CN115697972A - 包括哌嗪杂环酰胺脲的受体-相互作用蛋白1抑制剂 - Google Patents

包括哌嗪杂环酰胺脲的受体-相互作用蛋白1抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN115697972A
CN115697972A CN202180036816.8A CN202180036816A CN115697972A CN 115697972 A CN115697972 A CN 115697972A CN 202180036816 A CN202180036816 A CN 202180036816A CN 115697972 A CN115697972 A CN 115697972A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
cycloalkyl
optionally substituted
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180036816.8A
Other languages
English (en)
Inventor
苏亚宁
张朝兰
张志远
徐彦平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Viteron Co ltd
Original Assignee
Viteron Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viteron Co ltd filed Critical Viteron Co ltd
Publication of CN115697972A publication Critical patent/CN115697972A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了抑制细胞坏死和/或人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)的哌嗪杂环酰胺脲化合物，包括相应的磺酰胺，和其药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。这些化合物被用于药物组合物，和制造和使用的方法中，包括用有效量的化合物或组合物治疗需要其的人，和检测在人健康或状况方面所产生的改善。

Description

包括哌嗪杂环酰胺脲的受体-相互作用蛋白1抑制剂
本申请要求于2020年5月20日提交的申请号PCT/CN2020/091429的国际专利申请的优先权，其全部内容通过引用合并在本文中。
背景技术
肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的NF-κB活化在免疫系统和炎症反应中起核心作用。受体相互作用蛋白1(RIP1)是一种多功能信号转导物，其参与介导核因子κB(NF-κB)活化、细胞凋亡(apoptosis)和细胞坏死性凋亡(necroptosis)。RIP1的激酶活性与介导细胞坏死性凋亡(necroptosis)密切相关，这是一种不依赖于胱天蛋白酶通道的坏死细胞死亡。Holler等Nat Immunol 2000；1:489-495；Degterev等Nat Chem Biol 2008；4:313-321。
细胞坏死性凋亡(necroptosis)在各种病理形式的细胞死亡中发挥作用，包括缺血性脑损伤、神经变性疾病和病毒感染。Dunai等Dec 2011,Pathol.Oncol.Res.:POR 17(4):791-800。Necrostatin-1(Nec-1)是一种RIP1激酶活性的小分子抑制剂，可阻断细胞坏死性凋亡(necroptosis)。Degterev等Nat Chem Biol 2005；1:112-119。
RIP1可促进D-1免疫疗法耐药性(例如Manguso等2017Nature 547,413-418)并且可以作为控制肿瘤免疫的检查点激酶(例如Wang等Cancer Cell 34,757-774,Nov 12,2018)。
相关的专利出版物包括：US9974762，US10092529，US6756394，US8278344，US20120122889，US20090099242，US20100317701，US20110144169，US20030083386，US201200309795，WO2009023272，WO2010075290，WO2010075561，WO2012125544，和WO2020/103884。
发明内容
本发明提供了作为细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)或相关的适应症的抑制剂的化合物，及其前药，它们通常在肠道或血液中水解以产生相应的抑制剂。在实施方案中，抑制剂提供出乎意料的异常代谢稳定性，肝微粒体数据和PK数据证明了这一点。
在某个方面，本发明提供了式Ia的化合物：
Figure BDA0003953715090000021
R1是包括0或1个N杂原子的C6芳基，任选地在C3和/或C5被卤素或CN取代；
R2是包括0、1或2个N杂原子的C6芳基，任选地在C4被卤素或C1-C3烷氧基取代；
Y是O或N；
当Y是N时，m是2，并且
Figure BDA0003953715090000022
是
Figure BDA0003953715090000023
当Y是O时，m是1，并且
Figure BDA0003953715090000024
是
Figure BDA0003953715090000025
R3和R4独立地是H或烷基或环烷基或-ORs，例如，H或C1-C6烷基或环烷基或-ORs，例如H或C1-C3烷基或C3-C6环烷基或-ORs，其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；其中烷基和环烷基，或C1-C6烷基和环烷基，或C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自独立地是被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的，其中R3和R4可以连接在杂环中；
或其盐、水合物或立体异构体。
在某个方面，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0003953715090000026
R1是包括0或1个N杂原子的，任选地在C3和/或C5被F或CN取代的C6芳基；
R2是包括0、1或2个N杂原子的，任选地在C4被F取代的C6芳基；
R3和R4独立地是H或被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C1-C3烷基，其中R3和R4可以连接在杂环中；
或其盐、水合物或立体异构体。
在各种实施方案中：
R3和R4取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；
R2包括N2，N4或N2/N4；或
上述取代基的任何组合。
在某个方面，本发明提供具有本文中公开的结构的化合物。
在某个方面，本发明提供，以预定的单元剂型形式的，包括本文中公开的治疗有效量的化合物，其盐、水合物或立体异构体和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某个方面，本发明提供了本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物在制备用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症的药物中的用途。
在某个方面，本发明提供了本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物，其用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或用于制造在需要其的人中的其药物。
在某个方面，本发明提供了使用本文中公开的化合物，其盐、水合物或立体异构体，或组合物来在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的方法。
本发明涵盖本文所述的特定实施方案的所有组合，就好像每种组合都已被费力地叙述。
具体实施方式
应当理解本文中所描述的实施例和实施方案仅用于说明目的并且将向本领域的技术人员提出根据其的各种修改或变化并且将被包括在本申请的精神和范围内以及所附的权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的通过引用以其全部内容并入本文。
术语"烷基"是指选自1-18个，或1-12个，或1-6个，或1-3个碳原子的直链和支链饱和烃基团的烃基团。烷基的实例包括甲基，乙基，1-丙基或正丙基("n-Pr")，2-丙基或异丙基("i-Pr")，1-丁基或正丁基("n-Bu")，2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")，1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")，和1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。烷基的其它实例包括1-戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，1-己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
低级烷基是指1-8个，优选地1-6个，更优选1-4个碳原子，例如，1-3个碳原子，和低级烯基或炔基是指2-8个，2-6个或2-4个碳原子。
术语"烯基"是指选自包括至少一个C＝C双键的和2-18个，或2-12个，或2-6个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。烯基基团的实例可以选自乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)，丙-1-烯基，丙-2-烯基，2-甲基丙-1-烯基，丁-1-烯基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，丁-1,3-二烯基，2-甲基丁-1,3-二烯，己-1-烯基，己-2-烯基，己-3-烯基，己-4-烯基，和己-1,3-二烯基基团。
术语"亚烷基(alkylene)"是指选自包括＝C双键的和1-18个，或1-12个，或1-6个，或1-3个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团，其中连结点位于亚烷基的＝C基团。例如，在
Figure BDA0003953715090000041
中，环丁烯是被C1亚烷基，即，亚甲基基团取代的。
术语"炔基"是指选自包括至少一个C≡C三键的和2-18个，或2-12个，或2-6个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。炔基基团的实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基(炔丙基)，1-丁炔基，2-丁炔基，和3-丁炔基基团。
术语"环烷基"是指选自饱和和部分不饱和的环状烃基团的烃基团，包括单环和多环(例如，双环和三环)基团。例如，环烷基基团可以是3-12，或3-8，或3-6，或3-4，或5-6个碳原子的。甚至进一步例如，环烷基基团可以是3-12，或3-8，或3-6，或5-6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，和环十二烷基基团。双环环烷基基团的实例包括具有7-12个环原子的那些，这些环原子被布置为选自[4,4]，[4,5]，[5,5]，[5,6]和[6,6]环系的双环环，或被布置为选自二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，和二环[3.2.2]壬烷的桥接双环环。该环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳族的，因为在本文中定义了芳族的。
本文中的术语"芳基"是指选自以下的基团：5和6元碳环芳族环，例如，苯基；双环环系如7-12元双环环系，其中至少一个环是碳环且芳族的，例如选自萘，茚满，和1,2,3,4-四氢喹啉；和三环环系如10-15元三环环系，其中至少一个环是碳环且芳族的，例如，芴。
例如，芳基基团选自稠合至5至7元环烷基或杂环环的5和6元碳环芳族环，其任选包括至少一个选自N，O，和S的杂原子，条件是当碳环芳族环与杂环环稠合时，连结点位于碳环芳族环，并且当碳环芳族环与环烷基基团稠合时，连结点可以位于碳环芳族环或位于环烷基基团。由被取代的苯衍生物形成并在环原子上具有游离价的二价基团被称为被取代的亚苯基基团。通过从具有游离价的碳原子去除一个氢原子源自单价多环烃基团(其名称以"-基(-yl)"结尾)的二价基团是通过将"叉(-idene)"添加到相应的单价基团的名称而命名的，例如，具有双个连接点的萘基基团被称为萘叉。
术语"卤素"或"卤(代)"是指F，Cl，Br或I。
术语"杂烷基"是指包括至少一个杂原子的烷基。
术语"杂芳基"是指选自以下的基团：
5至7元芳族，例如，5至6元芳族单环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳；
8至12元双环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳并且其中至少一个环是芳族的并且至少一个杂原子存在于芳族环中；和
11至14元三环环，其包括1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，剩余的环原子是碳并且其中至少一个环是芳族的并且至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基基团包括稠合至5至7元环烷基环的5至7元杂环芳族环。对于这样的稠合的，双环杂芳基环系，其中环中的仅仅一个包括至少一个杂原子，连结点可以在杂芳族环或在环烷基环。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不多于2。在一些实施方案中，芳族杂环中的S和O原子的总数不多于1。
杂芳基基团的实例包括，但不局限于，(如从分配优先级1的连接位置编号的)吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，或4-吡啶基)，噌啉基，吡嗪基，2,4-嘧啶基，3,5-嘧啶基，2,4-咪唑基，咪唑并吡啶基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，四唑基，噻吩基，三嗪基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，酞嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)，吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)，苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)，蝶啶基，嘌呤基，1-氧杂-2,3-二唑基，1-氧杂-2,4-二唑基，1-氧杂-2,5-二唑基，1-氧杂-3,4-二唑基，1-硫杂-2,3-二唑基，1-硫杂-2,4-二唑基，1-硫杂-2,5-二唑基，1-硫杂-3,4-二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，呋喃吡啶基，苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)，吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
术语"杂环的"或"杂环"或"杂环基"是指这样的环，其选自包括除1，2，3或4个选自氧，硫，和氮的杂原子外的至少一个碳原子的4至12元，例如，3至6元，或3至5元，或4至5元，或5至6元，或4至6元的，单环，双环和三环的，饱和和部分不饱和的环。"杂环"还是指与5，6，和/或7元环烷基，碳环的芳族或杂芳族的环稠合的包括至少一个选自N，O，和S的杂原子的5至7元杂环环，条件是当杂环环与碳环的芳族或杂芳族的环稠合时，连结点位于杂环环，以及当杂环环与环烷基稠合时，连结点可以位于环烷基或杂环环。
"杂环"还是指包括至少一个选自N，O，和S的杂原子的脂肪族螺环环，条件是连结点位于杂环环。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以是被氧代取代的。连接的点可以是在杂环环中的碳或杂原子。杂环不是如本文中定义的杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，(如从分配优先级1的连接位置编号的)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2,5-哌嗪基，吡喃基，2-吗啉基，3-吗啉基，氧杂环丙基，氮杂环丙基，硫杂环丙基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，1,2-二硫杂环丁基，1,3-二硫杂环丁基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，硫代吗啉基(thiomorpholinyl)，硫杂氧杂环己基，哌嗪基，高哌嗪基，高哌啶基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，1,4-氧杂硫杂环己基，1,4-二氧杂环庚基，1,4-氧杂硫杂环庚基，1,4-氧杂氮杂环庚基，1,4-二硫杂环庚基，1,4-硫杂氮杂环庚基和1,4-二氮杂环庚烷，1,4-二硫杂环己基，1,4-氮杂硫杂环己基，氧杂氮杂环庚三烯基，二氮杂环庚三烯基，硫杂氮杂环庚三烯基，二氢噻吩基，二氢吡喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-吡咯啉基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，1,4-二氮杂环己基，1,3-二氮杂环戊基，吡唑啉基，吡唑烷基，二硫杂环己基，二硫杂环戊基，吡唑烷基，咪唑啉基，嘧啶酮基，1,1-二氧代-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。被取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环系，如哌啶基N-氧化物，吗啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)。
本文中的术语"稠环"是指多环环系，例如双环或三环环系，其中两个环仅共享两个环原子和一个共同的键。稠环的实例可以包括稠合双环环烷基环如具有7-12个环原子的、以选自如上所述的[4,4]，[4,5]，[5,5]，[5,6]和[6,6]环系的双环的形式排列的那些；稠合的双环芳基环如上述的7至12元双环芳基环系，稠合的三环芳基环如上述的10至15元三环芳基环系；稠合的双环杂芳基环如上述的8至12元双环杂芳基环，稠合的三环杂芳基环如上述的11至14元三环杂芳基环；和上述的稠合的双环或三环杂环基环。
在各种的实施方案中，取代基选自任选地被取代的杂原子和任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的C1-C18烃基，特别地其中任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的C1-C18烃基是任选地被取代的，任选地杂-，任选地环状的烷基，烯基或炔基，或任选地被取代的，任选地杂的-芳基；和/或任选地被取代的杂原子是卤素，任选地被取代的羟基(如烷氧基，芳氧基)，任选地被取代的酰基(如甲酰基，烷酰基，氨基甲酰基，羧基，酰氨基)，任选地被取代的氨基(如氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，磺酰氨基(sulfamidyl))，任选地被取代的硫醇(如巯基，烷基硫醇，芳基硫醇)，任选地被取代的亚磺酰基或磺酰基(如烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基)，硝基，或氰基。
在各种的实施方案中，取代基选自：卤素，-R'，-OR'，＝O，＝NR'，＝N-OR'，-NR'R"，-SR'，-SiR'R"R”'，-OC(O)R'，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR'R"，-OC(O)NR'R"，-NR"C(O)R'，-NR'-C(O)NR"R”'，-NR'-SO2NR”'，-NR"CO2R'，-NH-C(NH2)＝NH，-NR'C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR'，-S(O)R'，-SO2R'，-SO2NR'R"，-NR"SO2R，-CN和-NO2，-N3，-CH(Ph)2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数目从0到3，特别优选具有零、一或两个取代基的那些基团。R'，R"和R”'各个独立地是指氢，未被取代的(C1-C8)烷基和杂烷基，被1-3个卤素取代的(C1-C8)烷基和杂烷基，未被取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未被取代的烷基，烷氧基或硫代烷氧基基团，或芳基-(C1-C4)烷基基团。当R'和R"连接到同一个氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成5、6或7元环。因此，-NR'R"包括1-吡咯烷基和4-吗啉基，"烷基"包括这样的基团如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)，并且当芳基基团是1,2,3,4-四氢萘时，它可以是被被取代的或未被取代的(C3-c7)螺环烷基基团取代的。(C3-C7)螺环烷基基团可以以与本文对"环烷基"所定义的相同方式被取代。
优选的取代基选自：卤素，-R'，-OR'，＝O，-NR'R"，-SR'，-SiR'R"R”'，-OC(O)R'，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR'R"，-OC(O)NR'R"，-NR"C(O)R'，-NR"CO2R'，-NR'-SO2NR"R”'，-S(O)R'，-SO2R'，-SO2NR'R"，-NR"SO2R，-CN和-NO2，全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其中R'和R"是如上面定义的。
优选的取代基在本文中公开并在表格、结构、实施例和权利要求中举例说明，并且可以应用于本发明的不同化合物，即任何给定化合物的取代基可以与其他化合物组合地(combinatorically)使用。
在特别的实施方案中合适的取代基独立地是被取代的或未被取代的杂原子，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C1-C6烷基，C1-C3烷基，或C1-C2烷基，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C2-C6烯基，被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C2-C6炔基，或被取代的或未被取代的，0-3个杂原子C5-C14芳基，C6-C14芳基，或C5-C6芳基，其中各个杂原子独立地是氧，磷，硫或氮。
在更特别的实施方案中，合适的取代基独立地是醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)。
如本文所公开的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。作为缩写或根据惯例，连接到某个原子(例如碳原子C或氮原子N)上的某些氢原子没有在化学结构、公式或符号中明确说明；氢原子被认为存在到某个原子(例如C或N)的化合价被完善的程度。
化合物可以包含不对称中心，因此可以以对映异构体的形式存在。当化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外以非对映异构体的形式存在。对映异构体和非对映异构体属于更宽的立体异构体的类别。所有这些可能的立体异构体，如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物，以及非对映异构体的混合物，都意图被包括在内。意欲包括化合物和/或其药学上可接受的盐的全部的立体异构体。除非另外特别提及，提及一种异构体适用于可能的异构体中的任一种。当异构组成未指定时，包括所有可能的异构体。
术语"基本上纯的"是指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，如不超过30％，进一步如不超过25％，甚至进一步如不超过20％的任何其他立体异构体。在一些实施方案中，术语"基本上纯的"是指目标立体异构体含有按重量计不超过10％，例如，不超过5％，如不超过1％的任何其他立体异构体。
当化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则这样的双键是指包括E和Z几何异构体。
一些化合物可以存在不同的氢连接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可能发生互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。酮式和烯醇式，单一地以及其混合物，也意图在合适的情况下被包括在内。
将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有利的。通过本领域常用技术将每个步骤或一系列步骤的所期望的产物分离和/或提纯(在下文中分离)至所期望的均匀度。通常，此类分离涉及多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华，或色谱法分离。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；体积排除(size exclusion)；离子交换；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所期望的分离的技术。
通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，非对映异构体混合物可以根据它们的物理化学差异被分离成它们单一的非对映异构体。对映异构体可以通过由与合适的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体以及将单一的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体来分离。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱进行分离。
单个的立体异构体，例如，基本上纯的对映异构体，可以通过使用如使用光学活性的拆分试剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和离析，包括：(1)用手性化合物形成离子非对映异构体盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，以及转化为纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。
"药学上可接受的盐"包括，但不限于与无机酸的盐，例如选自盐酸盐，磷酸盐，二磷酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，亚磺酸盐，和硝酸盐；以及与有机酸的盐，例如选自苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，2-羟乙基磺酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，烷羧酸盐如乙酸盐，和与HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的实例包括，但不限于，钠，钾，钙，铝，锂，和铵。
另外，如果化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则加成盐，如药学上可接受的加成盐，可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备。本领域技术人员将认识到可以在没有过度实验的情况下使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
"治疗(treating)"、"治疗(treat)”或"治疗(treatment)”是指将至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其水合物、和/或至少一种其药学上可接受的盐给予向公认需要其的受试者。
"有效量"是指一定量的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体、和/或其至少一种水合物、和/或其至少一种药学上可接受的盐，其有效"治疗"受试者的疾病或障碍，并且将在一定程度上引起所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应，例如当给予时，足以防止被治疗的状况或障碍的症状中的一种或多种的发展或在一定程度上减轻之。治疗有效量将根据化合物、待治疗的哺乳动物的疾病及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
术语"至少一个取代基"包括例如1-4个，如1-3个，进一步如1或2个取代基。例如，本文中的"至少一个取代基R16"包括1-4个，例如1-3个，进一步如1或2个选自如本文中所述的R16列表的取代基。
主题化合物及其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐可单独使用或与至少一种其它治疗剂组合使用以进行治疗。在一些实施方案中，化合物、其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐可与至少一种另外的治疗剂组合使用。本文中公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐可以与至少一种其他治疗剂以单个剂型或以分开的剂型的形式给予。当以分开的剂型给予时，至少一种其他治疗剂可以在给予本文中公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐之前、同时或之后给予。
还提供了一种组合物，其包含主题化合物及其立体异构体、其水合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
包含主题化合物及其立体异构体、其水合物和/或其药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知方式给予，例如口服、局部、直肠、肠胃外、通过吸入喷雾或通过植入的储库，尽管在任何给定情况下，最合适的途径将取决于特定的宿主，以及正被给予的活性成分所针对的状况的性质和严重程度。如本文中所用的术语"肠胃外"包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本文中所公开的组合物可以方便地以单位剂型存在并且通过本领域熟知的任何方法制备。
主题化合物及其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐可以以固体剂型如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和粉剂的形式或以液体剂型如酏剂、糖浆剂、乳液、分散液和悬浮液的形式口服给予。本文中所公开的主题化合物及其立体异构体、其水合物和/或其药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型，如分散体、悬浮液或溶液的形式非肠道给予。还可以用于给予本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐的其它剂型是以用于局部给予的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或粉末的形式，以用于眼部给予的眼用溶液或悬浮液制剂，即滴眼剂的形式，以用于吸入或鼻内给予的气溶胶喷雾剂或粉末组合物的形式，或以用于直肠或阴道给予的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂的形式。
也可以使用含有本文中所公开的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐和粉末载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等的明胶胶囊。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊都可以制成持久释放产品，以在一段时间内持续释放药物。压制片剂可以包糖衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不快的味道并保护片剂免受大气影响，或肠溶包衣以在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给予的液体剂型可以进一步包含至少一种选自着色剂和调味剂的试剂以增加患者的接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇可以是用于肠胃外溶液的合适载体的例子。用于肠胃外给予的溶液可包含至少一种本文中所描述的化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂和如果需要的话，至少一种缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，单独或组合，可以是合适的稳定剂的例子。柠檬酸及其盐和EDTA钠也可用作合适的稳定剂的例子。此外，肠胃外溶液可以进一步包含至少一种防腐剂，例如选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及氯丁醇。
药学上可接受的载体例如选自与组合物的活性成分相容(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者无害的载体。例如，增溶剂，如环糊精(其可以与本文中所公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、更易溶解的复合物)，可以用作递送活性成分的药物赋形剂。其他载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和颜料如D&C Yellow#10。适当的药学上可接受的载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol，这是本领域的标准参考文本。
对于吸入给予，主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐可以方便地以来自加压的包装或雾化器的气溶胶喷雾呈现的形式递送。主题化合物及其立体异构体、其水合物及其药学上可接受的盐也可以以粉末形式递送，其可以被配制并且粉末组合物可以借助于吹入粉末吸入器装置被吸入。用于吸入的一种示范性的递送系统可以是计量剂量吸入(MDI)气溶胶，其可以配制为本文中所公开的主题化合物及其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐/至少一种合适的推进剂(选自例如碳氟化合物和碳氢化合物)的悬浮液或溶液。
对于眼部给予，眼用制剂可以配制为适当重量百分比的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐/适当的眼用媒介物(vehicle)的溶液或悬浮液，使得主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或至少一种其药学上可接受的盐保持与眼表面接触足够长的时间以允许化合物穿透眼睛的角膜和内部区域。
用于给予本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐的有用的药物剂型包括但不限于硬明胶胶囊和软明胶胶囊、片剂、肠胃外注射剂和口服混悬液。
给予的剂量将取决于多种因素，例如接受者的年龄、健康和体重，疾病程度，同时治疗的类型(如果有的话)，治疗频率，和所需效果的性质。通常，活性成分的日剂量可以变化，例如每天0.1至2000毫克。例如，10-500毫克，每天一次或多次，可能会有效获得所需的结果。
在一些实施方案中，大量单元胶囊可通过用例如100毫克的粉末形式的本文中所公开的主题化合物和其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐，150毫克的乳糖，50毫克的纤维素，和6毫克硬脂酸镁填充每一个标准的两片式硬明胶胶囊来制备。
在一些实施方案中，可以制备化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐与可消化油如大豆油、棉籽油或橄榄油的混合物并通过正排量泵注入到明胶制成含有100毫克的活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。
在一些实施方案中，可以通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单元包含例如100毫克的化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐，0.2毫克的胶体二氧化硅，5毫克的硬脂酸镁，275毫克的微晶纤维素，11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。可以使用适当的涂层来增加适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中，适合于通过注射给予的肠胃外组合物可通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％的本文中所公开的化合物和/或至少其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐来制备。用注射用水将溶液制成预期体积并灭菌。
在一些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服给予。例如，可以使用各5毫升水性混悬剂，其包含100毫克的细碎的化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐，100毫克的羧甲基纤维素钠，5毫克的苯甲酸钠，1.0克的山梨糖醇溶液，U.S.P.，和0.025毫升的香草醛。
当化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐分步给予或与至少一种其他治疗剂联合给予时，通常可以使用相同的剂型。当以物理组合给予药物时，应根据所组合的药物的配伍性选择剂型和给予途径。因此，术语共同给予被理解为包括至少两种药剂同时或相继给予，或者备选地以至少两种活性成分的固定剂量组合给予。
可以作为单独的活性成分或与至少一种第二活性成分组合地给予本文中所公开的化合物、其立体异构体、其水合物、和/或其药学上可接受的盐。
将主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐掺入药物组合物或制剂中。该组合物将包含药学上可接受的稀释剂和/或载体，即，生理相容且基本不含致病杂质的稀释剂或载体。合适的赋形剂或载体以及制备可给予的组合物的方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，并且在诸如Remington's PharmaceuticalScience,Mack Publishing Co,NJ(1991)等出版物中有更详细的描述。组合物还可以是如本领域中已知的受控释放或持久释放组合物的形式。对于许多应用来说，对于早晨/白天剂量给药来说，给予主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐，而夜晚是停用时间。
主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐可以以其本身或其药学上可接受的盐的形式使用，如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐等。当化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过添加所需的碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)来获得盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐等。当化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过添加所需的酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)来获得盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge等人,"Pharmaceutical Salts",Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在别的方面，对于本发明的目的，盐等价于化合物的母体形式。
除盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文中所描述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体(ex vivo)环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给予。例如，它们通过口服给予的生物利用度可能比母体药物更高。前药在药理学组合物中的溶解度也可能比母体药物更好。本领域已知多种的前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。在没有限制的情况下，前药的实例是本发明的化合物，其以酯("前药")的形式给予，但随后代谢水解成羧酸，活性实体。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预期的应用来说都是等同的，并且旨在在本发明的范围内。
主题化合物、其立体异构体、其水合物、和/或药学上可接受的盐中的一些具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单一的异构体都旨在包含在本发明的范围内。
本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素，例如氘，例如取代甲基的-CD3、CD2H或CDH2。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，都旨在包含在本发明的范围内。
这些化合物通常以"治疗有效量"给予，即将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的主题化合物的量。术语"治疗有效量"包括当给予时，足以防止所治疗的状况或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻之的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的哺乳动物的疾病及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
接触通常通过向受试者给予有效量的一种或多种具有通式I(同上)的化合物来实现，包括上述各种实施方案。通常调整给予以实现约0.1至50、优选0.5至10、更优选1至10毫克/千克的治疗剂量，尽管最佳剂量是化合物特异性的，并且通常针对每种化合物凭经验确定。
术语"单元剂型"是指物理上离散的单元，适合作为人受试者和其他哺乳动物的单元剂量，每个单元含有预定量的经计算产生所期望的治疗效果的活性物质，以及合适的药用赋形剂。典型的单元剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。在这样的组合物中，模拟物通常是次要组分(约0.1至约50重量％或优选约1至约40重量％)，其余为有助于形成所期望的剂量给药形式的各种媒介物(vehicle)或载体和加工助剂。单元剂量制剂优选地是每单元约5、10、25、50、100、250、500或1000毫克的。在特别的实施方案中，单元剂型被包装在适合连续使用的联装(multipack)中，例如包括若干片的至少6、9或12个单元剂型的泡罩包装(blisterpack)。
主题组合物也可以与不同的化合物共同配制和/或共同给予以治疗适用的适应症，或治疗程序性细胞死亡。在各种的实施方案中，适用的适应症包括脑损伤、神经变性疾病、病毒感染、免疫耐受性和癌症，例如促进胰腺癌和黑色素瘤中的肿瘤免疫。
在某个方面，本发明提供了式Ia的化合物：
Figure BDA0003953715090000161
R1是包括0或1个N杂原子的C6芳基，任选地在C3和/或C5被卤素或CN取代；
R2是包括0、1或2个N杂原子的C6芳基，任选地在C4被卤素或C1-C3烷氧基取代；
Y是O或N；
当Y是N时，m是2，并且
Figure BDA0003953715090000162
是
Figure BDA0003953715090000163
当Y是O时，m是1，并且
Figure BDA0003953715090000164
是
Figure BDA0003953715090000165
R3和R4独立地是H或烷基或环烷基或-ORs，例如，H或C1-C6烷基或环烷基或-ORs，例如H或C1-C3烷基或C3-C6环烷基或-ORs，其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；其中烷基和环烷基，或C1-C6烷基和环烷基，或C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自独立地是被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的，其中R3和R4可以连接在杂环中；
或其盐、水合物或立体异构体。
在某个方面，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0003953715090000171
R1是包括0或1个N杂原子的，任选地在C3和/或C5被F或CN取代的C6芳基；
R2是包括0、1或2个N杂原子的，任选地在C4被F取代的C6芳基；
R3和R4独立地是H或被0-3个选自卤化物/卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的C1-C3烷基，其中R3和R4可以连接在杂环中；
或其盐、水合物或立体异构体。
在各种实施方案中：R3和R4取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；
R2包括N2，N4或N2/N4；或
上述取代基的任何组合。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)：
Figure BDA0003953715090000172
其中Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)a：
Figure BDA0003953715090000181
其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，和3至6元杂环基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)b：
Figure BDA0003953715090000182
其中R5是任选地被以下取代的：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)：
Figure BDA0003953715090000191
在此未明确限定的全部其它变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)a：
Figure BDA0003953715090000192
其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，和3至6元杂环基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)b：
Figure BDA0003953715090000193
其中R5是任选地被以下取代的：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)：
Figure BDA0003953715090000201
其中R2是包括0、1或2个N杂原子的C6芳基，任选地被卤素或C1-C3烷氧基取代的，Rb和Rc各自独立地选自H，卤素，和CN；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)a：
Figure BDA0003953715090000202
其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，和3至6元杂环基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)b：
Figure BDA0003953715090000203
Figure BDA0003953715090000211
其中R5是任选地被以下取代的：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)：
Figure BDA0003953715090000212
其中R2是包括0、1或2个N杂原子的C6芳基，任选地被卤素或C1-C3烷氧基取代的，和Rb选自H，卤素，和CN；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)a：
Figure BDA0003953715090000213
其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，和3至6元杂环基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)b：
Figure BDA0003953715090000221
其中R5是任选地被以下取代的：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(1)：
Figure BDA0003953715090000222
其中Rb和Rc各自独立地选自H，卤素和CN；Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；和R3和R4连接而形成被n个Re取代的5元杂环基，其中Re选自OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且其中n是0，1，或2；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(2)：
Figure BDA0003953715090000231
其中Rb和Rc各自独立地选自H，卤素和CN；Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；和R3和R4连接而形成被n个Re取代的4元杂环基，其中Re选自OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且其中n是0，1，或2；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(3)：
Figure BDA0003953715090000232
其中Rb和Rc各自独立地选自H，卤素和CN；Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；X是C，N，或O；和R3和R4连接而形成被n个Re取代的6元杂环基，其中Re选自OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且其中n是0，1，或2；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(4)：
Figure BDA0003953715090000241
其中Rb和Rc各自独立地选自H，卤素和CN；Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；和其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基和3至6元杂环基；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H；C1-C6烷基；和C3-C6环烷基；和-ORs；其中R3和R4的C1-C6烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基和3至6元杂环基；或
R3和R4连接而形成4-6元杂环基，其任选地被以下取代：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；
其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C6烷基；
并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H；C1-C3烷基；和C3-C4环烷基；和-ORs；其中R3和R4的C1-C3烷基和C3-C4环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：氰基和3至6元杂环基；或
R3和R4连接而形成4-6元杂环基，其任选地被以下取代：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；
其中Rs是任选地被卤素和C3-C4环烷基取代的C1-C3烷基；和
其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；
并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，OH，甲基，乙基，-CH2CN，-OCH3，
Figure BDA0003953715090000251
并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R3和R4连接而形成4-6元杂环基，其选自：
Figure BDA0003953715090000252
Figure BDA0003953715090000253
Figure BDA0003953715090000254
并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中R1是任选地被F，Cl，或CN取代的；和R2是任选地被F，Cl，或-OCH3取代的；并且全部其它未在此明确限定的变量是如适当的前述实施方案中任一个中所限定的。
在一种实施方案中，本公开内容提供一种化合物，其盐、水合物或立体异构体，其中化合物具有在表1中的结构式中的一个。
表1：活性化合物：结构
Figure BDA0003953715090000261
Figure BDA0003953715090000271
Figure BDA0003953715090000281
Figure BDA0003953715090000291
测试化合物1-67的细胞RIP1抑制活性总结在表2中。在表2中，提供了活性，如下：+++＝0.1nM≤EC50<100nM；++＝100nM≤EC50<1000nM；+＝1000nM≤EC50<10000nM。
表2：细胞活性；坏死(Necrosis)或细胞坏死性凋亡(necroptosis)抑制活性
Figure BDA0003953715090000292
Figure BDA0003953715090000301
实施例1
代表性化合物合成
Figure BDA0003953715090000302
合成上述中间体并且以消旋物形式分离。手性HPLC分离而产生中间体的S-对映体，ee％>98％。
化合物1：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003953715090000311
说明：A drop of:一滴；Step：步骤；To：至；下同。
步骤1：向2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯(3.5克，17.0毫摩尔)/DMF(0毫升)的溶液中添加(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(5克，17.0毫摩尔)和TEA(3.44克，34.0毫摩尔)。在45℃搅拌反应4小时。通过闪蒸塔色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％)提纯混合物。获得2.2克2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯，黄色固体。收率：27.8％。
LC-MS(m/z)463.1(M+H+)。
步骤2：向2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯(2.1克，)/THF(25毫升)的溶液中添加1N NaOH(25毫升)。在50℃将反应混合物搅拌2小时。获得1.7克的(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸，黄色固体。收率：86.2％。
LC-MS(m/z)435.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(t,J＝1.7Hz,1H),6.62-6.56(m,2H),6.45(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.07(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.59-3.45(m,4H),3.43-3.32(m,2H),3.14-3.06(m,1H),2.49-2.41(m,1H)。
化合物2：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-N-羟基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000321
步骤1：向2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸(600毫克，1.38毫摩尔)/THF(20毫升)的溶液中添加一滴DMF和SOCl2(822毫克，6.91毫摩尔)。在0℃至40℃搅拌反应1小时。真空除去溶剂并且将粗产物直接用于下一步。
步骤2：在0℃在Ar下向2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯(100毫克，220.8微摩)/DCM(5毫升)的溶液中添加DIPEA(5毫升)和盐酸羟胺(31毫克，441.7微摩)。在20℃将反应混合物搅拌1小时。将混合物通过反向色谱法提纯。获得36毫克的(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-N-羟基嘧啶-4-甲酰胺，淡黄色固体。收率：36.3％。
LC-MS(m/z)450.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.35(s,1H),9.34(brs,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),7.02-6.94(m,2H),5.24(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.84-3.45(m,8H),3.35(ddd,J＝18.3,11.7,1.9Hz,1H),2.63(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物3：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000322
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物3，收率62.1％。
LC-MS(m/z)464.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.83(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),7.02-6.94(m,2H),5.24(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.86-3.45(m,11H),3.35ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.63(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物4：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000331
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物4，收率65.2％。
LC-MS(m/z)448.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),7.00(dt,J＝7.0,2.2Hz,2H),5.26(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.89-3.48(m,8H),3.37(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.66(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物5：2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-N,N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000332
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物5，收率56.3％。
LC-MS(m/z)462.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,J＝1.1Hz,1H),6.87-6.77(m,3H),6.72-6.66(m,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.92-3.81(m,2H),3.81-3.68(m,4H),3.66-3.56(m,2H),3.31(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),3.12(s,3H),2.96(s,3H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物6：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-乙基-5-氟-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000341
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物6，收率58.1％。
LC-MS(m/z)476.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26-8.25(m,1H),6.88-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.92-3.81(m,2H),3.80-3.69(m,4H),3.65-3.54(m,2H),3.37-3.20(m,3H),3.09(s,2H),2.92(s,1H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),1.29-1.21(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H)。
化合物7：(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000342
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物7，收率69.2％。
LC-MS(m/z)474.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝1.9Hz,1H),6.89-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),4.37-4.29(m,2H),4.28-4.19(m,2H),3.93-3.56(m,8H),3.32(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.43-2.29(m,2H)。
化合物8：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000343
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物8，收率73.5％。
LC-MS(m/z)488.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝1.9Hz,1H),6.89-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),4.37-4.29(m,2H),4.28-4.19(m,2H),3.93-3.56(m,12H),3.37-3.34(m,1H),2.73-2.63(m,1H),1.99-1.91(m,4H)。
化合物9：(S)-N-环丙基-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000351
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物9，收率63.7％。
LC-MS(m/z)488.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(d,J＝1.9Hz,1H),6.87-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.32(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.90-3.82(m,2H),3.80-3.70(m,4H),3.66 -3.57(m,2H),3.31(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),3.11(s,3H),2.81-2.75(m,1H),2.68(ddd,J＝18.2,9.9,1.6Hz,1H),0.64-0.55(m,4H)。
化合物10：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000352
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物10，收率63.7％。
LC-MS(m/z)557.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝2.0Hz,1H),6.88-6.77(m,3H),6.68(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),4.57(t,J＝8.6Hz,1H),4.36(dd,J＝10.8,7.8Hz,1H),4.19(dd,J＝9.8,4.7Hz,1H),3.96-3.56(m,9H),3.31(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),3.19-3.17(m,3H),3.00-2.93(d,J＝28.0Hz,4H),2.68(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),2.01-1.97(m,4H)。
化合物11：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-乙基-5-氟-N-羟基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000361
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物11，收率43.5％。
LC-MS(m/z)478.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.27-7.16(m,3H),7.09(tt,J＝9.1,2.4Hz,1H),5.72(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.33-3.94(m,8H),3.79-3.63(m,1H),3.15-3.00(m,1H),2.12-1.96(br,1H),1.78-1.67(m,2H),1.63(t,J＝7.0Hz,3H)。
化合物12：(S)-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000362
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物12，收率39.2％。
LC-MS(m/z)510.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(d,J＝2.2Hz,1H),6.89-6.79(m,3H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.73(td,J＝11.8,1.4Hz,2H),4.50(td,J＝11.8,1.4Hz,2H),3.90-3.59(m,8H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物13：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000371
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物13，收率67.3％。
LC-MS(m/z)490.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝2.0Hz,1H),6.88-6.79(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.76-4.71(m,1H),4.56-4.50(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.91-3.56(m,8H),3.32(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物14：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000372
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物14，收率42.6％。
LC-MS(m/z)516.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝2.0Hz,1H),6.89-6.80(m,3H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.87-4.77(m,4H),4.51(d,J＝1.2Hz,2H),4.35(d,J＝1.1Hz,2H),3.92-3.58(m,8H),3.33(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物15：(3S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-腈
Figure BDA0003953715090000381
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物15，收率63.8％。
LC-MS(m/z)513.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),6.87-6.77(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.10-3.54(m,11H),3.39-3.15(m,2H),2.69(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.48-2.25(m,2H)。
化合物16：(3R)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-腈
Figure BDA0003953715090000382
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物16，收率65.3％。
LC-MS(m/z)513.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),6.87-6.77(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.10-3.54(m,11H),3.39-3.15(m,2H),2.69(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.48-2.25(m,2H)。
化合物17：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(哌啶-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000383
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物17，收率68.2％。
LC-MS(m/z)502.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J＝1.0Hz,1H),6.86-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),3.93-3.53(m,12H),3.32(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),1.93-1.53(m,6H)。
化合物18：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000391
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物18，收率61.7％。
LC-MS(m/z)504.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(d,J＝1.0Hz,1H),6.87-6.79(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),3.91-3.54(m,16H),3.32(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物19：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000392
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物19，收率56.3％。
LC-MS(m/z)517.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(d,J＝1.0Hz,1H),6.88-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),3.91-3.54(m,12H),3.32(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.50(t,J＝5.1Hz,2H),2.44-2.37(m,2H),2.33(s,3H)。
化合物20：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-N-羟基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000401
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物20，收率45.8％。
LC-MS(m/z)464.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(dd,J＝13.6,1.3Hz,1H),6.88-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),3.93-3.58(m,8H),3.41(s,3H),3.32(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.9,1.7Hz,1H)。
化合物21：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000402
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物21，收率46.1％。
LC-MS(m/z)504.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝2.0Hz,1H),6.88-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.52-4.32(m,2H),4.3-4.18(m,2H),4.07(ddd,J＝11.1,3.8,1.4Hz,1H),3.93-3.56(m,8H),3.36-3.28(m,4H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物22：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000411
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物22，收率42.5％。
LC-MS(m/z)518.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝2.0Hz,1H),6.88-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.8,3.6Hz,1H),4.16(d,J＝10.8Hz,1H),4.04(ddd,J＝9.7,3.6,1.5Hz,1H),3.95(dd,J＝10.7,1.4Hz,1H),3.90-3.56(m,11H),3.32(ddd,J＝18.3,11.7,1.9Hz,1H),3.26(d,J＝0.4Hz,3H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物23：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000412
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物23，收率39.4％。
LC-MS(m/z)518.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝2.0Hz,1H),6.88-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.34(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.5-4.43(m,1H),4.41-4.30(m,2H),4.27-4.19(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.92-3.56(m,8H),3.53-3.39(m,2H),3.32(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),1.23(td,J＝7.0,2.5Hz,3H)。
化合物24：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000421
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物24，收率45.3％。
LC-MS(m/z)532.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝1.9Hz,1H),6.87-6.79(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.51-4.34(m,3H),4.26-4.18(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.92-3.54(m,9H),3.32(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),1.16(dd,J＝8.5,6.1Hz,6H)。
化合物25：(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure BDA0003953715090000422
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物25，收率56.2％。
LC-MS(m/z)499.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.36(d,J＝2.2Hz,1H),6.89-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.77-4.67(m,2H),4.56-4.47(m,1H),4.42(dd,J＝10.5,6.4Hz,1H),3.89-3.52(m,9H),3.39-3.26(m,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物26：(S)-1-(2-(4-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000431
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物26，收率53.6％。
LC-MS(m/z)531.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,J＝1.2Hz,1H),6.89-6.78(m,3H),6.69(dddt,J＝10.4,8.0,2.5,1.3Hz,1H),5.65(br,1H),5.50(br,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.07-3.44(m,12H),3.38-3.20(m,1H),3.03(ddd,J＝12.7,8.1,4.7Hz,1H),2.68(ddt,J＝18.1,10.0,1.6Hz,1H),2.37-2.12(m,2H)。
化合物27：(R)-1-(2-(4-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000432
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物27，收率55.2％。
LC-MS(m/z)531.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(d,J＝1.2Hz,1H),6.89-6.78(m,3H),6.69(dddt,J＝10.4,8.0,2.5,1.3Hz,1H),5.65(br,1H),5.50(br,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.07-3.44(m,12H),3.38-3.20(m,1H),3.03(ddd,J＝12.7,8.1,4.7Hz,1H),2.68(ddt,J＝18.1,10.0,1.6Hz,1H),2.37-2.12(m,2H)。
化合物28：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000441
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物28，收率37.6％。
LC-MS(m/z)531.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(d,J＝1.9Hz,1H),6.89-6.77(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.44(t,J＝9.0Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.99(t,J＝7.7Hz,1H),3.91-3.55(m,12H),3.32(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),3.00-2.85(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.31(s,6H)。
化合物29：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000442
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物29，收率41.5％。
LC-MS(m/z)531.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.88-6.79(m,3H),6.69(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.22(s,2H),4.15(s,2H),3.92-3.57(m,8H),3.32(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.24-2.14(m,2H),1.26-1.20(m,4H)。
化合物30：(S)-1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000451
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物30，收率63.1％。
LC-MS(m/z)517.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝2.1Hz,1H),6.88-6.78(m,3H),6.74-6.64(m,1H),5.79(br,1H),5.64(br,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.43-4.33(m,2H),3.94-3.55(m,8H),3.43-3.40(m,1H),3.32(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物31：((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000452
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物31，收率76.2％。
LC-MS(m/z)531.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),6.86-6.77(m,3H),6.69(ttd,J＝8.9,2.4,1.2Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.06-3.44(m,12H),3.31(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.92-2.83(m,1H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.36(s,3H),2.28(s,3H),2.23-2.15(m,1H),2.02-1.82(m,1H)。
化合物32：((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000461
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物32，收率78.1％。
LC-MS(m/z)531.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),6.86-6.77(m,3H),6.69(ttd,J＝8.9,2.4,1.2Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.06-3.44(m,12H),3.31(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.92-2.83(m,1H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.36(s,3H),2.28(s,3H),2.23-2.15(m,1H),2.02-1.82(m,1H)。
化合物33：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000462
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物33，收率75.8％。
LC-MS(m/z)517.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),6.87-6.78(m,3H),6.69(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),3.94-3.54(m,13H),3.31(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.68(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),2.31(s,3H)。
化合物34：(S)-N-(氰基甲基)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000471
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物34，收率82.4％。
LC-MS(m/z)487.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(dd,J＝13.1,1.1Hz,1H),6.89-6.78(m,3H),6.74-6.64(m,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.96-3.57(m,8H),3.32(ddt,J＝18.2,11.7,2.1Hz,1H),3.24(s,1H),3.12(s,2H),2.68(ddt,J＝18.3,9.9,1.9Hz,1H)。
化合物35：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-乙基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000472
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物35，收率25.6％。
LC-MS(m/z)444.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(brs,1H),7.33(d,J＝4.8Hz,1H),6.82-6.87(m,3H),6.68-6.73(m,1H),5.34(dd,J＝10.0,12.0Hz,1H),3.92-3.98(m,2H),3.77-3.87(m,4H),3.64-3.70(m,2H),3.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.33(ddd,J＝2.0,12.0,13.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝1.6,9.6,11.2Hz,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
质谱(ESI):m/z C21H23F2N7O2的计算值443.5,实测值444.6[M+H]+。
化合物36：(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000473
以与制备化合物2的类似方式制备标题化合物36。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.49(m,1H),6.90-6.49(m,4H),5.48-5.13(m,2H),4.70-4.00(m,8H),3.36(dd,J＝18.3,12.5Hz,1H),2.71(dd,J＝18.8,6.4Hz,1H),2.38-2.16(m,2H),1.81-1.51(m,2H),1.07-0.64(m,2H)。
化合物37：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000481
以与制备化合物2的类似方式制备标题化合物37。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),6.89 -6.76(m,2H),6.72-6.65(m,1H),5.33(dd,J＝10,11.6Hz,1H),4.92-4.74(m,1H),4.58-4.45(m,1H),4.46-4.24(m,2H),4.12-3.99(m,1H),3.96-3.55(m,8H),3.32(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H),1.21-1.11(m,6H)。
化合物38：2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000482
步骤1：将(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(1克，3.62毫摩尔)溶于30毫升的无水THF，添加哌嗪(6.24克，72.4毫摩尔)。在100℃搅拌该混合物12小时。用DCM萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩至干而得到所期望的产物。
LC-MS(m/z)295.1(M+H+)。
步骤2：向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(200毫克，0.680毫摩尔)/DMF(3毫升)的溶液中添加2-氯嘧啶-4-甲酰胺(118毫克，0.748毫摩尔)。在120℃将反应混合物搅拌12小时。通过反向色谱法提纯粗产物。获得180毫克目标化合物38，白色固体，收率：63.8％。
LC-MS(m/z)416.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.55(d,J＝4.8,1H),7.56(s,1H),7.31(d,J＝4.8,1H),6.86-6.81(m,3H),6.72-6.67(m,1H),5.67(s,1H),5.34(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),3.98-3.93(m,2H),3.87-3.76(m,4H),3.68-3.63(m,2H),3.33(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物39：(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000491
向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(200毫克，679.6微摩)/DMF(5毫升)的溶液中添加6-氯吡嗪-2-甲酰胺(117.7毫克，747.5微摩)和CsCO3(263毫克，1.36毫摩尔)。在120℃将反应混合物搅拌12小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得130毫克目标产物，白色固体。收率：46.1％。
LC-MS(m/z)416.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H),7.16-7.05(m,2H),6.98(dt,J＝7.0,2.1Hz,2H),5.24(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.83-3.47(m,8H),3.35(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.64(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物40：(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000492
根据为化合物38所列出的程序，由6-氯嘧啶-4-甲酰胺和(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮制备标题化合物40，收率67.1％。
LC-MS(m/z)416.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(d,J＝0.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.42(S,1H),7.15-7.04(m,2H),7.00-6.97(m,2H),5.24(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),3.86-3.51(m,8H),3.35(ddd,J＝18.4,11.7,1.9Hz,1H),2.64(ddd,J＝18.4,9.9,1.7Hz,1H)。
化合物41：(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000501
根据为化合物38所列出的程序，由(S)-(1H-咪唑-1-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮制备标题化合物41，两步收率：53.1％。
LC-MS(m/z)380.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.37-7.28(m,6H),6.86(t,J＝1.7Hz,1H),5.63(s,1H),5.38(dd,J＝11.8,9.7Hz,1H),3.98-3.58(m,8H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.76(ddd,J＝18.3,9.7,1.6Hz,1H)。
化合物42：(S)-2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000502
根据为化合物38所列出的程序，由(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈制备标题化合物42，两步收率65.2％。
LC-MS(m/z)443.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(t,J＝1.5Hz,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),6.91-6.87(m,1H),5.67(s,1H),5.37(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.02-3.59(m,8H),3.36(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物43：(S)-2-(4-(5-(5-氰基吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000511
根据为化合物38所列出的程序，由(S)-5-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)烟腈制备标题化合物43，两步收率42.6％。
LC-MS(m/z)406.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(dd,J＝3.8,2.1Hz,2H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(t,J＝2.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),6.94(t,J＝1.7Hz,1H),5.64(s,1H),5.42(dd,J＝11.7,10.3Hz,1H),4.08-3.52(m,8H),3.40(ddd,J＝18.2,11.7,1.9Hz,1H),2.75(ddd,J＝18.2,10.2,1.6Hz,1H)。
化合物44：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003953715090000512
根据为化合物38所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物44，收率76.2％。
LC-MS(m/z)417.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),6.87(t,J＝1.6Hz,1H),6.81-6.84(m,2H),6.68-6.73(m,1H),5.34(dd,J＝10.0,11.6Hz,1H),3.93-4.00(m,2H),3.78-3.89(m,4H),3.65-3.70(m,2H),3.34(ddd,J＝1.6,11.6,13.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝1.6,9.6,11.2Hz,1H)。
化合物45：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000521
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸制备标题化合物45，收率32.2％。
质谱(ESI):m/z C25H30F2N8O3计算值528.6,实测值529.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.69(t,J＝1.2Hz,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),6.85(t,J＝1.6Hz,1H),6.77-6.82(m,2H),6.67-6.73(m,1H),5.31(dd,J＝9.6,11.6Hz,1H),3.78-4.05(m,10H),3.58-3.77(m,6H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.32(ddd,J＝2.0,12.0,13.2Hz,1H),2.92-3.05(m,2H),2.68(ddd,J＝1.6,9.6,11.2Hz,1H)。
化合物46：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000522
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸制备标题化合物46，收率30.4％。
质谱(ESI):m/z C20H21F2N7O2计算值429.4,实测值430.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(d,J＝4.4Hz,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),6.79-6.85(m,3H),6.66-6.71(m,1H),5.32(dd,J＝10.0,11.6Hz,1H),3.89-3.96(m,2H),3.74-3.85(m,4H),3.61-3.68(m,2H),3.31(ddd,J＝2.0,11.6,13.6Hz,1H),3.00(d,J＝4.2Hz,3H),2.68(ddd,J＝1.6,9.6,11.2Hz,1H)。
化合物47：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003953715090000531
将(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(6毫克，0.204毫摩尔)和2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯(38.9毫克，0.19毫摩尔)溶于11.7毫升DMF。添加TEA(59微升)。让它在60℃在氮气下搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(PE/EA＝1/2)提纯而得到20毫克的47，淡黄色固体。收率：21.2％。
质谱(ESI):m/z C21H21F3N6O3计算值462.4,实测值463.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.78-6.85(m,3H),6.66-6.71(m,1H),5.32(dd,J＝10.0,11.2Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.86-3.91(m,2H),3.72-3.81(m,4H),3.59-3.65(m,2H),3.30(ddd,J＝1.6,11.6,13.6Hz,1H),2.68(ddd,J＝1.6,10.0,11.6Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物48：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000532
根据为化合物2所列出的程序，由氢氧化铵和(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物48，收率66.67％。
质谱(ESI):m/z C19H18F3N7O2计算值433.4,实测值434.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(brs,1H),6.80-6.86(m,3H),6.67-6.72(m,1H),5.90(brs,1H)，5.33(dd,J＝10.0,11.6Hz,1H),3.86-3.91(m,2H),3.74-3.81(m,4H),3.63-3.67(m,2H),3.32(ddd,J＝1.6,11.6,13.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝1.6,10.0,11.2Hz,1H)。
化合物49：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003953715090000541
向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(500毫克，1.7毫摩尔)/DMF(5毫升)的溶液中添加2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(350毫克，2.0毫摩尔)和Et3N(0.7毫升，5.1毫摩尔)。在45℃搅拌所得的混合物12小时。冷却至室温后。将反应混合物倒入水(50毫升)中并且然后用DCM(3×50毫升)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯/石油醚洗脱＝1:1)提纯而得到标题化合物，白色固体(500毫克，68％)。收率：68％。
LCMS(ES,m/z):431.16[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),6.91-6.78(m,2H),6.72-6.65(m,1H),5.33(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.06-3.97(m,2H),3.96(s,3H),3.88(ddd,J＝13.2,7.2,3.4Hz,2H),3.83-3.69(m,2H),3.64(ddd,J＝13.2,6.6,3.4Hz,2H),3.32(ddd,J＝18.2,11.7,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,9.8,1.6Hz,1H)。
化合物50：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000542
向(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸(50毫克，115.1微摩)/DCM(3毫升)的溶液中添加HATU(66毫克，172.7微摩)，DIPEA(25毫克，172.7微摩)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(22毫克，172.7微摩)。在35℃将反应混合物搅拌12小时。通过反向色谱法提纯粗产物。获得标题化合物50(26毫克)，黄色固体，收率：44.9％。
LC-MS(m/z)504.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝0.7Hz,1H),6.89-6.77(m,3H),6.70(tt,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),4.32(d,J＝10.0Hz,1H),4.18(dd,J＝9.9,6.4Hz,1H),4.13(s,2H),3.91-3.56(m,8H),3.33(ddd,J＝18.3,11.8,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.6Hz,1H),1.57(s,3H)。
化合物51：(S)-3-氟-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苄腈
Figure BDA0003953715090000551
步骤1：向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸(300毫克，919.3微摩)/DCM(10毫升)的溶液中添加DIPEA(328毫克，2.76毫摩尔)，HATU(525毫克，1.38毫摩尔)和3-甲氧基氮杂环丁烷(124毫克，1.01毫摩尔)。在25℃将反应混合物搅拌12小时。通过快速色谱法将混合物提纯。获得4-(5-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，黄色固体(310毫克，85.3％)。
LC-MS(m/z)396.2(M+H+)。
步骤2：向4-(5-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100毫克，252.89微摩)/DCM(10毫升)的溶液中添加TFA(5毫升)。在25℃将反应混合物搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩并且直接地用于下一步。
LC-MS(m/z)296.1(M+H+)。
步骤3：向化合物(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(52毫克，172.5微摩)/THF(6毫升)的溶液中添加(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(50毫克，172.5微摩)和Et3N(2毫升)。在75℃将反应混合物搅拌12小时。通过反向色谱法提纯粗产物。获得标题化合物51(63毫克)，黄色固体，收率：69.9％。
LC-MS(m/z)511.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(t,J＝1.5Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),5.60(brs,1H),5.31(dd,J＝11.6,9.8Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),4.33(dd,J＝11.2,5.5Hz,1H),4.26-4.11(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.87-3.50(m,8H),3.35-3.28(m,1H),3.26(s,3H),2.64(ddd,J＝18.4,9.7,1.6Hz,1H)。
化合物52：(S)-(5-氟-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000561
根据为化合物51所列出的程序，由(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备标题化合物52。
LC-MS(m/z)487.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.39(dd,J＝2.8,0.9Hz,1H),8.32(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),7.34(dt,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.90(s,1H),5.41(t,J＝10.9Hz,1H),4.51-4.41(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.32-4.19(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.91-3.56(m,8H),3.38(ddt,J＝18.3,10.3,1.3Hz,1H),3.32(s,3H),2.75(ddt,J＝18.3,10.3,1.3Hz,1H)。
化合物53：(S)-5-(1-(4-(5-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)烟腈
Figure BDA0003953715090000562
根据为化合物51所列出的程序，由(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备标题化合物53。
LC-MS(m/z)494.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83-8.77(m,2H),8.32(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.91(t,J＝2.2Hz,1H),6.94(s,1H),5.42(t,J＝10.9Hz,1H),4.46(ddd,J＝10.4,5.3,3.1Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.33-4.18(m,2H),4.08(ddd,J＝11.2,3.8,1.3Hz,1H),3.91-3.58(m,8H),3.47-3.35(m,1H),3.32(s,3H),2.81-2.68(m,1H)。
化合物54：(S)-1-(2-(4-(5-(3-氰基-5-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure BDA0003953715090000571
根据为化合物51所列出的程序，制备标题化合物54。
LC-MS(m/z)506.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.33-7.32(m,1H),7.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.19-7.18(m,2H),6.85(s,1H),6.31(brs,1H),5.31(dd,J＝11.7,9.6Hz,1H),4.67(dd,J＝7.5,4.3Hz,2H),4.46(t,J＝9.9Hz,1H),4.38(dd,J＝10.6,6.1Hz,1H),3.85-3.47(m,8H),3.39-3.25(m,1H),2.64(ddd,J＝18.4,9.6,1.5Hz,1H)。
化合物55：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-亚甲基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000572
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物55，收率69.2％。
LC-MS(m/z)486.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.05-6.94(m,2H),5.26(dd,J＝11.5,10.0Hz,1H),5.10(dt,J＝7.8,2.6Hz,2H),4.92-4.89(m,2H),4.65-4.63(m,2H),3.79-3.47(m,8H),3.36(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.64(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物56：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000573
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物56，收率72.5％。
LC-MS(m/z)488.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝5.9Hz,1H),7.17(d,J＝5.9Hz,1H),7.09(t,J＝6.4Hz,2H),7.00-6.94(m,1H),5.54(td,J＝11.0,6.3Hz,1H),4.67(t,J＝8.1Hz,1H),4.50(d,J＝8.5Hz,1H),4.18-3.75(m,10H),3.61(ddd,J＝18.2,11.7,6.0Hz,1H),3.09-3.02(m,1H),2.97-2.88(dt,J＝17.6,8.1Hz,1H),2.85-2.78(m,1H),1.52(s,3H)。
化合物57：(S)-2-(1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-叉)乙腈
Figure BDA0003953715090000581
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物57，收率63.7％。
LC-MS(m/z)511.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝1.9Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),7.04-6.94(m,2H),5.94-5.89(m,1H),5.26(t,J＝10.7Hz,1H),5.21-5.18(m,1H),5.16-5.13(m,1H),4.91-4.88(m,1H),4.83-4.81(m,1H),3.80-3.48(m,8H),3.36(ddd,J＝18.3,11.6,1.8Hz,1H),2.65(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物58：(S)-2-(1-(2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
Figure BDA0003953715090000582
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物58，收率62.1％。
LC-MS(m/z)513.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),7.02-6.97(m,2H),5.25(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.46(ddd,J＝10.5,8.6,3.1Hz,1H),4.20(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.84-3.59(m,7H),3.59-3.49(m,2H),3.36(ddd,J＝18.3,11.6,1.8Hz,1H),3.01-2.96(m,1H),2.89(d,J＝6.4Hz,2H),2.64(ddd,J＝18.4,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物59：(S)-3-(1-(4-(4-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
Figure BDA0003953715090000591
步骤1：在0℃向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3克，17.32毫摩尔)/DMF(10毫升)的溶液中添加NaH(60％，在油中，900毫克，22.5毫摩尔)。在室温搅拌混合物1.5小时，然后慢慢地添加溴乙基环丙烷(2.80克，20.7毫摩尔)并且搅拌12小时。用EtOAc稀释混合物，用H2O洗涤两次，用饱和含水NaCl洗涤一次，分层，用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤，和在真空中浓缩滤液，使所得的残余物经受在二氧化硅上的色谱法，以0-20％EtOAc/己烷的梯度洗脱，在溶剂蒸发后而得到标题化合物(1.7克)，无色油，收率：43.2％。
LC-MS(m/z)228.1(M+H+)。
步骤2：向3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300毫克，1.32毫摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TFA(5毫升)。在25℃将反应混合物搅拌1小时。在真空下浓缩粗产物并且直接地用于下一步。
LC-MS(m/z)128.1(M+H+)。
步骤3：根据为化合物2所列出的程序，由3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷制备标题化合物59，(S)-3-(1-(4-(4-(3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈，收率36.2％。
LC-MS(m/z)551.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.78-7.68(m,1H),7.64(s,1H),7.56-7.44(m,1H),7.11(s,1H),5.29(t,J＝10.9Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.86(ddd,J＝11.0,3.9,1.4Hz,1H),3.79-3.48(m,9H),3.22(d,J＝6.9Hz,2H),1.21-1.13(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.20-0.13(m,2H)。
化合物60：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000601
步骤1：将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.189克，12.653毫摩尔)和Zn(NTf)2(537.1毫克，0.837毫摩尔)和1-(三氟甲基)-1λ3-苯并[d][1,2]碘杂氧杂环戊二烯-3(1H)-酮(800毫克，2.532毫摩尔)溶于16.9毫升CHCl3。让它在室温搅拌48小时。将溶剂蒸干并且通过柱色谱法(PE/EA＝10/1)提纯而得到45毫克3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，黄色油。LC-MS(m/z):242.1[M+H]+。
步骤2和步骤3：将3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(45毫克，0.186毫摩尔)溶于1毫升DCM。在0℃向该溶液中添加0.2毫升的TFA/DCM(1/1)。让它在室温搅拌1小时。将溶剂蒸干并且被用于下一步而没有进一步的提纯。
LC-MS(m/z):142.2[M+H]+。
将上述残余物和(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸(10毫克，0.02毫摩尔)和HATU(11.6毫克，0.03毫摩尔)和0.1毫升的TEA溶于2毫升DMF。让它在室温搅拌16小时。向该溶液中添加1毫升水并且用EtOAc(5毫升X3)萃取。将有机层合并并且蒸干并且通过制备HPLC提纯而得到3毫克的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，白色固体。两阶段的总收率：27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(t,J＝1.6Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),6.70(tt,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.33(dd,J＝11.2,10.0Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),3.89-3.82(m,3H),3.81-3.70(m,6H),3.68-3.57(m,3H),3.33(ddd,J＝18.4,12.0,1.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.4,10.0,1.6Hz,1H).LC-MS(m/z):558.2[M+H]+。
化合物61：(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000611
根据为化合物2所列出的程序，由(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-碳酰氯制备标题化合物61，收率55.7％。
LC-MS(m/z)486.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),7.02-6.97(m,2H),5.97-5.94(m,1H),5.88-5.85(m,1H),5.25(dd,J＝11.5,10.0Hz,1H),4.29-4.21(m,4H),3.80-3.48(m,8H),3.36(ddd,J＝18.3,11.6,1.9Hz,1H),2.64(ddd,J＝18.3,10.0,1.6Hz,1H)。
化合物62：(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003953715090000612
根据为化合物67所列出的程序，制备标题化合物62。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.39(brs,1H),6.94-6.77(m,3H),6.79-6.57(m,1H),5.74(brs,1H),5.33(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.92-3.52(m,8H),3.32(ddd,J＝18.3,11.7,1.8Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.3,9.9,1.6Hz,1H)。
化合物63：(S)-3-(1-(4-(5-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈
Figure BDA0003953715090000621
步骤1：向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(303毫克，1.63毫摩尔)/DMF(10毫升)的溶液中添加2,5-二氯嘧啶-4-甲酸乙酯(360毫克，1.63毫摩尔)和DIPEA(315毫克，2.44毫摩尔)。在50℃将反应混合物搅拌12小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(230毫克，38％)，淡黄色固体。
MS(m/z):371.1[M+H]+。
步骤2：向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(150毫克，404.5微摩尔)/THF(6毫升)的溶液中添加1N NaOH(6毫升)。在45℃将反应混合物搅拌1小时。通过添加1N HCl，将该反应混合物酸化。水层用EtOAc(100毫升)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50毫升)洗涤并且用Na2SO4干燥。将溶剂在真空下浓缩。将粗产物直接用于下一步。
MS(m/z):343.1[M+H]+。
步骤3：向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-氯嘧啶-4-甲酸(100毫克，291.7微摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加3-甲氧基氮杂环丁烷(31毫克，350.1微摩尔)，HATU(333毫克，875.2微摩尔)和DIPEA(0.5mL)。在室温将反应混合物搅拌12小时。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物。获得4-(5-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100毫克，83％)，淡黄色固体。
MS(m/z):412.1[M+H]+。
步骤4：向4-(5-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100毫克，242.8微摩尔)/DCM(5毫升)的溶液中添加TFA(5毫升)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。将粗产物直接用于下一步。
MS(m/z):312.1[M+H]+。
步骤5：向(S)-3-(1-(1H-咪唑-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(60毫克，211.8微摩尔)/THF(3毫升)的溶液中添加(5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(66毫克，211.8微摩尔)和DIPEA(137毫克，1.06毫摩尔)。在70℃将反应混合物搅拌12小时。通过Pre-HPLC提纯粗产物。获得(S)-3-(1-(4-(5-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苄腈(15毫克，13％)，淡黄色固体。
MS(m/z):527.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.12(s,1H),6.66(s,1H),5.34-5.22(m,1H),4.35-4.15(m,2H),3.95-3.35(m,11H),3.36-3.28(m,1H),2.90-2.84(m,1H)。
化合物64：(S)-(5-氯-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000631
根据为化合物63所列出的程序，由(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物64(S)-(5-氯-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，收率31％。
LC-MS(m/z)503.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59-8.36(m,3H),7.65(d,J＝9.9Hz,1H),7.14(s,1H),5.31(t,J＝10.9Hz,1H),4.26(d,J＝9.0Hz,5H),3.95-3.48(m,8H),3.39(dd,J＝18.3,11.8Hz,1H),3.21(s,3H),2.82-2.65(m,1H)。
化合物65：(5-氯-2-(4-(5-(5-氯吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000632
根据为化合物63所列出的程序，由(5-(5-氯吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物65(5-氯-2-(4-(5-(5-氯吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，收率33％。
LC-MS(m/z)519.1(M+H+)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.41(m,2H),8.35-8.23(m,1H),7.82(t,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),5.25(t,J＝10.8Hz,1H),4.26-4.19(m,3H),3.91-3.81(m,1H),3.77-3.28(m,8H),3.18(s,3H),3.16-3.07(m,2H),2.78-2.71(m,1H)。
化合物66：(5-(5-氯吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0003953715090000641
根据为化合物63所列出的程序，由(5-(5-氯吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮制备标题化合物66(5-(5-氯吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-(5-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮，收率35％。
LC-MS(m/z)503.1(M+H+)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.46(m,3H),7.83(t,J＝2.1Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),5.27(t,J＝10.8Hz,1H),4.47-4.40(m,1H),4.28-4.20(m,3H),4.10-4.03(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.78-3.48(m,8H),3.42-3.31(m,1H),3.21(s,3H),2.78-2.71(m,1H)。
化合物67：(S)-4-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-吡啶酰胺
Figure BDA0003953715090000642
步骤1：在30毫升甲苯中混合2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.84克，7.16毫摩尔)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0克，10.7毫摩尔)，Pd2(dba)3(655毫克)，Xphos(341毫克)和Cs2CO3(3.49克，10.74毫摩尔)。让它在110℃搅拌16小时。将溶剂蒸干并且通过色谱法(PE/EA＝4/1)提纯而得到1.5克棕色油。
收率：66.4％.
LC-MS(m/z):316.4[M+H]+。
步骤2：在室温下在N2气氛下向4-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(640毫克，2毫摩尔)和Zn(CN)2(240毫克，2毫摩尔)/DMF(10毫升)的搅拌溶液中添加Zn粉(30毫克，0.5毫摩尔)，Pd2(dba)3(180毫克，0.2毫摩尔)和DPPF(110毫克，0.2毫摩尔)。在100℃搅拌所得的混合物另外的2小时。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×50毫升)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝82/18)提纯而得到400毫克4-(2-氰基-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，黄色固体(收率：35.3％)。
LC-MS(m/z):307.4[M+H]+。
步骤3和步骤4：根据用于化合物63的程序合成(S)-4-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-氰基吡啶，灰白色固体。收率：21.7％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,1H),6.87(t,J＝1.7Hz,1H),6.84-6.76(m,2H),6.71(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.32(dd,J＝11.7,9.6Hz,1H),3.87(ddd,J＝13.4,7.3,3.3Hz,2H),3.72(ddd,J＝13.4,6.7,3.3Hz,2H),3.45(ddd,J＝12.4,6.7,3.3Hz,2H),3.40-3.26(m,3H),2.71(ddd,J＝18.4,9.7,1.6Hz,1H)。
质谱(m/z):415.2[M+H]+。
步骤5：将(S)-4-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-氰基吡啶(61毫克，0.147毫摩尔)溶于2毫升MeOH。添加0.3毫升30％ H2O2和0.15毫升2N NaOH。让它在室温搅拌30分钟。将溶剂蒸干并且通过制备TLC(DCM/MeOH＝25/1)提纯而得到35毫克的化合物67，白色固体。收率：54.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,2H),6.89-6.78(m,3H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.68(s,1H),5.32(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),3.85(ddd,J＝13.3,7.2,3.2Hz,2H),3.70(ddd,J＝13.3,6.7,3.2Hz,2H),3.45(ddd,J＝12.4,6.8,3.3Hz,2H),3.41-3.23(m,3H),2.69(ddd,J＝18.3,9.8,1.7Hz,1H)。
质谱(m/z):433.2[M+H]+。
实施例2
生物学分析
按照下述实验方法测试本公开内容的化合物1-67(在表1中表示为化合物1-67)的结合和细胞RIP1抑制活性。
材料
细胞系：HT-29(
Figure BDA0003953715090000661
HTB-38TM)
培养介质：McCOY's 5A,Gibco,Cat No.16600-082
FBS,Gibco,Cat No.10099-141C
胰蛋白酶：Gibco,Cat No.25200-056
DMSO:Sigma,Cat No.67-68-5,1L
分析板：Corning#3903
化合物稀释板：Corning#3357
诱导物：TNFα,GenScript,Cat No.Z01001-50，
SmacM,Cat.No.,HY-15989,MedChemExpress(MCE)
Z VAD FMK,TargetMol,T6013
Cell Titer-
Figure BDA0003953715090000662
发光法细胞活力分析试剂盒(Luminescent Cell ViabilityAssay Kit)：Promega,Cat No.G7573
EnVision:PerkinElmer,2105-0010
方法
细胞接种
1.每天检查HT-29细胞以确保它们是健康的并如预期生长。当它们大约80％融合时，对它们进行移种(sub-culturing)。
2.将培养介质，具有10％胎牛血清或FBS(Gibco,Cat No.10099-141C)的McCOY's5A介质(Gibco,Cat No.16600-082)在37℃水浴中预温热达至少30分钟。
3.当细胞在T75烧瓶中达到80％的期望融合度时，吸出介质，用温热的磷酸盐缓冲盐水或PBS洗涤细胞两次。
4.向洗涤的细胞中加入2-3毫升新鲜的温热胰蛋白酶(Gibco,Cat No.25200-056)溶液。将装有细胞的烧瓶转移到37℃培养箱中。
5.在5分钟后，轻敲烧瓶的侧面，并在显微镜下检查烧瓶，查看细胞对烧瓶的脱离。如果需要，将细胞在培养箱中再保持5-10分钟，偶尔轻拍，直到完成爬升。
6.通过将6-9毫升细胞培养介质转移到无菌的15毫升锥形管来中和胰蛋白酶反应，并通过以300×g离心细胞培养物7分钟来使细胞粒状沉淀(倾出上清液)。
7.将细胞再悬浮于新鲜细胞培养介质中并使用血细胞计数器进行细胞计数。
8.将100微升含有约5000个细胞的再悬浮的细胞培养介质转移到无菌96孔细胞培养板(Corning 3903)的每个孔中并且在37℃用5％CO2培养过夜。
化合物滴定和处理
1.将所有测试化合物溶解在DMSO(二甲亚砜)中以产生20mM储备液。
2.将3微升的各化合物20mM储备液与27微升DMSO混合，并将化合物溶液以1:3的滴定比(20微升化合物溶液+40微升DMSO)进一步稀释直到10个点终止。
3.从充满HT-29细胞培养物的分析板上除去全部培养介质。然后用1PBS洗涤细胞，并再悬浮于新鲜的、不含FBS的McCOY's 5A介质(该介质含有TNF-α(10纳克/毫升)、SMAC模拟化合物(6μM)和Z-VAD-氟甲基酮或zVAD-FMK(10μM)的混合物(cocktail))中以刺激HT-29细胞增加RIP1激酶水平和细胞坏死性凋亡(necroptosis)。
4.将0.5微升稀释的化合物溶液加入相应的96孔分析板中。
5.将分析板在37℃用5％CO2温育20小时。
细胞活力检测
1.使用CellTiter-
Figure BDA0003953715090000671
发光法细胞活力分析(Luminescent Cell ViabilityAssay)来检测活力HT-29细胞的ATP水平。
2.在使用前将CellTiter-
Figure BDA0003953715090000672
缓冲液和冻干的底物平衡至室温。
3.将CellTiter-
Figure BDA0003953715090000673
底物用CellTiter-
Figure BDA0003953715090000674
缓冲液再悬浮，然后通过轻轻涡旋混合以获得均匀溶液。
4.通过多通道移液管将20微升酶/底物混合物转移到96孔分析板中。
5.将分析板置于定轨振荡器上，振荡内容物3分钟以诱导细胞裂解。
6.将分析板在室温下温育10分钟以稳定发光信号。
7.用EnVision读取并记录发光信号。
8.几何平均EC50值由10个点的反应剂量一式两份计算。化合物1-67的EC50值的范围被包括在表2中。

Claims (28)

1.式Ia的化合物：
Figure FDA0003953715080000011
R1是包括0或1个N杂原子的C6芳基，任选地在C3和/或C5被卤素或CN取代；
R2是包括0、1或2个N杂原子的C6芳基，任选地在C4被卤素或C1-C3烷氧基取代；
Y是O或N；
当Y是N时，m是2，并且
Figure FDA0003953715080000012
是
Figure FDA0003953715080000013
当Y是O时，m是1，并且
Figure FDA0003953715080000014
是
Figure FDA0003953715080000015
R3和R4独立地是H或烷基或环烷基或-ORs，例如，H或C1-C6烷基或环烷基或-ORs，例如H或C1-C3烷基或C3-C6环烷基或-ORs，其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；其中烷基和环烷基，或C1-C6烷基和环烷基，或C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自独立地是被0-3个选自卤素，任选地被取代的N、S或O，和任选地被取代的烃基的取代基取代的，其中R3和R4可以连接在杂环中；
或其盐、水合物或立体异构体。
2.权利要求1的化合物，其中：
R3和R4取代基独立地是C0-C6：醛，醛亚胺，烷酰氧基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，胺，偶氮，卤素，氨基甲酰基，羰基，甲酰胺基，羧基，氰基，酯，卤代甲酰基，过氧羟基，羟基，亚胺，异氰基，异氰酸酯，N-叔丁氧基羰基，硝酸酯，腈，亚硝酸酯，硝基，亚硝基，磷酸酯，膦酰基，硫醚，磺酰基，磺基，巯基，硫醇，硫代氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)；
R2包括N2，N4或N2/N4；或
上述取代基的任何组合。
3.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)：
Figure FDA0003953715080000021
其中Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基。
4.权利要求1和3中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)a：
Figure FDA0003953715080000022
其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，和3至6元杂环基。
5.权利要求1和3中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(1)b：
Figure FDA0003953715080000023
其中R5是任选地被以下取代的：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基。
6.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)：
Figure FDA0003953715080000031
7.权利要求1和6中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)a：
Figure FDA0003953715080000032
其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，和3至6元杂环基。
8.权利要求1和6中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式II(2)b：
Figure FDA0003953715080000033
其中R5是任选地被以下取代的：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基。
9.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)：
Figure FDA0003953715080000041
其中R2是包括0、1或2个N杂原子的C6芳基，任选地被卤素或C1-C3烷氧基取代的，Rb和Rc各自独立地选自H，卤素，和CN。
10.权利要求1和9中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)a：
Figure FDA0003953715080000042
其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，和3至6元杂环基。
11.权利要求1和9中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(1)b：
Figure FDA0003953715080000043
其中R5是任选地被以下取代的：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基。
12.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)：
Figure FDA0003953715080000051
其中R2是包括0、1或2个N杂原子的C6芳基，任选地被卤素或C1-C3烷氧基取代的，和Rb选自H，卤素，和CN。
13.权利要求1和12中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)a：
Figure FDA0003953715080000052
其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基，和3至6元杂环基。
14.权利要求1和12中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式III(2)b：
Figure FDA0003953715080000053
其中R5是任选地被以下取代的：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基。
15.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(1)：
Figure FDA0003953715080000061
其中Rb和Rc各自独立地选自H，卤素和CN；Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；和R3和R4连接而形成被n个Re取代的5元杂环基，其中Re选自OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且其中n是0，1，或2。
16.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(2)：
Figure FDA0003953715080000062
其中Rb和Rc各自独立地选自H，卤素和CN；Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；和R3和R4连接而形成被n个Re取代的4元杂环基，其中Re选自OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且其中n是0，1，或2。
17.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(3)：
Figure FDA0003953715080000071
其中Rb和Rc各自独立地选自H，卤素和CN；Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；X是C，N，或O；和R3和R4连接而形成被n个Re取代的6元杂环基，其中Re选自OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基；并且其中n是0，1，或2。
18.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有以下结构式IV(4)：
Figure FDA0003953715080000072
其中Rb和Rc各自独立地选自H，卤素和CN；Rd选自H，卤素，和C1-C3烷氧基；和其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，和-O(C1-C3烷基)，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基和3至6元杂环基。
19.权利要求1，3，6，9，和12中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H；C1-C6烷基；和C3-C6环烷基；和-ORs；其中R3和R4的C1-C6烷基和C3-C6环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：卤素，氰基和3至6元杂环基；或
R3和R4连接而形成4-6元杂环基，其任选地被以下取代：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；和其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C6烷基。
20.权利要求1，3，6，9，和12中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H；C1-C3烷基；和C3-C4环烷基；和-ORs；其中R3和R4的C1-C3烷基和C3-C4环烷基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：氰基和3至6元杂环基；或
R3和R4连接而形成4-6元杂环基，其任选地被以下取代：OH；CN；C3-C6环烷基；3至6元杂环基；ORs；-C(＝O)NRpRq；-NRpRq；C1-C3烷基，任选地被CN，C3-C6环烷基，3至6元杂环基，或-NRpRq取代的；或C1-C3亚烷基，任选地被CN取代的；其中Rs是任选地被卤素和C3-C4环烷基取代的C1-C3烷基；并且其中Rp和Rq各自独立地选自H和C1-C3烷基。
21.权利要求1，3，4，6，7，9，10，12，和13中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3和R4，对于每次存在，独立地选自：H，OH，甲基，乙基，-CH2CN，-OCH3，
Figure FDA0003953715080000081
22.权利要求1，3，5，6，8，9，11，12，和14中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R3和R4连接而形成4-6元杂环基，其选自：
Figure FDA0003953715080000082
Figure FDA0003953715080000083
23.权利要求1-22中任一项的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中R1是任选地被F，Cl，或CN取代的；和R2是任选地被F，Cl，或-OCH3取代的。
24.权利要求1的化合物，盐，水合物，或立体异构体，其中化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003953715080000091
Figure FDA0003953715080000101
Figure FDA0003953715080000111
Figure FDA0003953715080000121
25.一种以预定的单元剂型形式的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
26.权利要求1-24中任一项的化合物和权利要求25的组合物在制造用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症的药物中的用途。
27.权利要求1-24中任一项的化合物或权利要求25的组合物，其用于在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或用于制造在需要其的人中的其药物。
28.使用权利要求1-24中任一项的化合物或权利要求25的组合物来在需要其的人中抑制细胞坏死(necrosis)，细胞坏死性凋亡(necroptosis)，铁死亡(ferroptosis)，人RIP1，或相关的适应症，或制造在需要其的人中的其药物的方法。
CN202180036816.8A 2020-05-20 2021-05-20 包括哌嗪杂环酰胺脲的受体-相互作用蛋白1抑制剂 Pending CN115697972A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2020/091429 2020-05-20
CN2020091429 2020-05-20
PCT/CN2021/094986 WO2021233394A1 (en) 2020-05-20 2021-05-20 Receptor-interacting protein 1 inhibitors including piperazine heterocyclic amide ureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115697972A true CN115697972A (zh) 2023-02-03

Family

ID=78708109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180036816.8A Pending CN115697972A (zh) 2020-05-20 2021-05-20 包括哌嗪杂环酰胺脲的受体-相互作用蛋白1抑制剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230192662A1 (zh)
EP (1) EP4153571A1 (zh)
JP (1) JP2023526840A (zh)
CN (1) CN115697972A (zh)
CA (1) CA3183661A1 (zh)
IL (1) IL298189A (zh)
WO (1) WO2021233394A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107624111A (zh) * 2015-05-19 2018-01-23 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
WO2018092089A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
WO2019224773A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2020103884A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Sironax Ltd Cyclic Ureas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003249597B2 (en) * 2002-03-08 2007-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
CN102316735A (zh) * 2008-12-23 2012-01-11 哈佛大学校长及研究员协会 坏死性凋亡的小分子抑制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107624111A (zh) * 2015-05-19 2018-01-23 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
WO2018092089A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
WO2019224773A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2020103884A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Sironax Ltd Cyclic Ureas

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孟繁森 等: "《药物化学》", 31 January 2016, 中国医药科技出版社, pages: 386 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4153571A1 (en) 2023-03-29
CA3183661A1 (en) 2021-11-25
JP2023526840A (ja) 2023-06-23
US20230192662A1 (en) 2023-06-22
WO2021233394A1 (en) 2021-11-25
IL298189A (en) 2023-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2726115C1 (ru) Пиридопиримидиновые ингибиторы cdk2/4/6
JP6609631B2 (ja) 縮合環ヘテロアリール化合物及びｔｒｋ抑制剤としての用途
CA2903875C (en) 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
US20210292305A1 (en) Cyclic Ureas
WO2022165513A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
IL266312A (en) Derived from pyrido [4,3-D] pyrimidine and its acceptable pharmacological salt
KR20230012582A (ko) 아제티딘 환형 우레아
KR20230167755A (ko) Parp7 억제제로서 유용한 트리시클릭 유도체
CN115697972A (zh) 包括哌嗪杂环酰胺脲的受体-相互作用蛋白1抑制剂
RU2796400C2 (ru) Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное и его фармацевтически приемлемая соль
CA3159250A1 (en) New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression
WO2021202775A1 (en) N-(heterocyclyl and heterocyclylalkyl)-3-benzylpyridin-2-amine derivatives as sstr4 agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40087766

Country of ref document: HK