CN112469720A

CN112469720A - 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂

Info

Publication number: CN112469720A
Application number: CN201980040733.9A
Authority: CN
Inventors: 王尧德; 付健民; 孙跃; 吴国胜; 陆爱军; 张双; R·古诺; T·吉尔默; M·卡斯滕; D·基尔什
Original assignee: Acoslade Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Acoslade Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-04-20
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2021-03-09
Anticipated expiration: 2039-04-17
Also published as: CA3096732A1; KR20210027251A; AU2019254980A1; JP2021522316A; EP3784671A4; JP7366996B2; MA52364A; EP4327877A2; BR112020021323A2; EP3784671B1; CN112469720B; MX2020010942A; US20220315606A1; EP3784671A1; EP4327877A3; CN110386932A; SG11202010212RA

Abstract

本文提供式(I)、(II)和(III)的化合物：

Description

用于抗肿瘤疗法中的双重ATM和DNA-PK抑制剂

技术领域

本发明涉及作为单一疗法或与放射疗法、化学疗法和/或免疫疗法组合用于治疗癌症的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的使用方法。

发明背景

丝氨酸-苏氨酸激酶的PIKK(PI-3K样激酶)家族的几个成员是已知的DNA损伤信号传导的介体。

放射疗法(RT)用于在其患病期间的某个时间点治疗>50％的所有癌症患者。尽管作出了很大的努力，但以前开发临床放射增敏剂的方法并不是非常有效，主要是由于靶向非特异性途径的结果，该途径不是对放射的细胞响应的直接调节因子。需要针对肿瘤疾病的新疗法。

发明内容

通常，本发明提供式一种式(I)的化合物：

或其立体异构体、对映异构体、或互变异构体或其混合物；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中

m和n各自独立地是0、1、2、3或4；

p和q各自独立地是0、1、2或3；

是稠合的环基、稠合的杂环基、稠合的芳基或稠合的杂芳基；

是单环或双环、单杂环或双杂环、或芳基或杂芳基；

Y是-(C(R^1a)H)-、-C(O)-、-O-、-N(R⁵)-、-S(O)_r-(其中r是0、1或2)、-S(O)_t(NR⁵)-(其中t是1或2)、-P(O)(R³)-O-、-O-P(O)(R³)-、-P(O)(R³)-N(R⁵)-、-N(R⁵)-P(O)(R³)-、-CHF-、-CF₂-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-或-N(R⁵)C(O)-，

M是O、S或NR⁵；

U是氢或烷基；

V、W和X各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烯基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-R⁶-CN、-R⁶-NO₂、-R⁶-OR⁵、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-O-R⁶-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)_rR⁴、-OS(O)₂CF₃、-R⁶-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-R⁶-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁶-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴、-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵、-R⁶-S(O)_tN(R⁴)R⁵、-O-P(O)(R⁴)R⁵、-O-P(O)R⁴O(R⁴)、-O-P(O)R⁴N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)R⁴O(R⁴)、-N(R⁵)-P(O)R⁴N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)O(R⁴)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)N(R⁴)R⁵N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)R⁴、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵和-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；

或两个相邻的V或W或X与它们所直接连接的碳环原子一起形成选自以下的稠环：任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

Z是C(R^1a)或N；

R^1a是氢、烷基、卤基、CN、NO₂或-OR⁵；

R³是烷基、-OR⁵或-N(R⁴)R⁵；

每个R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

或者，当R⁴和R⁵各自连接至同一氮原子时，R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

每个R⁶是直接键或直链或支链的任选取代的亚烷基链、直链或支链的任选取代的亚烯基链、直链或支链的任选取代的亚炔基链或任选取代的亚杂环基。

ATM(共济失调毛细血管扩张，突变的)和DNA-PK激酶特别是对DNA断裂的细胞响应的重要调节剂，并且这些分子中的任一种的抑制显著增加细胞对电离辐射的敏感性。因此，在有或没有放射线和有或没有化学疗法和有或没有免疫疗法的情况下，ATM和DNA-PK的作用的有效抑制剂为肿瘤治疗提供了有效的疗法。用双重ATM和DNA-PK抑制剂治疗患者是延迟或消除由放射疗法导致的DNA损伤的修复的手段。作为结果，较低剂量的电离辐射可具有增强的治疗益处，由此对附近的非癌性组织引起较小损伤。

分别编码共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶和DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)的ATM或PRKDC基因中含有功能缺失突变的人和小鼠对电离辐射超敏感。因此，与单独地抑制任一激酶相比，一起抑制ATM和DNA-PK激酶将更有效地使肿瘤细胞对放射或其它DNA损伤剂敏感。另外，最小化相关激酶ATR和mTOR的抑制作用将降低这类激酶的小分子抑制剂的毒性。因此，已经开发了具有ATM和DNA-PK的双重抑制、同时使对其它相关激酶如ATR和mTOR的抑制最小化的分子。此类优化的分子将使肿瘤细胞对放射敏感并选择化学治疗剂。

本发明化合物的优选集合还包括以下结构。

本发明还提供一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中

m和n各自独立地是0、1、2、3、4；

p和q各自独立地是0、1、2、3；

稠合的环基、稠合的杂环基、稠合的芳基或稠合的杂芳基；

是单环或双环、单杂环或双杂环、芳基或杂芳基；

Y是–(C(R^1a)H)–；

M是O；

U是氢或烷基；

V、W和X各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、卤基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-R⁶-CN、-R⁶-NO₂、-R⁶-OR⁵、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-O-R⁶-N(R⁴)R⁵、-S(O)_rR⁴、-OS(O)₂CF₃、-R⁶-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-R⁶-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁶-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴、-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)R⁴O(R⁴)、-N(R⁵)-P(O)R⁴N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)O(R⁴)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)N(R⁴)R⁵N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)R⁴、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵和-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；或两个相邻的V或W或X与它们所直接连接的碳环原子一起形成选自以下的稠环：任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

Z是C(R^1a)或N；

R^1a是氢、烷基、卤基、CN或-OR⁵；

在一些实施方案中，所述化合物是式(IA)的化合物：

其中所有变量如本文所述。

本发明还提供一种式(II)的化合物：

或其立体异构体、对映异构体、或互变异构体或其混合物；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中

p和q各自独立地是0、1、2或3；

是单环或双环、单杂环或双杂环、或芳基或杂芳基；

Y¹是键、NR⁵或C(R^1a)₂；

M是O、S或NR⁵，且U是氢或任选取代的烷基；或者M和U与它们所连接的原子一起组合形成任选取代的杂环基(例如，

)；

V、W和X各自独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烯基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-R⁶-CN、-R⁶-NO₂、-R⁶-OR⁵、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-O-R⁶-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)_rR⁴、-OS(O)₂CF₃、-R⁶-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-R⁶-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁶-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴、-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵、-R⁶-S(O)_tN(R⁴)R⁵、-O-P(O)(R⁴)R⁵、-O-P(O)R⁴O(R⁴)、-O-P(O)R⁴N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)R⁴O(R⁴)、-N(R⁵)-P(O)R⁴N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)O(R⁴)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)N(R⁴)R⁵N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)R⁴、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵和-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；或者选自由V、W和X组成的组的两个相邻基团与它们所直接连接的碳环原子一起形成选自以下的稠环：任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

Z¹是C(R^1a)或N；

Z²是C或N；

每个R^1a独立地是氢、任选取代的烷基、卤基、CN、NO₂、-OR⁵或-N(R⁴)R⁵；

或者，当R⁴和R⁵各自连接至同一氮原子时，R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

每个R⁶是直接键或直链或支链的任选取代的亚烷基链、直链或支链的任选取代的亚烯基链、直链或支链的任选取代的亚炔基链或任选取代的亚杂环基；且

每个R⁷和R⁸独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；或者R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起组合形成任选取代的亚环烷基或任选取代的亚杂环基。

本发明还提供一种式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中

p和q各自独立地是0、1、2或3；

是单环或双环、单杂环或双杂环、或芳基或杂芳基；

Y¹是键、NR⁵或C(R^1a)₂；

M是O，且U是氢或任选取代的烷基；或者M和U与它们所连接的原子一起组合形成任选取代的杂环基(例如，

)；

V、W和X各自独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、卤基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-R⁶-CN、-R⁶-NO₂、-R⁶-OR⁵、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-O-R⁶-N(R⁴)R⁵、-S(O)_rR⁴、-OS(O)₂CF₃、-R⁶-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-R⁶-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁶-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴、-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)R⁴O(R⁴)、-N(R⁵)-P(O)R⁴N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)O(R⁴)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)N(R⁴)R⁵N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)R⁴、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵和-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；或者选自由V、W和X组成的组的两个相邻基团与它们所直接连接的碳环原子一起形成选自以下的稠环：任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；

Z¹是C(R^1a)或N；

Z²是C或N；

在具体实施方案中，Z²是C。在进一步实施方案中，Z¹是C(R^1a)。

在一些实施方案中，所述化合物是式(IIA)的化合物：

其中所有变量如本文所述。

本发明还提供一种式(III)的化合物：

或其立体异构体、对映异构体、或互变异构体或其混合物；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中

M是O、S或NR⁵，且U是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；

Z是C或N；

在一些实施方案中，所述化合物是实施例部分中所公开的任一化合物。

在某些实施方案中，X是任选取代的烷基、卤基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或-O-R⁶-N(R⁴)R⁵。在具体实施方案中，W是任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-S(O)_rR⁴、-OS(O)₂CF₃、-R⁶-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-R⁶-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁶-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴、-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)R⁴O(R⁴)、-N(R⁵)-P(O)R⁴N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)O(R⁴)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)-P(O)N(R⁴)R⁵N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)R⁴、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵和-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2。

在一些实施方案中，Y是–(C(R^1a)H)-、-O-、-N(R⁵)-、-CHF-或-CF₂-。在进一步实施方案中，Y是-(C(R^1a)H)-。在仍进一步实施方案中，M是O。在具体实施方案中，R^1a是氢、烷基、卤基、CN或-OR⁵。在某些实施方案中，V、W和X各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、卤基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-O-R⁶-N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴和-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；或两个相邻的V或W或X与它们所直接连接的碳环原子一起形成选自以下的稠环：任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基。在其它实施方案中，V、W和X各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、卤基、任选取代的杂环基、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-O-R⁶-N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴和-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；或两个相邻的V或W或X与它们所直接连接的碳环原子一起形成选自以下的稠环：任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基。

在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物、优选人或犬中的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，将所述化合物施用于接受放射疗法的哺乳动物。

在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物中的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，将所述化合物与DNA损伤剂组合施用于所述哺乳动物。DNA损伤剂的非限制性实例包括顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、卡里奇霉素和PARP抑制剂。

在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的载体中的本发明化合物，其量有效地治疗动物、优选哺乳动物中的肿瘤疾病或病症。

本发明化合物，当用于组合疗法中时，可以增加其它药物疗法的效力或可以降低与其它药物疗法相关的不良事件的频率和/或严重程度。例如，放射线的副作用(例如，口腔或胃肠道粘膜炎、皮炎、肺炎或疲劳)相对于在无本发明化合物下接受放射疗法的患者，在接受包括本发明化合物和放射疗法的组合疗法的患者中可减少(例如，不良事件的发生率可降低了至少1％、5％、10％或20％)。另外，相对于在无本发明化合物下接受放射疗法的患者，在接受包括本发明化合物和放射疗法的组合疗法的患者中可得以减少(例如，不良事件的发生率可降低了至少1％、5％、10％或20％)的其它不良事件可以是放射的晚期影响，例如，放射诱发的肺纤维化、心脏损伤、肠梗阻、神经损伤、血管损伤、淋巴水肿、脑坏死或放射诱发的癌症。类似地，当化合物以与另一种抗癌药(例如本文所述的那些)的组合疗法施用时，即使当另一种抗癌药的剂量降低时，组合疗法也可导致相同或甚至增加的肿瘤细胞死亡。因此，减少其它抗癌药的剂量可以降低由其它抗癌药引起的不良事件的严重程度。

在另一方面，本发明涉及如上所述的作为其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的本发明化合物，或包含药学上可接受的赋形剂和如上所述的作为其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的本发明化合物的药物组合物在制备用于治疗疾病的药剂中的用途。在一些实施方案中，本发明化合物与放射疗法组合施用。在其它实施方案中，本发明化合物与DNA损伤剂组合施用。在某些实施方案中，所述疾病是癌症。

在进一步实施方案中，待使用本文公开的方法和用途治疗的癌症的实例包括但不限于白血病和淋巴瘤-急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、慢性中性粒细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。

在仍进一步实施方案中，待使用本文公开的方法和用途治疗的癌症的实例包括但不限于脑癌(例如星形细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤)、膀胱癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃肠道间质瘤、胃癌、头颈癌、颊癌、口腔癌、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、肉瘤、睾丸癌、尿路上皮癌、外阴癌和肾母细胞瘤(Wilms tumor)。

在又进一步实施方案中，待使用本文公开的方法和用途治疗的癌症的实例包括但不限于转移和转移性癌症。例如，本文公开的用于治疗癌症的方法和用途可以涉及原发性肿瘤和转移的治疗

在一些实施方案中，本文公开的方法和用途包括在施用放射疗法或DNA损伤剂之前用双重ATM和DNA-PK抑制剂预处理受试者。用双重ATM和DNA-PK抑制剂预处理受试者可以延迟或消除放射疗法之后的DNA损伤的修复。

放射疗法包括但不限于使用X-射线(光子)、来自⁶⁰钴或其它放射性同位素的γ射线、中子、电子、质子、碳离子、氦离子和其它带电粒子的外部束放射疗法。放射疗法还包括从同位素发射γ射线、α粒子、β粒子、俄歇电子或其它类型的放射性粒子的近距离放射疗法和放射性药物，所述同位素包括¹⁹²铱、¹²⁵碘、¹³⁷铯、¹⁰³钯、³²磷酸盐、⁹⁰钇、⁶⁷镓、²¹¹锶、²²³铑和其它放射性同位素。放射疗法还包括使用与放射性同位素缀合的抗体或小分子的放射免疫疗法(RIT)，所述放射性同位素包括¹³¹碘、⁹⁰钇、²²⁵锕、²¹¹砹、⁶⁷镓和其它放射性同位素。

在一些实施方案中，组合疗法包括向受试者施用ATM和DNA-PK抑制剂及抗肿瘤剂，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环类、戊柔比星、伊达比星、卡里奇霉素、PARP抑制剂(例如奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼、他唑帕尼(talazoparib))以及本领域技术人员已知的其它抗癌剂。

在某些实施方案中，组合疗法包括向受试者施用ATM和DNA-PK抑制剂及抗肿瘤免疫治疗剂，包括但不限于伊匹单抗、奥法木单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、奥维单抗、杜鲁伐单抗等。

在本文所述的组合疗法中，ATM和DNA-PK抑制剂可以与其它药物同时或依次(例如，在其它药物之前或之后)施用于受试者。

具体实施方式

定义

应当理解的是，本文采用的术语用于描述具体实施方案的目的，而不是意在限制。进一步，尽管与本文所述的那些相似或等效的任何方法、装置和材料可用于本发明的实践或测试中，但现在描述优选的方法、装置和材料。除了上述内容以外，如说明书和所附权利要求中所使用，除非相反地指出，否则以下术语具有所示的含义：

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基”是指-OH基团。

“亚氨基”是指＝NH取代基。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧代”是指＝O取代基。

“硫代”是指＝S取代基。

“三氟甲基”是指-CF₃基团。

“烷基”是指具有1至12个碳原子、优选1至8个碳原子或1至6个碳原子且通过单键连接至分子的剩余部分的直链、饱和、无环、单价烃基或支链、饱和、无环、单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。任选取代的烷基是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代(价态允许)的烷基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且每个R¹⁶独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。

“烯基”是指含有1、2或3个碳-碳双键、具有2至12个碳原子、优选2至8个碳原子且通过单键连接至分子的剩余部分的直链、无环、单价烃基或支链、无环、单价烃基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。任选取代的烯基是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代(价态允许)的烯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且每个R¹⁶独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基。

“炔基”是指含有1或2个碳-碳三键和任选地1、2或3个碳-碳双键且具有2至12个碳原子、优选2至8个碳原子且通过单键连接至分子的剩余部分的直链、无环、单价烃基或支链、无环、单价烃基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-1-烯4-炔基等。任选取代的炔基是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的炔基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且每个R¹⁶独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指具有1至12个碳原子的直链、无环、饱和、二价烃链或支链、无环、饱和、二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键连接。亚烷基链的连接点可以在亚烷基链内的同一碳原子上或不同碳原子上。任选取代的亚烷基链是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代(价态允许)的亚烷基链，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且每个R¹⁶独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。

“亚烯基”或“亚烯基链”是指含有1、2或3个碳-碳双键且具有2至12个碳原子的直链、无环、二价烃链或支链、无环、二价烃链，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基等。亚烯基链通过单键连接。亚烯基链的连接点可以在亚烯基链内的同一碳原子上或不同碳原子上。任选取代的亚烯基链是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代(价态允许)的亚烯基链，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且每个R¹⁶独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指含有1或2个碳-碳三键和任选地1、2或3个碳-碳双键且具有2至12个碳原子的直链、无环、二价烃链或支链、无环、二价烃链，例如亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚炔基链通过单键连接。亚炔基的连接点可以在亚炔基链内的同一碳原子上或不同碳原子上。任选取代的亚炔基链是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的亚炔基链，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1至2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且每个R¹⁶独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。

“烷氧基”是指式-OR_a的基团，其中R_a是含有1至12个碳原子的如上述定义的烷基。任选取代的烷氧基的烷基部分任选地如上文关于烷基所定义的那样被取代。

“烷氧基烷基”是指式-R_a-O-R_b的基团，其中R_a是亚烷基且R_b是如上所定义的烷基。任选取代的烷氧基烷基的烷基和亚烷基部分分别任选地如上文关于烷基和亚烷基链所定义的那样被取代。

“芳烷基”是指式-R_a-R_b的基团，其中R_a是亚烷基且R_b是如本文所述的芳基。任选取代的芳烷基的亚烷基和芳基部分分别任选地如本文关于亚烷基和芳基所述的那样被取代。

“芳基”是指含有6至18个碳原子的芳族单环或多环烃环系统基团，其中多环芳环系统是双环、三环或四环环系统。芳基包括但不限于诸如芴基、苯基和萘基的基团。任选取代的芳基是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、卤基、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且每个R¹⁶独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基。

“环烷基”是指具有3至15个碳原子、优选具有3至10个碳原子并且是饱和或不饱和的且通过单键连接至分子的剩余部分的稳定的非芳族单环或多环烃基。多环烃基是双环、三环或四环环系统。不饱和环烷基含有1、2或3个碳-碳双键和/或1个碳-碳三键。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基等。任选取代的环烷基是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、卤基、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且每个R¹⁶独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基。

“亚环烷基”是指具有3至15个碳原子、优选具有3至10个碳原子并且是饱和或不饱和的且通过两个单键连接至分子的剩余部分的稳定的非芳族单环或多环烃基。任选取代的亚环烷基是如本文关于环烷基所述的那样被取代的亚环烷基。

“稠合的”是指与本发明化合物中的现有环结构稠合的本文所述的任何环系统。当稠合的环系统为杂环基或杂芳基时，变为稠合的环系统的一部分的现有环结构上的任何碳原子可被氮原子替代。

“卤基”是指卤素取代基：溴、氯、氟和碘。

“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其进一步被一个或多个卤素取代基取代。卤代烷基中包含的卤基取代基的数目是1至最多达可供用卤基取代基替代的氢原子的总数(例如全氟烷基)。卤代烷基的非限制性实例包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。对于任选取代的卤代烷基，与卤代烷基的烷基部分的碳原子键合的氢原子可以任选地用如上针对任选取代的烷基所定义的取代基替代。

“卤代烯基”是指如上所定义的烯基，其进一步被一个或多个卤基取代基取代。卤代烯基中包含的卤基取代基的数目是1至最多达可供用卤基取代基替代的氢原子的总数(例如全氟烯基)。卤代烯基的非限制性实例包括2,2-二氟乙烯基、3-氯丙-1-烯基等。对于任选取代的卤代烯基，与卤代烯基的烯基部分的碳原子键合的氢原子可以任选地用如上针对任选取代的烯基所定义的取代基替代。

“卤代炔基”是指如上所定义的炔基，其进一步被一个或多个卤基取代基取代。卤代炔基中包含的卤基取代基的数目是1至最多达可供用卤基取代基替代的氢原子的总数(例如全氟炔基)。卤代炔基的非限制性实例包括3-氯丙-1-炔基等。卤代炔基的炔基部分可以另外任选地如上文关于炔基所定义的那样被取代。

“杂芳基烷基”是指式-R_a-R_b的基团，其中R_a是亚烷基且R_b是如本文所述的杂芳基。任选取代的杂芳基烷基的亚烷基和杂芳基部分分别任选地如本文关于亚烷基和杂芳基所述的那样被取代。

“杂环基”是指具有2至12的碳数且总共含有1至6个独立地选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子的稳定的3至18元非芳族环系统基团。杂环基是单环、双环、三环或四环环系统。双环、三环或四环杂环基是稠环、螺环和/或桥环系统。杂环基可以是饱和的或不饱和的。不饱和杂环基含有1、2或3个碳-碳双键和/或1个碳-碳三键。任选取代的杂环基是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、卤基、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且每个R¹⁶独立地是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化(当取代基是氧代且存在于杂原子上时)；氮原子可以任选地被季铵化(当取代基是烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)时，其中R¹⁵是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R¹⁴和R¹⁶如上所定义)。任选取代的杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。

“亚杂环基”是指其中一个氢原子被化合价替代的杂环基。任选取代的亚杂环基任选地如本文针对杂环基所述的那样被取代。

“杂芳基”是指含有至少一个芳环、具有1至17个碳原子的碳数且含有总共1至10个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5至18元环系统基团。杂芳基是单环、双环、三环或四环环系统。双环、三环或四环杂芳基是稠环和/或桥环系统。任选取代的杂芳基是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_tR¹⁶(其中p是0、1或2)和-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)，其中每个R¹⁴独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；每个R¹⁵独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；并且每个R¹⁶是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化(当取代基是氧代且存在于杂原子上时)，条件是杂芳基中的至少一个环保持芳族；氮原子可以任选地被季铵化(当取代基是烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t是1或2)、-R¹⁵-S(O)_pR¹⁶(其中p是0、1或2)和-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t是1或2)时，其中R¹⁵是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R¹⁴和R¹⁶如上所定义)，条件是杂芳基中的至少一个环保持芳族。任选取代的杂芳基基团的实例包括、但不限于氮杂

基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂

基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂

基、噁唑基、环氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和硫代苯基基(即，噻吩基)。

本文公开的发明还意在涵盖式(I)的所有药学上可接受的化合物，其通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代而被同位素标记。可掺入所公开化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。这些放射性标记的化合物可适用于通过表征例如ATM和DNA-PK酶上的作用位点或模式，或与ATM和DNA-PK酶上的药理学上重要的作用位点的结合亲和力而帮助测定或测量化合物的有效性。式(I)的某些同位素标记的化合物，例如，掺入放射性同位素的那些，适用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于它们易于掺入和易于检测的手段，放射性同位素氚(即，³H)和碳14(即，¹⁴C)特别适用于此目的。

用较重同位素(诸如氘，即，²H)取代可提供由较大的代谢稳定性(例如，提高的体内半衰期)或降低的剂量需求得到的某些治疗优势，且因此，在一些情况下可以是优选的。

用正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可适用于正电子发射断层显像(PET)研究，用于检查底物受体占用率。使用适当的同位素标记的试剂替代先前采用的非标记的试剂，式(I)的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与在下文所列出的实施例和制备中描述的那些类似的方法来制备。

本文公开的发明还意在涵盖所公开化合物的体内代谢产物。此类产物可例如由施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等而产生，主要是由于酶促过程。因此，本发明包括通过一种方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以得到其代谢产物的一段时间。此类产物通常通过以可检测的剂量将本发明的放射性标记的化合物施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴)或人，允许足够的时间使得发生代谢，并且将其转化产物从尿、血液或其它生物学样品分离而鉴定。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示足够坚固以经受从反应混合物分离至可用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。

“哺乳动物”包括人，以及家养动物(诸如实验室动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家养动物(诸如野生动物)等。

“任选的”或“任选(地)”意味着随后描述的情况的事件可能发生或者可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及其中其不发生的例子。例如，“任选取代的芳基”意味着芳基可被取代或可不被取代，并且该描述包括取代的芳基和不具有取代的芳基两者。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已通过美国食品和药品管理局批准可被接受用于人或家养动物的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐两者。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物学有效性和特性的那些盐，其不会在生物学上或其它方面不合需要，并且其用无机酸(诸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(诸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等)形成。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物学有效性和特性的那些盐，其不会在生物学上或其它方面不合需要。这些盐由将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等的盐。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。

通常结晶产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明的化合物的分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。所述溶剂可以是水，在该情况下，所述溶剂化物可以是水合物。或者，所述溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以作为水合物存在，所述水合物包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化的形式。本发明化合物可以是真的溶剂化物，而在其它情况下，本发明化合物可以仅保留外来的水或者是水加上一些外来溶剂的混合物。

“药物组合物”是指本发明化合物和在用于向哺乳动物(例如，人)递送生物学活性化合物的领域中通常接受的介质的制剂。为此这种介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物、优选人时，足以在哺乳动物、优选人或犬中实现如下所定义的治疗的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、病况及其严重程度、施用方式和待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员根据其自身的知识和本公开内容常规地确定。

如本文所用的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”涵盖具有目标疾病或病况的哺乳动物(优选人)的目标疾病或病况的治疗，并且包括：

(i)预防疾病或病况在哺乳动物中发生，尤其是当这种哺乳动物倾向于该病况、但还未诊断为有该病况时；

(ii)抑制疾病或病况，即，遏制其发展；

(iii)减轻疾病或病况，即，引起疾病或病况的减退；或

(iv)减轻由疾病或病况导致的症状，即，减轻疼痛，但未解决潜在的疾病或病况。如本文所用的术语“疾病”和“病况”可互换使用，或者可以不同，因为具体的疾病或病况可能不具有已知的成因物质(使得还未研究出病因学)，因此还未被认识为疾病，但仅认识到是不合需要的病况或综合征，其中临床医生已鉴定或多或少的一组特定症状。

本发明化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心且因此可产生对映异构体、非对映异构体、及其它立体异构形式，其可根据绝对立体化学而定义为(R)-或(S)-，或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋及光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(例如色谱和分级结晶)来拆分。用于个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外说明，否则化合物意欲包括E和Z几何异构体两者。同样，还意欲包括所有互变异构形式。

“立体异构体”是指由相同键所键合的相同原子构成、但具有不同三维结构的化合物，其不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物且包括“对映异构体”，其是指分子是彼此的不可重叠的镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移位至同一分子的另一原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。

在本发明的范围内还有式(I)的中间体化合物以及上述种类的所有多晶型物和其晶体习性。

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

本发明化合物的制备

本发明化合物可以使用本领域已知的方法和技术来制备。在实施例中提供了用于合成这些化合物的合适工艺。通常，式(I)的化合物可以根据下述方案制备。还描述了这些反应的起始物料的来源。

保护基团可以根据本领域技术人员已知且如本文所述的标准技术在本发明化合物的制备中添加或除去。保护基团的使用详述于Greene,T.W.和P.G.M.Wuts,Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis(2006),第4版,Wiley中。保护基团还可以是聚合物树脂，诸如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。

本领域技术人员还将理解，尽管本发明化合物的此类受保护的衍生物可能不具有原样的药理学活性，但可将它们施用于哺乳动物，且其后在体内代谢，以形成具有药理学活性的本发明化合物。

通过用适当的无机或有机碱或酸处理，可以游离碱或酸形式存在的所制备的下文所述的所有化合物可被转化为它们的药学上可接受的盐。可以通过标准技术将下文制备的化合物的盐转化为它们的游离碱或酸形式。应当理解，本发明化合物的所有多晶型物、无定型形式、无水物、水合物、溶剂化物和盐都在本发明的范围内。此外，可通过本领域技术人员已知的方法或通过本文所述的方法分别将所有含有酸或酯基团的本发明化合物转化为相应的酯或酸。

这些化合物中的许多化合物的制备的一般表现显示于下面的方案1中。化合物通过偶联分子的各种组分来制备：卤基取代的化合物3(或2’)与硼酸或硼酸酯化合物2(3’)的Suzuki偶联。可能需要或可能不需要进一步的反应来提供本发明化合物的合成。本发明的特定化合物的制备显示于以下方案中。

方案1

在此方法中，可以使用Suzuki偶联反应条件将卤素取代转化为芳基取代。此方法的条件公开于许多出版物中，这些出版物已由A.Suzuki综述于Modern Arene Chemistry2002,53-106中的题为“The Suzuki reaction with arylboron compounds in arenechemistry”的论文中。在进行此反应中，可以利用Suzuki反应中常规的任何合适的条件。通常，Suzuki偶联反应在过渡金属催化剂诸如钯催化剂存在下，利用此反应的任何常规有机溶剂和弱无机或有机碱来进行。其中优选的有机溶剂是极性非质子溶剂。任何常规的极性非质子溶剂都可用于制备本发明化合物。合适的溶剂是惯用的，特别是较高沸点的溶剂，例如，二甲氧基乙烷。弱无机碱可以是碳酸盐或碳酸氢盐，诸如碳酸钾或碳酸铯。有机碱可以是胺，诸如三乙胺。

方案2

具体地，式(I)中的螺环丙环的构建如方案2中所示。起始物料4可以是市售的或由本领域技术人员遵循文献描述的方法制备。化合物4与丙二酸叔丁酯甲酯(5)的反应提供化合物6，其在酸性条件下处理时产生脱羧产物7。螺环丙基通过利用环丙烷化方法的烯烃酯7的反应来生成，诸如但不限于在强碱诸如叔丁醇钾存在的情况下，在非质子溶剂诸如四氢呋喃中，在零摄氏度至环境温度下使用碘化三甲基氧化锍，以提供环丙基化合物9。使用还原剂诸如但不限于铁将化合物9中的硝基还原为氨基，以提供氨基中间体10。将化合物10用强碱诸如但不限于叔丁醇钠处理以提供环化的螺环丙基化合物11。

方案3

具体地，其它螺羟吲哚中间体15如方案3中所示合成。环基或杂环基取代的酯12用强碱诸如但不限于二异丙基氨基锂在低温下在无水溶剂诸如但不限于四氢呋喃中处理，以与起始物料4反应来提供中间体13，所述起始物料4为市售或由本领域技术人员遵循文献描述的方法来制备。中间体13通过还原剂诸如但不限于铁来还原，以得到相应的氨基中间体，所述氨基中间体原位环化以提供羟吲哚化合物14。因此，然后将化合物14(或来自方案2的中间体11)用烷基化试剂在碱诸如但不限于碳酸钾或氢化钠存在的情况下在极性溶剂诸如但不限于N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中N-烷基化，由此生成螺羟吲哚中间体15。

方案4

具体地，本发明中的式(I)的化合物可以如方案4中所示合成。市售的5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(16)与亲核试剂XH(17)在强碱诸如但不限于氢化钠存在的情况下反应，以提供中间体18。在钯催化的条件下，可以制备硼酸酯19，所述硼酸酯19然后与螺中间体15反应以提供交叉偶联的产物20。使用还原剂诸如但不限于铁将化合物20中的硝基还原为氨基，以提供中间体21。21与不同磺酰氯(22)的反应提供式(I)的化合物的合成。

方案5

具体地，本发明中的式(I)的化合物还可以如方案5中所示合成。使用还原剂诸如但不限于铁将化合物18中的硝基还原为氨基，以提供中间体23。23与不同的磺酰氯(22)的反应提供磺酰胺中间体24，其在钯催化下转化为其相应的硼酸酯25。硼酸酯25可以在Suzuki反应条件下与卤代化合物15偶联以提供式(I)的化合物。

在方案4和方案5中，交叉偶联的化合物也可使用Suzuki偶联化学法用具有逆转的卤素和硼酸酯/硼酸取代模式的组分合成，例如，如方案6中所示。

方案6

具体地，本发明中的式(I)的化合物还可以如方案6中所示合成。卤代化合物15可以在钯催化下转化为其相应的硼酸酯26。硼酸酯26可以在Suzuki反应条件下与卤代化合物24偶联以提供式(I)的化合物。

方案7

具体地，本发明中的式(I)的化合物还可以如方案7中所示合成。氨基化合物23可以与酰氯化合物27反应以提供酰胺化合物28。化合物28可以在钯催化下转化为其相应的硼酸酯29。硼酸酯29在Suzuki反应条件下与卤代化合物15偶联以提供式(I)的化合物。

在本发明方法的实施中，有效量的任何一种本发明化合物或任何本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合经由任何常用的和可接受的本领域已知的方法单独或组合地施用。因此，所述化合物或组合物可以经口(例如颊腔)、舌下、胃肠外(例如肌内、静脉内或皮下)、直肠(例如通过栓剂或洗剂)、经皮(例如皮肤电穿孔)或通过吸入(例如通过气溶胶)并且以形状或固体、液体或气体给药(包括片剂和悬浮液)来施用。可以单一单位剂型用连续疗法或以单剂量疗法任意施用。所述治疗组合物还可以呈与亲脂性盐诸如双羟萘酸结合的油乳液或分散体的形式，或者呈用于皮下或肌内施用的可生物降解的缓释组合物的形式。

用于制备其组合物的有用的药物载体可以是固体、液体或气体；因此，所述组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠溶包衣或其它保护制剂(例如在离子交换树脂上结合或在脂质-蛋白质囊泡中包装)、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶等形式。所述载体可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、右旋糖水溶液和二醇类是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉内施用的制剂包含活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解在水中以制备水溶液并使溶液无菌而制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物可以接受常规药物添加剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体及其制剂描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中。无论如何，此类组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以便制备用于适当地施用于接受者的合适剂型。

本发明化合物的剂量取决于许多因素，诸如例如施用方式、受试者的年龄和体重、以及待治疗的受试者的病况，并且最终将由主治医师或兽医决定。由主治医师或兽医确定的活性化合物的这种量在本文中以及在权利要求中称为“有效量”。

现在将在下面的实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅意欲作为举例说明且不限制本发明的范围。

实施例

试剂购自Aldrich,Sigma,TCI(Shanghai)Development，Chembon PharmaceuticalCo.,Ltd，Zhangjiagang Aimate Huaxue Youxiangongsi，Changzhou Qinuo BioTechCo.Ltd和Shanghai Weiyuan Fine Fluorine Technology Development Co.,Ltd或如下所示的其它供应商并且不经进一步纯化即使用。使用微波辐射用于加热的反应使用BiotageInitiator+进行。通过本领域技术人员已知的方法诸如硅胶快速柱色谱的洗脱进行多毫克至多克规模的纯化；在一些情况下，也通过使用用Biotage CombiFlash系统洗脱的处理预填充硅胶柱(Welch/Agela)实现制备型快速柱色谱纯化。

出于判断化合物身份和纯度的目的，通常使用分析型LC-MS(液相色谱/质谱)系统，其由具有阳离子检测模式的电喷雾电离的Waters ZQ^TM平台与具有自动进样器的Agilent 1100系列HPLC组成。该柱通常是Water Xterra MS C18,3.0×50mm,5μm。流速为1mL/min，且注射体积为10μL。UV检测在范围210-400nm内。流动相由溶剂A(水+0.06％三氟乙酸)和溶剂B(乙腈+0.05％三氟乙酸)组成，梯度为100％溶剂A持续0.7min，经3.75min变成100％溶剂B，保持1.1min，随后经0.2min回到100％溶剂A。

对于一些分离，超临界流体色谱的使用也可以是有用的。超临界流体色谱分离使用Mettler-Toledo Minigram系统以以下列典型条件进行：100巴，30℃，2.0mL/min，在超临界流体CO₂中用40％MeOH洗脱12mm AD柱。在具有碱性氨基基团的分析物的情况下，将0.2％异丙胺添加至甲醇改性剂中。

还通过反相HPLC使用本领域技术人员众所周知的方法纯化许多式(I)的化合物。在一些情况下，使用附接至Shimadzu制备型HPLC系统和Leap自动注射器的控制Gilson 215收集器的PE Sciex 150EX Mass Spec进行制备型HPLC纯化。在阳离子检测中使用MS检测从洗脱流中收集化合物：使用适当的线性梯度模式经10分钟的溶剂(A)0.05％三氟乙酸/H₂O和溶剂(B)0.035％三氟乙酸/乙酰腈实现化合物从C-18柱(2.0X10cm，以20mL/min洗脱)的洗脱。为了注射至HPLC系统上，将粗样品溶解于甲醇、乙酰腈和DMSO的混合物中。

使用Bruker ADVANCE III HD 400MHz光谱仪或Bruker AVANCE 300MHz光谱仪通过¹H-NMR表征化合物。

缩写列表

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

HOAc 乙酸

HPLC 高压液相色谱

MeI 甲基碘

MeOH 甲醇

MW 微波

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

rt 环境温度

TBDMS 叔丁基-二甲基甲硅烷基

TEA 三乙胺

TRIFLUOROACETIC ACID 三氟乙酸

TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基

THF 四氢呋喃

优选中间体的制备

中间体A

2-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)丙二酸1-(叔丁酯)3-甲酯：在氮气气氛下，在0℃下将丙二酸1-叔丁酯3-甲酯(26.1g，150mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液用氢化钠(6.40g，160mmol，60％w/w，分散于矿物油中)处理1小时，然后添加6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(28.8g，100mmol)。在环境温度下将所得混合物搅拌3小时。将反应物通过饱和氯化铵水溶液(300mL)猝灭并用水(2.00L)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡褐色固体的标题化合物(34.4g，81％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.38(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.59(s,1H),3.85(s,3H),1.47(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝425.05,427.05。

2-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)乙酸甲酯：在90℃下将2-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯(34.4g，80.9mmol)用1,4-二噁烷(800mL)中的4M HCl(g)处理3小时。冷却至环境温度之后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将有机层收集，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～15％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色固体的标题化合物(23.7g，91％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.43(s,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.80(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝324.95,326.95。

2-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)丙烯酸甲酯：在环境温度下向2-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)乙酸甲酯(18.3g，56.3mmol)、碳酸钾(15.7g，113mmol)和N,N,N-三乙基苯基碘化铵(20.6g，67.6mmol)于无水甲苯(450mL)中的搅拌混合物中添加多聚甲醛(11.0g，366mmol)。将所得混合物缓慢升温至80℃(经20min)并在80℃下再搅拌1小时。冷却降至环境温度之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(17g，90％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.55(s,1H),8.23-8.09(m,2H),8.01(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.01(s,1H),5.89(s,1H),3.81(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝336.95,338.95。

1-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)环丙烷-1-甲酸甲酯：在氮气气氛下，在0℃下向三甲基碘化亚砜(16.6g，75.7mmol)于无水四氢呋喃(600mL)中的悬浮液中添加叔丁醇钠(8.50g，75.7mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后在0℃下逐份添加2-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯(17.0g，50.4mmol)。将所得混合物在环境温度下拌3小时。将反应物通过饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭并用水(500mL)稀释。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～15％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(9.30g，53％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.27(s,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),3.72(s,3H),2.15(ddd,J＝9.9,7.2,4.4Hz,1H),2.02-1.87(m,1H),1.32(ddd,J＝10.0,7.5,4.5Hz,1H),1.10(ddd,J＝10.0,7.3,4.8Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝351.00,353.00。

1-(3-氨基-6-溴喹啉-4-基)环丙烷-1-甲酸甲酯：在环境温度下向1-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(9.30g，26.5mmol)于乙酸(250mL)中的溶液中添加铁粉(14.8g，265mmol)。在环境温度下搅拌1小时之后，将所得混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(6x100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)溶解。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈淡褐色固体的标题化合物(8.20g，97％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.50(s,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.93(s,2H),3.54(s,3H),1.99-1.89(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.20-1.08(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝321.05,323.05。

8'-溴螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下将1-(3-氨基-6-溴喹啉-4-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(8.20g，25.5mmol)于四氢呋喃(600mL)中的溶液用叔丁醇钠(12.3g，128mmol)处理2小时。将反应物用饱和氯化铵水溶液(300mL)猝灭。将有机层分离并将水层通过乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(7.00g，95％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H),8.71(s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),2.32(q,J＝4.4Hz,2H),1.70(q,J＝4.3Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝289.0,291.0。

8'-溴-3'-甲基螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在0℃下将8-溴-2,3-二氢螺[环丙烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(3.00g，10.4mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(60.0mL)中的溶液用氢化钠(540mg，13.5mmol，60％w/w分散于矿物油中)处理1小时，然后添加碘甲烷(1.80g，12.5mmol)。在环境温度下将所得混合物再搅拌1小时。将反应物通过饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭并用水(500mL)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并用水(3x50.0mL)洗涤以得到呈灰白色固体的标题化合物(2.90g，92％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.96(s,1H),7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),3.41(s,3H),2.38(q,J＝4.5Hz,2H),1.76(q,J＝4.4Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝303.9,305.9。

根据上述工序制备以下中间体：

注释：a，反应条件：1)DMF，NaH，0℃～室温，30min；2)2-碘丙烷，55℃，3小时。

中间体A5

6-溴-4-甲基-3-硝基喹啉：在90℃下搅拌2-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯(9.40g，22.1mmol)于HCl(气体)/1,4-二噁烷(110mL，4M)和水(11.0mL)中的溶液5小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝8。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～5％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(5.46g，93％)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.26(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.13-8.05(m,2H),2.85(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝267.05,269.05。

6-溴-4-甲基喹啉-3-胺：在80℃下搅拌6-溴-4-甲基-3-硝基喹啉(2.15g，8.05mmol)、氯化铵(2.13g，39.8mmol)和铁粉(2.26g，40.3mmol)于甲醇(60.0mL)和水(6.00mL)中的混合物3小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(1.65g，86％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),3.88(s,2H),2.36(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝236.95,238.95。

(6-溴-4-甲基喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯：将6-溴-4-甲基喹啉-3-胺(1.56g，6.58mol)与二碳酸二叔丁酯(2.15g，10.0mmol)于叔丁醇(50.0mL)中的混合物在60℃下搅拌36小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.83g，83％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),6.58(s,1H),2.52(s,3H),1.53(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝337.00,339.00。

(6-溴-4-甲基喹啉-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下将6-溴-4-甲基喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.78g，5.28mol)于N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中的溶液用氢化钠(275mg，6.86mmol，60％分散于矿物油中)处理30min，然后添加碘甲烷(899mg，6.33mmol)。在环境温度下搅拌2小时之后，用饱和氯化铵水溶液(10.0mL)猝灭反应。将所得混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用4％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.82g，99％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.66(s,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),3.25(s,3H),2.54(s,3H),1.33(s,9H),1.25(s,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝351.20,353.20。

(6-溴-4-(溴甲基)喹啉-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向N-(6-溴-4-甲基喹啉-3-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.99mmol)于四氯甲烷(50.0mL)中的溶液中添加亚硼烷(硫烷基)胺(141mg，2.39mmol)和偶氮二异丁腈(49.1mg，0.30mmol)。在70℃下搅拌5小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(410mg，48％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.67(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),14.73(s,2H),3.30(s,3H),1.31(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝428.30,430.80。

1-((6-溴-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)喹啉-4-基)甲基)环丁烷-1-甲酸乙酯：在氮气气氛下，在-78℃下向双(丙烷-2-基)胺(424mg，4.19mmol)于无水四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中添加正丁基锂(1.70mL，4.19mmol，2.5M，于己烷中)。在-30℃下搅拌所得混合物30min，然后在-78℃下添加环丁烷甲酸乙酯(537mg，4.19mmol)。在-78℃下搅拌30min之后，在-30℃下向上述混合物中添加(6-溴-4-(溴甲基)喹啉-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)于无水四氢呋喃(3mL)中的溶液。在0℃下再搅拌所得混合物30min。用饱和氯化铵水溶液(5.00mL)猝灭反应。将所得混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，v/v)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(82.7mg，50％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),8.20(s,1H),7.86-7.74(m,2H),4.25-4.03(m,2H),3.49(s,2H),2.57(s,3H),2.43-2.27(m,2H),2.11-1.80(m,4H),1.17(t,J＝6.8Hz,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝477.15,479.15。

9-溴-4-甲基-1,4-二氢-3H-螺[苯并[f][1,7]萘啶-2,1'-环丁烷]-3-酮：将1-((6-溴-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)喹啉-4-基)甲基)环丁烷-1-甲酸乙酯(109mg，0.23mmol)于HCl(g)/1,4-二噁烷(20.0mL，4M)中的混合物在环境温度下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈褐色固体的标题化合物(63mg，84％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.79(s,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),3.57(s,3H),3.40(s,2H),2.68-2.52(m,2H),2.11(dd,J＝9.9,6.3Hz,2H),1.88(dd,J＝11.5,6.8Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝331.00,333.00。

中间体A6

1-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯：将6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(2.00g，6.96mmol)、1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯(1.60g，13.9mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.80g，13.9mmol)于四氢呋喃(60.0mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～17％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(2.50g，99％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.89(s,1H),8.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),3.73(s,3H),1.41(s,2H),1.30(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝366.05,368.05。

1-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯：在0℃下向1-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯(2.50g，6.83mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的溶液中添加氢化钠(410mg，10.2mmol，60％分散于矿物油中)，然后添加碘甲烷(1.5g，10.2mmol)。在环境温度下搅拌1小时之后，用饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭反应。将所得混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～50％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.50g，58％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.86(s,1H),8.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.57(s,3H),1.46(d,J＝3.4Hz,2H),1.09(d,J＝3.7Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝379.95,381.95。

9'-溴-1'-甲基-1',4'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-c]喹啉]-3'-酮：在环境温度下向1-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯(600mg，1.58mmol)于乙酸(30.0mL)中的溶液中添加铁粉(881mg，15.8mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时。将混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(6x100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。用饱和碳酸氢钠水溶液将残余物碱化至pH＝8。将所得混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液并将残余物通过用二氯甲烷和正己烷(v/v＝1/1)研磨来纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(450mg，82％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.08(s,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.24(d,J＝9.1Hz,1H),6.61(s,1H),3.46(s,3H),1.51(q,J＝3.6Hz,2H),0.99(q,J＝3.6Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝318.00,320.00。

9'-溴-1',4'-二甲基-1',4'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-c]喹啉]-3'-酮：在氮气气氛下，在0℃下向9-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-螺[环丙烷-1,2-吡嗪并[2,3-c]喹啉]-3-酮(60.0mg，0.19mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加氢化钠(10.0mg，0.25mmol，60％分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后在0℃下添加碘甲烷(36.0mg，0.25mmol)。在25℃下再搅拌1.5小时之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(100mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(45.0mg，72％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.18(s,1H),3.50(s,3H),3.15(s,3H),1.78(q,J＝3.8Hz,2H),1.55(q,J＝3.8Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝332.00,334.00。

中间体A8

8'-溴-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]5'-氧化物：在氮气气氛下，在25℃下向8-溴-3-甲基-2,3-二氢螺[环丙烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(200mg，0.66mmol)于三氯甲烷(20.0mL)中的搅拌混合物中添加3-氯过苯甲酸(171mg，0.99mmol)。在25℃下搅拌4小时之后，将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用三氯甲烷(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg,72％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(s,1H),8.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.75(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),3.30(s,3H),2.36-2.30(m,2H),1.71(q,J＝4.5Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝318.80,320.80。

中间体A9

7-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：在环境温度下向3-氨基-7-溴-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(170mg，0.71mmol)(根据以下出版文献来制备：PCT Int.Appl.,2015192761,2015年12月23日)和1-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(221mg，1.06mmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中添加乙酸铜(193mg，1.06mmol)和吡啶(112mg，1.42mmol)。在空气气氛下在环境温度下搅拌3天之后，过滤所得混合物。在减压下浓缩滤液。将残余物通过用乙酸乙酯的Prep-TLC纯化以得到呈无色固体的标题化合物(100mg，42％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.19(s,1H),9.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(d,J＝9.8Hz,1H),7.40(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(s,1H),5.91(d,J＝2.3Hz,1H),3.85(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝320.10,322.10。

中间体A10

N¹-(5-溴嘧啶-2-基)-N³,N³-二甲基丙烷-1,3-二胺：将5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.58mmol)、N,N-二异丙基乙胺(668mg，5.17mmol)和(3-氨基丙基)二甲胺(528mg，5.17mmol)于四氢呋喃(20.0mL)中的混合物在40℃下搅拌1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～17％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(660mg，99％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.34(s,2H),7.49(t,J＝5.7Hz,1H),3.24(q,J＝6.6Hz,2H),2.52-2.42(m,5H),2.28(s,6H),1.68(p,J＝7.1Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝259.10,261.10。

中间体A11

3-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺：在氮气气氛下，在0℃下向3-(二甲基氨基)丙-1-醇(347mg，3.36mmol)于无水四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中添加氢化钠(135mg，3.36mmol，60％分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后在0℃下添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.58mmol)。在25℃下再搅拌1.5小时之后，用饱和氯化铵水溶液(5.00mL)猝灭反应。将所得混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用7％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(640mg，96％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,2H),4.36(t,J＝6.1Hz,2H),3.22-3.14(m,2H),2.76(s,6H),2.20-2.09(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝260.10,262.10。

中间体A12

N¹-(5-溴吡啶-2-基)-N³,N³-二甲基丙烷-1,3-二胺：将(3-氨基丙基)二甲胺(1.00g，9.78mmol)、5-溴-2-氟吡啶(1.60g，9.09mmol)和碳酸钾(2.60g，18.8mmol)于乙腈(30.0mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(260mg，12％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.08(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.31(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),5.46(s,1H),3.34(t,J＝5.8Hz,2H),2.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.31(s,6H),1.82(p,J＝6.6Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝258.10,260.10。

中间体A13

2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-醇：在0℃下向5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(580mg，2.36mmol)(根据以下出版文献来制备：PCT Int.Appl.,2016044662,2016年3月24日)于无水四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(7.10mL，7.07mmol，1M，于四氢呋喃中)。在环境温度下搅拌1小时之后，用饱和氯化铵水溶液(10.0mL)猝灭反应。将所得混合物由水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(4x50.0mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(500mg 87％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,3H),1.58(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝246.10,248.10。

中间体A14

2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-醇：根据以下文献制备此化合物：PCT Int.Appl.,2012097039,2012年7月19日)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68-8.63(m,1H),8.60-8.55(m,1H),8.03(t,J＝2.0Hz,1H),1.61(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝215.80,217.80。

中间体A15

2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)丙-2-醇：在0℃下向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.00g，3.99mmol)于无水四氢呋喃(30.0mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(12.0mmol，1M，于四氢呋喃中)。在25℃下搅拌1.5小时之后，在0℃下将反应用饱和氯化铵水溶液(5.00mL)猝灭。将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(930mg，93％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(d,J＝2.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.5Hz,1H),5.62(s,1H),1.57(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝250.10,252.10。

中间体A16

5-溴-2-甲氧基-3-(苯硫基)吡啶：在环境温度下向5-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶(1.00g，3.19mmol)和苯硫酚(386mg，3.50mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液中添加氢化钠(153mg，3.82mmol，60％分散于矿物油中)和碘化铜(I)(121mg，0.64mmol)。在氮气气氛下在120℃下搅拌4小时之后，将所得溶液冷却至环境温度。将所得混合物由水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用9％～11％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(750mg，80％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.53-7.38(m,5H),7.08(d,J＝2.3Hz,1H),4.00(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝296.10,298.10。

5-溴-2-甲氧基-3-(苯基磺酰基)吡啶：在0℃下向5-溴-2-甲氧基-3-(苯硫基)吡啶(650mg，2.19mmol)于二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(947mg，5.49mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用9％～11％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(600mg，84％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.02-7.92(m,2H),7.69-7.46(m,3H),3.89(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝328.00,330.00。

中间体A17

5-溴-2-氯-3-(1-苯基乙氧基)吡啶：在0℃下向5-溴-2-氯吡啶-3-醇(1.00g，4.80mmol)、1-苯基乙-1-醇(0.64g，5.28mmol)及三苯基膦(1.51g，5.76mmol)于无水四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.16g，5.76mmol)。在氮气气氛下在25℃下搅拌2小时之后，用饱和氯化铵水溶液(1.00mL)猝灭反应。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(190mg，13％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.42-7.25(m,5H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(q,J＝6.4Hz,1H),1.72(d,J＝6.4Hz,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝312.00,314.00。

中间体A18

3-溴-5-异丙氧基吡啶1-氧化物：在0℃下向3-溴-5-(丙-2-基氧基)吡啶(1.00g，4.63mol)(根据Journal of Medicinal Chemistry,52(14),4126-4141；2009中报道的工序来制备)于二氯甲烷(50.0mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(1.60g，9.26mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，将反应物用饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL)猝灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层用2N氢氧化钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，94％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.04(s,1H),4.51(p,J＝6.0Hz,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝232.05,234.05。

5-溴-2-氯-3-异丙氧基吡啶：使3-溴-5-(丙烷-2-基氧基)吡啶-1-鎓-1-酸酯(900mg，3.88mmol)于三氯氧磷(20.0mL)中的溶液回流4小时。在减压下浓缩反应混合物。用二氯甲烷(20.0mL)稀释残余物。将所得混合物倾入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(660mg，68％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),4.66-4.49(m,1H),1.44(d,J＝6.1Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝250.00,252.00。

3-((5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺：在0℃下将3-(二甲基氨基)丙-1-醇(247mg，2.40mmol)于四氢呋喃(15.0mL)中的溶液用氢化钠(120mg，2.99mmol，60％分散于矿物油中)处理30min，然后添加5-溴-2-氯-3-(丙烷-2-基氧基)吡啶(300mg，1.20mmol)。在100℃下于密封管中搅拌3小时之后，在0℃下将反应用饱和氯化铵水溶液(2.00mL)猝灭。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～12％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(220mg，58％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),4.43(dt,J＝38.2,6.3Hz,3H),2.63(s,2H),2.09(s,2H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝317.15,319.15。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体A19

5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-N-异丙基吡啶-3-胺：在0℃下将5-溴-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]吡啶-3-胺(500mg，1.82mol)于无水四氢呋喃(50.0mL)中的溶液用氢化钠(200mg，5.02mol，60％分散于矿物油中)处理30min，继之添加2-碘丙烷(620mg，3.65mmol)。在60℃下搅拌1小时之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～9％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(320mg，56％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),4.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(dp,J＝8.4,6.3Hz,1H),2.85(s,2H),2.50(s,6H),2.01(p,J＝6.7Hz,2H),1.14(d,J＝6.3Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝316.10,318.10。

中间体A20

3-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺：在0℃下向5-溴-3-氯吡啶-2-醇(500mg，2.40mmol)、三苯基膦(944mg，3.60mmol)和3-(二甲基氨基)丙-1-醇(322mg，3.12mmol)于无水四氢呋喃(20.0mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(873mg，4.32mmol)。再搅拌4小时之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(1.00mL)猝灭。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(460mg，66％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.19(m,2H),4.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.18(d,J＝3.7Hz,2H),2.34(t,J＝7.0Hz,2H),2.13(s,6H),1.86(p,J＝6.9Hz,6H)。MS:[(M+1)]⁺＝292.95,294.95。

中间体A21

3-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺：在氮气气氛下，在0℃下将3-(二甲基氨基)丙-1-醇(4.00g，38.3mmol)于无水四氢呋喃(120mL)中的溶液用氢化钠(1.75g，43.7mmol，60％分散于矿物油中)处理0.5小时，然后添加3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(7.00g，29.5mmol)。在25℃下再搅拌2小时之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(40.0mL)猝灭。将所得混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈红色油状物的标题化合物(8.60g，96％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.99(d,J＝2.5Hz,1H),8.63(d,J＝2.5Hz,1H),4.60(t,J＝6.1Hz,2H),2.98(s,2H),2.67(s,6H),2.34(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝303.95,305.95。

二甲基((3-(5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)氧基)丙基))胺：在氮气气氛下向3-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺(1.00g，3.29mmol)、苯基硼酸(601mg，4.93mmol)和碳酸钾(909mg，6.58mmol)于1,4-二噁烷(50.0mL)和水(2.50mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(380mg，0.33mmol)。在80℃下搅拌5小时之后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～9％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(800mg，81％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.59-7.56(m,2H),7.49-7.41(m,3H),4.54(t,J＝6.5Hz,2H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H),2.25(s,6H),2.01-1.93(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝302.05。

6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-苯基吡啶-3-胺：向二甲基((3-(5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)氧基)丙基))胺(800mg，2.65mmol)于乙酸(40.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.48g，26.6mmol)。在25℃下搅拌1小时之后，将所得混合物过滤并将滤饼用四氢呋喃(6x80.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。用饱和碳酸氢钠水溶液将残余物碱化至pH＝8。将所得混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用7％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(500mg，70％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝2.9Hz,1H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.44-7.32(m,3H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,6H),2.14-1.99(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝272.05。

3-((5-碘-3-苯基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺：在0℃下向6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-5-苯基吡啶-3-胺(300mg，1.11mmol)于水(4.00ml)和浓硫酸(0.50mL，9.38mmol)中的溶液中添加亚硝酸钠(91.5mg，1.33mmol，于水1.00mL中)的溶液。在0℃下搅拌所得混合物30分钟，然后添加碘化钾(404mg，2.43mmol，于水2.00mL中)。在0℃下搅拌1小时且在环境温度下再搅拌30分钟之后，将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液中和并用乙酸乙酯(3x50.0ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～9％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(140mg，34％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.38(m,1H),4.34(t,J＝6.3Hz,2H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.73(s,6H),2.10-2.01(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝383.10。

中间体A22

5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)烟酸甲酯：在氮气气氛下，在0℃下向3-(二甲基氨基)丙-1-醇(1.2g，10mmol)于四氢呋喃中(50mL)中的溶液中添加氢化钠(0.4g，10mmol，60％分散于矿物油中)，然后添加5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(2.0g，8.0mmol)。在25℃下再搅拌1.5小时之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。将所得混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～12％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(0.97g，27％)：MS:[(M+1)]⁺＝316.95,318.95。

5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)烟酸：向5-溴-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)于四氢呋喃(30.0mL)和水(3.00mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(50.6mg，1.27mmol)。将混合物在40℃下搅拌3小时。用稀盐酸将混合物中和至pH＝7。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用25％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(30.0mg，32％)：MS:[(M+1)]⁺＝302.95,304.95。

5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)烟酰胺：向5-溴-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]吡啶-3-甲酸(470mg，1.55mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的溶液中添加碳酸氢铵(368mg，4.65mmol)、三乙胺(470mg，4.65mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.88g，2.33mmol)。在50℃下搅拌所得混合物3小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用17％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(270mg，58％)：MS:[(M+1)]⁺＝302.00,304.00

中间体A23

3,4-二氢喹啉-1(2H)-磺酸钠：在0℃下经1小时向1,2,3,4-四氢喹啉(5.00g，37.5mmol)于二氯甲烷(25.0mL)中的溶液中逐滴添加氯磺酸(1.30g，11.3mmol，于二氯甲烷3.30mL中)。再搅拌0.5小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将于水(14.0mL)中的碳酸钠(1.60g，15.1mol)添加到残余物中。然后，将混合物用二乙醚(3x100mL)萃取并将水层在减压下浓缩。将残余物在减压下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(2.81g，粗制)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。

1,2,3,4-四氢喹啉-1-磺酰氯：在氮气气氛下向1,2,3,4-四氢喹啉-1-磺酸钠(1.88g，7.99mmol)于甲苯(40.0mL)中的溶液中添加五氯化磷(1.70g，7.99mmol)。在100℃下搅拌16小时之后，将所得混合物冷却至0℃。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈胶状物的标题化合物(1.60g，粗制)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。

N-(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-磺酰胺：在环境温度下向5-溴-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]吡啶-3-胺(770mg，2.81mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(34.3mg，0.28mmol)于吡啶(40.0mL)中的搅拌溶液中添加1,2,3,4-四氢喹啉-1-磺酰氯(1.30g，5.62mmol)。在氮气气氛下在25℃下搅拌16小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～12％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(220mg，17％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(d,J＝8.2Hz,1H),4.29(t,J＝6.2Hz,2H),3.36-3.30(m,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.56-2.47(m,2H),2.37(s,6H),1.97-1.86(m,2H),1.25(t,J＝3.6Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝469.10,471.10。

中间体A24

N-(5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-N,6-二甲基吡啶-3-磺酰胺：在氮气气氛下，在0℃下向N-(5-溴-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(150mg，0.32mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加氢化钠(19.2mg，0.48mmol，60％分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后在0℃下添加碘甲烷(63.6mg，0.45mmol)。在25℃下再搅拌1.5小时之后，将反应用甲醇(1.00mL)猝灭。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～12％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物(32mg，21％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.66(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),3.93(t,J＝6.7Hz,2H),3.14(s,3H),2.58(s,3H),2.25-2.17(m,4H),2.12-2.05(m,2H),1.50-1.41(m,4H),1.40-1.32(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝483.20,485.20。

中间体A25

8'-溴-2'-氯螺[环戊烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]：在115℃下将8-溴-3H-螺[环戊烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(400mg，1.26mmol)于三氯氧磷(7.00mL)中的混合物搅拌16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用30％～50％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(90.0mg，22％)：MS:[(M+1)]⁺＝333.10,335.10。

2-((8'-溴螺[环戊烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'-基)氨基)乙-1-醇：在环境温度下向8'-溴-2'-氯螺[环戊烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉](90.0mg，0.27mmol)于1,4-二噁烷(4.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙醇胺(32.8mg，0.54mmol)。在50℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：柱：Spherical C18,20～40μm，120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)，流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～30％，15min；30％～52％，15min；52％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分在56％B处收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(80.0mg，83％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.95(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.33(s,1H),3.95-3.88(m,2H),3.72(t,J＝4.6Hz,2H),2.49-2.29(m,4H),2.15-2.03(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝360.05,362.05。

8'-溴-N-(2-氯乙基)螺[环戊烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'-胺：在环境温度下向2-((8'-溴螺[环戊烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'-基)氨基)乙-1-醇(80.0mg，0.22mmol)于三氯甲烷(5.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加磺酰氯(150mg，1.11mmol)。在65℃下搅拌所得混合物1小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-TLC(石油醚/EtOAc＝3/1，v/v)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(72.0mg，86％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),3.99(s,2H),3.90(s,2H),2.51-2.32(m,4H),2.26-2.12(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝378.05,380.05。

2'-溴-8',9'-二氢螺[环戊烷-1,11'-咪唑并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-c]喹啉]：在环境温度下向8'-溴-N-(2-氯乙基)螺[环戊烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'-胺(72.0mg，0.19mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(52.6mg，0.38mmol)。在85℃下搅拌3小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝7/1，v/v)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(22.0mg，34％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49(s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),4.35(t,J＝8.8Hz,2H),3.82(t,J＝8.8Hz,2H),2.42-2.33(m,2H),2.31-2.20(m,4H),2.20-2.10(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝342.10,344.10。

中间体B

2-氨基-5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：在0℃下向2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸(10.0g，42.7mol)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(5.40g，55.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(17.8g，47.0mmol)和二异丙基乙胺(12.2g，94.0mmol)。在25℃下搅拌所得混合物16小时。将反应物用水(1.50L)猝灭并将所得混合物用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x500mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～17％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡橙色固体的标题化合物(11.4g，97％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.27-7.22(m,2H),3.60(s,3H),3.33(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝277.00,279.00。

1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)乙-1-酮：在-78℃下向2-氨基-5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(16.8g，60.6mmol)于四氢呋喃(400mL)中的溶液中逐滴添加溴(甲基)镁(198mL，593mmol，3M，于四氢呋喃中)。在25℃下搅拌所得混合物1小时。将反应通过饱和氯化铵水溶液(10.0mL)猝灭并在0℃下用水(800mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(8.10g，58％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dt,J＝11.0,1.8Hz,1H),7.20(s,2H),2.55(d,J＝1.5Hz,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝231.95,233.95。

(E)-N'-(2-乙酰基-4-溴-6-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒：将1-(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)乙-1-酮(182mg，0.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(6.00mL)中的溶液在110℃下搅拌3小时。在减压下浓缩所得混合物以得到粗产物，该粗产物在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步：MS:[(M+1)]⁺＝287.00,289.00。

6-溴喹啉-4-醇：在氮气气氛下，在0℃下向(E)-N-(2-乙酰基-4-溴-6-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒(10.0g，34.8mmol)于四氢呋喃(250mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(1.70g，42.5mmol，60％分散于矿物油中)。在25℃下再搅拌5小时之后，将反应通过甲醇(10.0mL，加1.00mL乙酸)猝灭。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈米色固体的标题化合物(3.40g，45％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.04(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝10.6Hz,2H),6.14(d,J＝7.4Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝242.10,244.10。

6-溴-8-氟-3-硝基喹啉-4-醇：在环境温度下向6-溴-8-氟喹啉-4-醇(3.40g，14.2mmol)于丙酸(40.0mL)中的溶液中添加浓硝酸(2.10,21.3mmol，65％w/w)。在130℃下搅拌所得混合物16小时。冷却降至环境温度之后，在减压下浓缩所得混合物。通过添加二氯甲烷(150mL)使产物沉淀。将所沉淀的固体通过过滤收集并用二氯甲烷(3x20.0mL)洗涤以得到呈淡褐色固体的标题化合物(2.80g，68％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.36(br,1H),8.96(s,1H),8.14(dd,J＝2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝10.2,2.2Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝287.00,289.00。

6-溴-4-氯-8-氟-3-硝基喹啉：在0℃下向6-溴-8-氟-3-硝基喹啉-4-醇(1.50g，5.20mmol)于三氯化磷(20.0mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(2.60g，26.1mmol)。在25℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释并缓慢倾入冰/水(200g)中。将水层用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(2.80g，68％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.26(s,1H),8.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝305.00,307.00。

1-(6-溴-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在氮气气氛下将双(丙烷-2-基)胺(368mg，3.63mmol)于无水四氢呋喃(30.0mL)中的溶液在-78℃下用正丁基锂(1.50mL，22.7mmol，2.50M，于己烷中)处理1小时，然后经2min添加环丁烷甲酸甲酯(415mg，3.63mmol)。在-78℃下再搅拌1小时之后，将6-溴-4-氯-8-氟-3-硝基喹啉(555mg，1.82mmol)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。将所得混合物缓慢升温至环境温度。在环境温度下搅拌2小时之后，在-30℃下通过饱和氯化铵水溶液(5.00mL)猝灭反应。将所得混合物用水(150mL)稀释并将有机层分离。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈橙色固体的标题化合物(220mg，31％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(s,1H),7.83(t,J＝1.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.11-2.99(m,2H),2.57-2.46(m,2H),1.93-1.81(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝383.00,385.00。

8'-溴-6'-氟螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向1-(6-溴-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(220mg，0.57mmol)于乙酸(20.0mL)中的溶液中添加铁粉(321mg，5.74mmol)。在环境温度下搅拌16小时之后，将所得混合物过滤，将滤饼用四氢呋喃(6x20.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(134mg，72％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.87(s,1H),8.68(s,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(dt,J＝10.3,1.4Hz,1H),2.87-2.74(m,2H),2.49-2.31(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝321.10,323.10。

8'-溴-6'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在0℃下向8-溴-6-氟-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(134mg，0.42mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的溶液中添加氢化钠(25.0mg，0.63mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后添加碘甲烷(77.0mg，0.54mmol)。在25℃下再搅拌1.5小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(5.00mL)猝灭。将所得混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(52.0mg，38％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(s,1H),8.22(s,1H),7.78(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.85-2.79(m,2H),2.57-2.52(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝335.10,337.10。

中间体C

1-(6-甲氧基-3-硝基-1,5-萘啶-4-基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在氮气气氛下，在-78℃下将环丁烷甲酸甲酯(620mg，5.43mmol)的溶液用在四氢呋喃(20.0mL)中新鲜制备的二异丙基氨基锂(5.43mmol)处理1小时，然后经2min逐份添加8-氯-2-甲氧基-7-硝基-1,5-萘啶(1.00g，4.17mmol)(根据PCT Int.Appl.,2013118086,2013年8月15日中报道的工序来制备)。在0℃下再搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(150mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(3.26g，49％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.00(s,1H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.71(s,3H),3.11-3.02(m,2H),2.63-2.46(m,3H),1.96-1.78(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝318.30。

2'-甲氧基螺[环丁烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][1,5]萘啶]-8'(7'H)-酮：在环境温度下向1-(6-甲氧基-3-硝基-1,5-萘啶-4-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.50g，4.73mmol)于乙酸(20.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.85g，33.1mmol)。在环境温度下搅拌3小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(5x200mL)中，用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.18g，98％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(s,1H),8.58(s,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.06(d,J＝9.1Hz,1H),4.17(s,3H),3.14-3.04(m,2H),2.81-2.66(m,3H),2.55-2.44(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝256.10。

2'-甲氧基-7'-甲基螺[环丁烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][1,5]萘啶]-8'(7'H)-酮：在氮气气氛下将2-甲氧基-7,8-二氢螺[环丁烷-1,9-吡咯并[2,3-c]1,5-萘啶]-8-酮(1.30g，5.09mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(265mg，6.62mmol，60％分散于矿物油中)处理30min，然后经2min添加碘甲烷(940mg，6.62mmol)。在环境温度下再搅拌40min之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(150mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.29g，94％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(s,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.07(d,J＝9.1Hz,1H),4.18(s,3H),3.37(s,3H),3.12-3.00(m,2H),2.85-2.70(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.56-2.41(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝270.10。

2-羟基-7-甲基-7,8-二氢螺[环丁烷-1,9-吡咯并[2,3-c]1,5-萘啶]-8-酮：在氮气气氛下，将2'-甲氧基-7'-甲基螺[环丁烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][1,5]萘啶]-8'(7'H)-酮(1.00g，3.70mmol)于氢溴酸(12.0mL，40％于水中)中的溶液在110℃下搅拌3小时。冷却至环境温度之后，用氢氧化铵中和所得混合物。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm，330g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和10mM NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：65mL/min；梯度(B％)：5％～20％，8min；20％～27％，10min；27％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：18min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐黄色固体的标题化合物(220mg，24％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.57(s,1H),7.95(d,J＝9.7Hz,1H),6.51(d,J＝9.7Hz,1H),4.46-4.39(m,2H),3.68(s,3H),3.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.04(p,J＝6.0Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝256.20。

三氟甲磺酸7-甲基-8-氧代-7,8-二氢螺[环丁烷-1,9-吡咯并[2,3-c]1,5-萘啶]-2-酯：

在环境温度下向2-羟基-7-甲基-7,8-二氢螺[环丁烷-1,9-吡咯并[2,3-c]1,5-萘啶]-8-酮(20.0mg，0.078mmol)于吡啶(1.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(29.0mg，0.10mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物4小时。用水(10.0mL)稀释所得混合物。将所得混合物用乙酸乙酯(5x30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(16.0mg，53％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.86(s,1H),8.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),4.55-4.45(m,2H),3.81(d,J＝1.1Hz,3H),3.18(t,J＝6.3Hz,2H),2.18(p,J＝6.0Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝388.50

中间体D

6-甲氧基-3-硝基-1,7-萘啶-4-醇：在60℃下将6-甲氧基-1,7-萘啶-4-醇(4.80g，27.2mmol)(根据由ACS Medicinal Chemistry Letters,6(4),434-438；2015报道的工序来制备)于浓硫酸(10.0mL，98％)和浓硝酸(5.00mL，65％)中的溶液搅拌3小时。冷却至环境温度之后，将所得混合物用冰/水(1.00L)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并用水(4x50.0mL)洗涤。将所得固体在红外光下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(3.00g，50％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.31(s,1H),9.23(s,1H),8.84(s,1H),7.41(d,J＝0.9Hz,1H),5.10(s,3H),3.96(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝222.10。

4-氯-6-甲氧基-3-硝基-1,7-萘啶：在0℃下向6-甲氧基-3-硝基-1,7-萘啶-4-醇(3.00g，13.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(60.0mL)中的溶液中添加三氯氧磷(10.0mL，107mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，将所得混合物倾入冰/水(500mL)中。将混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～25％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(2.00g，62％)：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.33(s,1H),9.05(s,1H),7.47(d,J＝0.8Hz,1H),4.14(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝240.25。

1-(6-甲氧基-3-硝基-1,7-萘啶-4-基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在氮气气氛下将环丁烷甲酸甲酯(0.62g，5.43mmol)于四氢呋喃(4.00mL)中的溶液在-78℃下用在四氢呋喃(40.0mL)中新鲜制备的二异丙基氨基锂(5.43mmol)处理1小时，然后经2min逐份添加4-氯-6-甲氧基-3-硝基-1,7-萘啶(1.00g，4.17mmol)。在环境温度下再搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(80.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈紫色固体的标题化合物(409mg，31％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.32(d,J＝0.8Hz,1H),9.07(s,1H),7.07(d,J＝0.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.70(s,3H),2.94-2.74(m,3H),2.61-2.54(m,2H),2.35-2.25(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝318.30。

8'-甲氧基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c][1,7]萘啶]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向1-(6-甲氧基-3-硝基-1,7-萘啶-4-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(409mg，1.29mmol)于乙酸(6.00mL)中的溶液中添加铁粉(504mg，9.02mmol)。在环境温度下搅拌3小时之后，将所得混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(6x100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈紫色固体的标题化合物(180mg，55％)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),9.12(d,J＝0.8Hz,1H),8.58(s,1H),7.31(d,J＝0.8Hz,1H),4.03(s,3H),2.88-2.76(m,2H),2.55-2.39(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝256.20。

8'-甲氧基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c][1,7]萘啶]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下将8-甲氧基-3H-螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]1,7-萘啶]-2-酮(180mg，0.71mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(42.3mg，1.06mmol，60％分散于矿物油中)处理0.5小时，然后添加碘甲烷(130mg，0.92mmol)。在环境温度下再搅拌0.5小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(150mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈紫色固体的标题化合物(186mg，98％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(d,J＝0.8Hz,1H),8.83(s,1H),7.33(d,J＝0.9Hz,1H),4.04(s,3H),3.30(s,3H),2.88-2.78(m,2H),2.50-2.42(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝270.10。

8'-羟基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c][1,7]萘啶]-2'(3'H)-酮：在空气气氛下，将8-甲氧基-3-甲基螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]1,7-萘啶]-2-酮(100mg，0.37mmol)在100℃下用氯化氢(20.0mL，4M，于1,4-二噁烷中)处理5小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％-25％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(70.0mg，74％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),8.74(s,1H),6.98(s,1H),4.46-4.42(m,2H),3.73(s,3H),2.99(t,J＝6.3Hz,2H),2.13-2.06(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝256.10。

三氟甲磺酸3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c][1,7]萘啶]-8'-酯：在环境气氛下，在环境温度下向8-羟基-3-甲基螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]1,7-萘啶]-2-酮(65.0mg，0.26mmol)于吡啶(3.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(94.0mg，0.33mmol)。再搅拌5小时之后，将所得混合物用水(10.0mL)稀释并用乙酸乙酯(5x30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(6％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，51％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),9.14(s,1H),8.06(s,1H),4.51(t,J＝5.9,2H),3.83(s,3H),3.07(t,J＝6.2Hz,2H),2.13(p,J＝6.0Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝388.05。

中间体E

2-氨基-5-溴-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：在0℃下向2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸(30.0g，128mmol)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(19.0g，193mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(900mL)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(54.0g，141mmol)和二异丙基乙胺(41.0g，321mmol)。在25℃下搅拌所得混合物16小时。将所得混合物用水(3.00L)稀释并用乙酸乙酯(3x1.00L)萃取。将合并的有机层用盐水(2x1.00L)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～17％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(25.0g，71％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.49(d,J＝7.7Hz,1H),6.60(d,J＝11.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.32(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝277.00,279.00。

1-(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)乙-1-酮：在-78℃下向2-氨基-5-溴-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(25.0g，90.2mmol)于无水四氢呋喃(625mL)中的溶液中逐滴添加溴(甲基)镁(90.2mL，271mmol，3M，于四氢呋喃中)。在0℃下搅拌所得混合物3小时。在0℃下将反应通过饱和氯化铵水溶液(50.0mL)猝灭并用水(1.00L)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～9％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(11.0g，53％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.41(d,J＝10.4Hz,1H),2.54(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝232.00,234.00。

6-溴-7-氟噌啉-4-醇：在环境温度下将1-(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)乙-1-酮(5.00g，21.5mmol)于氢氯酸(65.0mL，6N)中的溶液搅拌1小时，然后在0℃～5℃下逐滴添加亚硝酸钠溶液(1.49g，21.6mmol，于水13.0mL中)。再搅拌4小时之后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将所得混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～12％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(3.00g，58％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.65(s,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.48(d,J＝9.3Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝243.00,245.00。

6-溴-7-氟-3-硝基噌啉-4-醇：在环境气氛下，在60℃下将6-溴-7-氟噌啉-4-醇(3.00g，12.3mmol)于浓硫酸(10.0mL，98％)和浓硝酸(5.00mL，65％)中的溶液搅拌3小时。冷却至环境温度之后，将所得混合物用冰/水(1.00L)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并用水(4x50.0mL)洗涤。将所得固体在红外光下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(1.20g，34％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝288.00,290.00。

6-溴-7-氟-3-硝基噌啉-4-醇：在0℃下向6-溴-7-氟-3-硝基噌啉-4-醇(1.20g，4.17mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中的溶液中添加三氯氧磷(3.20g，20.9mmol)。在25℃下搅拌5小时之后，将所得混合物倾入冰/水(250mL)中。将混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，80％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.90(d,J＝6.7Hz,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝305.95,307.95。

8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]噌啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下将环丁烷甲酸甲酯(0.48g，4.24mmol)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液在-78℃下用在四氢呋喃(43.0mL)中新鲜制备的二异丙基氨基锂(4.24mmol)处理1小时，然后在-78℃下经2min添加6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基噌啉(1.00g，3.26mmol)。在环境温度下再搅拌2小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于乙酸(10.0mL)中，然后添加铁粉(1.00g，17.8mmol)。在环境温度下搅拌16小时之后，将所得混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(6x100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x20.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL)中，然后在氮气气氛下在0℃下添加氢化钠(22.3mg，0.56mmol，60％分散于矿物油中)和碘甲烷(68.7mg，0.48mmol)。在环境温度下再搅拌2小时之后，将反应通过添加饱和氯化铵水溶液(10.0mL)猝灭并用水(50.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(102mg，9％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.68(d,J＝7.0Hz,1H),8.33(d,J＝9.4Hz,1H),3.45(s,3H),3.19-3.15(m,2H),2.56-2.43(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝336.10,338.10。

中间体F

8'-溴-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]5'-氧化物：在氮气气氛下，在0℃下向8-溴-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(1.50g，4.70mmol)于三氯甲烷(25.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加3-氯过苯甲酸(2.50g，14.2mmol)。在氮气气氛下在环境温度下再搅拌16小时之后，将反应通过饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～8％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(850mg，54％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.83(s,1H),8.52(s,1H),8.48(d,J＝9.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),3.20(s,3H),2.89-2.76(m,2H),2.49-2.43(m,3H),2.43-2.31(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝333.10,335.10。

4'-氨基-8'-溴-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在0℃下向8-溴-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2,5-二酮(664mg，2.00mmol)于三氟甲苯(8.00mL)和三氯甲烷(10.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加叔丁胺(1.17mg，16.0mmol,)并逐份添加4-甲基苯-1-磺酸4-甲基苯磺酰酯(2.60g，8.00mmol)，同时将温度保持在5-12℃下。在10℃下搅拌所得混合物30min，然后添加三氟乙酸(4.00mL)。在70℃下搅拌16小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将混合物用50％氢氧化钠溶液碱化至pH＝9。将所得混合物用乙酸乙酯(5x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(135mg，21％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),3.43(s,3H),2.76(dd,J＝11.9,6.9Hz,2H),2.49-2.30(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝332.10,334.10。

中间体G

3-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯：将3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(14.0g，0.11mol)、氧化银(50.0g，0.22mol)及碘甲烷(30.5g，0.22mol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中之混合物在45℃下搅拌16小时。冷却至环境温度之后，将所得混合物用水(1.00L)稀释并用乙醚(6x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(10.0g，65％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.75(p,J＝7.3Hz,1H),3.59(s,3H),3.11(s,3H),2.75-2.61(m,1H),2.47-2.38(m,2H),2.00-1.89(m,2H)。

1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯：在-78℃下向新鲜制备的二异丙基氨基锂(10.6mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加3-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(1.53g，10.6mmol)。再搅拌1小时之后，经5min添加6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(2.50g，8.18mmol)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液。将所得混合物缓慢升温至0℃，然后通过饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭。将所得混合物用水(1.00L)稀释并将有机层分离。将水层用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈褐色糖浆状的标题化合物(720mg，21％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.25(s,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),4.16-4.13(m,1H),3.71(s,3H),3.11(s,3H),2.47-2.38(m,2H),2.00-1.89(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝413.2,415.2。

8'-溴-7'-氟-3-甲氧基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：向1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(720mg，1.74mmol)于乙酸(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(681mg，12.2mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物3小时。将所得混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(4x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(550mg，89％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,0.45H),8.88(d,J＝7.2Hz,0.55H),8.84(s,1H),8.78(s,0.55H),8.27(d,J＝7.0Hz,0.45H)7.92(d,J＝9.3Hz,1H),4.67(p,J＝6.7Hz,0.45H),4.53(p,J＝6.7Hz,0.55H),3.48(d,J＝6.6Hz,3H),3.07-2.83(m,4H)；MS:[(M+1)]+＝351.00,353.00。

8'-溴-7'-氟-3-甲氧基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在0℃下将8-溴-7-氟-3-甲氧基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(550mg，1.56mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液用氢化钠(81.4mg，2.04mmol60％分散于矿物油中)处理0.5小时，然后在0℃下经2min逐滴添加碘甲烷(265mg，1.87mmol)。在环境温度下再搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(150mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(500mg，87％)：MS:[(M+1)]⁺＝365.10,367.10。

顺式-8'-溴-7'-氟-3-甲氧基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离8-溴-7-氟-3-甲氧基-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(500mg，1.07mmol)：[柱：CHIRALPAK IC,2x25cm，5μm；流动相A：己烷/二氯甲烷(v/v＝3/1+0.1％二乙胺)；流动相B：EtOH；流率：20.0mL/min；梯度：30B％，13min；检测器：UV 220/254nm；RT1：8.78min；RT2：11.34min]。收集含有所需产物之级分并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的顺式-8'-溴-7'-氟-3-甲氧基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(RT2：11.34min)(165mg，33％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.93(s,1H),8.29(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(d,J＝10.0Hz,1H),4.61(p,J＝7.0Hz,1H),3.30(s,6H),2.93(dd,J＝13.1,8.5Hz,2H),2.60(dd,J＝13.5,6.8Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝365.10,367.10；和呈灰白色固体的反式-8'-溴-7'-氟-3-甲氧基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(RT1：8.78min)(200mg，40％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(s,1H),8.79(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),3.33(s,3H),3.30(s,3H),2.84-2.70(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝365.10,367.10。

8'-溴-7'-氟-3-羟基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在-78℃下向8'-溴-7'-氟-3-甲氧基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(900mg，2.46mmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三溴化硼(24.6mL，24.6mmol，1M，于二氯甲烷中)。将所得混合物自发温至环境温度。再搅拌2小时之后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将含有所需产物的级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(530mg，62％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96-8.89(m,1.6H),8.32(d,J＝7.4Hz,0.4H),8.05-7.98(m,1H),5.99(d,J＝6.5Hz,0.6H),5.73(d,J＝5.7Hz,0.4H),4.92(h,J＝7.5Hz,0.4H),4.70(h,J＝7.0Hz,0.6H),3.31(s,1.4H),3.29(s,1.6H),2.98-2.87(m,0.6H),2.81-2.67(m,2.4H),2.65-2.55(m,0.6H)；MS:[(M+1)]⁺＝351.00,353.00。

顺式-8'-溴-7'-氟-3-羟基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离8-溴-7-氟-3-羟基-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(270mg)[柱：CHIRALPAK IC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷/二氯甲烷(v/v＝3/1+0.1％二乙胺)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30B％，19min；检测器：UV 220/254nm；RT1：10.52min；RT2：17.38min]。将含有所需产物的级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的反式-8'-溴-7'-氟-3-羟基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(RT1：10.52min)(98.0mg，37％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(d,J＝7.5Hz,1H),8.90(s,1H),8.01(d,J＝10.1Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(s,1H),3.29(s,3H),2.82-2.69(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝351.00,353.00；和呈淡黄色固体的顺式-8'-溴-7'-氟-3-羟基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(RT2：17.38min)(65.0mg，24％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(s,1H),8.32(d,J＝7.3Hz,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,1H),5.73(d,J＝5.7Hz,1H),4.91(p,J＝6.9Hz,1H),3.31(s,3H),2.97-2.78(m,2H),2.65-2.54(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝351.00,353.00。

8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2',3(3'H)-二酮：在0℃下向8-溴-7-氟-3-羟基-3-甲基螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(2.00g，5.70mmol)于二氯甲烷(40.0mL)中的溶液中添加戴斯马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)(3.62g，8.54mmol)。在25℃下搅拌5小时之后，将反应通过饱和硫代硫酸钠水溶液与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(v/v＝1/1)(50mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.65g，83％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.01(s,1H),8.29(d,J＝7.3Hz,1H),8.04(d,J＝10.1Hz,1H),4.09-4.00(m,2H),3.60-3.50(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝349.00,351.00。

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-3-(苯基氨基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在环境温度下向8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2',3(3'H)-二酮(100mg，0.29mmol)于1,2-二氯乙烷(5.00mL)中的溶液中添加苯胺(80.0mg，0.86mmol)和乙酸(18.0mg，0.29mmol)。在氮气气氛下在环境温度下搅拌所得混合物2小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(304mg，1.43mmol)。在25℃下再搅拌所得混合物16小时。将反应用水(20.0mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(5x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～4％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(45.0mg，37％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96-8.91(m,1.4H),8.56(d,J＝7.4Hz,0.6H),8.08-8.00(m,1H),7.19-7.11(m,2H),6.70-6.58(m,3H),4.61-4.52(m,0.6H),4.45-4.37(m,0.4H),3.34(s,1.2H),3.33(s,1.8H),3.18(dd,J＝13.3,8.4Hz,1.2H),2.93(dd,J＝12.8,7.8Hz,0.8H),2.83-2.75(m,0.8H),2.57(dd,J＝13.4,6.6Hz,1.2H)；MS:[(M+1)]⁺＝426.05,428.05。

顺式-8'-溴-7'-氟-3'-甲基-3-(哌啶-1-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮和反式-8'-溴-7'-氟-3'-甲基-3-(哌啶-1-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在环境温度下向8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2',3(3'H)-二酮(100mg，0.29mmol)于1,2-二氯乙烷(3.00mL)中的溶液中添加哌啶(49.0mg，0.57mmol)和乙酸(18.0mg，0.29mmol)。在氮气气氛下在环境温度下搅拌所得混合物2小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(304mg，1.43mmol)。在25℃下再搅拌所得混合物16小时。将反应用水(20.0mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(5x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化以得到呈黄色固体的顺式-8'-溴-7'-氟-3'-甲基-3-(哌啶-1-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(高极性)(40.0mg，34％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),8.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.89(d,J＝9.4Hz,1H),3.97-2.85(m,1H),3.39(s,3H),3.10(dd,J＝13.4,8.5Hz,2H),2.84-2.66(m,6H),1.84(s,4H),1.60(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝418.20,420.20；和呈黄色固体的反式-8'-溴-7'-氟-3'-甲基-3-(哌啶-1-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(低极性)(24.3mg，21％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.73(d,J＝7.5Hz,1H),8.66(s,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),3.39(s,3H),3.2-3.16(m,1H),2.81(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),2.69(dd,J＝13.5,5.9Hz,2H),2.43(s,4H),1.85-1.77(m,4H),1.62-1.60(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝418.20,420.20。

根据上述工序制备以下中间体：

注释：a：将两种异构体通过反相色谱在下列条件下分离：[柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：50mL/min；B的梯度：5％～30％，4min，30％～73％23min，73％，5min，73％～95％3min，95％，4min；检测器：254nm]。顺式-异构体：RT：29min；反式-异构体：RT：31min；b：仅获得一种反式异构体；其它：通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离两种异构体。顺式-异构体：高极性，反式-异构体：低极性。

8'-溴-3-乙氧基-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下将8'-溴-7'-氟-3-羟基-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(200mg，0.57mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(30.0mg，0.74mmol，60％w/w分散于矿物油中)处理0.5小时，然后添加碘乙烷(115mg，0.74mmol)。在25℃下再搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(2.00mL)猝灭并用水(30.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(40.0mg，19％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.96(d,J＝7.3Hz,0.6H),8.66(d,J＝5.8Hz,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,0.4H),7.85(t,J＝9.3Hz,1H),4.74(p,J＝7.2Hz,0.35H),4.56(p,J＝6.9Hz,0.7H),3.59(q,J＝6.9Hz,2H),3.37(d,J＝4.8Hz,3H),3.02-2.77(m,4H),1.43-1.29(m,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝379.00,381.00。

根据上述工序制备以下中间体：

注释：a：将两种异构体通过反相色谱在下列条件下分离：[柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：50mL/min；B的梯度：5％～33％，4min，30％～40％，6min，40％～68％，28min，68％，3min，68％～85％，5min，85％，3min，85％～95％，3min，95％，4min；检测器：UV 254nm]；顺式-异构体：RT：38min；反式-异构体：RT：46min

中间体H

3-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯：在-78℃下向新鲜制备的二异丙基氨基锂(137mmol)于无水四氢呋喃(110mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(29.3g，137mmol)于四氢呋喃中(100mL)中的溶液。搅拌1小时之后，将6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(32.0g，105mmol)于四氢呋喃中(100mL)中的溶液经20min添加到反应混合物中。将所得混合物缓慢升温至0℃。将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(800mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(25.0g，49％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.35(s,1H),8.21(d,J＝9.3Hz,1H),8.14(d,J＝7.1Hz,1H),4.18-4.11(m,2H),3.87-3.74(m,2H),3.66(s,3H),1.37(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝484.20,486.20。

3-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯.根据上述工序制备呈橙色固体的标题化合物(1.90g，58％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.32(s,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),4.75(d,J＝8.0Hz,2H),4.14(d,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),1.37(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝466.20,468.20。

8'-溴-7'-氟-2'-氧代-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-1-甲酸叔丁酯：在环境温度下向3-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(12.0g，24.8mmol)于乙酸(300mL)中的溶液中添加铁粉(9.69g，174mmol)。在环境温度下搅拌3小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶于水(200mL)中并用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物(10.4g，99％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.02(br,1H),8.71(s,1H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(d,J＝10.1Hz,1H),4.29(d,J＝9.0Hz,2H),4.21(d,J＝9.0Hz,2H),1.49(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝422.20,424.20。

8'-溴-2'-氧代-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-1-甲酸叔丁酯.根据上述工序制备呈无色固体的标题化合物(780mg，88％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.01(br,1H),8.70(s,1H),8.12(s,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),4.30(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(d,J＝9.0Hz,2H),1.51(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝404.20,406.20。

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-1-甲酸叔丁酯：在氮气气氛下，在0℃下向8-溴-7-氟-2-氧代-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-1-甲酸叔丁酯(4.22g，9.99mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.52g，13.0mmol，60％分散于矿物油中)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时，然后添加碘甲烷(1.70g，12.0mmol)。在环境温度下再搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(1.00L)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集，用水(3x30.0mL)和己烷(2x30.0mL)洗涤。将所得固体在红外光下干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.93g，90％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(s,1H),8.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),4.54(d,J＝9.1Hz,2H),4.31(d,J＝9.0Hz,2H),3.40(s,3H),1.56(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝436.15,438.15。

8'-溴-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-1-甲酸叔丁酯.根据上述工序制备呈无色固体的标题化合物(289mg，92％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(s,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),4.33-4.17(m,4H),3.31(s,3H),1.50(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝418.20,420.20。

8-溴-7-氟-3-甲基-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮：将8-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-1-甲酸叔丁酯(3.93g，9.01mmol)和三氟乙酸(20.0mL)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在环境温度下搅拌5小时。在减压下浓缩所得混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液将残余物碱化至pH＝8。将所得混合物用乙酸乙酯(6x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x300mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.00g，99％)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.56(d,J＝7.7Hz,1H),8.92(s,1H),8.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.18(d,J＝7.5Hz,2H),3.59(d,J＝7.5Hz,2H),3.29(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝335.95,337.95。

8'-溴-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：根据上述工序制备呈无色固体的标题化合物：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.36(s,1H),8.89(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),4.18(d,J＝8.0Hz,2H),3.61(d,J＝7.6Hz,2H),3.29(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝317.95,319.95。

8’-溴-7'-氟-3'-甲基-1-苯基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：向8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(253mg，0.75mmol)、三乙胺(229mg，2.26mmol)和吡啶(179mg，2.26mmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的混合物中添加苯基硼酸(183mg，1.51mmol)和醋酸铜(273mg，1.51mmol)。在空气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物16小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～4％甲醇/二氯甲烷洗脱。将含有所需产物的级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(100mg，33％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.05(d,J＝7.3Hz,1H),8.73(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,7.3Hz,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),4.39(q,J＝7.0Hz,4H),3.40(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝412.10,414.10。

根据上述工序制备以下中间体：

8'-溴-1-(2-氯苯基)-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：向8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(150mg，0.45mmol,)和三乙胺(136mg，1.34mmol)于乙腈(9.00mL)中的搅拌混合物中添加醋酸铜(81.0mg，0.45mmol)和2-(2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(320mg，1.34mmol)。在氧气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，26％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.73(s,1H),7.88(d,J＝9.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.94(t,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.58-4.48(m,4H),3.40(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝446.05,448.05。

根据上述工序制备以下中间体：

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-1-(嘧啶-2-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在环境温度下向8-溴-7-氟-3-甲基-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(120mg，0.36mmol)和2-氯嘧啶(41.0mg，0.36mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的搅拌溶液中添加氟化钾(42.0mg，0.72mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物4小时。在冷却至环境温度之后，将混合物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：55mL/min；梯度(B)：5％～22％，4min；22％～45％，20min；45％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(24.0mg，17％)：¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.62(d,J＝7.3Hz,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.92-7.78(m,2H),7.34(s,1H),4.61-1.51(m,4H),3.40(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝414.10,416.10。

一般工序1

在环境温度下向8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(100mg，0.30mmol)和醛(1.50mmol)于乙醇(8.00mL)中的搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(94.0mg，1.50mmol)。在氮气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物3小时。将所得混合物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：(柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：50mL/min；梯度(B)：5％～20％，6min；20％～50％，30min；50％～95％，5min；95％，5min；检测器：UV 254nm。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的相应产物。

一般工序2

在环境温度下向8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(100mg，0.30mmol)和甲酮(1.50mmol)于乙醇(8.00mL)中的搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(94.0mg，1.50mmol)。在氮气气氛下，在50℃下搅拌所得混合物3小时。将所得混合物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：(柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：50mL/min；梯度(B)：5％～20％，6min；20％～50％，30min；50％～95％，5min；95％，5min；检测器：UV 254nm)。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的相应产物。

根据上述工序制备以下中间体：

8'-溴-1-环丙基-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：向8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(100mg，0.30mmol)于甲醇(1.50mL)和乙醇(1.50mL)中的溶液中依次添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(314mg，1.80mmol)、4A分子筛(50.0mg)、乙酸(180mg，3.00mmol)和氰基硼氢化钠(94.0mg，1.50mmol)。在氮气气氛下，在75℃下搅拌所得混合物16小时。冷却至环境温度之后，将所得悬浮液过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3x15.0mL)洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝8并用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～4％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色固体的标题化合物(30.0mg，27％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.65(s,1H),7.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.88(d,J＝7.2Hz,2H),3.75(d,J＝7.0Hz,2H),3.37(s,3H),2.04(s,1H),0.54(d,J＝7.7Hz,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝376.05,378.05。

8'-溴-1-(2,2-二氟乙基)-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向8-溴-7-氟-3-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(100mg，0.30mmol)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(319mg，1.49mmol)于乙醇(8.00mL)中的搅拌混合物中添加碳酸氢钠(50.0mg，0.60mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(35.0mg，30％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.93(s,1H),8.01(d,J＝10.2Hz,1H),6.13(tt,J＝55.8,3.8Hz,1H),3.84(d,J＝7.7Hz,2H),3.68(d,J＝7.7Hz,2H),3.29(s,3H),3.13(td,J＝16.5,3.9Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝418.00,420.00。

8'-溴-3'-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向8-溴-7-氟-3-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(195mg，0.62mmol)和三氟甲磺酸2,2-2,2,2-三氟乙酯(711mg，3.06mmol)于乙醇(12.0mL)中的搅拌混合物中添加碳酸氢钠(103mg，1.23mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～2％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(110mg，45％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(s,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),3.97(d,J＝7.6Hz,2H),3.88(d,J＝7.7Hz,2H),3.49-3.35(m,5H)；MS:[(M+1)]⁺＝400.00,402.00。

一般工序3

在0℃下向8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(50.0mg，0.15mmol)和三乙胺(30.0mg，0.30mmol)于二氯甲烷(5.00mL)中的搅拌溶液中添加酰氯(0.30mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时。在0℃下通过甲醇(0.50mL)猝灭反应。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～4％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的相应产物。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体64和65

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-1-甲腈：在0℃下向8-溴-7-氟-3-甲基-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(200mg，0.60mmol)和三乙胺(0.21mL，1.50mmol)于二氯甲烷(8.00mL)中的混合物中逐滴添加溴化氰(95.0mg，0.90mmol，于二氯甲烷1.00mL中)。在0℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(200mg，94％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.72(s,1H),8.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.83(d,J＝7.8Hz,2H),4.50(d,J＝7.9Hz,2H),3.40(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝361.00,363.00。

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-1-(2H-四唑-5-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氩气气氛下，在环境温度下向8-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-1-甲腈(200mg，0.55mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(72.0mg，1.11mmol)和氯化铝(23.0mg，0.17mmol)。在氩气气氛下，在120℃下搅拌所得混合物30min。在冷却至环境温度之后，将混合物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20-40μm,330g；流动相A：水(+5mMAcOH)；流动相B：乙腈；流率：80mL/min；梯度：38％B至58％B，经20min；检测器：UV 254nm]。将含有所需产物的级分在48％B处收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(100mg，45％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),8.68(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(d,J＝10.1Hz,1H),4.52(d,J＝8.6Hz,2H),4.39(d,J＝8.6Hz,2H),3.31(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝404.00,406.00。

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮和8'-溴-7'-氟-3'-甲基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氩气气氛下，在0℃下向8-溴-7-氟-3-甲基-1-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(60.0mg，0.15mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中添加氢化钠(8.00mg，0.18mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在氩气气氛下，在0℃下搅拌所得混合物10min，然后在0℃下逐滴添加碘甲烷(105mg，0.75mmol，于四氢呋喃2.00mL中)。在环境温度下再搅拌1小时之后，将反应通过添加水(1.00mL)来猝灭。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20-40μm,120g；流动相A：水(+10mMNH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度：40％B至60％B，20min；检测器：UV 254nm]。将含有所需产物的级分在49％B处收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的8-溴-7-氟-3-甲基-1-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(18.0mg，29％)：MS:[(M+1)]⁺＝417.95,419.95。将含有所需产物的级分在52％B处收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的8-溴-7-氟-3-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(35mg，57％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.99(s,1H),8.77(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(d,J＝10.1Hz,1H),4.49(d,J＝8.5Hz,2H),4.34(d,J＝8.5Hz,2H),4.28(s,3H),3.31(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝417.95,419.95。

中间体H66

(R)-8'-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向8-溴-7-氟-3-甲基-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(40.0mg，0.12mmol)和(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(92.9mg，0.71mmol)于甲醇(1.50mL)和乙醇(1.50mL)中的搅拌混合物中添加氰基硼氢化钠(15.0mg，0.24mmol)。在50℃下搅拌所得混合物30min。在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶于甲醇(1.00mL)和盐酸(4.00mL，1N)中并在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩所得混合物以得到粗产物，该粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步：MS:[(M+1)]⁺＝410.20,412.20。

中间体H67

(S)-8'-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-7'-氟-3'-甲基螺[氮杂环丁烷-3,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向8-溴-7-氟-3-甲基-2,3-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(40.0mg，0.12mmol)和(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(93.0mg，0.71mmol)于甲醇(1.50mL)和乙醇(1.50mL)中的搅拌混合物中逐份添加氰基硼氢化钠(15.0mg，0.24mmol)。在50℃下搅拌所得混合物1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶于甲醇(1.00mL)和盐酸(4.00mL，1N)中并在环境温度下搅拌30min。在减压下浓缩所得混合物以得到粗产物，该粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步：MS:[(M+1)]⁺＝410.20,412.20。

3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯：在氮气气氛下，在0℃下向3-氧代环丁烷-1-甲酸甲酯(5.00g，39.0mmol)于二氯甲烷(230mL)中的搅拌溶液中逐滴添加二乙氨基三氟化硫(6.29g，39.0mmol)。在环境温度下搅拌16小时之后，将反应在0℃下通过饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将所得混合物用二氯甲烷(8x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(5.50g，94％)：

3-甲基环丁烷-1-甲酸癸酯：在环境温度下向3-甲基环丁烷-1-甲酸(1.00g，8.76mmol)和1-癸醇(2.08g，13.1mmol)于二氯甲烷(30.0mL)中的搅拌溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.52g，13.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(107mg，0.88mmol)。在25℃下搅拌所得混合物16小时并用水(30.0mL)来猝灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～8％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.82g，82％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.10-4.02(m,2H),3.15-2.85(m,1H),2.52-2.36(m,1H),2.35-2.26(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.67-1.58(m,2H),1.37-1.21(m,14H),1.12(d,J＝6.5Hz,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,2H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)。

3,3-二甲基环丁烷-1-甲酸癸酯：根据上述工序制备呈淡黄色油状物的标题化合物：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.04(p,J＝8.9Hz,1H),2.11-2.01(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.37-1.21(m,14H),1.15(s,3H),1.09(s,3H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)。

3-苯亚甲基环丁烷甲酸甲酯：在氮气气氛下将苄基三苯基氯化鏻(15.2g，39.0mmol)于二甲亚砜(80.0mL)中的溶液在25℃下用氢化钠(1.72g，42.9mmol，60％w/w分散于矿物油中)处理0.5小时，然后在环境温度下经2min逐滴添加3-氧代环丁烷-1-甲酸甲酯(5.00g，39.0mmol)。在50℃下搅拌4小时之后，将所得混合物冷却至环境温度。在0℃下将反应物通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(150mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～6％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(2.00g，26％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33-7.27(m,2H),7.20-7.15(m,3H),6.16(q,J＝2.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.44-3.06(m,5H)；MS:[(M+1)]⁺＝203.20。

3-苄基环丁烷甲酸甲酯：在氮气气氛下，在环境温度下向3-(苯基亚甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.00g，4.94mmol)于甲醇(10.0mL)中的搅拌溶液中添加无水Pd/C(100mg，10％钯/碳)。在氢气气氛下在环境温度下搅拌16小时之后，过滤所得混合物。将滤饼用甲醇(3x20.0mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(913mg，91％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30-7.24(m,2H),7.21-7.11(m,3H),3.67(d,J＝1.9Hz,3H),3.15-2.90(m,1H),2.79-2.67(m,2H),2.56-2.42(m,1H),2.41-2.24(m,2H),2.06-1.97(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝205.10。

3-亚乙基环丁烷-1-甲酸癸酯：在14℃下向乙基三苯基溴化鏻(17.3g，46.5mmol)于二甲亚砜(300mL)中的溶液中逐份添加叔丁醇钾(4.94g，44.1mmol)。在氮气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物0.5小时，然后在14℃下经2min逐滴添加3-氧代环丁烷-1-甲酸癸酯(8.00g，31.5mmol)。在25℃下搅拌4小时之后，将反应在0℃下通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用水(1.00L)稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(1.70g，21％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.18(qp,J＝7.2,2.6Hz,1H),4.09(t,J＝6.7Hz,2H),3.10(tt,J＝9.2,7.2Hz,1H),2.96-2.79(m,4H),1.67-1.58(m,2H),1.49(dq,J＝6.0,2.0Hz,3H),1.39-1.20(m,14H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)。

3-乙基环丁烷-1-甲酸癸酯：在氮气气氛下，在环境温度下向3-亚乙基环丁烷-1-甲酸癸酯(700mg，4.94mmol)于甲醇(10.0mL)中的搅拌溶液中添加无水Pd/C(70.0mg，10％钯/碳)。在氢气气氛下在环境温度下搅拌16小时之后，将所得混合物过滤。将滤饼用甲醇(3x20.0mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(666mg，95％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.10-4.02(m,2H),3.10-2.87(m,1H),2.40-2.22(m,2H),2.16-2.03(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.48-1.21(m,16H),0.92-0.75(m,6H)。

3-苯氧基环丁烷-1-甲酸甲酯：在0℃下向3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(4.00g，30.7mmol)、三苯基膦(6.45g，24.6mmol)及苯酚(2.31g，24.6mmol)于无水四氢呋喃(50.0mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(4.97g，24.6mmol)。在氮气气氛下在55℃下搅拌16小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(3.80g，60％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27(t,J＝7.9Hz,2H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,2H),4.90(p,J＝6.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.23-3.13(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.52-2.41(m,2H)。

7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸7-(叔丁酯)2-甲酯：在氮气气氛下，在环境温度下向7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸(1.50,5.57mmol)和碳酸铯(2.72g，8.35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的混合物中添加碘甲烷(1.03g，7.26mmol)。在氮气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物16小时。用水(400mL)稀释所得混合物。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.44g，91％)：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.68(s,3H),3.39-3.32(m,2H),3.32-3.24(m,2H),3.09(p,J＝8.8Hz,1H),2.06(d,J＝8.9Hz,4H),1.60-1.55(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.45(s,9H)；MS:[(M+1)]+＝284.20。

3-(2-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯：将1-溴-2-氟苯(6.83g，39.0mmol)于无水四氢呋喃(390mL)中的溶液在-78℃下用正丁基锂(15.6mL，39.0mmol，2.50M，于己烷中)处理1h，然后添加3-氧代环丁烷-1-甲酸甲酯(5.00g，39.0mmol)。在氮气气氛下再搅拌所得混合物1小时直到内部温度升温至0℃为止。将反应物在-10℃下通过饱和氯化铵水溶液(30.0mL)猝灭。将所得混合物用水(500mL)稀释并分离。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～17％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(2.00g，23％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.17-7.04(m,2H),3.75(s,3H),3.07-2.88(m,3H),2.68-2.62(m,2H)。

根据上述工序制备以下中间体：

根据上述工序制备以下中间体：

3-(2-氟苯基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在15℃下向3-(2-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(2.00g，8.92mmol)于三氟乙酸(10.0mL)和二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中逐滴添加三乙基硅烷(5.19g，44.6mmol)。在环境温度下搅拌所得溶液2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶于水(30.0mL)中并用乙酸乙酯(30.0mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(400mg，22％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.17-7.04(m,2H),3.75(s,3H),3.07-2.88(m,3H),2.68-2.62(m,2H)。

根据上述工序制备以下中间体：

3-氟-3-(吡啶-3-基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在氩气气氛下，在-78℃下向3-羟基-3-(吡啶-3-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.54g，7.43mmol)于二氯甲烷(22.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加二乙氨基三氟化硫(1.92g，11.9mmol)。在-78℃至0℃下搅拌混合物1小时。在0℃下通过饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)猝灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈红色油状物的标题化合物(1.26g，82％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.75(d,J＝9.9Hz,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.53(p,J＝8.8Hz,1H),2.89(dd,J＝24.1,8.7Hz,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝210.20。

根据上述工序制备以下中间体：

3-(吡啶-3-基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在氮气气氛下，在环境温度下向3-氟-3-(吡啶-3-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.26g，6.02mmol)于甲醇(40.0mL)和甲酸(2.00mL)中的搅拌溶液中添加无水Pd/C(1.26g，11.8mmol，10％钯碳)。在氢气气氛下，在35℃下搅拌所得混合物16小时。将所得混合物过滤，将滤饼用甲醇(4x20.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.05g，91％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(s,1H),3.85(p,J＝8.8Hz,0.7H),3.77(s,2H),3.71(s,1H),3.54(p,J＝9.2Hz,0.3H),3.24-3.15(m,1H),2.81-2.63(m,2H),2.52-2.40(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝192.10。

根据上述工序制备以下中间体：

注释：将化合物4和5通过硅胶柱色谱分离，用1％～35％乙酸乙酯/石油醚洗脱。化合物4：低极性，化合物5：高极性。

中间体I

1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(2-氟苯基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在氮气气氛下，在-78℃下向二异丙胺(302mg，2.98mmol)于无水四氢呋喃(25.0mL)中的溶液中添加正丁基锂(1.19mL，2.98mmol，2.50M，于己烷中)。在-20℃～-15℃下搅拌所得混合物1小时，然后在-78℃下经2min逐滴添加3-(2-氟苯基)环丁烷-1-甲酸甲酯(621mg，2.99mmol)。在-78℃下再搅拌1小时之后，将6-溴-5-氯-7-氟-3-硝基喹啉(700mg，2.29mmol)逐份添加到反应混合物。将所得混合物缓慢升温至环境温度。在环境温度下搅拌2小时之后，在-30℃下通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭反应。将所得混合物用水(150mL)稀释并分离。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩，用1％～9％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(270mg，25％)：MS:[(M+1)]⁺＝477.10,479.10。

根据上述工序制备以下中间体：

注释：将化合物9和10通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRAL ARTCellulose-SB,2x25cm,5μm；流动相A：己烷(+0.1％二乙胺)；流动相B：i-PrOH；流率：20mL/min；梯度：50B至50B，10min；检测器：UV 220/254nm；RT1：6.79min(化合物10)；RT2：8.25min(化合物9)。

8'-溴-7'-氟-3-(2-氟苯基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(2-氟苯基)环丁烷-1-甲酸甲酯(270mg，0.57mmol)于乙酸(5.00mL)中的溶液中添加铁粉(222mg，3.96mmol)。在25℃下搅拌1小时之后，将所得混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(6x100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～6％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(230mg，98％)：MS:[(M+1)]⁺＝415.10,417.10。

根据上述工序制备以下中间体：

注释：a：通过反相色谱在下列条件下分离化合物18和19：[柱：Spherical C18柱，20-40μm,330g；流动相A：水(+5mM AcOH)；流动相B：乙腈；流率：80mL/min；流动相B的梯度：55％B至75％B，20min；检测器：UV 254nm]。顺式-异构体：较慢洗脱的异构体；反式-异构体：较快洗脱的异构体；b：通过反相色谱在下列条件下分离化合物20和21：[柱：Spherical C18柱，20-40μm,330g；流动相A：水(+5mM AcOH)；流动相B：乙腈；流率：80mL/min；流动相B的梯度：5％～60％，15min，60％～66％，6min，66％，5min，66％～69％，3min，69％，4min，69％～95％3min，95％，5min；检测器：UV 254nm]。顺式-异构体：较快洗脱的异构体；反式-异构体：较慢洗脱的异构体。

8'-溴-7'-氟-3-(2-氟苯基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在0℃下向8-溴-7-氟-3-(2-氟苯基)-3H-螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(156mg，0.38mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加氢化钠(15.0mg，0.38mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后在0℃下经2min添加碘甲烷(64.0mg，0.45mmol)。在25℃下再搅拌1.5小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(70.0mg，44％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(s,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,0.6H),8.50(d,J＝7.2Hz,0.4H),7.94-7.84(m,1H),7.46-7.28(m,3H),7.18-7.04(m,1H),4.56(p,J＝9.5Hz,1H),3.42(s,1.2H),3.44(s,1.8H),3.28-3.06(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝429.00,431.00。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体J

3-(1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在环境温度下向1H-吡唑(2.34g，34.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(34.0mL)中的溶液中添加3-氯环丁烷-1-甲酸甲酯(1.70g，11.4mmol)和碳酸钾(6.32g，45.8mmol)。在80℃下搅拌所得混合物16小时。在冷却至环境温度之后，将所得混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3x10mL)洗涤。在减压下冷凝滤液。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20-40μm，330g；流动相A：水(+10mmol NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：80mL/min；梯度：35％B至60％B，经20min；检测器：UV 220nm]。将含有所需产物的级分在45％B处收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.00g，49％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57(m,0.3H),7.55-7.48(m,1H),7.41(m,0.3H),6.26(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),5.04(m,0.3H),4.75(m,0.7H),3.74(d,J＝11.4Hz,3H),3.22(m,0.3H),3.03-2.83(m,1.7H),2.85-2.70(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝181.20。

1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在-78℃下将3-(1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(600mg，3.33mmol)于四氢呋喃(23.0mL)中的溶液用二异丙基氨基锂(3.30mL，3.33mmol，1M于四氢呋喃中)处理1小时，然后添加6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(1.12g，3.66mmol)。在0℃下再搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(30.0mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：柱：C18柱，20-40μm,120g；流动相A：水(+5mMNH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：60mL/min；梯度：60％B至80％B，30min；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分在75％B处收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(25.0mg，2％)：MS:[(M+1)]⁺＝449.20,451.20。

8'-溴-7'-氟-3-(1H-吡唑-1-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：向1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(25.0mg，0.056mmol)于乙酸(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(31.1mg，0.56mmol)。在环境温度下搅拌反应16小时。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：柱：C18柱，20-40μm,120g；流动相A：水(+5mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：60mL/min；梯度：60％B至80％B，30min；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分在75％B处收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(20.0mg，93％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.00(s,1H),8.89(s,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),6.35(t,J＝1.9Hz,1H),5.42(s,1H),3.77(s,2H),3.16(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝387.00,389.00。

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：将8-溴-7-氟-3-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(20.0mg，0.052mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(2.69mg，0.067mmol，60％分散于矿物油中)处理30min，然后添加碘甲烷(11.0mg，0.077mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时，然后通过饱和氯化铵水溶液(2.00mL)猝灭。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：柱：C18柱，20-40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：60mL/min；梯度：90％B至95％B，30min；检测器：UV 254nm。将含有所需产物的级分在95％B处收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(17.0mg，82％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.10(s,1H),8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.33(t,J＝2.0Hz,1H),5.42(s,1H),3.75(s,2H),3.43(s,3H),3.14(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝400.95,402.95。

中间体K

顺式-8'-溴-7'-氟-3'-甲基-3-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：将顺式-8'-溴-7'-氟-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(100mg，0.23mmol)在100℃下用氯化氢(50.0mL，4M于1,4-二噁烷中)处理5小时。在冷却至环境温度之后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物再溶于二氯甲烷和甲醇(100mL，v/v＝10/1)中。将所得混合物用氢氧化铵中和。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～25％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(70.0mg，73％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.46(s,1H),8.94(d,J＝2.7Hz,1H),8.52(d,J＝7.4Hz,1H),8.06(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.57(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),6.44(s,1H),4.07(p,J＝9.2Hz,1H),3.32(s,3H),3.08(dd,J＝13.3,10.3Hz,2H),2.79-2.72(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝428.00,430.00。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体L

3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在-10℃下向3-亚甲基环丁烷-1-甲酸甲酯(12.0g，95.1mmol)(根据由PCT Int.Appl.,2017127430,2017年7月27日报道的工序来制备)于无水四氢呋喃(65.0mL)中的溶液中逐滴添加硼烷(35.2mL，35.2mmol，1M于四氢呋喃中)。在25℃下搅拌所得混合物4小时，然后添加甲醇(2.00mL)。在-10℃下搅拌15min之后，在0℃下依次添加氢氧化钠溶液(13.6mL，40.9mmol，3M)和过氧化氢溶液(10.0g，100mmol，34％w/w)。在25℃下搅拌所得混合物2小时。将反应通过饱和亚硫酸钠水溶液(50.0mL)猝灭并用水(150mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(8.6g，63％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.75-3.63(m,4H),3.59(d,J＝6.2Hz,1H),3.17-2.97(m,1H),2.62-2.24(m,3H),2.11-2.01(m,2H)。

3-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯：将3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(2.50g，17.3mmol)、碘甲烷(4.90g，34.7mmol)和氧化银(6.10g，26.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中的混合物在45℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至环境温度并在减压下过滤。将滤饼用四氢呋喃(3x20.0mL)洗涤。将滤液用水(250mL)稀释并用二乙醚(6x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.50g，90％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.59(d,J＝8.9Hz,3H),3.37-3.31(m,1H),3.26-3.19(m,4H),3.17-3.00(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.25-2.13(m,2H),1.99-1.84(m,2H)。

1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在-78℃下将3-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(2.42g，15.3mmol)于四氢呋喃中(4.00mL)中的溶液用新鲜制备的二异丙基氨基锂(15.3mmol)于无水四氢呋喃(150mL)中的溶液处理1小时，然后添加6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(3.60g，11.8mmol)。将所得混合物缓慢升温至0℃。在0℃下搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵(30.0mL)猝灭并用水(800mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物(901mg，18％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.34-9.22(m,1H),8.31(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),8.16(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.69(s,3H),3.67-3.59(m,3H),3.25(s,3H),2.75-2.58(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝427.20,429.20。

8'-溴-7'-氟-3-(甲氧基甲基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(0.90g，2.11mmol)于乙酸(20.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.17g，21.1mmol)。在环境温度下搅拌1小时之后，将所得混合物过滤并将滤饼用四氢呋喃(6x50.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(721mg，94％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.79(br,1H),9.04(d,J＝7.5Hz,0.4H),8.70-8.65(m,1H),8.38(d,J＝7.5,0.6H),7.95-7.88(m,1H),3.71-3.62(m,3H),3.46(s,0.8H),3.29(s,1.2H),3.13-3.02(m,1H),2.92-2.72(m,2H),2.33-2.16(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝365.20,367.20。

8'-溴-7'-氟-3-(甲氧基甲基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下将8-溴-7-氟-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(400mg，1.10mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(65.7mg，1.64mmol，60％分散于矿物油中)处理0.5小时，然后添加碘甲烷(202mg，1.42mmol)。在环境温度下再搅拌40min之后，将反应通过饱和氯化铵(30.0mL)猝灭并用水(100mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(402mg，97％)：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.18(d,J＝7.4Hz,0.5H),8.70-8.65(m,1H),8.42(d,J＝7.4Hz,0.5H),7.90-7.83(m,1H),3.83(s,1.5H),3.69(s,1.5H),3.46(s,1H),3.29(s,1H),3.10-3.06(m,1H),2.92-2.72(m,2H),2.63-2.46(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝379.20,381.20。

8'-溴-7'-氟-3-(羟基甲基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在-30℃下向8'-溴-7'-氟-3-(甲氧基甲基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(0.41g，1.08mmol)、15-冠-5(1.43g，6.49mmol)和碘化钠(325mg，2.16mmol)于无水二氯甲烷(20.0mL)中的搅拌混合物中逐滴添加三溴化硼(10.8mL，10.8mmol，1M于二氯甲烷中)。在氮气气氛下在0℃下搅拌3小时之后，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭混合物。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(0.27g，69％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(d,J＝7.2Hz,0.4H),8.66(d,J＝10.3Hz,1H),8.40(d,J＝7.2Hz,0.6H),7.87(t,J＝9.2Hz,1H),4.04(d,J＝5.8Hz,1.2H),3.90-3.83(m,0.8H),3.37(d,J＝2.8Hz,3H),3.24-3.15(m,1H),3.14-3.06(m,0.8H),2.89(dd,J＝13.4,10.0Hz,1.2H),2.67(dd,J＝13.9,6.3Hz,1.2H),2.51(td,J＝9.4,2.7Hz,0.8H)；MS:[(M+1)]⁺＝365.00,367.00。

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-3-甲醛：在0℃下向8'-溴-7'-氟-3-(羟基甲基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(200mg，0.55mmol)于二氯甲烷(5.00mL)中的溶液中添加戴斯马丁高碘烷(465mg，1.10mmol)。在25℃下搅拌4小时之后，将反应通过饱和硫代硫酸钠水溶液与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(50mL，v/v＝1/1)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(110mg，56％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步：MS:[(M+1)]⁺＝363.00,365.00。

8'-溴-7'-氟-3-(1-羟基乙基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在-30℃下向8'-溴-7'-氟-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-3-甲醛(110mg，0.30mmol)于四氢呋喃中(5.00mL)中的溶液中逐滴添加溴(甲基)镁(0.90mL，0.90mmol，1M于乙醚中)。在氮气气氛下，在0℃下搅拌所得混合物2小时。将反应物在0℃下通过饱和氯化铵水溶液(5.00mL)猝灭并用水(20.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(5％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(57.0mg，50％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(d,J＝7.2Hz,0.6H),8.65(d,J＝10.9Hz,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,0.4H),7.89-7.90(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.37(d,J＝2.9Hz,3H),3.20-3.11(m,1H),3.05(td,J＝10.5,3.7Hz,1H),2.92-2.82(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.53-2.41(m,1H),1.28-1.23(m,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝379.20,381.20。

3-乙酰基-8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在0℃下向8'-溴-7'-氟-3-(1-羟基乙基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(57.0mg，0.15mmol)于二氯甲烷(5.00mL)中的溶液中添加戴斯马丁高碘烷(128mg，0.30mmol)。在25℃下搅拌4小时之后，将反应通过饱和硫代硫酸钠水溶液与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(50mL，v/v＝1/1)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(50.0mg，88％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.74(d,J＝7.2Hz,0.6H),8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,0.4H),7.85(dd,J＝21.0,9.5Hz,1H),4.16-3.98(m,1H),3.37(d,J＝13.1Hz,3H),3.19-3.05(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.34(d,J＝23.6Hz,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝377.10,379.10。

8'-溴-7'-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在-30℃下向3-乙酰基-8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(50.0mg，0.13mmol)于无水四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中逐滴添加溴(甲基)镁(0.40mL，0.40mmol，1M，于二乙醚中)。在氮气气氛下，在0℃下搅拌所得混合物2小时。将反应物在0℃下通过饱和氯化铵水溶液(5.00mL)猝灭并用水(20.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(5％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(25.0mg，48％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.29(d,J＝7.5Hz,0.7H),8.65(d,J＝15.0Hz,1H),8.35(d,J＝6.8Hz,0.3H),7.90-7.77(m,1H),3.38(d,J＝2.8Hz,3H),3.11-2.75(m,4H),2.50-2.41(m,1H),1.28(d,J＝8.8Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝393.20,395.20。

中间体M

3-(乙氧基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯：将3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(0.92g，6.38mmol)、碘乙烷(2.99g，19.1mmol)和氧化银(2.22g，9.58mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的混合物在45℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至环境温度并过滤。将滤饼用四氢呋喃(3x20.0mL)洗涤。将滤液用水(150mL)稀释并用二乙醚(6x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.00g，91％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.19-4.01(m,2H),3.76-3.58(m,5H),3.10-2.99(m,1H),2.64-2.25(m,5H),2.15-2.00(m,3H)。

1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(乙氧基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯：将3-(乙氧基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(660mg，3.83mmol)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液在-78℃下用在无水四氢呋喃(38.0mL)中新鲜制备的二异丙基氨基锂(3.83mmol)处理1小时，然后添加6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(900mg，2.95mmol)。在0℃下再搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭并用水(100mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物(174mg，14％)：MS:[(M+1)]⁺＝441.20,443.20。

8'-溴-3-(乙氧基甲基)-7'-氟螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(乙氧基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(174mg，0.39mmol)于乙酸(8.00mL)中的溶液中添加铁粉(220mg，3.94mmol)。在环境温度下搅拌1小时之后，将所得混合物过滤并将滤饼用四氢呋喃(6x50.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(116mg，78％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.05(d,J＝7.3Hz,0.25H),8.76(d,J＝7.4Hz,0.75H),8.44(d,J＝7.1Hz,0.5H),8.31(br,0.25H),8.16(br,0.5H),7.89(dd,J＝9.4,3.1Hz,0.75H),3.94-3.89(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.47-3.11(m,1H),2.83-2.75(m,2H),2.61-2.54(m,2H),1.43-1.39(m,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝379.20,381.20。

8'-溴-3-(乙氧基甲基)-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下将8-溴-3-(乙氧基甲基)-7-氟-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(116mg，0.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(18.4mg，0.46mmol，60％分散于矿物油中)处理0.5小时，然后经2min添加碘甲烷(56.5mg，0.39mmol)。在环境温度下再搅拌40min之后，将反应通过饱和氯化铵(5.00mL)猝灭并用水(50.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，99％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(d,J＝7.1Hz,0.4H),8.67(d,J＝5.9Hz,1H),8.44(d,J＝7.1Hz,0.6H),7.90-7.83(m.1H),3.90-3.80(m,2H),3.68-3.57(m,2H),3.39(d,J＝4.6Hz,3H),3.23(p,J＝9.1Hz,1H),3.14-3.06(m,0.8H),2.88(dd,J＝13.3,9.7Hz,1.2H),2.56(dd,J＝13.4,6.6Hz,1.2H),2.48(dd,J＝12.2,9.1Hz,0.8H),1.43(t,J＝7.0Hz,1.2H),1.29(t,J＝7.0Hz,1.8H)；MS:[(M+1)]⁺＝393.10,395.10。

中间体M1

8'-溴-7'-氟-3'-甲基-3-(苯氧基甲基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在0℃下向8'-溴-7'-氟-3-(羟基甲基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(50.0mg，0.14mmol)、三苯基膦(72.0mg，0.28mmol)和苯酚(20.0mg，0.21mmol)于无水四氢呋喃(3.00mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(56.0mg，0.28mmol)。在环境温度下搅拌16小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～4％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(40.0mg，67％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.94(d,J＝7.1Hz,0.4H),8.67(s,1H),8.45(d,J＝7.1Hz,0.6H),7.95-7.89(m,1H),7.39-7.29(m,2H),7.06-6.95(m,3H),4.43(d,J＝7.5Hz,1.2H),4.14(d,J＝2.9Hz,0.8H),3.47-3.30(m,4H),3.26(t,J＝6.4Hz,0.8H),2.97(t,J＝11.4Hz,1.2H),2.71-2.53(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝441.20,443.20。

中间体M2

8'-溴-7'-氟-3-(异丙氧基甲基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，在0℃下将8'-溴-7'-氟-3-(羟基甲基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(70.0mg，0.19mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液用氢化钠(23.0mg，0.56mmol，60％w/w分散于矿物油中)处理1小时，然后在0℃下经2min逐份添加2-碘丙烷(326mg，1.92mmol)。在25℃下再过2小时之后，在0℃下经2min向上述混合物中逐份添加氢化钠(23.0mg，0.56mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在环境温度下再搅拌所得混合物16小时。将反应通过饱和氯化铵水溶液(5.00mL)猝灭并用水(50.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(6％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(16.0mg，21％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(s,1H),8.75(d,J＝7.4Hz,0.5H),8.43(d,J＝7.4Hz,0.5H),8.03(t,J＝9.0Hz,1H),3.80-3.70(m,1.5H),3.63(p,J＝6.0Hz,0.5H),3.53(d,J＝3.4Hz,1H),3.30(d,J＝6.5Hz,3H),3.27-3.19(m,0.5H),3.10-2.98(m,0.5H),2.90(t,J＝10.8Hz,1H),2.80(dd,J＝13.0,9.5Hz,1H),2.37-2.25(m,2H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝407.10,409.10。

中间体N

8'-溴-3-((二甲基氨基)甲基)-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：向8'-溴-7'-氟-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-3-甲醛(60.0mg，0.17mmol)于二甲胺(5.00mL，33％w/w于水中)中的搅拌溶液中添加乙酸(10.0mg，0.17mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物2小时，然后在环境温度下添加氰基硼氢化钠(42.0mg，0.66mmol)。再搅拌3小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-TLC(10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(40.0mg，62％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.66(d,J＝3.1Hz,1.5H),8.33(d,J＝7.2Hz,0.5H),7.85(dd,J＝9.5,8.0Hz,1H),3.45(s,2H),3.37(d,J＝3.8Hz,3H),3.13(s,1H),3.03-2.64(m,6H),2.65-2.46(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝392.10,394.10。

中间体O

8'-(5-氨基-6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：向3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(262mg，0.72mmol)于1,4-二噁烷(8.00mL)中的溶液中添加水(2.00mL)、5-溴-2-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-胺(150mg，0.55mmol)、碳酸钠(70.4mg，0.66mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh₃)₄，96.0mg，0.08mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(143mg，61％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.68(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.73-7.51(m,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),4.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.96(t,J＝7.1Hz,2H),3.38(s,3H),3.29-3.19(m,J＝6.4Hz,1H),3.04-2.87(m,2H),2.74-2.57(m,J＝26.9,17.6,7.9Hz,4H),2.26(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝429.35。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体P

2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸：在-10℃下经1小时向2-氨基-4-氟苯甲酸(200g，1.29mol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00L)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(230g，1.29mol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00L)中的溶液。再搅拌1小时之后，将混合物通过饱和亚硫酸氢钠水溶液(300mL)猝灭并用水(10.0L)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集并用水(3x1.00L)洗涤。将滤饼在红外光下干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(227g，76％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(d,J＝11.5Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝234.05,236.05

根据上述工序制备以下中间体：

2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸盐酸盐：将2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸(227g，970mmol)在环境温度下用氯化氢(2.50L，4M，于1,4-二噁烷中)处理5小时。将混合物过滤，将滤饼用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到呈无色固体的标题化合物(250g，96％)：MS:[(M+1)]⁺＝234.05,236.05。

5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)氨基)苯甲酸：部分-A：向氢氧化钠(141g，3.51mol)于水(500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加硝基甲烷(113mL，1.85mol)，以便使内部温度维持在25-30℃下。完成添加之后，移除冷却浴并使温度自发增至70℃-80℃并且获得红色溶液。然后将混合物冷却至25℃。将所得红色溶液小心地倾入冰(288g)与浓盐酸(288mL)的混合物中以得到部分-A。

部分-B：向2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸盐酸盐(190g，703mmol)于浓盐酸(614mL)和水(3.50L)中的悬浮液中添加(部分-A)。在环境温度下搅拌所得混合物16小时。将沉淀的固体通过过滤收集，用水(500mL)和甲醇(500mL)洗涤。将所得固体在红外光下干燥16小时以得到呈黄色固体的标题化合物(197g，92％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.14(br,1H),13.01(d,J＝13.2Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),7.92(d,J＝11.4Hz,1H),6.82(d,J＝6.4Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝305.00,307.00。

根据上述工序制备以下中间体：

6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇：将5-溴-4-氟-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸(139g，456mmol)于乙酐(700mL)中的混合物缓慢加热至70℃直到溶解完成。将所得混合物冷却至40℃，然后添加乙酸钾(53.7g，547mmol)。将所得混合物在30min内缓慢加热至140℃。在140℃下再搅拌45min之后，将反应混合物冷却至环境温度。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物用乙酸(100mL)研磨。将沉淀的固体通过过滤收集并用乙酸(125mL)、水(100mL)和甲醇(150mL)洗涤。将固体在红外光下干燥16小时以得到呈褐色固体的标题化合物(68g，53％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.12(s,1H),9.25(s,1H),8.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝287.00,289.00。

根据上述工序制备以下中间体：

6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉：在环境温度下向6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇(68.0g，237mmol)于三氯氧磷(600mL)中的混合物中逐滴添加三乙胺(30.5mL，390mmol)。在120℃下搅拌所得混合物2小时。冷却降至环境温度之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物在二氯甲烷(300mL)与冰/水(300g)之间分配。将水层用二氯甲烷(5x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(65g，91％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.45(s,1H),8.77(d,J＝7.3Hz,1H),8.25(d,J＝9.4Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝305.00,307.00。

根据上述工序制备以下中间体：

1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)环丁烷-1-甲酸甲酯：在氮气气氛下，将环丁烷甲酸甲酯(0.73g，6.38mmol)于四氢呋喃(5.00mL)中的溶液在-78℃下用在四氢呋喃(45.0mL)中新鲜制备的二异丙基氨基锂(6.38mmol)处理1小时，然后经2min逐份添加6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(1.50g，4.91mmol)。在环境温度下再搅拌1小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(60.0mL)猝灭并用水(120mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x60.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～2％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈无色固体的标题化合物(240mg，13％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(s,1H),8.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.12-2.99(m,1H),2.58-2.48(m,3H),1.91-1.83(m,1H),1.45-1.27(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝383.17,385.17。

根据上述工序制备以下中间体：

8'-溴-7'-氟螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：将1-(6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(240mg，0.63mmol)和铁粉(350mg，6.26mmol)于乙酸(10.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。将所得混合物过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(5x100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡黄色固体的标题化合物(100mg，50％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(s,1H),8.68(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(d,J＝10.1Hz,1H),2.90-2.75(m,2H),2.50-2.37(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝321.15,323.15。

根据上述工序制备以下中间体：

8'-溴-7'-氟-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在氮气气氛下，将8-溴-7-氟-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(100mg，0.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(19.9mg，0.50mmol，60％分散于矿物油中)处理30min，然后添加碘甲烷(66.3mg，0.47mmol)。在环境温度下再搅拌40min之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(10.0mL)猝灭。将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化以得到呈无色固体的标题化合物(102mg，98％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.78(s,1H),8.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(d,J＝9.8Hz,1H),3.36(s,3H),2.94-2.85(m,2H),2.72-2.61(m,3H),2.56-2.48(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝335.00,337.00。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体Q

3-甲基-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在氮气气氛下，在环境温度下向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，27.0mmol)于甲苯(50.0mL)中的溶液中添加哌啶(2.50g，29.7mmol)和1H-1,2,3-三唑(2.20g，32.4mmol)。将所得混合物回流6小时，同时经由迪安-斯达克分水器(Dean-Starktrap)收集水。将所得混合物冷却至环境温度，然后在0℃下经30分钟添加甲基溴化镁(108mL，108mmol，1M，于四氢呋喃中)。在环境温度下再搅拌反应混合物1小时。将反应通过饱和氯化铵水溶液(30.0mL)猝灭并用水(200mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(2.30g，32％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ3.55-3.45(m,1H),3.35(d,J＝10.0Hz,4H),3.15(t,J＝9.6Hz,1H),2.59(q,J＝5.8,5.3Hz,2H),2.45(t,J＝7.0Hz,2H),1.92-1.82(m,2H),1.61(p,J＝5.6Hz,4H),1.45(s,12H)；MS:[(M+1)]⁺＝269.40。

1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶二盐酸盐：在氮气气氛下，将3-甲基-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.44g，9.09mmol)在环境温度下用氯化氢(50.0mL，4M，于1,4-二噁烷中)处理1小时。将所得混合物在减压下浓缩以得到呈红色固体的标题化合物(2.12g，97％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ3.87(d,J＝12.5Hz,1H),3.76-3.67(m,1H),3.57-3.44(m,3H),3.37(d,J＝12.3Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.65(q,J＝10.6Hz,1H),2.38-2.29(m,1H),2.17-1.92(m,4H),1.87(d,J＝14.0Hz,1H),1.62-1.48(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝169.20。

中间体R

7'-氟-3'-甲基-8'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向8-溴-7-氟-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(500mg，1.49mmol)和双(频哪醇合)二硼(758mg，2.98mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(586mg，5.97mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂，183mg，0.22mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～2％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色固体的标题化合物(510mg，90％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(d,J＝6.2Hz,1H),8.66(s,1H),7.77(d,J＝10.5Hz,1H),3.36(s,3H),2.94-2.74(m,4H),2.74-2.55(m,2H),1.27(s,12H)；MS:[(M+1)]⁺＝383.20。

中间体S

(2-((5-溴-3-((2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向(2-((3-氨基-5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.67mmol)于吡啶(40.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙烷-1-磺酰氯(1.10g，4.01mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物3小时。在减压下浓缩所得混合物。将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的粗产物(1.30g，粗制)：MS:[(M+1)]⁺＝611.20,613.20。

(2-((3-((2-氨基乙基)磺酰氨基)-5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向(2-((3-((2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)磺酰氨基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g，2.13mmol)于叔丁醇(50.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加水合肼(665mg，10.6mmol，80％w/w，于水中)。在85℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～20％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(800mg，79％)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),4.16(s,2H),4.00(s,1H),3.34(s,2H),3.19(t,J＝5.9Hz,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,9H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝481.00,483.00。

(2-((5-溴-3-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向(2-((3-((2-氨基乙基)磺酰氨基)-5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.66mmol)于甲醛(5.00mL，38％)和乙醇(5.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加氰基硼氢化钠(209mg，3.32mmol)。在50℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～20％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(500mg，59％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.26(s,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),4.35(s,2H),4.17(s,1H),3.32(d,J＝12.8Hz,4H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.37(s,6H),1.39(s,9H),1.06(d,J＝6.7Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝509.15,511.15。

N-(5-溴-2-(2-(异丙基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-磺酰胺：在环境温度下将(2-((5-溴-3-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.98mmol)于甲酸(10.0mL)和二氯甲烷(10.0mL)中的溶液搅拌16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-HPLC在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,330g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：65mL/min；梯度(B％)：5％～20％，10min；20％～37％，22min；37％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：32min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(300mg，75％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.59(d,J＝6.8Hz,2H),4.36(t,J＝5.2Hz,2H),3.22-3.12(m,1H),3.08(t,J＝6.6Hz,4H),2.68(t,J＝7.4Hz,2H),2.18(s,6H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝409.10,411.10。

中间体T和T1

5-溴-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3-硝基吡啶：在氮气气氛下，在0℃下向(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(6.60g，49.9mmol)于无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加氢化钠(2.02g，50.6mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后在0℃下添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10.0g，42.1mmol)。在25℃下再搅拌2小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～5％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(8.60g，62％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.66(d,J＝2.3Hz,1H),4.56-4.48(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.07(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),3.81(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),1.30(d,J＝10.8Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝333.00,335.00。

5-溴-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺：在环境温度下向5-溴-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-3-硝基吡啶(8.60g，25.8mmol)于乙酸(290mL)中的溶液中添加铁粉(14.4g，258mmol)。在25℃下搅拌1小时之后，将所得混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(6x100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～30％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(7.20g，92％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.40(p,J＝5.8Hz,1H),4.25(dd,J＝5.5,1.7Hz,2H),4.08(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.80(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),1.34(s,3H),1.29(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝303.00,305.00。

N-(5-溴-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在环境温度下向5-溴-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]吡啶-3-胺(2.00g，6.60mmol)于吡啶(55.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(1.13g，9.90mmol)。在25℃下搅拌所得混合物3小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～30％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(1.88g，75％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.45(s,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),4.44(p,J＝5.9Hz,1H),4.30(d,J＝5.7Hz,2H),4.08(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),3.85(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),3.10(s,3H),1.34(s,3H),1.29(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝381.00,383.00。

N-(5-溴-2-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在环境温度下向N-(5-溴-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(2.50g，6.56mmol)于乙醇(20.0mL)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酸(1.10g，6.39mmol)。在50℃下搅拌所得混合物1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～2％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(2.00g，90％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.76(s,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(s,1H),4.26(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),4.11(dd,J＝10.8,6.6Hz,2H),3.87-3.80(m,1H),3.46(dd,J＝5.8,2.9Hz,2H),2.93(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝341.00,343.00。

N-(5-溴-2-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺和N-(5-溴-2-(3-羟基-2-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在0℃下向N-(5-溴-2-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(500mg，1.47mmol)于二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中添加二丁基锡烷(73.0mg，0.29mmol)、三乙胺(297mg，2.93mmol)和4-甲基苯磺酰氯(280mg，1.47mmol)。在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后在环境温度下添加哌啶(430mg，5.05mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm；120g；流动相A：水(+10mM三氟乙酸)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～23％，16min；23％，4min；23％～26％，3min；26％，2min；26％～95％；5min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt1：15min；Rt2：20min]，以得到N-(5-溴-2-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(Rt1：15min)(66.5mg，17％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(s,1H),7.68(d,J＝2.3Hz,1H),4.27(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),4.08-3.96(m,2H),2.98(s,3H),2.49-2.31(m,6H),1.48(p,J＝5.4Hz,4H),1.41-1.32(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝408.00,410.00；和N-(5-溴-2-(3-羟基-2-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(Rt2：20min)(94mg，23％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.64(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),4.31(dd,J＝12.9,3.5Hz,1H),3.95(dt,J＝6.7,3.3Hz,1H),3.56(dd,J＝13.0,8.7Hz,1H),3.09(s,3H),2.41(s,2H),2.35-2.26(m,4H),1.48(q,J＝4.7Hz,4H),1.36(q,J＝5.7Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝408.00,410.00。

中间体U

3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙烷-1-醇：在氮气气氛下，在0℃下向2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(1.70g，15.2mol)(根据由PCT Int.Appl.,2011071716,2011年7月16日报告的工序来制备)于无水四氢呋喃(170mL)中的搅拌溶液中逐份添加氢化钠(688mg，17.2mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物2小时，然后在0℃下添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(3.40g，14.3mmol)。在25℃下搅拌1小时之后，将所得溶液在0℃下通过饱和氯化铵水溶液(25.0mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.71g，61％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49(p,J＝2.1Hz,1H),4.80(t,J＝11.6Hz,1H),4.05(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝312.95314.95。

三氟甲磺酸3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酯：在0℃下向3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(1.20g，3.83mmol)和三乙胺(194mg，1.92mmol)于二氯甲烷(40.0mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(10.8g，38.3mmol)并在0℃下搅拌8小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.33g，78％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),4.83(dt,J＝22.5,11.2Hz,4H)。

5-溴-2-(2,2-二氟-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-3-硝基吡啶：在环境温度下向三氟甲磺酸3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酯(600mg，1.35mmol)于四氢呋喃(20.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加哌啶(230mg，2.70mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(434mg，85％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),4.78(t,J＝11.6Hz,2H),2.91(t,J＝13.2Hz,2H),2.56(s,4H),1.50(s,4H),1.43-1.34(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝380.05382.05。

5-溴-2-(2,2-二氟-3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-胺：在环境温度下向三氟甲磺酸3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酯(450mg，1.18mmol)于乙酸(20.0mL)中的溶液中添加铁粉(661mg，11.8mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，将所得混合物过滤并将滤饼用四氢呋喃(5x100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物用饱和碳酸钠(50.0mL)碱化至pH＝8。将所得混合物用乙酸乙酯(4x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～5％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(409mg，99％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.01(s,1H),4.63(t,J＝12.9Hz,2H),3.90(s,2H),2.84(t,J＝14.0Hz,2H),2.55(s,4H),1.55(s,4H),1.42-1.35(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝350.05,352.05。

N-(5-溴-2-(2,2-二氟-3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在环境温度下向5-溴-2-(2,2-二氟-3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-胺(409mg，1.09mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(13.3mg，0.11mmol,)于吡啶(10.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(241mg，2.10mol)。在氮气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm；330g；流动相A：水(+10mM三氟乙酸)；流动相B：乙腈；流率：65mL/min；梯度(B％)：5％～5％，5min；5％～25％，3min；25％～41％，20min；41％～95％；2min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：18.5min]。收集所需级分并在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)碱化至pH＝8并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(224mg，45％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),4.72(t,J＝13.4Hz,2H),3.05(s,3H),2.83(s,2H),2.54(s,4H),1.56(s,4H),1.42(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝428.05,430.05。

中间体V

5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯：步骤a.在搅拌下并在将混合物的温度维持在0-7℃下的同时，经10min向水(23.0mL)中逐滴添加亚硫酰氯(3.90mL，53.8mmol)。将所得溶液搅拌1小时，之后将氯化铜(l)(14.3mg，0.11mmol)添加至混合物中。将所得的黄绿色溶液冷却至-3℃。步骤b.在-5～0℃下向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(2.60g，12.5mmol)于盐酸(12.6mL，37％w/w，于水中)中的溶液中经10min添加亚硝酸钠(930mg，13.5mmol)于水(3.60mL)中的溶液。将所得浆液在-2℃下搅拌10分钟。步骤c.将来自步骤b的浆液冷却至-5℃并且经20min添加至由步骤a获得的溶液中，同时将反应混合物的温度维持在-3至0℃之间(在整个添加过程中，将来自步骤b的浆液维持在-5℃下)。在0℃下再搅拌75min之后，将沉淀的固体通过过滤收集并用冰水洗涤。将滤饼在真空下干燥以得到呈淡橙色固体的标题化合物(2.78g，77％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H)。

5-溴-2-氯-N-甲基吡啶-3-磺酰胺：向5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(1.00g，3.44mmol)和甲胺盐酸盐(279mg，4.13mmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中添加三乙胺(1.67g，16.5mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10.0mL)、水(10.0mL)和盐水(10.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～11％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(471mg，48％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),5.11(s,1H),2.73(d,J＝5.3Hz,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝284.95,286.95。

5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺：在氮气气氛下，在0℃下向3-(二甲基氨基)丙-1-醇(71.0mg，0.68mmol)于无水四氢呋喃(8.00mL)中的溶液中添加氢化钠(28.0mg，0.68mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物0.5小时，然后在0℃下添加5-溴-2-氯-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(150mg，0.53mmol)。在70℃下于密封管中再搅拌2小时之后，将反应通过柠檬酸(2mL，1M，于水中)猝灭。将所得混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20.0mL)、水(2x20.0mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(150mg，82％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(d,J＝2.6Hz,1H),4.47(d,J＝6.1Hz,2H),2.64(s,2H),2.53(s,3H),2.34(s,6H),2.04(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝352.10,354.10。

中间体W

5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰胺：在0℃下向5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(4.46g，15.3mol)于二氯甲烷(25.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加水合胺(25.0mL，28％NH₃，于水中)。在环境温度下搅拌所得混合物3小时。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈橙色固体的标题化合物(2.61g，63％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(d,J＝2.7Hz,1H),8.54(d,J＝2.6Hz,1H),5.31(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝270.95,272.95。

5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-磺酰胺：在氮气气氛下将5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰胺(780mg，2.87mmol)于无水四氢呋喃(50.0mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(173mg，4.31mmol，60％w/w分散于矿物油中)处理0.5小时，然后在0℃下添加3-(二甲基氨基)丙-1-醇(386mg，3.73mmol)。在80℃下于密封管中搅拌所得混合物2小时。冷却至环境温度之后，在0℃下将反应通过柠檬酸(5.00mL，2M，于水中)猝灭。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm；120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～27％，3min；27％～30％，2.5min；30％；6.5min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：5.5min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡褐色固体的标题化合物(380mg，40％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),4.53(t,J＝5.9Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.29(s,6H),2.09-1.95(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝338.00,340.00。

中间体X

5-溴-2-(氯甲基)烟酸乙酯：向5-溴-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(2.00g，8.19mmol)和苯甲酰胺(50.0mg，0.41mmol)于三氯甲烷(8.00mL)中的溶液中添加三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(5.20g，22.4mmol)。在75℃下搅拌16小时之后，将所得混合物冷却至环境温度。将反应通过10％碳酸钠水溶液(10.0mL)猝灭。将所得混合物用三氯甲烷(4x30.0mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x20.0mL)、水(2x20.0mL)和盐水(3x20.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～2％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.80g，79％)：MS:[(M+1)]⁺＝277.95,279.95。

5-溴-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)烟酸：在氮气气氛下，在0℃下向2-(二甲基氨基)乙-1-醇(606mg，6.80mmol)于无水四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中添加氢化钠(248mg，6.20mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物30分钟，然后在0℃下经20分钟添加5-溴-2-(氯甲基)烟酸乙酯(574mg，2.06mmol)。在25℃下再搅拌16小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(2.00mL)猝灭。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm；120g；流动相A：水(+10mMNH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：2％～2％，3min；2％～5％，3min；5％～15％；10min；15％～95％，5min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：12min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(128mg，21％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),4.82(s,2H),3.51(t,J＝6.0Hz,2H),2.42(t,J＝6.0Hz,2H),2.15(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝303.00,305.00。

(5-溴-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向5-溴-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)烟酸(600mg，1.98mmol)和三乙胺(601mg，5.94mmol)于叔丁醇(10.0mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(磷酸叠氮二苯酯)(1.09g，3.96mmol)。在25℃下搅拌所得混合物1小时。在100℃下搅拌5小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm；330g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：65mL/min；梯度(B％)：5％～40％，8min；40％～56％，15min；56％～72，10min；72％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：33.5min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(580mg，79％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.04(s,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(t,J＝5.6Hz,2H),2.19(s,6H),1.49(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝374.10,376.10。

5-溴-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-3-胺：在环境温度下将(5-溴-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.55mol)于三氟乙酸(1.00mL)和二氯甲烷(7.00mL)中的溶液搅拌5小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(2.00mL)碱化至pH＝8。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm；330g；流动相A：水(+10mMNH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：65mL/min；梯度(B％)：5％～25％，5min；25％～40％，15min；40％～95％；2min；95％；3min；检测器：UV 254nm；Rt：18min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(360mg，85％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),4.44(s,2H),3.51(t,J＝5.7Hz,2H),2.43(t,J＝5.7Hz,2H),2.15(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝274.00,276.00。

N-(5-溴-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在环境温度下向5-溴-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(192mg，0.70mmol)于吡啶(5.00mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(121mg，1.05mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物6小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：SphericalC18,20～40μm；120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～20％，10min；20％～40％，8min；40％～95％；2min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：10min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(131mg，53％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),4.47(s,2H),3.78(t,J＝5.4Hz,2H),3.29(t,J＝5.4Hz,2H),2.79(s,6H),2.74(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝351.95,353.95。

中间体Y

6-溴-3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡嗪-2-胺.在氮气气氛下将3-(二甲基氨基)丙-1-醇(0.70g，7.20mmol)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(0.30g，7.20mmol，60％w/w分散于矿物油中)处理0.5小时，然后添加6-溴-3-氯吡嗪-2-胺(1.00g，4.80mmol)。在80℃下于密封管中再搅拌12小时之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(3.00mL)猝灭并用水(20.0mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(5x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用30％甲醇/二氯甲烷洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(500mg，38％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(s,1H),5.04(br,2H),4.39(t,J＝5.4Hz,2H),2.45(t,J＝5.4Hz,2H),2.28(s,6H),1.97(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝275.15,277.15。

N-(6-溴-3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡嗪-2-基)甲磺酰胺.在环境温度下向6-溴-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]吡嗪-2-胺(500mg，1.82mmol)于吡啶(20.0mL)中的搅拌混合物中添加甲磺酰氯(625mg，5.45mmol)。在65℃下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm；330g；流动相A：水(+10mM三氟乙酸)；流动相B：乙腈；流率：70mL/min；梯度(B％)：5％，3min；5％～19％，15min；19％，10min；19～95％；3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：19min]。将所需级分收集以得到呈淡褐色固体的标题化合物(20mg，3％)：MS:[(M+1)]⁺＝353.00,355.00。

中间体AA

N-(2-羟基乙基)-N-(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向2-[(丙烷-2-基)氨基]乙-1-醇(40.0g，388mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(127g，586mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物2小时并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0％～4％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(65.0g，82％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.17(m,1H),3.71(t,J＝5.4Hz,2H),3.30(t,J＝5.4Hz,2H),1.47(s,9H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。

N-[2-[(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：在氮气气氛下，在0℃下将N-(2-羟基乙基)-N-(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15.4g，75.8mmol)于无水四氢呋喃(250mL)中的溶液用氢化钠(3.30g，82.1mmol，60％w/w分散于矿物油中)处理1小时，然后在0℃下经2min添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(15.0g，63.2mmol)。在25℃下再搅拌2小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(50.0mL)猝灭并用水(500mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～18％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(18.0g，71％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),4.57(t,J＝6.3Hz,2H),4.32(m,1H),3.51(t,J＝6.3Hz,2H),1.47(s,9H),1.15(d,J＝6.9Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝404.00,406.00。

根据上述工序制备以下中间体：

N-[2-[(3-氨基-5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向N-[2-[(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g，37.1mmol)于乙酸(150mL)中的溶液中添加铁粉(20.7g，371mmol)。在环境温度下再搅拌1小时之后，将所得混合物过滤并将滤饼用四氢呋喃(4x100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(12.0g，86％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),4.40(t,J＝6.3Hz,2H),4.25-3.99(m,1H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),1.46(s,9H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝374.10,376.10。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体AA19

5-溴-3-硝基-2-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶：在氮气气氛下，在0℃下向丙-2-烯-1-醇(3.20g，55.2mmol)于无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加氢化钠(2.28g，56.9mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时，然后在0℃下经2分钟添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10.0g，42.1mmol)。在环境温度下再搅拌2小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(50.0mL)猝灭并用水(500mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～18％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(7.10g，66％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),6.14-6.00(m,1H),5.49(dt,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.32(dt,J＝10.6,1.5Hz,1H),5.01(dd,J＝5.4,1.5Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝259.00,261.00。

2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醛：在0℃下向5-溴-3-硝基-2-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶(10.0g，38.6mmol)和高碘酸钠(20.6g，96.5mmol)于四氢呋喃中(200mL)和水(200mL)中的搅拌混合物中添加氧化锇(VIII)(10.0mL，0.39mmol，1.00g，于100mL水中)。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。将反应物通过饱和硫代硫酸钠水溶液(10.0mL)猝灭并用水(300mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，在10分钟内用50％乙酸乙酯/石油醚快速洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(9.50g，95％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.74(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝260.90,262.90。

N-(2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2,2,2-三氟乙烷-1-胺：在环境温度下向2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醛(2.00g，7.66mmol)和2,2,2-三氟乙烷-1-胺(1.52g，15.2mmol)于乙醇(25.0mL)中的搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(963mg，15.3mmol)。在氮气气氛下，在环境温度下搅拌所得混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～35％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(406mg，16％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49-8.39(m,2H),4.58(t,J＝5.1Hz,2H),3.33(q,J＝9.3Hz,2H),3.20(t,J＝5.1Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝344.00,346.00。

根据上述工序制备以下中间体：

(2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向N-(2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2,2,2-三氟乙-1-胺(400mg，1.16mmol)和焦碳酸二叔丁酯(376mg，1.74mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(118mg，1.16mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(330mg，54％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝2.9Hz,2H),4.59(dt,J＝9.8,5.0Hz,2H),4.14-4.03(m,2H),3.78(dt,J＝9.6,5.0Hz,2H),1.46(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝444.00,446.00。

根据上述工序制备以下中间体：

(2-((3-氨基-5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向N-[2-[(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.74mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中添加铁粉(415mg，7.43mmol)。搅拌1小时之后，将所得混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(6x80mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物(202mg，66％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),4.55(3,J＝5.5Hz,2H),4.16-3.96(m,2H),3.93-3.84(m,2H),1.46(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝414.15,416.15。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体AA22

3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙-1-醇：在氮气气氛下，在0℃下向3-(二甲基氨基)丙-1-醇(107mg，1.03mmol)于无水四氢呋喃(340mL)中的溶液中添加氢化钠(1.40g，35.0mmol，60％w/w分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物30分钟，然后在0℃下经20min添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(6.78g，28.6mmol)。在25℃下再搅拌2小时之后，将反应通过饱和氯化铵水溶液(50.0mL)猝灭并用水(150mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(6x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(4.70g，60％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),4.65(t,J＝5.9Hz,2H),3.87(t,J＝5.7Hz,2H),2.09(p,J＝5.8Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝276.90,278.90

甲磺酸3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙酯：在环境温度下向3-[(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基]丙-1-醇(2.00g，7.22mmol)于吡啶(25.0mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.24g，10.8mmol)。在氮气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物40分钟。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈橙色固体的标题化合物(1.80g，71％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),4.61(t,J＝5.9Hz,2H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(s,3H),2.28(p,J＝6.0Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝354.95,356.95。

5-溴-2-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)-3-硝基吡啶：向4-氟哌啶盐酸盐(308mg，2.21mmol)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加5-溴-2-(3-溴丙氧基)-3-硝基吡啶(500mg，1.47mmol)和碳酸钾(366mg，2.65mmol)。在50℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％～50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈淡褐色油状物的标题化合物(350mg，66％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),4.74-4.57(m,1H),4.53(t,J＝6.2Hz,2H),2.68-2.56(m,4H),2.46(s,2H),2.06-1.99(m,2H),1.96-1.78(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝362.05,364.05

根据上述工序制备以下中间体：

5-溴-2-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-胺：在环境温度下将5-溴-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基]-3-硝基吡啶(350mg，0.97mmol)和铁粉(270mg，4.83mmol)于乙酸(2.00mL)中的混合物搅拌1小时。将所得混合物过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(3x40.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯(5x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡褐色固体的标题化合物(280mg，87％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),4.73(d,J＝48.8Hz,1H),4.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.61(dt,J＝21.0,12.4Hz,6H),2.05-1.82(m,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝332.10,334.05

根据上述工序制备以下中间体：

中间体AA28

1-(3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇：在环境温度下向甲磺酸3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙酯(900mg，2.53mmol)和三乙胺(513mg，5.07mmol)于乙腈(12.0mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-3-醇(769mg，7.60mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌4小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(568mg，66％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),4.54(td,J＝6.3,2.0Hz,2H),3.89(s,1H),2.66(s,5H),2.38(s,1H),2.15-2.00(m,2H),1.90(s,1H),1.62(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝360.00,362.00。

5-溴-2-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-硝基吡啶：向1-(3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇(650mg，1.80mmol)和N,N-4-二甲基氨基吡啶(66.1mg，0.54mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(17.0mL)中的溶液中添加1H-咪唑(246mg，3.61mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.09g，7.22mmol)。在25℃下搅拌所得混合物16小时。用水(300mL)稀释所得溶液。将所得混合物用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(731mg，86％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),4.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.68(s,1H),2.89(d,J＝10.6Hz,1H),2.76(d,J＝11.1Hz,1H),2.54(t,J＝6.3Hz,2H),2.06-1.96(m,2H),1.92-1.80(m,3H),1.68(d,J＝13.4Hz,1H),1.50(d,J＝13.6Hz,1H),1.29-1.14(m,1H),0.88(s,9H),0.06(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝473.80,475.80。

5-溴-2-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-胺：在环境温度下向5-溴-2-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-硝基吡啶(731mg，1.54mmol)于乙醇(8.00mL)和水(2.00mL)中的溶液中添加硫代硫酸钠(1.34g，7.70mmol)。在45℃下搅拌所得混合物1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～20％，4min；20％～25％，5min；25％，3min；25％～95％；3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：15min。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(646mg，95％)：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.91(s,1H),2.91(d,J＝10.5Hz,1H),2.78(d,J＝10.9Hz,1H),2.56(s,2H),2.06-1.97(m,6H),1.77-1.70(m,1H),1.30-1.19(m,1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝444.15,446.15。

中间体BB

3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：在环境温度下向(2-甲氧基乙基)(甲基)胺(1.00g，11.2mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.60g，9.35mmol)和乙酸(562mg，9.35mmol)于1,2-二氯乙烷(35.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加三乙酰氧基硼氢化物(2.97g，14.0mmol)。在氮气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱(1％～5％甲醇/二氯甲烷)纯化。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(2.20g，96％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.96-3.87(m,2H),3.82(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),3.47(t,J＝5.5Hz,2H),3.35(s,3H),3.29-3.12(m,1H),2.50(t,J＝5.5Hz,2H),2.21(s,3H),1.43(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝245.40。

根据上述工序(BB-1-1)来制备以下中间体：

N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐：在25℃下将叔丁基-3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(2.50g，10.2mmol)用氯化氢(10mL，4M于1,4-二噁烷中)处理1小时。将所得混合物在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.40g，95％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.96-3.87(m,2H),3.82(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),3.47(t,J＝5.5Hz,2H),3.35(s,3H),3.29-3.12(m,1H),2.50(t,J＝5.5Hz,2H),2.21(s,3H),1.43(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝145.10。

根据上述工序(BB-2-1)来制备以下中间体：

3,3-二氟-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸叔丁酯：在环境温度下向3,3-二氟哌啶盐酸盐(1.00g，6.35mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，6.35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.082g，0.63mmol)。在氮气下，在50℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至环境温度，接着添加乙酸(0.38g，6.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.36g，15.9mmol)并且在氮气下在50℃下搅拌反应混合物5小时。将上述溶液用饱和碳酸氢钠(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3x30.0mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～9％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(0.70g，36％)：MS:[(M+1)]⁺＝305.3。

3,3-二氟-1,4'-联哌啶盐酸盐：将3,3-二氟-[1,4-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯(0.70g)于HCl(g)/1,4-二噁烷溶液(15.0mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时。将沉淀的固体通过过滤收集并用1,4-二噁烷(3x20.0mL)洗涤以得到呈无色固体的标题化合物(0.50g，90％)：MS:[(M+1)]⁺＝205.2。

1'-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3,3-二氟-1,4'-联哌啶(BB-1)：在环境温度下向3,3-二氟-1,4-联哌啶盐酸盐(0.50g，2.08mmol)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(0.49g，2.08mmol)于四氢呋喃(40.0mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.67g，5.19mmol)。搅拌所得混合物3小时并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～9％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(0.50g，59％)：MS:[(M+1)]⁺＝405.10,407.10

根据用于制备中间体BB-1的上述工序来制备以下中间体：

5-溴-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺：在环境温度下向1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(6.80g，20.7mmol)于乙酸(92.1mL)中的溶液中添加铁粉(11.5g，206mmol)。在环境温度下将所得混合物搅拌2小时。过滤所得混合物，并且用四氢呋喃(3x100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物用饱和碳酸钠水溶液(100mL)溶解并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～4％甲醇/二氯甲烷洗脱，以得到呈灰色固体的标题化合物(5.68g，92％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),5.09(s,2H),3.35(d,J＝13.3Hz,1H),2.56(dd,J＝12.3,2.3Hz,1H),2.20(s,6H),1.79(d,J＝12.4Hz,2H),1.58(qd,J＝11.9,3.7Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝299.10,301.10。

根据上述工序来制备以下中间体：

中间体CC

N-(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)磺酰胺：

一般工序A：在环境温度下向胺(1.0mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.1mmol)和相应的磺酰氯(1.2mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌16小时。冷却至环境温度之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1～20％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到磺酰胺。

一般工序B：在环境温度下向胺(1.0mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加相应的磺酰氯(1.2mmol)。在环境温度下搅拌所得溶液16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1～20％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到磺酰胺。

根据上述工序A来制备以下中间体：

根据上述工序B来制备以下中间体：

注释：CC100～CC103，CC114～CC139，反应条件：磺酰氯(1.5当量)，DMAP，Py，60℃，16h。

中间体CC104

N-[2-[(5-溴-3-碘吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-异丙基氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向5-溴-3-碘吡啶-2-醇(10.0g，33.3mmol)于无水四氢呋喃(300mL)中的溶液中逐滴添加三苯基膦(11.4g，43.3mmol)、N-(2-羟基乙基)-N-异丙基氨基甲酸叔丁酯(8.80g，43.3mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(8.80g，43.4mmol)。在氮气气氛下，在环境温度下将所得混合物再搅拌16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(14.0g，87％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),4.38-3.96(m,1H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),1.49(s,9H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝484.95,486.95。

(2-((5-溴-3-((1-甲基乙基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向(2-((5-溴-3-碘吡啶-2-基)氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，10.3mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.80g，3.10mmol)和丙烷-2-磺酰胺(1.50g，12.4mmol)于甲苯(125mL)中的混合物中添加磷酸三钾(10.9g，51.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(1.10g，1.10mmol)。在氩气气氛下，在100℃下搅拌所得混合物48小时。在冷却至环境温度之后，将所得混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3x20.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(1.90g，39％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),4.44(t,J＝6.3Hz,2H),4.11(m,1H),3.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(p,J＝6.8Hz,1H),1.48(s,9H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝480.20,482.20。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体CC107

N-(5-溴-2-[2-[(丙烷-2-基)氨基]乙氧基]吡啶-3-基)甲磺酰胺：在环境温度下将N-[2-[(5-溴-3-甲烷磺酰氨基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，6.63mmol)于二氯甲烷(5.00mL)中的溶液用氯化氢(20.0mL，4M，于1,4-二噁烷)处理40min。在减压下浓缩所得混合物。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(30.0mL)碱化至pH＝8。将所得混合物用乙酸乙酯(6x200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(1.20g，50％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.68(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),5.75(s,1H),4.36(t,J＝5.2Hz,2H),3.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.07(t,J＝5.1Hz,2H),2.84(s,3H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝352.10,354.10。

根据上述工序制备以下中间体：

中间体DD

一般工序：在环境温度下向胺(1.0mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.1mmol)和相应的氨磺酰氯(5.0mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌16小时。冷却降至环境温度之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1～20％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到标题化合物。

根据上述工序来制备以下中间体：

中间体EE

(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-胺(2.00g，7.30mmol)于叔丁醇(60.0mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.40g，10.9mmol)。在氮气气氛下，在60℃下搅拌所得混合物16小时。将混合物冷却至环境温度。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡褐色油状物的标题化合物(1.59g，57％)：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(s,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(s,1H),4.39(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,6H),1.99(p,J＝6.7Hz,2H),1.54(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝373.6,375.6。

(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下向(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.96g，2.57mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(1.31g，5.14mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(70.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(1.01g，10.3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.38g，0.51mmol)。在氮气气氛下在90℃下搅拌所得混合物2小时，然后冷却至环境温度。

向上述混合物中添加水(10.0mL)、碳酸钾(0.56g，4.11mmol)、8'-溴-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(0.65g，2.05mmol)和四(三苯基膦)钯(0.36g，0.31mmol)。在氮气气氛下在90℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈褐色固体的标题化合物(0.97g，71％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.82(s,1H),8.64(s,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.22-8.15(m,2H),7.89(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.24(s,1H),4.54(t,J＝6.4Hz,2H),3.38(s,3H),3.02-2.85(m,2H),2.82-2.58(m,6H),2.43(s,6H),2.19-2.12(m,2H),1.57(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝532.2。

8'-(5-氨基-6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下将(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.97g，1.82mmol)于三氟乙酸(10.0mL)和二氯甲烷(60.0mL)中的溶液搅拌1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝8。将所得混合物用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈褐色固体的标题化合物(0.60g，77％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),4.49(t,J＝6.5Hz,2H),4.01(s,2H),3.38(s,3H),2.99-2.85(m,2H),2.81-2.60(m,3H),2.60-2.40(m,3H),2.30(s,6H),2.11-1.99(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝432.2。

中间体EE1

8'-(6-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-5-硝基吡啶-3-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：向5-溴-2-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-3-硝基吡啶(300mg，0.85mmol)于1,4-二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加水(1.50mL)、3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(404mg，1.11mmol)、碳酸钾(118mg，0.85mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh₃)₄，197mg，0.17mmol)。在氮气气氛下在85℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝18/1，v/v)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，81％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.74(d,J＝2.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.25(d,J＝9.4Hz,2H),8.19(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(t,J＝11.7Hz,4H),3.39(s,3H),2.95-2.73(m,5H),2.69(t,J＝6.3Hz,2H),2.58-2.47(m,1H),2.01(p,J＝6.1Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝509.50,511.50。

根据上述工序制备以下中间体：

8'-(5-氨基-6-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下向8-[6-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-5-硝基吡啶-3-基]-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(70.0mg，0.14mmol)于乙酸(3.00mL)中的溶液中添加铁(76.7mg，1.37mmol)。在环境温度下搅拌1小时之后，将所得混合物过滤并将滤饼用四氢呋喃(6x10.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈褐色固体的标题化合物(40.0mg，61％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),8.27-8.20(m,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(s,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),4.23(t,J＝6.8Hz,2H),4.07-3.56(m,4H),3.38(s,3H),2.99-2.67(m,7H),2.61-2.48(m,1H),2.07-1.97(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝479.53。

根据上述工序制备以下中间体：

示例性化合物的合成：

一般工序：在环境温度下向胺(1.0mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.1mmol)和相应的磺酰氯或氨磺酰氯(5.0mmol)。将所得溶液在室温～65℃下搅拌16小时。冷却降至环境温度之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃或HCOOH)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～20％，7min；20％～27％，8min；27％～95％，2min；95％，5min；检测器：UV 254nm。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈游离碱或甲酸盐形式的所需示例性化合物。

HCl盐的制备：将游离胺(1.0mmol)于稀释的HCl水溶液(1.0mmol，0.008M)和乙腈(3.0mL)中的溶液冻干以得到HCl盐：

根据上述工序来合成以下示例性化合物：

根据上述工序来合成以下中间体：

根据上述工序来合成以下实施例：

实施例368

1,1-二氟-N-(5-(7'-氟-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-(2-(异丙基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在氮气气氛下将N-(2-[[3-(二氟甲磺酰氨基)-5-[7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8-基]吡啶-2-基]氧基]乙基)-N-(丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，0.015mmol)于二氯甲烷(6.00mL)中的溶液在环境温度下用三氟乙酸(1.00mL)处理1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：(柱：SphericalC18,20～40μm,120g；流动相A：水(+0.05％甲酸)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～28％，5min；28％～45％，15min；45％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV254nm)。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(3.00mg，35％)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(s,1H),8.64(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝12.1Hz,1H),7.90(s,1H),6.37(t,J＝14.8Hz,1H),4.59-4.51(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.31(s,3H),2.91-2.82(m,2H),2.60-2.52(m,4H)2.47-2.40(m,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝564.30。

在下列条件下进行Prep-HPLC纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃或HCOOH)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～20％，7min；20％～27％，8min；27％～95％，2min；95％，5min；检测器：UV 254nm。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈游离碱或甲酸盐形式的所需示例性化合物。

HCl盐或甲磺酸盐的制备：将游离胺(1.0mmol)于稀释的HCl(甲磺酸)水溶液(1.0mmol，0.008M)和乙腈(3.0mL)中的溶液冻干以得到相应的盐：

根据上述工序来制备以下实施例：

一般工序：向中间体24(1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.1当量)和乙酸钾(4当量)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物2小时，然后冷却至环境温度。在氮气气氛下向反应混合物中添加水(5.0mL)、中间体15(0.7当量)、碳酸钾(2.0当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)。在氮气气氛下在80℃下搅拌所得混合物2h。冷却降至环境温度之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷(含有0.1％氨)洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到所需化合物。

将化合物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃或HCOOH或CF₃COOH)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～20％，7min；20％～27％，8min；27％～95％，2min；95％，5min；检测器：UV254nm。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈游离碱或甲酸盐或三氟乙酸盐形式的所需示例性化合物。

根据上述工序来合成以下示例性化合物：

注释：1.将实施例385与386通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAK IC,2x25cm,5μm；流动相A：甲基叔丁基醚(+0.1％二乙胺)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，13min；检测器：UV 220/254nm；实施例385，RT1：8.78min；实施例386，RT2：11.34min

2.将实施例387与388通过Prep-HPLC在下列条件下分离：柱：XBridge Prep OBDC18柱30x150mm,5μm；流动相A：H₂O(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：60mL/min；梯度：25％B至35％B，11min；检测器：UV 220nm；实施例387，RT1：8.93min；实施例388，RT2：9.98min

3.将实施例393与394通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.1％异丙醇)；流动相B：EtOH流率：20mL/min；梯度：30％B，20min；检测器：UV 254/220nm；实施例393，RT1：13.28min；实施例394，RT2：16.15min

4.将实施例395与396通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.1％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，27min；检测器：UV 254/220nm；实施例395，RT1：17.34min；实施例396，RT2：22.33min

5.将实施例456与457通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：ChiralpakIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，10min；检测器：UV 220/254nm；实施例457，RT1：5.35min；实施例456，RT2：7.23min

6.将实施例400与401通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIE,2x25cm,5μm；流动相A：甲基叔丁基醚(+0.1％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：10％B，19min；检测器：UV 220/254nm；实施例400，RT1：11.59min；实施例401，RT2：15.89min

7.将实施例402与403通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIE,2x25cm,5μm；流动相A：己烷(+0.1％二乙胺)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：50％B，19min；检测器：UV 220/254nm；实施例403，RT1：11.68min；实施例402，RT2：15.99min

8.将实施例416与417通过Prep-HPLC在下列条件下分离：柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～35％，5min；35％～55％，30min；55％～95％；3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；实施例416作为较快洗脱的异构体，而实施例417作为较慢洗脱的异构体。

9.将实施例420与421通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH.流率：20mL/min；梯度：50％B，23min；检测器：UV 254/220nm；实施例420，RT1：13.96min；实施例421，RT2：20.45min

10.将实施例422与423通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIE,2x25cm,5μm；流动相A：Hexane(+0.1％二乙胺)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：10％B，19min；检测器：UV 220/254nm；实施例422，RT1：11.59min；实施例423，RT2：15.89min

11.将实施例424与425通过Prep-HPLC在下列条件下分离：柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％，2min；5％～25％，8min；25％～46％，12min；46％，8min；46％～95％；3min；95％，2min；检测器：UV 254nm；实施例424作为较快洗脱的异构体(RT1：24min)；实施例425作为较慢洗脱的异构体(RT2：28min)。

12.将实施例428与429通过Prep-HPLC在下列条件下分离：柱：Spherical C18,20-40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度：30％B-50％B，20min；检测器：UV 254nm；实施例429作为较快洗脱的异构体：实施例428作为较慢洗脱的异构体。

13.将实施例436与437通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：70％B，15min；检测器：UV 220/254nm；实施例436，RT1：9.23min；实施例437，RT2：12.34min

14.将实施例438与439通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIG,20x250mm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：甲醇:二氯甲烷＝1:1；流率：20mL/min；梯度：15％B，15min；检测器：UV 220/254nm；实施例439，RT1：9.59min；实施例438，RT2：12.53min

15.将实施例440与441通过Prep-HPLC在下列条件下分离：柱：Spherical C18,20-40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度：30％B-50％B，20min；检测器：UV 254nm；实施例441作为较快洗脱的异构体：实施例440作为较慢洗脱的异构体。

16.将实施例442与443通过Prep-HPLC在下列条件下分离：柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱,30x150mm,5μm；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：60mL/min；梯度：15B至30B，17min；检测器：UV 254/220nm；实施例443作为较快洗脱的异构体；实施例442作为较慢洗脱的异构体。

17.将实施例418与419通过Prep-HPLC在下列条件下分离：柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～35％，5min；35％～55％，30min；55％～95％；3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；实施例418作为较快洗脱的异构体，而实施例419作为较慢洗脱的异构体。

18.将实施例426与427通过Prep-HPLC在下列条件下分离：柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～35％，5min；35％～55％，30min；55％～95％；3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；实施例426作为较快洗脱的异构体，而实施例427作为较慢洗脱的异构体。

19.将实施例459与460通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIG,20x250mm,5μm；流动相A：己烷(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：18mL/min；梯度：50％B，27min；检测器：UV 220/254nm；实施例460，RT1：12.27min；实施例459，RT2：23.09min

20.将实施例461与462通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIG,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，10min；检测器：UV 254/220nm；实施例462，RT1：5.77min；实施例461，RT2：8.94min

21.将实施例447与448通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：ChiralpakIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：40％B，23min；检测器：UV 220/254nm；实施例448，RT1：13.44min；实施例447，RT2：18.78min

22.将实施例454与455通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：ChiralpakIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，25min；检测器：UV 220/254nm；实施例454，RT1：17.09min；实施例455，RT2：21.45min

23.将实施例450与451通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：ChiralpakIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，17min；检测器：UV 220/254nm；实施例451，RT1：10.64min；实施例450，RT2：14.72min

24.将实施例404与405通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIF,2x25cm,5μm；流动相A：己烷(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：16mL/min；梯度：50％B，18min；检测器：UV 254/220nm；实施例405，RT1：11.52min；实施例404，RT2：14.23min

25.将实施例406与407通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：ChiralpakIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，20min；检测器：UV 220/254nm；实施例406，RT1：12.42min；实施例407，RT2：18.15min

26.将实施例408与409通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，14min；检测器：UV 220/254nm；实施例409，RT1：12.08min；实施例408，RT2：18.21min

27.将实施例410与411通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，14min；检测器：UV 220/254nm；实施例410，RT1：8.25min；实施例411，RT2：12.65min

28.将实施例412与413通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：CHIRALPAKIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，7.8min；检测器：UV 220/254nm；实施例412，RT1：6.00min；实施例413，RT2：7.14min

29.将实施例452与453通过Prep-Chiral-HPLC在下列条件下分离：柱：ChiralpakIC,2x25cm,5μm；流动相A：己烷:二氯甲烷＝3:1(+0.2％异丙醇)；流动相B：EtOH；流率：20mL/min；梯度：30％B，21min；检测器：UV 220/254nm；实施例452，RT1：13.29min；实施例453，RT2：18.16min

一般工序：向中间体15(1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.1当量)和乙酸钾(4.0当量)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物2小时，然后冷却至环境温度。在氮气气氛下向反应混合物中添加水(5.0mL)、中间体24(0.7当量)、碳酸钾(2.0当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物2小时。冷却降至环境温度之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷(含有0.1％氨)洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到所需化合物。

根据上述工序来制备以下示例性化合物：

根据上述工序制备以下中间体：

实施例361

N-(5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-(6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺甲酸盐：在环境温度下向N-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺甲酸盐(30.0mg，0.05mmol)于甲醇(4.00mL)中的溶液中添加甲醛溶液(21.5mg，0.27mmol，38％，于水中)。在25℃下搅拌所得混合物2小时，然后添加氰基硼氢化钠(6.80mg，0.11mmol)。在25℃下再搅拌2小时之后，将所得混合物通过Prep-HPLC在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+0.05％甲酸)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～16％，4min；16％～26％，5min；26％，5min；26％～95％；3min；95％；3min；检测器：UV254nm；Rt：10min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(22.0mg，72％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.81(s,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(d,J＝10.8Hz,2H),3.99(d,J＝12.7Hz,4H),3.67(s,2H),3.31(s,3H),3.06(s,3H),2.95(d,J＝9.9Hz,2H),2.61-2.52(m,5H),2.19(s,3H),1.58(d,J＝8.5Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝519.15。

根据上述工序来制备以下实施例：

实施例223和264的合成

2-氨基-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺(实施例223)：在环境温度下向N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙烷-1-磺酰胺(实施例261)(330mg，0.49mmol)于叔丁醇(7.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加水合肼(7.00mL，80％w/w，于水中)。在85℃下搅拌所得混合物6小时。在减压下浓缩所得混合物。在环境温度下向残余物中逐滴添加氢氧化钠(7.00mL，1N)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-HPLC在下列条件下纯化：[柱：SphericalC18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈.流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～25％，10min；25％～40％，20min；40％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：17min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(90.0mg，34％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.81(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),4.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.31(s,3H),3.19(s,2H),3.11-3.06(m,2H),2.90-2.82(m,2H),2.64-2.52(m,4H),2.48-2.42(m,2H),2.26(s,6H),1.98-1.89(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝539.25。

2-(二甲基氨基)-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺(实施例264)：在氮气气氛下，在环境温度下向2-氨基-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺(120mg，0.22mmol)于甲酸(15.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加福尔马林(15.0mL，37％)。在氮气气氛下回流所得混合物3小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-HPLC在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mMNH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～20％，15min；20％～40％，25min；40％～95％；5min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：22min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(58.0mg，46％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.83(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),4.41(t,J＝6.3Hz,2H),3.31(s,3H),3.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.94-2.85(m,2H),2.71(t,J＝7.3Hz,2H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.62-2.52(m,4H),2.35(s,6H),2.16(s,6H),2.03-1.96(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝567.25。

实施例269

1-(丁-3-炔-1-基)哌啶：在环境温度下向哌啶(5.00g，58.7mmol)和4-溴丁-1-炔(15.6g，118mmol)于乙腈(150mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(47.8g，147mmol)。将所得混合物回流16小时。冷却至环境温度之后，将所得混合物过滤，并将滤饼用乙腈(3x20.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物再溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水(3x100mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到呈褐色油状物的标题化合物(3.92g，49％)：MS:[(M+1)]⁺＝138.10。

5-溴-2-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-胺：在氮气气氛下，在环境温度下向1-(丁-3-炔-1-基)哌啶(1.09g，7.94mmol)和2,5-二溴吡啶-3-胺(2.00g，7.94mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中的搅拌混合物中添加三乙胺(18.0mL，178mmol)、碘化铜(I)(76.0mg，0.40mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(279mg，0.40mmol)。在25℃下搅拌所得混合物16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～9％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色固体的标题化合物(960mg，40％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),4.61(s,2H),2.81(s,4H),2.64(s,4H),1.71(s,4H),1.43(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝308.10,310.10。

N-[5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基]吡啶-3-基]-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯：将5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基]吡啶-3-胺(900mg，2.92mmol)、4-二甲基氨基吡啶(179mg，1.46mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.37g，29.2mmol)于二氯甲烷(36.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～9％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡褐色固体的标题化合物(1.05g，71％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),2.67(s,4H),2.45(s,4H),1.57(s,6H),1.41(s,18H)；MS:[(M+1)]⁺＝508.20,510.20。

N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基}-2-[4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯：向N-[5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基]吡啶-3-基]-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.39mmol)和3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(215mg，0.59mmol)于水(1.00mL)和1,4-二噁烷(6.00mL)中的溶液中添加碳酸钠(84.0mg，0.79mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(68.0mg，0.06mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时之后，将所得混合物冷却至环境温度。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～9％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡褐色固体的标题化合物(200mg，77％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),3.39(s,3H),3.02(q,J＝9.9,8.1Hz,2H),2.83-2.48(m,12H),1.66(p,J＝5.7Hz,4H),1.55-1.48(m,2H),1.44(s,18H)；MS:[(M+1)]⁺＝666.40。

N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-{3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基}-2-[4-(哌啶-1-基)丁基]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯：在氢气气氛下将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-[3-甲基-2-氧代-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8-基]-2-[4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.08mmol)、三乙胺(0.10mL)和氧化铂(IV)(13.6mg，0.06mmol)于乙醇(5.00mL)中的混合物在环境温度下搅拌4小时。将所得混合物过滤，并将滤饼用甲醇(2x5.00mL)洗涤。在减压下浓缩滤液以得到粗产物，该粗产物在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),3.39(s,3H),3.12-2.92(m,6H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.77-2.50(m,4H),1.91-1.75(m,8H),1.64(s,2H),1.47(s,18H)；MS:[(M+1)]⁺＝670.40。

8'-(5-氨基-6-(4-(哌啶-1-基)丁基)吡啶-3-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在环境温度下将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-[3-甲基-2-氧代-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8-基]-2-[4-(哌啶-1-基)丁基]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.22mmol)用氯化氢(6.00mL，4M于1,4-二噁烷中)处理30分钟。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-HPLC在下列条件下纯化：[柱：SphericalC18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％6min；5％～20％，2min；20％～35％，15min；35％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：13.5min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(96.0mg，92％)：MS:[(M+1)]⁺＝470.40。

N-(5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：将8'-(5-氨基-6-(4-(哌啶-1-基)丁基)吡啶-3-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(150mg，0.32mmol)和甲磺酰氯(73.0mg，0.64mmol)于吡啶(6.00mL)中的溶液在环境温度下搅拌0.5小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-HPLC在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：50mL/min；梯度(B％)：0％，6min；0％～20％，2min；20％～35％，15min；35％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：15.4min]。将含有所需产物的级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(6.20mg，4％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.24-8.21(m,2H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),3.42(s,3H),3.07-2.95(m,13H),2.77-2.66(m,4H),1.88(t,J＝7.3Hz,2H),1.84-1.75(m,6H),1.67-1.60(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝548.20。

实施例271

5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺：在40℃下将二甲胺盐酸盐(4.90g，60.1mmol)、5-溴-2-氟吡啶(7.00g，39.8mmol)和二异丙基乙胺(12.3g，95.1mmol,)于N,N-二甲基甲酰胺(140mL)中的混合物搅拌16小时。将所得混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(7.60g，95％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.41(d,J＝9.0Hz,1H),3.06(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝201.00,203.00。

N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-胺：在环境温度下向5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺(4.00g，19.9mol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(10.1g，39.8mmol)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加乙酸钾(7.81g，79.6mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.46g，1.99mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～8％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到标题化合物(粗制)，将其直接用于下一步；MS:[(M+1)]⁺＝249.1

5-溴-N⁶,N⁶-二甲基-[2,3-联吡啶]-3,6-二胺：向2,5-二溴吡啶-3-胺(1.00g，3.97mol)和N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(1.50g，6.03mol)于水(1.00mL)和1,4-二噁烷(5.00mL)中的溶液中添加碳酸钠(63.0mg，0.60mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(46.0mg，0.04mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌所得混合物6小时。将所得混合物过滤，并将滤饼用甲醇(3x10.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-HPLC在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％，5min；5％～22％，2min；22％～40％，20min；40％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：14.7min]，以得到呈淡褐色固体的标题化合物(150mg，13％)：MS:[(M+1)]⁺＝293.00,295.00。

N-[5-溴-6-(二甲基氨基)-[2,3-联吡啶]-3-基]甲磺酰胺：将5-溴-N⁶,N⁶-二甲基-[2,3-联吡啶]-3,6-二胺(120mg，0.41mmol)和甲磺酰氯(93.8mg，0.82mmol)于吡啶(6.00mL)中的溶液在环境温度下搅拌4小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-HPLC在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mMNH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～22％，6min；22％～40％，20min；40％～95％；2min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：12.5min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(40.0mg，27％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.32-8.27(m,1H),7.90(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),3.22(s,6H),3.14(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝371.00,373.00。

N-(6'-(二甲基氨基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-[2,3'-联吡啶]-3-基)甲磺酰胺(实施例271)。向3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(58.9mg，0.16mmol)于1,4-二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加N-[5-溴-6-(二甲基氨基)-[2,3-联吡啶]-3-基]甲磺酰胺(40.0mg，0.11mmol)、水(0.40mL)、碳酸钠(17.1mg，0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(12.5mg，0.01mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％，6min；5％～25％，2min；25％～40％，15min；40％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：14.4min]。将含有所需产物的级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(37.4mg，66％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.58(br,1H),9.02(s,1H),8.88(s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.23-8.21(m,2H),8.09-8.06(m,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),3.33(s,3H),3.12(s,6H),3.07(s,3H),3.03-2.99(m,2H),2.59-2.40(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝529.15

实施例276和285

3-氨基-5-溴-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯：向2,5-二溴吡啶-3-胺(2.00g，7.94mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.90g，9.38mmol)于甲苯(20.0mL)、乙醇(6.00mL)和水(1.20mL)中的溶液中添加碳酸钠(3.40g，32.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(900mg，0.78mmol)。在氮气气氛下在90℃下搅拌3小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～50％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.60g，57％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.26(s,1H),6.12(s,1H),4.16-4.08(m,2H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.59(s,2H),1.49(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝354.00,356.00。

5-溴-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-胺：在环境温度下向3-氨基-5-溴-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(1.60g，4.52mmol)于二氯甲烷(45.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(9.00mL)。在环境温度下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,330g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：65mL/min；梯度(B％)：5％～25％，4min；25％～35％，10min；35％～95％，3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：14min]，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(600mg，53％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),6.02-5.98(m,1H),3.44(q,J＝3.0Hz,2H),3.06(t,J＝5.8Hz,2H),2.41-2.35(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝254.0,256.0。

2-(5-溴-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮：将5-溴-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-胺(500mg，1.97mmol)和1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(379mg，2.56mmol)于乙酸(20.0mL)中的溶液在125℃下搅拌2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)碱化至pH＝8。将所得混合物用乙酸乙酯(6x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～6％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(300mg，40％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.73(s,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J＝3.8Hz,2H),7.90(dd,J＝5.5,3.2Hz,2H),5.72(s,1H),3.15(s,2H),2.97-2.90(m,2H),2.48(s,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝384.00,386.00。

2-(5-溴-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮：在0℃下向2-(5-溴-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(400mg，1.04mmol)、乙酸(0.10mL)和福尔马林(101mg，1.25mmol，37％w/w)于甲醇(15.0mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(131mg，2.08mmol)。在25℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％～10％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(300mg，73％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.05-8.00(m,2H),8.00-7.95(m,2H),5.80(s,1H),2.86-2.57(m,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝398.00,400.00。

5-溴-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-胺：将2-[5-溴-1-甲基-1,2,3,6-四氢-[2,4-联吡啶]-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(300mg，0.75mmol)于水合肼(6.00mL，85％于水中)和叔丁醇(6.00mL)中的溶液在85℃下搅拌1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,330g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：65mL/min；梯度(B％)：5％～28％，4min；28％～38％，8min；38％～95％，2min；95％，5min；检测器：UV254nm；Rt：17min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(120mg，60％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),6.03(s,1H),5.36(s,2H),3.00(d,J＝3.2Hz,2H),2.54(t,J＝5.7Hz,2H),2.44(s,2H),2.27(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝268.00,270.00。

N-(5-溴-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲磺酰胺：在环境温度下向5-溴-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-胺(100mg，0.37mmol)于吡啶(20.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(64.1mg，0.56mmol)。在氮气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物6小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～20％，5min；20％～58％，5min；58％～95％，2min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：13min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(80.0mg，62％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(d,J＝3.9Hz,1H),7.84(s,1H),6.69(s,1H),3.56(s,2H),3.09(s,2H),2.88(s,3H),2.70(s,2H),2.66(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝346.00,348.00。

N-(1'-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲磺酰胺：在环境温度下向N-(5-溴-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲磺酰胺(200mg，0.58mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(440mg，1.73mmol)于1,4-二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(227mg，2.31mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(94.3mg，0.12mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物2小时。所得混合物在没有进一步纯化的情况下用于下一步。MS:[(M+1)]⁺＝394.20

N-(1'-甲基-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲磺酰胺：向N-(1'-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲磺酰胺(57.0mg，0.14mmol)和8-溴-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(36.8mg，0.12mmol)于1,4-二噁烷(7.00mL)和水(0.70mL)中的溶液中添加碳酸钠(18.4mg，0.17mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(34.0mg，0.03mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～24％，4min；24％～35％，10min；35％，3min；35％～95％，4min；95％，5min；检测器：UV254nm；Rt：18min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈橙色固体的标题化合物(12.2mg，17％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.38(s,1H),8.86(s,1H),8.81(s,1H),8.45(s,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),3.33-3.24(m,1H),3.03(s,3H),3.02-2.89(m,4H),2.68-2.55(m,2H),2.51(s,3H),2.30(s,3H),2.16(t,J＝11.9Hz,2H),1.91(q,J＝12.4Hz,2H),1.74(d,J＝12.9Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝504.30

N-(5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在氮气气氛下，在环境温度下向N-(1'-甲基-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲磺酰胺(100mg，0.20mmol)于甲醇(5.00mL)中的搅拌溶液中添加无水氧化铂(IV)(22.5mg，0.10mmol)。在环境温度下，在氢气气氛下搅拌所得混合物6小时。将所得混合物过滤并将滤饼用甲醇(3x20.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～24％，5min；24％～30％，5min；30％～95％，2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：15min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈橙色固体的标题化合物(54.6mg，55％)：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.39(s,1H),8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),3.03(s,3H),2.95(t,J＝10.3Hz,4H),2.59-2.51(m,5H),2.55(s,3H),2.30(s,3H),2.16(t,J＝11.8Hz,2H),1.98-1.84(m,2H),1.78-1.66(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝506.25

实施例376和377的合成

5-溴-2-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-3-胺：在环境温度下向5-溴-3-硝基-2-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶(2.00g，7.72mmol)于乙酸(30.0mL)中的溶液中添加铁粉(4.30g，77.2mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时。将所得混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(4x50.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(1.56g，89％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.13-5.99(m,1H),5.41(dt,J＝17.3,1.8Hz,1H),5.31(s,2H),5.22(dt,J＝10.4,1.7Hz,1H),4.79(dt,J＝4.9,1.7Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝229.10,231.10。

N-[5-溴-2-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-3-基]甲磺酰胺：向5-溴-2-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-3-胺(1.00g，4.37mmol)于吡啶(30.0mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(700mg，6.11mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物3小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～25％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(1.18g，88％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.50(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.3Hz,1H),6.14-6.03(m,1H),5.44(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.26(dq,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.86(dt,J＝5.3,1.6Hz,2H),3.10(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝307.00,309.00。

N-[5-溴-2-(2-氧代乙氧基)吡啶-3-基]甲磺酰胺：在0℃下向5-溴-2-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-3-胺(1.00g，4.36mmol)和高碘酸钠(1.07g，8.73mmol)于四氢呋喃中(10.0mL)和水(10.0mL)中的搅拌混合物中添加氧化锇(VIII)(1.70mL，0.065mmol，1.00g于100mL水中)。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。将反应通过饱和硫代硫酸钠水溶液(10.0mL)猝灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，在10min内用50％乙酸乙酯/石油醚快速洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(700mg，粗制)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步：MS:[(M+1)]⁺＝309.00,311.00。

N-(5-溴-2-(2-(环丙基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在环境温度下向N-(5-溴-2-(2-氧代乙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(700mg，粗制)和环丙胺(370mg，6.47mmol)于乙醇(20.0mL)中的搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(204mg，3.24mmol)。在45℃下搅拌所得混合物1小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～6％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(300mg，53％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.49(s,1H),3.16(t,J＝5.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.25-2.20(m,1H),0.60-0.51(m,2H),0.49-0.47(m,J＝9.1,5.0Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝350.1,352.1。

根据上述工序来制备以下中间体：

N-(2-(2-(环丙基氨基)乙氧基)-5-(7'-氟-3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺盐酸盐：向N-[5-溴-2-[2-(环丙基氨基)乙氧基]吡啶-3-基]甲磺酰胺(85.0mg，0.24mmol)于1,4-二噁烷(7.00mL)中的溶液中添加水(1.00mL)、7-氟-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(130mg，0.34mmol)、碳酸钠(38.6mg，0.36mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh₃)₄,42.1mg，0.036mmol)。在氮气气氛下在85℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(80.0mg，63％)：MS:[(M+1)]⁺＝526.3。将N-[2-[2-(环丙基氨基乙氧基-5-[7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8-基]吡啶-3-基]甲磺酰胺(80.0mg，0.15mmol)于HCl稀水溶液(25.3mL，0.12mmol，0.0046M)和乙腈(3.00mL)中的溶液直接冻干以得到呈淡黄色固体的标题化合物(82.4mg，96％)：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.80(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(d,J＝11.9Hz,1H),4.79(t,J＝5.1Hz,2H),3.69(t,J＝5.1Hz,2H),3.38(s,3H),3.15(s,3H),3.00-2.89(m,3H),2.75-2.66(m,2H),2.66-2.52(m,2H),1.04-0.95(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝526.3。

根据上述工序来制备以下化合物：

实施例559的合成

5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯：在低于5℃下，伴随搅拌，向5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(3.00g，13.0mmol)于浓硫酸(6.40mL)中的混合物中逐滴添加浓硝酸(1.39g，65％)和浓硫酸(2.00mL)的混合物。在5℃下搅拌所得混合物3小时。将反应混合物倾入冰/水(200mL)中。将沉淀的固体通过过滤收集，用冷水(3x10.0mL)洗涤并于真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(2.20g，62％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.88(s,1H),8.28(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(d,J＝2.6Hz,1H),4.03(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝276.10,278.10。

5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯：在0℃下向5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.20g，7.97mmol)、3-(二甲基氨基)丙-1-醇(1.00g，9.56mmol)和三苯基膦(2.52g，9.56mmol)于无水四氢呋喃(90.0mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.93g，9.56mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，将反应用水(1.00mL)猝灭。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.86g，65％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),4.14(t,J＝6.5Hz,2H),3.95(d,J＝2.3Hz,4H),2.43(t,J＝7.3Hz,2H),2.24(s,7H),1.97(p,J＝6.7Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝361.00,363.00。

3-氨基-5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲酸甲酯：在环境温度下向5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.20g，3.32mmol)于乙酸(20.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.50g，26.9mmol)。在25℃下搅拌1小时之后，将所得混合物过滤并将滤饼用四氢呋喃(4x50.0mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，91％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),4.84(br,2H),3.98(t,J＝5.8Hz,2H),3.87(s,3H),2.56(t,J＝6.7Hz,2H),2.27(s,6H),1.96(p,J＝6.0Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝331.10,333.10。

5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯：在环境温度下向3-氨基-5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲酸甲酯(950mg，2.89mmol)于吡啶(25.0mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(493mg，4.30mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35.0mg，0.29mmol)。在氮气气氛下，在25℃下搅拌所得混合物45分钟。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～25％，5min；25％～45％，25min；45～65％，10min；65％～95％；3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：18min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈褐色固体的标题化合物(400mg，35％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),4.08(t,J＝5.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.98(s,3H),2.87(s,2H),2.60(s,6H),2.06(p,J＝6.2Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝409.00,411.00。

2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯：在环境温度下向5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(400mg，0.98mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(497mg，1.96mmol)于1,4-二噁烷(18.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(3.85g，3.91mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(160mg，0.20mmol)。在氮气气氛下，在90℃下搅拌所得混合物2小时。冷却至环境温度之后，添加8-溴-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(279mg，0.88mmol)、水(3.00mL)、碳酸钠(124mg，1.17mmol)和四(三苯基膦)钯(136mg，0.12mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～20％，5min；20％～40％，25min；40～65％，10min；65％～95％；3min；95％，5min；检测器：UV254nm；Rt：22min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(300mg，55％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.83(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.31(s,3H),3.13-3.04(m,2H),2.93(s,3H),2.91-2.83(m,2H),2.74(s,6H),2.63-2.54(m,4H),2.10-2.02(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝567.25。

实施例399的合成

2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸：在环境温度下向2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(460mg，0.81mmol)于四氢呋喃(16.0mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(195mg，4.87mmol)和水(4.00mL)。在氮气气氛下，在50℃下搅拌所得混合物3小时。将所得混合物用乙酸(1.00mL)中和。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,330g；流动相A：水(+10mMNH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～25％，5min；25％～45％，25min；45～65％，10min；65％～95％；3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：20min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(320mg，72％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.84(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),4.07(t,J＝5.7Hz,2H),3.31(s,3H),3.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.08(s,3H),2.88(q,J＝9.7,8.9Hz,2H),2.80(s,6H),2.65-2.52(m,4H),2.20-2.12(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝553.30。

实施例449的合成

2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺：在氮气气氛下，在环境温度下向2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲磺酰氨基-5-[3-甲基-2-氧代-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8-基]苯甲酸(40.0mg，0.07mmol)和三乙胺(14.6mg，0.14mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中的搅拌溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(41.3mg，0.11mmol)。在氮气气氛下在环境温度下搅拌所得混合物0.5小时，然后添加碳酸氢铵(28.6mg，0.36mmol)。在40℃下再搅拌3小时之后，将所得混合物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～22％，4min；22％～40％，20min；40％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：15min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(21.2mg，54％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.83(s,1H),8.42(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,2H),4.04(t,J＝5.6Hz,2H),3.31(s,3H),3.04-2.98(m,2H),2.96(s,3H),2.87(q,J＝9.6Hz,2H),2.66(s,6H),2.64-2.52(m,4H),2.68-2.01(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝552.30。

根据上述工序来制备以下实施例：

实施例563的合成

N-(3-氰基-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)苯基)甲磺酰胺：在氮气气氛下，在0℃下向2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(40.0mg，0.07mmol)和三乙胺(33.0mg，0.33mmol)于二氯甲烷(2.00mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(30.5mg，0.15mmol)。在25℃下搅拌3小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃和0.05％NH₃.H₂O)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～30％，6min；30％～50％，25min；50％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：15min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(35.2mg，91％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.85(s,1H),8.41(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(s,1H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),3.31(s,3H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.94-2.86(m,5H),2.86(s,6H),2.62-2.53(m,4H),2.21-2.13(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝534.35。

实施例295和296的合成

N-(5-溴-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：在0℃下向N-[5-溴-2-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-3-基]甲磺酰胺(500mg，1.63mmol)于二氯甲烷(15.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加间氯过氧苯甲酸(562mg，3.26mmol,)。在25℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm；330g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：65mL/min；梯度(B％)：5％～23％，6min；23％～43％，15min；43％～95％；2min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：15min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(500mg，96％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.3Hz,1H),4.64(dd,J＝12.1,2.7Hz,1H),4.13(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),3.40-3.35(m,1H),3.12(s,3H),2.85-2.81(m,1H),2.78(dd,J＝5.1,2.7Hz,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝322.95,324.95。

N-(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：将N-(5-溴-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(300mg，0.93mmol)和二甲胺(4M于甲醇(12mL)中的混合物在密封管中在80℃下搅拌2小时。冷却至环境温度之后，将所得混合物在减压下浓缩以得到两种中间体的混合物：MS:[(M+1)]⁺＝368.05,370.05。

N-(2-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺：向上述混合物(75.0mg，0.20mmol)于1,4-二噁烷(6.00mL)中的溶液中添加3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(111mg，0.31mmol)、水(1.00mL)、碳酸钠(25.9mg，0.24mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(35.3mg，0.03mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌1小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过反相快速色谱在下列条件下纯化：[柱：Spherical C18,20～40μm,5um；120g；流动相A：水(+10mM NH₄HCO₃)；流动相B：乙腈；流率：45mL/min；梯度(B％)：5％～25％，8min；25％～45％，20min；47％～95％；3min；95％，5min；检测器：UV 254nm；Rt：17min]。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈无色固体的标题化合物(25.0mg，24％，较快洗脱的异构体)：¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.74(s,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),4.53(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),4.37(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.39(s,3H),3.08(s,3H),3.00(q,J＝9.2,8.2Hz,2H),2.76-2.61(m,6H),2.44(s,6H)；MS:[(M+1)]⁺＝526.30；和呈无色固体的N-(2-(2-(二甲基氨基)-3-羟基丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(24.0mg，24％，较慢洗脱的异构体)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.02(br,1H),8.81(s,1H),8.27(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.91-7.63(m,1H),5.03(d,J＝5.2Hz,1H),4.56-4.53(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.31(s,6H),3.15(s,3H),2.92-2.85(m,2H),2.56-2.60(m,1H),2.55(s,3H),2.41-2.35(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝526.30。

实施例7的合成

I-(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺：在0℃下向5-溴-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]吡啶-3-胺(500mg，1.82mmol)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(512mg，3.66mmol)和三乙胺(370mg，3.66mmol)。在环境温度下搅拌所得溶液2h。然后将反应用水(20mL)猝灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0％～4％甲醇/二氯甲烷洗脱，以得到呈无色固体的N-[5-溴-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]吡啶-3-基]苯甲酰胺(300mg，43％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.66(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.66-7.47(m,3H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,6H),1.90(p,J＝6.8Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝378.3,380.3。

实施例151的合成

消旋-5-溴-2-甲氧基-3-(苯基亚磺酰基)吡啶：在0℃下向5-溴-2-甲氧基-3-(苯基磺酰基)吡啶(986mg，3.33mmol)于二氯甲烷(12.0mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(642mg，3.16mmol)。在0℃下搅拌2小时之后，将混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)、饱和盐水(50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，68％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.68(m,2H),7.52-7.41(m,3H),3.92(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝312.10,314.10。

消旋-N-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)(氧代)(苯基)-16-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺：在25℃下向消旋-5-溴-2-甲氧基-3-(苯基亚磺酰基)吡啶(700mg，2.24mmol)、二乙酸苯基-λ³-碘二乙酯(1.16g，3.59mmol)、四乙酸二铑(99.1mg，0.22mmol)和氧化镁(343mg，8.52mmol)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中添加三氟乙酰胺(507mg，4.48mmol)。在40℃下搅拌16小时之后，将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，16％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.14-8.04(m,2H),7.77-7.65(m,1H),7.65-7.54(m,2H),3.88(s,3H)；MS:[(M+1)]⁺＝422.80,424.80。

消旋-2,2,2-三氟-N-((2-甲氧基-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)(氧代)(苯基)-l6-亚硫烷基)乙酰胺：向粗制的3'-甲基-8'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮(102mg，0.28mmol)和消旋-N-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)(氧代)(苯基)-l6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg，0.24mmol)于水(1.00mL)和1,4-二噁烷(4.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(65.3mg，0.47mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(27.3mg，0.02mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，37％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(s,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.17-8.12(m,2H),7.87(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.59-7.42(m,3H),3.99(s,3H),3.40(s,3H),2.98-2.87(m,2H),2.87-2.66(m,2H),2.62-2.49(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝581.00。

消旋-8'-(6-甲氧基-5-(苯基磺酰亚胺基)吡啶-3-基)-3'-甲基螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2'(3'H)-酮：在25℃下向消旋-2,2,2-三氟-N-((2-甲氧基-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)(氧代)(苯基)-l6-亚硫烷基)乙酰胺(50.0mg，0.09mmol)于甲醇(1.00mL)和四氢呋喃(3.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(47.6mg，0.34mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，将所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL)稀释，用水(3x30.0mL)、饱和盐水(20.0mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物用乙醚(15.0mL)研磨并在减压下干燥以得到呈无色固体的标题化合物(28.0mg，68％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.80(d,J＝2.5Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.08-8.01(m,3H),7.69-7.64(m,1H),7.62-7.56(m,2H),5.32(s,1H),3.89(s,3H),3.01-2.91(m,2H),2.61-2.51(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝485.10。

实施例21和27的合成

N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺：在氮气气氛下，在0℃下向N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(686mg，2.00mmol)于四氢呋喃中(30.0mL)中的溶液中添加氢化钠(96.0mg，2.40mmol，60％分散于矿物油中)。在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后在0℃下添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(367mg，2.20mmol)。在25℃下再搅拌1.5小时之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(3.00mL)猝灭。将所得混合物用水(30.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％～3％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(564mg，60％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.61-7.51(m,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),5.04(s,2H),3.73-3.69(m,2H),3.49(s,3H),0.99-0.86(m,2H),0.02(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝473.20,475.20。

N-(2-甲氧基-5-(2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺：在环境温度下向N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(564mg，1.19mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(454mg，1.79mmol)于1,4-二噁烷(40.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(468mg，4.77mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(87.2mg，0.12mmol)。在氮气气氛下在90℃下搅拌所得混合物2小时。冷却至环境温度之后，将水(2.00mL)、碳酸钾(95.5mg，0.69mmol，1.98当量)、8-溴-2,3-二氢螺[环丙烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(100mg，0.35mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(137mg，0.12mmol)添加至上述混合物中。在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝13/1，v/v)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(128mg，62％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.78(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.77-7.69(m,3H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝15.6,8.7Hz,4H),5.13(s,2H),3.78(t,J＝8.2Hz,2H),3.59(s,3H),2.32(q,J＝4.6Hz,2H),2.03(q,J＝4.5Hz,2H),0.98-0.89(m,2H),0.02(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝603.20。

N-(5-(3'-(氰基甲基)-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺：将N-(2-甲氧基-5-(2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(20.0mg，0.033mmol)、2-溴乙腈(4.80mg，0.04mmol)和碳酸钾(9.20mg，0.07mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的混合物在30℃下搅拌4小时。将所得溶液用水(10.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3x30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(18mg，85％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(d,J＝16.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.58-7.45(m,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),5.12(s,3H),4.95(s,1H),3.78(t,J＝7.9Hz,2H),3.59(d,J＝17.2Hz,3H),2.61-2.55(m,2H),2.36-2.28(m,2H),0.93-0.89(m,2H),0.01(s,9H)；MS:[(M+1)]⁺＝642.30。

根据上述工序来制备以下中间体：

N-(5-(3'-(氰基甲基)-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺：将N-(5-(3'-(氰基甲基)-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(20.0mg，0.03mmol,)于三氟乙酸(0.30mL)和二氯甲烷(3.00mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过饱和碳酸氢钠水溶液中和。将所得混合物用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(9.80mg，62％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.03(s,1H),8.37(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.80-7.75(m,3H),7.62(s,1H),7.50-7.43(m,3H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),5.23(s,2H),3.77(s,3H),2.47-2.41(m,2H),1.94-1.87(m,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝512.20。

根据上述工序来制备以下实施例：

实施例138的合成

消旋-N-(5-溴-2-(1-氧化硫代吗啉代)吡啶-3-基)苯磺酰胺：在0℃下向N-(5-溴-2-硫代吗啉代吡啶-3-基)苯磺酰胺(1.00g，2.41mmol)于二氯甲烷(50.0mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(417mg，2.41mmol)。在环境温度下搅拌2小时之后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％～9％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(980mg，95％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.91-7.83(m,2H),7.67-7.58(m,1H),7.53(dd,J＝8.3,6.9Hz,2H),7.40(s,1H),3.74-3.62(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.87-2.66(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝429.95,431.95。

消旋-N-(5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-(1-氧化硫代吗啉代)吡啶-3-基)苯磺酰胺：在环境温度下向消旋-N-(5-溴-2-(1-氧化硫代吗啉代)吡啶-3-基)苯磺酰胺(600mg，1.39mmol)和双(频哪醇合)二硼(708mg，2.79mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(547mg，5.58mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(102mg，0.14mmol)。在氮气气氛下在90℃下搅拌2小时之后，将所得混合物冷却至环境温度。将水(2.00mL)、碳酸钾(385mg，2.79mmol)、8-溴-3-甲基-2,3-二氢螺[环丁烷-1,1-吡咯并[2,3-c]喹啉]-2-酮(442mg，1.39mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(80.5mg，0.07mmol)添加至上述混合物中。在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时之后，在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化以得到呈无色固体的标题化合物(600mg，74％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(s,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝7.1,1.7Hz,2H),7.81(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.52(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),3.79(t,J＝11.9Hz,2H),3.40(s,3H),3.10-2.98(m,4H),2.98-2.66(m,7H),2.65-2.52(m,1H)；MS:[(M+1)]⁺＝588.05。

消旋-N-(2-(1-亚氨基-1-氧化-1λ⁶-硫代吗啉代)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺：在环境温度下向消旋-N-(5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-2-(1-氧化硫代吗啉代)吡啶-3-基)苯磺酰胺(250mg，0.43mmol)于多磷酸(5.00mL)中的溶液中添加叠氮化钠(83.0mg，1.28mmol)。在60℃下搅拌6小时之后，将反应在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)猝灭。将所得混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用9％～17％甲醇/二氯甲烷洗脱。将所需级分收集并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物(100mg，39％)：MS:[(M+1)]⁺＝603.10。

消旋-N-(2-(1-亚氨基-1-氧化-1λ⁶-硫代吗啉代)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺盐酸盐：将消旋-N-(2-(1-亚氨基-1-氧化-1λ⁶-硫代吗啉代)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(140mg，0.23mmol)于HCl(水溶液)(0.005M)(46.0mL，0.23mmol)和乙腈(15.0mL)中的溶液冻干以得到呈淡黄色固体的标题化合物(144.2mg，98％)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.99(s,1H),8.86(s,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.91-7.77(m,4H),7.71-7.55(m,3H),3.77(d,J＝14.1Hz,2H),3.66(br,4H),3.31(s,3H),3.21-3.15(m,2H),2.91-2.78(m,2H),2.63-2.52(m,4H)；MS:[(M+1)]⁺＝603.10。

实施例140的合成

N,N-二甲基-3-((5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)-3-(苯基磺酰氨基)吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺氧化物：将N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3'-甲基-2'-氧代-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-c]喹啉]-8'-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺和3-氯过苯甲酸(18.6mg，0.11mmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的混合物在25℃下搅拌1.5小时。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-HPLC纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(14.1mg，28％)：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.86(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(dd,J＝6.7,2.9Hz,2H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.52-7.43(m,4H),7.32(s,1H),4.28(t,J＝6.2Hz,2H),3.66(t,J＝7.6Hz,2H),3.41(s,3H),3.36(s,6H),2.33-2.16(m,4H),1.80(q,J＝3.9Hz,2H)；MS:[(M+1)]⁺＝574.20。

化合物ATM和DNA-PK抑制的测定。

细胞西方测定中的ATM：

在早上，将MCF-7乳腺癌细胞以10,000个细胞/孔的密度铺板于384孔板(Corning,#356663)上，每孔25μL细胞。次日，使用针工具(Echo 550)添加相应的化合物浓缩物，最终顶部浓度为1μM，3倍系列稀释，总共10个剂量。然后添加依托泊苷(Sigma,#E1383)至100μM的最终浓度。在37℃下孵育1小时。通过在环境温度下添加25μL固定溶液(8％多聚甲醛)固定细胞20分钟。透化细胞，用含有0.1％TritonX-100的1X PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤5次；每次洗涤5分钟。然后通过在环境温度下于384孔板中在振荡下添加50μLOdyssey封闭缓冲液(LI-COR,#927-40000)来封闭细胞1.5小时。移除封闭缓冲液，将20μL抗pKAP1抗体(Bethyl Laboratories,#A300-767A)(1/2000)溶液添加至384孔板的每个孔中，然后在4℃下孵育过夜。次日，用1X PBST(含有0.1％Tween-20的1X PBS)洗涤该板5次。然后将20μL含有DNA染料DRAQ5(CST,#4084L)(1/5,000)的二抗(IRDye 800CW山羊抗兔IgG，LI-COR,#926-32211)(1/5,000)溶液添加至384板的每个孔中，在黑暗中在温和振荡下孵育1小时。在黑暗中使用温和振荡，在环境温度下用1X PBST(含有0.1％Tween-20的1X PBS)洗涤细胞5次。最后一次洗涤之后，移除洗涤溶液，将板颠倒置于薄纸巾上并在1000rpm下离心1min以吸收所有的洗涤缓冲液。用湿的无绒纸清洁板的底部。为了获得最佳结果，立即使用ODYSSEY CLx(LI-COR)对板进行扫描。

DNA-PK酶联免疫吸附测定：

第一天，通过用0.1M Na₂CO₃/NaHCO₃,pH 9.6稀释每孔3μg的GST-p53，用GST-p53(1-101)肽(由Pharmaron,BCS部分纯化)包被96孔板(ThermoFisher,目录号：442404)。在4℃下孵育该板过夜。第二天，移除包被缓冲液，用PBST(含有0.1％Tween-20的1X PBS)洗涤2次。然后将DNA-PK酶溶液(Invitrogen,#PR9107A；最终DNA-PK浓度为0.1μg/mL)、系列稀释化合物(最终顶部浓度为100nM，3倍系列稀释，总共10个剂量)和ATP溶液(最终ATP浓度为20μM)添加至96孔板中。在25℃下孵育该板1小时。然后用PBST(含有0.1％Tween-20的1X PBS)洗涤3次。在4℃下用封闭该板过夜。第三天，用PBST(含有0.1％Tween-20的1X PBS)洗涤4次。然后将磷酸化-p53一抗(cell signaling Technology,#9286,磷酸化-p53(Ser15)(16G8)小鼠mAb)(1/1000)添加至每个孔中。用板密封并将板在37℃下孵育1小时。用PBST(含有0.1％Tween-20的1X PBS)洗涤4次，将100μL HRP连接的二抗(Cell signalingTechnology,#7076,抗小鼠IgG,HRP-连接的抗体)(1/1000)添加至每个孔中。用胶带密封并将板在37℃下孵育30分钟。用PBST(含有0.1％Tween-20的1X PBS)洗涤4次，将100μL TMB(Cell signaling Technology,#7004)底物添加至每个孔中。用胶带密封并将板在37℃下孵育10分钟。然后将100μL终止溶液(Cell signaling Technology,#7002)添加至每个孔中。在450nm处读板以检测吸收。

在一些实施方案中，本发明化合物选自由下表中列出的化合物组成的组。

测定结构

测定效力范围：

*IC₅₀<0.5nM；

**0.5nM<IC₅₀<1nM；

***1nM<IC₅₀<100nM

****IC50>100nM

应该理解的是，本发明不限于上面描述的本发明的具体实施方案，因为可以对具体实施方案进行更改并且其仍落入所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

或其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；

或其药学上可接受的盐；

其中

m和n各自独立地是0、1、2、3或4；

p和q各自独立地是0、1、2或3；

是单环或双环、单杂环或双杂环、芳基或杂芳基；

Y是-(C(R^1a)H-、-C(O)-、-O-、-N(R⁵)-、-S(O)_r-(其中r是0、1或2)、-S(O)_t(NR⁵)-(其中t是1或2)、-P(O)(R³)-O-、-O-P(O)(R³)-、P(O)(R³)-N(R⁵)-、-N(R⁵)-P(O)(R³)-、-CHF-、-CF₂-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-或-N(R⁵)C(O)-，

M是O、S或NR⁵；

U是氢或烷基；

Z是C(R^1a)或N；

R^1a是氢、任选取代的烷基、卤代基、CN、NO₂或-OR⁵；

R³是任选取代的烷基、-OR⁵或-N(R⁴)R⁵；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-(C(R^1a)H)-、-O-、-N(R⁵)-、-CHF-或-CF₂-。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-(C(R^1a)H)-。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中M是O。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R^1a是氢、烷基、卤代基、CN或-OR⁵。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中：

V、W和X各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、卤基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-O-R⁶-N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴和-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；

或两个相邻的V或W或X与它们所直接连接的碳环原子一起形成选自以下的稠环：任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：

V、W和X各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、卤基、任选取代的杂环基、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-O-R⁶-N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴和-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；

8.一种式(II)的化合物：

或其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；

其中

m和n各自独立地是0、1、2、3、4；

p是0、1、2、3；

Y是-(C(R^1a)H)-；

M是O；

U是氢或烷基；

V选自由以下组成的组：硝基、氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烯基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-R⁶-CN、-R⁶-NO₂、-R⁶-OR⁵、-R⁶-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)_rR⁴(其中r是0、1或2)、-OS(O)₂CF₃、-R⁶-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁶-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁶-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_tR⁴、-N(R⁵)S(O)_tN(R⁴)R⁵、-R⁶-S(O)_tN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵和-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每个r独立地是0、1或2且每个t独立地是1或2；

Z是C(R^1a)或N；

R^1a是氢、烷基、卤基、CN、NO₂或-OR⁵；

R³是烷基、-OR⁵或-N(R⁴)R⁵；

S是卤基、硼酸根或硼酸。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺3-(1-氰基乙基)-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺盐酸盐

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-磺酰胺N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)噻吩-3-磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺

N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺3，5-二氯-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺4-氯-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺盐酸盐8′-{6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-5-[(二甲基氨磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-3′-甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′-酮盐酸盐

N-(2-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺盐酸盐

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺盐酸盐

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺盐酸盐

N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺盐酸盐

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺2-氟-N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺盐酸盐

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)噻唑-5-磺酰胺盐酸盐

4-甲基-N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺

N-(2-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-磺酰胺

N-(2-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺盐酸盐

N-(2-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺盐酸盐8′-(6-{[1，4′-联哌啶]-1′-基}-5-[(二甲基氨磺酰基)氨基]吡啶-3-基)-3′-甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′-酮8′-(6-{[1，4′-联哌啶]-1′-基}-5-{[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基}吡啶-3-基)-3′-甲基-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′-酮

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(9′-氟-3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺

N-(2-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺盐酸盐

N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺8′-{6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-[(二甲基氨磺酰基)氨基]吡啶-3-基}-3′-甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′-酮

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺盐酸盐

N-(2-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺8′-{5-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基}-3′-甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′-酮

N-(2-(3-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺

N-(5-(3′-甲基-2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-8′-基)-2-(3-(甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)甲磺酰胺甲酸盐8′-{5-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-3′-甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′-酮。

10.根据权利要求8所述的化合物，其中所述中间体选自由以下组成的组

8′-溴-3′-甲基螺[环戊烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′(3′H)-酮

8′-溴-3′-甲基螺[环己烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′(3′H)-酮

8′-溴-3′-甲基-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′(3′H)-酮

8′-溴-3′-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′(3′H)-酮

8′-溴-3′-甲基螺[氧杂环丁烷-3，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′(3′H)-酮

8′-溴-9′-氟-3′-甲基螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′(3′H)-酮

8′-溴-7′-氟-3′-甲基螺[环丁烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′(3′H)-酮

8′-溴-3′-甲基螺[环丙烷-1，1′-吡咯并[2，3-c]喹啉]-2′(3′H)-酮。

11.一种式(II)的化合物：

或其立体异构体、对映异构体、或互变异构体或其混合物；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中

p和q各自独立地是0、1、2或3；

是单环或双环、单杂环或双杂环、或芳基或杂芳基；

Y¹是键、NR⁵或C(R^1a)₂；

M是O、S或NR⁵，且U是氢或任选取代的烷基；或者M和U与它们所连接的原子一起组合形成任选取代的杂环基；

Z¹是C(R^1a)或N；

Z²是C或N；

R⁷和R⁸中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；或者R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起组合形成任选取代的亚环烷基或任选取代的亚杂环基。

12.一种式(III)的化合物：

或其立体异构体、对映异构体、或互变异构体或其混合物；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中

Z是C或N；

13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

14.一种治疗肿瘤疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的患者。

15.一种治疗疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的患者。

16.一种治疗肿瘤疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的患者，其中所述患者正在接受放射疗法。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物与所述放射疗法同时施用于所述患者。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物在放射疗法之前施用于所述患者。

19.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物在放射疗法之后施用于所述患者。

20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述放射疗法包括外部、内部、近距离放射疗法或全身性暴露。

21.一种治疗肿瘤疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的患者的步骤，其中所述患者正在接受抗肿瘤剂。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、卡里奇霉素或PARP抑制剂。

23.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是抗肿瘤生物剂或免疫疗法。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述化合物与所述抗肿瘤剂同时施用于所述患者。

25.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述抗肿瘤剂之前施用于所述患者。

26.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述抗肿瘤剂之后施用于所述患者。

27.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。

28.一种治疗需要这种治疗的温血动物的方法，其包括以治疗有效量施用根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。