ES2714110T3 - Heteroarildihidropirimidinas 6-fusionadas novedosas para el tratamiento y profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es alquilo C1-6; R5 es hidrógeno, hidroxialquilo C1-6, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6 o carboxi; R6 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-6 o carboxi-CmH2m-; X es carbonilo o sulfonilo; Y es -CH2-, -O- o -N(R7)-, en la que R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquil C3-7-CmH2m-, alcoxicarbonil C1-6-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -haloalquil C1-6-COOH, -(alcoxi C1-6)alquil C1-6-COOH, -alquil C1-6-O-alquil C1-6-COOH, -cicloalquil C3-7-CmH2m-COOH, -CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH, hidroxi-CtH2t-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-, carboxipiridinil-CmH2m-; W es -CH2-, -C(alquil C1-6)2-, -O- o carbonilo; n es 0 o 1; m es 0-7; t es 1-7; o sales farmacéuticamente aceptables, o enantiómeros o diastereómeros de los mismos.
Description
DESCRIPCION
Heteroarildihidropirimidinas 6-fusionadas novedosas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion por el virus de la hepatitis B
La presente invencion se refiere a compuestos organicos utiles para el tratamiento y/o la profilaxis en un ser humano, y en particular a inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB) seleccionando como diana a la capside del VHB para el tratamiento de la infeccion por el VHB.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a heteroarildihidropirimidinas 6-fusionadas novedosas que tienen actividad farmaceutica, a su fabricacion, a composiciones farmaceuticas que las contienen y a su uso potencial como medicamentos.
La presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I)
en la que R1 a R6, X, Y, W y n son como se describe a continuacion, o a las sales farmaceuticamente aceptables, o a los enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
El VHB es una especie de la familia de virus Hepadnaviridae. El VHB es un grave problema de salud publica en todo el mundo, con mas de 400 millones de personas, especialmente en las regiones de Asia y Oceania, infectadas cronicamente por este pequeno virus de ADN con envoltura. Aunque la mayoria de los individuos parecen curarse de la infeccion tras los sintomas agudos, un 15-40 % de los pacientes con infeccion por el VHB al final desarrollaran enfermedades clinicas durante su vida, especialmente, hepatitis, cirrosis hepatica y carcinoma hepatocelular. Cada ano, de 500000 a 1 millon de personas mueren por enfermedades hepaticas en estadio terminal causadas por la infeccion por el VHB.
El ciclo de vida del VHB comienza con la union de la particula de "Dane" con un receptor no identificado en la superficie del hepatocito. Tras la entrada, el genoma virico se deposita en el nucleo donde se forma un ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc) a traves de la reparacion de ADN del ADN circular relajado virico. A diferencia de los mecanismos de la mayoria de los otros virus de ADN, el ADNccc del VHB se replica a traves de la retrotranscripcion de una copia de ARN de longitud unitaria del genoma 1.1 (ARN pregenomico). El ARN pregenomico virico interactua con otros dos componentes vfricos, la protefna de la capside y la polimerasa, asf como algunos factores del huesped, para formar partfculas de la capside donde se produce la replicacion del ADN virico. A continuacion, la mayoria de las copias del genoma encapsidado se asocian de manera eficiente con las protefnas de la envoltura para el ensamblaje y secrecion del virion; una minorfa de estos genomas se desvfa al nucleo, donde se convierten en ADNccc.
Actualmente, existen dos tipos de agentes anti-VHB en el mercado, analogos de nucleosidos (nucleotidos) que se dirigen a la polimerasa vfrica (lamivudina, adefovir, tenofovir, telbivudina y entecavir) y funciones inmunitarias del huesped que modulan el interferon. Se han identificado clfnicamente mutaciones en la secuencia primaria de la
polimerasa que confieren resistencia a lamivudina y adefovir y son la base de un rebote de valores de virus sericos que experimentan un 70 % de los pacientes tratados en los 3 anos siguientes al inicio del tratamiento con lamivudina. Aunque la resistencia a telbivudina, adefovir y entecavir se produce de forma mas infrecuente, se ha registrado. El interferon alfa es el otro tratamiento importante disponible contra la hepatitis B, pero esta limitado por una respuesta deficiente a largo plazo y efectos secundarios debilitantes. Algunos genotipos vfricos no muestran buenas respuestas al tratamiento con interferon. Ahora, el estandar de la curacion clfnica de la infeccion por el VHB es la perdida y/o la seroconversion de HBsAg. La mayorfa (alrededor o mas de un 90 %) de los pacientes tratados no logran este objetivo. Este inconveniente se debe principalmente a la presencia de una reserva estable de ADNccc vfrico en el nucleo que no se replica a si mismo; por lo tanto, no muestra accesibilidad a los analogos de nucleosidos (nucleotidos).
Por ello, sin duda existe una necesidad medica de tratamientos con caracterfsticas mejoradas y de una diversidad de abordajes en el desarrollo de tratamientos contra la infeccion por el VHB.
La protefna de la capside del VHB desempena papeles esenciales en la replicacion del VHB. El VHB tiene un nucleo icosaedrico que comprende 240 copias de la protefna de la capside (o centro). La funcion biologica predominante de la protefna de la capside es actuar como una protefna estructural para encapsidar el ARN pregenomico y formar partfculas de capside inmaduras en el citoplasma. Esta etapa es un requisito previo para la replicacion del ADN vfrico. La capside del VHB se autoensambla espontaneamente a partir de muchas copias de dfmeros centrales presentes en el citoplasma. Se ha demostrado que la formacion de un nucleo trimerico y las reacciones de alargamiento subsiguientes se producen anadiendo una subunidad dimerica a la vez hasta que se completa. Ademas de esta funcion, la protefna de la capside regula la sfntesis de ADN vfrico a traves de diferentes estados de fosforilacion de sus sitios de fosforilacion C terminales. Cuando se forma un ADN circular relajado de longitud completa a traves de la transcripcion inversa del ARN pregenomico vfrico, una capside inmadura se convierte en una capside madura. Por un lado, la protefna de la capside podrfa facilitar la translocacion nuclear del genoma circular relajado vfrico por medio de las senales de localizacion nuclear ubicadas en el dominio rico en arginina de la region C terminal de la protefna de la capside. En el nucleo, como un componente del minicromosoma de ADNccc vfrico, la protefna de la capside podrfa desempenar un papel estructural y regulador en la funcionalidad de los minicromosomas de ADNccc. La protefna de la capside tambien interactua con la protefna de la envoltura vfrica grande en el retfculo endoplasmico y desencadena la liberacion de partfculas vfricas intactas desde los hepatocitos.
Se ha informado de un par de inhibidores anti-VHB relacionados con la capside. Por ejemplo, se ha demostrado que derivados de fenilpropenamida, incluyendo los compuestos denominados AT-61 y AT-130 (Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177), y una clase de tiazolidin-4-onas de Valeant R&D (documento WO2006/033995), inhiben el empaquetamiento de ARNpg. Un estudio reciente sugirio que las fenilpropenamidas son, de hecho, aceleradores del ensamblaje de la capside del VHB, y sus acciones dan como resultado la formacion de capsides vacfas. Estos resultados muy interesantes ilustran la importancia de la via cinetica en el ensamblaje exitoso de virus.
Las heteroarildihidropirimidinas o HAP, incluyendo los compuestos denominados Bay 41-4109, Bay 38-7690 y Bay 39-5493, se descubrieron en un cribado basado en cultivo de tejido (Deres K. et al. Science 2003, 893). Estos analogos de HAP actuan como activadores alostericos sinteticos y pueden inducir una formacion de capside anomala que da lugar a la degradacion de la protefna central. Los analogos de HAP tambien reorganizaron la protefna central a partir de capsides preensambladas en polfmeros no capsfdicos, presuntamente por la interaccion de HAP con dfmeros liberados durante la "respiracion" de la capside, la ruptura transitoria de los enlaces entre subunidades individuales. Se administro Bay 41-4109 a modelos de ratones transgenicos o ratones humanizados infectados por el VHB y demostro su eficacia in vivo con reduccion del ADN del VHB (Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096). Tambien se demostro que bis-ANS, una molecula pequena que actua como una "cuna" molecular e interfiere en la geometrfa normal de la protefna de la capside y la formacion de la capside (Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854).
Se puede hacer referencia adicional al documento DE 10013126.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos novedosos de formula (I)
en la que
en la que
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo Ci_ a;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci - a ;
R5 es hidrogeno, hidroxialquilo Ci - a , aminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci -a o carboxi; Ra es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci -6 o carboxi-CmH2m-;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-, -O - o -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquil C3-7-CmH2m-, alcoxicarbonil Ci-6-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -haloalquil C1-6-COOH, -(alcoxi C1-6)alquil C1-6-COOH, -alquil C1-6-O-alquil C1-6-COOH, -cicloalquil C3-7-CmH2m-COOH, -CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH, hidroxi-CtH2t-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-, carboxipiridinil-CmH2m-;
W es -CH2-, -C(alquil C1-6)2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o 1;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
La invencion tambien se refiere a su fabricacion, a medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invencion y a su produccion, asf como al uso de compuestos de formula (I) u otros compuestos de la presente invencion para su uso en el tratamiento o profilaxis de la infeccion por el VHB.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo C1-6" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 atomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, ferc-butilo y similares. Grupos "alquilo C1-6" particulares son metilo, etilo, isopropilo y ferc-butilo.
El termino "-CmH2m-" solo o en combinacion significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene m (m t 0) atomos de carbono o un enlace (m = 0). En particular, "-CmH2m-" solo o en combinacion significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "-CtH^-" solo o en combinacion significa un enlace qufmico o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene t (t t 0) atomos de carbono o un enlace (t = 0). En particular, "-CtH^-" solo o en combinacion significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "alcoxi CW solo o en combinacion significa un grupo alquil C1-6-O-, en el que el "alquilo CW es como se define anteriormente; por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, 2-butoxi, ferc-butoxi y similares. Grupos "alcoxi C1-6" particulares son metoxi y etoxi y mas en particular, metoxi.
El termino "cicloalquilo C3-7", solo o en combinacion, se refiere a un anillo de carbono saturado que contiene de 3 a 7 atomos de carbono, en particular de 3 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Grupos "cicloalquilo C3-7" particulares son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El termino "carboxi" se refiere al grupo -COOH.
El termino "carbonilo" solo o en combinacion se refiere al grupo -C(O)-.
El termino "sulfonilo" solo o en combinacion se refiere al grupo -S(O)2-.
El termino "halogeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "haloalquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo en el que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se ha reemplazado por los mismos o diferentes atomos de halogeno, en particular atomos de fluor. Los ejemplos de haloalquilo C1-6 incluyen monofluoro-, difluoro- o trifluorometilo, -etilo o -propilo, por ejemplo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluorometilo, difluoroetilo o trifluorometilo.
El termino "alcoxicarbonilo Ci-a" se refiere a un grupo alcoxi Ci-6-C(O)-, en el que el "alcoxi C1-6" es como se define anteriormente.
El termino "carboxi-CmH2m-" se refiere a un grupo "-CmH2m-COOH", en el que "-CmH2m-" es como se define anteriormente.
El termino "cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-" se refiere a un grupo "cicloalquilo C3 -7 " como se define anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno del grupo "cicloalquilo C3 - 7 " se reemplaza por un grupo "-C mH2m-".
El termino "enantiomero" indica dos estereoisomeros de un compuesto que son imagenes especulares no superponibles entre si.
El termino "diastereomero" indica un estereoisomero con dos o mas centros de quiralidad y cuyas moleculas no son imagenes especulares entre si. Los diastereomeros tienen diferentes propiedades ffsicas, por ejemplo, puntos de fusion, puntos de ebullicion, propiedades espectrales y actividades.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden existir en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables. El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales de adicion de acido o sales de adicion de base convencionales que conservan la eficacia biologica y propiedades de los compuestos de formula (I) u otros compuestos de la presente invencion y se forman a partir de acidos organicos o inorganicos o bases organicas o inorganicas no toxicos adecuados. Las sales de adicion de acido incluyen, por ejemplo, las derivadas de acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido fosforico y acido nftrico, y las derivadas de acidos organicos tales como acido p-toluenosulfonico, acido salicflico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido succfnico, acido cftrico, acido malico, acido lactico, acido fumarico y similares. Las sales de adicion de base incluyen las derivadas de hidroxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidroxido de tetrametilamonio. La modificacion qufmica de un compuesto farmaceutico en una sal es una tecnica bien conocida por los qufmicos farmaceuticos para obtener una mejor estabilidad ffsica y qufmica, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Se describe, por ejemplo, en Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; o en Ansel, H., et al., en: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6.a ed. (1995), pp. 196 y 1456-1457. En particular son las sales de sodio de los compuestos de formula (I).
Los compuestos de formula general (I) u otros compuestos de la presente invencion que contienen uno o varios centros quirales pueden estar presentes como racematos, mezclas diastereomericas o bien isomeros individuales opticamente activos. Los racematos se pueden separar de acuerdo con procedimientos conocidos en los enantiomeros. En particular, las sales diastereomericas que se pueden separar por cristalizacion se forman a partir de mezclas racemicas por reaccion con un acido opticamente activo tal como, por ejemplo, acido D- o L-tartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico o acido alcanforsulfonico.
Inhibidor de la capside del VHB
La presente invencion proporciona (i) compuestos novedosos que tienen la formula general (I):
en la que
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci-6;
R5 es hidrogeno, hidroxialquilo Ci-6, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-6 o carboxi;
R6 es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci-6 o carboxi-CmH2m-;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-, -O - o -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquil C3-7-CmH2m-, alcoxicarbonil Ci-6-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -haloalquil Ci-6-COOH, -(alcoxi Ci-6)alquil Ci-6-COOH, -alquil Ci-6-O-alquil Ci-6-COOH, -cicloalquil C3-7-CmH2m-COOH, -CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH, hidroxi-CtH2t-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-, carboxipiridinil-CmH2m-;
W es -CH2-, -C(alquil Ci-6)2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o i ;
m es 0-7;
t es i-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (ii) un compuesto de formula I, en la que
Ri es hidrogeno, cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno, cloro o fluor;
R4 es metilo, etilo o propilo;
R5 es hidrogeno, hidroximetilo, aminocarbonilo, metoxicarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-, -O -, -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, difluoroetilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, metil-O-carbonilisopropilo, carboxietilo, carboxidifluoroetilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxi(metil)etilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, hidroxietilo, hidroximetil(gemdimetil)butilo, hidroxi(gemdimetil)etilo, carboxifenilo, carboxipiridinilo o carboxifenilmetilo;
W es -CH2-, -C(CH3)2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o i ;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (iii) un compuesto de formula (IA),
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci_ a;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci - a ;
R5 es hidrogeno, hidroxialquilo Ci - a , aminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci -a o carboxi;
Ra es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci -6 o carboxi-CmH2m-;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci - a , haloalquilo Ci - a , cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-, alcoxicarbonil Ci - 6 -C mH2m-, -C tH2t-COOH, -haloalquil Ci - a -COOH, -(alcoxi Ci - a )alquil Ci - a -COOH, -alquil Ci - a -O-alquil Ci - a -COOH, -cicloalquil C3 -7-C mH2m-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH, hidroxi-CtH2t- , carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-, carboxipiridinil-CmH2m- ;
W es -CH2- o carbonilo;
m es 0-7;
t es i-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (iv) un compuesto de formula (I) o (IA) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno, cloro o fluor;
R4 es metilo, etilo o propilo;
R5 es hidrogeno, hidroximetilo, aminocarbonilo, metoxicarbonilo o carboxi;
Ra es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, difluoroetilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetMo, metil-O-carbonilisopropilo, carboxietilo, carboxidifluoroetilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxi(metil)etilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, hidroxietilo, hidroximetil(gemdimetil)butilo, hidroxi(gemdimetil)etilo, carboxifenilo, carboxipiridinilo o carboxifenilmetilo;
W es -CH2- o carbonilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (v) un compuesto de formula (IAA),
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci - a ;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -a ;
R5 es hidrogeno, aminocarbonilo o carboxi;
Ra es hidrogeno;
R7 es alquilo C1 - 6 , haloalquilo Ci - a , cicloalquilo C3 - 7 , cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-, -C tH2t-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH o carboxifenilo;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (vi) un compuesto de formula (I), (IA) o (IAA) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno, aminocarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno;
R7 es metilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, difluoroetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo o carboxifenilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (vii) un compuesto de formula (IB),
en la que
R1 es hidrogeno o halogeno;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci-6;
R5 es hidrogeno;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -CH2- u -O -;
W es -CH2-, -C(alquil Ci-a)2- u -O -;
n es 0 o 1;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (viii) un compuesto de acuerdo con la formula (I) o (IB) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es hidrogeno, cloro o bromo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -CH2- u -O -;
W es -CH2-, -C(CH3)2- u -O -;
n es 0 o 1.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (ix) un compuesto de formula (ID)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci -6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno, aminocarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno o alcoxicarbonilo C1 -6
X es carbonilo;
Y es -O - o -N(R7)- o -CH 2-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1.6 , cicloalquilo C3 - 7 , cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-, -C tH2t-COOH-CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH, hidroxi-CtH2t-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-; m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (x) un compuesto de acuerdo con la formula (I) o (ID), o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo, etilo o propilo;
R5 es hidrogeno, aminocarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno o metil-O-carbonilo;
X es carbonilo;
Y es -O -, -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, isopropilo, difluoroetilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(metil)etilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxifenilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, hidroxietilo, hidroxi(gemdimetil)etilo o carboxifenilmetilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xi) un compuesto de formula (IE),
en la que
R1 es halogeno o alquilo C1 -6 ;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboxi-CmEhm-Y es -O -, -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 es alquilo Ci - 6 , cicloalquilo C3 - 7 , -C thh-COOH, -cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH, -(alcoxi Ci - 6 )alquil C1 - 6 -COOH, -alquil Ci - 6 -O-alquil C1 - 6 -COOH, carboxiespiro[3.3]heptilo or carboxifenil-CmH2m-;
W es -CH2- o -C(alquil C1 -6 )2-;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xii) un compuesto de formula (I) o (IE) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -O -, -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 es isopropilo, metilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(metil)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, carboxifenilmetilo o carboxifenilo;
W es -CH2- o -C(CHa)2-Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xiii) un compuesto de formula (IE),
en la que
R1 es halogeno o alquilo C1 -6 ;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci_ a;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboxi-CmH2m-;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci - 6 , cicloalquilo C3 - 7 , -C tH2t-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH o carboxifenilo;
W es -CH2-;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xiv) un compuesto de acuerdo con la formula (I) o (IE), o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, t-butilo, ciclopropilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(metil)etilo, carboxiclopropilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboxiciclobutilmetilo o carboxifenilo;
W es -CH2-.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xv) un compuesto de formula (I), (IA), (IAA), (IB), (ID) o (IE) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros, en la que el grupo 2-tiazolilo se sustituye ademas con alquilo C1-6, y todos los demas sustituyentes se definen como anteriormente.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xvi) un compuesto de formula (I), (IA), (IAA), (IB), (ID) o (IE) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros, en la que el grupo 2-tiazolilo se sustituye ademas con metilo, y todos los demas sustituyentes se definen como anteriormente.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xvii) compuestos que tienen la formula general (I):
en la que
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo Ci_ a;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci - a ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
Ra es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci -6 o carboxi-CmH2m-;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-, -O - o -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci - a , cicloalquilo C3 -7, alcoxicarbonil Ci - a -C mH2m-, -C mH2m-COOH, -(alcoxi Ci - a )alquil Ci - a -COOH, -alquil Ci - 6 -O-alquil C1 - 6 -COOH, -cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH, hidroxi-CmH2m-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-;
W es -CH2-, -C(alquil Ci - a )2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o i;
m es 0-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xviii) un compuesto de formula (I), en la que
Ri es hidrogeno, cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno, cloro o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-, -O -, -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, metil-O-carbonilisopropilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxi(metil)etilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, hidroxietilo, hidroximetil(gemdimetil)butilo, carboxifenilo o carboxifenilmetilo;
W es -CH2-, -C(CH3)2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o 1;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xix) un compuesto de formula (IA)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci -6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, alcoxicarbonilo C1 -6 o carboxi-CmHhm-;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -7, alcoxicarbonil Ci -6 -C mH2m-, -C mH2m-COOH, -(alcoxi Ci -6)alquil C1-6-COOH, -alquil Ci - 6 -O-alquil C1 - 6 -COOH, -cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH, hidroxi-CmH2m-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-;
W es -CH2- o carbonilo;
m es 0-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xx) un compuesto de formula (IA) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno, cloro o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, metil-O-carbonilisopropilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxi(metil)etilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, hidroxietilo, hidroximetil(gemdimetil)butilo, carboxifenilo o carboxifenilmetilo;
W es -CH2- o carbonilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxi) un compuesto de formula (IAA)
en la que
R1 es halogeno o alquilo C1 -6 ;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno;
R7 es alquilo Ci - 6 , cicloalquilo C3 - 7 , -C mH2m-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH o carboxifenilo;
m es 1-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxii) un compuesto de formula (IAA) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno;
R7 es metilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo o carboxifenilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxiii) un compuesto de formula (IC)
en la que
R1 es halogeno;
R2 es hidrogeno;
R3 es halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno;
R6 es hidrogeno;
R7 es hidrogeno;
W es -CH2-;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxiv) un compuesto de formula (ID)
en la que
R1 es halogeno o alquilo C%a ;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci - a ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
Ra es hidrogeno o alcoxicarbonilo Ci - a ;
X es carbonilo;
Y es -O - o -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci - a , cicloalquilo C3 - 7 , -C mH2m-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH, hidroxi-CmH2m-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CtH2t-;
m es 1-a;
t es 0-a;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxv) un compuesto de formula (ID) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o metil-O-carbonilo;
X es carbonilo;
Y es -O -, -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, isopropilo, t-butilciclopropilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(metil)etilo, carboxicliclopropilmetilo, carboxifenilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, hidroxietilo o carboxifenilmetilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxvi) un compuesto de formula (IE)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci -6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboxi-CmHhm-;
Y es -O - o -N(R7)-,
en la que R7 es alquilo Ci - 6 , cicloalquilo C3 - 7 , -C mH2m-COOH, -cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-COOH, -C mH2m-cicloalquil C3 - 7 -COOH, -(alcoxi Ci -6)alquil C1 -6-COOH, -alquil Ci -6-O-alquil Ci -6-COOH, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-;
W es -CH2- o -C(alquil C1-6)2-;
m es 0-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxvii) un compuesto de formula (IE) o sales
farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -O - o -N(R7)-,
en el que R7 es isopropilo, metilo, t-butilo, ciclopropilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(metil)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboxmetoxipropilo, carboxifenilmetilo o carboxifenilo;
W es -CH2- o -C(CH3)2-Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxviii) un compuesto de formula (IE)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci -6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboxi-CmHhm-;
Y es -O -, -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 is alquilo C1 - 6 , cicloalquilo C3 - 7 , -C mH2m-COOH, -cicloalquil C3 - 7 -C mH2m-COOH, -C mH2m-cicloalquil
C3 - 7 -COOH, carboxiespiro[3.3]heptilo, -(alcoxi Ci - 6 )alquil C1 - 6 -COOH, -alquil Ci - 6 -O-alquil C1 - 6 -COOH, carboxipiridinil-CmH2m- o carboxifenil-CmH2m-;
W es -CH2- o -C(alquil Ci_a)2-;
m es 0-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxix) un compuesto de formula (IE) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
Ra es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -O -, -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 es metilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(metil)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilmetilo, carboximetilciclopropilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, carboxifenilmetilo, carboxipiridinilo o carboxifenilo;
W es -CH2- o -C(CH3)2-La presente invencion proporciona (xxx) compuestos novedosos que tienen la formula general (I):
en la que
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo Ci-a;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci-6;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci-6 o carboxi-CmH2m-;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-; -O -; -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 o alcoxicarbonil Ci-6-CmH2m-;
R8 es -CmH2m-, -CtH2t-cicloalquil C3-7-CtH2t- o fenilo;
W es -CH2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o 1;
m es 1-6;
t es 0-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxi) un compuesto de formula (I), en la que
R1 es hidrogeno, cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-; -O -; -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno, isopropilo, ciclopropilo o metil-O-carbonilisopropilo;
R8 es etilo, propilo, (gemdimetil)metilo, (gemdimetil)etilo, (metil)etilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o fenilo;
W es -CH2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o 1;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxii) un compuesto de formula (I), en la que
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci-6 o carboxi-CmHhm-;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-; -O -; -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 o alcoxicarbonil Ci-6-CmH2m-;
R8 es -CmH2m-, cicloalquil C3-7-CtH2t- o fenilo;
W es -CH2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o 1;
m es 1-6;
t es 0-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxiii) un compuesto de formula (I), en la que R1 es hidrogeno, cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-; -O -; -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno, isopropilo, ciclopropilo o metil-O-carbonilisopropilo;
R8 es (gemdimetil)metilo, (gemdimetil)etilo, (metil)etilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo o fenilo;
W es -CH2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o 1;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxiv) un compuesto de formula (IA)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci_ a;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci - a ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
Ra es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci -6 o carboxi-CmH2m-;
Y es -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci - a , cicloalquilo C3-7 o alcoxicarbonil Ci - 6 -C mH2m-;
R8 es -C mH2m-, cicloalquil C3 -7-C tH2t- o fenilo;
W es -CH2- o carbonilo;
m es 1-6;
t es 0-a;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxv) un compuesto de formula (IA) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
Ra es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
Y es -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno, isopropilo, ciclopropilo o metil-O-carbonilisopropilo;
R8 es (gemdimetil)metilo, (gemdimetil)etilo, (metil)etilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo o fenilo;
W es -CH2- o carbonilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxvi) un compuesto de formula (IAB)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci - a ;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -a ;
R5 es hidrogeno;
Ra es hidrogeno;
R8 es -C mH2m-, cicloalquil C3 - 7 -C mH2m- o fenilo;
m es 1-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxvii) un compuesto de formula (IAB) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno;
R6 es hidrogeno;
R8 es (gemdimetil)etilo, ciclopropilmetilo o fenilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxviii) un compuesto de formula (ID)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci-6;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci-6 o carboxi-CmH2m-;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -O -; -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-7;
R8 es -CmH2m-, cicloalquil C3-7-CtH2t- o fenilo;
m es 1-6;
t es 0-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxix) un compuesto de formula (ID) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -O -; -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno, isopropilo o ciclopropilo;
R8 es (gemdimetil)etilo, (metil)etilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo o fenilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xl) un compuesto de formula (IF)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci -6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboxi-CmH2m-;
Y es -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es alquilo Ci -6 o cicloalquilo C3 - 7 ;
R8 es -C mH2m-, cicloalquil C3 -7-C tH2t- o fenilo;
m es 1-6;
t es 0-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xli) un compuesto de formula (IF) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es isopropilo o ciclopropilo;
R8 es (gemdimetil)metilo, (gemdimetil)etilo, (metil)etilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo o fenilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xxxxii) un compuesto de formula (IF)
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci -6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1 -6 ;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboxi-CmH2m-;
Y es -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno o cicloalquilo C3 - 7 ;
R8 es -C mH2m-, cicloalquil C3 - 7 -C mH2m- o fenilo;
m es 1-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xliii) un compuesto de formula (IE) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -NR7 o -N -R 8-COOH;
en la que R7 es hidrogeno o ciclopropilo;
R8 es (gemdimetil)etilo, (metil)etilo, ciclopropilmetilo o fenilo.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es (xliv) un compuesto de formula (I), formula (IA), formula (IAA), formula (IB), formula (IC), formula (ID), formula (IE), formula (IAB) o formula (IF) o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en la que la quiralidad en la posicion 4 del centro de dihidropirimidina es la misma que la formula (I-R) a continuacion, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, W y n son como se define en uno cualquiera de los modos de realizacion anteriores de (i) a
Los compuestos particulares de la presente invencion de acuerdo con la invencion son los siguientes:
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-1,3,4,8,9,9a-hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(4-oxo-6,7,9,9a-tetrahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4S)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(3,4-difluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-3,4,7,8,9,9a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8aR)-1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(3aS)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(3aR)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-d ihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-clorofenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1 H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-metoxi-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo;
7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carbox[lico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(3-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(2-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(3-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il]acetico;
acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il]acetico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(1-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclobutanocarboxflico;
acido 3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclobutanocarboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico; y
acido 7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico.
Acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico;
acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico;
acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico;
acido (1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico;
acido (1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico;
acido (1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico;
acido (1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-butanoico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(2-carboxi-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((R)-2-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((S)-2-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester etflico del acido 6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[2-(4-carboxi-bencil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[2-(4-carboxi-bencil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1 H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]etoxi]acetico;
acido 2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1 H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]propoxi]acetico;
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[[2-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2- il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclohexanocarboxflico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclohexanocarboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-clorofenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1H-imidazo"[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]butanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[4-(4-clorofenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metoxi-propanoico;
acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]espiro[3.3]heptano-6-carboxflico;
acido 5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]pentanoico;
acido 3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclobutanocarboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-2-ciclopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ciclopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3- oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo;
acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-oxo-6,8-dihidro-5H-oxazolo[3,4-a]pirazin-8a-il]acetico;
acido 2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-oxo-6,8-dihidro-5H-oxazolo[3,4-a]pirazin-8a-il]acetico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-propoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico;
acido 5-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]piridina-2-carboxflico;
ester etflico del acido (S)-6-[(S)-2-(2-carboxi-2,2-difluoro-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 2-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-oxo-1,3,4,7,8,8ahexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isobutil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isobutil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxflico;
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-ferc-butil-8-(hidroximetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-ferc-butil-8-(hidroximetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8aR)-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo; y
(4R)-6-[[(8aS)-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-d ihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
(4R)-6-[[(8aR)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
y (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
Compuestos mas particulares de la presente invencion son los siguientes:
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(3-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(3-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico; y
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-butanoico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester etflico del acido 6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ciclopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido 2-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-oxo-1,3,4,7,8,8ahexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxflico;
acido (8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros.
Sfntesis
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar por cualquier medio convencional. Los procedimientos adecuados para sintetizar estos compuestos, asf como sus materiales de partida, se proporcionan en los esquemas a continuacion y en los ejemplos. Todos los sustituyentes, en particular, R1 a R6, X, Y, W y n son como se define anteriormente a menos que se indique de otro modo. Ademas, y a menos que se exprese explfcitamente de otro modo, todas las reacciones, condiciones de reaccion, abreviaturas y sfmbolos tienen los significados bien conocidos para una persona con experiencia normal en qufmica organica.
Ruta sintetica general para el compuesto I (esquema 1)
El compuesto de interes I se puede preparar de acuerdo con el esquema 1. Una reaccion en un solo recipiente entre acetato de acetilo II, benzaldetndo III y tiazol amidina IV da dihidropirimidina V. El (-)-enantiomero Va se obtiene a continuacion por separacion quiral con SFC de V y se determina su estereoqmmica comparando su tiempo de retencion en SFC con uno de su compuesto B1 particular cuya estereoqmmica se determina por un estudio de difraccion de rayos X (figura 1). La bromacion de Va proporciona VI. El acoplamiento de VI con una amina fusionada adecuada VII da el compuesto de interes I.
La dihidropirimidina V se puede preparar a partir de la condensacion y la secuencia de ciclacion de acetato de acetilo II, aldetndo III y tiazol amidina IV. La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente alcoholico adecuado tal como trifluoroetanol en presencia de una base tal como acetato de potasio en condiciones de calentamiento durante varias horas.
El (-)-enantiomero Va se obtiene por separacion quiral con SFC de V.
El bromuro VI se puede preparar por reaccion de Va con un reactivo de bromacion tal como W-bromosuccinimida, en un disolvente inerte adecuado tal como tetracloruro de carbono a 80-100 grados Celsius.
El compuesto de interes I se puede obtener acoplando el bromuro VI con una amina fusionada VII. La reaccion se realiza tfpicamente en un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano a temperatura ambiente durante varias horas en presencia de una base organica tal como W,W-diisopropiletilamina.
Ruta sintetica general para la mezcla de diastereoisomeros del compuesto I-I (esquema 1-1)
El compuesto de interes I-I se puede preparar de forma analoga al compuesto de interes I sin separacion quiral con SFC de dihidropirimidina V.
Para el esquema 1 o el esquema 1-1, el grupo 2-tiazolilo de formula general (I), (V), (Va), (Vb), (VI), (VI-I), (I-I) y cualquier otro compuesto de la presente invencion se puede sustituir adicionalmente por alquilo C1-6, tal como metilo.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) u otros compuestos de la presente invencion que comprenden la reaccion de
(a) un compuesto de formula (A)
con
en presencia de una base;
en la que R1 a R6, X, Y, W y n se definen anteriormente a menos que se indique de otro modo.
En la etapa (a), la base puede ser, por ejemplo W,W-diisopropiletilamina.
Tambien es un objeto de la invencion un compuesto de formula (I) u otros compuestos de la presente invencion cuando se fabrican de acuerdo con el procedimiento anterior.
Composiciones farmaceuticas y administracion
La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) u otros compuestos de la presente invencion para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
Otro modo de realizacion proporciona composiciones farmaceuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invencion y un vehfculo, diluyente o excipiente terapeuticamente inerte, asf como procedimientos de uso de los compuestos de la invencion para preparar dichas composiciones y medicamentos. En un ejemplo, se pueden formular los compuestos de formula (I) u otros compuestos de la presente invencion mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado y en el grado de pureza deseado, con vehfculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehfculos que no sean toxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administracion galenica. El pH de la formulacion depende principalmente del uso particular y de la concentracion del compuesto, pero preferentemente varfa dondequiera de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, se formula un compuesto de formula (I) o un compuesto de la presente invencion en un tampon de acetato, a pH 5. En otro modo de realizacion, los compuestos de formula (I) y otros compuestos de la presente invencion son esteriles. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como una composicion solida o amorfa, como una formulacion liofilizada o como una solucion acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una manera consistente con la buena practica medica. Los factores que se deben tener en consideracion en este contexto incluyen el trastorno particular que se esta tratando, el ser humano particular que se esta tratando, la afeccion clfnica del paciente individual, la causa del trastorno, el lugar de administracion del agente, el procedimiento de administracion, la pauta de administracion y otros factores conocidos por los medicos. La "cantidad eficaz" del compuesto que se va a administrar se regira por dichas consideraciones, y es la cantidad minima necesaria para la supresion de las concentraciones sericas de ADN del VHB, o la seroconversion de HBeAg en HBeAb, o la perdida de HBsAg, o la normalizacion de las concentraciones de alanina aminotransferasa y la mejora en la histologfa hepatica. Por ejemplo, dicha cantidad puede estar por debajo de la cantidad que es toxica para las celulas normales o para el ser humano en su conjunto. En un ejemplo, la cantidad farmaceuticamente eficaz del compuesto de la invencion administrada parenteralmente por dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, de forma alternativa de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente al dfa, siendo el intervalo inicial tfpico del compuesto usado de 0,3 a 15 mg/kg/dfa. En otro modo de realizacion, las formas farmaceuticas unitarias orales, tales como comprimidos y
capsulas, contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invencion.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por cualquier medio adecuado, incluyendo administracion oral, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermica, parenteral, subcutanea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradermica, intratecal y epidural e intranasal, y si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administracion intramuscular, intravenosa, intrarterial, intraperitoneal o subcutanea. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en cualquier forma de administracion conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, diluyentes, vehfculos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes espesantes y otros agentes activos.
Una formulacion tfpica se prepara mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehfculo o excipiente. Los vehfculos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica y se describen con detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes tecnologicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o ayudar en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, medicamento).
Un ejemplo de una forma farmaceutica oral adecuada es un comprimido que contiene aproximadamente de 0,1 mg a 1000 mg del compuesto de la invencion compuesto por aproximadamente de 30 mg a 90 mg de lactosa anhidra, aproximadamente de 5 mg a 40 mg de croscarmelosa de sodio, aproximadamente de 5 mg a 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30 y aproximadamente de 1 mg a 10 mg de estearato de magnesio. En primer lugar se mezclan los ingredientes en polvo y a continuacion se mezclan con una solucion de la PVP. La composicion resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato de magnesio y comprimir para obtener una forma de comprimido usando equipo convencional. Un ejemplo de una formulacion en aerosol se puede preparar disolviendo el compuesto, por ejemplo, de 5 mg a 400 mg, de la invencion en una solucion tampon adecuada, por ejemplo, un tampon fosfato, anadiendo un tonificador, por ejemplo una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solucion se puede filtrar, por ejemplo, usando un filtro de 0,2 micrones, para eliminar impurezas y contaminantes.
Un modo de realizacion, por lo tanto, incluye una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En otro modo de realizacion se incluye una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. Los siguientes ejemplos A y B ilustran composiciones tfpicas de la presente invencion, pero sirven simplemente como representativas de la misma.
Ejemplo A
Se puede usar un compuesto de la presente invencion de una manera conocida per se como el principio activo para la produccion de comprimidos de la siguiente composicion:
Por comprimido
Principio activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidon de mafz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Se puede usar un compuesto de la presente invencion de una manera conocida per se como el principio activo para la produccion de capsulas de la siguiente composicion:
Por capsula
Principio activo 100.0 mg
Almidon de mafz 20.0 mg
Lactosa 95.0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
220.0 mg
Indicaciones
Los compuestos de la invencion pueden inhibir la sfntesis de ADN de nueva aparicion del VHB y reducir los niveles de ADN del VHB. En consecuencia, los compuestos de la invencion son para su uso en el tratamiento o profilaxis de la infeccion por el VHB.
Los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores de la capside del VHB.
La invencion se refiere a un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de la infeccion por el VHB.
Politerapia
Los compuestos de la invencion se pueden usar conjuntamente con interferon, interferones pegilados, lamivudina, adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudina y tenofovir disoproxilo para el tratamiento o profilaxis de la infeccion por el VHB.
Breve descripcion de la figura
Figura 1. Estructura cristalina por rayos X del compuesto B1
Ejemplos
La invencion se entendera mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos no se deben interpretar, sin embargo, como limitantes del alcance de la invencion.
Las abreviaturas usadas en el presente documento son las siguientes:
[a]D20: rotacion optica a 20 grados Celsius
BOMCl ester bencilclorometflico
calc. calculado
CC50: la concentracion da como resultado la muerte de un 50 por ciento de las celulas
CCK-8: kit-8 de recuento de celulas
CCl4: tetracloruro de carbono
Ct: umbral de ciclo
d: dfa
DIPEA: W,W-diisopropiletilamina
DCM: diclorometileno
PE: eter de petroleo
DMSO: dimetilsulfoxido
DEA: dietilamina
ADN: acido desoxirribonucleico
EtOH: etanol
EtOAc o EA: acetato de etilo
g: gramo
CE50: concentracion eficaz maxima media
h: hora
h: horas
HAP: heteroarildihidropirimidina
HATU: Hexafluorofosfato de 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-6xido de 1-[bis(dimetilamino)metileno] HBeAb: anticuerpo e de la hepatitis B
HBeAg: antfgeno e de la hepatitis B
HBsAg: antfgeno de superficie de la hepatitis B
HCl: cloruro de hidrogeno
HPLC: cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento
HPLC-UV: cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento con detector ultravioleta
Hz: hercio
IPA: isopropanol
LDA: diisopropilamida de litio
METANOL-d4: metanol deuterado
MeOH: metanol
mg: miligramo
MHz: megahercio
min: minuto
min: minutos
ml: mililitro
mm: milfmetro
mM: mmol/l
mmol: milimol
EM: espectrometrfa de masas
p.m.: peso molecular
Na2SO4: sulfato de sodio
NaOH: hidroxido de sodio
NBS: W-bromosuccinimida
RMN: resonancia magnetica nuclear
PBS: solucion salina tamponada con fosfato
FD: farmacodinamica
FC: farmacocinetica
HPLC prep.: cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento preparativa
t.a.: temperatura ambiente
sat. saturado
SFC: cromatograffa de fluidos supercrfticos
TEA: trietilamina
Tet: tetraciclina
TFA: acido trifluoroacetico
THF: tetrahidrofurano
Mg: microgramo
Ml: microlitro
MM: micromol
UV: detector ultravioleta
DO: densidad optica
ARNpg: ARN pregenomico
qPCR: reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa
qRT-PCR: reaccion en cadena de la polimerasa ultrarrapida cuantitativa
CYP: citocromos p450
[Ir(COD)2Cl]2: dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I)
CS2CO3: carbonato de cesio
Pd(OAc)2: acetato de paladio(II)
NaBH4: borohidruro de sodio
RUCh: cloruro de rutenio(III)
Condiciones experimentales generales
Los intermediarios y los compuestos finales se purificaron por cromatograffa ultrarrapida usando uno de los siguientes instrumentos: i) sistema Biotage SP1 y el modulo de cartucho Quad 12/25, ii) instrumento de cromatograffa CombiFlash de ISCO. Marca de gel de sflice y tamano de poro: i) KP-SIL 60 A, tamano de partfcula: 40-60 |j M; ii) n.° de registro CAS: gel de sflice: 63231-67-4, tamano de partfcula: gel de sflice de 47-60 micrones; iii) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, poro: 200-300 o 300-400.
Los intermediarios y los compuestos finales se purificaron por HPLC preparativa en columna de fase inversa usando la columna XBridge™ Prep-C18 (5 jm, OBDTM 30 * 100 mm) o la columna SunFire™ Prep-C18 (5 jm, OBDTM 30 * 100 mm). Sistema de purificacion Waters AutoP (columna: XBridgeTM Prep-C18, 30 * 100 mm, gestor de muestras 2767, bomba 2525, detector: Micromass ZQ y UV 2487, sistema de disolventes: acetonitrilo e hidroxido de amonio al 0,1 % en agua). Para la separacion quiral con SFC, los intermediarios se separaron por una columna quiral (Daicel chiralpak IC, 5 jm, 30 * 250 mm), columna que usa un sistema Mettler Toledo SFC-Multigram III, sistema de disolventes: 95 % de CO2 y 5 % de IPA (0,5 % de TEA en IPA), contrapresion de 10 MPa (100 bar), deteccion UV a 254 nm.
Los espectros de CL/EM de los compuestos se obtuvieron usando una CL/EM (Waters™ Alliance 2795-Micromass ZQ), las condiciones de CL/EM fueron las siguientes (tiempo de funcionamiento de 6 min):
Condicion acida: A: acido formico al 0,1 % en H2O; B: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo;
Condicion basica: A: NH3H2O al 0,1 % en H2O; B: acetonitrilo;
Condicion neutra: A: H2O; B: acetonitrilo.
Espectros de masas (EM): en general solo se informa de los iones que indican la masa original y, a menos que se indique de otro modo, el ion de masa citado es el ion de masa positivo (MH)+.
Los espectros de RMN se obtuvieron usando un Bruker Avance de 400 MHz.
Se monto un unico cristal en un bucle y se enfrio hasta 160 K en una corriente de nitrogeno. Los datos se recogieron en un difractometro Gemini R Ultra (Oxford Diffraction, Reino Unido) con radiacion Ka de Cu (1,54178 A) y se procesaron con el paquete Crysalis. La solucion de la estructura y el refinado se realizaron usando el programa informatico ShelXTL (Bruker AXS, Karlsruhe).
Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un sintetizador de microondas Biotage Initiator Sixty. Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire se realizaron bajo una atmosfera de argon. Los reactivos se usaron como se recibieron de proveedores comerciales sin purificacion adicional a menos que se indique de otro modo.
Ejemplos preparativos
La invencion se entendera mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos no se deben interpretar, sin embargo, como limitantes del alcance de la invencion.
Ejemplo 1:
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-1,3,4,8,9,9a-hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se preparo el compuesto del tftulo de acuerdo con las vfas de sfntesis generales mostradas en el esquema 1. En el esquema 2 se proporciona una via de sfntesis detallada.
Preparacion del compuesto A:
A una solucion con agitacion de tiazol-2-carbonitrilo (1,5 g, 14 mmol) en 5 ml de MeOH seco se le anadio gota a gota una solucion de metoxido de sodio (0,74 g, 14 mmol) en 10 ml de metanol seco. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta la desaparicion del material de partida. Despues de eso, se le anadio cloruro de amonio (1,5 g, 28 mmol) en una porcion y se agito la mezcla de reaccion durante la noche. Se elimino el material no disuelto por filtracion y se concentro el filtrado para dar clorhidrato de tiazol-2-carboxamidina (compuesto A) como un solido gris que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM: calc. 128 (MH+), medido 128 (MH+).
Preparacion del compuesto B:
A una solucion con agitacion de clorhidrato de tiazol-2-carboxamidina (0,13 g, 1,0 mmol), acetoacetato de metilo (0,12 g, 1,0 mmol) y 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo (0,16 g, 1,0 mmol) en trifluoroetanol (8 ml) se le anadio acetato de potasio (0,20 g, 2,0 mmol). Se sometio la mezcla de reaccion a reflujo durante 16 horas. Despues de que se enfriara hasta temperatura ambiente, se concentro la mezcla de reaccion y se disolvio el residuo en acetato de etilo y, a continuacion, se lavo con salmuera. Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio. Se concentro el disolvente y se purifico el residuo por cromatograffa en columna (acetato de etilo/eter de petroleo es de 1/4 a 1/2) para dar ester metflico del acido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto B) como un solido amarillo. EM: calc. (MH+) 366, medido (MH+) 366.
Preparacion del compuesto B1:
Se obtuvo el enantiomero del ester metflico del acido (R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxflico (compuesto B1) a traves de la separacion quiral con SFC (SFC-Multigram; IC: 5 * 250 mm, 5 p) del ester metflico del acido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-metil-2-oxazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto B) eluyendo con un disolvente mixto de 85 % de CO2 supercrftico / 15 % de EtOH a una tasa de 100 ml/min. Se eluyo el enantiomero (-) B1 deseado antes que el enantiomero (+) B2. Se determino la configuracion absoluta del enantiomero (-) B1 por un estudio de difraccion de rayos X (figura 1).
Compuesto B1: [a]D20 -55,0 (c 0,845, MeOH).
Compuesto B2: [a]D20 44,6 (c 0,175, MeOH).
Preparacion del compuesto C:
A una solucion con agitacion de ester metflico del acido (R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxflico (0,37 g, 1,0 mmol) en CCl4 (5 ml) se le anadio NBS (0,20 g, 1,1 mmol) en porciones. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo y se purifico el residuo por cromatograffa en columna para dar ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) como un solido amarillo. EM: calc.
445 (MH+), medido 445 (MH+).
Preparacion de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D):
Etapa 1: Se disolvio 4-Boc-piperazina-2-acetato de metilo (numero CAS: 183742-33-8, Chemfinder) (1,0 g, 4 mmol) en 10 ml de MeOH, a continuacion, se le anadio NaBH4 (1,5 g, 40 mmol) en porciones y se agito durante la noche. Se elimino el disolvente a vacfo y se repartio el residuo entre EtOAc y agua. Se separo la capa organica y, a continuacion, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar ester ferc-butflico del acido 3-(2-hidroxi-etil)piperazina-1-carboxflico como un aceite en bruto (compuesto E), que se uso directamente sin purificacion adicional.
Etapa 2: acido 3-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carboxflico Se disolvio ester ferc-butflico (58 mg, 0,25 mmol) en 4 ml de diclorometano y 1 ml de DIPEA y, a continuacion, se le anadio trifosgeno (27 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos, y se elimino el disolvente a vacfo. Se disolvio el
residuo en 3 ml de diclorometano y 1 ml de TLA. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo para dar la sal del acido trifluoroacetico de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D) como un producto en bruto que se uso directamente sin purificacion adicional. CL/EM: calc. 157 (MH+), exp. 157 (MH ).
Preparacion del ejemplo 1:
A una solucion con agitacion de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (0,072 g, 0,16 mmol) y sal del acido trifluoroacetico de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D, en bruto, 0,25 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le anadio gota a gota DIPEA (0,078 ml, 0,45 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta la desaparicion del material de partida. Se diluyo la mezcla con EtOAc (50 ml) y se lavo sucesivamente con una solucion de NH4Cl acuosa saturada y salmuera. Se separo la capa organica y, a continuacion, se seco sobre Na2SO4. Se concentro el disolvente a vacfo y se purifico el producto en bruto por HPLC prep. para dar (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-1,3,4,8,9,9ahexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (ejemplo 1) como un solido amarillo claro (11 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (dd, J = 3,01, 1,00 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,66, 6,15 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,78, 2,51 Hz, 1H), 7,00-7,13 (m, 1H), 6,19 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,19-4,48 (m, 4H), 4,11 (d, J = 16,06 Hz, 1H), 3,76-3,94 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,18-3,31 (m, 2H), 2,37-2,80 (m, 3H), 2,11-2,30 (m, 1H), 1,90 (cdd, J = 14,37, 14,37, 14,37, 9,22, 5,40 Hz, 1H). EM: calc. 520 (MH+), medido 520 (MH+).
Ejemplo 2:
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(4-oxo-6,7,9,9a-tetrahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 1,6,7,8,9,9a-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona (WuXi AppTec (Wuhan) Co., Ltd, numero de catalogo: WX111240; para su smtesis, consultese: Tang, Pengcho et al., pCt Int. Appl., 2012019426) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 2 como un solido amarillo claro (9 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,72, 6,09 Hz, 1H ), 7,24 (dd, J = 8,72, 2,57 Hz, 1H), 6,96-7,12 (m, 1H), 6,18 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 4,46-4,66 (m, 1H), 4,05-4,22 (m, 3H), 3,77-4,05 (m, 3H), 3,53-3,73 (m, 4H), 2,94-3,13 (m, 2H), 2,81-2,94 (m, 1H), 2,15-2,52 (m, 2H). EM: calc. 520 (MH+), medido 520 (MH+).
Ejemplo 3:
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (S)-4-W-Boc-2-hidroximetil-piperazina (numero CAS: 314741-40-7, Bepharm) en lugar de ester ferc-butflico del acido 3-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carboxflico (compuesto E). Se obtuvo el ejemplo 3 como un solido amarillo claro (21 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93-8,00 (m, 1H), 7,73-7,84 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,00 7,12 (m, 1H), 6,15-6,22 (m, 1H), 4,42-4,57 (m, 1H), 4,25 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 4,13-422 (m, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H), 3,78-3,90 (m, 1H), 3,56-3,67 (m, 3H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,25 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 2,30 2,61 (m, 2H). EM: calc. 506 (MH+), medido 506 (MH+).
Ejemplo 4:
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (R)-4-W-Boc-2-hidroximetil-piperazina (numero CAS: 278788-66-2, Bepharm) en lugar de ester ferc-butflico del acido 3-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carboxflico (compuesto E). Se obtuvo el ejemplo 4 como un solido amarillo claro (20 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,92-8,00 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,78, 6,02 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,01-7,12 (m, 1H), 6,14-6,21 (m, 1H), 4,46 (t, J = 8,53 Hz, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,08,-4,18 (m, 1H), 3,97-4,08 (m, 2H), 3,82-3,93 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 3H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,08 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 2,46 2,60 (m, 1H), 2,28-2,44 (m, 1H). EM: calc. 506 (MH+), medido 506 (MH+).
Ejemplo 5:
(4R)-6-[[(8aS)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se prepare el compuesto del tftulo por separacion quiral con SFC de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto F). Se obtuvo el ejemplo 5 como un solido amarillo claro (14 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,90-7,99 (m, 1H), 7,72-7,82 (m, 1H), 7,36-7,52 (m, 1H), 7,20-7,31 (m, 1H), 7,06 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,18 (d, J = 17,07 Hz, 1H), 3,97-4,04 (m, 2H), 3,86-3,97 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 3,03-3,16 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,36-2,56 (m, 2H), 2,19-2,35 (m, 3H), 1,66-1,82 (m, 1H). EM: calc. 504 (MH+), medido 504 (MH+).
Preparacion de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto F):
Se prepare el compuesto F de forma analoga al ejemplo 1 usando hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona (numero C a S : 117810-52-3, Bepharm; para su sfntesis, consultese: Alvaro G., Large C. PCT Int. Appl., 2008090115) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D).
Ejemplo 6:
(4R)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se prepare el compuesto del tftulo por separacion quiral con SFC de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto F) en el ejemplo 5. Se obtuvo el ejemplo 6 como un solido amarillo claro (14 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,87-8,01 (m, 1H), 7,71-7,81 (m, 1H), 7,36-7,49 (m, 1H), 7,19-7,29 (m, 1H), 7,06 (td, J = 8,41, 2,51 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,11-4,21 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 12,55, 3,01 Hz, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 3,89 (dtd, J = 10,73, 7,25, 7,25, 3,64 Hz, 1H), 3,53-3,65 (m, 3H), 3,01-3,19 (m, 3H), 2,33-2,54 (m, 3H), 2,22 (dddd, J = 13,08, 9,38, 7,65, 4,02 Hz, 1H), 2,12 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 1,61-1,76 (m, 1H). EM: calc. 504 (MH+), medido 504 (MH+).
Ejemplo 7:
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 2-bromo-4-fluorobenzaldehfdo y (8aR)-2,3,4,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (para su sfntesis, consultese: Tang P., et al, PCT Int. Apl., 2012019426) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 7 como un solido amarillo claro (19 mg). RMN 1H (400 m Hz , METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,11 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 12,80, 2,76 Hz, 1H), 3,93-4,01 (m, 1H), 3,89 (dtd, J = 10,63, 7,23, 7,23, 3,76 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,95-3,18 (m, 3H), 2,31-2,54 (m, 3H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,08 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 1,61-1,75 (m, 1H). EM: calc.
548 (MH+), medido 548 (MH+).
Ejemplo 8:
(4R)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 2-bromo-4-fluorobenzaldeh[do, acetoacetato de etilo y (8aR)-2,3,4,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (para su sfntesis, consultese: Tang P., et al, PCT Int. Apl., 2012019426) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 8 como un solido amarillo claro (8 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,36-7,53 (m, 2H), 7,12 (td, J = 8,34, 2,64 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,11-4,17 (m, 1H), 4,05 (q, J = 6,86 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 3,83-3,93 (m, 1H), 2,94-3,19 (m, 3H), 2,30-2,53 (m, 3H), 2,22 (ddd, J = 16,75, 12,86, 3,51 Hz, 1H), 2,07 (t, J = 10,67 Hz, 1H), 1,61-1,75 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,15 Hz, 3H). EM: calc. 562 (MH+), medido 562 (MH+).
Ejemplo 9:
(4S)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(3,4-difluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3,4-difluorobenzaldehfdo, acetoacetato de etilo y (8aR)-2,3,4,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (para su sfntesis, consultese: Tang P., et al, PCT Int. Apl., 2012019426) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 9 como un solido amarillo claro (11 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,94-8,05 (m, 1H), 7,81 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,14-7,33 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 4,07 423 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 13,05, 2,51 Hz, 1H), 3,83-3,94 (m, 2H), 3,09 (t, J = 12,55 Hz, 1H), 2,98 (d, J) = 10,54 Hz, 2H), 2,28-2,52 (m, 3H), 2,20 (ddt, J = 17,00, 9,29, 3,80, 3,80 Hz, 1H), 2,05 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 1,59-1,73 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,15 Hz, 3H). EM: calc. 502 (MH+), medido 502 (MH+).
Ejemplo 10:
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-3,4,7,8,9,9a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 2-cloro,3-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de etilo y sal de clorhidrato de 1,2,3,4,7,8,9,9a-octahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona (J & W Pharm Lab, numero CAS: 151665-85-9; para su sfntesis, consultese: Ghelardini C. et al. PCT Int. Apl., 2009103176) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 10 como un solido amarillo claro (6 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,02 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,56-4,78 (m, 2H), 3,82-4,21 (m, 5H), 3,05-3,28 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 1,5-2,21 (m, 4H), 1,21 (m, 3H). EM: calc. 532 (MH+), medido 532 (MH+).
Ejemplo 11:
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (8aS)-2,5,6,7,8,8a-hexahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto H) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 11 como un solido amarillo claro (11 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93-8,01 (m, 1H), 7,72-7,81 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,47, 2,64 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,04-4,17 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 13,43, 2,38 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,53 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 3,11-3,21 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 9,41, 4,64 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 9,79, 1,51 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 11,17, 2,64 Hz, 1H), 2,38 (td, J = 11,67, 3,51 Hz, 1H), 2,19-2,29 (m, 1H). EM: calc. 505 (MH+), medido 505 (MH+).
Preparacion de (8aS)-2,5,6,7,8,8a-hexahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto H):
Etapa 1: A una solucion con agitacion de Na2CO3 (118 g, 1,11 mol) en agua (600 ml) se le anadio sales de diclorhidrato de acido (2S)-piperazina-2-carboxflico (30 g, 0,15 mol) a 25 °C, seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (112 g, 0,56 mol) y tetrahidrofurano (300 ml). A continuaciOn, se agito la mezcla durante 20 horas adicionales a temperature ambiente. Se concentrO la mezcla de reacciOn a vacfo y se extrajo la soluciOn resultante con eter metil ferc-butflico (200 ml) tres veces para eliminar las especies no polares. Se enfriO la capa acuosa por debajo de 0 °C y a continuaciOn, se tratO con HCl 3,0 M hasta pH de 2 a 3. A continuaciOn, se extrajo con acetato de etilo (500 ml) tres veces. Se secO la capa organica combinada sobre Na2SO4 y, a continuaciOn, se filtrO y concentrO a vacfo para dar el compuesto I (39 g).
Etapa 2: A una soluciOn del compuesto I (39 g, 0,12 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le anadiO gota a gota complejo BH3.THF (240 ml, 0,24 mol) a 0 °C bajo atmOsfera de N2. A continuaciOn, se calentO la mezcla hasta temperatura ambiente y se calentO hasta reflujo durante 2~3 horas. Se desactivO la mezcla con MeOH (100 ml) a 0 °C y se concentrO la soluciOn obtenida a vacfo. Se volviO a disolver el residuo en MeOH (200 ml) y se sometiO a reflujo la soluciOn durante de 3 a 4 horas. A continuaciOn, se eliminO el disolvente para dar el producto en bruto (45 g). Se purificO el producto en bruto por cromatograffa en columna sobre sflice (eter de petrOleo/EtOAc = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto J (31 g).
Etapa 3: A una soluciOn del compuesto J (15 g, 47,41 mmol), Ph3P (16,17 g, 61,63 mmol) y ftalimida (9,07 g, 61,63 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (230 ml) se le anadiO una soluciOn de azodicarboxilato de diisopropilo (12,46 g, 61,63 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 10 °C bajo atmOsfera de N2. A continuaciOn, se agitO la mezcla durante 2 horas adicionales a 10 °C. Se desactivO la mezcla con HCl 1 N (100 ml) y, a continuaciOn, se extrajo con EtOAc (300 ml). Se secO la capa organica sobre Na2SO4, se filtrO y, a continuaciOn, se concentrO a vacfo para dar el producto en bruto (50 g). Se triturO el producto en bruto con eter de petrOleo/EtOAc (200 ml, v/v = 5:1) para obtener el producto en bruto (25 g) con la eliminaciOn de Oxido de trifenilfosfina y otras impurezas. Se purificO el producto en bruto por cromatograffa en columna sobre sflice (eter de petrOleo/EtOAc = 20:1) para obtener el producto K puro (12 g) como un sOlido blanco y algo de compuesto K impuro (4 g).
Etapa 4: A una soluciOn con agitaciOn del compuesto K (12 g, 26,9 mmol) en etanol (85 ml) se le anadiO una
solucion de alcohol de metilamina (85 ml) a temperature ambiente. A continuacion, se calento la mezcla hasta reflujo durante 3 horas adicionales. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y, a continuacion, se concentro. Se disolvio el residuo resultante en agua (50 ml), a continuacion se acidifico a pH 3 con solucion de HCl 1 N y, a continuacion, se extrajo con eter metil-ferc-butflico (50 ml) tres veces. Se ajusto el pH a 10 con NaOH solido y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (150 ml) tres veces. Se seco y se filtro la capa organica, y se elimino el disolvente bajo presion reducida para dar el compuesto L (6 g en bruto).
Etapa 5: A una suspension con agitacion de hidruro de sodio (1,0 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le anadio compuesto L (6 g, 19 mmol, en bruto) a 0 °C. A continuacion, se calento la mezcla hasta reflujo durante 2 horas. A continuacion se anadio NaH adicional (1,0 g, 25 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. Despues de que se sometiera la mezcla de reaccion a reflujo durante 1 hora, se desactivo la reaccion con agua con hielo (100 ml) y, a continuacion, se extrajo con EtOAc (300 ml). Se evaporo la capa organica a vacfo para dar el producto en bruto (5 g). Se purifico el producto en bruto por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc/MeOH = 200:1) para dar el compuesto M (2,2 g, 40 %).
Etapa 6: A una solucion con agitacion de compuesto M (2,2 g, 9,1 mmol) en 30 ml de diclorometano se le anadio gota a gota 10 ml de TLA. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo para dar la sal del acido trifluoroacetico de (8aS)-2,5,6,7,8,8a-hexahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto H) como un producto en bruto que se uso directamente sin purificacion adicional.
Ejemplo 12:
(4R)-6-[[(8aS)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 11 usando acido (2R)-piperazina-2-carboxflico en lugar de acido (2S)-piperazina-2-carboxflico. Se obtuvo el ejemplo 12 como un solido amarillo claro (13 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,91-8,01 (m, 1H), 7,71-7,81 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,66, 6,15 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,41, 2,51 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,12 (d, J = 17,32 Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 3,91 (d, J = 17,32 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 13,18, 1,88 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,08-3,21 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 10,79, 2,76 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 2,24 (td, J = 11,67, 3,26 Hz, 1H). EM: calc. 505 (MH+), medido 505 (MH+).
Ejemplo 13:
(4R)-6-[[(8aS)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 11 usando 2-bromo-4-fluorobenzaldeh[do y acetoacetato de etilo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de metilo. Se obtuvo el ejemplo 13 como un solido amarillo claro (34 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,91-8,02 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,34-7,53 (m, 2H), 7,12 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,15-4,31 (m, 1H), 3,93-4,13 (m, 4H), 3,76-3,89 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 3,07-3,25 (m, 3H), 2,83-3,03 (m, 1H), 2,55 (s a., 1H), 2,40 (s a., 1H), 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3H). EM: calc. 563 (MH+), medido 563 (MH+).
Ejemplo 14:
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 12 usando 2-bromo-4-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de etilo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de metilo. Se obtuvo el ejemplo 14 como un solido amarillo claro (34 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,92-8,01 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,35-7,56 (m, 2H), 7,12 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,17-4,32 (m, 1H), 3,96-4,16 (m, 4H), 3,89 (dd, J = 13,55, 2,51 Hz, 1H), 3,49-3,64 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 1H), 2,97-3,17 (m, 3H), 2,31-2,68 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3H). EM: calc. 563 (MH+), medido 563 (MH+).
Ejemplo 15:
(4R)-6-[[(8aR)-1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se prepare el compuesto del tftulo por separacion quiral con SFC de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto N). Se obtuvo el ejemplo 15 como un solido amarillo (11 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,89-7,97 (m, 1H), 7,71-7,81 (m, 1H), 7,38-7,53 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,78, 2,76 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,28-4,40 (m, 1H), 4,15-4,26 (m, 1H), 3,92-4,07 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,36 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 3,20-3,29 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 2,42 (t, J = 11,17 Hz, 1H), 2,29 (td, J = 11,86, 3,64 Hz, 1H). EM: calc. 519 (MH+), medido 519 (MH+).
Preparacion de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto N):
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 6,7,8,8a-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1,3-diona (para su sfntesis, consultese: el documento WO2010/23480) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D).
Ejemplo 16:
(4R)-6-[[(8aS)-1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se prepare el compuesto del tftulo por separacion quiral con SFC de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto N) en el ejemplo 15. Se obtuvo el ejemplo 16 como un solido amarillo (10 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,90-7,97 (m, 1H), 7,76 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,37-7,49 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,78, 2,76 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,24-4,36 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 13,43, 2,89 Hz, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,27 (td, J = 12,67, 3,76 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 11,04, 4,27 Hz, 1H), 2,97-3,04 (m, 1H), 2,44 (td, J = 11,80, 3,76 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 11,17 Hz, 1H). EM: calc. 519 (MH+), medido 519 (MH+).
Ejemplo 17:
(4R)-6-[[(3aS)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se prepare el compuesto del tftulo por separacion quiral con SFC de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto O). Se obtuvo el ejemplo 17 como un solido amarillo (14 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93-8,00 (m, 1H), 7,77 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,78, 6,02 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,12-4,26 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 4H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,03-3,20 (m, 4H), 2,63-2,76 (m, 1H), 2,42 (t, J = 10,54 Hz, 1H). EM: calc. 541 (MH+), medido 541 (MH+).
Preparacion de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto O):
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 1,1-dioxido de hexahidro-1-tia-2,5,7atriaza-indeno (compuesto P) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D).
Preparacion de 1,1-dioxido de hexahidro-1-tia-2,5,7a-triaza-indeno (compuesto P):
A una solucion con agitacion de ester ferc-butflico del acido 3-aminometil-piperazina-1-carboxflico (numero CAS: 1376099-80-7, Bepharm) (215 mg, 1,0 mmol) en 2 ml de piridina se le anadio sulfamida (1,5 mmol). Se calento la mezcla de reaccion hasta 150 °C durante 6 horas en microondas. Se elimino el disolvente a vacfo y se disolvio el residuo en 3 ml de diclorometano y 1 ml de TFA. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora y se elimino el disolvente a vacfo para dar el compuesto P en bruto que se uso directamente sin purificacion adicional. CL/EM: calc.
178 (MH+), medido 178 (MH+).
Ejemplo 18:
(4R)-6-[[(3aR)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Se prepare el compuesto del tftulo por separacion quiral con SFC de (4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto O) en el ejemplo 17. Se obtuvo el ejemplo 18 como un solido amarillo (28 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,78, 6,02 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,78, 2,51 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,32 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 3,67-3,81 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 3H), 3,46-3,58 (m, 2H), 3,29-3,31 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 9,79, 8,78 Hz, 1H), 3,02-3,19 (m, 2H), 2,69 (q, J = 10,79 Hz, 2H). EM: calc. 541 (MH+), medido 541 (MH+).
Ejemplo 19:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 2-cloro,3-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de etilo y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (compuesto Q) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 19 como un solido amarillo claro (12 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,92-8,02 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 1H), 6,19-6,28 (m, 1H), 3,99-4,14 (m, 3H), 3,81-3,96 (m, 3H), 3,47-3,56 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,27-3,32 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 2,79-2,96 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 1,20 (d, J = 2,76 Hz, 6H), 1,13 (m, 3H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Preparacion de acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (compuesto Q):
Etapa 1: A una solucion con agitacion de (R)-4-N-Boc-2-hidroximetil-piperazina (numero CAS: 314741-40-7, Bepharm; para su smtesis, consultese: Gao H., Renslo A. R. J. Org. Chem. 2007, 72, 8591-8592) (6 g, 27,8 mmol) en NaHCO3 saturado (45 ml) y EtOAc (45 ml) se le anadio cloroformiato de bencilo (7,13 g, 41,7 mmol) gota a gota a 0 °C. A continuacion, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluyo la reaccion con EtOAc (60 ml) y se separo la capa organica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (35 ml). Se seco la capa organica combinada sobre Na2SO4 y se concentro la solucion para dar un producto en bruto. Se purifico el producto en bruto por cromatograffa en columna sobre silice (eter de petroleo: EtOAc = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto R (6,7 g).
Etapa 2: A una solucion con agitacion de cloruro de oxalilo (3,64 g, 28,65 mmol) en diclorometano anhidro (80 ml) a -78 °C se le anadio dimetilsulfoxido (4,47 g, 57,3 mmol) gota a gota. Despues de 10 minutos, se le anadio gota a gota una solucion de compuesto R (6,7 g, 19,1 mmol) en diclorometano (20 ml). Despues de que se agitara la mezcla durante 30 minutos a -78 °C, se le anadio N,N-diisopropiletilamina (14,78 g, 114,6 mmol) y se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos. Despues de que se calentara lentamente la mezcla de reaccion hasta 0 °C durante 30 minutos, se diluyo con diclorometano (80 ml), se lavo con acido citrico acuoso al 5 % (10 ml), salmuera y, a continuacion, se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion, se concentro la mezcla a vacfo para obtener el producto S en bruto (7 g).
Etapa 3: A una solucion con agitacion de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo (3,4 g, 18,6 mmol) en DCM anhidro (100 ml) se le anadio DIPEA (2,6 g, 27,3 mmol) a temperatura ambiente. A continuacion, se le anadio el compuesto S (7 g, 20 mmol), seguido de NaBH(OAc)3 (6,3 g, 29,8 mmol) y AcOH (1,5 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 16 horas a temperatura ambiente. Se le anadio agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (100 ml). Se seco la capa organica y se concentro a vacro hasta sequedad para dar el compuesto T en bruto (7,3 g).
Etapa 4: A la solucion del compuesto T (3,3 g, 6,9 mmol) en EtOH (100 ml) se le anadio Pd/C (1 g). A continuacion, se agito la mezcla a 50 °C durante 3 horas bajo atmosfera de hidrogeno (50 Psi). Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro el filtrado a vacfo para obtener el compuesto U (1,8 g).
Etapa 5: A la solucion del compuesto U (1,8 g, 5,24 mmol) en diclorometano anhidro (60 ml) se le anadio N,N-diisopropiletilamina (3,4 g, 26,2 mmol) a 0 °C. A continuacion, se le anadio trifosgeno (783 mg, 2,62 mmol) a 0 °C y se agito la mezcla a 10 °C-15 °C durante 16 horas. Se le anadio agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (60 ml), y, a continuacion, se seco sobre Na2SO4. Se elimino el disolvente a vacfo para dar el producto en bruto. Se purifico el producto en bruto por cromatograffa en columna sobre silice (eter de petroleo: EtOAc = 5:1 a 1:1) para obtener el compuesto V (1,3 g).
Etapa 6: A una solucion con agitacion del compuesto V (240 mg, 0,64 mmol) en THF (3 ml) se le anadio una solucion de LiOH-^O (215 mg, 5,10 mmol) en H2O (1 ml) a temperatura ambiente. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche, se acidifico a pH de 3 a 4 con HCl 1 N a 0 °C. A continuacion, se concentro la mezcla y se seco de manera azeotropica con tolueno para dar el producto en bruto, que se disolvio en diclorometano (2 ml) y se trato con acido trifluoroacetico (2 ml) a temperatura ambiente. Despues
de que se agitara la mezcla de reaccion a temperature ambiente durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo para dar acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (compuesto Q) que se uso directamente.
Ejemplo 20:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-clorofenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga al ejemplo 19 usando 2-clorobenzaldehfdo y sal de clorhidrato de 3-amino-2-metil-propanoato de metilo (compuesto W) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo y sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 20 como un solido amarillo claro (20 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,14-7,36 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,97-4,16 (m, 3H), 3,79-3,97 (m, 3H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,26-3,43 (m, 2H), 3,05-3,26 (m, 2H), 2,80-2,99 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,35 (t, J = 10,79 Hz, 1H), 2,19 (q, J = 10,46 Hz, 1H), 1,06-1,24 (m, 5H). EM: calc. 587 (MH+), medido 587 (MH+).
Preparacion de sal de clorhidrato de 3-amino-2-metil-propanoato de metilo (compuesto W):
A la solucion de acido DL-3-aminoisobutfrico (numero CAS: 144-90-1, Aldrich) (2,7 g, 26,4 mmol) en MeOH (50 ml) se le anadio SOCl2 (6,17 g, 52,8 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmosfera de N2. Se sometio la reaccion a reflujo durante 18 horas. Se elimino el disolvente a vacfo para dar el compuesto W en bruto que se uso directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 21:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 3-amino-2-metilpropanoato de metilo (compuesto W) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 21 como un solido amarillo claro (10 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,21-7,36 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,98-4,17 (m, 3H), 3,79-3,98 (m, 3H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,24-3,42 (m, 2H), 3,08-3,24 (m, 2H), 2,79-2,96 (m, 2H), 2,73 (ddt, J = 10,63, 7,00, 3,73, 3,73 Hz, 1H), 2,30-2,43 (m, 1H), 2,13-2,27 (m, 1H), 1,08-1,24 (m, 5H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Ejemplo 22:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando 2-metil-3,4-difluorobenzaldehfdo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo. Se obtuvo el ejemplo 22 como un solido amarillo claro (2 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,88-8,00 (m, 1H), 7,69-7,80 (m, 1H), 6,95-7,13 (m, 2H), 5,88-5,99 (m, 1H), 4,03-4,16 (m, 2H), 3,79-3,97 (m, 3H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,28-3,31 (m, 1H), 3,07-3,24 (m, 2H), 2,76-2,94 (m, 2H), 2,57 (d, J = 2,26 Hz, 3H), 2,31-2,42 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 1,10-1,24 (m, 9H). EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+).
Ejemplo 23:
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-metoxi-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 3-amino-2-metilpropanoato de metilo en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 23 como un solido amarillo claro (4 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,94-8,03 (m, 1H), 7,72-7,82 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,11-7,20 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,10-4,22 (m, 1H), 3,85-4,02 (m, 2H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,74 (d, J = 1,00 Hz, 2H), 3,59-3,71 (m, 1H), 3,12-3,30 (m, 2H), 2,76-3,03 (m, 2H), 2,20-2,52 (m, 2H), 1,50 (t, J = 7,78 Hz, 6H), 1,14 (t, J = 7,03 Hz, 3H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Ejemplo 24:
7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 2-cloro,3-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de etilo y 3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo (compuesto X) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 24 como un solido amarillo claro (5 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,97-4,14 (m, 3H), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,78-3,85 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (d, J = 9,79 Hz, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,29-2,42 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,15 Hz, 3H). EM: calc. 577 (MH+), medido 577 (MH+).
Preparacion de 3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo (compuesto X):
Etapa 1: Se disolvio ester 3-metflico ester 1-terc-butflico del acido piperazina-1,3-dicarbox[lico (244 mg, 1,0 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de una adicion secuencial de TEA (202 mg, 2,0 mmol) y cloroformiato de bencilo (170 mg, 1,0 mmol) a temperature ambiente. Despues de que se agitara la reaccion durante 1 hora, se diluyo con diclorometano y, a continuacion, se lavo con agua y salmuera. Se concentro el disolvente para dar el compuesto Y en bruto, que se uso directamente sin purificacion adicional.
Etapa 2: Se disolvio ester 2-metflico ester 4-terc-butflico ester 1-bencflico del acido piperazina-1,2,4-tricarboxflico (compuesto Y) de la etapa anterior en 5 ml de THF a -78 °C; a continuacion, se le anadio gota a gota LDA (2 M, 1 ml, 2 mmol). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 2 horas a -78 °C, se le anadio 2-bromometil-isoindol-1,3-diona (239 mg, 1 mmol) en 2 ml de THF. Se agito la mezcla de reaccion durante la noche. Se elimino el disolvente a vacfo y se trituro el residuo con eter de petroleo. Se recogio el solido por filtracion, se lavo con agua y, a continuacion, se seco a vacfo para dar el compuesto Z.
Etapa 3: Se disolvio ester 2-metflico ester 4-terc-butflico ester 1-bencflico del acido 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-piperazina-1,2,4-tricarboxflico (compuesto Z) de la etapa 2 en 3 ml de EtOH y 1 ml de solucion de N2H4. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se separo el solido por filtracion y se concentro el filtrado a vacfo. Se disolvio el aceite en bruto en 10 ml de MeOH y se agito con 50 mg de Pd/C bajo atmosfera de H2 durante la noche. Despues de la filtracion, se concentro el disolvente a vacfo para dar 100 mg de compuesto AA en bruto como un aceite, que se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Etapa 4: Se disolvio ester 3-metflico ester 1-terc-butflico del acido 3-aminometil-piperazina-1,3-dicarboxflico (compuesto AA) de la etapa 3 en 4 ml de diclorometano y 1 ml de DIPEA; a continuacion, se le anadio trifosgeno (108 mg, 0,36 mmol) a temperatura ambiente. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 30 minutos, se elimino el disolvente a vacfo. Se disolvio el residuo en 3 ml de diclorometano y 1 ml de TFA. Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora a temperatura ambiente, y se elimino el disolvente a vacfo para dar el compuesto X en bruto que se uso directamente sin purificacion adicional.
Ejemplo 25:
Ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AB) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 25 como un solido amarillo claro (45 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93-8,06 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,95-4.15 (m, 4H), 3,53-3,66 (m, 4H), 3,29 (d, 1H), 3,09 (d, 2H), 3,03-3,17 (m, 2H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,35 (s. a., 1H). EM: calc. 625 (MH+), medido 625 (MH+).
Preparacion de acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AB):
Etapa 1: Se desgasifico una mezcla de (8aR)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de ferc-butilo (compuesto M, 200 mg, 0,83 mmol), Xantphos (46 mg, 0,08 mmol), Cs2cOa (378 mg, 1,16 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol) y ester metflico del acido 4-yodo-benzoico (282 mg, 1,08 mmol) en dioxano (6 ml) con atmosfera de argon tres veces. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos bajo atmosfera de
argon y, a continuacion, se calento a 90 °C durante la noche. Se diluyo la mezcla con EtOAc (20 ml) y se filtro a traves de celite. Se concentro el filtrado y se purifico en gel de silice para dar el compuesto AC (240 mg).
Etapa 2: A una solucion del compuesto AC (240 mg, 0,64 mmol) en THF (3 ml) se le anadio una solucion de LiOH H2O (215 mg, 5,10 mmol) en H2O (1 ml) a temperatura ambiente. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche, se acidifico a pH de 3 a 4 con HCl 1 N a 0 °C. A continuacion, se concentro la mezcla y se seco de manera azeotropica con tolueno para dar el compuesto AD (231 mg) que se uso directamente sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Etapa 3: A una solucion de compuesto AD (231 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (2 ml) se le anadio TFA (2 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora; a continuacion. se concentro para dar acido metil 4-(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)benzoico (compuesto AB) (240 mg).
Ejemplo 26:
Ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga al ejemplo 25 usando 2-cloro,3-fluorobenzaldetndo y acetoacetato de etilo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldel'ndo y acetoacetato de metilo. Se obtuvo el ejemplo 26 como un solido amarillo claro (76 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,85-7,96 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,08-7,19 ( m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 3H), 3,36-3,49 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 2H), 0,95-1,08 (m, 3H). EM: calc. 639 (MH+), medido 639 (MH+).
Ejemplo 27:
Ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilico
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 25 usando 2-cloro,3-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de etilo y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AE) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AB). Se obtuvo el ejemplo 27 como un solido amarillo claro (20 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,11 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,07-7,17 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,34-4,45 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,01 4,13 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,52-3,67 (m, 3H), 3,36-3,46 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 2H), 1,01 (m, 3H). EM: calc. 639 (MH+), medido 639 (MH+).
Preparacion de acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AE):
Se preparo el compuesto AE de forma analoga al compuesto AB en el ejemplo 25 usando ester metflico del acido 3-yodo-benzoico en lugar de ester metflico del acido 4-yodo-benzoico.
Ejemplo 28:
Ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 25 usando 2-cloro,3-fluorobenzaldehido y acetoacetato de etilo y acido 2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AF) en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de metilo y acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AB). Se obtuvo el ejemplo 28 como un solido amarillo claro (95 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,83-7,93 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24-7,35 (m, 4H), 7,08-7,19 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,20-4,29 (m, 1H), 4,06-4,11 (m, 1H), 3,92-4,04 (m, 3H),
3,65 (d, 2H), 3,29-3,55 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 1,02 (m, 3H). EM: calc. 639 (MH+), medido 639 (MH+).
Preparacion de acido 2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AF):
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto AB en el ejemplo 25 usando ester metflico del acido 2-yodo-benzoico en lugar de ester metflico del acido 4-yodo-benzoico.
Ejemplo 29:
Ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 25 usando acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto a E) en lugar de acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AB). Se obtuvo el ejemplo 29 como un solido amarillo claro (220 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,20-8,26 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85-7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,55-4,63 (m, 1H), 4,36 (dm), 1H), 4,13-4,29 (m, 2H), 3,72-3,90 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,26-3,31 (m, 1H). EM: calc.
625 (MH+), medido 625 (MH+).
Ejemplo 30:
Acido 2-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il]acetico
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AG) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 30 como un solido amarillo claro (48 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,14 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,85-3,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 3H), 3,06 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,83-0,53 (m, 4H). EM: calc. 604 (MH+), medido 604 (MH+).
Preparacion de acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AG):
Etapa 1: A una solucion de ester 3-metflico ester 1-terc-butflico del acido piperazina-1,3-dicarboxflico (10,6 g, 43 mmol) en 250 ml de diclorometano se le anadio (Boc)2O (19 g, 86 mmol) a 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 4 horas a temperatura ambiente y, a continuacion, se desactivo con agua y, a continuacion, se extrajo con diclorometano. Despues de que se secara la capa organica sobre Na2SO4 anhidro, se concentro el filtrado. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna con gel de sflice para dar el compuesto AH (rendimiento 13,6 g, 92 %).
Etapa 2: A una solucion de compuesto AH (13,4 g, 38,9 mmol) en 200 ml de THF anhidro se le anadio LDA recien preparada (2 M en THF, 38 ml) a -78 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos a -78 °C y, a continuacion, se calento hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrio la mezcla a -78 °C y se le anadio una solucion de bromuro de alilo (6,7 ml, 77,9 mmol) en 10 ml de THF. Despues de que se calentara la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitara durante la noche, se elimino el disolvente bajo presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna con gel de sflice para dar el compuesto AI (rendimiento 13,6 g, 91 %).
Etapa 3: A una solucion del compuesto AI (1,0 g, 2,6 mmol) en 20 ml de THF anhidro se le anadio LAH (2 M en THF, 1,3 ml) a -78 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos a -78 °C y, a continuacion, se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se le anadio Na2SO4 anhidro. Despues de 1 hora, se concentro el filtrado. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna con gel de sflice para dar el compuesto AJ (rendimiento 0,7 g, 75 %).
Etapa 4: A una solucion del compuesto AJ (3 g, 8,4 mmol) en 50 ml de diclorometano anhidro se le anadio peryodinano de Dess-Martin (6 g, 14,1 mmol) a 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuacion, se desactivo con agua. Se extrajo el filtrado con diclorometano y, a continuacion, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro el filtrado para dar el compuesto AK sin purificacion adicional.
Etapa 5: A una solucion con agitacion del compuesto AK (1,5 g, 4,2 mmol) en diclorometano (15 ml) se le anadio sucesivamente acido acetico y ciclopropilamina (0,29 ml, 4,2 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a temperatura ambiente; a continuacion, se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (520 mg, 8,4 mmol) y se agito la mezcla de reaccion durante 3 horas a temperatura ambiente. Se desactivo la mezcla de reaccion con NH4O saturado. A continuacion, se le anadio agua (20 ml) seguido de diclorometano (40 ml). Se separo la capa organica y, a continuacion, se lavo con salmuera, y, a continuacion, se seco sobre Na2SO4. Se concentro el filtrado para dar el compuesto AL sin purificacion adicional.
Etapa 6: A una solucion del compuesto AL (1,5 g, 3,8 mmol) en 20 ml de THF anhidro se le anadio NaH (0,26 g, 9,4 mmol) a 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a 85 °C. A continuacion, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se desactivo con agua y se extrajo con diclorometano. Se seco la capa organica sobre
Na2SO4 anhidro y, a continuacion, se concentro a vacfo. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna con gel de sflice para dar el compuesto AM (rendimiento 1,0 g, 82 %).
Etapa 7: A una solucion del compuesto AM (700 mg, 2,2 mmol) en H2O (1 ml) y CH3CN (6 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se le anadio R uC h^O (18 mg, 0,086 mmol), seguido de NaIO4 (2,7 g, 12,6 mmol). Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyo la mezcla con agua y eter etflico, se filtro a traves de una almohadilla de celite y se lavo la almohadilla con eter etflico. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto AN (rendimiento 450 mg, 60 %).
Etapa 8: A una solucion del compuesto AN (600 mg, 1,76 mmol) en diclorometano (8 ml) se le anadio TFA (2 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentro para dar el compuesto AG sin purificacion adicional.
Ejemplo 31:
Acido 2-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il]acetico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 30 usando acido 2-(2-isopropil-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8a-il)acetico (compuesto AO) en lugar de acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzoico (compuesto AG). Se obtuvo el ejemplo 31 como un solido amarillo claro (8 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,79 (d, J = 16,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,20 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 2,38-2,12 (m, 3H), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM: calc. 606 (MH+), medido 606 (MH+).
Preparacion de acido 2-(2-isopropil-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8a-il)acetico (compuesto AO):
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto AG en el ejemplo 30 usando /so-propilamina en lugar de ciclopropilamina.
Ejemplo 32:
Ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(1-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de metilo en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 32 como un solido amarillo claro (60 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,23 7,38 (m, 2H), 7,09-7,23 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,23 (s. a., 1H), 4,06 (m, 3H), 3,78-3,97 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 1H), 3,14-3,29 (m, 2H), 2,89-3,14 (m, 2H), 2,54 (s. a., 2H), 1,40-1,57 (m, 6H), 1,04-1,19 (m, 3H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Ejemplo 33:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico (compuesto AP) en lugar de 2-cloro-3-fluorobenzaldehido, acetoacetato de etilo y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (compuesto Q). Se obtuvo el ejemplo 33 como un solido amarillo claro (381 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00-8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90-7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02-4,06 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,09-3,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,79-2,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 6H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Preparacion de acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico (compuesto AP):
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 3-amino-3-metil-butanoato de metilo (compuesto AP-1) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de etilo.
Preparacion de sal de clorhidrato de 3-amino-3-metil-butanoato de metilo (compuesto AP-1):
Se prepare el compuesto AP-1 de forma analoga al compuesto W en el ejemplo 20 usando acido 3-amino-3-metilbutfrico en lugar de acido DL-3-aminoisobutfrico.
Ejemplo 34:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico (compuesto AP) en lugar de acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[l,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (compuesto Q). Se obtuvo el ejemplo 34 como un solido amarillo claro (26 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99-8,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83-7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,29 (m, 5H), 3,02-3,06 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,80-2,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,11-1,15 (t, Jf;=8,0 Hz, J2= 16,0 Hz, 3H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Ejemplo 35:
Acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato de metilo (compuesto AQ) en lugar de 2-cloro,3-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de etilo y sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 35 como un solido amarillo claro (760 mg). RMN 1H (400 MHz, METANoL-d4) d ppm 8,00-8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90-7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,07-4,10 (m, 1H), 3,73-3,77 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,36-3,50 (m, 4H), 3,15-3,24 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,02 (m, 2H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+).
Preparacion de sal de clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato de metilo (compuesto AQ):
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto W en el ejemplo 20 usando acido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxflico (numero CAS: 139132-50-6, J&K; para su sfntesis, consultese: Mertin A., et al. Synlett, 1991, 2, 87-9) en lugar de acido DL-3-aminoisobutfrico.
Ejemplo 36:
Acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato de metilo (compuesto AQ) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 36 como un solido amarillo claro (170 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00-8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,92-7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,07-4,10 (m, 3H), 3,72-3,78 (m, 3H), 3,36-3,47 (m, 4H), 3,15-3,24 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,13 (t, Ji=8,0 Hz, J2= 16,0 Hz, 3H), 1,02 (m, 2H). EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+).
Ejemplo 37:
Acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando 2-metil-3,4-difluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico (compuesto AP) en lugar de 2-cloro-3-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de etilo y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (Compuesto Q). Se obtuvo el ejemplo 37 como un solido amarillo claro (153 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00-8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90-7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,09-3,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,79-2,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+).
Ejemplo 38:
Acido 1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxnico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 35 usando 2-metil-3,4-difluorobenzaldehfdo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo. Se obtuvo el ejemplo 38 como un solido amarillo claro (54 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00-8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90-7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 4H), 3,15-3,22 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,02 (m, 2H). EM: calc. 601 (MH+), medido 601 (MH+).
Ejemplo 39:
Acido 3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclobutanocarboxflico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y clorhidrato de trans-3-amino-ciclobutanocarboxilato de metilo (numero CAS: 74316-29-3; para su sfntesis, consultese: Grygorenko O. O., et al. Synthetic Communications, 2011, 41, 1644-1649) en lugar de 2-cloro-3-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de etilo y clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 39 como un solido amarillo claro (44 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (dd, J = 4,0, 3,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,7, 6,1, 2,5 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 6,99-7,13 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,58-4,73 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 16,9, 4,6 Hz, 1H), 3,73-3,97 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,82-3,28 (m, 5H), 2,74 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,15-2,65 ppm (m, 6H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+).
Ejemplo 40:
Acido 3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclobutanocarboxnico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo, acetoacetato de metilo y clorhidrato de cis-3-amino-ciclobutanocarboxilato de metilo (numero CAS: 1212304-86-3;
para su sfntesis, consultese: Grygorenko O. O., et al. Synthetic Communications, 2011, 41, 1644-1649) en lugar de 2-cloro-3-fluorobenzaldeh[do, acetoacetato de etilo y clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 40 como un solido amarillo claro (5 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,92-8,02 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,98-7,15 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,58 4,75 (m, 1H), 4,04-4,19 (m, 1H), 3,72-3,97 (m, 3H), 3,61 (s, 4H), 2,81-3,27 (m, 6H), 2,33-2,63 ppm (m, 5H). EM: calc.
603 (MH+), medido 603 (MH+).
Ejemplo 41:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga al ejemplo 19 usando acetoacetato de metilo en lugar de acetoacetato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 41 como un solido amarillo claro (250 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,09-7,36 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 4,04-4,15 (m, 1H), 3,78-3,98 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,36-3,55 (m, 3H), 3,04-3,28 (m, 2H), 2,76-2,99 (m, 2H), 2,12-2,45 (m, 2H), 1,15-1,25 ppm (m, 6H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Ejemplo 42:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de metilo en lugar de 2-cloro-3-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 42
como un solido amarillo claro (260 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,09 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,79-3,98 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,04-3,26 (m, 3H), 2,75-3,00 (m, 2H), 2,11-2,43 (m, 2H), 1,20 ppm (d, J = 3,0 Hz, 6H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+). Ejemplo 43:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando 2-metil-3,4-difluorobenzaldehfdo y acetoacetato de metilo en lugar de 2-cloro-3-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 43 como un solido amarillo claro (110 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,96-7,09 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,04-4,16 (m, 1H), 3,78-3,98 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,36-3,56 (m, 3H), 3,05-3,26 (m, 2H), 2,74-2,97 (m, 2H), 2,57 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,36 (td, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,20 ppm (d, J) = 3,3 Hz, 6H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+).
Ejemplo 44:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 19 usando 2-metil-3-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de metilo en lugar de 2-cloro-3-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de etilo. Se obtuvo el ejemplo 44
como un solido amarillo claro (74 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,03-7,21 (m, 2H), 6,88-6,99 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,03-4,17 (m, 1H), 3,79-3,99 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,41-3,56 (m, 2H), 3,07-3,26 (m, 2H), 2,75-2,98 (m, 2H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,29-2,45 (m, 1H), 2,18 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,20 ppm (d, J = 3,3 Hz, 6H). EM: calc. 585 (MH+), medido 585 (MH+).
Ejemplo 45:
Acido 7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico
Preparacion del ejemplo 45:
A la solucion de 7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto AQ, 150 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se le anadio hidroxido de litio monohidrato (52 mg, 1,25 mmol) en agua (1,5 ml). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas, se neutralizo con una solucion de clorhidrato 1 N hasta pH 3,0. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Se seco la fase organica combinada sobre Na2SO4, se filtro y, a continuacion, se concentro. Se purifico el residuo por HPLC prep. para dar el ejemplo 45 como una mezcla de dos diastereomeros (5 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,06-7,95 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55-7,44 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,37-4,21 (m, 1H), 4,09-3,91 (m, 1H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,62 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 3,52-3,39 (m, 2H), 3,22-2,96 (m, 2H), 2,75-2,58 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 0,74 (d, J = 1,5 Hz, 4H). EM: calc. 589 (MH+), medido 589 (MH+).
PreparaciOn de 7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato (compuesto AQ)
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto AR) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D).
Preparacion de c/s-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto AR)
Etapa 1: A una solucion de maleato de dimetilo (7,2 g, 50 mmol) en tetraclorometano (150 ml) se le anadio gota a gota bromo (8,8 g, 55 mmol) en tetraclorometano (10 ml) a 0 °C bajo atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion a 0 °C durante la noche. Se desactivo la mezcla de reaccion anadiendo agua con hielo y, a continuacion, se lavo con solucion de Na2SO3. Se lavo la fase organica con agua, se separo, se seco sobre Na2SO4 y, a continuacion, se concentro para dar el compuesto AS en bruto (15,2 g, en bruto).
Etapa 2: A una solucion de compuesto AS (10,6 g, 35 mmol) en benceno (120 ml) se le anadio gota a gota N,N-dibenciletilendiamina (8,4 g, 35 mmol) y trietilamina (9,7, 70 mmol) en benceno (20 ml) a 40 °C bajo atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion durante 10 minutos y se calento hasta reflujo durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion anadiendo agua con hielo y, a continuacion, se extrajo con eter de petroleo/acetato de etilo = 10/1 (50 ml) tres veces, se seco la fase organica combinada sobre Na2SO4, se filtro y, a continuacion, se concentro. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna para dar el compuesto AT (3,3 g).
Etapa 3: A una solucion del compuesto AT (4,5 g, 11,8 mmol) en THF (60 ml) se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo e hidroxido de paladio sobre carbono (1,0 g). Se calento la mezcla de reaccion a 45 °C durante la noche bajo atmosfera de hidrogeno a presion. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna para dar el compuesto AU (3,6 g).
Etapa 4: A una solucion de compuesto AU (760 mg, 1,89 mmol) en metanol (4,0 ml) a 55 °C se le anadio gota a gota hidroxido de sodio (98 mg, 2,46 mmol) en agua (1 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 55 °C durante 2 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion y se neutralizo a pH 3,0 y, a continuacion, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Se seco la fase organica combinada sobre Na2SO4, se filtro y, a continuacion, se concentro para dar el compuesto AV en bruto (660 mg).
Etapa 5: A una solucion de compuesto AV (776 mg, 2,0 mmol) en diclorometano (8,0 ml) se le anadio ciclopropilamina (120 mg, 2,0 mmol), HATU (950 mg, 2,5 mmol) y diisopropiletilamina (0,5 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivo la mezcla de reaccion anadiendo agua con hielo y, a continuacion, se extrajo con diclorometano (30 ml) tres veces. Se seco la fase organica combinada sobre Na2SO4 y, a continuacion, se filtro y se concentro para dar el compuesto AW en bruto (578 mg).
Etapa 6: A una mezcla de fenilsilano (1,5 ml) e [Ir(COD)2Cl]2 (7 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se le anadio el compuesto AW (128 mg, 2,0 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 40 °C durante la noche. Se concentro la mezcla de reaccion y, a continuacion, se diluyo con diclorometano (20 ml); a continuacion, se desactivo anadiendo 3 gotas de clorhidrato en solucion de dioxano (3 N). Se lavo la mezcla de reaccion con agua. Se separo la fase organica y se seco sobre Na2SO4 y, a continuacion, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna para dar el compuesto AX en bruto (70 mg).
Etapa 7: A una solucion del compuesto AX (72 mg, 0,174 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le anadio cloroformiato de 4-nitrofenilo (70 mg, 0,35 mmol) y diisopropiletilamina (5 gotas). Despues de que se calentara la mezcla de reaccion a 40 °C durante 2 horas, se concentro y se purifico el residuo por cromatograffa en columna para dar el compuesto AY (81 mg).
Etapa 8: Se agito la mezcla del compuesto AY (578 mg, 1,0 mmol) y TFA/DCM = 2/1 (9 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentro la mezcla de reaccion y se le anadio tolueno para evaporacion conjunta para eliminar el acido trifluoroacetico. Se disolvio el residuo en diclorometano (8,0 ml) y, a continuacion, se le anadio diisopropiletilamina (2 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 40 °C durante 3 horas. Se concentro la mezcla de reaccion para dar el compuesto AR (239 mg, en bruto).
Ejemplo 46:
Acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico
Preparacion del ejemplo 46:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 46-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 46 como un solido amarillo claro (65 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,15-4,02 (m, 1H), 3,96-3,71 (m, 3H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,22-3,07 (m, 2H), 2,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,68-2,56 (m, 1H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,37 (dt, J = 3,1, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,03-0,81 (m, 4H), EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+).
Preparacion de acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 46-A):
Etapa 1: A (3S)-3-formil-4-metil-piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto S, 346 mg, 1 mmol) en diclorometano (3 ml) y Et3N (0,5 ml) se le anadio acido 4-aminobutanoico (103 mg, 1 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora a temperatura ambiente; a continuacion, se concentro bajo presion reducida. A continuacion, se le anadio metanol (5 ml) y cianoborohidruro de sodio (248 mg, 4 mmol) y se agito la mezcla de reaccion durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Se concentro la mezcla bajo presion reducida para dar el compuesto 46-B en bruto.
Etapa 2: Al compuesto 46-B en THF (10 ml) se le anadio ferc-butoxido de potasio (224 mg, 2 mmol), se agito la mezcla de reaccion a 80 °C durante 4 h. Se enfrio la solucion hasta temperatura ambiente y se acidifico a pH 5 con una solucion acuosa de HCl. A continuacion, se extrajo la mezcla con acetato de etilo 3 veces. Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida para dar el compuesto 46-C en bruto (301 mg).
Etapa 3: Una solucion con agitacion del compuesto 46-C (301 mg, 0,92 mmol) se disolvio en diclorometano (4 ml) y se trato con acido trifluoroacetico (2 ml) a temperatura ambiente. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo para dar acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 46-A) que se uso directamente.
Ejemplo 47:
Acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico
Preparacion del ejemplo 47:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando acido 2-[1-[(8aR)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2il]ciclopropil]acetico (compuesto 47-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 47 como un sOlido amarillo claro (62 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,15-4,02 (m, 1H), 3,96-3,71 (m, 3H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,22-3,07 (m, 2H), 2,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,68-2,56 (m, 1H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,37 (dt, J = 3,1, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,03-0,81 (m, 4H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+). Preparacion de acido 2-[1 -[(8aR)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2il]ciclopropil]acetico (compuesto 47-A):
Se preparO el compuesto 47-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 2-(1-aminociclopropil)acetato de metilo (para su sfntesis, consultese: Sandstroem A., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(10), 5590-5605; 2008) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Ejemplo 48:
Acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico
Preparacion del ejemplo 48:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y acido 2-[1-[(8aR)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahldrolmldazo[1,5-a]plrazln-2ll]clclopropll]acetlco (compuesto 47-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidroplrazlno[1,2-c][1,3]oxazln-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 48 como un sOlldo amarlllo claro (76 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,37-7,23 (m, 2H), 7,21-7,10 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,95-3,77 (m, 3H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01-0,81 (m, 4H). EM: calc. 617 (MH+), medldo 617 (MH+).
Preparacion de (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1):
Se preparO el compuesto C-1 de forma analoga al compuesto C usando acetoacetato de etilo y 2-cloro-3-fluorobenzaldehfdo en lugar de acetoacetato de metllo y 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo.
Ejemplo 49:
Acido (1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico
Preparacion del ejemplo 49:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y acido (1R,2R)-2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahldrolmldazo[1,5-a]plrazln-2-ll]clclopentanocarboxfllco (compuesto 49-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometll-4-(2-cloro-4-fluoro-fenll)-2-tlazol-2-ll-1,4-dlhldro-plrlmldlna-5-carboxfllco (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 49 como un sOlldo amarlllo claro (48 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,21-7,12 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,47-4,38 (m, 1H), 4,17-3,98 (m, 3H), 3,97-3,86 (m, 2H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,25-3,11 (m, 2H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,11-1,84 (m, 3H), 1,82-1,68 (m, 3H), 1,13 (t, J = 12 Hz, 3H). EM: calc. 631 (MH+), medldo 631 (MH+).
Preparacion de acido (1R,2R)-2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-iljciclopentanocarboxflico (compuesto 49-A):
Se preparO el compuesto 49-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando (1R,2R)-2-aminociclopentanocarboxilato de etilo (Accela Chemblo Co., Ltd, SY024586) en lugar de sal de clorhldrato de 3-amlno-2,2-dlmetll-propanoato de etllo.
Ejemplo 50:
Acido (1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico
Preparacion del ejemplo 50:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y acido (1S,2ft)-2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico (compuesto 50-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 50 como un solido amarillo claro (30 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,97-7,39 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,42 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,73-4,19 (m, 5H), 3,52 (m, 4H), 3,12-3,23 (m, 2H), 2,66-2,96 (m, 2H), 2,11-2,47 (m, 3H), 1,60-2,05 (m, 4H), 1,13 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 631 (MH+), medido 631 (MH+).
Preparacion de acido (1S,2R)-2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-iljciclopentanocarboxflico (compuesto 50-A):
Se preparo el compuesto 50-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando la sal del acido trifluoroacetico de (1S,2R)-2-aminociclopentanocarboxilato de etilo (compuesto 50-B) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Preparacion de sal del acido trifluoroacetico de (1S,2R)-2-aminociclopentanocarboxilato de etilo (compuesto 50-B):
Se disolvio (1R,2S)-2-(Boc-amino)ciclopentanocarboxilato (CAS: 1140972-29-7, TCI) (1 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) seguido de la adicion lenta de TFA (1 ml) a 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion a t.a. durante 1 hora y, a continuacion, se elimino el disolvente a vacfo para dar el producto 50-B en bruto, que se uso directamente en la
siguiente etapa.
Ejemplo 51:
(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxili
Preparacion del ejemplo 51:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando la sal de TFA del acido (1 R,2S)-2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico (compuesto 51-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 51 como un solido amarillo claro (68 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,07-7,89 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,41 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,05-3,79 (m, 3H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,27-3,14 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 4,3, 9,0 Hz, 1H), 2,99 (s. a., 1H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,48 (s. a., 1H), 2,29 (s. a., 1H), 2,08-1,84 (m, 3H), 1,84-1,69 (m, 3H). EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido (1R,2S)-2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico (compuesto 51-A):
Se preparo el compuesto 51-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando (1R,2S)-2-aminociclopentanocarboxilato de etilo (Accela Chembio Co., Ltd, CAS: 197916-36-2) en lugar de la sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Ejemplo 52:
Acido (1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico
Preparacion del ejemplo 52:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando la sal de TFA del acido (1 S,2S)-2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico (compuesto 52-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 52 como un solido amarillo claro (1,7 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm RMN 1H (MeOD, 400 MHz): d = 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,50-4,25 (m, 1H), 4,09 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,98-3,72 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3.,26-3,01 (m, 2H), 2,96-2,72 (m, 3H), 2,41-2,17 (m, 2H), 2,05-1,84 (m, 3H), 1,81-1,67 (m, 3H). EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+).
Preparacion de la sal de TFA del acido (1S,2S)-2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-iljciclopentanocarboxflico (compuesto 52-A):
Se preparo el compuesto 52-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando (1S,2S)-2-aminociclopentanocarboxilato de etilo (Accela Chembio Co., Ltd, CAS: 752181-59-2) en lugar de la sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Ejemplo 53:
Acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico
Preparacion del ejemplo 53:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 46-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 53 como un sOlido amarillo claro (2 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,16 (s, 1H ), 6,24 (s, 1H), 4,18-4,01 (m, 3H), 3,92 (d, J = 16,8 Hz, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,97-2,81 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc.
605 (MH+), medido 605 (MH+).
Ejemplo 54:
Acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico
Preparacion del ejemplo 54:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando la sal de TFA del acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico (compuesto 54-A) en lugar de hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 54 como un solido amarillo claro (23 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 5,9, 8,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,17-7,06 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 4,57-4,42 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 3,3, 14,8 Hz, 1H), 3,75-3,62 (m, 5H), 3,58 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,51-3,37 (m, 2H), 3,27-3,02 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,31-1,19 (m, 6H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico (compuesto 54-A):
Etapa 1: Se calento a reflujo una mezcla de 2,2-dimetilbutirolactona (6,84 g, 60 mmol) y KOH (3,36 g) en H2O (60 ml) durante 2 h. Se enfrio la solucion hasta temperatura ambiente y se acidifico a pH 5 con una solucion acuosa de HCl. A continuacion, se extrajo la mezcla con acetato de etilo 3 veces. Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida para dar el compuesto acido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butanoico 54-B (4 g).
Etapa 2: A la mezcla del compuesto 54-B (2,2 g, 16,6 mmol) en eter etflico (16 ml) y metanol (24 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de hexano (2,0 M) de trimetilsilildiazometano (12,5 ml, 25 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 0 °C durante 1 h. Se evaporo el disolvente y se recogio el residuo en acetato de etilo, se lavo sucesivamente con solucion acuosa diluida de HCl, solucion saturada de NaHCO3 y salmuera. Se seco la mezcla sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto ester metflico del acido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butfrico 54-C (1,5 g).
Etapa 3: A una solucion del alcohol 54-C (45 mg, 0,34 mmol) en THF (4 ml) a 0 °C se le anadio Ph^P (136 mg, 0,52 mmol), imidazol (71 mg, 1,04 mmol) e I2 (132 mg, 0,52 mmol). Despues de 1 h, se desactivo la mezcla de reaccion con solucion saturada de Na2S2O3. Se extrajo la capa acuosa dos veces con hexanos. Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo para dar el compuesto 54-D como un producto en bruto.
Etapa 4: A una solucion con agitacion del compuesto M (256 mg, 1 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio NaH (48 mg, 2 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion 20 min a temperatura ambiente; a continuacion, se le anadio el compuesto 54-D (256 mg, 1 mmol). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 4 horas a temperatura ambiente, se le anadio EA y se lavo la mezcla con agua y salmuera. Se seco la mezcla sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida para dar el producto en bruto, que se purifico por columna para dar el compuesto 54-E (150 mg).
Etapa 5: A una solucion con agitacion del compuesto 54-E (150 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) y agua (2 ml) se le anadio LiOH (96 mg 2,4 mmol). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 80 °C durante 18 h, se concentro bajo presion reducida para dar el producto en bruto, que se disolvio en DCM (4 ml) y se trato con TFA (4 ml). Se agito la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente; a continuacion, se concentro bajo presion reducida para dar el producto 54-A en bruto que se uso directamente.
Ejemplo 55:
Acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-feml)-5-metoxicarboml-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropmmidm-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico
Preparacion del ejemplo 55:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando la sal de TFA del acido 4-[(8aS)-3-oxol , 5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-butanoico (compuesto 55-A) en lugar de hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 55 como un solido amarillo claro (22 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 1H), 7,29-7,20 ( m, 1H), 7,12-7,01 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,61 (s, 4H), 3,19 (d, J = 14,6 Hz, 3H), 3,08 2,99 (m, 1H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,07 (s, 6H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-butanoico (compuesto 55-A):
Etapa 1: Se le anadio 4,4-dimetil-2-pirrolidinona (2,52 g, 22,3 mmol) a una mezcla de HCl concentrado (50 ml) y agua (50 ml) y la mezcla resultante se sometio a reflujo a 120 °C durante 20 horas. Despues de que se enfriara hasta temperatura ambiente, se lavo la mezcla dos veces con diclorometano. Se evaporo la capa acuosa para dar el compuesto clorhidrato de acido 4-amino-3,3-dimetil-butfrico 55-B (3,4 g) como un solido blanco.
Etapa 2: A aldehfdo S (346 mg, 1 mmol) en diclorometano (3 ml) y Et3N (0,5 ml) se le anadio el compuesto 55-B (131 mg, 1 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora a temperatura ambiente; a continuacion, se concentro bajo presion reducida. Se le anadio metanol (5 ml) seguido de la adicion de cianoborohidruro de sodio (248 mg, 4 mmol). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h, se concentro bajo presion reducida para dar el producto 55-C en bruto.
Etapa 3: Al compuesto 55-C en THF (10 ml) se le anadio ferc-butoxido de potasio (224 mg, 2 mmol); a continuacion, se agito la mezcla de reaccion a 80 °C durante 4 h. Se enfrio la solucion hasta temperatura ambiente y se acidifico a pH 5 con una solucion acuosa de HCl. A continuacion, se extrajo la mezcla con acetato de etilo 3 veces. Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida para dar el producto 55-D en bruto.
Etapa 4: A una solucion con agitacion del compuesto 55-D (301 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (4 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (2 ml) a temperatura ambiente. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo para dar el producto 55-A en bruto que se uso directamente.
Ejemplo 56:
Ester etilico del acido (R)-6-[(S)-2-(2-carboxi-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetM]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxilico
Preparacion del ejemplo 56:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenll)-2-tlazol-2-ll-1,4-dlhldroplrlmldlna-5-carboxllato de etilo (compuesto C-1) y la sal de TFA del acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahldrolmldazo[1,5-a]plrazln-2-ll]propanolco (compuesto 56-A) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometll-4-(2-cloro-4-fluoro-fenll)-2-tlazol-2-ll-1,4-dlhldro-plrlmldlna-5-carboxfllco (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 56 como un sOlldo amarlllo claro (60 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95-8,00 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,06 (m, 3H), 3,86-4,00 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,36-3,50 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (d, 2H), 2,56 (m, 3H), 2,40 (s. a., 1H), 1,13 (m, 3H). EM: calc. 591 (MH+), medldo 591 (MH+). Preparacion de sal de TFA del acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]propanoico (compuesto 56-A):
Etapa 1. A una soluciOn con agitaciOn del compuesto M (150 mg, 0,62 mmol) en THF (3 ml) se le anadlO acrllato de metllo (534 mg, 6,20 mmol) a temperatura amblente, seguldo de una pequena cantldad de NaOH como catallzador. CL-EM indicO que el compuesto M se consumiO completamente y el producto 56-B ya se habfa formado. Se agltO la mezcla resultante a t.a. durante 6 horas. Se concentrO la mezcla de reacciOn y se usO dlrectamente en la siguiente etapa sin purificaciOn adicional. La cantldad de producto bruto fue de 180 mg.
Etapa 2. A una solucion del compuesto 56-B (180 mg, 0,55 mmol) en THF (3 ml) se le anadio una solucion de hidroxido de litio monohidrato (116 mg, 2,75 mmol) en H2O (1 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. La CL-EM mostro que el material de partida 56-B se consumio completamente. Se ajusto la mezcla a pH 4~5 con HCl 1 N; a continuacion, se concentro. El residuo se uso directamente en la siguiente etapa y la cantidad de producto 56-C en bruto fue de 300 mg.
Etapa 3. A una solucion de 56-C (300 mg en bruto, 0,55 mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (3 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentro la mezcla de reaccion y se uso el residuo directamente en la siguiente etapa. La cantidad de producto 56-A en bruto fue de 350 mg.
Ejemplo 57:
Ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((R)-2-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxilico
Preparacion del ejemplo 57:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido (3R)-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 57-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 57 como un solido amarillo claro (48 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,02 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,27-4,38 (m, 1H), 4,03-4,19 (m, 4H), 3,60-3,74 (m, 3H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3,04-3,25 (m, 3H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 1H), 1,27 (d, 3H), 1,13 (m, 3H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido (3R)-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 57-A):
Se prepare el compuesto 57-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de (3R)-3-aminobutanoato de metilo (compuesto 57-B) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Preparacion de sal de clorhidrato de (3R)-3-aminobutanoato de metilo (compuesto 57-B):
Se prepare el compuesto 57-B de forma analoga al compuesto W en el ejemplo 20 usando acido (R)-3-aminobutanoico en lugar de acido DL-3-aminoisobutfrico.
Ejemplo 58:
Ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((S)-2-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxilico
Preparacion del ejemplo 58:
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido (3S)-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 58-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 58 como un solido amarillo claro (50 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,34-4,42 (m, 1H), 4,20-4,20 (m, 1H), 4,04-4,19 (m, 4H), 3,56-3,66 (m, 3H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,01-3,13 (m, 2H), 2,50-2,62 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,13 (m, 3H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido (3S)-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 58-A):
Se prepare el compuesto 58-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de (3S)-3-aminobutanoato de metilo (compuesto 58-B) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de
etilo.
Preparacion de sal de clorhidrato de (3R)-3-aminobutanoato de metilo (compuesto 58-B):
Se preparo el compuesto 58-B de forma analoga al compuesto W en el ejemplo 20 usando acido (S)-3-aminobutanoico en lugar de acido DL-3-aminoisobutmco.
Ejemplo 59:
Ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxilico
Preparacion del ejemplo 59:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando la sal de TFA del acido 1-[[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclobutanocarboxflico (compuesto 59-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 59 como un solido amarillo claro (15 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 3H), 1,89-1,98 (m, 1H). EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 1-[[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclobutanocarboxilico (compuesto 59-A):
Se preparo el compuesto 59-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando ester etilico del acido 1-aminometil-ciclobutanocarboxflico (para su smtesis, consultese: Cao, Sheldon X. et al PCT Int. Apl. (2009), documento WO 2009067547) en lugar de la sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Ejemplo 60:
Ester etflico del acido 6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilico
Preparacion del ejemplo 60:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido 1-[[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metilo]ciclobutanocarboxflico (compuesto 59-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 59 como un solido amarillo claro (15 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,02-4,13 (m, 3H), 3,81-3,97 (m, 3H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,43-3,57 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,31-2,48 (m, 3H), 2,17 (s. a., 1H), 1,92-2,12 (m, 4H), 1,09-1,17 (m, 3H). EM: calc. 631 (MH+), medido 631 (MH+).
Ejemplo 61 (mezcla de 2 isomeros):
Ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilico y ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1s,3R)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico
Preparacion del ejemplo 61:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando la sal de TFA del acido c/s-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico (compuesto 61-A) en lugar de hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 61 como un solido amarillo claro (30 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,24-4,35 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,82-3,94 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,03-3,23 (m, 2H), 2,77-2,93 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,04-2,23 (m, 2H), 1,67-2,00 (m, 5H). EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido c/s-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-iljciclopentanocarboxflico (compuesto 61-A):
Se preparo el compuesto 61-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato del ester metflico de c/s-3-aminociclopentanocarboxilato de metilo (compuesto 61-B) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Preparacion de sal de clorhidrato del ester metflico de c/s-3-aminociclopentanocarboxilato de metilo (compuesto 61-B):
Se preparo el compuesto 61-B de forma analoga al compuesto W en el ejemplo 20 usando acido c/s-3-aminociclopentanocarboxflico (Accela Chembio Co., Ltd, CAS: 49805-32-5) en lugar de acido DL-3-aminoisobutfrico.
Ejemplo 62 (mezcla de 2 isomeros):
Ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico y ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilico
Preparacion del ejemplo 62:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido cs-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico (compuesto 61-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 62 como un solido amarillo claro (50 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,23-7,34 (m, 2H), 7,09 7,19 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,23-4,34 (m, 1H), 4,01-4,15 (m, 3H), 3,83-3,95 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,04-3,23 (m, 2H), 2,77-2,95 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,03-2,22 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,68-1,90 (m, 3H), 1,13 (m, 3H). EM: calc. 631 (MH+), medido 631 (MH+).
Ejemplo 63 (mezcla de dos isomeros):
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico y ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-carboxi-ciclopentil-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico
Preparacion del ejemplo 63:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando sal de TFA del acido trans-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico (compuesto 63-A) en lugar de hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 63 como un solido amarillo claro (10 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,84-3,92 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,89 (s.a., 3H), 2,38 (d, 1H), 2,07-2,19 (m, 3H), 1,86-1,97 (m, 3H), 1,70 (s.a., 1H). EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+). Preparacion de sal de TFA del acido frans-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-iljciclopentanocarboxflico (compuesto 63-A):
Se preparo el compuesto 63-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de ester metflico de trans-3-aminociclopentanocarboxilato de metilo (compuesto 63-B) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Preparacion de sal de clorhidrato del ester metflico de trans-3-aminociclopentanocarboxilato de metilo (compuesto 63-B):
Se preparo el compuesto 63-B de forma analoga al compuesto W en el ejemplo 20 usando acido trans-3-aminociclopentanocarboxflico (para su sfntesis, consultese: Allan, Robin D.; Fong, Joyce Australian Journal of Chemistry (1986), 39(6), 855-64.) en lugar de acido DL-3-aminoisobutfrico.
Ejemplo 64 (mezcla de dos isomeros):
Ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico y ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilico
Preparacion del ejemplo 64:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido trans-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico (compuesto 63-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 64 como un solido amarillo claro (10 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,12 7,19 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,34-4,42 (m, 1H), 4,02-4,14 (m, 3H), 3,83-3,94 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,04-3,10 (m, 1H), 2,82-2,94 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 3H), 1,81-1,98 (m, 3H), 1,65-1,74 (m, 1H), 1,13 (m, 3H). EM: calc. 631 (MH+), medido 631 (MH+).
Ejemplo 65:
Ester metflico del acido (R)-6-[2-(4-carboxi-bencil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico
Preparacion del ejemplo 65:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando la sal de TFA del acido 4-[(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)metil]benzoico (compuesto 65-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 65 como un solido amarillo claro (90 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00-8,06 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,48-4,62 (m, 3H), 4,12-4,25 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,65 (d, 3H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,16-3,28 (m, 2H), 3,09-3,15 (m, 1H). EM: calc. 639 (MH+), medido 639 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 4-[(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)metil]benzoico (compuesto 65-A):
Se preparo el compuesto 65-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando clorhidrato de ester metflico del acido 4-aminometil-benzoico en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo. Ejemplo 66:
Ester etflico del acido (R)-6-[2-(4-carboxi-bencil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilico
Preparacion del ejemplo 66:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido 4-[(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)metil]benzoico (compuesto 65-A) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilico (compuesto C) y hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 66 como un solido amarillo claro (82 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99-8,07 (m, 3H), 7,90 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,47-4,61 (m, 3H), 4,13-4,25 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,44 3,58 (m, 2H), 3,18-3,31 (m, 1H), 3,07-3,17 (m, 2H), 1,13 (m, 3H). EM: calc. 653 (MH+), medido 653 (MH+).
Ejemplo 67:
Acido 2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]etoxi]acetico
Preparacion del ejemplo 67:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y acido 2-[2-(3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)etoxi]acetico (compuesto 67-A) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidropirazino[1,2-c][l,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 67 como un solido amarillo claro (2,5 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00-8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90-7,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,05-4,40 (m, 5H), 3,70-3,83 (m, 3H), 3,52-3,70 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,32 (m, 2H), 1,13 (m, 3H). EM: calc. 621 (MH+), medido 621 (MH+).
Preparacion de acido 2-[2-(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)etoxi]acetico (compuesto 67-A):
Etapa 1: Se anadio la mezcla de (±)-4-Boc-piperazina-2-carboxilato de metilo (CAS: 129799-08-2, 2,44 g, 0,01 mol), TEA (1,52 g, 0,015 mol) en DCM (10 ml) a una solucion de carbonoclorhidrato de (4-nitrofenilo) (2,42 g, 0,012 mol) en DCM (10 ml). Despues de 1 hora a t.a., se lavo la capa organica con agua y solucion saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la eliminacion del disolvente, se obtuvo el producto 67-B en bruto y se uso en la siguiente etapa sin purificacion. EM: calc. 410 (MH+), medido 410 (MH+).
Etapa 2: La mezcla del compuesto 67-B (1,0 g, 2,44 mmol), 2-aminoetanol (1,0 g, 16,4 mmol), TEA (0,49 g, 4,88 mmol), nitrometano (2 ml) se calento a 130 °C con microondas durante 3 horas Despues de la eliminacion del disolvente, se trato el residuo con agua, se extrajo con acetato de etilo. La eliminacion del disolvente dio el producto 67-C en bruto. EM: calc. 300 (MH+), medido 300 (MH+).
Etapa 3: Una mezcla del compuesto 67-C (730 mg, 2,44 mmol) y BH3.THF (1 M, 4,88 ml). Despues de agitar durante 24 horas a t.a., se trato la mezcla con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. Despues de la eliminacion del disolvente, se obtuvo el producto 67-D. EM: calc. 286 (MH+), medido 286 (MH+).
Etapa 4: A una mezcla de compuesto 67-D (0,5 g, 1,75 mmol) en THF (15 ml) se le anadio f-BuOK (0,294 g, 2,63 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos, se le anadio bromoacetato de f-butilo (0,68 g, 3,5 mmol). A continuacion, se agito la mezcla durante otras 2 horas a t.a., se desactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo. Despues de la eliminacion del disolvente, se obtuvo el producto 67-E en bruto y se uso en la siguiente etapa. EM: calc. 400 (MH+), medido 400 (MH+).
Etapa 5: Se trato una mezcla del compuesto 67-E (0,70 g, 1,75 mmol) en DCM (5 ml) con TFA (2 ml). Despues de agitar durante 1 hora a t.a., se eliminaron el disolvente y el TFA de residuo bajo presion reducida para dar el producto 67-A. EM: calc. 244 (MH+), medido 244 (MH+).
Ejemplo 68:
Acido 2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]propoxi]acetico
Preparacion del ejemplo 68:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y acido 2-[3-(3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)propoxi]acetico (compuesto 68-A) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 68 como un solido amarillo claro (6,5 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99-7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,81-7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,90-4,35 (m, 6H), 3,56 (m, 3H), 3,10-3,40 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,15 (m, 3H). EM: calc. 635 (MH+), medido 635 (MH+).
Preparacion de acido 2-[3-(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)propoxi]acetico (compuesto 68-A):
Se preparo el compuesto 68-A de forma analoga al compuesto 67-A usando 3-aminopropan-1-ol en lugar de 2-aminoetanol.
Ejemplo 69:
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[[2-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Preparacion del ejemplo 69:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 2-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 69-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 69 como un solido amarillo claro (55 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97-7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80-7,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,80-4,40 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,89 (s, 6H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Preparacion de 2-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 69-A):
Se disolvio 2-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de terc-butilo (compuesto 69-B) (1 mmol) en CH2Ch (3 ml) seguido de la adicion lenta de TFA (1 ml) a 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion a t.a. durante 1 hora y, a continuacion, se elimino el disolvente a vacfo para dar el producto 69-A en bruto, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Preparacion de 2-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 69-B):
Se preparo el compuesto 69-B de forma analoga al compuesto 67-D usando 5-amino-2,2-dimetil-pentan-1-ol en lugar de 2-aminoetanol.
Ejemplo 70:
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Preparacion del ejemplo 70:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenll)-2-tlazol-2-ll-1,4-dlhldroplrlmldlna-5-carboxllato de etilo (compuesto C-1) y 2-(2-hldroxletll)-1,5,6,7,8,8ahexahldrolmldazo[1,5-a]plrazln-3-ona (compuesto 70-A) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometll-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahldro-plrazlno[1,2-c][1,3]oxazln-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 70 como un sOlldo amarlllo claro (45 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01-8,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,91-7,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,55-4,78 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 4H), 3,72 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,10-3,35 (m, 7H). EM: calc. 563 (MH+), medldo 563 (MH+).
Preparacion de 2-(2-hidroxietil)-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 70-A):
Se disolvio 2-(2-hidroxietil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de rerc-butilo (compuesto 67-D) (1 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) seguldo de la adiciOn lenta de TFA (1 ml) a 0 °C. Se agltO la mezcla de reacclOn a t.a. durante 1 hora y, a continuaciOn, se eliminO el dlsolvente a vacfo para dar el producto 70-A en bruto, que se usO dlrectamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 71:
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Preparacion del ejemplo 71:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando acido 2,2-dimetil-5-(3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)pentanoico (compuesto 71-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 71 como un solido amarillo claro (45 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01-8,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,91-7,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,52-4,75 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 3,65 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 3,10-3,35 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,20 (s, 6H). EM: calc. 563 (MH+), medido 563 (MH+).
Preparacion de acido 2,2-dimetil-5-(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)pentanoico (compuesto 71-A):
Etapa 1: Se agito una mezcla de 2-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 69-B) (0,4 g, 1,1 mmol) y dicromato de piridinio (1,7 g, 4,4 mmol) en DMF (10 ml) durante 12 horas; a continuacion, se trato con agua, se ajusto a pH <7 con acido acetico, se extrajo con acetato de etilo. Despues de la eliminacion del disolvente, se obtuvo el producto 71-B en bruto. EM: calc. 370 (MH+), medido 370 (MH+).
Etapa 2: Se agito una mezcla del compuesto 71-B (0,41 g, 1,1 mmol), TFA (2 ml) en DCM (2 ml) durante 1,2 horas a t.a. Despues de la eliminacion del disolvente y el TFA, se obtuvo el producto 71-A en bruto y se uso en la siguiente etapa. EM: calc. 270 (MH+), medido 270 (MH+).
Ejemplo 72:
Acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclohexanocarboxflico
Preparacion del ejemplo 72:
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando sal de TFA del acido c/s-4-[(2R)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclohexanocarbox[lico (compuesto 72-A) en lugar de hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 72 como un solido amarillo claro (30 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H ), 7,24 (dd, J = 8,8, 2,.5 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,10 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,79-3,97 (m, 3H), 3,55-3,70 (m, 4H), 3,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,11-3,26 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 2,71-2,96 (m, 3H), 2,04-2,42 (m, 5H), 1,77 (s. a., 2H), 1,46-1,62 ppm (m, 3H). EM: calc. 631 (MH+), medido 631 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido c/s-4-[(2R)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-iljciclohexanocarboxflico (compuesto 72-A):
Se prepare el compuesto 72-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando clorhidrato de c/s-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (CAS: 61367-16-6, TCI) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de etilo.
Ejemplo 73:
Acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclohexanocarboxflico
Preparacion del ejemplo 73:
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando sal de TFA del acido frans-4-[(2R)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclohexanocarbox[lico (compuesto 73-A) en lugar de hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 73 como un solido amarillo claro (46 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,10 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,78-3,97 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,41-3,52 (m, 1H), 3,19 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 2,75-2,94 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 11,7, 7,9 Hz, 2H), 1,93-2,24 (m, 5H), 1,77 (s.a., 2H), 1,53 ppm (d, J = 10,0 Hz, 3H). EM: calc. 631 (MH+), medido 631 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido frans-4-[(2R)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-iljciclohexanocarboxflico (compuesto 73-A):
Se prepare el compuesto 73-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando ester metflico del acido metil-frans-4-amino-ciclohexanocarboxflico (CAS: 61367-07-5, TCI) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Ejemplo 74:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-clorofenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Preparacion del ejemplo 74:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-clorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto C-2) y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahldrolmldazo[1,5-a]plrazln-2-ll]-2,2-dlmetll-propanolco (compuesto Q) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidroplrazlno[1,2-c][1,3]oxazln-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 74 como un sOlldo amarlllo claro (6 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,4, 1,8 Hz, 2H ), 7,19-7,33 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,08 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,79-3,96 (m, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,51 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,07-3,28 (m, 3H), 2,74-2,94 (m, 2H), 2,12-2,41 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,18 ppm (d, J = 4,0 Hz, 3H). EM: calc. 587 (MH+), medldo 587 (MH+).
Preparacion de (4R)-6-(bromometil)-4-(2-clorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto C-2):
Se preparO el compuesto C-2 de forma analoga al compuesto C usando 2-clorobenzaldehfdo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo.
Ejemplo 75:
Acido 2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]butanoico
Preparacion del ejemplo 75:
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando sal de TFA del acido 2-[[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]butanoico (compuesto 75-A) en lugar de hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 75 como un solido amarillo claro (50 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96-7,97 (m, 1H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,.6 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,64-4,81 (m, 2H), 4,46-4,60 (m, 1H ), 4,01-4,26 (m, 2H), 3,60-3,78 (m, 5H), 3,35-3,57 (m, 3H), 3,03-3,29 (m, 3H), 2,62 (dtd, J = 14,1, 8,4, 5,5 Hz, 1H), 1,50-1,74 (m, 2H), 0,99 ppm (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 2-[[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]butanoico (compuesto 75-A):
Se prepare el compuesto 75-A de forma analoga al compuesto Q usando 2-(aminometil)butanoato de metilo (para su sfntesis, consultese: Kaptein, Bernardus; et al., sol. int. de PCT 2005, documento WO 2005085462) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Ejemplo 76:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Preparacion del ejemplo 76:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4S)-6-(bromometil)-4-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-3) y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (compuesto Q) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 76 como un solido amarillo claro (132 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08-7,23 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,02-4,17 (m, 3H), 3,79-4,00 (m, 3H), 3,36-3,57 (m, 2H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 2,78-2,99 (m, 2H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,39 (dd, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,21 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 1,15 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 599 (MH+), medido 599 (MH+). Preparacion de (4S)-6-(bromometil)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-3):
Se preparo el compuesto C-3 de forma analoga al compuesto C usando 2-metil-3-fluorobenzaldehfdo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de etilo en lugar de acetoacetato de metilo.
Ejemplo 77:
Acido 3-[(8aS)-7-[[4-(4-clorofenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Preparacion del ejemplo 77:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 6-(bromometil)-4-(4-clorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto C-4) y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahldrolmldazo[1,5-a]plrazln-2-ll]-2,2-dlmetll-propanolco (compuesto Q) en lugar de acido (R)-6-bromometll-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carbox[lico (compuesto C) y hexahldro-plrazlno[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 77 como un sOlldo amarlllo claro (60 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99 (dd, J = 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,26-7,42 (m, 4H), 5,64-5,82 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 16,8, 4,3 Hz, 1H), 3,72-3,90 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,37-3,61 (m, 2H), 3,00-3,24 (m, 2H), 2,55 2,97 (m, 3H), 2,11-2,39 (m, 2H), 1,19 ppm (dd, J = 4,4, 2,9 Hz, 6H). EM: calc. 587 (MH+), medldo 587 (MH+).
Preparacion de 6-(bromometil)-4-(4-clorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto C-4):
Se preparO el compuesto C-4 de forma analoga al compuesto C usando 4-clorobenzaldehfdo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo sin separaclOn qulral con SFC del intermediario dihidropirimidina en el esquema 1-1.
Ejemplo 78:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metoxi-propanoico
Preparacion del ejemplo 78:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenll)-2-tlazol-2-ll-1,4-dlhldroplrlmldlna-5-carboxllato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido 2-metoxl-3-(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahldrolmldazo[1,5-a]plrazln-2-ll)propanolco (compuesto 78-A) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometll-4-(2-cloro-4-fluoro-fenll)-2-tlazol-2-ll-1,4-dlhldro-plrlmldlna-5-carboxfllco (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 78 como un sOlldo amarlllo claro (25 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,76 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,96-4,21 (m, 6H), 3,41-3,83 (m, 10H), 3,10-3,31 (m, 5H), 1,13 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 621 (MH+), medldo 621 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 2-metoxi-3-(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)propanoico (compuesto 78-A):
Se preparO el compuesto 78-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando 2-(aminometil)butanoato de metllo (para su sfntesis, consultese: Liang, Congxln; Feng, Yangbo, publ. de sol. de pat. de EE. UU. 2007, documento US 20070072934) en lugar de sal de clorhldrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Ejemplo 79:
Acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]espiro[3.3]heptano-6-carboxflico
Preparacion del ejemplo 79:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando sal de TFA del acido 2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]espiro[3.3]heptano-6-carbox[lico (compuesto 79-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 79 como un sOlido amarillo claro (7 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00-7,92 (m, 1H), 7,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,3, 8,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,33-4,20 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 4,4 , 16,9 Hz, 1H), 3,96-3,73 (m, 4H), 3,66-3,58 (m, 3H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,21-2,97 (m, 3H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,73 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,44-2,05 (m, 8H). EM: calc. 626 (MH+), medido 626 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]espiro[3.3]heptano-6-carboxflico (compuesto 79-A):
El compuesto 79-A se preparO de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 2-aminoespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de metilo (PharmaBlock (Nanjing) R&D Co. Ltd, PBEG1036) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Ejemplo 80:
Acido 5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]pentanoico
Preparacion del ejemplo 80:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando sal de TFA del acido 5-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]pentanoico (compuesto 80-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 80 como un sOlido amarillo claro (18 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 1,5, 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,22-7,09 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,76 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,66-4,39 (m, 1H), 4,20 (td, J = 3,4, 11,7 Hz, 1H), 4,10 (td, J = 4,1, 14,8 Hz, 1H), 3,83-3,56 (m, 6H), 3,54-3,38 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 5H), 2,43 2,28 (m, 2H), 1,62 (dd, J = 3,1, 5,9 Hz, 4H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 5-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]pentanoico (compuesto 80-A):
Se preparO el compuesto 80-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 5-aminopentanoato de metilo en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetil-propanoato de etilo.
Ejemplo 81:
Acido 3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclobutanocarboxilico
Preparacion del ejemplo 81:
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido 3-[(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)metil]ciclobutanocarboxflico (compuesto 81-A) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidro-pirazino [1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 81 como un solido amarillo claro (7 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43-7,28 (m, 2H), 7,27-7,13 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,52-4,33 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 1H), 4,07 (c, J = 7,0 Hz, 3H), 3,68-3,47 (m, 2H) ), 3,32-2,98 (m, 7H), 2,65 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,44-2,27 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 631 (MH+), medido 631 (MH+).
Preparacion de sal de TFA del acido 3-[(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)metil]ciclobutanocarboxflico (compuesto 81-A):
Se prepare el compuesto 81-A de forma analoga al compuesto Q en el ejemplo 19 usando sal de clorhidrato de 3-(aminometil)ciclobutanocarboxilato de metilo (compuesto 81-B) en lugar de sal de clorhidrato de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de etilo.
Preparacion de sal de clorhidrato de 3-(aminometil)ciclobutanocarboxilato de metilo (compuesto 81-B):
Se preparo el compuesto 81-B de forma analoga al compuesto W en el ejemplo 20 usando acido 3-(aminometil)ciclobutanocarboxflico (PharmaBlock (Nanjing) R&D Co. Ltd, CAS: 1310729-95-3) en lugar de acido DL-3-aminoisobutfrico.
Ejemplo 82A y 82B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico
Preparacion del ejemplo 82A y 82B:
A una solucion con agitacion de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C, 176 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida seca (3,0 ml) se le anadio diisopropiletilamina (1,0 ml), yoduro de potasio (125 mg, 0,75 mmol) y compuesto C-1 (250 mg, 0,55 mmol). Se purgo la mezcla de reaccion con nitrogeno y se calento hasta 55 °C durante 2 horas. Se desactivo la mezcla de reaccion anadiendo agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Se separo la fase organica, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo por HPLC para dar una mezcla de dos isomeros que se resolvieron adicionalmente por SFC para dar dos isomeros individuales: 82A-1 (elucion mas rapida, 77,3 mg, rendimiento: 25 %) y 82B-1 (elucion mas lenta, 93 mg, rendimiento: 30 %) con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en la columna ChiralPak AD-3. EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+).
A la solucion del compuesto 82A-1 (77,3 mg, 0,125 mmol) en tetrahidrofurano (0,62 ml) se le anadio hidroxido de litio monohidrato (52,7 mg, 1,25 mmol) en agua (0,62 ml). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 35 °C durante 2 horas, se neutralizo con una solucion de clorhidrato 1 N a pH 3,0. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Se seco la fase organica combinada sobre Na2SO4, se filtro y, a continuacion, se concentro. Se purifico el residuo por HPLC prep. para dar el ejemplo 82A (56,2 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,31 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,91 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 5,4, 9,7 Hz, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,21-3,08 (m, 1H), 2,90 (s. a., 1H), 2,55 (s. a., 1H), 2,46 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,77-0,66 (m, 4H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+).
Se preparo el ejemplo 82B (68,3 mg) de forma analoga al ejemplo 82A. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,24 (d, J = 17,1 Hz,
1H), 4,08-3,95 (m, 3H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 5,3, 9,5 Hz, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,22 3,12 (m, 1H), 3,06 (s. a., 1H), 2,66 (s. a., 1H ), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,73 (s, 4H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+).
Preparacion de sal de acido trifluoroacetico de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C)
Etapa 1: Se agito la mezcla de compuesto AV (6,5 g, 16,7 mmol) y solucion de complejo borano-THF 1,0 M en THF (40 ml, 40 mmol) a 32 °C durante la noche. Se concentro la mezcla de reaccion. Se disolvio el residuo en acetato de etilo (60 ml) y se anadio 2,0 ml de solucion de cloruro de hidrogeno (4,0 M en dioxano). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 ml) tres veces. Se seco la fase organica combinada sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo por columna para dar el compuesto 82-C-1 (4,0 g).
Etapa 2: A una solucion de cloruro de oxalilo (2,0 ml) en diclorometano seco (60 ml) bajo nitrogeno a -78 °C se le anadio gota a gota dimetilsulfoxido (3,3 ml, 47 mmol) en diclorometano seco (2,0 ml). Despues de la adicion, se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora a -78 °C. A continuacion, a la mezcla de reaccion se le anadio el compuesto 82-C-1 (4,0 g, 10,7 mmol) en diclorometano seco (6,0 ml) gota a gota y se agito durante otra hora a -78 °C. Se desactivo la reaccion anadiendo trietilamina (12 ml, 86 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Se calento la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, y se lavo la fase organica con agua con hielo, se separo y se seco sobre Na2SO4; a continuacion, se filtro y se concentro para dar el compuesto 82-C-2 en bruto (3,72 g, en bruto), que se uso directamente.
Etapa 3: A una solucion del compuesto 82-C-2 (930 mg, 2,5 mmol) en diclorometano (10 ml) se le anadio ciclopropilamina (260 pl, 3,75 mmol), cantidad catalftica de acido acetico (2 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,06 g, 5 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivo la reaccion anadiendo agua con hielo, se extrajo con diclorometano (30 ml) dos veces y se lavo la fase organica con solucion de
bicarbonato de sodio y se seco sobre Na2SO4 ; a continuacion, se filtro y se concentro para dar el compuesto 82-C-3 en bruto (1,03 g, en bruto).
Etapa 4: A la mezcla del compuesto 82-C-3 (1,03 g, 2,5 mmol) en diclorometano (15 ml) se le anadio diisopropiletilamina (1,0 ml) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,0 g, 5,0 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 40 °C durante 2 horas. Se desactivo la reaccion anadiendo agua con hielo y se extrajo con diclorometano (30 ml) dos veces. Se lavo la fase organica con solucion de bicarbonato de sodio y se seco sobre Na2SO4; a continuacion, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo por columna para dar el compuesto 82-C-4 (1,4 g).
Etapa 5: Se agito la mezcla del compuesto 82-C-4 (1,4 g, 2,42 mmol) y TFA/DCM = 2/1 (6 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la mezcla de reaccion y se le anadio tolueno para evaporacion conjunta para eliminar el acido trifluoroacetico. Se disolvio el residuo en diclorometano (15 ml) y, a continuacion, se anadio diisopropiletilamina (2 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 40 °C durante la noche. A la mezcla de reaccion se le anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (1,1 g, 5,0 mmol) y se agito durante otras 5 horas. Se desactivo la mezcla de reaccion anadiendo agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) dos veces. Se separo la fase organica, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo por columna para dar el compuesto 82-C-5 (680 mg).
Etapa 6: Se agito la mezcla del compuesto 82-C-5 (170 mg, 0,5 mmol) y TFA/DCM = 2/1 (3 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la mezcla de reaccion y se le anadio tolueno para evaporacion conjunta para eliminar el acido trifluoroacetico para dar el compuesto 82-C en bruto que se uso directamente.
Ejemplo 83A y 83B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-2-ciclopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-teirahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-2-ciclopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilico
Preparacion del ejemplo 83A y 83B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto C-5) en lugar de (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1).
Se obtuvo el ejemplo 83A como un solido amarillo claro (99 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,79 (s. a., 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 3,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,85 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,54-2,42 (m, 2H), 0,78-0,68 (m, 4H). EM: calc.
587 (MH+), medido 587 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 83B como un solido amarillo claro (72,9 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,21 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H ), 2,56 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 0,79-0,66 (m, 4H). EM: calc. 587 (MH+), medido 587 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 83A a partir del compuesto 83A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 83B a partir del compuesto 83B-1 (elucion mas lenta) en columna Chiralcel OJ-H, eluyendo con metanol al 25 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
Preparacion de (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto C-5):
Se preparo el compuesto C-5 de forma analoga al compuesto C usando 3,4-difluoro-2-metilbenzaldehfdo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo.
Ejemplo 84A y 84B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilico
Preparacion del ejemplo 84A y 84B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando 2-isopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 84-C) en lugar de trans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 84A como un solido amarillo claro (20,3 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,11 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 3,93-3,82 (m, 2H), 3,62-3,47 (m, 3H), 3,24-3,14 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,25-1,11 (m, 9H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 84B como un solido amarillo claro (32,5 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,36 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 4H), 3,87 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,24 1,10 (m, 9H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 84A a partir del compuesto 84A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 84B a partir del compuesto 84B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
PreparaciOn de 2-isopropil-3-oxo-1,5,6,7,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 84-C):
Se prepare el compuesto 84-C de forma analoga al compuesto 82-C usando isopropilamina en lugar de ciclopropilamina.
Ejemplo 85A y 85B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico
Preparación del ejemplo 85A y 85B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto C-5) en lugar de (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y 2-isopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 84-C) en lugar de
frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 85A como un solido amarillo claro (3,6 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,34 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,98 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,22 3,13 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,56 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,20 (dd, J = 6,8, 14,3 Hz, 6H). EM: calc.
589 (MH+), medido 589 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 85B como un solido amarillo claro (2,3 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,16-3,99 (m, 2H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,24-3,09 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,55 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,8, 14,1 Hz, 6H). EM: calc. 589 (MH+), medido 589 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 85A a partir del compuesto 85A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 85B a partir del compuesto 85B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 20 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
Ejemplo 86A y 86B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico
Preparacion del ejemplo 86A y 86B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga a los ejemplos 82A y 82B usando ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) en lugar de (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y 2-terc-butil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 86-C) en lugar de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 86A como un solido amarillo claro (64,8 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,97 (s. a., 1H ), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,65-3,58 (m, 4H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 86B como un solido amarillo claro (71,1 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,25 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,03 (s. a., 1H), 3,86-3,72 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 4H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 86A a partir del compuesto 86A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 86B a partir del compuesto 86B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 25 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
Preparacion de 2-ferc-butil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 86-C):
Se preparo el compuesto 86-C de forma analoga al compuesto 82-C usando terc-butilamina en lugar de ciclopropilamina.
Ejemplo 87A y 87B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilico; y
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilico
Preparacion del ejemplo 87A y 87B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga a los ejemplos 82A y 82B usando 2-terc-butil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 86-C) en lugar de trans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Compuesto 87B-1 (isomero individual. La estructura es cualquiera de las dos estructuras que se muestran anteriormente): (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo; o (8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo
Se obtuvo el compuesto 87B-1 como un solido amarillo claro (316 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,14 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,81-3,69 (m, 5H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,35 (s. a., 1H), 3,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,95 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,52 (dt, J = 3,4, 12,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 633 (MH+), medido 633 (MH+)
Se obtuvo el ejemplo 87A como un solido amarillo claro (52,7 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,39-4,28 (m, 1H), 4,09-4,01 (m, 2H), 3,99-3,86 (m, 1H), 3,76 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,40-3,36 (m, 1H), 3,13 (s.
a., 1H), 3,00-2,84 (m, 1H), 2,63-2,47 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 87B como un solido amarillo claro (61,3 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,27 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,09-3,97 (m, 3H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,20-3,02 (m, 2H), 2,66 (s. a., 1H), 1,40 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+)
Se sintetizo el ejemplo 87A a partir del compuesto 87A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 87B a partir del compuesto 87B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
Ejemplo 88A y 88B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-2-ferc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilico
Preparacion del ejemplo 88A y 88B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (compuesto C-5) en lugar de (4R)-6- (bromometil)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y 2-terc-butil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 86-C) en lugar de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C). Se obtuvo el ejemplo 88A como un solido amarillo claro (37,2 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,32 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,36 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,89 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 1,40 (s, 9H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+). Se obtuvo el ejemplo 88B como un solido amarillo claro (61,2 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,14-7,02 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,25 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 4H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,37 (s. a., 1H), 3,20-3,02 (m, 2H), 2,69 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H). EM: calc. 603 (MH+), medido 603 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 88A a partir del compuesto 88A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 88B a partir del compuesto 88B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
Ejemplo 89:
7- [[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo
Preparacion del ejemplo 89:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando sal de TFA de 3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo (compuesto X) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D).
Ejemplo 90A y 90B (dos isomeros individuales separados):
Acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1.1- dimetil-3-oxo-6,8-dihidro-5H-oxazolo[3,4-a]pirazin-8a-il]acetico; y
acido 2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1.1- dimetil-3-oxo-6,8-dihidro-5H-oxazolo[3,4-a]pirazin-8a-il]acetico
Preparacion del ejemplo 90A y 90B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga a los ejemplos 82A y 82B usando ester metflico del acido (R/)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) en lugar de (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y 2-(1,1-dimetil-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidrooxazolo[3,4-a]pirazin-8a-il)acetato de metilo (compuesto 90-C) en lugar de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 90A como un solido amarillo claro (13 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,21 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,87-3,71 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,37 (a., 1H), 2,94 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,46-2,30 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). CL/EM: calc. 592 (MH+), exp. 592 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 90B como un solido amarillo claro (25 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 6,3, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,09-3,90 (m, 2H), 3,89-3,71 (m, 2H), 3,66-3,55 (m, 4H), 3,36 (a., 1H), 2,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 4,0, 11,9 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,47 (s, 3H); CL/EM: calc. 592 (MH+), exp. 592 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 90A a partir del compuesto 90A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 90B a partir del compuesto 90B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
Preparacion de 2-(1,1-dimetil-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidrooxazolo[3,4-a]pirazin-8a-il)acetato de metilo (compuesto 90-C):
Etapa 1: A una solucion de DIPA (3,67 g, 36 mmol, 1,2 eq) en THF (18 ml) se le anadio n-BuLi (2 M, 18 ml, 1,2 eq) gota a gota a -78 °C durante 15 min y se agito la mezcla durante otros 15 min a -78 °C. A continuacion, se le anadio gota a gota el compuesto AH (10,3 g, 30 mmol, 1,0 eq) en THF (30 ml) a la reaccion a -78 °C; despues de que se completara la adicion, se agito la mezcla durante otros 30 min a -78 °C. Se le anadio gota a gota BOMCl (7 g, 45 mmol) en THF (20 ml) durante 20 min a -78 °C, se agito la mezcla de reaccion durante 16 h y se calento la temperatura hasta t.a. durante este perfodo. Se desactivo la reaccion con HCl 1 M (50 ml), se extrajo con EA (100 ml) dos veces, se seco y se concentro la capa organica, se purifico el residuo sobre gel de sflice (EA/PE: 0 20 %) para dar el compuesto 90-C-1 como aceite incoloro (8,2 g).
Etapa 2: Se agito una mezcla del compuesto 90-C-1 (8,2 g, 17,6 mmol) y Pd(OH)2/C (500 mg, 20 %) en MeOH (100 ml) a t.a. durante 2 h bajo hidrogeno; a continuacion, se filtro el solido, se concentro el filtrado y se purifico el residuo en gel de sflice (EA/pE: 0-40 %) para dar el compuesto 90-C-2 en como un aceite incoloro (6,1 g).
Etapa 3: A una solucion de 90-C-2 (3,74 g, 0,01 mol, 1,0 eq) e imidazol (0,81 g, 0,012 mol, 1,2 eq) en DMF (20 ml) se le anadio TBSCl (1,65 g, 0,11 mol, 1,1 eq) lentamente a t.a.; a continuacion, se agito la mezcla a t.a. durante 16 h, se diluyo con EA (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto 90-C-3 como un aceite incoloro (4,4 g). EM: calc. 489 (MH+), medido 489 (MH+).
Etapa 4: A una solucion de 90-C-3 (4,4 g, 9 mmol, 1,0 eq) en THF (50 ml) se le anadio CHaMgBr (3,2 M, 15 ml, 5,0 eq) gota a gota a -40 °C durante 15 min; a continuacion, se agito la mezcla de reaccion durante 16 h y se calento la temperatura hasta t.a. durante este perfodo. Se desactivo la reaccion con HCl 1 M (50 ml), se extrajo con EA
(100 ml), se seco y se concentro la capa organica, y se purifico el residuo sobre gel de sflice (EA/PE: 20-40 %) para dar el compuesto 90-C-4 como aceite incoloro (1,9 g). e M: calc. 415 (MH+), medido 415 (MH+).
Etapa 5: Se agito una solucion de 90-C-4 (1,86 g, 4,5 mmol, 1,0 eq) y TBAF (1 M, 9 ml, 2,0 eq) en THF (20 ml) a t.a. durante 2 h, se diluyo con EA (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro, se purifico el residuo sobre gel de sflice (EA/PE: 30-70 %) para dar el compuesto 90-C-5 como aceite incoloro (1,2 g). EM: calc. 301 (MH+), medido 301 (MH+).
Etapa 6: Se sometio a reflujo una solucion de 90-C-5 (0,9 g, 3 mmol, 1,0 eq), PPh3 (1,57 g, 6 mmol, 2,0 eq) e imidazol (0,41 g, 6 mmol, 2,0 eq) en THF (20 ml) durante 1 h; a continuacion, se le anadio yodo (1,3 g, 4,5 mmol, 1,5 eq) y se sometio a reflujo durante 2 h. A continuacion, se diluyo la reaccion con EA (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro, se purifico el residuo sobre gel de sflice (EA/PE: 0-25%) para dar el compuesto 90-C-6 como aceite incoloro (0,61 g). EM: calc. 411 (MH+), medido 411 (MH+).
Etapa 7: Se agito una mezcla de 90-C-6 (0,61 g, 1,5 mmol, 1,0 eq) y KCN (0,195 g, 3 mmol, 2,0 eq) en DMSO (10 ml) a 80 °C durante 16 h. A continuacion, se diluyo la reaccion con EA (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro, se purifico el residuo sobre gel de sflice (EA/PE: 0-25%) para dar el compuesto 90-C-7 como aceite incoloro (0,41 g). EM: calc. 310 (MH+), medido 310 (MH+).
Etapa 8: Se agito una mezcla de 90-C-7 (0,41 g, 1,3 mmol, 1,0 eq) en HCl/MeOH (3 M, 10 ml) a 80 °C durante 16 h. A continuacion, se concentro la reaccion para dar el compuesto 90-C como solido blanco (0,36 g). EM: calc. 243 (MH+), medido 243 (MH+).
Ejemplo 91A y 91B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico
Preparacion del ejemplo 91A y 91B:
Se prepararon los dos compuestos del titulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando 2-metil-3-oxo-1,5,6,7,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 91-C) en lugar de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 91A como un solido amarillo claro (26 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,30 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95-3,82 (m, 3H), 3,61-3,45 (m, 2H), 3,31-3,11 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 4H), 2,49 (a., 1H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL/EM: calc. 577 (MH+), exp. 577 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 91B como un solido amarillo claro (38 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 2H), 7,17 (td, J = 2,0, 7,5 , 9,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98-3,78 (m, 3H), 3,60-3,42 (m, 2H), 3,31-3,16 (m, 2H), 3,04 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (a., 1H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL/EM: calc. 577 (MH+), exp. 577 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 91A a partir del compuesto 91A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 91B a partir del compuesto 91B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
Preparacion de 2-metil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 91-C):
Se preparo el compuesto 91-C de forma analoga al compuesto 82-C usando metilamina en lugar de ciclopropilamina.
Ejemplo 92A y 92B (dos isomeros individuales separados):
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo; y
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo
Preparacion del ejemplo 92A y 92B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando trans-2-terc-butil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxamida (compuesto 92-C) en lugar de trans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexah\dro\m\dazo[1,5-a]p\raz\na-8-carbox\lato de metilo (compuesto 82-C). Se purifico el producto en bruto por HPLC para dar una mezcla de dos isomeros que se resolvieron adicionalmente por SFC para dar dos isomeros individuales: 92A (elucion mas rapida) y 92B (elucion mas lenta) con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en la columna ChiralPak AD-3.
Se obtuvo el ejemplo 92A como un solido amarillo claro (30 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 6 = 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,37-7,21 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,18 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84-3,72 (m, 3H), 3,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,14 (dt, J = 3,5, 12,7 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,45 (dt, J = 3,5, 11,9 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 618 (MH+), exp. 618 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 92B como un solido amarillo claro (30 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 6 = 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,24 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85-3,68 (m, 3H), 3,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,37-2,35 (m, 1H), 3,20-2,99 (m, 2H), 2,85-2,69 (m, 1H), 2,32 (dt, J = 3,4, 12,0 Hz, 1H), 1,49-1,34 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM: calc. 618 (MH+), exp. 618 (MH+).
PreparaciOn de frans-2-ferc-butil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxamida (compuesto 92-C):
Etapa 1: A una solucion del compuesto 92-C-1 (355 mg, 1 mmol) en THF (5 ml) se le anadio hidroxido de litio monohidrato (124 mg, 3 mmol) en agua (1 ml). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 35 °C durante
2 horas, se neutralizo con una solucion de clorhidrato 1 N a pH 3,0. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (30 ml) tres veces. Se seco la fase organica combinada sobre Na2SO4, se filtro y, a continuacion, se concentro para dar el compuesto 92-C-2 como un solido blanco (340 mg). EM: calc. 356 (MH+), exp. 356 (MH+).
Etapa 2: Se agito una mezcla del compuesto 92-C-2 (340 mg, 1 mmol), HATU (380 mg, 1 mmol), NH4Cl (275 mg, 5 mmol) y DIPEA (775 mg, 6 mmol) en THF (10 ml) a 50 °C durante 2 horas. A continuacion, se separo por filtracion el material no disuelto y se concentro el filtrado. Se purifico el residuo sobre gel de sflice (EA/PE: 0-40 %) para dar el compuesto 92-C-3 como un solido blanco (200 mg). EM: calc. 355 (MH+), exp. 355 (MH+).
Etapa 3: Se agito una mezcla del compuesto 92-C-3 (200 mg, 0,6 mmol) en DCM/TFA (5 ml, 2:1) a temperatura ambiente durante 2 horas; a continuacion, se concentro la mezcla a presion reducida para dar el compuesto 92-C como un aceite amarillo ligero (200 mg), que se uso directamente en la siguiente etapa. EM: calc. 255 (MH+), exp.
255 (MH+).
Preparacion de frans-2-ferc-butil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7,8-dicarboxilato de 7-ferc-butil-8-metilo (compuesto 92-C-1):
Se preparo el compuesto 92-C-1 de forma analoga al compuesto 82-C-5 usando ferc-butilamina en lugar de ciclopropilamina.
Ejemplo 93:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-propoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Preparacion del ejemplo 93:
Se preparo el compuesto del titulo de forma analoga al ejemplo 1 usando acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-5-propoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (compuesto C-6) y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico (compuesto Q) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 93 como un solido amarillo claro (6 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 = 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34-7,21 (m, 2H), 7,15 (dt, J = 1,6, 8,5 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,19-4,06 (m, 1H), 4,03-3,81 (m, 5H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,11
(dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H), 2,97-2,78 (m, 2H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,19 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,21 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM: calc. 633 (MH+), medido 633 (MH+).
Preparacion de (4Rj-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de propilo (compuesto C-6):
Se preparo el compuesto C-6 de forma analoga al compuesto C usando acetoacetato de n-propilo en lugar de acetoacetato de metilo.
Ejemplo 94:
Acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico
Preparacion del ejemplo 94:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-1) y sal de TFA del acido (3R)-3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico (compuesto 54-A) en lugar del ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 57 como un solido amarillo claro (48 mg). RMN 1H (MeOD, 400 MHz): 6 = 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,02-7,39 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 3,99 4,16 (m, 2H), 3,73-3,95 (m, 3H), 3,47 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,02-3,25 (m, 3H), 2,68-2,97 (m, 2H), 2,10-2,48 (m, 3H), 1,76 (s. a., 2H), 1,23 (s, 6H), 1,13 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 633 (MH+), medido 633 (MH+).
Ejemplo 95:
Acido 5-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]piridina-2-carboxflico
Preparacion del ejemplo 95:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando sal de TFA del acido 5-(3-oxo-1,5,6,7,8,8ahexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)piridina-2-carbox[lico (compuesto 95-A) en lugar de hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 95 como un solido amarillo claro (48 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 9,02 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,41-4,63 (m, 2H), 4,17-4,35 (m, 3H), 3,51-3,75 (m, 7H), 3,01-3,12 (m, 2H). EM: calc. 626 (MH+), medido 626 (MH+).
Preparacion de acido 5-(3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)piridina-2-carboxflico (compuesto 95-A):
Etapa 1: A una solucion de acido 5-bromopiridina-2-carboxflico (5,0 g, 24,75 mmol) en MeOH (30 ml) se le anadio gota a gota cloruro de tionilo (10 ml) a 0 °C. A continuacion, se agito la mezcla durante 12 horas a 60 °C. Despues de la eliminacion del disolvente y el cloruro de tionilo residual, se obtuvo el producto en bruto 5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Se agito una mezcla de 5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (compuesto 95-A-1, 0,72 g, 3,28 mmol), 3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de ferc-butilo (compuesto racemico M, 0,40 g, 1,64 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (94,4 mg, 0,164 mmol), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (196,8 mg, 0,33 mmol), carbonato de cesio (160,4 mg, 4,92 mmol) en dioxano (3 ml) durante 3 horas a 130 °C en microondas. Despues de la eliminacion del disolvente, se purifico el residuo por columna para dar el producto 95-A-2 como solido blanco. EM: calc. 377 (MH+), medido 377 (MH+).
Etapa 3: Se agito una mezcla de compuesto 95-A-2 (0,24 g, 0,64 mmol), hidroxido de litio (0,13 g, 3,2 mmol) en agua (2 ml) y MeOH (5 ml) durante 12 horas a temperatura ambiente. Se neutralizo a continuacion la mezcla de reaccion con HCl 1 N a pH 6, se extrajo con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio. Despues de la eliminacion del disolvente, se trato el residuo con TFA (2 ml) en DCM (10 ml). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 30 minutos, se elimino el disolvente para dar el producto en bruto, que se uso en la siguiente etapa directamente. EM: calc. 263 (MH+), medido 263 (MH+).
Ejemplo 96:
Ester etflico del acido (S)-6-[(S)-2-(2-carboxi-2,2-difluoro-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico
Preparacion del ejemplo 96:
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-7) y sal de trifluoroacetato del acido 2,2-difluoro-3-((S)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il)-propionico (compuesto 96-A) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 96 como un solido amarillo claro (15 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 5,94 5,98 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,05-4,20 (m, 4H), 3,86-3,98 (m, 2H), 3,62-3,80 (m, 4H), 3,41-3,52 (m, 1H), 3,07-3,22 (m, 3H), 2,52 (d, 3H), 1,15 (m, 3H). EM: calc. 625 (MH+), medido 625 (MH+).
Preparacion de sal de trifluoroacetato del acido 2,2-difluoro-3-((S)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il)-propionico (compuesto 96-A):
Etapa 1. A una solucion con agitacion de sal de clorhidrato de acido 3-amino-2,2-difluoro-propionico (400 mg, 1,10 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio DIPEA (142 mg, 1,10 mmol) a 0 °C, seguido secuencialmente de una solucion del compuesto S (350 mg, 1 mmol) en dCm (5 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 0 °C durante cinco minutos. A continuacion, se le anadio NaBH(OAc)3 a la mezcla. Se agito la mezcla resultante a t.a. durante la noche. Se repartio la mezcla de reaccion entre DCM y agua. Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4, se concentro a vacfo y se aislo para dar el compuesto 96-A-1 (320 mg).
Etapa 2. Se agito una mezcla del compuesto 96-A-1 (320 mg, 0,70 mmol) y Pd/C (30 mg) en MeOH (5 ml) con un globo de hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro el filtrado. Se obtuvo el producto 96-A-2 en bruto (226 mg) y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3. A una solucion del compuesto 96-A-2 (226 mg en bruto, 0,70 mmol) en diclorometano (3 ml) se le anadio DIPEA (0,6 ml, 3,50 mmol) a 0 °C; a continuacion, se le anadio trifosgeno (103 mg, 0,35 mmol) a la mezcla de reaccion. Se calento la mezcla resultante hasta t.a. y se agito durante la noche. Se concentro la mezcla de reaccion y se uso el residuo directamente en la siguiente etapa. La cantidad de producto 96-A-3 en bruto fue de 340 mg.
Etapa 4. A una solucion del compuesto 96-A-3 (340 mg en bruto, 0,70 mmol) en diclorometano (2 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (5 ml) a temperatura ambiente. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 1,5 horas, se elimino el disolvente para dar el producto 96-A en bruto (260 mg) que se uso directamente en la siguiente etapa.
Preparacion de (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5
carboxilato de etilo (compuesto C-7):
Se preparo el compuesto C-7 de forma analoga al compuesto C usando 3,4-difluoro-2-metilbenzaldeh[do y acetoacetato de etilo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehfdo y acetoacetato de metilo.
Ejemplo 97A y 97B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico
Preparacion del ejemplo 97A y 97B:
Se prepararon los dos compuestos del titulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando trans-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 97-C) en lugar de trans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 97A como un solido amarillo claro (25 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,95-3,86 (m, 2H), 3,81 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,91 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,60-2,49 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03-0,93 (m, 1H), 0,61-0,53 (m, 2H), 0,28-0,23 (m, 2H). EM: calc. 617 (MH+), medido 617 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 97B como un solido amarillo claro (19 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,33-7,23 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,12-4,02 (m, 3H), 3,95-3,84 (m, 3H), 3,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,24-3,09 (m, 2H), 2,93 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,37 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 3,0 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc.
617 (MH+), medido 617 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 97A a partir del compuesto 97A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 97B a partir del compuesto 97B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (d Ea al 0,05 %)/CO2.
Preparacion de frans-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 97-C):
Se preparo el compuesto 97-C de forma analoga al compuesto 82-C usando ciclopropilmetanamina en lugar de ciclopropilamina.
Ejemplo 98:
Acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico
Preparacion del ejemplo 93:
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga al ejemplo 1 usando (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-8) y acido 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahldrolmldazo[1,5-a]plrazln-2-ll]-2,2-dlmetll-propanolco (compuesto Q) en lugar de ester metflico del acido (R)-6-bromometll-4-(2-cloro-4-fluoro-fenll)-2-tlazol-2-ll-1,4-dlhldro-plrlmldlna-5-carboxfllco (compuesto C) y hexahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oxazin-6-ona (compuesto D). Se obtuvo el ejemplo 93 como un sOlldo amarlllo claro (60 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 6 = 7,33-7,23 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,12-4,02 (m, 3H), 3,95-3,84 (m, 3H), 3,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,24-3,09 (m, 2H), 2,93 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,37 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 3,0 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 633 (MH+), medldo 633 (MH+).
PreparaciOn de (4R)-6-(bromometil)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo (compuesto C-8):
El compuesto C-8 se preparO de forma analoga al compuesto C usando 4-metiltiazol-2-carbonitrilo y acetoacetato de etilo en lugar de tiazol-2-carbonitrilo y acetoacetato de metllo.
Ejemplo 99:
Acido 2-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxflico (mezcla de dos isomeros)
Preparacion del ejemplo 99:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando acido trans-6-oxo-2,3,4,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxflico (compuesto 99-A) en lugar de trans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C) sin separacion quiral de dos isomeros trans. Se obtuvo el ejemplo 99 como una mezcla de dos isomeros (solido amarillo claro, 79 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 6 = 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,25 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,08-4,01 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,20-3,09 (m, 3H), 2,61 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 562 (MH+), medido 562 (MH+).
Preparacion de acido frans-6-oxo-2,3,4,7,8,8a-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxflico (compuesto 99-A):
Etapa 1: A una solucion con agitacion del compuesto 82-C-2 (12 g, 32,3 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio TEA (6,6 g, 64,5 mmol) y (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (12,3 g, 35,5 mmol). Se agito la mezcla a 25 °C durante 15 h. Se le anadio agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (100 ml). Se separo la capa organica y se seco sobre Na2SO4. Se elimino el disolvente y se purifico el residuo por columna para dar el compuesto 99-A-1 (10 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 = 4,90-4,76 (m, 1H), 4,71-4,48 (m, 1H), 4,24-4,08 (m, 2H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,85-3,71 (m, 5H), 3,21-2,87 (m, 2H), 2,31 (dc, J = 8,5, 16,5 Hz, 2H), 2,22-2,05 (m, 1H), 1,98-1,80 (m, 1H), 1,57-1,40 (m, 21H), 1,33-1,23 (m, 3H).
Etapa 2: A una solucion con agitacion del compuesto 99-A-1 (20 g, 45,2 mmol) en MeOH (600 ml) se le anadio Pd/C (10 g). Se agito la mezcla a 30 °C (50 Psi) durante 15 h. Se filtro la mezcla y se elimino el disolvente a vacfo para dar un producto en bruto, que se purifico por columna para dar el compuesto 99-A-2 (17 g, en bruto).
Etapa 3: A una solucion con agitacion del compuesto 99-A-2 (17 g, 38,2 mmol) en DCM anhidro (90 ml) se le anadio TFA (180 ml). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 3 horas, se elimino el disolvente a vacfo para dar el producto 99-A-3 en bruto (19 g, en bruto).
Etapa 4: A una solucion con agitacion del compuesto 99-A-3 (11 g, 25,1 mmol) en DCM anhidro (250 ml) se le anadio DIPEA (16 g, 125,6 mmol). Despues de que se sometiera la mezcla a reflujo durante 4 horas, se elimino el
disolvente para dar el producto 99-A en bruto (7 g), que se uso directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 101A y 101B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isobutil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isobutil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilico
Preparacion del ejemplo 101A y 101B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando trans-2-isobutil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 101-C) en lugar de trans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 101A como un solido amarillo claro (10 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,31 (d, J = 17,1 Hz, 1H),
4,09-4,01 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,29 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,57-2,45 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (dd, J = 4,9, 6,7 Hz, 6H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 101B como un solido amarillo claro (14 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,07-3,93 (m, 3H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 7,5, 11,0 Hz, 3H), 2,66-2,56 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 6H). EM: calc. 619 (MH+), medido 619 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 101A a partir del compuesto 101A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 101B a partir del compuesto 101B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2.
Preparacion de frans-2-isobutil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 101-C):
Se preparo el compuesto 101-C de forma analoga al compuesto 82-C usando 2-metilpropan-1-amina en lugar de ciclopropilamina.
Ejemplo 102A y 102B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxilico; y
acido (8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxilico
Preparacion del ejemplo 102A y 102B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A y 82B usando trans-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidrooxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 102-C) en lugar de trans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 102A como un solido amarillo claro (29 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,63-4,53 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 6,0, 9,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,15-3,97 (m, 4H), 3,77 (dd, J = 2,3, 13,3 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 2,1, 12,2 Hz, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 564 (MH+), medido 564 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 102B como un solido amarillo claro (27 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,61-4,53 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 6,3, 9,3 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 4H), 3,80 (dd, J = 2,5, 13,6 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,39-3,27 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 2,3, 12,3 Hz, 1H), 2,73 (dt, J = 3,6, 12,2 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 564 (MH+), medido 564 (MH+).
Se sintetizo el ejemplo 102A a partir del compuesto 102A-1 (elucion mas rapida) y se sintetizo el ejemplo 102B a partir del compuesto 102B-1 (elucion mas lenta) en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2.
Preparacion de trans-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidrooxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 102-C):
Etapa I: A una solucion con agitacion del compuesto 82-C-1 (8,6 g, 23 mmol) y piridina (3,64 g, 46 mmol) en DCM (80 ml) se le anadio una solucion de carbonocloridato de (4-nitrofenilo) (6,95 g, 34,5 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. A continuacion, se calento la mezcla a t.a. y se agito durante aproximadamente 2~3 h. Se diluyo el disolvente con DCM (100 ml) y se lavo la mezcla sucesivamente con HCl 0,6 N (50 ml), NaHCO3 ac. (50 ml) y salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a vacfo. Se purifico el producto en bruto obtenido por
cromatograffa en columna sobre sflice para obtener el producto del tftulo 102-C-1 (9,5 g). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,30-5,09 (m, 1H), 4,88-4,71 (m, 1H), 4,54-4,23 (m, 2H), 4,08-3,93 (m, 1H), 3,91-3,77 (m, 5H), 3,33-2,97 (m, 1H), 3,33-2,97 (m, 1H), 1,51-1,47 (t, 18H)
Etapa II: A una solucion del compuesto 102-C-1 (9,5 g, 17,6 mmol) en DCM (70 ml) se le anadio TFA (70 ml) a temperatura ambiente. A continuacion, se agito la mezcla durante aproximadamente 3 h. Se elimino el disolvente bajo presion reducida para dar el producto 102-C-2 en bruto (10 g en bruto) como sal de TFA que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa III: A una solucion con agitacion del compuesto 102-C-2 (en bruto, 10 g, 17,6 mmol) en DCM (160 ml) se le anadio DIPEA (28 ml) a temperatura ambiente. A continuacion, se calento la mezcla hasta reflujo y se agito durante aproximadamente 4 h. Se purifico el producto en bruto por cromatograffa en columna sobre sflice para dar el compuesto del tftulo 102-C (2 g). EM: calc. 201 (MH+), medido 201 (MH+).
Ejemplo 103A y 103B (dos isomeros individuales separados):
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-ferc-butil-8-(hidroximetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo; y
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-ferc-butil-8-(hidroximetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo
Preparacion del ejemplo 103A y 103B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A-1 y 82B-1 usando trans-2-terc-butil-8-(hidroximetil)-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 103-C) en lugar de trans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 103A (elucion mas rapida en la columna ChiralPak AD-3 con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2) como un solido amarillo claro (43 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,43 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,13-4,01 (m, 3H), 3,97-3,84 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 4,0, 12,5 Hz, 1H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 3,01 (dt, J = 3,1, 12,4 Hz, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,53-2,41 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 103B (elucion mas lenta en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2) como un solido amarillo claro (25 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98-7,92 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,53 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,08-3,95 (m, 3H), 3,74-3,62 (m, 4H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 7,4, 8,7 Hz, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,94 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,61 (dt, J = 3,5, 11,8 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,16-1,10 (m, 3H). EM: calc. 605 (MH+), medido 605 (MH+).
Preparacion de frans-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidrooxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 102-C):
Etapa I: Se le anadio LiOH.H2O (1,26 g, 30 mmol) en H2O (10 ml) a una solucion del compuesto 92-C-1 (3,55 g, 10 mmol) en metanol (40 ml) a t.a. Despues de que se agitara la mezcla a t.a. durante 5 h, se elimino el metanol bajo presion reducida y se ajusto la mezcla a pH = 5 con una solucion de HCl 2 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 ml, 3 veces). Se seco y se concentro la fase organica combinada para dar el producto 103-C-1 en bruto (3,14 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM: calc. 342 (MH+), medido 342 (MH+).
Etapa II: Se le anadio BH3.THF (1 M en THF, 30 ml) a una solucion del compuesto 103-C-1 (3 g, 8,8 mmol) en THF (20 ml) a t.a. Despues de que sometiera a reflujo la mezcla de reaccion durante 3 horas, se enfrio a 0 °C. Se le anadio metanol lentamente a la mezcla de reaccion previa para desactivar la reaccion. Se elimino el disolvente y se purifico el residuo por cromatograffa en columna para dar el producto 103-C-2 (2,47 g). EM: calc. 328 (MH+), medido 328 (MH+).
Etapa III: Se le anadio TFA (2 ml) a una solucion en agitacion del compuesto 103-C-2 (2 g, 6,1 mmol) en CH2Ch (20 ml) a t.a. Despues de 3 horas, CL-EM indico que se consumieron los materiales de partida. Se elimino el disolvente para dar el producto 103-C en bruto que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM: calc.
228 (MH+), medido 228 (MH+).
Ejemplo 104A y 104B (dos isomeros individuales separados):
(4R)-6-[[(8aR)-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo; y
(4R)-6-[[(8aS)-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Preparacion del ejemplo 104A y 104B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A-1 y 82B-1 usando 2-isopropil-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 104-C) en lugar de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 104A (elucion mas rapida en la columna ChiralPak AD-3 con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2) como un solido amarillo claro (71 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,12-4,01 (m, 4H), 3,94-3,85 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 2,0, 13,3 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 2,8, 10,8 Hz, 1H), 2,79-2,67 (m, 1H), 2,29 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 9H). EM: calc. 561 (MH+), medido 561 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 103B (elucion mas lenta en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2) como un solido amarillo claro (77 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,13-4,00 (m, 4H), 3,94-3,83 (m, 3H), 3,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 4,0, 9,3 Hz, 1H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,34 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 2,15 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,18-1,09 (m, 9H). EM: calc. 561 (MH+), medido 561 (MH+). Preparacion de 2-isopropil-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 104-C):
Se disolvio 2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 104-C-1) (1 mmol) en CH2Ch (3 ml) seguido de la adicion lenta de TFA (1 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a t.a. durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo para dar el producto 104-C en bruto, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Preparacion de 2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 104-C-1):
Se preparo el compuesto 104-C-1 de forma analoga al compuesto 67-D usando /so-propilamina en lugar de 2-aminoetanol.
Ejemplo 105A y 105B (dos isomeros individuales separados):
Acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxNico; y
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilico
Preparacion del ejemplo 105A y 105B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A-1 y 82B-1 usando 2-(2,2-difluoroetil)-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 105-C) en lugar de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 105A (elucion mas rapida en la columna ChiralPak AD-3 con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2) como un solido amarillo claro (22 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,17-5,83 (m, 1H), 4,31 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,96-3,86 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 2,0, 13,6 Hz, 1H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,66-3,56 (m, 3H), 3,28-3,16 (m, 1H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,53 (dt, J = 3,4, 12,0 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 627 (MH+), medido 627 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 105B (elucion mas lenta en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2) como un solido amarillo claro (22 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,16-5,83 (m, 1H), 4,23 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,98-3,81 (m, 3H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,29-3,17 (m, 2H), 3,04 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,66-2,54 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 627 (MH+), medido 627 (MH+). Preparacion de 2-(2,2-difluoroetil)-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 105-C):
Se disolvio 2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 105-C-1) (1 mmol) en CH2Ch (3 ml) seguido de la adicion lenta de TFA (1 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a t.a. durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo para dar el producto 105-C en bruto, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Preparacion de 2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de fercbutilo (compuesto 105-C-1):
Se preparo el compuesto 105-C-1 de forma analoga al compuesto 67-D usando 2,2-difluoroetanamina en lugar de 2-aminoetanol.
Ejemplo 106A y 106B (dos isomeros individuales separados):
(4R)-6-[[(8aR)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo; y
(4R)-6-[[(8aS)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Preparacion del ejemplo 106A y 106B:
Se prepararon los dos compuestos del tftulo de forma analoga al ejemplo 82A-1 y 82B-1 usando 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 106-C) en lugar de frans-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (compuesto 82-C).
Se obtuvo el ejemplo 106A (elucion mas rapida en la columna ChiralPak AD-3 con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2) como un solido amarillo claro (18 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,15 (t, J = 82 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,14-4,01 (m, 3H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 2,0, 13,3 Hz, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,36 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,24-3,15 (m, 2H), 3,13-3,07 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 2,9, 10,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,22 (dt, J = 3,1, 11,6 Hz, 1H), 1,22 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM: calc. 591 (MH+), medido 591 (MH+).
Se obtuvo el ejemplo 106B (elucion mas lenta en la columna ChiralPak AD-3 eluyendo con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2) como un solido amarillo claro (26 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,13-4,01 (m, 3H),
3,96-3,84 (m, 3H), 3,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,30-3,16 (m, 3H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 2,22 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,21 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM: calc. 591 (MH+), medido 591 (MH+).
Preparacion de 2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (compuesto 106-C):
Se disolvio 2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de terc-butilo (compuesto 106-C-1) (1 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) seguido de la lenta adicion de TFA (1 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a t.a. durante 1 hora, se elimino el disolvente a vacfo para dar el producto 106-C en bruto, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Preparacion de 2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato de fercbutilo (compuesto 106-C-1):
Se preparo el compuesto 105-C-1 de forma analoga al compuesto 67-D usando 1-amino-2-metil-propan-2-ol en lugar de 2-aminoetanol.
Ejemplo 107: Ensayos de inhibicion del VHB
Celulas y condiciones de cultivo:
HepG2.2.15 y HepDE19 son lfneas celulares transfectadas de manera estable que contienen el genoma del VHB. Ambas lfneas celulares se derivan de la lfnea celular de hepatoblastoma Hep G2 (American Type Culture Collection, ATCC® HB-8065™) por los procedimientos publicados describes en las referencias: MA Selles et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA 1987, 84, 1005-1009 y H Guo et al. Journal of Virology 2007, 81, 12472-12484, respectivamente. Ambas lfneas celulares se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)-medio F12 complementado con suero bovino fetal al 10 %, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de G418.
Mientras que las celulas HepG2.2.15 son compatibles de forma constitutiva con la replicacion del VHB y la produccion de partfculas de virus, las celulas HepDE19 son inducibles por tetraciclina. La adicion de 1 pg/ml de tetraciclina en el medio de cultivo suprime la replicacion del VHB en las celulas HepDE19, mientras que el cambio al medio sin tetraciclina reanuda este proceso.
Actividad anti-VHB in vitro:
Se sembraron celulas HepG2.2.15 en placas de 96 pocillos (3 * 104 celulas en 100 pl de medio por pocillo) y se incubaron durante la noche a 37 °C. Los compuestos de prueba se diluyeron semilogarftmicamente en serie en DMSO; a continuacion, se diluyeron 100 veces en medios de cultivo. Se anadieron 100 pl de los compuestos diluidos a las placas para alcanzar una concentracion final de DMSO de un 0,5 % en cada pocillo. Cinco dfas despues del tratamiento con compuesto, se recogio el sobrenadante de cultivo para otro analisis.
Para la deteccion cuantitativa por PCR del ADN del VHB extracelular, se recogieron 100 pl de sobrenadante de cultivo y se procesaron en un sistema de purificacion de acido nucleico MagNA Pure 96 (Roche Applied Science) para la extraccion del ADN vfrico. Las muestras extrafdas se sometieron a cuantificacion de ADN del HBV por qPCR. La concentracion eficaz del compuesto a la que se inhibe la replicacion del VHB en un 50 % (CE50) se determino como se muestra en la tabla 1.
Los compuestos de la presente invencion se sometieron a prueba para determinar su capacidad para inhibir la actividad y activacion del VHB como se describe en el presente documento. Los ejemplos se sometieron a prueba en los ensayos anteriores como se describe en el presente documento y se encontro que tenfan CE50 <0,2 pM en el ensayo con HepG2.2.15. Se encontro que los compuestos particulares de formula (I) u otros compuestos de la presente invencion tenfan CE50 <0,02 pM en el ensayo con HepG2.2.15.
Tabla 1: Datos de actividad anti-VHB de compuestos particulares en celulas HepG2.2.15
Indice de citotoxicidad y selectividad:
Se sembraron celulas HepDE19 en placas de 96 pocillos (5 * 103 celulas por pocillo) y se trataron con los compuestos para la determinacion de CE50. Cinco dfas despues del tratamiento, se midio la viabilidad celular por adicion de 20 pl de reactivo CCK-8. Dos horas despues de la incubacion a 37 °C, se registro la absorbancia a longitudes de onda de 450 nm y 630 nm (DO450 y DO630) por un lector de placas. Se determinaron los resultados de la concentracion en la muerte de un 50 % de las celulas huesped (CC50) de cada compuesto .
Se definio la eficacia relativa del compuesto en la inhibicion de la replicacion virica en comparacion con la induccion de muerte celular como el indice de selectividad (valor de CC50/valor de CE50). Se determinaron los indices de selectividad en base a los datos de CC50 y CE50.
Los resultados de CC50 y el indice de selectividad correspondiente se dan en la tabla 2.
Tabla 2: CC50 e indice de selectividad de compuestos particulares
Ejemplo 108: Estabilidad metabolica microsomica humana
Se preincubaron microsomas humanos (BD Gentest) con el compuesto de prueba durante 10 minutos a 37 °C en tampon fosfato 100 mM, pH 7,4. Se iniciaron las reacciones anadiendo NADPH o sistema de regeneracion de NADPH para dar un volumen de incubacion final de 400 pl. Para el sistema de NADPH, las incubaciones finales contenfan compuesto de prueba 1 pM, 0,5 mg/ml de protefna microsomica hepatica, NADPH 1 mM en tampon fosfato 100 mM, pH 7,4. Para el sistema de regeneracion de NADPH, las incubaciones finales contenfan compuesto de prueba 1 pM, 0,5 mg/ml de protefna microsomica hepatica, glucosa 6-fosfato 3 mM, NADP 1 mM, MgCh 3 mM y 0,05 mg/ml de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa en tampon fosfato 100 mM, pH 7,4. Despues de tiempos de incubacion de 0, 3, 6, 9, 15 y 30 minutos a 37 °C, se obtuvo 1 muestra de cada punto temporal y se retiraron 50 pl de cada muestra y se transfirieron a 150 pl de solucion de metanol que se mantuvo a 4 °C y contenfa tolbutamida 2 pM como patron interno. Tras la precipitacion y centrifugacion, se determino la cantidad de compuesto restante en las muestras por CL-EM/EM. Tambien se prepararon y analizaron controles sin NADPH o sin sistema de regeneracion de NADPH a cero y 30 minutos.
Los resultados del estudio de estabilidad metabolica en microsomas humanos se dan en la tabla 3.
Tabla 3 Estabilidad metabolica en microsomas humanos
Ejemplo 109: Solubilidad por Lysa
Se prepararon muestras por duplicado a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM. Despues de la evaporacion de DMSO con un evaporador de vacfo centnfugo, se disolvio el residuo en tampon fosfato 0,05 M (pH 6,5), se agito durante una hora y se sacudio en lmea recta durante dos horas. Despues de una noche, se filtro la solucion usando una placa de filtro de microvaloracion. A continuacion, se analizaron el filtrado y su dilucion 1/10 por medicion directa de UV o por HPLC-UV. Ademas, se preparo una curva de calibracion de cuatro puntos a partir de soluciones madre 10 mM y se uso para la determinacion de la solubilidad de los compuestos. Los resultados estaban en pg/ml. En caso de que el porcentaje de muestra medido en solucion despues de la evaporacion dividido entre el maximo calculado de la cantidad de muestra fuera superior a un 80 %, se informo de la solubilidad como mas alta que este valor.
Los resultados de Lysa se dan en la tabla 4.
Tabla 4: Datos de solubilidad de compuestos particulares
Ejemplo 110: Ensayo de cribado de induccion del citocromo P450 (Cyp450) - induccion de ARNm
Materiales
Cultivo celular
Se descongelaron y cultivaron hepatocitos crioconservados humanos (Life Technologies, Carlsbad, EE. UU.) en placas de 96 pocillos recubiertas con colageno I con una densidad de 52000 celulas/pocillo. Despues de la fijacion, se cambio el medio y se cultivaron previamente las celulas durante la noche en medio de mantenimiento de hepatocitos (HMM; Lonza, Suiza).
Se administraron los compuestos de prueba a las celulas a la manana siguiente a una concentracion indicada (de hasta 10 pM) en medios de cultivo HMM que contenfan gentamicina y un DMSO al 0,1 % constante. De forma similar, se prepararon diluciones de los compuestos inductores positivos omeprazol (inductor prototfpico de CYP1A2 humana; concentraciones finales: 1 y 10 pM), fenobarbital (inductor prototfpico de CYP2B6 humana; concentraciones finales: 100 y 1000 pM) y rifampicina (inductor prototfpico de CYP3A4 humana; concentraciones finales: 1 y 10 pM) a partir de soluciones madre de 1000 veces de DMSO en HMM que contenfa gentamicina. A continuacion, se realizo un cambio de medio y las celulas se expusieron durante 24 horas a los compuestos de prueba, compuestos inductores positivos o vehfculo (DMSO al 0,1 %), respectivamente.
Al final del perfodo de exposicion del compuesto, se retiro el medio y se lisaron las celulas usando 100 pl/pocillo de tampon de lisis de tejido de aislamiento MagNA Pure LC RNA (Roche Diagnostics AG, Rotkreuz, Suiza). A continuacion, se sellaron las placas y se congelaron a -80 °C hasta su analisis posterior.
Aislamiento, procesamiento y qRT-PCR de ARNm
El aislamiento del ARNm se realizo usando el sistema MagNA Pure 96 (Roche Diagnostics AG, Rotkreuz, Suiza) y el kit de gran volumen de ARN celular respectivo (Roche Diagnostics AG, Rotkreuz, Suiza) de muestras descongeladas diluidas 1:1 con PBS. Se usaron el volumen de la lisis celular y un volumen de elucion de 100 pl. A continuacion, se usaron 20 pl de la suspension de ARNm resultante para la transcripcion inversa usando 20 pl del transcrito o kit de sfntesis de ADNc de primera hebra (Roche prime Supply, Mannheim, Alemania). El ADNc resultante se diluyo con 40 pl de H2O antes de que se usara para qRT-PCR. Se realizo qRT-PCR usando el cebador directo e inverso, la UPL correspondiente (todos de Microsynth, Balgach, Suiza) y la mezcla maestra avanzada rapida Taqman (Applied Biosystems), en una maquina ABI 7900 (Applied Biosystems).
Calculos
Los valores Ct de qRT-PCR para los P450 respectivos se pusieron en relacion con el valor Ct de RN18S1 (microsynth, Balgach, Suiza) de la misma muestra. Al hacerlo, se calculo un valor de Act respectivo. Usando el promedio de todos los valores de Act para las muestras de control de vetnculo, se calculo un valor de AAct para cada muestra (valor de AAct(muestra) = valor de Act(muestra) - promedio del valor de Act de todos los controles de vehfculo). El factor de multiplicacion de la induccion de la muestra respectiva se calculo como 2A(-AAct). A continuacion, se promediaron los valores del factor de multiplicacion de la induccion individuales por condicion de tratamiento (normalmente n = 3 repeticiones biologicas).
A continuacion, se calcularon los valores de induccion relativa con respecto a la condicion del compuesto inductor positivo respectivo (omeprazol 10 pM para CYP1A2; fenobarbital 1000 pM para CYP2B6; rifampicina 10 pM para CYP3A4) a partir de los valores de induccion multiple como sigue:
Induccion relativa (%) = 100 * (T-V)/(P-V)
T: factor de multiplicacion de la induccion de la condicion del compuesto de prueba
P: factor de multiplicacion de la induccion del compuesto inductor positivo
V: factor de multiplicacion de la induccion de controles de vehfculo
Los resultados de la induccion de CYP3A4 se dan en la tabla 5.
Tabla 5: Valores de induccion relativa de compuestos particulares con respecto a rifampicina 10 pM
Claims (24)
1. Un compuesto de formula (I)
en la que
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo Ci_a;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1-a;
R5 es hidrogeno, hidroxialquilo C1-a, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-a o carboxi;
Ra es hidrogeno, alcoxicarbonilo C i-6 o carboxi-CmH2m-;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-, -O - o -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, cicloalquil C3-7-CmH2m-, alcoxicarbonil C i-6-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -haloalquil C1-a-COOH, -(alcoxi C1-a)alquil C1-a-COOH, -alquil C1-a-O-alquil C1-a-COOH, -cicloalquil C3-7-CmH2m-COOH, -CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH, hidroxi-CtH2t-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-, carboxipiridinil-CmH2m-;
W es -CH2-, -C(alquil C1-a)2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o 1;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que:
R1 es hidrogeno, cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno, cloro o fluor;
R4 es metilo, etilo o propilo;
R5 es hidrogeno, hidroximetilo, aminocarbonilo, metoxicarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
X es carbonilo o sulfonilo;
Y es -CH2-, -O -, -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, difluoroetilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetMo, metil-O-carbonilisopropilo, carboxietilo, carboxidifluoroetilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxi(metil)etilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, hidroxietilo, hidroximetil(gemdimetil)butilo, hidroxi(gemdimetil)etilo, carboxifenilo, carboxipiridinilo o carboxifenilmetilo;
W es -CH2-, -C(CH3)2-, -O - o carbonilo;
n es 0 o 1;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
3. Un compuesto de formula (IA) de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que
R1 es halogeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrogeno, hidroxialquilo C1-6, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1.6 o carboxi;
R6 es hidrogeno, alcoxicarbonilo C1-6 o carboxi-CmH2m-;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquil C3-7-CmH2m-, alcoxicarbonil C i-6-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -haloalquil C1.6-COOH, -(alcoxi C1-6)alquil C1.6-COOH, -alquil C1-6-O-alquil C1.6-COOH, -cicloalquil C3-7-CmH2m-COOH, -CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH, hidroxi-CtH2t- , carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-, carboxipiridinil-CmH2m-;
W es -CH2- o carbonilo;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 3 o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en el que
R1 es cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno, cloro o fluor;
R4 es metilo, etilo o propilo;
R5 es hidrogeno, hidroximetilo, aminocarbonilo, metoxicarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno, metil-O-carbonilo o carboximetilo;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, difluoroetilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, metil-O-carbonilisopropilo, carboxietilo, carboxidifluoroetilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxi(metil)etilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, hidroxietilo, hidroximetil(gemdimetil)butilo, hidroxi(gemdimetil)etilo, carboxifenilo, carboxipiridinilo o carboxifenilmetilo;
W es -CH2- o carbonilo.
5. Un compuesto de formula (IAA) de acuerdo con la reivindicacion 1 o 3,
en la que
R1 es halogeno o alquilo Ci-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci-6;
R5 es hidrogeno, aminocarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno;
R7 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH o carboxifenilo;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 5 o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en el que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno, aminocarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno;
R7 es metilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, difluoroetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo o carboxifenilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en el que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno;
R7 es metilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclobutilmetilo o carboxifenilo.
8. Un compuesto de formula (IB) de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que
R1 es hidrogeno o halogeno;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo Ci_a;
R5 es hidrogeno;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -CH2- u -O -;
W es -CH2-, -C(alquil Ci-a)2- u -O -;
n es 0 o 1;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 7 o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en el que
R1 es hidrogeno, cloro o bromo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -CH2- u -O -;
W es -CH2-, -C(CH3)2- u -O -;
n es 0 o 1.
10. Un compuesto de formula (ID) de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que
R1 es halogeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrogeno, aminocarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno o alcoxicarbonilo C1-6
X es carbonilo;
Y es -O - o -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-CmH2m-, -CtH2t-COOH-CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH, hidroxi-CtH2t-, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 9 o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en el que
R1 es cloro, bromo o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo, etilo o propilo;
R5 es hidrogeno, aminocarbonilo o carboxi;
R6 es hidrogeno o metil-O-carbonilo;
X es carbonilo;
Y es -O -, -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, isopropilo, difluoroetilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(metil)etilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxifenilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(gemdimetil)butilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, hidroxietilo, hidroxi(gemdimetil)etilo o carboxifenilmetilo.
12. Un compuesto de formula (IE) de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que
R1 es halogeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboxi-CmHhm-;
Y es -O -, -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -CtH2t-COOH, -cicloalquil C3-7-CmH2m-COOH, -CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH, -(alcoxi C1-6)alquil C1.6-COOH, -alquil C1-6-O-alquil C1.6-COOH, carboxiespiro[3.3]heptilo o carboxifenil-CmH2m-;
W es -CH2- o -C(alquil C1-6)2-;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 11 o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en el que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -O -, -N(R7)- o -CH2-,
en la que R7 es isopropilo, metilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxi(gemdimetil)metilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(metil)etilo, carboxiciclobutilo, carboxiciclopropilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboximetilciclopropilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(etil)etilo, carboxi(metoxi)etilo, carboxiciclobutilmetilo, carboxiespiro[3.3]heptilo, carboximetoxietilo, carboximetoxipropilo, carboxifenilmetilo o carboxifenilo;
W es -CH2- o -C(CH3)2-.
14. Un compuesto de formula (IE) de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que
R1 es halogeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboxi-CmHhm-;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -CtH2t-COOH, -CmH2m-cicloalquil C3-7-COOH o carboxifenilo;
W es -CH2-;
m es 0-7;
t es 1-7;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 13 o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros del mismo, en el que
R1 es cloro o metilo;
R2 es hidrogeno o fluor;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es metilo o etilo;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno o carboximetilo;
Y es -N(R7)-,
en la que R7 es hidrogeno, metilo, t-butilo, ciclopropilo, carboxi(gemdimetil)etilo, carboxi(gemdimetil)propilo, carboxi(metil)etilo, carboxiclopropilmetilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboxiciclobutilmetilo o carboxifenilo;
W es -CH2-.
16. Un compuesto de formula (IAA) de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que
R1 es halogeno o alquilo C ^;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrogeno o carboxi;
R6 es hidrogeno;
R7 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, -CmH2m-COOH, -CmHhm-cicloalquil C3-7-COOH o carboxifenilo; m es 1-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
17. Un compuesto de formula (IAB) de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que
R1 es halogeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrogeno o halogeno;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrogeno;
R6 es hidrogeno;
R8 es -CmH2m-, cicloalquil C3-7-CmH2m- o fenilo;
m es 1-6;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, seleccionado de
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-1,3,4,8,9,9a-hexahidropirazino[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[(4-oxo-6,7,9,9a-tetrahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4S)-6-[[(8aR)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(3,4-difluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[(6-oxo-3,4,7,8,9,9a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8aR)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8aR)-1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8aS)-1,3-dioxo-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(3aS)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(3aR)-1,1-dioxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-d ihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-clorofenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1 H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-metoxi-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo;
7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carbox[lico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(3-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(2-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(3-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il]acetico;
acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il]acetico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(1-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclobutanocarboxflico;
acido 3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclobutanocarboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico; y
acido 7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico.
acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico;
acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico;
acido 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopropil]acetico;
acido (1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico;
acido (1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico;
acido (1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico;
acido (1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclopentanocarboxflico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]butanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-butanoico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(2-carboxi-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((R)-2-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((S)-2-carboxi-1-metil-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester etflico del acido 6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-carboxi-ciclopentil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[2-(4-carboxi-bencil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[2-(4-carboxi-bencil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1 H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]etoxi]acetico;
acido 2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1 H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]propoxi]acetico;
(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-[[2-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2- il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclohexanocarboxflico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciclohexanocarboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-clorofenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1H-imidazo"[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]butanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[4-(4-clorofenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metoxi-propanoico;
acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]espiro[3.3]heptano-6-carboxflico;
acido 5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]pentanoico;
Acido 3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclobutanocarboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-2-ciclopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ciclopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3- oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8a-carboxilato de metilo;
acido 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-oxo-6,8-dihidro-5H-oxazolo[3,4-a]pirazin-8a-il]acetico;
acido 2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-oxo-6,8-dihidro-5H-oxazolo[3,4-a]pirazin-8a-il]acetico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-propoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico;
acido 5-[7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8atetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]piridina-2-carboxflico;
ester etflico del acido (S)-6-[(S)-2-(2-carboxi-2,2-difluoro-etil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 2-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-oxo-1,3,4,7,8,8ahexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isobutil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isobutil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxflico;
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-terc-butil-8-(hidroximetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fl u o ro-fe n i l )-2-ti azol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-terc-butil-8-(hidroximetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo;
(4R)-6-[[(8aR)-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo; y
(4R)-6-[[(8aS)-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-d ihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
(4R)-6-[[(8aR)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
y (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de etilo;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o 17, seleccionado de acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(4-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester etflico del acido (R)-6-[(S)-2-(3-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(3-carboxi-fenil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-butanoico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico; y
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo
5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-butanoico;
ester metflico del acido (R)-6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-carboxflico;
ester etflico del acido 6-[(S)-2-(1-carboxi-ciclobutilmetil)-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-cloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxflico;
acido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanoico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciclopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ciclopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-isopropil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-2-ferc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
(4R)-6-[[(8R,8aS)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
(4R)-6-[[(8S,8aR)-2-ferc-butil-8-carbamoil-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo;
acido 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-butanoico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
acido 2-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-oxo-1,3,4,7,8,8ahexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-1-carboxflico;
acido (8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-8-carboxflico;
acido (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico; y
acido (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxflico;
o sales farmaceuticamente aceptables, o enantiomeros o diastereomeros de los mismos.
20. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende la reaccion de un compuesto de formula (A)
en la que R1 a R6, X, Y, W y n se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
22. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehfculo terapeuticamente inerte.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la infeccion por el virus de la hepatitis B.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en el tratamiento o profilaxis de la infeccion por el virus de la hepatitis B.
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