EA043752B1 - 9-замещенные производные аминотриазолохиназолина в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов, фармацевтические композиции и их применение - Google Patents
9-замещенные производные аминотриазолохиназолина в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов, фармацевтические композиции и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA043752B1 EA043752B1 EA202191498 EA043752B1 EA 043752 B1 EA043752 B1 EA 043752B1 EA 202191498 EA202191498 EA 202191498 EA 043752 B1 EA043752 B1 EA 043752B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- alkyl
- mixture
- mmol
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- -1 9-Substituted aminotriazoloquinazoline Chemical class 0.000 title claims description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 315
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 93
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 64
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 61
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 50
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 claims description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 26
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 19
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 8
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 536
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 398
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 366
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 233
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 217
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 182
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 130
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 115
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 103
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 102
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 93
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 67
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 66
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 62
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 48
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 47
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 44
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 43
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 30
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 20
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 19
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 18
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KWHDQPVGKVPPPS-UHFFFAOYSA-N quinazolin-5-amine Chemical compound C1=NC=C2C(N)=CC=CC2=N1 KWHDQPVGKVPPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 11
- OEBXVPQOMXLUJF-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C3=NC=NN3C(=N)NC2=C1 OEBXVPQOMXLUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 10
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 10
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 10
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 10
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 9
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 9
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 9
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 9
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 8
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 8
- PINIGGOUPYDUDA-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN=C=NC2=C(C#N)C=C(C(=C2)OC)F)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN=C=NC2=C(C#N)C=C(C(=C2)OC)F)C=CC(=C1)OC PINIGGOUPYDUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 8
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- IZEDOPGEJFXLNB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methylpyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1)CC(C)(O)C)C IZEDOPGEJFXLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MOQLLNFUQGHFMH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-5-methylpyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound BrC=1C=NN(C=1C)CC(C)(O)C MOQLLNFUQGHFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOUKCMFUEJBHER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN1C=C(Br)C=N1 IOUKCMFUEJBHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOUORYQQOPCXGD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)CO.CC(C)CO LOUORYQQOPCXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWDDLPJTGFCTGE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[[1-(oxan-2-yloxy)cyclobutyl]methyl]pyrazole Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)CC1(CCC1)OC1OCCCC1 ZWDDLPJTGFCTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXBWWEYTUXDSLL-GOSISDBHSA-N C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3CCCN(C=4C=NNC=4C)C3)=NN1C(=N2)NCC1=CC=C(OC)C=C1OC)OC)F Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3CCCN(C=4C=NNC=4C)C3)=NN1C(=N2)NCC1=CC=C(OC)C=C1OC)OC)F JXBWWEYTUXDSLL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- WJLKJRCGDXKJDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN1C=C(N)C=N1 WJLKJRCGDXKJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FCJZSPLZUUCTJT-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN=C=NC2=C(C#N)C=C(C=C2OC)F)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN=C=NC2=C(C#N)C=C(C=C2OC)F)C=CC(=C1)OC FCJZSPLZUUCTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BOWBJKBEGDAQDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluoro-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COc1cc(N)c(cc1F)C#N BOWBJKBEGDAQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBRYDSGBIBWXIT-UHFFFAOYSA-N C=1C(=CN(N=1)C1CCC1=O)Br Chemical compound C=1C(=CN(N=1)C1CCC1=O)Br GBRYDSGBIBWXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVERFSUDJLTLTD-OAHLLOKOSA-N N-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-fluoro-8-methoxy-2-[(3R)-piperidin-3-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)[C@@H]1CCCNC1)OC)F IVERFSUDJLTLTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-M cyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BVAWLUIJPJIYMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(1-methylpyrazol-4-yl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1C1=CN(C)N=C1 BVAWLUIJPJIYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 210000004479 myeloid suppressor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- DABYYYLRDBQJTK-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-(hydrazinecarbonyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](C(=O)NN)C1 DABYYYLRDBQJTK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001851 vibrational circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PKQBQVSDJYRHRW-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxycyclobutyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1(O)CCC1 PKQBQVSDJYRHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEDUZYXWOZILMR-UHFFFAOYSA-N (3-methyloxetan-3-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1(C)COC1 UEDUZYXWOZILMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- NPQKISWLDHUTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-nitropyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN(N=C1)C1CCC2(CC1)OCCO2 NPQKISWLDHUTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEQLKMHWQQPXKP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyano-4-fluoro-5-methoxyphenyl)-3-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]urea Chemical compound C1=C(C(=CC(=C1C#N)NC(=O)NCC1=C(C=C(OC)C=C1)OC)OC)F SEQLKMHWQQPXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLSWUCYAPQZIFC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-cyclopropylpyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N1(CC(O)(C)C)N=C(C(=C1)Br)C1CC1 JLSWUCYAPQZIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPRFXHMQLDVHSK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromopyrazol-1-yl)methyl]cyclobutan-1-ol Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)CC1(CCC1)O VPRFXHMQLDVHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXWAYRNIPLNCNN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopyrazol-1-yl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)N1C=C(N)C=N1 VXWAYRNIPLNCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTKBMJOGMRGMGS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(difluoromethoxy)-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=C(C(=C1)OC(F)F)F DTKBMJOGMRGMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRWKTSZPTRTXFS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(Br)C=C1F JRWKTSZPTRTXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- BWNSMURLWRZECR-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-9-fluoro-8-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-yl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=C(C(OC)=CC2=C1C1=NC(C3CC(O)CCC3)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)F BWNSMURLWRZECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRDSDCYKWVXMRY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(oxan-4-yl)pyrazole Chemical compound C1=C(Br)C=NN1C1CCOCC1 WRDSDCYKWVXMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VORVZBFZCQOHQZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]pyrazole Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CC1(C)COC1 VORVZBFZCQOHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUQUSXJZSCAUNC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[2-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl]pyrazole Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)C1C(CCC1)OC1OCCCC1 BUQUSXJZSCAUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBNIOKFPWVOQPU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-1-tritylpyrazole Chemical compound C1=C(Br)C(C)=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DBNIOKFPWVOQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQSJXZDXTSTMPB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1-tritylpyrazole Chemical compound BrC=1C=NN(C=1C)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZQSJXZDXTSTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBDSIHCOUDRMMA-UHFFFAOYSA-N 5-methylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CNCC(C(O)=O)C1 CBDSIHCOUDRMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127600 A2A receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNWVZQLMDNLAIH-UHFFFAOYSA-N C(CN1N=C(C=C1)C1CC1)(O)(C)C Chemical compound C(CN1N=C(C=C1)C1CC1)(O)(C)C ZNWVZQLMDNLAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIIUSNNKNOZUOG-OAHLLOKOSA-N C12=CC(=C(OC)C=C2N=C(N2C1=NC(=N2)[C@@H]1CCCN(C=2C=NN(C=2)CCCC(=O)C)C1)N)F Chemical compound C12=CC(=C(OC)C=C2N=C(N2C1=NC(=N2)[C@@H]1CCCN(C=2C=NN(C=2)CCCC(=O)C)C1)N)F BIIUSNNKNOZUOG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- UDCSWGFVVLZOHP-HHHXNRCGSA-N C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3OCCN(C3)C3=C(C)N(N=C3)CC(O)(C)C)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3OCCN(C3)C3=C(C)N(N=C3)CC(O)(C)C)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F UDCSWGFVVLZOHP-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 3
- MXQBQWHUGUGSFT-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=C(C2=C1C1=NC(C3(CN(CCC3)C=3C=NN(C=3)CC(O)(C)C)F)=NN1C(=N2)N)OC)F Chemical compound C1=C(C=C(C2=C1C1=NC(C3(CN(CCC3)C=3C=NN(C=3)CC(O)(C)C)F)=NN1C(=N2)N)OC)F MXQBQWHUGUGSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVWGKUJIOCYTCQ-UHFFFAOYSA-N C=1C(=CN(N=1)C1CC(=O)C1)Br Chemical compound C=1C(=CN(N=1)C1CC(=O)C1)Br UVWGKUJIOCYTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPALJANFDIDXDN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CO)n1cc(cn1)[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)(CO)n1cc(cn1)[N+]([O-])=O PPALJANFDIDXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVEIZHPKKXKYGF-HHHXNRCGSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@@H]2OCCN(C2)C=2C(=NN(C=2)CC(C)(O)C)C)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@@H]2OCCN(C2)C=2C(=NN(C=2)CC(C)(O)C)C)F)OC)C=CC(=C1)OC KVEIZHPKKXKYGF-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 3
- KIDBCXKFCAFVPL-UONOGXRCSA-N O(C)C1=C(C=C2C3=NC([C@@H]4CC[C@@H](N(C4)C=4C=NN(C=4)CC(C)(C)O)C)=NN3C(=NC2=C1)N)F Chemical compound O(C)C1=C(C=C2C3=NC([C@@H]4CC[C@@H](N(C4)C=4C=NN(C=4)CC(C)(C)O)C)=NN3C(=NC2=C1)N)F KIDBCXKFCAFVPL-UONOGXRCSA-N 0.000 description 3
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- UOWFQCBJBIWAGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(trifluoromethylsulfonyloxy)cyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC=C(C1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F UOWFQCBJBIWAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVOQLAPRZZXPDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethyl-1-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)C1CCC(C(N1C=1C=NN(C=1)CC(C)(C)O)=O)C(=O)OCC QVOQLAPRZZXPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHKLNDDTNVEOEC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-methylidene-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)C(=C)CC(C)C=O GHKLNDDTNVEOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- AQVZIFBABRFRML-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1-ethylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CCN1C=C(Br)C(CO)=N1 AQVZIFBABRFRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 2
- QJFJAFSGKVGUSU-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)pyrazol-4-amine Chemical compound O1CCOC11CCC(CC1)N1N=CC(=C1)N QJFJAFSGKVGUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIMOOPGHVIFYRK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound BrC1=NN(C=N1)CC(C)(O)C ZIMOOPGHVIFYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBINSQKVJOQYCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(O)Cn1cc(Br)cn1 CBINSQKVJOQYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDLWLDXVEAXTMM-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=C=O)C(OC)=C1 HDLWLDXVEAXTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJOYLRYKPNMCIF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyrazol-1-yl)-1-methylcyclobutan-1-ol Chemical compound C=1C(=CN(N=1)C1CCC1(O)C)Br RJOYLRYKPNMCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPNQYQVHMKNYDU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(F)C=C1C#N UPNQYQVHMKNYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBRQDLJMXKZRJN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluoro-8-methoxy-3H-quinazolin-4-one Chemical compound NC1=NC2=C(C=C(C=C2C(=N1)O)F)OC RBRQDLJMXKZRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- GVVVJOVWEIZBJR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-nitropyrazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 GVVVJOVWEIZBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMBFDDUUZGZXPR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylbutan-2-ol Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)C(C(C)(O)C)C BMBFDDUUZGZXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGJIAMQQRPJQPI-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-9-fluoro-8-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-yl]-6-ethyl-1-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2C(N(C(CC2)CC)C=2C=NN(C=2)CC(C)(C)O)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC KGJIAMQQRPJQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLABCWKWDUKTMC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-9-fluoro-8-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-yl]cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2CC(CCC2)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC XLABCWKWDUKTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOKKZKWWDAOPBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCN1C=C(Br)C=N1 QOKKZKWWDAOPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZFWTUBJDMRESK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrazole Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)C1CC2(C1)OCCO2 FZFWTUBJDMRESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVRZLCWMJQIHOH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(difluoromethyl)-1-(oxan-4-yl)pyrazole Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1)C1CCOCC1)C(F)F FVRZLCWMJQIHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQPRETWBGVNPJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=CC=1Br IXQPRETWBGVNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPUPMHVBVYPFDZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CC(C(O)=O)CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 BPUPMHVBVYPFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSUPPMVATUSHX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-methoxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)quinazolin-2-amine Chemical compound C1=C(C=C(C2=C1C(N1N=CN=C1)=NC(=N2)N)OC)F CMSUPPMVATUSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- XWUBKQCTEDVXRS-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NN(C=1)CC)COC1OCCCC1 Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1)CC)COC1OCCCC1 XWUBKQCTEDVXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBUWLXXZWMKMKM-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=NN(C=1C(F)F)C1CCOCC1 Chemical compound BrC=1C=NN(C=1C(F)F)C1CCOCC1 HBUWLXXZWMKMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWJYYSWQVWLQPV-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C(=C1)F)OC(F)F)NC(OC)=O Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C(=C1)F)OC(F)F)NC(OC)=O HWJYYSWQVWLQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 2
- KAIVEBBCBSEEDY-UHFFFAOYSA-N C1(C)=NN(C=C1Br)CC1(OC2OCCCC2)CCC1 Chemical compound C1(C)=NN(C=C1Br)CC1(OC2OCCCC2)CCC1 KAIVEBBCBSEEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMMMQPJDXPRJU-MTATWXBHSA-N C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(=NN1C(=N2)N)[C@@H]1CCCN(C=2C=NN(C=2)C2CCC2=O)C1)OC)F Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(=NN1C(=N2)N)[C@@H]1CCCN(C=2C=NN(C=2)C2CCC2=O)C1)OC)F OQMMMQPJDXPRJU-MTATWXBHSA-N 0.000 description 2
- WTNYGGDNRYVTPM-QYWNIODHSA-N C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3CCCN(C=4C=NN(C=4)C4CCC4(OC)OC)C3)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3CCCN(C=4C=NN(C=4)C4CCC4(OC)OC)C3)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F WTNYGGDNRYVTPM-QYWNIODHSA-N 0.000 description 2
- HDVFZJFUIVZMMQ-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=C(C2=C1C1=NC(C3(CN(CCC3)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)F)=NN1C(=N2)NCC1=CC=C(C=C1OC)OC)OC)F Chemical compound C1=C(C=C(C2=C1C1=NC(C3(CN(CCC3)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)F)=NN1C(=N2)NCC1=CC=C(C=C1OC)OC)OC)F HDVFZJFUIVZMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMWEZHEZIGKTB-UHFFFAOYSA-N C=1(C(=CN(N=1)C(C(C)O)(C)C)Br)C Chemical compound C=1(C(=CN(N=1)C(C(C)O)(C)C)Br)C KLMWEZHEZIGKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRNGWJLKJMZXLK-UHFFFAOYSA-N C=1C(=CN(N=1)C1CCC1(OC)OC)Br Chemical compound C=1C(=CN(N=1)C1CCC1(OC)OC)Br VRNGWJLKJMZXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTDUVDGURQDJEX-UHFFFAOYSA-N CC1(COC(OC1)C1=CC=CC=C1)CN1N=CC(=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1(COC(OC1)C1=CC=CC=C1)CN1N=CC(=C1)[N+](=O)[O-] QTDUVDGURQDJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVVYCQXKIMRSRW-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN=C=NC2=C(C#N)C=C(C=C2F)F)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN=C=NC2=C(C#N)C=C(C=C2F)F)C=CC(=C1)OC TVVYCQXKIMRSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMUJTZFWHWCQE-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2C(NCCC2)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2C(NCCC2)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC HEMUJTZFWHWCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFBHAOWMGVTRHS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2CN(CCS2(=O)=O)C=2C=NN(C=2C)CC(C)(C)O)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2CN(CCS2(=O)=O)C=2C=NN(C=2C)CC(C)(C)O)F)OC)C=CC(=C1)OC CFBHAOWMGVTRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMAAVCCNNWZHGE-JOCHJYFZSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CN(CCC2)C=2C=NN(C=2)CCCC(C)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CN(CCC2)C=2C=NN(C=2)CCCC(C)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC MMAAVCCNNWZHGE-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- VRVHWMBQCSJRBF-MGBGTMOVSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CN(CCC2)C=2C=NN(C=2C)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CN(CCC2)C=2C=NN(C=2C)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)F)OC)C=CC(=C1)OC VRVHWMBQCSJRBF-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- NAODVROXJQEZNU-HXUWFJFHSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CN(CCC2)C=2C=NN(C=2C)CSC)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CN(CCC2)C=2C=NN(C=2C)CSC)F)OC)C=CC(=C1)OC NAODVROXJQEZNU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- QNGVFALLKMVMTO-UHFFFAOYSA-N COC1=C(F)C=C2C3=NC(=NN3C(N)=NC2=C1)C12CC1CN(C2)C1=CN(CC2(O)CCC2)N=C1 Chemical compound COC1=C(F)C=C2C3=NC(=NN3C(N)=NC2=C1)C12CC1CN(C2)C1=CN(CC2(O)CCC2)N=C1 QNGVFALLKMVMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LETJXBPMANOHER-CQSZACIVSA-N FC(OC=1C(=CC=2C=3N(C(=NC=2C=1)NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)N=C(N=3)[C@H]1CNCCC1)F)F Chemical compound FC(OC=1C(=CC=2C=3N(C(=NC=2C=1)NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)N=C(N=3)[C@H]1CNCCC1)F)F LETJXBPMANOHER-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- XDRWMNDQTGOXKF-UHFFFAOYSA-N FC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)NN Chemical compound FC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)NN XDRWMNDQTGOXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXVSQDLWMPSQMR-CYBMUJFWSA-N FC1=CC=2C=3N(C(=NC=2C=C1OC)N)N=C(N=3)[C@H]1CN(CCC1)C=1C=NN(C=1C)CS(=O)(=O)C Chemical compound FC1=CC=2C=3N(C(=NC=2C=C1OC)N)N=C(N=3)[C@H]1CN(CCC1)C=1C=NN(C=1C)CS(=O)(=O)C CXVSQDLWMPSQMR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 2
- 101100407307 Homo sapiens PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001110286 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- XHUGNCIRTJIVJA-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=C(C(=CC=2C=2N1N=C(N=2)C1C(N(CCC1)C=1C=NN(C=1)CC(C)(C)O)=O)F)OC Chemical compound NC1=NC=2C=C(C(=CC=2C=2N1N=C(N=2)C1C(N(CCC1)C=1C=NN(C=1)CC(C)(C)O)=O)F)OC XHUGNCIRTJIVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTTBRZRUGWBVOV-GOSISDBHSA-N NC1=NC=2C=C(C(=CC=2C=2N1N=C(N=2)[C@@H]1OCCN(C1)C=1C=NN(C=1C)CC(C)(O)C)F)OC Chemical compound NC1=NC=2C=C(C(=CC=2C=2N1N=C(N=2)[C@@H]1OCCN(C1)C=1C=NN(C=1C)CC(C)(O)C)F)OC OTTBRZRUGWBVOV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- FPPUUYLOODFWBH-GFCCVEGCSA-N NC1=NC=2C=C(C(=CC=2C=2N1N=C(N=2)[C@H]1CN(CCC1)C1=NN(C=N1)CC(C)(O)C)F)OC Chemical compound NC1=NC=2C=C(C(=CC=2C=2N1N=C(N=2)[C@H]1CN(CCC1)C1=NN(C=N1)CC(C)(O)C)F)OC FPPUUYLOODFWBH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- MVWFRIHQMRTEFY-UHFFFAOYSA-N NC=1C=NN(C=1)C(C(C)O)(C)C Chemical compound NC=1C=NN(C=1)C(C(C)O)(C)C MVWFRIHQMRTEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- OYAKEDXODWNSRO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-oxopentyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCC(=O)CC OYAKEDXODWNSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTWIAHPYXZOHPQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[3-[[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]pentyl]propanedioate Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)NC(CCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)CC)(C)C KTWIAHPYXZOHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- SRZCNFCBCVDIHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(4-nitropyrazol-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)N1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 SRZCNFCBCVDIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPERJCOYWLFHSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZPERJCOYWLFHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPPRZQISIMLKPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-bromopyrazol-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1C=C(Br)C=N1 JPPRZQISIMLKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGAOLPQGOBDXBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(O)C1 BGAOLPQGOBDXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLRVJPQVDQQBOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(=O)C1 YLRVJPQVDQQBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- DFGPYKOGYUDPRB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N1C=C(Br)C=N1 DFGPYKOGYUDPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMAZUJMOQFCBB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylidene-5-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(=C)CCC(C)=O CZMAZUJMOQFCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSFGBNZYUWVFP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNCCC1C OGSFGBNZYUWVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SPBFWPDNBGDCCJ-UHFFFAOYSA-N plicadin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C1=CC=C3OC(C)(C)C=CC3=C1OC2=O SPBFWPDNBGDCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N quinazolin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NC=C21 CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- HFMHEXPZANOFSL-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-(hydrazinecarbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(=O)NN)C1 HFMHEXPZANOFSL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-ZXZARUISSA-N (2r,3s)-2,3-dimethyloxirane Chemical compound C[C@H]1O[C@H]1C PQXKWPLDPFFDJP-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N (3r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PIUHBEUEYDRWGW-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound O1CC(C)(CO)COC1C1=CC=CC=C1 PIUHBEUEYDRWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- HKQTYQDNCKMNHZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol Chemical compound C1CC(O)CCC21OCCO2 HKQTYQDNCKMNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZSKRHHQVCOPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-5-methylpyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC1=C(N)C=NN1CC(C)(C)O XWZSKRHHQVCOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJZQGSHLIJGAR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromopyrazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CN1C=C(Br)C=N1 OMJZQGSHLIJGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLQONPFZPGIPL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodopyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN1C=C(I)C=N1 AHLQONPFZPGIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVGYAJQQQUOQX-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)cyclobutan-1-ol Chemical compound OCC1(O)CCC1 KTVGYAJQQQUOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ICEVKHANBMKUBD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(5-amino-9-fluoro-8-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-yl)-1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl]-3-methylpyrazol-1-yl]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(C3S(=O)(=O)CCN(C3)C3=CN(N=C3C)CC(O)(C)C)=NN1C(=N2)N)OC)F ICEVKHANBMKUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXCRFGBFZTUSU-SNVBAGLBSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl (3r)-piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 YCXCRFGBFZTUSU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VNLLBTSMSLITGU-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl 5-methylpiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(C)CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 VNLLBTSMSLITGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUGGYPDCQZJKK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-3-amine Chemical compound NC=1C=CNC=1 WAUGGYPDCQZJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBYBLZYMNWGMO-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyloxirane Chemical compound CC1OC1(C)C QPBYBLZYMNWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKYCLXTEVIUDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyrazol-1-yl)-1-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCCC1n1cc(Br)cn1 AEKYCLXTEVIUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKVONNYXJUSKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyrazol-1-yl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)N1C=C(Br)C=N1 QNKVONNYXJUSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJASEXNUCZUED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5,8-dioxaspiro[3.4]octane Chemical compound C1C(Br)CC21OCCO2 ROJASEXNUCZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRFQBBRQYLALC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(difluoromethoxy)-4-fluoroaniline Chemical compound Nc1cc(OC(F)F)c(F)cc1Br WSRFQBBRQYLALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKQNJJCNWUOHC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(F)C=C1Br QNKQNJJCNWUOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQZZIZVMMMRELO-UHFFFAOYSA-N 2-bromocyclobutan-1-one Chemical compound BrC1CCC1=O XQZZIZVMMMRELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPUCPQSPVPDPC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)(F)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VNPUCPQSPVPDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BAJQRLZAPXASRD-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrobiphenyl Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 BAJQRLZAPXASRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMCPUUQFOECSE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[[3-(fluoromethyl)oxetan-3-yl]methyl]pyrazole Chemical compound FCC1(CN2C=C(Br)C=N2)COC1 YLMCPUUQFOECSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPMSARLBJARXSC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-ethylpyrazole Chemical compound CCN1C=C(Br)C=N1 IPMSARLBJARXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(Br)C=N1 IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYWVZDJOQXJHH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(difluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)C=1NN=CC=1Br HWYWVZDJOQXJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1F XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTRNQTFTRDPITG-UHFFFAOYSA-N 4-iodooxane Chemical compound IC1CCOCC1 JTRNQTFTRDPITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DJDHHXDFKSLEQY-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=CC(C(O)=O)=C1 DJDHHXDFKSLEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRUYBRGMRSNLNW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SCC1=CC=C(C)C=C1 HRUYBRGMRSNLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- LBMHFUXDIDSQAP-UHFFFAOYSA-N BrC1=NN(C(=N1)C)CC(C)(O)C Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)C)CC(C)(O)C LBMHFUXDIDSQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIJIKAVKFYHLT-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NN(C=1)C(C(C)=O)(C)C)C Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1)C(C(C)=O)(C)C)C SYIJIKAVKFYHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDQPXKSFTTZGT-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NN(C=1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(F)F Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(F)F NWDQPXKSFTTZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGGUMITVDNZRJ-YPBKCWQDSA-N BrC=1C=NN(C=1)[C@@H](C)[C@@H](C)OC1OCCCC1 Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)[C@@H](C)[C@@H](C)OC1OCCCC1 UZGGUMITVDNZRJ-YPBKCWQDSA-N 0.000 description 1
- QFBRHKIAELUQKF-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=NN(C=1C(F)F)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC=1C=NN(C=1C(F)F)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 QFBRHKIAELUQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMNAPNYDWUVOJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)C1=NN2C(=NC=3C=C(C(=CC=3C2=N1)F)OC(F)F)NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)C1=NN2C(=NC=3C=C(C(=CC=3C2=N1)F)OC(F)F)NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC XXMNAPNYDWUVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVMHQMMLFPDDLU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)C1=NN2C(=NC=3C=C(C(=CC=3C2=N1)F)OC(F)F)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)C1=NN2C(=NC=3C=C(C(=CC=3C2=N1)F)OC(F)F)O DVMHQMMLFPDDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVMHQMMLFPDDLU-SNVBAGLBSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CCC1)C1=NN2C(=NC=3C=C(C(=CC=3C2=N1)F)OC(F)F)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CCC1)C1=NN2C(=NC=3C=C(C(=CC=3C2=N1)F)OC(F)F)O DVMHQMMLFPDDLU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 101710112622 C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- MSCBXYVWRMPYJS-UHFFFAOYSA-N C1(CCC(C)N(C1)C1=CN(N=C1)C1CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OCC Chemical compound C1(CCC(C)N(C1)C1=CN(N=C1)C1CCC2(OCCO2)CC1)C(=O)OCC MSCBXYVWRMPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHZOTZODSXKNW-UHFFFAOYSA-N C12=CC(=CC(=C2N=C(N2C1=NC(C1CN(C(C)CC1)C=1C(C)=NN(C=1)CC(C)(C)O)=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F Chemical compound C12=CC(=CC(=C2N=C(N2C1=NC(C1CN(C(C)CC1)C=1C(C)=NN(C=1)CC(C)(C)O)=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F XGHZOTZODSXKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODCFPOBUYHFJP-HXUWFJFHSA-N C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)[C@@H]1CCCN(C1)C1=CN(N=C1C)CSC)OC)F Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)[C@@H]1CCCN(C1)C1=CN(N=C1C)CSC)OC)F NODCFPOBUYHFJP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- YLUWEFNPFJRMMQ-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(C3S(=O)(=O)CCN(C3)C3=CN(N=C3C)CC(O)(C)C)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(C3S(=O)(=O)CCN(C3)C3=CN(N=C3C)CC(O)(C)C)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F YLUWEFNPFJRMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSJTKXNIOKNMA-GOSISDBHSA-N C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C3)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C3)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F NBSJTKXNIOKNMA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RHFLIXVIJLCBAA-CYBMUJFWSA-N C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3CCCN(C4=CN(N=C4C)CS(=O)(=O)C)C3)=NN1C(=N2)N)OC)F Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC([C@@H]3CCCN(C4=CN(N=C4C)CS(=O)(=O)C)C3)=NN1C(=N2)N)OC)F RHFLIXVIJLCBAA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PLKOANDRSGFJMR-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(OC)=CC2=C1C1=NC(=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)C1CCCC(O)(C=2C=NN(C=2)CC)C1)F Chemical compound C1=C(C(OC)=CC2=C1C1=NC(=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)C1CCCC(O)(C=2C=NN(C=2)CC)C1)F PLKOANDRSGFJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPXQEUHRHDFBV-GOSISDBHSA-N C1=C(C(OC)=CC2=C1C1=NC([C@@H]3OCCN(C3)C3=CN(CC(O)(C)C)N=C3C)=NN1C(=N2)N)F Chemical compound C1=C(C(OC)=CC2=C1C1=NC([C@@H]3OCCN(C3)C3=CN(CC(O)(C)C)N=C3C)=NN1C(=N2)N)F BQPXQEUHRHDFBV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RXFDMGWBWLHJFL-UHFFFAOYSA-N CC(C(C)O)(C)N1N=CC(=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(C(C)O)(C)N1N=CC(=C1)[N+](=O)[O-] RXFDMGWBWLHJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGCFCCLWDBEMW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(F)(C1)C(=O)NN Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(F)(C1)C(=O)NN USGCFCCLWDBEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIZDQAPSSNEMT-UHFFFAOYSA-N CC1CCC(CN1C2=CN(N=C2)C3CCC4(CC3)OCCO4)C(=O)O Chemical compound CC1CCC(CN1C2=CN(N=C2)C3CCC4(CC3)OCCO4)C(=O)O TXIZDQAPSSNEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- PFVRPDRALZZXQJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(=C)CCC(C)=O Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CCC(C)=O PFVRPDRALZZXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- PJHPYOFIJLJSAA-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN=C=NC2=C(C#N)C=C(C(=C2)C)F)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN=C=NC2=C(C#N)C=C(C(=C2)C)F)C=CC(=C1)OC PJHPYOFIJLJSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRXOWPBRLTCQQ-OAHLLOKOSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C(=CC(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CNCCC2)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C(=CC(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CNCCC2)F)OC)C=CC(=C1)OC PCRXOWPBRLTCQQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NZHAZDBTNXQLRI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2C(N(CCC2)C=2C=NN(C=2)CC(C)(C)O)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2C(N(CCC2)C=2C=NN(C=2)CC(C)(C)O)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC NZHAZDBTNXQLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBONFPATKKLDMI-HOCLYGCPSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@@H]2CNC[C@H](C2)C)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@@H]2CNC[C@H](C2)C)F)OC)C=CC(=C1)OC FBONFPATKKLDMI-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- RXEQNDRQPIFZNO-MGBGTMOVSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CN(CCC2)C=2C(=NN(C=2)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CN(CCC2)C=2C(=NN(C=2)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)F)OC)C=CC(=C1)OC RXEQNDRQPIFZNO-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- FBONFPATKKLDMI-GOEBONIOSA-N COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CNC[C@H](C2)C)F)OC)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)[C@H]2CNC[C@H](C2)C)F)OC)C=CC(=C1)OC FBONFPATKKLDMI-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- NMHKBAWEMIHTMM-UHFFFAOYSA-N COC1=C2N=C(N)N3N=C(N=C3C2=CC=C1)C1CCCC(O)(C1)C1=CN(CC(C)(C)O)N=C1 Chemical compound COC1=C2N=C(N)N3N=C(N=C3C2=CC=C1)C1CCCC(O)(C1)C1=CN(CC(C)(C)O)N=C1 NMHKBAWEMIHTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEPPMLPPODGGW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1F)C1=NC(=NN1C(N)=N2)C1CCC(C)N(C1)C1=CN(CC2(O)CCC2)N=C1 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1F)C1=NC(=NN1C(N)=N2)C1CCC(C)N(C1)C1=CN(CC2(O)CCC2)N=C1 HCEPPMLPPODGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDANRYHLOXSCOE-LSDHHAIUSA-N COC1=CC2=C(C=C1F)C1=NC(=NN1C(N)=N2)[C@@H]1CCCN(C1)C1=CN(CCC[C@H](C)O)N=C1 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1F)C1=NC(=NN1C(N)=N2)[C@@H]1CCCN(C1)C1=CN(CCC[C@H](C)O)N=C1 WDANRYHLOXSCOE-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 101100054570 Caenorhabditis elegans acn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100422644 Caenorhabditis elegans syx-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KKAFCALUDOMMJG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C#N)C=C1F)N=C=NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC Chemical compound ClC1=CC(=C(C#N)C=C1F)N=C=NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC KKAFCALUDOMMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRPFIPAHCCVCCQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)Cl)N=C=NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC Chemical compound ClC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)Cl)N=C=NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC DRPFIPAHCCVCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710121366 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- JIQDXLXYVDIFTD-LLVKDONJSA-N FC1=CC=2C=3N(C(=NC=2C(=C1)OC)N)N=C(N=3)[C@H]1CN(CCC1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound FC1=CC=2C=3N(C(=NC=2C(=C1)OC)N)N=C(N=3)[C@H]1CN(CCC1)C=1C=NN(C=1)C JIQDXLXYVDIFTD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 1
- 101100407305 Homo sapiens CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102220527160 Immunoglobulin heavy joining 1_H11N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229910013063 LiBF 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WJRQNNBDGLGGBJ-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-2-yl)-9-fluoro-8-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=3C=C(C(=CC=3C=3N2N=C(N=3)C2CNCCS2(=O)=O)F)OC)C=CC(=C1)OC WJRQNNBDGLGGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBONFPATKKLDMI-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-fluoro-8-methoxy-2-(5-methylpiperidin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine Chemical compound C1=C(C(=CC2=C1C1=NC(C3CC(CNC3)C)=NN1C(=N2)NCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1)OC)F FBONFPATKKLDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZPPZAYVJWZTMDW-UHFFFAOYSA-N N1CC(CCCC1)C1=NN2C(=NC=3C=C(C(=CC=3C2=N1)F)OC)NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC Chemical compound N1CC(CCCC1)C1=NN2C(=NC=3C=C(C(=CC=3C2=N1)F)OC)NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC ZPPZAYVJWZTMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIVFOCFBNWZBR-GFCCVEGCSA-N NC1=NC=2C(=CC(=CC=2C=2N1N=C(N=2)[C@H]1CN(CCC1)C1=NN(C=N1)CC(C)(O)C)F)OC Chemical compound NC1=NC=2C(=CC(=CC=2C=2N1N=C(N=2)[C@H]1CN(CCC1)C1=NN(C=N1)CC(C)(O)C)F)OC VLIVFOCFBNWZBR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- HPWSSIOBVVQDKT-PZJWPPBQSA-N O(C)C1=C(C=C2C3=NC([C@@H]4CC[C@@H](N(C4)C=4C=NN(C=4)CC(C)(C)O)C)=NN3C(=NC2=C1)NCC1=CC=C(OC)C=C1OC)F Chemical compound O(C)C1=C(C=C2C3=NC([C@@H]4CC[C@@H](N(C4)C=4C=NN(C=4)CC(C)(C)O)C)=NN3C(=NC2=C1)NCC1=CC=C(OC)C=C1OC)F HPWSSIOBVVQDKT-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- YCVKSYDPWFHEKM-UHFFFAOYSA-N O1CCOC11CCC(CC1)N1N=CC(=C1)N1CC(CCC1C)C(=O)OC Chemical compound O1CCOC11CCC(CC1)N1N=CC(=C1)N1CC(CCC1C)C(=O)OC YCVKSYDPWFHEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYIVOKKPJXTLCK-NEPJUHHUSA-N OC(CN1N=CC(=C1)N1C[C@H](CC[C@H]1C)C(=O)OC)(C)C Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)N1C[C@H](CC[C@H]1C)C(=O)OC)(C)C BYIVOKKPJXTLCK-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710205202 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000033133 Testicular seminomatous germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- ZBIAFNABYZOHCJ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline Chemical compound C12=CC=CC=C2N=CN2C1=NC=N2 ZBIAFNABYZOHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFNZCUOKBCMIQ-UHFFFAOYSA-N [1-(oxan-2-yloxy)cyclobutyl]methanol Chemical compound O1C(CCCC1)OC1(CCC1)CO MNFNZCUOKBCMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005513 benzoazaindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000011243 body radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FCEOGYWNOSBEPV-FDGPNNRMSA-N cobalt;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Co].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FCEOGYWNOSBEPV-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKLLILDQRMZMM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1C[CH]C1 OVKLLILDQRMZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical class CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001496 lithium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical class OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- BIXVMXFYSNEVIP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylpyrazol-4-yl]-6-methylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound OC(CN1N=C(C(=C1)N1CC(CCC1C)C(=O)OC)C)(C)C BIXVMXFYSNEVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTUQSLVERGMHL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)CBr CFTUQSLVERGMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)Br PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCCC1 YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TXTHKGMZDDTZFD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylaniline Chemical compound C1CCCCC1NC1=CC=CC=C1 TXTHKGMZDDTZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCOCC1 GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000034223 susceptibility to 2 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N tert-butyl (ne)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- AHRKSRKVAPVECB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydrazinecarbonyl)-5-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound N(N)C(=O)C1CN(CC(C1)C)C(=O)OC(C)(C)C AHRKSRKVAPVECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECIGQRFZHKJDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(4-aminopyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CN1C=C(N)C=N1 CECIGQRFZHKJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000024662 testicular seminoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXSLZJZUSYNITM-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC XXSLZJZUSYNITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003954 δ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют по меньшей мере один из аденозиновых рецепторов А2а и А2Ь, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к композициям, содержащим такое(ие) соединение(я) и соли, способам синтеза таких соединений и их применению в лечении множества заболеваний, состояний или нарушений, которые опосредуются, по меньшей мере частично, аденозиновым рецептором А2а и/или аденозиновым рецептором А2Ь. Такие заболевания, состояния и нарушения включают в себя, без ограничения, рак и иммуноопосредованные нарушения. Настоящее изобретение также относится к комбинированной терапии, что включает в себя без ограничения комбинацию, содержащую соединение по настоящему изобретению и антагонист PD-1.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Аденозин представляет собой пуриновое нуклеозидное соединение, состоящее из аденина и рибофуранозы, молекулы сахара рибозы. Аденозин в природе встречается у млекопитающих и играет важную роль в различных биохимических процессах, включая в себя передачу энергии (в виде аденозинтрифосфата и аденозинмонофосфата) и передачу сигналов (в виде циклического аденозинмонофосфата). Аденозин также является причиной процессов, связанных с расширением сосудов, включая в себя расширение относящихся к сердцу сосудов. Он также действует как нейромодулятор (например, считается, что он способствует засыпанию). Помимо участия в этих биохимических процессах, аденозин используется в качестве терапевтического антиаритмического средства для лечения наджелудочковой тахикардии и других показаний.
Аденозиновые рецепторы представляют собой класс пуринергических связанных с G-белком рецепторов с аденозином в качестве эндогенного лиганда. Четыре типа аденозиновых рецепторов у людей обозначаются как А1, А2а А2Ь и A3. Модуляция А1 была предложена для поддержания и лечения неврологических нарушений, астмы и сердечной и почечной недостаточности, среди прочего. Модуляция A3 была предложена для поддержания и лечения астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, глаукомы, рака, инсульта и других показаний. Также считается, что модуляция рецепторов А2а и А2Ь имеет потенциальное терапевтическое применение.
Считается, что в центральной нервной системе антагонисты А2а проявляют антидепрессивные свойства и стимулируют когнитивные функции. Рецепторы А2а присутствуют в высокой плотности в базальных ганглиях, что, как известно, играет важную роль в контроле движений. Следовательно, антагонисты рецептора А2а считаются применимыми при лечении депрессии и улучшении двигательных нарушений, вызванных нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, старческое слабоумие (как при болезни Альцгеймера), и при различных психозах органического происхождения.
Установлено, что в иммунной системе передача сигналов аденозина через рецепторы А2а и рецепторы А2Ь, экспрессируемые на различных иммунных клетках и эндотелиальных клетках, играет важную роль в защите тканей во время воспалительных реакций. Таким образом (и другими способами) опухоли, как было показано, уклоняются от ответов хозяина, подавляя иммунную функцию и способствуя толерантности. (См., например, Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441). Более того, было обнаружено, что аденозиновые рецепторы на поверхности клеток А2а и А2Ь активируются в различных опухолевых клетках. Таким образом, антагонисты аденозиновых рецепторов А2а и/или А2Ь представляют собой новый класс многообещающих онкологических терапевтических средств. Например, активация аденозиновых рецепторов А2а приводит к ингибированию иммунного ответа на опухоли различными типами клеток, включая в себя без ограничения: ингибирование цитотоксичности естественных клеток-киллеров, ингибирование опухолеспецифической активности CD4+/CD8+, стимулирование образования регуляторных Т-клеток LAG-3 и Foxp3+ и опосредование ингибирования регуляторных Тклеток. Также было показано, что ингибирование аденозинового рецептора А2а увеличивает эффективность ингибиторов PD-1 за счет усиления противоопухолевых Т-клеточных ответов. Поскольку каждый из этих иммуносупрессивных путей был идентифицирован как механизм, с помощью которого опухоли уклоняются от ответов хозяина, схема иммунотерапии рака, которая включает в себя антагонист рецепторов А2а и/или А2Ь, отдельно или вместе с одним или более другими терапевтическими средствами, предназначенными для ослабления супрессии иммунитета, может привести к усилению иммунотерапии опухоли. (См., например, P. Beavis, et al., Cancer Immunol. Res. DOI: 10,1158/2326-6066. CIR-14-0211, February 11, 2015; Willingham, SB., et al., Cancer Immunol. Res., 6(10), 1136-49; и Leone RD, et al., Cancer Immunol. Immunother., Aug 2018, Vol. 67, Issue 8, 1271-1284).
При лечении химиотерапией и лучевой терапией раковые клетки высвобождают АТФ в микроокружение опухоли, которая впоследствии превращается в аденозин. (См. Martins, I., et al., Cell Cycle, vol. 8, issue 22, pp. 3723 to 3728). Затем аденозин может связываться с рецепторами А2а и притуплять противоопухолевый иммунный ответ посредством механизмов, подобных описанным выше. Было высказано предположение, что введение антагонистов рецептора А2а во время химиотерапии или лучевой терапии приводит к росту опухолеспецифических Т-клеток, одновременно предотвращая индукцию опухолеспецифических регуляторных Т-клеток. (Young, A., et al., Cancer Discovery (2014) 4:879-888).
Считается, что комбинация антагониста рецептора А2а с противоопухолевыми вакцинами обеспе
- 1 043752 чивает по меньшей мере дополнительный терапевтический эффект с учетом различных механизмов их действия. Кроме того, антагонисты рецептора А2а могут быть применимы в комбинации с блокаторами контрольных точек. В качестве примера считается, что комбинация ингибитора PD-1 и ингибитора аденозинового рецептора А2а снижает способность опухолей ингибировать активность опухолеспецифических эффекторных Т-клеток. (См., например, Willingham, SB., et al., Cancer Immunol. Res.; 6(10), 1136-49; Leone, RD., et al., Cancer Immunol. Immunother., Aug 2018, Vol. 67, Issue 8, pp. 1271-1284; Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441; и Sitkovsky, MV., et al., (2014) Cancer Immunol. Res 2:598605).
Рецептор A2b представляет собой связанный с G-белком рецептор, обнаруженный в различных типах клеток. Рецепторам А2Ь для активации требуются более высокие концентрации аденозина, чем для других подтипов аденозиновых рецепторов, включая в себя А2а. (Fredholm, ВВ., et al., Biochem. Pharmacol. (2001) 61:443-448). Состояния, которые активируют A2b, наблюдались, например, в опухолях, где наблюдается гипоксия. Таким образом, рецептор А2Ь может играть важную роль в патофизиологических состояниях, связанных с массивным высвобождением аденозина. Хотя путь(и), связанный(ые) с опосредованным рецептором А2Ь ингибированием, не совсем понятен, считается, что ингибирование рецепторов А2Ь (отдельно или вместе с рецепторами А2а) может блокировать проонкогенные функции аденозина в микроокружении опухоли, включая в себя подавление функции Т-клеток и ангиогенеза и, таким образом, увеличивать количество форм рака, излечиваемых ингибированием этих рецепторов.
Рецепторы А2Ь экспрессируются в основном на миелоидных клетках. Связывание рецепторов А2Ь на миелоидных супрессорных клетках (MDSC) приводит к их размножению in vitro (Ryzhov, S. et al., J. Immunol. 2011, 187:6120-6129). MDSC подавляют пролиферацию Т-клеток и противоопухолевые иммунные ответы. Селективные ингибиторы рецепторов А2Ь и нокауты рецепторов А2Ь ингибируют рост опухоли на мышиных моделях за счет увеличения MDSC в микроокружении опухоли (Iannone, R., et al., Neoplasia Vol. 13 No. 12, (2013) pp. 1400-1409; Ryzhov, S., et al., Neoplasia (2008) 10: 987-995). Таким образом, ингибирование рецептора А2Ь стало привлекательной биологической мишенью для лечения различных форм рака с участием миелоидных клеток. Примеры форм рака, которые экспрессируют рецепторы А2Ь, можно легко получить путем анализа общедоступной базы данных TCGA. Такие формы рака включают в себя, среди прочего, рак легких, толстой кишки, головы и шеи и шейки матки, которые более подробно обсуждаются ниже.
Ангиогенез играет важную роль в росте опухоли. Процесс ангиогенеза строго регулируется множеством факторов и запускается аденозином при определенных обстоятельствах, связанных с гипоксией. Рецептор А2Ь экспрессируется в эндотелиальных клетках микрососудов человека, где он играет важную роль в регуляции экспрессии ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). В некоторых типах опухолей гипоксия вызывает активацию рецепторов А2Ь, что позволяет предположить, что ингибирование рецепторов А2Ь может ограничивать рост опухоли за счет ограничения поступления кислорода к опухолевым клеткам. Кроме того, эксперименты с активацией аденилатциклазы показывают, что рецепторы А2Ь являются единственным подтипом аденозиновых рецепторов в некоторых опухолевых клетках, предполагая, что антагонисты рецепторов А2Ь могут оказывать влияние на определенные типы опухолей. (См., например, Feoktistov, I., et al., (2003) Circ. Res. 92:485-492; и P. Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441).
Ввиду их многообещающего и разнообразного терапевтического потенциала в настоящей области техники остается потребность в мощных и селективных ингибиторах аденозиновых рецепторов А2а и/или А2Ь для применения отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Настоящее изобретение направлено на решение этой и других задач.
Сущность настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям (в дальнейшем называются соединения по настоящему изобретению), которые, неожиданно и предпочтительно, получены как ингибиторы аденозинового рецептора А2а и/или аденозинового рецептора А2Ь. Соединения по настоящему изобретению характеризуются структурой согласно структурной формуле (I):
R1 (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A, R1 и R2 определены ниже: R1 выбран из F и Cl;
R2 представляет собой О(C1-C6)алкил;
кольцо А представляет собой фрагмент, выбранный из:
- 2 043752
R3 выбран из пиразолила, триазолила и пиридинила, причем указанный пиразолил и указанный триазолил замещены 1 или 2 R3A группами и где указанный пиридинил замещен 1, 2 или 3 R3A группами, где каждый R3A независимо выбран из (С1-С6)алкила, О(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-ОН, (Сг С6)галогеналкила, О(С1-С6)галогеналкила, оксо, (С1-С4)алкилС(О)(С1-С3)алкила, (С1-С4)алкилСН(ОН)(С1С3)алкила, (С1-С4)алкил-S(O)2(C1-С3)алкила, -(СН2)П(С3-С7)циклоалкила и -(СН2)п4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода и азота, причем указанный (С3-С7)циклоалкил и указанный 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил каждый является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из F, Cl, ОН, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила;
n представляет собой 0, 1 или 2;
RA1 выбран из Н и (С1-С4)алкила;
RA2 выбран из Н, F и (С1-С4)алкила;
RA3 выбран из Н, F и (С1-С4)алкила;
RA4 выбран из Н и ОН; и
RA5 выбран из Н, F и (С1-С4)алкила.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой F; и R2 представляет собой ОСН3. В одном варианте осуществления, кольцо А представляет собой фрагмент, выбранный из:
где R3 выбран из
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
В одном варианте осуществления, кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
- 3 043752
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(СгС4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
В одном варианте осуществления, кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
В одном варианте осуществления, кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
- 4 043752 где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
В одном варианте осуществления, кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
где R3 выбран из каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
В одном варианте осуществления, кольцо А представляет собой фрагмент:
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
- 5 043752
и каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
В одном варианте осуществления, кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый RAa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)гαлогенαлкила и О(С1С4)галогеналкила.
В одно варианте осуществления предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из:
- 6 043752
- 7 043752
- 8 043752
- 9 043752
- 10 043752
- 11 043752
- 12 043752
- 13 043752
- 14 043752
- 15 043752
- 16 043752
- 17 043752
- 18 043752
- 19 043752
- 20 043752
В одном варианте осуществления предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически
- 21 043752 приемлемую соль в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе. Такие композиции по настоящему изобретению необязательно могут дополнительно включать в себя одно или более дополнительных терапевтических средств, как описано в настоящем изобретении.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, опосредованного, аденозиновыми рецепторами А2а и/или А2Ь. В одном варианте осуществления, рак выбран из меланомы, рака головы и шеи, классической лимфомы Ходжкина, уротелиальной карциномы, рака желудка, рака шейки матки, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, рака с высокой микросателлитной нестабильностью, немелкоклеточного рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, светлоклеточного рака почки, колоректального рака, рака молочной железы, плоскоклеточного рака легкого, базальной карциномы, саркомы, рака мочевого пузыря, рака эндометрия, рака поджелудочной железы, рака печени, рака желудочно-кишечного тракта, множественной миеломы, рака почек, мезотелиомы, рака яичников, рака анального канала, рака желчевыводящих путей, рака пищевода, рака слюнных желез, рака предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В одном варианте осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с антагонистом PD-1. антагонист PD-1 выбран из пембролизумаба, ниволумаба, атезолизумаба, дурвалумаба и авелумаба. Такие и другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения описаны более подробно ниже.
Подробное описание настоящего изобретения
Для каждого из следующих вариантов осуществления любая переменная, которая не точно определена в варианте осуществления, является такой, как определено в формуле (I). В каждом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении, каждая переменная выбрана независимо от другой, если не отмечено иное.
Согласно одному варианту осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются структурной формулой (I):
R1 (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где: R1 выбран из F, Cl, (C1-C6)алкила и О(C1-C6)алкила; R2 выбран из Н, F, Cl, (C1-C6)алкила и О(C1-C6)алкила; кольцо А представляет собой фрагмент, выбранный из:
R3 выбран из пиразолила, триазолила и пиридинила, причем указанный пиразолил и указанный триазолил замещены 1 или 2 R3A группами и где указанный пиридинил замещен 1, 2 или 3 R3A группами, где каждый R3A независимо выбран из (C1-C6)алкила, О(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкил-ОН, (Cr С6)галогеналкила, О(C1-C6)галогеналкила, оксо, (С1-С4)алкилС(О)(С1-С3)алкила, (С1-С4)алкилСН(ОН)(С1С3)алкила, (С1-С4)алкил-S(О)2(С1-С3)алкила, -(СН2)n(С3-С7)циклоалкила и -(СН2)n4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода и азота, причем указанный (С3-С7)циклоалкил и указанный 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил каждый является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из F, Cl, ОН, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;
n представляет собой 0, 1 или 2;
RA1 выбран из Н и (С1-С4)алкила;
RA2 выбран из Н, F и (С1-С4)алкила;
RA3 выбран из Н, F и (С1-С4)алкила;
RA4 выбран из Н и ОН; и
RA5 выбран из Н, F, и (С1-С4)алкила.
Согласно другому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются структурной формулой (I.1):
- 22 043752 или их фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A, R1 и R2 определены в формуле (I). Согласно другому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются структурной формулой (I.2):
или их фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A, R1 и R2 определены в формуле (I).
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
R1 выбран из F, Cl и ОСН3;
R2 выбран из Н, F, Cl, СН3 и ОСН3.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
R1 представляет собой F; и
R2 выбран из Н, F, Cl, СН3 и ОСН3.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
R1 представляет собой Cl; и
R2 выбран из Н, F, Cl, СН3 и ОСН3.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
R1 представляет собой F; и
R2 представляет собой ОСН3.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
R1 представляет собой F; и
R2 представляет собой F.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
R1 представляет собой F; и
R2 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент, выбранный из:
R3
R
R3
RA1
К' “ RA5 |Л и , где R3, Ra1, RA2, Ra3 и RA5 определены в формуле (I); и где R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент, выбранный из:
где R3 выбран из
где каждый R3A определен в формуле (I);
каждый RAa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1- 23 043752
С4)галогеналкила;
Ra1, RA2, RA3 и RA5 определены в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент, выбранный из:
где R3 выбран из
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила;
Ra1, RA2, RA3 и RA5 определены в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Как альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1 выбран из Н, СН3 и СН2СН3;
RA2 выбран из Н, F, СН3 и СН2СН3;
RA3 выбран из Н и F; и
RA5 представляет собой Н.
Как другая альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1 выбран из Н и СН3;
RA2 представляет собой Н;
RA3 представляет собой Н; и
RA5 представляет собой Н.
Как другая альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1 представляет собой Н;
RA2 представляет собой Н;
RA3 представляет собой Н; и
RA5 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
R3
ΝΛ
RA3 где R3 и RA3 определены в формуле (I); и где R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше. Согласно другому варианту
- 24 043752 где R3 выбран из осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2): кольцо А представляет собой фрагмент:
где каждый R3A определен в формуле (I);
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, O(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила; RA3 определен в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2): кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила;
RA3 определен в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Как альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
RA3 выбран из Н и F.
Как другая альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
RA3 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
- 25 043752 где R3 определен в формуле (I); и где R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше. Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2): кольцо А представляет собой фрагмент:
R3 где R3 выбран из
где каждый R3A определен в формуле (I);
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила; и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
N
R'
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила; и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
- 26 043752 кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 определен в формуле (I); и где R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2): кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
где каждый R3A определен в формуле (I);
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила; и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила; и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
- 27 043752
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2): кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3, Ra1, Ra2 и RA3 определены в формуле (I); и где R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
где каждый R3A определен в формуле (I);
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила;
Ra1, RA2 и RA3 определены в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
- 28 043752
С4)галогеналкила;
Ra1, Ra2 и RA3 определены в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Как альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1 выбран из Н, СН3 и СН2СН3;
Ra2 выбран из Н, F, СН3 и СН2СН3; и
RA3 выбран из Н и F.
Как другая альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1 выбран из Н и СН3;
Ra2 представляет собой Н; и
RA3 представляет собой Н.
Как другая альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1
Ra2
RA3 представляет собой Н; представляет собой Н; и представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2): кольцо А представляет собой фрагмент:
R3 ra1
rA2 о о где R3, Ra1, Ra2 и RA3 определены в формуле (I); и где R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
где каждый R3A определен в формуле (I);
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила;
Ra1, Ra2 и RA3 определены в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
- 29 043752
где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила;
Ra1, Ra2 и RA3 определены в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Как альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1 выбран из Н, СН3 и СН2СН3;
RA2 выбран из Н, F, СН3 и СН2СН3; и
RA3 выбран из Н и F.
Как другая альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1 выбран из Н и СН3;
ra2 ra3 представляет собой Н; и представляет собой Н.
Как другая альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
Ra1 rA2 RA3 представляет собой Н; представляет собой Н; и представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2): кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3, Ra1, Ra2, Ra3 и Ra4 определены в формуле (I); и где R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 определены выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
- 30 043752
где каждый R3A определен в формуле (I);
каждый R3Aa независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила;
RA1, Ra2, RA3 и RA4 определены в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Согласно другому варианту осуществления в каждой из формул (I), (I.1) и (I.2):
кольцо А представляет собой фрагмент:
где R3 выбран из
независимо выбран из (C1-C4)алкила, О(С1-С4)алкила, (C1-C4)галогеналкила и О(С1где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:
τϊ Aa каждый R
С4)галогеналкила;
ra1 rA2 rA3 и RA4 определены в формуле (I); и
R1 и R2 определены в формуле (I) или как определено в любом из альтернативных вариантов осуществления R1 и R2 описаны выше.
Как альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
RA1 выбран из Н, СН3 и СН2СН3;
Ra2 выбран из Н, F, СН3 и СН2СН3;
RA3 выбран из Н и F; и
RA4 выбран из Н и ОН.
Как альтернатива непосредственно предшествующему варианту осуществления:
RA1 представляет собой Н;
RA2 представляет собой Н;
RA3 представляет собой Н; и
RA4 выбран из Н и ОН.
Согласно другому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению содержат такие соединения, обозначенные в настоящем описании как примеры в таблицах ниже, и их фармацевтически приемлемые соли.
- 31 043752
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. Такие композиции по настоящему изобретению могут необязательно дополнительно включать в себя одно или более дополнительных терапевтических средств, как описано в настоящем изобретении.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусмотрен способ производства лекарственного средства или композиции, которые могут быть применимы для лечения заболеваний, состояний или нарушений, которые опосредуются, по меньшей мере частично, аденозиновым рецептором А2а и/или аденозиновым рецептором А2Ь, предусматривающий объединение соединения по настоящему изобретению с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения или профилактики заболевания, состояния или нарушения, которое опосредуется, по меньшей мере частично, аденозиновым рецептором А2а и/или аденозиновым рецептором А2Ь у нуждающегося в этом субъекта (например, животного или человека), указанный способ предусматривает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. В настоящем документе описаны конкретные неограничивающие примеры таких заболеваний, состояний и нарушений.
Онкология.
Согласно некоторым вариантам осуществления заболевание, состояние или нарушение представляет собой рак. Любой рак, при котором антагонист PD-1 и/или ингибитор А2а и/или А2Ь считается пригодным для обычных специалистов в настоящей области техники, рассматривается как рак, поддающийся лечению с помощью этого варианта осуществления либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими терапевтическими средствами, обсуждаемыми ниже. Формы рака, которые экспрессируют высокие уровни рецепторов А2а или рецепторов А2Ь, относятся к числу тех форм рака, которые рассматриваются как подлежащие лечению соединениями по настоящему изобретению. Примеры форм рака, которые экспрессируют высокие уровни рецепторов А2а и/или А2Ь, могут быть обнаружены специалистами в настоящей области техники посредством ссылки на базу данных Атласа ракового генома (TCGA). Неограничивающие примеры форм рака, которые экспрессируют высокие уровни рецепторов А2а, включают в себя рак почки, молочной железы, легких и печени. Неограничивающие примеры форм рака, которые экспрессируют высокие уровни рецептора A2b, включают в себя рак легких, колоректальный рак, рак головы и шеи и рак шейки матки.
Таким образом, согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака, предусматривающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в таком лечении, причем указанный рак представляет собой рак, который экспрессирует высокий уровень рецептора А2а. Согласно родственному варианту осуществления представлен способ лечения рака, предусматривающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в таком лечении, причем указанный рак выбран из рака почки (или почечного), рака молочной железы, рака легких и рака печени.
Согласно другому варианту осуществления представлен способ лечения рака, предусматривающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в таком лечении, причем указанный рак представляет собой рак, который экспрессирует высокий уровень рецептора А2Ь. Согласно родственному варианту осуществления представлен способ лечения рака, предусматривающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в таком лечении, причем указанный рак выбран из рака легких, колоректального рака, рака головы и шеи и рака шейки матки.
Дополнительные неограничивающие примеры форм рака, которые можно лечить введением соединения по настоящему изобретению (отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, описанными ниже), включают в себя рак предстательной железы (включая в себя, без ограничения, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы), толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, шейки матки, желудка, эндометрия, головного мозга, печени, мочевого пузыря, яичника, яичка, головы, шеи, кожи (включая в себя меланому и базальный рак), мезотелиальной оболочки, лейкоцитов (включая в себя лимфому и лейкоз), пищевода, молочной железы, мышцы, соединительной ткани, легкого (включая в себя, без ограничения, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и аденокарциному легких), надпочечника, щитовидной железы, почки или кости. Дополнительные формы рака, которые можно лечить с помощью соединения по настоящему изобретению, включают в себя глиобластому, мезотелиому, почечно-клеточную карциному, карциному желудка, саркому, хориокарциному, кожную базоцеллюлярную карциному и семиному яичек, а также саркому Капоши.
- 32 043752
ЦНС и неврологические нарушения.
Согласно другим вариантам осуществления заболевание, состояние или нарушение представляет собой нарушение центральной нервной системы или неврологическое нарушение. Неограничивающие примеры таких заболеваний, состояний или нарушений включают в себя двигательные нарушения, такие как тремор, брадикинезии, нарушения походки, дистонии, дискинезии, поздние дискинезии, другие экстрапирамидные синдромы, болезнь Паркинсона и нарушения, связанные с болезнью Паркинсона. Соединения по настоящему изобретению также характеризуются потенциалом или, как полагают, могут быть применимы для предотвращения или снижения действия лекарственных средств, которые вызывают или ухудшают такие двигательные нарушения.
Инфекции.
Согласно другим вариантам осуществления заболевание, состояние или нарушение представляет собой инфекционное заболевание. Неограничивающие примеры таких заболеваний, состояний или нарушений включают в себя острую или хроническую вирусную инфекцию, бактериальную инфекцию, грибковую инфекцию или паразитарную инфекцию. Согласно одному варианту осуществления вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека. Согласно другому варианту осуществления вирусная инфекция представляет собой цитомегаловирус.
Иммунное заболевание.
Согласно другим вариантам осуществления заболевание, состояние или нарушение представляет собой иммуноопосредованное заболевание, состояние или нарушение. Неограничивающие примеры иммуноопосредованных заболеваний, состояний или нарушений включают в себя рассеянный склероз и бактериальные инфекции. (См., например, Safarzadeh, E. et al., Inflamm Res 2016 65(7):511-20; и Antonioli, L., et al., Immunol Lett S0165-2478(18)30172-X 2018).
Дополнительные показания.
Другие заболевания, состояния и нарушения, которые можно лечить или предотвращать, полностью или частично, путем ингибирования аденозинового(ых) рецептора(ов) А2а и/или А2Ь, также являются потенциальными показаниями для применения соединений по настоящему изобретению и их солей. Неограничивающие примеры других заболеваний, состояний или нарушений, при которых может быть использовано соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, включают в себя лечение реакции гиперчувствительности к опухолевому антигену и облегчение одного или более осложнений, связанных с трансплантатом костного мозга или трансплантатом стволовых клеток периферической крови. Таким образом, согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения субъекта, получающего трансплантат костного мозга или трансплантат стволовых клеток периферической крови, путем введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для увеличения реакции гиперчувствительности замедленного типа на опухолевый антиген, для отсрочки рецидива посттрансплантационного злокачественного новообразования, для увеличения времени безрецидивной выживаемости после трансплантации и/или для увеличения продолжительности посттрансплантационного периода выживания.
Комбинированная терапия.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам применения соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли (или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль) в комбинации с одним или более дополнительными средствами. Такие дополнительные средства могут обладать некоторой активностью аденозиновых рецепторов А2а и/или А2Ь, или, а качестве альтернативы, они могут функционировать посредством различных механизмов действия. Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами для лечения, предупреждения, подавления или облегчения заболеваний или состояний, при которых соединения в соответствии с настоящим изобретением или другие лекарственные средства, описанные в настоящем документе, могут быть применимы, когда комбинация вместе взятых лекарственных средств безопаснее или эффективнее, чем любое лекарственное средство отдельно. Комбинированная терапия может характеризоваться аддитивным или синергетическим эффектом. Такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) можно вводить в обычно используемом количестве одновременно или последовательно с соединением в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой солью. Если соединение в соответствии с настоящим изобретением применяют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция может согласно конкретным вариантам осуществления содержать такие другие лекарственные средства и соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль в отдельных дозах или в стандартной лекарственной форме. Однако комбинированная терапия может также предусматривать виды терапии, при которых соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более других лекарственных средств вводят последовательно, по разным или перекрывающимся схемам. Также предполагается, что при применении в комбинации с одним или более другими активными ингредиента- 33 043752 ми соединения в соответствии с настоящим изобретением и другие активные ингредиенты можно использовать в более низких дозах, чем при использовании каждого по отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции, содержащие соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя те, которые содержат один или более других активных ингредиентов в дополнение к соединению в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли.
Массовое отношение соединения в соответствии с настоящим изобретением ко второму активному ингредиенту может варьировать и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будут использовать эффективную дозу каждого из них. Таким образом, например, когда соединение в соответствии с настоящим изобретением используют в комбинации с другим средством, массовое отношение соединения в соответствии с настоящим изобретением к другому средству, как правило, может находиться в диапазоне от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, согласно конкретным вариантам осуществления от приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения в соответствии с настоящим изобретением и других активных ингредиентов, как правило, также будут находиться в пределах указанного выше диапазона, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента.
Учитывая иммуносупрессивную роль аденозина, введение антагониста рецептора А2а, антагониста рецептора А2Ь и/или двойного антагониста рецептора А2а/А2b в соответствии с настоящим изобретением может повысить эффективность иммунотерапевтических средств, таких как антагонисты PD-1. Таким образом, согласно одному варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя антитело против PD-1. Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело против PD-L1.
Как отмечалось выше, считают, что PD-1 играет важную роль в иммунной регуляции и поддержании периферической толерантности. PD-1 умеренно экспрессируется на наивных Т-клетках, В-клетках и NKT-клетках и активируется с помощью передачи сигналов рецепторов Т-клеток и В-клеток на лимфоцитах, моноцитах и миелоидных клетках (Sharpe et al., Nature Immunology (2007); 8:239-245).
Два известных лиганда для PD-1, PD-L1 (В7-Н1) и PD-L2 (B7-DC) экспрессируются при раковых заболеваниях человека, возникающих в различных тканях. В больших выборках, например, при раке яичников, почек, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы и печени, а также при меланоме, было показано, что экспрессия PD-L1 коррелирует с плохим прогнозом и снижает общую выживаемость независимо от последующего лечения. (Dong et al., Nat Med. 8(8):793-800 (2002); Yang et al., Invest Ophthamol Vis Sci. 49: 2518-2525 (2008); Ghebeh et al., Neoplasia 8:190-198 (2006); Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-3365 (2007); Thompson et al., Cancer 5: 206-211 (2006); Nomi et al., Clin. Cancer Research 13:2151-2157 (2007); Ohigashi et al., Clin. Cancer Research 11: 2947-2953; Inman et al., Cancer 109: 1499-1505 (2007); Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121:2585-2590 (2007); Gao et al., Clin. Cancer Research 15: 971-979 (2009); Nakanishi J., Cancer Immunol Immunother. 56: 1173-1182 (2007); и Hino et al., Cancer 00: 19(2010)).
Аналогичным образом было обнаружено, что экспрессия PD-1 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах маркирует дисфункциональные Т-клетки при раке молочной железы и меланоме (Ghebeh et al., ВМС Cancer. 2008 8:5714-15 (2008) и Ahmadzadeh et al., Blood 114: 1537-1544 (2009)) и коррелирует с плохим прогнозом при раке почек (Thompson et al., Clinical Cancer Research 15: 1757-1761(2007)). Таким образом, было высказано предположение, что опухолевые клетки, экспрессирующие PD-L1, взаимодействуют с экспрессирующими PD-1 Т-клетками с ослаблением активации Т-клеток и уклонением от иммунного надзора, что тем самым способствует нарушению иммунного ответа против опухоли.
Виды терапии с помощью иммунных контрольных точек, нацеленные на ось PD-1, привели к революционным улучшениям в клиническом ответе при множественных раковых заболеваниях человека (Brahmer, et al., N Engl J Med 2012, 366: 2455-65; Garon et al., N Engl J Med 2015, 372: 2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369: 134-44; Robert et al., Lancet 2014, 384: 1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 2521-32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 320-30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366: 2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32: 1020-30; и Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369: 122-33).
Термин антагонист PD-1 означает любое химическое соединение или биологическую молекулу, которая блокирует связывание PD-L1, экспрессированного на раковой клетке, с PD-1, экспрессируемым на иммунной клетке (Т-клетке, В-клетке или NKT-клетке), и предпочтительно также блокирует связывание PD-L2, экспрессированного на раковой клетке, с PD-1, экспрессированным на иммунной клетке. Альтернативные названия или синонимы PD-1 и его лигандов включают в себя PDCD1, PD1, CD279 и SLEB2 для PD-1; PDCD1L1, PDL1, В7Н1, В7-4, CD274 и В7-Н для PD-L1, а также PDCD1L2, PDL2, B7DC, Btdc и CD273 для PD-L2. В любом из способов лечения, лекарственных препаратов и применений в соответствии с настоящим изобретением, которыми лечат человеческого индивидуума, антагонист PD-1 блокирует связывание PD-L1 человека с PD-1 человека и предпочтительно блокирует связывание как PD-L1 человека, так и PD-L2 человека с PD-1 человека. Аминокислотные последовательности PD-1 человека можно найти в NCBI под № локуса NP 005009. Аминокислотные последовательности PD-L1 и PD-L2 человека можно найти в NCBI NP_054862 и NP_079515, соответственно.
Антагонисты PD-1, применимые в любом из способов лечения, лекарственных препаратах и приме- 34 043752 нений в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя моноклональное антитело (mAb) или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с PD-1 или PD-L1 и предпочтительно специфически связывается с PD-1 человека или PD-L1 человека. mAb может представлять собой человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело и может включать в себя человеческую константную область. Согласно некоторым вариантам осуществления человеческая константная область выбрана из группы, состоящей из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и согласно предпочтительным вариантам осуществления человеческая константная область представляет собой константную область IgG1 или IgG4. Согласно некоторым вариантам осуществления антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv и Fv. Примеры антагонистов PD-1 включают в себя без ограничения пембролизумаб (KEYTRUDA®, Merck and Co., Inc., Кенилворт, Нью-Джерси, США). Пембролизумаб (ранее известный как MK-3475, SCH 900475 и ламбролизумаб и иногда называемый пембро) представляет собой гуманизированное mAb IgG4 со структурой, описанной в WHO Drug Information, Vol. 27, № 2, страницы 161-162 (2013). Дополнительные примеры антагонистов PD-1 включают в себя ниволумаб (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb Company, Принстон, Нью-Джерси, США), атезолизумаб (MPDL3280A; TECENTRIQ®, Genentech, Сан-Франциско, Калифорния, США), дурвалумаб (IMFINZI®, Astra Zeneca Pharmaceuticals, LP, Уилмингтон, Делавэр) и авелумаб (BAVENCIO®, Merck KGaA, Дармштадт, Германия, и Pfizer, Inc., Нью-Йорк, Нью-Йорк).
Примеры моноклональных антител (mAb), которые связываются с PD-1 человека и могут быть использованы в способах лечения, лекарственных препаратах и применениях в соответствии с настоящим изобретением, описаны в US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 и US2011/0271358.
Примеры mAb, которые связываются с PD-L1 человека и могут быть использованы в способах лечения, лекарственных препаратах и применениях в соответствии с настоящим изобретением, описаны в WO2013/019906, WO2010/077634 А1 и US8383796. Специфические mAb против PD-L1 человека, используемые в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных препаратах и применениях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C и антитело, которое содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи под SEQ ID NO: 24 и SEQ ID NO: 21, соответственно, из WO2013/019906.
Другие антагонисты PD-1, применимые в любом из способов лечения, лекарственных препаратах и применениях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя иммуноадгезин, который специфически связывается с PD-1 или PD-L1 и предпочтительно специфически связывается с PD-1 человека или PD-L1 человека, например, слитый белок, содержащий внеклеточную или связывающую PD-1 часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константной областью, такой как область Fc молекулы иммуноглобулина. Примеры молекул иммуноадгезина, которые специфически связываются с PD-1, описаны в WO2010/027827 и WO2011/066342. Специфические слитые белки, используемые в качестве антагониста PD-1 в способах лечения, лекарственных препаратах и применениях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя AMP-224 (также известный как B7-DCIg), который представляет собой слитый белок PD-L2-FC, который связывается с PD-1 человека.
Таким образом, один вариант осуществления относится к способу лечения рака, предусматривающему введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антагонистом PD-1 нуждающемуся в этом субъекту. Согласно таким вариантам осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли и антагонист PD-1 вводят одновременно или последовательно.
Конкретные неограничивающие примеры таких раковых заболеваний в соответствии с этим вариантом осуществления включают в себя меланому (в том числе неоперабельную или метастатическую меланому), рак головы и шеи (в том числе рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC)), классическую лимфому Ходжкина (cHL), уротелиальную карциному, рак желудка, рак шейки матки, первичную Медиастинальную В-крупноклеточную лимфому, рак с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярную карциному, светлоклеточный рак почки, колоректальный рак, рак молочной железы, плоскоклеточный рак легкого, базальную карциному, саркому, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желудочно-кишечного тракта, множественную миелому, рак почек, мезотелиому, рак яичников, рак анального канала, рак желчевыводящих путей, рак пищевода и рак слюнных желез.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1, при этом указанный рак выбран из неоперабельной или метастатической меланомы, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), классической лимфомы Ходжкина (cHL), уротелиальной карциномы, рака желудка, рака шейки матки, первичной Медиастинальной Вкрупноклеточной лимфомы, рака с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), немелкоклеточного рака легкого и гепатоцеллюлярной карциномы. Согласно одному такому варианту осуществле- 35 043752 ния средство представляет собой антагонист PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Пембролизумаб одобрен FDA США для лечения больных с неоперабельной или метастатической меланомой, а также для лечения некоторых больных с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC), классической лимфомой Ходжкина (cHL), уротелиальной карциномой, раком желудка, раком шейки матки, первичной Медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой, раком с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), немелкоклеточным раком легкого и гепатоцеллюлярной карциномой, как описано в инструкции по применению для KEYTRUDA™ (Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Нью-Джерси, США; первоначальное одобрение США в 2014 г., обновлено в ноябре 2018 г.). Согласно другому варианту осуществления представлен способ лечения рака, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с пембролизумабом, при этом указанный рак выбран из неоперабельной или метастатической меланомы, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), классической лимфомы Ходжкина (cHL), уротелиальной карциномы, рака желудка, рака шейки матки, первичной Медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, рака с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), немелкоклеточного рака легкого и гепатоцеллюлярной карциномы.
Согласно другому варианту осуществления представлен способ лечения рака, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1, при этом указанный рак выбран из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), лимфомы Ходжкина, первичной Медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, уротелиальной карциномы, рака с высокой микросателлитной нестабильностью, рака желудка, карциномы из клеток Меркеля, гепатоцеллюлярной карциномы, рака пищевода и рака шейки матки. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой антагонист PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой дурвалумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой авелумаб.
Согласно другому варианту осуществления представлен способ лечения рака, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1, при этом указанный рак выбран из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, множественной миеломы, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, рака почек, мезотелиомы, рака яичников, рака пищевода, рака анального канала, рака желчных путей, рака прямой кишки, рака шейки матки, рака щитовидной железы и рака слюнных желез. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой антагонист PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой дурвалумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой авелумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения неоперабельной или метастатической меланомы, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения классической лимфомы Ходжкина (cHL), предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в
- 36 043752 комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения уротелиальной карциномы, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения уротелиальной карциномы, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака желудка, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака шейки матки, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения немелкоклеточного рака легкого, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения гепатоцеллюлярной карциномы, предусматривающий введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку в комбинации с антагонистом PD-1. Согласно одному такому варианту осуществления средство представляет собой пембролизумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой ниволумаб. Согласно другому такому варианту осуществления средство представляет собой атезолизумаб.
Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере один иммуномодулятор, отличный от ингибитора рецептора А2а или А2Ь. Неограничивающие примеры иммуномодуляторов включают в себя CD40L, В7, B7RP1, антитело против CD40, антитело против CD38, антитело против ICOS, лиганд 4-IBB, вакцину против рака дендритных клеток, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, МСР-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL3, GM-CSF, IL-13, антитело против IL-10 и ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1).
Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в
- 37 043752 себя облучение. Такое облучение включает в себя локализованную лучевую терапию и лучевую терапию всего тела.
Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство. Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств, предназначенных для применения в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя пеметрексед, алкилирующие средства (например, такие азотистые иприты, как хлорамбуцил, циклофосфамид, изофамид, мехлорэтамин, мелфалан и урациловый иприт; такие азиридины, как тиотепа; такие сложные эфиры метансульфоновой кислоты, как бусульфан; аналоги нуклеозидов (например, гемцитабин); такие нитрозомочевины, как кармустин, ломустин и стрептозоцин; ингибиторы топоизомеразы 1 (например, иринотекан); такие комплексы платины, как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин, такие биоредуктивные алкилаторы, как митомицин, прокарбазин, дакарбазин и альтретамин); терапевтические средства на основе антрациклинов (например, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и идарубицин); средства разрыва нити ДНК (например, блеомицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, амсакрин, дактиномицин, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон, доксорубицин, этопозид и тенипозид); средства, связывающие малую бороздку ДНК (например, пликамидин); антиметаболиты (например, антагонисты фолата, такие как метотрексат и триметрексат; такие антагонисты пиримидина, как фторурацил, фтордезоксиуридин, СВ3717, азацитидин, цитарабин и флоксуридин; такие антагонисты пуринов, как меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин, пентостатин; аспаргиназу; а также такие ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, как гидроксимочевина); взаимодействующие с тубулином средства (например, винкристин, эстрамустин, винбластин, доцетаксол, производные эпотилона и паклитаксел); гормональные средства (например, эстрогены; конъюгированные эстрогены; этинилэстрадиол; диэтилстильбестерол; хлортрианизен; иденэстрол; такие прогестины, как гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерон и мегестрол; а также такие андрогены, как тестостерон, тестостерона пропионат, флуоксиместерон и метилтестостерон); кортикостероиды надпочечников (например, преднизон, дексаметазон, метилпреднизолон и преднизолон); средства, высвобождающие лютеинизирующий гормон, или антагонисты высвобождающего гонадотропин гормона (например, ацетат лейпролида и ацетат гозерелина); антигормональные антигены (например, тамоксифен, такие антиандрогенные средства, как флутамид; а также такие антиадреналовые средства, как митотан и аминоглютетимид).
Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере один ингибитор сигнальной трансдукции (STI). Неограничивающие примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают в себя ингибиторы киназы BCR/ABL, ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGF), ингибиторы рецептора HER-2/neu и ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI).
Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно противоинфекционное средство. Неограничивающие примеры противоинфекционных средств включают в себя цитокины, неограничивающие примеры которых включают в себя гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и flt3-лиганд.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения или предупреждения вирусной инфекции (например, хронической вирусной инфекции), в том числе без ограничения вирус гепатита С (HCV), вирус папилломы человека (HPV), цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус ветряной оспы, вирус Коксаки и вирус иммунодефицита человека (HIV).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения инфекционного нарушения, при этом указанный способ предусматривает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с вакциной. Согласно некоторым вариантам осуществления вакцина представляет собой противовирусную вакцину, в том числе, например, вакцину против HTV. Другие противовирусные средства, предполагаемые для применения, включают в себя средства против HIV, против HPV, против HCV, против HSV и т.п. Согласно другим вариантам осуществления вакцина эффективна против туберкулеза или малярии. Согласно следующим вариантам осуществления вакцина представляет собой противоопухолевую вакцину (например, вакцину, эффективную против меланомы), при этом противоопухолевая вакцина может содержать генетически модифицированные опухолевые клетки или генетически модифицированную клеточную линию, в том числе генетически модифицированные опухолевые клетки или генетически модифицированную клеточную линию, которые были трансфицирована для экспрессии гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Согласно другому варианту осуществления вакцина включает в себя один или более иммуногенных пептидов и/или дендритных клеток.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к лечению инфекции путем введения соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, при этом симптом инфекции, наблюдаемый после введения как соединения в соответствии с настоящим изобретением (или его фармацевтически приемлемой соли), так и дополнительного терапевтического средства улучшается
- 38 043752 по сравнению с тем же симптомом инфекции, наблюдаемым после введения одного из них отдельно.
Согласно некоторым вариантам осуществления наблюдаемый симптом инфекции может представлять собой снижение вирусной нагрузки, увеличение количества CD4+ Т-клеток, снижение оппортунистических инфекций, увеличение времени выживания, устранение хронической инфекции или их комбинацию.
Определения
Если не указано иное, используемые в настоящем документе следующие термины характеризуются следующими значениями.
Предполагается, что ненасыщенные валентности в тексте, схемах, примерах, структурных формулах и любых таблицах содержат атом или количество атомов водорода, достаточное для насыщения валентностей.
Когда переменная появляется более одного раза в любом фрагменте или в любом соединении по настоящему изобретению (например, арил, гетероцикл, N(R)2), выбор фрагментов, определяющих эту переменную для каждого случая, не зависит от ее определения в каждом другом случае, если иное не указано в определении локальной переменной.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин антагонист рецептора А2а (эквивалентно антагонист А2а) и/или антагонист рецептора А2Ь (эквивалентно антагонист А2Ь) означает соединение, проявляющее эффективность (IC50) менее чем приблизительно 1 мкМ по отношению к рецепторам А2а и/или А2Ь, соответственно, при анализе в соответствии с процедурами, описанными в настоящем документе. Предпочтительные соединения проявляют по меньшей мере 10-кратную селективность в отношении антагонизма рецептора А2а и/или рецептора А2Ь по сравнению с любым другим аденозиновым рецептором (например, А1 или A3).
Как описано в настоящем документе, если не указано иное, применение соединения в лечении означает, что количество соединения, как правило, представленное в качестве компонента состава, который содержит другие вспомогательные вещества, вводят аликвотами определенного количества и с интервалами времени, которые обеспечивают и поддерживают по меньшей мере терапевтический уровень в сыворотке по меньшей мере одной фармацевтически активной формы соединения в течение временного интервала между введениями доз.
Выражение по меньшей мере один, используемое в отношении количества компонентов, составляющих композицию, например, по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество, означает, что в композиции присутствует один представитель указанной группы и дополнительно может присутствовать более одного. Компоненты композиции, как правило, представляют собой аликвоты выделенного чистого материала, добавленного к композиции, где уровень чистоты выделенного материала, добавляемого в композицию, является обычно принятым уровнем чистоты для реагента данного типа.
Используемое в отношении заместителя в соединении или компоненте фармацевтической композиции выражение один или более означает то же, что и по меньшей мере один.
Параллельно и одновременно оба включают в свое значение (1) одновременно во времени (например, в одно и то же время) и (2) в разное время, но в рамках общего графика лечения.
Непрерывно означает одно, следующее за другим.
Последовательно относится к серии введения терапевтических средств, которые ожидают периода эффективности, который наступит между введением каждого дополнительного средства; это означает, что после введения одного компонента следующий компонент вводится по истечении эффективного периода времени после первого компонента; эффективный период времени представляет собой количество времени, отводимое на реализацию выгоды от введения первого компонента.
Эффективное количество или терапевтически эффективное количество означает предоставление количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, которая эффективна при лечении или ингибировании заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, и, таким образом, производят желаемый терапевтический, улучшающий, ингибирующий или профилактический эффект. Например, при лечении рака, как описано в настоящем документе, одним или более соединениями по настоящему изобретению, необязательно в комбинации с одним или более дополнительными средствами, эффективное количество (или терапевтически эффективное количество) означает, например, обеспечение количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, которое приводит к терапевтическому ответу у пациента, характеризующегося наличием заболевания, состояния или нарушения, включая в себя ответ, подходящий для управления, облегчения, улучшения или лечения состояния или облегчения, улучшения, уменьшения или искоренения одного или более симптомов, связанных с состоянием, и/или долгосрочную стабилизацию состояния, например, что может быть определено анализом фармакодинамических маркеров или клинической оценкой пациентов, характеризующихся наличием состояния.
Пациент и субъект означают животное, такое как млекопитающее (например, человек), и предпочтительно представляет собой человека.
Пролекарство означает соединения, которые быстро превращаются, например, гидролизом в кро- 39 043752 ви, in vivo, в исходное соединение, например, превращение пролекарства соединения по настоящему изобретению в соединение по настоящему изобретению или в его соль. Полное обсуждение представлено в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Edward В. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе из них включены в настоящее описание путем ссылки; объем такого изобретения включает в себя пролекарства новых соединений по настоящему изобретению.
Термин замещенный означает, что один или более фрагментов перечислены как заместители (или, если список заместителей конкретно не перечислен, заместители предусмотрены в другом месте в настоящей заявке) для конкретного типа субстрата, к которому присоединен указанный заместитель, при условии, что такое замещение не превышает правила нормальной валентности для атома в конфигурации связывания, представленной в субстрате, и что замещение окончательно обеспечивает стабильное соединение, что означает, что такое замещение не обеспечивает соединения с совместно реакционноспособными заместителями, расположенными геминиально или вицинально друг к другу; и где замещение обеспечивает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси.
Если описано необязательное замещение фрагментом (например, необязательно замещенный), термин означает, что если присутствуют заместители, один или более из перечисленных (или стандартных) фрагментов, указанных как необязательные заместители для конкретного субстрата, могут присутствовать на субстрате в положении связывания, обычно занимаемым стандартным заместителем, например, атом водорода на алкильной цепи может быть замещен одним из необязательных заместителей в соответствии с определением замещенный, представленным в настоящем описании.
Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. (C1-C6)алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Разветвленная означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к неразветвленной алкильной цепи. Неограничивающие примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
Галогеналкил означает алкил, как определено выше, где один или более атомов водорода на алкиле (вплоть до и включая каждую доступную водородную группу) заменены атомом галогена. Как отмечено специалистами настоящей области техники, подразумевается, что гало или галоген, как используется в настоящем изобретении, включает в себя хлор (Cl), фтор (F), бром (Br) и йод (I). Обычно предпочтительны атомы галогена хлора (Cl) и фтора (F).
Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или разными, и являются таковыми, как определено в настоящем описании. Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают в себя фенил и нафтил. Моноциклический арил означает фенил.
Гетероарил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 10 кольцевых атомов, в которой один или более кольцевых атомов представляют собой элемент, отличный от углерода, например, азот, кислород или серу, отдельно или в комбинации. Предпочтительные гетероарилы содержат от 5 до 6 кольцевых атомов. Гетероарил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, как определено в настоящем описании. Приставка аза, окса или тиа перед корневым названием гетероарил означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует как кольцевой атом. Атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Гетероарил также может включать в себя гетероарил, как определено выше, конденсированный с арилом, как определено выше. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают в себя пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил (который альтернативно может называться как тиофенил), пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксидолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и т.п. Термин гетероарил также относится к частично насыщенным гетероарильным фрагментам, таким как, например, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил и т.п. Термин моноциклический гетероарил относится к моноциклическим версиям гетероарила, как описано выше, и включает в себя 4-7-членные моноциклические гетероарильные группы, содержащие от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, указанные кольцевые гетероатомы независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S и их оксидов. Точка присоединения к исходному фрагменту находится при любом доступном кольцевом атоме углерода или кольцевом гетероатоме. Неограничивающие примеры моноциклических гетероарильных фрагментов
- 40 043752 включают в себя пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридазинил, пиридинил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил), имидазолил и триазинил (например, 1,2,4триазинил) и их оксиды.
Циклоалкил означает неароматическую, полностью насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, как описано в настоящем изобретении. Моноциклический циклоалкил относится к моноциклическим версиям циклоалкильных фрагментов, описанных в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают в себя циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п. Неограничивающие примеры полициклических циклоалкилов включают в себя [1,1.1]-бициклопентан, 1-декалинил, норборнил, адамантил и т.п.
Гетероциклоалкил (или гетероциклил) означает неароматическую, насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 10 кольцевых атомов, в которой один или более атомов в кольцевой системе представляет собой элемент, отличный от углерода, например, азот, кислород или серу, отдельно или в комбинации. В кольцевой системе отсутствуют смежные атомы кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы содержат 4, 5 или 6 кольцевых атомов. Приставка аза, окса или тиа перед корневым названием гетероциклил означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы соответственно присутствует как кольцевой атом. Любой -NH в гетероциклильном кольце может быть защищенным, как, например, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) группа и т.п.; такие защиты также рассматриваются как часть настоящего изобретения. Гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, которые могут быть такими же или разными, как описано в настоящем изобретении. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Таким образом, термин оксид, если встречается в определении переменной в общей структуре, описанной в настоящем изобретении, относится к соответствующему N-оксиду, S-оксиду или S,S-диоксиду. Гетероциклил также включает в себя кольца, где =O заменяет два доступных атома водорода на том же атоме углерода (т.е. гетероциклил включает в себя кольца, содержащие карбонильную группу в кольце). Такие =O группы могут называться в настоящем описании как оксо. Примером такоI /^=0 го фрагмента является пирролидинон (или пирролидон): · Используемый в настоящем описании термин моноциклический гетероциклоалкил относится к моноциклическим версиям гетероциклоалкильных фрагментов, описанных в настоящем изобретении, и включает в себя 4-7-членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, содержащие от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, указанные кольцевые гетероатомы независимо выбраны из группы, состоящей из N, N-оксида, О, S, S-оксида, S(O) и S(O)2. Точка присоединения к исходному фрагменту находится при любом доступном кольцевом атоме углерода или кольцевом гетероатоме. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклоалкильных групп включают в себя пиперидил, оксетанил, пирролил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, бета лактам, гамма лактам, дельта лактам, бета лактон, гамма лактон, дельта лактон и пирролидинон и их оксиды. Неограничи-
вающие примеры низшего алкил-замещенного оксетанила включают в себя фрагмент:
Отмечено, что в содержащих гетероатом кольцевых системах по настоящему изобретению отсутствуют гидроксильные группы при атомах углерода, смежных с N, О или S, а также отсутствуют N или S группы при атоме углерода, смежным с другим гетероатомом. ненный к атомам углерода, отмеченным как 2 и 5.
, отсутствует -ОН, присоедиЛиния как связь обычно означает смесь из, или любой из, возможных изомеров, например, содержащий (R)- и (S)- стереохимию. Например:
означает содержащий оба
Используемая в настоящем описании волнистая линия vwc означает точку присоединения к остатку соединения. Линии, нарисованные внутри кольцевых системах, таких как, например
соединена к любому из замещаемых кольцевых атомов.
’ означает, что указанная линия (связь) может быть при- 41 043752
Оксо определен как атом кислорода, который связан двойной связью с кольцевым атомом углерода в циклоалкильном, циклоалкенильном, гетероциклильном, гетероцикленильном или другом кольце,
описанном в настоящем изобретении, например,
Как хорошо известно из области техники, связь, нарисованная от конкретного атома, где никакого фрагмента не изображено в конце связи, означает метальную группу, связанную через такую связь с атомом, если не отмечено иное. Например:
представляет собой
Одно или более соединений по настоящему изобретению также могут существовать как, или необязательно быть превращены в сольват. Получение сольватов является обычно известным. Таким образом, например, в М. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описано получение сольватов противогрибкового флуконазола в этилацетате, а также из воды. Подобные получения сольватов и гемисольвата, включая гидраты (если растворителем является вода или они на основе воды) и т.п., описаны в Е. С. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный, не ограничивающий процесс включает в себя растворение соединения по настоящему изобретению в требуемых количествах требуемого растворителя (например, органический растворитель, водный растворитель, воду или смеси двух или более из этого) при более высокой температуре, чем температура окружающей среды, и охлаждение раствора, с или без присутствующего антирастворителя, при скорости, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяли стандартными способами. Аналитические методики, такие как, например, ИК спектроскопия, показывают присутствие растворителя (включая воду) в кристаллах, как сольват (или гидрат в случае, если вода включена в кристаллическую форму).
Термин очищенный, в очищенной форме или в выделенной и очищенной форме для соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после выделения из процесса синтеза, или природного источника, или их комбинации. Таким образом, термин очищенный, в очищенной форме или в выделенной и очищенной форме для соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после получения из процесса очистки, или процессов, описанных в настоящем изобретении, или хорошо известных специалисту настоящей области техники и в достаточной чистоте для характеристики стандартными аналитическими методиками, описанными в настоящем изобретении, или хорошо известными специалистам настоящей области техники.
Настоящее изобретение также включает в себя соединения по настоящему изобретению в выделенной и очищенной форме, полученной рутинными методиками. Подразумевается, что полиморфные формы соединений по настоящему изобретению и их солей, сольватов и пролекарств включены в настоящее изобретение. Определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных изомерных формах (например, энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры). Соединения по настоящему изобретению включают в себя все их изомерные формы, обе в чистой форме и смесях двух или более, включая рацемические смеси.
Подобным образом, если не отмечено иное, подразумевается, что описание структурного представления любой таутомерной формы соединения, что проявляет таутомерию, включает в себя все такие таутомерные формы соединения. Соответственно, если соединения по настоящему изобретению, их соли и сольваты и пролекарства могут существовать в различных таутомерных формах или в равновесии среди таких форм, все такие формы соединения охватываются и включены в объем настоящего изобретения. Примеры таких таутомеров включают в себя без ограничения кетоновые/енольные таутомерные формы, имин-енаминовые таутомерные формы и, например, гетероароматические формы, такие как следующие фрагменты:
Если в схеме реакции, показанной в примере, использовали соединение, содержащее один или более стереоцентров, стереоцентры отмечены звездочкой, как показано ниже:
- 42 043752
Соответственно, вышеуказанное описание состоит из следующих пар изомеров: (i) трансизомеров ((2R,7aR)-2-метилгексагидро-1Н-пирролизин-7а-ил)метанамина (соединение АВС-1) и ((2S,7aR)-2метилгексагидро-Ш-пирролизин-7а-ил)метанамина (соединение АВС-2); и (ii) цис-изомеров ((2R,7aR)-2метилгексагидро-1Н-пирролизин-7а-ил)метанамина (соединение АВС-3) и ((2S,7aS)-2-метилгексагидро1Н-пирролизин-7а-ил)метанамина (соединение АВС-4).
Все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению (включая соли и сольваты соединений по настоящему изобретению и их пролекарства), такие, которые могут существовать из-за асимметрических атомов углерода, что присутствуют в соединении по настоящему изобретению, и включают в себя энантиомерные формы (которые могут существовать, даже при отсутствии асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереоизомерные формы, рассматриваются в пределах объема настоящего изобретения.
Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть выделены в чистой форме, например, в основном чистой от других изомеров, или могут быть выделены в виде смеси двух или более стереоизомеров или в виде рацемата. Хиральные центры по настоящему изобретению могут характеризоваться S или R конфигурацией, как установлено в рекомендациях ИЮПАК 1974. Предусмотрено, что применение терминов соль, сольват, пролекарство и т.п. равно относится к солям, сольватам и пролекарствам выделенных энантиомеров, стереоизомерных пар или групп, ротамеров, таутомеров или рацематов соединений по настоящему изобретению.
Если диастереомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий известными способами, например, хиральной хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, простое структурное представление соединения предполагает все диастереомеры соединения. Как известно, энантиомеры также могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем осуществления взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным элементом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и превращением (например, подвергать гидролизу) отдельно выделенных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры.
В качестве термина в настоящем описании использовали соли соединений по настоящему изобретению, любая из кислых солей, образованных с неорганическими и/или органическими кислотами, основных солей, образованных с неорганическими и/или органическими основаниями, образованных солей, которые включают в себя цвиттер-ионный признак, например, если соединение содержит как основный фрагмент, например, без ограничения атом азота, например, амин, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, например, без ограничения карбоновую кислоту, включены в объем соединений по настоящему изобретению, описанных в настоящем изобретении. Образование фармацевтически применимых солей из основных (или кислотных) фармацевтических соединений обсуждалось, например, в S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их веб-сайте); и Р. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, p. 330-331. Такие раскрытия включены в настоящее описание посредством ссылки.
Настоящее изобретение предполагает все доступные соли, включая соли, которые являются общепринятыми как безопасными для применения при получении фармацевтических составов, и такие, которые могут быть образованы в настоящий момент в пределах области специалиста настоящей области техники, и позднее классифицированы как обычно оценены как безопасные для применения в получении фармацевтических составов, названных в настоящем изобретении как фармацевтически приемлемые соли. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают в себя без ограничения ацетаты, включая трифторацетатные соли, адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, йодгидраты, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, метилсульфаты, 2нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, сульфонаты (которые упомянуты в настоящем описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты), ундеканоаты и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых основных солей включают в себя без ограничения аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли алюминия, соли цинка, соли с органическими основа- 43 043752 ниями (например, органическими аминами), такие как бензатины, диэтиламины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с N,N-бис(дегидроабиэтил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, Nметил-D-глюкамиды, трет-бутиламины, пиперазин, фенилциклогексиламин, холин, трометамин и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть превращены в аммонийный ион или кватернизированы средствами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие.
Предусмотрено, что все такие кислотные и основные соли являются фармацевтически приемлемыми солями в пределах объема настоящего изобретения и все кислотные и основные соли рассматриваются как эквивалентные свободным формам соответствующих соединений для объема настоящего изобретения.
Функциональная группа в соединении, называемом защищенное, означает, что группа находится в модифицированной форме для предотвращения нежелательных побочных реакций на защищенном участке, если защищенное соединение подвергали конкретным реакционным условиям, направленным на модификацию другого участка молекулы. Подходящие защитные группы известны, например, при помощи ссылки на стандартные учебники, например, Т. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
В соединениях по настоящему изобретению атомы могут проявлять свое природное изотопное изобилие или один или более атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, характеризующимся тем же атомным числом, но атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающихся в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все подходящие изотопные варианты соединений по настоящему изобретению. Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают в себя протий (1Н) и дейтерий (2Н). Протий представляет собой предоминантный изотоп водорода, встречающийся в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличенный in vivo период полураспада или требования к пониженной дозировке, или может обеспечивать соединение, применимое в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопнообогащенные соединения по настоящему изобретению могут быть получены без чрезмерного экспериментирования традиционными методиками, хорошо известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описанным в схемах и примерах настоящего описания с применением соответствующих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, которые являются структурно идентичными соединениям, перечисленным в настоящем изобретении, за исключением того факта, что статистически значимое процентное содержание одного или более атомов в такой форме соединения заменяли атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа наиболее распространенного изотопа, обычно встречающегося в природе, тем самым изменяя избыток природного происхождения такого изотопа, присутствующего в соединении по настоящему изобретению. Примеры изотопов, которые могут быть преимущественно включены в соединения по настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, йода, фтора и хлора, например, без ограничения: 2Н, 3Н, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18О, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl, 123I и 125I. Будет отмечено, что другие изотопы также могут быть включены известными способами.
Определенные изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению (например, меченые 3Н, 11С и 14С) признаны как особенно применимые при анализах распределения в тканях соединения и/или субстрата с применением различных известных методик. Тритированные (т.е. 3Н) и углерод-14 (т.е.
14С) изотопы являются особенно предпочтительными для их более легкого получения и выявляемости. Кроме того, замещение изотопа в избытке природного происхождения более тяжелым изотопом, например, замещение протия дейтерием (т.е. 2Н), может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие вследствие большей метаболической стабильности (например, увеличенный in vivo период полураспада или потребность в более низкой дозировке), и, таким образом, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены следующими процедурами, аналогичными раскрытым в реакционных схемах и/или в примерах, указанных ниже, замещением соответствующего изотопно-меченного реагента не меченым изотопом реагентом или хорошо известными реакциями соответствующим образом полученного прекурсора с соединением по настоящему изобретению, которое особым образом получали для такой реакции мечения. Такие соединения также включены в настоящее изобретение.
Предусмотрено, что термин композиция охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, и любой продукт, который получен из, прямо или косвенно, комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтическая композиция охватывает как
- 44 043752 суммарную композицию, так и отдельные дозированные единицы, содержащие одно или более чем одно (например, два) фармацевтически приемлемое средство, такое как, например, соединение по настоящему изобретению (необязательно вместе с дополнительным средством, как описано в настоящем изобретении), вместе с любыми фармацевтически неактивными вспомогательными веществами. Как будет отмечено специалистами настоящей области техники, вспомогательные вещества представляют собой любой компонент, который приспосабливает композицию к конкретному пути введения или способствует превращению композиции в лекарственную форму без проявления активного фармацевтического эффекта. Суммарная композиция и каждая отдельная единица дозирования может содержать постоянное количество вышеуказанного одного или более чем одного фармацевтически активного средства. Суммарная композиция является веществом, которое еще не было сформировано в отдельные единицы дозирования.
Будет отмечено, что фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать более одного соединения по настоящему изобретению (или его фармацевтически приемлемой соли), например, комбинацию двух или трех соединений по настоящему изобретению, каждое присутствует в такой композиции добавлением к составу требуемого количества соединения в фармацевтически приемлемой чистой форме. Будет также отмечено, что при составлении композиций по настоящему изобретению композиция может содержать, в дополнение к одному или более соединениям по настоящему изобретению, одно или более других средств, которые также характеризуются фармакологической активностью, как описано в настоящем изобретении.
Хотя составы по настоящему изобретению могут быть использованы в не расфасованной форме, будет отмечено, что для большинства применений составы по настоящему изобретению будут включены в лекарственную форму, подходящую для введения пациенту, каждая лекарственная форма содержит количество выбранного состава, который содержит эффективное количество одного или более соединений по настоящему изобретению. Примеры подходящих лекарственных форм включают в себя без ограничения лекарственные формы, адаптированные для: (i) перорального введения, например, жидкой, гелевой, порошкообразной, твердой или полутвердой фармацевтической композиции, которую добавляли в капсулу или сжимали в таблетку, и она может содержать дополнительно одно или более покрытий, которые модифицируют свои свойства высвобождения, например, покрытия, которые придают отсроченное высвобождение, или составы, которые характеризуются свойствами замедленного высвобождения; (ii) лекарственной формы, адаптированной для внутримышечного введения (IM), например, инъецируемого раствора или суспензии, и которая может быть адаптирована с образованием депо-препарата со свойствами замедленного высвобождения; (iii) лекарственной формы, адаптированной для внутривенного введения (IV), например, раствора или суспензии, например, в виде IV раствора или концентрата, введенного в капельницу IV; (iv) лекарственной формы, адаптированной для введения через ткани полости рта, например, быстро растворяющейся таблетки, пастилки, раствора, геля, саше или группы игл, подходящих для обеспечения интрамукозального введения; (v) лекарственной формы, адаптированной для введения через слизистую носовой или верхней дыхательной полости, например, раствор, суспензию или эмульсионный состав для дисперсии в носу или дыхательных путях; (vi) лекарственной формы, адаптированной для трансдермального введения, например, пластыря, крема или геля; (vii) лекарственной формы, адаптированной для внутридермального введения, например, группы микроигл; и (viii) лекарственной формы, адаптированной для доставки через ректальную или вагинальную слизистую, например, суппозиторий.
Для получения фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению, обычно соединения по настоящему изобретению будут объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Такие вспомогательные вещества придают композиции свойства, которые облегчают обработку или процесс, например, смазывающие вещества или средства для прессования в порошкообразных медикаментах, предусмотренных для таблетирования, или адаптируют состав к требуемому пути введения, например, вспомогательные вещества, которые обеспечивают состав для перорального введения, например, абсорбцией из желудочно-кишечного тракта, трансдермальным или трансмукозальным введением, например, путем клейкого пластыря на кожу или буккальным введением или инъекцией, например, внутримышечными или внутривенными путями введения. Такие вспомогательные вещества в совокупности были названы в настоящем описании как носитель. Типично, составы могут содержать до приблизительно 95 процентов активного ингредиента, хотя могут быть получены составы с большими количествами.
Фармацевтические композиции могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими. Препараты в твердой форме могут быть адаптированы к различным способам введения, примеры которых включают в себя без ограничения порошки, диспергируемые гранулы, микротаблетки, гранулы, которые могут быть использованы, например, для таблетирования, инкапсулирования или прямого введения. Препараты в жидкой форме включают в себя без ограничения растворы, суспензии и эмульсии, которые, например, но не исключительно, могут быть использованы в получении составов, предусмотренных для парентерального введения, для интраназального введения или для введения в какую-нибудь другую слизистую мембрану. Составы, полученные для введения в различные слизистые мембраны, также могут включать в себя дополнительные компоненты, адаптирующие их для такого введения, например, модификаторы
- 45 043752 вязкости.
Аэрозольные препараты, например, подходящие для введения путем ингаляции или через слизистую оболочку носа, могут включать в себя растворы и твердые вещества в порошкообразной форме, которые могут быть в комбинации с фармацевтически приемлемым пропеллентом, например, инертным сжатым газом, например, азотом. Также включены препараты в твердой форме, которые, как предусмотрено, были превращены, непосредственно перед применением, в суспензию или раствор, например, для перорального или парентерального введения. Примеры таких твердых форм включают в себя без ограничения высушенные сублимацией составы и жидкие составы, адсорбированные в твердую абсорбирующую среду.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть доставляемыми трансдермально или трансмукозально, например, из жидкости, суппозитория, крема, пены, геля или быстро растворяющейся твердой формы. Будет отмечено, что трансдермальные композиции также могут принимать форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть обеспечены в единичной лекарственной форме, которая включает в себя любой известный из области техники трансдермальный пластырь, например, пластырь, который включает в себя или матрицу, содержащую фармацевтически активное соединение, или емкость, которая содержит фармацевтически активное соединение в твердой или жидкой форме.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов изготовления различный композиций, упомянутых выше, могут быть представлены в A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Предпочтительно, фармацевтический препарат находится в единичной лекарственной форме. В такой форме препараты подразделяли на одноразовые дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активного компонента, например, эффективное количество для достижения необходимой цели.
Точная используемая дозировка может изменяться в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, которое лечили. Определение правильного режима дозирования для конкретной ситуации находится в пределах компетенции специалиста настоящей области техники. Для удобства общая суточная дозировка может быть разделена и введена порциями в течение суток по необходимости.
Согласно настоящему изобретению антагонизм аденозиновых рецепторов А2а и/или А2Ь проводили путем введения пациенту при необходимости такой терапии эффективного количества одного или более соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам осуществления для соединения является предпочтительным введение в форме фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель (описанный в настоящем изобретении). Будет отмечено, что фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать более, чем одно соединение по настоящему изобретению или его соль, например, комбинацию двух или трех соединений по настоящему изобретению, или, дополнительно или альтернативно, другое активное средство, такое как описано в настоящем изобретении, каждое присутствует добавлением к составу требуемого количества соединения или его соли (или средства, где применимо), которые были выделены в фармацевтически приемлемой чистой форме.
Как было упомянуто выше, введение соединения по настоящему изобретению для осуществления антагонизма рецепторов А2а и/или А2Ь предпочтительно выполняли включением соединения в фармацевтический состав, включенный в лекарственную форму, например, одну из вышеописанных лекарственных форм, содержащих эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению (например, 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 и обычно 1 соединения по настоящему изобретению) или его фармацевтически приемлемой соли. Способы определения безопасного и эффективного введения соединений, которые являются фармацевтически активными, например, соединений по настоящему изобретению известны специалистам настоящей области техники, например, как описано в стандартной литературе, например, как описано в Physicians' Desk Reference (PDR), например, 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742) или Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Количество и частота введения соединений по настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей будут регулироваться согласно оценке лечащего врача, который учитывал такие факторы, как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, которые лечили. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в общей суточной дозировке до 1000 мг, которые могут быть введены в виде одной суточной дозы или могут быть разделены на несколько доз в течение периода 24 часа, например, от двух до четырех доз в сутки.
Как будет отмечено специалистами настоящей области техники, соответствующий уровень дозировки для соединения (или соединений) по настоящему изобретению обычно будет от приблизительно 0 0,01 до 500 мг на кг массы тела пациента в сутки, который может быть введен одной или более дозами. Подходящий уровень дозы может быть от приблизительно 0,01 до 250 мг/кг в сутки, от приблизительно
- 46 043752
0,05 до 100 мг/кг в сутки или от приблизительно 0,1 до 50 мг/кг в сутки. В пределах такого диапазона дозировка может быть от 0,05 до 0,5, от 0,5 до 5 или от 5 до 50 мг/кг в сутки. Для перорального введения композиции могут быть обеспечены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграмм активного ингредиента, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 миллиграмм активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки у пациента, которого лечили. Соединения могут быть введены с режимом от 1 до 4 раз в сутки или могут быть введены один или два раза в сутки.
Специалистам настоящей области техники будет понятно, что протоколы лечения с использованием по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению могут меняться в соответствии с потребностями пациента. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, используемые в способах по настоящему изобретению, могут быть введены различными протоколами, описанными выше. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть введены скачкообразно, а не непрерывно в течение цикла обработки.
В целом, в любой введенной форме вводимая лекарственная форма будет содержать количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его соли, что будет обеспечивать терапевтически эффективный титр сыворотки соединения в некоторой форме в течение подходящего периода времени, например, по меньшей мере 2 часа, более предпочтительно по меньшей мере четыре часа или дольше. В целом, как известно из области техники, дозировки фармацевтической композиции с обеспечением терапевтически эффективного титра сыворотки соединения по настоящему изобретению могут быть разделены по времени с обеспечением титра сыворотки, совпадающего или превышающего минимальный терапевтически эффективный титр сыворотки в непрерывном режиме в течение всего периода, в течение которого проводили лечение. Как будет отмечено, вводимая лекарственная форма также может быть в форме, обеспечивающей период замедленного высвобождения для фармацевтически активного соединения, что будет обеспечивать терапевтический титр сыворотки на более длительный период, что требует менее частых интервалов введения доз. Как упомянуто выше, композиция по настоящему изобретению может включать дополнительные фармацевтически активные компоненты, или она может быть введена совместно, одновременно или последовательно с другими фармацевтически активными средствами, как может быть дополнительно необходимо или требоваться в процессе проведения лечения. Как будет отмечено, вводимая лекарственная форма также может быть в форме, обеспечивающей период замедленного высвобождения для фармацевтически активного соединения, что будет обеспечивать терапевтический титр сыворотки на более длительный период, что требует менее частых интервалов введения доз.
Примеры получения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены легко согласно следующим схемам и конкретным примерам или их модификациями с применением легко доступных исходных веществ, реагентов и традиционных методик синтеза. В таких реакциях также является возможным использовать варианты, которые сами по себе известны специалистам настоящей области техники, но не упомянуты подробно. Общие процедуры получения соединений, заявленных в настоящем изобретении, могут быть легко понятны и отмечены специалистом настоящей области техники при изучении следующих схем и описаний.
Общая схема 1
Одной общей стратегией для синтеза соединений типа G1.6 является четырехстадийная процедура, показанная на общей схеме 1, где R4 соответствует кольцу А в формуле (I) и где R1, R2 и кольцо А определены в формуле (I). На первой стадии аминобензонитрилы G1.1 могут быть обработаны 1(изоцианатометил)-2,4-диметоксибензолом в растворителях, таких как комбинация дихлорметана и пи
- 47 043752 ридина, с образованием промежуточных соединений мочевины G1.2. На второй стадии такие мочевины могут быть дегидрированы до соответствующих карбодиимидов G1.3 в присутствии трифенилфосфина, тетрабромметана и триэтиламина в растворителе, таком как дихлорметан. На третьей стадии обработкой карбодиимидов G1.3 гидразидом типа G1.4 в присутствии уксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан или диоксан, получали продукты типа G1.5. На четвертой стадии 2,4-диметоксибензильную группу G1.4 удаляли при кислотных условиях с получением продуктов типа G1.6, которые могут быть очищены методом хроматографии на силикагеле, препаративной HPLC с обращенной фазой и/или хиральной SFC.
Общая схема 2
R1
G2.5
Одной общей стратегией для синтеза соединений типа G2.5 является трехстадийная процедура, показанная на общей схеме 2, где RA(n) соответствует RA1, RA2, RA3 и RA5 в формуле (I) и где R1, R2, R3 и RA(n) (как RA1, RA2, RA3 и RA5) определены в формуле (I). На первой стадии защищенные циклические амины G2.1 могут быть превращены в незащищенные амины G2.2 осторожной, контролируемой обработкой кислотой. Могут быть использованы кислоты, такие как муравьиная кислота при отсутствии растворителя или хлористоводородная кислота в присутствии МеОН или DCM. На второй стадии промежуточные соединения типа G2.2 могут быть превращены в промежуточные соединения типа G2.4 путем катализированной переходным металлом C-N реакции сочетания с арилбромидами G2.3. Реакцию проводили при условиях восстановления с палладиевыми катализаторами, такими как предварительный катализатор третьего поколения трет-бутил-X-Fhos, основанием, таким как трет-бутилат натрия, и растворителем, таким как THF, при соответствующей температуре. На третьей стадии 2,4-диметоксибензильную группу соединения G2.4 удаляли при кислотных условиях с получением продуктов типа G2.5, которые могут быть очищены методом хроматографии на силикагеле, препаративной HPLC с обращенной фазой и/или хиральной SFC.
Общая схема 3
G3·4 G3.5
Одной общей стратегией для синтеза соединений типа G3.6 является четырехстадийная процедура, показанная на общей схеме 3, где R4 соответствует кольцу А в формуле (I) и где R1, R2 и кольцо А определены в формуле (I). На первой стадии аминобензойные кислоты G3.1 могут быть превращены в аминохиназолины G3.2 обработкой цианамидом в присутствии водной HCl в растворителе, таком как EtOH. На второй стадии промежуточные соединения типа G3.2 могут быть превращены в промежуточные соединения типа G3.3 сочетанием с 1,2,4-триазолом с последующей обработкой G3.2 оксихлоридом фосфора (V) в растворителе, таком как ацетонитрил. На третьей стадии промежуточные соединения типа G3.3 могут быть обработаны гидразидами G3.4 в растворителе, таком как THF, с получением продуктов типа G3.5. На четвертой стадии промежуточные соединения типа G3.5 могут подвергаться перераспределению при нагревании в чистом N,О-бис(триметилсилил)ацетамиде (BSA) с образованием продуктов
- 48 043752 типа G3.6. Продукты типа G3.6 могут быть очищены методом хроматографии на силикагеле, препаративной HPLC с обращенной фазой и/или хиральной SFC.
Общая схема 4
Одной общей стратегией для синтеза соединений типа G4.5 является трехстадийная процедура, изложенная на общей схеме 4, где R1, R2, R3, RA1, RA2 и RA3 определены в формуле (I). Гетероарилциклогексанол G4.1 может быть превращен в соответствующий циклогексанон G4.2 окислением перйодинана Десса-Мартина. На второй стадии промежуточные соединения типа G4.2 могут подвергаться обработке R3-Li G4.3 при низкой температуре с получением продуктов типа G4.4. На третьей стадии 2,4диметоксибензильная группа соединения G2.4 может быть удалена при помощи DDQ с получением продуктов типа G4.5, которые могут быть очищены методом хроматографии на силикагеле, препаративной HPLC с обращенной фазой и/или хиральной SFC.
Экспериментальная часть.
Аббревиатуры, используемые в экспериментальной части, могут включать в себя без ограничения следующее:
18-краун-6 | 1,4,7,10,13,16-Гексаоксациклооктадекан |
°C | Градусов Цельсия |
АсОН | Уксусная кислота |
водн. | Водный |
атм. | Атмосферы |
Вос2О | Ди-трет-бутилдикарбонат |
BSA | N, С)-Бис(тр иметилсил и л )ацетам ид |
CD3OD | Дейтерированный метанол-<74 |
DCM | Дихлорметан |
DDQ | 2,3 -Дихлор -5,6 -д ициано -1,4 -бе нзохинон |
DEA | Диэтил амин |
DIAD | Диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилат |
DIBAL | Диизобутил алюминийгидр ид |
DIPEA | А,А-Диизопропилэтиламин |
DMAP | 4-(Диметиламино)-пиридин |
DMF | Диметилформамид |
- 49 043752
DMP | Перйодинан Десса-Мартина |
DMSO | Диметилсульфоксид |
DMSO-J6 | Дейтерированный диметилсульфоксид |
dppf | Бис(дифенилфосфино)ферроцен |
ES | Ионизация электрораспылением |
Et2O | Диэтиловый эфир |
EtOAc | Этилацетат |
EtOH | Этанол |
4 | Часы |
HPLC | Высокоэффективная жидкостная хроматография |
M | Молярный |
MeCN | Ацетонитрил |
MeOD-J4 | Дейтерированный метанол |
MeOH | Дейтерированный метанол |
МГц | Мегагерц |
МИН | Минуты |
мл | Миллилитры |
MS | Масс-спектроскопия |
MsCl | ццрц-Толуолсульфонилхлорид |
NaH | Гидрид натрия |
NBS | А-Бромсукцинимид |
HM | Нанометры |
ЯМР | Ядерный магнитный резонанс |
Pd/C | Палладиевый катализатор на углеродном носителе |
PPTS | Пиридиний пара-толуолсульфонат |
p-TsOH | 4-Метилбензолсульфоновая кислота |
Py | Пиридин |
рац. | Рацемический |
SFC | Сверхкритическая жидкостная хроматография (СО2) |
T3P | Трипропилфосфоновый ангидрид |
tBuXPhos-Pd G3 | /'у \=( y=J О H2N-Pd-O-S-CH3 1 ° f-Bu-Р—f-Bu / i-Pr Qgh ,Pr ί-Pr [(2-Ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'- триизопропил-1,1 '-бифенил)-2-(2'-амино-1, Гбифенил)] палладия (II) метансульфонат CAS№ 1447963-75-8 |
- 50 043752
tBuXPhos-Pd G3 | \=( 0 H2N-Pd-O-S-CH3 1 θ f-Bu-P-f-Bu / i-Pr Qjy ,Pr i-Pr [(2-Ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'- триизопропил-1,1 '-бифенил)-2-(2'-амино-1, Гбифенил)] палладия (II) метансульфонат CAS№ 1447963-75-8 |
Общие экспериментальные данные.
Если не отмечено иное, все реакции проводили с магнитной мешалкой и проводили в инертной атмосфере, такой как азот или аргон.
Если не отмечено иное, диэтиловым эфиром, используемым в описанных ниже экспериментах, был сертифицированный материал Fisher ACS и стабилизированный ВНТ.
Если не отмечено иное, дегазированный относится к растворителю, из которого кислород был удален, обычно барботированием инертного газа, такого как азот или аргон, через раствор в течение 1015 мин с иглой на выходе для нормализации давления.
Если не отмечено иное, концентрированный означает выпаривание растворителя из раствора или смеси с применением роторного испарителя или вакуумного насоса.
Если не отмечено иное, выпаренный означает выпаривание с применением роторного испарителя или вакуумного насоса.
Если не отмечено иное, хроматографию на силикагеле проводили на автоматизированной хроматографической системе ISCO®, Analogix® или Biotage® с применением коммерчески доступного картриджа в качестве колонки. Колонки обычно заполняли силикагелем в качестве неподвижной фазы. Условия препаративной HPLC с обращенной фазой могут быть обнаружены в конце экспериментального раздела. Водные растворы концентрировали на испарительной установке Genevac® или лиофилизировали.
Если не отмечено иное, спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) и спектры углеродного ядерного магнитного резонанса с протонной развязкой (¾)^} ЯМР) регистрировали на спектрометрах Bruker или Varian ЯМР с 400, 500, или 600 МГц при температуре окружающей среды. Все химические сдвиги (δ) описаны в частях на миллион (ppm). Протонные резонансы упомянуты по отношению к остаточному протию в ЯМР растворителе, который может включать в себя без ограничения CDCl3, DMSO-d6 и MeOD-d4. Углеродные резонансы упомянуты по отношению к углеродным резонансам ЯМР растворителя. Данные представлены следующим образом: химический сдвиг, мультиплетность (br = уширенный, br s = уширенный синглет, s = синглет, d = дублет, dd = двойной дублет, ddd = двойной дублет дублетов, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет), константы взаимодействия (J) в герцах (Гц), интеграция.
Промежуточное соединение 1: рац-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ол
Промежуточное соединение 1
К перемешиваемому раствору 4-бром-1Н-пиразола (1,00 г, 6,80 ммоль) в DMF (3,40 мл) добавляли карбонат цезия (2,22 г, 6,80 ммоль) и 2,2,3-триметилоксиран (820 мг, 9,52 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 5-100% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением рац-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ола. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 233, 235.
Промежуточные соединения в следующей табл. 1 получали способом, подобным тому, что описан для промежуточного соединения 1, из соответствующего пиразола и эпоксида.
- 51 043752
Таблица 1
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
2 | ОН Г .N Ч Br | 220, 222 |
1 -(3-бром- IH-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол | ||
3 | ОН X-N Ιγ Br | 234, 236 |
1 -(3 -бром-5 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-метилпропан-2ол | ||
4 | ОН N'\ V Br | 219, 221 |
1 -(4-бром-1 //-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол | ||
5 | ^Р^он jkn Br^^7 | 231,233 |
2-(4-бром- 177-пиразол-1 -ил)циклопентан-1 -ол | ||
6 | <У^он |Qn Br^^7 | 245, 247 |
2-(4-бром-1 //-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклопентан-1 -ол | ||
7 | ОН ОН 1 z-N d /‘О' вг \ Br \ | ND |
смесь 1 -(4-бром-З -метил-1 //-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан2-ола и 1-(4-бром-5-мстил-1//-пиразол-1-ил )-2-мстилпропан2-ола | ||
8 | он он N'\ N'N Al * Br Br | 247, 249 |
смесь рац-3 -(4-бром-З -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2- метилбутан-2-ола и рац-3-(4-бром-5 -метил- 1//-пиразол-1ил)-2-метилбутан-2-ола | ||
9 | \Loh N, О Br | 247,249 |
3-(4-бром-177-пиразол-1-ил)-2,3-диметилбутан-2-ол | ||
10 | ОН Г ,Ν Br | 234, 236 |
рац-3 -(3 -бром- \Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол |
- 52 043752
Промежуточное соединение 11: 1-((4-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклобутан-1-ол.
Стадия 1: (1-гидроксициклобутил)метилметансульфонат
К перемешиваемому раствору 1-(гидроксиметил)циклобутан-1-ола (9,00 г, 88,0 ммоль) в DCM (260 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (17,2 мл, 123 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (7,0 мл, 90 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Смесь затем разделяли водой. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением (1-гидроксициклобутил)метилметансульфоната.
Стадия 2: 1-((4-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутан-1-ол
К раствору 4-бром-1H-пиразола (7,70 г, 52,4 ммоль) в DMF (60 мл) при 0°С порциями добавляли NaH (60% в минеральном масле, 2,30 г, 57,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор (1-гидроксициклобутил)метилметансульфоната (13,1 г, 72,8 ммоль) в DMF (20 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь гасили водой (70 мл), затем трижды экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 1-((4-бром-1H-пиразол-1ил)метил)циклобутан-1-ола. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12: 4-бром-1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-пиразол.
Стадия 1: (3-метилоксетан-3-ил)метилметансульфонат
О MsCI, Et3N, DCM О но5< ” Ms'0' +
Стадию 1 синтеза промежуточного соединения 12 проводили подобно стадии 1 синтеза промежуточного соединения 11 из соответствующих исходных веществ с получением (3-метилоксетан-3ил)метилметансульфоната.
Стадия 2: 4-бром-1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-пиразол
Промежуточное соединение 12
К раствору 4-бром-1H-пиразола (5,04 г, 34,3 ммоль) в DMF (114 мл) добавляли (3-метилоксетан-3ил)метилметансульфонат (6,18 г, 34,3 ммоль) и карбонат цезия (15,6 г, 48,0 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 6 ч. Растворители выпаривали. К остатку добавляли DCM (100 мл) и смесь фильтровали. Растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексане с получением 4-бром-1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-пиразола. LCMS (C8HnBrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13, показанное в следующей табл. 2, получали способом, подобным описанному для промежуточного соединения 12, из соответствующих исходных веществ.
Таблица 2
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [M + H]+ |
Название | ||
13 | JON | 249, 251 |
4-бром-1-((3-(фторметил)оксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол |
Промежуточное соединение 14: (1s,3s)-3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-1-метилциклобутанол.
Стадия 1: 4-бром-1-(5.8-диоксаспиро[3.4]октан-2-ил)-1H-пиразол
- 53 043752
К раствору 2-бром-5,8-диоксаспиро[3,4]октана (0,500 г, 2,59 ммоль) и 4-бром-Ш-пиразола (0,761 г, 5,18 ммоль) в DMF (2,6 мл) в сосуде объемом 8 мл добавляли карбонат калия (1,07 г, 7,77 ммоль) и 18краун-6 (0,137 г, 0,518 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 90°С. Через 5 мин смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли дополнительное количество 4-бром-Ш-пиразола (400 мг, 2,72 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 48 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (25 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Два водных слоя объединяли и экстрагировали EtOAc (15 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором дважды, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-50% EtOAc в гексанах с получением 4-бром-1-(5,8-диоксаспиро[3,4]октан-2-ил)-1H-пиразола. LCMS (C9H12B1N2O2) (ES, m/z): 259, 261 [М+Н]+.
Стадия 2: 3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклобутанон
К раствору 4-бром-1-(5,8-диоксаспиро[3,4]октан-2-ил)-Ш-пиразола (270 мг, 1,042 ммоль) и PPTS (131 мг, 0,521 ммоль) в диоксане (2,6 мл) добавляли воду (2,6 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 85°С в течение 95 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разделяли между EtOAc и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексане с получением 3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклобутанона. LCMS (C7H8BrN2O) (ES, m/z): 215, 217 [М+Н]+.
Стадия 3: (1S,3 S)-3-(4-6pom- 1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклобутанол
Промежуточное соединение 14
Раствор 3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклобутанона (129 мг, 0,600 ммоль) в диэтиловом эфире (3,5 мл) охлаждали до 0°С. К перемешиваемой смеси по каплям добавляли метилмагния бромид (3 М в диэтиловом эфире, 0,240 мл, 0,720 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч, оставляя ледяную баню завершать свое действие. Смесь разделяли между EtOAc и 20% водной лимонной кислотой и перемешивали в течение 2 ч. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-60% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением (1s, 3s)-3-(4-бром-1H-nиразол-1-ил)-1-метилциклобутанола. LCMS (C8H12BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15: 4-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол
Br
Промежуточное соединение 15
К реакционному сосуду добавляли 4-бром-1H-пиразол (1,50 г, 10,2 ммоль), 4-йодтетрагидро-2Hпиран (2,16 г, 10,2 ммоль), карбонат калия (1,41 г, 10,2 ммоль) и DMF (15 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь получали методом хроматографии на силикагеле с 0-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 4-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Hпиразола. LCMS (C8HnBrN2O) (ES, m/z): 231,233 [M+H]+.
Промежуточное соединение 16: смесь 4-бром-5-метил-1-тритил-1H-пиразола и 4-бром-3-метил-1тритил-1 H-пиразола
Ph3CCI Ме NaH
THF, 0-23 °C
Промежуточное соединение 16
В круглодонную колбу объемом 200 мл добавляли 4-бром-3-метил-1H-пиразол (1,00 г, 6,21 ммоль)
Вг
- 54 043752 и THF (62,1 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота. Смесь охлаждали при 0°С. К смеси порциями добавляли NaH (0,311 г, 7,76 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь затем охлаждали при 0°С и к смеси добавляли тритилхлорид (1,90 г, 6,83 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь гасили водой (60 мл) и разбавляли EtOAc (60 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-25% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением 4-бром-3-метил-1-тритил-1H-пиразола и 4-бром-5-метил-1-тритuл-1H-пuразола в виде смеси региоизомеров. LCMS (C23H19BrN2) (ES, m/z): 425, 427 [M+Na]+.
Промежуточное соединение 17: 4-бром-3-(дифторметил)-1-трuтил-1H-пиразол
Н Trt
N'\ TrtCI, Ру, DMAP N-N ί ? -----------------11 /
F2HC^\ DCM’ κ· τ· f2hc^\
Br Br
Промежуточное соединение 17
К перемешиваемой смеси 4-бром-5-(дифторметuл)-1H-пиразола (250 мг, 1,27 ммоль), тритилхлорида (460 мг, 1,65 ммоль) и пиридина (201 мг, 2,54 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DMAP (15,5 мг, 0,127 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь промывали водой (5 мл) и водным насыщенным NH4Cl (5 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 4-бром-5-(дифторметuл)-1-тритил-1Hпиразола. LCMS (C23H17BrF2N2) (ES, m/z): 461, 463 [M+Na]+.
Промежуточное соединение 18: смесь 4-бром-3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2H-пuран-4-uл)-1Hпиразола и 4-бром-5-(дuфторметил)-1-(тетрагuдро-2H-пuран-4-ил)-1H-пuразола
Промежуточное соединение 18
К раствору 4-бром-5-(дuфторметил)-1H-пиразола (240 мг, 1,218 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли карбонат цезия (595 мг, 1,828 ммоль) и тетрагидро-2H-пиран-4-ила метансульфонат (329 мг, 1,828 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (100 мл). Смесь трижды экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-90% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением смеси 4-бром-3-(дифторметил)-1(тетрагидро-2H-пuран-4-ил)-1 H-пиразола и 4-бром-5-(дифторметил)-1 -(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H пиразола.
Промежуточное соединение 19: 2-(4-бром-1H-πиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ол.
Стадия 1: Метuл-2-(4-бром-1H-пuразол-1-uл)-2-метилпропаноат /
о.
\=О о
О
Cs2CO3 ( DMF, 80 °C Br
Вг
К раствору 4-бром-1H-пиразола (2,00 г, 13,6 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли метил-2-бром-2метилпропаноат (1,76 мл, 13,6 ммоль), а затем карбонат цезия (8,87 г, 27,2 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали, а фильтрационный кек промывали DCM. Объединенные фильтраты выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением метuл-2-(4-бром-1H-пuразол-1-uл)-2-метилпропаноата. LCMS (C8H11BrN2O2) (ES, m/z): 247, 249 [М+Н]+.
Стадия 2: 2-(4-бром-1H-пиразол-1-uл)-2-метилпропан-1-ол
К раствору метил-2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метuлпропаноата (1,74 г, 7,04 ммоль) в EtOH (35 мл) добавляли борогидрид натрия (0,799 г, 21,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной
- 55 043752 температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли в DCM (50 мл), промывали водой и солевым раствором.
Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а фильтрат выпаривали с получением 2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола. LCMS (C7H11BrN2O) (ES, m/z): 219, 221
[М+Н]+.
Промежуточное соединение 20 в следующей табл. 3 получали способом, подобным описанному для синтеза промежуточного соединения 19, из соответствующих исходных веществ.
Таблица 3
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
20 | он V- нА Br 2-(4-бром-3 -метил- 172-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1 -ол | 233,235 |
Промежуточное соединение 21: 1-(4-бром-3-циклопропил-1H-пирαзол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: 1-(3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Стадию 1 синтеза промежуточного соединения 21 проводили способом, подобным используемому для синтеза промежуточного соединения 1 из соответствующих исходных веществ с получением 1-(3циклопропил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола.
Стадия 2: 1 -(4-бром-3-циклопропил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
Вг
Промежуточное соединение 21
К раствору 1-(3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (1,55 г, 8,60 ммоль) в DCM (86 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (1,23 г, 4,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривали и полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-90% EtOAc в гексанах с получением 1-(4-бром-3-циклопропил1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола. LCMS (C10H15BrN2O) (ES, m/z): 259, 261 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 22: 4-бром-1-этил-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-1Hпиразол.
Стадия 1: (4-бром-1-этил-1H-пиразол-3-ил)метанол
Вг
Стадию 1 синтеза промежуточного соединения 22 проводили способом, аналогичным стадии 2 синтеза промежуточного соединения 21, из соответствующих исходных веществ с получением (4-бром-1этил-1П-пиразол-3-ил)метанола. LCMS (C6H9BrN2O) (ES, m/z): 205, 207 [М+Н]+.
Стадия 2: рац-4-бром-1-этил-3-(((тетрαгидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-1H-пиразол
Промежуточное соединение 22
К перемешиваемому раствору (4-бром-1-этил-1H-пиразол-3-ил)метанола (570 мг, 2,78 ммоль) в DCM (27 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (468 мг, 5,56 ммоль), а затем добавляли 4метилбензолсульфоновую кислоту (на полимерной подложке) (239 мг, 1,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат загружали сразу в колонку с силикагелем, затем очищали с 0-60% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением рац-4-бром-1этил-3-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-1H-пиразола. LCMS (C11H17BrN2O2) (ES, m/z): 289, 291
- 56 043752
[М+Н]+.
Промежуточное соединение 23: рац-4-бром-1-((1-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)циклобутил)метил)-1Н-пиразол.
Стадия 1: рац-(1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метилметансульфонат
К перемешиваемому раствору рац-(1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метанола (8,00 г, 43,0 ммоль) в DCM (150 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (8,38 мл, 60,1 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (4,02 мл, 51,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 мин. Смесь затем разделяли водой. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением рац-{1-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)циклобутил)метилметансульфоната, LCMS (C11H20O5S) (ES, m/z): 287 [M+Na]+.
Стадия 2: рац-4-бром-1-((1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1Н-пиразол
К раствору 4-бром-1H-пиразола (5,40 г, 36,7 ммоль) в DMF (60 мл) при 0°С порциями добавляли NaH (60% в минеральном масле, 1,62 г, 40,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч. К смеси добавляли рац-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метилметансульфонат (10,7 г, 40,4 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc трижды. Объединенные органические слои промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 030% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением рац-4-бром-1-((1-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пиразола (промежуточное соединение 23). LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 315, 317[М+Н]+.
Промежуточное соединение 24 и промежуточное соединение 25: 1-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Смесь 1-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола и 1-(4-бром-5-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 7) разделяли методом SFC (Chiral Technologies
IG 21x250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в качестве сорастворителя) с получением 1-(4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 24, первый элюируемый пик) и 1-(4-бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 25, второй элюируемый пик).
Для промежуточного соединения 24: LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 233, 235 [М+Н]+.
Для промежуточного соединения 25: LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z): 233, 235 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 26 и промежуточное соединение 27 в следующей табл. 4 получали способом, аналогичным получению промежуточного соединения 24 и промежуточного соединения 25 методом разделения SFC рацемической смеси промежуточного соединения 1.
- 57 043752
Таблица 4
Промежуточное соединение | Структура | SFC условия | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | |||
26 | он N'\ % Br | Пик 1; Chiral Technologies AD-H 50 χ 250 мм колонка с 35% МеОН в виде сорастворителя | 233,235 |
(S или 7?)-3-(4-бром-1Я-пиразол-1-ил)-2метилбутан-2-ол | |||
27 | ОН N'\ % Br | Пик 2; Chiral Technologies AD-H 50 χ 250 мм колонка с 35% МеОН в виде сорастворителя | 233,235 |
(R или 5)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2метилбутан-2-ол |
Промежуточное соединение 28: рац-2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)циклобутан-1-он
К раствору 2-бромциклобутанона (16,2 г, 109 ммоль) в MeCN (30 мл) добавляли 4-бром-1H-пиразол (8,00 г, 54,4 ммоль) и карбонат калия (30,1 г, 218 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч. Смесь фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм MeCN/вода (с модификатором 0,1% TFA) в качестве элюента) с получением рац-2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанона. LCMS (C7H7BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 215, 217.
Промежуточное соединение 29: 2-(4-бром-1H-пиразол-7-ил)-1-метилциклобутан-1-ол
Метилмагния бромид (0,248 мл, 0,744 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире) добавляли к перемешиваемой смеси рαц-2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклобутанона (промежуточное соединение 28) (80,0 мг, 0,372 ммоль) в THF (2 мл) при -78°С и смесь перемешивали при такой температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили водным насыщенным NH4Cl (2 мл) и требуемый слой экстрагировали из смеси с EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-1-метилциклобутанола. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z) [М+Н]+: 231, 233.
Промежуточное соединение 30: рац-4-бром-1-(2.2-диметоксициклобутил)-1H-пиразол
К перемешиваемой смеси триметоксиметана (592 мг, 5,58 ммоль) и рац-2-(4-бром-1H-пиразол-1ил)циклобутанона (промежуточное соединение 28) (600 мг, 2,79 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (53,1 мг, 0,279 ммоль). Смесь перемешивали при 28°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (30 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением рац-4-бром-1 -(2,2-диметоксициклобутил)-1 H-пиразола.
- 58 043752
LCMS (C9H13B1N2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 261, 263.
Промежуточное соединение 31: смесь ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразола и ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразола
Гд н /(3 + N'\__ DIAD, PPh3 но г G --Λθ THF, 60 °C ( j Br рац-4-бром-5-метил-1-((1-((теmрагидро-2H-пирαн-2рац-4-бром-3 -метил-1-((1 -((тетрагидро-2H-nиран-2-
Промежуточное соединение 31
К перемешиваемому раствору рац-(1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метанола (1,00 г, 5,37 ммоль), 4-бром-5-метил-1H-пиразола (0,864 г, 5,37 ммоль) и трифенилфосфина (1,41 г, 5,37 ммоль) в THF (10,2 мл) добавляли диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилат (1,09 г, 5,37 ммоль). Смесь пе ремешивали и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-80% EtOAc в гексане с получением смеси рац-4-бром-5метил-1 -((1 -((тетрагидро-2H-nиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразола и рац-4-бром-3-метил-1 ((1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пиразола. LCMS (C14H21BrN2O2) (ES, m/z): 329, 331 [М+Н]+‘
Промежуточное соединение 32: рац-4-бром-1-(2-((теmрαгидро-2H-nиран-2-ил)окси)циклопентил)1 H-пиразол
К перемешиваемому раствору 2-(4-бром-1H-nиразол-1-ил)циклопентанола (промежуточное соединение 5) (3,00 г, 13,0 ммоль) в DCM (45 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-пирaн (2,4 мл, 26 ммоль), а затем 4-метилбензолсульфоновую кислоту (полимерно связанную, 2,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом С18 хроматографии с обращенной фазой с 0-100% MeCN в воде в качестве элюента с получением рац-4-бром-1-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)-1H-пиразола. LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 315, 317 [M+H]+.
Промежуточное соединение 33: 1-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: 2-метил-1-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол он й CS2CO3
X? ’ -------- £%
O2N / DMF, 80 °C п
В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли 4-нитро-1H-nиразол (15,0 г, 133 ммоль), карбонат цезия (64,8 г, 199 ммоль) и DMF (195 мл). К смеси добавляли 2,2-диметилоксиран (23,6 мл, 265 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и промывали EtOAc. Растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-80% EtOAc в гексанах с получением 2-метил-1-(4-ниmро-1Hпиразол-1-ил)пропан-2-ола. LCMS (C7H11N3O3) (ES, m/z): 186 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
В колбу объемом 500 мл добавляли 2-меmил-1-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (18,8 г, 102 ммоль), 10% палладиевый катализатор на углеродном носителе (1,08 г, 1,01 ммоль) и EtOAc (300 мл). Смесь дегазировали в вакууме и повторно трижды заполняли азотом. Смесь дегазировали и повторно заполняли водородом из баллона. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 21 ч. Смесь фильтровали через Celite® (диатомитовая земля). Растворители фильтрата выпаривали с получением 1(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропαн-2-ола. LCMS (C7H13N3O) (ES, m/z): 156 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34: 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропαн-1-ол.
Стадия 1: этил-2-метил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропаноат
- 59 043752
К перемешиваемой смеси 4-нитро-Ш-пиразола (3,00 г, 26,5 ммоль) и этил-2-бром-2метилпропаноата (5,69 г, 29,2 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (11,00 г, 80,00 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле 5-20% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением этил-2-метил-2-(4-нитро-1H-пирαзол-1ил)пропаноата. LCMS (C9H13N3O4) (ES, m/z): 228 [М+Н]+.
Стадия 2: 2-метил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол
no2 no2
К перемешиваемой смеси этил-2-метил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропаноатα (3,00 г, 13,2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли NaBH4 (0,999 г, 26,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением 2-метил-2-(4-нитро-1 H-пиразол-1 -ил)пропан-1 -ола.
Стадия 3: 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ол
Промежуточное соединение 34
Стадию 3 синтеза промежуточного соединения 34 проводили способом, подобным описанному на стадии 2 синтеза промежуточного соединения 33 с применением 2-метил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1ил)пропан-1-ола в виде исходного вещества с получением 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан1-ола. LCMS (C7H13N3O) (ES, m/z): 156 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35: 2-амино-5-фтор-4-метоксибензонитрил.
Стадия 1: 2-бром-4-фтор-5-метоксианилин
Раствор 4-фтор-3-метоксианилина (350,0 г, 2,48 моль) в EtOAc (3,5 л) охлаждали при 0-5°С. К смеси порциями добавляли тетра-н-бутиламмония трибромид (14,0 кг, 2,90 моль). Смесь нагревали до 15°С и перемешивали при такой температуре в течение 1 ч. Смесь доводили до значения рН 8 насыщенным водным Na2CO3. Смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали водой (2х1,5 л) и сушили безводным Na2SO4. Твердые вещества удаляли фильтрацией и растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 2-бром-4-фтор-5-метоксианилина. LCMS (C7H7BrFNO) (ES, m/z): 220, 222 [М+Н]+.
Стадия 2: 2-амино-5-фтор-4-метоксибензонитрил
F
Промежуточное соединение 35
К раствору 2-бром-4-фтор-5-метоксианилина (300 г, 1,36 моль) в DMF (2,1 л) добавляли Zn(CN)2 (327 г, 2,78 моль) и Pd(PPh3)4 (90,0 г, 0,0778 моль). Смесь дегазировали в вакууме и продували азотом. Смесь перемешивали и нагревали при 130°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь выливали в ледяную воду (4 л). Смесь экстрагировали EtOAc (3 л, 2 л, 1 л) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 л, 1,5 л). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 2-амино-5-фтор-4метоксибензонитрила. LCMS (C8H7FN2O) (ES, m/z): 167 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 36: 2-амино-4-хлор-5-фторбензонитрил
- 60 043752
В сосуд для микроволнового облучения объемом 20 мл добавляли 2-бром-5-хлор-4-фторанилин (1,00 г, 4,46 ммоль), цианид меди (I) (0,472 г, 4,90 ммоль) и NMP (8 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 180°С под микроволновым облучением в течение 1 ч. Смесь разбавляли в диэтиловом эфире (100
мл) и фильтровали через Celite® (диатомитовая земля). Фильтрат промывали водой (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением 2-амино-4-хлор-5-фторбензонитрила (LCMS (C7H4ClFN2) (ES, m/z): 171 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37: 2-((((2.4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-4метоксибензонитрил.
Стадия 1: 1-(2-циано-4-фтор-5-метоксифенил)-3-(2,4-диметоксибензил)мочевина
В сосуд объемом 20 мл добавляли 2-амино-5-фтор-4-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 35) (817 мг, 4,92 ммоль), DCM (6 мл) и пиридин (1 мл). Смесь перемешивали. К смеси добавляли 1-(изоцианатометил)-2,4-диметоксибензол (1425 мг, 7,380 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при
40°С в течение 16 ч. Твердые вещества собирали фильтрацией и промывали МеОН (3x3 мл) с получени ем 1-(2-циано-4-фтор-5-метоксифенил)-3-(2,4-диметоксибензил)мочевины.
Стадия 2: 2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-4-метоксибензонитрил
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 1-(2-циано-4-фтор-5-метоксифенил)-3-(2,4диметоксибензил)мочевину (1,16 г, 3,22 ммоль), трифенилфосфин (1,69 г, 6,44 ммоль), триэтиламин (1,80 мл, 12,9 ммоль) и DCM (25 мл). Смесь перемешивали и охлаждали при 0°С. К смеси по каплям добавляли раствор тетрабромметана (2,14 г, 6,44 ммоль) в DCM (5 мл). Через 30 мин смесь концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-70% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением 2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-4метоксибензонитрила. LCMS (C18H16FN3O3) (ES, m/z) [M+Na]+: 364.
Промежуточные соединения в следующей табл. 5 получали способом, подобным описанному для промежуточного соединения 37, из соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ.
- 61 043752
Таблица 5
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Na]+ |
Название | ||
38 | Z о Т—/-С—Z 'о, о ζ о / | 364 |
2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5фтор-3 -метоксибензонитрил | ||
39 | Z о -л—/-С—Z о z о / | 368 |
4-хлор-2-((((2,4- диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5фторбензонитрил | ||
40 | Z о -П—С— Z /=/ ч / Z о / | 348 |
2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5фтор-4-метилбензонитрил | ||
41 | i F ту F | 352 |
2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)- 3,5 -дифторбензонитрил | ||
42 | Z о ч )=\ о Z | 384 |
3,5 -дихлор-2-((((2,4- диметоксибензил)имино)метилен)амино)бензонитрил |
Промежуточное соединение 43: 1-(трет-бутил)-3-этил-(R)-пиперидин-1.3-дикарбоксилат Вос ы Вос2О 1 t3, DMAP DCM ..
О
Промежуточное соединение 43
Раствор (R)-этилпиперидин-3-карбоксилата (200,0 г, 1270 ммоль), триэтиламина (257,5 г, 2540 ммоль) и DMAP (15,5 г, 130 ммоль) в DCM (2 л) охлаждали при 0°С. К смеси порциями добавляли дитрет-бутилдикарбонат (305,4 г, 1400 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
- 62 043752
ч. Затем органический слой промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия (3x1 л). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением 1-(трет-бутuл)-3-этил-(R)-пиперuдин-1,3-дuкарбоксuлата.
Промежуточное соединение 44 в следующей табл. 6 получали способом, подобным описанному для промежуточного соединения 43, из соответствующих исходных веществ.
Таблица 6
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Na]+ |
Название | ||
44 | Вос № | 280 |
1 -(/и/А'т-бутил )-3 -метилазепан-1,3 -дикарбоксилат |
Промежуточное соединение 45: 1-(трет-бутил)-3-метил-5-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат.
Стадия 1: 5-метилпиперидин-3-карбоновая кислота о pt°2
Н2 50 фунт, на кв. дюйм О
ОН НС1,МеО^ ни^Аон
К перемешиваемой смеси 5-метилникотиновой кислоты (10 г, 72,9 ммоль) и концентрированной водной HCl (0,599 мл, 7,29 ммоль) в МеОН (100 мл) при 20°С добавляли оксид платины (IV) (1,67 г, 7,29 ммоль). Смесь дегазировали и продували азотом, затем повышали давление до 50 фунтов на квадратный дюйм водородом. Смесь перемешивали в течение 10 ч. Смесь фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением 5-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 2: 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпиперидин-3-карбоновая кислота
О
Вос2О
ОН ----------i
MeCN/вода
о он
К перемешиваемой смеси ди-трет-бутилдикарбоната (5,84 мл, 25,1 ммоль) и 5-метилпиперидин-3карбоновой кислоты (3,00 г, 21,0 ммоль) в MeCN (20 мл) и воде (20 мл) при 20°С добавляли бикарбонат натрия (7,04 г, 84,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), доводили при помощи концентрированной водной НС1 до значения рН 5 и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты. LCMS (C12H21NO4) (ES, m/z) [M+H]+: 244.
Стадия 3: 1 -(трет-бутил)-3-метил-5-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат о
он о
TMSCHN2
DCM/MeOH
Промежуточное соединение 45
К перемешиваемой смеси 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты (5,00 г, 20,5 ммоль) в DCM (10 мл) и МеОН (10 мл) при 0°С добавляли триметилсилилдиазометан (15,4 мл, 30,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали с получением 1-трет-бутил-3-метил-5-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилата. LCMS (C13H23NO4) (ES, m/z) [M+H]+: 258.
Промежуточное соединение 46: 1-(трет-бутил)-3-метил-4-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат.
Стадия 1: Метил-4-метилпиперидин-3-карбоксилат
Стадию 1 синтеза промежуточного соединения 46 проводили способом, подобным описанному на стадии 1 синтеза промежуточного соединения 45 из соответствующих исходных веществ с получением метил-4-метилпиперидин-3-карбоксилата. LCMS (C8H15NO2) (ES, m/z) [М+Н]+: 158.
Стадия 2: 1 -(трет-бутил)-3-метил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат
о
Вос2О о^-----MeCN/вода о
О'
Промежуточное соединение 46
Стадию 2 синтеза промежуточного соединения 46 проводили способом, подобным описанному на
- 63 043752 стадии 2 синтеза промежуточного соединения 45 из соответствующих исходных веществ, за исключением того, что неочищенное вещество получали методом хроматографии на силикагеле с 0-30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 1-(трет-бутил)-3-метил-4-метилпиперидин-1,4дикарбоксилата.
Промежуточное соединение 47: смесь рац, цис-1-(трет-бутил)-3-этил-5-фторпиперидин-1,3дикарбоксилата и рац, транс-1-(трет-бутил)-3-этил-5-фторпиперидин-1,3-дикарбоксилата
В круглодонную колбу объемом 250 мл, содержащую рац, цис-1-(трет-бутил)-3-этил-5 фторпиперидин-1,3-дикарбоксилат (2,00 г, 7,26 ммоль), добавляли EtOH (73 мл). К смеси по каплям добавляли трет-бутилат натрия (7,26 мл, 14,5 ммоль) (2 М раствор в THF) с перемешиванием. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали приблизительно до 10 мл по объему. К смеси добавляли EtOAc (10 мл). Растворители выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc (60 мл) и промывали водой (3x20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители выпаривали фторпиперидин-1,3-дикарбоксилата и дикарбоксилата.
с получением смеси рац, цис-1-(трет-бутил)-3-этил-5рац, транс-1-(трет-бутил)-3-этил-5-фторпиперидин-1,3Промежуточное соединение 48 и 49: метил(3S,6R)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-nиразол-4ил)-6-метилпиперидин-3-карбоксилат ил)-6-метилпиперидин-3-карбоксилат и метил(3R,6S)-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 H-пиразол-4-
Колбу объемом 100 мл заполняли 1-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-олом (4,66 г, 30,0 ммоль), метил-2-метилен-5-оксогексаноатом1 [1Bizet, V.; Lefebvre, V.; Baudoux, J.; Lasne, M.; Boulange, A.; Leleu, S.; Franck, X.; Rouden, J. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4170] (3,12 г, 20,0 ммоль) и LiBF4 (1,88 г, 20,0 ммоль). В колбу добавляли TFE (31,2 мл). Колбу оснащали обратным холодильником, у которого было впускное отверстие для азота. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли 10% палладиевый катализатор на углеродном носителе (0,639 г, 6,00 ммоль). Смесь помещали в атмосфере водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-4% МеОН в DCM в качестве элюента с получением рацемата с цис-относительной стереохимии. Рацемическую смесь расщепляли методом хиральной SFC (Chiral Technologies AD-H 21x250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в качестве сорастворителя), с получением метил(3S,6R)-1-(1-(2-гидрокси-2-меτилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6метилпиперидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 48, первый элюируемый пик) и метил(3R,6S)-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 H-πиразол-4-ил)-6-метилпиπеридин-3 -карбоксилата (промежуточное соединение 49, второй элюируемый пик).
Для промежуточного соединения 48: LCMS (C15H25N3O3) (ES, m/z): 296 [М+Н]+.
Для промежуточного соединения 49: LCMS (C15H25N3O3) (ES, m/z): 296 [М+Н]+.
Промежуточные соединения в следующей табл. 7 получали способом, подобным описанному для промежуточного соединения 48 и промежуточного соединения 49, из соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ, за исключением того, что такие соединения выделяли в виде рацемических смесей диастереомеров, которые не были расщеплены методом разделения SFC.
- 64 043752
Таблица 7
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
50 | уион N-N | 310 |
этил-1-(1-(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)- \Н- пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбоксилат | ||
51 | он N-N \ | 310 |
метил-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-3 -метил- 1Нпиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбоксилат |
Промежуточное соединение 52: этил-6-этил-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-2оксопиперидин-3 -карбоксилат.
Стадия 1: диэтил-2-(3-оксопентил)малонат
Смесь диэтилмалоната (10,0 г, 62,4 ммоль), пент-1-ен-3-она (5,78 г, 68,7 ммоль) и карбоната калия (0,863 г, 6,24 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в закупоренной пробирке в течение 3 суток. Полученную смесь фильтровали с получением фильтрата, который представляет собой чистый диэтил-2-(3-оксопентил)малонат. LCMS (C12H20O5) (ES, m/z): 245 [М+Н]+. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2: рац-диэтил-2-(3-((1-(2-гидроkси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пентил)малонат
К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 33) (2,00 г, 12,9 ммоль) в DCM (129 мл) добавляли диэтил-2-(3-оксопентил)малонат (6,93 г, 28,4 ммоль) и АсОН (0,077 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси порциями добавляли цианоборгидрид натрия (1,62 г, 25,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно 30 мин. Смесь гасили 1 М водной HCl (150 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали DCM еще дважды. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением рацдиэтил-2-(3 -((1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 H-nиразол-4-ил)амино)пентил)малоната. LCMS (C19H33N3O5) (ES, m/z): 384 [М+Н]+.
Стадия 3: этил-6-этил-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-оксопиперидин-3карбоксилат
- 65 043752 о о
К раствору рац-диэтил-2-(3-(( 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 H-пиразол-4ил)амино)пентил)малоната (1,70 г, 4,43 ммоль) в толуоле (22 мл) добавляли АсОН (0,530 мл, 8,87 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением этил-6-этил-1-(1-(2-гидроkси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4ил)-2-оксопиперидин-3-карбоксилата. LCMS (C17H27N3O4) (ES, m/z): 338 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 53: этил-3-гидроксициклогексанкарбоксилат
Промежуточное соединение 53
К раствору этил-3-оксоциклогексанкарбоксилата (2,00 г, 11,7 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор борогидрида натрия (0,889 г, 23,5 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением этил-3-гидроксициклогексанкарбоксилата.
Промежуточное соединение 54: трет-бутил(R)-3-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-kарбоkCилат
Промежуточное соединение 43 Промежуточное соединение 54
Раствор (R)-1-трет-бутил-3-этилпиперидин-1,3-дикарбоκсилата (320,0 г, 1243 ммоль) и гидрата гидразина (311,3 г, 6217 ммоль) в EtOH (1,6 л) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с элюированием DCM с получением трет-бутил(R)-3-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилатα. LCMS (CnH21N3O3) (ES, m/z): 244 [М+Н]+.
Промежуточные соединения в следующей табл. 8 получали способом, подобным описанному для промежуточного соединения 54, из соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ.
Таблица 8
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
55 | Вос HN-NH2 | 258 |
mpem-бутил-З -(гидразинкарбонил)азепан-1 - |
- 66 043752
карбоксилат | ||
56 | Вос N II н О | 258 |
/ире/и-бутил-3 -(гидразинкарбонил)-5 метилпиперидин-1 -карбоксилат | ||
57 | Вос | 258 |
/ире/и-бутил-3-(гидразинкарбонил)-4метилпиперидин-1 -карбоксилат | ||
58 | Вос Ν. II н F γ NH2 О | 206 [М+Н-С4Н8]+ |
mpem-бутил-З -фтор-5 -(гидразинкарбонил)пиперидин1-карбоксилат | ||
59 | транс GI-) о цис {+/.) о FNYn'NH2 nh2 I J н *ϊ У н N + B°c Boc | 206 [М+Н-С4Н8]+ |
смесь mpem-6yvwi(3R,5R и 35,55)-3-фтор-5(гидразинкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилата и mpem-6yvwi(3S,5R и 37?,55)-3-фтор-5- (гидразинкарбонил)пиперидин-1 -карбоксилата | ||
60 | Вос L?/° F NH H2N | 248 |
трет-бутил-3 -фтор-3 - (гидразинкарбонил)пирролидин-1 -карбоксилат | ||
61 | ОН ,Ν ч N—. О '—/\jh h2n | 296 |
(3R,6S)-1 -(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)- 177-пиразол- |
- 67 043752
4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбазид | ||
62 | А N-N ОН H2N'NH | 296 |
1-(1-(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1 Я-пиразол-4ил) -6-метилпиперид ин-3 -карбазид | ||
63 | ОН ,Ν м N—\ О '—' \н H2N | 310 |
1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-3 -метил- \Нпиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбазид | ||
64 | он о N—HN-NH2 / \/ О | 324 |
6-этил-1 -(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Я-пиразол- 4-ил)-2-оксопиперидин-3-карбазид | ||
65 | О НО. A ,,nh2 Т I N II н | 159 |
3 -гидроксициклогексан-1 -карбазид | ||
66 | о II н Вос | 258 |
/ире/и-бутил-5-(гидразинкарбонил)-2метилпиперидин-1 -карбоксилат |
Промежуточное соединение 67: (R)-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-карбазид.
Стадия 1: этил-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-карбоксилат о
Реакционный сосуд объемом 40 мл заполняли этил-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3карбоксилатом (1,00 г, 6,36 ммоль) и THF (15 мл). К смеси добавляли 4-бром-1-метил-1H-пиразол (4,96 мл, 48,0 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (2,02 г, 2,54 ммоль) и трет-бутилат натрия (4,61 г, 48,0 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Сосуд закупоривали и нагревали при 65°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (40 мл). Смесь фильтровали через Celite® (диатомитовая земля). Растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-10% МеОН в DCM с получением этил-1-(1-метил-1H-пиразол-4ил)пиперидин-3-карбоксилата. LCMS (C12H19N3O2) (ES, m/z): 238 [М+Н]+.
Стадия 2: (R)-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-карбазид
- 68 043752
Круглодонную колбу заполняли этил-1-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -карбоксилатом (7,72 г, 32,5 ммоль) и EtOH (77 мл). К смеси добавляли гидрат гидразина (31,7 мл, 651 ммоль). Круглодонную колбу оснащали обратным холодильником и смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители выпаривали с получением (R и S)-1-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)пиперидин-3-карбазида (промежуточное соединение 67). Рацемическую смесь расщепляли методом хирального SFC разделения (Chiral Technologies AD-H 21x250 мм колонка с 40% (МеОН с 0,25% модификатором DEA) в виде сорастворителя с получением (R или S)-1-(1-метил-1H-пиразол-4ил)пиперидин-3-карбазида как первый элюируемый пик и (S или R)-1-(1-метил-1H-пиразол-4ил)пиперидин-3-карбазида как второй элюируемый пик, что соответствует промежуточному соединению 67а и промежуточному соединению 67b, соответственно. LCMS (C10H17N5O) (ES, m/z): 224 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 68 в следующей табл. 9 получали способом, подобным описанному для промежуточного соединения 67, за исключением того, что не проводили SFC разделения. Таким обра зом, соединение выделяли в виде смеси изомеров.
Таблица 9
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
68 | ОН N-N V h2n'nh | 296 |
1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)- 177-пиразол-4-ил)-6метилпиперид ин-3 -карбазид |
Промежуточное соединение 69: трет-бутил(R)-3-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилат
CDI |Вос. , η Гидрат гидразина R„ „
N% // 'Ν-Ά Р
ЕУ THF он HN-NH2
Промежуточное соединение 69
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3карбоновую кислоту (2,00 г, 9,29 ммоль) и THF (18,6 мл). К смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,96 г, 12,1 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям переносили в перемешивающуюся смесь гидрата гидразина (0,447 г, 13,9 ммоль) в THF (10 мл) в течение 25 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x 60 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением (R)-трет-бутил-3(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата. LCMS (C10H19N3O3) (ES, m/z): 230 [М+Н]+.
Промежуточные соединения в следующей табл. 9А получали способом, подобным описанному для получения промежуточного соединения 60.
- 69 043752
Таблица 9А
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
70 | Вос HN nh2 | 186 [М+Н-С4Н8]+ |
трет-бутил-1 -(гидразинкарбонил)-З азабицикло [3,1,0] гексан-3 -карбоксилат | ||
71 | О О HN^V^NH О NH2 | 158 |
2-оксопиперидин-3-карбазид | ||
72 | Вос А hn'nh2 | 268 [M+Na]+ |
(Л)-/ире/и-бутил-2-(гидразинкарбонил)морфолин-4карбоксилат | ||
73 | Вос ίν 0 ην'νη2 | 316 [M+Na]+ |
/ире/и-бутил-2-(гидразинкарбонил)тиоморфолин-4карбоксилата 1,1 -диоксид |
Промежуточное соединение 74: бензил-3-фтор-3-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 74
К перемешиваемому раствору гидрата гидразина (0,155 мл, 7,11 ммоль), 1-((бензилокси)карбонил)3-фторпиперидин-3-карбоновой кислоты (2,00 г, 7,11 ммоль) и DIPEA (5,02 мл, 28,4 ммоль) в DCM (70 мл) по каплям добавляли трипропилфосфониевый ангидрид (50% объем/объем раствор в EtOAc, 6,38 мл, 14,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Рацемическую смесь гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 5 мин, органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением бензил-3-фтор-3-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата. LCMS (C14H18FN3O3) (ES, m/z): 296 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 75 и промежуточное соединение 76: трет-бутил(2R,5S или 2S,5R)-5-(5((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил (2S,5R или 2R,5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9фтор-8-метокси-[1,2,4]триαзоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилαт
- 70 043752
Промежуточное соединение 76
Раствор рац, цис-трет-бутил-5-(гидразинкарбонил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 66) (5,00 г, 19,4 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли АсОН (0,556 мл, 9,72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. К смеси добавляли 2-((((2,4диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-4-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 37) (6,63 г, 19,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 ч. Смесь фильтровали, фильтрат загружали сразу в колонку с силикагелем и очищали 0-100% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением рацемического трет-бутил(2R,5S и 2S,5R)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата. Рацемическую смесь расщепляли методом хиральной SFC (Chiral Technologies AD-H 50x250 мм колонка с 35% EtOH в качестве сорастворителя) с получением трет-бутил(2R,5S или 2S,5R)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 75, первый элюируемый пик) и трет-бутил(2S,5R или 2R,5S)-5-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 76, второй элюируемый пик).
Промежуточные соединения в следующей табл. 10 получали способом, подобным для промежуточного соединения 75 и промежуточного соединения 76, из соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ.
Таблица 10
Промежуточное соединение | Структура | SFC условия | Наблюд./я/z [М + Н]+ |
Название | |||
77 | О' в°с' ν /L nA // n о ι Η Д X । N ΐό F 1 | Пик 1; Chiral Technologies AD-H 21 χ 250 мм колонка с 50% (IPA с | 565 |
mpem-6yTm(lR,5R или 15,55)-1-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-3 азабицикло[3,1,0] гексан-3 -карбоксилат | модификатором 0,2% DIPA) в виде сорастворителя | ||
78 | О— ό—о— 3 о о со | Пик 2; Chiral Technologies AD-H 21 χ 250 мм колонка с 50% (IPA с модификатором 0,2% DIPA) в виде сорастворителя | 565 |
трет-бутил( 15,55 или 1Λ,5Λ)-1-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-3 азабицикло[3,1,0] гексан-3 -карбоксилат |
Промежуточные соединения 79-81: трет-бутил(3S,5R или 3R,5S)-3-(5-((2,4- 71 043752 диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1карбоксилат и трет-бутил(3R,5S или 3S,5R)-3-(5-((2.4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил(3R,5R и 3S,5S)-3-(5((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1.2.4]триазоло[1.5-с]хиназолин-2-ил)-5фторпиперидин-1 -карбоксилат
Промежуточные соединения 79-81 получали из промежуточного соединения 37 и промежуточного соединения 58 способом, подобным используемому способу для получения промежуточного соединения 75 и промежуточного соединения 76. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил(3S,5R и 3R,5S)-3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1карбоксилата (первый элюируемый пик, смесь промежуточного соединения 79 и промежуточного соединения 80) и трет-бутил(3R,5R и 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата (второй элюируемый пик, промежуточное соединение 81). Для промежуточного соединения 81: LCMS (C29H34F2N6O5) (ES, m/z): 585 [М+Н]+. Смесь промежуточного соединения 79 и промежуточного соединения 80 расщепляли методом хиральной SFC (Chiral Technologies AD-H 50x250 мм колонка с 35% МеОН в качестве сорастворителя) с получением трет-бутил(3S,5R или 3R,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 79, первый элюируемый пик) и трет-бутил(3R,5S или 3S,5R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 80, второй элюируемый пик). Для промежуточного соединения 79: LCMS (C29H34F2N6Os) (ES, m/z): 585 [М+Н]+. Для промежуточного соединения 80: LCMS (C29H34F2N6O5) (ES, m/z): 585 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 82: (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(пиперидин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин.
Стадия 1: (R)-трет-бутил-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
В сосуд объемом 40 мл добавляли (R)-трет-бутил-3-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 54) (596 мг, 2,45 ммоль), DCM (7 мл) и АсОН (0,070 мл, 1,2 ммоль). К смеси добавляли 2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-4-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 37) (836 мг, 2,45 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Раствор загружали в колонку с силикагелем и очищали 0-80% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением (R)-третбутил-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата, LCMS (C29H35FN6O5) (ES, m/z) [M+H]+: 567.
Стадия 2: (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[ 1,5
с]хиназолин-5-амин
- 72 043752
Промежуточное F соединение 82
В сосуд объемом 20 мл добавляли (R)-трет-бутил-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,40 г, 2,47 ммоль) и муравьиную кислоту (4 мл). Раствор перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали 2 М водным карбонатом калия (75 мл). Смесь экстрагировали дополнительным количеством DCM (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением (К)-№(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(пиперидин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 82). LCMS (C24H27FN6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 467.
Промежуточные соединения в следующей табл. 11 синтезировали способом, подобным используемому для получения промежуточного соединения 82, из соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ. Для синтеза промежуточного соединения 89 стадия снятия защитных групп в муравьиной кислоте (стадия 2) не была необходимой.
Таблица 11
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. WzlM + ΗΓ |
Название | ||
83 | н н7 N А- F | 481 |
2-(азепан-3-ил)-А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8метокси- [1,2,4]триазо ло [ 1,5 -с] хиназо лин-5 -амин | ||
84 | \ HI z^z /TN. //“ / о— | 481 |
2-(азепан-3-ил)-У-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-7метокси- [1,2,4]триазо ло [ 1,5 -с] хиназо лин-5 -амин |
- 73 043752
85 | \ о ο-1 | 481 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(5метилпиперидин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-5 амин | ||
86 | ^z^z z\ /=/ / c> \ | 481 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(4метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5амин | ||
87 | / HN Η,Ν“Υ'ν4 N^AYx y'O''' F | 469 |
(Л)-А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2- (морфолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
88 | ч0 b HN v%o n tS Y 0 F | 517 |
2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси- |
- 74 043752
3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-2-он
Промежуточное соединение 90 и промежуточное соединение 91: (S или R)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-2-(3-фторпиперидин-3-ил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин и (R или S)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-(3-фторпиперидин-3-ил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5
с]хиназолин-5-амин.
Стадия 1: рац-бензил-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 74
К перемешиваемому раствору рац-бензил-3-фтор-3-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 74) (1,73 г, 5,86 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли АсОН (0,201 мл, 3,52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси добавляли 2-((((2,4диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-3-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 38) (2,00 г, 5,86 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 40°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли DCM (100 мл), а затем промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с EtOAc в изогексане в качестве элюента с получением рац-бензил-3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-3-фторпиперидин-1карбоксилата. LCMS (C32H32F2N6O5) (ES, m/z): 619 [М+Н]+.
Стадия 2: (S или R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-(3-фторпиперидин-3-ил)-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин и (R или S)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-(3фторпиперидин-3 -ил)-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5 -с]хиназолин-5 -амин
О'
Круглодонную колбу объемом 200 мл заполняли рац-бензил-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилатом (2,00 г, 3,23 ммоль), 10% Pd/C (800 мг, 3,23 ммоль) и МеОН (50 мл). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтровали через Celite® (диатомитовая земля) и растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-8% МеОН в DCM (с 0,2% NH4OH) в
- 75 043752 качестве элюента с получением рацемической смеси, которую расщепляли методом хирального SFC разделения (Chiral Technologies, IC 20x250 мм колонка с 50% (EtOH с модификатором 0,2% DEA) в качестве сорастворителя) с получением (S или R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-(3-фторпиперидин-3-ил)-7метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (первый элюируемый пик, промежуточное соединение 90) и (R или S)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-(3-фторпиперидин-3-ил)-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (второй элюируемый пик, промежуточное соединение 91). Для промежуточного соединения 90: LCMS (C24H26F2N6O3) (ES, m/z): 485 [М+Н]+. Для промежуточного соединения 91: LCMS (C24H26F2N6O3) (ES, m/z): 485 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 92: (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-7-метокси-2-(пиперидин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин.
Стадия 1: трет-бутил(R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил(R)-3-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 54) (1,52 г, 6,25 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли АсОН (0,201 мл, 3,52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К такой смеси добавляли 2-((((2,4диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-3-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 38) (2,00 г, 5,86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли DCM (100 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с EtOAc в изогексане в качестве элюента с получением трет-бутил(R)-3 -(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2 ил)пиперидин-1-карбоксилата. LCMS (C29H35FN6O5) (ES, m/z): 567 [М+Н]+.
Стадия 2: (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-7-метокси-2-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5c] хиназолин-5-амин
К раствору трет-бутил(R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,12 г, 3,74 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (10 мл, 40,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-8% МеОН в DCM (с 0,2% NH4OH) в качестве элюента с получением (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-7-метокси-2-(пиперидин3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 92). LCMS (C24H27FN6O3) (ES, m/z): 467 [М+Н]+.
Промежуточные соединения в следующей табл. 12 получали способом, подобным используемому для получения промежуточного соединения 92, из соответствующих промежуточных соединений и ис ходных веществ.
- 76 043752
Промежуточные соединения в следующей табл. 12А получали способом, подобным используемому на стадии 2 получения промежуточного соединения 92, из соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ.
Таблица 12А
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z[M + H]+ |
Название | ||
95 | Я Г I ° L J Г* z^z о \ | 481 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((ЗЛ,65 или 35,6Л)-6-метилпиперидин-3-ил)- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-5 -амин |
-77043752
96 | Чо О—/ 7 Ч Z—G Л—11- °- н $= | 481 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((35,6Л или 37?,65)-6-метилпиперидин-3-ил)- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин | ||
97 | ^0 HN ΗΝ-^/^'Ν^Ν Хъ F | 465 |
2-((17?,57? или 15,55)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-1-ил)- А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазо ло [ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин | ||
98 | ^0 ΗΝ HNA Ν'Ν^Ν F | 465 |
2-((15,55 или 17?,57?)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-1-ил)- А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин | ||
99 | ^0 HN η,ν^νΆν F цис С J1 γ'Ό F | 485 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((37?,55 или 35,57?)5 -фторпиперидин-3 -ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с] хиназо лин-5 -амин | ||
100 | ^0 ΗΝ F | 485 |
- 78 043752
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((35,5Л или 3R,5S)5 -фторпиперидин-3 -ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с] хиназо лин-5 -амин | ||
101 | хо HN F транс (+/-) F | 485 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((ЗЛ,5Л и 3S,5S)-5 фторпиперидин-3 -ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с] хиназо лин-5 -амин | ||
102 | ^О HN HN^N'N^N F цис (+/-) F | 485 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((ЗЛ,55 и 3S,5R)-5фторпиперидин-3 -ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с] хиназо лин-5 -амин | ||
103 | ^о HN h/nA^n'n^n •VмАМ· F транс (+/-) F | 485 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((ЗЯ,5Я и 35,55)-5фторпиперидин-3 -ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с] хиназо лин-5 -амин |
Промежуточное соединение 104: рац-N'-2-амино-6-фтор-8-метоксихиназолин-4-ил)-1-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)пиперидин-3-карбазид.
Стадия 1: 2-амино-6-фтор-8-метоксихиназолин-4-ол цианамид NH, О HCI этанол, нагрев с обр. холод.
он --------- НО
К перемешиваемой смеси 2-амино-5-фтор-3-метоксибензойной кислоты (278 мг, 1,50 ммоль) в EtOH (1,5 мл) добавляли цианамид (158 мг, 3,75 ммоль) и хлористоводородную кислоту (325 мкл, 1,95 ммоль) (6 М, водн.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали. Осадок собирали фильтрацией и сушили под высоким вакуумом с получением 2-амино-6-фтор-8метоксихиназолин-4-ола. LCMS (C9H8FN3O2) (ES, m/z): 210 [М+Н]+.
Стадия 2: 6-фтор-8-метокси-4-( 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)хиназолин-2-амин но
ΝΗ·
POCI3. 1,2,4-триазол DIPEA ацетонитрил, 40 °C
ΝΗ·
POCl3 (295 мкл, 3,16 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 мин к перемешиваемой смеси 1,2,4триазола (524 мг, 7,59 ммоль), 2-амино-6-фтор-8-метоксихиназолин-4-ола (264.7 мг, 1,265 ммоль) и DIPEA (553 мкл, 3,16 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали и
- 79 043752 нагревали при 40°С в течение 3 ч, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали через Celite® (диатомитовая земля), промывали ацетонитрилом и диэтиловым эфиром с получением 6фтор-8-метокси-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)хиназолин-2-амина. LCMS (CnH9FN6O) (ES, m/z): 261 [М+Н]+.
Стадия 3: рац-N'-(2-амино-6-фтор-8-метоксихиназолин-4-ил)-1-(1 -метил-1 H-пиразол-4ил)пиперидин-3 -карбазид
Промежуточное соединение 67 Промежуточное соединение 104
Реакционный сосуд объемом 20 мл заполняли 6-фтор-8-метокси-4-(1H-1,2,4-триазол-1ил)хиназолин-2-амином (41,1 мг, 0,158 ммоль), (R и S)-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3карбазидом (промежуточное соединение 67) (38,8 мг, 0,174 ммоль), THF (1 мл) и DIPEA (138 мкл, 0,790 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением рац-N'-(2-амино-6фтор-8-метоксихиназолин-4-ил)-1-(1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -карбазида. LCMS (C19H23FN8O2) (ES, m/z): 415 [М+Н]+.
Промежуточные соединения в следующей табл. 13 получали из соответствующих исходных веществ способом, подобным для промежуточного соединения 104, за исключением того, что использовали энантиомерно чистый гидразид, промежуточное соединение 67b.
Таблица 13
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. Wz[M + H|+ |
Название | ||
105 | ZI IZ сГ h Z 1 | 403 |
(R или S)-N-(2-амино-6,7-дифторхиназолин-4-ил)-1-(1метил-1 Н-пиразо л-4-ил)пиперидин-3 -карбазид | ||
106 | NH2 ы N^N AVA F | 385 |
(R или 5)-А'-(2-амино-6-фторхиназолин-4-ил)-1-(1метил-1 Н-пиразо л-4-ил)пиперидин-3 -карбазид | ||
107 | nh2 О Η V J н о F | 403 |
(R или 5)-А'-(2-амино-6,8-дифторхиназолин-4-ил)-1-( 1метил-1 Н-пиразо л-4-ил)пиперидин-3 -карбазид | ||
108 | NH2 О u N^N νΑ'Ά F | 403 |
(R или 5)-А'-(2-амино-5,6-дифторхиназолин-4-ил)-1-(1метил-1 Н-пиразо л-4-ил)пиперидин-3 -карбазид | ||
109 | N Z—V Э-О ZI IZ А h Z 1 | 401 |
(R или 5)А'-(2-амино-6-хлорхиназолин-4-ил)-1-(1метил-1 Н-пиразо л-4-ил)пиперидин-3 -карбазид |
- 80 043752
(R или б)-А-(2-амино-6-хлор-8-метилхиназолин-4-ил)1 -(1 -метил- 1Н-пиразо л-4-ил)пиперидин-3-карбазид
(R или б)-Л-(2-амино-6-хлор-8-метоксихиназолин-4ил)-1 -(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-карбазид
(R или д)-А-(2-амино-6-метоксихиназолин-4-ил)-1-(1метил-1 Н-пиразо л-4-ил)пиперидин-3 -карбазид
Промежуточные соединения 113-116: 1-(4-((2R или 2S,5S или 5R)-5-(5-((2,4диметоксибетил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1 -ил)1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((2S или 2R,5R или 5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ол и 1-(4-((2S или 2R,5S или 5R)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол и 1(4-((2R или 2S,5R или 5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-6-этил-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-2-он
К раствору 6-этил-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-оксопиперидин-3 карбазида (промежуточное соединение 64) (270 мг, 0,835 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли АсОН (0,024 мл, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К такой смеси добавляли 2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-4-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 37) (285 мг, 0,835 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь фильтровали и фильтрат очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH в гексанах в качестве элюента с получением 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-6-этил-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4ил)пиперидин-2-она. LCMS (C33H39FN8O5) (ES, m/z): 647 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-(4-((2R или 2S,5S или 5R)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол и 1(4-((2S или 2R,5R или 5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((2S или 2R,5S или 5R)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2этилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((2R или 2S,5R или 5S)-5-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1 ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
- 81 043752
Промежуточное соединение 114
К раствору 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-6-этил-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-2-она (320 мг, 0,495 ммоль) в THF (4,9 мл) добавляли боран в THF (1,0 М, 2,47 мл, 2,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Рацемическую смесь гасили МеОН, а затем растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire С18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/вода (с 0,1% TFA) в качестве элюента) с получением двух рацемических смесей соответствующих диастереомеров. Каждый рацемат расщепляли методом хиральной SFC.
Первый элюируемый рацемат расщепляли методом хирального SFC расщепления (Chiral Technologies, AS-H, 21x250 мм колонка с 50% (IPA + 0,2% DIPA) в виде сорастворителя) с получением 1-(4-((2R или 2S,5S или 5R)-5-(5-((2,4-диметоkсибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-2-этилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (первый элюируемый пик) и 1-(4((2S или 2R,5R или 5S)-5-(5-((2,4-диметоkсибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола (второй элюируемый), что соответствует промежуточному соединению 113 и промежуточному соединению 114, соответственно. Для промежуточного соединения 113: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [М+Н]+. Для промежуточного соединения 114: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [М+Н]+.
Второй элюируемый рацемат расщепляли методом хирального SFC расщепления (AS-H, 21 х250 мм колонка с 50% (IPA + 0,2% DIPA) в виде сорастворителя) с получением 1-(4-((2S или 2R,5S или 5R)5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2этилnиперидин-1-ил)-1H-nиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-олα (первый элюируемый пик) и 1-(4-((2R или 2S,5R или 5S)-5-(5-((2,4-диметоkсибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-2-этилnиперидин-1-ил)-1H-nиразол-1-ил)-2-метилnропан-2-ола (второй элюируемый пик), что соответствует промежуточному соединению 115 и промежуточному соединению 116, соответственно. Для промежуточного соединения 115: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [М+Н]+. Для промежуточного соединения 116: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 117: смесь (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(3метил-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-5 -амина и (R)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)nиперидин-3-ил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина.
Стадия 1: смесь (R)-N-(2,4-диметоkсибензил)-9-фтор-8-метоkси-2-(1-(5-метил-1-тритил-1Hпиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-5 -амина и (R)-N-(2,4-диметоксибензил)9-фтор-8-метокси-2-(1-(3-метил-1-тритил-1H-пиразол-4-ил)пиnеридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амина
- 82 043752
Сосуд объемом 20 мл заполняли (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(пиnеридин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амином (промежуточное соединение 82) (500 мг, 1,07 ммоль) и THF (6,7 мл). К смеси добавляли смесь 4-бром-5-метил-1-тритил-1H-пиразола и 4-бром-3-метил-1тритил-1H-пиразола (промежуточное соединение 16) (865 мг, 2,14 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (412 мг, 4,29 ммоль) и трет-бутилат натрия (412 мг, 4,29 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли Celite® (диатомитовая земля) и насыщенный водный NH4Cl. Смесь перемешивали энергично в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Celite® (диатомитовая земля), над которым находится безводный MgSO4, и промывали DCM. Растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-20% МеОН в DCM с получением смеси (R)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(5-метил-1 -тритил-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина и (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(3-метил1-тритил-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина. LCMS (C47H45FN8O3) (ES, m/z): 789 [М+Н]+.
Стадия 2: смесь (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(3-метил-1H-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина и (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8метокси-2-( 1 -(5-метил-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5 -с]хиназолин-5 -амина
ОМе
ОМе
Промежуточное соединение 117
К перемешиваемому раствору смеси (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(3 -метил1-тритил-Ш-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина и (R)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(5-метил-1 H-пиразол-4-ил)nиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (565 мг, 0,716 ммоль) в МеОН (7,2 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,79 мл, 7,16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в DCM (50 мл). К смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл). Двухфазную смесь разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством DCM (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, филь- 83 043752 тровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением смеси ^)-И-(2,4-диметоксибензил)-9фтор-8-метокси-2-(1-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5амина и (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина. LCMS (C28H31FN8O3) (ES, m/z): 547 [М+Н]+.
Промежуточные соединения в следующей табл. 14 получали способом, подобным используемому способу для получения промежуточного соединения 117, из соответствующих исходных веществ.
Таблица 14
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
118 | ОМе ,Ν у^ОМе Ν' \ 1 4ΝΗ νΎι Y^OMe F | 533 |
(77)-2-( 1-( 1//-пиразол-4-ил)пипсридин-3-ил)-Л'-(2.4- диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-5 -амин | ||
119 | ф о ф / - М И \__/ / \\ + IZ о СМ X | 583 |
(Λ)-2-( 1 -(3 -(дифторметил)-1 Я-пиразол-4-ил )пиперид ин- 3-ил)-Л''-(2.4-димстоксибснзил)-9-фтор-8-мстокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-5 -амин |
Промежуточное соединение 120 и промежуточное соединение 121: N-(2,4-диметоксибензил)-9фтор-8-метокси-2-((3R,6S или 3S, 6R)-6-метил-1-(1-((1R,2R или 1S,2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)циклопентил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-5 -амин и N(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3R, 6S или 3S,6R)-6-метил-1-(1-((1S,2S или 1R,2R)-2((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амин
Промежуточное соединение 121 F
К реакционному сосуду, содержащему раствор N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2((3R,6S или 3S,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное
- 84 043752 соединение 95) (150 мг, 0,312 ммоль) в THF (4 мл), добавляли 4-бром-1-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)циклопентил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 32) (177 мг, 0,562 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (124 мг, 0,156 ммоль) и трет-бутилат натрия (105 мг, 1,09 ммоль). Смесь обрызгивали азотом в течение 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. К смеси добавляли дополнительное количество 4-бром-1 -(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)-1 H-пиразола (промежуточное соединение 32) (88,5 мг, 0,281 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (62 мг, 0,078 ммоль) и трет-бутилата натрия (52,5 мг, 0,547 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь получали методом препаративной TLC на силикагеле с 4% МеОН в DCM в качестве элюента с получением смеси изомеров. Смесь расщепляли методом хирального SFC разделения (ID 21x250 мм колонка с 50% (МеОН с ACN 1:1 +0,2% DIPA) в виде сорастворителя) с получением N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8метокси-2-((3R,6S или 3S,6R)-6-метил-1-(1-((1R,2R или 1S,2S)-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)циклопентил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5 -с]хиназолин-5 -амина (первый элюируемый пик, промежуточное соединение 120) и N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2((3R,6S или 3S, 6R)-6-метил-1-(1-((1S,2S или 1R,2R)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-аминα (четвертый элюируемый пик, промежуточное соединение 121), что соответствует промежуточному соединению 120 и промежуточному соединению 121, соответственно. (Примечание: пики 2 и 3 характеризуются неполной сепарацией). Для промежуточного соединения 120: LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [М+Н]+. Для промежуточного соединения 121: LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [M+H]+.
Промежуточное соединение 122 и промежуточное соединение 123: 1-(4-((3R,5S и 3R,5S)-3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((3R,5R и 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ол
соединение 123
К перемешиваемой смеси трет-бутилата натрия (300 мг, 3,12 ммоль), 1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 4) (274 мг, 1,25 ммоль) и N-(2,4-диметоксибензил)-9фтор-8-метокси-2-(5-метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 85) (300 мг, 0,624 ммоль) в THF (2 мл) добавляли tBuXPhos-Pd G3 (149 мг, 0,187 ммоль) в атмосфере азота в перчаточной камере. Смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 14 ч. Смесь получали методом препаративной TLC на силикагеле с 10% МеОН в DCM в качестве элюента с получением двух диастереомеров: 1-(4-((3R,5S и 3R,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилnиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ола и 1-(4-((3R,5R и 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола, что соответствует промежуточному соединению 122 и промежуточному соединению 123, соответственно. Для промежуточного соединения 122, LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [М+Н]+. Для промежуточного соединения 123, LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 124: (R)-5-(4-(3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-2-он
- 85 043752
К перемешиваемой смеси трет-бутилата натрия (66,5 мг, 0,692 ммоль), (R)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 82) (89,0 мг, 0,190 ммоль), 2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-1-метилциклобутанола (промежуточное соединение 29) (40,0 мг, 0,173 ммоль) в THF (2 мл) добавляли tBuXPhos-Pd G3 (41,3 мг, 0,0520 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с EtOAc в качестве элюента с получением продукта с раскрытым циклом (R)-5-(4-(3-(5((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)1H-пиразол-1-ил)пентαн-2-она. LCMS (C32H37FN8O4) (ES, m/z): 617 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 125: 2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)циклобутан-1 -он.
Стадия 1: N-(2,4-диметоксибензил)-2-((3R)-1-(1-(2,2-диметоксициклобутил)-1H-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
К перемешиваемой смеси трет-бутилата натрия (177 мг, 1,84 ммоль), (R)-N-(2,4-диметоксибензил)9-фтор-8-метокси-2-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 82) (236 мг, 0,506 ммоль), 4-бром-1-(2,2-диметоксициклобутил)-Ш-пиразола (промежуточное соединение 30) (120 мг, 0,460 ммоль) в THF (4 мл) добавляли tBuXPhos-Pd G3 (110 мг, 0,138 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (10 мл), а затем промывали водой (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением N-(2,4-диметоксибензил)2-((3R)-1-(1 -(2,2-диметоксициклобутил)-1 П-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина. LCMS (C33H39FN8O5) (ES, m/z): 647 [М+Н]+.
Стадия 2: 2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)циклобутан- 1-он
Промежуточное соединение 125
Смесь N-(2,4-диметоксибензил)-2-((3R)-1-(1 -(2,2-диметоксициклобутил)-1 H-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (130 мг, 0,201 ммоль) и муравьиной кислоты (2 мл) перемешивали и нагревали при 40°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали и до водили до значения рН=8 насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители
- 86 043752 фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с EtOAc в качестве элюента с получением 2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-она. LCMS (C22H23FN8O2) (ES, m/z): 451 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 126 и промежуточное соединение 127: рац-(1R или 1S,3R или 3S)-3-(5амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1 -этил-1 H-пиразол-4-ил)циклогексан1-ол и рац-(1S или 1R,3S или 3R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1(1 -этил-1 H-пиразол-4-ил)циклогексан-1 -ол.
Стадия 1: 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)циклогексан-1 -ол
К перемешиваемой смеси 3-гидроксициклогексанкарбазида (промежуточное соединение 65) (0,556 г, 3,52 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли АсОН (0,084 мл, 1,5 ммоль). К раствору добавляли 2-((((2,4диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-4-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 37) (1,00 г, 2,93 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 35°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)циклогексанола. LCMS (C25H28FN5O4) (ES, m/z) [M+H]+: 482.
Стадия 2: 3-(5-((2,4-Диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)циклогексан-1 -он
F
К перемешиваемому раствору 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)циклогексанола (780 мг, 1,62 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DMP (1,37 г, 3,24 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (5 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-50% EtOAc в петролейном эфире с получением 3-(5((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)циклогексанона. LCMS (C25H26FN5O4) (ES, m/z) [М+Н]+: 480.
Стадия 3: 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2 ил)-1 -(1 -этил-1 H-пиразол-4-ил)циклогексан-1 -ол
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-этил-1H-пиразола (621 мг, 3,55 ммоль) в THF (3 мл) добавляли н-бутиллитий (1,42 мл, 3,55 ммоль, 2,5 М в гексане) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. К смеси добавляли раствор 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)циклогексанона (340 мг, 0,709 ммоль) в THF (3 мл) при -78°С и смесь перемешивали при такой температуре в течение 1 ч. Смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (5
- 87 043752 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил). LCMS (C30H34FN7O4 (ES, m/z) [M+H]+: 576.
Стадия 4: рац-(1R или 1S,3R или 3S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-1-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)циклогексан-1-ол и рац-(1S или 1R,3S или 3R)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1 -этил-1 H-пиразол-4-ил)циклогексан-1 -ол
К раствору 3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-1-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)циклогексанола (180 мг, 0,313 ммоль) в DCM (4 мл) и воде (2 мл) порциями добавляли DDQ (106 мг, 0,469 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли DCM (10 мл) и промывали Na2SO3 (2 М водный раствор, 5 мл) и солевым раствором (2x10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (Waters XBridge C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/вода (с 10 мМ модификатором NH4HCO3) в качестве элюента) с получением двух диастереомеров рац-(1R или 1S,3R или 3S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-этил-Ш-пиразол-4-ил)циклогексан-1-ола и рац-(1S или 1R,3S или 3R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-этил-1H-пиразол-4ил)циклогексан-1-ола, что соответствует промежуточному соединению 126 и промежуточному соединению 127, соответственно. Для промежуточного соединения 126: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. Для промежуточного соединения 127: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426.
Промежуточное соединение 128: (2S,3S и 2R,3R)-3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол он
Промежуточное соединение 128
К смеси 4-бром-Ш-пиразола (2,00 г, 13,6 ммоль) и карбоната цезия (13,3 г, 40,8 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли цис-2,3-диметилоксиран (2,38 мл, 27,2 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали, остаток разбавляли DCM и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением (2S,3S и 2R,5R)-3-(4-6pom-1Hпиразол-1-ил)бутан-2-ола. LCMS (C7H11BrN2O) (ES, m/z) [М+Н]+: 219,221.
Промежуточные соединения в следующей табл. 15 получали из соответствующих исходных веществ способом, подобным для промежуточного соединения 128.
- 88 043752
Таблица 15
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. /т?Л|М + Н|+ |
Название | ||
129 | ОН (+/-) анпуА | 219, 221 |
рацемический, анти-3 -(4-бром- 177-пиразол-1 -ил)бутан2-ол | ||
130 | ОН (+/-) син*У^ βΛΝ | 233,235 |
рацемический, син-3 -(4-бром-З -метил- 177-пиразол-1 - ил)бутан-2-ол | ||
131 | ОН (+/-) Τ/,Ν Br^7 | 233,235 |
рацемический-син-3 -(4-бром-5 -метил- 177-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | ||
132 | ОН (+/-) ο2ν' | 186 |
рацемический-син-3 -(4-нитро- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2ол | ||
133 | но^ jQn o2n | 202 |
рац-2-метил-3 -(4-нитро- 177-пиразол-1 -ил)пропан-1,2диол | ||
134 | он jQn o2n | 200 |
2-метил-1 -(5-метил-4-нитро- 177-пиразол-1 -ил)пропан-2ол | ||
135 | ОН <4 Ο,Ν Д | 200 |
2-метил-1 -(З-метил-4-нитро- 177-пиразол-1 -ил)пропан-2- ол |
Промежуточное соединение 136: этил-3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)пропаноат
Промежуточное соединение 136
К перемешиваемой смеси 4-бром-1H-пиразола (0,500 г, 3,40 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли
- 89 043752
K2CO3 (1,18 г, 8,50 ммоль) и этил-3-бромпропаноат (0,924 г, 5,10 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл), фильтровали, а фильтрат экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с 3-25% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением этил-3-(4-бром-Шпиразол-1-ил)пропаноата. LCMS (C8HnBrN2O2) (ES, m/z) [М+Н]+: 247, 249.
Промежуточные соединения в следующей табл. 16 получали из соответствующего пиразола и алкилгалогенида или мезилата способом, подобным используемому для получения промежуточного соединения 136.
Таблица 16
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
137 | О [Qn | 231,233 |
3 -(4-бром- 177-пиразол-1 -ил)-3 -метилбутан-2-он | ||
138 | О О Вг \ | 245, 247 |
3 -(4-бром-З -метил- 177-пиразол-1 -ил)-3 -метилбутан-2-он | ||
139 | О r-N О Вг Д | 261,263 |
метил-2-(4-бром-3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропаноат | ||
140 | О X? В г | 261,263 |
метил-2-(4-бром-5 -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропаноат | ||
141 | О В г | 203,205 |
метил-2-(4-бром-5 -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропаноат | ||
142 | NHBoc r-N |Qn o2n | 307 [M+Na]+ |
/ире/и-бутил(2-метил-1 -(4-нитро- 177-пиразол-1 -ил)пропан2-ил)карбамат |
- 90 043752
Промежуточное соединение 145: рац-1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ол
Вг вг
Промежуточное соединение 141 Промежуточное соединение 145
К раствору 1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-она (промежуточное соединение 141) (2,00 г, 9,85 ммоль) в Et2O (22 мл) по каплям добавляли 3 М раствор этилмагния бромида (9,85 мл, 29,6 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл), разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (MeCN/вода с 0,05% TFA) с получением рац-1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ола. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [М+Н]+: 233,235.
Промежуточное соединение 146: 1-((5-метил-2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-4-нитро-1H-пиразол
Промежуточное соединение 146
К раствору (5-метил-2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (4,00 г, 19,2 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 4-нитро-Ш-пиразол (2,61 г, 23,1 ммоль), трифенилфосфин (10,1 г, 38,4 ммоль). К смеси медленно добавляли DIAD (5,83 г, 28,8 ммоль) в DCM (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворители выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 030% EtOAc в петролейном эфире с получением 1-((5-метил-2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)метил)-4-нитро1H-пиразола. LCMS (C15H17N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 304.
Промежуточное соединение в следующей табл. 17 получали из соответствующего пиразола и спирта способом, подобным описанному для синтеза промежуточного соединения 146.
Таблица 17
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н] + |
Название | ||
147 | А-О. ТНР o2n | 558 [2M+Na]+ |
4-нитро-1-((1 -((тетрагидро-2Я-пиран-2- ил)окси)циклопропил)метил)-1Н-пиразол |
Промежуточное соединение 148: рац-3-(4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-ол
- 91 043752
он
Br
Промежуточное Промежуточное соединение 138 соединение 148
К суспензии 3-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-она (промежуточное соединение 138) (1,27 г, 5,18 ммоль) в EtOH (25,9 мл) добавляли борогидрид натрия (0,588 г, 15,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (50 мл) и водным гидроксидом калия (1 М, 20 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворитель фильтрата выпаривали с получением 3-(4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-ола, который переносили далее без дополнительной очистки. LCMS (C9H15BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 247, 249.
Промежуточные соединения в следующей табл. 18 получали из соответствующего кетона или сложного эфира, содержащего пиразол, способом, подобным описанному при получении промежуточного соединения 148.
Таблица 18
Промежуточное соединение | Структура | Набл. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
149 | ОН /л Вг | 233,235 |
2-(4-бром-3 -метил- ΙΗ-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1 -ол | ||
150 | ОН nA Вг | 233,235 |
2-(4-бром-5 -метил-1 /7-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1 -ол | ||
151 | он νο2 | 200 |
рац-3 -метил-3 -(4-нитро- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | ||
152 | он ^У^он Ν'\ νο2 | 202 |
4-нитро-1 -((1 -((тстрагидро-2//-пиран-2- ил)окси)циклопропил)метил)-177-пиразол |
Промежуточное соединение 153: 4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ол
Промежуточное Промежуточное соединение 136 соединение 153
К раствору этил-3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (100 мг, 0,405 ммоль) (промежуточное соединение 136) в THF (4 мл) добавляли 3 М раствор MeMgBr в диэтиловом эфире (1,35 мл, 4,05 ммоль) при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали при 0°С, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали
- 92 043752 методом препаративной TLC на силикагеле с 25% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ола. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 233,
235.
Промежуточное соединение 154: 4-бром-1-((рацемический, анти)-3-((рац-тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)бутан-2-ил)-1 H-пиразол
Промежуточное соединение 154
Промежуточное соединение 129
К раствору промежуточного соединения 129 (9,40 г, 42,9 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли 3,4дигидро-2H-пиран (19,6 мл, 215 ммоль) и PPTS (10,8 г, 42,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли DCM (15 мл), промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением рац-4-бром-1-((2S,3R)-3-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)бутан-2-ил)-1H-пиразола. LCMS (C12H19BrN2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 303, 305.
Промежуточное соединение в следующей табл. 19 получали из соответствующих исходных веществ способом, подобным описанному для синтеза промежуточного соединения 154.
Таблица 19
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. nt/z [М + Н]+ |
Название | ||
155 | 22? чо JQn Br^7 | 303, 305 |
/га/-4-бром-1 -(2-метил-1 -((тстрагидро-2Я-пиран-2ил)окси)пропан-2-ил)-1 /7-пиразол |
Промежуточное соединение 156: рац-3-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-ол
Промежуточное Промежуточное соединение 151 соединение 156
Круглодонную колбу объемом 100 мл заполняли 10% Pd/C (200 мг, 0,188 ммоль), 3-метил-3-(4нитро-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-олом (промежуточное соединение 151) (750 мг, 3,76 ммоль) и EtOH (31,4 мл). Смесь дегазировали откачиванием и повторным заполнением азотом трижды. Смесь затем откачивали и повторно заполняли водородом из баллона. Смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и растворители фильтрата выпаривали с получением 3-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-3метилбутан-2-ола. LCMS (C8H15N3O) (ES, m/z) [M+H]+: 170.
Промежуточные соединения в следующей табл. 20 получали из соответствующего нитропиразола способом, подобным описанному для получения промежуточного соединения 156.
- 93 043752
Таблица 20
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
157 | / Рос XnH XX h2n | 255 |
трет-бутил( 1 -(4-амино- 177-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2ил)карбамат | ||
158 | но НО'Х% H2N | |
2-(4-амино- 177-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1,3 -диол | ||
159 | но^рОН r-N H2N | 172 |
рац-3 -(4-амино- 177-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1,2-диол | ||
160 | йон (+/-) * XX Η2Ν | 156 |
рацемический, син—3 -(4-амино- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | ||
161 | т XXN H2N | 238 |
рац-1 -((1 -((тетрагидро-277-пиран-2- ил)окси)циклопропил)метил)- 177-пир азол-4-амин | ||
162 | Ph у-О J) уу η2ν | 274 |
1 -((5 -метил-2-фенил-1,3 -диоксан-5 -ил)метил)- 177-пиразол-4амин |
- 94 043752
Промежуточное соединение 165: трет-бутил( 1-(4-((28,5 R и 2К,58)-5-(гидразинкарбонил)-2метилпиперидин-1 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ил)карбамат
Промежуточное соединение 165
Стадия 1: метил(ЗК,68 и 3S,6R)-1-(1-(2-((трет-бутокси1<арбонил)амино)-2-метил пропил)-! Нпиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбоксилат.
В сосуд объемом 20 мл добавляли трет-бутил(1-(4-амино-1 Н-пиразол- 1-ил)-2-метилпропан-2ил)карбамат (промежуточное соединение 157) (85,0 мг, 0,334 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (106 мг, 0,501 ммоль) и DCE (1,5 мл). Смесь перемешивали. К смеси добавляли метил-2-метилен-5 оксогексаноат (0,063 мл, 0,40 ммоль). Через 20 мин к смеси добавляли 1 М водный КОН (3 мл), воду (3 мл) и DCM (3 мл). Органический слой собирали фазовым разделителем. Растворители выпаривали. Полученный остаток растворяли в МеОН (1 мл) и воде (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали DCM (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением метил(ЗК,68 и 3S, 6К)-1-(1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбоксилата. LCMS (C20H34N4O4) (ES, m/z) [М+Н]+: 395.
Стадия 2: трет-бутил(1-(4-((28,5R и 2К,58)-5-(гидразинкарбонил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1Нпиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ил)карбамат.
В сосуд объемом 20 мл добавляли метил (3R,6S и 38,6К)-1-(1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбоксилат (99,1 мг, 0,251 ммоль), EtOH (1 мл) и гидрат гидразина (0,175 мл, 3,77 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Растворители выпаривали с получением трет-бутил(1-(4-((28,5R и 2К,58)-5-(гидразинкарбонил)-2-метилпиперидин-1-ил)1 Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ил)карбамата. LCMS (С19Нз4М60з) (ES, m/z) [М+Н]+: 395.
Промежуточные соединения в следующей табл. 21 получали из соответствующего аминопиразола способом, подобным описанному для получения промежуточного соединения 165.
-95 043752
Таблица 21
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
166 | но^^он N-N V h2n'nh | 312 |
1-(1-(1,3 -дигидрокси-2-метилпропан-2-ил)- 177-пиразол- 4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбазид | ||
167 | он А НО - Ιχ/L^O η2ν'ΝΗ | 312 |
1-(1 -(2,3 -дигидрокси-2-метилпропил)- \Н- пиразол-4-ил)- 6-метилпиперидин-З -карбазид | ||
168 | °—\/ Ph—( / .. ξ-Ν η2ν'νη | 414 |
6-метил-1 -(1 -((5 -метил-2-фенил-1,3 -диоксан-5 - ил)метил)-17/-пиразол-4-ил)пиперидин-3-карбазид | ||
169 | ОТНР Ν Υ \.Ν. η2ν'νη | 378 |
6-метил-1-(1-((1 -((тетрагидро-277-пиран-2ил)окси)циклопропил)метил)- 177-пир азол-4ил)пиперидин-3 -карбазид | ||
170 | HN-N V | 224 |
(3R,6S и 3S, <57?)-6-метил-1-(177-пиразол-4-ил)пиперидин3-карбазид |
Промежуточное соединение 171: 1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-5метилпиперидин-3 -карбазид
- 96 043752
Стадия 1: метил-4-метил-2-метилен-5-оксопентаноат.
Раствор метил-2-(бромметил)акрилата (6,04 мл, 50,3 ммоль) и DMAP (6,76 г, 55,3 ммоль) в DCM (201 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли пропиональдегид (5,41 мл, 75 ммоль) и L-пролин (5,79 г, 50,3 ммоль). Смесь перемешивали при 23°С в течение 48 ч. Смесь промывали водой (200 мл), 1 М водной HCl (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-2,5% МеОН в DCM в качестве элюента с получени ем метил-4-метил-2-метилен-5-оксопентаноата.
Стадия 2: метил(3R,5R и 3S,5S)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1H-пирαзол-4-ил)-5метилпиперидин-3-карбоксилат.
1-(4-амино-5-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (промежуточное соединение 163) (1,43 г, 8,45 ммоль) растворяли в МеОН (25,6 мл). К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,51 г, 30,7 ммоль), а затем метил-4-метил-2-метилен-5-оксопентаноат (1,20 мл, 7,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин (пока триацетоксиборгидрид натрия не перешел в раствор). Смесь гасили 1 М водным гидроксидом натрия (30,7 мл, 30,7 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 48 ч. МеОН выпаривали и к смеси добавляли DCM (30 мл). Слои разделяли и слой DCM сушили с безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-10% МеОН в DCM с получением метил(3R,5R и 3S,5S)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1Hпиразол-4-ил)-5-метилпиперидин-3-карбоксилата. LCMS (C16H27N3O3) (ES, m/z) [M+H]+: 310.
Стадия 3: смесь метил(3S,5R и 3R,5S)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)5-метилпиперидин-3-карбоксилата и метил(3R,5R и 3S,5S)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1Hпиразол-4-ил)-5-метилпиперидин-3-карбоксилата.
Метил(3R,5R и 3 S,5S)-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1 H-пиразол-4-ил)-5метилпиперидин-3-карбоксилат (1,39 г, 4,49 ммоль) перемешивали в МеОН (35,9 мл) с трет-бутилатом калия (1,01 г, 8.98 ммоль) в течение 18 ч при 60°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители выпаривали. Полученный остаток растворяли в DCM и гасили насыщенным водным NH4Cl. Слои разделяли с применением фазового разделителя Biotage Isolute® и слой DCM концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-10% МеОН в DCM с получением смеси метил(3S,5R и 3R,5S)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-5метилпиперидин-3-карбоксилата и метил(3R,5R и 3S,5S)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1Hпиразол-4-ил)-5-метилпиперидин-3-карбоксилата. LCMS (C16H27N3O3) (ES, m/z) [M+H]+: 310.
Стадия 4: (3R,5S и 3S,5R)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-5метилпиперидин-3-карбазид и (3R,5R и 3S,5S)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил)-5-метилпиперидин-3-карбазид.
К раствору продукта из стадии 3 (1,18 г, 3,81 ммоль) в этаноле (15,3 мл) добавляли гидрат гидразина (1,87 мл, 38,1 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители выпаривали с получением (3R,5S и 3S,5R)-1-(1-(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-метилпиперидин-3-карбазида и (3R,5R и 3S,5S)-1-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиперидин-3-карбазида, LCMS (C15H27N5O2) (ES, m/z) [M+H]+: 310.
Промежуточное соединение 172 и промежуточное соединение 173: N-(2,4-диметоксибензил)-9фтор-8-метокси-2-((3R,5S и 3S, 5R) -5-метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин и N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3S,5S и 3R,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-
[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
- 97 043752
N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-меmокси-2-(5-метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 85) (2,52 г, 5,24 ммоль) подвергали хиральному SFC разделению (Phenomenex Lux-3 21x250 мм колонка с 20% МеОН (с 0,1% NH4OH) в качестве сорастворителя) с получением рац-N-(2,4-димеmоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (комбинация пиков 2 и 3) и рац-N-(2,4-диметоксибензил)-9фmор-8-метокси-2-((3S,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (комбинация пиков 1 и 4). LCMS (C25H29FN6O3) (ES, m/z) [М+Н]+: 481.
Промежуточное соединение 174 и промежуточное соединение 175: N-(2,4-диметоксибензил)-7.9дифтор-2-((3R,5S и 3S,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин и N-(2,4диметоксибензил)-7,9-дифтор-2-((3 S,5S и 3R,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амин
соединение 174 соединение 175
Стадия 1: трет-буmил(3R,5S и 3S,5R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7,9-дифтор[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил(3S,5S и 3R,5R)-3(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли трет-бутил-3-(гидразинкарбонил)-5метилпиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 56) (1,56 г, 6,07 ммоль), 1,4-диоксан (20 мл) и уксусную кислоту (0,174 мл, 3,04 ммоль). Смесь перемешивали. К такой перемешиваемой смеси добавляли 2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-3,5-дифторбензонитрил (промежуточное соединение 41) (2,00 г, 6,07 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Смесь получали методом хроматографии на силикагеле с 0-50% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением третбутил(3R,5S и 3S,5R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-5-метилпиперидин-1-карбоксилата (первое элюирование) и трет-бутил(3S,5S и 3R,5R)-3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1карбоксилата (второе элюирование). LCMS (C29H34F2N6O4) (ES, m/z) [M+H]+: 569.
Стадия 2: N-(2,4-диметоксибензил)-7.9-дифmор-2-((3R,5S и 3S,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин и N-(2,4-диметоксибензил)-7.9-дифтор-2-((3S,5S и 3R,5R)-5метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин.
трет-Бутил(3R,5S и 3S, 5R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил(3S,5S и 3R,5R)-3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1карбоксилат из стадии 1 превращали в N-(2,4-диметоксибензил)-7,9-дифтор-2-((3R,5S и 3S,5R)-5метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 174) и N(2,4-диметоксибензил)-7,9-дифтор-2-((3S,5S и 3R,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 175) (LCMS (C24H26F2N6O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469) с муравьиной кислотой способом, подобным синтезу промежуточного соединения 82.
Промежуточные соединения в следующей табл. 22 получали способом, подобным описанному для синтеза промежуточного соединения 174, из соответствующего гидразида и карбодиимида.
- 98 043752
Таблица 22
Промежуточное соединение | Структура | Наблюд. ш/-|М + Н| |
Название | ||
176 | NH (+/-) цис F | 481 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-7-метокси-2-((ЗЛ,55' и 3S, 5R)-5 -метилпиперидин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5с]хиназолин-5 -амин | ||
177 | nQ % (+/-) цис F | 547 |
А-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((ЗЛ,65' и 3S, 6/?)-6-мстил-1 -(1 Я-пиразол-4-ил)пипсридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин |
Промежуточное соединение 178: (R)-8-(дифторметокси)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2(пиперидин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5 -с]хиназолин-5 -амин.
Стадия 1: 2-амино-4-(дифторметокси)-5-фторбензонитрил
К смеси 2-бром-5-(дифторметокси)-4-фторанилина (1,40 г, 5,47 ммоль) и цианида цинка (1,28 г, 10,9 ммоль) в NMP (4 мл) добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) (0,699 г, 1,37 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 160°С в атмосфере азота в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли солевой раствор (60 мл) и смесь экстрагиро вали петролейным эфиром:этилацетатом (3:1) (3x25 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 25% EtOAc в петролейном эфире с получением 2-амино-4(дифторметокси)-5-фторбензонитрила.
Стадия 2: метил(2-циано-5-(дифторметокси)-4-фторфенил)карбамат
Раствор 2-амино-4-(дифторметокси)-5-фторбензонитрила (500 мг, 2,47 ммоль) в метилхлорформиате (3,04 г, 32,2 ммоль) перемешивали и нагревали при 75°С в атмосфере азота в течение 15 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3x20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением метил(2-циано-5-(дифторметокси)-4-фторфенил)карбамата.
Стадия 3: (R)-трет-бутил-3-(8-(дифторметокси)-9-фтор-5-гuдрокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
- 99 043752
К раствору метил(2-циано-5-(дифторметокси)-4-фторфенил)карбамата (400 мг, 1,537 ммоль) в NMP (4 мл) добавляли (R)-трет-бутил-3-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (411 мг, 1,691 ммоль) (промежуточное соединение 54). Смесь перемешивали и нагревали при 170°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3х 30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-30% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением (R)-трет-бутил-3-(8-(дифторметокси)-9-фтор-5-гидрокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата. LCMS (C20H22F3N5O4) (ES, m/z) [M+H]+: 454.
Стадия 4: трет-бутил-3-(8-(дифторметокси)-5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-
[ 1,2,4]тр иазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат он NHDMB
К раствору трет-бутил-3-(8-(дифторметокси)-9-фтор-5-гидрокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 2,21 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли DBU (0,831 мл, 5,51 ммоль), PyBroP (1,34 г, 2,87 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)метанамин (0,553 г, 3,31 ммоль) при 90°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-50% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением трет-бутил-3-(8-(дифторметокси)-5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-
[1,2,4]три азоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата. LCMS (C29H33F3N6O5) (ES, m/z) [M+H]+: 603.
Стадия 5: (R)-8-(дифторметокси)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-(пиперидин-3-ил)-
[ 1,2,4]тр иазоло [1,5 -с]хиназолин-5 -амин
NHDMB NHDMB
Промежуточное соединение 178
К раствору трет-бутил-3-(8-(дифторметокси)-5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 1,16 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли TFA (0,7 мл) при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли NaHCO3 (15 мл), экстрагировали DCM (3х20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 050% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением (R)-8-(дифторметокси)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-2-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина. LCMS (C24H25F3N6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 503.
Пример 1: (R)-1-(3-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин1 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
Промежуточное соединение 82
Сосуд для микроволнового облучения объемом 5 мл заполняли (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9фтор-8-метокси-2-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амином (промежуточное соединение 82) (100 мг, 0,214 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (68,1 мг, 0,086 ммоль) и трет-бутилатом натрия (82 мг, 0,86 ммоль). К смеси добавляли 1-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (промежуточное соединение 2) (94 мг, 0,429 ммоль) в THF (1,4 мл). Смесь обрызгивали азотом в течение 10 мин. Смесь
- 100 043752 перемешивали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердые вещества удаляли фильтрацией и промывали DCM. Растворители фильтрата выпаривали. К полученному остатку добавляли TFA (0,5 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители выпаривали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм MeCN/Н2О с 0,1% TFA в качестве элюента) с получением (R)-1-(3-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1H-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола.
LCMS (C21H26FN9O2) (ES, m/z): 458 [М+Н]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,31 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,91 (s, 2H), 3,15 (ddt, J=10,9, 6,7, 3,4 Гц, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,86 (td, J=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 2,23 (d, J=12,1 Гц, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,10 (d, J=2,4 Гц, 6Н).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 15 получали способом, подобным описанному в примере 1, из соответствующего исходного арилгалогенида и аминовых промежуточных соединений.
Таблица 15
Пример | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
2 | \ л Ύ / | 397 |
(Л)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(1 -метил-1 Я-пиразол-4-ил) пиперид ин3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-5 -амин | ||
3 | Да с=( nh2 /N—<__/K'N^N Ά F | 439 |
(Л)-2-(1-(1-(трет-бутил)-1Я-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-9фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
4 | Ал \==/ nh2 /N—г__ Ά F | 425 |
(Λ)-9-φτορ-2-( 1-(1 -изопропил- 1Я-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)- 8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-5 -амин | ||
5 | А-А \=/ nh2 F | 465 |
(Л)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(1 -(2,2,2-трифторэтил)- 1Я-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
6 | / ^z Г /г г о \ | 398 |
(Д)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(1 -метил- 1Н-1,2,3 -триазол-4- |
- 101 043752
ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
7 | НО м ν- n^nAn % F | 455 |
(Л)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1Я-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | ||
8 | Н0 N TU Г’ Ν_ Ν-ΝΛΝ ж F | 469 |
(Л)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 -метил-1Я-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | ||
9 | Чо 1 | 469 |
(7?)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -метил- 1Я-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | ||
10 | Я N'\ nh2 ,N—_λΝΆν F | 467 |
(Я)-1-((4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 1Я-пиразол-1 ил)метил)циклобутан-1 -о л |
- 102 043752
11 | I о к кк о \ | 469 |
(7?)-2-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -метил-1Я-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | ||
12 | >AN'N<s но | \=/ NH2 -Χν (из промежуточного соединения 26) р | 469 |
(S или Л)-3-(4-((Л)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 1Япиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол | ||
13 | Χ^ν'% но | \==/ νη2 /ΝΑ ° Ά (из промежуточного соединения 27) | 469 |
{R или 5)-3-(4-((Д)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 1Япиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол | ||
14 | урн О nh2 /ΝΑ //ΝΆν F | 467 |
(15,35)-3-(4-((Л)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 1Я-пиразол-1 -ил)-1 метилциклобутан-1 -ол |
- 103 043752
15 | Λ nh2 ,N—г ΛΝ'Ν^Ν % F | 467 |
(Л)-9-фтор-8-метокси-2-( 1-(1 -((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)- 1Япиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил) -[1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-5 амин | ||
16 | Q N'V nh2 /N—г /ΖΝΆΝ Ά F | 481 |
(Л)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(5 -метил-1 -(тетратидро-2Я-пиран-4ил)- 1Я-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 с]хиназолин-5-амин | ||
17 | о л Лл Т2 /Ν-Ι //Ν'Ν^Ν Ά F | 481 |
(Л)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(3 -метил-1 -(тетрагидро-2Я-пиран-4ил)- 1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 с]хиназолин-5-амин | ||
18 | О/% чАл )=/ NH2 FA /Ν^ /ζνΆν F | 517 |
(Λ)-2-( 1 -(5 -(дифторметил)-1 -(тстрагидро-2Я-пиран-4-ил)- 1Нпиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин |
- 104 043752
19 | F <An'V< F NH2 /NA °-Ж F | 517 |
(77)-2-( 1 -(3 -(дифторметил)-1 -(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)- 1Hпиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин | ||
20 | λ NH, H0~O-O0 Ν ιό ψΌ F | 441 |
(77)-(4-(3 -(5 -амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 -этил-1 Я-пиразол-3 ил)метанол | ||
21 | X ΝΗ* V Ν—<Ν~νΑν νΛ0. F | 495 |
(7?)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -циклопропил-1 Я-пиразол-1 - ил)-2-метилпропан-2-ол | ||
22 | όχ F ъ nh2 /ΝΑ Λν^ν | 460 |
(Д)-2-(1-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-9фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин |
- 105 043752
23 | А —о | 452 |
(А)-9-фтор-2-(1-(6-изопропоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-8метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин | ||
24 | z £ Y ζ^ζ —о | 474 |
(А)-2-(1-(6-(дифторметокси)-5-метилпиридин-3-ил)пиперидин-3ил)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
25 | F \=( NH2 ,N—Ч__ Ά F | 474 |
(R)-5 -(3-(5 -амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 -(дифторметил)-З метилпиридин-2( 1 Я)-он | ||
26 | А A J Ο Z 1 | 424 |
(А)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(6-метоксипиридин-З -ил)пиперидин-3 ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
27 | но | nh2 /NA //N'N^n °Ά | 470 |
- 106 043752
(7?)-1-(3-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 -метил- Ш-1,2,4-триазол-1 - ил)-2-метилпропан-2-ол | ||
28 | / о | 455 |
(7?)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | ||
29 | ОН n'nv^ \L_y nh2 /N— F | 469 |
(7?)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | ||
30 | ^ОН Λ ΝΗ2 /n-W'n^n ^А^ф^ F | 469 |
(R)-1 -(4-(3 -(5 -амино-9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | ||
31 | Я nh2 F | 467 |
- 107 043752
(R)-1 -((4-(3-(5 -амино-9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 Я-пиразол-1 ил)метил)циклобутан-1 -ол | ||
32 | \==/ νη2 /NA Λν^ν олуу.. F | 455 |
(Λ)-2-(4-(3 -(5 -амино-9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 1Я-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | ||
33 | £ Т о / | 460 |
(Λ)-2-( 1 -(б-(дифторметокси)пиридин-З -ил)пиперидин-3 -ил)-9фтор-7-метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-5 -амин | ||
34 | / ZCZ Λ J ο z 1 | 424 |
(Λ)-9-φτορ-7-метокси-2-( 1 -(6-метоксипир идин-3 -ил)пиперидин-3 ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
35 | νη2 F | 452 |
(Λ)-9-φτορ-2-( 1 -(6-изопропоксипиридин-З -ил)пиперидин-3 -ил)-7 метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин |
- 108 043752
36 | I \ ° ςΝ z^z у И—и у—Ζ ю О / | 456 |
(R)-1 -(3-(3 -(5 -амино-9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | ||
37 | но^ W N У nh2 zNA //N'n^n F | 470 |
(R)-1 -(3-(3 -(5 -амино-9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-1 - ил)-2-метилпропан-2-ол | ||
38 | CV0HN Д Г2 F | 453 |
(Д)-1-((4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пирролидин-1 -ил) -1 Я-пиразол-1 ил)метил)циклобутан-1 -ол | ||
39 | —^он N'N Q nh2 F | 469 |
рац-1 -(4-(3-(5 -амино-9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)азепан-1-ил)-1Я-пиразол-1-ил)-2-метилпропан2-ол |
Пример 40: 1-((4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ол.
Стадия 1: N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3R,6S или 3S,6R)-6-метил-1-(1-((1-(((RS)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
К реакционному сосуду, содержащему раствор N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2((3R,6S или 3S,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 95) (600 мг, 1,25 ммоль) в THF (12 мл), добавляли рац-4-бром-1-((1-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пирαзол (промежуточное соединение 23) (590 мг, 1,87 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (298 мг, 0,375 ммоль) и трет-бутилат натрия (420 мг, 4,37 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Смесь охлажда
- 109 043752 ли до комнатной температуры. К смеси добавляли дополнительное количество tBuXPhos-Pd G3 (149 мг, 0,188 ммоль), а затем трет-бутилат натрия (210 мг, 2,19 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение дополнительных 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем растворители выпаривали. Остаток разделяли между DCM и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-40% EtOAc:EtOH (3:1) в гексане в качестве элюента. Полученный остаток дополнительно очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 4% МеОН в DCM в качестве элюента с получением N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3R,6S или 3S,6R)-6-метил-1-(1-((1(((RS)-тетрагидро-2H-nиран-2-ил)окси)циkлобутил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина. LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-((4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триαзоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ол
К реакционному сосуду добавляли N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3R,6S или 3 S,6R)-6-метил-1-(1 -((1 -(((RS)-тетрαгидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 Н-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин (1,40 г, 2,22 ммоль) и TFA (1,65 мл, 22,2 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем растворители выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 6% (7 М аммиачный раствор в МеОН) в DCM в качестве элюента с получением 1-((4-((2S,5R или 2R,5S)-5(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-Ш-пиразол1-ил)метил)циклобутан-1-ола (пример 40). LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [М+Н]+. 1H ЯМР (500
МГц, метанол^) δ 7,87 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,14 (s, 2Н), 3,99 (s, 3Н), 3,73 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 3,47 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,36 - 3,20 (m, 3Н), 2,11 (d, J=7,9 Гц, 3Н), 2,02 (р, J=10,7, 9,6 Гц, 2Н), 1,89-1,69 (т, 2Н), 1,55 (dq, J=19,0, 9,6 Гц, 1Н), 1,37-1,20 (m, 2Н), 1,12 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,96-0,82 (m, 2Н).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 16 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 40, из соответствующего исходного арилгалогенида и промежуточного соединения 95.
Таблица 16
Пример
Структура
Название
1-(4-((25,5Λ или 2л,55)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)5 -метил- I Я-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
1-(4-((25,5Λ или 2л,55)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)3 -метил- I Я-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
Наблюд. m/z
- 110 043752
43 | \L-OH N'N\ nh2 _Α^'ιΛν цис F | 497 |
3-(4-((25,5R или 2Л,55)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)1 Я-пиразол-1 -ил)-2,3 -диметилбутан-2-ол | ||
44 | \ ,: й | 481 |
9-фтор-8-метокси-2-((ЗЛ,65 или 38,6Я)-6-метил-1-(1- (тстрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1Я-пиразол-4-ил)пипсридин-3-ил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
45 | 1 ύ | 495 |
9-фтор-8-метокси-2-((37?,65 или 38,6А)-6-метил-1-(5-метил-1- (тстрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1Я-пиразол-4-ил)пипсридин-3-ил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
46 | 0 τι—е у—z м О \ | 495 |
9-фтор-8-метокси-2-((37?,65 или 38,6А)-6-метил-1-(3-метил-1- (тстрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1Я-пиразол-4-ил)пипсридин-3-ил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин | ||
47 | V N'% nh2 _/NA « z+n^N ’ цис F | 499 |
9-фтор-2-((ЗА,65 или 38,6А)-1-(1-((3-(фторметил)оксетан-3ил)метил)-1Я-пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-ил)-8метокси-[ 1,2,4] триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-5 -амин |
Пример 48 и пример 49: (R или S)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол и (S или R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол.
Стадия 1: (R или S)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол и (S или R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол
- 111 043752 о
Стадию 1 синтеза соединения примера 48 и соединения примера 49 проводили с промежуточным соединением 95 и промежуточным соединением 1 способом, подобным описанному на стадии 1 синтеза соединения примера 40. Полученную диастереомерную смесь получали методом SFC (Chiral Technologies AD-H 21x250 мм колонка с 55% (IPA + 0,2% DIPA) в виде сорастворителя), с получением пика 1 и пика 2, что отвечают (R или S)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилбутан2-олу и (S или R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-олу. Для пика 1, LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 633 [М+Н]+. Для пика 2, LCMS (C33P41FN8O4) (ES, m/z): 633 [М+Н]+.
Стадия 2: (R или S)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ол и (S или R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол
Пример 48 F '0
Пример 49 F
Стадию 2 синтеза соединения примера 48 и соединения примера 49 проводили способом, подобным описанному на стадии 2 примера 40, где пик 1 превращали в (R или S)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1ил)-2-метилбутан-2-ол (соединение примера 48) и пик 2 превращали в (S или R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1Hпиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ол (соединение примера 49).
Для соединения примера 48: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,99 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,45 (dd, J=11,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,32 (dd, J=11,3, 4,0 Гц, 1H), 3,20 (t, J=11,3 Гц, 1H), 2,18 - 2,00 (m, 3H), 1,78 (d, J=9.9 Гц, 1Н), 1,52 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 2H), 1,01 (s, 3H).
Для соединения примера 49: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, хлоро- 112 043752 форм-d) δ 7,99 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,18 (s, 1H),
4,03 (m, 1 H), 4,00 (s, 4H), 3,74 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,44 (dd, J=11,6, 3,9 Гц, 1Н), 3,33 (dd, J=11,0, 4,2 Гц,
1H), 3,21 (t, J=11,3 Гц, 1H), 2,18 - 2,00 (m, 3H), 1,78 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 1,52 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,14 (s, 3Н),
1,11(m, J=6,9 Гц, 3Н), 1,02 (s, 3Н).
Пример 50 и пример 51: 1-((4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-3-метил-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ол и 1 -((4((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)-5-метил-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ол.
Стадия 1: N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3S,6R или 3R,6S)-6-метил-1-(3-метил-1((1 -(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин и N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3S,6R или 3R,6S)-6-метил-1 -(5 -метил-1 -((1 -(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразол4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
К реакционному сосуду добавляли N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3S,6R или 3R,6S)-6-метилпиперидин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 96) (240 мг, 0,499 ммоль, tBuXPhos-Pd G3 (119 мг, 0,150 ммоль), рац-4-бром-3-метил-1-((1-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пиразол (промежуточное соединение 31) (329 мг, 0,999 ммоль), трет-бутилат натрия (288 мг, 3,00 ммоль) и THF (5 мл). Смесь обрызгивали азотом в течение 5 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 19 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 4% (7 М аммиак в МеОН) в DCM в качестве элюента с получением смеси N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3S,6R или 3R,6S)-6-метил-1-(3-метил1 -((1 -(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина и N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3S,6R или 3R,6S)-6-метил-1-(5-метил-1-((1-(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пиразол4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина.
Стадия 2: 1-((4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутан-1-ол и 1-((4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-5метил-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ол
К смеси N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3S,6R или 3R,6S)-6-метил-1-(3-метил-1-((1(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина и N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3 S,6R или 3 R, 6S)-6-метил-1 -(5-метил-1 -((1 -(((RS)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразол
- 113 043752
4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (12,0 мг, 0,0186 ммоль) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали и остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 4% (7 М аммиак в МеОН) в DCM в качестве элюента, а затем методом HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire
C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм MeCN/вода с модификатором 0,1% TFA в качестве элюента) с получением 1-((4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-3-метил-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ола (соединение примера 50) и 1-((4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-5-метил-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ола (соединение примера 51).
Для соединения примера 50: LCMS (C25H31FN8O2) (ES, m/z): 495 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, мета нол-б4) δ 8,02 (s, 1Н), 7,95 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 4,22 (s, 2H), 4,18 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,57 - 3,43 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,36-2,26 (m, 1Н), 2,22 - 2,12 (m, 3Н), 2,04 (q, J=9,7 Гц, 3Н), 1,84-1,73 (m, 1Н), 1,68-1,58 (m, 1Н), 1,27 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Для соединения примера 51: LCMS (C25H31FN8O2) (ES, m/z): 495 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, мета нол-d4) δ 7,98-7,91 (m, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,26 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 4,27 (s, 2Н), 4,03 (s, 3Н), 3,96 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 3,76 (d, J=20,2 Гц, 1Н), 2,61 (s, 2Н), 2,45 (d, J=15,4 Гц, 2Н), 2,40-2,29 (m, 2Н), 2,26 (s, 1Н), 2,15 (d,J=10,4 Гц, 3Н), 2,11-1,97 (m, 3Н), 1,89-1,74 (m, 1Н), 1,75-1,58 (m, 1Н), 1,28 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 17 получали способом, подобным описанному для соединения примера 50 и соединения примера 51, из соответствующего исход ного арилгалогенида и промежуточного соединение 96.
Таблица 17
Наблюд. m/z
[M + H]
Пример
Структура
Название
1-(4-((2Λ,55,
2\5л)-5-(5-амино-9-фтор-8-метоксиили
[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-5 метил- 177-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
1-(4-((2Я,55,
2\5л)-5-(5-амино-9-фтор-8-метоксиили
[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
Пример 54: 1-((4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-5-фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ол.
Стадия 1: N-2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3R,5S или 3S,5R)-5-фтор-1-(1-((1-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амин
Промежуточное соединение 99
К реакционному сосуду, содержащему раствор N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3R,5S или
- 114 043752
3S,5R)-5-фторпиперидин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 99) (80,0 мг, 0,165 ммоль) в THF (1,5 мл), добавляли 4-бром-1-((1-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)циклобутил)метил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 23) (83,0 мг, 0,260 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (39,3 мг, 0,0500 ммоль) и трет-бутилат натрия (47,6 мг, 0,495 ммоль). Смесь промывали азотом в течение 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-40% EtOAc:EtOH (3:1) в гексанах в качестве элюента с получением N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3R,5S или 3S,5R)-5фтор-1-(1-((1 -((тетрагидро-2H-пиран-2 -ил)окси)циклобутил)метил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина. LCMS (C37H44F2N8O5) (ES, m/z): 719 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-((4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-5 -фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ол
Смесь N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3R,5S или 3S,5R)-5-фтор-1-(1-((1-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амина (105 мг, 0,146 ммоль) в TFA (1,2 мл) перемешивали и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 5% (7 М аммиак в МеОН) в DCM в качестве элюента с получением 1-((4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-5 -фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 ил)метил)циклобутан-1-ола. LCMS (C23H26F2N8O2) (ES, m/z): 485 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ 7,96 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1H), 7,15 (t, J=3,8 Гц, 2Н), 5,91 (s, 2Н), 4,90 (dtt, J=48,1, 9.9, 4.7 Гц, 1Н), 4,13 (s, 2H), 4,00 (s, 3Н), 3,74 - 3,64 (m, 2Н), 3,42 (d, J=12,6 Гц, 1Н), 2,86 (t, J=11,4 Гц, 1H), 2,71 (dq, J=10,3, 7,2, 5,2 Гц, 2Н), 2,17-1,92 (m, 3Н), 1,88-1,73 (m, 2Н), 1,57 (dq, J=18,2, 9,1 Гц, 2Н).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 18 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 54, из соответствующего исходного арилгалогенида и промежуточного соединения 99.
Таблица 18
Пример | Структура | Наблюд. m/z [M + H]+ | |
Название | |||
55 | у-А но I С=/ Ν- F* | νη2 -γΝ-Ν^Ν nYYx цис к Η . О F | 473 |
1-(4-((3^,55 | или 35,5Л)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси- | ||
[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 -фторпиперидин-1 -ил)- | |||
1Я-пиразол-1- | ил)-2-метилпропан-2-ол | ||
56 | 1 * ό | nh2 γΥ'Ν'^Ν νΛΑ цис A A. / γ^ο F | 485 |
9-φτορ-2-((3Λ,55 или 35,5Л)-5-фтор-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)-1Я-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-5 -амин |
Пример 57: 1-((4-((1R,5R или 1S,5S)-1-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутан-1-ол.
Стадия 1: N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((1R,5R или 1S,5S)-3-(1-((1-((тетрагидро2H-пиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)- 115 043752
[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
К реакционному сосуду, содержащему раствор 2-((1R,5R или 1S,5S)-3-αзαбицикло[3,1,0]гексан-1ил)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 97) (60,0 мг, 0,129 ммоль) в THF (1,5 мл), добавляли 4-бром-1-((1-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пиразол (промежуточное соединение 23) (61,1 мг, 0,194 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (30,8 мг, 0,039 ммоль) и трет-бутилат натрия (43,4 мг, 0,452 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворители выпаривали и полученный остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 5% МеОН в DCM в качестве элюента с получением N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(( 1R,5R или 1S,5S)-3-( 1 -((1 -((тетрагидро-2H-пирαн-2ил)окси)циклобутил)метил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5
с]хиназолин-5-амина. LCMS (C37H43FN8O5) (ES, m/z): 699 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-((4-((1R,5R или 1S,5S)-1-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклобутан-1 -ола 2.2.2-трифторацетат
Смесь N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((1R,5R или 1S,5S)-3-(1-((1-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)циклобутил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-1-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (59 мг, 0,084 ммоль) и TFA (1,0 мл) перемешивали и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 8% (7 М аммиак в МеОН) в DCM в качестве элюента. Полученный остаток дополнительно очищали методом препаративной HPLC с об ращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм MeCN/НгО с модификатором 0,1% TFA в качестве элюента) с получением 1-((4-((1R,5R или 1S,5S)-1-(5-амино-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)-1H-пиразол-1ил)метил)циклобутан-1-ола 2,2,2-трифторацетата). LCMS (C23H25FN8O2) (ES, m/z): 465 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,96 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 7,27 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,69 (d,J=8,7 Гц, 1H), 3,54 (d,J=8,6 Гц, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,20 (dd, J=8,8, 3,8 Гц, 2H), 2,32 (s, 1H), 2,13-2,04 (m, 3H), 1,75 (d, J=3,8 Гц, 2Н), 1,58 (d, J=4,9 Гц, 1Н).
Соединение примера 58 в следующей табл. 19 получали способом, подобным описанному для получения соединения примера 57, из промежуточного соединения 97 и соответствующего исходного арилгалогенида.
- 116 043752
Таблица 19
Пример | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
58 | 1 \ νη2 | 453 |
1-(4-((1Λ,5Λ или 15,55)-1-(5-амино-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-3 - азабицикло[3,1,0] гексан-3 -ил)-1 Я-пиразол-1 -ил)-2- метилпропан-2-ол |
Пример 59: 9-фтор-2-((3S,5R или 3R,5S)-5-фтор-1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин.
Стадия 1: N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3S,5R или 3R,5S)-5-фтор-1-(1-(тетрагидро-2H-пиран4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
Промежуточное соединение 100
К реакционному сосуду добавляли N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3S,5R или 3R,5S)-5фторпиперидин-3 -ил)-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло [ 1, 5-с]хиназолин-5 -амин (промежуточное соединение 1θθ) (50,0 мг, 0,103 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (24,6 мг, 0,0310 ммоль), 4-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1H-пиразол (промежуточное соединение 15) (23,9 мг, 0,103 ммоль), трет-бутилат натрия (59,5 мг, 0,619 ммоль) и THF (1 мл). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Растворители выпаривали и полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% (30% МеОН в EtOAc) в гексанах с получением N-(2,4-диметоксибензил)9-фтор-2-((3S,5R или 3R,5S)-5-фтор-1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина.
Стадия 2: 9-фтор-2-((3S,5R или 3R,5S)-5-фтор-1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
К реакционному сосуду, содержащему N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3S,5R или 3R,5S)-5фтор-1 -(1 -(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амин (85,0 мг, 0,130 ммоль), добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм McCN/H2Q с модификатором 0,1% TFA в качестве элюента) с получением 9-(фтор-2-((3S,5R или 3R,5S)-5-фтор-1-(1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амина. LCMS (C23H26F2N8O2) (ES, m/z): 485 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,93 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,95 (dt, J=10,3, 5,4 Гц, 1Н), 4,32 (dq, J=11,0, 6,1, 5,6 Гц, 1H), 4,13-3,95 (m, 4H), 3,78 (d,J=11,1 Гц, 2Н), 3,65-3,52 (m, 2Н), 3,46 (t,J=11,2 Гц, 1Н), 2,89 (t, J=11,4 Гц, 1Н), 2,82-2,59 (m, 2H), 2,12-1,92 (m, 4H).
Пример 60 и пример 61: (R или S)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)азепан-1-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и (S или R)-1-(4-(3-(5-амино-9фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)азепан-1-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
- 117 043752
Пример 61
Сосуд под микроволновым облучением объемом мл заполняли рац-2-(азепан-3-ил)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амином (промежуточное соединение 83) (100 мг, 0,208 ммоль) и THF (1,3 мл). К смеси добавляли 1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ол (промежуточное соединение 4) (91,0 мг, 0,420 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (66,1 мг, 0,0830 ммоль) и трет-бутилат натрия (80,0 мг, 0,832 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем твердые вещества удаляли фильтрацией и промывали DCM. Растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток растворяли в TFA (802 мкл, 10,4 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препара тивная колонка, 19 ммх100 мм MeCN/Н2О с модификатором 0,1% TFA в качестве элюента) с получением рацемического продукта. Рацемическую смесь расщепляли методом хирального SFC разделения (Chiral Technologies OJ-H 21 х250 мм колонка с 25% (изопропанол с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением (R или S)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)азепан-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 60, первый элюируемый пик) и (S или R)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)азепан-1-ил)1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 61, второй элюируемый пик).
Для соединения примера 60: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [М+Н]+. Ή ЯМР (499 МГц, DMSO d6) δ 7,88 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=26,0 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,12 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (dd, J=14,3, 3,9 Гц, 1Н), 3,53 (dd, J=14,3, 10,0 Гц, 1Н), 3,45 (dq, J=9,7, 5,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,37 (dd, J=14,0, 6,1 Гц, 1Н), 3,23 (ddd, J=13,3, 7,6, 5,1 Гц, 1H), 2,07 - 1,82 (m, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,58 - 1,45 (m, 2H), 1,03 (d, J=3,5 Гц, 6Н).
Для соединения примера 61: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSOd6) δ 7,88 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,18 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (dd, J=14,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,53 (dd, J=14,2, 10,2 Гц, 1H), 3,45 (dt, J=9,5, 4,9 Гц, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,24 (dd, J=13,6, 5,5 Гц, 2H), 2,08 - 1,84 (m, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,50 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 1,03 (d, J=3,4 Гц, 6Н).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 20 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 60 и соединения примера 61, из соответст вующего исходного амина и арилгалогенида, где полученную изомерную смесь соответствующих конечных соединений разделяли методом SFC.
- 118 043752
Таблица 20
Пример | Структура | SFC условия | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | |||
62 | он Ха 'λ nh2 F 4jL F | Пик 1; Chiral Technologies ADН 21 χ 250 мм колонка с 50% (IPA с модификатором 0,2% DIP А) в виде сорастворителя | 459 |
(R или 5)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-3 фторпирролидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
63 | ОН Ха NH2 м JL An^N F n4jl γΌ' F | Пик 2; Chiral Technologies ADН 21 χ 250 мм колонка с 50% (IPA с модификатором 0,2% DIP А) в виде сорастворителя | 459 |
(S или 7?)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-3 фторпирролидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол |
- 119 043752
64 | НО | N=( nh2 οαΛ F 1 | Пик 1; Chiral Technologies IC 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 470 |
(R или 5)-3-(3-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол | |||
65 | но | νη2 о+хУ V^o F 1 | Пик 2; Chiral Technologies IC 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 470 |
(5 или 7?)-3-(3-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)-177-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол | |||
66 | НО 1 \=/ nh2 γ^ο^ F | Пик 1; Chiralcel OJ-H 4,6 χ 150 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 469 |
1-(4-((35 или 37?,45 или 47?)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-4метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2- метилпропан-2-ол | |||
67 | НО 1 \=J nh2 /N^\ Y^O^ F | Пик 2; Chiralcel OJ-H 4,6 χ 150 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 469 |
l-(4-((37? или 35,47? или 45)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-4метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2- метилпропан-2-ол |
Пример 68 и пример 69: 1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((3S,5R или 3R,5S)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1Hпиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: рац-1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
- 120 043752
В сосуд объемом 40 мл добавляли рац-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3R,5S или 3S,5R)-5фторпиперидин-3-ил)-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 102) (736 мг, 1,52 ммоль), 1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (промежуточное соединение 4) (998 мг, 4,56 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (965 мг, 1,22 ммоль), трет-бутилат натрия (876 мг, 9,11 ммоль) и THF (15,0 мл). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворители выпаривали и полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc:EtOH (3:1) в гексанах в качестве элюента с получением рац-1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола. LCMS (C3iH36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-(4-((3R,5S или 3S5R)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((3S,5R или 3R,5S)-3-(5-амино9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2 -ол
В сосуд объемом 20 мл добавляли рац-1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол (550 мг, 0,883 ммоль) и TFA (8,83 мл, 115 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали. К полученному остатку добавляли МеОН и смесь фильтровали. Растворители фильтрата выпаривали. Рацемическую смесь расщепляли методом хирального SFC разделения (Chiral Technologies AS-H 21 х250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением 1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 68, первый элюируемый пик) и 1-(4-((3S,5R или 3R,5S)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ола (соединение примера 69, второй элюируемый пик).
Для соединения примера 68: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 2Н), 7,43 (dd, J=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (dd, J=11,0, 2,6 Гц, 1H), 4,94 (dtt, J=48,3, 10,3, 4,8 Гц, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,66 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 3,40 (t, J=11,8 Гц, 1Н), 2,75 (t, J=11,5 Гц, Ш), 2,66 (d, J=6,1 Гц, 1H), 2,58 (td, J=10,4, 5,2 Гц, 1H), 1,92 (p, J=11,3 Гц, 1H), 1,04 (s, 6H).
Для соединения примера 69: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 2,7 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (dd, J=11,1, 2,7 Гц, 1H), 4,95 (ddt, J=48,3, 10,4, 5,2 Гц, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,74 (d, J=10,6 Гц, 1H), 3,66 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,40 (t, J=11,8 Гц, 1H), 2,74 (d, J=11,5 Гц, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,58 (dt, J=10,3, 5,2 Гц, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,04 (s, 6H).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 21 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 68 и соединения примера 69, из промежуточного соединения 102 и соответствующего исходного арилгалогенида, где полученную изомерную смесь соответствующих конечных соединений разделяли методом SFC.
- 121 043752
Таблица 21
Пример | Структура | SFC условия | Наблюд. m/z, [М + Н]+ |
Название | |||
70 | НО X'V \=/ nh2 F * L JJ ЦИС Ap F | Пик 1; Phenomenex Lux-2 21 χ 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 487 |
l-(4-((3/?,55 или 35,5Л)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 фторпиперидин-1 -ил)-3 -метил-177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
71 | НО XrV L=/ nh2 /NA* z^nA ^-^νΑΑ,ο^ цис F | Пик 2; Phenomenex Lux-2 21 χ 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 487 |
1-(4-((35,5R или 3/?,55)-3-(5-амино-9-фтор-7- метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 фторпиперидин-1 -ил)-3 -метил-177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
72 | но\л \=/ nh2 /Ν^\* Λ>Λν F L JJ цис F | Пик 1; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 485 |
l-((4-((37?,55 или 35,57?)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 фторпиперидин-1 -ил) -1 /7-п иразо л-1 - ил)метил)циклобутан-1 -ол | |||
73 | но\л \=/ nh2 /N^\* F L JJ ЦИС F | Пик 2; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 485 |
1-((4-((35,5R или 3/?,55)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 фторпиперидин-1 -ил) -1 /7-п иразо л-1 ил)метил)циклобутан-1 -ол |
Пример 74 и пример 75: 1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((3S,5S или
- 122 043752
3R,5R)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1Hпиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: рац-1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
В сосуд объемом 20 мл добавляли рац-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-((3R,5R или 3S,5S)-5фторпиперидин-3-ил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 102) (434 мг, 0,896 ммоль), 1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (промежуточное соединение 4) (589 мг, 2,69 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (569 мг, 0,717 ммоль), трет-бутилат натрия (517 мг, 5,37 ммоль) и THF (9,0 мл). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 30-50% EtOAc:EtOH (3:1) в гексане в качестве элюента с получением рац-1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((3S,5S или 3R,5R)-3-(5-амино9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ол
В сосуд объемом 20 мл, содержащий рац-1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (439 мг, 0,705 ммоль), добавляли TFA (7,05 мл, 92,0 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали. К остатку добавляли МеОН. Смесь фильтровали, а затем растворители фильтрата выпаривали. Рацемическую смесь рас щепляли методом хирального SFC разделения (Chiral Technologies AS-H 21x250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением 1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 74, первый элюируемый пик) и 1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3(5-амино-9-фтор-7-метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 75, второй элюируемый пик).
Для соединения примера 74: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [М+Н]+. 1Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,83 (s, 2Н), 7,43 (dd, J=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (d, J=10,0 Гц, 1H), 5,11 (d, J=46,5 Гц, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,69 - 3,48 (m, 3H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,14 (dt, J=40,9, 11,8 Гц, 1H), 1,04 (s, 6H).
Для соединения примера 75: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц,
DMSO-d6) δ 7,83 (s, 2H), 7,43 (dd, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5,11 (d, J=47,5 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,67 - 3,50 (m, 3H), 2,97 - 2,90 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,41
- 123 043752 (s, 1H), 2,14 (dt, J=40,8, 12,8 Гц, 1H), 1,04 (s, 6H).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 22 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 74 и соединения примера 75, из промежуточного соединения 103 и соответствующего исходного арилгалогенида, где полученную изомерную смесь соответствующих конечных соединений разделяли методом SFC.
Таблица 22
Пример | Структура | SFC условия | Наблюд. m/z, [М + Н]+ |
Название | |||
76 | НО X'V \=/ nh2 /N^\ * /Nn^N рЦАХох F L J транс F | Пик 1; Phenomenex Lux-3 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 487 |
1-(4-((377,577 или 35,55)-3-(5-амино-9-фтор-7- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 фторпиперидин-1 -ил)-3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
77 | но ^N'V /=/ nh2 /N^\*_//N'n^n F * kJ транс F | Пик 2; Phenomenex Lux-2 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 487 |
1-(4-((35,55 или 377,577)-3-(5-амино-9-фтор-7- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 фторпиперидин-1 -ил)-3 -метил-177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
78 | / о 7 К zyz g АТ ш о т | Пик 1; Chiral Technologies OJ-H 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 485 |
1-((4-((377,577 или 35,55)-3-(5-амино-9-фтор-7- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 - фторпиперидин-1 -ил) -177-пиразо л-1 - ил)метил)циклобутан-1 -ол |
- 124 043752
79 | ΗΟ%·\ νη2 /Ν^\* транс F | Пик 2; Chiral Technologies OJ-H 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 485 |
1-((4-((35,55 или ЗА,57?)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5фторпиперидин-1 -ил) - 177-пиразол-1 ил)метил)циклобутан-1 -ол |
Пример 80 и пример 81: 1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((3S,5S или 3R,5R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]трuазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперuдин-1-ил)-1Hпиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: рац-1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-uл)-5-фторпuперuдин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Стадию 1 примера 80 и примера 81 проводили способом, подобным описанному на стадии 1 примера 74 и примера 75, с промежуточным соединением 101 и промежуточным соединением 4 с получением рац-1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((3S,5S или 3R,5R)-3-(5-амино9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол но^/
Стадию 2 примера 80 и примера 81 проводили способом, подобным описанному на стадии 2 примера 74 и примера 75, где рац-1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ол превращали в рацемическую смесь соответствующих конечных соединений. Рацемическую смесь расщепляли методом хирального SFC разделения (Chiral Technologies OJ-H 21 х 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,2% DIPA) в виде сорастворителя) с получением 1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолuн-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)1H-пuразол-1-ил)-2-метuлпропан-2-ола (соединение примера 80, первый элюируемый пик) и 1-(4-((3S,5S или 3R,5R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-фторпиперидин-1-ил)- 125 043752
1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 81, второй элюируемый пик).
Для соединения примера 80: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,94 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,24 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5,12 (d, J=46,8 Гц, 1Н),
4,02 (d,J=3,8 Гц, 3Н), 3,84 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,74-3,62 (m, 1Н), 3,11 (t,J=11,0 Гц, 1Н),
3,08 - 2,95 (m, 1Н), 2,67 (s, 1Н), 2,59 (s, 1Н), 2,31-2,12 (m, 1Н), 1,16 (s, 6Н).
Для соединения примера 81: LCMS (C22H26F2AO2) (ES, m/z): 473 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,94 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,24 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5,13 (d, J=47,0 Гц, 1Н), 4,02 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 3,85 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 1Н), 3,11 (t, J=11,0 Гц, 1Н), 3,04 (dd,J=36,0, 12,9 Гц, 1Н), 2,59 (s, 1Н), 2,30 - 2,12 (m, 1Н), 1,16 (s, 6Н).
Пример 82 и пример 83: (1R или 1S,2R или 2S)-2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклопентан-1 -ол и (1S или 1R,2S или 2R)-2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклопентан-1 -ол.
Стадия 1: (1R или 1S,2R или 2S)-2-(4-((R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклопентан-1 -ол и (1S или 1R,2S или 2R)-2-(4-((R)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклопентан-1 -ол о
пик 2 F
К реакционному сосуду, содержащему раствор (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 82) (150 мг, 0,322 ммоль) в THF (3,0 мл), добавляли 2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанола 2,2,2трифторацетат (промежуточное соединение 6) (184 мг, 0,514 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (77,0 мг, 0,0960 ммоль) и трет-бутилат натрия (93,0 мг, 0,965 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-40% EtOAc:EtOH (3:1) в гексане в качестве элюента с получением продуктов диастереомерной смеси. Смесь получали методом разделения SFC (Chiral Technologies OJ-H 21x250 мм колонка с 30% МеОН в виде сорастворителя) с получением пика 1 и пика 2, что соответствуют (1R или 1S,2R или 2S)-2-(4-((R)-3-(5((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)1H-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентан-1-олу и (1S или 1R,2S или 2R)-2-(4-((R)-3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Hпиразол-1-ил)-1-метилциклопентан-1-олу. Для пика 1 LCMS (C33H39FN8O4) (ES, m/z): 631 [М+Н]+. Для пика 2 LCMS (C33H39FN8O4) (ES, m/z): 631 [М+Н]+.
Стадия 2: (1R или 1S,2R или 2S)-2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентан-1-ол и (1S или 1R,2S или 2R)2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Hпиразол-1-ил)-1-метилциклопентан-1-ол
- 126 043752
Стадию 2 примера 82 и примера 83 проводили способом, подобным описанному на стадии 2 примера 40, где пик 1 и пик 2, полученные из стадии 1, превращали в (1R или 1S,2R или 2S)-2-(4-((R)-3-(5амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 метилциклопентан-1-ол и (1S или 1R,2S или 2R)-2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклопентан-1 -ол, которые представляют собой конечные соединения примера 82 и примера 83, соответственно.
Для соединения примера 82: LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,97 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,36 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,68 (dd, J=11,5, 3,6 Гц, 1Н), 3,38 (tt, J=7,5, 3,8 Гц, 2Н), 2,95 (t, J=11,1 Гц, 1H), 2,67 (td, J=11,3, 4,4 Гц, 1H), 2,40-2,07 (m, 3H), 1,99-1,73 (m, 7H), 0,88 (s, 3H).
Для соединения примера 83: LCMS (C24H29FW2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,97 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,35 (t, J=8,7 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,43-3,31 (m, 2H), 2,95 (t, J=11,1 Гц, 1H), 2,67 (td, J=11,2, 4,5 Гц, 1H), 2,39-2,10 (m, 3H), 2,00-1,74 (m, 7H), 0,88 (s, 3H).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 23 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 82 и соединения примера 83, из соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ. В каждом случае SFC разделение проводили на смеси промежуточных соединений, образованной на первой стадии. SFC условия выделения таких промежуточных соединений показаны с соответствующими конечными продуктами, образованными на второй стадии.
Таблица 23
Пример | Структура | SFC условия для промежуточного соединения из стадии 1 | Наблюд. m/z [М + Н] + |
Название | |||
84 | но γ νη2 /ΝΑ F | Пик 1; Whelko-1 21 χ 250 мм колонка с 50% (МеОН с модификатором 0,2% DIPA) в виде сорастворителя | 467 |
(17? или 15,27? или 25)-2-(4-((7?)-3-(5-амино-9фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил) пиперидин-1 -ил) - 172-пиразол-1 ил)циклопентан-1 -ол | |||
85 | но nh2 οΎ γ^ο^ F | Пик 2; Whelko-1 21 χ 250 мм колонка с 50% (МеОН с модификатором 0,2% DIPA) в виде сорастворителя | 467 |
(15 или 17?,25 или 27?)-2-(4-((7?)-3-(5-амино-9фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил) пиперидин-1 -ил) - 172-пиразол-1 ил)циклопентан-1 -ол |
- 127 043752
86 | ύ nh2 N.nAn F | Пик 1; Chiral Technologies AD-H 21 χ 250 мм колонка с 45% (ΙΡΑ 1:1 с модификатором 0,2% DIP А) в виде сорастворителя | 483 |
(S или Л)-3-(4-((Л)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2- ил)пиперидин-1 -ил)-3 -метил-1 Я-пиразол-1 -ил)- 2-метилбутан-2-ол | |||
87 | А -П—? О / | Пик 2; Chiral Technologies AD-H 21 χ 250 мм колонка с 45% (ΙΡΑ 1:1 с модификатором 0,2% DIP А) в виде сорастворителя | 483 |
(R или Х)-3-(4-((Л)-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2ил)пиперидин-1 -ил)-3 -метил-1Я-пиразол-1 -ил)2-метилбутан-2-ол |
Пример 88: (1R или 1S,2R или 2S)-2-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)циклопентан-1 -ол
Смесь N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3R,6S или 3S,6R)-6-метил-1-(1-((1R или 1 S,2R или 2S)-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 120) (5,0 мг, 7,0 мкмоль) в TFA (0,3 мл) нагревали при 60°С в течение 25 мин. Смесь концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с элюированием 5% (7 М аммиак в МеОН) в DCM с получением (1R или 1S,2R или 2S)-2-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентан-1-ола. LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,99 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d,J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,35 (d,J=7,5 Гц, 1Н), 4,21 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (d, J=6,5 Гц, 1H), 3,473,41 (m, 1H), 3,32 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 3,23 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 89: (1S или 1R,2S или 2R)-2-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)циклопентан-1 -ол
Соединение примера 89 получали из промежуточного соединения 121 способом, подобным способу примера 88, с получением (1S или 1R,2S или 2R)-2-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентан-1-ола. LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,99 (d,J=10,7 Гц, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,15 (d,J=7,6 Гц, 1Н), 7,01 (s, 1H), 5,81 (s, 2Н), 4,36 (q, J=7,1 Гц, 1Н), 4,27 - 4,15 (m, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,79 - 3,67 (m, 1Н), 3,44 (dd, J=11,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,37-3,28 (m, 1Н), 3,22 (t, J=11,1 Гц, 1H), 2,34-2,21
- 128 043752 (m, 1Н), 2,19 - 1,96 (m, 4Н), 1,94-1,62 (m, 6Н), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Пример 90 и 91: 1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол и 1 -(4-((3 S,5R или
3R,5S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)-1Hпиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
К раствору рац-1-(4-((3S,5R или 3R,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 122) (150 мг, 0,242 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали. Рацемическую смесь получали и расщеп ляли методом хиральной SFC (Phenomenex Lux-2 4,6x150 мм колонка с 0-40% (EtOH с 0,05% DEA) в качестве сорастворителя) с получением 1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (первый элюируемый пик) и 1-(4-((3S,5R или 3R,5S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (второй элюируемый пик), что соответствует соединению примера 90 и соединению примера 91, соответственно.
Для соединения примера 90: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ = 7,66 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 6,94 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 3,98 (s, 2H), 3,91 (s, 3Н), 3,81 - 3,71 (m, 1Н), 3,38 (br d, J=9,0 Гц, 1Н), 3,32-3,22 (m, 2Н), 2,69 (t, J=11,6 Гц, 1Н), 2,32-2,13 (m, 2Н), 2,02-1,89 (m, 1Н), 1,36 (q, J=12,5 Гц, 1Н), 1,14 (s, 6H), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Для соединения примера 91: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ = 7,68 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=19,1 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 3,99 (s, 2H), 3,93 (s, 3Н), 3,84-3,76 (m, 1Н), 3,42 (br d, J=10,3 Гц, 1Н), 3,34-3,26 (m, 2Н), 2,77 (t, J=11,6 Гц, 1Н), 2,32-2,20 (m, 2Н), 1,99 (br d, J=6,6 Гц, 1Н), 1,40 (q, J=12,5 Гц, 1H), 1,19-1,09 (m, 7H), 1,02 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 92: рац-1-(4-((3R,5R или 3S,5S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
соединение 123
К раствору 1-(4-((3R,5R и 3S,5S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 123) (20 мг, 0,032 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 45°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/вода (с 0,1% TFA в качестве модификатора) в качестве элюента) с получением 1-(4-((3R,5R и 3S,5S)-3-(5-амино9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ола. LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [М+Н]+: 469. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ = 8,027,90 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,27-7,15 (m, 1Н), 4,22 (br d, J=11,2 Гц, 1Н), 4,13-4,07 (m, 2Н), 4,00 (s, 4Н), 3,783,65 (m, 2Н), 3,57-3,47 (m, 1Н), 3,11 (t, J=11,0 Гц, 1Н), 2,54 (brd, J=13,7 Гц, 1Н), 2,27-2,14 (m, 1Н), 1,901,80 (m, 1Н), 1,17 (s, 6H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 93: (R)-5-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)пентан-2-он
- 129 043752
К перемешиваемой смеси TFA (0,5 мл) в DCM (0,5 мл) добавляли (R)-5-(4-(3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1Hпиразол-1-ил)пентан-2-он (промежуточное соединение 124) (28,0 мг, 0,0450 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали и растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire С18 OBD препара тивная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/вода (с 0,1% TFA в качестве модификатора) в качестве элюента) с получением (R)-5-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-2-она. LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [М+Н]+: 467. 1H ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ: 7,90 (d, J=10,96 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,19 (d, J=7,45 Гц, 1 Н), 4,62 (br s, 1Н), 4,05 (t, J=6,80 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3Н), 3,67-3,78 (m, 1Н), 3,39 (br d, J=11,84 Гц, 1Н), 2,95 (t, J=11,18 Гц, 1Н), 2,60-2,74 (m, 1Н), 2,44 (t, J=7,02 Гц, 2Н), 2,28 (br d, J=9,21 Гц, 1Н), 2,10 (s, 3Н), 2,02 (квинт., J=7,02 Гц, 2Н), 1,81 1,95 (m, 3Н).
Пример 94 и 95: (S или R)-5-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-2-ол и (R или S)-5-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)пентан-2-ол
К перемешиваемой смеси (R)-5-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)пенmан-2-она (соединение примера 93) (15,0 мг, 0,0320 ммоль) в THF (2 мл) добавляли NaBH4 (2,4 мг, 0,064 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Рацемическую смесь гасили 1 М водной HCl (2 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2х30 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, а затем растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire С18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/вода (с 0,1% TFA в качестве модификатора) в качестве элюента) с получением (S или R)-5-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1Hпиразол-1-ил)пентан-2-ола и (R или S)-5-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-2-ола, что соответствует соединению примера 94 и соединению примера 95, соответственно.
Для соединения примера 94: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,94 (d, J=10,83 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,25 (d, J=7,63 Гц, 1Н), 4,19 (br t, J=7,10 Гц, 2Н), 4,08-4,00 (m, 4Н), 3,78-3,66 (m, 2Н), 3,57 (br s, 2Н), 3,36 (t, J=1,68 Гц, 1Н), 2,40 (br s, 1Н), 2,16-1,85 (m, 5Н), 1,48-1,36 (m, 2Н), 1,17 (d, J=6,26 Гц, 3Н).
Для соединения примера 95: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,95 (d, J=10,68 Гц, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,24 (d, J=7,78 Гц, 1Н), 4,11 (t, J=6,87 Гц, 3Н), 4,03 (s, 4Н), 3,84 - 3,62 (m, 3Н), 3,48 - 3,37 (m, 5Н), 3,31 (br s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,33 (s, 1 Н), 2,02-1,77 (m, 5Н), 1,41 (br d, J=5,80 Гц, 2Н), 1,16 (d, J=6,10 Гц, 3Н).
Пример 96 и пример 97: рац-(1r,4s или 1r,4r)-4-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклогексан-1 ол и рац-(1r,4r или 1r,4s)-4-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фmор-8-метокси-[1,2,4]mриазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклогексан-1 -ол.
Стадия 1: 4-нитро-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1H-пиразол
- 130 043752
no2
К перемешиваемой смеси 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ола (5,00 г, 31,6 ммоль), PPh3 (12,4 г, 47,4 ммоль) и 4-нитро-1H-пиразола (4,29 г, 37,9 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли ди-трет-бутилдиазен-1,2дикарбоксилат (18,2 г, 79,0 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-25% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 4-нитро-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1H-пиразола. LCMS (C11H15N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 254.
Стадия 2: 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4-амин
no2 nh2
К перемешиваемой смеси 4-нитро-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1H-пиразола (5,50 г, 21,7 ммоль) в МеОН (50 мл) и EtOAc (50 мл) добавляли 10% Pd/C (0,462 г, 4,34 ммоль). Смесь продували азотом дважды и перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 ч. Смесь фильтровали и растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 20-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением 1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4амина. LCMS (C11H17N3O2) (ES, m/z) [M+H]+: 224.
Стадия 3: метил-1-(1-(1,4-диоксаспиро [4,5]декан-8-ил)-1 H-пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3карбоксилат
о
К перемешиваемой смеси 1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-Ш-пиразол-4-амина (2,14 г, 9,60 ммоль) и тетрафторбората лития (0,600 г, 6,40 ммоль) в TFE (15 мл) добавляли этил-2-метилен-5оксогексаноат (1,00 г, 5,88 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Органический слой сушили (безводный Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. К полученному остатку добавляли МеОН (15 мл) и 10% Pd/C (0,068 г, 0,64 ммоль). Смесь дегазировали и продували азотом дважды, перемешивали в атмосфере водорода в течение 10 ч. Смесь фильтровали, а затем фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением этил-1-(1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6метилпиперидин-3-карбоксилата. LCMS (C20H31N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 378.
Стадия 4: 1-(1-(1,4-диоксаспиро [4.5]декан-8-ил)-1 H-пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3 -карбазид
К перемешиваемой смеси 1-(1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6метилпиперидин-3-карбоксилата (450 мг, 1,192 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидрат гидразина (382 мг, 11,92 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали с получением 1-(1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбазида, который использовали без дополнительной очистки. LCMS (C18H29N5O3) (ES, m/z) [M+H]+ 364.
Стадия 5: рац-2-((3R,6S или 3S,6R)-1-(1-(1.4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6метилпиперидин-3-ил)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5 амин
- 131 043752
Сосуд объемом 40 мл заполняли 1-(1-(1,4-диоксасnиро[4,5]декан-8-ил)-1H-nиразол-4-ил)-6метилпиперидин-3-карбазидом (351 мг, 0,967 ммоль) и DCM (2 мл). К такой смеси добавляли АсОН (0,025 мл, 0,44 ммоль), а затем 2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-4метоксибензонитрил (промежуточное соединение 37) (300 мг, 0,879 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 35°С в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением цис-диастереомера, 2-((3R,6S и 3S,6R)-1-(1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-uл)-1H-пиразол-4-ил)-6метилпиnеридин-3-ил)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триαзоло[1,5-с]хинαзолин-5амина. LCMS (C36H43FN8O5) (ES, m/z) [M+H]+ 687.
Стадия 6: 4-(4-((2S,5R и 2R,5S)-5-(5-амuно-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хuназолин-2-ил)2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)циклогексанон
К перемешиваемой смеси 2-((3R,6S и 3S,6R)-1-(1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4uл)-6-метилпиперидин-3-ил)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-5-амина (40,0 мг, 0,0580 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 ч. Смесь концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия. Смесь экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с EtOAc в качестве элюента с получением рац-4-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метоkси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1Hпиразол-1-ил)циклогексанона. LCMS (C25H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 493.
Стадия 7: (1r,4s или 1r,4r)-4-(4-((2S,5R и 2R,5S)-5-(5-амuно-9-фтор-8-метоксu-[1,2,4]трuазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-метилциkлогексан-1-ол и (1r,4r или 1r,4s)-4-(4-((2S,5R и 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклогексан-1 -ол ноАА
F
К перемешиваемой смеси рац-4-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанона (18 мг, 0,037 ммоль) в THF (5 мл) добавляли метилмагния бромид (0,122 мл, 0,365 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч. Рацемическую смесь гасили водным NH4Cl (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фа
- 132 043752 зой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 мм х100 мм с MeCN/вода (с модификатором 0,1% TFA) в качестве элюента) с получением (1r,4s или 1r,4r)-4-(4-((2S,5R и 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 метилциклогексан-1-ола и (1r,4r или 1r,4s)-4-(4-((2S,5R и 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклогексан-1 ола, что соответствует соединению примера 96 и соединению примера 97.
Для соединения примера 96: 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,01 (s, 4H), 3,85-3,97 (m, 2H), 3,63-3,65 (m, 1H), 2,46-2,48 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 2H), 1,90-2,13 (m, 5H), 1,73-1,84 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3Н). LCMS (C26H33FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 509.
Для соединения примера 97: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,06 - 4,25 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 - 3,98 (m, 2H), 3,65-3,68 (m, 1H), 2,48-2,50 (m, 1H), 2,10-2,32 (m, 3H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,80-1,82 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 3Н). LCMS (C26H33FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 509.
Пример 98 и 99: (1S или 1R,2S или 2R)-2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метоkси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-метилциклобутан-1-ол и (1R или 1S,2R или 2S)2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Hпиразол-1 -ил)-1 -метилциклобутан-1 -ол
Смесь метилмагния бромида (0,318 мл, 0,955 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире) в THF (1,00 мл) охлаждали при 0°С. К смеси добавляли 2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанон (промежуточное соединение 125) (86,0 мг, 0,191 ммоль) в THF (1,0 мл) Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. К смеси добавляли воду (3 мл), а затем смесь экстрагировали EtOAc (3х20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 10% МеОН в DCM в качестве элюента. Изомерную смесь получали методом SFC (OJ-3 100x4,6 мм колонка с 5-40% (МеОН с 0,05% DEA) в виде сорастворителя) с получением (1S или 1R,2S или 2R)-2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклобутан-1 -ола (первый элюируемый пик) и (1R или 1S,2R или 2S)-2-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-метилциклобутан-1-ола (второй элюируемый пик), что соответствует соединению примера 98 и соединению примера 99, соответственно.
Для соединения примера 98: LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 467. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 7,98 (d, J=10,68 Гц, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,15 (d, J=7,48 Гц, 1Н), 7,09 (s, 1H), 5,78 (br s, 2Н), 4,48 4,34 (m, 1Н), 4,05 - 3,96 (m, 3Н), 3,81-3,73 (m, 1Н), 3,72 - 3,62 (m, 1Н), 3,42-3,31 (m, 2Н), 2,98 (t, J=11,06 Гц, 1Н), 2,76-2,59 (m, 1Н), 2,52-2,38 (m, 1Н), 2,33-2,15 (m, 3Н), 2,06-1,77 (m, 5Н), 1,42 (s, 3Н).
Для соединения примера 99: LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 467. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 7,98 (d, J=10,68 Гц, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,15 (d, J=7,48 Гц, 1Н), 7,09 (s, 1H), 5,78 (br s, 2Н), 4,484,34 (m, 1Н), 4,05-3,96 (m, 3Н), 3,81-3,73 (m, 1Н), 3,72-3,62 (m, 1Н), 3,42-3,31 (m, 2Н), 2,98 (t, J=11,06 Гц, 1Н), 2,76-2,59 (m, 1Н), 2,52-2,38 (m, 1Н), 2,33-2,15 (m, 3Н), 2,06-1,77 (m, 5 H), 1,42 (s, 3H).
Пример 100: (R)-9-фтор-7-метокси-2-( 1-(1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
- 133 043752
F F
Промежуточное соединение 104
BSA (2 мл, 8,18 ммоль) добавляли к N-(2-амино-6-фтор-8-метоксихиназолин-4-ил)-1-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)пиперидин-3-карбазиду (промежуточное соединение 104) (25,0 мг, 0,0600 ммоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Растворители затем выпаривали. Полученный остаток разбавляли хлороформом/изопропанолом - 3:1 (5 мл), промывали водным бикарбонатом натрия (насыщенный, 5 мл) и органический слой собирали с применением колонки для разделения фаз (25 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм MeCN/вода (с модификатором 0,1% TFA) в качестве элюента). Рацемическую смесь расщепляли методом хирального SFC разделения (OJ-H колонка 21x250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,25% DMEA) в виде сорастворителя) с получением (R или S)-9-фтор-7метокси-2-( 1-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-5 -амина (соединение примера 100, первый элюируемый пик). LCMS (C19H21FN8O) (ES, m/z): 397 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 2Н), 7,42 (dd, J=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (dd, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,83 (t, J=11,1 Гц, 1Н), 2,582,52 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 2H).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 24 получали из соответствующих промежуточных соединений способом, подобным описанному в примере 100, за исключением того, что исходные вещества были энантиомерно чистыми, таким образом, SFC разделение не проводили для таких примеров.
Таблица 24
Пример | Структура | Наблюд. m/z [Μ + н]+ |
Название | ||
101 | -Λ \=/ νη2 ,w~\ ДмА J^F F | 385 |
(R или 5)-8,9-дифтор-2-(1-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин |
- 134 043752
102 | -Λ \=/ νη2 F | 367 |
(R или А)-9-фтор-2-(1-(1-мстил-1Я-пиразол-4-ил)пипсридин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
103 | Ν £ \=/ NH2 F | 385 |
(R или А')-7.9-дифтор-2-(1-(1-мстил-1Я-пиразол-4- ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]1риазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
104 | I JT/Z Z^Z A Ο —ά h—Z M О Ф | 413 |
(R или А')-9-хлор-7-мстокси-2-(1-(1-мстил-1Л/-пиразол-4- ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]1риазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
105 | -Λ \=/ νη2 CI | 397 |
(R или А')-9-хлор-7-мстил-2-(1-(1-мстил-1Я-пиразол-4- ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]1риазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
106 | \ -Ν. Ν \=/ ΝΗ2 CI | 383 |
(R или .5')-9-хлор-2-(1-(1-мстил-1/7-пиразол-4-ил)пипсридин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин |
- 135 043752
107 | / ^z Z^Z -Π | 385 |
(R или 5)-9,10-дифтор-2-( 1-(1-метил-1Я-пиразол-4- ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин | ||
108 | \ ,Ν Ν χ \==/ ΝΗ2 /° | 379 |
(R или 5)-9-метокси-2-( 1-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиперидин3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-5 -амин |
Пример 109: 1-(4-((2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: 1 -(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропαн-2-ол
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли (3R,6S)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Hпиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-карбазид (промежуточное соединение 61) (1,00 г, 3,39 ммоль), 2((((2,4-диметоксибензил)имино)-метилен)амино)-5-фтор-4-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 37) (1,21 г, 3,55 ммоль) и DCM (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексане в качестве элюента с получением 1-(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола. LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [М+Н]+. Абсолютная конфигурация продукта стадии 1 была обозначена как (2S,5R) с применением спектроскопии колебательного кругового дихроизма (VCD) с достоверностью. Анализ проводили при сравнении экспериментальных данных с рассчитанными спектрами VCD и IR продукта с конфигурацией (2S,5R). Экспериментальный спектр VCD продукта хорошо совпадал с рассчитанным спектром (2S,5R) над участком 10001500 см-1, что приводило к определению (2S,5R).
Стадия 2: 1-(4-((2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
1-(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8В сосуд объемом 20 мл добавляли метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол (962 мг, 1,56 ммоль) и TFA (7 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали. К полученному остатку добавляли 1 М водный HCl (50 мл) и DCM (50 мл). Водный слой промывали DCM (2x50 мл), затем фильтровали. Значение рН водного слоя затем доводили до ~10 при помощи 10М водного NaOH. Водный слой экстрагировали 10% МеОН в DCM (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а
- 136 043752 растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-10% МеОН в DCM с получением 1-(4-((2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 109). LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [М+Н]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,72 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,69 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 3,35 (d,J=3,9 Гц, 1Н), 3,20 (dt, J=11,1, 5,8 Гц, 1H), 3,10 (t, J=11,5 Гц, 1H), 2,00 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,70 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 1,03 (d, J=4,4 Гц, 9Н).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 25 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединение примера 109, из соответствующего гидразида и карбодиимидных промежуточных соединений.
Таблица 25
Пример | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
ПО | \ \=/ nh2 /А_ 'х /-—\ I I N γτι F | 473 |
1 -(4-((25,5//)-5 -(5 -амино-8-хлор-9-фтор-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-177-пиразол-1 -ил)- | ||
2-метилпропан-2-ол | ||
111 | \ \=/ νη2 /“г_ F | 457 |
1 -(4-((25,5R)-5 -(5 -амино-7,9-дифтор-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-177-пиразол-1 -ил)- 2-метилпропан-2-ол | ||
112 | \ \==/ nh2 ,N—г_^'n^n 111 \ / \ 1 1 ν yS F | 453 |
1 -(4-((25,5R)-5 -(5 -амино-9-фтор-8-метил-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-177-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-2-ол | ||
113 | -А \=/ nh2 /N— VA^yCi Cl | 417 |
(//)-7.9-дихлор-2-( 1-(1 -метил-177-пиразол-4-ил)пиперидин-3 ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин |
Примеры 114-117: 1-(4-((2R или 2S,5R или 5S)-5-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-3-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол и 1 -(4-((2S или 2R,5R или 5S)-5-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)-3-метил-Ш-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((2S или 2R,5S или 5R)-5(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-3-метил-1П- 137 043752 пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((2R или 2S,5S или 5R)-5-(5-амино-9-фтор-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-3-метил-Ш-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ол.
Стадия 1: 1-(4-(5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил) 2-метилпиперидин-1 -ил)-3-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
Промежуточное соединение 38
В сосуд объемом 2 драма добавляли 1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)-6метилпиперидин-3-карбазид (промежуточное соединение 63) (133 мг, 0,431 ммоль) и 2-((((2,4диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-3-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 38) (140 мг, 0,410 ммоль). К смеси добавляли диоксан (1,6 мл) и уксусную кислоту (24 мкл, 0,41 ммоль), а затем смесь перемешивали и затем нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь затем оставляли медленно охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляли DCM (10 мл) и промывали насыщенным вод ным бикарбонатом натрия (2x10 мл) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 10-100% EtOAc в гексанах с получением 1-(4-(5-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1ил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола в виде смеси рацемических диастереомеров. LCMS (C33H42FN8O4) (ES, m/z): 633 [М+Н]+.
Стадия 2: 1-(4-((2R или 2S,5R или 5S)-5-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-3-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол и 1 -(4-((2S или 2R,5R или 5S)-5-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((2S или 2R,5S или 5R)-5(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-3-метил-1Hпиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((2R или 2S,5S или 5R)-5-(5-амино-9-фтор-7-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-3 -метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2 метилпропан-2-ол
В сосуд объемом 20 мл добавляли 1-(4-(5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-3-метил-1H-nиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол (80 мг, 0,126 ммоль), а затем TFA (0,13 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/вода с 0,1% TFA в качестве элюента) с получением продукта в виде смеси диастереомеров. Четы ре изомера расщепляли методом хирального SFC разделения (IC, 21x250 мм колонка с 35% (2-пропанол с модификатором 0,1% NH4OH) в качестве сорастворителя) с получением 1-(4-((2R или 2S,5R или 5S)-5(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-3-метил-1Hпиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 114, первый элюируемый пик) и 1-(4-((2S или 2R,5R или 5S)-5-(5-αмино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1ил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 115, второй элюируемый пик) и 1-(4-((2S или 2R,5S или 5R)-5-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2- 138 043752 метилпиперидин-1-ил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 116, третий элюируемый пик) и 1-(4-((2R или 2S,5S или 5R)-5-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-3-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 117, четвертый элюируемый пик).
Для соединения примера 114: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [М+Н]+. 1Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,70 (br s, 2Н), 7,42 (dd, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (dd, J=11,1, 2,7 Гц, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,25-1,10 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (d, J=12,0 Гц, 3Н).
Для соединения примера 115: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,61 (br s, 2H), 7,40 (dd, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (dd, J=11,0, 2,1 Гц, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 1Н), 2,07 (s, 3Н), 2,09-1,94 (m, 2Н), 1,72-1,65 (m, 1Н), 1,25-1,10 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,93 (d,J=11,8 Гц, 3Н).
Для соединения примера 116: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,52 (br s, 2H), 7,41 (dd, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 4,41 (br s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,13 - 3,09 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,24-1,10 (m, 2H), 1,04 (m, 6H), 0,91 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Для соединения примера 117: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (br s, 2H), 7,43 (dd, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (dd, J=11,1, 2,7 Гц, 1H), 4,60 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,26-3,22 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,18-2,16 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 1,87 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,24-1,10 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93(d, J=6,5 Гц, 3H).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 26 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединений примеров 114-117, из соответствующего гидразида и карбодиимидных промежуточных соединений. Полученные изомерные смеси расщепляли методом разделения SFC.
Таблица 26
Пример | Структура | SFC условия | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | |||
118 | 1 £ 0Н Ч ЧН2 F | Пик 1; Lux-4 21 х 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 469 |
Г(4-((27? или 2S,5R или 55)-5-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)-1 Я-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
119 | , ^z 1 z^z Η . Η ΤΊ—σ у— Ζ ю о / | Пик 2; Lux-4 21 х 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 469 |
1-(4-((25 или 2R,5S или 57?)-5-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 1Я-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол |
- 139 043752
120 | / о Ту -^° | Пик 3; Lux-4 21 х 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 469 |
1-(4-((2Л или 25,55 или 5Л)-5-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
121 | о—V ,г лЧ'Н ΤΊ—С у—Z ю о / | Пик 4; Lux-4 21 х 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 469 |
1-(4-((25 или 2R,5R или 55)-5-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
122 | / о i-Ур- Ту с о т | Пик 1; IC-3 4,6 х 100 мм колонка с 40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в качестве сорастворителя | 469 |
2-(4-((27? или 2S,5R или 55)-5-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
123 | / о Ту zvz J TJ I z^ >$ о I | Пик 2; IC-3 4,6 х 100 мм колонка с 40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в качестве сорастворителя | 469 |
2-(4-((25 или 2R,55 или 57?)-5-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол |
- 140 043752
124 | / о *Y zvz Z J ζ/Υ I z^ x> о I | Пик 3; IC-3 4,6 χ 100 мм колонка с 40% (ΙΡΑ с модификатором 0,05% DEA) в качестве сорастворителя | 469 |
2-(4-((2Λ или 25,55 или 57?)-5-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 1 /7-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
125 | / о *Υ zvz ζ/Υ γ ζ^ Χ) ο τ | Пик 4; IC-3 4,6 χ 100 мм колонка с 40% (ΙΡΑ с модификатором 0,05% DEA) в качестве сорастворителя | 469 |
2-(4-((25 или 2R,5R или 55)-5-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 1 /7-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
126 | Хо ^Y о т | Пики 1 и 2, перекрытие; Chiralcel OJ-3 4,6 χ 100 мм колонка с 540% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в качестве сорастворителя | 469 |
рац-2-(4-((2К или 2S,5R или 55)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) 2-метилпиперидин-1 -ил)-1 /7-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
127 | Хо ^Y о т | Пик 3; Chiralcel OJ3 4,6 χ 100 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в качестве сорастворителя | 469 |
2-(4-((2R или 25,55 или 57?)-5-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
128 | I о m λΥ Υζ τι—σ /-Ζ μ ο \ | Пик 4; Chiralcel OJ3 4,6 χ 100 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в качестве сорастворителя | 469 |
1-(4-((25 или 2R.5R или 55)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-4метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол |
Пример 129 и пример 130: (R)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(3-метил-1-((метилсульфонил)метил)-1H- 141 043752 пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин и (R)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(5метил-1-((метилсульфонил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5амин.
Стадия 1: смесь (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(3-метил-1-((метилтио)метил)1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина и (R)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(5-метил-1 -((метилтио)метил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина
Сосуд объемом 1 драм заполняли смесью (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(3метил-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина и (R)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(5-метил-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 117) (391 мг, 0,715 ммоль) и (хлорметил)(метил)сульфана (359 мкл, 4,29 ммоль) в диоксане (7,0 мл). К смеси добавляли карбонат цезия (466 мг, 1,43 ммоль), а затем смесь перемешивали и нагревали при 75°С в течение 60 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой и DCM. Смесь выливали в фазовый разделитель. Слой DCM собирали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с 0-10% МеОН в DCM в качестве элюента с получением смеси (R)-N-(2,4диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(3-метил-1 -((метилтио)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3 ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина и (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(5метил-1-((метилтио)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина. LCMS (C30H35FN8O3S) (ES, m/z): 607 [М+Н]+.
Стадия 2: (R)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(3-метил-1 -((метилсульфонил)метил)-1 H-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин и (R)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(5-метил-1((метилсульфонил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин
Смесь (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(3-метил-1 -((метилтио)метил)-1H- 142 043752 пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-5-амина и (R)-N-(2,4-диметоксибензил)9-фтор-8-метокси-2-( 1 -(5-метил-1 -((метилтио)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3 -ил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (328 мг, 0,541 ммоль) растворяли в ацетоне (4 мл) и воде (1,35 мл). К смеси добавляли Oxone® (пероксимоносульфат калия, 665 мг, 1,08 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали с удалением ацетона, разбавляли водой и DCM, а органический слой собирали фазовым разделителем. Органический слой концентрировали. К полученному остатку добавляли TFA (2,08 мл, 27,0 ммоль) и смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь затем разбавляли водой и DCM, и слой DCM собирали фазовым разделителем и концентрировали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire С18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм, MeCN/вода (с модификатором 0,1% TFA) в качестве элюента) с получением (R)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(3-метил-1((метилсульфонил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триαзоло[1,5-с]хиназолин-5-амина, TFA (соединение примера 129, первый элюируемый пик) и (R)-9-фтор-8-метокси-2-(1-(5-метил-1((метилсульфонил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триαзоло[1,5-с]хиназолин-5-амина, TFA, (соединение примера 130, второй элюируемый пик).
Для соединения примера 129: LCMS (C21H25FN8O3S) (ES, m/z): 489 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 5,67 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,87 (m, 3H).
Для соединения примера 130: LCMS (C21H25FN8O3S) (ES, m/z): 489 [M+H]+. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (dd, J=10,9, 3,6 Гц, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,52 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,48 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 3,32 (d, J=10,1 Гц, 1Н), 3,21 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 2,98 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,97-1,71 (m, 3H).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 27 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 129 и соединения примера 130, из соответствующих промежуточных соединений и коммерчески доступных исходных веществ.
Таблица 27
Пример | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
131 | о II o=s— Ча \=/ nh2 /N—GaN'nTn γν F | 475 |
(77)-9-фтор-8-метокси-2-( 1-(1 -((метилсульфонил)метил)- 177пиразо л-4-ил) пиперидин-3 -ил) -[1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-5 - амин | ||
132 | о II o=s— 1 ,Ν N ^CF2H \=/ nh2 ,N—Ч αΝ'νΤ Ά F | 525 |
(77)-2-( 1 -(3 -(дифторметил)-1 -((метилсульфонил)метил)- 177пир азол-4-ил)пиперидин-3-ил)-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-5 -амин |
Пример 133: (S или R)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-3фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: (S или R)-1-(4-(3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-3-фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
- 143 043752
К реакционному сосуду добавляли (S или R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-2-(3-фторпиперидин3-ил)-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 90) (78 мг, 0,161 ммоль), 1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (промежуточное соединение 4) (52,9 мг, 0,241 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (38,4 мг, 0,048 ммоль) и трет-бутилат натрия (93 мг, 0,97 ммоль) в THF (3 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-8% МеОН в DCM (с 0,2% NH4OH) в качестве элюента с получением (S или R)-1-(4-(3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [М+Н]+.
Стадия 2: (S или R)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-3фторпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
Сцинтилляционный флакон объемом 8 мл заполняли (S или R)-1-(4-(3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-3-фторпиперидин-1ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-олом (70,0 мг, 0,112 ммоль) и TFA (750 мкл, 9,73 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 40°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм MeCN/Н2О с 0,05 %TFA в качестве элюента) с получением (S или R)-1-(4-(3-(5-амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-3-фторпиперидин-1ил)-1H-пиразол-1-ил)-2 метилпропан-2-ола 2,2,2-трифторацетата. LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 2Н), 7,48 (dd, J=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,21 (dd, J=11,1, 2,8 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,68-3,47 (m, -1H), 3,45 - 3,42 (m, 1H), 3,223,08 (m, 1H), 2,84 -2,65 (m, 1H), 2,45-2,18 (m, 2H), 1,99 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 1,80 (dd, J=9,0, 4,0 Гц, 1Н), 1,03 (d, J=2,7 Гц, 6Н).
Соединение примера 134 в следующей табл. 28 получали из промежуточного соединения 91 и соответствующих исходных веществ способом, подобным описанному для получения соединения примера 133.
Таблица 28
Пример 135: 1-(4-((2R или 2S,5S или 5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5- 144 043752
с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол он
1-(4-((2R или 2S,5S или 5R)-5-(5-((2,4-диметоксuбензил)амuно)-9-фтор-8-метоксиСмесь
[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 113) (28,0 мг, 0,0440 ммоль) в TFA (50,5 мг, 0,443 ммоль) нагревали при 60°С в течение 1 ч. Растворители выпаривали и полученный остаток очищали методом препаративной
HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм McCN/H2O с 0,1%TFA в качестве элюента) с получением 1-(4-((2R или 2S,5S или 5Я)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола.
LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7,97-7,89 (m, 2Н), 7,70 (s, 1Н), 7,24 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,12 (s, 2H), 4,08-3,92 (m, 5H), 3,72-3,57 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,31-2,14 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,75-1,56 (m, 2H), 1,18 (s, 6H), 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 136: 1-(4-((2S или 2R,5S или 5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол он
Соединение примера 136 получали из промежуточного соединения 114 способом, подобным описанному для получения соединения примера 135. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 7,70 (s, 1H), 7,24 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 4,07 - 3,93 (m, 5Н), 3,69 - 3,58 (m, 2Н), 2,51-2,37 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 2Н), 2,10-1,99 (m, 1Н), 1,74-1,58 (m, 2Н), 1,17 (s, 6H), 0,94 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 137: 1-(4-((2S или 2R,5S или 5Я)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол он
Соединение примера 137 получали из промежуточного соединения 115 способом, подобным описанному для получения соединения примера 135. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,11 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,14 (d, J=20,7 Гц, 3Н), 3,98 (d, J=12,7 Гц, 4Н), 3,72-3,54 (m, 2Н), 2,56 (d,J=16,8 Гц, 1Н), 2,45 (d, J=20,5 Гц, 1Н), 2,21-2,07 (m, 1Н), 1,981,82 (m, 1Н), 1,81-1,69 (m, 1Н), 1,56-1,43 (m, 1Н), 1,19 (s, 6H), 0,97 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 138: 1-(4-((2S или 2R,5S или 5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-этилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол
- 145 043752
Соединение примера 138 получали из промежуточного соединения 116 способом, подобным описанному для получения соединения примера 135. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,13 (s, 1Н), 7,86 (d, J=13,4 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,15 (d, J=13,4 Гц, 3Н), 3,99 (d, J=8,8 Гц, 4Н), 3,74-3,54 (m, 2Н), 2,57 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 2,50-2,39 (m, 1Н), 2,24-2,05 (m, 1Н), 1,96 1,83 (m, 1Н), 1,82-1,67 (m, 1Н), 1,59-1,42 (m, 1Н), 1,18 (s, 6H), 0,97 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 139: рац-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-2-он.
Стадия 1: рац-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиперидин-2-он
Промежуточное соединение 89
В сосуд объемом 20 мл добавляли рац-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-2-он (промежуточное соединение 89) (0,102 г, 0,212 ммоль), 1-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (0,172 г, 0,646 ммоль), йодид меди (I) (42,7 мг, 0,224 ммоль), фосфат калия (267 мг, 1,26 ммоль) и безводный DMF (2,1 мл). Смесь обрызгивали азотом в течение 5 мин. К смеси добавляли N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (0,046 мл, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь получали методом HPLC с обращенной фазой (Wa ters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/Н2О (с 0,l%TFA) в качестве элюента) с получением рац-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-2-она. LCMS (C31H35FN8O5) (ES, m/z): 619 [М+Н]+.
Стадия 2: рац-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-(2-гидрокси2-метилпропил)-1 H-пиразол-4-ил)пиперидин-2-он
В сосуд объемом 20 мл добавляли рац-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-2он (11,9 мг, 0,0192 ммоль) и TFA (0,26 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/Н2О (с 0,l%TFA) в качестве элюента) с получением рац-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-(2-гидрокси-2метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-2-она. LCMS (C22H25FN8O3) (ES, m/z): 469 [М+Н]+. 1Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1Н), 7,88 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,18 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 5H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Пример 140 и пример 141: (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-3-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол и (R)1-(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2- 146 043752 ил)морфолино)-5-метил-1H-пирαзол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол.
Стадия 1: смесь (R)-1 -(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5с]хинαзолин-2-ил)морфолино)-3-метил-1H-пирαзол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола и (R)-1-(4-(2-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-5-метил1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола
ОМе
В сосуд объемом 20 мл добавляли (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(морфолин-2ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 87) (49,4 мг, 0,105 ммоль), смесь 1 -(4-бром-3-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола и 1 -(4-бром-5-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 7) (31,0 мг, 0,133 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (33,5 мг, 0,0422 ммоль), трет-бутилат натрия (60,8 мг, 0,633 ммоль) и безводный THF (1,5 мл). Смесь обрызгивали азотом. Смесь затем перемешивали и нагревали при 100°С несколько минут, а затем охлаждали до 23°С и добавляли дополнительное количество THF (1 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 14 ч. Добавляли дополнительные количества смеси 1-(4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ола и 1-(4-бром-5-метил-1H-пирαзол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 7) (42,5 мг, 0,182 ммоль) и tBuXPhos-Pd G3 (33,5 мг, 0,0422 ммоль). Смесь перемешивали и нагре вали при 80°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли DCM и МеОН и фильтровали через Celite® (диатомитовая земля). Фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc:EtOH (3:1) в гексанах в качестве элюента с получением смеси (R)-1-(4-(2-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-3-метил1H-пирaзол-1-ил)-2-метилnроnaн-2-олa и (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-5-метил-1H-πирαзол-1-ил)-2-метилπроπан-2-ола. LCMS (C31H37FN8O5) (ES, m/z): 621 [М+Н]+.
Стадия 2: (R)-1-(4-(2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)3-метил-1H-пирαзол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол и (R)-1-(4-(2-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-5-метил-1H-пирαзол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
В сосуд объемом 4 мл добавляли смесь (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8- 147 043752 метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2ола и (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)морфолино)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (4,6 мг, 0,0074 ммоль) и TFA (0,10 мл). Смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Смесь затем перемешивали и нагревали при 50°С в течение 50 мин. В отдельный сосуд добавляли смесь (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2ола и (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)морфолино)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (35,6 мг, 0,0574 ммоль) и TFA (0,78 мл), и такую смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 50 мин. Содержимое двух реакционных сосудов объединяли и концентрировали до остатка. Остаток суспендировали в МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали до остатка. Полученный остаток подвергали методу хирального SFC разделения (Chiral Technologies OJ-H 21x250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-3-метил-1H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 140) как пик 1, и второго пика. Второй пик содержал примесь и, таким образом, его очищали методом SFC (Chiral Technologies AS-Н 21x250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением (R)-1-(4-(2-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)морфолино)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 141).
Для соединения примера 140: LCMS (C22H27FN8O3) (ES, m/z): 471 [М+Н]+. 1Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,95 (dd, J=10,0, 2,5 Гц, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (td, J=11,1, 2,3 Гц, 1Н), 3,83 (s, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 2,72 (td, J=11,5, 3,1 Гц, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Для соединения примера 141: LCMS (C22H27FN8O3) (ES, m/z): 471 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,95 (dd, J=9,7, 2,6 Гц, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92-3,82 (m, 3H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,11 (dd, J=11,5, 10,0 Гц, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,87 (td, J=11,3, 3,1 Гц, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Примеры 142-145: (R или S)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксид и (S или R)-2-(5амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3метил-1H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксид и (R или S)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-( 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1 H-пиразол-4ил)тиоморфолина 1.1-диоксид и (S или R)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-4-( 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1 H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1 -диоксид.
Стадия 1: смесь 2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-4-( 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-3 -метил-1 H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1диоксида и 2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)4-( 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1 H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1 -диоксида
В сосуд объемом 20 мл добавляли рац-2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)тиоморфолина 1,1-диоксид (промежуточное соединение 88) (100 мг, 0,194 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (154 мг, 0,194 ммоль), смесь 1-(4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ола и 1-(4-бром-5-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (промежуточное соединение 7) (140 мг, 0,598 ммоль) и сухой THF (3 мл). Смесь обрызгивали азотом в течение 4 мин. К смеси добавляли трет-бутилат натрия (112 мг, 1,16 ммоль).
Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали. Полученный
- 148 043752 остаток суспендировали в DCM, смешивали с Celite® (диатомитовая земля) и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-70% EtOAc:EtOH (3:1) в гексанах в качестве элюента с получением смеси рац-2-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-( 1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксида и рац-2-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксида. LCMS (C31H37FN8O6S) (ES, m/z): 669 [М+Н]+.
Стадия 2: (R или S)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксид и (S или R)-2-(5-амино9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метил-1Hпиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксид и (R или S)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1диоксид и (S или R)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксид
ОМе
F
В сосуд объемом 20 мл добавляли смесь рац-2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил)тиоморфолина 1,1-диоксида и рац-2-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил)тиоморфолина 1,1-диоксида (48,1 мг, 0,0719 ммоль) и TFA (0,96 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали до остатка. Полученный остаток суспендировали в МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали до остатка, который очищали методом SFC (Chiral Technologies AS-H 21x250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением четырех пиков, которые концентрировали. Каждый пик затем очищали отдельно методом препаративной HPLC с обращенной фазой (Waters SunFire C18 OBD препаративная колонка, 19 ммх100 мм с MeCN/Н2О (с 0,1%TFA) в качестве элюента) с получением конечных продуктов, (R или S)2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксида и (S или R)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метил-Ш-пиразол-4ил)тиоморфолина 1,1-диоксида и (R или S)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-4-( 1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1 H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1диоксида и (S или R)-2-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-4-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиоморфолина 1,1-диоксида, что отвечает соединению примера 142 (SFC пик 1), соединению примера 143 (SFC пик 2), соединению примера 144 (SFC пик 3), и соединению примера 145 (SFC пик 4), соответственно.
Для соединения примера 142: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [М+Н]+. 1Н ЯМР (499 МГц,
DMSO-d6) δ 7,91 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7,88 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J=10,3, 3,5 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87-3,76 (m, 3H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,53 -3,45 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Для соединения примера 143: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,91 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,88 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J=10,3, 3,5 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87-3,76 (m, 3H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,53 -3,45 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Для соединения примера 144: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,86 (br s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,20 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J=10,1, 3,4 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87-3,78 (m, 3H), 3,64-3,54 (m, 3H), 3,51-3,35 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04
- 149 043752 (s, 3H).
Для соединения примера 145: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц,
DMSO-d6) δ 7,89 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,86 (br s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,20 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J=10,1, 3,4 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87-3,78 (m, 3H), 3,64-3,54 (m, 3H), 3,51-3,35 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Пример 146 и пример 147: (1R или 1S,3R или 3S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-1-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)циклогексан-1-ол и (1S или 1R,3S или 3R)-3-(5-амино-9фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1 -этил-1 H-пиразол-4-ил)циклогексан-1 -ол
Промежуточное соединение 124
Промежуточное соединение 124 (70,0 мг, 0,170 ммоль) расщепляли методом хиральной SFC (AD
250x30 мм колонка с МеОН (модификатор 0,1% NH4OH) в качестве сорастворителя) с получением (1R или 1S,3R или 3S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-этил-1Hпиразол-4-ил)циклогексан-1-ола (соединение примера 146, первый элюируемый пик) и (1S или 1R,3S или 3R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-этил-1H-пиразол-4ил)циклогексан-1-ола (соединение примера 147, второй элюируемый пик).
Для соединения примера 146: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1Н ЯМР (400 МГц,
MeOD-d4) δ (ppm) 7,81 (s, 1Н), 7,59-7,70 (m, 2H), 6,91 (br d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,20 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,88-3,99 (m, 3H), 2,89-3,01 (m, 1H), 2,75 (br d, J=13,2 Гц, 1Н), 2,39 (br d, J=12,3 Гц, 1Н), 1,97-2,13 (m, 2H), 1,88 (brdd, J=9.9, 3,3 Гц, 1H), 1,58-1,77 (m, 2H), 1,50-1,55 (m, 1H), 1,42-1,49 (m, 3H).
Для соединения примера 147: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H ЯМР (400 МГц,
MeOD-d4) δ (ppm) 7,71-7,87 (m, 2H), 7,64 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,96-7,18 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,97 (br d, J=13,2 Гц, 3H), 2,89-3,05 (m, 1H), 2,73 (br d, J=12,7 Гц, 1Н), 2,40 (br d, J=12,7 Гц, 1Н), 1,99-2,13 (m, 2H), 1,91 (br d, J=13,2 Гц, 1H), 1,62-1,79 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 1H), 1,47 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 148 и пример 149: (1S или 1R,3R или 3S)-3-(5-амино-9-фmор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-1-(1-этил-Ш-пиразол-4-ил)циклогексан-1-ол и (1S или 1R,3R или 3S)-3-(5-амино-9фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1 -этил-1H-пиразол-4-ил)циклогексан-1 -ол
Промежуточное соединение 125
Промежуточное соединение 125 (50,0 мг, 0,120 ммоль) расщепляли методом хиральной SFC (AD
250x30 мм колонка с IPA (модификатор 0,1% NH4OH) в качестве сорастворителя) с получением (1S или 1R,3R или 3S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-этил-1H-пиразол4-ил)циклогексан-1-ола (соединение примера 148, первый элюируемый пик) и (1S или 1R,3R или 3S)-3(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-эmил-1H-πиразол-4ил)циклогексан-1-ола (соединение примера 149, второй элюируемый пик).
Для соединения примера 148: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ (ppm) 7,78-7,94 (m, 1Н), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,01-7,23 (m, 1H), 4,14 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,99 (br s, 3H), 3,46-3,56 (m, 1H), 2,38 (br d, J=14,0 Гц, 1H), 1,92-2,25 (m, 4H), 1,63-1,85 (m, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Для соединения примера 149: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H ЯМР (400 МГц,
MeOD-d4) δ (ppm) 7,81 (br s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,11 (br s, 1H), 4,09-4,20 (m, 2H), 3,96 (br s, 3H), 3,51 (br s, 1H), 2,38 (br d, J=13,6 Гц, 1H), 1,96-2,24 (m, 4H), 1,59-1,85 (m, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 150: (1R,3R или 1S,3S)-3-(5-амино-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1 H-пиразол-4-ил)циклогексан-1 -ол.
Стадия 1: этил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
- 150 043752
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 2,6-ди-трет-бутилпиридин (11,1 мл, 49,4 ммоль), этил-3-оксоциклогексан-1-карбоксилат (6,32 мл, 35,3 ммоль) и DCE (70,5 мл). Смесь перемешивали и охлаждали при 0°С. К смеси по каплям добавляли 1 М раствор в THF Tf2O (45,8 мл, 45,8 ммоль) в течение 5 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч смесь концентрировали. К полученному остатку добавляли 1:1 DCM:гексаны (20 мл) и твердые вещества осаждали. Твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрационный кек промывали 1:1 DCM:гексанами. Растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением этил-3(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата.
Стадия 2: этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли ацетат калия (3,96 г, 40,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,660 г, 0,808 ммоль), бис(пинаколято)диборон (8,21 г, 32,3 ммоль) и этил-3(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (7,08 мл, 26,9 ммоль). Колбу освобождали и повторно трижды заполняли азотом. В колбу добавляли DMA (40 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в колбу, содержащую диэтиловый эфир (150 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Твердые вещества уда ляли фильтрацией. Фильтрат промывали водой (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, а растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-30% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением этил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата. LCMS (C15H25BO4) (ES, m/z) [M+H]+: 281.
Стадия 3: этил (R или S)-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилат он
В колбу объемом 100 мл добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,708 г, 0,968 ммоль), K3PO4 (15,4 г, 72,6 ммоль), этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (7,12 г, 25,4 ммоль) и 1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (промежуточное соединение 4) (5,30 г, 24,2 ммоль). В колбу добавляли диоксан (60 мл) и воду (12 мл). Смесь обрызгивали азотом в течение 5 мин. Смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли в EtOAc (10 мл) и фильтровали через
Celite® (диатомитовая земля), покрытый безводным сульфатом натрия. Растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-70% EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением рацемата. Рацемат расщепляли методом хиральной SFC (ES Industries CCA 21x250 мм колонка, 15% (МеОН с модификатором NH4OH) в качестве сорастворителя) с получением этил(Я или S)-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-uл)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (первый элюируемый пик). LCMS (C16H24N2O3) (ES, m/z) [M+H]+: 293.
Стадия 4: этил(1Я,3Я или 1S,3S)-3-гидрокси-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4ил)циклогексан-1-карбоксилат
- 151 043752
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли (R или S)-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Hпиразол-4-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (933 мг, 3,19 ммоль), ацетилацетонатгидрат кобальта (II) (220 мг, 0,798 ммоль) и THF (50 мл). К смеси добавляли фенилсилан (1,18 мл, 9,57 ммоль) и смесь перемешивали, подвергали действию воздуха при комнатной температуре в течение 5 суток. К смеси добавляли 1 М раствор TBAF (6,38 мл, 6,38 ммоль) в THF. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-10% МеОН в DCM в качестве элюента с получением транс-диастереомера этил(1R,3R или 1S,3S)-3-гидрокси-3-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)циклогексαн-1-карбоксилαта. LCMS (C16H26N2O4) (ES, m/z) [M+H]+: 311.
Стадия 5: (1R,3R или 1S,3S)-3-гидрокси-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4ил)циклогексан-1 -карбазид
N-N N-N
В сосуд объемом 20 мл добавляли этил(1R,3R или 1S,3S)-3-гидрокси-3-(1-(2-гидрокси-2метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)циклогексан-1-карбоксилат (190 мг, 0,612 ммоль), EtOH (1,5 мл) и гидрат гидразина (0,210 мл, 3,67 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч. Растворители выпаривали с получением (1R,3R или 1S,3S)-3-гидрокси-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4ил)циклогексан-1-карбазида. LCMS (C14H24N2O4) (ES, m/z) [M+H]+: 297.
Стадия 6: (1R,3R или 1S,3S)-3-(5-((2,4-диметоkсибензил)амино)-7-метоkси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 H-пиразол-4-ил)циклогексан-1 -ол
Звездочки (*) в вышеуказанной схеме означают хиральные центры. В сосуд объемом 20 мл добавляли (1R,3R или 1S,3S)-3-гидроkси-3-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 H-пиразол-4-ил)циkлогеkсан-1 карбазид (70,0 мг, 0,236 ммоль), 2-((((2,4-диметоксибензил)имино)метилен)амино)-5-фтор-3метоксибензонитрил (105 мг, 0,307 ммоль), диоксан (0,5 мл) и АсОН (7 мкл, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 65°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc:EtOH (3:1) в гексанах в качестве элюента с получением (1R,3R или 1S,3S)-3-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-1-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)циkлогексан-1-ола. LCMS (C32H39N7O5) (ES, m/z) [М+Н]+: 602.
Стадия 7: (1R,3R или 1S,3S)-3-(5-αмино-7-метокси-[1,2,4]триαзоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1 H-пиразол-4-ил)циклогексан-1 -ол
- 152 043752
В сосуд объемом 20 мл добавляли DDQ (30,3 мг, 0,133 ммоль) и DCM (1,0 мл). Смесь охлаждали при 0°С. К смеси добавляли воду (0,05 мл). К смеси добавляли (1R,3R или 1S,3S)-3-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-7-метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)циклогексан-1-ол (53,5 мг, 0,089 ммоль) в виде раствора в DCM (1 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч. К смеси добавляли 1 М водный KOH (20 мл), а затем смесь экстраги ровали DCM (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc:EtOH (3:1) в гексане в качестве элюента. Продукт дополнительно очища ли методом хиральной SFC (Chiral Technologies OJ-H 21 x 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором NH4OH) в качестве сорастворителя) с получением (1R,3R или 1S,3S)-3-(5-амино-7-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-1-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 П-пиразол-4-ил)циклогексан-1 ола (соединение примера 150). LCMS (С23П29^О3) (ES, m/z) [М+Н]+: 452. 1Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,73 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 3Н), 7,56 (s, 1П), 7,39 (s, 1П), 7,29 (t, J=7,9 Гц, 1П), 7,24-7,10 (m, 1П), 4,81 (s, 1П), 4,65 (s, 1П), 3,95 (s, 2П), 3,90 (s, 3П), 3,48-3,40 (m, 1П), 2,22 (d, J=13,4 Гц, 1П), 2,09 (d, J=11,9 Гц, 1П), 1,98-1,84 (m, 3П), 1,73-1,58 (m, 3П), 1,16-0,89 (m, 9П).
Пример 151: (R)-2-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1 -ил)-1 П-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1 -ол
В сосуд объемом 20 мл добавляли (R)-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(пиперидин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амин (промежуточное соединение 82) (400 мг, 0,857 ммоль), третбутилат натрия (330 мг, 3,43 ммоль), 4-бром-1-(2-метил-1-((тетрагидро-2П-пиран-2-ил)окси)пропан-2ил)-1П-пиразол (промежуточное соединение 151) (520 мг, 1,72 ммоль), tBuXPhos-Pd G3 (272 мг, 0,343 ммоль) и TПF (5,7 мл). Смесь продували азотом в течение 5 мин, закупоривали и нагревали при 105°С в течение 16 ч. Рацемическую смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли воду (10 мл) и DCM (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Органический слой собирали фазовым разделителем. Растворители выпаривали. К полученному остатку добавляли TFA (3,8 мл, 49 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Растворители выпаривали и к полученному остатку добавляли DCM (10 мл) и 7 М раствор аммиака в МеОН (1,07 мл, 7,52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с 0-40% МеОН в DCM в качестве элюента с получением (R)-2-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1ил)-1П-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола (соединение примера 151). LCMS (C22П27FN8O2) (ES, m/z): 455 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, метанол^) δ 8,18 (s, 1П), 7,92 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,25 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,14 (dd, J=12,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,84 (dd, J=26,2, 11,7 Гц, 2Н), 3,76 (s, 2Н), 3,66 (dt, J=9.9, 5,9 Гц, 1Н), 3,57-3,46 (m, 1Н), 2,51-2,39 (m, 1Н), 2,30-2,02 (m, 3Н), 1,59 (s, 6П).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 29 получали из соответствующего исходного арилгалогенида и аминовых промежуточных соединений способом, подобным описанному для получения соединения примера 151.
- 153 043752
Таблица 29
Пример | Структура | Наблюд. m/z [М + Н]+ |
Название | ||
NH; | ||
οΆι '—ι | ||
152 | [1 .1 F | 469 |
(7?)-4-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилбутан-2-ол | ||
но 1 \=/ nh2 | ||
οΆγ Ν ΛΑ f | ||
153 | L II 1 y'TT'F F | 491 |
(7?)-1 -(4-(3 -(5 -амино-8-(дифторметокси)-9-фтор- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 177пиразол- 1 -ил)-2-метилпропан-2-ол | ||
но j \=/ nh2 | ||
<Nk..„e А f | ||
154 | L II I f F | 505 |
(7?)-1 -(4-(3 -(5 -амино-8-(дифторметокси)-9-фтор- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -метил177-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол | ||
\==/ nh2 | ||
155 | ,νΛΆ ΑΜλ ' (+/-) транс L II F | 483 |
рацемический, /ира//с-2-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1 -ол | ||
\=/ nh2 | ||
156 | ' (+/-) транс k II F | 469 |
рацемический, /ира//с-2-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)177-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1 -ол |
Пример 157 и пример 158: 1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]хиназолин-2-ил)-5-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол и 1-(4-((3S,5R или 3R,5S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5- 154 043752 метилпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Сосуд для микроволнового облучения объемом 20 мл, оборудованного мешалкой, заполняли рац,цис-N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(5-метилпиперидин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-5-амином (промежуточное соединение 83) (400 мг, 0,832 ммоль) и THF (5,20 мл). К смеси добавляли 1-(4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (промежуточное соединение 24) (388 мг, 1,67 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (264 мг, 0,333 ммоль) и трет-бутилат натрия (320 мг, 3,33 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Сосуд затем закупоривали новой пробкой и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали, гасили насыщенным хлоридом аммония (1 мл) и добавляли целит. Двухфазную смесь фильтровали через целит, покрытый безводным MgSO4, и растворители фильтрата концентрировали. Полученный остаток растворяли в TFA (3,2 мл, 42 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 3 ч. Рацемическую смесь охлаждали, разбавляли DCM и гасили насыщенным водным NaHCO3. Двухфазную смесь разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители фильтрата концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-20% МеОН в DCM в качестве элюента. Очищенный продукт затем подвергали хиральному SFC разделению (Chiral Technologies AD-H 21x250 мм колонка с 30% (IPA с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением 1-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5-амuно-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]трuазоло[1,5-с]хuназолин-2-uл)5-метилnиnеридин-1-ил)-1H-nиразол-1-ил)-2-метилnроnан-2-ола (соединение примера 157, первый элюируемый пик) и 1-(4-((3S,5R или 3R,5S)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]трuазоло[1,5-с]хuназолин-2ил)-5-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (соединение примера 158, второй элюируемый пик).
Для соединения примера 157: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [М+Н]+. Ή ЯМР (499 МГц,
DMSO-d6) δ 7,87 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,69 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d,J=7,9 Гц, 1Н), 4,61 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,46 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 3,28 (d, J=11,8 Гц, 1Н), 3,13 (d,J=8,6 Гц, 1H), 2,64 (t, J=11,3 Гц, 1H), 2,22 (d, J=13,4 Гц, 1H), 2,16 (t, J=11,1 Гц, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,38 (q, J=12,3 Гц, 1H), 1,03 (d, J=3,1 Гц, 6Н), 0,97 (d, J=6,6 Гц, 3Н). Для соединения примера 158: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,13 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 2,64 (t, J=11,3 Гц, 1Н), 2,22 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 2,16 (t, J=11,0 Гц, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,96 (s, 1H), 1,38 (q, J=12,4 Гц, 1Н), 1,03 (d, J=3,1 Гц, 6Н), 0,97 (d, J=6,6 Гц, 3H).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 30 получали из соответствующего исходного амина и арилгалогенида способом, подобным описанному для получения соединения примера 157 и соединения примера 158, где полученную изомерную смесь соответствующих конечных соединений разделяли методом SFC.
- 155 043752
Таблица 30
Пример | Структура | SFC условия | Набл. m/z, [М + Н]+ |
Название | |||
159 | он ,Ν Ν > ΆΑ νη2 ЦИС F | Пик 1; Cellulose-2 30 χ 250 мм колонка с 5-15% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 469 |
1-(4-((ЗЛ,55 или 35,5Л)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
160 | ОН ,Ν Ν > nh2 ЦИС F | Пик 2; Cellulose-2 30 χ 250 мм колонка с 5-15% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 469 |
1-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-9-фтор-7- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол |
- 156 043752
161 | ОН ,N N nh2 цис G / 0 F | Пик 1; Cellulose-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-15% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 483 |
1-(4-((ЗЛ,55 или 35,5Л)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-2-ол | |||
162 | ОН ,N N nh2 ЦИС G / 0 F | Пик 2; Cellulose-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-15% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 483 |
1-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-9-фтор-7- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-2-ол | |||
163 | ОН Λ LL νη2 /ΝΛ_λν'ν^ν \ / ' JL f m N ЦИС F | Пик 1; Chiral Technologies ASН 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 457 |
l-(4-((37?,5S или 35,57?)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
164 | он Λ 'LL nh2 \ /* ' oL JL f цис F | Пик 2; Chiral Technologies ASН 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором | 457 |
- 157 043752
1-(4-((35,577 или 377,55)-3-(5-амино-7,9-дифтор- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2- метилпропан-2-ол | 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | ||
165 | __z . / z—4— j= L J Q § Y T z^z Y ΊΊ—у—Z к> o— | Пик 1; Lux-4 21 χ 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1% ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя | 469 |
2-(4-((377,55 или 35,577)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
166 | Ν > 'L·# nh2 /N~\ n~nAn ! ЦИС F | Пик 2; Lux-4 21 χ 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1% ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя | 469 |
2-(4-((35,577 или 377,55)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)-177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
167 | Ν'\ νη2 /N^ z^N^N ργν цис γ JJ F | Пик 1; Lux-4 21 χ 250 мм колонка с 30% (МеОН с модификатором 0,1% ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя | 471 |
1-(4-((377,55 или 35,577)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил-1 /7-пиразо л-1 -ил)2-метилпропан-2-ол |
- 158 043752
168 | У^он ,Ν Ν /> УУ nh2 рч+Ду ЦИС F | Пик 2; Lux-4 21 χ 250 мм колонка с 30% (МеОН с модификатором 0,1% ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя | 471 |
1-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-7,9-дифтор- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-2-ол | |||
169 | Ур^он N'\ УУ NH2 +^νΛΔ цис У. Jk о F 1 | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 0-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 483 |
2-(4-((37?,55 или 35,57?)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-1 -ол | |||
170 | УД^ОН N'\ УУ nh2 /Ν^λΝ'Ν^Ν Цис У. Jk о F 1 | Пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 0-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 483 |
2-(4-((35,57? или 37?,55)-3-(5-амино-9-фтор-8- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-1 -ол | |||
171 | ,Ν N > %У nh2 zNy. /N-N^N цис У. 3k 0 F 1 | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде | 469 |
2-(4-((37?,55 или 35,57?)-3-(5-амино-9-фтор-8- |
- 159 043752
метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)-177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | сорастворителя | ||
172 | л nh2 /Νγ_ΛΝ'Ν^Ν цис Υ о F 1 | Пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 469 |
2-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-9-фтор-8- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
173 | ДМ n NH2 ЦИС F | Пик 1; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 483 |
l-(4-((37?,55 или 35,57?)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -5 -метил-1 /7-пиразо л-1 -ил)2-метилпропан-2-ол | |||
174 | ^z 1 z~. V_ с'О О' § Y 1 z^z У ΤΊ^-C у—Z 63 о— | Пик 2; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 483 |
1-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-9-фтор-7- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -5 -метил-1 /7-пиразо л-1 -ил)2-метилпропан-2-ол |
- 160 043752
175 | j z—zL· jz L J O ο γ 1 Z^Z ΤΊ^-ν у—Z n> о— | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 х 150 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 483 |
2-(4-((ЗЛ,55 или 35,5Л)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 172-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-1 -ол | |||
176 | 1 z—γ ΧχΧ4'ζ·χ^/ / jz I J О ο γ 1 z^z ΤΊ—σ у— Ζ ю ο— | Пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 х 150 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 483 |
2-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-9-фтор-7- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 172-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-1 -ол | |||
177 | N'\ nh2 ЦИС F | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 471 |
2-(4-((37?,55 или 35,57?)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 172-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-1 -ол | |||
178 | ,ν N > nh2 ,νΧ_λνΆΝ ЦИС F | Пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 471 |
2-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 - |
- 161 043752
метилпиперидин-1 -ил)-3 -метил-1 /7-пиразол-1 -ил)2-метилпропан-1 -ол | |||
179 | N'\ nh2 транс F | Пик 1; Chiral Technologies OJН 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 457 |
2-(4-((35,55 или 37?,57?)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
180 | 4ά>η Ν'\ ΝΗ2 транс F | Пик 2; Chiral Technologies OJН 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 457 |
2-(4-((3Λ,5Λ или 35,55)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1 -ол | |||
181 | ^-Ζ Z—. \_ * 1 /\ ω -1- о JL ζ^ζ m лЧ ΤΊ^-y у—Ζ ιό | Пик 1; Chiral Technologies OJН 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 457 |
1-(4-((35,55 или 37?,57?)-3-(5-амино-7,9-дифтор- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)-1 /7-пиразол-1 -ил)-2- метилпропан-2-ол |
- 162 043752
182 | |Άη ,Ν N к \L_7 NH2 /ΝΛζ,Ν'Ν^Ν уЧлА транс F | Пик 2; Chiral Technologies OJH 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 457 |
1-(4-((ЗЛ,5Л или 35,55)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)-177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
183 | _-Z L. J о\\ z^z Kz ΤΊ—C y—Z ю О \ | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 469 |
(R или 5)-1-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)-1 /7-пиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол | |||
184 | ^z ~Λ / С J о ζ^ζ τι—г у— z ю О \ | Пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 469 |
(S или 7?)-1-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)-177-пиразол-1 -ил)-2-метилбутан-2-ол | |||
185 | ^z f А.__/ о ,z—(* s 2 τι—Г у—Z Ki о— | Пик 1; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 30% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 455 |
(25,35 или 27?,37?)-3-(4-((Л)-3-(5-амино-9-фтор-7- |
- 163 043752
метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
186 | / 1 __/ о у-—(* s 2 ΤΊ—и у—Z м О— | Пик 2; ES Industries CCA 21 x 250 мм колонка c 30% (MeOH c модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 455 |
(27?,37? или 25,35)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-2 - ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
187 | ^син^Н nh2 2—/ 4vXXx τ 1 F 1 | Пик 1; Chiral Technologies ASH 21 x 250 мм колонка c 30% (MeOH c модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 455 |
(2S,3S или 27?,37?)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
188 | ^син^Н Су nh2 Tjl F 1 | Пик 2; Chiral Technologies ASH 21 x 250 мм колонка c 30% (MeOH c модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 455 |
(27?,37? или 25,35)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназо лин-2 - ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
189 | —о nX | Пик 1; ES Industries CCA 21 x 250 мм колонка c 15% (MeOH c модификатором 0,1% NH4OH) в виде | 469 |
(2S,3S или 27?,37?)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-7- |
- 164 043752
метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил) пиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | сорастворителя | ||
190 | —о | Пик 2; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 469 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((/?)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил) пиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | |||
191 | ^син£Н А /Μ ΝΗ2 '—/ 'nAAzF ту F | Пик 1; Chiral Technologies ADН 21 χ 250 мм колонка с 30% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 457 |
(25,35 или 2Л,37?)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)-3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
192 | nA nh2 у4-г \'nAA/F ту F | Пик 2; Chiral Technologies ADН 21 χ 250 мм колонка с 30% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 457 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)-3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол |
- 165 043752
193 | —о V-L | Пик 1; Chiral Technologies ADH 21 x 250 мм колонка c 25% (MeOH c модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 469 |
(2S,3S или 2Л,ЗЛ)-3-(4-((Л)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазо ло [ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил) пиперидин-1 -ил) -5 -метил- 177-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | |||
194 | N'V nh2 /N~3 2^|Αν । ту F | Пик 2; Chiral Technologies ADH 21 x 250 мм колонка c 25% (MeOH c модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 469 |
(1R,3R или 25,35)-3-(4-((Л)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазо ло [ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил) пиперидин-1 -ил) -5 -метил- 177-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | |||
195 | ς,ΑΑ О ΠΊ—σ у—Ζ ю —о | Пик 1; Chiral Technologies IG 21 x 250 мм колонка c 35% (MeOH c модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 469 |
(2S,3S или 27?,37?)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазо ло [ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил) пиперидин-1 -ил) -5 -метил- 177-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | |||
196 | N'V nh2 ,Ν— Υ У TO F 1 | Пик 2; Chiral Technologies IG 21 x 250 мм колонка c 35% (MeOH c модификатором | 469 |
- 166 043752
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил) пиперидин-1 -ил) -5 -метил- 177-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | 0,1% NH40H) в виде сорастворителя | ||
197 | ^син^ νΛ Ад νη2 /Ν~-- /ΥνΤν '—/ 'nTT/F ту F | Пик 1; Chiralpak AS-3 4,6 х 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 443 |
(2S,3S или 27?,37?)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
198 | Λ Ад nh2 /N~-- /Yn^n '—/ 'nTT/F ту F | Пик 2; Chiralpak AS-3 4,6 х 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 443 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
199 | анти он Ά Ад nh2 /Ν—^,Ν'-ν'Τν \/ 4 ту F । | Пик 1; Chiral Technologies OJН 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 455 |
(2R,3S или 25,37?)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол |
- 167 043752
200 | анти ОН n'\ νη2 ΤΝ^Ν \/ №ТУ\ т 1 7г θ F । | Пик 2; Chiral Technologies OJН 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 455 |
(2S,3R или 2Л,ЗЭ-3-(4-((Л)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
201 | анти ОН <7 nh2 /N—г ту F | Пик 1; Chiral Technologies ADН 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 455 |
(2R,3S или 25,37?)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
202 | анти он А nh2 /N—г ту F | Пик 2; Chiral Technologies ADН 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 455 |
(2S,3R или 27?,35)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-9-фтор-7метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2 ил)пиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
203 | анти он nh2 Tn^n '—/ 'ТА/ ту F | Пик 1; Chiralpak AS-3 4,6 χ 100 мм колонка с 0-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 443 |
(2R,3S или 25,37?)-3-(4-((7?)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол |
- 168 043752
204 | анти^ОН Л Ад nh2 /N—7^'N-^N \—/ 'nA/T ту F | Пик 2; Chiralpak AS-3 4,6 х 100 мм колонка с 0-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 443 |
(2S,3R или 2Л,35)-3-(4-((Л)-3-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназо лин-2-ил)пиперидин-1 ил)- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
205 | .1 z—/X *[ Т /—θ т* S о 1 ζ^ζ AW* ΤΙ—г у—Ζ ιό Ο— | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 х 100 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. Затем пик 1; Chiral Technologies ADН 21 χ 250 мм колонка с 20% (IPA с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 497 |
(R или 5)-3-(4-((37/,55 или 35,57/)-3-(5-амино-9-фтор7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)3 -метилбутан-2-ол | |||
206 | .1 z—/X *1 Т /—θ JZ т» S о 1 ζ^ζ τι—г у—Ζ ιό Ο— | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 χ 100 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. Затем пик 2; Chiral | 497 |
(5 или 7/)-3-(4-((37/,55 или 35,57/)-3-(5-амино-9-фтор7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-5метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)- 3 -метилбутан-2-ол |
- 169 043752
Technologies ADН 21 х 250 мм колонка с 20% (IPA с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | |||
207 | ОН nA p-у NH2 /N^y /^N^N | /* ЦИС T |T F | Пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 х 100 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 497 |
(R или 5)-3-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-9-фтор7-метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177-пиразол-1 -ил)3 -метилбутан-2-ол | |||
208 | 'γΑ nA 'Ср νη2 /А* ,^Ν^Ν )—/ 4 / * цис 1 Η F | Пик 1; ES Industries СС4 21 х 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. Затем пик 1; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 483 |
(25,35 или 2R,3R)-3-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол |
- 170 043752
209 | А nh2 A. AN^N )—' n*\Yx / * цис | | yV F | Пик 1; ES Industries СС4 21 х 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. Затем пик 2; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 483 |
(2R,3R или 2S,35)-3-(4-((37^,55 или 35,5^)-3-(5амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
210 | ^син^ nA А/ nh2 /А* /An^n )—/ nA/\ / * цис 1 Π F | Пик 2; ES Industries СС4 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 483 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((35,5R или 3R,58)-3-(5амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
211 | А А/ nh2 /ΝΑ» zAn^n )—' nAY\ / * цис T | γΑ F | Пик 3; ES Industries СС4 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 483 |
(25,35 или 2R,3R)-3-(4-((3S,5R или 3R,55)-3-(5амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4] триазоло[1,5- с]хиназолин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол |
- 171 043752
212 | A Λλ Τ2 )—/ ' / * ЦИС Γ || F | Пик 1; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 471 |
(25,35 или 2Λ,3Λ)-3-(4-((3Λ,55 или 35,5Λ)-3-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил) -5 -метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
213 | Ζ , О Г ' / я х Υ^ζ—4 и [ 1 / I β X/ я Т» ζ^ζ m y—z ю | Пик 2; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 471 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((3Λ,55 или 3S,5R)-3-(5амино-7,9-дифтор-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин2-ил) -5 -метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
214 | син^ОН А Λλ Т2 \'nYX/F / * цис Г J F | Пик 3; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 471 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((35,5R или 3R,55)-3-(5амино-7,9-дифтор-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин2-ил) -5 -метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 1Нпиразол-1-ил) бутан-2-ол | |||
215 | сии^он А Λλ 7Н2 \'N^YaY-F / * цис Г J F | Пик 4; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором | 471 |
- 172 043752
(25,35 или 27?,370-3-(4-((35,57? или 37?,55)-3-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил) -5 -метилпиперидин-1 -ил) -3 -метил- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол | 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | ||
216 | ^син^ n'N/A V/ νη2 )—/ ' / * цис 1 |1 F | Пик l;IG50 χ 250 мм колонка с 540% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 471 |
(25,35 или 2R,3R)-3-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил) -5 -метилпиперидин-1 -ил) -5 -метил- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол | |||
217 | ^син^ N'V \L/Z NH2 /NA* )—/ 'n^XXy-f / * цис 1 |[ F | Пик 2; IG 50 χ 250 мм колонка с 540% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 471 |
(27?,37? или 25,35)-3-(4-((37?,55 или 3S,5R)-3-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил) -5 -метилпиперидин-1 -ил) -5 -метил- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол | |||
218 | Х^-А А/ nh2 / * цис | |[ F | ПикЗ;Ю50 χ 250 мм колонка с 540% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 471 |
(27?,37? или 25,35)-3-(4-((35,5R или 3R,5S)-3-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил) -5 -метилпиперидин-1 -ил) -5 -метил- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол |
- 173 043752
219 | N'V nh2 )—' 'гУДу / * цис T |Т F | Пик 4; IG 50 χ 250 мм колонка с 540% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 471 |
(25,35 или 2Λ,3Λ)-3-(4-((35,5Λ или 3Λ,55)-3-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-5-метил- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол | |||
220 | —о | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 483 |
(25,35 или 27?,37?)-3-(4-((37?,55 или 35,57?)-3-(5амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5- с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-5 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
221 | —о 1 ° | Пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 483 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((37?,55 или 35,57?)-3-(5амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5- с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-5 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
222 | —о 1 ° | Пик 3; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в | 483 |
- 174 043752
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((35,5R или 3^,55)-3-(5амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-5 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | виде сорастворителя. | ||
223 | —о 1 ° | Пик 4; Chiralpak AD-3 4,6 х 150 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 483 |
(25,35 или 2R,3R)-3-(4-((3S,5R или 3R,58)-3-(5амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-5 метил- 1 //-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
224 | —о z^z о * s о—4 1* | Пик 1; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. Затем пик 1; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 483 |
(25,35 или 2R,3R)-3-(4-((3R,5S или 3S,5R)-3-(5амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5- с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол |
- 175 043752
225 | —о « s о—4 1* ίκχ z^\ | Пик 1; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. Затем пик 2; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (IPA с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 483 |
(2R,3R или 2S,3S)-3-G-((3R,5S или 35,5Λ)-3-(5амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
226 | —о ζ^,ζ О « s о—4 1* ίΗΎ ζ^\ | Пик 2; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 483 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | |||
227 | —о ζ^,ζ « s 0—4 1* 1Г<Х z^\ | Пик 3; Chiral Technologies ADН 30 χ 250 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде | 483 |
(25,35 или 27?,37?)-3-(4-((35,57? или 3R,5S)-3-(5- амино-9-фтор-7-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5- | |||
с]хиназо лин-2-ил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-3 метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол | сорастворителя. |
Пример 228-231: (2S,3S или 2R,3R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-Ш-пиразол-1-ил)бутан-2-ол и (2S,3S или 2R,3R)-3-(4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол и (2R,3R или 2S,3S)-3-(4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1H-пuразол-1ил)бутан-2-ол и (2R,3R или 2S,3S)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хuназолин-2-ил)-2-метилпиперuдин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол
- 176 043752
Стадия 1: смесь диастереомеров (2S,3S и 2R,3R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-((2,4диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1ил)-1 H-пиразол-1 -ил)бутан-2-ола.
К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-((3R,6S и 3S,6R)-6-метил-1-(1H-пиразол4-ил)пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амина (промежуточное соединение 177) (530 мг, 0,970 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли цис-2,3-диметилоксиран (846 мкл, 9,70 ммоль) и карбонат цезия (1,26 г, 3,88 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 125°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь разбавляли водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Двухфазную смесь разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои затем промывали водой (2x20 мл) и солевым раствором (1x20 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали, а растворители выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 0-20% МеОН в DCM в качестве элюента с получением смеси промежуточных соединений диастереомеров (2S,3S и 2R,3R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1ил)бутан-2-ола.
Стадия 2: (2S,3S или 2R,3R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол и (2S,3S или 2R,3R)-3-(4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол и (2R,3R или 2S,3S)-3-(4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1ил)бутан-2-ол и (2R,3R или 2S,3S)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол.
В сосуд объемом 20 мл добавляли 3-(4-(5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол (475 мг, 0,768 ммоль) и TFA (1,77 мл, 23,0 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали при комнатной температуре и растворители выпаривали. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и гасили 7 М раствором аммиака в МеОН (1,10 мл, 7,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали, промывали твердые вещества МеОН и фильтрат концентрировали. Остаток суспендировали в DCM и фильтровали с удалением оставшихся аммонийных солей. Фильтрат загружали сразу в колонку с силикагелем, элюировали 0-15% МеОН в DCM с получением смеси изомеров. Смесь подвергали хиральному SFC разделению (Phenomenex Lux-2 21x250 мм колонка с 45% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением смеси соединения примера 228 и соединения примера 229 (пик 1), (2R,3R или 2S,3S)-3-(4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиnеридин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (соединение примера 230, пик 2) и (2R,3R или 2S,3S)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1H-пиразол-1 -ил)бутан-2-ола (соединение примера 231, пик 3). Смесь, полученную в пике 1, дополнительно очищали методом разделения SFC (Chiral Technologies AS-H 21x250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением (2S,3S или 2R,3R)-3-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (соединение примера 228, пик 1) и (2S,3S или 2R,3R)-3-{4-{{2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-9-фтор-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (соединение примера 229, пик 2).
Для соединения примера 228: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [М+Н]+. 1Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J=10,6 Гц, 1Н), 7,73 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,12 (s, 1H), 4.73 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,10 (t, J=11,5 Гц, Ш), 2,01 (d, J=21,4 Гц, 3Н), 1,70 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 1,34 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,03 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,92 (d,
- 177 043752
J=6,1 Гц, 3Н).
Для соединения примера 229: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц,
DMSO-d6) δ 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,25 - 7,21 (m, 1Н), 7,19 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=2,9 Гц,
1Н), 4.72 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,98 (d, J=2,7 Гц, 3Н), 3,83 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,19 (s, 1Н), 3,10 (t, J=10,5 Гц,
1Н), 1,99 (s, 3Н), 1,72 (s, 1H), 1,43-1,30 (m, 3Н), 1,03 (d, J=3,4 Гц, 3Н), 0,92 (d,J=3,0 Гц, 3H).
Для соединения примера 230: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [М+Н]+. 1Н ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,72 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d,J=7,8 Гц, 1Н), 7,11 (s, 1H), 4.77-4,64 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 3H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,71 (d, J=9.9 Гц, 1Н), 3,18 (dd, J=6,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,09 (t, J=11,4 Гц, 1Н), 2,01 (d, J=22,2 Гц, 3Н), 1,70 (d, J=10,4 Гц, 1H), 1,38-1,31 (m, 3H), 1,03 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (m, 3Н).
Для соединения примера 231: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,90 (d,J=9,6 Гц, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 7,19 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,12 (s, 1Н), 4.73 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 4,15-4,03 (m, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,83 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 3,70 (s, 1H), 3,19 (s, 1Н), 3,10 (t, J=11,0 Гц, 1Н), 2,01 (d, J=21,8 Гц, 3Н), 1,70 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 1,33 (d, J=5,7 Гц, 3Н), 1,03 (d,J=5,4 Гц, 3Н), 0,92 (d, J=5,0 Гц, 3Н).
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 31 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединений примеров 228-231, из соответствующих исходных веществ и промежуточных соединений, где полученную изомерную смесь соответствующих конечных соединений разделяли методом SFC.
Таблица 31
Пример | Структура | SFC условия | Наблюд. m/z [Μ + Н]+ |
Название | |||
232 | nA еу nh2 _?А anAn А—'N^^^X^^y-F цис Г J F | Пик 1 (смесь соединения примера 232 и соединения примера 233); Phenomenex Lux-2 | 457 |
- 178 043752
(25,35 или 2А,ЗА)-3-(4-((25,5А или 2Л,55)-5-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 /7-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | 21 χ 250 мм колонка с 45% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. Затем пик 1; Chiral Technologies AS-H 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | ||
233 | n'\ νη2 __/Ν^\ цис Γ J F | Пик 1 (смесь соединения примера 232 и соединения примера 233); Phenomenex Lux-2 21 χ 250 мм колонка с 45% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. Затем пик 2; Chiral Technologies AS-H 21 χ 250 мм колонка с 20% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 457 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((25,5Λ или 2R,5S)-5-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 /7-пиразол-1 ил)бутан-2-ол |
- 179 043752
234 | 'ChhJ^H nA νη2 ~—Ζ*4N^A^y-F цис Γ || F | Пик 2; Phenomenex Lux-2 21 χ 250 мм колонка с 45% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 457 |
(2R,3R или 25,35)-3-(4-((27?,55 или 2S,5R)-5-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)- 172-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | |||
235 | νη2 _/Νγ —Ζ*4 цис Γ J F | Пик 3; Phenomenex Lux-2 21 χ 250 мм колонка с 45% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 457 |
(25,35 или 27?,37?)-3-(4-((27?,55 или 2S,5R)-5-(5амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)- 172-пиразол-1 ил)бутан-2-ол | |||
236 | антт^ОН νη2 ^^^'Ν^Ν —/* 'N^^yA Цис Γ II F | Пик 1; Chiral Technologies AD-H 21 χ 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 469 |
(25,37? или 27?,35)-3-(4-((25,57? или 27?,55)-5-(5амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол | |||
237 | анп^он nA νη2 _/Νγ *\—/* 4 цис Γ II F | Пик 2; Chiral Technologies AD-H 21 χ 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором | 469 |
- 180 043752
(277,35 или 25,377)-3-(4-((25,577 или 277,55)-5-(5амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол | 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | ||
238 | анпНЭН Αγ ΝΗ2 _/Ν^\ ,ν-νΑν цис Г II F | Пик 1; Phenomenex Lux-3 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 469 |
(25,377 или 277,35)-3-(4-((277,55 или 25,577)-5-(5амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол | |||
239 | анти^ОН А Αγ νη2 —/* 4 цис Γ II γΌ' F | Пик 2; Phenomenex Lux-3 21 χ 250 мм колонка с 15% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 469 |
(277,35 или 25,377)-3-(4-((277,55 или 25,577)-5-(5амино-9-фтор-8-метокси-[ 1,2,4]триазоло [1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)- 177пиразол- 1 -ил)бутан-2-ол | |||
240 | ОН nA А_^ νη2 _/Ν^ ,Ν-ΝΆΝ цис Γ JI F | Пик 1; Chiral Technologies AS-H 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 469 |
(77 или 5)-1-(4-((25,577 или 277,55)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)пропан-2- ол | |||
241 | ОН nA Αγ νη2 _/Ν~\ ν^νΑν —'* 'nAJ\ цис Г I) γ^ο^ F | Пик 2; Chiral Technologies AS-H 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя. | 469 |
(5 или 77)-1-(4-((25,577 или 277,55)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)пропан-2- ол |
- 181 043752
Пример 242 и пример 243: (R или S)-3-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-ол и (S или R)-3-(4-((R)-3-(5амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3метилбутан-2-ол
Стадия 1: (R)-3-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3 -метилбутан-2-он.
Сосуд для микроволнового облучения объемом 5 мл, оборудованный мешалкой, заполняли (R)-N(2,4-диметоксибензил)-9-фтор-8-метокси-2-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-5-амином (промежуточное соединение 82) (100 мг, 0,214 ммоль) и THF (1,3 мл). К смеси добавляли 3-(4-бром-1Нпиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-он (промежуточное соединение 137) (99,0 мг, 0,429 ммоль), а затем tBuXPhos-Pd G3 (85,0 мг, 0,107 ммоль) и трет-бутилат натрия (82,0 мг, 0,857 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 10 мин. Сосуд затем закупоривали новой крышкой и нагревали при 105°С в течение 16 ч. Рацемическую смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли воду (10 мл) и DCM (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Органический слой собирали и концентрировали. К полученному остатку добавляли TFA (826 мкл, 10,7 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Растворители выпаривали. Полученный остаток растворяли в МеОН (5 мл) и к смеси добавляли 7 М раствор аммиака в МеОН (1,53 мл, 10,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Твердые вещества промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DCM, а полученный раствор промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с 5-30% МеОН в DCM в качестве элюента с получением (R)-3-(4-(3-(5-амино-9-фтор8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3-метилбутан-2-она, LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z): 467 [М+Н]+.
Стадия 2: (R или S)-3-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-ол и (S или R)-3-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-ол.
К раствору (R)-3-(4-(3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиnеридин1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-она (49,0 мг, 0,105 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли NaBH4 (11,9 мг, 0,315 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривали. К полученному остатку добавляли DCM и смесь промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а растворители фильтрата выпаривали с получением смеси изомеров. Смесь подвергали хиральному разделению методом SFC (Chiral Technologies IA 21x250 мм колонка с 45% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя) с получением (R или S)-3(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол1-ил)-3-метилбутан-2-ола (соединение примера 242, пик 1) и (S или R)-3-(4-((R)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутан-2-ола (соединение примера 243, пик 2).
Для соединения примера 242: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [М+Н]+. 1Н ЯМР (499 МГц,
DMSO-d6) δ 7,88 (dd, J=10,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,71 (s, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,24 - 7,07 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,97 (d, J=2,2 Гц, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,62 (d, J=11,3 Гц, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,82 (t, J=10,2 Гц, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,80 (d, J=40,9 Гц, 3H), 1,48 - 1,42 (m, 3H), 1,42 - 1,34 (m, 3H), 0,73 (dd,J=6,1,2,3 Гц, 3H).
Для соединения примера 243: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 7,93-7,83 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,01 -3,95 (m, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,62 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,82 (t, J=11,3 Гц, 1Н), 2,55 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,90-1,67 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 0,76-0,67 (m, 3H).
- 182 043752
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 32 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 242 и соединения примера 243, из соответствующего исходного амина и арилгалогенида, где полученную изомерную смесь соответствующих конечных соединений разделяли методом SFC.
Таблица 32
Пример | Структура | SFC условия | Наблюд. m/z, [М + Н]+ |
Название | |||
244 | он N'\ nh2 /N~3 N^n 1 F | Пик 1; Chiral Technologies ΙΑ 21 * 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1% ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя | 469 |
(R или 5)-3-(4-((70-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин- 1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-3 -метилбутан-2-ол | |||
245 | —о .А х 1 | Пик 2; Chiral Technologies ΙΑ 21 * 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1% ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя | 469 |
(S или 70-3-(4-((70-3-(5-амино-9-фтор-7-метокси- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин- 1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-3 -метилбутан-2-ол | |||
246 | ОН N'\ nh2 ,n— F | Пик 1; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% NH4OH) в виде сорастворителя | 457 |
(R или 5)-3-(4-((70-3-(5-амино-7,9-дифтор- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин- 1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-3 -метилбутан-2-ол | |||
247 | Ζ. Ζ т /~ζ 1 | Пик 2; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1% ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя | 457 |
(S или 70-3-(4-((70-3-(5-амино-7,9-дифтор- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназолин-2-ил)пиперидин- 1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-3 -метилбутан-2-ол |
Пример 248 и пример 249: 2-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-nиразол-1-ил)-2-метилпропан-1.3-диол и 2-(4-((2R,5S или
- 183 043752
2S,5R)-5-(5-амuно-7.9-дuфтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метuлпuперидuн-1-ил)-1Hпиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1,3-диол
Стадия 1: 2-(4-(5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7.9-дифтор-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1,3-диол.
К раствору 1-(1-(1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1 H-пuразол-4-uл)-6-метuлпиперидuн-3карбазида (105 мг, 0,336 ммоль) (промежуточное соединение 166) в DMF (1 мл) добавляли АсОН (9,63 мкл, 0,168 ммоль), 2-((((3,4-диметилбензил)имино)метилен)амино)-3,5-дифторбензонитрил (промежуточное соединение 37) (100 мг, 0,336 ммоль) при 50°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и растворители выпаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной TLC на силикагеле с 10% МеОН в DCM в качестве элюента с получением 2-(4-(5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1,3-диола. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+.
Стадия 2: 2-(4-(5-(5-амино-7.9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3 -гидрокси-2 -метилпропила 2,2,2-трифторацетат.
К раствору 2-(4-(5-(5-((2,4-диметоксибензил)амино)-7,9-дифтор-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1,3-диола (60 мг, 0,096 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2,0 мл, 26 ммоль) при 10°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 10°С в течение 16 ч. Растворители выпаривали с получением неочищенного продукта 2-(4-(5-(5-амино-7,9дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-2метилпропила 2,2,2-трифторацетата, который использовали на следующей стадии без любой дополнительной очистки. LCMS (C24H25F5N8O3) (ES, m/z): 569 [М+Н]+.
Стадия 3: 2-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-7.9-дuфтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-uл)-2метилпиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1.3-диол и 2-(4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино7.9-дифтор-[1,2,4]трuазоло[1,5-с]хиназолuн-2-ил)-2-метилπuперидин-1-uл)-1H-πuразол-1-ил)-2метилпропан-1,3-диол.
К раствору 2-(4-(5-(5-амино-7,9-дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1ил)-1H-nиразол-1-ил)-3-гидрокси-2-метилnропила 2,2,2-трифторацетата (40 мг, 0,070 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли Na2CO3 (7,5 мг, 0,070 ммоль) при 10°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Растворители выпаривали с получением смеси изомеров. Смесь подвергали хиральному разделению методом SFC (Chiralpak AD-3 4,6x150 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя) с получением 2-(4-((2S,5R или 2R,5S)-5-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1,3диола (соединение примера 248, пик 1) и 2-(4-((2R,5S или 2S,5R)-5-(5-амино-7,9-дифтор[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1,3диола (соединение примера 249, пик 2).
Для соединения примера 248: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ = 7,71 (br dd, J=1,3, 6,8 Гц, 1Н), 7,38-7,26 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 4Н), 3,64 (br dd, J=3,8, 6,1 Гц, 1Н), 3,41 (br d, J=8,2 Гц, 1Н), 2,96 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,73 (br dd, J=3,1, 12,7 Гц, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,03 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Для соединения примера 249: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ = 7,84 (br s, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (br s, 1H), 3,93 - 3,79 (m, 4H), 3,78 (br s, 1H), 3,55 (br s, 1H), 2,22 (br s, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,87 (br d, J=10,1 Гц, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,31 (s, 2H), 1,16 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
- 184 043752
Соединения примеров по настоящему изобретению в следующей табл. 33 получали способом, подобным тому, что описан для получения соединения примера 248 и соединения примера 249, из соответствующего исходного гидразида, где полученную изомерную смесь соответствующих конечных соединений разделяли методом SFC.
Таблица 33
Пример | Структура | SFC условия | Наблюд. m/z, [М + Н]+ |
Название | |||
250 | ОН ноАчл \=/ nh2 цис Ν у^о F 1 | Пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 485 |
2-(4-((25,5R или 27?,55)-5-(5-амино-9-фтор-8- метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,3 -диол | |||
251 | ОН \=/ nh2 N^An цис F 1 | Пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя | 485 |
2-(4-((27?,55 или 25,57?)-5-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,3 -диол | |||
252 | НО Н(А Ν Υ νη2 * цис F 1 | Пик 2; Chiralcel OJ-3 4,6 χ 100 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. Затем пик 1; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 485 |
(R или 5)-2-(4-((25,5R или 27?,55)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол |
- 185 043752
253 | НО НОА к ,Ν N / \=/ nh2 _/Т* умТм цис N УХ ΥΌ F 1 | Пик 2; Chiralcel OJ-3 4,6 χ 100 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. Затем пик 2; Chiralpak AD-3 4,6 χ 150 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 485 |
(S или R)-2-(4-((2S,5R или 27?,55)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол | |||
254 | НО ноТ \=/ nh2 цис N XjI F 1 | Пик 3; Chiralcel OJ-3 4,6 χ 100 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 485 |
(R или 5)-2-(4-((27?,5S или 25,57?)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол | |||
255 | НО ноА k ,Ν N / \=/ nh2 _/Т* цис N УХ F 1 | Пик 4; Chiralcel OJ-3 4,6 χ 100 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 485 |
(5 или R)-2-(4-((2R,5S или 25,57?)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол |
- 186 043752
256 | но ноТ к ,Ν N Ч А=/ nh2 _/N~y An^n '—/ 'NAAyF ЦИС F | Пик 3; Cellulose 2 4,6 χ 100 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. Затем пик 1; Chiralpak AS-3 4,6 χ 150 мм колонка с 540% (ΙΡΑ с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 473 |
(R или 5)-2-(4-((25,57/ или III.55)-5-(5 -амино-7,9дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол | |||
257 | НО ноТ ЧАч \=/ nh2 ΛΑνΑΛ/Ρ цис | F | Пик 3; Cellulose 2 4,6 χ 100 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. Затем пик 2; Chiralpak AS-3 4,6 χ 150 мм колонка с 540% (ΙΡΑ с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 473 |
(5 или 7/)-2-(4-((25,57/ или 27/,55)-5-(5-амино-7,9дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол | |||
258 | НО ноА ЧАч \=/ nh2 цис | F | Пик 4; Cellulose 2 4,6 χ 100 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 473 |
(7/ или 5)-2-(4-((27/,55 или 25,57/)-5-(5-амино-7,9дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2- |
- 187 043752
метилпропан-1,2-диол | |||
259 | НО Н0>< к ,Ν N к к=/ nh2 _/%* χ^-νΆν цис F | Пик 5; Cellulose 2 4,6 х 100 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 473 |
(.S' или 7?)-2-(4-((27?,5S или 25,5Л)-5-(5-амино-7,9дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол | |||
260 | НО А.» N к \=/ nh2 _/Ά/ z+nA цис F | Пик 1; Chiralpak AS3 4,6 х 100 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 487 |
(7? или 5)-2-(4-((27?,5S или 25,57?)-5-(5-амино-7,9дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол | |||
261 | Гл * 1 s /. Z J г о т | Пик 2; Chiralpak AS3 4,6 х 100 мм колонка с 5-40% (МеОН с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 487 |
(.S' или R)-2-(4-((2R,5S или 25,57?)-5-(5-амино-7,9дифтор-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-1,2-диол |
- 188 043752
262 | h2nJ/ к ,Ν Ν \=/ νη2 _/Νγ_//Ν'Ν^Ν цис y'O'' F | Пик 1; ES Industries СС4 21 χ 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя. | 468 |
2-((3R,6S или 35,677)-1-(1-(2-амино-2-метилпропил)1Я-пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-ил)-9-фтор- 8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-5 -амин | |||
263 | h2nJ/ ЧАч \=/ nh2 '---' 4 цис F | Пик 2; ES Industries СС4 21 χ 250 мм колонка с 40% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя. | 468 |
2-((35,677 или 377,65)-1-(1 -(2-амино-2-метилпропил)1Я-пиразол-4-ил)-6-метилпиперидин-3-ил)-9-фтор- 8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-5 -амин | |||
264 | nh2 _/Νγ_ΑΝ-^Ν * F 1 | Пик 1; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя | 483 |
(77 или 5)-3-(4-((25,577 или 277,55)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил) -3 метилбутан-2-ол | |||
265 | S^OH Λ nh2 * N Cl 0 F 1 | Пик 2 (смесь соединения примера 265 и соединения примера 266); ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором | 483 |
(5 или 77)-3-(4-((25,577 или 277,55)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)-177-пиразо л-1 -ил) -3 - |
- 189 043752
метилбутан-2-ол | 0,Ι%ΝΗ4θΗ) в виде сорастворителя. Затем пик 1; Lux-4 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) | ||
266 | N'\ A^ nh2 * ЦИС Ax A 0 F 1 | Пик 2 (смесь соединения примера 265 и соединения примера 266); ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,1%ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя. Затем пик 2; Lux-4 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) | 483 |
(R или 5)-3-(4-((27?,55 или 25,57?)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил) -3 метилбутан-2-ол | |||
267 | S^OH А7 nh2 _/ΑχΑν^ν * ЦИС Ах ЗА о F 1 | Пик 3; ES Industries CCA 21 χ 250 мм колонка с 25% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя | 483 |
(S или 77)-3-(4-((2Λ,55 или 25,57?)-5-(5-амино-9-фтор8 -метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил) -3 метилбутан-2-ол |
- 190 043752
268 | / о -1- I* Q X Я ο ί 1 σ —\ / 1 * / | Пик 1 (смесь соединения примера 268 и соединения примера 269); Chiral Technologies OJ-H 21 χ 250 мм колонка с 10% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя. Затем пик 1; ID 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1%ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя. | 483 |
(R или 5)-3-(4-((25,5R или 2Л,55)-5-(5-амино-9-фтор7-метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил) -3 метилбутан-2-ол | |||
269 | Ч^он ,Ν Ν > См νη2 _,ν^Ν'ν^ν ЦИС F | Пик 1 (смесь соединения примера 268 и соединения примера 269); Chiral Technologies OJ-H 21 χ 250 мм колонка с 10% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя. Затем пик 2; ID 21 χ 250 мм колонка с 35% (МеОН с модификатором 0,1%ΝΗ4ΟΗ) в виде сорастворителя. | 483 |
(5 или 77)-3-(4-((25,57? или 27?,55)-5-(5-амино-9-фтор7-метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил) -3 метилбутан-2-ол |
- 191 043752
270 | ΆΟΗ ,Ν ν > νη2 _/1%%7¼ Α74*γγ°χ цис Α-Α F | Пик 2; Chiral Technologies OJ-H 21 χ 250 мм колонка c 10% (МеОН c модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя. | 483 |
(R или 5)-3-(4-((2Λ,55 или 25,57?)-5-(5-амино-9-фтор7-метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил) -3 метилбутан-2-ол | |||
271 | Άοη Ν > NH2 _/NY_/z n'nYn цис F | Пик 3; Chiral Technologies OJ-H 21 χ 250 мм колонка c 10% (МеОН c модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя. | 483 |
(S или 7?)-3-(4-((27?,55 или 25,57?)-5-(5-амино-9-фтор7-метокси- [1,2,4] триазоло [ 1,5 -с] хиназо лин-2-ил) -2метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 -ил)-3 метилбутан-2-ол | |||
272 | ΑθΗ W7 nh2 _/Yz'N'n'Yn * ЦИС kx Yx- ο F 1 | Пик 1; Chiralpak AS3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 467 |
1-((4-((25,57? или 27?,55)-5-(5-амино-9-фтор-8- метокси-[ 1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназо лин-2-ил)-2- метилпиперидин-1 -ил)- 177-пиразол-1 - ил)метил)циклопропан-1 -ол | |||
273 | о— ΐΎΥ ^Υ z Υ8 <А | Пик 2; Chiralpak AS3 4,6 χ 150 мм колонка с 5-40% (EtOH с модификатором 0,05% DEA) в виде сорастворителя. | 467 |
1-((4-((27?,55 или 25,57?)-5-(5-амино-9-фтор-8- |
- 192 043752
метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)- 127-пиразол-1 - ил)метил)циклопропан-1 -ол | |||
274 | Хон N'V Су nh2 цис о F 1 | Пик 2; Chiral Technologies AD-H 21 χ 250 мм колонка с 30% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя. | 483 |
1-(4-((37?,55 или 35,57?)-3-(5-амино-9-фтор-8метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)-5 -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол | |||
275 | Хон ,Ν N X Су nh2 /Τ'ν AT ЦИС γ ο F 1 | Пик 3; Chiral Technologies AD-H 21 χ 250 мм колонка с 30% (МеОН с модификатором 0,1%NH4OH) в виде сорастворителя. | 483 |
1-(4-((35,5R или 37?,55)-3-(5-амино-9-фтор-8- метокси-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -с]хиназолин-2-ил)-5 метилпиперидин-1 -ил)-5 -метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол |
Биологические анализы.
Значения IC50, сообщаемые для каждого из соединений в соответствии с настоящим изобретением, представленных в таблице ниже, измеряли в соответствии со способами, описанными ниже.
В анализе аффинности связывания рецептора А2а измеряют количественное значение связывания меченного тритием лиганда с высокой аффинностью в отношении аденозинового рецептора А2а с мембранами, полученными из клеток HEK293 или СНО, рекомбинантно экспрессирующих человеческий аденозиновый рецептор А2а, в присутствии различных концентраций соединения в соответствии с настоящим изобретением. В каждом анализе тестируемые соединения в соответствии с настоящим изобретением солюбилизировали в 100% DMSO, а затем разбавляли в 100% DMSO с получением, как правило, 10-точечного титрования с половинными логарифмическими интервалами, чтобы конечные концентрации анализа не превышали 10 мкМ соединения или 1% DMSO.
Измерение аффинности связывания А2а с использованием связывания радиолиганда 148 мкл (5 мкг/мл) мембран (Perkin Elmer, номер по каталогу RBHA2aM400UA) и 2 мкл соединений в соответствии с настоящим изобретением, подлежащих тестированию (тестируемое соединение), вносили в отдельные лунки 96-луночного полипропиленового аналитического планшета и инкубировали в течение от 15 до 30 мин при комнатной температуре. [3Н] SCH58261 ((7-(2-фенилэтил)-5-амино-2-(2-фурил)пиразоло-[4,3-е]1,2,4-триазоло-[1,5-с]пиримидин)) разбавляли буфером для анализа (50 мМ Трис, рН 7,4, 10 мМ MgCl2, 0,005% Tween20) до концентрации 4 нМ и 50 мкл переносили в каждую лунку аналитического планшета. Для определения общего и неспецифического связывания также предусматривали лунки, содержащие 1% DMSO и 1 мкМ ZM241385 (Tocris Bioscience, номер по каталогу 1036), соответственно. Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин при перемешивании. С использованием FilterMate Harvester® (Perkin Elmer), содержимое аналитического планшета фильтровали через планшет UniFilter-96®, покрытый PEI (Perkin Elmer, номер по каталогу 6005274 или 6005277). Фильтрацию осуществляли путем аспирации содержимого аналитического планшета в течение 5 секунд, затем промывки и аспирации содержимого три раза с помощью ледяного промывочного буфера (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 150 мМ NaCl) и обеспечивали сушку планшета с помощью вакуумного коллектора в течение 30 секунд. Фильтровальный планшет инкубировали по меньшей мере 1 час при 55°С и давали ему высохнуть. Нижнюю часть фильтровального планшета заклеивали защитной лентой. 40 мкл Ultima Gold™ (Perkin Elmer, номер по каталогу 6013329) добавляли в каждую лунку фильтровального планшета и верхнюю часть планшета закрывали прозрачной пленкой для планшетов TopSeal-A PLUS® (Perkin
- 193 043752
Elmer, номер по каталогу 6050185). Планшет инкубировали в течение по меньшей мере 20 мин, а затем количественно определяли радиоактивность, остающуюся в каждой лунке, с использованием сцинтилляционного счетчика TopCount® (Perkin Elmer). После нормализации по общему и неспецифическому связыванию рассчитывали эффект в процентах при каждой концентрации соединения. График зависимости эффекта в процентах от логарифма концентрации соединения анализировали электронным способом с использованием 4-параметрической логистической подгонки на основе алгоритма ЛевенбергаМарквардта для получения значений IC50.
Измерение аффинности связывания А2Ь.
Сообщаемую аффинность соединений в соответствии с настоящим изобретением в отношении человеческого аденозинового рецептора А2Ь определяли экспериментально с использованием анализа связывания радиолигандов с помощью фильтрации. В этом анализе измеряют количественное значение связывания меченного тритием патентованного антагониста рецептора А2Ь в присутствии и в отсутствие соединения в соответствии с настоящим изобретением с мембранами, полученными из клеток HEK293, рекомбинантно экспрессирующих человеческий аденозиновый рецептор A2b (Perkin Elmer, номер по каталогу ES-013-C).
Для выполнения анализа соединения в соответствии с настоящим изобретением, подлежащие тестированию, сначала солюбилизировали в 100% DMSO, а затем разбавляли 100% DMSO для получения, как правило, 10-точечного титрования с полулогарифмическими интервалами, чтобы конечные концентрации анализа не превышали 10 мкМ соединения или 1% DMSO. 148 мкл (135 мкг/мл) мембран и 2 мкл тестируемых соединений вносили в отдельные лунки 96-луночного полипропиленового аналитического планшета и инкубировали в течение от 15 до 30 мин при комнатной температуре с перемешиванием. Меченный тритием радиолиганд разбавляли до концентрации 14 нМ буфером для анализа (забуференным фосфатом солевым раствором без магния и кальция, рН 7,4; GE Healthcare Life Sciences, номер по каталогу SH30256.01), а затем 50 мкл раствора переносили в каждую лунку аналитического планшета. Для определения общего и неспецифического связывания также включали лунки, содержащие 1% DMSO и 20 мкМ N-этилкарбоксамидоаденозина (Tocris Bioscience, номер по каталогу 1691), соответственно. Лунки аналитического планшета инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин при перемешивании, затем фильтровали с использованием FilterMate Harvester® (Perkin Elmer) или аналогичного оборудования через планшет UniFilter-96®, покрытый PEI (Perkin Elmer, номер по каталогу 6005274 или 6005277). Фильтрацию осуществляли путем аспирации содержимого аналитического планшета в течение 5 секунд, затем промывки и аспирации содержимого три раза с помощью ледяного промывочного буфера (буфера для анализа с добавлением 0,0025% Brij58) и обеспечивали сушку планшета с помощью вакуумного коллектора в течение 30 секунд. Фильтровальный планшет инкубировали по меньшей мере 1 час при 55°С и давали ему высохнуть. Затем Нижнюю часть фильтровального планшета заклеивали защитной лентой. 40 мкл Ultima Gold™ (Perkin Elmer, номер по каталогу 6013329) добавляли в каждую лунку фильтровального планшета и верхнюю часть планшета закрывали прозрачной пленкой для планшетов TopSeal-A PLUS® (Perkin Elmer, номер по каталогу 6050185). Планшет инкубировали в течение по меньшей мере 20 мин, а затем количественно определяли радиоактивность, остающуюся в каждой лунке, с использованием сцинтилляционного счетчика TopCount® (Perkin Elmer). После нормализации по общему и неспецифическому связыванию рассчитывали эффект в процентах при каждой концентрации соединения. График зависимости эффекта в процентах от логарифма концентрации соединения анализировали электронным способом с использованием 4-параметрической логистической подгонки на основе алгоритма Левенберга-Марквардта для получения значений IC50.
Пример | IC50 связывания А2а (нМ) | IC50 связывания А2в (нМ) |
1 | 7,5 | 554,2 |
2 | 3,7 | 9,4 |
3 | 1,5 | 180,4 |
4 | 4,6 | 2,6 |
5 | з,з | 1,6 |
6 | 2,0 | 85,9 |
7 | 3,7 | 104,1 |
8 | 4,5 | 149,3 |
9 | 0,5 | 136,0 |
- 194 043752
10 | 3,5 | 63,4 |
11 | 0,5 | 56,0 |
12 | 1,7 | 75,0 |
13 | 0,7 | 72,6 |
14 | з,о | 224,9 |
15 | 38,4 | 905,2 |
16 | 0,8 | 426,0 |
17 | 1,7 | 433,9 |
18 | 0,7 | 13,5 |
19 | 0,7 | 87,3 |
20 | 5,8 | 163 |
21 | о,з | 514,6 |
22 | 8,6 | 27,6 |
23 | 2,0 | 15,9 |
24 | 13,8 | 480,5 |
25 | 0,6 | 61,7 |
26 | 3,9 | 48,7 |
27 | 1,8 | 860,8 |
28 | 2,8 | 76,3 |
29 | 1,5 | 301,1 |
30 | 0,4 | 97,9 |
31 | 1,7 | 94,8 |
32 | 0,5 | 6,9 |
33 | 3,6 | 17,5 |
34 | 1,4 | 29,7 |
35 | 0,6 | 12,2 |
36 | 1,6 | 93,0 |
37 | 1,1 | 468,1 |
38 | 16,9 | 182,4 |
39 | 1,1 | 43,3 |
40 | 1,2 | 9,2 |
41 | 1,2 | 42,8 |
42 | 4,3 | 475,7 |
43 | 0,7 | 3,4 |
44 | 1,3 | 20,4 |
45 | 1,8 | 150,4 |
46 | 0,6 | 86,4 |
- 195 043752
47 | 8,2 | 284,2 |
48 | 0,6 | 17,6 |
49 | 0,3 | 2,7 |
50 | 18,3 | 1889 |
51 | 21,0 | 2079 |
52 | 18,3 | 3006 |
53 | 44,1 | 4239 |
54 | 3,3 | 194,6 |
55 | 10,6 | 500,2 |
56 | 1,8 | 846,5 |
57 | 48,3 | 85,6 |
58 | 13,6 | 136,2 |
59 | 67,0 | 4744 |
60 | 31,4 | 5862 |
61 | 5,0 | 99,0 |
62 | 146,1 | 382,8 |
63 | 242,2 | 2431 |
64 | ι,ο | 555,3 |
65 | 1,2 | 227,9 |
66 | 0,6 | 957,1 |
67 | 44% ингибирование при 1000 нМ | 31% ингибирование при 10000 нМ |
68 | 181,4 | 31% ингибирование при 10000 нМ |
69 | 2,6 | 561,4 |
70 | 0,6 | 786,5 |
71 | 35,6 | 43% ингибирование при 10000 нМ |
72 | 2,0 | 484 |
73 | 436,0 | 5124 |
74 | 0,9 | 153,3 |
75 | 56,9 | 54% ингибирование при 10000 нМ |
76 | 256,4 | 34% ингибирование при 10000 нМ |
77 | 0,4 | 107,9 |
78 | 0,9 | 233,7 |
- 196 043752
79 | 16,0 | 3141 |
80 | 11,6 | 404,5 |
81 | 121,1 | 6582 |
82 | 4,9 | 63,0 |
83 | 2,7 | 113,0 |
84 | 2,3 | 116,6 |
85 | 5,2 | 192,1 |
86 | о,з | 164,7 |
87 | 0,4 | 133,8 |
88 | ο,ι | 1,8 |
89 | 0,2 | 3,4 |
90 | 1,2 | 29,0 |
91 | 44,7 | 4624 |
92 | 10,9 | 602,3 |
93 | 5,8 | 314,6 |
94 | 7,8 | 752,0 |
95 | 205 | 5041 |
96 | 0,7 | 24,6 |
97 | 0,6 | 33,3 |
98 | 0,9 | 116,4 |
99 | 4,4 | 230,9 |
100 | 1,4 | 4,8 |
101 | 32,7 | 390,0 |
102 | 103,5 | 538,7 |
103 | 0,5 | 136,7 |
104 | 17,7 | 766,1 |
105 | 328,6 | 743,0 |
106 | 316,4 | 429,6 |
107 | 126,9 | 1522 |
108 | 36% ингибирование при 1000 нМ | 8474 |
109 | 0,7 | 7,8 |
ПО | 0,2 | 1,8 |
111 | 0,7 | 16,5 |
112 | 0,4 | 7,9 |
113 | 58,1 | 470,5 |
114 | 50,6 | 2905 |
- 197 043752
115 | 2,9 | 895,1 |
116 | 207,4 | 35% ингибирование при 10000 нМ |
117 | 0,2 | 13,0 |
118 | 1,9 | 386,7 |
119 | 51,6 | 1302 |
120 | 0,6 | 7,8 |
121 | 55,4 | 5344 |
122 | 368,7 | 2058 |
123 | о,з | 422,2 |
124 | о,з | 1,7 |
125 | 86,4 | 2501 |
126 | 2,6 | 2158 |
127 | 120,5 | 1158 |
128 | о,з | 2,4 |
129 | 4,1 | 469,9 |
130 | 1,2 | 78,7 |
131 | 11,8 | 66,0 |
132 | 6,7 | 242,6 |
133 | 4,3 | 558,5 |
134 | 123,6 | 4288 |
135 | 14,1 | 583,3 |
136 | ι,ο | 7,9 |
137 | 79,3 | 924,5 |
138 | 13,2 | 2257 |
139 | 16,8 | 2824 |
140 | 0,8 | 2723 |
141 | 24,1 | 1756 |
142 | 32% ингибирование при 1000 нМ | 7937 |
143 | 984,1 | 7557 |
144 | 30% ингибирование при 1000 нМ | 7143 |
145 | 32% ингибирование при 1000 нМ | 8046 |
146 | 2,1 | 137,1 |
147 | 870,2 | 6333 |
148 | 385,1 | 4429 |
149 | 1,8 | 96,6 |
150 | 1,4 | 180,6 |
- 198 043752
Измерение антагонизма А2А и A2B в клеточном анализе с помощью сАМР.
Способность соединений антагонизировать аденозиновые рецепторы А2А и А2В человека определяли с использованием набора для измерения изменений внутриклеточных уровней циклического АМФ (набор LANCE сАМР 384, Perkin Elmer, номер по каталогу AD0264). Клетки НЕК293, рекомбинантно экспрессирующие рецепторы А2А или А2В человека, предварительно замороженные в среде для восстановления (Life Technologies, номер по каталогу 12648-010), размораживали и разбавляли буфером для стимуляции (HBSS (Hyclone SH 30268.01), 5 мМ HEPES (Gibco 15630-106), 200 нМ ролипрама (Tocris, номер по каталогу 0905) и 1,5% (об./об.) стабилизатора BSA (компонента набора). Суспензию клеток центрифугировали при 200xg в течение 10 мин, а затем повторно суспендировали в буфере для стимуляции, дополненном антителом против сАМР Alexa Fluor 647 при разбавлении 1:10000, до плотности 6,0x105 клеток/мл. Использовали акустический дозатор Labcyte Echo 550 для переноса до 25 нл тестируемого соединения, растворенного в DMSO, в лунки сухого планшета Optiplate-384 (Perkin Elmer, номер по каталогу 6008289). Все последующие добавления жидкости выполняли с использованием многоканального пипеточного устройства. Затем 5 мкл клеточной суспензии добавляли в лунки Optiplate-384 и инкубировали в течение 30 мин при 37°С и 5% СО2 в увлажненной среде. По истечении этого времени добавляли 5 мкл либо 300 нМ, либо 600 нМ аденозина (Sigma, номер по каталогу А9251) для A2A и A2B, соответственно, и инкубировали в течение 30 мин при температуре 37°С и 5% СО2 в увлажненной среде. В это время готовили смесь для выявления путем объединения меченного LANCE Eu-W8044 стрептавидина и биотин-сАМР в буфере для выявления в соответствии с протоколом производителя. 10 мкл смеси для выявления добавляли в каждую лунку Optiplate-384, которая была закрыта пленкой для планшета, и инкубировали при окружающих условиях в течение 2 ч перед считыванием планшета с использованием многорежимного устройства для считывания планшетов Envision (Perkin Elmer, Уолтем, Массачусетс). Данные нормализовали путем определения минимального эффекта как стимуляцию в присутствии 0,25% (об./об.) DMSO, а максимального эффекта как стимуляцию в присутствии 1 мкМ ZM241385 (Cayman, номер по каталогу 1036). Для подбора кривой данных эффекта в процентах относительно логарифма концентрации соединения использовали 4-параметрический алгоритм подбора кривой зависимости ответа от концентрации для вычисления значений IC50. Тестируемые концентрации соединений составляли 10000, 3333, 1111, 370,4, 123,4, 41,2, 13,7, 4,6, 1,5 и 0,5 нМ с 0,25% остаточного DMSO.
Пример | IC50 сАМР в отношении А2А (нМ) | IC50 сАМР в отношении А2в (нМ) |
151 | 3,8 | 56,9 |
152 | 5,9 | 371 |
153 | 7,4 | 719,8 |
- 199 043752
154 | 1,2 | 974,1 |
155 | 23,9 | 1436 |
156 | 9,5 | 358,1 |
157 | 33,4 | 4481 |
158 | 1,1 | 32,9 |
159 | ι,ο | 29,3 |
160 | 8,7 | 647,8 |
161 | 38,9 | 3268 |
162 | 0,7 | 20,7 |
163 | 36,0 | 5306 |
164 | 1,9 | 47,7 |
165 | 0,8 | 6,4 |
166 | 20,0 | 2769 |
167 | 0,6 | 46,0 |
168 | 23,9 | 4723 |
169 | 96,5 | 3382 |
170 | 0,8 | 14,1 |
171 | 1,2 | 11,3 |
172 | 60,5 | 14% ингибирование при 10000 нМ |
173 | 20,7 | 2022 |
174 | 0,6 | 30,7 |
175 | 30,2 | 2004 |
176 | 0,9 | 10,2 |
177 | 154 | 3957 |
178 | 0,6 | И,5 |
179 | 4,0 | 335,5 |
180 | 54,0 | 5342 |
181 | 16,0 | 5099 |
182 | 361,9 | >10000 |
183 | 2,0 | 90,6 |
184 | 4,9 | 345,5 |
185 | 1,1 | 49,8 |
186 | ι,ο | 25,8 |
187 | 2,6 | 95,8 |
188 | 1,5 | 53,1 |
189 | 0,5 | 53,4 |
- 200 043752
190 | 0,8 | 55,9 |
191 | 0,9 | 92,4 |
192 | 0,8 | 72,4 |
193 | 1,3 | 250,7 |
194 | 1,7 | 318,4 |
195 | 3,4 | 389,5 |
196 | 3,7 | 474,9 |
197 | 6,4 | 93,0 |
198 | 4,3 | 52,4 |
199 | 2,5 | 97,5 |
200 | 2,5 | 102,5 |
201 | 1,9 | 38,4 |
202 | 1,4 | 62,4 |
203 | 7,7 | 53,2 |
204 | 7,8 | 87,7 |
205 | 7,0 | 1146 |
206 | 13,0 | 4314 |
207 | 0,9 | 10,37 |
208 | 0,7 | 2799 |
209 | 0,7 | 634,9 |
210 | 16,2 | 35% ингибирование при 10000 нМ |
211 | 89,3 | >10000 |
212 | 121,7 | 27% ингибирование при 10000 нМ |
213 | 330,8 | >10000 |
214 | 0,5 | 34,09 |
215 | 0,4 | 27,5 |
216 | ι,ο | 159,7 |
217 | 1,1 | 161,3 |
218 | 235,8 | 5775 |
219 | 246,7 | 27% ингибирование при 10000 нМ |
220 | 20,4 | 30% ингибирование при 10000 нМ |
221 | 0,5 | 63 |
222 | 34,6 | 3277 |
- 201 043752
223 | 0,7 | 46 |
224 | 0,4 | 13,1 |
225 | 0,4 | 12,1 |
226 | 17,6 | 1611 |
227 | 40,2 | 5071 |
228 | 0,8 | 16,1 |
229 | ι,ο | 6,6 |
230 | 32,9 | 723,7 |
231 | 121,5 | 3845 |
232 | 1,3 | 12,7 |
233 | 0,7 | 5,6 |
234 | 46,8 | 1195 |
235 | 438,8 | 4450 |
236 | ι,ο | 5,1 |
237 | 0,8 | 8,7 |
238 | 21,8 | 2438 |
239 | 75,1 | 10% ингибирование при 10000 нМ |
240 | 1,2 | 22,6 |
241 | 1,3 | 21,7 |
242 | 2,0 | 34,9 |
243 | 2,6 | 50,7 |
244 | 0,9 | 18,8 |
245 | 2,0 | 25,8 |
246 | 3,2 | 21,3 |
247 | 4,5 | 21,8 |
248 | 1,4 | 8,4 |
249 | 26,9 | 197,1 |
250 | 0,7 | 4,9 |
251 | 39,5 | 387,1 |
252 | 95,0 | 8157 |
253 | 123,1 | >10000 |
254 | 1,5 | ю, |
255 | 2,6 | 28,8 |
256 | 240,7 | 3892 |
257 | 540,6 | 25% ингибирование при 10000 нМ |
- 202 -
Claims (24)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение структурной формулы (I)или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из F и Cl;R2 представляет собой О(C1-C6)алкил;кольцо А представляет собой фрагмент, выбранный из:R3 выбран из пиразолила, триазолила и пиридинила, причем указанный пиразолил и указанный триазолил замещены 1 или 2 R3A группами и где указанный пиридинил замещен 1, 2 или 3 R3A группами, где каждый R3A независимо выбран из (C1-C6)алкила, О(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкил-ОН, (C1C6)галогеналкила, О(C1-C6)галогеналкила, оксо, (С1-С4)алкилС(О)(С1-С3)алкила, (С1-С4)алкилСН(ОН)(С1С3)алкила, (С1-С4)алкил-S(О)2(С1-С3)алкила, -(СН2)n(С3-С7)циклоалкила и -(СН2)п4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода и азота, причем указанный (С3-С7)циклоалкил и указанный 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил каждый является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из F, Cl, OH, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;n представляет собой 0, 1 или 2;Ra1 выбран из Н и (С1-С4)алкила;RA2 выбран из Н, F и (С1-С4)алкила;RA3 выбран из Н, F и (С1-С4)алкила;- 203 043752RA4 выбран из Н и ОН; иRA5 выбран из Н, F и (С1-С4)алкила.
- 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой F; и R2 представляет собой ОСН3.
- 3. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фрагмент, выбранный из:где R3 выбран изгде каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:каждый R3Aa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
- 4. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фрагмент:где R3 выбран изгде каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:- 204 043752каждый R3Aa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
- 5. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фрагмент:где R3 выбран изгде каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:каждый R3Aa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
- 6. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фрагмент:где R3 выбран изгде каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:- 205 043752где R3 выбран из каждый R3Aa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
- 7. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фрагмент:каждый R3Aa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
- 8. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фрагмент:где каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:где R3 выбран изгде каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из:- 206 043752и каждый R3Aa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
- 9. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фрагмент:где R3 выбран изгде каждый R3A представляет собой фрагмент, выбранный из: каждый RAa независимо выбран из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С1-С4)галогеналкила и О(С1С4)галогеналкила.
- 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из:- 207 043752- 208 043752- 209 043752- 210 043752- 211 043752- 212 043752- 213 043752- 214 043752- 215 043752- 216 043752- 217 043752- 218 043752- 219 043752- 220 043752- 221 043752- 222 043752
- 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
- 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для- 223 043752 лечения рака, опосредованного аденозиновыми рецепторами А2а и/или А2Ь.
- 13. Применение по п.12, в котором указанный рак выбран из меланомы, рака головы и шеи, классической лимфомы Ходжкина, уротелиальной карциномы, рака желудка, рака шейки матки, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, рака с высокой микросателлитной нестабильностью, немелкоклеточного рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, светлоклеточного рака почки, колоректального рака, рака молочной железы, плоскоклеточного рака легкого, базальной карциномы, саркомы, рака мочевого пузыря, рака эндометрия, рака поджелудочной железы, рака печени, рака желудочнокишечного тракта, множественной миеломы, рака почек, мезотелиомы, рака яичников, рака анального канала, рака желчевыводящих путей, рака пищевода, рака слюнных желез, рака предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
- 14. Применение по и. 13, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с антагонистом PD-1.
- 15. Применение по п.14, в котором антагонист PD-1 выбран из пембролизумаба, ниволумаба, атезолизумаба, дурвалумаба и авелумаба.
- 16. Применение по и. 14, в котором антагонист PD-1 представляет собой пембролизумаб.
- 17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:о
- 18. Соединение, при этом соединение представляет собой:
- 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
- 20. Применение соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, опосредованного аденозиновыми рецепторами А2а и/или А2Ь.
- 21. Применение по п.20, в котором указанный рак выбран из меланомы, рака головы и шеи, классической лимфомы Ходжкина, уротелиальной карциномы, рака желудка, рака шейки матки, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, рака с высокой микросателлитной нестабильностью, немелкоклеточного рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, светлоклеточного рака почки, колоректального рака, рака молочной железы, плоскоклеточного рака легкого, базальной карциномы, саркомы, рака мочевого пузыря, рака эндометрия, рака поджелудочной железы, рака печени, рака желудочнокишечного тракта, множественной миеломы, рака почек, мезотелиомы, рака яичников, рака анального канала, рака желчевыводящих путей, рака пищевода, рака слюнных желез, рака предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
- 22. Применение по п.20, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с антагонистом PD-1.
- 23. Применение по и.22, в котором антагонист PD-1 выбран из пембролизумаба, ниволумаба, атезолизумаба, дурвалумаба и авелумаба.
- 24. Применение по п.22, в котором антагонист PD-1 представляет собой пембролизумаб.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/774,077 | 2018-11-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043752B1 true EA043752B1 (ru) | 2023-06-20 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019385905B2 (en) | 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use | |
JP6242885B2 (ja) | 5−アザインダゾール化合物及び使用方法 | |
CA2989684A1 (en) | Hpk1 inhibitors and methods of using same | |
EP3883576A1 (en) | Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use | |
US20230054411A1 (en) | 7-, 8-, and 10-SUBSTITUTED AMINO TRIAZOLO QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE | |
US20230399327A1 (en) | High activity hpk1 kinase inhibitor | |
CA3119774A1 (en) | Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use | |
US20230322785A1 (en) | Adenosine a2a and a2b receptor dual antagonists for immuno-oncology | |
US20240076297A1 (en) | Adenosine a2a and a2b receptor dual antagonists for immuno-oncology | |
EA043752B1 (ru) | 9-замещенные производные аминотриазолохиназолина в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов, фармацевтические композиции и их применение | |
WO2024118460A1 (en) | Adenosine a2a and a2b receptor antagonists, pharmaceutical compositions and use thereof | |
TW202304906A (zh) | 高活性hpk1激酶抑制劑 |