BR112021009078A2

BR112021009078A2 - antagonistas substituídos de receptor de adenosina de aminotriazolopirimidina e aminotriazolopirazina, composições farmacêuticas e seus usos

Info

Publication number: BR112021009078A2
Application number: BR112021009078-9A
Authority: BR
Inventors: Zachary G. Brill; Jenny Lorena Rico Duque; Huijun Wang; Yonglian Zhang; Kake Zhao; Amjad Ali; Jared Cumming; Duane DeMong; Qiaolin Deng; Thomas H. Graham; Rongze Kuang; Yeon-Hee Lim; Christopher W. Plummer
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date: 2018-11-20
Filing date: 2019-11-15
Publication date: 2021-08-10
Also published as: US20210395255A1; MA55142A; EP3883575A4; WO2020106558A1; JP2022507734A; CA3119774A1; KR20210093964A; MX2021005839A; AU2019383948A1; EP3883575A1; CN113015530A; BR112021009078A8

Abstract

ANTAGONISTAS SUBSTITUÍDOS DE RECEPTOR DE ADENOSINA DE AMINOTRIAZOLOPIRIMIDINA E AMINOTRIAZOLOPIRAZINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS. Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece certos compostos substituídos de aminotriazolopirimidina e aminotriazolopirazina de Fórmula (IA) e Fórmula (IB) ou e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que, R1, R2, e R3 são como definidos na presente invenção, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos (sozinhos e em combinação com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos), e métodos para a sua preparação e uso, sozinhos e em combinação com outros agentes terapêuticos, como antagonistas de A2a e/ou receptores A2b, e seu uso no tratamento de uma variedade de doenças, condições ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b.

Description

ANTAGONISTAS SUBSTITUÍDOS DE RECEPTOR DE ADENOSINA DE AMINOTRIAZOLOPIRIMIDINA E AMINOTRIAZOLOPIRAZINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS CAMPOS DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção diz respeito a novos compostos que inibem pelo menos um dos receptores de adenosina A2a e A2b, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições que compreendem tal(is) composto(s) e sais, métodos para a síntese de tais compostos e seu uso no tratamento de uma variedade de doenças, condições ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b. Tais doenças, condições e distúrbios incluem, mas não estão limitados a, câncer e distúrbios relacionados à imunidade. A invenção adicionalmente diz respeito a terapias de combinação, incluindo, mas não se limitando a, uma combinação que compreende um composto da invenção e um antagonista de PD-1.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A adenosina é um composto de purina nucleosídeo compreendido por adenina e ribofuranose, uma molécula de açúcar ribose. A adenosina ocorre naturalmente em mamíferos e desempenha papéis importantes em vários processos bioquímicos, incluindo transferência de energia (como adenosina trifosfato e adenosina monofosfato) e transdução de sinal (como adenosina monofosfato cíclica). A adenosina também desempenha um papel causativo nos processos associados à vasodilatação, incluindo a vasodilatação cardíaca. Ela também atua como um neuromodulador (por exemplo, acredita-se que esteja envolvida na promoção do sono). Além de seu envolvimento nesses processos bioquímicos, a adenosina é usada como um agente antiarrítmico terapêutico para tratar taquicardia supraventricular e outras indicações.

[003] Os receptores de adenosina são uma classe de receptores acoplados à proteína G purinérgica com a adenosina como ligante endógeno. Os quatro tipos de receptores de adenosina em humanos são referidos como A1, A2a, A2b e A3. A modulação de A1 foi proposta para o gerenciamento e tratamento de distúrbios neurológicos, asma e insuficiência cardíaca e renal, entre outros. A modulação de A3 foi proposta para o gerenciamento e tratamento da asma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas, glaucoma, câncer, derrame e outras indicações. Acredita-se que a modulação do A2a e também que os receptores A2b têm potencial uso terapêutico.

[004] No sistema nervoso central, acredita-se que os antagonistas de A2a exibam propriedades antidepressivas e estimulem as funções cognitivas. Os receptores A2a estão presentes em alta densidade nos gânglios da base, conhecidos como sendo importantes no controle do movimento. Portanto, acredita-se que os antagonistas de receptor A2a sejam úteis no tratamento de depressão e para melhorar o comprometimento motor devido a doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson, demência senil (como na doença de Alzheimer) e em várias psicoses de origem orgânica.

[005] No sistema imunológico, a sinalização de adenosina através dos receptores A2a e A2b, expressa em uma variedade de células imunes e células endoteliais, tem se estabelecido como tendo um papel importante na proteção dos tecidos durante as respostas inflamatórias. Desta maneira (e de outras), os tumores mostraram evitar as respostas do hospedeiro, inibindo a função imunológica e promovendo tolerância. (Vide, por exemplo, Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441). Além disso, verificou-se que os receptores de adenosina da superfície celular A2a e A2b são suprarregulados em várias células tumorais. Assim, os antagonistas dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b representam uma nova classe de terapêutica oncológica promissora. Por exemplo, a ativação de receptores de adenosina A2a resulta na inibição da resposta imune a tumores por uma variedade de tipos de células, incluindo, mas não se limitando a: inibição da citotoxicidade de células natural killer, a inibição da atividade de CD4+/CD8+ específica de tumor, promoção da geração de células T reguladoras LAG-3 e Foxp3+ e mediação da inibição de células T reguladoras. A inibição do receptor de adenosina A2a também mostrou aumentar a eficácia dos inibidores de PD-1 por meio de respostas de células T antitumorais aprimoradas. Como cada um desses percursos imunossupressores foi identificado como um mecanismo pelo qual os tumores evitam as respostas do hospedeiro, um regime imunoterapêutico de câncer que inclui um antagonista dos receptores A2a e/ou A2b, sozinho ou em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos projetados para mitigar imunossupressão, pode resultar em imunoterapia de tumor aprimorada. (Vide, por exemplo, P. Beavis, et al., Cancer Immunol. Res. DOI: 10.1158/2326-6066. CIR-14-0211, 11 de fevereiro de 2015; Willingham, SB., Et al., Cancer Immunol. Res., 6(10), 1136-49; e Leone RD, et al., Cancer Immunol. Immunother., Agosto de 2018, vol. 67, Edição 8, 1271- 1284).

[006] As células cancerosas liberam ATP no microambiente tumoral quando tratadas com quimioterapia e radioterapia, que é posteriormente convertida em adenosina. (Vide Martins, I., et al., Cell Cycle, vol. 8, edição 22, pp. 3723 a 3728.) A adenosina pode então ligar-se aos receptores A2a e atenuar a resposta imune antitumoral através de mecanismos como os descritos acima. A administração de antagonistas do receptor A2a durante a quimioterapia ou radioterapia foi proposta para levar à expansão das células T específicas de tumor, enquanto simultaneamente evita a indução de células T reguladoras específicas de tumor. (Young, A., et al., Cancer Discovery (2014) 4: 879-888).

[007] Acredita-se que a combinação de um antagonista de receptor A2a com vacinas antitumorais proporciona pelo menos um efeito terapêutico aditivo tendo em vista os seus diferentes mecanismos de ação. Além disso, os antagonistas do receptor A2a podem ser úteis em combinação com bloqueadores de checkpoint imunológicos. A título de exemplo, pensa-se que a combinação de um inibidor de PD-1 e um inibidor de receptor de adenosina A2a mitiga a capacidade de tumores de inibir a atividade das células T efetoras específicas de tumor. (Vide, por exemplo, Willingham, SB., Et al., Cancer Immunol. Res.; 6(10), 1136-49; Leone, RD., Et al., Cancer Immunol. Immunother., Agosto de 2018, vol. 67, Edição 8, pp. 1271-1284; Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193: 399-441; e Sitkovsky, MV., et al., (2014) Cancer Immunol. Res 2: 598-605.)

[008] O receptor A2b é um receptor acoplado à proteína G encontrado em vários tipos de células. Os receptores A2b requerem concentrações mais altas de adenosina para ativação do que os outros subtipos de receptores de adenosina, incluindo A2a. (Fredholm, BB., Et al., Biochem. Pharmacol. (2001) 61:443-448). Condições que ativam A2b foram encontrados, por exemplo, em tumores onde a hipóxia é observada. O receptor A2b pode, portanto, desempenhar um papel importante em condições fisiopatológicas associadas à liberação massiva de adenosina. Embora os percursos associados à inibição mediada pelo receptor A2b não sejam bem compreendidos, acredita-se que a inibição dos receptores A2b (sozinhos ou em conjunto com receptores A2a) pode bloquear funções pró- tumorigênicas de adenosina no microambiente tumoral, incluindo supressão da função das células T e da angiogênese, e assim expandir os tipos de câncer tratáveis pela inibição desses receptores.

[009] Os receptores A2b são expressos principalmente nas células mieloides. O envolvimento de receptores A2b em células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) resulta na sua expansão in vitro (Ryzhov, S. et al., J. Immunol. 2011, 187: 6120–6129). As MDSCs suprimem a proliferação de células T e as respostas imunes antitumorais. Os inibidores seletivos de receptores A2b e knockouts para o receptor A2b mostraram inibir o crescimento de tumor em modelos de camundongo aumentando MDSCs no microambiente tumoral (Iannone, R., et al., Neoplasia Vol. 13 No. 12, (2013) pp. 1400-1409; Ryzhov, S., et al., Neoplasia (2008) 10: 987–995). Assim, a inibição do receptor A2b tornou-se um alvo biológico atraente para o tratamento de uma variedade de cânceres envolvendo células mieloides. Exemplos de cânceres que expressam receptores A2b podem ser facilmente obtidos através da análise do banco de dados TCGA disponível ao público. Esses cânceres incluem câncer de pulmão, colorretal, cabeça e pescoço e cervical, entre outros, e são discutidos em mais detalhes abaixo.

[010] A angiogênese desempenha um papel importante no crescimento de tumor. O processo de angiogênese é altamente regulado por uma variedade de fatores e é desencadeado pela adenosina sob circunstâncias particulares associadas à hipóxia. O receptor A2b é expresso em células endoteliais microvasculares humanas, onde desempenha um papel importante na regulação da expressão de fatores angiogênicos como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em certos tipos de tumor, foi observado que a hipóxia causa uma suprarregulação dos receptores A2b, sugerindo que a inibição dos receptores A2b pode limitar o crescimento de tumor, limitando o suprimento de oxigênio para as células tumorais. Além disso, os experimentos envolvendo a ativação de adenilato ciclase indicam que os receptores A2b são o único subtipo de receptor de adenosina em certas células tumorais, sugerindo que os antagonistas de receptor A2b podem exibir efeitos em determinados tipos de tumor. (Vide, por exemplo, Feoktistov, I., et al., (2003) Circ. Res. 92: 485-492; e P. Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441).

[011] Os inibidores A2a/A2b são conhecidos na técnica, por exemplo, WO2019/168847. Em vista do seu potencial terapêutico promissor e variado, permanece uma necessidade na técnica de inibidores potentes e seletivos dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b, para uso sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos. A presente invenção aborda essa e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[012] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos (doravante referidos como compostos da invenção) que, surpreendente e vantajosamente, verificaram-se como sendo inibidores de receptor de adenosina A2a e/ou de receptor de adenosina A2b. Os compostos da invenção têm uma estrutura em conformidade com a Fórmula (IA) ou Fórmula (IB): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1, R2, e R3 são conforme definidos abaixo.

[013] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Tais composições de acordo com a invenção podem opcionalmente incluir adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito na presente invenção.

[014] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio que é mediado, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b em um indivíduo (por exemplo, um animal ou humano) em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Estes e outros aspectos e modalidades da invenção são descritos mais detalhadamente abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[015] Para cada uma das seguintes modalidades, qualquer variável não explicitamente definida na modalidade é conforme definido na Fórmula (IA) ou (IB). Em cada uma das modalidades descritas na presente invenção, cada variável é selecionada independentemente uma da outra, a menos que indicado de outra maneira.

[016] Em uma modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula (IA) ou Fórmula (IB) estruturais: ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é uma porção selecionada a partir de (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila monocíclica de 4-7 membros ligada a C compreendendo átomos de nitrogênio de 1 ou 2 anéis e fenila, em que a referida (C3-C7)cicloalquila, a referida heterocicloalquila monocíclica de 4-6 membros ligada a C compreendendo átomos de nitrogênio de 1 ou 2 anéis, e a referida fenila são não substituídas ou são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de: F, Cl, OH, oxo, (C1-C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquil-OH, (C1-

C6)haloalquila, -O(C1-C6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila, C(O)(C3-C6)cicloalquila, fenila e heteroarila, em que a referida heteroarila de R1A é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A1, em que cada grupo R1A1 é independentemente selecionado a partir de: F, Cl, oxo, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alquil-OH, O(C1-C6)alquila, O(C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alquil-CH((C3-C6)cicloalquil)OH, (C1-C6)alquil- C(O)N(R1N)2, e (C4-C6)heterocicloalquila, em que a referida (C1-C6)alquila e as porções de (C1-C6)alquila de cada uma das referidas O-(C1-C6)alquila e a referida (C1-C6)alquil-C(O)N(R1N)2 são opcionalmente ainda substituídas por 1 a 3 grupos R1A2, em que cada grupo R1A2 é independentemente selecionado a partir de OH, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil-OH, heterocicloalquila, heteroarila, N(R1N)2; e cada R1N é independentemente selecionado a partir de H e (C1-C6)alquila; R2 é selecionado a partir de H, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, e (C3- C4)cicloalquila, em que cada referida (C1-C6)alquila e (C3-C4)cicloalquila de R2 é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R2A, em que cada grupo R2A é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, oxo, (C1-C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquil-OH, e (C1-C6)haloalquila, e R3 é selecionado a partir de fenila e heteroarila, em que a referido fenila e a referida heteroarila são não substituídas ou são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R3A, em que cada grupo R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, OH, CN, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, O-(C1-C6)alquila, e O-(C1-C6)haloalquila;

desde que, na Fórmula (IA), quando R1 é ciclopropila que é substituída por fenila, então cada grupo R3A é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, OH, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, O(C1-C6)alquila, e O(C1-C6)haloalquila, e além disso, desde que, na Fórmula (IA), R2 seja selecionado a partir de H, (C1-C6)alquila e (C2-C6)alquenila, em que cada referida (C1-C6)alquila de R2 é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R2A.

[017] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IA) e (IB): R1 é selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e fenila, em que cada referido grupo é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que R1A é conforme definido nas Fórmulas (IA) e (IB).

[018] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IA) e (IB): R1 é selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, em que cada referido grupo é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que R1A é conforme definido nas Fórmulas (IA) e (IB).

[019] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IA) e (IB), e em cada uma das modalidades alternativas das Fórmulas (IA) e (IB) descritas acima, cada R1A (quando presente) é independentemente selecionado a partir de: F, OH, oxo, CH3, CF3, CHF2, CH2CHF2, CH2CF3, C(CH3)2OH, OCHF2, C(O)ciclopropila, pirazolila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CF3, CH(CH3)C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2(ciclobutil)OH, C(CH3)2C(O)NHCH3, tetrahidropiranila, piridinila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CH3, OCHF2, oxo, CHF2, (C1- C6)alquil-OH e (C1-C6)alquil-NH2.

[020] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IA) e (IB): R1 é selecionado a partir de: pirrolidinila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de F, CH2CF3, -C(O)ciclopropila, pirazolila e pirazolila substituída com CH2C(CH3)OH, piperidinila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de CH3, CH2CF3, pirazolila e pirazolila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de –CH3,-CH2CH3, –CH(CH3)2, tetrahidropiranila, CH2CF3, CH2(ciclobutil)OH, CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH e C(CH3)2C(O)NHCH3, ciclopropila que é não substituída ou é substituída com 1 ou 2 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de - C(CH3)2OH, piridinila e piridinila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl e CH3, ciclobutila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH, CH3e piridila, em que a referida piridila é opcionalmente substituída com R1A1, em que o referido R1A1 é selecionado a partir de (C1-C6)alquil-OH e (C1-C6)alquil-NH2, ciclopentila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3,

e ciclohexila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3.

[021] Em outra modalidade, na Fórmula (IA) e em cada uma das modalidades adicionais de R1 descritas acima: R2 é selecionado a partir de H, metila, propila e propenila, em que cada uma das referidas metila, propila e propenila são não substituídas ou são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R2A, em que R2A é conforme definido nas Fórmulas (IA) e (IB). Em outra alternativa de cada uma das modalidades anteriores, cada R 2A é selecionado a partir de H, F, Cl, OH, oxo, (C1-C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, O(C1-C6)haloalquila, e (C1-C6)alquil-OH.

[022] Em outra modalidade, na Fórmula (IB), e em cada uma das modalidades adicionais de R1 descritas acima: R2 é selecionado a partir de H, metila, propila, propenila e ciclopropila, em que cada uma das referidas metila, propila, propenila e ciclopropila são não substituídas ou são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R2A, em que R2A é conforme definido nas Fórmulas (IA) e (IB). Em outra alternativa de cada uma das modalidades anteriores, cada R2A é selecionado a partir de H, F, Cl, OH, oxo, (C1- C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, O(C1-C6)haloalquila, e (C1-C6)alquil- OH.

[023] Em outra modalidade, na Fórmula (IA) e em cada uma das modalidades adicionais de R1 descritas acima: R2 é selecionado a partir de H, metila, etila, propila e propenila, em que cada uma das referidas metila, etila, propila e propenila são não substituídas ou são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R2A, em que cada grupo R2A é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, OH, CH3, e CF3.

[024] Em outra modalidade, na Fórmula (IB), e em cada uma das modalidades adicionais de R1 descritas acima: R2 é selecionado a partir de H, metila, etila, propila, propenila e ciclopropila, em que cada uma das referidas metila, etila, propila, propenila e ciclopropila são não substituídas ou são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R2A, em que cada grupo R2A é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, OH, CH3, e CF3.

[025] Em outra modalidade, na Fórmula (IA), e em cada uma das modalidades adicionais de R1 descritas acima: R2 é selecionado a partir de H, metila, C(CH3)2OH e propenila.

[026] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IB) e em cada uma das modalidades adicionais de R1 descritas acima: R2 é selecionado a partir de H, metila, C(CH3)2OH, propenila e ciclopropila.

[027] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IA) e (IB), e em cada uma das modalidades adicionais de R1 e de R2 descritas acima: R3 é selecionado a partir de fenila, oxazolila, pirazolila, piridinila e tiazoíla, em que a referida fenila, oxazolila, pirazolila, piridinila e tiazoíla são não substituídas ou são substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R3A, em que R3A é conforme definido na Fórmula (IA) e (IB).

[028] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IA) e (IB), e em cada uma das modalidades adicionais de R1 e R2 descritas acima: cada grupo R3A é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, CN, CH3, CF3, OCH3, e OCHF2.

[029] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IA) e (IB), e em cada uma das modalidades adicionais de R1 e R2 descritas acima: cada grupo R3A é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, CH3, CF3, OCH3, e OCHF2.

[030] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (IA) e (IB), e em cada uma das modalidades adicionais de R1 e de R2 descritas acima: R3 é selecionado a partir de fenila, oxazolila e fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl.

[031] Em outra modalidade, na Fórmula (IA): R1 é selecionado a partir de: pirrolidinila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de F, CH2CF3, C(O)ciclopropila, pirazolila e pirazolila substituída com -CH2C(CH2)OH, piperidinila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de CH3, - CH2CF3, pirazolila, pirazolila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de –CH3,-CH2CH3, –CH(CH3)2, tetrahidropiranila, -CH2CF3,-CH2(ciclobutil)OH, -CH2C(CH3)2OH, – CH(CH3)C(CH3)2OH, e -C(CH3)2C(O)NHCH3, ciclopropila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de - C(CH3)2OH, piridinila e piridinila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl e CH3, ciclobutila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH, CH3e piridila, em que a referida piridila é opcionalmente substituída com R1A1, em que o referido R1A1 é selecionado a partir de (C1-C6)alquil-OH e (C1-C6)alquil-NH2, ciclopentila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionada a partir de OH e CH3, e ciclohexila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3; R2 é selecionado a partir de H, metila, C(CH3)2OH e propenila; e R3 é selecionado a partir de fenila e oxazolila, em que a referida fenila é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl.

[032] Em outra modalidade, na Fórmula (IB): R1 é selecionado a partir de: pirrolidinila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de F, CH2CF3, C(O)ciclopropila, pirazolila e pirazolila substituída com -CH2C(CH2)OH, piperidinila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de CH3, - CH2CF3, pirazolila, pirazolila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de –CH3,-CH2CH3, –CH(CH3)2, tetrahidropiranila, -CH2CF3,-CH2(ciclobutil)OH, -CH2C(CH3)2OH, – CH(CH3)C(CH3)2OH, e -C(CH3)2C(O)NHCH3, ciclopropila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de - C(CH3)2OH, piridinila e piridinila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl e CH3, ciclobutila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH, CH3 e piridila, em que a referida piridila é opcionalmente substituída com R1A1, em que o referido R1A1 é selecionado a partir de (C1-C6)alquil-OH e (C1-C6)alquil-NH2, ciclopentila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3,

e ciclohexila que é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3; R2 é selecionado a partir de H, metila, C(CH3)2OH, propenila e ciclopropila; e R3 é selecionado a partir de fenila e oxazolila, em que a referida fenila é não substituída ou é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl.

[033] Em outra modalidade, os compostos da invenção compreendem aqueles compostos identificados na presente invenção como exemplos nas tabelas abaixo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[034] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais composições de acordo com a invenção podem opcionalmente incluir adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito na presente invenção.

[035] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para a fabricação de um medicamento ou uma composição que pode ser útil para tratar doenças, condições ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou pelo receptor de adenosina A2b, que compreende a combinação de um composto da invenção com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[036] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio que é mediada, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b em um indivíduo (por exemplo, um animal ou humano) em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Exemplos específicos não limitativos de tais doenças, condições e distúrbios são descritos na presente invenção. Oncologia

[037] Em algumas modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um câncer. Qualquer câncer ao qual um antagonista de PD-1 e/ou um inibidor de A2a e/ou A2b são considerados úteis pelos técnicos no assunto são contemplados como cânceres tratáveis por esta modalidade, seja como uma monoterapia ou em combinação com outros agentes terapêuticos discutidos abaixo. Os cânceres que expressam altos níveis de receptores A2a ou receptores A2b estão entre os cânceres contemplados como tratáveis pelos compostos da invenção. Exemplos de cânceres que expressam altos níveis de receptores A2a e/ou A2b podem ser discernidos pelos técnicos no assunto por referência ao banco de dados The Cancer Genome Atlas (TCGA). Exemplos não limitativos de cânceres que expressam altos níveis de receptores A2a incluem cânceres de rim, mama, pulmão e fígado. Exemplos não limitativos de cânceres que expressam altos níveis de receptor A2b incluem câncer de pulmão, colorretal, de cabeça e pescoço e câncer cervical.

[038] Assim, uma modalidade fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é um câncer que expressa um alto nível de receptor A2a. Uma modalidade relacionada fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é selecionado a partir de câncer de rim (ou renal), câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de fígado.

[039] Outra modalidade fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é um câncer que expressa um alto nível de receptor A2b. Uma modalidade relacionada fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço e câncer cervical.

[040] Exemplos adicionais não limitativos de cânceres que podem ser tratáveis pela administração de um composto da invenção (sozinho ou em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos abaixo) incluem cânceres da próstata, cólon, reto, pâncreas, colo do útero, estômago, endométrio, cérebro, fígado, bexiga, ovário, testículo, cabeça, pescoço, pele (incluindo melanoma e carcinoma basal), revestimento mesotelial, glóbulos brancos (incluindo linfoma e leucemia), esôfago, mama, músculo, tecido conjuntivo, pulmão (incluindo câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas), glândula adrenal, tireoide, rim ou osso. Cânceres adicionais tratáveis por um composto da invenção incluem glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renais, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutâneo e seminoma testicular e sarcoma de Kaposi.

CNS e Distúrbios Neurológicos

[041] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um distúrbio do sistema nervoso central ou neurológico. Exemplos não limitativos de tais doenças, condições ou distúrbios incluem distúrbios de movimento, como tremores, bradicinesias, distúrbios da marcha, distonias, discinesias, discinesias tardias, outras síndromes extrapiramidais, doença de Parkinson e distúrbios associados à doença de Parkinson. Os compostos da invenção também têm o potencial, ou acredita-se que tenham o potencial, para uso na prevenção ou redução do efeito de fármacos que causam ou pioram tais distúrbios de movimento. Infecções

[042] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um distúrbio infeccioso. Exemplos não limitativos de tais doenças, condições ou distúrbios incluem uma infecção viral aguda ou crônica, uma infecção bacteriana, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária. Em uma modalidade, a infecção viral é o vírus da imunodeficiência humana. Em outra modalidade, a infecção viral é citomegalovírus. Doenças Imunológicas

[043] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é uma doença, condição ou distúrbio relacionado à imunidade. Exemplos não limitativos de doenças, condições ou distúrbios relacionados à imunidade incluem esclerose múltipla e infecções bacterianas. (Vide, por exemplo, Safarzadeh, E. et al., Inflamm Res 2016 65(7): 511-20; e Antonioli, L., et al., Immunol Lett S0165-2478(18)30172-X 2018). Indicações Adicionais

[044] Outras doenças, condições e distúrbios que têm o potencial de serem tratados ou prevenidos, no todo ou em parte, pela inibição do(s) receptor(es) de adenosina A2a e/ou A2b também são indicações candidatas aos compostos da invenção e sais dos mesmos. Exemplos não limitativos de outras doenças, condições ou distúrbios em que um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser úteis incluem o tratamento da reação de hipersensibilidade a um antígeno tumoral e a melhoria de uma ou mais complicações relacionadas ao transplante de medula óssea ou para um transplante de células-tronco de sangue periférico. Assim, em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar um indivíduo que recebe um transplante de medula óssea ou um transplante de células-tronco de sangue periférico, administrando ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para aumentar a reação de hipersensibilidade do tipo retardado ao antígeno tumoral, para retardar o tempo de recidiva da malignidade pós-transplante, para aumentar o tempo de sobrevida livre de recidiva pós-transplante e/ou para aumentar a sobrevivência pós-transplante a longo prazo. Terapia de Combinação

[045] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em combinação com um ou mais agentes adicionais. Esses agentes adicionais podem ter alguma atividade de receptor de adenosina A2a e/ou A2b, ou, alternativamente, podem funcionar através de mecanismos de ação distintos. Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para as quais os compostos da invenção ou os outros fármacos descritos na presente invenção podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos juntos é mais segura ou eficaz do que qualquer um dos fármacos isoladamente. A terapia de combinação pode ter um efeito aditivo ou sinérgico. Tal(is) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) em uma quantidade normalmente usada, portanto, simultaneamente ou sequencialmente com um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando um composto da invenção é usado simultaneamente com um ou mais outros fármacos, a composição farmacêutica pode, em modalidades específicas, conter tais outros fármacos e o composto da invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável em doses separadas ou na forma de dosagem unitária. No entanto, a terapia de combinação também pode incluir terapias nas quais o composto da invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais outros fármacos são administrados sequencialmente, em cronogramas diferentes ou sobrepostos. É também contemplado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da invenção e os outros ingredientes ativos possam ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente. Consequentemente, as composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[046] A razão em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto da invenção é usado em combinação com outro agente, a razão em peso do composto da presente invenção para o outro agente pode geralmente variar de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, em modalidades particulares de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos geralmente também estarão dentro da faixa supracitada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve geralmente ser usada.

[047] Dado o papel imunossupressor da adenosina, a administração de um antagonista de receptor A2a, um antagonista de receptor A2b e/ou um antagonista duplo de receptor A2a/A2b de acordo com a invenção pode aprimorar a eficácia de imunoterapias, tais como antagonistas de PD-1. Assim, em uma modalidade, o agente terapêutico adicional compreende um anticorpo anti-PD-

1. Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um anticorpo anti-PD- L1.

[048] Como observado acima, PD-1 é reconhecida como tendo um papel importante na regulação imunológica e na manutenção da tolerância periférica. PD-1 é moderadamente expressa em células T, células B e células NKT naive e suprarregulado por células T e sinalização de receptor de células B em linfócitos, monócitos e células mieloides (Sharpe et al., Nature Immunology (2007); 8: 239- 245).

[049] Dois ligantes conhecidos para PD-1, PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC) são expressos em cânceres humanos que surgem em vários tecidos. Em grandes conjuntos de amostras de, por exemplo, câncer de ovário, renal, colorretal, pancreático e hepático e em melanoma, foi demonstrado que a expressão de PD-L1 se correlacionou com mau prognóstico e reduziu a sobrevida global, independentemente do tratamento subsequente. (Dong et al., Nat Med. 8(8): 793-800 (2002); Yang et al., Invest Ophthamol Vis Sei. 49: 2518-2525 (2008); Ghebeh et al., Neoplasia 8: 190-198 (2006); Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-3365 (2007); Thompson et al., Cancer 5: 206-211 (2006); Nomi et al., Clin. Cancer Research 13: 2151-2157 (2007); Ohigashi et al., Clin. Cancer Research 11: 2947-2953; Inman et al., Cancer 109: 1499-1505 (2007);

Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121: 2585-2590 (2007); Gao et al., Clin. Cancer Research 15: 971-979 (2009); Nakanishi J., Cancer Immunol Immunother. 56: 1173-1182 (2007); e Hino et al., Cancer 00: 1-9 (2010)).

[050] Da mesma forma, a expressão de PD-1 em linfócitos infiltrantes de tumor foi encontrada para marcar células T disfuncionais em câncer de mama e melanoma (Ghebeh et al., BMC Cancer. 2008 8: 5714-15 (2008); e Ahmadzadeh et al., Blood 114: 1537-1544 (2009)) e correlacionar com mau prognóstico em câncer renal (Thompson et al., Clinical Cancer Research 15: 1757-1761 (2007)). Assim, foi proposto que as células tumorais que expressam PD-L1 interajam com as células T que expressam PD-1 para atenuar a ativação de células T e para evitar a vigilância imunológica, contribuindo assim para uma resposta imunológica prejudicada contra o tumor.

[051] As terapias de checkpoint imunológico direcionadas ao eixo PD-1 resultaram em melhorias inovadoras na resposta clínica em múltiplos cânceres humanos (Brahmer, et al., N Engl J Med 2012, 366: 2455-65; Garon et al., N Engl J Med 2015, 372: 2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369: 134-44; Robert et al., Lancet 2014, 384: 1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 2521- 32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 320-30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366: 2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32: 1020-30; e Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369: 122-33).

[052] “Antagonista de PD-1” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que bloqueia a ligação de PD-L1 expresso em uma célula cancerígena a PD-1 expressa em uma célula imune (célula T, célula B ou célula NKT) e, preferencialmente, também bloqueia ligação de PD-L2 expresso em uma célula cancerosa à PD-1 expressa em células imunes. Nomes alternativos ou sinônimos para PD-1 e seus ligantes incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-Ll; e PDCD1L2, PDL2,

B7-DC, Btdc e CD273 para PD-L2. Em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção em que um indivíduo humano está sendo tratado, o antagonista de PD-1 bloqueia a ligação de PD-Ll humano à PD- 1 humana e, preferencialmente, bloqueia a ligação de ambos os PD-Ll e PD-L2 humanos à PD-1 humana. As sequências de aminoácidos PD-1 humanos podem ser encontradas no NCBI Locus No.: NP 005009. As sequências de aminoácidos PD-Ll e PD-L2 humanos podem ser encontradas no NCBI Locus No.: NP_054862 e NP_079515, respectivamente.

[053] Antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem um anticorpo monoclonal (mAb), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que se liga especificamente à PD-1 ou ao PD-Ll, e preferencialmente se liga especificamente à PD-1 humana ou PD-Ll humano. O mAb pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico e pode incluir uma região constante humana. Em algumas modalidades, a região constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em regiões constantes de IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4 e, em modalidades preferenciais, a região constante humana é uma região constante de IgGl ou IgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado a partir do grupo que consiste em fragmentos Fab, Fab'-SH, F (ab')2, scFv e Fv. Exemplos de antagonistas de PD-1 incluem, mas não estão limitados a, pembrolizumabe (KEYTRUDA®, Merck and Co., Inc., Kenilworth, NJ, EUA). “Pembrolizumabe” (anteriormente conhecido como MK- 3475, SCH 900475 e lambrolizumabe e às vezes referido como “pembro”) é um mAb IgG4 humanizado com a estrutura descrita em WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, páginas 161-162 (2013). Exemplos adicionais de antagonistas de PD-1 incluem nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, EUA), atezolizumabe (MPDL3280A; TECENTRIQ®, Genentech, San Francisco, CA,

EUA), durvalumabe (IMFINZI®, Astra Zeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE e avelumab (BAVENCIO®, Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha e Pfizer, Inc., Nova Iorque, NY).

[054] Exemplos de anticorpos monoclonais (mAbs) que se ligam à PD-1 humana, e úteis nos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos em US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 e US2011/0271358.

[055] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-Ll humano, e úteis nos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos em WO2013/019906, W02010/077634 Al e US8383796. MAbs PD-Ll anti-humanos específicos úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C e um anticorpo que compreende as regiões variáveis da cadeia pesada e de cadeia leve de SEQ ID NO:24 e SEQ ID NO:21, respectivamente, do WO2013/019906.

[056] Outros antagonistas PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem uma imunoadesina que se liga especificamente à PD-1 ou ao PD-L1 e, preferencialmente, se liga especificamente à PD-1 humana ou ao PD-L1 humano, por exemplo, uma proteína de fusão contendo a porção extracelular ou de ligação à PD-1 de PD-Ll ou PD-L2 fundida a uma região constante, como uma região Fc de uma molécula de imunoglobulina. Exemplos de moléculas de imunoadesina que se ligam especificamente à PD-1 são descritos em WO2010/027827 e WO2011/066342. Proteínas de fusão específicas úteis como o antagonista de PD-1 nos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem AMP-224 (também conhecido como B7-DCIg), que é uma proteína de fusão PD-L2-FC que se liga à PD-1 humana.

[057] Assim, uma modalidade fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1 a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em tais modalidades, os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e o antagonista de PD-1 são administrados concomitantemente ou sequencialmente.

[058] Exemplos específicos não limitativos de tais cânceres de acordo com esta modalidade incluem melanoma (incluindo melanoma irressecável ou metastático), câncer de cabeça e pescoço (incluindo câncer de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático (HNSCC)), linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de células B grandes do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, câncer renal de células claras, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células escamosas, carcinoma basal, sarcoma, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer de esôfago e câncer salivar.

[059] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma irressecável ou metastático, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático, linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de células B grandes do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma hepatocelular. Em tal modalidade, o agente é um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[060] Pembrolizumabe é aprovado pelo FDA dos EUA para o tratamento de pacientes com melanoma irressecável ou metastático e para o tratamento de certos pacientes com câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático, linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico , câncer cervical, linfoma primário de células B grandes do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma hepatocelular, conforme descrito nas informações de prescrição para KEYTRUDA™ (Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ USA; aprovação inicial nos EUA em 2014, atualizada em novembro de 2018). Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade, em combinação com pembrolizumabe, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma irressecável ou metastático, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático, linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de células B grandes do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma hepatocelular.

[061] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), linfoma de Hodgkin, linfoma mediastinal primário de células B grandes, carcinoma urotelial, câncer de alta instabilidade de microssatélites, câncer gástrico, carcinoma de células Merkel, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago e câncer cervical. Em tal modalidade, o agente é um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é durvalumabe. Em outra tal modalidade, o agente é avelumabe.

[062] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer hepatocelular, linfoma, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer de esôfago, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer colorretal, câncer cervical, câncer de tireoide e câncer salivar. Em tal modalidade, o agente é um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é durvalumabe. Em outra tal modalidade, o agente é avelumabe.

[063] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de melanoma irressecável ou metastático que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe.Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[064] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer de células escamosas recorrente ou metastático de cabeça e pescoço (HNSCC), compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[065] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de linfoma de Hodgkin clássico (cHL), compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[066] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de carcinoma urotelial compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[067] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer gástrico compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[068] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer cervical compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[069] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de linfoma primário de células B grandes do mediastino, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[070] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe.Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[071] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer de pulmão de células não pequenas compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[072] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar carcinoma hepatocelular que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[073] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um imunomodulador diferente de um inibidor de receptor A2a ou A2b. Exemplos não limitativos de imunomoduladores incluem inibidores de CD40L, B7, B7RP1, anti-CD40, anti-CD38, anti-ICOS, ligante 4-IBB, vacina contra o câncer de células dendríticas, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, anti-IL-10 e indolamina 2,3-dioxigenase 1 (IDOl).

[074] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional compreende radiação. Essa radiação inclui radioterapia localizada e radioterapia de corpo inteiro.

[075] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um agente quimioterápico. Exemplos não limitativos de agentes quimioterápicos contemplados para uso em combinação com os compostos da invenção incluem: pemetrexede, agentes alquilantes (por exemplo, mostardas de nitrogênio como clorambucila, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalano e mostarda de uracila; aziridinas como tiotepa; ésteres de metanossulfonato como bussulfano; análogos de nucleosídeo (por exemplo, gencitabina); nitrosouréias, como carmustina, lomustina e estreptozocina; inibidores de topoisomerase 1 (por exemplo, irinotecano); complexos de platina, como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; procarbazina, dacarbazina e altretamina); terapias baseadas em antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina); Agentes de quebra de fita de DNA (por exemplo, bleomicina); inibidores de topoisomerase II (por exemplo, amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina, etoposido e teniposido); Agentes de ligação a sulcos menores de DNA (por exemplo, plicamidina); antimetabólitos (por exemplo, antagonistas de folato, como metotrexato e trimetrexato; antagonistas de pirimidina, como fluorouracila, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina e floxuridina; antagonistas de purina, como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; asparginase; e inibidores de ribonucleotídeo redutase tal como hidroxiuréia); agentes interativos de tubulina (por exemplo, vincristina, estramustina, vinblastina, docetaxol, derivados de epotilona, and paclitaxel); agentes hormonais (por exemplo, estrogênios; estrogênios conjugados; etinilestradiol; dietilestilbesterol; clortrianiseno; idenestrol; progestinas tal como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona e megestrol; e andrógenos, tais como testosterona, propionato de testosterona, fluoximesterona e metiltestosterona); corticosteroides adrenais (por exemplo, prednisona, dexametasona, metilprednisolona e prednisolona); agentes de liberação de hormônio luteinizante ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina (por exemplo, acetato de leuprolida e acetato de gosserelina); e antígenos anti-hormonais (por exemplo, tamoxifeno, agentes antiandrogênicos, como flutamida; e agentes antiadrenais, como mitotano e aminoglutetimida).

[076] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um inibidor de transdução de sinal (STI). Exemplos não limitativos de inibidores de transdução de sinal incluem inibidores da quinase BCR/ABL, inibidores de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGF), inibidores de receptor HER- 2/neu e inibidores de farnesil transferase (FTIs).

[077] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um agente anti-infeccioso. Exemplos não limitantes de agentes anti-infecciosos incluem citocinas, exemplos não limitantes os quais incluem fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e um ligante de flt3.

[078] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma infecção viral (por exemplo, uma infecção viral crônica) incluindo, mas não se limitando a, vírus da hepatite C (HCV), vírus do papiloma humano (HPV), citomegalovírus (CMV), Vírus de Epstein-Barr (EBV), vírus da varicela zoster, coxsackievírus e vírus da imunodeficiência humana (HIV).

[079] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio infeccioso, o referido método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma vacina. Em algumas modalidades, a vacina é uma vacina antiviral, incluindo, por exemplo, uma vacina anti-HTV. Outros agentes antivirais contemplados para uso incluem agentes anti-HIV, anti-HPV, anti-HCV, anti-HSV e afins. Em outras modalidades, a vacina é eficaz contra tuberculose ou malária. Em ainda outras modalidades, a vacina é uma vacina tumoral (por exemplo, uma vacina eficaz contra o melanoma); a vacina tumoral pode compreender células tumorais geneticamente modificadas ou uma linhagem celular geneticamente modificada, incluindo células tumorais geneticamente modificadas ou uma linhagem celular geneticamente modificada que foi transfectada para expressar fator estimulador de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Em outra modalidade, a vacina inclui um ou mais peptídeos imunogênicos e/ou células dendríticas.

[080] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o tratamento de uma infecção pela administração de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico adicional, em que um sintoma da infecção observado após a administração de ambos os compostos da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e do agente terapêutico adicional é melhorado em relação ao mesmo sintoma de infecção observado após a administração isoladamente. Em algumas modalidades, o sintoma de infecção observado pode ser redução na carga viral, aumento na contagem de células T CD4+, diminuição nas infecções oportunistas, aumento do tempo de sobrevivência, erradicação da infecção crônica ou uma combinação dos mesmos.

DEFINIÇÕES

[081] Conforme usado na presente invenção, a menos que especificado de outra maneira, os seguintes termos têm os seguintes significados.

[082] Valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais e quaisquer tabelas na presente invenção são assumidas como tendo um átomo ou átomos de hidrogênio em número suficiente para satisfazer as valências.

[083] Quando uma variável aparece mais de uma vez em qualquer porção ou em qualquer composto da invenção (por exemplo, arila, heterociclo, N(R) 2), a seleção de porções que definem essa variável para cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências, a menos que especificado de outra maneira na definição da variável local.

[084] Tal como usado na presente invenção, a menos que especificado de outra maneira, o termo “antagonista de receptor A2a” (equivalentemente,

antagonista A2a) e/ou “antagonista de receptor A2b” (equivalentemente, antagonista A2b) significa um composto que exibe uma potência (IC50) de menos de cerca de 1 µM em relação aos receptores A2a e/ou A2b, respectivamente, quando testado de acordo com os procedimentos descritos na presente invenção. Os compostos preferenciais exibem seletividade de pelo menos 10 vezes para antagonizar o receptor A2a e/ou o receptor A2b sobre qualquer outro receptor de adenosina (por exemplo, A1 ou A3).

[085] Como descrito na presente invenção, a menos que indicado o contrário, o uso de um composto no tratamento significa que uma quantidade do composto, geralmente apresentada como um componente de uma formulação que compreende outros excipientes, é administrada em alíquotas de uma quantidade, e em intervalos de tempo, que fornece e mantém pelo menos um nível sérico terapêutico de pelo menos uma forma farmaceuticamente ativa do composto ao longo do intervalo de tempo entre as administrações das doses.

[086] A frase “pelo menos um” usada em referência ao número de componentes que compreendem uma composição, por exemplo, “pelo menos um excipiente farmacêutico” significa que um membro do grupo especificado está presente na composição, e mais de um pode estar adicionalmente presente. Os componentes de uma composição são tipicamente alíquotas de material puro isolado adicionado à composição, em que o nível de pureza do material isolado adicionado à composição é o nível de pureza normalmente aceito para um reagente desse tipo.

[087] Quer seja usado em referência a um substituinte em um composto ou um componente de uma composição farmacêutica, a frase “um ou mais”, significa o mesmo que “pelo menos um”.

[088] “Simultaneamente” e “contemporaneamente” ambos incluem em seu significado (1) simultaneamente no tempo (por exemplo, ao mesmo tempo);

e (2) em momentos diferentes, mas dentro do curso de um cronograma de tratamento comum.

[089] “Consecutivamente” significa um seguindo o outro.

[090] “Sequencialmente” refere-se a uma administração em série de agentes terapêuticos que aguarda um período de eficácia ficar nítido entre a administração de cada agente adicional; isto quer dizer que após a administração de um componente, o próximo componente é administrado após um período de tempo efetivo após o primeiro componente; o período de tempo efetivo é a quantidade de tempo dada para a realização de um benefício da administração do primeiro componente.

[091] “Quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” destina-se a descrever o fornecimento de uma quantidade de pelo menos um composto da invenção ou de uma composição compreendendo pelo menos um composto da invenção que é eficaz no tratamento ou inibição de uma doença ou condição descrito na presente invenção, e assim produzir o efeito terapêutico, melhorador, inibidor ou preventivo desejado. Por exemplo, no tratamento de um câncer como descrito na presente invenção com um ou mais dos compostos da invenção, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes adicionais, “quantidade eficaz” (ou “quantidade terapeuticamente eficaz”) significa, por exemplo, fornecer a quantidade de pelo menos um composto da invenção que resulta em uma resposta terapêutica em um paciente afetado pela doença, condição ou distúrbio, incluindo uma resposta adequada para gerenciar, aliviar, melhorar ou tratar a condição ou aliviar, melhorar, reduzir ou erradicar um ou mais sintomas atribuídos à condição e/ou estabilização de longo prazo da condição, por exemplo, como pode ser determinado pela análise de marcadores farmacodinâmicos ou avaliação clínica de pacientes afetados pela condição.

[092] “Paciente” e “indivíduo” significam um animal, tal como um mamífero (por exemplo, um ser humano) e é preferencialmente um ser humano.

[093] “Pró-fármaco” significa compostos que são rapidamente transformados, por exemplo, por hidrólise no sangue, in vivo no composto parental, por exemplo, a conversão de um pró-fármaco de um composto da invenção em um composto da invenção ou em um sal do mesmo. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos incorporados na presente invenção por referência; o escopo desta invenção inclui pró-fármacos dos compostos novos desta invenção.

[094] O termo “substituído” significa que uma ou mais das porções enumeradas como substituintes (ou, onde uma lista de substituintes não é especificamente enumerada, os substituintes especificados em outro lugar neste pedido) para o tipo particular de substrato ao qual o referido substituinte está anexado, desde que tal substituição não exceda as regras de valência normais para o átomo na configuração de ligação apresentada no substrato, e que a substituição final forneça um composto estável, o que significa que tal substituição não fornece compostos com substituintes mutuamente reativos localizados geminais ou vicinais entre si; e em que a substituição fornece um composto suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura reacional.

[095] Quando a substituição opcional por uma porção é descrita (por exemplo, “opcionalmente substituído”), o termo significa que se os substituintes estiverem presentes, uma ou mais das porções enumeradas (ou padrão) listadas como substituintes opcionais para o substrato especificado podem estar presentes no substrato em uma posição de ligação normalmente ocupada pelo substituinte padrão, por exemplo, um átomo de hidrogênio em uma cadeia alquila pode ser substituído por um dos substituintes opcionais, de acordo com a definição de “substituído” apresentada na presente invenção.

[096] “Alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 10 átomos de carbono. “(C1- C6)alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores, tal como metila, etila ou propila, estão fixados a uma cadeia alquila linear. Exemplos não limitativos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, i-butila e t-butila.

[097] “Haloalquila” significa uma alquila como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio na alquila (até e incluindo cada grupo de hidrogênio disponível) são substituídos por um átomo de halogênio. Como apreciado por aqueles técnicos no assunto, “halo” ou “halogênio”, tal como usado na presente invenção, pretende incluir cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) e iodo (I). Os halogêneos cloro (Cl) e fluoro (F) são geralmente preferenciais.

[098] “Arila” significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo de 6 a 14 átomos de carbono, preferencialmente de 6 a 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais “substituintes do sistema de anel” que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos na presente invenção. Exemplos não limitativos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila. “Arila monocíclica” significa fenila.

[099] “Heteroarila” significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo de 5 a 14 átomos no anel, preferencialmente de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos do anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação.

As heteroarilas preferenciais contêm de 5 a 6 átomos no anel.

A “heteroarila” pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, como definido na presente invenção.

O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome da raiz de heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel.

Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente. “Heteroarila” também pode incluir uma heteroarila como definido acima fundida a uma arila como definido acima.

Exemplos não limitativos de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila (que alternativamente pode ser referido como tiofenila), pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo [1,2-a] piridinila, imidazo [2,1-b] tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e afins.

O termo “heteroarila” também se refere a porções de heteroarila parcialmente saturadas, tal como, por exemplo, tetrahidroisoquinolila, tetrahidroquinolila, piridinona e afins.

O termo “heteroarila monocíclica” refere-se a versões monocíclicas de heteroarila como descrito acima e inclui grupos heteroarila monocíclicas de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos de anel, os ditos heteroátomos de anel sendo independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O, e S, e óxidos dos mesmos.

O ponto de fixação à porção parental é para qualquer carbono do anel disponível ou heteroátomo do anel.

Exemplos não limitativos de porções heteroarila monocíclicas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, piridinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, piazolila, triazolila, tiadiazolila (por exmplo, 1,2,4-tiadiazolila), imidazolila e triazinila (por exemplo, 1,2,4-triazinila) e óxidos dos mesmos.

[100] “Cicloalquila” significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico totalmente saturado não aromático compreendendo de 3 a 10 átomos de carbono, preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, como descrito na presente invenção. Cicloalquila monocíclica refere-se a versões monocíclicas das porções de cicloalquila descritas na presente invenção. Os exemplos não limitativos de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e afins. Exemplos não limitativos de cicloalquilas multicíclicas incluem [1.1.1]- biciclopentano, 1-decalinila, norbornila, adamantila e afins.

[101] “Heterocicloalquila” (ou “heterociclila”) significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não aromático que compreende de 3 a 10 átomos no anel, preferencialmente de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um outro elemento além do que o carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Os grupos heterocicloalquila preferenciais contêm 4, 5 ou 6 átomos no anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome da raiz de heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel. Qualquer –NH em um anel heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e afins; tais proteções também são consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, como descrito na presente invenção. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido, S-óxido ou S, S-dióxido correspondente. Assim, o termo “óxido”, quando aparece em uma definição de uma variável em uma estrutura geral descrita na presente invenção, refere-se ao N-óxido, S-óxido ou S, S-dióxido correspondente. “Heterociclila” também inclui anéis em que =O substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono (isto é, heterociclila inclui anéis com um grupo carbonila no anel). Tais grupos =O podem ser referidos na presente invenção como “oxo”. Um exemplo de tal porção é a pirrolidinona (ou pirrolidona): . Como usado na presente invenção, o termo “heterocicloalquila monocíclica” refere-se a versões monocíclicas das porções heterocicloalquila descritas na presente invenção e incluem grupos de heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos de anel, os referidos heteroátomos de anel sendo independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, N-óxido, O, S, S-óxido, S(O) e S(O)2 O ponto de fixação à porção parental é para qualquer carbono do anel disponível ou heteroátomo do anel. Exemplos não limitativos de grupos heterocicloalquila monocíclica incluem piperidila, oxetanila, pirrolila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, beta lactama, gama lactama, delta lactama, beta lactona, gama lactona, delta lactona, e pirrolidinona, e óxidos dos mesmos. Exemplos não limitativos de oxetanila substituída por alquila inferior incluem a porção: .

[102] É notado que em sistemas de anel contendo heteroátomos desta invenção, não há grupos hidroxila em átomos de carbono adjacentes a um N, O ou S, bem como não há nenhum grupo N ou S no carbono adjacente a outro 4 3 2 5 1

N heteroátomo. H , não há nenhum -OH fixado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.

[103] A linha , como uma ligação geralmente indica uma mistura de, ou qualquer um dos, isômeros possíveis, por exemplo, contendo (R)- e (S) - estereoquímica. Por exemplo:

OH OH OH OH OH OH OH OH OH means means means containing containing containing bothboth both andand and

N N N N N N N N N H H Hsignifica contendo ambos H H H eH H H .

[104] A linha ondulada , como usado na presente invenção, indica um ponto de fixação ao resto do composto. Linhas desenhadas nos sistemas de anel, tais como, por exemplo: , indicam que a linha indicada (ligação) pode ser fixada a qualquer um dos átomos substituíveis do anel.

[105] “Oxo” é definido como um átomo de oxigênio que é duplamente ligado a um carbono do anel em uma cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila ou outro anel descrito na presente invenção, por exemplo,

O N .

[106] Como bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada a partir de um átomo particular em que nenhuma porção é representada na extremidade terminal da ligação indica um grupo metila ligado através dessa ligação ao átomo, a menos que afirmado o contrário. Por exemplo: CH3CH3

N N N N represents represents N N N N CH3CH3 . . representa

[107] Um ou mais compostos da invenção podem também existir como, ou ser opcionalmente convertidos em, um solvato. A preparação de solvatos é geralmente conhecida. Assim, por exemplo, M. Caira et. al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila, bem como a partir de água. Preparações similares de solvatos e hemissolvatos, incluindo hidratos (onde o solvente é água ou com base aquosa) e afins são descritos por E.C. van Tonder et. al., AAPS PharmSciTech 5(1), artigo 12 (2004); e A.L. Bingham, et. al., Chem. Commum., 603-604 (2001). Um processo típico, não limitativo, envolve a dissolução do composto inventivo nas quantidades desejadas do solvente desejado (por exemplo, um solvente orgânico, um solvente aquoso, ou água ou misturas de dois ou mais dos mesmos) a uma temperatura superior à temperatura ambiente e resfriamento da solução a uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia no infravermelho, mostram a presença do solvente (incluindo água) nos cristais como um solvato (ou hidrato no caso em que a água é incorporada na forma cristalina).

[108] O termo “purificado”, “em forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico de referido composto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Assim, o termo “purificado”, “na forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico de referido composto após ser obtido a partir de um processo ou processos de purificação descritos na presente invenção ou amplamente conhecidos pelo técnico no assunto e em pureza suficiente para ser caracterizada por técnicas analíticas padrão descritas na presente invenção ou amplamente conhecidas pelo técnico no assunto.

[109] Esta invenção também inclui os compostos da invenção na forma isolada e purificada obtida por técnicas de rotina. As formas polimórficas dos compostos da invenção e dos sais, solvatos e pró-fármacos dos mesmos devem ser incluídas na presente invenção. Certos compostos da invenção podem existir em diferentes formas isoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros). Os compostos inventivos incluem todas as formas isoméricas dos mesmos, tanto na forma pura como em misturas de dois ou mais, incluindo misturas racêmicas.

[110] De maneira similar, a menos que indicado o contrário, apresentar uma representação estrutural de qualquer forma tautomérica de um composto que exibe tautomerismo destina-se a incluir todas tais formas tautoméricas do composto. Por conseguinte, onde os compostos da invenção, seus sais e solvatos e pró-fármacos dos mesmos podem existir em formas tautoméricas diferentes ou em equilíbrio entre tais formas, todas essas formas do composto são abrangidas e incluídas no escopo da invenção. Exemplos de tais tautômeros incluem, mas não se limitam a, formas tautoméricas de cetona/enol, formas tautoméricas imina-enamina e, por exemplo, formas heteroaromáticas, tais como as seguintes porções: e ;e e .

[111] Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção (incluindo sais e solvatos dos compostos inventivos e seus pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos presentes em um composto da invenção, e incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo em ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, estão contempladas dentro do escopo desta invenção. Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem ser isolados em uma forma pura, por exemplo, substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser isolados como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros ou como um racemato. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelo IUPAC, Recomendações de 1974. O uso dos termos “sal”, “solvato”, “pró-fármaco” e afins destina-se a ser aplicado igualmente ao sal, solvatos e pró-fármacos de enantiômeros, pares ou grupos de estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros ou racematos dos compostos inventivos.

[112] Onde as misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos, por exemplo, por cromatografia quiral e/ou cristalização fracionada, a representação estrutural simples do composto contempla todos os diastereômeros do composto. Como é conhecido, enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individualmente isolados aos enantiômeros puros correspondentes.

[113] Conforme o termo é empregado na presente invenção, sais dos compostos inventivos, sejam sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas, sais formados que incluem caráter zwitteriônico, por exemplo, onde um composto contém ambas uma porção básica, por exemplo, mas não se limitando a, um átomo de nitrogênio, por exemplo, uma amina, piridina ou imidazol, e uma porção ácida, por exemplo, mas não se limitando a um ácido carboxílico estão incluídos no escopo dos compostos inventivos descritos na presente invenção. A formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos (ou ácidos) é discutida, por exemplo, por S. Berge et. al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et. al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. Em seu site); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas revelações são incorporadas na presente invenção por referência.

[114] A presente invenção contempla todos os sais disponíveis, incluindo sais que são, geralmente, reconhecidos como seguros para uso na preparação de formulações farmacêuticas e aqueles que podem ser formados atualmente dentro do estado da técnica e são posteriormente classificados como sendo “reconhecidos, em geral, como seguros” para uso na preparação de formulações farmacêuticas, denominadas na presente invenção como “sais farmaceuticamente aceitáveis”. Exemplos de sais adicionais de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, acetatos, incluindo sais de trifluoroacetato, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforossulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, 2- hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos,

salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tais como aqueles mencionados na presente invenção), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) undecanoatos e afins.

[115] Exemplos de sais básicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de amônio, sais de metais alcalinos, tais como sódio, lítio e sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), tais como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D- glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexil- amina, colina, trometamina e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e afins. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser convertidos em um íon amônio ou quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos de metila, etila, propila e butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, dimetila, dietila, dibutila e diamila sulfatos), halogenetos de cadeia longa (por exemplo, cloretos de decila, laurila, miristila e estearila, brometos e iodetos), halogenetos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.

[116] Todos esses ácidos e sais de base pretendem ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os ácidos e sais de base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins do escopo da invenção.

[117] Um grupo funcional em um composto é denominado “protegido”, isso significa que o grupo está na forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto protegido é submetido a condições de reação particulares destinadas a modificar outra região da molécula. Os grupos de proteção adequados são conhecidos por técnicos no assunto, bem como por referência a livros de texto padrão, como, por exemplo, T.W. Greene et. al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

[118] Nos compostos da invenção, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção destina-se a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da invenção. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio (H) incluem o prótium (1H) e deutério (2H). Prótium é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. Enriquecer para deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tal como aumentar a meia vida in vivo ou reduzir requisitos de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos enriquecidos isotopicamente da invenção podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles técnicos no assunto ou por processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e Exemplos na presente invenção usando reagentes e/ou intermediários enriquecidos isotopicamente apropriados.

[119] A presente invenção também engloba compostos marcados isotopicamente da presente invenção, os quais são estruturalmente idênticos àqueles citados na presente invenção, mas, pelo fato de que uma porcentagem estatisticamente significativa de um ou mais átomos nessa forma do composto são substituídos por um átomo tendo um átomo atômico massa ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do isótopo mais abundante geralmente encontrado na natureza, alterando assim a abundância de ocorrência natural desse isótopo presente em um composto da invenção. Exemplos de isótopos que podem ser preferencialmente incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, iodo, flúor e cloro, por exemplo, mas se limita a: 2H, 3H, 11C, 13 C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, 123I e 125I. Será apreciado que outros isótopos também podem ser incorporados por meios conhecidos.

[120] Certos compostos marcados isotopicamente da invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H, 11C e 14C) são reconhecidos como sendo particularmente úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto usando uma variedade de técnicas conhecidas. Tritiado (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) os isótopos são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição de um isótopo naturalmente abundante por um isótopo mais pesado, por exemplo, a substituição de prótium por deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos aos revelados nos Esquemas reacionais e/ou nos Exemplos abaixo na presente invenção, substituindo um reagente marcado isotopicamente apropriado por um reagente não marcado isotopicamente, ou por um reagente reacional bem conhecido de um precursor apropriadamente preparado para o composto da invenção que é especificamente preparado para tal reação de “marcação”. Tais compostos também estão incluídos na presente invenção.

[121] O termo “composição” se destina a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, e qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[122] O termo “composição farmacêutica”, como usado na presente invenção, abrange tanto a composição em massa quanto as unidades de dosagem individuais compostas por um, ou mais de um (por exemplo, dois), agentes farmaceuticamente ativos, tal como, por exemplo, um composto da presente invenção (opcionalmente em conjunto com um agente adicional, como descrito na presente invenção), juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. Como será apreciado por aqueles técnicos no assunto, excipientes são quaisquer constituintes que adaptem a composição a uma rota de administração particular ou auxilie o processamento de uma composição em uma forma de dosagem sem o próprio exercer um efeito farmacêutico ativo. A composição em massa e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixas do supracitado, ou mais de um, agentes farmaceuticamente ativos. A composição em massa é o material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais.

[123] Será apreciado que as formulações farmacêuticas da invenção podem compreender mais de um composto da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), por exemplo, a combinação de dois ou três compostos da invenção, cada um presente em tal composição por adição para a formulação a quantidade desejada do composto em uma forma farmaceuticamente pura e aceitável. Será apreciado também que na formulação de composições da invenção, uma composição pode compreender, além de um ou mais dos compostos da invenção, um ou mais outros agentes que também têm atividade farmacológica, como descrito na presente invenção.

[124] Embora as formulações da invenção possam ser empregadas na forma em massa, será apreciado que, para a maioria das aplicações, as formulações inventivas serão incorporadas em uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente, cada forma de dosagem compreendendo uma quantidade da formulação selecionada que contém uma quantidade eficaz do um ou mais compostos da invenção.

Exemplos de formas de dosagem adequadas incluem, mas não se limitam a, formas de dosagem adaptadas para: (i) administração oral, por exemplo, um líquido, gel, pó, composição farmacêutica sólida ou semissólida que é carreada em uma cápsula ou pressionada em um comprimido e pode compreender adicionalmente um ou mais revestimentos que modificam suas propriedades de liberação, por exemplo, revestimentos que conferem liberação retardada ou formulações que possuem propriedades de liberação prolongada; (ii) uma forma de dosagem adaptada para administração intramuscular (IM), por exemplo, uma solução ou suspensão injetável, e que pode ser adaptada para formar um depósito com propriedades de liberação prolongada; (iii) uma forma de dosagem adaptada para administração intravenosa (IV), por exemplo, uma solução ou suspensão, por exemplo, como uma solução IV ou um concentrado a ser injetado em um saco de solução salina IV; (iv) uma forma de dosagem adaptada para administração através de tecidos da cavidade oral, por exemplo, um comprimido de dissolução rápida, uma pastilha, uma solução, um gel, um sachê ou um conjunto de agulhas adequado para fornecer administração intramucosa; (v) uma forma de dosagem adaptada para administração através da mucosa da cavidade nasal ou respiratória superior, por exemplo, uma solução, suspensão ou formulação de emulsão para dispersão no nariz ou vias aéreas; (vi) uma forma de dosagem adaptada para administração transdérmica, por exemplo, um emplastro, creme ou gel; (vii) uma forma de dosagem adaptada para administração intradérmica, por exemplo, uma matriz de microagulhas; e (viii) uma forma de dosagem adaptada para entrega via mucosa retal ou vaginal, por exemplo, um supositório.

[125] Para preparar composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção, geralmente os compostos da invenção serão combinados com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes conferem à composição propriedades que a tornam mais fácil de manusear ou processar, por exemplo, lubrificantes ou auxiliares de prensagem em medicamentos em pó destinados a serem comprimidos, ou adaptar a formulação a uma rota de administração desejada, por exemplo, excipientes que fornecem uma formulação para administração oral, por exemplo, via absorção do trato gastrointestinal, administração transdérmica ou transmucosa, por exemplo, via ‘emplastro’ adesivo na pele ou administração bucal, ou injeção, por exemplo, rotas de administração intramuscular ou intravenosa. Estes excipientes são denominados coletivamente na presente invenção “um carreador”. Normalmente, as formulações podem compreender até cerca de 95 por cento do ingrediente ativo, embora possam ser preparadas formulações com maiores quantidades.

[126] As composições farmacêuticas podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas. As preparações na forma sólida podem ser adaptadas a uma variedade de modos de administração, exemplos dos quais incluem, mas não se limitam a, pós, grânulos dispersíveis, minicomprimidos, esferas, que podem ser usados, por exemplo, para comprimidos, encapsulamento ou administração direta. As preparações na forma líquida incluem, mas não se limitam a, soluções, suspensões e emulsões que, por exemplo, mas não exclusivamente, podem ser empregadas na preparação de formulações destinadas a injeção parenteral, administração intranasal ou administração a alguma outra membrana mucosa. As formulações preparadas para administração a várias membranas mucosas também podem incluir componentes adicionais adaptando-as para tal administração, por exemplo, modificadores de viscosidade.

[127] Preparações de aerossol, por exemplo, adequadas para administração via inalação ou via mucosa nasal, podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinação com um propelente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um gás inerte comprimido, por exemplo, nitrogênio. Também estão incluídas as preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em uma suspensão ou solução, por exemplo, para administração oral ou parental. Exemplos de tais formas sólidas incluem, mas não se limitam a, formulações liofilizadas e formulações líquidas adsorvidas em um meio absorvente sólido.

[128] Os compostos da invenção também podem ser entregues transdermicamente ou transmucosalmente, por exemplo, a partir de um líquido, supositório, creme, espuma, gel ou forma sólida de rápida dissolução. Será apreciado que as composições transdérmicas também podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária que inclui um emplastro transdérmico como qualquer um conhecido na técnica, por exemplo, um emplastro que incorpora ou uma matriz compreendendo o composto farmaceuticamente ativo ou um reservatório que compreende uma forma sólida ou líquida do composto farmaceuticamente ativo.

[129] Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições mencionadas acima podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

[130] Preferencialmente, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, as preparações subdivididas em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado.

[131] A dosagem real empregada pode variar dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem adequado para uma situação particular está ao alcance do técnico no assunto. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se preciso.

[132] De acordo com a presente invenção, o antagonismo dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b é realizado pela administração a um paciente em necessidade de tal terapia de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[133] Em algumas modalidades, é preferencial que o composto seja administrado na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção, ou um sal do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável (descrito na presente invenção). Será apreciado que as formulações farmaceuticamente da invenção podem compreender mais de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, por exemplo, a combinação de dois ou três compostos da invenção, ou, adicionalmente ou alternativamente, outro agente terapeuticamente ativo tal como aqueles descritos na presente invenção, cada um presente adicionando à formulação a quantidade desejada do composto ou um sal do mesmo (ou agente, quando aplicável) que foi isolado em uma forma farmaceuticamente aceitável pura.

[134] Como mencionado acima, a administração de um composto da invenção para efetuar o antagonismo dos receptores A2a e/ou A2b é preferencialmente realizada incorporando o composto em uma formulação farmacêutica incorporada em uma forma de dosagem, por exemplo, uma das formas de dosagem descritas acima compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1,

e geralmente 1 composto da invenção), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Métodos para determinar a administração segura e eficaz dos compostos que são farmaceuticamente ativos, por exemplo, um composto da invenção, são conhecidos por aqueles técnicos no assunto, por exemplo, como descrito na literatura padrão, por exemplo, como descrito no “Physicians’ Desk Reference” (PDR), e.g., edição de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, EUA), o Physician’s Desk Reference, 56ª Edição, 2002 (publicado pela Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), ou o Physician’s Desk Reference, 57ª Edição, 2003 (publicado pela Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); cujas revelações são incorporadas na presente invenção por referência às mesmas. A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão reguladas de acordo com o julgamento do médico assistente, considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a gravidade dos sintomas a serem tratados. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma dosagem diária total de até 1.000 mg, que pode ser administrada em uma dose diária ou pode ser dividida em doses múltiplas por um período de 24 horas, por exemplo, duas a quatro doses por dia.

[135] Como aqueles técnicos no assunto irão apreciar, um nível de dosagem apropriado para um composto (ou compostos) da invenção será geralmente de cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro deste intervalo, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0,

10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1.000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, ou podem ser administrados uma ou duas vezes por dia.

[136] Os técnicos no assunto apreciarão que os protocolos de tratamento que utilizam pelo menos um composto da invenção podem ser variados de acordo com as necessidades do paciente. Assim, os compostos da invenção usados nos métodos da invenção podem ser administrados em variações dos protocolos descritos acima. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser administrados descontinuamente em vez de continuamente durante um ciclo de tratamento.

[137] Em geral, em qualquer forma administrada, a forma de dosagem administrada conterá uma quantidade de pelo menos um composto da invenção, ou um sal do mesmo, que proporcionará um nível sérico terapeuticamente eficaz do composto em alguma forma por um período de tempo adequado, tal como pelo menos 2 horas, mais preferencialmente pelo menos quatro horas ou mais. Em geral, como é conhecido na técnica, as dosagens de uma composição farmacêutica que fornece um nível sérico terapeuticamente eficaz de um composto da invenção podem ser espaçadas no tempo para fornecer um nível sérico que atinja ou exceda o nível sérico terapeuticamente eficaz mínimo em uma base contínua ao longo o período durante o qual o tratamento é administrado. Como será apreciado, a forma de dosagem administrada também pode estar em uma forma que fornece um período de liberação prolongado para o composto farmaceuticamente ativo que irá fornecer um nível de soro terapêutico por um período mais longo, necessitando de intervalos de dosagem menos frequentes. Como mencionado acima, uma composição da invenção pode incorporar componentes farmaceuticamente ativos adicionais ou ser administrada simultaneamente, contemporaneamente ou sequencialmente com outros agentes farmaceuticamente ativos, como possa ser adicionalmente necessário ou desejado no decurso do tratamento. Como será apreciado, a forma de dosagem administrada também pode estar em uma forma que fornece um período de liberação prolongado para o composto farmaceuticamente ativo que irá fornecer um nível sérico terapêutico por um período mais longo, necessitando de intervalos de dosagem menos frequentes. Ensaios Biológicos

[138] Os valores de IC50 relatados para cada um dos compostos da invenção mostrados nas tabelas abaixo foram medidos de acordo com os métodos descritos abaixo. O método (A) descreve o procedimento usado para medir a afinidade de ligação de A2a usando ligação de radioligante. O método (B) descreve o procedimento usado para medir a afinidade de ligação de A2a usando a tecnologia SPA. O método usado para medir a afinidade de ligação de A2b também é descrito abaixo. O método usado para determinar o valor de IC50 A2a relatado para cada composto na tabela é indicado próximo ao valor relatado. O valor de IC50 A2b medido usando o ensaio de afinidade de ligação de A2b é mostrado na tabela ao lado do composto sob o valor do A2a correspondente. Um asterisco (*) indica que o valor de IC50 não estava disponível.

[139] O ensaio de ligação de afinidade ao receptor A2a mediu a quantidade de ligação de um ligante tritiado com alta afinidade para o receptor de adenosina A2a a membranas feitas a partir de células HEK293 ou CHO que expressam de forma recombinante o receptor de adenosina A2a humano, na presença de concentrações variáveis de um composto da invenção. Os dados foram gerados usando ligação por filtração ou um ensaio de proximidade de cintilação homogêneo (SPA). Em ambos os formatos de ensaio, os compostos testados da invenção foram solubilizados em DMSO 100% e posteriormente diluídos em DMSO 100% para gerar, normalmente, uma titulação de 10 pontos em intervalos de meio log de modo que as concentrações finais do ensaio não excedessem 10 μM do composto ou DMSO 1%. Método (A): Medição da Afinidade de Ligação de A2a Usando Ligação de Radioligante

[140] Membranas de 148 μL (5 μg/mL) (Perkin Elmer, Cat. Nº RBHA2aM400UA) e 2 μL de compostos da invenção a serem testados (composto de teste) foram transferidos para poços individuais de uma placa de ensaio de polipropileno de 96 poços e incubados por 15 a 30 minutos em temperatura ambiente. [3H] SCH58261 ((7-(2-feniletil)-5-amino-2-(2-furil)-pirazolo-[4,3-e]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina)) foi diluído em um tampão de ensaio (Tris com pH 7,4 a 50 mM, MgCl a 10 mM2, Tween20 0,005%) a uma concentração de 4 nM e 50 μL transferidos para cada poço da placa de ensaio. Para definir a ligação total e não específica, os poços contendo DMSO 1% e 1 μM ZM241385 (Tocris Bioscience, Cat. Nº 1036) respectivamente, também foram incluídos. A placa de ensaio foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos com agitação. Usando um FilterMate Harvester® (Perkin Elmer), o conteúdo da placa de ensaio foi filtrado através de uma placa revestida UniFilter-96® PEI (Perkin Elmer Cat. Nº 6005274 ou 6005277). A filtração foi alcançada aspirando o teor da placa de ensaio por 5 segundos, então, lavando e aspirando o teor três vezes com tampão de lavagem resfriado em gelo (Tris-HCl com pH 7,4 a 50 mM, NaCl a 150 mM) e permitindo que o coletor de vácuo seque a placa por 30 segundos. A placa de filtro foi incubada por pelo menos 1 hora a 55 °C e deixada para secar. O fundo da placa de filtro foi selado com fita adesiva. 40 μL Ultima Gold ™ (Perkin Elmer, Cat. Nº 6013329) foi adicionado a cada poço da placa de filtro e o topo da placa foi selado com selo de placa transparente TopSeal-A PLUS® (Perkin Elmer, Cat. Nº 6050185). A placa foi incubada durante pelo menos 20 minutos e, então, a quantidade de radioatividade remanescente em cada poço foi determinada usando um contador de cintilação TopCount® (Perkin Elmer). Após normalização para ligação total e não específica, o efeito percentual em cada concentração de composto foi calculado. O gráfico do efeito percentual versus o log da concentração do composto foi analisado eletronicamente usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo Levenberg-Marquardt para gerar valores de IC50. MÉTODO (B): Medição da Afinidade de Ligação de A2a Usando SPA

[141] A afinidade de ligação usando SPA foi conduzida como segue. Os compostos de teste (50 nL) foram dispensados em poços individuais de um poço OptiPlate ™ de 384 poços (Perkin Elmer) por transferência de líquido acústico Echo® (Labcyte). 20 μL de 1,25 nM [3H] SCH58261 ((7-(2-feniletil)-5-amino-2-(2- furil)-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina)) em tampão de ensaio DPBS (solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco sem cálcio e magnésio, ThermoFisher Scientific, Cat. Nº A1285601) suplementado com MgCl a 10 mM2 foi adicionado. As membranas que expressam o receptor A2a foram incubadas com 20 μg/mL de adenosina desaminase (Roche, Cat. Nº 10 102 105 001) por 15 minutos em temperatura ambiente. As membranas que expressam o receptor foram então combinadas com esferas SPA de silicato de ítrio revestidas com aglutinina de gérmen de trigo (GE Healthcare, Cat. Nº RPNQ0023) em uma razão de 1:1000 (p/p) e incubado por 30 minutos em temperatura ambiente. 30 μL da mistura de esfera/membrana (0,25 μg e 25 μg por poço, respectivamente) foram adicionados ao poço OptiPlate ™ de 384 poços. Para definir a ligação total e não específica, os poços contendo DMSO 1% ou 1 μM CGS15943 (Tocris Bioscience, Cat. Nº 1699), respectivamente, também foram incluídos no experimento. A placa foi incubada durante uma hora à temperatura ambiente com agitação. A placa de ensaio foi então incubada durante uma hora para permitir que as esferas assentassem antes dos dados serem coletados usando um contador de cintilação TopCount® (Perkin Elmer). Após normalização para ligação total e não específica, o efeito percentual em cada concentração de composto foi calculado. O gráfico do efeito percentual versus o log da concentração do composto foi analisado eletronicamente usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo Levenberg-Marquardt para gerar valores de IC50. Medição da Afinidade de Ligação de A2b

[142] A afinidade relatada dos compostos da invenção para o receptor de adenosina A2b humano foi determinada experimentalmente usando um ensaio de ligação por filtração de radioligante. Este ensaio mede a quantidade de ligação de um antagonista do receptor A2b tritiado patenteado, na presença e ausência de um composto da invenção, a membranas feitas a partir de células HEK293 que expressam de forma recombinante o receptor de adenosina A2b humano (Perkin Elmer, Cat. Nº ES-013-C).

[143] Para desempenhar o ensaio, os compostos da invenção a serem testados foram primeiro solubilizados em DMSO 100% e posteriormente diluídos em DMSO 100% para gerar, tipicamente, uma titulação de 10 pontos em intervalos de meio log de modo que as concentrações finais do ensaio não excedessem 10 μM de composto ou DMSO 1%. 148 μL (135 μg/mL) de membranas e 2 μL de compostos de teste foram transferidos para poços individuais de uma placa de ensaio de polipropileno de 96 poços e incubados por 15 a 30 minutos em temperatura ambiente com agitação. O radioligante tritiado foi diluído a uma concentração de 14 nM em tampão de ensaio (solução salina tamponada com fosfato sem magnésio e cálcio, pH 7,4; GE Healthcare Life

Sciences, cat. Nº SH30256.01) e, então, 50 μL da solução foram transferidos para cada poço da placa de ensaio. Para definir a ligação total e não específica, os poços contendo DMSO 1% e 20 μM N-etilcarboxamidoadenosina (Tocris Bioscience, Cat. Nº 1691) respectivamente, também foram incluídos. Os poços da placa de ensaio foram incubados à temperatura ambiente por 60 minutos com agitação, então, filtrados usando um FilterMate Harvester® (Perkin Elmer) ou equipamento similar através de uma placa revestida com PEI UniFilter-96® (Perkin Elmer Cat. Nº 6005274 ou 6005277). A filtração foi alcançada aspirando o teor da placa de ensaio por 5 segundos, então, lavando e aspirando o teor três vezes com tampão de lavagem resfriado em gelo (tampão de ensaio suplementado com Brij58 a 0,0025%) e permitindo que o coletor de vácuo seque a placa por 30 segundos. A placa de filtro foi incubada por pelo menos 1 hora a 55 oC e deixada para secar. O fundo da placa de filtro foi então selado com fita de proteção. 40 μL Ultima Gold ™ (Perkin Elmer, Cat. Nº 6013329) foi adicionado a cada poço da placa de filtro e o topo da placa foi selado com selo de placa transparente TopSeal-A PLUS® (Perkin Elmer, Cat. Nº 6050185). As placas foram então incubadas durante pelo menos 20 minutos e, então, a quantidade de radioatividade remanescente em cada poço foi determinada usando um contador de cintilação TopCount® (Perkin Elmer). Após normalização para ligação total e não específica, o efeito percentual em cada concentração de composto foi calculado. O gráfico do efeito percentual versus o log da concentração do composto foi analisado eletronicamente usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo Levenberg-Marquardt para gerar valores de IC50. Exemplos Preparativos

[144] Os compostos da presente invenção podem ser prontamente preparados de acordo com os seguintes esquemas reacionais e exemplos, ou modificações dos mesmos, usando matérias-primas prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos sintéticos convencionais. Nestas reações, também é possível fazer uso de variantes que são elas próprias conhecidas pelos técnicos no assunto, mas não são mencionadas em detalhe. Os procedimentos gerais para preparar os compostos reivindicados nesta invenção podem ser prontamente compreendidos e apreciados por um técnico no assunto a partir da visualização dos seguintes Esquemas e descrições. Esquema Geral 1 Base Solvente Base, Dioxano Ligante de Cat. Pd.

Solvente

[145] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G1.9 é via o procedimento de seis etapas mostrado no Esquema Geral 1, em que M é um ácido borônico ou éster ou um trialquilestanano, OR é um grupo alcóxi e R 1, R2, e R3 são como definidos na Fórmula (IA) ou (IB). Ésteres G1.1 podem ser tratados com hidrato de hidrazina em solventes como MeOH para formar hidrazidas intermediárias G1.2. Na segunda etapa, essas hidrazidas podem então ser combinadas com tricloropirimidinas G1.3 na presença de uma base, como DIPEA, em um solvente, como dioxano, para produzir os produtos acoplados G1.4. Na terceira etapa, 2,4-dimetoxibenzilamina é adicionada junto com uma base como DIPEA em um solvente como dioxano para gerar pirimidinas mono-cloro G1.5. Na quarta etapa, as pirimidinas G1.5 são aquecidas em BSA para gerar cloretos bicíclicos G1.6. Na quinta etapa, cloretos bicíclicos G1.6 podem ser combinados com parceiros de acoplamento G1.7 sob condições desoxigenadas com o catalisador de paládio apropriado, solvente e base (quando necessário) para formar intermediários do tipo G1.8. Bases como carbonato de césio e fosfato tripotássico, catalisadores como XPhos Pd G2, Pd (PPh3)4, e (dppf) PdCl2-CH2Cl2, e solventes, tais como, dioxano, DMF, THF e combinações dos mesmos, com água, podem ser usados. Na sexta e última etapa, intermediários do tipo G1.8 podem ser tratados com TFA na ausência de solvente, aquecimento a 60 °C, para fornecer produtos do tipo G1.9. Produtos do tipo G1.9 podem ser purificados por cromatografia em sílica gel, HPLC de fase reversa preparativa e/ou SFC quiral. Esquema Geral 2 Reagente de Acoplamento Ligante de Cat. Pd.

Solvente

[146] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G2.8 é via o procedimento de cinco etapas mostrado no Esquema Geral 2, em que M é um ácido borônico ou éster ou um trialquilestanano e R1, R2, e R3 são como definidos na Fórmula (IA) e (IB). Na primeira etapa, hidrazidas protegidas com Boc G2.1 são tratadas com HCl em um solvente tal como MeOH para formar hidrazidas intermediárias G2.2. Na segunda etapa, essas hidrazidas podem então ser combinadas com ácidos G2.3 na presença de um reagente de acoplamento como T3P (anidrido de ácido propanofosfônico) em um solvente como EtOAc para produzir os produtos acoplados G2.4. Na terceira etapa, as pirimidinas G2.4 são aquecidas em BSA para gerar cloretos bicíclicos G2.5. Na quarta etapa, cloretos bicíclicos G2.5 podem ser combinados com parceiros de acoplamento G2.6 sob condições desoxigenadas com o catalisador de paládio apropriado, solvente e base (quando necessário) para formar intermediários do tipo G2.7. Bases tais como carbonato de césio e fosfato tripotássico, catalisadores tais como XPhos Pd G2 e (dppf) PdCl2-CH2Cl2, e solventes, tais como, dioxano, THF e combinações dos mesmos com água, podem ser usados.

Na quinta e última etapa, intermediários do tipo G2.7 podem ser tratados com TFA na ausência de solvente, aquecimento a 60 °C, para fornecer produtos do tipo G2.8. Produtos do tipo G2.8 podem ser purificados por cromatografia em sílica gel, HPLC de fase reversa preparativa e/ou SFC quiral.

Esquema Geral 3

Ácido Acoplamento de C-N catalisado por Metal de Transição

[147] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G3.5 é via um procedimento de três etapas mostrado no Esquema Geral 3, em que R2 e R3, são como definidos na Fórmula (IA) e (IB), R4 é um grupo heteroarila, e R5 é H, F, F2 ou CH3. Na primeira etapa, aminas cíclicas protegidas G3.1 podem ser convertidas em aminas desprotegidas G3.2 através de tratamento cuidadosamente controlado com ácido. Podem ser usados ácidos tais como ácido fórmico na ausência de solvente ou ácido clorídrico na presença de MeOH ou DCM. Na segunda etapa, intermediários do tipo G3.2 podem ser convertidos em intermediários do tipo G3.4 através de uma reação de acoplamento CN catalisada por metal de transição com brometos de arila G3.3. A reação é desempenhada sob condições desoxigenadas com catalisadores de paládio, tais como t-BuXPhos Pd G3 ou Pd2(dba)3, um ligante como bifenila 2- (di-terc- butilfosfino), uma base como o sódio terc-butóxido, e um solvente como THF ou dioxano, à temperatura apropriada. Na terceira etapa, intermediários do tipo G3.4 podem ser tratados com TFA na ausência de solvente seguido de aquecimento a 50 °C para fornecer produtos do tipo G3.5. Produtos do tipo G3.5 podem ser purificados por cromatografia em sílica gel, HPLC de fase reversa preparativa e/ou SFC quiral.

Esquema Geral 4 Ligante de Fonte de Br+ Cat. Pd.

Solvente Solvente

[148] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G4.4 é via um procedimento de duas etapas descrito no Esquema Geral 4, em que R 1, R2 e R3 são definidos na Fórmula (IA) e (IB). Amino-heterociclos G4.1 podem ser convertidos em intermediários bromados G4.2 na presença de agentes de bromação como NBS ou 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona em solventes como diclorometano, acetonitrila ou acetonitrila na presença de TFA, à temperatura ambiente. Na segunda etapa, intermediários do tipo G4.2 podem ser combinados com ácidos borônicos ou seus respectivos ésteres G4.3 sob condições desoxigenadas na presença do catalisador de paládio apropriado, base e solvente para fornecer produtos do tipo G4.4 após o aquecimento à temperatura adequada. Catalisadores de paládio, tais como, (dppf) PdCl2·CH2Cl2 e Pd (PPh3)4, podem ser usadas bases como carbonato de potássio e carbonato de césio e solventes como dioxano ou uma mistura de dioxano e água. Os produtos G4.4 pode ser purificado por cromatografia em sílica gel, HPLC de fase reversa preparativa e/ou SFC quiral. Esquema Geral 5

[149] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G5.2 é via um procedimento de uma etapa descrito no Esquema Geral 5, em que um, mas não ambos, de W1 e W2 é nitrogênio, e o outro é carbono, e R2 e R3 são definidos na Fórmula (IA) e (IB). Cetonas cíclicas G5.1 são convertidas em álcoois terciários G5.2 através do tratamento com brometo de metilmagnésio em THF à temperatura adequada. Produtos do tipo G5.2 podem ser purificados por HPLC de fase reversa preparativa e SFC quiral. Experimentos

[150] As abreviaturas utilizadas na presente invenção têm o seguinte significado: °C Graus Celsius μL Microlitro AcOH Ácido acético aq. Aquoso/a atm Atmosfera BHT Hidroxitolueno butilado Boc Terc-butoxicarbonila BSA N,O-Bis (trimetilsilil) acetamida CPME Éter ciclopentil metílico dba dibenzilidenoacetona DCE 1,2-Dicloroetano DCM Diclorometano DIBAL Hidreto de diisobutilalumínio DIPEA N, N-Diisopropiletilamina DIPA N, N-Diisopropilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMF N, N-Dimetilformamida DMF-DMA 1,1-dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina

DMP Periodinano de Dess-Martin DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado DPP Difenilfosfina dppf Bis(difenilfosfino)ferroceno ESI Ionização por eletropulverização Et2O Éter dietílico Et3N Trietilamina EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol g Gramas h Hora/horas HPLC Cromatografia Líquida de Alta Eficiência i-PrOH 2-Propanol JohnPhos 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila LED Diodo emissor de luz LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de lítio M Molar MeCN Acetonitrila MeLi Metil-lítio MeMgBr Brometo de metilmagnésio MeOD-d4 Metanol deuterado MeOH Metanol Mes Mesitila = 2,4,6-trimetilfenila mg Miligramas MHz Megahertz min Minutos mL Mililitros mmol Milimols Trimercaptotriazina ligada a poliestireno Resina MP TMT macroporoso, um equivalente ligado à resina de 2,4,6-trimercaptotriazina MS Espectroscopia de Massa MsCl Cloreto de metanossulfonila NBS N-Bromossuccinimida nM Nanomolar nm Nanômetros NMR Ressonância magnética nuclear

N-XantPhos

4,6-Bis(difenilfosfino)-10H-fenoxazina CAS# 261733-18-0 Pd/C Paládio sobre carbono Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) Cromatografia de Fluido Supercrítico Preparativo Prep SFC (CO2) p-TsOH Monohidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico RT Tempo de Retenção sat.

Saturado T3P Anidrido de ácido propanofosfônico TBAI Iodeto de n-tetrabutilamônio

TBME Metila terc-éter butílico t-BuXPhos Pd G3 [(2-Di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′- bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]metanossulfonato de paládio(II) CAS # 1447963-75-8 TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia de Camada Fina TMSN3 Azida de trimetilsilila XPhos Pd G2 Cloro(2-diciclohexilfosfino-2′, 4′, 6′-triisopropil-1,1′- bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) CAS# 1310584-14-5 Informações Experimentais Gerais:

[151] A menos que indicado o contrário, todas as reações foram agitadas magneticamente e desempenhadas sob uma atmosfera inerte, tal como nitrogênio ou argônio.

[152] A menos que indicado o contrário, o éter dietílico usado nos experimentos descritos abaixo era um material certificado Fisher ACS e estabilizado com BHT.

[153] A menos que indicado o contrário, “concentrado” significa evaporar o solvente de uma solução ou mistura usando um evaporador rotativo ou bomba de vácuo.

[154] A menos que indicado o contrário, a cromatografia flash foi realizada em um sistema de cromatografia automatizado ISCO®, Analogix® ou Biotage® usando um cartucho disponível comercialmente como coluna. As colunas geralmente eram preenchidas com sílica gel como fase estacionária. As condições de HPLC preparativa de fase reversa (“Método A” e “Método B”) podem ser encontradas no final da seção experimental. As soluções aquosas foram concentradas em um evaporador Genevac® ou foram liofilizadas.

[155] A menos que indicado o contrário, “desgaseificado” se refere a um solvente do qual o oxigênio foi removido, geralmente fazendo borbulhar um gás inerte, como nitrogênio ou argônio, através da solução por 10 a 15 minutos com uma agulha de saída para normalizar a pressão. Quando indicado, o “Método C” para desgaseificação se refere a borbulhar argônio através de uma solução por 15 minutos enquanto a solução é submersa em um banho ultrassônico.

[156] A menos que indicado o contrário, espectros de ressonância magnética nuclear de prótons (1H NMR) e espectros de ressonância magnética nuclear de carbono desacoplada por prótons (13C{1H} NMR) foram registrados em espectrômetros Bruker ou Varian de 400 MHz ou 600 MHz à temperatura ambiente. Todos os desvios químicos (δ) foram relatados em partes por milhão (ppm). As ressonâncias de prótons foram referenciadas ao prótium residual no solvente de NMR, que pode incluir, mas não se limita a, CDCl3, DMSO-d6, e MeOD-d4. As ressonâncias de carbono são referenciadas às ressonâncias de carbono do solvente NMR. Os dados são representados da seguinte forma: deslocamento químico, multiplicidade (br = amplo, br s = singleto amplo, s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto), constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz), integração. Preparação de Intermediário A.3, 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol. Esquema A

DMF

[157] Uma mistura de 4-bromo-1H-pirazol (5,00 g, 34,0 mmol) em DMF (4,5 mL) foi tratada com carbonato de césio (16,6 g, 51,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 10 °C durante 10 min. 2,2-dimetiloxirano (7,36 g, 102 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 10 °C durante 14 h. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-15% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 1-(4-bromo-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol. MS (ESI) m/z calculado para C7H12BrN2O [M+H]+ 219,0, encontrado 218,9, 220,9.

[158] Os compostos na Tabela 1 foram preparados usando um procedimento similar ao Esquema A, em alguns casos usando uma temperatura de reação mais alta, começando a partir de bromopirazóis e epóxidos comerciais. Tabela 1. Compostos Intermediários Preparados de Acordo com o Esquema A

Estrutura M/z [M + H]+ Entrada Nome observado A.4 233,2, 235,2 1-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol A.5 233,2, 235,2 1-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol A.6 232,8, 234,8 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2- ol Preparação de Intermediário B.4, 4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol. Esquema B Etapa 1 Etapa 2 MsCl

DMF

Etapa 3 Etapa 1 - Síntese do Intermediário B.2, metanossulfonato de metila (1- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclobutila)

[159] Uma mistura de metanol 1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclobutila) (200 mg, 1,074 mmol) e Et3N (0,210 mL, 1,50 mmol) em DCM (2 mL) foi resfriada a 0 °C e tratada com MsCl (0,211 mL, 2,71 mmol). Após a conclusão, foi adicionada água (10 mL) e a camada desejada foi extraída da mistura com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer o metanossulfonato de metila (1- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclobutila), que foi usado diretamente na próxima reação. Etapa 2 - Síntese do Intermediário B.3, ciclobutanol 1-((4-bromo-1H- pirazol-1-il)metila).

[160] Uma mistura de metanossulfonato de metila (1-((tetrahidro-2H- piran-2-il) oxi)ciclobutil) (39,6 mg, 0,150 mmol), Cs2CO3 (133 mg, 0,408 mmol) e 4-bromo-1H-pirazol (20 mg, 0,136 mmol) em DMF (2 mL) foi agitado a 90 °C durante 12 h. Após resfriamento, foi adicionada água (10 mL) e a camada desejada foi extraída da mistura com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por TLC preparativa (sílica gel, eluição: 50% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer ciclobutanol 1-((4-bromo-1H- pirazol-1-il)metila). MS (ESI) m/z calculado para C8H12BrN2O [M+H]+ 231,0, encontrado 230,9, 232,9. Etapa 3 - Preparação de Intermediário B.4, 4-bromo-1-((1- ((tetrahidro-2H-

piran-2-il)oxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol.

[161] p-TsOH (4,9 mg, 0,026 mmol) e 3,4-dihidro-2H-pirano (21,8 mg, 0,260 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ciclobutanol 1- ((4-bromo- 1H-pirazol-1-il)metila) (60 mg, 0,260 mmol) em DCM (2 mL), e a reação foi então resfriada a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 12 h. Após resfriamento, foi adicionada água (20 mL) e a camada desejada foi extraída da mistura com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-10% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 4-bromo-1-((1 - ((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z calculado para C13H20BrN2O2 [M+H]+ 315,1, encontrado 315,0, 317,0. Preparação de intermediário C.2, 4-bromo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol. Esquema C

DMF

[162] Uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (200 mg, 1,361 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com 4-clorotetrahidro-2H-pirano (656 mg, 5,44 mmol) e carbonato de potássio (564 mg, 4,08 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada a 100 °C durante 3 h. Após resfriamento, a mistura reacional foi purificada por HPLC de fase reversa [Método A] para fornecer 4-bromo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z calculado para C8H12BrN2O [M+H+] 231,0, encontrado 231,0, 233,0. Preparação de Intermediário D.4, 3-bromo-5-(3-fluorofenil)-6-

metilpirazin-2-amina. Esquema D Etapa 1 Etapa 2 Cs2CO3 Dioxano, H2O Etapa 1 - Síntese do Intermediário D.3, 5-(3-fluorofenil) -6-metilpirazin-2- amina.

[163] Um tubo de micro-ondas Biotage® de 20 mL foi carregado com 5- bromo-6-metilpirazin-2-amina (1,00 g, 5,32 mmol), carbonato de césio (1,73 g, 5,32 mmol), ácido borônico (3-fluorofenila) (1,12 g, 7,98 mmol), e complexo de dicloreto de diclorometano ferroceno-paládio (II) 1,1'-bis (difenilfosfino) (0,434 g, 0,532 mmol), e o tubo foi evacuado e preenchido com nitrogênio (3x). Uma mistura de dioxano [Método C] desgaseificada (12 mL) e água (3 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 130 °C durante 3 h. Após a conclusão, resina MP TMT (0,63 mmol/g, 3,17 g, 2,00 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi então filtrada através de Celite ™ (terra diatomácea). 5 mL de água foram adicionados ao filtrado e a camada desejada foi extraída da mistura usando DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 anidro, então, concentradas para fornecer 5-(3-fluorofenil) -6-metilpirazin-2-amina, que foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C11H11 FN3 [M + H]+ 204,1, encontrado 204,1. Etapa 2 - Preparação de Intermediário D.4, 3-bromo-5-(3-fluorofenil) -6- metilpirazin-2-amina.

[164] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 5-(3- fluorofenil)-6-metilpirazin-2-amina (1,00 g, 4,92 mmol). DCM (49,2 mL) foi adicionado, seguido por NBS (1,05 g, 5,91 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 2 h. A reação foi arrefecida com tiossulfato de sódio aq. (20 mL) e água (20 mL) e a camada desejada foi extraída com DCM (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-10% de MeOH/DCM) para fornecer 3-bromo- 5-(3-fluorofenil)-6-metilpirazin-2-amina. MS (ESI) m/z calculado para C11H10BrFN3 [M + H]+ 282,0, encontrado 282,0, 284,0. Preparação de Intermediário E.2, hidroxilamina O-(mesitilsulfonila). Esquema E

TFA

[165] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com TFA (11,2 mL) e resfriado a 0 °C. Terc-butil((mesitilsulfonil)oxi)-λ2-azanocarboxilato (3,00 g, 9,51 mmol) foi então adicionado. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 15 min, então arrefecida com água (80 mL) e agitada por mais 15 min. O precipitado sólido que se formou durante o arrefecimento foi filtrado e enxaguado com 10 mL de água, então, transferido para um frasco de fundo redondo de 250 mL e DCM (40 mL) foi adicionado. MgSO 4 foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 10 min. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi usado diretamente para a reação descrita nos Esquemas F e G. Preparação de Intermediário F.2, 1,2-diamino-3,5-dibromo-6- metilpirazin-1-io 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato. Esquema F

DCM

[166] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 3,5- dibromo-6-metilpirazin-2-amina (1,27 g, 4,77 mmol). A solução de hidroxilamina O-(mesitilsulfonila) (2,05 g, 9,54 mmol) em DCM (50 mL), recém-preparada a partir do procedimento no Esquema E, foi adicionada. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado sólido que se formou durante a reação foi filtrado e enxaguado com 25 mL de DCM, então, seco em alto vácuo por 2 h para fornecer 1,2-diamino-3,5-dibromo-6- metilpirazin-1-io 2,4, 6-trimetilbenzenossulfonato. MS (ESI) m/z calculado para C5H7Br2N4 [M]+ 280,9, encontrado 281,0, 283,0, 285,0. Esquema G

DCM

[167] Intermediário G.1 também foi sintetizado de acordo com o método mostrado no Esquema F, mas começando a partir de D.4. MS (ESI) m/z calculado para C11H11BrFN4 [M]+ 297,0, encontrado 297,0, 299,0. Preparação de Intermediário H.4, ciclopropanocarbaldeído-1-(3- fluoropiridin-2-il). Esquema H

Etapa 1 [(AlilPd) CI2]2 N-XantFos Etapa 2 Etapa 1 - Síntese do Intermediário H.3, 1-(3-fluoropiridin-2-il) ciclopropano-1-carbonitrila.

[168] Uma solução de dímero de cloreto de alilpaládio (II) (110 mg, 0,300 mmol) e N-XantPhos (331 mg, 0,600 mmol) em THF (15 mL) foi agitada durante 20 min sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 2-bromo-3- fluoropiridina (528 mg, 3,00 mmol) e ciclopropanocarbonitrila (302 mg, 4,50 mmol) em CPME (8 mL) foi adicionada, seguida por LiHMDS (1 M em THF, 6,00 mL, 6,00 mmol). A mistura resultante foi então agitada a 18 °C durante 2 h. Após a conclusão, a mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0- 30% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 1-(3-fluoropiridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,49 - 7,40 (m, 1 H), 7,29 - 7,24 (m, 1 H), 7,26 - 7,23 (m, 1 H), 1,84 - 1,78 (m, 2 H), 1,77 - 1,72 (m, 2 H). Etapa 2 - Preparação de Intermediário H.4, 1-(3-fluoropiridin-2-il) ciclopropanocarbaldeído.

[169] Uma mistura agitada de 1-(3-fluoropiridin-2- il)ciclopropanocarbonitrila (370 mg, 2,28 mmol) em THF (5 mL) foi resfriada a 0 °C e tratada com DIBAL-H (1 M em tolueno, 3,88 mL, 3,88 mmol). A mistura resultante foi lentamente aquecida a 18 °C e agitada à mesma temperatura por 2 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada a 0 °C e arrefecida com MeOH (5 mL). A mistura foi aquecida lentamente a 18 °C por 15 min, e 1 N HCl (8 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com TBME (5 × 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarbaldeído, que foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C9H9FNO [M+H]+ 166,1, encontrado 166,0. Esquema I Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1 - Síntese de Intermediário I.2, 3,3-dimetoxiciclohexanocarboxilato de etila.

[170] Uma solução de etil 3-oxociclohexanocarboxilato (9,00 g, 52,9 mmol) em MeOH (100 mL) foi tratada com trimetilortoformato (28,0 g, 264 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfônico hidratado (1,02 g, 5,29 mmol) a 15 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com sat. aq. NaHCO3 (2 x 20 mL) e salmoura (40 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 3,3- dimetoxiciclohexanocarboxilato de etila, que foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,11 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 2,48 (tt, J= 3,6, 12,2 Hz, 1 H), 2,24 (br d, J= 13,6 Hz, 2 H), 1,88 - 2,03 (m, 2 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,30 - 1,49 (m, 3 H), 1,19 - 1,25 (m, 3 H). Etapa 2 - Síntese de Intermediário I.3, (3,3-dimetoxiciclohexil)metanol.

[171] Uma mistura de 3,3-dimetoxiciclohexanocarboxilato de etila (8,00 g, 37,0 mmol) em THF (100 mL) foi resfriada a 0 °C. LiAlH4 (2,80 g, 74,0 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 0 °C por 10 h. A reação foi arrefecida com água (3 mL) e 15% aq. NaOH (3 mL). A mistura foi então seca sobre NaSO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer (3,3- dimetoxiciclohexil) metanol, que foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,41 - 3,53 (m, 2 H), 3,18 - 3,23 (m, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 1,96 - 2,12 (m, 2 H), 1,63 - 1,79 (m, 3 H), 1,36 - 1,51 (m, 2 H), 1,20 - 1,29 (m, 1 H), 0,86 - 1,07 (m, 2 H). Etapa 3 - Preparação de Intermediário I.4, 3,3-dimetoxiciclohexano-1- carbaldeído.

[172] DMP (11,7 g, 27,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de (3,3- dimetoxiciclohexil)metanol (2,42 g, 13,8 mmol) em DCM (30 mL). A mistura reacional foi então agitada a 20 °C por 4 h. A reação foi arrefecida com sat. aq. NaHCO3 até a solução atingir pH 7. A mistura foi então extraída com EtOAc (2 x 30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 10-20% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 3,3-

dimetoxiciclohexanocarbaldeído. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9,41 (s, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 2,20 – 2,33 (m, 1 H), 2,11 - 2,25 (m, 2 H), 1,75 - 1,97 (m, 2 H), 1,44 - 1,61 (m, 2 H), 1,20 - 1,29 (m, 1 H), 0,96 - 1,13 (m, 1 H). Preparação de Intermediário J.3, etil 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina- 3-carboxilato. Esquema J t-BuXPhos Pd G3 NaPt-Bu

THF

[173] Um tubo de 40 mL foi preenchido com nitrogênio (3x), depois carregado com etil piperidina-3-carboxilato (4,88 g, 31,1 mmol), 4-bromo-1- metil-1H-pirazol (0,642 mL, 6,21 mmol) e THF (6 mL). A mistura foi desgaseificada por 15 min, e t-BuXPhos Pd G3 (1,48 g, 1,86 mmol) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada por 5 min e, em seguida, sódio terc-butóxido (1,19 g, 12,4 mmol) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada por 5 min e depois agitada a 70 °C por 90 min. Após o resfriamento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (20 mL), depois filtrada e concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-4% MeOH/DCM) para fornecer etil 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3- carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C12H20N3O2 [M + H]+ 238,2, encontrado 238,1. Preparação de Intermediário K.1, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3- carbaldeído. Esquema K

DIBAL DCM

[174] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com etil 1-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carboxilato (2,02 g, 8,43 mmol). DCM (42 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi resfriada a -78 °C. DIBAL-H (1 M em tolueno, 16,9 mL, 16,9 mmol) foi então adicionada gota a gota por 30 min, com o auxílio de uma bomba de seringa, garantindo que o reagente adicionado tocasse a lateral do frasco e fosse permitido resfriar antes de atingir a mistura reacional. A mistura reacional foi então agitada por 30 min a -78 °C. Enquanto fria, a reação foi arrefecida com MeOH (5 mL), que também foi adicionada gota a gota na lateral do frasco. Após 10 min de agitação a -78 °C, tartarato de potássio e sódio sat. aq. (1 M, 20 mL) foi adicionado, e a mistura bifásica foi aquecida a 25 °C e agitada àquela temperatura por 3 h. As camadas foram separadas, e a camada aq. foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbaldeído, que foi usado diretamente na reação subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C10H16N3O [M + H]+ 194,1, encontrado 194,3. Preparação de Intermediário L.1, 6,8-dibromo-5-metil-2-(1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Esquema L

MeCN

[175] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 1-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbaldeído (1,63 g, 8,43 mmol) e 1,2-diamino-3,5- dibromo-6-metilpirazin-1-io 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato (1,00 g, 2,07 mmol). Foi adicionado MeCN (21 mL) e a mistura reacional foi agitada a 80 °C sob uma atmosfera de ar por 1 h. DCM (20 mL) e água (20 mL) foram adicionados, e a mistura foi então extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0- 10% de MeOH/DCM) para fornecer 6,8-dibromo-5-metil-2-(1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. MS (ESI) m/z calculado para C15H18Br2N7 [M + H]+ 454,0, encontrado 454,2, 456,2, 458,1. Preparação de Intermediário M.2, etil (1S, 2S)-2-(8-bromo-6-(3- fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)ciclopropano-1- carboxilato e enantiômero. Esquema M 2,6-lutidina E Enantiômero

[176] Um frasco de cintilação de 20 mL foi carregado com 1,2-diamino-3- bromo-5-(3-fluorofenil)-6-metilpirazin-1-io 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato (70 mg, 0,141 mmol) e etil 2-formilciclopropanocarboxilato (100 mg, 0,704 mmol).

MeOH (1,4 mL) foi adicionado, seguido por 2,6-lutidina (33 µL, 0,281 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob ar a 80 °C por 5 h.

DCM (2 mL) e água (2 mL) foram adicionados e a mistura foi então extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4, filtradas e concentradas.

O resíduo bruto resultante foi então purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-100% de EtOAc/Hexanos) para fornecer etil (1S2S)-2-(8-bromo-6-(3-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il)ciclopropano-1-carboxilato e seu enantiômero.

MS (ESI) m/z calculado para C18H17BrFN4O2 [M + H]+ 419,0, encontrado 419,0, 421,0. Os compostos na Tabela 2 foram preparados de acordo com o Esquema M, começando a partir de sais de pirimidínio F.2 ou G.1 e intermediários ou aldeídos disponíveis comercialmente I.4 e J.1. Tabela 2. Compostos Intermediários Preparados de Acordo com o Esquema M Estrutura Observado m/z Entrada Nome [M + H]+

401,0, 403,0, M.3 405,0 6,8-dibromo-2-(3,3-dimetoxiciclohexil)-5-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazina

417,0, 419,0, M.4 421,0 6,8-dibromo-5-metil-2-(1,4-dioxaspiro [4,4] nonan-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

M.5 433,1, 435,1 8-bromo-6-(3-fluorofenil)-5-metil-2-(1,4- dioxaspiro[4,4]nonan-7-il)-[1,2,4] triazolo[1,5- a]pirazina M.6 417,1, 419,1 8-bromo-2-(3,3-dimetoxiciclohexil)-6-(3- fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 425,9, 427,9, M.7 429,9 6,8-dibromo-2-(1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclopropil)- 5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina Preparação de Intermediário N.2, 6-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5- metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 8-amina. Esquema N Dioxano

[177] Um frasco de cintilação de 20 mL foi carregado com 6,8-dibromo-5- metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (433 mg, 0,951 mmol). Dioxano (9,5 mL) e Et3N (265 µL, 1,90 mmol) foram adicionados, seguido por (2,4-dimetoxifenil)metanamina (214 µL, 1,43 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 2 h. Após o resfriamento, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (50 mL), lavado com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seco sobre NaSO4 anidro, filtrado e concentrado. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-10% de MeOH/DCM) para fornecer 6-bromo- N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina. MS (ESI) m/z calculado para C24H30BrN8O2 [M + H]+ 541,2, encontrado 541,3, 543,3.

[178] Os compostos na Tabela 3 foram preparados de acordo com o Esquema N, começando a partir de intermediários M.3, M.4, M.5, M.6, ou M.7. Tabela 3. Compostos Intermediários Preparados de Acordo com o Esquema N Estrutura Observado Entrada Nome m/z [M + H]+ N.3 488,1, 490,1 6-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3,3- dimetoxiciclohexil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-8-amina N.4 504,1, 506,1 6-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-2-(1,4- dioxaspiro[4,4]nonan-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-

a]pirazin-8-amina

N.5 520,2

N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(3-fluorofenil)-5-metil-2- (1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-8-amina

N.6 536,4

N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3,3-dimetoxiciclohexil)-6- (3-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin- 8-amina

N.7 513,1, 515,1 6-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(1-(3- fluoropiridin-2-il)ciclopropil)-5-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparação de Intermediário O.2, 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-7- carboxilato de etila.

Esquema O

Tolueno

[179] Uma solução de 3-oxociclohexanocarboxilato de etila (2,00 g, 11,8 mmol) em tolueno (25 mL) foi tratada com etano-1,2-diol (1,09 g, 17,7 mmol) e p-TsOH (0,112 g, 0,588 mmol). A mistura reacional foi agitada a 110 °C por 16 h. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com sat. aq. NaHCO3 (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer etil 1,4- dioxaspiro[4,5]decano-7-carboxilato, que foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.21-4.28 (m, 1 H), 4,10-4,17 (m, 1 H), 3,94-3,99 (m, 4 H), 2,56-2,71 (m, 1 H), 1,85-2,01 (m, 3 H), 1,78-1,85 (m, 1 H), 1,65-1,76 (m, 2 H), 1,54-1,57 (m, 2 H), 1,22-1,49 (m, 3 H). Preparação de intermediário P.6, terc-butil 3-(7-cloro-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxilato. Esquema P Etapa 1 Etapa 2

DIPEA Dioxano

Etapa 3

DIPEA Dioxano Etapa 4

BSA Etapa 1 - Síntese de Intermediário P.2, terc-butil 3- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato.

[180] Para uma solução de (S)-1-terc-butil 3-etilpiperidina-1,3-dicarboxilato (760 mg, 2,95 mmol) em EtOH (5,9 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (463 µL, 14,8 mmol). A reação foi selada e aquecida a 85 °C. Após 16 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi particionado entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre NaSO 4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer terc-butil 3- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato, que foi usado diretamente na reação subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C11H22N3O3 [M + H]+ 244,2, encontrado 244,3. Etapa 2 - Síntese de Intermediário P.4, terc-butil 3-(2-(2,6-dicloro-5- metilpirimidin-4-il) hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato.

[181] Uma solução de terc-butil 3-(hidrazinocarbonil)piperidina-1- carboxilato (2,98 g, 12,3 mmol) e 2,4,6-tricloro-5-metilpirimidina (2,20 g, 11,1 mmol) em dioxano (56 mL) foi tratada com DIPEA (3,89 mL, 22,3 mmol). A mistura resultante foi então aquecida a 80 °C por 16 h. Após resfriamento, a reação foi vertida em água (100 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (2×

100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-100% de EtOAc/Hexanos) para fornecer terc- butil 3-(2-(2,6-dicloro-5-metilpirimidin-4-il)hidrazinocarbonil)piperidina-1- carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C16H24Cl2N5O3 [M + H]+ 404,1, encontrado 404,2. Etapa 3 - Síntese de Intermediário P.5, terc-butil 3-(2-(6-cloro-2((2,4- dimetoxibenzil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)hidrazinocarbonil)piperidina-1- carboxilato.

[182] Uma solução de terc-butil 3-(2-(2,6-dicloro-5-metilpirimidin-4- il)hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato (3,60 g, 8,90 mmol) em dioxano (89 mL) foi tratado com (2,4-dimetoxifenil)metanamina (2,23 g, 13,4 mmol) e DIPEA (3,11 mL, 17,8 mmol). A mistura reacional foi então aquecida a 90 °C e agitada por 16 h. Após resfriamento, a mistura reacional foi vertida em água (100 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0- 100% de EtOAc/Hexanos) para fornecer terc-butil 3-(2-(6-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)hidrazinocarbonil)piperidina-1- carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C25H36ClN6O5 [M + H]+ 535,2, encontrado 535,4. Etapa 4 - Preparação de intermediário P.6, terc-butil 3-(7-cloro-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxilato.

[183] Terc-butil 3-(2-(6-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-5- metilpirimidin-4-il)hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato (3,4 g, 6,35 mmol) foi dissolvido em BSA (28,0 mL, 114 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C e agitada por 18 h. Após resfriamento, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer terc-butil 3-(7-cloro-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C25H34ClN6O4 [M + H]+ 517,2, encontrado 517,4.

[184] Os compostos na Tabela 4 foram preparados de acordo com o Esquema P e o Esquema Geral 1, começando a partir de intermediários ou ésteres alquílicos disponíveis comercialmente O.2 e 2,4,6-tricloro-6- metilpirimidina. Tabela 4. Compostos intermediários preparados de acordo com o Esquema Geral 1 e Esquema P Estrutura Observado Entrada Nome m/z [M + H]+ P.7 474,3 7-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-2-(1,4- dioxaspiro[4,5]decan-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina P.8 531,4 (racêmico, cis)-terc-butil-5-(7-cloro-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato

P.9 503,3 terc-butil 3-(7-cloro-5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)pirrolidina-1-carboxilato P.10 404,1 3-(7-cloro-5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)ciclobutan-1-ol Preparação de Intermediário Q.7, terc-butil (S)-2-(7-cloro-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-4,4- difluoropirrolidina-1-carboxilato. Esquema Q Etapa 1

DIPEA Dioxano Etapa 2

DIPEA Dioxano

Etapa 3 HCl Etapa 4 então BSA Etapa 1 - Síntese de Q.3 Intermediário, terc-butil 2-(2,6-dicloropirimidin- 4-il)hidrazina-1-carboxilato.

[185] Uma solução agitada de 2,4,6-tricloropirimidina (15 g, 82 mmol) em dioxano (800 mL) foi tratada com terc-butil hidrazinocarboxilato (11,9 g, 90 mmol) e DIPEA (28,6 mL, 164 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 16 h. Após resfriamento, EtOAc (200 mL) e água (100 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e camada aq. foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer terc-butil 2-(2,6-dicloropirimidin-4- il)hidrazina-1-carboxilato, que foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C9H13Cl2N4O2 [M + H]+ 279,0, encontrado 279,1. Etapa 2 - Síntese de Intermediário Q.4, terc-butil 2-(6-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirimidin-4-il)hidrazina-1-carboxilato.

[186] Uma solução de terc-butil 2-(2,6-dicloropirimidin-4-il)hidrazina-1- carboxilato (22 g, 79 mmol) em dioxano (600 mL) foi tratado com (2,4- dimetoxifenil)metanamina (19,8 g, 118 mmol) e DIPEA (27,5 mL, 158 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 95 °C e agitada por 16 h. Após resfriamento, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo bruto resultante foi dissolvido em DCM (300 mL) e lavado com água (200 mL) e aq. HCl (1 N, 200 mL), seco sobre NaSO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer terc-butil 2-(6-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirimidin-4-il)hidrazina-1-carboxilato, que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C18H25ClN5O4 [M + H]+ 410,2, encontrado 410,3. Etapa 3 - Síntese de Intermediário Q.5, 4-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-6- hidrazinilpirimidin-2-amina.

[187] Uma solução de terc-butil 2-(6-cloro-2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirimidin-4-il)hidrazina-1-carboxilato (10,0 g, 24,4 mmol) em MeOH (200 mL) foi tratada com HCl (4 M em dioxano, 24,0 mL, 98,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi suspenso em Et2O (150 mL). O precipitado foi filtrado para fornecer 4-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-hidrazinilpirimidin-2-amina como um sal cloridrato que foi usado na reação subsequente. MS (ESI) m/z calculado para C13H17ClN5O2 [M + H]+ 310,1, encontrado 310,0. Etapa 4 - Preparação de intermediário Q.7, terc-butil (S)-2-(7-cloro-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-4,4- difluoropirrolidina-1-carboxilato.

[188] Uma solução agitada de 4-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-6- hidrazinilpirimidin-2-amina cloridrato (3,50 g, 10,11 mmol), (S)-1-(terc- butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico (2,8 g, 11,1 mmol), e N-etil- N-isopropilpropan-2-amina (7,14 mL, 40,4 mmol) em DCM (100 mL) foi tratada com T3P (50% em EtOAc, 12,9 g, 20,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h e, em então, a reação foi arrefecida com sat. aq. NaHCO3 (100 mL) sat. Após agitação por 5 min, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre NaSO4 anidro, filtrado e concentrado. O resíduo bruto resultante foi tratado com BSA (50 mL) e a mistura resultante foi agitada a 130 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (250 mL) e tratado com sat. aq. NaHCO3 (200 mL) sat. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre NaSO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 10-100% de EtOAc/Hexanos) para fornecer terc- butil (S)-2-(7-cloro-5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 2-il)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C23H28ClF2N6O4 [M + H]+ 525,2, encontrado 525,1. Preparação de intermediário R.2, terc-butil 3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato. Esquema R

[189] Uma solução pulverizada com nitrogênio de terc-butil 3-(7-cloro-5- ((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato(1,00 g, 1,93 mmol) e 2-(tributilestanil)oxazol (1,04 g, 2,90 mmol) em DMF (10 mL) foi tratado com Pd(PPh3)4 (224 mg, 0,193 mmol). A mistura foi desgaseificada e então aquecida a 100 °C e agitada por 16 h. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em sat. aq. NH4Cl (100 mL). A camada desejada foi extraída da mistura com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-100% de EtOAc/Hexanos) para fornecer terc-butil 3-(5-((2,4-

dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato.

MS (ESI) m/z calculado para C28H36N7O5 [M + H]+ 550,3, encontrado 550,4. Os compostos na Tabela 5 foram preparados de acordo com o Esquema Geral 1 e Esquema R, empregando um procedimento ligeiramente modificado que usou XPhos Pd G2 como o catalisador e dioxano como solvente, começando a partir de intermediários P.7, Q.7, N.2, N.3, N.4, P.8, N.7, P.9, ou P.10, e o parceiro de acoplamento de tributilestanano comercial apropriado.

Tabela 5. Compostos Intermediários Preparados de Acordo com o Esquema Geral 1 e Esquema R Estrutura Observado Entrada Nome m/z [M + H]+

R.3 507,4 N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-2-(1,4- dioxaspiro[4,5]decan-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina

R.4 567,2 terc-butil (S)-2-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-4,4- difluoropirrolidina-1-carboxilato

R.5 558,2 terc-butil-butil (S)-2-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)- 4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato

R.6 530,2 N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-2-(1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-6-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina

R.7 509,3 N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3,3-dimetoxiciclohexil)-5- metil-6-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8- amina

R.8 493,4 N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-6-(oxazol-2-il)-2-(1,4- dioxaspiro[4,4]nonan-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-8-amina

R.9 564,4

(racêmico, cis)-terc-butil-5-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-2- metilpiperidina-1-carboxilato

R.10 502,3 N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(1-(3-fluoropiridin-2- il)ciclopropil)-5-metil-6-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina

R.11 536,4 terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil- 7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)pirrolidina-1-carboxilato

R.12 437,2 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol- 2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)ciclobutan-1- ol Preparação de Intermediário S.2, 6-(2,5difluorofenil)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina. Esquema S Cs2CO3 dioxano, água

[190] Um tubo de micro-ondas Biotage® de 2 mL foi carregado com 6- bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina (262 mg, 0,484 mmol), ácido (2,5- difluorofenil) borônico (115 mg, 0,726 mmol), carbonato de césio (158 mg, 0,484 mmol) e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) de dicloreto de diclorometano (39,5 mg, 0,048 mmol) e o tubo foi evacuado e preenchido com nitrogênio (3x). Uma mistura de dioxano (2,6 mL) e água (0,65 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi aquecida a 125 °C durante a noite. Após resfriamento, foram adicionados água (3 mL) e DCM (3 mL). A camada orgânica foi separada e camada aq. foi extraída com DCM (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 anidro, filtrado por Celite™ (terra diatomácea) e concentrado para fornecer 6-(2,5-difluorofenil)-N-(2,4-

dimetoxibenzil)-5-metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina, que foi usada diretamente na reação seguinte sem purificação adicional.

MS (ESI) m/z calculado para C30H33F2N8O2 [M+H]+ 575,3, encontrado 575,2. Os compostos na Tabela 6 foram preparados usando um procedimento similar ao Esquema S, começando a partir de qualquer um dos intermediários P.6 ou P.8 e o ácido borônico comercial apropriado.

Tabela 6. Compostos intermediários preparados de acordo com o Esquema Geral 1 e Esquema S Estrutura Observado Entrada Nome m/z [M + H]+

S.3 577,3 terc-butil (R)-3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-(3- fluorofenil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato

S.4 591,1

(racêmico, cis)-terc-butil-5-(5-((2,4-dimetoxibenzil) amino)-7-(3-fluorofenil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-1-carboxilato Preparação de Intermediário T.5, (R)-terc-butil 3-(5-amino-7-fenil-

[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato. Esquema T Etapa 1 Etapa 2 HCl/dioxano dioxano, H2O Etapa 3 Etapa 1 - Síntese de Intermediário T.3, 4-cloro-6-fenilpirimidin-2-amina

[191] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 4,6- dicloropirimidin-2-amina (8,00 g, 49,1 mmol), ácido fenilborônico (7,2 g, 58,9 mmol), Pd (PPh3)4 (2,8 g, 2,46 mmol), carbonato de potássio (13,6 g, 98,2 mmol), H2O (10 mL) e dioxano (50 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada. O material bruto resultante foi tratado com água (50 mL) e, em seguida, extraído com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluição: 20% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer 4-cloro- 6-fenilpirimidin-2-amina. MS (ESI) m/z calculado para C10H9ClN3 [M+H]+ 206, encontrado 206. Etapa 2 - Síntese de Intermediário T.4, (R)-terc-butil 3-(2-(2-amino-5- bromo-6-fenilpirimidin-4-il)hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato.

[192] Uma mistura de 4-cloro-6-fenilpirimidin-2-amina (5,00 g, 24,4 mmol), (R)-terc-butil 3-(hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato (7,1 g, 29,3 mmol),

HCl (4 M em dioxano, 6,00 mL, 24,0 mmol) e EtOH (50 mL) foi agitado a 80 °C por 2 h. A mistura reacional foi então concentrada. O material bruto resultante foi tratado com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram filtradas e concentradas para fornecer (R)-terc-butil 3-(2-(2-amino-5-bromo-6-fenilpirimidin-4-il)hidrazinocarbonil)piperidina-1- carboxilato, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C21H29N6O3 [M+H]+ 413, encontrado 413. Etapa 3 - Preparação de Intermediário T.5, (R)-terc-butil 3-(5-amino-7- fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato.

[193] Uma mistura de (R)-terc-butil 3-(2-(2-amino-5-bromo-6- fenilpirimidin-4-il)hidrazinocarbonil)piperidina-1-carboxilato (8,00 g, 19,4 mmol) e BSA (39,4 g, 194 mmol) foi agitado em 140 °C durante a noite. A mistura reacional foi então concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluição: 33% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer (R)-terc-butil 3-(5-amino-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C21H27N6O2 [M+H]+ 395, encontrado 395. Preparação de Intermediário U.1, N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7- (oxazol-2-il)-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina -5-amina. Esquema U

[194] Uma solução de terc-butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil- 7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidin-1-carboxilato (465 mg, 0,846 mmol) em DCM (5 mL) foi tratado com HCl (4 M em dioxano, 1,06 mL, 4,23 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 h. A mistura reacional foi então vertida em sat. aq. NaHCO3 (50 mL) e depois extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método A]. As frações do produto foram lavadas com sat. aq. NaHCO 3 (25 mL) e concentrado para fornecer N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. MS (ESI) m/z calculado para C23H28N7O3 [M + H]+ 450,2, encontrado 450,2.

[195] Os compostos na Tabela 7 foram preparados de acordo com o Esquema Geral 3 e Esquema U, usando um procedimento ligeiramente modificado que usou MeOH como solvente, começando a partir de intermediários R.4, S.4, S.3, ou R.9. Tabela 7. Compostos Intermediários Preparados de Acordo com o Esquema Geral 3 e o Esquema U Estrutura Observado Entrada Nome m/z [M + H]+ U.2 467,3 (S)-2-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina

U.3 491,5

(racêmico, cis)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-(3- fluorofenil)-8-metil-2-(6-metilpiperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina

U.4 477,2

(R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-(3-fluorofenil)-8-metil- 2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina

U.5 464,4

(racêmico, cis)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-2-(6- metilpiperidin-3-il)-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina Preparação de Intermediário V.1, N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7- (oxazol-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-amina.

Esquema V

[196] terc-Butil 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato (300 mg, 0,560 mmol) foi adicionado a ácido fórmico (4 mL), e a mistura resultante foi resfriada a 0 °C e agitada 2 h, então aquecida a 25 °C e agitada por 2 h. A mistura reacional foi então concentrada. Sat. aq. NaHCO3 foi então adicionado até o pH ser ajustado para 7-8. A mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por TLC preparativa (sílica gel; eluição: 9% de MeOH em DCM) para fornecer N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- 2-(pirrolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. MS (ESI) m/z calculado para C22H26N7O3 [M+H]+ 436,2, encontrado 436,3. Preparação de Intermediário W.1, (R)-7-fenil-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. Esquema W

[197] Uma mistura de (R)-terc-butil 3-(5-amino-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato (220 mg, 0,51 mmol) em TFA (2 mL) e DCM (10 mL) foi agitado a 25 °C por 2 h. A mistura reacional foi então arrefecida com sat. aq. NaHCO3 (10 mL), e então extraída com EtOAc (3 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer (R)-8-(3,5-diclorofenil)-7-fenil-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. MS (ESI) m/z calculado para C16H19N6 [M+H]+ 295, encontrado 295. Esquema X

[198] Intermediário X.1 também foi sintetizado de forma similar ao método mostrado no Esquema W, mas começando com R.11. MS (ESI) m/z calculado para C13H16N7O [M]+ 286,1, encontrado 286,1. Preparação de Intermediário Y.3, (R, E)-terc-butil 3-(8-bromo-5- ((dimetilamino) metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato Esquema Y Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1 - Síntese de Intermediário Y.2, (R)-terc-butil 3-(5-amino-8-bromo-

7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato.

[199] Uma solução de (R)-terc-butil 3-(5-amino-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato (5,00 g, 12,7 mmol) em MeCN (50 mL) foi resfriado a 0 °C. 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (2,0 g, 7,0 mmol) foi dissolvido em MeCN (20 mL) e adicionado gota a gota por 10 min à mistura reacional, mantendo a temperatura a 0 °C. A mistura reacional foi então aquecida a 25 °C e agitada por 1 h. A mistura reacional foi então concentrada, e o resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluição: 33% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer (R)-terc-butil 3-(5-amino-8- bromo-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C21H26BrN6O2 [M+H]+ 473, encontrado 473, 475. Etapa 2 - Preparação de Intermediário Y.3, (R, E)-terc-butil 3-(8-bromo-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato

[200] Uma solução de (R)-terc-butil 3-(5-amino-8-bromo-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato (4,0 g, 8,5 mmol) em EtOH (20 mL) foi agitado a 25 °C. DMF-DMA (2,0 g, 17,0 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante a noite. A mistura reacional foi então concentrada, tratada com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer (R,E)-terc-butil 3-(8-bromo-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato, que foi usada na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C24H31BrN7O2 [M+H]+ 528, encontrado 528,

530. Preparação de intermediários Z.1-1 e Z.1-2, 3-(4-((R)-3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-

il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol Esquema Z Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1 - Síntese de Intermediário Z.1, 3-(4-((R)-3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol.

[201] Uma solução de (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,222 mmol) e 3- (4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol (130 mg, 0,556 mmol) em THF (2,2 mL) foi aspergido com nitrogênio e tratado com t-BuXPhos Pd G3 (53 mg, 0,067 mmol) e terc-butóxido de sódio (64 mg, 0,667 mmol). A pasta resultante foi desgaseificada e então aquecida a 80 °C por 16 h. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em sat. aq. NH4Cl (25 mL) e então extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO 4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-100% [25% de EtOH em EtOAc]/hexanos) para fornecer 3-(4-((R)-3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-

[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan- 2-ol. MS (ESI) m/z calculado para C31H40N9O4 [M + H]+ 602,3, encontrado 602,4. Etapa 2 - Resolução de Z.1.

[202] A mistura de diastereoisômeros de 3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-1-metilciclohexanol foram purificados por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: AD-H, 250x21 mm; 60% (0,2% DIPA em 1: 1 MeOH/MeCN)/CO2; Taxa de vazão: 50 g/min; 210 nM; Primeiro Pico de Eluição (Z.1-1); Segundo Pico de Eluição (Z.1-2)].

[203] Os compostos na Tabela 8 foram preparados de acordo com o Esquema Geral 3 e Esquema Z, começando a partir de intermediários U.5 ou U.3 e o bromopirazol apropriado. (Bromopirazóis disponíveis comercialmente ou intermediários A.3 foram usados como o bromopirazol). Os enantiômeros foram separados por SFC quiral. (As condições SFC são fornecidas seguindo a tabela.) Tabela 8. Compostos intermediários preparados de acordo com o Esquema Geral 3 e Esquema Z Estrutura Observado Entrada m/z [M + Nome H]+ Z.2-1 602,4 1-(4-((2S, 5R)-5-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol

Z.2-2 602,4 1-(4-((2R, 5S)-5-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol

Z.3-1 558,4 N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-((3R6S ou 3S6R)-1-(1- etil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidin-3-il)-8-metil- 7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina

Z.3-2 558,4 N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-((3S6R ou 3R6S)-1-(1- etil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidin-3-il)-8-metil- 7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina Z.4-1 585,4

N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-((3R6S ou 3S6R)-1-(1- etil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidin-3-il)-7-(3- fluorofenil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina Z.4-2 585,4 N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-((3S6R ou 3R6S)-1-(1- etil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidin-3-il)-7-(3- fluorofenil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina Intermediários Z.2-1/Z.2-2

[204] 1-(4-((2S, 5R)-5-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol e seu enantiômero foram purificados por CHIRAL-Prep SFC [[Coluna: OD-H, 250x4,6mm; 35% MeOH/CO2 Taxa de vazão: 50 g/min; coluna temp: 40 °C; 210 nm; Primeiro Pico de Eluição (Z.2-1); Segundo Pico de Eluição (Z.2-2)]. Intermediários Z.3-1/Z.3-2

[205] N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-((3R, 6S)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-

metilpiperidin-3-il)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina e seu enantiômero foram purificados por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: AS-H, 250x6 mm; 35% (0,1% DIPA em i-PrOH/CO2; Taxa de vazão: 50 g/min; coluna temp: 40 °C; 210 nm; Primeiro Pico de Eluição (Z.3-1); Segundo Pico de Eluição (Z.3-2)]. Intermediários Z.4-1/Z.4-2

[206] N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-((3R, 6S)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidin-3-il)-7-(3-fluorofenil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina e seu enantiômero foram purificados por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: OD- H, 250x21 mm; 20% i-PrOH/CO2; Taxa de vazão: 50 g/min; coluna temp: 40 °C; 210 nm; Primeiro Pico de Eluição (Z.4-1); Segundo Pico de Eluição (Z.4-2)]. Preparação de Intermediário AA.2, 2-(6-bromopiridin-3-il) propan-2-ol. Esquema AA

[207] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com metil 6- bromonicotinato (1,50 g, 6,94 mmol). THF (15 mL) foi adicionado e a mistura foi resfriada a -30 °C. Brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 5,10 mL, 15,3 mmol) foi então adicionado por 5 min, e a mistura reacional foi aquecida a 25 °C por 15 min e agitada àquela temperatura por 30 min. A reação foi arrefecida com sat. NH 4Cl (10 mL). DCM (15 mL) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitada por 5 min. As camadas foram separadas, e a camada aq. foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO 4, filtradas e concentradas. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-100% de EtOAc/hexanos) para fornecer 2-(6-

bromopiridin-3-il)propan-2-ol. MS (ESI) m/z calculado para C8H11BrNO [M+H]+ 216,0, encontrado 216,1, 218,1. Preparação de Intermediário AB.1, 5-(2-azidopropan-2-il)-2- bromopiridina. Esquema AB

[208] Um frasco de cintilação de 40 mL foi carregado com 2-(6- bromopiridin-3-il) propan-2-ol (500 mg, 2,31 mmol) e brometo de índio(III) (1g, 2,82 mmol). DCE (23 mL) foi então adicionado seguido por azida de trimetilsilila (1,54 mL, 11,6 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada a 60 °C por 12 h. Após o resfriamento, a reação foi arrefecida com sat. aq. NaHCO 3 (20 mL) e a mistura foi agitada por 10 min. As camadas foram separadas, e a camada aq. foi extraída com 25% i-PrOH em CHCl3 (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 5-(2-azidopropan-2-il)-2-bromopiridina, que foi usada diretamente na reação subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C8H10BrN4 [M + H]+ 241,0, encontrado 241,1, 243,0. Preparação de Intermediário AC.1, N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3- iodociclobutil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. Esquema AC Imidazol

DCE

[209] Um frasco de 1 L foi carregado com 3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)- 7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-2-il) ciclobutan-1-ol (12 g, 27,6 mmol), trifenilfosfina (14,5 g, 55,1 mmol), imidazol (3,75 g, 55,1 mmol) e DCE (410 mL). Iodo (14,0 g, 55,1 mmol) foi então adicionado, e a suspensão resultante foi agitada a 65 °C durante a noite.

Após o resfriamento, a reação foi arrefecida com tiossulfato de sódio sat. aq. (200 mL) e agitado por 20 min.

Água (200 mL) foi então adicionada e as camadas foram separadas.

A camada aq. foi extraída com DCM (2 x 150 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 anidro, filtradas e concentradas.

O material sólido bruto foi retomado em acetona submetida a refluxo (300 mL), e a suspensão resultante foi colocada no refrigerador durante a noite.

A mistura foi então filtrada e o resíduo sólido foi enxaguado com acetona (50 mL). O precipitado foi então seco para fornecer N- (2,4-dimetoxibenzil)-2-(3-iodociclobutil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

MS (ESI) m/z calculado para C22H24 IN 6O3 [M + H]+ 547,1, encontrado 547,2. Preparação de Intermediário AD.1, 2-((1,3-trans)-3-(5-(2-azidopropan-2- il)piridin-2-il)ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina e intermediário AD.2, 2-((1,3-cis)-3-(5- (2-azidopropan-2-il)piridin-2-il)ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina Esquema AD

Ni(picolinimidamida)Cl2•4H2O

[210] Um frasco de cintilação de 20 mL foi carregado com Ni(picolinimidamida)Cl2•4H2O (73 mg, 0,29 mmol), 5-(2-azidopropan-2-il)-2- bromopiridina (353 mg, 1,46 mmol), N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3-iodociclobutil)- 8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (400 mg, 0,73 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (68 mg, 0,18 mmol) e zinco (191 mg, 2,93 mmol). O tubo foi evacuado e preenchido com nitrogênio (3x). DMA (6,1 mL) foi então adicionado, e a mistura reacional resultante foi agitada a 50 °C por 7 h. Após a conclusão, o DMA foi removido sob vácuo. O material bruto foi redissolvido em DCM (20 mL) e a mistura resultante foi filtrada através Celite™ (terra diatomácea), enxaguando com DCM (2 x 10 mL). O filtrado foi então concentrado e o resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-40% de EtOAc/Hexanos). Isso forneceu 2-((1,3- trans)-3-(5-(2-azidopropan-2-il)piridin-2-il)ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8- metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (AD.1) como o primeiro pico de eluição. MS (ESI) m/z calculado para C30H33N10O3 [M + H]+ 581,3, encontrado 581,3. Forneceu-se também 2-((1,3-cis)-3-(5-(2-azidopropan-2- il)piridin-2-il)ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-

[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (AD.2) como o segundo pico de eluição. MS (ESI) m/z calculado para C30H33N10O3 [M + H]+ 581,3, encontrado 581,3.

[211] Os compostos na Tabela 9 foram preparados de acordo com o Esquema AD, começando a partir de intermediários AC.1 e AA.2. AD.3 e AD.4 foram separados uns dos outros por SFC quiral em vez de cromatografia em sílica gel. (As condições SFC são fornecidas seguindo a tabela). Tabela 9. Compostos Intermediários Preparados de Acordo com o Esquema AD Estrutura Observado Entrada Nome m/z [M + H]+ AD.3 556,3 2-(6-((1,3-cis)-3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il) ciclobutil)piridin-3-il) propan-2-ol AD.4 556,3 2-(6-((1,3-trans)-3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8- metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il) ciclobutil)piridin-3-il) propan-2-ol Intermediários AD.3/AD.4

[212] 2-(6-(3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il) ciclobutil)piridin-3-il) propan-2-ol (mistura de cis e trans) foi purificado por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: OJ-H, 21x250 mm; 35% (0,1% NH4OH em 1:1 MeOH/MeCN)/CO2 Taxa de vazão: 70 mL/min; 220 nm; Primeiro Pico de Eluição (AD.3); Segundo Pico de Eluição (AD.4)]. Preparação de AE.1 intermediário, 2-((1,3-trans)-3-(5-(2-aminopropan-2- il)piridin-2-il) ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. Esquema AE

[213] Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 2-((1,3- trans)-3-(5-(2-azidopropan-2-il)piridin-2-il)ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8- metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (AD.1, 80 mg, 0,138 mmol). MeOH (1,4 mL) foi então adicionado, seguido por 20% de Pd (OH)2/C (9,7 mg, 0,01 mmol). A mistura resultante foi rapidamente evacuada e preenchida com argônio, então, evacuada e preenchida com hidrogênio (3x). A reação foi agitada a 25 °C sob uma atmosfera de hidrogênio (15 psi) por 4 h. A mistura foi então diluída com DCM (10 mL), filtrada através de Celite™ (terra diatomácea) e concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-10% de MeOH/DCM) para fornecer 2-((1,3- trans)-3-(5-(2-aminopropan-2-il)piridin-2-il) ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8- metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. MS (ESI) m/z calculado para C30H34N8O3 [M + H]+ 555,3, encontrado 555,3. Esquema AF

[214] Intermediário AF.1 foi sintetizado de acordo com o método mostrado no Esquema AE, mas começando com AD.2. MS (ESI) m/z calculado para C30H34N8O3 [M + H]+ 555,3, encontrado 555,3. Preparação do Exemplo 1.2, 2-((1S, 2S e 1R, 2R)-2-(8-bromo-6-(3- fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2 -il)ciclopropil)propan-2-ol. Esquema 1 Etapa 1 MeMgBr E Enantiômero E Enantiômero Etapa 2 E Enantiômero E Enantiômero Etapa 1 - Síntese de Intermediário 1.1, 2-((1S2S e 1R2R)-2-(8-bromo-6-(3- fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)ciclopropil)propan-2-ol.

[215] Um frasco de cintilação de 20 mL foi carregado com o intermediário M.2 (22 mg, 0,052 mmol) e THF (525 µL). A mistura resultante foi resfriada a -30 °C, então, brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 44 µL, 0,131 mmol) foi adicionado gota a gota por 5 min. A mistura reacional foi aquecida a 25 °C por

15 min e agitada por 30 min adicionais. A reação foi então arrefecida com sat. aq. NH4Cl (1 mL). DCM (1 mL) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitada por 5 min. A mistura foi então diluída com água (2 mL) e extraída com DCM (3 x 4 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer 2-((1S,2S e 1R,2R)-2-(8-bromo-6-(3- fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)ciclopropil)propan-2-ol, que foi usado diretamente na próxima reação sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C18H19BrFN4O [M + H]+ 405,1, encontrado 405,0, 407,0. Etapa 2 - Preparação do Exemplo 1.2, 2-((1S, 2S and 1R, 2R)-2-(8-bromo-6- (3-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)ciclopropil)propan-2- ol.

[216] Um tubo de micro-ondas Biotage® de 2 mL foi carregado com 2- ((1S,2S e 1R,2R)-2-(8-bromo-6-(3-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazin-2-il)ciclopropil)propan-2-ol (20 mg, 0,049 mmol). i-PrOH (150 µL) foi adicionado, seguido por hidróxido de amônio (250 µL, 1,80 mmol), e a reação foi selada e agitada a 120 °C durante a noite. Após resfriamento, foram adicionados DCM (2 mL) e água (2 mL) e a mistura foi extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4, filtradas e concentradas. O material bruto resultante foi retomado em DMSO (2 mL), filtrado e purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer 2-((1S,2S e 1R,2R)-2-(8-bromo-6-(3-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il)ciclopropil)propan-2-ol (Exemplo 1.2) como uma mistura racêmica. MS (ESI) m/z calculado para C18H21 FN 5O [M + H]+ 342,2, encontrado 342,1. 1H NMR (600 MHz, MeOD-d4)  7,56 (td, J = 8,0, 5,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (dt, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (td, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,35 (ddd, J = 9,0, 4,9, 4,9 Hz, 1 H), 1,71 (ddd, J = 9,1, 6,4, 4,7 Hz, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,30-1,26 (m, 1 H), 1,22 (ddd, J = 9,2, 4,6, 4,6 Hz, 1 H). A2a IC50 23,3 nM (A), A2b

IC50 202,3 nM. Preparação do Exemplo 2.1, (S)-2-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina, sal de TFA. Esquema 2

[217] Uma mistura de terc-butil (S)-2-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7- fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato (65 mg, 0,117 mmol) e TFA (1 mL) foi aquecido a 60 °C por 1 h. Após a conclusão, a reação foi concentrada. O resíduo bruto resultante foi retomado em DMSO (3 mL), filtrado e purificado por HPLC de fase reversa [Método A] para fornecer (S)- 2-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina, sal de TFA (Exemplo 2.1). MS (ESI) m/z calculado para C15H15F2N6 [M + H]+ 317,1, encontrado 317,0. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8,12-8,13 (m, 2 H), 7,46–7,50 (m, 4 H), 5,42 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,95-4,91 (m, 2 H), 3,11-3,25 (m, 2 H). A2a IC50 12,0 nM (A).

[218] A Tabela 10 apresenta exemplos de compostos da invenção que foram preparados de acordo com o Esquema 2 e Esquema Geral 1 acima, usando intermediários R.5, R.2, S.3, R.6, S.2, R.10, R.12, R.9, Z.1-1, Z.1-2, Z.2-1, Z.2-2, Z.3-1, Z.3-2, Z.4-1, Z.4-2, AD.3, AD.4, AE.1, ou AF.1. Os compostos foram geralmente purificados por cromatografia em sílica gel, HPLC preparativa de fase reversa e SFC. As condições SFC utilizadas são apresentadas a seguir à tabela. Um asterisco (*) indica que os dados indicados não estão disponíveis. Por exemplo 2.5-1, 2.5-2 e 2.6 a estereoquímica absoluta foi inferida com base na potência relativa dos enantiômeros e comparação com um análogo da estereoquímica absoluta conhecida. Por exemplo 2.12 através dos 2.17 a estereoquímica absoluta foi inferida com base na potência relativa dos enantiômeros e determinação estereoquímica absoluta de uma molécula análoga via dicroísmo circular vibracional. Tabela 10 A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 142,7 (A)

2.2 308,0 (S)-2-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- * c]pirimidin-5-amina 20,5 (A)

2.3 300,2 (R)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-2-(piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- 1035 amina

2.4 327,2 57,7 (A)

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) (R)-7-(3-fluorofenil)-8-metil-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 872,6 c]pirimidin-5-amina 14,8 (A)

2.5-1 380,2 (R)-5-metil-2-(1-(1-metil-1)H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-6-(oxazol-2-il)- 769,9 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina 37,3 (A)

2.5-2 380,2 (S)-5-metil-2-(1-(1-metil-1)H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-6-(oxazol-2-il)- 7395 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina 217,6

2.6 425,1 (A)

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) (R)-6-(2,5-difluorofenil)-5-metil-2-(1-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- 435,6 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina 56,4 (A)

2.7 352,1 2-(1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclopropil)-5- metil-6-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 2912 a]pirazin-8-amina 72,9 (A)

2.8 287,1 (1s, 3s)-3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il) 250,2 ciclobutan-1-ol 129,2 (A)

2.9 314,3 8-metil-2-((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3- il)-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 2406 c]pirimidin-5-amina

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 1,2 (A)

2.10 452,3 (R ou S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 260,6 c]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol 3,2 (A)

2.11 452,5 (S ou R)-3-(4-((R)-3-(5-amino-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 81,6 c]pirimidin-2-il)piperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol

2.12 452,4 1,0 (A)

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 1-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 19,8 c]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 47,9 (A)

2.13 452,4 1-(4-((2R,5S)-5-(5-amino-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 1309 c]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 1,2 (A)

2.14 408,3 2-((3R,6S)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidin-3-il)-8-metil-7-(oxazol-2- 17,6 il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 20,0 (A)

2.15 408,3 2-((3S, 6R)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidin-3-il)-8-metil-7-(oxazol-2- 2396 il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina 8,8 (A)

2.16 435,3 2-((3R, 6S)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidin-3-il)-7-(3-fluorofenil)-8- 82,6 metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina

2.17 435,3 47,6 (A)

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 2-((3S, 6R)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidin-3-il)-7-(3-fluorofenil)-8- 2147 metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina 3,7 (A)

2.18 2-(6-((1,3-cis)-3-(5-amino-8-metil-7- 406,2 (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- * c]pirimidin-2-il) ciclobutil)piridin-3-il) propan-2-ol 5,2 (A)

2.19 2-(6-((1,3-trans)-3-(5-amino-8-metil-7- 406,2 (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- * c]pirimidin-2-il) ciclobutil)piridin-3-il) propan-2-ol

2.20 405,1 9,9 (A)

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 2-((1,3-trans)-3-(5-(2-aminopropan-2- il)piridin-2-il)ciclobutil)-8-metil-7- * (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina 26,3 (A)

2.21 2-((1,3-cis)-3-(5-(2-aminopropan-2- 405,3 il)piridin-2-il)ciclobutil)-8-metil-7- * (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina Exemplo 2.5-1/2.5-2

[219] 5-metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-6-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina foi purificada por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: CC4, 21x250 mm; 40% (0,1% NH4OH em MeOH)/CO2; Taxa de vazão: 70 mL/min; 220 nm; Primeiro Pico de Eluição (Exemplo 2,5-1); Segundo Pico de Eluição (Exemplo 2,5-2)]. Exemplo 2,6

[220] 6-(2,5-difluorofenil)-5-metil-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-amina racêmica foi purificada por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: CC4, 21x250 mm; 25% (0,1% NH4OH em MeOH)/CO2; Taxa de vazão: 70 mL/min; 220 nm; Primeiro Pico de Eluição (Exemplo 2,6); Segundo Pico de Eluição (Enantiômero do Exemplo 2.6)].

Preparação do Exemplo 3.3, (R)-2-(1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- 8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. Esquema 3 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1 - Síntese de Intermediário 3.2, (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(1-(1- etil-1Hpirazol-4-il)piperidin-3-il)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina.

[221] Uma solução de (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (85 mg, 0,189 mmol), 4- bromo-1-etil-1H-pirazol (83 mg, 0,473 mmol) e sódio terc-butóxido (55 mg, 0,567 mmol) em THF (2 mL) foi tratado com t-BuXPhos Pd G3 (45 mg, 0,057 mmol). A pasta resultante foi desgaseificada e então aquecida a 90 °C por 16 h. Após o resfriamento, a mistura reacional foi vertida em. NH4Cl sat. aq (25 mL) e então extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-100% de EtOAc/hexanos) para fornecer (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(1-(1-etil-1H pirazol-4-il)piperidin-3- il)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. MS (ESI) m/z calculado para C28H34N9O3 [M + H]+ 544,3, encontrado 544,3. Etapa 2 - Preparação do Exemplo 3.3, (R)-2-(1-(1-etil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

[222] (R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- 8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,184 mmol) foi dissolvida em TFA (1 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C e agitada por 1 h. Após resfriamento, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método A]. As frações do produto foram tratadas com sat. aq. NaHCO3 (25 mL), extraída com EtOAc (2 x 25 mL) e então concentradas. Isto forneceu (R)-2-(1-(1-etil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (Exemplo 3.3). MS (ESI) m/z calculado para C19H24N9O [M + H]+ 394,2, encontrado 394,2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)  7,82 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,19 (br, 2 H), 4,10 (q, 2 H), 3,70 ( d, 1 H), 3,19 (m, 2 H), 2,99 (t, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,70 (m, 1 H), 2,15 (d, 1 H), 2,95-2,79 ( m, 3 H), 1,41 (t, 3 H), 1,27 (m, 1 H). A2a IC50 0,9 nM (A), A2b IC50 155,4 nM.

[223] A Tabela 11 apresenta exemplos de compostos da invenção que foram preparados de acordo com o Esquema 3 e Esquema Geral 3 acima, usando intermediários de amina cíclica U.1, U.4, ou V.1, e uma bromoheteroarila apropriado como o parceiro de acoplamento. (Intermediários C.2, A.3, B.4, A.4, A.5, ou A.6 foram usados como parceiro de acoplamento ou o parceiro de acoplamento apropriado estava disponível comercialmente.) Os compostos foram geralmente purificados por cromatografia em sílica gel, prep-HPLC de fase reversa e SFC. Onde os isômeros foram separados por condições SFC são fornecidos, seguindo a tabela. Tabela 11 Exemplo Estrutura Observado A2a IC50 m/z [M + (nM) H]+ A2b IC50 Nome (nM) 5,4 (A)

3.4 465,0 (R)-2-(4-(3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol- 2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- 85,5 il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-N,2- dimetilpropanamida 1,3 (A)

3.5 448,2 (R)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-2-(1-(1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- 34,4 il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina

3.6 450,2 0,9 (A)

(R)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-2-(1-(1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- 388,8 il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina 4,7 (A)

3.7 438,3 (R)-1-(4-(3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol- 2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- 224,0 il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol 2,7 (A)

3.8 450,1 (R)-1-((4-(3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol- 2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- 191,1 il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il) metil) ciclobutan-1-ol

0,1 (A)

3.9 452,2 (R)-1-(4-(3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol- 2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- 553,5 il)piperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol 2,1 (A)

3.10 452,2 (R)-1-(4-(3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol- 2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- 535,0 il)piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol 29,2 (A)

3.11 465,2 (R)-1-(4-(3-(5-amino-7-(3-fluorofenil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- 542,5 il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-

metilpropan-2-ol 1,2 (A)

3.12 408,1 (R)-2-(1-(1-isopropil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- 167,5 [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina 1,6 (A)

3.13 457,0 (R)-2-(1-(6-(difluorometoxi)-5- metilpiridin-3-il)piperidin-3-il)-8-metil- 149,4 7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina 0,2 (A)

3.14 457,1 (R)-5-(3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- 115,6 il)piperidin-1-il)-1-(difluorometil)-3- metilpiridin-2 (1H)-ona

42,6 (A)

3.15-1 424,2 (R ou S)-1-(4-(3-(5-amino-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 386,4 c]pirimidin-2-il)pirrolidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 43,5 (A)

3.15-2 424,2 (R ou S)-1-(4-(3-(5-amino-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 9089 c]pirimidin-2-il)pirrolidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol Exemplo 3.15-1/3.15-2

[224] 1-(4-(3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)pirrolidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol foi purificado por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: Chiralcel OJ, 3100x4.6mm; eluição gradiente: 5- 40% (0,05% Et2NH em MeOH)/CO2 em 4,5 min, então 5% (0,05% Et2NH em MeOH)/CO2 por 1 min; taxa de vazão: 2,8 mL/min; coluna temp: 40 °C; 220 nm; primeiro pico de eluição (Exemplo 3.15-1); segundo pico de eluição (Exemplo

3.15-2)]. Preparação do Exemplo 4.3, (S)-(2-(5-amino-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)-4,4-difluoropirrolidin-1-il) (ciclopropil)metanona.

Esquema 4 Etapa 1 Dioxano Etapa 2 Etapa 1 - Síntese de Intermediário 4.2, (S)-ciclopropil(2-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-4,4- difluoropirrolidin-1-il)metanona.

[225] Um tubo de reação contendo (S)-2-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (120 mg, 0,257 mmol) em dioxano (3 mL) foi tratada com Et3N (54 μL, 0,386 mmol) seguido por cloreto de ciclopropanocarbonil (28 μL, 0,309 mmol). A mistura resultante foi tampada e agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluição: 3% MeOH/DCM) para fornecer (S)- ciclopropil(2-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2-il)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)metanona. MS (ESI) m/z calculado para C28H29F2N6O3 [M + H]+ 535,2, encontrado 535,4. Etapa 2 - Preparação do Exemplo 4.3, (S)-(2-(5-amino-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-4,4-difluoropirrolidin-1- il)(ciclopropil)metanona.

[226] Uma mistura de (S)-ciclopropil(2-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-

fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-4,4-difluoropirrolidin-1-il)metanona (125 mg, 0,234 mmol) em TFA (3 mL) foi aquecida a 50 °C e agitada por 1 h.

Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada.

O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluição: 4% MeOH/DCM) para fornecer (S)-(2-(5-amino-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-4,4- difluoropirrolidin-1-il)(ciclopropil)metanona (Exemplo 4.3). MS (ESI) m/z calculado para C19H19F2N6 [M+H+] 385,2, encontrado 385,3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) (Dois rotâmeros) δ 7,94-7,99 (m, 2 H), 7,44-7,51 (m, 3 H), 7,35-7,39 (s, 1 H), 6,10, 6,17 (b, 2 H), 5,58-5,67 (m, 1 H), 3,79-4,37 (m, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 2,75- 3,09 (m, 2 H), 1,59-1,64 (m, 1 H), 0,90-1,08 (m, 2 H), 0,58-0,99 (m, 2 H). A2a IC50 14,9 nM (A). Preparação do Exemplo 5.5, (R)-8-ciclopropil-7-fenil-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

Esquema 5 Etapa 1 Etapa 2

Dioxano, H2O

Etapa 3

Etapa 1 - Síntese de Intermediário 5.1, (R,E)-terc-butil 3-(8-ciclopropil-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-

il)piperidina-1-carboxilato.

[227] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi equipado com um adaptador de entrada de nitrogênio e carregado com (R,E)-terc-butil 3-(8- bromo-5-((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 2-il)piperidina-1-carboxilato (528 mg, 1,0 mmol), ácido borônico ciclopropil (129 mg, 1,5 mmol), Pd (PPh3)4 (116 mg, 0,1 mmol), carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmol), H2O (1 mL) e dioxano (5 mL). A mistura de reação foi então agitada a 80 °C durante a noite. Após resfriamento, a mistura reacional foi concentrada. Água (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer (R,E)-terc-butil 3-(8-ciclopropil-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C27H36N7O2 [M + H]+ 490, encontrado 490. Etapa 2 - Síntese de Intermediário 5.3, (R)-8-ciclopropil-7-fenil-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

[228] Uma mistura de (R,E)-terc-butil 3-(8-ciclopropil-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato(489 mg, 1,0 mmol), TFA (5 mL) e DCM (5 mL) foi agitado a 25 °C por 2 h. NaHCO3 sat. aq. foi então adicionado à mistura até um pH superior a 7 ser alcançado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer (R)-8-ciclopropil-7-fenil-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina, que foi usada na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C19H23N6 [M + H]+ 335, encontrado 335. Etapa 3 - Preparação do Exemplo 5.5, (R)-8-ciclopropil-7-fenil-2-(1-(2,2,2-

trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

[229] Uma mistura de (R)-8-ciclopropil-7-fenil-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (100 mg, 0,3 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetil (208 mg, 0,9 mmol), carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol) e DMF (5 mL) foi agitada a 45 oC por 2 h. A mistura reacional foi então diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer (R)-8-ciclopropil-7-fenil-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (Exemplo

5.5). MS (ESI) m/z calculado para C27H36N7O2 [M + H]+ 490, encontrado 490. MS (ESI) m/z calculado para C21H24F3N6 [M + H]+ 417, encontrado 417. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  7,64 (d, 2 H), 7,48-7,42 (m, 3 H), 6,36 (s, 2 H), 3,32-3,21 (m, 2 H), 3,11-2,99 (m, 3 H), 2,77 (t, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,19-2,15 (m, 1 H), 2,00- 1,96 (m, 1 H), 1,81-1,63 (m, 3 H), 1,00-0,96 (m, 2 H), 0,88-0,81 (m, 2 H). A2a IC50 81,7 nM (B). Preparação do Exemplo 6.5, (R)-2-(5-amino-7-fenil-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c ]pirimidin-8-il)propan-2-ol. Esquema 6

Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 1 - Síntese de Intermediário 6.1, (R,E)-metil 2-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carboxilato

[230] Uma solução de (R,E)-terc-butil 3-(8-bromo-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato (528 mg, 1,00 mmol) em MeOH (30 mL) foi tratado com Et3N (0,78 mL, 5,60 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 °C por 16 h sob 15 atm de CO. Após o resfriamento, a mistura reacional foi diretamente concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer (R,E)-metil 2-(1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C26H34N7O4 [M+H+] 508, encontrado 508. Etapa 2 - Síntese de Intermediário 6.2, (R,E)-metil 5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidina-8-carboxilato.

[231] Uma mistura de (R,E)-metil 2-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8- carboxilato (507 mg, 1,00 mmol) e TFA (5 mL) em DCM (5 mL) foi agitada a 0 oC por 2 h. NaHCO3 sat. aq.foi então adicionado até que um pH superior a 7 fosse alcançado. A mistura resultante foi então extraída com EtOAc (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para fornecer (R,E)-metil 5-((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil- 2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carboxilato, que foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C21H26N7O2 [M+H+] 408, encontrado 408. Etapa 3 - Síntese de Intermediário 6.3, (R,E)-metil 5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carboxilato.

[232] Uma mistura de (R,E)-metil 5-((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil- 2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carboxilato (815 mg, 2,00 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetil (1,39 g, 6,00 mmol), carbonato de potássio (414 mg, 3,00 mmol) e DMF (20 mL) foi agitada a 45 oC por 2 h. A mistura foi então diluída com água (80 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer (R,E)-metil 5-((dimetilamino)metilenamino)-7- fenil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8- carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C23H27F3N7O2 [M+H]+ 490, encontrado

490. Etapa 4 - Síntese de Intermediário 6.4, ((R,E)-N '-(8-(2-hidroxipropan-2-il)- 7-fenil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- il)-N,N-dimetilformimidamida.

[233] Uma solução de (R,E)-metil 5-((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil- 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8- carboxilato (489 mg, 1,00 mmol) em THF (5 mL) foi resfriada a -30 °C. Brometo de metilmagnésio (1 M em THF, 3,00 mL, 3,00 mmol) foi então adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi agitada a -30 oC por 3 h. A reação foi então diluída com MeOH (10mL) e concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer (R,E)-N'-(8-(2-hidroxipropan-2- il)-7-fenil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- il)-N,N-dimetilformimidamida. MS (ESI) m/z calculado para C24H31F3N7 [M+H+] 490, encontrado 489. Etapa 5 - Preparação do Exemplo 6.5, (R)-2-(5-amino-7-fenil-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c ]pirimidin-8-il)propan-2-ol.

[234] Uma mistura de (R,E)-N'-(8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-fenil-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-N,N- dimetilformimidamida (50 mg, 0,10 mmol), NH4OH (1 mL) e EtOH (5 mL) foram agitados a 50 °C por 3 h. A mistura foi então concentrada e o resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer (R)- 2-(5-amino-7-fenil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-8-il)propan-2-ol (Exemplo 6.5). MS (ESI) m/z calculado para C21H26F3N6 [M+H+] 435, encontrado 435. A2a IC50 1028 nM (B).

Preparação do Exemplo 7.3, (R)-7-fenil-8-(prop-1-en-2-il)-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina. Esquema 7 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1 - Síntese de Intermediário 6.1, (R,E)-metil 2-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carboxilato

[235] Uma solução de (R,E)-terc-butil 3-(8-bromo-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)piperidina-1-carboxilato (528 mg, 1,00 mmol) em MeOH (30 mL) foi tratado com Et3N (0,78 mL, 5,60 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 °C por 16 h sob 15 atm de CO. Após resfriamento, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por

HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer (R,E)-metil 2-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C26H34N7O4 [M+H+] 508, encontrado 508. Etapa 2 - Síntese de Intermediário 7.1, (R,E)-terc-butil 3-(5- ((dimetilamino)metilenamino)-8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato

[236] Uma solução de (R,E)-metil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5- ((dimetilamino)metilenamino)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8- carboxilato (507 mg, 1,00 mmol) em THF (5 mL) foi resfriado a -30 °C. Brometo de metilmagnésio (1 M em THF, 1,50 mL, 1,50 mmol) foi então adicionado gota a gota, e a mistura resultante foi agitada a -30 ˚C por 3 h. A mistura reacional foi diluída com MeOH (10 mL) e concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer (R,E)-terc-butil 3- (5-((dimetilamino)metilenamino)-8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato. MS (ESI) m/z calculado para C27H38N7O3 [M+H+] 508, encontrado 508. Etapa 3 - Síntese de Intermediário 7.2, (R)-7-fenil-2-(piperidin-3-il)-8- (prop-1-en-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

[237] Uma mistura de (R,E)-terc-butil 3-(5-((dimetilamino)metilenamino)- 8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)piperidina-1- carboxilato (507 mg, 1,00 mmol), TFA (5 mL) e DCM (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. NaHCO3 sat. aq. foi então adicionado até que um pH superior a 7 fosse alcançado. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer (R)-7-fenil-2-(piperidin-3-il)-8-(prop-1-en-2- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina, que foi usada na reação subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C19H23N6 [M+H+] 335, encontrado 335. Etapa 4 - Preparação do Exemplo 7.3, (R)-7-fenil-8-(prop-1-en-2-il)-2-(1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

[238] Uma mistura de (R)-7-fenil-2-(piperidin-3-il)-8-(prop-1-en-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (20 mg, 0,06 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (42 mg, 0,180 mmol), carbonato de potássio (13 mg, 0,09 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada a 45 ˚C por 2 h. A mistura reacional foi então diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer (R)- 7-fenil-8-(prop-1-en-2-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (Exemplo 7.3). MS (ESI) m/z calculado para C21H24F3N6 [M+H+] 417, encontrado 417. A2a IC50 65,8 nM (B). Preparação dos Exemplos 8.2-1, 8.2-2, 8.3-1, 8.3-2, (1-R ou S,3-R ou S)-3- (5-amino-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-1- metilciclohexan-1-ol. Esquema 8 Etapa 1 Etapa 2

Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1– Síntese de Intermediário 8.1, 3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il) ciclohexanona.

[239] Uma solução agitada de N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2- il)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (265 mg, 0,523 mmol) em DCM (3 mL) foi tratada com TFA (3,00 mL, 38,9 mmol). A mistura reacional foi então agitada a 50 °C por 1 h. A reação foi então concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (20 mL) e lavado com NaHCO3 sat. aq. (10 mL). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-5% MeOH/DCM) para fornecer 3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)ciclohexanona. MS (ESI) m/z calculado para C15H17N6O2 [M+H]+ 313,1, encontrado 313,2. Etapa 2– Síntese dos intermediários 8.2 e 8.3, 3-(5-amino-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-1-metilciclohexanol racêmico e diastereisômero racêmico.

[240] Uma solução agitada de 3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il) ciclohexanona (120 mg, 0,384 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 1,00 mL, 3,00 mmol) a 0 °C. A reação foi então agitada a 0 °C por 3 h. A reação foi arrefecida com NH4Cl sat. aq. (5 mL) e extraído com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa [Método B] para fornecer dois diastereisômeros (8.2 e 8.3) de 3-(5-amino-8- metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)-1-metilciclohexanol com estereoquímica relativa não atribuída. 8.2: MS (ESI) m/z calculado para C16H20N6O2 [M+H]+ 329,2, encontrado 329,2. 8.3: MS (ESI) m/z calculado para C16H21N6O2 [M+H]+ 329,2, encontrado 329,2. Etapa 3 - Resolução de 8.2.

[241] 3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo racêmico [1,5- c]pirimidin-2-il)-1-metilciclohexanol foi purificado por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: Phenomenex-Celulose-2, 250x30mm (5μm), eluição gradiente: 5-40% (0,1% de etanolamina em i-PrOH)/CO2 em 5,5 min e manter 40% (0,1% de etanolamina em i-PrOH)/CO2 por 3 min, então 5% (0,1% de etanolamina em i-PrOH)/CO2 por 1,5 min; Taxa de vazão: 70 mL/min, Coluna temp.: 40 °C, 220 nM; Primeiro Pico de Eluição (Exemplo 8.2-1); Segundo Pico de Eluição (Exemplo 8.2-2)]. Exemplo 8.2- 1

[242] MS (ESI) m/z calculado para C16H21N6O2 [M+H]+ 329,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 5,92 (br s, 2 H), 3,22-3,34 (m, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 1,97-2,12 (m, 3 H), 1,87-1,95 (m, 1 H), 1,75-1,82 (m, 1 H), 1,67 (br dd, J= 4,2, 8,55 Hz, 3 H), 1,35 (s, 3 H). A2a IC50 30,6 nM (A), A2b IC50 5554 nM. Exemplo 8.2- 2

[243] MS (ESI) m/z calculado para C16H21N6O2 [M+H]+ 329,2, encontrado 329,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 5,91 (br s, 2 H), 3,23- 3,35 (m, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 1,97-2,13 (m, 3 H), 1,91 (br dd, J= 3,8, 7,67 Hz, 1 H), 1,71-1,84 (m, 2 H), 1,67-1,71 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H). A2a IC50 227,0 nM (A), A2b IC50 7310 nM.

Etapa 4 - Resolução de 8.3.

[244] 3-(5-amino-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)-1-metilciclohexanol racêmico foi purificado por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: Phenomenex-Amylose-1, 250x30mm (5μm), eluição gradiente: 5-40% (0,1% de amônia em EtOH)/CO2 em 5 min e manter 40% (0,1% de amônia em EtOH)/CO2 por 2,5 min, então 5% (0,1% de amônia em EtOH)/CO2 por 2,5 min; Taxa de vazão: 50 mL/min, Coluna temp: 35 °C, 220 nM; Primeiro Pico de Eluição (Exemplo 8.3-1); RT2: Segundo Pico de Eluição (Exemplo 8.3-2)]. Exemplo 8.3- 1

[245] MS (ESI) m/z calculado para C16H21N6O2 [M+H]+ 329,2, encontrado 329,2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 5,91 (br s, 2 H), 3,40 (tt, J= 3,6, 12,51 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,14-2,21 (m, 1 H), 2,09 (br d, J= 13,8 Hz, 1 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 1,72-1,78 (m, 2 H), 1,58 (dd, J= 3,4, 12,74 Hz, 1 H), 1,44- 1,52 (m, 1 H), 1,32 (s, 3 H). A2a IC50 7,9 nM (A), A2b IC50 5556 nM. Exemplo 8.3- 2

[246] MS (ESI) m/z calculado para C16H21N6O2 [M+H]+ 329,2, encontrado 329,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 5,98 (br s, 2 H), 3,40 (tt, J = 3,6, 12,44 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,06-2,21 (m, 2 H), 1,81-1,92 (m, 2 H), 1,43-1,65 (m, 4 H), 1,32 (s, 3 H). A2a IC50 0,9 nM (A), A2b IC50 64,5 nM.

[247] A Tabela 12 apresenta exemplos de compostos da invenção que foram preparados de acordo com o Esquema 8 e Esquema Geral 5 acima, usando intermediários R.7, R.8, N.5, ou N.6. Os compostos foram geralmente purificados por cromatografia em sílica gel, prep-HPLC de fase reversa e SFC. Onde os isômeros foram separados por SFC, as condições SFC são fornecidas, seguindo a tabela. Tabela 12

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 6,7 (A)

8.4 (1R, 3S e 1S, 3R) ou (1R, 3R e 1S, 3S)-3- 329,2 (8-amino-5-metil-6-(oxazol-2-il)- 411,3 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclohexan-1-ol 265,4 (A)

8.5 (1R, 3S e 1S, 3R) ou (1R, 3R e 1S, 3S)-(8- 329,2 amino-5-metil-6-(oxazol-2-il)- 9136 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclohexan-1-ol 6,5 (A)

8.6 (1R, 3S e 1S, 3R) ou (1R, 3R e 1S, 3S)-(8- 315,1 amino-5-metil-6-(oxazol-2-il)- 141,8 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclopentan-1-ol

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 142,7 (A)

8.7 (1R, 3S e 1S, 3R) ou (1R, 3R e 1S, 3S)-3- 315,1 (8-amino-5-metil-6-(oxazol-2-il)- 2592 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclopentan-1-ol 70,5 (A)

8.8 (1R, 3S e 1S, 3R) ou (1R, 3R e 1S, 3S)-3- 342,2 (8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-metil- 350,2 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclopentan-1-ol 357,2 (A)

8.9 (1R, 3S e 1S, 3R) ou (1R, 3R e 1S, 3S)-3- 342,2 (8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-metil- 2087 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclopentan-1-ol

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 175,4 (A)

8.10-1 (1R, 3S ou 1S, 3R ou 1R, 3R ou 1S, 3S)-1- 356,2 3-(8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-metil- 2639 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclohexan-1-ol 363,2 (A)

8.10-2 356,2 (1R, 3S ou 1S, 3R ou 1R, 3R ou 1S, 3S)-1- 3-(8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-metil- 2540 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclohexan-1-ol 132,3 (A)

8.11-1 356,2 (1R, 3S ou 1S, 3R ou 1R, 3R ou 1S, 3S)-1- 3-(8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-metil- 10000 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclohexan-1-ol

A2a IC50 Estrutura Observado (nM) Exemplo m/z [M + A2b IC50 Nome H]+ (nM) 13,5 (A)

8.11-2 356,2 (1R, 3S ou 1S, 3R ou 1R, 3R ou 1S, 3S)-1- 3-(8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-metil- 238,5 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1- metilciclohexan-1-ol Exemplo 8.10-1/8.10-2

[248] 3-(8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il)-1-metilciclohexan-1-ol racêmico foi resolvido por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: DAICEL CHIRALPAK AD-H, 250x30mm; eluição gradiente: 5-40% (0,1% de amônia em i-PrOH)/CO2 em 5 min e manter 40% (0,1% de amônia em i-PrOH)/CO2 por 2,5 min, seguido por 5% (amônia em i-PrOH)/CO2 por 2,5 min; taxa de vazão: 50 mL/min; 220 nm; primeiro pico de eluição (Exemplo 8.10-1); segundo pico de eluição (Exemplo 8.10-2)]. Exemplo 8.11-1/8.11-2

[249] 3-(8-amino-6-(3-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- il)-1-metilciclohexan-1-ol racêmico foi resolvido por CHIRAL-Prep SFC [Coluna: DAICEL CHIRALPAK AD-H, 250x30mm; eluição gradiente: 5-40% (0,1% de amônia em i-PrOH)/CO2 em 5 min e manter 40% (0,1% de amônia em i-PrOH)/CO2 por 2,5 min, seguido por 5% (amônia em i-PrOH)/CO2 por 2,5 min; taxa de vazão: 50 mL/min; 220 nm; RT1: 5,5 min (Exemplo 8.11-1); RT2: 6,0 min (Exemplo 8.11-

2)]. Preparação do Exemplo 9.1, (R e S)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-2-(pirrolidin-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina, sal de TFA. Esquema 9

[250] 8-Metil-7-(oxazol-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina (50 mg, 0,175 mmol) foi dissolvida em DMF (6 mL) e a mistura resultante foi tratada com carbonato de potássio (73 mg, 0,526 mmol) e 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometanossulfonato (163 mg, 0,701 mmol). A mistura resultante foi então agitada a 20 °C por 12 h, e então concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa [Método A] para fornecer (R e S)- 8-metil-7-(oxazol-2-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina, sal de TFA (Exemplo 9.1). MS (ESI) m/z calculado para C15H17F3N7 [M+H+] 368,1, encontrado 368,2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,09 (br s, 2 H), 3,95 – 3,86 (m, 1 H), 3,72 (t, J=9,16 Hz, 1 H), 3,60 – 3,48 (m, 2 H), 3,45 – 3,38 (m, 2 H), 3,20 – 3,13 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 2,59 – 2,51 (m, 1 H), 2,45 – 2,37 (m, 1 H). A2a IC50 32,3 nM (A), A2b IC50 618,0 nM.

[251] A Tabela 13 apresenta exemplos de compostos da invenção que foram preparados de acordo com o Esquema 9, usando o intermediário W.1 e 2,2-difluorobromoetano na presença de iodeto de sódio. Asterisco (*) indica que os dados A2b não estão disponíveis. Tabela 13 Exemplo Estrutura Observado A2a IC50 m/z [M + (nM) H]+ A2b IC50 Nome (nM) 10,9 (B)

9.2 359 (R)-2-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)- 7-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- * amina Preparação do Exemplo 10.6, 2-((1,3-trans)-3-(6-(2-aminopropan-2- il)piridin-3-il)ciclobutil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina. Esquema 10 Etapa 1

Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1 – Síntese de Intermediário 10.3, 5-((1,3-trans)-3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)ciclobutil)picolinonitrila.

[252] Um frasco de cintilação de 30 mL foi carregado com 5- bromopicolinonitrila (214 mg, 1,17 mmol), N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3- iodociclobutil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (400 mg, 0,73 mmol), piridina-2,6-bis(carboximidamida) • 2HCl (68 mg, 0,29 mmol), iodeto de níquel (II) (92 mg, 0,29 mmol) e zinco (191 mg, 2,93 mmol). O tubo foi evacuado e preenchido com nitrogênio (3x). DMA (7 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura reacional foi então diluída com DCM (10 mL) e filtrada através Celite™ (terra diatomácea), enxaguando com DCM (20 mL). O filtrado foi então concentrado sob vácuo para remover DCM e DMA. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição: 0-60% de EtOAc/Hexanos). Isso forneceu 5-((1,3-trans)-3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-

[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)ciclobutil)picolinonitrila (10.3) como o primeiro pico de eluição. MS (ESI) m/z calculado para C28H27N8O3 [M + H]+ 523,2, encontrado 523,2. Forneceu-se também 5-((1,3-cis)-3-(5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2- il)ciclobutil)picolinonitrila (10.4) como o segundo pico de eluição. MS (ESI) m/z calculado para C28H27N8O3 [M + H]+ 523,2, encontrado 523,3. Etapa 2 - Síntese de Intermediário 10.5, 2-((1,3-trans)-3-(6-(2- aminopropan-2-il)piridin-3-il)ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7- (oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

[253] Um frasco de cintilação de 20 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com cloreto de cério(III) heptahidratado (378 mg, 1,01 mmol). O tubo foi colocado em um bloco de aquecimento a 150 °C e agitado durante a noite sob vácuo para remover a água. O tubo foi preenchido com argônio, resfriado a 25 °C, e THF (1,7 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente a 25 °C por 1 h, então resfriada a -78 °C e agitada por 10 min. Metil-lítio (3 M em dimetoximetano, 0,33 mL, 1,01 mmol) foi então adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por 1 h a -78 °C. Uma solução de 5-((1,3-trans)-3-(5-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il) ciclobutil)picolinonitrila (53 mg, 0,101 mmol) em THF (1 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada por 1 h a -78 °C. A reação foi então arrefecida a esta temperatura com NH4Cl (5 mL) sat. aq., então deixou-se aquecer até 25 °C. DCM (15 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aq. foi extraída com DCM (4 x 15 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer 2-((1,3-trans)-3-(6-(2-aminopropan-2-il)piridin-3-il) ciclobutil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-amina, que foi usada diretamente na reação subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z calculado para C30H35N8O3 [M + H]+ 555,3, encontrado 555,3. Etapa 3 - Preparação do Exemplo 10.6, 2-((1,3-trans)-3-(6-(2- aminopropan-2-il)piridin-3-il) ciclobutil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina.

[254] Um frasco de cintilação de 20 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 2-(3-(6-(2-aminopropan-2-il)piridin-3-il)ciclobutil)-N- (2,4-dimetoxibenzil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- amina (50 mg, 0,09 mmol).TFA (0,9 mL) foi então adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 45 °C por 90 min. Após a conclusão, a reação foi concentrada. O resíduo bruto foi retomado em DMSO (2 mL), filtrado e purificado por HPLC de fase reversa [Método B]. Isso forneceu 2-((1,3-trans)-3- (6-(2-aminopropan-2-il)piridin-3-il)ciclobutil)-8-metil-7-(oxazol-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina (Exemplo 10.6). MS (ESI) m/z calculado para C21H25N8O [M + H]+ 405,2, encontrado 405,3. 1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ 8,50 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,01 (p, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,92 - 3,86 (m, 1 H), 2,99 - 2,93 (m, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 2,75 (dt, J = 12,4, 9,4 Hz, 2 H), 1,55 (s, 6 H). A2a IC50 15,7 nM (A). Métodos de Prep-HPLC em Fase Reversa: Método A - Modificador TFA

[255] C18 Prep-HPLC em fase reversa (gradiente de eluição, MeCN/H2O/0,1% TFA). A coleta de fração desencadeada por massa por eletropulverização (ESI) foi empregada usando varredura de polaridade de íon positivo para monitorar a massa alvo. Método B - Modificador Básico

[256] C18 Prep-HPLC de fase reversa (gradiente de eluição,

MeCN/H2O/modificador básico - 0,1% NH4OH ou 0,05% NH4HCO3). A coleta de fração desencadeada por massa por eletropulverização (ESI) foi empregada usando varredura de polaridade de íon positivo para monitorar a massa alvo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem uma Fórmula (IA) ou Fórmula (IB) estruturais: ou em que: R1 é uma porção selecionada a partir de (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada a C compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio de anel e fenila, em que a referida (C3-C7)cicloalquila, a referida heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros ligada a C compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio de anel, e a referida fenila são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de: F, Cl, OH, oxo, (C1-C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila-OH, (C1- C6)haloalquila, -O(C1-C6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila, C(O)(C3-C6)cicloalquila, fenila e heteroarila, em que a referida heteroarila de R1A é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A1, em que cada grupo R1A1 é independentemente selecionado a partir de: F, Cl, oxo, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alquil-OH, O(C1-C6)alquila, O(C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alquil-CH((C3-C6)cicloalquil)OH, (C1-C6)alquil- C(O)N(R1N)2 e (C4-C6)heterocicloalquila, em que a referida (C1-C6)alquila e as porções (C1-C6)alquila de cada uma da referida O-(C1-C6)alquila e referida (C1-C6)alquil-C(O)N(R1N)2 são opcionalmente ainda substituídas com 1 a 3 grupos R1A2, em que cada grupo R1A2 é independentemente selecionado a partir de OH, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil-OH, heterocicloalquila, heteroarila, N(R1N)2; e cada R1N é independentemente selecionado a partir de H e (C1-C6)alquila; R2 é selecionado a partir de H, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila e (C3- C4)cicloalquila, em que cada referida (C1-C6)alquila e (C3-C4)cicloalquila de R2 é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R2A, em que cada grupo R2A é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, oxo, (C1-C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquil-OH e (C1-C6)haloalquila, e R3 é selecionado a partir de fenila e heteroarila, em que a referida fenila e a referida heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R3A, em que cada grupo R3A é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, OH, CN, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, O-(C1-C6)alquila e O-(C1-C6)haloalquila; desde que, na Fórmula (IA), quando R1 é ciclopropila a qual é substituída com fenila, então cada grupo R3A seja independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, OH, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, O(C1-C6)alquila e O(C1-C6)haloalquila, e além disso, desde que, na Fórmula (IA), R2 seja selecionado a partir de H, (C1-C6)alquila e (C2-C6)alquenila, em que cada referida (C1-C6)alquila e ciclobutila de R2 é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R2A.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e fenila, em que cada referido grupo é não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R1A.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que cada R1A (quando presente) é selecionado independentemente a partir de: F, OH, oxo, CH3, CF3, CHF2, CH2CHF2, CH2CF3, C(CH3)2OH, OCHF2, C(O)ciclopropila, pirazolila, pirazolila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CF3, CH(CH3)C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2(ciclobutil)OH, C(CH3)2C(O)NHCH3 e tetrahidropiranila, piridinila, e piridinila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CH3, OCHF2, oxo e CHF2.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de: pirrolidinila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de F, CH2CF3, -C(O)ciclopropila, pirazolila e pirazolila substituída com CH2C(CH3)OH, piperidinila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de CH3,

CH2CF3, pirazolila e pirazolila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de –CH3,-CH2CH3, –CH(CH3)2, tetrahidropiranila, CH2CF3, CH2(ciclobutil)OH, CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH e C(CH3)2C(O)NHCH3, ciclopropila que é não substituída ou substituída com 1 ou 2 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de -C(CH3)2OH, piridinila e piridinila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl e CH3, ciclobutila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R 1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH, CH3 e piridila, em que a referida piridila é opcionalmente substituída com R1A1, em que o referido R1A1 é selecionado a partir de (C1-C6)alquil-OH e (C1-C6)alquil-NH2, ciclopentila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3, e ciclohexila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R 1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: na Fórmula (IA), R2 é selecionado a partir de H, metila, propila e propenila, em que cada uma das referidas metila, propila e propenila são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R2A; e na Fórmula (IB), R2 é selecionado a partir de H, metila, propila, propenila e ciclopropila, em que cada uma das referidas metila, propila, propenila e ciclopropila são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R2A.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada R2A é selecionado a partir de H, F, Cl, OH, oxo, (C1-C6)alquila, O(C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, O(C1- C6)haloalquila e (C1-C6)alquil-OH.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: na Fórmula (IA), R2 é selecionado a partir de H, metila, C(CH3)2OH e propenila, e na Fórmula (IB), R2 é selecionado a partir de H, metila, C(CH3)2OH, propenila e ciclopropila.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir de fenila, oxazolila, pirazolila, piridinila e tiazoíla, em que as referidas fenila, oxazolila, pirazolila, piridinila e tiazoíla são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R3A.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que: na Fórmula (IA), cada grupo R3A é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, CH3, CF3, OCH3 e OCHF2; e na Fórmula (IB), cada grupo R3A é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, CN, CH3, CF3, OCH3 e OCHF2.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir de: pirrolidinila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de F, CH2CF3, C(O)ciclopropila, pirazolila e pirazolila substituída com -CH2C(CH2)OH, piperidinila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de CH3,

CH2CF3, pirazolila, pirazolila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, tetrahidropiranila, CH2CF3, CH2(ciclobutil)OH, CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH e C(CH3)2C(O)NHCH3, ciclopropila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R 1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de - C(CH3)2OH, piridinila e piridinila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl e CH3, ciclobutila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R 1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3, ciclopentila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R 1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3, e ciclohexila que é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos R 1A, em que cada grupo R1A é independentemente selecionado a partir de OH e CH3; R2 é selecionado a partir de H, metila, C(CH3)2OH e propenila, e R3 é selecionado a partir de fenila e oxazolila, em que a referida fenila é não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl.

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir de:

,e .

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

13. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição única ou de composições separadas para o tratamento de câncer.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin clássico, carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, câncer de rim de células claras, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células escamosas, carcinoma basal, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer de esôfago e câncer salivar.

15. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico é um antagonista de PD-1.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é selecionado a partir de pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe, dunvalumabe e avelumabe.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é pembrolizumabe.

18. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.