JPWO2003028732A1 - 受容体拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
{式中、pは1〜3の整数を表し、R1は複素環基等を表し、R2は−N(−R4)(−R5)(式中、R4およびR5は同一または異なって水素原子、アラルキル等を表すか、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する)等を表し、−Q−は−N=C(−R7)−[式中、R7は置換アミノ基等を表す]等を表す}アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患[例えばパーキンソン病、ジスキネジア等]に対する治療および/または予防に有用な上記一般式(I)で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤等を提供する。
Description
技術分野
本発明は、アドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体に対して拮抗作用を示し、アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患[例えばパーキンソン病、L−ドーパ(L−DOPA)誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、うつ病、高血圧、糖尿病、肥満、勃起不全等]に対する治療および/または予防に有用な縮環ピリミジン誘導体、縮環ピリミジン誘導体を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤等に関する。
背景技術
アドレナリン作用性神経終末から遊離されたカテコラミン(catecholamine;エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン)はシナプス間隙を拡散してアドレナリン受容体に結合して種々の生理作用を示す。アドレナリン受容体は古くにα受容体とβ受容体に分類された後、特異的な作動薬、拮抗薬、遮断薬を用いた研究によってα1、α2、β1、β2、の4つのサブタイプに分類された。さらに最近ではクローニング技術を用いた分子生物学的研究の結果、それぞれのサブタイプに複数の分子種が確認され、例えばα2受容体では現在α2a、α2b、α2cの3種の存在が確認されている。
アドレナリン作用性神経終末から遊離されたカテコラミンについては、α2受容体を介して、例えば運動機能を調整していること[ニューロロジー(Neurology)、41巻、986頁(1991年)、ニューロサイエンス(Neuroscience)、41巻、507頁(1991年)]、交感神経を介して陰茎勃起に関与していること[ジャーナル・オブ・ウロロジー(Journal of Urology)、128巻、45頁(1982年)]、末梢血管を収縮して血圧を上昇すること[バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochemical Pharmacology)、31巻、467頁(1982年)]、グルカゴンの分泌を促進しかつインスリンの分泌を抑制すること[ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(Journal of Clinical Investigaion)、63巻、230頁(1979年)]等が知られており、さらにはα2受容体拮抗薬がL−DOPA誘発ジスキネジアを抑制すること[ナウニン−シュミーデベルグズ・アーカイブス・オブ・ファーマコロジー(Naunyn−Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology)、361巻、181頁(2000年)]、脂肪酸の分解を促進して抗肥満作用を示すこと[アメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション(American Journal of Clinical Nutrition)、55巻、219S頁(1992年)]、α2c受容体ノックアウトマウスではうつ症状が見られないこと[米国特許US5902807号公報]等が知られている。従って、アドレナリンα2受容体拮抗作用を有する拮抗薬は、例えばパーキンソン病、L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、うつ病、男性機能不全、陰茎勃起不全、高血圧、糖尿病、肥満等の治療薬として、および/またはそれらの症状改善効果を示すものとして期待される。
一方、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体は、利尿作用を有する化合物として特開昭60−13792号公報に、抗喘息作用を有する化合物として特開昭60−56983号公報に、さらに気管支拡張作用を有する化合物として、特開昭59−167592号公報に開示されている。
また、WO98/42711ではアデノシン受容体拮抗作用およびアデノシン受容体の機能亢進に由来する各種症状に対する改善作用を有する以下の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体が報告されている。
(式中、Araは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Raは水素、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Rbは水素、ハロゲン、または低級アルコキシ等を表し、Qaは水素または3,4−ジメトキシベンジルを表す)
また、WO00/17201でもアデノシン受容体拮抗作用およびアデノシン受容体の機能亢進に由来する各種症状に対する改善作用を有する以下の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体が報告されている。
(式中、Rcは置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、Rd〜Rgは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、Rhは水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ等を表し、naおよびnbは0〜4の整数を表し、Qbは水素または3,4−ジメトキシベンジルを表す)
発明の開示
本発明の目的は、アドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体に対して拮抗作用を示し、アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患(例えばパーキンソン病、L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、うつ病、高血圧、糖尿病、肥満、勃起不全等)に対する治療および/または予防に有用な縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(44)に関する。
(1)一般式(I)
<式中、pは1〜3の整数を表し、
R1は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表し、
R2は−N(−R3)(−R4)(式中、R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または一般式(A)
{式中、−A1−A2−は、−Y1−C(=O)−Y2−CH2−CH2−[式中、Y1およびY2は同一または異なって、酸素原子、−N(−R5)−(式中、R5は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]または−Y3−CH2−Y4−C(=O)−(式中、Y3およびY4はそれぞれ前記Y1およびY2と同義である)を表す}を表し、
−Q−は(a)−N=C(−R7)−[式中、R7は−O(−R8)(式中、R8は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)、−N(−R9)(−R10)(式中、R9およびR10は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR9とR10が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または−S(−R11)(式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]、
(b)−N(−R12)−C(=O)−(式中、R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)または
(c)一般式(B)
(式中、nは1〜3の整数を表し、R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す>で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(2)R2が−N(−R3)(−R4)であり、R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記(1)記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(3)R2が置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のピペリジノまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである上記(1)記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(4)−Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−N(−R9)(−R10である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(5)R9およびR10が水素原子である上記(4)記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(6)−Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−S(−R11)である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(7)−Q−が−N(−R12)−C(=O)−である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(8)−Q−が一般式(B)である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(9)R1がフリルである上記(1)〜(8)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(10)一般式(I)
(式中、p、R1、R2および−Q−はそれぞれ前記と同義である)で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの予防および/または治療剤。
(11)R2が−N(−R3)(−R4)であり、R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記(10)記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(12)R2が置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のピペリジノまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである上記(10)記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(13)−Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−N(−R9)(−R10)である上記(10)〜(12)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(14)R9およびR10が水素原子である上記(13)記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(15)−Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−S(−R11)である上記(10)〜(12)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(16)−Q−が−N(−R12)−C(=O)−である上記(10)〜(12)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(17)−Q−が一般式(B)である上記(10)〜(12)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(18)R1がフリルである上記(10)〜(17)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(19)ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである上記(10)〜(18)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(20)一般式(II)
<式中、kは1〜3の整数を表し、
R1Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表し、
R2Aは−N(−R3A)(−R4A)(式中、R3AおよびR4Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または一般式(C)
{式中、−A1A−A2A−は、−Y1A−C(=O)−Y2A−CH2−CH2−[式中、Y1AおよびY2Aは同一または異なって、酸素原子、−N(−R5A)−(式中、R5Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]または−Y3A−CH2−Y4A−C(=O)−(式中、Y3AおよびY4Aはそれぞれ前記Y1AおよびY2Aと同義である)を表す}を表し、
−QA−は(d)−N=C(−R7A)−[式中、R7Aは−O(−R8A)(式中、R8Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)、−N(−R9A)(−R10A)(式中、R9AおよびR10Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR9AとR10Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または−S(−R11A)(式中、R11Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]、
(e)−N(−R12A)−C(=O)−(式中、R12Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)または
(f)一般式(D)
(式中、mは1〜3の整数を表し、R13AおよびR14Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表すが、ただしR1Aがフリルであり、−QA−が−N=C(−R7A)−でありかつR7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシベンジルアミノであるとき、R2Aはモルホリノ、1−ピペラジニル、4位が低級アルキルもしくはアリールで置換された1−ピペラジニル、フェニルアミノまたは4位がハロゲンで置換されたフェニルアミノではない>で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(21)R1Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、−QA−が−N=C(−R7A)−でありかつR7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシアミノであるとき、R3AおよびR4Aが隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の複素環基における複素環基が1−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたは1−ホモピペラジニルではない上記(20)記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22)R1Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルである上記(20)または(21)に記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(23)R1Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるとき、R7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシベンジルアミノではない上記(20)または(21)に記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(24)−QA−が−N=C(−R7A)−であり、R7Aが−N(−R9A)(−R10A)である上記(20)〜(23)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(25)−QA−が−N=C(−R7A)−であり、R7Aが−S(−R11A)である上記(20)〜(23)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(26)−QA−が−N(−R12A)−C(=O)−である上記(20)〜(23)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27)−QA−が一般式(D)である上記(20)〜(23)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(28)R2Aがピリジル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−ケトピペラジニル、1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリルおよび1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピニルからなる群から選ばれる基である上記(20)〜(27)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(29)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(30)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(31)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病の予防および/または治療剤。
(32)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの予防および/または治療剤。
(33)アドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの予防および/または治療剤。
(34)ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである上記(32)または(33)に記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(35)アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する疾患の予防および/または治療剤の製造のための上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(36)パーキンソン病の予防および/または治療剤の製造のための上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(37)ジスキネジアの予防および/または治療剤の製造のための上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(38)ジスキネジアの予防および/または治療剤の製造のためのアドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(39)ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである上記(27)または(28)に記載の使用。
(40)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する疾患の予防および/または治療方法。
(41)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病の予防および/または治療方法。
(42)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの予防および/または治療方法。
(43)アドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの予防および/または治療方法。
(44)ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである上記(42)または(43)に記載のジスキネジアの予防および/または治療方法。
一般式(I)および一般式(II)の各基の定義において、
(i)低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜8のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
(ii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
(iii)低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数3〜8のアルケニル、具体的にはアリル、プロペニル、メタクリル、1−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等があげられる。
(iv)低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数3〜8のアルキニル、具体的にはプロパルギル、1−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等があげられる。
(v)低級アルカノイルとしては、例えば炭素数1〜8の直鎖または分岐状のアルカノイル、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等があげられる。
(vi)アラルキルおよび複素環低級アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル(i)から水素を一つ除いたものと同義である。
(vii)アリール、アラルキルおよびアロイルのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、アントリル、インデニル、インダニル等があげられる。
(viii)芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、2−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル等があげられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル、1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジニル、1,4−ベンゾジオキサニル等があげられる。
複素環基および複素環低級アルキルの複素環基部分としては、上記芳香族複素環基および脂環式複素環基であげた基があげられる。
(ix)隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5〜8員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等があげられ、具体的にはピリジル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−ケトピペラジニル、1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリル、1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピニル等があげられる。
(x)置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイルおよび置換アラルキルのアルキレン部分における置換基としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、シクロアルキル、アリール、置換アリール[該置換アリールにおける置換基(xi)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリハロゲン化低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル等があげられる]、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基(xii)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ等があげられる]、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ[該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換低級アルカノイルにおける置換基(xii)と同義である]、アリールオキシ、置換アリールオキシ[該置換アリールオキシにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基(xi)と同義である]、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールアミノ、置換アリールアミノ[該置換アリールアミノにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基(xi)と同義である]、モノまたはジ低級アルキルアミノ(該ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい)、置換モノまたはジ低級アルキルアミノ{該ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよく、該置換モノまたはジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、例えばアリール、置換アリール[該置換アリールにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基(xi)と同義である]、複素環基等があげられる}、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、トリハロゲン化低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、シクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびアリールアミノのアリール部分、低級アルカノイルおよび低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分ならびに複素環基は、それぞれ前記低級アルキル(i)、シクロアルキル(ii)、アリール(vii)、低級アルカノイル(v)および複素環基(viii)と同義であり、ハロゲンおよびトリハロゲン化低級アルキルのハロゲン部分(xiii)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を表す。また、一般式(II)の基の定義におけるハロゲンも該ハロゲン部分(xiii)と同義である。
(xiv)置換シクロアルキルおよび複素環低級アルキルのアルキレン部分における置換基としては、前記置換低級アルキルおよび置換アラルキルのアルキレン部分における置換基(x)の定義であげた基に加え、複素環基、置換複素環基[該置換複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基(xi)と同義である]等があげられる。
ここで示した複素環基は、前記複素環基(viii)と同義である。
(xv)置換アリール、置換アロイルおよび置換アラルキルのアリール部分、置換複素環基、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換複素環低級アルキルの複素環基部分ならびに隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換シクロアルキルおよび複素環低級アルキルのアルキレン部分における置換基(xiv)の定義であげた基に加え、低級アルキル、置換低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基としては、前記置換低級アルカノイルにおける置換基(xii)の定義であげた基に加え、−C(=O)−N(−RX1)(−RX2)(式中、RX1およびRX2は、同一または異なって、低級アルキルまたはアリールを表す)等があげられる]、複素環カルボニル等があげられる。
ここで示した低級アルキルおよびアリールは、それぞれ前記低級アルキル(i)およびアリール(vii)と同義であり、複素環カルボニルの複素環基部分は、前記複素環基(viii)と同義である
以下、一般式(I)および一般式(II)で表される化合物をそれぞれ化合物(I)および化合物(II)という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物(I)および化合物(II)の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等があげられる。
次に化合物(I)および化合物(II)の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。
化合物(I)は、以下に示す一連の反応により製造することができる。
なお、化合物(II)についても、以下に示す化合物(I)の製造法と同様にして製造することができる。
製造法1:
化合物(I)を合成する際の共通の原料となる化合物(XI)は、以下の工程に従い製造することができる。
<式中、R1およびR11はそれぞれ前記と同義であり、R15は低級アルキル[該低級アルキルは前記低級アルキル(i)と同義であるが、中でもメチル、エチル、プロピル等が好ましい]またはフェニルを表し、R16はハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシ{該低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル(i)と同義であり、該置換低級アルキルスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば置換数1〜3のハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]等があげられる}、低級アルコキシ[該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル(i)と同義であるが、中でもメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ等が好ましい]またはフェニルオキシを表し、Xはハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]を表す>
工程1:
化合物(VI)は、化合物(III)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(V)とを溶媒中、塩基存在下、0℃〜50℃の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、0.5〜5時間、好ましくは0.5〜2時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、1〜10当量、好ましくは1〜2当量の、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が用いられ、中でもDBUまたはカリウムtert−ブトキシドが好ましい。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもDMFまたはDMSOが好ましい。
なお、原料化合物(III)は、公知の方法[ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)、54巻、6732C、(1960年)]に準じて得られ、原料化合物(V)は、公知の方法[コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメション(Comprehensive Organic Transformation)、VCH Publishers,Inc.:New York、819頁(1989年)]に準じて、ヒドラジン(IV)から得られる。
工程2:
化合物(VII)は、化合物(III)と1〜20当量、好ましくは1〜5当量のヒドラジン(IV)とを、溶媒中、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で、0.5〜5時間、好ましくは0.5〜2時間反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
工程3:
化合物(IX)のうちR16がハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシである化合物は、工程1で得られる化合物(VI)を溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは用いる溶媒の沸点で、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量の例えばオキシ塩化リン、ポリリン酸、ポリリン酸トリメチルシリルエステル(PPSE)、五塩化リン、五臭化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物等と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
このとき、DMF以外の溶媒を用いた場合には、1〜10当量のDMFを共存させて反応を促進することもできる。
なお、PPSEは、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量のポリリン酸およびヘキサメチルジシロキサンから調製される。
また、得られる化合物(IX)は反応性に富む場合もあり、本工程の反応条件下で直接化合物(X)へ、さらには化合物(XI)へと変換されることもある。
工程4:
化合物(IX)のうちR16が低級アルコキシまたはフェニルオキシである化合物は、工程2で得られる化合物(VII)と1当量〜大過剰、好ましくは大過剰のオルソエステル(VIII)とを、無溶媒または溶媒中で、好ましくは無溶媒で、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で反応させることにより得ることもできる。
溶媒としては、例えばTHF、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
また、得られる化合物(IX)は反応性に富む場合もあり、本工程の反応条件下で直接化合物(X)へ、さらには化合物(XI)へと変換されることもある。
工程5:
化合物(X)は、工程3または工程4で得られる化合物(IX)を溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で環化させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもキシレンが好ましい。
また、化合物(IX)を溶媒中、塩基もしくはプロトン酸共存下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で環化させることによっても化合物(X)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が用いられ、プロトン酸としては、例えばギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。
なお、得られる化合物(X)は反応性に富む場合もあり、本工程の反応条件下で直接化合物(XI)へと変換されることもある。
工程6:
化合物(XI)は、工程5で得られる化合物(X)を溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもキシレンが好ましい。
また、化合物(X)を溶媒中、塩基もしくはプロトン酸共存下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で処理することによっても化合物(XI)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が用いられ、プロトン酸としては、例えばギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。
製造法2:
化合物(I)のうち、−Q−が−N=C(−R7B)−[式中、R7Bは−N(−R9)(−R10)(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)を表す]であり、pが1である化合物(Ia−ia)は、以下の工程に従い製造することができる。
<式中、R1、R2、R9、R10およびR11はそれぞれ前記と同義であり、X1はハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシ{該低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル(i)と同義であり、該置換低級アルキルスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば置換数1〜3のハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]等があげられる}または置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ{該アリールスルホニルオキシのアリール部分は前記アリール(vii)と同義であり、該置換アリールスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば置換数1〜3のハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル[該低級アルキルは前記低級アルキル(i)と同義である]等があげられる}を表す>
工程7:
化合物(XII)は、工程6で得られる化合物(XI)を不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の還元剤存在下、−78℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で還元することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジクロロメタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等が用いられる。
工程8:
化合物(XIII)は、工程7で得られる化合物(XII)を有機合成上汎用されている方法によって酸化することにより得ることができる。
例えば、化合物(XII)を溶媒中、1当量〜大過剰の、好ましくは1〜5当量の酸化剤存在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、0.5〜10時間、好ましくは1〜3時間酸化することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば石油エーテル、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、THF、ジエチルエーテル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)、tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)等が用いられ、他に、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、デスマーチン試薬(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン;ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)、113巻、7277頁(1991年))、三酸化硫黄−ピリジン錯体(SO3・Py)等で活性化されたDMSO等を用いることもできる。
また、化合物(XIII)は、工程6で得られる化合物(XI)を、低温下、例えば水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤存在下で処理することにより、化合物(XII)を経ずに直接得ることもできる。
工程9:
化合物(XV)は、工程8で得られる化合物(XIII)と1〜10当量、好ましくは1〜5当量の化合物(XIV)とを、溶媒中、水の共存または非共存下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で、1〜10時間、好ましくは1〜3時間反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、N−メチルピロリドン、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ジグライム等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
また、コンビナトリアルケミストリーの手法を用いプレート上で同様の反応を行うことも可能であり、適宜、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ(4−ビニルピリジン)等のレジンを反応系へ加え、過剰の化合物(XIV)を除くことにより、化合物(XV)を得ることもできる。
工程10:
化合物(Ia−ia)は、工程9で得られる化合物(XV)および化合物(XVI)から有機合成上汎用されている還元的アミノ化の方法により得ることができる。
例えば、化合物(XV)と1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物(XVI)とを、不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の還元剤存在下、必要に応じて例えば塩酸、酢酸等の酸を加えて反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、THF、ジエチルエーテル、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられる。
また、コンビナトリアルケミストリーの手法を用いプレート上で同様の反応を行うことも可能であり、適宜、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ(4−ビニルピリジン)等のレジンを反応系へ加え、過剰の化合物(XVI)を除くことにより、化合物(Ia−ia)を得ることもできる。
工程11:
化合物(XVII)は、工程9と同様な方法により、工程6で得られる化合物(XI)と化合物(XIV)から得ることができる。
工程12:
化合物(XVIII)は、工程11で得られる化合物(XVII)を溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で、1〜50当量、好ましくは5〜20当量の塩基で、1〜10時間、好ましくは1〜2時間処理することにより得ることができる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等が用いられる。
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、DMF、THF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
また、この工程は、一般的なエステルの加水分解反応により実施することもできる。
例えば、化合物(XVII)をそれぞれの反応に適した溶媒中、例えば塩酸、硫酸、三塩化ホウ素、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等を用いた酸性条件下、または例えばヨウ化リチウム、臭化リチウム、アルキルチオール、アルキルセレノール、ヨウ化トリメチルシラン等を用いた中性条件下で加水分解することにより化合物(XVIII)を得ることができる。
工程13:
化合物(XX)は、工程12で得られる化合物(XVIII)を酸塩化物へ誘導し、得られる酸塩化物を化合物(XIX)と反応させることにより得ることができる。
例えば、化合物(XVIII)を、1当量〜溶媒量の塩化チオニルもしくは塩化ホスホリル、または1〜20当量の五塩化リンもしくは塩化オキザリルを用いて、好ましくは塩化チオニルを溶媒量用いて、−15℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜50℃の間の温度で処理することにより酸塩化物へ誘導する。この酸塩化物と1〜5当量の化合物(XIX)とを、溶媒中、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量の塩基共存または非共存下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、0.5〜10時間、好ましくは0.5〜2時間反応させることにより、化合物(XX)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、アセトニトリル、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンまたはクロロホルムが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等が用いられる。
また、化合物(XX)は、化合物(XVIII)と1〜10当量、好ましくは2〜3当量の化合物(XIX)とを、1〜10当量、好ましくは2〜3当量のヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物の共存または非共存下、1〜10当量、好ましくは2〜3当量の例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、THF、DMF等の溶媒中、−15℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、0.5〜12時間、好ましくは1〜3時間反応させることにより得ることもできる。
工程14:
化合物(XV)は、工程7と同様な方法により、工程13で得られる化合物(XX)から得ることもできる。
工程15:
化合物(XXI)は、工程7と同様な方法により、工程11で得られる化合物(XVII)から得ることができる。
工程16:
化合物(XV)は、工程8と同様な方法により、工程15で得られる化合物(XXI)から得ることもできる。
工程17:
化合物(XXII)は、化合物(XXI)を溶媒中または無溶媒で、1当量〜大過剰の塩基の共存または非共存下、1当量〜大過剰、好ましくは1〜5当量の、または無溶媒の場合には溶媒量の例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、五酸化リン、メタンスルホン酸クロリド、p−トルエンスルホン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば酢酸エチル、THF、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化リチウム等が用いられる。
工程18:
化合物(Ia−ia)は、工程17で得られる化合物(XXII)と1〜10当量、好ましくは1〜5当量の化合物(XVI)とを、溶媒中、塩基の共存または非共存下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、1〜24時間反応させることにより得ることもできる。
このとき、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の塩を共存させることにより反応を促進することもできる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。
製造法3
化合物(I)のうち、−Q−が−N=C(−R7B)−[式中、R7Bは−N(−R9)(−R10)(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)を表す]であり、pが2または3である化合物(Ia−ib)は、以下の工程に従い製造することができる。
{式中、R1、R2、R9およびR10はそれぞれ前記と同義であり、Etはエチルを表し、oは1または2を表し、R17は低級アルキル[該低級アルキルは前記低級アルキル(i)と同義である]を表す}
工程19:
化合物(XXIV)は、工程9、工程14または工程16で得られる化合物(XV)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXIII)とを、溶媒中、塩基の存在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、1〜24時間、好ましくは1〜5時間反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、ジエチルエーテル、ジオキサン、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア、ベンゼン、トルエン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が用いられる。
工程20:
化合物(XXV−c)は、工程19で得られる化合物(XXIV)を溶媒中、常圧〜100Paの、好ましくは常圧の水素気流下で、重量比で0.01〜5倍量、好ましくは0.05〜0.5倍量の触媒存在下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、0.5〜24時間、好ましくは1〜5時間処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
触媒としては、例えばパラジウム−炭素、アダムス触媒(PtO2)、ラネーニッケル等の不均一系触媒、ウィルキンソン錯体[クロロ(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)]等の均一系触媒等が用いられる。
工程21:
化合物(XXVII)は、工程9、工程14または工程16で得られる化合物(XV)と1〜10当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXVI)とを、溶媒中、塩基の存在下、−90℃〜室温の間の温度で、好ましくは−78℃〜−40℃の間の温度で、反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、ジエチルエーテル、ジオキサン、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が用いられる
工程22:
化合物(XXV−b)は、工程21で得られる化合物(XXVII)を溶媒中、例えば塩化第二水銀、酸化水銀、炭酸カドミウム、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド、硝酸銀、過塩素酸ナトリウム、過酸化水素、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、硝酸二アンモニウムセリウム(III)(CAN)、硝酸タリウム、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)ヨードベンゼン、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン等で、−78℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−78℃〜室温の間の温度で、処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールと水の混合溶媒が好ましい。
工程23:
化合物(XXVIII)は、工程7と同様な方法により、工程20または工程22で得られる化合物(XXV−c)または化合物(XXV−b)から得ることができる。
工程24:
化合物(XXIX)は、工程8と同様な方法により、工程23で得られる化合物(XXVIII)から得ることができる。
工程25:
化合物(Ia−ib)は、工程10と同様な方法により、工程24で得られる化合物(XXIX)から得ることができる。
製造法4:
化合物(I)のうち、−Q−が−N=C(−R7C)−[式中、R7Cは−S(−R11)(式中、R11は前記と同義である)を表す]である化合物(Ia−ii)、−NH−C(=O)−である化合物(Ib−i)または−N(−R12C)−C(=O)−(式中、R12Cは前記R12の定義から水素原子を除いたものと同義である)である化合物(Ib−ii)は、以下の工程に従い製造することができる。
(式中、qはp−1を表し、p、R1、R2、R11およびR12Cはそれぞれ前記と同義であり、X2は前記X1と同義である)
工程26:
化合物(Ia−ii)は、工程10と同様な方法により、工程8で得られる化合物(XIII)または化合物(XIII)から工程19〜24と同様な方法により得られる化合物(XIII−a)と化合物(XVI)とから得ることができる。
工程27:
化合物(Ib−i)は、工程26で得られる化合物(Ia−ii)を溶媒中または無溶媒で、1当量〜大過剰のアンモニア水溶液、酸または塩基の存在下、室温〜用いる溶媒の沸点の温度の間で、0.5〜10時間、好ましくは1〜4時間処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば水、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、THF、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
酸としては、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸等、塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化リチウム・一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が用いられる。
工程28:
化合物(Ib−ii)は、工程27で得られる化合物(Ib−i)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXX)とを、不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜2当量の塩基存在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、1〜24時間、好ましくは2〜5時間反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばDMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、THF、ジオキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。
また、化合物(Ib−i)とそれぞれ1〜5当量、好ましくは1〜2当量のR12OH(式中、R12は前記と同義である)およびトリフェニルホスフィンとを、溶媒中、1〜5当量、好ましくは1〜2当量の縮合剤存在下、−50℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、0.5〜24時間、好ましくは1〜5時間反応させることによっても化合物(Ib−ii)を得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHFが好ましい。
縮合剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、4−メチル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン等が用いられ、中でもアゾジカルボン酸ジエチルエステルが好ましい。
製造法5:
上記製造法1〜製造法3のいずれかにより得られる化合物の一部は、これを中間体として新たな化合物(I)へと誘導できる。
例えば化合物(Ia−ia)または化合物(Ia−ib)のうち、R9が水素原子でありR10が3,4−ジメトキシベンジルである化合物(Ia−ic)は、化合物(I)のうち−Q−が−N=C(−NH2)−である化合物(Ia−id)に変換することができる。さらに、化合物(Ia−id)から化合物(I)のうち−Q−が−N=C(−NH−R18)−(式中、R18は前記R9の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表す)である化合物(Ia−ie)を得ることもできる。
(式中、p、R1、R2およびR18はそれぞれ前記と同義であり、X3はハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]または水酸基を表す)
工程29:
化合物(Ia−id)は、工程10、工程18または工程25で得られる化合物(Ia−ic)を触媒量〜大過剰、好ましくは触媒量〜5当量のトリフルオロメタンスルホン酸の存在下、アニソールの存在下または非存在下、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、好ましくはトリフルオロ酢酸中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは30℃〜50℃の間の温度で、1〜24時間、好ましくは1〜6時間処理することにより得ることができる。
またこの工程は、有機合成上汎用されている保護基であるベンジル基を脱保護する際に汎用されている方法、例えばパラジウム−炭素、ニッケル、白金等を触媒とした水素添加反応、液体アンモニアを溶媒に用いて金属ナトリウムを作用させる方法、クロロギ酸ビニルエステル、クロロギ酸1−クロロエチルエステル等を用いる方法、DDQ、p−クロラニル(テトラヒドロ−1,4−ベンゾキノン)、mCPBA等の酸化剤を用いる方法等によっても実施することができる。
工程30:
化合物(Ia−ie)は、工程13と同様な方法により、工程29で得られる化合物(Ia−id)と化合物(XXXI)から得ることができる。
製造法6:
化合物(I)のうち、−Q−が一般式(B)
(式中、R13、R14およびnはそれぞれ前記と同義である)
である化合物(Ic)は、以下の工程に従い製造することができる。
(式中、p、R1、R2、R13、R14およびnはそれぞれ前記と同義であり、X4は前記X1と同義である)
工程31:
化合物(Ia−ig)は、例えばパラジウム−炭素、ニッケル、白金等を触媒とした水素添加反応、液体アンモニアを溶媒に用いて金属ナトリウムを作用させる方法等により、工程10、工程18または工程25で得られる化合物(Ia−if)から得ることができる。
また、化合物(Ia−if)を例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、大過剰のメタンチオールまたはジメチルスルフィドおよび1〜50当量、好ましくは1〜15当量の三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体で、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、1〜24時間、好ましくは5〜15時間処理することによっても化合物(Ia−ig)を得ることができる。
工程32:
化合物(Ia−ih)は、工程17と同様な方法により、工程31で得られる化合物(Ia−ig)から得ることができる。
なお、得られる化合物(Ia−ih)は反応性に富む場合もあり、本工程の反応条件下で直接化合物(Ic)へと変換されることもある。
工程33:
化合物(Ic)は、工程32で得られる化合物(Ia−ih)を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜5当量の塩基で、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、0.5〜24時間、好ましくは1〜12時間処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、THF、ジオキサン、DMF、ベンゼン、トルエン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
製造法7:
化合物(I)のうち、−Q−が−N=C(−R7D)−[式中、R7Dは−O(−R8)(式中、R8は前記と同義である)を表す]である化合物(Ia−iii)は、以下の工程に従い製造することができる。
(式中、p、R1、R2およびR8はそれぞれ前記と同義であり、X5は前記X1と同義である)
工程34:
化合物(Ia−iii)は、工程27で得られる化合物(Ib−i)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXXII)とを、不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜2当量の塩基の存在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、1〜24時間、好ましくは2〜5時間反応させることにより得られる。
不活性溶媒としては、例えばDMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、THF、ジオキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸銀、リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられ、中でも炭酸銀[ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、31巻、818頁(1990年)]が好ましい。
また、化合物(Ib−i)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXXII)とを、溶媒中、1〜5当量、好ましくは1〜2当量の縮合剤存在下、−50℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、0.5〜24時間、好ましくは1〜5時間反応させることによっても化合物(Ia−iii)を得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHFが好ましい。
縮合剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、4−メチル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン等が用いられ、中でもアゾジカルボン酸ジエチルエステルが好ましい。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィー等に付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体等が存在しうるものもあるが、これらを含め、すべての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の受容体拮抗剤に用いられる。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離すればよい。
また、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の受容体拮抗剤に用いられる。
上記製造法によって得られる化合物(Ia)の具体例を第1〜3表に示す。
上記製造法によって得られる化合物(Ib)の具体例を第4表に示す。
上記製造法によって得られる化合物(Ic)の具体例を第5表に示す。
次に、化合物(I)および化合物(II)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1:アドレナリン受容体結合作用(アドレナリンα2c受容体結合試験) Schaakらの方法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピューティクス(Journal of Pharmacological Experimental Therapeutics)、281巻、983頁(1997年)]に若干の改良を加えて行った。
ヒト肝由来HepG2細胞を10%牛胎児血清(FBS)、100units/mLペニシリン(penicillin)、100μg/mLストレプトマイシン(streptomycin)を含むDMEM培地(GIBCO BRL社製)にて培養し、その膜画分を使用した。培養した細胞を、リン酸緩衝液(PBS:phosphate−buffered saline)で洗浄後スクレイパーではがし、毎分800回転、5分間の遠心操作により回収した。得られた細胞に緩衝液[50mmol/L トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン:Tris,5mmol/Lエチレンジアミン四酢酸(EDTA),pH7.5]を加え、これをポリトロンホモジナイザー(Kinematica社製)で懸濁し、39000×gで、10分間遠心した。得られた沈殿に再び同量の緩衝液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離により上清を除き、細胞懸濁液を得た。
上記の細胞懸濁液100μLに、トリチウムで標識したMK−912[メチル−3H:2.89TBq/mmol;ニュー・イングランド・ニュークリア(New England Nuclear)社製]80μL(最終濃度1.0nmol/L)および試験化合物20μLを加えた。混合液を25℃で30分間静置した後、0.3%ポリエチレンイミン処理したガラス繊維濾紙(GF/C;Whatman社製)上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した200μLの緩衝液で3回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、液体シンチレーター(ULTIMA GOLD;Packard社製)を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター(Packard社製)で測定した。
試験化合物のα2C受容体結合(3H−MK−912結合)に対する阻害率の算出は次式により行った。
(注)全結合量とは、試験化合物非存在下での3H−MK−912結合放射能量である。非特異的結合量とは、10μmol/Lヨヒンビン(Yohimbine;Sigma社製)存在下での3H−MK−912結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での3H−MK−912結合放射能量である。
結果を第6表に示す。
試験例2:抗ジスキネジア活性
パーキンソン病は黒質−線条体系ドパミン神経の変性・細胞死に基づく疾患である。霊長類は、ドパミン神経毒である1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(以下、MPTPと略す)を処置すると選択的な黒質−線条体系ドパミン神経の変性・脱落が起こり、無動・筋固縮等を示す。このMPTP処置霊長類はパーキンソン病のモデルとして知られている[プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー(Proceedings of the National Academy of Science USA)、80巻、4546頁(1983年)]。コモンマーモセットは、真猿類に属し他の真猿類と同様にMPTPによりパーキンソン症状を示すことが知られている[ニューロサイエンス・レター(Neuroscience Letter)、57巻、37頁(1985年)]。一方、パーキンソン病の治療においてはL−DOPA投与を中心とするいわゆるドパミン補充療法が行われており、L−DOPAは、パーキンソン症状に対して改善作用(抗パーキンソン作用)を示すが、長期療法においては薬効の消失(オン−オフ、ウェアリング−オフ現象)、不随意運動(ジスキネジア)の発現、精神症状の発現等を引き起こすことが知られている。中でも、L−DOPA誘発不随意運動(以下LIDと略す)は発現頻度や患者の苦痛から問題とされている。前述のMPTP処置コモンマーモセットにL−DOPAを連日投与することにより、患者で認められるジスキネジアが発現することから、該連日投与系はLIDのモデルとして知られている[ムーブメント・ディスオーダー(Movement Disorder)、10巻、731頁(1995年)]。
5〜7歳令の雌雄コモンマーモセット(体重300〜375g、日本クレア)を1群4匹用いて実験を行った。MPTP(RBI社製)を注射用生理食塩水(大塚製薬社製)に溶解し、2.0mg/kgを1日1回、5日間コモンマーモセット皮下に投与した。投与後6週間以上経過し、慢性的なパーキンソン症状を示すに至った動物を用いジスキネジアモデルを作製した。L−DOPA(協和発酵)と塩酸ベンセラジド(協和発酵)の4:1の合剤を0.5%メチルセルロース400cP(MC400)、10%ショ糖の水溶液で懸濁液として1日2回5〜6時間おきに反復投与した。L−DOPA処置開始から3週間程度で重篤なジスキネジアを発現するモデル動物が完成する。試験には重篤なジスキネジアを発現するモデルを用いた。試験化合物は0.5%MC400、10%ショ糖の水溶液で懸濁液として用いた。被験動物は、試験化合物投与の1時間以上前に観察用ケージ(自発運動量測定装置付き)に入れ環境に慣らしておいた。試験1日目に基礎運動量を測定し、L−DOPA処置無しでは運動しないことを確認した。試験2日目には溶媒とL−DOPAを処置し、自発運動量測定とともにLID得点を付けた。試験3日目に試験化合物とL−DOPAを併用し、自発運動量測定とともにLID得点を付け、溶媒処置時のLID得点と比較した。LID得点については、試験化合物とL−DOPAを併用投与後またはL−DOPAのみを溶媒とともに投与した後、10分毎に3時間まで1方向性透視窓から観察し、得点付けを1日2回行った。自発運動量についてはコンピュータ制御された自動測定装置にて10分毎に12時間まで測定した。LID得点については下記に示す判断基準に基づき判定した得点をその個体の得点とした。
判定基準
動物の体幹、四肢のジストニア、コレア、アテトーシス、ステレオティピーの発現の有無を元に下記のカテゴリーに当てはめて得点付けする[ムーブメント・ディスオーダー(Movement Disorder)、10巻、731頁(1995年)]。判定基準を第7表に示す。
観察時間内の最高状態をその時間内の得点とした。
結果の判定は1群4匹の最大LID得点の平均を試験化合物投与の有無で比較して行った[有意差検定:ウィルコクソンの順位和検定(Wilcoxon Rank Sumtest)]。
アドレナリンα2c受容体に高い親和性を示す試験化合物はコモンマーモセットMPTP処置パーキンソン病モデルにおいて抗ジスキネジア活性を示した。このとき、自発運動量には大きな影響がみられなかったことから、L−DOPAの抗パーキンソン作用により改善された正常な運動は抑制しなかったと考えられる。また、公知のアドレナリンα2受容体拮抗薬のうち、アドレナリンα2c受容体に親和性を有するARC239およびイダゾキサン(idazoxan)は抗ジスキネジア活性を示したが、アドレナリンα2c受容体に対する親和性が低いBRL44408は抗ジスキネジア活性を示さなかった。このことからアドレナリンα2c受容体に対する拮抗作用が抗ジスキネジア活性の発現に重要であることが示された。なお、ARC239およびBRL44408のアドレナリンα2c受容体に対する親和性はジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、271巻、1558頁(1994年)に、イダゾキサンの親和性はプロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー(Proceedings of the National Academy of Science USA)、85巻、6301頁(1988年)に記載されている。
以上、試験例1および2により、化合物(I)および化合物(II)のアドレナリンα2c受容体拮抗作用または抗ジスキネジア活性が示された。
化合物(I)および化合物(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩はアドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体に対して優れた拮抗作用を示す。従って、化合物(I)および化合物(II)を有効成分とする薬剤はアドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患[例えば、パーキンソン病、振戦、ジスキネジア(L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、チック、トゥレット症候群)、ハンチントン病、ジストニア、不安障害(パニック発作およびパニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安)、気分障害(うつ病、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害)、高血圧、糖尿病、肥満、緑内障(原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障)、性機能不全(勃起機能不全)、腎疾患(急性腎不全、慢性腎不全、糸球体腎炎)、末梢脈管疾患(末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎、レイノー病とレイノー現象、肢端チアノーゼ、先(肢)端紅痛症)、尿失禁(一過性尿失禁、恒常性尿失禁)、疼痛(急性術後疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛症候群)、脳血管疾患(一過性脳虚血性発作(TIA)、虚血性発作、頭蓋内出血、クモ膜下出血)、頭部外傷等]に有効であることが示唆された。
化合物(I)もしくは化合物(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)もしくは化合物(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物(I)もしくは化合物(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人1人あたり、1回につき1〜100mgの範囲で、1日1回ないし数回経口もしくは非経口投与されるか、または1日1〜24時間の範囲で静脈内に持続投与される。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、参考例および実施例により、本発明を詳細に説明する。
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)は、特に指示がない限りは270MHzで測定されたものである。またプロトン核磁気共鳴スペクトルにおいて、化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがあり、塩酸塩の場合は四級窒素原子上の水素が観測される場合がある。なお、brは巾広いシグナルを意味する。
参考例1:4−(N’−ベンゾイルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン
4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン(25.0g,107mmol)およびベンゾイルヒドラジン(17.8g,131mmol)をDMSO(300mL)に溶解し、氷冷下、カリウムtert−ブトキシド(26.9g,240mmol)をゆっくりと添加した後、室温で約2時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水、酢酸を添加してpHを約4.0に調整し、析出した結晶を減圧下で濾取した。得られた結晶を水洗した後、減圧下で乾燥して、標記化合物(34.9g,96%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.41(t,J=7.3Hz,3H),2.47(s,3H),4.39(q,J=7.3Hz,2H),7.46−7.60(m,3H),7.86(d,J=6.9Hz,2H),8.71(s,1H),8.89(brs,1H),10.33(brs,1H)
参考例2:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−3−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
五酸化二りん(49.0g,345mmol)をキシレン(230mL)に懸濁させ、ヘキサメチルジシロキサン(77.2mL,345mmol)を加えて90℃で約1時間撹拌した。反応系に、参考例1で得られた4−(N’−ベンゾイルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン(22.9g,69.1mmol)を加え、140℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水、飽和アンモニア水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物(17.0g,77%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.48(t,J=7.3Hz,3H),2.57(s,3H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),7.47−7.64(m,5H),8.50(s,1H)
参考例3:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例2で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−3−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(17.0g,54.1mmol)をTHF(200mL)に溶解し、氷冷下、DBU(11.6mL,81.2mmol)を加えて室温で約1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物(11.3g,66%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.50(t,J=7.3Hz,3H),2.81(s,3H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),7.49−7.51(m,3H),8.39−8.43(m,2H),8.80(s,1H)
参考例4:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(11.3g,35.8mmol)をエタノール(200mL)に溶解し、3,4−ジメトキシベンジルアミン(16.2mL,107mmol)を加えて100℃で約1時間撹拌した。反応終了後、反応液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(14.6g,97%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),3.89(s,6H),4.59(q,J=7.3Hz,2H),4.85(m,2H),6.85−7.00(m,4H),7.46−7.48(m,3H),8.31−8.34(m,2H),8.73(s,1H)
参考例5:8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(14.6g,34.8mmol)をエタノール(218mL)と水(7.25mL)の混合溶媒に溶解し、これに水酸化リチウム(14.7g,348mmol)を加えて100℃で約2時間撹拌した。反応終了後、氷冷下反応液に濃塩酸を滴下してpHを酸性に調整し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を氷水で洗浄して、標記化合物(14.5g,定量的)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.88(d,J=5.9Hz,2H),6.86−7.01(m,4H),7.48−7.52(m,2H),8.21−8.25(m,2H),8.80(s,1H)
参考例6:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミド
参考例5で得られた8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(14.5g,実質含量34.8mmol)を塩化チオニル(186mL)に溶解し、室温で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液から塩化チオニルを減圧留去して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.25g,74.3mmol)、トリエチルアミン(51.8mL,371mmol)を加え、室温で約1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(16.5g,定量的)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.37(m,3H),3.74−3.88(m,9H),4.78−4.82(m,2H),6.77−6.96(m,4H),7.42−7.51(m,3H),8.18−8.25(m,3H)
参考例7:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例6で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミド(14.8g,34.0mmol)をTHF(340mL)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(1.29g,34.0mmol)を加え0℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテル(340mL)を加え、飽和硫酸ナトリウム水溶液を発泡がおさまるまで滴下した後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール−クロロホルムで溶出)で精製し、標記化合物(4.89g,38%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,6H),4.86(d,J=5.9Hz,2H),6.83−6.93(m,3H),7.12(t,J=5.9Hz,1H),7,46−7.48(m,3H),8.27−8.31(m,2H),8.55(s,1H),10.31(s,1H)
参考例8:5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−[N’−(2−チオフェンカルボニル)ヒドラジノ]ピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよび2−チオフェンカルボン酸ヒドラジドから、標記化合物(定量的)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.40(t,J=7.3Hz,3H),2.43(s,3H),4.37(q,J=7.3Hz,2H),7.09(m,1H),7.53(m,1H),7.70(m,1H),8.69(s,1H),9.00(brs,1H),10.06(brs,1H)
参考例9:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−3−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例8で得られた5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−[N’−(2−チオフェンカルボニル)ヒドラジノ]ピリミジンから、標記化合物(45%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45(t,J=7.3Hz,3H),2.54(s,3H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),6.75(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.44(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.54(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.44(s,1H)
参考例10:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3と同様にして、参考例9で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−3−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]から、標記化合物(29%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),2.78(s,3H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),7.16(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.50(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),8.04(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.76(s,1H)
参考例11:8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例10で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(12.3g,38.5mmol)をエタノール(385mL)に溶解し、これに3,4−ジメトキシベンジルアミン(19.3g,116mmol)を加えて100℃で約2時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を0.5mol/L塩酸(250mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をエタノール(240mL)と水(8mL)の混合溶媒に溶解し、これに水酸化リチウム(16.0g,380mmol)を加えて約2時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下、反応液に濃塩酸を滴下してpHを酸性に調整し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を氷水で洗浄して、標記化合物(6.25g,40%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.89(s,3H),4.84(s,2H),6.85−6.89(m,1H),6.98−7.02(m,2H),7.16(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.50(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),8.00(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.50(s,1H)
参考例12:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例11で得られた8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(7.40g,18.8mmol)を塩化チオニル(95mL)に溶解し、室温で約2時間撹拌した。反応終了後、塩化チオニルを減圧留去して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、これにN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.67g,37.6mmol)、トリエチルアミン(26.2mL,188mmol)を加え、室温で約1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をTHF(120mL)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(714mg,18.8mmol)を加え、0℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテル(120mL)を加え、さらに飽和硫酸ナトリウム水溶液を発泡がおさまるまで滴下した後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール−クロロホルムで溶出)で精製し、標記化合物(2.06g,29%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.87(d,J=5.9Hz,2H),6.85−7.14(m,4H),7.15(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.49(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.97(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.57(s,1H),10.30(s,1H)
参考例13:5−エトキシカルボニル−4−[N’−(3−フロイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよび3−フロイックヒドラジドから、標記化合物(67%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.40(t,J=7.3Hz,3H),2.46(s,3H),4.40(q,J=7.3Hz,2H),6.72(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.04(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.60(brs,1H),8.71(s,1H),10.10(brs,1H)
参考例14:8−エトキシカルボニル−3−(3−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例13で得られた5−エトキシカルボニル−4−[N’−(3−フロイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(89%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),2.65(s,3H),4.54(q,J=7.3Hz,2H),6.72(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.59(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),7.83(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.49(s,1H)
参考例15:8−エトキシカルボニル−2−(3−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3と同様にして、参考例14で得られた8−エトキシカルボニル−3−(3−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから、標記化合物(91%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),2.80(s,3H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),7.10(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.53(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.34(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.78(s,1H)
参考例16:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例15で得られた8−エトキシカルボニル−2−(3−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(90%)を桃色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45(t,J=7.3Hz,3H),3.88(s,6H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),4.83(d,J=5.8Hz,2H),6.81−7.12(m,5H),7.50(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.27(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.71(s,1H)
参考例17:8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例5と同様にして、参考例16で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(97%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,6H),4.84(s,2H),6.80−7.12(m,4H),7.53(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.32(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.79(s,1H)
参考例18:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミド
参考例6と同様にして、参考例17で得られた8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.41(s,3H),3.74(s,3H),3.89(s,6H),4.81(d,J=5.8Hz,2H),6.63(t,J=5.3Hz,1H),6.85−6.99(m,4H),7.49(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.21(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.23(s,1H)
参考例19:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例7と同様にして、参考例18で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミドから、標記化合物(51%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.87(d,J=5.9Hz,2H),6.83−7.00(m,5H),7.26(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.27(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.55(s,1H),10.24(s,1H)
参考例20:5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−(N’−ニコチノイルヒドラジノ)ピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびニコチン酸ヒドラジドから、標記化合物(82%)をうす黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.41(t,J=7.3Hz,3H),2.48(s,3H),4.40(q,J=7.3Hz,2H),7.44(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),8.20(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.73(s,1H),8.77(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.00−9.21(m,2H),10.31(brs,1H)
参考例21:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例20で得られた5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−(N’−ニコチノイルヒドラジノ)ピリミジン(12.0g,36.0mmol)をオキシ塩化りん(80mL)に溶解し、120℃で約1時間加熱還流した。オキシ塩化りんを減圧留去して得られる残渣をTHF(100mL)に溶解し、DBU(20mL,145mmol)を加えて、室温で約30分間撹拌した。続いて3,4−ジメトキシベンジルアミン(18.1g,108mmol)を加え、100℃で約2時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物(12.3g,79%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),3.89(s,6H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),4.88(d,J=5.8Hz,2H),6.88−7.03(m,4H),7.42(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),8.62(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.71(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),8.76(s,1H),9.50(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
参考例22:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例21で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(5.60g,12.9mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、−78℃に冷却してから0.93mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液(41.6mL,38.7mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、約30分間撹拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテル(100mL)を加え、さらに飽和硫酸ナトリウム水溶液を発泡がおさまるまで滴下した後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物(2.83g,56%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.87(s,6H),4.78(d,J=5.3Hz,2H),4.93(s,2H),6.54(t,J=5.3Hz,1H),6.79−7.01(m,3H),7.39(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.92(s,1H),8.49(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.69(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.43(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
参考例23:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(2.00g,5.10mmol)を1,2−ジクロロエタン(50mL)に溶解し、これに二酸化マンガン(4.43g,51.0mmol)を加えて約2時間加熱還流した。反応終了後、二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧留去して、標記化合物(62%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.86(s,6H),4.92(d,J=5.9Hz,2H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),7.44(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.75(t,J=5.9Hz,1H),8.55(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.67(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.43(dd,J=1.0,2.0Hz,1H),10.27(s,1H)
参考例24:4−(N’−アセチルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびアセチルヒドラジンから、標記化合物(84%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38(t,J=7.3Hz,3H),2.13(s,3H),2.52(s,3H),4.36(q,J=7.3Hz,2H),8.28(brs,1H),8.69(s,1H),9.96(brs,1H)
参考例25:8−エトキシカルボニル−3−メチル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例24で得られた4−(N’−アセチルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(78%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.37(t,J=7.3Hz,3H),2.45(s,3H),4.33(q,J=7.3Hz,2H),4.46(s,3H),8.65(s,1H)
参考例26:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例25で得られた8−エトキシカルボニル−3−メチル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(14.8g,58.6mmol)をTHF(150mL)に溶解し、これにDBU(13.4g,87.9mmol)を加えて室温で約20分間撹拌した。続いて反応液に3,4−ジメトキシベンジルアミン(14.7g,87.9mmol)を加えて60℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水、クロロホルムを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物(17.3g,80%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43(t,J=7.3Hz,3H),2.60(s,3H),3.88(s,6H),4.46(q,J=7.3Hz,2H),4.80(d,J=5.8Hz,2H),6.86(t,J=5.8Hz,1H),6.90−6.97(m,3H),8.69(s,1H)
参考例27:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例26で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(88%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.56(s,3H),2.72(s,1H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.8Hz,2H),4.86(s,2H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),7.85(s,1H)
参考例28:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例27で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(75%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.61(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.85(d,J=5.8Hz,2H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.98(t,J=5.8Hz,1H),8.51(s,1H),10.17(s,1H)
参考例29:5−エトキシカルボニル−4−ヒドラジノ−2−メチルチオピリミジン
4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン(26.5g,114mmol)をエタノール(250mL)に溶解し、氷冷下、ヒドラジン1水和物(28.5g,570mmol)を加えて室温で約2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水で洗浄し、標記化合物(24.5g,94%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.37(t,J=7.3Hz,3H),2.56(s,3H),4.15(brs,2H),4.33(q,J=7.3Hz,2H),8.65(s,1H),9.00(brs,1H)
参考例30:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例29で得られた5−エトキシカルボニル−4−ヒドラジノ−2−メチルチオピリミジン(19.2g,84.1mmol)をオルトぎ酸トリメチル(200mL)に溶解し、130℃で約2時間加熱還流した。オルトぎ酸トリメチルを減圧留去し、得られた残渣をキシレン(200mL)に溶解し、これにピリジニウムp−トルエンスルホン酸(1.0g,5重量%)を加えて150℃で約2時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記化合物(20.0g,定量的)を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),2.81(s,3H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),8.51(s,1H),8.83(brs,1H)
参考例31:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例30で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42(t,J=7.3Hz,3H),3.88(s,6H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),4.84(d,J=5.8Hz,2H),6.85−6.97(m,4H),8.34(s,1H),8.76(s,1H)
参考例32:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例31で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(70%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.83(s,1H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),4.90(s,2H),6.40(t,J=5.8Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),7.91(s,1H),8.25(s,1H)
参考例33:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例32で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.88(d,J=5.8Hz,2H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),6.98(t,J=5.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.57(s,1H),10.24(s,1H)
参考例34:5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−(N’−フェニルアセチルヒドラジノ)ピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびフェニルアセチルヒドラジンから、標記化合物(80%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.37(t,J=7.3Hz,3H),2.28(s,3H),3.74(s,2H),4.36(q,J=7.3Hz,2H),7.30−7.41(m,5H),8.13(brs,1H),8.64(s,1H),10.18(brs,1H)
参考例35:3−ベンジル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例34で得られた5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−(N’−フェニルアセチルヒドラジノ)ピリミジンから、標記化合物(79%)をうす橙色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46(t,J=7.3Hz,3H),2.69(s,3H),4.52(q,J=7.3Hz,2H),4.91(s,2H),7.13−7.32(m,5H),8.39(s,1H)
参考例36:2−ベンジル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3と同様にして、参考例35で得られた3−ベンジル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから、標記化合物(73%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43(t,J=7.3Hz,3H),2.76(s,3H),4.36(s,2H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),7.17−7.33(m,3H),7.41−7.46(m,2H),8.74(s,1H)
参考例37:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例36で得られた2−ベンジル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(90%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3.δ,ppm):1.42(t,J=7.3Hz,3H),3.85(s,3H),3.86(s,3H),4.27(s,2H),4.44(q,J=7.3Hz,2H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),6.78−6.93(m,4H),7.13−7.38(m,5H),8.67(s,1H)
参考例38:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例37で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(65%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.85(s,3H),3.86(s,3H),4.19(s,2H),4.70(d,J=5.9Hz,2H),4.81(d,J=5.7Hz,2H),6.38(t,J=5.9Hz,1H),6.78−6.95(m,3H),7.15−7.35(m,5H),7.84(s,1H)
参考例39:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例38で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(50%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.27(s,2H),4.81(d,J=5.8Hz,2H),6.81−6.96(m,4H),7.16−7.38(m,5H),8.51(s,1H),10.19(s,1H)
参考例40:4−(N’−シクロヘキシルカルボニルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびシクロヘキシルカルボニルヒドラジンから、標記化合物(93%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.98(m,13H),2.27(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),2.52(s,3H),4.35(q,J=7.3Hz,2H),8.16(brs,1H),8.68(s,1H),10.03(brs,1H)
参考例41:3−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例40で得られた4−(N’−シクロヘキシルカルボニルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(91%)をうす黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.34−1.55(m,6H),1.79−1.95(m,5H),2.16−2.22(m,2H),2.79(s,3H),3.68(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),8.38(s,1H)
参考例42:2−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3と同様にして、参考例41で得られた3−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]から、標記化合物(定量的)をうす黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.25−1.50(m,6H),1.66−1.89(m,5H),2.02−2.18(m,2H),2.77(s,3H),3.07(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),4.48(q,J=7.3Hz,2H),8.73(s,1H)
参考例43:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例42で得られた2−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.25−1.46(m,6H),1.55−1.90(m,5H),2.02−2.15(m,2H),2.97(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.88(s,6H),4.44(q,J=7.3Hz,2H),4.81(d,J=5.8Hz,2H),6.77(t,J=5.8Hz,1H),6.83−6.98(m,3H),8.67(s,1H)
参考例44:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例43で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(77%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.40(m,3H),1.44−1.78(m,5H),1.99−2.05(m,2H),2.85(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.87(s,6H),4.13(t,J=5.6Hz,1H),4.73(d,J=5.9Hz,2H),4.87(d,J=5.6Hz,2H),6.38(t,J=5.9Hz,1H),6.80−6.95(m,3H),7.86(s,1H)
参考例45:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例44で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(63%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.27−1.49(m,3H),1.55−1.87(m,5H),2.02−2.12(m,2H),2.96(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.89(s,6H),4.86(d,J=5.8Hz,2H),6.84−7.00(m,4H),8.51(s,1H),10.23(s,1H)
参考例46:2−(2−フリル)−8−ヒドロキシメチル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、公知化合物(WO98/42711)である8−エトキシカルボニル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(48%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45−1.78(m,1H),2.84(s,3H),5.02(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.29(d,J=3.6Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),8.12(s,1H)
参考例47:8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例46で得られた2−(2−フリル)−8−ヒドロキシメチル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.82(s,3H),6.78(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.38(d,J=3.5Hz,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),8.80(s,1H),10.29(s,1H)
参考例48:(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)酢酸メチルおよびN−メチル−(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)アセトアミド
公知化合物(特開平10−87567号公報)である(1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)酢酸メチル(712mg,2.85mmol)を40%メチルアミン(メタノール溶液、6mL)に溶解し、封管中50℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン=10/1/0.5で溶出)で精製し、(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)酢酸メチル(376mg,48%)およびN−メチル−(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)アセトアミド(226mg,29%)をそれぞれ淡黄色油状物として得た。
(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)酢酸メチル
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.49−1.73(m,5H),2.27(s,3H),2.38−2.52(m,6H),3.50(s,2H),3.66(s,3H),7.18−7.36(m,5H)
N−メチル−(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)アセトアミド
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.53−1.69(m,6H),2.24−2.56(m,5H),2.28(s,3H),2.31(s,2H),7.76(d,J=4.9Hz,3H),3.50(s,2H),7.18−7.37(m,5H),8.36−8.52(m,1H)
参考例49:1−ベンジル−4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルアミノピペリジン
アルゴン気流下、水素化リチウムアルミニウム(367mg,9.69mmol)をTHF(10mL)に懸濁させ、氷冷下、参考例48で得られた(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)酢酸メチル(891mg,3.23mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下、メタノールを発泡がおさまるまで添加した後、酒石酸カリウムナトリウムの20%水溶液(8mL)を加え、室温でさらに1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(751mg,94%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.44−1.80(m,4H),1.62(t,J=5.6Hz,2H),2.24−2.63(m,5H),2.31(s,3H),3.46−3.97(m,1H),3.49(s,1H),3.80(t,J=5.6Hz,2H),7.22−7.41(m,5H)
参考例50:9−ベンジル−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例49で得られた1−ベンジル−4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルアミノピペリジン(751mg,3.21mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(2.08g,12.8mmol)を加えて50℃で11時間攪拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1で溶出)で精製し、標記化合物(508mg,58%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−1.53(m,2H),1.98−2.27(m,6H),2.79−2.90(m,2H),2.94(s,3H),3.52(s,2H),4.10−4.19(m,2H),7.22−7.38(m,5H)
参考例51:1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例50で得られた9−ベンジル−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(500mg,1.82mmol)および10%パラジウム−炭素(250mg)をエタノール(10mL)に懸濁させ、水素気流下室温で22時間攪拌した。セライトを用いて反応液からパラジウム−炭素を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(330mg,定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.60−1.74(m,2H),1.96−2.32(m,4H),2.41−2.59(m,2H),2.75−3.04(m,1H),2.97(s,3H),3.31−3.45(m,2H),4.07−4.28(m,2H)
参考例52:1−ベンジル−4−メチルアミノ−4−(2−メチルアミノエチル)ピペリジン
参考例49と同様にして、参考例48で得られたN−メチル−(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)アセトアミドから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.50−1.72(m,6H),2.21−2.62(m,6H),2.25(s,3H),2.42(s,3H),3.40(s,2H),3.46−3.58(m,2H),3.64−3.82(m,2H),7.29−7.40(m,5H)
参考例53:9−ベンジル−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例50と同様にして、参考例52で得られた1−ベンジル−4−メチルアミノ−4−(2−メチルアミノエチル)ピペリジンから、標記化合物(82%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.39−1.48(m,2H),1.91−2.00(m,2H),2.07−2.22(m 4H),2.73−2.83(m,2H),2.91(s,3H),2.92(s,3H),3.10−3.18(m,2H),3.51(s,2H),7.22−7.38(m,5H)
参考例54:1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例51と同様にして、参考例53で得られた9−ベンジル−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43−1.55(m,2H),1.89−2.07(m,4H),2.68−2.83(m,2H),2.92(s,3H),2.94(s,3H),2.95−3.07(m,2H),3.13−3.22(m,2H),7.62−7.70(m,1H)
参考例55:1−ベンジル−4−シアノメチル−4−メチルアミノピペリジン
参考例48と同様にして、公知化合物[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、42巻、730頁(1999年)]である(1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)アセトニトリルから、標記化合物(90%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.30−1.49(m,1H),1.57−1.79(m,4H),2.31(s,3H),2.34−2.57(m,4H),2.47(s,2H),3.51(s,2H),7.19−7.38(m,5H)
参考例56:4−(2−アミノエチル)−1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン
参考例49と同様にして、参考例55で得られた1−ベンジル−4−シアノメチル−4−メチルアミノピペリジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−2.60(m,15H),2.26(s,3H),3.49(s,2H),7.12−7.40(m,5H)
参考例57:9−ベンジル−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例50と同様にして、参考例56で得られた4−(2−アミノエチル)−1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジンから、標記化合物(34%)を得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.44−1.53(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.10−2.20(m,4H),2.75−2.84(m,2H),2.92(s,3H),3.16−3.25(m,2H),3.52(s,2H),3.66−3.75(m,1H),7.20−7.39(m,5H)
参考例58:1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例51と同様にして、参考例57で得られた9−ベンジル−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(定量的)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43−1.59(m,2H),1.89−2.09(m,5H),2.72−2.85(m,2H),2.90(s,3H),2.96−3.06(m,2H),3.08−3.29(m,2H),4.89−5.08(m,1H)
参考例59:8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(62%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.36−3.48(m,4H),4.56−4.81(m,4H),6.60(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.89−6.73(m,3H),7.25−7.37(m,3H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),8.54(s,1H),10.36(s,1H)
参考例60:2−(2−フリル)−8−エトキシカルボニル−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、公知化合物(WO98/42711)である2−(2−フリル)−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−メトキシエチルアミンから、標記化合物(85%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45(t,J=7.3Hz,3H),3.42(s,3H),3.67(t,J=5.1Hz,2H),3.93(dt,J=5.1,5.1Hz,2H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),6.59(dd,J=1.6,3.8Hz,1H),6.96(t,J=5.1Hz,1H),7.37(dd,J=0.5,3.8Hz,1H),7.62(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),8.69(s,1H)
参考例61:8−カルボキシ−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例5と同様にして、参考例60で得られた2−(2−フリル)−8−エトキシカルボニル−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):3.28(s,3H),3.60(t,J=5.1Hz,2H),3.77(dt,J=5.1,5.1Hz,2H),6.71−6.82(m,1H),7.23−7.30(m,1H),7.97(s,1H),8.56(s,1H),8.88(t,J=5.1Hz,1H)
参考例62:2−(2−フリル)−N−メトキシ−5−(2−メトキシエチルアミノ)−N−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミド
参考例6と同様にして、参考例61で得られた8−カルボキシ−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(87%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.40(s,3H),3.42(s,3H),3.66(t,J=5.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.89(dt,J=5.4,5.4Hz,2H),6.58(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.75(t,J=5.4Hz,1H),7.28(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.62(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),8.24(s,1H)
参考例63:8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例7と同様にして、参考例62で得られた2−(2−フリル)−N−メトキシ−5−(2−メトキシエチルアミノ)−N−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミドから、標記化合物(36%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.43(s,3H),3.69(t,J=9.2Hz,2H),3.97(t,J=9.2Hz,2H),6.61(s,1H),7.35(s,1H),7.64(s,1H),8.52(s,1H),10.28(s,1H)
参考例64:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
公知化合物(WO98/42711)である5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(1.0g,2.64mmol)をジクロロエタン(48mL)に懸濁させ、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(1.01mL,7.91mmol)を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.68g,7.91mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(1.32g,99%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.78(t,J=5.7Hz,4H),2.68(t,J=5.7Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,2H),3.94(s,4H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),6.46(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.92(s,1H)
参考例65:5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(2.0g,7.68mmol)、公知の方法によって合成した3−ベンジルオキシプロピルアミン(1.51g,9.22mmol)および水(3.1mL)を1,2−ジメトキシエタン(30mL)中、85℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1で溶出)で精製し、標記化合物(84%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.00−2.13(m,2H),3.70(t,J=5.6Hz,2H),3.75−3.97(m,2H),4.58(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.26−7.45(m,7H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),8.53(s,1H),10.28(s,1H)
参考例66:5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例65と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびO−ベンジルエタノールアミンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.72−3.81(m,2H),3.89−4.03(m,2H),4.59(s,2H),6.20(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.03−7.20(m,1H),7.20−7.43(m,6H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),8.51(s,1H),10.29(s,1H)
参考例67:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例64で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(1.22g,2.47mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、2mol/L塩酸(12mL)を加え、100℃で13時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(1.10g,定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.49(t,J=6.0Hz,4H),2.90(t,J=6.0Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.95(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.49(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.97(s,1H)
参考例68:5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−[N’−(ピリジン−2−カルボニル)ヒドラジノ]ピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびピリジン−2−カルボン酸ヒドラジドから、標記化合物(80%)をうす黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.41(t,J=7.1Hz,3H),2.47(s,3H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),7.49(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.89(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.19(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.62(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H),8.71(s,1H),10.37(d,J=5.9Hz,1H),10.53(d,J=5.9Hz,1H)
参考例69:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例21と同様にして、参考例68で得られた5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−[N’−(ピリジン−2−カルボニル)ヒドラジノ]ピリミジンから、標記化合物(58%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.1Hz,3H),3.89(s,6H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),4.83(d,J=5.8Hz,2H),6.82−6.97(m,3H),7.22(t,J=5.8Hz,1H),7.49(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.90(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.54(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.77(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H),8.79(s,1H)
参考例70:8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例5と同様にして、参考例69で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(83%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):3.72(s,3H),3.75(s,3H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),6.87−6.97(m,3H),7.61(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),8.07(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.35(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.78(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H),9.58(t,J=5.9Hz,1H)
参考例71:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例12と同様にして、参考例70で得られた8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(25%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,6H),4.86(d,J=5.8Hz,2H),6.83−7.03(m,4H),7.42(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.89(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.35(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.78(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H),10.34(s,1H)
参考例72:5−エトキシカルボニル−4−(N’−イソニコチノイルヒドラジノ)−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、市販の4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびイソニコチン酸ヒドラジドから、標記化合物(88%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.41(t,J=7.1Hz,3H),2.49(s,3H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),7.70(d,J=6.2Hz,2H),8.74(s,1H),8.80(d,J=6.2Hz,2H),9.08(brs,1H),10.34(brs,1H)
参考例73:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例21と同様にして、参考例72で得られた5−エトキシカルボニル−4−(N’−イソニコチノイルヒドラジノ)−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(33%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.1Hz,3H),3.90(s,6H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),4.88(d,J=5.4Hz,2H),6.86−6.99(m,4H),8.18(d,J=6.2Hz,2H),8.76(d,J=6.2Hz,2H),8.77(s,1H)
参考例74:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例73で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(85%)を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),4.94(s,2H),6.48(t,J=5.4Hz,1H),6.85−7.00(m,3H),7.94(s,1H),8.09(d,J=6.2Hz,2H),8.74(d,J=6.2Hz,2H)
参考例75:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例74で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(92%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.91(d,J=5.4Hz,2H),6.86−7.00(m,3H),7.25(t,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=6.2Hz,2H),8.60(s,1H),8.75(d,J=6.2Hz,2H),10.29(s,1H)
参考例76:5−エトキシカルボニル−4−[N’−(2−フルオロベンゾイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよび2−フルオロベンゾイルヒドラジンから、標記化合物(59%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.34(t,J=7.0Hz,3H),2.44(s,3H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),7.30−7.40(m,2H),7.50−7.55(m,1H),7.70(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),8.68(s,1H),9.83(s,1H),10.64(s,1H)
参考例77:8−エトキシカルボニル−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例76で得られた5−エトキシカルボニル−4−[N’−(2−フルオロベンゾイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(86%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.48(t,J=7.0Hz,3H),2.60(s,3H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),7.05−7.35(m,2H),7.56−7.67(m,2H),8.52(s,1H)
参考例78:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例26と同様にして、参考例77で得られた8−エトキシカルボニル−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから、標記化合物(58%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46(t,J=7.0Hz,3H),3.88(s,6H),4.48(q,J=7.0Hz,2H),4.86(d,J=5.4Hz,2H),6.84−7.02(m,4H),7.16−7.30(m,2H),7.42−7.47(m,1H),8.36(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),8.75(s,1H)
参考例79:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例78で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,6H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),4.93(s,2H),6.55(t,J=5.4Hz,1H),6.82−6.98(m,3H),7.16−7.32(m,2H),7.41−7.45(m,1H),8.20(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
参考例80:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例79で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(92%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.89(d,J=5.4Hz,2H),6.84−6.99(m,3H),7.11−7.32(m,3H),7.44−7.52(m,1H),8.32(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),8.59(s,1H),10.32(s,1H)
参考例81:5−エトキシカルボニル−4−[N’−(2−メトキシベンゾイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよび2−メトキシベンゾイルヒドラジンから、標記化合物(87%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.34(t,J=7.0Hz,3H),2.46(s,3H),3.95(s,3H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.56(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.83(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),8.67(s,1H),10.11(d,J=3.6Hz,1H),10.57(d,J=3.6Hz,1H)
参考例82:8−エトキシカルボニル−3−(2−メトキシフェニル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例81で得られた5−エトキシカルボニル−4−[N’−(2−メトキシベンゾイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(88%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.48(t,J=7.0Hz,3H),2.55(s,3H),3.72(s,3H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),6.98(t,J=8.6Hz,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.47(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.56(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),8.49(s,1H)
参考例83:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例26と同様にして、参考例82で得られた8−エトキシカルボニル−3−(2−メトキシフェニル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから、標記化合物(95%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46(t,J=7.0Hz,3H),3.87(s,6H),3.92(s,3H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),4.81(d,J=5.4Hz,2H),6.80−6.94(m,4H),7.03(t,J=8.6Hz,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),7.45(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),8.20(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),8.73(s,1H)
参考例84:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例83で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(47%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.86(s,3H),3.88(s,6H),4.71(d,J=5.4Hz,2H),4.91(s,2H),6.66(t,J=5.4Hz,1H),6.78−6.93(m,3H),7.00−7.10(m,2H),7.44(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.98(dd,J=1.7,7.6Hz,1H)
参考例85:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例84で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(91%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.86(s,6H),3.90(s,3H),4.80(d,J=5.4Hz,2H),6.76−6.88(m,3H),7.02−7.03(m,2H),7.47−7.50(m,2H),8.20(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),8.57(s,1H),10.34(s,1H)
参考例86:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,3−ジチアン−2−イリデンメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
2−(トリメチルシリル)−1,3−ジチアン(0.52mL,2.7mmol)のTHF(1.8mL)溶液に、氷冷下n−ブチルリチウム(1.59mL,1.59mol/Lヘキサン溶液,2.53mmol)をゆっくり加え、氷冷下約0.3時間攪拌した後、−78℃に冷却した。公知化合物(WO98/42711)である5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(424mg,1.05mmol)をTHF(2.7mL)に懸濁し、反応液に−78℃で徐々に加えた後、−78℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(352.8mg,65%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.18−2.29(m,2H),2.93−3.06(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),6.46(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),8.31(s,1H)
参考例87:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(メトキシカルボニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例86で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,3−ジチアン−2−イリデンメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(352.8mg,0.73mmol)をメタノール(24.4mL)と水(2.8mL)の混合溶媒に溶解し、これに塩化第二水銀(441.2mg,1.61mmol)を加えて約3時間加熱還流した。反応液を濾過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(305.4mg,98%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.74(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.89(s,2H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),6.42(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.84(s,1H)
参考例88:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−ヒドロキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例87で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(メトキシカルボニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(84%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.09(t,J=5.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.93−4.05(m,2H),4.73(d,J=5.7Hz,2H),6.41(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.19(dd,J=0.5,3.2Hz,1H),7.59(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),7.77(s,1H)
参考例89:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミルメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例88で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−ヒドロキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(100.6mg,0.253mmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、これに1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(432.4mg,1.01mmol)を加え、室温で0.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(99.2mg,99%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.94−3.96(m,2H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),6.47(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.1,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.1Hz,1H),7.79(s,1H),9.87−9.92(m,1H)
参考例90:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
公知化合物(WO98/42711)である5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(9.04g,23.9mmol)をジクロロメタン(96mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(7.23g,71.5mmol)、ジ(tert−ブチル)ジカーボネート(10.4g,47.7mmol)およびジメチルアミノピリジン(2.91g,23.8mmol)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1で溶出)で精製し、標記化合物(10.9g,95%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.39(s,9H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),5.22(s,2H),6.64(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.92(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),7.34(d,J=3.5Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),8.67(s,1H),10.57(s,1H)
参考例91:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−エトキシカルボニルエテン−1−イル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
THF(250mL)に氷冷下60%水素化ナトリウム(6.54g,164mmol)をゆっくり加え、発熱が終了した後、ジエチルホスホノ酢酸エチル(36.7g,164mmol)を徐々に滴下し、氷冷下0.5時間攪拌した。参考例90で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(26.1g,54.5mmol)をTHF(295mL)に懸濁し、反応液に氷冷下徐々に加えた後、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、ジイソプロピルエーテルでリスラリーした。得られた結晶を濾取、乾燥し、標記化合物(21.5g,72%)を白色結晶として得た。
融点124−129℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.36(s,9H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),3.77(s,3H)3.78(s,3H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),5.16(s,2H),6.61(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),6.87(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.31(d,J=3.6Hz,1H),7.60(d,J=15.8Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.72(d,J=15.8Hz,1H),8.17(s,1H)
参考例92:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例91で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−エトキシカルボニルエテン−1−イル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンをエタノール(203mL)に溶解し、アルゴン気流下10%パラジウム−炭素(5.75g)を加え、水素を添加しつつ30℃で1時間攪拌した。セライト濾過にてパラジウム−炭素を除き、濾過物をメタノールで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせ、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1で溶出)で精製し、標記化合物(9.44g,82%)を白色結晶として得た。
融点100−103℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.27(t,J=7.3Hz,3H),1.36(s,9H),2.87(t,J=7.4Hz,2H),3.27(t,J=7.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),5.12(s,2H),6.60(dd,J=1.8,3.4Hz,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),6.87(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=1.0,3.4Hz,1H),7.65(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
参考例93:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−2−(2−フリル)−8−(3−ヒドロキシプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]rピリミジン
氷冷したTHF(18mL)に水素化リチウムアルミニウム(69.0mg,1.80mmol)、続いて参考例92で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(1.00g,1.80mmol)を徐々に加え、アルゴン気流下、氷冷しつつ1時間攪拌した。氷冷下、ジエチルエーテル(18mL)および飽和硫酸ナトリウム水溶液(1.4mL)をゆっくりと加え、室温で1時間攪拌した後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(871mg,94%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.36(s,9H),2.01(t,J=6.7Hz,2H),3.09(t,J=6.7Hz,2H),3.32−3.35(m,1H),3.57−3.59(m,2H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),5.13(s,2H),6.59(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),6.87(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.64(d,J=1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
参考例94:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例93で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−2−(2−フリル)−8−(3−ヒドロキシプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(3.07g,6.00mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、PCC(2.60g,12.0mmol)および3Aモレキュラーシーブス(6.02g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾過から減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(2.43g,80%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.36(s,9H),3.06(t,J=7.0Hz,2H),3.25(t,J=7.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.79(s,3H),5.11(s,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.10(d,J=2.2Hz,1H),7.20(d,J=3.2Hz,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.96(s,1H),9.84(s,1H)
参考例95:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例94で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(920mg,1.81mmol)をトリフルオロ酢酸(10.2mL)中、室温で2時間攪拌した。反応液を水中にあけ、析出した結晶を濾取した後、得られた結晶を乾燥し、標記化合物(620mg,84%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.01(t,J=7.3Hz,2H),3.17(t,J=7.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.4Hz,2H),6.36(t,J=5.4Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.61(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.80(s,1H),9.89(t,J=1.4Hz,1H)
実施例1:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物1)
公知化合物(WO98/42711)である5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(3.81g,10.0mmol)をジクロロエタン(182mL)に懸濁し、1−フェニルピペラジン(1.71g,10.5mmol)を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(6.38g,30.1mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(4.78g,91%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.8Hz,4H),3.23(t,J=4.8Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.91(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.81−6.99(m,8H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例2:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物2)
実施例1で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(4.78g,9.1mmol)をアニソール(4.95mL,45.5mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸(4.03mL,45.5mmol)存在下、トリフルオロ酢酸(26mL)中、50℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を水(50mL)中にあけ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1で溶出)で精製し、標記化合物(2.70g,79%)を白色結晶として得た。
融点185−187℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.9Hz,4H),3.23(t,J=4.9Hz,4H),3.91(s,2H),5.87(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),6.92(d,J=7.3Hz,2H),7.25(dd,J=7.3,7.3Hz,2H),7.26(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.63(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例3:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物3)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−メトキシフェニル)ピペラジンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.81(m,4H),3.11−3.13(m,4H),3.84(s,3H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.95(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85−6.99(m,7H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例4:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物4)
実施例2と同様にして、実施例3で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(65%)を白色結晶として得た。
融点220−221℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.81(t,J=4.9Hz,4H),3.12(t,J=4.9Hz,4H),3.85(s,3H),3.94(s,2H),5.83(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83−7.01(m,4H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例5:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物5)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=4.9Hz,4H),3.15(t,J=4.9Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.91(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83−6.99(m,7H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例6:5−アミノ−8−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物6)
実施例2と同様にして、実施例5で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点256−260℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=5.0Hz,4H),3.15(t,J=5.0Hz,4H),3.91(s,2H),5.87(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(dd,J=8.1,8.1Hz,2H),6.92(dd,J=8.1,8.1Hz,2H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例7:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物7)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−ピリジル)ピペラジンから、標記化合物(76%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.71(t,J=4.9Hz,4H),3.58(t,J=4.9Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.41(t,J=5.7Hz,2H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.60−6.64(m,2H),6.85(d,J=5.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=5.8Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.42−7.49(m,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.17−8.18(m,1H)
実施例8:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物8)
実施例2と同様にして、実施例7で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点257−258℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.54−2.56(m,4H),3.46−3.48(m,4H),3.71(s,2H),6.61(dd,J=5.3,8.2Hz,1H),6.71(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.78−6.80(m,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.50(dd,J=5.3,8.2Hz,1H),7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,2H),7.93(s,1H),8.07−8.09(m,1H)
実施例9:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物9)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−メトキシフェニル)ピペラジンから、標記化合物(53%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=4.8Hz,4H),3.12(t,J=4.8Hz,4H),3.72(s,3H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.87(s,2H),4.73(d,J=5.6Hz,2H),6.51(t,J=5.6Hz,1H),6.54(dd,J=1.8,3.3Hz,1H),6.81(d,J=7.9Hz,2H),6.84(d,J=7.9Hz,2H),6.85(d,J=5.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.93(d,J=5.4Hz,1H),7.20(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.58(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例10:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物10)
実施例2と同様にして、実施例9で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点199−200℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.59−2.61(m,4H),3.00−3.02(m,4H),3.67(s,3H),3.72(s,2H),6.75(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.78(d,J=9.3Hz,2H),6.87(d,J=9.3Hz,2H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.81(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,2H),7.93(s,1H)
実施例11:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物11)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−(2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジンから、標記化合物(64%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.81−1.85(m,2H),2.30−2.39(m,2H),2.45−2.58(m,2H),3.16−3.20(m,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,2H),4.33−4.42(m,1H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.44(t,J=5.8Hz,1H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),7.01−7.09(m,4H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H),8.50(s,1H)
実施例12:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物12)
実施例2と同様にして、実施例11で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(54%)を白色結晶として得た。
融点283−284℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.61−1.66(m,2H),2.15−2.23(m,2H),2.30−2.39(m,2H),3.07−3.15(m,2H),3.74(s,2H),4.09−4.13(m,1H),6.72(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.95−6.96(m,3H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.21−7.22(m,1H),7.84(s,1H),7.87(s,2H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),10.80(s,1H)
実施例13:5−アミノ−8−[4,4−ビス(4−メトキシフェニル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物13)
実施例2と同様にして、参考例64で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(20%)を白色結晶として得た。
融点123−127℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.30−2.47(m,4H),2.55−2.72(m,4H),3.71(s,2H),3.77(s,6H),5.98(brs,2H,NH2),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,4H),7.14(d,J=8.6Hz,4H),7.23(d,J=3.2Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例14:8−(4−シアノ−4−フェニルピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物14)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−シアノ−4−フェニルピペリジン塩酸塩から、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.04−2.25(m,4H),2.58−2.78(m,2H),3.08−3.22(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.94(s,2H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),6.45(t,J=5.9Hz,1H,NH),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=3.2Hz,1H),7.28−7.43(m,3H),7.46−7.53(m,2H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例15:5−アミノ−8−(4−シアノ−4−フェニルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物15)
実施例2と同様にして、実施例14で得られた8−(4−シアノ−4−フェニルピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(71%)を白色結晶として得た。
融点248−253℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.07−2.23(m,4H),2.60−2.76(m,2H),3.08−3.18(m,2H),3.93(s,2H),5.97(s,2H,NH2),6.59(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),7.27(dd,J=1.1,3.5Hz,1H),7.30−7.56(m,5H),7.63(dd,J=1.1,1.6Hz,1H),7.88(s,1H)
実施例16:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物16)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−メトキシフェニル)ピペラジンから、標記化合物(57%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.9Hz,4H),3.23(t,J=4.9Hz,4H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.39−6.45(m,4H),6.55(dd,J=1.8,3.3Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.9Hz,1H),7.16(t,J=5.6Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例17:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物17)
実施例2と同様にして、実施例16で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(24%)を白色結晶として得た。
融点182−184℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.59(t,J=4.9Hz,4H),3.12(t,J=4.9Hz,4H),3.69(s,3H),3.72(s,2H),6.34(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),6.42(s,1H),6.50(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.08(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.87(s,2H),7.93(d,J=1.8Hz,1H)
実施例18:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物18)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(85%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.91−2.93(m,4H),3.79−3.81(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.01(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.10−7.11(m,4H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H)
実施例19:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物19)
実施例2と同様にして、実施例18で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(72%)を白色結晶として得た。
融点189−190℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.75−2.80(m,4H),3.63(s,2H),3.82(s,2H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.00−7.09(m,4H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.86(s,2H),7.92(d,J=1.8Hz,1H)
実施例20:8−(1−シアノメチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物20)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニルアセトニトリルから、標記化合物(86%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.68−2.72(m,1H),2.88−2.96(m,4H),3.14−3.19(m,1H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.09(s,2H),4.12−4.14(m,1H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.61(s,1H),6.63(s,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.07(s,1H)
実施例21:5−アミノ−8−(1−シアノメチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物21)
実施例2と同様にして、実施例20で得られた8−(1−シアノメチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(64%)を白色結晶として得た。
融点213−214℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.50−2.53(m,1H),2.61−2.82(m,4H),3.11−3.14(m,1H),3.69(s,3H),3.72(s,3H),3.95(s,2H),4.02−4.06(m,1H),6.69(s,1H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.80(s,1H),7.19(d,J=3.5Hz,1H),7.85(s,2H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例22:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物22)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(73%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.66(t,J=5.0Hz,4H),3.84(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.89(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.46(dd,J=4.7,4.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.98(s,1H),8.29(d,J=4.7Hz,2H)
実施例23:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物23)
実施例2と同様にして、実施例22で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(10%)を白色結晶として得た。
融点253−254℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):3.70−3.74(m,10H),6.60(dd,J=4.7,4.7Hz,1H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.86(s,2H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),8.32(d,J=4.7Hz,2H)
実施例24:8−(4−ベンジルピペラジン−1−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物24)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−ベンジルピペラジンから、標記化合物(82%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.51−2.53(m,4H),2.63−2.65(m,4H),3.51(s,2H),3.86(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.29−7.31(m,5H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例25:5−アミノ−8−(4−ベンジルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物25)
実施例2と同様にして、実施例24で得られた8−(4−ベンジルピペラジン−1−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(88%)を白色結晶として得た。
融点182−183℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.51−2.53(m,4H),2.62−2.64(m,4H),3.51(s,2H),3.85(s,2H),5.97(s,2H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),7.23(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.26−7.31(m,5H),7.62(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.85(s,1H)
実施例26:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物26)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(84%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.34−1.42(m,1H),1.54−1.62(m,1H),1.79(brs,4H),2.07−2.15(m,1H),2.52−2.54(m,2H),3.00−3.05(m,2H),3.83(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.11−7.15(m,3H),7.20(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.21−7.23(m,2H),7.59(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例27:5−アミノ−8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物27)
実施例2と同様にして、実施例26で得られた8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(78%)を白色結晶として得た。
融点169−170℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.48(m,2H),1.50−1.56(m,1H),1.61−1.66(m,2H),2.03−2.11(m,2H),2.52−2.54(m,2H),2.96−3.01(m,2H),3.80(s,2H),5.94(s,2H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),7.11−7.19(m,5H),7.23(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例28:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物28)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−フェニルエチル)ピペラジンから、標記化合物(88%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.58−2.79(m,10H),2.80−2.83(m,2H),3.87(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.75(d,J=5.8Hz,2H),6.41(t,J=5.8Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.16−7.21(m,4H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.25−7.27(m,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例29:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物29)
実施例2と同様にして、実施例28で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
融点174−176℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.58−2.78(m,10H),2.80−2.83(m,2H),3.86(s,2H),5.96(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.15−7.20(m,5H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例30:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物30)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−ピリジルメチル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.57−2.59(m,4H),2.66−2.68(m,4H),3.67(s,2H),3.87(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.8Hz,2H),6.41(t,J=5.8Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.12−7.17(m,1H),7.21(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.37−7.40(m,1H),7.59(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.60−7.66(m,1H),7.92(s,1H),8.54−8.56(m,1H)
実施例31:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物31)
実施例2と同様にして、実施例30で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点181−182℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.61−2.63(m,4H),2.68−2.70(m,4H),3.80(s,2H),3.88(s,2H),5.96(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.13−7.18(m,1H),7.23(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.38−7.41(m,1H),7.60−7.67(m,1H),7.62(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.54−8.56(m,1H)
実施例32:8−[4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジノメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物32)
実施例1と同様にして、3−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジンから、標記化合物(92%)を白色結晶として得た。
融点178−180℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.95−2.04(m,4H),2.50−2.64(m,2H),2.83−2.92(m,2H),2.94(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.42(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.22(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.32(s,4H),7.60(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例33:5−アミノ−8−[4−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物33)
実施例2と同様にして、実施例32で得られた8−[4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジノメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(84%)を白色結晶として得た。
融点179−181℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.32−2.50(m,4H),2.52−2.72(m,4H),3.72(s,2H),3.77(s,3H),5.91(brs,2H),6.57(dd,J=1.6,3.8Hz,1H),6.81(d,J=8.9Hz,2H),7.13(d,J=8.9Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=3.8Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例34:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物34)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−ピリジルメチル)ピペラジンから、標記化合物(97%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.50−2.52(m,4H),2.62−2.64(m,4H),3.50(s,2H),3.86(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.20(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.24(dd,J=1.6,4.4Hz,2H),7.60(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.92(s,1H),8.52(dd,J=1.6,4.4Hz,2H)
実施例35:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物35)
実施例2と同様にして、実施例34で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(92%)を白色結晶として得た。
融点198−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.51−2.53(m,4H),2.64−2.66(m,4H),3.51(s,2H),3.87(s,2H),5.96(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.25(dd,J=1.7,4.3Hz,2H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.87(s,1H),8.51(dd,J=1.7,4.3Hz,2H)
実施例36:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物36)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−ピリジルメチル)ピペラジンから、標記化合物(71%)を淡褐色油状物として得た。
融点118−119℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.50−2.52(m,4H),2.62−2.64(m,4H),3.51(s,2H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.23−7.24(m,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.64−7.66(m,1H),7.91(s,1H),8.47−8.52(m,2H)
実施例37:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物37)
実施例2と同様にして、実施例36で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点159−161℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.08−2.49(m,4H),3.24−3.27(m,4H),3.51(s,2H),3.71(s,2H),6.71(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.19(d,J=3.6Hz,1H),7.31−7.36(m,1H),7.67−7.70(m,1H),7.78(s,1H),7.87(s,2H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),8.45−8.46(m,2H)
実施例38:8−(4−アニリノピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物38)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびアニリンから、標記化合物(73%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43−1.60(m,2H),2.00−2.12(m,2H),2.24−2.60(m,2H),2.92−3.05(m,2H),3.25−3.39(m,1H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=6.8Hz,2H),6.43(t,J=6.8Hz,1H),6.55−6.62(m,3H),6.67(t,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,7.6Hz,2H),7.20−7.23(m,1H),7.58−7.62(m,1H),7.92(s,1H)
実施例39:5−アミノ−8−(4−アニリノピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物39)
実施例2と同様にして、実施例38で得られた8−(4−アニリノピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(91%)を白色結晶として得た。
融点177−180℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−1.61(m,2H),2.00−2.16(m,2H),2.23−2.50(m,2H),2.93−3.04(m,2H),3.25−3.42(m,1H),3.85(s,2H),6.14(brs,2H),6.55−6.62(m,3H),6.67(t,J=7.6Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,7.6Hz,2H),7.23−7.27(m,1H),7.60−7.65(m,1H),7.87(s,1H)
実施例40:8−(4−ベンジルアミノピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物40)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびベンジルアミンから、標記化合物(92%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45−1.62(m,2H),1.85−2.00(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.50−2.62(m,1H),2.92−3.05(m,2H),3.82(s,2H),3.82(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.4Hz,2H),6.45(t,J=5.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.22−7.40(m,5H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例41:5−アミノ−8−(4−ベンジルアミノピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物41)
実施例2と同様にして、実施例40で得られた8−(4−ベンジルアミノピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(60%)を白色結晶として得た。
融点174−176℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38−1.58(m,2H),1.85−1.97(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.47−2.61(m,1H),2.88−3.02(m,2H),3.81(s,2H),3.82(s,2H),6.11(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.16−7.34(m,6H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例42:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルアミノピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物42)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびフェネチルアミンから、標記化合物(85%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.30−1.53(m,2H),1.78−1.92(m,2H),2.09−2.22(m,2H),2.42−2.58(m,1H),2.76−3.03(m,6H),3.80(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),6.44(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.13−7.35(m,6H),7.59(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例43:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルアミノピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物43)
実施例2と同様にして、実施例42で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルアミノピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(57%)を白色結晶として得た。
融点144−147℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.30−1.51(m,2H),1.80−1.93(m,2H),2.08−2.23(m,2H),2.42−2.56(m,1H),2.72−3.03(m,6H),3.81(s,2H),6.08(brs,2H),6.58(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),7.12−7.34(m,6H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例44:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物44)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(92%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.7Hz,4H),3.14(t,J=4.7Hz,4H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.84−7.07(m,7H),7.23(dd,J=0.9,3.6Hz,1H),7.60(dd,J=0.9,1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例45:5−アミノ−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物45)
実施例2と同様にして、実施例44で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
融点212−213℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.61−2.63(m,4H),3.00−3.02(m,4H),3.73(s,2H),6.72(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.94−7.14(m,4H),7.21(dd,J=1.0,3.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.87(s,2H),7.93(dd,J=1.0,1.8Hz,1H)
実施例46:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物46)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75(t,J=5.0Hz,4H),3.31(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.44(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=8.9Hz,2H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.45(d,J=8.9Hz,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.96(s,1H)実施例47:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物47)
実施例2と同様にして、実施例46で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(53%)を白色結晶として得た。
融点261−263℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.59−2.61(m,4H),3.03−3.05(m,4H),3.73(s,2H),6.72(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),7.21(d,J=3.6Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.86(s,2H),7.92(d,J=1.8Hz,1H)
実施例48:8−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物48)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−クロロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79−2.81(m,4H),3.09−3.11(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.93(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.45(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),7.04(dd,J=1.6,8.0Hz,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.34(dd,J=1.6,8.0Hz,2H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例49:5−アミノ−8−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物49)
実施例2と同様にして、実施例48で得られた8−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(41%)を白色結晶として得た。
融点227−228℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.62−2.64(m,4H),2.96−2.98(m,4H),3.74(s,2H),6.72(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.99−7.05(m,1H),7.12−7.14(m,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.22−7.27(m,1H),7.36−7.39(m,1H),7.82(s,1H),7.87(s,2H),7.93(d,J=1.7Hz,1H)
実施例50:2−{4−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルアセトアニリド(化合物50)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびN−メチル−N−[2−(ピペラジン−1−イル)アセチル]アニリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.48−2.50(m,4H),2.59−2.61(m,4H),2.92(s,2H),3.26(s,3H),3.81(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.17−7.20(m,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.29−7.42(m,4H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H)
実施例51:2−{4−[5−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルアセトアニリド(化合物51)
実施例2と同様にして、実施例50で得られた2−{4−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルアセトアニリドから、標記化合物(78%)を白色結晶として得た。
融点171−173℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.35−2.37(m,4H),2.88−2.90(m,4H),3.16(s,2H),3.31(s,3H),3.60(s,2H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.32−7.44(m,5H),7.73(s,1H),7.84(s,2H),7.93(d,J=1.8Hz,1H)
実施例52:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物52)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−フロイル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.65(t,J=5.0Hz,4H),3.83(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.44(t,J=5.6Hz,1H),6.46(dd,J=1.8.3.5Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.98(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.21(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.46(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.60(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例53:5−アミノ−8−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物53)
実施例2と同様にして、実施例52で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(77%)を白色結晶として得た。
融点185−187℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.65(t,J=5.1Hz,4H),3.83(t,J=5.1Hz,4H),3.92(s,2H),5.94(s,2H),6.46(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.97(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),7.46(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例54:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物54)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−メチルフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.29(s,3H),2.77(t,J=4.7Hz,4H),2.97(t,J=4.7Hz,4H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.99−7.03(m,2H),7.13−7.18(m,2H),7.23(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.60(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例55:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物55)
実施例2と同様にして、実施例54で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点204−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.29(s,3H),2.76(t,J=4.6Hz,4H),2.97(t,J=4.6Hz,4H),3.92(s,2H),6.05(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.93−7.04(m,2H),7.12−7.18(m,2H),7.27(d,J=3.3Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例56:8−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物56)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−クロロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.8Hz,4H),3.19(t,J=4.8Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.81−6.87(m,5H),6.94−7.00(m,2H),7.23(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例57:5−アミノ−8−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物57)
実施例2と同様にして、実施例56で得られた8−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(62%)を白色結晶として得た。
融点239−240℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75(t,J=4.9Hz,4H),3.19(t,J=4.9Hz,4H),3.90(s,2H),5.86(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.82(s,J=9.1Hz,2H),7.18(d,J=9.1Hz,2H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例58:8−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物58)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−シアノフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82(t,J=4.6Hz,4H),3.27(t,J=4.6Hz,4H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.93(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),7.44−7.57(m,4H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例59:5−アミノ−8−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物59)
実施例2と同様にして、実施例58で得られた8−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(77%)を白色結晶として得た。
融点245−246℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82(t,J=4.8Hz,4H),3.27(t,J=4.8Hz,4H),3.92(s,2H),5.90(s,2H),6.59(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.96−7.02(m,2H),7.27(d,J=3.3Hz,1H),7.43−7.57(m,2H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例60:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物60)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−フェニルプロピル)ピペラジンから、標記化合物(90%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.75−1.87(m,2H),2.35−2.40(m,2H),2.51(s,2H),2.59−2.65(m,8H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.16−7.19(m,3H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.22−7.24(m,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例61:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物61)
実施例2と同様にして、実施例60で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(88%)を白色結晶として得た。
融点150−151℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.78−1.87(m,2H),2.35−2.40(m,2H),2.48−2.50(m,4H),2.59−2.65(m,6H),3.85(s,2H),3.92(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.16−7.26(m,5H),7.29(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例62:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物62)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=5.0Hz,4H),3.27(t,J=5.0Hz,4H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.44(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.03−7.10(m,3H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.30−7.36(m,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例63:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物63)
実施例2と同様にして、実施例62で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
融点205−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.9Hz,4H),3.27(t,J=4.9Hz,4H),3.91(s,2H),5.85(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.03−7.10(m,3H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),7.27−7.36(m,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例64:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物64)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.87−2.88(m,4H),3.75(s,3H),3.76(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.00(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.55(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H)
実施例65:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物65)
実施例2と同様にして、実施例64で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点168−170℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.87(m,4H),3.75(s,3H),3.75(s,2H),4.00(s,2H),5.95(s,2H),6.55(s,1H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H)6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例66:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物66)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.72−2.90(m,4H),3.75(s,2H),3.79(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.03(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.10(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.03(s,1H)
実施例67:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物67)
実施例2と同様にして、実施例66で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点210−212℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82−2.91(m,4H),3.74(s,2H),3.78(s,3H),4.01(s,2H),5.99(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),7.10(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例68:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物68)
実施例1と同様にして、参考例7で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(75%)を白色粉末として得た。
融点155−156℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.62(m,4H),3.12(m,4H),3.32(s,6H),3.74(s,2H),4.67(d,J=5.8Hz,2H),6.75(t,J=5.8Hz,1H),6.87−6.96(m,4H),7.08−7.18(m,3H),7.54−7.58(m,3H),7.88(s,1H),8.24−8.27(m,2H),8.58(t,J=7.3Hz,1H)
実施例69:5−アミノ−2−フェニル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物69)
実施例2と同様にして、実施例68で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(83%)を白色粉末として得た。
融点185−187℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),3.97(s,2H),6.14(brs,2H),6.77−7.00(m,3H),7.21−7.28(m,2H),7.47−7.53(m,3H),7.88(s,1H),8.27−8.32(m,2H)
実施例70:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物70)
実施例1と同様にして、参考例12で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(79%)を白色粉末として得た。
融点186−187℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=4.9Hz,4H),3.23(t,J=4.9Hz,4H),3.88(s,6H),3.90(s,2H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),6.38(t,J=5.9Hz,1H),6.88−7.00(m,6H),7.14(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.25(t,J=8.1Hz,2H),7.44(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.89(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例71:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物71)
実施例2と同様にして、実施例70で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(60%)を白色粉末として得た。
融点203−204℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.80−3.18(m,4H),3.60−3.98(m,4H),4.40−4.62(m,2H),6.85(t,J=7.3Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,2H),7.22−7.24(m,2H),7.27(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.80(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.88(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.04(s,1H),8.24(brs,2H)
実施例72:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物72)
実施例1と同様にして、参考例19で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(70%)を白色粉末として得た。
融点167−168℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),3.87−3.89(m,8H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.34(t,J=5.8Hz,1H),6.82−7.02(m,7H),7.12−7.21(m,2H),7.51(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.20(dd,J=0.8,1.7Hz,1H)
実施例73:5−アミノ−2−(3−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物73)
実施例2と同様にして、実施例72で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(32%)を白色粉末として得た。
融点209−210℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.58−2.62(m,4H),3.28−3.33(m,4H),3.73(s,2H),6.75(t,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),7.00(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.15−7.22(m,2H),7.79(brs,2H),7.80(s,1H),7.86(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.38(dd,J=0.8,1.7Hz,1H)
実施例74:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物74)
実施例1と同様にして、参考例7で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(66%)を白色粉末として得た。
融点142−143℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.92−2.96(m,4H),3.83(s,2H),3.89(s,6H),4.04(s,2H),4.79(d,J=5.8Hz,2H),6.41(t,J=5.8Hz,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.97−7.02(m,3H),7.10−7.12(m,3H),7.44−7.50(m,3H),8.01(s,1H),8.25−8.30(m,2H)
実施例75:5−アミノ−2−フェニル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物75)
実施例2と同様にして、実施例74で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(39%)を白色粉末として得た。
融点186−187℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.76−2.82(m,4H),3.65(s,2H),3.84(s,2H),7.00−7.12(m,5H),7.24(dd,J=3.3,4.9Hz,1H),7.77(dd,J=1.1,4.9Hz,1H),7.78(brs,2H),7.81−7.86(m,2H),7.84(s,1H)
実施例76:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物76)
実施例1と同様にして、参考例12で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(85%)を白色粉末として得た。
融点139−140℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.94(m,4H),3.81(s,2H),3.88(s,6H),4.00(s,2H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.37(t,J=5.8Hz,1H),6.85−6.90(m,1H),6.97−7.02(m,3H),7.05−7.16(m,4H),7.44(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.89(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例77:5−アミノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物77)
実施例2と同様にして、実施例76で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(40%)を白色粉末として得た。
融点192−193℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.77−2.79(m,4H),3.67(s,2H),3.87(s,2H),7.01−7.10(m,2H),7.52−7.58(m,2H),7.82−7.86(m,3H),8.20−8.27(m,2H)
実施例78:9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物78)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび参考例51で得られた1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(35%)を得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−1.53(m,2H),1.99−2.07(m,2H),2.18−2.35(m,4H),2.89−3.03(m,2H),2.92(s,3H),3.84(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.11−4.19(m,2H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.44(t,J=5.8Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.97(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),7.21(d,J=3.4Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例79:9−[5−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物79)
実施例2と同様にして、実施例78で得られた9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(58%)を白色粉末として得た。
融点148.4−152.6℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.39−1.52(m,2H),1.91−2.27(m,6H),2.72−2.87(m,2H),2.75(s,3H),3.71(s,2H),4.06(t,J=4.9Hz,2H),6.72(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.19(d,J=3.5Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.87(brs,2H),7.93(s,1H)
実施例80:9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物80)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび参考例54で得られた1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.39−1.57(m,2H),1.76−2.42(m,6H),2.77−3.08(m,2H),2.92(s,3H),2.93(s,3H),3.08−3.28(m,2H),3.83(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.70−4.85(m,2H),6.39−6.52(m,1H),6.52−6.64(m,1H),6.78−7.07(m,3H),7.14−7.36(m,1H),7.53−7.69(m,1H),7.86−8.04(m,1H)
実施例81:9−[5−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物81)
実施例2と同様にして、実施例80で得られた9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(46%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.33−1.48(m,2H),1.81−2.07(m,4H),2.23−2.31(m,2H),2.65−2.91(m,2H),2.73(s,3H),2.76(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.69(s,2H),6.72(d,J=1.7,3.4Hz,1H),7.19(d,J=3.4Hz,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.85(brs,2H),7.93(s,1H)
実施例82:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン−8−イルメチル)[1,2,4]トリアザスピロ[1.5−c]ピリミジン(化合物82)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−4−オンから、標記化合物(70%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.74(d,J=13.5Hz,2H),2.72−2.77(m,4H),2.94−2.99(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(t,J=13.5Hz,1H),6.87−6.99(m,8H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例83:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン−8−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物83)
実施例2と同様にして、実施例82で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン−8−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(87%)を白色結晶として得た。
融点267−269℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.57(d,J=13.5Hz,2H),2.50−2.51(m,4H),2.80−2.83(m,4H),3.75(s,2H),4.57(s,2H),6.72−6.77(m,2H),6.84−6.87(m,2H),7.20(t,J=13.5Hz,1H),7.21−7.23(m,1H),7.84(s,2H),7.93(s,1H),7.95(s,1H)
実施例84:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物84)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジンから、標記化合物(92%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.24−1.26(m,2H),1.48−1.51(m,2H),1.70−1.73(m,2H),2.06−2.09(m,4H),2.35−2.39(m,1H),2.78−2.96(m,4H),3.83(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例85:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物85)
実施例2と同様にして、実施例84で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色結晶として得た。
融点189−191℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.24−1.36(m,2H),1.50−1.52(m,1H),1.62−1.72(m,2H),2.01−2.11(m,4H),2.30−2.49(m,2H),2.73−2.94(m,4H),3.82(s,2H),5.95(s,2H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例86:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−([7R,8aS]−7−メトキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物86)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび[7R,8aS]−7−メトキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンから、標記化合物(91%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.74−1.82(m,1H),1.95−2.02(m,1H),2.14−2.19(m,1H),2.37−2.46(m,4H),2.93−2.96(m,2H),3.06−3.10(m,1H),3.27(s,3H),3.41−3.47(m,1H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.90(s,2H),3.93−4.00(m,1H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例87:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−([7R,8aS]−7−メトキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物87)
実施例2と同様にして、実施例86で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−([7R,8aS]−7−メトキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点180−181℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.54−1.66(m,1H),1.74−1.80(m,1H),1.95−2.02(m,1H),2.14−2.20(m,1H),2.33−2.49(m,3H),2.89−2.96(m,2H),3.05−3.09(m,1H),3.27(s,3H),3.42−3.52(m,1H),3.89(s,2H),3.93−4.00(m,1H),6.06(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例88:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物88)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(94%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.89(m,4H),3.72(s,2H),3.77(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.63−6.70(m,2H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.90−6.94(m,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=3.4Hz,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例89:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物89)
実施例2と同様にして、実施例88で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(76%)を白色結晶として得た。
融点171−173℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.92(m,4H),3.72(s,2H),3.76(s,3H),4.00(s,2H),5.95(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.64(d,J=2.6Hz,1H),6.68(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例90:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物90)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79−2.82(m,2H),2.87−2.92(m,2H),3.76(s,2H),3.81(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.65(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),7.08(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例91:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物91)
実施例2と同様にして、実施例90で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(87%)を白色結晶として得た。
融点198−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80(t,J=5.6Hz,2H),2.89(t,J=5.6Hz,2H),3.76(s,2H),3.81(s,2H),3.99(s,3H),5.98(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.65(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),7.08(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例92:8−[(6R)−1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカン−8−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物92)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび(6R)−1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカンから、標記化合物(82%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.90−1.97(m,1H),2.34−2.44(m,4H),2.63−2.67(m,1H),2.73−2.76(m,2H),2.95−2.98(m,1H),3.19−3.27(m,1H),3.62−3.76(m,3H),3.84(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例93:5−アミノ−8−[(6R)−1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカン−8−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物93)
実施例2と同様にして、実施例92で得られた8−[(6R)−1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカン−8−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(56%)を白色結晶として得た。
融点200−202℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.90−1.97(m,1H),2.34−2.45(m,5H),2.63−2.76(m,3H),2.94−2.97(m,1H),3.23−3.27(m,1H),3.62−3.72(m,2H),3.83(s,2H),5.92(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例94:8−{4−[2−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]ピペリジノメチル}−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物94)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−(3−クロロフェニル)エチルアミンから、標記化合物(87%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.32−1.52(m,2H),1.79−1.91(m,2H),2.08−2.21(m,2H),2.41−2.57(m,1H),2.72−3.05(m,6H),3.79(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),6.49(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),7.03−7.30(m,5H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例95:5−アミノ−8−{4−[2−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]ピペリジノメチル}−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物95)
実施例2と同様にして、実施例94で得られた8−{4−[2−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]ピペリジノメチル}−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(49%)を白色結晶として得た。
融点160−162℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.30−1.50(m,2H),1.78−1.88(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.40−2.62(m,1H),2.64−3.00(m,6H),3.82(s,2H),5.97(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.04−7.22(m,4H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例96:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物96)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−アミノメチルピリジンから、標記化合物(67%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−1.60(m,2H),1.83−1.98(m,2H),2.11−2.25(m,2H),2.47−2.52(m,1H),2.92−3.07(m,2H),3.82(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.75(d,J=6.8Hz,2H),6.48(t,J=6.8Hz,1H),6.58(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.11−7.18(m,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.56−7.68(m,2H),7.92(s,1H),8.50−8.57(m,1H)
実施例97:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物97)
実施例2と同様にして、実施例96で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(47%)を白色結晶として得た。
融点149−151℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45−1.61(m,2H),1.87−2.00(m,2H),2.13−2.25(m,2H),2.47−2.62(m,1H),2.92−3.04(m,2H),3.83(s,2H),3.93(s,2H),5.98(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),7.10−7.20(m,1H),7.24(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.62(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.58−7.71(m,1H),7.88(s,1H),8.50−8.60(m,1H)
実施例98:8−[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物98)
実施例1と同様にして、3−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO00/01691)である1−(3−クロロフェニル)ピペラジン−2−オンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.98(t,J=3.5Hz,2H),3.48(s,2H),3.70(t,J=3.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),3.93(s,2H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),6.53(t,J=5.4Hz,1H),6.58(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.80−7.02(m,3H),7.15−7.37(m,5H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例99:5−アミノ−8−[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物99)
実施例2と同様にして、実施例98で得られた8−[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点218−220℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.98(t,J=3.5Hz,2H),3.46(s,2H),3.71(t,J=3.5Hz,2H),3.96(s,2H),6.02(brs,2H),6.60(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.15−7.37(m,5H),7.64(d,J=1.9Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例100:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物100)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび3−アミノメチルピリジンから5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを得、これを特に精製することなく引き続き実施例2と同様にして、標記化合物(50%)を白色結晶として得た。
融点149−151℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.40−1.57(m,2H),1.85−1.97(m,2H),2.12−2.26(m,2H),2.45−2.60(m,1H),2.92−3.04(m,2H),3.83(s,2H),3.83(s,2H),5.97(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.25(dd,J=4.6,7.8Hz,1H),7.25(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.68(brt,J=7.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.49(dd,J=1.6,4.6Hz,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H)
実施例101:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物101)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−アミノメチルピリジンから、標記化合物(68%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38−1.56(m,2H),1.87−1.96(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.43−2.56(m,1H),2.90−3.04(m,2H),3.82(s,2H),3.84(s,2H),3.90(s,3H),3.90(s,3H),4.75(d,J=5.4Hz,2H),6.46(t,J=5.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.16−7.28(m,3H),7.59(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.92(s,1H),8.50−8.56(m,2H)
実施例102:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物102)
実施例2と同様にして、実施例101で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(70%)を白色結晶として得た。
融点166−167℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.39−1.57(m,2H),1.83−1.96(m,2H),2.12−2.25(m,2H),2.43−2.58(m,1H),2.93−3.03(m,2H),3.83(s,2H),3.83(s,2H),5.94(brs,2H),6.58(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.18−7.32(m,3H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.88(s,1H),8.50−8.57(m,2H)
実施例103:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物103)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジンから5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを淡褐色油状物として得、これを特に精製することなく引き続いて実施例2と同様にして、標記化合物(8%)を白色結晶として得た。
融点239−243℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.49−1.80(m,4H),2.03−2.18(m,2H),2.25−2.50(m,1H),2.92−3.07(m,2H),3.69(s,2H),6.50−6.67(m,3H),6.72(dd,J=1.9,3.2Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=0.8,3.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.85(brs,2H),7.93(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),9.20(s,1H)
実施例104:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[3−メチル−4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物104)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−メチル−1−(3−メチルフェニル)ピペラジンから5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−メチル−4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを淡褐色油状物として得、これを特に精製することなく引き続き実施例2と同様にして、標記化合物(67%)を白色結晶として得た。
融点198−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.30(s,3H),2.47−2.60(m,1H),2.60−2.77(m,2H),2.85−2.96(m,1H),3.08−3.29(m,2H),3.79−3.90(m,3H),5.88(brs,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.63−6.77(m,2H),6.74(s,1H),7.10−7.18(m,1H),7.26(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例105:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[3−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物105)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−メチル−1−(4−メチルフェニル)ピペラジンから5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを得、これを特に精製することなく引き続き実施例2と同様にして、標記化合物(48%)を白色結晶として得た。
融点205−207℃
1H NMR(CDCl3,□ δ,ppm):1.04(d,J=6.5Hz,3H),2.27(s,3H),2.56−2.92(m,4H),3.10−3.17(m,2H),3.65−3.77(m,1H),3.88(s,2H),5.89(s,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.85(d,J=8.6,8.6Hz,2H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),7.26(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例106:9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物106)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび参考例58で得られた1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(87%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46−1.57(m,2H),1.91−2.02(m,2H),2.10−2.39(m,4H),2.86−3.01(m,2H),2.92(s,3H),3.16−3.28(m,2H),3.86(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.63−4.73(m,1H),4.76(d,J=5.8Hz,1H),6.44(d,J=5.8Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.3Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例107:9−[5−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物107)
実施例2と同様にして、実施例106で得られた9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(91%)を得た。
融点167.1−167.8℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.35−1.51(m,2H),1.76−1.89(m,2H),1.91−2.08(m,2H),2.14−2.30(m,2H),2.68−2.89(m,2H),2.78(s,3H),2.96−3.10(m,2H),3.69(s,2H),6.18−6.26(m,1H),6.71(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.84(brs,2H),7.93(d,J=1.7Hz,1H)
実施例108:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物108)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.02−2.07(m,2H),2.80−2.85(m,2H),3.48−3.53(m,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,2H),4.72(d,J=5.6Hz,2H),6.38(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59−6.62(m,2H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.98−7.01(m,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.79(s,1H)
実施例109:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物109)
実施例2と同様にして、実施例108で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(67%)を白色結晶として得た。
融点189−191℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.00−2.17(m,2H),2.83(t,J=6.3Hz,2H),3.49(t,J=6.3Hz,2H),4.73(s,2H),5.91(s,2H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59−6.62(m,2H),6.98−7.01(m,2H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.71(s,1H)
実施例110:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−インドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物110)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびインドリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.97−3.06(m,2H),3.48−3.58(m,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.54(s,2H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.63−6.73(m,2H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.04−7.13(m,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例111:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1−インドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物111)
実施例2と同様にして、実施例110で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−インドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(89%)を白色結晶として得た。
融点190−192℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.01(t,J=8.3Hz,2H),3.50(t,J=8.3Hz,2H),4.54(s,2H),5.99(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.61−6.71(m,2H),7.04−7.11(m,2H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例112:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(N−メチルベンジルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物112)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびN−メチルベンジルアミンから、標記化合物(93%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.30(s,3H),3.67(s,2H),3.86(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.24−7.40(m,5H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例113:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(N−メチルベンジルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物113)
実施例2と同様にして、実施例112で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(N−メチルベンジルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(68%)を白色結晶として得た。
融点123−125℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.30(s,3H),3.67(s,2H),3.86(s,2H),5.93(s,2H),6.59(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),7.25(d,J=3.4Hz,1H),7.29−7.41(m,5H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例114:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−メチル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物114)
実施例1と同様にして、参考例28で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(97%)を白色粉末として得た。
融点123−124℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.57(s,3H),2.73(t,J=5.0Hz,4H),3.22(t,J=5.0Hz,4H),3.82(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.79(d,J=5.8Hz,2H),6.26(t,J=5.8Hz,1H),6.81−6.98(m,6H),7.22−7.29(m,2H),7.89(s,1H)
実施例115:5−アミノ−2−メチル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物115)
実施例2と同様にして、実施例114で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−メチル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(83%)を白色粉末として得た。
融点250−252℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.60(s,3H),2.72(t,J=4.9Hz,4H),3.22(t,J=4.9Hz,4H),3.82(s,2H),5.88(s,2H),6.84(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,2H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.83(s,1H)
実施例116:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−メチル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物116)
実施例1と同様にして、参考例28で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(90%)を白色粉末として得た。
融点132−134℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.57(s,3H),2.87−2.93(m,4H),3.76(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.74(d,J=5.8Hz,2H),6.26(t,J=5.8Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.98−7.07(m,1H),7.09−7.15(m,3H),7.94(s,1H)
実施例117:5−アミノ−2−メチル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物117)
実施例2と同様にして、実施例116で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−メチル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(79%)を白色粉末として得た。
融点198−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.60(s,3H),2.86−2.92(m,4H),3.75(s,2H),3.92(s,2H),5.82(s,2H),6.99−7.01(m,1H),7.09−7.10(m,3H),7.88(s,1H)
実施例118:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物118)
実施例1と同様にして、参考例33で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(63%)を白色粉末として得た。
融点120−122℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73(t,J=4.9Hz,4H),3.22(t,J=4.9Hz,4H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.37(t,J=5.8Hz,1H),6.81−6.98(m,6H),7.22−7.28(m,2H),7.93(s,1H),8.25(s,1H)
実施例119:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物119)
実施例2と同様にして、実施例118で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(79%)を白色結晶として得た。
融点229−230℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.58(t,J=4.8Hz,4H),3.10(t,J=4.8Hz,4H),3.71(s,2H),6.75(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.89(d,J=7.5Hz,2H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.83(s,2H),8.46(s,1H)
実施例120:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物120)
実施例1と同様にして、参考例33で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(91%)を白色粉末として得た。
融点157−159℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.93(m,4H),3.76(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.96(s,2H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.36(t,J=5.8Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),6.98−7.00(m,1H),7.09−7.10(m,3H),7.98(s,1H),8.25(s,1H)
実施例121:5−アミノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物121)
実施例2と同様にして、実施例120で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(78%)を白色結晶として得た。
融点181−183℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.73−2.79(m,2H),3.32(s,2H),3.61(s,2H),3.81(s,2H),6.99−7.03(m,1H),7.07−7.12(m,3H),7.82(s,1H),7.82(s,2H),8.52(s,1H)
実施例122:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[(1S,4S)−2−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物122)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび(1S,4S)−2−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンから、標記化合物(95%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.93(d,J=9.6Hz,1H),2.04(d,J=9.6Hz,1H),2.83(d,J=9.7Hz,1H),3.02(d,J=9.7Hz,1H),3.38(d,J=8.6Hz,1H),3.47(d,J=8.6Hz,1H),3.68(s,1H),3.87(s,3H),3.87(s,3H),3.97(s,2H),4.20(s,1H),4.74(d,J=5.4Hz,2H),6.38(t,J=5.4Hz,1H),6.43−6.53(m,2H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.80−7.00(m,5H),7.18(d,J=3.2Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例123:5−アミノ−8−[(1S,4S)−2−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物123)
実施例2と同様にして、実施例122で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[(1S,4S)−2−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(85%)を白色結晶として得た。
融点194−196℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.94(d,J=8.9Hz,1H),2.05(d,J=8.9Hz,1H),2.81(d,J=9.2Hz,1H),3.03(d,J=9.2Hz,1H),3.38(d,J=8.9Hz,1H),3.47(d,J=8.9Hz,1H),3.67(s,1H),3.98(s,2H),4.20(s,1H),6.01(brs,2H),6.45−6.55(m,2H),6.59(brd,J=2.7Hz,1H),6.87−7.00(m,2H),7.21(d,J=2.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.88(s,1H)
実施例124:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物124)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO00/01691)である1−フェニルピペラジン−2−オンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.98(t,J=5.4Hz,2H),3.46(s,2H),3.73(t,J=5.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.95(s,2H),4.77(d,J=5.7Hz,2H),6.49(t,J=5.7Hz,1H),6.58(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.93−7.02(m,2H),7.20−7.45(m,6H),7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例125:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物125)
実施例2と同様にして、実施例124で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(71%)を白色結晶として得た。
融点251−254℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.98(t,J=5.4Hz,2H),3.47(s,2H),3.72(t,J=5.4Hz,2H),3.96(s,2H),5.95(brs,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.20−7.47(m,6H),7.63(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例126:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物126)
実施例1と同様にして、参考例63で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(85%)を白色結晶として得た。
融点217−220℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.98−3.90(m,12H),3.34(s,3H),4.55(s,2H),6.72−6.80(m,1H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,2H),7.15−7.30(m,3H),7.97(s,1H),8.26(s,1H),8.50(brs,1H)
実施例127:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物127)
実施例1と同様にして、参考例63で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点135−136℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−3.00(m,4H),3.42(s,3H),3.66(t,J=5.1Hz,2H),3.78(s,2H),3.85(dt,J=4.9,5.1Hz,2H),3.99(s,2H),6.45(t,J=4.9Hz,1H),6.58(brd,J=3.2Hz,1H),6.95−7.17(m,4H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.97(s,1H)
実施例128:5−アミノ−8−[4−(4−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物128)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物[ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリー(Journal of Organometallic Chemistry)、576巻、125頁(1999年)]である1−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペラジンから、8−[4−(4−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを得、これを特に精製することなく実施例2と同様にして、標記化合物(49%)を白色結晶として得た。
融点202−205℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.31(d,J=5.7Hz,3H),2.47−2.57(m,1H),2.63−2.85(m,2H),2.86−3.07(m,2H),3.27−3.43(m,2H),3.78(d,J=14.9Hz,1H),4.23(d,J=14.9Hz,1H),5.84(brs,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.81(d,J=8.9Hz,2H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.24(dd,J=0.5,3.2Hz,1H),7.63(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例129:8−ベンジルアミノメチル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物129)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびベンジルアミンから、標記化合物(97%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.85−3.87(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.03−4.05(m,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.56(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),7.18−7.20(m,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.22−7.38(m,5H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例130:5−アミノ−8−ベンジルアミノメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物130)
実施例2と同様にして、実施例129で得られた8−ベンジルアミノメチル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(66%)を白色結晶として得た。
融点240−242℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.86(s,2H),4.05(s,2H),5.92(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.25−7.38(m,6H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.79(s,1H)
実施例131:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−フェネチルアミノメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物131)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびフェネチルアミンから、標記化合物(96%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.90(m,2H),2.91−2.97(m,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.04(s,2H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),7.19−7.25(m,6H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.83(s,1H)
実施例132:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−フェネチルアミノメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物132)
実施例2と同様にして、実施例131で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−フェネチルアミノメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(64%)を白色結晶として得た。
融点155−156℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.81−2.87(m,2H),2.91−2.97(m,2H),4.04(s,2H),5.89(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),7.21−7.28(m,6H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.76(s,1H)
実施例133:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物133)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.71−1.79(m,2H),1.89−1.91(m,1H),1.93−2.02(m,2H),2.72−2.88(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.05−4.29(m,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.28(t,J=5.6Hz,1H),6.31−6.40(m,1H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.04−7.14(m,3H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.38−7.41(m,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例134:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物134)
実施例2と同様にして、実施例133で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色結晶として得た。
融点164−166℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.91−2.04(m,4H),2.67−2.88(m,2H),3.80−3.89(m,1H),4.06−4.22(m,2H),5.97(s,2H),6.60(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.08−7.15(m,3H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),7.37−7.40(m,2H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例135:8−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物135)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−クロロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.74−2.76(m,4H),3.22−3.24(m,4H),3.86(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.75−6.99(m,6H),7.11−7.17(m,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例136:5−アミノ−8−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物136)
実施例2と同様にして、実施例135で得られた8−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(71%)を白色結晶として得た。
融点203−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.74(t,J=5.0Hz,4H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),3.90(s,2H),6.01(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.75−6.80(m,2H),6.83−6.89(m,1H),7.11−7.17(m,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例137:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(N−メチルフェネチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物137)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびN−メチルフェネチルアミンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.40(s,3H),2.75−2.80(m,2H),2.90−2.95(m,2H),3.84(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.23−7.29(m,5H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例138:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(N−メチルフェネチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物138)
実施例2と同様にして、実施例137で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(N−メチルフェネチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点87−90℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.40(s,3H),2.76−2.80(m,2H),2.89−2.94(m,2H),3.88(s,2H),6.06(s,2H),6.57(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.15−7.21(m,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.25−7.30(m,3H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.80(s,1H)
実施例139:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物139)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−アミノインダンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.83−2.91(m,2H),3.16−3.24(m,2H),3.68−3.73(m,1H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.09−4.12(m,2H),4.32−4.35(m,1H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),7.11−7.18(m,4H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例140:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物140)
実施例2と同様にして、実施例139で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色結晶として得た。
融点164−165℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.89−2.02(m,1H),2.38−2.50(m,1H),2.78−2.89(m,1H),3.00−3.11(m,1H),4.15(d,J=7.1Hz,2H),4.35−4.37(m,1H),5.91(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.16−7.21(m,4H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),7.42(t,J=7.1Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例141:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物141)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−アミノインダンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.90−2.02(m,1H),2.38−2.50(m,1H),2.77−2.90(m,1H),3.00−3.11(m,1H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.08−4.21(m,2H),4.32−4.37(m,1H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.38(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.04−7.21(m,4H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.39−7.42(m,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例142:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(2−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物142)
実施例2と同様にして、実施例141で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点177−179℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82−2.91(m,2H),3.16−3.24(m,2H),3.66−3.76(m,1H),4.09−4.12(m,2H),4.31−4.34(m,1H),5.87(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.11−7.21(m,4H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.84(s,1H)
実施例143:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物143)
実施例1と同様にして、参考例23で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(81%)を白色粉末として得た。
融点161−162℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),3.89(s,6H),3.93(s,2H),4.80(d,J=5.9Hz,2H),6.42(t,J=5.9Hz,1H),6.82−7.05(m,6H),7.21−7.32(m,2H),7.39(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.98(s,1H),8.53(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.69(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.48(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例144:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物144)
実施例2と同様にして、実施例143で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(74%)を白色粉末として得た。
融点239−241℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.63(t,J=4.9Hz,4H),3.13(t,J=4.9Hz,4H),3.78(s,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),7.14−7.21(m,2H),7.61(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.93(brs,2H),8.52(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.73(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.38(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)実施例145:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物145)
実施例1と同様にして、参考例23で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(78%)を白色粉末として得た。
融点156−157℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.87−2.98(m,4H),3.82(s,2H),3.89(s,6H),4.02(s,2H),4.80(d,J=5.8Hz,2H),6.43(t,J=5.8Hz,1H),6.83−7.16(m,7H),7.40(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),8.01(s,1H),8.54(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.69(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.48(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例146:5−アミノ−2−(3−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物146)
実施例2と同様にして、実施例145で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(68%)を白色粉末として得た。
融点214−216℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75−2.83(m,4H),3.67(s,2H),3.88(s,2H),7.01−7.15(m,4H),7.60(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.93(brs,2H),8.53(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.73(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.38(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例147:8−(2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物147)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリンから、標記化合物(91%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.09(s,2H),4.17(s,4H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.44(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=7.3Hz,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.40(dd,J=7.3,7.8Hz,2H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,2H),7.97(s,1H)
実施例148:5−アミノ−8−(2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物148)
実施例2と同様にして、実施例147で得られた8−(2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(73%)を白色結晶として得た。
融点250−254℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):3.95(s,2H),3.99(s,4H),6.70(dd,J=1.9,3.2Hz,1H),7.19(d,J=3.2Hz,1H),7.25(d,J=7.0Hz,2H),7.41(dd,J=7.0,7.8Hz,2H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.86(s,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H)
実施例149:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物149)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−エチルピペリジンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.55−1.70(m,2H),1.85−1.96(m,2H),2.32(t,J=9.3Hz,2H),2.90(dt,J=5.4,9.3Hz,2H),3.65−3.80(m,1H),3.83(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=5.4Hz,2H),6.42(t,J=5.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例150:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物150)
実施例2と同様にして、実施例149で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(30%)を白色結晶として得た。
融点233−236℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.29−1.36(m,2H),1.63−1.76(m,2H),2.03−2.17(m,2H),2.65−2.80(m,2H),3.32−3.50(m,1H),3.62(s,2H),6.71(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),7.19(d,J=3.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.84(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例151:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[(2RS,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物151)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO99/21856)である(2RS,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.00−1.18(m,1H),1.28−1.49(m,1H),1.62−1.92(m,2H),2.26−2.75(m,6H),2.88−3.25(m,4H),3.73(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.04(d,J=2.4Hz,2H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),6.43(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.60(d,J=2.7Hz,1H),6.63(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),7.21(dd,J=0.5,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.5,1.9Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例152:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[(2RS,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物152)
実施例2と同様にして、実施例151で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[(2RS,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(69%)を白色結晶として得た。
融点112−115℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.00−1.17(m,1H),1.30−1.47(m,1H),1.70−1.95(m,2H),2.25−2.75(m,6H),2.85−3.22(m,4H),3.76(s,3H),4.04(d,J=1.6Hz,2H),6.07(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),6.65(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.81(s,1H)
実施例153:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[(2SR,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物153)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO99/21856)である(2SR,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミンから、標記化合物(92%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.55−1.69(m,1H),1.72−2.05(m,3H),2.10−2.20(m,1H),2.40−2.85(m,6H),2.90−3.23(m,2H),3.35−3.45(m,1H),3.75(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.05(d,J=6.2Hz,2H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),6.43(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),6.63(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),7.20(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.88(s,1H)
実施例154:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[(2SR,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物154)
実施例2と同様にして、実施例153で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[(2SR,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(46%)を白色結晶として得た。
融点223−225℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.54−1.71(m,1H),1.76−2.05(m,3H),2.10−2.24(m,1H),2.36−2.88(m,6H),2.91−3.22(m,2H),3.33−3.46(m,1H),3.75(s,3H),4.02(d,J=14.0Hz,1H),4.09(d,J=14.0Hz,1H),6.17(brs,2H),6.58(dd,J=1.4,3.5Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),6.64(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=0.5,3.5Hz,1H),7.63(dd,J=0.5,1.4Hz,1H),7.82(s,1H)
実施例155:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物155)
実施例1と同様にして、参考例63で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(92%)を白色結晶として得た。
融点139−141℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.95(m,4H),3.42(s,3H),3.63−3.72(m,2H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),3.80−3.90(m,2H),3.99(s,2H),6.45(t,J=6.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.58(dd,J=2.0,3.6Hz,1H),6.59(s,1H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例156:2−(2−フリル)−5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物156)
実施例1と同様にして、参考例59で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(37%)を白色結晶として得た。
融点182.5−183.1℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.72−2.84(m,4H),3.18−3.29(m,4H),3.36−3.46(m,4H),3.95(s,2H),4.22−4.31(m,4H),6.58(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.81−7.07(m,6H),7.19−7.47(m,5H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例157:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物157)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO00/20421)である1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.78(t,J=5.7Hz,2H),3.03(t,J=5.7Hz,2H),3.84(brs,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.10(s,2H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),6.44(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.15−7.25(m,3H),7.37−7.45(m,2H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例158:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物158)
実施例2と同様にして、実施例157で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(75%)を白色結晶として得た。
融点140−142℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73−2.86(m,2H),2.98−3.08(m,2H),3.84(s,2H),4.11(s,2H),5.85(brs,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.15−7.31(m,3H),7.36−7.47(m,2H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例159:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物159)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.71−2.79(m,4H),2.92−3.00(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),7.17−7.20(m,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.35−7.38(m,1H),7.47−7.52(m,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.60−7.64(m,1H),7.96(s,1H)
実施例160:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物160)
実施例2と同様にして、実施例159で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(93%)を白色結晶として得た。
融点199−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.74−2.76(m,4H),2.97−2.99(m,4H),3.91(s,2H),5.86(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.20(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.27(d,J=3.5Hz,1H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例161:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物161)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドールから、標記化合物(95%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.68−2.70(m,2H),2.85−2.88(m,2H),3.68(s,2H),3.73(s,3H),3.73(s,3H),3.92(s,2H),4.64(d,J=5.6Hz,2H),6.72(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.73−7.03(m,7H),7.08(d,J=3.5Hz,1H),7.22−7.25(m,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.94(s,1H),8.69(t,J=5.6Hz,1H),10.63(s,1H)
実施例162:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物162)
実施例2と同様にして、実施例161で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(21%)を白色結晶として得た。
融点243−245℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.88(m,2H),3.02−3.06(m,2H),3.84(s,2H),4.09(s,2H),5.88(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.08−7.13(m,2H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.46−7.48(m,2H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.97(s,1H)
実施例163:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物163)
実施例1と同様にして、参考例39で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(95%)を白色粉末として得た。
融点92−94℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73(t,J=4.9Hz,4H),3.21(t,J=4.9Hz,4H),3.85(s,2H),3.87(s,6H),4.23(s,2H),4.71(d,J=5.8Hz,2H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),6.81−6.96(m,6H),7.19−7.41(m,7H),7.91(s,1H)
実施例164:5−アミノ−2−ベンジル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物164)
実施例2と同様にして、実施例163で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(88%)を白色結晶として得た。
融点153−154℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.71(t,J=4.9Hz,4H),3.21(t,J=4.9Hz,4H),3.83(s,2H),4.26(s,2H),6.02(brs,2H),6.80−6.93(m,3H),7.16−7.42(m,7H),7.83(s,1H)
実施例165:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物165)
実施例1と同様にして、参考例45で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(95%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.22−1.48(m,3H),1.55−1.87(m,5H),2.02−2.12(m,2H),2.74(t,J=4.9Hz,4H),2.91(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.21(t,J=4.9Hz,4H),3.86(s,2H),3.88(s,6H),4.74(d,J=5.8Hz,2H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),6.80−6.98(m,6H),7.20−7.27(m,2H),7.89(s,1H)
実施例166:5−アミノ−2−シクロヘキシル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物166)
実施例2と同様にして、実施例165で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(65%)を白色粉末として得た。
融点164−165℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.24−1.52(m,3H),1.58−1.95(m,5H),2.04−2.16(m,2H),2.73(t,J=4.9Hz,4H),2.94(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.22(t,J=4.9Hz,4H),3.85(s,2H),5.98(brs,2H),6.80−6.93(m,3H),7.21−7.28(m,2H),7.83(s,1H)
実施例167:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物167)
実施例1と同様にして、参考例39で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(95%)を白色粉末として得た。
融点126−127℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.81−2.97(m,4H),3.76(s,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.94(s,2H),4.24(s,2H),4.71(d,J=5.8Hz,2H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),6.81−7.39(m,12H),7.95(s,1H)
実施例168:5−アミノ−2−ベンジル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物168)
実施例2と同様にして、実施例167で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(73%)を白色粉末として得た。
融点167−168℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.92(m,4H),3.74(s,2H),3.93(s,2H),4.26(s,2H),6.11(brs,2H),6.93−7.41(m,9H),7.88(s,1H)
実施例169:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物169)
実施例1と同様にして、参考例45で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.22−1.46(m,3H),1.60−1.83(m,5H),2.02−2.12(m,2H),2.86−2.92(m,5H),3.77(s,2H),3.87(s,6H),3.96(s,2H),4.74(d,J=5.8Hz,2H),6.30(t,J=5.8Hz,1H),6.83−7.11(m,7H),7.94(s,1H)
実施例170:5−アミノ−2−シクロヘキシル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物170)
実施例2と同様にして、実施例169で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(56%)を白色粉末として得た。
融点155−156℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.28−1.50(m,3H),1.58−1.89(m,5H),2.01−2.20(m,2H),2.84−3.01(m,5H),3.76(s,2H),3.95(s,2H),6.26(brs,2H),6.95−7.13(m,4H),7.88(s,1H)
実施例171:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物171)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.25(m,3H),2.04−2.61(m,1H),2.94−3.02(m,1H),3.23−3.30(m,1H),3.76−3.77(m,2H),3.80(s,3H),3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.97−3.99(m,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),6.48(s,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例172:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物172)
実施例2と同様にして、実施例171で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(97%)を白色結晶として得た。
融点204−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.25(m,3H),2.53−2.61(m,1H),2.94−3.02(m,1H),3.20−3.29(m,1H),3.75−3.76(m,2H),3.80(s,3H),3.85(s,3H),3.98−4.01(m,2H),5.98(s,2H),6.47(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例173:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−イソインドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物173)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびイソインドリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.09(s,4H),4.21(s,2H),4.77(d,J=5.5Hz,2H),6.41(t,J=5.5Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.18−7.26(m,4H),7.22(d,J=3.4Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),8.02(s,1H)
実施例174:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(2−イソインドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物174)
実施例2と同様にして、実施例173で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−イソインドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点167−170℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):4.09(s,4H),4.22(s,2H),5.89(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.18(s,4H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例175:5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物175)
実施例1と同様にして、参考例66で得られた5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(69%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.66−2.85(m,4H),3.11−3.36(m,4H),3.67−4.02(m,4H),3.89(s,2H),4.58(s,2H),6.51(t,J=3.4Hz,1H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.77−7.00(m,3H),7.12−7.45(m,8H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例176:5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物176)
実施例1と同様にして、参考例66で得られた5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.74−2.98(m,2H),3.70−3.91(m,4H),3.81(brs,2H),4.03(brs,2H),4.58(brs,2H),6.50(t,J=3.5Hz,1H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),6.95−7.16(m,6H),7.20−7.36(m,6H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例177:5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物177)
実施例1と同様にして、参考例65で得られた5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(85%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.92−2.21(m,2H),2.60−2.97(m,4H),3.11−3.39(m,4H),3.79−4.05(m,4H),3.90(s,2H),4.56(s,2H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.78−7.07(m,2H),7.15(d,J=3.5Hz,1H),7.09−7.53(m,8H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例178:5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物178)
実施例1と同様にして、参考例65で得られた5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(85%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.94−2.12(m,2H),2.82−3.06(m,4H),3.61−3.95(m,6H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),4.01−4.13(m,2H),4.56(brs,2H),6.44−6.77(m,2H),6.48(s,1H),7.11−7.43(m,7H),7.60(brs,1H),7.86(s,1H)
実施例179:2−(2−フリル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物179)
実施例175で得られた5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(1.40g,2.75mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷冷下ジメチルスルフィド(9mL,大過剰)および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(3.49mL,27.5mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物をあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物(35%)を白色結晶として得た。
融点168.7−169.2℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73−2.84(m,4H),3.18−3.29(m,4H),3.75−3.84(m,2H),3.88(s,2H),3.89−3.98(m,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.62−6.71(m,1H),6.79−6.96(m,3H),7.18−7.33(m,3H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H)
実施例180:2−(2−フリル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物180)
実施例179と同様にして、実施例176で得られた5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点177.2−177.8℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.83−3.09(m,4H),3.60−3.72(m,2H),3.75−4.03(m,2H),3.84(s,2H),3.94(s,2H),6.57(dd,J=1.6,3.3HZ,1H),6.69(t,J=5.6Hz,1H),7.00−7.16(m,4H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.85(s,1H)
実施例181:2−(2−フリル)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物181)
実施例179と同様にして、実施例177で得られた5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(92%)を白色結晶として得た。
融点156.0−156.8℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.81−1.98(m,2H),2.70−2.83(m,4H),3.17−3.28(m,4H),3.65−3.76(m,3H),3.77−3.92(m,2H),3.89(s,2H),6.42(t,J=6.3Hz,1H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.79−6.96(m,3H),7.18−7.30(m,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例182:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物182)
実施例179と同様にして、実施例178で得られた5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(69%)を白色結晶として得た。
融点174.8−175.3℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.81−1.97(m,2H),2.77−2.98(m,4H),3.63−3.76(m,5H),3.76−3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.92−4.02(m,2H),6.36−6.46(m,1H),6.51(s,1H),6.54−6.67(m,1H),6.59(s,1H),7.19−7.32(m,1H),7.62(s,1H),7.94(s,1H)
実施例183:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物183)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46(d,J=6.8Hz,3H),2.63−2.69(m,2H),3.16−3.25(m,2H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.93(q,J=6.8Hz,1H),4.06(d,J=6.8Hz,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.38(t,J=5.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),7.20(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),8.06(s,1H)
実施例184:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物184)
実施例2と同様にして、実施例183で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点218−219℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45(d,J=6.6Hz,3H),2.59−2.69(m,1H),2.80−2.96(m,2H),3.14−3.24(m,1H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),3.93(q,J=6.6Hz,1H),4.06(d,J=6.6Hz,2H),5.91(s,2H),6.55(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例185:8−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物185)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38−1.44(m,6H),2.83−2.87(m,4H),3.69(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.98(s,2H),3.99−4.08(m,4H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.41(t,J=5.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.61(s,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例186:5−アミノ−8−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物186)
実施例2と同様にして、実施例185で得られた8−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(29%)を白色結晶として得た。
融点141−143℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38−1.59(m,6H),2.84−2.86(m,4H),3.68(s,2H),3.97−4.08(m,4H),4.00(s,2H),5.85(s,2H),6.51(s,1H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.61(s,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例187:8−(7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物187)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.78−2.95(m,4H),3.75(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.00(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.43(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.83−7.30(m,7H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例188:5−アミノ−8−(7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物188)
実施例1と同様にして、公知化合物(WO98/42711)である5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点223−224℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.68−2.85(m,4H),3.64(s,2H),3.82(s,2H),6.71(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=0.5,3.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.88(brs,2H),7.92(dd,J=0.5,1.6Hz,1H)
実施例189:5−アミノ−8−(6−ベンジルオキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物189)
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6−ベンジルオキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(29%)を白色結晶として得た。
融点194−195℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.65−2.80(m,4H),3.53(s,2H),3.68(s,3H),3.80(s,2H),5.00(s,2H),6.63(s,1H),6.71(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.75(s,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.26−7.45(m,5H),7.83(s,1H),7.88(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例190:8−(6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物190)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.55−2.70(m,4H),3.45(s,2H),3.70(s,3H),3.73(s,3H),3.77(s,2H),4.63(d,J=6.5Hz,2H),6.36(s,1H),6.42(s,1H),6.72(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.92(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),7.22(dd,J=0.5,3.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.93(dd,J=0.5,1.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.57(s,1H),8.66(t,J=6.5Hz,1H)
実施例191:5−アミノ−8−(6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物191)
実施例2と同様にして、実施例190で得られた8−(6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(46%)を白色結晶として得た。
融点245−247℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70−2.92(m,4H),3.30−3.40(m,4H),6.45(s,1H),6.51(s,1H),6.73(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),7.98(brs,1H),8.15(brs,1H),8.85(brs,1H)
実施例192:8−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物192)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(93%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.90(m,4H),3.75(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.42(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.83−7.12(m,6H),7.23(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例193:5−アミノ−8−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物193)
実施例2と同様にして、実施例192で得られた8−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(60%)を白色結晶として得た。
融点217−218℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.95(m,4H),3.74(s,2H),4.00(s,2H),5.88(brs,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.97−7.15(m,3H),7.23−7.28(m,1H),7.63(d,J=1.9Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例194:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物194)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.23(s,3H),2.88(s,4H),3.75(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.11(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.40(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.80−7.03(m,6H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例195:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物195)
実施例2と同様にして、実施例194で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(46%)を白色結晶として得た。
融点178−179℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.27(s,3H),2.88(s,4H),3.75(s,2H),4.00(s,2H),6.02(brs,2H),6.58(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.82(brs,1H),6.90−7.03(m,2H),7.25(d,J=3.8Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例196:5−アミノ−8−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物196)
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(59%)を白色結晶として得た。
融点176.5−177.0℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.60−2.85(m,4H),3.52(m,2H),3.71(s,3H),3.81(brs,2H),4.98(s,2H),6.60−6.75(m,3H),7.20(d,J=2.7Hz,1H),7.25−7.40(m,5H),7.89(s,1H),7.93(brs,2H),7.93(s,1H)
実施例197:5−アミノ−8−(5,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物197)
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび5,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(54%)を白色結晶として得た。
融点233−234℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.65−2.88(m,4H),3.64(s,2H),3.83(s,2H),6.71(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.12−7.21(m,2H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.90(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例198:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリン−6−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物198)
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
融点227−228℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70(s,4H),3.52(s,2H),3.79(s,2H),5.90(s,2H),6.59(s,1H),6.63(s,1H),6.71(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.20(d,J=3.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.87(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例199:5−アミノ−8−(7,8−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物199)と、5−アミノ−8−(6,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物200)の2:3混合物
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、および7,8−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと6,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの2:3混合物から、標記化合物(64%)を白色結晶として得た。
融点202−203℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.65−2.90(m,4H),3.62(s,2Hx0.6),3.72(s,2Hx0.4),3.82(s,2Hx0.6),3.91(s,2Hx0.4),6.67−6.73(m,1H),7.14(d,J=8.1Hz,1Hx0.4),7.18−7.20(m,1H),7.35(s,1Hx0.6),7.38(s,1Hx0.6),7.42(d,J=8.1Hz,1Hx0.4),7.83(s,1Hx0.6),7.86(s,1Hx0.4),7.89(brs,2H),7.90−7.93(m,1H)
実施例200:5−アミノ−8−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物201)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを得、これを特に精製することなく引き続き実施例2と同様にして、標記化合物(42%)を白色結晶として得た。
融点183−184℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.68−2.90(m,4H),3.67(s,2H),3.85(s,2H),6.72(dd,J=1.6,3.3Hz,1H),6.82−7.15(m,3H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.93(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例201:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物202)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.72−1.79(m,4H),2.18−2.32(m,2H),2.40−2.58(m,1H),3.08−3.20(m,2H),3.86(s,3H),3.86(s,3H),3.86(s,2H),4.74(d,J=5.7Hz,2H),6.41(t,J=5.7Hz,1H),6.55(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.13−7.35(m,6H),7.58(d,J=1.9Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例202:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物203)
実施例2と同様にして、実施例201で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(76%)を白色結晶として得た。
融点215.5−216.0℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.78−1.90(m,4H),2.20−2.35(m,2H),2.42−2.60(m,1H),3.08−3.20(m,2H),3.89(s,2H),5.83−5.88(m,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.18−7.27(m,6H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例203:8−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物204)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75−2.85(m,4H),3.03−3.15(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.44(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.83−7.17(m,6H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例204:5−アミノ−8−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物205)
実施例2と同様にして、実施例203で得られた8−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点149.5−150.0℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.6Hz,4H),3.10(t,J=4.6Hz,4H),3.93(s,2H),5.95(brs,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.93−7.15(m,3H),7.23−7.27(m,1H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例205:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物206)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.87−2.88(m,4H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.50(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例206:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物207)
実施例2と同様にして、実施例205で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(77%)を白色結晶として得た。
融点220−222℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.88(m,4H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.01(s,2H),5.93(s,2H),6.50(s,1H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.60(s,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例207:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物208)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび5−メトキシイソインドリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.70(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.02(s,2H),4.02(s,2H),4.19(s,2H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),6.46(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.8Hz,1H),6.72(d,J=8.9Hz,1H),6.74(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=3.8Hz,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例208:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物209)
実施例2と同様にして、実施例207で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(79%)を白色結晶として得た。
融点182−185℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.77(s,3H),4.02(s,2H),4.02(s,2H),4.20(s,2H),5.85−5.98(m,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.73(d,J=9.2Hz,1H),6.74(s,1H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=3.2Hz,1H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例209:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物210)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−メトキシイソインドリンから、標記化合物(99%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.79(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.06(s,2H),4.11(s,2H),4.20(s,2H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),6.44(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.68(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.16(dd,J=7.6,8.1Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),8.02(s,1H)
実施例210:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物211)
実施例2と同様にして、実施例209で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(62%)を白色結晶として得た。
融点205−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.80(s,3H),4.06(s,2H),4.11(s,2H),4.22(s,2H),5.86(brs,2H),6.58(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),7.16(dd,J=7.3,8.4Hz,1H),7.25(d,J=3.8Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例211:8−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメチルアミノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物212)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメチルアミンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−3.02(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.00−4.10(m,1H),4.08(s,2H),4.20−4.40(m,2H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),6.46(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.75−7.00(m,7H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例212:5−アミノ−8−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメチルアミノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物213)
実施例2と同様にして、実施例211で得られた8−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメチルアミノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79−3.05(m,2H),4.08(s,2H),4.00−4.20(m,1H),4.23−4.41(m,2H),6.06(brs,2H),6.60(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),6.75−6.87(m,4H),7.26(d,J=3.1Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.81(s,1H)
実施例213:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[7−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物214)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(87%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−3.02(m,4H),3.79(s,3H),3.84(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.02(s,2H),4.77(d,J=5.7Hz,2H),6.43(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83−7.05(m,5H),7.10−7.35(m,5H),7.23(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),8.03(s,1H)
実施例214:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[7−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物215)
実施例2と同様にして、実施例213で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[7−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点203−205℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82−3.03(m,4H),3.79(s,3H),3.84(s,2H),4.03(s,2H),5.85−6.02(m,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.90−7.05(m,2H),7.11−7.18(m,2H),7.24−7.33(m,4H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例215:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物216)
実施例1と同様にして、参考例7で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.84−2.90(m,4H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.89(s,6H),3.99(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),6.37(t,J=5.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.84−7.02(m,3H),7.14(t,J=7.3Hz,1H),7.44(d,J=7.3Hz,2H),7.90(t,J=7.3Hz,2H),7.99(s,1H)
実施例216:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物217)
実施例2と同様にして、実施例215で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(51%)を白色粉末として得た。
融点173−174℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.72−2.76(m,4H),3.55(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.85(s,2H),6.60(s,1H),6.65(s,1H),7.51−7.56(m,3H),7.83(s,1H),7.84(brs,2H),8.21−8.26(m,2H),7.84(s,1H)
実施例217:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物218)
実施例1と同様にして、参考例12で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(86%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.90(m,4H),3.72(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.89(s,6H),3.99(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),6.34(t,J=5.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.85−6.91(m,1H),6.97−7.03(m,2H),7.12−7.16(m,1H),7.43−7.46(m,1H),7.89−7.91(m,1H),7.99(s,1H)
実施例218:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物219)
実施例2と同様にして、実施例217で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(33%)を白色粉末として得た。
融点243−244℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.71−2.75(m,4H),3.38(s,2H),3.66(s,3H),3.73(s,3H),4.09(s,2H),6.60(s,1H),6.65(s,1H),7.23(dd,J=3.6,4.9Hz,1H),7.77(dd,J=1.2,4.9Hz,1H),7.82−7.85(m,3H)
実施例219:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物220)
実施例1と同様にして、参考例23で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(73%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.91(m,4H),3.73(s,2H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.89(s,6H),4.01(s,2H),4.80(d,J=5.4Hz,2H),6.45(t,J=5.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.87−7.02(m,3H),7.41(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),8.01(s,1H),8.54(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.70(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.48(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例220:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物221)
実施例2と同様にして、実施例219で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(24%)を白色粉末として得た。
融点206℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.72−2.76(m,4H),3.58(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.88(s,2H),6.61(s,1H),6.65(s,1H),7.60(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.95(brs,2H),8.52(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.73(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.38(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例221:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物222)
実施例1と同様にして、参考例19で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(86%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.84−2.90(m,4H),3.71(s,2H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.91(s,6H),4.01(s,2H),4.80(d,J=5.4Hz,2H),6.40(t,J=5.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.61(s,1H),6.90−7.22(m,4H),7.53(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.22(dd,J=0.8,1.7Hz,1H)
実施例222:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物223)
実施例2と同様にして、実施例221で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(8.3%)を白色粉末として得た。
融点219℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70−2.74(m,4H),3.52(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.80(s,2H),6.60(s,1H),6.65(s,1H),7.00(dd,J=0.7,2.0Hz,1H),7.80(brs,2H),7.82(s,1H),7.86(dd,J=1.6,2.0Hz,1H),8.38(dd,J=0.7,1.6Hz,1H)
実施例223:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物224)
実施例1と同様にして、参考例45で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−2.18(m,11H),2.80−2.84(m,4H),3.67(s,2H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),3.86(s,6H),3.92(s,2H),4.72(d,J=5.4Hz,2H),6.28(t,J=5.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.57(s,1H),6.80−6.96(m,3H),7.92(s,1H)
実施例224:5−アミノ−2−シクロヘキシル−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物225)
実施例2と同様にして、実施例223で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(29%)を白色粉末として得た。
融点145−146℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.13−2.10(m,11H),2.67−2.73(m,4H),3.50(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.74(s,2H),6.59(s,1H),6.64(s,1H),7.64(brs,2H),7.75(s,1H)
実施例225:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物226)
実施例1と同様にして、参考例39で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(65%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.65−2.70(m,4H),3.48(s,2H),3.65(s,3H),3.68(s,3H),3.70(s,3H),3.72(s,3H),3.78(s,2H),4.21(s,2H),4.60(d,J=5.4Hz,2H),6.55(s,1H),6.63(s,1H),6.86−6.89(m,2H),7.05(s,1H),7.21−7.35(m,5H),7.83(s,1H),8.57(s,1H)
実施例226:5−アミノ−2−ベンジル−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物227)
実施例2と同様にして、実施例225で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(51%)を白色粉末として得た。
融点160−161℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.68−2.73(m,4H),3.29(s,2H),3.48(s,2H),3.66(s,3H),3.68(s,3H),3.74(s,2H),4.19(s,2H),6.55(s,1H),6.63(s,1H),7.18−7.37(m,5H),7.74(brs,2H),7.77(s,1H)
実施例227:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物228)
実施例1と同様にして、参考例71で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(55%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.78(t,J=5.0Hz,4H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,6H),3.95(s,2H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.73−7.05(m,7H),7.25(t,J=7.4Hz,2H),7.38(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.86(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),7.98(s,1H),8.40(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.78(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例228:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物229)
実施例2と同様にして、実施例227で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(38%)を白色粉末として得た。
融点234−235℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),3.96(s,2H),6.17(brs,2H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,2H),7.42(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.88(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),7.93(s,1H),8.41(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.82(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例229:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物230)
実施例1と同様にして、参考例71で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.92−2.94(m,4H),3.81(s,2H),3.88(s,6H),4.04(s,2H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.69(t,J=5.8Hz,1H),6.82−7.14(m,7H),7.39(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.85(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.03(s,1H),8.41(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.79(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例230:5−アミノ−2−(2−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物231)
実施例2と同様にして、実施例229で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(20%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76−2.84(m,4H),3.67(s,2H),3.88(s,2H),6.93−7.18(m,4H),7.54(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.93(brs,2H),8.00(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.29(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.74(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例231:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物232)
実施例1と同様にして、参考例71で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(39%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.72−2.90(m,4H),3.73(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.91(s,6H),4.04(s,2H),4.76(d,J=5.4Hz,2H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.67(t,J=5.4Hz,1H),6.83−6.93(m,3H),7.40(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.86(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.04(s,1H),8.41(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.80(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例232:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物233)
実施例2と同様にして、実施例231で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(58%)を白色粉末として得た。
融点300℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.72−2.78(m,4H),3.55(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.86(s,2H),6.60(s,1H),6.65(s,1H),7.54(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.95(brs,2H),8.00(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.29(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.74(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例233:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物234)
実施例1と同様にして、参考例75で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(82%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.78(t,J=5.0Hz,4H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,6H),3.95(s,2H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.70−7.02(m,7H),7.20(t,J=7.4Hz,2H),8.00(s,1H),8.13(d,J=6.2Hz,2H),8.75(d,J=6.2Hz,2H)
実施例234:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物235)
実施例2と同様にして、実施例233で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(36%)を白色粉末として得た。
融点137−138℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.63(t,J=5.0Hz,4H),3.13(t,J=5.0Hz,4H),3.78(s,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=7.3Hz,2H),7.18(t,J=7.3Hz,2H),7.87(s,1H),7.97(brs,2H),8.12(d,J=6.2Hz,2H),8.79(d,J=6.2Hz,2H)
実施例235:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(4−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物236)
実施例1と同様にして、参考例75で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(93%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.92−2.94(m,4H),3.81(s,2H),3.89(s,6H),4.02(s,2H),4.79(d,J=5.4Hz,2H),6.44(t,J=5.4Hz,1H),6.85−7.11(m,7H),8.03(s,1H),8.14(d,J=6.2Hz,2H),8.75(d,J=6.2Hz,2H)
実施例236:5−アミノ−2−(4−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物237)
実施例2と同様にして、実施例235で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(4−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(46%)を白色粉末として得た。
融点190℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.88−2.94(m,4H),3.81(s,2H),4.02(s,2H),5.95(brs,2H),6.97−7.12(m,4H),7.98(s,1H),8.16(d,J=6.2Hz,2H),8.77(d,J=6.2Hz,2H)
実施例237:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物238)
実施例1と同様にして、参考例75で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(46%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.90(m,4H),3.71(s,2H),3.78(s,3H),3.82(s,3H),3.88(s,6H),4.00(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),6.40(t,J=5.4Hz,1H),6.49(s,1H),6.58(s,1H),6.84−7.00(m,3H),8.01(s,1H),8.11(d,J=6.2Hz,2H),8.73(d,J=6.2Hz,2H)
実施例238:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物239)
実施例2と同様にして、実施例237で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(31%)を白色粉末として得た。
融点198−199℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.88−2.94(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.69(s,2H),3.66(s,3H),3.73(s,3H),3.96−4.04(m,2H),4.24−4.30(m,2H),6.67(s,1H),6.73(s,1H),7.91(brs,2H),8.01(s,1H),8.11(d,J=6.2Hz,2H),8.78(d,J=6.2Hz,2H)
実施例239:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物240)
実施例1と同様にして、参考例80で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(98%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80(t,J=5.0Hz,4H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),3.89(s,6H),3.95(s,2H),4.79(d,J=5.4Hz,2H),6.49(t,J=5.4Hz,1H),6.81−7.00(m,6H),7.17−7.31(m,4H),7.42−7.46(m,1H),7.98(s,1H),8.22(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例240:5−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物241)
実施例2と同様にして、実施例239で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(68%)を白色粉末として得た。
融点191−192℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.62(t,J=5.0Hz,4H),3.12(t,J=5.0Hz,4H),3.76(s,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=7.3Hz,2H),7.18(t,J=7.3Hz,2H),7.36−7.44(m,2H),7.56−7.59(m,1H),7.80(brs,2H),7.84(s,1H),8.14(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例241:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物242)
実施例1と同様にして、参考例80で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(56%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.92−2.96(m,4H),3.83(s,2H),3.88(s,6H),4.05(s,2H),4.79(d,J=5.4Hz,2H),6.48(t,J=5.4Hz,1H),6.84−7.30(m,9H),7.42−7.46(m,1H),8.03(s,1H),8.22(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例242:5−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物243)
実施例2と同様にして、実施例241で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(78%)を白色粉末として得た。
融点165℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.74−2.79(m,4H),3.66(s,2H),3.87(s,2H),7.00−7.09(m,4H),7.34−7.44(m,2H),7.54−7.62(m,1H),7.83(brs,2H),7.87(s,1H),8.15(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例243:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物244)
実施例1と同様にして、参考例80で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(18%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.06−3.11(m,2H),3.38−3.42(m,2H),3.79(s,3H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,3H),4.22(s,2H),4.62(s,2H),4.82(d,J=5.4Hz,2H),6.49(s,1H),6.64(s,1H),6.72(t,J=5.4Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.98−7.02(m,2H),7.19−7.31(m,2H),7.45−7.53(m,1H),8.13(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),8.63(s,1H)
実施例244:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物245)
実施例2と同様にして、実施例243で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(65%)を白色粉末として得た。
融点182−183℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70−2.78(m,4H),3.54(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.84(s,2H),6.60(s,1H),6.64(s,1H),7.36−7.43(m,2H),7.54−7.63(m,1H),7.84(brs,2H),7.86(s,1H),8.14(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例245:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物246)
実施例1と同様にして、参考例85で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(80%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=5.0Hz,4H),3.24(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,6H),3.92(s,3H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),6.65(t,J=5.4Hz,1H),6.55−7.30(m,10H),7.45(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.93−7.95(m,2H)
実施例246:5−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物247)
実施例2と同様にして、実施例245で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(39%)を白色粉末として得た。
融点197−198℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.62(t,J=5.0Hz,4H),3.12(t,J=5.0Hz,4H),3.74(s,2H),3.83(s,3H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=7.3Hz,2H),7.09(t,J=7.3Hz,2H),7.10−7.21(m,2H),7.51(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.75−7.79(m,1H),7.77(brs,2H),7.81(s,1H)
実施例247:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物248)
実施例1と同様にして、参考例85で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(95%)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.90−2.94(m,4H),3.75(s,2H),3.89(s,6H),3.93(s,3H),4.02(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),6.51(t,J=5.4Hz,1H),6.84−7.30(m,9H),7.44(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.95−7.99(m,2H)
実施例248:5−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物249)
実施例2と同様にして、実施例247で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(31%)を白色粉末として得た。
融点176−177℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.74−2.93(m,4H),3.64(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,2H),7.02−7.11(m,5H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.50(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.73(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.76(brs,2H),8.73(s,1H)
実施例249:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物250)
実施例1と同様にして、参考例85で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(84%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.90(m,4H),3.72(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.89(s,6H),3.91(s,3H),4.02(s,2H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),6.50(s,1H),6.54(t,J=5.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.93−7.10(m,4H),7.44(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.95−8.00(m,2H)
実施例250:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物251)
実施例2と同様にして、実施例249で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(45%)を白色粉末として得た。
融点139−140℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70−2.76(m,4H),3.53(s,2H),3.66(s,3H),3.68(s,3H),3.82(s,2H),6.59(s,1H),6.64(s,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.50(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.55(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.76(brs,2H),7.82(s,1H)
実施例251:2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物252)
参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(13.0mg,0.05mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(300μL)に懸濁し、ピロリジン(8.4μL,0.1mmol)を加え、80℃で17時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(600μL)に溶解し、ベンゾイルクロライドポリマーバウンド(41.0mg,ローリング率:〜2.1mmol/g レジン)、ポリ(4−ビニルピリジン)(22.1mg)を加え室温にて20時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液から溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロエタン(600μL)に懸濁し、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12.5μL,0.1mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(31.8mg,0.15mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に3mol/L−水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(640μL)、メタノール(160μL)に溶解し、ベンゾイルクロライドポリマーバウンド(41.0mg,ローリング率:〜2.1mmol/g レジン)、ポリ(4−ビニルピリジン)(22.1mg)を加え室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液から溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/3で溶出)で精製し、標記化合物(4mg,20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+401
実施例252:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物253)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例253:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物254)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(23%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例254:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物255)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(12%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例255:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物256)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(22%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+430
実施例256:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物257)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+427
実施例257:2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物258)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+432
実施例258:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物259)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例259:2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物260)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(40%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+413
実施例260:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物261)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例261:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物262)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(53%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+455
実施例262:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物263)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(54%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例263:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物264)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+442
実施例264:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物265)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+439
実施例265:2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物266)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+444
実施例266:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物267)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例267:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物268)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+430
実施例268:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物269)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+490
実施例269:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物270)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+472
実施例270:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物271)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(27%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+488
実施例271:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物272)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(26%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例272:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物273)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(27%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+456
実施例273:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物274)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例274:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物275)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例275:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物276)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+429
実施例276:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物277)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+489
実施例277:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物278)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例278:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物279)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(41%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+487
実施例279:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物280)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+458
実施例280:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物281)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(30%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+455
実施例281:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物282)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例282:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物283)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例283:2−(2−フリル)−5−モルホリノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物284)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+417
実施例284:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−モルホリノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物285)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例285:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−モルホリノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物286)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例286:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−モルホリノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物287)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+475
実施例287:2−(2−フリル)−5−モルホリノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物288)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+446
実施例288:2−(2−フリル)−5−モルホリノ−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物289)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例289:2−(2−フリル)−5−モルホリノ−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物290)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(42%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+448
実施例290:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−モルホリノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物291)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+464
実施例291:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物292)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例292:2−(2−フリル)−5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物293)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+505
実施例293:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物294)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+487
実施例294:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシビペリジノメチル)−5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物295)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+503
実施例295:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物296)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+474
実施例296:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物297)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(39%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例297:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物298)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例298:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物299)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(35%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+492
実施例299:2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物300)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(45%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+498
実施例300:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物301)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(47%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+558
実施例301:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物302)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+540
実施例302:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物303)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+556
実施例303:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物304)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(39%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+527
実施例304:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物305)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(38%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+523
実施例305:2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物306)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+529
実施例306:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物307)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(35%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+545
実施例307:5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物308)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+505
実施例308:5−(4−ベンジルピペリジノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物309)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+565
実施例309:5−(4−ベンジルピペリジノ)−8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物310)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+547
実施例310:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物311)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(15%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+563
実施例311:5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物312)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(26%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+534
実施例312:5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物313)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(23%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+531
実施例313:5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物314)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+536
実施例314:5−(4−ベンジルピペリジノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物315)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+552
実施例315:2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物316)
参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(13.0mg,0.05mmol)を1,2−ジメトキシエタン(300μL)に懸濁し、水(20μL)、プロピルアミン(6.2μL,0.075mmol)を加え、80℃で17時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(600μL)に溶解し、ベンゾイルクロライドポリマーバウンド(41.0mg,ローリング率:〜2.1mmol/gレジン)、ポリ(4−ビニルピリジン)(22.1mg)を加え室温にて20時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロエタン(600μL)に懸濁し、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12.5μL,0.1mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(31.8mg,0.15mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に3mol/L−水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(640μL)、メタノール(160μL)に溶解し、ベンゾイルクロライドポリマーバウンド(41.0mg,ローリング率:〜2.1mmol/gレジン)、ポリ(4−ビニルピリジン)(22.1mg)を加え室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/3で溶出)で精製し、標記化合物(3.1mg,16%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+388
実施例316:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物317)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(23%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例317:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物318)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+431
実施例318:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物319)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(14%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+447
実施例319:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物320)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+418
実施例320:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物321)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+415
実施例321:2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物322)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(12%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+420
実施例322:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物323)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+436
実施例323:2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物324)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(30%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+419
実施例324:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物325)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(16%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+479
実施例325:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物326)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(12%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例326:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物327)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(21%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例327:2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物328)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(17%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例328:2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物329)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例329:2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物330)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+450
実施例330:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物331)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(21%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+467
実施例331:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物332)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(22%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+418
実施例332:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物333)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(21%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+478
実施例333:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物334)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例334:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物335)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(15%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例335:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物336)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+447
実施例336:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物337)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+444
実施例337:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物338)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例338:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物339)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(21%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+465
実施例339:2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物340)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+417
実施例340:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物341)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例341:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物342)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例342:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物343)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(26%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+475
実施例343:2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物344)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(22%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+446
実施例344:2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物345)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例345:2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物346)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例346:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物347)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(16%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+464
実施例347:2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物348)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(36%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+465
実施例348:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物349)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(45%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+525
実施例349:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物350)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+495
実施例350:2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物351)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(41%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+491
実施例351:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物352)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+509
実施例352:2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物353)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+494
実施例353:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物354)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+512
実施例354:2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物355)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+493
実施例355:2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物356)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+417
実施例356:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物357)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(49%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例357:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−メチルブチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物358)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+447
実施例358:2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物359)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(40%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+443
実施例359:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物360)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(39%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例360:2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物361)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+446
実施例361:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物362)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)、ピペラジンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+464
実施例362:2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物363)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(45%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例363:2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物364)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+451
実施例364:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物365)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+511
実施例365:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物366)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(41%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+481
実施例366:2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物367)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(38%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例367:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物368)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+495
実施例368:2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物369)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+480
実施例369:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物370)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+498
実施例370:2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物371)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(38%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+479
実施例371:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物372)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(60%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+419
実施例372:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物373)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(58%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+479
実施例373:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物374)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例374:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物375)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(47%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例375:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物376)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+463
実施例376:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物377)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(63%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例377:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物378)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(54%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+466
実施例378:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物379)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+447
実施例379:2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物380)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例380:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物381)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+503
実施例381:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物382)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例382:2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物383)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+469
実施例383:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物384)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(42%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+487
実施例384:2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物385)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(45%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+472
実施例385:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物386)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(47%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+490
実施例386:2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物387)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例387:2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物388)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(30%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+429
実施例388:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物389)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+489
実施例389:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物390)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例390:2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物391)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+455
実施例391:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物392)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例392:2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物393)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+458
実施例393:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物394)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例394:2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物395)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(35%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+457
実施例395:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物396)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+435
実施例396:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物397)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+431
実施例397:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物398)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(40%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例398:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物399)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(35%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+434
実施例399:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物400)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+452
実施例400:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物401)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+433
実施例401:2−(2−フリル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ]−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物402)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+444
実施例402:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物403)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(41%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+504
実施例403:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物404)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+474
実施例404:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物405)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.73−1.92(m,4H),2.52−2.70(m,6H),2.78−2.92(m,4H),3.28−3.35(m,2H),3.70−3.80(m,2H),3.95(s,2H),6.05−6.10(m,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.13−7.42(m,6H),7.62(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例405:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物406)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(36%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.73−1.90(m,4H),2.50−2.63(m,2H),2.60−2.72(m,4H),2.75−2.90(m,4H),3.25−3.36(m,2H),3.70−3.82(m,2H),3.95(s,2H),5.97−6.03(m,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.93−7.02(m,1H),7.22−7.36(m,2H),7.58−7.63(m,1H),7.93(s,1H)
実施例406:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物407)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(39%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例407:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物408)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+491
実施例408:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物409)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.70−1.93(m,8H),2.18−2.33(m,2H),2.41−2.50(m,1H),2.58−2.70(m,4H),2.82(t,J=6.2Hz,2H),3.10−3.20(m,2H),3.70−3.81(m,2H),3.88(s,2H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.10−7.40(m,6H),7.62(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例409:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物410)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(59%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+419
実施例410:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物411)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+479
実施例411:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物412)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(58%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例412:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物413)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例413:5−(2−エトキシエチルアミノ)−8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物414)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(57%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+463
実施例414:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物415)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(57%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例415:5−(2−エトキシエチルアミノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物416)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(49%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+466
実施例416:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物417)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(53%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+447
実施例417:2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物418)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(59%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+431
実施例418:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物419)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+491
実施例419:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物420)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(53%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例420:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物421)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+457
実施例421:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物422)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+475
実施例422:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物423)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(61%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例423:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物424)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+478
実施例424:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物425)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例425:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物426)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例426:5−シクロヘキシルメチルアミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物427)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+503
実施例427:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物428)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例428:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物429)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+469
実施例429:5−シクロヘキシルメチルアミノ−8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物430)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+487
実施例430:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物431)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+472
実施例431:5−シクロヘキシルメチルアミノ−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物432)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(36%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+490
実施例432:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物433)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例433:2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物434)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例434:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物435)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(23%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+520
実施例435:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物436)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+490
実施例436:2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物437)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(18%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+486
実施例437:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物438)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(17%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+504
実施例438:2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物439)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+489
実施例439:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物440)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(18%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+507
実施例440:2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物441)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+488
実施例441:8−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物442)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(43%)を白色結晶として得た。
融点158.0−159.0℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.05(t,J=7.6Hz,3H),1.77(tq,J=7.3,7.6Hz,2H),2.88(s,4H),3.61(dt,J=5.9,7.3Hz,2H),3.75(s,2H),3.98(s,2H),6.18(t,J=5.9Hz,1H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.70(dd,J=3.0,9.5Hz,1H),6.81(dt,J=3.0,8.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.4,9.5Hz,1H),7.24(dd,J=0.5,3.2Hz,1H),7.62(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例442:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−エチルアミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物443)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、エチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点114−115℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38(t,J=7.3Hz,3H),2.80−2.92(m,4H),3.64−3.76(m,2H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),3.98(s,2H),6.13(t,J=5.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.58(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.24(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.62(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例443:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−メチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物444)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、メチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(90%)を白色結晶として得た。
融点174−175℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79−2.91(m,4H),3.20−3.27(m,3H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.99(s,2H),6.10−6.20(m,1H),6.50(s,1H),6.58(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例444:5−ブチルアミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物445)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ブチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(84%)を白色結晶として得た。
融点168−170℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.40−1.56(m,2H),1.66−1.88(m,2H),2.80−2.92(m,4H),3.60−3.72(m,2H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.98(s,2H),6.10−6.18(m,1H),6.50(s,1H),6.58(dd,J=1.9,3.2Hz,1H),6.59(s,1H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例445:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物446)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルプロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(96%)を白色結晶として得た。
融点130−132℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.70−1.90(m,2H),2.78−2.92(m,4H),3.43(s,3H),3.70(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.93−4.03(m,2H),4.00(s,2H),6.51(s,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.59(s,1H),7.18(dd,J=0.7,3.3Hz,1H),7.61(dd,J=0.7,1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例446:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−ジメチルアミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物447)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ジメチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点170−172℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.93(m,4H),3.49(s,6H),3.71(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.01(s,2H),6.50(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.60(s,1H),7.21(dd,J=0.8,3.3Hz,1H),7.62(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例447:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−ピペリジノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物448)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピペリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(41%)を白色結晶として得た。
融点200−202℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.68−1.85(m,6H),2.79−2.92(m,4H),3.71(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.95−4.06(m,4H),4.02(s,2H),6.51(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.60(s,1H),7.22(dd,J=0.7,3.5Hz,1H),7.62(dd,J=0.7,1.8Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例448:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゾシン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物449)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘプタメチレンイミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(59%)を白色結晶として得た。
融点163−165℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.50−1.61(m,6H),1.83−2.00(m,4H),2.80−2.94(m,4H),3.71(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.99(s,2H),4.07−4.16(m,4H),6.51(s,1H),6.55(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),6.59(s,1H),7.16(dd,J=0.8,3.1Hz,1H),7.61(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例449:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−エチルメチルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物450)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−エチルメチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点141−143℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.34(t,J=7.0Hz,3H),2.80−2.93(m,4H),3.42(s,3H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.00(s,2H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),6.51(s,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.59(s,1H),7.19(dd,J=0.7,3.3Hz,1H),7.61(dd,J=0.7,1.7Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例450:2−(2−フリル)−5−メチルチオ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物451)
実施例1と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点194.0−194.3℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73−2.86(m,4H),2.76(s,3H),3.19−3.30(m,4H),4.01(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.82−6.97(m,3H),7.20−7.35(m,2H),7.30(d,J=3.5Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),8.22(s,1H)
実施例451:2−(2−フリル)−5−メチルチオ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物452)
実施例1と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を白色結晶として得た。
融点193.4−194.0℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.74(s,3H),2.76−2.88(m,4H),3.70(s,2H),3.98(s,2H),6.74(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.98−7.13(m,4H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),8.26(s,1H)
実施例452:8−(6,7−ジメトキシアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物453)
実施例1と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(63%)を白色結晶として得た。
融点209.5−210.0℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.66−2.76(m,4H),2.74(s,3H),3.58(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.96(s,2H),6.59(s,1H),6.66(s,1H),6.74(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.30(d,J=3.5Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),8.25(s,1H)
実施例453:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物454)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.68−3.00(m,8H),3.84(s,6H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.01(s,2H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),6.40(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.63(s,2H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.21(dd,J=0.9,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.9,1.8Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例454:5−アミノ−8−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物455)
実施例2と同様にして、実施例453で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(66%)を白色結晶として得た。
融点225−226℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.71−2.82(m,4H),2.84−2.95(m,4H),3.84(s,6H),4.01(s,2H),5.89(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.4Hz,1H),6.63(s,2H),7.22−7.26(m,1H),7.62−7.65(m,1H),7.94(s,1H)
実施例455:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物456)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.72−2.85(m,4H),2.92−3.05(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.01(s,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.03−7.14(m,4H),7.21(d,J=3.1Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例456:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物457)
実施例2と同様にして、実施例455で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(71%)を白色結晶として得た。
融点183−184℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.70−2.83(m,4H),2.92−3.03(m,4H),4.01(s,2H),5.82(s,2H),6.59(dd,J=1.5,3.3Hz,1H),7.03−7.13(m,4H),7.24(dd,J=0.7,3.5Hz,1H),7.63(dd,J=0.7,1.5Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例457:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物458)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−2−(3−ピペリジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.22−1.40(m,1H),1.55−1.85(m,2H),1.95−2.20(m,3H),2.67−2.90(m,5H),2.92−3.03(m,1H),3.20−3.30(m,1H),3.65−3.77(m,2H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.40(t,J=5.7Hz,1H),6.49(s,1H),6.56(s,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例458:5−アミノ−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物459)
実施例2と同様にして、実施例457で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(74%)を白色結晶として得た。
融点143−145℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.22−1.41(m,1H),1.58−1.85(m,2H),1.93−2.22(m,3H),2.65−2.90(m,5H),2.91−3.02(m,1H),3.16−3.30(m,1H),3.72(s,2H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.88(s,2H),5.85(s,2H),6.49(s,1H),6.55(s,1H),6.58(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例459:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物460)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(84%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.63−1.82(m,2H),1.84−1.96(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.40−2.55(m,1H),2.81(s,4H),3.05−3.16(m,2H),3.61(s,2H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=6.0Hz,2H),6.42(t,J=6.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.21(dd,J=0.5,3.2Hz,1H),7.60(dd,J=0.5,1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例460:5−アミノ−8−[4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物461)
実施例2と同様にして、実施例459で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(67%)を淡黄色結晶として得た。
融点159−160℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.75−2.10(m,4H),2.25−2.45(m,2H),2.65−3.20(m,5H),3.14−3.30(m,2H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),3.89(s,2H),3.95(s,2H),6.10(s,2H),6.52(s,1H),6.55−6.64(m,1H),6.59(s,1H),7.25(d,J=3.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.94(s,1H)
実施例461:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物462)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(81%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.55−1.75(m,2H),1.79−1.92(m,2H),2.07−2.23(m,2H),2.24−2.40(m,1H),2.72(t,J=5.1Hz,4H),3.02−3.18(m,2H),3.20(t,J=5.1Hz,4H),3.83(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.40(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.80−7.03(m,6H),7.18−7.31(m,3H),7.58−7.62(m,1H),7.95(s,1H)
実施例462:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物463)
実施例2と同様にして、実施例461で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(48%)を白色結晶として得た。
融点213−214℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.58−1.79(m,2H),1.80−1.95(m,2H),2.11−2.30(m,2H),2.31−2.45(m,1H),2.76(t,J=4.8Hz,4H),3.06−3.18(m,2H),3.22(t,J=4.8Hz,4H),3.88(s,2H),5.94(s,2H),6.54−6.64(m,1H),6.86(t,J=7.1Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,2H),7.22−7.30(m,3H),7.63(s,1H),7.91(s,1H)
実施例463:5−アミノ−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピロリジニルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物464)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−2−(3−ピロリジニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピロリジニルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを淡褐色油状物として得た。これを特に精製することなく引き続いて実施例2と同様にして、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例464:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−ジプロピルアミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物465)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ジプロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(44%)を白色結晶として得た。
融点95−96℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):0.98(t,J=7.3Hz,6H),1.68−1.85(m,4H),2.80−2.93(m,4H),3.70(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.83−3.93(m,4H),4.00(s,2H),6.51(s,1H),6.53−6.59(m,1H),6.59(s,1H),7.15(d,J=3.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.92(s,1H)
実施例465:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−プロパルギルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物466)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロパルギルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(54%)を白色結晶として得た。
融点193−194℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.33(t,J=2.6Hz,1H),2.78−2.94(m,4H),3.70(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.00(s,2H),4.46(dd,J=2.4,5.7Hz,2H),6.35(t,J=5.7Hz,1H),6.50(s,1H),6.56−6.65(m,1H),6.60(s,1H),7.23−7.26(m,1H),7.60−7.67(m,1H),8.03(s,1H)
実施例466:5−アリルアミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物467)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、アリルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(46%)を白色結晶として得た。
融点170−171℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.87(s,4H),3.72(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.01(s,2H),4.30(dd,J=5.8,5.8Hz,2H),5.25(d,J=10.3Hz,1H),5.35(d,J=16.1Hz,1H),6.02(ddt,J=5.8,10.3,16.1Hz,1H),6.26(t,J=5.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.55−6.62(m,1H),6.60(s,1H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(s,1H),8.00(s,1H)
実施例467:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−エチルプロピルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物468)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−エチルプロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(57%)を白色結晶として得た。
融点80−81℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.33(t,J=6.1Hz,3H),1.71−1.90(m,2H),2.87(s,4H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.83−4.05(m,6H),6.51(s,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.16(d,J=3.5Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例468:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−プロピオニルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物469)
実施例2で得られた5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(105.8mg,0.28mmol)をDMF(13.5mL)に溶解し、これに無水プロピオン酸(0.1mL,0.80mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(7.5mg,0.06mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL,4.1mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール−クロロホルムで溶出)で精製し、標記化合物(121.1mg,定量的)を白色結晶として得た。
融点155−156℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.31(t,J=7.3Hz,3H),2.77(t,J=4.7Hz,4H),2.96(q,J=7.3Hz,2H),3.23(t,J=4.7Hz,4H),3.98(s,2H),6.60(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(t,J=7.1Hz,1H),6.92(d,J=7.9Hz,2H),7.22−7.31(m,3H),7.65(dd,J=0.7,1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.93(s,1H)
実施例469:5−アセチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物470)
実施例468と同様にして、実施例2で得られた5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび無水酢酸から、標記化合物(69%)を白色結晶として得た。
融点163−164℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.65(s,3H),2.78(t,J=5.0Hz,4H),3.24(t,J=5.0Hz,4H),3.98(s,2H),6.62(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),6.86(t,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=7.9Hz,2H),7.20−7.35(m,3H),7.66(d,J=1.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.93(s,1H)
実施例470:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物471)
実施例1と同様にして、参考例89で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミルメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.84(s,4H),2.95(t,J=7.8Hz,2H),3.14(t,J=7.8Hz,2H),3.68(s,2H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.72(d,J=5.9Hz,2H),6.34(t,J=5.9Hz,1H),6.54(s,1H),6.57(dd,J=1.9,3.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=3.8Hz,1H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.83(s,1H)
実施例471:5−アミノ−8−[2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物472)
実施例2と同様にして、実施例470で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(68%)を白色結晶として得た。
融点175−177℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.84(s,4H),2.96(t,J=7.0Hz,2H),3.15(t,J=7.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),5.77(s,2H),6.53(s,1H),6.59(s,1H),6.55−6.60(m,1H),7.23−7.25(m,1H),7.61−7.65(m,1H),7.76(s,1H)
実施例472:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物473)
実施例1と同様にして、参考例89で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミルメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82−3.02(m,6H),3.15(t,J=7.6Hz,2H),3.75(s,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.72(d,J=5.9Hz,2H),6.34(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.98−7.15(m,4H),7.22(dd,J=1.1,3.8Hz,1H),7.60(dd,J=1.1,2.2Hz,1H),7.83(s,1H)
実施例473:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物474)
実施例2と同様にして、実施例472で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(75%)を白色結晶として得た。
融点186−188℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.83−3.05(m,6H),3.16(t,J=7.8Hz,2H),3.77(s,2H),5.85(s,2H),6.59(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.99−7.18(m,4H),7.22−7.25(m,1H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.76(s,1H)
実施例474:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物475)
実施例1と同様にして、参考例89で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミルメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(58%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73(t,J=5.1Hz,4H),2.83(t,J=7.3Hz,2H),3.08(t,J=7.3Hz,2H),3.22(t,J=5.1Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.73(d,J=5.7Hz,2H),6.38(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=2.2,3.5Hz,1H),6.88−7.00(m,6H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.22−7.30(m,2H),7.60(dd,J=0.8,2.2Hz,1H),7.82(s,1H)
実施例475:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物476)
実施例2と同様にして、実施例474で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(67%)を白色結晶として得た。
融点178−180℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75(t,J=4.3Hz,4H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),3.10(t,J=7.3Hz,2H),3.23(t,J=4.3Hz,4H),5.82(s,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.85(t,J=7.0Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),7.20−7.32(m,3H),7.63(dd,J=1.1,1.9Hz,1H),7.75(s,1H)
実施例476:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物477)
実施例1と同様にして、参考例95で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(64%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.00−2.15(m,2H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),2.68−2.88(m,4H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),3.60(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.73(d,J=5.7Hz,2H),6.36(t,J=5.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.57(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),7.21(d,J=3.8Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.76(s,1H)
実施例477:5−アミノ−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物478)
実施例2と同様にして、実施例476で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(75%)を白色結晶として得た。
融点(塩酸塩)170−172℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.03−2.17(m,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),2.72−2.88(m,4H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),3.59(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),6.02(s,2H),6.51(s,1H),6.57−6.60(m,1H),6.59(s,1H),7.24(dd,J=0.8,3.2Hz,1H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.69(s,1H)
実施例478:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物479)
実施例1と同様にして、参考例95で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(85%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.03−2.17(m,2H),2.61(t,J=7.6Hz,2H),2.75(t,J=6.2Hz,2H),2.85−2.98(m,4H),3.64(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.73(d,J=5.9Hz,2H),6.36(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.98−7.15(m,4H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.75(s,1H)
実施例479:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物480)
実施例2と同様にして、実施例478で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(51%)を白色結晶として得た。
融点(塩酸塩)177−178℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.02−2.18(m,2H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),2.75(t,J=5.9Hz,2H),2.87−3.00(m,4H),3.65(s,2H),5.87−6.00(m,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.97−7.14(m,4H),7.24(dd,J=0.8,3.2Hz,1H),7.63(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.69(s,1H)
実施例480:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物481)
実施例1と同様にして、参考例95で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(97%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.95−2.08(m,2H),2.50(t,J=7.6Hz,2H),2.62(t,J=4.9Hz,4H),2.91(t,J=7.6Hz,2H),3.20(t,J=4.9Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.73(d,J=5.9Hz,2H),6.37(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.79−7.00(m,6H),7.18−7.30(m,3H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.74(s,1H)
実施例481:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物482)
実施例2と同様にして、実施例480で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(56%)を白色結晶として得た。
融点(塩酸塩)264−266℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.95−2.10(m,2H),2.50(t,J=7.6Hz,2H),2.62(t,J=4.9Hz,4H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),3.20(t,J=4.9Hz,4H),5.92−6.05(m,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,2H),7.20−7.30(m,3H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.68(s,1H)
実施例482:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物483)
実施例450で得られた2−(2−フリル)−5−メチルチオ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(200mg,0.49mmol)をエタノール(3mL)および水(0.1mL)の混合溶媒に懸濁し、水酸化リチウム・一水和物(205mg,4.90mmol)を加えて3時間加熱還流した。室温に冷却した後、10%塩酸水溶液を加えて反応液のpHを4とし、室温でさらに1時間攪拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄した後、得られた結晶を減圧下乾燥し、標記化合物(88.0mg,48%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.43−2.61(m,4H),3.01−3.18(m,4H),3.55(s,2H),6.59−6.64(m,1H),6.69−6.79(m,1H),6.84−6.94(m,2H),6.97−7.02(m,1H),7.11−7.23(m,2H),7.50(s,1H),7.81(s,1H)
実施例483:2−(2−フリル)−6−メチル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物484)
実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(50mg,0.13mmol)をTHF(1.3mL)に溶解し、氷冷下メタノール(8.1μL,0.20mmol)、トリフェニルホスフィン(52.5mg,0.20mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル(36μL,0.20mmol)を順次加えて室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン=10/1/0.5)で精製し、標記化合物(12.9mg,56%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.58−2.70(m,4H),3.07−3.20(m,4H),3.60(s,3H),3.63(s,2H),6.67−6.80(m,2H),6.88−6.99(m,2H),7.12−7.26(m,3H),7.80(s,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H)
実施例484:2−(2−フリル)−6−(2−メトキシエチル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物485)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよび2−メトキシエタノールから、標記化合物(22%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.56−1.73(m,4H),3.07−3.23(m,4H),3.27(s,3H),3.58−3.73(m,4H),4.12−4.29(m,2H),6.71(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.65−6.82(m,1H),6.85−6.99(m,2H),7.11−7.27(m,3H),7.74(s,1H),7.93(d,J=1.7Hz,1H)
実施例485:6−(2−フルオロエチル)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物486)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよび2−フルオロエタノールから、標記化合物(36%)を白色結晶として得た。
融点175.5−175.8℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.69−2.83(m,4H),3.19−3.30(m,4H),3.82(s,2H),4.38(dt,J=4.5,26.7Hz,2H),4.80(dt,J=4.5,46.8Hz,2H),6.57(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.81−6.96(m,3H),7.21−7.33(m,3H),7.45(s,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H)
実施例486:6−シクロヘキシルメチル−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物487)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよびシクロヘキシルメタノールから、標記化合物(15%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):0.92−1.34(m,5H),1.54−1.95(m,6H),1.56−1.78(m,4H),3.08−3.25(m,4H),3.66(s,2H),3.87(d,J=7.4Hz,2H),6.71(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.65−6.82(m,1H),6.87−7.02(m,2H),7.13−7.28(m,3H),7.75(s,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H)
実施例487:6−ベンジル−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物488)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよびベンジルアルコールから、標記化合物(44%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.56−2.70(m,4H),3.06−3.20(m,4H),3.66(s,2H),5.26(s,2H),6.66−6.81(m,2H),6.87−6.96(m,2H),7.13−7.50(m,8H),7.87−7.98(m,2H)
実施例488:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6−(3−フェニルプロピル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物489)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよび3−フェニルプロパノールから、標記化合物(28%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.12−2.27(m,2H),2.67−2.80(m,6H),3.17−3.29(m,4H),3.78(s,2H),4.03−4.15(m,2H),6.54−6.59(m,1H),6.82−6.98(m,3H),7.12−7.77(m,10H)
実施例489:2−(2−フリル)−4−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−1,3,5a,8,8b−ペンタアザ−as−インダセン(化合物490)
実施例179で得られた2−(2−フリル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(45mg,0.11mmol)をジクロロメタン(1.1mL)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(46.0μL)、炭酸カリウム(45.6mg,0.33mmol)およびメタンスルホン酸クロリド(11.0μL)を加えた。室温で2時間攪拌後に昇温し、さらに20時間加熱還流した。室温に冷却後クロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、標記化合物(26.5mg,66%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.57−2.70(m,4H),3.03−3.22(m,4H),3.52(s,2H),3.96(t,J=9.2Hz,2H),4.21(t,J=9.2Hz,2H),6.69(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.72−6.80(m,1H),6.86−6.99(m,2H),7.13(dd,J=0.7,3.5Hz,1H),7.15−7.29(m,2H),7.65(s,1H),7.91(dd,J=0.7,1.8Hz,1H)
実施例490:2−(2−フリル)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−1,3,5a,8,8b−ペンタアザ−as−インダセン(化合物491)
実施例489と同様にして、実施例180で得られた2−(2−フリル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(16%)を白色結晶として得た。
融点199℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.73−2.91(m,4H),3.56−3.73(m,4H),3.89−4.05(m,2H),4.14−4.29(m,2H),6.68(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.95−7.16(m,5H),7.67(s,1H),7.89(d,J=1.7Hz,1H)
実施例491:2−(2−フリル)−4−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,3,5a,9,9b−ペンタアザシクロペンタ[a]ナフタレン(化合物492)
実施例489と同様にして、実施例181で得られた2−(2−フリル)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(99%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.81−2.04(m,2H),2.53−2.73(m,4H),3.04−3.22(m,4H),3.40−3.62(m,4H),3.87−4.10(m,2H),6.67(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.70−6.80(m,1H),6.82−6.98(m,2H),7.08(d,J=3.5Hz,1H),7.11−7.25(m,2H),7.28(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H)
実施例492:2−(2−フリル)−4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,3,5a,9,9b−ペンタアザシクロペンタ[a]ナフタレン(化合物493)
実施例489と同様にして、実施例182で得られた8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(5%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.81−2.04(m,2H),2.72(s,2H),2.72(s,2H),3.47−3.63(m,4H),3.62(s,2H),3.69(s,3H),3.70(s,3H),3.90−4.13(m,2H),6.62(s,1H),6.68(s,1H),6.69(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.88(d,J=0.8Hz,1H)
実施例493:錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
実施例494:注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
産業上の利用可能性
本発明により、アドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体に対して拮抗作用を示し、アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患(例えばパーキンソン病、L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、うつ病、高血圧、糖尿病、肥満、勃起不全等)に対する治療および/または予防に有用な縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤等が提供される。
本発明は、アドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体に対して拮抗作用を示し、アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患[例えばパーキンソン病、L−ドーパ(L−DOPA)誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、うつ病、高血圧、糖尿病、肥満、勃起不全等]に対する治療および/または予防に有用な縮環ピリミジン誘導体、縮環ピリミジン誘導体を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤等に関する。
背景技術
アドレナリン作用性神経終末から遊離されたカテコラミン(catecholamine;エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン)はシナプス間隙を拡散してアドレナリン受容体に結合して種々の生理作用を示す。アドレナリン受容体は古くにα受容体とβ受容体に分類された後、特異的な作動薬、拮抗薬、遮断薬を用いた研究によってα1、α2、β1、β2、の4つのサブタイプに分類された。さらに最近ではクローニング技術を用いた分子生物学的研究の結果、それぞれのサブタイプに複数の分子種が確認され、例えばα2受容体では現在α2a、α2b、α2cの3種の存在が確認されている。
アドレナリン作用性神経終末から遊離されたカテコラミンについては、α2受容体を介して、例えば運動機能を調整していること[ニューロロジー(Neurology)、41巻、986頁(1991年)、ニューロサイエンス(Neuroscience)、41巻、507頁(1991年)]、交感神経を介して陰茎勃起に関与していること[ジャーナル・オブ・ウロロジー(Journal of Urology)、128巻、45頁(1982年)]、末梢血管を収縮して血圧を上昇すること[バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochemical Pharmacology)、31巻、467頁(1982年)]、グルカゴンの分泌を促進しかつインスリンの分泌を抑制すること[ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(Journal of Clinical Investigaion)、63巻、230頁(1979年)]等が知られており、さらにはα2受容体拮抗薬がL−DOPA誘発ジスキネジアを抑制すること[ナウニン−シュミーデベルグズ・アーカイブス・オブ・ファーマコロジー(Naunyn−Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology)、361巻、181頁(2000年)]、脂肪酸の分解を促進して抗肥満作用を示すこと[アメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション(American Journal of Clinical Nutrition)、55巻、219S頁(1992年)]、α2c受容体ノックアウトマウスではうつ症状が見られないこと[米国特許US5902807号公報]等が知られている。従って、アドレナリンα2受容体拮抗作用を有する拮抗薬は、例えばパーキンソン病、L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、うつ病、男性機能不全、陰茎勃起不全、高血圧、糖尿病、肥満等の治療薬として、および/またはそれらの症状改善効果を示すものとして期待される。
一方、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体は、利尿作用を有する化合物として特開昭60−13792号公報に、抗喘息作用を有する化合物として特開昭60−56983号公報に、さらに気管支拡張作用を有する化合物として、特開昭59−167592号公報に開示されている。
また、WO98/42711ではアデノシン受容体拮抗作用およびアデノシン受容体の機能亢進に由来する各種症状に対する改善作用を有する以下の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体が報告されている。
(式中、Araは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Raは水素、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Rbは水素、ハロゲン、または低級アルコキシ等を表し、Qaは水素または3,4−ジメトキシベンジルを表す)
また、WO00/17201でもアデノシン受容体拮抗作用およびアデノシン受容体の機能亢進に由来する各種症状に対する改善作用を有する以下の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体が報告されている。
(式中、Rcは置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、Rd〜Rgは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、Rhは水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ等を表し、naおよびnbは0〜4の整数を表し、Qbは水素または3,4−ジメトキシベンジルを表す)
発明の開示
本発明の目的は、アドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体に対して拮抗作用を示し、アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患(例えばパーキンソン病、L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、うつ病、高血圧、糖尿病、肥満、勃起不全等)に対する治療および/または予防に有用な縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(44)に関する。
(1)一般式(I)
<式中、pは1〜3の整数を表し、
R1は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表し、
R2は−N(−R3)(−R4)(式中、R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または一般式(A)
{式中、−A1−A2−は、−Y1−C(=O)−Y2−CH2−CH2−[式中、Y1およびY2は同一または異なって、酸素原子、−N(−R5)−(式中、R5は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]または−Y3−CH2−Y4−C(=O)−(式中、Y3およびY4はそれぞれ前記Y1およびY2と同義である)を表す}を表し、
−Q−は(a)−N=C(−R7)−[式中、R7は−O(−R8)(式中、R8は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)、−N(−R9)(−R10)(式中、R9およびR10は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR9とR10が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または−S(−R11)(式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]、
(b)−N(−R12)−C(=O)−(式中、R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)または
(c)一般式(B)
(式中、nは1〜3の整数を表し、R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す>で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(2)R2が−N(−R3)(−R4)であり、R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記(1)記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(3)R2が置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のピペリジノまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである上記(1)記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(4)−Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−N(−R9)(−R10である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(5)R9およびR10が水素原子である上記(4)記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(6)−Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−S(−R11)である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(7)−Q−が−N(−R12)−C(=O)−である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(8)−Q−が一般式(B)である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(9)R1がフリルである上記(1)〜(8)のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(10)一般式(I)
(式中、p、R1、R2および−Q−はそれぞれ前記と同義である)で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの予防および/または治療剤。
(11)R2が−N(−R3)(−R4)であり、R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記(10)記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(12)R2が置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のピペリジノまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである上記(10)記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(13)−Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−N(−R9)(−R10)である上記(10)〜(12)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(14)R9およびR10が水素原子である上記(13)記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(15)−Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−S(−R11)である上記(10)〜(12)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(16)−Q−が−N(−R12)−C(=O)−である上記(10)〜(12)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(17)−Q−が一般式(B)である上記(10)〜(12)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(18)R1がフリルである上記(10)〜(17)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(19)ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである上記(10)〜(18)のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(20)一般式(II)
<式中、kは1〜3の整数を表し、
R1Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表し、
R2Aは−N(−R3A)(−R4A)(式中、R3AおよびR4Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または一般式(C)
{式中、−A1A−A2A−は、−Y1A−C(=O)−Y2A−CH2−CH2−[式中、Y1AおよびY2Aは同一または異なって、酸素原子、−N(−R5A)−(式中、R5Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]または−Y3A−CH2−Y4A−C(=O)−(式中、Y3AおよびY4Aはそれぞれ前記Y1AおよびY2Aと同義である)を表す}を表し、
−QA−は(d)−N=C(−R7A)−[式中、R7Aは−O(−R8A)(式中、R8Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)、−N(−R9A)(−R10A)(式中、R9AおよびR10Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR9AとR10Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または−S(−R11A)(式中、R11Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]、
(e)−N(−R12A)−C(=O)−(式中、R12Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)または
(f)一般式(D)
(式中、mは1〜3の整数を表し、R13AおよびR14Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表すが、ただしR1Aがフリルであり、−QA−が−N=C(−R7A)−でありかつR7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシベンジルアミノであるとき、R2Aはモルホリノ、1−ピペラジニル、4位が低級アルキルもしくはアリールで置換された1−ピペラジニル、フェニルアミノまたは4位がハロゲンで置換されたフェニルアミノではない>で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(21)R1Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、−QA−が−N=C(−R7A)−でありかつR7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシアミノであるとき、R3AおよびR4Aが隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の複素環基における複素環基が1−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたは1−ホモピペラジニルではない上記(20)記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22)R1Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルである上記(20)または(21)に記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(23)R1Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるとき、R7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシベンジルアミノではない上記(20)または(21)に記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(24)−QA−が−N=C(−R7A)−であり、R7Aが−N(−R9A)(−R10A)である上記(20)〜(23)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(25)−QA−が−N=C(−R7A)−であり、R7Aが−S(−R11A)である上記(20)〜(23)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(26)−QA−が−N(−R12A)−C(=O)−である上記(20)〜(23)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27)−QA−が一般式(D)である上記(20)〜(23)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(28)R2Aがピリジル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−ケトピペラジニル、1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリルおよび1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピニルからなる群から選ばれる基である上記(20)〜(27)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(29)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(30)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
(31)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病の予防および/または治療剤。
(32)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの予防および/または治療剤。
(33)アドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの予防および/または治療剤。
(34)ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである上記(32)または(33)に記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
(35)アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する疾患の予防および/または治療剤の製造のための上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(36)パーキンソン病の予防および/または治療剤の製造のための上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(37)ジスキネジアの予防および/または治療剤の製造のための上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(38)ジスキネジアの予防および/または治療剤の製造のためのアドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(39)ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである上記(27)または(28)に記載の使用。
(40)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する疾患の予防および/または治療方法。
(41)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病の予防および/または治療方法。
(42)上記(20)〜(28)のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの予防および/または治療方法。
(43)アドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの予防および/または治療方法。
(44)ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである上記(42)または(43)に記載のジスキネジアの予防および/または治療方法。
一般式(I)および一般式(II)の各基の定義において、
(i)低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜8のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
(ii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
(iii)低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数3〜8のアルケニル、具体的にはアリル、プロペニル、メタクリル、1−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等があげられる。
(iv)低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数3〜8のアルキニル、具体的にはプロパルギル、1−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等があげられる。
(v)低級アルカノイルとしては、例えば炭素数1〜8の直鎖または分岐状のアルカノイル、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等があげられる。
(vi)アラルキルおよび複素環低級アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル(i)から水素を一つ除いたものと同義である。
(vii)アリール、アラルキルおよびアロイルのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、アントリル、インデニル、インダニル等があげられる。
(viii)芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、2−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル等があげられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル、1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジニル、1,4−ベンゾジオキサニル等があげられる。
複素環基および複素環低級アルキルの複素環基部分としては、上記芳香族複素環基および脂環式複素環基であげた基があげられる。
(ix)隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5〜8員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等があげられ、具体的にはピリジル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−ケトピペラジニル、1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリル、1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピニル等があげられる。
(x)置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイルおよび置換アラルキルのアルキレン部分における置換基としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、シクロアルキル、アリール、置換アリール[該置換アリールにおける置換基(xi)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリハロゲン化低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル等があげられる]、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基(xii)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、シクロアルキル、アリール、低級アルカノイル、複素環基、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ等があげられる]、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ[該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換低級アルカノイルにおける置換基(xii)と同義である]、アリールオキシ、置換アリールオキシ[該置換アリールオキシにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基(xi)と同義である]、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールアミノ、置換アリールアミノ[該置換アリールアミノにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基(xi)と同義である]、モノまたはジ低級アルキルアミノ(該ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい)、置換モノまたはジ低級アルキルアミノ{該ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよく、該置換モノまたはジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、例えばアリール、置換アリール[該置換アリールにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基(xi)と同義である]、複素環基等があげられる}、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、トリハロゲン化低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、シクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびアリールアミノのアリール部分、低級アルカノイルおよび低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分ならびに複素環基は、それぞれ前記低級アルキル(i)、シクロアルキル(ii)、アリール(vii)、低級アルカノイル(v)および複素環基(viii)と同義であり、ハロゲンおよびトリハロゲン化低級アルキルのハロゲン部分(xiii)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を表す。また、一般式(II)の基の定義におけるハロゲンも該ハロゲン部分(xiii)と同義である。
(xiv)置換シクロアルキルおよび複素環低級アルキルのアルキレン部分における置換基としては、前記置換低級アルキルおよび置換アラルキルのアルキレン部分における置換基(x)の定義であげた基に加え、複素環基、置換複素環基[該置換複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基(xi)と同義である]等があげられる。
ここで示した複素環基は、前記複素環基(viii)と同義である。
(xv)置換アリール、置換アロイルおよび置換アラルキルのアリール部分、置換複素環基、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換複素環低級アルキルの複素環基部分ならびに隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換シクロアルキルおよび複素環低級アルキルのアルキレン部分における置換基(xiv)の定義であげた基に加え、低級アルキル、置換低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基としては、前記置換低級アルカノイルにおける置換基(xii)の定義であげた基に加え、−C(=O)−N(−RX1)(−RX2)(式中、RX1およびRX2は、同一または異なって、低級アルキルまたはアリールを表す)等があげられる]、複素環カルボニル等があげられる。
ここで示した低級アルキルおよびアリールは、それぞれ前記低級アルキル(i)およびアリール(vii)と同義であり、複素環カルボニルの複素環基部分は、前記複素環基(viii)と同義である
以下、一般式(I)および一般式(II)で表される化合物をそれぞれ化合物(I)および化合物(II)という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物(I)および化合物(II)の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等があげられる。
次に化合物(I)および化合物(II)の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。
化合物(I)は、以下に示す一連の反応により製造することができる。
なお、化合物(II)についても、以下に示す化合物(I)の製造法と同様にして製造することができる。
製造法1:
化合物(I)を合成する際の共通の原料となる化合物(XI)は、以下の工程に従い製造することができる。
<式中、R1およびR11はそれぞれ前記と同義であり、R15は低級アルキル[該低級アルキルは前記低級アルキル(i)と同義であるが、中でもメチル、エチル、プロピル等が好ましい]またはフェニルを表し、R16はハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシ{該低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル(i)と同義であり、該置換低級アルキルスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば置換数1〜3のハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]等があげられる}、低級アルコキシ[該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル(i)と同義であるが、中でもメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ等が好ましい]またはフェニルオキシを表し、Xはハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]を表す>
工程1:
化合物(VI)は、化合物(III)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(V)とを溶媒中、塩基存在下、0℃〜50℃の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、0.5〜5時間、好ましくは0.5〜2時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、1〜10当量、好ましくは1〜2当量の、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が用いられ、中でもDBUまたはカリウムtert−ブトキシドが好ましい。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもDMFまたはDMSOが好ましい。
なお、原料化合物(III)は、公知の方法[ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)、54巻、6732C、(1960年)]に準じて得られ、原料化合物(V)は、公知の方法[コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメション(Comprehensive Organic Transformation)、VCH Publishers,Inc.:New York、819頁(1989年)]に準じて、ヒドラジン(IV)から得られる。
工程2:
化合物(VII)は、化合物(III)と1〜20当量、好ましくは1〜5当量のヒドラジン(IV)とを、溶媒中、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で、0.5〜5時間、好ましくは0.5〜2時間反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
工程3:
化合物(IX)のうちR16がハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシである化合物は、工程1で得られる化合物(VI)を溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは用いる溶媒の沸点で、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量の例えばオキシ塩化リン、ポリリン酸、ポリリン酸トリメチルシリルエステル(PPSE)、五塩化リン、五臭化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物等と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
このとき、DMF以外の溶媒を用いた場合には、1〜10当量のDMFを共存させて反応を促進することもできる。
なお、PPSEは、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量のポリリン酸およびヘキサメチルジシロキサンから調製される。
また、得られる化合物(IX)は反応性に富む場合もあり、本工程の反応条件下で直接化合物(X)へ、さらには化合物(XI)へと変換されることもある。
工程4:
化合物(IX)のうちR16が低級アルコキシまたはフェニルオキシである化合物は、工程2で得られる化合物(VII)と1当量〜大過剰、好ましくは大過剰のオルソエステル(VIII)とを、無溶媒または溶媒中で、好ましくは無溶媒で、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で反応させることにより得ることもできる。
溶媒としては、例えばTHF、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
また、得られる化合物(IX)は反応性に富む場合もあり、本工程の反応条件下で直接化合物(X)へ、さらには化合物(XI)へと変換されることもある。
工程5:
化合物(X)は、工程3または工程4で得られる化合物(IX)を溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で環化させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもキシレンが好ましい。
また、化合物(IX)を溶媒中、塩基もしくはプロトン酸共存下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で環化させることによっても化合物(X)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が用いられ、プロトン酸としては、例えばギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。
なお、得られる化合物(X)は反応性に富む場合もあり、本工程の反応条件下で直接化合物(XI)へと変換されることもある。
工程6:
化合物(XI)は、工程5で得られる化合物(X)を溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもキシレンが好ましい。
また、化合物(X)を溶媒中、塩基もしくはプロトン酸共存下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で処理することによっても化合物(XI)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が用いられ、プロトン酸としては、例えばギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。
製造法2:
化合物(I)のうち、−Q−が−N=C(−R7B)−[式中、R7Bは−N(−R9)(−R10)(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)を表す]であり、pが1である化合物(Ia−ia)は、以下の工程に従い製造することができる。
<式中、R1、R2、R9、R10およびR11はそれぞれ前記と同義であり、X1はハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシ{該低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル(i)と同義であり、該置換低級アルキルスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば置換数1〜3のハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]等があげられる}または置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ{該アリールスルホニルオキシのアリール部分は前記アリール(vii)と同義であり、該置換アリールスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば置換数1〜3のハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル[該低級アルキルは前記低級アルキル(i)と同義である]等があげられる}を表す>
工程7:
化合物(XII)は、工程6で得られる化合物(XI)を不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の還元剤存在下、−78℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で還元することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジクロロメタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等が用いられる。
工程8:
化合物(XIII)は、工程7で得られる化合物(XII)を有機合成上汎用されている方法によって酸化することにより得ることができる。
例えば、化合物(XII)を溶媒中、1当量〜大過剰の、好ましくは1〜5当量の酸化剤存在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、0.5〜10時間、好ましくは1〜3時間酸化することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば石油エーテル、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、THF、ジエチルエーテル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)、tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)等が用いられ、他に、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、デスマーチン試薬(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン;ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)、113巻、7277頁(1991年))、三酸化硫黄−ピリジン錯体(SO3・Py)等で活性化されたDMSO等を用いることもできる。
また、化合物(XIII)は、工程6で得られる化合物(XI)を、低温下、例えば水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤存在下で処理することにより、化合物(XII)を経ずに直接得ることもできる。
工程9:
化合物(XV)は、工程8で得られる化合物(XIII)と1〜10当量、好ましくは1〜5当量の化合物(XIV)とを、溶媒中、水の共存または非共存下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で、1〜10時間、好ましくは1〜3時間反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、N−メチルピロリドン、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ジグライム等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
また、コンビナトリアルケミストリーの手法を用いプレート上で同様の反応を行うことも可能であり、適宜、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ(4−ビニルピリジン)等のレジンを反応系へ加え、過剰の化合物(XIV)を除くことにより、化合物(XV)を得ることもできる。
工程10:
化合物(Ia−ia)は、工程9で得られる化合物(XV)および化合物(XVI)から有機合成上汎用されている還元的アミノ化の方法により得ることができる。
例えば、化合物(XV)と1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物(XVI)とを、不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の還元剤存在下、必要に応じて例えば塩酸、酢酸等の酸を加えて反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、THF、ジエチルエーテル、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられる。
また、コンビナトリアルケミストリーの手法を用いプレート上で同様の反応を行うことも可能であり、適宜、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ(4−ビニルピリジン)等のレジンを反応系へ加え、過剰の化合物(XVI)を除くことにより、化合物(Ia−ia)を得ることもできる。
工程11:
化合物(XVII)は、工程9と同様な方法により、工程6で得られる化合物(XI)と化合物(XIV)から得ることができる。
工程12:
化合物(XVIII)は、工程11で得られる化合物(XVII)を溶媒中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは還流下で、1〜50当量、好ましくは5〜20当量の塩基で、1〜10時間、好ましくは1〜2時間処理することにより得ることができる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等が用いられる。
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、DMF、THF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
また、この工程は、一般的なエステルの加水分解反応により実施することもできる。
例えば、化合物(XVII)をそれぞれの反応に適した溶媒中、例えば塩酸、硫酸、三塩化ホウ素、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等を用いた酸性条件下、または例えばヨウ化リチウム、臭化リチウム、アルキルチオール、アルキルセレノール、ヨウ化トリメチルシラン等を用いた中性条件下で加水分解することにより化合物(XVIII)を得ることができる。
工程13:
化合物(XX)は、工程12で得られる化合物(XVIII)を酸塩化物へ誘導し、得られる酸塩化物を化合物(XIX)と反応させることにより得ることができる。
例えば、化合物(XVIII)を、1当量〜溶媒量の塩化チオニルもしくは塩化ホスホリル、または1〜20当量の五塩化リンもしくは塩化オキザリルを用いて、好ましくは塩化チオニルを溶媒量用いて、−15℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜50℃の間の温度で処理することにより酸塩化物へ誘導する。この酸塩化物と1〜5当量の化合物(XIX)とを、溶媒中、1当量〜大過剰、好ましくは1〜10当量の塩基共存または非共存下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、0.5〜10時間、好ましくは0.5〜2時間反応させることにより、化合物(XX)を得ることができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、アセトニトリル、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンまたはクロロホルムが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等が用いられる。
また、化合物(XX)は、化合物(XVIII)と1〜10当量、好ましくは2〜3当量の化合物(XIX)とを、1〜10当量、好ましくは2〜3当量のヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物の共存または非共存下、1〜10当量、好ましくは2〜3当量の例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、THF、DMF等の溶媒中、−15℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、0.5〜12時間、好ましくは1〜3時間反応させることにより得ることもできる。
工程14:
化合物(XV)は、工程7と同様な方法により、工程13で得られる化合物(XX)から得ることもできる。
工程15:
化合物(XXI)は、工程7と同様な方法により、工程11で得られる化合物(XVII)から得ることができる。
工程16:
化合物(XV)は、工程8と同様な方法により、工程15で得られる化合物(XXI)から得ることもできる。
工程17:
化合物(XXII)は、化合物(XXI)を溶媒中または無溶媒で、1当量〜大過剰の塩基の共存または非共存下、1当量〜大過剰、好ましくは1〜5当量の、または無溶媒の場合には溶媒量の例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、五酸化リン、メタンスルホン酸クロリド、p−トルエンスルホン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば酢酸エチル、THF、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化リチウム等が用いられる。
工程18:
化合物(Ia−ia)は、工程17で得られる化合物(XXII)と1〜10当量、好ましくは1〜5当量の化合物(XVI)とを、溶媒中、塩基の共存または非共存下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、1〜24時間反応させることにより得ることもできる。
このとき、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の塩を共存させることにより反応を促進することもできる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。
製造法3
化合物(I)のうち、−Q−が−N=C(−R7B)−[式中、R7Bは−N(−R9)(−R10)(式中、R9およびR10はそれぞれ前記と同義である)を表す]であり、pが2または3である化合物(Ia−ib)は、以下の工程に従い製造することができる。
{式中、R1、R2、R9およびR10はそれぞれ前記と同義であり、Etはエチルを表し、oは1または2を表し、R17は低級アルキル[該低級アルキルは前記低級アルキル(i)と同義である]を表す}
工程19:
化合物(XXIV)は、工程9、工程14または工程16で得られる化合物(XV)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXIII)とを、溶媒中、塩基の存在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、1〜24時間、好ましくは1〜5時間反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、ジエチルエーテル、ジオキサン、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア、ベンゼン、トルエン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が用いられる。
工程20:
化合物(XXV−c)は、工程19で得られる化合物(XXIV)を溶媒中、常圧〜100Paの、好ましくは常圧の水素気流下で、重量比で0.01〜5倍量、好ましくは0.05〜0.5倍量の触媒存在下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、0.5〜24時間、好ましくは1〜5時間処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
触媒としては、例えばパラジウム−炭素、アダムス触媒(PtO2)、ラネーニッケル等の不均一系触媒、ウィルキンソン錯体[クロロ(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)]等の均一系触媒等が用いられる。
工程21:
化合物(XXVII)は、工程9、工程14または工程16で得られる化合物(XV)と1〜10当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXVI)とを、溶媒中、塩基の存在下、−90℃〜室温の間の温度で、好ましくは−78℃〜−40℃の間の温度で、反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、ジエチルエーテル、ジオキサン、N,N’−ジメチルエチレンウレア、N,N’−ジメチルプロピレンウレア等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が用いられる
工程22:
化合物(XXV−b)は、工程21で得られる化合物(XXVII)を溶媒中、例えば塩化第二水銀、酸化水銀、炭酸カドミウム、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド、硝酸銀、過塩素酸ナトリウム、過酸化水素、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、硝酸二アンモニウムセリウム(III)(CAN)、硝酸タリウム、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)ヨードベンゼン、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン等で、−78℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−78℃〜室温の間の温度で、処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールと水の混合溶媒が好ましい。
工程23:
化合物(XXVIII)は、工程7と同様な方法により、工程20または工程22で得られる化合物(XXV−c)または化合物(XXV−b)から得ることができる。
工程24:
化合物(XXIX)は、工程8と同様な方法により、工程23で得られる化合物(XXVIII)から得ることができる。
工程25:
化合物(Ia−ib)は、工程10と同様な方法により、工程24で得られる化合物(XXIX)から得ることができる。
製造法4:
化合物(I)のうち、−Q−が−N=C(−R7C)−[式中、R7Cは−S(−R11)(式中、R11は前記と同義である)を表す]である化合物(Ia−ii)、−NH−C(=O)−である化合物(Ib−i)または−N(−R12C)−C(=O)−(式中、R12Cは前記R12の定義から水素原子を除いたものと同義である)である化合物(Ib−ii)は、以下の工程に従い製造することができる。
(式中、qはp−1を表し、p、R1、R2、R11およびR12Cはそれぞれ前記と同義であり、X2は前記X1と同義である)
工程26:
化合物(Ia−ii)は、工程10と同様な方法により、工程8で得られる化合物(XIII)または化合物(XIII)から工程19〜24と同様な方法により得られる化合物(XIII−a)と化合物(XVI)とから得ることができる。
工程27:
化合物(Ib−i)は、工程26で得られる化合物(Ia−ii)を溶媒中または無溶媒で、1当量〜大過剰のアンモニア水溶液、酸または塩基の存在下、室温〜用いる溶媒の沸点の温度の間で、0.5〜10時間、好ましくは1〜4時間処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば水、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、THF、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
酸としては、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸等、塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化リチウム・一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が用いられる。
工程28:
化合物(Ib−ii)は、工程27で得られる化合物(Ib−i)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXX)とを、不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜2当量の塩基存在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、1〜24時間、好ましくは2〜5時間反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばDMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、THF、ジオキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。
また、化合物(Ib−i)とそれぞれ1〜5当量、好ましくは1〜2当量のR12OH(式中、R12は前記と同義である)およびトリフェニルホスフィンとを、溶媒中、1〜5当量、好ましくは1〜2当量の縮合剤存在下、−50℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、0.5〜24時間、好ましくは1〜5時間反応させることによっても化合物(Ib−ii)を得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHFが好ましい。
縮合剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、4−メチル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン等が用いられ、中でもアゾジカルボン酸ジエチルエステルが好ましい。
製造法5:
上記製造法1〜製造法3のいずれかにより得られる化合物の一部は、これを中間体として新たな化合物(I)へと誘導できる。
例えば化合物(Ia−ia)または化合物(Ia−ib)のうち、R9が水素原子でありR10が3,4−ジメトキシベンジルである化合物(Ia−ic)は、化合物(I)のうち−Q−が−N=C(−NH2)−である化合物(Ia−id)に変換することができる。さらに、化合物(Ia−id)から化合物(I)のうち−Q−が−N=C(−NH−R18)−(式中、R18は前記R9の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表す)である化合物(Ia−ie)を得ることもできる。
(式中、p、R1、R2およびR18はそれぞれ前記と同義であり、X3はハロゲン[該ハロゲンは前記ハロゲン部分(xiii)と同義である]または水酸基を表す)
工程29:
化合物(Ia−id)は、工程10、工程18または工程25で得られる化合物(Ia−ic)を触媒量〜大過剰、好ましくは触媒量〜5当量のトリフルオロメタンスルホン酸の存在下、アニソールの存在下または非存在下、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、好ましくはトリフルオロ酢酸中、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは30℃〜50℃の間の温度で、1〜24時間、好ましくは1〜6時間処理することにより得ることができる。
またこの工程は、有機合成上汎用されている保護基であるベンジル基を脱保護する際に汎用されている方法、例えばパラジウム−炭素、ニッケル、白金等を触媒とした水素添加反応、液体アンモニアを溶媒に用いて金属ナトリウムを作用させる方法、クロロギ酸ビニルエステル、クロロギ酸1−クロロエチルエステル等を用いる方法、DDQ、p−クロラニル(テトラヒドロ−1,4−ベンゾキノン)、mCPBA等の酸化剤を用いる方法等によっても実施することができる。
工程30:
化合物(Ia−ie)は、工程13と同様な方法により、工程29で得られる化合物(Ia−id)と化合物(XXXI)から得ることができる。
製造法6:
化合物(I)のうち、−Q−が一般式(B)
(式中、R13、R14およびnはそれぞれ前記と同義である)
である化合物(Ic)は、以下の工程に従い製造することができる。
(式中、p、R1、R2、R13、R14およびnはそれぞれ前記と同義であり、X4は前記X1と同義である)
工程31:
化合物(Ia−ig)は、例えばパラジウム−炭素、ニッケル、白金等を触媒とした水素添加反応、液体アンモニアを溶媒に用いて金属ナトリウムを作用させる方法等により、工程10、工程18または工程25で得られる化合物(Ia−if)から得ることができる。
また、化合物(Ia−if)を例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、大過剰のメタンチオールまたはジメチルスルフィドおよび1〜50当量、好ましくは1〜15当量の三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体で、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、1〜24時間、好ましくは5〜15時間処理することによっても化合物(Ia−ig)を得ることができる。
工程32:
化合物(Ia−ih)は、工程17と同様な方法により、工程31で得られる化合物(Ia−ig)から得ることができる。
なお、得られる化合物(Ia−ih)は反応性に富む場合もあり、本工程の反応条件下で直接化合物(Ic)へと変換されることもある。
工程33:
化合物(Ic)は、工程32で得られる化合物(Ia−ih)を溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜5当量の塩基で、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、0.5〜24時間、好ましくは1〜12時間処理することにより得ることができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、THF、ジオキサン、DMF、ベンゼン、トルエン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
製造法7:
化合物(I)のうち、−Q−が−N=C(−R7D)−[式中、R7Dは−O(−R8)(式中、R8は前記と同義である)を表す]である化合物(Ia−iii)は、以下の工程に従い製造することができる。
(式中、p、R1、R2およびR8はそれぞれ前記と同義であり、X5は前記X1と同義である)
工程34:
化合物(Ia−iii)は、工程27で得られる化合物(Ib−i)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXXII)とを、不活性溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜2当量の塩基の存在下、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、1〜24時間、好ましくは2〜5時間反応させることにより得られる。
不活性溶媒としては、例えばDMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、THF、ジオキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸銀、リチウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられ、中でも炭酸銀[ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、31巻、818頁(1990年)]が好ましい。
また、化合物(Ib−i)と1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(XXXII)とを、溶媒中、1〜5当量、好ましくは1〜2当量の縮合剤存在下、−50℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃〜室温の間の温度で、0.5〜24時間、好ましくは1〜5時間反応させることによっても化合物(Ia−iii)を得ることができる。
溶媒としては、例えばTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、DMF、N,N’−ジメチルエチレンウレア、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHFが好ましい。
縮合剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、4−メチル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン等が用いられ、中でもアゾジカルボン酸ジエチルエステルが好ましい。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィー等に付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体等が存在しうるものもあるが、これらを含め、すべての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の受容体拮抗剤に用いられる。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離すればよい。
また、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の受容体拮抗剤に用いられる。
上記製造法によって得られる化合物(Ia)の具体例を第1〜3表に示す。
上記製造法によって得られる化合物(Ib)の具体例を第4表に示す。
上記製造法によって得られる化合物(Ic)の具体例を第5表に示す。
次に、化合物(I)および化合物(II)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1:アドレナリン受容体結合作用(アドレナリンα2c受容体結合試験) Schaakらの方法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピューティクス(Journal of Pharmacological Experimental Therapeutics)、281巻、983頁(1997年)]に若干の改良を加えて行った。
ヒト肝由来HepG2細胞を10%牛胎児血清(FBS)、100units/mLペニシリン(penicillin)、100μg/mLストレプトマイシン(streptomycin)を含むDMEM培地(GIBCO BRL社製)にて培養し、その膜画分を使用した。培養した細胞を、リン酸緩衝液(PBS:phosphate−buffered saline)で洗浄後スクレイパーではがし、毎分800回転、5分間の遠心操作により回収した。得られた細胞に緩衝液[50mmol/L トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン:Tris,5mmol/Lエチレンジアミン四酢酸(EDTA),pH7.5]を加え、これをポリトロンホモジナイザー(Kinematica社製)で懸濁し、39000×gで、10分間遠心した。得られた沈殿に再び同量の緩衝液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離により上清を除き、細胞懸濁液を得た。
上記の細胞懸濁液100μLに、トリチウムで標識したMK−912[メチル−3H:2.89TBq/mmol;ニュー・イングランド・ニュークリア(New England Nuclear)社製]80μL(最終濃度1.0nmol/L)および試験化合物20μLを加えた。混合液を25℃で30分間静置した後、0.3%ポリエチレンイミン処理したガラス繊維濾紙(GF/C;Whatman社製)上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した200μLの緩衝液で3回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、液体シンチレーター(ULTIMA GOLD;Packard社製)を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター(Packard社製)で測定した。
試験化合物のα2C受容体結合(3H−MK−912結合)に対する阻害率の算出は次式により行った。
(注)全結合量とは、試験化合物非存在下での3H−MK−912結合放射能量である。非特異的結合量とは、10μmol/Lヨヒンビン(Yohimbine;Sigma社製)存在下での3H−MK−912結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での3H−MK−912結合放射能量である。
結果を第6表に示す。
試験例2:抗ジスキネジア活性
パーキンソン病は黒質−線条体系ドパミン神経の変性・細胞死に基づく疾患である。霊長類は、ドパミン神経毒である1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(以下、MPTPと略す)を処置すると選択的な黒質−線条体系ドパミン神経の変性・脱落が起こり、無動・筋固縮等を示す。このMPTP処置霊長類はパーキンソン病のモデルとして知られている[プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー(Proceedings of the National Academy of Science USA)、80巻、4546頁(1983年)]。コモンマーモセットは、真猿類に属し他の真猿類と同様にMPTPによりパーキンソン症状を示すことが知られている[ニューロサイエンス・レター(Neuroscience Letter)、57巻、37頁(1985年)]。一方、パーキンソン病の治療においてはL−DOPA投与を中心とするいわゆるドパミン補充療法が行われており、L−DOPAは、パーキンソン症状に対して改善作用(抗パーキンソン作用)を示すが、長期療法においては薬効の消失(オン−オフ、ウェアリング−オフ現象)、不随意運動(ジスキネジア)の発現、精神症状の発現等を引き起こすことが知られている。中でも、L−DOPA誘発不随意運動(以下LIDと略す)は発現頻度や患者の苦痛から問題とされている。前述のMPTP処置コモンマーモセットにL−DOPAを連日投与することにより、患者で認められるジスキネジアが発現することから、該連日投与系はLIDのモデルとして知られている[ムーブメント・ディスオーダー(Movement Disorder)、10巻、731頁(1995年)]。
5〜7歳令の雌雄コモンマーモセット(体重300〜375g、日本クレア)を1群4匹用いて実験を行った。MPTP(RBI社製)を注射用生理食塩水(大塚製薬社製)に溶解し、2.0mg/kgを1日1回、5日間コモンマーモセット皮下に投与した。投与後6週間以上経過し、慢性的なパーキンソン症状を示すに至った動物を用いジスキネジアモデルを作製した。L−DOPA(協和発酵)と塩酸ベンセラジド(協和発酵)の4:1の合剤を0.5%メチルセルロース400cP(MC400)、10%ショ糖の水溶液で懸濁液として1日2回5〜6時間おきに反復投与した。L−DOPA処置開始から3週間程度で重篤なジスキネジアを発現するモデル動物が完成する。試験には重篤なジスキネジアを発現するモデルを用いた。試験化合物は0.5%MC400、10%ショ糖の水溶液で懸濁液として用いた。被験動物は、試験化合物投与の1時間以上前に観察用ケージ(自発運動量測定装置付き)に入れ環境に慣らしておいた。試験1日目に基礎運動量を測定し、L−DOPA処置無しでは運動しないことを確認した。試験2日目には溶媒とL−DOPAを処置し、自発運動量測定とともにLID得点を付けた。試験3日目に試験化合物とL−DOPAを併用し、自発運動量測定とともにLID得点を付け、溶媒処置時のLID得点と比較した。LID得点については、試験化合物とL−DOPAを併用投与後またはL−DOPAのみを溶媒とともに投与した後、10分毎に3時間まで1方向性透視窓から観察し、得点付けを1日2回行った。自発運動量についてはコンピュータ制御された自動測定装置にて10分毎に12時間まで測定した。LID得点については下記に示す判断基準に基づき判定した得点をその個体の得点とした。
判定基準
動物の体幹、四肢のジストニア、コレア、アテトーシス、ステレオティピーの発現の有無を元に下記のカテゴリーに当てはめて得点付けする[ムーブメント・ディスオーダー(Movement Disorder)、10巻、731頁(1995年)]。判定基準を第7表に示す。
観察時間内の最高状態をその時間内の得点とした。
結果の判定は1群4匹の最大LID得点の平均を試験化合物投与の有無で比較して行った[有意差検定:ウィルコクソンの順位和検定(Wilcoxon Rank Sumtest)]。
アドレナリンα2c受容体に高い親和性を示す試験化合物はコモンマーモセットMPTP処置パーキンソン病モデルにおいて抗ジスキネジア活性を示した。このとき、自発運動量には大きな影響がみられなかったことから、L−DOPAの抗パーキンソン作用により改善された正常な運動は抑制しなかったと考えられる。また、公知のアドレナリンα2受容体拮抗薬のうち、アドレナリンα2c受容体に親和性を有するARC239およびイダゾキサン(idazoxan)は抗ジスキネジア活性を示したが、アドレナリンα2c受容体に対する親和性が低いBRL44408は抗ジスキネジア活性を示さなかった。このことからアドレナリンα2c受容体に対する拮抗作用が抗ジスキネジア活性の発現に重要であることが示された。なお、ARC239およびBRL44408のアドレナリンα2c受容体に対する親和性はジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、271巻、1558頁(1994年)に、イダゾキサンの親和性はプロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー(Proceedings of the National Academy of Science USA)、85巻、6301頁(1988年)に記載されている。
以上、試験例1および2により、化合物(I)および化合物(II)のアドレナリンα2c受容体拮抗作用または抗ジスキネジア活性が示された。
化合物(I)および化合物(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩はアドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体に対して優れた拮抗作用を示す。従って、化合物(I)および化合物(II)を有効成分とする薬剤はアドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患[例えば、パーキンソン病、振戦、ジスキネジア(L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、チック、トゥレット症候群)、ハンチントン病、ジストニア、不安障害(パニック発作およびパニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安)、気分障害(うつ病、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害)、高血圧、糖尿病、肥満、緑内障(原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障)、性機能不全(勃起機能不全)、腎疾患(急性腎不全、慢性腎不全、糸球体腎炎)、末梢脈管疾患(末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎、レイノー病とレイノー現象、肢端チアノーゼ、先(肢)端紅痛症)、尿失禁(一過性尿失禁、恒常性尿失禁)、疼痛(急性術後疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛症候群)、脳血管疾患(一過性脳虚血性発作(TIA)、虚血性発作、頭蓋内出血、クモ膜下出血)、頭部外傷等]に有効であることが示唆された。
化合物(I)もしくは化合物(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)もしくは化合物(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物(I)もしくは化合物(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人1人あたり、1回につき1〜100mgの範囲で、1日1回ないし数回経口もしくは非経口投与されるか、または1日1〜24時間の範囲で静脈内に持続投与される。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、参考例および実施例により、本発明を詳細に説明する。
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)は、特に指示がない限りは270MHzで測定されたものである。またプロトン核磁気共鳴スペクトルにおいて、化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがあり、塩酸塩の場合は四級窒素原子上の水素が観測される場合がある。なお、brは巾広いシグナルを意味する。
参考例1:4−(N’−ベンゾイルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン
4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン(25.0g,107mmol)およびベンゾイルヒドラジン(17.8g,131mmol)をDMSO(300mL)に溶解し、氷冷下、カリウムtert−ブトキシド(26.9g,240mmol)をゆっくりと添加した後、室温で約2時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水、酢酸を添加してpHを約4.0に調整し、析出した結晶を減圧下で濾取した。得られた結晶を水洗した後、減圧下で乾燥して、標記化合物(34.9g,96%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.41(t,J=7.3Hz,3H),2.47(s,3H),4.39(q,J=7.3Hz,2H),7.46−7.60(m,3H),7.86(d,J=6.9Hz,2H),8.71(s,1H),8.89(brs,1H),10.33(brs,1H)
参考例2:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−3−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
五酸化二りん(49.0g,345mmol)をキシレン(230mL)に懸濁させ、ヘキサメチルジシロキサン(77.2mL,345mmol)を加えて90℃で約1時間撹拌した。反応系に、参考例1で得られた4−(N’−ベンゾイルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン(22.9g,69.1mmol)を加え、140℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水、飽和アンモニア水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物(17.0g,77%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.48(t,J=7.3Hz,3H),2.57(s,3H),4.56(q,J=7.3Hz,2H),7.47−7.64(m,5H),8.50(s,1H)
参考例3:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例2で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−3−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(17.0g,54.1mmol)をTHF(200mL)に溶解し、氷冷下、DBU(11.6mL,81.2mmol)を加えて室温で約1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物(11.3g,66%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.50(t,J=7.3Hz,3H),2.81(s,3H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),7.49−7.51(m,3H),8.39−8.43(m,2H),8.80(s,1H)
参考例4:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(11.3g,35.8mmol)をエタノール(200mL)に溶解し、3,4−ジメトキシベンジルアミン(16.2mL,107mmol)を加えて100℃で約1時間撹拌した。反応終了後、反応液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(14.6g,97%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),3.89(s,6H),4.59(q,J=7.3Hz,2H),4.85(m,2H),6.85−7.00(m,4H),7.46−7.48(m,3H),8.31−8.34(m,2H),8.73(s,1H)
参考例5:8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(14.6g,34.8mmol)をエタノール(218mL)と水(7.25mL)の混合溶媒に溶解し、これに水酸化リチウム(14.7g,348mmol)を加えて100℃で約2時間撹拌した。反応終了後、氷冷下反応液に濃塩酸を滴下してpHを酸性に調整し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を氷水で洗浄して、標記化合物(14.5g,定量的)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.88(d,J=5.9Hz,2H),6.86−7.01(m,4H),7.48−7.52(m,2H),8.21−8.25(m,2H),8.80(s,1H)
参考例6:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミド
参考例5で得られた8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(14.5g,実質含量34.8mmol)を塩化チオニル(186mL)に溶解し、室温で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液から塩化チオニルを減圧留去して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.25g,74.3mmol)、トリエチルアミン(51.8mL,371mmol)を加え、室温で約1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(16.5g,定量的)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.37(m,3H),3.74−3.88(m,9H),4.78−4.82(m,2H),6.77−6.96(m,4H),7.42−7.51(m,3H),8.18−8.25(m,3H)
参考例7:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例6で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミド(14.8g,34.0mmol)をTHF(340mL)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(1.29g,34.0mmol)を加え0℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテル(340mL)を加え、飽和硫酸ナトリウム水溶液を発泡がおさまるまで滴下した後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール−クロロホルムで溶出)で精製し、標記化合物(4.89g,38%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,6H),4.86(d,J=5.9Hz,2H),6.83−6.93(m,3H),7.12(t,J=5.9Hz,1H),7,46−7.48(m,3H),8.27−8.31(m,2H),8.55(s,1H),10.31(s,1H)
参考例8:5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−[N’−(2−チオフェンカルボニル)ヒドラジノ]ピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよび2−チオフェンカルボン酸ヒドラジドから、標記化合物(定量的)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.40(t,J=7.3Hz,3H),2.43(s,3H),4.37(q,J=7.3Hz,2H),7.09(m,1H),7.53(m,1H),7.70(m,1H),8.69(s,1H),9.00(brs,1H),10.06(brs,1H)
参考例9:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−3−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例8で得られた5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−[N’−(2−チオフェンカルボニル)ヒドラジノ]ピリミジンから、標記化合物(45%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45(t,J=7.3Hz,3H),2.54(s,3H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),6.75(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.44(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.54(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.44(s,1H)
参考例10:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3と同様にして、参考例9で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−3−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]から、標記化合物(29%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),2.78(s,3H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),7.16(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.50(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),8.04(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.76(s,1H)
参考例11:8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例10で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(12.3g,38.5mmol)をエタノール(385mL)に溶解し、これに3,4−ジメトキシベンジルアミン(19.3g,116mmol)を加えて100℃で約2時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を0.5mol/L塩酸(250mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をエタノール(240mL)と水(8mL)の混合溶媒に溶解し、これに水酸化リチウム(16.0g,380mmol)を加えて約2時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下、反応液に濃塩酸を滴下してpHを酸性に調整し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を氷水で洗浄して、標記化合物(6.25g,40%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.89(s,3H),4.84(s,2H),6.85−6.89(m,1H),6.98−7.02(m,2H),7.16(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.50(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),8.00(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.50(s,1H)
参考例12:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例11で得られた8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(7.40g,18.8mmol)を塩化チオニル(95mL)に溶解し、室温で約2時間撹拌した。反応終了後、塩化チオニルを減圧留去して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、これにN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.67g,37.6mmol)、トリエチルアミン(26.2mL,188mmol)を加え、室温で約1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をTHF(120mL)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(714mg,18.8mmol)を加え、0℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテル(120mL)を加え、さらに飽和硫酸ナトリウム水溶液を発泡がおさまるまで滴下した後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール−クロロホルムで溶出)で精製し、標記化合物(2.06g,29%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.87(d,J=5.9Hz,2H),6.85−7.14(m,4H),7.15(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.49(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.97(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.57(s,1H),10.30(s,1H)
参考例13:5−エトキシカルボニル−4−[N’−(3−フロイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよび3−フロイックヒドラジドから、標記化合物(67%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.40(t,J=7.3Hz,3H),2.46(s,3H),4.40(q,J=7.3Hz,2H),6.72(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.04(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.60(brs,1H),8.71(s,1H),10.10(brs,1H)
参考例14:8−エトキシカルボニル−3−(3−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例13で得られた5−エトキシカルボニル−4−[N’−(3−フロイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(89%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),2.65(s,3H),4.54(q,J=7.3Hz,2H),6.72(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.59(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),7.83(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.49(s,1H)
参考例15:8−エトキシカルボニル−2−(3−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3と同様にして、参考例14で得られた8−エトキシカルボニル−3−(3−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから、標記化合物(91%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),2.80(s,3H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),7.10(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.53(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.34(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.78(s,1H)
参考例16:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例15で得られた8−エトキシカルボニル−2−(3−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(90%)を桃色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45(t,J=7.3Hz,3H),3.88(s,6H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),4.83(d,J=5.8Hz,2H),6.81−7.12(m,5H),7.50(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.27(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.71(s,1H)
参考例17:8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例5と同様にして、参考例16で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(97%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,6H),4.84(s,2H),6.80−7.12(m,4H),7.53(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.32(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.79(s,1H)
参考例18:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミド
参考例6と同様にして、参考例17で得られた8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.41(s,3H),3.74(s,3H),3.89(s,6H),4.81(d,J=5.8Hz,2H),6.63(t,J=5.3Hz,1H),6.85−6.99(m,4H),7.49(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.21(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.23(s,1H)
参考例19:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例7と同様にして、参考例18で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−N−メトキシ−N−メチル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミドから、標記化合物(51%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.87(d,J=5.9Hz,2H),6.83−7.00(m,5H),7.26(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.27(dd,J=0.8,1.7Hz,1H),8.55(s,1H),10.24(s,1H)
参考例20:5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−(N’−ニコチノイルヒドラジノ)ピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびニコチン酸ヒドラジドから、標記化合物(82%)をうす黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.41(t,J=7.3Hz,3H),2.48(s,3H),4.40(q,J=7.3Hz,2H),7.44(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),8.20(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.73(s,1H),8.77(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.00−9.21(m,2H),10.31(brs,1H)
参考例21:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例20で得られた5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−(N’−ニコチノイルヒドラジノ)ピリミジン(12.0g,36.0mmol)をオキシ塩化りん(80mL)に溶解し、120℃で約1時間加熱還流した。オキシ塩化りんを減圧留去して得られる残渣をTHF(100mL)に溶解し、DBU(20mL,145mmol)を加えて、室温で約30分間撹拌した。続いて3,4−ジメトキシベンジルアミン(18.1g,108mmol)を加え、100℃で約2時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物(12.3g,79%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),3.89(s,6H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),4.88(d,J=5.8Hz,2H),6.88−7.03(m,4H),7.42(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),8.62(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.71(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),8.76(s,1H),9.50(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
参考例22:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例21で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(5.60g,12.9mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、−78℃に冷却してから0.93mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液(41.6mL,38.7mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、約30分間撹拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテル(100mL)を加え、さらに飽和硫酸ナトリウム水溶液を発泡がおさまるまで滴下した後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物(2.83g,56%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.87(s,6H),4.78(d,J=5.3Hz,2H),4.93(s,2H),6.54(t,J=5.3Hz,1H),6.79−7.01(m,3H),7.39(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.92(s,1H),8.49(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.69(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.43(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
参考例23:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(2.00g,5.10mmol)を1,2−ジクロロエタン(50mL)に溶解し、これに二酸化マンガン(4.43g,51.0mmol)を加えて約2時間加熱還流した。反応終了後、二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧留去して、標記化合物(62%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.86(s,6H),4.92(d,J=5.9Hz,2H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),7.44(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.75(t,J=5.9Hz,1H),8.55(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.67(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.43(dd,J=1.0,2.0Hz,1H),10.27(s,1H)
参考例24:4−(N’−アセチルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびアセチルヒドラジンから、標記化合物(84%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38(t,J=7.3Hz,3H),2.13(s,3H),2.52(s,3H),4.36(q,J=7.3Hz,2H),8.28(brs,1H),8.69(s,1H),9.96(brs,1H)
参考例25:8−エトキシカルボニル−3−メチル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例24で得られた4−(N’−アセチルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(78%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.37(t,J=7.3Hz,3H),2.45(s,3H),4.33(q,J=7.3Hz,2H),4.46(s,3H),8.65(s,1H)
参考例26:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例25で得られた8−エトキシカルボニル−3−メチル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(14.8g,58.6mmol)をTHF(150mL)に溶解し、これにDBU(13.4g,87.9mmol)を加えて室温で約20分間撹拌した。続いて反応液に3,4−ジメトキシベンジルアミン(14.7g,87.9mmol)を加えて60℃で約2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水、クロロホルムを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物(17.3g,80%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43(t,J=7.3Hz,3H),2.60(s,3H),3.88(s,6H),4.46(q,J=7.3Hz,2H),4.80(d,J=5.8Hz,2H),6.86(t,J=5.8Hz,1H),6.90−6.97(m,3H),8.69(s,1H)
参考例27:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例26で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(88%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.56(s,3H),2.72(s,1H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.8Hz,2H),4.86(s,2H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),7.85(s,1H)
参考例28:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例27で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(75%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.61(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.85(d,J=5.8Hz,2H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.98(t,J=5.8Hz,1H),8.51(s,1H),10.17(s,1H)
参考例29:5−エトキシカルボニル−4−ヒドラジノ−2−メチルチオピリミジン
4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン(26.5g,114mmol)をエタノール(250mL)に溶解し、氷冷下、ヒドラジン1水和物(28.5g,570mmol)を加えて室温で約2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水で洗浄し、標記化合物(24.5g,94%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.37(t,J=7.3Hz,3H),2.56(s,3H),4.15(brs,2H),4.33(q,J=7.3Hz,2H),8.65(s,1H),9.00(brs,1H)
参考例30:8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例29で得られた5−エトキシカルボニル−4−ヒドラジノ−2−メチルチオピリミジン(19.2g,84.1mmol)をオルトぎ酸トリメチル(200mL)に溶解し、130℃で約2時間加熱還流した。オルトぎ酸トリメチルを減圧留去し、得られた残渣をキシレン(200mL)に溶解し、これにピリジニウムp−トルエンスルホン酸(1.0g,5重量%)を加えて150℃で約2時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標記化合物(20.0g,定量的)を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.3Hz,3H),2.81(s,3H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),8.51(s,1H),8.83(brs,1H)
参考例31:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例30で得られた8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42(t,J=7.3Hz,3H),3.88(s,6H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),4.84(d,J=5.8Hz,2H),6.85−6.97(m,4H),8.34(s,1H),8.76(s,1H)
参考例32:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例31で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(70%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.83(s,1H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),4.90(s,2H),6.40(t,J=5.8Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),7.91(s,1H),8.25(s,1H)
参考例33:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例32で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.88(d,J=5.8Hz,2H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),6.98(t,J=5.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.57(s,1H),10.24(s,1H)
参考例34:5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−(N’−フェニルアセチルヒドラジノ)ピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびフェニルアセチルヒドラジンから、標記化合物(80%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.37(t,J=7.3Hz,3H),2.28(s,3H),3.74(s,2H),4.36(q,J=7.3Hz,2H),7.30−7.41(m,5H),8.13(brs,1H),8.64(s,1H),10.18(brs,1H)
参考例35:3−ベンジル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例34で得られた5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−(N’−フェニルアセチルヒドラジノ)ピリミジンから、標記化合物(79%)をうす橙色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46(t,J=7.3Hz,3H),2.69(s,3H),4.52(q,J=7.3Hz,2H),4.91(s,2H),7.13−7.32(m,5H),8.39(s,1H)
参考例36:2−ベンジル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3と同様にして、参考例35で得られた3−ベンジル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから、標記化合物(73%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43(t,J=7.3Hz,3H),2.76(s,3H),4.36(s,2H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),7.17−7.33(m,3H),7.41−7.46(m,2H),8.74(s,1H)
参考例37:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例36で得られた2−ベンジル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(90%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3.δ,ppm):1.42(t,J=7.3Hz,3H),3.85(s,3H),3.86(s,3H),4.27(s,2H),4.44(q,J=7.3Hz,2H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),6.78−6.93(m,4H),7.13−7.38(m,5H),8.67(s,1H)
参考例38:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例37で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(65%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.85(s,3H),3.86(s,3H),4.19(s,2H),4.70(d,J=5.9Hz,2H),4.81(d,J=5.7Hz,2H),6.38(t,J=5.9Hz,1H),6.78−6.95(m,3H),7.15−7.35(m,5H),7.84(s,1H)
参考例39:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例38で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(50%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.27(s,2H),4.81(d,J=5.8Hz,2H),6.81−6.96(m,4H),7.16−7.38(m,5H),8.51(s,1H),10.19(s,1H)
参考例40:4−(N’−シクロヘキシルカルボニルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびシクロヘキシルカルボニルヒドラジンから、標記化合物(93%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.98(m,13H),2.27(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),2.52(s,3H),4.35(q,J=7.3Hz,2H),8.16(brs,1H),8.68(s,1H),10.03(brs,1H)
参考例41:3−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例40で得られた4−(N’−シクロヘキシルカルボニルヒドラジノ)−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(91%)をうす黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.34−1.55(m,6H),1.79−1.95(m,5H),2.16−2.22(m,2H),2.79(s,3H),3.68(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),8.38(s,1H)
参考例42:2−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例3と同様にして、参考例41で得られた3−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]から、標記化合物(定量的)をうす黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.25−1.50(m,6H),1.66−1.89(m,5H),2.02−2.18(m,2H),2.77(s,3H),3.07(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),4.48(q,J=7.3Hz,2H),8.73(s,1H)
参考例43:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例42で得られた2−シクロヘキシル−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.25−1.46(m,6H),1.55−1.90(m,5H),2.02−2.15(m,2H),2.97(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.88(s,6H),4.44(q,J=7.3Hz,2H),4.81(d,J=5.8Hz,2H),6.77(t,J=5.8Hz,1H),6.83−6.98(m,3H),8.67(s,1H)
参考例44:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例43で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(77%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.40(m,3H),1.44−1.78(m,5H),1.99−2.05(m,2H),2.85(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.87(s,6H),4.13(t,J=5.6Hz,1H),4.73(d,J=5.9Hz,2H),4.87(d,J=5.6Hz,2H),6.38(t,J=5.9Hz,1H),6.80−6.95(m,3H),7.86(s,1H)
参考例45:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例44で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(63%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.27−1.49(m,3H),1.55−1.87(m,5H),2.02−2.12(m,2H),2.96(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.89(s,6H),4.86(d,J=5.8Hz,2H),6.84−7.00(m,4H),8.51(s,1H),10.23(s,1H)
参考例46:2−(2−フリル)−8−ヒドロキシメチル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、公知化合物(WO98/42711)である8−エトキシカルボニル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(48%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45−1.78(m,1H),2.84(s,3H),5.02(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.29(d,J=3.6Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),8.12(s,1H)
参考例47:8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例46で得られた2−(2−フリル)−8−ヒドロキシメチル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.82(s,3H),6.78(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.38(d,J=3.5Hz,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),8.80(s,1H),10.29(s,1H)
参考例48:(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)酢酸メチルおよびN−メチル−(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)アセトアミド
公知化合物(特開平10−87567号公報)である(1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)酢酸メチル(712mg,2.85mmol)を40%メチルアミン(メタノール溶液、6mL)に溶解し、封管中50℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン=10/1/0.5で溶出)で精製し、(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)酢酸メチル(376mg,48%)およびN−メチル−(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)アセトアミド(226mg,29%)をそれぞれ淡黄色油状物として得た。
(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)酢酸メチル
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.49−1.73(m,5H),2.27(s,3H),2.38−2.52(m,6H),3.50(s,2H),3.66(s,3H),7.18−7.36(m,5H)
N−メチル−(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)アセトアミド
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.53−1.69(m,6H),2.24−2.56(m,5H),2.28(s,3H),2.31(s,2H),7.76(d,J=4.9Hz,3H),3.50(s,2H),7.18−7.37(m,5H),8.36−8.52(m,1H)
参考例49:1−ベンジル−4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルアミノピペリジン
アルゴン気流下、水素化リチウムアルミニウム(367mg,9.69mmol)をTHF(10mL)に懸濁させ、氷冷下、参考例48で得られた(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)酢酸メチル(891mg,3.23mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下、メタノールを発泡がおさまるまで添加した後、酒石酸カリウムナトリウムの20%水溶液(8mL)を加え、室温でさらに1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(751mg,94%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.44−1.80(m,4H),1.62(t,J=5.6Hz,2H),2.24−2.63(m,5H),2.31(s,3H),3.46−3.97(m,1H),3.49(s,1H),3.80(t,J=5.6Hz,2H),7.22−7.41(m,5H)
参考例50:9−ベンジル−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例49で得られた1−ベンジル−4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルアミノピペリジン(751mg,3.21mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(2.08g,12.8mmol)を加えて50℃で11時間攪拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1で溶出)で精製し、標記化合物(508mg,58%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−1.53(m,2H),1.98−2.27(m,6H),2.79−2.90(m,2H),2.94(s,3H),3.52(s,2H),4.10−4.19(m,2H),7.22−7.38(m,5H)
参考例51:1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例50で得られた9−ベンジル−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(500mg,1.82mmol)および10%パラジウム−炭素(250mg)をエタノール(10mL)に懸濁させ、水素気流下室温で22時間攪拌した。セライトを用いて反応液からパラジウム−炭素を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(330mg,定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.60−1.74(m,2H),1.96−2.32(m,4H),2.41−2.59(m,2H),2.75−3.04(m,1H),2.97(s,3H),3.31−3.45(m,2H),4.07−4.28(m,2H)
参考例52:1−ベンジル−4−メチルアミノ−4−(2−メチルアミノエチル)ピペリジン
参考例49と同様にして、参考例48で得られたN−メチル−(1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン−4−イル)アセトアミドから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.50−1.72(m,6H),2.21−2.62(m,6H),2.25(s,3H),2.42(s,3H),3.40(s,2H),3.46−3.58(m,2H),3.64−3.82(m,2H),7.29−7.40(m,5H)
参考例53:9−ベンジル−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例50と同様にして、参考例52で得られた1−ベンジル−4−メチルアミノ−4−(2−メチルアミノエチル)ピペリジンから、標記化合物(82%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.39−1.48(m,2H),1.91−2.00(m,2H),2.07−2.22(m 4H),2.73−2.83(m,2H),2.91(s,3H),2.92(s,3H),3.10−3.18(m,2H),3.51(s,2H),7.22−7.38(m,5H)
参考例54:1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例51と同様にして、参考例53で得られた9−ベンジル−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43−1.55(m,2H),1.89−2.07(m,4H),2.68−2.83(m,2H),2.92(s,3H),2.94(s,3H),2.95−3.07(m,2H),3.13−3.22(m,2H),7.62−7.70(m,1H)
参考例55:1−ベンジル−4−シアノメチル−4−メチルアミノピペリジン
参考例48と同様にして、公知化合物[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、42巻、730頁(1999年)]である(1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)アセトニトリルから、標記化合物(90%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.30−1.49(m,1H),1.57−1.79(m,4H),2.31(s,3H),2.34−2.57(m,4H),2.47(s,2H),3.51(s,2H),7.19−7.38(m,5H)
参考例56:4−(2−アミノエチル)−1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン
参考例49と同様にして、参考例55で得られた1−ベンジル−4−シアノメチル−4−メチルアミノピペリジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−2.60(m,15H),2.26(s,3H),3.49(s,2H),7.12−7.40(m,5H)
参考例57:9−ベンジル−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例50と同様にして、参考例56で得られた4−(2−アミノエチル)−1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジンから、標記化合物(34%)を得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.44−1.53(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.10−2.20(m,4H),2.75−2.84(m,2H),2.92(s,3H),3.16−3.25(m,2H),3.52(s,2H),3.66−3.75(m,1H),7.20−7.39(m,5H)
参考例58:1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
参考例51と同様にして、参考例57で得られた9−ベンジル−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(定量的)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43−1.59(m,2H),1.89−2.09(m,5H),2.72−2.85(m,2H),2.90(s,3H),2.96−3.06(m,2H),3.08−3.29(m,2H),4.89−5.08(m,1H)
参考例59:8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(62%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.36−3.48(m,4H),4.56−4.81(m,4H),6.60(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.89−6.73(m,3H),7.25−7.37(m,3H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),8.54(s,1H),10.36(s,1H)
参考例60:2−(2−フリル)−8−エトキシカルボニル−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例4と同様にして、公知化合物(WO98/42711)である2−(2−フリル)−8−エトキシカルボニル−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−メトキシエチルアミンから、標記化合物(85%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45(t,J=7.3Hz,3H),3.42(s,3H),3.67(t,J=5.1Hz,2H),3.93(dt,J=5.1,5.1Hz,2H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),6.59(dd,J=1.6,3.8Hz,1H),6.96(t,J=5.1Hz,1H),7.37(dd,J=0.5,3.8Hz,1H),7.62(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),8.69(s,1H)
参考例61:8−カルボキシ−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例5と同様にして、参考例60で得られた2−(2−フリル)−8−エトキシカルボニル−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):3.28(s,3H),3.60(t,J=5.1Hz,2H),3.77(dt,J=5.1,5.1Hz,2H),6.71−6.82(m,1H),7.23−7.30(m,1H),7.97(s,1H),8.56(s,1H),8.88(t,J=5.1Hz,1H)
参考例62:2−(2−フリル)−N−メトキシ−5−(2−メトキシエチルアミノ)−N−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミド
参考例6と同様にして、参考例61で得られた8−カルボキシ−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(87%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.40(s,3H),3.42(s,3H),3.66(t,J=5.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.89(dt,J=5.4,5.4Hz,2H),6.58(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.75(t,J=5.4Hz,1H),7.28(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.62(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),8.24(s,1H)
参考例63:8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例7と同様にして、参考例62で得られた2−(2−フリル)−N−メトキシ−5−(2−メトキシエチルアミノ)−N−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−カルボキサミドから、標記化合物(36%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.43(s,3H),3.69(t,J=9.2Hz,2H),3.97(t,J=9.2Hz,2H),6.61(s,1H),7.35(s,1H),7.64(s,1H),8.52(s,1H),10.28(s,1H)
参考例64:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
公知化合物(WO98/42711)である5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(1.0g,2.64mmol)をジクロロエタン(48mL)に懸濁させ、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(1.01mL,7.91mmol)を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.68g,7.91mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(1.32g,99%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.78(t,J=5.7Hz,4H),2.68(t,J=5.7Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,2H),3.94(s,4H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),6.46(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.92(s,1H)
参考例65:5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(2.0g,7.68mmol)、公知の方法によって合成した3−ベンジルオキシプロピルアミン(1.51g,9.22mmol)および水(3.1mL)を1,2−ジメトキシエタン(30mL)中、85℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1で溶出)で精製し、標記化合物(84%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.00−2.13(m,2H),3.70(t,J=5.6Hz,2H),3.75−3.97(m,2H),4.58(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.26−7.45(m,7H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),8.53(s,1H),10.28(s,1H)
参考例66:5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例65と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびO−ベンジルエタノールアミンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.72−3.81(m,2H),3.89−4.03(m,2H),4.59(s,2H),6.20(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.03−7.20(m,1H),7.20−7.43(m,6H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),8.51(s,1H),10.29(s,1H)
参考例67:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例64で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(1.22g,2.47mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、2mol/L塩酸(12mL)を加え、100℃で13時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(1.10g,定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.49(t,J=6.0Hz,4H),2.90(t,J=6.0Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.95(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.49(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.97(s,1H)
参考例68:5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−[N’−(ピリジン−2−カルボニル)ヒドラジノ]ピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびピリジン−2−カルボン酸ヒドラジドから、標記化合物(80%)をうす黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.41(t,J=7.1Hz,3H),2.47(s,3H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),7.49(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.89(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.19(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.62(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H),8.71(s,1H),10.37(d,J=5.9Hz,1H),10.53(d,J=5.9Hz,1H)
参考例69:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例21と同様にして、参考例68で得られた5−エトキシカルボニル−2−メチルチオ−4−[N’−(ピリジン−2−カルボニル)ヒドラジノ]ピリミジンから、標記化合物(58%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.1Hz,3H),3.89(s,6H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),4.83(d,J=5.8Hz,2H),6.82−6.97(m,3H),7.22(t,J=5.8Hz,1H),7.49(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.90(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.54(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.77(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H),8.79(s,1H)
参考例70:8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例5と同様にして、参考例69で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(83%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):3.72(s,3H),3.75(s,3H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),6.87−6.97(m,3H),7.61(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),8.07(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.35(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.59(s,1H),8.78(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H),9.58(t,J=5.9Hz,1H)
参考例71:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例12と同様にして、参考例70で得られた8−カルボキシ−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(25%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,6H),4.86(d,J=5.8Hz,2H),6.83−7.03(m,4H),7.42(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.89(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.35(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.78(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H),10.34(s,1H)
参考例72:5−エトキシカルボニル−4−(N’−イソニコチノイルヒドラジノ)−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、市販の4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよびイソニコチン酸ヒドラジドから、標記化合物(88%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.41(t,J=7.1Hz,3H),2.49(s,3H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),7.70(d,J=6.2Hz,2H),8.74(s,1H),8.80(d,J=6.2Hz,2H),9.08(brs,1H),10.34(brs,1H)
参考例73:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例21と同様にして、参考例72で得られた5−エトキシカルボニル−4−(N’−イソニコチノイルヒドラジノ)−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(33%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.47(t,J=7.1Hz,3H),3.90(s,6H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),4.88(d,J=5.4Hz,2H),6.86−6.99(m,4H),8.18(d,J=6.2Hz,2H),8.76(d,J=6.2Hz,2H),8.77(s,1H)
参考例74:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例73で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(85%)を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),4.94(s,2H),6.48(t,J=5.4Hz,1H),6.85−7.00(m,3H),7.94(s,1H),8.09(d,J=6.2Hz,2H),8.74(d,J=6.2Hz,2H)
参考例75:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例74で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(92%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.91(d,J=5.4Hz,2H),6.86−7.00(m,3H),7.25(t,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=6.2Hz,2H),8.60(s,1H),8.75(d,J=6.2Hz,2H),10.29(s,1H)
参考例76:5−エトキシカルボニル−4−[N’−(2−フルオロベンゾイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよび2−フルオロベンゾイルヒドラジンから、標記化合物(59%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.34(t,J=7.0Hz,3H),2.44(s,3H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),7.30−7.40(m,2H),7.50−7.55(m,1H),7.70(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),8.68(s,1H),9.83(s,1H),10.64(s,1H)
参考例77:8−エトキシカルボニル−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例76で得られた5−エトキシカルボニル−4−[N’−(2−フルオロベンゾイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(86%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.48(t,J=7.0Hz,3H),2.60(s,3H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),7.05−7.35(m,2H),7.56−7.67(m,2H),8.52(s,1H)
参考例78:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例26と同様にして、参考例77で得られた8−エトキシカルボニル−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから、標記化合物(58%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46(t,J=7.0Hz,3H),3.88(s,6H),4.48(q,J=7.0Hz,2H),4.86(d,J=5.4Hz,2H),6.84−7.02(m,4H),7.16−7.30(m,2H),7.42−7.47(m,1H),8.36(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),8.75(s,1H)
参考例79:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例78で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,6H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),4.93(s,2H),6.55(t,J=5.4Hz,1H),6.82−6.98(m,3H),7.16−7.32(m,2H),7.41−7.45(m,1H),8.20(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
参考例80:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例79で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ヒドロキシメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(92%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.89(s,6H),4.89(d,J=5.4Hz,2H),6.84−6.99(m,3H),7.11−7.32(m,3H),7.44−7.52(m,1H),8.32(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),8.59(s,1H),10.32(s,1H)
参考例81:5−エトキシカルボニル−4−[N’−(2−メトキシベンゾイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジン
参考例1と同様にして、4−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−メチルチオピリミジンおよび2−メトキシベンゾイルヒドラジンから、標記化合物(87%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.34(t,J=7.0Hz,3H),2.46(s,3H),3.95(s,3H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.56(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.83(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),8.67(s,1H),10.11(d,J=3.6Hz,1H),10.57(d,J=3.6Hz,1H)
参考例82:8−エトキシカルボニル−3−(2−メトキシフェニル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
参考例2と同様にして、参考例81で得られた5−エトキシカルボニル−4−[N’−(2−メトキシベンゾイル)ヒドラジノ]−2−メチルチオピリミジンから、標記化合物(88%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.48(t,J=7.0Hz,3H),2.55(s,3H),3.72(s,3H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),6.98(t,J=8.6Hz,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.47(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.56(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),8.49(s,1H)
参考例83:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例26と同様にして、参考例82で得られた8−エトキシカルボニル−3−(2−メトキシフェニル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンから、標記化合物(95%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46(t,J=7.0Hz,3H),3.87(s,6H),3.92(s,3H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),4.81(d,J=5.4Hz,2H),6.80−6.94(m,4H),7.03(t,J=8.6Hz,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),7.45(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),8.20(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),8.73(s,1H)
参考例84:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例83で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−エトキシカルボニル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(47%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.86(s,3H),3.88(s,6H),4.71(d,J=5.4Hz,2H),4.91(s,2H),6.66(t,J=5.4Hz,1H),6.78−6.93(m,3H),7.00−7.10(m,2H),7.44(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.98(dd,J=1.7,7.6Hz,1H)
参考例85:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例23と同様にして、参考例84で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ヒドロキシメチル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(91%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.86(s,6H),3.90(s,3H),4.80(d,J=5.4Hz,2H),6.76−6.88(m,3H),7.02−7.03(m,2H),7.47−7.50(m,2H),8.20(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),8.57(s,1H),10.34(s,1H)
参考例86:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,3−ジチアン−2−イリデンメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
2−(トリメチルシリル)−1,3−ジチアン(0.52mL,2.7mmol)のTHF(1.8mL)溶液に、氷冷下n−ブチルリチウム(1.59mL,1.59mol/Lヘキサン溶液,2.53mmol)をゆっくり加え、氷冷下約0.3時間攪拌した後、−78℃に冷却した。公知化合物(WO98/42711)である5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(424mg,1.05mmol)をTHF(2.7mL)に懸濁し、反応液に−78℃で徐々に加えた後、−78℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(352.8mg,65%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.18−2.29(m,2H),2.93−3.06(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),6.46(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),8.31(s,1H)
参考例87:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(メトキシカルボニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例86で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,3−ジチアン−2−イリデンメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(352.8mg,0.73mmol)をメタノール(24.4mL)と水(2.8mL)の混合溶媒に溶解し、これに塩化第二水銀(441.2mg,1.61mmol)を加えて約3時間加熱還流した。反応液を濾過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(305.4mg,98%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.74(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.89(s,2H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),6.42(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.84(s,1H)
参考例88:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−ヒドロキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例22と同様にして、参考例87で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(メトキシカルボニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(84%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.09(t,J=5.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.93−4.05(m,2H),4.73(d,J=5.7Hz,2H),6.41(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.19(dd,J=0.5,3.2Hz,1H),7.59(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),7.77(s,1H)
参考例89:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミルメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例88で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−ヒドロキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(100.6mg,0.253mmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、これに1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(432.4mg,1.01mmol)を加え、室温で0.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(99.2mg,99%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.94−3.96(m,2H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),6.47(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.1,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.1Hz,1H),7.79(s,1H),9.87−9.92(m,1H)
参考例90:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
公知化合物(WO98/42711)である5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(9.04g,23.9mmol)をジクロロメタン(96mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(7.23g,71.5mmol)、ジ(tert−ブチル)ジカーボネート(10.4g,47.7mmol)およびジメチルアミノピリジン(2.91g,23.8mmol)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1で溶出)で精製し、標記化合物(10.9g,95%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.39(s,9H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),5.22(s,2H),6.64(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.92(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),7.34(d,J=3.5Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),8.67(s,1H),10.57(s,1H)
参考例91:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−エトキシカルボニルエテン−1−イル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
THF(250mL)に氷冷下60%水素化ナトリウム(6.54g,164mmol)をゆっくり加え、発熱が終了した後、ジエチルホスホノ酢酸エチル(36.7g,164mmol)を徐々に滴下し、氷冷下0.5時間攪拌した。参考例90で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(26.1g,54.5mmol)をTHF(295mL)に懸濁し、反応液に氷冷下徐々に加えた後、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、ジイソプロピルエーテルでリスラリーした。得られた結晶を濾取、乾燥し、標記化合物(21.5g,72%)を白色結晶として得た。
融点124−129℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.36(s,9H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),3.77(s,3H)3.78(s,3H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),5.16(s,2H),6.61(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),6.87(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.31(d,J=3.6Hz,1H),7.60(d,J=15.8Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.72(d,J=15.8Hz,1H),8.17(s,1H)
参考例92:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例91で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−エトキシカルボニルエテン−1−イル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンをエタノール(203mL)に溶解し、アルゴン気流下10%パラジウム−炭素(5.75g)を加え、水素を添加しつつ30℃で1時間攪拌した。セライト濾過にてパラジウム−炭素を除き、濾過物をメタノールで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせ、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1で溶出)で精製し、標記化合物(9.44g,82%)を白色結晶として得た。
融点100−103℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.27(t,J=7.3Hz,3H),1.36(s,9H),2.87(t,J=7.4Hz,2H),3.27(t,J=7.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),5.12(s,2H),6.60(dd,J=1.8,3.4Hz,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),6.87(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=1.0,3.4Hz,1H),7.65(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
参考例93:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−2−(2−フリル)−8−(3−ヒドロキシプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]rピリミジン
氷冷したTHF(18mL)に水素化リチウムアルミニウム(69.0mg,1.80mmol)、続いて参考例92で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(1.00g,1.80mmol)を徐々に加え、アルゴン気流下、氷冷しつつ1時間攪拌した。氷冷下、ジエチルエーテル(18mL)および飽和硫酸ナトリウム水溶液(1.4mL)をゆっくりと加え、室温で1時間攪拌した後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(871mg,94%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.36(s,9H),2.01(t,J=6.7Hz,2H),3.09(t,J=6.7Hz,2H),3.32−3.35(m,1H),3.57−3.59(m,2H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),5.13(s,2H),6.59(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),6.87(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.64(d,J=1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
参考例94:5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例93で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−2−(2−フリル)−8−(3−ヒドロキシプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(3.07g,6.00mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、PCC(2.60g,12.0mmol)および3Aモレキュラーシーブス(6.02g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾過から減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(2.43g,80%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.36(s,9H),3.06(t,J=7.0Hz,2H),3.25(t,J=7.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.79(s,3H),5.11(s,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.10(d,J=2.2Hz,1H),7.20(d,J=3.2Hz,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.96(s,1H),9.84(s,1H)
参考例95:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
参考例94で得られた5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(920mg,1.81mmol)をトリフルオロ酢酸(10.2mL)中、室温で2時間攪拌した。反応液を水中にあけ、析出した結晶を濾取した後、得られた結晶を乾燥し、標記化合物(620mg,84%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.01(t,J=7.3Hz,2H),3.17(t,J=7.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.4Hz,2H),6.36(t,J=5.4Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.61(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.80(s,1H),9.89(t,J=1.4Hz,1H)
実施例1:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物1)
公知化合物(WO98/42711)である5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(3.81g,10.0mmol)をジクロロエタン(182mL)に懸濁し、1−フェニルピペラジン(1.71g,10.5mmol)を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(6.38g,30.1mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1で溶出)で精製し、標記化合物(4.78g,91%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.8Hz,4H),3.23(t,J=4.8Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.91(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.81−6.99(m,8H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例2:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物2)
実施例1で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(4.78g,9.1mmol)をアニソール(4.95mL,45.5mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸(4.03mL,45.5mmol)存在下、トリフルオロ酢酸(26mL)中、50℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を水(50mL)中にあけ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1で溶出)で精製し、標記化合物(2.70g,79%)を白色結晶として得た。
融点185−187℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.9Hz,4H),3.23(t,J=4.9Hz,4H),3.91(s,2H),5.87(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),6.92(d,J=7.3Hz,2H),7.25(dd,J=7.3,7.3Hz,2H),7.26(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.63(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例3:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物3)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−メトキシフェニル)ピペラジンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.81(m,4H),3.11−3.13(m,4H),3.84(s,3H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.95(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85−6.99(m,7H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例4:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物4)
実施例2と同様にして、実施例3で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(65%)を白色結晶として得た。
融点220−221℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.81(t,J=4.9Hz,4H),3.12(t,J=4.9Hz,4H),3.85(s,3H),3.94(s,2H),5.83(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83−7.01(m,4H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例5:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物5)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=4.9Hz,4H),3.15(t,J=4.9Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.91(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83−6.99(m,7H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例6:5−アミノ−8−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物6)
実施例2と同様にして、実施例5で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点256−260℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=5.0Hz,4H),3.15(t,J=5.0Hz,4H),3.91(s,2H),5.87(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(dd,J=8.1,8.1Hz,2H),6.92(dd,J=8.1,8.1Hz,2H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例7:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物7)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−ピリジル)ピペラジンから、標記化合物(76%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.71(t,J=4.9Hz,4H),3.58(t,J=4.9Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.41(t,J=5.7Hz,2H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.60−6.64(m,2H),6.85(d,J=5.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=5.8Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.42−7.49(m,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.17−8.18(m,1H)
実施例8:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物8)
実施例2と同様にして、実施例7で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点257−258℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.54−2.56(m,4H),3.46−3.48(m,4H),3.71(s,2H),6.61(dd,J=5.3,8.2Hz,1H),6.71(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.78−6.80(m,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.50(dd,J=5.3,8.2Hz,1H),7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,2H),7.93(s,1H),8.07−8.09(m,1H)
実施例9:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物9)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−メトキシフェニル)ピペラジンから、標記化合物(53%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=4.8Hz,4H),3.12(t,J=4.8Hz,4H),3.72(s,3H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.87(s,2H),4.73(d,J=5.6Hz,2H),6.51(t,J=5.6Hz,1H),6.54(dd,J=1.8,3.3Hz,1H),6.81(d,J=7.9Hz,2H),6.84(d,J=7.9Hz,2H),6.85(d,J=5.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.93(d,J=5.4Hz,1H),7.20(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.58(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例10:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物10)
実施例2と同様にして、実施例9で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点199−200℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.59−2.61(m,4H),3.00−3.02(m,4H),3.67(s,3H),3.72(s,2H),6.75(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.78(d,J=9.3Hz,2H),6.87(d,J=9.3Hz,2H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.81(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,2H),7.93(s,1H)
実施例11:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物11)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−(2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジンから、標記化合物(64%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.81−1.85(m,2H),2.30−2.39(m,2H),2.45−2.58(m,2H),3.16−3.20(m,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,2H),4.33−4.42(m,1H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.44(t,J=5.8Hz,1H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),7.01−7.09(m,4H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H),8.50(s,1H)
実施例12:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物12)
実施例2と同様にして、実施例11で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(54%)を白色結晶として得た。
融点283−284℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.61−1.66(m,2H),2.15−2.23(m,2H),2.30−2.39(m,2H),3.07−3.15(m,2H),3.74(s,2H),4.09−4.13(m,1H),6.72(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.95−6.96(m,3H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.21−7.22(m,1H),7.84(s,1H),7.87(s,2H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),10.80(s,1H)
実施例13:5−アミノ−8−[4,4−ビス(4−メトキシフェニル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物13)
実施例2と同様にして、参考例64で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(20%)を白色結晶として得た。
融点123−127℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.30−2.47(m,4H),2.55−2.72(m,4H),3.71(s,2H),3.77(s,6H),5.98(brs,2H,NH2),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,4H),7.14(d,J=8.6Hz,4H),7.23(d,J=3.2Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例14:8−(4−シアノ−4−フェニルピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物14)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−シアノ−4−フェニルピペリジン塩酸塩から、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.04−2.25(m,4H),2.58−2.78(m,2H),3.08−3.22(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.94(s,2H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),6.45(t,J=5.9Hz,1H,NH),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=3.2Hz,1H),7.28−7.43(m,3H),7.46−7.53(m,2H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例15:5−アミノ−8−(4−シアノ−4−フェニルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物15)
実施例2と同様にして、実施例14で得られた8−(4−シアノ−4−フェニルピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(71%)を白色結晶として得た。
融点248−253℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.07−2.23(m,4H),2.60−2.76(m,2H),3.08−3.18(m,2H),3.93(s,2H),5.97(s,2H,NH2),6.59(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),7.27(dd,J=1.1,3.5Hz,1H),7.30−7.56(m,5H),7.63(dd,J=1.1,1.6Hz,1H),7.88(s,1H)
実施例16:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物16)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−メトキシフェニル)ピペラジンから、標記化合物(57%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.9Hz,4H),3.23(t,J=4.9Hz,4H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.39−6.45(m,4H),6.55(dd,J=1.8,3.3Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.9Hz,1H),7.16(t,J=5.6Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例17:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物17)
実施例2と同様にして、実施例16で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(24%)を白色結晶として得た。
融点182−184℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.59(t,J=4.9Hz,4H),3.12(t,J=4.9Hz,4H),3.69(s,3H),3.72(s,2H),6.34(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),6.42(s,1H),6.50(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.08(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.87(s,2H),7.93(d,J=1.8Hz,1H)
実施例18:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物18)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(85%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.91−2.93(m,4H),3.79−3.81(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.01(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.10−7.11(m,4H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H)
実施例19:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物19)
実施例2と同様にして、実施例18で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(72%)を白色結晶として得た。
融点189−190℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.75−2.80(m,4H),3.63(s,2H),3.82(s,2H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.00−7.09(m,4H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.86(s,2H),7.92(d,J=1.8Hz,1H)
実施例20:8−(1−シアノメチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物20)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニルアセトニトリルから、標記化合物(86%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.68−2.72(m,1H),2.88−2.96(m,4H),3.14−3.19(m,1H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.09(s,2H),4.12−4.14(m,1H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.61(s,1H),6.63(s,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.07(s,1H)
実施例21:5−アミノ−8−(1−シアノメチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物21)
実施例2と同様にして、実施例20で得られた8−(1−シアノメチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(64%)を白色結晶として得た。
融点213−214℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.50−2.53(m,1H),2.61−2.82(m,4H),3.11−3.14(m,1H),3.69(s,3H),3.72(s,3H),3.95(s,2H),4.02−4.06(m,1H),6.69(s,1H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.80(s,1H),7.19(d,J=3.5Hz,1H),7.85(s,2H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例22:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物22)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(73%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.66(t,J=5.0Hz,4H),3.84(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.89(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.46(dd,J=4.7,4.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.98(s,1H),8.29(d,J=4.7Hz,2H)
実施例23:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物23)
実施例2と同様にして、実施例22で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(10%)を白色結晶として得た。
融点253−254℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):3.70−3.74(m,10H),6.60(dd,J=4.7,4.7Hz,1H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.86(s,2H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),8.32(d,J=4.7Hz,2H)
実施例24:8−(4−ベンジルピペラジン−1−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物24)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−ベンジルピペラジンから、標記化合物(82%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.51−2.53(m,4H),2.63−2.65(m,4H),3.51(s,2H),3.86(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.29−7.31(m,5H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例25:5−アミノ−8−(4−ベンジルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物25)
実施例2と同様にして、実施例24で得られた8−(4−ベンジルピペラジン−1−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(88%)を白色結晶として得た。
融点182−183℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.51−2.53(m,4H),2.62−2.64(m,4H),3.51(s,2H),3.85(s,2H),5.97(s,2H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),7.23(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.26−7.31(m,5H),7.62(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.85(s,1H)
実施例26:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物26)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(84%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.34−1.42(m,1H),1.54−1.62(m,1H),1.79(brs,4H),2.07−2.15(m,1H),2.52−2.54(m,2H),3.00−3.05(m,2H),3.83(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.11−7.15(m,3H),7.20(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.21−7.23(m,2H),7.59(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例27:5−アミノ−8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物27)
実施例2と同様にして、実施例26で得られた8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(78%)を白色結晶として得た。
融点169−170℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.48(m,2H),1.50−1.56(m,1H),1.61−1.66(m,2H),2.03−2.11(m,2H),2.52−2.54(m,2H),2.96−3.01(m,2H),3.80(s,2H),5.94(s,2H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),7.11−7.19(m,5H),7.23(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例28:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物28)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−フェニルエチル)ピペラジンから、標記化合物(88%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.58−2.79(m,10H),2.80−2.83(m,2H),3.87(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.75(d,J=5.8Hz,2H),6.41(t,J=5.8Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.16−7.21(m,4H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.25−7.27(m,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例29:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物29)
実施例2と同様にして、実施例28で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
融点174−176℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.58−2.78(m,10H),2.80−2.83(m,2H),3.86(s,2H),5.96(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.15−7.20(m,5H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例30:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物30)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−ピリジルメチル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.57−2.59(m,4H),2.66−2.68(m,4H),3.67(s,2H),3.87(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.8Hz,2H),6.41(t,J=5.8Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.12−7.17(m,1H),7.21(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.37−7.40(m,1H),7.59(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.60−7.66(m,1H),7.92(s,1H),8.54−8.56(m,1H)
実施例31:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物31)
実施例2と同様にして、実施例30で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点181−182℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.61−2.63(m,4H),2.68−2.70(m,4H),3.80(s,2H),3.88(s,2H),5.96(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.13−7.18(m,1H),7.23(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.38−7.41(m,1H),7.60−7.67(m,1H),7.62(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.54−8.56(m,1H)
実施例32:8−[4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジノメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物32)
実施例1と同様にして、3−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジンから、標記化合物(92%)を白色結晶として得た。
融点178−180℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.95−2.04(m,4H),2.50−2.64(m,2H),2.83−2.92(m,2H),2.94(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.42(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.22(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.32(s,4H),7.60(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例33:5−アミノ−8−[4−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物33)
実施例2と同様にして、実施例32で得られた8−[4−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピペリジノメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(84%)を白色結晶として得た。
融点179−181℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.32−2.50(m,4H),2.52−2.72(m,4H),3.72(s,2H),3.77(s,3H),5.91(brs,2H),6.57(dd,J=1.6,3.8Hz,1H),6.81(d,J=8.9Hz,2H),7.13(d,J=8.9Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=3.8Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例34:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物34)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−ピリジルメチル)ピペラジンから、標記化合物(97%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.50−2.52(m,4H),2.62−2.64(m,4H),3.50(s,2H),3.86(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.20(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.24(dd,J=1.6,4.4Hz,2H),7.60(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.92(s,1H),8.52(dd,J=1.6,4.4Hz,2H)
実施例35:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物35)
実施例2と同様にして、実施例34で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(92%)を白色結晶として得た。
融点198−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.51−2.53(m,4H),2.64−2.66(m,4H),3.51(s,2H),3.87(s,2H),5.96(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.25(dd,J=1.7,4.3Hz,2H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.87(s,1H),8.51(dd,J=1.7,4.3Hz,2H)
実施例36:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物36)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−ピリジルメチル)ピペラジンから、標記化合物(71%)を淡褐色油状物として得た。
融点118−119℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.50−2.52(m,4H),2.62−2.64(m,4H),3.51(s,2H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.23−7.24(m,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.64−7.66(m,1H),7.91(s,1H),8.47−8.52(m,2H)
実施例37:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物37)
実施例2と同様にして、実施例36で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点159−161℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.08−2.49(m,4H),3.24−3.27(m,4H),3.51(s,2H),3.71(s,2H),6.71(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.19(d,J=3.6Hz,1H),7.31−7.36(m,1H),7.67−7.70(m,1H),7.78(s,1H),7.87(s,2H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),8.45−8.46(m,2H)
実施例38:8−(4−アニリノピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物38)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびアニリンから、標記化合物(73%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.43−1.60(m,2H),2.00−2.12(m,2H),2.24−2.60(m,2H),2.92−3.05(m,2H),3.25−3.39(m,1H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=6.8Hz,2H),6.43(t,J=6.8Hz,1H),6.55−6.62(m,3H),6.67(t,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,7.6Hz,2H),7.20−7.23(m,1H),7.58−7.62(m,1H),7.92(s,1H)
実施例39:5−アミノ−8−(4−アニリノピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物39)
実施例2と同様にして、実施例38で得られた8−(4−アニリノピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(91%)を白色結晶として得た。
融点177−180℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−1.61(m,2H),2.00−2.16(m,2H),2.23−2.50(m,2H),2.93−3.04(m,2H),3.25−3.42(m,1H),3.85(s,2H),6.14(brs,2H),6.55−6.62(m,3H),6.67(t,J=7.6Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,7.6Hz,2H),7.23−7.27(m,1H),7.60−7.65(m,1H),7.87(s,1H)
実施例40:8−(4−ベンジルアミノピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物40)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびベンジルアミンから、標記化合物(92%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45−1.62(m,2H),1.85−2.00(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.50−2.62(m,1H),2.92−3.05(m,2H),3.82(s,2H),3.82(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.4Hz,2H),6.45(t,J=5.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.22−7.40(m,5H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例41:5−アミノ−8−(4−ベンジルアミノピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物41)
実施例2と同様にして、実施例40で得られた8−(4−ベンジルアミノピペリジノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(60%)を白色結晶として得た。
融点174−176℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38−1.58(m,2H),1.85−1.97(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.47−2.61(m,1H),2.88−3.02(m,2H),3.81(s,2H),3.82(s,2H),6.11(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.16−7.34(m,6H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例42:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルアミノピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物42)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびフェネチルアミンから、標記化合物(85%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.30−1.53(m,2H),1.78−1.92(m,2H),2.09−2.22(m,2H),2.42−2.58(m,1H),2.76−3.03(m,6H),3.80(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),6.44(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.13−7.35(m,6H),7.59(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例43:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルアミノピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物43)
実施例2と同様にして、実施例42で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェネチルアミノピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(57%)を白色結晶として得た。
融点144−147℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.30−1.51(m,2H),1.80−1.93(m,2H),2.08−2.23(m,2H),2.42−2.56(m,1H),2.72−3.03(m,6H),3.81(s,2H),6.08(brs,2H),6.58(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),7.12−7.34(m,6H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例44:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物44)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(92%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.7Hz,4H),3.14(t,J=4.7Hz,4H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.84−7.07(m,7H),7.23(dd,J=0.9,3.6Hz,1H),7.60(dd,J=0.9,1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例45:5−アミノ−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物45)
実施例2と同様にして、実施例44で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
融点212−213℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.61−2.63(m,4H),3.00−3.02(m,4H),3.73(s,2H),6.72(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.94−7.14(m,4H),7.21(dd,J=1.0,3.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.87(s,2H),7.93(dd,J=1.0,1.8Hz,1H)
実施例46:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物46)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75(t,J=5.0Hz,4H),3.31(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.44(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=8.9Hz,2H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.45(d,J=8.9Hz,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.96(s,1H)実施例47:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物47)
実施例2と同様にして、実施例46で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(53%)を白色結晶として得た。
融点261−263℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.59−2.61(m,4H),3.03−3.05(m,4H),3.73(s,2H),6.72(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),7.21(d,J=3.6Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.86(s,2H),7.92(d,J=1.8Hz,1H)
実施例48:8−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物48)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−クロロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79−2.81(m,4H),3.09−3.11(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.93(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.45(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),7.04(dd,J=1.6,8.0Hz,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.34(dd,J=1.6,8.0Hz,2H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例49:5−アミノ−8−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物49)
実施例2と同様にして、実施例48で得られた8−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(41%)を白色結晶として得た。
融点227−228℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.62−2.64(m,4H),2.96−2.98(m,4H),3.74(s,2H),6.72(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.99−7.05(m,1H),7.12−7.14(m,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.22−7.27(m,1H),7.36−7.39(m,1H),7.82(s,1H),7.87(s,2H),7.93(d,J=1.7Hz,1H)
実施例50:2−{4−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルアセトアニリド(化合物50)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびN−メチル−N−[2−(ピペラジン−1−イル)アセチル]アニリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.48−2.50(m,4H),2.59−2.61(m,4H),2.92(s,2H),3.26(s,3H),3.81(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.17−7.20(m,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.29−7.42(m,4H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H)
実施例51:2−{4−[5−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルアセトアニリド(化合物51)
実施例2と同様にして、実施例50で得られた2−{4−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−N−メチルアセトアニリドから、標記化合物(78%)を白色結晶として得た。
融点171−173℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.35−2.37(m,4H),2.88−2.90(m,4H),3.16(s,2H),3.31(s,3H),3.60(s,2H),6.71(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.32−7.44(m,5H),7.73(s,1H),7.84(s,2H),7.93(d,J=1.8Hz,1H)
実施例52:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物52)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−フロイル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.65(t,J=5.0Hz,4H),3.83(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.44(t,J=5.6Hz,1H),6.46(dd,J=1.8.3.5Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.98(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.21(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.46(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.60(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例53:5−アミノ−8−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物53)
実施例2と同様にして、実施例52で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(77%)を白色結晶として得た。
融点185−187℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.65(t,J=5.1Hz,4H),3.83(t,J=5.1Hz,4H),3.92(s,2H),5.94(s,2H),6.46(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.97(dd,J=1.0,3.5Hz,1H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),7.46(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例54:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物54)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−メチルフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.29(s,3H),2.77(t,J=4.7Hz,4H),2.97(t,J=4.7Hz,4H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.99−7.03(m,2H),7.13−7.18(m,2H),7.23(dd,J=1.0,3.3Hz,1H),7.60(dd,J=1.0,1.7Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例55:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物55)
実施例2と同様にして、実施例54で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点204−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.29(s,3H),2.76(t,J=4.6Hz,4H),2.97(t,J=4.6Hz,4H),3.92(s,2H),6.05(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.93−7.04(m,2H),7.12−7.18(m,2H),7.27(d,J=3.3Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例56:8−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物56)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(4−クロロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.8Hz,4H),3.19(t,J=4.8Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.81−6.87(m,5H),6.94−7.00(m,2H),7.23(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例57:5−アミノ−8−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物57)
実施例2と同様にして、実施例56で得られた8−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(62%)を白色結晶として得た。
融点239−240℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75(t,J=4.9Hz,4H),3.19(t,J=4.9Hz,4H),3.90(s,2H),5.86(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.82(s,J=9.1Hz,2H),7.18(d,J=9.1Hz,2H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例58:8−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物58)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−シアノフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82(t,J=4.6Hz,4H),3.27(t,J=4.6Hz,4H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.93(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),7.44−7.57(m,4H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例59:5−アミノ−8−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物59)
実施例2と同様にして、実施例58で得られた8−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(77%)を白色結晶として得た。
融点245−246℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82(t,J=4.8Hz,4H),3.27(t,J=4.8Hz,4H),3.92(s,2H),5.90(s,2H),6.59(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.96−7.02(m,2H),7.27(d,J=3.3Hz,1H),7.43−7.57(m,2H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例60:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物60)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−フェニルプロピル)ピペラジンから、標記化合物(90%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.75−1.87(m,2H),2.35−2.40(m,2H),2.51(s,2H),2.59−2.65(m,8H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.16−7.19(m,3H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.22−7.24(m,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例61:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物61)
実施例2と同様にして、実施例60で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(88%)を白色結晶として得た。
融点150−151℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.78−1.87(m,2H),2.35−2.40(m,2H),2.48−2.50(m,4H),2.59−2.65(m,6H),3.85(s,2H),3.92(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.16−7.26(m,5H),7.29(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例62:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物62)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=5.0Hz,4H),3.27(t,J=5.0Hz,4H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.44(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.03−7.10(m,3H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.30−7.36(m,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例63:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物63)
実施例2と同様にして、実施例62で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
融点205−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76(t,J=4.9Hz,4H),3.27(t,J=4.9Hz,4H),3.91(s,2H),5.85(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.03−7.10(m,3H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),7.27−7.36(m,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例64:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物64)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.87−2.88(m,4H),3.75(s,3H),3.76(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.00(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.55(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H)
実施例65:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物65)
実施例2と同様にして、実施例64で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点168−170℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.87(m,4H),3.75(s,3H),3.75(s,2H),4.00(s,2H),5.95(s,2H),6.55(s,1H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H)6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例66:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物66)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.72−2.90(m,4H),3.75(s,2H),3.79(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.03(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.10(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.03(s,1H)
実施例67:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物67)
実施例2と同様にして、実施例66で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点210−212℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82−2.91(m,4H),3.74(s,2H),3.78(s,3H),4.01(s,2H),5.99(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),7.10(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例68:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物68)
実施例1と同様にして、参考例7で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(75%)を白色粉末として得た。
融点155−156℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.62(m,4H),3.12(m,4H),3.32(s,6H),3.74(s,2H),4.67(d,J=5.8Hz,2H),6.75(t,J=5.8Hz,1H),6.87−6.96(m,4H),7.08−7.18(m,3H),7.54−7.58(m,3H),7.88(s,1H),8.24−8.27(m,2H),8.58(t,J=7.3Hz,1H)
実施例69:5−アミノ−2−フェニル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物69)
実施例2と同様にして、実施例68で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(83%)を白色粉末として得た。
融点185−187℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),3.97(s,2H),6.14(brs,2H),6.77−7.00(m,3H),7.21−7.28(m,2H),7.47−7.53(m,3H),7.88(s,1H),8.27−8.32(m,2H)
実施例70:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物70)
実施例1と同様にして、参考例12で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(79%)を白色粉末として得た。
融点186−187℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=4.9Hz,4H),3.23(t,J=4.9Hz,4H),3.88(s,6H),3.90(s,2H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),6.38(t,J=5.9Hz,1H),6.88−7.00(m,6H),7.14(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.25(t,J=8.1Hz,2H),7.44(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.89(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例71:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物71)
実施例2と同様にして、実施例70で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(60%)を白色粉末として得た。
融点203−204℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.80−3.18(m,4H),3.60−3.98(m,4H),4.40−4.62(m,2H),6.85(t,J=7.3Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,2H),7.22−7.24(m,2H),7.27(dd,J=3.8,5.1Hz,1H),7.80(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.88(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),8.04(s,1H),8.24(brs,2H)
実施例72:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物72)
実施例1と同様にして、参考例19で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(70%)を白色粉末として得た。
融点167−168℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.77(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),3.87−3.89(m,8H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.34(t,J=5.8Hz,1H),6.82−7.02(m,7H),7.12−7.21(m,2H),7.51(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.20(dd,J=0.8,1.7Hz,1H)
実施例73:5−アミノ−2−(3−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物73)
実施例2と同様にして、実施例72で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(32%)を白色粉末として得た。
融点209−210℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.58−2.62(m,4H),3.28−3.33(m,4H),3.73(s,2H),6.75(t,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),7.00(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.15−7.22(m,2H),7.79(brs,2H),7.80(s,1H),7.86(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.38(dd,J=0.8,1.7Hz,1H)
実施例74:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物74)
実施例1と同様にして、参考例7で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(66%)を白色粉末として得た。
融点142−143℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.92−2.96(m,4H),3.83(s,2H),3.89(s,6H),4.04(s,2H),4.79(d,J=5.8Hz,2H),6.41(t,J=5.8Hz,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.97−7.02(m,3H),7.10−7.12(m,3H),7.44−7.50(m,3H),8.01(s,1H),8.25−8.30(m,2H)
実施例75:5−アミノ−2−フェニル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物75)
実施例2と同様にして、実施例74で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(39%)を白色粉末として得た。
融点186−187℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.76−2.82(m,4H),3.65(s,2H),3.84(s,2H),7.00−7.12(m,5H),7.24(dd,J=3.3,4.9Hz,1H),7.77(dd,J=1.1,4.9Hz,1H),7.78(brs,2H),7.81−7.86(m,2H),7.84(s,1H)
実施例76:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物76)
実施例1と同様にして、参考例12で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(85%)を白色粉末として得た。
融点139−140℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.94(m,4H),3.81(s,2H),3.88(s,6H),4.00(s,2H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.37(t,J=5.8Hz,1H),6.85−6.90(m,1H),6.97−7.02(m,3H),7.05−7.16(m,4H),7.44(dd,J=1.3,5.1Hz,1H),7.89(dd,J=1.3,3.8Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例77:5−アミノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物77)
実施例2と同様にして、実施例76で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(40%)を白色粉末として得た。
融点192−193℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.77−2.79(m,4H),3.67(s,2H),3.87(s,2H),7.01−7.10(m,2H),7.52−7.58(m,2H),7.82−7.86(m,3H),8.20−8.27(m,2H)
実施例78:9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物78)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび参考例51で得られた1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(35%)を得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−1.53(m,2H),1.99−2.07(m,2H),2.18−2.35(m,4H),2.89−3.03(m,2H),2.92(s,3H),3.84(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.11−4.19(m,2H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.44(t,J=5.8Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.97(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),7.21(d,J=3.4Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例79:9−[5−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物79)
実施例2と同様にして、実施例78で得られた9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−3−オキサ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(58%)を白色粉末として得た。
融点148.4−152.6℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.39−1.52(m,2H),1.91−2.27(m,6H),2.72−2.87(m,2H),2.75(s,3H),3.71(s,2H),4.06(t,J=4.9Hz,2H),6.72(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.19(d,J=3.5Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.87(brs,2H),7.93(s,1H)
実施例80:9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物80)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび参考例54で得られた1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.39−1.57(m,2H),1.76−2.42(m,6H),2.77−3.08(m,2H),2.92(s,3H),2.93(s,3H),3.08−3.28(m,2H),3.83(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.70−4.85(m,2H),6.39−6.52(m,1H),6.52−6.64(m,1H),6.78−7.07(m,3H),7.14−7.36(m,1H),7.53−7.69(m,1H),7.86−8.04(m,1H)
実施例81:9−[5−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物81)
実施例2と同様にして、実施例80で得られた9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1,3−ジメチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(46%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.33−1.48(m,2H),1.81−2.07(m,4H),2.23−2.31(m,2H),2.65−2.91(m,2H),2.73(s,3H),2.76(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.69(s,2H),6.72(d,J=1.7,3.4Hz,1H),7.19(d,J=3.4Hz,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.85(brs,2H),7.93(s,1H)
実施例82:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン−8−イルメチル)[1,2,4]トリアザスピロ[1.5−c]ピリミジン(化合物82)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−4−オンから、標記化合物(70%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.74(d,J=13.5Hz,2H),2.72−2.77(m,4H),2.94−2.99(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(t,J=13.5Hz,1H),6.87−6.99(m,8H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例83:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン−8−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物83)
実施例2と同様にして、実施例82で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン−8−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(87%)を白色結晶として得た。
融点267−269℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.57(d,J=13.5Hz,2H),2.50−2.51(m,4H),2.80−2.83(m,4H),3.75(s,2H),4.57(s,2H),6.72−6.77(m,2H),6.84−6.87(m,2H),7.20(t,J=13.5Hz,1H),7.21−7.23(m,1H),7.84(s,2H),7.93(s,1H),7.95(s,1H)
実施例84:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物84)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジンから、標記化合物(92%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.24−1.26(m,2H),1.48−1.51(m,2H),1.70−1.73(m,2H),2.06−2.09(m,4H),2.35−2.39(m,1H),2.78−2.96(m,4H),3.83(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例85:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物85)
実施例2と同様にして、実施例84で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,3,4,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色結晶として得た。
融点189−191℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.24−1.36(m,2H),1.50−1.52(m,1H),1.62−1.72(m,2H),2.01−2.11(m,4H),2.30−2.49(m,2H),2.73−2.94(m,4H),3.82(s,2H),5.95(s,2H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例86:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−([7R,8aS]−7−メトキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物86)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび[7R,8aS]−7−メトキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンから、標記化合物(91%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.74−1.82(m,1H),1.95−2.02(m,1H),2.14−2.19(m,1H),2.37−2.46(m,4H),2.93−2.96(m,2H),3.06−3.10(m,1H),3.27(s,3H),3.41−3.47(m,1H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.90(s,2H),3.93−4.00(m,1H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例87:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−([7R,8aS]−7−メトキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物87)
実施例2と同様にして、実施例86で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−([7R,8aS]−7−メトキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点180−181℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.54−1.66(m,1H),1.74−1.80(m,1H),1.95−2.02(m,1H),2.14−2.20(m,1H),2.33−2.49(m,3H),2.89−2.96(m,2H),3.05−3.09(m,1H),3.27(s,3H),3.42−3.52(m,1H),3.89(s,2H),3.93−4.00(m,1H),6.06(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例88:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物88)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(94%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.89(m,4H),3.72(s,2H),3.77(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.63−6.70(m,2H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.90−6.94(m,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=3.4Hz,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例89:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物89)
実施例2と同様にして、実施例88で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(76%)を白色結晶として得た。
融点171−173℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.92(m,4H),3.72(s,2H),3.76(s,3H),4.00(s,2H),5.95(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.64(d,J=2.6Hz,1H),6.68(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例90:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物90)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79−2.82(m,2H),2.87−2.92(m,2H),3.76(s,2H),3.81(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.65(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),7.08(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例91:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物91)
実施例2と同様にして、実施例90で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(87%)を白色結晶として得た。
融点198−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80(t,J=5.6Hz,2H),2.89(t,J=5.6Hz,2H),3.76(s,2H),3.81(s,2H),3.99(s,3H),5.98(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.65(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),7.08(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例92:8−[(6R)−1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカン−8−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物92)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび(6R)−1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカンから、標記化合物(82%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.90−1.97(m,1H),2.34−2.44(m,4H),2.63−2.67(m,1H),2.73−2.76(m,2H),2.95−2.98(m,1H),3.19−3.27(m,1H),3.62−3.76(m,3H),3.84(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例93:5−アミノ−8−[(6R)−1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカン−8−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物93)
実施例2と同様にして、実施例92で得られた8−[(6R)−1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカン−8−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(56%)を白色結晶として得た。
融点200−202℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.90−1.97(m,1H),2.34−2.45(m,5H),2.63−2.76(m,3H),2.94−2.97(m,1H),3.23−3.27(m,1H),3.62−3.72(m,2H),3.83(s,2H),5.92(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例94:8−{4−[2−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]ピペリジノメチル}−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物94)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−(3−クロロフェニル)エチルアミンから、標記化合物(87%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.32−1.52(m,2H),1.79−1.91(m,2H),2.08−2.21(m,2H),2.41−2.57(m,1H),2.72−3.05(m,6H),3.79(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),6.49(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),7.03−7.30(m,5H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例95:5−アミノ−8−{4−[2−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]ピペリジノメチル}−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物95)
実施例2と同様にして、実施例94で得られた8−{4−[2−(3−クロロフェニル)エチルアミノ]ピペリジノメチル}−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(49%)を白色結晶として得た。
融点160−162℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.30−1.50(m,2H),1.78−1.88(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.40−2.62(m,1H),2.64−3.00(m,6H),3.82(s,2H),5.97(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.04−7.22(m,4H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例96:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物96)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−アミノメチルピリジンから、標記化合物(67%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.42−1.60(m,2H),1.83−1.98(m,2H),2.11−2.25(m,2H),2.47−2.52(m,1H),2.92−3.07(m,2H),3.82(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.75(d,J=6.8Hz,2H),6.48(t,J=6.8Hz,1H),6.58(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.11−7.18(m,1H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.56−7.68(m,2H),7.92(s,1H),8.50−8.57(m,1H)
実施例97:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物97)
実施例2と同様にして、実施例96で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(47%)を白色結晶として得た。
融点149−151℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45−1.61(m,2H),1.87−2.00(m,2H),2.13−2.25(m,2H),2.47−2.62(m,1H),2.92−3.04(m,2H),3.83(s,2H),3.93(s,2H),5.98(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),7.10−7.20(m,1H),7.24(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.62(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.58−7.71(m,1H),7.88(s,1H),8.50−8.60(m,1H)
実施例98:8−[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物98)
実施例1と同様にして、3−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO00/01691)である1−(3−クロロフェニル)ピペラジン−2−オンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.98(t,J=3.5Hz,2H),3.48(s,2H),3.70(t,J=3.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),3.93(s,2H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),6.53(t,J=5.4Hz,1H),6.58(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.80−7.02(m,3H),7.15−7.37(m,5H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例99:5−アミノ−8−[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物99)
実施例2と同様にして、実施例98で得られた8−[4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点218−220℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.98(t,J=3.5Hz,2H),3.46(s,2H),3.71(t,J=3.5Hz,2H),3.96(s,2H),6.02(brs,2H),6.60(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.15−7.37(m,5H),7.64(d,J=1.9Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例100:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物100)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび3−アミノメチルピリジンから5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを得、これを特に精製することなく引き続き実施例2と同様にして、標記化合物(50%)を白色結晶として得た。
融点149−151℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.40−1.57(m,2H),1.85−1.97(m,2H),2.12−2.26(m,2H),2.45−2.60(m,1H),2.92−3.04(m,2H),3.83(s,2H),3.83(s,2H),5.97(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.25(dd,J=4.6,7.8Hz,1H),7.25(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.68(brt,J=7.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.49(dd,J=1.6,4.6Hz,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H)
実施例101:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物101)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−アミノメチルピリジンから、標記化合物(68%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38−1.56(m,2H),1.87−1.96(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.43−2.56(m,1H),2.90−3.04(m,2H),3.82(s,2H),3.84(s,2H),3.90(s,3H),3.90(s,3H),4.75(d,J=5.4Hz,2H),6.46(t,J=5.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.16−7.28(m,3H),7.59(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.92(s,1H),8.50−8.56(m,2H)
実施例102:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物102)
実施例2と同様にして、実施例101で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−ピリジルメチルアミノ)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(70%)を白色結晶として得た。
融点166−167℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.39−1.57(m,2H),1.83−1.96(m,2H),2.12−2.25(m,2H),2.43−2.58(m,1H),2.93−3.03(m,2H),3.83(s,2H),3.83(s,2H),5.94(brs,2H),6.58(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.18−7.32(m,3H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.88(s,1H),8.50−8.57(m,2H)
実施例103:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物103)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジンから5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを淡褐色油状物として得、これを特に精製することなく引き続いて実施例2と同様にして、標記化合物(8%)を白色結晶として得た。
融点239−243℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.49−1.80(m,4H),2.03−2.18(m,2H),2.25−2.50(m,1H),2.92−3.07(m,2H),3.69(s,2H),6.50−6.67(m,3H),6.72(dd,J=1.9,3.2Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=0.8,3.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.85(brs,2H),7.93(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),9.20(s,1H)
実施例104:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[3−メチル−4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物104)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−メチル−1−(3−メチルフェニル)ピペラジンから5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−メチル−4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを淡褐色油状物として得、これを特に精製することなく引き続き実施例2と同様にして、標記化合物(67%)を白色結晶として得た。
融点198−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.09(d,J=6.8Hz,3H),2.30(s,3H),2.47−2.60(m,1H),2.60−2.77(m,2H),2.85−2.96(m,1H),3.08−3.29(m,2H),3.79−3.90(m,3H),5.88(brs,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.63−6.77(m,2H),6.74(s,1H),7.10−7.18(m,1H),7.26(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例105:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[3−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物105)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−メチル−1−(4−メチルフェニル)ピペラジンから5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを得、これを特に精製することなく引き続き実施例2と同様にして、標記化合物(48%)を白色結晶として得た。
融点205−207℃
1H NMR(CDCl3,□ δ,ppm):1.04(d,J=6.5Hz,3H),2.27(s,3H),2.56−2.92(m,4H),3.10−3.17(m,2H),3.65−3.77(m,1H),3.88(s,2H),5.89(s,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.85(d,J=8.6,8.6Hz,2H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),7.26(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例106:9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物106)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび参考例58で得られた1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(87%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46−1.57(m,2H),1.91−2.02(m,2H),2.10−2.39(m,4H),2.86−3.01(m,2H),2.92(s,3H),3.16−3.28(m,2H),3.86(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.63−4.73(m,1H),4.76(d,J=5.8Hz,1H),6.44(d,J=5.8Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.3Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例107:9−[5−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(化合物107)
実施例2と同様にして、実施例106で得られた9−[5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−8−イルメチル]−1−メチル−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オンから、標記化合物(91%)を得た。
融点167.1−167.8℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.35−1.51(m,2H),1.76−1.89(m,2H),1.91−2.08(m,2H),2.14−2.30(m,2H),2.68−2.89(m,2H),2.78(s,3H),2.96−3.10(m,2H),3.69(s,2H),6.18−6.26(m,1H),6.71(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.84(brs,2H),7.93(d,J=1.7Hz,1H)
実施例108:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物108)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.02−2.07(m,2H),2.80−2.85(m,2H),3.48−3.53(m,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.89(s,2H),4.72(d,J=5.6Hz,2H),6.38(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59−6.62(m,2H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.98−7.01(m,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.79(s,1H)
実施例109:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物109)
実施例2と同様にして、実施例108で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(67%)を白色結晶として得た。
融点189−191℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.00−2.17(m,2H),2.83(t,J=6.3Hz,2H),3.49(t,J=6.3Hz,2H),4.73(s,2H),5.91(s,2H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59−6.62(m,2H),6.98−7.01(m,2H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.71(s,1H)
実施例110:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−インドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物110)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびインドリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.97−3.06(m,2H),3.48−3.58(m,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.54(s,2H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.63−6.73(m,2H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.04−7.13(m,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例111:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1−インドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物111)
実施例2と同様にして、実施例110で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−インドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(89%)を白色結晶として得た。
融点190−192℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.01(t,J=8.3Hz,2H),3.50(t,J=8.3Hz,2H),4.54(s,2H),5.99(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.61−6.71(m,2H),7.04−7.11(m,2H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例112:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(N−メチルベンジルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物112)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびN−メチルベンジルアミンから、標記化合物(93%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.30(s,3H),3.67(s,2H),3.86(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.24−7.40(m,5H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例113:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(N−メチルベンジルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物113)
実施例2と同様にして、実施例112で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(N−メチルベンジルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(68%)を白色結晶として得た。
融点123−125℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.30(s,3H),3.67(s,2H),3.86(s,2H),5.93(s,2H),6.59(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),7.25(d,J=3.4Hz,1H),7.29−7.41(m,5H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例114:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−メチル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物114)
実施例1と同様にして、参考例28で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(97%)を白色粉末として得た。
融点123−124℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.57(s,3H),2.73(t,J=5.0Hz,4H),3.22(t,J=5.0Hz,4H),3.82(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.79(d,J=5.8Hz,2H),6.26(t,J=5.8Hz,1H),6.81−6.98(m,6H),7.22−7.29(m,2H),7.89(s,1H)
実施例115:5−アミノ−2−メチル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物115)
実施例2と同様にして、実施例114で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−メチル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(83%)を白色粉末として得た。
融点250−252℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.60(s,3H),2.72(t,J=4.9Hz,4H),3.22(t,J=4.9Hz,4H),3.82(s,2H),5.88(s,2H),6.84(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,2H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.83(s,1H)
実施例116:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−メチル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物116)
実施例1と同様にして、参考例28で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(90%)を白色粉末として得た。
融点132−134℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.57(s,3H),2.87−2.93(m,4H),3.76(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.74(d,J=5.8Hz,2H),6.26(t,J=5.8Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.98−7.07(m,1H),7.09−7.15(m,3H),7.94(s,1H)
実施例117:5−アミノ−2−メチル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物117)
実施例2と同様にして、実施例116で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−メチル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(79%)を白色粉末として得た。
融点198−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.60(s,3H),2.86−2.92(m,4H),3.75(s,2H),3.92(s,2H),5.82(s,2H),6.99−7.01(m,1H),7.09−7.10(m,3H),7.88(s,1H)
実施例118:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物118)
実施例1と同様にして、参考例33で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(63%)を白色粉末として得た。
融点120−122℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73(t,J=4.9Hz,4H),3.22(t,J=4.9Hz,4H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.37(t,J=5.8Hz,1H),6.81−6.98(m,6H),7.22−7.28(m,2H),7.93(s,1H),8.25(s,1H)
実施例119:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物119)
実施例2と同様にして、実施例118で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(79%)を白色結晶として得た。
融点229−230℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.58(t,J=4.8Hz,4H),3.10(t,J=4.8Hz,4H),3.71(s,2H),6.75(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.89(d,J=7.5Hz,2H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.83(s,2H),8.46(s,1H)
実施例120:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物120)
実施例1と同様にして、参考例33で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(91%)を白色粉末として得た。
融点157−159℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.93(m,4H),3.76(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.96(s,2H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.36(t,J=5.8Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),6.98−7.00(m,1H),7.09−7.10(m,3H),7.98(s,1H),8.25(s,1H)
実施例121:5−アミノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物121)
実施例2と同様にして、実施例120で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(78%)を白色結晶として得た。
融点181−183℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.73−2.79(m,2H),3.32(s,2H),3.61(s,2H),3.81(s,2H),6.99−7.03(m,1H),7.07−7.12(m,3H),7.82(s,1H),7.82(s,2H),8.52(s,1H)
実施例122:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[(1S,4S)−2−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物122)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび(1S,4S)−2−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンから、標記化合物(95%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.93(d,J=9.6Hz,1H),2.04(d,J=9.6Hz,1H),2.83(d,J=9.7Hz,1H),3.02(d,J=9.7Hz,1H),3.38(d,J=8.6Hz,1H),3.47(d,J=8.6Hz,1H),3.68(s,1H),3.87(s,3H),3.87(s,3H),3.97(s,2H),4.20(s,1H),4.74(d,J=5.4Hz,2H),6.38(t,J=5.4Hz,1H),6.43−6.53(m,2H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.80−7.00(m,5H),7.18(d,J=3.2Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例123:5−アミノ−8−[(1S,4S)−2−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物123)
実施例2と同様にして、実施例122で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[(1S,4S)−2−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(85%)を白色結晶として得た。
融点194−196℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.94(d,J=8.9Hz,1H),2.05(d,J=8.9Hz,1H),2.81(d,J=9.2Hz,1H),3.03(d,J=9.2Hz,1H),3.38(d,J=8.9Hz,1H),3.47(d,J=8.9Hz,1H),3.67(s,1H),3.98(s,2H),4.20(s,1H),6.01(brs,2H),6.45−6.55(m,2H),6.59(brd,J=2.7Hz,1H),6.87−7.00(m,2H),7.21(d,J=2.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.88(s,1H)
実施例124:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物124)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO00/01691)である1−フェニルピペラジン−2−オンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.98(t,J=5.4Hz,2H),3.46(s,2H),3.73(t,J=5.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.95(s,2H),4.77(d,J=5.7Hz,2H),6.49(t,J=5.7Hz,1H),6.58(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.93−7.02(m,2H),7.20−7.45(m,6H),7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例125:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物125)
実施例2と同様にして、実施例124で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(71%)を白色結晶として得た。
融点251−254℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.98(t,J=5.4Hz,2H),3.47(s,2H),3.72(t,J=5.4Hz,2H),3.96(s,2H),5.95(brs,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.20−7.47(m,6H),7.63(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),7.91(s,1H)
実施例126:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物126)
実施例1と同様にして、参考例63で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(85%)を白色結晶として得た。
融点217−220℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.98−3.90(m,12H),3.34(s,3H),4.55(s,2H),6.72−6.80(m,1H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,2H),7.15−7.30(m,3H),7.97(s,1H),8.26(s,1H),8.50(brs,1H)
実施例127:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物127)
実施例1と同様にして、参考例63で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点135−136℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−3.00(m,4H),3.42(s,3H),3.66(t,J=5.1Hz,2H),3.78(s,2H),3.85(dt,J=4.9,5.1Hz,2H),3.99(s,2H),6.45(t,J=4.9Hz,1H),6.58(brd,J=3.2Hz,1H),6.95−7.17(m,4H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.97(s,1H)
実施例128:5−アミノ−8−[4−(4−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物128)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物[ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリー(Journal of Organometallic Chemistry)、576巻、125頁(1999年)]である1−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペラジンから、8−[4−(4−クロロフェニル)−2−メチルピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを得、これを特に精製することなく実施例2と同様にして、標記化合物(49%)を白色結晶として得た。
融点202−205℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.31(d,J=5.7Hz,3H),2.47−2.57(m,1H),2.63−2.85(m,2H),2.86−3.07(m,2H),3.27−3.43(m,2H),3.78(d,J=14.9Hz,1H),4.23(d,J=14.9Hz,1H),5.84(brs,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.81(d,J=8.9Hz,2H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.24(dd,J=0.5,3.2Hz,1H),7.63(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例129:8−ベンジルアミノメチル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物129)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびベンジルアミンから、標記化合物(97%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.85−3.87(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.03−4.05(m,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.56(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),7.18−7.20(m,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.22−7.38(m,5H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例130:5−アミノ−8−ベンジルアミノメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物130)
実施例2と同様にして、実施例129で得られた8−ベンジルアミノメチル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(66%)を白色結晶として得た。
融点240−242℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.86(s,2H),4.05(s,2H),5.92(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.25−7.38(m,6H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.79(s,1H)
実施例131:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−フェネチルアミノメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物131)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびフェネチルアミンから、標記化合物(96%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.90(m,2H),2.91−2.97(m,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.04(s,2H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),7.19−7.25(m,6H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.83(s,1H)
実施例132:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−フェネチルアミノメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物132)
実施例2と同様にして、実施例131で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−フェネチルアミノメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(64%)を白色結晶として得た。
融点155−156℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.81−2.87(m,2H),2.91−2.97(m,2H),4.04(s,2H),5.89(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),7.21−7.28(m,6H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.76(s,1H)
実施例133:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物133)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.71−1.79(m,2H),1.89−1.91(m,1H),1.93−2.02(m,2H),2.72−2.88(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.05−4.29(m,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.28(t,J=5.6Hz,1H),6.31−6.40(m,1H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.04−7.14(m,3H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.38−7.41(m,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例134:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物134)
実施例2と同様にして、実施例133で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色結晶として得た。
融点164−166℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.91−2.04(m,4H),2.67−2.88(m,2H),3.80−3.89(m,1H),4.06−4.22(m,2H),5.97(s,2H),6.60(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.08−7.15(m,3H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),7.37−7.40(m,2H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例135:8−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物135)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(3−クロロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.74−2.76(m,4H),3.22−3.24(m,4H),3.86(s,2H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.75−6.99(m,6H),7.11−7.17(m,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例136:5−アミノ−8−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物136)
実施例2と同様にして、実施例135で得られた8−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(71%)を白色結晶として得た。
融点203−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.74(t,J=5.0Hz,4H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),3.90(s,2H),6.01(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.75−6.80(m,2H),6.83−6.89(m,1H),7.11−7.17(m,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例137:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(N−メチルフェネチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物137)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびN−メチルフェネチルアミンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.40(s,3H),2.75−2.80(m,2H),2.90−2.95(m,2H),3.84(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.40(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.23−7.29(m,5H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例138:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(N−メチルフェネチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物138)
実施例2と同様にして、実施例137で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(N−メチルフェネチルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点87−90℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.40(s,3H),2.76−2.80(m,2H),2.89−2.94(m,2H),3.88(s,2H),6.06(s,2H),6.57(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.15−7.21(m,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.25−7.30(m,3H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.80(s,1H)
実施例139:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物139)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−アミノインダンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.83−2.91(m,2H),3.16−3.24(m,2H),3.68−3.73(m,1H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.09−4.12(m,2H),4.32−4.35(m,1H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),7.11−7.18(m,4H),7.21(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例140:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物140)
実施例2と同様にして、実施例139で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(82%)を白色結晶として得た。
融点164−165℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.89−2.02(m,1H),2.38−2.50(m,1H),2.78−2.89(m,1H),3.00−3.11(m,1H),4.15(d,J=7.1Hz,2H),4.35−4.37(m,1H),5.91(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),7.16−7.21(m,4H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),7.42(t,J=7.1Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例141:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物141)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−アミノインダンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.90−2.02(m,1H),2.38−2.50(m,1H),2.77−2.90(m,1H),3.00−3.11(m,1H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.08−4.21(m,2H),4.32−4.37(m,1H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.38(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.04−7.21(m,4H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.39−7.42(m,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例142:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(2−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物142)
実施例2と同様にして、実施例141で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−インダニルアミノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点177−179℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82−2.91(m,2H),3.16−3.24(m,2H),3.66−3.76(m,1H),4.09−4.12(m,2H),4.31−4.34(m,1H),5.87(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.11−7.21(m,4H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.84(s,1H)
実施例143:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物143)
実施例1と同様にして、参考例23で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(81%)を白色粉末として得た。
融点161−162℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),3.89(s,6H),3.93(s,2H),4.80(d,J=5.9Hz,2H),6.42(t,J=5.9Hz,1H),6.82−7.05(m,6H),7.21−7.32(m,2H),7.39(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.98(s,1H),8.53(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.69(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.48(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例144:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物144)
実施例2と同様にして、実施例143で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(74%)を白色粉末として得た。
融点239−241℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.63(t,J=4.9Hz,4H),3.13(t,J=4.9Hz,4H),3.78(s,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),7.14−7.21(m,2H),7.61(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.93(brs,2H),8.52(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.73(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.38(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)実施例145:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物145)
実施例1と同様にして、参考例23で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(78%)を白色粉末として得た。
融点156−157℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.87−2.98(m,4H),3.82(s,2H),3.89(s,6H),4.02(s,2H),4.80(d,J=5.8Hz,2H),6.43(t,J=5.8Hz,1H),6.83−7.16(m,7H),7.40(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),8.01(s,1H),8.54(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.69(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.48(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例146:5−アミノ−2−(3−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物146)
実施例2と同様にして、実施例145で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(3−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(68%)を白色粉末として得た。
融点214−216℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75−2.83(m,4H),3.67(s,2H),3.88(s,2H),7.01−7.15(m,4H),7.60(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.93(brs,2H),8.53(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.73(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.38(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例147:8−(2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物147)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリンから、標記化合物(91%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.09(s,2H),4.17(s,4H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.44(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=7.3Hz,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.40(dd,J=7.3,7.8Hz,2H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,2H),7.97(s,1H)
実施例148:5−アミノ−8−(2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物148)
実施例2と同様にして、実施例147で得られた8−(2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(73%)を白色結晶として得た。
融点250−254℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):3.95(s,2H),3.99(s,4H),6.70(dd,J=1.9,3.2Hz,1H),7.19(d,J=3.2Hz,1H),7.25(d,J=7.0Hz,2H),7.41(dd,J=7.0,7.8Hz,2H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.86(s,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H)
実施例149:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物149)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび2−エチルピペリジンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.55−1.70(m,2H),1.85−1.96(m,2H),2.32(t,J=9.3Hz,2H),2.90(dt,J=5.4,9.3Hz,2H),3.65−3.80(m,1H),3.83(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=5.4Hz,2H),6.42(t,J=5.4Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例150:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物150)
実施例2と同様にして、実施例149で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(30%)を白色結晶として得た。
融点233−236℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.29−1.36(m,2H),1.63−1.76(m,2H),2.03−2.17(m,2H),2.65−2.80(m,2H),3.32−3.50(m,1H),3.62(s,2H),6.71(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),7.19(d,J=3.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.84(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例151:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[(2RS,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物151)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO99/21856)である(2RS,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.00−1.18(m,1H),1.28−1.49(m,1H),1.62−1.92(m,2H),2.26−2.75(m,6H),2.88−3.25(m,4H),3.73(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.04(d,J=2.4Hz,2H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),6.43(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.60(d,J=2.7Hz,1H),6.63(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),7.21(dd,J=0.5,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.5,1.9Hz,1H),7.87(s,1H)
実施例152:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[(2RS,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物152)
実施例2と同様にして、実施例151で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[(2RS,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(69%)を白色結晶として得た。
融点112−115℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.00−1.17(m,1H),1.30−1.47(m,1H),1.70−1.95(m,2H),2.25−2.75(m,6H),2.85−3.22(m,4H),3.76(s,3H),4.04(d,J=1.6Hz,2H),6.07(brs,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),6.65(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.81(s,1H)
実施例153:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[(2SR,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物153)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO99/21856)である(2SR,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミンから、標記化合物(92%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.55−1.69(m,1H),1.72−2.05(m,3H),2.10−2.20(m,1H),2.40−2.85(m,6H),2.90−3.23(m,2H),3.35−3.45(m,1H),3.75(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.05(d,J=6.2Hz,2H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),6.43(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),6.63(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),7.20(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.88(s,1H)
実施例154:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[(2SR,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物154)
実施例2と同様にして、実施例153で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[(2SR,11bSR)−9−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−イルメチルアミノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(46%)を白色結晶として得た。
融点223−225℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.54−1.71(m,1H),1.76−2.05(m,3H),2.10−2.24(m,1H),2.36−2.88(m,6H),2.91−3.22(m,2H),3.33−3.46(m,1H),3.75(s,3H),4.02(d,J=14.0Hz,1H),4.09(d,J=14.0Hz,1H),6.17(brs,2H),6.58(dd,J=1.4,3.5Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),6.64(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=0.5,3.5Hz,1H),7.63(dd,J=0.5,1.4Hz,1H),7.82(s,1H)
実施例155:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物155)
実施例1と同様にして、参考例63で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(92%)を白色結晶として得た。
融点139−141℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.95(m,4H),3.42(s,3H),3.63−3.72(m,2H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),3.80−3.90(m,2H),3.99(s,2H),6.45(t,J=6.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.58(dd,J=2.0,3.6Hz,1H),6.59(s,1H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例156:2−(2−フリル)−5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物156)
実施例1と同様にして、参考例59で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(37%)を白色結晶として得た。
融点182.5−183.1℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.72−2.84(m,4H),3.18−3.29(m,4H),3.36−3.46(m,4H),3.95(s,2H),4.22−4.31(m,4H),6.58(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.81−7.07(m,6H),7.19−7.47(m,5H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例157:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物157)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび公知化合物(WO00/20421)である1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.78(t,J=5.7Hz,2H),3.03(t,J=5.7Hz,2H),3.84(brs,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.10(s,2H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),6.44(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.15−7.25(m,3H),7.37−7.45(m,2H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例158:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物158)
実施例2と同様にして、実施例157で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(75%)を白色結晶として得た。
融点140−142℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73−2.86(m,2H),2.98−3.08(m,2H),3.84(s,2H),4.11(s,2H),5.85(brs,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.15−7.31(m,3H),7.36−7.47(m,2H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例159:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物159)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.71−2.79(m,4H),2.92−3.00(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.41(t,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),7.17−7.20(m,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.35−7.38(m,1H),7.47−7.52(m,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.60−7.64(m,1H),7.96(s,1H)
実施例160:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物160)
実施例2と同様にして、実施例159で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(93%)を白色結晶として得た。
融点199−200℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.74−2.76(m,4H),2.97−2.99(m,4H),3.91(s,2H),5.86(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.20(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.27(d,J=3.5Hz,1H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.92(s,1H)
実施例161:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物161)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドールから、標記化合物(95%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.68−2.70(m,2H),2.85−2.88(m,2H),3.68(s,2H),3.73(s,3H),3.73(s,3H),3.92(s,2H),4.64(d,J=5.6Hz,2H),6.72(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.73−7.03(m,7H),7.08(d,J=3.5Hz,1H),7.22−7.25(m,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.94(s,1H),8.69(t,J=5.6Hz,1H),10.63(s,1H)
実施例162:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物162)
実施例2と同様にして、実施例161で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(21%)を白色結晶として得た。
融点243−245℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.88(m,2H),3.02−3.06(m,2H),3.84(s,2H),4.09(s,2H),5.88(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.08−7.13(m,2H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.46−7.48(m,2H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.97(s,1H)
実施例163:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物163)
実施例1と同様にして、参考例39で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(95%)を白色粉末として得た。
融点92−94℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73(t,J=4.9Hz,4H),3.21(t,J=4.9Hz,4H),3.85(s,2H),3.87(s,6H),4.23(s,2H),4.71(d,J=5.8Hz,2H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),6.81−6.96(m,6H),7.19−7.41(m,7H),7.91(s,1H)
実施例164:5−アミノ−2−ベンジル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物164)
実施例2と同様にして、実施例163で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(88%)を白色結晶として得た。
融点153−154℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.71(t,J=4.9Hz,4H),3.21(t,J=4.9Hz,4H),3.83(s,2H),4.26(s,2H),6.02(brs,2H),6.80−6.93(m,3H),7.16−7.42(m,7H),7.83(s,1H)
実施例165:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物165)
実施例1と同様にして、参考例45で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(95%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.22−1.48(m,3H),1.55−1.87(m,5H),2.02−2.12(m,2H),2.74(t,J=4.9Hz,4H),2.91(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.21(t,J=4.9Hz,4H),3.86(s,2H),3.88(s,6H),4.74(d,J=5.8Hz,2H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),6.80−6.98(m,6H),7.20−7.27(m,2H),7.89(s,1H)
実施例166:5−アミノ−2−シクロヘキシル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物166)
実施例2と同様にして、実施例165で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(65%)を白色粉末として得た。
融点164−165℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.24−1.52(m,3H),1.58−1.95(m,5H),2.04−2.16(m,2H),2.73(t,J=4.9Hz,4H),2.94(tt,J=3.6,11.5Hz,1H),3.22(t,J=4.9Hz,4H),3.85(s,2H),5.98(brs,2H),6.80−6.93(m,3H),7.21−7.28(m,2H),7.83(s,1H)
実施例167:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物167)
実施例1と同様にして、参考例39で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(95%)を白色粉末として得た。
融点126−127℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.81−2.97(m,4H),3.76(s,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),3.94(s,2H),4.24(s,2H),4.71(d,J=5.8Hz,2H),6.28(t,J=5.8Hz,1H),6.81−7.39(m,12H),7.95(s,1H)
実施例168:5−アミノ−2−ベンジル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物168)
実施例2と同様にして、実施例167で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(73%)を白色粉末として得た。
融点167−168℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.92(m,4H),3.74(s,2H),3.93(s,2H),4.26(s,2H),6.11(brs,2H),6.93−7.41(m,9H),7.88(s,1H)
実施例169:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物169)
実施例1と同様にして、参考例45で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.22−1.46(m,3H),1.60−1.83(m,5H),2.02−2.12(m,2H),2.86−2.92(m,5H),3.77(s,2H),3.87(s,6H),3.96(s,2H),4.74(d,J=5.8Hz,2H),6.30(t,J=5.8Hz,1H),6.83−7.11(m,7H),7.94(s,1H)
実施例170:5−アミノ−2−シクロヘキシル−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物170)
実施例2と同様にして、実施例169で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(56%)を白色粉末として得た。
融点155−156℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.28−1.50(m,3H),1.58−1.89(m,5H),2.01−2.20(m,2H),2.84−3.01(m,5H),3.76(s,2H),3.95(s,2H),6.26(brs,2H),6.95−7.13(m,4H),7.88(s,1H)
実施例171:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物171)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.25(m,3H),2.04−2.61(m,1H),2.94−3.02(m,1H),3.23−3.30(m,1H),3.76−3.77(m,2H),3.80(s,3H),3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.97−3.99(m,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.39(t,J=5.6Hz,1H),6.48(s,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=3.5Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例172:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物172)
実施例2と同様にして、実施例171で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(97%)を白色結晶として得た。
融点204−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−1.25(m,3H),2.53−2.61(m,1H),2.94−3.02(m,1H),3.20−3.29(m,1H),3.75−3.76(m,2H),3.80(s,3H),3.85(s,3H),3.98−4.01(m,2H),5.98(s,2H),6.47(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例173:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−イソインドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物173)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよびイソインドリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.09(s,4H),4.21(s,2H),4.77(d,J=5.5Hz,2H),6.41(t,J=5.5Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.18−7.26(m,4H),7.22(d,J=3.4Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),8.02(s,1H)
実施例174:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(2−イソインドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物174)
実施例2と同様にして、実施例173で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(2−イソインドリニルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点167−170℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):4.09(s,4H),4.22(s,2H),5.89(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.18(s,4H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例175:5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物175)
実施例1と同様にして、参考例66で得られた5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(69%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.66−2.85(m,4H),3.11−3.36(m,4H),3.67−4.02(m,4H),3.89(s,2H),4.58(s,2H),6.51(t,J=3.4Hz,1H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.77−7.00(m,3H),7.12−7.45(m,8H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例176:5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物176)
実施例1と同様にして、参考例66で得られた5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.74−2.98(m,2H),3.70−3.91(m,4H),3.81(brs,2H),4.03(brs,2H),4.58(brs,2H),6.50(t,J=3.5Hz,1H),6.58(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),6.95−7.16(m,6H),7.20−7.36(m,6H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例177:5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物177)
実施例1と同様にして、参考例65で得られた5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(85%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.92−2.21(m,2H),2.60−2.97(m,4H),3.11−3.39(m,4H),3.79−4.05(m,4H),3.90(s,2H),4.56(s,2H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.78−7.07(m,2H),7.15(d,J=3.5Hz,1H),7.09−7.53(m,8H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例178:5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物178)
実施例1と同様にして、参考例65で得られた5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(85%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.94−2.12(m,2H),2.82−3.06(m,4H),3.61−3.95(m,6H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),4.01−4.13(m,2H),4.56(brs,2H),6.44−6.77(m,2H),6.48(s,1H),7.11−7.43(m,7H),7.60(brs,1H),7.86(s,1H)
実施例179:2−(2−フリル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物179)
実施例175で得られた5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(1.40g,2.75mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷冷下ジメチルスルフィド(9mL,大過剰)および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(3.49mL,27.5mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物をあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物(35%)を白色結晶として得た。
融点168.7−169.2℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73−2.84(m,4H),3.18−3.29(m,4H),3.75−3.84(m,2H),3.88(s,2H),3.89−3.98(m,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.62−6.71(m,1H),6.79−6.96(m,3H),7.18−7.33(m,3H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H)
実施例180:2−(2−フリル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物180)
実施例179と同様にして、実施例176で得られた5−(2−ベンジルオキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点177.2−177.8℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.83−3.09(m,4H),3.60−3.72(m,2H),3.75−4.03(m,2H),3.84(s,2H),3.94(s,2H),6.57(dd,J=1.6,3.3HZ,1H),6.69(t,J=5.6Hz,1H),7.00−7.16(m,4H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.85(s,1H)
実施例181:2−(2−フリル)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物181)
実施例179と同様にして、実施例177で得られた5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(92%)を白色結晶として得た。
融点156.0−156.8℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.81−1.98(m,2H),2.70−2.83(m,4H),3.17−3.28(m,4H),3.65−3.76(m,3H),3.77−3.92(m,2H),3.89(s,2H),6.42(t,J=6.3Hz,1H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.79−6.96(m,3H),7.18−7.30(m,2H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例182:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物182)
実施例179と同様にして、実施例178で得られた5−(3−ベンジルオキシプロピルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(69%)を白色結晶として得た。
融点174.8−175.3℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.81−1.97(m,2H),2.77−2.98(m,4H),3.63−3.76(m,5H),3.76−3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.92−4.02(m,2H),6.36−6.46(m,1H),6.51(s,1H),6.54−6.67(m,1H),6.59(s,1H),7.19−7.32(m,1H),7.62(s,1H),7.94(s,1H)
実施例183:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物183)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.46(d,J=6.8Hz,3H),2.63−2.69(m,2H),3.16−3.25(m,2H),3.84(s,3H),3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.93(q,J=6.8Hz,1H),4.06(d,J=6.8Hz,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.38(t,J=5.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),7.20(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),8.06(s,1H)
実施例184:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物184)
実施例2と同様にして、実施例183で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点218−219℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.45(d,J=6.6Hz,3H),2.59−2.69(m,1H),2.80−2.96(m,2H),3.14−3.24(m,1H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),3.93(q,J=6.6Hz,1H),4.06(d,J=6.6Hz,2H),5.91(s,2H),6.55(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例185:8−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物185)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38−1.44(m,6H),2.83−2.87(m,4H),3.69(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.98(s,2H),3.99−4.08(m,4H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.41(t,J=5.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.61(s,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例186:5−アミノ−8−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物186)
実施例2と同様にして、実施例185で得られた8−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(29%)を白色結晶として得た。
融点141−143℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38−1.59(m,6H),2.84−2.86(m,4H),3.68(s,2H),3.97−4.08(m,4H),4.00(s,2H),5.85(s,2H),6.51(s,1H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.61(s,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例187:8−(7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物187)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.78−2.95(m,4H),3.75(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.00(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.43(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.83−7.30(m,7H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例188:5−アミノ−8−(7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物188)
実施例1と同様にして、公知化合物(WO98/42711)である5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(81%)を白色結晶として得た。
融点223−224℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.68−2.85(m,4H),3.64(s,2H),3.82(s,2H),6.71(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=0.5,3.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.88(brs,2H),7.92(dd,J=0.5,1.6Hz,1H)
実施例189:5−アミノ−8−(6−ベンジルオキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物189)
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6−ベンジルオキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(29%)を白色結晶として得た。
融点194−195℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.65−2.80(m,4H),3.53(s,2H),3.68(s,3H),3.80(s,2H),5.00(s,2H),6.63(s,1H),6.71(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.75(s,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.26−7.45(m,5H),7.83(s,1H),7.88(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例190:8−(6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物190)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.55−2.70(m,4H),3.45(s,2H),3.70(s,3H),3.73(s,3H),3.77(s,2H),4.63(d,J=6.5Hz,2H),6.36(s,1H),6.42(s,1H),6.72(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.92(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),7.22(dd,J=0.5,3.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.93(dd,J=0.5,1.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.57(s,1H),8.66(t,J=6.5Hz,1H)
実施例191:5−アミノ−8−(6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物191)
実施例2と同様にして、実施例190で得られた8−(6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(46%)を白色結晶として得た。
融点245−247℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70−2.92(m,4H),3.30−3.40(m,4H),6.45(s,1H),6.51(s,1H),6.73(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),7.98(brs,1H),8.15(brs,1H),8.85(brs,1H)
実施例192:8−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物192)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(93%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.90(m,4H),3.75(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.42(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.83−7.12(m,6H),7.23(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例193:5−アミノ−8−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物193)
実施例2と同様にして、実施例192で得られた8−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(60%)を白色結晶として得た。
融点217−218℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.95(m,4H),3.74(s,2H),4.00(s,2H),5.88(brs,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.97−7.15(m,3H),7.23−7.28(m,1H),7.63(d,J=1.9Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例194:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物194)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.23(s,3H),2.88(s,4H),3.75(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.11(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.40(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.80−7.03(m,6H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例195:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物195)
実施例2と同様にして、実施例194で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(46%)を白色結晶として得た。
融点178−179℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.27(s,3H),2.88(s,4H),3.75(s,2H),4.00(s,2H),6.02(brs,2H),6.58(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.82(brs,1H),6.90−7.03(m,2H),7.25(d,J=3.8Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例196:5−アミノ−8−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物196)
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(59%)を白色結晶として得た。
融点176.5−177.0℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.60−2.85(m,4H),3.52(m,2H),3.71(s,3H),3.81(brs,2H),4.98(s,2H),6.60−6.75(m,3H),7.20(d,J=2.7Hz,1H),7.25−7.40(m,5H),7.89(s,1H),7.93(brs,2H),7.93(s,1H)
実施例197:5−アミノ−8−(5,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物197)
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび5,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(54%)を白色結晶として得た。
融点233−234℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.65−2.88(m,4H),3.64(s,2H),3.83(s,2H),6.71(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.12−7.21(m,2H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.90(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例198:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリン−6−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物198)
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリンから、標記化合物(94%)を白色結晶として得た。
融点227−228℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70(s,4H),3.52(s,2H),3.79(s,2H),5.90(s,2H),6.59(s,1H),6.63(s,1H),6.71(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),7.20(d,J=3.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.87(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例199:5−アミノ−8−(7,8−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物199)と、5−アミノ−8−(6,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物200)の2:3混合物
実施例1と同様にして、5−アミノ−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、および7,8−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと6,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの2:3混合物から、標記化合物(64%)を白色結晶として得た。
融点202−203℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.65−2.90(m,4H),3.62(s,2Hx0.6),3.72(s,2Hx0.4),3.82(s,2Hx0.6),3.91(s,2Hx0.4),6.67−6.73(m,1H),7.14(d,J=8.1Hz,1Hx0.4),7.18−7.20(m,1H),7.35(s,1Hx0.6),7.38(s,1Hx0.6),7.42(d,J=8.1Hz,1Hx0.4),7.83(s,1Hx0.6),7.86(s,1Hx0.4),7.89(brs,2H),7.90−7.93(m,1H)
実施例200:5−アミノ−8−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物201)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを得、これを特に精製することなく引き続き実施例2と同様にして、標記化合物(42%)を白色結晶として得た。
融点183−184℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.68−2.90(m,4H),3.67(s,2H),3.85(s,2H),6.72(dd,J=1.6,3.3Hz,1H),6.82−7.15(m,3H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.93(brs,2H),7.93(d,J=1.6Hz,1H)
実施例201:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物202)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.72−1.79(m,4H),2.18−2.32(m,2H),2.40−2.58(m,1H),3.08−3.20(m,2H),3.86(s,3H),3.86(s,3H),3.86(s,2H),4.74(d,J=5.7Hz,2H),6.41(t,J=5.7Hz,1H),6.55(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.13−7.35(m,6H),7.58(d,J=1.9Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例202:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物203)
実施例2と同様にして、実施例201で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(76%)を白色結晶として得た。
融点215.5−216.0℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.78−1.90(m,4H),2.20−2.35(m,2H),2.42−2.60(m,1H),3.08−3.20(m,2H),3.89(s,2H),5.83−5.88(m,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.18−7.27(m,6H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例203:8−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物204)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75−2.85(m,4H),3.03−3.15(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.44(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.83−7.17(m,6H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例204:5−アミノ−8−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物205)
実施例2と同様にして、実施例203で得られた8−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点149.5−150.0℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.6Hz,4H),3.10(t,J=4.6Hz,4H),3.93(s,2H),5.95(brs,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.93−7.15(m,3H),7.23−7.27(m,1H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例205:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物206)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.87−2.88(m,4H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,2H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.50(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),8.01(s,1H)
実施例206:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物207)
実施例2と同様にして、実施例205で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(77%)を白色結晶として得た。
融点220−222℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.88(m,4H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.01(s,2H),5.93(s,2H),6.50(s,1H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.60(s,1H),7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例207:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物208)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび5−メトキシイソインドリンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.70(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.02(s,2H),4.02(s,2H),4.19(s,2H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),6.46(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.8Hz,1H),6.72(d,J=8.9Hz,1H),6.74(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=3.8Hz,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例208:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物209)
実施例2と同様にして、実施例207で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(5−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(79%)を白色結晶として得た。
融点182−185℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.77(s,3H),4.02(s,2H),4.02(s,2H),4.20(s,2H),5.85−5.98(m,2H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.73(d,J=9.2Hz,1H),6.74(s,1H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=3.2Hz,1H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例209:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物210)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−メトキシイソインドリンから、標記化合物(99%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.79(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.06(s,2H),4.11(s,2H),4.20(s,2H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),6.44(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.68(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.16(dd,J=7.6,8.1Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),8.02(s,1H)
実施例210:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物211)
実施例2と同様にして、実施例209で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−メトキシイソインドリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(62%)を白色結晶として得た。
融点205−206℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.80(s,3H),4.06(s,2H),4.11(s,2H),4.22(s,2H),5.86(brs,2H),6.58(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),7.16(dd,J=7.3,8.4Hz,1H),7.25(d,J=3.8Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例211:8−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメチルアミノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物212)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメチルアミンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−3.02(m,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.00−4.10(m,1H),4.08(s,2H),4.20−4.40(m,2H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),6.46(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.75−7.00(m,7H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.89(s,1H)
実施例212:5−アミノ−8−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメチルアミノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物213)
実施例2と同様にして、実施例211で得られた8−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメチルアミノメチル)−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79−3.05(m,2H),4.08(s,2H),4.00−4.20(m,1H),4.23−4.41(m,2H),6.06(brs,2H),6.60(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),6.75−6.87(m,4H),7.26(d,J=3.1Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.81(s,1H)
実施例213:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[7−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物214)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(87%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−3.02(m,4H),3.79(s,3H),3.84(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.02(s,2H),4.77(d,J=5.7Hz,2H),6.43(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.83−7.05(m,5H),7.10−7.35(m,5H),7.23(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),8.03(s,1H)
実施例214:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[7−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物215)
実施例2と同様にして、実施例213で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[7−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(80%)を白色結晶として得た。
融点203−205℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82−3.03(m,4H),3.79(s,3H),3.84(s,2H),4.03(s,2H),5.85−6.02(m,2H),6.59(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.90−7.05(m,2H),7.11−7.18(m,2H),7.24−7.33(m,4H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例215:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物216)
実施例1と同様にして、参考例7で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.84−2.90(m,4H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.89(s,6H),3.99(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),6.37(t,J=5.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.84−7.02(m,3H),7.14(t,J=7.3Hz,1H),7.44(d,J=7.3Hz,2H),7.90(t,J=7.3Hz,2H),7.99(s,1H)
実施例216:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物217)
実施例2と同様にして、実施例215で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(51%)を白色粉末として得た。
融点173−174℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.72−2.76(m,4H),3.55(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.85(s,2H),6.60(s,1H),6.65(s,1H),7.51−7.56(m,3H),7.83(s,1H),7.84(brs,2H),8.21−8.26(m,2H),7.84(s,1H)
実施例217:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物218)
実施例1と同様にして、参考例12で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(86%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.85−2.90(m,4H),3.72(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.89(s,6H),3.99(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),6.34(t,J=5.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.85−6.91(m,1H),6.97−7.03(m,2H),7.12−7.16(m,1H),7.43−7.46(m,1H),7.89−7.91(m,1H),7.99(s,1H)
実施例218:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物219)
実施例2と同様にして、実施例217で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(33%)を白色粉末として得た。
融点243−244℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.71−2.75(m,4H),3.38(s,2H),3.66(s,3H),3.73(s,3H),4.09(s,2H),6.60(s,1H),6.65(s,1H),7.23(dd,J=3.6,4.9Hz,1H),7.77(dd,J=1.2,4.9Hz,1H),7.82−7.85(m,3H)
実施例219:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物220)
実施例1と同様にして、参考例23で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(73%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.91(m,4H),3.73(s,2H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.89(s,6H),4.01(s,2H),4.80(d,J=5.4Hz,2H),6.45(t,J=5.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.87−7.02(m,3H),7.41(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),8.01(s,1H),8.54(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.70(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.48(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例220:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物221)
実施例2と同様にして、実施例219で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(24%)を白色粉末として得た。
融点206℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.72−2.76(m,4H),3.58(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.88(s,2H),6.61(s,1H),6.65(s,1H),7.60(ddd,J=1.0,5.0,7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.95(brs,2H),8.52(ddd,J=2.0,2.0,7.9Hz,1H),8.73(dd,J=2.0,5.0Hz,1H),9.38(dd,J=1.0,2.0Hz,1H)
実施例221:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物222)
実施例1と同様にして、参考例19で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(86%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.84−2.90(m,4H),3.71(s,2H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.91(s,6H),4.01(s,2H),4.80(d,J=5.4Hz,2H),6.40(t,J=5.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.61(s,1H),6.90−7.22(m,4H),7.53(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.22(dd,J=0.8,1.7Hz,1H)
実施例222:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物223)
実施例2と同様にして、実施例221で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(3−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(8.3%)を白色粉末として得た。
融点219℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70−2.74(m,4H),3.52(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.80(s,2H),6.60(s,1H),6.65(s,1H),7.00(dd,J=0.7,2.0Hz,1H),7.80(brs,2H),7.82(s,1H),7.86(dd,J=1.6,2.0Hz,1H),8.38(dd,J=0.7,1.6Hz,1H)
実施例223:2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物224)
実施例1と同様にして、参考例45で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.23−2.18(m,11H),2.80−2.84(m,4H),3.67(s,2H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),3.86(s,6H),3.92(s,2H),4.72(d,J=5.4Hz,2H),6.28(t,J=5.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.57(s,1H),6.80−6.96(m,3H),7.92(s,1H)
実施例224:5−アミノ−2−シクロヘキシル−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物225)
実施例2と同様にして、実施例223で得られた2−シクロヘキシル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(29%)を白色粉末として得た。
融点145−146℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.13−2.10(m,11H),2.67−2.73(m,4H),3.50(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.74(s,2H),6.59(s,1H),6.64(s,1H),7.64(brs,2H),7.75(s,1H)
実施例225:2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物226)
実施例1と同様にして、参考例39で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(65%)を白色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.65−2.70(m,4H),3.48(s,2H),3.65(s,3H),3.68(s,3H),3.70(s,3H),3.72(s,3H),3.78(s,2H),4.21(s,2H),4.60(d,J=5.4Hz,2H),6.55(s,1H),6.63(s,1H),6.86−6.89(m,2H),7.05(s,1H),7.21−7.35(m,5H),7.83(s,1H),8.57(s,1H)
実施例226:5−アミノ−2−ベンジル−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物227)
実施例2と同様にして、実施例225で得られた2−ベンジル−5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(51%)を白色粉末として得た。
融点160−161℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.68−2.73(m,4H),3.29(s,2H),3.48(s,2H),3.66(s,3H),3.68(s,3H),3.74(s,2H),4.19(s,2H),6.55(s,1H),6.63(s,1H),7.18−7.37(m,5H),7.74(brs,2H),7.77(s,1H)
実施例227:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物228)
実施例1と同様にして、参考例71で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(55%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.78(t,J=5.0Hz,4H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,6H),3.95(s,2H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.73−7.05(m,7H),7.25(t,J=7.4Hz,2H),7.38(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.86(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),7.98(s,1H),8.40(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.78(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例228:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物229)
実施例2と同様にして、実施例227で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(38%)を白色粉末として得た。
融点234−235℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),3.96(s,2H),6.17(brs,2H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,2H),7.42(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.88(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),7.93(s,1H),8.41(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.82(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例229:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物230)
実施例1と同様にして、参考例71で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.92−2.94(m,4H),3.81(s,2H),3.88(s,6H),4.04(s,2H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),6.69(t,J=5.8Hz,1H),6.82−7.14(m,7H),7.39(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.85(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.03(s,1H),8.41(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.79(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例230:5−アミノ−2−(2−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物231)
実施例2と同様にして、実施例229で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(20%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.76−2.84(m,4H),3.67(s,2H),3.88(s,2H),6.93−7.18(m,4H),7.54(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.93(brs,2H),8.00(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.29(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.74(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例231:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物232)
実施例1と同様にして、参考例71で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(39%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.72−2.90(m,4H),3.73(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.91(s,6H),4.04(s,2H),4.76(d,J=5.4Hz,2H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.67(t,J=5.4Hz,1H),6.83−6.93(m,3H),7.40(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.86(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.04(s,1H),8.41(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.80(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例232:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物233)
実施例2と同様にして、実施例231で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(58%)を白色粉末として得た。
融点300℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.72−2.78(m,4H),3.55(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.86(s,2H),6.60(s,1H),6.65(s,1H),7.54(ddd,J=1.3,4.8,7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.95(brs,2H),8.00(ddd,J=1.8,7.6,7.9Hz,1H),8.29(ddd,J=0.8,1.3,7.9Hz,1H),8.74(ddd,J=0.8,1.8,4.8Hz,1H)
実施例233:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物234)
実施例1と同様にして、参考例75で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(82%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.78(t,J=5.0Hz,4H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,6H),3.95(s,2H),4.77(d,J=5.8Hz,2H),6.70−7.02(m,7H),7.20(t,J=7.4Hz,2H),8.00(s,1H),8.13(d,J=6.2Hz,2H),8.75(d,J=6.2Hz,2H)
実施例234:5−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物235)
実施例2と同様にして、実施例233で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(36%)を白色粉末として得た。
融点137−138℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.63(t,J=5.0Hz,4H),3.13(t,J=5.0Hz,4H),3.78(s,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=7.3Hz,2H),7.18(t,J=7.3Hz,2H),7.87(s,1H),7.97(brs,2H),8.12(d,J=6.2Hz,2H),8.79(d,J=6.2Hz,2H)
実施例235:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(4−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物236)
実施例1と同様にして、参考例75で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(93%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.92−2.94(m,4H),3.81(s,2H),3.89(s,6H),4.02(s,2H),4.79(d,J=5.4Hz,2H),6.44(t,J=5.4Hz,1H),6.85−7.11(m,7H),8.03(s,1H),8.14(d,J=6.2Hz,2H),8.75(d,J=6.2Hz,2H)
実施例236:5−アミノ−2−(4−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物237)
実施例2と同様にして、実施例235で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(4−ピリジル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(46%)を白色粉末として得た。
融点190℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.88−2.94(m,4H),3.81(s,2H),4.02(s,2H),5.95(brs,2H),6.97−7.12(m,4H),7.98(s,1H),8.16(d,J=6.2Hz,2H),8.77(d,J=6.2Hz,2H)
実施例237:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物238)
実施例1と同様にして、参考例75で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(46%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.90(m,4H),3.71(s,2H),3.78(s,3H),3.82(s,3H),3.88(s,6H),4.00(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),6.40(t,J=5.4Hz,1H),6.49(s,1H),6.58(s,1H),6.84−7.00(m,3H),8.01(s,1H),8.11(d,J=6.2Hz,2H),8.73(d,J=6.2Hz,2H)
実施例238:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物239)
実施例2と同様にして、実施例237で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(4−ピリジル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(31%)を白色粉末として得た。
融点198−199℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.88−2.94(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.69(s,2H),3.66(s,3H),3.73(s,3H),3.96−4.04(m,2H),4.24−4.30(m,2H),6.67(s,1H),6.73(s,1H),7.91(brs,2H),8.01(s,1H),8.11(d,J=6.2Hz,2H),8.78(d,J=6.2Hz,2H)
実施例239:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物240)
実施例1と同様にして、参考例80で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(98%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80(t,J=5.0Hz,4H),3.23(t,J=5.0Hz,4H),3.89(s,6H),3.95(s,2H),4.79(d,J=5.4Hz,2H),6.49(t,J=5.4Hz,1H),6.81−7.00(m,6H),7.17−7.31(m,4H),7.42−7.46(m,1H),7.98(s,1H),8.22(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例240:5−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物241)
実施例2と同様にして、実施例239で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(68%)を白色粉末として得た。
融点191−192℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.62(t,J=5.0Hz,4H),3.12(t,J=5.0Hz,4H),3.76(s,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=7.3Hz,2H),7.18(t,J=7.3Hz,2H),7.36−7.44(m,2H),7.56−7.59(m,1H),7.80(brs,2H),7.84(s,1H),8.14(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例241:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物242)
実施例1と同様にして、参考例80で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(56%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.92−2.96(m,4H),3.83(s,2H),3.88(s,6H),4.05(s,2H),4.79(d,J=5.4Hz,2H),6.48(t,J=5.4Hz,1H),6.84−7.30(m,9H),7.42−7.46(m,1H),8.03(s,1H),8.22(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例242:5−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物243)
実施例2と同様にして、実施例241で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(78%)を白色粉末として得た。
融点165℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.74−2.79(m,4H),3.66(s,2H),3.87(s,2H),7.00−7.09(m,4H),7.34−7.44(m,2H),7.54−7.62(m,1H),7.83(brs,2H),7.87(s,1H),8.15(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例243:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物244)
実施例1と同様にして、参考例80で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)−8−ホルミル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(18%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):3.06−3.11(m,2H),3.38−3.42(m,2H),3.79(s,3H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),3.90(s,3H),4.22(s,2H),4.62(s,2H),4.82(d,J=5.4Hz,2H),6.49(s,1H),6.64(s,1H),6.72(t,J=5.4Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.98−7.02(m,2H),7.19−7.31(m,2H),7.45−7.53(m,1H),8.13(dt,J=1.4,7.6Hz,1H),8.63(s,1H)
実施例244:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物245)
実施例2と同様にして、実施例243で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(65%)を白色粉末として得た。
融点182−183℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70−2.78(m,4H),3.54(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.84(s,2H),6.60(s,1H),6.64(s,1H),7.36−7.43(m,2H),7.54−7.63(m,1H),7.84(brs,2H),7.86(s,1H),8.14(dt,J=1.4,7.6Hz,1H)
実施例245:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物246)
実施例1と同様にして、参考例85で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(80%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79(t,J=5.0Hz,4H),3.24(t,J=5.0Hz,4H),3.88(s,6H),3.92(s,3H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),6.65(t,J=5.4Hz,1H),6.55−7.30(m,10H),7.45(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.93−7.95(m,2H)
実施例246:5−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物247)
実施例2と同様にして、実施例245で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(39%)を白色粉末として得た。
融点197−198℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.62(t,J=5.0Hz,4H),3.12(t,J=5.0Hz,4H),3.74(s,2H),3.83(s,3H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=7.3Hz,2H),7.09(t,J=7.3Hz,2H),7.10−7.21(m,2H),7.51(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.75−7.79(m,1H),7.77(brs,2H),7.81(s,1H)
実施例247:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物248)
実施例1と同様にして、参考例85で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(95%)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.90−2.94(m,4H),3.75(s,2H),3.89(s,6H),3.93(s,3H),4.02(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),6.51(t,J=5.4Hz,1H),6.84−7.30(m,9H),7.44(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.95−7.99(m,2H)
実施例248:5−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物249)
実施例2と同様にして、実施例247で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(31%)を白色粉末として得た。
融点176−177℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.74−2.93(m,4H),3.64(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,2H),7.02−7.11(m,5H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.50(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.73(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.76(brs,2H),8.73(s,1H)
実施例249:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物250)
実施例1と同様にして、参考例85で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(84%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.86−2.90(m,4H),3.72(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.89(s,6H),3.91(s,3H),4.02(s,2H),4.77(d,J=5.4Hz,2H),6.50(s,1H),6.54(t,J=5.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.93−7.10(m,4H),7.44(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.95−8.00(m,2H)
実施例250:5−アミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物251)
実施例2と同様にして、実施例249で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(45%)を白色粉末として得た。
融点139−140℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.70−2.76(m,4H),3.53(s,2H),3.66(s,3H),3.68(s,3H),3.82(s,2H),6.59(s,1H),6.64(s,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.50(ddd,J=1.7,7.6,8.6Hz,1H),7.55(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.76(brs,2H),7.82(s,1H)
実施例251:2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物252)
参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(13.0mg,0.05mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(300μL)に懸濁し、ピロリジン(8.4μL,0.1mmol)を加え、80℃で17時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(600μL)に溶解し、ベンゾイルクロライドポリマーバウンド(41.0mg,ローリング率:〜2.1mmol/g レジン)、ポリ(4−ビニルピリジン)(22.1mg)を加え室温にて20時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液から溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロエタン(600μL)に懸濁し、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12.5μL,0.1mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(31.8mg,0.15mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に3mol/L−水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(640μL)、メタノール(160μL)に溶解し、ベンゾイルクロライドポリマーバウンド(41.0mg,ローリング率:〜2.1mmol/g レジン)、ポリ(4−ビニルピリジン)(22.1mg)を加え室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液から溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/3で溶出)で精製し、標記化合物(4mg,20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+401
実施例252:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物253)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例253:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物254)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(23%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例254:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物255)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(12%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例255:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物256)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(22%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+430
実施例256:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物257)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+427
実施例257:2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物258)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+432
実施例258:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(1−ピロリジニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物259)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピロリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例259:2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物260)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(40%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+413
実施例260:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物261)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例261:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物262)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(53%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+455
実施例262:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物263)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(54%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例263:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物264)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+442
実施例264:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物265)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+439
実施例265:2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル]−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物266)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+444
実施例266:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物267)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例267:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物268)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+430
実施例268:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物269)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+490
実施例269:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物270)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+472
実施例270:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物271)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(27%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+488
実施例271:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物272)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(26%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例272:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物273)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(27%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+456
実施例273:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物274)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例274:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物275)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、1−メチルピペラジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例275:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物276)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+429
実施例276:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物277)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+489
実施例277:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物278)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例278:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物279)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(41%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+487
実施例279:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物280)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+458
実施例280:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物281)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(30%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+455
実施例281:2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物282)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例282:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(4−メチルピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物283)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−メチルピペリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例283:2−(2−フリル)−5−モルホリノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物284)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+417
実施例284:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−モルホリノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物285)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例285:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−モルホリノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物286)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例286:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−モルホリノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物287)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+475
実施例287:2−(2−フリル)−5−モルホリノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物288)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+446
実施例288:2−(2−フリル)−5−モルホリノ−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物289)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例289:2−(2−フリル)−5−モルホリノ−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物290)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(42%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+448
実施例290:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−モルホリノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物291)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、モルホリンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+464
実施例291:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物292)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例292:2−(2−フリル)−5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物293)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+505
実施例293:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物294)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+487
実施例294:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシビペリジノメチル)−5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物295)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+503
実施例295:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物296)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+474
実施例296:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物297)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(39%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例297:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物298)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例298:5−(2,6−ジメチルモルホリノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物299)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2,6−ジメチルモルホリンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(35%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+492
実施例299:2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物300)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(45%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+498
実施例300:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物301)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(47%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+558
実施例301:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物302)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+540
実施例302:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物303)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+556
実施例303:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物304)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(39%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+527
実施例304:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物305)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(38%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+523
実施例305:2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物306)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+529
実施例306:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(4−ピペリジノピペリジノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物307)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ピペリジノピペリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(35%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+545
実施例307:5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物308)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+505
実施例308:5−(4−ベンジルピペリジノ)−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物309)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+565
実施例309:5−(4−ベンジルピペリジノ)−8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物310)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+547
実施例310:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物311)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(15%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+563
実施例311:5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物312)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(26%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+534
実施例312:5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物313)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(23%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+531
実施例313:5−(4−ベンジルピペリジノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物314)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+536
実施例314:5−(4−ベンジルピペリジノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物315)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−ベンジルピペリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+552
実施例315:2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物316)
参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(13.0mg,0.05mmol)を1,2−ジメトキシエタン(300μL)に懸濁し、水(20μL)、プロピルアミン(6.2μL,0.075mmol)を加え、80℃で17時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(600μL)に溶解し、ベンゾイルクロライドポリマーバウンド(41.0mg,ローリング率:〜2.1mmol/gレジン)、ポリ(4−ビニルピリジン)(22.1mg)を加え室温にて20時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロエタン(600μL)に懸濁し、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(12.5μL,0.1mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(31.8mg,0.15mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に3mol/L−水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム(640μL)、メタノール(160μL)に溶解し、ベンゾイルクロライドポリマーバウンド(41.0mg,ローリング率:〜2.1mmol/gレジン)、ポリ(4−ビニルピリジン)(22.1mg)を加え室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/3で溶出)で精製し、標記化合物(3.1mg,16%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+388
実施例316:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物317)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(23%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例317:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物318)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+431
実施例318:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物319)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(14%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+447
実施例319:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物320)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+418
実施例320:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物321)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+415
実施例321:2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物322)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(12%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+420
実施例322:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物323)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+436
実施例323:2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物324)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(30%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+419
実施例324:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物325)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(16%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+479
実施例325:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物326)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(12%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例326:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物327)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(21%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例327:2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物328)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(17%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例328:2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物329)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例329:2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物330)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+450
実施例330:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(3−メトキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物331)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、3−メトキシプロピルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(21%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+467
実施例331:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物332)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(22%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+418
実施例332:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物333)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(21%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+478
実施例333:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物334)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例334:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物335)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(15%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例335:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物336)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+447
実施例336:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物337)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+444
実施例337:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−2−(2−フリル)−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物338)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例338:5−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物339)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N,N−ジメチルエチレンジアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(21%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+465
実施例339:2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物340)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+417
実施例340:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物341)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例341:8−(4−ベンジルピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物342)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび4−ベンジルピペリジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例342:8−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノメチル)−2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物343)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物(26%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+475
実施例343:2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物344)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(22%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+446
実施例344:2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物345)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(20%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例345:2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ−8−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジン−1−イルメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物346)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび1−(2−ピリミジニル)ピペラジンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例346:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−イソペンチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物347)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、イソアミルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(16%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+464
実施例347:2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物348)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(36%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+465
実施例348:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物349)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(45%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+525
実施例349:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物350)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+495
実施例350:2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物351)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(41%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+491
実施例351:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物352)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+509
実施例352:2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物353)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+494
実施例353:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物354)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+512
実施例354:2−(2−フリル)−5−(N−メチルフェネチルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物355)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルフェネチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+493
実施例355:2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物356)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+417
実施例356:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物357)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(49%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例357:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−メチルブチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物358)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+447
実施例358:2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物359)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(40%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+443
実施例359:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物360)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(39%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例360:2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物361)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+446
実施例361:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物362)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)、ピペラジンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+464
実施例362:2−(2−フリル)−5−(N−メチルブチルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物363)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルブチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(45%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例363:2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物364)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+451
実施例364:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物365)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+511
実施例365:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物366)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(41%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+481
実施例366:2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物367)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(38%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+477
実施例367:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物368)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+495
実施例368:2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物369)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+480
実施例369:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物370)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+498
実施例370:2−(2−フリル)−5−(N−メチルベンジルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物371)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルベンジルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(38%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+479
実施例371:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物372)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(60%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+419
実施例372:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物373)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(58%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+479
実施例373:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物374)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例374:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物375)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(47%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例375:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物376)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+463
実施例376:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物377)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(63%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例377:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物378)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(54%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMSm/z:[M+H]+466
実施例378:2−(2−フリル)−5−[N−(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物379)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−メトキシエチル)メチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+447
実施例379:2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物380)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(48%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例380:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物381)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+503
実施例381:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物382)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例382:2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物383)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+469
実施例383:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物384)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(42%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+487
実施例384:2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物385)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(45%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+472
実施例385:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物386)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(47%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+490
実施例386:2−(2−フリル)−5−(N−メチルシクロヘキシルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物387)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルシクロヘキシルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例387:2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物388)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(30%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+429
実施例388:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物389)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+489
実施例389:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物390)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例390:2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物391)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+455
実施例391:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物392)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例392:2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物393)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+458
実施例393:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物394)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例394:2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゼピン−1−イル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物395)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘキサメチレンイミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(35%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+457
実施例395:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物396)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+435
実施例396:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物397)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+431
実施例397:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物398)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(40%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例398:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物399)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(35%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+434
実施例399:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物400)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(46%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+452
実施例400:2−(2−フリル)−5−(2−メトキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物401)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−メトキシエチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+433
実施例401:2−(2−フリル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ]−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物402)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+444
実施例402:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物403)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(41%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+504
実施例403:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物404)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+474
実施例404:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物405)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(33%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.73−1.92(m,4H),2.52−2.70(m,6H),2.78−2.92(m,4H),3.28−3.35(m,2H),3.70−3.80(m,2H),3.95(s,2H),6.05−6.10(m,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.13−7.42(m,6H),7.62(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例405:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物406)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(36%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.73−1.90(m,4H),2.50−2.63(m,2H),2.60−2.72(m,4H),2.75−2.90(m,4H),3.25−3.36(m,2H),3.70−3.82(m,2H),3.95(s,2H),5.97−6.03(m,1H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.93−7.02(m,1H),7.22−7.36(m,2H),7.58−7.63(m,1H),7.93(s,1H)
実施例406:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物407)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(39%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例407:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物408)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+491
実施例408:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)−5−[2−(1−ピロリジニル)エチルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物409)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)ピロリジンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(34%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.70−1.93(m,8H),2.18−2.33(m,2H),2.41−2.50(m,1H),2.58−2.70(m,4H),2.82(t,J=6.2Hz,2H),3.10−3.20(m,2H),3.70−3.81(m,2H),3.88(s,2H),6.57(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),7.10−7.40(m,6H),7.62(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例409:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物410)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(59%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+419
実施例410:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物411)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+479
実施例411:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物412)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(58%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+449
実施例412:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物413)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(51%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+445
実施例413:5−(2−エトキシエチルアミノ)−8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物414)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(57%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+463
実施例414:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物415)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(57%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+448
実施例415:5−(2−エトキシエチルアミノ)−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物416)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(49%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+466
実施例416:5−(2−エトキシエチルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物417)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−エトキシエチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(53%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+447
実施例417:2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物418)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(59%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+431
実施例418:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物419)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+491
実施例419:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物420)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(53%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+461
実施例420:2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物421)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(44%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+457
実施例421:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物422)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(52%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+475
実施例422:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物423)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(61%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例423:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物424)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+478
実施例424:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)−5−(2−テトラヒドロフルフリルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物425)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、2−テトラヒドロフルフリルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(55%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+459
実施例425:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物426)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+443
実施例426:5−シクロヘキシルメチルアミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物427)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+503
実施例427:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物428)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(31%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+473
実施例428:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物429)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+469
実施例429:5−シクロヘキシルメチルアミノ−8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物430)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(32%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+487
実施例430:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物431)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(28%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+472
実施例431:5−シクロヘキシルメチルアミノ−8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物432)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(36%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+490
実施例432:5−シクロヘキシルメチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物433)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、シクロヘキサンメチルアミンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+471
実施例433:2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物434)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(29%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+460
実施例434:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物435)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(23%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+520
実施例435:2−(2−フリル)−8−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物436)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(24%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+490
実施例436:2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)−8−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物437)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(18%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+486
実施例437:8−[4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物438)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから、標記化合物(17%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+504
実施例438:2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物439)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(19%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+489
実施例439:8−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物440)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび1−(2−フルオロフェニル)ピペラジンから、標記化合物(18%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+507
実施例440:2−(2−フリル)−5−(2−モルホリノエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物441)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよび4−フェニルピペリジンから、標記化合物(25%)を淡褐色油状物として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+488
実施例441:8−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−プロピルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物442)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロピルアミンおよび7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(43%)を白色結晶として得た。
融点158.0−159.0℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.05(t,J=7.6Hz,3H),1.77(tq,J=7.3,7.6Hz,2H),2.88(s,4H),3.61(dt,J=5.9,7.3Hz,2H),3.75(s,2H),3.98(s,2H),6.18(t,J=5.9Hz,1H),6.58(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.70(dd,J=3.0,9.5Hz,1H),6.81(dt,J=3.0,8.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.4,9.5Hz,1H),7.24(dd,J=0.5,3.2Hz,1H),7.62(dd,J=0.5,1.6Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例442:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−エチルアミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物443)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、エチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点114−115℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.38(t,J=7.3Hz,3H),2.80−2.92(m,4H),3.64−3.76(m,2H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),3.98(s,2H),6.13(t,J=5.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.58(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.24(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.62(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例443:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−メチルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物444)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、メチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(90%)を白色結晶として得た。
融点174−175℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.79−2.91(m,4H),3.20−3.27(m,3H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.99(s,2H),6.10−6.20(m,1H),6.50(s,1H),6.58(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.23(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例444:5−ブチルアミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物445)
実施例315と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ブチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(84%)を白色結晶として得た。
融点168−170℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.40−1.56(m,2H),1.66−1.88(m,2H),2.80−2.92(m,4H),3.60−3.72(m,2H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.98(s,2H),6.10−6.18(m,1H),6.50(s,1H),6.58(dd,J=1.9,3.2Hz,1H),6.59(s,1H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),7.97(s,1H)
実施例445:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(N−メチルプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物446)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−メチルプロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(96%)を白色結晶として得た。
融点130−132℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.70−1.90(m,2H),2.78−2.92(m,4H),3.43(s,3H),3.70(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.93−4.03(m,2H),4.00(s,2H),6.51(s,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.59(s,1H),7.18(dd,J=0.7,3.3Hz,1H),7.61(dd,J=0.7,1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例446:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−ジメチルアミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物447)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ジメチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点170−172℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.80−2.93(m,4H),3.49(s,6H),3.71(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.01(s,2H),6.50(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.60(s,1H),7.21(dd,J=0.8,3.3Hz,1H),7.62(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.98(s,1H)
実施例447:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−ピペリジノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物448)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ピペリジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(41%)を白色結晶として得た。
融点200−202℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.68−1.85(m,6H),2.79−2.92(m,4H),3.71(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.95−4.06(m,4H),4.02(s,2H),6.51(s,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.60(s,1H),7.22(dd,J=0.7,3.5Hz,1H),7.62(dd,J=0.7,1.8Hz,1H),8.00(s,1H)
実施例448:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(ペルヒドロアゾシン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物449)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ヘプタメチレンイミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(59%)を白色結晶として得た。
融点163−165℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.50−1.61(m,6H),1.83−2.00(m,4H),2.80−2.94(m,4H),3.71(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.99(s,2H),4.07−4.16(m,4H),6.51(s,1H),6.55(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),6.59(s,1H),7.16(dd,J=0.8,3.1Hz,1H),7.61(dd,J=0.8,1.8Hz,1H),7.93(s,1H)
実施例449:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−エチルメチルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物450)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−エチルメチルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
融点141−143℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.34(t,J=7.0Hz,3H),2.80−2.93(m,4H),3.42(s,3H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.00(s,2H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),6.51(s,1H),6.56(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.59(s,1H),7.19(dd,J=0.7,3.3Hz,1H),7.61(dd,J=0.7,1.7Hz,1H),7.96(s,1H)
実施例450:2−(2−フリル)−5−メチルチオ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物451)
実施例1と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(52%)を白色結晶として得た。
融点194.0−194.3℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73−2.86(m,4H),2.76(s,3H),3.19−3.30(m,4H),4.01(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.82−6.97(m,3H),7.20−7.35(m,2H),7.30(d,J=3.5Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),8.22(s,1H)
実施例451:2−(2−フリル)−5−メチルチオ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物452)
実施例1と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を白色結晶として得た。
融点193.4−194.0℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.74(s,3H),2.76−2.88(m,4H),3.70(s,2H),3.98(s,2H),6.74(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.98−7.13(m,4H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),8.26(s,1H)
実施例452:8−(6,7−ジメトキシアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物453)
実施例1と同様にして、参考例47で得られた8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(63%)を白色結晶として得た。
融点209.5−210.0℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.66−2.76(m,4H),2.74(s,3H),3.58(s,2H),3.66(s,3H),3.69(s,3H),3.96(s,2H),6.59(s,1H),6.66(s,1H),6.74(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.30(d,J=3.5Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),8.25(s,1H)
実施例453:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物454)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.68−3.00(m,8H),3.84(s,6H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.01(s,2H),4.75(d,J=5.9Hz,2H),6.40(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.63(s,2H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.21(dd,J=0.9,3.5Hz,1H),7.60(dd,J=0.9,1.8Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例454:5−アミノ−8−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物455)
実施例2と同様にして、実施例453で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(7,8−ジメトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(66%)を白色結晶として得た。
融点225−226℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.71−2.82(m,4H),2.84−2.95(m,4H),3.84(s,6H),4.01(s,2H),5.89(s,2H),6.59(dd,J=1.8,3.4Hz,1H),6.63(s,2H),7.22−7.26(m,1H),7.62−7.65(m,1H),7.94(s,1H)
実施例455:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物456)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピンから、標記化合物(定量的)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.72−2.85(m,4H),2.92−3.05(m,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.01(s,2H),4.75(d,J=5.6Hz,2H),6.42(t,J=5.6Hz,1H),6.56(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.03−7.14(m,4H),7.21(d,J=3.1Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.99(s,1H)
実施例456:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物457)
実施例2と同様にして、実施例455で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピン−3−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(71%)を白色結晶として得た。
融点183−184℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.70−2.83(m,4H),2.92−3.03(m,4H),4.01(s,2H),5.82(s,2H),6.59(dd,J=1.5,3.3Hz,1H),7.03−7.13(m,4H),7.24(dd,J=0.7,3.5Hz,1H),7.63(dd,J=0.7,1.5Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例457:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物458)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−2−(3−ピペリジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(98%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.22−1.40(m,1H),1.55−1.85(m,2H),1.95−2.20(m,3H),2.67−2.90(m,5H),2.92−3.03(m,1H),3.20−3.30(m,1H),3.65−3.77(m,2H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,2H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.40(t,J=5.7Hz,1H),6.49(s,1H),6.56(s,1H),6.57(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=3.3Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例458:5−アミノ−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物459)
実施例2と同様にして、実施例457で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(74%)を白色結晶として得た。
融点143−145℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.22−1.41(m,1H),1.58−1.85(m,2H),1.93−2.22(m,3H),2.65−2.90(m,5H),2.91−3.02(m,1H),3.16−3.30(m,1H),3.72(s,2H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.88(s,2H),5.85(s,2H),6.49(s,1H),6.55(s,1H),6.58(dd,J=1.7,3.3Hz,1H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.90(s,1H)
実施例459:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物460)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(84%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.63−1.82(m,2H),1.84−1.96(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.40−2.55(m,1H),2.81(s,4H),3.05−3.16(m,2H),3.61(s,2H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),3.85(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=6.0Hz,2H),6.42(t,J=6.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.21(dd,J=0.5,3.2Hz,1H),7.60(dd,J=0.5,1.7Hz,1H),7.95(s,1H)
実施例460:5−アミノ−8−[4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物461)
実施例2と同様にして、実施例459で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピペリジノメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(67%)を淡黄色結晶として得た。
融点159−160℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.75−2.10(m,4H),2.25−2.45(m,2H),2.65−3.20(m,5H),3.14−3.30(m,2H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),3.89(s,2H),3.95(s,2H),6.10(s,2H),6.52(s,1H),6.55−6.64(m,1H),6.59(s,1H),7.25(d,J=3.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.94(s,1H)
実施例461:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物462)
実施例1と同様にして、参考例67で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−(4−オキソピペリジノメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(81%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.55−1.75(m,2H),1.79−1.92(m,2H),2.07−2.23(m,2H),2.24−2.40(m,1H),2.72(t,J=5.1Hz,4H),3.02−3.18(m,2H),3.20(t,J=5.1Hz,4H),3.83(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.76(d,J=5.7Hz,2H),6.40(t,J=5.7Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.80−7.03(m,6H),7.18−7.31(m,3H),7.58−7.62(m,1H),7.95(s,1H)
実施例462:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物463)
実施例2と同様にして、実施例461で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピペリジノメチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(48%)を白色結晶として得た。
融点213−214℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.58−1.79(m,2H),1.80−1.95(m,2H),2.11−2.30(m,2H),2.31−2.45(m,1H),2.76(t,J=4.8Hz,4H),3.06−3.18(m,2H),3.22(t,J=4.8Hz,4H),3.88(s,2H),5.94(s,2H),6.54−6.64(m,1H),6.86(t,J=7.1Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,2H),7.22−7.30(m,3H),7.63(s,1H),7.91(s,1H)
実施例463:5−アミノ−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピロリジニルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物464)
実施例1と同様にして、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−2−(3−ピロリジニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ピロリジニルメチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンを淡褐色油状物として得た。これを特に精製することなく引き続いて実施例2と同様にして、標記化合物(定量的)を白色結晶として得た。
APCIMS m/z:[M+H]+476
実施例464:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−ジプロピルアミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物465)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、ジプロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(44%)を白色結晶として得た。
融点95−96℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):0.98(t,J=7.3Hz,6H),1.68−1.85(m,4H),2.80−2.93(m,4H),3.70(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),3.83−3.93(m,4H),4.00(s,2H),6.51(s,1H),6.53−6.59(m,1H),6.59(s,1H),7.15(d,J=3.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.92(s,1H)
実施例465:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−プロパルギルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物466)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、プロパルギルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(54%)を白色結晶として得た。
融点193−194℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.33(t,J=2.6Hz,1H),2.78−2.94(m,4H),3.70(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.00(s,2H),4.46(dd,J=2.4,5.7Hz,2H),6.35(t,J=5.7Hz,1H),6.50(s,1H),6.56−6.65(m,1H),6.60(s,1H),7.23−7.26(m,1H),7.60−7.67(m,1H),8.03(s,1H)
実施例466:5−アリルアミノ−8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物467)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、アリルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(46%)を白色結晶として得た。
融点170−171℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.87(s,4H),3.72(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),4.01(s,2H),4.30(dd,J=5.8,5.8Hz,2H),5.25(d,J=10.3Hz,1H),5.35(d,J=16.1Hz,1H),6.02(ddt,J=5.8,10.3,16.1Hz,1H),6.26(t,J=5.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.55−6.62(m,1H),6.60(s,1H),7.24(d,J=3.5Hz,1H),7.63(s,1H),8.00(s,1H)
実施例467:8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−5−(N−エチルプロピルアミノ)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物468)
実施例251と同様にして、8−ホルミル−2−(2−フリル)−5−メチルチオ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、N−エチルプロピルアミンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(57%)を白色結晶として得た。
融点80−81℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.33(t,J=6.1Hz,3H),1.71−1.90(m,2H),2.87(s,4H),3.71(s,2H),3.81(s,3H),3.84(s,3H),3.83−4.05(m,6H),6.51(s,1H),6.56(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.59(s,1H),7.16(d,J=3.5Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.94(s,1H)
実施例468:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−5−プロピオニルアミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物469)
実施例2で得られた5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(105.8mg,0.28mmol)をDMF(13.5mL)に溶解し、これに無水プロピオン酸(0.1mL,0.80mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(7.5mg,0.06mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL,4.1mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール−クロロホルムで溶出)で精製し、標記化合物(121.1mg,定量的)を白色結晶として得た。
融点155−156℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.31(t,J=7.3Hz,3H),2.77(t,J=4.7Hz,4H),2.96(q,J=7.3Hz,2H),3.23(t,J=4.7Hz,4H),3.98(s,2H),6.60(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.85(t,J=7.1Hz,1H),6.92(d,J=7.9Hz,2H),7.22−7.31(m,3H),7.65(dd,J=0.7,1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.93(s,1H)
実施例469:5−アセチルアミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物470)
実施例468と同様にして、実施例2で得られた5−アミノ−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび無水酢酸から、標記化合物(69%)を白色結晶として得た。
融点163−164℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.65(s,3H),2.78(t,J=5.0Hz,4H),3.24(t,J=5.0Hz,4H),3.98(s,2H),6.62(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),6.86(t,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=7.9Hz,2H),7.20−7.35(m,3H),7.66(d,J=1.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.93(s,1H)
実施例470:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物471)
実施例1と同様にして、参考例89で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミルメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(43%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.84(s,4H),2.95(t,J=7.8Hz,2H),3.14(t,J=7.8Hz,2H),3.68(s,2H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.72(d,J=5.9Hz,2H),6.34(t,J=5.9Hz,1H),6.54(s,1H),6.57(dd,J=1.9,3.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=3.8Hz,1H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.83(s,1H)
実施例471:5−アミノ−8−[2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物472)
実施例2と同様にして、実施例470で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(68%)を白色結晶として得た。
融点175−177℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.84(s,4H),2.96(t,J=7.0Hz,2H),3.15(t,J=7.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),5.77(s,2H),6.53(s,1H),6.59(s,1H),6.55−6.60(m,1H),7.23−7.25(m,1H),7.61−7.65(m,1H),7.76(s,1H)
実施例472:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物473)
実施例1と同様にして、参考例89で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミルメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(37%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.82−3.02(m,6H),3.15(t,J=7.6Hz,2H),3.75(s,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.72(d,J=5.9Hz,2H),6.34(t,J=5.9Hz,1H),6.57(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.98−7.15(m,4H),7.22(dd,J=1.1,3.8Hz,1H),7.60(dd,J=1.1,2.2Hz,1H),7.83(s,1H)
実施例473:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物474)
実施例2と同様にして、実施例472で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(75%)を白色結晶として得た。
融点186−188℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.83−3.05(m,6H),3.16(t,J=7.8Hz,2H),3.77(s,2H),5.85(s,2H),6.59(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.99−7.18(m,4H),7.22−7.25(m,1H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.76(s,1H)
実施例474:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物475)
実施例1と同様にして、参考例89で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−ホルミルメチル−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(58%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.73(t,J=5.1Hz,4H),2.83(t,J=7.3Hz,2H),3.08(t,J=7.3Hz,2H),3.22(t,J=5.1Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.73(d,J=5.7Hz,2H),6.38(t,J=5.7Hz,1H),6.57(dd,J=2.2,3.5Hz,1H),6.88−7.00(m,6H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.22−7.30(m,2H),7.60(dd,J=0.8,2.2Hz,1H),7.82(s,1H)
実施例475:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物476)
実施例2と同様にして、実施例474で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(67%)を白色結晶として得た。
融点178−180℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.75(t,J=4.3Hz,4H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),3.10(t,J=7.3Hz,2H),3.23(t,J=4.3Hz,4H),5.82(s,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.85(t,J=7.0Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),7.20−7.32(m,3H),7.63(dd,J=1.1,1.9Hz,1H),7.75(s,1H)
実施例476:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物477)
実施例1と同様にして、参考例95で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(64%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.00−2.15(m,2H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),2.68−2.88(m,4H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),3.60(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.73(d,J=5.7Hz,2H),6.36(t,J=5.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.57(dd,J=2.2,3.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),7.21(d,J=3.8Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.76(s,1H)
実施例477:5−アミノ−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物478)
実施例2と同様にして、実施例476で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−[3−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル]−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(75%)を白色結晶として得た。
融点(塩酸塩)170−172℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.03−2.17(m,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),2.72−2.88(m,4H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),3.59(s,2H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),6.02(s,2H),6.51(s,1H),6.57−6.60(m,1H),6.59(s,1H),7.24(dd,J=0.8,3.2Hz,1H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.69(s,1H)
実施例478:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物479)
実施例1と同様にして、参考例95で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから、標記化合物(85%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.03−2.17(m,2H),2.61(t,J=7.6Hz,2H),2.75(t,J=6.2Hz,2H),2.85−2.98(m,4H),3.64(s,2H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.73(d,J=5.9Hz,2H),6.36(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.98−7.15(m,4H),7.21(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.75(s,1H)
実施例479:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物480)
実施例2と同様にして、実施例478で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(51%)を白色結晶として得た。
融点(塩酸塩)177−178℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.02−2.18(m,2H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),2.75(t,J=5.9Hz,2H),2.87−3.00(m,4H),3.65(s,2H),5.87−6.00(m,2H),6.59(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.97−7.14(m,4H),7.24(dd,J=0.8,3.2Hz,1H),7.63(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.69(s,1H)
実施例480:5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物481)
実施例1と同様にして、参考例95で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−8−(2−ホルミルエチル)−2−(2−フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンおよび1−フェニルピペラジンから、標記化合物(97%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.95−2.08(m,2H),2.50(t,J=7.6Hz,2H),2.62(t,J=4.9Hz,4H),2.91(t,J=7.6Hz,2H),3.20(t,J=4.9Hz,4H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),4.73(d,J=5.9Hz,2H),6.37(t,J=5.9Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.2Hz,1H),6.79−7.00(m,6H),7.18−7.30(m,3H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.74(s,1H)
実施例481:5−アミノ−2−(2−フリル)−8−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(化合物482)
実施例2と同様にして、実施例480で得られた5−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−2−(2−フリル)−8−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロピル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(56%)を白色結晶として得た。
融点(塩酸塩)264−266℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):1.95−2.10(m,2H),2.50(t,J=7.6Hz,2H),2.62(t,J=4.9Hz,4H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),3.20(t,J=4.9Hz,4H),5.92−6.05(m,2H),6.59(dd,J=1.9,3.5Hz,1H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,2H),7.20−7.30(m,3H),7.63(dd,J=0.8,1.9Hz,1H),7.68(s,1H)
実施例482:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物483)
実施例450で得られた2−(2−フリル)−5−メチルチオ−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(200mg,0.49mmol)をエタノール(3mL)および水(0.1mL)の混合溶媒に懸濁し、水酸化リチウム・一水和物(205mg,4.90mmol)を加えて3時間加熱還流した。室温に冷却した後、10%塩酸水溶液を加えて反応液のpHを4とし、室温でさらに1時間攪拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄した後、得られた結晶を減圧下乾燥し、標記化合物(88.0mg,48%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.43−2.61(m,4H),3.01−3.18(m,4H),3.55(s,2H),6.59−6.64(m,1H),6.69−6.79(m,1H),6.84−6.94(m,2H),6.97−7.02(m,1H),7.11−7.23(m,2H),7.50(s,1H),7.81(s,1H)
実施例483:2−(2−フリル)−6−メチル−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物484)
実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(50mg,0.13mmol)をTHF(1.3mL)に溶解し、氷冷下メタノール(8.1μL,0.20mmol)、トリフェニルホスフィン(52.5mg,0.20mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル(36μL,0.20mmol)を順次加えて室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン=10/1/0.5)で精製し、標記化合物(12.9mg,56%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.58−2.70(m,4H),3.07−3.20(m,4H),3.60(s,3H),3.63(s,2H),6.67−6.80(m,2H),6.88−6.99(m,2H),7.12−7.26(m,3H),7.80(s,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H)
実施例484:2−(2−フリル)−6−(2−メトキシエチル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物485)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよび2−メトキシエタノールから、標記化合物(22%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.56−1.73(m,4H),3.07−3.23(m,4H),3.27(s,3H),3.58−3.73(m,4H),4.12−4.29(m,2H),6.71(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.65−6.82(m,1H),6.85−6.99(m,2H),7.11−7.27(m,3H),7.74(s,1H),7.93(d,J=1.7Hz,1H)
実施例485:6−(2−フルオロエチル)−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物486)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよび2−フルオロエタノールから、標記化合物(36%)を白色結晶として得た。
融点175.5−175.8℃
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.69−2.83(m,4H),3.19−3.30(m,4H),3.82(s,2H),4.38(dt,J=4.5,26.7Hz,2H),4.80(dt,J=4.5,46.8Hz,2H),6.57(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.81−6.96(m,3H),7.21−7.33(m,3H),7.45(s,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H)
実施例486:6−シクロヘキシルメチル−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物487)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよびシクロヘキシルメタノールから、標記化合物(15%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):0.92−1.34(m,5H),1.54−1.95(m,6H),1.56−1.78(m,4H),3.08−3.25(m,4H),3.66(s,2H),3.87(d,J=7.4Hz,2H),6.71(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.65−6.82(m,1H),6.87−7.02(m,2H),7.13−7.28(m,3H),7.75(s,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H)
実施例487:6−ベンジル−2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物488)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよびベンジルアルコールから、標記化合物(44%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.56−2.70(m,4H),3.06−3.20(m,4H),3.66(s,2H),5.26(s,2H),6.66−6.81(m,2H),6.87−6.96(m,2H),7.13−7.50(m,8H),7.87−7.98(m,2H)
実施例488:2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6−(3−フェニルプロピル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オン(化合物489)
実施例483と同様にして、実施例482で得られた2−(2−フリル)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オンおよび3−フェニルプロパノールから、標記化合物(28%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):2.12−2.27(m,2H),2.67−2.80(m,6H),3.17−3.29(m,4H),3.78(s,2H),4.03−4.15(m,2H),6.54−6.59(m,1H),6.82−6.98(m,3H),7.12−7.77(m,10H)
実施例489:2−(2−フリル)−4−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−1,3,5a,8,8b−ペンタアザ−as−インダセン(化合物490)
実施例179で得られた2−(2−フリル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(45mg,0.11mmol)をジクロロメタン(1.1mL)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(46.0μL)、炭酸カリウム(45.6mg,0.33mmol)およびメタンスルホン酸クロリド(11.0μL)を加えた。室温で2時間攪拌後に昇温し、さらに20時間加熱還流した。室温に冷却後クロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、標記化合物(26.5mg,66%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.57−2.70(m,4H),3.03−3.22(m,4H),3.52(s,2H),3.96(t,J=9.2Hz,2H),4.21(t,J=9.2Hz,2H),6.69(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.72−6.80(m,1H),6.86−6.99(m,2H),7.13(dd,J=0.7,3.5Hz,1H),7.15−7.29(m,2H),7.65(s,1H),7.91(dd,J=0.7,1.8Hz,1H)
実施例490:2−(2−フリル)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−1,3,5a,8,8b−ペンタアザ−as−インダセン(化合物491)
実施例489と同様にして、実施例180で得られた2−(2−フリル)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(16%)を白色結晶として得た。
融点199℃
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):2.73−2.91(m,4H),3.56−3.73(m,4H),3.89−4.05(m,2H),4.14−4.29(m,2H),6.68(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.95−7.16(m,5H),7.67(s,1H),7.89(d,J=1.7Hz,1H)
実施例491:2−(2−フリル)−4−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,3,5a,9,9b−ペンタアザシクロペンタ[a]ナフタレン(化合物492)
実施例489と同様にして、実施例181で得られた2−(2−フリル)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−8−(4−フェニルピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(99%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.81−2.04(m,2H),2.53−2.73(m,4H),3.04−3.22(m,4H),3.40−3.62(m,4H),3.87−4.10(m,2H),6.67(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.70−6.80(m,1H),6.82−6.98(m,2H),7.08(d,J=3.5Hz,1H),7.11−7.25(m,2H),7.28(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H)
実施例492:2−(2−フリル)−4−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,3,5a,9,9b−ペンタアザシクロペンタ[a]ナフタレン(化合物493)
実施例489と同様にして、実施例182で得られた8−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル)−2−(2−フリル)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、標記化合物(5%)を白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ,ppm):1.81−2.04(m,2H),2.72(s,2H),2.72(s,2H),3.47−3.63(m,4H),3.62(s,2H),3.69(s,3H),3.70(s,3H),3.90−4.13(m,2H),6.62(s,1H),6.68(s,1H),6.69(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.88(d,J=0.8Hz,1H)
実施例493:錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
実施例494:注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
産業上の利用可能性
本発明により、アドレナリンα2受容体、中でもアドレナリンα2c受容体に対して拮抗作用を示し、アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する各種疾患(例えばパーキンソン病、L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、うつ病、高血圧、糖尿病、肥満、勃起不全等)に対する治療および/または予防に有用な縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤等が提供される。
Claims (44)
- 一般式(I)
<式中、pは1〜3の整数を表し、
R1は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表し、
R2は−N(−R3)(−R4)(式中、R3およびR4は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または一般式(A)
{式中、−A1−A2−は、−Y1−C(=O)−Y2−CH2−CH2−[式中、Y1およびY2は同一または異なって、酸素原子、−N(−R5)−(式中、R5は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]または−Y3−CH2−Y4−C(=O)−(式中、Y3およびY4はそれぞれ前記Y1およびY2と同義である)を表す}を表し、
−Q−は(a)−N=C(−R7)−[式中、R7は−O(−R8)(式中、R8は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)、−N(−R9)(−R10)(式中、R9およびR10は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR9とR10が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または−S(−R11)(式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]、
(b)−N(−R12)−C(=O)−(式中、R12は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)または
(c)一般式(B)
(式中、nは1〜3の整数を表し、R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す>で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤。 - R2が−N(−R3)(−R4)であり、R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する請求の範囲1記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- R2が置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のピペリジノまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである請求の範囲1記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- −Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−N(−R9)(−R10)である請求の範囲1〜3のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- R9およびR10が水素原子である請求の範囲4記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- −Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−S(−R11)である請求の範囲1〜3のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- −Q−が−N(−R12)−C(=O)−である請求の範囲1〜3のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- −Q−が一般式(B)である請求の範囲1〜3のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- R1がフリルである請求の範囲1〜8のいずれかに記載のアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- R2が−N(−R3)(−R4)であり、R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する請求の範囲10記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- R2が置換もしくは非置換のピペラジニル、置換もしくは非置換のピペリジノまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである請求の範囲10記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- −Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−N(−R9)(−R10)である請求の範囲10〜12のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- R9およびR10が水素原子である請求の範囲13記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- −Q−が−N=C(−R7)−であり、R7が−S(−R11)である請求の範囲10〜12のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- −Q−が−N(−R12)−C(=O)−である請求の範囲10〜12のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- −Q−が一般式(B)である請求の範囲10〜12のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- R1がフリルである請求の範囲10〜17のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである請求の範囲10〜18のいずれかに記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- 一般式(II)
<式中、kは1〜3の整数を表し、
R1Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表し、
R2Aは−N(−R3A)(−R4A)(式中、R3AおよびR4Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または一般式(C)
{式中、−A1A−A2A−は、−Y1A−C(=O)−Y2A−CH2−CH2−[式中、Y1AおよびY2Aは同一または異なって、酸素原子、−N(−R5A)−(式中、R5Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]または−Y3A−CH2−Y4A−C(=O)−(式中、Y3AおよびY4Aはそれぞれ前記Y1AおよびY2Aと同義である)を表す}を表し、
−QA−は(d)−N=C(−R7A)−[式中、R7Aは−O(−R8A)(式中、R8Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)、−N(−R9A)(−R10A)(式中、R9AおよびR10Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表すか、またはR9AとR10Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)または−S(−R11A)(式中、R11Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表す]、
(e)−N(−R12A)−C(=O)−(式中、R12Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)または
(f)一般式(D)
(式中、mは1〜3の整数を表し、R13AおよびR14Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルを表す)を表すが、ただしR1Aがフリルであり、−QA−が−N=C(−R7A)−でありかつR7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシベンジルアミノであるとき、R2Aはモルホリノ、1−ピペラジニル、4位が低級アルキルもしくはアリールで置換された1−ピペラジニル、フェニルアミノまたは4位がハロゲンで置換されたフェニルアミノではない>で表される縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - R1Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、−QA−が−N=C(−R7A)−でありかつR7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシアミノであるとき、R3AおよびR4Aが隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の複素環基における複素環基が1−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたは1−ホモピペラジニルではない請求の範囲20記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R1Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の複素環低級アルキルである請求の範囲20または21に記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R1Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるとき、R7Aがアミノまたは3,4−ジメトキシベンジルアミノではない請求の範囲20または21に記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- −QA−が−N=C(−R7A)−であり、R7Aが−N(−R9A)(−R10A)である請求の範囲20〜23のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- −QA−が−N=C(−R7A)−であり、R7Aが−S(−R11A)である請求の範囲20〜23のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- −QA−が−N(−R12A)−C(=O)−である請求の範囲20〜23のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- −QA−が一般式(D)である請求の範囲20〜23のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R2Aがピリジル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−ケトピペラジニル、1,8−ジアザ−4−オキサビシクロ[4.4.0]デカニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[de]イソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリルおよび1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]アゼピニルからなる群から選ばれる基である請求の範囲20〜27のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアドレナリンα2c受容体拮抗剤。
- 請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病の予防および/または治療剤。
- 請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの予防および/または治療剤。
- アドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの予防および/または治療剤。
- ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである請求の範囲32または33に記載のジスキネジアの予防および/または治療剤。
- アドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する疾患の予防および/または治療剤の製造のための請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- パーキンソン病の予防および/または治療剤の製造のための請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- ジスキネジアの予防および/または治療剤の製造のための請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- ジスキネジアの予防および/または治療剤の製造のためのアドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである請求の範囲27または28に記載の使用。
- 請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアドレナリンα2c受容体の機能亢進に由来する疾患の予防および/または治療方法。
- 請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病の予防および/または治療方法。
- 請求の範囲20〜28のいずれかに記載の縮環ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの予防および/または治療方法。
- アドレナリンα2c受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの予防および/または治療方法。
- ジスキネジアがL−ドーパ誘発ジスキネジアである請求の範囲42または43に記載のジスキネジアの予防および/または治療方法。
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