicas

[096] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é uma doença, condição ou distúrbio relacionado ao sistema imunológico. Exemplos não limitativos de doenças, condições ou distúrbios relacionados ao sistema imunológico incluem esclerose múltipla e infecções bacterianas. (Vide, por exemplo, Safarzadeh, E. et al., Inflamm Res 2016 65 (7): 511-20; e Antonioli, L., et al., Immunol Lett S0165-2478 (18) 30172-X 2018) Indicações Adicionais

[097] Outras doenças, condições e distúrbios que têm o potencial de serem tratados ou prevenidos, no todo ou em parte, pela inibição do(s) receptor(es) de adenosina A2a e/ou A2b também são indicações candidatas para os compostos da invenção e sais dos mesmos. Exemplos não limitativos de outras doenças, condições ou distúrbios em que um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser úteis incluem o tratamento da reação de hipersensibilidade a um antígeno tumoral e a melhoria de uma ou mais complicações relacionadas ao transplante de medula óssea ou a um transplante de células-tronco do sangue periférico. Assim, em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar um indivíduo que recebe um transplante de medula óssea ou um transplante de células-

tronco do sangue periférico ao administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para aumentar a reação de hipersensibilidade do tipo retardado ao antígeno tumoral, para atrasar o tempo de recidiva da malignidade pós-transplante, para aumentar o tempo de sobrevivência livre de recidiva pós-transplante e/ou para aumentar a sobrevivência pós-transplante de longo prazo. Terapia de Combinação

[098] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em combinação com um ou mais agentes adicionais. Esses agentes adicionais podem ter alguma atividade de receptor de adenosina A2a e/ou A2b, ou, alternativamente, podem funcionar por meio de mecanismos de ação distintos. Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para as quais os compostos da invenção ou os outros fármacos descritos na presente invenção podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos os torna mais seguros ou eficazes do que qualquer um dos fármacos sozinhos. A terapia de combinação pode ter um efeito aditivo ou sinérgico. Esse(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) em uma quantidade normalmente utilizada, portanto, concomitantemente ou sequencialmente com um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando um composto da invenção é usado concomitantemente com um ou mais outros fármacos, a composição farmacêutica pode, em modalidades específicas, conter tais outros fármacos e o composto da invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável em doses separadas ou na forma de dosagem unitária. No entanto, a terapia de combinação também pode incluir terapias nas quais o composto da invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais outros fármacos são administrados sequencialmente, em cronogramas diferentes ou sobrepostos. É também contemplado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente Consequentemente, as composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[099] A proporção em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto da invenção é usado em combinação com outro agente, a razão de peso do composto da presente invenção para o outro agente pode geralmente variar de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, em modalidades particulares, de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos geralmente também estarão dentro da faixa acima mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo geralmente deve ser usada.

[100] Dado o papel imunossupressor da adenosina, a administração de um antagonista de receptor A2a, um antagonista de receptor A2b e/ou um antagonista duplo de receptor A2a/A2b de acordo com a invenção pode aumentar a eficácia de imunoterapias, tais como antagonistas de PD-1. Assim, em uma modalidade, o agente terapêutico adicional compreende um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um anticorpo anti-PD-L1.

[101] Conforme observado acima, PD-1 é reconhecido como desempenhando um papel importante na regulação imunológica e na manutenção da tolerância periférica. PD-1 é moderadamente expresso em células T, células B e células NKT naive e regulado positivamente por sinalização de receptor de células T e células B em linfócitos, monócitos e células mieloides (Sharpe et al., Nature Immunology (2007); 8: 239-245).

[102] Dois ligantes conhecidos para PD-1, PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC) são expressos em cânceres humanos que surgem em vários tecidos. Em grandes conjuntos de amostras de, por exemplo, câncer de ovário, renal, colorretal, pancreático e hepático e no melanoma, foi demonstrado que a expressão de PD- L1 se correlacionou com mau prognóstico e redução da sobrevida geral, independentemente do tratamento subsequente. (Dong et al., Nat Med. 8(8):793-800 (2002); Yang et al., Invest Ophthamol Vis Sei. 49: 2518-2525 (2008); Ghebeh et al., Neoplasia 8: 190-198 (2006); Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-3365 (2007); Thompson et al., Cancer 5: 206-211 (2006); Nomi et al., Clin. Cancer Research 13: 2151-2157 (2007); Ohigashi et al., Clin. Cancer Research 11: 2947-2953; Inman et al., Cancer 109: 1499-1505 (2007); Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121: 2585-2590 (2007); Gao et al., Clin. Cancer Research 15: 971-979 (2009); Nakanishi J., Cancer Immunol Immunother. 56: 1173-1182 (2007); e Hino et al., Cancer 00: 1-9 (2010)).

[103] Similarmente, a expressão de PD-1 em linfócitos infiltrantes de tumor foi encontrada para marcar células T disfuncionais em câncer de mama e melanoma (Ghebeh et al., BMC Cancer. 2008 8:5714-15 (2008); e Ahmadzadeh et al., Blood 114: 1537-1544 (2009)) e correlacionar com mau prognóstico em câncer renal (Thompson et al., Clinical Cancer Research 15: 1757-1761(2007)). Assim, foi proposto que as células tumorais que expressam PD-L1 interagem com as células T que expressam PD-1 para atenuar a ativação das células T e para evitar a vigilância imunológica, contribuindo assim para uma resposta imunológica prejudicada contra o tumor.

[104] As terapias de checkpoint imunológico que visam o eixo PD-1 resultaram em melhorias inovadoras na resposta clínica em vários cânceres humanos (Brahmer, et al., N Engl J Med 2012, 366: 2455-65; Garon et al., N Engl J Med 2015, 372: 2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369: 134-44; Robert et al., Lancet 2014, 384: 1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 2521- 32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 320-30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366: 2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32: 1020-30; e Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369: 122-33).

[105] “Antagonista de PD-1” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que bloqueia a ligação de PD-L1 expresso em uma célula cancerígena para PD-1 expresso em uma célula imune (célula T, célula B ou célula NKT) e preferencialmente também bloqueia ligação de PD-L2 expresso em uma célula cancerígena para o PD-1 expresso em células imunes. Nomes alternativos ou sinônimos para PD-1 e seus ligantes incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-L1; e PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc e CD273 para PD-L2. Em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção em que um indivíduo humano está sendo tratado, o antagonista de PD-1 bloqueia a ligação de PD-L1 humano a PD-1 humano e preferencialmente bloqueia a ligação de PD-L1 humanos e PD-L2 para PD-1 humano. As sequências de aminoácidos de PD-1 humano podem ser encontradas em NCBI Locus Nº.: NP 005009. As sequências de aminoácidos de PD-L1 e PD-L2 humanos podem ser encontradas em NCBI Locus Nº.: NP_054862 e NP_079515, respectivamente.

[106] Antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem um anticorpo monoclonal (mAb), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que se liga especificamente a PD-1 ou PD-L1, e preferencialmente se liga especificamente a PD-1 humano ou PD-L1 humano. O mAb pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico e pode incluir uma região constante humana. Em algumas modalidades, a região constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 e, em modalidades preferenciais, a região constante humana é uma região constante de IgG1 ou IgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado do grupo que consiste em fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv e Fv. Exemplos de antagonistas de PD-1 incluem, mas não estão limitados a pembrolizumabe (KEYTRUDA®, Merck e Co., Inc., Kenilworth, NJ, EUA). “Pembrolizumabe” (anteriormente conhecido como MK-3475, SCH 900475 e lambrolizumabe e às vezes referido como “pembro”) é um mAb IgG4 humanizado com a estrutura descrita em WHO Drug Information, Vol. 27, Nº. 2, páginas 161-162 (2013). Exemplos adicionais de antagonistas de PD-1 incluem nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, EUA), atezolizumabe (MPDL3280A; TECENTRIQ®, Genentech, São Francisco, CA, EUA), durvalumabe (IMFINZI®, Astra Zeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE e avelumab (BAVENCIO®, Merck KGaA, Darmstadt, Germany e Pfizer, Inc., Nova York, NY).

[107] Exemplos de anticorpos monoclonais (mAbs) que se ligam a PD-1 humano, e úteis nos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos nos documentos US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 e US2011/0271358.

[108] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-L1 humano, e úteis nos métodos de tratamento, medicamentos e utilizações da presente invenção, são descritos nos documentos WO2013/019906, W02010/077634 A1 e US8383796. MAbs PD-L1 anti-humanos específicos úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e utilizações da presente invenção incluem MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C e um anticorpo que compreende as regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve de SEQ ID Nº: 24 e SEQ ID Nº: 21, respectivamente, de WO2013/019906.

[109] Outros antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem uma imunoadesina que se liga especificamente a PD-1 ou PD-L1 e, preferencialmente, se liga especificamente a PD-1 humano ou PD-L1 humano, por exemplo, uma proteína de fusão contendo a porção extracelular ou de ligação a PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundida a uma região constante, como uma região Fc de uma molécula de imunoglobulina. Exemplos de moléculas de imunoadesina que se ligam especificamente a PD-1 são descritos nos documentos WO2010/027827 e WO2011/066342. As proteínas de fusão específicas úteis como o antagonista de PD-1 nos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem AMP-224 (também conhecido como B7-DCIg), que é uma proteína de fusão PD-L2-FC que se liga a PD-1 humano.

[110] Assim, uma modalidade fornece um método de tratamento de câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1 a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em tais modalidades, os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o antagonista de PD-1 são administrados simultaneamente ou sequencialmente.

[111] Exemplos específicos não limitativos de tais cânceres de acordo com esta modalidade incluem melanoma (incluindo melanoma irressecável ou metastático), câncer de cabeça e pescoço (incluindo câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático), linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, câncer renal de células claras, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células escamosas, carcinoma basal, sarcoma, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer de esôfago e câncer salivar.

[112] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma irressecável ou metastático, câncer cabeça e pescoço de células escamosas recorrente ou metastático (HNSCC), linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma hepatocelular. Em uma tal modalidade, o agente é um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[113] Pembrolizumabe é aprovado pelo FDA dos E.U.A. para o tratamento de pacientes com melanoma irressecável ou metastático e para o tratamento de certos pacientes com câncer cabeça e pescoço de células escamosas recorrente ou metastático (HNSCC), linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma hepatocelular, conforme descrito nas Informações de Prescrição para KEYTRUDA™ (Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ USA; aprovação inicial dos E.U.A. em 2014, atualizada em novembro de 2018). Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com pembrolizumabe, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma irressecável ou metastático, câncer cabeça e pescoço de células escamosas recorrente ou metastático (HNSCC), linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma hepatocelular.

[114] Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), linfoma de Hodgkin, linfoma primário de grandes células B do mediastino, carcinoma urotelial, câncer de alta instabilidade de microssatélites, câncer gástrico, carcinoma de células Merkel, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago e câncer cervical. Em uma tal modalidade, o agente é um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é durvalumabe. Em outra tal modalidade, o agente é avelumabe.

[115] Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer hepatocelular, linfoma, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer de esôfago, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer colorretal, câncer cervical, câncer de tireoide e câncer salivar. Em uma tal modalidade, o agente é um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é durvalumabe. Em outra tal modalidade, o agente é avelumabe.

[116] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de melanoma irressecável ou metastático compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[117] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer cabeça e pescoço de células escamosas recorrente ou metastático (HNSCC), compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[118] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de linfoma de Hodgkin clássico (cHL), que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[119] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de carcinoma urotelial compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[120] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer gástrico compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[121] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer cervical compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[122] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de linfoma primário de grandes células B do mediastino, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[123] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[124] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[125] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de carcinoma hepatocelular compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em outra tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[126] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um imunomodulador diferente de um inibidor de receptor A2a ou A2b. Exemplos não limitativos de imunomoduladores incluem CD40L, B7, B7RP1, anti- CD40, anti-CD38, anti-ICOS, ligante 4-IBB, vacina contra o câncer de células dendríticas, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1 , IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, anti-IL-10 e indolamina inibidores da 2,3-dioxigenase 1 (IDO1).

[127] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional compreende radiação. Essa radiação inclui radioterapia localizada e radioterapia de corpo inteiro.

[128] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um agente quimioterápico. Exemplos não limitativos de agentes quimioterápicos contemplados para uso em combinação com os compostos da invenção incluem: pemetrexede, agentes alquilantes (por exemplo, mostardas de nitrogênio como clorambucila, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalano e mostarda de uracila; aziridinas como tiotepa; ésteres de metanossulfonato como bussulfano; análogos de nucleosídeo (por exemplo, gencitabina); nitrosouréias, como carmustina, lomustina e estreptozocina; inibidores de topoisomerase 1 (por exemplo, irinotecano); complexos de platina, como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; procarbazina, dacarbazina e altretamina); terapias baseadas em antraciclina (por exemplo, doxorrubicina,

daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina); Agentes de quebra de fita de DNA (por exemplo, bleomicina); inibidores de topoisomerase II (por exemplo, amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina, etoposido e teniposido); Agentes de ligação a sulcos menores de DNA (por exemplo, plicamidina); antimetabólitos (por exemplo, antagonistas de folato, como metotrexato e trimetrexato; antagonistas de pirimidina, como fluorouracila, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina e floxuridina; antagonistas de purina, como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; asparginase; e inibidores de ribonucleotídeo redutase tal como hidroxiuréia); agentes interativos de tubulina (por exemplo, vincristina, estramustina, vinblastina, docetaxol, derivados de epotilona, e paclitaxel); agentes hormonais (por exemplo, estrogênios; estrogênios conjugados; etinilestradiol; dietilestilbesterol; clortrianiseno; idenestrol; progestinas tal como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona e megestrol; e andrógenos, tais como testosterona, propionato de testosterona, fluoximesterona e metiltestosterona); corticosteroides adrenais (por exemplo, prednisona, dexametasona, metilprednisolona e prednisolona); agentes de liberação de hormônio luteinizante ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina (por exemplo, acetato de leuprolida e acetato de gosserelina); e antígenos anti-hormonais (por exemplo, tamoxifeno, agentes antiandrogênicos, como flutamida; e agentes antiadrenais, como mitotano e aminoglutetimida).

[129] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um inibidor de transdução de sinal (STI). Exemplos não limitativos de inibidores de transdução de sinal incluem inibidores de quinase de BCR/ABL, inibidores de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGF), inibidores de receptor de HER-2/inibidores de receptor de neu e inibidores de farnesiltransferase (FTIs).

[130] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um agente anti-infeccioso. Exemplos não limitativos de agentes anti-infecciosos incluem citocinas, exemplos não limitantes das quais incluem fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e um ligante flt3.

[131] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma infecção viral (por exemplo, uma infecção viral crônica) incluindo, mas não se limitando a, vírus da hepatite C (HCV), vírus do papiloma humano (HPV), citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus varicela-zóster, vírus de Coxsackie e vírus da imunodeficiência humana (HIV).

[132] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio infeccioso, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma vacina. Em algumas modalidades, a vacina é uma vacina antiviral, incluindo, por exemplo, uma vacina anti-HTV. Outros agentes antivirais contemplados para uso incluem agentes anti-HIV, anti-HPV, anti-HCV, anti-HSV e semelhantes. Em outras modalidades, a vacina é eficaz contra tuberculose ou malária. Em ainda outras modalidades, a vacina é uma vacina contra tumor (por exemplo, uma vacina eficaz contra o melanoma); a vacina contra tumor pode compreender células tumorais geneticamente modificadas ou uma linha celular geneticamente modificada, incluindo células tumorais geneticamente modificadas ou uma linha celular geneticamente modificada que foi transfectada para expressar fator estimulador de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Em outra modalidade, a vacina inclui um ou mais peptídeos imunogênicos e/ou células dendríticas.

[133] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o tratamento de uma infecção ao administrar um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico adicional, em que um sintoma da infecção observado após a administração de ambos os compostos da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e o agente terapêutico adicional é melhorado em relação ao mesmo sintoma de infecção observado após a administração de cada um sozinho. Em algumas modalidades, o sintoma de infecção observado pode ser redução na carga viral, aumento na contagem de células T CD4+, diminuição nas infecções oportunistas, aumento do tempo de sobrevivência, erradicação de infecção crônica ou uma combinação dos mesmos.

DEFINIÇÕES

[134] Conforme usado na presente invenção, a menos que especificado de outra forma, os seguintes termos têm os seguintes significados.

[135] Valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais e quaisquer tabelas na presente invenção são assumidas como tendo um átomo ou átomos de hidrogênio em número suficiente para satisfazer as valências.

[136] Quando uma variável aparece mais de uma vez em qualquer porção ou em qualquer composto da invenção (por exemplo, arila, heterociclo, N(R)2), a seleção de porções que definem essa variável para cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências, a menos que especificado de outra forma na definição de variável local.

[137] Conforme usado na presente invenção, a menos que especificado de outra forma, o termo “antagonista de receptor A2a” (de maneira equivalente, antagonista de A2a) e/ou “antagonista de receptor A2b” (equivalentemente, antagonista de A2b) significa um composto que exibe uma potência (IC50) de menos de cerca de 1 µM em relação aos receptores A2a e/ou A2b, respectivamente, quando testado de acordo com os procedimentos descritos na presente invenção. Os compostos preferenciais exibem seletividade de pelo menos 10 vezes para antagonizar o receptor A2a e/ou o receptor A2b sobre qualquer outro receptor de adenosina (por exemplo, A1 ou A3).

[138] Conforme descrito na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, o uso de um composto no tratamento significa que uma quantidade do composto, geralmente apresentada como um componente de uma formulação que compreende outros excipientes, é administrada em alíquotas de uma quantidade, e em intervalos de tempo, o que fornece e mantém pelo menos um nível sérico terapêutico de pelo menos uma forma farmaceuticamente ativa do composto ao longo do intervalo de tempo entre as administrações de doses.

[139] A frase “pelo menos um” usada em referência ao número de componentes compreendendo uma composição, por exemplo, “pelo menos um excipiente farmacêutico” significa que um membro do grupo especificado está presente na composição, e mais de um pode estar adicionalmente presente. Os componentes de uma composição são tipicamente alíquotas de material puro isolado adicionado à composição, em que o nível de pureza do material isolado adicionado à composição é o nível de pureza normalmente aceito para um reagente desse tipo.

[140] Quer seja usado em referência a um substituinte em um composto ou um componente de uma composição farmacêutica, a frase “um ou mais”, significa o mesmo que “pelo menos um”.

[141] “Simultaneamente” e “concomitantemente” ambos incluem em seu significado (1) simultaneamente no tempo (por exemplo, ao mesmo tempo); e (2) em tempos diferentes, mas dentro do curso de um cronograma de tratamento comum.

[142] “Consecutivamente” significa um seguindo o outro.

[143] “Sequencialmente” refere-se a uma administração em série de agentes terapêuticos que aguarda um período de eficácia para transpirar entre a administração de cada agente adicional; isto quer dizer que após a administração de um componente, o próximo componente é administrado após um período de tempo efetivo após o primeiro componente; o período de tempo efetivo é a quantidade de tempo dada para a realização de um benefício da administração do primeiro componente.

[144] “Quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” destina-se a descrever o fornecimento de uma quantidade de pelo menos um composto da invenção ou de uma composição compreendendo pelo menos um composto da invenção que é eficaz no tratamento ou inibição de uma doença ou condição descrita na presente invenção, e assim produzir o efeito terapêutico, melhorador, inibidor ou preventivo desejado. Por exemplo, no tratamento de um câncer conforme descrito na presente invenção com um ou mais dos compostos da invenção, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes adicionais, “quantidade eficaz” (ou “quantidade terapeuticamente eficaz”) significa, por exemplo, fornecer a quantidade de pelo menos um composto da invenção que resulta em uma resposta terapêutica em um paciente afetado pela doença, condição ou distúrbio, incluindo uma resposta adequada para gerenciar, aliviar, melhorar ou tratar a condição ou aliviar, melhorar, reduzir ou erradicar um ou mais sintomas atribuídos à condição e/ou estabilização de longo prazo da condição, por exemplo, conforme pode ser determinado pela análise de marcadores farmacodinâmicos ou avaliação clínica de pacientes afetados pela condição.

[145] “Paciente” e “indivíduo” significam um animal, como um mamífero (por exemplo, um ser humano) e é preferencialmente um ser humano.

[146] “Pró-fármaco” significa compostos que são rapidamente transformados, por exemplo, por hidrólise no sangue, in vivo no composto parental, por exemplo, a conversão de um pró-fármaco de um composto da invenção em um composto da invenção ou em um sal do mesmo. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos incorporados na presente invenção por referência; o escopo desta invenção inclui pró-fármacos dos compostos novos desta invenção.

[147] O termo “substituído” significa que uma ou mais das porções enumeradas como substituintes (ou, onde uma lista de substituintes não é especificamente enumerada, os substituintes especificados em outro lugar neste pedido) para o tipo particular de substrato ao qual o referido substituinte está anexado, desde que tal substituição não exceda as regras de valência normais para o átomo na configuração de ligação apresentada no substrato, e que a substituição final forneça um composto estável, o que significa que tal substituição não fornece compostos com substituintes mutuamente reativos localizados geminal ou vicinais entre si; e em que a substituição fornece um composto suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação.

[148] Quando a substituição opcional por uma porção é descrita (por exemplo, “opcionalmente substituído”), o termo significa que se os substituintes estiverem presentes, uma ou mais das porções enumeradas (ou padrão) listadas como substituintes opcionais para o substrato especificado podem estar presentes no substrato em uma posição de ligação normalmente ocupada pelo substituinte padrão, por exemplo, um átomo de hidrogênio em uma cadeia alquila pode ser substituído por um dos substituintes opcionais, de acordo com a definição de “substituído” apresentada na presente invenção.

[149] “Alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo 1 a 10 átomos de carbono. “(C1-C6)alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, como metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia alquila linear. Exemplos não limitativos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, i-butila e t-butila.

[150] “Haloalquila” significa uma alquila conforme definida acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio na alquila (até e incluindo cada grupo de hidrogênio disponível) são substituídos por um átomo de halogênio. Conforme apreciado por aqueles técnicos no assunto, “halo” ou “halogênio”, conforme usando na presente invenção, pretende incluir cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) e iodo (I). Os halogéneos cloro (Cl) e flúor (F) são geralmente preferenciais.

[151] “Arila” significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo de 6 a 14 átomos de carbono, preferencialmente de 6 a 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais “substituintes de sistema de anel” que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definidos na presente invenção Exemplos não limitativos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila. “Arila monocíclica” significa fenila.

[152] “Heteroarila” significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo 5 a 14 átomos do anel, preferencialmente 5 a 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos do anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. As heteroarilas preferenciais contêm 5 a 6 átomos do anel. A “heteroarila” pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, conforme definido na presente invenção. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel.

Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido correspondente. “Heteroarila” também pode incluir uma heteroarila conforme definida acima fundida a uma arila conforme definida acima.

Exemplos não limitativos de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila (que alternativamente pode ser referida como tiofenila), pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N- substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[2,1- b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e semelhantes.

O termo “heteroarila” também se refere a porções de heteroarila parcialmente saturadas, como, por exemplo, tetrahidroisoquinolila, tetrahidroquinolila e semelhantes.

O termo “heteroarila monocíclica” refere-se a versões monocíclicas de heteroarila conforme descrito acima e inclui grupos heteroarila monocíclicos de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos de anel, os referidos heteroátomos do anel sendo independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O, e S, e óxidos dos mesmos.

O ponto de ligação à porção parental é a qualquer carbono do anel disponível ou heteroátomo do anel.

Exemplos não limitativos de porções de heteroarila monocíclicas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, piridinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, piazolila, triazolila, tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila), imidazolila e triazinila (por exemplo,

1,2,4-triazinila) e óxidos das mesmas.

[153] “Cicloalquila” significa um sistema de anel não aromático totalmente saturado monocíclico ou multicíclico compreendendo de 3 a 10 átomos de carbono, preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, conforme descrito na presente invenção. Cicloalquila monocíclica refere-se a versões monocíclicas das porções de cicloalquila descritas na presente invenção. Os exemplos não limitativos de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e semelhantes. Exemplos não limitativos de cicloalquilas multicíclicas incluem [1.1.1]-biciclopentano, 1-decalinila, norbornila, adamantila e semelhantes.

[154] “Heterocicloalquila” (ou “heterociclila”) significa um sistema de anel não aromático saturado monocíclico ou multicíclico compreendendo 3 a 10 átomos do anel, preferencialmente 5 a 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Os grupos heterocicloalquila preferenciais contêm 4, 5 ou 6 átomos do anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel. Qualquer –NH em um anel de heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e semelhantes; tais proteções também são consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, conforme descrito na presente invenção. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxidado para N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Assim, o termo “óxido”, quando aparece em uma definição de uma variável em uma estrutura geral descrita, na presente invenção refere-se ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. “Heterociclila” também inclui anéis em que =O substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono (isto é, heterociclila inclui anéis tendo um grupo carbonila no anel). Tais grupos =O podem ser referidos na presente invenção como “oxo”. Um exemplo de tal porção é a pirrolidinona (ou pirrolidona): . Conforme usado na presente invenção, o termo “heterocicloalquila monocíclica” refere-se a versões monocíclicas das porções de heterocicloalquila descritas na presente invenção e incluem grupos de heterocicloalquila monocíclicos de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos do anel, os referidos heteroátomos do anel sendo independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de N, N-óxido, O, S, S-óxido, S(O) e S(O)2 O ponto de ligação à porção parental é a qualquer carbono do anel disponível ou heteroátomo do anel. Exemplos não limitativos de grupos heterocicloalquila monocíclicos incluem piperidila, oxetanila, pirrolila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4- dioxanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, beta lactama, gama lactama, delta lactama, beta lactona, gama lactona, delta lactona, e pirrolidinona, e óxidos dos mesmos. Exemplos não limitativos de oxetanil substituído por alquila inferior incluem a porção: .

[155] Observa-se que, em sistemas de anel contendo heteroátomo desta invenção, não existem grupos hidroxila em átomos de carbono adjacentes a um N, O ou S, bem como não existem grupos N ou S no carbono adjacente a outro

N heteroátomo. H , não há nenhum -OH anexado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.

[156] A linha , como uma ligação geralmente indica uma mistura de, ou qualquer um dos, isômeros possíveis, por exemplo, contendo estereoquímica (R)- e (S)-. Por exemplo:

OH OH OH OH OH OH means containing both means containing both and and

N N N N N N H H significa contendo ambos H H H H .

[157] A linha ondulada , conforme usada na presente invenção, indica um ponto de anexação ao resto do composto. Linhas desenhadas nos sistemas de anel, como, por exemplo: , indicam que a linha indicada (ligação) pode ser anexada a qualquer um dos átomos substituíveis do anel.

[158] “Oxo” é definido como um átomo de oxigênio que é duplamente ligado a um carbono do anel em uma cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila ou outro anel descrito na presente invenção, por exemplo,

O N .

[159] Conforme bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada a partir de um átomo particular em que nenhuma porção é representada na extremidade terminal da ligação indica um grupo metila ligado através dessa ligação ao átomo, a menos que indicado de outra forma. Por exemplo: CH3CH3

N N N N represents represents N N N N CH3CH3 . . representa .

[160] Um ou mais compostos da invenção também podem existir como,

ou opcionalmente ser convertidos em um solvato. A preparação de solvatos é geralmente conhecida. Assim, por exemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93 (3), 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila, bem como a partir de água. Preparações similares de solvatos e hemissolvatos, incluindo hidratos (onde o solvente é água ou com base aquosa) e afins são descritos por E.C. van Tonder et. al., AAPS PharmSciTech 5(1), artigo 12 (2004); e A.L. Bingham, et. al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico, não limitativo, envolve a dissolução do composto inventivo nas quantidades desejadas do solvente desejado (por exemplo, um solvente orgânico, um solvente aquoso, ou água ou misturas de dois ou mais dos mesmos) a uma temperatura superior à temperatura ambiente e resfriamento da solução a uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas como, por exemplo, espectroscopia de I.R., mostram a presença do solvente (incluindo água) nos cristais como um solvato (ou hidrato no caso em que a água é incorporada na forma cristalina).

[161] O termo “purificado”, “em forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico de referido composto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Assim, o termo “purificado”, “na forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico de referido composto após ser obtido a partir de um processo ou processos de purificação descritos na presente invenção ou amplamente conhecidos pelo técnico no assunto e em pureza suficiente para ser caracterizada por técnicas analíticas padrão descritas na presente invenção ou amplamente conhecidas pelo técnico no assunto.

[162] Esta invenção também inclui os compostos da invenção na forma isolada e purificada obtida por técnicas de rotina. As formas polimórficas dos compostos da invenção e dos sais, solvatos e pró-fármacos dos mesmos devem ser incluídas na presente invenção. Certos compostos da invenção podem existir em diferentes formas isoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros). Os compostos da invenção incluem todas as formas isoméricas dos mesmos, tanto na forma pura como em misturas de dois ou mais, incluindo misturas racêmicas.

[163] De modo semelhante, salvo se indicado o contrário, apresentar uma representação estrutural de qualquer forma tautomérica de um composto que exibe tautomerismo destina-se a incluir todas essas formas tautoméricas do composto. Por conseguinte, onde os compostos da invenção, seus sais e solvatos e pró-fármacos dos mesmos podem existir em formas tautoméricas diferentes ou em equilíbrio entre tais formas, todas essas formas do composto são abrangidas e incluídas no escopo da invenção. Exemplos de tais tautômeros incluem, mas não se limitam a formas tautoméricas de cetona/enol, formas tautoméricas imina-enamina e, por exemplo, formas heteroaromáticas, tais como as seguintes meações: e ;e e .

[164] Quando um esquema de reação que aparece em um exemplo emprega um composto tendo um ou mais estereocentros, os estereocentros são indicados com um asterisco, conforme mostrado abaixo: .

[165] Consequentemente, a representação acima consiste nos seguintes pares de isômeros: (i) Isômeros trans ((2R,7aS)-2-metilhexa-hidro-1H-pirrolizin-

7a-il)metanamina (Composto ABC-1) e ((2S,7aR)-2-metilhexahidro-1H-pirrolizin- 7a-il)metanamina (Composto ABC-2); e (ii) isômeros cis ((2R,7aR)-2-metilhexa- hidro-1H-pirrolizin-7a-il)metanamina (Composto ABC-3) e ((2S,7aS)-2- metilhexahidro-1H-pirrolizin-7a-il)metanamina (Composto ABC-4).

[166] Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção (incluindo sais e solvatos dos compostos da invenção e seus pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos presentes em um composto da invenção, e incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo em ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, estão contempladas dentro do escopo desta invenção. Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem ser isolados em uma forma pura, por exemplo, substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser isolados como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros ou como um racemato. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R conforme definido pelo IUPAC, Recomendações de 1974. O uso dos termos “sal”, “solvato”, “pró- fármaco” e afins destina-se a ser aplicado igualmente ao sal, solvatos e pró- fármacos de enantiômeros, pares ou grupos de estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros ou racêmicos dos compostos inventivos.

[167] Onde as misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos, por exemplo, por cromatografia quiral e/ou cristalização fracionada, a representação estrutural simples do composto contempla todos os diastereômeros do composto. Como é conhecido, enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individualmente isolados aos enantiômeros puros correspondentes.

[168] Conforme o termo é empregado na presente invenção, sais dos compostos da invenção, sejam sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas, sais formados que incluem caráter zwitteriônico, por exemplo, nos quais um composto contém uma porção básica, por exemplo, mas se limitando a, um átomo de nitrogênio, por exemplo, uma amina, piridina ou imidazol, e uma porção ácida, por exemplo, mas se limitando a um ácido carboxílico estão incluídos no escopo dos compostos inventivos descritos na presente invenção. A formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos (ou ácidos) é discutida, por exemplo, por S. Berge et. al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et. al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. Em seu site); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas revelações são incorporadas na presente invenção por referência.

[169] A presente invenção contempla todos os sais disponíveis, incluindo sais que são, em geral, reconhecidos como seguros para uso na preparação de formulações farmacêuticas e aqueles que podem ser formados atualmente dentro do estado da técnica e são posteriormente classificados como sendo

“reconhecidos, em geral, como seguro” para uso na preparação de formulações farmacêuticas, denominadas, na presente invenção, como “sais farmaceuticamente aceitáveis”. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, acetatos, incluindo sais de trifluoroacetato, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforossulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, 2- hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, sulfatos de metila, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tais como aqueles mencionados na presente invenção), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) undecanoatos e afins.

[170] Exemplos de sais básicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de amônio, sais de metais alcalinos, tais como sódio, lítio e sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), tais como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N- bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D- glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexil-amina, colina, trometamina e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e afins. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser convertidos em um íon amônio ou quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos de metila, etila, propila e butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, dimetila, dietila, dibutila e diamila sulfatos), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos de decila, laurila, miristila e estearila, brometos e iodetos), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.

[171] Todos esses sais de ácido e de base pretendem ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins do escopo da invenção.

[172] Um grupo funcional em um composto é denominado “protegido”, isso significa que o grupo está na forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto protegido é submetido a condições de reação particulares destinadas a modificar outra região da molécula. Os grupos de proteção adequados são conhecidos por técnicos no assunto, bem como por referência a livros de texto padrão, como, por exemplo, T.W. Greene et. al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

[173] Nos compostos da invenção, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção destina-se a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da invenção. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio (H) incluem o protium (1H) e deutério (2H). Protium é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. Enriquecer para deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tal como aumentar a meia vida in vivo ou reduzir requisitos de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos enriquecidos isotopicamente da invenção podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas dos técnicos no assunto ou por processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e Exemplos na presente invenção usando reagentes e/ou intermediários enriquecidos isotopicamente apropriados.

[174] A presente invenção também engloba compostos marcados isotopicamente da presente invenção, os quais são estruturalmente idênticos àqueles recitados na presente invenção, mas, pelo fato de que uma porcentagem estatisticamente significativa de um ou mais átomos nessa forma do composto são substituídos por um átomo tendo um átomo atômico massa ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do isótopo mais abundante geralmente encontrado na natureza, alterando assim a abundância de ocorrência natural desse isótopo presente em um composto da invenção. Exemplos de isótopos que podem ser preferencialmente incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, iodo, flúor e cloro, por exemplo, mas se limita a: 2H, 3H, 11C, 13 C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, 123I e 125I. Apreciar-se-á que outros isótopos também podem ser incorporados por meios conhecidos.

[175] Certos compostos marcados isotopicamente da invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H, 11 Ce 14 C) são reconhecidos como sendo particularmente úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto usando uma variedade de técnicas conhecidas. Isótopos de tritiado (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição de um isótopo naturalmente abundante por um isótopo mais pesado, por exemplo, a substituição de prótio por deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser preparados ao seguir procedimentos análogos aos revelados nos Esquemas de reação e/ou nos Exemplos na presente invenção abaixo ao substituir um reagente marcado isotopicamente adequado para um reagente não marcado isotopicamente, ou por reações bem conhecidas de um precursor adequadamente preparado para o composto da invenção que é especificamente preparado para tal reação de “marcação”. Esses compostos também estão incluídos na presente invenção.

[176] O termo “composição” se destina a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, e qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[177] O termo “composição farmacêutica”, conforme usado na presente invenção, abrange a composição em massa e as unidades de dosagem individuais compostas por um, ou mais de um (por exemplo, dois), agentes farmaceuticamente ativos, como, por exemplo, um composto da presente invenção (opcionalmente em conjunto com um agente adicional, conforme descrito na presente invenção), juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. Conforme será apreciado por aqueles com competência comum na técnica, excipientes são qualquer constituinte que adapte a composição a uma via de administração particular ou auxilie o processamento de uma composição em uma forma de dosagem sem o próprio exercer um efeito farmacêutico ativo. A composição em massa e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixas do(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) supracitado(s). A composição em massa é o material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais.

[178] Será apreciado que as formulações farmacêuticas da invenção podem compreender mais de um composto da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), por exemplo, a combinação de dois ou três compostos da invenção, cada um presente em tal composição ao adicionar para a formulação a quantidade desejada do composto em uma forma farmaceuticamente aceitável e pura. Será apreciado também que na formulação de composições da invenção, uma composição pode compreender, além de um ou mais dos compostos da invenção, um ou mais outros agentes que também têm atividade farmacológica, conforme descrito na presente invenção.

[179] Embora as formulações da invenção possam ser empregadas na forma em massa, será apreciado que, para a maioria das aplicações, as formulações inventivas serão incorporadas em uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente, cada forma de dosagem compreendendo uma quantidade da formulação selecionada que contém uma quantidade eficaz do um ou mais compostos da invenção. Exemplos de formas de dosagem adequadas incluem, mas não estão limitados a, formas de dosagem adaptadas para: (i) administração oral, por exemplo, um líquido, gel, pó, composição farmacêutica sólida ou semissólida que é carregada em uma cápsula ou pressionada em um comprimido e pode compreender adicionalmente um ou mais revestimentos que modificam suas propriedades de liberação, por exemplo, revestimentos que conferem liberação retardada ou formulações que possuem propriedades de liberação prolongada; (ii) uma forma de dosagem adaptada para administração intramuscular (IM), por exemplo, uma solução ou suspensão injetável, e que pode ser adaptada para formar um depósito com propriedades de liberação prolongada; (iii) uma forma de dosagem adaptada para administração intravenosa (IV), por exemplo, uma solução ou suspensão,

por exemplo, como uma solução IV ou um concentrado a ser injetado em um saco de solução salina IV; (iv) uma forma de dosagem adaptada para administração através de tecidos da cavidade oral, por exemplo, um comprimido de dissolução rápida, uma pastilha, uma solução, um gel, um sachê ou um conjunto de agulhas adequado para fornecer administração intramucosa; (v) uma forma de dosagem adaptada para administração através da mucosa da cavidade nasal ou respiratória superior, por exemplo, uma solução, suspensão ou formulação de emulsão para dispersão no nariz ou vias aéreas; (vi) uma forma de dosagem adaptada para administração transdérmica, por exemplo, um emplastro, creme ou gel; (vii) uma forma de dosagem adaptada para administração intradérmica, por exemplo, uma matriz de micro agulhas; e (viii) uma forma de dosagem adaptada para entrega via mucosa retal ou vaginal, por exemplo, um supositório.

[180] Para preparar composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção, geralmente os compostos da invenção serão combinados com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Estes excipientes conferem à composição propriedades que facilitam o manuseio ou processamento, por exemplo, lubrificantes ou auxiliares de prensagem em medicamentos em pó destinados a serem comprimidos, ou adaptam a formulação a uma via de administração desejada, por exemplo, excipientes que fornecem uma formulação para administração oral, por exemplo, via as vias de administração de absorção do trato gastrointestinal, administração transdérmica ou transmucosa, por exemplo, via “adesivo” de pele adesivo ou administração bucal, ou injeção, por exemplo, intramuscular ou intravenosa. Estes excipientes são denominados “um veículo” coletivamente na presente invenção. Normalmente, as formulações podem compreender até cerca de 95 por cento do ingrediente ativo, embora possam ser preparadas formulações com maiores quantidades.

[181] As composições farmacêuticas podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas. As preparações na forma sólida podem ser adaptadas a uma variedade de modos de administração, exemplos dos quais incluem, mas não se limitam a, pós, grânulos dispersíveis, mini comprimidos, grânulos, os quais podem ser usados, por exemplo, para comprimidos, encapsulamento ou administração direta. As preparações de forma líquida incluem, mas não estão limitadas a, soluções, suspensões e emulsões que, por exemplo, mas não exclusivamente, podem ser empregadas na preparação de formulações destinadas a injeção parenteral, administração intranasal ou administração a alguma outra membrana mucosa. As formulações preparadas para administração a várias membranas mucosas também podem incluir componentes adicionais adaptando-as para tal administração, por exemplo, modificadores de viscosidade.

[182] As preparações de aerossol, por exemplo, adequadas para administração por inalação ou via mucosa nasal, podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, as quais podem estar em combinação com um propelente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um gás inerte comprimido, por exemplo, nitrogênio. Também estão incluídas as preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em uma suspensão ou solução, por exemplo, para administração oral ou parental. Exemplos de tais formas sólidas incluem, mas não se limitando a, formulações liofilizadas e formulações líquidas adsorvidas em um meio absorvente sólido.

[183] Os compostos da invenção também podem ser administrados transdermica ou transmucosalmente, por exemplo, a partir de um líquido, supositório, creme, espuma, gel ou forma sólida de dissolução rápida. Apreciar- se-á que as composições transdérmicas também podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária que inclui um adesivo transdérmico conforme qualquer um conhecido na técnica, por exemplo, um adesivo que incorpora ou uma matriz compreendendo o composto farmaceuticamente ativo ou um reservatório que compreende uma forma sólida ou líquida do composto farmaceuticamente ativo.

[184] Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições mencionadas acima podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

[185] Preferencialmente, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Nessa forma, as preparações subdivididas em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado.

[186] A dosagem real empregada pode variar dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da competência comum na técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, conforme exigido.

[187] De acordo com a presente invenção, o antagonismo dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b é alcançado ao administrar a um paciente em necessidade de tal terapia uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[188] Em algumas modalidades, é preferencial que o composto seja administrado na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção, ou um sal do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável (descrito na presente invenção). Será apreciado que as formulações farmacêuticas da invenção podem compreender mais de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, por exemplo, a combinação de dois ou três compostos da invenção, ou, adicionalmente ou alternativamente, outro agente terapêutico, tal como aqueles descritos na presente invenção, cada um presente ao adicionar à formulação a quantidade desejada do composto ou um sal do mesmo (ou agente, quando aplicável) que foi isolado em uma forma farmaceuticamente aceitável pura.

[189] Conforme mencionado acima, a administração de um composto da invenção para efetuar o antagonismo dos receptores A2a e/ou A2b é preferencialmente alcançada ao incorporar o composto em uma formulação farmacêutica incorporada em uma forma de dosagem, por exemplo, uma das formas de dosagem descritas acima compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1 composto da invenção), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Métodos para determinar a administração segura e eficaz dos compostos que são farmaceuticamente ativos, por exemplo, um composto da invenção, são conhecidos por aqueles técnicos no assunto, por exemplo, como descrito na literatura padrão, por exemplo, como descrito no “Physicians’ Desk Reference” (PDR), e.g., edição de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, EUA), o Physician’s Desk Reference, 56ª Edição, 2002 (publicado pela Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), ou o Physician’s Desk Reference, 57ª Edição, 2003 (publicado pela Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); cujas revelações são incorporadas na presente invenção por referência às mesmas. A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão regulados de acordo com o julgamento do médico assistente, considerando fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como gravidade dos sintomas sendo tratado. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma dosagem diária total de até 1.000 mg, que pode ser administrada em uma dose diária ou pode ser dividida em doses múltiplas por um período de 24 horas, por exemplo, duas a quatro doses por dia.

[190] Conforme aqueles com competência comum na técnica irão apreciar, um nível de dosagem adequado para um composto (ou compostos) da invenção será geralmente de cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro deste intervalo, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, ou podem ser administrados uma ou duas vezes por dia.

[191] Os técnicos no assunto apreciarão que os protocolos de tratamento que utilizam pelo menos um composto da invenção pode ser variado de acordo com as necessidades do paciente. Assim, os compostos da invenção usados nos métodos da invenção podem ser administrados em variações dos protocolos descritos acima. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser administrados de maneira descontínua em vez de contínua durante um ciclo de tratamento.

[192] Em geral, em qualquer forma administrada, a forma de dosagem administrada conterá uma quantidade de pelo menos um composto da invenção ou um sal do mesmo, que fornecerá um nível sérico terapeuticamente eficaz do composto em alguma forma por um período de tempo adequado tal como pelo menos 2 horas, mais preferencialmente pelo menos quatro horas ou mais. Em geral, como é conhecido na técnica, as dosagens de uma composição farmacêutica que fornece um nível sérico terapeuticamente eficaz de um composto da invenção podem ser espaçadas no tempo para fornecer um nível sérico que atinja ou exceda o nível sérico terapeuticamente eficaz mínimo em uma base contínua ao longo o período durante o qual o tratamento é administrado. Conforme será apreciado, a forma de dosagem administrada também pode estar em uma forma que fornece um período de liberação prolongado para o composto farmaceuticamente ativo que fornecerá um nível de soro terapêutico por um período mais longo, necessitando de intervalos de dosagem menos frequentes. Conforme mencionado acima, uma composição da invenção pode incorporar componentes farmaceuticamente ativos adicionais ou ser administrada simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente com outros agentes farmaceuticamente ativos, conforme possa ser adicionalmente necessário ou desejado no decurso do tratamento. Conforme será apreciado, a forma de dosagem administrada também pode estar em uma forma que fornece um período de liberação prolongado para o composto farmaceuticamente ativo que fornecerá um nível sérico terapêutico por um período mais longo, necessitando de intervalos de dosagem menos frequentes. Exemplos Preparativos

[193] Os compostos da presente invenção podem ser prontamente preparados de acordo com os seguintes esquemas reacionais e exemplos, ou modificações dos mesmos, usando matérias-primas prontamente disponíveis,

reagentes e procedimentos sintéticos convencionais. Nestas reações, também é possível fazer uso de variantes que são elas próprias conhecidas pelos técnicos no assunto, mas não são mencionadas em detalhe. Os procedimentos gerais para preparar os compostos reivindicados nesta invenção podem ser facilmente compreendidos e apreciados por um técnico no assunto a partir da visualização dos seguintes Esquemas e descrições. Esquema Geral A Etapa 1 Etapa 2 DMB= 2,4-Dimetoxibenzila Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Fórmula (I)

[194] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G-A5 é via o procedimento de cinco etapas mostrado no Esquema Geral A, em que OR é um grupo alcoxi e em que os anéis A, R1, R2, e R4 são conforme definidos na Fórmula (I). Ésteres G-A1 pode ser tratado com hidrato de hidrazina em solventes como MeOH para formar hidrazidas G-A2 intermediárias. Na segunda etapa, essas hidrazidas podem então ser combinadas com dicloropirimidinas na presença de uma base como DIPEA em um solvente como dioxano para produzir os produtos acoplados G-A3. Na terceira etapa, 2, 4-dimetoxibenzila amina é adicionada com uma base, como DIPEA, em um solvente, como dioxano, para gerar pirimidinas G-A4. Na quarta etapa, as pirimidinas G-A4 são aquecidas em BSA para gerar pirimidinas tricíclicas G-A5. Na Etapa 5, o tratamento de G-A5 com ácidos, tais como TFA, HCl e semelhantes, darão compostos de Fórmula (I). Esquema Geral B Etapa 1 Etapa 2 DMB = 2,4- Dimetoxibenzila Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5

[195] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G-B5 é via o procedimento de cinco etapas mostrado no Esquema Geral B, em que R1, R2, e R4 são definidos na Fórmula (I). Brometos G-B1 pode ser tratado com diciano- zinco, o catalisador de paládio adequado, solvente e base (quando necessário) para formar nitrilos G-B2 intermediários. Na segunda etapa, esses nitrilos podem então ser combinados com 1-(isocianatometil)-2,4-dimetoxibenzeno na presença de uma base como piridina em um solvente como DCM para produzir os produtos acoplados G-B3. Na terceira etapa, trifenilfosfina, DEA são adicionados junto com tetrabrometo de carbono em um solvente como DCM para gerar nitrilos G-B4. Na quarta etapa, nitrilos G-A4 pode ser combinado com hidrazidas na presença de um ácido, como AcOH, em um solvente, como DCM, para gerar pirimidinas tricíclicas G-B5. Na Etapa 5, o tratamento de G-B5 com ácidos, tais como TFA, HCl e semelhantes, darão compostos de Fórmula (I).

EXPERIMENTOS

[196] As seguintes abreviações podem ser usadas nos seguintes experimentos: °C Graus Celsius AcOH Ácido acético aq. Aquoso/a Atm Atmosferas BHT 3,5-Di-terc-4-butilhidroxitolueno BSA N,O-Bis (trimetilsilil)acetamida CDI 1,1’-carbonildiimidazol CD3OD Metanol-d4 Deuterado CPME Éter ciclopentil metílico DBU Diazabicicloundeceno DCE 1,2-dicloroetano DCM Diclorometano DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DEA Dietilamina DIBAL Hidreto de diisobutilalumínio DIEA N,N-Diisopropilmetilamina DIPA Diisopropilamina

DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMP Periodinano de Dess-Martin DMPU 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 Dimetilsulfóxido Deuterado DPP Difenilfosfina Dppf Bis(difenilfosfino)ferroceno ESI Ionização por eletropulverização ET3N Trietilamina Et2O Éter dietílico EtOAc Acetato de Etila EtOH Etanol H Horas HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho IPA Álcool isopropílico LED Diodo emissor de luz LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de lítio M Molar MeCN Acetonitrila MeOD-d4 Metanol Deuterado MeOH Metanol MHz Megahertz

Min Minutos Ml Mililitros Resina MP Trimercaptotriazina ligada a poliestireno macroporoso, um TMT equivalente ligado à resina de 2,4,6-trimercaptotriazina MS Espectroscopia de Massa MsCl Cloreto de p-toluenossulfonil NBS N-bromossuccinimida Nm Nanômetros NMP N-Metil-2-pirrolidona NMR Ressonância Magnética Nuclear N-XantPhos 4,6-Bis(difenilfosfino)-10H-fenoxazina Pd/C Paládio sobre Carbono Prep SFC Fluido Supercrítico Preparativo (CO2) p-TsOH Ácido 4-metilbenzenossulfônico rac- Racêmico RT Tempo de Retenção sat.

Saturado TBAF Fluoreto de Tetrabutilamônio TBME Metila terc-éter butílico

[(2-di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′-bifenil)-2-(2′- t-BuXPhos Pd amino-1,1′-bifenil)]metanossulfonato de paládio(II) CAS nº G3 1447963-75-8

TFA Ácido trifluoroacético TFE 2,2,2-Trifluoroetanol TF2O Anidrido trifluorometanossulfônico THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia de Camada Fina

Cloro(2-diciclohexilfosfino-2′, 4′, 6′-triisopropil-1,1′-bifenil)[2- (2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) XPhos Pd G2 CAS# 1310584-14-5

Mesilato[(di(1-adamantil)-n-butilfosfina)-2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio (II), [(Di(1-adamantil)-butilfosfina)-2-(2′- cataCXium® A amino-1,1′-bifenil)] metanossulfonato de paládio (II) Pd G3 CAS nº 321921-71-5

Pd-BINAP G3 ID da substância PubChem: 329824403

Metanossulfonato de (2-Diciclohexilfosfino-2′, 4′,6′- triisopropil-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio (II) XPhos Pd G3 CAS nº 1445085-55-1 CPhos Pd G4 Número de Produto: 900471 (Sigma Aldrich) Informações Experimentais Gerais:

[197] Salvo indicação em contrário, todas as reações foram agitadas magneticamente e realizadas sob uma atmosfera inerte, como nitrogênio ou argônio.

[198] Salvo indicação em contrário, o éter dietílico utilizado nos experimentos descritos abaixo era um material certificado Fisher ACS e estabilizado com BHT.

[199] A menos que indicado de outra forma, “desgaseificado” se refere a um solvente a partir do qual o oxigênio foi removido, geralmente ao borbulhar um gás inerte, como nitrogênio ou argônio, através da solução por 10 a 15 minutos com uma agulha de saída para normalizar a pressão.

[200] Salvo indicação em contrário, “concentrado” significa evaporar o solvente de uma solução ou mistura usando um evaporador rotativo ou bomba de vácuo.

[201] Salvo indicação em contrário, a cromatografia em sílica gel foi efetuada em um sistema de cromatografia automatizada ISCO®, Analogix® ou Biotage® usando um cartucho disponível comercialmente como coluna. As colunas geralmente eram preenchidas com sílica gel como a fase estacionária. As condições de HPLC preparativo de fase reversa podem ser encontradas no final da seção de experimentos. As soluções aquosas foram concentradas em um evaporador Genevac® ou foram liofilizadas.

[202] Salvo indicação em contrário, espectros de ressonância magnética nuclear de prótons (1H NMR) e espectros de ressonância magnética nuclear de carbono desacoplada por próton (13C{1H}NMR) foram registrados em espectrômetros Bruker ou Varian de 400 MHz ou 600 MHz à temperatura ambiente. Todos os desvios químicos (δ) foram relatados em partes por milhão (ppm). As ressonâncias de prótons foram referenciadas ao prótio residual no solvente de NMR, que pode incluir, mas não está limitado a, CDCl3, DMSO-d6, e MeOD-d4. As ressonâncias de carbono são referenciadas às ressonâncias de carbono do solvente NMR. Os dados são representados da seguinte forma: deslocamento químico, multiplicidade (br= amplo, br s= singleto amplo, s= singleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto , m = multipleto), constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz), integração. INTERMEDIÁRIO A1 Etapa A Etapa A - Síntese do Intermediário A1. 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol.

[203] Uma mistura de 4-bromo-1H-pirazol (5g, 34,0 mmol) em DMF (4,5 mL) foi tratado com carbonato de césio (16,63g, 51,0 mmol) e 2,2-dimetiloxirano (7,36g, 102 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25 °C por 14 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0-15% de EtOAc/éter de petróleo como eluente para fornecer A1. LC/MS (ES, m/z) = 219, 221 [M+H]+.

[204] Compostos na Tabela A foram preparados usando um procedimento semelhante ao INTERMEDIÁRIO A1, em alguns casos usando uma temperatura de reação mais elevada, partindo de bromoheterociclos e epóxidos disponíveis comercialmente. Tabela A Estrutura m/z [M + Entrada H]+ Nome observado A2 233, 235 1-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il) -2- metilpropan-2-ol A3 233, 235 1-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il) -2- metilpropan-2-ol A4 233, 235

3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol

A5 220, 222 1-(3-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metilpropan- 2-ol

A6 234, 236 1-(3-bromo-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

A7 231, 233 rac, trans-2-(4-bromo-1H-pirazol-1- il)ciclopentan-1-ol

A8 245, 247 rac, trans-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclopentan-1-ol

A9 247, 249 rac-3-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol

A10 247, 249 rac-3-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol

A11 247, 249

3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2,3-dimetilbutan-2-ol

A12 234, 236 rac-3-(3-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol

A13 245, 247 (1S,2R)-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)ciclohexan-1- ol

A14 245. 247 (1R,2S)-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)ciclohexan-1- ol

A15 275, 277

(1S,2S,6R)-6-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclohexano-1,2-diol

A16 259, 261 (1S,2R)-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclohexan-1-ol

A17 259, 261 (1S,2S)-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclohexan-1-ol

A18 247, 249

3-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)pentan-3-ol

A19 245, 247 1-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopentan-1- ol

A20 259, 261

1-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)ciclohexan-1-ol

A21 269, 271

1-(4-bromo-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

A22 287, 289

1-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

A23 287, 289

1-(3-bromo-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

A24 220, 222 1-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropan- 2-ol

A25 219, 221 1-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol INTERMEDIÁRIOS A4A e A4B

INTERMEDIÁRIO A4 INTERMEDIÁRIOS A4A e A4B Síntese de Intermediários A4A e A4B: (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol e (S)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol.

[205] O intermediário A4 foi submetido a SFC quiral (AD-H, Chiraltech, 50x250 mm, Co-Solvente: 45% (MeOH)) para proporcionar intermediário A4A (isômero de eluição mais rápida) e intermediário A4B (isômero de eluição mais lenta). INTERMEDIÁRIO A26 Etapa A Etapa B INT A26-1 Etapa A - Síntese do Composto Int-A26-1: 4-bromo-1-(prop-1-en-2-il)-1H- pirazol.

[206] Uma mistura de acetato de cobre (3,09g, 17 mmol) e 2,2'-bipiridina (5,31g, 34 mmol) foi suspensa em DCE (15 mL) e aquecida a 70 °C durante 30 minutos. A suspensão turquesa resultante foi adicionada a uma suspensão agitada de 4-bromo-1H-pirazol (2,499 g, 17 mmol), trifluoro (prop-1-en-2- il)borato de potássio (5,03 g, 34 mmol) e Na2CO3 (3,60 g, 34,0 mmol) em DCE (10 mL). A mistura reacional resultante foi agitada a 70 °C por 48 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e solução aquosa de 1N HCl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para proporcionar um resíduo em bruto, depois purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel com 0% a 10% de EtOAc em hexanos como eluente para fornecer o composto do título Int-A26-1. LC/MS (ES, m/z) = 187, 189 [M+H]+. Etapa B - Síntese de 4-bromo-1-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol (Intermediário A26).

[207] Um frasco de fundo redondo de 25 mL com uma barra de agitação magnética foi evacuado e depois preenchido novamente com nitrogênio três vezes. DCM (3208 µL) e dietilzinco 1M em tolueno (4277 µL, 4,28 mmol) foram adicionados ao frasco com agitação e a solução foi resfriada em um banho de água gelada. TFA (330 µl, 4,28 mmol) em DCM (1069 µl) foi adicionado gota a gota com agitação. Formou-se um precipitado. A suspensão foi agitada durante 20 min a 0 °C. Diiodometano (345 µl, 4,28 mmol) em DCM (713 µl) foi adicionado gota a gota com agitação a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 20 min, então 4-bromo-1-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol (400 mg, 2,139 mmol) em DCM (356 µl) foi adicionado gota a gota e o banho de água gelada foi removido. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, em seguida, arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para proporcionar um resíduo bruto. O resíduo bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0% a 30% de EtOAc em hexanos como eluente para proporcionar o Intermediário A26. LC/MS (ES, m/z) = 201, 203 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO A27

Etapa A Etapa B Int A27-1 Int A27-2 Etapa C Intermediário A27 Etapa A - Síntese do Composto Int-A27-1. (1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)ciclobutil) metanossulfonato de metila.

[208] Uma mistura de (1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclobutil)metanol (200 mg, 1,074 mmol) e Et3N (0,210 mL, 1,503 mmol) em DCM (2 mL) foi resfriada a 0 °C e tratada com MsCl (0,211 mL, 2,71 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 1 hora. Água (10 mL) foi então adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3×5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer Int-A27-1, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa B - Síntese do Composto Int-A27-2. 1-((4-bromo-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutanol.

[209] Uma mistura de Int-A27-1 (39,6 mg, 0,150 mmol), Cs2CO3 (133 mg, 0,408 mmol) e 4-bromo-1H-pirazol (20 mg, 0,136 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 90 °C por 12 horas. Após resfriamento, foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por placa de TLC de sílica gel preparativa com 50% de EtOAc/éter de petróleo como eluente para fornecer Int-A27-2. LC/MS (ES, m/z) = 231, 233 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Intermediário A27. 4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-

piran-2-il)oxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol.

[210] p-TsOH (4,94 mg, 0,026 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (21,84 mg, 0,260 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 1-((4-bromo-1H- pirazol-1-il)metil)ciclobutanol (60 mg, 0,260 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 40 °C por 12 horas. Após resfriamento, foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0-10% de EtOAc/Éter de petróleo como eluente para fornecer o Intermediário A27. LC/MS (ES, m/z) = 315, 317 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO A28 Etapa A Etapa A - Síntese do Intermediário A28. 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol.

[211] Uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (200 mg, 1,361 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com 4-clorotetrahidro-2H-pirano (656 mg, 5,44 mmol) e K2CO3 (564 mg, 4,08 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C por 3h. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0-80% de EtOAc/hexano como eluente para obter Intermediário A28. LC/MS (ES, m/z) = 231, 233 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO A29

Etapa A Etapa B Int-A29-1 Etapa A - Síntese do Composto Int-A29-1. 1-((4-bromo-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol.

[212] À uma solução agitada de 1-(hidroximetil)ciclobutan-1-ol (9,00 g, 88,0 mmol) em DCM (260 mL) a 0 °C foi adicionada trietilamina (17,2 mL, 123 mmol), seguida por cloreto de metanossulfonil (7,0 mL), 90 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após a conclusão, a mistura foi lavada com água, seguida de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrado para fornecer Int-A29-1, que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa B - Síntese do Intermediário A29. 1-((4-bromo-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol.

[213] À uma solução 4-bromo-1H-pirazol (7,7 g, 52,4 mmol) em DMF (60 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 2,30 g, 57,6 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0 ° C sob azoto durante 30 minutos. Foi adicionada à mistura uma solução de Int-A29-1 (13,1g, 72,8mmol) em DMF (20 ml). A mistura foi aquecida a 90 °C por 16 horas até à conclusão, depois resfriada e arrefecida com água (70 ml). A mistura foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0-30% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para fornecer o Intermediário A29. LC/MS (ES, m/z) = 231, 233 [M+H]+.

[214] Compostos na Tabela B foram preparados usando um procedimento semelhante aos INTERMEDIÁRIOS A28 e A29, em alguns casos usando uma temperatura de reação mais elevada, partindo de bromoheterociclos e álcoois de alquila ou haletos de alquila disponíveis comercialmente.

Tabela B Estrutura m/z [M + H]+ Entrada Nome observado

A30 243, 245

4-bromo-1-(2-oxaspiro[3,3]heptan-6-il)-1H-pirazol

A31 202, 204

4-bromo-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol

A32 216, 218 rac-4-bromo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol

A33 281, 283

4-bromo-3-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol

A34 281, 283

4-bromo-5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-

1H-pirazol

A35 245, 247

4-bromo-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol

A36 245, 247

4-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol

A37 232, 234

4-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-1,2,3-triazol

A38 232, 234

3-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,4-triazol

A39 249, 251

4-bromo-1-((3-(fluorometil)oxetan-3-il)metil)-1H-pirazol

A40 245, 247

1-((4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol

A41 245, 247 1-((4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol INTERMEDIÁRIO A42 Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Int-A42-1 Int-A42-2 Int-A42-3 Etapa A - Síntese do Composto Int-A42-1. 2-(benziloxi)ciclobutanona.

[215] À uma mistura de fenilmetanol (1,2 mL, 12,50 mmol) e HCl-dioxano (25 mL) a 0 °C foi adicionado 1,2-bis((trimetilsilil)oxi)ciclobut-1-eno (2,3 g, 9,98 mmol) gota a gota com agitação à temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura foi aquecida a 80 °C durante 16h e, então, concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0~15% de acetato de etila/éter de petróleo como eluente para fornecer o composto do título Int-A42-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.39 (m, 5H), 4.70-4.80 (m, 2H),

4.64 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 2.69-2.86 (m, 2H), 2.32 (dtd, J = 5.48, 9.76, 10.96 Hz, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H). Etapa B - Síntese do Composto Int-A42-2. 2-(benziloxi)ciclobutanol.

[216] À uma solução agitada de Int-A42-1 (1708 mg, 7,75 mmol) em MeOH (12 mL) foi adicionado NaBH4 (734 mg, 19,40 mmol) em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com água (2 mL) e, em seguida, diluída com DCM (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. Os solventes do filtrado foram concentrados para fornecer Int- A42-2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.39 (m, 6H), 4.49-4.62 (m, 2H), 4.09-

4.33 (m, 1H), 3.75-4.09 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 3H), 1.31-1.43 (m, 1H). Etapa C - Síntese do Composto Int-A42-3. 2-(benziloxi)ciclobutil 4- (trifluorometil)benzenossulfonato.

[217] À Para uma mistura agitada de Int-A42-2 (1407 mg, 6,32 mmol), cloreto de 4-(trifluorometil)benzeno-1-sulfonil (3090 mg, 12,63 mmol) e DMAP (154 mg, 1,263 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado DIPEA (4,5 mL, 25,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0-20% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para fornecer o Int- A42-3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-8.09 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.33 Hz, 1H),

7.74 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 4.68-5.11 (m, 1H),

4.37-4.48 (m, 2H), 3.98-4.19 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.96-

2.06 (m, 1H). Etapa C - Síntese do Intermediário A42. 1-(2-(benziloxi)ciclobutil)-4- bromo-1H-pirazol.

[218] Para uma mistura agitada de 4-bromo-1H-pirazol (263 mg, 1,789 mmol) em DMSO (6,5 mL) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (355 mg, 3,17 mmol) e 2 Int-A42-3 (755 mg, 1,583 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C durante 1h sob condições de microondas. A mistura resultante foi resfriada, filtrada e então concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Boston Green ODS e 10-100% de MeCN/água (0,1% de TFA) como eluente para fornecer Intermediário A42. LC/MS (ES, m/z) = 307, 309 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO A43

Etapa A Etapa B Int-A43-1 Int-A43-2 Etapa C Etapa A - Síntese do Composto Int-A43-1. 4-bromo-1-(5,8- dioxaspiro[3.4]octan-2-il)-1H-pirazol.

[219] À uma solução de 2-bromo-5,8-dioxaspiro[3.4]octano (0,500 g, 2,59 mmol) e 4-bromo-1H-pirazol (0,761 g, 5,18 mmol) em DMF (2,6 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,074 g, 7,77 mmol) e 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano, 0,137 g, 0,518 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C. Após 5 min, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e à mistura foi adicionado mais 4-bromo-1H-pirazol (400 mg, 2,72 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C por 48 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre EtOAc (25 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e, em seguida, os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 0- 50% em hexanos como eluente para proporcionar o composto de título. Int-A43-1. LC/MS (ES, m/z) = 259, 261 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-A43-2. 3-(4-bromo-1H-pirazol-1- il)ciclobutanona.

[220] À uma solução Int-A43-1 (270 mg, 1,042 mmol) e PPTS (131 mg,

0,521 mmol) em dioxano (2,6 mL) foi adicionada água (2,6 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 85 °C por 95h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi então particionada entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc em hexanos a 0-100% como eluentes para proporcionar Int-A43-2. LC/MS (ES, m/z) = 215, 217 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Intermediário A43. (1S, 3S)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1- il)-1-metilciclobutanol

[221] Uma solução de Int-A43-2 (129 mg, 0,600 mmol) em éter dietílico (3,5 ml) foi resfriada a 0 °C. Para mistura agitada foi adicionado brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico, 0,240 mL, 0,720 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante 16h, permitindo que o banho de gelo expirasse. Após conclusão, a mistura foi particionada entre EtOAc e ácido cítrico aquoso a 20% e agitada por 2h. As camadas foram separadas e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 0- 60% em hexanos como eluente para proporcionar o composto de título A43. LC/MS (ES, m/z) = 231, 233 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO A44 Etapa A Etapa B Int-A44-1

Etapa A - Síntese do Composto Int-A44-1. 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1- il)ciclobutan-1-ona.

[222] À uma solução de 2-bromociclobutanona (16,2 g, 109 mmol) em MeCN (30 mL) foi adicionado 4-bromo-1H-pirazol (8,00 g, 54,4 mmol) e carbonato de potássio (30,1 g, 218 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 10h. A mistura foi filtrada e, então, os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna C18 e MeCN/água (com modificador de TFA 0,1%) como eluente para gerar o composto de título Int-A44-1. LC/MS (ES, m/z) = 215, 217 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Intermediário A44. 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclobutan-1-ol.

[223] Brometo de metilmagnésio (0,248 ml, 0,744 mmol, 3 M em éter dietílico) foi adicionado a uma mistura agitada de Int-A44-1 (80,0 mg, 0,372 mmol) em THF (2 mL) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 3 h. Após conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa de NH4Cl (2 mL) saturado e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por TLC de sílica gel preparativa com 30% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para proporcionar o Intermediário A44. LC/MS (ES, m/z) = 231, 233 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO A45 trans Etapa A trans Etapa A - Síntese do Intermediário A45. 4-bromo-1-((1R,2R ou 1S,2S)-2-

metoxiciclopentil)-1H-pirazol.

[224] A uma mistura de MeI (0,027 mL, 0,433 mmol) e Intermediário A7 (50 mg, 0,216 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (17,31 mg, 0,433 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura por 2h. Após conclusão, a mistura foi arrefecida com água (10 mL), extraída com EtOAc (15 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar o Intermediário A45, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (ES, m/z) = 245, 247 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO A46 Etapa A Etapa A - Síntese do Intermediário A46. 4-bromo-1-(2-metoxi-2- metilpropil)-1H-pirazol.

[225] À uma mistura de MeI (0,027 mL, 0,433 mmol) e Intermediário A1 (47 mg, 0,216 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (17,31 mg, 0,433 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura por 2h. Após conclusão, a mistura foi arrefecida com água (10 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (15 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e então filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar o Intermediário A46, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (ES, m/z) = 233, 235 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO A47

Etapa A Etapa A - Síntese do Intermediário A47. (1S, 3S)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1- il)acetato de ciclopentila.

[226] Para uma solução agitada de (1S,3R)-3-hidroxiciclopentilacetato (2,0g, 13,87 mmol), 4-bromo-1H-pirazol (2039mg, 13,87 mmol) e trifenilfosfina (3639mg, 13,87 mmol) em THF (10,20 ml) foi adicionado (E)-diisopropil diazeno- 1,2-dicarboxilato (2,8 g, 13,87 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. Após conclusão, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0-80% de EtOAc em hexano como eluente para fornecer o Intermediário A47. LC/MS (ES, m/z) = 273, 275 [M+H]+. INTERMEDADOS A48, A49 Etapa A Etapa A - Síntese dos Intermediários A48 e A49. 5-bromo-1-(difluorometil)- 3-metilpiridin-2 (1H)-1 e 5-bromo-2-(difluorometoxi)-3-metil-1,2-di- hidropiridina.

[227] À uma solução agitada de 5-bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona (5g, 26,6 mmol) e brometo de lítio (4,62 g, 53,2 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sódio (8,11 g, 53,2 mmol) e NaH (1,170 g, 29,3 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 16 h. Após conclusão, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e solução aquosa de NH4 saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0 ~ 25% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer uma mistura de Intermediários A48 e A49. LC/MS (ES, m/z) = 240, 242 [M+H]+. INTERMEDADOS B1, B2 Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Etapa A - Síntese do Composto Int-B1-1. 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1- il)propan-2-ol.

[228] À um frasco de fundo redondo de 500 mL foi adicionado 4-nitro-1H- pirazol (15,0 g, 133 mmol), carbonato de césio (64,8 g, 199 mmol), DMF (195 ml) e 2,2-dimetiloxirano (23,56 ml, 265 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e lavada com EtOAc. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 0-80% em hexanos como eluente, rendendo Int-B1-1. LC/MS(ES, m/z) = 186 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-B1-2. 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol.

[229] À uma solução de Int-B1-1 (18,8 g, 102 mmol) em acetato de etila (300 mL) foi adicionado 10% de paládio sobre carbono sob atmosfera de N2. A mistura foi desgaseificada e agitada sob um balão de hidrogênio por 21 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® (terra de diatomáceas). Os solventes do filtrado foram evaporados, rendendo Int-B1-2. LC/MS(ES, m/z) = 156 [M+H]+. Etapa C - Síntese dos Compostos Int-B1-3. Metila (3R,6S)-1-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-i-3-carboxilato e Int-B2-1: metila (3S,6R)-1-(1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carboxilato.

[230] Um frasco de 100 mL foi carregado com Int-B1-2 (4,66 g, 30,0 mmol), metila 2-metileno-5-oxohexanoato (3,12 g, 20,0 mmol) e LiBF4 (1,88 g, 20,0 mmol). Ao frasco foi adicionado TFE (31,2 mL). O frasco foi equipado com um condensador de refluxo, que tinha uma entrada para nitrogênio. A mistura foi aquecida em refluxo por 48 hora. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e 10% de paládio sobre carbono (0,639 g, 6,00 mmol) foi adicionado. A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi filtrada e então os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0-4% de MeOH em DCM como eluente, rendendo uma mistura racêmica cis que foi resolvida por SFC quiral usando coluna AD-H e 15% de MeOH (com 0,1% de modificador de NH4OH) como co-solvente, rendendo Int-B1-3 (primeiro pico de eluição) e Int-B2-1 (segundo pico de eluição). LC/MS(ES, m/z) = 296 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Intermediário B1: (3R,6S)-1-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida e Intermediário B2: (3S,6R)-1-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidina-3-carbohidrazida.

[231] À uma ampola de micro-ondas de 20 mL foi adicionado metila Int-

B1-3 (300 mg, 1,016 mmol), etanol (5 mL) e hidrato de hidrazina (0,305 mL, 6,09 mmol). A ampola foi selada e aquecida em um micro-ondas a 180 °C por 3 horas. Após conclusão, a mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido a 3 co- evaporações com tolueno, rendendo o Intermediário B1. LC/MS(ES, m/z) = 296 [M+H]+. A estereoquímica absoluta do Intermediário B1 foi atribuída com base na determinação estereoquímica, via dicroísmo circular vibracional, de um intermediário preparado a partir do Intermediário B1.

[232] O Intermediário B2 foi preparado de maneira semelhante à descrita para a preparação de Intermediário B1 mas substituindo intermediário Int-B2-1 por Int-B1-3. LC/MS(ES, m/z) = 296 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO B3 Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Etapa E Etapa A - Síntese do Composto Int-B3-1. etila 2-metil-2-(4-nitro-1H-pirazol- 1-il)propanoato

[233] À uma mistura agitada de 4-nitro-1H-pirazol (3,00 g, 26,5 mmol) e etila 2-bromo-2-metilpropanoato (5,69 g, 29,2 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado K2CO3 (11,00 g, 80,00 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C durante 10 h. A mistura foi resfriada, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 5-20% em éter de petróleo como eluente para proporcionar o composto de título IInt-B3-1. LC/MS(ES, m/z) = 228 [M+H]+.

Etapa B - Síntese do Composto Int-B3-2 2-Metil-2-(4-nitro-1H-pirazol-1- il)propan-1-ol.

[234] A uma mistura agitada de Int-B3-1 (3,00 g, 13,2 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (0,999 g, 26,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2h. Após conclusão, a mistura foi diluída com água (40 mL) e extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2 anidro, filtradas, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar Int-B3-2. LC/MS(ES, m/z) = 186 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-B3-3. 2-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-1-ol.

[235] A etapa C da síntese de Int-B3-3 foi conduzida usando um procedimento semelhante ao da etapa B da síntese de Int-B1-2, para proporcionar o composto do título Int-B3-3. LC/MS(ES, m/z) = 156 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Composto Int-B3-4. metila 1-(1-(1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carboxilato.

[236] A etapa D da síntese de Int-B3-4 foi conduzida usando um procedimento semelhante ao da etapa C da síntese de Int-B1-3 e Int-B2-1, com exceção de que Int-B3-4 foi isolado como uma mistura de diastereômeros racêmicos. LC/MS(ES, m/z) = 296 [M+H]+.

[237] Etapa D - Síntese do Intermediário B3. (3R,6S e 3S,6R)1-(1-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida e (3S6S e 3R6R) 1-(1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidina-3-carbohidrazida.

[238] A etapa D da síntese de Intermediário B3 foi conduzida usando um procedimento semelhante ao da etapa D da síntese de Intermediário B1. LC/MS(ES, m/z) = 296 [M+H]+.

[239] Os intermediários na Tabela C a seguir foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a síntese de Intermediário B3, substituindo os intermediários e materiais de partida adequados.

Tabela C Estrutura Observado Intermediário Nome m/z [M + H]+

B4 258 rac-terc-butil 3-(hidrazinocarbonil)azepano-1- carboxilato

B5 258 terc-butil 3-(hidrazinocarbonil)-5-metilpiperidina-1- carboxilato

B6 206 [M+H-C4H8]+ terc-butil 3-fluoro-5-(hidrazinocarbonil)piperidina-1- carboxilato

B7 206 [M+H-C4H8]+ mistura de terc-butil (3R,5R e 3S,5S)-3-fluoro-5- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato e terc- butil (3S,5R e 3R,5S)-3-fluoro-5- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato

B8 310

1-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)- 6-metilpiperidina-3-carbohidrazida

B9 159

3-hidroxiciclohexano-1-carbohidrazida

B10 258

3-hidroxiciclohexano-1-carbohidrazida

INTERMEDIÁRIO B11

Etapa A Etapa B Etapa C

Etapa D

Etapa E

Etapa A - Síntese do Composto Int-B11-1. etila 3 - (((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato.

[240] À um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 2,6-di-tert- butilpiridina (11,1 mL, 49,4 mmol), etila 3-oxociclohexano-1-carboxilato (6,32 mL, 35,3 mmol) e DCE (70,5 mL). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. À mistura foi adicionado Tf2O (45,8 mL, 45,8 mmol, 1 M em THF) gota a gota ao longo de 5 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi concentrada e, em seguida, ao resíduo foi adicionado DCM:hexanos 1:1 (20 mL) e, em seguida, os sólidos precipitaram. Os sólidos foram removidos por filtração. A torta de filtro foi lavada com 1:1 DCM:hexanos. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 0-100% em hexanos como eluente para render o composto de título Int-B11-1. Etapa B - Síntese do Composto Int-B11-2. etila 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato.

[241] À um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado acetato de potássio (3,96 g, 40,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,660 g, 0,808 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,21 g, 32,3 mmol) e etila 3 - (((trifluorometil)sulfonil)oxi)ciclohex-3-eno-1-carboxilato (7,08 mL, 26,9 mmol). O frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Ao frasco foi adicionado DMA (40 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida para um frasco contendo éter dietílico (150 mL). A mistura foi agitada por 15 min. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi lavado com água (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com EtOAc a 0- 30% em hexanos como eluente para proporcionar o composto de título Int-B11-2. LC/MS(ES, m/z) = 281 [M+H]+. Etapa C - Síntese dos Compostos Int-B11-3A e Int-D11-3B. etila (R ou S)-3- (1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato e etila (S ou R)-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohex-3-eno-1- carboxilato.

[242] À um frasco de 100 mL foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,708 g, 0,968 mmol), K3PO4 (15,4 g, 72,6 mmol), etila 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato (7,12 g, 25,4 mmol) , 1-(4-bromo-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol (5,30 g, 24,2 mmol) e 1,4-dioxano (60 mL) e água (12 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C por 2 horas. Após a conclusão, a mistura foi diluída em EtOAc (10 mL) e filtrada através de Celite® (terra diatomácea) coberta com sulfato de sódio. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com EtOAc a 0- 70% em hexanos como eluente para proporcionar o racemato. O racemato foi resolvido por SFC quiral usando coluna CCA e 15% de MeOH com modificador de NH4OH como co- solvente para proporcionar Int-B11-3A (primeiro pico de eluição) e Int-B11-3B (segundo pico de eluição), respectivamente. LC/MS (ES, m/z) = 293[M+H]+. Etapa D - Síntese do Composto Int-B11-4A. etila (1R,3R ou 1S,3S)-3-hidroxi- 3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il) ciclohexano-1-carboxilato

[243] A um fundo redondo de 250 mL foi adicionado (R ou S)-3-(1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato (Int-B11-3A) (933 mg, 3,19 mmol), hidrato de acetilacetonato de cobalto (II) (220 mg, 0,798 mmol) e THF (50 mL). À mistura foi adicionado fenilsilano (1,181 mL, 9,57 mmol) e a mistura foi agitada, aberta ao ar, à temperatura ambiente por 5 dias. À mistura foi adicionada solução 1 M de TBAF (6,38 mL, 6,38 mmol) em THF. A mistura foi agitada por 15 min. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0-10% de MeOH em DCM como eluente, para proporcionar etila (1R,3R ou 1S,3S)-3- hidroxi-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexano-1-carboxilato (Int-B11-4A). LC/MS(ES, m/z) = 311 [M+H]+. Etapa E - Síntese do Intermediário B11. (1R, 3R ou 1S, 3S)-3-hidroxi-3-(1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbohidrazida.

[244] À uma ampola de 20 mL foi adicionada etila (1R,3R ou 1S,3S)-3- hidroxi-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexano-1-carboxilato (Int-B11-4A) (190 mg, 0,612 mmol), EtOH (1,5 mL) e hidrato de hidrazina (0,210 mL, 3,67 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C por 24 h. Os solventes foram evaporados para proporcionar o título Intermediário B11. LC/MS(ES, m/z) = 297 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO B12 Etapa A Etapa A - Síntese do Intermediário B12. 3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbohidrazida.

[245] À um frasco de 100 mL foi adicionada etila (R ou S)-3-(1-(2-hidroxi- 2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato (Int-B11-3A) (444 mg, 1,519 mmol), Pd a 10% em carbono (162 mg, 0,152 mmol) e EtOAc (30 mL). A mistura foi desgaseificada com vácuo e preenchida novamente com hidrogênio de um balão três vezes. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 1h. A mistura foi filtrada através de Celite® (terra de diatomáceas) e os solventes do filtrado foram evaporados. Ao resíduo foi adicionado EtOH (2,5 mL) e hidrato de hidrazina (0,511 mL, 8,96 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C por 24h. Os solventes foram evaporados, para proporcionar 3-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1-pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbohidrazida (Intermediário B12) como uma mistura de diastereômeros enantiopuros. LC/MS(ES, m/z) = 281 [M+H]+.

[246] O Intermediário B13 dentro Tabela D foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação de Intermediário B12 mas começando com Int-B11-3B. Tabela D Estrutura m/z [M + H]+ Intermediário Nome observado B13 281 etila 3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- il)ciclohexano-1-carboxilato INTERMEDIÁRIO B14 Etapa A Etapa B Etapa A - Síntese do Composto Int-B14-1. rac-etila 1-(1-metil-1H-pirazol-4-

il)piperidina-3-carboxilato.

[247] Uma ampola de reação de 40 mL foi carregada com rac-etila 1-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carboxilato (1,00 g, 6,36 mmol) e THF (15 mL). À mistura foi adicionado 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (4,96 mL, 48,0 mmol), seguido por t-BuXPhos Pd G3 (2,02 g, 2,54 mmol) e terc-butóxido de sódio (4,61 g, 48,0 mmol). A mistura foi borbulhada através de N2 por 10 minutos. A ampola foi selada e aquecida a 65 °C por 24 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída em EtOAc (40 mL) e filtrada através de Celite® (diatomito). Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 0-10% em DCM como eluente para proporcionar o composto de título Int-B14-1. LC/MS(ES, m/z) = 238 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Intermediário B14. (R)-1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidina-3-carbohidrazida.

[248] Um frasco de fundo redondo foi carregado com Int-B14-1 (7,72 g, 32,5 mmol) e EtOH (77 mL). À mistura foi adicionado hidrato de hidrazina (31,7 mL, 651 mmol). O frasco de fundo redondo foi equipado com um condensador de refluxo e então aquecido a 80 °C por 16 horas. Após a conclusão, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados para proporcionar (RS)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida. A mistura racêmica foi resolvida por separação SFC quiral usando coluna AD-H e MeOH a 40% (modificador DEA a 0,25%) como cossolvente para proporcionar o composto de título (R ou S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3- carbohidrazida (Intermediário B14, segundo pico de eluição). LC/MS(ES, m/z) = 224 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO B15 Etapa A:

Etapa A - Síntese do Composto B15. terc-butil (R)-3- (hidrazinocarbonil)pirrolidina-1-carboxilato.

[249] À um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado ácido (R)- 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (2,00 g, 9,29 mmol), 1,1'- carbonildiimidazol (1,96 g, 12,1 mmol) e THF (18,6 mL). A mistura foi agitada a 60 °C por 30 minutos. Após a conclusão, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e transferida à uma mistura agitada de hidrato de hidrazina (0,447 g, 13,9 mmol) em THF (10 mL) gota a gota ao longo de 25 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar o composto de título Intermediário B15. LC/MS(ES, m/z) = 230 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO C1 Etapa A Etapa B Etapa A - Síntese do Composto Int- C1-1. 1-(2-ciano-5-metoxifenil)-3-(2,4- dimetoxibenzil)ureia.

[250] A uma solução agitada de 2-amino-4-metoxibenzonitrila (6,0 g, 40,5 mmol) em piridina (12 mL) e diclorometano (12 mL) foi adicionado 1- (isocianatometil)-2,4-dimetoxibenzeno (6,75 mL, 40,5 mmol). A mistura reacional resultante foi selada e depois aquecida a 40 °C durante a noite. Após a conclusão, a reação foi resfriada e diluída com DCM (100 mL) para dar uma suspensão espessa. A suspensão foi filtrada e lavada com uma quantidade mínima de DCM. O material coletado foi ressuspenso em 100 mL de DCM e sonicado por 20 min. A suspensão foi filtrada para fornecer o composto de título Int-C1-1. LC/MS(ES, m/z) = 342 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Intermediário C1. 2-((((2,4- dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-4-metoxibenzonitrila.

[251] À uma solução Int-C1-1 (1,0 g, 2,93 mmol), trifenilfosfina (1,537 g, 5,86 mmol) e trietilamina (1,633 mL, 11,72 mmol) em DCM (26,4 mL) foi adicionada uma solução de tetrabrometo de carbono (1,943 g, 5,86 mmol) em DCM (2,93 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e então concentrada à secura. O resíduo resultante foi redissolvido em uma quantidade mínima de DCM, filtrado e o filtrado foi purificado por cromatografia em sílica gel com 5-50% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o intermediário C1. LC/MS (ES, m/z) = 346 [M+Na]+. INTERMEDIÁRIO C4 Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Intermediário C4 Etapa A - Síntese do Composto Int-C4-1. 2-bromo-1-cloro-4- (difluorometil)benzeno.

[252] À uma solução 3-bromo-4-clorobenzaldeído (1,9 g, 8,66 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C foi adicionado bis(2-metoxietil)aminossulfuro trifluoreto (6,41 mL, 17,32 mmol, 2,7 M em tolueno). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Após a conclusão, a mistura foi resfriada a 0 °C e então,

bicarbonato de sódio saturado (30 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos. A mistura foi diluida em EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2× 30 mL), seca sobre sulfato de sódio, e filtrada. Os solventes do filtrado foram evaporados, rendendo Int-C4-1. Etapa B - Síntese do Composto Int-C4-2. N-(2-cloro-5-(difluorometil)fenil)- 1,1-difenilmetanimina.

[253] À uma ampola de micro-ondas de 20 mL foi adicionado Pd-BINAP G3 (216 mg, 0,217 mmol), carbonato de césio (2834 mg, 8,70 mmol), Int-C4-1 (0,467 ml, 2,90 mmol), difenilmetanimina (0,535 ml, 3,19 mmol) e dioxano (14 ml). A mistura foi agitada e aquecida a 170 °C num micro-ondas por 35 minutos. Após a conclusão, foi adicionado à mistura EtOAc (10 mL) e filtrou-se. Os solventes foram evaporados para fornecer Int-C4-2. O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(ES, m/z) = 342 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-C4-3. 2-cloro-5-(difluorometil)anilina.

[254] Para a solução de Int-C4-2 (991 mg, 2,9 mmol) em MeOH (1,5 mL) obtido acima foi adicionado HCl aquoso concentrado (4,76 mL, 58,0 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C por 30 minutos. Após a conclusão, a mistura foi diluída em água (30 mL) e então extraída com DCM (3 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 0-50% em hexanos como eluente, para fornecer o Int- C4-3. LC/MS(ES, m/z) = 178 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Composto Intermediário C4. 2-amino-4- (difluorometil)benzonitrila.

[255] À uma ampola de 20 mL foi adicionado zinco (10,93 mg, 0,167 mmol), cianeto de zinco (196 mg, 1,672 mmol), 2-cloro-5-(difluorometil)anilina (297 mg, 1,672 mmol) e t-BuXPhos Pd G3 (66,4 mg, 0,084 mmol). A ampola foi selada, evacuada e preenchida novamente com N2 três vezes. À mistura foi adicionada DMA (3 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 110 °C por 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado éter dietílico (50 mL), então, a mistura foi filtrada através de Celite® (terra diatomácea). O filtrado foi lavado com água (3 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 0-65% em hexanos como eluente, rendendo o Intermediário C4. LC/MS(ES, m/z) = 169 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO C5 Etapa A Etapa B Etapa C Intermediário C5 Etapa A - Síntese do Composto Int-C5-1. 4-(metilsulfonil)-2- nitrobenzamida.

[256] A uma mistura de ácido 4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzoico (1,5 g, 6,12 mmol) em DCM (35 mL) e DMF (0,024 mL, 0,306 mmol) foi adicionado cloreto de oxalila (0,803 mL, 9,18 mmol) gota a gota ao longo de 30 segundos. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos, altura em que a mistura se tornou uma solução. A outro frasco de 250 mL foi adicionada uma solução de amônia a 0,5 M (61,2 mL, 30,6 mmol) em dioxano. O frasco foi equipado com um funil de adição, ao qual foi adicionada a solução do cloreto ácido. O frasco contendo a amônia foi resfriado a 0 °C e, em então o cloreto ácido foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com DCM:MeOH (100 mL) 1:1 e filtrada. A torta de filtro foi lavada com DCM:MeOH 1:1 (5 x 50 mL). A solução foi concentrada para fornecer Int-C5-1. Etapa B - Síntese do Composto Int-C5-2. 4-(metilsulfonil)-2-

nitrobenzonitrila.

[257] À uma ampola de 40 mL foi adicionada Int-C5-1 (1,02 g, 3,13 mmol) e POCl3 (2,88 mL, 30,9 mmol). A ampola foi selada e então, equipada com uma entrada N2 e aquecida a 90 °C por 35 minutos. Após a conclusão, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi triturada com éter dietílico anidro (10 mL) e o sólido foi coletado por filtração, lavando com éter dietílico anidro (3 × 5 mL) para render Int-E5-2. LC/MS(ES, m/z) = 227 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Intermediário C5. 2-amino-4- (metilsulfonil)benzonitrila.

[258] À um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado Pd em carbono (119 mg, 0,112 mmol), 4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzonitrila (507 mg, 2,241 mmol) e EtOAc (20 mL). A mistura foi desgaseificada e então agitada sob um balão de hidrogênio por 60 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada através de Celite® (terra diatomácea) e lavada com MeOH. Os solventes do filtrado foram evaporados para fornecer o composto de título Intermediário C5. LC/MS(ES, m/z) = 197 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO C6 Etapa A Intermediário C6 Etapa A - Síntese do Composto Intermediário C6. 2-aminotereftalonitrila.

[259] À uma ampola de 4 mL foi adicionado XPhos (0,113 g, 0,237 mmol), acetato de paládio(II) (0,027 g, 0,119 mmol), hidrogenossulfato de potássio (0,032 g, 0,237 mmol) e DMA (2 mL). A mistura foi agitada a 65 °C por 15 minutos. À uma ampola de micro-ondas de 20 mL foi adicionado zinco (0,016 g, 0,237 mmol), dicianozinco (1,114 g, 9,49 mmol), 2,5-dibromoanilina (1,19 g, 4,74 mmol) e DMA (8 mL). À ampola de micro-ondas foi adicionada a mistura de catalisador da ampola de 4 mL. A mistura resultante foi agitada e aquecida a 130 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura foi diluída em éter dietílico (70 mL) e lavada com água (3 × 70 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e os solventes foram evaporados, rendendo o Intermediário C6.

[260] Os intermediários na seguinte Tabela E foram preparados usando um procedimento similar ao intermediário C1, substituindo os intermediários e materiais de partida apropriados.

TABELA E Estrutura m/z [M + Intermediário Na]+ Nome observado C2 330 2-((((2,4-dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-4- metilbenzonitrila C3 350 4-cloro-2-(((((2,4- dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)benzonitrila C7 346 2-((((2,4-dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-3-

metoxibenzonitrila

C8 366

4-(difluorometil)-2-((((2,4- dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)benzonitrila

C9 394

2-((((2,4-dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-4- (metilsulfonil)benzonitrila

C10 341

2-((((2,4- dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)tereftalonitrila

INTERMEDIÁRIO D1

Etapa A Etapa B

Etapa C Etapa D

Intermediário D1

Etapa A - Síntese do Composto D1-1. terc-butil (R)-3- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato.

[261] Uma solução de metanol (50 mL) de 1-(terc-butil) 3-metil(R)- piperidina-1,3-dicarboxilato (13,3 g, 51,7 mmol) e hidrato de hidrazina (13,0 g, 259 mmol) foi agitada a 80 °C por 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com metanol a 0-10% em diclorometano como eluente para proporcionar o composto de título D1-1. LC/MS(ES, m/z) = 244 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto D1-2. terc-butil (R)-3-(2-(2-cloro-8- metoxiquinazolin-4-il)hidrazina-1-carbonil)piperidina-1-carboxilato.

[262] À uma solução tetrahidrofurano (200 mL) de D1-1 (11,2 g, 46,1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (12,0 g, 92 mmol) a 70 °C foi adicionada gota a gota uma solução de tetrahidrofurano (150 mL) de 2,4-dicloro-8- metoxiquinazolina (10,4 g, 35 mmol) ao longo de 20 minutos. A mistura reacional resultante foi agitada a 70 °C por 12 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com diclorometano (100 mL), e então lavada com água (50 mL × 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título D1-2. LC/MS(ES, m/z) = 436 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Composto D1-3. terc-butil (R)-3-(2-(2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metoxiquinazolin-4-il)hidrazina-1- carbonil)piperidina-1-carboxilato.

[263] Uma solução de D1-2 (16 g, 37 mmol), 2,4-dimetoxibenzilamina (7,4 g, 44,4 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (9,5 g, 74 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL) foi agitada a 80 °C por 12 horas. Após a conclusão, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com Diclorometano (100 mL) e lavado com água (50 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para proporcionar o composto de título D1-3. LC/MS(ES, m/z) = 567 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Intermediário D1. terc-butil (R)-3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidina-1-carboxilato.

[264] Uma solução de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (100 mL) e D1-3 (21 g, 37 mmol) foi agitada a 140 °C por 12 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 20% em éter de petróleo como eluente para proporcionar o composto de título Intermediário D1. LC/MS(ES, m/z) = 549 [M+H]+.

[265] Os seguintes intermediários na Tabela F foram preparados usando um procedimento similar ao descrito para a preparação do INTERMEDIÁRIO D1, substituindo o éster apropriado e a 2,4-dicloroquinazolina apropriadamente substituída na Etapa A. Tabela F Estrutura m/z [M + H]+ Intermediário Nome observado D2 563 terc-butil 5-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo [1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidina-1- carboxilato

D3 567 terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidina-1- carboxilato

D4 585 rac-terc-butil 5-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato

D5 535 terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)pirrolidina-1- carboxilato

INTERMEDIÁRIO E1

Etapa A

Intermediário E1

Etapa A - Síntese do Intermediário E1. terc-butil (R)-3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidina-1-carboxilato.

[266] Uma solução de (R)-terc-butil 3-(hidrazinocarbonil)piperidina-1- carboxilato (1,66 g, 6,82 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada a C1 (2,1 g, 6,49 mmol) em tolueno (20 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 3 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e o tolueno foi removido. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com acetato de etila a 20-60% em hexanos como eluente para proporcionar o Intermediário E1. LC/MS(ES, m/z) = 549 [M+H]+.

[267] Os seguintes intermediários na Tabela G foram preparados de maneira similar ao descrito para a preparação do INTERMEDIÁRIO E1 com a hidrazida apropriada na Etapa A e a benzonitrila apropriadamente substituída Tabela G Estrutura m/z [M + H]+ Intermediário Nome observado E2 563 terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidina-1- carboxilato E3 567 terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidina-1-

carboxilato

E4 432

3-(5-((3,4-dimetilbenzil)amino)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexan-1-ol

E5 563 terc-butil (2S,5R e 2R,5S)-5-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato

E6 575 terc-butil 2-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato

E7 563 rac-terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)azepano-1-carboxilato

INTERMEDIÁRIO F1

Etapa A (+/-) sin Etapa B (+/-) sin Intermediário F1 Etapa A - rac, sin-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol

[268] Para uma mistura de 4-bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,6 mmol) e carbonato de césio (13,3 g, 40,8 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado cis-2,3- dimetiloxirano (2,38 ml, 27,2 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com DCM e lavado com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com EtOAc a 0-100% em hexanos como eluente para proporcionar rac, sin-3-(4- bromo-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol. LCMS (C7H11BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 219,

221. Etapa B - Síntese do Composto F1 rac-4-bromo-1-((2R,3R)-3-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)butan-2-il)-1H-pirazol

[269] À uma solução de rac, sin-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (1,10 g, 5,02 mmol) em DCM (21 mL) foi adicionado 3,4-dihidro-2H-pirano (2,290 ml, 25,1 mmol) e PPTS (1,26 g, 5,02 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi diluída com DCM (5 mL), lavada com NaHCO3 sat., e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com EtOAc a 0-30% em hexanos como eluente para proporcionar o Intermediário F1. LCMS (C12H19BrN2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 304, 306.

[270] Os intermediários na seguinte Tabela H foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira similar à descrita para a preparação do Intermediário F1. Tabela H Estrutura m/z [M + H]+ Intermediário Nome observado (+/-) sin F2 318, 320 rac, sin-3-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il) butan-2-ol F3 304, 306 rac, anti-3-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1- il)butan-2-ol INTERMEDIÁRIO F4 Intermediário F4

[271] A uma mistura de 4-bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,6 mmol) e 3- bromo-3-metilbutan-2-ona (3,37 g, 20,4 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado carbonato de césio (6,65 g, 20,4 mmol). A mistura foi aquecida a 65 °C por 16 h. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com acetato de etila (30 mL). Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com EtOAc a 3-30% em hexanos para proporcionar o Intermediário F4. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 231, 233. Exemplo 1 Preparação do composto do Exemplo 1 Etapa A Intermediário D1 Etapa B Exemplo 1 Etapa A - Síntese do Composto Int-1a. (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-metoxi- 2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[272] À uma solução do Intermediário D1 (8,2 g, 15 mmol) em 1,4- dioxano (20 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 4M em dioxano (18 mL, 75 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com uma solução de amônia a 7-N a 6% em metanol/diclorometano como eluente para proporcionar o Int-1a. LC/MS(ES, m/z) = 449 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Exemplo 1. (R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[273] Uma ampola de micro-ondas de 5 mL equipada com uma barra de agitação foi carregada com Int-1a (100 mg, 0,214 mmol), t-BuXPhos Pd G3 (68,1 mg, 0,086 mmol) e terc-butóxido de sódio (82 mg, 0,86 mmol) sob nitrogênio. A esta mistura foi adicionado 1-(3-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

(94 mg, 0,429 mmol) em THF (4 mL). A mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 10 minutos. A ampola foi então selada com uma tampa e agitada a 90 °C por 16 horas. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e, então filtrada para remover os precipitados sólidos. O filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (0,5 mL) e o resíduo foi agitado a 50 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (Sunfire prep C18 OBD, 10 uM, coluna de 30x150 mm) com MeCN/H2O a 0-100% com TFA a 0,1% como eluente, rendendo o composto de título Exemplo 1 da invenção. LC/MS(ES, m/z) = 437 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 – 7,27 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 11,6, 3,3 Hz, 1H), 3,48 – 3,35 (m, 2H), 2,98 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,76 – 2,54 (m, 1H), 2,40 – 2,19 (m, 1H), 2,06 – 1,75 (m, 3H), 1,17 (s, 6H).

[274] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 1 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento usado para preparar o Exemplo 1, substituindo o haleto de arila de partida apropriado. Tabela 1 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 2 447 (R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina 3 415

(R)-2-(1-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

4 393

(R)-2-(1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

5 407

(R)-2-(1-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

6 421

(R)-2-(1-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

7 405

(R)-2-(1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

8 433

(R)-2-(1-(1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- 7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

10 393

(R)-2-(1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

11 407

(R)-7-metoxi-2-(1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

12 416

(R)-7-metoxi-2-(1-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

13 405 (R)-2-(1-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3- il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina

(R)-2-(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

15 407

(R)-2-(1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

16 419

(R)-2-(1-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3- il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

17 379

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

18 419

(R)-2-(1-(1-ciclobutil-1-H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7-

metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

19 429

(R)-7-metoxi-2-(1-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

20 419

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

21 449

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina

22 451

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1H-pirazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina

(R)-1-((4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol

24 463

(1R,2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclohexan- 1-ol

25 463

(1S,2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclohexan- 1-ol

26 464

(R)-2-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-N,2-

dimetilpropanamida

27 493

(1S,2S,6R)-6-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-1-metilciclohexano-1,2-diol

28 451

Ácido (R)-2-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanóico

29 449

(1S,3S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)ciclopentan-1-ol

30 451

(R)-1-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-

c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

31 461

(R)-2-(1-(1-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina

32 463

(R)-1-((4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol

33 451

(R)-1-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

34 463

(R)-1-((4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol

35 449

(R)-3-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclobutan-1-ol

36 478

(R)-2-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-N-etil-2- metilpropanamida

37 504

(R)-2-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-N- ciclobutil-2-metilpropanamida

(R)-2-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-N- isopropil-2-metilpropanamida

39 421

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

40 465

(R)-3-((4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)pentan-3-ol

41 463

(R)-1-((4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclopentan-1-ol

(1S,2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclohexan-1-ol

43 477

(1S,2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclohexan-1-ol

44 477

(R)-1-((4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclohexan-1-ol

45 434

7-metoxi-2-((R)-1-(1-((R)-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R)-7-metoxi-2-(1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina

47 463

(R)-7-metoxi-2-(1-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina

48 499

(R)-2-(1-(3-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina

49 499

(R)-2-(1-(5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-

pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina

50 448

7-metoxi-2-((R)-1-(1-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina

51 447

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

52 505

(R)-1-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

53 487

(R)-1-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-(difluorometil)-1H-

pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

54 437

(R)-2-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-1-ol

55 365

(R)-2-(1-(1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

56 463

7-metoxi-2-((3R)-1-(1-(2-metoxiciclopentil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

57A, 57B 435

7-metoxi-2-((R)-1-(1-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina,

7-metoxi-2-((R)-1-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina O precursor foi resolvido por coluna AD-H de 21 × 250 mm com EtOH a 55% (DIPA a 0,2%) como cossolvente

(1R,2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 58A, 58B c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- 449 il)ciclopentan-1-ol, (1S,2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)ciclopentan-1-ol O precursor foi resolvido por coluna Whelko-1 de 21 × 250 mm com MeOH/ACN a 50% 1:1 (DIPA a 0,2%) como cossolvente

59A, 59B 463 (1S,2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclopentan-1-ol, (1R,2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1-

metilciclopentan-1-ol

O precursor foi resolvido por coluna Quiral AD-3, 21 × 250 mm com EtOH a 40% (DEA a 0,2%) como cossolvente

(1R,2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 60A, 60B 435 c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan- 1-ol, (1S,2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan- 1-ol O precursor foi resolvido por coluna Quiral AD-3 de 21 × 250 mm com EtOH a 40% (DEA a 0,2%) como cossolvente

2-((R)-1-(1-((S)-3,3-dimetilbutan-2-il)-1H-pirazol-4- 61A, 61B 451 il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina, 2-((R)-1-(1-((R)-3,3-dimetilbutan-2-il)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina O precursor foi resolvido por coluna AD-H de 21 × 250 mm com IPA a 45% (DIPA a 0,2%) como cossolvente

(R)-1-(3-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

63 437

(R)-1-(3-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

64 438

(R)-1-(3-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

65 438

(R)-1-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2- metilpropan-2-ol

379 66

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

67 380

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

68 450

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,4- triazol-3-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina

69 448

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol- 3-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina

70 394

(R)-2-(1-(2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

71 421

(R)-7-metoxi-2-(1-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina

72 450

(R)-7-metoxi-2-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-1,2,3- triazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina

73 448

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,3-triazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina

74 393

(R)-2-(1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

75 380

(R)-7-metoxi-2-(1-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

76 379

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

77 447

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

79 394

(R)-2-(1-(1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piperidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

80 365

(R)-2-(1-(1H-imidazol-2-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

81 379

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

82 381

(R)-7-metoxi-2-(1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

83 380

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

84 419

(R)-2-(1-(2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-5-il)piperidin- 3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

422 85

(R)-2-(1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

86 379

(R)-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R)-4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

88 406

(R)-5-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

89 434

(R)-4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-isopropilpiridin-2(1H)- ona

90 456

(R)-4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-metilquinolin-2(1H)-ona

91 420

(R)-4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-

c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-etilpiridin-2(1H)-ona

92 442

(R)-5-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-(difluorometil)piridina- 2(1H)-ona

93 420

(R)-5-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)- ona

94 488

(R)-5-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-6-metil-1-(2,2,2- trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona

95 432

(R)-5-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-ciclopropilpiridin-2(1H)- ona

(R)-5-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-isopropilpiridin-2(1H)- ona

97 474

(R)-5-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona

98 407

(R)-6-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona

99 474

(R)-5-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1-metil-3- (trifluorometil)piridin-2(1H)-ona

(R)-2-(1-(6-(difluorometoxi)-5-metilpiridin-3-il)piperidin- 3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

101 391

(R)-7-metoxi-2-(1-(3-metilpirazin-2-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

102 377

(R)-7-metoxi-2-(1-(pirazin-2-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

103 391

(R)-7-metoxi-2-(1-(6-metilpirazin-2-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

104 445

(R)-7-metoxi-2-(1-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R)-2-(1-(5-ciclopropilpirazin-2-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

106 391

(R)-7-metoxi-2-(1-(5-metilpirazin-2-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

107 419

(R)-2-(1-(6-isopropilpiridazin-3-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

108 444

(R)-7-metoxi-2-(1-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

109 445

(R)-7-metoxi-2-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R)-2-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

111 445

(R)-7-metoxi-2-(1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

112 444

(R)-7-metoxi-2-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

113 394

(R)-2-(1-(5-fluoropiridin-3-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

114 443

(R)-7-metoxi-2-(1-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R)-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

116 444

(R)-7-metoxi-2-(1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

117 377

(R)-7-metoxi-2-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

118 444

(R)-7-metoxi-2-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

119 376

(R)-7-metoxi-2-(1-(piridin-2-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

EXEMPLO 120

Preparação do composto do Exemplo 120 Tr=tritil Etapa A Etapa B Etapa C Exemplo 120 Etapa A - Síntese do Composto Int-120a. (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7- metoxi-2-(1-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina.

[275] À uma ampola reacional contendo (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7- metoxi-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (100 mg, 0,223 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado 4-bromo-1-tritil-1H-pirazol (217 mg, 0,557 mmol), metanossulfonato (2-di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’- amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (t-BuXPhos Pd G3 53,1 mg, 0,067 mmol) e terc- butóxido de sódio (64,3 mg, 0,669 mmol). A mistura reacional resultante foi purgada com N2 por 10 minutos, depois selada e aquecida a 90 °C por 10 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi purificada por placas preparativas de TLC de sílica gel com MeOH a 4% em DCM como eluente para proporcionar o composto de título Int-120a. LC/MS(ES, m/z) = 757 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-120b. (R)-2-(1-(1H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[276] A uma solução agitada de Int-120a (122 mg, 0,161 mmol) em MeOH

(2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio em dioxano (403 µL, 1,61 mmol) e, em seguida, agitou-se à temperatura ambiente por 1 hora. Após a conclusão, a reação foi concentrada para fornecer Int-120b. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(ES, m/z) = 515 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Exemplo 120. (R)-2-(1-(1-(2-amino-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[277] Uma mistura de Int-120b (23 mg, 0,045 mmol), 2,2-dióxido de terc- butil 4,4-dimetil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato (22,46 mg, 0,089 mmol) e 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepina (13,61 mg, 0,089 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi aquecida em reator de micro-ondas a 130 °C por 6 horas. A reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando coluna C18 (Coluna Sunfire prep C18 OBD 10uM de 30x150 mm) e acetonitrila/água a 10%-100% com TFA a 0,1% como eluente para fornecer o intermediário bruto.

[278] O intermediário acima foi então adicionado a 1 mL de TFA e aquecido a 60 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e então concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa usando coluna C18 (coluna Sunfire prep C18 OBD 10uM de 30x150 mm) e acetonitrila/água a 10%-100% com TFA a 0,1% como eluente para fornecer 120. LC/MS(ES, m/z) = 436 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,80 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 2H), 3,09 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 2,11 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,62 (m, 2H), 1,31 (s, 6H).

[279] Os exemplos de compostos da invenção mostrados na Tabela 2 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento usado para preparar o Exemplo 120, usando o haleto de alquila apropriado em vez de

2,2-dióxido terc-butil 4,4-dimetil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato na Etapa C.

Tabela 2 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado

121 469

(R)-3-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)1,1-dióxido de tietano

122 497

(R)-4-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)tetrahidro- 2H-1,1-dióxido de tiopirano

EXEMPLO 123 A Preparação do Composto do Exemplo 123

Etapa A Etapa B Exemplo 123 Etapa A - Síntese do Composto Int-123a. (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7- metoxi-2-(1-(1-((metiltio)metil)-1H-pirazol-4-il) piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[280] Uma mistura do Int-120b (269 mg, 0,488 mmol) e (clorometil)(metil)sulfano (49,2 µL, 0,586 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionada a carbonato de césio (318 mg, 0,976 mmol). A mistura resultante foi agitada a 75 °C durante a noite e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e DCM. A camada de DCM foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 5% em DCM como eluente para fornecer o composto de título Int-123a. LC/MS(ES, m/z) = 575 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Exemplo 123. (R)-7-metoxi-2-(1-(1- ((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina.

[281] À uma solução do Int-123a (95 mg, 0,165 mmol) em MeOH (551 µL) e água (551 µL) foi adicionado OXONE® (peroximonossulfato de potássio, 203 mg, 0,331 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura reacional foi então concentrada. O resíduo resultante foi então diluído com água e DCM. A camada de DCM foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH/DCM a 10% como eluente para fornecer o composto de título Exemplo 123. LC/MS(ES, m/z) = 457 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (s, 2H), 7,75 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75 – 3,63 (m, 1H), 3,42 – 3,26 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,93 – 2,89 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (br. s, 1H), 1,87 – 1,76 (m, 2H), 1,24 (s, 1H). EXEMPLOS 124A e 124B A Preparação dos Compostos dos Exemplos 124A e 124B Etapa A Etapa A - Síntese do Composto 124A, 124B. (R)-3-((4-((R)-3-(5-amino-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclopentan-1-ona, (S)-3-((4-((R)-3-(5-amino-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclopentan-1-ona.

[282] À uma ampola reacional contendo Int-1a (100 mg, 0,223 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado (1S,2S)-4-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2- fluorociclopentanol (35,2 mg, 0,134 mmol), metanossulfonato(2-di-t- butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil) (2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (t-BuXPhos Pd G3, 31,9 mg, 0,040 mmol) e terc-butóxido de sódio (77 mg, 0,803 mmol). A mistura reacional resultante foi borbulhada através de N2 por 10 minutos, então a ampola foi selada e aquecida a 90 °C por 10 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi purificada por placas preparativas de TLC de sílica gel com MeOH a 4% em DCM como eluente para proporcionar um isômero 22 mg mais polar e um isômero 21 mg menos polar.

[283] Ao isômero 21 mg menos polar acima foi adicionado 1mL de TFA, e a mistura foi aquecida a 60 °C por 1 h. As misturas resultantes foram então purificadas por HPLC de fase reversa preparativa usando coluna C18 (coluna Sunfire prep C18 OBD 10uM de 30x150 mm) e acetonitrila a 10%-100% em água com TFA a 0,1% como eluente para fornecer o Exemplo 124A.

[284] 124A: LC/MS(ES, m/z) = 461 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol- d4) δ 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 12,7, 3,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,86 - 3,73 (m, 1H), 3,48 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,27 - 3,15 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,97 - 2,81 (m, 1H), 2,46 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,11 - 1,84 (m, 4H).

[285] Ao isômero mais polar de 22 mg acima, foi adicionado 1mL de TFA e a mistura foi aquecida a 60 °C por 1h. As misturas resultantes foram então purificadas por HPLC de fase reversa preparativa usando coluna C18 (Coluna Sunfire prep C18 OBD 10uM de 30x150 mm) e acetonitrila a 10%-100% em água com TFA a 0,1% como eluente para fornecer o Exemplo 124B.

[286] 124B: LC/MS(ES, m/z) = 461 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 1H), 4,36 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,97 - 2,81 (m, 1H), 2,46 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 1H) , 2,25 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,13 - 1,84 (m, 4H). EXEMPLO 125 A Preparação do Composto do Exemplo 125

Etapa A Etapa B Etapa C Exemplo 125 Etapa A - Síntese do Composto Int-125a. (R)-5-amino-2-(1-(1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-7-ol.

[287] À uma solução 7 (30mg, 0,074 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi adicionado BBr3 (0,056 mL, 0,593 mmol) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 100 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e 5 mL de água foram adicionados. A mistura foi então basificada para pH 8~9 e extraída com DCM (3 × 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para proporcionar o Int-125a. LC/MS(ES, m/z) = 391 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-125b. (R, E)-N’-(2-(1-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-7-hidroxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-il)-N,N- dimetilformimidamida.

[288] À uma solução Int-125a (20 mg, 0,051 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionado N,N-dimetilformamida (22,46 mg, 0,307 mmol) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 40 °C por 18 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada, diluída com DCM (15 mL) e então lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por placa preparativa de TLC de sílica gel com MeOH a 10% em DCM como eluente para proporcionar o Int-125b. LC/MS(ES, m/z) = 446 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Exemplo 125. (R)-2-(1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-7-(difluorometoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[289] A uma mistura agitada de Int-125b (20 mg, 0,045 mmol) em ACN:H2O 1:1 (1,0 mL) a -78°C foi adicionado 2-cloro-2,2-difluoro-1-feniletanona (42,8 mg, 0,224 mmol) e KOH (52,9 mg, 0,943 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 °C por 18 horas. Após a conclusão, a mistura foi resfriada, diluída com DCM (20 mL) e então, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placa preparativa de TLC de sílica gel com MeOH a 10% em DCM como eluente para proporcionar o Exemplo 125. LC/MS(ES, m/z) = 441 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,74 (br d, J = 10,96 Hz, 1H), 3,54 (tt, J = 7,13, 3,62 Hz, 1H), 3,34-3,41 (m, 2H), 2,96 (t, J = 11,18 Hz, 1H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 2H), 1,81-1,98 (m, 4H), 0,96-1,01 (m, 2H), 0,81-0,96 (m, 2H )

[290] O composto exemplar da invenção mostrado na Tabela 3 foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento usado para preparar o Exemplo 125, substituindo os materiais de partida apropriados. Tabela 3 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 126 415

(R)-7-(difluorometoxi)-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina EXEMPLO 127 A Preparação do Composto do Exemplo 127 Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Etapa E Exemplo 127 Etapa A - Síntese do Composto Int-127a. terc-butil 4-(hidrazinocarbonil)-2- azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato.

[291] A uma solução agitada de 2-terc-butil 4-metil 2- azabiciclo[2.1.1]hexano-2,4-dicarboxilato (1 g, 4,14 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (4,15 g, 83 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 5 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada para dar o Int-127a bruto. Foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS(ES, m/z) = 242 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-127b. terc-butil4-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato.

[292] A uma solução agitada de Int-127a (210 mg, 0,870 mmol) em NMP (2 mL) foi adicionado 2-((((2,4-dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-3- metoxibenzonitrila(C7, 298 mg, 0,923 mmol). A mistura foi agitada a 170 °C sob aquecimento por micro-ondas por 1,5 horas. Após a conclusão, a mistura foi diluída em água (30 mL) e então extraída com DCM (20 mLx2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila a 0~30% em éter de petróleo como eluente para proporcionar Int-127b. LC/MS(ES, m/z) = 547 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-127c. 2-(2-azabiciclo[2.1.1]hexan-4-il)- N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[293] Uma solução de Int-127b (200 mg, 0,366 mmol) em ácido fórmico (2 mL) foi agitada a 15 °C por 5 h. Após a conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (20 mL), lavado com solução aquosa de NaHCO3 (20 mL) e salmoura (10 mL) e, então, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para proporcionar o Int-127c bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(ES, m/z) = 447 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Composto Int-127d. N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-metoxi- 2-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina.

[294] À uma solução Int-127c (20 mg, 0,045 mmol), 4-bromo-1-metil-1H- pirazol (22 mg, 0,137 mmol) e t-Bu X-Phos Pd G3 (11 mg, 0,014 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado de terc-butóxido de sódio (18 mg, 0,187 mmol) sob N2. A mistura resultante foi então agitada a 100 °C por 16 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placa preparativa de TLC de sílica gel com EtOAc a 50% em hexanos como eluente para proporcionar o Int-127d. LC/MS(ES, m/z) = 527 [M+H]+. Etapa E - Síntese do Exemplo 127. 7-metoxi-2-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 2-azabiciclo[2.1.1]hexan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[295] À uma solução Int-127d (18 mg, 0,034 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura reacional foi agitada à 45 °C por 16 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa usando coluna C18 (coluna Sunfire prep C18 OBD 10uM 30x150 mm) e ACN/H2O a 0-100% (0,1% TFA) como eluentes para proporcionar o composto de título 127. LC/MS(ES, m/z) = 377 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 0,88, 7,89 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,94-3,97 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 2,29-2,36 (m, 2H). EXEMPLOS 128A e 128B A Preparação dos compostos dos Exemplos 128A e 128B Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Exemplos 128A e 128B Etapa A - Síntese do Composto Int-128a. rac, cis-etil 2-metil-1-(1-metil-1H-

pirazol-4-il)piperidina-3-carboxilato.

[296] À uma solução rac, cis-etil 2-metilpiperidina-3-carboxilato (40 mg, 0,234 mmol) e 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (113 mg, 0,701 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado metanossulfonato (2-di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’- bifenil) (2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (55,7 mg, 0,070 mmol) e terc- butóxido de sódio (90 mg, 0,934 mmol) sob N2 na glove box. A mistura resultante foi então agitada a 100 °C por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por coluna C18 de fase reversa com ACN/água a 0-100% (0,1% TFA) como eluentes para fornecer o composto de título Int-128a. LC/MS(ES, m/z) = 252 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-128b. rac, cis-2-metil-1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida.

[297] A uma solução agitada de Int-128a (30 mg, 0,119 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (120 mg, 2,387 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 16 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por coluna C18 de fase reversa com ACN/água a 0-100% (0,1% TFA) como eluentes para fornecer o composto de título Int-128b. LC/MS(ES, m/z) = 238 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-128c.

[298] Para uma solução agitada de Int-128b (20 mg, 0,084 mmol) em NMP (0,5 mL) foi adicionado 2-((((2,4-dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-3- metoxibenzonitrila(C7, 30 mg, 0,093 mmol). A mistura resultante foi agitada a 170 °C sob aquecimento por micro-ondas por 1,5 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi purificada por coluna C18 de fase reversa com ACN/água a 0-100% (0,1% TFA) como eluentes para fornecer Int-128c. LC/MS(ES, m/z) = 544 [M+H]+. Etapa C - Síntese dos Exemplos 128A e 128B.

[299] À uma solução Int- 128c (15 mg, 0,028 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura reacional foi agitada a 45 °C por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada, concentrada e então purificada por coluna C18 de fase reversa com ACN/água a 0-100% (0,1% TFA) como eluentes para fornecer o composto racêmico 128. O produto foi então resolvido por SFC (coluna Chiralpak AD-3 com 40% de EtOH como cossolvente) para proporcionar os compostos de título Exemplo 128A (pico 1) e Exemplo 128B (pico 2).

[300] 128A: LC/MS(ES, m/z) = 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 7,84-7,91 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,05-3,18 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 1H), 2,04-2,05 (m, 1H), 2,03-2,16 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 1H), 0,94-0,96 (m, 3H).

[301] 128B: LC/MS(ES, m/z) = 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,39 (t, J = 8,11 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (q, J = 7,31 Hz, 1H), 3,08- 3,29 (m, 3H), 2,16 (br d, J = 4,38 Hz, 2H), 1,99 (br s, 2H), 1,01 (d, J = 6,14 Hz, 3H). EXEMPLO 129 A Preparação do Composto do Exemplo 129 Exemplo 129

[302] O Exemplo 129 foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento usado para preparar os compostos do Exemplo 128A e 128B exceto pela ausência de resolução quiral, substituindo o haleto de arila de partida apropriado.

[303] 129: LC/MS(ES, m/z) = 419 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4)

δ 8,08-8,14 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,51-7,63 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 3H), 3,58-3,70 (m, 2H), 2,48-2,61 (m, 2H), 2,20-2,27 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 1,05-1,12 (m, 2H), 0,98-1,05 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 3H). EXEMPLOS 130A e 130B A Preparação dos compostos dos Exemplos 130A e 130B Etapa A Intermediário E6 Etapa B Exemplos 130A e 130B Etapa A - Síntese do Composto Int-130a. 2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)- N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[304] Uma solução do Intermediário E6 (141 mg, 0,245 mmol) em ácido fórmico (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Após a conclusão, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com DCM (20 mL), lavado com solução aquosa de NaHCO3 (20 mL), salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO, anidro filtrado e concentrado para proporcionar o Int-130a bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação. LC/MS(ES, m/z) = 475 [M+H]+. Etapa B - Síntese dos Exemplos 130A e 130B.

[305] Uma ampola de micro-ondas de 5 mL equipada com uma barra de agitação foi carregada com Int-130a (68 mg, 0,143 mmol) e THF (896 µL). À mistura foi adicionado 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (46 mg, 0,287 mmol), seguido por t-BuXPhos Pd G3 (45,5 mg, 0,057 mmol) e terc-butóxido de sódio (55,1 mg, 0,573 mmol). A mistura foi purgada com N2 por 10 minutos. A ampola foi então selada com uma tampa e a mistura foi aquecida a 90 °C por 12 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada, filtrada, lavada com DCM e os filtrados combinados concentrados. Em seguida, o resíduo resultante foi dissolvido em TFA (552 µL, 7,16 mmol) e aquecido a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente e a reação arrefecida com solução aquosa de NaHCO3 saturado e diluída com DCM. A camada de DCM foi coletada usando um separador de fase e então, concentrada. O resíduo resultante foi purificado por coluna C18 de fase reversa (coluna Sunfire prep C18 OBD 10uM 30x150 mm) com ACN/água a 0-100% (0,1% TFA) como eluentes para fornecer os compostos de título Exemplo 130A (Pico 1) e Exemplo 130B (Pico 2) como diastereômeros racêmicos.

[306] 130A (pico 1): LC/MS(ES, m/z) = 405 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 149,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,02 (m, 5H).

[307] 130B (pico 2): LC/MS(ES, m/z) = 405 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 33,8 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 4,37 (br. s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,64 (s, 2H), 1,79 (d, J = 35,3 Hz, 5H). EXEMPLOS 131A e 131B A Preparação dos compostos dos Exemplos 131A e 131B

Etapa A Etapa B Etapa C Etapa E Etapa D Etapa F Etapa G Exemplos 131A e 131B Etapa A - Síntese do Composto Int-131a (2-ciano-6-fluorofenil)carbamato de etila.

[308] Um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 2-amino-3-fluorobenzonitrila (25,016 g, 184 mmol) e cloroformato de etila (225 mL, 2339 mmol). O frasco de reação foi equipado com um super condensador de refluxo resfriado a ar e aquecido ao refluxo por 6 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. Hexanos (150 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada brevemente. O sólido foi filtrado com sucção a vácuo sob o fluxo de nitrogênio para render o composto de título Int-131a. LC/MS(ES, m/z) = 209 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-131b. rac-terc-butil 3-(7-fluoro-5- hidroxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carboxilato.

[309] Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com Int-131a (5,4 g, 25,9 mmol) e terc-butil 3- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato (6,94 g, 28,5 mmol). O material foi suspenso em NMP (27,0 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 160 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com 25 mL de água para causar a separação de um resíduo pegajoso. A mistura foi sonicada durante 30 min para dar uma suspensão. A suspensão foi filtrada para render o composto de título Int-131b. LC/MS (ES, m/z) = 410 [M+Na]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-131c. rac-terc-butil 3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-fluoro-[1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidina-1-carboxilato.

[310] A uma mistura agitada de Int-131b (2,0 g, 5,16 mmol), BOP (5,94 g, 13,42 mmol) em acetonitrila (30,4 mL) foi adicionado DBU (2,412 mL, 16,00 mmol) gota a gota e a mistura de reação foi então agitada por 30 minutos. Em seguida, foi adicionada (2,4-dimetoxifenil)metanamina (2,404 mL, 16,00 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. Após a conclusão, a reação do bruto foi suspensa em EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com HCl a 1M (10 mL), NaOH a 1M (10 mL) e salmoura (20 mL) e, em seguida, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 0- 50% em hexanos como eluente render o composto de título Int-131c. LC/MS(ES, m/z) = 537 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Composto Int-131d. rac-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7- fluoro-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[311] Uma ampola de cintilação de 20 mL equipada com uma barra de agitação foi carregada com Int-131c (356 mg, 0,663 mmol) e ácido fórmico (1,908 mL, 49,8 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada, diluída com 50 mL de DCM e lavada com solução 50 mL de NaHCO3 saturado. A camada de DCM foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 10-20% em DCM como eluente para render o composto de título Int-131d. LC/MS(ES, m/z) = 437 [M+H]+. Etapa E - Síntese do Composto Int-131e. rac-N-(3,5-dimetoxilbenzil)-7- fluoro-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4] triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina

[312] Uma ampola de micro-ondas de 20 mL equipada com uma barra de agitação foi carregada com Int- 131d (0,235 g, 0.524 mmol) e THF (5,88 ml). À mistura foi adicionado 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,217 mL, 2,096 mmol), seguido por t-BuXPhos Pd G3 (0,166 g, 0,210 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,201 g, 2,096 mmol). A mistura foi purgada com N2 por 10 minutos. A ampola foi então selada com uma tampa nova e a mistura aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi então resfriada, filtrada, lavada com DCM e os filtrados combinados, concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 0-10% em DCM como eluente, rendendo o composto de título Int-131e. LC/MS(ES, m/z) = 517 [M+H]+. Etapa F - Síntese dos Exemplos 131A e 131B. (R ou S)-7-fluoro-2-(1-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e (S ou R)-7-fluoro-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina.

[313] TFA (477 µL, 6,19 mmol) foi adicionado a Int-131e (64 mg, 0,124 mmol) em uma ampola de cintilação de 20 mL equipada com uma barra de agitação e aquecido a 50 °C por 3 horas. A pasta fluida foi então concentrada, arrefecida com 1 mL de NH3 a 7N em MeOH e concentrada. O resíduo resultante foi triturado com MeCN e filtrado, então a torta de filtro foi resolvida por SFC com coluna CCC (ChromegaChiral™) e MeOH a 40% com DMEA a 0,25% como cossolvente para fornecer os compostos de título Exemplos 131A (pico 1) e 131B (pico 2).

[314] 131A (pico 1): LC/MS(ES, m/z) = 367 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 – 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,30 – 3,22 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,16 (br. s, 1H), 1,92 – 1,62 (m, 3H).

[315] 131B (pico 2): LC/MS(ES, m/z) = 367 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 10,2, 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 11,4, 3,7 Hz, 1H), 3,30 – 3,22 (m, 1H), 2,85 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,93 – 1,60 (m, 3H).

[316] Os compostos da invenção mostrados na Tabela 4 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento usado para preparar os Exemplos 131A e 131B, substituindo o haleto de arila de e a benzonitrila de partida apropriados. Tabela 4 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 132A (Pico1) e 383 132B (Pico 2) ((R)-7-cloro-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, ((S)-7-cloro-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-

[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, O intermediário preparado na etapa análoga à da Etapa E na preparação dos Exemplos 131A e 131B foi resolvido via SFC quiral com uma coluna Chiral Technologies AS-H de 21 × 250 mm com MeOH:ACN 1:1 (DMEA a 0,2%) como cossolvente 133 409 rac-7-cloro-2-(1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (os enantiômeros não foram separados na última etapa) EXEMPLOS 134A e 134B A Preparação dos compostos dos Exemplos 134A e 134B Etapa A Etapa B Intermediário E4 Etapa C Exemplo 131A e Exemplo 131B Etapa A - Síntese do Composto Int-134a. 3-(5-((3,4-dimetilbenzil)amino)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexan-1-ona.

[317] A uma solução agitada do Intermediário E4 (1g, 2,157 mmol) em

DCM (5 mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (1,830 g, 4,31 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc/hexano a 0-65% como eluentes para obter o Int-134a. LC/MS(ES, m/z) = 430 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-134b. 3-(5-((3,4-dimetilbenzil)amino)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)ciclohexan-1-ol.

[318] À uma solução agitada de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (209 mg, 1,300 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado n-butil-lítio em hexanos (0,7 mL, 1,750 mmol) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 20 min, e então Int-134a (150 mg, 0,325 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado a -78°C. A mistura resultante foi aquecida lentamente a 15 °C por 4 horas. Após a conclusão, a reação foi então arrefecida com solução de NH4Cl aquoso (40 mL) e então extraída com DCM (40 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 5% em DCM como eluente, para fornecer o Int-134b. LC/MS(ES, m/z) = 544 [M+H]+. Etapa C - Síntese dos Compostos 134A e 134B.

[319] A uma solução agitada de Int-134b (70 mg, 0,129 mmol) em DCM (2 mL)/Água (1 mL) foi adicionado 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (58 mg, 0,256 mmol) a 15 °C. A reação resultante foi agitada a 15 °C por 2 horas, e. após a conclusão, diluída com 10 mL de DCM e, em seguida, lavada com solução de Na2SO3 aquoso (2 mL). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa usando coluna Prep OBD C18 e ACN/água a 0-100% (NH4OH a 0,04%) como eluente para fornecer os compostos de título Exemplo 134A (pico 1) e Exemplo 134B (Pico 2).

[320] 134A: LC/MS(ES, m/z) = 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ

7.78 (dd, J = 0,9, 8,07 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,36 (s, 1H), 3,00 (tt, J = 3,6, 11,28 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,87 (td, J = 3,9, 13,21 Hz, 1H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 1H).

[321] 134B: LC/MS(ES, m/z) = 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,46 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,31 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,21 (br s, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,01 (br s, 1H), 1,62-1,80 (m, 3H). EXEMPLO 135 A Preparação do Composto do Exemplo 135 Etapa A Etapa B Trans Trans Exemplo 135 Intermediário B11 Etapa A - Síntese do Composto Int-135a. (1R,3R ou 1S,3S)-3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol.

[322] À uma ampola de 20 mL foi adicionado (1R,3R ou 1S,3S)-3-hidroxi- 3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbohidrazida (35,0 mg, 0,118 mmol), 2-((((2,4-dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-3- metoxibenzonitrila (Intermediário C7, 49,6 mg, 0,154 mmol), dioxano (0,5 mL) e AcOH (3 µL, 0,06 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 65 °C por 2 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc:EtOH (3:1) a 0-100% em hexanos para proporcionar o composto de título Int-135a. LC/MS(ES, m/z) = 602 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto 135. (1R,3R ou 1S,3S)-3-(5-amino-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol- 4-il)ciclohexan-1-ol.

[323] À uma ampola de 20 mL foi adicionado DDQ (30,3 mg, 0,133 mmol), DCM (1,0 mL) e água (0,05 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C. À mistura foi adicionado o Int-135a (53,5 mg, 0,089 mmol) como uma solução em DCM (1 mL). A mistura foi agitada por 4 horas. À mistura foi adicionado KOH aquoso a 1 M (20 mL), e a mistura foi então extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc:EtOH (3:1) a 0-100% em hexanos como eluente. O resíduo resultante foi adicionalmente resolvido por SFC com coluna OJ-H e MeOH a 20% (Modificador de NH4OH) como cossolvente para proporcionar o composto de título Exemplo 135. LC/MS(ES, m/z) = 452 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 – 7,10 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 – 3,40 (m, 1H), 2,22 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,98 – 1,84 (m, 3H), 1,73 – 1,58 (m, 3H), 1,16 – 0,89 (m, 9H). EXEMPLOS 136A, 136B, 136C e 136D A Preparação dos Compostos dos exemplos 136A, 136B, 136C e 136D

Etapa A Exemplo 136A, 136B, 136C, 136D Etapa A - Síntese dos Exemplos 136A, 136B, 136C e 136D. 7-metoxi-2-((1R, 3S)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclohexil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina, 7-metoxi-2-((1R,3R)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclohexil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, 7-metoxi-2-((1S, 3S)-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)ciclohexil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e 7-metoxi-2- ((1S,3R)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclohexil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina

[324] À uma solução agitada de Int-134b (60 mg, 0,110 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado trietilsilano (0,03 mL, 0,188 mmol) e TFA (1 mL, 12,98 mmol) a 15 °C. A mistura reacional resultante foi agitada a 15 °C por 3 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada para fornecer a N-(2,4-dimetoxibenzil)-7- metoxi-2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclohexil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina bruta.

[325] Ao resíduo bruto acima (58,5 mg, 0,111 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL, 12,98 mmol) a 15 °C. A mistura resultante foi agitada a 45 °C por 16 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa com uma coluna Prep OBD C18 e ACN/água a 0-100% (TFA a 0,1%) como eluente para proporcionar 136 racêmico. A mistura racêmica foi então resolvida por SFC com uma coluna Chiralpak AD e isopropanol a 40% (DEA a 0,05%) como cossolvente para fornecer o Exemplo 136A (pico 1), Exemplo 136B (Pico 2), Exemplo 136C (Pico 3), e Exemplo 136D (Pico 4).

[326] 136A: LC/MS(ES, m/z) = 378 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H), 5,93 (br s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H), 2,73 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,32-1,48 (m, 2H).

[327] 136B: LC/MS(ES, m/z) = 378 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93-7,98 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,10- 3,20 (m, 1H), 2,73 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,69-1,83 (m, 2H), 1,65 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,38-1,49 (m, 1H).

[328] 136C: LC/MS(ES, m/z) = 378 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H), 5,93 (br s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H), 2,73 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,32-1,48 (m, 2H).

[329] 136D: LC/MS(ES, m/z) = 378 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93-7,98 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,10- 3,20 (m, 1H), 2,73 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,69-1,83 (m, 2H), 1,65 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,38-1,49 (m, 1H). EXEMPLO 137 A Preparação do Composto do Exemplo 137 Etapa A Etapa B Exemplo 137 Intermediário B12

Etapa A - Síntese do Composto Int-137a. 1-(4-((1S,3R ou 1R,3S)-3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)ciclohexil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.

[330] À um frasco de 20 mL foi adicionado o Intermediário B12 (470 mg, 1,26 mmol), 2-((((2,4-dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-3- metoxibenzonitrila (Intermediário C7, 528 mg, 1,63 mmol), dioxano (5 mL) e AcOH (0,036 mL, 0,63 mmol). A mistura foi agitada a e então aquecida a 65 °C por 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com de EtOAc:EtOH (1:1) a 0-100% em hexanos como eluente, produzindo uma mistura de diastereômeros. A mistura foi resolvida por SFC com coluna Lux-3 e MeOH a 20% (Modificador de NH4OH a 0,1%) como cossolvente para proporcionar o enantiopuro, cis-diastereômero Int-137a (segundo pico de eluição). LC/MS(ES, m/z) = 586 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Exemplo 137. 1-(4-((1S,3R ou 1R,3S)-3-(5-amino-7- metoxi-[1,2,4]triazolo [1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexil)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol.

[331] À uma ampola de 4 mL foi adicionado Int-137a (10,9 mg, 0,019 mmol) e TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 65 °C por 2 horas. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado bicarbonato de sódio saturado (3 mL) e a mistura foi extraída com DCM (3 × 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc:EtOH (1:1) a 0- 100% em hexanos como eluentes para gerar o composto de título Exemplo 137. LC/MS(ES, m/z) = 436 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,09 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 11,9

Hz, 1H), 2,32 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,75 - 1,52 (m, 3H), 1,37 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,03 (s, 6H).

[332] O Exemplo 138 mostrado na Tabela 5 foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento usado para preparar o composto do exemplo 137, substituindo o Intermediário B13 pelo Intermediário B12 e os materiais de partida apropriados. Tabela 5 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 138 436 1-(4-((1R,3S ou 1S,3R)-3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexil)- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol EXEMPLOS 139A, 139B, 139C e 139D A Preparação dos Compostos dos Exemplos 139A, 139B, 139C e 139D

Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Etapa E Etapa F Etapa G Exemplos 139A, 139B, 139C, 139D Etapa A - Síntese do Composto Int-139a. 2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tetrahidro-2H-piran-4-il metanossulfonato.

[333] A uma solução agitada de but-3-en-1-ol (1,964 g, 27,2 mmol) e 1- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (2 g, 18,16 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado gota a gota ácido metanossulfônico (8,73 g, 91 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com DCM (80 mL), lavada com solução aquosa de Na2CO3 saturado (30mL), seca sobre Na2SO4 anidro, e filtrada. O filtrado foi então concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 20% em hexano como eluente para fornecer Int-139a. LC/MS(ES, m/z) = 260 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-139b. 2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrila.

[334] A uma solução agitada de Int-139a (3 g, 11,52 mmol) em DMF (35 mL) foi adicionado NaCN (1,412 g, 28,8 mmol). A mistura reacional foi agitada à 60 °C por 10 horas. Após a conclusão, a reação foi arrefecida com água (40 mL) e então, extraída com EtOAc (40 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 15% em hexano como eluente para fornecer Int-139b. LC/MS(ES, m/z) = 191 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-139c. Ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.

[335] À uma solução de Int-139b (1,5 g, 7,84 mmol) em EtOH (10 mL) e água(2 mL) foi adicionado KOH (3,52 g, 62,8 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 2 horas. Após a conclusão, o pH da mistura foi ajustado para 5 com HCl (conc.). A mistura foi então concentrada para remover a maioria dos solventes. Ao resíduo foram adicionados 20 mL de DCM. A solução foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada para proporcionar Int-139c. LC/MS(ES, m/z) = 210 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Composto Int-139d. metil 2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato.

[336] À uma solução Int-139c (400mg, 1,912 mmol) em DCM (20 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado gota a gota (trimetilsilil)diazometano (2,87 mL, 2,87 mmol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar Int-139d. LC/MS(ES, m/z) = 225 [M+H]+. Etapa E - Síntese do Composto Int-139e. 2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida.

[337] A uma mistura de Int-139d (230 mg, 1,026 mmol) em EtOH (5mL)

foi adicionada hidrazina (164 mg, 5,13 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada para proporcionar Int-139e. LC/MS(ES, m/z) = 225 [M+H]+. Etapa F - Síntese do Composto Int-139f. N-(3,4-dimetilbenzil)-7-metoxi-2- (2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina.

[338] À uma solução Int-139e (30 mg, 0,134 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionado 2-((((2,4-dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-3- metoxibenzonitrila (C7, 43,3 mg, 0,134 mmol). A mistura reacional foi agitada a 170 °C por 1,5 horas sob condições de micro-ondas. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (10 mLx2), seca sobre Na2SO4 anidro, e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado por placa preparativa de TLC de sílica gel com MeOH a 5% em DCM como eluente para obter Int-139f. LC/MS(ES, m/z) = 530 [M+H]+. Etapa G - Síntese dos Exemplos 139A, 139B, 139C e 139D.

[339] À uma solução Int-139f (20 mg, 0,038 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 26,0 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 60 °C por 8 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa usando coluna preparativa OBD C18 e ACN/água a 0-100% (TFA a 0,1%) como eluente para proporcionar uma mistura de diastereômeros racêmicos. A mistura foi resolvida por SFC usando uma coluna quiral OJ (Chiral Technologies) e EtOH a 40%(DEA a 0,05%) como cossolvente para fornecer o Exemplo 139A (pico 1), Exemplo 139B (pico 2), Exemplo 139C (pico 3) e Exemplo 139D (pico 4).

[340] 139A: LC/MS(ES, m/z) = 380 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, Methanol- d4) δ 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,32 - 3,31

(m, 1H), 2,57 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 2H), 2,24 - 2,13 (m, 1H).

[341] 139B: LC/MS(ES, m/z) = 380 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, Metanol-d4) δ 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 - 3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 2,57 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 1H).

[342] 139C: LC/MS(ES, m/z) = 380 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, Metanol-d4) δ = 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 - 3,79 (m, 4H), 3,41 (s, 1H), 2,39 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,23 - 1,96 (m, 3H).

[343] 139D: LC/MS(ES, m/z) = 380 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, Metanol-d4) δ = 8,00-7,86 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 -7,45 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 1,6, 11,4 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 3,1, 11,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 2,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,22 - 1,99 (m, 3H). EXEMPLOS 140A, 140B, 140C e 140D A Preparação dos Compostos dos Exemplos 140A, 140B, 140C e 140D Etapa A Intermediário D2 Etapa B Etapa C Exemplos 140A, 140B, 139C, 140D Etapa A - Síntese dos Compostos Int-140a1, Int-140a2, Int-140a3 e Int- 140a4.

[344] O intermediário racêmico D2 (3,5 g, 20,67 mmol) foi resolvido por SFC com uma coluna quiral AD-H e IPA a 50% com DIPA a 0,2% como cossolvente para proporcionar os compostos de título Int-140a1 (Pico 1), Int-140a2 (Pico 2), Int-140a3 (Pico 3), e Int-140a4 (Pico 4). LC/MS(ES, m/z) = 563 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-140b1, Int-140b2, Int-140b3 e Int-140b4.

[345] À uma solução Int-140a1 (660 mg, 1,173 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (2,053 mL, 8,21 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com NH3 a 7 N a 6% em MeOH/DCM como eluente para proporcionar Int-140b1. LC/MS(ES, m/z) = 463 [M+H]+. Utilizando um método similar ao descrito para a preparação de Int- 140b1, Int-140a2 foi convertido em Int-140b2, Int-140a3 foi convertido em Int- 140b3, e Int-140a4 foi convertido em Int-140b4. Etapa C - Síntese dos Exemplos 140A, 140B, 140C e 140D.

[346] À uma ampola reacional contendo Int-140b1 (40 mg, 0,086 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 4-bromo-1-etil-1H-pirazol (37,8 mg, 0,216 mmol), seguido por metanossulfonato (2-di-t-butilfosfino-2’, 4’,6’-tri-i-propil-1,1’- bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (t-BuXPhos Pd G3, 20,61 mg, 0,026 mmol) e terc-butóxido de sódio (24,93 mg, 0,259 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 por 10 minutos, depois aquecida a 90oC por 24 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e, então, concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com NH 7N3 a 4% em MeOH/DCM como eluente para proporcionar o intermediário protegido por DMB (20 mg, 0,036 mmol).

[347] O intermediário protegido por DMB (20 mg, 0,036 mmol) foi adicionado ao ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,0 mL) e depois aquecido a 60 °C por

1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placa preparativa de TLC de sílica gel com EtOAc:EtOH 3:1 a 60% em hexano como eluente para fornecer o Exemplo 140A. LC/MS(ES, m/z) = 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,55 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,31 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,03 - 1,78 (m, 2H), 1,69 - 1,53 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 3H).

[348] Utilizando um método similar ao descrito para a preparação do Exemplo 140A, Int-140b2 foi convertido em Exemplo 140B, Int-140b3 foi convertido em Exemplo 140C, e Int-140b4 foi convertido em Exemplo 140D.

[349] 140B: LC/MS(ES, m/z) = 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio- d) δ 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,56 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,15 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,05 - 1,82 (m, 2H), 1,59 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 3H).).

[350] 140C: LC/MS(ES, m/z) = 407 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,63 m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,35 – 2,14 (m, 2H), 1,97 (d, J = 27,3 Hz, 1H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[351] 140D: LC/MS(ES, m/z) = 407 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 7,91 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,99 – 3,72 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,34 – 2,07 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz,

3H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

[352] Os exemplos de compostos da invenção mostrados na Tabela 6 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento usado para preparar os compostos mostrados acima, substituindo o haleto de arila de partida apropriado e qualquer intermediário Int-140b1, Int-140b2, Int-140b3 ou Int-140b4. O intermediário do qual cada exemplo é derivado é indicado entre parênteses abaixo do número do exemplo. Tabela 6 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 141A (Int-140b1) 141B (Int-140b2) 2-((3R,6S)-1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidin- 3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, 419 141C 2-((3R,6R)-1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6- (Int-140b3) metilpiperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina, 141D 2-((3S,6S)-1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidin- (Int-140b4) 3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, 2-((3S,6R)-1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidin- 3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina 142A (Int-140b1) 461 142B (Int-140b2)

7-metoxi-2-((3S,6S ou 3R,6R)-6-metil-1-(1-(2,2,2- 142D trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- (Int-140b4) [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, 7-metoxi-2-((3R,6R ou 3S,6S)-6-metil-1-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, 7-metoxi-2-((3R6S)-6-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina,

143B (Int-140b2)

1-(4-((2S, 5S ou 2R, 5R)-5-(5-amino-7-metoxi- 143C [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)- 451 (Int-140b3) 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 1-(4-((2R, 5S)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 143D c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- (Int-140b4) metilpropan-2-ol, 1-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

144C (Int-140b3) 463 144D (Int-140b4)

1-((4-((2R, 5S)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-

c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol, 1-((4-((2S, 5R)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol,

145C (Int-140b3) 465 1-(4-((2S, 5R)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 145D c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol- (Int-140b4) 1-il)-2-metilpropan-2-ol, 1-(4-((2R,5S)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol

146C (Int-140b3) 451 2-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 146D c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- (Int-140b4) metilpropan-1-ol, 2-(4-((2R,5S)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-1-ol

147C (Int-140b4 e 465 Intermediário A4A) 3-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol

147D (Int-140b4 e 465 Intermediário A4B) 3-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol,

EXEMPLOS 148A e 148B A Preparação dos Compostos dos Exemplos 148A e 148B

Etapa A

Intermediário D3

Etapa B

Exemplos 148A e 148B

Etapa A - Síntese do Composto Int-148a. N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(5- fluoropiperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[353] À uma solução Intermediário D3 (490 mg, 0,865 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (1,081 mL, 4,32 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com NH3 a 7N a 6% em MeOH/DCM como eluente para proporcionar Int-148a. LC/MS(ES, m/z) = 467 [M+H]+. Etapa B – Síntese dos Exemplos 148A e 148B.

[354] À uma ampola reacional contendo Int-148a (220 mg, 0,472 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionado 4-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol (221 mg, 1,179 mmol), seguido por metanossulfonato (2-di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil- 1,1’-bifenil) (2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (t-BuXPhos Pd G3, 112 mg, 0,141 mmol) e terc-butóxido de sódio (136 mg, 1,415 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 por 10 minutos e aquecida a 90oC por 24 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e, então, concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de sílica gel com NH3 a 7N a 4% em MeOH/DCM como eluente para proporcionar o intermediário protegido por DMB.

[355] O intermediário protegido por DMB (210 mg, 0,367 mmol) foi adicionado ao ácido 2,2,2-trifluoroacético (5,0 mL) e depois aquecido a 60 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com amônia a 7-N a 5% em MeOH/DCM como eluente para fornecer o produto racêmico. Foi resolvido por SFC usando uma coluna quiral IA (Chiral Technologies) com MeOH a 60% como cossolvente para proporcionar os compostos de título Exemplo

148A (Pico 1) e Exemplo 148B (Pico 2).

[356] 148A: LC/MS(ES, m/z) = 423 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,94 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,96 (tt, J = 9,9, 4.7 Hz, 1H), 4,83 (dq, J = 10,2, 5,1 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,71 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,56 – 3,37 (m, 2H), 2,85 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,69 (td, J = 10,4, 5,1 Hz, 1H), 2,02 (p, J = 12,2, 11,6 Hz, 1H), 1,59 (s, 1H), 1,15 – 1,03 (m, 2H), 1,03 – 0,88 (m, 2H).

[357] 148B: LC/MS(ES, m/z) = 423 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, clorofórmio- d) δ 7,95 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,96 (tt, J = 10,1, 4,8 Hz, 1H), 4,86 (tt, J = 10,0, 4,7 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 10,5, 3,6 Hz, 2H), 3,58 - 3,39 (m, 2H), 2,86 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 12,1, 3,9 Hz, 1H), 2,70 (td, J = 10,4, 5,1 Hz, 1H), 2,03 (p, J = 12,0, 11,5 Hz, 1H), 1,18 - 1,04 (m, 2H), 1,04 - 0,93 (m, 2H). EXEMPLO 149 A Preparação dos Compostos do Exemplo 149 Etapa A Intermediário D3 Etapa B Exemplos 149 Etapa A - Síntese dos Compostos Int-149a1, Int-149a2.

[358] O Intermediário D3 (2,0 g, 3,53 mmol) foi resolvido por SFC com uma coluna quiral AD-H (Chiral Technologies) e IPA a 45% como cossolvente para proporcionar os compostos de título Int-149a1 (pico 1) e Int-149a2 (pico 2). LC/MS(ES, m/z) = 567 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-149b1.

[359] À uma solução de Int-149a1 (710 mg, 1,25 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (2,5 mL, 10,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com de NH3 a 7 N a 6% em MeOH/DCM como eluente para proporcionar Int-149b1. LC/MS(ES, m/z) = 467 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Exemplo 149.

[360] À uma ampola reacional contendo Int-149b1 (60 mg, 0,129 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol (64,9 mg, 0,206 mmol), seguido por metanossulfonato (2-di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenil) (2’- amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (t-BuXPhos Pd G3, 30,7 mg, 0,039 mmol) e terc- butóxido de sódio (37,1 mg, 0,386 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 por 10 minutos, e então aquecida a 90 °C por 24 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com MeOH a 5% em DCM como eluente para se obter o intermediário protegido por DMB.

[361] O intermediário acima (89 mg, 0,127 mmol) foi adicionado a ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0 mL) e depois aquecido a 60 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placa preparativa de TLC de sílica gel com EtOAc:EtOH 3:1 a 60% em hexano como eluente para fornecer o Exemplo 149. LC/MS(ES, m/z) = 455

[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 3,64 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,15 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,56 (td, J = 10,7, 5,3 Hz, 1H), 1,91 (dt, J = 22,6, 11,0 Hz, 1H), 1,01 (s, 6H).

[362] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 7 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento usado acima, substituindo o haleto de arila de partida apropriado e Int-149b1. Tabela 7 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 150 467 1-((4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol 151 469 1-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

1-(4-(3-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol EXEMPLOS 153A e 153B A Preparação dos Compostos dos Exemplos 153A e 153B Etapa A Intermediário D4 Etapa B Etapa C Exemplos 153A e 153B Etapa A - Síntese dos Compostos Int-153a1, Int-153a2. terc-butil (R)-5-(5- ((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato e terc-butil (S)-5-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato.

[363] O Intermediário D4 (1,2 g, 2,03 mmol) foi resolvido por SFC com uma coluna quiral AD-H e IPA A 45% com DIPA a 0,2% como eluente para proporcionar os compostos de título Int-153a1 (Pico 1) e Int-153a2 (Pico 2).

LC/MS(ES, m/z) = 585 [M+H]+. Etapa B – Síntese do Composto Int-153b1 e Int-153b2. (S)-2-(5,5- difluoropiperidin-3-il)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-metoxi-[1,2,4] triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e (R)-2-(5,5-difluoropiperidin-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[364] À uma solução Int-153a1 (417 mg, 0,713 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (1,248 mL, 4,99 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com NH3 a 7N a 3% em MeOH/DCM como eluente para proporcionar Int-153b1. LC/MS(ES, m/z) = 485 [M+H]+.

[365] Usando uma maneira similar à descrita para a conversão de Int- 153a1 em Int-153b1, Int-153a2 foi convertido em Int-153b2. LC/MS(ES, m/z) = 485 [M+H]+. Etapa C – Síntese dos Exemplos 153A e 153B. (S)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2- (1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5,5-difluoropiperidin-3-il)-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(1-(1- etil-1H-pirazol-4-il)-5,5-difluoropiperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo [1,5- c]quinazolin-5-amina.

[366] À uma ampola reacional contendo Int-153b1 (40 mg, 0,083 mmol) em THF (0,9 mL) foi adicionado 4-bromo-1-etil-1H-pirazol (36,1 mg, 0,206 mmol), seguido por metanossulfonato (2-di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’- bifenil) (2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (t-BuXPhos Pd G3, 19,67 mg, 0,025 mmol) e terc-butóxido de sódio (23,8 mg, 0,248 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 por 10 minutos, e então aquecida a 100 °C por 12 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por placa preparativa de sílica gel com MeOH a 4% em DCM como eluente para se proporcionar o intermediário protegido por DMB.

[367] O intermediário acima (35 mg, 0,060 mmol) foi dissolvido em ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,0 mL) e aquecido a 60 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com amônia a 7N a 3% em MeOH/DCM como eluente para fornecer o Exemplo 153A.

[368] Usando um método similar ao descrito para a conversão de Int- 153b1 no Exemplo 153A, Int-153b2 foi convertido no Exemplo 153B.

[369] 153A: LC/MS(ES, m/z) = 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 2H), 7,73 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,69 – 3,42 (m, 2 H), 3,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,06 – 2,79 (m, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,46 – 2,21 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[370] 153B: LC/MS(ES, m/z) = 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol- d4) δ 7,92 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,26 – 4,08 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,00-3,04 (m, 1H), 2,97 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,53 – 2,29 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[371] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 8 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito acima para a síntese dos Exemplos 153A e 153B, substituindo o haleto de arila de partida apropriado e o parceiro de acoplamento de amina. O intermediário do qual cada exemplo é derivado é indicado entre parênteses abaixo do número do exemplo. Tabela 8 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado

154A (Int-153b1)

441 154B (Int-153b2) (S)-2-(1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5,5-difluoropiperidin- 3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, (R)-2-(1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5,5-difluoropiperidin- 3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

155A (Int-153b1)

155B (S)-2-(5,5-difluoro-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- 483 (Int-153b2) il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina, (R)-2-(5,5-difluoro-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina,

156B 473 (Int-153b2)

(R ou S)-1-(4-(5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)- 2-metilpropan-2-ol

157B 485 (Int-153b2)

(R ou S)-1-((4-(5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol

158B 487 (Int-153b2)

(R ou S)1-(4-(5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-3-metil-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

159B 487 (Int-153b2)

(R ou S)-1-(4-(5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-5-metil-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

EXEMPLO 160 A Preparação do Composto do Exemplo 160

Etapa A Intermediário D5 Etapa B Exemplos 160 Etapa A - Síntese do Composto Int-160a. (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7- metoxi-2-(pirrolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[372] À uma solução Intermediário D5 (2,1 g, 3,93 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (5,0 mL, 20,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com NH3 a 7N a 3% em MeOH/DCM como eluente para proporcionar Int-160a. LC/MS(ES, m/z) = 435 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto 160. (R)-2-(1-(1-etil-1H-pirazol-4- il)pirrolidin-3-il)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[373] À uma ampola reacional contendo Int-160a (50 mg, 0,115 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 4-bromo-1-etil-1H-pirazol (60,4 mg, 0,345 mmol), seguido por metanossulfonato(2-di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil) (2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (t-BuXPhos Pd G3, 27,4 mg, 0,035 mmol) e terc-butóxido de sódio (66,4 mg, 0,690 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 por 10 minutos e aquecida a 100 °C por 12 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativa de sílica gel com MeOH a 3% em DCM como eluente para proporcionar o Intermediário protegido por DMB.

[374] O intermediário acima foi dissolvido em ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,0 mL) e aquecido a 60 °C por 1 hora. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com amônia a 7 N a 3% em MeOH/DCM como eluente para fornecer o Exemplo 160. LC/MS(ES, m/z) = 379 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 2H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 3,59 - 3,51 (m, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 3H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[375] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 9 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 160, substituindo o haleto de arila de partida apropriado e Int-160a. Tabela 9 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 161 391 (R)-2-(1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina 162 405

(R)-2-(1-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)- 7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina 163 407 (R)-2-(1-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina 164 433 (R)-7-metoxi-2-(1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il)pirrolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina EXEMPLO 165 A Preparação do Composto do Exemplo 165 Etapa A Etapa B Etapa C Etapa C Exemplos 165 Etapa A - Síntese do Composto Int-165a. 2-aminoquinazolina-4,8-diol.

[376] À uma suspensão agitada de ácido 2-amino-5-fluoro-3- metoxibenzoico (459 mg, 3 mmol) em etanol (3000 µL) foi adicionada cianamida

(315 mg, 7,5 mmol) e ácido clorídrico aquoso a 6M (650 µL, 3,9 mmol). A mistura reacional foi aquecida à refluxo por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada. O precipitado formado foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para proporcionar o composto de título Int-165a. LC/MS(ES, m/z) = 178 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-165b. 2-amino-4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)quinazolin-8-ol.

[377] Uma solução de POCl3 (70 µL, 0,75 mmol) em acetonitrila (1,0 mL) foi adicionada a uma mistura agitada à temperatura ambiente de 1,2,4-triazol (104 mg, 1,5 mmol), 2-amino-7-hidroxiquinazolin-4-ol (88 mg, 0,5 mmol) e DIEA (131 µL, 0,75 mmol) em acetonitrila (1,0 mL). A mistura resultante foi agitada a 40 °C por 3 horas e então à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® (terra diatomácea), lavada com acetonitrila e éter dietílico para proporcionar o produto bruto Int-165b. LC/MS(ES, m/z) = 229 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-165c. (R ou S)-N’-(2-amino-8- hidroxiquinazolin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida.

[378] Uma ampola reacional foi carregada com Int-165b (61 mg, 0,267 mmol), Intermediário B14 (898 mg, 0,4 mmol), DMA (1780 µL) e DIEA (233 µL, 1,335 mmol). A ampola foi tampada e o conteúdo foi aquecido a 80 °C por 4 horas. Após a conclusão, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título Int-165c. LC/MS(ES, m/z) = 383 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Exemplo 165. (R ou S)-5-amino-2-(1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-7-ol.

[379] N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (2 mL, 8,18 mmol) foi adicionada ao Int-165c (102 mg, 0,267 mmol) e a mistura foi agitada a 120 °C por 2 horas. Após a conclusão, os voláteis foram removidos por vácuo e o resíduo resultante retomado em DMSO (1,5 mL), filtrado e purificado por HPLC de fase reversa com coluna C18 e MeCN/água a 0-100% com modificador de TFA a 0,1% como eluente para fornecer o composto de título Exemplo 165. LC/MS(ES, m/z) = 365 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 – 7,90 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,64 – 7,59 (m, 1H), 7,45 – 7,39 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77 – 3,73 (m, 1H), 3,50 – 3,44 (m, 1H), 3,43 – 3,36 (m, 1H), 3,24 – 3,13 (m, 1H), 2,98 – 2,80 (m, 1H), 2,25 – 2,17 (m, 1H), 1,96 – 1,92 (m, 1H), 1,91 – 1,79 (m, 2H).

[380] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 10 foram preparados por um procedimento similar ao procedimento descrito acima, substituindo o ácido benzóico apropriado na etapa A. Tabela 10 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 166 397 (R ou S)-7-fluoro-8-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina 167 377 (R ou S)-7,8-dimetil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R ou S)-8-fluoro-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

169 417

(R ou S)-7,10-dicloro-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

170 417

(R ou S)-2-(1-(1-metil-1)H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-10- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

171 363

(R ou S)-7-metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

(R ou S)-7,10-difluoro-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

173 413

(R ou S)-8-cloro-7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

174 417

(R ou S)-2-(1-(1-metil-1)H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-8- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

EXEMPLO 179 A Preparação do Composto do Exemplo 179

Etapa A Intermediário D7 Etapa B Exemplos 175 Etapa A - Síntese do Composto Int-175a. 2-(azepan-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[381] Uma solução de Intermediário D7 (113 mg, 0,201 mmol) em ácido fórmico (2311 µL, 60,2 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com amônia a 7 N a 3% em MeOH//DCM como eluente para fornecer Int-175a. LC/MS(ES, m/z) = 463 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Exemplo 175. 7-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)azepan-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[382] Uma ampola de micro-ondas de 5 mL equipada com uma barra de agitação foi carregada com Int-180a (50 mg, 0,108 mmol), t-BuXPhos Pd G3 (38,6 mg, 0,043 mmol) e terc-butóxido de sódio (41,6 mg, 0,432 mmol) sob nitrogênio. 4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol(35,0 mg, 0,216 mmol) em THF (1,4 mL) foi então adicionado. A mistura resultante foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos. A ampola foi então selada com uma tampa e agitada a 90 °C por 16 horas. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi então agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa com coluna C18 e MeCN/H2O a 0-100% com TFA a 0,1% como eluente, rendendo o composto de título Exemplo 175. LC/MS (ES, m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 2H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 – 7,30 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 14,2, 4,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,63 – 3,53 (m, 1H), 3,50 – 3,44 (m, 1H), 3,35 (dt, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 2,13 – 1,78 (m, 5H), 1,72 (m, 1H), 1,55 – 1,33 (m, 1H). EXEMPLO 176 A Preparação do Composto do Exemplo 176 Etapa A Intermediário E1 Etapa B Exemplos 176 Etapa A - Síntese do Composto Int-176a. (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8- metoxi-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[383] À uma solução de Intermediário E1 (2,2 g, 4,01 mmol) em DCE (4 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL, 26,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas, e então concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia de sílica gel com amônia a 7 N a 3% em MeOH//DCM como eluente para fornecer Int-176a. LC/MS(ES, m/z) = 449 [M+H]+.

Etapa B - Síntese do Exemplo 176. (R)-1-((4-(3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol.

[384] Uma ampola de micro-ondas de 5 mL equipada com uma barra de agitação foi carregada com Int-176a (80 mg, 0,178 mmol), t-BuXPhos Pd G3 (42,5 mg, 0,054 mmol) e terc-butóxido de sódio (51,4 mg, 0,535 mmol) sob nitrogênio. 4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2il)oxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol(61,8 mg, 0,196 mmol) em THF (1,4 mL) foi então adicionado. A mistura resultante foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos. A ampola foi então selada com uma tampa e agitada a 90 °C por 16 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (0,5 mL) e a mistura foi então agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa com coluna C 18 e MeCN/H2O a 0-100% com TFA a 0,1% como eluente para fornecer o composto de título Exemplo 176. LC/MS(ES, m/z) = 563 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,23 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,15 (s, 1 H), 4,30 (s, 2H), 4,13 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 – 3,72 (m, 2H), 3,72 – 3,60 (m, 1H), 3,57 – 3,41 (m, 1H), 2,53 – 2,34 (m, 1H), 2,33 – 2,00 (m, 7H), 1,80 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 1,65 (dq, J = 18,2, 9,0 Hz, 1H).

[385] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 11 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 176, substituindo o haleto de arila de partida apropriado e Int-176a. Tabela 11 Exemplo Estrutura m/z [M + H]+

Nome observado

177 379

(R)-8-metoxi-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

178 447

(R)-8-metoxi-2-(1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

179 437

(R)-1-(4-(3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

180 451

(R)-1-(4-(3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

181 451

(R)-1-(4-(3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

182 449

(1S,3s)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclobutan-1-ol

183 467

(R)-2-(1-(1-((3-(fluorometil)oxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina

(R)-2-(1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-8- metoxi-[1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

185A (pico 1) (R)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 185B c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- 451 (pico 2) metilbutan-2-ol, (S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol O precursor protegido por DMB foi resolvido por SFC com coluna quiral AD-H de 21 × 250 e IPA a 45% com DIPA a 0,2% como cossolvente

186A (pico 1) 186B 465 (pico 2)

(R)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-

metilbutan-2-ol, (S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol O precursor protegido por DMB foi resolvido por SFC com coluna quiral AD-H de 21 × 250 e IPA a 50% com DIPA a 0,2% como cossolvente

187A (pico 1) (1R,2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 187B c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclopentan- 449 (pico 2) 1-ol (1S,2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)ciclopentano-1-ol O precursor protegido por DMB foi resolvido por SFC com coluna quiral AS-H de 21 × 250 e EtOH a 35% com DIPA a 0,2% como cossolvente

188 437

(R)-2-(4-(3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-1-ol

189A (pico 1) (R)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 189B c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- 465 (pico 2) metilbutan-2-ol, (S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol O precursor protegido por DMB foi resolvido por SFC com coluna quiral OJ-H de 21 × 250 e MeOH a 15% como cossolvente

190 456

(R)-2-(1-(6-(difluorometoxi)-5-metilpiridin-3-il)piperidin-3- il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

191 442

(R)-2-(1-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)piperidin-3-il)-8- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

192 434

(R)-2-(1-(6-isopropoxipiridin-3-il)piperidin-3-il)-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

193 417

(R)-1-(4-(3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)fenil)etan-1-ona

194 438

(R)-1-(3-(3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

EXEMPLOS 195A, 195B, 195C e 195D A Preparação dos Compostos dos Exemplos 195A, 195B, 195C e 195D

Etapa A Intermediário E2 Etapa B Exemplos 195A, 195B, 195C, 195D Etapa A - Síntese do Composto Int-195a. rac, cis- e rac, trans-N-(2,4- dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-(5-metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina.

[386] Uma solução de Intermediário E2 (1,2 g, 2,133 mmol) foi dissolvida em ácido fórmico (10,2 mL, 266 mmol) e agitada por 3 horas a 23°C. A mistura reacional foi então concentrada, diluída com 50 mL de DCM e neutralizada com 50 mL de solução de NaHCO3 saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa básica foi adicionalmente extraída com 50 mL adicionais de DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas para render Int-195a que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(ES, m/z) = 463 [M+H]+. Etapa B - Síntese dos Exemplos 195A, 195B, 195C e 195D.

[387] À uma ampola de micro-ondas de 20 mL equipada com uma barra de agitação foi carregado Int-195a (142 mg, 0,649 mmol), seguido por t-BuXPhos Pd G3 (103 mg, 0,130 mmol) e terc-butóxido de sódio (125 mg, 1,297 mmol). A mistura foi purgada com N2 por 10 min. A ampola foi então selada com uma tampa nova e aquecida a 90 °C durante a noite. A reação foi resfriada e filtrada através de Celite® (terra diatomácea), lavada com DCM e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em TFA (1,0 mL, 12,97 mmol) e agitado a 50 °C por 5 horas. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa com coluna C18 e ACN/água a 0-100% com TFA a 0,05% como eluente para fornecer os isômeros cis e trans. O isômero racêmico, trans que elui mais tarde foi posteriormente resolvido por SFC com uma coluna OJ-H e MeOH a 20% com Modificador de NH4OH a 0,1% como cossolvente para fornecer os compostos de título Exemplo 195A (Pico 1) e Exemplo 195B (Pico 2). O isômero eluido mais cedo racêmico, cis isômero foi posteriormente resolvido por SFC com uma coluna Lux-4 (Phenomenex, de 21 mm x 250 mm) e MeOH a 35% com Modificador de NH4OH a 0,1% como cossolvente para fornecer o composto de título Exemplo 195C (Pico 1) e Exemplo 195D (Pico 2).

[388] 195A: LC/MS(ES, m/z) = 451 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 11,1, 3,6 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (s, 6H).

[389] 195B: LC/MS(ES, m/z) = 451 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,21 (d, J = 25,6 Hz, 2H), 7,07 – 6,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,47 – 3,39 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 11,1, 3,7 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 11,2, 6,0 Hz, 1H), 2,30 – 2,09 (m, 2H), 1,75 – 1,58 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,03 (d, J = 10,6 Hz, 6H).

[390] 195C: LC/MS(ES, m/z) = 451 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,06 – 6,92 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,50 – 3,43 (m, 1H), 3,19 – 3,10 (m, 1H), 2,64 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,24 – 2,13 (m, 2H), 2,02 – 1,86 (m, 1H), 1,45 – 1,31 (m, 1H), 1,03 (d, J = 2,7 Hz, 6H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[391] 195D: LC/MS(ES, m/z) = 451 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6)

δ 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,88 (br. S, 5H), 3,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,32 - 3,21 (m, 2H), 2,68 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,25 - 2,06 (m, 2H), 1,93 (br. S, 1H), 1,41 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 1,04 (s, 6H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H). EXEMPLOS 196A e 196B A Preparação do Composto do Exemplo 196 Etapa A Intermediário E3 Etapa B Exemplos 196A e 196B Etapa A - Síntese do Composto Int-196a. N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(-5- fluoropiperidin-3-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[392] Uma solução de Intermediário E3 (438 mg, 0,773 mmol) em ácido fórmico (2965 µL, 77 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão, a mistura foi diluída com 10 mL de DCM e neutralizada com solução de NaHCO3 saturado para pH neutro. A camada orgânica foi separada e camada aquosa foi extraída duas vezes com 15 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e então concentradas. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 5% em DCM como eluente, para fornecer Int-196a. LC/MS(ES, m/z) = 467 [M+H]+. Etapa B - Síntese dos Exemplos 196A e 196B.

[393] Uma ampola de micro-ondas de 5 mL equipada com uma barra de agitação foi carregada com Int-196a (125 mg, 0,268 mmol), t-BuXPhos Pd G3 (106 mg, 0,134 mmol) e terc-butóxido de sódio (103 mg, 1,072 mmol) sob nitrogênio. A isso foi adicionado 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (117 mg, 0,536 mmol) em THF (4 mL). A mistura resultante foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos. A ampola foi então selada com uma tampa e agitada a 90 °C por 16 horas. Após a conclusão, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada para remover o sólido. O filtrado foi concentrado. Ao resíduo foi adicionado TFA (2 mL) e agitou-se a 50 °C durante 3 horas. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa com coluna C18 e MeCN/H2O a 0-100% com TFA a 0,1% como eluente, fornecendo o composto racêmico, que foi posteriormente resolvido por SFC com coluna quiral AS-H (Chiral Technologies) e MeOH (NH3H2O a 0,1%)/ACN 1:1 como eluente, rendendo o Exemplo 196A (Pico 1) e o Exemplo 196B (Pico 2).

[394] 196A: LC/MS (ES, m/z): 455[M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 – 8,05 (m, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,1, 3,3 Hz, 2H), 4,94 (dd, J = 53,3, 5,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 – 3,63 (m, 2H), 2,74 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,68 – 2,53 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,04 (s, 6H).

[395] 196B: LC/MS (ES, m/z): 455[M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 4,94 (ddd, J = 48,1, 10,3, 5,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 47,3, 10,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,68 - 2,54 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,04 (s, 6H).

[396] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 12 foram preparados por um procedimento similar ao procedimento descrito para a preparação dos Exemplos 196A e 196B, substituindo o haleto de arila de partida apropriado e Int-196a.

Tabela 12 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado

197A 1-(4-((3S,5R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- (pico 1) c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol- 469 197B 1-il)-2-metilpropan-2-ol, (pico 2) 1-(4-((3R,5S)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol O precursor protegido por DMB foi resolvido por SFC com coluna quiral AS-H e MeOH (NH3H2O a 0,1%)/ACN 1:1 como eluente

EXEMPLO 198 A Preparação do Composto do Exemplo 198

Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Etapa A - Síntese do Composto Int-198a. 1-(5-bromo-2-cianofenil)-3-(2,4- dimetoxibenzil)ureia.

[397] À uma ampola de 20 mL foi adicionada 2-amino-4- bromobenzonitrila (2,00 g, 10,1 mmol) e piridina (3 mL). A mistura foi agitada. À mistura foi adicionado 1-(isocianatometil)-2,4-dimetoxibenzeno (1,96 mL, 10,1 mmol) como uma solução em DCM (4,5 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C por 24 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente por 30 minutos. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e lavados com MeOH (3 × 3 mL), rendendo Int-198a. LC/MS (ES, m/z) = 390, 392 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-198b. 4-bromo-2-((((2,4- dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)benzonitrila.

[398] À um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado Int-198a (2,37 g, 6,07 mmol), trifenilfosfina (3,19 g, 12,1 mmol), trietilamina (3,39 mL,

24,3 mmol) e DCM (15 mL). A mistura foi agitada e então resfriada a 0 °C. À mistura foi adicionado tetrabrometo de carbono (4,03 g, 12,1 mmol). Após 30 minutos de agitação, a mistura foi concentrada e então purificada por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc a 0-70% em hexanos como eluente, rendendo Int-198b. LC/MS (ES, m/z) = 394, 396 [M+Na]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-198c. 1-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(8-bromo- 5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- metilpiperidina-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.

[399] À um frasco de 100 mL foi adicionada (3R,6S)-1-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida (590 mg, 2,00 mmol), Int-202b (818 mg, 2,20 mmol) e 1,4-dioxano (15 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc:EtOH (3:1) a 0-100% em hexanos como eluente, rendendo Int-198c. LC/MS (ES, m/z) = 649, 651 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Exemplo 198. 1-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-8- bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol.

[400] À uma ampola de 4 mL foi adicionado Int-198c (56 mg, 0,086 mmol) e TFA (1 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 65 °C por 1 h. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 0-10% em DCM como eluente, fornecendo o composto de título Exemplo 198. LC/MS (ES, m/z) = 499, 501 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6)

δ 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,35 (dd, J = 11,8, 4,1 Hz, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,11 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,03 (t, J = 3,2 Hz, 9H).

[401] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 13 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 198, substituindo os intermediários e materiais de partida apropriados. Tabela 13 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 199 363 (R ou S)-8-metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina 200 383 (R ou S)-8-cloro-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina 201 471

1-(4-((2S, 5R)-5-(5-amino-8-(difluorometil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

202 446

5-amino-2-((3R,6S)-1-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)-6-metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolina-8-carbonitrila

203 455

1-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

204 451

1-(4-((2S, 5R)-5-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

EXEMPLO 205

A Preparação do Composto do Exemplo 205 Etapa A Etapa A - Síntese do Exemplo 205. 1-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-8- ciclopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.

[402] À uma ampola de 4 mL foi adicionado cataCXium® A Pd G3 (Sigma Aldrich, 16,8 mg, 0,0230 mmol), fosfato de potássio (49,0 mg, 0,231 mmol), ácido ciclopropil borônico (13,2 mg, 0,154 mmol) e Int-198c (50 mg, 0,077 mmol). À ampola foi adicionado 1,4-dioxano (0,5 mL) e água (0,1 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. A mistura foi agitada e aquecida a 100 °C por 2 horas. Após a conclusão, a mistura foi diluída em EtOAc (10 mL) e filtrada através de Celite® (terra diatomácea) coberta com sulfato de sódio. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 0-10% em DCM como eluente, rendendo 1-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(8-ciclopropil-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidina-1- il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.

[403] À uma ampola de 4 mL foi adicionado 1-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(8- ciclopropil-5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidina-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol(36 mg, 0,059 mmol) e TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C por 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi particionado entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e DCM (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (5 mL) As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 0-10% em DCM como eluente, rendendo o Exemplo 205. LC/MS(ES, m/z) = 461 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,10 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,14 – 2,04 (m, 1H), 2,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,10 – 1,04 (m, 2H), 1,03 (d, J = 3,7 Hz, 9H), 0,89 – 0,74 (m, 2H). EXEMPLO 206 A Preparação do Composto do Exemplo 206 Etapa A Etapa A - Síntese do Exemplo 206. 1-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol.

[404] À uma ampola de 4 mL foi adicionado CPhos Pd G4 (3,2 mg, 3,8 µmol) e Int-198c (50 mg, 0,077 mmol). A ampola foi evacuada e preenchida novamente com nitrogênio três vezes. À ampola foi adicionado THF (0,3 ml). A mistura foi agitada. À mistura foi adicionada uma solução de dimetilzinco a 1 M (0,257 mL, 0,308 mmol) em hexanos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a conclusão, cloreto de amônia aquoso saturado (0,10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura. A mistura foi então diluída em diclorometano (30 mL) e agitada vigorosamente por 10 minutos. A mistura foi então filtrada através de Celite® (terra diatomácea) coberta com sulfato de sódio. Os solventes do filtrado foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 65 °C por 3 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi particionado entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e DCM (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (5 mL) As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 0-10% em DCM como eluente, fornecendo o composto de título Exemplo 206. LC/MS(ES, m/z) = 435 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,39 - 3,34 (m, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,11 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 4,4 Hz, 9H).

[405] Os exemplos de compostos da invenção mostrados na Tabela 15 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 206, substituindo o alquilzincato de partida apropriado. Tabela 15 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 207 449

1-(4-((2S, 5R)-5-(5-amino-8-etil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol EXEMPLO 208 A Preparação do Composto do Exemplo 208 Etapa A Etapa A - Síntese do Exemplo 208. 1-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-8- (azetidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.

[406] À uma ampola de 4 mL foi adicionada 4,4’-dimetoxi-2,2’-bipiridina (8,3 mg, 0,38 mmol), 1-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(8-bromo-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidina-1- il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol(50 mg, 0,077 mmol), iodeto de sódio (1,1 mg, 7,7 µmol), Mn (12,7 mg, 0,231 mmol), terc-butil 3-bromoazetidina-1- carboxilato (0,025 mL, 0,15 mmol) e NiCl2(DME) (8,5 mg, 0,38 mmol). DMPU (0,5 mL) foi então adicionada à mistura, seguido pela adição de solução a 5% v/v em DMPU de piridina (0,012 mL, 7,7 µmol). A ampola foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. A mistura resultante foi aquecida a 95 °C por 3 h. Após a conclusão, a mistura foi diluída em éter dietílico (20 mL) e filtrada através de Celite® (terra diatomácea). O filtrado foi lavado com água (3 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi então agitada e aquecida a 50 °C por 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa com coluna C18 e MeCN/água (TFA a 0,1%) como eluentes, rendendo o Exemplo 208. LC/MS(ES, m/z) = 476 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ = 8,91 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H). 4,30 (ddd, J = 32,2, 16,7, 8,0 Hz, 2H), 4,22 – 4,14 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,74 (s, 1H). 3,36 (d, J = 69,2 Hz, 3H), 2,06 (d, J = 28,7 Hz, 3H), 1,75 (s, 1H), 1,09 – 1,02 (m, 9H).

[407] Os exemplos de compostos da invenção mostrados na Tabela 16 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 208, substituindo o brometo de alquila de partida apropriado. Tabela 16 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 209 475 1-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-8-ciclobutil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol EXEMPLOS 210A e 210B A Preparação dos Compostos dos Exemplos 210A e 210B

Etapa A Etapa B Etapa C Etapa A - Síntese dos Compostos Int-210a1 e Int-210a2. terc-butil (2S, 5R)- 5-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato e terc-butil (2R, 5S)-5-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- metilpiperidina-1-carboxilato.

[408] Intermediário E5 (2,2 g, 3,91 mmol) foi resolvido por SFC com uma coluna quiral AD-H e i-PrOH a 40% como cossolvente para proporcionar os compostos de título Int-210a1 (pico 1) e Int-210a2 (pico 2). LC/MS(ES, m/z) = 563 [M+H]+. Etapa B - Síntese dos Compostos Int-210b1 e Int-210b2. N-(2,4- dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-((3S,6R)-6- metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[409] À uma solução de Int-210a1 (680 mg, 1,209 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (3 mL, 12,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel com NH3 a 7 N a 6% em MeOH/DCM como eluente para proporcionar Int-210b1. LC/MS(ES, m/z) = 463 [M+H]+. Etapa C - Síntese dos Exemplos 210A e 210B.

[410] À uma ampola reacional contendo Int-210b1 (135 mg, 292 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado 4-bromo-1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)ciclopentil)-1H-pirazol (166 mg, 0,525 mmol), seguido por metanossulfonato (2-di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’-amino- 1,1’-bifenil-2-il) paládio(II) (t-BuXPhos Pd G3, 69,6 mg, 0,088 mmol) e terc- butóxido de sódio (84 mg, 0,876 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 por 10 minutos e aquecida a 90oC por 24 horas. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada e, então, concentrada. O resíduo resultante foi purificado por placas preparativa de sílica gel com MeOH a 6% em DCM como eluente para proporcionar o Intermediário protegido por DMB.

[411] Ao intermediário acima (20 mg, 0,036 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado HCl (4,0 M em 1,4 dioxano, 118 uL, 0,474 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por placas preparativas de TLC de sílica gel eluindo com MeOH/DCM a 6% para proporcionar 32 mg de uma mistura diastereomérica, que foi posteriormente resolvida por SFC com uma coluna quiral AS-H e MeOH a 30% (DIPA a 0,2%) como eluente para proporcionar Pico 1 (15 mg, 0,024 mmol) e Pico 2 (12 mg, 0,021 mmol).

[412] Soluções separadas de Pico 1 e Pico 2 em TFA (0,5 mL) foram cada uma aquecidas a 50 °C por 3 horas, e então concentradas. Os resíduos resultantes foram purificados por HPLC de fase reversa com coluna C18 e MeCN/água a 0-100% com TFA a 0,1% como eluente, fornecendo o Exemplo 210A (derivado do Pico 1) e Exemplo 210B (derivado do pico 2).

[413] 210A: LC/MS(ES, m/z) = 463 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,01 (s, 3H), 4,36 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 - 3,64 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,43 (dd, J = 11,4, 3,7 Hz, 1H), 3,31 (dt, J = 11,0, 5,3 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,26 (ddt, J = 15,8, 7,8, 4,9 Hz, 2H), 2,06 (ddtd, J = 22,2, 17,4, 12,8, 8,4 Hz, 6H), 1,86 (dtd, J = 9,8, 7,8, 5,5 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

[414] 210B: LC/MS(ES, m/z) = 463 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,47 - 5,81 (m, 2H), 4,36 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 22,6, 5,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,44 (dd, J = 11,4, 3,8 Hz, 1H), 3,32 (dt, J = 11,1, 5,4 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,25 (ddt, J = 12,8, 7,9, 4,0 Hz, 1H), 2,06 (dddd, J = 38,0, 17,3, 12,8, 8,5 Hz, 5H), 1,85 (dtt, J = 10,1, 7,8, 5,3 Hz, 2H), 1,73 (dddd, J = 20,1, 17,2, 10,9, 5,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

[415] Os exemplos de compostos da invenção mostrados na Tabela 17 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito acima, substituindo o haleto de arila de partida apropriado e o Int-210b1. Para os Exemplos 210A, 210B, 211A, 211B, 212A, 212B, 213 e 214 a estereoquímica absoluta da piperidina substituída por cis foi inferida com base na potência relativa dos dois enantiômeros cis-piperidina e na determinação estereoquímica absoluta de uma molécula análoga via dicroísmo circular vibracional. Tabela 17

Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado

211A (pico 1) (S)-3-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 211B c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- 465 (pico 2) metilbutan-2-ol, (R)-3-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol O precusor protegido por DMB foi resolvido por coluna AD-H de 21 × 250 mm com MeOH:MeCN 1:1 (DIPA a 0,2%) como cossolvente

212A (S)-3-(4-((2R,5S)-5-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- (pico 1) 465 c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- 212B (pico2) metilbutan-2-ol, (R)-3-(4-((2R,5S)-5-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol O precusor protegido por DMB foi resolvido por coluna OJ-H de 21 × 250 mm com MeOH:ACN 1:1 (DIPA a 0,2%)

como cossolvente

213 465

1-(4-((2S, 5R)-5-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol

214 451

2-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-1-ol

EXEMPLOS 215A, 215B, 215C e 215D A Preparação dos Compostos dos Exemplos 215A, 215B, 215C e 215D

Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Etapa E Etapa F Exemplos 215A, 215B, 215C, 215D Etapa A – Síntese do Composto Int-215a. 2-(3-oxopentil)malonato de dietila.

[416] Uma mistura de malonato dietílico (10 g, 62,4 mmol), pent-1-en-3- ona (5,78 g, 68,7 mmol) e carbonato de potássio (0,863 g, 6,24 mmol) em um tubo selado (Cuidado: exotérmico) foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura resultante foi filtrada e purificada por cromatografia de sílica gel com EtOAc/hexanos a 0-80% como eluentes para fornecer Int-215a. LC/MS(ES, m/z) = 245 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-215b. 2-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)- 1H-pirazol-4-il)amino)pentil)malonato de dietila.

[417] A uma solução agitada de Int-215a (2,0 g, 12,89 mmol) em DCM (129 mL) foi adicionado dietil 2-(3-oxopentil)malonato (6,93 g, 28,4 mmol) e ácido acético (0,077 g, 1,289 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, seguida pela adição de cianoborohidreto de sódio

(1,620 g, 25,8 mmol) em porções. A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos adicionais, e então arrefecida com 150 mL de solução aquosa de HCl a 1N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar Int-215b. LC/MS(ES, m/z) = 384 [M+H]+. O material bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa C - Síntese do Composto Int-215c. 6-etil-1-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-2-oxopiperidina-3-carboxilato de etila

[418] À uma solução do Int-215b (1,7 g, 4,43 mmol) em tolueno (22 mL) foi adicionado ácido acético (0,532 g, 8,87 mmol). A mistura foi então agitada a 90 °C por 2 dias. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc/hexano a 0-100% como eluentes para fornecer Int-215c. LC/MS(ES, m/z) = 339 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Composto Int-215d. 6-etil-1-(1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-2-oxopiperidina-3-carbohidrazida.

[419] À uma solução de Int-215c (820 mg, 2,43 mmol) em MeOH (4,86 mL) foi adicionado hidrazina. (312 mg, 9,72 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 4 dias, e então concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 10% em DCM como eluente para fornecer Int-215d. LC/MS(ES, m/z) = 324 [M+H]+. Etapa E - Síntese dos Compostos Int-215e1, Int-215e2, Int-215e3 e Int- 215e4.

[420] Uma solução de Int-215d (500 mg, 1,546 mmol) em dioxano (7 mL) foi adicionada a ácido acético (0,044 ml, 0,773 mmol). 2-((((2,4- dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-4-metoxibenzonitrila (500 mg, 1,546 mmol) foi então adicionada à mistura. A mistura foi agitada a 60 °C por 2 dias. Após a conclusão, a mistura resultante foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOH a 0-100% 30% em EtOAc/hexanos como eluente para fornecer o intermediário desejado. Ao intermediário em THF (5 mL) foi adicionado complexo de borano THF a 1 M (6,0 mL, 6,0 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura reacional resultante foi resfriada e então arrefecida com 50 mL de solução aquosa de HCl a 1N. A mistura foi extraída com EtOAc (2× 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro, filtradas, e então concentradas. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa com coluna C18 e ACN/água a 0-100% como eluente para obter rac, cis-1-(4-(5-(5-((3,4- dimetilbenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e rac, trans-1-(4-(5-(5- ((3,4-dimetilbenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. LC/MS(ES, m/z) = 583 [M+H]+.

[421] O rac,cis-1-(4-(5-(5-((3,4-dimetilbenzil)amino)-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol acima, foi posteriormente resolvido por SFC com uma coluna quiral AS-H (Chiral Technologies) e IPA a 50% (DIPA a 0,2%) como cossolvente para fornecer Int-215e1 (pico 1) e Int-215e2 (pico 2). O rac,trans-1-(4-(5-(5-((3,4- dimetilbenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol foi posteriormente resolvido por SFC com uma coluna quiral AD-H (Chiral Technologies) _e EtOH a 35%(DIPA a 0,2%) como cossolvente para fornecer Int-215e3 (pico 1) e Int-215e4 (pico 2). Etapa F - Síntese dos Exemplos 215A, 215B, 215C e 215D.

[422] Uma solução de Int-215e1 (98 mg, 0,159 mmol) em ácido 2,2,2- trifluoroacético (4 mL) foi aquecida a 60 °C por 1,5 horas, e então concentrada. O resíduo foi então purificado por HPLC de fase reversa com coluna C18 e MeCN/água a 0-100% com TFA a 0,1% como eluente para fornecer o Exemplo 215A (pico 1 trans).

[423] 215A: LC/MS(ES, m/z) = 465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol- d4) δ 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,13 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,22 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 2,13 - 1,95 (m, 1H), 1,67 (s, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H).

[424] Usando condições similares às descritas para a síntese do Exemplo 215A, o Exemplo 215B foi preparado a partir de Int-215e2.

[425] 215B (pico trans 2): LC/MS(ES, m/z) = 465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,12 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,34 – 2,11 (m, 2H), 2,11 – 1,95 (m, 1H), 1,80 – 1,58 (m, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H).

[426] Usando condições similares às descritas para a síntese do Exemplo 215A, o Exemplo 215C foi preparado a partir de Int-215e3.

[427] 215C (pico cis 1): LC/MS (ES, m/z) = 465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 – 8,16 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,19 – 7,01 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,01 – 3,90 (m, 3H), 3,75 – 3,54 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,59 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,20 – 2,05 (m, 1H), 1,97 – 1,86 (m, 1H), 1,77 (dd, J = 10,7, 3,1 Hz, 1H), 1,63 – 1,44 (m, 1H), 1,20 (s, 5H), 1,12 (dd, J = 16,5, 6,3 Hz, 1H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[428] Usando condições similares às descritas para a síntese do Exemplo 215A, o Exemplo 215D foi preparado a partir de Int-215e4.

[429] 215D (pico cis 2): LC/MS (ES, m/z) = 465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,18 - 7,06 (m,

3H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,76 - 3,58 (m, 2H), 3,33 (p, J = 1,6 Hz, 9H), 2,59 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,51 - 2,42 (m, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,53 (dt, J = 14,2, 7,3 Hz, 1H), 1,20 (s, 6H), 1,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[430] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 18 foram preparados a partir dos materiais de partida requeridos, usando um procedimento similar ao procedimento descrito para a preparação dos Exemplos 215A-D. Tabela 18 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 216A (trans, pico 1) 1-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- 216B (trans, c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- pico 2) metilpropan-2-ol, 216C (cis, 465 1-(4-((2R,5R)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- pico 1) c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- 216D (cis, metilpropan-2-ol, pico 2) 1-(4-((2S,5S)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol, 1-(4-((2R,5S)-5-(5-amino-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol EXEMPLO 217

A Preparação do Composto do Exemplo 217 Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Etapa E Etapa F Etapa A – Síntese do Composto Int-217a. terc-butil 3- (hidrazinocarbonil)azepano-1-carboxilato.

[431] Uma ampola de cintilação de 20 ml foi carregada com CDI (333 mg, 2,055 mmol) e THF (5138 µL). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C por 20 min. Em uma ampola de cintilação de 20 mL separada foi tomado hidrato de hidrazina (200 µL, 4,11 mmol) em THF (5138 µL) e a isto foi adicionada a mistura de acil imidazol lentamente por 5 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 5 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi retomado em 20 mL de EtOAc e lavado com 10 mL de solução saturada de salmoura. A camada orgânica foi concentrada para render Int-217a. LC/MS (ES, m/z) = 258 [M+H]+. Etapa B - Síntese do Composto Int-217b. terc-butil 3-(5-((3,4- dimetilbenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)azepano-1-

carboxilato.

[432] À uma solução Int-217a (477 mg, 1,856 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado ácido acético (0,044 mL, 0,773 mmol), seguido por 2-((((2,4- dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-4-metoxibenzonitrila (500 mg, 1,546 mmol) como sólido. A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante a noite. Após a conclusão, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer Int-217b. LC/MS (ES, m/z) = 563 [M+H]+. Etapa C - Síntese do Composto Int-217c. 2-(azepan-3-il)-N-(3,4- dimetilbenzil)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[433] Uma ampola de cintilação de 20 mL foi carregada com Int-217b (800 mg, 1,422 mmol) e ácido fórmico (5453 µL, 142 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada e neutralizada com NaOH a 1N até pH neutro, e então extraída com 20 mL de DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrado, e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 30% de metanol em DCM como eluente para fornecer o composto de título Int-217c. LC/MS (ES, m/z) = 463 [M+H]+. Etapa D - Síntese do Composto Int-217d. 1-(4-(3-(5-((3,4- dimetilbenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)azepan-1- yl)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.

[434] Uma ampola de micro-ondas de 5 mL equipada com uma barra de agitação foi carregada com Int-217c (150 mg, 0,324 mmol), t-BuXPhos Pd G3 (129 mg, 0,162 mmol) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (125 mg, 1,297 mmol) sob nitrogênio. A isso foi adicionado 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan- 2-ol (142 mg, 0,649 mmol) em 5 mL de THF. A mistura foi purgada com N2 por 10 minutos. A ampola foi então selada com uma tampa nova e aquecida a 90 °C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e, então, 5 mL de água e 15 mL de DCM foram adicionados. A mistura foi agitada por 5 horas. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer o composto de título Int-217d. LC/MS (ES, m/z) = 601 [M+H]+. Etapa E - Síntese do Exemplo 217. 1-(4-(3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)azepan-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol.

[435] Uma ampola de cintilação de 20 mL foi carregada com Int-217d (150 mg, 0,250 mmol) e TFA (1250 µL, 16,23 mmol). A mistura reacional foi agitada à 50 °C por 3 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa de sílica gel para fornecer o composto de título Exemplo 217. LC/MS (ES, m/z) = 451 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 - 8,05 (m, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 14,4, 4,2 Hz, 1H), 3,55 - 3,50 (m, 1H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,23 (ddd, J = 13,4, 7,7, 5,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,85 (m, 4H), 1,70 (dt, J = 9,9, 5,0 Hz, 1H), 1,55- 1,44 (m, 1H), 1,03 (s, 6H). EXEMPLOS 218A e 218B Preparação dos compostos dos exemplos 218A e 218B

Etapa A Etapa B Etapa D Etapa C Exemplos 218A e 218B Etapa A – terc-butil 3-(hidrazinacarbonil)-5-(trifluorometil)piperidina-1- carboxilato

[436] À uma ampola de 20 mL foi adicionado CDI (1,36 g, 8,41 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-5-(trifluorometil)piperidina-3-carboxílico (2,50 g, 8,41 mmol) e THF (21 mL). A mistura resultante foi agitada e aquecida a 60 °C por 20 min. À uma ampola separada foi adicionado hidrato de hidrazina (0,817 mL, 16,8 mmol) em THF (21 mL) e a isto foi adicionada a mistura de acil imidazol lentamente ao longo de 5 min à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 5 min. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi retomado em EtOAc e lavado com solução de salmoura. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar terc-butil 3-(hidrazinocarbonil)-5- (trifluorometil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (C12H20F3N3Oh3) (ES, m/z) [M+Na]+: 334. Etapa B - terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato

[437] À uma solução terc-butil 3-(hidrazinacarbonil)-5- (trifluorometil)piperidina-1-carboxilato (1,16 g, 3,71 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), foi adicionado ácido acético (0,088 mL, 1,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 2-((((2,4- dimetoxibenzil)imino)metileno)amino)-4-metoxibenzonitrila intermediário C1 (1,00 g, 3,09 mmol). A mistura resultante foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura foi então concentrada e retomada em 20 mL de DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com EtOAc a 5-30% em hexanos para obter terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-(trifluorometil)piperidina-1- carboxilato. LCMS (C30H35F3N6O5) (ES, m/z) [M+H]+: 617. Etapa C - N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-(5-(trifluorometil)piperidin-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[438] Uma mistura de terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-(trifluorometil)piperidina-1- carboxilato (1,50 g, 2,43 mmol) e ácido fórmico (9,33 mL, 243 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura reacional foi levada a pH neutro com NaOH a 1 N (aq.). A mistura foi extraída DCM (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e os solventes foram evaporados para proporcionar N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-(5-(trifluorometil)piperidin-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C25H27F3N6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 517. Etapa D - Síntese dos Exemplos 218A e 218B: 1-(4-((3S,5S ou 3R,5R)-3-(5- amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- (trifluorometil)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- (trifluorometil)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[439] Uma ampola de 20 mL foi carregada com N-(2,4-dimetoxibenzil)-8- metoxi-2-(5-(trifluorometil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina (250 mg, 0,484 mmol), 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário A1, 212 mg, 0,968 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (186 mg, 1,94 mmol) e t-BuXPhos Pd G3 (192 mg, 0,242 mmol) sob nitrogênio. THF (3,5 mL) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio por 10 min. A mistura foi então agitada e aquecida a 105 °C por 2 dias. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura adicionou-se água (10 mL) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 10 min e filtrada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (0,037 mL, 0,48 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 °C por 3 h. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionada solução saturada aquosa de NaHCO3. A mistura foi extraída com DCM (30 mL), e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com 5-30% de metanol em DCM como eluente. O produto resultante foi purificado por separação quiral SFC (coluna OJ-H de 21 x 250 mm com MeOH a 20% (com Modificador de NH4OH a 0,1%) como cossolvente) para gerar o Pico 1: 1-(4- ((3S,5S ou 3R,5R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- (trifluorometil)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 218A) e Pico 2: 1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan- 2-ol (Exemplo 218B).

[440] 218A: LCMS (C23H27F3N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 505. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, 1H),

6,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,65 (dd, J = 11,6, 4,6 Hz, 1H), 3,60 - 3,51 (m, 1H), 3,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,98 (s, 1H), 1,01 (s, 6H).

[441] 218B: LCMS (C23H27F3N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 505. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,65 (dd, J = 11,5, 4,5 Hz, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 3,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). EXEMPLOS 219A, 219B, 219C e 219D Preparação dos compostos dos exemplos 219A-D Etapa A Intermediário E2 sin sin Etapa B Etapa C Exemplos 219A, 219B, 219C, 219D Etapa A - Síntese do Composto (2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-(5- metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina.

[442] Uma solução de Intermediário E2 (1,2 g, 2,133 mmol) foi dissolvida em ácido fórmico (10,2 mL, 266 mmol) e agitada por 3 horas a 23°C. A mistura reacional foi então concentrada, diluída com 50 mL de DCM e neutralizada com

50 mL de solução de NaHCO3 saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa básica foi adicionalmente extraída com 50 mL adicionais de DCM. As porções orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas para render N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-(5-metilpiperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina, que foi usada sem purificação adicional. LC/MS(ES, m/z) = 463 [M+H]+. Etapa B - N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-((3S,5R e 3R,5S)-5-metil-1-(3- metil-1-((2S,3S e 2R,3R)-3-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)butan-2-il)-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[443] Uma ampola de micro-ondas de 20 mL contendo uma barra de agitação foi sequencialmente carregada com N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2- (5-metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (520 mg, 1,12 mmol), terc-butóxido de sódio (432 mg, 4,50 mmol) e t-BuXPhos Pd G3 (447 mg, 0,562 mmol). A ampola foi tampada, enxaguada com nitrogênio por 5 minutos e submetida a três ciclos de evacuação por 30 segundos e preenchida com nitrogênio por 30 segundos. À mistura foi adicionada uma solução desgaseificada de 4-bromo-3-metil-1-(3-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)butan-2-il)-1H-pirazol (Intermediário F1, 713 mg, 2,25 mmol) em THF (10 mL). A mistura reacional foi aspergida com nitrogênio por 1 minuto adicional e colocada no micro-ondas para agitar a 80 °C durante a noite (14 horas). Após o resfriamento, 5 mL de NH4Cl sat. e DCM foram adicionados ao recipiente de reação. Após agitar por 5 minutos, a mistura reacional foi vertida para um funil de separação contendo 10 mL de DCM e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Mg2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com MeOH a 0- 10% em DCM (com Et3N a 1%) como eluente para proporcionar N-(2,4-

dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-((3S,5R e 3R,5S)-5-metil-1-(3-metil-1-((2S,3S e 2R,3R)-3-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)butan-2-il)-1H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C38H50N8O5) (ES, m/z) [M+H]+: 699. Etapa C - Síntese dos Exemplos 219A, 219B, 219C, e 219D: (2S, 3S)-3-(4- ((3S,5R)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol, (2R,3R)-3-(4-((3R, 5S)-3- (5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)- 3-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol, (2R,3R)-3-(4-((3S,5R)-3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)butan-2-ol, e (2S,3S)-3-(4-((3R,5S)-3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol.

[444] Água (1,471 mL) e ácido clorídrico concentrado (1,51 mL, 18,4 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma ampola de cintilação de 40 mL contendo N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-((3S,5R e 3R,5S)-5-metil-1-(3- metil-1-((2S,3S e 2R,3R)-3-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)butan-2-il)-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (514 mg, 0,735 mmol) e uma barra de agitação. A mistura foi agitada e a 45 °C. Após 3 horas, a pasta fluida resultante foi filtrada e completamente enxaguada com água (25 mL). A camada aquosa foi vertida em um funil de separação e extraída com DCM (2 x 25 mL). A camada aquosa foi basificada com uma solução de hidróxido de sódio (882 mg, 22,1 mmol) em água (10 mL). À mistura foi adicionado CHCl3/IPA a 3:1 (10 mL), e a mistura foi agitada vigorosamente por 16 h. A mistura foi vertida em um funil de separação contendo CHCl3/IPA 3:1 (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCl3/IPA 3:1 (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Mg2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com MeOH 0-10% em DCM (com Et3N a 1%) como eluente para proporcionar uma mistura de isômeros. A mistura foi resolvida por separação quiral SFC (coluna Lux-2 de 21 x 250 mm com MeOH a 35% (com Modificador de NH4OH a 0,1%) como cossolvente) para proporcionar os compostos Exemplo 219A (Pico 1), Exemplo 219B (Pico 2), Exemplo 219C (Pico 3) e Exemplo 219D (Pico 4).

[445] 219A: LCMS (C24H32N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 465. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 - 7,98 (m, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,99 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (dt, J = 11,8, 5,9 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,70 (s, 1H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[446] 219B: LCMS (C24H32N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 465. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 - 8,01 (m, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 2H), 4,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,69 (s, 1H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[447] 219C: LCMS (C24H32N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 465. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 – 8,03 (m, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,04 – 3,96 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (dq, J = 11,6, 6,2 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,69 (s, 1H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[448] 219D: LCMS (C24H32N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 465. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 - 8,02 (m, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (dt, J = 11,7, 5,8

Hz, 1H), 3,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,69 (s, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[449] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 19 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito para a preparação dos EXEMPLOS 219A, 219B, 219C e 219D, substituindo os haletos de arila e aminas de partida apropriadas. Tabela 19 Estrutura m/z [M + Exemplo Condições de SFC H]+ Nome observado sin 220A Coluna AS-3 de (Pico 1) 4,6 x 100 mm; 220B (2S,3S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi- 437 EtOH a 5-40% (Pico 2) [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- com DEA a 0,05% il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol, (2R,3R)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol 221A Coluna AD-3 de (Pico 1) 4,6 x 100 mm; 437 221B EtOH a 5-40% (Pico 2) com DEA a 0,05% (2R,3S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-

il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol, (2S,3R)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol

2-(4-((3R,5S)-3-(5-amino-8-metoxi- 222A [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- (Pico 1) metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- 222B metilpropan-1-ol, Coluna CCA de 21 (Pico 2) 2-(4-((3S,5S)-3-(5-amino-8-metoxi- x 250 mm; MeOH 222C 451 [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- a 30% com (Pico 3) metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- NH4OH a 0,1% 222D metilpropan-1-ol, (Pico 4) 2-(4-((3S,5R)-3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-1-ol, 2-(4-((3R,5R)-3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-1-ol

EXEMPLO 223 Preparação do composto do Exemplo 223

Etapa A Etapa B Etapa C Etapa D Exemplo 223 Etapa A - 2-amino-5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-ol

[450] À uma suspensão agitada de ácido 2-amino-6-fluoro-4- metoxibenzoico (1000 mg, 5,40 mmol) em EtOH (10,8 mL) foi adicionado cianamida (568 mg, 13,5 mmol) e HCl (1,17 mL, 7,02 mmol) (6M, aquoso). A mistura foi aquecida em refluxo por 16 hora. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para proporcionar 2-amino-5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-ol. LCMS (C9H8FN3O2) (ES, m/z) [M+H]+: 210. Etapa B - 5-fluoro-7-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinazolin-2-amina

[451] A uma mistura agitada de 1,2,4-triazol (175 mg, 2,54 mmol), 2- amino-5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-ol (177 mg, 0,846 mmol) e DIPEA (443 µl, 2,54 mmol) em MeCN (4,2 ml) foi adicionado POCl3 (237 µl, 2,54 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 40 °C por 4 horas e então à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com MeCN e éter dietílico para proporcionar 5-fluoro-7-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinazolin- 2-amina. LCMS (C11H9FN6O) (ES, m/z) [M+H]+: 261. Etapa C - (3R,6S)-N’-(2-amino-5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)-1-(1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida

[452] Uma ampola de 20 mL foi carregada com 5-fluoro-7-metoxi-4-(1H-

1,2,4-triazol-1-il)quinazolin-2-amina (50 mg, 0,192 mmol), (3R,6S)-1-(1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida (85 mg, 0,288 mmol), DMA (1,3 ml) e DIPEA (168 µl, 0,961 mmol). A ampola foi tampada e a mistura foi agitada e aquecida a 80 °C por 4 horas e então à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi concentrada para proporcionar (3R,6S)-N’-(2-amino-5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)-1-(1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida, que foi usada sem purificação adicional. Etapa D - Síntese do Exemplo 223

[453] (3R,6S)-N’-(2-amino-5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)-1-(1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida (93 mg, 0,192 mmol) foi retomada em N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (2,00 mL, 0,192 mmol), e a mistura foi agitada e aquecida a 120 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo retomado em DCM (1 mL) e acidificado com ácido clorídrico (1 mL, 4,00 mmol) (solução a 4 M em dioxano). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentrada, diluída com diclorometano (10 mL), lavada com bicarbonato de sódio aquoso (saturado, 10 mL) e a camada orgânica foi coletada usando um separador de fase e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna Waters XBridge C18 OBD Prep, de 19 x 150 mm MeCN/água com Modificador de NH4OH a 0,1%) para proporcionar 1-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-10-fluoro-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (Exemplo 223) LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,09 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 3H), 1,72 - 1,67 (m, 1H), 1,03 (s, 6H); 1,02 (d, J = 5,8 Hz, 3H).

[454] Os compostos exemplares da invenção mostrados na Tabela 20 foram preparados usando um procedimento similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 223, substituindo-se os materiais de partida apropriados. Tabela 20 Estrutura m/z [M + H]+ Exemplo Nome observado 224 469 1-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-10-fluoro-7-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol EXEMPLOS 225A e 225B Preparação dos compostos do exemplo 225A e 225B Etapa A Etapa

B Etapa C Etapa D Etapa A - (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[455] Um frasco de fundo redondo de 200 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com (R)-terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carboxilato Intermediário E1 (1,93 g, 3,52 mmol). Ao frasco foi adicionado ácido fórmico (40,5 mL, 1060 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e a mistura foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e os solventes foram evaporados para proporcionar (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metoxi-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C24H28N6O3) (ES, m/z) [M+H]+:

449. Etapa B - (R)-3-(4-(3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3- metilbutan-2-ona

[456] Uma ampola de 40 mL foi carregada com (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)- 8-metoxi-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (1,00 g, 2,23 mmol), 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ona (1,03 g, 4,46 mmol), t- BuXPhos Pd G3 (0,886 g, 1,12 mmol) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,857 g, 8,92 mmol). A ampola foi purgada com nitrogênio. À mistura foi adicionado THF (13,5 mL), e a mistura foi agitada e aquecida a 105 °C durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite®, enxaguando com DCM, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com MeOH a 0-10% em DCM como eluente, para proporcionar (R)-3-(4-(3-(5- ((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ona. LCMS (C32H38N8O4) (ES, m/z) [M+H]+: 599.

Etapa C - (R)-3-(4-(3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ona

[457] À uma ampola de 30 mL contendo (R)-3-(4-(3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina- 1-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ona (1,00 g, 1,670 mmol) e uma barra de agitação, TFA (16,70 ml) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada e aquecida a 50 °C por 2 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em IPA a 25% em clorofórmio (40 mL) e NaHCO3 sat. Aq. (40 mL) foi adicionado. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com IPA a 25% em clorofórmio (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas para proporcionar (R)-3-(4-(3-(5-amino-8-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan- 2-ona, que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (C23H28N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 449. Etapa D - Síntese dos Exemplos 225A e 225B

[458] Uma amostra de 3-(4-(3-(5-amino-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ona (1,00 g, 2,23 mmol) foi suspensa em EtOH (22,30 mL) em uma ampola de 40 mL, e a esta mistura foi adicionado borohidreto de sódio (0,253 g, 6,69 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi vertida em um frasco de Erlenmeyer de 250 mL e arrefecida com água (25 mL). A mistura foi extraída com DCM (40 mL), seguido por IPA a 25% em clorofórmio (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com MeOH a 0-30% em DCM como eluente, para proporcionar uma mistura de isômeros. A mistura foi resolvida por separação quiral SFC (coluna IC de 21 x 250 mm com IPA a 40% (com modificador NH4OH a 0,1%) como cossolvente) para proporcionar os compostos Exemplo 225A (pico 1) e Exemplo 225B (Pico 2).

[459] 225A: LCMS (C23H30N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 451. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,3, 3,4 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,29 - 3,17 (m, 1H), 2,81 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,91-1,68 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

[460] 225B: LCMS (C23H30N8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 451. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,82 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,68 – 3,54 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,28 – 3,17 (m, 1H), 2,81 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,91 – 1,68 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). Ensaios Biológicos

[461] Os valores de IC50 reportados para cada um dos compostos da invenção mostrados na tabela abaixo foram medidos de acordo com os métodos descritos abaixo. Um asterisco (*) na tabela indica que o ponto de dados não estava disponível ou não foi medido.

[462] O ensaio de ligação de afinidade ao receptor A2a mediu a quantidade de ligação de um ligante tritiado com alta afinidade para o receptor de adenosina A2a a membranas feitas a partir de células HEK293 ou CHO que expressam de maneira recombinante o receptor de adenosina A2a humano, na presença de concentrações variáveis de um composto da invenção. Em cada ensaio, os compostos testados da invenção foram solubilizados em DMSO a 100% e posteriormente diluídos em DMSO a 100% para gerar, normalmente, uma titulação de 10 pontos em intervalos de meio log de modo que as concentrações finais do ensaio não excedessem 10 μM de composto ou DMSO a 1%.

Medição da Afinidade de Ligação A2a Usando Ligação de Radioligante

[463] Membranas de 148 μL (5 μg/mL) (Perkin Elmer, Nº Cat. RBHA2aM400UA) e compostos de 2 μL da invenção a serem testados (composto de teste) foram transferidos para poços individuais de uma placa de ensaio de polipropileno de 96 poços e incubados por 15 a 30 minutos à temperatura ambiente. [3H] SCH58261 ((7-(2-feniletil)-5-amino-2-(2-furil)-pirazolo-[4,3-e]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina)) foi diluída em tampão de ensaio (Tris de 50 mM pH 7,4, 10 mM de MgCl2, Tween20 a 0,005%) a uma concentração de 4 nM e 50 μL transferidos para cada poço da placa de ensaio. Para definir a ligação total e não específica, os poços contendo DMSO a 1% e 1 μM de ZM241385 (Tocris Bioscience, Nº Cat. 1036) respectivamente, também foram incluídos. A placa de ensaio foi incubada à temperatura ambiente por 60 minutos com agitação. Usando um FilterMate Harvester® (Perkin Elmer), o conteúdo da placa de ensaio foi filtrado através de uma placa revestida por PEI UniFilter-96® (Perkin Elmer Nº Cat. 6005274 ou 6005277). A filtração foi alcançada aspirando o conteúdo da placa de ensaio por 5 segundos, e então lavando e aspirando o conteúdo três vezes com tampão de lavagem resfriado com gelo (50 mM de Tris-HCl pH 7,4, 150 mM de NaCl) e permitindo que o coletor de vácuo secasse a placa por 30 segundos. A placa de filtro foi incubada por pelo menos 1 hora a 55 °C e deixada secar. O fundo da placa de filtro foi selado com fita de proteção. 40 μL de Ultima Gold™ (Perkin Elmer,Nº Cat. 6013329) foi adicionado a cada poço da placa de filtro e o topo da placa foi selado com selo de placa transparente TopSeal-A PLUS® (Perkin Elmer, Nº Cat. 6050185). A placa foi incubada por pelo menos 20 minutos e então, a quantidade de radioatividade remanescente em cada poço foi determinada usando um contador de cintilação TopCount® (Perkin Elmer). Após a normalização para ligação total e não específica, o efeito percentual em cada concentração de composto foi calculado. O gráfico do efeito percentual versus o log da concentração do composto foi analisado eletronicamente usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo de Levenberg- Marquardt para gerar valores de IC50. Medição da Afinidade de Ligação A2b

[464] A afinidade reportada dos compostos da invenção para o receptor de adenosina A2b humano foi determinada experimentalmente usando um ensaio de ligação por filtração de radioligante. Este ensaio mede a quantidade de ligação de um antagonista de receptor A2b proprietário tritiado, na presença e ausência de um composto da invenção, a membranas feitas a partir de células HEK293 que expressam de maneira recombinante o receptor de adenosina A2b humano (Perkin Elmer, Nº Cat. ES-013-C).

[465] Para desempenhar o ensaio, os compostos da invenção a serem testados foram primeiro solubilizados em DMSO a 100% e posteriormente diluídos em DMSO a 100% para gerar, tipicamente, uma titulação de 10 pontos em intervalos de meio log de modo que as concentrações finais do ensaio não excedessem 10 μM de composto ou DMSO a 1%. Membranas de 148 μL (135 μg/mL) e 2 μL de compostos de teste foram transferidos para poços individuais de uma placa de ensaio de polipropileno de 96 poços e incubados por 15 a 30 minutos à temperatura ambiente com agitação. O radioligande tritiado foi diluído a uma concentração de 14 nM em tampão de ensaio (tampão fosfato salino sem Magnésio e Cálcio, pH 7,4; GE Healthcare Life Sciences, Nº Cat. SH30256.01) e então, 50 μL da solução foram transferidos para cada poço da placa de ensaio. Para definir a ligação total e não específica, os poços contendo DMSO a 1% e 20 μM de N-etilcarboxamidoadenosina (Tocris Bioscience, Nº Cat. 1691) respectivamente, também foram incluídos. Os poços da placa de ensaio foram incubados à temperatura ambiente por 60 minutos com agitação, e então filtrados usando um FilterMate Harvester® (Perkin Elmer) ou equipamento similar através de uma placa revestida com PEI UniFilter-96® (Perkin Elmer Nº Cat. 6005274 ou 6005277). A filtragem foi alcançada aspirando o conteúdo da placa de ensaio por 5 segundos, e então, lavando e aspirando o conteúdo três vezes com tampão de lavagem resfriado com gelo (tampão de ensaio suplementado com Brij58 a 0,0025%) e permitindo que o coletor de vácuo secasse a placa por 30 segundos. A placa de filtro foi incubada por pelo menos 1 hora a 55 °C e deixada secar. O fundo da placa de filtro foi então selado com fita de proteção. 40 μL de Ultima Gold™ (Perkin Elmer,Nº Cat. 6013329) foi adicionado a cada poço da placa de filtro e o topo da placa foi selado com selo de placa transparente TopSeal-A PLUS® (Perkin Elmer, Nº Cat. 6050185). As placas foram então incubadas por pelo menos 20 minutos e então, a quantidade de radioatividade remanescente em cada poço foi determinada usando um contador de cintilação TopCount® (Perkin Elmer). Após a normalização para ligação total e não específica, o efeito percentual em cada concentração de composto foi calculado. O gráfico do efeito percentual versus o log da concentração do composto foi analisado eletronicamente usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo de Levenberg-Marquardt para gerar valores de IC50. Medição de Antagonismo de A2A e A2B em Ensaio Baseado em Células cAMP

[466] A habilidade dos compostos de antagonizar receptores de adenosina humanos A2A e A2B foi determinada usando um kit para medir alterações nos níveis de AMP cíclico intracelular (LANCE cAMP 384 Kit, Perkin Elmer, Nº Cat. AD0264). Células HEK293 expressando de maneira recombinante receptores A2A ou A2B humanos, previamente congelados no Meio de Recuperação (Life Technologies, Nº Cat. 12648-010) foram descongeladas e diluídas em tampão de estimulação (HBSS (Hyclone SH 30268,01), HEPES de 5 mM (Gibco 15630-106), rolipram de 200 nM (Tocris, Cat.

Nº 0905), e estabilizador BSA a 1,5% (V/v) (componente do kit). A suspensão de células foi centrifugada a 200 x g por 10 min e, em seguida, ressuspensa em tampão de estimulação, suplementada com uma diluição de 1:10 000 de anticorpos anti- cAMP Alexa Fluor 647, a uma densidade de 6,0 x105 células/mL.

Um dispensador acústico Labcyte Echo 550 foi usado para transferir até 25 nL do composto de teste dissolvido em DMSO para os poços de uma placa Optiplate-384 seca (Perkin Elmer, Nº Cat. 6008289). Todas as adições líquidas subsequentes foram desempenhadas usando um pipetador multicanal.

Em seguida, 5 µL da suspensão de células foram adicionados aos poços do Optiplate-384 e incubados por 30 min. a 37°C e CO2 a 5% em um ambiente umidificado.

Após este tempo, 5 µL de adenosina 300 nM ou 600 nM (Sigma Nº Cat.

A9251) para A2A e A2B respectivamente foram adicionados e incubados por 30 minutos a 37°C e CO2 a 5% em um ambiente umidificado.

Desta vez, a mistura de detecção foi preparada combinando a estreptavidina marcada com LANCE Eu-W8044 e cAMP de Biotina no tampão de detecção de acordo com o protocolo do fabricante. 10 µL da mistura de detecção foram adicionados a cada poço do Optiplate-384 que foi coberto com um selo de placa e incubado em condições ambientais por 2 horas antes da leitura da placa usando um leitor de placa multimodo Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA). Os dados foram normalizados definindo o efeito mínimo como estimulação na presença de DMSO a 0,25% (v/v) e o efeito máximo como estimulação na presença de 1 μM de ZM241385 (Cayman, Nº Cat. 1036). O ajuste de curva dos dados de efeito percentual versus o log da concentração de composto usou um algoritmo de ajuste de curva de resposta de concentração de 4 parâmetros para calcular os valores de IC50. As concentrações de composto testadas foram 10.000, 3.333, 1.111, 370,4, 123,4, 41,2, 13,7, 4,6, 1,5 e 0,5 nM com DMSO residual a 0,25%.

Ligação de A2A IC50 (nM) ou Ligação de A2B IC50 (nM) ou Exemplo *A2A cAMP IC50 (nM) *A2B cAMP IC50 (nM) 1 0,6 1,2 2 1,0 763,2* 3 1,3 42,6* 4 1,4 49,5* 5 2,4 39,5* 6 1,3 30,0* 7 1,4 38,5* 8 1,4 210,8* 9 0,7 1,0 10 1,5 251,6* 11 0,8 3695,0* 12 0,6 103,9* 13 0,9 111,9* 14 0,7 31,0* 15 0,5 147,1* 16 0,8 92,8* 17 1,0 24,7 18 1,0 46,4* 19 1,3 70,9* 20 0,5 45,1 21 0,6 110,9 22 1,6 102,5* 23 1,0 64,2 24 2,9 6,9

25 2,3 5,7 26 3,5 2,0 27 2,0 40,3* 28 6,3 48,3* 29 1,3 24,7* 30 0,4 103,4 31 50,8 1698,0* 32 1,1 0,7 33 0,1 320,5 34 1,6 219,2* 35 0,7 41,9 36 1,8 1,7 37 1,5 10,7 38 4,1 1,4 39 2,5 29,4* 40 3,1 19,7* 41 0,8 22,2* 42 1,2 3,5 43 0,5 1,9 44 1,2 131,5 45 2,6 350,5 46 0,4 404,3 47 0,1 222,7 48 0,6 65,5 49 0,2 36,0 50 0,9 160,2

51 0,1 85,9 52 0,4 350,1 53 0,7 150,6 54 0,4 16,3 55 1,5 4,7 56 0,9 175,0 57A 0,4 70,5 57B 0,3 89,3 58A 0,2 64,9 58B 0,2 34,9 59A 0,4 6,3 59B 0,3 1,7 60A 1,8 281,2 60B 2,0 180,6 61A 0,2 45,2 61B 0,4 84,0 62 0,3 630,9 63 2,0 32,7* 64 0,1 374,3 65 2,3 293,6 66 0,7 143,8 67 1,0 2,0 68 0,3 340,5 69 0,6 144,1 70 0,8 151,2 71 0,2 5609,0

72 0,9 118,7 73 0,8 1,9 74 1,0 3,1 75 1,0 11,6 76 3,6 1783,0 77 0,8 539,6* 78 3,3 2495,0* 79 1,6 146,0* 80 2,3 18,2* 81 1,4 812,9 82 2,6 543,6* 83 0,8 78,3* 84 1,6 187,2* 85 14,9 314,4* 86 2,1 146,1* 87 1,5 858,3 88 2,0 295,2 89 1,5 631,1* 90 1,9 5932,0* 91 1,8 775,2* 92 0,7 196,4 93 1,5 228,8 94 2,4 210,1* 95 2,3 59,1* 96 0,6 290,8 97 4,4 62,4*

98 1,4 690,9 99 0,6 98,4 100 0,7 56,8 101 0,5 178,5 102 1,0 151,4 103 1,2 159,1 104 0,1 3333,0 105 0,7 165,1 106 0,1 244,9 107 2,1 274,6 108 12,1 18% inib. em 10000 nM* 109 52,6 22% em 10000 nM* 110 2,2 720,6* 111 16,4 10% inib. em 10000 nM* 112 3,5 213,4* 113 0,6 209,3* 114 1,7 370,4* 115 1,2 59,1 116 40,5* 18% inib. em 10000 nM 117 0,9 430,8 118 10,6* 105,2* 119 1,2 18,1* 120 3,1 321,0* 121 3,6 284,0 122 0,1 58,4 123 0,8 13,1*

124A 26,4 1102,0* 124B 34,0 552,1* 125 7,7 1282,0* 126 13,2 2508,0* 127 56,8 1651,0* 128A 861,5 18% inib. em 10000 nM 128B 6304,0 14% inib. em 10000 nM 129 5284,0 30% inib. em 10000 nM* 130A 5,8 7021,0 130B 10,3 3523,0 131A 34,0 1678,0* 131B 9,3 121,0* 132A 18,6 31% em 10000 nM* 132B 3,9 204,6* 133 1,2 115,7* 134A 61,8 7752,0 134B 1,0 76,7 135 1,3 168,4 136A 169,8 23% inib. em 10000 nM* 136B 10,8 403,9* 136C 1,2 156,8 136D 29,0 1979,0 137 119,7 8646,0 138 3,4 425,1 139A 166,7 2465,0 139B 3,2 1914,0

139C 101,3 1817,0 139D 58,3 5294,0 140A 66,8 5514,0 140B 1,3 758,2 140C 0,6 11,2 140D 5,0 3008,0* 141A 2,2 712,3* 141B 28,2 2611,0* 141C 1,0 12,0 141D 3,1 1648,0* 142A 53,8 985,4* 142B 0,8 1154,0* 142D 0,9 9,3* 143B 0,9 604,1* 143C 31,6 650,8* 143D 0,5 16,2 144B 3,1 332,6* 144D 1,2 4,0* 145B 1,2 57,2 145D 30,3* 460,6* 146C 101,3* 2199,0* 146D 0,8 4,6 147C 3,9 778,9 147D 0,2 5,6* 148A 1,0 234,2* 148B 27,8 36% inib. em 10000 nM*

149 200,4 32% inib. em 10000 nM 150 80,5 74% inib. em 10000 nM 151 210,0 27% inib. em 10000 nM 152 248,8 38% inib. em 10000 nM 153A 20,4 31% inib. em 10000 nM* 153B 1,0 676,6* 154A 0,8 385,7* 154B 17,4 13% inib. em 10000 nM* 155A 12,1 1329,0* 155B 0,7 300,7* 156B 2,2 1391,0* 157B 0,7 512,5 158B 0,4 525,8 159B 0,1 791,9 160 19,0 394,9* 161 13,2 231,3* 162 7,8 17,6 163 14,0 42,1* 164 8,9 29,5* 165 19% inib. em 1000 nM 10% inib. em 10000 nM 166 18,0 234,2 167 14,1 117,2 168 17,4 150,0 169 7,7 4161,0 170 204,5 28% inib. em 10000 nM 171 34,9 956,2

172 34,2 374,5 173 3,6 403,3 174 44,3 479,8 175 0,1 23,2 176 0,7 189,2 177 4,7 132,5* 178 2,1 2,5 179 3,5 103,1 180 1,0 249,5 181 0,3 103,7 182 1,3 188,1 183 157,2 4068,0 184 4,0 141,2* 185A 0,8 98,1 185B 1,0 116,2 186A 0,4 461,7 186B 0,4 322,6 187A 2,8 1294,0 187B 406,0 16% inib. em 10000 nM 188 0,7 44,6 189A 0,6 227,6 189B 0,7 291,3 190 10,1 479,8 191 2,5 18,4 192 2,5 22,7 193 2,2 130,0

194 6,7 528,3 195A 35,9 5814,0 195B 1,7 9688,0 195C 281,0 9445,0 195D 0,8 84,9 196A 2,9 801,8 196B 124,7* 27% inib. em 10000 nM 197A 99,0 31% inib. em 10000 nM 197B 0,4 1368,0 198 0,4 8,4 199 22,5 257,0 200 11,8 152,5 201 2,8 10,6 202 4,2 211,1 203 0,7 1,7 204 0,4 1,1 205 0,4 5,5 206 0,3 20,7 207 2,8 124,9 208 10% inib. em 1000 nM 5% inib. em 10000 nM 209 28,7 328,1 210A 0,2 4,8 210B 0,1 3,2 211A 0,5 3,4 211B 0,6 16,1 212A 220,9 5475,0

212B 234,0 8282,0 213 0,4 27,6* 214 0,2 2,8* 215A 68,8* 2387,0* 215B 0,5 6,3* 215C 8,7 1330,0* 215D 20,7 720,8* 216A 33,9 651,4* 216B 0,4 6,6* 216C 23,5 292,3* 216D 2,4 491,0* 217 4,6 206,7 218A 50,7 9% inib. em 10000 nM* 218B 635* >10000 nM* 219A 0,5 1973* 219B 0,2 999* 219C 38,6* 5647* 219D 44,3* 33% inib. em 10000 nM* 220A 1,03 66,2* 220B 1,393 52,8* 221A 1,922 61,0* 221B 1,499 86,0* 222A 1,317 815* 222B 63,8* 1722* 222C 0,4 13,5* 222D 33,3* 655*

223 1,0 20,9* 224 0,3 9,6* 225A 1,2 32,2* 225B 3,2 78,4*

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta uma fórmula estrutural (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C6)alquila, O(C1- C6)alquila, e O(C1-C6)haloalquila; R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, O(C1-C6)alquila, O(C1-C6)haloalquila, (C3-C4)cicloalquila, S(O)2(C1- C6)alquila, S(O)2(C1-C6)haloalquila e heterocicloalquila monocíclica de 4 a 5 membros compreendendo átomos de nitrogênio de 1 ou 2 anéis; R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, (C1-C6)alquila, e (C1-C6)haloalquila, com a condição de que pelo menos um de R1, R2, ou R4 não é H; e o anel A é uma porção selecionada a partir de: , , , , , , ,e , em que: R3 é selecionado a partir de: pirazolila, piridinila, pirazinila, fenila,

oxadiazolila, tiazolila, triazolila, pirimidinila, piridazinila e imidazolila, em que a referida piridinila, a referida pirazinila e a referida fenila são substituídas com 1, 2, 3 ou 4 grupos R3A, em que a referida pirazolila, piridazinila, imidazolila e a referida pirimidinila são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R3A, em que a referida triazolila e a referida tiazolila são substituídas com 1 ou 2 grupos R3A, e em que a referida oxadiazolila é substituída com 1 grupo R3A; cada R3A é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alquil-OH, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alquilNH2, O(C1-C6)alquila, O(C1-C6)haloalquila, C(O)(C1-C3)alquila, (C1-C4)alquil-C(O)(C1-C3)alquila, (C1-C4) alquilO(C1-C3)alquila, (C1-C4)alquil-CH(OH)(C1-C3)alquila, (C1-C4)alquil-S(O)2(C1- C3)alquila, (C1-C6)alquil-C(O)NH(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquil-C(O)OH, (C1-C6) alquil-

C(O)NH(C3-C6)cicloalquila, ,-(CH2)n(C3-C7)cicloalquila, e -(CH2)n heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados a partir de O, N, S e S(O)2, em que a referida (C3-C7)cicloalquila, e a referida heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros são cada uma não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, OH, oxo, (C1- C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, e O(C1-C6)haloalquila; n é 0, 1 ou 2; cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de H, (C1-C4)alquila, O(C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, O(C1-C4)haloalquila, e (C3-C4)cicloalquila; RA1 é selecionado a partir de H e (C1-C4)alquila; cada RA2 é independentemente selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila;

RA3 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila; RA4 é selecionado a partir de H e OH; e RA5 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os referidos compostos têm a Fórmula estrutural (I.1): (I.1), em que R1 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, CH2CH3, OCH3 OCH2CH3 e O(C1-C6)haloalquila.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os referidos compostos têm a Fórmula estrutural (I.2): (I.2), em que R2 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCHF, S(O)2CH3, , e .

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os referidos compostos têm a Fórmula estrutural (I.3): (I.3), em que R4 é selecionado a partir de F, Cl, Br, (C1-C6)alquila, e (C1- C6)haloalquila.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os referidos compostos têm a Fórmula estrutural (I.4): (I.4), em que R1 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, OCH3, e CF3; e R2 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, OCH3, e CF3.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os referidos compostos têm a Fórmula estrutural (I.5): (I.5), em que R1 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, OCH3, e CF3; e R4 é selecionado a partir de F, Cl, Br, CN, OH, CH3, OCH3, e CF3.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: o anel A é: .

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: o anel A é: .

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: o anel A é: .

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: o anel A é: .

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: o anel A é uma porção selecionada a partir de: ,

e .

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: o anel A é: .

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que: R3 é uma porção selecionada a partir de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , , e .

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:

sin sin

.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin clássico, carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, câncer renal de células claras, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células escamosas, carcinoma basal, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer de esôfago, câncer salivar e câncer de próstata e câncer de próstata metastático resistente à castração.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o referido composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com outro agente terapêutico.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é um antagonista de PD-1.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é selecionado a partir de pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe, dunvalumabe e avelumabe.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é pembrolizumabe.

22. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.