EA030115B1 - Новые 6-конденсированные гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b - Google Patents

Новые 6-конденсированные гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b Download PDF

Info

Publication number
EA030115B1
EA030115B1 EA201691726A EA201691726A EA030115B1 EA 030115 B1 EA030115 B1 EA 030115B1 EA 201691726 A EA201691726 A EA 201691726A EA 201691726 A EA201691726 A EA 201691726A EA 030115 B1 EA030115 B1 EA 030115B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
thiazol
oxo
chloro
pyrazin
Prior art date
Application number
EA201691726A
Other languages
English (en)
Other versions
EA030115B9 (ru
EA201691726A1 (ru
Inventor
Ле Го
Тайшань Ху
Буюй Коу
Сяньфэн Линь
Хун Шэнь
Хоугуан Ши
Шисян Янь
Вэйсин Чжан
Чжисэнь Чжан
Минвэй Чжоу
Вэй Чжу
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201691726A1 publication Critical patent/EA201691726A1/ru
Publication of EA030115B1 publication Critical patent/EA030115B1/ru
Publication of EA030115B9 publication Critical patent/EA030115B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены новые соединения, обладающие общей формулойгде R, R, R, R, R, R, X, Y, W и n являются такими, как здесь описано, композиции, включающие указанные соединения, и способы применения указанных соединений.

Description

изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у человека, в частности ингибиторам вируса гепатита В (ВГБ), направленным на капсид ВГБ, для лечения инфекции ВГБ.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым 6-конденсированным гетероарилдигидропиримидинам, обладающим фармацевтической активностью, их производству, содержащим их фармацевтическим композициям и их потенциальному применению в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где КЗ-К6, X, Υ, и η являются такими, как описано далее, или их фармацевтически приемлемым солям, или энантиомерам, или их диастереомерам. ВГБ относится к семейству гепаднавирусов. ВГБ представляет собой серьезную общемировую проблему для общественного здоровья, с более чем 400 млн человек, особенно в Азиатско-Тихоокеанских регионах, инфицированных небольшим оболочечным ДНК вирусом. Несмотря на то, что большинство людей, по-видимому, справляется с инфекцией без сопутствующих острых симптомов, 15-40% пациентов ВГБ, обнаруживают развитие клинических заболеваний при их жизни, в первую очередь, гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Каждый год от 500000 до 1 миллиона человек умирают от конечной стадии заболевания печени, вызванного ВГБинфекцией.
Жизненный цикл ВГБ начинается со связывание частицы "Оапе" с неопознанным рецептором на поверхности гепатоцитов. После вхождения вирусный геном доставляется в ядро, где формируется ковалентно замкнутая кольцевая ДНК (сссОХА) посредством ДНК репарации "расслабленной" (открытой) кольцевой ДНК вируса. В отличие от механизмов большинства других ДНК-вирусов, ковалентно замкнутая кольцевая ДНК ВГБ реплицируется посредством ретротранскрипции РНК копии (прегеномная РНК, ρ§ΚΝΑ) длиной 1,1 единицы генома. Вирусная прегеномная РНК взаимодействует с двумя другими вирусными компонентами, капсидным белком и полимеразой, а также некоторыми другими факторами хозяина с образованием капсидных частиц, где происходит репликация вирусной ДНК. Большинство экземпляров инкапсулированного генома затем эффективно связываются с белками оболочки для секреции и сборки вириона; малое количество из этих геномов передвигаются в ядро, где они преобразуются в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК.
В настоящее время на рынке существует два типа анти-ВГБ средств, нуклеозидные (нуклеотидные) аналоги, направленные на вирусную полимеразу (ламивудин, адефовир, тенофовир, тельбивудин и энтекавир) и интерферон, модулирующий иммунные функции хозяина. Мутации в первичной последовательности полимеразы, которые придают устойчивость к ламивудину и адефовиру, были определены клинически и лежат в основе восстановления после снижения вирусных титров в сыворотке у 70% пациентов, подвергавшихся лечению в течение 3 лет с момента начала терапии ламивудином. Хотя устойчивость к телбивудину, адефовиру и энтекавиру наблюдается реже, такие случаи установлены. Интерферон альфа является другим основным терапевтическим средством против гепатита В, однако он ограничен слабым долгосрочным ответом и деструктивными побочными эффектами. Некоторые вирусные генотипы не проявляют хороший ответ на терапию интерфероном. В настоящее время стандартом клинического лечения инфекции ВГБ является потеря и/или сероконверсия НВзАд. Большинству (около или более 90%) пациентов не удается достичь этой цели. Этот недостаток в основном обусловлен наличием стабильного пула вирусной ковалентно замкнутой кольцевой ДНК в ядре, которая не самокопируется, и следовательно, является недоступной для нуклеозидных (нуклеотидных) аналогов.
Следовательно, безусловно, существует необходимость лечения с улучшенными характеристиками и для разнообразия подходов в развитии методов лечения ВГБ-инфекции.
Капсидный белок ВГБ играет существенную роль в репликации ВГБ. ВГБ имеет икосаэдрическое ядро, содержащее 240 копий капсидного (или ядерного) белка. Основной биологической функцией капсидного белка является действие в качестве структурного белка для заключения в капсид прегеномной РНК и образования незрелых частиц капсида в цитоплазме. Эта стадия является предпосылкой для репликации вирусной ДНК. Капсид ВГБ спонтанно самособирается из множества копий ядерных димеров, присутствующих в цитоплазме. Было показано, что образование тримерного ядра и последующие реак- 1 030115
ции удлинение происходят путем добавления одной димерной субъединицы до тех пор, пока не завершится его образование. Кроме этой функции капсидный белок вируса регулирует синтез ДНК посредством различного статуса фосфорилирования его С-концевых сайтов фосфорилирования. Когда близится образование полноцепочечной "расслабленной" кольцевой ДНК путем обратной транскрипции вирусной прегеномной РНК, незрелый капсид становится зрелым капсидом. С одной стороны, капсидный белок может облегчать ядерную транслокацию вирусного "расслабленного" кольцевого генома с помощью сигналов ядерной локализации, расположенных в аргинин-богатом домене С-концевой области капсидного белка. В ядре в качестве компонента вирусной ковалентно замкнутой кольцевой ДНК минихромосомы капсидный белок может играть структурную и регуляторную роль для функциональности ковалентно замкнутых кольцевых ДНК минихромосом. Капсидный белок также взаимодействует с большим белком вирусной оболочки в эндоплазматической сети и запускает высвобождение интактных вирусных частиц из гепатоцитов.
Сообщалось о паре капсид-ассоциированных ингибиторов против ВГБ. Например, было показано, что производные фенилпропенамида, включая соединения, названные как АТ-61 и АТ-130 (ТеШ I. е! а1. АпЙУ1га1 Кезеагсй 2007, 168-177), и класс тиазолидин-4-онов из Уа1еап! К & Ό (АО 2006/033995), ингибируют упаковку ρ§ΚΝΑ. Недавнее исследование показало, что фенилпропенамиды являются, на самом деле, ускорителями сборки капсида ВГБ, и их действие приводит к образованию пустых капсидов. Эти очень интересные результаты иллюстрируют важность кинетического пути для успешной сборки вируса.
Гетероарилдигидропиримидины или ГАП, включая соединения, названные Вау 41-4109, Вау 387690 и Вау 39-5493, были обнаружены при скрининге на основе тканевых культур (Оегез К. е! а1. 8е1епее 2003, 893). Эти ГАП аналоги действуют как синтетические аллостерические активаторы и способны индуцировать аберрантное образование капсида, что приводит к деградации ядерного белка. ГАП аналоги также реорганизуют ядерный белок из предварительно собранных капсидов в некапсидные полимеры, предположительно посредством взаимодействия ГАП с димерами, высвобожденными во время "дыхания" капсида, временного нарушения отдельных межсубъединичных связей. Вау41-4109 вводился зараженным ВГБ трансгенным мышам или гуманизированным моделям мышей и продемонстрировал ΐη νίνο эффективность с уменьшением ДНК ВГБ (Оегез К. е! а1. 8е1епее 2003, 893; Вге/Шоп Ν. е! а1. РЬо8 ΟΝΕ 2011, е25096). Было также показано, что 6ΐδ-ΑΝδ, малая молекула, действует в качестве молекулярного "клина" и мешает нормальной геометрии капсидного белка и образованию капсида (21о!шек А. е! а1. I. У1го1. 2002, 4848-4854).
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
где
К1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород, гидрокси-С1-6алкил, аминокарбонил, С1-6алкоксикарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-, -О- или -Л(К7)-,
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С3-7циклоалкил-СтН2т-, С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-, -С!Н2!-СООН, -галоС1-6алкил-СООН, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6 алкил-СООН, -С3-7циклоалкил-СтН2т-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, гидрокси-С!Н2!, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т-, карбоксипиридинил-СтН2т-;
А представляет собой -СН2-, -С(С1-6алкил)2-, -О- или карбонил; п представляет собой 0 или 1; т представляет собой 0-7;
- 2 030115
к представляет собой 1-7;
или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Также настоящее изобретение относится к их получению, лекарственным средствам, основанным на соединении по изобретению и их получению, а также применению соединений формулы (I) или других соединений по настоящему изобретению для лечения или профилактики инфекции ВГБ.
Подробное описание изобретения
Определения.
Как здесь используется, термин "С1-6алкил" означает насыщенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными "С1-6алкильными" группами являются метил, этил, изопропил и трет-бутил.
Термин "-СтН2т-" самостоятельно или в комбинации означает насыщенную, с линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую т (т^0) атомов углерода или связь (т=0). В частности, "-СтН2т-" самостоятельно или в комбинации означает насыщенную, с линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода.
Термин "-С1Н21-" самостоятельно или в комбинации означает химическую связь или насыщенную, с линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую ΐ (1^0) атомов углерода или связь (1=0). В частности, "-С1Н21-" самостоятельно или в комбинации означает насыщенную, с линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода.
Термин "С1-6алкокси" самостоятельно или в комбинации означает группу С1-6алкил-О-, где "С1-6алкил" является таким, как определено выше; например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, 2-бутокси, трет-бутокси и т.д. Конкретными " С1-6алкокси" группами являются метокси и этокси и более конкретно метокси.
Термин "Сз-7циклоалкил", самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Предпочтительные "С3-7циклоалкильные" группы включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Термин "карбокси" относится к группе -СООН.
Термин "карбонил" самостоятельно или в комбинации относится к группе -С(О)-.
Термин "сульфонил" самостоятельно или в комбинации относится к группе -8(О)2-.
Термин "галоген" и "гало" используются здесь взаимозаменяемо и относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин "галоС1-6алкил" относится к алкильной группе, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на одинаковые или различные атомы галогена, в частности атомы фтора. Примеры галоС1-6алкилов включают монофтор-, дифтор- или трифторметил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, дифторэтил или трифторметил.
Термин "С1-6алкоксикарбонил" относится к группе С1-6алкокси-С(О)-, где "С1-6алкокси" является таким, как определено выше.
Термин "карбокси-СтН2т-" относится к группе "-СтН2т-СООН", где "-СтН2т-" является таким, как определено выше.
Термин "С3-7циклоалкил-СтН2т-" относится к "С3-7циклоалкильной" группе, как определено выше, где один из атомов водорода "С3-7циклоалкильной" группы заменен на "-СтН2т-" группу.
Термин "энантиомер" обозначает два стереоизомера соединения, которые являются неналожимыми зеркальными отображениями друг друга.
Термин "диастереомер" обозначает стереоизомер с двумя или более хиральными центрами и чьи молекулы не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например точкой плавления, точкой кипения, спектральными свойствами и активностью.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме их фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к обычным кислотноаддитивным или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений формулы (I) или других соединений по настоящему изобретению и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Кислотно-аддитивные соли включают, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из аммония, калия, натрия и гидроксидов четвертичного аммония, такие как, например, тетраметиламмония гидроксид. Химическая модификация фармацевтического соединения в соль является способом, хорошо известным химикам- 3 030115
фармацевтам с целью получить улучшенную физическую и химическую стабильность, гигроскопичность, сыпучесть и растворимость соединений. Это описано, например, в Вазйп КХ, еЕ а1., Огдашс Ргосезз КезеагсЬ & ЭеуеЬршеи! 2000, 4, 427-435; или в Лизе1, Н., еЕ а1., Ιη: РЬагшасеийса1 Эозаде Богшз и Эгид Эейуегу 8уз!ешз, 6ΐΗ еб. (1995), рр. 196 и 1456-1457. Предпочтительными являются натриевые соли соединений формулы (I).
Соединения общей формулы (I) или другие соединения по настоящему изобретению, которые содержат один или несколько хиральных центров могут быть представлены в виде рацематов, смесей диастереомеров или оптически активных одиночных изомеров. Рацематы могу быть разделены на энантиомеры в соответствии с известными способами. Предпочтительно диастереомерные соли, которые могут быть разделены кристаллизацией, образуются из рацемических смесей посредством взаимодействия с оптически активной кислотой, такой как, например, Ό- или Ь-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.
Ингибиторы капсида ИВУ
В настоящем изобретении предложены (ι) новые соединения, обладающие общей формулой (I)
где К1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород, гидрокси-С1-6алкил, аминокарбонил, С1-6алкоксикарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-, -О- или -Х(К7)-,
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С3-7циклоалкил-СтН2т-, С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-, -СрН2ГСООН, -галоС1-6алкил-СООН, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6 алкил-СООН, -С3-7циклоалкил-СтН2т-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, гидрокси-СрН2ь карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т, карбоксипиридинил-СтН2т-;
представляет собой -СН2-, -С(С1-6алкил)2-, -О- или карбонил; η представляет собой 0 или 1; т представляет собой 0-7; ΐ представляет собой 1-7;
или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Другим воплощением настоящего изобретения является (ΐΐ) соединение формулы I, где К1 представляет собой водород, хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород, хлор или фтор;
К4 представляет собой метил, этил или пропил;
К5 представляет собой водород, гидроксиметил, аминокарбонил, метоксикарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-, -О-, -Х(К7)-,
где К7 представляет собой водород, метил, дифторэтил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопропилметил, метил-О-карбонилизопропил, карбоксиэтил, карбоксидифторэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси (гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбокси(метил)этил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклобутилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, гидроксиэтил, гидроксиметил(гемдиметил)бутил, гидрокси(гемдиметил)этил, карбоксифенил, карбоксипиридинил или карбоксифенилметил;
- 4 030115
представляет собой -СН2-, -С(СН3)2-, -О- или карбонил; η представляет собой 0 или 1;
или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Другим воплощением настоящего изобретения является (ΐΐΐ) соединение формулы (ΙΑ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород, гидрокси-С1-6алкил, аминокарбонил, С1-6алкоксикарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
Υ представляет собой -№(К7)-,
где К7 редставляет собой водород, С1-6алкил, гало С1-6алкил, С3-7циклоалкил-СтН2т-, С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-, -С1Н21-СООН, -галоС1-6алкил-СООН, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6 алкил-СООН, -С3-7циклоалкил-СтН2т-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, гидрокси-С1Н21, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т, карбоксипиридинил-СтН2т-;
представляет собой -СН2- или карбонил; т представляет собой 0-7;
1 представляет собой 1-7;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (ΐν) соединение формулы (I) или
(ΙΑ) или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород, хлор или фтор;
К4 представляет собой метил, этил или пропил;
К5 представляет собой водород, гидроксиметил, аминокарбонил, метоксикарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
Υ представляет собой -№(К7)-,
где К7 представляет собой водород, метил, дифторэтил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопропилметил, метил-О-карбонилизопропил, карбоксиэтил, карбоксидифторэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси (гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбокси(метил)этил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклобутилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, гидроксиэтил, гидроксиметил(гемдиметил)бутил, гидрокси(гемдиметил)этил, карбоксифенил, карбоксипиридинил или карбоксифенилметил;
представляет собой -СН2- или карбонил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (ν) соединение формулы (ΙΑΑ),
- 5 030115
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород, аминокарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой С1_6алкил, галоС1_6алкил, С3-7циклоалкил, С3_7циклоалкил-СтИ2т-, -С1И21СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН или карбоксифенил;
т представляет собой 0-7; ΐ представляет собой 1-7;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (νι) соединение формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΑΑ), или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где
К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород, аминокарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой метил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторэтил, циклопропил, циклопропилметил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил или карбоксифенил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (νΐΐ) соединение формулы (ΙΒ)
где К1 представляет собой водород или галоген;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
Υ представляет собой -СН2- или -О-;
представляет собой -СН2-, -С(С1-6алкил)2- или -О-; η представляет собой 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (νΐΐΐ) соединение в соответствии с
формулой (Ι) или (ΙΒ), или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где
- 6 030115
К1 представляет собой водород, хлор или бром;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
Υ представляет собой -СН2- или -О-;
представляет собой -СН2-, -С(СН3)2- или -О-;
η представляет собой 0 или 1.
Другим воплощением настоящего изобретения является (ΐχ) соединение формулы (ГО)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород, аминокарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород или С1-6алкоксикарбонил;
X представляет собой карбонил;
Υ представляет собой -О- или -К(К7)- или -СН2-,
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилСтН2т-, -СЛл-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, гидрокси-С1Н21-, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т-;
т представляет собой 0-7; ΐ представляет собой 1-7;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (х) соединение в соответствии с формулой (I) или (ГО), или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где
К1 представляет собой хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил, этил или пропил;
К5 представляет собой водород, аминокарбонил или карбокси;
К6 представляет собой водород или метил-О-карбонил;
X представляет собой карбонил;
Υ представляет собой -О-, -К(К7)- или -СН2-,
где К7 представляет собой водород, метил, изопропил, дифторэтил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопропилметил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(метил)этил, карбоксициклопропилметил , карбоксифенил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, гидроксиэтил, гидрокси(гемдиметил)этил или карбоксифенилметил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χΐ) соединение формулы (ΙΕ)
- 7 030115
где К1 представляет собой галоген или С1_6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбокси-СтН2т-;
Υ представляет собой -Ο-.-Ν(Ι<7)- или -СН2-,
где К7 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, -СгН2гСООН, -С3-7циклоалкил-СтН2т-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, -(С1-6алокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6алкил-СООН, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т-;
представляет собой -СН2- или -С(С1-6алкил)2-; т представляет собой 0-7;
1 представляет собой 1-7;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χΐΐ) соединение формулы (I) или
(ΙΕ) ,или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
Υ представляет собой -О-, -^К7)- или -СН2-,
где К7 представляет собой изопропил, метил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(метил)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, карбоксифенилметил или карбоксифенил;
представляет собой -СН2- или -С(СН3)2-.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χϊϊϊ) соединение формулы (ΙΕ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбокси-СтН2т-;
- 8 030115
Υ представляет собой -Ν(Κ7)-,
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, -С1Н21-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН или карбоксифенил;
представляет собой -СН2-; т представляет собой 0-7; ί представляет собой 1-7;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χΐν) соединение в соответствии с
формулой (I) или (ΙΕ), или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где
К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
Υ представляет собой -Х(К7)-,
где К7 представляет собой водород, метил, трет-бутил, циклопропил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(метил)этил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксициклобутилметил или карбоксифенил;
представляет собой -СН2-.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χν) соединение формулы (I), (ΙΑ), (ΙΑΑ), (ΙΒ), (ΙΌ) или (ΙΕ), или фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где 2тиазолильная группа дополнительно замещена С1-6алкилом, и все остальные заместители являются такими, как определено выше.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χνΐ) соединение формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΑΑ), (ΙΒ), (ΙΌ) или (ΙΕ), или фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где 2-тиазолильная группа дополнительно замещена метилом, и все остальные заместители являются такими, как определено выше.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χνΐΐ) соединение, обладающее общей формулой (Ι)
где К1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-, -О- или -Х(К7)-,
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-,
-СтН2т-СООН, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6алкил-СООН, -С3-7циклоалкил-СтН2тСООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, гидрокси-СтН2т-, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенилСтН2т-;
представляет собой -СН2-, -С(С1-6алкил)2-, -О- или карбонил; η представляет собой 0 или 1; т представляет собой 0-7;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
- 9 030115
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χνϊϊϊ) соединение формулы (I),
где
К1 представляет собой водород, хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород, хлор или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-, -О-, -Ы(К7)-,
где К7 представляет собой водород, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, метил-Окарбонилизопропил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбокси(метил) этил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклобутилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, гидроксиэтил, гидроксиметил(гемдиметил)бутил, карбоксифенил или карбоксифенилметил;
представляет собой -СН2-, -С(СН3)2-, -О- или карбонил; η представляет собой 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χιχ) соединение формулы (ΙΑ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
Υ представляет собой -Ы(К7)-,
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-, -СтН2т-СООН, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6алкил-СООН, -С3-7циклоалкил-СтН2тСООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, гидрокси-СтН2т-, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенилСтН2т-;
представляет собой -СН2- или карбонил; т представляет собой 0-7;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (хх) соединение формулы (ΙΑ), или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где
К1 представляет собой хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород, хлор или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
Υ представляет собой -Ы(К7)-,
где К7 представляет собой водород, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, метил-Окарбонилизопропил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбокси(метил)
- 10 030115
этил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклобутилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, гидроксиэтил, гидроксиметил(гемдиметил)бутил, карбоксифенил или карбоксифенилметил;
представляет собой -СН2- или карбонил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χχΐ) соединение формулы (ΙΑΑ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, -СтН2т-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН или карбоксифенил;
т представляет собой 1-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχΐΐ) соединение формулы (ΙΑΑ)
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой метил, изопропил, трет-бутил,
циклопропил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил или карбоксифенил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χχΐΐΐ) соединение формулы (1С)
где
К1 представляет собой галоген; К2 представляет собой водород; К3 представляет собой галоген; К4 представляет собой С1-6алкил; К5 представляет собой водород;
- 11 030115
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород; представляет собой -СН2-;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Другим воплощением настоящего изобретения является (χχΐν) соединение формулы (ΙΌ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или С1-6алкоксикарбонил;
X представляет собой карбонил;
Υ представляет собой -О- или -И(К7)-,
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, -СтН2т-СООН, -СтН2т-С3-7 циклоалкил-СООН, гидрокси-СтН2т-, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-Сф21-;
т представляет собой 1-6;
1 представляет собой 0-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχν) соединение формулы (ΙΏ), или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где
К1 представляет собой хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или метил-О-карбонил;
X представляет собой карбонил;
Υ представляет собой -О-, -И(К7)-,
где К7 представляет собой водород, метил, изопропил, 1-бутилциклопропил, карбокси(гемдиметил) этил, карбокси(метил)этил, карбоксициклопропилметил, карбоксифенил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, гидроксиэтил или карбоксифенилметил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χχνί) соединение формулы (ΙΕ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил; К2 представляет собой водород или галоген;
- 12 030115
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1_6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбокси-СтН2т-;
Υ представляет собой -О- или -Ν(Κ7)-,
где К7 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, -СтН2т-СООН, -С3-7циклоалкил-СтН2тСООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6алкил-СООН, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т-;
представляет собой -СН2- или -С(С1-6алкил)2-; т представляет собой 0-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχνΐΐ) соединение формулы (ΙΕ) или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где
К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
Υ представляет собой -О- или -Ν^7)-,
где К7 представляет собой изопропил, метил, трет-бутил, циклопропил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(метил)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, карбоксифенилметил или карбоксифенил;
представляет собой -СН2- или -С(СН3)2-.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χχνΐΐΐ) соединение формулы (ΙΕ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбокси-СтН2т-;
Υ представляет собой -О-, -Ν^7)- или -СН2-,
где К7 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, -СтН2т-СООН, -С3-7циклоалкил-СтН2тСООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, карбоксиспиро[3.3]гептил, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6 алкил-О-С1-6алкил-СООН, карбоксипиридинил-СтН2т- или карбоксифенил-СтН2т-;
представляет собой -СН2- или -С(С1-6алкил)2-; т представляет собой 0-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχΐχ) соединение формулы (ΙΕ),
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
- 13 030115
Υ представляет собой -Ο-, -Ν(Κ7)- или -СН2-,
где К7 представляет собой метил, трет-бутил, изопропил, циклопропил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(метил)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксициклопропилметил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутилметил, карбоксиметилциклопропил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, карбоксифенилметил, карбоксипиридинил или карбоксифенил;
представляет собой -СН2- или -С(СН3)2-.
В настоящем изобретении предложены (ххх) новые соединения, обладающие общей формулой (I)
где К1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-; -Ο-; -ΝΕ7 или -ФК8-СООН;
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-;
К8 представляет собой -СтН2т-, -С1Н21-С3-7циклоалкил-С1Н21- или фенил;
представляет собой -СН2-, -О- или карбонил; η представляет собой 0 или 1; т представляет собой 1-6;
1 представляет собой 0-6;
или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχχΐ) соединение формулы (I),
где
К1 представляет собой водород, хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-; -О-; -ΝΒ7 или -№К8-СООН;
где К7 представляет собой водород, изопропил, циклопропил или метил-О-карбонилизопропил;
К8 представляет собой этил, пропил, (гемдиметил)метил, (гемдиметил)этил, (метил)этил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутилметил или фенил; представляет собой -СН2-, -О- или карбонил;
η представляет собой 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χχχΐΐ) соединение формулы (I), где К1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-; -О-; -ИК7 или -ФК8-СООН;
- 14 030115
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-;
К8 представляет собой -СтН2т-, С3-7циклоалкил-С1Н21 или фенил;
представляет собой -СН2-, -О- или карбонил; η представляет собой 0 или 1; т представляет собой 1-6; ί представляет собой 0-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχχΐΐΐ) соединение формулы (I),
где
К1 представляет собой водород, хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -СН2-; -О-; -ЫК7 или -Ы-К8-СООН;
где К7 представляет собой водород, изопропил, циклопропил или метил-О-карбонилизопропил;
К8 представляет собой (гемдиметил)метил, (гемдиметил)этил, (метил)этил, циклобутил, циклопропилметил или фенил;
представляет собой -СН2-, -О- или карбонил; η представляет собой 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χχχΐν) соединение формулы (ΙΑ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
Υ представляет собой -ЫК7 или -Ы-К8-СООН;
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-;
К8 представляет собой -СтН2т-, С3-7циклоалкил-^Н2ъ- или фенил;
представляет собой -СН2- или карбонил; т представляет собой 1-6; ί представляет собой 0-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχχν) соединение формулы (ΙΑ),
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
Υ представляет собой -ЫК7 или -Ы-К8-СООН;
где К7 представляет собой водород, изопропил, циклопропил или метил-О-карбонилизопропил;
К8 представляет собой (гемдиметил)метил, (гемдиметил)этил, (метил)этил, циклобутил, циклопро- 15 030115
пилметил или фенил;
представляет собой -СН2- или карбонил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (XXXVI) соединение формулы (ΙΑΒ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород;
К8 представляет собой -СтН2т-, С3-7циклоалкил-СтН2т- или фенил; т представляет собой 1-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχχνΐΐ) соединение формулы
(ΙΑΒ), или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород;
К8 представляет собой (гемдиметил)этил, циклопропилметил или фенил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χχχνΐΐΐ) соединение формулы (ΙΌ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -О-; -НК7 или -Ы-К8-СООН;
где К7 представляет собой водород, С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
К8 представляет собой -СтН2т-, С3-7циклоалкил-С4Н2г или фенил;
- 16 030115
т представляет собой 1-6; ΐ представляет собой 0-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χχχΐχ) соединение формулы (ГО),
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор, бром или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
X представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой -О-; -ΝΕ7 или -Х-К8-СООН;
где К7 представляет собой водород, изопропил или циклопропил;
К8 представляет собой (гемдиметил)этил, (метил)этил, циклобутил, циклопропилметил или фенил. Другим воплощением настоящего изобретения является (χΐ) соединение формулы (ΙΡ)
где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород или галоген;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбокси-СтН2т-;
Υ представляет собой -ΝΕ7 или -\-К8-СОО11;
где К7 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
К8 представляет собой -СтН2т-, С3-7циклоалкил-С1Н21- или фенил; т представляет собой 1-6;
ΐ представляет собой 0-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χΐΐ) соединение формулы (ΙΡ),
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
Υ представляет собой -Ν^ или -\-К8-СООН;
где К7 представляет собой изопропил или циклопропил;
К8 представляет собой (гемдиметил)метил, (гемдиметил)этил, (метил)этил, циклобутил, циклопропилметил или фенил.
Другим воплощением настоящего изобретения является (χχχχΐΐ) соединение формулы (ΙΡ)
- 17 030115
К4 представляет собой С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбокси-СтН2т-;
Υ представляет собой -ΝΚ7 или -К-К8-СООН;
где К7 представляет собой водород или С3-7циклоалкил;
К8 представляет собой -СтН2т-, С3-7циклоалкил-СтН2т- или фенил; т представляет собой 1-6;
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χίίίί) соединение формулы (ΙΕ),
или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где К1 представляет собой хлор или метил;
К2 представляет собой водород или фтор;
К3 представляет собой водород или фтор;
К4 представляет собой метил или этил;
К5 представляет собой водород или карбокси;
К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
Υ представляет собой -ΝΒ7 или -Ν-К^СООН;
где К7 представляет собой водород или циклопропил;
К8 представляет собой (гемдиметил)этил, (метил)этил, циклопропилметил или фенил. Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (χίίν) соединение формулы (I),
формулы (ΙΑ), формулы (ΙΑΑ), формулы (ΙΒ), формулы (1С), формулы (ГО), формулы (ΙΕ), формулы (ΙΑΒ) или формулы (ΙΡ), или его фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры, где хиральность в 4 положении дигидропиримидинового ядра является такой же, как в формуле (ΙК) ниже, и К1, К2, К3, К4, К5, К6, X, Υ, и η являются такими, как определено в любом из вышеприведенных воплощений (ί)-(χίίίί).
Конкретными соединениями настоящего изобретения в соответствии с настоящим изобретением являются следующие:
- 18 030115
Метил (4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-6-[(6-оксо-1,3,4,8,9,9агексагидропиразино[1,2-с][ 1,3]оксазин-2-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-карбоксилат;
Метил (4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-6-[(4-оксо-6,7,9,9а-тетрагидро-1 Нпиразино[2,1 -с][ 1,4]оксазин-8-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]пиразин7-ил]метил]-4-(2-хпор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8а5)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-7 ил]метил]-4-(2-хпор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8а5)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2ил]метил]-4-(2-хпор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2ил]метил]-4-(2-хпор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2ил]метил]-4-(2-бромо-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Этил (4К)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2ил]метил]-4-(2-бромо-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Этил (48)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2ил]метил]-4-(3,4-дифторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Этил (4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-6-[(6-оксо-3,4,7,8,9,9а-гексагидро-1 Нпиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7ил]метил]-4-(2-хпор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8аЭ)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7ил]метил]-4-(2-хпор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
- 19 030115
Этил (4К)-6-[[(8а5)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7ил]метил]-4-(2-бромо-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Этил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7ил]метил]-4-(2-бромо-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8аК)-1,3-диоксо-5,6,8,8а-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7ил]метил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(8аЭ)-1,3-диоксо-5,6,8,8а-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7ил]метил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(ЗаЭ)-1,1-диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3 а]пиразин-5-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(ЗаК)-1,1 -диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразин-5-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
3-[(8аЭ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
3-[(8аЭ)-7-[[(4К)-4-(2-хлорфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2-метил-пропановая кислота;
3-[(8аЭ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2-метил-пропановая кислота;
3-[(8аЭ)-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
Этил (4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-6-[[2-(2-метокси-1,1 -диметил-2-оксоэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
Метил 7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-2,5,6,8-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-8а-карбоксилат;
- 20 030115
(К)-6-[(5)-2-(4-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-(4-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигид ро-пиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-(3-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-(2-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-(3-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир;
2-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота;
2- [(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-1,5,6,8тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота;
(К)-6-[(5)-2-(1 -Карбокси-1 -метил-этил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3- [(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-3-метил-бутановая кислота;
3-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-3-метил-бутановая кислота;
1-[[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил
1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
Г[[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
- 21 030115
3-[(8а8)-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-3-метил-бутановая кислота;
Т[[(8а5)-7-[[(45)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
3-[(25,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]циклобутанкарбоновая кислота;
3-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]циклобутанкарбоновая кислота;
3-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
3-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
3-[(8а5)-7-[[(45)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
3-[(8а5)-7-[[(45)-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота; и
7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-цикпопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота.
2-[1-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная кислота;
2-[1-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная кислота;
2-[1-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная кислота;
- 22 030115
(1 К,2К)-2-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая кислота;
(15,2К)-2-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая кислота;
(1 К,25)-2-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая кислота;
(15,25)-2-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая кислота;
4-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]бутановая кислота;
4-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил
1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-бутановая кислота;
4-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил
1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-3,3-диметил-бутановая кислота;
(К)-6-[(5)-2-(2-Карбокси-этил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-((К)-2-Карбокси-1-метил-этил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-((5)-2-Карбокси-1-метил-этил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-(1-Карбокси-циклобутилметил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
6-[(5)-2-(1-Карбокси-циклобутилметил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-((К)-2-хпор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
- 23 030115
(Κ)-6-[(δ)-2-((1 К,35)-3-Карбокси-циклопентил)-3-оксо-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидро-пиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-((К)-(5)-3-Карбокси-циклопентил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-((1 К,ЗК)-3-Карбокси-циклопентил)-3-оксо-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидро-пиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-((1 К,ЗК)-3-Карбокси-циклопентил)-3-оксо-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидро-пиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[2-(4-Карбокси-бензил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир;
(К)-6-[2-(4-Карбокси-бензил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
2-[2-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]этокси]уксусная кислота;
2-[3-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]пропокси]уксусная кислота;
метил (4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-6-[[2-(5-гидрокси-4,4-диметил-пентил)3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-5-карбоксилат;
этил (4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-6-[[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-карбоксилат;
этил (4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-6-[[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-карбоксилат;
4-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота;
- 24 030115
4- [(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота;
3-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлорфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
2- [[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил
1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]метил]бутановая кислота;
3- [(8а5)-7-[[(45)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
3-[(8а5)-7-[[4-(4-хлорфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
3-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2-метокси-пропановая кислота;
2- [(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]спиро[3.3]гептан-6-карбоновая кислота;
5- [(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]пентановая кислота;
3- [[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]метил]циклобутанкарбоновая кислота;
(8К,8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(85,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8а5)-2-циклопропил-7-[[(45)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
- 25 030115
(83,8аК)-2-циклопропил-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8аЗ)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аК)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8аЗ)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8аЗ)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8аЗ)-2-трет-бутил-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а· тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а· тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
метил (8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-2,5,6,8-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-8а-карбоксилат;
- 26 030115
2-[(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-1,1-диметил-3-оксо-6,8-дигид ро-5Ноксазоло[3,4-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота;
2- [(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил
1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-1,1-диметил-3-оксо-6,8-дигид ро-5Ноксазоло[3,4-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота;
(83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-метил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-метил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
Метил (4К)-6-[[(8К,8аЗ)-2-трет-бутил-8-карбамоил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(83,8аК)-2-трет-бутил-8-карбамоил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
3- [(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-ргорохукарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
4- [(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-бутановая кислота;
5- [7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
(3)-6-[(3)-2-(2-Карбокси-2,2-дифтор-этил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
(8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
- 27 030115
3-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-(4метилтиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
2-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2а]пиразин-1-карбоновая кислота;
(8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изобутил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изобутил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4а]пиразин-8-карбоновая кислота;
Этил (4К)-6-[[(8К,8а8)-2-трет-бутил-8-(гидроксиметил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигид ропиримидин-5-карбоксилат;
Этил (4К)-6-[[(85,8аК)-2-трет-бутил-8-(гидроксиметил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигид ропиримидин-5-карбоксилат;
Этил (4К)-6-[[(8аК)-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5 а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-карбоксилат; и
Этил (4К)-6-[[(8а8)-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-карбоксилат;
(8К,8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(85,8аП)-7-[[(4П)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
Этил (4К)-6-[[(8аК)-2-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
и Этил (4К)-6-[[(8а5)-2-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
- 28 030115
или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры. Более конкретными соединениями настоящего изобретения являются следующие:
3-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
3-[(8а5)-7-[[(45)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2 ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
(К)-6-[(5)-2-(4-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-(4-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-(3-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
(К)-6-[(5)-2-(3-Карбокси-фенил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро-пиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир;
3-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-3-метил-бутановая кислота;
Г[[{8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
- 29 030115
1-[[(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
1-[[(8аЗ)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
3-[(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота; и
3- [(8аЗ)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
4- [(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-бутановая кислота;
4-[(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-3,3-диметил-бутановая кислота;
(К)-6-[(3)-2-(1-Карбокси-циклобутилметил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
6-[(5)-2-(1-Карбокси-циклобутилметил)-3-оксо-гексагидро-имидазо[1,5а]пиразин-7-илметил]-4-((К)-2-хпор-3-фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-[(8аЗ)-7-[[(43)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановая кислота;
(83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(88,8аК)-2-циклопропил-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
- 30 030115
(85,8аК)-7-[[(45)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5-метоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(85,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(85,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(85,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(45)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-5метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-метил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Нимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
Метил (4К)-6-[[(8К,8а5)-2-трет-бутил-8-карбамоил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
Метил (4К)-6-[[(85,8аК)-2-трет-бутил-8-карбамоил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
4-[(8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-бутановая кислота;
(8К,8а5)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(85,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
2-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2а]пиразин-1-карбоновая кислота;
(8К,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4а]пиразин-8-карбоновая кислота;
- 31 030115
(85,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-оксазоло[3,4а]пиразин-8-карбоновая кислота;
(8К,8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1.4- дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота; и
(88,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота; или их фармацевтически приемлемые соли, или энантиомеры, или диастереомеры.
Синтез
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми обычными средствами. Подходящие способы, а также исходные вещества для синтеза этих соединений представлены на схемах далее и в примерах. Все заместители, в частности К1-К6, X, Υ, и η являются такими, как определено выше, если не указано иного. Кроме того, и если другого явно не указано, все реакции, условия реакций, аббревиатуры и символы обладают значениями, хорошо известными квалифицированному в органической химии специалисту.
Общий путь синтеза для соединения I (схема 1).
Целевое соединение I может быть получено в соответствии со схемой 1. Одноточечная реакция между ацетилацетатом II, бензальдегидом III и тиазоламидином IV дает дигидропиримидин V. Затем получают (-)-энантиомер να посредством хирального СКЖХ разделения соединения V и его стереохимию определяют сравнением его времени задержки на СКЖХ с одним из его конкретных соединений В1, сте- 32 030115
реохимию которого определяют с помощью рентгеноструктурного анализа (фиг. 1). Бромирование соединения Уа дает VI. Связывание соединения VI с подходящим конденсированным амином VII дает целевое соединение I.
Дигидропиримидин V может быть получен посредством последовательной конденсации и циклизации ацетилацетата II, альдегида III и тиазоламидина IV. Взаимодействие может быть проведено в подходящем спиртовом растворителе, таком как трифторэтанол, в присутствии основания, такого как ацетат калия при нагревании в течение нескольких часов.
(-)-Энантиомер Vа получили посредством хирального СКЖХ разделения соединения V.
Бромид VI может быть получен посредством взаимодействия соединения Vа с бромирующим реагентом, таким как Ν-бромсукцинимид, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрахлорид углерода при 80-100°С.
Целевое соединение I может быть получено связыванием бромида VI с конденсированным амином VII. Взаимодействие обычно проводят в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при комнатной температуре в течение нескольких часов в присутствии органического основания, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин.
Общий путь синтеза для диастереомерной смеси соединения Ы (схема 1-1).
Схема 1-1
Целевое соединение Ы может быть получено по аналогии с целевым соединением I без хирального СКЖХ разделения дигидропиримидина V.
Для схемы 1 или схемы 1-1, 2-тиазолильная группа общей формулы (I), (V), ^а), (6Ь), (VI), (VI-I), ^^) и любого другого соединения по настоящему изобретению может быть дополнительно замещена С1-6 алкилом, таким как метил.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) или других соединений настоящего изобретения, содержащему взаимодействие
(а) соединения формулы (А)
в присутствии основания;
где К1-К6, X, Υ, и η являются такими, как определено выше, если не указано иного.
На стадии (а) основанием может быть, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Соединения формулы (I) или другие соединения настоящего изобретения, полученные в соответствии с вышеприведенным способом, являются также объектом настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции и введение
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или другим соединениям по
- 33 030115
настоящему изобретению для применения в качестве терапевтически активного вещества.
В другом воплощении предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по настоящему изобретению для изготовления таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы (Ι) или другие соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены путем смешивания при температуре окружающей среды при подходящем рН и в нужной степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, то есть носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых в галеновых формах дозах и концентрациях. РН композиции в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно находится в пределах где-то от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (Ι) или другие соединения по настоящему изобретению готовят в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (Ι) или другие соединения по настоящему изобретению являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции составляют, дозируют и вводят способами в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы для рассмотрения в данном контексте, включают конкретное заболевание, подлежащее лечению, конкретного человека, подвергаемого лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Эффективное количество соединения для введения будет определяться из таких соображений, и минимального количества, необходимого для снижения уровней ДНК ВГБ в крови, или сероконверсия НВеАд в НВеАЬ, или потери НВкАд, или нормализации уровней аланинаминотрансферазы и улучшения гистологии печени. Например, такое количество может быть ниже такого, которое является токсичным для нормальных клеток или человека в целом.
В одном примере терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят парентерально в дозе, которая находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг, альтернативно приблизительно, например, от 0,1 до 20 мг/кг веса тела пациента в день, при обычном начальном диапазоне используемого соединения от 0,3 до 15 мг/кг/день. В другом воплощении пероральные дозированные единичные формы, такие как таблетки и капсулы, содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг соединения по настоящему изобретению.
Соединения по изобретению могут вводиться любым подходящим способом, включая пероральный, местный (включая буккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный и интраназальный, и, если необходимо для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, аэрозоли, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических композициях, например разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты.
Типичную композицию готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ащек Но\\агб С., ек а1., АпкеГк РЬагтасеик1са1 Эокаде Рогтк и Эгид ЭеЬз'егу §уккетк. РЬбабе1рЫа: Прршсой, АбЬатк & Айкшк, 2004; Оеппаго, А1Гоп5О К., ек а1. Кеттдкоп: ТЬе 8шепсе и РгасЬсе оГ РЬагтасу. РЫ1абе1рЫа: Ырртсокк, АйЬатк & Абктк, 2000; и Коте, Каутопб С. НапбЬоок оГ РЬагтасеибса1 Е\с1р1епк5. СЫсадо, РЬагтасеикюа1 Ргекк, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок с целью обеспечить элегантное представление препарата (то есть соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или облегчить изготовление фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Примером подходящей пероральной дозированной формы является таблетка, содержащая от приблизительно 0,1 до 1000 мг соединения по настоящему изобретению, смешанного с приблизительно от 30 до 90 мг безводной лактозы, от приблизительно 5 до 40 мг кросскармелозы натрия, от приблизительно 5 до 30 мг поливинилпирролидона (РУР) К30 и от приблизительно 1 до 10 мг стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе и затем смешивают с раствором РУР. Получившаяся композиция может быть высушена, гранулирована, смешана со стеаратом магния и спрессована в форму таблеток с использованием стандартного оборудования.
Пример аэрозольного препарата может быть получен растворением соединения, например от 5 до
- 34 030115
400 мг настоящего изобретения в подходящем буферном растворе, например фосфатном буфере, добавлением вспомогательного вещества, например соли, такой как хлорид натрия, если необходимо. Раствор может быть отфильтрован, например, с использованием 0.2-микронного фильтра для удаления примесей и загрязнений.
Воплощение настоящего изобретения, таким образом, включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль. Дополнительное воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι), или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Следующие примеры Α и Β иллюстрируют типичные композиции настоящего изобретения, но служат только в качестве их представителя.
Пример А.
Соединение настоящего изобретения может быть использовано известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава.
На таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристалическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Г идроксипропилметилцеллюлоза 20 мг 425 мг
Пример В.
Соединение настоящего изобретения может быть использовано известным способом само по себе в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
На капсулу
Активный ингредиент 100.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магния 0.5 мг 220.0 мг
Показания и способы лечения
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать первичный ДНК синтез ВГБ и снижать уровень ДНК ВГБ. Соответственно, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики инфекции ВГБ.
Соединения по настоящему изобретению применяются в качестве ингибиторов капсида ВГБ.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) или соединению по настоящему изобретению для лечения или профилактики инфекции ВГБ.
Применение соединения формулы (Ι) или соединения по настоящему изобретению для получения лекарственных средств полезных для лечения или профилактики заболеваний, связанных с инфекцией ВГБ является объектом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению соединения формулы (Ι) или соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции ВГБ.
Другое воплощение включает способ лечения или профилактики инфекции ВГБ, который содержит введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι), его стереоизомера, таутомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Комбинированная терапия
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы вместе с интерфероном, пегилированными интерферонами, ламивудином, адефовиром дипивоксилом, энтекавиром, тельбувидином и тенофовиром дизопроксилом для лечения или профилактики ВГБ.
На чертеже показана рентгенограмма кристаллической структуры соединения Β1.
Примеры
Настоящее изобретение будет более понятным со ссылкой на следующие примеры. Они, однако, не должны рассматриваться в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения.
Сокращения, используемые здесь, обладают следующими значениями:
[а]п - вращение плоскости поляризации при 20°С,
ΒОΜС1 - бензилхлормметиловый эфир,
- 35 030115
рассчит - рассчитанный,
СС50 - концентрация, приводящая к смерти 50% клеток,
ССК-8 - набор для подсчета клеток 8,
СС14 - тетрахлорид углерода,
ΌΙΡΕΆ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ДХМ - дихлорметилен,
РЕ - петролейный эфир,
ЭМ8О - диметилсульфоксид,
ΌΕΆ - диметиловый эфир,
ДНК - дезоксирибонкулеиновая кислота,
ЕЮН - этанол,
ЕА или ЕЮАс - этилацетат, г - грамм, ч - час,
ЕС50 - половина максимальной эффективной концентрации,
НАР - гетероарилдигидропиримидин,
НАТИ - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат,
НВеАЬ - е антитела к гепатиту В,
НВеАд - е антиген гепатита В,
НВкАд - поверхностный антиген гепатита В,
НС1 - хлороводород,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ВЭЖХ-УФ - высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектором,
Гц - герц,
1РА - изопропанол,
ЬОА - диизопропиламид лития,
Метанол-Й4 - дейтерированный метанол,
МеОН - метанол,
мг - миллиграмм,
МГц - мегагерц, мин - минута, мин - минуты, мл - миллилитр, мм - миллиметр, мМ - миллимоль/л, ммоль - миллимоль,
Μδ - масс-спектрометрия,
ΜΥ - молекулярный вес,
№28О4 - сульфат натрия,
№)ОН - гидроксид натрия,
ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид,
ΝΜΡ. - ядерный магнитный резонанс,
РВ§ - фосфатно-солевой буфер,
ΡΌ - фармакодинамика,
РК - фармакокинетика,
преп-ВЭЖХ - препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография,
КТ - комнатная температура, насыщ. - насыщенный,
СКЖХ(§РС) - сверхкритическая жидкостная хроматография,
ТЕА - триэтиламин,
Те1 - тетрациклин,
ТФУ - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран, мкг - микрограмм, мкл - микролитр, мкМ - микромоль,
УФ - детектор ультрафиолета,
ОЭ - оптическая плотность, пгРНК - прегеномная РНК,
дРСК - количественная полимеразная цепная реакция,
дКТ-РСК - количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени,
- 36 030115
СΥΡ - цитохром Р450,
[1г(СОП)2С1]2 - бис(1,5-циклооктадиен)дииридий(1) дихлорид,
Сз2СО3 - карбонат цезия,
Рй(ОАс)2 - ацетат палладия(П),
\аВН4 - борогидрид натрия,
КиС13 - хлорид рутения(Ш).
Общие экспериментальные условия
Промежуточные и конечные соединения очищали с помощью флеш-хроматографии, используя один из следующих приборов: ΐ) система Вкладе' ЗР1 и модуль (9иае1 12/25 Сагйтйде; ΐΐ) прибор комбифлеш-хроматографии 18СО. ЗШса де1 Втапй и размер пор: ΐ) КР-81Б 60 А, размер частиц: 40-60 мкм; ΐΐ) СА8 номер №: ЗШса Ое1: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 мкм силикагель; ΐΐΐ) 2СХ от компании (Этдекю На1уапд СНетюа1 Со., ПШ, поры: 200-300 или 300-400.
Промежуточные и конечные соединения очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонках с обратной фазой, используя колонки X Впйде™ Регр С18 (5 мкм, ОВЭ™ 30x100 мм) или колонки ЗипРне™ Регр С;8 (5 мкм, ОВЭ™ 30x100 мм). Система очистки %а1егз ЛшоР (колонка: ХВпйде™ Ргер-С18, 30x100 мм, 8атр1е Мападег 2767, Насос 2525, Детектор: Мютотазз Ζ(9 и υν 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0.1% гидроксид аммония в воде). Для СКЖХ хирального разделения промежуточные соединения разделили с помощью хиральной колонки (Паюе1 сШта1рак 1С, 5 мкм, 30x250 мм) с использованием системы МеШет То1ейо ЗРС-МиШдтат III, система растворителей: 95% СО2 и 5% ΙΡΑ (0.5% ΤΕΑ в №Α), противодавление 100 бар, детекция УФ @ 254 нм.
ЖХ/МС спектры соединений получали с помощью ЖХ/МС (%а!егз™ АШапсе 2795- Мютотазз ΖΡ), обычные условия для ЬС/МЗ были следующими (время пробега 6 мин):
кислая среда: Α: 0.1% муравьиная кислота в Н2О; В: 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле; щелочная среда: Α: 0.01% ХЛ3Н2О в Н2О; В: ацетонитрил; нейтральная среда: Α: Н2О; В: ацетонитрил.
Масс-спектр (МЗ): в основном, описывались только ионы, которые показывают родительскую массу, и, если не указано иное, масса целевого иона является масса положительных ионов (МН) .
ЯМР-спектры были получены с использованием Вгикег Ανаηсе 400 МГц.
Одиночный кристалл смонтировали в петле и охладили до 160 К в потоке азота. Данные получили на дифрактометре Оетт1 К иГта (О\Гоге1 ОШгаеЛюп, иК) с Си-КА-излучением (1.54178 А) и обработали с помощью комплекса СтузаГз. Определение структуры и уточнение выполнили с использованием программного обеспечения ЗНе1ХТВ (Вгикег АХЗ, Каг1згаГе).
Взаимодействия с микроволновым излучением проводились в микроволновой печи Вкладе ШШаФт
ЗгМу.
Все реакции с участием реагентов, чувствительных к воздуху, проводили в атмосфере аргона. Использовали реагенты в том виде, как получали от производителей без дополнительной очистки, если не указано иное.
Препаративные примеры
Настоящее изобретение будет более понятным со ссылкой на следующие примеры. Они, однако, не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1. Метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(6-оксо-1,3,4,8,9,9а-гексагидропиразино[1,2с][1,3] оксазин-2-ил)метил] -2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в соответствии с общими путями синтеза, показанными на схеме 1. Подробный путь синтеза приведен на схеме 2.
- 37 030115
К перемешанному раствору тиазол-2-карбонитрила (1.5 г, 14 ммоль) в 5 мл безводного МеОН добавили по каплям раствор метоксида натрия (0.74 г, 14 ммоль) в 10 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования исходного вещества. После этого хлорид аммония (1.5 г, 28 ммоль) добавили за одну порцию и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Не растворившееся вещество удалили посредством фильтрации и фильтрат сконцентрировали с получением тиазол-2-карбоксамидина гидрохлорида (соединение А) в виде серого осадка, который использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки. М8: рассчитанный 128 (МН'), измеренный 128 (МН').
Получение соединения В.
К перемешанному раствору тиазол-2-карбоксамидина гидрохлорида (0.13 г, 1.0 ммоль), метилацетоацетата (0.12 г, 1.0 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензальдегида (0.16 г, 1.0 ммоль) в трифторэтаноле (8 мл) добавили ацетат калия (0.20 г, 2.0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем её охладили до комнатной температуры, реакционную смесь сконцентрировали и остаток растворили в этилацетате и затем промыли солевым раствором. Органический слой высушили над сульфатом натрия. Растворитель сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир от 1/4 до 1/2) с получением 4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-6метил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение В) в виде желтого осадка. М8: рассчитанный (МН') 366, измеренный (МН') 366.
Получение соединения В1.
Энантиомер (К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир (соединение В1) получили посредством СКЖХ (8РС-Ми1й§гаш; Ю: 5x250 мм, 5 мкм) хирального разделения 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-оксазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение В) с элюцией смесью растворителей из 85% сверхкритического СО2/15% ЕЮН при скорости 100 мл/мин. Требуемый (-)-энантиомер В1 элюировался перед (+)-энантиомером В2. Абсолютная конфигурация (-)-энантиомера В1 определя- 38 030115
лась с использованием рентгеноструктурного анализа (фиг. 1).
Соединение Β1: [а]о 2°-55.0 (с 0.845, МеОН).
Соединение Β2: |а|,;"-44 6 (с 0.175, МеОН).
Получение соединения С.
К перемешанному раствору (К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (0.37 г, 1.0 ммоль) в СС14 (5 мл) добавили ΝΒ8 (0.20 г, 1.1 ммоль) по порциям. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) в виде желтого осадка. М8: рассчитанный 445 (МН+), измеренный 445 (МН+).
Получение гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-он (соединение Ό)
Стадия 1. Метил 4-Ьос-пиперазин-2-ацетат (регистрационный номер СΑ8: 183742-33-8, СйетйМег) (1.0 г, 4 ммоль) растворили в 10 мл МеОН, затем ΝαΒΙ 14 (1.5 г, 40 ммоль) добавили по порциям и перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили под вакуумом и остаток разделили между ΕίОΑс и водой. Органический слой разделили и затем высушили над №28О4 и сконцентрировали с получением 3(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде неочищенного масла (соединение Ε), которое использовали сразу без дополнительной очистки.
Стадия 2. 3-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (58 мг, 0.25 ммоль) растворили в 4 мл дихлорметана и 1 мл ΌΙΡΕΑ и затем добавили трифосген (27 мг, 0.09 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и растворитель удалили под вакуумом. Остаток растворили в 3 мл дихлорметана и 1 мл ТФУ. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением гексагидропиразино[1,2с][1,3]оксазин-6-оновой соли трифторуксусной кислоты (соединение Ό) в виде неочищенного продукта, который использовали сразу без дополнительной очистки. ЙС/М8: рассчит. 157 (МН+), наблюд. 157 (МН+).
Получение примера 1.
К перемешанному раствору (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (0.072 г, 0.16 ммоль) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-оновой соли трифторуксусной кислоты (соединение Ό, неочищенное, 0.25 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавили по каплям ΌΙΡΕΑ (0.078 мл, 0.45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования исходного вещества. Смесь разбавили ΕίОΑс (50 мл) и промыли последовательно насыщенным водным раствором ΝΌ^Ι и солевым раствором. Органический слой разделили и затем высушили над №28О4. Растворитель сконцентрировали под вакуумом и неочищенный продукт очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением метил (4К)4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(6-оксо-1,3,4,8,9,9а-гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-2-ил)метил]-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (пример 1) в виде светло-желтого осадка (11 мг).
Ί( ЯМР (400 МГц, метанол-ά,) δ ррт 7.97 (άά, 1=3.01, 1.00 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=3.01 Гц, 1Н), 7.46 (άά, 1=8.66, 6.15 Гц, 1Н), 7.26 (άά, 1=8.78, 2.51 Гц, 1Н), 7.00-7.13(т, 1Н), 6.19 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 4.19-4.48 (т, 4Н), 4.11 (ά, 1=16.06 Гц, 1Н), 3.76 - 3.94 (т, 1Н), 3.62 (δ, 3Н), 3.18 - 3.31 (т, 2Н), 2.37 - 2.80 (т, 3Н), 2.11 2.30 (т, 1Н), 1.90 (ςάά, 1=14.37, 14.37, 14.37, 9.22, 5.40 Гц, 1Н). М8: рассчитанный 520 (МН+), измеренный 520 (МН+).
Пример 2. Метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(4-оксо-6,7,9,9а-тетрагидро-1Н-пиразино[2,1с][1,4]оксазин-8-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
- 39 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 1,6,7,8,9,9а-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-4-она (\Υιι.Χί АррТес (АиЬап) Со., Πά., са!а1од питЬег: АХ 111240; для его синтеза см. Тапд, РепцсИо е! а1., РСТ Арр1., 2012019426) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 2 получили в виде светло-желтого осадка (9 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ррт 7.96 (ά, 4=3.14 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 4=3.14 Гц, 1Н), 7.43 (άά, Ч=8.72, 6.09 Гц, 1Н), 7.24 (άά, Ч=8.72, 2.57 Гц, 1Н), 6.96 - 7.12 (т, 1Н), 6.18 (ά, Ч=2.26 Гц, 1Н), 4.46-4.66 (т, 1Н), 4.05 - 4.22 (т, 3Н), 3.77 - 4.05 (т, 3Н), 3.53 - 3.73 (т, 4Н), 2.94 - 3.13 (т, 2Н), 2.81 - 2.94 (т, 1Н), 2.15 2.52 (т, 2н). Μδ: рассчитанный 520 (МН+), измеренный 520 (МН+).
Пример 3. Метил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-7-ил]метил]4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования ^)-4-Х-Вос-2-гидроксиметилпиперазина (регистрационный номер СΑδ: 314741-40-7, ВерЬагт) вместо 3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (соединение Е). Пример 3 получили в виде светло-желтого осадка (21 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-дд) δ ррт 7.93 - 8.00 (т, 1Н), 7.73 - 7.84 (т, 1Н), 7.40 - 7.50 (т, 1Н), 7.25 (άά, Ч=8.66, 2.64 Гц, 1Н), 7.00 - 7.12 (т, 1Н), 6.15 - 6.22 (т, 1Н), 4.42 - 4.57 (т, 1Н), 4.25 (ά, 1=16.81 Гц, 1Н), 4.13 - 4.22 (т, 1Н), 3.99 - 4.13 (т, 2Н), 3.78 - 3.90 (т, 1Н), 3.56 - 3.67 (т, 3Н), 3.29 - 3.39 (т, 1Н), 3.25 (ά, Ч=9.03 Гц, 1Н), 2.96 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н), 2.30 - 2.61 (т, 2Н). Μδ: рассчитанный 506 (МН+), измеренный 506 (МН+).
Пример 4. Метил (4К)-6-[[(8аδ)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-7-ил]метил]4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования (К)-4-Х-Ьос-2-гидроксиметилпиперазина (регистрационный номер СΑδ: 278788-66-2, ВерЬагт) вместо 3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (соединение Е). Пример 4 получили в виде светло-желтого осадка (20 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^д) δ ррт 7.92 - 8.00 (т, 1Н), 7.78 (ά, Ч=3.26 Гц, 1Н), 7.44 (άά, Ч=8.78, 6.02 Гц, 1Н), 7.25 (άά, Ч=8.66, 2.64 Гц, 1Н), 7.01 -7.12(т, 1Н), 6.14 - 6.21 (т, 1Н), 4.46 (!, 1=8.53 Гц, 1Н), 4.18 - 4.26 (т, 1Н), 4.08 - 4.18 (т, 1Н), 3.97 - 4.08 (т, 2Н), 3.82 - 3.93 (т, 1Н), 3.53 - 3.67 (т, 3Н), 3.34 3.40 (т, 1Н), 3.08 (ά, 1=10.54 Гц, 2Н), 2.46 - 2.60 (т, 1Н), 2.28 - 2.44 (т, 1Н). Μδ: рассчитанный 506 (МН+), измеренный 506 (МН+).
Пример 5. Метил (4К)-6-[[(8аδ)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
- 40 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили посредством СКЖХ хирального разделения метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)метил]-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение Р). Пример 5 получили в виде светложелтого осадка (14 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ ррт 7.90-7.99 (т, 1Н), 7.72-7.82 (т, 1Н), 7.36 - 7.52 (т, 1Н), 7.20 7.31 (т, 1Н), 7.06 (ίά, 1=8.41, 2.76 Гц, 1Н), 6.18 (δ, 1Н), 4.18 (ά, 1=17.07 Гц, 1Н), 3.97 - 4.04 (т, 2Н), 3.86 3.97 (т, 1Н), 3.61 (δ, 3Н), 3.21 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н), 3.03 - 3.16 (т, 1Н), 2.83 - 2.95 (т, 1Н), 2.36 - 2.56 (т, 2Н), 2.19 - 2.35 (ш, 3Н), 1.66 - 1.82 (т, 1Н). М8: рассчитанный 504 (МН+), измеренный 504 (МН+).
Получение метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2а]пиразин-2-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение Р).
Соединение Р получили по аналогии с примером 1 посредством использования гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-она (регистрационный номер СА8: 117810-52-3, ВерЬагт; его синтез раскрыт в А1уаго О., Гагре С. РСТ ЫТ Арр1., 2008090115) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение О).
Пример 6. Метил (4К)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили посредством СКЖХ хирального разделения метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)метил]-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение Р) в примере 5. Пример 6 получили в виде светло-желтого осадка (14 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ ррт 7.87 - 8.01 (т, 1Н), 7.71 - 7.81 (т, 1Н), 7.36 - 7.49 (т, 1Н), 7.197.29 (т, 1Н), 7.06 (ίά, 1=8.41, 2.51 Гц, 1Н), 6.18 (δ, 1Н), 4.11-4.21 (т, 1Н), 4.06 (άά, 1=12.55, 3.01 Гц, 1Н), 3.95 - 4.02 (т, 1Н), 3.89 (άίά, 1=10.73, 7.25, 7.25, 3.64 Гц, 1Н), 3.53 -3.65 (т, 3Н), 3.01 - 3.19 (т, 3Н), 2.33 2.54 (т, 3Н), 2.22 (άάάά, 1=13.08, 9.38, 7.65, 4.02 Гц, 1Н), 2.12 (ί, 1=10.92 Гц, 1Н), 1.61 - 1.76 (т, 1Н). М8: рассчитанный 504 (МН+), измеренный 504 (МН+).
Пример 7. Метил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-7-ил]метил]- 41 030115
4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2-бромо-4-фторбензальдегида и (8аК)-2,3,4,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-6-она (его синтез описан в Тапд Р., е! а1., РСТ Ιηΐ. Αρρί., 2012019426) вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 7 получили в виде светло-желтого осадка (19 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ррт 7.95 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.01 Гц, 1Н), 7.35 - 7.48 (т, 2Н), 7.11 (ΐά, 1=8.41, 2.76 Гц, 1Н), 6.17 (з, 1Н), 4.09-4.19 (т, 1Н), 4.05 (άά, 1=12.80, 2.76 Гц, 1Н), 3.93 - 4.01 (т, 1Н), 3.89 (άΐά, 1=10.63, 7.23, 7.23, 3.76 Гц, 1Н), 3.61 (з, 3Н), 2.95 - 3.18 (т, 3Н), 2.31 - 2.54 (т, 3Н), 2.15-2.28 (т, 1Н), 2.08 (1, 1=10.92 Гц, 1Н), 1.61 - 1.75 (т, 1Н). Μδ: рассчитанный 548 (МН+), измеренный 548 (МН+).
Пример 8. Этил (4К)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4(2-бромо-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2-бромо-4-фторбензальдегида, этилацетоацетата и (8аК)-2,3,4,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[1,2а]пиразин-6-она (его синтез описан в: Тапд Р., ек а1., РСТ Ιηΐ. Αρρί., 2012019426) вместо 2-хлор-4фторбензальдегида, метилацетоацетата и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 8 получили в виде светло-желтого осадка (8 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4) δ ρρт 7.95 (ά, 1=3.01 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.36 - 7.53 (т, 2Н), 7.12 (ΐά, 1=8.34, 2.64 Гц, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.11 - 4.17 (т, 1Н), 4.05 (ς, 1=6.86 Гц, 2Н), 3.97 (ά, 1=16.81 Гц, 1Н), 3.83 - 3.93 (т, 1Н), 2.94 - 3.19 (т, 3Н), 2.30 - 2.53 (т, 3Н), 2.22 (άάά, 1=16.75, 12.86, 3.51 Гц, 1Н), 2.07 (ΐ, 1=10.67 Гц, 1Н), 1.61 - 1.75 (т, 1Н), 1.15 (ΐ, 1=7.15 Гц, 3Н). Μδ: рассчитанный 562 (МН+), измеренный 562 (МН+).
Пример 9. Этил (4δ)-6-[[(8аΚ)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4(3,4-дифторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
- 42 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 3,4-дифторбензальдегида, этилацетоацетата и (8аК)-2,3,4,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[1,2а]пиразин-6-она (его синтез описан в: Тапд Р., с! а1., РСТ Ιηί. Арр1., 2012019426) вместо 2-хлор-4фторбензальдегида, метилацетоацетата и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 9 получили в виде светло-желтого осадка (11 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолф) δ ррт 7.94 - 8.05 (т, 1Н), 7.81 (ά, 1=3.01 Гц, 1Н), 7.14-7.33 (т, 3Н), 5.74 (з, 1Н), 4.07 - 4.23 (т, 3Н), 4.03 (άά, 1=13.05, 2.51 Гц, 1Н), 3.83 - 3.94 (т, 2Н), 3.09 (ί, 1=12.55 Гц, 1Н), 2.98 (ά, 1=10.54 Гц, 2Н), 2.28 - 2.52 (т, 3Н), 2.20 (άάί, 1=17.00, 9.29, 3.80, 3.80 Гц, 1Н), 2.05 (ί, 1=10.92 Гц, 1Н), 1.59 - 1.73 (т, 1Н), 1.24 (ί, 1=7.15 Гц, 3Н). Μδ: рассчитанный 502 (МН+), измеренный 502 (МН+).
Пример 10. Этил (4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-6-[(6-оксо-3,4,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-пиридо[1,2а]пиразин-2-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2-хлор,3-фторбензальдегида, этилацетоацетата и 1,2,3,4,7,8,9,9а-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-6она хлористо-водородной соли (1 & Рйагт ЬаЬ, регистрационный номер САδ: 151665-85-9; его синтез раскрыт в: ОЬЫагЛт С. е1 а1. РСТ Ιηί. Арр1., 2009103176) вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида, метилацетоацетата и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 10 получили в виде светло-желтого осадка (6 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолф) δ ррт 8.02 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.23 - 7.38 (т, 2Н), 7.10 - 7.21 (т, 1Н), 6.23 (з, 1Н), 4.56 - 4.78 (т, 2Н), 3.82 - 4.21 (т, 5Н), 3.05 -3.28 (т, 4Н), 2.40 (т, 2Н), 1.5-2.21 (т, 4Н), 1.21 (т, 3Н). Μδ: рассчитанный 532 (МН+), измеренный 532 (МН+).
Пример 11. Метил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования (8аδ)-2,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение Н) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 11 получили в виде светло-желтого осадка (11 мг).
- 43 030115
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.93 - 8.01 (т, 1Н), 7.72 - 7.81 (т, 1Н), 7.38 -7.49 (т, 1Н), 7.24 (бб, 6=8.66, 2.64 Гц, 1Н), 7.06 (кб, 1=8.47, 2.64 Гц, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.04 - 4.17 (т, 1Н), 3.95 - 4.02 (т, 1Н), 3.89 - 3.95 (т, 1Н), 3.84 (бб, 1=13.43, 2.38 Гц, 1Н), 3.61 (з, 3Н), 3.53 (к, 1=8.91 Гц, 1н), 3.11 - 3.21 (т, 1н), 3.06 (бб, 1=9.41, 4.64 Гц, 1Н), 2.92 (бб, 1=9.79, 1.51 Гц, 1Н), 2.84 (бб, 1=11.17, 2.64 Гц, 1Н), 2.38 (кб, 1=11.67, 3.51 Гц, 1Н), 2.19 - 2.29 (т, 1Н). Μδ: рассчитанный 505 (МН+), измеренный 505 (МН+).
Получение (8аδ)-2,5,6,7,8,8а-геκсагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-3-он (соединение Н)
Стадия 1. К перемешанному раствору №2СО3 (118 г, 1.11 моль) в воде (600 мл) добавили (2δ)пиперазин-2-карбоновой кислоты дигидрохлоридную соль (30 г, 0.15 моль) при 25°С, с последующим ди-трет-бутилдикарбонатом (112 г, 0.56 моль) и тетрагидрофураном (300 мл). Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и получившийся раствор экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (200 мл) три раза для удаления неполярных веществ. Водный слой охладили до температуры ниже 0°С и затем обработали 3.0М НС1 до достижения рН 2-3. Затем её экстрагировали этилацетатом (500 мл) три раза. Объединенный органический слой высушили над Nа2δО4 и затем отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения Ι (39 г).
Стадия 2. В раствор соединения Ι (39 г, 0.12 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавили по каплям ВН3-ТГФ комплекс (240 мл, 0.24 моль) при 0°С в атмосфере Ν2. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и нагревали до кипения в течение 2-3 ч. Смесь погасили МеОН (100 мл) при 0°С и полученный раствор сконцентрировали под вакуумом. Остаток перерастворили в МеОН (200 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3-4 ч. Затем растворитель удалили с получением неочищенного продукта (45 г). Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕкОАс = 10:1-1:1) с получением соединения I (31 г).
Стадия 3. В раствор соединения I (15 г, 47.41 ммоль), РЬ3Р (16.17 г, 61.63 ммоль) и фталамида (9.07 г, 61.63 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (230 мл) добавили раствор диизопропилазодикарбоксилата (12.46 г, 61.63 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 10°С в атмосфере Ν2. Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 10°С. Смесь погасили 1н. НС1 (100 мл) и затем экстрагировали ЕкОАс (300 мл). Органический слой высушили над №^О4, отфильтровали и затем сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (50 г). Неочищенный продукт тритурировали с помощью петролейного эфира/ЕкОАс (200 мл, об/об=5:1) с получением неочищенного продукта (25 г) с остаточным оксидом трифенилфосфина и другими примесями. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕкОАс=20:1) с получением чистого продукта К (12 г) в виде белого осадка и несколько загрязненного соединения К (4 г).
Стадия 4. К перемешанному раствору соединения К (12 г, 26.9 ммоль) в этаноле (85 мл) добавили спиртовой раствор метиламина (85 мл) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 3 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и
- 44 030115
затем сконцентрировали. Получившийся остаток растворили в воде (50 мл), затем подкислили до рН 3 с помощью 1н. раствора НС1, и затем экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл) три раза. рН довели до 10 с помощью твердого \а(О I и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл) три раза. Органический слой высушили и отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения Ь (6 г неочищенного).
Стадия 5. К перемешанной суспензии гидрида натрия (1.0 г, 25 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавили соединение Ь (6 г, 19 ммоль, неочищенное) при 0°С. Затем смесь нагрели до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. И затем дополнительное количество \аН (1.0 г, 25 ммоль) добавили в смесь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, реакционную смесь погасили водой со льдом (100 мл) и затем экстрагировали Е!ОАс (300 мл). Органический слой эвапорировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (5 г). Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/МеОН = 200:1) с получением соединения М (2.2 г, 40%).
Стадия 6. К перемешанному раствору соединения М (2.2 г, 9.1 ммоль) в 30 мл дихлорметана добавили по каплям 10 мл ТФУ. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением (8а3)-2,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-3-оновой соли трифторуксусной кислоты (соединение Н) в виде неочищенного продукта, который использовали сразу без дополнительной очистки.
Пример 12. Метил (4К)-6-[[(8а3)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 11 посредством использования (2К)-пиперазин-2-карбоновой кислоты вместо (23)-пиперазин-2-карбоновой кислоты. Пример 12 получили в виде светло-желтого осадка (13 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-йд) δ ррт 7.91 - 8.01 (т, 1Н), 7.71 -7.81 (т, 1Н), 7.42 (йй, 1=8.66, 6.15 Гц, 1Н), 7.24 (йй, 1=8.66, 2.64 Гц, 1Н), 7.05 (!й, 1=8.41, 2.51 Гц, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.12 (й, 1=17.32 Гц, 1Н), 3.954.05 (т, 1Н), 3.91 (й, 1=17.32 Гц, 1Н), 3.77 (йй, 1=13.18, 1.88 Гц, 1Н), 3.61 (з, 3Н), 3.56 - 3.60 (т, 1Н), 3.08 3.21 (т, 2Н), 3.01 (йй, 1=10.79, 2.76 Гц, 1Н), 2.74 (й, 1=11.29 Гц, 1Н), 2.39 (!, 1=10.92 Гц, 1Н), 2.24 (!й, 1=11.67, 3.26 Гц, 1Н). М3: рассчитанный 505 (МН+), измеренный 505 (МН+).
Пример 13. Этил (4К)-6-[[(8а3)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4(2-бромо-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 11 посредством использования 2-бромо-4-фторбензальдегида и этилацетоацетата вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида и метилацетоацетата. Пример 13 получили в виде светло-желтого осадка (34 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.91-8.02 (т, 1Н), 7.78 (й, 1=3.01 Гц, 1Н), 7.34 - 7.53 (т, 2Н), 7.12 (!й, 1=8.41, 2.76 Гц, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.15 - 4.31 (т, 1Н), 3.93 - 4.13 (т, 4Н), 3.76 - 3.89 (т, 1Н), 3.61 (!, 1=8.91 Гц, 1Н), 3.07 - 3.25 (т, 3Н), 2.83 - 3.03 (т, 1Н), 2.55 (Ьг. з., 1Н), 2.40 (Ьг. з., 1Н), 1.14 (!, 1=7.15 Гц, 3Н). М3: рассчитанный 563 (МН+), измеренный 563 (МН+).
- 45 030115
Пример 14. Этил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4(2-бромо-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 12 посредством использования 2-бромо-4-фторбензальдегида и этилацетоацетата вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида и метилацетоацетата. Пример 14 получили в виде светло-желтого осадка (34 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-д4) δ ррт 7.92 -8.01 (т, 1Н), 7.78 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.35 - 7.56 (т, 2Н), 7.12 (ΐά, 1=8.41, 2.76 Гц, 1Н), 6.18 (§, 1Н), 4.17 - 4.32 (т, 1Н), 3.96 - 4.16 (т, 4Н), 3.89 (άά, 1=13.55, 2.51 Гц, 1Н), 3.49 - 3.64 (т, 1Н), 3.17 - 3.28 (т, 1Н), 2.97 - 3.17 (т, 3Н), 2.31 - 2.68 (т, 2Н), 1.14 (ΐ, 1=7.15 Гц, 3Н). Μδ: рассчитанный 563 (МН+), измеренный 563 (МН+).
Пример 15. Метил (4К)-6-[[(8аК)-1,3-диоксо-5,6,8,8а-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили посредством СКЖХ хирального разделения метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(1,3-диоксо-5,6,8,8а-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил)метил]-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение Ν). Пример 15 получили в виде желтого осадка (11 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ ррт 7.89 - 7.97 (т, 1Н), 7.71 - 7.81 (т, 1Н), 7.38 - 7.53 (т, 1Н), 7.24 (άά, 1=8.78, 2.76 Гц, 1н), 7.07 (ΐά, 1=8.41, 2.76 Гц, 1Н), 6.19 (§, 1Н), 4.28 - 4.40 (т, 1Н), 4.15 - 4.26 (т, 1Н), 3.92 - 4.07 (т, 2Н), 3.61 (§, 3Н), 3.36 (ά, 1=4.77 Гц, 1Н), 3.20 - 3.29 (т, 1Н), 2.78 - 2.86 (т, 1Н), 2.42 (ΐ, 1=11.17 Гц, 1Н), 2.29 (ΐά, 1=11.86, 3.64 Гц, 1Н). Μδ: рассчитанный 519 (МН+), измеренный 519 (МН+).
Получение метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(1,3-диоксо-5,6,8,8а-тетрагидроимидазо[1,5а]пиразин-7-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение Ν).
- 46 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 6,7,8,8а-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-1,3-диона (его синтез раскрыт в ^О 2010/23480) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ).
Пример 16. Метил (4К)-6-[[(8а8)-1,3-диоксо-5,6,8,8а-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили посредством СКЖХ хирального разделения метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(1,3-диоксо-5,6,8,8а-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил)метил]-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение Ν) в примере 15. Пример 16 получили в виде желтого осадка (10 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.90 - 7.97 (т, 1Н), 7.76 (б, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.37 - 7.49 (т, 1Н), 7.24 (бб, 1=8.78, 2.76 Гц, 1Н), 7.06 (ΐ6, 1=8.41, 2.76 Гц, 1Н), 6.19 (з, 1Н), 4.24 - 4.36 (т, 1Н), 4.13 -4.22 (т, 1Н), 4.09 (бб, 1=13.43, 2.89 Гц, 1Н), 3.98 - 4.06 (т, 1Н), 3.61 (з, 3Н), 3.27 (ΐ6, 1=12.67, 3.76 Гц, 1Н), 3.18 (бб, 1=11.04, 4.27 Гц, 1Н), 2.97 - 3.04 (т, 1Н), 2.44 (ϊ6, 1=11.80, 3.76 Гц, 1Н), 2.29 (ΐ, 1=11.17 Гц, 1Н). Μδ: рассчитанный 519 (МН+), измеренный 519 (МН+).
Пример 17. Метил (4К)-6-[[(3аδ)-1,1-диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3а]пиразин-5-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили посредством СКЖХ хирального разделения метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(1,1-диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразин-5ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение О). Пример 17 получили в виде желтого осадка (14 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.93 - 8.00 (т, 1Н), 7.77 (б, 1=3.01 Гц, 1Н), 7.44 (бб, 1=8.78, 6.02 Гц, 1Н), 7.25 (бб, 1=8.66, 2.64 Гц, 1Н), 7.06 (ϊ6, 1=8.41, 2.76 Гц, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.12 - 4.26 (т, 1Н), 3.97 - 4.10 (т, 1Н), 3.58 - 3.70 (т, 4Н), 3.42 - 3.55 (т, 2Н), 3.03 - 3.20 (т, 4Н), 2.63 - 2.76 (т, 1Н), 2.42 (ΐ, 1=10.54 Гц, 1Н). Μδ: рассчитанный 541 (МН+), измеренный 541 (МН+).
- 47 030115
Получение метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[( 1,1 -диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразин-5-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (соединение О).
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования гексагидро-1-тиа-2,5,7а-триазаиндена 1,1-диоксида (соединение Р) вместо гексагидропиразино[1,2с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό).
Получение гексагидро-1-тиа-2,5,7а-триазаиндена 1,1-диоксида (соединение Р)
н
Р
К перемешанному раствору 3-аминометилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (регистрационный номер СА8: 1376099-80-7, ВерНагт) (215 мг, 1.0 ммоль) в 2 мл пиридина добавили сульфамид (1.5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 6 ч под микроволновым излучением. Растворитель удалили под вакуумом и остаток растворили в 3 мл дихлорметана и 1 мл ТФУ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного соединения Р, которое использовали сразу без дополнительной очистки. ЬС/М8: рассчит. 178 (МН+), измеренный 178 (МН+).
Пример 18. Метил (4К)-6-[[(3аК)-1,1-диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3а]пиразин-5-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили посредством СКЖХ хирального разделения метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(1,1-диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразин-5ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение О) в примере 17. Пример 18 получили в виде желтого осадка (28 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 7.97 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.79 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.45 (άά, 1=8.78, 6.02 Гц, 1Н), 7.25 (άά, 1=8.78, 2.51 Гц, 1Н), 7.07 (ΐά, 1=8.41, 2.76 Гц, 1Н), 6.19 (з, 1Н), 4.32 (ά, 1=16.81 Гц, 1Н), 4.09 (ά, 1=16.81 Гц, 1Н), 3.67 - 3.81 (т, 1Н), 3.58 - 3.66 (т, 3Н), 3.46 - 3.58 (т, 2н), 3.29 - 3.31 (т, 1Н),
3.23 (άά, 1=9.79, 8.78 Гц, 1Н), 3.02 - 3.19 (т, 2Н), 2.69 (ς, 1=10.79 Гц, 2Н). М8: рассчитанный 541 (МН+), измеренный 541 (МН+).
Пример 19. 3-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3 -фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
- 48 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2-хлор,3-фторбензальдегида, этилацетоацетата и 3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение О) вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида, метилацетоацетата и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 19 получили в виде светло-желтого осадка (12 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.92 - 8.02 (т, 1Н), 7.70 - 7.80 (т, 1Н), 7.21 - 7.36 (т, 2Н), 7.107.21 (т, 1Н), 6.19-6.28 (т, 1Н), 3.99-4.14 (т, 3Н), 3.81 - 3.96 (т, 3Н), 3.47 - 3.56 (т, 1Н), 3.38 - 3.44 (т, 1Н), 3.27 - 3.32 (т, 1Н), 3.15 - 3.25 (т, 1Н), 3.07 - 3.14 (т, 1Н), 2.79 - 2.96 (т, 2Н), 2.30 - 2.41 (т, 1Н), 2.13-2.23 (т, 1Н), 1.20 (б, 1=2.76 Гц, 6Н), 1.13 (т, 3Н). Μδ: рассчитанный 619 (МН+), измеренный 619 (МН+).
Получение 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение О)
Стадия 1. К перемешанному раствору (К)-4-^Ъос-2-гидроксиметилпиперазина (регистрационный номер ΟΑδ: 314741-40-7, ВерЕагт; его синтез раскрыт в: Оао Н., Кеп§1о А. К. 1. Огд. СНет. 2007, 72, 8591-8592) (6 г, 27.8 ммоль) в насыщенном ΝηΙ 1СО3 (45 мл) и ЕЮАс (45 мл) добавили бензилхлорформиат (7.13 г, 41.7 ммоль) по каплям при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (60 мл) и органический слой разделили и водный слой экстрагировали ЕЮАс (35 мл). Объединенный органический слой высушили над Ν2δΟ4 и раствор сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: ЕЮАс = 10:1-1:1) с получением соединения К (6.7 г).
Стадия 2. К перемешанному раствору оксалилхлорида (3.64 г, 28.65 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) при -78°С добавили диметилсульфоксид (4.47 г, 57.3 ммоль) по каплям. Через 10 мин, раствор соединения К (6.7 г, 19.1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили по каплям. Затем смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, Ν,Ν-диизопропилэтиламин (14.78 г, 114.6 ммоль) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь медленно нагрели до 0°С в течение 30 мин, её разбавили дихлорметаном (80 мл), промыли 5% водной лимонной кислотой (10 мл), солевым раствором и затем высушили над Ν2δΟ4. После фильтрации смесь сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта δ (7 г).
Стадия 3. К перемешанному раствору этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной
- 49 030115
соли (3.4 г, 18.6 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) добавили ΏΙΡΕΑ (2.6 г, 27.3 ммоль) при комнатной температуре. Затем добавили соединение 8 (7 г, 20 ммоль), с последующими NаΒН(ОΑс)3 (6.3 г, 29.8 ммоль) и ЛсОН (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Воду (100 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органический слой высушили и сконцентрировали под вакуумом досуха с получением неочищенного соединения Т (7.3 г).
Стадия 4. К раствору соединения Т (3.3 г, 6.9 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавили Ρά/С (1 г). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм). Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения и (1.8 г).
Стадия 5. К раствору соединения и (1.8 г, 5.24 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3.4 г, 26.2 ммоль) при 0°С. Затем трифосген (783 мг, 2.62 ммоль) добавили при 0°С и смесь перемешивали при 10-15°С в течение 16 ч. Воду (50 мл) добавили и смесь экстрагировали дихлорметаном (60 мл) и затем высушили над \а28О.1. Растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ΕΐОΑс=5:1-1:1) с получением соединения V (1.3 г).
Стадия 6. К перемешанному раствору соединения V (240 мг, 0.64 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили раствор Ь1ОН-Н2О (215 мг, 5.10 ммоль) в Н2О (1 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, её подкислили до рН 3-4 с помощью 1н. НС1 при 0°С. Смесь затем сконцентрировали и азеотропно высушили с толуолом с получением неочищенного продукта, который растворили в дихлорметане (2 мл) и обработали трифторуксусной кислотой (2 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением 3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8агексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение О), которое использовали сразу.
Пример 20. 3-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлорфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2-метилпропановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-хлорбензальдегида и метил 3-амино-2-метилпропаноата хлористо-водородной соли (соединение вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида и этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной
соли. Пример 20 получили в виде светло-желтого осадка (20 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.96 (ά, 1=3.01 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=3.01 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=7.78 Гц, 2Н), 7.14 - 7.36 (т, 2Н), 6.22 (δ, 1Н), 3.97 - 4.16 (т, 3Н), 3.79 - 3.97 (т, 3Н), 3.43 - 3.59 (т, 2Н), 3.26 3.43 (т, 2Н), 3.05 - 3.26 (т, 2Н), 2.80 - 2.99 (т, 2Н), 2.65 -2.80 (т, 1Н), 2.35 (ΐ, 1=10.79 Гц, 1Н), 2.19 (ц, 1=10.46 Гц, 1Н), 1.06 - 1.24 (т, 5 Н). М8: рассчитанный 587 (МН+), измеренный 587 (МН+).
Получение метил 3-амино-2-метилпропаноата хлористо-водородной соли (соединение
К раствору ΏΓ-3-аминоизомасляной кислоты (регистрационный номер СЛ8: 144-90-1, ΑΙάηοΗ) (2.7 г, 26.4 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили ЗОС12 (6.17 г, 52.8 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного соединения которое использовали сразу на следующей стадии.
Пример 21. 3-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2-метилпропановая кислота
- 50 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования метил 3-амино-2-метилпропаноата хлористо-водородной соли (соединение вместо этил 3-амино2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли. Пример 21 получили в виде светло-желтого осадка (10 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.96 (б, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.76 (б, >3.26Гц, 1Н), 7.21 - 7.36 (т, 2Н), 7.10-7.21 (т, 1Н),6.24(з, 1Н), 3.98 - 4.17 (т, 3Н), 3.79 - 3.98 (т, 3Н), 3.42 - 3.58 (т, 2н), 3.24 - 3.42 (т, 2Н), 3.08 - 3.24 (т, 2Н), 2.79 - 2.96 (т, 2Н), 2.73 (66ΐ, 6=10.63, 7.00, 3.73, 3.73 Гц, 1Н), 2.30 - 2.43 (т, 1Н), 2.13 - 2.27 (т, 1Н), 1.08 - 1.24 (т, 5Н). М3: рассчитанный 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Пример 22. 3-[(8а3)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-метил-3,4-дифторбензальдегида вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида. Пример 22 получили в виде светло-желтого осадка (2 мг).
’Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.88 - 8.00 (т, 1Н), 7.69 - 7.80 (т, 1Н), 6.95 -7.13 (т, 2Н), 5.88 5.99 (т, 1Н), 4.03 - 4.16 (т, 2Н), 3.79 - 3.97 (т, 3Н), 3.47 - 3.54 (т, 1Н), 3.36 - 3.44 (т, 2Н), 3.28 - 3.31 (т,
1Н), 3.07 - 3.24 (т, 2Н), 2.76 - 2.94 (т, 2Н), 2.57 (б, 1=2.26 Гц, 3Н), 2.31 - 2.42 (т, 1Н), 2.12 - 2.22 (т, 1Н),
1.10 - 1.24 (т, 9Н). М3: рассчитанный 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Пример 23. Этил (4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-6-[[2-(2-метокси-1,1-диметил-2-оксоэтил)-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат
- 51 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования метил 3-амино-2-метилпропаноата хлористо-водородной соли вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли. Пример 23 получили в виде светло-желтого осадка (4 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.94 - 8.03 (т, 1Н), 7.72 - 7.82 (т, 1Н), 7.22 - 7.38 (т, 2Н), 7.117.20 (т, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.10 - 4.22 (т, 1Н), 3.85 - 4.02 (т, 2Н), 3.76 - 3.84 (т, 1Н), 3.74 (ά, 1=1.00 Гц, 2Н), 3.59 - 3.71 (т, 1Н), 3.12 - 3.30 (т, 2Н), 2.76-3.03 (т, 2Н), 2.20 - 2.52 (т, 2Н), 1.50 (ΐ, 1=7.78 Гц, 6Н), 1.14 (ΐ, 1=7.03 Гц, 3Н). Μδ: рассчитанный 619 (МН+), измеренный 619 (МН+).
Пример 24. Метил 7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-2,5,6,8-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8а-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2-хлор,3-фторбензальдегида, этилацетоацетата и метил 3-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8а-карбоксилата (соединение X) вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида, метилацетоацетата и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 24 получили в виде светло-желтого осадка (5 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ ррт 7.96 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.27 - 7.35 (т, 1Н),7.26 (з, 1Н), 7.16 (з, 1Н), 6.22 (з, 1Н), 3.97 - 4.14 (т, 3Н), 3.87 - 3.95 (т, 1Н), 3.78 - 3.85 (т, 1Н), 3.67 (з, 3Н), 3.46 (ά, 1=9.79 Гц, 2Н), 3.35 - 3.42 (т, 2Н), 2.87 - 2.99 (т, 1Н), 2.45 - 2.55 (т, 1Н), 2.29 - 2.42 (т, 1Н), 1.12 (ΐ, 1=7.15 Гц, 3Н). Μδ: рассчитанный 577 (МН+), измеренный 577 (МН+).
Получение метил 3-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8а-карбоксилата (соединение X)
- 52 030115
Стадия 1. Пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 3-метиловый эфир (244 мг, 1.0 ммоль) растворили в 5 мл дихлорметана с последующим последовательным добавлением ΤΕΑ (202 мг, 2.0 ммоль) и бензилхлорформиата (170 мг, 1.0 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, её разбавили дихлорметаном и затем промыли водой и солевым раствором. Растворитель сконцентрировали с получением неочищенного соединения Υ, которое использовали сразу без дополнительной очистки.
Стадия 2. Пиперазин-1,2,4-трикарбоновой кислоты 1-бензиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2метиловый эфир (соединение Υ) с предыдущей стадии растворили в 5 мл ТГФ при -78°С, затем ГОЛ (2М, 1 мл, 2 ммоль) добавили по каплям. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, 2-бромометилизоиндол-1,3-дион (239 мг, 1 ммоль) в 2 мл ТГФ добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удалили под вакуумом и остаток тритурировали с помощью петролейного эфира. Осадок собрали посредством фильтрации, промыли водой и затем высушили под вакуумом с получением соединения Ζ.
Стадия 3. 2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)пиперазин-1,2,4-трикарбоновой кислоты 1-бензиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (соединение Ζ) со стадии 2 растворили в 3 мл ЕЮН и 1 мл раствора Ν244. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное масло растворили в 10 мл МеОН и перемешивали с 50 мг Ρά/С в атмосфере Н2 в течение ночи. После фильтрации растворитель сконцентрировали под вакуумом с получением 100 мг неочищенного соединения ΑΑ в виде масла, которое использовали сразу без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 4. 3-Аминометилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир 3-метиловый эфир (соединение ΑΑ) со стадии 3 растворили в 4 мл дихлорметана и 1 мл Ό!ΡΕΑ, затем трифосген (108 мг, 0.36 ммоль) добавили при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, растворитель удалили под вакуумом. Остаток растворили в 3 мл дихлорметана и 1 мл ТФУ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного соединения X, которое использовали сразу без дополнительной очистки.
Пример 25. (К)-6-[(З)-2-(4-Карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
- 53 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 4-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение АВ) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 25 получили в виде светло-желтого осадка (45 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ δ ррт 7.93-8.06 (т, 3Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.64-7.75 (т, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.19 (§, 1Н), 4.22 (ά, 1Н), 3.95-4.15 (т, 4Н), 3.53-3.66 (т, 4Н), 3.29 (ά, 1Н), 3.09 (ά, 2Н), 3.03-3.17 (т, 2Н), 2.50-2.63 (т, 1Н), 2.35 (Ьг. §., 1Н). Μδ: рассчитанный 625 (МН+), измеренный 625 (МН+).
Получение 4-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение АВ)
Стадия 1. Смесь трет-бутил (8аК)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксилата (соединение М, 200 мг, 0.83 ммоль), ксантфоса (46 мг, 0.08 ммоль), С§2СО3 (378 мг, 1.16 ммоль), Ρά(ΟΑ^2 (18 мг, 0.08 ммоль) и 4-йод-бензойной кислоты метилового эфира (282 мг, 1.08 ммоль) в диоксане (6 мл) дегазировали аргоном три раза. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин в атмосфере аргона и затем нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавили ЕЮАс (20 мл) и отфильтровали через целит. Фильтрат сконцентрировали и очистили на силикагеле с получением соединения АС (240 мг).
Стадия 2. В раствор соединения АС (240 мг, 0.64 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили раствор ТЮН-Н2О (215 мг, 5.10 ммоль) в Н2О (1 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, её подкислили до рН 3-4 с помощью 1н. НС1 при 0°С. Смесь затем сконцентрировали и азеотропно высушили с помощью толуола с получением соединения АО (231 мг), которое использовали сразу без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3. В раствор соединения АО (231 мг, 0.64 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавили ТФУ (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем сконцентрировали с получением метил 4-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил)бензойной кислоты (соединение АВ) (240 мг).
Пример 26. (К)-6-[(8)-2-(4-Карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4- 54 030115
(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 25 посредством использования 2-хлор,3-фторбензальдегида и этилацетоацетата вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида и метилацетоацетата. Пример 26 получили в виде светло-желтого осадка (76 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ρρт 7.85-7.96 (т, 3Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.61 (ά, 2Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.08-7.19 (т, 1Н), 6.16 (з, 1Н), 4.62 (ά, 1Н), 4.43 (ά, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 4.02-4.16 (т, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 3.573.73 (т, 3Н), 3.36-3.49 (т, 1Н), 3.02-3.16 (т, 2Н), 0.95-1.08 (т, 3Н). Μδ: рассчитанный 639 (МН+), измеренный 639 (МН+).
Пример 27. (Ε)-6-[(δ)-2-(3 -карбоксифенил)-3 -оксогексагидроимидазо [1,5-а] пиразин-7-илметил] -4(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 25 посредством использования 2-хлор,3-фторбензальдегида, этилацетоацетата и 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение ΑΕ) вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида, метилацетоацетата и 4-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение ΑΒ). Пример 27 получили в виде светло-желтого осадка (20 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ρρт 8.11 (з, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 7.75-7.82 (т, 2Н), 7.66 (ά, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.23-7.29 (т, 2Н), 7.07-7.17 (т, 1Н), 6.16 (з, 1Н), 4.59 (ά, 1Н), 4.34-4.45 (т, 1Н), 4.15-4.25 (т, 1Н), 4.01 -4.13 (т, 2Н), 3.97 (т, 2Н), 3.52-3.67 (т, 3Н), 3.36-3.46 (т, 1Н), 3.02-3.16 (т, 2Н), 1.01 (т, 3Н). Μδ: рассчитанный 639 (МН+), измеренный 639 (МН+).
Получение 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение ΑΕ).
Соединение ΑΕ получили по аналогии с соединением ΑΒ в примере 25 посредством использования 3-йод-бензойной кислоты метилового эфира вместо 4-йод-бензойной кислоты метилового эфира.
Пример 28. (К)-6-[^)-2-(2-карбоксифенил)-3 -оксогексагидроимидазо [1,5-а] пиразин-7-илметил] -4(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
- 55 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 25 посредством использования 2-хлор,3-фторбензальдегида и этилацетоацетата и 2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение ΑΡ) вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида и метилацетоацетата и 4-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение ΑΒ). Пример 28 получили в виде светло-желтого осадка (95 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ррт 7.83-7.93 (т, 2Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.24-7.35 (т, 4Н), 7.08-7.19 (т, 1Н), 6.16 (δ, 1Н), 4.66 (ά, 1Н), 4.48 (ά, 1Н), 4.20-4.29 (т, 1Н), 4.06-4.11 (т, 1Н), 3.92-4.04 (т, 3Н), 3.65 (ά, 2Н), 3.29-3.55 (т, 3Н), 3.13 (т, 1Н), 1.02 (т, 3Н). М8: рассчитанный 639 (МН+), измеренный 639 (МН+).
Получение 2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение ΑΡ).
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с соединением ΑΒ в примере 25 посредством использования 2-йод-бензойной кислоты метилового эфира вместо 4-йод-бензойной кислоты метилового эфира.
Пример 29. (К)-6-[(8)-2-(3-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 25 посредством использования 3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение ΑΕ) вместо 4-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение АВ). Пример 29 получили в виде светло-желтого осадка (220 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ррт 8.20-8.26 (т, 1Н), 8.03 (ά, 1Н), 7.85-7.96 (т, 2Н), 7.78 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.21 (δ, 1Н), 4.78 (ά, 1Н), 4.55-4.63 (т, 1Н), 4.36 (4т, 1Н), 4.13-4.29 (т, 2Н), 3.72-3.90 (т, 3Н), 3.65 (δ, 3Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.35-3.40 (т, 1Н), 3.26-3.31 (т, 1Н). М8: рассчитанный 625 (МН+), измеренный 625 (МН+).
Пример 30. 2-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота
- 56 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 4-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение АО) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 30 получили в виде светло-желтого осадка (48 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ррт 7.93 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.43 (άά, 1=6.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=2.5, 8.8 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=2.8 Гц, 1Н), 6.16 (δ, 1Н), 4.14 (ά, 1=16.6 Гц, 1Н), 3.85-3.71 (т, 2Н), 3.60 (δ, 3Н), 3.46 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.30 - 3.15 (т, 3Н), 3.06 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.95 - 2.82 (т, 2Н), 2.45 (ά, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.39 - 2.29 (т, 1Н), 2.22 (ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 0.83 - 0.53 (т, 4Н). М8: рассчит. 604(МН+), измеренный 604(МН+).
Получение 4-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение АО)
Стадия 1. В раствор пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира 3-метилового эфира (10.6 г, 43ммоль) в 250 мл дихлорметана добавили (Вос)2О (19 г, 86 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем погасили водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Затем органический слой высушили над безводным №28О4, фильтрат сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения АН (выход 13.6 г, 92%).
Стадия 2. В раствор соединения АН (13.4 г, 38.9 ммоль) в 200 мл безводного ТГФ добавили свежеприготовленный ЬНА (2М в ТГФ, 38 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и затем нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь охладили до -78°С и добавили раствор аллилбромида (6.7 мл, 77.9 ммоль) в 10 мл ТГФ. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения АI (выход 13.6 г, 91%).
Стадия 3. В раствор соединения АI (1.0 г, 2.6 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ добавили ЬАН (2М в ТГФ, 1.3 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавили безводный №28О4. Через 1 ч фильтрат сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения А1 (выход 0.7 г, 75%).
Стадия 4. В раствор соединения А1 (3 г, 8.4 ммоль) в 50 мл безводного дихлорметана добавили периодинан Десса-Мартина (6 г, 14.1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем погасили водой. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном и затем высушили над безводным №28О4, фильтрат сконцентрировали с получением соединения АК без дополнительной очистки.
Стадия 5. К перемешанному раствору соединения АК (1.5 г, 4.2 ммоль) в дихлорметане (15 мл) до- 57 030115
бавили последовательно уксусную кислоту и циклопропиламин (0.29 мл, 4.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавили триацетоксиборогидрид натрия (520 мг, 8.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь погасили насыщенным ЫН4С1. Затем добавили воду (20 мл) с последующим дихлорметаном (40 мл). Органический слой разделили и затем промыли солевым раствором и затем высушили над Ха^О4. Фильтрат сконцентрировали с получением соединения АЬ без дополнительной очистки.
Стадия 6. В раствор соединения АЬ (1.5 г, 3.8 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ добавили ХаН (0.26 г, 9.4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над безводным Ха^О4 и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения АМ (выход 1.0 г, 82%).
Стадия 7. В раствор соединения АМ (700 мг, 2.2 ммоль) в Н2О (1 мл) и СН3СХ (6 мл) в атмосфере азота добавили КиС13-Н2О (18 мг, 0.086 ммоль), с последующим ХаЮ4 (2.7 г, 12.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили водой и этиловым эфиром, отфильтровали через слой целита и целит промыли этиловым эфиром. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над Ха^О4 и сконцентрировали с получением соединения АХ (выход 450 мг, 60%).
Стадия 8. В раствор соединения АХ (600 мг, 1.76 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавили ТФУ (2 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, её сконцентрировали с получением соединения АО без дополнительной очистки.
Пример 31. 2-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-1,5,6,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 30 посредством использования 2-(2-изопропил-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а]пиразин-8а-ил)уксусной кислоты (соединение АО) вместо 4-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бензойной кислоты (соединение АО). Пример 31 получили в виде светло-желтого осадка (8 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ δ ррт 7.94 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.43 (άά, 1=6.0, 8.8 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=2.8, 8.8 Гц, 1Н), 7.11 - 7.02 (т, 1Н), 6.16 (8, 1Н), 4.18-4.04 (т, 2Н), 3.79 (ά, 1=16.6 Гц, 2Н), 3.61 (8, 3Н), 3.47 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.29 - 3.24 (т, 1Н), 3.20 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.09 (ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 2.90 (ά, 1=15.6 Гц, 2Н), 2.38 - 2.12 (т, 3Н), 1.18 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.12 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н). Μδ: рассчит. 606 (МН+), измеренный 606 (МН+).
Получение 2-(2-изопропил-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8а-ил)уксусной кислоты (соединение АО).
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с соединением АО в примере 30 посредством использования изопропиламина вместо циклопропиламина.
Пример 3 2. (К)-6-[(δ)-2-( 1 -карбокси-1 -метилэтил)-3 -оксогексагидроимидазо[ 1,5-а] пиразин-7 илметил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
- 58 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования метил 2-амино-2-метилпропаноата хлористо-водородной соли вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли. Пример 32 получили в виде светло-желтого осадка (60 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.98 (б, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 7.23-7.38 (т, 2Н), 7.09-7.23 (т, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.23 (Ьг. з., 1Н), 4.06 (т, 3н), 3.78-3.97 (т, 2Н), 3.59-3.71 (т, 1Н), 3.14-3.29 (т, 2Н), 2.89-3.14 (т, 2Н), 2.54 (Ьг. з., 2Н), 1.40-1.57 (т, 6Н), 1.04-1.19 (т, 3Н). Μδ: рассчитанный 605 (Мн+), измеренный 605 (МН+).
Пример 33. 3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-хлор-4-фторбензальдегида, метилацетоацетата и 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановой кислоты (соединение АР) вместо 2-хлор-3фторбензальдегида, этилацетоацетата и 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение 0). Пример 33 получили в виде светло-желтого осадка (381 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 8.00 - 8.01 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.90 - 7.91 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.20 (з, 1Н), 4.76 (б, 1=16.0 Гц, 1н), 4.60 (б, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 4.02-4.06 (т, 1Н), 3.70-3.80 (т, 3Н), 3.65 (з, 3Н), 3.32-3.44 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 3.09 - 3.05 (б, 1=16.0 Гц, 1Н), 2.79-2.83 (б, 1=16.0 Гц, 1Н), 1.47 (з, 6Н). Μδ: рассчитанный 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Получение 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановой кислоты (соединение АР).
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с соединением Ц в примере 19 посредством использования метил 3-амино-3-метилбутаноата хлористо-водородной соли (соединение АР-1) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Получение метил 3-амино-3-метилбутаноата хлористо-водородной соли (соединение АР-1).
НС1
АР-1
- 59 030115
Соединение АР-1 получили по аналогии с соединением А в примере 20 посредством использования 3-амино-3-метилбутановой кислоты вместо ΌΕ-3-аминоизомасляной кислоты.
Пример 34. 3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил] метил]-3 -оксо-5,6,8,8 а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а] пиразин-2-ил] -3 -метилбутановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановой кислоты (соединение АР) вместо 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение Ц). Пример 34 получили в виде светло-желтого осадка (26 мг).
Ίί ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ ррт 7.99-8.00 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.83- 7.84 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 6.25 (8, 1Н), 4.20-4.40 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.29 (т, 5Н), 3.02-3.06 (ά, 1=16.0 Гц, 1Н), 2.80 - 2.84 (ά, 1=16.0 Гц, 1Н), 1.46 (8, 6н), 1.11-1.15 (ΐ, 1Х=8.0 Гц, 12=16.0 Гц, 3Н). Μδ: рассчитанный 619 (МН+), измеренный 619 (МН+).
Пример 35. 1-[[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил] метил]-3 -оксо-5,6,8,8 а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а] пиразин-2-ил] метил] циклопропанкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-хлор-4-фторбензальдегида, метилацетоацетата и метил 1-(аминометил)циклопропанкарбоксилата хлористо-водородной соли (соединение АО) вместо 2-хлор,3-фторбензальдегида, этилацетоацетата и этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли. Пример 35 получили в виде светложелтого осадка (760 мг).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ ррт 8.00 -8.01 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.90 -7.91 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.20 (8, 1Н), 4.77 (ά, 1=16.0 Гц, 1н), 4.59 (ά, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.19 (т, 1Н), 4.07-4.10 (т, 1Н), 3.73-3.77 (т, 3Н), 3.65 (8, 3Н), 3.36-3.50(т, 4Н), 3.15 - 3.24 (т, 2Н), 1.29 (т, 2Н), 1.02 (т, 2Н). Μδ: рассчитанный 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Получение метил 1-(аминометил)циклопропанкарбоксилата хлористо-водородной соли (соединение
АЦ).
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с соединением А в примере 20 посредством использования 1-(аминометил)циклопропанкарбоновой кислоты (регистрационный номер САδ: 139132-50-6, Ι&Κ; его синтез раскрыт в: Мегйп А., е) а1. δγηΐβΐΐ, 1991, 2, 87-9) вместо ΌΕ-3аминоизомасляной кислоты.
Пример 36. 1-[[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4- 60 030115
дигидропиримидин-6-ил] метил]-3 -оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо [1,5-а] пиразин-2-ил] метил]циклопропанкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования метил 1-(аминометил)циклопропанкарбоксилата хлористо-водородной соли (соединение АС) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли. Пример 36 получили в виде светложелтого осадка (170 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 8.00 - 8.01 (й, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.92-7.91 (й, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 6.27 (з, 1Н), 4.77 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.59 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.11 (т, 1Н), 4.07-4.10 (т, 3Н), 3.72-3.78 (т, 3Н), 3.36-3.47 (т, 4Н), 3.15 - 3.24 (т, 2Н), 1.29 (т, 2Н), 1.13 (!, 11=8.0 Гц, 12=16.0 Гц, 3Н), 1.02 (т, 2Н). М3: рассчитанный 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Пример 37. 1-[[(8а3)-7-[[(43)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил] метил]-3 -оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо [1,5-а] пиразин-2-ил] метил]циклопропанкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-метил-3,4-дифторбензальдегида, метилацетоацетата и 3-[(8а3)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановой кислоты (соединение АР) вместо 2-хлор-3фторбензальдегида, этилацетоацетата и 3-[(8а3)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение О. Пример 37 получили в виде светло-желтого осадка (153 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 8.00 - 8.01 (й, 1=4.0Гц, 1Н), 7.90 - 7.91 (й, 1=4.0Гц, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 4.74 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.57 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 3.70-3.80 (т, 3Н), 3.66 (з, 3Н), 3.36-3.42 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 3.09 - 3.05 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 2.79-2.83 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 2.53 (з, 3Н), 1.47 (з, 6Н). М3: рассчитанный 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Пример 38. 1-[[(8а3)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил] метил]-3 -оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо [1,5-а] пиразин-2-ил] метил]циклопропанкарбоновая кислота
- 61 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 35 посредством использования 2-метил-3,4-дифторбензальдегида вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида. Пример 38 получили в виде светло-желтого осадка (54 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 8.00 - 8.01 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.90 - 7.91 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 4.74 (б, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.56 (б, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.07-4.17 (т, 2Н), 3.703.77 (т, 3Н), 3.66 (з, 3Н), 3.35-3.46 (т, 4н), 3.15 - 3.22 (т, 2Н), 2.51 (з, 3Н), 1.29 (т, 2Н), 1.02 (т, 2Н). Μδ: рассчитанный 601 (МН+), измеренный 601 (МН+).
Пример 39. 3-[(2δ,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил] метил]-3 -оксо-5,6,8,8 а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а] пиразин-2-ил] циклобутанкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-хлор-4-фторбензальдегида, метилацетоацетата и метил транс-3-аминоциклобутанкарбоксилата гидрохлорида (регистрационный номер СΑδ: 74316-29-3; его синтез раскрыт в: Огудогепко О.О., еΐ а1. 5уп1НеПс Соттишсайопз, 2011, 41, 1644-1649) вместо 2-хлор-3-фторбензальдегида, этилацетоацетата и этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата гидрохлорида. Пример 39 получили в виде светло-желтого осадка (44 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.97 (бб, 1=4.0, 3.3 Гц, 1Н), 7.77 (бб, 1=3.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.43 (ббб, 1=8.7, 6.1, 2.5 Гц, 1Н), 7.20-7.28 (т, 1Н), 6.99-7.13 (т, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.58-4.73 (т, 1Н), 4.11 (бб, 1=16.9, 4.6 Гц, 1Н), 3.73-3.97 (т, 3Н), 3.61 (з, 3Н), 2.82-3.28 (т, 5Н), 2.74 (б, 1=11.8 Гц, 1Н), 2.15-2.65 ррт (т, 6Н). Μδ: рассчитанный 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Пример 40. 3-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил] метил]-3 -оксо-5,6,8,8 а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а] пиразин-2-ил] циклобутанкарбоновая кислота
- 62 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-хлор-4-фторбензальдегида, метилацетоацетата и метил цис-3-аминоциклобутанкарбоксилата гидрохлорида (регистрационный номер САδ: 1212304-86-3; его синтез раскрыт в ('.ΐΐ'γροϊΌηΙχΟ О.О., с1 а1. δуη(НеОс Соттишсайою, 2011, 41, 1644-1649) вместо 2-хлор-3-фторбензальдегида, этилацетоацетата и этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата гидрохлорида. Пример 40 получили в виде светло-желтого осадка (5 мг).
Ф ЯМР (400 МГц, метанолф) δ ррт 7.92-8.02 (т, 1Н), 7.77 (άά, 1=3.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.38-7.48 (т, 1Н), 7.24 (ά, 1=6.3 Гц, 1Н), 6.98-7.15 (т, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.58-4.75 (т, 1Н), 4.04-4.19 (т, 1Н), 3.72-3.97 (т, 3Н), 3.61 (з, 4Н), 2.81-3.27 (т, 6Н), 2.33-2.63 ррт (т, 5Н). Μδ: рассчитанный 603 (МН+), измеренный 603 (ΜΦ).
Пример 41. 3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования метилацетоацетата вместо этилацетоацетата. Пример 41 получили в виде светло-желтого осадка (250 мг).
Ф ЯМР (400 МГц, метанолф) δ ррт 7.97 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.09-7.36 (т, 3Н),
6.23 (з, 1Н), 4.04-4.15 (т, 1Н), 3.78-3.98 (т, 3Н), 3.61 (з, 3Н), 3.36-3.55 (т, 3Н), 3.04-3.28 (т, 2Н), 2.762.99 (т, 2Н), 2.12-2.45 (т, 2Н), 1.15-1.25 ррт (т, 6Н). Μδ: рассчитанный 605(ΜΦ), измеренный 605(ΜΦ).
Пример 42. 3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
- 63 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-хлор-4-фторбензальдегида и метилацетоацетата вместо 2-хлор-3-фторбензальдегида и этилацетоацетата. Пример 42 получили в виде светло-желтого осадка (260 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ ррт 7.97 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=8.5, 6.0 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=8.7, 2.6 Гц, 1Н), 7.06 (ΐά, 1=8.4, 2.8 Гц, 1Н), 6.17 (з, 1Н), 4.09 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 3.793.98 (т, 3Н), 3.61 (з, 3Н), 3.51 (ΐ, >8.9 Гц, 1Н), 3.36-3.44 (т, 1Н), 3.04-3.26 (т, 3Н), 2.75-3.00 (т, 2Н), 2.11-2.43 (т, 2Н), 1.20 ррт (ά, >3.0 Гц, 6Н). М8: рассчитанный 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Пример 43. 3-[(8а8)-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-метил-3,4-дифторбензальдегида и метилацетоацетата вместо 2-хлор-3-фторбензальдегида и этилацетоацетата. Пример 43 получили в виде светло-желтого осадка (110 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 7.95 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 6.96-7.09 (т, 2Н), 5.93 (з, 1Н), 4.04-4.16 (т, 1Н), 3.78-3.98 (т, 3Н), 3.62 (з, 3Н), 3.36-3.56 (т, 3Н), 3.05-3.26 (т, 2Н), 2.742.97 (т, 2Н), 2.57 (ά, >2.3 Гц, 3Н), 2.36 (ΐά, 1=11.7, 3.6 Гц, 1Н), 2.18 (ΐ, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.20 ррт (ά, 1=3.3 Гц, 6Н). М8: рассчитанный 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Пример 44. 3-[(8а8)-7-[[(48)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил] метил]-3 -оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а] пиразин-2-ил] -2,2-диметилпропановая кислота
- 64 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19 посредством использования 2-метил-3-фторбензальдегида и метилацетоацетата вместо 2-хлор-3-фторбензальдегида и этилацетоацетата. Пример 44 получили в виде светло-желтого осадка (74 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.95 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.03-7.21 (т, 2Н), 6.88-6.99 (т, 1Н), 5.98 (з, 1Н), 4.03-4.17 (т, 1н), 3.79-3.99 (т, 4Н), 3.62 (з, 3Н), 3.41-3.56 (т, 2Н), 3.073.26 (т, 2Н), 2.75-2.98 (т, 2Н), 2.53 (ά, 1=2.0 Гц, 3Н), 2.29-2.45 (т, 1Н), 2.18 (ΐ, 1=11.2 Гц, 1Н), 1.20 ррт (ά, 1=3.3 Гц, 6Н). Μδ: рассчитанный 585 (МН+), измеренный 585 (МН+).
Пример 45. 7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
Получение примера 45
К раствору метил 7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8карбоксилата (соединение АО, 150 мг, 0.25 ммоль) в тетрагидрофуране (1.5 мл) добавили гидроксида лития моногидрат (52 мг, 1.25 ммоль) в воде (1.5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, её нейтрализовали с помощью 1н. раствора хлороводорода до рН 3.0. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенную органическую фазу высушили над Ха^О4, отфильтровали и затем сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением примера 45 в виде смеси двух диастереомеров (5 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 8.06 - 7.95 (т, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.55 - 7.44 (т, 1Н), 7.32 - 7.23
- 65 030115
(т, 1Н), 7.15 - 7.03 (т, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.37 - 4.21 (т, 1Н), 4.09 - 3.91 (т, 1Н), 3.91 - 3.77 (т, 2Н), 3.62 (б, 1=2.0 Гц, 4Н), 3.52 - 3.39 (т, 2Н), 3.22 - 2.96 (т, 2Н), 2.75 - 2.58 (т, 1Н), 2.50 - 2.42 (т, 1Н), 0.74 (б, 1=1.5 Гц, 4Н). М3: рассчит. 589 (МН+), измеренный 589 (МН+).
Получение 7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение АО).
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение АК) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ).
Получение цис-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8карбоксилата (соединение АК)
Стадия 1. В раствор диметилмалеата (7.2 г, 50 ммоль) в тетрахлорметане (150 мл) добавили по каплям бром (8.8 г, 55 ммоль) в тетрахлорметане (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Реакционную смесь погасили посредством добавления воды со льдом и затем промыли раствором №23О2. Органическую фазу промыли водой, отделили, высушили над №23О4 и затем сконцентрировали с получением неочищенного соединения А3 (15.2 г, неочищенный).
Стадия 2. В раствор соединения А3 (10.6 г, 35 ммоль) в бензоле (120 мл) добавили по каплям Ν,Νдибензилэтилендиамин (8.4 г, 35 ммоль) и триэтиламин (9.7, 70 ммоль) в бензоле (20 мл) при 40°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охладили посредством добавления воды со льдом и затем экстрагировали петролейным эфиром/этилацетатом =10/1 (50 мл) три раза. Объединенную органическую фазу высушили над №23О4, отфильтровали и затем сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения АТ (3.3 г).
Стадия 3. В раствор соединения АТ (4.5 г, 11.8 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавили ди-третбутилдикарбонат и гидроксид палладия на угле (1.0 г). Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение ночи под давлением в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения Аи (3.6 г).
Стадия 4. В раствор соединения Аи (760 мг, 1.89 ммоль) в метаноле (4.0 мл) при 55°С добавили по каплям гидроксид натрия (98 мг, 2.46 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили и нейтрализовали до рН 3.0 и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенную органическую фазу высушили над №23О4, отфильтровали и затем сконцентрировали с получением неочищенного соединения АУ (660 мг).
Стадия 5. В раствор соединения АУ (776 мг, 2.0 ммоль) в дихлорметане (8.0 мл) добавили цикло- 66 030115
пропиламин (120 мг, 2.0 ммоль), НАТи (950 мг, 2.5 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили посредством добавления воды со льдом и затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл) три раза. Объединенную органическую фазу высушили над Nа28О4 и затем отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного соединения ЛШ (578 мг).
Стадия 6. К смеси фенилсилана (1.5 мл) и ЦйСОЭДСДг (7 мг, 0.01 ммоль) в дихлорметане (1.5 мл) добавили соединение ЛШ (128 мг, 2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали и затем разбавили дихлорметаном (20 мл), затем погасили добавлением трех капель раствора хлороводорода в диоксане (3н.). Реакционную смесь промыли водой. Органическую фазу отделили и высушили над №2ЗО4 и затем отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением неочищенного соединения АХ (70 мг).
Стадия 7. В раствор соединения АХ (72 мг, 0.174 ммоль) в дихлорметане (2.0 мл) добавили 4нитрофенилхлорформиат (70 мг, 0.35 ммоль) и диизопропилэтиламин (5 капель). Затем реакционную смесь нагрели до 40°С в течение 2 ч, её сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения ΑΥ (81 мг).
Стадия 8. Смесь соединения ΑΥ (578 мг, 1.0 ммоль) и ТФУ/ДХМ=2/1 (9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали и добавили толуол для совместной эвапорации с целью удалить трифторуксусную кислоту. Остаток растворили в дихлорметане (8.0 мл) и затем добавили диизопропилэтиламин (2 мл). Реакционную смесь нагрели до 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь сконцентрировали с получением соединения АК (239 мг, неочищенный).
Пример 46. 2-[ 1 -[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная кислота
Получение примера 46
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 4-[(8аЗ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бутановой кислоты (соединение 46-Α) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 46 получили в виде светло-желтого осадка (65 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-34) δ ррт 7.96 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=6.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=2.8, 8.8 Гц, 1Н), 7.05 (άί, 1=2.5, 8.4 Гц, 1Н), 6.17 (з, 1Н), 4.15-4.02 (т, 1Н), 3.96- 3.71
- 67 030115
(т, 3Н), 3.66 - 3.53 (т, 4Н), 3.22 - 3.07 (т, 2Н), 2.90 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.80 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 2.68- 2.56 (т, 1Н), 2.55 - 2.46 (т, 1Н), 2.37 (6ΐ, 1=3.1, 11.6 Гц, 1Н), 2.18 (ΐ, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.03 - 0.81 (т, 4Н), Μδ: рассчит. 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Получение 4-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бутановой кислоты (соединение 46-А)
Стадия 1. К трет-бутил (3δ)-3-формил-4-метилпиперазин-1-карбоксилату (соединение δ, 346 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и Еΐ3N (0.5 мл) добавили 4-аминобутановую кислоту (103 мг,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Затем добавили метанол (5 мл) и цианоборогидрид натрия (248 мг, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при комнатной температуре. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 46-В.
Стадия 2. К соединению 46-В в ТГФ (10 мл) добавили трет-бутоксид калия (224 мг, 2 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Раствор охладили до комнатной температуры и подкислили до рН 5 с помощью водного раствора НС1. Смесь затем экстрагировали этилацетатом 3 раза. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Ν2δΟ4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 46-С (301 мг).
Стадия 3. Соединение 46-С (301 мг, 0.92 ммоль) растворили в дихлорметане (4 мл) и обработали трифторуксусной кислотой (2 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением 4-[(8аδ)-3оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бутановой кислоты (соединение 46-А), которую использовали сразу.
Пример 47. 2-[1-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная кислота
Получение примера 47
- 68 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2-[1-[(8аК)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусной кислоты (соединение 47-Α) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 47 получили в виде светло-желтого осадка (62 мг).
Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 7.96 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=6.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=2.8, 8.8 Гц, 1н), 7.05 (άί, 1=2.5, 8.4 Гц, 1Н), 6.17 (δ, 1Н), 4.15 -4.02 (т, 1Н), 3.96- 3.71 (т, 3Н), 3.66 - 3.53 (т, 4Н), 3.22 - 3.07 (т, 2Н), 2.90 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.80 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 2.68- 2.56 (т, 1Н), 2.55 - 2.46 (т, 1Н), 2.37 (άί, 1=3.1, 11.6 Гц, 1Н), 2.18 (ί, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.03 - 0.81 (т, 4Н). М8: рассчитанный 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Получение 2-[1-[(8аК)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусной кислоты (соединение 47-Α).
Соединение 47-Α получили по аналогии с соединением Ц в примере 19 посредством использования метил 2-(1-аминоциклопропил)ацетата хлористо-водородной соли (ее синтез описан в: 8аηάδί^οет Α., еί а1., ΒίοοΓ^ηώ & МеФста1 СЬеп^Цу, 16(10), 5590-5605; 2008) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 48. 2-[1-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная кислота
Получение примера 48
но
48
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 2-[1-[(8аК)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]циклопропил]уксусной кислоты (соединение 47-Α) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 48 получили в виде светло-желтого осадка (76 мг).
Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 7.95 (δ, 1Н), 7.76 (δ, 1Н), 7.37 - 7.23 (т, 2Н), 7.21 - 7.10 (т, 1Н),
6.24 (δ, 1Н), 4.04 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 3.95 - 3.77 (т, 3Н), 3.66 - 3.54 (т, 1Н), 3.20 - 3.08 (т, 2Н), 2.95 - 2.86 (т, 1Н), 2.86 - 2.74 (т, 1Н), 2.67 - 2.57 (т, 1Н), 2.55 - 2.45 (т, 1Н), 2.42 - 2.30 (т, 1Н), 2.23 - 2.12 (т, 1Н), 1.13 (ί, 1=7.2 Гц, 3н), 1.01 - 0.81 (т, 4Н). М8: рассчитанный 617 (Мн+), измеренный 617 (МН+).
Получение этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-1).
Соединение С-1 получили по аналогии с соединением С посредством использования этилацетоацетата и 2-хлор-3-фторбензальдегида вместо метилацетоацетата и 2-хлор-4-фторбензальдегида.
Пример 49. (18,2К)-2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4- 69 030115
дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая кислота
Получение примера 49
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и (1К,2К)-2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]циклопентанкарбоновой кислоты (соединение 49-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 49 получили в виде светло-желтого осадка (48 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά,β δ ррт 7.96 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.27 (з, 2Н), 7.21 7.12 (т, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.47 - 4.38 (т, 1Н), 4.17 - 3.98 (т, 3Н), 3.97 - 3.86 (т, 2Н), 3.83 - 3.75 (т, 1Н), 3.59 (з, 1Н), 3.25 - 3.11 (т, 2Н), 3.03 - 2.94 (т, 1Н), 2.93 - 2.82 (т, 1Н), 2.77 - 2.68 (т, 1Н), 2.45 - 2.35 (т, 1Н), 2.29-2.17 (т, 1Н), 2.11 - 1.84 (т,3Н), 1.82- 1.68 (т, 3Н), 1.13 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчитанный 631 (МН+), измеренный 631 (МН+).
Получение (1К,2К)-2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты (соединение 49-А).
Соединение 49-А получили по аналогии с соединением Ц в примере 19 посредством использования этил (1К,2К)-2-аминоциклопентанкарбоксилата (Ассе1а СйетЪю Со., ЫФ, 8Υ024586) вместо этил 3амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 50. (1К,2К)-2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая кислота
- 70 030115
Получение примера 50
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и (1δ,2Κ)-2-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]циклопентанкарбоновой кислоты (соединение 50-Α) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 50 получили в виде светло-желтого осадка (30 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ρρο 7.97 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 6.97-7.39 (т, 2Н),
6.24 (з, 1Н), 4.42 (ά, 1=9.8 Гц, 2Н), 3.73-4.19 (т, 5Н), 3.52 (т, 4Н), 3.12-3.23 (т, 2Н), 2.66-2.96 (т, 2Н), 2.11-2.47 (т, 3Н), 1.60-2.05 (т, 4Н), 1.13 ρριη (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). Μδ: рассчитанный 631 (МН+), измеренный 631 (МН+).
Получение (1δ,2Κ)-2-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты (соединение 50-Α).
Соединение 50-Α получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования этил (Щ,2К)-2-аминоциклопентанкарбоксилатной соли трифторуксусной кислоты (соединение 50-Β) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Получение этил (Щ,2К)-2-аминоциклопентанкарбоксилатная соль трифторуксусной кислоты (соединение 50-Β)
(1К^)-2-(Вос-амино)циклопентанкарбоксилат (ΟΑδ: 1140972-29-7, ТС1) (1 ммоль) растворили в СН2С12 (3 мл) с последующим медленным добавлением ТФУ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта 50-Β, который использовали сразу на следующей стадии.
Пример 51. (1Κ,2δ)-2-[(8аδ)-7-[[(4Κ)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты
- 71 030115
Получение примера 51
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования (1К,28)-2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 51-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 51 получили в виде светло-желтого осадка (68 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ ррт 8.07 - 7.89 (т, 1Н), 7.78 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.44 (ί, 1=6.9 Гц, 1Н),
7.25 (άά, 1=2.5, 8.8 Гц, 1Н), 7.06 (άί, 1=2.5, 8.4 Гц, 1Н), 6.18 (δ, 1Н), 4.41 (ς, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.19 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 4.05- 3.79 (т, 3Н), 3.64- 3.57 (т, 4Н), 3.27 - 3.14 (т, 1Н), 3.10 (άά, 1=4.3, 9.0 Гц, 1Н), 2.99 (Ьг. δ., 1Н), 2.94 - 2.77 (т, 2Н), 2.48 (Ьг. δ., 1Н), 2.29 (Ьг. δ., 1Н), 2.08 - 1.84 (т, 3Н), 1.84 - 1.69 (т, 3Н). М8: рассчитанный 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Получение (1К,28)-2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТРА δа1ί (соединение 51-А).
Соединение 51-А получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования этил (1К,28)-2-аминоциклопентанкарбоксилата (Ассе1а СЬетЫо Со., Σίά., СА8: 197916-36-2) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 52. (18,28)-2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая кислота
- 72 030115
Получение примера 52
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования (18,28)-2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 52-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 52 получили в виде светло-желтого осадка (1.7 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ δ ррт 1Н ЯМР (МеОО, 400 МГц): ά = 7.97 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=6.0, 8.8 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=2.8, 8.8 Гц, 1Н), 7.06 (άΐ, 1=2.8, 8.4 Гц, 1Н), 6.18 (8, 1Н), 4.50 - 4.25 (т, 1Н), 4.09 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.98 - 3.72 (т, 3Н), 3.61 (8, 3Н), 3.52 (ΐ, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.263.01 (т, 2Н), 2.96 - 2.72 (т, 3Н), 2.41 - 2.17 (т, 2Н), 2.05 - 1.84 (т, 3Н), 1.81 - 1.67 (т, 3Н). Μδ: рассчитанный 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Получение (18,28)-2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 52-А).
Соединение 52-А получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования этил (18,28)-2-аминоциклопентанкарбоксилата (Ассе1а СйешЫо Со., Ыё., СА8: 752181-59-2) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 53. 4-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бутановая кислота
- 73 030115
Получение примера 53
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 4-[(8а3)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]бутановой кислоты (соединение 46-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 53 получили в виде светло-желтого осадка (2 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.97 (й, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (й, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.27 (з, 2Н), 7.16 (з, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.18 - 4.01 (т, 3Н), 3.92 (й, 1=16.8 Гц, 3Н), 3.49 (з, 1Н), 3.30 - 3.25 (т, 1Н), 3.25 - 3.15 (т, 2Н), 3.12 - 3.04 (т, 1Н), 2.97 - 2.81 (т, 2Н), 2.33 (з, 3Н), 2.26 - 2.14 (т, 1Н), 1.85 (й, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.13 (!, 1=7.2 Гц, 3Н). М3: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Пример 54. 4-[(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3 -оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2диметилбутановая кислота
- 74 030115
Получение примера 54
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 4-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилбутановой кислоты ТФУ соли (соединение 54-Α) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 54 получили в виде светло-желтого осадка (23 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолф) δ ррт 8.01 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.53 (άά, 1=5.9, 8.7 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1=2.6, 8.7 Гц, 1Н), 7.17 - 7.06 (т, 1Н), 6.20 (з, 1Н), 4.77 - 4.64 (т, 1Н), 4.57 - 4.42 (т, 1Н),
4.27 - 4.12 (т, 1Н), 4.07 (άά, 1=3.3, 14.8 Гц, 1Н), 3.75 - 3.62 (т, 5Н), 3.58 (ί, 1=9.0 Гц, 1Н), 3.51 - 3.37 (т, 2Н), 3.27 - 3.02 (т, 4Н), 1.95 - 1.82 (т, 1Н), 1.80 - 1.66 (т, 1Н), 1.31 - 1.19 (т, 6Н). Μδ: рассчит. 619 (МН+), измеренный 619 (МН+).
Получение 4-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилбутановой кислоты ТФУ соли (соединение 54-Α)
Стадия 1.Смесь 2,2-диметилбутиролактона (6.84 г, 60 ммоль) и КОН (3.36 г) в Н2О (60 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охладили до комнатной температуры и подкислили до рН 5 водным раствором НС1. Смесь затем экстрагировали этилацетатом 3 раза. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Nа2δО4, сконцентрировали при
- 75 030115
пониженном давлении с получением 4-гидрокси-2,2-диметилбутановой кислоты соединения 54-В (4 г).
Стадия 2. К смеси соединения 54-В (2.2 г, 16.6 ммоль) в этиловом эфире (16 мл) и метаноле (24 мл) при 0°С добавили гексановый (2.0М) раствор триметилсилилдиазометана (12.5 мл, 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель эвапорировали и остаток растворили в этилацетате, промыли последовательно разбавленным водным раствором НС1, насыщенным раствором №НСО3 и солевым раствором. Смесь высушили над Να28Ο4 и сконцентрировали с получением 4гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты метилового эфира соединения 54-С (1.5 г).
Стадия 3. В раствор спирта 54-С (45 мг, 0.34 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С добавили Рй3Р (136 мг, 0.52 ммоль), имидазол (71 мг, 1.04 ммоль) и Ι2 (132 мг, 0.52 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь погасили насыщенным раствором №282О3. Водный слой экстрагировали дважды с помощью гексанов. Органический слой высушили над Να28Ο4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения 54-Ώ в виде неочищенного продукта.
Стадия 4. К перемешанному раствору соединения М (256 мг, 1 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили №Н (48 мг, 2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 20 мин при комнатной температуре, затем добавили соединение 54-0 (256 мг, 1 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, ΕΑ добавили и смесь промыли водой и солевым раствором. Смесь высушили над №28О4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очистили на колонке с получением соединения 54-Е (150 мг).
Стадия 5. К перемешанному раствору соединения 54-Е (150 мг, 0.4 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) добавили ЕЮН (96 мг 2.4 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч, её сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который растворили в ДХМ (4 мл) и обработали с помощью ТФУ (4 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем её сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 54-Α, который использовали сразу.
Пример 55. 4-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3,3-диметилбутановая кислота
Получение примера 5 5
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использова- 76 030115
ния 4-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3,3-диметилбутановой кислоты ТФУ соли (соединение 55-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 55 получили в виде светло-желтого осадка (22 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.96 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.50 - 7.35 (т, 1Н), 7.29 - 7.20 (т, 1Н), 7.12-7.01 (т, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.20-4.06 (т, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 3.61 (з, 4Н), 3.19 (ά, 1=14.6 Гц, 3Н), 3.08 - 2.99 (т, 1Н), 2.97 - 2.82 (т, 2н), 2.47 - 2.34 (т, 1Н), 2.27 (з, 3Н), 1.07 (з, 6Н). Μδ: рассчит. 619 (ΜΗ+), измеренный 619 (ΜΗ+).
Получение 4-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3,3-диметилбутановой кислоты ТФУ соль (соединение 55-А)
Стадия 1. 4,4-Диметил-2-пирролидинон (2.52 г, 22.3 ммоль) добавили в смесь концентрированной НС1 (50 мл) и воды (50 мл) и получившуюся смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 20 ч. Затем её охладили до комнатной температуры, смесь промыли дважды дихлорметаном. Водный слой эвапорировали с получением 4-амино-3,3-диметилбутановой кислоты гидрохлорида соединения 55-В (3.4 г) в виде белого осадка.
Стадия 2. К альдегиду δ (346 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и Εί3Ν (0.5 мл) добавили соединение 55-В (131 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Добавили метанол (5 мл) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (248 мг, 4 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, её сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 55-С.
Стадия 3. К соединению 55-С в ТГФ (10 мл) добавили трет-бутоксид калия (224 мг, 2 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Раствор охладили до комнатной температуры и подкислили до рН 5 с помощью водного раствора НС1. Затем смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Nа2δΟ4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 55-Ό.
Стадия 4. К перемешанному раствору соединения 55-Ό (301 мг, 0.92 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением неочищеного продукта 55-А, который использовали сразу.
Пример 56. (К)-6-[^)-2-(2-карбоксиэтил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
- 77 030115
Получение примера 56
О
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]пропановой кислоты ТФУ соли (соединение 56-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 56 получили в виде светло-желтого осадка (60 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.95-8.00 (т, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 7.25-7.36 (т, 2Н), 7.12-7.22 (т, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.24 (б, 1Н), 4.06 (т, 3Н), 3.86-4.00 (т, 2Н), 3.50-3.62 (т, 2Н), 3.36-3.50 (т, 1Н), 3.24 (т, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 3.04 (б, 2Н), 2.56 (т, 3Н), 2.40 (Ьг. з., 1Н), 1.13 (т, 3Н). Μδ: рассчит. 591 (МН+), измеренный 591 (МН+).
Получение 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]пропановой кислоты ТФУ соли (соединение 56-А)
Стадия 1. К перемешанному раствору соединения М (150 мг, 0.62 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили метилакрилат (534 мг, 6.20 ммоль) при комнатной температуре с последующим небольшим количеством №ОН в качестве катализатора. По данным ЖХ-МС соединение М израсходовалось полностью и продукт 56-В уже образовался. Получившуюся смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь затем сконцентрировали и сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Количество неочищенного продукта составило 180 мг.
Стадия 2. В раствор соединения 56-В (180 мг, 0.55 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (116 мг, 2.75 ммоль) в Н2О (1 мл) при комнатной температуре. Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ЖХ-МС показало полное израсходование
- 78 030115
исходного соединения 56-В. Смесь довели до рН 4-5 с помощью 1н. НС1, затем сконцентрировали. Остаток использовали сразу на следующей стадии и количество неочищенного продукта 56-С составило 300 мг.
Стадия 3. В раствор 56-С (неочищенный 300 мг, 0.55 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре. Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток сразу использовали на следующей стадии. Количество неочищенного продукта 56-А составляло 350 мг.
Пример 57. (К)-6-[(5)-2-((К)-2-карбокси-1-метилэтил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Получение примера 57
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и (3К)-3-[(8а5)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]бутановой кислоты ТФУ соли (соединение 57-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 57 получили в виде светло-желтого осадка (48 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 8.02 (б, 1Н), 7.91 (б, 1Н), 7.33-7.41 (т, 2Н), 7.21-7.29 (т, 1Н),
6.27 (з, 1Н), 4.72 (б, 1Н), 4.54 (б, 1Н), 4.27-4.38 (т, 1Н), 4.03-4.19 (т, 4Н), 3.60-3.74 (т, 3Н), 3.38-3.48 (т, 1Н), 3.04-3.25 (т, 3Н), 2.56-2.66 (т, 1Н), 2.47-2.56 (т, 1Н), 1.27 (б, 3Н), 1.13 (т, 3Н). М5: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Получение (3К)-3-[(8а5)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бутановой кислоты ТФУ соли (соединение 57-А).
Соединение 57-А получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования метил (3К)-3-аминобутаноата хлористо-водородной соли (соединение 57-В) вместо этил 3-амино-2,2диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Получение метил (3К)-3-аминобутаноата хлористо-водородной соли (соединение 57-В).
Соединение 57-В получили по аналогии с соединением А в примере 20 посредством использования (К)-3-аминобутановой кислоты вместо ΌΕ-3-аминоизомасляной кислоты.
Пример 58. (К)-6-[(8)-2-((8)-2-карбокси-1-метилэтил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7- 79 030115
илметил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
О
Получение примера 58
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-1) и (38)-3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]бутановой кислоты ТФУ соли (соединение 58-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-он (соединение Ώ). Пример 58 получили в виде светло-желтого осадка (50 мг).
Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ ррт 8.01 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 7.33-7.40 (т, 2Н), 7.21-7.28 (т, 1Н),
6.27 (з, 1Н), 4.66 (ά, 1Н), 4.49 (ά, 1Н), 4.34-4.42 (т, 1Н), 4.20-4.20 (т, 1Н), 4.04-4.19 (т, 4Н), 3.56-3.66 (т, 3Н), 3.42-3.50 (т, 1Н), 3.22 (т, 1Н), 3.01-3.13 (т, 2Н), 2.50-2.62 (т, 2Н), 1.23 (ά, 3Н), 1.13 (т, 3Н). М8: рассчит. 605 (МН'), измеренный 605 (МН').
Получение (38)-3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бутановой кислоты ТФУ соли (соединение 58-А).
Соединение 58-А получили по аналогии с соединением Ц в примере 19 посредством использования метил (38)-3-аминобутаноата хлористо-водородной соли (соединение 58-В) вместо этил 3-амино-2,2диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Получение метил (3К)-3-аминобутаноата хлористо-водородной соли (соединение 58-В).
Соединение 58-В получили по аналогии с соединением № в примере 20 посредством использования (8)-3-аминобутановой кислоты вместо ЭЬ-3-аминоизомасляной кислоты.
Пример 59. (К)-6-[(8)-2-(1-карбоксициклобутилметил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
- 80 030115
Получение примера 59
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 1-[[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклобутанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 59-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 59 получили в виде светло-желтого осадка (15 мг).
'И ЯМР (400 МГц, метанолЛ4) δ ррт 7.96 (ά, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.17 (8, 1Н), 4.08 (ά, 1Н), 3.90 (ά, 2Н), 3.82-3.86 (т, 1Н), 3.66-3.72 (т, 1Н), 3.61 (8, 3н), 3.54 (ά, 1Н), 3.47 (т, 1Н), 3.14-3.23 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 2.90 (ά, 1Н), 2.80 (ά, 1Н), 2.39-2.47 (т, 2Н), 2.31-2.39 (т, 1н),
2.16 (т, 1Н), 1.99-2.09 (т, 3н), 1.89-1.98 (т, 1Н). Μδ: рассчит. 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Получение 1-[[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклобутанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 59-А).
Соединение 59-А получили по аналогии с соединением Ц в примере 19 посредством использования 1-аминометилциклобутанкарбоновой кислоты этилового эфира (его синтез раскрыт в Сао, δήβΐάοη X. βΐ а1. РСТ Ιηΐ. Арр1. (2009), АО 2009067547) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористоводородной соли.
Пример 60. 6-[^)-2-(1-карбоксициклобутилметил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-((К)-2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
- 81 030115
Получение примера 60
он
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 1-[[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]метил]циклобутанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 59-Α) вместо (К)-6-бромометил-4-(2хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 59 получили в виде светло-желтого осадка (15 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ δ ррт 7.96 (ά, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.23-7.35 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 6.24 (δ, 1Н), 4.02-4.13 (т, 3Н), 3.81-3.97 (т, 3Н), 3.65-3.74 (т, 1Н), 3.43-3.57 (т, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 2.92 (ά, 1Н), 2.83 (ά, 1Н), 2.31-2.48 (т, 3Н), 2.17 (Ьг. δ., 1Н), 1.92-2.12 (т, 4Н), 1.09-1.17 (т, 3Н). М8: рассчит. 631 (МН+), измеренный 631 (МН+).
Пример 61 (смесь двух изомеров). (К)-6-[(5)-2-((1К,35)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил] -4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир и (К)-6-[(5)-2-((15,3К)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил] -4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир
- 82 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования цис-3-[(8аδ)-3 -оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо [1,5-а] пиразин-2-ил] циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 61-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 61 получили в виде светло-желтого осадка (30 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ δ ррт 7.97 (т, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.17 (8, 1Н), 4.24-4.35 (т, 1Н), 4.10 (ά, 1Н), 3.82-3.94 (т, 3Н), 3.61 (8, 3Н), 3.53 (т, 1Н), 3.03-3.23 (т, 2Н), 2.77-2.93 (т, 3Н), 2.36 (т, 1Н), 2.04-2.23 (т, 2Н), 1.67-2.00 (т, 5Н). Μδ: рассчит. 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Получение цис-3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 61-А).
Соединение 61-А получили по аналогии с соединением Ц в примере 19 посредством использования цис-метил 3-аминоциклопентанкарбоксилата метилового эфира хлористо-водородной соли (соединение 61-В) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Получение цис-метил 3-аминоциклопентанкарбоксилата метилового эфира хлористо-водородной соли (соединение 61-В).
Соединение 61-В получили по аналогии с соединением А в примере 20 посредством использования цис-3-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (Ассе1а СйешЬю Со., Εΐά., СΑδ: 49805-32-5) вместо ЭЬ-3аминоизомасляной кислоты.
Пример 62 (смесь двух изомеров). (К)-6-[^)-2-((1К^)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир и (К)-6-[^)-2-((^,3К)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир
- 83 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и цис-3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 61-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 62 получили в виде светложелтого осадка (50 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ррт 7.97 (т, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.23-7.34 (т, 2Н), 7.09-7.19 (т, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.23-4.34 (т, 1Н), 4.01-4.15 (т, 3Н), 3.83-3.95 (т, 3Н), 3.53 (т, 1Н), 3.04-3.23 (т, 2Н), 2.772.95 (т, 3Н), 2.36 (т, 1Н), 2.03-2.22 (т, 2Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 1.68-1.90 (т, 3Н), 1.13 (т, 3Н). Μδ: рассчит. 631 (МН+), измеренный 631 (МН+).
Пример 63 (смесь двух изомеров). (К)-6-[^)-2-((1К,3К)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир и (Κ)-6-[(δ)-2-((1δ,3δ)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты метиловый эфир
- 84 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования транс-3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 63-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 63 получили в виде светло-желтого осадка (10 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.97 (б, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.17 (з, 1Н), 4.39 (б, 1Н), 4.10 (б, 1Н), 3.84-3.92 (т, 3Н), 3.61 (з, 3Н), 3.49-3.53 (т, 1Н), 3.18 (б, 1Н), 3.06 (б, 1Н), 2.89 (Ъг. з., 3Н), 2.38 (б, 1Н), 2.07-2.19 (т, 3Н), 1.86-1.97 (т, 3Н), 1.70 (Ъг. з., 1Н). Μδ: рассчит. 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Получение транс-3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 63-А).
Соединение 63-А получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования транс-метил 3-аминоциклопентанкарбоксилата метилового эфира хлористо-водородной соли (соединение 63-В) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Получение транс-метил 3-аминоциклопентанкарбоксилат метилового эфира хлористо-водородной соли (соединение 63-В).
Соединение 63-В получили по аналогии с соединением Ш в примере 20 посредством использования транс-3-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (её синтез раскрыт в: А11ап, КоЫп Ό.; Ропд, ,1оусе Аиз1гайап 1оигпа1 о£ СНепизН'у (1986), 39(6), 855-64) вместо ΌΓ-3-аминоизомасляной кислоты.
Пример 64 (смесь двух изомеров). (К)-6-[^)-2-((1К,3К)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[ 1,5-а] пиразин-7-илметил] -4-(2-хлор-3 -фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир и (К)-6-[^)-2-((Щ^)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты этиловый эфир
- 85 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и транс-3-[(8а3)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]циклопентанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 63-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 64 получили в виде светложелтого осадка (10 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.97 (т, 1Н), 7.76 (й, 1Н), 7.24-7.34 (т, 2Н), 7.12-7.19 (т, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.34-4.42 (т, 1Н), 4.02-4.14 (т, 3Н), 3.83-3.94 (т, 3Н), 3.51 (т, 1Н), 3.14-3.22 (т, 1Н), 3.043.10 (т, 1н), 2.82-2.94 (т, 3Н), 2.36 (т, 1Н), 2.05-2.20 (т, 3Н), 1.81-1.98 (т, 3н), 1.65-1.74 (т, 1н), 1.13 (т, 3Н). М3: рассчит. 631 (МН+), измеренный 631 (МН+).
Пример 65. (К)-6-[2-(4-карбоксибензил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
Получение примера 65
- 86 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 4-[(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)метил]бензойной кислоты ТФУ соли (соединение 65-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 65 получили в виде светло-желтого осадка (90 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 8.00-8.06 (т, 3Н), 7.91 (т, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.40-7.45 (т, 2Н), 7.30 (т, 1Н), 7.08-7.15 (т, 1Н), 6.20 (ά, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.48-4.62 (т, 3Н), 4.12-4.25 (т, 2Н), 3.68-3.78 (т, 2Н), 3.65 (ά, 3Н), 3.44-3.58 (т, 2Н), 3.16-3.28 (т, 2Н), 3.09-3.15 (т, 1Н). М8: рассчит. 639 (МН+), измеренный 639 (МН+).
Получение 4-[(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)метил]бензойной кислоты ТФУ соли (соединение 65-А).
Соединение 65-А получили по аналогии с соединением С в примере 19 посредством использования 4-аминометилбензойной кислоты метилового эфира гидрохлорида вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 66. (К)-6-[2-(4-карбоксибензил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Получение примера 66
- 87 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 4-[(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил)метил]бензойной кислоты ТФУ соли (соединение 65-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 66 получили в виде светло-желтого осадка (82 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ ррт 7.99-8.07 (т, 3Н), 7.90 (т, 1Н), 7.40-7.46 (т, 2Н), 7.32-7.39 (т, 2Н), 7.21-7.29 (т, 1Н), 6.26 (ά, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.47-4.61 (т, 3Н), 4.13-4.25 (т, 2Н), 4.06-4.13 (т, 2Н), 3.68-3.78 (т, 2Н), 3.44-3.58 (т, 2н), 3.18-3.31 (т, 1Н), 3.07-3.17 (т, 2Н), 1.13 (т, 3н). МЗ: рассчит. 653 (МН+), измеренный 653 (МН+).
Пример 67. 2-[2-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил] метил] -3 -оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а] пиразин-2-ил] этокси]уксусная кислота
Получение примера 67
он
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использова- 88 030115
ния этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 2-[2-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил)этокси]уксусной кислоты (соединение 67-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 67 получили в виде светло-желтого осадка (2.5 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 8.00 - 8.01 (ά, 1=4.0Гц, 1Н), 7.90-7.89 (ά, 1=4.0Гц, 1Н), 7.357.38 (т, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 6.26 (з, 1Н), 4.66 (т, 1Н), 4.51 (т, 1Н), 4.05-4.40 (т, 5Н), 3.70-3.83 (т, 3Н), 3.52-3.70 (т, 3Н), 3.40 (т, 3Н), 3.32 (т, 2Н), 1.13 (т, 3Н). М8: рассчит. 621 (МН+), измеренный 621
(МН+).
Получение 2-[2-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)этокси]уксусной кислоты (соединение 67-А)
Стадия 1. Смесь метил (±)-4-Вос-пиперазин-2-карбоксилата (СА8: 129799-08-2, 2.44 г, 0.01 моль), ТЕА (1.52 г, 0.015 моль) в ДХМ (10 мл) добавили в раствор (4-нитрофенил)хлорформиата (2.42 г, 0.012 моль) в ДХМ (10 мл). Через 1 ч при КТ органический слой промыли водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 67-В получили и использовали на следующей стадии без очистки. М8: рассчитанный 410 (МН+), измеренный 410 (МН+).
Стадия 2. Смесь соединения 67-В (1.0 г, 2.44 ммоль), 2-аминоэтанола (1.0 г, 16.4 ммоль), ТЕА (0.49 г, 4.88 ммоль), нитрометана (2 мл) нагревали при 130°С в микроволновой печи в течение 3 ч. После удаления растворителя остаток обработали водой, экстрагировали этилацетатом. Удаление растворителя дало неочищенный продукт 67-С. М8: рассчитанный 300 (МН+), измеренный 300 (МН+).
Стадия 3. Смешали соединение 67-С (730 мг, 2.44 ммоль) и ВН3-ТГФ (1М, 4.88 мл). После перемешивания в течение 24 ч при КТ смесь обработали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. После удаления растворителя получили продукт 67-Ό. М8: рассчитанный 286 (МН+), измеренный 286 (МН+).
Стадия 4. К смеси соединения 67-0 (0.5 г, 1.75 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавили ΐ-ВиОК (0.294 г, 2.63 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин в нее добавили трет-бутилбромацетат (0.68 г, 3.5 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при КТ, погасили водой, экстрагировали этилацетатом. После удаления растворителя неочищенный продукт 67-Е получили и использовали на следующей стадии. М8: рассчитанный 400 (МН+), измеренный 400 (МН+).
Стадия 5. Смесь соединения 67-Е (0.70 г, 1.75 ммоль) в ДХМ (5 мл) обработали ТФУ (2мл). После перемешивания в течение 1 ч при КТ растворитель и остаточную ТФУ удалили при пониженном давлении с получением продукта 67-А. М8: рассчитанный 244 (МН+), измеренный 244 (МН+).
Пример 68. 2-[3-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]пропокси]уксусная кислота
- 89 030115
Получение примера 68
но
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 2-[3-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил)пропокси]уксусной кислоты (соединение 68-Α) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 68 получили в виде светло-желтого осадка (6.5 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ ррт 7.99 - 7.98 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.81 -7.82 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 3.90-4.35 (т, 6Н), 3.56 (т, 3Н), 3.10-3.40 (т, 4Н), 2.60 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 1.15 (т, 3Н). Μδ: рассчит. 635 (МН+), измеренный 635 (МН+).
Получение 2-[3-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)пропокси]уксусной кислоты (соединение 68-Α).
Соединение 68-Α получили по аналогии с соединением 67-Α посредством использования 3аминопропан-1-ола вместо 2-аминоэтанола.
Пример 69. Метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[[2-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат
- 90 030115
Получение примера 69
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 69-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 69 получили в виде светло-желтого осадка (55 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.97 - 7.98 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.80-7.81 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.457.48 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 3.80-4.40 (т, 4Н), 3.65 (з, 3Н), 3.55 (т, 1Н), 3.10-3.30 (т, 6Н), 2.50 (т, 2Н), 1.50 (т, 2Н), 1.25 (т, 2Н), 0.89 (з, 6Н). М3: рассчит. 619 (МН+), измеренный 619 (мн+).
Получение 2-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 69-А)
трет-Бутил 2-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3 -оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5а]пиразин-7-карбоксилат (соединение 69-В) (1 ммоль) растворили в СН2С12 (3 мл) с последующим медленным добавлением ТФУ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта 69-А, который использовали сразу на следующей стадии.
Получение трет-бутил 2-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата (соединение 69-В).
- 91 030115
Соединение 69-В получили по аналогии с соединением 67-0 посредством использования 5-амино2,2-диметилпентан-1-ола вместо 2-аминоэтанола.
Пример 70.
Этил (4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-6-[[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо [1,5-а] пиразин-7 -ил] метил] -2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Получение примера 70
НО 70
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 2-(2-гидроксиэтил)-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 70-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 70 получили в виде светло-желтого осадка (45 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 8.01 - 8.02 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.91-7.92 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.27 (т, 1Н), 6.27 (з, 1Н), 4.55-4.78 (т, 2Н), 4.10-4.25 (т, 4Н), 3.72 (т, 5Н), 3.45 (т, 2Н), 3.10-3.35 (т, 7Н). Μδ: рассчит. 563 (Мн+), измеренный 563 (МН+).
Получение 2-(2-гидроксиэтил)-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 70А)
трет-Бутил 2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилат (соединение 67-0) (1 ммоль) растворили в СН2С12 (3 мл) с последующим медленным добавлением ТФУ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта 70-А, который использовали сразу на следующей стадии.
Пример 71. Этил (4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-6-[[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро1 Н-имидазо [1,5-а] пиразин-7-ил] метил] -2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
- 92 030115
Получение примера 71
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2,2-диметил-5-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)пентановой кислоты (соединение 71-Α) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 71 получили в виде светло-желтого осадка (45 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ρρт 8.01 - 8.02 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.91-7.92 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.20 (з, 1Н), 4.52-4.75 (т, 2Н), 4.10-4.25 (т, 2Н), 3.65 (т, 5Н), 3.45 (т, 1Н), 3.10-3.35 (т, 4Н), 1.55 (т, 4Н), 1.20 (з, 6Н). Μδ: рассчит. 563 (МН+), измеренный 563 (МН+).
Получение 2,2-диметил-5-(3 -оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо [1,5-а] пиразин-2-ил)пентановой кислоты (соединение 71-Α)
Стадия 1. Смесь трет-бутил 2-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Нимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата (соединение 69-Β) (0.4 г, 1.1 ммоль) и дихромата пиридиния (1.7 г, 4.4 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 12 ч, затем обработали водой, довели до ρН <7 с помощью уксусной кислоты, экстрагировали этилацетатом. После удаления растворителя получили неочищенный продукт 71-Β. Μδ: рассчитанный 370 (МН+), измеренный 370 (МН+).
Стадия 2. Смесь соединения 71-Β (0.41 г, 1.1 ммоль), ТФУ (2 мл) в ДХМ (2 мл) перемешивали в течение 1.2 ч при КТ. После удаления растворителя и ТФУ получили неочищенный продукт 71-Α и использовали на следующей стадии. Μδ: рассчитанный 270 (МН+), измеренный 270 (МН+).
- 93 030115
Пример 72 4-[(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота
Получение примера 72
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования цис-[(2К)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 72-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 72 получили в виде светло-желтого осадка (30 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ δ ррт 7.97 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=8.8, 6.3 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=8.8, 2.5 Гц, 1Н), 7.06 (ΐά, 1=8.5, 2.6 Гц, 1Н), 6.17 (8, 1Н), 4.10 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 3.793.97 (т, 3Н), 3.55-3.70 (т, 4Н), 3.48 (ΐ, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.11 -3.26 (т, 1Н), 3.03 (άά, 1=9.3, 4.0 Гц, 1Н), 2.71 2.96 (т, 3Н), 2.04-2.42 (т, 5Н), 1.77 (Ьг. 8., 2Н), 1.46-1.62 ррт (т, 3Н). М8: рассчит. 631 (МН+), измеренный 631 (МН+).
Получение цис-4-[(2К)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 72-А).
Соединение 72-А получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования метил цис-4-аминоциклогексанкарбоксилата гидрохлорида (САЗ: 61367-16-6, ТС1) вместо этил 3-амино2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 73. 4-[(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота
- 94 030115
Получение примера 73
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования транс-[(2К)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[ 1,5-а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 73-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 73 получили в виде светло-желтого осадка (46 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолф) δ ррт 7.97 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=8.8, 6.3 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=8.5, 2.8 Гц, 1Н), 7.06 (ίά, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 6.17 (з, 1Н), 4.10 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.783.97 (т,3Н), 3.61 (з, 3Н), 3.41-3.52 (т, 1Н), 3.19 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.03 (άά, 1=9.5, 4.0 Гц, 1Н), 2.75-2.94 (т, 2Н), 2.36 (άά, 1=11.7, 7.9 Гц, 2Н), 1.93-2.24 (т, 5Н), 1.77 (Ьг. з., 2Н), 1.53 ррт (ά, 1=10.0 Гц, 3Н). Μδ: рассчит. 631 (ΜΗ+), измеренный 631 (ΜΗ+).
Получение транс-4-[(2К)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 73-А).
Соединение 73-А получили по аналогии с соединением С) в примере 19 посредством использования метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира (САδ: 61367-07-5, ТС1) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 74. 3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлорфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
- 95 030115
Получение примера 74
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования метил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлорфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-2) и 3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение О) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 74 получили в виде светло-желтого осадка (6 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ ррт 7.97 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.41 (ίά, 1=7.4, 1.8Гц, 2Н), 7.19-7.33 (т, 2Н), 6.21 (δ, 1Н), 4.08 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.79-3.96 (т, 3Н), 3.60 (δ, 2Н), 3.51 (ί, 1=9.2 Гц, 1Н), 3.37-3.42 (т, 1Н), 3.07-3.28 (т, 3Н), 2.74-2.94 (т, 2Н), 2.12-2.41 (т, 4Н), 1.39 (ά, 1=6.3 Гц, 2Н), 1.18 ррт (ά, 1=4.0 Гц, 3Н). М8: рассчитанный 587 (МН+), измеренный 587 (МН+).
Получение метил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлорфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-2).
Соединение С-2 получили по аналогии с соединением С посредством использования 2хлорбензальдегида вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида.
Пример 75. 2-[[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]бутановая кислота
Получение примера 75
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использова- 96 030115
ния 2-[[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]бутановой кислоты ТФУ соли (соединение 75-Α) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 75 получили в виде светло-желтого осадка (50 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.96-7.97 (т, 1Н), 7.92 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.54 (άά, 1=8.8, 6.0 Гц, 1Н), 7.30 (άά, 1=8.7, 2.6 Гц, 1Н), 7.12 (ΐά, 1=8.3, 2.6 Гц, 1Н), 6.20 (з, 1Н), 4.64-4.81 (т, 2Н), 4.46-4.60 (т, 1Н), 4.01-4.26 (т, 2Н), 3.60-3.78 (т, 5Н), 3.35-3.57 (т, 3Н), 3.03-3.29 (т, 3Н), 2.62 (άΐά, 1=14.1, 8.4, 5.5 Гц, 1Н), 1.50-1.74 (т, 2Н), 0.99 ррт (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н). М8: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Получение 2-[[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]бутановой кислоты ТФУ соли (соединение 75-Α).
Соединение 75-Α получили по аналогии с соединением 0 посредством использования метил 2(аминометил)бутаноата (его синтез раскрыт в: Кар1епп ВегпаМиз; е! а1. РСТ Ιηΐ. Αрр1. 2005, X) 2005085462) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 76. 3-[(8а8)-7- [[(48)-5-этоксикарбонил-4-(3 -фтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2диметил-пропановая кислота
Получение примера 76
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (48)-6-(бромометил)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-3) и 3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2диметилпропановой кислоты (соединение О) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 76 получили в виде светло-желтого осадка (132 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ ррт 7.95 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.08-7.23 (т, 2Н), 6.95 (ΐ, 1=8.8 Гц, 1Н), 5.99 (з, 1Н), 4.02-4.17 (т, 3н), 3.79-4.00 (т, 3Н), 3.36-3.57 (т, 2Н), 3.26-3.33 (т, 1н), 3.17-3.25 (т, 1Н), 3.11 (άά, 1=9.3, 4.0 Гц, 1Н), 2.78-2.99 (т, 2Н), 2.53 (ά, 1=2.0 Гц, 3Н), 2.39 (άά, 1=11.2, 8.2 Гц, 1Н), 2.14-2.26 (т, 1Н), 1.21 (ά, 1=2.8 Гц, 6Н), 1.15 ррт (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчитанный 599 (МН+), измеренный 599 (МН+).
Получение этил (48)-6-(бромометил)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-3).
Соединение С-3 получили по аналогии с соединением С посредством использования 2-метил-3фторбензальдегида вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида и этилацетоацетата вместо метилацетоацетата.
Пример 77. 3-[(8а8)-7-[ [4-(4-хлорфенил)-5 -метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота
- 97 030115
Получение примера 77
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования метил 6-(бромометил)-4-(4-хлорфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-4) и 3-[(8а3)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение С) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 77 получили в виде светло-желтого осадка (60 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.99 (йй, 1=3.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.80 (й, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.26-7.42 (т, 4Н), 5.64-5.82 (т, 1Н), 4.06 (йй, 1=16.8, 4.3 Гц, 1Н), 3.72-3.90 (т, 3Н), 3.69 (з, 3Н), 3.37-3.61 (т, 2Н), 3.003.24 (т, 2Н), 2.55-2.97 (т, 3Н), 2.11-2.39 (т, 2Н), 1.19 ррт (йй, 1=4.4, 2.9 Гц, 6Н). М3: рассчитанный 587 (МН+), измеренный 587 (МН+).
Получение метил 6-(бромометил)-4-(4-хлорфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-4).
Соединение С-4 получили по аналогии с соединением С посредством использования 4хлорбензальдегида вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида без хирального СКЖХ разделения дигидропиримидинового промежуточного соединения на схеме 1-1.
Пример 78. 3-[(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2-метоксипропановая кислота
- 98 030115
Получение примера 78
он
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 2-метокси-3-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил)пропановой кислоты ТФУ соли (соединение 78-Α) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 78 получили в виде светло-желтого осадка (25 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ δ ррт 8.01 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.92 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.33-7.43 (т, 2Н), 7.19-7.30 (т, 1Н), 6.27 (δ, 1Н), 4.76 (ά, 1=16.1 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=16.1 Гц, 1Н), 3.96-4.21 (т, 6Н), 3.41-3.83 (т, 10Н), 3.10-3.31 (т, 5Н), 1.13 ррт (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчит. 621 (МН+), измеренный 621 (МН+).
Получение 2-метокси-3-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)пропановой кислоты ТФУ соли (соединение 78-Α).
Соединение 78-Α получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования метил 2-(аминометил)бутаноата (его синтез раскрыт в: Ыапц, Сопдхт; Репд, ΥаηдЬо и.8. РаО Αрр1. РиЬ1. 2007, и8 20070072934) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 79. 2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]спиро[3.3] гептан-6-карбоновая кислота
- 99 030115
Получение примера 79
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]спиро[3.3]гептан-6-карбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 79-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 79 получили в виде светло-желтого осадка (7 мг).
1НЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ ррт 8.00 - 7.92 (т, 1Н), 7.77 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=6.3, 8.5 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=2.5, 8.8 Гц, 1Н), 7.06 (άΐ, 1=2.5, 8.4 Гц, 1Н), 6.18 (з, 1Н), 4.33 - 4.20 (т, 1Н), 4.10 (άά, 1=4.4, 16.9 Гц, 1Н), 3.96 - 3.73 (т, 4Н), 3.66 - 3.58 (т, 3Н), 3.57 - 3.46 (т, 1Н), 3.21 - 2.97 (т, 3Н), 2.95 2.80 (т, 2Н), 2.73 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 2.44 - 2.05 (т, 8Н). М8: рассчит. 626 (МН+), измеренный 626 (МН+).
Получение 2-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]спиро[3.3]гептан-6карбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 79-А).
Соединение 79-А получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования метил 2-аминоспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата хлористо-водородной соли (РНагшаВ1оск (\ап|ту) К&Э Со. Πά., РВЬО4036) вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 80. 5-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил] метил] -3 -оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а] пиразин-2-ил]пентановая кислота
- 100 030115
Получение примера 80
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 5-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]пентановой кислоты ТФУ соли (соединение 80-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 80 получили в виде светло-желтого осадка (18 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 8.02 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.92 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.54 (άάά, 1=1.5, 6.0, 8.8 Гц, 1Н), 7.30 (άά, 1=2.5, 8.5 Гц, 1Н), 7.22 - 7.09 (т, 1Н), 6.20 (8, 1Н), 4.76 (ά, 1=16.1 Гц, 1Н), 4.664.39 (т, 1Н), 4.20 (ΐά, 1=3.4, 11.7 Гц, 1Н), 4.10 (ΐά, 1=4.1, 14.8 Гц, 1Н), 3.83-3.56 (т, 6Н), 3.54 - 3.38 (т, 1Н), 3.30 - 3.10 (т, 5Н), 2.43 - 2.28 (т, 2Н), 1.62 (άά, 1=3.1, 5.9 Гц, 4Н). Μδ: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Получение 5-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]пентановой кислоты ТФУ соли (соединение 80-А).
Соединение 80-А получили по аналогии с соединением 0 в примере 19 посредством использования метил 5-аминопентаноата хлористо-водородной соли вместо этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Пример 81.
3-[[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5 -этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклобутанкарбоновая кислота
- 101 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-1) и 3-[(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил)метил]циклобутанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 81-Α) вместо (К)-6-бромометил-4-(2хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 81 получили в виде светло-желтого осадка (7 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) δ ррт 7.99 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.43 - 7.28 (т, 2Н), 7.27 - 7.13 (т, 1Н), 6.25 (δ, 1Н), 4.52 - 4.33 (т, 1Н), 4.32 - 4.18 (т, 1Н), 4.07 (ц, 1=7.0 Гц, 3Н), 3.68 3.47 (т, 2Н), 3.32 - 2.98 (т, 7Н), 2.65 (ά, 1=7.5 Гц, 3Н), 2.44 - 2.27 (т, 2Н), 2.10 - 1.98 (т, 2Н), 1.13 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчит. 631 (МН+), измеренный 631 (МН+).
Получение 3-[(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)метил]циклобутанкарбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 81-Α).
Соединение 81-Α получили по аналогии с соединением С) в примере 19 посредством использования метил 3-(аминометил)циклобутанкарбоксилата гидрохлоридной соли (соединение 81-Β) вместо этил 3амино-2,2-диметилпропаноата хлористо-водородной соли.
Получение метил 3-(аминометил)циклобутанкарбоксилата гидрохлоридной соли (соединение 81-Β)
Соединение 81-Β получили по аналогии с соединением в примере 20 посредством использования 3-(аминометил)циклобутанкарбоновой кислоты (ΡЬа^таΒ1οск (Χηηίίημ) К&11 Со. 1Лс1.. СΑ8: 1310729-953) вместо ΌΕ-3-аминоизомасляной кислоты.
Пример 82Α и 82Β (выделенные два одиночных изомера). (8К,8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и (88,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
- 102 030115
К перемешанному раствору транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С, 176 мг, 0.5 ммоль) в безводном диметилформамиде (3.0 мл) добавили диизопропилэтиламин (1.0 мл), йодид калия (125 мг, 0.75 ммоль) и соединение С-1 (250 мг, 0.55 ммоль). Реакционную смесь продули азотом и нагревали до 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили посредством добавления воды со льдом, экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Органическую фазу отделили, высушили над №^О4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью ВЭЖХ с получением смеси двух изомеров, которые в дальнейшем разделили посредством СКЖХ с получением двух одиночных изомеров: 82А-1 (элюируемый быстрее, 77.3 мг, выход: 25%) и 82В-1 (элюируемый медленнее, 93 мг, выход: 30%) с помощью 30% изопропанола (0.05% ЭЕА)/СО2 на колонке СЫга1Рак ΛΩ-3. Μδ: рассчит. 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
К раствору соединения 82А-1 (77.3 мг, 0.125 ммоль) в тетрагидрофуране (0.62 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (52.7 мг, 1.25 ммоль) в воде (0.62 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 2 ч, её нейтрализовали с помощью 1н. раствора хлороводорода до рН 3.0. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенную органическую фазу высушили над №^О4, отфильтровали и затем сконцентрировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением примера 82А (56.2 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.97 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.78 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.34 - 7.27 (т, 2Н), 7.16 (з, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.31 (б, 1=17.3 Гц, 1Н), 4.10 - 4.00 (т, 2Н), 3.91 (б, 1=16.8 Гц, 1Н), 3.86 - 3.75 (т, 2Н), 3.62 - 3.54 (т, 1Н), 3.46 (бб, 1=5.4, 9.7 Гц, 1Н), 3.32 - 3.28 (т, 1Н), 3.21 - 3.08 (т, 1Н), 2.90 (Ьг. з., 1Н), 2.55 (Ьг. з., 1Н), 2.46 (к, 1=4.9 Гц, 1Н), 1.13 (к, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.77 - 0.66 (т, 4Н). Μδ: рассчит. 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Пример 82В (68.3 мг) получили по аналогии с примером 82А.
- 103 030115
'И ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ ррт 7.96 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.29 (з, 2Н), 7.21 7.13(т, 1Н), 6.22 (з, 1Н), 4.24 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 4.08 - 3.95 (т, 3Н), 3.89 - 3.77 (т, 2Н), 3.60 - 3.52 (т, 1Н), 3.43 (άά, 1=5.3, 9.5 Гц, 1Н), 3.32 - 3.28 (т, 1Н), 3.22 - 3.12 (т, 1Н), 3.06 (Ьг. з., 1Н), 2.66 (Ьг. з., 1Н), 2.50 2.42 (т, 1Н), 1.12 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.73 (з, 4Н). МЗ: рассчит. 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Получение транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8карбоксилатной соли трифторуксусной кислоты (соединение 82-С)
Стадия 1. Смесь соединения Αν (6.5 г, 16.7 ммоль) и 1.0М раствора комплекса боран-ТГФ в ТГФ (40 мл, 40 ммоль) перемешивали при 32°С в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали. Остаток растворили в этилацетате (60 мл) и добавили 2.0 м раствора хлороводорода (4.0М в диоксане). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенную органическую фазу высушили над №2ЗО4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили на колонке с получением соединения 82-С-1 (4.0 г).
Стадия 2. В раствор оксалилхлорида (2.0 мл) в безводном дихлорметане (60 мл) в атмосфере азота при -78°С добавили по каплям диметилсульфоксид (3.3 мл, 47 ммоль) в безводном дихлорметане (2.0 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем в реакционную смесь добавили соединение 82-С-1 (4.0 г, 10.7 ммоль) в безводном дихлорметане (6.0 мл) по каплям и перемешивали в течение дополнительного часа при -78°С. Реакционную смесь погасили добавлением триэтиламина (12 мл, 86 ммоль) по каплям в течение 30 мин. Получившуюся смесь нагрели до комнатной температуры и органическую фазу промыли водой со льдом, разделили и высушили над №2ЗО4, затем отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного соединения 82-С-2 (3.72 г, неочищенное), которое использовали сразу.
Стадия 3. В раствор соединения 82-С-2 (930 мг, 2.5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили циклопропиламин (260 мкл, 3.75 ммоль), каталитическое количество уксусной кислоты (2 капли) и триацетоксиборогидрид натрия (1.06 г, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили посредством добавления воды со льдом, экстрагировали дихлорметаном (30 мл) два раза и органическую фазу промыли раствором бикарбоната натрия и высушили над №2ЗО4, затем отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного соединения 82-С-3 (1.03
- 104 030115
г, неочищенное).
Стадия 4. В смесь соединения 82-С-3 (1.03 г, 2.5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили диизопропилэтиламин (1.0 мл) и 4-нитрофенилхлорформиат (1.0 г, 5.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили посредством добавления воды со льдом и экстрагировали дихлорметаном (30 мл) два раза. Органическую фазу промыли раствором бикарбоната натрия и высушили над №/О4, затем отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили на колонке с получением соединения 82-С-4 (1.4 г).
Стадия 5. Смесь соединения 82-С-4 (1.4 г, 2.42 ммоль) и ТФУ/ДХМ =2/1 (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь сконцентрировали и добавили толуол для совместной эвапорации с целью удалить трифторуксусную кислоту. Остаток растворили в дихлорметане (15 мл) и затем добавили диизопропилэтиламин (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение ночи. В реакционную смесь добавили ди-трет-бутилдикарбонат (1.1 г, 5.0 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь погасили посредством добавления воды со льдом, экстрагировали этилацетатом (30 мл) два раза. Органическую фазу отделили, высушили над №/О4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили на колонке с получением соединения 82-С-5 (680 мг).
Стадия 6. Смесь соединения 82-С-5 (170 мг, 0.5 ммоль) и ТФУ/ДХМ =2/1 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь сконцентрировали и добавили толуол для совместной эвапорации с целью удалить трифторуксусную кислоту с получением неочищенного соединения 82-С, которое использовали сразу.
Пример 83А и 83В (выделенные два одиночных изомера). (8К,8аδ)-2-циклопропил-7-[[(4δ)-4-(3,4дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и ^,8аК)-2-циклопропил-7-[[^)4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
Получение примера 83А и 83В
- 105 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82Α и 82Β посредством использования метил (4δ)-6-(бромометил)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-5) вместо этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-1).
Пример 83Α получили в виде светло-желтого осадка (99 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолф) δ ррт 7.95 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.14 - 7.07 (т, 1Н), 7.06 -6.98 (т, 1Н), 5.93(з, 1Н), 4.29 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.88 (ά, 1=17.3 Гц, 1Н), 3.79 (Ьг. з., 2Н), 3.62 (з, 3Н), 3.55 (з, 1Н), 3.46 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 3.26 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.20 - 3.09 (т, 1н), 2.85 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 2.56 (ά, 1=2.3 Гц, 3Н), 2.54-2.42 (т, 2Н), 0.78 - 0.68 (т, 4Н). Μδ: рассчит. 587 (МН+), измеренный 587 (МН+).
Пример 83Β получили в виде светло-желтого осадка (72.9 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанолф) δ ррт 7.94 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=4.8 Гц, 2Н), 5.90 (з, 1Н), 4.21 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.97 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.88 - 3.76 (т, 2Н), 3.61 (з, 3н), 3.58 - 3.50 (т, 1Н), 3.46 - 3.40 (т, 1Н), 3.28 (з, 1н), 3.21 - 3.12 (т, 1Н), 3.08 - 2.99 (т, 1Н), 2.63 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 2.56 (ά, 1=2.3 Гц, 3Н), 2.50-2.42 (т, 1Н), 0.79 - 0.66 (т, 4Н). Μδ: рассчит. 587 (МН+), измеренный 587 (МН+).
Пример 83Α синтезировали из соединения 83Α-1 (элюируемое быстрее) и пример 83Β синтезировали из соединения 83Β-1 (элюируемое медленнее) на колонке СЫга1Се1 О1-Н с элюцией 25% метанолом (0.05% ΌΕΑ)/^.
Получение метил (4δ)-6-(бромометил)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-5).
Соединение С-5 получили по аналогии с соединением С посредством использования 3,4-дифтор-2метилбензальдегида вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида.
Пример 84Α и 84Β (выделенные два одиночных изомера). (8К,8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и (8δ,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
- 106 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования метил 2-изопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 84-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 84А получили в виде светло-желтого осадка (20.3 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 8.11 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 8.01 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.39 (ά, 1=2.0 Гц, 2Н), 7.28-7.21 (т, 1Н), 6.32 (з, 1Н), 4.38 (ά, 1=17.3 Гц, 1Н), 4.08 (ά, 1=6.5 Гц, 4Н), 3.93 - 3.82 (т, 2Н), 3.62 3.47 (т, 3Н), 3.24 - 3.14 (т, 1Н), 3.10 - 3.04 (т, 1Н), 2.69 (ά, 1=3.5 Гц, 1Н), 1.25-1.11 (т, 9Н). Μδ: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Пример 84В получили в виде светло-желтого осадка (32.5 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 8.10 (з, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 7.38 (ά, 1=4.3 Гц, 2Н), 7.29-7.23 (т, 1Н), 6.30 (з, 1Н), 4.36 (ά, 1=16.6 Гц, 1н), 4.14 - 4.03 (т, 4Н), 3.87 (ά, 1=3.3 Гц, 2Н), 3.56 (ά, 1=9.8 Гц, 2Н), 3.50 - 3.44 (т, 1Н), 3.20 (з, 2Н), 2.77 (ά, 1=3.5 Гц, 1Н), 1.24 - 1.10 (т, 9Н). Μδ: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Пример 84А синтезировали из соединения 84А-1 (элюируемое быстрее) и пример 84В синтезировали из соединения 84В-1 (элюируемое медленнее) на колонке СЫга1Рак АО-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ПЕА)/СО2.
Получение метил 2-изопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 84-С).
Соединение 84-С получили по аналогии с соединением 82-С посредством использования изопропиламина вместо циклопропиламина.
Пример 85А и 85В (выделенные два одиночных изомера). (8Κ,8аδ)-7-[[(4δ)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и ^,8аК)-7-[[^)-4-(3,4-дифтор-2метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо [1,5-а] пиразин-8-карбоновая кислота
- 107 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82Α и 82Β посредством использования метил (4δ)-6-(бромометил)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-5) вместо этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-1) и метил 2-изопропил-3-оксо1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 84-С) вместо транс-метил 2циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 85Α получили в виде светло-желтого осадка (3.6 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ρριπ 8.10 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.99 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.26 - 7.19 (т, 1Н), 7.14-7.04 (т, 1Н), 6.01 (з, 1Н), 4.34 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 4.11 (з, 1Н), 3.98(ά, 1=17.3 Гц, 1Н), 3.85 (ά, 1=4.8 Гц, 2Н), 3.65 (з, 3Н), 3.61 - 3.54 (т, 1Н), 3.50 (з, 2Н), 3.22 - 3.13 (т, 1Н), 3.03 - 2.96 (т, 1Н), 2.70 2.60 (т, 1Н), 2.56 (ά, 1=2.3 Гц, 3Н), 1.20 (άά, 1=6.8, 14.3 Гц, 6Н). Μδ: рассчит. 589 (МН+), измеренный 589 (МН+).
Пример 85Β получили в виде светло-желтого осадка (2.3 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ ρρт 8.07 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.25 - 7.17 (т, 1Н), 7.16 - 7.07 (т, 1Н), 5.99 (з, 1Н), 4.30 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 4.16 - 3.99 (т, 2Н), 3.92 - 3.82 (т, 2Н), 3.65 (з, 3Н), 3.59 - 3.53 (т, 1Н), 3.51 - 3.43 (т, 2Н), 3.24 - 3.09 (т, 2Н), 2.78 - 2.68 (т, 1Н), 2.55 (ά, 1=2.3 Гц, 3Н), 1.19 (άά, 1=6.8, 14.1 Гц, 6Н). Μδ: рассчит. 589 (МН+), измеренный 589 (МН+).
Пример 85Α синтезировали из соединения 85Α-1 (элюируемое быстрее) и пример 85Β синтезировали из соединения 85Β-1 (элюируемое медленнее) на колонке СЫга1Рак ΑΏ-3 с элюцией 20% изопропанолом (0.05% Ι)ΕΛ)'ΤΌ;.
Пример 86Α и 86Β (выделенные два одиночных изомера). (8Κ,8аδ)-2-трет-бутил-7-[[(4Κ)-4-(2-хлор4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и ^,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
- 108 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5 карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) вместо этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-1) и метил 2-третбутил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 86-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 86А получили в виде светло-желтого осадка (64.8 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.98 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.80 (б, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.52 - 7.45 (т, 1Н), 7.24 (бб, 1=2.6, 8.7 Гц, 1Н), 7.06 (б, 1=2.8 Гц, 1Н), 6.19 (з, 1Н), 4.32 (б, 1=17.3 Гц, 1Н), 3.97 (Ъг. з., 1Н), 3.82 - 3.72 (т, 2Н), 3.65 - 3.58 (т, 4Н), 3.57 - 3.51 (т, 1Н), 3.42 - 3.36 (т, 1Н), 3.19 - 3.09 (т, 1Н), 2.99 2.89 (т, 1Н), 2.65 - 2.53 (т, 1Н), 1.41 (з, 9Н). Μδ: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Пример 86В получили в виде светло-желтого осадка (71.1 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.97 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.78 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.46 (бб, 1=6.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.25 (бб, 1=2.6, 8.7 Гц, 1н), 7.13 - 7.05 (т, 1Н), 6.15 (з, 1Н), 4.25 (б, 1=17.3 Гц, 1Н), 4.03 (Ъг. з., 1Н), 3.86 - 3.72 (т, 2Н), 3.65 - 3.57 (т, 4Н), 3.55 -3.48 (т, 1Н), 3.41 - 3.36 (т, 1Н), 3.19 - 3.05 (т, 2Н), 2.752.62 (т, 1Н), 1.40 (з, 9Н). Μδ: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Пример 86А синтезировали из соединения 86А-1 (элюируемое быстрее) и пример 86В синтезировали из соединения 86В-1 (элюируемое медленнее) на колонке СЫга1Рак АЭ-3 с элюцией 25% изопропанолом (0.05% ПЕА)/СО2.
Получение метил 2-трет-бутил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 86-С).
Соединение 86-С получили по аналогии с соединением 82-С посредством использования трет- 109 030115
бутиламина вместо циклопропиламина.
Пример 87А и 87В (выделенные два одиночных изомера). (8К,8а3)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и (83,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо [1,5 -а]пиразин-8-карбоновая кислота
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования метил 2-трет-бутил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 86-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Соединение 87В-1 (одиночный изомер. Структура является одной из двух структур, показанных выше). Метил (83,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилат или метил (8К,8а3)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилат.
Соединение 87В-1 получили в виде светло-желтого осадка (316 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.97 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.34 -7.23 (т, 2Н),
7.16 (ΐ, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.22 (з, 1Н), 5.51 (з, 2Н), 4.14 (б, 1=17.1 Гц, 1Н), 4.08 - 4.00 (т, 2Н), 3.89 (з, 1н), 3.81-3.69 (т, 5Н), 3.58 - 3.52 (т, 1Н), 3.35 (Ьг. з., 1Н), 3.27 (б, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.16-3.04 (т, 1Н), 2.95 (б, 1=12.3 Гц, 1Н), 2.52 (6ϊ, I = 3.4, 12.0 Гц, 1Н), 1.39 (з, 9Н), 1.13 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). М3: рассчит. 633 (МН+), измеренный 633 (МН+)
Пример 87А получили в виде светло-желтого осадка (52.7 мг).
'И ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.98 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.79 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, 2Н), 7.17 (з, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.39 - 4.28 (т, 1Н), 4.09 - 4.01 (т, 2Н), 3.99 - 3.86 (т, 1Н), 3.76 (б, 1=9.8 Гц, 2Н), 3.64 - 3.58 (т, 1Н), 3.57 - 3.51 (т, 1Н), 3.40 - 3.36 (т, 1Н), 3.13 (Ьг. з., 1Н), 3.00 - 2.84 (т, 1Н), 2.63 - 110 030115
2.47 (т, 1Н), 1.41 (з, 9Н), 1.13 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). Μδ: рассчит. 619 (МН+), измеренный 619 (МН+).
Пример 87В получили в виде светло-желтого осадка (61.3 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.96 (б, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.77 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.36 - 7.26 (т, 2Н), 7.21 - 7.14 (т, 1Н), 6.22 (з, 1Н), 4.27 (б, 1=16.8 Гц, 1Н), 4.09 - 3.97 (т, 3Н), 3.86 - 3.71 (т, 2Н), 3.65 3.55 (т, 1Н), 3.55 - 3.46 (т, 1Н), 3.39 - 3.34 (т, 1Н), 3.20 -3.02 (т, 2Н), 2.66 (Ьг. з., 1Н), 1.40 (з, 9Н), 1.13 (ΐ, 1=1.2 Гц, 3Н). Μδ: рассчит. 619 (МН+), измеренный 619 (МН+).
Пример 87А синтезировали из соединения 87А-1 (элюируемое быстрее) и пример 87В синтезировали из соединения 87В-1 (элюируемое медленнее) на колонке СЫга1Рак Άϋ-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ПЕА)/СО2.
Пример 88А и 88В (выделенные два одиночных изомера). (8К,8аδ)-2-трет-бутил-7-[[(4δ)-4-(3,4дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и ^,8аК)-2-трет-бутил-7-[[^)-4(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования метил (4δ)-6-(бромометил)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-5-ка водн. ЫОН (соединение С-5) вместо этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-1) и метил 2-третбутил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 86-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 88А получили в виде светло-желтого осадка (37.2 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.97 (б, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.78 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.14 - 7.09 (т,
- 111 030115
1Н), 7.08-6.99 (т, 1Н), 5.94(δ, 1Н), 4.32 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.91 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.79 - 3.71 (т, 2Н), 3.66 3.58 (т, 4Н), 3.56 - 3.50 (т, 1Н), 3.36 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.17 - 3.06 (т, 1Н), 2.89 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.56 (ά, 1=2.3 Гц, 4Н), 1.40 (δ, 9Н). М8: рассчит. 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Пример 88В получили в виде светло-желтого осадка (61.2 мг).
'[( ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 7.95 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.14 - 7.02 (т, 2Н), 5.91 (δ, 1Н), 4.25 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н),4.01 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 3.85 - 3.72 (т, 2Н), 3.66 - 3.56 (т, 4Н), 3.54-3.46 (т, 1Н), 3.37 (Ьг. δ., 1Н), 3.20 - 3.02 (т, 2Н), 2.69 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 2.56 (ά, 1=2.5 Гц, 3Н), 1.40 (δ, 9Н). М8: рассчит. 603 (МН+), измеренный 603 (МН+).
Пример 88А синтезировали из соединения 88А-1 (элюируемое быстрее) и пример 88В синтезировали из соединения 88В-1 (элюируемое медленнее) на колонке СЫга1Рак АБ-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% БЕА)/СО2.
Пример 89. Метил 7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-2,5,6,8-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8а-карбоксилат
Получение примера 89
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования метил 3-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8а-карбоксилатной ТФУ соли (соединение X) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό).
Пример 90А и 90В (выделенные два одиночных изомера). 2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-1,1-диметил-3-оксо-6,8дигидро-5Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота и 2-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-1,1-диметил-3-оксо-6,8-дигидро5Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота
Получение примера 90А и 90В
- 112 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) вместо этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-1) и метил 2-(1,1диметил-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-8а-ил)ацетата (соединение 90-С) вместо трансметил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 90А получили в виде светло-желтого осадка (13 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7.92 (й, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.71 (й, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.43 (йй, 1=6.0, 8.8 Гц, 1Н), 7.23 (йй, 1=2.5, 8.8 Гц, 1Н), 7.06 (й1, 1=2.5, 8.4 Гц, 1Н), 6.16 (з, 1Н), 4.21 (й, 1=16.3 Гц, 1Н), 3.87 - 3.71 (т, 3Н), 3.61 (з, 3Н), 3.52 (й, 1=11.5 Гц, 1Н), 3.37 (Ьг, 1Н), 2.94 (й, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.63 (й, 1=16.1 Гц, 1Н), 2.46-2.30 (т, 2Н), 1.47 (з, 3Н), 1.42 (з, 3Н). ЬС/М3: рассчит. 592 (МН+), наблюд. 592 (МН+).
Пример 90В получили в виде светло-желтого осадка (25 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7.96 (й, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.75 (й, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.54 (йй, 1=6.3, 8.8 Гц, 1Н), 7.21 (йй, 1=2.8, 8.8 Гц, 1Н), 7.06 (й1, 1=2.5, 8.4 Гц, 1Н), 6.16 (з, 1Н), 4.09 - 3.90 (т, 2Н), 3.89 - 3.71 (т, 2Н), 3.66 - 3.55 (т, 4Н), 3.36 (Ьг, 1Н), 2.82 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 2.72 (й, 1=16.8 Гц, 1Н), 2.43 (й, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.31 (й1, 1=4.0, 11.9 Гц, 1Н), 1.57 (з, 3Н), 1.47 (з, 3Н); ЬС/М3: рассчит. 592 (МН+), наблюд. 592 (МН+).
Пример 90А синтезировали из соединения 90А-1 (элюируемое быстрее) и пример 90В синтезировали из соединения 90В-1 (элюируемое медленнее) на колонке СЫга1Рак АО-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ОЕА)/СО2.
Получение метил 2-(1,1-диметил-3-оксо-5,6,7,8-тетрагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-8а-ил)ацетата (соединение 90-С)
- 113 030115
Стадия 1. В раствор 1)!РА (3.67 г, 36 ммоль, 1.2 экв.) в ТГФ (18 мл) добавили п-ВиП (2М, 18 мл, 1.2 экв.) по каплям при -78°С в течение 15 мин и смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин при -78°С. Затем соединение АН (10.3 г, 30 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (30 мл) добавили по каплям в реакционную смесь при -78°С после того, как добавление завершили, смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при -78°С. ВОМС1 (7 г, 45 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили по каплям в течение 20 мин при -78°С, реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и температуру нагревали до КТ в течение этого периода. Реакционную смесь погасили 1М НС1 (50 мл), экстрагировали ЕА (100 мл) два раза, органический слой высушили и сконцентрировали, остаток очистили на силикагеле (ЕА/РЕ: 0%-20%) с получением соединения 90-С-1 в виде бесцветного масла (8.2 г).
Стадия 2. Смесь соединения 90-С-1 (8.2 г, 17.6 ммоль) и Ρά^^^ (500 мг, 20%) в МеОН (100 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч в атмосфере водорода, затем осадок отфильтровали, фильтрат сконцентрировали и остаток очистили на силикагеле (ЕА/РЕ: 0%-40%) с получением соединения 90-С-2 в виде бесцветного масла (6.1 г).
Стадия 3. В раствор 90-С-2 (3.74 г, 0.01 моль, 1.0 экв.) и имидазола (0.81 г, 0.012 моль, 1.2 экв.) в ДМФ (20 мл) добавили ТВЗС1 (1.65 г, 0.11 моль, 1.1 экв.) медленно при КТ, затем смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, разбавили ЕА (50 мл) промыли водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), органический слой высушили над Ха2ЗО4 и сконцентрировали с получением соединения 90-С-3 в виде бесцветного масла (4.4 г). МЗ: рассчит. 489 (МН+), измеренный 489 (МН+).
Стадия 4. В раствор 90-С-3 (4.4 г, 9 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (50 мл) добавили СН3М§Вг (3.2М, 15 мл, 5.0 экв.) по каплям при -40°С в течение 15 мин, затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и температуру повысили до КТ в течение этого периода. Реакционную смесь погасили 1М НС1 (50 мл), экстрагировали ЕА (100 мл), органический слой высушили и сконцентрировали и остаток очистили на силикагеле (ЕА/РЕ: 20%-40%) с получением соединения 90-С-4 в виде бесцветного масла (1.9 г). МЗ: рассчит. 415 (МН+), измеренный 415 (МН+).
Стадия 5. Раствор 90-С-4 (1.86 г, 4.5 ммоль, 1.0 экв.) и ТВАР (1М, 9 мл, 2.0 экв.) в ТГФ (20 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч, разбавили ЕА (50 мл), промыли водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), органический слой высушили над Ха2ЗО4 и сконцентрировали, остаток очистили на силикагеле (ЕА/РЕ: 30%-70%) с получением соединения 90-С-5 в виде бесцветного масла (1.2 г). МЗ: рассчит. 301 (МН+), измеренный 301 (МН+).
Стадия 6. Раствор 90-С-5 (0.9 г, 3 ммоль, 1.0 экв.), РРй3 (1.57 г, 6 ммоль, 2.0 экв.) и имидазола (0.41 г, 6 ммоль, 2.0 экв.) в ТГФ (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавили йод (1.3 г, 4.5 ммоль, 1.5 экв.) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавили ЕА (50 мл), промыли водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), органический слой высушили (Ха2ЗО4) и сконцентрировали, остаток очистили на силикагеле (ЕА/РЕ: 0%-25%) с получени- 114 030115
ем соединения 90-С-6 в виде бесцветного масла (0.61 г). Μδ: рассчит. 411 (МН+), измеренный 411 (МН+).
Стадия 7. Смесь 90-С-6 (0.61 г, 1.5 ммоль, 1.0 экв.) и ΚСN (0.195 г, 3 ммоль, 2.0 экв.) в ДМСО (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавили ЕА (50 мл), промыли водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), органический слой высушили над №^О4 и сконцентрировали, остаток очистили на силикагеле (ЕА/РЕ: 0%-25%) с получением соединения 90-С-7 в виде бесцветного масла (0.41 г). Μδ: рассчит. 310 (МН+), измеренный 310 (МН+).
Стадия 8. Смесь 90-С-7 (0.41 г, 1.3 ммоль, 1.0 экв.) в НС1/МеОН (3М, 10 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали с получением соединения 90-С в виде белого осадка (0.36 г). Μδ: рассчит. 243 (МН+), измеренный 243 (МН+).
Пример 91А и 91В (выделенные два одиночных изомера). (8К,8аδ)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и ^,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1 Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
Получение примера 91А и 91В
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования метил 2-метил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 91-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 91А получили в виде светло-желтого осадка (26 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) 7.97 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.36 - 7.26 (т, 2Н), 7.22 7.11 (т, 1Н), 6.25 (8, 1н), 4.30 (ά, 1=17.3 Гц, 1Н), 4.04 (ς, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.95 - 3.82 (т, 3Н), 3.61 - 3.45 (т, 2Н), 3.31 - 3.11 (т, 2Н), 2.93 - 2.81 (т, 4Н), 2.49 (Ьг, 1Н), 1.13 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н). ЬС^: рассчит. 577 (МН+), наблюд. 577 (МН+).
Пример 91В получили в виде светло-желтого осадка (38 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) 7.96 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.39 - 7.25 (т, 2Н), 7.17 (ΐά, 1=2.0, 7.5, 9.1 Гц, 1Н), 6.21 (8, 1Н), 4.24 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 4.04 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.98 - 3.78 (т, 3Н), 3.60 3.42 (т, 2Н), 3.31 - 3.16 (т, 2Н), 3.04 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 2.83 (8, 3Н), 2.61 (Ьг, 1Н), 1.12 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н). Ι.(\1δ: рассчит. 577 (МН+), наблюд. 577 (МН+).
Пример 91А синтезировали из соединения 91А-1 (элюируемое быстрее) и примера 91В синтезировали из соединения 91В-1 (элюируемый медленнее) на колонке СЫга1Рак АО-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ОЕА)/СО2.
- 115 030115
Получение метил 2-метил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилат (соединение 91-С).
Соединение 91-С получили по аналогии с соединением 82-С посредством использования метиламина вместо циклопропиламина.
Пример 92А и 92В (выделенные два одиночных изомера). Метил (4К)-6-[[(8К,8а8)-2-трет-бутил-8карбамоил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат и метил (4К)-6-[[(88,8аК)-2-трет-бутил-8-карбамоил3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования транс-2-трет-бутил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксамида (соединение 92-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С). Неочищенный продукт очистили с помощью ВЭЖХ с получением смеси двух изомеров, которые в дальнейшем разделили посредством СКЖХ с получением двух одиночных изомеров: 92А (элюируемый быстрее) и 92В (элюируемый медленнее) 30% изопропанолом (0.05% ЭЕА)/СО2 на колонке СЫга1Рак АБ-3.
Пример 92А получили в виде светло-желтого осадка (30 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ = 7.97 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.37 - 7.21 (т, 2Н), 7.20 7.08 (т, 1Н), 6.20 (з, 1Н), 4.18 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 4.02 (ς, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.84 - 3.72 (т, 3Н), 3.55 (ΐ, 1=8.8 Гц, 2Н), 3.14 (άΐ, 1=3.5, 12.7 Гц, 1Н), 3.05 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 3.00 - 2.89 (т, 1Н), 2.45 (άΐ, 1=3.5, 11.9 Гц, 1Н), 1.40 (з, 9Н), 1.12 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчит. 618 (МН+), наблюд. 618 (МН+).
Пример 92В получили в виде светло-желтого осадка (30 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ = 7.98 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.36 - 7.23 (т, 2Н), 7.20 7.09 (т, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.24 (ά, 1=17.3 Гц, 1Н), 4.04 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.85- 3.68 (т, 3Н), 3.57 (ΐ, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.37 - 2.35 (т, 1Н), 3.20 - 2.99 (т, 2Н), 2.85 - 2.69 (т, 1Н), 2.32 (άΐ, 1=3.4, 12.0 Гц, 1Н), 1.49 - 1.34 (з, 9Н), 1.13 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н). М8: рассчит. 618 (МН+), наблюд. 618 (МН+).
Получение транс-2-трет-бутил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксамида
Стадия 1. В раствор соединения 92-С-1 (355 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили моногидрат гидро- 116 030115
ксида лития (124 мг, 3 ммоль) в воде (1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 2 ч, её нейтрализовали с помощью 1н. раствора хлороводорода до рН 3.0. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенную органическую фазу высушили над №28О4. отфильтровали и затем сконцентрировали с получением соединения 92-С-2 в виде белого осадка (340 мг). М8: рассчит. 356 (МН+), наблюд. 356 (МН+).
Стадия 2. Смесь соединения 92-С-2 (340 мг, 1 ммоль), НАТи (380 мг, 1 ммоль), ЫН4С1 (275 мг, 5 ммоль) и О1РЕА (775 мг, 6 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем нерастворившееся вещество отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Остаток очистили на силикагеле (ЕА/РЕ: 0%-40%) с получением соединения 92-С-3 в виде белого осадка (200 мг). М8: рассчит. 355 (МН+), наблюд. 355 (МН+).
Стадия 3. Смесь соединения 92-С-3 (200 мг, 0.6 ммоль) в ДХМ/ТФУ (5 мл, 2:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения 92-С в виде слегка желтого масла (200 мг), которое использовали сразу на следующей стадии. М8: рассчит. 255 (МН+), наблюд. 255 (МН+).
Получение транс-7-трет-бутил-8-метил 2-трет-бутил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7,8-дикарбоксилата (соединение 92-С-1).
Соединение 92-С-1 получили по аналогии с соединением 82-С-5 посредством использования третбутиламина вместо циклопропиламина.
Пример 93. 3-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-проксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил] -2,2диметилпропановая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 3-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-проксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение С-6) и 3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (соединение Р) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 93 получили в виде светло-желтого осадка (6 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ = 7.96 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.34 - 7.21 (т, 2Н), 7.15 (άΐ, 1=1.6, 8.5 Гц, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.19 - 4.06 (т, 1Н), 4.03 - 3.81 (т, 5Н), 3.51 (1, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.45 - 3.37 (т, 1Н), 3.33 - 3.29 (т, 1Н), 3.25 - 3.15 (т, 1Н), 3.11 (άά, 1=4.0, 9.5 Гц, 1Н), 2.97 - 2.78 (т, 2Н), 2.41 - 2.29 (т, 1Н), 2.19 (1, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.59-1.47 (т, 2Н), 1.21 (ά, 1=2.8 Гц, 6Н), 0.76 (1, 1=7.4 Гц, 3Н). М8: рассчитанный 633 (МН+), измеренный 633 (МН+).
Получение пропил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3 -фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидро- 117 030115
пиримидин-5-карбоксилата (соединение С-6).
Соединение С-6 получили по аналогии с соединением С посредством использования нпропилацетоацетата вместо метилацетоацетата.
Пример 94. 4-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилбутановая кислота
Получение примера 94
О
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3 -фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5 карбоксилата (соединение С-1) и (3К)-3-[(8а8)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2ил]бутановой кислоты ТФУ соли (соединение 54-Α) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 57 получили в виде светло-желтого осадка (48 мг).
1Н ЯМР (МеОЭ, 400 МГц): δ = 7.97 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.02-7.39 (т, 3Н), 6.24 (δ, 1Н), 3.99-4.16 (т, 2Н), 3.73-3.95 (т, 3Н), 3.47 (ΐ, 1=9.0 Гц, 2Н), 3.02-3.25 (т, 3Н), 2.68-2.97 (т, 2Н), 2.102.48 (т, 3Н), 1.76 (Ьг. δ., 2Н), 1.23 (δ, 6Н), 1.13 ррт (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчит. 633 (МН+), измеренный 633 (МН+).
Пример 95. 5-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
- 118 030115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования 5-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты ТФУ соли (соединение 95-А) вместо гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ό). Пример 95 получили в виде светло-желтого осадка (48 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ ррт 9.02 (з, 1Н), 8.17 (з, 2Н), 8.01 (з, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 7.51-7.54 (т, 1Н), 7.30-7.28 (т, 1Н), 7.10-7.13 (т, 1Н), 6.20 (з, 1Н), 4.41-4.63 (т, 2Н), 4.17-4.35 (т, 3Н), 3.51-3.75 (т, 7Н), 3.01-3.12 (т, 2Н). Μδ: рассчитанный 626 (ΜΙ I'). измеренный 626 (ΜΙ I').
Получение 5-(3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 95-А)
Стадия 1. В раствор 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (5.0 г, 24.75 ммоль) в ΜеΟΗ (30 мл) добавили тионилхлорид (10 мл) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение 12 ч при 60°С. После удаления растворителя и остаточного тионилхлорида, неочищенный продукт метил 5бромпиридин-2-карбоксилат получили и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Смесь метил 5-бромпиридин-2-карбоксилата (соединение 95-А-1, 0.72 г, 3.28 ммоль),
- 119 030115
трет-бутил 3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилата (рацемическое соединение М, 0.40 г, 1.64 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия (94.4 мг, 0.164 ммоль), (±)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (196.8 мг, 0.33 ммоль), карбонатацезия (160.4 мг, 4.92 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали в течение 3 ч при 130°С в микроволновой печи. После удаления растворителя остаток очистили на колонке с получением продукта 95-А-2 в виде белого осадка. М8: рассчитанный 377 (МН+), измеренный 377 (МН+).
Стадия 3. Смесь соединения 95-А-2 (0.24 г, 0.64 ммоль), гидроксида лития (0.13 г, 3.2 ммоль) в воде (2 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нейтрализовали с помощью 1н. НС1 до рН 6, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток обработали ТФУ (2 мл) в ДХМ (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, растворитель удалили с получением неочищенного продукта, который сразу использовали на следующей стадии. М8: рассчитанный 263 (МН+), измеренный 263 (МН+).
Пример 96. (8)-6-[(8)-2-(2-карбокси-2,2-дифторэтил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7илметил]-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Получение примера 96
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (48)-6-(бромометил)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-7) и 2,2-дифтор-3-((8)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)пропионовой кислоты трифторацетатной соли (соединение 96-А) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 96 получили в виде светло-желтого осадка (15 мг).
'И ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 8.01 (б, 1Н), 7.90 (б, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.07-7.15 (т, 1Н), 5.945.98 (т, 1Н), 4.69 (б, 1Н), 4.51 (б, 1Н), 4.05-4.20 (т, 4Н), 3.86-3.98 (т, 2Н), 3.62-3.80 (т, 4Н), 3.41-3.52 (т, 1Н), 3.07-3.22 (т, 3Н), 2.52 (б, 3Н), 1.15 (т, 3Н). М8: рассчит. 625 (МН+), измеренный 625 (МН+).
Получение 2,2-дифтор-3-((8)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил)пропионовой кислоты трифторацетатной соли (соединение 96-А)
- 120 030115
3 96-А-1 96-А-2 96-А-З 96-А
Стадия 1. К перемешанному раствору 3-амино-2,2-дифторпропионовой кислоты хлористоводородной соли (400 мг, 1.10 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили ЭГРЕА (142 мг, 1.10 ммоль) при 0°С с последующим раствором соединения δ (350 мг, 1 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Затем ХаВН(ОАс)3 добавили в смесь. Получившуюся смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разделили между ДХМ и водой. Органический слой разделили, высушили над Ха^О4, сконцентрировали под вакуумом и выделили с получением соединения 96-А-1 (320 мг).
Стадия 2. Смесь соединения 96-А-1 (320 мг, 0.70 ммоль) и Ρά/С (30 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали под баллоном водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Неочищенный продукт 96-А-2 получили (226 мг) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. В раствор соединения 96-А-2 (неочищенное 226 мг, 0.70 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили ЭШЕА (0.6 мл, 3.50 ммоль) при 0°С, затем трифосген (103 мг, 0.35 ммоль) добавили в реакционную смесь. Получившуюся смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток сразу использовали на следующей стадии. Количество неочищенного продукта 96-А-3 составляло 340 мг.
Стадия 4. В раствор соединения 96-А-3 (неочищенное 340 мг, 0.70 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч, растворитель удалили с получением неочищенного продукта 96-А (260 мг), который использовали сразу на следующей стадии.
Получение этил (4δ)-6-(бромометил)-4-(3,4-дифтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-7).
Соединение С-7 получили по аналогии с соединением С посредством использования 3,4-дифтор-2метилбензальдегида и этилацетоацетата вместо 2-хлор-4-фторбензальдегида и метилацетоацетата.
Пример 97А и 97В (выделенные два одиночных изомера). (8К,8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и ^,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
Получение примера 97А и 97В
- 121 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82Α и 82Β посредством использования транс-метил 2-(циклопропилметил)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин8-карбоксилата (соединение 97-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8агексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 97Α получили в виде светло-желтого осадка (25 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ ррт 7.98 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.35 - 7.26 (т, 2Н), 7.20 - 7.11 (т, 1Н), 6.25 (δ, 1Н), 4.30 (δ, 1Н), 4.10 - 3.99 (т, 2Н), 3.95 - 3.86 (т, 2Н), 3.81 (ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 3.68 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.65 - 3.58 (т, 1Н), 3.37-3.34 (т, 2Н), 3.25 - 3.16 (т, 1Н), 3.25 - 3.16 (т, 1Н), 3.15 - 3.07 (т, 2Н), 2.91 (ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 2.60 - 2.49 (т, 1Н), 1.13 (ί, 1=7.2 Гц, 3н), 1.03 - 0.93 (т, 1Н), 0.61 -0.53 (т, 2Н), 0.28 - 0.23 (т, 2Н). М8: рассчит. 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Пример 97Β получили в виде светло-желтого осадка (19 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 7.33 - 7.23 (т, 3Н), 7.15 (ί, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.22 (δ, 1Н), 4.12 4.02 (т, 3Н), 3.95 - 3.84 (т, 3Н), 3.52 (ί, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.44 - 3.38 (т, 1Н), 3.29 (δ, 1Н), 3.24 - 3.09 (т, 2Н), 2.93 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.84 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 2.48 (ά, 1=0.8Гц, 3Н), 2.37 (άί, 1=3.4, 11.6 Гц, 1Н), 2.18 (ί, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.21 (ά, 1=3.0 Гц, 6Н), 1.13 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчит. 617 (МН+), измеренный 617 (МН+).
Пример 97Α синтезировали из соединения 97Α-1 (элюируемое быстрее) и пример 97Β синтезировали из соединения 97Β-1 (элюируемое медленнее) на колонке СЫга1Рак ΑΏ-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ϋΕΑ)/^
Получение транс-метил 2-(циклопропилметил)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 97-С).
Соединение 97-С получили по аналогии с соединением 82-С посредством использования циклопропилметанамина вместо циклопропиламина.
Пример 98. 3-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-(4-метилтиазол-2-ил)-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2диметилпропановая кислота
- 122 030115
Получение примера 93
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 посредством использования этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-(4-метилтиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилата (соединение С-8) и 3-[(8аδ)-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2диметилпропановой кислоты (соединение О) вместо (К)-6-бромометил-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метилового эфира (соединение С) и гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-6-она (соединение Ώ). Пример 93 получили в виде светло-желтого осадка (60 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ = 7.33 - 7.23 (т, 3Н), 7.15 (1, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.22 (з, 1Н), 4.12 - 4.02 (т, 3Н), 3.95 - 3.84 (т, 3Н), 3.52 (1, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.44 - 3.38 (т, 1Н), 3.29 (з, 1н), 3.24 - 3.09 (т, 2Н), 2.93 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.84 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 2.48 (б, 1=0.8 Гц, 3Н), 2.37 (б1, 1=3.4, 11.6 Гц, 1Н), 2.18 (1, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.21 (б, 1=3.0 Гц, 6Н), 1.13 (1, 1=7.2 Гц, 3Н). Μδ: рассчитанный 633 (МН+), измеренный 633 (МН+).
Получение этил (4К)-6-(бромометил)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-(4-метилтиазол-2-ил)-1,4дигидропиримидин-5-карбоксилата (соединение С-8).
Соединение С-8 получили по аналогии с соединением С посредством использования 4метилтиазол-2-карбонитрила и этилацетоацетата вместо тиазол-2-карбонитрила и метилацетоацетата.
Пример 99. 2-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-карбоновая кислота (смесь двух изомеров)
Получение примера 99
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования транс-6-оксо-2,3,4,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-1-карбоновой кислоты (соединение 99-А) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С) без хирального разделения двух транс-изомеров. Пример 99 получили в виде а смесь двух изомеров (светло-желтый осадок, 79 мг).
- 123 030115
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ = 7.95 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.35 -7.26 (т, 2Н), 7.17 (ΐ, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.22 (з, 1Н), 4.25 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 4.08 - 4.01 (т, 3Н), 3.98 (з, 2Н), 3.20 - 3.09 (т, 3Н), 2.61 (ΐ, 1=12.7 Гц, 1Н), 2.52 - 2.42 (т, 2Н), 2.34 - 2.23 (т, 1Н), 2.08 - 1.97 (т, 1Н), 1.12 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). МЗ: рассчитанный 562 (МН+), измеренный 562 (МН+).
Получение транс-6-оксо-2,3,4,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-1-карбоновой кислоты (соединение 99-Л)
Стадия 1. К перемешанному раствору соединения 82-С-2 (12 г, 32.3 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавили ТЕЛ (6.6 г, 64.5 ммоль) и этил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (12.3 г, 35.5 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Воду (100 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органический слой разделили и высушили над №2ЗО4. Растворитель удалили и остаток очистили на колонке с получением соединения 99-Л-1 (10 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ = 4.90 - 4.76 (т, 1Н), 4.71 - 4.48 (т, 1Н), 4.24 - 4.08 (т, 2Н), 4.03 - 3.90 (т, 1Н), 3.85 - 3.71 (т, 5Н), 3.21 - 2.87 (т, 2Н), 2.31 (άς, 1=8.5, 16.5 Гц, 2Н), 2.22 - 2.05 (т, 1Н), 1.98 - 1.80 (т, 1Н), 1.57 - 1.40 (т, 21Н), 1.33-1.23 (т,3Н).
Стадия 2. К перемешанному раствору соединения 99-Л-1 (20 г, 45.2 ммоль) в МеОН (600 мл) добавили Ρά/С (10 г). Смесь перемешивали при 30°С (50 фунт./кв.дюйм) в течение 15 ч. Смесь отфильтровали и растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очистили на колонке с получением соединения 99-Л-2 (17 г, неочищенное).
Стадия 3. К перемешанному раствору соединения 99-Л-2 (17 г, 38.2 ммоль) в безводном ДХМ (90 мл) добавили ТФУ (180 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта 99-Л-3 (19 г, неочищенное).
Стадия 4. К перемешанному раствору соединения 99-Л-3 (11 г, 25.1 ммоль) в безводном ДХМ (250 мл) добавили ЭШЕЛ (16 г, 125.6 ммоль). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, растворитель удалили с получением неочищенного продукта 99-Л (7 г), который использовали сразу на следующей стадии.
Пример 101Л и 101В (выделенные два одиночных изомера). (8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изобутил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и (8З,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изобутил-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
Получение примера 101Α и 101В
- 124 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82Α и 82В посредством использования транс-метил 2-изобутил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8карбоксилата (соединение 101-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8агексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 101Α получили в виде светло-желтого осадка (10 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ ррт 7.98 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.34 - 7.27 (т, 2Н), 7.19-7.13 (т, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.31 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 4.09 - 4.01 (т, 2Н), 3.94 - 3.86 (т, 2Н), 3.83 3.76 (т, 1Н), 3.60 - 3.48 (т, 2Н), 3.29 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.25 - 3.16 (т, 1Н), 3.10 - 2.98 (т, 2Н), 2.90 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.57 - 2.45 (т, 1Н), 1.99 - 1.88 (т, 1Н), 1.13 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.95 (άά, 1=4.9, 6.7 Гц, 6Н). М8: рассчит. 619 (МН+), измеренный 619 (МН+).
Пример 101В получили в виде светло-желтого осадка (14 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ррт 7.96 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.36 - 7.27 (т, 2Н), 7.19 - 7.14 (т, 1Н), 6.21 (з, 1Н), 4.24 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 4.07 - 3.93 (т, 3Н), 3.92 - 3.82 (т, 2Н), 3.59 3.45 (т, 2Н), 3.29 - 3.18 (т, 2Н), 3.03 (άά, 1=7.5, 11.0 Гц, 3Н), 2.66 - 2.56 (т, 1Н), 1.98 - 1.88 (т, 1Н), 1.12 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.94 (ά, 1=6.8 Гц, 6Н). М8: рассчит. 619 (МН+), измеренный 619 (МН+).
Пример 101Α синтезировали из соединения 101Α-1 (элюируемое быстрее) и пример 101В синтезировали из соединения 101В-1 (элюируемый медленнее) на колонке СЫга1Рак ΑΏ-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ОЕЛ)/СО2.
Получение транс-метил 2-изобутил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8карбоксилата (соединение 101-С).
Соединение 101-С получили по аналогии с соединением 82-С посредством использования 2метилпропан-1-амина вместо циклопропиламина.
Пример 102Α и 102В (выделенные два одиночных изомера). (8К,8ΑК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоновая кислота и (88,8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Ноксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоновая кислота
Получение примера 102Α и 102В
- 125 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А и 82В посредством использования транс-метил 3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 102-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 102А получили в виде светло-желтого осадка (29 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ ррт 7.97 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, 2Н), 7.20 - 7.13 (т, 1Н), 6.26 (δ, 1Н), 4.63 - 4.53 (т, 1Н), 4.44 (άά, 1=6.0, 9.3 Гц, 1Н), 4.28 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 4.15-3.97 (т,4Н), 3.77 (άά, 1=2.3, 13.3 Гц, 1Н), 3.47 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.30 (ά, 1=3.5 Гц, 1Н), 2.96 (άά, 1=2.1, 12.2 Гц, 1Н), 2.68 - 2.58 (т, 1Н), 1.13 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчит. 564 (МН+), измеренный 564 (мН+).
Пример 102В получили в виде светло-желтого осадка (27 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ ррт 7.95 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.35 - 7.28 (т, 2Н), 7.20 -7.14(т, 1Н), 6.23 (δ, 1Н), 4.61 -4.53 (т, 1Н), 4.40 (άά, 1=6.3, 9.3 Гц, 1Н), 4.23 - 4.17 (т, 1Н), 4.134.02 (т, 4Н), 3.80 (άά, 1=2.5, 13.6 Гц, 1Н), 3.46 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.39 - 3.27 (т, 1Н), 3.08 (άά, 1=2.3, 12.3 Гц, 1Н), 2.73 (άί, 1=3.6, 12.2 Гц, 1Н), 1.13 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н). М8: рассчит. 564 (МН+), измеренный 564 (МН+).
Пример 102А синтезировали из соединения 102А-1 (элюируемое быстрее) и пример 102В синтезировали из соединения 102В-1 (элюируемый медленнее) на колонке СЫга1Рак АО-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ОЕА)/СО2.
Получение транс-метил 3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоксилата (со-
Стадия I. К перемешанному раствору соединения 82-С-1 (8.6 г, 23 ммоль) и пиридина (3.64 г, 46 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавили раствор (4-нитрофенил)хлорформиата (6.95 г, 34.5 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С. Затем смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение приблизительно 2-3 ч. Растворитель разбавили с помощью ДХМ (100 мл) и смесь промыли последовательно 0.6н. НС1 (50 мл), водн. ХаНСО3(50 мл) и солевым раствором. Органический слой высушили над Ха28О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта, указанного в заголовке 102-С-1 (9.5 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.30 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.43 (ί, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.30-5.09 (т, 1Н), 4.884.71 (т, 1Н), 4.54-4.23 (т, 2Н), 4.08-3.93 (т, 1Н), 3.91-3.77 (т, 5Н),3.33-2.97 (т, 1Н), 3.33-2.97 (т, 1Н), 1.51-1.47(ί, 18Н).
Стадия II. В раствор соединения 102-С-1 (9.5 г, 17.6 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавили ТФУ (70 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали в течение приблизительно 3 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 102-С-2 (10 г неочищенный) в
- 126 030115
виде ТФУ соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия III. К перемешанному раствору соединения 102-С-2 (неочищенное, 10 г, 17.6 ммоль) в ДХМ (160 мл) добавили ΟΕΑ (28 мл) при комнатной температуре. Затем смесь нагрели до кипения и перемешивали в течение приблизительно 4 ч. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке 102-С (2 г). Μδ: рассчит. 201 (МН+), измеренный 201 (МН+).
Пример 103Α и 103Β (выделенные два одиночных изомера). Этил (4Κ)-6-[[(8Κ,8аδ)-2-трет-бутил-8(гидроксиметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат и этил (4Κ)-6-[[(8δ,8аΚ)-2-трет-бутил-8(гидроксиметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82Α-1 и 82Β-1 посредством использования транс-2-трет-бутил-8-(гидроксиметил) -1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[ 1,5-а] пиразин3-она (соединение 103-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 103Α (элюируемое быстрее на колонке СЫга1Рак ΑΏ-3 30% изопропанолом (0.05% ОЕЛуСОг) получили в виде светло-желтого осадка (43 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ρρт 7.95 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.74 (ά, >3.0 Гц, 1Н), 7.35-7.26 (т, 2Н), 7.19-7.11 (т, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.43 (ά, 1=17.6 Гц, 1Н), 4.13 - 4.01 (т, 3Н), 3.97 - 3.84 (т, 1Н), 3.75 (άά, 1=4.0, 12.5 Гц, 1Н), 3.69 - 3.60 (т, 2Н), 3.58 - 3.51 (т, 1Н), 3.28 (άά, 1=7.2, 8.7 Гц, 1Н), 3.01 (άΐ, 1=3.1, 12.4 Гц, 1Н), 2.81-2.71 (т, 1Н), 2.53 - 2.41 (т, 2Н), 1.39 (з, 9Н), 1.13 (ΐ, >7.2 Гц, 3Н). Μδ: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Пример 103Β (элюируемый медленнее на колонке СЫга1Рак ΑΏ-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ΏΕΑ)^Ο2) получили в виде светло-желтого осадка (25 мг).
'И ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ ρρт 7.98 - 7.92 (т, 1Н), 7.77 - 7.70 (т, 1Н), 7.33 - 7.23 (т, 2Н), 7.197.11 (т, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.53 (ά, 1=17.8 Гц, 1Н), 4.08 -3.95 (т, 3Н), 3.74 - 3.62 (т, 4Н), 3.57 - 3.47 (т, 1Н),
3.26 (άά, 1=7.4, 8.7 Гц, 1Н), 3.07 - 2.99 (т, 1Н), 2.94 (ά, 1=11.8 Гц, 1Н), 2.61 (άΐ, 1=3.5, 11.8 Гц, 1Н), 2.50 2.40 (т, 1Н), 1.39 (з, 9Н), 1.16-1.10 (т, 3Н). Μδ: рассчит. 605 (МН+), измеренный 605 (МН+).
Получение транс-метил 3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 102-С)
- 127 030115
Стадия I. ЬЮН-Н2О (1.26 г, 30 ммоль) в Н2О (10 мл) добавили в раствор соединения 92-С-1 (3.55 г, 10 ммоль) в метаноле (40 мл) при КТ. Затем смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, метанол удалили при пониженном давлении и смесь довели до рН 5 с помощью 2н. раствора НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл, 3 раза). Объединенную органическую фазу высушили и сконцентрировали с получением неочищенного продукта 103-С-1 (3.14 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: рассчит. 342 ЮН+), измеренный 342 (Μ^).
Стадия II. ВН3-ТГФ (1Μ в ТГФ, 30 мл) добавили в раствор соединения 103-С-1 (3 г, 8.8 ммоль) в ТГФ (20 мл) при КТ. Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, её охладили до 0°С. Метанол добавили медленно к предшествующей реакционной смеси для гашения реакции. Растворитель удалили и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением продукта 103-С-2 (2.47 г). Μδ: рассчит. 328 (ΜΦ), измеренный 328 (ΜΦ).
Стадия III. ТФУ (2 мл) добавили к перемешиваемому раствору соединения 103-С-2 (2 г, 6.1 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при КТ. Через 3 ч ЖХМС показал, что исходные соединения израсходовались. Растворитель удалили с получением неочищенного продукта 103-С, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ: рассчит. 228 (Μ^), измеренный 228 (Μ^).
Пример 104А и 104В (выделенные два одиночных изомера). Этил (4К)-6-[[(8аК)-2-изопропил-3оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1 Н-имидазо[ 1,5-а]пиразин-7-ил]метил] -4-(2-хлор-3 -фтор-фенил)-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат и Этил (4К)-6-[[(8аδ)-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Ηимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5карбоксилат
Получение примера 104А и 104В
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А-1 и 82В-1 посредством использования 2-изопропил-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 104-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 104А (элюируемое быстрее на колонке СЫга1Рак ΆΏ-3 30% изопропанолом (0.05% ЭЕА)/СО2) получили в виде светло-желтого осадка (71 мг).
- 128 030115
Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.96 (й, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.75 (й, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.32-7.24 (т, 2Н), 7.15 (ί, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.12 - 4.01 (т, 4Н), 3.94-3.85 (т, 2Н), 3.80 (йй, 1=2.0, 13.3 Гц, 1Н), 3.51 (ί, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.18 - 3.04 (т, 2Н), 2.99 (йй, 1=2.8, 10.8 Гц, 1Н), 2.79 - 2.67 (т, 1Н), 2.29 (ί, 1=10.9 Гц, 1Н), 2.25-2.17 (т, 1Н), 1.20-1.10 (т, 9Н). М3: рассчит. 561 (МН+), измеренный 561 (МН+).
Пример 103В (элюируемый медленнее на колонке СЫга1Рак АО-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ЭЕА)/СО2) получили в виде светло-желтого осадка (77 мг).
Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7.96 (й, 1=3.1 Гц, 1Н), 7.75 (й, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.33 - 7.23 (т, 2Н), 7.15 (ί, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.13-4.00 (т, 4Н), 3.94 - 3.83 (т, 3Н), 3.45 (ί, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.22 3.12 (т, 1Н), 3.00 (йй, 1=4.0, 9.3 Гц, 1Н), 2.93-2.80 (т, 2Н), 2.34 (й1, 1=3.4, 11.6 Гц, 1Н), 2.15 (ί, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.18-1.09 (т, 9Н). М3: рассчит. 561 (МН'), измеренный 561 (МН').
Получение 2-изопропил-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 104-С)
104-С-1 1О4'С
трет-Бутил 2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилат (соединение 104-С-1) (1 ммоль) растворили в СН2С12 (3 мл) с последующим медленным добавлением ТФУ (1 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта 104-С, который использовали сразу на следующей стадии.
Получение трет-бутил 2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксилата (соединение 104-С-1).
Соединение 104-С-1 получили по аналогии с соединением 67-0 посредством использования изопропиламина вместо 2-аминоэтанола.
Пример 105А и 105В (выделенные два одиночных изомера). (8К,8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота и (83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82А-1 и 82В-1 посредством использования 2-(2,2-дифторэтил)-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 105-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8- 129 030115
карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 105В (элюируемый быстрее на колонке СЫга1Рак Λϋ-3 30% изопропанолом (0.05% ЭЕА)/СО2) получили в виде светло-желтого осадка (22 мг).
'И ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.97 (б, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.77 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.34-7.26 (т, 2Н), 7.19-7.12 (т, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 6.17 - 5.83 (т, 1Н), 4.31 (б, 1=17.1 Гц, 1Н), 4.08-4.00 (т, 2Н), 3.96 - 3.86 (т, 2Н), 3.80 (бб, 1=2.0, 13.6 Гц, 1Н), 3.74 - 3.68 (т, 1Н), 3.66 - 3.56 (т, 3Н), 3.28 - 3.16 (т, 1Н), 2.95 - 2.87 (т, 2Н), 2.53 (6ϊ, 1=3.4, 12.0 Гц, 1Н), 1.13 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). М3: рассчит. 627 (МН+), измеренный 627 (МН+).
Пример 105В (элюируемый медленнее на колонке СЫга1Рак ΛΌ-3 с элюцией 30% изопропанолом (0.05% ЭЕА)/СО2) получили в виде светло-желтого осадка (22 мг).
'И ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.96 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, 2Н), 7.17 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.21 (з, 1Н), 6.16 - 5.83 (т, 1Н), 4.23 (б, 1=16.6 Гц, 1Н), 4.06 - 4.00 (т, 2Н), 3.983.81 (т, 3Н), 3.72 - 3.66 (т, 1Н), 3.65 - 3.55 (т, 3Н), 3.29 - 3.17 (т, 2Н), 3.04 (б, 1=10.3 Гц, 1Н), 2.66 - 2.54 (т, 1Н), 1.12 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). М3: рассчит. 627 (МН+), измеренный 627 (МН+).
Получение 2-(2,2-дифторэтил)-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 105-С)
105-С
трет-Бутил 2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксилат (соединение 105-С-1) (1 ммоль) растворили в СН2С12 (3 мл) с последующим медленным добавлением ТФУ (1 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта 105-С, который использовали сразу на следующей стадии.
Получение трет-бутил 2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксилата (соединение 105-С-1).
Соединение 105-С-1 получили по аналогии с соединением 67-ϋ посредством использования 2,2дифторэтанамина вместо 2-аминоэтанола.
Пример 106А и 106В (выделенные два одиночных изомера). Этил (4К)-6-[[(8аК)-2-(2-гидрокси-2метилпропил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат и этил (4К)-6-[[(8а3)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5 -карбоксилат
- 130 030115
Два соединения, указанные в заголовке, получили по аналогии с примером 82Α-1 и 82Β-1 посредством использования 2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 106-С) вместо транс-метил 2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5а]пиразин-8-карбоксилата (соединение 82-С).
Пример 106Α (элюируемый быстрее на колонке СЫга1Рак ΑΟ-3 30% изопропанолом (0.05% ^ΕΑ)/СО2) получили в виде светло-желтого осадка (18 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-άά δ ррт 7.96 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.33 - 7.24 (т, 2Н), 7.15 (ί, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.14 - 4.01 (т, 3Н), 3.97 -3.88 (т, 2Н), 3.80 (άά, 1=2.0, 13.3 Гц, 1Н),
3.75 - 3.69 (т, 1Н), 3.36 (ά, 1=4.3 Гц, 1Н), 3.24-3.15 (т,2н), 3.13-3.07 (т, 1Н), 3.01 (άά, 1=2.9, 10.9 Гц, 1н),
2.76 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.36 (ί, 1=10.9 Гц, 1Н), 2.22 (άί, 1=3.1, 11.6 Гц, 1Н), 1.22 (з,6Н), 1.13 (ί,1=7.2 Гц, 3Н). Μδ: рассчит. 591 (МН+), измеренный 591 (МН+).
Пример 106Β (элюируемый медленнее на колонке СЫга1Рак ΑΟ-3 с элюцией 30% изо пропанолом (0.05% ^ΕΑ)/СО2) получили в виде светло-желтого осадка (26 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-άά δ ррт 7.97 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.34 - 7.24 (т, 2Н), 7.16 (ί, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.13 - 4.01 (т, 3Н), 3.96 - 3.84 (т, 3Н), 3.66 (ί, 1=9.2 Гц, 1Н), 3.30 3.16 (т, 3Н), 3.14 - 3.03 (т, 1Н), 2.95 - 2.83 (т, 2Н), 2.36 (άί, 1=3.4, 11.6 Гц, 1Н), 2.22 (ί, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.21 (з, 6Н), 1.13 (ί, 1=7.0 Гц, 3Н). Μδ: рассчит. 591 (МН+), измеренный 591 (МН+).
Получение 2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-она (соединение 106-С)
трет-Бутил 2-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксилат (соединение 106-С-1) (1 ммоль) растворили в СН2С12 (3 мл) с последующим медленным добавлением ТФУ (1 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, растворитель удалили под вакуумом с получением неочищенного продукта 106-С, который использовали сразу на следующей стадии.
Получение трет-бутил 2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7карбоксилата (соединение 106-С-1).
Соединение 105-С-1 получили по аналогии с соединением 67-0 посредством использования 1амино-2-метилпропан-2-ола вместо 2-аминоэтанола.
Пример 107. Анализ ингибирования ВГБ.
Клетки и условия культивирования.
НерО2.2.15 и НерЭЕ19 представляют собой стабильно трансфицированные клеточные линии, содержащие геном ВГБ. Обе клеточные линии получены из гепатобластомной клеточной линии НерО2 фтепсап Туре СиТиге Со11есйоп, ΑΤΕΕ® НВ-8065™) с помощью опубликованной методики, описанной в документе: МА, δе11ез еί а1. Ргос. НаЙ. Αсаά. δ^. υδΑ 1987, 84, 1005-1009 и Н. Оио еί а1. 1оигпа1 о£ VIго1о§у 2007, 81, 12472-12484 соответственно. Обе клеточные линии хранятся в среде Игла, модифицированной по Дульбекко (ПМЕМ)-Г12 среде, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 100 Ед/мл пенициллином, 100 мкг/мл стрептомицином и 0.5 мг/мл 0418.
Несмотря на то, что НерО2.2.15 клетки постоянно поддерживают репликацию ВГБ и продуцирование вирусных частиц, НерЭЕ19 клетки являются индуцируемыми тетрациклином. Добавление 1 мкг/мл тетрациклина в среду для культивирования подавляют репликацию ВГБ в клетках НерЭЕ19, при этом изменение на свободную от тетрациклина среду возобновляет этот процесс.
Активность против ВГБ ίη \'йго.
Клетки НерО2.2.15 засеяли в 96-луночные планшеты (3 х 104 клеток в 100 мкл среды на лунку) и инкубировали в течение ночи при 37°С. Тестовые соединения серийно полулогарифмически развели в ДМСО, затем разбавили в 100 раз культуральной средой. 100 мкл разбавленных соединений добавили на планшеты с достижением конечной концентрации 0.5% ДМСО в каждой лунке. Пять дней спустя после обработки соединением культуральный супенатант собрали для дальнейших анализов.
Для детекции внеклеточной ДНК ВГБ с помощью количественной ПЦР 100 мкл супернатанта собрали и обработали на системе для очистки нуклеиновых кислот ΜадNΑ Риге 96 (КосЬе Αрр1^еά δс^еηсе) для экстракции вирусной ДНК. Экстрагированные образцы подвергли количественной ПЦР для определения ДНК ВГБ. Определяли эффективную концентрацию соединения, при которой репликация ВГБ ингибируется на 50% (ЕС50), как показано в табл. 1.
Соединения по настоящему изобретению тестировались на их способность ингибировать актив- 131 030115
ность и активацию ВГБ, как здесь описано. Примеры тестировались в вышеуказанном анализе, как здесь описано, и обнаружили значения ЕС50 <0,2 мкМ в анализе НерО2.2.15. Конкретные соединения формулы (Ι) или другие соединения по настоящему изобретению обнаружили значения ЕС50 <0.02 мкМ в анализе НерО2.2.15.
Таблица 1
Данные активности против ВГБ для конкретных соединений в клетках НерО2.2.15
Пример № ЕС50(мкМ) Пример №. ЕС50(мкМ)
1 0.104 2 0.054
3 0.023 4 0.003
5 0.159 6 0.014
7 0.014 8 0.011
9 0.064 10 0.057
11 0.001 12 0.149
13 0.066 14 0.002
15 0.110 16 0.041
17 0.039 18 0.108
19 0.003 20 0.052
- 132 030115
21 0.016 22 0.003
23 0.003 24 0.001
25 0.002 26 0.002
27 0.003 28 0.030
29 0.007 30 0.095
31 0.100 32 0.199
33 0.030 34 0.008
35 0.011 36 0.006
37 0.017 38 0.005
39 0.030 40 0.034
41 0.014 42 0.006
43 0.006 44 0.016
45 0.026 46 0.026
47 0.051 48 0.022
49 0.008 50 0.015
51 0.031 52 0.030
53 0.019 54 0.008
55 0.005 56 0.026
57 0.032 58 0.019
59 0.011 60 0.006
61 0.012 62 0.006
63 0.012 64 0.008
65 0.009 66 0.004
67 0.438 68 0.143
69 0.013 70 0.005
71 0.014 72 0.009
73 0.009 74 0.036
75 0.024 76 0.007
77 0.146 78 0.387
79 0.008 80 0.032
81 0.010 82А/82В 0.145/0.002
83В 0.009 84А/84В 0.045/0.001
85А/85В 0.259/0.006 86В 0.004
87А/87В 0.062/0.001 87В-1 0.004
88А/88В 0.677/0.005 89 0.007
90А/90В 0.096/0.300 91А/91В 0.150/0.002
92А/92В 0.078/0.0007 93 0.012
94 0.004 95 0.011
96 0.150 97А/97В 0.037/0.0009
98 0.011 99 0.014
101А/101В 0.040/0.0008 102А/102В 0.147/0.014
103А/103В 0.140/0.010 104А/104В 0.131/0.004
105А/105В 0.188/0.003 106А/106В 0.032/0.003
Цитотоксичность и индекс селективности.
НерЭЕ19 клетки засеяли в 96-луночные планшеты (5х103 клеток на лунку) и обработали соедине- 133 030115
ниями для определения ЕС50. Через пять дней после обработки измерили жизнеспособность клеток посредством добавления 20 мкл реагента ССК-8. Через два часа после инкубирования при 37°С с помощью планшетного ридера измерили абсорбцию на длине волн 450 нм и 630 нм (ΟΌ450 и ΟΌ630). Определили концентрации каждого соединения, которые приводили к гибели 50% клеток-хозяев (СС50).
Относительная эффективность ингибирования соединением репликации вируса по сравнению с индуцированной клеточной смертью определялась как индекс селективности (значение СС50/значение ЕС50). На основании данных СС50 и ЕС50 определили индексы селективности.
Результаты СС50 и соответствующий индекс селективности даны в табл. 2.
Таблица 2
СС50 и индекс селективности конкретных соединений
Пример №. сс50 (мкМ) Индекс селективности (СС50/ЕС50) Пример №. сс50 (мкМ) Индекс селективности (СС50/ЕС50)
4 79 23872 11 52 30635
14 23 13016 19 >100 >30303
21 >100 >6211 22 >100 >34482
24 53 37857 26 28 18620
34 81 10655 35 >100 >9259
36 >100 >18181 38 100 21276
41 >100 >7194 42 >100 >15625
44 >100 >6369 54 >100 >12500
55 >100 >20000 59 >100 >9091
60 68 11333 61 >100 >8333
62 >100 >16667 63 91 7583
64 67 8375 65 >100 >11111
66 60 15000 70 63 12600
71 >100 >7143 73 70 7778
76 >100 >14286 79 52 6500
81 85 8500 82В >100 >50000
83В >100 >11111 84В >100 >100000
85В >100 >16667 86В >100 >25000
87В >100 >100000 88В >100 >20000
89 75 10714 91В >100 >50000
92В 66 94285 93 86 7167
94 48 12000 97В >100 >100000
98 73 6636 99 >100 >7142
101В >100 >100000 102В >100 >7142
104В 27 >6750 105В >100 >33333
106В 65 21666
Пример 108. Устойчивость к инактивации микросом человека в процессе метаболизма.
Микросомы человека (ВО Оеп1ез^ предварительно инкубировали с тестовым соединением в течение 10 мин при 37°С в 100 мМ фосфатном буфере, рН 7.4. Реакционные смеси активировали добавлением ХАЭРН или ХАОРН регенирирующей системы с получением конечного объема инкубации 400 мкл. Для системы ХАОРН конечная смесь для инкубации содержала 1 мкМ тестового соединения, 0.5 мг/мл микрососмального белка печени, 1 мМ ХАОРН в 100 мМ фосфатного буфера, рН 7.4. Для регенирирующей системы ХАОРН, конечная смесь для инкубации содержала 1 мкМ тестового соединения, 0.5 мг/мл микросомального белка печени, 3 мМ глюкоза 6-фосфат, 1 мМ ХАОР, 3 мМ МдС12 и 0.05 мг/мл глюкоза6-фосфатдегидрогеназы в 100 мМ фосфатного буфера, рН 7.4. После времени инкубирования 0, 3, 6, 9, 15 и 30 мин при 37°С, 1 образец получили для каждой временной точки и 50 мкл каждого образца удалили и переместили в 150 мкл метанольного раствора, который хранился при 4°С и содержал 2 мкМ толбутамида в качестве внутреннего стандарта. После преципитации и центрифугирования, количество соединения, оставшегося в образцах определили с помощью ЖХМС/МС. Контроли, не содержащие ХААРН или
- 134 030115
ΝΛΓ)ΡΙ I регенерирующую систему на точках 0 и 30 мин, также были приготовлены и проанализированы. Результаты исследования метаболической стабильности в микросомах человека даны в табл. 3.
Таблица 3
Устойчивость микросом человека в процессе метаболизма
Номер Примера Клиресн микросом человека (мл/мин/кг) Номер Примера Клиресн микросом человека (мл/мин/кг)
19 0.4 20 0.1
21 2.7 25 0.4
28 4.4 29 0.3
30 1.7 31 0.3
32 1.6 33 2.5
34 1.8 35 0.3
36 4.4 37 2.5
38 2.0 39 0.4
41 2.0 42 2.0
43 3.1 44 1.7
45 0 46 0
47 0 48 3.8
49 0 50 3.6
51 2.0 52 0.0
53 5.1 54 4.6
55 0.0 56 0.0
59 2.3 60 0.0
61 0.4 62 1.7
63 5.3 64 5.6
65 6.2 66 7.1
67 4.7 68 4.5
72 5.2 73 8.1
74 1.0 75 0.0
76 0.8 78 6.7
79 3.6 80 8.3
81 0.1 82А/82В 1.7/2.7
83А/83В 0.0/2.9 84А/84В О.О/З.б
85А/85В 4.9/0 86В 4.7
87В 5.0 88В 4.5
90А/90В 0.3/0 91В 5.8
99 6.1 101В 6.1
102В 6.2
Пример 109. Растворимость Ьуза.
Образцы готовили в повторе из стоковых 10 мМ растворов ДМСО. После эвапорации ДМСО с помощью эвапоратора под вакуумом с центрифугированием, остаток растворили в 0.05М фосфатном буфере (рН 6.5), перемешивали в течение одного часа и встряхивали в течение двух часов. После одной ночи раствор отфильтровали с использованием микротитровального фильтр-планшета. Затем фильтрат и его 1/10 разведение анализировали прямым УФ-измерением или с помощью ВЭЖХ-УФ. В дополнение построили 4-точечную калибровочную кривую из 10 мМ стоковых растворов и использовали для определения растворимости соединений. Результаты выражены в мкг/мл. В случае, когда процент образца, измеренный в растворе после эвапорации, поделенный на рассчитанный максимум количества образца, был больше 80%, растворимость принималась как большая, чем это значение.
Результаты анализа Ьуза даны в табл. 4.
- 135 030115
Таблица 4
Данные растворимости конкретных соединений
Пример №. 1_уза (мкг/мл) Пример№. 1_уза (мкг/мл)
19 >727.0 20 >780.0
21 >786.0 28 337
30 610 31 >775.0
32 >701.0 33 >748.0
34 326 35 >754.0
36 485 37 422
38 627 39 >770.0
41 >804.0 42 >785.0
44 207 45 >690.0
46 >744 47 >767
48 >807 49 312
50 339 51 589
53 >723 54 387
55 470 56 >740
59 >685 60 436
61 >742 62 374
63 >751 64 >669
65 194 67 >794
68 >794 71 232
72 551 73 564
74 >716 75 >774
76 565 78 >793
79 180 80 >616
81 279 82А/82В >765/>760
83А/83В >740/780 84А/84В 570/770
85А/85В >660/770 86В >740
88В >745 90А/90В >730/>740
91В >705 95 307
99 >710 102В >665
Пример 110. Скрининговый анализ индукции цитохрома Р450 (Сур450)_индукция мРНК.
Материалы.
Клеточная культура.
Замороженные гепатоциты человека (1лГе ТесЬпо1од1ез, Саг1зЬаб, ЦЗА) оттаяли и культивировали в покрытых коллагеном Ι 96-луночных планшетах при плотности 52,000 клеток на лунку. После присоединения среду поменяли и клетки предварительно культивировали в течение ночи в среде сохранения гепатоцитов (НММ; 1,оп/а, δΑ^кζе^1аηά).
Тестовые соединения добавляли к клеткам на следующее утро в указанных концентрациях (вплоть до 10 мкМ) в культуральной среде НММ, содержащей гентамицин и постоянный 0.1% ДМСО. Аналогично, разведения соединений положительных индукторов омепразола (прототипный индуктор человеческого СУР1А2; конечные концентрации: 1 и 10 мкМ), фенобарбитала (прототипный индуктор человеческого СУР2В6; конечные концентрации: 100 и 1000 мкМ) и рифампицина (прототипный индуктор человеческого СУР3А4; конечные концентрации: 1 и 10 мкМ) получили из 1000-кратного стокового раствора ДМСО в НММ, содержащей гентамицин. Затем произвели замену среды и клетки подвергали в течение 24 ч действию тестируемых соединений, соединений положительных индукторов, или носителя (0.1% ДМСО) соответственно.
В конце периода действия соединения среду удалили и клетки лизировали с использованием 100 мкл/лунку лизирующего ткани буфера для выделения РНК Мад\А Риге ЬС (КосЬе [Дадпозйсз АО, Кок- 136 030115
кгеи/, 8АЙ/ег1ап0). Затем планшеты закрыли и заморозили при ΐ -80°С до дальнейшего исследования.
Выделение мРНК, обработка и дКТ-РСК.
Выделение мРНК проводилось с использованием системы МадИА Риге 96 (КосИе Ихадпозйсз АО, Кокгеиг, 8АЙ/ег1ап0) и соответствующего набора для клеточной РНК большого объема (КосИе И1адпозОсз АО, Кокгеиг, 8АЙ/ег1апд) из оттаянных образцов, разведенных 1:1 с РВ8. Использовали объем клеточного лизиса и объем элюции 100 мкл. 20 мкл получившеся мРНК суспензии затем использовали для обратной транскрипции с использованием 20 мкл транскрипта и набора для синтеза кДНК (КосИе рпше 8ирр1у, МаппИеит, Оегтапу). Получившуюся кДНК разбавили 40 мкл Н2О перед использованием в с]КТРСК. дКТ-РСК проводили с использованием прямого и обратного праймера, соответствующего ИРЬ (всё от компании МюгозуШИ, Ва1дасИ, 8АЙ/ег1апд) и расширенной мастер-микс смеси Тасртап Ρазΐ (Аррйед Β^озузΐешз), на приборе АВ1 7900 (АррНеО Β^озузΐетз).
Расчеты.
СОзначения дКТ-РСК для соответствующих Р450 ставили в соответствие с СОзначением для КИ1881 (т1сгозупШ, Ва1дасИ, 8\\Л/ег1ап0) одинакового образца. Таким образом рассчитывали соответствующее значение .Лс1. Испольщуя среднее всех значений .Лс! для контрольных образцов с носителем, для каждого образца рассчитывали .УЛс! значение (ΔΔсΐ-значение (образца) = Δсΐ-значение (образца) -среднее Δсΐ-значение для всех контролей с носителем). Степень индукции соответствующего образца рассчитывали как 2Λ(-ΔΔΟ). Значения индивидуальной степени индукции затем усреднялись по условиям лечения (обычно п=3 биологических повтора).
Значения относительной индукции к соответствующим условиям соединения положительного индуктора (10 мкМ омепразола для СΥР1Α2; 1000 мкМ фенобарбитала для СΥР2Β6; 10 мкМ рифампицина для СΥР3Α4) затем рассчитывались на основе значений степени индукции, как указано далее: Относительная индукция (%) = 100х(Т-У)/(Р-У) Т: степень индукции тестового соединения Р: степень индукции соединения положительного индуктора V: степень индукции контролей с носителем Результаты индукции СΥР3Α4 даны в табл. 5.
Таблица 5
Относительные значения индукции конкретных соединение к 10 мкМ рифампицину
- 137 030115
1. Соединение формулы (I)

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    где К1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
    К2 представляет собой водород или галоген;
    К3 представляет собой водород или галоген;
    К4 представляет собой С1-6алкил;
    К5 представляет собой водород, гидрокси-С1-6алкил, аминокарбонил, С1-6алкоксикарбонил или карбокси;
    К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-СтН2т-;
    X представляет собой карбонил или сульфонил;
    Υ представляет собой -СН2-, -О- или -Ы(К7)-,
    где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С3-7циклоалкил-СтН2т-, С1-6алкоксикарбонил-СтН2т-, -С1Н21-СООН, -галоС1-6алкил-СООН, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6 алкил-СООН, -С3-7циклоалкил-СтН2т-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, гидрокси-С1Н21-, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т-, карбоксипиридинил-СтН2т-,
    А представляет собой -СН2-, -С(С1-6алкил)2-, -О- или карбонил; η представляет собой 0 или 1; т представляет собой 0-7; ΐ представляет собой 1-7;
    где 2-тиазолильная группа возможно замещена С1-6алкилом, или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой водород, хлор, бром или метил;
    К2 представляет собой водород или фтор;
    К3 представляет собой водород, хлор или фтор;
    К4 представляет собой метил, этил или пропил;
    К5 представляет собой водород, гидроксиметил, аминокарбонил, метоксикарбонил или карбокси;
    К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
    X представляет собой карбонил или сульфонил;
    Υ представляет собой -СН2-, -О-, -Ы(К7)-,
    где К7 представляет собой водород, метил, дифторэтил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопропилметил, метил-О-карбонилизопропил, карбоксиэтил, карбоксидифторэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбокси(метил)этил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклобутилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, гидроксиэтил, гидроксиметил(гемдиметил)бутил, гидрокси(гемдиметил)этил, карбоксифенил, карбоксипиридинил или карбоксифенилметил;
    А представляет собой -СН2-, -С(СН3)2-, -О- или карбонил;
    η представляет собой 0 или 1;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение формулы (1А) по п.1
    - 138 030115
    где К1 представляет собой галоген или Сц6алкил;
    К2 представляет собой водород или галоген;
    К3 представляет собой водород или галоген;
    К4 представляет собой Сц6алкил;
    К5 представляет собой водород, гидрокси-С1-6алкил, аминокарбонил, Сц6алкоксикарбонил или карбокси;
    К6 представляет собой водород, С1-6алкоксикарбонил или карбокси-С,,) 12ш-;
    Υ представляет собой -Ы(К7)-,
    где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С^циклоалкил-^Н^-, С1-6алкоксикарбонил-^Н^-, -С1Н21-СООН, -галоС1-6алкил-СООН, -(С1-6алкокси)С1-6алкил-СООН, -С1-6алкил-О-С1-6 алкил-СООН, -С^циклоалкил-СтН^-СООН, -С^^-С^циклоалкил-СООН, гидрокси-С1Н21-, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН^-, карбоксипиридинил-СтН2т-;
    № представляет собой -СН2- или карбонил; ш представляет собой 0-7;
    1 представляет собой 1-7;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемые соли, где
    К1 представляет собой хлор, бром или метил;
    К2 представляет собой водород или фтор;
    К3 представляет собой водород, хлор или фтор;
    К4 представляет собой метил, этил или пропил;
    К5 представляет собой водород, гидроксиметил, аминокарбонил, метоксикарбонил или карбокси;
    К6 представляет собой водород, метил-О-карбонил или карбоксиметил;
    Υ представляет собой -Ы(К7)-,
    где К7 представляет собой водород, метил, дифторэтил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопропилметил, метил-О-карбонилизопропил, карбоксиэтил, карбоксидифторэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбокси(метил)этил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклобутилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, гидроксиэтил, гидроксиметил(гемдиметил)бутил, гидрокси(гемдиметил)этил, карбоксифенил, карбоксипиридинил или карбоксифенилметил;
    № представляет собой -СН2- или карбонил.
  5. 5. Соединение формулы (1АА) по п.1 или 3
    - 139 030115
    где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
    К2 представляет собой водород или галоген;
    К3 представляет собой водород или галоген;
    К4 представляет собой С1-6алкил;
    К5 представляет собой водород, аминокарбонил или карбокси;
    К6 представляет собой водород;
    К7 представляет собой С1-6алкил, галоС1-6алкил, С3-7циклоалкил, С/-7циклоалкил-С1П112ιη-. -С!Н2!СООН, -С^^-Сз^циклоалкил-СООН или карбоксифенил;
    ш представляет собой 0-7;
    ! представляет собой 1-7;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1, 3 или 5 или его фармацевтически приемлемые соли, где
    К1 представляет собой хлор или метил;
    К2 представляет собой водород или фтор;
    К3 представляет собой водород или фтор;
    К4 представляет собой метил или этил;
    К5 представляет собой водород, аминокарбонил или карбокси;
    К6 представляет собой водород;
    К7 представляет собой метил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторэтил, циклопропил, циклопропилметил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклобутилметил или карбоксифенил.
  7. 7. Соединение формулы ^В) по п.1
    где К1 представляет собой водород или галоген;
    К2 представляет собой водород или галоген;
    К3 представляет собой водород или галоген;
    К4 представляет собой С1-6алкил;
    К5 представляет собой водород;
    К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
    Υ представляет собой -СН2- или -О-;
    А представляет собой -СН2-, -С(С1-6алкил)2- или -О-;
    η представляет собой 0 или 1;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой водород, хлор или бром;
    К2 представляет собой водород или фтор;
    - 140 030115
    К3 представляет собой водород или фтор;
    К4 представляет собой метил или этил;
    К5 представляет собой водород;
    К6 представляет собой водород или карбоксиметил; Υ представляет собой -СН2- или -О-;
    Ш представляет собой -СН2-, -С(СН3)2- или -О-; п представляет собой 0 или 1.
  9. 9. Соединение формулы (ΙΌ) по п. 1
    где К1 представляет собой галоген или С1-6алкил;
    К2 представляет собой водород или галоген;
    К3 представляет собой водород или галоген;
    К4 представляет собой С1-6алкил;
    К5 представляет собой водород, аминокарбонил или карбокси;
    К6 представляет собой водород или С1-6алкоксикарбонил;
    X представляет собой карбонил;
    Υ представляет собой -О-, или -Х(К7)-, или -СН2-,
    где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, галоС1-6алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилСтН2т-, -С1Н21-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, гидрокси-С1Н21-, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т-;
    т представляет собой 0-7;
    1 представляет собой 1-7;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  10. 10. Соединение по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемые соли, где
    К1 представляет собой хлор, бром или метил;
    К2 представляет собой водород или фтор;
    К3 представляет собой водород или фтор;
    К4 представляет собой метил, этил или пропил;
    К5 представляет собой водород, аминокарбонил или карбокси;
    К6 представляет собой водород или метил-О-карбонил;
    X представляет собой карбонил;
    Υ представляет собой -О-, -Х(К7)- или -СН2-,
    где К7 представляет собой водород, метил, изопропил, дифторэтил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопропилметил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(метил)этил, карбоксициклопропилметил, карбоксифенил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(гемдиметил)бутил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, гидроксиэтил, гидрокси(гемдиметил)этил или карбоксифенилметил.
  11. 11. Соединение формулы (1Е) по п. 1
    - 141 030115
    где К1 представляет собой галоген или Сц6алкил;
    К2 представляет собой водород или галоген;
    К3 представляет собой водород или галоген;
    К4 представляет собой Сц6алкил;
    К5 представляет собой водород или карбокси;
    К6 представляет собой водород или карбокси-СтН2т-;
    Υ представляет собой -О-, -Ν(Ι<7)- или -СН2-,
    где К7 представляет собой Сц6алкил, С3-7циклоалкил, -^Н2ГСООН, -С3-7циклоалкил-СтН2т-СООН, -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН, -(Сц6алокси)С1-6алкил-СООН, -Сц6алкил-О-С1-6алкил-СООН, карбоксиспиро[3.3]гептил или карбоксифенил-СтН2т-;
    представляет собой -СН2- или -С(Сц6алкил)2-; т представляет собой 0-7; ί представляет собой 1-7; или его фармацевтически приемлемые соли.
  12. 12. Соединение по п.1 или 11 или его фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой хлор или метил;
    К2 представляет собой водород или фтор;
    К3 представляет собой водород или фтор;
    К4 представляет собой метил или этил;
    К5 представляет собой водород или карбокси;
    К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
    Υ представляет собой -О-, -К(К7)- или -СН2-,
    где К7 представляет собой изопропил, метил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбокси(гемдиметил)метил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(метил)этил, карбоксициклобутил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксиметилциклопропил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(этил)этил, карбокси(метокси)этил, карбоксициклобутилметил, карбоксиспиро[3.3]гептил, карбоксиметоксиэтил, карбоксиметоксипропил, карбоксифенилметил или карбоксифенил;
    представляет собой -СН2- или -С(СН3)2-.
  13. 13. Соединение формулы (1Е) по п.1
    где К1 представляет собой галоген или Сц6алкил; К2 представляет собой водород или галоген; К3 представляет собой водород или галоген; К4 представляет собой Сц6алкил;
    К5 представляет собой водород или карбокси;
    - 142 030115
    К6 представляет собой водород или карбокси-СтН2т-;
    Υ представляет собой -Ν(Κ7)-,
    где К7 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, -С,Н2|-СООН. -СтН2т-С3-7циклоалкил-СООН или карбоксифенил;
    А представляет собой -СН2-; т представляет собой 0-7; ΐ представляет собой 1-7; или его фармацевтически приемлемые соли.
  14. 14. Соединение по п.1 или 13 или его фармацевтически приемлемые соли, где
    К1 представляет собой хлор или метил;
    К2 представляет собой водород или фтор;
    К3 представляет собой водород или фтор;
    К4 представляет собой метил или этил;
    К5 представляет собой водород или карбокси;
    К6 представляет собой водород или карбоксиметил;
    Υ представляет собой -Ν^7)-,
    где К7 представляет собой водород, метил, трет-бутил, циклопропил, карбокси(гемдиметил)этил, карбокси(гемдиметил)пропил, карбокси(метил)этил, карбоксициклопропилметил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, карбоксициклобутилметил или карбоксифенил;
    А представляет собой -СН2-.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемые соли, где 2тиазолильная группа дополнительно замещена С1-6алкилом.
  16. 16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемые соли, где 2-тиазолильная группа дополнительно замещена метилом.
  17. 17. Соединение, выбранное из следующего:
    метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(6-оксо-1,3,4,8,9,9а-гексагидропиразино[1,2-с][1,3]оксазин-2ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[(4-оксо-6,7,9,9а-тетрагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин8-ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиризин-7-ил]метил]-4-(2-хлор4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аδ)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиризин-7-ил]метил]-4-(2-хлор4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аδ)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4-(2-бромо4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4-(2-бромо-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил ^)-6-[[(8аК)-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]метил]-4-(3,4-дифторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-6-[(6-оксо-3,4,7,8,9,9а-гексагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2ил)метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аδ)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-6-[[(8аδ)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-бромо-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-6-[[(8аК)-3-оксо-1,2,5,6,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-бромо-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аК)-1,3-диоксо-5,6,8,8а-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8аδ)-1,3-диоксо-5,6,8,8а-теΊрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(3аδ)-1,1-диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразин-5-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(3аК)-1,1-диоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразин-5-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин- 143 030115
    6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлорфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2-метилпропановая кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2-метилпропановая кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4δ)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая
    кислота;
    этил (4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-6-[[2-(2-метокси-1,1-диметил-2-оксоэтил)-3-оксо-5,6,8,8атетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил 7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-3-оксо-2,5,6,8-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8а-карбоксилат;
    (К)-6-[^)-2-(4-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    (К)-6-[^)-2-(4-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[^)-2-(3-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[^)-2-(2-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[^)-2-(3-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    2-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-1,5,6,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота;
    2- [(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-1,5,6,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота;
    (К)-6-[^)-2-(1-карбокси-1-метилэтил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    3- [(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановая кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановая кислота;
    1-[[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
    1-[[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая
    кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4δ)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановая кислота;
    1-[[(8аδ)-7-[[(4δ)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
    3-[^,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклобутанкарбоновая
    кислота;
    3-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклобутанкарбоновая кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3 -фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4δ)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая
    кислота;
    3-[(8аδ)-7-[[(4δ)-4-(3-фтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота.
    - 144 030115
    2-[1-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная
    кислота;
    2-[1-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная
    кислота;
    2-[1-[(8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопропил]уксусная
    кислота;
    (1К,2К)-2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая
    кислота;
    (18,2К)-2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая
    кислота;
    (1К,28)-2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая
    кислота;
    (18,28)-2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклопентанкарбоновая кислота;
    4-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]бутановая кислота;
    4-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилбутановая кислота;
    4-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3,3-диметилбутановая кислота;
    (К)-6-[(8)-2-(2-карбоксиэтил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[(8)-2-((К)-2-карбокси-1 -метилэтил)-3 -оксогексагидроимидазо [ 1,5-а]пиразин-7 -илметил] -4-(2хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[(8)-2-((8)-2-карбокси-1-метилэтил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[(8)-2-(1-карбоксициклобутилметил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    6-[(8)-2-( 1 -карбоксициклобутилметил)-3 -оксогексагидроимидазо [ 1,5-а]пиразин-7-илметил] -4-((К)2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[(8)-2-((1К,38)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    (К)-6-[(8)-2-((К)-(8)-3-карбоксициклопентил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[(8)-2-((1К,3К)-3 -карбоксициклопентил)-3 -оксогексагидроимидазо [ 1,5-а]пиразин-7-илметил] 4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    (К)-6-[(8)-2-((1К,3К)-3 -карбоксициклопентил)-3 -оксогексагидроимидазо [ 1,5-а]пиразин-7-илметил] 4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[2-(4-карбоксибензил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиризин-7-илметил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    (К)-6-[2-(4-карбоксибензил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиризин-7-илметил]-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    2-[2-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]этокси]уксусная кислота;
    2-[3-[7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]пропокси]уксусная кислота;
    метил (4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-[[2-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо [ 1,5-а]пиразин-7-ил]метил] -2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-6-[[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо [1,5-а] пиразин-7-ил] метил] -2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5 -карбоксилат;
    этил (4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-6-[[2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо [1,5-а] пиразин-7-ил] метил] -2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5 -карбоксилат;
    4-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота;
    4-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин- 145 030115
    6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]циклогексанкарбоновая кислота;
    3-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлорфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    2- [[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]бутановая кислота;
    3- [(8а8)-7-[[(48)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    3-[(8а8)-7-[[4-(4-хлорфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    3-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2-метоксипропановая кислота;
    2- [(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]спиро[3.3]гептан-6-карбоновая кислота;
    5-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]пентановая кислота;
    3- [[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклобутанкарбоновая кислота;
    (8К,8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (88,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8К,8а8)-2-циклопропил-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    кислота;
    (88,8аК)-2-циклопропил-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    кислота;
    (8К,8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (88,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8К,8а8)-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    кислота;
    (88,8аК)-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8карбоновая кислота;
    (8К,8а8)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (88,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8К,8а8)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (88,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8К,8а8)-2-трет-бутил-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (88,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(48)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    метил (8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-2,5,6,8-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8а-карбоксилат;
    2-[(8а8)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-1,1-диметил-3-оксо-6,8-дигидро-5Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота;
    2-[(8аК.)-7-[[(4К.)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропири- 146 030115
    мидин-6-ил]метил] -1,1 -диметил-3 -оксо-6,8-дигидро-5Н-оксазоло [3,4-а]пиразин-8а-ил]уксусная кислота;
    (8З,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-метил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-метил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    метил (4К)-6-[[(8К,8аЗ)-2-трет-бутил-8-карбамоил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(8З,8аК)-2-трет-бутил-8-карбамоил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    3- [(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-проксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    4- [(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилбутановая кислота;
    5- [7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
    (З)-6-[(З)-2-(2-карбокси-2,2-дифторэтил)-3 -оксогексагидроимидазо [ 1,5-а]пиразин-7-илметил] -4(3,4-дифтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    кислота;
    (8З,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    кислота;
    3-[(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-(4-метилтиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    2- [[(4К)-4-(2-хлор-3 -фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-карбоновая кислота;
    (8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-изобутил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8З,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-изобутил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8К,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8З,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    этил (4К)-6-[[(8К,8аЗ)-2-трет-бутил-8-(гидроксиметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-6-[[(8З,8аК)-2-трет-бутил-8-(гидроксиметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-6-[[(8аК)-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-6-[[(8аЗ)-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-ил]метил]4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    (8К,8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8З,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    этил (4К)-6-[[(8аК)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    этил (4К)-6-[[(8аЗ)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  18. 18. Соединение, выбранное из следующего:
    3- [(8аЗ)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    3-[(8аЗ)-7-[[(4З)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая
    кислота;
    (К)-6-[(З)-2-(4-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4- 147 030115
    фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    (К)-6-[(3)-2-(4-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[(3)-2-(3-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-3фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    (К)-6-[(3)-2-(3-карбоксифенил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4-(2-хлор-4фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    3-[(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3-метилбутановая кислота;
    1-[[(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
    1-[[(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая
    кислота;
    1-[[(8а3)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]метил]циклопропанкарбоновая кислота;
    3-[(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    3- [(8а3)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    4- [(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилбутановая кислота;
    4-[(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-3,3-диметилбутановая кислота;
    (К)-6-[(3)-2-(1-карбоксициклобутилметил)-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-илметил]-4(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
    6-[(3)-2-( 1 -карбоксициклобутилметил)-3 -оксогексагидроимидазо [ 1,5-а]пиразин-7-илметил] -4-((К)2-хлор-3-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
    3- [(8а3)-7-[[(43)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метилфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилпропановая кислота;
    (83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-циклопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (83,8аК)-2-циклопропил-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    кислота;
    (83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (83,8аК)-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-2-изопропил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    кислота;
    (83,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (83,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (83,8аК)-2-трет-бутил-7-[[(43)-4-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8К,8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-метил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    метил (4К)-6-[[(8К,8а3)-2-трет-бутил-8-карбамоил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    метил (4К)-6-[[(83,8аК)-2-трет-бутил-8-карбамоил-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5а]пиразин-7-ил]метил]-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат;
    4- [(8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметилбутановая кислота;
    (8К,8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    - 148 030115
    кислота;
    (83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-(циклопропилметил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая
    кислота;
    2-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6ил]метил]-6-оксо-1,3,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-карбоновая кислота;
    (8К,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (83,8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (8К,8а3)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    (83,8аК)-7-[[(4К)-4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин6-ил]метил]-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-карбоновая кислота;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-18 в качестве терапевтически активного вещества, ингибирующего ВГБ.
  20. 20. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В, содержащая соединение по любому из пп.1-18 и терапевтически инертный носитель.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-18 для лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-18 в качестве ингибитора капсида ВГБ.
  24. 24. Способ лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-18.
    Рентгеновская кристаллическая структура соединения В1
EA201691726A 2014-03-07 2015-03-04 Новые 6-конденсированные гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b EA030115B9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2014/073068 2014-03-07
CNPCT/CN2014/083027 2014-07-25
CN2015070895 2015-01-16
PCT/EP2015/054454 WO2015132276A1 (en) 2014-03-07 2015-03-04 Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201691726A1 EA201691726A1 (ru) 2016-12-30
EA030115B1 true EA030115B1 (ru) 2018-06-29
EA030115B9 EA030115B9 (ru) 2018-09-28

Family

ID=52684200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691726A EA030115B9 (ru) 2014-03-07 2015-03-04 Новые 6-конденсированные гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b

Country Status (32)

Country Link
US (4) US9233978B2 (ru)
EP (1) EP3114128B1 (ru)
JP (1) JP6306750B2 (ru)
KR (2) KR101933844B1 (ru)
CN (3) CN109232613A (ru)
AU (1) AU2015226206B2 (ru)
BR (1) BR112016020566B1 (ru)
CA (1) CA2935811C (ru)
CL (1) CL2016002179A1 (ru)
CR (1) CR20160337A (ru)
DK (1) DK3114128T3 (ru)
EA (1) EA030115B9 (ru)
ES (1) ES2714110T3 (ru)
HK (1) HK1245784A1 (ru)
HR (1) HRP20190352T1 (ru)
HU (1) HUE041734T2 (ru)
IL (1) IL246449B (ru)
LT (1) LT3114128T (ru)
MA (1) MA39721A (ru)
MX (1) MX350439B (ru)
MY (1) MY188114A (ru)
NZ (1) NZ721520A (ru)
PE (1) PE20161338A1 (ru)
PH (1) PH12016501631A1 (ru)
PL (1) PL3114128T3 (ru)
PT (1) PT3114128T (ru)
RS (1) RS58384B1 (ru)
SG (1) SG11201607332UA (ru)
SI (1) SI3114128T1 (ru)
TW (2) TWI603972B (ru)
UA (1) UA117518C2 (ru)
WO (1) WO2015132276A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693897C2 (ru) * 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
NZ743499A (en) 2012-08-28 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EA027194B1 (ru) 2013-02-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
EP2997019B1 (en) 2013-05-17 2018-08-08 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
WO2014184328A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
TR201807090T4 (tr) 2013-07-25 2018-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı.
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
AU2014356984B2 (en) 2013-11-27 2018-01-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
UY35980A (es) 2014-02-06 2015-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida como inhibidores del hbv y composiciones farmacéuticas que los contienen
JP6306750B2 (ja) * 2014-03-07 2018-04-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な６−縮合ヘテロアリールジヒドロピリミジン
SG11201605896WA (en) 2014-03-28 2016-08-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
WO2016124126A1 (en) 2015-02-07 2016-08-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Complexes and salts of dihydropyrimidine derivatives and their application in pharmaceuticals
CA2979490C (en) * 2015-03-16 2023-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
ES2918585T3 (es) 2015-09-16 2022-07-19 Gilead Sciences Inc Métodos para el tratamiento de infecciones por el virus Arenaviridae
CA2998862A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 Wake Forest University Health Sciences Angiotensin (1-7) analogs and methods relating thereto
WO2017064156A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6-fused and 2-heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN108135979A (zh) 2015-11-03 2018-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和干扰素的组合疗法
CA2914601A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-11 Wake Forest University Health Sciences Angiotensin-(1-7) analogs and methods relating thereto
WO2017108630A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and an hbv capsid assembly inhibitor
US10280175B2 (en) 2016-02-02 2019-05-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AR107633A1 (es) * 2016-02-19 2018-05-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación del ácido 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il-[metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1h-imidazo[1,5a]pirazin-2-il-carboxílico
ES2897913T3 (es) 2016-02-19 2022-03-03 Novartis Ag Compuestos de piridona tetracíclicos como antivirales
CN109069488B (zh) 2016-03-07 2021-09-07 英安塔制药有限公司 乙型肝炎抗病毒剂
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
DE202016102339U1 (de) * 2016-05-03 2016-06-22 Freund Maschinenfabrik Gmbh & Co. Kg Gleitblock für ein Sägeband in einer Bandsägemaschine
CN109153682B (zh) * 2016-05-20 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的具有氧、硫和氮连接基的新的吡嗪化合物
WO2017214395A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
CN110156774A (zh) * 2016-07-29 2019-08-23 新波制药有限公司 用于治疗hbv感染的新颖治疗剂
JP2019526562A (ja) * 2016-08-24 2019-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシ（チ）ド類似体の併用療法
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018047109A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Polycyclic pyridone compounds as antivirals
CN109715214B (zh) * 2016-09-13 2022-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Tlr7激动剂和hbv衣壳组装抑制剂的组合治疗
CN110023495A (zh) 2016-10-14 2019-07-16 精密生物科学公司 对乙肝病毒基因组中的识别序列特异性的工程化大范围核酸酶
TW201819380A (zh) 2016-10-18 2018-06-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物
CN116751200A (zh) 2016-11-07 2023-09-15 爱彼特生物制药公司 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法
EP3508483B1 (en) * 2016-11-18 2021-10-06 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof
US11166954B2 (en) 2016-11-18 2021-11-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof
WO2018133846A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 上海长森药业有限公司 环硫脲类化合物及其用途
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
EP3601216B1 (en) 2017-03-21 2023-10-25 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same for the treatment of hepatitis b virus infection
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
CA3178212A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019001396A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. DIHYDROPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF IN MEDICINE
CA3066857A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
CA3073986A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11261190B2 (en) * 2017-10-18 2022-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine
KR20200083551A (ko) 2017-11-02 2020-07-08 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 활성인 신규 고활성 아미노-티아졸 치환된 인돌-2-카르복스아미드
BR112020008765A2 (pt) 2017-11-02 2020-10-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg indol-2-carboxamidas pirazolo-piperidina substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
EP3710455A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Novartis AG Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
WO2019113175A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TW201927789A (zh) * 2017-12-06 2019-07-16 美商因那塔製藥公司 B型肝炎抗病毒試劑
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
WO2019123285A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Novartis Ag Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals
US20220135590A1 (en) * 2017-12-21 2022-05-05 Janssen Science Ireland Unlimited Company Isoxazole compounds for the treatment of diseases associated with hbv infections
CN111511739B (zh) 2017-12-28 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的二氢嘧啶基噻唑
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
EP4227302A1 (en) 2018-02-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
CN111801331A (zh) 2018-02-28 2020-10-20 诺华股份有限公司 吲哚-2-羰基化合物及其用于治疗乙型肝炎的用途
CR20200378A (es) 2018-03-14 2021-01-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Régimen posológico del modulador del emsalblaje de la cápside
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
ES2962674T3 (es) 2018-07-13 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores PD-1/PD-L1
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
US10865211B2 (en) 2018-09-21 2020-12-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
EP3870566A1 (en) 2018-10-24 2021-09-01 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020087107A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
TW202031666A (zh) 2018-11-02 2020-09-01 德商艾庫瑞斯公司 對抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎6,7-二氫-4h-噻唑并[5,4-c]吡啶脲活性劑
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
US11198693B2 (en) 2018-11-21 2021-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
TW202035412A (zh) * 2018-12-20 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 雜芳基二氫嘧啶衍生物和治療ｂ型肝炎感染之方法
US20220048919A1 (en) * 2018-12-20 2022-02-17 Janssen Phrmaceutica NV Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2020135439A1 (zh) * 2018-12-25 2020-07-02 广东东阳光药业有限公司 氘代二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3947383A1 (en) 2019-03-25 2022-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms of a compound of hbv core protein allosteric modifier
CN111825676B (zh) * 2019-04-15 2023-10-17 广东东阳光药业股份有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
KR20220002498A (ko) 2019-04-30 2022-01-06 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 인돌리진-2-카르복스아미드
US20220194951A1 (en) * 2019-04-30 2022-06-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound and application thereof as drug
WO2020221826A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MX2021013105A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas oxalil piperazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
WO2020221816A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3966205A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
CN113825758B (zh) * 2019-05-14 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
SG11202111538PA (en) 2019-06-06 2021-11-29 Hoffmann La Roche Alternative process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1h-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-carboxylic acid
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators
CA3140702A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators
KR20220032568A (ko) 2019-06-25 2022-03-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Flt3l-fc 융합 단백질 및 사용 방법
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
CN114174300A (zh) * 2019-07-31 2022-03-11 杨森科学爱尔兰无限公司 二氢嘧啶衍生物及其在治疗hbv感染或hbv诱发疾病中的用途
TW202122392A (zh) * 2019-07-31 2021-06-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 二氫嘧啶衍生物及其於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之用途
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
EP4031140A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 F. Hoffmann-La Roche AG Method of treating hbv infection using a core protein allosteric modulator
CN117843811A (zh) 2019-09-30 2024-04-09 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
WO2021078221A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
BR112022011212A2 (pt) * 2019-12-20 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de heteroarildi-hidropirimidina e métodos de tratamento de infecções de hepatite b
JP2023509872A (ja) 2019-12-24 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｈｂｖを標的とする抗ウイルス剤及び／又はｈｂｖの処置のための免疫調節剤の医薬組合せ
BR112022012625A2 (pt) 2019-12-24 2022-09-06 Carna Biosciences Inc Compostos moduladores de diacilglicerol quinase
JP2023509870A (ja) 2019-12-24 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｈｂｖの処置のためのｈｂｖを標的とする治療用オリゴヌクレオチドとｔｌｒ７アゴニストとの医薬組合せ
IL294161A (en) 2019-12-24 2022-08-01 Hoffmann La Roche A method for treating virus infection using a tlr7 agonist
KR20220132608A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 SARS CoV-2 감염증을 치료하기 위한 방법
JP2023516087A (ja) 2020-03-12 2023-04-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CN115461333A (zh) 2020-04-28 2022-12-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备手性哌嗪-2-甲酸的方法
AU2021281351A1 (en) 2020-05-29 2023-01-19 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir treatment methods
PE20230618A1 (es) 2020-06-24 2023-04-14 Gilead Sciences Inc Analogos de nucleosido de 1'-ciano y usos de los mismos
CN115835910A (zh) 2020-07-14 2023-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢化异喹啉或氢化萘啶化合物
WO2022029209A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotide treatment of hepatitis b patients
CN116194144A (zh) 2020-08-07 2023-05-30 吉利德科学公司 膦酰胺核苷酸类似物的前药及其药物用途
IL300412A (en) 2020-08-24 2023-04-01 Gilead Sciences Inc Phospholipid compounds and their uses
IL300453A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CN111892544A (zh) * 2020-08-31 2020-11-06 南通大学 一种3-（氨基甲基）-4-（4-氟苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其合成方法
WO2022052923A1 (zh) * 2020-09-08 2022-03-17 和博医药有限公司 二氢嘧啶类化合物、其应用
TW202344257A (zh) 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
WO2022078479A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US20240025905A1 (en) * 2020-11-30 2024-01-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Salts of dihydropyrimidine derivatives, complexes and uses thereof in medicine
WO2022121844A1 (zh) * 2020-12-09 2022-06-16 上海维申医药有限公司 一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及应用
CN114853761A (zh) * 2021-02-05 2022-08-05 刘沛 一种含有二氢嘧啶的双功能衍生物及其用途
WO2022166923A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 和博医药有限公司 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用
WO2022171072A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 上海维申医药有限公司 一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用
KR20240006683A (ko) 2021-05-13 2024-01-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물
US20230000873A1 (en) 2021-05-26 2023-01-05 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222595A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4387977A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
CN114702498B (zh) * 2021-12-23 2022-12-16 华南理工大学 二氢嘧啶衍生物的酸加成盐及其在药物中的应用
CN114702497B (zh) * 2021-12-23 2023-03-21 华南理工大学 二氢嘧啶衍生物的晶型及其制备方法和在药物中的应用
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
WO2023167938A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
WO2023168194A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
US20230382940A1 (en) 2022-03-03 2023-11-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
WO2023239665A1 (en) 2022-06-06 2023-12-14 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections including sars-cov-2
US20240051962A1 (en) 2022-06-29 2024-02-15 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
US20240043466A1 (en) 2022-06-30 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
WO2014029193A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
WO2014184328A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10012549A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012824A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
WO2005085462A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Dsm Ip Assets B.V. Enzymatic preparation of an enantiomerically enriched beta-2-amino acids
WO2006033995A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Valeant Research And Development Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity
WO2007038251A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 The Scripps Research Institute Alkoxy indolinone based protein kinase inhibitors
GB0701366D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20090291938A1 (en) 2007-11-19 2009-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
ES2454366T3 (es) 2008-02-22 2014-04-10 Neurotune Ag Compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno activos en afecciones de dolor crónico
US8470823B2 (en) 2008-08-29 2013-06-25 Instituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Saturated bicyclic heterocyclic derivatives as SMO antagonists
WO2010069147A1 (zh) * 2008-12-17 2010-06-24 张中能 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用
CN102372706A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104650069B (zh) * 2013-11-19 2019-04-19 广东东阳光药业有限公司 4-甲基二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
JP6306750B2 (ja) * 2014-03-07 2018-04-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な６−縮合ヘテロアリールジヒドロピリミジン
CA2979490C (en) * 2015-03-16 2023-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
CN108135979A (zh) * 2015-11-03 2018-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和干扰素的组合疗法
AR107633A1 (es) * 2016-02-19 2018-05-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación del ácido 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il-[metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1h-imidazo[1,5a]pirazin-2-il-carboxílico
JP2019526562A (ja) * 2016-08-24 2019-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシ（チ）ド類似体の併用療法
CN109715214B (zh) * 2016-09-13 2022-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Tlr7激动剂和hbv衣壳组装抑制剂的组合治疗
EP3947383A1 (en) * 2019-03-25 2022-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms of a compound of hbv core protein allosteric modifier
EP4031140A1 (en) * 2019-09-20 2022-07-27 F. Hoffmann-La Roche AG Method of treating hbv infection using a core protein allosteric modulator

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
WO2014029193A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
WO2014184328A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693897C2 (ru) * 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv

Also Published As

Publication number Publication date
EA030115B9 (ru) 2018-09-28
TWI606050B (zh) 2017-11-21
PT3114128T (pt) 2019-02-27
KR20160105978A (ko) 2016-09-08
HK1245784A1 (zh) 2018-08-31
US20200062753A1 (en) 2020-02-27
KR101933844B1 (ko) 2018-12-28
EP3114128B1 (en) 2019-01-02
DK3114128T3 (en) 2019-03-25
CN106061978B (zh) 2018-10-23
US20160083383A1 (en) 2016-03-24
PL3114128T3 (pl) 2019-06-28
IL246449B (en) 2020-09-30
RS58384B1 (sr) 2019-04-30
SG11201607332UA (en) 2016-10-28
CL2016002179A1 (es) 2017-02-17
LT3114128T (lt) 2019-03-25
UA117518C2 (uk) 2018-08-10
CA2935811A1 (en) 2015-09-11
PE20161338A1 (es) 2016-12-12
WO2015132276A1 (en) 2015-09-11
TW201726682A (zh) 2017-08-01
TWI603972B (zh) 2017-11-01
TW201546075A (zh) 2015-12-16
MY188114A (en) 2021-11-21
CR20160337A (es) 2016-09-20
MA39721A (fr) 2017-01-11
MX350439B (es) 2017-09-06
US10081627B2 (en) 2018-09-25
AU2015226206A1 (en) 2016-07-07
BR112016020566A2 (ru) 2017-08-15
HUE041734T2 (hu) 2019-05-28
KR20180130016A (ko) 2018-12-05
AU2015226206B2 (en) 2017-03-16
CA2935811C (en) 2018-09-18
PH12016501631A1 (en) 2017-02-06
KR101926243B1 (ko) 2018-12-06
SI3114128T1 (sl) 2019-04-30
HRP20190352T1 (hr) 2019-04-05
US20180370969A1 (en) 2018-12-27
IL246449A0 (en) 2016-08-31
US20150252057A1 (en) 2015-09-10
US9233978B2 (en) 2016-01-12
MX2016011515A (es) 2016-12-20
NZ721520A (en) 2023-03-31
CN106061978A (zh) 2016-10-26
ES2714110T3 (es) 2019-05-27
CN107513073A (zh) 2017-12-26
EP3114128A1 (en) 2017-01-11
CN109232613A (zh) 2019-01-18
JP2017507186A (ja) 2017-03-16
BR112016020566B1 (pt) 2022-11-29
JP6306750B2 (ja) 2018-04-04
US10428069B2 (en) 2019-10-01
EA201691726A1 (ru) 2016-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030115B1 (ru) Новые 6-конденсированные гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
JP7034133B2 (ja) 感染性疾患の処置のためのカルボキシ ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン化合物
US9758530B2 (en) 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
CN111511739B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的二氢嘧啶基噻唑
CN110945000B (zh) 含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途
WO2020156437A1 (zh) Akt抑制剂
CN114901649A (zh) Ssao抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM