TW202415386A - 用於治療病毒感染之方法 - Google Patents

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約翰 Ｐ 畢雷洛
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Abstract

本揭露係關於用於治療未妊娠之患者之病毒感染的方法。亦提供針對有需要之人類的病毒感染之組合治療。

Description

用於治療病毒感染之方法
本揭露係關於用於治療病毒感染之方法。
需要用於治療病毒感染的化合物及方法，例如副黏液病毒科( paramyxoviridae)、肺病毒科( pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科( picornaviridae)、黃病毒科( flaviviridae)、絲狀病毒科( filoviridae)、沙狀病毒科( arenaviridae)、正黏液病毒( orthomyxovirus)、及冠狀病毒科( coronaviridae)感染。
本文提供一種治療有需要之患者之病毒感染的方法，其中該方法包含向該患者投予式A之化合物： 式A 式A之氘化化合物、該式A之化合物之前藥、該式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1、R 2、及鹼基係定義於本文中，其中當投予該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽時，該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽實質上轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物，且其中該患者不是妊娠個體。
本文亦提供一種治療有需要之人類之病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予 (i)     化合物1： （化合物1）、氘化化合物1、化合物1之前藥、氘化化合物1之前藥、或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii)    奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合； 其中當向該人類投予化合物1之該前藥、氘化化合物1之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽時，化合物1之該前藥、氘化化合物1之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽實質上轉化為化合物1或氘化化合物1。
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2022年6月6日申請之美國臨時專利申請案第63/349,531號、及於2023年4月21日申請之美國臨時專利申請案第63/461,218號之優先權。此等申請案之全部內容係以引用方式全文併入本文中。
除非另有陳述，否則本文中所使用之下列用語及片語意欲具有下列意義： 「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。例如，烷基可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷基）。合適烷基之實例包括但不限於甲基（Me、-CH 3）、乙基（Et、-CH 2CH 3）、1-丙基（ n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3）、2-丙基（ i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2）、1-丁基（ n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-甲基-1-丙基（ i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2）、2-丁基（ s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3）、2-甲基-2-丙基（ t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3）、1-戊基（正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)。
「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子（亦即C 2-20烯基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8烯基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4烯基）之脂族基團。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基）。
「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子（亦即C 2-20炔基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8炔基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4炔基）之脂族基團。用語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之基團。
「鹵烷基(haloalkyl)」係一種烷基（如上所定義），其中該烷基之一或多個氫原子經鹵素原子置換。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20鹵烷基）、1至12個碳原子（亦即C 1-C 12鹵烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8鹵烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷基）。合適鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3、及類似者。
「芳基(aryl)」意指藉由自母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子衍生的芳族烴自由基。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至10個碳原子。典型芳基包括但不限於衍生自苯（例如苯基）、經取代苯、萘、蒽、聯苯、及類似者的自由基。
「雜芳基(heteroaryl)」係指具有單個環、多個環、或多個稠環之芳族基團，其具有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環原子（亦即1至20員雜芳基）、3至12個環原子（亦即3至12員雜芳基）、或3至8個碳環原子（3至8員雜芳基）、或5至6個環原子（5至6員雜芳基）。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒𠯤基、苯并噻唑基、及吡唑基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。
「碳環基(carbocyclyl)」或「碳環狀環(carbocyclic ring)」係指由碳及氫原子所組成之非芳族烴環，其具有三至二十個碳原子，在某些實施例中，具有三至十五個碳原子，在某些實施例中，具有三至十個碳原子、三至八個碳原子、三至七個碳原子、或3至6個碳原子，且其係飽和或部分不飽和的並藉由單鍵附接至分子之其餘部分。碳環狀環包括例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、及環辛烷。碳環狀環包括環烷基。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即C 3-8環烷基）、或3至6個環碳原子（亦即C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。
如本文中所使用，「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」包括（舉實例而非限制）描述於下列中之該等雜環：Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968)，特別是第1、3、4、6、7、及9章；“ The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs”（John Wiley & Sons, New York，1950年至今），特別是第13、14、16、19、及28卷；及 J. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566。例如，「雜環(heterocycle)」包括如本文中所定義之「碳環(carbocycle)」，其中一或多個（例如1、2、3、或4個）碳原子已用雜原子（例如O、N、或S）置換。如本文中所使用，雜環或雜環基具有3至20個環原子、3至12個環原子、3至10個環原子、3至8個環原子、或3至6個環原子。用語「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」包括飽和環及部分不飽和環。經取代之雜環基包括例如經本文所述之任何取代基（包括羰基）取代之雜環狀環。經羰基取代之雜環基之非限制性實例係： 。
實例雜環包括但不限於四氫呋喃基吖呾基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。
用語「可選地經取代(optionally substituted)」在指稱本文所述之化合物（諸如式A或式I之化合物）之特定部份(moiety)時（例如可選地經取代之芳基）係指一種部份，其中所有取代基係氫或其中該部份之一或多個氫可被所列之取代基置換。
除非另有指明，否則式及式I之化合物之碳原子意欲具有四價。若在一些化學結構表示方式中，碳原子未附接有足夠數目的變項以產生四價，則提供四價所需之其餘碳取代基應假定為氫。
對本文所述之化合物的任何指稱亦包括對其醫藥上可接受之鹽的指稱。本文所述之化合物的醫藥上可接受之鹽之實例包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬或鹼土（例如Na +、Li +、K +、Ca +2、及Mg +2）、銨、及NR 4 +（其中R係定義於本文中）。氮原子或胺基的醫藥上可接受之鹽包括(a)與無機酸形成之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸(sulfamic acid)、磷酸、硝酸、及類似者；(b)與有機酸形成之鹽，諸如例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、2-羥乙磺酸、乳糖酸(lactobionic acid)、單寧酸、棕櫚酸、藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水楊酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸鹽(2-hydroxy-3-naphthoate)、撲酸鹽(pamoate)、水楊酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、苦杏仁酸、乳酸、乙磺酸、離胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、及類似者；及(c)由元素陰離子形成之鹽，例如氯、溴、及碘。羥基之化合物的醫藥上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與合適的陽離子（諸如Na +及NR 4 +）之組合。在一些實施例中，R 4係H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、C 6-C 20芳基、或C 2-C 20雜環基。
針對治療用途，本文所述之化合物的活性成分之鹽將係醫藥上可接受的，亦即其將係衍生自醫藥上可接受之酸或鹼的鹽。亦應理解的是，本文中之組成物包含呈未離子化形式以及兩性離子形式的本文所述之化合物、及其與化學計量之量的水之組合而呈水合物。值得注意的是，本揭露含括本文所述之化合物（例如式A或式I範疇內之化合物）的所有鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋混合物、互變異構物、同質多形體、假同質多形體、及其醫藥上可接受之鹽。此類鏡像異構物及非鏡像異構物之所有混合物皆在本揭露之範疇內。
本文所述之化合物可具有掌性中心，例如掌性碳或磷原子。本文所述之化合物因而包括所有立體異構物（包括鏡像異構物、非鏡像異構物、及阻轉異構物）之外消旋混合物。此外，本文所述之化合物包括在任何或所有不對稱、掌性原子處之富集或解析光學異構物。換言之，從描繪中顯而易見之掌性中心係以掌性異構物或外消旋混合物提供。外消旋及非鏡像異構混合物兩者、以及經單離或合成之個別光學異構物（實質上不含其鏡像異構或非鏡像異構相對物）全都在本揭露之範疇內。外消旋混合物係透過適當技術而分離為其個別、實質上光學純的異構物，適當技術諸如例如將與光學活性輔佐物（酸或鹼）形成之非鏡像異構物分離，接著轉化回光學活性物質。在大多數情況下，所欲光學異構物係藉由立體特異性反應之手段合成，從所欲起始材料之適當立體異構物開始。
本文中所使用之立體化學定義及轉化大致上依照S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其具有旋轉平面偏振光之平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴D及L或R及S係用於表示分子關於其（多個）掌性中心的絕對組態。採用前綴d及l、D及L、或(+)及(-)以指定化合物旋轉平面偏振光的符號，其中S、(-)、或1意指化合物係左旋的，而具有R、(+)、或d前綴之化合物係右旋的。針對給定之化學結構，此等立體異構物是相同的，除了其等互為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50:50混合物係稱為外消旋混合物或外消旋物，其可出現在化學反應或程序中還沒有立體選擇或立體特異性時。用語「外消旋混合物(racemic mixture)」及「外消旋物(racemate)」係指兩個鏡像異構物種之等莫耳混合物，而沒有光學活性。
本文所述之化合物在某些情況下亦可以互變異構物存在。雖然僅可描繪一種離域共振結構，但設想所有此類形式皆在本發明之範疇內。例如，烯-胺互變異構物可針對嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒、及四唑系統而存在，且所有其等可能之互變異構形式皆在本發明之範疇內。
本文所述之任何式或結構（包括式A及式I化合物）亦意欲表示化合物之未標示形式以及經同位素標示形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入至本揭露之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘，D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本揭露之各種經同位素標示之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 3H、 13C、及 14C）者。此類經同位素標示之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術（諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)），包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療。
本揭露亦包括1至x個附接至碳原子之氫被氘置換之化合物（例如式A或式I之化合物），其中x係分子中氫的數目。此類化合物展現對代謝之抗性增加，因而可用於增加本文所述之任何化合物（例如式A或式I之化合物）在投予至哺乳動物（特別是人類）時的半衰期。參見例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。鑑於本揭露，此類化合物係藉由所屬技術領域中已知的手段合成，例如藉由採用一或多個氫已被氘置換之起始材料。
本揭露之經氘標示或取代之治療性化合物可具有改善之DMPK（藥物代謝及藥物動力學）性質，其關於分布、代謝、及排泄(ADME)。用較重同位素（諸如氘）進行之取代可提供某些由較高代謝穩定性所致之治療性優點，例如體內半衰期增加、劑量需求減少、及/或治療指數改善。經 18F標示之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。應理解的是，在此上下文中，將氘視為本文所述之化合物中之取代基。
例如，在式A之氘化化合物中，附接至式A之一或多個碳原子之一或多個氫原子被氘置換。在式A之氘化化合物之一些實施例中，附接至式A之一個碳原子之一個氫原子被氘置換。在式A之氘化化合物之一些實施例中，附接至式A之一個碳原子之兩個氫原子被氘置換。在式A之氘化化合物之一些實施例中，附接至式A之兩個碳原子之二或更多個氫原子被氘置換。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，否則當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
每當本文所述之化合物經多於一個相同指定基團（例如「R」或「R」）取代時，則其將理解為該等基團可係相同或不同的，亦即各基團經獨立地選擇。
波浪線 指示共價鍵附接至鄰接子結構、基團、部份、或原子之位點。
如本文中所使用，除非另有指示，否則用語「治療(treating)」意指逆轉、減輕下列、或抑制下列的進展：此用語適用之病症或病況、或此病症或病況之一或多種症狀。如本文中所使用，用語「治療(treatment)」係指治療之動作，而「治療(treating)」係定義於上。
「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，本文所述之化合物及組成物可投予至處於患有疾病或病況之風險的對象（包括人類）。如本文中所使用，用語「預防(preventing/prevention)」涵蓋在個體暴露於病毒前或後，但在病毒感染之症狀出現之前、及/或在血液中偵測到病毒前，投予根據本文所述之實施例之化合物、組成物、或醫藥上可接受之鹽。該用語亦指預防疾病的症狀出現及/或預防病毒在血液中達到可偵測的水平。該用語包括暴露前預防(PrEP)、以及暴露後預防(PEP)、及事件驅動或「需要時(on demand)」預防。該用語亦指藉由在生產之前向母親投予並在出生的前幾天內向小孩投予來預防圍產期病毒自母親傳播至嬰兒。該用語亦指預防透過輸血傳播病毒。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係本文所述之化合物（例如式A或式I之化合物）存在於本文所述之組成物中的量，該量係在待治療對象之呼吸道及肺的分泌物及組織中、或替代地在血流中提供所欲水平的藥物所需的，以在藉由所選投予途徑投予此組成物時，給予預期的生理反應或所欲的生物效應。確切的量將取決於數個因素，例如具體的本文所述之化合物（例如式A或式I之化合物）、組成物之具體活性、所採用之遞送裝置、組成物之物理特性、其預期用途、以及患者考量（諸如疾病狀態之嚴重性、患者配合度等），且可由所屬技術領域中具有通常知識者基於本文所提供之資訊輕易判定。
如本文中所使用，用語「前藥(prodrug)」係指藥物之無生物活性衍生物，其在投予至患者後，可根據某種化學或酶路徑轉化為母體藥物。舉例而言，當投予式A之化合物之前藥或其醫藥上可接受之鹽時，該前藥或其醫藥上可接受之鹽可轉化為式A化合物。在另一實例中，當投予式A之氘化化合物之前藥或其醫藥上可接受之鹽時，該前藥或其醫藥上可接受之鹽可轉化為式A之氘化化合物。
如本文中所使用，用語「實質上轉化(converted substantially)」在指稱前藥時，係指大於50%的前藥（例如式A之化合物之前藥或式A之氘化化合物之前藥）轉化為母體化合物（例如式A之化合物或式A之氘化化合物）。例如，用語「實質上轉化」可指大於50%、大於60%、大於70%、大於80%、大於90%、大於95%、或大於99%的式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為式A之化合物或式A之氘化化合物。
如本文所用，用語「症狀(symptom)」可包括病毒感染之症狀，包括例如發熱、發冷、咳嗽、呼吸短促、疲勞、肌痛、頭痛、腹瀉、味覺喪失、嗅覺喪失、喉嚨痛、充血、噁心、及嘔吐。
現將詳細參照本發明之某些實施例，其實例係於隨附描述中說明。儘管將結合所列舉之實施例描述本發明，但應理解其等不意欲將本發明限制於該等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋可包括於本發明之範疇內的所有替代品、修改、及等效物。
提供一種治療有需要之患者之病毒感染的方法，其中該方法包含向該患者投予式A之化合物： 式A 式A之氘化化合物、該式A之化合物之前藥、該式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-、-OP(=O)(OH)O-、或-OCHR 6O-； R 4及R 5各自獨立地係H、C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基；其中R 4及R 5之各C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、4至6員雜環基、及5至6員雜芳基獨立地可選地經一、二、或三個R a取代基取代； R 6係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基、或C 6-C 10芳基；其中R 6之各5至6員雜芳基及C 6-C 10芳基獨立地可選地經一、二、或三個R b取代基取代； 鹼基係 、 、 、或 ； R 11係可選地經-OP(=O)(OH)(OR 14)取代之C 1-C 6烷基； R 12係H、C 1-C 6烷基、-C(=O)R 13、或-C(=O)OR 13； 各R 13獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 6-C 10芳基、-O-C 6-C 10芳基、或-O-C 1-C 10烷基；其中R 13之各C 1-C 10烷基、C 6-C 10芳基、-O-C 6-C 10芳基、及-O-C 1-C 10烷基獨立地可選地經一、二、或三個R c取代基取代； 各R a獨立地係鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、羰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基、或苯基；其中R a之各4至6員雜環基獨立地可選地經一、二、或三個R d取代基取代；其中R a之各苯基獨立地可選地經一、二、或三個R e取代基取代； R 8、R 9、及R 10各自獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基 各R b獨立地係鹵基、氰基、C 1-C 6烷氧基、或C 1-C 6烷基； 各R c獨立地係鹵基、氰基、-OP(=O)(OH)(OR 14)、或苯基；其中R c之各苯基可選地經-OP(=O)(OH)(OR 14)取代； 各R 14獨立地係H、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基；其中R 14之各C 1-C 8烷基獨立地可選地經一、二、或三個R f取代基取代； 各R d獨立地係羰基或C 1-C 6烷基； 各R e獨立地係鹵基、氰基、或C 1-C 6烷基；且 各R f獨立地係鹵基、氰基、或苯基； 其中當投予該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽時，該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽實質上轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物；且 其中該患者不是妊娠個體。
在一些實施例中，在向患者投予後，大於60%的式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為式A之化合物或式A之氘化化合物。在一些實施例中，在向患者投予後，大於70%的式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為式A之化合物或式A之氘化化合物。在一些實施例中，在向患者投予後，大於80%的式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為式A之化合物或式A之氘化化合物。在一些實施例中，在向患者投予後，大於90%的式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為式A之化合物或式A之氘化化合物。在一些實施例中，在向患者投予後，大於95%的式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為式A之化合物或式A之氘化化合物。在一些實施例中，在向患者投予後，大於95%的式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為式A之化合物或式A之氘化化合物。
在一些實施例中，鍵結至式A之氘化化合物之四氫呋喃基環上之5位置的碳經一或兩個氘原子取代。在一些實施例中，式A之氘化化合物係 。在一些實施例中，式A之氘化化合物係 。
在一些實施例中，式A之氘化化合物之鹼基之碳經一或多個氘原子取代。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，式A之氘化化合物之鹼基之R 12之碳經一或多個氘原子（例如一或兩個氘原子）取代。在一些實施例中，式A之氘化化合物之鹼基之R 11上之碳經一或多個氘原子（例如一或兩個氘原子）取代。
在一些實施例中，式A之氘化化合物之R 1之碳經一或多個氘原子（例如一或兩個氘原子）取代。在一些實施例中，式A之氘化化合物之R 2之碳經一或多個氘原子（例如一或兩個氘原子）取代。
在一些實施例中，式A之化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式A之氘化化合物係 或 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法包含向患者投予具有式I的式A之前藥： 式I 或式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 3係-C(=O)OR 7或-C(=O)R 7；且 R 7係H、C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基；其中R 7之C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、4至6員雜環基、及5至6員雜芳基可選地經一、二、或三個R a取代基取代。
在一些實施例中，式I之氘化化合物之R 3之碳經一或多個氘原子（例如一或兩個氘原子）取代。在一些實施例中，式I之氘化化合物之R 7之碳經一或多個氘原子（例如一或兩個氘原子）取代。
在一些實施例中，R 1係-OH。在一些實施例中，R 1係-OC(=O)R 4。在一些實施例中，R 1係-OC(=O)OR 4。
在一些實施例中，R 2係-OH。在一些實施例中，R 2係-OC(=O)R 5。在一些實施例中，R 2係-OC(=O)OR 5。
在一些實施例中，R 1及R 2皆係-OH。在一些實施例中，R 1係-OC(=O)R 4，且R 2係-OC(=O)R 5。在一些實施例中，R 1係OH，且R 2係-OC(=O)R 5或-OC(=O)OR 5。在一些實施例中，R 1係-OC(=O)R 4或-OC(=O)OR 4，且R 2係OH。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OP(=O)(OH)O-。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OCHR 6O-。
在一些實施例中， R 1係OH、OC(O)CH(CH 3) 2、或OC(O)CH 3， R 2係OH、OC(O)CH(CH 3) 2、或OC(O)CH 3，或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-。
在一些實施例中，R 4係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基。在一些實施例中，R 4係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
在一些實施例中，R 4係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 4係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4係未經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 4係-CH 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-(CH 2) 3CH 3、或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 4係-CH 3或-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 5係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基。在一些實施例中，R 5係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
在一些實施例中，R 5係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 5係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 5係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 5係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5係未經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 5係-CH 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-(CH 2) 3CH 3、或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 5係-CH 3或-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 4及R 5相同。在一些實施例中，R 4及R 5不同。在一些實施例中，R 4係C 1-C 8烷基，且R 5係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4係未經取代之C 1-C 8烷基，且R 5係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4係-CH 3或-CH(CH 3) 2，且R 5係-CH 3或-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 4係-CH 3，且R 5係-CH 3。在一些實施例中，R 4係-CH(CH 3) 2，且R 5係-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 6係H。在一些實施例中，R 6係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 6係-CH 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-(CH 2) 3CH 3、或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 6係C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，R 6係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 6係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基，其經一、二、或三個R b取代基取代。在一些實施例中，R 6係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 6係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 6係C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 6係經一、二、或三個R b取代基取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 6係未經取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 6係苯基。在一些實施例中，R 6係未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 3係-C(=O)OR 7。在一些實施例中，R 3係-C(=O)R 7。
在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：-OR 8、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、及苯基。
在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基，其可選地經一個選自下列之R a取代基取代：-OR 8、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、及苯基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、及未經取代之苯基。在一些實施例中，R 7係經-OR 8取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 7係經苯基取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 7係經C 3-C 8碳環基取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 7係經-OP(=O)(OH) 2取代之C 1-C 8烷基。
在一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基，其可選地經一個選自下列之R a取代基取代：-OR 8、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 7係經苯基取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 7係經苯基取代之C 1-C 4烷基。R 7係經-OP(=O)(OH) 2取代之C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R 7係C 2-C 4烷基。在一些實施例中，R 7係經-OR 8取代之C 2-C 4烷基。在一些實施例中，R 7係經-OCH 3取代之C 2-C 4烷基。在一些實施例中，R 7係經C 4-C 7碳環基之C 2-C 4烷基。在一些實施例中，R 7係經 取代之C 2-C 4烷基。
在一些實施例中，R 7係-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、 、 、或 。在一些實施例中，R 7係-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、 、 、 、或 。在一些實施例中，R 7係-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施例中，R 7係 。在一些實施例中，R 7係 。在一些實施例中，R 7係 。在一些實施例中，R 7係 。
在一些實施例中，R 7係C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，R 7係C 3-C 8碳環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 7係C 3-C 8碳環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。在一些實施例中，R 7係C 3-C 8碳環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之取代基取代：-OR 8、-NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 7係 、 、或 。
在一些實施例中，R 7係C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 7係C 6-C 10芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 7係C 6-C 10芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 7係苯基或萘基。在一些實施例中，R 7係苯基或萘基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。在一些實施例中，R 7係苯基。在一些實施例中，R 7係苯基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 7係 。
在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的6員雜環基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的6員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5員雜環基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5員雜環基。
在一些實施例中，R 7係 。
在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4員雜環基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4員雜環基。
在一些實施例中，R 7係 。
在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5員雜芳基。
在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的6員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵素、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的6員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵素、氰基、及-NR 9R 10之R a取代基取代。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之6員雜芳基。
在一些實施例中，R 7係 、 、或 。
在一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，R 8係H。在一些實施例中，R 8係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 8係-CH 3。在一些實施例中，R 8係C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 8係C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 9係H。在一些實施例中，R 9係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 9係-CH 3。在一些實施例中，R 9係C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 9係C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 10係H。在一些實施例中，R 10係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 10係-CH 3。在一些實施例中，R 10係C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 10係C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，鹼基係 、 、或 。在一些實施例中，鹼基係 。
在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。
在一些實施例中，R 11係經-OP(=O)(OH)(OR 14)取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 11係-(CH 2)OP(=O)(OH)(OR 14)。
在一些實施例中，R 14係H。
在一些實施例中，R 14係H或C 1-C 8烷基；其中R 14之C 1-C 8烷基可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵素、氰基、及苯基之取代基取代。
在一些實施例中，R 14係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵素、氰基、及苯基之取代基取代。在一些實施例中，R 14係C 1-C 3烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵素、氰基、及苯基之取代基取代。在一些實施例中，R 14係經一個苯基取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 14係 。
在一些實施例中，R 11係-(CH 2)OP(=O)(OH) 2。在一些實施例中，R 11係 。
在一些實施例中，R 12係H。在一些實施例中，R 12係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 12係-C(=O)R 13。在一些實施例中，R 12係-C(=O)(CH 2) 2CH 3。在一些實施例中，R 12係-C(=O)OR 13。在一些實施例中，R 12係-C(=O)OCH 2CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 12係-C(=O)OCH 2CH(CH 3) 2或-C(=O)(CH 2) 2CH 3。在一些實施例中，R 12係 。
在一些實施例中，R 13係H。在一些實施例中，R 13係C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 13係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 13係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R c取代基取代：鹵素、氰基、-OP(=O)(OH)(OR 14)、及苯基。在一些實施例中，R 13係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵素、氰基、及苯基之R c取代基取代。在一些實施例中，R 13係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵素、氰基、及未經取代之苯基之R c取代基取代。在一些實施例中，R 13係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 13係-CH 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-(CH 2) 3CH 3、或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 13係-CH 2CH(CH 3) 2或-(CH 2) 2CH 3。在一些實施例中，R 13係-(CH 2)OP(=O)(OH) 2。在一些實施例中，R 13係C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 13係苯基。在一些實施例中，R 13係-O-C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 13係-O-苯基。在一些實施例中，R 13係-O-C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 13係-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-(CH 2) 2CH 3、-O-(CH 2) 4CH 3、或-O-(CH 2) 6CH 3。
在一些實施例中，R 13係 、 、或 。
在一些實施例中，鹼基係 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，該方法包含向患者投予式A之化合物或其前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-；且 R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，鹼基係 。
在一些實施例中，R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-OH或-OC(=O)R 4，且R 2係-OH或-OC(=O)R 5。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-。
在一些實施例中，該方法包含向患者投予具有式A1的式A之氘化化合物 式A1 或其前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-；且 R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-OH或-OC(=O)R 4，且R 2係-OH或-OC(=O)R 5。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-。
在一些實施例中，該方法包含向患者投予具有式A2的式A之氘化化合物 式A2 或其前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-；且 R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-OH或-OC(=O)R 4，且R 2係-OH或-OC(=O)R 5。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-。
在一些實施例中，該方法包含向患者投予式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-； R 3係-C(=O)OR 7或-C(=O)R 7；且 R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，鹼基係 。
在一些實施例中，R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-OH或-OC(=O)R 4，R 2係-OH或-OC(=O)R 5，且R 3係-C(=O)R 7。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3，且R 7係-CH(CH 3) 2或-CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-，且R 7係-CH(CH 3) 2或-CH 3。
在一些實施例中，該方法包含向患者投予具有式Ia的式I之氘化化合物 式Ia 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-； R 3係-C(=O)OR 7或-C(=O)R 7；且 R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-OH或-OC(=O)R 4，R 2係-OH或-OC(=O)R 5，且R 3係-C(=O)R 7。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3，且R 7係-CH(CH 3) 2或-CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-，且R 7係-CH(CH 3) 2或-CH 3。
在一些實施例中，該方法包含向患者投予具有式Ib的式I之氘化化合物 式Ib 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-； R 3係-C(=O)OR 7或-C(=O)R 7；且 R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-OH或-OC(=O)R 4，R 2係-OH或-OC(=O)R 5，且R 3係-C(=O)R 7。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3，且R 7係-CH(CH 3) 2或-CH 3。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-，且R 7係-CH(CH 3) 2或-CH 3。
在一些實施例中，式A之化合物或式A之化合物之前藥係表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 表1
化合物1
化合物2
化合物3
在一些實施例中，式I之化合物係表2之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 表2
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
化合物31
化合物32
化合物33
化合物34
化合物35
化合物36
化合物37
化合物38
化合物39
化合物40
化合物41
化合物42
化合物43
化合物44
化合物45
化合物46
化合物47
化合物48
化合物49
化合物50
化合物51
化合物52
化合物53
化合物54
化合物55
化合物56
化合物57
化合物58
化合物59
化合物60
化合物61
化合物62
化合物63
化合物64
化合物65
化合物66
化合物67
化合物68
化合物69
化合物70
化合物71
化合物72
化合物73
化合物74
化合物75
化合物76
化合物77
化合物78
化合物79
化合物80
化合物81
化合物82
化合物83
化合物84
化合物85
化合物86
化合物87
化合物88
化合物89
化合物90
化合物91
在一些實施例中，式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、或式A之氘化化合物之前藥係表3之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 表3
化合物92
化合物93
化合物94
化合物95
化合物96
化合物97
化合物98
化合物99
化合物100
化合物101
化合物102
化合物103
化合物104
化合物105
化合物106
化合物107
化合物108
化合物109
化合物110
化合物111
化合物112
化合物113
化合物114
化合物115
化合物116
化合物117
化合物118
化合物119
化合物120
化合物121
化合物122
化合物123
化合物124
化合物125
化合物126
化合物127
化合物128
化合物129
化合物130
化合物131
化合物132
化合物133
化合物134
化合物135
化合物136
化合物137
化合物138
化合物139
化合物140
化合物141
化合物142
化合物143
化合物144
化合物145
化合物146
化合物147
化合物148
化合物149
化合物150
化合物151
化合物152
化合物153
化合物154
化合物155
化合物156
化合物157
化合物158
化合物159
化合物160
化合物161
化合物162
化合物163
化合物164
化合物165
化合物166
化合物167
化合物168
化合物169
化合物170
化合物171
化合物172
化合物173
化合物174
化合物175
化合物176
化合物177
化合物178
化合物179
化合物180
化合物181
化合物182
化合物183
化合物184
化合物185
化合物186
化合物187
化合物188
化合物189
化合物190
化合物191
化合物192
化合物193
化合物194
化合物195
化合物196
化合物197
化合物198
化合物199
化合物200
在一些實施例中，式I之化合物係表4之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 表4
化合物201
化合物202
化合物203
化合物204
在一些實施例中，式I之化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I之氘化化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I之化合物係 或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述之化合物可與習知載劑及賦形劑一起調配。例如，錠劑將含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑、及類似者。水性配方係以無菌形式製備，且當意欲藉由口服投予以外之方式遞送時通常會是等張的。所有配方可以可選地包含賦形劑，諸如“Handbook of Pharmaceutical Excipients” (1986)中所述者。醫藥上可接受之賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑（諸如EDTA）、碳水化合物（諸如右旋糖酐、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素）、硬脂酸、及類似者。在一些實施例中，配方包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。配方之pH範圍在約3至約11，但通常為約7至10。在一些實施例中，配方之pH範圍在約2至約5，但通常為約3至4。
雖然可以單獨投予本揭露之化合物（「活性成分」），但較佳的是將其以醫藥配方呈現。本發明之配方（用於動物醫藥及人類用途兩者）包含至少一種活性成分（如上所定義）、連同一或多種對於其而言為可接受之載劑及可選地其他治療性成分，尤其是如本文中所論述之額外治療性成分。（多種）載劑必須是「可接受的」，其意義是與配方之其他成分相容且對其接受者無害。
配方包括適用於前述投予途徑者。配方可便利地以單位劑型呈現，且可藉由藥學技術領域中已知之任何適當方法製備。技術及配方大致上係見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)。此類方法包括將活性成分與載劑結合之步驟，載劑構成一或多種輔助成分。通常，配方係藉由將活性成分與液體載劑或細分固體載劑或兩者均勻密切地結合來製備，接著若需要則將產物成形。
在一些實施例中，醫藥配方係用於皮下、肌內、靜脈內、口服、或吸入投予。
在一些實施例中，本文所述之化合物（例如本文所述之式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽）具有最佳化/改善之藥物動力學性質，且適用於口服投予。例如，式I之化合物具有改善之生體可用率，且因此可藉由口服投予來投予。
在一些實施例中，本發明之配方適用於口服投予，其可以下列形式呈現：離散單位，諸如膠囊、扁囊劑(cachet)、或錠劑，各含有預定量的活性成分；粉劑或粒劑；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可以大劑量(bolus)、舐劑(electuary)、或糊劑投予。
在一些實施例中，錠劑係藉由壓製或模製、可選地與一或多種輔助成分一起製造。壓製錠劑可藉由在合適機器中壓製呈自由流動形式（諸如粉劑或粒劑）之活性成分來製備，其可選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、或分散劑混合。模製錠劑可藉由在合適機器中將用惰性液體稀釋劑濕化之粉狀活性成分的混合物模製來製造。錠劑可以可選地進行包衣或刻痕，且可選地經調配，從而自其中提供活性成分的緩慢或控制釋放。
針對眼睛或其他外部組織（例如口腔及皮膚）之感染，配方係作為含有（多種）活性成分之局部軟膏或乳膏施用，其量例如為0.075至約20% w/w（包括在0.1%與20%之間之範圍內的（多種）活性成分，增量為0.1% w/w，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等）之在0.1%與20%之間的範圍內的（多種）活性成分）、較佳地0.2至15% w/w及最佳地0.5至10% w/w。當以軟膏調配時，活性成分可與石蠟或水混溶性軟膏基底一起採用。替代地，活性成分可調配成具有水包油乳膏基底之乳膏。
若為所欲，乳膏基底之水相可包括例如至少30% w/w的多元醇，亦即具有二或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、及聚乙二醇（包括PEG 400）、及其混合物。局部配方可所欲地包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透增強劑之實例包括二甲基亞碸及相關類似物。
本發明之乳液的油相可以已知方式由已知成分構成。雖然該相可僅包含乳化劑（亦稱為乳劑(emulgent)），其所欲地包含至少一種乳化劑與脂肪或油、或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，一起包括親水性乳化劑與作用為穩定劑之親油性乳化劑。亦較佳的是包括油及脂肪兩者。（多種）乳化劑（有或無（多種）穩定劑）一起構成所謂的乳化臘，且臘與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基底，此形成乳膏配方之油性分散相。
適用於本發明之配方中的乳劑及乳液穩定劑包括Tween ®60、Span ®80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、及月桂基硫酸鈉。適用於本發明之配方中的額外乳劑及乳液穩定劑包括Tween ®80。
適用於配方之油或脂肪的選擇係基於達到所欲的妝飾性質。乳膏較佳地應為不油膩、不染色、且可清洗的產品，且具有合適稠度以避免從管子或其他容器中滲漏。可使用直鏈或支鏈、單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯、或稱為Crodamol CAP之支鏈酯摻合物，最後三者係較佳的酯。此等可單獨或組合使用，取決於所需之性質。替代地，使用高熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
根據本發明之醫藥配方包含根據本發明之化合物連同一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑及可選地其他治療劑。含有活性成分之醫藥配方可呈任何適用於預期投予方法的形式。當例如用於口服用途時，可製備錠劑、喉錠(troche)、口含錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿、或酏劑。意欲用於口服用途之組成物可根據醫藥組成物製造技術領域已知之任何方法製備，且此類組成物可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑、及防腐劑，以提供適口(palatable)製劑。含有與適用於製造錠劑的無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合的活性成分之錠劑係可接受的。此等賦形劑可例如係惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒及崩解劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。錠劑可未包衣或可藉由已知技術（包括微囊封）進行包衣，以延遲胃腸道中之崩解及吸收，藉以在較長期間內提供持續作用。例如，可採用時間延遲材料，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟一起。
用於口服用途之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，例如磷酸鈣或高嶺土，或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成分係與水或油介質混合，諸如花生油、液體石蠟、或橄欖油。
本發明之水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑（諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠、及阿拉伯膠）及分散或潤濕劑（諸如天然存在磷脂質（例如卵磷脂）、氧化烯與脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七乙烯氧鯨蠟醇）、氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物（例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯））。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多種甜味劑（諸如蔗糖或糖精）。懸浮劑之進一步非限制性實例包括環糊精。在一些實例中，懸浮劑係磺丁基醚β-環糊精(SEB-β-CD)，例如Captisol ®。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油（諸如花生油、橄欖油、芝麻油、或椰子油）中或礦物油（諸如液體石蠟）中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟、或鯨蠟醇。可添加甜味劑（諸如以上所述者）及調味劑以提供適口口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑（諸如抗壞血酸）保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液的本發明之分散性粉劑及粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑、及一或多種保存劑混合的活性成分。合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑係由以上所揭示者例示。亦可存在額外賦形劑（例如甜味劑、調味劑、及著色劑）。
本發明之醫藥組成物亦可呈水包油乳液之形式。油相可係植物油（諸如橄欖油或花生油）、礦物油（諸如液體石蠟）、或此等之混合物。合適乳化劑包括天然存在膠（諸如阿拉伯膠及黃蓍膠）、天然存在磷脂質（諸如大豆卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯（諸如山梨醇酐單油酸酯）、及此等部分酯與氧化乙烯之縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可與甜味劑（諸如甘油、山梨醇、或蔗糖）一起調配。此類配方亦可含有緩和藥、防腐劑、調味劑、或著色劑。
本發明之醫藥組成物可呈無菌可注射製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用以上已提及之合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液（諸如於1,3-丁二醇中之溶液）或製備為凍乾粉劑。可採用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏液(Ringer's solution)、及等張氯化鈉溶液。此外，習知上可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸（諸如油酸）可同樣地用於製備可注射劑。可採用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏液、等張氯化鈉溶液、及高張氯化鈉溶液。
可與載劑材料組合以生產單劑型的活性成分之量將取決於所治療之宿主及具體投予模式而變化。例如，意欲用於口服投予至人類之延時釋放配方可含有與適當及便利量的載劑材料混配之大約1至1000 mg的活性材料，載劑材料可在佔總組成物之約5至約95%（重量:重量）間變化。可製備醫藥組成物以提供用於投予的可容易測量之量。例如，意欲用於靜脈內輸注之水性溶液可含有每毫升溶液約3至500 mg的活性成分，使得可以約30 mL/hr之速率進行合適體積之輸注。
適用於局部投予至眼睛之配方亦包括點眼劑，其中活性成分係溶於或懸浮於合適載劑（尤其是活性成分之水性溶劑）中。活性成分較佳地係以0.5至20%、有利地0.5至10%、及特別地約1.5% w/w之濃度存在於此類配方中。
適用於在口中局部投予之配方包括口含錠，其包含於調味基底（通常是蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性成分；軟錠(pastille)，其包含於惰性基底（諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠）中之活性成分；及漱口藥水，其包含於合適液體載劑中之活性成分。
用於直腸投予之配方可以具有合適基底（包含例如可可脂或水楊酸酯）之栓劑呈現。
在一些實施例中，本文所述之化合物係藉由吸入投予。在一些實施例中，適用於肺內或鼻內投予之配方具有例如在0.1至500微米之範圍內之粒徑，諸如0.5、1、30、35等，其係藉由通過鼻道快速吸入或藉由通過口吸入以到達肺泡囊來投予。合適配方包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣霧劑或乾粉劑投予之配方可根據習知方法製備且可與其他治療劑一起遞送。在一些實施例中，本文中所使用之化合物係以乾粉劑調配及給藥。在一些實施例中，本文中所使用之化合物係以霧化配方調配及給藥。在一些實施例中，本文中所使用之化合物係調配為用於藉由面罩遞送。在一些實施例中，本文中所使用之化合物係調配為用於藉由面部帷幕(face tent)遞送。
適用於陰道投予之配方可以子宮托、棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、或噴霧配方呈現，其除了活性成分外亦含有如所屬技術領域中已知適當之載劑。
適用於腸胃外投予之配方包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑、及使配方與預期接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
配方係存在於單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓿及小瓶）中且可儲存於冷凍乾燥(freeze-dried)（凍乾(lyophilized)）條件下，只需要在使用前立即添加無菌液體載劑（例如注射用水）。即時(extemporaneous)注射溶液及懸浮液係製備自先前所述種類之無菌粉劑、粒劑、及錠劑。較佳單位劑量配方係含有每日劑量或單位每日次劑量（如本文於上所述）或其適當部分的活性成分者。
應理解的是，除了以上特別提及之成分外，本發明之配方可包括所屬技術領域中關於所討論配方類型之習知的其他藥劑，例如適用於口服投予者可包括調味劑。
本發明進一步提供動物醫藥組成物，其包含至少一種如上所定義之活性成分連同用於其之動物醫藥載劑。
動物醫藥載劑係可用於投予組成物之目的的材料且可係固體、液體、或氣體材料，其不是惰性的就是在動物醫藥技術領域中係可接受的且與活性成分相容。此等動物醫藥組成物可口服、腸胃外投予、或藉由任何其他所欲途徑投予。
本文所述之化合物係用於提供含有作為活性成分之一或多種本文所述之化合物的控制釋放醫藥配方（「控制釋放配方」），其中活性成分之釋放受到控制及調控，以允許較低頻率給藥或改善給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。
本文亦提供包括本文所述之化合物的套組。在一些實施例中，本文所述之套組可包含化合物在治療有需要之未妊娠患者之疾病或病況中的標籤及/或使用說明。在一些實施例中，疾病或病況係病毒感染。
在一些實施例中，套組亦可包含一或多種額外治療劑及/或額外治療劑與式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽組合在治療有需要之對象（例如人類）之疾病或病況中的使用說明。
在一些實施例中，本文所提供之套組包含個別劑量單位的式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽。個別劑量單位之實例可包括丸劑、錠劑、膠囊、預填充式注射器或注射器匣、IV袋、吸入器、霧化器(nebulizer)等，各包含治療有效量的式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，套組可含有單一劑量單位，而在其他情況下則存在多個劑量單位，諸如指定方案或期間所需的劑量單位數目。
一或多種本文所述之化合物係藉由適用於待治療之病況的任何途徑投予。合適途徑包括口服、直腸、吸入、肺部、局部（包括經頰及舌下）、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。在一些實施例中，本文所述之化合物係藉由吸入投予或靜脈內投予。在一些實施例中，本文所述之化合物係口服投予。將理解的是，較佳途徑可隨例如接受者之病況而變化。
在用於治療病毒感染之本文所述之方法中，本文所述之化合物可在任何時間向可能與病毒接觸或已遭受病毒感染之人類投予。在一些實施例中，本文所述之化合物可向與遭受病毒感染之人類接觸的人類或有與遭受病毒感染之人類接觸之風險的人類（例如健康照護提供者）疾病預防性投予。在一些實施例中，本文所述之化合物之投予可向對病毒感染測試呈陽性但尚未顯示病毒感染之症狀的人類。在一些實施例中，本文所述之化合物之投予可向開始有病毒感染之症狀的人類。
在一些實施例中，本文所述之方法包含向對象事件驅動投予本文所述之化合物，例如式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
如本文中所使用，用語「事件驅動(event driven)」或「事件驅動投予(event driven administration)」係指本文所述之化合物（例如式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽）、或其醫藥上可接受之鹽之投予(1)在會使個體暴露於病毒（或會以其他方式增加個體得到病毒感染之風險）之事件前（例如在事件前2小時、1天、2天、5天、或7或更多天）；及/或(2)在會使個體暴露於病毒（或會以其他方式增加個體得到病毒感染之風險）之事件（或多於一個重複事件）期間；及/或(3)在會使個體暴露於病毒（或會以其他方式增加個體得到病毒感染之風險）之事件後（或在一系列重複事件中之最終事件後）。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒前執行。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒後執行。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒前及在對象暴露於病毒後執行。
在某些實施例中，本文所述之方法涉及在會使個體暴露於病毒或會以其他方式增加個體得到病毒感染之風險之事件前及/或後投予，例如作為暴露前預防(PrEP)及/或作為暴露後預防(PEP)。在一些實施例中，本文所述之方法包含暴露前預防(PrEP)。在一些實施例中，本文所述之方法包含暴露後預防(PEP)。
在一些實施例中，式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒之前投予。
在一些實施例中，式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒之前及之後投予。
在一些實施例中，式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒之後投予。
事件驅動給藥方案之實例包括在病毒前24至2小時內投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽，接著在暴露期期間每24小時投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽，接著在最後一次暴露之後進一步投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽，及在24小時後最後一次投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
事件驅動給藥方案之進一步實例包括在病毒暴露之前24小時內投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽，接著在暴露期期間每天投予，接著在最後一次暴露之後大約24小時後最後一次投予（其可係增加之劑量，諸如雙倍劑量）。
對任何特定對象之本文所述之化合物的具體劑量水平將取決於各種因素，包括所採用之具體化合物的活性、年齡、體重、整體健康、性別、飲食、投予時間、投予途徑、及排泄率、藥物組合、及接受療法之對象中特定疾病的嚴重性。例如，劑量可表示為每公斤對象體重之本文所述之化合物的毫克數(mg/kg)。在約0.1與150 mg/kg之間的劑量可係適當的。在一些實施例中，約0.1及100 mg/kg可係適當的。在其他實施例中，在0.5與60 mg/kg之間的劑量可係適當的。當在大小差異很廣的對象之間調整劑量時，根據對象體重進行標準化係特別有用的，諸如發生在兒童及成年人類兩者中使用藥物時，或在將非人類對象（諸如狗）中之有效劑量轉換成適用於人類對象的劑量時。
每日劑量亦可描述為每劑量或每天投予的本文所述之化合物的總量。式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的每日劑量可在約1 mg與4,000 mg之間、在約2,000至4,000 mg/天之間、在約1至2,000 mg/天之間、在約1至1,000 mg/天之間、在約10至500 mg/天之間、在約20至500 mg/天之間、在約50至300 mg/天之間、在約75至200 mg/天之間、或在約15至150 mg/天之間。
本文所述之化合物之劑量或給藥頻率可在治療過程中基於投予醫師之判斷調整。
本揭露之化合物可以治療有效量投予至個體（例如人類）。在一些實施例中，化合物係每天投予一次。在一些實施例中，化合物係每天投予兩次。
本文所述之化合物可藉由任何可用的途徑及手段投予，諸如藉由口服或腸胃外（例如靜脈內）投予。化合物的治療有效量可包括每天約0.00001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重，諸如每天約0.0001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重、或諸如每天約0.001 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重、或諸如每天約0.01 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重、或諸如每天約0.05 mg/kg體重至每天約0.5 mg/kg體重。在一些實施例中，本文所述之化合物的治療有效量包括每天約0.3 mg至約30 mg、或每天約30 mg至約300 mg、或每天約0.3 mg至約30 mg、或每天約30 mg至約300 mg。
本文所述之化合物可與一或多種額外治療劑以任何劑量的本文所述之化合物（例如1 mg至1000 mg的化合物）組合。治療有效量可包括每劑量約0.1 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約50 mg至每劑量約500 mg、或諸如每劑量約100 mg至每劑量約400 mg、或諸如每劑量約150 mg至每劑量約350 mg、或諸如每劑量約200 mg至每劑量約300 mg、或諸如每劑量約0.01 mg至每劑量約1000 mg、或諸如每劑量約0.01 mg至每劑量約100 mg、或諸如每劑量約0.1 mg至每劑量約100 mg、或諸如每劑量約1 mg至每劑量約100 mg、或諸如每劑量約1 mg至每劑量約10 mg、或諸如每劑量約1 mg至每劑量約1000 mg。式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的其他治療有效量係每劑量約1 mg、或每劑量約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或約100 mg。本文所述之化合物的其他治療有效量係每劑量約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、或約1000 mg。
在一些實施例中，本文所述之方法包含向對象投予約1至500 mg之初始每日劑量的本文所述之化合物，並藉由增量增加劑量直到達成臨床功效。可使用約5、10、25、50、或100 mg之增量來增加劑量。可每天、每隔一天、每週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每月一次增加劑量。
當口服投予時，用於人類對象之總每日劑量可在約1至4,000 mg/天之間、在約1至3,000 mg/天之間、在約1至2,000 mg/天之間、約1至1,000 mg/天、在約10至500 mg/天之間、在約50至300 mg/天之間、在約75至200 mg/天之間、或在約100至150 mg/天之間。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、或3000 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約200、300、400、500、600、700、或800 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約300、400、500、或600 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、或4000 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係約100至200、100至300、100至400、100至500、100至600、100至700、100至800、100至900、100至1000、500至1100、500至1200、500至1300、500至1400、500至1500、500至1600、500至1700、500至1800、500至1900、500至2000、1500至2100、1500至2200、1500至2300、1500至2400、1500至2500、2000至2600、2000至2700、2000至2800、2000至2900、2000至3000、2500至3100、2500至3200、2500至3300、2500至3400、2500至3500、3000至3600、3000至3700、3000至3800、3000至3900、或3000至4000 mg/天。
在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約100 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約150 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約200 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約250 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約300 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約350 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約400 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約450 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約500 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約550 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約600 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約650 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約700 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約750 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約800 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約850 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約900 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約950 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約1000 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約1500 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約2000 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約2500 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約3000 mg/天。在一些實施例中，用於人類對象之總每日劑量可係以單次劑量投予之約4000 mg/天。
單次劑量可每小時、每天、每週、或每月投予。例如，單次劑量可每1小時、2、3、4、6、8、12、16投予一次、或每24小時投予一次。單次劑量亦可每1天、2、3、4、5、6投予一次、或每7天投予一次。單次劑量亦可每1週、2、3投予一次、或每4週投予一次。在某些實施例中，單次劑量可每週投予一次。單次劑量亦可每月投予一次。在一些實施例中，本文所述之化合物係以本文所述之方法每天投予一次。在一些實施例中，本文所述之化合物係以本文所述之方法每天投予兩次。在一些實施例中，本文所述之化合物係以本文所述之方法每天投予三次。
在一些實施例中，本文所述之化合物係以100至4000 mg/天之總每日劑量每天投予一次。在一些實施例中，本文所述之化合物係以100至4000 mg/天之總每日劑量每天投予兩次。在一些實施例中，本文所述之化合物係以100至4000 mg/天之總每日劑量每天投予三次。
本文所述之化合物之劑量的頻率將由個別患者的需求判定，且可係例如每天一次、或每天兩次或更多次。只要治療病毒感染需要，就持續投予化合物。例如，可向感染病毒之人類投予化合物達20天至180天的期間、或例如達20天至90天的期間、或例如達30天至60天的期間。
投予可係間歇性的，其中在數天或更多天的期間內，患者接受每日劑量的本文所述之化合物，接著在數天或更多天的期間內，患者並未接受每日劑量的化合物。例如，患者可每隔一天、或每週三次接受一定劑量的化合物。再次舉實例而言，患者可每天接受一定劑量的化合物達1至14天的期間，接著在7至21天的期間內，患者並未接受一定劑量的化合物，接著在後續的期間（例如1至14天）內，患者再次接受每日劑量的化合物。依臨床上所需治療患者時，可重複投予化合物、接著不投予化合物之交替期。
本揭露之化合物或其醫藥組成物可使用任何上述合適的模式每天投予一、二、三、或四次。此外，投予化合物或用化合物治療可持續數天；例如，針對一個治療週期，通常治療將持續至少7天、14天、或28天。治療週期在癌症化學療法中係熟知的，且經常在週期之間以約1至28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可係連續的。
在一些實施例中，化合物係連續投予1至30天，例如連續1至28天、連續1至21天、連續1至14天、連續1至7天、連續1至5天、連續3至30天、連續3至28天、連續3至21天、連續3至14天、連續3至7天、連續5至30天、連續5至28天、連續5至21天、連續5至14天、或連續5至7天。在一些實施例中，化合物係每天投予一次或每天投予兩次。在一些實施例中，化合物係每天投予一次。在一些實施例中，化合物係每天投予兩次。
在一些實施例中，化合物係每天投予一次，連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、或連續14天。在一些實施例中，化合物係每天投予一次，連續3天。在一些實施例中，化合物係每天投予一次，連續5天。在一些實施例中，化合物係每天投予兩次，連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、或連續14天。在一些實施例中，化合物係每天投予兩次，連續3天。在一些實施例中，化合物係每天投予兩次，連續5天。
在一些實施例中，本文所述之化合物係經由口服、肌內、靜脈內、皮下、或吸入投予而投予至人類。在一些實施例中，化合物係口服投予。
在一些實施例中，患者在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且患者自第一天至投予之後至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、或至少1個月避免妊娠。在一些實施例中，患者在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且患者自第一天至投予之後至少2天避免妊娠。在一些實施例中，患者在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且患者自第一天至投予之後至少4天避免妊娠。在一些實施例中，患者在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且患者自第一天至投予之後至少7天避免妊娠。在一些實施例中，患者在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且患者自第一天至投予之後至少14天避免妊娠。在一些實施例中，患者在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且患者自第一天至投予之後至少1個月避免妊娠。
在一些實施例中，患者係哺乳期個體，且患者自投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至投予之後至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、或至少1個月避免母乳餵養。在一些實施例中，患者係哺乳期個體，且患者自投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至投予之後至少2天避免母乳餵養。在一些實施例中，患者係哺乳期個體，且患者自投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至投予之後至少4天避免母乳餵養。在一些實施例中，患者係哺乳期個體，且患者自投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至投予之後至少7天避免母乳餵養。在一些實施例中，患者係哺乳期個體，且患者自投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至投予之後至少14天避免母乳餵養。在一些實施例中，患者係哺乳期個體，且患者自投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至投予之後至少1個月避免母乳餵養。
在一些實施例中，患者不是哺乳期個體。
在一些實施例中，該方法進一步包含在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前判定患者未妊娠。在一些實施例中，判定包含該患者分類為潛在懷孕或非潛在懷孕、及對潛在懷孕患者進行妊娠測試。
在一些實施例中，患者係潛在懷孕，且患者在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽前至少一天已具有至少一次陰性妊娠測試。在一些實施例中，患者係潛在懷孕，且患者已具有至少兩次陰性妊娠測試，其等各自獨立地在投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽前至少一天進行。
在一些實施例中，患者在投予前至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少3週、或至少4週已具有第一次陰性妊娠測試。在一些實施例中，患者在第一次妊娠測試之後且在投予前至少一天已具有第二次陰性妊娠測試。在一些實施例中，患者在投予前至少7天已具有第一次陰性妊娠測試，且在第一次妊娠測試之後且在投予前至少一天已具有第二次陰性妊娠測試。在一些實施例中，患者在投予前至少14天已具有第一次陰性妊娠測試，且在第一次妊娠測試之後且在投予前至少一天已具有第二次陰性妊娠。
在一些實施例中，患者在緊接在投予前之月經期的前10天、前9天、前8天、前7天、前6天、前5天、前4天、或前3天期間已具有第二陰性妊娠測試。在一些實施例中，患者在緊接在投予前之月經期的前5天期間已具有第二陰性妊娠測試。在一些實施例中，患者患有無月經症，且患者在最後一次無保護性交行為之後至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、或至少14天已具有第二陰性妊娠測試。在一些實施例中，患者患有無月經症，且患者在最後一次無保護性交行為之後至少11天已具有第二陰性妊娠測試。
在一些實施例中，各妊娠測試獨立地係尿液妊娠測試或血清妊娠測試。在一些實施例中，各妊娠測試獨立地具有至少10 mIU/mL、至少15 mIU/mL、至少20 mIU/mL、或至少25 mIU/mL之靈敏度。在一些實施例中，各妊娠測試獨立地具有至少25 mIU/mL之靈敏度。
在一些實施例中，患者係潛在懷孕，且患者自投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至投予之後至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、或至少1個月使用至少一種形式的避孕法。在一些實施例中，患者係潛在懷孕，且患者自投予式A之化合物、式A之氘化化合物、式A之化合物之前藥、式A之氘化化合物之前藥、式I之化合物、式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至投予之後至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、或至少1個月使用至少兩種形式的避孕法。
在一些實施例中，患者自投予的第一天前至少一週、至少兩週、至少三週、至少四週、或至少一個月起使用避孕法。在一些實施例中，患者自投予的第一天前至少1個月起使用避孕法。在一些實施例中，患者使用避孕法直到投予之後至少一週、至少兩週、至少三週、至少四週、或至少一個月。在一些實施例中，患者使用避孕法直到投予之後至少一個月。
在一些實施例中，患者使用選自下列之至少一種形式的避孕法：輸卵管結紮、伴侶之輸精管切除術、子宮內避孕器、避孕丸、及可注射、可植入、及可插入之荷爾蒙生育控制產品。在一些實施例中，患者使用選自隔膜、乳膠保險套、及子宮頸帽之至少一種形式的避孕法。在一些實施例中，隔膜、乳膠保險套、及子宮頸帽係與殺精劑一起使用。
在一些實施例中，患者係高風險患者。舉例而言，患者具有進展為病毒感染之嚴重階段諸如嚴重COVID-19之高風險，包括死亡之住院。進展至住院之風險因素包括例如年齡≥60歲、肥胖(BMI ≥30)、慢性肺病、高血壓、心血管或腦血管疾病、糖尿病、免疫功能低下狀態、慢性輕度或中度腎病、慢性肝病、當前癌症、及鐮狀細胞病。在一些實施例中，高風險患者年齡係50歲或更年老。在一些實施例中，高風險患者年齡係65歲或更年老。在一些實施例中，高風險患者係免疫功能低下。在一些實施例中，高風險患者具有減弱之免疫系統。在一些實施例中，高風險患者服用減弱免疫系統之藥物。在一些實施例中，高風險患者具有肥胖症。在一些實施例中，高風險患者患有慢性阻塞性肺病。在一些實施例中，高風險患者患有嚴重的心臟病。在一些實施例中，高風險患者患有高血壓。
在一些實施例中，本揭露提供治療或預防有需要之對象（例如人類）之病毒感染的方法，該方法包含向該對象投予本文所述之化合物及至少一種額外活性治療劑或疾病預防劑。
在一些實施例中，本揭露提供用於治療有需要之對象（例如人類）之病毒感染的方法，該方法包含向該對象投予本文所述之化合物及至少一種額外活性治療劑或疾病預防劑。
在一個實施例中，本揭露提供抑制細胞中病毒聚合酶之方法，該方法包含使感染病毒之該細胞與本文所述之化合物接觸，藉以抑制該病毒聚合酶。
在一個實施例中，本揭露提供抑制細胞中病毒聚合酶之方法，該方法包含使感染病毒之該細胞與本文所述之化合物及至少一種額外活性治療劑接觸，藉以抑制該病毒聚合酶。
本文亦提供本文所述之化合物用於治療或預防有需要之對象之病毒感染的用途。例如，本文提供本文所述之化合物用於治療有需要之對象之病毒感染的用途。
在一些實施例中，病毒感染係副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供用於治療有需要之對象（例如人類）之副黏液病毒科感染的方法，該方法包含向該對象投予本文所述之化合物。副黏液病毒科病毒包括但不限於立百病毒(Nipah virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、麻疹、腮腺炎、及副流感病毒。
在一些實施例中，病毒感染係人類副流感病毒、立百病毒、亨德拉病毒、麻疹、或腮腺炎感染。
在一些實施例中，病毒感染係肺病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予本文所述之化合物。肺病毒科病毒包括但不限於呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供本文所述之化合物，其係用於治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供用於治療有需要之人類之RSV感染的方法，該方法包含向該人類投予本文所述之化合物。在一些實施例中，人類遭受慢性呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，人類急性感染RSV。
在一些實施例中，提供一種抑制RSV複製之方法，其中該方法包含向有需要之人類投予本文所述之化合物，其中該投予係藉由吸入。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於減少與RSV感染相關聯之病毒負荷的方法，其中該方法包含向感染RSV之人類投予本文所述之化合物。
在一些實施例中，病毒感染係小核糖核酸病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予本文所述之化合物。小核糖核酸病毒科病毒係造成一組異質性感染之腸病毒，包括疱疹性咽峽炎、無菌性腦膜炎、類普通感冒症候群(common-cold-like syndrome)（人類鼻病毒感染）、類非麻痺性脊髓灰質炎症候群、流行性肋肌痛（通常發生在流行病中之急性、發熱、傳染性疾病）、手足口症候群、兒童及成人胰臟炎、及嚴重心肌炎。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染(HRV)。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係HRV-A、HRV-B、或HRV-C感染。
在一些實施例中，病毒感染係選自克沙奇A病毒感染、克沙奇A病毒感染、腸病毒D68感染、腸病毒B69感染、腸病毒D70感染、腸病毒A71感染、及小兒麻痺病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供化合物，其係用於治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染係黃病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予本文所述之化合物。代表性黃病毒科病毒包括但不限於登革熱、黃熱病、西尼羅、茲卡(Zika)、日本腦炎病毒、及C型肝炎(HCV)。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係日本腦炎病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染、黃熱病病毒感染、西尼羅病毒感染、蜱媒腦炎、昆津(Kunjin)日本腦炎、聖路易(St. Louis)腦炎、墨累谷(Murray valley)腦炎、鄂木斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、牛病毒性下痢、茲卡病毒感染、或HCV感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種本文所述之化合物用於治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染的用途。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染係絲狀病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予本文所述之化合物。代表性絲狀病毒科病毒包括但不限於伊波拉（薩伊(Zaire)、本迪布焦(Bundibugio)、蘇丹(Sudan)、塔伊森林(Tai forest)、或雷斯頓(Reston)變種）及馬堡。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係馬堡病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供化合物，其係用於治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係馬堡病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染係冠狀病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之冠狀病毒感染的方法，其中該方法包含向該人類投予本文所述之化合物。在一些實施例中，冠狀病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS-CoV)感染、中東呼吸症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒（229E、NL63、OC43、HKU1、或WIV1）感染、人畜共通冠狀病毒（PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5、或HKU9）感染。在一些實施例中，病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染係中東呼吸症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染係SARS-CoV-2感染。在一些實施例中，病毒感染係人畜共通冠狀病毒感染，在一些實施例中，病毒感染係由與選自SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶、及SARS-CoV-2之病毒聚合酶具有至少70%序列同源性之病毒造成。在一些實施例中，病毒感染係由與選自SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶、及SARS-CoV-2之病毒聚合酶具有至少80%序列同源性之病毒造成。在一些實施例中，病毒感染係由與選自SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶、及SARS-CoV-2之病毒聚合酶具有至少90%序列同源性之病毒造成。在一些實施例中，病毒感染係由與選自SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶、及SARS-CoV-2之病毒聚合酶具有至少95%序列同源性之病毒造成。
在一些實施例中，病毒感染係由SARS-CoV-2之變體造成，例如B.1.1.7變體（UK變體）、B.1.351變體（南非變體）、P.1變體（巴西變體）、B.1.1.7與E484K變體、B.1.1.207變體、B.1.1.317變體、B.1.1.318變體、B.1.429變體、B.1.525變體、或P.3變體。在一些實施例中，病毒感染係由SARS-CoV-2之B.1.1.7變體造成。在一些實施例中，病毒感染係由SARS-CoV-2之B.1.351變體造成。在一些實施例中，病毒感染係由SARS-CoV-2之P.1變體造成。
在一些實施例中，本揭露提供一種化合物，其係用於治療有需要之人類的冠狀病毒病毒感染。在一些實施例中，冠狀病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒（229E、NL63、OC43、HKU1、或WIV1）感染、及人畜共通冠狀病毒（PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5、或HKU9）感染。在一些實施例中，病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染係中東呼吸症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染係SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些實施例中，病毒感染係沙狀病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類之沙狀病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予本文所述之化合物。在一些實施例中，沙狀病毒科病毒感染係拉薩(Lassa)感染或胡寧(Junin)感染。
在一些實施例中，本揭露提供化合物，其係用於治療有需要之人類之沙狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，沙狀病毒科病毒感染係拉薩(Lassa)感染或胡寧(Junin)感染。
在一些實施例中，病毒感染係正黏液病毒感染，例如流感病毒感染。在一些實施例中，病毒感染係A型流感病毒、B型流感病毒、或C型流感病毒感染。
如本文更完整地描述，本文所述之化合物可與一或多種額外治療劑一起投予至受病毒感染所感染之個體（例如人類）。（多種）額外治療劑可與本文所述之化合物同時或在投予本文所述之化合物之前或之後向受感染個體投予。
本文所述之化合物亦可與一或多種額外治療劑組合使用。因此，本文亦提供治療有需要之對象之病毒感染的方法，其中該方法包含向對象投予其中所揭示之化合物及治療有效量的一或多種額外治療劑或疾病預防劑。
在一些實施例中，額外治療劑係抗病毒劑。任何合適抗病毒劑可用於本文所述之方法中。在一些實施例中，抗病毒劑係選自5-經取代2'-去氧尿苷類似物、核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、進入抑制劑、非環狀鳥苷類似物、非環狀核苷膦酸脂類似物、HCV NS5A/NS5B抑制劑、流感病毒抑制劑、干擾素、免疫刺激劑、寡核苷酸、抗有絲分裂抑制劑、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係5-取代2'-去氧尿苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自碘苷、曲氟尿苷、溴夫定(brivudine) [BVDU]、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係核苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自阿糖腺苷(vidarabine)、恩替卡韋(entecavir) (ETV)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、加利地韋(galidesivir)、β-D-N4-羥基胞苷、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係焦磷酸鹽類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係膦甲酸(foscarnet)或膦醯基乙酸(phosphonoacetic acid)。在一些實施例中，額外治療劑係膦甲酸。
在一些實施例中，額外治療劑係核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係選自奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑係HIV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係選自沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、地瑞那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、考比司特(cobicistat)、及其組合。在一些實施例中，抗病毒劑係選自沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、及其組合。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑係HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自沃西拉韋(voxilaprevir)、阿蘇普韋(asunaprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、西咪匹韋(simeprevir)、特拉匹韋(telaprevir)、瓦尼普韋(vaniprevir)、格佐普韋(grazoprevir)、利巴韋林、丹諾普韋(danoprevir)、法達瑞韋(faldaprevir)、韋若普韋(vedroprevir)、索瓦普韋(sovaprevir)、戴迪普韋(deldeprevir)、那拉匹韋(narlaprevir)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自沃西拉韋、阿蘇普韋、波普瑞韋、帕利瑞韋、西咪匹韋、特拉匹韋、瓦尼普韋、格佐普韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係整合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自雷特格韋(raltegravir)、多替拉韋(dolutegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、阿巴卡韋、拉米夫定、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自比替拉韋(bictegravir)、雷特格韋、多替拉韋、卡博特韋(cabotegravir)、埃替格韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自比替拉韋、多替拉韋、及卡博特韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係比替拉韋。
在一些實施例中，額外治療劑係進入抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自二十二醇(docosanol)、恩夫韋地(enfuvirtide)、馬拉韋羅(maraviroc)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、福斯特賽韋(fostemsavir)、勒隆利單抗(leronlimab)、伊巴珠單抗、福斯特賽韋、勒隆利單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、呼吸道融合病毒免疫球蛋白（靜脈內）[RSV-IGIV]、水痘帶狀疱疹免疫球蛋白(immunoglobulin) [VariZIG]、水痘帶狀疱疹免疫球蛋白(immune globulin) [VZIG]、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非環狀鳥苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)（亦稱為valaciclovir）、纈更昔洛韋(valganciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非環狀核苷膦酸脂類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：西多福韋(cidofovir)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯、替諾福韋(tenofovir)、TDF、恩曲他濱、依法韋侖、利匹韋林、埃替格韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自西多福韋、阿德福韋、阿德福韋酯、替諾福韋、TDF、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自西多福韋、阿德福韋酯、TDF、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HCV NS5A/NS5B抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係NS3/4A蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係NS5A蛋白質抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係核苷/核苷酸類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係非核苷類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自達卡他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、艾爾巴韋(elbasvir)、索非布韋(sofosbuvir)、達薩布韋(dasabuvir)、利巴韋林、阿蘇普韋、西咪匹韋、帕利瑞韋、利托那韋、艾爾巴韋、格佐普韋、AT-527、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自達卡他韋、雷迪帕韋、維帕他韋、奧比他韋、艾爾巴韋、索非布韋、達薩布韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係流感病毒抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係基質2抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係神經胺酸酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自扎那米韋(zanamivir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、辛酸拉尼米韋(laninamivir octanoate)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自利巴韋林、法匹拉韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自金剛烷胺、金剛乙胺、阿比朵爾(arbidol)（烏米諾韋(umifenovir)）、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、奧司他韋、帕拉米韋、英加韋林(ingavirin)、辛酸拉尼米韋、扎那米韋、法匹拉韋、利巴韋林、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋、奧司他韋、帕拉米韋、辛酸拉尼米韋、利巴韋林、法匹拉韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係干擾素。在一些實施例中，額外治療劑係選自干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 1b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、及PegIFNα-2b。e實施例，額外治療劑係選自干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b、及利巴韋林。在一些實施例中，額外治療劑係聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係免疫刺激劑。在一些實施例中，額外治療劑係寡核苷酸。在一些實施例中，額外治療劑係抗有絲分裂抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自福米韋生(fomivirsen)、普達非洛(podofilox)、咪喹莫特(imiquimod)、賽兒茶素(sinecatechins)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自拜斯福韋(besifovir)、硝唑尼特(nitazoxanide)、REGN2222、多拉韋林(doravirine)、索非布韋、維帕他韋、達卡他韋、阿蘇普韋、貝卡布韋(beclabuvir)、FV100、及萊特目韋(letermovir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療RSV之藥劑。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係利巴韋林、ALS-8112、或普薩托韋(presatovir)。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係ALS-8112或普薩托韋。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療小核糖核酸病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自乙內醯脲(hydantoin)、鹽酸胍、l-丁硫胺酸磺醯亞胺(l-buthionine sulfoximine)、Py-11、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係小核糖核酸病毒聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係蘆平曲韋(rupintrivir)。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療瘧疾之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係氯喹(chloroquine)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自羥氯喹、氯喹、蒿甲醚(artemether)、苯芴醇(lumefantrine)、阿托奎酮(atovaquone)、氯胍(proguanil)、他非諾喹(tafenoquine)、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿琥酯(artesunate)、青蒿醇(artenimol)、哌喹(piperaquine)、青蒿琥酯、胺酚喹(amodiaquin)、咯萘啶、青蒿琥酯、鹵泛群(halofantrine)、硫酸奎寧(quinine sulfate)、美爾奎寧(mefloquine)、索利黴素(solithromycin)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、MMV-390048、二茂鐵喹(ferroquine)、甲磺酸阿特芬酮(artefenomel mesylate)、加納帕西(ganaplacide)、DSM-265、西帕加明(cipargamin)、青蒿酮(artemisone)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療冠狀病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶(ranpirnase)、萘莫司他(nafamostat)、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白(anti-viroporin)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療伊波拉病毒之藥劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、決奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉康復期血漿(Ebola Convalescent Plasma, ECP)、TKM-100201、BCX4430（(2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-3,4-二醇）、法匹拉韋（亦稱為T-705或Avigan）、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106（1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺）、JK-05、TKM-伊波拉、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、布林西多福韋(brincidofovir)、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、伊波拉病毒進入抑制劑（NPC1抑制劑）、rVSV-EBOV、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係ZMapp、mAB114、REGEN-EB3、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療HCV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係HCV聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自索非布韋、GS-6620、PSI-938、利巴韋林、替格布韋(tegobuvir)、瑞達布韋(radalbuvir)、MK-0608、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係HCV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自諸如GS-9256、韋若普韋、沃西拉韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係NS5A抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自雷迪帕韋、維帕他韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係抗HBV劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱、或其組合。額外抗HBV劑之實例包括但不限於α-羥基䓬酚酮、安多索韋(amdoxovir)、安卓奎諾爾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤替米貝(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑尼特、比林納潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205（莫里克桑(molixan)，BAM-205）、奧肝肽(oligotide)、米沃替酯(mivotilate)、分艟(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101（替芬泰(Ti Fen Tai)）、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai)（肝西康(Ganxikang)）、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕偉、UB-551、及ZH-2N、及揭示於下列中之化合物：US20150210682, (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)、及US2015031687A (Roche)。在一些實施例中，額外治療劑係HBV聚合酶抑制劑。HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括但不限於阿德福韋(HEPSERA ®)、恩曲他濱(EMTRIVA ®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD ®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙匹酯(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋雙匹酯、替諾福韋十八基氧乙酯、CMX-157、替諾福韋埃利代(tenofovir exalidex)、拜斯福韋、恩替卡韋(BARACLUDE ®)、恩替卡韋順丁烯二酸鹽、替比夫定(TYZEKA ®)、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV ®)、疊氮膦、泛昔洛韋、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、及HS-10234。在一些實施例中，額外治療劑係HBV殼體抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療HIV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、進入抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、非環狀核苷膦酸脂類似物、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢(homing)核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、及細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法）。
在一些實施例中，額外治療劑係選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體(antibody-like)」治療性蛋白質、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV組合藥物。HIV組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA ®（依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；BIKTARVY ®（比替拉韋、恩曲他濱、及替諾福韋艾拉酚胺）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比司特、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC）；DESCOVY ®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；SYMTUZA ®（地瑞那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及考比司特）；SYMFI ™（依法韋侖、拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯）；CIMDU ™（拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯）；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）；KALETRA ®（ALUVIA ®；洛匹那韋及利托那韋）；TRIUMEQ ®（多替拉韋、阿巴卡韋、及拉米夫定）；TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；阿扎那韋及考比西他；硫酸阿扎那韋及考比西他；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋及考比西他；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及鹽酸利匹韋林；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定、及替諾福韋二吡呋酯；達匹韋林(dapivirine) +左炔諾孕酮(levonorgestrel)、多替拉韋+拉米夫定、多替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺、艾法韋林(elsulfavirine) +恩曲他濱+替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定、及拉米夫定。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、考比司特、ASC-09、AEBL-2、MK‐8718、GS-9500、GS-1156、及其組合。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、考比司特。在一些實施例中，額外治療劑係選自安普那韋、阿扎那韋、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋、福沙那韋、福沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV整合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自雷特格韋、埃替格韋、多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定、比替拉韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係比替拉韋。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：比替拉韋、埃替格韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯基奎尼酸、3,5-二咖啡醯基奎尼酸之衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、泰福斯汀(tyrphostin)、泰福斯汀之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、雷特格韋、多替拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韋(cabotegravir)（長效可注射劑）、二酮基喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊金(ledgin)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、卡博特韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV進入抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自恩夫韋地、馬拉韋羅、及其組合。HIV進入抑制劑之進一步實例包括但不限於賽尼克韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、DS-003 (BMS-599793)、gp120抑制劑、及CXCR4抑制劑。CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、維克韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅(maraviroc)、賽尼克韋羅、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、阿達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、及vMIP (Haimipu)。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽、及vMIP（海米普）。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係非環狀核苷膦酸脂類似物。在一些實施例中，額外治療劑係HIV殼體抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑。例如，額外治療劑係選自阿德福韋、阿德福韋酯、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX ®及VIDEX EC ®（地達諾新(didanosine)、ddl）、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、伊拉曲韋(islatravir)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、羅法福韋艾他拉酚胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑。例如，額外藥劑係選自達匹韋林、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、香菇多醣(lentinan)、MK-8583、奈韋拉平、利匹韋林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韋林rilp (VM-1500)、其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自ATRIPLA ®（依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比司特、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC）；DESCOVY ®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；阿德福韋；阿德福韋酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ ®（多替拉韋、阿巴卡韋、及拉米夫定）；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋地；ALUVIA ®（KALETRA ®；洛匹那韋及利托那韋）；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）；TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿扎那韋及考比西他；阿扎那韋及考比司特；地瑞那韋及考比司特；阿扎那韋；硫酸阿扎那韋；多替拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀；福沙那韋；福沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；扎西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108（瑞西普托）；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，額外治療劑係選自克痢黴素(colistin)、戊柔比星(valrubicin)、艾替班特(icatibant)、貝他斯汀(bepotastine)、泛艾黴素(epirubicin)、依前列醇(epoprosetnol)、伐普肽(vapreotide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、卡泊芬淨(caspofungin)、奮乃靜(perphenazine)、阿扎那韋、依法韋侖、利托那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、普盧利沙星(prulifloxacin)、比替拉韋、奈非那韋、替格布韋、奈非那韋、吡喹酮(praziquantel)、匹伐他汀(pitavastatin)、吡侖帕奈(perampanel)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、及佐匹克隆(zopiclone)。
在一些實施例中，額外治療劑係下列之抑制劑：布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)（依布魯維卡(Imbruvica)）、M-2951（依伏替尼(evobrutinib)）、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、卡昆司(calquence)、丹伐特生(danvatirsen)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：替拉替尼、依魯替尼、阿卡替尼、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼、及其組合所組成之群組。在一些實施例中，額外治療劑係泰福斯汀A9 (A9)。
在一些實施例中，額外治療劑係KRAS抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)、及K-Ras(G12D)-選擇性抑制性肽（包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)）、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶體抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：伊沙佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係卡非佐米。
在一些實施例中，額外治療劑係疫苗。例如，在一些實施例中，額外治療劑係DNA疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗(live-attenuated vaccine)、治療性疫苗、預防性疫苗、基於蛋白質之疫苗、或其組合。在一些實施例中，額外治療劑係mRNA-1273。在一些實施例中，額外治療劑係INO-4800或INO-4700。在一些實施例中，額外治療劑係減毒活RSV疫苗MEDI-559、針對RSV之人類單株抗體REGN2222、帕利珠單抗、呼吸道融合病毒免疫球蛋白（靜脈內）[RSV-IGIV]、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係HBV疫苗，例如帕迪瑞斯(pediarix)、安在時-B (engerix-B)、及瑞康比沃斯HB (recombivax HB)。在一些實施例中，額外治療劑係VZV疫苗，例如zostavax及varivax。在一些實施例中，額外治療劑係HPV疫苗，例如卉妍康(cervarix)、加德西(gardasil) 9、及加德西。在一些實施例中，額外治療劑係流感病毒疫苗。例如，(i) A型流感之單價疫苗（例如A型流感[H5N1]病毒單價疫苗及A型流感[H1N1] 2009病毒單價疫苗）、(ii) A型及B型流感病毒之三價疫苗（例如Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin、及Fluzone）、及(iii) A型及B型流感病毒之四價疫苗（FluMist、Fluarix、Fluzone、及FluLaval）。在一些實施例中，額外治療劑係人類腺病毒疫苗（例如4型及7型腺病毒口服活疫苗）。在一些實施例中，額外治療劑係輪狀病毒疫苗（例如針對輪狀病毒血清型G1、G3、G4、或G9之Rotarix及針對輪狀病毒血清型G1、G2、G3、或G4之RotaTeq）。在一些實施例中，額外治療劑係A型肝炎病毒疫苗（例如Havrix及Vaqta）。在一些實施例中，額外治療劑係小兒麻痺病毒疫苗（例如Kinrix、Quadracel、及Ipol）。在一些實施例中，額外治療劑係黃熱病病毒疫苗（例如YF-Vax）。在一些實施例中，額外治療劑係日本腦炎病毒疫苗（例如Ixiaro及JE-Vax）。在一些實施例中，額外治療劑係麻疹疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係腮腺炎疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係德國麻疹疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係水痘疫苗（例如ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係狂犬病疫苗（例如Imovax及RabAvert）。在一些實施例中，額外治療劑係天花病毒（天花(smallpox)）疫苗(ACAM2000)。在一些實施例中，額外治療劑係E型肝炎病毒(HEV)疫苗（例如HEV239）。在一些實施例中，額外治療劑係2019-nCov疫苗。
在一些實施例中，額外治療劑係抗體，例如單株抗體。例如，額外治療劑係針對2019-nCov之抗體，其係選自Regeneron抗體、Wuxi抗體、Vir Biotechnology抗體、靶向SARS-CoV-2棘蛋白之抗體、可中和SARS-CoV-2之抗體（SARS-CoV-2中和抗體）、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係抗SARS-CoV抗體CR-3022。在一些實施例中，額外治療劑係PD-1抗體。
在一些實施例中，額外治療劑係重組細胞介素基因衍生之蛋白質注射劑。
在一些實施例中，額外治療劑係聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係DNA聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係西多福韋。在一些實施例中，額外治療劑係RNA聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自利巴韋林、法匹拉韋、拉米夫定、吡莫地韋(pimodivir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自洛匹那韋、利托那韋、干擾素α-2b、利托那韋、阿比朵爾、羥氯喹、地瑞那韋、及考比司特、鹽酸阿比多爾、奧司他韋、利頓納韋(litonavir)、恩曲他濱、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、巴洛沙韋瑪波西酯、魯索替尼(ruxolitinib)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自6'-氟化芒黴素(aristeromycin)類似物、阿昔洛韋弗萊西莫(acyclovir fleximer)類似物、二硫龍(disulfiram)、硫嘌呤類似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基異絲胺酸衍生物、神經胺酸酶(neuroiminidase)抑制劑類似物、嘧硫草醚(pyrithiobac)衍生物、巴南寧(bananin)及5-羥基色酮衍生物、SSYA10-001、格里菲斯辛(griffithsin)、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氫丹參酮(dihydrotanshinone) E-64-C及E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜蘆醇(resveratrol)、1-硫雜-4-氮雜螺[4.5]癸-3-酮衍生物、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、洛哌丁胺(loperamide)、重組干擾素、環孢素A、阿拉泊韋(alisporivir)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、雷帕黴素(rapamycin)、塞卡替尼(saracatinib)、氯丙嗪(chlorpromazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、普魯米近(promethazine)、親環素(cyclophilin)抑制劑、K11777、卡莫司他(camostat)、k22、替考拉寧(teicoplanin)衍生物、苯并-雜環胺衍生物N30、黴酚酸(mycophenolic acid)、西維斯托爾(silvestrol)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係抗體。在一些實施例中，額外治療劑係結合至冠狀病毒之抗體，例如結合至SARS-CoV或MERS-CoV之抗體。在一些實施例中，額外治療劑係2019-nCoV病毒抗體。
本發明之組成物亦與其他活性成分組合使用。針對2019-nCoV病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於冠狀病毒感染（例如2019-nCoV病毒感染）具有活性。本發明之化合物及組成物亦意欲與提供給2019-nCoV病毒感染患者的一般照護一起使用，包括腸胃外流體（包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽）及營養物、抗生素（包括甲硝唑(metronidazole)及頭孢菌素(cephalosporin)抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime)）、及/或抗真菌疾病預防劑、退燒藥及止痛藥、止吐劑（諸如甲氧氯普胺(metoclopramide)）及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑（包括維生素K及硫酸鋅）、消炎劑（諸如布洛芬(ibuprofen)或類固醇）、皮質類固醇（諸如甲基潑尼松龍(methylprednisolone)）、免疫調節藥物（例如干擾素）、靶向2019-nCoV之其他小分子或生物製劑抗病毒劑（諸如但不限於洛匹那韋/利托那韋、EIDD-1931、法匹拉韋、利巴韋林、中和抗體等）、疫苗、止痛藥、及用於患者群體之其他常見疾病之藥物，諸如抗瘧疾劑（包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法）、傷寒（包括喹啉酮抗生素（諸如環丙沙星(ciprofloxacin)）、巨環內酯(macrolide)抗生素（諸如阿奇黴素(azithromycin)）、頭孢菌素抗生素（諸如頭孢曲松）、或胺基青黴素（諸如安比西林(ampicillin)））、或志賀桿菌病(shigellosis)。在一些實施例中，額外治療劑係雙氫青蒿素(dihydroartemisinin)/哌喹。在一些實施例中，額外治療劑係EIDD-2801（MH-4482、莫納皮拉韋(Molnupiravir)）。
在一些實施例中，額外治療劑係免疫調節劑。基於免疫之療法之實例包括：類鐸受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12、及tlr13；程式性細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；程式性死亡配體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15調節劑；DermaVir；介白素-7；必賴克瘻(plaquenil)（羥氯奎寧）；普留淨(proleukin)（阿地介白素(aldesleukin)，IL-2）；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸酯(mycophenolate mofetil, MPA)及其酯衍生物黴酚酸酯(MMF)；利巴韋林(ribavirin)；聚合物聚乙烯亞胺(PEI)；Gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、諾姆福隆(normferon)、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、重組介白素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200、及IR-103。在一些實施例中，額外治療劑係芬戈莫德(fingolimod)、來氟米特(leflunomide)、或其組合。在一些實施例中，額外治療劑係沙利度胺(thalidomide)。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-6抑制劑，例如托珠單抗(tocilizumab)、沙利魯單抗(sarilumab)、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係抗TNF抑制劑。例如，額外治療劑係阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係JAK抑制劑，例如額外治療劑係巴瑞替尼(baricitinib)、費戈替尼(filgotinib)、奧盧米安特(olumiant)、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係發炎抑制劑，例如吡非尼酮(pirfenidone)。
在一些實施例中，額外治療劑係用於繼發性細菌性肺炎之抗生素。例如，額外治療劑係巨環內酯抗生素（例如阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、及肺炎黴漿菌( mycoplasma pneumoniae)）、氟喹諾酮(fluoroquinolone)（例如環丙沙星(ciprofloxacin)及左氧氟沙星(levofloxacin)）、四環素（例如多西環素(doxycycline)及四環素）、或其組合。
在一些實施例中，本文所述之化合物係與肺炎標準照護組合使用（參見例如Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (1 October)）。針對肺炎之治療通常涉及治癒感染及預防併發症。具體治療將取決於數個因素，包括肺炎之類型及嚴重性、年齡、及個體之整體健康狀況。選項包括：(i)抗生素、(ii)咳嗽藥、及(iii)退燒藥/鎮痛劑（例如阿司匹靈、布洛芬（Advil、Motrin IB等）、及乙醯胺酚（Tylenol等））。在一些實施例中，額外治療劑係溴己新(bromhexine)止咳藥。
在一些實施例中，本文所述之化合物係與來自治愈COVID-19患者之免疫球蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所述之化合物係與血漿轉輸法組合使用。在一些實施例中，本文所述之化合物係與幹細胞組合使用。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR促效劑。TLR促效劑之實例包括但不限於維沙莫德(vesatolimod) (GS-9620)、GS-986、IR-103、勒托莫德(lefitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比托莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫德(telratolimod)、及RO-7020531。
在一些實施例中，額外治療劑係選自硼替佐米(bortezomid)、氟西泮(flurazepam)、普納替尼(ponatinib)、索拉非尼(sorafenib)、帕拉米松(paramethasone)、氯可托龍(clocortolone)、氟氯西林(flucloxacillin)、舍吲哚(sertindole)、氯維地平(clevidipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西諾西泮(cinolazepam)、氯法齊明(clofazimine)、福沙匹坦(fosaprepitant)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係可利黴素(carrimycin)、蘇拉明(suramin)、三氮唑核苷(triazavirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、貝伐單抗(bevacizumab)、美普珠單抗(meplazumab)、GD31（根瘤菌屬）、NLRP炎性體抑制劑、或α-酮胺(α-ketoamine)。在一些實施例中，額外治療劑係重組人類血管收縮素轉化酶2 (rhACE2)。在一些實施例中，額外治療劑係病毒巨噬細胞炎性蛋白(viral macrophage inflammatory protein, vMIP)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗病毒孔蛋白治療劑。例如，額外治療劑係BIT-314或BIT-225。在一些實施例中，額外治療劑係冠狀病毒E蛋白抑制劑。例如，額外治療劑係BIT-009。額外治療劑之進一步實例包括WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148、及WO-2009018609中所述者。
在一些實施例中，額外治療劑或疾病預防劑係莫納皮拉韋、奧司他韋、奈瑪特韋(nirmatrelvir)、或利托那韋。在一些實施例中，額外治療劑或疾病預防劑係利托那韋或考比司特。
在一些實施例中，額外治療劑係2,5-寡腺苷酸合成酶刺激劑、5-HT 2a受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、ABL家族酪胺酸激酶抑制劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、乙醛去氫酶抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶抑制劑、肌動蛋白拮抗劑、肌動蛋白調節劑、活性依賴性神經保護劑調節劑、腺苷A3受體促效劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺髓質素配體、腎上腺髓質素配體抑制劑、高級醣基化產物受體拮抗劑、高級醣基化產物受體調節劑、AKT蛋白激酶抑制劑、富含丙胺酸脯胺酸的分泌蛋白刺激劑、醛糖還原酶抑制劑、鹼性磷酸酶刺激劑、α2腎上腺素受體拮抗劑、α2B腎上腺素受體促效劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、AMPA受體調節劑、澱粉樣蛋白沉積抑制劑、雄激素受體拮抗劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、血管收縮素II AT-2受體促效劑、血管收縮素II受體調節劑、血管收縮素轉換酶2抑制劑、血管收縮素轉換酶2調節劑、血管收縮素轉換酶2刺激劑、血管收縮素受體調節劑、膜聯蛋白A5刺激劑、Anoctamin 1抑制劑、抗凝血劑、抗組織胺、抗缺氧劑、抗血栓形成劑、AP1轉錄因子調節劑、愛帕琳肽受體促效劑、APOA1基因刺激劑、載脂蛋白A1促效劑、載脂蛋白B拮抗劑、載脂蛋白B調節劑、載脂蛋白C3拮抗劑、芳香烴受體促效劑、芳香烴受體拮抗劑、ATP結合卡匣轉運蛋白B5調節劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、殺菌滲透性蛋白抑制劑、鹼性蛋白抑制劑、鹼性蛋白調節劑、BCL2基因抑制劑、BCL2L11基因刺激劑、Bcr蛋白抑制劑、β1腎上腺素受體調節劑、β2腎上腺素受體促效劑、β腎上腺素受體促效劑、β-抑制蛋白刺激劑、凝血調節劑、BMP10基因抑制劑、BMP15基因抑制劑、骨形態發生蛋白-10配體抑制劑、骨形態發生蛋白-15配體抑制劑、緩激肽B2受體拮抗劑、腦源性神經營養因子配體、含溴域的蛋白2抑制劑、含溴域的蛋白4抑制劑、Btk酪胺酸激酶抑制劑、C-反應蛋白調節劑、Ca2+釋放活化的Ca2+通道1抑制劑、鈣黏蛋白-5調節劑、鈣活化氯離子通道抑制劑、鈣通道調節劑、鈣蛋白酶-I抑制劑、鈣蛋白酶-II抑制劑、鈣蛋白酶-IX抑制劑、大麻素CB2受體促效劑、大麻素受體調節劑、酪蛋白激酶II抑制劑、CASP8-FADD樣調節物抑制劑、凋亡蛋白酶抑制劑、過氧化氫酶刺激劑、CCL26基因抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CCR5趨化因子拮抗劑、CD11a促效劑、CD122促效劑、CD3拮抗劑、CD4促效劑、CD40配體、CD40配體調節劑、CD40配體受體促效劑、CD40配體受體調節劑、CD49d促效劑、CD70抗原調節劑、CD73促效劑、CD73拮抗劑、CD95拮抗劑、CFTR抑制劑、CGRP受體拮抗劑、趨化因子受體樣1促效劑、氯離子通道抑制劑、氯離子通道調節劑、霍亂腸毒素次單位B抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、膠原蛋白調節劑、補體C1s次成分抑制劑、補體C3抑制劑、補體C5因子抑制劑、補體C5a因子抑制劑、補體因子H刺激劑、補體級聯抑制劑、補體因子C2抑制劑、補體因子D抑制劑、結締組織生長因子配體抑制劑、冠狀病毒核蛋白調節劑、冠狀病毒小套膜蛋白調節劑、冠狀病毒刺突醣蛋白抑制劑、冠狀病毒刺突醣蛋白調節劑、COVID19套膜小膜蛋白調節劑、COVID19非結構蛋白8調節劑、COVID19核蛋白調節劑、COVID19蛋白3a抑制劑、COVID19複製酶多蛋白1a抑制劑、COVID19複製酶多蛋白1a調節劑、COVID19複製酶多蛋白1ab抑制劑、COVID19複製酶多蛋白1ab調節劑、COVID19刺突醣蛋白抑制劑、COVID19刺突醣蛋白調節劑、COVID19結構醣蛋白調節劑、CRF-2受體促效劑、CSF-1促效劑、CSF-1拮抗劑、CX3CR1趨化因子拮抗劑、CXC10趨化因子配體抑制劑、CXC5趨化因子配體抑制劑、CXCL1基因調節劑、CXCL2基因調節劑、CXCL3基因調節劑、CXCR1趨化因子拮抗劑、CXCR2趨化因子拮抗劑、CXCR4趨化因子拮抗劑、細胞週期蛋白D1抑制劑、細胞週期蛋白E抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶-1抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶-2抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶-5抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶-7抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶-9抑制劑、環加氧酶2抑制劑、環加氧酶抑制劑、親環素抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、細胞色素P450 3A4抑制劑、細胞介素受體拮抗劑、細胞毒性T淋巴球蛋白基因調節劑、細胞毒性T淋巴球蛋白-4抑制劑、細胞毒性T淋巴球蛋白-4刺激劑、DDX3抑制劑、去氫酶抑制劑、去氫肽酶-1調節劑、脫氧核糖核酸酶I刺激劑、脫氧核糖核酸酶γ刺激劑、脫氧核糖核酸酶刺激劑、二氫神經醯胺δ4去飽和酶抑制劑、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、二肽基肽酶I抑制劑、二肽基肽酶III抑制劑、利尿劑、DNA結合蛋白抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、多巴胺轉運蛋白抑制劑、E選擇素拮抗劑、Ecto NOX二硫化物硫醇交換劑2抑制劑、EGFR基因抑制劑、延長因子1α2調節劑、內質網調節劑、內切核糖核酸酶DICER調節劑、內皮素ET-A受體拮抗劑、表皮生長因子受體拮抗劑、E-選擇素拮抗劑、雌激素受體β促效劑、雌激素受體調節劑、真核起始因子4A-1抑制劑、外切α唾液酸酶調節劑、輸出蛋白1抑制劑、因子Ia調節劑、因子IIa調節劑、因子VII拮抗劑、因子Xa拮抗劑、因子XIa拮抗劑、FGF受體拮抗劑、FGF-1配體、FGF-1配體抑制劑、FGF-2配體抑制劑、FGF1受體拮抗劑、FGF2受體拮抗劑、FGF3受體拮抗劑、Flt3酪胺酸激酶抑制劑、Fractalkine配體抑制劑、遊離脂肪酸受體2促效劑、遊離脂肪酸受體3促效劑、弗林蛋白酶抑制劑、Fyn酪胺酸激酶抑制劑、FYVE指狀磷酸肌醇激酶抑制劑、G蛋白偶聯膽汁酸受體1促效劑、GABA A受體調節劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、GDF促效劑、凝溶膠蛋白刺激劑、膠質細胞神經營養因子配體、糖皮質素受體促效劑、谷胱甘肽過氧化物酶刺激劑、GM-CSF配體抑制劑、GM-CSF受體促效劑、GM-CSF受體調節劑、格里非斯辛調節劑、生長調節蛋白α配體抑制劑、Grp78鈣結合蛋白抑制劑、熱休克蛋白HSP90α抑制劑、熱休克蛋白HSP90β抑制劑、熱休克蛋白抑制劑、熱休克蛋白刺激劑、血球凝集素調節劑、血紅素調節劑、溶血素α抑制劑、乙醯肝素酶抑制劑、肝素促效劑、乙型肝炎結構蛋白抑制劑、丙型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制劑、HIF脯胺醯羥化酶抑制劑、HIF脯胺醯羥化酶-2抑制劑、高遷移率族蛋白B1抑制劑、組胺H1受體拮抗劑、組胺H2受體拮抗劑、組蛋白去乙醯化酶-6抑制劑、組蛋白抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV-1 gp120蛋白抑制劑、HIV-1蛋白酶抑制劑、HIV-1反轉錄酶抑制劑、HLA I類抗原調節劑、HLA II類抗原調節劑、宿主細胞因子調節劑、Hsp 90抑制劑、人類乳突病毒E6蛋白調節劑、人類乳突病毒E7蛋白調節劑、缺氧誘導因子抑制劑基因抑制劑、缺氧誘導因子-2α調節劑、I-κB激酶抑制劑、I-κB激酶調節劑、ICAM-1刺激劑、IgG受體FcRn大次單元p51調節劑、IL-12受體拮抗劑、IL-15受體促效劑、IL-15受體調節劑、IL-17拮抗劑、IL-18受體輔助蛋白拮抗劑、IL-2受體促效劑、IL-22促效劑、IL-23拮抗劑、IL-6受體促效劑、IL-6受體拮抗劑、IL-6受體調節劑、IL-7受體促效劑、IL-8受體拮抗劑、IL12基因刺激劑、IL8基因調節劑、免疫球蛋白G調節劑、免疫球蛋白G1促效劑、免疫球蛋白G1調節劑、免疫球蛋白促效劑、免疫球蛋白γFc受體I調節劑、免疫球蛋白κ調節劑、肌苷單磷酸去氫酶抑制劑、胰島素敏化劑、整合素促效劑、整合素α-4/β-7拮抗劑、整合素α-V/β-1拮抗劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、干擾素促效劑、干擾素α14配體、干擾素α2配體、干擾素α2配體調節劑、干擾素α配體、干擾素α配體抑制劑、干擾素α配體調節劑、干擾素β配體、干擾素γ配體抑制劑、干擾素γ受體促效劑、干擾素γ受體拮抗劑、干擾素受體調節劑、干擾素I型受體促效劑、介白素17A配體抑制劑、介白素17F配體抑制劑、介白素18配體抑制劑、介白素22配體、介白素1β配體抑制劑、介白素1β配體調節劑、介白素-1配體抑制劑、介白素-2配體、介白素-29配體、介白素-6配體抑制劑、介白素-7配體、介白素-8配體抑制劑、IRAK-4蛋白激酶抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、Jak3酪胺酸激酶抑制劑、Jun N末端激酶抑制劑、Jun N末端激酶調節劑、激肽釋放酶調節劑、Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑、Kit酪胺酸激酶抑制劑、KLKB1基因抑制劑、乳鐵蛋白刺激劑、羊毛甾醇-14去甲基酶抑制劑、Lck酪胺酸激酶抑制劑、白血球Ig樣受體A4調節劑、白血球彈性蛋白酶抑制劑、白三烯BLT受體拮抗劑、白三烯D4拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、利斯特菌溶血素刺激劑、肝X受體拮抗劑、低分子量肝素、肺界面活性劑相關蛋白B刺激劑、肺界面活性劑相關蛋白D調節劑、Lyn酪胺酸激酶抑制劑、Lyn酪胺酸激酶刺激劑、賴胺酸特異性組蛋白去甲基化酶1抑制劑、巨噬細胞移動抑制因子抑制劑、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶抑制劑、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶-2抑制劑、MAO B抑制劑、MAP激酶抑制劑、MAPK基因調節劑、基質金屬蛋白酶調節劑、Maxi K鉀通道抑制劑、MCL1基因抑制劑、MEK蛋白激酶抑制劑、MEK-1蛋白激酶抑制劑、黑皮質素MC1受體促效劑、黑皮質素MC3受體促效劑、金屬蛋白酶-12抑制劑、METTL3基因抑制劑、膜突蛋白抑制劑、膜突蛋白調節劑、單核球趨化蛋白1配體抑制劑、單核球分化抗原CD14抑制劑、mRNA帽鳥嘌呤N7甲基轉移酶調節劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、mTOR抑制劑、黏脂蛋白調節劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、髓過氧化物酶抑制劑、NACHT LRR PYD域蛋白3抑制劑、NAD合成酶調節劑、NADPH氧化酶抑制劑、神經氈蛋白2調節劑、神經絲束蛋白抑制劑、NFE2L2基因刺激物、NK細胞受體促效劑、NK1受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、NMDA受體ε2次單元抑制劑、非受體酪胺酸激酶TYK2拮抗劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、nsp12聚合酶抑制劑、核紅系2相關因子2刺激劑、核因子κB抑制劑、核因子κB調節劑、核酸酶刺激劑、核仁素抑制劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、核苷反轉錄酶抑制劑、類鴉片受體促效劑、類鴉片受體拮抗劑、類鴉片受體µ調節劑、類鴉片受體σ拮抗劑1、ORF1ab多蛋白抑制劑、鳥胺酸去羧酶抑制劑、外膜蛋白抑制劑、OX40配體、p38 MAP激酶α抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑、p38 MAP激酶調節劑、p53腫瘤抑制蛋白刺激劑、棕櫚醯蛋白硫酯酶1抑制劑、木瓜蛋白酶抑制劑、PARP抑制劑、PARP調節劑、PDE 10抑制劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDGF受體α拮抗劑、PDGF受體拮抗劑、PDGF受體β拮抗劑、肽基-脯胺醯基順-反異構酶A抑制劑、過氧化物氧還原酶6調節劑、PGD2拮抗劑、PGI2促效劑、P-醣蛋白抑制劑、磷酸肌醇3-激酶抑制劑、磷酸肌醇3激酶δ抑制劑、磷酸肌醇3激酶γ抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、PIKfyve抑制劑、血漿激肽釋放酶抑制劑、纖溶酶原活化劑抑制劑1抑制劑、血小板抑制劑、血小板醣蛋白VI抑制劑、Polo樣激酶1抑制劑、聚ADP核糖聚合酶1抑制劑、聚ADP核糖聚合酶2抑制劑、聚合酶輔因子VP35抑制劑、PPARα促效劑、孕酮受體促效劑、程式性細胞死亡蛋白1調節劑、脯胺醯羥化酶抑制劑、前列腺素E合酶-1抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白精胺酸去亞胺酶IV抑制劑、蛋白酪胺酸激酶抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶β抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶-2C抑制劑、原癌基因Mas促效劑、嘌呤受體拮抗劑、Raf蛋白激酶抑制劑、RANTES配體、Ras基因抑制劑、視黃酸受體反應蛋白2刺激劑、Rev蛋白調節劑、核糖核酸酶刺激劑、RIP-1激酶抑制劑、RNA解旋酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、RNA聚合酶調節劑、S期激酶相關蛋白2抑制劑、SARS冠狀病毒3C蛋白酶樣抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、絲胺酸蘇胺酸蛋白激酶ATR抑制劑、絲胺酸蘇胺酸蛋白激酶TBK1抑制劑、血清澱粉樣蛋白A調節劑、信號轉導CD24刺激劑、去乙醯化酶抑制劑、鈉通道刺激劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、鞘胺醇激酶1抑制劑、鞘胺醇激酶2抑制劑、鞘胺醇激酶抑制劑、鞘胺醇-1-磷酸受體-1促效劑、鞘胺醇-1-磷酸受體-1拮抗劑、鞘胺醇-1-磷酸受體-1調節劑、鞘胺醇-1-磷酸受體-5促效劑、鞘胺醇-1-磷酸受體-5調節劑、刺突醣蛋白抑制劑、Src酪胺酸激酶抑制劑、STAT-1調節劑、STAT-3抑制劑、STAT-5抑制劑、STAT3基因抑制劑、幹細胞抗原-1抑制劑、干擾素基因刺激劑、蛋白刺激劑、硫酸酯酶抑制劑、超氧化物歧化酶調節劑、超氧化物歧化酶刺激劑、Syk酪胺酸激酶抑制劑、T細胞免疫受體Ig ITIM蛋白抑制劑、T細胞受體促效劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞分化抗原CD6抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8刺激劑、T細胞轉錄因子NFAT調節劑、端錨聚合酶-1抑制劑、端錨聚合酶-2抑制劑、Tek酪胺酸激酶受體刺激劑、端粒酶調節劑、破傷風毒素調節劑、TGFβ受體拮抗劑、TGFB2基因抑制劑、胸腺素β4配體、甲狀腺激素受體β促效劑、組織因子抑制劑、組織纖溶酶原活化劑調節劑、組織纖溶酶原活化劑刺激劑、TLR促效劑、TLR調節劑、TLR-2促效劑、TLR-2拮抗劑、TLR-3促效劑、TLR-4促效劑、TLR-4拮抗劑、TLR-6促效劑、TLR-7促效劑、TLR-7拮抗劑、TLR-8拮抗劑、TLR-9促效劑、TMPRSS2基因抑制劑、TNFα配體抑制劑、TNFα配體調節劑、TNF結合劑、TNF基因抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、轉錄因子EB刺激劑、轉鐵蛋白調節劑、轉酮醇酶抑制劑、轉位相關蛋白抑制劑、跨膜絲胺酸蛋白酶2抑制劑、甲狀腺素運載蛋白調節劑、TREM受體1拮抗劑、TRP陽離子通道C1調節劑、TRP陽離子通道C6抑制劑、TRP陽離子通道V6抑制劑、胰蛋白酶1抑制劑、胰蛋白酶2抑制劑、胰蛋白酶3抑制劑、胰蛋白酶抑制劑、微管蛋白α抑制劑、微管蛋白β抑制劑、腫瘤壞死因子14配體抑制劑、TYK2基因抑制劑、I型IL-1受體拮抗劑、酪胺酸蛋白激酶ABL1抑制劑、泛醇細胞色素C還原酶14 kDa抑制劑、泛素連接酶調節劑、未指明的GPCR促效劑、未指明的細胞介素受體調節劑、未指明的酶刺激劑、未指明的基因抑制劑、未指明的受體調節劑、尿激酶纖溶酶原活化劑抑制劑、血管細胞黏著蛋白1促效劑、血管擴張劑、VEGF配體抑制劑、VEGF受體拮抗劑、VEGF-1受體拮抗劑、VEGF-1受體調節劑、VEGF-2受體拮抗劑、VEGF-3受體拮抗劑、波形蛋白抑制劑、波形蛋白調節劑、VIP受體促效劑、病毒套膜蛋白抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒蛋白酶調節劑、病毒蛋白靶向調節劑、病毒核糖核酸酶抑制劑、病毒結構蛋白調節劑、維生素D3受體促效劑、X-連鎖細胞凋亡蛋白抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、或解連蛋白抑制劑。
在一些實施例中，本揭露之化合物及組成物可與Sars-Cov-2治療以組合投予，諸如腸胃外流體（包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽）、營養物、抗生素（包括阿奇黴素、甲硝唑(metronidazole)、兩性黴素B (amphotericin B)、阿莫西林/克拉維酸鹽、甲氧苄啶/磺胺甲㗁唑、R-327、及頭孢菌素(cephalosporin)抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime)）、抗真菌疾病預防劑、退燒藥及止痛藥、止吐劑（諸如甲氧氯普胺(metoclopramide)）及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑（包括維生素K、維生素D、膽鈣化醇(cholecalciferol)、維生素C及硫酸鋅）、消炎藥（諸如布洛芬或類固醇）、皮質類固醇諸如地塞米松、甲基潑尼松龍、潑尼松、莫米松、免疫調節藥物（例如干擾素）、疫苗、及止痛藥。
在一些實施例中，額外治療劑係Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉多替尼或伊馬替尼。
在一些實施例中，額外治療劑係乙醛去氫酶抑制劑，諸如ADX-629。
在一些實施例中，額外治療劑係腺苷A3受體促效劑，諸如皮克利德諾森(piclidenoson)。
在一些實施例中，額外治療劑係腎上腺髓質素(adrenomedullin)配體，諸如腎上腺髓質素。
在一些實施例中，額外治療劑係p38 MAPK + PPAR γ促效劑/胰島素增敏劑，諸如KIN-001。
在一些實施例中，額外治療劑係PPAR α-促效劑，諸如DWTC-5101（非諾貝特膽鹼）(fenofibrate choline)。
在一些實施例中，額外治療劑係親環素抑制劑，諸如倫可司他(rencofilstat)。
在一些實施例中，額外治療劑係p38 MAP激酶抑制劑，諸如PRX-201或Gen-1124。
在一些實施例中，額外治療劑係醛醣還原酶抑制劑，諸如卡菲瑞司他(caficrestat)。
在一些實施例中，額外治療劑係AMPA受體調節劑，諸如傳紐新(traneurocin)。
在一些實施例中，額外治療劑係膜聯蛋白A5刺激劑，諸如AP-01及SY-005。
在一些實施例中，額外治療劑係愛帕琳(apelin)受體促效劑，諸如CB-5064MM。
在一些實施例中，額外治療劑係抗凝結劑，諸如肝素（肝素及低分子量肝素）、阿司匹靈、阿派沙班(apixaban)、達比加群(dabigatran)、伊多沙班(edoxaban)、阿加曲班(argatroban)、伊諾肝素(enoxaparin)、或磺達肝素(fondaparinux)。
在一些實施例中，額外治療劑係雄激素受體拮抗劑，諸如比卡魯胺、氘雜魯胺(deutenzalutamide)、恩雜魯胺、或普克魯胺(pruxelutamide/proxalutamide)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗缺氧的，諸如反式藏紅花酸鈉(trans sodium crocetinate)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗血栓劑，諸如去纖苷(defibrotide)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿替普酶(alteplase)、替羅非班(tirofiban)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、貝米肝素(bemiparin)、比伐盧定(bivalirudin)、舒洛地特(sulodexide)、或替奈普酶(tenecteplase)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗組織胺藥，諸如氯哌丁片(cloroperastine)、氯哌斯汀(cloperastine)、或氯馬斯汀(clemastine)。
在一些實施例中，額外治療劑係載脂蛋白A1促效劑，諸如CER-001。
在一些實施例中，額外治療劑係磷脂酶A2抑制劑，諸如二十碳五烯酸乙酯。
在一些實施例中，額外治療劑係axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如貝西替尼。
在一些實施例中，額外治療劑係皮質類固醇/β2腎上腺性接受器促效劑，諸如布地奈德+反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)。
在一些實施例中，額外治療劑係BET布羅莫域抑制劑/APOA1基因刺激劑，諸如阿帕他隆(apabetalone)。
在一些實施例中，額外治療劑係血凝塊調節劑，諸如拉那利尤單抗(lanadelumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係緩激肽B2受體拮抗劑，諸如艾替班特。
在一些實施例中，額外治療劑係EGFR基因抑制劑/Btk酪胺酸激酶抑制劑，諸如必氟替尼。
在一些實施例中，額外治療劑係Btk酪胺酸激酶抑制劑，諸如依魯替尼或澤布替尼。
在一些實施例中，額外治療劑係鈣蛋白酶-I/II/IX抑制劑，諸如BLD-2660。
在一些實施例中，額外治療劑係大麻素CB2受體促效劑，諸如onternabez或PPP-003。
在一些實施例中，額外治療劑係Ca2+釋放活化之Ca2+通道1抑制劑，諸如zegocractin (CM-4620)。
在一些實施例中，額外治療劑係ATR抑制劑，諸如貝佐替布。
在一些實施例中，額外治療劑係鈣黏素-5調節劑，諸如FX-06。
在一些實施例中，額外治療劑係酪蛋白激酶II抑制劑，諸如西米他賽替尼(silmitasertib)。
在一些實施例中，額外治療劑係凋亡蛋白酶抑制劑，諸如恩利卡生(emricasan)。
在一些實施例中，額外治療劑係過氧化氫酶刺激劑/超氧化物歧化酶刺激劑，諸如MP-1032。
在一些實施例中，額外治療劑係CCR2趨化因子拮抗劑/ CCR5趨化因子拮抗劑，諸如賽尼克韋羅。
在一些實施例中，額外治療劑係CCR5趨化因子拮抗劑，諸如馬拉韋羅或勒隆利單抗。
在一些實施例中，額外治療劑係CD122促效劑/IL-2受體促效劑，諸如貝加德盧金。
在一些實施例中，額外治療劑係CD73促效劑/干擾素β配體，諸如FP-1201。
在一些實施例中，額外治療劑係膽固醇酯轉移蛋白抑制劑，諸如達塞曲匹(dalcetrapib)。
在一些實施例中，額外治療劑係聚甘露糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶/補體C1s次組分抑制劑/骨髓過氧化酶抑制劑，諸如RLS-0071。
在一些實施例中，額外治療劑係補體C5因子抑制劑/白三烯BLT受體拮抗劑，諸如nomacopan。
在一些實施例中，額外治療劑係補體C5因子抑制劑，諸如依庫珠單抗(eculizumab)、STSA-1002、齊魯普蘭(zilucoplan)。
在一些實施例中，額外治療劑係CXCR4趨化因子拮抗劑，諸如普樂沙福或莫提沙福泰。
在一些實施例中，額外治療劑係細胞色素P450 3A4抑制劑/肽基-脯胺醯基順反異構酶A抑制劑，諸如阿拉泊韋。
在一些實施例中，額外治療劑係半胱胺酸蛋白酶抑制劑，諸如SLV-213。
在一些實施例中，額外治療劑係二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如Meds-433、布喹那(brequinar)、RP-7214、farudostat或emvododstat。
在一些實施例中，額外治療劑係去氫肽酶-1調節劑，諸如Metablok。
在一些實施例中，額外治療劑係二氫乳清酸去氫酶抑制劑/IL-17拮抗劑，諸如維多氟地莫司。
在一些實施例中，額外治療劑係利尿劑，諸如醛固酮(aldosterone)拮抗劑，諸如螺內酯(spironolactone)。
在一些實施例中，額外治療劑係去氧核糖核酸酶I刺激劑，諸如GNR-039或阿法鏈道酶(dornase alfa)。
在一些實施例中，額外治療劑係NET抑制劑，諸如NTR-441。
在一些實施例中，額外治療劑係二氫神經醯胺δ4去飽和酶抑制劑/神經胺醇激酶2抑制劑，諸如奧帕尼布。
在一些實施例中，額外治療劑係DNA甲基轉移酶抑制劑，諸如阿扎胞苷。
在一些實施例中，額外治療劑係LXR拮抗劑，諸如larsucosterol。
在一些實施例中，額外治療劑係二肽基肽酶I抑制劑，諸如布索卡替(brensocatib)。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白精胺酸去亞胺酶IV抑制劑，諸如JBI-1044。
在一些實施例中，額外治療劑係伸長因子1α2調節劑，諸如普利肽新。
在一些實施例中，額外治療劑係真核起始因子4A-I抑制劑，諸如佐他芬(zotatifin)。
在一些實施例中，額外治療劑係外切-α唾液酸酶調節劑，諸如DAS-181。
在一些實施例中，額外治療劑係外輸蛋白1抑制劑，諸如塞利尼索。
在一些實施例中，額外治療劑係神經趨化蛋白(fractalkine)配體抑制劑，諸如KAND-567。
在一些實施例中，額外治療劑係FYVE指磷脂醯肌醇激酶抑制劑/IL-12受體拮抗劑/IL-23拮抗劑，諸如阿吡莫德二甲磺酸酯(apilimod dimesylate)。
在一些實施例中，額外治療劑係GABA A受體調節劑，諸如布瑞諾隆(brexanolone)。
在一些實施例中，額外治療劑係糖皮質素受體促效劑，諸如環索奈德、氫皮質酮、地塞米松、地塞米松磷酸酯、或101-PGC-005。
在一些實施例中，額外治療劑係GM-CSF受體拮抗劑，諸如沙格司亭。
在一些實施例中，額外治療劑係GPCR促效劑，諸如優貝前列素鈉(esuberaprost sodium)。
在一些實施例中，額外治療劑係格里菲斯辛調節劑，諸如Q-格里菲斯辛。
在一些實施例中，額外治療劑係白三烯D4拮抗劑，諸如孟魯司特。
在一些實施例中，額外治療劑係組織胺H1受體拮抗劑，諸如依巴司汀(ebastine)、曲尼司特(tranilast)、左西替利(levocetirizine)二鹽酸鹽。
在一些實施例中，額外治療劑係組織胺H2受體拮抗劑，諸如啡莫替定。
在一些實施例中，額外治療劑係熱休克蛋白刺激劑/胰島素敏化劑/PARP抑制劑，諸如BGP-15。
在一些實施例中，額外治療劑係組蛋白抑制劑，諸如STC-3141。
在一些實施例中，額外治療劑係組蛋白去乙醯酶-6抑制劑，諸如CKD-506。
在一些實施例中，額外治療劑係HIF脯胺醯羥化酶-2抑制劑，諸如地西司他(desidustat)。
在一些實施例中，額外治療劑係HIF脯胺醯羥化酶抑制劑，諸如伐達司他(vadadustat)。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-8受體拮抗劑，諸如瑞帕利辛(reparixin)。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-7受體促效劑，諸如CYT-107。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-7受體促效劑/介白素-7配體，諸如efineptakin alfa。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-22促效劑，諸如efmarodocokin alfa。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-22促效劑/介白素22配體，諸如F-652。
在一些實施例中，額外治療劑靶向IL-33，諸如tozorakimab。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-15促效劑，諸如nogapendekin alfa。
在一些實施例中，額外治療劑係整合素α-V/β-1拮抗劑/整合素α-V/β-6拮抗劑，諸如bexotegrast。
在一些實施例中，額外治療劑係干擾素α 2配體，諸如干擾素α-2b或Virafin。
在一些實施例中，額外治療劑係干擾素β配體，諸如干擾素β-1a生物相似藥、干擾素β-1b、或SNG-001。
在一些實施例中，額外治療劑係干擾素受體調節劑，諸如聚乙二醇干擾素λ-1a。
在一些實施例中，額外治療劑係介白素-2配體，諸如阿地介白素。
在一些實施例中，額外治療劑係IRAK-4蛋白激酶抑制劑，諸如zimlovisertib。
在一些實施例中，額外治療劑係JAK抑制劑，例如額外治療劑係巴瑞替尼(baricitinib)、費戈替尼(filgotinib)、傑克替尼(jaktinib)、托法替尼、或奈珠替尼(nezulcitinib) (TD-0903)。
在一些實施例中，額外治療劑係嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑，諸如阿爾貝司他(alvelestat)。
在一些實施例中，額外治療劑係肺界面活性劑相關蛋白D調節劑，諸如AT-100。
在一些實施例中，額外治療劑係血漿激肽釋放酶抑制劑，諸如donidalorsen。
在一些實施例中，額外治療劑係離胺酸特異性組蛋白去甲基酶1/MAO B抑制劑，諸如伐非德司他(vafidemstat)。
在一些實施例中，額外治療劑係聚甘露糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如考奈司他α (conestat alfa)。
在一些實施例中，額外治療劑係maxi K鉀通道抑制劑，諸如ENA-001。
在一些實施例中，額外治療劑係MEK蛋白激酶抑制劑，諸如zapnometinib。
在一些實施例中，額外治療劑係MEK-1蛋白激酶抑制劑/Ras基因抑制劑，諸如安奎諾爾。
在一些實施例中，額外治療劑係黑皮質素MC1受體促效劑，諸如PL-8177。
在一些實施例中，額外治療劑係黑皮質素MC1/MC3受體促效劑，諸如醋酸瑞索拉隆(resomelagon acetate)。
在一些實施例中，額外治療劑係基質金屬蛋白酶-12抑制劑，諸如FP-025。
在一些實施例中，額外治療劑係NACHT LRR PYD域蛋白3抑制劑，諸如達泮舒腈(dapansutrile)、DFV-890、或ZYIL-1。
在一些實施例中，額外治療劑係NADPH氧化酶抑制劑，諸如isuzinaxib。
在一些實施例中，額外治療劑係神經纖毛蛋白2調節劑，諸如efzofitimod。
在一些實施例中，額外治療劑係NK1受體拮抗劑，諸如阿瑞匹坦或特瑞匹坦(tradipitant)。
在一些實施例中，額外治療劑係NMDA受體拮抗劑，諸如transcrocetin或艾芬地爾(Ifenprodil)。
在一些實施例中，額外治療劑係核因子κB抑制劑/p38 MAP激酶抑制劑，諸如zenuzolac。
在一些實施例中，額外治療劑係鳥胺酸去羧酶抑制劑，諸如依氟鳥胺酸(eflornithine)。
在一些實施例中，額外治療劑係類鴉片受體σ拮抗劑1，諸如MR-309。
在一些實施例中，額外治療劑係PGD2拮抗劑，諸如阿薩皮蘭(asapiprant)。
在一些實施例中，額外治療劑係PDGF受體拮抗劑/ TGF β受體拮抗劑/ p38 MAP激酶抑制劑，諸如去吡非尼酮(deupirfenidone)。
在一些實施例中，額外治療劑係磷脂酶A2抑制劑，諸如甲基伐瑞拉迪(varespladib methyl)。
在一些實施例中，額外治療劑係磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑/ mTOR複合物抑制劑，諸如達妥昔布。
在一些實施例中，額外治療劑係mTOR抑制劑，諸如西羅莫司。
在一些實施例中，額外治療劑係磷脂醯肌醇-3激酶δ/γ抑制劑，諸如杜維昔布。
在一些實施例中，額外治療劑係PIKfyve激酶抑制劑，諸如VRG-101。
在一些實施例中，額外治療劑係纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑1抑制劑，諸如TM-5614。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酪胺酸磷酸酶β抑制劑，諸如雷羅他非(razuprotafib)。
在一些實施例中，額外治療劑係RIP-1激酶抑制劑，諸如eclitasertib (DNL-758)或SIR-0365。
在一些實施例中，額外治療劑係Rev蛋白調節劑，諸如obefazimod。
在一些實施例中，額外治療劑係S期激酶相關蛋白2抑制劑，諸如氯硝柳胺、CP-COV3、SCAI-502、或DWRX-2003。
在一些實施例中，額外治療劑係信號轉導子CD24刺激劑，諸如EXO-CD24。
在一些實施例中，額外治療劑係鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑，諸如達格列淨丙二醇。
在一些實施例中，額外治療劑係鈉通道刺激劑，諸如索那肽(solnatide)。
在一些實施例中，額外治療劑係神經胺醇-1-磷酸鹽受體-1促效劑/神經胺醇-1-磷酸鹽受體-5促效劑，諸如奧扎莫德(ozanimod)。
在一些實施例中，額外治療劑係非類固醇類消炎藥物，諸如Ampion。
在一些實施例中，額外治療劑係超氧化物歧化酶刺激劑，諸如avasopasem manganese。
在一些實施例中，額外治療劑係Syk酪胺酸激酶抑制劑，諸如福他替尼二鈉。
在一些實施例中，額外治療劑係Tie2酪胺酸激酶受體促效劑，諸如AV-001。
在一些實施例中，額外治療劑係TGFB2基因抑制劑，諸如曲貝德生(trabedersen)。
在一些實施例中，額外治療劑係組織因子抑制劑，諸如AB-201。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR-3促效劑，諸如林他莫德。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR-4拮抗劑，諸如ApTLR-4FT、EB-05、或依立托倫(eritoran)。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR-7/8拮抗劑，諸如enpatoran。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR-2/6促效劑，諸如INNA-051。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR-7促效劑，諸如PRTX-007或APR-002。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR促效劑，諸如PUL-042。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR-4促效劑，諸如REVTx-99。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR-2/4拮抗劑，諸如VB-201。
在一些實施例中，額外治療劑係TNF α配體抑制劑，諸如pegipanermin。
在一些實施例中，額外治療劑係I型IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素。
在一些實施例中，額外治療劑係TREM受體1拮抗劑，諸如nangibotide。
在一些實施例中，額外治療劑係胰蛋白酶抑制劑，諸如烏司他丁(ulinastatin)。
在一些實施例中，額外治療劑係微管蛋白抑制劑，諸如薩必沙布林、CCI-001、PCNT-13、CR-42-24、阿苯達唑(albendazole)、恩他布林(entasobulin)、SAR-132885、或ON-24160。
在一些實施例中，額外治療劑係VIP受體拮抗劑，諸如阿肽地爾(aviptadil)。
在一些實施例中，額外治療劑係黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如oxypurinol。
在一些實施例中，額外治療劑係血管擴張劑，諸如伊洛前列素、依前列醇(VentaProst)、zavegepant、TXA-127、USB-002、安立生坦(ambrisentan)、一氧化氮噴鼻劑(NORS)、配妥西菲林(pentoxifylline)、普萘洛爾(propranolol)、RESP301、亞硝酸鈉、或雙嘧達莫(dipyridamol)。
在一些實施例中，額外治療劑係維生素D3受體促效劑，諸如膽鈣化醇(cholecalciferol)。
在一些實施例中，額外治療劑係解連蛋白抑制劑，諸如醋酸拉唑肽(larazotide acetate)。
在一些實施例中，額外治療劑係合成類視色素衍生物，諸如芬維A胺。
在一些實施例中，額外治療劑係葡萄糖代謝抑制劑，諸如WP-1122或WP-1096。
在一些實施例中，額外治療劑係阿達木單抗(adalimumab)、AT-H201、2-去氧-D-葡萄糖、AD-17002、AIC-649、AMTX-100、阿斯君默(astodrimer)、AZD-1656、貝拉培汀、必特螺旋黴素(bitespiramycin)、布西拉明(bucillamine)、布地奈德、CNM-AgZn-17、Codivir、CT-38、danicopan、雙十二烷基甲胺蝶呤(didodecyl methotrexate)、DW-2008S (DW-2008)、EDP-1815、EG-009A、Fabencov、Gamunex、金雀異黃酮(genistein)、GLS-1200、hzVSF-v13、咪唑基乙醯胺戊二酸、IMM-101、MAS-825、MRG-001、Nasitrol、Nylexa、奧瑞巴替尼、OP-101、OPN-019、獼猴θ防禦素-1、咯萘啶+青蒿琥酯、達普松(dapsone)、RPH-104、丙酮酸鈉(sodium pyruvate)、Sulforadex、他非諾喹、TB-006、特拉西貝(Telacebec)、Tempol、TL-895、硫柳汞(thimerosal)、trimodulin、XC-221、XC-7、尊塞美替尼(zunsemetinib)、甘胺酸二甲雙胍(metformin glycinate)、蘆西納坦(lucinactant)、EOM-613、莫塞地莫德(mosedipimod)、伊維菌素、來氟米特、異丁司特(ibudilast)、RBT-9、雷洛昔芬、prothione、賈卡賓尼(gemcabene)、或伊曲諾昔(idronoxil)。
在一些實施例中，額外治療劑係CD73拮抗劑，諸如AK-119。
在一些實施例中，額外治療劑係CD95蛋白融合，諸如阿蘇賽普(asunercept)。
在一些實施例中，額外治療劑係補體因子C2調節劑，諸如ARGX-117。
在一些實施例中，額外治療劑係補體C3抑制劑，諸如AMY-101或NGM-621。
在一些實施例中，額外治療劑係CXC10趨化激素配體抑制劑，諸如EB-06。
在一些實施例中，額外治療劑係細胞毒性T淋巴球蛋白-4融合蛋白，諸如阿巴西普(abatacept)
在一些實施例中，額外治療劑係抗金黃色葡萄球菌抗體，諸如托沙妥單抗(tosatoxumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗LPS抗體，諸如IMM-124-E。
在一些實施例中，額外治療劑係腎上腺髓質素配體抑制劑，諸如恩巴西單抗(enibarcimab)。
在一些實施例中，額外治療劑係基礎免疫球蛋白(basigin)抑制劑，諸如美普珠單抗(meplazumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係CD3拮抗劑，諸如弗拉魯單抗(foralumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係結締組織生長因子配體抑制劑，諸如PRS-220、潘瑞魯單抗(pamrevlumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係補體C5a因子抑制劑，諸如BDB-1或vilobelimab。
在一些實施例中，額外治療劑係補體C5因子抑制劑，諸如拉夫珠單抗。
在一些實施例中，額外治療劑係聚甘露糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶-2抑制劑，諸如拿索單抗(narsoplimab)。
在一些實施例中，額外治療劑係GM -CSF調節劑，諸如STSA-1005、吉斯魯單抗(gimsilumab)、奈米路單抗(namilumab)、普那力單抗(plonmarlimab)、奧替利單抗(Otilimab)、或朗齊魯單抗(lenzilumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係熱休克蛋白抑制劑/IL-6受體拮抗劑，諸如司妥昔單抗。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-6受體拮抗劑，諸如克拉紮珠單抗(clazakizumab)、樂維利單抗(levilimab)、奧諾奇單抗(olokizumab)、托珠單抗、或西魯庫單抗(sirukumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-8受體拮抗劑，諸如BMS-986253。
在一些實施例中，額外治療劑係介白素-1 β配體抑制劑，諸如卡那單抗。
在一些實施例中，額外治療劑係干擾素γ配體抑制劑，諸如伊馬帕魯單抗(emapalumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗ILT7抗體，諸如達斯地利單抗(daxdilimab)。
在一些實施例中，額外治療劑係單核球分化抗原CD14抑制劑，諸如阿替布利單抗(atibuclimab)。
在一些實施例中，額外治療劑係血漿激肽釋放酶(plasma kallikrein)抑制劑，諸如拉那利尤單抗(lanadelumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係血小板醣蛋白VI抑制劑，諸如格倫西單抗(glenzocimab)。
在一些實施例中，額外治療劑係T細胞分化抗原CD6抑制劑，諸如依拓珠單抗(itolizumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係TNF α配體抑制劑/TNF結合劑，諸如英利昔單抗。
在一些實施例中，額外治療劑係抗LIGHT抗體，諸如AVTX-002。
在一些實施例中，額外治療劑係IMC-2（伐昔洛韋+塞來昔布）或AXA-1125。
在一些實施例中，額外治療劑係COVID-HIG。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種可用於治療及/或預防COVID-19之劑共投予。
此類劑之非限制性實例包括皮質類固醇，諸如地塞米松、氫皮質酮、甲基潑尼松龍、或潑尼松；介白素-6 (IL-6)受體阻斷劑，諸如托珠單抗或沙利姆單抗；Janus激酶(JAK)抑制劑，諸如巴瑞替尼、魯索替尼、或托法替尼；及抗病毒劑，諸如莫納皮拉韋、索托維單抗(sotrovimab)、或瑞德西韋。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與二或更多種可用於治療COVID-19之劑共投予。可用於治療及/或預防COVID-19之劑包括但不限於本揭露之化合物及二種額外治療劑，諸如奈瑪特韋及利托那韋、卡西瑞單抗及依德單抗(imdevimab)、或魯索替尼及托法替尼。
在一些實施例中，額外治療劑係抗病毒劑。在一些實施例中，抗病毒劑係進入抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係RNA聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑。
在一些實施例中，抗病毒劑選自血管收縮素轉換酶2抑制劑、血管收縮素轉化酶2調節劑、血管收縮素轉化酶2刺激劑、血管收縮素II AT-2受體促效劑、血管收縮素II AT-2受體拮抗劑、血管收縮素II受體調節劑、冠狀病毒核蛋白調節劑、冠狀病毒小套膜蛋白調節劑、冠狀病毒刺突醣蛋白抑制劑、冠狀病毒刺突醣蛋白調節劑、SARS-CoV-2套膜小膜蛋白抑制劑、SARS-CoV-2套膜小膜蛋白調節劑、SARS-CoV-2 MPro抑制劑、SARS-CoV-2非結構蛋白8調節劑、SARS-CoV-2核蛋白抑制劑、SARS-CoV-2核蛋白調節劑、SARS-CoV-2蛋白3a抑制劑、SARS-CoV-2複製酶多蛋白1a抑制劑、SARS-CoV-2複製酶多蛋白1a調節劑、SARS-CoV-2複製酶多蛋白1ab抑制劑、SARS-CoV-2複製酶多蛋白1ab調節劑、SARS-CoV-2刺突醣蛋白抑制劑、SARS-CoV-2刺突醣蛋白調節劑、SARS-CoV-2結構醣蛋白調節劑、木瓜蛋白酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、蛋白酶調節劑、RNA聚合酶抑制劑、RNA聚合酶調節劑、RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑、SARS冠狀病毒3C蛋白酶樣抑制劑、SARS-CoV-2 nsp14甲基轉移酶抑制劑、3CLpro/Mpro抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、跨膜絲胺酸蛋白酶2抑制劑、跨膜絲胺酸蛋白酶2調節劑、病毒套膜蛋白抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒蛋白酶調節劑、病毒蛋白標靶調節劑、病毒核糖核酸酶抑制劑、及病毒結構蛋白調節劑。
在一些實施例中，額外治療劑係進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係ACE2抑制劑、融合抑制劑、或蛋白酶抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係血管收縮素轉化酶2抑制劑，諸如SBK-001。
在一些實施例中，額外治療劑係血管收縮素轉化酶2調節劑，諸如JN-2019。
在一些實施例中，額外治療劑係進入抑制劑，諸如MU-UNMC-1或SAI-4。
在一些實施例中，額外治療劑係血管收縮素轉化酶2刺激劑，諸如alunacedase alfa。
在一些實施例中，額外治療劑係血管收縮素II AT-2受體促效劑，諸如VP-01。
在一些實施例中，額外治療劑係ACE II受體拮抗劑，諸如DX-600。
在一些實施例中，額外治療劑係血管收縮素II受體調節劑，諸如TXA-127。
在一些實施例中，額外治療劑係跨膜絲胺酸蛋白酶2調節劑，諸如BC-201、N-0385。
在一些實施例中，額外治療劑係病毒套膜蛋白抑制劑，諸如MXB-9或MXB-004。
在一些實施例中，額外治療劑係RNAi劑，諸如ARO-COV或SNS-812。
在一些實施例中，額外治療劑係疫苗。例如，在一些實施例中，額外治療劑係DNA疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗、不活化疫苗（亦即不活化SARS-CoV-2疫苗）、治療性疫苗、疾病預防疫苗、基於蛋白質之疫苗、病毒載體疫苗、細胞疫苗、或樹突細胞疫苗。
在一些實施例中，額外治療劑係疫苗，諸如tozinameran、NVX-CoV2373、elasomeran、KD-414、Ad26.COV2-S、Vaxzevria、SCB-2019、AKS-452、VLA-2001、HDT-301、S-268019、MVC-COV1901、mRNA-1273.214、mRNA-1273.213、mRNA-1273.222、NVX-CoV2515、Covaxin、BBIBP-CorV、GBP-510、mRNA-1273.351 + mRNA-1273.617（SARS-CoV-2多價mRNA疫苗，COVID-19)、Ad5-nCoV、基於Omicron之COVID-19疫苗（mRNA疫苗，COVID-19）、mRNA-1073、mRNA-1273.214、mRNA-1230、mRNA-1283、基於Omicron之COVID-19疫苗、SARS-CoV-2蛋白次單元重組疫苗、Sputnik M、ZyCoV-D、COVID-19 XWG-03、mRNA-1273.529、mRNA-1010、CoronaVac、AZD-2816、Sputnik V、不活化SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞，COVID-19）、DS-5670、PHH-1V、INO-4800、UB-612、冠狀病毒疫苗（全病毒體，不活化/純化）、ReCOV、MT-2766、ARCT-154、SP-0253、CORBEVAX、mRNA-1273.211、ZF-2001、Sputnik Light、重組蛋白疫苗（COVID-19/SARS-CoV-2感染）、靶向刺突醣蛋白之VSV載體疫苗(COVID-19)、VLA-2101、GRT-R912、GRAd-COV2、VPM-1002、COViran Barekat、Ad5-nCoV-IH、ARCoV、Covax-19、重組SARS-CoV-2疫苗（蛋白次單元/CHO細胞，COVID-19）、BBV-154、RAZI Cov Pars、COVID-19疫苗（不活化/Vero細胞/肌內，SARS-CoV-2感染)、COVID-19疫苗（不活化，Vero細胞/肌內）、BNT-162b2s01、BNT-162b4、BNT-162b5、BNT-162b2 Omi、BNT-162b2二價、CIGB-66、mRNA-1273.617、分枝桿菌w (Mycobacterium w)、ERUCOV-VAC、AG-0301-COVID19、fakhravac、AV-COVID-19、肽疫苗(COVID-19)、Nanocovax、SARS-CoV-2疫苗（不活化/Vero細胞/肌內，COVID-19)、QAZCOVID-IN、S-875670鼻用疫苗、VTP-500、或BNT162b5。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係類3C半胱胺酸蛋白酶抑制劑（3CLPro，亦稱為主蛋白酶、Mpro）、類木瓜蛋白酶抑制劑(PLpro)、絲胺酸蛋白酶抑制劑、或跨膜絲胺酸蛋白酶2抑制劑(TMPRSS2)。
在一些實施例中，額外治療劑係3CLpro/Mpro抑制劑，諸如ABBV-903、AB-343、CDI-873、GC-373、GC-376、pomotrelvir (PBI-0451)、UCI-1、bofutrelvir (FB-2001、DC-402234)、DC-402267、GDI-4405、HS-10517、RAY-1216、MPI-8、SH-879、SH-580、EDP-235、VV-993、CDI-988、MI-30、奈瑪特韋、ensitrelvir、ASC-11、ASC-11 +利托那韋、EDDC-2214、SIM-0417、PF-07817883、先諾特韋(simnotrelvir)、先諾特韋+利托那韋、SYH-2055、ISM-3312、CDI-45205、LHP-803 (COR-803)、ALG-097111、TJC-642、CVD-0013943、olgotrelvir (STI-1558)、依拉環素(eravacycline)、洋薊酸(cynarine)、WPV-01、或普瑞替布(prexasertib)。
在一些實施例中，額外治療劑係類木瓜蛋白酶抑制劑(PLpro)，諸如SBFM-PL4或GRL-0617。
在一些實施例中，額外治療劑係SARS-CoV-2解螺旋酶Nsp13抑制劑，諸如EIS-4363。
在一些實施例中，額外治療劑係SARS-CoV-2解螺旋酶Nsp14抑制劑，諸如TO-507。
在一些實施例中，額外治療劑係SARS-CoV-2棘(S)及蛋白酶調節劑，諸如ENU-200。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶抑制劑，諸如ALG-097558或MRX-18。
在一些實施例中，額外治療劑係絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如烏帕司他(upamostat)、萘莫司他、甲磺酸卡莫司他、甲磺酸萘莫司他、或卡莫司他。
在一些實施例中，額外治療劑係3CLpro/跨膜絲胺酸蛋白酶2抑制劑，諸如SNB-01 (pentarlandir)或SNB-02。
在一些實施例中，額外治療劑係病毒蛋白酶抑制劑，諸如泛Corona、Cov-X、或苄普地爾(bepridil)。
在一些實施例中，額外治療劑係RNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係RNA聚合酶抑制劑，或RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，諸如瑞德西韋、NV-CoV-2、NV-CoV-2-R、NV-CoV-1封裝之瑞德西韋、CMX-8521、GS-621763、GS-5245、GS-441524、DEP瑞德西韋、ATV-006、氘瑞米德韋(VV-116)、LGN-20、CMX-521、SHEN-26、MB-905、及揭示於WO2022142477、WO2021213288、WO2022047065中之化合物。
在一些實施例中，額外治療劑係RNA聚合酶抑制劑，諸如莫納皮拉韋(EIDD-2801)、法匹拉韋、bemnifosbuvir、索非布韋、ASC-10、或加利地韋。
在一些實施例中，額外治療劑係病毒進入抑制劑，諸如布萊拉西汀(brilacidin)。
在一些實施例中，額外治療劑係結合至冠狀病毒之抗體，例如結合至SARS或MERS之抗體。
在一些實施例中，額外治療劑係抗體，例如單株抗體。舉例而言，額外治療劑係針對SARS-CoV-2之抗體、中和抗體、靶向SARS-CoV-2棘蛋白之抗體、融合蛋白、多特異性抗體、及可中和SARS-CoV-2（SARS-CoV-2中和抗體）之抗體。
在一些實施例中，額外治療劑係靶向ACE2上特定位點之抗體。在一些實施例中，額外治療劑係靶向SARS-CoV-2棘蛋白（S-蛋白）之多肽。
在一些實施例中，額外治療劑係SARS-CoV-2病毒抗體。
在一些實施例中，抗體係ABBV-47D11、COVI-GUARD (STI-1499)、C144-LS + C135-LS、DIOS-202、DIOS-203、DIOS-301、DXP-604、JMB-2002、LY-CovMab、巴馬尼單抗(LY-CoV555)、GIGA-2050、IBI-314、S309、SAB-185、艾特森韋單抗(etesevimab) (CB6)、COR-101、JS016、VNAR、VIR-7832及/或索托維單抗(sotrovimab) (VIR-7831)、卡西瑞單抗+依德單抗（REGN-COV2或REGN10933 + RGN10987）、BAT2020、BAT2019、47D11、YBSW-015、或PA-001。
在一些實施例中，額外治療劑係STI-9199 (COVI-SHIELD)、STI-9167、或AR-701（AR-703及AR-720）。
在一些實施例中，額外治療劑係BRII-196、BRII-198、ADG-10、adintrevimab (ADG-20)、ABP-300、BA-7208、BI-767551、BHV-1200、CT-P63、JS-026、索托維單抗(GSK-4182136)、tixagevimab + cilgavimab (AZD-7442)、瑞達韋單抗(regdanvimab)、SAB-301、AOD-01、plutavimab (COVI-AMG)、9MW-3311 (MW-33)、DXP-593、BSVEQAb、抗SARS-CoV-2 IgY、COVID-EIG、CSL-760、F-61、REGN-3048-3051、SARS-CoV-2單株抗體(COVID-19、ADM-03820)、enuzovimab (HFB-30132A)、INM-005、SCTA01、TY-027、XAV-19、安巴韋單抗(amubarvimab) + 羅米司韋單抗(romlusevimab)、SCTA-01、貝洛韋單抗(bebtelovimab)、beludavimab、IBI-O123、IGM-6268、FYB-207、FS-2101、RBT-0813、REGN-14256、REGN-14284、SPKM-001、XVR-011、TB202-3、TB181-36、TB339-031、LMN-301、LQ-050、COVAB-36、MAD-0004J08、STI-2099、TATX-03、TZLS-501、ZCB-11、AZD-3152、VYD-222、XVR-012、或ACV-200-17。
在一些實施例中，額外治療劑係靶向SARS-Cov-2 RBD之經工程改造之ACE-2-IgG1-Fc-融合蛋白，諸如EU-129、二價ACE2-IgG Fc無效融合蛋白(SI-F019)。
在一些實施例中，額外治療劑係ACE2-Fc受體融合蛋白，諸如HLX-71。
在一些實施例中，額外治療劑係恩索韋貝(ensovibep)。
在一些實施例中，額外治療劑係SYZJ-001。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV-1蛋白酶抑制劑，諸如ASC-09F（ASC-09+利托那韋）或洛匹那韋+利托那韋。
在一些實施例中，額外治療劑係非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如艾法韋林。
在一些實施例中，額外治療劑係核苷反轉錄酶抑制劑，諸如阿茲夫定。
在一些實施例中，額外治療劑係Abbv-990、ABBV-903、2b-11、5-胺基乙醯丙酸磷酸、AGP-600、AGM-380、AIP-502、ALG-150150、BAT-2022、NED-260、burfiralimab、ALG-097431、巴多索隆、BW-PS-119、氯福克酚、CR-405、delcetravir、D4-102-01、D4-102-02、ESFAM-289、ENOB-CV-01、ENOB-CV-11、EIS-10700、EV-300、beta-521、GEA-001、SIM-0417、莫納皮拉韋、Pan-Corona、Tollovir、奈瑪特韋+利托那韋(Paxlovid ®)、JTBC-00201、法匹拉韋、法匹拉韋+組織蛋白酶抑制劑(TNX-3900)、GC-376、烏莫司他、LeSoleil-01、LeSoleil-02+、benfovir、VV-116、VV-993、SNB-01、EDP-235、Cov-X、ensitrelvir、MPI-8、馬賽替尼、ALG-097558、ASC-11、PBI-0451、萘莫司他、甲磺酸萘莫司他、CDI-45205、LHP-803 (COR-803)、ALG-097111、BC-201、SH-879、CDI-873、CDI-988、瑞德西韋、NV-CoV-2-R、NV-CoV-1包封之瑞德西韋、NA-831 +瑞德西韋、DEP瑞德西韋、GS-621763、GS-5245、GLS-5310、bemnifosbuvir、QLS-1128、ASC-10、SBFM-PL4、甲磺酸卡莫司他、UCI-1、FB-2001 (DC-402234)、依布硒啉、SH-580、LeSoleil-01、LeSoleil-02+、MRX-18、MXB-9、MI-09、MI-30、SNB-02、SJP-002C、TJC-642、ENU-200、CVD-0013943、GS-441524、苄普地爾、MXB-004、依拉環素、GRL-0617、GST-HG171、GST-HG171 +利托那韋、卡莫斯他、GC-373、KD-1、硝唑尼特、西那林、普瑞替布、PL-M、RAY-1216、SACT-COVID-19、MP-18、EIDD-1931、EDDC-2214、一氧化氮、阿帕他隆、AnQlar、SBK-001、LQ-050、CG-SpikeDown、巴尼韋單抗、JTBC-00101、HLX-71、HT-002、HY-209、HY-3000、HSC-1553、FYB-207、恩索韋貝、SYZJ-001、EU-129、neumifil、JN-2019 (KG-2019)、LCB-99、AR-701、vostesyl、PLM-402、PJS-539、CTB-ACE2、TB181-36、TB202-3、ABP-300、XVR-011、MSP-008-22、MU-UNMC-1、MU-UNMC-2、MIC-1930、MLT-103、Mpro抑制劑(Anixa Biosciences)、PBF-4554、alunacedase α、VP-01、TRV-027、DX-600,TXA-127、NVX-CoV2515、raphamin、RCYM-002、RCYM-003、瑞米拉韋、SARS-Cov-2 PL pro抑制劑(Enanta)、SBP-502、SM-4、STB-R040、THY-01、tozinameran、elasomeran、Ad5-nCoV、BBIBP-CorV、CoronaVac、MVC-COV1901、NVX-CoV2373、索托維單抗、Sputnik V、TEE-001、Tyme-19、Vaxzevria、XW-001、ZF-2001、或ZyCoV-D。
在一些實施例中，額外治療劑或疾病預防劑係SARS-CoV-2 MPro抑制劑。在一些實施例中，SARS-CoV-2 MPro抑制劑係奈瑪特韋。在一些實施例中，SARS-CoV-2 MPro抑制劑係利托那韋。
亦可能將本發明之任何化合物與一或多種額外活性治療劑組合於單位劑型中以同時或依序投予至患者。組合療法可作為同時或依序方案投予。當依序投予時，組合可在二或更多次投予中投予。
本發明之化合物與一或多種其他活性治療劑之共投予通常係指同時或依序投予本發明之化合物及一或多種其他活性治療劑，使得治療有效量的本發明之化合物及一或多種其他活性治療劑皆存在於患者體內。
共投予包括在投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑之前或之後投予單位劑量的本文所述之化合物，例如在投予一或多種其他活性治療劑之數秒、數分鐘、或數小時內投予本文所述之化合物。例如，可先投予單位劑量的本發明之化合物，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑。替代地，可先投予單位劑量的一或多種其他治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本發明之化合物。在一些情況下，可為所欲的是先投予單位劑量的本發明之化合物，接著在數小時（例如1至12小時）期間之後，投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑。在其他情況下，可為所欲的是先投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑，接著在數小時（例如1至12小時）期間之後，投予單位劑量的本發明之化合物。
組合療法可提供「協同作用(synergy)」及「協同性(synergistic)」，亦即當一起使用活性成分時所達到之效應大於分開使用化合物所產生之效應的總和。當活性成分為下列時可達到協同效應：(1)共調配且以組合配方之形式同時投予或遞送；(2)作為分開的配方交替或並行遞送；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時，協同效應可在依序投予或遞送化合物時達到，例如以分開的錠劑、丸劑、或膠囊，或藉由在分開注射器中的不同次注射。通常而言，在交替療法期間，依序（亦即連續）投予有效劑量的各活性成分，而在組合療法中，則一起投予有效劑量的二或更多種活性成分。協同抗病毒效應表示抗病毒效應大於組合之個別化合物的預測單純累加效應。。
本文所述之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。針對肺病毒科病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於肺病毒科病毒感染（尤其是呼吸道融合病毒感染及/或間質肺炎病毒感染）具有活性。此等對於RSV具有活性的其他活性治療劑之非限制性實例係利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444（亦稱為RSV604）、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171、及其混合物。對於呼吸道融合病毒感染具有活性的其他活性治療劑之其他非限制性實例包括呼吸道融合病毒蛋白質F抑制劑，諸如AK-0529；RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585、及普薩托韋；RNA聚合酶抑制劑，諸如魯西他濱(lumicitabine)及ALS-8112；抗RSV G蛋白抗體，諸如抗G蛋白mAb；病毒複製抑制劑，諸如硝唑尼特。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防RSV之疫苗，包括但不限於MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI deltaM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2、及RSV融合醣蛋白次單元疫苗。
對於間質肺炎病毒感染具有活性的其他活性治療劑之非限制性實例包括唾液酸酶調節劑，諸如DAS-181；RNA聚合酶抑制劑，諸如ALS-8112；及用於治療間質肺炎病毒感染之抗體，諸如EV-046113。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防間質肺炎病毒感染之疫苗，包括但不限於mRNA-1653及rHMPV-Pa疫苗。
本文所述之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。針對小核糖核酸病毒科病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於小核糖核酸病毒科病毒感染（特別是腸病毒感染）具有活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例係殼體結合抑制劑，諸如普可那利(pleconaril)、BTA-798（伐噴達韋(vapendavir)）、及由Wu等人(US 7,078,403)及Watson (US 7,166,604)所揭示之其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，諸如DAS-181；殼體蛋白VP1抑制劑，諸如VVX-003及AZN-001；病毒蛋白酶抑制劑，諸如CW-33；磷脂醯肌醇4激酶β抑制劑，諸如GSK-480及GSK-533；抗EV71抗體。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防小核糖核酸病毒科病毒感染之疫苗，包括但不限於EV71疫苗、TAK-021、及基於EV-D68腺載體之疫苗。
許多肺病毒科、小核糖核酸病毒科、及冠狀病毒科病毒感染係呼吸道感染。因於，用以治療呼吸道症狀及感染後遺症之額外活性治療劑可與本文所述之化合物組合使用。額外藥劑較佳地係口服投予或藉由直接吸入投予。例如，用於治療病毒呼吸道感染而與本文所述之化合物組合的其他較佳額外治療劑包括但不限於支氣管擴張劑及皮質類固醇。
糖皮質素（其在1950年首度作為氣喘療法引入(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)）對於此疾病仍然是最強效且持續有效的療法，雖然尚未完全瞭解其作用機制(Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985)。令人遺憾的是，口服糖皮質素療法與重度非所欲之副作用相關，諸如軀幹肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖耐受不良、白內障形成加速、骨礦物質流失、及心理影響，其等全部皆限制口服糖皮質素療法作為長期治療劑之使用(Goodman and Gilman, 10th edition, 2001)。對於全身性副作用的一個解決方案是將類固醇藥物直接遞送至發炎部位 。已開發出吸入型皮質類固醇(ICS)以減輕口服類固醇之嚴重不良作用。可與本文所述之化合物組合使用的皮質類固醇之非限制性實例係地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟米龍、氯替潑諾(loteprednol)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、氫化可體松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟氫可體松(fludrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)、甲基潑尼松龍、氟輕松(fluocinolone)、氟安奈德(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、新戊酸氟米松、布地奈德(budesonide)、丙酸氯倍他索(halobetasol propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氟替卡松(fluticasone)、AZD-7594、環索奈德(ciclesonide)；或其醫藥上可接受之鹽。
透過抗發炎級聯機制發揮作用的其他抗發炎劑亦可用作與本文所述之化合物組合的額外治療劑，以治療病毒性呼吸道感染。應用「抗發炎訊息傳導調節劑」（在本文中稱為AISTM）係切斷發炎的合理方法，如磷酸二酯酶抑制劑（例如具有PDE-4、PDE-5、或PDE-7特異性）、轉錄因子抑制劑（例如透過IKK抑制阻斷NFκB）、或激酶抑制劑（例如阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR、或Syk），因為此等小分子靶向有限數目的常見胞內路徑-對於抗發炎治療性介入而言是關鍵點的訊息傳導路徑（參見綜述P.J. Barnes, 2006）。此等非限制性額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺（P38 Map激酶抑制劑ARRY-797）；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺（PDE-4抑制劑羅氟司特(Roflumilast)）；4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶（PDE-4抑制劑CDP-840）；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯并呋喃羧醯胺（PDE-4抑制劑奧米司特(Oglemilast)）；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺（PDE-4抑制劑AWD 12-281）；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺（PDE-4抑制劑Sch 351591）；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶（P38抑制劑SB-203850）；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇（P38抑制劑RWJ-67657）；4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷羧酸2-二乙胺基-乙酯（西洛司特(Cilomilast)（PDE-4抑制劑）之2-二乙基-乙酯前藥）；(3-氯-4-氟苯基)-[7 -甲氧基-6-(3 啉-4 -基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺（吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑）；及4-(4-甲基-哌𠯤-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺（伊馬替尼(Imatinib)，EGFR抑制劑）。
包含吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑（諸如福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)、或沙美特羅(salmeterol)）與本文所述之化合物的組合亦為可用於治療呼吸道病毒感染之合適（但非限制性）組合。
吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑（諸如福莫特羅或沙美特羅）與ICS的組合亦被用以治療支氣管收縮及發炎（分別為Symbicort ®及Advair ®）。包含此等ICS及β2腎上腺素受體促效劑組合連同本文所述之化合物的組合亦為可用於治療呼吸道病毒感染之合適（但非限制性）組合。
β2腎上腺素受體促效劑之其他實例係貝多拉君(bedoradrine)、維蘭特羅(vilanterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、妥洛特羅(tulobuterol)、福莫特羅、阿貝特羅(abediterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、阿福特羅(arformoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、及TD-5471。
針對肺支氣管收縮之治療或疾病預防，抗膽鹼劑具有潛在用途，因而可用作與本文所述之化合物組合的額外治療劑，以治療病毒性呼吸道感染。此等抗膽鹼劑包括但不限於蕈毒鹼受體（特別是M3亞型）之拮抗劑，其在人類中已顯示出控制COPD之膽鹼能張力(cholinergic tone)的治療功效(Witek, 1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷（異丙托銨(Ipratropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯（索利那新(Solifenacin)）；2-羥基甲基-4-甲亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯（瑞伐托酯(Revatropate)）；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺（達非那新(Darifenacin)）；4-氮 -1-基-2,2-二苯基-丁醯胺（甲碘布卓(Buzepide)）；7-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4]壬烷（氧托銨(Oxitropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；7-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4]壬烷（噻托銨(Tiotropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯（托特羅定(tolterodine)-N,N-二甲基甘胺酸酯）；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮陽離子-雙環[2.2.2]辛烷（阿地銨(Aclidinium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；或(2-二乙胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；瑞芬那新(revefenacin)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、苯環喹溴銨(bencycloquidium bromide)。
本文所述之化合物亦可與稀痰劑組合以治療感染及呼吸道感染症狀兩者。稀痰劑之非限制性實例係胺溴素(ambroxol)。同樣地，化合物可與祛痰劑組合以治療感染及呼吸道感染症狀兩者。祛痰劑之非限制性實例係呱芬那辛(guaifenesin)。
霧化型高張鹽水係用以改善肺病患者之小呼吸道之即時及長期清除(Kuzik, J. Pediatrics2007, 266)。因此，特別是當病毒感染併發細支氣管炎時，本文所述之化合物亦可與霧化型高張鹽水組合。本文所述之化合物與高張鹽水的組合亦可包含任何以上論述之額外藥劑。在一個實施例中，使用霧化之約3%高張鹽水。
本文所提供之化合物及組成物亦與其他活性治療劑組合使用。針對黃病毒科病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於黃病毒科病毒感染具有活性。
針對登革熱病毒感染之治療，其他活性治療劑之非限制性實例係宿主細胞因子調節劑，諸如GBV-006；芬維A胺(fenretinide) ABX-220、BRM-211；α-葡萄糖苷酶1抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)；血小板活化因子受體(PAFR)拮抗劑，諸如莫地帕泛(modipafant)；鈣黏素-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；NS4B抑制劑，諸如JNJ-8359；病毒RNA剪接調節劑，諸如ABX-202；NS5聚合酶抑制劑；NS3蛋白酶抑制劑；及TLR調節劑。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防登革熱之疫苗，包括但不限於TetraVax-DV、Dengvaxia ®、DPIV-001、TAK-003、減毒活登革熱疫苗、四價登革熱疫苗、四價DNA疫苗、rDEN2Δ30-7169；及DENV-1 PIV。
本文所述之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。針對絲狀病毒科病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於絲狀病毒科病毒感染（特別是馬堡病毒、伊波拉病毒、及奎瓦病毒(Cueva virus)感染）具有活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例係：利巴韋林、胺碘酮、決奈達隆、維拉帕米、伊波拉康復期血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430（(2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-3,4-二醇）、TKM-伊波拉、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106（1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺）、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韋、瑞德西韋(remdesivir)；RNA聚合酶抑制劑，諸如加利地韋、法匹拉韋（亦稱為T-705或Avigan）、JK-05；宿主細胞因子調節劑，諸如GMV-006；鈣黏素-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；及用於治療伊波拉之抗體，諸如REGN-3470-3471-3479及ZMapp。
對於伊波拉具有活性之其他非限制性活性治療劑包括α-葡萄糖苷酶1抑制劑、組織蛋白酶B抑制劑、CD29拮抗劑、樹突ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、雌激素受體拮抗劑、因子VII拮抗劑HLA II類抗原調節劑、宿主細胞因子調節劑、干擾素α配體、中性α葡萄糖苷酶AB抑制劑、尼曼-匹克(niemann-Pick) C1蛋白抑制劑、核蛋白抑制劑、聚合酶輔因子VP35抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、組織因子抑制劑、TLR-3促效劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑、及伊波拉病毒進入抑制劑（NPC1抑制劑）。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防伊波拉之疫苗，包括但不限於VRC-EBOADC076-00-VP、基於腺病毒之伊波拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo + Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB載體、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、伊波拉重組醣蛋白疫苗、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301、及GOVX-E302。
本文所述之化合物亦可與胺基磷酸酯N- 啉基寡聚物(phosphoramidate morpholino oligomer, PMO)組合使用，胺基磷酸酯N- 啉基寡聚物係經設計以藉由與特定RNA序列形成鹼基對雙鏈體來干擾轉譯過程的合成反義寡核苷酸類似物。PMO之實例包括但不限於AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002、及AVI-6003。
本文所述之化合物亦意欲與提供給絲狀病毒科病毒感染患者的一般照護一起使用，包括腸胃外流體（包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽）及營養物、抗生素（包括甲硝唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松及頭孢呋辛）及/或抗真菌疾病預防劑、退燒藥及止痛藥、止吐劑（諸如甲氧氯普胺）及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑（包括維生素K及硫酸鋅）、消炎劑（諸如布洛芬）、止痛藥、及用於患者群體之其他常見疾病之藥物，諸如抗瘧疾劑（包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法）、傷寒（包括喹啉酮抗生素（諸如環丙沙星）、巨環內酯抗生素（諸如阿奇黴素）、頭孢菌素抗生素（諸如頭孢曲松）、或胺基青黴素（諸如安比西林））、或志賀桿菌病。
本文亦提供一種治療有需要之人類之病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予 (i)   化合物1： （化合物1）、氘化化合物1、化合物1之前藥、氘化化合物1之前藥、或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii)  一或多種SARS-CoV-2 MPro抑制劑； 其中當向該人類投予化合物1之該前藥、氘化化合物1之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽時，化合物1之該前藥、氘化化合物1之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽實質上轉化為化合物1或氘化化合物1。
在一些實施例中，SARS-CoV-2 MPro抑制劑係奈瑪特韋、利托那韋、或其組合。
本文亦提供一種治療有需要之人類之病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予 (i)   化合物1： （化合物1）、氘化化合物1、化合物1之前藥、氘化化合物1之前藥、或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii)  奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合； 其中當向該人類投予化合物1之該前藥、氘化化合物1之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽時，化合物1之該前藥、氘化化合物1之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽實質上轉化為化合物1或氘化化合物1。
在一些實施例中，該方法包含向人類投予(i)化合物1或化合物1之該前藥、或醫藥上可接受之鹽，及(ii)奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合。在一些實施例中，該方法包含投予化合物1或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包含投予化合物1。在一些實施例中，該方法包含投予氘化化合物1或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包含投予氘化化合物1。在一些實施例中，該方法包含投予氘化化合物1之前藥或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包含投予氘化化合物1之前藥。在一些實施例中，該方法包含投予化合物1之前藥或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包含投予化合物1之前藥。
在一些實施例中，化合物1之前藥係： 。
在一些實施例中，在向人類投予後，(i)化合物1或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及(ii)奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合具有協同效應。在一些實施例中，在向人類投予後，(i)化合物1或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及(ii)奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合具有累加效應。在一些實施例中，在向人類投予後，(i)化合物1或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及(ii)奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合具有非拮抗效應。
在一些實施例中，人類不是妊娠個體。在一些實施例中，人類未住院。在一些實施例中，人類已住院。
在一些實施例中，向人類投予奈瑪特韋而不投予利托那韋。在一些實施例中，向人類投予利托那韋而不投予奈瑪特韋。在一些實施例中，向人類投予利托那韋及奈瑪特韋兩者。
在一些實施例中，奈瑪特韋係口服投予。在一些實施例中，奈瑪特韋係每天投予兩次。在一些實施例中，奈瑪特韋係每天投予兩次，持續至少五天之期間。在一些實施例中，奈瑪特韋係每天投予兩次，持續五天之期間。在一些實施例中，奈瑪特韋係在症狀發作之5天內投予。在一些實施例中，奈瑪特韋係在症狀發作之1天、2天、3天、4天、或5天內投予。在一些實施例中，奈瑪特韋係以100 mg至1,600 mg、100 mg至900 mg、100 mg至700 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg/劑量、200 mg至1,600 mg、200 mg至900 mg、200 mg至800 mg、200 mg至700 mg、200 mg至500 mg、或200 mg至400 mg之劑量投予。在一些實施例中，奈瑪特韋係以約300 mg之劑量投予。在一些實施例中，劑量包括約150 mg之兩錠錠劑。在一些實施例中，約300 mg之劑量係每天投予兩次。在一些實施例中，向人類投予每天200 mg至3,200 mg、200 mg至1,800 mg、200 mg至1,400 mg、200 mg至1,000 mg、200 mg至800 mg/劑量、400 mg至3,200 mg、400 mg至1,800 mg、400 mg至1,600 mg、400 mg至1,400 mg、400 mg至1,000 mg、或400 mg至800 mg的奈瑪特韋。在一些實施例中，向人類投予每天約600 mg的奈瑪特韋。
在一些實施例中，利托那韋係口服投予。在一些實施例中，利托那韋係每天投予兩次。在一些實施例中，利托那韋係每天投予兩次，持續至少五天之期間。在一些實施例中，利托那韋係每天投予兩次，持續五天之期間。在一些實施例中，利托那韋係在症狀發作之5天內投予。在一些實施例中，利托那韋係在症狀發作之1天、2天、3天、4天、或5天內投予。在一些實施例中，利托那韋係以25 mg至800 mg、25 mg至600 mg、25 mg至400 mg、25 mg至300 mg、25 mg至150 mg、50 mg至800 mg、50 mg至700 mg、50 mg至600 mg、50 mg至400 mg、50 mg至300 mg、或50 mg至150 mg之劑量投予。在一些實施例中，利托那韋係以約100 mg之劑量投予。在一些實施例中，劑量包括約100 mg之一錠錠劑。在一些實施例中，約100 mg之劑量係每天投予兩次。在一些實施例中，向人類投予每天50 mg至1,600 mg、50 mg至1,200 mg、50 mg至800 mg、50 mg至600 mg、50 mg至300 mg、100 mg至1,600 mg、100 mg至1,400 mg、100 mg至1,200 mg、100 mg至800 mg、100 mg至600 mg、或100 mg至300 mg的利托那韋。在一些實施例中，向人類投予每天約200 mg的利托那韋。
在一些實施例中，奈瑪特韋及利托那韋係口服投予。在一些實施例中，奈瑪特韋及利托那韋係每天投予兩次。在一些實施例中，奈瑪特韋及利托那韋係每天投予兩次，持續至少五天之期間。在一些實施例中，奈瑪特韋及利托那韋係每天投予兩次，持續五天之期間。在一些實施例中，奈瑪特韋及利托那韋係在症狀發作之5天內投予。在一些實施例中，奈瑪特韋及利托那韋係在症狀發作之1天、2天、3天、4天、或5天內投予。在一些實施例中，奈瑪特韋係以100 mg至1,600 mg、100 mg至900 mg、100 mg至700 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg/劑量、200 mg至1,600 mg、200 mg至900 mg、200 mg至800 mg、200 mg至700 mg、200 mg至500 mg、或200 mg至400 mg之劑量投予，且利托那韋係以25 mg至800 mg、25 mg至600 mg、25 mg至400 mg、25 mg至300 mg、25 mg至150 mg、50 mg至800 mg、50 mg至700 mg、50 mg至600 mg、50 mg至400 mg、50 mg至300 mg、或50 mg至150 mg之劑量投予。在一些實施例中，奈瑪特韋係以約300 mg之劑量投予，且利托那韋係以約100 mg之劑量投予。在一些實施例中，奈瑪特韋劑量包含約150 mg之兩錠錠劑，且利托那韋劑量包含約100 mg之一錠錠劑。在一些實施例中，約300 mg之奈瑪特韋劑量及約100 mg之利托那韋劑量係每天投予兩次。在一些實施例中，向人類投予每天200 mg至3,200 mg、200 mg至1,800 mg、200 mg至1,400 mg、200 mg至1,000 mg、200 mg至800 mg/劑量、400 mg至3,200 mg、400 mg至1,800 mg、400 mg至1,600 mg、400 mg至1,400 mg、400 mg至1,000 mg、或400 mg至800 mg的奈瑪特韋及每天約50 mg至1,600 mg、50 mg至1,200 mg、50 mg至800 mg、50 mg至600 mg、50 mg至300 mg、100 mg至1,600 mg、100 mg至1,400 mg、100 mg至1,200 mg、100 mg至800 mg、100 mg至600 mg、或100 mg至300 mg的利托那韋。在一些實施例中，向人類投予每天約600 mg的奈瑪特韋及每天約200 mg的利托那韋。
在一些實施例中，病毒感染係冠狀病毒感染。在一些實施例中，病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS-CoV)感染、中東呼吸症候群(MERS)感染、或SARS-CoV-2感染(COVID19)。在一些實施例中，病毒感染係SARS-CoV-2感染(COVID19)。
本發明將藉由具體實例之方式更詳細地描述。以下實例係出於說明性目的提供且不旨在意欲以任何方式限制本發明。所屬技術領域中具有通常知識者將容易地識別各種非關鍵參數，其可經改變或修改以產生實質上相同的結果。 實例
以下實例進一步描述本發明，其不限制申請專利範圍中所描述之本發明之範疇。 實例1. 非臨床研究- 毒理學研究：增強劑量範圍- 在威- 漢大鼠(Wistar Han Rat) 中藉由經口胃管灌食投予化合物16 之研究結果及毒物動力學胚胎- 胎兒發育研究
評估化合物16對妊娠威-漢大鼠之效應及自植入至硬腭閉合之雌性暴露後胚胎之發育。在器官發生期間（妊娠天數[GD] 6至17），將化合物16以0（媒劑）、125、250、及500 mg/kg/天之劑量經由每天一次胃管灌食投予來投予至4組假定妊娠大鼠（8/組），劑量體積為5 mL/kg。對額外的妊娠大鼠進行類似的給藥，以進行化合物16及化合物1之毒物動力學評估。對妊娠大鼠之毒性評估係基於死亡率、臨床觀察、體重、及攝食量。在GD 21對大鼠進行屍檢及剖腹產。對屍體之外部特徵；外部身體孔口；腹腔、胸腔、骨盆腔、及口腔；器官；及組織執行檢查。注意任何肉眼可見的異常。判定妊娠狀態。將來自各妊娠動物之子宮切除，稱重，並檢查活胎及死胎之數目及位置、早期或晚期吸收(resorption)之數目、及任何異常。檢查來自各妊娠雌性之右卵巢及左卵巢之黃體數目。對各個胎兒進行性別鑑定，稱重，並檢查外部異常。將各個胎兒之頭部移除，冷凍儲存於乾冰上，並使用威爾森氏分割技術(Wilson's sectioning technique)橫切(Astroff et al., 2002)。使用改良Staples氏技術(Stuckhardt and Poppe, 1984)檢查新鮮狀態下之胸腔及腹腔之內部器官。將胎兒研究結果分類為變異或畸形。
不耐受500 mg/kg/天之劑量水平，且毒性劑量組係在妊娠天數(GD) 16提前終止。死亡率、嚴重臨床徵象、及屍檢腫大變色腎臟、及腫大變色腎上腺之肉眼觀察係預期研究結果，因為其等已在先前雌性大鼠之毒理學研究中觀察到。由於母體毒性過大，未評估此組之胎兒參數。
在125或250 mg/kg/天下，無顯著的臨床徵象或對體重、攝食量、或肉眼觀察效應。在125或250 mg/kg/天下，未觀察到與化合物16相關之對胚胎-胎兒存活率參數、胎數(litter)及胎兒重量、或胎兒病理之效應。母體毒性及胚胎發育之未觀察到不良效應之水平(no-observed-adverse-effect level, NOAEL)係250 mg/kg/天，其與在GD 17之183,000 ng*h/mL之化合物1 AUC0-24h暴露量相關聯。 實例2. 非臨床研究- 毒理學研究：在威- 漢大鼠中藉由經口胃管灌食化合物16 之胚胎- 胎兒發育研究
評估化合物16在器官發生之關鍵期期間（GD 6至17）在母體暴露之後誘導發育毒性的潛力，將所測試之暴露水平下之母體毒性表徵，且判定在威-漢大鼠中口服投予後之母體毒性及發育毒性之未觀察到不良效應之水平(NOAEL)。
在器官發生期間（妊娠天數[GD] 6至17），將化合物16以0（媒劑）、125、及250 mg/kg/天之劑量經由每天一次胃管灌食投予來投予至3組假定妊娠大鼠（25/組），劑量體積為5 mL/kg。對妊娠大鼠之毒性評估係基於死亡率、臨床觀察、體重、及攝食量。在GD 21對大鼠進行屍檢及剖腹產。對屍體之外部特徵；外部身體孔口；腹腔、胸腔、骨盆腔、及口腔；器官；及組織執行檢查。注意任何肉眼可見的異常。判定妊娠狀態。將來自各妊娠動物之子宮切除，稱重，並檢查活胎及死胎之數目及位置、早期或晚期吸收(resorption)之數目、及任何異常。檢查來自各妊娠雌性之右卵巢及左卵巢之黃體數目。對各個胎兒進行性別鑑定，稱重，並檢查外部異常。藉由在新鮮狀態下解剖檢查各胎數中大約一半的胎兒之內臟異常。使用Stuckhardt and Poppe (1984)所描述之技術打開並解剖胸腔及腹腔。檢查胎兒腎臟並針對腎乳頭發育進行分級(Woo and Hoar, 1972)。將此等胎兒之頭部移除，並置於哈里森(Harrison)氏固定劑中，以使用威爾森氏分割技術(Wilson, 1965)進行軟組織檢查。取出剩餘胎兒（各胎數之大約一半）之內臟，固定於100%乙醇中，浸漬於氫氧化鉀中，並藉由類似於Dawson (1926)所描述之方法用茜素紅S染色，以用於後續骨骼檢查。
未注意到與化合物16相關之對子宮內生長或存活之效應。未注意到與化合物16相關之外部、內臟、或骨骼畸形或變異。母體毒性及胚胎發育之未觀察到不良效應之水平(NOAEL)係250 mg/kg/天。 實例3. 非臨床研究- 毒理學研究：在兔中使用化合物16 之經口胃管灌食胚胎- 胎兒發育及毒物動力學研究
評估化合物16對妊娠紐西蘭白(NZW)兔之效應及自植入至硬腭閉合（妊娠天數[GD] 7至19）之雌性暴露後胚胎之發育。在器官發生期間（GD 7至19），將化合物16以0（於去離子水中之0.5%甲基纖維素）、125、250、及500 mg/kg/天之劑量經由每天一次經口胃管灌食來投予至4組妊娠兔（20/組）。毒性之評估係基於死亡率、臨床觀察、體重、攝食量、及屍檢及剖腹產研究結果。此外，自經類似給藥之動物（4/組）收集血液樣本，以用於化合物16及化合物1之毒物動力學評估。由於在500 mg/kg/天下觀察到母體毒性過大，毒性劑量組係在GD 17與22之間提前終止，且未評估此組之胎兒參數。
注意到相對於對照組，以250或500 mg/kg/天投予之動物之攝食量降低，其中以250 mg/kg/天投予之動物相對於對照組之平均母體體重增加量減少，及以500 mg/kg/天投予之動物相對於GD 7體重之平均體重減輕。注意到在以250 mg/kg/天投予之動物中之植入後損失率增加。以250 mg/kg/天投予之動物之植入後損失率之增加與早起吸收之平均數目之增加及活胎之平均數目之減少相關。注意到以250 mg/kg/天投予之動物之胎兒具有心室中膈缺損、大或小心室、主動脈擴張或錯位、食道後主動脈弓、食道後鎖骨下動脈、肝臟分成小葉(lobulation)異常之比率增加。未注意到與化合物16相關之骨骼畸形。基於此等研究結果，化合物16對兔胚胎-胎兒發育之NOAEL係125 mg/kg/天，其與在GD 17之64,100 ng*h/mL之化合物1 AUC0-24h暴露量相關聯。 實例4. 臨床使用之SARS-CoV-2 抗病毒藥物與化合物1/ 化合物16 之體外組合分析 材料及方法化合物
所有化合物皆藉由已知方法合成，或購買。藉由NMR及LCMS判定化學特性之驗證，且藉由HPLC評估純度＞ 95%。將化合物溶解在濃度為10 mM之100%二甲基亞碸(DMSO)中。 細胞
穩定表現人類血管收縮素轉化酶2 (hACE2)之A549-hACE2細胞由德克薩斯大學醫學分部(University of Texas Medical Branch) (Mossel, EC 2005)建立及提供。將A549-hACE2細胞在37℃及5% CO 2下在達爾伯克氏最低必需培養基(Dulbecco's Minimum Essential Medium, DMEM)中維持，該培養基含有GlutaMAX (Gibco cat # 10569-010)，補充有10%熱去活化胎牛血清(FBS) (Hyclone Cat # SH30396.03)、100單位/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素(Gibco Cat # 15140-122)、及選擇劑-10 µg/mL殺稻瘟菌素。所有實驗設置中使用之A549-hACE2細胞在第5代與第30代之間。 病毒傳播
重組螢火蟲螢光素酶WA SARS-CoV-2病毒(SARS-CoV-2 Fluc)係從獲自德克薩斯大學醫學分院(UTMB; Galveston, TX)之儲備液擴增，其如前所述產生(Xie, X., et al. (2021). “Engineering SARS-CoV-2 using a reverse genetic system.” Nat Protoc 16(3): 1761-1784)。SARS-CoV-2 Fluc在Vero-TMPRSS2細胞中作為高效價儲備液繁殖如下：將1x10 7Vero-TMPRSS2細胞接種至Vero-TMPRSS2維持培養基中之T225燒瓶中，並在37℃+ 5% CO 2下培養過夜。第二天，吸出培養基並用補充有2% FBS（感染培養基）之25 mL DMEM置換，並用10 µL之P0 SARS-CoV-2 Fluc儲備液感染。將燒瓶返回至37℃+ 5% CO 2，直到僅剩下10-20%之活細胞（通常在感染後36-72小時(hpi)）。將上清液收集至50 mL falcon管中，並以2000 × g離心5分鐘以沉澱細胞碎片。然後將澄清的上清液作為工作P1儲備液等分至250 µL等分試樣中，並在-80℃下冷凍。藉由空斑形成檢定(PFA)判定工作P1儲備液之滴度。 SARS-CoV-2 Fluc抗病毒檢定
將A549-hACE2細胞以每孔12,000個細胞之密度接種在96孔盤中之100 µL體積之維持培養基中，並在37℃及5% CO 2下培養過夜。第二天吸出用過的培養基，並向每個孔中加入100 µL感染培養基（補充有2% FBS之DMEM）。使用HP D300e數位液體分配器將化合物直接加入培養物中，將DMSO體積標準化至最高化合物濃度（最終DMSO濃度＜ 0.1%）之體積。將盤（每種組合一式四份）排列成陣列，待評估之兩種藥物之濃度沿列及行遞增，然後在各盤上隨機地進行化合物稀釋液放置，以減少邊緣效應之可變性。將化合物16、化合物1、及莫納皮拉韋分別以4000、5000、及10,000 nM之起始濃度分配至盤中，並以預先判定之每種化合物之最佳連續稀釋度進行滴定。將奈瑪特韋以起始濃度或600 nM分配至盤中，並進行1:2連續稀釋。對於3-藥物組合，如上所述分配化合物，但對於整個單獨的盤，利托那韋係以0、300、600、1200、或2400 nM分配，此外評估2種其他化合物（化合物16及奈瑪特韋、或化合物1及奈瑪特韋）。以1之MOI加入50 µL重組WA SARS-CoV-2 Fluc，且對於未感染之對照孔，將50 µL感染培養基加入一行中，並且將培養物在37℃及5% CO 2下培養。在24 hpi時，自培養箱中取出培養物，並將50 µL Promega One-Glo螢光素酶檢定系統(CAT#E6120)加入所有孔中。將盤放在迴轉式振盪器上10分鐘，並在Perkin Elmer Envision盤讀取儀上讀取發光值。 Synergy Finder 3.0分析
在Microsoft Excel中對來自Envision盤讀取儀之原始發光數據進行去隨機化後，計算WA SARS-CoV-2 Fluc之劑量依賴性抑制百分比（抑制% = 100 X (1- (X-min)/ (max-min)），且將數據矩陣上傳至Synergy Finder（版本3.0）(https://synergyfinder.fimm.fi)分析軟體{Ianevski, A 2022 #67038}。使用Bliss獨立（背景校正）數學模型對藥物組合效應進行量化。為每一藥物組合產生協同作用報告，並使用習知協同作用評分方法將分數記述為所有四個生物重複之中位數值。該方法將介於-10與10之間之協同評分定義為累加，低於-10被視為拮抗的，且高於10被視為協同的{Ianevski, A 2022 #67038}。 結果
Bliss獨立一致性評分用於評估以下藥物組合，將介於-10與10之間之任何評分解讀為累加，大於10為協同，且低於10為拮抗。表4.1及表4.2記述2-藥物組合之Bliss一致性評分。對於化合物1及奈瑪特韋之2-藥物組合，觀察到四次重複之平均Bliss評分為0.96 ± 0.67之累加效應（代表性Bliss獨立性曲線圖示於圖1中）。對於化合物16及奈瑪特韋，觀察到累加效應，且重複中之平均Bliss評分為2.77 ± 0.07。對於化合物1與莫納皮拉韋之組合及化合物16與莫納皮拉韋之組合，觀察到累加效應，分別由平均Bliss評分-0.22 ± 0.20及-1.36 ± 1.44來證明。除了該等2-藥物組合外，化合物1、化合物16、奈瑪特韋及莫納皮拉韋作為自身-自身組合進行了測試，以用作檢定驗證對照。化合物之間不能產生協同作用或拮抗作用，且檢定證實了所有被評估藥物之累加藥物自身-自身組合效應。觀察到化合物1、化合物16、奈瑪特韋及莫納皮拉韋自身-自身組合之累加效應，且Bliss評分分別為8.00 ± 1.09、6.15 ± 2.16、0.13 ± 1.53及-2.47 ± 2.10，如表4.2所示。
表4.3及表4.4總結3-藥物組合之Bliss一致性評分。對於化合物1、奈瑪特韋及利托那韋之3-藥物組合，觀察到累加效應，平均Bliss評分為2.80 ± 3.95。圖2繪示該組合之代表性獨立曲線圖。除了三重藥物組合之外，奈瑪特韋與利托那韋、化合物1與利托那韋、以及化合物1與奈瑪特韋之2-藥物組合展現出累加效應，平均Bliss評分分別為0.63 ± 5.65、-2.47 ± 3.00、及1.67 ± 0.53。同樣，化合物16、奈瑪特韋及利托那韋之3-藥物組合展現出累加效應，在重複中觀察到的平均Bliss評分為5.33 ± 4.76。除了此3-藥物組合之外，奈瑪特韋與利托那韋、化合物16與利托那韋、以及化合物16與奈瑪特韋之2-藥物組合展現出累加效應，觀察到的平均Bliss評分分別為6.31 ± 5.38、0.75 ± 6.96、及2.01 ± 0.79。 表4.1.A549-hACE-2 SARS-CoV-2 Fluc抗病毒分析之雙藥物組合Bliss獨立一致性評分
2 化合物組合 化合物1 + 奈瑪特韋 化合物16 + 奈瑪特韋 化合物1 + 莫納皮拉韋 化合物16 + 莫納皮拉韋
重複1 1.622 2.782 -0.414 -1.328
重複2 0.287 2.703 -0.013 0.059
重複3 0.977 2.836 -0.228 -2.814
重複4 N/A N/A N/A . N/A .
重複之平均值 0.96 2.77 -0.22 -1.36
重複之標準偏差   0.67 0.07 0.20 1.44
表4.2.A549-hACE-2 SARS-CoV-2 Fluc抗病毒分析之雙藥物自身-自身組合Bliss獨立一致性評分
2 化合物組合 化合物1 + 化合物1 奈瑪特韋 + 奈瑪特韋 化合物16 + 化合物16 莫納皮拉韋 + 莫納皮拉韋
重複1 9.602 -1.963 3.653 -1.127
重複2 7.305 0.251 7.235 -4.887
重複3 7.302 1.692 7.548 -1.404
重複4 7.776 0.555 N/A. N/A.
重複之平均值 8.00 0.13 6.15 -2.47
重複之標準偏差   1.09 1.53 2.16 2.10
表4.3.A549-hACE-2 SARS-CoV-2 Fluc抗病毒分析之三藥物組合化合物1 Bliss獨立一致性評分
3 化合物組合 化合物1 + 奈瑪特韋 + 利托那韋 奈瑪特韋 + 利托那韋 化合物1 + 利托那韋 化合物1 + 奈瑪特韋
重複1 4.122 1.994 -1.189 2.135
重複2 5.923 5.479 -0.322 1.77
重複3 -1.637 -5.578 -5.898 1.098
重複之平均值 2.80 0.63 -2.47 1.67
重複之標準偏差 3.95 5.65 3.00 0.53
表4.4.A549-hACE-2 SARS-CoV-2 Fluc抗病毒分析之三藥物組合化合物16 Bliss獨立一致性評分
3 化合物組合 化合物16 + 奈瑪特韋 + 利托那韋 奈瑪特韋 + 利托那韋 化合物16 + 利托那韋 化合物16 + 奈瑪特韋
重複1 1.714 2.309 -2.675 1.244
重複2 3.546 4.207 -3.827 2.813
重複3 10.726 12.426 8.766 1.958
重複之平均值 5.33 6.31 0.75 2.01
重複之標準偏差 4.76 5.38 6.96 0.79
在A549-hACE-2細胞中，化合物1或化合物16與莫納皮拉韋、奈瑪特韋及/或利托那韋之藥物組合皆表現出抗SARS-CoV-2之累加效應。 實例5. A549-hACE-2 SARS-CoV-2 Fluc 抗病毒分析之雙藥物組合Loewe 模型評分 材料及方法化合物
所有化合物皆藉由已知方法合成，或購買。藉由NMR及LCMS判定化學特性之驗證，且藉由HPLC評估純度＞ 95%。將化合物溶解在濃度為10 mM之100%二甲基亞碸(DMSO)中。 細胞
穩定表現人類血管收縮素轉化酶2 (hACE2)之A549-hACE2細胞由德克薩斯大學醫學分部(University of Texas Medical Branch) (Mossel, EC 2005)建立及提供。將A549-hACE2細胞在37℃及5% CO 2下在達爾伯克氏最低必需培養基(Dulbecco's Minimum Essential Medium, DMEM)中維持，該培養基含有GlutaMAX (Gibco cat # 10569-010)，補充有10%熱去活化胎牛血清(FBS) (Hyclone Cat # SH30396.03)、100單位/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素(Gibco Cat # 15140-122)、及選擇劑-10 µg/mL殺稻瘟菌素。所有實驗設置中使用之A549-hACE2細胞在第5代與第30代之間。 病毒傳播
重組螢火蟲螢光素酶WA SARS-CoV-2病毒(SARS-CoV-2 Fluc)係從獲自德克薩斯大學醫學分院(UTMB; Galveston, TX)之儲備液擴增，其如前所述產生(Xie, X., et al. (2021). “Engineering SARS-CoV-2 using a reverse genetic system.” Nat Protoc 16(3): 1761-1784)。SARS-CoV-2 Fluc在Vero-TMPRSS2細胞中作為高效價儲備液繁殖如下：將1×10 7Vero-TMPRSS2細胞接種至Vero-TMPRSS2維持培養基中之T225燒瓶中，並在37℃+ 5% CO 2下培養過夜。第二天，吸出培養基並用補充有2% FBS（感染培養基）之25 mL DMEM置換，並用10 µL之P0 SARS-CoV-2 Fluc儲備液感染。將燒瓶返回至37℃+ 5% CO 2，直到僅剩下10-20%之活細胞（通常在感染後36-72小時(hpi)）。將上清液收集至50 mL Falcon管中，並以2000 × g離心5分鐘以沉澱細胞碎片。然後將澄清的上清液作為工作P1儲備液等分至250 µL等分試樣中，並在-80℃下冷凍。藉由空斑形成檢定(PFA)判定工作P1儲備液之滴度。 SARS-CoV-2 Fluc抗病毒檢定
將A549-hACE2細胞以每孔12,000個細胞之密度接種在96孔盤中之100 µL體積之維持培養基中，並在37℃及5% CO 2下培養過夜。第二天吸出用過的培養基，並向每個孔中加入100 µL感染培養基（補充有2% FBS之DMEM）。使用HP D300e數位液體分配器將化合物直接加入培養物中，將DMSO體積標準化至最高化合物濃度（最終DMSO濃度＜ 0.1%）之體積。將盤（每種組合一式四份）排列成陣列，待評估之兩種藥物之濃度沿列及行遞增，然後在各盤上隨機地進行化合物稀釋液放置，以減少邊緣效應之可變性。以1之MOI加入50 µL重組WA SARS-CoV-2 Fluc，且對於未感染之對照孔，將50 µL感染培養基加入一行中，並且將培養物在37℃及5% CO 2下培養。在24 hpi時，自培養箱中取出培養物，並將50 µL Promega One-Glo螢光素酶檢定系統(CAT#E6120)加入所有孔中。將盤放在迴轉式振盪器上10分鐘，並在Perkin Elmer Envision盤讀取儀上讀取發光值。 Synergy Finder Plus分析
在Microsoft Excel中對來自Envision盤讀取儀之原始發光數據進行去隨機化後，計算WA SARS-CoV-2 Fluc之劑量依賴性抑制百分比（抑制% = 100 X (1- (X-min)/ (max-min)），且將數據矩陣上傳至SynergyFinder Plus) (DOI: 10.1016/j.gpb.2022.01.004)分析軟體{Ianevski, A 2022 #67038}。藉由Loewe方法對藥物組合效應進行量化。針對各藥物組合產生協同作用報告。該方法將介於-10與10之間之協同評分定義為累加，低於-10被視為拮抗的，且高於10被視為協同的{Ianevski, A 2022 #67038}。結果係示於表5.1中。 表5.1 ：A549-hACE-2 SARS-CoV-2 Fluc抗病毒分析之雙藥物組合Loewe模型評分
2 化合物組合 化合物1 + 奈瑪特韋 化合物1 + 化合物1 奈瑪特韋 + 奈瑪特韋
重複1 0.35 1.34 0.80
實例6. 在非感染性BHK-SARS-2R_GFP_NeoR_NL (SCL414) 複製子細胞中A549-hACE-2 SARS-CoV-2 Fluc 抗病毒分析之雙藥物組合Loewe 模型評分 材料及方法細胞培養
非感染性BHK-SARS-2R_GFP_NeoR_NL (SCL414)複製子細胞系係自埃默裡大學(Emory University)獲得許可(Lan et al 2021)。此等細胞系為表現SARS-CoV-2複製子DNA及sNLuc報導子基因之穩定細胞系。將細胞維持在達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基（ThermoFisher，目錄號10566016）中，該培養基補充有10%胎牛血清（ThermoFisher，目錄號SH3040602HI）、100 U/mL青黴素/100 µg/mL鏈黴素（ThermoFisher，目錄號15140122）、及1 mg/mL Geneticine ™（ThermoFisher，目錄號10131027）。 藥物 -組合檢定
BHK-SARS-2R_GFP_NeoR_NL複製子細胞系將50 µL檢定培養基（補充有10% FBS之DMEM）加入白色透明底96孔盤（ThermoFisher，目錄號07-200-566）中。使用HP D300e數位分配器，將化合物1及奈瑪特韋之連續稀釋液以矩陣形式加入含有檢定培養基之孔中，並標準化至所有孔中之最高DMSO (ATCC 4-X ™)濃度（＞ 0.1%最終體積）。化合物1之起始濃度為12 µM，且奈瑪特韋之起始濃度為1.2 µM。對於陰性對照，加入溶解在DMSO中之嘌呤黴素，最終濃度為10 µM。未處理之孔用作陽性對照。對於該檢定，測試了化合物1與奈瑪特韋之藥物組合基質以及奈瑪特韋及化合物1自身基質（內部對照）。然後將細胞以8.0 × 10 4個細胞/mL之密度接種在相同盤中，總體積為100 µL/孔，並在37℃及5% CO 2下培養三天。將50 µL/孔之室溫Nano-Glo ®螢光素酶試劑（Promega，目錄號N1110）加入盤中。將盤在室溫下在振盪器上培養1至2分鐘，且使用Envision盤讀取儀（PerkinElmer，目錄號2105-0010）測量發光。每個組合重複三次。使用三次重複之平均值進行分析。將藥物反應數據標準化至陽性及陰性對照，以判定抑制百分比。 Synergy Finder Plus分析
在Microsoft Excel中對來自Envision盤讀取儀之原始發光數據進行去隨機化後，計算WA SARS-CoV-2 Fluc之劑量依賴性抑制百分比（抑制% = 100 X (1- (X-min)/ (max-min)），且將數據矩陣上傳至SynergyFinder Plus) (DOI: 10.1016/j.gpb.2022.01.004)分析軟體{Ianevski, A 2022 #67038}。藉由Loewe方法對藥物組合效應進行量化。針對各藥物組合產生協同作用報告。該方法將介於-10與10之間之協同評分定義為累加，低於-10被視為拮抗的，且高於10被視為協同的{Ianevski, A 2022 #67038}。結果係示於表6.1中。 表6.1 ：A549-hACE-2 SARS-CoV-2 Fluc抗病毒分析之雙藥物組合Loewe模型評分
2 化合物組合 化合物1 + 奈瑪特韋 化合物1 + 化合物1 奈瑪特韋 + 奈瑪特韋
重複1 1.19 -1.38 -1.05
所有參考文獻（包括出版物、專利、及專利文件）皆以引用方式併入本文中，如同以引用方式個別併入。本揭露提供對各種實施例及技術的參考。然而，應理解的是，在保持在本揭露之精神及範疇內的同時，可進行許多變化及修改。本說明書係在理解其被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。
無
［圖1］顯示針對化合物1及奈瑪特韋之A549-hACE-2 SARS-CoV-2 fluc抗病毒分析之代表性的雙藥物組合bliss獨立一致性曲線圖。 ［圖2］顯示針對化合物1、奈瑪特韋、及利托那韋之A549-hACE-2 SARS-CoV-2 fluc抗病毒分析之代表性的三藥物組合bliss獨立一致性曲線圖。

Claims (269)

  1. 一種治療有需要之患者之病毒感染的方法，其中該方法包含向該患者投予式A之化合物： 式A 式A之氘化化合物、該式A之化合物之前藥、該式A之氘化化合物之前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-、-OP(=O)(OH)O-、或-OCHR 6O-； R 4及R 5各自獨立地係H、C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基；其中R 4及R 5之各C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、4至6員雜環基、及5至6員雜芳基獨立地可選地經一、二、或三個R a取代基取代； R 6係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基、或C 6-C 10芳基；其中R 6之各5至6員雜芳基及C 6-C 10芳基獨立地可選地經一、二、或三個R b取代基取代； 鹼基係 、 、 、或 ； R 11係可選地經-OP(=O)(OH)(OR 14)取代之C 1-C 6烷基； R 12係H、C 1-C 6烷基、-C(=O)R 13、或-C(=O)OR 13； 各R 13獨立地係H、C 1-C 10烷基、C 6-C 10芳基、-O-C 6-C 10芳基、或-O-C 1-C 10烷基；其中R 13之各C 1-C 10烷基、C 6-C 10芳基、-O-C 6-C 10芳基、及-O-C 1-C 10烷基獨立地可選地經一、二、或三個R c取代基取代； 各R a獨立地係鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、羰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基、或苯基；其中R a之各4至6員雜環基獨立地可選地經一、二、或三個R d取代基取代；其中R a之各苯基獨立地可選地經一、二、或三個R e取代基取代； R 8、R 9、及R 10各自獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基 各R b獨立地係鹵基、氰基、C 1-C 6烷氧基、或C 1-C 6烷基； 各R c獨立地係鹵基、氰基、-OP(=O)(OH)(OR 14)、或苯基；其中R c之各苯基可選地經-OP(=O)(OH)(OR 14)取代； 各R 14獨立地係H、C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基；其中R 14之各C 1-C 8烷基獨立地可選地經一、二、或三個R f取代基取代； 各R d獨立地係羰基或C 1-C 6烷基； 各R e獨立地係鹵基、氰基、或C 1-C 6烷基；且 各R f獨立地係鹵基、氰基、或苯基； 其中當投予該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽時，該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽實質上轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物；且 其中該患者不是妊娠個體。
  2. 如請求項1之方法，其中在向該患者投予後，大於60%的該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物。
  3. 如請求項1之方法，其中在向該患者投予後，大於70%的該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物。
  4. 如請求項1之方法，其中在向該患者投予後，大於80%的該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物。
  5. 如請求項1之方法，其中在向該患者投予後，大於90%的該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物。
  6. 如請求項1之方法，其中在向該患者投予後，大於95%的該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物。
  7. 如請求項1之方法，其中在向該患者投予後，大於99%的該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽轉化為該式A之化合物或該式A之氘化化合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係口服投予。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係每天投予一次。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係每天投予兩次。
  11. 如請求項9或10之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係連續投予1至30天。
  12. 如請求項9或10之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係連續投予1至14天。
  13. 如請求項9或10之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係連續投予3至14天。
  14. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係每天投予一次，連續三天。
  15. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係每天投予兩次，連續三天。
  16. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係每天投予一次，連續五天。
  17. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽係每天投予兩次，連續五天。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該患者在投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且該患者自第一天至該投予之後至少2天避免妊娠。
  19. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該患者在投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且該患者自第一天至該投予之後至少4天避免妊娠。
  20. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該患者在投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且該患者自第一天至該投予之後至少7天避免妊娠。
  21. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該患者在投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且該患者自第一天至該投予之後至少14天避免妊娠。
  22. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該患者在投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天未妊娠，且該患者自第一天至該投予之後至少一個月避免妊娠。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該患者係哺乳期個體，且該患者自投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至該投予之後至少2天避免母乳餵養。
  24. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該患者係哺乳期個體，且該患者自投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至該投予之後至少4天避免母乳餵養。
  25. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該患者係哺乳期個體，且該患者自投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至該投予之後至少7天避免母乳餵養。
  26. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該患者係哺乳期個體，且該患者自投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至該投予之後至少14天避免母乳餵養。
  27. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該患者係哺乳期個體，且該患者自投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至該投予之後至少一個月避免母乳餵養。
  28. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該患者不是哺乳期個體。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其進一步包含在投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽之前判定該患者未妊娠。
  30. 如請求項29之方法，其中該判定包含將該患者分類為潛在懷孕或非潛在懷孕、及對潛在懷孕患者進行妊娠測試。
  31. 如請求項30之方法，其中該判定包含在該投予前7天至1個月進行第一次妊娠測試、及在該投予前1天至3天進行第二次妊娠測試。
  32. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該患者係潛在懷孕，且其中該患者在投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽前至少一天已具有至少一次陰性妊娠測試。
  33. 如請求項32之方法，其中該患者已具有至少兩次陰性妊娠測試，其等各自獨立地在該投予前至少一天進行。
  34. 如請求項33之方法，其中該患者在該投予前至少7天已具有第一次陰性妊娠測試，且在該第一次妊娠測試之後且在該投予前至少一天已具有第二次陰性妊娠測試。
  35. 如請求項33之方法，其中該患者在該投予前至少14天已具有第一次陰性妊娠測試，且在該第一次妊娠測試之後且在該投予前至少一天已具有第二次陰性妊娠。
  36. 如請求項34或35之方法，其中該患者在緊接在該投予前之月經期的前五天期間已具有第二次陰性妊娠測試。
  37. 如請求項34或35之方法，其中該患者患有無月經症，且該患者在最後一次無保護性交行為之後至少11天已具有第二次陰性妊娠測試。
  38. 如請求項30至37中任一項之方法，其中各妊娠測試獨立地係尿液妊娠測試或血清妊娠測試。
  39. 如請求項38之方法，其中各妊娠測試獨立地具有至少25 mIU/mL之靈敏度。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該患者係潛在懷孕，且其中該患者自投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至該投予之後至少2天使用至少一種形式的避孕法。
  41. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該患者係潛在懷孕，且其中該患者自投予該式A之化合物、該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、該式A之氘化化合物之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽的第一天至該投予之後至少2天使用至少兩種形式的避孕法。
  42. 如請求項40或41之方法，其中該患者自該投予的第一天前至少一個月起使用該避孕法。
  43. 如請求項40至42中任一項之方法，其中該患者使用該避孕法直到該投予之後至少一個月。
  44. 如請求項40至43中任一項之方法，其中該患者使用選自下列之至少一種形式的避孕法：輸卵管結紮、伴侶之輸精管切除術、子宮內避孕器、避孕丸、及可注射、可植入、及可插入之荷爾蒙生育控制產品。
  45. 如請求項40至44中任一項之方法，其中該患者使用選自隔膜、乳膠保險套、及子宮頸帽之至少一種形式的避孕法。
  46. 如請求項45之方法，其中該避孕法係與殺精劑一起使用。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該式A之化合物係： 、 或其醫藥上可接受之鹽。
  48. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該式A之氘化化合物係： 或 、 或其醫藥上可接受之鹽。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該方法包含向該患者投予具有式I的式A之前藥： 式I 或式I之氘化化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 3係-C(=O)OR 7或-C(=O)R 7；且 R 7係H、C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基；其中R 7之C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、4至6員雜環基、及5至6員雜芳基可選地經一、二、或三個R a取代基取代。
  50. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1係-OH。
  51. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1係-OC(=O)R 4。
  52. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1係-OC (=O)OR 4。
  53. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 2係-OH。
  54. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 2係-OC(=O)R 5。
  55. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 2係-OC(=O)OR 5。
  56. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1及R 2兩者皆係-OH。
  57. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1係-OC(=O)R 4，且R 2係-OC(=O)R 5。
  58. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1係-‍OH，且R 2係-OC(=O)R 5或-OC(=O)OR 5。
  59. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1係-OC(=O)R 4或-OC(=O)OR 4，且R 2係-OH。
  60. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-
  61. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1及R 2一起形成-OP(=O)(OH)O-。
  62. 如請求項1至49中任一項之方法，其中R 1及R 2一起形成-OCHR 6O-。
  63. 如請求項1至49中任一項之方法，其中： R 1係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3， R 2係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3，或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-。
  64. 如請求項1至49、51至55、57、及59中任一項之方法，其中R 4係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  65. 如請求項1至49、51至55、57、及59中任一項之方法，其中R 4係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  66. 如請求項1至49、51至55、57、及59中任一項之方法，其中R 4係未經取代之C 1-C 8烷基。
  67. 如請求項1至49、51至55、57、及59中任一項之方法，其中R 4係未經取代之C 1-C 6烷基。
  68. 如請求項1至49、51至55、57、及59中任一項之方法，其中R 4係未經取代之C 1-C 3烷基。
  69. 如請求項1至49、51至55、57、及59中任一項之方法，其中R 4係-CH 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-(CH 2) 3CH 3、或-C(CH 3) 3。
  70. 如請求項1至49、51至55、57、及59中任一項之方法，其中R 4係-CH 3或-CH(CH 3) 2。
  71. 如請求項1至55、57、58、及64至70中任一項之方法，其中R 5係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  72. 如請求項1至55、57、58、及64至70中任一項之方法，其中R 5係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  73. 如請求項1至55、57、58、及64至70中任一項之方法，其中R 5係未經取代之C 1-C 8烷基。
  74. 如請求項1至55、57、58、及64至70中任一項之方法，其中R 5係未經取代之C 1-C 6烷基。
  75. 如請求項1至55、57、58、及64至70中任一項之方法，其中R 5係未經取代之C 1-C 3烷基。
  76. 如請求項1至55、57、58、及64至70中任一項之方法，其中R 5係-CH 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-(CH 2) 3CH 3、或-C(CH 3) 3。
  77. 如請求項1至55、57、58、及64至70中任一項之方法，其中R 5係-CH 3或-CH(CH 3) 2。
  78. 如請求項1至49、51、52、54、55、57、及64至77中任一項之方法，其中R 4及R 5相同。
  79. 如請求項1至49、51、52、54、55、57、及64至77中任一項之方法，其中R 4及R 5不同。
  80. 如請求項1至49、51、52、54、55、57、及64至77中任一項之方法，其中R 4係未經取代之C 1-C 8烷基，且R 5係未經取代之C 1-C 8烷基。
  81. 如請求項1至49、51、52、54、55、57、及64至77中任一項之方法，其中R 4係-CH 3或-CH(CH 3) 2，且R 5係-CH 3或-CH(CH 3) 2。
  82. 如請求項1至49、51、52、54、55、57、及64至77中任一項之方法，其中R 4係-CH 3，且R 5係-CH 3。
  83. 如請求項1至49、51、52、54、55、57、及64至77中任一項之方法，其中R 4係-CH(CH 3) 2，且R 5係-CH(CH 3) 2。
  84. 如請求項1至49或62中任一項之方法，其中R 6係H。
  85. 如請求項1至49或62中任一項之方法，其中R 6係C 1-C 6烷基。
  86. 如請求項1至49或62中任一項之方法，其中R 6係-CH 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-(CH 2) 3CH 3、或-C(CH 3) 3。
  87. 如請求項1至49或62中任一項之方法，其中R 6係C 1-C 6烷氧基。
  88. 如請求項1至49或62中任一項之方法，其中R 6係C 6-C 10芳基。
  89. 如請求項1至49或62中任一項之方法，其中R 6係未經取代之苯基。
  90. 如請求項49至89中任一項之方法，其中R 3係-C(=O)OR 7
  91. 如請求項49至89中任一項之方法，其中R 3係-C(=O)R 7
  92. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：-OR 8、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  93. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  94. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  95. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 6烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  96. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 8烷基，其可選地經一個選自下列之R a取代基取代：-OR 8、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  97. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 6烷基，其可選地經一個選自下列之R a取代基取代：-OR 8、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  98. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 8烷基、C 2-C 8烯基、或C 2-C 8炔基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、及苯基。
  99. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、及苯基。
  100. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、及未經取代之苯基。
  101. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經-OR 8取代之C 1-C 8烷基。
  102. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經-OR 8取代之C 2-C 4烷基。
  103. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經-OCH 3取代之C 2-C 4烷基。
  104. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 。
  105. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經苯基取代之C 1-C 8烷基。
  106. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經苯基取代之C 1-C 4烷基。
  107. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 。
  108. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經C 3-C 8碳環基取代之C 1-C 8烷基。
  109. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經C 4-C 7碳環基取代之C 2-C 4烷基。
  110. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經 取代之C 2-C 4烷基。
  111. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 。
  112. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經-OP(=O)(OH) 2取代之C 1-C 8烷基。
  113. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係經-OP(=O)(OH) 2取代之C 1-C 4烷基。
  114. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 。
  115. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 8烷基。
  116. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 1-C 6烷基。
  117. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 、 、 、 、 、 、或 。
  118. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  119. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 3-C 8碳環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  120. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 3-C 8碳環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  121. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 3-C 8碳環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：-OR 8、-NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  122. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 、 、或 。
  123. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 6-C 10芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  124. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係C 6-C 10芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  125. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係苯基或萘基，其等各自可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  126. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係苯基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  127. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 。
  128. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  129. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  130. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的6員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  131. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  132. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5員雜環基。
  133. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 。
  134. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的4員雜環基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  135. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4員雜環基。
  136. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 。
  137. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及苯基。
  138. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5至6員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  139. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的5員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  140. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的6員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自下列之R a取代基取代：鹵基、氰基、-N 3、-OR 8、-NR 9R 10、-OP(=O)(OH) 2、C 3-C 8碳環基、及未經取代之苯基。
  141. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的6員雜芳基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及-NR 9R 10之R a取代基取代。
  142. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 、 、或 。
  143. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  144. 如請求項49至91中任一項之方法，其中R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  145. 如請求項1至58、75至77、79至82、84至87、90、及93至96中任一項之方法，其中R 8係H。
  146. 如請求項1至102、119至121、123至126、128至131、134、及137至140中任一項之方法，其中R 8係C 1-C 6烷基。
  147. 如請求項1至102、119至121、123至126、128至131、134、及137至140中任一項之方法，其中R 8係-CH 3。
  148. 如請求項1至102、119至121、123至126、128至131、134、及137至140中任一項之方法，其中R 8係C 1-C 6鹵烷基。
  149. 如請求項1至102、119至121、123至126、128至131、134、及137至140中任一項之方法，其中R 8係C 3-C 6環烷基。
  150. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至149中任一項之方法，其中R 9係H。
  151. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至149中任一項之方法，其中R 9係C 1-C 6烷基。
  152. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至149中任一項之方法，其中R 9係-CH 3。
  153. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至149中任一項之方法，其中R 9係C 1-C 6鹵烷基。
  154. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至149中任一項之方法，其中R 9係C 3-C 6環烷基。
  155. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至154中任一項之方法，其中R 10係H。
  156. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至154中任一項之方法，其中R 10係C 1-C 6烷基。
  157. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至154中任一項之方法，其中R 10係-CH 3。
  158. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至154中任一項之方法，其中R 10係C 1-C 6鹵烷基。
  159. 如請求項1至91、93至95、98至100、119至121、123至126、128至131、134、137至141、及145至154中任一項之方法，其中R 10係C 3-C 6環烷基。
  160. 如請求項1至159中任一項之方法，其中鹼基係 、 、或 。
  161. 如請求項1至159中任一項之方法，其中鹼基係 。
  162. 如請求項1至159中任一項之方法，其中鹼基係 。
  163. 如請求項1至162中任一項之方法，其中R 12係H。
  164. 如請求項1至162中任一項之方法，其中R 12係C 1-C 6烷基。
  165. 如請求項1至162中任一項之方法，其中R 12係-C(=O)R 13 。
  166. 如請求項1至162中任一項之方法，其中R 12係-C(=O)OR 13。
  167. 如請求項1至162、165、及166中任一項之方法，其中R 13係H。
  168. 如請求項1至162、165、及166中任一項之方法，其中R 13係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及苯基之R c取代基取代。
  169. 如請求項1至162、165、及166中任一項之方法，其中R 13係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及未經取代之苯基之R c取代基取代。
  170. 如請求項1至162、165、及166中任一項之方法，其中R 13係C 1-C 8烷基。
  171. 如請求項1至162、165、及166中任一項之方法，其中R 13係-CH 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-(CH 2) 3CH 3、或-C(CH 3) 3。
  172. 如請求項1至162、165、及166中任一項之方法，其中R 13係-CH 2CH(CH 3) 2或-(CH 2) 2CH 3。
  173. 如請求項1至162中任一項之方法，其中R 12係-C(=O)(CH 2) 2CH 3。
  174. 如請求項1至162中任一項之方法，其中R 12係-C(=O)OCH 2CH(CH 3) 2。
  175. 如請求項1至162中任一項之方法，其中R 12係-C(=O)OCH 2CH(CH 3) 2或-C(=O)(CH 2) 2CH 3。
  176. 如請求項1至159中任一項之方法，其中鹼基係 。
  177. 如請求項1至159中任一項之方法，其中鹼基係 。
  178. 如請求項1至159、176、及177中任一項之方法，其中R 11係經-OP(=O)(OH)(OR 14)取代之C 1-C 3烷基。
  179. 如請求項1至159、176、及177中任一項之方法，其中R 11係-(CH 2)OP(=O)(OH)(OR 14)。
  180. 如請求項1至159及176至179中任一項之方法，其中R 14係H。
  181. 如請求項1至159及176至179中任一項之方法，其中R 14係H或C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及苯基之R f取代基取代。
  182. 如請求項1至159及176至179中任一項之方法，其中R 14係C 1-C 8烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及苯基之R f取代基取代。
  183. 如請求項1至159及176至179中任一項之方法，其中R 14係C 1-C 3烷基，其可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及苯基之R f取代基取代。
  184. 如請求項1至159及176至179中任一項之方法，其中R 14係經一個苯基取代之C 1-C 3烷基。
  185. 如請求項1至159及176至179中任一項之方法，其中R 14係 。
  186. 如請求項1至159、176、及179中任一項之方法，其中R 11係-‍(CH 2)OP(=O)(OH) 2。
  187. 如請求項1至159、176、及179中任一項之方法，其中R 11係 。
  188. 如請求項1至46中任一項之方法，其包含向該患者投予式A之化合物或其前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-；且 R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
  189. 如請求項188之方法，其中鹼基係 。
  190. 如請求項1至46中任一項之方法，其包含向該患者投予具有式A1的式A之氘化化合物 式A1 或其前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-；且 R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
  191. 如請求項1至46中任一項之方法，其包含向該患者投予具有式A2的式A之氘化化合物 式A2 或其前藥、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-；且 R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
  192. 如請求項188至191中任一項之方法，其中R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基。
  193. 如請求項188至191中任一項之方法，其中R 4及R 5各自獨立地係未經取代之C 1-C 6烷基。
  194. 如請求項188至193中任一項之方法，其中R 1係-OH或-OC(=O)R 4，且R 2係-OH或-OC(=O)R 5。
  195. 如請求項188至193中任一項之方法，其中R 1及R 2各自獨立地係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3。
  196. 如請求項188至191中任一項之方法，其中R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-。
  197. 如請求項49之方法，其包含向該患者投予式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-； R 3係-C(=O)R 7；且 R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
  198. 如請求項198之方法，其中鹼基係 。
  199. 如請求項49之方法，其包含向該患者投予具有式Ia的式I之氘化化合物 式Ia 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-； R 3係-C(=O)R 7；且 R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
  200. 如請求項49之方法，其包含向該患者投予具有式Ib的式I之氘化化合物 式Ib 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-OH、-OC(=O)R 4、或-OC(=O)OR 4； R 2係-OH、-OC(=O)R 5、或-OC(=O)OR 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-； R 3係-C(=O)R 7；且 R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基、未經取代之C 3-C 8碳環基、未經取代之C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子的未經取代之5至6員雜芳基。
  201. 如請求項197至200中任一項之方法，其中R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 8烷基。
  202. 如請求項197至200中任一項之方法，其中R 4、R 5、及R 7各自獨立地係未經取代之C 1-C 6烷基。
  203. 如請求項197至202中任一項之方法，其中R 1係-OH或-OC(=O)R 4，R 2係-OH或-OC(=O)R 5，且R 3係-C(=O)R 7。
  204. 如請求項197至202中任一項之方法，其中R 1及R 2各自獨立地係-OH、OC(=O)CH(CH 3) 2、或OC(=O)CH 3，且R 7係-CH(CH 3) 2或-CH 3。
  205. 如請求項197至200中任一項之方法之方法，其中R 1及R 2一起形成-OC(=O)O-，且R 7係-CH(CH 3) 2或-CH 3。
  206. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該式A之化合物或該式A之化合物之該前藥係選自下列化合物及其醫藥上可接受之鹽： 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9 化合物10 化合物11 化合物12 化合物13 化合物14 化合物15 化合物16 化合物17 化合物18 化合物19 化合物20 化合物21 化合物22 化合物23 化合物24 化合物25 化合物26 化合物27 化合物28 化合物29 化合物30 化合物31 化合物32 化合物33 化合物34 化合物35 化合物36 化合物37 化合物38 化合物39 化合物40 化合物41 化合物42 化合物43 化合物44 化合物45 化合物46 化合物47 化合物48 化合物49 化合物50 化合物51 化合物52 化合物53 化合物54 化合物55 化合物56 化合物57 化合物58 化合物59 化合物60 化合物61 化合物62 化合物63 化合物64 化合物65 化合物66 化合物67 化合物68 化合物69 化合物70 化合物71 化合物72 化合物73 化合物74 化合物75 化合物76 化合物77 化合物78 化合物79 化合物80 化合物81 化合物82 化合物83 化合物84 化合物85 化合物86 化合物87 化合物88 化合物89 化合物90 化合物91
  207. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該式A之氘化化合物、該式A之化合物之該前藥、或該式A之氘化化合物之該前藥係選自下列化合物及其醫藥上可接受之鹽： 化合物92 化合物93 化合物94 化合物95 化合物96 化合物97 化合物98 化合物99 化合物100 化合物101 化合物102 化合物103 化合物104 化合物105 化合物106 化合物107 化合物108 化合物109 化合物110 化合物111 化合物112 化合物113 化合物114 化合物115 化合物116 化合物117 化合物118 化合物119 化合物120 化合物121 化合物122 化合物123 化合物124 化合物125 化合物126 化合物127 化合物128 化合物129 化合物130 化合物131 化合物132 化合物133 化合物134 化合物135 化合物136 化合物137 化合物138 化合物139 化合物140 化合物141 化合物142 化合物143 化合物144 化合物145 化合物146 化合物147 化合物148 化合物149 化合物150 化合物151 化合物152 化合物153 化合物154 化合物155 化合物156 化合物157 化合物158 化合物159 化合物160 化合物161 化合物162 化合物163 化合物164 化合物165 化合物166 化合物167 化合物168 化合物169 化合物170 化合物171 化合物172 化合物173 化合物174 化合物175 化合物176 化合物177 化合物178 化合物179 化合物180 化合物181 化合物182 化合物183 化合物184 化合物185 化合物186 化合物187 化合物188 化合物189 化合物190 化合物191 化合物192 化合物193 化合物194 化合物195 化合物196 化合物197 化合物198 化合物199
  208. 如請求項49之方法，其中該式I之化合物係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  209. 如請求項49之方法，其中該式I之化合物係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  210. 如請求項49之方法，其中該式I之化合物係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  211. 一種治療有需要之人類之病毒感染的方法，該方法包含向該人類投予 (i)    化合物1： （化合物1）、氘化化合物1、化合物1之前藥、氘化化合物1之前藥、或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii)   奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合； 其中當向該人類投予化合物1之該前藥、氘化化合物1之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽時，化合物1之該前藥、氘化化合物1之該前藥、或其醫藥上可接受之鹽實質上轉化為化合物1或氘化化合物1。
  212. 如請求項211之方法，其包含向該人類投予(i)化合物1、或化合物1之該前藥、或醫藥上可接受之鹽，及(ii)奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合。
  213. 如請求項211或212之方法，其包含投予化合物1或其醫藥上可接受之鹽。
  214. 如請求項211至213中任一項之方法，其包含投予化合物1。
  215. 如請求項211或212之方法，其包含投予氘化化合物1或其醫藥上可接受之鹽。
  216. 如請求項211、212、及215中任一項之方法，其包含投予氘化化合物1。
  217. 如請求項211或212之方法，其包含投予氘化化合物1之前藥或其醫藥上可接受之鹽。
  218. 如請求項211、212、及217中任一項之方法，其包含投予氘化化合物1之前藥。
  219. 如請求項211或212之方法，其包含投予化合物1之前藥或其醫藥上可接受之鹽。
  220. 如請求項211、212、及218中任一項之方法，其包含投予化合物1之前藥。
  221. 如請求項211、212、219、及220中任一項之方法，其中化合物1之該前藥係： 。
  222. 如請求項211至221中任一項之方法，其中該人類不是妊娠個體。
  223. 如請求項211至222中任一項之方法，其中在向該人類投予後，(i)化合物1或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及(ii)奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合具有協同效應。
  224. 如請求項211至222中任一項之方法，其中在向該人類投予後，(i)化合物1或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及(ii)奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合具有累加效應。
  225. 如請求項211至221中任一項之方法，其中在向該人類投予後，(i)化合物1或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及(ii)奈瑪特韋、利托那韋、或奈瑪特韋與利托那韋之組合具有非拮抗效應。
  226. 如請求項211至225中任一項之方法，其中該人類未住院。
  227. 如請求項211至225中任一項之方法，其中該人類已住院。
  228. 如請求項211至227中任一項之方法，其中向該人類投予奈瑪特韋而不投予利托那韋。
  229. 如請求項211至227中任一項之方法，其中向該人類投予利托那韋而不投予奈瑪特韋。
  230. 如請求項211至227中任一項之方法，其中向該人類投予利托那韋及奈瑪特韋兩者。
  231. 如請求項211至228及230中任一項之方法，其中奈瑪特韋係口服投予。
  232. 如請求項211至228、230、及231中任一項之方法，其中奈瑪特韋係每天投予兩次。
  233. 如請求項211至228及230至232中任一項之方法，其中奈瑪特韋係每天投予兩次，持續至少五天之期間。
  234. 如請求項211至228及230至233中任一項之方法，其中奈瑪特韋係每天投予兩次，持續五天之期間。
  235. 如請求項211至228及230至234中任一項之方法，其中奈瑪特韋係在症狀發作之5天內投予。
  236. 如請求項211至228及230至235中任一項之方法，其中奈瑪特韋係在症狀發作之1天、2天、3天、4天、或5天內投予。
  237. 如請求項211至228及230至236中任一項之方法，其中奈瑪特韋係以100 mg至1,600 mg、100 mg至900 mg、100 mg至700 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg/劑量、200 mg至1,600 mg、200 mg至900 mg、200 mg至800 mg、200 mg至700 mg、200 mg至500 mg、或200 mg至400 mg之劑量投予。
  238. 如請求項211至228及230至237中任一項之方法，其中奈瑪特韋係以約300 mg之劑量投予。
  239. 如請求項211至228及230至238中任一項之方法，其中該劑量包含約150 mg之兩錠錠劑。
  240. 如請求項211至228及230至239中任一項之方法，其中約300 mg之該劑量係每天投予兩次。
  241. 如請求項211至228及230至240中任一項之方法，其中向該人類投予每天200 mg至3,200 mg、200 mg至1,800 mg、200 mg至1,400 mg、200 mg至1,000 mg、200 mg至800 mg/劑量、400 mg至3,200 mg、400 mg至1,800 mg、400 mg至1,600 mg、400 mg至1,400 mg、400 mg至1,000 mg、或400 mg至800 mg的奈瑪特韋。
  242. 如請求項211至228及230至241中任一項之方法，其中向該人類投予每天約600 mg的奈瑪特韋。
  243. 如請求項211至227及230中任一項之方法，其中利托那韋係口服投予。
  244. 如請求項211至227、230、及243中任一項之方法，其中利托那韋係每天投予兩次。
  245. 如請求項211至227、230、243、及244中任一項之方法，其中利托那韋係每天投予兩次，持續至少五天之期間。
  246. 如請求項211至227、230、及243至245中任一項之方法，其中利托那韋係每天投予兩次，持續五天之期間。
  247. 如請求項211至227、230、及243至246中任一項之方法，其中利托那韋係在症狀發作之5天內投予。
  248. 如請求項211至227、230、及243至247中任一項之方法，其中利托那韋係在症狀發作之1天、2天、3天、4天、或5天內投予。
  249. 如請求項211至227、230、及243至248中任一項之方法，其中利托那韋係以25 mg至800 mg、25 mg至600 mg、25 mg至400 mg、25 mg至300 mg、25 mg至150 mg、50 mg至800 mg、50 mg至700 mg、50 mg至600 mg、50 mg至400 mg、50 mg至300 mg、或50 mg至150 mg之劑量投予。
  250. 如請求項211至227、230、及243至249中任一項之方法，其中利托那韋係以約100 mg之劑量投予。
  251. 如請求項211至227、230、及243至250中任一項之方法，其中該劑量包含約100 mg之一錠錠劑。
  252. 如請求項211至227、230、及243至251中任一項之方法，其中約100 mg之該劑量係每天投予兩次。
  253. 如請求項211至227、230、及243至252中任一項之方法，其中向該人類投予每天50 mg至1,600 mg、50 mg至1,200 mg、50 mg至800 mg、50 mg至600 mg、50 mg至300 mg、100 mg至1,600 mg、100 mg至1,400 mg、100 mg至1,200 mg、100 mg至800 mg、100 mg至600 mg、或100 mg至300 mg的利托那韋。
  254. 如請求項211至227、230、及243至253中任一項之方法，其中向該人類投予每天約200 mg的利托那韋。
  255. 如請求項211至227及230中任一項之方法，其中奈瑪特韋及利托那韋係口服投予。
  256. 如請求項211至227、230、及255中任一項之方法，其中奈瑪特韋及利托那韋係每天投予兩次。
  257. 如請求項211至227、230、255、及256中任一項之方法，其中奈瑪特韋及利托那韋係每天投予兩次，持續至少五天之期間。
  258. 如請求項211至227、230、及255至257中任一項之方法，其中奈瑪特韋及利托那韋係每天投予兩次，持續五天之期間。
  259. 如請求項211至227、230、及255至258中任一項之方法，其中奈瑪特韋及利托那韋係在症狀發作之5天內投予。
  260. 如請求項211至227、230、及255至259中任一項之方法，其中奈瑪特韋及利托那韋係在症狀發作之1天、2天、3天、4天、或5天內投予。
  261. 如請求項211至227、230、及255至260中任一項之方法，其中奈瑪特韋係以100 mg至1,600 mg、100 mg至900 mg、100 mg至700 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg/劑量、200 mg至1,600 mg、200 mg至900 mg、200 mg至800 mg、200 mg至700 mg、200 mg至500 mg、或200 mg至400 mg之劑量投予，且該利托那韋係以25 mg至800 mg、25 mg至600 mg、25 mg至400 mg、25 mg至300 mg、25 mg至150 mg、50 mg至800 mg、50 mg至700 mg、50 mg至600 mg、50 mg至400 mg、50 mg至300 mg、或50 mg至150 mg之劑量投予。
  262. 如請求項211至227、230、及255至262中任一項之方法，其中奈瑪特韋係以約300 mg之劑量投予，且利托那韋係以約100 mg之劑量投予。
  263. 如請求項211至227、230、及255至262中任一項之方法，其中該奈瑪特韋劑量包含約150 mg之兩錠錠劑，且該利托那韋劑量包含約100 mg之一錠錠劑。
  264. 如請求項211至227、230、及255至263中任一項之方法，其中約300 mg之該奈瑪特韋劑量及約100 mg之該利托那韋劑量係每天投予兩次。
  265. 如請求項211至227、230、及255至264中任一項之方法，其中向該人類投予每天200 mg至3,200 mg、200 mg至1,800 mg、200 mg至1,400 mg、200 mg至1,000 mg、200 mg至800 mg/劑量、400 mg至3,200 mg、400 mg至1,800 mg、400 mg至1,600 mg、400 mg至1,400 mg、400 mg至1,000 mg、或400 mg至800 mg的奈瑪特韋及每天約50 mg至1,600 mg、50 mg至1,200 mg、50 mg至800 mg、50 mg至600 mg、50 mg至300 mg、100 mg至1,600 mg、100 mg至1,400 mg、100 mg至1,200 mg、100 mg至800 mg、100 mg至600 mg、或100 mg至300 mg的利托那韋。
  266. 如請求項211至227、230、及255至265中任一項之方法，其中向該人類投予每天約600 mg的奈瑪特韋及每天約200 mg的利托那韋。
  267. 如請求項211至266中任一項之方法，其中該病毒感染係冠狀病毒感染。
  268. 如請求項211至267中任一項之方法，其中該病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS-CoV)感染、中東呼吸症候群(MERS)感染、或SARS-CoV-2感染(COVID19)。
  269. 如請求項211至268中任一項之方法，其中該病毒感染係SARS-CoV-2感染(COVID19)。
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