CN106061978B - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6-稠合的杂芳基二氢嘧啶 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、W和n如本文所描述，包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。这些化合物可用于在人中治疗和/或预防，特别是用作乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，其通过靶向HBV壳体治疗HBV感染。
Description
本发明涉及可用于在人中治疗和/或预防的有机化合物，具体而言涉及乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，其通过靶向HBV壳体治疗HBV感染。
发明领域
本发明涉及具有药物活性的新的6-稠合的杂芳基二氢嘧啶，它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的潜在应用。
本发明涉及式(I)的化合物
其中R1至R6、X、Y、W和n如下文所定义，或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
HBV是嗜肝DNA病毒科病毒的物种。HBV是全球性的严重公共卫生问题，有超过4亿人、特别是亚太地区被这种小的有包膜DNA病毒慢性感染。尽管大多数个体似乎解决了感染后的急性症状，但是有15-40％的HBV患者在他们的生命内最终会发展成临床疾病，最主要的是肝炎、肝硬化和肝细胞癌。每年，有50万至100万人死于HBV感染引起的肝病的末期。
HBV的生命周期始于“Dane”颗粒与肝细胞表面不明受体的结合。在进入后，病毒基因组被递送至细胞核内，在此通过对病毒松弛环状DNA的DNA修复形成共价闭合的环状DNA(cccDNA)。不同于大多数其它DNA病毒的机制，HBV cccDNA通过1.1-基因组单位-长度的RNA拷贝(前基因组RNA)的逆转录进行复制。病毒前基因组RNA与其它两种病毒组分壳体蛋白质和聚合酶以及一些宿主因子相互作用，形成病毒DNA复制发生的壳体颗粒。然后，被壳体化的基因组的大多数拷贝有效地与包膜蛋白联合，用于病毒体装配和分泌；这些基因组中的少数被分流至细胞核，在那里它们被转化为cccDNA。
目前，市场上有两种类型的抗-HBV活性剂，靶向病毒聚合酶的核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦)和调节宿主免疫功能的干扰素。聚合酶的基本序列突变会导致对拉米夫定和阿德福韦耐药性在临床上已被验证，并且引起70％治疗患者经历开始用拉米夫定治疗的3年内血清病毒效价反弹。尽管对替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦的耐药性更少见，但是其已有记录。干扰素α是可用于乙型肝炎的另一主要疗法，但是其受到较差的长期响应及使人虚弱的副作用限制。一些病毒基因型对干扰素疗法不显示良好响应。现在，HBV感染的临床治疗标准是HBsAg的丧失和/或血清转化。大多数(约或超过90％)治疗患者不能达到此目标。该缺点主要是由于核中病毒cccDNA的稳定库的存在，其不能自我复制，从而不显示核苷(酸)类似物易接近性。
因此，对具有改善的特征的治疗和对于开发用于HBV感染的疗法的方法多样性确实存在医疗上的需求。
HBV壳体蛋白在HBV复制中起重要作用。HBV具有包含壳体(或核心)蛋白的240个拷贝的二十二面体核心。壳体蛋白的主要生物学功能在于发挥使前基因组RNA壳体化并且在胞质中形成不成熟的壳体颗粒的结构蛋白的作用。该步骤对于病毒DNA复制是必不可少的。HBV壳体自发地由存在于胞质中的核心二聚体的许多拷贝自我装配。已经显示形成三聚化核和随后的延长反应通过每次添加一个二聚化亚单位直至完成而发生。除该功能外，壳体蛋白还通过其C-末端磷酸化位点的不同磷酸化状态调节病毒DNA合成。当接近全长开环DNA通过病毒前基因组RNA的逆转录形成时，不成熟壳体变成成熟壳体。一方面，壳体蛋白可能通过位于壳体蛋白C-末端区域的富含精氨酸结构域中的核定位信号有利于病毒开环基因组的核易位。在核中，作为病毒cccDNA微型染色体组分，壳体蛋白可以起在cccDNA微型染色体的功能性中的结构和调节作用。壳体蛋白还与内质网中的病毒大包膜蛋白相互作用并且触发完整病毒颗粒从肝细胞中释放。
存在一对报道的壳体相关抗-HBV抑制剂。例如，已经显示苯基丙烯酰胺衍生物包括称作AT-61和AT-130的化合物(Feld J.等人,Antiviral Research 2007,168-177)和来自Valeant R&D的一类噻唑烷-4-酮(WO2006/033995)抑制pgRNA包装。近期研究启示苯基丙烯酰胺实际上是HBV壳体装配的加速剂，并且它们的作用导致空壳体的形成。这些极为有意义的结果说明了成功的病毒装配中的动力学途经的重要性。
在基于组织培养物的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶或HAP，包括称作Bay 41-4109、Bay 38-7690和Bay 39-5493的化合物(Deres K.等人,Science2003,893)。这些HAP类似物用作合成的变构激活剂并且能够诱导异常壳体形成，导致核心蛋白降解。HAP类似物还识别从预装配的壳体进入无壳体聚合物的核心蛋白，推断这是通过HAP与壳体‘呼吸’过程中游离的二聚体的相互作用，即瞬间打断各亚单位之间的键进行。将Bay 41-4109施用于HBV感染的转基因小鼠或人源化小鼠模型，并且在体内显示具有HBV DNA减少的功效(DeresK.等人,Science 2003,893；Brezillon N.等人,PLoS ONE 2011,e25096)。还显示双-ANS为用作分子‘楔形物’并且干扰正常壳体蛋白几何形状和壳体形成的小分子(Zlotnick A.等人,J.Virol.2002,4848-4854)。
发明概述
本发明涉及新的式(I)的化合物
其中
其中
R1是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-、-O-或-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CtH2t-COOH、-卤代C1-6烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CtH2t-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-、羧基吡啶基-CmH2m-；
W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-、-O-或羰基；
n是0或1；
m是0-7；
t是1-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明还涉及它们的制备方法、基于本发明的化合物的药物和它们的生产方法，以及本发明的式(I)的化合物或其他化合物在治疗或预防HBV感染中的应用。
发明详述
定义
本文所应用的术语“C1-6烷基”表示包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别是，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
术语“-CmH2m-”单独地或在组合中表示含m(m≠0)个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基或键(m＝0)。特别是，“-CmH2m-”单独地或在组合中表示含1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基。
术语“-CtH2t-”单独地或在组合中表示含t(t≠0)个碳原子的化学连接或饱和的、直链或支链的烷基或键(t＝0)。特别是，“-CtH2t-”单独地或在组合中表示含1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基。
术语“C1-6烷氧基”单独地或在组合中表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。具体的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基和乙氧基、更特别是甲氧基。
术语“C3-7环烷基”单独地或在组合中是指含3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和的碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的“C3-7环烷基”是环丙基、环戊基和环己基。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“羰基”单独地或在组合中是指基团-C(O)-。
术语“磺酰基”单独地或在组合中是指基团-S(O)2-。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，且是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同的或不同的卤素原子、特别是氟原子替代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基、例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。
术语“C1-6烷氧基羰基”是指基团C1-6烷氧基-C(O)-，其中“C1-6烷氧基”如上文所定义。
术语“羧基-CmH2m-”是指基团“-CmH2m-COOH”，其中“-CmH2m-”如上文所定义。
术语“C3-7环烷基-CmH2m-”是指如上文定义的“C3-7环烷基”，其中该“C3-7环烷基”的氢原子之一被“-CmH2m-”基团替代。
术语“对映异构体”表示化合物的两个作为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。
术语“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和活性。
本发明化合物可以以其可药用盐形式存在。术语“可药用盐”表示常规的酸加成盐或碱加成盐，其保持式I化合物或本发明的其他化合物的生物有效性和性质并且由适合的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成。酸加成盐包括，例如衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和衍生自有机酸的那些，所述有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。药物化合物转化成盐的化学修饰是制药化学家众所周知的技术，以便得到化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如，描述在Bastin R.J.等人的Organic ProcessResearch&Development 2000,4,427-435；或Ansel,H.等人的Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems,第6版(1995),第196和1456-1457页中。特别是式I化合物的钠盐。
包含一个或几个手性中心的通式I化合物或本发明的其它化合物可以作为外消旋体、非对映异构体混合物或旋光单一异构体存在。可以根据公知方法将外消旋体分离成对映异构体。特别是，可以通过结晶分离的非对映异构体盐由外消旋混合物通过与旋光酸反应形成，所述旋光酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。
HBV壳体抑制剂
本发明提供了(i)新的通式(I)的化合物:
其中
R1是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-、-O-或-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CtH2t-COOH、-卤代C1-6烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CtH2t-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-、羧基吡啶基-CmH2m-；
W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-、-O-或羰基；
n是0或1；
m是0-7；
t是1-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(ii)式I的化合物，其中
R1是氢、氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、氯或氟；
R4是甲基、乙基或丙基；
R5是氢、羟基甲基、氨基羰基、甲氧基羰基或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-、-O-、-N(R7)-，
其中R7是氢、甲基、二氟乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、甲基-O-羰基异丙基、羧基乙基、羧基二氟乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(甲基)乙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基、羧基环丁基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羟基乙基、羟基甲基(偕二甲基)丁基、羟基(偕二甲基)乙基、羧基苯基、羧基吡啶基或羧基苯基甲基；
W是-CH2-、-C(CH3)2-、-O-或羰基；
n是0或1；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(iii)式(IA)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
Y是-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CtH2t-COOH、-卤代C1-6烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CtH2t-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-、羧基吡啶基-CmH2m-；
W是-CH2-或羰基；
m是0-7；
t是1-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的一个另外的实施方案是(iv)式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、氯或氟；
R4是甲基、乙基或丙基；
R5是氢、羟基甲基、氨基羰基、甲氧基羰基或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
Y是-N(R7)-，
其中R7是氢、甲基、二氟乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、甲基-O-羰基异丙基、羧基乙基、羧基二氟乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(甲基)乙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基、羧基环丁基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羟基乙基、羟基甲基(偕二甲基)丁基、羟基(偕二甲基)乙基、羧基苯基、羧基吡啶基或羧基苯基甲基；
W是-CH2-或羰基。
本发明的另一个实施方案是(v)式(IAA)的化合物，
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢、氨基羰基或羧基；
R6是氢；
R7是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、-CtH2t-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH或羧基苯基；
m是0-7；
t是1-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的一个另外的实施方案是(vi)式(I)、(IA)或(IAA)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢、氨基羰基或羧基；
R6是氢；
R7是甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟乙基、环丙基、环丙基甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基或羧基苯基。
本发明的另一个实施方案是(vii)式(IB)的化合物、
其中
R1是氢或卤素；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-CH2-或-O-；
W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-或-O-；
n是0或1；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的一个另外的实施方案是(viii)式(I)或(IB)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氢、氯或溴；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-CH2-或-O-；
W是-CH2-、-C(CH3)2-或-O-；
n是0或1。
本发明的另一个实施方案是(ix)式(ID)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢、氨基羰基或羧基；
R6是氢或C1-6烷氧基羰基
X是羰基；
Y是-O-或-N(R7)-或-CH2-，
其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-CmH2m-、-CtH2t-COOH-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CtH2t-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；
m是0-7；
t是1-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的一个另外的实施方案是(x)式(I)或(ID)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基、乙基或丙基；
R5是氢、氨基羰基或羧基；
R6是氢或甲基-O-羰基；
X是羰基；
Y是-O-、-N(R7)-或-CH2-，
其中R7是氢、甲基、异丙基、二氟乙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丙基甲基、羧基苯基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羟基乙基、羟基(偕二甲基)乙基或羧基苯基甲基。
本发明的另一个实施方案是(xi)式(IE)的化合物，
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基-CmH2m-；
Y是-O-、-N(R7)-或-CH2-，
其中R7是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CtH2t-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；
W是-CH2-或-C(C1-6烷基)2-；
m是0-7；
t是1-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的一个另外的实施方案是(xii)式(I)或(IE)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-O-、-N(R7)-或-CH2-，
其中R7是异丙基、甲基、异丁基、叔丁基、环丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丁基、羧基环丙基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羧基苯基甲基或羧基苯基；
W是-CH2-或-C(CH3)2-。
本发明的另一个实施方案是(xiii)式(IE)的化合物，
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基-CmH2m-；
Y是-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、-CtH2t-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH或羧基苯基；
W是-CH2-；
m是0-7；
t是1-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的一个另外的实施方案是(xiv)式(I)或(IE)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-N(R7)-，
其中R7是氢、甲基、叔丁基、环丙基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丙基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基环丁基甲基或羧基苯基；
W是-CH2-。
本发明的另一个实施方案是(xv)式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(ID)或(IE)的化合物或可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中2-噻唑基进一步被C1-6烷基取代，且所有其他取代基如上文所定义。
本发明的一个另外的实施方案是(xvi)式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(ID)或(IE)的化合物或可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中2-噻唑基进一步被甲基所定义，且所有其他取代基如上文所定义。
本发明的另一个实施方案是(xvii)通式(I)的化合物:
其中
R1是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-、-O-或-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CmH2m-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CmH2m-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；
W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-、-O-或羰基；
n是0或1；
m是0-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xviii)式(I)的化合物，其中
R1是氢、氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、氯或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-、-O-、-N(R7)-，
其中R7是氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲基-O-羰基异丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(甲基)乙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基、羧基环丁基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羟基乙基、羟基甲基(偕二甲基)丁基、羧基苯基或羧基苯基甲基；
W是-CH2-、-C(CH3)2-、-O-或羰基；
n是0或1；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xix)式(IA)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
Y是-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CmH2m-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CmH2m-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；
W是-CH2-或羰基；
m是0-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xx)式(IA)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、氯或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
Y是-N(R7)-，
其中R7是氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲基-O-羰基异丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(甲基)乙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基、羧基环丁基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羟基乙基、羟基甲基(偕二甲基)丁基、羧基苯基或羧基苯基甲基；
W是-CH2-或羰基。
本发明的另一个实施方案是(xxi)式(IAA)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢；
R7是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH或羧基苯基；
m是1-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxii)式(IAA)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢；
R7是甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基或羧基苯基。
本发明的另一个实施方案是(xxiii)式(IC)的化合物
其中
R1是卤素；
R2是氢；
R3是卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢；
R6是氢；
R7是氢；
W是-CH2-；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxiv)式(ID)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或C1-6烷氧基羰基；
X是羰基；
Y是-O-或-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CmH2m-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CtH2t-；
m是1-6；
t是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxv)式(ID)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或甲基-O-羰基；
X是羰基；
Y是-O-、-N(R7)-，
其中R7是氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丙基甲基、羧基苯基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羟基乙基或羧基苯基甲基。
本发明的另一个实施方案是(xxvi)式(IE)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基-CmH2m-；
Y是-O-或-N(R7)-，
其中R7是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CmH2m-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；
W是-CH2-或-C(C1-6烷基)2-；
m是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxvii)式(IE)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-O-或-N(R7)-，
其中R7是异丙基、甲基、叔丁基、环丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丁基、羧基环丙基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羧基苯基甲基或羧基苯基；
W是-CH2-或-C(CH3)2-。
本发明的另一个实施方案是(xxviii)式(IE)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基-CmH2m-；
Y是-O-、-N(R7)-或-CH2-，
其中R7是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CmH2m-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羧基螺[3.3]庚基、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、羧基吡啶基-CmH2m-或羧基苯基-CmH2m-；
W是-CH2-或-C(C1-6烷基)2-；
m是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxix)式(IE)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-O-、-N(R7)-或-CH2-，
其中R7是甲基、叔丁基、异丙基、环丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丁基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基环丙基甲基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基甲基、羧基甲基环丙基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羧基苯基甲基、羧基吡啶基或羧基苯基；
W是-CH2-或-C(CH3)2-。
本发明提供了(xxx)新的通式(I)的化合物:
其中
R1是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-；-O-；-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基-CmH2m-；
R8是-CmH2m-、-CtH2t-C3-7环烷基-CtH2t-或苯基；
W是-CH2-、-O-或羰基；
n是0或1；
m是1-6；
t是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxxi)式(I)的化合物，其中
R1是氢、氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-；-O-；-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢、异丙基、环丙基或甲基-O-羰基异丙基；
R8是乙基、丙基、(偕二甲基)甲基、(偕二甲基)乙基、(甲基)乙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基甲基或苯基；
W是-CH2-、-O-或羰基；
n是0或1；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxxii)式(I)的化合物，其中
R1是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-；-O-；-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基-CmH2m-；
R8是-CmH2m-、C3-7环烷基-CtH2t-或苯基；
W是-CH2-、-O-或羰基；
n是0或1；
m是1-6；
t是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxxiii)式(I)的化合物，其中
R1是氢、氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-；-O-；-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢、异丙基、环丙基或甲基-O-羰基异丙基；
R8是(偕二甲基)甲基、(偕二甲基)乙基、(甲基)乙基、环丁基、环丙基甲基或苯基；
W是-CH2-、-O-或羰基；
n是0或1；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xxxiv)式(IA)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
Y是-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基-CmH2m-；
R8是-CmH2m-、C3-7环烷基-CtH2t-或苯基；
W是-CH2-或羰基；
m是1-6；
t是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxxv)式(IA)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
Y是-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢、异丙基、环丙基或甲基-O-羰基异丙基；
R8是(偕二甲基)甲基、(偕二甲基)乙基、(甲基)乙基、环丁基、环丙基甲基或苯基；
W是-CH2-或羰基。
本发明的另一个实施方案是(xxxvi)式(IAB)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢；
R6是氢；
R8是-CmH2m-、C3-7环烷基-CmH2m-或苯基；
m是1-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxxvii)式(IAB)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢；
R6是氢；
R8是(偕二甲基)乙基、环丙基甲基或苯基。
本发明的另一个实施方案是(xxxviii)式(ID)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
X是羰基或磺酰基；
Y是-O-；-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R8是-CmH2m-、C3-7环烷基-CtH2t-或苯基；
m是1-6；
t是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xxxix)式(ID)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
X是羰基或磺酰基；
Y是-O-；-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢、异丙基或环丙基；
R8是(偕二甲基)乙基、(甲基)乙基、环丁基、环丙基甲基或苯基。
本发明的另一个实施方案是(xl)式(IF)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基-CmH2m-；
Y是-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是C1-6烷基或C3-7环烷基；
R8是-CmH2m-、C3-7环烷基-CtH2t-或苯基；
m是1-6；
t是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xli)式(IF)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是异丙基或环丙基；
R8是(偕二甲基)甲基、(偕二甲基)乙基、(甲基)乙基、环丁基、环丙基甲基或苯基。
本发明的另一个实施方案是(xxxxii)式(IF)的化合物
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基-CmH2m-；
Y是-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢或C3-7环烷基；
R8是-CmH2m-、C3-7环烷基-CmH2m-或苯基；
m是1-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另外的实施方案是(xliii)式(IE)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-NR7或-N-R8-COOH；
其中R7是氢或环丙基；
R8是(偕二甲基)乙基、(甲基)乙基、环丙基甲基或苯基。
本发明的另外的实施方案是(xliv)式(I)、式(IA)、式(IAA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IAB)或式(IF)的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中二氢嘧啶核心的4-位的手性与下文式(I-R)相同，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、W和n如以上实施方案(i)至(xliii)中的任意一项中所定义。
根据本发明的具体的化合物如下:
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氧代-1,3,4,8,9,9a-六氢吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(4-氧代-6,7,9,9a-四氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4S)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(3,4-二氟苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[(6-氧代-3,4,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8aR)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(3aS)-1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(3aR)-1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-2,5,6,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(2-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基]乙酸；
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-1,5,6,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基]乙酸；
(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丁烷甲酸；
3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丁烷甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；和
7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸.
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；
(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；
(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；
(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；
(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-丁酸；
(R)-6-[(S)-2-(2-羧基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-((R)-2-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-((S)-2-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-((R)-2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[2-(4-羧基-苄基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[2-(4-羧基-苄基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]乙氧基]乙酸；
2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丙氧基]乙酸；
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[2-(5-羟基-4,4-二甲基-戊基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]丁酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[4-(4-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲氧基-丙酸；
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸；
5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]戊酸；
3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丁烷甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-2-环丙基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-环丙基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-2,5,6,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯；
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-1,1-二甲基-3-氧代-6,8-二氢-5H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8a-基]乙酸；
2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-1,1-二甲基-3-氧代-6,8-二氢-5H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8a-基]乙酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-甲基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-甲基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；
5-[7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]吡啶-2-甲酸；
(S)-6-[(S)-2-(2-羧基-2,2-二氟-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
2-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丁基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丁基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-叔丁基-8-(羟基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-叔丁基-8-(羟基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8aR)-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；和
(4R)-6-[[(8aS)-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(4R)-6-[[(8aR)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
和(4R)-6-[[(8aS)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的更具体的化合物如下:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；和
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-丁酸；
(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-((R)-2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-环丙基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-甲基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
2-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-甲酸；
(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
或可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
合成
本发明化合物可以通过任何常用方式来制备。合成这些化合物的适合的方法及其原料在下文和实施例中提供。除非另有说明，否则所有的取代基，特别地R1至R6、X、Y、W和n如上文所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩略语和符号具有有机化学的普通技术人员熟知的含义。
化合物I的通用合成途径(流程1)
流程1
可以根据流程1制备所关注的化合物I。乙酰基乙酸酯II、苯甲醛III和噻唑脒IV之间的一锅法反应得到二氢嘧啶V。然后通过V的SFC手性分离得到(-)-对映异构体Va，通过将其SFC保留时间与其一个具体化合物B1比较来测定其立体化学，化合物B1的立体化学通过X-射线衍射研究测定(图1)。溴化Va，得到VI。将VI与适合的稠合的胺VII偶联，得到所关注的化合物I。
从乙酰基乙酸酯II、醛III和噻唑脒IV通过缩合和成环反应序列可以制备二氢嘧啶V。上述反应可以在适合的醇溶剂诸如三氟乙醇中、在碱诸如碳酸钾的存在下、在加热条件下进行若干小时。
通过V的SFC手性分离得到(-)-对映异构体Va。
通过将Va与溴化试剂诸如N-溴琥珀酰亚胺、在适合的惰性溶剂诸如四氯化碳中、在80-100摄氏度反应可以制备溴化物VI。
通过将溴化物VI与稠合的胺VII偶联可以得到所关注的化合物I。所述反应通常在适合的溶剂诸如1,2-二氯乙烷中、在室温、在有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺的存在下进行若干小时。
用于化合物I-I的非对映异构体混合物的通用合成途径(流程1-1)
流程1-1
可以类似于所关注的化合物I而不进行二氢嘧啶V的SFC手性分离来制备所关注的化合物I-I。
对于流程1或流程1-1，本发明的通式(I)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-I)、(I-I)和任何其他的化合物的2-噻唑基可以进一步被C1-6烷基、诸如甲基取代。
本发明还涉及制备本发明的式(I)的化合物或其他化合物的方法，其包括以下反应：
(a)在碱的存在下将式(A)的化合物
与反应；
除非另外指定，其中R1至R6、X、Y、W和n如上文所定义。
在步骤(a)中，所述碱可以是例如N,N-二异丙基乙胺。
当根据上述方法制备时的本发明的式(I)的化合物或其他化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
本发明还涉及本发明的式(I)的化合物或其他化合物，其用作治疗活性物质。
另一个实施方案提供了包含本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度和适合的pH以及期望的纯度下与生理学可接受的载体即在用于盖仑施用形式的剂量和浓度下对接受者无毒性的载体混合来配制本发明的式(I)的化合物或其他化合物。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物浓度，但是优选在约3至约8的范围内的任意值。在一个实例中，将本发明的式(I)的化合物或其他化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，本发明的式(I)的化合物或其他化合物是无菌的。例如，可以将化合物作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液贮存。
以与良好医疗实践一致的方式配制、按剂量给药和施用组合物。在本文上下文中关注的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体人、个体患者的临床情况、障碍原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案和其它医务工作者公知的因素。所施用的化合物的“有效量”通过这样的考量管控，并且是抑制血清HBV DNA水平或HbeAg血清转化成HBeAb或HbsAg丧失或丙氨酸氨基转移酶水平正常化和肝组织学改善所必需的最低量。例如，这种量可以低于对于正常细胞或作为整体的人具有毒性的量。
在一个实例中，每剂量胃肠外施用的本发明化合物的药学有效量的范围为约0.01至100mg/kg，或者约0.1至20mg/kg患者体重/天，其中所用化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型例如片剂和胶囊剂包含约0.1至约1000mg的本发明化合物。
可以通过任何适合的方式施用本发明化合物，包括口服、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜上和鼻内，并且如果期望，用于局部治疗、损害内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
可以通过任何便利的施用形式施用本发明化合物，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这种组合物可以包含药物制剂中常用的组分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、甜味剂、填充剂和另外的活性剂。
通过混合本发明化合物和载体或赋形剂制备典型的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的并且详细地描述在如下文献中，例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsand Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供美观的药物形式(即本发明化合物或其药物组合物)或有助于制备药物产品(即药物)。
适合的口服剂型的实例是片剂，其包含约0.1mg至1000mg的本发明化合物，并且混合有约30mg至90mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至约30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将产生的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将例如5mg至400mg本发明化合物溶于适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液，如果需要加入张度剂(tonicifier)例如盐例如氯化钠来制备气雾剂的实例。例如，可以使用0.2微米滤膜过滤该溶液，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括包含式(I)的化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物。在进一步的实施方案中，包括包含式(I)的化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
以下实施例A和B例证本发明的典型组合物，但仅用作其代表。
实施例A
本发明的化合物可以以本身已知的方法作为活性成分用于制备具有以下组成的片剂：
实施例B
本发明的化合物可以以本身已知的方法作为活性成分用于制备具有以下组成的胶囊剂：
适应证和治疗方法
本发明化合物可以抑制HBV的从头DNA合成并且降低HBV DNA水平。因此，本发明化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明的化合物可用作HBV壳体抑制剂。
本发明涉及式(I)的化合物或本发明的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)的化合物或本发明的化合物在制备用于治疗或预防涉及HBV感染的疾病的药物中的用途是本发明的目标。
本发明特别涉及式(I)的化合物或本发明的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
另一个实施方案包括治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或可药用盐。
组合治疗
本发明化合物可以与干扰素、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)一起用于治疗或预防HBV。
附图简述
图1.化合物B1的X-射线晶体结构。
实施例
通过参照以下实施例来更全面地理解本发明。然而，不应将其理解为限制本发明的范围。
本文应用的缩略语如下：
[α]D20: 在20摄氏度的旋光度
BOMCl 苄基氯甲酯
calc’d: 计算值
CC50: 致50％细胞死亡的浓度
CCK-8: 细胞计数试剂盒-8
CCl4: 四氯化碳
Ct: 周期阈值
d: 天
DIPEA: N,N-二异丙基乙胺
DCM: 二氯亚甲基
PE: 石油醚
DMSO: 二甲基亚砜
DEA: 二乙胺
DNA: 脱氧核糖核酸
EtOH: 乙醇
EtOAc或EA: 乙酸乙酯
g: 克
EC50: 半数最大有效浓度
h或hr: 小时
hrs: 小时
HAP: 杂芳基二氢嘧啶
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HBeAb: 乙型肝炎e抗体
HBeAg: 乙型肝炎e抗原
HBsAg: 乙型肝炎表面抗原
HCl: 氯化氢
HPLC: 高效液相色谱法
HPLC-UV: 带有紫外线检测器的高效液相色谱
Hz: 赫兹
IPA: 异丙醇
LDA: 二异丙基氨基锂
甲醇-d4: 氘化甲醇
MeOH: 甲醇
mg: 毫克
MHz: 兆赫
min: 分钟
mins: 分钟
mL: 毫升
mm: 毫米
mM: mmol/L
mmol: 毫摩尔
MS: 质谱
MW: 分子量
Na2SO4: 硫酸钠
NaOH: 氢氧化钠
NBS: N-溴琥珀酰亚胺
NMR: 核磁共振
PBS: 磷酸盐缓冲液
PD: 药效学
PK: 药代动力学
prep-HPLC: 制备型高效液相色谱
rt: 室温
sat. 饱和的
SFC: 超临界液相色谱法
TEA: 三乙胺
Tet: 四环素
TFA: 三氟乙酸
THF: 四氢呋喃
μg: 微克
μL: 微升
μM: 微摩尔
UV: 紫外检测仪
OD: 光密度
pgRNA: 前基因组RNA
qPCR: 定量聚合酶链反应
qRT-PCR: 实时定量聚合酶链反应
CYP: 细胞色素P450
[Ir(COD)2Cl]2:双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体
Cs2CO3: 碳酸铯
Pd(OAc)2: 醋酸钯(II)
NaBH4: 硼氢化钠
RuCl3: 氯化钌(III)
通用试验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱应用以下仪器中的一种纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO联合快速色谱仪器。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μM；ii)CAS登记号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过反相柱制备型HPLC应用XBridgeTM Prep-C18(5μm，OBDTM30×100mm)柱或SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱纯化。Waters AutoP纯化系统(柱：XBridgeTM Prep-C18，30×100mm，Sample Manager 2767，Pump 2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和在水中的0.1％氢氧化铵)。对于SFC手性分离，通过手性柱(Daicel chiralpak IC，5μm，30×250mm)柱分离中间体，应用Mettler ToledoSFC-Multigram III系统，溶剂系统：95％CO2和5％IPA(在IPA中的0.5％TEA)，反压(backpressure)100巴，检测UV@254nm。
应用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS谱，LC/MS条件如下(运行时间为6分钟)：
酸性条件：A：在H2O中的0.1％甲酸；B：在乙腈中的0.1％甲酸；
碱性条件：A：在H2O中的0.1％NH3·H2O；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱法(MS)：通常仅报道指示母核质量的离子，并且除非另有说明，否则所引述的质量离子是正质量离子(MH)+。
应用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
将单晶装于环中并在氮气流中冷却至160K。收集数据是在Gemini R Ultra衍射计(Oxford Diffraction,UK)进行的，使用Cu-K-α-辐照并用Crysalis-包来进行处理。结构解析和精修采用ShelXTL软件(Bruker AXS,Karlsruhe)进行。
在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行微波辅助反应。
在氩气气氛下进行所有涉及空气敏感试剂的反应。除非另有说明，否则所应用的试剂从商业供应商获得而没有进一步的纯化。
制备实施例
通过参考以下实施例会更充分地理解本发明。然而，它们不应该被理解为限制本发明的范围。
实施例1:
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氧代-1,3,4,8,9,9a-六氢吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
根据流程1中所示的通用合成流途径制备标题化合物。详细的合成途径在流程2中提供。
流程2
化合物A的制备:
向噻唑-2-甲腈(1.5g，14mmol)在5mL干燥的MeOH中的搅拌的溶液中滴加甲醇钠(0.74g，14mmol)在10mL干燥的甲醇中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌直至原料消失。之后，一次加入氯化铵(1.5g，28mmol)，并将该反应混合液搅拌过夜。通过过滤除去未溶解的原料，并将滤液浓缩，得到噻唑-2-甲脒盐酸盐(化合物A)，为灰色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。MS:计算值128(MH+)，实测值128(MH+)。
化合物B的制备:
向噻唑-2-甲脒盐酸盐(0.13g，1.0mmol)、乙酰乙酸甲酯(0.12g，1.0mmol)和2-氯-4-氟苯甲醛(0.16g，1.0mmol)在三氟乙醇(8mL)中的搅拌的溶液中加入乙酸钾(0.20g，2.0mmol)。将该反应混合液回流16小时。将其冷却至室温后，将该反应混合液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥。将溶剂浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，从1/4至1/2)，得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物B)，为黄色固体。MS:计算值(MH+)366，实测值(MH+)366。
化合物B1的制备:
通过SFC(SFC-Multigram；IC:5×250mm，5μ)用85％超临界CO2/15％EtOH的混合溶剂以100mL/min的速度洗脱对4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噁唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物B)进行手性分离来得到对映异构体(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物B1)。期望的(-)-对映异构体B1在(+)-对映异构体B2之前被洗脱出。通过X-射线衍射研究测定(-)-对映异构体B1的绝对构型(图1)。
化合物B1:[α]D 20-55.0(c 0.845,MeOH)。
化合物B2:[α]D 20+44.6(c 0.175,MeOH)。
化合物C的制备:
向(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(0.37g，1.0mmol)在CCl4(5mL)中的搅拌的溶液中分批加入NBS(0.20g，1.1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，并将残余物经柱色谱纯化，得到(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)，为黄色固体。MS:计算值445(MH+)，实测值445(MH+)。
六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)的制备:
步骤1:将4-boc-哌嗪-2-乙酸甲酯(CAS编号:183742-33-8,Chemfinder)(1.0g，4mmol)溶于10mL MeOH中，然后分批加入NaBH4(1.5g，40mmol)，并搅拌过夜。将溶剂在真空下除去，并将残余物在EtOAC和水之间分配。将有机层分离，然后经Na2SO4干燥，并浓缩，得到3-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为粗制的油状物(化合物E)，将其未经进一步纯化地直接使用。
步骤2:将3-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.25mmol)溶于4mL二氯甲烷和1mL DIPEA中，然后在室温加入三光气(27mg，0.09mmol)。将该反应混合液搅拌30分钟，并将溶剂在真空下除去。将残余物溶于3mL二氯甲烷和1mL TFA中。将该反应混合液搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，得到六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮三氟乙酸盐(化合物D)，为粗制的产物，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS:计算值157(MH+)，实验值157(MH+)。
实施例1的制备:
向(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(0.072g，0.16mmol)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮三氟乙酸盐(化合物D，粗品，0.25mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的搅拌的溶液中滴加DIPEA(0.078mL，0.45mmol)。将该反应混合液在室温搅拌直至原料消失。将该混合液用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液和盐水连续洗涤。将有机层分离，然后经Na2SO4干燥。将溶剂在真空下浓缩，并将粗制的产物经制备型-HPLC纯化，得到(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氧代-1,3,4,8,9,9a-六氢吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例1)，为淡黄色固体(11mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(dd,J＝3.01,1.00Hz,1H),7.81(d,J＝3.01Hz,1H),7.46(dd,J＝8.66,6.15Hz,1H),7.26(dd,J＝8.78,2.51Hz,1H),7.00-7.13(m,1H),6.19(d,J＝1.76Hz,1H),4.19-4.48(m,4H),4.11(d,J＝16.06Hz,1H),3.76-3.94(m,1H),3.62(s,3H),3.18-3.31(m,2H),2.37-2.80(m,3H),2.11-2.30(m,1H),1.90(qdd,J＝14.37,14.37,14.37,9.22,5.40Hz,1H)。MS:计算值520(MH+)，实测值520(MH+)。
实施例2:
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(4-氧代-6,7,9,9a-四氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1通过使用11,6,7,8,9,9a-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮(WuXi AppTec(Wuhan)Co.,Ltd,目录编号:WX111240；其合成请参考:Tang,Pengcho等人,PCT Int.Appl.,2012019426)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)制备标题化合物。得到实施例2，为淡黄色固体(9mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.14Hz,1H),7.76(d,J＝3.14Hz,1H),7.43(dd,J＝8.72,6.09Hz,1H),7.24(dd,J＝8.72,2.57Hz,1H),6.96-7.12(m,1H),6.18(d,J＝2.26Hz,1H),4.46-4.66(m,1H),4.05-4.22(m,3H),3.77-4.05(m,3H),3.53-3.73(m,4H),2.94-3.13(m,2H),2.81-2.94(m,1H),2.15-2.52(m,2H)。MS:计算值520(MH+)，实测值520(MH+)。
实施例3:
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1通过使用(S)-4-N-Boc-2-羟基甲基-哌嗪(CAS编号:314741-40-7,Bepharm)代替3-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物E)来制备标题化合物。得到实施例3，为淡黄色固体(21mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.93-8.00(m,1H),7.73-7.84(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.25(dd,J＝8.66,2.64Hz,1H),7.00-7.12(m,1H),6.15-6.22(m,1H),4.42-4.57(m,1H),4.25(d,J＝16.81Hz,1H),4.13-4.22(m,1H),3.99-4.13(m,2H),3.78-3.90(m,1H),3.56-3.67(m,3H),3.29-3.39(m,1H),3.25(d,J＝9.03Hz,1H),2.96(d,J＝11.04Hz,1H),2.30-2.61(m,2H)。MS:计算值506(MH+)，实测值506(MH+)。
实施例4:
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1通过使用(R)-4-N-boc-2-羟基甲基-哌嗪(CAS编号:278788-66-2,Bepharm)代替3-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物E)来制备标题化合物。得到实施例4，为淡黄色固体(20mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.92-8.00(m,1H),7.78(d,J＝3.26Hz,1H),7.44(dd,J＝8.78,6.02Hz,1H),7.25(dd,J＝8.66,2.64Hz,1H),7.01-7.12(m,1H),6.14-6.21(m,1H),4.46(t,J＝8.53Hz,1H),4.18-4.26(m,1H),4.08-4.18(m,1H),3.97-4.08(m,2H),3.82-3.93(m,1H),3.53-3.67(m,3H),3.34-3.40(m,1H),3.08(d,J＝10.54Hz,2H),2.46-2.60(m,1H),2.28-2.44(m,1H)。MS:计算值506(MH+)，实测值506(MH+)。
实施例5:
(4R)-6-[[(8aS)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
通过SFC手性分离(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物F)制备标题化合物。得到实施例5，为淡黄色固体(14mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.90-7.99(m,1H),7.72-7.82(m,1H),7.36-7.52(m,1H),7.20-7.31(m,1H),7.06(td,J＝8.41,2.76Hz,1H),6.18(s,1H),4.18(d,J＝17.07Hz,1H),3.97-4.04(m,2H),3.86-3.97(m,1H),3.61(s,3H),3.21(d,J＝9.29Hz,1H),3.03-3.16(m,1H),2.83-2.95(m,1H),2.36-2.56(m,2H),2.19-2.35(m,3H),1.66-1.82(m,1H)。MS:计算值504(MH+)，实测值504(MH+)。
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物F)的制备:
类似于实施例1通过使用六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮(CAS编号:117810-52-3,Bepharm；其合成请参考:Alvaro G.,Large C.PCT Int.Appl.,2008090115)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备化合物F。
实施例6:
(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
通过在实施例5中(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物F)的SFC手性分离制备标题化合物。得到实施例6，为淡黄色固体(14mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)dppm 7.87-8.01(m,1H),7.71-7.81(m,1H),7.36-7.49(m,1H),7.19-7.29(m,1H),7.06(td,J＝8.41,2.51Hz,1H),6.18(s,1H),4.11-4.21(m,1H),4.06(dd,J＝12.55,3.01Hz,1H),3.95-4.02(m,1H),3.89(dtd,J＝10.73,7.25,7.25,3.64Hz,1H),3.53-3.65(m,3H),3.01-3.19(m,3H),2.33-2.54(m,3H),2.22(dddd,J＝13.08,9.38,7.65,4.02Hz,1H),2.12(t,J＝10.92Hz,1H),1.61-1.76(m,1H)。MS:计算值504(MH+)，实测值504(MH+)。
实施例7:
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1通过使用2-溴-4-氟苯甲醛和(8aR)-2,3,4,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-酮(其合成参考:Tang P.等人,PCT Int.Appl.,2012019426)代替2-氯-4-氟苯甲醛和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例7，为淡黄色固体(19mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.26Hz,1H),7.76(d,J＝3.01Hz,1H),7.35-7.48(m,2H),7.11(td,J＝8.41,2.76Hz,1H),6.17(s,1H),4.09-4.19(m,1H),4.05(dd,J＝12.80,2.76Hz,1H),3.93-4.01(m,1H),3.89(dtd,J＝10.63,7.23,7.23,3.76Hz,1H),3.61(s,3H),2.95-3.18(m,3H),2.31-2.54(m,3H),2.15-2.28(m,1H),2.08(t,J＝10.92Hz,1H),1.61-1.75(m,1H)。MS:计算值548(MH+)，实测值548(MH+)。
实施例8:
(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例1通过使用2-溴-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和(8aR)-2,3,4,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-酮(其合成参考:Tang P.等人,PCT Int.Appl.,2012019426)代替2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例8，为淡黄色固体(8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.01Hz,1H),7.76(d,J＝3.26Hz,1H),7.36-7.53(m,2H),7.12(td,J＝8.34,2.64Hz,1H),6.18(s,1H),4.11-4.17(m,1H),4.05(q,J＝6.86Hz,2H),3.97(d,J＝16.81Hz,1H),3.83-3.93(m,1H),2.94-3.19(m,3H),2.30-2.53(m,3H),2.22(ddd,J＝16.75,12.86,3.51Hz,1H),2.07(t,J＝10.67Hz,1H),1.61-1.75(m,1H),1.15(t,J＝7.15Hz,3H)。MS:计算值562(MH+)，实测值562(MH+)。
实施例9:
(4S)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(3,4-二氟苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例1通过使用3,4-二氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和(8aR)-2,3,4,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-酮(其合成参考:Tang P.等人,PCT Int.Appl.,2012019426)代替2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例9，为淡黄色固体(11mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.94-8.05(m,1H),7.81(d,J＝3.01Hz,1H),7.14-7.33(m,3H),5.74(s,1H),4.07-4.23(m,3H),4.03(dd,J＝13.05,2.51Hz,1H),3.83-3.94(m,2H),3.09(t,J＝12.55Hz,1H),2.98(d,J＝10.54Hz,2H),2.28-2.52(m,3H),2.20(ddt,J＝17.00,9.29,3.80,3.80Hz,1H),2.05(t,J＝10.92Hz,1H),1.59-1.73(m,1H),1.24(t,J＝7.15Hz,3H)。MS:计算值502(MH+)，实测值502(MH+)。
实施例10:
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[(6-氧代-3,4,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例1通过使用2-氯,3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和1,2,3,4,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮盐酸盐(J&W Pharm Lab,CAS编号:151665-85-9；其合成请参考:Ghelardini C.等人PCT Int.Appl.,2009103176)代替2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例10，为淡黄色固体(6mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.02(d,J＝3.26Hz,1H),7.96(d,J＝3.26Hz,1H),7.23-7.38(m,2H),7.10-7.21(m,1H),6.23(s,1H),4.56-4.78(m,2H),3.82-4.21(m,5H),3.05-3.28(m,4H),2.40(m,2H),1.5-2.21(m,4H),1.21(m,3H)。MS:计算值532(MH+)，实测值532(MH+)。
实施例11:
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1通过使用(8aS)-2,5,6,7,8,8a-六氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物H)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例11，为淡黄色固体(11mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.93-8.01(m,1H),7.72-7.81(m,1H),7.38-7.49(m,1H),7.24(dd,J＝8.66,2.64Hz,1H),7.06(td,J＝8.47,2.64Hz,1H),6.18(s,1H),4.04-4.17(m,1H),3.95-4.02(m,1H),3.89-3.95(m,1H),3.84(dd,J＝13.43,2.38Hz,1H),3.61(s,3H),3.53(t,J＝8.91Hz,1H),3.11-3.21(m,1H),3.06(dd,J＝9.41,4.64Hz,1H),2.92(dd,J＝9.79,1.51Hz,1H),2.84(dd,J＝11.17,2.64Hz,1H),2.38(td,J＝11.67,3.51Hz,1H),2.19-2.29(m,1H)。MS:计算值505(MH+)，实测值505(MH+)。
(8aS)-2,5,6,7,8,8a-六氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物H)的制备:
步骤1:在25℃向Na2CO3(118g，1.11mol)在水(600mL)中的搅拌的溶液中加入(2S)-哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(30g，0.15mol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(112g，0.56mol)和四氢呋喃(300mL)。然后将该混合液在室温再搅拌20小时。将该反应混合液在真空下浓缩，并将得到的溶液用甲基叔丁基醚(200mL)萃取三次以除去非极性物质。将水层冷却至0℃以下，然后用3.0M HCl处理直至pH 2至3。然后将其用乙酸乙酯萃取(500mL)三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后过滤，并减压浓缩，得到化合物I(39g)。
步骤2:在0℃、在N2气氛下向化合物I(39g，0.12mol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中滴加BH3.THF复合物(240mL，0.24mol)。然后将该混合液温至室温，并加热至回流达2～3小时。在0℃将该混合液用MeOH(100mL)淬灭，并将得到的溶液在真空下浓缩。将残余物再溶于MeOH(200mL)中，并将该溶液回流3至4小时。然后将溶剂除去，得到粗制的产物(45g)。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝10:1至1:1)，得到化合物J(31g)。
步骤3:在10℃、在N2气氛下向化合物J(15g，47.41mmol)、Ph3P(16.17g，61.63mmol)和苯邻二甲酰亚胺(9.07g，61.63mmol)在无水四氢呋喃(230mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(12.46g，61.63mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。然后将该混合液在10℃再搅拌2小时。将该混合液用1N HCl(100mL)淬灭，然后用EtOAc(300mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到粗制的产物(50g)。将粗制的产物用石油醚/EtOAc(200mL，V/V＝5:1)研磨，得到粗制的产物(25g)，除去了三苯基氧膦和其他的杂质。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝20:1)，得到白色固体状的纯净的产物K(12g)和一些不纯的化合物K(4g)。
步骤4:在室温向化合物K(12g，26.9mmol)在乙醇(85mL)中的搅拌的溶液中加入甲胺醇溶液(85mL)。然后将该混合液再加热至回流达3小时。将该混合液冷却至室温，然后浓缩。将生成的残余物溶于水(50mL)中，然后用1N HCl溶液酸化至pH 3，然后用甲基-叔丁基醚(50mL)萃取三次。将pH用固体NaOH调节至10，并将该混合液用乙酸乙酯萃取(150mL)三次。将有机层干燥，并过滤，并将溶剂减压除去，得到化合物L(6g粗品)。
步骤5:在0℃向氢化钠(1.0g，25mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌的混悬液中加入化合物L(6g，19mmol，粗品)。然后将该混合液加热至回流达2小时，然后在室温将另外的NaH(1.0g，25mmol)加入该混合液中。将该反应混合液回流1小时后，将该反应用冰水(100mL)淬灭，然后用EtOAc萃取(300mL)。将有机层在真空下蒸发，得到粗制的产物(5g)。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/MeOH＝200:1)，得到化合物M(2.2g，40％)。
步骤6:向化合物M(2.2g，9.1mmol)在30mL二氯甲烷中的搅拌的溶液中滴加10mLTFA。将该反应混合液搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，得到(8aS)-2,5,6,7,8,8a-六氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮三氟乙酸盐(化合物H)，为粗制的产物，将其未经进一步纯化地直接使用。
实施例12:
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例11通过使用(2R)-哌嗪-2-甲酸代替(2S)-哌嗪-2-甲酸来制备标题化合物。得到实施例12，为淡黄色固体(13mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.91-8.01(m,1H),7.71-7.81(m,1H),7.42(dd,J＝8.66,6.15Hz,1H),7.24(dd,J＝8.66,2.64Hz,1H),7.05(td,J＝8.41,2.51Hz,1H),6.18(s,1H),4.12(d,J＝17.32Hz,1H),3.95-4.05(m,1H),3.91(d,J＝17.32Hz,1H),3.77(dd,J＝13.18,1.88Hz,1H),3.61(s,3H),3.56-3.60(m,1H),3.08-3.21(m,2H),3.01(dd,J＝10.79,2.76Hz,1H),2.74(d,J＝11.29Hz,1H),2.39(t,J＝10.92Hz,1H),2.24(td,J＝11.67,3.26Hz,1H)。MS:计算值505(MH+)，实测值505(MH+)。
实施例13:
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例11通过使用2-溴-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。得到实施例13，为淡黄色固体(34mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.91-8.02(m,1H),7.78(d,J＝3.01Hz,1H),7.34-7.53(m,2H),7.12(td,J＝8.41,2.76Hz,1H),6.18(s,1H),4.15-4.31(m,1H),3.93-4.13(m,4H),3.76-3.89(m,1H),3.61(t,J＝8.91Hz,1H),3.07-3.25(m,3H),2.83-3.03(m,1H),2.55(br.s.,1H),2.40(br.s.,1H),1.14(t,J＝7.15Hz,3H)。MS:计算值563(MH+)，实测值563(MH+)。
实施例14:
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例12通过使用2-溴-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。得到实施例14，为淡黄色固体(34mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.92-8.01(m,1H),7.78(d,J＝3.26Hz,1H),7.35-7.56(m,2H),7.12(td,J＝8.41,2.76Hz,1H),6.18(s,1H),4.17-4.32(m,1H),3.96-4.16(m,4H),3.89(dd,J＝13.55,2.51Hz,1H),3.49-3.64(m,1H),3.17-3.28(m,1H),2.97-3.17(m,3H),2.31-2.68(m,2H),1.14(t,J＝7.15Hz,3H)。MS:计算值563(MH+)，实测值563(MH+)。
实施例15:
(4R)-6-[[(8aR)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
通过SFC手性分离(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物N)来制备标题化合物。得到实施例15，为黄色固体(11mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.89-7.97(m,1H),7.71-7.81(m,1H),7.38-7.53(m,1H),7.24(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H),7.07(td,J＝8.41,2.76Hz,1H),6.19(s,1H),4.28-4.40(m,1H),4.15-4.26(m,1H),3.92-4.07(m,2H),3.61(s,3H),3.36(d,J＝4.77Hz,1H),3.20-3.29(m,1H),2.78-2.86(m,1H),2.42(t,J＝11.17Hz,1H),2.29(td,J＝11.86,3.64Hz,1H)。MS:计算值519(MH+)，实测值519(MH+)。
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物N)的制备:
类似于实施例1通过使用6,7,8,8a-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,3-二酮(其合成请参考:WO2010/23480)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。
实施例16:
(4R)-6-[[(8aS)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
通过实施例15中(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物N)的SFC手性分离来制备标题化合物。得到实施例16，为黄色固体(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)dppm 7.90-7.97(m,1H),7.76(d,J＝3.26Hz,1H),7.37-7.49(m,1H),7.24(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H),7.06(td,J＝8.41,2.76Hz,1H),6.19(s,1H),4.24-4.36(m,1H),4.13-4.22(m,1H),4.09(dd,J＝13.43,2.89Hz,1H),3.98-4.06(m,1H),3.61(s,3H),3.27(td,J＝12.67,3.76Hz,1H),3.18(dd,J＝11.04,4.27Hz,1H),2.97-3.04(m,1H),2.44(td,J＝11.80,3.76Hz,1H),2.29(t,J＝11.17Hz,1H)。MS:计算值519(MH+)，实测值519(MH+)。
实施例17:
(4R)-6-[[(3aS)-1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
通过SFC手性分离(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物O)来制备标题化合物。得到实施例17，为黄色固体(14mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.93-8.00(m,1H),7.77(d,J＝3.01Hz,1H),7.44(dd,J＝8.78,6.02Hz,1H),7.25(dd,J＝8.66,2.64Hz,1H),7.06(td,J＝8.41,2.76Hz,1H),6.18(s,1H),4.12-4.26(m,1H),3.97-4.10(m,1H),3.58-3.70(m,4H),3.42-3.55(m,2H),3.03-3.20(m,4H),2.63-2.76(m,1H),2.42(t,J＝10.54Hz,1H)。MS:计算值541(MH+)，实测值541(MH+)。
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物O)的制备:
类似于实施例1通过使用六氢-1-硫杂-2,5,7a-三氮杂-茚1,1-二氧化物(化合物P)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。
六氢-1-硫杂-2,5,7a-三氮杂-茚1,1-二氧化物(化合物P)的制备:
向3-氨基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS编号:1376099-80-7,Bepharm)(215mg，1.0mmol)在2mL吡啶中的搅拌的溶液中加入磺酰胺(1.5mmol)。将该反应混合液在微波下加热至150℃达6小时。将溶剂在真空下除去，并将残余物溶于3mL二氯甲烷和1mL TFA中。将该反应混合液搅拌1小时，并将溶剂在真空下除去，得到粗制的化合物P，将其未经进一步纯化地直接使用。LC/MS:计算值178(MH+)，实测值178(MH+)。
实施例18:
(4R)-6-[[(3aR)-1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
通过实施例17中(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物O)的SFC手性分离制备标题化合物。得到实施例18，为黄色固体(28mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.26Hz,1H),7.79(d,J＝3.26Hz,1H),7.45(dd,J＝8.78,6.02Hz,1H),7.25(dd,J＝8.78,2.51Hz,1H),7.07(td,J＝8.41,2.76Hz,1H),6.19(s,1H),4.32(d,J＝16.81Hz,1H),4.09(d,J＝16.81Hz,1H),3.67-3.81(m,1H),3.58-3.66(m,3H),3.46-3.58(m,2H),3.29-3.31(m,1H),3.23(dd,J＝9.79,8.78Hz,1H),3.02-3.19(m,2H),2.69(q,J＝10.79Hz,2H)。MS:计算值541(MH+)，实测值541(MH+)。
实施例19:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
类似于实施例1通过使用2-氯,3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)代替2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例19，为淡黄色固体(12mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.92-8.02(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.21-7.36(m,2H),7.10-7.21(m,1H),6.19-6.28(m,1H),3.99-4.14(m,3H),3.81-3.96(m,3H),3.47-3.56(m,1H),3.38-3.44(m,1H),3.27-3.32(m,1H),3.15-3.25(m,1H),3.07-3.14(m,1H),2.79-2.96(m,2H),2.30-2.41(m,1H),2.13-2.23(m,1H),1.20(d,J＝2.76Hz,6H),1.13(m,3H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)的制备:
步骤1:在0℃向(R)-4-N-boc-2-羟基甲基-哌嗪(CAS编号:314741-40-7,Bepharm；其合成请参考:Gao H.,Renslo A.R.J.Org.Chem.2007,72,8591-8592)(6g，27.8mmol)在饱和的NaHCO3(45mL)和EtOAc(45mL)中的搅拌的溶液中滴加氯甲酸苄基酯(7.13g，41.7mmol)。然后将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用EtOAc(60mL)稀释，分离有机层，并将水层用EtOAc(35mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并将该溶液浓缩，得到粗制的产物。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(石油醚:EtOAc＝10:1至1:1)，得到化合物R(6.7g)。
步骤2:在-78℃向草酰氯(3.64g，28.65mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的搅拌的溶液中滴加二甲基亚砜(4.47g，57.3mmol)。10分钟后，滴加化合物R(6.7g，19.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将该混合液在-78℃搅拌30分钟后，加入N,N-二异丙基乙胺(14.78g，114.6mmol)，并将该反应混合液搅拌30分钟。历经30分钟将该反应混合液缓慢温至0℃后，将其用二氯甲烷(80mL)稀释，用5％柠檬酸水溶液(10mL)、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤后，将该混合液在真空下浓缩，得到粗制的产物S(7g)。
步骤3:在室温向3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐(3.4g，18.6mmol)在无水DCM(100mL)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(2.6g，27.3mmol)。然后加入化合物S(7g，20mmol)，随后加入NaBH(OAc)3(6.3g，29.8mmol)和AcOH(1.5mL)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入水(100mL)，并将该混合液用DCM萃取(100mL)。将有机层干燥，并在真空下浓缩至干燥，得到粗制的化合物T(7.3g)。
步骤4:向化合物T(3.3g，6.9mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入Pd/C(1g)。然后将该混合液在50℃搅拌在氢气气氛(50Psi)下3小时。将该反应混合液过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到化合物U(1.8g)。
步骤5:在0℃向化合物U(1.8g，5.24mmol)在无水二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.4g，26.2mmol)。然后在0℃加入三光气(783mg，2.62mmol)，并将该混合液在10-15℃搅拌16小时。加入水(50mL)，并将该混合液用二氯甲烷萃取(60mL)，然后经Na2SO4干燥。将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(石油醚:EtOAc＝5:1至1:1)，得到化合物V(1.3g)。
步骤6:在室温向化合物V(240mg，0.64mmol)在THF(3ml)中的搅拌的溶液中加入LiOH·H2O(215mg，5.10mmol)在H2O(1mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜后，在0℃将其用1N HCl酸化至PH 3至4。然后将该混合液浓缩，并与甲苯共沸一起干燥，得到粗制的产物，将其溶于二氯甲烷(2mL)中，并在室温用三氟乙酸(2mL)处理。将该反应混合液在室温搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，得到3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)，将其直接使用。
实施例20:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例19通过使用2-氯苯甲醛和3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(化合物W)代替2-氯-4-氟苯甲醛和3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。得到实施例20，为淡黄色固体(20mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.01Hz,1H),7.75(d,J＝3.01Hz,1H),7.42(d,J＝7.78Hz,2H),7.14-7.36(m,2H),6.22(s,1H),3.97-4.16(m,3H),3.79-3.97(m,3H),3.43-3.59(m,2H),3.26-3.43(m,2H),3.05-3.26(m,2H),2.80-2.99(m,2H),2.65-2.80(m,1H),2.35(t,J＝10.79Hz,1H),2.19(q,J＝10.46Hz,1H),1.06-1.24(m,5H)。MS:计算值587(MH+)，实测值587(MH+)。
3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(化合物W)的制备:
在0℃、在N2气氛下向DL-3-氨基异丁酸(CAS编号:144-90-1,Aldrich)(2.7g，26.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中滴加SOCl2(6.17g，52.8mmol)。将该反应混合液回流18小时。将溶剂在真空下除去，得到粗制的化合物W，将其直接用于下一个步骤。
实施例21:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例19通过使用3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(化合物W)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。得到实施例21，为淡黄色固体(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.26Hz,1H),7.76(d,J＝3.26Hz,1H),7.21-7.36(m,2H),7.10-7.21(m,1H),6.24(s,1H),3.98-4.17(m,3H),3.79-3.98(m,3H),3.42-3.58(m,2H),3.24-3.42(m,2H),3.08-3.24(m,2H),2.79-2.96(m,2H),2.73(ddt,J＝10.63,7.00,3.73,3.73Hz,1H),2.30-2.43(m,1H),2.13-2.27(m,1H),1.08-1.24(m,5H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
实施例22:
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
类似于实施例19通过使用2-甲基-3,4-二氟苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛来制备标题化合物。得到实施例22，为淡黄色固体(2mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.88-8.00(m,1H),7.69-7.80(m,1H),6.95-7.13(m,2H),5.88-5.99(m,1H),4.03-4.16(m,2H),3.79-3.97(m,3H),3.47-3.54(m,1H),3.36-3.44(m,2H),3.28-3.31(m,1H),3.07-3.24(m,2H),2.76-2.94(m,2H),2.57(d,J＝2.26Hz,3H),2.31-2.42(m,1H),2.12-2.22(m,1H),1.10-1.24(m,9H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
实施例23:
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例19通过使用3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。得到实施例23，为淡黄色固体(4mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.94-8.03(m,1H),7.72-7.82(m,1H),7.22-7.38(m,2H),7.11-7.20(m,1H),6.25(s,1H),4.10-4.22(m,1H),3.85-4.02(m,2H),3.76-3.84(m,1H),3.74(d,J＝1.00Hz,2H),3.59-3.71(m,1H),3.12-3.30(m,2H),2.76-3.03(m,2H),2.20-2.52(m,2H),1.50(t,J＝7.78Hz,6H),1.14(t,J＝7.03Hz,3H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
实施例24:
7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-2,5,6,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯
类似于实施例1通过使用2-氯,3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯(化合物X)代替2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例24，为淡黄色固体(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.26Hz,1H),7.76(d,J＝3.26Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),6.22(s,1H),3.97-4.14(m,3H),3.87-3.95(m,1H),3.78-3.85(m,1H),3.67(s,3H),3.46(d,J＝9.79Hz,2H),3.35-3.42(m,2H),2.87-2.99(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.29-2.42(m,1H),1.12(t,J＝7.15Hz,3H)。MS:计算值577(MH+)，实测值577(MH+)。
3-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯(化合物X)的制备:
步骤1:在室温将哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(244mg，1.0mmol)溶于5mL二氯甲烷中，随后连续添加TEA(202mg，2.0mmol)和氯甲酸苄基酯(170mg，1.0mmol)。将该反应混合液搅拌1小时后，将其用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。将溶剂浓缩，得到粗制的化合物Y，将其未经进一步纯化地直接使用。
步骤2:在-78℃将来自之前步骤的哌嗪-1,2,4-三甲酸1-苄基酯4-叔丁酯2-甲酯(化合物Y)溶于5mL THF中，然后滴加LDA(2M，1mL，2mmol)。将该反应混合液在-78℃搅拌2小时后，加入在2mL THF中的2-溴甲基-异吲哚-1,3-二酮(239mg，1mmol)。将该反应混合液搅拌过夜。将溶剂在真空下除去，并将残余物用石油醚研磨。通过过滤收集固体，用水洗涤，然后在真空下干燥，得到化合物Z。
步骤3:将来自步骤2中的2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-哌嗪-1,2,4-三甲酸1-苄基酯4-叔丁酯2-甲酯(化合物Z)溶于3mL EtOH和1mL N2H4溶液中。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将固体过滤掉，并将滤液在真空下浓缩。将粗制的油状物溶于10mLMeOH中，并与50mg Pd/C一起在H2气氛下搅拌过夜。过滤后，将溶剂在真空下浓缩，得到100mg粗制的化合物AA，为油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。
步骤4:将来自步骤3的3-氨基甲基-哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(化合物AA)溶于4mL二氯甲烷和1mL DIPEA中，然后在室温加入三光气(108mg，0.36mmol)。将该反应混合液搅拌30分钟后，将溶剂在真空下除去。将残余物溶于3mL二氯甲烷和1mL TFA中。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并将溶剂在真空下除去，得到粗制的化合物X，将其未经进一步纯化地直接使用。
实施例25:
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1通过使用4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AB)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例25，为淡黄色固体(45mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.93-8.06(m,3H),7.79(d,1H),7.64-7.75(m,2H),7.45(m,1H),7.25(m,1H),7.08(m,1H),6.19(s,1H),4.22(d,1H),3.95-4.15(m,4H),3.53-3.66(m,4H),3.29(d,1H),3.09(d,2H),3.03-3.17(m,2H),2.50-2.63(m,1H),2.35(br.s.,1H)。MS:计算值625(MH+)，实测值625(MH+)。
4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AB)的制备:
步骤1:将(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(化合物M、200mg，0.83mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基呫吨(46mg，0.08mmol)、Cs2CO3(378mg，1.16mmol)、Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)和4-碘-苯甲酸甲酯(282mg，1.08mmol)在二噁烷(6mL)中的混合液用氩气气氛脱气三次。将该混合液在室温在氩气气氛下搅拌5分钟，然后在90℃加热过夜。将该混合液用EtOAc(20mL)稀释，并经celite过滤。将滤液浓缩，并经硅胶纯化，得到化合物AC(240mg)。
步骤2:在室温向化合物AC(240mg，0.64mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(215mg，5.10mmol)在H2O(1mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜后，在0℃将其用1N HCl酸化至PH 3至4。然后将该混合液浓缩，并与甲苯一起共沸干燥，得到化合物AD(231mg)，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。
步骤3:在室温向化合物AD(231mg，0.64mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该混合液在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到甲基4-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)苯甲酸(化合物AB)(240mg)。
实施例26:
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例25通过使用2-氯,3-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。得到实施例26，为淡黄色固体(76mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.85-7.96(m,3H),7.79(d,1H),7.61(d,2H),7.23-7.30(m,2H),7.08-7.19(m,1H),6.16(s,1H),4.62(d,1H),4.43(d,1H),4.22(m,1H),4.02-4.16(m,2H),3.97(m,2H),3.57-3.73(m,3H),3.36-3.49(m,1H),3.02-3.16(m,2H),0.95-1.08(m,3H)。MS:计算值639(MH+)，实测值639(MH+)。
实施例27:
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例25通过使用2-氯,3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AE)代替2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AB)来制备标题化合物。得到实施例27，为淡黄色固体(20mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.11(s,1H),7.90(d,1H),7.75-7.82(m,2H),7.66(d,1H),7.37(m,1H),7.23-7.29(m,2H),7.07-7.17(m,1H),6.16(s,1H),4.59(d,1H),4.34-4.45(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.01-4.13(m,2H),3.97(m,2H),3.52-3.67(m,3H),3.36-3.46(m,1H),3.02-3.16(m,2H),1.01(m,3H)。MS:计算值639(MH+)，实测值639(MH+)。
3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AE)的制备:
类似于实施例25中的化合物AB通过使用3-碘-苯甲酸甲酯代替4-碘-苯甲酸甲酯来制备化合物AE。
实施例28:
(R)-6-[(S)-2-(2-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例25通过使用2-氯,3-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯和2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AF)代替2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯和4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AB)来制备标题化合物。得到实施例28，为淡黄色固体(95mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.83-7.93(m,2H),7.80(d,1H),7.53(m,1H),7.24-7.35(m,4H),7.08-7.19(m,1H),6.16(s,1H),4.66(d,1H),4.48(d,1H),4.20-4.29(m,1H),4.06-4.11(m,1H),3.92-4.04(m,3H),3.65(d,2H),3.29-3.55(m,3H),3.13(m,1H),1.02(m,3H)。MS:计算值639(MH+)，实测值639(MH+)。
2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AF)的制备:
类似于实施例25中的化合物AB通过使用2-碘-苯甲酸甲酯代替4-碘-苯甲酸甲酯来制备标题化合物。
实施例29:
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例25通过使用3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AE)代替4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AB)来制备标题化合物。得到实施例29，为淡黄色固体(220mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.20-8.26(m,1H),8.03(d,1H),7.85-7.96(m,2H),7.78(m,1H),7.56(m,1H),7.49(m,1H),7.30(m,1H),7.13(m,1H),6.21(s,1H),4.78(d,1H),4.55-4.63(m,1H),4.36(dm,1H),4.13-4.29(m,2H),3.72-3.90(m,3H),3.65(s,3H),3.51-3.61(m,1H),3.35-3.40(m,1H),3.26-3.31(m,1H)。MS:计算值625(MH+)，实测值625(MH+)。
实施例30:
2-[7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基]乙酸
类似于实施例1通过使用4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AG)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例30，为淡黄色固体(48mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.93(d,J＝3.0Hz,1H),7.73(d,J＝3.0Hz,1H),7.43(dd,J＝6.1,8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.16(s,1H),4.14(d,J＝16.6Hz,1H),3.85-3.71(m,2H),3.60(s,3H),3.46(d,J＝9.8Hz,1H),3.30-3.15(m,3H),3.06(d,J＝11.3Hz,1H),2.95-2.82(m,2H),2.45(d,J＝5.0Hz,1H),2.39-2.29(m,1H),2.22(d,J＝11.5Hz,1H),0.83-0.53(m,4H)。MS:计算值604(MH+)，实测值604(MH+)。
4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AG)的制备:
步骤1:在0℃向哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(10.6g，43mmol)在250mL二氯甲烷中的溶液中加入(Boc)2O(19g，86mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时，然后用水淬灭，然后用二氯甲烷萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥后，将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到化合物AH(收率13.6g，92％)。
步骤2:在-78℃向化合物AH(13.4g,38.9mmol)在200mL无水THF中的溶液中加入新鲜制备的LDA(2M在THF中，38mL)。将该反应混合液在-78℃搅拌30分钟，然后温至室温达30分钟。将该混合液温至室温达-78℃，并加入烯丙基溴(6.7mL，77.9mmol)在10mL THF中的溶液。将该混合液温至室温后，并搅拌过夜，将溶剂减压除去。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到化合物AI(收率13.6g，91％)。
步骤3:在-78℃向化合物AI(1.0g，2.6mmol)在20mL无水THF中的溶液中加入LAH(2M在THF中，1.3mL)。在-78℃将该反应混合液搅拌30分钟，然后温至室温，并搅拌过夜。加入无水Na2SO4。1小时后，将滤液浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到化合物AJ(收率0.7g，75％)。
步骤4:在0℃向化合物AJ(3g，8.4mmol)在50mL无水二氯甲烷中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(6g，14.1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后用水淬灭。将滤液用二氯甲烷萃取，然后经无水Na2SO4干燥，并将滤液浓缩，未经进一步纯化得到化合物AK。
步骤5:向化合物AK(1.5g，4.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌的溶液中继续加入乙酸和环丙胺(0.29mL，4.2mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(520mg，8.4mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl淬灭。然后加入水(20mL)，随后加入二氯甲烷(40mL)。将有机层分离，然后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液浓缩，未经进一步纯化得到化合物AL。
步骤6:在0℃向化合物AL(1.5g，3.8mmol)在20mL无水THF中的溶液中加入NaH(0.26g，9.4mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌过夜。然后将该反应混合液冷却至室温，用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到化合物AM(收率1.0g，82％)。
步骤7:氮气气氛下向化合物AM(700mg，2.2mmol)在H2O(1mL)和CH3CN(6mL)中的溶液中加入RuCl3·H2O(18mg，0.086mmol)，随后加入NaIO4(2.7g，12.6mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液用水和乙醚稀释，经celite垫过滤，并将该垫用乙醚洗涤。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物AN(收率450mg，60％)。
步骤8:在0℃向化合物AN(600mg，1.76mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该反应混合液在室温搅拌2小时后，将其浓缩，未经进一步纯化地得到化合物AG。
实施例31:
2-[7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-1,5,6,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基]乙酸
类似于实施例30通过使用2-(2-异丙基-3-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基)乙酸(化合物AO)代替4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯甲酸(化合物AG)来制备标题化合物。得到实施例31，为淡黄色固体(8mg)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.94(d,J＝3.0Hz,1H),7.73(d,J＝3.3Hz,1H),7.43(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),6.16(s,1H),4.18-4.04(m,2H),3.79(d,J＝16.6Hz,2H),3.61(s,3H),3.47(d,J＝9.5Hz,1H),3.29-3.24(m,1H),3.20(d,J＝9.5Hz,1H),3.09(d,J＝11.5Hz,1H),2.90(d,J＝15.6Hz,2H),2.38-2.12(m,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。MS:计算值606(MH+)，实测值606(MH+)。
2-(2-异丙基-3-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基)乙酸(化合物AO)的制备:
类似于实施例30中的化合物AG通过使用异丙胺代替环丙胺来制备标题化合物。
实施例32:
(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例19通过使用甲基2-氨基-2-甲基-丙酸酯盐酸盐代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。得到实施例32，为淡黄色固体(60mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.98(d,1H),7.79(d,1H),7.23-7.38(m,2H),7.09-7.23(m,1H),6.25(s,1H),4.23(br.s.,1H),4.06(m,3H),3.78-3.97(m,2H),3.59-3.71(m,1H),3.14-3.29(m,2H),2.89-3.14(m,2H),2.54(br.s.,2H),1.40-1.57(m,6H),1.04-1.19(m,3H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
实施例33:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸
类似于实施例19通过使用2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸(化合物AP)代替2-氯-3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)来制备标题化合物。得到实施例33，为淡黄色固体(381mg)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.00-8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.90-7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.55(m,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.20(s,1H),4.76(d,J＝16.0Hz,1H),4.60(d,J＝16.0Hz,1H),4.12(m,1H),4.02-4.06(m,1H),3.70-3.80(m,3H),3.65(s,3H),3.32-3.44(m,2H),3.20(m,2H),3.09-3.05(d,J＝16.0Hz,1H),2.79-2.83(d,J＝16.0Hz,1H),1.47(s,6H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸(化合物AP)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用3-氨基-3-甲基-丁酸甲酯盐酸盐(化合物AP-1)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。
3-氨基-3-甲基-丁酸甲酯盐酸盐(化合物AP-1)的制备:
类似于实施例20中的化合物W通过使用3-氨基-3-甲基-丁酸代替DL-3-氨基异丁酸制备化合物AP-1。
实施例34:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸
类似于实施例19通过使用3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸(化合物AP)代替3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)来制备标题化合物。得到实施例34，为淡黄色固体(26mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.99-8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.83-7.84(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(m,2H),7.20(m,1H),6.25(s,1H),4.20-4.40(m,2H),4.10(m,2H),3.94(m,2H),3.70(m,2H),3.29(m,5H),3.02-3.06(d,J＝16.0Hz,1H),2.80-2.84(d,J＝16.0Hz,1H),1.46(s,6H),1.11-1.15(t,J1＝8.0Hz,J2＝16.0Hz,3H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
实施例35:
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸
类似于实施例19通过使用2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和1-(氨基甲基)环丙烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物AQ)代替2-氯,3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。得到实施例35，为淡黄色固体(760mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.00-8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.90-7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.55(m,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.20(s,1H),4.77(d,J＝16.0Hz,1H),4.59(d,J＝16.0Hz,1H),4.19(m,1H),4.07-4.10(m,1H),3.73-3.77(m,3H),3.65(s,3H),3.36-3.50(m,4H),3.15-3.24(m,2H),1.29(m,2H),1.02(m,2H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
1-(氨基甲基)环丙烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物AQ)的制备:
类似于实施例20中的化合物W通过使用1-(氨基甲基)环丙烷甲酸(CAS编号:139132-50-6,J&K；其合成请参考:Mertin A.等人。Synlett,1991,2,87-9)代替DL-3-氨基异丁酸来制备标题化合物。
实施例36:
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸
类似于实施例19通过使用1-(氨基甲基)环丙烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物AQ)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。得到实施例36，为淡黄色固体(170mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.00-8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.92-7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.38(m,2H),7.26(m,1H),6.27(s,1H),4.77(d,J＝16.0Hz,1H),4.59(d,J＝16.0Hz,1H),4.11(m,1H),4.07-4.10(m,3H),3.72-3.78(m,3H),3.36-3.47(m,4H),3.15-3.24(m,2H),1.29(m,2H),1.13(t,J1＝8.0Hz,J2＝16.0Hz,3H),1.02(m,2H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
实施例37:
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸
类似于实施例19通过使用2-甲基-3,4-二氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸(化合物AP)代替2-氯-3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)来制备标题化合物。得到实施例37，为淡黄色固体(153mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.00-8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.90-7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.26(m,1H),7.10(m,1H),5.95(s,1H),4.74(d,J＝16.0Hz,1H),4.57(d,J＝16.0Hz,1H),4.10(m,2H),3.70-3.80(m,3H),3.66(s,3H),3.36-3.42(m,2H),3.20(m,2H),3.09-3.05(d,J＝16.0Hz,1H),2.79-2.83(d,J＝16.0Hz,1H),2.53(s,3H),1.47(s,6H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
实施例38:
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸
类似于实施例35通过使用2-甲基-3,4-二氟苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛来制备标题化合物。得到实施例38，为淡黄色固体(54mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.00-8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.90-7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.26(m,1H),7.12(m,1H),5.95(s,1H),4.74(d,J＝16.0Hz,1H),4.56(d,J＝16.0Hz,1H),4.07-4.17(m,2H),3.70-3.77(m,3H),3.66(s,3H),3.35-3.46(m,4H),3.15-3.22(m,2H),2.51(s,3H),1.29(m,2H),1.02(m,2H)。MS:计算值601(MH+)，实测值601(MH+)。
实施例39:
3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丁烷甲酸
类似于实施例19通过使用2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和反式-3-氨基-环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(CAS编号:74316-29-3；其合成请参考:Grygorenko O.O.等人。Synthetic Communications,2011,41,1644-1649)代替2-氯-3-氟苯甲醛,乙酰乙酸乙酯和3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。得到实施例39，为淡黄色固体(44mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(dd,J＝4.0,3.3Hz,1H),7.77(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.7,6.1,2.5Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),6.99-7.13(m,1H),6.18(s,1H),4.58-4.73(m,1H),4.11(dd,J＝16.9,4.6Hz,1H),3.73-3.97(m,3H),3.61(s,3H),2.82-3.28(m,5H),2.74(d,J＝11.8Hz,1H),2.15-2.65ppm(m,6H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
实施例40:
3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丁烷甲酸
类似于实施例19通过使用2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和顺式-3-氨基-环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(CAS编号:1212304-86-3；其合成请参考:Grygorenko O.O.等人。Synthetic Communications,2011,41,1644-1649)代替2-氯-3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备标题化合物。得到实施例40，为淡黄色固体(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.92-8.02(m,1H),7.77(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),7.38-7.48(m,1H),7.24(d,J＝6.3Hz,1H),6.98-7.15(m,1H),6.18(s,1H),4.58-4.75(m,1H),4.04-4.19(m,1H),3.72-3.97(m,3H),3.61(s,4H),2.81-3.27(m,6H),2.33-2.63ppm(m,5H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
实施例41:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
类似于实施例19通过使用乙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯来制备标题化合物。得到实施例41，为淡黄色固体(250mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.09-7.36(m,3H),6.23(s,1H),4.04-4.15(m,1H),3.78-3.98(m,3H),3.61(s,3H),3.36-3.55(m,3H),3.04-3.28(m,2H),2.76-2.99(m,2H),2.12-2.45(m,2H),1.15-1.25ppm(m,6H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
实施例42:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
类似于实施例19通过使用2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯代替2-氯-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯来制备标题化合物。得到实施例42，为淡黄色固体(260mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.09(d,J＝16.8Hz,1H),3.79-3.98(m,3H),3.61(s,3H),3.51(t,J＝8.9Hz,1H),3.36-3.44(m,1H),3.04-3.26(m,3H),2.75-3.00(m,2H),2.11-2.43(m,2H),1.20ppm(d,J＝3.0Hz,6H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
实施例43:
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
类似于实施例19通过使用2-甲基-3,4-二氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯代替2-氯-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯来制备标题化合物。得到实施例43，为淡黄色固体(110mg)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.3Hz,1H),7.75(d,J＝3.3Hz,1H),6.96-7.09(m,2H),5.93(s,1H),4.04-4.16(m,1H),3.78-3.98(m,3H),3.62(s,3H),3.36-3.56(m,3H),3.05-3.26(m,2H),2.74-2.97(m,2H),2.57(d,J＝2.3Hz,3H),2.36(td,J＝11.7,3.6Hz,1H),2.18(t,J＝10.9Hz,1H),1.20ppm(d,J＝3.3Hz,6H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
实施例44:
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
类似于实施例19通过使用2-甲基-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯代替2-氯-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯来制备标题化合物。得到实施例44，为淡黄色固体(74mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.03-7.21(m,2H),6.88-6.99(m,1H),5.98(s,1H),4.03-4.17(m,1H),3.79-3.99(m,4H),3.62(s,3H),3.41-3.56(m,2H),3.07-3.26(m,2H),2.75-2.98(m,2H),2.53(d,J＝2.0Hz,3H),2.29-2.45(m,1H),2.18(t,J＝11.2Hz,1H),1.20ppm(d,J＝3.3Hz,6H)。MS:计算值585(MH+)，实测值585(MH+)。
实施例45:
7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例45的制备:
将7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物AQ,150mg，0.25mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液加入在水(1.5mL)中的氢氧化锂一水合物(52mg，1.25mmol)中。将该反应混合液在室温搅拌2小时后，将其通过1N盐酸盐溶液中和至pH 3.0。将该混合液用乙酸乙酯萃取(30mL)三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例45，为两个非对映异构体的混合物(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.06-7.95(m,1H),7.87(s,1H),7.55-7.44(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.15-7.03(m,1H),6.18(s,1H),4.37-4.21(m,1H),4.09-3.91(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.62(d,J＝2.0Hz,4H),3.52-3.39(m,2H),3.22-2.96(m,2H),2.75-2.58(m,1H),2.50-2.42(m,1H),0.74(d,J＝1.5Hz,4H)。MS:计算值589(MH+)，实测值589(MH+)。
7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸酯(化合物AQ)的制备
类似于实施例1通过使用2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物AR)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。
顺式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物AR)的制备
步骤1:在0℃氮气气氛下向马来酸二甲酯(7.2g，50mmol)在四氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加在四氯甲烷(10mL)中的溴(8.8g，55mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌过夜。将该反应混合液通过加入冰水淬灭，然后用Na2SO3溶液洗涤。将有机相用水洗涤，分离，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制的化合物AS(15.2g，粗品)。
步骤2:在40℃氮气气氛下向化合物AS(10.6g，35mmol)在苯(120mL)中的溶液中滴加在苯(20mL)中的N,N-二苄基乙二胺(8.4g，35mmol)和三乙胺(9.7,70mmol)。将该反应混合液搅拌10分钟，并加热至回流过夜。将该反应混合液通过加入冰水冷却，然后用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(50mL)萃取三次，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物AT(3.3g)。
步骤3:向化合物AT(4.5g，11.8mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯和碳载氢氧化钯(1.0g)。在压力氢气气氛下将该反应混合液加热至45℃过夜。将该反应混合液过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物AU(3.6g)。
步骤4:在55℃向化合物AU(760mg，1.89mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液中滴加在水(1mL)中的氢氧化钠(98mg，2.46mmol)。将该反应混合液在55℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却，并中和至pH 3.0，然后用乙酸乙酯萃取(30mL)三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到粗制的化合物AV(660mg)。
步骤5:向化合物AV(776mg，2.0mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的溶液中加入环丙胺(120mg，2.0mmol)、HATU(950mg，2.5mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液通过加入冰水淬灭，然后用二氯甲烷萃取(30mL)三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，然后过滤，并浓缩，得到粗制的化合物AW(578mg)。
步骤6:向苯基硅烷(1.5mL)和[Ir(COD)2Cl]2(7mg，0.01mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合液中加入化合物AW(128mg，2.0mmol)。将该反应混合液在40℃搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，然后通过加入3滴盐酸盐在二噁烷中的溶液(3N)淬灭。将该反应混合液用水洗涤。分离有机相，并经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到粗制的化合物AX(70mg)。
步骤7:向化合物AX(72mg，0.174mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(70mg，0.35mmol)和二异丙基乙胺(5滴)。将该反应混合液加热至40℃达2小时后，将其浓缩，并将残余物经柱色谱纯化，得到化合物AY(81mg)。
步骤8:将化合物AY(578mg，1.0mmol)和TFA/DCM＝2/1(9mL)的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液浓缩，并加入甲苯用于共蒸发以除去三氟乙酸。将残余物溶于二氯甲烷(8.0mL)中，然后加入二异丙基乙胺(2mL)。将该反应混合液加热至40℃达3小时。将该反应混合液浓缩，得到化合物AR(239mg，粗品)。
实施例46:
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸
实施例46的制备:
类似于实施例1通过使用4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸(化合物46-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例46，为淡黄色固体(65mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(dd,J＝6.1,8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.05(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.15-4.02(m,1H),3.96-3.71(m,3H),3.66-3.53(m,4H),3.22-3.07(m,2H),2.90(d,J＝11.0Hz,1H),2.80(d,J＝9.0Hz,1H),2.68-2.56(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.37(dt,J＝3.1,11.6Hz,1H),2.18(t,J＝10.9Hz,1H),1.03-0.81(m,4H),MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸(化合物46-A)的制备:
步骤1:将在二氯甲烷(3mL)和Et3N(0.5mL)中的(3S)-3-甲酰基-4-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物S，346mg，1mmol)加入4-氨基丁酸(103mg，1mmol)中。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。然后加入甲醇(5mL)和氰基硼氢化钠(248mg，4mmol)，并将该反应混合液在室温再搅拌3小时。将该混合液减压浓缩，得到粗制的化合物46-B。
步骤2:向在THF(10mL)中化合物46-B中加入叔丁醇钾(224mg，2mmol)，将该反应混合液在80℃搅拌4h。将该溶液冷却至室温，并用HCl水溶液酸化至pH 5。然后将该混合液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗制的化合物46-C(301mg)。
步骤3:将化合物46-C(301mg，0.92mmol)的搅拌的溶液溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温用三氟乙酸(2mL)处理。将该反应混合液在室温搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，得到4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸(化合物46-A)，将其直接使用。
实施例47:
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸
实施例47的制备:
类似于实施例1通过使用2-[1-[(8aR)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2基]环丙基]乙酸(化合物47-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例47，为淡黄色固体(62mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(dd,J＝6.1,8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.05(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.15-4.02(m,1H),3.96-3.71(m,3H),3.66-3.53(m,4H),3.22-3.07(m,2H),2.90(d,J＝11.0Hz,1H),2.80(d,J＝9.0Hz,1H),2.68-2.56(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.37(dt,J＝3.1,11.6Hz,1H),2.18(t,J＝10.9Hz,1H),1.03-0.81(m,4H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
2-[1-[(8aR)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2基]环丙基]乙酸(化合物47-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用2-(1-氨基环丙基)乙酸甲酯盐酸盐(其合成参考:Sandstroem A.等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry,16(10),5590-5605；2008)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物47-A。
实施例48:
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸
实施例48的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-[1-[(8aR)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2基]环丙基]乙酸(化合物47-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例48，为淡黄色固体(76mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.37-7.23(m,2H),7.21-7.10(m,1H),6.24(s,1H),4.04(d,J＝7.0Hz,3H),3.95-3.77(m,3H),3.66-3.54(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.86-2.74(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.81(m,4H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)的制备:
类似于化合物C通过使用乙酰乙酸乙酯和2-氯-3-氟苯甲醛代替乙酰乙酸甲酯和2-氯-4-氟苯甲醛来制备化合物C-1。
实施例49:
(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸
实施例49的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和(1R,2R)-2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸(化合物49-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例49，为淡黄色固体(48mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.27(s,2H),7.21-7.12(m,1H),6.24(s,1H),4.47-4.38(m,1H),4.17-3.98(m,3H),3.97-3.86(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.59(s,1H),3.25-3.11(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.11-1.84(m,3H),1.82-1.68(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值631(MH+)，实测值631(MH+)。
(1R,2R)-2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸(化合物49-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用(1R,2R)-2-氨基环戊烷甲酸乙酯(AccelaChembio Co.,Ltd,SY024586)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物49-A。
实施例50:
(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸
实施例50的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和(1S,2R)-2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸(化合物50-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例50，为淡黄色固体(30mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),6.97-7.39(m,2H),6.24(s,1H),4.42(d,J＝9.8Hz,2H),3.73-4.19(m,5H),3.52(m,4H),3.12-3.23(m,2H),2.66-2.96(m,2H),2.11-2.47(m,3H),1.60-2.05(m,4H),1.13ppm(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值631(MH+)，实测值631(MH+)。
(1S,2R)-2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸(化合物50-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用(1S,2R)-2-氨基环戊烷甲酸乙酯三氟乙酸盐(化合物50-B)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物50-A。
(1S,2R)-2-氨基环戊烷甲酸乙酯三氟乙酸盐(化合物50-B)的制备:
将(1R,2S)-2-(Boc-氨基)环戊烷甲酸酯(CAS:1140972-29-7,TCI)(1mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，随后在0℃缓慢加入TFA(1mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物50-B，将其直接用于下一个步骤。
实施例51:
(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸
实施例51的制备:
类似于实施例1通过使用(1R,2S)-2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物51-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例51，为淡黄色固体(68mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.07-7.89(m,1H),7.78(d,J＝3.0Hz,1H),7.44(t,J＝6.9Hz,1H),7.25(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.06(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.41(q,J＝8.6Hz,1H),4.19(d,J＝16.8Hz,1H),4.05-3.79(m,3H),3.64-3.57(m,4H),3.27-3.14(m,1H),3.10(dd,J＝4.3,9.0Hz,1H),2.99(br.s.,1H),2.94-2.77(m,2H),2.48(br.s.,1H),2.29(br.s.,1H),2.08-1.84(m,3H),1.84-1.69(m,3H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
(1R,2S)-2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物51-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用(1R,2S)-2-氨基环戊烷甲酸乙酯(AccelaChembio Co.,Ltd,CAS:197916-36-2)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物51-A。
实施例52:
(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸
实施例52的制备:
类似于实施例1通过使用(1S,2S)-2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物52-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例52，为淡黄色固体(1.7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 1H NMR(MeOD,400MHz):d＝7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.06(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.50-4.25(m,1H),4.09(d,J＝17.1Hz,1H),3.98-3.72(m,3H),3.61(s,3H),3.52(t,J＝8.9Hz,1H),3.26-3.01(m,2H),2.96-2.72(m,3H),2.41-2.17(m,2H),2.05-1.84(m,3H),1.81-1.67(m,3H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
(1S,2S)-2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物52-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用(1S,2S)-2-氨基环戊烷甲酸乙酯(AccelaChembio Co.,Ltd,CAS:752181-59-2)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物52-A。
实施例53:
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸
实施例53的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸(化合物46-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例53，为淡黄色固体(2mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)dppm 7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.27(s,2H),7.16(s,1H),6.24(s,1H),4.18-4.01(m,3H),3.92(d,J＝16.8Hz,3H),3.49(s,1H),3.30-3.25(m,1H),3.25-3.15(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.97-2.81(m,2H),2.33(s,3H),2.26-2.14(m,1H),1.85(d,J＝7.0Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
实施例54:
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸
实施例54的制备:
类似于实施例1通过使用4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸TFA盐(化合物54-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例54，为淡黄色固体(23mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝3.0Hz,1H),7.53(dd,J＝5.9,8.7Hz,1H),7.29(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),7.17-7.06(m,1H),6.20(s,1H),4.77-4.64(m,1H),4.57-4.42(m,1H),4.27-4.12(m,1H),4.07(dd,J＝3.3,14.8Hz,1H),3.75-3.62(m,5H),3.58(t,J＝9.0Hz,1H),3.51-3.37(m,2H),3.27-3.02(m,4H),1.95-1.82(m,1H),1.80-1.66(m,1H),1.31-1.19(m,6H).。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸TFA盐(化合物54-A)的制备:
步骤1:将2,2-二甲基丁内酯(6.84g，60mmol)和KOH(3.36g)在H2O(60mL)中的混合液在回流下加热2h。将该溶液冷却至室温，并用HCl水溶液酸化至pH 5。然后将该混合液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到4-羟基-2,2-二甲基-丁酸化合物54-B(4g)。
步骤2:在0℃向化合物54-B(2.2g，16.6mmol)在乙醚(16mL)和甲醇(24mL)中的混合液中加入三甲基硅烷基重氮甲烷(12.5mL，25mmol)的己烷溶液(2.0M)。将该反应混合液在0℃搅拌1h。将溶剂蒸发，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用稀HCl水溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水连续洗涤。将该混合液经Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-羟基-2,2-二甲基-丁酸甲酯化合物54-C(1.5g)。
步骤3:在0℃向醇54-C(45mg，0.34mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入Ph3P(136mg，0.52mmol)、咪唑(71mg，1.04mmol)和I2(132mg，0.52mmol)。1h后，将该反应混合液用饱和的Na2S2O3溶液淬灭。将水层用己烷萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到化合物54-D，为粗制的产物。
步骤4:在室温向化合物M(256mg，1mmol)在DMF(2mL)中的搅拌的溶液中加入NaH(48mg，2mmol)。将该反应混合液在室温搅拌20min，然后加入化合物54-D(256mg，1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时后，加入EA，并将混合液用水和盐水洗涤。将该混合液经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗制的产物，将其经柱色谱纯化，得到化合物54-E(150mg)。
步骤5:向化合物54-E(150mg，0.4mmol)在THF(5mL)和水(2mL)中的搅拌的溶液中加入LiOH(96mg 2.4mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌18h后，将其减压浓缩，得到粗制的产物，将其溶于DCM(4mL)中，并用TFA(4mL)处理。将该混合液在室温搅拌2小时，然后将其减压浓缩，得到粗制的产物54-A，将其直接使用。
实施例55:
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-丁酸
实施例55的制备:
类似于实施例1通过使用4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-丁酸TFA盐(化合物55-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例55，为淡黄色固体(22mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.50-7.35(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.12-7.01(m,1H),6.18(s,1H),4.20-4.06(m,1H),3.94(s,3H),3.61(s,4H),3.19(d,J＝14.6Hz,3H),3.08-2.99(m,1H),2.97-2.82(m,2H),2.47-2.34(m,1H),2.27(s,3H),1.07(s,6H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
4-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-丁酸TFA盐(化合物55-A)的制备:
步骤1:将4,4-二甲基-2-吡咯烷酮(2.52g，22.3mmol)加入浓HCl(50mL)和水(50mL)的混合液中，将产生的混合液在120℃回流20小时。将其冷却至室温后，将该混合液用二氯甲烷洗涤两次。将水层蒸发，得到4-氨基-3,3-二甲基-丁酸盐酸盐化合物55-B(3.4g)，为白色固体。
步骤2:向在二氯甲烷(3mL)和Et3N(0.5mL)中的醛S(346mg，1mmol)中加入化合物55-B(131mg，1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。加入甲醇(5mL)，随后加入氰基硼氢化钠(248mg，4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1h后，将其减压浓缩，得到粗制的产物55-C。
步骤3:将在THF(10mL)中的化合物55-C加入叔丁醇钾(224mg，2mmol)中，然后将该反应混合液在80℃搅拌4h。将该溶液冷却至室温，并用HCl水溶液酸化至pH 5。然后将该混合液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗制的产物55-D。
步骤4:在室温向化合物55-D(301mg,0.92mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物55-A，将其直接使用。
实施例56:
(R)-6-[(S)-2-(2-羧基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例56的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丙酸TFA盐(化合物56-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例56，为淡黄色固体(60mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95-8.00(m,1H),7.79(d,1H),7.25-7.36(m,2H),7.12-7.22(m,1H),6.25(s,1H),4.24(d,1H),4.06(m,3H),3.86-4.00(m,2H),3.50-3.62(m,2H),3.36-3.50(m,1H),3.24(m,1H),3.15(m,1H),3.04(d,2H),2.56(m,3H),2.40(br.s.,1H),1.13(m,3H)。MS:计算值591(MH+)，实测值591(MH+)。
3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丙酸TFA盐(化合物56-A)的制备:
步骤1。在室温向化合物M(150mg，0.62mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液中加入丙烯酸甲酯(534mg，6.20mmol)，随后加入少量作为催化剂的NaOH。LC-MS显示化合物M完全消耗，并已经形成产物56-B。
将产生的混合液在室温搅拌6小时。然后将该反应混合液浓缩，并未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。粗制的产物量为180mg。
步骤2。在室温向化合物56-B(180mg，0.55mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(116mg，2.75mmol)在H2O(1mL)中的溶液。将产生的混合液在室温搅拌3小时。LC-MS显示原料56-B被完全消耗。用1N HCl将该混合液调节至pH 4～5，然后浓缩。将残余物直接用于下一个步骤，且粗制的产物56-C的量为300mg。
步骤3。在室温向56-C(粗品300mg，0.55mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将产生的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液浓缩，并将残余物直接用于下一个步骤中。粗制的产物56-A的量为350mg。
实施例57:
(R)-6-[(S)-2-((R)-2-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例57的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和(3R)-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸TFA盐(化合物57-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例57，为淡黄色固体(48mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm8.02(d,1H),7.91(d,1H),7.33-7.41(m,2H),7.21-7.29(m,1H),6.27(s,1H),4.72(d,1H),4.54(d,1H),4.27-4.38(m,1H),4.03-4.19(m,4H),3.60-3.74(m,3H),3.38-3.48(m,1H),3.04-3.25(m,3H),2.56-2.66(m,1H),2.47-2.56(m,1H),1.27(d,3H),1.13(m,3H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
(3R)-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸TFA盐(化合物57-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用(3R)-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(化合物57-B)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物57-A。
(3R)-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(化合物57-B)的制备:
类似于实施例20中的化合物W通过使用(R)-3-氨基丁酸代替DL-3-氨基异丁酸来制备化合物57-B。
实施例58:
(R)-6-[(S)-2-((S)-2-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例58的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和(3S)-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸TFA盐(化合物58-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例58，为淡黄色固体(50mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm8.01(d,1H),7.90(d,1H),7.33-7.40(m,2H),7.21-7.28(m,1H),6.27(s,1H),4.66(d,1H),4.49(d,1H),4.34-4.42(m,1H),4.20-4.20(m,1H),4.04-4.19(m,4H),3.56-3.66(m,3H),3.42-3.50(m,1H),3.22(m,1H),3.01-3.13(m,2H),2.50-2.62(m,2H),1.23(d,3H),1.13(m,3H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
(3S)-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸TFA盐(化合物58-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用(3S)-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(化合物58-B)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物58-A。
(3R)-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(化合物58-B)的制备:
类似于实施例20中的化合物W通过使用(S)-3-氨基丁酸代替DL-3-氨基异丁酸来制备化合物58-B。
实施例59:
(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
实施例59的制备:
类似于实施例1通过使用1-[[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丁烷甲酸TFA盐(化合物59-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例59，为淡黄色固体(15mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,1H),7.76(d,1H),7.42(m,1H),7.24(m,1H),7.06(m,1H),6.17(s,1H),4.08(d,1H),3.90(d,2H),3.82-3.86(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.61(s,3H),3.54(d,1H),3.47(m,1H),3.14-3.23(m,1H),3.05(m,1H),2.90(d,1H),2.80(d,1H),2.39-2.47(m,2H),2.31-2.39(m,1H),2.16(m,1H),1.99-2.09(m,3H),1.89-1.98(m,1H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
1-[[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丁烷甲酸TFA盐(化合物59-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用1-氨基甲基-环丁烷甲酸乙酯(其合成请参考:Cao,Sheldon X.等人PCT Int.Appl.(2009),WO2009067547)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物59-A。
实施例60:
6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-((R)-2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例60的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和1-[[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丁烷甲酸TFA盐(化合物59-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例59，为淡黄色固体(15mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm7.96(d,1H),7.76(d,1H),7.23-7.35(m,2H),7.16(m,1H),6.24(s,1H),4.02-4.13(m,3H),3.81-3.97(m,3H),3.65-3.74(m,1H),3.43-3.57(m,2H),3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.92(d,1H),2.83(d,1H),2.31-2.48(m,3H),2.17(br.s.,1H),1.92-2.12(m,4H),1.09-1.17(m,3H)。MS:计算值631(MH+)，实测值631(MH+)。
实施例61(2个异构体的混合物):
(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯和(R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
实施例61的制备:
类似于实施例1通过使用顺式-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物61-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例61，为淡黄色固体(30mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(m,1H),7.76(d,1H),7.42(m,1H),7.24(m,1H),7.06(m,1H),6.17(s,1H),4.24-4.35(m,1H),4.10(d,1H),3.82-3.94(m,3H),3.61(s,3H),3.53(m,1H),3.03-3.23(m,2H),2.77-2.93(m,3H),2.36(m,1H),2.04-2.23(m,2H),1.67-2.00(m,5H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
顺式-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物61-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用顺式-甲基3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物61-B)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物61-A。
顺式-甲基3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物61-B)的制备:
类似于实施例20中的化合物W通过使用顺式-3-氨基环戊烷甲酸(Accela ChembioCo.,Ltd,CAS:49805-32-5)代替DL-3-氨基异丁酸来制备化合物61-B。
实施例62(2个异构体的混合物):
(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯和(R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例62的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和顺式-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物61-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例62，为淡黄色固体(50mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(m,1H),7.76(d,1H),7.23-7.34(m,2H),7.09-7.19(m,1H),6.24(s,1H),4.23-4.34(m,1H),4.01-4.15(m,3H),3.83-3.95(m,3H),3.53(m,1H),3.04-3.23(m,2H),2.77-2.95(m,3H),2.36(m,1H),2.03-2.22(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.68-1.90(m,3H),1.13(m,3H)。MS:计算值631(MH+)，实测值631(MH+)。
实施例63(两个异构体的混合物):
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯和(R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
实施例63的制备:
类似于实施例1通过使用反式-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物63-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例63，为淡黄色固体(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,1H),7.76(d,1H),7.42(m,1H),7.24(m,1H),7.06(m,1H),6.17(s,1H),4.39(d,1H),4.10(d,1H),3.84-3.92(m,3H),3.61(s,3H),3.49-3.53(m,1H),3.18(d,1H),3.06(d,1H),2.89(br.s.,3H),2.38(d,1H),2.07-2.19(m,3H),1.86-1.97(m,3H),1.70(br.s.,1H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
反式-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物63-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用反式-甲基3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物63-B)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物63-A。
反式-甲基3-氨基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物63-B)的制备:
类似于实施例20中的化合物W通过使用反式-3-氨基环戊烷甲酸(其合成请参考:Allan,Robin D.；Fong,Joyce Australian Journal of Chemistry(1986),39(6),855-64.)代替DL-3-氨基异丁酸来制备化合物63-B。
实施例64(两个异构体的混合物):
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯和(R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例64的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和反式-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸TFA盐(化合物63-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例64，为淡黄色固体(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(m,1H),7.76(d,1H),7.24-7.34(m,2H),7.12-7.19(m,1H),6.24(s,1H),4.34-4.42(m,1H),4.02-4.14(m,3H),3.83-3.94(m,3H),3.51(m,1H),3.14-3.22(m,1H),3.04-3.10(m,1H),2.82-2.94(m,3H),2.36(m,1H),2.05-2.20(m,3H),1.81-1.98(m,3H),1.65-1.74(m,1H),1.13(m,3H)。MS:计算值631(MH+)，实测值631(MH+)。
实施例65:
(R)-6-[2-(4-羧基-苄基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
实施例65的制备:
类似于实施例1通过使用4-[(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基]苯甲酸TFA盐(化合物65-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例65，为淡黄色固体(90mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm8.00-8.06(m,3H),7.91(m,1H),7.53(m,1H),7.40-7.45(m,2H),7.30(m,1H),7.08-7.15(m,1H),6.20(d,1H),4.75(m,1H),4.48-4.62(m,3H),4.12-4.25(m,2H),3.68-3.78(m,2H),3.65(d,3H),3.44-3.58(m,2H),3.16-3.28(m,2H),3.09-3.15(m,1H)。MS:计算值639(MH+)，实测值639(MH+)。
4-[(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基]苯甲酸TFA盐(化合物65-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物65-A。
实施例66:
(R)-6-[2-(4-羧基-苄基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例66的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和4-[(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基]苯甲酸TFA盐(化合物65-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例66，为淡黄色固体(82mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.99-8.07(m,3H),7.90(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.21-7.29(m,1H),6.26(d,1H),4.75(m,1H),4.47-4.61(m,3H),4.13-4.25(m,2H),4.06-4.13(m,2H),3.68-3.78(m,2H),3.44-3.58(m,2H),3.18-3.31(m,1H),3.07-3.17(m,2H),1.13(m,3H)。MS:计算值653(MH+)，实测值653(MH+)。
实施例67:
2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]乙氧基]乙酸
实施例67的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-[2-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基]乙酸(化合物67-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例67，为淡黄色固体(2.5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.00-8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.90-7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.35-7.38(m,2H),7.24(m,1H),6.26(s,1H),4.66(m,1H),4.51(m,1H),4.05-4.40(m,5H),3.70-3.83(m,3H),3.52-3.70(m,3H),3.40(m,3H),3.32(m,2H),1.13(m,3H)。MS:计算值621(MH+)，实测值621(MH+)。
2-[2-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基]乙酸(化合物67-A)的制备:
步骤1:将(±)-4-Boc-哌嗪-2-甲酸甲酯(CAS:129799-08-2,2.44g，0.01mol)、TEA(1.52g,0.015mol)在DCM(10mL)中的混合液加入(4-硝基苯基)氯甲酸酯(carbonochloridate)(2.42g，0.012mol)在DCM(10mL)中的溶液中。在室温1小时后，将有机层用水和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，得到粗制的产物67-B，并未经纯化地用于下一个步骤。MS:计算值410(MH+)，实测值410(MH+)。
步骤2:将化合物67-B(1.0g，2.44mmol)、2-氨基乙醇(1.0g，16.4mmol)、TEA(0.49g，4.88mmol)、硝基甲烷(2mL)的混合液用微波在130℃加热3小时。除去溶剂后，将残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到粗制的产物67-C。MS:计算值300(MH+)，实测值300(MH+)。
步骤3:化合物67-C(730mg，2.44mmol)和BH3.THF(1M,4.88mL)的混合液。在室温搅拌24小时后，将该混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，得到产物67-D。MS:计算值286(MH+)，实测值286(MH+)。
步骤4:向化合物67-D(0.5g，1.75mmol)在THF(15mL)中的混合液中加入t-BuOK(0.294g,2.63mmol)。搅拌30分钟后，向其中加入溴乙酸叔丁酯(0.68g，3.5mmol)。然后将该混合液在室温再搅拌2小时，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，的粗制的产物67-E，并用于下一个步骤中。MS:计算值400(MH+)，实测值400(MH+)。
步骤5:将化合物67-E(0.70g，1.75mmol)在DCM(5mL)中的混合液用TFA(2mL)处理。在室温搅拌1小时后，减压除去溶剂和残留的TFA，得到产物67-A。MS:计算值244(MH+)，实测值244(MH+)。
实施例68:
2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丙氧基]乙酸
实施例68的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-[3-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙氧基]乙酸(化合物68-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例68，为淡黄色固体(6.5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.99-7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.81-7.82(d,J＝4.0Hz,1H),7.32(m,2H),7.21(m,1H),6.25(s,1H),3.90-4.35(m,6H),3.56(m,3H),3.10-3.40(m,4H),2.60(m,2H),1.85(m,2H),1.15(m,3H)。MS:计算值635(MH+)，实测值635(MH+)。
2-[3-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙氧基]乙酸(化合物68-A)的制备:
类似于化合物67-A通过使用3-氨基丙-1-醇代替2-氨基乙醇来制备化合物68-A。
实施例69:
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[2-(5-羟基-4,4-二甲基-戊基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
实施例69的制备:
类似于实施例1通过使用2-(5-羟基-4,4-二甲基-戊基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物69-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例69，为淡黄色固体(55mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm7.97-7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.80-7.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.27(m,1H),7.08(m,1H),6.18(s,1H),3.80-4.40(m,4H),3.65(s,3H),3.55(m,1H),3.10-3.30(m,6H),2.50(m,2H),1.50(m,2H),1.25(m,2H),0.89(s,6H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
2-(5-羟基-4,4-二甲基-戊基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物69-A)的制备:
将2-(5-羟基-4,4-二甲基-戊基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(化合物69-B)(1mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，在0℃随后缓慢加入TFA(1mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物69-A，将其直接用于下一个步骤。
2-(5-羟基-4,4-二甲基-戊基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(化合物69-B)的制备:
类似于化合物67-D通过使用5-氨基-2,2-二甲基-戊-1-醇代替2-氨基乙醇来制备化合物69-B。
实施例70:
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例70的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-(2-羟基乙基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物70-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例70，为淡黄色固体(45mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.01-8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.91-7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.38(m,2H),7.27(m,1H),6.27(s,1H),4.55-4.78(m,2H),4.10-4.25(m,4H),3.72(m,5H),3.45(m,2H),3.10-3.35(m,7H)。MS:计算值563(MH+)，实测值563(MH+)。
2-(2-羟基乙基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物70-A)的制备:
将2-(2-羟基乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(化合物67-D)(1mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，随后在0℃缓慢加入TFA(1mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物70-A，将其直接用于下一个步骤。
实施例71:
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例71的制备:
类似于实施例1通过使用2,2-二甲基-5-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)戊酸(化合物71-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例71，为淡黄色固体(45mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm8.01-8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.91-7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(m,1H),7.40(m,1H),7.10(m,1H),6.20(s,1H),4.52-4.75(m,2H),4.10-4.25(m,2H),3.65(m,5H),3.45(m,1H),3.10-3.35(m,4H),1.55(m,4H),1.20(s,6H)。MS:计算值563(MH+)，实测值563(MH+)。
2,2-二甲基-5-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)戊酸(化合物71-A)的制备:
步骤1:将2-(5-羟基-4,4-二甲基-戊基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(化合物69-B)(0.4g,1.1mmol)和重铬酸吡啶盐(1.7g，4.4mmol)在DMF(10mL)中的混合液搅拌12小时，然后用水处理，用乙酸调节至pH<7，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，得到粗制的产物71-B。MS:计算值370(MH+)，实测值370(MH+)。
步骤2:将化合物71-B(0.41g，1.1mmol)、TFA(2mL)在DCM(2mL)中的混合液在室温搅拌1.2小时。除去溶剂和TFA后，得到粗制的产物71-A，并用于下一个步骤中。MS:计算值270(MH+)，实测值270(MH+)。
实施例72:
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸
实施例72的制备:
类似于实施例1通过使用顺式-4-[(2R)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸TFA盐(化合物72-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例72，为淡黄色固体(30mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.06(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.17(s,1H),4.10(d,J＝16.8Hz,1H),3.79-3.97(m,3H),3.55-3.70(m,4H),3.48(t,J＝8.9Hz,1H),3.11-3.26(m,1H),3.03(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),2.71-2.96(m,3H),2.04-2.42(m,5H),1.77(br.s.,2H),1.46-1.62ppm(m,3H)。MS:计算值631(MH+)，实测值631(MH+)。
顺式-4-[(2R)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸TFA盐(化合物72-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用顺式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(CAS:61367-16-6,TCI)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物72-A。
实施例73:
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸
实施例73的制备:
类似于实施例1通过使用反式-4-[(2R)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸TFA盐(化合物73-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例73，为淡黄色固体(46mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.06(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.17(s,1H),4.10(d,J＝17.1Hz,1H),3.78-3.97(m,3H),3.61(s,3H),3.41-3.52(m,1H),3.19(d,J＝11.0Hz,1H),3.03(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),2.75-2.94(m,2H),2.36(dd,J＝11.7,7.9Hz,2H),1.93-2.24(m,5H),1.77(br.s.,2H),1.53ppm(d,J＝10.0Hz,3H)。MS:计算值631(MH+)，实测值631(MH+)。
反式-4-[(2R)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸TFA盐(化合物73-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用甲基-反式-4-氨基-环己烷甲酸甲酯(CAS:61367-07-5,TCI)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物73-A。
实施例74:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
实施例74的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C-2)和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例74，为淡黄色固体(6mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.41(td,J＝7.4,1.8Hz,2H),7.19-7.33(m,2H),6.21(s,1H),4.08(d,J＝17.1Hz,1H),3.79-3.96(m,3H),3.60(s,2H),3.51(t,J＝9.2Hz,1H),3.37-3.42(m,1H),3.07-3.28(m,3H),2.74-2.94(m,2H),2.12-2.41(m,4H),1.39(d,J＝6.3Hz,2H),1.18ppm(d,J＝4.0Hz,3H)。MS:计算值587(MH+)，实测值587(MH+)。
(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C-2)的制备:
类似于化合物C通过使用2-氯苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛来制备化合物C-2。
实施例75:
2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]丁酸
实施例75的制备:
类似于实施例1通过使用2-[[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]丁酸TFA盐(化合物75-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例75，为淡黄色固体(50mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)dppm 7.96-7.97(m,1H),7.92(d,J＝3.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.12(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.20(s,1H),4.64-4.81(m,2H),4.46-4.60(m,1H),4.01-4.26(m,2H),3.60-3.78(m,5H),3.35-3.57(m,3H),3.03-3.29(m,3H),2.62(dtd,J＝14.1,8.4,5.5Hz,1H),1.50-1.74(m,2H),0.99ppm(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
2-[[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]丁酸TFA盐(化合物75-A)的制备:
类似于化合物Q通过使用2-(氨基甲基)丁酸甲酯(其合成请参考:Kaptein,Bernardus；等人PCT Int.Appl.2005,WO 2005085462)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物75-A。
实施例76:
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
实施例76的制备:
类似于实施例1通过使用(4S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-3)和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例76，为淡黄色固体(132mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.3Hz,1H),7.75(d,J＝3.3Hz,1H),7.08-7.23(m,2H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.02-4.17(m,3H),3.79-4.00(m,3H),3.36-3.57(m,2H),3.26-3.33(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.11(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),2.78-2.99(m,2H),2.53(d,J＝2.0Hz,3H),2.39(dd,J＝11.2,8.2Hz,1H),2.14-2.26(m,1H),1.21(d,J＝2.8Hz,6H),1.15ppm(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值599(MH+)，实测值599(MH+)。
(4S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-3)的制备:
类似于化合物C通过使用2-甲基-3-氟苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯来制备化合物C-3。
实施例77:
3-[(8aS)-7-[[4-(4-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
实施例77的制备:
类似于实施例1通过使用6-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C-4)和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例77，为淡黄色固体(60mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm7.99(dd,J＝3.1,1.4Hz,1H),7.80(d,J＝3.3Hz,1H),7.26-7.42(m,4H),5.64-5.82(m,1H),4.06(dd,J＝16.8,4.3Hz,1H),3.72-3.90(m,3H),3.69(s,3H),3.37-3.61(m,2H),3.00-3.24(m,2H),2.55-2.97(m,3H),2.11-2.39(m,2H),1.19ppm(dd,J＝4.4,2.9Hz,6H)。MS:计算值587(MH+)，实测值587(MH+)。
6-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C-4)的制备:
类似于化合物C通过使用4-氯苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛(在流程1-1中不进行二氢嘧啶中间体的手性SFC分离)来制备化合物C-4。
实施例78:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲氧基-丙酸
实施例78的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-甲氧基-3-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸TFA盐(化合物78-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例78，为淡黄色固体(25mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm8.01(d,J＝3.3Hz,1H),7.92(d,J＝3.0Hz,1H),7.33-7.43(m,2H),7.19-7.30(m,1H),6.27(s,1H),4.76(d,J＝16.1Hz,1H),4.58(d,J＝16.1Hz,1H),3.96-4.21(m,6H),3.41-3.83(m,10H),3.10-3.31(m,5H),1.13ppm(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值621(MH+)，实测值621(MH+)。
2-甲氧基-3-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丙酸TFA盐(化合物78-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用2-(氨基甲基)丁酸甲酯(其合成请参考:Liang,Congxin；Feng,Yangbo U.S.Pat.Appl.Publ.2007,US20070072934)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物78-A。
实施例79:
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸
实施例79的制备:
类似于实施例1通过使用2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸TFA盐(化合物79-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例79，为淡黄色固体(7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.00-7.92(m,1H),7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(dd,J＝6.3,8.5Hz,1H),7.24(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.06(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.33-4.20(m,1H),4.10(dd,J＝4.4,16.9Hz,1H),3.96-3.73(m,4H),3.66-3.58(m,3H),3.57-3.46(m,1H),3.21-2.97(m,3H),2.95-2.80(m,2H),2.73(d,J＝10.3Hz,1H),2.44-2.05(m,8H)。MS:计算值626(MH+)，实测值626(MH+)。
2-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸TFA盐(化合物79-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用2-氨基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐(PharmaBlock(Nanjing)R&D Co.Ltd,PBLG1036)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物79-A。
实施例80:
5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]戊酸
实施例80的制备:
类似于实施例1通过使用5-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]戊酸TFA盐(化合物80-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例80，为淡黄色固体(18mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm8.02(d,J＝3.0Hz,1H),7.92(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝1.5,6.0,8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.22-7.09(m,1H),6.20(s,1H),4.76(d,J＝16.1Hz,1H),4.66-4.39(m,1H),4.20(td,J＝3.4,11.7Hz,1H),4.10(td,J＝4.1,14.8Hz,1H),3.83-3.56(m,6H),3.54-3.38(m,1H),3.30-3.10(m,5H),2.43-2.28(m,2H),1.62(dd,J＝3.1,5.9Hz,4H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
5-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]戊酸TFA盐(化合物80-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用5-氨基戊酸甲酯盐酸盐代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物80-A。
实施例81:
3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丁烷甲酸
实施例81的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和3-[(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基]环丁烷甲酸TFA盐(化合物81-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例81，为淡黄色固体(7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.43-7.28(m,2H),7.27-7.13(m,1H),6.25(s,1H),4.52-4.33(m,1H),4.32-4.18(m,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,3H),3.68-3.47(m,2H),3.32-2.98(m,7H),2.65(d,J＝7.5Hz,3H),2.44-2.27(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值631(MH+)，实测值631(MH+)。
3-[(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基]环丁烷甲酸TFA盐(化合物81-A)的制备:
类似于实施例19中的化合物Q通过使用3-(氨基甲基)环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物81-B)代替3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐来制备化合物81-A。
3-(氨基甲基)环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(化合物81-B)的制备:
类似于实施例20中的化合物W通过使用3-(氨基甲基)环丁烷甲酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D Co.Ltd,CAS:1310729-95-3)代替DL-3-氨基异丁酸来制备化合物81-B。
实施例82A和82B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例82A和82B的制备:
向反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C，176mg，0.5mmol)在干燥的二甲基甲酰胺(3.0mL)中的搅拌的溶液中加入二异丙基乙胺(1.0mL)、碘化钾(125mg，0.75mmol)和化合物C-1(250mg，0.55mmol)。将该反应混合液用氮气净化，并加热至55℃达2小时。将该反应混合液通过加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL)三次。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经HPLC纯化，得到两个异构体的混合物，将其通过SFC进一步拆分，经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，得到两个单个的异构体:82A-1(较快洗脱出，77.3mg，收率:25％)和82B-1(较慢洗脱出，93mg，收率:30％)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
向化合物82A-1(77.3mg，0.125mmol)在四氢呋喃(0.62mL)中的溶液中加入在水(0.62mL)中的氢氧化锂一水合物(52.7mg，1.25mmol)。将该反应混合液在35℃搅拌2小时，将其用1N盐酸盐溶液中和至pH 3.0。将该混合液用乙酸乙酯萃取(30mL)三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例82A(56.2mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.16(s,1H),6.25(s,1H),4.31(d,J＝17.3Hz,1H),4.10-4.00(m,2H),3.91(d,J＝16.8Hz,1H),3.86-3.75(m,2H),3.62-3.54(m,1H),3.46(dd,J＝5.4,9.7Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.21-3.08(m,1H),2.90(br.s.,1H),2.55(br.s.,1H),2.46(t,J＝4.9Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),0.77-0.66(m,4H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
类似于实施例82A制备实施例82B(68.3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.29(s,2H),7.21-7.13(m,1H),6.22(s,1H),4.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.08-3.95(m,3H),3.89-3.77(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.43(dd,J＝5.3,9.5Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.06(br.s.,1H),2.66(br.s.,1H),2.50-2.42(m,1H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H),0.73(s,4H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯三氟乙酸盐(化合物82-C)的制备
步骤1:将化合物AV(6.5g，16.7mmol)和1.0M在THF中的硼烷-THF复合物的溶液(40mL，40mmol)的混合液在32℃搅拌过夜。将该反应混合液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(60mL)中，并加入2.0mL氯化氢溶液(4.0M，在二噁烷中)。将该混合液用乙酸乙酯萃取(50mL)三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物82-C-1(4.0g)。
步骤2:在氮气下在-78℃向草酰氯(2.0mL)在干燥的二氯甲烷(60mL)中的溶液中滴加在干燥的二氯甲烷(2.0mL)中的二甲基亚砜(3.3mL，47mmol)。添加后，将该反应混合液在-78℃搅拌1小时。然后向该反应混合液中滴加在干燥的二氯甲烷(6.0mL)中的化合物82-C-1(4.0g，10.7mmol)，并在-78℃再搅拌1小时。历经30分钟通过滴加三乙胺(12mL，86mmol)将该反应淬灭。将产生的混合液温至室温，将有机相用冰水洗涤，分离，经Na2SO4干燥，然后过滤，并浓缩，得到粗制的化合物82-C-2(3.72g，粗品)，将其直接使用。
步骤3:向化合物82-C-2(930mg，2.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入环丙胺(260μL,3.75mmol)、催化量的乙酸(2滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应通过加入冰水淬灭，用二氯甲烷萃取(30mL)两次，将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤，并浓缩，得到粗制的化合物82-C-3(1.03g，粗品)。
步骤4:向化合物82-C-3(1.03g，2.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合液中加入二异丙基乙胺(1.0mL)和氯甲酸4-硝基苯基酯(1.0g，5.0mmol)。将该反应混合液在40℃搅拌2小时。将该反应通过加入冰水淬灭，并用二氯甲烷萃取(30mL)两次。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，并经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物82-C-4(1.4g)。
步骤5:将化合物82-C-4(1.4g，2.42mmol)和TFA/DCM＝2/1(6mL)的混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液浓缩，并加入甲苯用于共蒸发以除去三氟乙酸。将残余物溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入二异丙基乙胺(2mL)。将该反应混合液加热至40℃过夜。向该反应混合液加入二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.0mmol)，并再搅拌5小时。将该反应混合液通过加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL)两次。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物82-C-5(680mg)。
步骤6:将化合物82-C-5(170mg，0.5mmol)和TFA/DCM＝2/1(3mL)的混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液浓缩，并加入甲苯用于共蒸发以除去三氟乙酸，得到粗制的化合物82-C，将其直接使用。
实施例83A和83B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-2-环丙基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-2-环丙基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例83A和83B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C-5)代替(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)制备标题的两个化合物。
得到实施例83A，为淡黄色固体(99mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),7.06-6.98(m,1H),5.93(s,1H),4.29(d,J＝17.1Hz,1H),3.88(d,J＝17.3Hz,1H),3.79(br.s.,2H),3.62(s,3H),3.55(s,1H),3.46(d,J＝5.5Hz,1H),3.26(d,J＝9.8Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),2.85(d,J＝10.8Hz,1H),2.56(d,J＝2.3Hz,3H),2.54-2.42(m,2H),0.78-0.68(m,4H)。MS:计算值587(MH+)，实测值587(MH+)。
得到实施例83B，为淡黄色固体(72.9mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.94(d,J＝3.3Hz,1H),7.75(d,J＝3.3Hz,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,2H),5.90(s,1H),4.21(d,J＝17.1Hz,1H),3.97(d,J＝17.1Hz,1H),3.88-3.76(m,2H),3.61(s,3H),3.58-3.50(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.28(s,1H),3.21-3.12(m,1H),3.08-2.99(m,1H),2.63(d,J＝3.3Hz,1H),2.56(d,J＝2.3Hz,3H),2.50-2.42(m,1H),0.79-0.66(m,4H)。MS:计算值587(MH+)，实测值587(MH+)。
经ChiralCel OJ-H柱用25％甲醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物83A-1合成实施例83A(较快洗脱)，从化合物83B-1合成实施例83B(较慢洗脱)。
(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C-5)的制备:
类似于化合物C通过使用3,4-二氟-2-甲基苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛来制备化合物C-5。
实施例84A和84B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例84A和84B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用2-异丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物84-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例84A，为淡黄色固体(20.3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.11(d,J＝3.0Hz,1H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,2H),7.28-7.21(m,1H),6.32(s,1H),4.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.08(d,J＝6.5Hz,4H),3.93-3.82(m,2H),3.62-3.47(m,3H),3.24-3.14(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.69(d,J＝3.5Hz,1H),1.25-1.11(m,9H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
得到实施例84B，为淡黄色固体(32.5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.38(d,J＝4.3Hz,2H),7.29-7.23(m,1H),6.30(s,1H),4.36(d,J＝16.6Hz,1H),4.14-4.03(m,4H),3.87(d,J＝3.3Hz,2H),3.56(d,J＝9.8Hz,2H),3.50-3.44(m,1H),3.20(s,2H),2.77(d,J＝3.5Hz,1H),1.24-1.10(m,9H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物84A-1合成实施例84A(较快洗脱)，从化合物84B-1合成实施例84B(较慢洗脱)。
2-异丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物84-C)的制备:
类似于化合物82-C通过使用异丙胺代替环丙胺制备化合物84-C。
实施例85A和85B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例85A和85B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C-5)代替(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-异丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物84-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例85A，为淡黄色固体(3.6mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.10(d,J＝3.3Hz,1H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.14-7.04(m,1H),6.01(s,1H),4.34(d,J＝17.1Hz,1H),4.11(s,1H),3.98(d,J＝17.3Hz,1H),3.85(d,J＝4.8Hz,2H),3.65(s,3H),3.61-3.54(m,1H),3.50(s,2H),3.22-3.13(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.56(d,J＝2.3Hz,3H),1.20(dd,J＝6.8,14.3Hz,6H)。MS:计算值589(MH+)，实测值589(MH+)。
得到实施例85B，为淡黄色固体(2.3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.07(d,J＝3.0Hz,1H),7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.16-7.07(m,1H),5.99(s,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.16-3.99(m,2H),3.92-3.82(m,2H),3.65(s,3H),3.59-3.53(m,1H),3.51-3.43(m,2H),3.24-3.09(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.55(d,J＝2.3Hz,3H),1.19(dd,J＝6.8,14.1Hz,6H)。MS:计算值589(MH+)，实测值589(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用20％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物85A-1合成实施例85A(较快洗脱)，从化合物85B-1合成实施例85B(较慢洗脱)。
实施例86A和86B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例86A和86B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)代替(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-叔丁基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物86-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例86A，为淡黄色固体(64.8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.80(d,J＝3.3Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.24(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.19(s,1H),4.32(d,J＝17.3Hz,1H),3.97(br.s.,1H),3.82-3.72(m,2H),3.65-3.58(m,4H),3.57-3.51(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.65-2.53(m,1H),1.41(s,9H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
得到实施例86B，为淡黄色固体(71.1mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(dd,J＝6.1,8.7Hz,1H),7.25(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),6.15(s,1H),4.25(d,J＝17.3Hz,1H),4.03(br.s.,1H),3.86-3.72(m,2H),3.65-3.57(m,4H),3.55-3.48(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.75-2.62(m,1H),1.40(s,9H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用25％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物86A-1合成实施例86A(较快洗脱)，从化合物86B-1合成实施例86B(较慢洗脱)。
2-叔丁基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯的制备(化合物86-C):
类似于化合物82-C通过使用叔丁胺代替环丙胺来制备化合物86-C。
实施例87A和87B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例87A和87B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用2-叔丁基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物86-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
化合物87B-1(单个异构体。结构为上文所示的两个结构之一):(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯；或(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯
得到化合物87B-1，为淡黄色固体(316mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),7.16(t,J＝8.5Hz,1H),6.22(s,1H),5.51(s,2H),4.14(d,J＝17.1Hz,1H),4.08-4.00(m,2H),3.89(s,1H),3.81-3.69(m,5H),3.58-3.52(m,1H),3.35(br.s.,1H),3.27(d,J＝9.5Hz,1H),3.16-3.04(m,1H),2.95(d,J＝12.3Hz,1H),2.52(dt,J＝3.4,12.0Hz,1H),1.39(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值633(MH+)，实测值633(MH+)
得到实施例87A，为淡黄色固体(52.7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.79(d,J＝3.0Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.17(s,1H),6.25(s,1H),4.39-4.28(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.76(d,J＝9.8Hz,2H),3.64-3.58(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.13(br.s.,1H),3.00-2.84(m,1H),2.63-2.47(m,1H),1.41(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
得到实施例87B，为淡黄色固体(61.3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.22(s,1H),4.27(d,J＝16.8Hz,1H),4.09-3.97(m,3H),3.86-3.71(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.20-3.02(m,2H),2.66(br.s.,1H),1.40(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)
经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物87A-1合成实施例87A(较快洗脱)，从化合物87B-1合成实施例87B(较慢洗脱)。
实施例88A和88B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例88A和88B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C-5)代替(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-叔丁基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物86-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例88A，为淡黄色固体(37.2mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.78(d,J＝3.0Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.08-6.99(m,1H),5.94(s,1H),4.32(d,J＝17.1Hz,1H),3.91(d,J＝17.1Hz,1H),3.79-3.71(m,2H),3.66-3.58(m,4H),3.56-3.50(m,1H),3.36(d,J＝9.8Hz,1H),3.17-3.06(m,1H),2.89(d,J＝11.3Hz,1H),2.56(d,J＝2.3Hz,4H),1.40(s,9H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
得到实施例88B，为淡黄色固体(61.2mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.3Hz,1H),7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.14-7.02(m,2H),5.91(s,1H),4.25(d,J＝17.1Hz,1H),4.01(d,J＝17.1Hz,1H),3.85-3.72(m,2H),3.66-3.56(m,4H),3.54-3.46(m,1H),3.37(br.s.,1H),3.20-3.02(m,2H),2.69(d,J＝10.3Hz,1H),2.56(d,J＝2.5Hz,3H),1.40(s,9H)。MS:计算值603(MH+)，实测值603(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物88A-1合成实施例88A(较快洗脱)，从化合物88B-1合成实施例88B(较慢洗脱)。
实施例89:
7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-2,5,6,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯
实施例89的制备:
类似于实施例1通过使用3-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯TFA盐(化合物X)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。
实施例90A和90B(分离的两个单个的异构体):
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-1,1-二甲基-3-氧代-6,8-二氢-5H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8a-基]乙酸；和
2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-1,1-二甲基-3-氧代-6,8-二氢-5H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8a-基]乙酸
实施例90A和90B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)代替(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和2-(1,1-二甲基-3-氧代-5,6,7,8-四氢噁唑并[3,4-a]吡嗪-8a-基)乙酸甲酯(化合物90-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例90A，为淡黄色固体(13mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.92(d,J＝3.3Hz,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.43(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.06(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.21(d,J＝16.3Hz,1H),3.87-3.71(m,3H),3.61(s,3H),3.52(d,J＝11.5Hz,1H),3.37(br,1H),2.94(d,J＝11.3Hz,1H),2.63(d,J＝16.1Hz,1H),2.46-2.30(m,2H),1.47(s,3H),1.42(s,3H)。LC/MS:计算值592(MH+)，实验值592(MH+)。
得到实施例90B，为淡黄色固体(25mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.75(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(dd,J＝6.3,8.8Hz,1H),7.21(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.06(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.09-3.90(m,2H),3.89-3.71(m,2H),3.66-3.55(m,4H),3.36(br,1H),2.82(d,J＝8.3Hz,1H),2.72(d,J＝16.8Hz,1H),2.43(d,J＝11.3Hz,1H),2.31(dt,J＝4.0,11.9Hz,1H),1.57(s,3H),1.47(s,3H)；LC/MS:计算值592(MH+)，实验值592(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物90A-1合成实施例90A(较快洗脱)，从化合物90B-1合成实施例90B(较慢洗脱)。
2-(1,1-二甲基-3-氧代-5,6,7,8-四氢噁唑并[3,4-a]吡嗪-8a-基)乙酸甲酯(化合物90-C)的制备:
步骤1:在-78℃、历经15min向DIPA(3.67g，36mmol，1.2当量)在THF(18mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2M,18mL，1.2当量)，并将该混合液在-78℃再搅拌15min。然后在-78℃将在THF(30mL)中的化合物AH(10.3g，30mmol，1.0当量)滴加至该反应混合液中，添加完成后，将该混合液在-78℃再搅拌30min。在-78℃历经20min滴加在THF(20mL)中的BOMCl(7g，45mmol)，将该反应混合液搅拌16h，并在此期间将温度温至室温。将该反应用1M HCl(50mL)淬灭，用EA(100mL)萃取两次，将有机层干燥，并浓缩，将残余物经硅胶纯化(EA/PE:0％-20％)，得到化合物90-C-1，为无色油状物(8.2g)。
步骤2:将化合物90-C-1(8.2g，17.6mmol)和Pd(OH)2/C(500mg，20％)在MeOH(100mL)中的混合液在室温在氢气下搅拌2h，然后将固体过滤掉，将滤液浓缩，并将残余物经硅胶纯化(EA/PE:0％-40％)，得到化合物90-C-2，为无色油状物(6.1g)。
步骤3:在室温向90-C-2(3.74g，0.01mol，1.0当量)和咪唑(0.81g，0.012mol，1.2当量)在DMF(20mL)中的溶液中缓慢加入TBSCl(1.65g，0.11mol，1.1当量)，然后将该混合液在室温搅拌16h，用EA(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物90-C-3，为无色油状物(4.4g)。MS:计算值489(MH+)，实测值489(MH+)。
步骤4:在-40℃历经15min向90-C-3(4.4g，9mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的溶液中滴加CH3MgBr(3.2M,15mL，5.0当量)，然后将该反应混合液搅拌16h，在此期间将温度温至室温。将该反应用1M HCl(50mL)淬灭，用EA(100mL)萃取，将有机层干燥，并浓缩，将残余物经硅胶纯化(EA/PE:20％-40％)，得到化合物90-C-4，为无色油状物(1.9g)。MS:计算值415(MH+)，实测值415(MH+)。
步骤5:将90-C-4(1.86g，4.5mmol，1.0当量)和TBAF(1M，9mL，2.0当量)在THF(20mL)中的溶液在室温搅拌2h，用EA(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，将残余物经硅胶纯化(EA/PE:30％-70％)，得到化合物90-C-5，为无色油状物(1.2g)。MS:计算值301(MH+)，实测值301(MH+)。
步骤6:将90-C-5(0.9g，3mmol，1.0当量)、PPh3(1.57g，6mmol，2.0当量)和咪唑(0.41g，6mmol，2.0当量)在THF(20mL)中的溶液回流1h，然后加入碘(1.3g，4.5mmol，1.5当量)，并回流2h。然后将该反应混合液用EA(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，将残余物经硅胶纯化(EA/PE:0％-25％)，得到化合物90-C-6，为无色油状物(0.61g)。MS:计算值411(MH+)，实测值411(MH+)。
步骤7:将90-C-6(0.61g，1.5mmol，1.0当量)和KCN(0.195g，3mmol，2.0当量)在DMSO(10mL)中的混合液在80℃搅拌16h。然后将该反应混合液用EA(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，将残余物经硅胶纯化(EA/PE:0％-25％)，得到化合物90-C-7，为无色油状物(0.41g)。MS:计算值310(MH+)，实测值310(MH+)。
步骤8:将90-C-7(0.41g，1.3mmol，1.0当量)在HCl/MeOH(3M,10mL)中的混合液在80℃搅拌16h。然后将该反应混合液浓缩，得到化合物90-C，为白色固体(0.36g)。MS:计算值243(MH+)，实测值243(MH+)。
实施例91A和91B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例91A和91B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用2-甲基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物91-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例91A，为淡黄色固体(26mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.22-7.11(m,1H),6.25(s,1H),4.30(d,J＝17.3Hz,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.95-3.82(m,3H),3.61-3.45(m,2H),3.31-3.11(m,2H),2.93-2.81(m,4H),2.49(br,1H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。LC/MS:计算值577(MH+)，实验值577(MH+)。
得到实施例91B，为淡黄色固体(38mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),7.17(td,J＝2.0,7.5,9.1Hz,1H),6.21(s,1H),4.24(d,J＝16.8Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.98-3.78(m,3H),3.60-3.42(m,2H),3.31-3.16(m,2H),3.04(d,J＝10.3Hz,1H),2.83(s,3H),2.61(br,1H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。LC/MS:计算值577(MH+)，实验值577(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物91A-1合成实施例91A(较快洗脱)，从化合物91B-1合成实施例91B(较慢洗脱)。
2-甲基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物91-C)的制备:
类似于化合物82-C通过使用甲胺代替环丙胺来制备化合物91-C。
实施例92A和92B(分离的两个单个的异构体):
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；和
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
实施例92A和92B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用反式-2-叔丁基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酰胺(化合物92-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。将粗制的产物经HPLC纯化，得到两个异构体的混合物，将其通过SFC进一步拆分，经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，得到两个单个的异构体:92A(较快洗脱)和92B(较慢洗脱)。
得到实施例92A，为淡黄色固体(30mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.37-7.21(m,2H),7.20-7.08(m,1H),6.20(s,1H),4.18(d,J＝17.1Hz,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.84-3.72(m,3H),3.55(t,J＝8.8Hz,2H),3.14(dt,J＝3.5,12.7Hz,1H),3.05(d,J＝9.3Hz,1H),3.00-2.89(m,1H),2.45(dt,J＝3.5,11.9Hz,1H),1.40(s,9H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值618(MH+)，实验值618(MH+)。
得到实施例92B，为淡黄色固体(30mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.20-7.09(m,1H),6.25(s,1H),4.24(d,J＝17.3Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.85-3.68(m,3H),3.57(t,J＝8.8Hz,1H),3.37-2.35(m,1H),3.20-2.99(m,2H),2.85-2.69(m,1H),2.32(dt,J＝3.4,12.0Hz,1H),1.49-1.34(s,9H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。MS:计算值618(MH+)，实验值618(MH+)。
反式-2-叔丁基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酰胺(化合物92-C)的制备:
步骤1:向化合物92-C-1(355mg，1mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入在水(1mL)中的氢氧化锂一水合物(124mg，3mmol)。将该反应混合液在35℃搅拌2小时后，将其用1N盐酸盐溶液中和至pH 3.0。将该混合液用乙酸乙酯萃取(30mL)三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到化合物92-C-2，为白色固体(340mg)。MS:计算值356(MH+)，实验值356(MH+)。
步骤2:将化合物92-C-2(340mg，1mmol)、HATU(380mg，1mmol)、NH4Cl(275mg，5mmol)和DIPEA(775mg，6mmol)在THF(10mL)中的混合液在50℃搅拌2小时。然后将未溶解的原料过滤掉，并将滤液浓缩。将残余物经硅胶纯化(EA/PE:0％-40％)，得到化合物92-C-3，为白色固体(200mg)。MS:计算值355(MH+)，实验值355(MH+)。
步骤3:将化合物92-C-3(200mg，0.6mmol)在DCM/TFA(5mL，2:1)中的混合液在室温搅拌2小时，然后将该混合液减压浓缩，得到化合物92-C，为微黄色油状物(200mg)，将其直接用于下一个步骤。MS:计算值255(MH+)，实验值255(MH+)。
反式-2-叔丁基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8-二甲酸7-叔丁基-8-甲基酯(化合物92-C-1)的制备:
类似于化合物82-C-5通过使用叔丁胺代替环丙胺制备化合物92-C-1。
实施例93:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
实施例93的制备:
类似于实施例1通过使用3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物C-6)和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例93，为淡黄色固体(6mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.75(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.21(m,2H),7.15(dt,J＝1.6,8.5Hz,1H),6.24(s,1H),4.19-4.06(m,1H),4.03-3.81(m,5H),3.51(t,J＝8.9Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.33-3.29(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.11(dd,J＝4.0,9.5Hz,1H),2.97-2.78(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.19(t,J＝10.9Hz,1H),1.59-1.47(m,2H),1.21(d,J＝2.8Hz,6H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H)。MS:计算值633(MH+)，实测值633(MH+)。
(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸丙酯(化合物C-6)的制备:
类似于化合物C通过使用乙酰乙酸正丙酯代替乙酰乙酸甲酯来制备化合物C-6。
实施例94:
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸
实施例94的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-1)和(3R)-3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸TFA盐(化合物54-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例57，为淡黄色固体(48mg)。1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.02-7.39(m,3H),6.24(s,1H),3.99-4.16(m,2H),3.73-3.95(m,3H),3.47(t,J＝9.0Hz,2H),3.02-3.25(m,3H),2.68-2.97(m,2H),2.10-2.48(m,3H),1.76(br.s.,2H),1.23(s,6H),1.13ppm(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值633(MH+)，实测值633(MH+)。
实施例95:
5-[7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]吡啶-2-甲酸
实施例95的制备:
类似于实施例1通过使用5-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酸TFA盐(化合物95-A)代替六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例95，为淡黄色固体(48mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm9.02(s,1H),8.17(s,2H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.51-7.54(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.10-7.13(m,1H),6.20(s,1H),4.41-4.63(m,2H),4.17-4.35(m,3H),3.51-3.75(m,7H),3.01-3.12(m,2H)。MS:计算值626(MH+)，实测值626(MH+)。
5-(3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酸(化合物95-A)的制备:
步骤1:在0℃向5-溴吡啶-2-甲酸(5.0g,24.75mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(10mL)。然后将该混合液在60℃搅拌12小时。除去溶剂和残留的亚硫酰氯后，得到粗制的产物5-溴吡啶-2-甲酸甲酯，并未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
步骤2:将5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物95-A-1，0.72g，3.28mmol)、叔丁基3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(外消旋化合物M，0.40g，1.64mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(94.4mg，0.164mmol)、(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(196.8mg，0.33mmol)、碳酸铯(160.4mg，4.92mmol)在二噁烷(3mL)中的混合液在微波下在130℃搅拌3小时。除去溶剂后，将残余物经柱色谱纯化，得到产物95-A-2，为白色固体。MS:计算值377(MH+)，实测值377(MH+)。
步骤3:将化合物95-A-2(0.24g，0.64mmol)、氢氧化锂(0.13g,3.2mmol)在水(2mL)和MeOH(5mL)中的混合液在室温搅拌12小时。将该反应混合液然后用1N HCl中和至pH 6，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物用在DCM(10mL)中的TFA(2mL)处理。将该反应混合液搅拌30分钟后，将溶剂除去，得到粗制的产物，将其直接用于下一个步骤中。MS:计算值263(MH+)，实测值263(MH+)。
实施例96:
(S)-6-[(S)-2-(2-羧基-2,2-二氟-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例96的制备:
类似于实施例1通过使用(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-7)和2,2-二氟-3-((S)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-丙酸三氟乙酸盐(化合物96-A)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例96，为淡黄色固体(15mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.01(d,1H),7.90(d,1H),7.26(m,1H),7.07-7.15(m,1H),5.94-5.98(m,1H),4.69(d,1H),4.51(d,1H),4.05-4.20(m,4H),3.86-3.98(m,2H),3.62-3.80(m,4H),3.41-3.52(m,1H),3.07-3.22(m,3H),2.52(d,3H),1.15(m,3H)。MS:计算值625(MH+)，实测值625(MH+)。
2,2-二氟-3-((S)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-丙酸三氟乙酸盐(化合物96-A)的制备:
步骤1。在0℃向3-氨基-2,2-二氟-丙酸盐酸盐(400mg，1.10mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(142mg，1.10mmol)，接着随后加入化合物S(350mg，1mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟。将然后NaBH(OAc)3加入该混合液中。将产生的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在DCM和水之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并分离，得到化合物96-A-1(320mg)。
步骤2。将化合物96-A-1(320mg，0.70mmol)和Pd/C(30mg)在MeOH(5mL)中的混合液用氢气球使在室温搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液浓缩。得到粗制的产物96-A-2(226mg)，并未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
步骤3。在0℃向化合物96-A-2(粗品226mg，0.70mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入DIPEA(0.6mL，3.50mmol)，然后将三光气(103mg，0.35mmol)加入该反应混合物中。将产生的混合液温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并将残余物直接用于下一个步骤中。粗制的产物96-A-3的量为340mg。
步骤4。在室温向化合物96-A-3(粗品340mg，0.70mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将该反应混合液搅拌1.5小时后，将溶剂除去，得到粗制的产物96-A(260mg)，将其直接用于下一个步骤。
(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-7)的制备:
类似于化合物C通过使用3,4-二氟-2-甲基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备化合物C-7。
实施例97A和97B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例97A和97B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用反式-2-(环丙基甲基)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物97-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例97A，为淡黄色固体(25mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(d,J＝3.0Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.20-7.11(m,1H),6.25(s,1H),4.30(s,1H),4.10-3.99(m,2H),3.95-3.86(m,2H),3.81(d,J＝11.5Hz,1H),3.68(d,J＝8.0Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),3.37-3.34(m,2H),3.25-3.16(m,1H),3.25-3.16(m,1H),3.15-3.07(m,2H),2.91(d,J＝11.5Hz,1H),2.60-2.49(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.03-0.93(m,1H),0.61-0.53(m,2H),0.28-0.23(m,2H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
得到实施例97B，为淡黄色固体(19mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.33-7.23(m,3H),7.15(t,J＝8.3Hz,1H),6.22(s,1H),4.12-4.02(m,3H),3.95-3.84(m,3H),3.52(t,J＝8.9Hz,1H),3.44-3.38(m,1H),3.29(s,1H),3.24-3.09(m,2H),2.93(d,J＝11.0Hz,1H),2.84(d,J＝8.5Hz,1H),2.48(d,J＝0.8Hz,3H),2.37(dt,J＝3.4,11.6Hz,1H),2.18(t,J＝10.9Hz,1H),1.21(d,J＝3.0Hz,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值617(MH+)，实测值617(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物97A-1合成实施例97A(较快洗脱)，从化合物97B-1合成实施例97B(较慢洗脱)。
反式-2-(环丙基甲基)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物97-C)的制备:
类似于化合物82-C通过使用环丙基甲胺代替环丙胺来制备化合物97-C。
实施例98:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
实施例93的制备:
类似于实施例1通过使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-8)和3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物Q)代替(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)和六氢-吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-6-酮(化合物D)来制备标题化合物。得到实施例93，为淡黄色固体(60mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.33-7.23(m,3H),7.15(t,J＝8.3Hz,1H),6.22(s,1H),4.12-4.02(m,3H),3.95-3.84(m,3H),3.52(t,J＝8.9Hz,1H),3.44-3.38(m,1H),3.29(s,1H),3.24-3.09(m,2H),2.93(d,J＝11.0Hz,1H),2.84(d,J＝8.5Hz,1H),2.48(d,J＝0.8Hz,3H),2.37(dt,J＝3.4,11.6Hz,1H),2.18(t,J＝10.9Hz,1H),1.21(d,J＝3.0Hz,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值633(MH+)，实测值633(MH+)。
(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物C-8)的制备:
类似于化合物C通过使用4-甲基噻唑-2-甲腈和乙酰乙酸乙酯代替噻唑-2-甲腈和乙酰乙酸甲酯来制备化合物C-8。
实施例99:
2-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-甲酸(两个异构体的混合物)
实施例99的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用反式-6-氧代-2,3,4,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-甲酸(化合物99-A)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物，不进行两个反式异构体的手性分离。得到实施例99，为两个异构体的混合物(淡黄色固体,79mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.75(d,J＝3.3Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.17(t,J＝8.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.25(d,J＝17.1Hz,1H),4.08-4.01(m,3H),3.98(s,2H),3.20-3.09(m,3H),2.61(t,J＝12.7Hz,1H),2.52-2.42(m,2H),2.34-2.23(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值562(MH+)，实测值562(MH+)。
反式-6-氧代-2,3,4,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-甲酸(化合物99-A)的制备:
步骤1:向化合物82-C-2(12g，32.3mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中加入TEA(6.6g，64.5mmol)和(三苯基亚膦基)乙酸乙酯(ethyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(12.3g，35.5mmol)。将该混合液在25℃搅拌15h。加入水(100mL)，并将该混合液用DCM萃取(100mL)。将有机层分离，并经Na2SO4干燥。将溶剂除去，并将残余物经柱色谱纯化，得到化合物99-A-1(10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.90-4.76(m,1H),4.71-4.48(m,1H),4.24-4.08(m,2H),4.03-3.90(m,1H),3.85-3.71(m,5H),3.21-2.87(m,2H),2.31(dq,J＝8.5,16.5Hz,2H),2.22-2.05(m,1H),1.98-1.80(m,1H),1.57-1.40(m,21H),1.33-1.23(m,3H)。
步骤2:向化合物99-A-1(20g，45.2mmol)在MeOH(600mL)中的搅拌的溶液中加入Pd/C(10g)。将该混合液在30℃(50Psi)搅拌15h。将该混合液过滤，并将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物，将其经柱色谱纯化，得到化合物99-A-2(17g，粗品)。
步骤3:向化合物99-A-2(17g，38.2mmol)在无水DCM(90mL)中的搅拌的溶液中加入TFA(180mL)。将该反应混合液搅拌3小时后，将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物99-A-3(19g，粗品)。
步骤4:向化合物99-A-3(11g，25.1mmol)在无水DCM(250mL)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(16g，125.6mmol)。将该混合液回流4小时后，将溶剂除去，得到粗制的产物99-A(7g)，将其直接用于下一个步骤。
实施例101A和101B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丁基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丁基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例101A和101B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用反式-2-异丁基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物101-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例101A，为淡黄色固体(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.98(d,J＝3.3Hz,1H),7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.19-7.13(m,1H),6.25(s,1H),4.31(d,J＝17.1Hz,1H),4.09-4.01(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.60-3.48(m,2H),3.29(d,J＝9.5Hz,1H),3.25-3.16(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.90(d,J＝11.0Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),0.95(dd,J＝4.9,6.7Hz,6H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
得到实施例101B，为淡黄色固体(14mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.19-7.14(m,1H),6.21(s,1H),4.24(d,J＝16.8Hz,1H),4.07-3.93(m,3H),3.92-3.82(m,2H),3.59-3.45(m,2H),3.29-3.18(m,2H),3.03(dd,J＝7.5,11.0Hz,3H),2.66-2.56(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)。MS:计算值619(MH+)，实测值619(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物101A-1合成实施例101A(较快洗脱)，从化合物101B-1合成实施例101B(较慢洗脱)。
反式-2-异丁基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物101-C)的制备:
类似于化合物82-C通过使用2-甲基丙-1-胺代替环丙胺来制备化合物101-C。
实施例102A和102B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸
实施例102A和102B的制备:
类似于实施例82A和82B通过使用反式-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物102-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例102A，为淡黄色固体(29mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.78(d,J＝3.0Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.26(s,1H),4.63-4.53(m,1H),4.44(dd,J＝6.0,9.3Hz,1H),4.28(d,J＝17.1Hz,1H),4.15-3.97(m,4H),3.77(dd,J＝2.3,13.3Hz,1H),3.47(d,J＝9.8Hz,1H),3.30(d,J＝3.5Hz,1H),2.96(dd,J＝2.1,12.2Hz,1H),2.68-2.58(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值564(MH+)，实测值564(MH+)。
得到实施例102B，为淡黄色固体(27mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.3Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.23(s,1H),4.61-4.53(m,1H),4.40(dd,J＝6.3,9.3Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),4.13-4.02(m,4H),3.80(dd,J＝2.5,13.6Hz,1H),3.46(d,J＝9.8Hz,1H),3.39-3.27(m,1H),3.08(dd,J＝2.3,12.3Hz,1H),2.73(dt,J＝3.6,12.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值564(MH+)，实测值564(MH+)。
经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱，从化合物102A-1合成实施例102A(较快洗脱)和从化合物102B-1合成实施例102B(较慢洗脱)。
反式-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物102-C)的制备:
步骤I:在0℃向化合物82-C-1(8.6g，23mmol)和吡啶(3.64g，46mmol)在DCM(80mL)中的搅拌的溶液中加入(4-硝基苯基)氯甲酸酯(carbonochloridate)(6.95g，34.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液。然后将该混合液温至室温，并搅拌约2～3hrs。将溶剂用DCM(100mL)稀释，并将该混合液用0.6N HCl(50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)和盐水连续洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗制的产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题产物102-C-1(9.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d ppm 8.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(t,J＝8.5Hz,2H),5.30-5.09(m,1H),4.88-4.71(m,1H),4.54–4.23(m,2H),4.08-3.93(m,1H),3.91-3.77(m,5H),3.33-2.97(m,1H),3.33-2.97(m,1H),1.51-1.47(t,18H)
步骤II:在室温向化合物102-C-1(9.5g，17.6mmol)在DCM(70mL)中的溶液中加入TFA(70mL)。然后将该混合液搅拌约3h。将溶剂减压除去，得到粗制的产物102-C-2(10g粗品)，为TFA盐，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
步骤III:在室温向化合物102-C-2(粗品，10g，17.6mmol)在DCM(160mL)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(28mL)。然后将该混合液加热至回流，并搅拌约4h。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物102-C(2g)。MS:计算值201(MH+)，实测值201(MH+)。
实施例103A和103B(分离的两个单个的异构体):
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-叔丁基-8-(羟基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；和
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-叔丁基-8-(羟基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例103A和103B的制备:
类似于实施例82A-1和82B-1通过使用反式-2-叔丁基-8-(羟基甲基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物103-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例103A(经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2较先洗脱出)，为淡黄色固体(43mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.74(d,J＝3.0Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.19-7.11(m,1H),6.25(s,1H),4.43(d,J＝17.6Hz,1H),4.13-4.01(m,3H),3.97-3.84(m,1H),3.75(dd,J＝4.0,12.5Hz,1H),3.69-3.60(m,2H),3.58-3.51(m,1H),3.28(dd,J＝7.2,8.7Hz,1H),3.01(dt,J＝3.1,12.4Hz,1H),2.81-2.71(m,1H),2.53-2.41(m,2H),1.39(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
得到实施例103B(经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2较慢洗脱出)，为淡黄色固体(25mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.98-7.92(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.33-7.23(m,2H),7.19-7.11(m,1H),6.24(s,1H),4.53(d,J＝17.8Hz,1H),4.08-3.95(m,3H),3.74-3.62(m,4H),3.57-3.47(m,1H),3.26(dd,J＝7.4,8.7Hz,1H),3.07-2.99(m,1H),2.94(d,J＝11.8Hz,1H),2.61(dt,J＝3.5,11.8Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),1.39(s,9H),1.16-1.10(m,3H)。MS:计算值605(MH+)，实测值605(MH+)。
反式-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物102-C)的制备:
步骤I:在室温将在H2O(10mL)中的LiOH.H2O(1.26g，30mmol)加入化合物92-C-1(3.55g，10mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌5h后，减压除去甲醇，并用2N HCl溶液将该混合液调节至pH＝5。将该混合液用乙酸乙酯萃取(50mL，3次)。将合并的有机相干燥，并浓缩，得到粗制的产物103-C-1(3.14g)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。MS:计算值342(MH+)，实测值342(MH+)。
步骤II:在室温将BH3.THF(1M在THF中，30mL)加入化合物103-C-1(3g，8.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将该反应混合液回流3小时后，将其冷却至0℃。将甲醇缓慢加入之前反应混合液中以淬灭该反应。将溶剂除去，并将残余物经柱色谱纯化，得到产物103-C-2(2.47g)。MS:计算值328(MH+)，实测值328(MH+)。
步骤III:在室温将TFA(2mL)加入化合物103-C-2(2g，6.1mmol)在CH2Cl2(20mL)中搅拌的溶液中。3小时后，LC-MS显示原料被消耗。将溶剂除去，得到粗制的产物103-C，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。MS:计算值228(MH+)，实测值228(MH+)。
实施例104A和104B(分离的两个单个的异构体):
(4R)-6-[[(8aR)-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；和
(4R)-6-[[(8aS)-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例104A和104B的制备:
类似于实施例82A-1和82B-1通过使用2-异丙基-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物104-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例104A(经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2较快洗脱出)，为淡黄色固体(71mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.75(d,J＝3.0Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.15(t,J＝8.3Hz,1H),6.24(s,1H),4.12-4.01(m,4H),3.94-3.85(m,2H),3.80(dd,J＝2.0,13.3Hz,1H),3.51(t,J＝8.9Hz,1H),3.18-3.04(m,2H),2.99(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),2.79-2.67(m,1H),2.29(t,J＝10.9Hz,1H),2.25-2.17(m,1H),1.20-1.10(m,9H)。MS:计算值561(MH+)，实测值561(MH+)。
得到实施例103B(经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱较慢洗脱出)，为淡黄色固体(77mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝3.3Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.15(t,J＝8.5Hz,1H),6.24(s,1H),4.13-4.00(m,4H),3.94-3.83(m,3H),3.45(t,J＝8.9Hz,1H),3.22-3.12(m,1H),3.00(dd,J＝4.0,9.3Hz,1H),2.93-2.80(m,2H),2.34(dt,J＝3.4,11.6Hz,1H),2.15(t,J＝10.9Hz,1H),1.18-1.09(m,9H)。MS:计算值561(MH+)，实测值561(MH+)。
2-异丙基-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物104-C)的制备:
将2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁基酯(化合物104-C-1)(1mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，随后在0℃缓慢加入TFA(1mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物104-C，将其直接用于下一个步骤。
2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁基酯(化合物104-C-1)的制备:
类似于化合物67-D通过使用异丙胺代替2-氨基乙醇制备化合物104-C-1。
实施例105A和105B(分离的两个单个的异构体):
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸
实施例105A和105B的制备:
类似于实施例82A-1和82B-1通过使用2-(2,2-二氟乙基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物105-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例105A(经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2较快洗脱出)，为淡黄色固体(22mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.19-7.12(m,1H),6.25(s,1H),6.17-5.83(m,1H),4.31(d,J＝17.1Hz,1H),4.08-4.00(m,2H),3.96-3.86(m,2H),3.80(dd,J＝2.0,13.6Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.66-3.56(m,3H),3.28-3.16(m,1H),2.95-2.87(m,2H),2.53(dt,J＝3.4,12.0Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值627(MH+)，实测值627(MH+)。
得到实施例105B(经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱较慢洗脱出)，为淡黄色固体(22mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),6.21(s,1H),6.16-5.83(m,1H),4.23(d,J＝16.6Hz,1H),4.06-4.00(m,2H),3.98-3.81(m,3H),3.72-3.66(m,1H),3.65-3.55(m,3H),3.29-3.17(m,2H),3.04(d,J＝10.3Hz,1H),2.66-2.54(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值627(MH+)，实测值627(MH+)。
2-(2,2-二氟乙基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物105-C)的制备:
将2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁基酯(化合物105-C-1)(1mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，随后在0℃缓慢加入TFA(1mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物105-C，将其直接用于下一个步骤。
2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁基酯(化合物105-C-1)的制备:
类似于化合物67-D通过使用2,2-二氟乙胺代替2-氨基乙醇制备化合物105-C-1。
实施例106A和106B(分离的两个单个的异构体):
(4R)-6-[[(8aR)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；和
(4R)-6-[[(8aS)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
实施例106A和106B的制备:
类似于实施例82A-1和82B-1通过使用2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物106-C)代替反式-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸甲酯(化合物82-C)来制备标题的两个化合物。
得到实施例106A(经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2较快洗脱出)，为淡黄色固体(18mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.15(t,J＝8.2Hz,1H),6.25(s,1H),4.14-4.01(m,3H),3.97-3.88(m,2H),3.80(dd,J＝2.0,13.3Hz,1H),3.75-3.69(m,1H),3.36(d,J＝4.3Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),3.13-3.07(m,1H),3.01(dd,J＝2.9,10.9Hz,1H),2.76(d,J＝11.3Hz,1H),2.36(t,J＝10.9Hz,1H),2.22(dt,J＝3.1,11.6Hz,1H),1.22(s,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:计算值591(MH+)，实测值591(MH+)。
得到实施例106B(经ChiralPak AD-3柱用30％异丙醇(0.05％DEA)/CO2洗脱较慢洗脱出)，为淡黄色固体(26mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝3.3Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.13-4.01(m,3H),3.96-3.84(m,3H),3.66(t,J＝9.2Hz,1H),3.30-3.16(m,3H),3.14-3.03(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.36(dt,J＝3.4,11.6Hz,1H),2.22(t,J＝10.9Hz,1H),1.21(s,6H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。MS:计算值591(MH+)，实测值591(MH+)。
2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮(化合物106-C)的制备:
将2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(化合物106-C-1)(1mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，随后在0℃缓慢加入TFA(1mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时后，将溶剂在真空下除去，得到粗制的产物106-C，将其直接用于下一个步骤。
2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁基酯(化合物106-C-1)的制备:
类似于化合物67-D通过使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇代替2-氨基乙醇制备化合物105-C-1。
实施例107:HBV抑制测定
细胞和培养条件：
HepG2.2.15和HepDE19是经稳定转染的含有HBV基因组的细胞系。两种细胞系是分别通过以下文献中所描述的公开方法衍生自肝胚细胞瘤细胞系Hep G2(美国模式培养物保藏所，HB-8065TM)：MA Selles等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84，1005-1009和H Guo等人，Journal of Virology 2007，81，12472-12484。将两种细胞系维持于补充有10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.5mg/mL的G418的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)-F12培养基中。
HepG2.2.15细胞在组成上支持HBV复制和病毒颗粒的产生，而HepDE19细胞可以通过四环素诱导。在培养基中加入1μg/mL四环素抑制HepDE19细胞中的HBV复制，而转换至无四环素培养基重新开始该过程。
体外抗-HBV活性：
将HepG2.2.15细胞接种到96-孔板中(每孔100μL培养基中3×104个细胞)，并且在37℃孵育过夜。将试验化合物在DMSO中连续半对数稀释，然后在培养基中稀释100倍。将100μL稀释的化合物加入至板中，以在每孔中达到DMSO的0.5％最终浓度。化合物处理后5天，收集培养物上清液用于进一步分析。
对于细胞外HBV DNA的定量PCR检测，收集100μL培养物上清液，并且在用于病毒DNA提取的MagNA Pure 96核酸纯化系统(Roche Applied Science)中进行处理。通过qPCR将提取的样品进行HBV DNA定量。如表1所示测定50％抑制HBV复制的有效化合物浓度(EC50)。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBV活性和活化的能力。如本文所述在以上测定中测试各实施例，并且发现在HepG2.2.15测定中EC50<0.2μM。发现在HepG2.2.15分析中具体的本发明的式(I)的化合物或其他化合物的EC50<0.02μM。
表1:具体的化合物在HepG2.2.15细胞中的抗-HBV活性数据
细胞毒性和选择性指数：
将HepDE19细胞接种至96孔板中(每孔5×103个细胞)，并且用化合物处理用于EC50测定。处理后5天，通过加入20μL的CCK-8试剂来测定细胞活力。在37℃孵育2小时后，通过读板仪记录450nm和630nm波长的吸光度(OD450和OD630)。测定每个化合物导致50％宿主细胞死亡的浓度(CC50)。
将化合物抑制病毒复制与诱导细胞死亡相比的的相对效力定义为选择性指数(CC50值/EC50值)。基于CC50和EC50数据，测定选择性指数。
CC50和相应的选择性指数的结果在表2中给出。
表2:特定化合物的CC50和选择性指数
实施例108:人微粒体代谢稳定性
在37℃将人微粒体(BD Gentest)与测试化合物一起在100mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中预孵育10分钟。通过加入NADPH或NADPH再生系统来启动反应，得到400μL的最终孵育体积。对于NADPH系统，最终的孵育物包含1μM测试化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白质、在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的1mM NADPH。对于NADPH再生系统，最终的孵育物包含1μM测试化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白质、3mM葡萄糖6-磷酸、1mM NADP、3mM MgCl2和0.05mg/mL葡萄糖6-磷酸脱氢酶，在100mM磷酸盐缓冲液中(pH 7.4)。在37℃孵育0分钟、3分钟、6分钟、9分钟、15分钟和30分钟后，从每个时间点取1个样品，并移除50μL各样品，将其转移至在4℃保存、且包含2μM甲苯磺丁脲作为内标物的150μL甲醇溶液中。在沉淀和离心后，通过LC-MS/MS测定样品中保留的化合物的量。还制备在0分钟和30分钟时没有NADPH或没有NADPH再生系统的对照品，并进行分析。
在人微粒体中代谢稳定性研究的结果在表3中给出。
表3在人微粒体中的代谢稳定性
实施例109:Lysa溶解度
由10mM DMSO储备溶液一式两份制备样品。用真空离心蒸发器蒸发DMSO后，将残留物溶于0.05M磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中，搅拌1小时，并振摇2小时。一夜后，应用微量滴定滤板过滤溶液。然后通过直接UV测量或通过HPLC-UV来分析滤液及其1/10稀释液。另外，由10mM储备溶液制备四点校准曲线，并且用于化合物的溶解度测定。结果单位为μg/mL。若蒸发后溶液中所测量的样品除以样品量的计算最大值的百分数大于80％，则报告溶解度高于该值。
Lysa结果在表4中给出。
表4:特定化合物的溶解度数据
实施例110:细胞色素P450(Cyp450)诱导筛选试验_mRNA诱导
材料
细胞培养
将人冷藏肝细胞(Life Technologies,Carlsbad,USA)解冻，并在I型胶原涂覆的96-孔板中以52,000细胞/孔的密度培养。吸附后，更换培养基，并将细胞在肝细胞维持培养基(HMM；Lonza,瑞士)中预培养过夜。
第二天早上将测试化合物以指定的浓度(至多10μM)在含庆大霉素和恒定0.1％DMSO的HMM培养基中施用于细胞。类似地，由1000倍DMSO储备液在含庆大霉素的HMM中制备阳性诱导剂化合物奥美拉唑(人CYP1A2的原型诱导剂；最终浓度:1和10μM)、苯巴比妥(人CYP2B6的原型诱导剂；最终浓度:100和1000μM)和利福平(人CYP3A4的原型诱导剂；最终浓度:1和10μM)的稀释物。然后进行培养基改变，并将细胞分别暴露于测试化合物、阳性诱导剂化合物或介质(0.1％DMSO)24小时。
在化合物暴露期的末尾，除去培养基，并使用100μL/孔MagNA Pure LC RNA分离组织裂解缓冲液(Roche Diagnostics AG,Rotkreuz,瑞士)溶解细胞。然后将板封闭，并在-80℃冷冻至进一步的后处理。
mRNA分离、处理和qRT-PCR
从用PBS 1:1稀释的解冻样品使用MagNA Pure 96系统(Roche Diagnostics AG,Rotkreuz,瑞士)和相应的细胞RNA大容量试剂盒(Roche Diagnostics AG,Rotkreuz,瑞士)进行mRNA分离。使用100μL的细胞溶解体积和洗脱体积。然后使用20μL转录物或第一链cDNA合成试剂盒(Roche prime Supply,Mannheim,德国)，将20μL得到的mRNA混悬液用于逆转录。将得到的cDNA用40μL H2O稀释，随后用于qRT-PCR。通过使用正向引物和反向引物、相应的UPL(均来自Microsynth,Balgach,瑞士)和Taqman Fast advanced master mix(AppliedBiosystems)在ABI7900仪器(Applied Biosystems)上进行qRT-PCR。
计算
将P450各自的qRT-PCR Ct-值与相同样品RN18S1(microsynth,Balgach,瑞士)的Ct-值相关联。这样做来计算各自的Δct-值。使用介质对照样品的所有Δct-值的平均值，来计算每个样品的ΔΔct-值(ΔΔct-值(样品)＝Δct-值(样品)–所有介质对照的Δct-值的平均值)。将样品各自的诱导倍数(fold induction)计算为2^(-ΔΔct)。然后将每个处理条件下的各单个的诱导倍数值求平均值(通常n＝3个生物学重复样品)。
然后从如下的诱导倍数值来计算针对相应的阳性诱导剂化合物条件(10μM奥美拉唑用于CYP1A2；1000μM苯巴比妥用于CYP2B6；10μM利福平用于CYP3A4)相对诱导值:
相对诱导(％)＝100×(T-V)/(P-V)
T:测试化合物条件的诱导倍数
P:阳性诱导剂化合物的诱导倍数
V:介质对照的诱导倍数
CYP3A4诱导的结果在表5中给出。
表5:具体化合物针对10μM利福平的相对诱导值
| 实施例编号 | ％阳性对照(10μM利福平) |
| 11 | 17 |
| 19 | 1 |
| 21 | 2.4 |
| 22 | 0 |
| 25 | 0 |
| 27 | 0.2 |
| 30 | 7.3 |
| 34 | 0.2 |
| 36 | 6 |
| 38 | 0.2 |
| 42 | 0.6 |
| 43 | 0.2 |
| 45 | 20 |
| 54 | 0 |
| 55 | 0.1 |
| 59 | 2.2 |
| 62 | 0 |
| 73 | 0 |
| 76 | 1.3 |
| 82B | 6 |
| 86B | 11 |
| 87B | 4.0 |
| 88B | 3.7 |
| 91B | 1.7 |
Claims (20)
1.式(I)的化合物
其中
R1是氢、卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-、-O-或-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CmH2m-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CmH2m-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；
W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-、-O-或羰基；
n是0或1；
m是0-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氢、氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、氯或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
X是羰基或磺酰基；
Y是-CH2-、-O-、-N(R7)-，
其中R7是氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲基-O-羰基异丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(甲基)乙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基、羧基环丁基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羟基乙基、羟基甲基(偕二甲基)丁基、羧基苯基或羧基苯基甲基；
W是-CH2-、-C(CH3)2-、-O-或羰基；
n是0或1；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
3.根据权利要求1的化合物，其为式(IA)的化合物，
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、C1-6烷氧基羰基或羧基-CmH2m-；
Y是-N(R7)-，
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基-CmH2m-、-CmH2m-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CmH2m-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；
W是-CH2-或羰基；
m是0-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
4.根据权利要求1或3的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、氯或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢、甲基-O-羰基或羧基甲基；
Y是-N(R7)-，
其中R7是氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲基-O-羰基异丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基(甲基)乙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基、羧基环丁基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羟基乙基、羟基甲基(偕二甲基)丁基、羧基苯基或羧基苯基甲基；
W是-CH2-或羰基。
5.根据权利要求1或3的化合物，其为式(IAA)的化合物，
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢；
R7是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH或羧基苯基；
m是1-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
6.根据权利要求1、3或5中任意一项的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢；
R7是甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基环丙基甲基、羧基环丁基甲基或羧基苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其为式(IB)的化合物，
其中
R1是氢或卤素；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-CH2-或-O-；
W是-CH2-、-C(C1-6烷基)2-或-O-；
n是0或1；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
8.根据权利要求1或7的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氢、氯或溴；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-CH2-或-O-；
W是-CH2-、-C(CH3)2-或-O-；
n是0或1。
9.根据权利要求1的化合物，其为式(ID)的化合物，
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或C1-6烷氧基羰基；
X是羰基；
Y是-O-或-N(R7)，
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、羟基-CmH2m-、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CtH2t-；
m是1-6；
t是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
10.根据权利要求1或9的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯、溴或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或甲基-O-羰基；
X是羰基；
Y是-O-或-N(R7)-
其中R7是氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丙基甲基、羧基苯基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(偕二甲基)丁基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羟基乙基或羧基苯基甲基。
11.根据权利要求1的化合物，其为式(IE)的化合物，
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基-CmH2m-；
Y是-O-或-N(R7)-，
其中R7是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CmH2m-COOH、-C3-7环烷基-CmH2m-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH、-(C1-6烷氧基)C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-COOH、羧基螺[3.3]庚基或羧基苯基-CmH2m-；
W是-CH2-或-C(C1-6烷基)2-；
m是0-6；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
12.根据权利要求1或11的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-O-或-N(R7)-，
其中R7是异丙基、甲基、叔丁基、环丙基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基(偕二甲基)甲基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丁基、羧基环丙基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基甲基环丙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(乙基)乙基、羧基(甲氧基)乙基、羧基环丁基甲基、羧基螺[3.3]庚基、羧基甲氧基乙基、羧基甲氧基丙基、羧基苯基甲基或羧基苯基；
W是-CH2-或-C(CH3)2-。
13.根据权利要求1的化合物，其为式(IE)的化合物，
其中
R1是卤素或C1-6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是C1-6烷基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基-CmH2m-；
Y是-N(R7)-、
其中R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、-CtH2t-COOH、-CmH2m-C3-7环烷基-COOH或羧基苯基；
W是-CH2-；
m是0-7；
t是1-7；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
14.根据权利要求1或13的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是氯或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是甲基或乙基；
R5是氢或羧基；
R6是氢或羧基甲基；
Y是-N(R7)-、
其中R7是氢、甲基、叔丁基、环丙基、羧基(偕二甲基)乙基、羧基(偕二甲基)丙基、羧基(甲基)乙基、羧基环丙基甲基、羧基环戊基、羧基环己基、羧基环丁基甲基或羧基苯基；
W是-CH2-。
15.化合物，其选自
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氧代-1,3,4,8,9,9a-六氢吡嗪并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(4-氧代-6,7,9,9a-四氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4S)-6-[[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基]-4-(3,4-二氟苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[(6-氧代-3,4,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8aR)-3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8aR)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8aS)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(3aS)-1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(3aR)-1,1-二氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪-5-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-2,5,6,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(2-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-1,5,6,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基]乙酸；
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-1,5,6,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-基]乙酸；
(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丁烷甲酸；
3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丁烷甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；和
7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环丙基]乙酸；
(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；
(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；
(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；
(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环戊烷甲酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丁酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-丁酸；
(R)-6-[(S)-2-(2-羧基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-((R)-2-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-((S)-2-羧基-1-甲基-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-((R)-2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-羧基-环戊基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[2-(4-羧基-苄基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[2-(4-羧基-苄基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]乙氧基]乙酸；
2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]丙氧基]乙酸；
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[2-(5-羟基-4,4-二甲基-戊基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-6-[[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]环己烷甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]丁酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[4-(4-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2-甲氧基-丙酸；
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸；
5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]戊酸；
3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丁烷甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-2-环丙基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-环丙基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-2-叔丁基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-2,5,6,8-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8a-甲酸甲酯；
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-1,1-二甲基-3-氧代-6,8-二氢-5H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8a-基]乙酸；
2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-1,1-二甲基-3-氧代-6,8-二氢-5H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8a-基]乙酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-甲基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-甲基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；
5-[7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]吡啶-2-甲酸；
(S)-6-[(S)-2-(2-羧基-2,2-二氟-乙基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
2-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丁基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丁基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-叔丁基-8-(羟基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-叔丁基-8-(羟基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(4R)-6-[[(8aR)-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；和
(4R)-6-[[(8aS)-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(4R)-6-[[(8aR)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
和(4R)-6-[[(8aS)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
16.化合物，其选自
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-[(S)-2-(4-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-[(S)-2-(3-羧基-苯基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3-甲基-丁酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基]环丙烷甲酸；
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；和
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-丁酸；
(R)-6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-[(S)-2-(1-羧基-环丁基甲基)-3-氧代-六氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-4-((R)-2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-环丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-环丙基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-异丙基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-2-叔丁基-7-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-甲基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-叔丁基-8-氨基甲酰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丁酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(环丙基甲基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
2-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-甲酸；
(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；
(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-8-甲酸；
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；和
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-甲酸；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
17.制备根据权利要求1至16中任意一项的化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下将式(A)的化合物
与反应；
其中R1至R6、X、Y、W和n如权利要求1至16中任意一项所定义。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任意一项的化合物和治疗惰性载体。
19.根据权利要求1至16中任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
20.权利要求1至16中任意一项的化合物在制备HBV壳体抑制剂中的应用。
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