CN110655503A - 取代的三唑类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

取代的三唑类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

Description

取代的三唑类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其 用途
技术领域
本发明涉及取代的三唑类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗凋亡信号调节激酶1(ASK1)介导的疾病或病症的用途。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路为蛋白激酶级联系统，其为调控细胞增殖、分化、凋亡等多种功能的信号传导系统之一(Kumar S.，Boehm J.和Lee.J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Discov.2：717-726；Pimienta G.和Pascual J.(2007)Cell Cycle，6：2628-2632)。MAPK以MAP3K、MAP2K以及MAPK三个群组形式存在。MAP3K直接对环境信号作出响应，并磷酸化MAP2K，继而特定地磷酸化MAPK。MAPK随后通过使包括调节基因表达的转录因子的细胞底物磷酸化来介导适当的细胞响应。
凋亡信号调节激酶1(ASKl)是MAP3K家族成员，其能够激活MKK4/MKK7-JNK及MKK3/6-p38信号通路(Ichijo H.，NishidaE.，Irie K.，Dijke P.T.，Saitoh M.，Moriguchi T.，Tagagi M.，Miyazono K.和Gotoh Y.(1997)Science，275，90-94)。ASK1在反应性氧类物质(ROS)、肿瘤坏死因子α蛋白(TNF-α)、脂多糖(LPS)以及内质网应激(ER)等多种应激条件下被激活，并在细胞凋亡、分化及炎性等过程中发挥重要作用(Hattori K.，Naguro I.，Runchel C.和Ichijo H.(2009)Cell Comm.Signal.7：9；Takeda K.，Noguchi T.，NaguroI.和Ichijo，H.(2008)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48：199-225)。
ASK1的活化可导致细胞凋亡或其它细胞响应。已有报道显示，ASK1活化和信号传导在包括慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病(例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、神经变性疾病、心血管疾病、糖尿病(包括糖尿病肾病和糖尿病的其他并发症)、炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸道疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和急性肺损伤)以及代谢相关的疾病中发挥重要作用。因此，ASK1信号传导抑制剂(如ASK1抑制剂)有可能补救或改善患有此类病症的患者的生活。
WO2011008709公开了一种ASK1抑制剂。
发明内容
本发明提供用作ASK1抑制剂的化合物，其具有对ASK1的良好的抑制活性、良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的血药浓度、半衰期和作用持续时间，特别是对CYP 3A4无明显抑制活性)、良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等优异的性质。
本发明的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0002099597050000011
其中：
X1选自N和CR5；
X2选自NR6和CR6R7；
或者X1和X2连同其所连接的基团共同形成
Figure BDA0002099597050000012
Figure BDA0002099597050000021
表示单键或双键，条件是两个相邻的键不同时为双键；
Q选自C、CR和N，条件是当Q为C时，其与一个双键连接；当Q为CR或N时，其不与双键连接；
Y选自CR8、CR8R9、N、NR8和O，条件是当Y为CR8或N时，其与一个双键连接；当Y为CR8R9、NR8或O时，其不与双键连接；
Z选自直接键、CR8和CR8R9，条件是当Z为CR8时，其与一个双键连接；当Z为CR8R9时，其不与双键连接；
R选自氢和C1-6烷基；
R1为5-6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基、-OR2a、-N(R2a)(R2b)、-N(R2a)C(＝O)R2b、-C(＝O)R2a和-C(＝O)N(R2a)(R2b)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-N(R2a)(R2b)、-C(＝O)R2a和-C(＝O)N(R2a)(R2b)；
R2a和R2b各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或者当R2a和R2b与同一氮原子连接时，R2a和R2b连同其所连接的氮原子共同形成3-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和-O-C1-6烷基；
R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
或者R3和R4连同其所连接的基团共同形成5-10元杂环；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基和-O-C1-6卤代烷基；
R6和R7各自独立地选自选自氢和C1-6烷基；并且
R8和R9在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗凋亡信号调节激酶1(ASK1)介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗凋亡信号调节激酶1(ASK1)介导的疾病或病症。
本发明的另一方面提供预防或治疗凋亡信号调节激酶1(ASK1)介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供本发明的化合物的制备方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“氢”及各基团中的氢是指氕(H)、氘(D)或氚(T)。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。C1-12烷基是指具有1至12个碳原子的烷基，例如1至6个碳原子(C1-6烷基)或1至4个碳原子(C1-4烷基)。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个或多个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，例如具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或C1-6烷基或C1-6卤代烷基；所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个碳原子及杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-14芳基”意指含有6至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“芳烷基”表示芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“5-14元杂芳基”是指含有5-14个环成员的单环芳族基团，且所述环成员中包含至少1个(例如1、2、3或4个)选自N、O和S的杂原子，例如“5-6元杂芳基”、5元杂芳基、6元杂芳基等。其具体实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基等。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被...取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基任选地替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基任选地替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非另外指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32p)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形
Figure BDA0002099597050000042
或虚楔形
Figure BDA0002099597050000043
描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括天冬氨酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物及其制备方法
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
X1选自N和CR5；
X2选自NR6和CR6R7；
或者X1和X2连同其所连接的基团共同形成
Figure BDA0002099597050000052
Figure BDA0002099597050000053
表示单键或双键，条件是两个相邻的键不同时为双键；
Q选自C、CR和N，条件是当Q为C时，其与一个双键连接；当Q为CR或N时，其不与双键连接；Q优选为C或N；
Y选自CR8、CR8R9、N、NR8和O，条件是当Y为CR8或N时，其与一个双键连接；当Y为CR8R9、NR8或O时，其不与双键连接；Y优选为CR8R9或O；
Z选自直接键、CR8和CR8R9，条件是当Z为CR8时，其与一个双键连接；当Z为CR8R9时，其不与双键连接；
R选自氢和C1-6烷基；
R1为5-6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基、-OR2a、-N(R2a)(R2b)、-N(R2a)C(＝O)R2b、-C(＝O)R2a和-C(＝O)N(R2a)(R2b)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-N(R2a)(R2b)、-C(＝O)R2a和-C(＝O)N(R2a)(R2b)；
R2a和R2b各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或者当R2a和R2b与同一氮原子连接时，R2a和R2b连同其所连接的氮原子共同形成3-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和-O-C1-6烷基；
R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
或者R3和R4连同其所连接的基团共同形成5-10元杂环；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基和-O-C1-6卤代烷基；
R6和R7各自独立地选自选自氢和C1-6烷基；并且
R8和R9在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。
在优选实施方案中，X1和X2连同其所连接的基团共同形成
Figure BDA0002099597050000061
Figure BDA0002099597050000062
在另一些的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为5元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。在优选的实施方案中，R1为咪唑基，所述咪唑基任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基和三氟甲基的取代基取代。在更优选的实施方案中，R1为
Figure BDA0002099597050000063
Figure BDA0002099597050000064
在另一些的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R2选自氢、卤素、氰基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-N(C1-6烷基)2和C3-6环烷基。在优选的实施方案中，R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基和C3-6环烷基。在更优选的实施方案中，R2选自氢、氟、氯、氰基、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C(CH3)2OCH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基和二氟甲基。
在另一些的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基和C3-6环烷基。在优选的实施方案中，R3选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在另一些的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。在优选的实施方案中，R4选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和环丙基。
在另一的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3和R4连同其所连接的基团共同形成5-6元杂环。在更优选的实施方案中，R3和R4连同其所连接的基团共同形成5-6元含氮杂环。
在另一些的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中选自：
Figure BDA0002099597050000071
在另一些的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构：
其中：
X1选自N和CR5；
R5选自氢、氟、氯和-O-C1-4烷基(优选-OCH3)；
R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基；并且
R8和R9在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
在另一些的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式(II-a)、式(III-a)、式(IV-a)或式(V-a)的结构：
Figure BDA0002099597050000073
其中：
X1选自N和CR5；
R5选自氢、氟、氯和-O-C1-4烷基(优选-OCH3)。
在某些实施方案中，X1选自N和CR5；并且R5选自氯和-O-C1-4烷基(优选-OCH3)。
在某些实施方案中，X1为N。
在某些实施方案中，R3和R4独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基；优选地，R3为异丙基，R4为甲基。
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在另一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
Figure BDA0002099597050000081
在另一些实施方案中，本发明提供制备式(II)的化合物的方法，其包括以下步骤：
其中：
LG为卤素或取代的磺酸酯基，例如C1、Br、I或三氟甲磺酸酯基，优选Br或三氟甲磺酸酯基；
Hal2为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选C1或Br；并且
其余各基团如上述所定义；
各步骤的反应条件如下：
(1)使式(II-1)的化合物与氰化物进行偶联反应得到式(II-2)的化合物；
所述偶联反应优选在金属催化剂的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯。所述反应在适合的氰化物，例如氰化锌的存在下进行。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，优选N，N-二甲基甲酰胺。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-120℃，优选100℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如1-5小时，例如2、3或4小时。
(2)使式(II-2)的化合物进行还原反应得到式(II-3)的化合物；
所述还原反应优选在金属催化剂或者硼烷-四氢呋喃络合物的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如钯/碳。优选地，所述还原反应在酸(例如盐酸)的存在下进行。优选地，所述还原反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自甲醇、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选甲醇或者四氢呋喃。优选地，所述还原反应在适合的气氛(例如氢气环境)下进行。优选地，所述还原反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如20-70℃，优选25℃。优选地，所述还原反应进行合适的时间，例如1-24小时，例如12小时。
(3)使式(II-3)的化合物与化合物(INT-1)进行偶联反应得到式(II)的化合物；
所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是铜金属催化剂，例如碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氯化铜、醋酸铜或氧化铜，优选碘化亚铜。所述碱优选是无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选磷酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1，4-二氧六环、苯、甲苯和二甲苯，优选1，4-二氧六环。优选地，所述偶联反应在适合的配体存在下进行，所述配体可选自N，N’-二甲基乙二胺、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺，优选反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-120℃，优选95℃或110℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如8-24小时，例如8、10、12或15小时。
在另一些实施方案中，本发明提供制备式(III)的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002099597050000091
其中：
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选C1或Br；并且
其余各基团如上述所定义；
各步骤的反应条件如下：
(1)使式(III-1)的化合物与叠氮化物进行扩环反应得到式(III-2)的化合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、醚类(例如乙醚或四氢呋喃等)、1，4-二氧六环及其任意组合，优选氯仿。所述反应在适合的叠氮化物，例如叠氮化钠的存在下进行。所述反应任选地在酸催化下进行，所述酸例如甲磺酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如4-24小时，例如6、8、10、12或15小时。
(2)使式(III-2)的化合物进行偶联反应得到式(III-3)的化合物；
所述偶联反应与包含R2基团的试剂进行；当R2为甲基时，所述试剂为例如三甲基环三硼氧烷(boroxine)。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯，优选[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱优选是无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1，4-二氧六环、苯、甲苯和二甲苯，优选1，4-二氧六环。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。所述偶联反应优选在微波条件下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-120℃，优选110℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如1-3小时，例如2小时。
(3)使式(III-3)的化合物与化合物(INT-1)进行偶联反应得到式(III)的化合物；
所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是铜金属催化剂，例如碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氯化铜、醋酸铜或氧化铜，优选碘化亚铜。所述碱优选是无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选磷酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1，4-二氧六环、苯、甲苯和二甲苯，优选1，4-二氧六环。优选地，所述偶联反应在适合的配体存在下进行，所述配体可选自N，N’-二甲基乙二胺、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺，优选反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-120℃，优选100℃或110℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如8-24小时，例如8、10、12或15小时。
在另一些实施方案中，本发明提供制备式(IV)的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002099597050000101
其中：
PG为羟基的保护基，例如C1-6烷基(如甲基)、-CH2-O-CH3、苄基、三苯基甲基、四氢吡喃基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基和甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)；
Hal2为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl或Br；并且
其余各基团如上述所定义；
(1)使式(IV-1)的化合物与化合物(INT-1)与进行偶联反应得到式(IV-2)的化合物；
所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。所述碱优选是无机碱，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠，优选叔丁醇钠。优选地，所述偶联反应在配体的存在下进行，所述配体优选为衍生自联苯的有机磷化合物，例如BINAP、Xantphos和XPhos，优选Xantphos。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1，4-二氧六环、苯、甲苯和二甲苯，优选1，4-二氧六环。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是例如80-120℃，优选90℃或100℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如8-24小时，例如8、10、12或15小时。
(2)使式(IV-2)的化合物脱去羟基保护基得到式(IV-3)的化合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、醚类(例如乙醚或四氢呋喃等)、1，4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃或二氯甲烷。所述反应优选在酸的存在下进行，例如盐酸、氢溴酸或三溴化硼。所述反应优选在适合的温度下进行，例如室温至60℃，例如20-30℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24小时，例如2、4、6、8、10、12或15小时。
(3)使式(IV-3)的化合物进行环化反应得到式(IV)的化合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醚类(例如乙醚或四氢呋喃等)、1，4-二氧六环及其任意组合，优选N，N-二甲基甲酰胺。所述反应中使用的环化试剂优选为DMF-DMA。所述反应优选在适合的温度下进行，例如室温至60℃，优选30-40℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-24小时，例如8、10、12或15小时。
药物组合物和治疗方法
在另种实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另种实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗凋亡信号调节激酶1(ASK1)介导的疾病或病症的药物中的用途。
在另种实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗凋亡信号调节激酶1(ASK1)介导的疾病或病症。
在另种实施方案中，本发明提供预防或治疗凋亡信号调节激酶1(ASK1)介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在另种实施方案中，所述ASK1介导的疾病或病症选自慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病(例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎、肝外胆汁郁积性病症；肝纤维化；肝的梗阻性或慢性炎性紊乱；肝硬化；与酒精引发的肝硬化或与病毒传染性形式的肝炎相关的胆汁郁积性病变和纤维化病变)；自身免疫性疾病；呼吸道疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和急性肺损伤)；炎性疾病；慢性肾病；心血管疾病；糖尿病(包括糖尿病肾病和糖尿病的其他并发症)；代谢障碍；心脏、大脑以及肾脏的局部缺血和再灌注后的器官损伤以及神经变性疾病。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在另种实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其包括但不限于PPARα/δ激动剂(GFT505)、2型和5型趋化因子受体拮抗剂(cenicriviroc[CVC])、脂肪酸-胆汁酸缀合物(aramchol)、FXR激动剂(奥贝胆酸、GS-9674、LJN-452、EDP-305)。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本文中的缩写具有以下含义：
缩写 含义
TLC 薄层色谱法
LC-MS 液相色谱-质谱联用
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
DMF-DMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub> [1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Xantphos 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振波谱(1H-NMR)或质谱(MS)来确证。
1H-NMR的测定仪器为Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化学位移(δ)以百万分之一ppm)为单位给出。
质谱(MS)的测定仪器为Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
薄层色谱法(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)进行，薄层制备色谱法采用GF254(0.4～0.5mm)硅胶板进行。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相色谱-质谱联用(LC-MS)，使用的展开剂体系包括二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系。根据要分离的化合物的极性不同对展开剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
微波反应使用
Figure BDA0002099597050000122
Initiator+(400W，RT～300℃)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶为固定相。洗脱剂的体系包括二氯甲烷和甲醇体系以及石油醚和乙酸乙酯体系。根据要分离的化合物的极性不同对洗脱剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)
制备高效液相色谱法所使用的仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridgePrep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。
除非特别指出，反应温度为室温(20℃～30℃)。
实施例中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、上海特伯化学科技有限公司等。
中间体制备
中间体制备例1：2-溴-6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(Int-1)的制备
第一步：6-溴吡啶甲酰肼(Int-1-b)的制备
将6-溴吡啶甲酸甲酯(25g，116mmol)和水合肼(57.9g，1160mmol)加入到甲醇(500mL)中，在室温下搅拌4小时。反应完全后析出固体，将其过滤，干燥，得到固体形式的标题化合物(17.5g，收率：70.0％)。
第二步：(E)-N’-(6-溴吡啶甲酰基)-N，N-二甲基乙酰腙酰胺(Int-1-c)的制备
将化合物(Int-1-b)(17.5g，81mmol)溶于1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(40mL)中，加热回流3小时。然后将反应液冷却，用乙酸乙酯稀释，搅拌，过滤，干燥滤饼，得到固体形式的标题化合物(20.1g，收率：91.8％)。
第三步：2-溴-6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(Int-1)的制备
将化合物(Int-1-c)(20.1g，70.8mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入异丙胺(20.9g，354mmol)，加热回流3小时。然后将反应液冷却，浓缩，向其中加入水，用1N的氢氧化钠水溶液将反应液调到弱碱性，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)，得到固体形式的标题化合物(9-1g，收率：45.9％)。
中间体制备例2：4-环丙基-1H-咪唑(Int-2)的制备
Figure BDA0002099597050000131
将2-溴-1-环丙基乙酮(8.2g，50mmol)和醋酸甲脒(26g，250mmol)加入至乙二醇(60mL)中，并在135℃下搅拌过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取6次，旋转蒸发至干燥，通过制备高效液相色谱法纯化得到标题化合物(2.4g，收率：44.4％)。
中间体制备例3：3-(6-溴吡啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑(Int-3)的制备
Figure BDA0002099597050000132
将6-溴吡啶甲酰肼(1g，4.6mmol)和5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(1.0g，9.3mmol)溶于甲苯(15mL)中，微波180℃反应1小时。将反应液减压蒸干，将剩余物用乙腈和乙醚结晶得到标题化合物(0.5g，收率：40.7％)。
实施例
实施例1：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物1)的制备
Figure BDA0002099597050000133
第一步：5-溴-6-硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1-b)的制备
将5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(30.0g，142mmol)分批加入冰浴冷却的发烟硝酸(200mL)中，于-10℃至-15℃下搅拌4.5小时，将反应液倒入冰水中搅拌30分钟后过滤，将滤饼用乙酸乙酯溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后将粗品通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到本步的标题化合物(19.0g，收率：52.2％)。
第二步：6-氨基-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1-c)的制备
将化合物(1-b)(19.0g，74.2mmol)溶于乙醇(180mL)和水(60mL)中，加入还原铁粉(20.8g，371.0mmol)和氯化铵(2.0g，37.1mmol)，升温至回流搅拌4小时。将反应液趁热过滤，将滤饼用热的无水乙醇洗两次，合并滤液，减压蒸干。将粗品溶于二氯甲烷(500mL)，用饱和氯化钠水溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干得本步的标题化合物(11.2g，收率：66.8％)。
第三步：5-溴-6-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1-d)的制备
将化合物(1-c)(7.0g，31.0mmol)、碘化钾(4.7g，28.2mmol)和碳酸钾(5.1g，37.2mmol)溶于DMF(100mL)中，氮气保护下搅拌10分钟后加入2-溴-1-环丙基乙酮(10.1g，62.0mmol)，加毕，升温至60℃搅拌过夜。将反应液减压蒸干，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得本步的标题化合物(7.3g，收率：76.8％)。
第四步：5-溴-6-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1-e)的制备
将化合物(1-d)(6.6g，21.4mmol)溶于醋酸(80mL)，加入硫氰酸钾(4.2g，42.8mmol)，加毕，升温至110℃搅拌8小时。将反应液减压蒸去醋酸，向剩余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干，得到固体形式的标题化合物粗品(6.8g，直接用于下一步反应)。
第五步：5-溴-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1-f)的制备
将双氧水(9mL)、醋酸(80mL)和水(16mL)置于三口瓶中，升温至45℃，分批加入化合物(1-e)(6.8g，19.5mmol)，搅拌2小时后，加入20％硫化钠水溶液(30mL)，搅拌1小时后用氨水调pH值至10。将反应液用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得本步的标题化合物(4.0g，收率：64.7％)。
第六步：6-溴-7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1-g)的制备
将化合物(1-f)(4.0g，12.6mmol)溶于氯仿(80mL)，加入甲磺酸(12.1g，126mmol)，冰浴冷却至0℃，分批加入叠氮化钠(2.5g，37.8mmol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜。在冰浴冷却下，将反应液用1N的氢氧化钠水溶液淬灭后，用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得到固体形式的标题化合物(3.6g，收率：85.9％)。
第七步：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1-h)的制备
将化合物(1-g)(125mg，0.38mmol)、三甲基环三硼氧烷(143mg，1.14mmol)和碳酸钾(158mg，1.14mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(20mg)，微波110℃反应2小时。将反应液过滤，将滤液减压蒸干，将剩余物用制备薄层色谱法纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)，得到本步的标题化合物(56mg，收率：56.0％)。
第八步：7-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物1)的制备
将化合物(1-h)(150mg，0.56mmol)、中间体(Int-1)(237mg，0.84mmol)、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(120mg，0.84mmol)和无水磷酸钾(167mg，0.78mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，氮气保护下加入碘化亚铜(107mg，0.56mmol)，加毕升温至回流搅拌过夜。将反应液过滤，将滤液减压蒸干，将剩余物通过制备高效液相色谱法纯化，得到标题化合物(108mg，收率：39.1％)。
MS m/z(ESI)：468[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04-8.00(m，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.80(s，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.18(d，J＝0.8Hz，1H)，5.30-5.27(m，1H)，4.26(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.24(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)，0.81-0.78(m，2H)，0.73-0.70(m，2H)。
实施例2：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4H-色烯-4-酮(化合物2)的制备
第一步：1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(2-b)的制备
将1-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酮(5.0g，33.3mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化钾(2.8g，49.9mmol)，滴加碘甲烷(11.8g，83.3mmol)，加完后室温搅拌48小时。将反应液缓慢滴加到冰水中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物(5.4g，收率：99％)。
第二步：1-(2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯基)乙酮(2-c)的制备
将化合物(2-b)(5.4g，32.9mmol)加入浓硫酸(50mL)中，冷却到-10℃，滴加浓硝酸(3.47g，34.3mmol)，加完后室温搅拌0.5小时。将反应液缓慢滴加到冰水中，析出固体，过滤，干燥，得到本步的标题化合物粗品(7.12g)，将其直接用于下一步反应。
第三步：1-(5-氨基-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(2-d)的制备
将化合物(2-c)(7.12g，34.1mmol)溶于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂(2∶1，80mL)中，加入钯/碳(800mg)，氢气置换，在室温下搅拌过夜。然后将反应液过滤，浓缩得到本步的标题化合物(2.43g，收率：40％)。
第四步：2-((5-乙酰基-4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-1-环丙基乙酮(2-e)的制备
将化合物(2d)(2.43g，13.6mmol)溶于DMF(30mL)中，加入碳酸钾(2.24g，16.3mmol)和碘化钾(2.46g，15.0mmol)，在室温下搅拌5分钟，然后加入2-溴-1-环丙基乙酮(2.64g，16.3mmol)，并加热到60℃搅拌4小时。然后将反应液冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到本步的标题化合物(2.17g，收率：62％)。
第五步：1-(5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(2-f)的制备
将化合物(2-e)(2.17g，8.3mmol)溶于乙酸(25mL)中，加入硫氰酸钾(1.62g，16.6mmol)并加热到110℃搅拌4小时。然后将反应液冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得到本步的标题化合物(2.13g，收率：85％)。
第六步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(2-g)的制备
将双氧水(2.39g，21-3mmol)溶于乙酸(20mL)和水(5mL)中，并加热到45℃，然后分批加入化合物(2-f)(2.13g，7.1mmol)，加入完毕后，搅拌0.5小时。然后将反应液冷却，用氨水调pH至10，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到本步的标题化合物(0.97g，收率：51％)。
第七步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(2-h)的制备
将化合物(2-g)(260mg，0.96mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入中间体(Int-1)(406mg，1.44mmol)和叔丁醇钠(231mg，2.4mmol)，氮气置换，加入Pd2(dba)3(18mg，0.19mmol)和Xantphos(22mg，0.38mmol)，并加热到90℃搅拌过夜。然后将反应液冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)，得到本步的标题化合物(150mg，收率：33％)。
第八步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-4-甲基苯基)-2-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(2-i)的制备
将化合物(2-h)(150mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却体系到0℃，滴加三溴化硼(0.3mL，3.2mmol)，加入完毕后在室温下搅拌2小时。然后在0℃下滴加水，用碳酸氢钠溶液调pH至8，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物粗品(145mg)，将其直接用于下一步反应。
第九步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4H-色烯-4-酮(化合物2)的制备
将化合物(2-i)(145mg，0.32mmol)溶于DMF-DMA(5mL)和DMF(1mL)中，40℃搅拌过夜。浓缩反应液，将剩余物通过制备高效液相色谱法纯化，得到标题化合物(29mg)。
MS m/z(ESI)：467[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.99(s，1H)，8.32-8.31(m，1H)，8.08(s，1H)，7.97-7.96(m，2H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝0.8Hz，1H)，7.26(d，J＝0.8Hz，1H)，5.35-5.32(m，1H)，2.57(s，3H)，2.34(s，3H)，1.86-1.85(m，1H)，1.52-1.50(m，6H)，0.83-0.81(m，2H)，0.74-0.72(m，2H)。
实施例3：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-色烯-4-酮(化合物3)的制备
Figure BDA0002099597050000151
第一步：1-(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(3-b)的制备
将1-(5-溴2-羟基苯基)乙酮(2.0g，9.3mmol)溶于DMF(10mL)中，氮气保护下，分批加入氢化钠(0.48g，9.2mmol)和溴甲基甲醚(1.40g，11.1mmol)。将混合物室温搅拌5-6小时后，LC-MS显示反应完全。将反应物滴入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的化合物(1.5g，收率：62.5％)。
第二步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(3-c)的制备
将化合物(3-b)(860mg，3.3mmol)在DMSO(10mL)中溶解，加入化合物(Int-2)(534mg，4.9mmol)、碘化亚铜(117mg，0.7mmol)、8-羟基喹啉(90mg，0.7mmol)和碳酸钾(852mg，6.6mmol)，将混合物在125℃下加热过夜。将反应物真空减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到本步的标题化合物(300mg，收率：31.6％)。
第三步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(3-d)的制备
将化合物(3-c)(300mg，1.05mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入中间体(Im-1)(268mg，0.95mmol)和叔丁醇钠(137mg，1.4mmol)，氮气置换，然后加入Pd2(dba)3(18mg，0.19mmol)和Xantphos(22mg，0.38mmol)，并加热到90℃搅拌过夜。然后将反应液冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)，得到本步的标题化合物(136mg，收率：33％)。
第四步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基)-2-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(3-e)的制备
将化合物(3-d)(136mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入2N的盐酸(10mL，3.2mmol)，60℃搅拌2小时。然后浓缩，用碳酸氢钠溶液调pH至8，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物粗品(95mg)，直接用于下一步反应。
第五步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-色烯-4-酮(化合物3)的制备
将化合物(3-e)(95mg，0.21mmol)溶于DMF-DMA(5mL)和DMF(1mL)中，40℃搅拌过夜。浓缩反应液，将剩余物通过制备高效液相色谱法纯化，得到标题化合物(7mg)。
MS m/z(ESI)：453[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.99(s，1H)，8.35-8.28(m，3H)，8.16-8.10(m，2H)，8.04-7.89(m，2H)，7.69(s，1H)，5.35-5.31(m，1H)，2.66(s，3H)，1.91-1.88(m，1H)，1.52-1.43(m，6H)，0.83-0.81(m，2H)，0.77-0.74(m，2H)。
实施例4：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(化合物4)的制备
Figure BDA0002099597050000161
第一步：5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(4-b)的制备
将3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(5g，30.27mmol)溶于DMF(50mL)中，冷却体系到0℃，分批加入NBS(5.39g，30.27mmol)，在该温度下搅拌20分钟，TLC检测，反应完毕，将反应液滴入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到本步的标题化合物(6.65g，收率：90.0％)。
第二步：2-溴-5-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4-c)的制备
将化合物(4-b)(6.65g，27.24mmol)溶于DMF(70mL)中，加入碳酸钾(4.51g，32.69mmol)和碘化钾(4.97g，29.97mmol)，在室温下搅拌5分钟，然后加入2-溴-1-环丙基乙酮(7.99g，49.04mmol)，升温到60℃反应4小时。反应完毕，将反应液滴入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到本步的标题化合物(6.25g，收率：70.3％)。
第三步：2-溴-5-(N-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4-d)的制备
将乙酸酐(7.82g，76.64mmol)在0℃下加入到甲酸(25mL)中，将化合物(4-c)(6.25g，19.16mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中滴入上述溶液，反应完毕后，在冰浴下用50％的氢氧化钠调pH至8，然后二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物(6.79g，收率：100％)。
第四步：2-溴-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4-e)的制备
将化合物(4-d)(7.99g，19.17mmol)溶于醋酸(10mL)中，加入乙酸铵(6.03g，76.68mmol)，并在115℃下反应24小时。反应完毕，加水，在冰浴下用50％的氢氧化钠调pH至8，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到本步的标题化合物(3.5g，收率：51.5％)。
第五步：2-氰基-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4-f)的制备
将化合物(4-e)(500mg，1.49mmol)溶于DMF(10mL)中，加入氰化锌(350.30mg，2.98mmol)，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯(517.31mg，0.45mmol)，升温到100℃，反应2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到本步的标题化合物(160mg，收率：38.1％)。
第六步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(4-g)的制备
将化合物(4-f)(160mg，0.57mmol)溶于甲醇(10mL)和2N的盐酸(2mL)混合溶剂中，加入钯/碳(69.08mg，0.57mmol)，通入氢气，在25℃下，反应12小时。反应完毕，过滤，然后用2N的氢氧化钠水溶液将滤液pH调至8，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到本步的标题化合物(127mg，收率：88.1％)。
第七步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(化合物4)的制备
将化合物(4-g)(127mg，0.5mmol)和中间体(Int-l)(211.45mg，0.75mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入磷酸钾(149mg，0.7mmol)、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(107mg，0.8mmol)和碘化亚铜(95mg，0.5mmol)，在95℃下反应过夜。将反应液用二氯甲烷萃取，浓缩有机相，通过制备高效液相色谱法纯化，得到标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI)：454.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64-8.62(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.80-7.75(m，3H)，7.68(s，1H)，7.24(s，1H)，5.49-5.46(m，1H)，5.19(s，2H)，2.59(s，3H)，2.30(s，3H)，1.87-1.85(m，1H)，1.57-1.45(m，6H)，0.83-0.80(m，2H)，0.73-0.70(m，2H)。
实施例5：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4H-色烯-4-酮(化合物5)的制备
Figure BDA0002099597050000171
第一步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(5-a)的制备
将化合物(2-g)(163mg，0.60mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入化合物(Int-3)(200mg，0.75mmol)和叔丁醇钠(94mg，0.98mmol)，氮气置换，然后加入Pd2(dba)3(35mg，0.38mm0l)和Xantphos(22mg，0.38mmol)，并加热到90℃搅拌过夜。然后将反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)，得到本步的标题化合物(190mg，收率：55％)。
第二步：1-(5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-4-甲基苯基)-2-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(5-b)的制备
将化合物(5-a)(190mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却至0℃，滴加三溴化硼(1.0g，4.2mmol)，加毕，在室温下搅拌2小时。然后在0℃下向反应液中滴加水，用碳酸氢钠溶液调pH至8，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到本步的标题化合物粗品(170mg)，将其直接用于下一步反应。
第三步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4H-色烯-4-酮(化合物5)的制备
将化合物(5-b)(170mg，粗品)溶于DMF-DMA(5mL)和DMF(1mL)中，在50℃下搅拌过夜。将反应液减压蒸干，将剩余物通过制备高效液相色谱法纯化，得到标题化合物(35mg)。
MS m/z(ESI)：451[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.14(s，1H)，8.35(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，1H)，8.12(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.0Hz，1H)，8.05(t，J＝8.0，1H)，7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26(d，J＝1.2Hz，1H)，4.51(t，J＝6.8，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.35(s，3H)，1.90-1.84(m，1H)，0.84-0.80(m，2H)，0.74-0.71(m，2H)。
实施例6：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)-吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(化合物6)的制备
Figure BDA0002099597050000172
将化合物(4-g)(100mg，0.39mmol)和中间体(Int-3)(104.66mg，0.39mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入无水磷酸钾(117.17mg，0.55mmol)、反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(84mg，0.59mmol)和碘化亚铜(75mg，0.39mmol)，在95℃下反应过夜。将反应液过滤，将滤液减压蒸干，将剩余物通过制备高效液相色谱法纯化，得到标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI)：438.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74(s，1H)，7.66(s，1H)，7.23(s，1H)，5.24(s，2H)，4.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.82-2.77(m，2H)，2.30(s，3H)，1.90-1.83(m，1H)，0.84-0.79(m，2H)，0.74-0.70(m，2H)。
生物学实验
1.ASK1抑制试验
1.1试验方法
采用HTRF KinEZSE-STK(Cisbio)试剂盒测定化合物对ASK1酶的抑制作用。在室温下，将ASK1酶与不同浓度的测试化合物预孵育30分钟，然后加入底物和三磷酸腺苷(ATP)启动反应。在室温下孵育120分钟后加入穴状化合物标记的磷酸化位点抗体以及链霉亲和素标记的XL665后进行检测。以溶媒组(DMSO)为阴性对照，缓冲剂组(不含ASK1酶)为空白对照，通过下式计算不同浓度的测试化合物的相对抑制活性百分比：
相对抑制活性百分比＝1-(不同浓度的测试化合物组-缓冲剂组)/(溶媒组-缓冲剂组)*100％
将不同浓度的化合物组的相对抑制活性百分比相对于化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，通过下式计算IC50值：
y＝min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
其中y为相对抑制活性百分比，max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物的对数浓度，Hillslope为曲线斜率。
1.2试验结果
按照上述方法测定化合物对ASK1活性的抑制作用，结果如下：
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 11.97±2.29
2 4.02±0.68
3 3.42±0.89
4 3.99±0.50
5 3.03±0.21
由以上结果可见，各实施例化合物对ASK1酶有较强抑制活性。
2.CYP抑制试验
试剂及对照品：
睾酮、咪达唑仑、酮康唑及混合人肝微粒体(HLM)
试验方法：
将探针底物(50μL)、PBS(49μL)、待测物或阳性对照(1μL)与HLM(50μL)的混合液在37℃预孵育5分钟后，加入NADPH(50μL)孵育30分钟，加入冰乙腈(200μL)终止反应。加入适当体积内标，涡旋、离心取上清液，检测。HLM的孵育浓度为0.1mg/mL。
检测方法：
检测仪器：LC-MS/MS，质谱为API 5500，液相为Waters ACQUITY UPLC I-CLASS系统；色谱柱：Hypersil GOLD C18，1.9μm粒径，50×2.1mm；流动相：A相：水+0.1％甲酸，B相：乙腈；流速：0.4mL/min；柱温：40℃。离子源：ESI源正离子模式；扫描方式：多重反应监测(MRM)。
以溶媒组(DMSO)为阴性对照，测定不同浓度化合物下探针底物产生的主要代谢物的浓度，判断化合物的半数抑制浓度(IC50)。
试验结果：
化合物对CYP 3A4的抑制
Figure BDA0002099597050000181
由以上结果可见，实施例化合物2和化合物4对CYP3A4无明显抑制。
3.CYP诱导试验
试验方法：
细胞板准备
在384孔白色细胞板中加5μL 1×Matrigel离心1分钟。取出培养皿，去除培养基，用1mL PBS清洗并吸出，再加入2mL 0.25％胰酶，置于培养箱中2-3分钟，待细胞完全消化，加入5mL细胞培养基终止后离心，移除上清液，重新悬浮细胞并进行细胞计数，将悬浮液稀释至4×105个细胞/毫升。将细胞悬浮液接种到384孔白色细胞板，每孔25μL，将细胞板离心后置于37℃5％CO2培养箱中培养24小时。
加药
将待测化合物用DMSO溶解以配制为10mM贮备液，经3.162倍梯度稀释为7个浓度点，最高终浓度为100μM，2个重复。同时设置利福平为阳性对照，终浓度为10μM；DMSO作为阴性对照，终浓度为1％。从化合物板中转移300nL 100×化合物到细胞板中，将细胞板离心后置于37℃5％CO2培养箱中培养72小时。
检测
将细胞板及Bright-Glo荧光素酶试剂取出，平衡至室温，将Bright-Glo荧光素酶试剂加入到细胞板中，每孔30μL。将细胞板于1000rpm，离心1分钟，室温孵育2分钟，在读板仪上测量荧光素酶信号。
数据处理
利用作图软件Prism 5制作受试化合物浓度-荧光素酶信号曲线，按照四参数模型拟合曲线，计算EC50值。
按照下述公式计算荧光素酶最大诱导倍值：
荧光素酶最大诱导倍值＝化合物最高读值/阴性对照读值。
测试结果表明本发明的化合物对CYP无明显诱导作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (12)

1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0002099597040000011
其中：
X1选自N和CR5；
X2选自NR6和CR6R7；
或者X1和X2连同其所连接的基团共同形成
Figure FDA0002099597040000012
Figure FDA0002099597040000013
表示单键或双键，条件是两个相邻的键不同时为双键；
Q选自C、CR和N，条件是当Q为C时，其与一个双键连接；当Q为CR或N时，其不与双键连接；Q优选为C或N；
Y选自CR8、CR8R9、N、NR8和O，条件是当Y为CR8或N时，其与一个双键连接；当Y为CR8R9、NR8或O时，其不与双键连接；Y优选为CR8R9或O；
Z选自直接键、CR8和CR8R9，条件是当Z为CR8时，其与一个双键连接；当Z为CR8R9时，其不与双键连接；
R选自氢和C1-6烷基；
R1为5-6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基、3-10元杂环基、-OR2a、-N(R2a)(R2b)、-N(R2a)C(＝O)R2b、-C(＝O)R2a和-C(＝O)N(R2a)(R2b)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-N(R2a)(R2b)、-C(＝O)R2a和-C(＝O)N(R2a)(R2b)；
R2a和R2b各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或者当R2a和R2b与同一氮原子连接时，R2a和R2b连同其所连接的氮原子共同形成3-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和-O-C1-6烷基；
R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
或者R3和R4连同其所连接的基团共同形成5-10元杂环；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基和-O-C1-6卤代烷基；优选地，R5选自氯和-O-C1-4烷基；优选地，R5为-OCH3；
R6和R7各自独立地选自选自氢和C1-6烷基；并且
R8和R9在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为5元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；优选地，R1为咪唑基，所述咪唑基任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基和三氟甲基的取代基取代；并且更优选地，R1为
Figure FDA0002099597040000014
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R2选自氢、卤素、氰基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-N(C1-6烷基)2和C3-6环烷基；优选地，R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基和C3-6环烷基；并且更优选地，R2选自氢、氟、氯、氰基、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C(CH3)2OCH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基和二氟甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基和C3-6环烷基；优选地，R3选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；并且优选地，R4选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和环丙基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中选自：
Figure FDA0002099597040000022
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构：
Figure FDA0002099597040000023
其中：
X1选自N和CR5；
R5选自氢、氟、氯和-O-C1-4烷基(优选-OCH3)；
R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基；并且
R8和R9在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002099597040000031
9.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者权利要求9的药物组合物在制备用于预防或治疗凋亡信号调节激酶1(ASK1)介导的疾病或病症的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述ASK1介导的疾病或病症选自慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病(例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎、肝外胆汁郁积性病症；肝纤维化；肝的梗阻性或慢性炎性紊乱；肝硬化；与酒精引发的肝硬化或与病毒传染性形式的肝炎相关的胆汁郁积性病变和纤维化病变)；自身免疫性疾病；呼吸道疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和急性肺损伤)；炎性疾病；慢性肾病；心血管疾病；糖尿病(包括糖尿病肾病和糖尿病的其他并发症)；代谢障碍；心脏、大脑以及肾脏的局部缺血和再灌注后的器官损伤以及神经变性疾病。
12.制备方法，所述制备方法为制备权利要求7的式(II)的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002099597040000041
其中：
LG为卤素或取代的磺酸酯基，例如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯基，优选Br或三氟甲磺酸酯基；
Hal2为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl或Br；并且
其余各基团如权利要求1-7中任一项所定义；
各步骤的反应条件如下：
(1)使式(II-1)的化合物与氰化物进行偶联反应得到式(II-2)的化合物；
(2)使式(II-2)的化合物进行还原反应得到式(II-3)的化合物；以及
(3)使式(II-3)的化合物与化合物(INT-1)进行偶联反应得到式(II)的化合物；
或者，所述制备方法为制备权利要求7的式(III)的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002099597040000042
其中：
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl或Br；并且
其余各基团如权利要求1-7中任一项所定义；
各步骤的反应条件如下：
(1)使式(III-1)的化合物与叠氮化物进行扩环反应得到式(III-2)的化合物；
(2)使式(III-2)的化合物进行偶联反应得到式(III-3)的化合物；以及
(3)使式(III-3)的化合物与化合物(INT-1)进行偶联反应得到式(III)的化合物；
或者，所述制备方法为制备权利要求7的式(IV)的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002099597040000043
其中：
PG为羟基的保护基，例如C1-6烷基(如甲基)、-CH2-O-CH3、苄基、三苯基甲基、四氢吡喃基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基和甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)；
Hal2为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl或Br；并且
其余各基团如权利要求1-7中任一项所定义；
(1)使式(IV-1)的化合物与化合物(INT-1)与进行偶联反应得到式(IV-2)的化合物；
(2)使式(IV-2)的化合物脱去羟基保护基得到式(IV-3)的化合物；以及
(3)使式(IV-3)的化合物进行环化反应得到式(IV)的化合物。
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