JP2022507734A - 置換アミノトリアゾロピリミジン及びアミノトリアゾロピラジンアデノシン受容体アンタゴニスト、医薬組成物及びそれらの使用 - Google Patents

Abstract

その多くの実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の特定の置換アミノトリアゾロピリミジンおよびアミノトリアゾロピラジン化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義されているとおりであり、１以上のそのような化合物（単独および１以上の他の治療活性剤と組み合わせて）を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製、および、Ａ２ａおよび／またはＡ２ｂ受容体のアンタゴニストとしての使用（単独および他のものと組み合わせて）、および、少なくとも部分的にアデノシンＡ２ａ受容体および／またはアデノシンＡ２ｂ受容体によって媒介される種々の疾患、症状または障害の治療におけるそれらの使用、を提供する。【化１】TIFF2022507734000105.tif40167

Description

本発明は、Ａ２ａ及びＡ２ｂアデノシン受容体の少なくとも１つを阻害する新規化合物及び薬学的に許容されるその塩、ならびにそのような化合物及び塩を含む組成物、そのような化合物の合成方法、ならびにアデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体によって少なくとも部分的に媒介される様々な疾患、症状、又は障害の治療におけるそれらの使用に関する。このような疾患、症状及び障害には癌及び免疫関連障害が含まれるが、これらに限定されない。本発明はさらに、本発明の化合物及びＰＤ－１アンタゴニストを含む組合せを含み、これらに限定されない組合せ療法に関する。

アデノシンは、アデニン及びリボフラノース、リボース糖分子を含むプリンヌクレオシド化合物である。アデノシンは哺乳類において自然に存在し、エネルギー伝達（アデノシン三リン酸及びアデノシン一リン酸として）及びシグナル伝達（サイクリックアデノシン一リン酸として）を含む様々な生化学的過程において重要な役割を果たす。アデノシンはまた、心臓血管拡張を含む血管拡張に関連する過程において原因的役割を果たす。それはまた、神経調節物質として作用する（例えば、睡眠を促進することに関与すると考えられる）。アデノシンは、これらの生化学的過程への関与に加えて、上室性頻脈及び他の適応症を治療するための治療的抗不整脈薬として使用される。

アデノシン受容体は、内因性リガンドとしてアデノシンをもつプリン作動性Ｇタンパク質共役受容体の一種である。ヒトにおける４つのタイプのアデノシン受容体は、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３と呼ばれる。Ａ１の調節は、とりわけ、神経学的障害、喘息及び心不全及び腎不全の管理及び治療のために提案されている。Ａ３の調節は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患、緑内障、癌、脳卒中及び他の適応症の管理及び治療のために提案されている。Ａ２ａ及びＡ２ｂ受容体の調節もまた、治療的使用の可能性があると考えられている。

中枢神経系において、Ａ２ａ拮抗薬は抗うつ特性を示し、認知機能を刺激すると考えられている。Ａ２ａ受容体は大脳基底核に高密度に存在し、運動の制御に重要であることが知られている。したがって、Ａ２ａ受容体アンタゴニストはうつ病の治療に有用であり、パーキンソン病、老人性認知症（アルツハイマー病のよう）及び器質的起源の様々な精神病のような神経変性疾患による運動障害を改善すると考えられる。

免疫系では、様々な免疫細胞や内皮細胞に発現するＡ２ａ受容体やＡ２ｂ受容体を介したアデノシンシグナル伝達が炎症反応時の組織保護に重要な役割を持つことが確立されている。このように（及びその他の）、腫瘍は免疫機能を阻害し、免疫寛容を促進することによって宿主応答を回避することが示されている。（例えば、Ｆｉｓｈｍａｎ、Ｐ．ら、ＨａｎｄｂＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌ（２００９）１９３：３９９－４４１を参照のこと）。

さらに、Ａ２ａ及びＡ２ｂ細胞表面アデノシン受容体は、様々な腫瘍細胞においてアップレギュレートされることが見出されている。したがって、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂアデノシン受容体のアンタゴニストは、有望な腫瘍治療薬の新しいクラスを提供する。例えば、Ａ２ａアデノシン受容体の活性化は、限定されるわけではないが、ナチュラルキラー細胞の細胞毒性の阻害、腫瘍特異的ＣＤ４＋／ＣＤ８＋活性の阻害、ＬＡＧ－３及びＦｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞の生成の促進、及び調節性Ｔ細胞の阻害の媒介を含む、様々な細胞型の腫瘍に対する免疫応答の阻害をもたらす。アデノシンＡ２ａ受容体阻害は、抗腫瘍Ｔ細胞応答の増強を介してＰＤ－１阻害薬の有効性を高めることも示されている。これらの免疫抑制経路の各々は、腫瘍が宿主応答を回避する機構として同定されているので、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体のアンタゴニストを含む癌免疫療法レジメンは、単独で又は免疫抑制を軽減するように設計された１以上の他の治療薬と共に、増強された腫瘍免疫療法をもたらし得る。（例えば、ＰＢｅａｖｉｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、ＤＯＩ：１０．１１５８／２３２６－６０６６．ＣＩＲ－１４－０２１１，２０１５年２月１１日；Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ、ＳＢら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、６（１０），１１３６－４９；及び、Ｌｅｏｎｅ ＲＤら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、Ａｕｇ ２０１８、Ｖｏｌ．６７，８巻、１２７１－１２８４を参照のこと）。

癌細胞は、化学療法と放射線療法で治療されると、腫瘍微小環境にＡＴＰを放出し、その後アデノシンに変換される（Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｉ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、ｖｏｌ．８、ｉｓｓｕｅ ２２、ｐｐ．３７２３～３７２８を参照のこと）。次いで、アデノシンは、Ａ２ａレセプターに結合し得、そして上記に記載のようなメカニズムを介して抗腫瘍免疫応答を鈍化し得る。化学療法又は放射線療法中のＡ２ａ受容体アンタゴニストの投与は、腫瘍特異的Ｔ細胞の拡大につながると同時に、腫瘍特異的制御性Ｔ細胞の誘導を妨げると提唱されている。（Ｙｏｕｎｇ、Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２０１４）４：８７９－８８８）。

Ａ２ａ受容体アンタゴニストと抗腫瘍ワクチンとの組み合わせは、それらの異なる作用メカニズムの観点から、少なくとも付加的な治療効果を提供すると考えられる。さらに、Ａ２ａ受容体拮抗薬は、チェックポイント遮断薬との併用で有用である可能性がある。一例として、ＰＤ－１阻害剤とアデノシンＡ２ａ受容体阻害剤の組合せは、腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の活性を阻害する腫瘍の能力を緩和すると考えられる（例えば、Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ、ＳＢ．ら、Ｃａｎｃｅｒ ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ．；６（１０），１１３６－４９；Ｌｅｏｎｅ、ＲＤ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、Ａｕｇ ２０１８、Ｖｏｌ．６７, ｉｓｓｕｅ ８、ｐｐ．１２７１－１２８４;Ｆｉｓｈｍａｎ、Ｐ．ら、Ｈａｎｄｂ．ＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌ．(２００９)１９３:３９９－４４１;及び、Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ、ＭＶ．ら、（２０１４) Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ ２：５９８－６０５）。

Ａ２ｂ受容体は、様々な細胞型に見られるＧタンパク質共役型受容体である。Ａ２ｂ受容体は、Ａ２ａを含む他のアデノシン受容体サブタイプよりも活性化のために高濃度のアデノシンを必要とする（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ、ＢＢ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００１）６１：４４３－４４８）。Ａ２ｂを活性化する症状は、例えば低酸素症が観察される腫瘍において見られる。このように、Ａ２ｂ受容体は、大量のアデノシン放出に関連する病態生理学的症状において重要な役割を果たす可能性がある。Ａ２ｂ受容体媒介阻害に関連する経路は十分に理解されていないが、Ａ２ｂ受容体の阻害（単独又はＡ２ａ受容体とともに）は、Ｔ細胞機能の抑制及び血管新生を含む腫瘍微小環境におけるアデノシンの腫瘍形成促進機能を遮断し、したがって、これらの受容体の阻害によって治療可能な癌の種類を拡大する可能性があると考えられている。

Ａ２ｂ受容体は主に骨髄細胞に発現している。骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）へのＡ２ｂレセプターの係合は、インビトロでのそれらの増殖となる（Ｒｙｚｈｏｖ、Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８７：６１２０－６１２９）。ＭＤＳＣは、Ｔ細胞の増殖と抗腫瘍免疫応答を抑制する。Ａ２ｂ受容体及びＡ２ｂ受容体ノックアウトの選択的阻害剤は、腫瘍微小環境におけるＭＤＳＣを増加させることによってマウスモデルにおける腫瘍増殖を阻害することが示されている（Ｉａｎｎｏｎｅ、Ｒ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、Ｖｏｌ．１３、Ｎｏ．１２、（２０１３）ｐｐ．１４００－１４０９；Ｒｙｚｈｏｖ、Ｓ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２００８）、１０：９８７－９９５）。このように、Ａ２ｂ受容体阻害は、骨髄細胞が関与する様々な癌の治療のための魅力的な生物学的標的となっている。Ａ２ｂ受容体を発現する癌の例は、公的に入手可能なＴＣＧＡデータベースの分析によって容易に得ることができる。このようながんには、とりわけ肺がん、大腸がん、頭頸部がん及び子宮頸がんが含まれ、以下でさらに詳細に考察する。

血管新生は腫瘍増殖に重要な役割を果たす。血管新生過程はさまざまな因子によって高度に調節されており、低酸素に関連する特定の状況下ではアデノシンによって引き起こされる。Ａ２ｂ受容体はヒト微小血管内皮細胞に発現し、そこで血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のような血管新生因子の発現調節に重要な役割を果たす。ある種の腫瘍では、低酸素がＡ２ｂ受容体のアップレギュレーションを引き起こすことが観察されており、このことは、Ａ２ｂ受容体の阻害が腫瘍細胞への酸素供給を制限することによって腫瘍の増殖を制限している可能性を示唆している。さらに、アデニル酸シクラーゼ活性化に関連する実験はＡ２ｂ受容体がある種の腫瘍細胞における唯一のアデノシン受容体サブタイプであることを示しており、Ａ２ｂ受容体アンタゴニストが特定の腫瘍タイプに対して効果を示す可能性を示唆している。（例えば、Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ、Ｉ．ら、（２００３)Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、９２:４８５－４９２;及び、Ｐ．Ｆｉｓｈｍａｎ、Ｐ．ら、Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．(２００９)１９３:３９９－４４１)。

Ａ２ａ／Ａ２ｂ阻害剤は当技術分野で公知であり、例えば、ＷＯ２０１９／１６８８４７である。それらの有望かつ多様な治療可能性を考慮して、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使用するための、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂアデノシン受容体の強力かつ選択的な阻害剤に対する必要性が当技術分野において依然として存在する。本発明は、この必要性及び他の必要性に対処する。

ＷＯ２０１９／１６８８４７号

Ｆｉｓｈｍａｎ、Ｐ．ら、ＨａｎｄｂＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌ（２００９）１９３：３９９－４４１ ＰＢｅａｖｉｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、ＤＯＩ：１０．１１５８／２３２６－６０６６．ＣＩＲ－１４－０２１１，２０１５年２月１１日 Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ、ＳＢら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、６（１０），１１３６－４９ Ｌｅｏｎｅ ＲＤら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、Ａｕｇ ２０１８、Ｖｏｌ．６７，８巻、１２７１－１２８４ Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｉ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、ｖｏｌ．８、ｉｓｓｕｅ ２２、ｐｐ．３７２３～３７２８ Ｙｏｕｎｇ、Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２０１４）４：８７９－８８８ Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ、ＳＢ．ら、Ｃａｎｃｅｒ ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ．；６（１０），１１３６－４９ Ｌｅｏｎｅ、ＲＤ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、Ａｕｇ ２０１８、Ｖｏｌ．６７, ｉｓｓｕｅ ８、ｐｐ．１２７１－１２８４ Ｆｉｓｈｍａｎ、Ｐ．ら、Ｈａｎｄｂ．ＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌ．(２００９)１９３:３９９－４４１ Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ、ＭＶ．ら、（２０１４) Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ ２：５９８－６０５ Ｆｒｅｄｈｏｌｍ、ＢＢ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００１）６１：４４３－４４８ Ｒｙｚｈｏｖ、Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８７：６１２０－６１２９ Ｉａｎｎｏｎｅ、Ｒ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、Ｖｏｌ．１３、Ｎｏ．１２、（２０１３）ｐｐ．１４００－１４０９ Ｒｙｚｈｏｖ、Ｓ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２００８）、１０：９８７－９９５ Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ、Ｉ．ら、（２００３)Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、９２:４８５－４９２ Ｐ．Ｆｉｓｈｍａｎ、Ｐ．ら、Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．(２００９)１９３:３９９－４４１

１つの局面において、本発明は驚くべきことにそして有利に、アデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体の阻害剤であることが見出された化合物（以下、本発明の化合物と称する）を提供する。本発明の化合物は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）に従う構造を有し：

薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、以下のとおりである。

別の局面において、本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に少なくとも１つの本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。本発明によるこのような組成物は、任意に本明細書に記載されるような１以上の追加の治療剤をさらに含み得る。

別の局面において、本発明は、それを必要とする対象（例えば、動物又はヒト）において、アデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体によって少なくとも部分的に媒介される疾患、症状又は障害を処置又は予防するための方法を提供し、該方法は、本発明の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、単独で又は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて、対象に投与することを包含する。本発明のこれら及び他の態様及び実施形態は、以下でより完全に説明される。

発明の詳細な説明
以下の実施形態の各々について、実施形態において明示的に定義されていない任意の変数は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）において定義されるとおりである。本明細書に記載される実施形態の各々において、各変数は、特に断りのない限り、互いに独立して選択される。

一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）を有するか：

薬学的に許容されるその塩であり；
式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、１又は２個の環窒素原子を含むＣ－連結４－７員の単環式ヘテロシクロアルキル及びフェニルよりなる群から選択される部分であり、
ここで、前記（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、前記１又は２個の環窒素原子を含むＣ－連結４－７員の単環式ヘテロシクロアルキル及び前記フェニルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換され、
ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここで、Ｒ^１Ａ基の前記ヘテロアリールは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ１基で置換され、
ここで、各Ｒ^１Ａ１基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＣＨ（（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル）ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１Ｎ）_２及び（Ｃ_４－Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルより選択され、
ここで、前記（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、及び、各前記Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及び前記（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１Ｎ）_２における（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル部分は、更に、１～３個のＲ^１Ａ２基で置換されていてもよく、
ここで、各Ｒ^１Ａ２基は、独立して、ＯＨ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル－ＯＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ^１Ｎ）_２より選択され；そして、
各Ｒ^１Ｎは、独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル及び（Ｃ_３－Ｃ_４）シクロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ^２の各前記（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３－Ｃ_４）シクロアルキルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａ基で置換され、
ここで、各Ｒ^２Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキルから選択され；そして、
Ｒ^３は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^３Ａ基で置換され、
ここで、各Ｒ^３Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及びＯ－（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキルから選択され、
但し、式（ＩＡ）において、Ｒ^１が、シクロプロピルであって、該基がフェニルで置換されているとき、各Ｒ^３Ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及びＯ（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキルから選択され、そして、
更に、式（ＩＡ）においては、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニルから選択され、ここで、Ｒ^２の前記（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａで置換される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のそれぞれにおいて：
Ｒ^１が、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びフェニルから選択され、それぞれの前記基は、未置換であるか、または１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されており、ここで、Ｒ^１Ａ基は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で定義したとおりである。

別の実施形態では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のそれぞれにおいて：
Ｒ^１は、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、ここで、各前記基は、未置換であるか、または、１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されており、ここで、Ｒ^１Ａ基は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で定義したとおりである。

別の実施形態では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のそれぞれにおいてならびに上記の式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の別の実施形態のそれぞれにおいて、各Ｒ^１Ａ（存在する場合）は、独立して
Ｆ，ＯＨ，オキソ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、
ＯＣＨＦ_２、
Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
ピラゾリルであって、未置換であるか、又は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２（シクロブチル）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、テトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され、
ピリジニルであって、未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、オキソ、ＣＨＦ_２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＮＨ_２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され、から選択される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のそれぞれにおいて：
Ｒ^１は、以下から選択され；
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピロリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、ピラゾリル、及びＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨで置換されたピラゾリルから独立して選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピペリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ピラゾリル、及び、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、テトラヒドロピラニル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２（シクロブチル）ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＯＨ及びＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピラゾリルから独立して選択される、
未置換であるかまたは１又は２個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロプロピルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ピリジニル、及び、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニルから選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロブチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ、ＣＨ_３及びピリジルから独立して選択され、ここで、前記ピリジルは、Ｒ^１Ａ１で任意に置換され、ここで、前記Ｒ^１Ａ１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＮＨ_２から選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロペンチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される、及び
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロヘキシルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）において及び上記のＲ^１の追加のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、プロピル及びプロペニルから選択され、ここで、前記各メチル、プロピル及びプロペニルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａ基で置換され；ここで、Ｒ^２Ａ基は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で定義の通りである。それぞれの前記の実施形態の別の代替では、各Ｒ^２Ａ基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨから選択される。

別の実施形態では、式（ＩＢ）において及び上記のＲ^１の追加のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、プロピル、プロペニル及びシクロプロピルから選択され；ここで、各前記メチル、プロピル、プロペニル及びシクロプロピルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａ基で置換され、ここで、Ｒ^２Ａ基は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で定義の通りである。それぞれの前記の実施形態の別の代替では、各Ｒ^２Ａ基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨから選択される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）において及び上記のＲ^１の追加のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びプロペニルから選択され、ここで、前記各メチル、エチル、プロピル及びプロペニルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａ基で置換され；ここで、各Ｒ^２Ａ基は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択される。

別の実施形態では、式（ＩＢ）において及び上記のＲ^１の追加のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、前記各メチル、エチル、プロピル、プロペニル及びシクロプロピルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａ基で置換され、ここで、各Ｒ^２Ａ基は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）において及び上記のＲ^１の追加のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ，メチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ及びプロペニルから選択される。

別の実施形態では、式（ＩＢ）において及び上記のＲ^１の追加のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ，メチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、プロペニル及びシクロプロピルから選択される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のそれぞれにおいて及び上記のＲ^１及びＲ^２の追加のそれぞれの実施形態において、各Ｒ^３は、フェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル及びチアゾイルから選択され、ここで、前記フェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル及びチアゾイルは、未置換であるか、または１、２又は３個のＲ^３Ａ基で置換されており、ここで、Ｒ^３Ａ基は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で定義の通りである。

別の実施形態では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のそれぞれにおいて及び上記のＲ^１及びＲ^２の追加のそれぞれの実施形態において、各Ｒ^３Ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３及びＯＣＨＦ_２から選択される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のそれぞれにおいて及び上記のＲ^１及びＲ^２の追加のそれぞれの実施形態において、各Ｒ^３Ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３及びＯＣＨＦ_２から選択される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のそれぞれにおいて及び上記のＲ^１及びＲ^２の追加のそれぞれの実施形態において、Ｒ^３は、フェニル及びオキサゾリルから選択され、そして、フェニルは、Ｆ及びＣｌよりなる群から独立して選択される１、２又は３個で置換される。

別の実施形態では、式（ＩＡ）において、
Ｒ^１が、以下から選択され；
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピロリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、ピラゾリル、及びＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨで置換されたピラゾリルから独立して選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピペリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ピラゾリル、及び、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、テトラヒドロピラニル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２（シクロブチル）ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ及び－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピラゾリルから独立して選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロプロピルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ピリジニル、及びＦ、Ｃｌ及びＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニルから選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロブチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ、ＣＨ_３及びピリジルから独立して選択され、ここで、前記ピリジルは、場合によりＲ^１Ａ１で置換されていてもよく、ここで、前記Ｒ^１Ａ１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＮＨ_２から選択される；
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロペンチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される、及び
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロヘキシルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される；
Ｒ^２は、Ｈ，メチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ及びプロペニルから選択され;そして、
Ｒ^３は、フェニル及びオキサゾリルから選択され、ここで、前記フェニルは未置換であるかＦ及びＣｌよりなる群から独立して選択される１、２又は３個で置換される。

別の実施形態では、式（ＩＢ）において、
Ｒ^１が、以下から選択され；
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピロリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、ピラゾリル、及びＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨで置換されたピラゾリルから独立して選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピペリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ピラゾリル、及び、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、テトラヒドロピラニル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２（シクロブチル）ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ及びＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピラゾリルから独立して選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロプロピルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ピリジニル、及びＦ、Ｃｌ及びＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニルから選択される、
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロブチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ、ＣＨ_３及びピリジルから独立して選択され、ここで、前記ピリジルは、任意にＲ^１Ａ１で置換されていてもよく、ここで、前記Ｒ^１Ａ１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＮＨ_２から選択される；
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロペンチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される、及び
未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロヘキシルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される；
Ｒ^２は、Ｈ，メチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、プロペニル及びシクロプロピルから選択され;そして、
Ｒ^３は、フェニル及びオキサゾリルから選択され、ここで、前記フェニルは未置換であるかＦ及びＣｌよりなる群から独立して選択される１、２又は３個で置換される。

別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の表の例として本明細書中で同定される化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む。

別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な担体及び本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。本発明によるこのような組成物は、任意に本明細書に記載されるような１以上の追加の治療剤をさらに含み得る。

別の局面において、本発明は、本発明の化合物を１以上の薬学的に受容される担体と組み合わせることを含む、アデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体によって少なくとも部分的に媒介される疾患、症状又は障害を処置するために有用であり得る医薬又は組成物の製造方法を提供する。

別の局面において、本発明はそれを必要とする対象（例えば、動物又はヒト）において、アデノシンＡ２ａ受容体及び／又はアデノシンＡ２ｂ受容体によって少なくとも部分的に媒介される疾患、症状、又は障害を処置又は予防するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の少なくとも１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、単独で又は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することを包含する。このような疾患、症状及び障害の特定の非限定的な例は、本明細書中に記載される。

腫瘍学
いくつかの実施形態では、疾患、症状又は障害は癌である。ＰＤ－１アンタゴニスト及び／又はＡ２ａ及び／又はＡ２ｂ阻害剤が当業者によって有用であると考えられる任意の癌は、単独療法として又は以下に議論される他の治療剤との組み合わせのいずれかで、この実施形態によって処置され得る癌として意図される。高レベルのＡ２ａ受容体又はＡ２ｂ受容体を発現する癌は、本発明の化合物によって治療可能であると考えられる癌の中にある。高レベルのＡ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体を発現する癌の例は、Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データベースを参照することによって、当業者によって認識され得る。高レベルのＡ２ａレセプターを発現する癌の非限定的な例は、腎臓、乳房、肺及び肝臓の癌を含む。高レベルのＡ２ｂレセプターを発現する癌の非限定的な例としては、肺癌、結腸直腸癌、頭頸部癌及び子宮頸癌を含む。

従って、１つの実施形態は、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、このような処置を必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法を提供し、ここで、該癌は、高レベルのＡ２ａ受容体を発現する癌である。関連する実施形態は、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、このような処置を必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法を提供し、ここで、この癌は、腎臓（又は腎臓）癌、乳癌、肺癌及び肝臓癌から選択される。

別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、このような処置を必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法を提供し、ここで、該癌は、高レベルのＡ２ｂ受容体を発現する癌である。関連する実施形態は、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供し、前記癌は、肺癌、結腸直腸癌、頭頸部癌及び子宮頸癌から選択される。

本発明の化合物の投与（単独又は以下に記載する１以上の追加剤との組合せ）により治療可能であり得る癌の追加の非限定的な例は、前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（メラノーマ及び基底癌を含む）、中皮内層、白血球（リンパ腫及び白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓又は骨の癌を含む。本発明の化合物によって治療可能なさらなる癌には、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌及び精巣セミノーマ、ならびにカポジ肉腫が含まれる。

中枢神経系及び神経系疾患
他の実施形態では、疾患、症状又は障害は、中枢神経系又は神経障害である。このような疾患、症状又は障害の非限定的な例としては、振戦、動作緩慢症、歩行障害、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、他の錐体外路症候群、パーキンソン病、及びパーキンソン病に関連する障害のような運動障害を含む。本発明の化合物はまた、このような運動障害を引き起こすか又は悪化させる薬物の影響を予防又は減少させる際に使用する可能性を有し、又はその可能性を有すると考えられる。

感染症
他の実施形態では、疾患、症状又は障害は、感染性障害である。このような疾患、症状又は障害の非限定的な例としては、急性又は慢性のウイルス感染、細菌感染、真菌感染又は寄生虫感染を含む。一実施形態では、ウイルス感染はヒト免疫不全ウイルスである。別の実施形態では、ウイルス感染はサイトメガロウイルスである。

免疫疾患
他の実施形態では、疾患、症状又は障害は、免疫関連疾患、症状又は障害である。免疫関連疾患、症状又は障害の非限定的な例としては、多発性硬化症及び細菌感染症を含む。（例えば、Ｓａｆａｒｚａｄｅｈ、Ｅ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ ２０１６ ６５（７）：５１１－２０；及びＡｎｔｏｎｉｏｌｉ、Ｌ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ Ｓ０１６５－２４７８（１８）３０１７２－Ｘ ２０１８を参照のこと）。

効能追加
Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂアデノシン受容体の阻害によって全体的又は部分的に処置又は予防される可能性を有する他の疾患、症状及び障害もまた、本発明の化合物及びその塩の候補の適応症である。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が有用であり得る他の疾患、症状又は障害の非限定的な例としては、腫瘍抗原に対する過敏反応の処置、及び骨髄移植又は末梢血幹細胞移植に関連する１以上の合併症の改善を含む。したがって、別の実施形態では、本発明は、腫瘍抗原に対する遅延型過敏反応を増大させ、移植後悪性腫瘍の再発までの時間を遅延させ、移植後の無再発生存時間を増大させ及び／又は長期移植後生存を増大させるのに十分な治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与することによって、骨髄移植又は末梢血幹細胞移植を受ける対象を治療するための方法を提供する。

併用療法
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩（又は本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物）を、１以上の追加の薬剤と組み合わせて使用するための方法を提供する。このような追加の薬剤は、いくつかのアデノシンＡ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体活性を有し得るか、あるいはそれらは異なる作用メカニズムを介して機能し得る。本発明の化合物は、本発明の化合物又は本明細書に記載される他の薬物が有用性を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効である。併用療法は、相加的又は相乗的効果を有し得る。それゆえ、このような他の薬物は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩と同時に又は連続して、一般的に使用される量で投与され得る。本発明の化合物が１以上の他の薬物と同時に使用される場合、医薬組成物は、特定の実施形態において、このような他の薬物及び本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、別々の投薬で又は単位投薬形態で含有し得る。しかし、併用療法はまた、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び１以上の他の薬物が、異なるスケジュール又は重複するスケジュールで連続的に投与される療法を含み得る。１以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得ることもまた意図される。したがって、本発明の化合物を含む医薬組成物は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩に加えて、１以上の他の活性成分を含有するものを含む。

第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化させることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、特定の実施形態では、約２００：１～約１：２００の範囲であり得る。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般に前述の範囲内であろうが、それぞれの場合において、各活性成分の有効用量が一般に使用されるべきである。

アデノシンの免疫抑制的役割が与えられると、本発明によるＡ２ａ受容体アンタゴニスト、Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト、及び／又はＡ２ａ／Ａ２ｂ受容体二重アンタゴニストの投与は、ＰＤ－１アンタゴニストのような免疫療法の効力を増強し得る。したがって、一実施形態では、追加の治療薬は、抗ＰＤ－１抗体を含む。別の実施形態では、追加の治療薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

前述したように、ＰＤ－１は、免疫調節や末梢性免疫寛容の維持に重要な役割を果たしていると認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞に中等度に発現し、リンパ球、単球及び骨髄細胞上のＴ細胞及びＢ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレートされる（Ｓｈａｒｐｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００７）；８：２３９－２４５）。

ＰＤ－１の２つの既知リガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）とＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織に生じるヒト癌で発現する。例えば、卵巣癌、腎癌、大腸癌、膵癌、肝癌の大規模な標本セット、及びメラノーマでは、ＰＤ－Ｌ１の発現がその後の治療に関係なく予後不良及び全生存率の低下と相関することが示された。（Ｄｏｎｇら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．８（８）：７９３－８００（２００２）；Ｙａｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．４９：２５１８－２５２５（２００８）；Ｇｈｅｂｅｈら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８：１９０－１９８（２００６）；Ｈａｍａｎｉｓｈｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４：３３６０－３３６５（２００７）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ ５：２０６－２１１（２００６）；Ｎｏｍｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３：２１５１－２１５７（２００７）；Ｏｈｉｇａｓｈｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１：２９４７－２９５３；Ｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ １０９：１４９９－１５０５（２００７）；Ｓｈｉｍａｕｃｈｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １２１：２５８５－２５９０（２００７）；Ｇａｏら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：９７１－９７９（２００９）；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５６：１１７３１１８２（２００７）；及び、Ｈｉｎｏら、Ｃａｎｃｅｒ ００：１－９（２０１０））。

同様に、腫瘍浸潤リンパ球上のＰＤ－１発現は、乳癌及びメラノーマにおいて機能不全のＴ細胞をマーキングし（Ｇｈｅｂｅｈら、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２００８ ８：５７１４－１５（２００８）、Ａｈｍａｄｚａｄｅｈら、Ｂｌｏｏｄ １１４：１５３７－１５４４（２００９））、腎癌においても予後不良と相関することが明らかにされている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５： １７５７－１７６１（２００７））。このように、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞は、ＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用してＴ細胞活性化を減弱させ、免疫監視を回避し、それによって腫瘍に対する免疫応答の障害に寄与することが提案されている。

ＰＤ－１軸を標的とする免疫チェックポイント療法は、複数のヒト癌における臨床反応における画期的な改善をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２、３６６：２４５５－６５；Ｇａｒｏｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５、３７２：２０１８－２８；Ｈａｍｉｄら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３、３６９：１３４－４４；Ｒｏｂｅｒｔら、Ｌａｎｃｅｔ ２０１４、３８４：１１０９－１７；Ｒｏｂｅｒｔら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５、３７２：２５２１－３２；Ｒｏｂｅｒｔら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５、３７２：３２０－３０；Ｔｏｐａｌｉａｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２、３６６：２４４３－５４；Ｔｏｐａｌｉａｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４、３２：１０２０－３０；及び、Ｗｏｌｃｈｏｋら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３、３６９：１２２－３３）。

「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、癌細胞上に発現されたＰＤ－Ｌ１の免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）上に発現されたＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくは癌細胞上に発現されたＰＤ－Ｌ２の免疫細胞発現ＰＤ－１への結合も遮断する任意の化合物又は生物学的分子を意味する。ＰＤ－１及びその配位子の代替名又は同義語には、ＰＤ－１の場合はＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌｌの場合は、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈが；ＰＤ－Ｌ２の場合はＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３がある。いずれの治療法、薬剤及び本発明の用途においても、ヒト個人が治療を受けている場合には、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－ＬｌをヒトＰＤ－１へ結合させるのをブロックし、望ましくはヒトＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２をヒトＰＤ－１に結合させるのをブロックする。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５にそれぞれ見出すことができる。

本発明の治療方法、医薬及び使用のいずれにおいても有用なＰＤ－１アンタゴニストとしては、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合フラグメントを含み、これらはＰＤ－１又はＰＤ－Ｌｌに特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌｌに特異的に結合する。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群より選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧｌ又はＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖフラグメントからなる群より選択される。ＰＤ－１アンタゴニストの例としては、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ、Ｉｎｃ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＵＳＡ）を含み、これに限定されない。「ペンブロリズマブ」（以前はＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びラムブロリズマブとして知られ、時には「ｐｅｍｂｒｏ」と呼ばれる）はＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、１６１－１６２ページ（２０１３）に記載される構造を有するヒト化ＩｇＧ４ｍＡｂである。ＰＤ－１アンタゴニストのさらなる例には、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ； ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＰ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、及びａｖｅｌｕｍａｂ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ及びＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）を含み、これに限定されない。

ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の治療方法、医薬及び使用に有用なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５及びＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。

ヒトＰＤ－Ｌｌに結合し、本発明の治療方法、医薬及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４ Ａｌ及びＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、医薬及び使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂには、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４及び配列番号２１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体が含まれる。

本発明の治療方法、医薬及び使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１又はＰＤＬ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域のような定常領域に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質を含む。ＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシン分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、医薬及び使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的な融合タンパク質には、ヒトＰＤ－１に結合するＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。

従って、１つの実施形態は、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法を提供する。このような実施形態において、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及びＰＤ－１アンタゴニストは、同時に又は連続して投与される。

本実施態様に従うこのような癌の具体的な非限定的例としては、メラノーマ（切除不能又は転移性メラノーマを含む）、頭頸部癌（再発性又は転移性頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣを含む））、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、原発性縦隔大細胞Ｂ細胞リンパ腫、マイクロサテライト不安定性－高（ＭＳＩ－Ｈ）癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、明細胞腎癌、結腸直腸癌、乳癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、肉腫、膀胱癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肝臓癌、消化器がん、多発性骨髄腫、腎臓癌、中皮腫、卵巣癌、肛門癌、胆道癌、食道癌及び唾液腺癌を含む。

一実施形態では、癌を治療する方法であって、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、癌を治療することを含む方法が開示され、前記癌は、切除不能又は転移性メラノーマ、再発又は転移性頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、原発性縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）癌、非小細胞肺癌及び肝細胞癌から選択される。そのような一実施形態では、薬剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤はアテゾリズマブである。

ペンブロリズマブはＫＥＹＴＲＵＤＡ^ＴＭの添付文書（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ ＵＳＡ；米国初回承認２０１４年１１月更新）に記載されているように、切除不能又は転移性のメラノーマ患者の治療、及び再発性又は転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マイクロサテライト不安定性－高（ＭＳＩ－Ｈ）癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌の特定の患者の治療薬として、米国ＦＤＡにより承認されている。別の実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、ペンブロリズマブと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む癌を治療する方法であって、前記癌が、切除不能又は転移性メラノーマ、再発又は転移性頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、原発性縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）癌、非小細胞肺癌及び肝細胞癌から選択される方法が提供される。

別の実施形態では、癌を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む方法が提供され、ここで、前記癌は、メラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性高癌、胃癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、食道癌及び子宮頸癌から選択される。そのような一実施形態では、薬剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、デュルバルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アベルマブである。

別の実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、ＰＤ－１アンタゴニストを必要とするヒトに投与することを含む癌を治療する方法が提供され、ここで、前記癌は、メラノーマ、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、乳癌、胃腸癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、リンパ腫、腎臓癌、中皮腫、卵巣癌、食道癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、甲状腺癌及び唾液腺癌から選択される。そのような一実施形態では、薬剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、デュルバルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アベルマブである。

一実施形態では、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、切除不能又は転移性メラノーマを治療する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

一実施形態では、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、再発性又は転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

一実施形態では、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）を治療する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

１つの実施形態において、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、尿路上皮癌を処置する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

１つの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とするヒトに投与することを含む、胃癌を処置する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

１つの実施形態において、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、子宮頸癌を処置する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

一実施形態では、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、原発性縦隔大Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

一実施形態では、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）癌を治療する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

１つの実施形態において、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、非小細胞肺癌を処置する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

１つの実施形態において、有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とするヒトに投与することを含む、肝細胞癌を処置する方法が提供される。そのような一実施形態において、薬剤は、ペンブロリズマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、薬剤は、アテゾリズマブである。

別の実施形態では、追加の治療剤は、Ａ２ａ又はＡ２ｂ受容体阻害剤以外の少なくとも１つの免疫調節物質である。免疫調節物質の非限定的な例としては、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、Ｂ７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、抗ＩＣ４－ＩＢＢリガンド、樹状細胞癌ワクチン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－１８、ＴＮＦ、ＩＬ－１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ－ａ／－１３、Ｍ－ＣＳＦ、ＩＬ－３、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１３、抗ＩＬ－１０及びインドラミン２，３－ジオキシゲナーゼ１阻害剤（ＩＤＯ１）を含む。

別の実施形態では、追加の治療薬は、放射線を含む。このような放射線には、局所放射線療法及び全身放射線療法を含む。

別の実施形態において、追加の治療薬は、少なくとも１つの化学療法剤である。本発明の化合物と組み合わせて使用することが意図される化学療法剤の非限定的な例には、以下が含まれる：ペメトレキセド、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン及びウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；チオテパなどのアジリジン；ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル；ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）；カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン）；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどの白金錯体；マイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミンなどの生体還元性アルキル化剤）；アントラサイクリンベースの治療法（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）；ＤＮＡ鎖切断剤（例えば、ブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド及びテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えば、プリカミジン）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートやトリメトレキサートなどの葉酸拮抗剤；フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジンなどのピリミジン拮抗薬；メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチンなどのプリン拮抗薬；アスパルギナーゼ；及びヒドロキシウレアなどのリボヌクレオチド還元酵素阻害剤）；チューブリン相互作用剤（例えば、ビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体及びパクリタキセル）；ホルモン剤（例えば、エストロゲン、結合型エストロゲン、エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール；クロルトリアニセン；イデネストロール；カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールなどのプロゲスチン；テストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、メチルテストステロンなどのアンドロゲン）；副腎コルチコステロイド （例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン）；黄体形成ホルモン放出剤又はゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（例えば、酢酸リュープロリド及び酢酸ゴセレリン）；及び抗ホルモン抗原（例えば、タモキシフェン、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤；ミトタンやアミノグルテチミドなどの抗アドレナリン剤）。

別の実施形態では、追加の治療薬は、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）である。シグナル伝達阻害剤の非限定的な例としては、ＢＣＲ／ＡＢＬキナーゼ阻害剤、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を含む。

別の実施形態では、追加の治療剤は、少なくとも１つの抗感染剤である。抗感染剤の非限定的な例としてはサイトカインが挙げられ、その非限定的な例としては顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）及びｆｌｔ３－リガンドを含む。

別の実施形態では、本発明は、ウイルス感染（例えば、慢性ウイルス感染）を治療又は予防するための方法を提供し、限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む。

別の実施形態において、本発明は感染性障害の処置のための方法を提供し、該方法は、ワクチンと組み合わせて、有効量の本発明の化合物又は薬学的に受容可能なその塩を、それを必要とする対象に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、ワクチンは、例えば、抗ＨＴＶワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。使用が意図される他の抗ウイルス剤としては、抗ＨＩＶ、抗ＨＰＶ、抗ＨＣＶ、抗ＨＳＶ剤などを含む。他の実施形態では、ワクチンは、結核又はマラリアに対して有効である。さらに他の実施形態では、ワクチンは、腫瘍ワクチン（例えば、メラノーマに対して有効なワクチン）であり；腫瘍ワクチンは、遺伝子改変腫瘍細胞又は遺伝子改変腫瘍細胞を含む遺伝子改変細胞株、又は顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝子改変細胞株を含み得る。別の実施形態において、ワクチンは、１以上の免疫原性ペプチド及び／又は樹状細胞を含む。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１つの追加の治療剤を投与することによる感染の治療を提供し、ここで、本発明の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）及び追加の治療剤の両方を投与した後に観察される感染の症状は、いずれか単独で投与した後に観察される感染の同じ症状よりも改善される。いくつかの実施形態において、観察される感染の症状は、ウイルス負荷の減少、ＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加、日和見感染の減少、生存時間の増加、慢性感染の根絶、又はそれらの組合せであり得る。

定義
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。

本文、スキーム、例、構造式、及び本明細書中の任意の表における満たされていない原子価は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子又は原子数を有すると仮定される。

変数がいずれかの部分又は本発明のいずれかの化合物（例えば、アリール、複素環、Ｎ（Ｒ）_２）に２回以上出現する場合、出現ごとにその変数を定義する部位の選択は、局所的な変数定義に別段の指定がない限り、他のすべての出現においてその定義とは独立している。

本明細書中で使用される場合、特に明記しない限り、「Ａ２ａ受容体アンタゴニスト」（同等に、Ａ２ａアンタゴニスト）及び／又は「Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト」（同等に、Ａ２ｂアンタゴニスト）は、本明細書中に記載される手順に従ってアッセイされる場合、それぞれ、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体に対して約１μＭ未満の効力（ＩＣ_５０）を示す化合物を意味する。好ましい化合物は任意の他のアデノシン受容体（例えば、Ａ１又はＡ３）に対して、Ａ２ａ受容体及び／又はＡ２ｂ受容体の拮抗について少なくとも１０倍の選択性を示す。

本明細書に記載されるように、別段の指示がない限り、治療における化合物の使用は、一般に他の賦形剤を含む製剤の構成要素として提示される化合物の量が投与量のアリコートで、そして投与間隔にわたり投与され、用量投与の時間間隔において、少なくとも１つの薬学的に活性な形態の化合物の治療血清濃度を提供し、維持することを意味する。

用語「少なくとも１つ」は組成物を含む成分の数に関して使用され、例えば、「少なくとも１の医薬賦形剤」は特定の群の１つのメンバーが組成物中に存在することを意味し、２以上がさらに存在してもよい。組成物の成分は典型的には組成物に添加された単離された純物質のアリコートであり、ここで、組成物に添加された単離された物質の純度レベルは、その型の試薬について通常許容される純度レベルである。

化合物又は医薬組成物の構成要素上の置換基に関して使用されるかどうかにかかわらず、「１以上」という語句は、「少なくとも１つ」と同じ意味である。

「同時に」（Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）及び「同時に」（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）の両方は、それらの意味において、（１）同時に（例えば、同時に）；及び（２）異なる時間であるが共通の処置スケジュールの過程内であることを含む。

「連続的に」（Ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅｌｙ）とは、あるものが次に続くことを意味する。

「連続的に」（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）とは、各追加の薬剤を投与する間に有効期間が生じるのを待つ治療剤の一連の投与をいい、すなわち、１つの成分の投与後、次の成分が第１の成分の後の有効期間の後に投与される；有効期間は、第１の成分の投与から利益を実現するために与えられる時間の量である。

「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書に記載される疾患又は症状を治療又は阻害するのに有効であり、したがって所望の治療、改善、阻害又は予防効果を生じる本発明の少なくとも１つの化合物の量の提供を記載することを意味し、例えば、本明細書に記載される癌を１以上の追加の薬剤と任意に組み合わせて治療する際に、「有効量」（又は「治療有効量」）は、例えば疾患、症状又は障害に罹患した患者に治療応答をもたらす本発明の少なくとも１つの化合物の量を提供することを意味し、これには、例えば、薬力学的マーカーの分析によって決定され得るように、症状を、管理、軽減、改善又は治療するのに適した応答が含まれ、症状及び／又は症状の長期安定化に起因する１以上の兆候を軽減、軽減、又は根絶するのに適した応答が含まれ、薬力学的マーカーの分析又はその症状に苦しむ患者の臨床評価によって決定されよう。

「患者」及び「対象」は、哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物を意味し、好ましくはヒトである。

「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解によって、インビボで親化合物に急速に変換される化合物を意味する（例えば、本発明の化合物のプロドラッグの本発明の化合物への変換、又はその塩への変換）。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， ａｎｄ ｉｎ Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７，に詳細な議論がなされており、両方とも参照により本明細書に組み込まれ、本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含む。

「置換された」という語は、置換基として列挙された部分の１以上（又は置換基の一覧が特に列挙されていない場合、本出願の他の箇所で特定される置換基）が前記置換基が付加される特定の種類の基質を意味し、ただし、そのような置換は基質中に提示される結合配置中の原子についての通常の原子価規則を超えず、置換が最終的に安定な化合物を提供し、すなわち、そのような置換は、相互にジェミナル又は近傍に位置する相互反応性の置換基を有する化合物を提供せず、そしてここで、置換は、反応混合物からの有効な純度まで単離に耐えるのに十分に強固な化合物を提供する。

ある部位による任意の置換が記載される（例えば、「任意に置換される」）場合、その用語は、置換基が存在する場合、特定の基質のための任意の置換基として列挙された（又はデフォルトの）部分の１以上が、デフォルトの置換基によって通常占められる結合位置において基質上に存在し得ることを意味し、例えば、アルキル鎖上の水素原子は、本明細書中に提示される「置換される」の定義に従って、任意の置換基の１つによって置換され得る。

「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。「（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。分岐鎖は、メチル、エチル又はプロピルのような１以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合しているものを意味する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル及びｔ－ブチルを含む。

「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子（それぞれの利用可能な水素基まで、及びそれぞれの利用可能な水素基を含む）がハロゲン原子によって置換されている、上記で定義されたようなアルキルを意味する。当業者によって理解されるように、本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を含むことが意図される。クロロ（Ｃｌ）及びフルオロ（Ｆ）ハロゲンが一般に好ましい。

「アリール」は、６～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を意味する。アリール基は同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」で任意に置換されていてもよく、本明細書で定義される通りである。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルを含む。「単環式アリール」は、フェニルを意味する。

「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子、好ましくは５～１０個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を意味し、環原子の１以上は炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄を単独又は組合せで含む。好ましいヘテロアリールは５～６個の環原子を含む。好ましいヘテロアリールは、本明細書で定義されるように、１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ヘテロアリール根の名前の前にあるアザ、オキサ又はチアの接頭辞は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味し、ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ－オキシドに任意に酸化され得る。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるようにアリールに融合されたヘテロアリールを含んでいてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル(あるいはチオフェニルと呼ばれることもある)、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ－置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４－トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ピリジノンなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。「単環式ヘテロアリール」という用語は、上記のヘテロアリールの単環式版を指し、１～４個の環ヘテロ原子を含む４～７員の単環式ヘテロアリール基を含み、前記環ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ、及びそれらのオキシドからなる群から独立して選択される。親部分への結合点は、利用可能な環炭素又は環ヘテロ原子のいずれかである。単環式ヘテロアリール部分の非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル）、イミダゾリル及びトリアジニル（例えば、１，２，４－トリアジニル）、及びそれらのオキシドを含む。

「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～６個の炭素原子を含む非芳香族完全飽和単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルキルは本明細書に記載されるように、同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。単環式シクロアルキルは、本明細書に記載されるシクロアルキル部分の単環版を指す。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、［１．１．１］－ビシクロペンタン、１－デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む。

「ヘテロシクロアルキル」（又は「ヘテロシクリル」）は、３～１０個の環原子、好ましくは５～１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式又は多環式環系を意味し、環系中の１以上の原子は、炭素以外の他の元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄の、単独又は組み合わせである。環系には隣接する酸素原子や硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルキル基は、４、５又は６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞アザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の－ＮＨは、例えば、－Ｎ（Ｂｏｃ）、－Ｎ（ＣＢｚ）、－Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；そのような保護基も本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、本明細書に記載されているように、同じでも異なっていてもよい１以上の置換基によって任意に置換され得る。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ－オキシド、Ｓ－オキシド又はＳ，Ｓ－ジオキシドに任意に酸化することができる。したがって、用語「オキシド」は、本明細書に記載の一般構造における変数の定義に現れる場合、対応するＮ－オキシド、Ｓ－オキシド、又はＳ，Ｓ－ジオキシドを指す。「ヘテロシクリル」には、＝Ｏが同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を置き換える環も含まれる（すなわち、ヘテロシクリルには、環内にカルボニル基を有する環が含まれる）。そのような＝Ｏ基は、本明細書では「オキソ」と呼ばれることがある。このような部分の例は、ピロリジノン(又はピロリドン)である

本明細書で使用される「単環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書に記載のヘテロシクロアルキル部分の単環式版を指し、１～４個の環ヘテロ原子を含む４～７員の単環式ヘテロシクロアルキル基を含み、前記環ヘテロ原子は、Ｎ、Ｎ－オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ－オキシド、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）_２からなる群から独立して選択される。親部分への結合点は、利用可能な環炭素又は環ヘテロ原子のいずれかである。単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、ピペリジル、オキセタニル、ピロリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ベータラクタム、ガンマラクタム、デルタラクタム、ベータラクトン、ガンマラクトン、デルタラクトン及びピロリジノン、及びそれらのオキシドを含む。低級アルキル置換オキセタニルの非限定的な例には、以下の部分が含まれる：

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基がなく、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ又はＳ基がないことに留意されたい。

２及び５と記された炭素に直接結合している－ＯＨは存在しない。

結合としての線

は、一般に、可能な異性体の混合物又はそのいずれかを示し、例えば、（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体化学を含む。例えば、

は、

の両方を含むことを意味する。

波線

は、本明細書中で使用される場合、化合物の残りの部分への付着点を示す。例えば、環系に引かれた線、例えば、

は、示された線（結合）が置換可能な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。

「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又は本明細書に記載の他の環の環炭素に二重結合している酸素原子として定義され、例えば、

である。

当技術分野で周知のように、特定の原子から引き出された結合で、結合の末端に部分が示されていない場合は、特に明記しない限り、その結合を介してその原子に結合したメチル基を示す。 例えば：

本発明の１以上の化合物はまた、溶媒和物として存在してもよく、又は場合により溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般に知られている。従って、例えば、ＭＣａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１－６１１（２００４）は、酢酸エチル中及び水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。水和物（溶媒は水又は水性ベースである）などを含む溶媒和物及び半溶媒和物の類似の調製は、ＥＣｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；及びＡＬＢｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３－６０４（２００１）によって記載される。典型的な非限定的な方法は、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（例えば、有機溶媒、水性溶媒、水、又はそれらの２つ以上の混合物）に周囲温度よりも高い温度で溶解し、貧溶媒の存在下又は非存在下で、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで標準的な方法によって単離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法のような分析技術は、溶媒和物（又は水が結晶形態に組み込まれる場合には水和物）としての結晶中の溶媒（水を含む）の存在を示す。

化合物についての用語「精製された」、「精製された形態で」又は「単離され精製された形態で」は、合成プロセス又は天然供給源又はそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指し、したがって、化合物についての用語「精製された形態で」、「精製された形態で」又は「単離され精製された形態で」は、本明細書に記載されるか又は当業者に周知の精製プロセスから得られた後の、及び本明細書に記載されるか又は当業者に周知の標準分析技術によって特徴づけられるのに十分な純度での、前記化合物の物理的状態を指す。

本発明はまた、慣用的な技術によって得られる単離され精製された形態の本発明の化合物を包含する。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物及びプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は、異なる異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）で存在し得る。本発明の化合物は、純粋な形態及びラセミ混合物を含む２種以上の混合物の両方で、そのすべての異性体形態を含む。

同様に、別段の指示がない限り、互変異性を示す化合物の任意の互変異性形態の構造表現の提示は、化合物のそのような互変異性形態のすべてを含むことを意味する。したがって、本発明の化合物、それらの塩、ならびにそれらの溶媒和物及びプロドラッグが、異なる互変異性形態で、又はそのような形態の間の平衡状態で存在し得る場合、化合物のそのような形態はすべて本発明に包含され、本発明の範囲内に含まれる。このような互変異性体の例としては、ケトン／エノール互変異性体形態、イミン－エナミン互変異性体形態、及び例えば、以下の部分などのヘテロ芳香族形態が挙げられるが、これらに限定されない：

本発明の化合物の全ての立体異性体（本発明の化合物及びそれらのプロドラッグの塩及び溶媒和物を含む）、例えば、本発明の化合物中に存在する不斉炭素に起因して存在し得るもの、及びエナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含むものが、本発明の範囲内で意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は純粋な形態で、例えば、実質的に他の異性体を含まずに単離されてもよく、又は２つ以上の立体異性体の混合物として又はラセミ体として単離されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ又はＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体対又は群、回転異性体、互変異性体、又はラセミ体の塩、溶媒和物及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。

ジアステレオマー混合物が、既知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によってそれらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる場合、化合物の単純な構造表示は、化合物のすべてのジアステレオマーを意図する。知られているように、エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々に単離されたジアステレオマーを対応する精製エナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離されてもよい。

本明細書で使用される用語として、本発明の化合物の塩は、無機及び／又は有機酸で形成された酸性塩であろうと、無機及び／又は有機塩基で形成された塩基性塩であろうと、形成された塩（例えば、化合物が塩基性部分（例えば、限定されないが、窒素原子、例えば、アミン、ピリジン又はイミダゾール）及び酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の双性イオン性質を含み、本明細書に記載される本発明の化合物の範囲に含まれる。塩基性（又は酸性）医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１－１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１－２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）；及びＰ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｅｄｓ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ， （２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０－３３１で議論されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、医薬製剤の調製に使用するのに安全であると一般に認められる塩、及び当業者によって現在形成され、後で「一般に安全であると認められる」として分類される塩を含む、利用可能なすべての塩を意図し、医薬品製剤の調製において、本明細書では「薬学的に許容される塩」と呼ばれる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、トリフルオロ酢酸塩を含む酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホネート（本明細書で言及されるものなど）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）ウンデカノエートなどを含む。

薬学的に許容される塩基性塩の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミド、ｔ－ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及び、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換するか、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例：ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨウ化物）、アリールアルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド）、及びその他などの試薬で四級化することができる。

全てのこのような酸及び塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基塩は、本発明の範囲の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。

「保護された」と呼ばれる化合物中の官能基は、保護された化合物が分子の別の部位を修飾することを目的とする特定の反応条件下に置かれた場合に、保護された部位での望ましくない副反応を排除するために、基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は例えば、標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することによって知られている。

本発明の化合物において、原子はそれらの天然同位体存在量を示してもよく、又は１以上の原子は同じ原子番号を有するが、主に天然に見出される原子質量又は質量番号とは異なる原子質量又は質量番号を有する特定の同位体に人工的に富化されてもよい。本発明は、本発明の化合物の全ての適切な同位体変異を含むことを意味する。たとえば、水素（Ｈ）の異なった同位体にはプロチウム（1 Ｈ）と重水素（^２Ｈ）があり、プロチウムは自然界に見られる主要な水素同位体である。重水素に濃縮することは、インビボ半減期を増加させること、又は必要な投薬量を減少させることなど、特定の治療的利点を提供し得るか、又は生物学的サンプルの特徴付けのための標準として有用な化合物を提供し得る。本発明の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、又は適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を使用して、本明細書のスキーム及び実施例に記載されるものに類似するプロセスによって、過度の実験なしに調製され得る。

本発明はまた、本明細書中に列挙されるものと構造的に同一であるが、化合物のその形態における１以上の原子の統計的に有意なパーセンテージが、天然に通常見出される最も豊富な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換され、したがって、本発明の化合物中に存在するその同位体の天然に存在する存在量が変化するという事実のために、本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に優先的に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、ヨウ素、フッ素及び塩素の同位体が含まれ、例えば、これらに限定されないが、²Ｈ、³Ｈ， ¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ， ¹³Ｎ、¹⁵Ｎ，¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁶Ｃｌ、¹²³Ｉ及び¹²⁵Ｉが含まれる。他の同位体も既知の方法により組み込まれ得る。

本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ及び^１４Ｃで標識された化合物）は、種々の公知の技術を使用する化合物及び／又は基質組織分配アッセイにおいて特に有益であると認識される。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検知の容易さのために特に好ましい。さらに、天然に豊富な同位体をより重い同位体で置換すること、例えば、プロチウムをジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ）で置換することはより大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少）に起因する特定の治療上の利点を提供し得、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、以下の反応スキーム及び／又は本明細書中の以下の実施例に開示される手順に類似する手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって、又はこのような「標識」反応のために特異的に調製される本発明の化合物に対する適切に調製された前駆体の周知の反応によって調製され得る。このような化合物も本発明に含まれる。

用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。

本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、バルク組成物と、例えば、本発明の化合物のような１以上（例えば、２つ）の薬学的に活性な薬剤（場合により、本明細書に記載されるような追加の薬剤と一緒に）と、任意の薬学的に不活性な賦形剤とからなる個々の投薬単位との両方を包含する。当業者によって理解されるように、賦形剤は、組成物を特定の投与経路に適合させるか、又は、それ自体活性な医薬効果を発揮することなく、組成物の投薬形態への加工を補助する任意の構成要素である。バルク組成物及び各個々の投薬単位は、固定量の上記の１又は２以上の薬学的に活性な薬剤を含み得る。バルク組成物は、個々の投薬単位にまだ形成されていない材料である。

本発明の医薬製剤は、本発明の２以上の化合物（又は薬学的に許容されるその塩）、例えば、本発明の２又は３の化合物の組み合わせを含み得ることが理解され、各々は、製剤に薬学的に許容される純粋な形態の所望の量の化合物を添加することによって、そのような組成物中に存在する。本発明の組成物を製剤化する際に、組成物は本発明の化合物の１以上に加えて、本明細書中に記載されるように、薬理学的活性も有する１以上の他の薬剤を含み得ることもまた理解される。

本発明の製剤はバルク形態で使用することができるが、ほとんどの用途について、本発明の製剤は患者への投与に適した剤形に組み込まれ、各剤形は、本発明の１以上の化合物の有効量を含有する選択された製剤の量を含むことが理解される。適切な投薬形態の例としては、限定されるものではないが、（ｉ）経口投与、例えば、液体、ゲル、粉末、固体又は半固体の医薬組成物であり、これは、カプセルに装填されるか、又は錠剤にプレスされ、その放出特性を改変する１以上のコーティングを含み、例えば、徐放性を付与するコーティング又は徐放性を有する製剤;(ｉｉ)筋肉内投与（ＩＭ）に適合された投薬形態（例えば、注射可能な溶液又は懸濁液）であって、徐放性を有するデポーを形成するように適合され得る;(ｉｉｉ)静脈内投与（ＩＶ）に適合された投薬形態、例えば、ＩＶ溶液又は生理食塩水ＩＶバッグに注射される濃縮物としての溶液又は懸濁液；（ｉｖ）口腔の組織を通して投与するように適合された投薬形態、例えば、迅速に溶解する錠剤、ロゼンジ、溶液、ゲル、サッシェ又は針アレイ、（ｖ）鼻腔又は上気道の粘膜を介して投与するのに適した剤形、例えば、鼻又は気道に分散させるための溶液、懸濁液又はエマルジョン製剤;(ｖｉ)経皮投与に適した剤形、例えば、パッチ、クリーム又はゲル;(ｖｉｉ)皮内投与に適した剤形、例えば、マイクロニードルアレイ；及び（ｖｉｉｉ）直腸又は膣粘膜を介して送達するのに適した剤形、例えば、坐剤、を含む。

本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するために、一般に、本発明の化合物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされる。これらの賦形剤は、錠剤化することを意図した粉末薬剤の取り扱い又は加工を容易にする組成物特性を付与し、例えば、滑沢剤又はプレス助剤であり、又は製剤を所望の投与経路に適合させる特性を付与し、例えば、胃腸管からの吸収、経皮又は経粘膜投与、例えば、粘着性皮膚「パッチ」又は口腔投与、又は注射、例えば、筋肉内又は静脈内投与経路を介して経口投与のための製剤を提供する賦形剤である。これらの賦形剤は、本明細書中では集合的に「担体」と呼ばれる。典型的には製剤が約９５パーセントまでの活性成分を含み得るが、より多量の製剤が調製され得る。

医薬組成物は、固体、半固体又は液体であり得る。固形製剤は種々の投与様式に適合させることができ、その例としては、粉末、分散性顆粒、ミニ錠剤、ビーズを含み、これらに限定されず、これらは例えば、錠剤化、カプセル化、又は直接投与に使用することができる。液体形態の製剤は、限定されるものではないが、例えば、非経口注射、鼻腔内投与、又は何らかの他の粘膜への投与を目的とする製剤の調製に使用することができる溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。種々の粘膜への投与のために調製される製剤はまた、そのような投与のためにそれらを適合させるさらなる成分、例えば、粘度調整剤を含み得る。

エアゾール製剤は、例えば、吸入又は鼻粘膜を介する投与に適し、溶液及び粉末形態の固体を含むことができ、これは、薬学的に許容される噴射剤、例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）と組み合わせることができる。また、使用直前に、例えば、経口又は非経口投与のために懸濁液又は溶液に変換されることが意図される固体形態の製剤も含まれる。このような固体形態の例としては、凍結乾燥製剤及び固体吸収性媒体に吸着された液体製剤を含み、これらに限定されない。

本発明の化合物はまた、例えば、液体、坐剤、クリーム、フォーム、ゲル、又は急速に溶解する固体形態から、経皮的又は経粘膜的に送達可能であり得る。経皮組成物はまた、クリーム、ローション、エアロゾル及び／又はエマルジョンの形態をとることができ、当技術分野で公知の任意の経皮パッチ、例えば薬学的に活性な化合物を含むマトリックス又は薬学的に活性な化合物の固体又は液体形態を含むリザーバーのいずれかを組み込むパッチ、を含む単位剤形で提供することができることが理解される。

上記の種々の組成物のための薬学的に許容される担体及び製法の例は、ＡＧｅｎｎａｒｏ(編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出すことができる。

好ましくは、医薬製剤は、単位剤形である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む適切なサイズの単位用量に細分される。

使用される実際の投薬量は、患者の要求及び処置される症状の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況のための適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、総１日用量を分割し、必要に応じて１日の間に分けて投与することができる。

本発明によれば、アデノシンＡ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体の拮抗は、このような治療を必要とする患者に、有効量の本発明の１以上の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することによって達成される。

いくつかの実施形態において、化合物は、本発明の化合物又はその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体（本明細書に記載される）を含む医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。本発明の医薬製剤は、本発明の２以上の化合物又はその塩、例えば、本発明の２又は３の化合物の組み合わせ、又は追加的又は代替的に、本明細書に記載されるもののような別の治療活性剤を含んでもよく、それぞれ、製剤に、薬学的に許容可能な純粋な形態で単離された化合物又はその塩（又は適用可能な場合には薬剤）の所望の量を添加することによって提供することが理解されるのであろう。

上記のように、Ａ２ａ及び／又はＡ２ｂ受容体の拮抗作用をもたらすための本発明の化合物の投与は、好ましくは化合物を、投薬形態、例えば、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、１、２又は３つ、又は１又は２つ、又は１つ、及び通常は１つの本発明の化合物）、又は薬学的に許容されるその塩を含む上記の投薬形態の１つに組み込まれた医薬製剤に組み込むことによって達成される。薬学的に活性である化合物の安全で効果的な投与を決定するための方法、例えば、本発明の化合物は、当業者に公知であり例えば標準文献に記載されているように、例えば、「ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５－１７４２、ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５６^th Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ、ＩｎｃＭｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５－１７４２）、又はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５７^th Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５－１７４２）に記載されており、これらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明の化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、症状及びサイズ、ならびに処置される症状の重症度のような因子を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節される。本発明の化合物は１，０００ｍｇまでの総１日用量で投与することができ、これは１日用量で投与することができ、又は２４時間当たりの複数回用量、例えば１日当たり２～４回用量に分割することができる。

当業者が理解するように、本発明の化合物（又は化合物類）の適切な用量レベルは、一般に、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１～５００ｍｇ／日であり、これは、単回又は複数回用量で投与され得る。適切な用量レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は、０．０５～０．５、０．５～５又は５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のために、組成物は、治療される患者への用量の症候的調節のために、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０，９００．０及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されてもよい。化合物は、１日当たり１～４回のレジメンで投与されてもよく、又は１日当たり１回又は２回投与されてもよい。

当業者は、本発明の少なくとも１つの化合物を利用する処置プロトコールが患者の必要性に従って変化され得ることを理解する。したがって、本発明の方法において使用される本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションにおいて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、治療サイクル中に連続的ではなく不連続的に投与することができる。

一般に、投与されるいかなる形態においても、投与される剤形は、本発明の少なくとも１つの化合物又はその塩のある量を含有し、これは、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４時間又はそれ以上のような適切な期間、何らかの形態での化合物の治療的に有効な血清レベルを提供するのであろう。一般に、当技術分野で知られているように、本発明の化合物の治療有効血清レベルを提供する医薬組成物の投薬量は、治療が施される期間を通して、連続的に最小治療有効血清レベルを満たすか又は超える血清レベルを提供するために、時間的に間隔をあけることができる。理解されるように、投与される剤形はまた、薬学的に活性な化合物のための持続放出期間を提供する形態であり得、これは、より長い期間にわたって治療血清レベルを提供し、より少ない頻度の投薬間隔を必要とする。上述のように、本発明の組成物は、追加の薬学的に活性な成分を組み込むことができ、又は治療を提供する過程で追加的に必要又は所望され得るように、他の薬学的に活性な薬剤と同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）に、同時（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）に、又は連続的に投与することができる。理解されるように、投与される投薬形態はまた、より長い期間にわたって治療血清レベルを提供しより少ない頻度の投薬間隔を必要とする、薬学的に活性な化合物のための延長された放出期間を提供する形態であり得る。

生物アッセイ
以下の表に示される化合物の各々について報告されるＩＣ_５０値は、以下に記載される方法に従って測定された。方法（Ａ）は、放射性リガンド結合を使用するＡ２ａ結合親和性を測定するために使用される手順を記載する。方法（Ｂ）は、ＳＰＡ技術を使用するＡ２ａ結合親和性を測定するために使用される手順を記載する。Ａ２ｂ結合親和性を測定するために使用される方法もまた、以下に記載される。表中のそれぞれの化合物について報告されるＡ２ａＩＣ_５０値を決定するために使用される方式は、報告される値の横に示される。Ａ２ｂ結合親和力アッセイを用いて測定したＡ２ｂＩＣ_５０値を、対応するＡ２ａ値で化合物の隣に表に示す。「＊」は、ＩＣ_５０が使用できなかったことを示す。

Ａ２ａ受容体親和力結合アッセイは、種々の濃度の本発明の化合物の存在下で、ヒトＡ２ａアデノシン受容体を組換え的に発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞から作製された膜への、Ａ２ａアデノシン受容体に対する高い親和力を有するトリチウム化リガンドの結合量を測定した。データは、濾過結合又は均質シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）のいずれかを用いて生成した。両方のアッセイ形式において、本発明の試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に可溶化し、さらに１００％ＤＭＳＯ中で希釈して、典型的には、最終アッセイ濃度が１０μＭの化合物又は１％ＤＭＳＯを超えないように、半対数間隔で１０点滴定を生成した。

方法（Ａ）：放射性リガンド結合を用いたＡ２ａ結合親和力の測定
１４８μＬ（５μｇ／ｍＬ）の膜（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＢＨＡ２ａＭ４００ＵＡ）及び試験する本発明の化合物（試験化合物）２μＬを９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートの個々のウェルに移し、１５分間常温で３０分インキュベートした。［^３Ｈ］ＳＣＨ５８２６１（（７－（２－フェニルエチル）－５－アミノ－２－（２－フリル）－ピラゾロ－［４，３－ｅ］－１，２，４－トリアゾロ［１，５－ｃ］）ピリミジン））をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０）で４ｎＭの濃度に希釈し、５０μＬをアッセイプレートの各ウェルに移した。全結合及び非特異的結合を定義するために、１％ＤＭＳＯ及び１μＭＺＭ２４１３８５（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１０３６）をそれぞれ含むウェルも含めた。アッセイプレートを攪拌しながら室温で６０分間インキュベートした。ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ） を使用して、アッセイプレートの内容物をＵｎｉＦｉｌｔｅｒ－９６（登録商標） ＰＥＩ コーティングプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ カタログ番号６００５２７４又は６００５２７７）でろ過した。アッセイプレートの内容物を５秒間吸引した後、氷冷した洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で３回洗浄及び吸引し、真空マニホールドで３０秒間プレートを乾燥した。フィルタープレートを５５℃で少なくとも１時間インキュベートし、乾燥させた。フィルタープレートの底は、バッキングテープでシールされた。４０μＬのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ^ＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０１３３２９）をフィルタープレートの各ウェルに加え、プレートの上部をＴｏｐＳｅａｌ－Ａ ＰＬＵＳ（登録商標）透明プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０５０１８５）でシールした。プレートを少なくとも２０分間インキュベートし、各ウェルに残っている放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーションカウンターを使用して決定した。全結合及び非特異的結合に対して正規化した後、各化合物濃度でのパーセント効果を計算した。化合物濃度の対数に対するパーセント効果のプロットは、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ アルゴリズムに基づく４パラメーターロジスティックフィットを使用して電子的に分析され、ＩＣ_５０値が生成された。

方法(Ｂ):ＳＰＡを用いたＡ２ａ結合親和性の測定
ＳＰＡを用いた結合親和性は以下のように行った。試験化合物（５０ｎＬ）を、Ｅｃｈｏ（登録商標）音響液体移送（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって、３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ^ＴＭウェル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の個々のウェルに分配した。２０μＬの１．２５ｎＭ［^３Ｈ］ＳＣＨ５８２６１（（７－（２－フェニルエチル）－５－アミノ－２－（２－フリル）－ピラゾロ－［４，３－ｅ］－１，２，４－トリアゾロ［１、５－ｃ］ピリミジン））ＤＰＢＳアッセイ緩衝液（カルシウム及びマグネシウムを含まないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ１２８５６０１）に１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２を添加したものを加えた。Ａ２ａ受容体発現膜を２０μｇ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１０１０２１０５００１）とともに室温で１５分間インキュベートした。次に、受容体を発現する膜を、小麦胚芽凝集素でコーティングされたケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＲＰＮＱ００２３）と１：１０００（ｗ／ｗ）の比率で組み合わせ、室温で３０分間インキュベートした。３０μＬの膜／ビーズ混合物（ウェルあたりそれぞれ０．２５μｇ及び２５μｇ）を３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ^ＴＭウェルに加えた。全結合及び非特異的結合を定義するために、１％ＤＭＳＯ又は１μＭＣＧＳ１５９４３（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１６９９）をそれぞれ含むウェルも実験に含めた。プレートを攪拌しながら室温で１時間インキュベートした。次に、アッセイプレートを１時間インキュベートして、ビーズを沈降させてから、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーションカウンターを使用してデータを収集した。全結合及び非特異的結合に対して正規化した後、各化合物濃度でのパーセント効果を計算した。化合物濃度の対数に対するパーセント効果のプロットは、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ アルゴリズムに基づく４パラメーターのロジスティックフィットを使用して電子的に分析され、ＩＣ_５０値が生成された。

Ａ２ｂ結合親和性の測定
ヒトＡ２ｂアデノシン受容体に対する本発明の化合物の報告された親和性を、放射性リガンド濾過結合アッセイを用いて実験的に決定した。このアッセイは、ヒトＡ２ｂアデノシン受容体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＥＳ－０１３－Ｃ）を組換え発現するＨＥＫ２９３細胞から作製された膜への、本発明の化合物の存在下及び非存在下での、トリチウム化された独自開発のＡ２ｂ受容体アンタゴニストの結合量を測定する。

アッセイを実施するために、試験される本発明の化合物を、最初に１００％ＤＭＳＯ中に可溶化し、そしてさらに１００％ＤＭＳＯ中に希釈して、典型的には、最終アッセイ濃度が１０μＭの化合物又は１％ＤＭＳＯを超えないように、半対数間隔で１０点滴定を生成した。１４８μＬ（１３５μｇ／ｍＬ）の膜及び２μＬの試験化合物を９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートの個々のウェルに移し、撹拌しながら室温で１５～３０分間インキュベートした。トリチウム化放射性リガンドをアッセイ緩衝液（マグネシウム及びカルシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＳＨ３０２５６．０１）中で１４ｎＭの濃度に希釈し、次いで５０μＬの溶液をアッセイプレートの各ウェルに移した。全結合及び非特異的結合を定義するために、それぞれ１％ＤＭＳＯ及び２０μＭのＮ－エチルカルボキサミドアデノシン（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１６９１）を含有するウェルも含めた。アッセイプレートのウェルを、撹拌しながら室温で６０分間インキュベートし、次いで、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）又は同様の装置を使用して、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ－９６（登録商標）ＰＥＩコーティングプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号６００５２７４又は６００５２７７）を通して濾過した。濾過はアッセイプレートの内容物を５秒間吸引し、次いで内容物を氷冷洗浄緩衝液（０．００２５％ Ｂｒｉｊ５８を補充したアッセイ緩衝液）で３回洗浄及び吸引し、真空マニホールドに３０秒間プレートを乾燥させることによって達成した。フィルタープレートを５５℃で少なくとも１時間インキュベートし、乾燥させた。次いで、フィルタープレートの底部をバッキングテープでシールした。４０μＬのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ^ＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０１３３２９）をフィルタープレートの各ウェルに添加し、プレートの上部をＴｏｐＳｅａｌ－Ａ ＰＬＵＳ（登録商標）透明プレートシール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０５０１８５）で密封した。次いで、プレートを少なくとも２０分間インキュベートし、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーションカウンターを使用して、各ウェルに残存する放射能の量を決定した。全結合及び非特異的結合に正規化した後、各化合物濃度での効果パーセントを計算した。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ法に基づく４パラメータロジスティックフィットを用いて、化合物濃度の対数に対する影響の割合のグラフを電子的に分析し、ＩＣ５０値を生成した。

調製例
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用して、以下のスキーム及び特定の実施例、又はそれらの改変に従って容易に調製され得る。これらの反応において、当業者に公知であるが、詳細には言及されていない変異を利用することも可能である。本発明において特許請求される化合物を作製するための一般的な手順は、以下のスキーム及び説明を見ることのより当業者によって容易に理解及び認識され得る。

一般スキーム１

Ｇ１．９型の化合物の合成のための１つの一般的なストラテジーは一般スキーム１に示される６段階法によるものであり、ここで、Ｍは、ボロン酸又はエステル又はトリアルキルスタンナンのいずれかであり、ＯＲはアルコキシ基であり、そして、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）に定義されるとおりである。エステルＧ１．１は、中間体ヒドラジドＧ１．２を形成するために、ＭｅＯＨのような溶媒中でヒドラジン水和物で処理することができる。第２の工程では、次いで、これらのヒドラジドを、ジオキサンのような溶媒中、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下でトリクロロピリミジンＧ１．３と組み合わせて、カップリング生成物Ｇ１．４を生成させることができる。第３の工程では、２，４－ジメトキシベンジルアミンを、ジオキサンのような溶媒中でＤＩＰＥＡのような塩基と一緒に添加して、モノクロロピリミジンＧ１．５を生成する。第４工程では、ピリミジンＧ１．５を、ＢＳＡ中で加熱して二環式塩化物Ｇ１．６を生成する。第５の工程では、二環式塩化物Ｇ１．６を、脱酸素条件下で、適切なパラジウム触媒、溶媒及び塩基（必要な場合）下、カップリングパートナーＧ１．７と組み合わせて、Ｇ１．８型の中間体を形成することができる。炭酸セシウム及びリン酸三カリウムのような塩基、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２のような触媒、ならびにジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びそれらの水との組合せのような溶媒を使用することができる。第６及び最終工程において、タイプＧ１．８の中間体を、溶媒の非存在下、ＴＦＡで処理し、６０℃で加熱して、タイプＧ１．９の生成物を得ることができる。Ｇ１．９型の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ及び／又はキラルＳＦＣによって精製することができる。

一般スキーム２

Ｇ２．８型の化合物の合成のための１つの一般的なストラテジーは、一般スキーム２に示される５段階法によるものであり、ここで、Ｍは、ボロン酸又はエステル又はトリアルキルスタンナンのいずれかであり、そして、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）に定義されるとおりである。第１のステップでは、Ｂｏｃ保護ヒドラジドＧ２．１を、ＭｅＯＨのような溶媒中、ＨＣｌで処理して、中間体ヒドラジドＧ２．２を形成する。第２の工程では、次いで、これらのヒドラジドを、ＥｔＯＡｃのような溶媒中、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）のようなカップリング試薬の存在下で酸Ｇ２．３と組み合わせて、カップリング生成物Ｇ２．４を生成させることができる。第３の工程では、ピリミジンＧ２．４を、ＢＳＡ中で加熱して二環式塩化物Ｇ２．５を生成する。第４の工程では、二環式塩化物Ｇ２．５を、脱酸素条件下、適切なパラジウム触媒、溶媒及び塩基（必要な場合）下、カップリングパートナーＧ２．６と組み合わせて、Ｇ２．７型の中間体を形成することができる。塩基、例えば、炭酸セシウム及びリン酸三カリウム、触媒、例えば、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ２及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２、ならびに溶媒、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ及びそれらの水との組み合わせを使用することができる。第５及び最終工程において、タイプＧ２．７の中間体を、溶媒の非存在下、ＴＦＡで処理し６０℃で加熱して、タイプＧ２．８の生成物を得ることができる。Ｇ２．８型の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ及び／又はキラルＳＦＣによって精製することができる。

一般スキーム３

Ｇ３．５型の化合物の合成のための１つの一般的なストラテジーは、一般スキーム３に示される３段階法によるものであり、ここで、Ｒ^２及びＲ^３は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）に定義される通りであり、Ｒ^４は、ヘテロアリール基であり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｆ_２又はＣＨ_３である。第１のステップでは、保護された環状アミンＧ３．１を、酸での慎重に制御された処理によって、保護されていないアミンＧ３．２に変換することができる。酸、例えば、溶媒の非存在下でのギ酸又はＭｅＯＨ又はＤＣＭの存在下での塩酸を使用することができる。第２段階では、臭化アリールＧ３．３との遷移金属触媒Ｃ－Ｎカップリング反応により、Ｇ３．２型の中間体をＧ３．４型の中間体に変換することができる。この反応は、パラジウム触媒、例えばｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ ＰｄＧ３又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３、配位子、例えば２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及び、溶剤、例えばＴＨＦ又はジオキサンを用いて、適切な温度で脱酸素条件下で行われる。第３の工程では、Ｇ３．４型の中間体を、溶媒の非存在下でＴＦＡで処理し、続いて５０℃に加熱して、Ｇ３．５型の生成物を得ることができる。Ｇ３．５型の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ及び／又はキラルＳＦＣによって精製することができる。

一般スキーム４

Ｇ４．４型の化合物の合成のための１つの一般的なストラテジーは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で定義される、一般スキーム４に概説される２段階法による。アミノ複素環Ｇ４．１は、臭素化剤（例えば、ＮＢＳ又は１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル又はＴＦＡ存在下のアセトニトリル）中、周囲温度で、臭素化中間体Ｇ４．２に変換され得る。第２の工程では、Ｇ４．２型の中間体を、脱酸素条件下で、適切なパラジウム触媒、塩基、及び溶媒の存在下で、ボロン酸又はそれらのそれぞれのエステルＧ４．３と組み合わせて、適切な温度で加熱した後にＧ４．４型の生成物を得ることができる。（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４のようなパラジウム触媒、炭酸カリウム及び炭酸セシウムのような塩基、及びジオキサン又はジオキサンと水との混合物のような溶媒を使用することができる。生成物Ｇ４．４は、シリカゲルクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ及び／又はキラルＳＦＣによって精製することができる。

一般スキーム５

Ｇ５．２型の化合物の合成のための１つの一般的なストラテジーは、Ｗ^１及びＷ^２の両方ではなく一方が窒素であり、他方が炭素であり、そして、Ｒ^２及びＲ^３が式（ＩＡ）及び（ＩＢ）に定義されている一般スキーム５に概説されているワンステップ法によるものである。環状ケトンＧ５．１は、適切な温度でＴＨＦ中臭化メチルマグネシウムで処理することにより、第三級アルコールＧ５．２に変換される。Ｇ５．２型の生成物は、分取逆相ＨＰＬＣ及びキラルＳＦＣによって精製することができる。

実験
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する：

一般的実験情報
特に断らない限り、全ての反応は、磁気撹拌され、窒素又はアルゴンのような不活性雰囲気下で行った。

特に断らない限り、以下に記載される実験において使用されるジエチルエーテルはＦｉｓｈｅｒ ＡＣＳ認定材料であり、ＢＨＴで安定化された。

特に断らない限り、「濃縮された」は、ロータリーエバポレーター又はバキュームポンプを用いて溶剤を蒸発させることを意味する。

特に断らない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、市販のカートリッジをカラムとして使用して、ＩＳＣＯ（登録商標）、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、又はＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）自動クロマトグラフィーシステムで実施した。カラムは、通常、固定相としてシリカゲルを充填した。逆相分取ＨＰＬＣ条件（「方法Ａ」及び「方法Ｂ」）は、実験セクションの最後に見出すことができる。水溶液を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）エバポレーターで濃縮し又は凍結乾燥した。

特に断らない限り、「脱気された」とは、一般に、圧力を正規化するために、出口針で１０～１５分間、溶液中に窒素又はアルゴンのような不活性ガスをバブリングすることによって酸素を除去した溶媒をいい、脱気のための「方法Ｃ」とは溶液を超音波浴中に浸漬しながら、１５分間、溶液中にアルゴンをバブリングすることをいう。

特に断らない限り、プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトル及びプロトン－デカップリング炭素核磁気共鳴（^１３Ｃ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ）スペクトルは、室温で４００、５００、又は６００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ ＮＭＲ分光計で記録した。全ての化学シフト（δ）を百万分率（ｐｐｍ）で報告した。プロトン共鳴は、ＮＭＲ溶剤中の残留プロチウムを基準とし、限定されるものではないが、ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ－ｄ_６及びＭｅＯＤ－ｄ_４を含むことができる。炭素共鳴は、ＮＭＲ溶媒の炭素共鳴を基準とする。データは、化学シフト、多重度（ｂｒ＝広い、ｂｒｓ＝広い一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項）、結合定数（Ｊ）ヘルツ（Ｈｚ）、積分で表される。

中間体Ａ．３、１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン２－オールの調製
スキームＡ

ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の混合物を炭酸セシウム（１６．６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１０℃で１０分間撹拌した。２，２－ジメチルオキシラン（７．３６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０℃で１４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_７Ｈ_１２ＢｒＮ_２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋２１９．０、分析値２１８．９、２２０．９。

表１の化合物は、スキームＡと同様の手順を用いて、場合によっては市販のブロモピラゾール及びエポキシドから出発して、より高い反応温度を用いて調製した。

中間体Ｂ．４、４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製
スキームＢ

工程１－中間体Ｂ．２、（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチルメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メタノール（２００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．２１０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（０．２１１ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）で処理した。完了したら、水（１０ｍＬ）を加え、所望の層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で混合物から抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチルメタンスルホネートを得、これを次の反応に直接使用した。

工程２－中間体Ｂ．３、１－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタノールの合成
（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチルメタンスルホネート（３９．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、所望の層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で混合物から抽出した。結合した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶出：５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_８Ｈ_１２ＢｒＮ_２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋２３１．０、分析値２３０．９、２３２．９。

工程３－中間体Ｂ．４、４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製
ｐ－ＴｓＯＨ（４．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２１．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロブタノール（６０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、次いで反応物を０℃に冷却した。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、所望の層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で混合物から抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４－ブロモ－１－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１３Ｈ_２０ＢｒＮ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３１５．１、分析値３１５．０、３１７．０。

中間体Ｃ．２、４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）１Ｈ－ピラゾールの調製
スキームＣ

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）の溶液を、４－クロロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６５６ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ［方法Ａ］によって精製して、４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_８Ｈ_１２ＢｒＮ_２Ｏ［Ｍ＋Ｈ^＋］ ２３１．０、分析値２３１．０、２３３．０。

中間体Ｄ．４、３－ブロモ－５－（３－フルオロフェニル）－６－メチルピラジン－２－アミンの調製
スキームＤ

工程１－中間体Ｄ．３、５－（３－フルオロフェニル）－６－メチルピラジン－２－アミンの合成
２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波バイアルに、５－ブロモ－６－メチルピラジン－２－アミン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（１．１２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４３４ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を充填し、バイアルを排気し、窒素（３×）で再充填した。ジオキサン（１２ｍＬ）と水（３ｍＬ）の脱気した［方法Ｃ］混合物を加え、得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了後、ＭＰ ＴＭＴ樹脂（０．６３ｍｍｏｌ／ｇ、３．１７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩振盪した。次に、混合物をセライト（商標）（珪藻土）を通して濾過した。５ｍＬの水を濾液に加え、ＤＣＭ(３×２５ｍＬ）を用いて混合物から所望の層を抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮して、５－（３－フルオロフェニル）－６－メチルピラジン－２－アミンを得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１１Ｈ_１１ＦＮ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０４．１、分析値２０４．１。

工程２－中間体Ｄ．４、３－ブロモ－５－（３－フルオロフェニル）－６－メチルピラジン－２－アミンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに５－（３－フルオロフェニル）－６－メチルピラジン－２－アミン（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＣＭ（４９．２ｍＬ）、続いてＮＢＳ（１．０５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして所望の層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３－ブロモ－５－（３－フルオロフェニル）－６－メチルピラジン－２－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦＮ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８２．０、分析値２８２．０、２８４．０。

中間体Ｅ．２、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの調製
スキームＥ

２５０ｍＬ丸底フラスコにＴＦＡ（１１．２ｍＬ）を入れ、０℃に冷却した。次に、Ｔｅｒｔ－ブチル（（メシチルスルホニル）オキシ）－λ２－アザンカルボキシレート（３．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）でクエンチし、さらに１５分間撹拌した。クエンチ中に形成された固体沈殿物を濾過し、１０ｍＬの水ですすぎ、次いで２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加した。ＭｇＳＯ_４を加え、得られた混合物を、１０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液をスキームＦ及びＧに記載の反応に直接使用した。

中間体Ｆ．２、１，２－ジアミノ－３，５－ジブロモ－６－メチルピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネートの調製
スキームＦ

１００ｍＬ丸底フラスコに３，５－ジブロモ－６－メチルピラジン－２－アミン（１．２７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を入れた。スキームＥの手順から新たに調製したＤＣＭ(５０ｍＬ）中のＯ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．０５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。反応中に形成された固体沈殿物を濾過し、２５ｍＬのＤＣＭですすぎ、次いで高真空で２時間乾燥させて、１，２－ジアミノ－３，５－ジブロモ－６－メチルピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_５Ｈ_７Ｂｒ_２Ｎ_４ ［Ｍ］^＋２８０．９、分析値２８１．０、２８３．０、２８５．０。

スキームＧ

中間体Ｇ．１もスキームＦに示す方法に従って合成したが、Ｄ．４から開始した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＦＮ_４［Ｍ］^＋ ２９７．０、分析値２９７．０、２９９．０。

中間体Ｈ．４、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルバルデヒドの調製
スキームＨ

工程１－中間体Ｈ．３、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー（１１０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＮ－ＸａｎｔＰｈｏｓ(３３１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(１５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で２０分間撹拌した。ＣＰＭＥ（８ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロピリジン（５２８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（３０２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた混合物を１８℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．７２（ｍ、２Ｈ）。

工程２－中間体Ｈ．４、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルバルデヒドの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボニトリル（３７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ、３．８８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１８℃にゆっくり温め、同じ温度で２時間撹拌した。完了後、反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５分かけて１８℃にゆっくり温め、１Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＴＢＭＥ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルバルデヒドを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_９Ｈ_９ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋１６６．１、分析値１６６．０。

スキームＩ

工程１－中間体Ｉ．２、エチル３，３－ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレートの合成
３－オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（９．００ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ(１００ｍＬ）溶液を、１５℃でオルトギ酸トリメチル（２８．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．０２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮してエチル３，３－ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｔｔ、Ｊ＝３．６、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３０－１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．１９－１．２５（ｍ、３Ｈ）。

工程２－中間体Ｉ．３、（３，３－ジメトキシシクロヘキシル）メタノールの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル３，３－ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート（８．００ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（２．８０ｇ、７４．０ミリモル）を加え、０℃で１０時間撹拌した。反応を水（３ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）水溶液でクエンチした。次いで、無水ＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（３，３－ジメトキシシクロヘキシル）メタノールを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ３．４１－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９６－２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．３６－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２０－１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８６－１．０７（ｍ、２Ｈ）。

工程３－中間体Ｉ．４、３，３－ジメトキシシクロヘキサン－１－カルバルデヒドの調製
ＤＭＰ（１１．７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３，３－ジメトキシシクロヘキシル）メタノール（２．４２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応物を、該溶液がｐＨ７に達するまで飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、３，３－ジメトキシシクロヘキサンカルバルデヒドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．２０．２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２０－１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．９６－１．１３（ｍ、１Ｈ）。

中間体Ｊ．３、エチル１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレートの調製
スキームＪ

４０ｍＬバイアルに窒素（３×）を充填し、次いでエチルピペリジン－３－カルボキシレート（４．８８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．６４２ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ(６ｍＬ）を充填した。混合物を１５分間脱気し、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ ＰｄＧ３（１．４８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間脱気し、次いでナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間脱気し、次いで７０℃で９０分間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、エチル１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３８．２、分析値２３８．１。

中間体Ｋ．１、１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルバルデヒドの調製
スキームＫ

１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（２．０２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＣＭ（４２ｍＬ）を加え、得られた混合物を－７８℃に冷却した。次に、シリンジポンプを用いてＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｍ、１６．９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、添加した試薬がフラスコの側面に接触することを確実にし、反応混合物に到達する前に冷却させた。次いで、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。冷たい間に、反応物をＭｅＯＨ(５ｍＬ）でクエンチし、これもフラスコの側面に滴下した。－７８℃で１０分間撹拌した後、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、二相混合物を２５℃に加温し、その温度で３時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ(２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルバルデヒドを得、これをさらに精製することなく、次の反応に直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１０Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９４．１、分析値１９４．３。

中間体Ｌ．１、６，８－ジブロモ－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製
スキームＬ

１００ｍＬ丸底フラスコに、１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルバルデヒド（１．６３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジアミノ－３，５－ジブロモ－６－メチルピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を入れた。ＭｅＣＮ（２１ｍＬ）を加え、反応混合物を空気雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物をＤＣＭ(３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６，８－ジブロモ－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１５Ｈ_１８Ｂｒ_２Ｎ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋４５４．０、分析値４５４．２、４５６．２、４５８．１。

中間体Ｍ．２、エチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート及びエナンチオマーの調製
スキームＭ

２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，２－ジアミノ－３－ブロモ－５－（３－フルオロフェニル）－６－メチルピラジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（７０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び２－ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を入れた。ＭｅＯＨ(１．４ｍＬ）、続いて２，６－ルチジン（３３μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、空気下８０℃で５時間撹拌した。ＤＣＭ(２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、次いで混合物をＤＣＭ(３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート及びそのエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１８Ｈ_１７ＢｒＦＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋４１９．０、分析値４１９．０、４２１．０。

表２の化合物は、ピリミジニウム塩Ｆ．２又はＧ．１、及び、市販のアルデヒド又は中間体Ｉ．４及びＪ．１から出発して、スキームＭに従って調製した。

表２．スキームＭに従って調製した中間体化合物

中間体Ｎ．２、６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンの調製
スキームＮ

２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、６，８－ジブロモ－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４３３ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（９．５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（２６５μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、続いて（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（２１４μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ(５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２４Ｈ_３０ＢｒＮ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋５４１．２、分析値５４１．３、５４３．３。

表３の化合物は、中間体Ｍ．３、Ｍ．４、Ｍ．５、Ｍ．６又はＭ．７から出発して、スキームＮに従って調製した。

表３．スキームＮに従って調製した中間体化合物

中間体Ｏ．２、エチル１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの調製
スキームＯ

トルエン（２５ｍＬ）中の３－オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、エタン－１，２－ジオール（１．０９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ（０．１１２ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮してエチル１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ４．２１－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９４－３．９９（ｍ、４Ｈ）、２．５６－２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８５－２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．７８－１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６５－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２２－１．４９（ｍ、３Ｈ）。

中間体Ｐ．６、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
スキームＰ

工程１－中間体Ｐ．２、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（５．９ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（７６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４６３μＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、８５℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく、次の反応に直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１１Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．２、分析値２４４．３。

工程２－中間体Ｐ．４、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２，６－ジクロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．９８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリクロロ－５－メチルピリミジン（２．２０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ(３．８９ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応物を水（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２，６－ジクロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１６Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．１、分析値４０４．２。

工程３－中間体Ｐ．５、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（６－クロロ－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（８９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２，６－ジクロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．６０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（２．２３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(３．１１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（６－クロロ－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２５Ｈ_３６ＣｌＮ_６Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５．２、分析値５３５．４。

工程４－中間体Ｐ．６、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（６－クロロ－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を、ＢＳＡ（２８．０ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２５Ｈ_３４ＣｌＮ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋５１７．２、分析値５１７．４。

表４の化合物は、商業的に入手可能なアルキルエステル又は中間体Ｏ．２、及び２，４，６－トリクロロ－６－メチルピリミジンから出発して、スキームＰ及び一般スキーム１に従って調製した。

中間体Ｑ．７、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（７－クロロ－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレートの調製
スキームＱ

工程１－中間体Ｑ．３、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（８００ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロピリミジン（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（１１．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２８．６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_９Ｈ_１３Ｃ_ｌ２Ｎ_４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］^＋２７９．０、分析値２７９．１。

工程２－中間体Ｑ．４、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－クロロ－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２２ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液を、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２７．５ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９５℃に加熱し、１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた粗残渣をＤＣＭ(３００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ）水溶液で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－クロロ－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ計算値Ｃ_１８Ｈ_２５ＣｌＮ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．２、分析値４１０．３。

工程３－中間体Ｑ．５、４－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミンの合成
ｔ－ブチル２－（６－クロロ－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ(２００ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、２４．０ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍｌ）に懸濁した。沈殿を濾過して、４－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミンを塩酸塩として得、これを次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１３Ｈ_１７ＣｌＮ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３１０．１、分析値３１０．０。

工程４－中間体Ｑ．７、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（７－クロロ－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン塩酸塩（３．５０ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－カルボン酸（２．８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７．１４ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％，１２．９ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）でクエンチした。５分間攪拌した後、層を分離し、有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をＢＳＡ(５０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ(２５０ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）溶液で処理した。層を分離し、有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（７－クロロ－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２３Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋５２５．２、分析値５２５．１。

中間体Ｒ．２、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
スキームＲ

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタニル）オキサゾール（１．０４ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の窒素スパージ液を、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２４ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱気し、次いで１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ(１００ｍｌ）溶液に注いだ。所望の層をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ）で混合物から抽出した。合わせた有機物を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_７Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．３、分析値５５０．４。

表５の化合物は、中間体Ｐ．７、Ｑ．７、Ｎ．２、Ｎ．３、Ｎ．４、Ｐ．８、Ｎ．７、Ｐ．９又はＰ．１０、及び適切な市販のトリブチルスタンナンカップリングパートナーから出発して、触媒としてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２及び溶媒としてジオキサンを使用しわずかに改変した手順を使用して、一般スキーム１及びスキームＲに従って調製した。

中間体Ｓ．２、６－（２，５ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンの調製
スキームＳ

２ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波バイアルに、６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（２６２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、（２，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１１５ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３９．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を充填し、バイアルを排気し、窒素（３×）で再充填した。ジオキサン（２．６ｍＬ）と水（０．６５ｍＬ）の混合物を加え、得られた混合物を１２５℃で一晩加熱した。冷却後、水（３ｍＬ）及びＤＣＭ(３ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ(２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥し、セライト（商標）（珪藻土）で濾過し、濃縮して、６－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンを得、これをさらに精製せずに次の反応に直接に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_３０Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋５７５．３、分析値５７５．２。

表６の化合物は、中間体Ｐ．６又はＰ．８のいずれか、及び、適切な市販のボロン酸から出発して、スキームＳと同様の手順を用いて調製した。

中間体Ｔ．５、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
スキームＴ

工程１－中間体Ｔ．３、４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（８．００ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。得られた粗物質を水（５０ｍＬ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。得られた粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出：２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１０Ｈ_９ＣｌＮ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋２０６、分析値２０６。

工程２－中間体Ｔ．４、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－アミノ－５－ブロモ－６－フェニルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミン（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６．００ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた粗物質を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濾過し、濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－アミノ－５－ブロモ－６－フェニルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋４１３、分析値４１３。

工程３－中間体Ｔ．５、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－アミノ－５－ブロモ－６－フェニルピリミジン－４－イル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）とＢＳＡ(３９．４ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出：３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３９５、分析値３９５。

中間体Ｕ．１、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキームＵ

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４６５ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ，１．０６ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に注ぎ、次いでＤＣＭ(２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ａ］により精製した。生成物画分を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋４５０．２、分析値４５０．２。

表７の化合物は、中間体Ｒ．４、Ｓ．４、Ｓ．３又はＲ．９から出発して、溶媒としてＭｅＯＨを使用しわずかに改変した手順を使用して、一般スキーム３及びスキームＵに従って調製した。

中間体Ｖ．１、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（ピロリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキームＶ

ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）をギ酸（４ｍＬ）に加え、得られた混合物を０℃に冷却し、２時間撹拌し、次いで２５℃に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３を、ｐＨが７～８に調整されるまで添加した。混合物をＤＣＭ(３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を分取ＴＬＣ(シリカゲル；溶出：ＤＣＭ中９％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（ピロリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 分析値Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋４３６．２、分析値４３６．３。

中間体Ｗ．１、（Ｒ）－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキームＷ

ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェニル）－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋２９５、分析値２９５。

スキームＸ

中間体Ｘ．１もスキームＷに示した方法と同様に合成したが、Ｒ．１１から開始した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_７Ｏ［Ｍ］^＋２８６．１、分析値２８６．１。

中間体Ｙ．３、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－ブロモ－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
スキームＹ

工程１－中間体Ｙ．２、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ(５０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ(２０ｍＬ）に溶解し、０℃に保ちながら、反応混合物に１０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２１Ｈ_２６ＢｒＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋４７３、分析値４７３、４７５。

工程２－中間体Ｙ．３、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－ブロモ－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ(２０ｍＬ）溶液を、２５℃で撹拌した。ＤＭＦ－ＤＭＡ（２．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－ブロモ－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２４Ｈ_３１ＢｒＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋５２８、分析値５２８、５３０。

中間体Ｚ．１－１及びＺ．１－２、３－（４－（（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オールの調製
スキームＺ

工程１ 中間体Ｚ．１、３－（４－（（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オールの合成
ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）及び３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（１３０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素をスパージし、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ ＰｄＧ３（５３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６４ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）溶液に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１００％［ＥｔＯＡｃ中２５％ＥｔＯＨ］／ヘキサン）により精製して、３－（４－（（Ｒ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋６０２．３、分析値６０２．４。

ステップ２-Ｚ.１の分割
３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサノールのジアステレオマー混合物をキラル－分取ＳＦＣ［カラム：ＡＤ－Ｈ，２５０ｘ２１ｍｍ；６０％（１：１ ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ中０．２％ＤＩＰＡ）／ＣＯ２；流量：５０ｇ／分；２１０ｎＭ；第１溶出ピーク（Ｚ．１－１）；第２溶出ピーク（Ｚ．１－２）］により精製した。

表８の化合物は、一般スキーム３及びスキームＺに従って、中間体Ｕ．５又はＵ．３及び適切なブロモピラゾールから出発して調製した。（ブロモピラゾールとして市販のブロモピラゾール又は中間体Ａ．３のいずれかを用いた）エナンチオマーをキラルＳＦＣにより分離した（ＳＦＣ条件は、表に従って提供される）。

中間体Ｚ．２－１／Ｚ．２－２
１－（４－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール及びそのエナンチオマーを、キラル－分取ＳＦＣ［［カラム：ＯＤ－Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ；３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２流量：５０ｇ／分；カラム温度：４０℃；２１０ｎｍ；第１溶出ピーク（Ｚ．２－１）；第２溶出ピーク（Ｚ．２－２）］により精製した。

中間体Ｚ．３－１／Ｚ．３－２
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン及びそのエナンチオマーを、キラル－分取ＳＦＣ［カラム：ＡＳ－Ｈ，２５０ｘ６ｍｍ；３５％（ｉ－ＰｒＯＨ／ＣＯ_２中０．１％ＤＩＰＡ；流量：５０ｇ／分；カラム温度：４０℃；２１０ｎｍ；第１溶出ピーク（Ｚ．３－１）；第２溶出ピーク（Ｚ．３－２）］によって精製した。

中間体Ｚ．４－１／Ｚ．４－２
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）－７－（３－フルオロフェニル）－８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン及びそのエナンチオマーを、キラル－分取ＳＦＣ［カラム：ＯＤ－Ｈ，２５０ｘ２１ｍｍ；２０％ｉ－ＰｒＯＨ／ＣＯ_２；流量：５０ｇ／分；カラム温度：４０℃；２１０ｎｍ；第１溶出ピーク（Ｚ．４－１）；第２溶出ピーク（Ｚ．４－２）］によって精製した。

中間体ＡＡ．２、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）プロパン－２－オールの調製
スキームＡＡ

５０ｍＬ丸底フラスコに６－ブロモニコチン酸メチル（１．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、混合物を－３０℃に冷却した。次いで、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、５．１０ｍＬ、１５．３ミリモル）を５分間かけて加え、反応混合物を１５分間かけて２５℃に温め、その温度で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）溶液でクエンチした。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、二層混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）プロパン－２－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_８Ｈ_１１ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋２１６．０、分析値２１６．１、２１８．１。

中間体ＡＢ．１、５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２－ブロモピリジンの調製
スキームＡＢ

４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び臭化インジウム（ＩＩＩ）（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を入れた。次にＤＣＥ（２３ｍＬ）を加え、続いてトリメチルシリルアジド（１．５４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）溶液でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ_３中の２５％ｉ－ＰｒＯＨ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２－ブロモピリジンを得、これをさらに精製することなく次の反応に直接に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋２４１．０、分析値２４１．１、２４３．０。

中間体ＡＣ．１、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードシクロブチル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキームＡＣ

１Ｌフラスコに、３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］キナゾリン－２－イル）シクロブタン－１－オール（１２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４．５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．７５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（４１０ｍＬ）を入れた。次にヨウ素（１４．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６５℃で一晩撹拌した。冷却後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）溶液でクエンチし、そして、２０分間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体物質を還流アセトン（３００ｍＬ）に溶解し、得られた懸濁液を冷蔵庫に一晩置いた。次に混合物を濾過し、固体残渣をアセトン（５０ｍＬ）ですすいだ。次に沈殿を乾燥させて、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードシクロブチル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２２Ｈ_２４ＩＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５４７．１、分析値５４７．２。

中間体ＡＤ．１，２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（５－（２－アジドプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン及び中間体ＡＤ．２，２－（（１，３－ｃｉｓ）－３－（５－（２－アジドプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキームＡＤ

２０ｍｌのシンチレーションバイアルに、Ｎｉ（ピコリンイミダミド）Ｃｌ_２・４Ｈ_２Ｏ（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２－ブロモピリジン（３５３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードシクロブチル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１９１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素（３×）で再充填した。次いで、ＤＭＡ（６．１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で７時間撹拌した。完了後、ＤＭＡを真空下で除去した。粗物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）を通して濾過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。これにより、２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（５－（２－アジドプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（ＡＤ．１）を第１の溶出ピークとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_１０Ｏ_３［Ｍ^＋Ｈ］^＋５８１．３、分析値５８１．３。２－（（１，３－ｃｉｓ）－３－（５－（２－アジドプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（ＡＤ．２）も第２の溶出ピークとして与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_１０Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５８１．３、分析値５８１．３。

表９の化合物は、スキームＡＤに従って、中間体ＡＣ．１及びＡＡ．２から出発して調製した。ＡＤ．３及びＡＤ．４をシリカゲルクロマトグラフィーの代わりにキラルＳＦＣによって互いに分離した（ＳＦＣ条件は、表に従って提供される）。

中間体ＡＤ．３／ＡＤ．４
２－（６－（３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（ｃｉｓとｔｒａｎｓの混合物）を、キラル－分取ＳＦＣ［カラム：ＯＪ－Ｈ，２１ｘ２５０ｍｍ；３５％（１：１ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ中の０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＯ２流量：７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；第１溶出ピーク（ＡＤ．３）；第２溶出ピーク（ＡＤ．４）］により精製した。

中間体ＡＥ．１、２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（５－（２－アミノプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキームＡＥ

１０ｍＬ丸底フラスコに２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（５－（２－アジドプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（ＡＤ．１，８０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ＭｅＯＨ（１．４ｍｌ）を添加し、続いて２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（９．７ｍｇ、０．０１ミリモル）を添加した。得られた混合物を迅速に排気し、アルゴンで再充填し、次いで排気し、水素（３×）で再充填した。反応物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）（珪藻土）を通して濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（５－（２－アミノプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５５５．３、分析値５５５．３。

スキームＡＦ

中間体ＡＦ．１を、スキームＡＥに示す方法に従って合成したが、ＡＤ．２から開始した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５５５．３、分析値５５５．３。

実施例１．２、２－（（１Ｓ，２Ｓ及び１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－ブロモ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オールの調製
スキーム１

工程１－中間体１．１、２－（（１Ｓ、２Ｓ及び１Ｒ、２Ｒ）－２－（８－ブロモ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オールの合成
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、中間体Ｍ．２（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ(５２５μＬ）を入れた。得られた混合物を－３０℃に冷却し、次に臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、４４μＬ、０．１３１ミリモル）を５分かけて滴下した。反応混合物を１５分間かけて２５℃に温め、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）でクエンチした。ＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、二相混合物を５分間撹拌した。次に、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ(３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（（１Ｓ，２Ｓ及び１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－ブロモ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オールを得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦＮ_４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０５．１、分析値４０５．０、４０７．０。

工程２－実施例１．２、２－（（１Ｓ、２Ｓ及び１Ｒ、２Ｒ）－２－（８－ブロモ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オールの調製
２ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波バイアルに、２－（（１Ｓ，２Ｓ及び１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－ブロモ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オール（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を充填した。ｉ－ＰｒＯＨ（１５０μＬ）、続いて水酸化アンモニウム（２５０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封し、１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、ＤＣＭ(２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ(３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をＤＭＳＯ(２ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ[方法Ｂ］によって精製して、ラセミ混合物として２－（（１Ｓ，２Ｓ及び１Ｒ，２Ｒ）－２－（８－ブロモ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オール（実施例１．２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４２．２、分析値３４２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ７．５６（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、６．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３０－１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、４．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ ２３．３ｎＭ（Ａ）、Ａ２ｂ ＩＣ_５０ ２０２．３ｎＭ。

実施例２．１、（Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン、ＴＦＡ塩の調製
スキーム２

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）とＴＦＡ(１ｍＬ）の混合物を、６０℃で１時間加熱した。完了後、反応物を濃縮した。得られた粗残渣をＤＭＳＯ(３ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ[方法Ａ］によって精製して、（Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンＴＦＡ塩（実施例２．１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋３１７，１、分析値３１７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ８．１２－８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．５０（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５－４．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１１－３．２５（ｍ、２Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ １２．０ｎＭ（Ａ）。

表１０は、中間体Ｒ．５、Ｒ．２、Ｓ．３、Ｒ．６、Ｓ．２、Ｒ．１０、Ｒ．１２、Ｒ．９、Ｚ．１－１、Ｚ．１－２、Ｚ．１－２、Ｚ．２－１、Ｚ．２－２、Ｚ．３－１、Ｚ．３－２、Ｚ．４－１、Ｚ．４－２、ＡＤ．３、ＡＤ．４、ＡＥ．１又はＡＦ．１を用い、スキーム２及び一般スキーム１に従って調製した本発明の化合物の例を示す。化合物は一般に、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣによって精製した。使用したＳＦＣ条件を表の後に示す。アスタリスク（＊）は、表示されているデータが使用できないことを示す。実施例２．５～１、２．５～２及び２．６については、エナンチオマーの相対的効力及び既知の絶対立体化学の類似体との比較に基づいて、絶対立体化学を推測した。実施例２．１２～２．１７については、エナンチオマーの相対的効力及び振動円二色性による類似分子の絶対立体化学的決定に基づいて、絶対立体化学を推測した。

実施例２．５－１／２．５－２
５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－６－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンをキラル－分取ＳＦＣ［カラム：ＣＣ４，２１ｘ２５０ｍｍ；４０％（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＯ_２；流量：７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；第１溶出ピーク（実施例２．５－１）；第２溶出ピーク（実施例２．５－２）］によって精製した。

実施例２．６
ラセミ６－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－２－（１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンをキラル－分取ＳＦＣ［カラム：ＣＣ４，２１ｘ２５０ｍｍ；２５％（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＯ_２；流量： ７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；第１溶出ピーク（実施例２．６）；第２溶出ピーク（実施例２．６のエナンチオマー）］によって精製した。

実施例３．３、（Ｒ）－２－（１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキーム３

工程１－中間体３．２、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（１－（１－エチル－１Ｈピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（８５ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ），４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（８３ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５５ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ ＰｄＧ３（４５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを脱気し、次いで９０℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_９Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５４４．３、分析値５４４．３。

工程２－実施例３．３、（Ｒ）－２－（１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ(１ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ａ］によって精製した。生成物画分を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ(２×２５ｍＬ）で抽出し、次いで濃縮した。これにより、（Ｒ）－２－（１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（実施例３．３）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９４．２、分析値３９４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、１Ｈ）、２．９５－２．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ ０．９ｎＭ（Ａ）、Ａ２ｂ ＩＣ_５０ １５５．４ｎＭ。

表１１は、環状アミン中間体Ｕ．１、Ｕ．４又はＶ．１、及びカップリングパートナーとして適切なブロモヘテロアリールを使用して、上記スキーム３及び一般スキーム３に従って調製した本発明の化合物の例を示す。（中間体Ｃ．２、Ａ．３、Ｂ．４、Ａ．４、Ａ．５又はＡ．６をカップリングパートナーとして使用し、又は適切なカップリングパートナーは商業的に供給された）化合物は一般に、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣによって精製した。異性体がＳＦＣ条件によって分離された場合、以下の表に従って提供される。

実施例３．１５－１／３．１５－２
ラセミ１－（４－（３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを、キラル－分取ＳＦＣで分割した［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ，３１００ｘ４．６ｍｍ；勾配溶出：５－４０％（ＭｅＯＨ中０．０５％Ｅｔ_２ＮＨ）／ＣＯ_２／４．５分、次に５％（ＭｅＯＨ中０．０５％Ｅｔ_２ＮＨ）／ＣＯ_２ １分間；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；２２０ｎｍ；第１溶出ピーク（実施例３．１５－１）；第２溶出ピーク（実施例３．１５－２）］。

実施例４．３、（Ｓ）－（２－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
スキーム４

工程１－中間体４．２、（Ｓ）－シクロプロピル（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）メタノンの合成
ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１２０ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を含む反応瓶を、Ｅｔ_３Ｎ（５４μＬ，０．３８６ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（２８μＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物に蓋をし、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）－シクロプロピル（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５．２、分析値５３５．４。

工程２－実施例４．３、（Ｓ）－（２－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－シクロプロピル（２－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）メタノン（１２５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）－（２－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンを得た（実施例４．３）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８５．２、分析値３８５．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）（２つの回転異性体） δ７．９４－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３５－７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１０、６．１７（ｂ、２Ｈ）、５．５８－５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７９－４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．７５－３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．６４（ｍ、１Ｈ）、０．９０－１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．５８～０．９９（ｍ，２Ｈ）．Ａ２ａ ＩＣ_５０ １４．９ｎＭ（Ａ）。

実施例５．５、（Ｒ）－８－シクロプロピル－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキーム５

工程１－中間体５．１、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－シクロプロピル－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素入口アダプターを装備し、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－ブロモ－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５２８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）を充填した。次いで、反応混合物を、８０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－シクロプロピル－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋４９０、分析値４９０。

工程２－中間体５．３、（Ｒ）－８－シクロプロピル－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの合成
（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－シクロプロピル－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３を、７を超えるｐＨが達成されるまで加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－８－シクロプロピル－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋３３５、分析値３３５。

工程３－実施例５．５、（Ｒ）－８－シクロプロピル－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
（Ｒ）－８－シクロプロピル－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２０８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、４５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ［方法Ｂ］により精製して、（Ｒ）－８－シクロプロピル－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た（実施例５．５）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋４９０、分析値４９０。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋４１７、分析値４１７。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｓ、２Ｈ）、３．３２－３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１１－２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、１Ｈ）、２．５２ｖ２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１９～２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．００－０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８８－０．８１（ｍ、２Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ ８１．７ｎＭ（Ｂ）。

実施例６．５、（Ｒ）－２－（５－アミノ－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）プロパン－２－オールの調製
スキーム６

工程１－中間体６．１、（Ｒ，Ｅ）－メチル２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－ブロモ－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ(３０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（０．７８ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１５気圧のＣＯ下、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を直接濃縮した。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ｂ］により精製して、（Ｒ，Ｅ）－メチル２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ^＋］５０８、分析値５０８。

工程２－中間体６．２、（Ｒ，Ｅ）－メチル５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
（Ｒ，Ｅ）－メチル２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（５０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）とＴＦＡ(５ｍｌ）のＤＣＭ(５ｍｌ）中の混合物を、０℃で２時間撹拌した。次いで、７を超えるｐＨが達成されるまで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ，Ｅ）－メチル５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ^＋］４０８、分析値４０８。

工程３－中間体６．３、（Ｒ，Ｅ）－メチル５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
（Ｒ，Ｅ）－メチル５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（８１５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．３９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ(２０ｍｌ）の混合物を、４５℃で２時間撹拌した。次に、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ｂ］により精製して、（Ｒ，Ｅ）－メチル５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２３Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ^＋］４９０、分析値４９０。

工程４－中間体６．４、（（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミドの合成
（Ｒ，Ｅ）－メチル５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（４８９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(５ｍＬ）溶液を、－３０℃に冷却した。次に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３．００ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を、－３０℃で３時間撹拌した。次に、反応物をＭｅＯＨ(１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ｂ］により精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２４Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ^＋］４９０、分析値４８９。

工程５－実施例６．５、（Ｒ）－２－（５－アミノ－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）プロパン－２－オールの調製
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ’－（８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミド（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＮＨ_４ＯＨ(１ｍＬ）及びＥｔＯＨ(５ｍＬ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ｂ］によって精製して、（Ｒ）－２－（５－アミノ－７－フェニル－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）プロパン－２－オールを得た（実施例６．５）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３５、分析値４３５。Ａ２ａ ＩＣ_５０ １０２８ｎＭ（Ｂ）。

実施例７．３、（Ｒ）－７－フェニル－８－（プロプ－１－エン－２－イル）－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキーム７

工程１－中間体６．１、（Ｒ，Ｅ）－メチル２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－ブロモ－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ(３０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（０．７８ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃で１６時間、１５気圧のＣＯ中で撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ｂ］により精製して、（Ｒ，Ｅ）－メチル２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ＋］５０８、分析値５０８。

工程２－中間体７．１、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｒ，Ｅ）－メチル２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（５０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(５ｍＬ）溶液を、－３０℃に冷却した。次に臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を－３０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ｂ］により精製して、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ^＋］５０８、分析値５０８。

工程３－中間体７．２の合成、（Ｒ）－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－８－（プロプ－１－エン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン
（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ(５ｍＬ）及びＤＣＭ(５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、７を超えるｐＨが達成されるまで飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－８－（プロプ－１－エン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ^＋］３３５、分析値３３５。

工程４－実施例７．３、（Ｒ）－７－フェニル－８－（プロプ－１－エン－２－イル）－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
（Ｒ）－７－フェニル－２－（ピペリジン－３－イル）－８－（プロプ－１－エン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ(２ｍＬ）の混合物を、４５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ[方法Ｂ］により精製して、（Ｒ）－７－フェニル－８－（プロプ－１－エン－２－イル）－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得た（実施例７．３）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ^＋］４１７、分析値４１７。Ａ２ａ ＩＣ^５０ ６５．８ｎＭ（Ｂ）。

実施例８．２－１、８．２－２、８．３－１、８．３－２、（１－Ｒ又はＳ、３－Ｒ又はＳ）－３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールの調製
スキーム８

工程１－中間体８．１、３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）シクロヘキサノンの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２６５ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＦＡ（３．００ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）シクロヘキサノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３１３．１、分析値３１３．２。

工程２－中間体８．２及び８．３、ラセミ３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサノール及びラセミジアステレオマーの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２イル）シクロヘキサノン（１２０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃で臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ，１．００ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）で処理した。次に、反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）溶液でクエンチし、そして、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ［方法Ｂ］によって精製して、割り当てられていない相対立体化学を有する３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサノールの２つのジアステレオマー（８．２及び８．３）を得た。８．２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３２９．２、分析値３２９．２。８．３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３２９．２、分析値３２９．２。

工程３－８．２の分割
ラセミ３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－メチルシクロヘキサノールを、キラル－分取ＳＦＣで分割した［カラム：フェノメネックス－セルロース－２，２５０ｘ３０ｍｍ（５μｍ））、勾配溶離：５－４０％（ｉ－ＰｒＯＨ中０．１％エタノールアミン）／ＣＯ_２ ５．５分間、４０％（ｉ－ＰｒＯＨ中０．１％エタノールアミン）／ＣＯ_２ ３分間、次いで５％（ｉ－ＰｒＯＨ中０．１％エタノールアミン）／ＣＯ２ １．５分間、次いで５％（ｉ－ＰｒＯＨ中０．１％エタノールアミン）／ＣＯ２ １．５分間、流速：７０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、２２０ｎＭ；第１溶出ピーク（実施例８．２－１）；第２溶出ピーク（実施例８．２－２）］。

実施例８．２－１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３２９．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２２－３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．９７－２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．８７－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．５５ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ ３０．６ ｎＭ（Ａ）、Ａ２ｂ ＩＣ_５０ ５５５４ｎＭ。

実施例８．２－２
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３２９．２、分析値３２９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２３－３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．９７－２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．８、７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ ２２７．０ｎＭ（Ａ）、Ａ２ｂ ＩＣ_５０ ７３１０ｎＭ。

工程４－８．３の分割
ラセミ３－（５－アミノ－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル－１－メチルシクロヘキサノールを、キラル－分取ＳＦＣで分割した［カラム：フェノメネックス－アミロース－１、２５０ｘ３０ｍｍ（５μｍ）、勾配溶出：５－４０％（ＥｔＯＨ中０．１％アンモニア）／ＣＯ_２ ５分間保持し、４０％（ＥｔＯＨ中０．１％アンモニア）／ＣＯ_２ ２．５分間、次いで５％（ＥｔＯＨ中０．１％アンモニア）／ＣＯ_２ ２．５分間；流速：５０ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、２２０ｎＭ；第１溶出ピーク（実施例８．３－１）；ＲＴ２：第２溶出ピーク（実施例８．３－２）］。

実施例８．３－１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３２９．２、分析値３２９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔｔ、Ｊ＝３．６、１２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．１４－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７２－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４－１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ ７．９ｎＭ（Ａ）、Ａ２ｂ ＩＣ_５０ ５５５６ｎＭ。

実施例８．３－２
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３２９．２、分析値３２９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔｔ、Ｊ＝３．６、１２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．０６－２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４３－１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ ０．９ｎＭ（Ａ）、Ａ２ｂ ＩＣ_５０ ６４．５ｎＭ。

表１２は、中間体Ｒ．７、Ｒ．８、Ｎ．５又はＮ．６を使用して、上記スキーム８及び一般スキーム５に従って調製した本発明の化合物の例を示す。化合物は一般に、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣによって精製した。異性体がＳＦＣによって分離された場合、ＳＦＣ条件を以下の表に示す。

実施例８．１０－１／８．１０－２
ラセミ３－（８－アミノ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを、キラル－分取ＳＦＣで分割した［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０ｘ３０ｍｍ；勾配溶出：５－４０％（ｉ－ＰｒＯＨ中０．１％アンモニア）／ＣＯ_２を５分間、４０％（ｉ－ＰｒＯＨ中０．１％アンモニア）／ＣＯ_２を２．５分間保持し、続いて５％（ｉ－ＰｒＯＨ中アンモニア）／ＣＯ_２を２．５分間；流速：５０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；第１溶出ピーク（実施例８．１０－１）；第２溶出ピーク（実施例８．１０－２）］。

実施例８．１１－１／８．１１－２
ラセミ３－（８－アミノ－６－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを、キラル－分取ＳＦＣで分割した［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０ｘ３０ｍｍ；勾配溶離：５－４０％（ｉ－ＰｒＯＨ中０．１％アンモニア）／ＣＯ２５分間、４０％（ｉ－ＰｒＯＨ中０．１％アンモニア）／ＣＯ２を２．５分間保持し、続いて５％（ｉ－ＰｒＯＨ中アンモニア）／ＣＯ２を２．５分間；流速：５０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．５分（実施例８．１１－１）；ＲＴ２：６．０分（実施例８．１１－２）］。

実施例９．１、（Ｒ及びＳ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（ピロリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンＴＦＡ塩の調製
スキーム９

８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（ピロリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１６３ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ［方法Ａ］によって精製して、（Ｒ及びＳ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン、ＴＦＡ塩を得た（実施例９．１）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ 計算値Ｃ_１５Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ^＋］３６８．１、分析値３６８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９５－３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．５９－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３７（ｍ、１Ｈ）。Ａ２ａ ＩＣ_５０ ３２．３ｎＭ（Ａ）、Ａ２ｂ ＩＣ_５０ ６１８．０ｎＭ。

表１３は、ヨウ化ナトリウムの存在下で中間体Ｗ．１及び２，２－ジフルオロブロモエタンを用いてスキーム９に従って調製した本発明の化合物の例を示す。アスタリスク（＊）は、Ａ２ｂデータが利用できないことを示す。

実施例１０．６、２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）シクロブチル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
スキーム１０

工程１－中間体１０．３、５－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリルの合成
３０ｍＬのシンチレーションバイアルに、５－ブロモピコリノニトリル（２１４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードシクロブチル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミダミド）・２ＨＣｌ(６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１９１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを排気し、窒素（３×）で再充填した。ＤＭＡ（７ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ(１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）（珪藻土）を通して濾過し、ＤＣＭ(２０ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を真空下で濃縮して、ＤＣＭ及びＤＭＡを除去した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。これにより、５－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル（１０．３）を第１の溶出ピークとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５２３．２、分析値５２３．２。また、第２の溶出ピークとして、５－（（１，３－ｃｉｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル（１０．４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５２３．２、分析値５２３．３。

工程２－中間体１０．５、２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの合成
撹拌棒を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを１５０℃の加熱ブロックに入れ、真空下で一晩撹拌して水を除去した。バイアルにアルゴンを充填し、２５℃に冷却し、ＴＨＦ(１．７ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を２５℃で１時間激しく撹拌し、次いで－７８℃に冷却し、１０分間撹拌した。次に、メチルリチウム（ジメトキシメタン中３Ｍ、０．３３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、５－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（５－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル（５３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(１ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を、この温度で、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍｌ）でクエンチし、次いで、２５℃に温めた。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（４×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンを得、これをさらに精製せずに次の反応に直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５５５．３、分析値５５５．３。

ステップ３－実施例１０．６、２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）シクロブチル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの調製
撹拌棒を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、２－（３－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、ＴＦＡ（０．９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４５℃で９０分間撹拌した。完了後、反応物を濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ［方法Ｂ］によって精製した。これにより、２－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）シクロブチル）－８－メチル－７－（オキサゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンが得られた（実施例１０．６）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ 計算値Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０５．２、分析値４０５．３。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ_４） δ８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｐ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２－３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９９－２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）．Ａ２ａ ＩＣ_５０ １５．７ｎＭ（Ａ）．

逆相分取ＨＰＬＣ法：
方法Ａ－ＴＦＡ修飾
Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量誘発フラクション収集を、正イオン極性スキャニングを用いて使用し、標的質量をモニターした。

方法Ｂ－基本修飾
Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶離、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／塩基性修飾－０．１％ＮＨ_４ＯＨ又は０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３のいずれか）。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量誘発フラクション収集を、正イオン極性スキャニングを用いて使用し、標的質量をモニターした。

Claims (18)

1. 構造式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）を有する化合物：
   

   

   薬学的に許容されるその塩；
   式中、
   Ｒ^１は、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、１又は２個の環窒素原子を含むＣ－連結４－７員の単環式ヘテロシクロアルキル及びフェニルよりなる群から選択される部分であり、
   ここで、前記（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、前記１又は２個の環窒素原子を含むＣ－連結４－７員の単環式ヘテロシクロアルキル及び前記フェニルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換され、
   ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールよりなる群から選択され、
   ここで、Ｒ^１Ａ基の前記ヘテロアリールは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ１基で置換され、
   ここで、各Ｒ^１Ａ１基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＣＨ（（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル）ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１Ｎ）_２及び（Ｃ_４－Ｃ_６）ヘテロシクロアルキルより選択され、
   ここで、前記（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、及び、各Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１Ｎ）_２における（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル部分は、更に、１～３個のＲ^１Ａ２基で置換されていてもよく、
   ここで、各Ｒ^１Ａ２基は、独立して、ＯＨ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル－ＯＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ^１Ｎ）_２より選択され；そして、
   各Ｒ^１Ｎは、独立して、Ｈ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル及び（Ｃ_３－Ｃ_４）シクロアルキルから選択され、
   ここで、Ｒ^２の前記（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３－Ｃ_４）シクロアルキルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａ基で置換され、
   ここで、各Ｒ^２Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキルから選択され；そして、
   Ｒ^３は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^３Ａ基で置換され、
   ここで、各Ｒ^３Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及びＯ－（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキルから選択され、
   但し、式（ＩＡ）において、Ｒ^１が、シクロプロピルであって、該基がフェニルで置換されているとき、各Ｒ^３Ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及びＯ－（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキルから選択され、そして、
   更に、式（ＩＡ）においては、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニルから選択され、ここで、Ｒ^２の各（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及びシクロブチルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａで置換される、
   前記化合物。
2. Ｒ^１が、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びフェニルから選択され、ここで、各前記基は、未置換であるか、または、１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
3. 各Ｒ^１Ａ基が、（存在する場合）独立して、
   Ｆ，ＯＨ，オキソ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、
   Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、
   ＯＣＨＦ_２、
   Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
   ピラゾリル、
   ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２（シクロブチル）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、テトラヒドロピラニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピラゾリル、
   ピリジニル、及び
   Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、オキソ及びＣＨＦ_２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニル、から選択される、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
4. Ｒ^１が、
   未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピロリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、ピラゾリル及びＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨで置換されたピラゾリルから独立して選択される、
   未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピペリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ピラゾリル、及び、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、テトラヒドロピラニル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２（シクロブチル）ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＯＨ及びＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピラゾリルから独立して選択される、
   未置換であるかまたは１又は２個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロプロピルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ピリジニル、及びＦ、Ｃｌ及びＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニルから選択される、
   未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロブチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ、ＣＨ_３及びピリジルから独立して選択され、ここで、前記ピリジルは、Ｒ^１Ａ１で任意に置換され、ここで、前記Ｒ^１Ａ１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨ及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＮＨ_２から選択される、
   未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロペンチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される、及び、
   未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロヘキシルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される、
   請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
5. 式（ＩＡ）において、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、プロピル及びプロペニルから選択され、ここで、前記各メチル、プロピル及びプロペニルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａ基で置換され；そして、
   式（ＩＢ）において、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、プロピル、プロペニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、各前記メチル、プロピル、プロペニル及びシクロプロピルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^２Ａ基で置換されている、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
6. 各Ｒ^２Ａ基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ＯＨから選択される、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
7. 式（ＩＡ）において、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ及びプロペニルから選択され、そして、
   式（ＩＢ）において、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、プロペニル及びシクロプロピルから選択される、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
8. Ｒ^３が、フェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル及びチアゾイルから選択され、ここで、前記フェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル及びチアゾイルは、未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^３Ａ基で置換されている、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
9. 式（ＩＡ）において、各Ｒ^３Ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３及びＯＣＨＦ_２から選択され、そして、
   式（ＩＢ）において、各Ｒ^３Ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３及びＯＣＨＦ_２から選択される、請求項８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
10. Ｒ^１が、
    未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピロリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、ピラゾリル、及びＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨで置換されたピラゾリルから独立して選択される、
    未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたピペリジニルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ピラゾリル、及び、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、テトラヒドロピラニル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２（シクロブチル）ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ及びＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピラゾリルから独立して選択される、
    未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロプロピルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、独立して、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ピリジニル、及びＦ、Ｃｌ及びＣＨ_３から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニルから選択される、
    未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロブチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される、
    未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロペンチルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択される、及び、
    未置換であるかまたは１、２又は３個のＲ^１Ａ基で置換されたシクロヘキシルであって、ここで、各Ｒ^１Ａ基は、ＯＨ及びＣＨ_３から独立して選択され；
    Ｒ^２は、Ｈ，メチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ及びプロペニルから選択され;そして、
    Ｒ^３は、フェニル及びオキサゾリルから選択され、ここで、前記フェニルは、未置換であるかまたはＦ及びＣｌよりなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
11. 化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩；
    

    

    

    

    

    
12. 請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
13. 請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする人に投与することを含む、癌を治療する方法。
14. 癌が、メラノーマ、頭頸部癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、原発性縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、マイクロサテライト不安定性高癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、明細胞腎癌、結腸直腸癌、乳癌、肺扁平上皮癌、基底細胞癌、肉腫、膀胱がん、子宮体癌、すい臓癌、肝臓癌、消化器癌、多発性骨髄腫、腎癌、中皮腫、卵巣がん、肛門癌、胆道癌、食道癌及び唾液腺癌から選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記化合物又は薬学的に許容されるその塩が、別の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記追加の治療薬がＰＤ－１アンタゴニストである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記追加の治療薬が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記追加の治療薬がペンブロリズマブである、請求項１６に記載の方法。