JP2023551048A - ジヒドロピリミジン誘導体の塩、錯体、及び薬におけるその使用 - Google Patents

Abstract

ジヒドロピリミジン誘導体の塩、錯体及び薬におけるそれらの使用、特に、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(I)又はその互変異性体(Ia)の付加塩に、錯体及びその医薬組成物。加えて、医薬の製造における、とりわけ、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を予防する、管理する、処置する又は軽減させるための医薬の製造における、付加塩、錯体又は医薬組成物の使用も提供される。［化１］JPEG2023551048000025.jpg72170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年11月30日に中国国家知識産権局により出願された中国特許出願第202011379310.0号の優先権及び利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

分野
本発明は薬の分野に属し、本発明は、具体的には、化合物3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(I)又はその互変異性体3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(Ia)の種々の固体形態、例えば、塩、錯体及びその医薬組成物に関する。本発明は更に、医薬の製造における、とりわけ、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を予防する、管理する、処置する又は軽減させるための医薬の製造における、固体形態及びその医薬組成物の使用に関する。

背景
B型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス(hepadnaviridae)科に属する。これは、急性及び/又は持続性若しくは進行性慢性疾患を引き起こしうる。病理学的形態学における多くの他の臨床的兆候、特に、慢性肝炎、硬変及び肝細胞癌も、HBVによって引き起こされうる。加えて、D型肝炎ウイルスとの共感染は、疾患の進行に対して有害作用を有しうる。

PCT出願WO2019076310A1は、式(I)又は(Ia)を有する化合物及びその調製方法を開示している。式(I)又は(Ia)を有する化合物は、良好なHBV阻害活性を有する。

化合物3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(I)及びその互変異性体3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(Ia)を調製する過程において、化合物の安定性は不満足(高温(例えば、60℃)下でとりわけ不安定)であり、これが保存及び秤量を妨げ、体内での吸収も不満足であることが分かっている。これらの欠点は、その後の製剤開発に多くの不便をもたらす。

活性医薬品成分の異なる塩又は固体形態は、異なる特性を有しうる。異なる塩及び固体形態の特性における変化は、製剤の改善、例えば、合成又は取り扱いの容易さ、溶解速度、安定性及び貯蔵寿命の改善を提供しうる。異なる塩又は固体形態によって引き起こされた特性変化は、最終製剤製品の薬理学的特性を改善すること、例えば、曝露、バイオアベイラビリティの増大又は半減期の延長もできる。

PCT出願WO2019076310A1

S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York Elielら、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley &Sons, Inc.、New York、1994 In Remington: Troyら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、Lippincott Williams &Wilkins、Philadelphia Swarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology編、1988～1999、Marcel Dekker、New York Solid-State Chemistry of Drugs、S.R. Byrn、R.R. Pfeiffer及びJ.G. Stowell、第2版、SSCI、West Lafayette、Indiana (1999) 「Programmed Cooling Batch Crystallizers」、JW Mullin及びJ. Nyvlt、Chemical Engineering Science、1971、26、369～377 Sheldrick, G. M. SHELXTL-97、Program for Crystal Structure Solution and Refinement; University of Gottingen: Gottingen、Germany、1997 Ph. Eur. <5.11>; Ch. P. 2015IV General Rule 9103

本発明の概要
より良好な薬効を持つ固体形態を見出すために、数多くの実験研究を通じて、本発明者らは、式(I)を有する化合物若しくは互変異性体(Ia)の塩又はその錯体が、高温、高湿及び光条件下で非常に安定であり、良好な薬物動態特性、例えば、高い曝露、良好な吸収及び低い吸湿性も有することを見出した。

本発明は、化合物3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(I)又はその互変異性体(Ia)の塩、錯体及びそれらを含有する医薬組成物を提供する。本発明は更に、医薬の製造における、とりわけ、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を予防する、管理する、処置する又は軽減させるための医薬の製造における、塩、錯体及び医薬組成物の使用を提供する。

一態様では、本明細書で提供されるのは、式(I)又は(Ia)を有する化合物
の塩であって、硫酸塩、L-アルギニン塩、塩酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はシュウ酸塩である塩である。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、6.02±0.2°、16.74±0.2°、17.34±0.2°、18.17±0.2°、19.52±0.2°及び24.32±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、6.02±0.2°、13.70±0.2°、16.74±0.2°、17.34±0.2°、18.17±0.2°、19.52±0.2°、23.72±0.2°、24.32±0.2°、24.68±0.2°及び25.91±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、6.02±0.2°、9.05±0.2°、11.28±0.2°、12.09±0.2°、12.68±0.2°、13.70±0.2°、14.17±0.2°、15.27±0.2°、16.29±0.2°、16.49±0.2°、16.74±0.2°、17.34±0.2°、17.56±0.2°、18.17±0.2°、18.69±0.2°、19.52±0.2°、20.47±0.2°、21.24±0.2°、21.87±0.2°、22.48±0.2°、22.71±0.2°、23.72±0.2°、24.32±0.2°、24.68±0.2°、24.82±0.2°、25.35±0.2°、25.91±0.2°、26.77±0.2°、27.36±0.2°、27.99±0.2°、28.64±0.2°、29.51±0.2°、29.85±0.2°、30.19±0.2°、30.55±0.2°、31.23±0.2°、32.21±0.2°、33.09±0.2°、33.68±0.2°、34.85±0.2°、35.46±0.2°、36.84±0.2°、37.43±0.2°、39.06±0.2°及び39.96±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のL-アルギニン塩はL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、10.50±0.2°、12.52±0.2°、16.88±0.2°、19.30±0.2°、20.29±0.2°、20.61±0.2°及び23.04±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のL-アルギニン塩はL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、10.50±0.2°、12.52±0.2°、13.52±0.2°、16.88±0.2°、17.07±0.2°、19.30±0.2°、20.29±0.2°、20.61±0.2°、23.04±0.2°及び28.54±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のL-アルギニン塩はL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、8.50±0.2°、10.50±0.2°、12.52±0.2°、12.71±0.2°、13.05±0.2°、13.52±0.2°、14.23±0.2°、15.76±0.2°、16.60±0.2°、16.88±0.2°、17.07±0.2°、18.22±0.2°、19.11±0.2°、19.30±0.2°、19.58±0.2°、20.29±0.2°、20.61±0.2°、20.98±0.2°、22.53±0.2°、23.04±0.2°、24.90±0.2°、25.41±0.2°、25.68±0.2°、26.11±0.2°、26.68±0.2°、27.22±0.2°、28.07±0.2°、28.29±0.2°、28.54±0.2°、30.12±0.2°、31.06±0.2°、31.68±0.2°、33.55±0.2°、34.50±0.2°、34.89±0.2°、35.24±0.2°、36.12±0.2°、36.65±0.2°、38.68±0.2°及び39.80±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、10.94±0.2°、11.82±0.2°、16.64±0.2°、19.22±0.2°、19.64±0.2°、23.44±0.2°、24.89±0.2°及び26.08±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、10.94±0.2°、11.28±0.2°、11.82±0.2°、12.08±0.2°、16.64±0.2°、19.22±0.2°、19.64±0.2°、20.46±0.2°、23.44±0.2°、24.89±0.2°、26.08±0.2°及び28.65±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、10.94±0.2°、11.28±0.2°、11.82±0.2°、12.08±0.2°、12.57±0.2°、14.06±0.2°、15.01±0.2°、15.81±0.2°、16.02±0.2°、16.64±0.2°、17.18±0.2°、17.86±0.2°、18.55±0.2°、19.22±0.2°、19.64±0.2°、20.46±0.2°、21.41±0.2°、22.19±0.2°、23.44±0.2°、23.85±0.2°、24.28±0.2°、24.89±0.2°、25.25±0.2°、26.08±0.2°、26.37±0.2°、27.09±0.2°、27.53±0.2°、28.00±0.2°、28.65±0.2°、28.91±0.2°、30.53±0.2°、31.42±0.2°、31.92±0.2°、32.40±0.2°、33.58±0.2°、34.36±0.2°、35.38±0.2°、36.07±0.2°、37.39±0.2°及び38.58±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態Bは、実質的に図1に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のL-アルギニン塩はL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態Aは、実質的に図3に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態Aは、実質的に図5に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態Bの示差走査熱量測定パターンは、227.14℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のL-アルギニン塩はL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、193.28℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、134.08℃±3℃及び176.08℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、硫酸塩は硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態Bは、実質的に図2に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、L-アルギニン塩はL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態Aは、実質的に図4に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、塩酸塩は塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態Aは、実質的に図6に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.74±0.2°、8.62±0.2°、10.52±0.2°、13.97±0.2°、17.75±0.2°、19.28±0.2°、23.38±0.2°及び24.78±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.74±0.2°、8.62±0.2°、10.52±0.2°、13.04±0.2°、13.97±0.2°、17.75±0.2°、19.28±0.2°、23.38±0.2°、24.78±0.2°、25.13±0.2°及び25.76±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.74±0.2°、8.62±0.2°、10.52±0.2°、11.08±0.2°、13.04±0.2°、13.97±0.2°、14.42±0.2°、15.40±0.2°、16.11±0.2°、16.56±0.2°、17.25±0.2°、17.75±0.2°、18.38±0.2°、19.28±0.2°、19.74±0.2°、21.14±0.2°、21.57±0.2°、22.33±0.2°、23.38±0.2°、24.78±0.2°、25.13±0.2°、25.76±0.2°、26.31±0.2°、26.80±0.2°、27.12±0.2°、27.83±0.2°、28.08±0.2°、29.32±0.2°、30.45±0.2°、31.31±0.2°、31.87±0.2°、33.08±0.2°、34.87±0.2°、36.01±0.2°、36.95±0.2°、37.42±0.2°、38.59±0.2°、39.03±0.2°及び39.92±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態Aは、実質的に図9に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、208.32℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、96.43℃±3℃及び208.32℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の硫酸塩は硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態Aは、実質的に図10に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、6.01±0.2°、13.76±0.2°、15.95±0.2°、16.75±0.2°、23.52±0.2°、24.14±0.2°及び24.72±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、6.01±0.2°、12.01±0.2°、13.07±0.2°、13.76±0.2°、15.95±0.2°、16.75±0.2°、18.11±0.2°、23.52±0.2°、24.14±0.2°及び24.72±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、6.01±0.2°、10.88±0.2°、12.01±0.2°、13.07±0.2°、13.76±0.2°、13.88±0.2°、14.99±0.2°、15.64±0.2°、15.95±0.2°、16.75±0.2°、18.11±0.2°、18.37±0.2°、18.99±0.2°、19.76±0.2°、20.94±0.2°、21.16±0.2°、21.48±0.2°、21.78±0.2°、22.82±0.2°、23.52±0.2°、24.14±0.2°、24.72±0.2°、25.03±0.2°、25.63±0.2°、25.80±0.2°、26.34±0.2°、26.83±0.2°、27.15±0.2°、28.49±0.2°、28.90±0.2°、29.21±0.2°、29.61±0.2°、30.02±0.2°、31.55±0.2°、32.04±0.2°、33.37±0.2°、33.87±0.2°、34.36±0.2°、35.06±0.2°、35.42±0.2°、35.86±0.2°、36.53±0.2°、36.91±0.2°、37.67±0.2°、38.48±0.2°及び39.91±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態Aは、実質的に図11に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、145.36℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態Aは、実質的に図12に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Bであり、リン酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、13.37±0.2°、14.55±0.2°、17.01±0.2°、18.84±0.2°、21.03±0.2°及び22.83±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Bであり、リン酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、13.37±0.2°、14.55±0.2°、17.01±0.2°、18.04±0.2°、18.84±0.2°、21.03±0.2°、22.83±0.2°、23.83±0.2°及び25.80±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Bであり、リン酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、13.37±0.2°、14.55±0.2°、17.01±0.2°、18.04±0.2°、18.84±0.2°、20.25±0.2°、21.03±0.2°、22.21±0.2°、22.83±0.2°、23.83±0.2°、24.51±0.2°、25.80±0.2°、27.94±0.2°、29.18±0.2°、31.43±0.2°、32.45±0.2°及び36.09±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Bであり、リン酸塩結晶形態Bは、実質的に図13に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Bであり、リン酸塩結晶形態Bの示差走査熱量測定パターンは、104.50℃±3℃及び137.94℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Bであり、リン酸塩結晶形態Bは、実質的に図14に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のメタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.34±0.2°、7.82±0.2°、14.89±0.2°、16.62±0.2°、19.39±0.2°、22.41±0.2°、23.25±0.2°及び24.08±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のメタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.34±0.2°、6.29±0.2°、7.82±0.2°、11.46±0.2°、14.89±0.2°、16.08±0.2°、16.62±0.2°、19.39±0.2°、22.41±0.2°、23.25±0.2°及び24.08±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のメタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.34±0.2°、6.29±0.2°、7.82±0.2°、10.73±0.2°、11.46±0.2°、11.78±0.2°、12.67±0.2°、14.12±0.2°、14.89±0.2°、15.77±0.2°、16.08±0.2°、16.62±0.2°、17.19±0.2°、17.49±0.2°、18.04±0.2°、18.51±0.2°、18.96±0.2°、19.39±0.2°、19.78±0.2°、20.28±0.2°、21.46±0.2°、21.64±0.2°、21.85±0.2°、22.41±0.2°、23.25±0.2°、23.72±0.2°、24.08±0.2°、25.53±0.2°、25.80±0.2°、26.23±0.2°、26.60±0.2°、27.01±0.2°、27.68±0.2°、27.69±0.2°、28.18±0.2°、28.66±0.2°、29.51±0.2°、29.80±0.2°、30.07±0.2°、31.04±0.2°、32.19±0.2°、32.77±0.2°、33.23±0.2°、33.91±0.2°、34.87±0.2°、36.49±0.2°、37.30±0.2°、38.09±0.2°、38.36±0.2°、38.85±0.2°、39.50±0.2°及び39.83±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のメタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態Aは、実質的に図15に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のメタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、115.67℃±3℃及び175.40℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のメタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態Aは、実質的に図16に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のp-トルエンスルホン酸塩はp-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aであり、p-トルエンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.57±0.2°、10.46±0.2°、12.08±0.2°、16.15±0.2°、18.30±0.2°、23.70±0.2°及び24.37±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のp-トルエンスルホン酸塩はp-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aであり、p-トルエンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.57±0.2°、10.46±0.2°、12.08±0.2°、12.84±0.2°、15.79±0.2°、16.15±0.2°、18.30±0.2°、20.59±0.2°、23.70±0.2°、24.15±0.2°及び24.37±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のp-トルエンスルホン酸塩はp-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aであり、p-トルエンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.57±0.2°、10.46±0.2°、11.10±0.2°、12.08±0.2°、12.84±0.2°、14.46±0.2°、15.79±0.2°、16.15±0.2°、17.01±0.2°、17.44±0.2°、18.30±0.2°、18.85±0.2°、20.59±0.2°、21.92±0.2°、22.53±0.2°、22.98±0.2°、23.70±0.2°、24.15±0.2°、24.37±0.2°、25.20±0.2°、25.43±0.2°、25.91±0.2°、26.20±0.2°、26.79±0.2°、27.06±0.2°、27.51±0.2°、28.12±0.2°、30.07±0.2°、31.10±0.2°、31.75±0.2°、33.44±0.2°、34.04±0.2°、36.05±0.2°、37.21±0.2°及び39.52±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のp-トルエンスルホン酸塩はp-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aであり、p-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aは、実質的に図17に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のp-トルエンスルホン酸塩はp-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aであり、p-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、139.10℃±3℃及び186.22℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のp-トルエンスルホン酸塩はp-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aであり、p-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aは、実質的に図18に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のベンゼンスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.59±0.2°、12.55±0.2°、13.27±0.2°、15.68±0.2°、15.93±0.2°、17.44±0.2°、24.02±0.2°及び25.88±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のベンゼンスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.59±0.2°、11.04±0.2°、12.55±0.2°、13.27±0.2°、15.68±0.2°、15.93±0.2°、17.44±0.2°、19.61±0.2°、24.02±0.2°、23.55±0.2°及び25.88±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のベンゼンスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.59±0.2°、10.58±0.2°、11.04±0.2°、12.15±0.2°、12.55±0.2°、13.27±0.2°、13.78±0.2°、14.21±0.2°、15.68±0.2°、15.93±0.2°、16.24±0.2°、16.68±0.2°、17.44±0.2°、17.84±0.2°、18.50±0.2°、19.39±0.2°、19.61±0.2°、19.88±0.2°、20.59±0.2°、21.22±0.2°、21.98±0.2°、22.75±0.2°、22.89±0.2°、23.55±0.2°、23.88±0.2°、24.02±0.2°、24.22±0.2°、24.51±0.2°、24.89±0.2°、25.36±0.2°、25.63±0.2°、25.88±0.2°、26.50±0.2°、27.05±0.2°、27.84±0.2°、29.07±0.2°、29.79±0.2°、30.40±0.2°、31.24±0.2°、31.79±0.2°、32.36±0.2°、32.77±0.2°、33.22±0.2°、33.75±0.2°、34.31±0.2°、34.95±0.2°、35.40±0.2°、35.88±0.2°、36.46±0.2°、37.93±0.2°、39.08±0.2°、39.47±0.2°及び39.91±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のベンゼンスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aは、実質的に図19に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のベンゼンスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、116.64℃±3℃及び177.99℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のベンゼンスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aであり、ベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aは、実質的に図20に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明の臭化水素酸塩は臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、6.34±0.2°、12.03±0.2°、15.85±0.2°、19.67±0.2°、21.37±0.2°、23.33±0.2°及び25.92±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の臭化水素酸塩は臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、6.34±0.2°、12.03±0.2°、15.85±0.2°、16.58±0.2°、19.67±0.2°、20.45±0.2°、21.37±0.2°、23.33±0.2°、24.74±0.2°及び25.92±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の臭化水素酸塩は臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、6.34±0.2°、9.50±0.2°、11.25±0.2°、12.03±0.2°、12.54±0.2°、14.05±0.2°、15.46±0.2°、15.85±0.2°、16.58±0.2°、17.13±0.2°、17.87±0.2°、18.50±0.2°、19.28±0.2°、19.67±0.2°、20.45±0.2°、21.37±0.2°、22.31±0.2°、23.33±0.2°、23.75±0.2°、24.74±0.2°、25.09±0.2°、25.92±0.2°、26.15±0.2°、26.48±0.2°、26.98±0.2°、27.44±0.2°、28.09±0.2°、28.70±0.2°、29.24±0.2°、30.35±0.2°、31.29±0.2°、31.98±0.2°、32.27±0.2°、32.77±0.2°、35.37±0.2°、35.88±0.2°、37.25±0.2°、38.44±0.2°及び39.93±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の臭化水素酸塩は臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態Aは、実質的に図21に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明の臭化水素酸塩は臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンは、120.25℃±3℃及び194.76℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の臭化水素酸塩は臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態Aは、実質的に図22に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Bであり、塩酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、6.38±0.2°、11.37±0.2°、18.28±0.2°、19.20±0.2°、20.59±0.2°、22.88±0.2°及び24.32±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Bであり、塩酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、6.38±0.2°、11.37±0.2°、12.73±0.2°、18.28±0.2°、19.20±0.2°、20.59±0.2°、22.88±0.2°、23.07±0.2°、24.32±0.2°及び25.84±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Bであり、塩酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、6.38±0.2°、10.23±0.2°、11.37±0.2°、12.73±0.2°、13.14±0.2°、16.13±0.2°、16.45±0.2°、17.10±0.2°、17.43±0.2°、18.06±0.2°、18.28±0.2°、19.20±0.2°、20.04±0.2°、20.59±0.2°、21.43±0.2°、22.21±0.2°、22.39±0.2°、22.88±0.2°、23.07±0.2°、23.56±0.2°、23.80±0.2°、24.32±0.2°、25.84±0.2°、26.47±0.2°、26.97±0.2°、27.61±0.2°、28.25±0.2°、28.80±0.2°、29.41±0.2°、30.58±0.2°、31.11±0.2°、31.59±0.2°、32.10±0.2°、32.77±0.2°、33.28±0.2°、33.67±0.2°、34.75±0.2°、35.21±0.2°、36.12±0.2°、36.55±0.2°、37.28±0.2°、38.13±0.2°、38.64±0.2°及び38.97±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Bであり、塩酸塩結晶形態Bは、実質的に図23に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Bであり、塩酸塩結晶形態Bの示差走査熱量測定パターンは、220.76℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明の塩酸塩は塩酸塩結晶形態Bであり、塩酸塩結晶形態Bは、実質的に図24に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態CのX線粉末回折パターンは、5.44±0.2°、6.11±0.2°、14.67±0.2°、15.83±0.2°、17.35±0.2°及び19.22±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態CのX線粉末回折パターンは、5.44±0.2°、6.11±0.2°、11.30±0.2°、12.23±0.2°、13.82±0.2°、14.67±0.2°、15.83±0.2°、17.35±0.2°、19.22±0.2°及び25.30±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態CのX線粉末回折パターンは、3.91±0.2°、5.44±0.2°、6.11±0.2°、11.30±0.2°、12.23±0.2°、13.82±0.2°、14.67±0.2°、15.10±0.2°、15.83±0.2°、16.49±0.2°、17.00±0.2°、17.35±0.2°、18.47±0.2°、18.68±0.2°、19.22±0.2°、20.00±0.2°、20.49±0.2°、20.87±0.2°、21.21±0.2°、21.43±0.2°、22.15±0.2°、22.67±0.2°、23.29±0.2°、24.34±0.2°、24.70±0.2°、25.05±0.2°、25.30±0.2°、25.88±0.2°、26.37±0.2°、26.76±0.2°、27.44±0.2°、28.02±0.2°、30.06±0.2°、30.86±0.2°、32.97±0.2°、35.19±0.2°、35.82±0.2°、37.31±0.2°、39.38±0.2°、41.99±0.2°、45.36±0.2°及び47.13±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態Cは、実質的に図25に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態Cの示差走査熱量測定パターンは、172.9℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のリン酸塩はリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態Cは、実質的に図26に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

他の態様では、本明細書で提供されるのは、式(I)又は(Ia)を有する化合物

のN,N-ジメチルホルムアミド錯体であって、N,N-ジメチルホルムアミド錯体のX線粉末回折パターンが、10.31±0.2°、10.91±0.2°、17.04±0.2°、19.18±0.2°、20.17±0.2°、21.83±0.2°及び24.41±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む、N,N-ジメチルホルムアミド錯体である。

一部の実施形態では、N,N-ジメチルホルムアミド錯体のX線粉末回折パターンは、6.30±0.2°、10.31±0.2°、10.91±0.2°、14.89±0.2°、16.54±0.2°、17.04±0.2°、19.18±0.2°、20.17±0.2°、21.83±0.2°及び24.41±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、N,N-ジメチルホルムアミド錯体のX線粉末回折パターンは、6.30±0.2°、7.19±0.2°、8.85±0.2°、10.31±0.2°、10.91±0.2°、11.36±0.2°、11.93±0.2°、12.53±0.2°、12.93±0.2°、13.93±0.2°、14.89±0.2°、15.31±0.2°、15.90±0.2°、16.54±0.2°、17.04±0.2°、17.94±0.2°、18.39±0.2°、18.69±0.2°、19.18±0.2°、20.17±0.2°、20.70±0.2°、20.96±0.2°、21.60±0.2°、21.83±0.2°、22.18±0.2°、22.49±0.2°、22.74±0.2°、23.37±0.2°、23.77±0.2°、24.41±0.2°、24.70±0.2°、25.13±0.2°、25.71±0.2°、26.14±0.2°、26.45±0.2°、27.44±0.2°、28.02±0.2°、28.30±0.2°、28.76±0.2°、29.52±0.2°、30.12±0.2°、30.68±0.2°、31.18±0.2°、31.66±0.2°、31.98±0.2°、33.24±0.2°、33.82±0.2°、34.44±0.2°、34.76±0.2°、36.00±0.2°、37.34±0.2°、37.83±0.2°、38.92±0.2°及び39.61±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のN,N-ジメチルホルムアミド錯体は、実質的に図7に示される通りのX線粉末回折パターンを有する。

一部の実施形態では、本発明のN,N-ジメチルホルムアミド錯体の示差走査熱量測定パターンは、120.20℃±3℃の吸熱ピークを含む。

一部の実施形態では、本発明のN,N-ジメチルホルムアミド錯体は、実質的に図8に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する。

一態様では、本明細書で提供されるのは、式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩、錯体又はそれらの組合せと、薬学的に許容される担体、添加剤、賦形剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物である。

他の態様では、本明細書で提供されるのは、患者においてウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する又は軽減させるための医薬の製造における、式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩、錯体又は医薬組成物の使用である。使用は、患者に、治療有効量の本明細書において開示される結晶形態又は医薬組成物を投与することを含む。

一部の実施形態では、ウイルス性疾患は、B型肝炎ウイルス感染又はB型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患である。

他の実施形態では、B型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、患者においてウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する又は軽減させる方法であって、患者に、治療有効量の式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩、錯体又は医薬組成物を投与する工程を含む方法である。

一部の実施形態では、ウイルス性疾患は、B型肝炎ウイルス感染又はB型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患である。

他の実施形態では、B型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象においてウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する又は軽減させる際に使用するための、本明細書において開示される式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩、錯体又は医薬組成物である。

一部の実施形態では、ウイルス性疾患は、B型肝炎ウイルス感染又はB型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患である。

他の実施形態では、B型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
図面の説明

式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態BのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態Bの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(I)を有する化合物のL-アルギニン塩結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(I)を有する化合物のL-アルギニン塩結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の塩酸塩結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の塩酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(I)を有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミド錯体のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(I)を有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミド錯体の示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のリン酸塩結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のリン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のリン酸塩結晶形態BのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のリン酸塩結晶形態Bの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のp-トルエンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のp-トルエンスルホン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の臭化水素酸塩結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の臭化水素酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の塩酸塩結晶形態BのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物の塩酸塩結晶形態Bの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のリン酸塩結晶形態CのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す図である。 式(Ia)を有する化合物のリン酸塩結晶形態Cの示差走査熱量測定(DSC)パターンを示す図である。 化合物(Ia)の塩酸塩のX線単結晶回折パターンを示す図である。

本発明の詳細な説明
本発明は、請求項によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれうるすべての代替物、修正物及び同等物を網羅することが意図されている。当業者ならば、本発明の実践において使用されうる、本明細書において記述されているものと同様の又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、本明細書において記述されている方法及び材料に決して限定されない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料の1つ又は複数が、定義されている用語、用語の用法、記述されている技術等を含むがこれらに限定されない本出願と異なる又は矛盾する場合には、本出願が優先するものとする。

本発明において、式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩の結晶形態又は錯体は、溶媒を含みうる。一部の事例において、溶媒は、式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩の結晶性形態又は錯体の内部安定性を改善するのに役立つ。一般的な溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸イソプロピル、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等を含む。ある特定の量の水又は他の溶媒を伴う上記で言及した結晶形態が式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩の結晶形態又は錯体の何らかの特色を有する限り、本発明の範囲に含まれるとみなされるべきである。

明確にするために、別個の実施形態の文脈で記述されている本発明のある特定の特色を、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが更に分かる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記述されている本発明の種々の特色を、別個に又は任意の好適なサブ組合せで提供することもできる。

別段の指示がない限り、本発明において使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許及び刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書において記述されているものと同様又は同一の任意の方法及び材料を本発明の実践又は試験において使用してもよいが、本明細書において記述されている方法、装置及び材料が好ましい。

定義及び一般的な術語
用語「を含む」はオープンな表現であり、これは本明細書において開示される内容物を含むことを意味するが、他の内容物を除外しない。

本発明において、「室温」は、10℃から40℃までの温度を指す。一部の実施形態では、「室温」は、20℃から30℃までの温度を指し、他の実施形態では、「室温」は、25℃から30℃までの温度を指す。

本明細書で提供される用語「薬学的に許容される」は、毒物学的観点から薬学的用途に許容され、活性成分と有害な相互作用を起こさない物質を指す。

本明細書で提供される用語「多形」又は「多形性」は、同じ化学分子が少なくとも2つの異なる結晶配列の可能性を有することと定義される。

用語「結晶性形態」、「結晶形態」、「多形体」、「多形体(複数)」、「結晶改質」、「結晶性改質」及び「多形形態」は、同義語であると理解される。本明細書で提供される化合物又はその塩若しくは錯体の固体結晶形態は、化合物、溶媒和物、水和物、クラスレート、共晶、塩、塩溶媒、塩水和物の単成分若しくは多成分結晶及び/又は多形化合物を含むがこれらに限定されない。

周知の技術を使用して、多形体を検出する、同定する、分類する及び定性的である(qualitative)ことができ、これらの技術は、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、X線粉末回折(XRPD)、X線単結晶回折法、振動分光法、溶液熱量測定、固体核磁気共鳴(SSNMR)、フーリエ変換赤外分光法(FT-IRスペクトル)、ラマンスペクトル法、熱ステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学、並びに定量分析、粒径分析(PSA)、表面積分析、溶解度及び溶解速度を含むがこれらに限定されない。当業者ならば、データのグラフを表示する図は小さい変化(例えば、ピーク相対強度及びピーク位置)を被る場合があることを理解するはずである。この理由は、例えば、機器の応答における変化並びに試料濃度及び純度における変化であり、これらは当業者に周知である。それでもなお、当業者ならば、本明細書の図における図形データを不明の結晶形態について生成された図形データと比較することができ、2つが同じ結晶形態であるか否かを確認することができる。

別段の定めがない限り、本発明がグラフ形状のスペクトル又はデータ(例えば、XRPD、赤外、ラマン及びNMRスペクトル)に言及する場合、用語「ピーク」は、当業者によって認識されうる非バックグラウンドノイズによって引きこされたピーク又は他の特殊な特色を指す。用語「有効ピーク」は、スペクトル又はデータにおける他のピークの少なくともサイズ中央値(例えば、高さ)、又は他のピークのサイズ中央値の少なくとも1.5、2若しくは2.5倍であるピークを指す。

「XRPD」は、X線粉末回折を指す。

X線粉末回折(XRPD)は、結晶形態、結晶化度、結晶状態及び他の情報における変化を検出することができ、これは、結晶形態を同定するための一般的な手段である。XRPDパターンは、実験的に観察された回折パターン又はそれから導出したパラメーターを指す。X線粉末回折パターンは、ピーク位置(横座標)及びピーク強度(縦座標)によって特徴付けられる。ピーク位置は主として結晶形態の構造によって決まり、実験の詳細に対して比較的感度が低く、その相対ピーク強度は、試料調製及び機器の形状に関連する多くの要因によって決まる。故に、一部の実施形態では、本発明の結晶性形態は、ある特定のピーク位置を有するXRPDマップによって特徴付けられ、これは、実質的に本発明の図面において同時に提供されるXRPD略図に示される通りであり、XRPDパターンの2θは実験誤差とともに測定されうる。XRPDパターンの2θの測定は、異なる機器及び異なる試料の間でわずかに異なる場合がある。したがって、2θの値を絶対とみなすことはできない。この実験に使用した機器の状態により、回折ピークは、±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°又は±0.5°の誤差許容度を有する。一部の実施形態では、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

用語「2θ値」又は「2θ角」は、X線粉末回折実験に基づく実験デバイスの度数におけるピーク位置を指し、回折パターンの一般的な横座標の単位である。実験デバイスは、反射が回折されると、入射ビームがある特定の結晶面と角度θを形成し、次いで、反射ビームが2θの角度で記録されることを要求する。具体的な多形体の具体的な2θ値は、本明細書において記述されているX線粉末回折実験条件下で測定された2θ値(度単位で)を指すことが理解されるべきである。

本発明の文脈では、X線粉末回折パターンにおける2θ値は、度(°)単位である。

「相対強さ」は、X線粉末回折パターン(XRD)のすべての回折ピークにおいて最初の強いピークの強度が100%である場合の、他のピークの強度の最初の強いピークの強度に対する比を意味する。

示差走査熱量測定(DSC)は、プログラム制御下で継続的に加熱する又は冷却することにより、試料及び不活性参照(一般的に使用されるα-Al₂O₃)間の温度により変動するエネルギー差の変化を測定する技術である。DSC曲線の高融点ピークは試料調製及び機器の形状に関連する多くの要因によって決まるのに対し、ピーク位置は実験の詳細に対して比較的感度が低い。故に、一部の実施形態では、本発明の結晶形態は、特徴的なピーク位置を有するDCSマップによって特徴付けられ、これは、実質的に本発明の図面において提供されるDCS略図に示される通りである。同時に、DCSサーモグラムは実験誤差を有しうる。DCSサーモグラムのピーク位置及びピーク値は、異なる機器及び異なる試料の間でわずかに異なる場合がある。したがって、DSC吸熱ピークのピーク位置又はピーク値を絶対とみなすことはできない。この試験に使用した機器の状態により、融点ピークは、±1℃、±2℃、±3℃、±4℃又は±5℃の誤差許容度を有する。一部の実施形態では、融点ピークは±3℃の誤差許容度を有する。示差走査熱量測定(DSC)を使用して、結晶性形態が結晶転換又は混晶現象を有するか否かを検出することもできる。

同じ化学組成の固体は、異なる熱力学的条件において、多くの場合、バリアントと呼ばれる均質異性体の異なる結晶構造を形成し、この現象は均質多結晶又は均質多相現象と呼ばれる。温度及び圧力条件が変化すると、バリアントは互いの間で変化することになり、この現象は結晶転換と呼ばれる。結晶転換により、結晶力学、電気的、磁気的及び他の特性は大きな変化となるであろう。この遷移過程は、結晶遷移の温度が測定可能範囲内である場合に示差走査熱量測定(DSC)図表において観察され、DSC略図がこの遷移を反映する発熱ピークを有すること、並びに転換の前及び後の異なる結晶形態の特徴的な吸熱ピークである2つ以上の吸熱ピークを有することによって特徴付けられる。

熱重量分析(TGA)は、プログラムの制御下で温度に伴う物質の質量における変化を測定するための技術である。これは、溶媒損失並びに試料の昇華及び分解の過程を検査するために好適である。結晶は結晶水又は結晶化溶媒を含有すると推測できる。示されているTGA曲線の品質の多様性は、試料調製及び機器を含有する若干数の要因によって決まる。TGA試験からの品質変化は、異なる機器間及び異なる試料間でわずかに変動する。この試験に使用した機器の状態により、質量変化には±0.1%の誤差許容度がある。

「非晶質」又は「非晶質形態」は、物質の質点(分子、原子、イオン)が、乱されていない拡散ピークを持つX線粉末回折パターンによって特徴付けられる三次元空間に非周期的様式で配列される場合に形成される物質を指す。非晶質化は、固形物の特殊な物理的形態であり、その局所的に秩序立てられた構造的特色は、それが結晶性材料と緊密に連結していることを示唆する。材料の非晶質形態は、当分野において公知である若干数の方法によって取得されうる。そのような方法は、クエンチング、貧溶媒凝集、ボールミル粉砕、スプレー乾燥、フリーズドライ、湿式造粒及び固体分散技術を含むがこれらに限定されない。

「溶媒」は、別の物質(典型的には固体)を完全に又は部分的に溶解することができる物質(典型的には液体)を指す。本発明の実践において使用するための溶媒は、水、酢酸、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、酢酸イソプロピル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ヘプタン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジメチルメチレンスルホン、1,4-ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、n-ブタノール、tert-ブタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、1-メチル-2-ピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、n-プロパノール、2-アセトン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物等を含むがこれらに限定されない。

「貧溶媒」は、溶媒からの生成物(又は生成物前駆体)の沈殿を促進する流体を指す。貧溶媒は、冷却ガス、又は化学反応によって生成物の沈殿を促進する若しくは溶媒における生成物の溶解度を低減させる流体を含んでよく、溶媒と同じ液体であるが異なる温度であってもよいし、又は溶媒とは異なる液体であってもよい。

「溶媒和物」は、表面上、格子内に溶媒を有する、又は表面上及び格子内に溶媒を有する化合物を指す。溶媒は、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、tert-ブタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、メチルピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、2-アセトン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物等でありうる。溶媒和物の具体例は、表面上、格子内の又は表面上及び格子内の溶媒が水である、水和物である。物質の表面上、格子内に又は表面上及び格子内に、水和物は水以外の任意の溶媒を有しても有さなくてもよい。

本明細書で提供される用語「当量」又はその略語「eq」は、化学反応の同等の関係に従う各工程において使用される基本的な原材料(1当量)に基づいて要求される他の原材料の同等の量を指す。

結晶形態又は非晶質は、様々な技術的手段、例えば、X線粉末回折(XRPD)、赤外吸収分光法(IR)、融点法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、核磁気共鳴、ラマン分光法、X線単結晶回折、溶解熱量測定、走査電子顕微鏡法(SEM)、定量分析、溶解度及び溶解速度によって同定されうる。

用語「実質的に図に示される通り」は、ピークの少なくとも50%、又は少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも80%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95%、又は少なくとも99%が、X線粉末回折パターン又はDSCパターン又はラマンスペクトルパターン又は赤外スペクトルパターンに示されていることを指す。

「ピーク」は、図に現れるスペクトル又は/及びデータに言及する場合に、バックグラウンドノイズに属することなく当業者が認識することができる特色を指す。

本発明の文脈では、「約」等の語を使用した場合又は使用したか否かに関わらず、10%以下の所与の値又は範囲内、およそ5%以内、とりわけ1%以内を意味する。又は、当業者にとって、用語「約」は、平均値の許容される標準誤差範囲内を意味する。N値を持つ数値が公表される場合、N+/-1%、N+/-2%、N+/-3%、N+/-5%、N+/-7%、N+/-8%、又はN+/-10%以内の任意の数値が明確に公開されており、ここで、「+/-」はプラス又はマイナスを意味する。

別段の記載がない限り、本明細書において描写されている構造は、該構造のすべての異性(例えば、鏡像異性、ジアステレオマー及び幾何学的)形態、例えば、各不斉中心についてのR及びS配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)配座異性体を含むことにもなっている。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体及び鏡像異性、ジアステレオマー又は幾何学的混合物は、本明細書において開示される範囲内である。

本明細書で提供される用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性が可能である場合(例えば、溶液中)、互変異性体の化学平衡に到達することができる。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体と呼ばれる)は、プロトン移動による相互変換を含み、例えば、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸及び3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸は互いの互変異性体である。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。別段の記載がない限り、本明細書において開示される化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。

本明細書において使用される立体化学的定義及び慣例は、概して、S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York及びElielら、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley &Sons, Inc.、New York、1994に準拠する。本明細書において開示される化合物は、不斉又はキラル中心を含有してよく、したがって、異なる立体異性形態で存在しうる。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本明細書において開示される化合物のすべての立体異性形態が、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は光学活性形態で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記述する際、接頭辞D及びL又はR及びSは、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を表示するために使用される。接頭辞d及び1又は(+)及び(-)は、化合物が左旋性であることを意味する(-)又はl付きの化合物による平面偏光の回転の兆候を指定するために用いられる。(+)又はdの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特異的な立体異性体は鏡像異性体と称されることもあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又は過程において立体選択も立体特異性もなかった場合に出現しうる。

本明細書において使用される場合、「患者」は、ヒト(成人及び小児を含む)又は他の動物を指す。一部の実施形態では、「患者」はヒトを指す。

本明細書において使用される場合、任意の疾患又は障害のための用語「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、一実施形態では、疾患又は障害を軽快させること(すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも1つの発生を減速させる又は停止させる又は低減させること)を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者によって識別できない場合があるものを含む少なくとも1つの物理的パラメーターを緩和する又は軽快させることを指す。更に別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)のいずれか、又はその両方でモジュレートすることを指す。更に別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防する又は遅延させることを指す。

本発明の式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩、錯体又はそれらの組合せを含む医薬組成物
上述した通り、本明細書において開示される医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を更に含み、これは、本明細書において使用される場合、所望される特定の剤形に適しているとして、ありとあらゆる溶媒、固体添加剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、又は他の液体添加剤、分散剤、香味若しくは懸濁化剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、流動促進剤又は滑沢剤等を含む。以下において記述される通り、In Remington: Troyら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、Lippincott Williams &Wilkins、Philadelphia、及びSwarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology編、1988～1999、Marcel Dekker、New Yorkは、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される種々の添加剤及びその調製のための公知の技術を開示している。例えば、何らかの望ましくない生物学的効果を生成すること又は薬学的に許容される組成物のいずれか他の成分と有害な様式で別様に相互作用することにより、本明細書において開示される化合物と適合しない任意の慣例的な添加剤である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが企図されている。

薬学的に許容される添加剤として役立つことができる材料の一部の非限定的な例は、イオン交換体;アルミニウム;ステアリン酸アルミニウム;レシチン;血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン;緩衝物質、例えば、リン酸塩;グリシン;ソルビン酸;ソルビン酸カリウム;飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物;水;塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩;コロイド状シリカ;三ケイ酸マグネシウム;ポリビニルピロリドン;ポリアクリレート;ワックス;ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー;羊毛脂;糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えば、コーンスターチ及びバレイショデンプン;セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;トラガカント末;麦芽;ゼラチン;タルク;添加剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス;油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油;グリコール類、例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;及びリン酸緩衝溶液、並びに他の非毒性の適合する滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味、香味及び着香剤、保存剤及び酸化防止剤を含む。

本明細書で提供される化合物の塩、錯体又は医薬組成物は、感染性肝炎の急性及び慢性ウイルス感染を処置するために好適であり、とりわけ、B型肝炎ウイルス(HBV)を有効に阻害することができる。これは、患者のウイルス誘発性疾患、とりわけ急性及び慢性持続性HBV感染を処置する又は緩和するために好適である。HBVによって引き起こされた慢性ウイルス性疾患は、該疾患を重篤にしうる。慢性B型肝炎ウイルス感染は、多くの場合、肝硬変及び/又は肝細胞癌につながりうる。

本明細書で提供される化合物の塩、錯体又は医薬組成物は、以下のモード:経口投与、スプレー吸入、局所投与、経直腸投与、経鼻投与、膣内投与、非経口投与、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、又は頭蓋内注射若しくは注入、或いは移植されたリザーバーを活用する薬剤のいずれかで投与されうる。好ましい投与モードは、経口投与、筋肉内注射、腹腔内投与又は静脈内注射である。

本明細書で提供される化合物の塩、錯体又は薬学的に許容される組成物は、単位投薬量の形態で投与されうる。剤形は、液体剤形又は固体剤形でありうる。液体剤形は、真溶液、コロイド、微粒子及び懸濁液でありうる。他の剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、点滴丸剤、エアロゾル、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤、フリーズドライ粉末注射剤等。

経口錠剤及びカプセル剤は、添加剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ソルビトール、トラガカント若しくはリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ;崩壊剤、例えば、バレイショデンプン;又は許容される保湿剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含みうる。錠剤は、薬剤学において公知の方法によってコーティングされてよい。

経口液体は、懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は水及び油のエリキシル剤にされてもよいし、又は使用前に水若しくは他の好適な媒体を加える乾燥製品及び補助食品にされてもよい。この液体製剤は、従来の添加物、例えば、懸濁化剤、ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アラビアガム;又は非水性担体(食用油を含みうる)、例えば、アーモンド油、脂肪、例えば、グリセリン、エチレングリコール若しくはエタノール;保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、ソルビン酸を含みうる。必要に応じて香味又は着色剤を添加してよい。

坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター又は他のグリセリドを含みうる。

非経口投与では、液体剤形は通常、化合物及び滅菌担体でできている。担体は、好ましくは水である。選択された担体及び薬物濃度に応じて、化合物は担体に溶解されるか又は懸濁溶液にされてよい。注射溶液にする場合、化合物を最初に水に溶解し、次いで、濾過及び滅菌し、密閉瓶又はアンプルに充填する。

化合物が皮膚に局所的に塗布される場合、これは適切な軟膏剤、ローション剤又はクリーム剤の形態に作製されてよく、ここで、活性成分は1つ又は複数の担体に懸濁又は溶解され、軟膏製剤において使用されうる担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス及び水を含むがこれらに限定されず、ローション剤及びクリーム剤において使用されうる担体は、鉱油、ステアリン酸ソルビタン、ツイーン60、セチルエステルワックス、ヘキサデセニルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むがこれらに限定されない。

一般的に言えば、ヒトの薬においてであるか獣医用の薬においてであるかに関わらず、本発明に従って投与される本明細書で提供される活性化合物の総量は、体重1kg当たり24時間ごとに約0.5から500mg、好ましくは1から100mgであることが有利であると証明されている。適切ならば、投与される活性化合物は、所望の効果を実現するために複数の単回用量に分割される。単回用量に含有される活性化合物の量は、好ましくは体重1kg当たり約1から80mgまで、より好ましくは1から50mgまでであるが、上記で言及した投薬量に従っていなくてよい、すなわち、対象の種類及び体重、疾患の性質及び重症度、製剤の種類及び薬物の投与モード、並びに投薬サイクル又は時間間隔に応じたものである。

本明細書で提供される医薬組成物は、抗HBV薬も含有し、ここで、抗HBV薬は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬又はインターフェロンである。

HBV薬は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビルジピボキシル、エンテカビル、アデフォビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、シモインターロイキン(Simo interleukin)、クラビウジン(Claviudine)、エムトリシタビン、ファプロビル(Faprovir)、インターフェロン、バオガンリング(Baoganling)CP、インターフェロン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミルボテート(Milvotate)、ニトラゾキサニド(Nitrazoxanide)、ペグインターフェロンα-2a、リバビリン、Ruインターフェロン-A、シゾナン(Cizonan)、ユーフォラバク(Euforavac)、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール及びプロパキウム(Propakium)等を含む。

本発明の式(I)若しくは(Ia)を有する化合物の塩、錯体又は医薬組成物の使用
他の態様では、本発明は、患者においてB型肝炎疾患を予防する、管理する、処置する又は軽減させるための医薬の製造における、本明細書で提供される塩、錯体又は医薬組成物の使用であって、薬学的に許容される有効量を患者に投与することを含む使用に関する。B型肝炎疾患は、B型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる肝疾患又はB型肝炎ウイルス感染を指し、急性肝炎、慢性肝炎、硬変及び肝細胞癌を含む。急性B型肝炎ウイルス感染は、無症候性であるか又は急性肝炎の症状として現れることができる。慢性ウイルス感染患者は、硬変及び肝臓がんに進行しうる活動性疾患を有する。

塩、錯体及び/又は薬学的に許容される組成物の「有効量」又は「有効用量」は、前述の障害の1つ又は複数を処置する又はその重症度を軽減させる際に有効である量である。錯体又は薬学的に許容される組成物は、極めて広い用量範囲内で投与されて有効である。例えば、1日用量は1kg当たり約0.1mgから1000mgまでであり、化合物又は薬学的に許容される組成物は、単回用量で又は1日に数回の分割用量で投与されうる。本明細書において開示される方法に従う錯体及び組成物は、障害又は疾患を処置する又はその重症度を軽減させるために有効である任意の量及び任意の投与ルートを使用して投与されうる。要求される正確な量は、対象の種、年齢及び全身状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与モード等に応じて、対象によって変動することになる。化合物、塩、結晶形態、錯体又は医薬組成物は、上記で論じた通り、1つ又は複数の他の治療剤とともに投与されてもよい。

実施例
本発明の実施形態を詳細に後述し、実施形態の例を図に示す。図を参照して後述する実施形態は例示的なものであり、本発明を説明することが意図されており、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

一般的な調製及び試験方法
結晶性形態は、例えば、好適な溶媒混合物からの結晶化又は再結晶;昇華;別の相からの固体状態変換;超臨界流体からの結晶化;及び噴霧を含むがこれらに限定されない様々な方法によって調製されうる。溶媒混合物の結晶性形態の結晶化又は再結晶のための技術は、例えば、溶媒蒸発;溶媒混合物の温度を低減させること;化合物及び/又はその塩の過飽和溶媒混合物の結晶播種;溶媒混合物のフリーズドライ;並びに貧溶媒を溶媒混合物に添加することを含むがこれらに限定されない。高収率結晶化技術を使用して、多形体を含む結晶性形態を調製することができる。

薬物の結晶(多形体を含む)、調製方法、及び薬物結晶の特徴付けは、Solid-State Chemistry of Drugs、S.R. Byrn、R.R. Pfeiffer及びJ.G. Stowell、第2版、SSCI、West Lafayette、Indiana (1999)において論じられている。

溶媒を使用する結晶化テクノロジーにおいて、溶媒が概して1つ又は複数の要因に基づいて選択される場合、要因は、例えば、化合物の溶解度、使用される結晶化テクノロジー、及び溶媒の蒸気圧を含むがこれらに限定されない。溶媒の組合せを使用してよい。例えば、化合物を第1の溶媒中で可溶化して溶液を取得してよく、次いで、貧溶媒を添加して、溶液及び結晶形成沈殿物への化合物の溶解度を低減させてよい。貧溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。

種晶を任意の結晶化混合物に添加して、結晶化を促進することができる。結晶播種を使用して、具体的な多形体の成長を制御すること及び/又は結晶性生成物の粒度分布を制御することができる。したがって、要求される種晶の量の計算は、利用可能な種晶の大きさ及び平均生成物粒子の予想される大きさによって決まり、例えば、「Programmed Cooling Batch Crystallizers」、JW Mullin及びJ. Nyvlt、Chemical Engineering Science、1971、26、369～377において記述している。概して、小型の種晶は、バッチにおいて結晶成長を有効に制御することが要求される。小型の種晶は、大きい結晶の篩過、研削若しくは微粒化によって、又は溶液の微結晶化によって生成されうる。結晶の研削又は微粒化の進行において、所望の結晶形態から結晶形態が変化すること(すなわち、結晶形態が非晶質又は他の多形形態になる)は回避すべきである。

冷却した結晶化混合物を真空下で濾過してよく、分離された固体生成物を好適な溶媒(例えば、冷再結晶溶媒)で洗浄してよい。洗浄後、生成物を窒素パージ下で乾燥させて、所望の結晶形態を取得することができる。例えば、示差走査熱量測定(DSC)、X線粉末回折(XRPD)及び熱重量分析(TGA)を含むがこれらに限定されない好適な分光学的又は分析的技術によって生成物を分析して、化合物の結晶性形態が形成されたことを確実にすることができる。得られた結晶性形態は、結晶化過程において最初に使用した化合物の質量に基づき、約70質量%の分離収率より大きい量で、好ましくは約90質量%の分離収率より大きい量で生成されうる。生成物における共ミル粉砕(co-milling)は、共研削又は篩過によって場合により除去されうる。

以下の詳細な記述を読了後、当業者ならば、本発明の特色及び利点をより簡単に理解することができる。明確にすることを理由に、上記で及び以下の別個の実施形態の文脈で記述されている本発明の一部の特色を組み合わせて単一の実施形態を形成してもよいことが理解されるべきである。それどころか、簡潔にすることを理由に、単一の実施形態の文脈で記述されている本発明の異なる特色を組み合わせて、サブ組合せを形成してもよい。本発明の開示を以下の実施例によって更に例証するが、これらの実施例は本発明の範囲として解釈されるべきでもなく、その中で記述されている具体的な工程に限定されるべきでもない。

後述する実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度は摂氏度(℃)で明記されている。試薬は、商業的供給業者、例えば、Aldrich Chemical Company社、Arco Chemical Company社及びAlfa Chemical Company社から購入し、別段の指示がない限り、更に精製することなく使用した。一般的な溶媒は、商業的供給業者、例えば、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.社及びQingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。

本発明によって調製される結晶形態は、以下の方法に従って同定される:
¹H NMRスペクトルは、Bruker社アバンセ400MHz分光計又はBruker社アバンセIII HD 600分光計により、CDCl₃、DMSO-d₆、CD₃OD又はd₆-アセトン(ppmで報告される)を溶媒として使用し、TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.26ppm)を参照標準として使用して記録した。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を使用した:s(一重線)、s,s(一重線、一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広域)、dd(二重線の二重線)、ddd(二重線の二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、ddt(三重線の二重線の二重線)、td(二重線の三重線)、brs(広域一重線)。カップリング定数Jは、記載される場合、ヘルツ(Hz)で報告した。

本発明において使用したX線粉末回折(XRPD)分析方法はエンピリアン回折計であり、放射線源は(Cu、kα、Kα1(Å):1.540598;Kα2(Å):1.544426;Kα2/Kα1強度比:0.50)であった。ここで、電圧を45KVに設定し、電流を40mAに設定した。粉末試料を単結晶性シリコン試料棚上に薄層として調製し、回転試料台に載置し、3°～40°の範囲内で0.0167刻みの速度にて分析した。データコレクターソフトウェアを使用してデータを収集し、ハイスコアプラスソフトウェアを使用してデータを加工し、データビューアーソフトウェアを使用してデータを読み取った。

単結晶x線回折分析方法:データは、Agilent Technologies社ジェミニAウルトラ連続回折計で、Cu Kα放射線(λ=1.5418Å)を使用して収集した。測定された強度データのインデックス作成及び加工をクリスアリスPROプロシージャで行った。SHELX-97を使用する直接法によって構造を解明した(Sheldrick, G. M. SHELXTL-97、Program for Crystal Structure Solution and Refinement; University of Gottingen: Gottingen、Germany、1997)。導出された原子パラメーター(座標及び温度因子)をフルマトリックス最小二乗法によって洗練させた。洗練において最小化された関数は、
であった。Rは、
と定義されるのに対し、
であり、式中、wは、観察された強度における誤差に基づく適切な重み付け関数である。差分マップを洗練のすべての段階で検査した。窒素及び酸素における水素の位置を、フーリエ差電子密度マップにおいて決定した。他のすべての水素原子を固定等方性熱パラメーターとともに計算された位置に入れ、フルマトリックス最小二乗法洗練の最終段階における構造因子の計算に含めた。模擬粉末X線パターンはマーキュリープロシージャを使用して生成した。単結晶は、単結晶回折解析により0.4×0.38×0.23mmの単結晶を測定することによって選択した。選択した結晶を、少量の軽いベースラインを持つ薄いガラス繊維に貼り付け、ジェミニAウルトラ単結晶回折計(Agilent Technologies社)に取り付けた。

本発明において使用した示差走査熱量測定(DSC)分析方法は、熱分析コントローラー付きのTA Q2000モジュールを使用して示差走査熱量測定分析を実施することであった。TA Instruments社サーマルソリューションソフトウェアを使用してデータを収集及び分析した。およそ1～5mgの試料を厳密に秤量して蓋付きの特別に細工されたアルミニウムるつぼに入れ、室温から約300℃まで、線形加熱デバイスを10℃/分で使用して分析した。使用中に、DSCセルを乾燥N₂により50mL/分でパージした。吸熱ピークが下方に描かれ、TA社ユニバーサルアナリティクスによってデータを分析及び表示した。

本発明において使用した熱重量分析(TGA)方法は、熱分析コントローラー付きのTA社Q500モジュールを使用して熱重量分析を実施することであった。TA Instruments社サーマルソリューションソフトウェアを使用してデータを収集及び分析した。およそ10mgの試料を厳密に秤量して白金試料パンに入れ、試料を室温から約300℃まで、線形加熱デバイスを10℃/分で使用して分析した。使用中に、TGA炉室を乾燥N₂によりパージした。

本発明の溶解度は、Agilent社1200高速液体クロマトグラフVWD検出器を使用して決定され、クロマトグラフ用カラムモデルはWaters社クロスブリッジ-C18(4.6×150mm、5μm)であった。検出波長は250nmであり、流速は1.0mL/分であり、カラム温度は35℃であり、移動相はアセトニトリル-水(v/v=40/60)であった。

低分解能質量スペクトル(MS)データも、G1312Aバイナリポンプを備えたAgilent社6320シリーズLC-MS分光計で決定し、G1316A TCC(カラムの温度制御、30℃に維持)、G1329Aオートサンプラー及びG1315B DAD検出器を分析において使用した。ESI源をLC-MS分光計において使用した。

LC-MS分光計はいずれも、Agilent社ゾルバックスSB-C18、2.1×30mm、5μmカラムを備えていた。注入体積は試料濃度によって決められた。流速は0.6mL/分であった。HPLCピークは、210nm及び254nmのUV-Vis波長によって記録した。移動相は、アセトニトリル中0.1%ギ酸(相A)及び超純水中0.1%ギ酸(相B)であった。勾配溶出条件をTable 1(表1)に示した。

化合物の純度は、210nm及び254nmにおけるUV検出を伴うAgilent社1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって評価した(ゾルバックスSB-C18、2.1×30mm、4μm、10分、0.6mL/分流速、(H₂O中0.1%ギ酸)中5から95%(CH₃CN中0.1%ギ酸)。カラムは40℃で操作した。

本明細書において開示される以下の実施例は、本発明について更に記述するために提示されるものである。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するために使用されるべきではない。

1.調製及び同定例
最初に、
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(すなわち、式(I)を有する化合物)を、出願WO2019076310の実施例3において記述されている調製方法に従って取得した。

(実施例1)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸硫酸塩結晶形態B
調製:
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(1.00g、1.49mmo)、アセトン(9mL)及び水(0.5mL)を乾燥反応フラスコに添加した。濃硫酸(164mg、1.64mmol)をアセトン(1mL)で希釈し、混合物をフラスコに添加した。得られた混合溶液を室温で約18時間にわたって撹拌し、次いで、吸引濾過した。濾過ケーキをアセトン(10mL)で洗浄し、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(1.00g、87.2%)を取得した。

結果の同定:
(1)イオンクロマトグラフィー
式(Ia)を有する化合物の、硫酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸硫酸塩結晶形態Bにおける塩形成比を、イオンクロマトグラフィー(TI-00375)によって決定した。方法パラメーターを以下の表に示した。

注記:AS23ストック溶液は、450mM Na₂CO₃+80mM NaHCO₃の混合溶液であった。

試験結果は、式(Ia)を有する化合物の、硫酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸硫酸塩結晶形態Bにおける塩形成モル比が1:1であることを示す。

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図1に示す。硫酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、6.02°、9.05°、11.28°、12.09°、12.68°、13.70°、14.17°、15.27°、16.29°、16.49°、16.74°、17.34°、17.56°、18.17°、18.69°、19.52°、20.47°、21.24°、21.87°、22.48°、22.71°、23.72°、24.32°、24.68°、24.82°、25.35°、25.91°、26.77°、27.36°、27.99°、28.64°、29.51°、29.85°、30.19°、30.55°、31.23°、32.21°、33.09°、33.68°、34.85°、35.46°、36.84°、37.43°、39.06°及び39.96°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンは図2に示したものであり、これは227.14℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例2)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸L-アルギニン塩結晶形態A
調製:
式(I)を有する化合物(100g、149mmol)及びメタノール(1350mL)を順に反応フラスコに添加し、次いで、混合物をよく撹拌し、56℃に加熱した。水(150mL)中のL-アルギニン(26.5g、149mmol)の溶液を、フラスコに滴下添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を20分間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却し、12時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール(300mL)で洗浄し、真空下、60℃で24時間にわたって乾燥させて、淡黄色固体(104.6g、83%)を取得した。

結果の同定:
(1)NMR:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 40.1, 16.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 3H), 2.91 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 3H).

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図3に示す。L-アルギニン塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、8.50°、10.50°、12.52°、12.71°、13.05°、13.52°、14.23°、15.76°、16.60°、16.88°、17.07°、18.22°、19.11°、19.30°、19.58°、20.29°、20.61°、20.98°、22.53°、23.04°、24.90°、25.41°、25.68°、26.11°、26.68°、27.22°、28.07°、28.29°、28.54°、30.12°、31.06°、31.68°、33.55°、34.50°、34.89°、35.24°、36.12°、36.65°、38.68°及び39.80°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンを図4に示し、これは193.28℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例3)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸塩酸塩結晶形態A
調製:
式(I)を有する化合物(1.00g、1.49mmol)、アセトン(9mL)及び水(0.2mL)を順に反応フラスコに添加し、次いで、混合物を50℃に加熱した。濃塩酸(155mg、1.57mmol、37%)をアセトン(1mL)で希釈し、混合物をフラスコに添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を20分間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却した。混合物を室温で12時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキをアセトン(10mL)で洗浄し、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(879mg、83.4%)を取得した。

結果の同定:
(1)イオンクロマトグラフィー
式(Ia)を有する化合物の、塩酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸塩酸塩結晶形態Aにおける塩形成比を、イオンクロマトグラフィー(TI-00375)によって決定した。方法パラメーターを以下の表に示した。

試験結果は、式(Ia)を有する化合物の、塩酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸塩酸塩結晶形態Aにおける塩形成モル比が1:1であることを示す。

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図5に示す。塩酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、10.94°、11.28°、11.82°、12.08°、12.57°、14.06°、15.01°、15.81°、16.02°、16.64°、17.18°、17.86°、18.55°、19.22°、19.64°、20.46°、21.41°、22.19°、23.44°、23.85°、24.28°、24.89°、25.25°、26.08°、26.37°、27.09°、27.53°、28.00°、28.65°、28.91°、30.53°、31.42°、31.92°、32.40°、33.58°、34.36°、35.38°、36.07°、37.39°及び38.58°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンは図6に示したものであり、これは134.08℃及び176.08℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(4)単結晶X線研究:構造が3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸塩酸塩を含有することは、図27に示す通りに証明された。

(実施例4)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸N,N-ジメチルホルムアミド錯体
調製:
式(I)を有する化合物(5g、7.5mmol)及び酢酸エチル(35mL)を順に反応フラスコに添加し、次いで、混合物を室温で撹拌した。固体が完全に溶解した後、DMF(1.6g、22mmol)を混合物に添加し、室温で24時間にわたって撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、淡黄色固体(4.34g、77.8%)を取得した。

結果の同定:
(1)NMR:¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄) δ 8.00 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図7に示す。式(I)を有する化合物のDMF錯体のX線粉末回折パターンは、6.30°、7.19°、8.85°、10.31°、10.91°、11.36°、11.93°、12.53°、12.93°、13.93°、14.89°、15.31°、15.90°、16.54°、17.04°、17.94°、18.39°、18.69°、19.18°、20.17°、20.70°、20.96°、21.60°、21.83°、22.18°、22.49°、22.74°、23.37°、23.77°、24.41°、24.70°、25.13°、25.71°、26.14°、26.45°、27.44°、28.02°、28.30°、28.76°、29.52°、30.12°、30.68°、31.18°、31.66°、31.98°、33.24°、33.82°、34.44°、34.76°、36.00°、37.34°、37.83°、38.92°及び39.61°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンは図8に示したものであり、これは120.20℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例5)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸硫酸塩結晶形態A
調製:
式(I)を有する化合物(1.00g、1.49mmol)、アセトン(9mL)及び水(0.1mL)を順に乾燥反応フラスコに添加した。混合物を約50℃に加熱した。濃硫酸(165mg、1.65mmol)をアセトン(1mL)で希釈し、混合物をフラスコに添加した。添加後、混合物を約20分間にわたって継続的に撹拌し、次いで、加熱を停止させた。得られた混合物を室温で約21時間にわたって撹拌し、次いで、吸引濾過した。濾過ケーキをアセトン(10mL)で洗浄し、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(997mg、87.0%)を取得した。

結果の同定:
(1)イオンクロマトグラフィー:式(Ia)を有する化合物の、硫酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸硫酸塩結晶形態Aにおける塩形成比を、イオンクロマトグラフィー(TI-00586)によって決定した。方法パラメーターを以下の表に示した。

試験結果は、式(Ia)を有する化合物の、硫酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸硫酸塩結晶形態Aにおける塩形成モル比が1:1であることを示す。

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図9に示す。硫酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.74°、8.62°、10.52°、11.08°、13.04°、13.97°、14.42°、15.40°、16.11°、16.56°、17.25°、17.75°、18.38°、19.28°、19.74°、21.14°、21.57°、22.33°、23.38°、24.78°、25.13°、25.76°、26.31°、26.80°、27.12°、27.83°、28.08°、29.32°、30.45°、31.31°、31.87°、33.08°、34.87°、36.01°、36.95°、37.42°、38.59°、39.03°及び39.92°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンは図10に示したものであり、これは96.43℃及び208.32℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例6)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態A
調製:
式(I)を有する化合物(5g、7.45mmol)及びアセトン(75mL)を順に乾燥反応フラスコに添加し、混合物を室温で撹拌及び完全に溶解し、次いで、50℃に加熱した。水(1.5mL)中のリン酸(2.6g、23mmol、85%)の溶液を、フラスコに添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を30分間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却し、24時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキをアセトン(20mL)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(4.4g、68%)を取得した。

結果の同定:
(1)イオンクロマトグラフィー
式(Ia)を有する化合物の、リン酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態Aにおける塩形成比を、イオンクロマトグラフィー(TI-00375)によって決定した。方法パラメーターを以下の表に示した。

試験結果は、式(Ia)を有する化合物の、リン酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態Aにおける塩形成モル比が1:2であることを示す。

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図11に示す。リン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、6.01°、10.88°、12.01°、13.07°、13.76°、13.88°、14.99°、15.64°、15.95°、16.75°、18.11°、18.37°、18.99°、19.76°、20.94°、21.16°、21.48°、21.78°、22.82°、23.52°、24.14°、24.72°、25.03°、25.63°、25.80°、26.34°、26.83°、27.15°、28.49°、28.90°、29.21°、29.61°、30.02°、31.55°、32.04°、33.37°、33.87°、34.36°、35.06°、35.42°、35.86°、36.53°、36.91°、37.67°、38.48°及び39.91°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンを図12に示し、これは145.36℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例7)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態B
調製:
式(I)を有する化合物(1g、1.49mmol)及びアセトン(10mL)を順に乾燥反応フラスコに添加した。混合物を室温で撹拌及び完全に溶解し、次いで、アセトン(5mL)中のリン酸(207mg、1.80mmol、85%)の溶液を、フラスコに添加した。添加後、混合物を室温で12時間にわたって撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキをアセトン(6mL)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(0.6g、52%)を取得した。

結果の同定:
(1)イオンクロマトグラフィー
式(Ia)を有する化合物、リン酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態Bの塩形成比を、イオンクロマトグラフィー(TI-00375)によって決定した。方法パラメーターを以下の表に示した。

試験結果は、式(Ia)を有する化合物、リン酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態Bの塩形成モル比が1:2であることを示す。

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図13に示す。リン酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、13.37°、14.55°、17.01°、18.04°、18.84°、20.25°、21.03°、22.21°、22.83°、23.83°、24.51°、25.80°、27.94°、29.18°、31.43°、32.45°及び36.09°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンは図14に示したものであり、これは104.50℃及び137.94℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例8)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸メタンスルホン酸塩結晶形態A
調製:
式(I)を有する化合物(0.5g、0.75mmol)及び水飽和酢酸エチル(5mL)を順に乾燥反応フラスコに添加し、次いで、混合物を50℃に加熱し、撹拌して完全に溶解した。酢酸エチル(1mL)中のメタンスルホン酸(156mg、1.62mmol)の溶液を、フラスコに添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を30分間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却し、24時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(3mL)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(0.39g、68%)を取得した。

結果の同定:¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄) δ 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 14.7, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H).

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図15に示す。メタンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.34°、6.29°、7.82°、10.73°、11.46°、11.78°、12.67°、14.12°、14.89°、15.77°、16.08°、16.62°、17.19°、17.49°、18.04°、18.51°、18.96°、19.39°、19.78°、20.28°、21.46°、21.64°、21.85°、22.41°、23.25°、23.72°、24.08°、25.53°、25.80°、26.23°、26.60°、27.01°、27.68°、27.69°、28.18°、28.66°、29.51°、29.80°、30.07°、31.04°、32.19°、32.77°、33.23°、33.91°、34.87°、36.49°、37.30°、38.09°、38.36°、38.85°、39.50°及び39.83°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンを図16に示し、これは115.67℃及び175.40℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例9)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸p-トルエンスルホン酸塩結晶形態A
調製:
式(I)を有する化合物(0.5g、0.75mmol)、酢酸エチル(5mL)及び水(0.25mL)を順に乾燥反応フラスコに添加し、混合物を室温で撹拌及び完全に溶解し、次いで、50℃に加熱した。酢酸エチル(1mL)中のp-トルエンスルホン酸一水和物(155mg、0.81mmol)の溶液を、フラスコに添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を30分間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却し、15時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(2mL)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(0.48g、76.1%)を取得した。

結果の同定:
(1)NMR:¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄) δ 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 14.7, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図17に示す。P-トルエンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.57°、10.46°、11.10°、12.08°、12.84°、14.46°、15.79°、16.15°、17.01°、17.44°、18.30°、18.85°、20.59°、21.92°、22.53°、22.98°、23.70°、24.15°、24.37°、25.20°、25.43°、25.91°、26.20°、26.79°、27.06°、27.51°、28.12°、30.07°、31.10°、31.75°、33.44°、34.04°、36.05°、37.21°及び39.52°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンは図18に示したものであり、これは139.10℃及び186.22℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例10)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸ベンゼンスルホン酸塩結晶形態A
調製:
式(I)を有する化合物(0.5g、0.75mmol)、酢酸エチル(5mL)及び水(0.25mL)を順に乾燥反応フラスコに添加し、混合物を室温で撹拌及び完全に溶解し、次いで、50℃に加熱した。酢酸エチル(1mL)中のベンゼンスルホン酸(130mg、0.82mmol)の溶液を、フラスコに添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を30分間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却し、24時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(2mL)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(0.47g、75.4%)を取得した。

結果の同定:
(1)NMR:¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄) δ 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 14.7, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H).

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図19に示す。ベンゼンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、5.59°、10.58°、11.04°、12.15°、12.55°、13.27°、13.78°、14.21°、15.68°、15.93°、16.24°、16.68°、17.44°、17.84°、18.50°、19.39°、19.61°、19.88°、20.59°、21.22°、21.98°、22.75°、22.89°、23.55°、23.88°、24.02°、24.22°、24.51°、24.89°、25.36°、25.63°、25.88°、26.50°、27.05°、27.84°、29.07°、29.79°、30.40°、31.24°、31.79°、32.36°、32.77°、33.22°、33.75°、34.31°、34.95°、35.40°、35.88°、36.46°、37.93°、39.08°、39.47°及び39.91°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンを図20に示し、これは116.64℃及び177.99℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例11)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸臭化水素酸塩結晶形態A
調製:
式(I)を有する化合物(0.5g、0.75mmol)、アセトン(5mL)及び水(0.2mL)を順に乾燥反応フラスコに添加し、混合物を室温で撹拌及び完全に溶解し、次いで、50℃に加熱した。アセトン(0.5mL)中の臭化水素酸(0.17g、0.84mmol、40%)の溶液を、フラスコに添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を30分間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却し、12時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキをアセトン(5mL)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(0.41g、73%)を取得した。

結果の同定:
(1)イオンクロマトグラフィー
式(Ia)を有する化合物の、臭化水素酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸臭化水素酸塩結晶形態Aにおける塩形成比を、イオンクロマトグラフィー(TI-00375)によって決定した。方法パラメーターを以下の表に示した。

試験結果は、式(Ia)を有する化合物の、臭化水素酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸臭化水素酸塩結晶形態Aにおける塩形成モル比が1:1であることを示す。

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図21に示す。H臭化水素酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンは、6.34°、9.50°、11.25°、12.03°、12.54°、14.05°、15.46°、15.85°、16.58°、17.13°、17.87°、18.50°、19.28°、19.67°、20.45°、21.37°、22.31°、23.33°、23.75°、24.74°、25.09°、25.92°、26.15°、26.48°、26.98°、27.44°、28.09°、28.70°、29.24°、30.35°、31.29°、31.98°、32.27°、32.77°、35.37°、35.88°、37.25°、38.44°及び39.93°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンは図22に示したものであり、これは120.25℃及び194.76℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例12)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸塩酸塩結晶形態B
調製:
式(I)を有する化合物(1.00g、1.49mmol)、アセトン(9mL)及び水(0.5mL)を順に反応フラスコに添加し、次いで、混合物を50℃に加熱した。濃塩酸(441mg、4.48mmol、37%)をアセトン(1mL)で希釈し、混合物をフラスコに添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を20分間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却した。混合物を20時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキをアセトン(10mL)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(976mg、88%)を取得した。

結果の同定:
(1)イオンクロマトグラフィー
式(Ia)を有する化合物の、塩酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸塩酸塩結晶形態Bにおける塩形成比を、イオンクロマトグラフィー(TI-00375)によって決定した。方法パラメーターを以下の表に示した。

試験結果は、式(Ia)を有する化合物の、塩酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸塩酸塩結晶形態Bにおける塩形成モル比が1:2であることを示す。

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図23に示す。塩酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンは、6.38°、10.23°、11.37°、12.73°、13.14°、16.13°、16.45°、17.10°、17.43°、18.06°、18.28°、19.20°、20.04°、20.59°、21.43°、22.21°、22.39°、22.88°、23.07°、23.56°、23.80°、24.32°、25.84°、26.47°、26.97°、27.61°、28.25°、28.80°、29.41°、30.58°、31.11°、31.59°、32.10°、32.77°、33.28°、33.67°、34.75°、35.21°、36.12°、36.55°、37.28°、38.13°、38.64°及び38.97°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンを図24に示し、これは220.76℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

(実施例13)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態C
調製:
式(I)を有する化合物(5g、7.45mmol)及びアセトン(75mL)を順に反応フラスコに添加し、混合物を室温で撹拌して完全に溶解し、次いで、50℃に加熱した。得られた混合物に、水(0.5mL)で希釈したリン酸水溶液(2.6g、23mmol、85%)を添加した。添加後、温度を保ちながら混合物を1時間にわたって撹拌した。次いで、加熱を停止させ、溶液を室温に冷却した。混合物を24時間にわたって継続的に撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過ケーキをアセトン(20mL)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で12時間にわたって乾燥させて、黄色固体(4.9g、76%)を取得した。

結果の同定:
(1)イオンクロマトグラフィー
式(Ia)を有する化合物の、リン酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態Cにおける塩形成比を、イオンクロマトグラフィー(TI-00375)によって決定した。方法パラメーターを以下の表に示した。

試験結果は、式(Ia)を有する化合物の、リン酸を伴う3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸リン酸塩結晶形態Cにおける塩形成モル比が1:2であることを示す。

(2)エンピリアンX線粉末回折(XRPD)による分析及び同定:取得されたXRPDパターンを図25に示す。リン酸塩結晶形態CのX線粉末回折パターンは、3.91°、5.44°、6.11°、11.30°、12.23°、13.82°、14.67°、15.10°、15.83°、16.49°、17.00°、17.35°、18.47°、18.68°、19.22°、20.00°、20.49°、20.87°、21.21°、21.43°、22.15°、22.67°、23.29°、24.34°、24.70°、25.05°、25.30°、25.88°、26.37°、26.76°、27.44°、28.02°、30.06°、30.86°、32.97°、35.19°、35.82°、37.31°、39.38°、41.99°、45.36°及び47.13°の2θ角を持つ回折ピークを含有し、回折ピークは、±0.2°の誤差許容度を有する。

(3)TA社Q2000示差走査熱量測定(DSC)による分析及び同定:走査速度は10℃/分であり、取得されたDSCパターンを図26に示し、これは172.9℃の吸熱ピークを含有する。±3℃の誤差許容度がある。

2.特性試験の例
1.安定性試験
高温試験:適切な量の試験生成物を平型秤量瓶に添加し、5mm以下の厚さを持つ薄層に広げた。瓶を60℃又は40℃で10日間にわたって置いた。試料を5日目及び10日目に採取して、外観、関連物質及び純度を確かめた。試験生成物が60℃で有意に変化する場合、試験は40℃で同じ手法にて実施する。試験生成物が60℃で有意に変化しない場合、40℃での試験は必要ではない。

高湿試験:適切な量の試験生成物を平型秤量瓶に添加し、5mm以下の厚さを持つ薄層に広げた。瓶を25℃及び90%±5%の相対湿度で10日間にわたって置いた。試料を5日目及び10日目に採取して、外観、関連物質及び純度を確かめた。同時に、試験の前及び後の試験生成物の質量を厳密に秤量して、試験生成物の水分吸収及び潮解性能を調査した。光試験:適切な量の試験生成物を平型秤量瓶に添加し、5mm以下の厚さを持つ薄層に広げた。瓶を開け、照度4500±500lx、UV光≧0.7w/m²のライトボックス(UV付き)に10日間にわたって入れた。試料を5日目及び10日目に採取して、外観、関連物質及び純度を確かめた。結果をtable 2(表10)に示す。

上記の表におけるデータから、式(Ia)を有する化合物のリン酸塩結晶形態A、式(Ia)を有する化合物の臭化水素酸塩結晶形態A、式(Ia)を有する化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態A、式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態B、式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態A、式(Ia)を有する化合物の塩酸塩結晶形態A、式(I)を有する化合物のアルギニン塩結晶形態A、及び式(I)を有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミド錯体を、高温、高湿又は光条件下に10日間にわたって置いた後、外観には変化がなく、不純物含有量はほぼ増大せず、安定性は非常に良好であることが分かる。式(Ia)を有する化合物及び式(I)を有する化合物のリン酸塩結晶形態Cは、高温下では不安定である。

2.定量的試験試料の経口投与後の実験動物の薬物動態評価
1.試験方法:
ビーグル犬に、カプセル剤を介して経口的に、2.5mg/kg、5mg/kg又は10mg/kgの用量の試験試料を投与した。投与後、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間で前肢の静脈から血液試料を採取し、EDTA-K₂を加えた抗凝固チューブ中に収集した。液液抽出後、多重反応イオンモニタリング(MRM)を使用するトリプル四重極タンデム質量分析計で、血液試料を定量的に分析した。薬物動態パラメーター(AUC_0-t及びC_max)は、ウィンノンリン6.3ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して計算した。

結果をtable 3(表11)に示す。

実験結果は、本発明の式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態B、式(I)を有する化合物のL-アルギニン塩結晶形態A及び式(Ia)を有する化合物の塩酸塩結晶形態Aが、実験動物においてより良好な薬物動態特性、具体的にはより高い曝露を有することを示し、これは、本発明の式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態B、式(I)を有する化合物のL-アルギニン塩結晶形態A及び式(Ia)を有する化合物の塩酸塩結晶形態Aが、動物においてより良好に吸収されることを指し示す。

3.吸湿性についての実験的研究
乾式栓付きガラス秤量瓶(外径は50mmであり、高さは15mmであった)を、25℃±1℃の好適な恒温乾燥機(塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウムの飽和溶液を底部に入れ、相対湿度は90%±2%以内であった)に前日に入れ、秤量瓶を正確に秤量した(m₁)。適切な量の試験生成物を上記の秤量瓶中に平らに広げた。試験生成物の厚さは概して約1mmであり、秤量瓶を正確に秤量した(m₂)。秤量瓶を開け、瓶のキャップをして上記の恒温及び湿度条件下に24時間にわたって置いた。秤量瓶を閉め、正確に秤量し(m₃)、質量増加百分率(%)を計算した。

試験方法: Ph. Eur. <5.11>; Ch. P. 2015IV General Rule 9103に従う；
水分吸収の質量増加率（％）＝
吸湿性特色:水分吸収の質量増加率
吸湿性結果の判定:
(1)潮解性:液体を形成するのに十分な水を吸収する、
(2)高度に吸湿性:15%以上、
(3)吸湿性:15%未満であるが2%以上、
(4)わずかに吸湿性:2%未満であるが0.2%以上、
(5)全く又はほぼ吸湿性なし:0.2%未満。

実験結果は、式(Ia)を有する化合物の塩酸塩結晶形態A、式(Ia)を有する化合物の硫酸塩結晶形態B及び式(I)を有する化合物のL-アルギニン塩結晶形態Aがわずかに吸湿性であることを示す。

本明細書全体を通して、「ある実施形態」、「一部の実施形態」、「一実施形態」、「別の例」、「ある例」、「具体例」又は「一部の例」への言及は、実施形態又は例に関係して記述される特定の特色、構造、材料又は特徴が、本開示の少なくとも1つの実施形態又は例に含まれることを意味する。故に、上記の用語の出現は、本明細書全体を通して、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指しているとは限らない。更に、特定の特色、構造、材料又は特徴を、1つ又は複数の実施形態又は例において任意の好適な様式で組み合わせてもよい。加えて、当業者ならば、互いに矛盾しない限り、それらの異なる実施形態、例又は特色を統合する及び組み合わせることができる。

説明的な実施形態を示し記述してきたが、上記の実施形態は、本開示を限定すると解釈されることはありえず、本開示の趣旨、原理及び範囲から逸脱することなく、変更、代替及び修正が実施形態においてなされうることが、当業者には分かるであろう。

1.調製及び同定例
最初に、
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸(すなわち、式(I)を有する化合物)を、出願WO2019076310の実施例34において記述されている調製方法に従って取得した。

Claims (28)

1. 式(I)又は(Ia)を有する化合物
   の塩であって、硫酸塩、L-アルギニン塩、塩酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はシュウ酸塩である塩。
2. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンが、6.02±0.2°、16.74±0.2°、17.34±0.2°、18.17±0.2°、19.52±0.2°及び24.32±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、請求項1に記載の塩。
3. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンが、6.02±0.2°、13.70±0.2°、16.74±0.2°、17.34±0.2°、18.17±0.2°、19.52±0.2°、23.72±0.2°、24.32±0.2°、24.68±0.2°及び25.91±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載の塩。
4. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態BのX線粉末回折パターンが、6.02±0.2°、9.05±0.2°、11.28±0.2°、12.09±0.2°、12.68±0.2°、13.70±0.2°、14.17±0.2°、15.27±0.2°、16.29±0.2°、16.49±0.2°、16.74±0.2°、17.34±0.2°、17.56±0.2°、18.17±0.2°、18.69±0.2°、19.52±0.2°、20.47±0.2°、21.24±0.2°、21.87±0.2°、22.48±0.2°、22.71±0.2°、23.72±0.2°、24.32±0.2°、24.68±0.2°、24.82±0.2°、25.35±0.2°、25.91±0.2°、26.77±0.2°、27.36±0.2°、27.99±0.2°、28.64±0.2°、29.51±0.2°、29.85±0.2°、30.19±0.2°、30.55±0.2°、31.23±0.2°、32.21±0.2°、33.09±0.2°、33.68±0.2°、34.85±0.2°、35.46±0.2°、36.84±0.2°、37.43±0.2°、39.06±0.2°及び39.96±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の塩。
5. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、5.74±0.2°、8.62±0.2°、10.52±0.2°、13.97±0.2°、17.75±0.2°、19.28±0.2°、23.38±0.2°及び24.78±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、請求項1に記載の塩。
6. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、5.74±0.2°、8.62±0.2°、10.52±0.2°、13.04±0.2°、13.97±0.2°、17.75±0.2°、19.28±0.2°、23.38±0.2°、24.78±0.2°、25.13±0.2°及び25.76±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、請求項1又は5に記載の塩。
7. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、5.74±0.2°、8.62±0.2°、10.52±0.2°、11.08±0.2°、13.04±0.2°、13.97±0.2°、14.42±0.2°、15.40±0.2°、16.11±0.2°、16.56±0.2°、17.25±0.2°、17.75±0.2°、18.38±0.2°、19.28±0.2°、19.74±0.2°、21.14±0.2°、21.57±0.2°、22.33±0.2°、23.38±0.2°、24.78±0.2°、25.13±0.2°、25.76±0.2°、26.31±0.2°、26.80±0.2°、27.12±0.2°、27.83±0.2°、28.08±0.2°、29.32±0.2°、30.45±0.2°、31.31±0.2°、31.87±0.2°、33.08±0.2°、34.87±0.2°、36.01±0.2°、36.95±0.2°、37.42±0.2°、38.59±0.2°、39.03±0.2°及び39.92±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、請求項1、5又は6に記載の塩。
8. L-アルギニン塩がL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、10.50±0.2°、12.52±0.2°、16.88±0.2°、19.30±0.2°、20.29±0.2°、20.61±0.2°及び23.04±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
   塩酸塩が塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、10.94±0.2°、11.82±0.2°、16.64±0.2°、19.22±0.2°、19.64±0.2°、23.44±0.2°、24.89±0.2°及び26.08±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
   メタンスルホン酸塩がメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、5.34±0.2°、7.82±0.2°、14.89±0.2°、16.62±0.2°、19.39±0.2°、22.41±0.2°、23.25±0.2°及び24.08±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
   臭化水素酸塩が臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、6.34±0.2°、12.03±0.2°、15.85±0.2°、19.67±0.2°、21.37±0.2°、23.33±0.2°及び25.92±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
   本発明のリン酸塩がリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、6.01±0.2°、13.76±0.2°、15.95±0.2°、16.75±0.2°、23.52±0.2°、24.14±0.2°及び24.72±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、又は、
   リン酸塩がリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態CのX線粉末回折パターンが、5.44±0.2°、6.11±0.2°、14.67±0.2°、15.83±0.2°、17.35±0.2°及び19.22±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、
   請求項1に記載の塩。
9. L-アルギニン塩がL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、10.50±0.2°、12.52±0.2°、13.52±0.2°、16.88±0.2°、17.07±0.2°、19.30±0.2°、20.29±0.2°、20.61±0.2°、23.04±0.2°及び28.54±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
   塩酸塩が塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、10.94±0.2°、11.28±0.2°、11.82±0.2°、12.08±0.2°、16.64±0.2°、19.22±0.2°、19.64±0.2°、20.46±0.2°、23.44±0.2°、24.89±0.2°、26.08±0.2°及び28.65±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
   メタンスルホン酸塩がメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、5.34±0.2°、6.29±0.2°、7.82±0.2°、11.46±0.2°、14.89±0.2°、16.08±0.2°、16.62±0.2°、19.39±0.2°、22.41±0.2°、23.25±0.2°及び24.08±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
   臭化水素酸塩が臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、6.34±0.2°、12.03±0.2°、15.85±0.2°、16.58±0.2°、19.67±0.2°、20.45±0.2°、21.37±0.2°、23.33±0.2°、24.74±0.2°及び25.92±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
   本発明のリン酸塩がリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、6.01±0.2°、12.01±0.2°、13.07±0.2°、13.76±0.2°、15.95±0.2°、16.75±0.2°、18.11±0.2°、23.52±0.2°、24.14±0.2°及び24.72±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、又は
   リン酸塩がリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態CのX線粉末回折パターンが、5.44±0.2°、6.11±0.2°、11.30±0.2°、12.23±0.2°、13.82±0.2°、14.67±0.2°、15.83±0.2°、17.35±0.2°、19.22±0.2°及び25.30±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、
   請求項1又は8に記載の塩。
10. L-アルギニン塩がL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、8.50±0.2°、10.50±0.2°、12.52±0.2°、12.71±0.2°、13.05±0.2°、13.52±0.2°、14.23±0.2°、15.76±0.2°、16.60±0.2°、16.88±0.2°、17.07±0.2°、18.22±0.2°、19.11±0.2°、19.30±0.2°、19.58±0.2°、20.29±0.2°、20.61±0.2°、20.98±0.2°、22.53±0.2°、23.04±0.2°、24.90±0.2°、25.41±0.2°、25.68±0.2°、26.11±0.2°、26.68±0.2°、27.22±0.2°、28.07±0.2°、28.29±0.2°、28.54±0.2°、30.12±0.2°、31.06±0.2°、31.68±0.2°、33.55±0.2°、34.50±0.2°、34.89±0.2°、35.24±0.2°、36.12±0.2°、36.65±0.2°、38.68±0.2°及び39.80±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
    塩酸塩が塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、10.94±0.2°、11.28±0.2°、11.82±0.2°、12.08±0.2°、12.57±0.2°、14.06±0.2°、15.01±0.2°、15.81±0.2°、16.02±0.2°、16.64±0.2°、17.18±0.2°、17.86±0.2°、18.55±0.2°、19.22±0.2°、19.64±0.2°、20.46±0.2°、21.41±0.2°、22.19±0.2°、23.44±0.2°、23.85±0.2°、24.28±0.2°、24.89±0.2°、25.25±0.2°、26.08±0.2°、26.37±0.2°、27.09±0.2°、27.53±0.2°、28.00±0.2°、28.65±0.2°、28.91±0.2°、30.53±0.2°、31.42±0.2°、31.92±0.2°、32.40±0.2°、33.58±0.2°、34.36±0.2°、35.38±0.2°、36.07±0.2°、37.39±0.2°及び38.58±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
    メタンスルホン酸塩がメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、5.34±0.2°、6.29±0.2°、7.82±0.2°、10.73±0.2°、11.46±0.2°、11.78±0.2°、12.67±0.2°、14.12±0.2°、14.89±0.2°、15.77±0.2°、16.08±0.2°、16.62±0.2°、17.19±0.2°、17.49±0.2°、18.04±0.2°、18.51±0.2°、18.96±0.2°、19.39±0.2°、19.78±0.2°、20.28±0.2°、21.46±0.2°、21.64±0.2°、21.85±0.2°、22.41±0.2°、23.25±0.2°、23.72±0.2°、24.08±0.2°、25.53±0.2°、25.80±0.2°、26.23±0.2°、26.60±0.2°、27.01±0.2°、27.68±0.2°、27.69±0.2°、28.18±0.2°、28.66±0.2°、29.51±0.2°、29.80±0.2°、30.07±0.2°、31.04±0.2°、32.19±0.2°、32.77±0.2°、33.23±0.2°、33.91±0.2°、34.87±0.2°、36.49±0.2°、37.30±0.2°、38.09±0.2°、38.36±0.2°、38.85±0.2°、39.50±0.2°及び39.83±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
    臭化水素酸塩が臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、6.34±0.2°、9.50±0.2°、11.25±0.2°、12.03±0.2°、12.54±0.2°、14.05±0.2°、15.46±0.2°、15.85±0.2°、16.58±0.2°、17.13±0.2°、17.87±0.2°、18.50±0.2°、19.28±0.2°、19.67±0.2°、20.45±0.2°、21.37±0.2°、22.31±0.2°、23.33±0.2°、23.75±0.2°、24.74±0.2°、25.09±0.2°、25.92±0.2°、26.15±0.2°、26.48±0.2°、26.98±0.2°、27.44±0.2°、28.09±0.2°、28.70±0.2°、29.24±0.2°、30.35±0.2°、31.29±0.2°、31.98±0.2°、32.27±0.2°、32.77±0.2°、35.37±0.2°、35.88±0.2°、37.25±0.2°、38.44±0.2°及び39.93±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、
    本発明のリン酸塩がリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態AのX線粉末回折パターンが、6.01±0.2°、10.88±0.2°、12.01±0.2°、13.07±0.2°、13.76±0.2°、13.88±0.2°、14.99±0.2°、15.64±0.2°、15.95±0.2°、16.75±0.2°、18.11±0.2°、18.37±0.2°、18.99±0.2°、19.76±0.2°、20.94±0.2°、21.16±0.2°、21.48±0.2°、21.78±0.2°、22.82±0.2°、23.52±0.2°、24.14±0.2°、24.72±0.2°、25.03±0.2°、25.63±0.2°、25.80±0.2°、26.34±0.2°、26.83±0.2°、27.15±0.2°、28.49±0.2°、28.90±0.2°、29.21±0.2°、29.61±0.2°、30.02±0.2°、31.55±0.2°、32.04±0.2°、33.37±0.2°、33.87±0.2°、34.36±0.2°、35.06±0.2°、35.42±0.2°、35.86±0.2°、36.53±0.2°、36.91±0.2°、37.67±0.2°、38.48±0.2°及び39.91±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とするか、又は
    リン酸塩がリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態CのX線粉末回折パターンが、3.91±0.2°、5.44±0.2°、6.11±0.2°、11.30±0.2°、12.23±0.2°、13.82±0.2°、14.67±0.2°、15.10±0.2°、15.83±0.2°、16.49±0.2°、17.00±0.2°、17.35±0.2°、18.47±0.2°、18.68±0.2°、19.22±0.2°、20.00±0.2°、20.49±0.2°、20.87±0.2°、21.21±0.2°、21.43±0.2°、22.15±0.2°、22.67±0.2°、23.29±0.2°、24.34±0.2°、24.70±0.2°、25.05±0.2°、25.30±0.2°、25.88±0.2°、26.37±0.2°、26.76±0.2°、27.44±0.2°、28.02±0.2°、30.06±0.2°、30.86±0.2°、32.97±0.2°、35.19±0.2°、35.82±0.2°、37.31±0.2°、39.38±0.2°、41.99±0.2°、45.36±0.2°及び47.13±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含むことを特徴とする、
    請求項8又は9に記載の塩。
11. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態Bが、実質的に図1に示される通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とするか、
    硫酸塩が硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態Aが、実質的に図9に示される通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とするか、
    L-アルギニン塩がL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態Aが、実質的に図3に示される通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とするか、
    塩酸塩が塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態Aが、実質的に図5に示される通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とするか、
    メタンスルホン酸塩がメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態Aが、実質的に図15に示される通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とするか、
    臭化水素酸塩が臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態Aが、実質的に図21に示される通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とするか、
    本発明のリン酸塩がリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態Aが、実質的に図11に示される通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とするか、又は
    リン酸塩がリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態Cが、実質的に図25に示される通りのX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、
    請求項1に記載の塩。
12. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態Bの示差走査熱量測定パターンが、227.14℃±3℃の吸熱ピークを含むことを特徴とするか、
    硫酸塩が硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンが、208.32℃±3℃の吸熱ピークを含むことを特徴とするか、
    L-アルギニン塩がL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンが、193.28℃±3℃の吸熱ピークを含むことを特徴とするか、
    塩酸塩が塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンが、134.08℃±3℃及び176.08℃±3℃の吸熱ピークを含むことを特徴とするか、
    メタンスルホン酸塩がメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンが、115.67℃±3℃及び175.40℃±3℃の吸熱ピークを含むことを特徴とするか、
    臭化水素酸塩が臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンが、120.25℃±3℃及び194.76℃±3℃の吸熱ピークを含むことを特徴とするか、
    本発明のリン酸塩がリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態Aの示差走査熱量測定パターンが、145.36℃±3℃の吸熱ピークを含むことを特徴とするか、又は
    リン酸塩がリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態Cの示差走査熱量測定パターンが、172.9℃±3℃の吸熱ピークを含むことを特徴とする、
    請求項1に記載の塩。
13. 硫酸塩が硫酸塩結晶形態Bであり、硫酸塩結晶形態Bが、実質的に図2に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とするか、
    硫酸塩が硫酸塩結晶形態Aであり、硫酸塩結晶形態Aが、実質的に図10に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とするか、
    L-アルギニン塩がL-アルギニン塩結晶形態Aであり、L-アルギニン塩結晶形態Aが、実質的に図4に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とするか、
    塩酸塩が塩酸塩結晶形態Aであり、塩酸塩結晶形態Aが、実質的に図6に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とするか、
    メタンスルホン酸塩がメタンスルホン酸塩結晶形態Aであり、メタンスルホン酸塩結晶形態Aが、実質的に図16に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とするか、
    臭化水素酸塩が臭化水素酸塩結晶形態Aであり、臭化水素酸塩結晶形態Aが、実質的に図22に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とするか、
    本発明のリン酸塩がリン酸塩結晶形態Aであり、リン酸塩結晶形態Aが、実質的に図12に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とするか、又は
    リン酸塩がリン酸塩結晶形態Cであり、リン酸塩結晶形態Cが、実質的に図26に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とする、
    請求項1に記載の塩。
14. 式(I)又は式(Ia)を有する化合物
    のN,N-ジメチルホルムアミド錯体であって、N,N-ジメチルホルムアミド錯体のX線粉末回折パターンが、10.31±0.2°、10.91±0.2°、17.04±0.2°、19.18±0.2°、20.17±0.2°、21.83±0.2°及び24.41±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む、N,N-ジメチルホルムアミド錯体。
15. N,N-ジメチルホルムアミド錯体のX線粉末回折パターンが、6.30±0.2°、10.31±0.2°、10.91±0.2°、14.89±0.2°、16.54±0.2°、17.04±0.2°、19.18±0.2°、20.17±0.2°、21.83±0.2°及び24.41±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む、請求項14に記載のN,N-ジメチルホルムアミド錯体。
16. N,N-ジメチルホルムアミド錯体のX線粉末回折パターンが、6.30±0.2°、7.19±0.2°、8.85±0.2°、10.31±0.2°、10.91±0.2°、11.36±0.2°、11.93±0.2°、12.53±0.2°、12.93±0.2°、13.93±0.2°、14.89±0.2°、15.31±0.2°、15.90±0.2°、16.54±0.2°、17.04±0.2°、17.94±0.2°、18.39±0.2°、18.69±0.2°、19.18±0.2°、20.17±0.2°、20.70±0.2°、20.96±0.2°、21.60±0.2°、21.83±0.2°、22.18±0.2°、22.49±0.2°、22.74±0.2°、23.37±0.2°、23.77±0.2°、24.41±0.2°、24.70±0.2°、25.13±0.2°、25.71±0.2°、26.14±0.2°、26.45±0.2°、27.44±0.2°、28.02±0.2°、28.30±0.2°、28.76±0.2°、29.52±0.2°、30.12±0.2°、30.68±0.2°、31.18±0.2°、31.66±0.2°、31.98±0.2°、33.24±0.2°、33.82±0.2°、34.44±0.2°、34.76±0.2°、36.00±0.2°、37.34±0.2°、37.83±0.2°、38.92±0.2°及び39.61±0.2°の2θ角を持つ回折ピークを含む、請求項14又は15に記載のN,N-ジメチルホルムアミド錯体。
17. N,N-ジメチルホルムアミド錯体が、実質的に図7に示される通りのX線粉末回折パターンを有するか、又は
    N,N-ジメチルホルムアミド錯体が、実質的に図8に示される通りの示差走査熱量測定パターンを有する、
    請求項14から16のいずれか一項に記載のN,N-ジメチルホルムアミド錯体。
18. N,N-ジメチルホルムアミド錯体の示差走査熱量測定パターンが、120.20℃±3℃の吸熱ピークを含む、請求項14から16のいずれか一項に記載のN,N-ジメチルホルムアミド錯体。
19. 請求項1から13のいずれか一項に記載の塩、請求項14から18のいずれか一項に記載のN,N-ジメチルホルムアミド錯体又はそれらの任意の組合せと、薬学的に許容される担体、添加剤、賦形剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せとを含む医薬組成物。
20. 患者においてウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する又は軽減させるための医薬の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の塩、請求項14から18のいずれか一項に記載のN,N-ジメチルホルムアミド錯体又は請求項19に記載の医薬組成物の使用。
21. ウイルス性疾患が、B型肝炎ウイルス感染又はB型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患である、請求項20に記載の使用。
22. B型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である、請求項21に記載の使用。
23. 患者においてウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する又は軽減させる方法であって、患者に、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の塩、請求項14から18のいずれか一項に記載のN,N-ジメチルホルムアミド錯体又は請求項19に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
24. ウイルス性疾患が、B型肝炎ウイルス感染又はB型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患である、請求項23に記載の方法。
25. B型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である、請求項24に記載の方法。
26. 患者においてウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する又は軽減させる際に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の塩、請求項14から18のいずれか一項に記載のN,N-ジメチルホルムアミド錯体又は請求項19に記載の医薬組成物。
27. ウイルス性疾患が、B型肝炎ウイルス感染又はB型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患である、請求項26に記載の塩、N,N-ジメチルホルムアミド錯体又は医薬組成物。
28. B型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である、請求項27に記載の塩、N,N-ジメチルホルムアミド錯体又は医薬組成物。

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