KR20210093964A - 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20210093964A
KR20210093964A KR1020217018498A KR20217018498A KR20210093964A KR 20210093964 A KR20210093964 A KR 20210093964A KR 1020217018498 A KR1020217018498 A KR 1020217018498A KR 20217018498 A KR20217018498 A KR 20217018498A KR 20210093964 A KR20210093964 A KR 20210093964A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
cancer
alkyl
group
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020217018498A
Other languages
English (en)
Inventor
재커리 지. 브릴
아마드 알리
자레드 커밍
두안 드몽
샤오린 뎅
토마스 에이치. 그라함
롱즈어 광
연-희 임
크리스토퍼 더블유. 플럼머
제니 로레나 리코 듀크
휘준 왕
용리앤 장
카케 자오
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20210093964A publication Critical patent/KR20210093964A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명의 많은 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 특정 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (여기서 R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같음), 1종 이상의 이러한 화합물을 (단독으로 및 1종 이상의 다른 치료 활성제와 조합하여) 포함하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법, 및 A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항제로서 단독으로 및 다른 치료제와 조합하여 사용하는 방법, 및 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 다양한 질환, 상태, 또는 장애의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.

Description

치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도
본 발명은 A2a 및 A2b 아데노신 수용체 중 적어도 1종을 억제하는 신규 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 이러한 화합물(들) 및 염을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 합성 방법, 및 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 다양한 질환, 상태, 또는 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환, 상태, 및 장애는 암 및 면역-관련 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 PD-1 길항제를 포함하는 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 조합 요법에 관한 것이다.
아데노신은 아데닌 및 리보스 당 분자인 리보푸라노스로 구성된 퓨린 뉴클레오시드 화합물이다. 아데노신은 포유동물에서 자연 발생하며, 에너지 전달 (아데노신 트리포스페이트 및 아데노신 모노포스페이트로서) 및 신호 전달 (시클릭 아데노신 모노포스페이트로서)을 비롯한 다양한 생화학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 아데노신은 또한 심장 혈관확장을 비롯한 혈관확장과 연관된 과정에서 그의 원인이 되는 역할을 한다. 이는 또한 신경조정제로서 작용한다 (예를 들어, 수면을 촉진하는데 수반되는 것으로 생각됨). 이들 생화학적 과정에 수반되는 것에 더하여, 아데노신은 심실상성 빈맥 및 다른 적응증을 치료하기 위한 치료 항부정맥제로서 사용된다.
아데노신 수용체는 내인성 리간드로서 아데노신을 갖는 퓨린성 G 단백질-커플링된 수용체의 부류이다. 인간에서 4가지 유형의 아데노신 수용체는 A1, A2a, A2b, 및 A3으로 지칭된다. A1의 조정은 특히 신경계 장애, 천식, 및 심부전 및 신부전의 관리 및 치료를 위해 제안되었다. A3의 조정은 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 녹내장, 암, 졸중, 및 다른 적응증의 관리 및 치료를 위해 제안되었다. A2a 및 A2b 수용체의 조정도 또한 잠재적 치료 용도를 갖는 것으로 여겨진다.
중추 신경계에서, A2a 길항제는 항우울제 특성을 나타내고 인지 기능을 자극하는 것으로 여겨진다. A2a 수용체는 운동의 제어에 중요한 것으로 공지된 기저 신경절에 고밀도로 존재한다. 따라서, A2a 수용체 길항제는 우울증의 치료, 및 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, (알츠하이머병에서와 같은) 노인성 치매, 및 기질적 기원의 다양한 정신병으로 인한 운동 장애의 개선에 유용한 것으로 여겨진다.
면역계에서, 다양한 면역 세포 및 내피 세포 상에서 발현된 A2a 수용체 및 A2b 수용체를 통한 아데노신 신호전달은 염증 반응 동안 조직을 보호하는데 있어서 중요한 역할을 갖는 것으로 확립되었다. 이러한 방식으로 (및 다른 방식으로), 종양은 면역 기능을 억제하고 관용을 촉진함으로써 숙주 반응을 피하는 것으로 제시되었다. (예를 들어, 문헌 [Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441] 참조). 또한, A2a 및 A2b 세포 표면 아데노신 수용체는 다양한 종양 세포에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, A2a 및/또는 A2b 아데노신 수용체의 길항제는 새로운 부류의 유망한 종양학 치료제를 대표한다. 예를 들어, A2a 아데노신 수용체의 활성화는 자연 킬러 세포 세포독성의 억제, 종양-특이적 CD4+/CD8+ 활성의 억제, LAG-3 및 Foxp3+ 조절 T-세포의 생성의 촉진, 및 조절 T-세포의 억제의 매개를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 세포 유형에 의한 종양에 대한 면역 반응의 억제를 발생시킨다. 아데노신 A2a 수용체 억제는 또한 증진된 항종양 T 세포 반응을 통해 PD-1 억제제의 효능을 증가시키는 것으로 제시되었다. 각각의 이들 면역억제 경로는 종양이 숙주 반응을 회피하는 메카니즘으로서 확인되었기 때문에, A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항제를 단독으로 또는 면역 억제를 완화시키도록 설계된 1종 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 암 면역치료 요법은 증진된 종양 면역요법을 생성할 수 있다. (예를 들어, 문헌 [P. Beavis, et al., Cancer Immunol. Res. DOI: 10.1158/2326-6066. CIR-14-0211, February 11, 2015; Willingham, SB., et al., Cancer Immunol. Res., 6(10), 1136-49; 및 Leone RD, et al., Cancer Immunol. Immunother., Aug 2018, Vol. 67, Issue 8, 1271-1284] 참조).
암 세포는 화학요법 및 방사선 요법으로 처리될 때 ATP를 종양 미세환경으로 방출하고, 이는 후속적으로 아데노신으로 전환된다. (문헌 [Martins, I., et al., Cell Cycle, vol. 8, issue 22, pp. 3723 to 3728] 참조). 이어서, 아데노신은 A2a 수용체에 결합하고, 상기 기재된 것과 같은 메카니즘을 통해 항종양 면역 반응을 둔화시킬 수 있다. 화학요법 또는 방사선 요법 동안 A2a 수용체 길항제를 투여하는 것은 종양-특이적 T-세포의 확장을 발생시키는 한편 동시에 종양-특이적 조절 T-세포의 유도를 방지하는 것으로 제안되었다. (Young, A., et al., Cancer Discovery (2014) 4:879-888).
A2a 수용체 길항제와 항종양 백신의 조합은 그의 상이한 작용 메카니즘의 관점에서 적어도 상가적 치료 효과를 제공할 것으로 여겨진다. 추가로, A2a 수용체 길항제는 체크포인트 차단제와 조합하여 유용할 수 있다. 예로서, PD-1 억제제 및 아데노신 A2a 수용체 억제제의 조합은 종양의 종양-특이적 이펙터 T-세포의 활성을 억제하는 능력을 완화시키는 것으로 생각된다. (예를 들어, 문헌 [Willingham, SB., et al., Cancer Immunol. Res.; 6(10), 1136-49; Leone, RD., et al., Cancer Immunol. Immunother., Aug 2018, Vol. 67, Issue 8, pp. 1271-1284; Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441; 및 Sitkovsky, MV., et al., (2014) Cancer Immunol. Res 2:598-605] 참조).
A2b 수용체는 다양한 세포 유형에서 발견되는 G 단백질-커플링된 수용체이다. A2b 수용체는 활성화를 위해 A2a를 비롯한 다른 아데노신 수용체 하위유형보다 더 높은 농도의 아데노신을 필요로 한다. (Fredholm, BB., et al., Biochem. Pharmacol. (2001) 61:443-448). A2b를 활성화시키는 상태가, 예를 들어 저산소증이 관찰된 종양에서 발견되었다. 따라서, A2b 수용체는 대량의 아데노신 방출과 연관된 병리생리학적 상태에서 중요한 역할을 할 수 있다. A2b 수용체-매개된 억제와 연관된 경로(들)는 잘 이해되지 않지만, (단독으로 또는 A2a 수용체와 함께) A2b 수용체의 억제는 T-세포 기능의 억제 및 혈관신생을 포함한 종양 미세환경에서의 아데노신의 종양발생촉진 기능을 차단할 수 있고, 따라서 이들 수용체의 억제에 의해 치료가능한 암의 유형을 확장시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
A2b 수용체는 주로 골수 세포 상에서 발현된다. 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 상의 A2b 수용체의 결속은 시험관내에서 그의 확장을 발생시킨다 (Ryzhov, S. et al., J. Immunol. 2011, 187:6120-6129). MDSC는 T-세포 증식 및 항종양 면역 반응을 억제한다. A2b 수용체의 선택적 억제제 및 A2b 수용체 녹아웃은 종양 미세환경에서 MDSC를 증가시킴으로써 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 제시되었다 (Iannone, R., et al., Neoplasia Vol. 13 No. 12, (2013) pp. 1400-1409; Ryzhov, S., et al., Neoplasia (2008) 10: 987-995). 따라서, A2b 수용체 억제는 골수 세포를 수반하는 다양한 암의 치료를 위한 매력적인 생물학적 표적이 되었다. A2b 수용체를 발현하는 암의 예는 공중 이용가능한 TCGA 데이터베이스의 분석을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 이러한 암은 특히 폐암, 결장직장암, 두경부암, 및 자궁경부암을 포함하고, 이는 하기에 추가로 상세히 논의된다.
혈관신생은 종양 성장에서 중요한 역할을 한다. 혈관신생 과정은 다양한 인자에 의해 고도로 조절되고, 저산소증과 연관된 특정한 상황 하에 아데노신에 의해 촉발된다. A2b 수용체는 인간 미세혈관 내피 세포에서 발현되며, 여기서 이는 혈관신생 인자, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 발현을 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 특정 종양 유형에서, 저산소증은 A2b 수용체의 상향조절을 유발하는 것으로 관찰되었고, 이는 A2b 수용체의 억제가 종양 세포로의 산소 공급을 제한함으로써 종양 성장을 제한할 수 있음을 시사한다. 또한, 아데닐레이트 시클라제 활성화를 수반한 실험은 A2b 수용체가 특정 종양 세포에서 유일한 아데노신 수용체 하위유형임을 나타내며, 이는 A2b 수용체 길항제가 특정한 종양 유형에 대해 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다. (예를 들어, 문헌 [Feoktistov, I., et al., (2003) Circ. Res. 92:485-492; 및 P. Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441] 참조).
A2a/A2b 억제제는 관련 기술분야, 예를 들어 WO2019/168847에 공지되어 있다. 그의 유망하고 다양한 치료 잠재력의 관점에서, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용하기 위한 A2a 및/또는 A2b 아데노신 수용체의 강력하고 선택적인 억제제에 대한 필요가 관련 기술분야에 남아있다. 본 발명은 이러한 필요 및 다른 필요를 다룬다.
한 측면에서, 본 발명은 놀랍고도 유리하게도 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체의 억제제인 것으로 확인된 화합물 (이하 본 발명의 화합물로 지칭됨)을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)에 따른 구조:
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고, 여기서 R1, R2, 및 R3은 하기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 중에 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 이러한 조성물은 임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 동물 또는 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이들 및 다른 측면 및 실시양태는 하기에 보다 충분히 기재된다.
각각의 하기 실시양태에 대해, 실시양태에서 명백하게 정의되지 않은 임의의 가변기는 화학식 (IA) 또는 (IB)에 정의된 바와 같다. 본원에 기재된 각각의 실시양태에서, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 서로 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB):
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고, 여기서:
R1은 (C3-C7)시클로알킬, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된 모이어티이고,
여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬, 상기 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 상기 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환되고,
여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로
F, Cl, OH, 옥소, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, C(O)(C3-C6)시클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 R1A의 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A1 기로 치환되고,
여기서 각각의 R1A1 기는 독립적으로
F, Cl, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-OH, O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-CH((C3-C6)시클로알킬)OH, (C1-C6)알킬-C(O)N(R1N)2, 및 (C4-C6)헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 상기 O-(C1-C6)알킬 및 상기 (C1-C6)알킬-C(O)N(R1N)2 각각의 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬 부분은 1 내지 3개의 R1A2 기로 임의로 추가로 치환되고,
여기서 각각의 R1A2 기는 독립적으로 OH, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-OH, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, N(R1N)2로부터 선택되고;
각각의 R1N은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C3-C4)시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 R2의 각각의 상기 (C1-C6)알킬 및 (C3-C4)시클로알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환되고,
여기서 각각의 R2A 기는 독립적으로 F, Cl, OH, 옥소, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
R3은 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R3A 기로 치환되고,
여기서 각각의 R3A 기는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, O-(C1-C6)알킬, 및 O-(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, 화학식 (IA)에서, R1이 페닐로 치환된 시클로프로필인 경우에,
각각의 R3A 기는 독립적으로 F, Cl, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, O(C1-C6)알킬, 및 O(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
추가로 단, 화학식 (IA)에서, R2는 H, (C1-C6)알킬 및 (C2-C6)알케닐로부터 선택되고,
여기서 R2의 각각의 상기 (C1-C6)알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IA) 및 (IB)에서:
R1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 기는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환되고, 여기서 R1A는 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IA) 및 (IB)에서:
R1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 기는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환되고, 여기서 R1A는 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IA) 및 (IB)에서, 및 상기 기재된 화학식 (IA) 및 (IB)의 각각의 대안적 실시양태에서, 각각의 R1A는 (존재하는 경우) 독립적으로
F, OH, 옥소, CH3, CF3, CHF2, CH2CHF2, CH2CF3,
C(CH3)2OH,
OCHF2,
C(O)시클로프로필,
비치환되거나 또는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CF3, CH(CH3)C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2(시클로부틸)OH, C(CH3)2C(O)NHCH3, 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴,
비치환되거나 또는 F, Cl, CH3, OCHF2, 옥소, CHF2, (C1-C6)알킬-OH 및 (C1-C6)알킬-NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IA) 및 (IB)에서:
R1은
비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피롤리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 F, CH2CF3, -C(O)시클로프로필, 피라졸릴, 및 CH2C(CH3)OH로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피롤리디닐,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피페리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 CH3, CH2CF3, 피라졸릴, 및 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라히드로피라닐, CH2CF3, CH2(시클로부틸)OH, CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH, 및 C(CH3)2C(O)NHCH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피페리디닐,
비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R1A 기로 치환된 시클로프로필이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 -C(CH3)2OH, 피리디닐, 및 F, Cl, 및 CH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 것인 시클로프로필,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로부틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, CH3, 및 피리딜로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜은 R1A1로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R1A1은 (C1-C6)알킬-OH 및 (C1-C6)알킬-NH2로부터 선택된 것인 시클로부틸,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로펜틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로펜틸, 및
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로헥실이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로헥실
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IA)에서, 및 상기 기재된 R1의 각각의 추가의 실시양태에서:
R2는 H, 메틸, 프로필, 및 프로페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 메틸, 프로필, 및 프로페닐은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환되고, 여기서 R2A는 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의된 바와 같다. 각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 각각의 R2A는 H, F, Cl, OH, 옥소, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, O(C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알킬-OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IB)에서, 및 상기 기재된 R1의 각각의 추가의 실시양태에서:
R2는 H, 메틸, 프로필, 프로페닐, 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 메틸, 프로필, 프로페닐, 및 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환되고, 여기서 R2A는 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의된 바와 같다. 각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 각각의 R2A는 H, F, Cl, OH, 옥소, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, O(C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알킬-OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IA)에서, 및 상기 기재된 R1의 각각의 추가의 실시양태에서:
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 및 프로페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 메틸, 에틸, 프로필, 및 프로페닐은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환되고,
여기서 각각의 R2A 기는 독립적으로 H, F, Cl, OH, CH3, 및 CF3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IB)에서, 및 상기 기재된 R1의 각각의 추가의 실시양태에서:
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 및 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환되고,
여기서 각각의 R2A 기는 독립적으로 H, F, Cl, OH, CH3, 및 CF3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IA)에서, 및 상기 기재된 R1의 각각의 추가의 실시양태에서:
R2는 H, 메틸, C(CH3)2OH, 및 프로페닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IB)에서, 및 상기 기재된 R1의 각각의 추가의 실시양태에서:
R2는 H, 메틸, C(CH3)2OH, 프로페닐, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IA) 및 (IB)에서, 및 상기 기재된 R1 및 R2의 각각의 추가의 실시양태에서:
R3은 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 및 티아조일로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 및 티아조일은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R3A 기로 치환되고, 여기서 R3A는 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IA) 및 (IB)에서, 및 상기 기재된 R1 및 R2의 각각의 추가의 실시양태에서:
각각의 R3A 기는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, CH3, CF3, OCH3, 및 OCHF2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IA) 및 (IB)에서, 및 상기 기재된 R1 및 R2의 각각의 추가의 실시양태에서:
각각의 R3A 기는 독립적으로 F, Cl, OH, CH3, CF3, OCH3, 및 OCHF2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (IA) 및 (IB)에서, 및 상기 기재된 R1 및 R2의 각각의 추가의 실시양태에서:
R3은 페닐, 옥사졸릴, 및
F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IA)에서:
R1은
비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피롤리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 F, CH2CF3, C(O)시클로프로필, 피라졸릴, 및 -CH2C(CH2)OH로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피롤리디닐,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피페리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 CH3, -CH2CF3, 피라졸릴, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라히드로피라닐, -CH2CF3, -CH2(시클로부틸)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, 및 -C(CH3)2C(O)NHCH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피페리디닐,
비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로프로필이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 -C(CH3)2OH, 피리디닐, 및 F, Cl, 및 CH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 것인 시클로프로필,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로부틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, CH3, 및 피리딜로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜은 R1A1로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R1A1은 (C1-C6)알킬-OH 및 (C1-C6)알킬-NH2로부터 선택된 것인 시클로부틸,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로펜틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로펜틸, 및
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로헥실이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로헥실
로부터 선택되고;
R2는 H, 메틸, C(CH3)2OH, 및 프로페닐로부터 선택되고;
R3은 페닐 및 옥사졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IB)에서:
R1은
비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피롤리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 F, CH2CF3, C(O)시클로프로필, 피라졸릴, 및 -CH2C(CH2)OH로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피롤리디닐,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피페리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 CH3, -CH2CF3, 피라졸릴, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라히드로피라닐, -CH2CF3, -CH2(시클로부틸)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)C(CH3)2OH, 및 -C(CH3)2C(O)NHCH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피페리디닐,
비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로프로필이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 -C(CH3)2OH, 피리디닐, 및 F, Cl, 및 CH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 것인 시클로프로필,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로부틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, CH3, 및 피리딜로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜은 R1A1로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R1A1은 (C1-C6)알킬-OH 및 (C1-C6)알킬-NH2로부터 선택된 것인 시클로부틸,
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로펜틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로펜틸, 및
비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로헥실이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로헥실
로부터 선택되고;
R2는 H, 메틸, C(CH3)2OH, 프로페닐, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 페닐 및 옥사졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표에서 예로서 본원에서 확인되는 그러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 이러한 조성물은 임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 의약 또는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 동물 또는 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 질환, 상태, 및 장애의 구체적인 비제한적 예는 본원에 기재되어 있다.
종양학
일부 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 암이다. PD-1 길항제 및/또는 A2a 및/또는 A2b 억제제가 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 유용할 것으로 생각되는 임의의 암은 단독요법으로서 또는 하기 논의된 다른 치료제와 조합된 이러한 실시양태에 의해 치료가능한 암으로서 고려된다. 높은 수준의 A2a 수용체 또는 A2b 수용체를 발현하는 암은 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 것으로 고려되는 암 중 하나이다. 높은 수준의 A2a 및/또는 A2b 수용체를 발현하는 암의 예는 더 캔서 게놈 아틀라스(The Cancer Genome Atlas) (TCGA) 데이터베이스를 참조하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 식별될 수 있다. 높은 수준의 A2a 수용체를 발현하는 암의 비제한적 예는 신장암, 유방암, 폐암 및 간암을 포함한다. 높은 수준의 A2b 수용체를 발현하는 암의 비제한적 예는 폐암, 결장직장암, 두경부암, 및 자궁경부암을 포함한다.
따라서, 한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 높은 수준의 A2a 수용체를 발현하는 암인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 관련 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 신장암 (또는 신암), 유방암, 폐암, 및 간암으로부터 선택된 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 높은 수준의 A2b 수용체를 발현하는 암인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 관련 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 폐암, 결장직장암, 두경부암, 및 자궁경부암으로부터 선택된 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 (단독으로 또는 하기 기재된 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여) 투여하는 것에 의해 치료가능할 수 있는 암의 추가의 비제한적 예는 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암 (흑색종 및 기저 암종 포함), 중피 내층의 암, 백혈구의 암 (림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암, 또는 골암을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 추가의 암은 교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종, 융모막암종, 피부 기저세포 암종, 및 고환 정상피종, 및 카포시 육종을 포함한다.
CNS 및 신경계 장애
다른 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 중추 신경계 또는 신경계 장애이다. 이러한 질환, 상태 또는 장애의 비제한적 예는 운동 장애, 예컨대 진전, 운동완만, 보행 장애, 이상긴장증, 이상운동증, 지연성 이상운동증, 다른 추체외로 증후군, 파킨슨병, 및 파킨슨병과 연관된 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 운동 장애를 유발하거나 악화시키는 약물의 영향을 예방하거나 감소시키는데 사용하기 위한 잠재력을 갖거나, 또는 잠재력을 갖는 것으로 여겨진다.
감염
다른 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 감염성 장애이다. 이러한 질환, 상태 또는 장애의 비제한적 예는 급성 또는 만성 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 또는 기생충 감염을 포함한다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스이다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 시토메갈로바이러스이다.
면역 질환
다른 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 면역-관련 질환, 상태 또는 장애이다. 면역-관련 질환, 상태, 또는 장애의 비제한적 예는 다발성 경화증 및 박테리아 감염을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Safarzadeh, E. et al., Inflamm Res 2016 65(7):511-20; 및 Antonioli, L., et al., Immunol Lett S0165-2478(18)30172-X 2018] 참조).
추가의 적응증
A2a 및/또는 A2b 아데노신 수용체(들)의 억제에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 치료 또는 예방될 잠재력을 갖는 다른 질환, 상태, 및 장애도 또한 본 발명의 화합물 및 그의 염에 대한 후보 적응증이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유용할 수 있는 다른 질환, 상태 또는 장애의 비제한적 예는 종양 항원에 대한 과민 반응의 치료, 및 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식과 관련된 1종 이상의 합병증의 호전을 포함한다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받은 대상체에게 종양 항원에 대한 지연형 과민 반응을 증가시키고/거나, 이식후 악성종양의 재발까지의 시간을 지연시키고/거나, 이식후 무재발 생존 시간을 증가시키고/거나, 이식후 장기간 생존을 증가시키기에 충분한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
조합 요법
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약상 허용되는 조성물)을 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 추가의 작용제는 일부 아데노신 A2a 및/또는 A2b 수용체 활성을 가질 수 있거나, 또는 대안적으로, 이들은 별개의 작용 메카니즘을 통해 기능할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 호전에 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있고, 여기서 약물의 조합은 함께 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다. 조합 요법은 상가적 또는 상승작용적 효과를 가질 수 있다. 이러한 다른 약물(들)은 이에 따라 통상적으로 사용되는 양으로, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 제약 조성물은 구체적 실시양태에서 이러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개별 용량으로 또는 단위 투여 형태로 함유할 수 있다. 그러나, 조합 요법은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 다른 약물이 상이한 또는 중첩 스케줄로 순차적으로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 더하여 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 이는 각각의 성분의 유효 용량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 특정한 실시양태에서 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 일반적으로 사용되어야 한다.
아데노신의 면역억제 역할을 고려하면, 본 발명에 따른 A2a 수용체 길항제, A2b 수용체 길항제, 및/또는 A2a/A2b 수용체 이중 길항제의 투여는 면역요법 예컨대 PD-1 길항제의 효능을 증진시킬 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-PD-1 항체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-PD-L1 항체이다.
상기 언급된 바와 같이, PD-1은 면역 조절 및 말초 관용의 유지에서 중요한 역할을 하는 것으로 인식된다. PD-1은 나이브 T-세포, B-세포 및 NKT-세포 상에서 중간 정도로 발현되고, 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T-세포 및 B-세포 수용체 신호전달에 의해 상향조절된다 (Sharpe et al., Nature Immunology (2007); 8:239-245).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생한 인간 암에서 발현된다. 예를 들어 난소암, 신암, 결장직장암, 췌장암, 및 간암의 대형 샘플 세트에서, 및 흑색종에서, PD-L1 발현은 후속 치료와 무관하게 불량한 예후와 상관되고 전체 생존을 감소시키는 것으로 제시되었다. (Dong et al., Nat Med. 8(8):793-800 (2002); Yang et al., Invest Ophthamol Vis Sci. 49: 2518-2525 (2008); Ghebeh et al., Neoplasia 8:190-198 (2006); Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-3365 (2007); Thompson et al., Cancer 5: 206-211 (2006)　; Nomi et al., Clin. Cancer Research 13:2151-2157 (2007); Ohigashi et al., Clin. Cancer Research 11: 2947-2953; Inman et al., Cancer 109: 1499-1505 (2007); Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121:2585-2590 (2007); Gao et al., Clin. Cancer Research 15: 971-979 (2009); Nakanishi J., Cancer Immunol Immunother. 56: 1173- 1182 (2007); 및 Hino et al., Cancer 00: 1-9 (2010)).
유사하게, 종양 침윤 림프구 상에서의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서 기능장애 T-세포를 나타내고 (Ghebeh et al., BMC Cancer. 2008 8:5714-15 (2008); 및 Ahmadzadeh et al., Blood 114: 1537-1544 (2009)) 신암에서 불량한 예후와 상관되는 것으로 (Thompson et al., Clinical Cancer Research 15: 1757-1761(2007)) 밝혀졌다. 따라서, PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T-세포와 상호작용하여 T-세포 활성화를 감쇠시키고 면역 감시를 피함으로써, 종양에 대한 손상된 면역 반응에 기여하는 것으로 제안되었다.
PD-1 축을 표적화하는 면역 체크포인트 요법은 다중 인간 암에서의 임상 반응에서 획기적인 개선을 가져왔다 (Brahmer, et al., N Engl J Med 2012, 366: 2455-65; Garon et al., N Engl J Med 2015, 372: 2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369: 134-44; Robert et al., Lancet 2014, 384: 1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 2521-32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 320-30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366: 2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32: 1020-30; 및 Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369: 122-33).
"PD-1 길항제"는 면역 세포 (T-세포, B-세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에 암 세포 상에서 발현된 PD-L1이 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 또한 면역-세포 발현된 PD-1에 암 세포 상에서 발현된 PD-L2가 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 개체가 치료되는 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 유전자좌 번호: NP 005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 유전자좌 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. PD-1 길항제의 예는 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck and Co., Inc.), 미국 뉴저지주 케닐워스)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "펨브롤리주맙" (이전에 MK-3475, SCH 900475 및 람브롤리주맙으로 공지되었고, 때때로 "펨브로"로 지칭됨)은 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖는 인간화 IgG4 mAb이다. PD-1 길항제의 추가의 예는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company), 미국 뉴저지주 프린스턴), 아테졸리주맙 (MPDL3280A; 테센트릭(TECENTRIQ)®, 제넨테크(Genentech), 미국 캘리포니아주 샌프란시스코), 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)®, 아스트라 제네카 파마슈티칼스, 엘피(Astra Zeneca Pharmaceuticals, LP), 델라웨어주 윌밍톤), 및 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®, 머크 카게아아(Merck KGaA), 독일 다름슈타트 및 화이자, 인크.(Pfizer, Inc.), 뉴욕주 뉴욕)을 포함한다.
인간 PD-1에 결합하고 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 모노클로날 항체 (mAb)의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, 및 US2011/0271358에 기재되어 있다.
인간 PD-L1에 결합하고 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 WO2013/019906의 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 융합 단백질은 인간 PD-1에 결합하는 PD-L2-FC 융합 단백질인 AMP-224 (또한 B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
따라서, 한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 PD-1 길항제는 공동으로 또는 순차적으로 투여된다.
이러한 실시양태에 따른 이러한 암의 구체적인 비제한적 예는 흑색종 (절제불가능한 또는 전이성 흑색종 포함), 두경부암 (재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC) 포함), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 투명 세포 신장암, 결장직장암, 유방암, 편평 세포 폐암, 기저 암종, 육종, 방광암, 자궁내막암, 췌장암, 간암, 위장암, 다발성 골수종, 신암, 중피종, 난소암, 항문암, 담도암, 식도암 및 타액선암을 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
펨브롤리주맙은 키트루다(KEYTRUDA)™에 대한 처방 정보 (머크 앤 캄파니, 인크., 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션; 2014년 최초 미국 승인, 2018년 11월에 업데이트됨)에 기재된 바와 같이, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자의 치료 및 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종을 갖는 특정 환자의 치료에 대해 미국 FDA에 의해 승인되었다. 또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 펨브롤리주맙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 호지킨 림프종, 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 암, 위암, 메르켈 세포 암종, 간세포성 암종, 식도암 및 자궁경부암으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아벨루맙이다.
또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 유방암, 위장암, 다발성 골수종, 간세포성암, 림프종, 신암, 중피종, 난소암, 식도암, 항문암, 담도암, 결장직장암, 자궁경부암, 갑상선암, 및 타액선암으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC)의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HNSCC를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 전형적 호지킨 림프종 (cHL)의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, cHL을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 요로상피 암종의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 요로상피 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 위암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 위암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 자궁경부암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 원발성 종격 대-B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 원발성 종격 대-B-세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, MSI-H 암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 비소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 비소세포 폐암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 간세포성 암종의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 간세포성 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 A2a 또는 A2b 수용체 억제제 이외의 적어도 1종의 면역조정제이다. 면역조정제의 비제한적 예는 CD40L, B7, B7RP1, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 4-IBB 리간드, 수지상 세포암 백신, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 항-IL-10 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제1 (IDO1) 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 방사선을 포함한다. 이러한 방사선은 국부 방사선 요법 및 전신 방사선 요법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 적어도 1종의 화학요법제이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는데 고려되는 화학요법제의 비제한적 예는 페메트렉세드, 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 우라실 머스타드; 아지리딘 예컨대 티오테파; 메탄술포네이트 에스테르 예컨대 부술판; 뉴클레오시드 유사체 (예를 들어, 겜시타빈); 니트로소 우레아 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 및 스트렙토조신; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 이리노테칸); 백금 착물 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생체환원성 알킬화제 예컨대 미토마이신, 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민); 안트라시클린-기반 요법 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신); DNA 가닥-파괴제 (예를 들어, 블레오마이신); 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 독소루비신, 에토포시드, 및 테니포시드); DNA 작은 홈 결합제 (예를 들어, 플리카미딘); 항대사물 (예를 들어, 폴레이트 길항제 예컨대 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트; 피리미딘 길항제 예컨대 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 및 플록수리딘; 퓨린 길항제 예컨대 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴; 아스파르기나제; 및 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 예컨대 히드록시우레아); 튜불린 상호작용제 (예를 들어, 빈크리스틴, 에스트라무스틴, 빈블라스틴, 도세탁솔, 에포틸론 유도체, 및 파클리탁셀); 호르몬제 (예를 들어, 에스트로겐; 결합형 에스트로겐; 에티닐 에스트라디올; 디에틸스틸베스테롤; 클로르트리아니센; 이데네스트롤; 프로게스틴 예컨대 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 및 메게스트롤; 및 안드로겐 예컨대 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 및 메틸테스토스테론); 부신 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 및 프레드니솔론); 황체형성 호르몬 방출제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 길항제 (예를 들어, 류프롤리드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트); 및 항호르몬 항원 (예를 들어, 타목시펜, 항안드로겐 작용제 예컨대 플루타미드; 및 항부신제 예컨대 미토탄 및 아미노글루테티미드)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 적어도 1종의 신호 전달 억제제 (STI)이다. 신호 전달 억제제의 비제한적 예는 BCR/ABL 키나제 억제제, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, HER-2/neu 수용체 억제제, 및 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 적어도 1종의 항감염제이다. 항감염제의 비제한적 예는 시토카인을 포함하며, 그의 비제한적 예는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 및 flt3 -리간드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 바이러스 감염 (예를 들어, 만성 바이러스 감염)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감염성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 백신과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 감염성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 백신은, 예를 들어 항-HTV 백신을 포함한 항바이러스 백신이다. 사용이 고려되는 다른 항바이러스제는 항-HIV, 항-HPV, 항 HCV, 항 HSV 작용제 등을 포함한다. 다른 실시양태에서, 백신은 결핵 또는 말라리아에 대해 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 백신은 종양 백신 (예를 들어, 흑색종에 대해 효과적인 백신)이고; 종양 백신은 과립구-대식세포 자극 인자 (GM-CSF)를 발현하도록 형질감염된 유전자 변형된 종양 세포 또는 유전자 변형된 세포주를 비롯한 유전자 변형된 종양 세포 또는 유전자 변형된 세포주를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 백신은 1개 이상의 면역원성 펩티드 및/또는 수지상 세포를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것에 의한 감염의 치료를 제공하며, 여기서 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 추가의 치료제 둘 다를 투여한 후에 관찰되는 감염의 증상은 어느 하나의 단독 투여 후에 관찰되는 감염의 동일한 증상에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 관찰되는 감염 증상은 바이러스 로드의 감소, CD4+ T 세포 수의 증가, 기회 감염의 감소, 생존 시간의 증가, 만성 감염의 근절, 또는 그의 조합일 수 있다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원의 텍스트, 반응식, 실시예, 구조 화학식 및 임의의 표에서 충족되지 않은 원자가는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 가정된다.
가변기가 본 발명의 임의의 모이어티 또는 임의의 화합물에서 1회 초과로 나타나는 경우에 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, N(R)2), 각 경우에서 그러한 가변기를 정의하는 모이어티의 선택은 국부 가변기 정의에서 달리 명시되지 않는 한 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "A2a 수용체 길항제" (동등하게, A2a 길항제) 및/또는 "A2b 수용체 길항제" (동등하게, A2b 길항제)는 본원에 기재된 절차에 따라 검정된 경우에, 각각 A2a 및/또는 A2b 수용체에 대해 약 1 μM 미만의 효력 (IC50)을 나타내는 화합물을 의미한다. 바람직한 화합물은 임의의 다른 아데노신 수용체 (예를 들어, A1 또는 A3)에 비해 A2a 수용체 및/또는 A2b 수용체를 길항작용하는 것에 대해 적어도 10-배의 선택성을 나타낸다.
본원에 기재된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 치료에서의 화합물의 사용은, 일반적으로 다른 부형제를 포함하는 제제의 성분으로서 존재하는 화합물의 양이, 용량 투여 사이의 시간 간격에 걸쳐 화합물의 적어도 1종의 제약 활성 형태의 적어도 치료 혈청 수준을 제공하고 유지하는 양의 분취량 및 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다.
조성물을 구성하는 성분의 수와 관련하여 사용된 어구 "적어도 1종", 예를 들어 "적어도 1종의 제약 부형제"는 명시된 군의 1종의 구성원이 조성물에 존재하고, 1종 초과가 추가적으로 존재할 수 있음을 의미한다. 조성물의 성분은 전형적으로 조성물에 첨가된 단리된 순수한 물질의 분취물이며, 여기서 조성물에 첨가된 단리된 물질의 순도 수준은 시약 유형에 대해 통상적으로 허용되는 순도 수준이다.
화합물 상의 치환기와 관련하여 사용되었는지 또는 제약 조성물의 성분과 관련하여 사용되었는지 관계없이, 어구 "하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일함을 의미한다.
"공동으로" 및 "동시에" 둘 다는 그의 의미상 (1) 시간상 동시 (예를 들어, 동일한 시간); 및 (2) 상이한 시간이지만 공통 치료 스케줄의 과정 내를 포함한다.
"연속적으로"는 하나가 다른 것에 이어지는 것을 의미한다.
"순차적으로"는 각각의 추가의 작용제의 투여 사이에 발생하는 효능 기간을 기다린 치료제의 일련의 투여를 지칭하며; 즉, 하나의 성분의 투여 후에, 다음 성분은 제1 성분 후 유효 기간 후에 투여되고; 유효 기간은 제1 성분의 투여로부터 이익을 실현하기 위해 주어진 시간의 양이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료 또는 억제하는데 효과적이고, 따라서 목적하는 치료, 호전, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물의 제공되는 양을 기재하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 임의로 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 암을 치료하는데 있어서, "유효량" (또는 "치료 유효량")은, 예를 들어 상태를 앓고 있는 환자의 약역학적 마커의 분석 또는 임상 평가에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 예를 들어 상태를 관리, 완화, 호전, 또는 치료하거나, 또는 상태에 기인한 1종 이상의 증상을 완화, 호전, 감소, 또는 근절시키고/거나 상태를 장기간 안정화하는데 적합한 반응을 비롯하여, 질환, 상태, 또는 장애를 앓고 있는 환자에서 치료 반응을 발생시키는 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 제공되는 양을 의미한다.
"환자" 및 "대상체"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 의미하고, 바람직하게는 인간이다.
"전구약물"은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 전구약물의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로의 전환과 같은, 예를 들어 혈액 중 가수분해에 의해, 생체내에서 모 화합물로 신속하게 변환되는 화합물을 의미한다. 철저한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이는 둘 다 본원에 참조로 포함되고; 본 발명의 범주는 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함한다.
용어 "치환된"은 모이어티 중 1개 이상이 치환기가 부가된 특정한 유형의 기질에 대한 치환기 (또는, 치환기의 목록이 구체적으로 열거되지 않은 경우 본 출원의 다른 곳에 명시된 치환기)로서 열거된 것을 의미하며, 단 이러한 치환은 기질에 제시된 결합 배위에서 원자에 대한 정상 원자가 규칙을 초과하지 않고, 궁극적으로 치환은 안정한 화합물을 제공하고, 즉 이러한 치환은 서로에 대해 같은자리 또는 이웃자리에 위치한 상호 반응성 치환기를 갖는 화합물을 제공하지 않고; 여기서 치환은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 제공한다.
모이어티에 의한 임의적인 치환이 기재된 경우에 (예를 들어, "임의로 치환된"), 상기 용어는 치환기가 존재하는 경우에, 명시된 기질에 대한 임의적인 치환기로서 나열된 열거된 (또는 디폴트) 모이어티 중 1개 이상이 디폴트 치환기에 의해 통상적으로 점유되는 결합 위치에서 기질 상에 존재할 수 있다는 것을 의미하며, 예를 들어 알킬 쇄 상의 수소 원자는 본원에 제시된 "치환된"의 정의에 따라 임의적인 치환기 중 1개에 의해 치환될 수 있다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸을 포함한다.
"할로알킬"은 알킬 상의 1개 이상의 수소 원자 (각각의 이용가능한 수소 기까지 포함)가 할로겐 원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 포함하는 것으로 의도된다. 클로로 (Cl) 및 플루오로 (F) 할로겐이 일반적으로 바람직하다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 아릴 기는, 동일하거나 상이할 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. "모노시클릭 아릴"은 페닐을 의미한다.
"헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 단독, 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (대안적으로 티오페닐로 지칭될 수 있음), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 피리디논 등을 지칭한다. 용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자이다. 모노시클릭 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴), 이미다졸릴, 및 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아지닐), 및 그의 옥시드를 포함한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 완전 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬은 본원에 기재된 시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭한다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 [1.1.1]-비시클로펜탄, 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬" (또는 "헤테로시클릴")은 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 단독, 또는 조합이다. 고리계에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클로알킬 기는 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클릴 고리 내의 임의의 -NH는 예컨대 예를 들어 -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로시클릴은 본원에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 따라서, 용어 "옥시드"는, 본원에 기재된 일반 구조에서 가변기의 정의에 나타나는 경우에, 상응하는 N-옥시드, S-옥시드, 또는 S,S-디옥시드를 지칭한다. "헤테로시클릴"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체한 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클릴은 고리 내에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 =O 기는 본원에서 "옥소"로 지칭될 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 피롤리디논 (또는 피롤리돈):
Figure pct00003
이다. 본원에 사용된 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 본원에 기재된 헤테로시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피페리딜, 옥세타닐, 피롤릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 베타 락탐, 감마 락탐, 델타 락탐, 베타 락톤, 감마 락톤, 델타 락톤 및 피롤리디논, 및 그의 옥시드를 포함한다. 저급 알킬-치환된 옥세타닐의 비제한적 예는 모이어티:
Figure pct00004
를 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 히드록실 기가 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에도 N 또는 S 기가 존재하지 않음을 주목한다.
Figure pct00005
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 존재하지 않는다.
결합으로서의 선
Figure pct00006
는 일반적으로, 예를 들어 (R)- 및 (S)-입체화학을 함유하는 가능한 이성질체의 혼합물, 또는 그 중 어느 하나를 나타낸다. 예를 들어:
Figure pct00007
는
Figure pct00008
둘 다를 함유함을 의미한다.
본원에 사용된 파상선
Figure pct00009
는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 고리계 내로 그려진 선, 예컨대, 예를 들어:
Figure pct00010
는 나타낸 선 (결합)이 치환가능한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
"옥소"는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, 또는 본원에 기재된 다른 고리, 예를 들어
Figure pct00011
내의 고리 탄소에 이중 결합된 산소 원자로서 정의된다.
관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단 단부에 모이어티가 도시되지 않은 특정한 원자로부터 그려진 결합은, 달리 언급되지 않는 한, 그 결합을 통해 원자에 결합된 메틸 기를 나타낸다. 예를 들어:
Figure pct00012
는
Figure pct00013
를 나타낸다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재할 수 있거나, 또는 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조 뿐만 아니라 물로부터의 제조를 기재한다. 수화물 (여기서 용매는 물 또는 수성계임) 등을 비롯한 용매화물 및 반용매화물의 유사한 제조가 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (예를 들어, 유기 용매, 수성 용매, 물 또는 그의 2종 이상의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 역용매의 존재 또는 부재 하에 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 수반한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 I.R. 분광분석법은 용매화물 (또는 물이 결정질 형태로 혼입된 경우에 수화물)로서 결정 중 용매 (물 포함)의 존재를 보여준다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 공정 또는 공정들로부터, 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
본 발명은 또한 상용 기술에 의해 수득된 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 그의 모든 이성질체 형태를 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 비롯한 2종 이상의 혼합물 둘 다로 포함한다.
유사한 방식으로, 달리 나타내지 않는 한, 호변이성질현상을 나타내는 화합물의 임의의 호변이성질체 형태의 구조적 표현을 제시하는 것은 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물, 그의 염, 및 그의 용매화물 및 전구약물이 상이한 호변이성질체 형태로 또는 이러한 형태 사이에서 평형으로 존재할 수 있는 경우에, 화합물의 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주에 포괄되고 그 내에 포함된다. 이러한 호변이성질체의 예는 케톤/엔올 호변이성질체 형태, 이민-엔아민 호변이성질체 형태, 및 예를 들어 하기 모이어티와 같은 헤테로방향족 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00014
.
본 발명의 화합물 (본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 전구약물 포함)의 모든 입체이성질체, 예컨대 본 발명의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것, 및 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에서도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체, 및 부분입체이성질체 형태를 포함한 것이 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없는 순수한 형태로 단리될 수 있거나, 또는 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 또는 라세미체로서 단리될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체, 입체이성질체 쌍 또는 군, 회전이성질체, 호변이성질체, 또는 라세미체의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물이 공지된 방법에 의해, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있는 경우에, 화합물의 단순한 구조 표현은 화합물의 모든 부분입체이성질체를 고려한다. 공지된 바와 같이, 거울상이성질체는 또한, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔의 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적으로 단리된 부분입체이성질체를 상응하는 정제된 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다.
용어가 본원에 사용됨에 따라, 본 발명의 화합물의 염은, 산성 염이 무기 및/또는 유기 산으로 형성되든지, 염기성 염이 무기 및/또는 유기 염기로 형성되든지, 쯔비터이온성 특징을 포함하는 염이 형성되든지, 예를 들어, 화합물이 염기성 모이어티, 예를 들어 비제한적으로 질소 원자, 예를 들어, 아민, 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예를 들어 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하든지에 관계 없이, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 염기성 (또는 산성) 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성은, 예를 들어 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 제약 제제를 제조하는데 사용하기에 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 염, 및 현재 관련 기술분야의 통상의 기술 내에서 형성될 수 있고, 이후에 제약 제제의 제조에 사용하기에 "일반적으로 안전한 것으로 인정되는" 것으로 분류되는 것 (본원에서 "제약상 허용되는 염"으로 지칭됨)을 포함한 모든 이용가능한 염을 고려한다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예는 아세테이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메틸 술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염기성 염의 예는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민에 의해 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐시클로헥실-아민, 콜린, 트로메타민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기성 질소-함유 기는 암모늄 이온으로 전환되거나, 또는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되고, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 범주의 목적상 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
"보호된" 것으로 불리는 화합물 내의 관능기는 보호된 화합물이 분자의 또 다른 영역을 변형시키는 것을 목표로 하는 특정한 반응 조건에 적용되는 경우에 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 기가 변형된 형태로 존재하는 것을 의미한다. 적합한 보호기는, 예를 들어 표준 교과서, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조하여 공지되어 있다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 화합물의 형태에서 통계적으로 유의한 백분율의 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되어 본 발명의 화합물에 존재하는 그러한 동위원소의 자연 발생 존재비를 변경시킨다는 사실을 제외하고는, 본원에 언급된 것과 구조적으로 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 우선적으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 아이오딘, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 비제한적으로: 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 다른 동위원소는 또한 공지된 수단에 의해 혼입될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H, 11C 및 14C로 표지된 것)은 다양한 공지된 기술을 사용하는 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 특히 유용한 것으로 인식된다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 자연적으로 풍부한 동위원소를 보다 무거운 동위원소로 치환하는 것, 예를 들어, 경수소를 중수소 (즉, 2H)로 치환하는 것은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해, 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환하는 것에 의해, 또는 이러한 "표지화" 반응을 위해 구체적으로 제조된 본 발명의 화합물에 대한 적절하게 제조된 전구체의 널리 공지된 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 본 발명에 포함된다.
용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 및 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께, 1종 또는 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예컨대 예를 들어 본 발명의 화합물 (임의로 본원에 기재된 바와 같은 추가의 작용제와 함께)로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 부형제는 그 자체로 활성 제약 효과를 발휘하지 않으면서 조성물을 특정한 투여 경로에 적합화하거나 또는 조성물의 투여 형태로의 가공을 보조하는 임의의 구성성분이다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 1종 또는 1종 초과의 제약 활성제를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다.
본 발명의 제약 제제는 본 발명의 1종 초과의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 예를 들어 2 또는 3종의 본 발명의 화합물의 조합물을 포함할 수 있으며, 각각은 제제에 목적하는 양의 화합물을 제약상 허용되는 순수한 형태로 첨가하는 것에 의해 이러한 조성물 중에 존재하는 것으로 인지될 것이다. 또한, 본 발명의 조성물을 제제화하는데 있어서, 조성물은 본 발명의 화합물 중 1종 이상에 더하여, 본원에 기재된 바와 같은, 또한 약리학적 활성을 갖는 1종 이상의 다른 작용제를 포함할 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명의 제제는 벌크 형태로 사용될 수 있지만, 대부분의 적용을 위해 본 발명의 제제는 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 혼입될 것이며, 각각의 투여 형태는 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 선택된 제제의 양을 포함하는 것으로 인지될 것이다. 적합한 투여 형태의 예는 (i) 경구 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 캡슐 내에 로딩되거나 정제로 압축되고, 그의 방출 특성을 변형시키는 1종 이상의 코팅, 예를 들어 지연 방출을 부여하는 코팅 또는 연장 방출 특성을 갖는 제제를 추가적으로 포함할 수 있는 액체, 겔, 분말, 고체 또는 반고체 제약 조성물; (ii) 근육내 투여 (IM)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 주사액 또는 현탁액, 및 연장 방출 특성을 갖는 데포를 형성하도록 적합화될 수 있는 투여 형태; (iii) 정맥내 투여 (IV)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 IV 용액 또는 염수 IV 백 내로 주사될 농축물로서의 용액 또는 현탁액; (iv) 구강의 조직을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 점막내 투여를 제공하는데 적합한 신속 용해 정제, 로젠지, 용액, 겔, 사쉐 또는 바늘 어레이; (v) 비강 또는 상기도강의 점막을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 코 또는 기도에서의 분산을 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼 제제; (vi) 경피 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 패치, 크림 또는 겔; (vii) 피내 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 미세바늘 어레이; 및 (viii) 직장 또는 질 점막을 통한 전달에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 좌제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하기 위해, 일반적으로 본 발명의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합될 것이다. 이들 부형제는 조성물에 취급 또는 가공을 보다 용이하게 하는 특성을 부여하거나 (예를 들어 정제화가 의도되는 분말화된 의약에서 윤활제 또는 압축 보조제), 또는 제제를 목적하는 투여 경로에 적합화하는 특성을 부여한다 (예를 들어 위장관으로부터의 흡수를 통한 경구 투여, 예를 들어 접착성 피부 "패치"를 통한 경피 또는 경점막 투여, 또는 협측 투여, 또는 주사, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 투여 경로를 위한 제제를 제공하는 부형제). 이들 부형제는 본원에서 집합적으로 "담체"로 지칭된다. 전형적으로 제제는 최대 약 95 퍼센트의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 보다 많은 양을 갖는 제제가 제조될 수 있다.
제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 다양한 투여 방식에 적합화될 수 있으며, 그의 예는, 예를 들어 정제화, 캡슐화, 또는 직접 투여에 사용될 수 있는 분말, 분산성 과립, 미니-정제, 비드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 액체 형태 제제는, 예를 들어 비경구 주사, 비강내 투여, 또는 일부 다른 점막으로의 투여를 위해 의도되는 제제의 제조에 사용될 수 있으나 이에 한정되지는 않는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 점막으로의 투여를 위해 제조된 제제는 또한 이러한 투여를 위해 이를 적합화하는 추가의 성분, 예를 들어 점도 개질제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 흡입을 통한 또는 비점막을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있고, 이는 제약상 허용되는 추진제, 예를 들어 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있다. 또한, 사용 직전에, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 현탁액 또는 용액으로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 고체 형태의 예는 동결 건조 제제 및 고체 흡수성 매질에 흡착된 액체 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 액체, 좌제, 크림, 발포체, 겔, 또는 신속 용해 고체 형태로부터 경피로 또는 경점막으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 임의의 것 중 경피 패치, 예를 들어 제약 활성 화합물을 포함하는 매트릭스 또는 제약 활성 화합물의 고체 또는 액체 형태를 포함하는 저장소를 포함하는 패치를 포함하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
상기 언급된 제약상 허용되는 담체 및 다양한 조성물의 제조 방법의 예는 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾아볼 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 목적하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여 요법의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 분할되어 하루 동안 여러 부분으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 아데노신 A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항작용은 이러한 요법을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 (본원에 기재됨)를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 제약 제제는 본 발명의 1종 초과의 화합물 또는 그의 염, 예를 들어 본 발명의 2 또는 3종의 화합물의 조합물, 또는 추가적으로 또는 대안적으로, 본원에 기재된 것과 같은 또 다른 치료 활성제를 포함할 수 있는 것으로 인지될 것이며, 각각은 제약상 허용되는 순수한 형태로 단리된 화합물 또는 그의 염 (또는 적용가능한 경우에 작용제)의 목적하는 양을 제제에 첨가하는 것에 의해 존재한다.
상기 언급된 바와 같이, A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항작용을 일으키기 위한 본 발명의 화합물의 투여는 바람직하게는 화합물을 투여 형태, 예를 들어 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 1, 2 또는 3종, 또는 1 또는 2종, 또는 1종, 및 통상적으로 1종의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 투여 형태 중 하나에 혼입된 제약 제제 내로 혼입시킴으로써 달성된다. 제약상 활성인 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 안전하고 효과적인 투여를 결정하는 방법은, 예를 들어 표준 문헌에 기재된 바와 같이, 예를 들어 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 또는 the Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 화합물은 1,000 mg 이하의 총 1일 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 1회 1일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 24시간 기간당 다중 용량, 예를 들어 1일에 2 내지 4회 용량으로 분할될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 본 발명의 화합물 (또는 화합물들)에 대한 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서 투여량은 1일에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있거나, 또는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 이용하는 치료 프로토콜이 환자의 필요에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 프로토콜의 변형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아닌 불연속적으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 투여되는 형태가 어떠한 것이든, 투여되는 투여 형태는 소정량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 함유할 것이며, 이는 적합한 기간, 예컨대 적어도 2시간, 보다 바람직하게는 적어도 4시간 또는 그 초과 동안 일부 형태의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 제공할 것이다. 일반적으로, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 제공하는 제약 조성물의 투여량은 치료가 투여되는 동안의 기간 전반에 걸쳐 연속적으로 최소의 치료상 유효한 혈청 수준을 충족시키거나 또는 이를 초과하는 혈청 수준을 제공하도록 시간상 이격될 수 있다. 인지될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 보다 긴 기간 동안 치료 혈청 수준을 제공하여 덜 빈번한 투여 간격을 필요로 할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 추가의 제약 활성 성분을 혼입할 수 있거나, 또는 치료를 제공하는 과정에서 추가적으로 필요하거나 요구될 수 있는 다른 제약 활성제와 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 인지될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 보다 긴 기간 동안 치료 혈청 수준을 제공하여 덜 빈번한 투여 간격을 필요로 할 것이다.
생물학적 검정
하기 표에 제시된 본 발명의 각각의 화합물에 대해 보고된 IC50 값을 하기 기재된 방법에 따라 측정하였다. 방법 (A)은 방사성리간드 결합을 사용하여 A2a 결합 친화도를 측정하는데 사용된 절차를 기재한다. 방법 (B)은 SPA 기술을 사용하여 A2a 결합 친화도를 측정하는데 사용된 절차를 기재한다. A2b 결합 친화도를 측정하는데 사용된 방법이 또한 하기에 기재된다. 표에서 각각의 화합물에 대해 보고된 A2a IC50 값을 결정하는데 사용된 방법이 보고된 값 다음에 표시된다. A2b 결합 친화도 검정을 사용하여 측정된 A2b IC50 값은 표에서 화합물 다음에 상응하는 A2a 값 아래에 제시된다. 별표 (*)는 IC50 값이 이용가능하지 않았음을 나타낸다.
A2a 수용체 친화도 결합 검정은 다양한 농도의 본 발명의 화합물의 존재 하에, 인간 A2a 아데노신 수용체를 재조합적으로 발현하는 HEK293 또는 CHO 세포로부터 제조된 막에 대한 A2a 아데노신 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 삼중수소화 리간드의 결합의 양을 측정하였다. 여과 결합 또는 균질 섬광 근접 검정 (SPA)을 사용하여 데이터를 생성하였다. 둘 다의 검정 포맷에서, 본 발명의 시험 화합물을 100% DMSO 중에 가용화시키고, 100% DMSO 중에 추가로 희석하여, 최종 검정 농도가 화합물 10 μM 또는 1% DMSO를 초과하지 않도록 전형적으로 반-로그 간격으로 10-포인트 적정을 생성하였다.
방법 (A): 방사성리간드 결합을 사용한 A2a 결합 친화도의 측정
148 μL (5 μg/mL) 막 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), Cat. No. RBHA2aM400UA) 및 2 μL의 시험될 본 발명의 화합물 (시험 화합물)을 96-웰 폴리프로필렌 검정 플레이트의 개별 웰로 옮기고, 실온에서 15 내지 30분 동안 인큐베이션하였다. [3H] SCH58261 ((7-(2-페닐에틸)-5-아미노-2-(2-푸릴)-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘))을 검정 완충제 (50 mM 트리스 pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.005% 트윈20) 중에 4 nM의 농도로 희석하고, 50 μL를 검정 플레이트의 각 웰로 옮겼다. 총 및 비-특이적 결합을 규정하기 위해, 각각 1% DMSO 및 1 μM ZM241385 (토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience), Cat. No. 1036)를 함유하는 웰을 또한 포함시켰다. 검정 플레이트를 실온에서 60분 동안 교반하면서 인큐베이션하였다. 필터메이트 하베스터(FilterMate Harvester)® (퍼킨 엘머)를 사용하여, 검정 플레이트의 내용물을 유니필터-96(UniFilter-96)® PEI 코팅된 플레이트 (퍼킨 엘머 Cat. No. 6005274 또는 6005277)를 통해 여과하였다. 검정 플레이트의 내용물을 5초 동안 흡인한 다음, 내용물을 빙냉 세척 완충제 (50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl)로 3회 세척하고 흡인하고, 진공 매니폴드로 플레이트를 30초 동안 건조되도록 함으로써 여과를 달성하였다. 필터 플레이트를 55℃에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션하고, 건조되도록 하였다. 필터 플레이트의 바닥을 백킹 테이프로 밀봉하였다. 40 μL 울티마 골드™ (퍼킨 엘머, Cat. No. 6013329)를 필터 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트의 상단을 탑실-A 플러스® 투명 플레이트 밀봉 (퍼킨 엘머, Cat. No. 6050185)으로 밀봉하였다. 플레이트를 적어도 20분 동안 인큐베이션한 다음, 각 웰에 남아있는 방사능의 양을 탑카운트(TopCount)® (퍼킨 엘머) 섬광 계수기를 사용하여 결정하였다. 총 및 비-특이적 결합에 대해 정규화한 후, 각각의 화합물 농도에서의 퍼센트 효과를 계산하였다. 레벤버그-마쿼트 알고리즘에 기초한 4-파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 퍼센트 효과 대 로그 화합물 농도의 플롯을 전자적으로 분석하여 IC50 값을 생성하였다.
방법 (B): SPA를 사용한 A2a 결합 친화도의 측정
SPA를 사용한 결합 친화도를 하기와 같이 수행하였다. 시험 화합물 (50 nL)을 에코(Echo)® 음향 액체 전달 (랩사이트(Labcyte))에 의해 384-웰 옵티플레이트(OptiPlate)™ 웰 (퍼킨 엘머)의 개별 웰에 분배하였다. 10 mM MgCl2가 보충된 DPBS 검정 완충제 (칼슘 및 마그네슘 무함유 둘베코 포스페이트 완충 염수, 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific), Cat. No. A1285601) 중의 1.25 nM [3H] SCH58261 ((7-(2-페닐에틸)-5-아미노-2-(2-푸릴)-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘)) 20　μL를 첨가하였다. A2a 수용체-발현 막을 20 μg/mL 아데노신 데아미나제 (로슈(Roche), Cat. No. 10 102 105 001)와 함께 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 수용체-발현 막을 밀 배아 응집소-코팅된 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (지이 헬스케어(GE Healthcare), Cat. No. RPNQ0023)와 1:1000 (w/w)의 비로 합하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 30 μL의 막/비드 혼합물 (각각 웰당 0.25 μg 및 25 μg)을 384-웰 옵티플레이트™ 웰에 첨가하였다. 총 및 비-특이적 결합을 규정하기 위해, 각각 1% DMSO 또는 1 μM CGS15943 (토크리스 바이오사이언스, Cat. No. 1699)을 함유하는 웰을 또한 실험에 포함시켰다. 플레이트를 교반하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 검정 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션하여 비드가 침강되도록 한 후, 탑카운트® (퍼킨 엘머) 섬광 계수기를 사용하여 데이터를 수집하였다. 총 및 비-특이적 결합에 대해 정규화한 후, 각각의 화합물 농도에서의 퍼센트 효과를 계산하였다. 레벤버그-마쿼트 알고리즘에 기초한 4-파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 퍼센트 효과 대 로그 화합물 농도의 플롯을 전자적으로 분석하여 IC50 값을 생성하였다.
A2b 결합 친화도의 측정
인간 A2b 아데노신 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 보고된 친화도를 방사성리간드 여과 결합 검정을 사용하여 실험적으로 결정하였다. 본 검정은 인간 A2b 아데노신 수용체를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포 (퍼킨 엘머, Cat. No. ES-013-C)로부터 제조된 막에 대한, 본 발명의 화합물의 존재 및 부재 하에서의, 삼중수소화된 상품 A2b 수용체 길항제의 결합의 양을 측정한다.
검정을 수행하기 위해, 시험될 본 발명의 화합물을 먼저 100% DMSO 중에 가용화시키고, 100% DMSO 중에 추가로 희석하여, 최종 검정 농도가 화합물 10 μM 또는 1% DMSO를 초과하지 않도록 전형적으로 반-로그 간격으로 10-포인트 적정을 생성하였다. 148 μL (135 μg/mL) 막 및 2 μL 시험 화합물을 96-웰 폴리프로필렌 검정 플레이트의 개별 웰로 옮기고, 실온에서 15 내지 30분 동안 교반하면서 인큐베이션하였다. 삼중수소화된 방사성리간드를 검정 완충제 (마그네슘 및 칼슘 무함유 포스페이트 완충 염수, pH 7.4; 지이 헬스케어 라이프 사이언시스, Cat. No. SH30256.01) 중에 14 nM의 농도로 희석한 다음, 용액 50 μL를 검정 플레이트의 각 웰로 옮겼다. 총 및 비-특이적 결합을 규정하기 위해, 각각 1% DMSO 및 20 μM N-에틸카르복스아미도아데노신 (토크리스 바이오사이언스, Cat. No. 1691)을 함유하는 웰을 또한 포함시켰다. 검정 플레이트의 웰을 실온에서 60분 동안 교반하면서 인큐베이션한 다음, 필터메이트 하베스터® (퍼킨 엘머) 또는 유사한 장비를 사용하여 유니필터-96® PEI 코팅된 플레이트 (퍼킨 엘머 Cat. No. 6005274 또는 6005277)를 통해 여과하였다. 검정 플레이트의 내용물을 5초 동안 흡인한 다음, 내용물을 빙냉 세척 완충제 (0.0025% Brij58로 보충된 검정 완충제)로 3회 세척하고 흡인하고, 진공 매니폴드로 플레이트를 30초 동안 건조되도록 함으로써 여과를 달성하였다. 필터 플레이트를 55℃에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션하고, 건조되도록 하였다. 이어서 필터 플레이트의 바닥을 백킹 테이프로 밀봉하였다. 40 μL 울티마 골드™ (퍼킨 엘머, Cat. No. 6013329)를 필터 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트의 상단을 탑실-A 플러스® 투명 플레이트 밀봉 (퍼킨 엘머, Cat. No. 6050185)으로 밀봉하였다. 이어서 플레이트를 적어도 20분 동안 인큐베이션한 다음, 각 웰에 남아있는 방사능의 양을 탑카운트® (퍼킨 엘머) 섬광 계수기를 사용하여 결정하였다. 총 및 비-특이적 결합에 대해 정규화한 후, 각각의 화합물 농도에서의 퍼센트 효과를 계산하였다. 레벤버그-마쿼트 알고리즘에 기초한 4-파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 퍼센트 효과 대 로그 화합물 농도의 플롯을 전자적으로 분석하여 IC50 값을 생성하였다.
제조 실시예
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 구체적 예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으나 상세하게 언급되지 않은 변형을 사용하는 것이 또한 가능하다. 본 발명에 청구된 화합물을 제조하기 위한 일반적 절차는 하기 반응식 및 설명을 검토함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되고 인지될 수 있다.
일반 반응식 1
Figure pct00015
유형 G1.9의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 1에 제시된 6-단계 절차를 통하는 것이며, 여기서 M은 보론산 또는 에스테르 또는 트리알킬스탄난이고, OR은 알콕시 기이고, R1, R2, 및 R3은 화학식 (IA) 또는 (IB)에 정의된 바와 같다. 에스테르 G1.1을 용매, 예컨대 MeOH 중에서 히드라진 수화물로 처리하여 중간체 히드라지드 G1.2를 형성할 수 있다. 제2 단계에서, 이어서 이들 히드라지드를 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 용매, 예컨대 디옥산 중에서 트리클로로피리미딘 G1.3과 합하여 커플링된 생성물 G1.4를 생성할 수 있다. 제3 단계에서, 2,4-디메톡시벤질 아민을 용매, 예컨대 디옥산 중에서 염기, 예컨대 DIPEA와 함께 첨가하여 모노-클로로 피리미딘 G1.5를 생성한다. 제4 단계에서, 피리미딘 G1.5를 BSA 중에서 가열하여 비시클릭 클로라이드 G1.6을 생성한다. 제5 단계에서, 비시클릭 클로라이드 G1.6을 산소제거된 조건 하에 적절한 팔라듐 촉매, 용매, 및 염기 (필요한 경우)의 존재 하에 커플링 파트너 G1.7과 합하여 유형 G1.8의 중간체를 형성할 수 있다. 염기, 예컨대 탄산세슘 및 인산삼칼륨, 촉매, 예컨대 XPhos Pd G2, Pd(PPh3)4, 및 (dppf)PdCl2-CH2Cl2, 및 용매, 예컨대 디옥산, DMF, THF, 및 물과 그의 조합을 사용할 수 있다. 제6 및 최종 단계에서, 유형 G1.8의 중간체를 60℃에서 가열하면서 용매의 부재 하에 TFA로 처리하여 유형 G1.9의 생성물을 수득할 수 있다. 유형 G1.9의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피, 정제용 역상 HPLC, 및/또는 키랄 SFC에 의해 정제할 수 있다.
일반 반응식 2
Figure pct00016
유형 G2.8의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 2에 제시된 5-단계 절차를 통하는 것이며, 여기서 M은 보론산 또는 에스테르 또는 트리알킬스탄난이고, R1, R2, 및 R3은 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의된 바와 같다. 제1 단계에서, Boc-보호된 히드라지드 G2.1을 용매, 예컨대 MeOH 중에서 HCl로 처리하여 중간체 히드라지드 G2.2를 형성한다. 제2 단계에서, 이어서 이들 히드라지드를 커플링 시약, 예컨대 T3P (프로판포스폰산 무수물)의 존재 하에 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 산 G2.3과 합하여 커플링된 생성물 G2.4를 생성할 수 있다. 제3 단계에서, 피리미딘 G2.4를 BSA 중에서 가열하여 비시클릭 클로라이드 G2.5를 생성한다. 제4 단계에서, 비시클릭 클로라이드 G2.5를 산소제거된 조건 하에 적절한 팔라듐 촉매, 및 용매, 및 염기 (필요한 경우)의 존재 하에 커플링 파트너 G2.6과 합하여 유형 G2.7의 중간체를 형성할 수 있다. 염기, 예컨대 탄산세슘 및 인산삼칼륨, 촉매, 예컨대 XPhos Pd G2 및 (dppf)PdCl2-CH2Cl2, 및 용매, 예컨대 디옥산, THF, 및 물과 그의 조합을 사용할 수 있다. 제5 및 최종 단계에서, 유형 G2.7의 중간체를 60℃에서 가열하면서 용매의 부재 하에 TFA로 처리하여 유형 G2.8의 생성물을 수득할 수 있다. 유형 G2.8의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피, 정제용 역상 HPLC, 및/또는 키랄 SFC에 의해 정제할 수 있다.
일반 반응식 3
Figure pct00017
유형 G3.5의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 3에 제시된 3-단계 절차를 통하는 것이며, 여기서 R2 및 R3은 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의된 바와 같고, R4는 헤테로아릴 기이고, R5는 H, F, F2 또는 CH3이다. 제1 단계에서, 보호된 시클릭 아민 G3.1은 산을 사용한 조심스럽게 제어된 처리를 통해 비보호된 아민 G3.2로 전환될 수 있다. 산, 예컨대 용매의 부재 하의 포름산 또는 MeOH 또는 DCM의 존재 하의 염산이 사용될 수 있다. 제2 단계에서, 유형 G3.2의 중간체는 아릴 브로마이드 G3.3과의 전이-금속 촉매된 C-N 커플링 반응을 통해 유형 G3.4의 중간체로 전환될 수 있다. 반응은 적절한 온도에서 팔라듐 촉매, 예컨대 t-BuXPhos Pd G3 또는 Pd2(dba)3, 리간드, 예컨대 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 염기, 예컨대 소듐 tert-부톡시드, 및 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산을 사용하여 산소제거된 조건 하에 수행된다. 제3 단계에서, 유형 G3.4의 중간체를 용매의 부재 하에 TFA로 처리한 다음, 50℃로 가열하여 유형 G3.5의 생성물을 수득할 수 있다. 유형 G3.5의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피, 정제용 역상 HPLC, 및/또는 키랄 SFC에 의해 정제할 수 있다.
일반 반응식 4
Figure pct00018
유형 G4.4의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 4에 요약된 2-단계 절차를 통하는 것이며, 여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의되어 있다. 아미노 헤테로사이클 G4.1을 주위 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 TFA의 존재 하의 아세토니트릴 중에서 브로민화제, 예컨대 NBS 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 존재 하에 브로민화된 중간체 G4.2로 전환시킬 수 있다. 제2 단계에서, 유형 G4.2의 중간체를 적절한 팔라듐 촉매, 염기, 및 용매의 존재 하에 산소제거된 조건 하에 보론산 또는 그의 각각의 에스테르 G4.3과 합하여, 적절한 온도에서 가열한 후 유형 G4.4의 생성물을 수득할 수 있다. 팔라듐 촉매, 예컨대 (dppf)PdCl2·CH2Cl2 및 Pd(PPh3)4, 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 탄산세슘, 및 용매, 예컨대 디옥산 또는 디옥산과 물의 혼합물이 사용될 수 있다. 생성물 G4.4를 실리카 겔 크로마토그래피, 정제용 역상 HPLC, 및/또는 키랄 SFC에 의해 정제할 수 있다.
일반 반응식 5
Figure pct00019
유형 G5.2의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 5에 요약된 1-단계 절차를 통하는 것이며, 여기서 W1 및 W2 중 1개는 질소이나 둘 다 질소는 아니고, 다른 것은 탄소이며, R2 및 R3은 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의되어 있다. 시클릭 케톤 G5.1을 적절한 온도에서 THF 중 메틸마그네슘 브로마이드를 사용한 처리를 통해 3급 알콜 G5.2로 전환시킨다. 유형 G5.2의 생성물을 정제용 역상 HPLC 및 키랄 SFC에 의해 정제할 수 있다.
실험
본원에 사용된 약어는 하기 의미를 갖는다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
일반적 실험 정보:
달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 자기적으로 교반하고, 불활성 분위기, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행하였다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 기재된 실험에서 사용된 디에틸 에테르는 피셔 ACS 인증된 물질이고, BHT로 안정화되었다.
달리 나타내지 않는 한, "농축된"은 회전 증발기 또는 진공 펌프를 사용하여 용액 또는 혼합물로부터 용매를 증발시키는 것을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 플래쉬 크로마토그래피는 칼럼으로서 상업적으로 입수가능한 카트리지를 사용하여 이스코(ISCO)®, 아날로직스(Analogix)®, 또는 바이오타지(Biotage)® 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 수행하였다. 칼럼은 통상적으로 고정상으로서 실리카 겔로 충전되었다. 역상 정제용 HPLC 조건 ("방법 A" 및 "방법 B")은 실험 섹션의 마지막에서 찾아볼 수 있다. 수용액을 진백(Genevac)® 증발기 상에서 농축시키거나 또는 동결건조시켰다.
달리 나타내지 않는 한, "탈기된"은 일반적으로 압력을 정규화하기 위해 유출구 니들을 사용하여 10 내지 15분 동안 용액을 통해 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 버블링함으로써, 산소가 제거된 용매를 지칭한다. 표시된 경우에, 탈기를 위한 "방법 C"는 용액을 초음파 조에 침지시킨 동안 용액을 통해 15분 동안 아르곤 버블링하는 것을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼 및 양성자-탈커플링 탄소 핵 자기 공명 (13C{1H} NMR) 스펙트럼은 주위 온도에서 400, 500, 또는 600 MHz 브루커 또는 배리안 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 모든 화학적 이동 (δ)은 백만분율 (ppm)로 보고하였다. 양성자 공명은 CDCl3, DMSO-d6, 및 MeOD-d4를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 NMR 용매 중 잔류 경수소를 참조하였다. 탄소 공명은 NMR 용매의 탄소 공명을 참조한다. 데이터는 하기와 같이 나타낸다: 화학적 이동, 다중도 (br = 넓음, br s = 넓은 단일선, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선), 헤르츠 (Hz) 단위의 커플링 상수 (J), 적분값.
중간체 A.3, 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 제조.
반응식 A
Figure pct00023
DMF (4.5 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (5.00 g, 34.0 mmol)의 혼합물을 탄산세슘 (16.6 g, 51.0 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸옥시란 (7.36 g, 102 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C7H12BrN2O [M+H]+ 219.0, 실측치 218.9, 220.9.
반응식 A와 유사한 절차를 사용하여, 일부 경우에 보다 높은 반응 온도를 사용하여, 상업용 브로모피라졸 및 에폭시드로부터 출발하여 표 1의 화합물을 제조하였다.
표 1. 반응식 A에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00024
중간체 B.4, 4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸의 제조.
반응식 B
Figure pct00025
단계 1 - 중간체 B.2, (1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸 메탄술포네이트의 합성
DCM (2 mL) 중 (1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메탄올 (200 mg, 1.074 mmol) 및 Et3N (0.210 mL, 1.50 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MsCl (0.211 mL, 2.71 mmol)로 처리하였다. 완결된 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 목적 층을 혼합물로부터 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸 메탄술포네이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
단계 2 - 중간체 B.3, 1-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올의 합성.
DMF (2 mL) 중 (1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (39.6 mg, 0.150 mmol), Cs2CO3 (133 mg, 0.408 mmol), 및 4-브로모-1H-피라졸 (20 mg, 0.136 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 목적 층을 혼합물로부터 EtOAc (3 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 정제용 TLC (실리카 겔, 용리: 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C8H12BrN2O [M+H]+ 231.0, 실측치 230.9, 232.9.
단계 3 - 중간체 B.4, 4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸의 제조.
p-TsOH (4.9 mg, 0.026 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (21.8 mg, 0.260 mmol)을 DCM (2 mL) 중 1-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올 (60 mg, 0.260 mmol)의 교반 용액에 첨가한 다음, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 목적 층을 혼합물로부터 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C13H20BrN2O2 [M+H]+ 315.1, 실측치 315.0, 317.0.
중간체 C.2, 4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸의 제조.
반응식 C
Figure pct00026
DMF (2 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (200 mg, 1.361 mmol)의 용액을 4-클로로테트라히드로-2H-피란 (656 mg, 5.44 mmol) 및 탄산칼륨 (564 mg, 4.08 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C8H12BrN2O [M+H+] 231.0, 실측치 231.0, 233.0.
중간체 D.4, 3-브로모-5-(3-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-아민의 제조.
반응식 D
Figure pct00027
단계 1 - 중간체 D.3, 5-(3-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-아민의 합성.
20 mL 바이오타지® 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-6-메틸피라진-2-아민 (1.00 g, 5.32 mmol), 탄산세슘 (1.73 g, 5.32 mmol), (3-플루오로페닐)보론산 (1.12 g, 7.98 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.434 g, 0.532 mmol)을 채우고, 바이알을 배기시키고 질소로 재충전하였다 (3x). 디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL)의 탈기된 [방법 C] 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, MP TMT 수지 (0.63 mmol/g, 3.17 g, 2.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트(Celite)™ (규조토)를 통해 여과하였다. 물 5 mL를 여과물에 첨가하고, DCM (3 x 25 mL)을 사용하여 혼합물로부터 목적 층을 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 5-(3-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-아민을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C11H11FN3 [M + H]+ 204.1, 실측치 204.1.
단계 2 - 중간체 D.4, 3-브로모-5-(3-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-아민의 제조.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-(3-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-아민 (1.00 g, 4.92 mmol)을 채웠다. DCM (49.2 mL)을 첨가하고, 이어서 NBS (1.05 g, 5.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 켄칭하고, 목적 층을 DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 3-브로모-5-(3-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C11H10BrFN3 [M + H]+ 282.0, 실측치 282.0, 284.0.
중간체 E.2, O-(메시틸술포닐)히드록실아민의 제조.
반응식 E
Figure pct00028
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 TFA (11.2 mL)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, tert-부틸 ((메시틸술포닐)옥시)-λ2-아잔카르복실레이트 (3.00 g, 9.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 물 (80 mL)로 켄칭하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 켄칭 동안 형성된 고체 침전물을 여과하고, 10 mL 물로 헹군 다음, 250 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DCM (40 mL)을 첨가하였다. MgSO4를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 반응식 F 및 G에 기재된 반응에 직접 사용하였다.
중간체 F.2, 1,2-디아미노-3,5-디브로모-6-메틸피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트의 제조.
반응식 F
Figure pct00029
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민 (1.27 g, 4.77 mmol)을 채웠다. 반응식 E의 절차로부터 새로이 제조한 DCM (50 mL) 중 O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (2.05 g, 9.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 동안 형성된 고체 침전물을 여과하고, 25 mL DCM으로 헹군 다음, 고진공 하에 2시간 동안 건조시켜, 1,2-디아미노-3,5-디브로모-6-메틸피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C5H7Br2N4 [M]+ 280.9, 실측치 281.0, 283.0, 285.0.
반응식 G
Figure pct00030
중간체 G.1을 또한 반응식 F에 제시된 방법에 따르되 D.4로부터 출발하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C11H11BrFN4 [M]+ 297.0, 실측치 297.0, 299.0.
중간체 H.4, 1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르브알데히드의 제조.
반응식 H
Figure pct00031
단계 1 - 중간체 H.3, 1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르보니트릴의 합성.
THF (15 mL) 중 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체 (110 mg, 0.300 mmol) 및 N-XantPhos (331 mg, 0.600 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 20분 동안 교반하였다. CPME (8 mL) 중 2-브로모-3-플루오로피리딘 (528 mg, 3.00 mmol) 및 시클로프로판카르보니트릴 (302 mg, 4.50 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 LiHMDS (THF 중 1 M, 6.00 mL, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 7.29 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.23 (m, 1 H), 1.84 - 1.78 (m, 2 H), 1.77 - 1.72 (m, 2 H).
단계 2 - 중간체 H.4, 1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르브알데히드의 제조.
THF (5 mL) 중 1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르보니트릴 (370 mg, 2.28 mmol)의 교반 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIBAL-H (톨루엔 중 1 M, 3.88 mL, 3.88 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 18℃로 천천히 가온하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 천천히 15분에 걸쳐 18℃로 가온하고, 1 N HCl (8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TBME (5 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(3-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르브알데히드를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C9H9FNO [M+H]+ 166.1, 실측치 166.0.
반응식 I
Figure pct00032
단계 1 - 중간체 I.2, 에틸 3,3-디메톡시시클로헥산카르복실레이트의 합성.
MeOH (100 mL) 중 에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (9.00 g, 52.9 mmol)의 용액을 트리메틸 오르토포르메이트 (28.0 g, 264 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (1.02 g, 5.29 mmol)로 15℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 3,3-디메톡시시클로헥산카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.48 (tt, J=3.6, 12.2 Hz, 1 H), 2.24 (br d, J=13.6 Hz, 2 H), 1.88 - 2.03 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 1.30 - 1.49 (m, 3 H), 1.19 - 1.25 (m, 3 H).
단계 2 - 중간체 I.3, (3,3-디메톡시시클로헥실)메탄올의 합성.
THF (100 mL) 중 에틸 3,3-디메톡시시클로헥산카르복실레이트 (8.00 g, 37.0 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (2.80 g, 74.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (3 mL) 및 15% 수성 NaOH (3 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3,3-디메톡시시클로헥실)메탄올을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 1.96 - 2.12 (m, 2 H), 1.63 - 1.79 (m, 3 H), 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 1 H), 0.86 - 1.07 (m, 2 H).
단계 3 - 중간체 I.4, 3,3-디메톡시시클로헥산-1-카르브알데히드의 제조.
DMP (11.7 g, 27.5 mmol)를 DCM (30 mL) 중 (3,3-디메톡시시클로헥실)메탄올 (2.42 g, 13.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액이 pH 7에 도달할 때까지 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 10-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 3,3-디메톡시시클로헥산카르브알데히드를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.20 - 2.33 (m, 1 H), 2.11 - 2.25 (m, 2 H), 1.75 - 1.97 (m, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 1 H), 0.96 - 1.13 (m, 1 H).
중간체 J.3, 에틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르복실레이트의 제조.
반응식 J
Figure pct00033
40 mL 바이알에 질소 (3x)를 재충전한 다음, 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (4.88 g, 31.1 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (0.642 mL, 6.21 mmol), 및 THF (6 mL)로 채웠다. 혼합물을 15분 동안 탈기하고, t-BuXPhos Pd G3 (1.48 g, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기한 다음, 소듐 tert-부톡시드 (1.19 g, 12.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기한 다음, 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 에틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C12H20N3O2 [M + H]+ 238.2, 실측치 238.1.
중간체 K.1, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르브알데히드의 제조.
반응식 K
Figure pct00034
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (2.02 g, 8.43 mmol)를 채웠다. DCM (42 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, DIBAL-H (톨루엔 중 1 M, 16.9 mL, 16.9 mmol)를 30분에 걸쳐, 시린지 펌프의 보조 하에, 첨가된 시약이 플라스크의 측면에 닿게 하면서 적가하였고, 반응 혼합물에 도달하기 전에 냉각되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각 동안, 반응물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하였고, 이것도 또한 플라스크의 측면을 따라 적가하였다. -78℃에서 10분 교반한 후, 포화 수성 타르타르산칼륨나트륨 (1 M, 20 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 25℃로 가온하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르브알데히드를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C10H16N3O [M + H]+ 194.1, 실측치 194.3.
중간체 L.1, 6,8-디브로모-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진의 제조.
반응식 L
Figure pct00035
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르브알데히드 (1.63 g, 8.43 mmol) 및 1,2-디아미노-3,5-디브로모-6-메틸피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (1.00 g, 2.07 mmol)를 채웠다. MeCN (21 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 공기의 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6,8-디브로모-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C15H18Br2N7 [M + H]+ 454.0, 실측치 454.2, 456.2, 458.1.
중간체 M.2, 에틸 (1S,2S)-2-(8-브로모-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 거울상이성질체의 제조.
반응식 M
Figure pct00036
20 mL 섬광 바이알에 1,2-디아미노-3-브로모-5-(3-플루오로페닐)-6-메틸피라진-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (70 mg, 0.141 mmol) 및 에틸 2-포르밀시클로프로판카르복실레이트 (100 mg, 0.704 mmol)를 채웠다. MeOH (1.4 mL)를 첨가하고, 이어서 2,6-루티딘 (33 μL, 0.281 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 공기 하에 5시간 동안 교반하였다. DCM (2 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 (1S,2S)-2-(8-브로모-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 그의 거울상이성질체를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C18H17BrFN4O2 [M + H]+ 419.0, 실측치 419.0, 421.0.
반응식 M에 따라, 피리미디늄 염 F.2 또는 G.1 및 상업적으로 입수가능한 알데히드 또는 중간체 I.4 및 J.1로부터 출발하여 표 2의 화합물을 제조하였다.
표 2. 반응식 M에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00037
중간체 N.2, 6-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조.
반응식 N
Figure pct00038
20 mL 섬광 바이알에 6,8-디브로모-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (433 mg, 0.951 mmol)을 채웠다. 디옥산 (9.5 mL) 및 Et3N (265 μL, 1.90 mmol)을 첨가하고, 이어서 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (214 μL, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C24H30BrN8O2 [M + H]+ 541.2, 실측치 541.3, 543.3.
반응식 N에 따라, 중간체 M.3, M.4, M.5, M.6, 또는 M.7로부터 출발하여 표 3의 화합물을 제조하였다.
표 3. 반응식 N에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00039
Figure pct00040
중간체 O.2, 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트의 제조.
반응식 O
Figure pct00041
톨루엔 (25 mL) 중 에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (2.00 g, 11.8 mmol)의 용액을 에탄-1,2-디올 (1.09 g, 17.7 mmol) 및 p-TsOH (0.112 g, 0.588 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.21-4.28 (m, 1 H), 4.10-4.17 (m, 1 H), 3.94-3.99 (m, 4 H), 2.56-2.71 (m, 1 H), 1.85-2.01 (m, 3 H), 1.78-1.85 (m, 1 H), 1.65-1.76 (m, 2 H), 1.54-1.57 (m, 2 H), 1.22-1.49 (m, 3 H).
중간체 P.6, tert-부틸 3-(7-클로로-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
반응식 P
Figure pct00042
단계 1 - 중간체 P.2, tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
EtOH (5.9 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (760 mg, 2.95 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (463 μL, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 85℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C11H22N3O3 [M + H]+ 244.2, 실측치 244.3.
단계 2 - 중간체 P.4, tert-부틸 3-(2-(2,6-디클로로-5-메틸피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
디옥산 (56 mL) 중 tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.98 g, 12.3 mmol) 및 2,4,6-트리클로로-5-메틸피리미딘 (2.20 g, 11.1 mmol)의 용액을 DIPEA (3.89 mL, 22.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물 (100 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(2,6-디클로로-5-메틸피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C16H24Cl2N5O3 [M + H]+ 404.1, 실측치 404.2.
단계 3 - 중간체 P.5, tert-부틸 3-(2-(6-클로로-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
디옥산 (89 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2,6-디클로로-5-메틸피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.60 g, 8.90 mmol)의 용액을 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (2.23 g, 13.4 mmol) 및 DIPEA (3.11 mL, 17.8 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(6-클로로-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C25H36ClN6O5 [M + H]+ 535.2, 실측치 535.4.
단계 4 - 중간체 P.6, tert-부틸 3-(7-클로로-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
tert-부틸 3-(2-(6-클로로-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 6.35 mmol)를 BSA (28.0 mL, 114 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(7-클로로-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C25H34ClN6O4 [M + H]+ 517.2, 실측치 517.4.
반응식 P 및 일반 반응식 1에 따라, 상업적으로 입수가능한 알킬 에스테르 또는 중간체 O.2, 및 2,4,6-트리클로로-6-메틸피리미딘으로부터 출발하여 표 4의 화합물을 제조하였다.
표 4. 일반 반응식 1 및 반응식 P에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00043
중간체 Q.7, tert-부틸 (S)-2-(7-클로로-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조.
반응식 Q
Figure pct00044
단계 1 - 중간체 Q.3, tert-부틸 2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)히드라진-1-카르복실레이트의 합성.
디옥산 (800 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (15 g, 82 mmol)의 교반 용액을 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (11.9 g, 90 mmol) 및 DIPEA (28.6 mL, 164 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc (200 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)히드라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C9H13Cl2N4O2 [M + H]+ 279.0, 실측치 279.1.
단계 2 - 중간체 Q.4, tert-부틸 2-(6-클로로-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)히드라진-1-카르복실레이트의 합성.
디옥산 (600 mL) 중 tert-부틸 2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)히드라진-1-카르복실레이트 (22 g, 79 mmol)의 용액을 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (19.8 g, 118 mmol) 및 DIPEA (27.5 mL, 158 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 DCM (300 mL) 중에 용해시키고, 물 (200 mL) 및 수성 HCl (1 N, 200 mL)로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(6-클로로-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)히드라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C18H25ClN5O4 [M + H]+ 410.2, 실측치 410.3.
단계 3 - 중간체 Q.5, 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-히드라지닐피리미딘-2-아민의 합성.
MeOH (200 mL) 중 tert-부틸 2-(6-클로로-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)히드라진-1-카르복실레이트 (10.0 g, 24.4 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4 M, 24.0 mL, 98.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O (150 mL) 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-히드라지닐피리미딘-2-아민을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C13H17ClN5O2 [M + H]+ 310.1, 실측치 310.0.
단계 4 - 중간체 Q.7, tert-부틸 (S)-2-(7-클로로-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조.
DCM (100 mL) 중 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-히드라지닐피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (3.50 g, 10.11 mmol), (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (2.8 g, 11.1 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (7.14 mL, 40.4 mmol)의 교반 용액을 T3P (EtOAc 중 50%, 12.9 g, 20.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하였다. 5분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 BSA (50 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (250 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 10-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(7-클로로-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C23H28ClF2N6O4 [M + H]+ 525.2, 실측치 525.1.
중간체 R.2, tert-부틸 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
반응식 R
Figure pct00045
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3-(7-클로로-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 1.93 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (1.04 g, 2.90 mmol)의 질소-폭기된 용액을 Pd(PPh3)4 (224 mg, 0.193 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)에 부었다. 목적 층을 혼합물로부터 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C28H36N7O5 [M + H]+ 550.3, 실측치 550.4.
일반 반응식 1 및 반응식 R에 따라, 촉매로서 XPhos Pd G2 및 용매로서 디옥산을 사용하는 약간 변형된 절차를 사용하여, 중간체 P.7, Q.7, N.2, N.3, N.4, P.8, N.7, P.9, 또는 P.10, 및 적절한 상업적 트리부틸스탄난 커플링 파트너로부터 출발하여 표 5의 화합물을 제조하였다.
표 5. 일반 반응식 1 및 반응식 R에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
중간체 S.2, 6-(2,5디플루오로페닐)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조.
반응식 S
Figure pct00049
2 mL 바이오타지® 마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민 (262 mg, 0.484 mmol), (2,5-디플루오로페닐)보론산 (115 mg, 0.726 mmol), 탄산세슘 (158 mg, 0.484 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (39.5 mg, 0.048 mmol)을 채우고, 바이알을 배기시키고 질소로 재충전하였다 (3x). 디옥산 (2.6 mL) 및 물 (0.65 mL)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (3 mL) 및 DCM (3 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트™ (규조토)를 통해 여과하고, 농축시켜 6-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C30H33F2N8O2 [M+H]+ 575.3, 실측치 575.2.
반응식 S와 유사한 절차를 사용하여, 중간체 P.6 또는 P.8 및 적절한 상업적 보론산으로부터 출발하여 표 6의 화합물을 제조하였다.
표 6. 일반 반응식 1 및 반응식 S에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00050
중간체 T.5, (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
반응식 T
Figure pct00051
단계 1 - 중간체 T.3, 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민의 합성
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (8.00 g, 49.1 mmol), 페닐보론산 (7.2 g, 58.9 mmol), Pd(PPh3)4 (2.8 g, 2.46 mmol), 탄산칼륨 (13.6 g, 98.2 mmol), H2O (10 mL) 및 디옥산 (50 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 물질을 물 (50 mL)로 처리한 다음, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리: 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C10H9ClN3 [M+H]+ 206, 실측치 206.
단계 2 - 중간체 T.4, (R)-tert-부틸 3-(2-(2-아미노-5-브로모-6-페닐피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민 (5.00 g, 24.4 mmol), (R)-tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.1 g, 29.3 mmol), HCl (디옥산 중 4 M, 6.00 mL, 24.0 mmol) 및 EtOH (50 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 물질을 물 (50 mL)로 처리하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 여과하고, 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-(2-(2-아미노-5-브로모-6-페닐피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C21H29N6O3 [M+H]+ 413, 실측치 413.
단계 3 - 중간체 T.5, (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
(R)-tert-부틸 3-(2-(2-아미노-5-브로모-6-페닐피리미딘-4-일)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.00 g, 19.4 mmol) 및 BSA (39.4 g, 194 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리: 33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C21H27N6O2 [M+H]+ 395, 실측치 395.
중간체 U.1, N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 U
Figure pct00052
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (465 mg, 0.846 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4 M, 1.06 mL, 4.23 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 부은 다음, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 A]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)으로 세척하고, 농축시켜 N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C23H28N7O3 [M + H]+ 450.2, 실측치 450.2.
일반 반응식 3 및 반응식 U에 따라, 용매로서 MeOH를 사용하는 약간 변형된 절차를 사용하여, 중간체 R.4, S.4, S.3, 또는 R.9로부터 출발하여 표 7의 화합물을 제조하였다.
표 7. 일반 반응식 3 및 반응식 U에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00053
Figure pct00054
중간체 V.1, N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일) -2-(피롤리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 V
Figure pct00055
tert-부틸 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.560 mmol)를 포름산 (4 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2시간 교반한 다음, 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 pH가 7-8로 조정될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 정제용 TLC (실리카 겔; 용리: DCM 중 9% MeOH)에 의해 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(피롤리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C22H26N7O3 [M+H]+ 436.2, 실측치 436.3.
중간체 W.1, (R)-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 W
Figure pct00056
TFA (2 mL) 및 DCM (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-8-(3,5-디클로로페닐)-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C16H19N6 [M+H]+ 295, 실측치 295.
반응식 X
Figure pct00057
중간체 X.1을 또한 반응식 W에 제시된 방법과 유사하게 하되 R.11로 출발하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C13H16N7O [M]+ 286.1, 실측치 286.1.
중간체 Y.3, (R,E)-tert-부틸 3-(8-브로모-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
반응식 Y
Figure pct00058
단계 1 - 중간체 Y.2, (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
MeCN (50 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 12.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.0 g, 7.0 mmol)을 MeCN (20 mL) 중에 용해시키고, 온도를 0℃로 유지시키면서 10분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리: 33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C21H26BrN6O2 [M+H]+ 473, 실측치 473, 475.
단계 2 - 중간체 Y.3, (R,E)-tert-부틸 3-(8-브로모-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
EtOH (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-8-브로모-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 8.5 mmol)의 용액을 25℃에서 교반하였다. DMF-DMA (2.0 g, 17.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (30 mL)로 처리하고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R,E)-tert-부틸 3-(8-브로모-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C24H31BrN7O2 [M+H]+ 528, 실측치 528, 530.
중간체 Z.1-1 및 Z.1-2, 3-(4-((R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올의 제조
반응식 Z
Figure pct00059
단계 1 - 중간체 Z.1, 3-(4-((R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올의 합성.
THF (2.2 mL) 중 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (100 mg, 0.222 mmol) 및 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (130 mg, 0.556 mmol)의 용액을 질소로 폭기하고, t-BuXPhos Pd G3 (53 mg, 0.067 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (64 mg, 0.667 mmol)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 탈기한 다음, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (25 mL)에 부은 다음, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100% [EtOAc 중 25% EtOH]/헥산)에 의해 정제하여 3-(4-((R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질) 아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C31H40N9O4 [M + H]+ 602.3, 실측치 602.4.
단계 2 - Z.1의 분해.
3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-1-메틸시클로헥산올의 부분입체이성질체의 혼합물을 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: AD-H, 250x21mm; 60% (1:1 MeOH/MeCN 중 0.2% DIPA)/CO2; 유량: 50 g/분; 210 nM; 제1 용리 피크 (Z.1-1); 제2 용리 피크 (Z.1-2)].
일반 반응식 3 및 반응식 Z에 따라, 중간체 U.5 또는 U.3 및 적절한 브로모피라졸로부터 출발하여 표 8의 화합물을 제조하였다. (상업적으로 입수가능한 브로모피라졸 또는 중간체 A.3이 브로모피라졸로서 사용되었음). 거울상이성질체를 키랄 SFC로 분리하였다. (SFC 조건은 하기 표에 제공됨.)
표 8. 일반 반응식 3 및 반응식 Z에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00060
Figure pct00061
중간체 Z.2-1/Z.2-2
1-(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 그의 거울상이성질체를 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [[칼럼: OD-H, 250x4.6mm; 35% MeOH/CO2 유량: 50 g/분; 칼럼 온도: 40℃; 210 nm; 제1 용리 피크 (Z.2-1); 제2 용리 피크 (Z.2-2)].
중간체 Z.3-1/Z.3-2
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-((3R,6S)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-일)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 및 그의 거울상이성질체를 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: AS-H, 250x6mm; 35% (i-PrOH/CO2 중 0.1% DIPA; 유량: 50 g/분; 칼럼 온도: 40℃; 210 nm; 제1 용리 피크 (Z.3-1); 제2 용리 피크 (Z.3-2)].
중간체 Z.4-1/Z.4-2
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-((3R,6S)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-일)-7-(3-플루오로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 및 그의 거울상이성질체를 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: OD-H, 250x21mm; 20% i-PrOH/CO2; 유량: 50 g/분; 칼럼 온도: 40℃; 210 nm; 제1 용리 피크 (Z.4-1); 제2 용리 피크 (Z.4-2)].
중간체 AA.2, 2-(6-브로모피리딘-3-일)프로판-2-올의 제조.
반응식 AA
Figure pct00062
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-브로모니코티네이트 (1.50 g, 6.94 mmol)를 채웠다. THF (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 5.10 mL, 15.3 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 25℃로 가온하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(6-브로모피리딘-3-일)프로판-2-올을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C8H11BrNO [M+H]+ 216.0, 실측치 216.1, 218.1.
중간체 AB.1, 5-(2-아지도프로판-2-일)-2-브로모피리딘의 제조.
반응식 AB
Figure pct00063
40 mL 섬광 바이알에 2-(6-브로모피리딘-3-일)프로판-2-올 (500 mg, 2.31 mmol) 및 인듐(III) 브로마이드 (1g, 2.82 mmol)를 채웠다. 이어서, DCE (23 mL)를 첨가하고, 이어서 트리메틸실릴 아지드 (1.54 mL, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CHCl3 중 25% i-PrOH (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(2-아지도프로판-2-일)-2-브로모피리딘을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C8H10BrN4 [M + H]+ 241.0, 실측치 241.1, 243.0.
중간체 AC.1, N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-아이오도시클로부틸)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 AC
Figure pct00064
1 L 플라스크에 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)시클로부탄-1-올 (12 g, 27.6 mmol), 트리페닐포스핀 (14.5 g, 55.1 mmol), 이미다졸 (3.75 g, 55.1 mmol) 및 DCE (410 mL)를 채웠다. 이어서, 아이오딘 (14.0 g, 55.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 (200 mL)으로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (200 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 150 mL)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 고체 물질을 환류 중인 아세톤 (300 mL)에 녹이고, 생성된 현탁액을 냉장고에 밤새 두었다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체 잔류물을 아세톤 (50 mL)으로 헹구었다. 이어서, 침전물을 건조시켜 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-아이오도시클로부틸)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C22H24IN6O3 [M + H]+ 547.1, 실측치 547.2.
중간체 AD.1, 2-((1,3-트랜스)-3-(5-(2-아지도프로판-2-일)피리딘-2-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 및 중간체 AD.2, 2-((1,3-시스)-3-(5-(2-아지도프로판-2-일)피리딘-2-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조
반응식 AD
Figure pct00065
20 mL 섬광 바이알에 Ni(피콜린이미드아미드)Cl2·4H2O (73 mg, 0.29 mmol), 5-(2-아지도프로판-2-일)-2-브로모피리딘 (353 mg, 1.46 mmol), N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-아이오도시클로부틸)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (400 mg, 0.73 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (68 mg, 0.18 mmol), 및 아연 (191 mg, 2.93 mmol)을 채웠다. 바이알을 배기시키고 질소로 재충전하였다 (3x). 이어서, DMA (6.1 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 완결된 후, DMA을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, 생성된 혼합물을 셀라이트™ (규조토)를 통해 DCM (2 x 10 mL)으로 헹구면서 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 이로서 2-((1,3-트랜스)-3-(5-(2-아지도프로판-2-일)피리딘-2-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (AD.1)을 제1 용리 피크로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C30H33N10O3 [M + H]+ 581.3, 실측치 581.3.
또한, 2-((1,3-시스)-3-(5-(2-아지도프로판-2-일)피리딘-2-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (AD.2)을 제2 용리 피크로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C30H33N10O3 [M + H]+ 581.3, 실측치 581.3.
반응식 AD에 따라, 중간체 AC.1 및 AA.2로부터 출발하여 표 9의 화합물을 제조하였다. AD.3 및 AD.4를 실리카 겔 크로마토그래피 대신 키랄 SFC에 의해 서로 분리하였다. (SFC 조건은 하기 표에 제공됨.)
표 9. 반응식 AD에 따라 제조된 중간체 화합물
Figure pct00066
중간체 AD.3/AD.4
2-(6-(3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)시클로부틸)피리딘-3-일)프로판-2-올 (시스 및 트랜스의 혼합물)을 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: OJ-H, 21x250mm; 35% (1:1 MeOH/MeCN 중 0.1% NH4OH)/CO2 유량: 70 mL/분; 220 nm; 제1 용리 피크 (AD.3); 제2 용리 피크 (AD.4)].
중간체 AE.1, 2-((1,3-트랜스)-3-(5-(2-아미노프로판-2-일)피리딘-2-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 AE
Figure pct00067
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-((1,3-트랜스)-3-(5-(2-아지도프로판-2-일)피리딘-2-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (AD.1, 80 mg, 0.138 mmol)을 채웠다. 이어서, MeOH (1.4 mL)를 첨가하고, 이어서 20% Pd(OH)2/C (9.7 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 신속하게 배기시키고 아르곤으로 재충전한 다음, 배기시키고 수소로 재충전하였다 (3x). 반응물을 수소 (15 psi)의 분위기 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 셀라이트™ (규조토)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2-((1,3-트랜스)-3-(5-(2-아미노프로판-2-일)피리딘-2-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C30H34N8O3 [M + H]+ 555.3, 실측치 555.3.
반응식 AF
Figure pct00068
중간체 AF.1을 반응식 AE에 제시된 방법에 따르되 AD.2로 출발하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C30H34N8O3 [M + H]+ 555.3, 실측치 555.3.
실시예 1.2, 2-((1S,2S 및 1R,2R)-2-(8-브로모-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)시클로프로필)프로판-2-올의 제조.
반응식 1
Figure pct00069
단계 1 - 중간체 1.1, 2-((1S,2S 및 1R,2R)-2-(8-브로모-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)시클로프로필)프로판-2-올의 합성.
20 mL 섬광 바이알에 중간체 M.2 (22 mg, 0.052 mmol) 및 THF (525 μL)를 채웠다. 생성된 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 다음, 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 44 μL, 0.131 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 15분에 걸쳐 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. DCM (1 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고, DCM (3 x 4 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-((1S,2S 및 1R,2R)-2-(8-브로모-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)시클로프로필)프로판-2-올을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C18H19BrFN4O [M + H]+ 405.1, 실측치 405.0, 407.0.
단계 2 - 실시예 1.2, 2-((1S,2S 및 1R,2R)-2-(8-브로모-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)시클로프로필)프로판-2-올의 제조.
2 mL 바이오타지® 마이크로웨이브 바이알에 2-((1S,2S 및 1R,2R)-2-(8-브로모-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)시클로프로필)프로판-2-올 (20 mg, 0.049 mmol)을 채웠다. i-PrOH (150 μL)를 첨가하고, 이어서 수산화암모늄 (250 μL, 1.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, DCM (2 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DMSO (2 mL)에 녹이고, 여과하고, 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 2-((1S,2S 및 1R,2R)-2-(8-브로모-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)시클로프로필)프로판-2-올 (실시예 1.2)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C18H21FN5O [M + H]+ 342.2, 실측치 342.1.
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ 7.56 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (td, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.35 (ddd, J = 9.0, 4.9, 4.9 Hz, 1 H), 1.71 (ddd, J = 9.1, 6.4, 4.7 Hz, 1 H), 1.30 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.30-1.26 (m, 1 H), 1.22 (ddd, J = 9.2, 4.6, 4.6 Hz, 1 H).
A2a IC50 23.3 nM (A), A2b IC50 202.3 nM.
실시예 2.1, (S)-2-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, TFA 염의 제조.
반응식 2
Figure pct00070
tert-부틸 (S)-2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.117 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 DMSO (3 mL)에 녹이고, 여과하고, 역상 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 (S)-2-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, TFA 염 (실시예 2.1)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C15H15F2N6 [M + H]+ 317,1, 실측치 317.0.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.12-8.13 (m, 2 H), 7.46-7.50 (m, 4 H), 5.42 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.95-4.91 (m, 2 H), 3.11-3.25 (m, 2 H).
A2a IC50 12.0 nM (A).
표 10은 상기 반응식 2 및 일반 반응식 1에 따라, 중간체 R.5, R.2, S.3, R.6, S.2, R.10, R.12, R.9, Z.1-1, Z.1-2, Z.2-1, Z.2-2, Z.3-1, Z.3-2, Z.4-1, Z.4-2, AD.3, AD.4, AE.1, 또는 AF.1을 사용하여 제조된 본 발명의 실시예 화합물을 제시한다. 화합물은 일반적으로 실리카 겔 크로마토그래피, 역상 정제용 HPLC, 및 SFC에 의해 정제하였다. 사용된 SFC 조건은 표 다음에 제시한다. 별표 (*)는 표시된 데이터가 이용가능하지 않음을 나타낸다. 실시예 2.5-1, 2.5-2, 및 2.6의 경우, 절대 입체화학은 거울상이성질체의 상대 효력 및 공지된 절대 입체화학 유사체와의 비교에 기초하여 추론하였다. 실시예 2.12 내지 2.17의 경우, 절대 입체화학은 거울상이성질체의 상대 효력 및 진동 원편광 이색성을 통한 유사 분자의 절대 입체화학 결정에 기초하여 추론하였다.
표 10
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 2.5-1/2.5-2
5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-6-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: CC4, 21x250mm; 40% (MeOH 중 0.1% NH4OH)/CO2; 유량: 70 mL/분; 220 nm; 제1 용리 피크 (실시예 2.5-1); 제2 용리 피크 (실시예 2.5-2)].
실시예 2.6
라세미 6-(2,5-디플루오로페닐)-5-메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: CC4, 21x250mm; 25% (MeOH 중 0.1% NH4OH)/CO2; 유량: 70 mL/분; 220 nm; 제1 용리 피크 (실시예 2.6); 제2 용리 피크 (실시예 2.6의 거울상이성질체)].
실시예 3.3, (R)-2-(1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 3
Figure pct00076
단계 1 - 중간체 3.2, (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(1-(1-에틸-1H 피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 합성.
THF (2 mL) 중 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (85 mg, 0.189 mmol), 4-브로모-1-에틸-1H-피라졸 (83 mg, 0.473 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (55 mg, 0.567 mmol)의 용액을 t-BuXPhos Pd G3 (45 mg, 0.057 mmol)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 탈기한 다음, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (25 mL)에 부은 다음, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(1-(1-에틸-1H 피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C28H34N9O3 [M + H]+ 544.3, 실측치 544.3.
단계 2 - 실시예 3.3, (R)-2-(1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (100 mg, 0.184 mmol)을 TFA (1 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 A]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)으로 처리하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한 다음, 농축시켰다. 이로서 (R)-2-(1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (실시예 3.3)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C19H24N9O [M + H]+ 394.2, 실측치 394.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.19 (br, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 3.70 (d, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 2.99 (t, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H), 2.95-2.79 (m, 3 H), 1.41 (t, 3 H), 1.27 (m, 1 H).
A2a IC50 0.9 nM (A), A2b IC50 155.4 nM.
표 11은 상기 반응식 3 및 일반 반응식 3에 따라, 시클릭 아민 중간체 U.1, U.4, 또는 V.1 및 커플링 파트너로서 적절한 브로모헤테로아릴을 사용하여 제조된 본 발명의 실시예 화합물을 제시한다. (중간체 C.2, A.3, B.4, A.4, A.5, 또는 A.6을 커플링 파트너로서 사용하거나 또는 적절한 커플링 파트너가 상업적으로 공급됨.) 화합물은 일반적으로 실리카 겔 크로마토그래피, 역상 정제용 HPLC, 및 SFC에 의해 정제하였다. 이성질체를 SFC에 의해 분리한 경우, 조건을 하기 표에 제공한다.
표 11
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 3.15-1/3.15-2
라세미 1-(4-(3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: 키랄셀 OJ, 3100x4.6mm; 구배 용리: 4.5분 내 5-40% (MeOH 중 0.05% Et2NH)/CO2, 이어서 1분 동안 5% (MeOH 중 0.05% Et2NH)/CO2; 유량: 2.8 mL/분; 칼럼 온도: 40℃; 220 nm; 제1 용리 피크 (실시예 3.15-1); 제2 용리 피크 (실시예 3.15-2)].
실시예 4.3, (S)-(2-(5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)(시클로프로필)메타논의 제조.
반응식 4
Figure pct00081
단계 1- 중간체 4.2, (S)-시클로프로필(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논의 합성.
디옥산 (3 mL) 중 (S)-2-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (120 mg, 0.257 mmol)을 함유하는 반응 바이알을 Et3N (54 μL, 0.386 mmol)에 이어서 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (28 μL, 0.309 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 마개를 막고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리: 3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-시클로프로필(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C28H29F2N6O3 [M + H]+ 535.2, 실측치 535.4.
단계 2- 실시예 4.3, (S)-(2-(5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)(시클로프로필)메타논의 제조.
TFA (3 mL) 중 (S)-시클로프로필(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논 (125 mg, 0.234 mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리: 4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-(2-(5-아미노-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (실시예 4.3)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C19H19F2N6O [M + H]+ 385.2, 실측치 385.3.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) (2종의 회전이성질체) δ 7.94-7.99 (m, 2 H), 7.44-7.51 (m, 3 H), 7.35-7.39 (s, 1 H), 6.10, 6.17 (b, 2 H), 5.58-5.67 (m, 1 H), 3.79-4.37 (m, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 2.75-3.09 (m, 2 H), 1.59-1.64 (m, 1 H), 0.90-1.08 (m, 2 H), 0.58-0.99 (m, 2 H).
A2a IC50 14.9 nM (A).
실시예 5.5, (R)-8-시클로프로필-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 5
Figure pct00082
단계 1 - 중간체 5.1, (R,E)-tert-부틸 3-(8-시클로프로필-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 유입구 어댑터를 장착하고, (R,E)-tert-부틸 3-(8-브로모-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (528 mg, 1.0 mmol), 시클로프로필 보론산 (129 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol), H2O (1 mL) 및 디옥산 (5 mL)을 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R,E)-tert-부틸 3-(8-시클로프로필-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C27H36N7O2 [M + H]+ 490, 실측치 490.
단계 2 - 중간체 5.3, (R)-8-시클로프로필-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 합성.
(R,E)-tert-부틸 3-(8-시클로프로필-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (489 mg, 1.0 mmol), TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 7 초과의 pH가 달성될 때까지 포화 수성 NaHCO3을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-8-시클로프로필-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C19H23N6 [M + H]+ 335, 실측치 335.
단계 3 - 실시예 5.5, (R)-8-시클로프로필-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
(R)-8-시클로프로필-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (100 mg, 0.3 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (208 mg, 0.9 mmol), 탄산칼륨 (62 mg, 0.45 mmol), 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 (R)-8-시클로프로필-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (실시예 5.5)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C27H36N7O2 [M + H]+ 490, 실측치 490.
MS (ESI) m/z 계산치 C21H24F3N6 [M + H]+ 417, 실측치 417.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, 2 H), 7.48-7.42 (m, 3 H), 6.36 (s, 2 H), 3.32-3.21 (m, 2 H), 3.11-2.99 (m, 3 H), 2.77 (t, 1 H), 2.52-2.46 (m, 1 H), 2.19-2.15 (m, 1 H), 2.00-1.96 (m, 1 H), 1.81-1.63 (m, 3 H), 1.00-0.96 (m, 2 H), 0.88-0.81 (m, 2 H).
A2a IC50 81.7 nM (B).
실시예 6.5, (R)-2-(5-아미노-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)프로판-2-올의 제조.
반응식 6
Figure pct00083
단계 1 - 중간체 6.1, (R,E)-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트의 합성
MeOH (30 mL) 중 (R,E)-tert-부틸 3-(8-브로모-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (528 mg, 1.00 mmol)의 용액을 Et3N (0.78 mL, 5.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 atm의 CO 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 직접 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 (R,E)-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C26H34N7O4 [M+H+] 508, 실측치 508.
단계 2 - 중간체 6.2, (R,E)-메틸 5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트의 합성.
DCM (5 mL) 중 (R,E)-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트 (507 mg, 1.00 mmol) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 7 초과의 pH가 달성될 때까지 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R,E)-메틸 5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C21H26N7O2 [M+H+] 408, 실측치 408.
단계 3 - 중간체 6.3, (R,E)-메틸 5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트의 합성.
(R,E)-메틸 5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트 (815 mg, 2.00 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.39 g, 6.00 mmol), 탄산칼륨 (414 mg, 3.00 mmol), 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 (R,E)-메틸 5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C23H27F3N7O2 [M+H+] 490, 실측치 490.
단계 4 - 중간체 6.4, ((R,E)-N'-(8-(2-히드록시프로판-2-일)-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드의 합성.
THF (5 mL) 중 (R,E)-메틸 5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트 (489 mg, 1.00 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 3.00 mL, 3.00 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 MeOH (10mL)로 희석하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 (R,E)-N'-(8-(2-히드록시프로판-2-일)-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C24H31F3N7O [M+H+] 490, 실측치 489.
단계 5 - 실시예 6.5, (R)-2-(5-아미노-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)프로판-2-올의 제조.
(R,E)-N'-(8-(2-히드록시프로판-2-일)-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (50 mg, 0.10 mmol), NH4OH (1 mL) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 (R)-2-(5-아미노-7-페닐-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)프로판-2-올 (실시예 6.5)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C21H26F3N6O [M+H+] 435, 실측치 435.
A2a IC50 1028 nM (B).
실시예 7.3, (R)-7-페닐-8-(프로프-1-엔-2-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 7
Figure pct00084
단계 1 - 중간체 6.1, (R,E)-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트의 합성
MeOH (30 mL) 중 (R,E)-tert-부틸 3-(8-브로모-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (528 mg, 1.00 mmol)의 용액을 Et3N (0.78 mL, 5.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 atm의 CO 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 (R,E)-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C26H34N7O4 [M+H+] 508, 실측치 508.
단계 2 - 중간체 7.1, (R,E)-tert-부틸 3-(5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (5 mL) 중 (R,E)-메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-카르복실레이트 (507 mg, 1.00 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 1.50 mL, 1.50 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 희석하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 (R,E)-tert-부틸 3-(5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C27H38N7O3 [M+H+] 508, 실측치 508.
단계 3 - 중간체 7.2, (R)-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-8-(프로프-1-엔-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 합성.
(R,E)-tert-부틸 3-(5-((디메틸아미노)메틸렌아미노)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-7-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (507 mg, 1.00 mmol), TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 7 초과의 pH가 달성될 때까지 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-8-(프로프-1-엔-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C19H23N6 [M+H+] 335, 실측치 335.
단계 4 - 실시예 7.3, (R)-7-페닐-8-(프로프-1-엔-2-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
(R)-7-페닐-2-(피페리딘-3-일)-8-(프로프-1-엔-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (20 mg, 0.06 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (42 mg, 0.180 mmol), 탄산칼륨 (13 mg, 0.09 mmol), 및 DMF (2 mL)의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 (R)-7-페닐-8-(프로프-1-엔-2-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (실시예 7.3)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C21H24F3N6 [M+H+] 417, 실측치 417.
A2a IC50 65.8 nM (B).
실시예 8.2-1, 8.2-2, 8.3-1, 8.3-2, (1-R 또는 S,3-R 또는 S)-3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-1-메틸시클로헥산-1-올의 제조.
반응식 8
Figure pct00085
단계 1- 중간체 8.1, 3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)시클로헥사논의 합성.
DCM (3 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(1,4-디옥사스피로 [4.5]데칸-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (265 mg, 0.523 mmol)의 교반 용액을 TFA (3.00 mL, 38.9 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일) 시클로헥사논을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C15H17N6O2 [M+H]+ 313.1, 실측치 313.2.
단계 2- 중간체 8.2 & 8.3, 라세미 3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-1-메틸시클로헥산올 및 라세미 부분입체이성질체의 합성.
THF (5 mL) 중 3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)시클로헥사논 (120 mg, 0.384 mmol)의 교반 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 1.00 mL, 3.00 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하여 3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-1-메틸시클로헥산올의 2종의 부분입체이성질체 (8.2 및 8.3)를 비지정 상대 입체화학으로 수득하였다.
8.2: MS (ESI) m/z 계산치 C16H20N6O2 [M+H]+ 329.2, 실측치 329.2.
8.3: MS (ESI) m/z 계산치 C16H21N6O2 [M+H]+ 329.2, 실측치 329.2.
단계 3 - 8.2의 분해.
라세미 3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-1-메틸시클로헥산올을 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: 페노메넥스-셀룰로스-2, 250x30mm (5μm), 구배 용리: 5.5분 내 5-40% (i-PrOH 중 0.1% 에탄올아민)/CO2 및 3분 동안 40% (i-PrOH 중 0.1% 에탄올아민)/CO2 유지, 이어서 1.5분 동안 5% (i-PrOH 중 0.1% 에탄올아민)/CO2; 유량: 70 mL/분, 칼럼 온도: 40℃, 220 nM; 제1 용리 피크 (실시예 8.2-1); 제2 용리 피크 (실시예 8.2-2)].
실시예 8.2-1
MS (ESI) m/z 계산치 C16H21N6O2 [M+H]+ 329.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.92 (br s, 2 H), 3.22-3.34 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 1.97-2.12 (m, 3 H), 1.87-1.95 (m, 1 H), 1.75-1.82 (m, 1 H), 1.67 (br dd, J=4.2, 8.55 Hz, 3 H), 1.35 (s, 3 H).
A2a IC50 30.6 nM (A), A2b IC50 5554 nM.
실시예 8.2-2
MS (ESI) m/z 계산치 C16H21N6O2 [M+H]+ 329.2, 실측치 329.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.91 (br s, 2 H), 3.23-3.35 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 1.97-2.13 (m, 3 H), 1.91 (br dd, J=3.8, 7.67 Hz, 1 H), 1.71-1.84 (m, 2 H), 1.67-1.71 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H).
A2a IC50 227.0 nM (A), A2b IC50 7310 nM.
단계 4 - 8.3의 분해.
라세미 3-(5-아미노-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)-1-메틸시클로헥산올을 키랄-정제용 SFC에 의해 정제하였다 [칼럼: 페노메넥스-아밀로스-1, 250x30mm (5μm), 구배 용리: 5분 내 5-40% (EtOH 중 0.1% 암모니아)/CO2 및 2.5분 동안 40% (EtOH 중 0.1% 암모니아)/CO2 유지, 이어서 2.5분 동안 5% (EtOH 중 0.1% 암모니아)/CO2; 유량: 50 mL/분, 칼럼 온도: 35℃, 220 nM; 제1 용리 피크 (실시예 8.3-1); RT2: 제2 용리 피크 (실시예 8.3-2)].
실시예 8.3-1
MS (ESI) m/z 계산치 C16H21N6O2 [M+H]+ 329.2, 실측치 329.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.91 (br s, 2 H), 3.40 (tt, J=3.6, 12.51 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.14-2.21 (m, 1 H), 2.09 (br d, J=13.8 Hz, 1 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 1.72-1.78 (m, 2 H), 1.58 (dd, J=3.4, 12.74 Hz, 1 H), 1.44-1.52 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H).
A2a IC50 7.9 nM (A), A2b IC50 5556 nM.
실시예 8.3-2
MS (ESI) m/z 계산치 C16H21N6O2 [M+H]+ 329.2, 실측치 329.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.98 (br s, 2 H), 3.40 (tt, J = 3.6, 12.44 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.06-2.21 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 1.43-1.65 (m, 4 H), 1.32 (s, 3 H).
A2a IC50 0.9 nM (A), A2b IC50 64.5 nM.
표 12는 상기 반응식 8 및 일반 반응식 5에 따라, 중간체 R.7, R.8, N.5, 또는 N.6을 사용하여 제조된 본 발명의 실시예 화합물을 제시한다. 화합물은 일반적으로 실리카 겔 크로마토그래피, 역상 정제용 HPLC 및 SFC에 의해 정제하였다. 이성질체를 SFC에 의해 분리한 경우, SFC 조건을 하기 표에 제공한다.
표 12
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 8.10-1/8.10-2
라세미 3-(8-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-1-메틸시클로헥산-1-올을 키랄-정제용 SFC에 의해 분해하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 250x30mm; 구배 용리: 5분 내 5-40% (i-PrOH 중 0.1% 암모니아)/CO2 및 2.5분 동안 40% (i-PrOH 중 0.1% 암모니아)/CO2 유지, 이어서 2.5분 동안 5% (i-PrOH 중 암모니아)/CO2; 유량: 50 mL/분; 220 nm; 제1 용리 피크 (실시예 8.10-1); 제2 용리 피크 (실시예 8.10-2)].
실시예 8.11-1/8.11-2
라세미 3-(8-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-1-메틸시클로헥산-1-올을 키랄-정제용 SFC에 의해 분해하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 250x30mm; 구배 용리: 5분 내 5-40% (i-PrOH 중 0.1% 암모니아)/CO2 및 2.5분 동안 40% (i-PrOH 중 0.1% 암모니아)/CO2 유지, 이어서 2.5분 동안 5% (i-PrOH 중 암모니아)/CO2; 유량: 50 mL/분; 220 nm; RT1: 5.5분 (실시예 8.11-1); RT2: 6.0분 (실시예 8.11-2)].
실시예 9.1, (R 및 S)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(피롤리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, TFA 염의 제조.
반응식 9
Figure pct00089
8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(피롤리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (50 mg, 0.175 mmol)을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 탄산칼륨 (73 mg, 0.526 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트 (163 mg, 0.701 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 HPLC [방법 A]에 의해 정제하여 (R 및 S)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, TFA 염 (실시예 9.1)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C15H17F3N7O [M+H+] 368.1, 실측치 368.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.09 (br s, 2 H), 3.95 - 3.86 (m, 1 H), 3.72 (t, J=9.16 Hz, 1 H), 3.60 - 3.48 (m, 2 H), 3.45 - 3.38 (m, 2 H), 3.20 - 3.13 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.59 - 2.51 (m, 1 H), 2.45 - 2.37 (m, 1 H).
A2a IC50 32.3 nM (A), A2b IC50 618.0 nM.
표 13은 반응식 9에 따라, 아이오딘화나트륨의 존재 하에 중간체 W.1 및 2,2-디플루오로브로모에탄을 사용하여 제조된 본 발명의 실시예 화합물을 제시한다. 별표 (*)는 A2b 데이터가 이용가능하지 않음을 나타낸다.
표 13
Figure pct00090
실시예 10.6, 2-((1,3-트랜스)-3-(6-(2-아미노프로판-2-일)피리딘-3-일)시클로부틸)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
반응식 10
Figure pct00091
단계 1- 중간체 10.3, 5-((1,3-트랜스)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)시클로부틸)피콜리노니트릴의 합성.
30 mL 섬광 바이알에 5-브로모피콜리노니트릴 (214 mg, 1.17 mmol), N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-아이오도시클로부틸)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (400 mg, 0.73 mmol), 피리딘-2,6-비스(카르복스이미드아미드)·2HCl (68 mg, 0.29 mmol), 니켈(II) 아이오다이드 (92 mg, 0.29 mmol) 및 아연 (191 mg, 2.93 mmol)을 채웠다. 바이알을 배기시키고 질소로 재충전하였다 (3x). DMA (7 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, DCM (20 mL)으로 헹구면서 셀라이트™ (규조토)를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켜 DCM 및 DMA를 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리: 0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 이로서 5-((1,3-트랜스)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)시클로부틸)피콜리노니트릴 (10.3)을 제1 용리 피크로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C28H27N8O3 [M + H]+ 523.2, 실측치 523.2.
또한, 5-((1,3-시스)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)시클로부틸)피콜리노니트릴 (10.4)을 제2 용리 피크로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C28H27N8O3 [M + H]+ 523.2, 실측치 523.3.
단계 2- 중간체 10.5, 2-((1,3-트랜스)-3-(6-(2-아미노프로판-2-일)피리딘-3-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 합성.
교반용 막대가 구비된 20 mL 섬광 바이알에 염화세륨 (III) 7수화물 (378 mg, 1.01 mmol)을 채웠다. 바이알을 150℃ 가열 블록에 두고, 진공 하에 밤새 교반하여 물을 제거하였다. 바이알을 아르곤으로 재충전하고, 25℃로 냉각시키고, THF (1.7 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 격렬히 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸리튬 (디메톡시메탄 중 3 M, 0.33 mL, 1.01 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (1 mL) 중 5-((1,3-트랜스)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)시클로부틸)피콜리노니트릴 (53 mg, 0.101 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 이 온도에서 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭한 다음, 25℃로 가온되도록 하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (4 x 15 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-((1,3-트랜스)-3-(6-(2-아미노프로판-2-일)피리딘-3-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C30H35N8O3 [M + H]+ 555.3, 실측치 555.3.
단계 3 - 실시예 10.6, 2-((1,3-트랜스)-3-(6-(2-아미노프로판-2-일)피리딘-3-일)시클로부틸)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조.
교반용 막대가 구비된 20 mL 섬광 바이알에 2-(3-(6-(2-아미노프로판-2-일)피리딘-3-일)시클로부틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (50 mg, 0.09 mmol)을 채웠다. 이어서, TFA (0.9 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 90분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 조 잔류물을 DMSO (2 mL)에 녹이고, 여과하고, 역상 HPLC [방법 B]에 의해 정제하였다. 이로서 2-((1,3-트랜스)-3-(6-(2-아미노프로판-2-일)피리딘-3-일)시클로부틸)-8-메틸-7-(옥사졸-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 (실시예 10.6)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 계산치 C21H25N8O [M + H]+ 405.2, 실측치 405.3.
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 4.01 (p, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.92 - 3.86 (m, 1 H), 2.99 - 2.93 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.75 (dt, J = 12.4, 9.4 Hz, 2 H), 1.55 (s, 6 H).
A2a IC50 15.7 nM (A).
역상 정제용 HPLC 방법:
방법 A - TFA 개질제
C18 역상 정제용 HPLC (구배 용리, MeCN/H2O/0.1% TFA). 전기분무 (ESI) 질량-촉발 분획 수집을 이용하여, 양이온 극성 스캐닝을 사용하여 표적 질량을 모니터링하였다.
방법 B - 염기성 개질제
C18 역상 정제용 HPLC (구배 용리, MeCN/H2O/염기성 개질제 - 0.1% NH4OH 또는 0.05% NH4HCO3). 전기분무 (ESI) 질량-촉발 분획 수집을 이용하여, 양이온 극성 스캐닝을 사용하여 표적 질량을 모니터링하였다.

Claims (18)

  1. 구조 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00092

    여기서
    R1은 (C3-C7)시클로알킬, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된 모이어티이고,
    여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬, 상기 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 상기 페닐은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환되고,
    여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로
    F, Cl, OH, 옥소, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)할로알킬, -O(C1-C6)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, C(O)(C3-C6)시클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    여기서 R1A의 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A1 기로 치환되고,
    여기서 각각의 R1A1 기는 독립적으로
    F, Cl, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-OH, O(C1-C6)알킬, O(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-CH((C3-C6)시클로알킬)OH, (C1-C6)알킬-C(O)N(R1N)2, 및 (C4-C6)헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    여기서 상기 O-(C1-C6)알킬 및 상기 (C1-C6)알킬-C(O)N(R1N)2 각각의 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬 부분은 1 내지 3개의 R1A2 기로 임의로 추가로 치환되고,
    여기서 각각의 R1A2 기는 독립적으로 OH, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-OH, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, N(R1N)2로부터 선택되고;
    각각의 R1N은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C3-C4)시클로알킬로부터 선택되고,
    여기서 R2의 각각의 상기 (C1-C6)알킬 및 (C3-C4)시클로알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환되고,
    여기서 각각의 R2A 기는 독립적으로 F, Cl, OH, 옥소, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
    R3은 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R3A 기로 치환되고,
    여기서 각각의 R3A 기는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, O-(C1-C6)알킬, 및 O-(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, 화학식 (IA)에서, R1이 페닐로 치환된 시클로프로필인 경우에,
    각각의 R3A 기는 독립적으로 F, Cl, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, O(C1-C6)알킬, 및 O(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    추가로 단, 화학식 (IA)에서, R2는 H, (C1-C6)알킬, 및 (C2-C6)알케닐로부터 선택되고,
    여기서 R2의 각각의 상기 (C1-C6)알킬 및 시클로부틸은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 피롤리디닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 기는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 각각의 R1A가 (존재하는 경우) 독립적으로
    F, OH, 옥소, CH3, CF3, CHF2, CH2CHF2, CH2CF3,
    C(CH3)2OH,
    OCHF2,
    C(O)시클로프로필,
    피라졸릴,
    CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CF3, CH(CH3)C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH2(시클로부틸)OH, C(CH3)2C(O)NHCH3, 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴,
    피리디닐, 및
    F, Cl, CH3, OCHF2, 옥소, 및 CHF2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐
    로부터 선택된 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이
    비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피롤리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 F, CH2CF3, -C(O)시클로프로필, 피라졸릴, 및 CH2C(CH3)OH로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피롤리디닐,
    비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피페리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 CH3, CH2CF3, 피라졸릴, 및 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라히드로피라닐, CH2CF3, CH2(시클로부틸)OH, CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH, 및 C(CH3)2C(O)NHCH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피페리디닐,
    비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R1A 기로 치환된 시클로프로필이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 -C(CH3)2OH, 피리디닐, 및 F, Cl, 및 CH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 것인 시클로프로필,
    비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로부틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, CH3, 및 피리딜로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜은 R1A1로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R1A1은 (C1-C6)알킬-OH 및 (C1-C6)알킬-NH2로부터 선택된 것인 시클로부틸,
    비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로펜틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로펜틸, 및
    비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로헥실이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로헥실
    로부터 선택된 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (IA)에서, R2가 H, 메틸, 프로필, 및 프로페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 메틸, 프로필, 및 프로페닐은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환되고;
    화학식 (IB)에서, R2가 H, 메틸, 프로필, 프로페닐, 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 메틸, 프로필, 프로페닐, 및 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R2A 기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 각각의 R2A가 H, F, Cl, OH, 옥소, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, O(C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)알킬-OH로부터 선택된 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (IA)에서, R2가 H, 메틸, C(CH3)2OH, 및 프로페닐로부터 선택되고,
    화학식 (IB)에서, R2가 H, 메틸, C(CH3)2OH, 프로페닐, 및 시클로프로필로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 및 티아조일로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 및 티아조일은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R3A 기로 치환된 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    화학식 (IA)에서, 각각의 R3A 기가 독립적으로 F, Cl, OH, CH3, CF3, OCH3, 및 OCHF2로부터 선택되고;
    화학식 (IB)에서, 각각의 R3A 기가 독립적으로 F, Cl, OH, CN, CH3, CF3, OCH3, 및 OCHF2로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R1이
    비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피롤리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 F, CH2CF3, C(O)시클로프로필, 피라졸릴, 및 -CH2C(CH2)OH로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피롤리디닐,
    비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 피페리디닐이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 CH3, CH2CF3, 피라졸릴, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, 테트라히드로피라닐, CH2CF3, CH2(시클로부틸)OH, CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH, 및 C(CH3)2C(O)NHCH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 것인 피페리디닐,
    비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로프로필이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 -C(CH3)2OH, 피리디닐, 및 F, Cl, 및 CH3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 피리디닐로부터 선택된 것인 시클로프로필,
    비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로부틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로부틸,
    비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로펜틸이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로펜틸, 및
    비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R1A 기로 치환된 시클로헥실이며, 여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 OH, 및 CH3으로부터 선택된 것인 시클로헥실
    로부터 선택되고;
    R2가 H, 메틸, C(CH3)2OH, 및 프로페닐로부터 선택되고,
    R3이 페닐 및 옥사졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 암의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종, 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 암, 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 투명 세포 신장암, 결장직장암, 유방암, 편평 세포 폐암, 기저 암종, 육종, 방광암, 자궁내막암, 췌장암, 간암, 위장암, 다발성 골수종, 신암, 중피종, 난소암, 항문암, 담도암, 식도암, 및 타액선암으로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 PD-1 길항제인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 아벨루맙으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 펨브롤리주맙인 방법.
KR1020217018498A 2018-11-20 2019-11-15 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도 KR20210093964A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862769843P 2018-11-20 2018-11-20
US62/769,843 2018-11-20
PCT/US2019/061622 WO2020106558A1 (en) 2018-11-20 2019-11-15 Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210093964A true KR20210093964A (ko) 2021-07-28

Family

ID=70774154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217018498A KR20210093964A (ko) 2018-11-20 2019-11-15 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20210395255A1 (ko)
EP (1) EP3883575A4 (ko)
JP (1) JP2022507734A (ko)
KR (1) KR20210093964A (ko)
CN (1) CN113015530A (ko)
AU (1) AU2019383948A1 (ko)
BR (1) BR112021009078A8 (ko)
CA (1) CA3119774A1 (ko)
MA (1) MA55142A (ko)
MX (1) MX2021005839A (ko)
WO (1) WO2020106558A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102653800B1 (ko) 2018-11-30 2024-04-01 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 아데노신 수용체 길항제로서의 9-치환된 아미노 트리아졸로 퀴나졸린 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도
AR119822A1 (es) * 2019-08-26 2022-01-12 Incyte Corp Triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU743910B2 (en) 1997-03-24 2002-02-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. {1,2,4}triazolo{1,5-c}pyrimidine derivatives
JPWO2003028732A1 (ja) * 2001-09-28 2005-01-13 協和醗酵工業株式会社 受容体拮抗剤
PE20030739A1 (es) * 2001-11-30 2003-08-28 Schering Corp Antagonistas del receptor de adenosina a2a
AU2003211993A1 (en) 2002-02-15 2003-09-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. (1,2,4)TRIAZOLO(1,5-c)PYRIMIDINE DERIVATIVES
DK1537878T3 (da) 2002-07-03 2011-01-24 Ono Pharmaceutical Co Immunpotenserende sammensætninger
JPWO2004029056A1 (ja) 2002-09-24 2006-01-26 協和醗酵工業株式会社 ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体
BR0316880A (pt) 2002-12-23 2005-10-25 Wyeth Corp Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos
EP2270051B1 (en) 2003-01-23 2019-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antibody specific for human PD-1 and CD3
WO2004092177A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
PT2439273T (pt) 2005-05-09 2019-05-13 Ono Pharmaceutical Co Anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd- 1) e métodos para o tratamento de cancro utilizando anticorpos anti-pd-1 isoladamente ou em combinação com outros imunoterapêuticos
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
NZ600758A (en) 2007-06-18 2013-09-27 Merck Sharp & Dohme Antibodies to human programmed death receptor pd-1
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
DE102008023801A1 (de) * 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
GB0906579D0 (en) * 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
CN104740610A (zh) 2008-08-25 2015-07-01 安普利穆尼股份有限公司 Pd-1拮抗剂及其使用方法
CN108484767B (zh) 2008-09-26 2022-01-14 达纳-法伯癌症研究公司 人抗pd-1、pd-l1和pd-l2的抗体及其应用
AU2009333580B2 (en) 2008-12-09 2016-07-07 Genentech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and their use to enhance T-cell function
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
BR112014002353B1 (pt) 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
WO2017223414A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
DK3611174T3 (da) 2017-04-07 2022-07-04 Medshine Discovery Inc [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidinderivat som a2a-receptorinhibitor
CN109535161B (zh) 2017-09-22 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112384515A (zh) * 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶

Also Published As

Publication number Publication date
US20210395255A1 (en) 2021-12-23
BR112021009078A8 (pt) 2023-02-07
CA3119774A1 (en) 2020-05-28
MX2021005839A (es) 2021-07-15
WO2020106558A1 (en) 2020-05-28
AU2019383948A1 (en) 2021-05-20
JP2022507734A (ja) 2022-01-18
BR112021009078A2 (pt) 2021-08-10
MA55142A (fr) 2022-02-23
EP3883575A4 (en) 2022-06-15
EP3883575A1 (en) 2021-09-29
CN113015530A (zh) 2021-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102558066B1 (ko) Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물
KR102653800B1 (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의 9-치환된 아미노 트리아졸로 퀴나졸린 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도
EP3883576A1 (en) Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
KR20140071361A (ko) 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
KR20210093964A (ko) 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도
KR20210097152A (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의 7-, 8- 및 10-치환된 아미노 트리아졸로 퀴나졸린 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도
US20230322785A1 (en) Adenosine a2a and a2b receptor dual antagonists for immuno-oncology
EP4185297A1 (en) Adenosine a2a and a2b receptor dual antagonists for immuno-oncology
WO2023158626A1 (en) Adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use thereof
WO2024118460A1 (en) Adenosine a2a and a2b receptor antagonists, pharmaceutical compositions and use thereof
EA043752B1 (ru) 9-замещенные производные аминотриазолохиназолина в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов, фармацевтические композиции и их применение