CN114028571A - 含氮双膦酸盐联合糖皮质激素在预防或治疗病毒性肺炎中的应用 - Google Patents

含氮双膦酸盐联合糖皮质激素在预防或治疗病毒性肺炎中的应用 Download PDF

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Abstract

本申请提供含氮双膦酸盐联合糖皮质激素在预防或治疗病毒性肺炎中的应用。具体而言，含氮双膦酸盐联合糖皮质激素用于治疗或改善冠状病毒感染，所述含氮双膦酸盐选自：帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、米诺膦酸盐、因卡膦酸盐。所述糖皮质激素选自：地塞米松、利美索龙、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、去炎松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯松、布地奈德和糠酸莫米松。

Description

含氮双膦酸盐联合糖皮质激素在预防或治疗病毒性肺炎中的 应用
技术领域
本申请涉及生物、医学、临床领域。具体而言，涉及含氮双膦酸 盐联合糖皮质激素在预防或治疗病毒性肺炎感染中的用途。
背景技术
新型冠状病毒性肺炎(COVID-19)是由2019新型冠状病毒 (SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸道传染病。主要的传播途径还是 呼吸道飞沫传播和接触传播，潜伏期1-14天，多为3-7天。
典型的新型冠状病毒性肺炎主要表现为发热、干咳、乏力，少数 患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等上呼吸道和消化道症状。重症患者多在 一周左右出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓 毒症休克、出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等，最终导致患者死亡。 新型冠状病毒具有强传染性和高病死率，目前主要流行的是德尔塔毒 株，该毒株传染性更强，致病性更严重。
SARS-CoV-2属于巢病毒目Nidovirales冠状病毒科Coronaviridae， 病毒颗粒呈球形或椭圆形，具有多形性，直径约60至220nm。病毒有 包膜，包膜上存在棘突，内部基因组为单股正链RNA。SARS-CoV-2 病毒基因组在5'端约2/3处为重叠的开放阅读框(Openreading frame， ORF)。ORF1a和ORF1b主要负责编码与病毒复制和转录相关的酶等 非结构蛋白。后面1/3基因组负责编码刺突蛋白(Spike protein)、包 膜蛋白(Envelope membraneprotein)、膜蛋白(Membrane protein) 和核衣壳蛋白(Nucleocapsid protein)等主要结构蛋白。
SARS-CoV-2的S蛋白有两个功能域：一个是S1受体结合结构域 (RBD)，另一个是介导病毒和宿主细胞膜融合的S2结构域。 SARS-CoV-2首先通过S1受体结合结构域与宿主细胞上的ACE2受体 结合。然后，S1结构域从病毒表面脱落，促使S2结构域融合到宿主细 胞膜上。这一过程需要活化S蛋白，而S蛋白的活化通过蛋白酶Furin 和TMPRSS2在两个位点(S1/S2和S2’)进行切割来实现。Furin在S1/S2 位点裂解可导致病毒S蛋白发生构象变化，从而暴露RBD和/或S2结 构域。SARS-CoV-2病毒同样可以被巨噬细胞以吞噬的方式进入细胞，并在细胞内首先形成内体(endosome)，然后SARS-CoV-2病毒的S 蛋白在CatL的作用下与内体发生膜融合，进入胞浆进行复制。
目前，SARS-CoV-2已有多种变体发现，包括Alpha变体(B.1.1.7)、 Beta变体(B.1.351)、Gamma变体(P.1)、Epsilon变体(B.1.427) 和Delta变体(B.1.617.2)。特别是Delta变体，其致病性有轻度下降， 但传染性却大大增强。随着时间的延长，SARS-CoV-2突变速率呈加快 趋势，这给疫苗以及中和抗体疗法来了巨大的挑战。新冠疫苗的生产 和接种速度往往赶不上病毒的突变速度。因此，本领域需要在已上市 的药物中探索出一种新型的药物联用组合，使其在感染早期就阻断病 毒的传播。
现有技术当中，双膦酸盐药物用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、 恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛，特别是“以骨量减少和骨结 构破坏为特征”的骨质疏松症。然而，现有技术中尚未发现双膦酸盐 药物(和/或与其他活性剂联用)在病毒性肺炎中的作用。因此，探索 新型冠状病毒性肺炎的非常规治疗策略是非常必要的。
发明内容
制药用途
鉴于上述需求，本公开提供了含氮双膦酸盐和糖皮质激素的组合 在制备药物中的用途。
在一些实施方案中，所述药物用于选自以下的任一项或其组合： 预防病毒性肺炎的发生或复发、治疗病毒性肺炎或其症状。
表述“含氮双膦酸盐和糖皮质激素的组合”应当做广泛的理解， 不应限制为将两种活性成分在制药过程中的直接物理接触。(1)在空 间上：在一个示例性的技术方案中，含氮双膦酸盐和糖皮质激素位于 同一容器中；在另一个示例性的技术方案中，含氮双膦酸盐和糖皮质 激素位于不同的容器中；甚至在另一个示例性的技术方案中，含氮双 膦酸盐和糖皮质激素由不同的制造商以分开的形式独立地提供。(2) 在时间上：可以同时提供含氮双膦酸盐和糖皮质激素；也可以先后提 供含氮双膦酸盐和糖皮质激素。
双膦酸盐(bisphosphonates)是焦磷酸盐的有机类似物，其中两个 P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P为特征的式I所示有机化 合物。双膦酸盐分为含氮双膦酸盐和非含氮双膦酸盐。
Figure BDA0003361659820000031
在一些实施方案中，所述含氮双膦酸盐选自：阿仑膦酸盐 (Alendronate)、帕米膦酸盐(Pamidronate)、利塞膦酸盐(Risedronate)、 伊班膦酸盐(Ibandronate)、唑来膦酸盐(Zoledronate)、米诺膦酸盐、 因卡膦酸盐。
应该理解的是，本公开中的术语“盐”表示与无机酸、无机碱、 有机酸、或有机碱形成的酸加成盐和/或碱加成盐。“盐”可包括两性 离子，例如当式I所示的化合物同时包含碱性基团(如胺、或吡啶、或 咪唑环)和酸性基团时。
在一些实施方案中，式I所示的化合物是碱加成盐。示范性碱加成 盐选自：铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐、钾盐)；碱土金属盐(如 钙盐、镁盐)；钡盐、锌盐、铝盐；与有机碱(如胺)形成的盐；与 氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)形成的盐。作为一个示例，当式I所示的 化合物是阿仑膦酸盐时，可以是阿仑膦酸钠；当式I所示的化合物是帕 米膦酸时，可以是帕米膦酸钠。
本公开中的术语“糖皮质激素”是由肾上腺皮质中束状带分泌的 一类甾体激素，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作 用。糖皮质激素不仅包括内源性物质，还包括人工合成的药物。
在一些实施方案中，所述糖皮质激素选自以下任一项：地塞米松、 利美索龙、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、莫米松、氟替卡松、 倍氯米松、氟尼缩松、去炎松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯松、布 地奈德和糠酸莫米松。
在一个具体的实施方案中，阿仑膦酸盐和地塞米松的组合用于制 备药物。
在一些实施方案中，可以用含氮双膦酸盐联合糖皮质激素进行预 防或治疗的病毒性肺炎和选自以下的病毒有关、或由选自以下的病毒 所致：冠状病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、麻 疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、 亨德拉病毒、尼派病毒、风疹病毒、鼻病毒、腺病毒、呼肠病毒、柯 萨奇病毒、ECHO病毒、及其变体。
在一些实施方案中，冠状病毒是冠状病毒科Coronaviridae的病毒 或其变体。
在一些具体的实施方案中，冠状病毒属Coronavirus的病毒或其变 体。
在一些具体的实施方案中，冠状病毒属Coronavirus的病毒选自： HCoV-229E或其变体、HCoV-OC43或其变体、HCoV-NL63或其变体、 HCoV-HKU1或其变体、SARS-CoV或其变体、SARS-CoV2或其变体、 MERS-CoV或其变体。
在一些具体的实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV2或其变体。
在一些具体的实施方案中，SARS-CoV2的变体选自以下的任一种 或其组合：Alpha、Beta、Gamma和Delta。
在一些实施方案中，所述病毒性肺炎选自以下的任一种：轻型、 普通型、重型、危重型。
在一些实施方案中，病毒性肺炎的临床分型分为四型：
1)轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。
2)普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。
3)重型：符合下列任何一条：呼吸窘迫，RR≥30次/分；静息状 态下，指氧饱和度≤93％；动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2) ≤300mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。
4)危重型：符合以下情况之一者：出现呼吸衰竭，且需要机械通 气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。
含氮双膦酸盐和糖皮质激素的制剂
本公开的含氮双膦酸盐和糖皮质激素可分别独立地被制备成为干 燥粉末、液态溶液(例如可注射型溶液、水性或生理食盐水溶液，或 悬浮液、油膏、液滴、乳剂、凝胶、糖浆或浆液、气雾剂、喷雾剂、 滴鼻剂)、片剂、包衣片剂、微胶囊、栓剂、药片、颗粒、糖衣锭、胶囊。制备方法被一般性地叙述在Stanley A Plotkin等人，Vaccine第四 版W.B.SaundersCompany 2003中。
本公开的含氮双膦酸盐和糖皮质激素可分别独立地制备成选自以 下的剂型：注射剂、喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂、口服剂、适用于粘膜 施用的剂型。
在一些实施方案中，所述含氮双膦酸盐在单位制剂中的量是1mg 至100mg。可以提及1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8 mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、 90mg、95mg、100mg。
在一些实施方案中，所述糖皮质激素在单位制剂中的量是10μg 至1mg。可以提及10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、 90μg、100μg、150μg、200μg、250μg、300μg、350μg、400μg、450μg、 500μg、550μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、 950μg、1000μg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、 10mg。
在一些实施方案中，含氮双膦酸盐和糖皮质激素的质量比是200： 1；190：1；180：1；170：1；160：1；150：1；140：1；130：1； 120：1；110：1；100：1。
本公开中所用术语“单位剂量”，是指在实体上呈分离的单位，适 合作为施用于受试者的单位剂量。各个单位含有预定量的含氮双膦酸 盐和/或糖皮质激素，该预定量单独或联合呈现足以产生所需效应的用 量。
在一些实施方式中，本公开中所述的单位剂量以体积的形式表 示，并且选自：0.1ml、0.15ml、0.2ml、0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、 2.5ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml、10.0ml、20.0ml、30.0ml、40.0ml、 50.0ml、60.0ml、70.0ml、80.0ml、90.0ml、100.0ml、150ml、200ml、250.00ml，以及上述任意两点之间的范围。
技术人员理解，过大或过小的单位剂量导致临床操作不便。因此， 当本公开的含氮双膦酸盐或糖皮质激素皮下注射施用于人类受试者 时，单位剂量优选在0.5ml至1.0ml范围内。
当本公开的含氮双膦酸盐或糖皮质激素鼻内施用于人类受试者 时，单位剂量优选在0.15ml至0.2ml范围内。
当本公开的含氮双膦酸盐或糖皮质激素静脉注射于人类受试者 时，单位剂量优选在30.0ml至1000ml范围内。
此处应当理解的是，单位剂量虽然以体积进行表示，但这并不意 味着本公开的含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其组合物只能是液体制 剂。当本公开的含氮双膦酸盐或糖皮质激素制备成固体(干粉或冻干 粉)制剂时，单位剂量的体积可以代表干粉或冻干粉重新配制为液体 时的体积。
药物组合物
根据一些实施方案，提供了一种药物组合物，其包含含氮双膦酸 盐、糖皮质激素以及任选地可药用载体。
适宜的可药用药物载体描述于E.W.Martin的Remington PharmaceuticalSciences中。在具体的实施方案中，所述药物组合物还 可包括一种或多种可药用载体，所述载体包括药学领域常规的稀释剂、 赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性 剂、吸附载体、润滑剂或增效剂等。
技术人员能够理解的是，当药物组合物是干粉或冻干粉形式时， 和液体形式的药物组合物区别在于含水量的不同和/或缓冲环境的不 同。
在一些实施方案中，所述含氮双膦酸盐选自：阿仑膦酸盐 (Alendronate)、帕米膦酸盐(Pamidronate)、利塞膦酸盐(Risedronate)、 伊班膦酸盐(Ibandronate)、唑来膦酸盐(Zoledronate)、米诺膦酸盐、 因卡膦酸盐。
在一些实施方案中，糖皮质激素选自以下任一项：地塞米松、利 美索龙、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、莫米松、氟替卡松、倍 氯米松、氟尼缩松、去炎松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯松、布地 奈德和糠酸莫米松。
在一些实施方案中，含氮双膦酸盐和所述糖皮质激素位于相同的 容器、或位于不同的容器。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于选自以下的任一项或其 组合：预防病毒性肺炎的发生或复发、治疗病毒性肺炎或其症状。
在一些实施方案中，所述病毒选自以下的一种或其组合：冠状病 毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺 炎病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、 尼派病毒、风疹病毒、鼻病毒、腺病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒、ECHO 病毒、及其变体。
在一些实施方案中，冠状病毒是冠状病毒科Coronaviridae的病毒 或其变体。
在一些具体的实施方案中，冠状病毒属Coronavirus的病毒或其变 体。
在一些具体的实施方案中，冠状病毒属Coronavirus的病毒选自： HCoV-229E或其变体、HCoV-OC43或其变体、HCoV-NL63或其变体、 HCoV-HKU1或其变体、SARS-CoV或其变体、SARS-CoV2或其变体、 MERS-CoV或其变体。
在一些具体的实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV2或其变体。
在一些具体的实施方案中，SARS-CoV2的变体选自以下的任一种 或其组合：Alpha、Beta、Gamma和Delta。
在一些实施方案中，所述病毒性肺炎选自以下的任一种：轻型、 普通型、重型、危重型。
在一些实施方案中，所述药物组合物是选自以下的剂型：注射剂、 喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂、口服剂、适用于粘膜施用的剂型。
在一些实施方案中，含氮双膦酸盐和糖皮质激素可以制成相同的 剂型或不同的剂型。
预防和治疗方法
根据一些实施方案，提供了一种预防或治疗病毒性肺炎的方法， 包括向受试者施用预防有效量或治疗有效量的含氮双膦酸盐和糖皮质 激素。
在一些实施方案中，可以提及的施用途径包括但不限于：肌内、 静脉内、皮下、皮内、口服、鼻内、呼吸道、经粘膜、舌下、肠胃外。
在根据本申请的方法的一些实施方案中，“有效量”或“有效剂 量”指获得任一种或多种有益的或所需的结果所必需的药物、化合物、 药物组合物的量。有益的或所需的结果包括但不限于：改善临床结果 (如，减少发病率、死亡率、改善一个或多个症状)、减轻严重程度、 延迟病症的发作(包括病症或其并发症、在病症发展过程中呈现的中 间病理表型、生物化学、组织学和/或行为症状)。
有益的或所需的结果：从完全地和/或部分地防止疾病或其症状的 角度来看，可以是属于预防性质的；从完全地和/或部分地稳定或治愈 疾病和/或疾病所导致的负面效果来看，可以是属于治疗性质的。
受试者一次施用所需的药物的量可以方便地通过计算受试者的体 重和该受试者一次用药所需单位体重剂量的乘积得到。例如，在制备 药物的过程中，一般认为成人体重为50kg至70kg，可以最初可以通过 实验动物与人的单位体重剂量之间的等效剂量换算关系来确定用药 量。例如，可以根据FDA、SFDA等药品管理机构提出的指导意见， 也可参考(黄继汉等，药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量 换算，《中国临床药理学与治疗学》，2004；9：1069-1072)来确定。
在本公开的实施方式中，可以使用按照人和小鼠的体表面积折算 系数0.0026来换算人和小鼠的剂量。
在本公开的示例性实施方案中，针对体重为18g至22g的小鼠， 含氮双膦酸盐以150μg/只鼠的量施用给小鼠。
在本公开的示例性实施方案中，针对体重为18g至22g的小鼠， 糖皮质激素以150μg/只鼠的量施用给小鼠。
根据一些实施方案，还提供了一种预防呼吸道病毒性肺炎受试者 转为重症的方法，包括向患有呼吸道病毒性肺炎的受试者(或具有转 为重症的发生趋势的受试者)施用含氮双膦酸盐和/或糖皮质激素的步 骤；优选地，通过口服、滴鼻、呼吸道施用含氮双膦酸盐和/或糖皮质 激素。
一些实施方案中，含氮双膦酸盐和糖皮质激素的施用顺序可以并 行、或一先一后。
根据本公开，可以根据需要，来调整制剂中的含氮双膦酸盐和糖 皮质激素的量，方便对不同阶段的病毒性肺炎受试者的给药。
一些实施方案中，受试者是易感于病毒感染的受试者。
一些实施方案中，受试者是病毒的携带者。
一些实施方案中，受试者是因病毒的存在而已经出现症状的受试 者。
一些实施方案中，受试者是因病毒的存在而可能出现症状的受试 者。
一些实施方案中，受试者是具有发展为重症或危重症风险的受试 者。
一些实施方案中，按照以下的频率向所述受试者施用含氮双膦酸 盐或糖皮质激素：每4年1至4次、每3年1至3次、每2年1至2 次、每年1次、每年2次、每年3次、每年4次、每年5次、每年6 次、每月1次、每月2次、每月3次、每月4次、每月5次、每月6 次、每月7次、每月8次、每周1次、每周2次、每周3次、每周4 次、每周5次、每周6次、每三天1次、每三天2次、每三天3次、 每两天1次、每两天2次、每天1次、每天2次。
一些实施方案中，含氮双膦酸盐和糖皮质激素的施用频率可以相 同或不同。
一些实施方案中，每次施用之间的时间间隔是相同的或不同的。
一些示例性的实施方案中，当含氮双膦酸盐和糖皮质激素没有同 时施用时，二者之间的间隔不超过这样一种限度，从而使得含氮双膦 酸盐和糖皮质激素在受试者中能产生协同效果。
本公开提供了一种预防或治疗冠状病毒感染的方法，其包括向受 试者施用预防有效量或治疗有效量的含氮双膦酸盐和糖皮质激素；或 施用预防有效量或治疗有效量的药物组合物。
在一些实施方式中，含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其药物组合物 的施用是系统性的(也作全身性)或局部的。
在一些实施方式中，通过胃肠道外(如肌肉内、腹腔内、静脉内、 皮下、皮内)注射来施用含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其药物组合物。
在一些实施方式中，含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其药物组合物 是通过肌肉内施用。
在其它实施方式中，含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其药物组合物 是经皮内传输(例如不以机械装置来破坏上皮细胞障壁的方式)。
在另一些实施方式中，含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其药物组合 物是通过直肠、阴道、鼻、口、舌下、呼吸道、眼、或透皮的途径而 施用。
在一些实施方式中，含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其药物组合物 是滴鼻施用。
在一些实施方式中，对于吸入给药，可以用吹入器、雾化器、压 力包装或导入气体喷雾的方式。压力包装可以带有合适的推进剂(如 二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳)。在用加 压气雾剂的情况下，可以通过提供气阀来确定剂量单位。粉状混合物 可以以单位剂量的形式装于胶囊和药筒中，或例如明胶包装中；药粉 可以借助吸入器或吹入器从这些容器中给药。对于鼻腔给药，含氮双 膦酸盐或糖皮质激素或其药物组合物可以通过液体喷雾或滴鼻剂型， 例如通过一个料喷雾器。
在一些实施方式中，所述受试者较佳是哺乳动物，如猴，更佳是 人。
药盒
根据本公开的另一方面，提供了一种用于实施上述预防或治疗方 法的药盒，其包含至少一个容器，所述容器独立地包含：含氮双膦酸 盐或糖皮质激素或其药物组合物。不同容器中的组成和/或量可以相同， 也可以不同。
在一些实施方式中，本公开的含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其药 物组合物配制于无菌液体内，并且装在无菌容器(如管、瓶、安瓿、 注射器)内。
在另一些实施方式中，本公开的含氮双膦酸盐或糖皮质激素或其 药物组合物以干粉或冻干粉的形式装在容器内。临用前，配制成液体 形式。
在一个示例性实施方式中，本公开的药盒还包含选自以下的一项 或其组合：针头、注射用水、使用说明书。
在一个示例性实施方式中，本公开的药盒还包含选自以下的一项 或其组合：雾化器、使用说明书。
在一个示例性实施方式中，本公开的药盒还包含选自以下的一项 或其组合：滴鼻器、使用说明书。
本说明书中，当描述数值范围时，所用的表述“…至…”、“范 围之内”或“范围之间”包含端点值。
本说明书中，当描述数值时(除非另有指明)，应当包含统计学 上的误差、操作引入的误差。误差程度取决于具体情况，例如当涉及 施用量时，涉及称量误差、制剂过程中引入的误差等，如150μg可以 理解为150μg±10％。
附图说明
图1A至图1D显示阿仑膦酸钠(Alen)联用地塞米松(Dex)体 内外都可以升高巨噬细胞的内体pH值。PBS：缓冲液对照组。
图2A至图2B显示阿仑膦酸钠(Alen)联用地塞米松(Dex)体 外可促进巨噬细胞清除SARS-CoV-2Delta突变株。Mock：空白组；PBS： 缓冲液对照组。
图3A至图3C显示阿仑膦酸钠(Alen)联用地塞米松(Dex)体 外可以下调Delta突变株感染的巨噬细胞表达炎性细胞因子IL-1(图 3A)、TNF-α(图3C)及IL-6(图3B)。Mock：空白组；PBS：缓 冲液对照组。
图4A至图4C显示阿仑膦酸钠(Alen)联用地塞米松(Dex)可 以抑制SARS-CoV-2Delta突变株在A549-ACE2过表达细胞系中复制。 Mock：空白组；PBS：缓冲液对照组。
图5A至图5E显示阿仑膦酸钠(Alen)联用地塞米松(Dex)体 内治疗SARS-CoV-2Delta突变株感染小鼠的效果。HE染色显示联用 组小鼠支气管周围和血管周围炎性细胞浸润减少，肺组织病理损伤明 显减轻(图5A)。PCR显示联用组小鼠肺组织中病毒载量减少(图5B、 图5C)，炎症因子下调(图5D、图5E)。Mock：空白组；PBS：缓 冲液对照组。
具体实施方式
实施例
如无特别说明，本公开的试验动物操作遵照《实验动物管理条例》、 《关于善待实验动物的指导性意见》、国家标准GB/14925进行。
实验小鼠为雌性ICR，hACE2转基因小鼠，6-8周龄，购自中国医 学科学院医学实验动物中心(北京)。在动物生物安全3级(BASL3) 设施中，使用HEPA过滤隔离器进行SARS-CoV-2毒株Delta的动物研 究。没有病毒感染的小鼠研究得到伦理委员会的批准。
采用的细胞为小鼠原代肺泡巨噬细胞(用含10％胎牛血清的1640 培养)、A549-ACE2过表达人肺腺癌细胞系(用含10％胎牛血清的 DMEM培养基培养)。A549人肺腺癌细胞系购自医学科学院基础医学 研究所细胞资源中心。
实施例1.阿仑膦酸钠联用地塞米松体内外都可以升高巨噬细胞 的内体pH值
1.实验步骤
体外pH测定：取小鼠肺泡巨噬细胞，按照每孔5×104的细胞铺到 共聚焦小皿里，然后每孔加入1mL 50μM的阿仑膦酸钠，或0.2μM地 塞米松，或两者联合培养24h。然后加入pHrodoTMRed dextran标记 10min，用共聚焦显微镜拍照。
体内pH测定：经鼻给予每只小鼠150μg阿仑膦酸钠，或1μg地塞 米松或两者联合24h后，将小鼠的肺泡巨噬细胞取出，用50μg/mL pHrodoTMRed dextran标记10min后用
Figure BDA0003361659820000121
NxT声波聚焦流式细胞 仪检测。
2.实验结果
阿仑膦酸钠联合地塞米松体外处理小鼠肺泡巨噬细胞，可以升高 其内体pH值(图1A：24h、图1B：48h)。阿仑膦酸钠联合地塞米松 体内给药也可以升高小鼠肺泡巨噬细胞内体pH值(图1C、图1D)。
实施例2.阿仑膦酸钠联用地塞米松体外可以促进巨噬细胞清除 SARS-CoV-2Delta突变株
1.实验步骤
取小鼠肺泡巨噬细胞，按照每孔5×104的细胞铺到24孔板里。第 二天按照2.5×104TCID50的病毒感染2h后，弃去培养基，用PBS洗 两遍，最后一遍将PBS弃干净。每孔加入1mL 50μM的阿仑膦酸钠， 或0.2μM地塞米松，或两者联合继续培养22h或46h，然后用PBS洗两遍，最后一遍将PBS弃干净，每孔加入1mL TRIZOL，提取RNA， 并进行逆转录。利用qPCR分析病毒基因ORF1ab(图2B)和N(图 2A)的拷贝数。
2.实验结果
qPCR分析显示阿仑膦酸钠联合地塞米松体外可以降低巨噬细胞 SARS-CoV-2Delta毒株的病毒载量(图2A和图2B)。
实施例3.阿仑膦酸钠联用地塞米松体外可以下调Delta突变株感 染的巨噬细胞表达IL-1、TNF-α及IL-6等炎性细胞因子
1.实验步骤
取小鼠肺泡巨噬细胞，按照每孔5×104的细胞铺到24孔板里。第 二天按照2.5×104TCID50的病毒感染2h后，弃去培养基，用PBS洗 两遍，最后一遍将PBS弃干净。每孔加入1mL 50μM的阿仑膦酸钠， 或0.2μM地塞米松，或两者联合继续培养22h或46h，然后用PBS洗两遍，最后一遍将PBS弃干净。每孔加入1mL TRIZOL，提取RNA， 并进行逆转录。利用qPCR分析IL-6的表达。
2.实验结果
阿仑膦酸钠联合地塞米松体外可以下调Delta毒株感染的巨噬细 胞表达IL-6，IL-1和TNF-α(图3A至图3C)。
实施例4.阿仑膦酸钠联用地塞米松可以抑制SARS-CoV-2Delta 毒株在A549-ACE2过表达细胞系中复制
1.实验步骤
A549-ACE2过表达细胞系：将人ACE2编码序列扩增并插入质粒 pLV-EF1α-IRES-Puro中，在293T细胞中瞬时表达，获得含目的基因 的病毒。将含hACE2的慢病毒转导到A549细胞中，然后用1μg/ml 嘌呤霉素筛选得到高表达ACE2克隆的细胞。
A549-ACE2过表达细胞，按照每孔5×104的细胞铺到24孔板里。 第二天按照2.5×104TCID50的病毒感染4h后，弃去培养基，用PBS 洗两遍，最后一遍将PBS弃干净。每孔加入1mL 50μM的阿仑膦酸钠， 或0.2μM地塞米松，或两者联合继续培养20h，然后用PBS洗两遍，最后一遍将PBS弃干净。每孔加入1mL TRIZOL，提取RNA，并进行 逆转录。利用qPCR分析病毒基因ORF1ab(图4B)和N(图4A)的 拷贝数。每孔加入加入1mL细胞固定液，免疫荧光染色标记N蛋白 (Abcam,Cat.Ab273434,1:200)。
2.实验结果
阿仑膦酸钠联合地塞米松可以降低A549-ACE2过表达的细胞中德 尔塔的拷贝数(图4A、图4B)。阿仑膦酸钠联合地塞米松可以降低 A549-ACE2过表达的细胞中德尔塔N蛋白的表达(图4C)
实施例5.阿仑膦酸钠联用地塞米松体内治疗SARS-CoV-2Delta 突变株感染的效果。
1.实验步骤
用SARS-CoV-2德尔塔毒株(1×105TCID50)气管内感染hACE2 小鼠，然后用对照组(PBS)或阿仑膦酸钠(150μg/只鼠)或地塞米松 (1μg/只鼠)或两者联合治疗。每日1次，连续5d(n＝4只/组)。治 疗5d后处死小鼠，取肺组织固定进行HE染色或者取肺组织放入 TRIZOL裂解。
2.实验结果
阿仑膦酸钠联合地塞米松治疗组小鼠H&E染色结果显示病毒导致 的肺组织损伤较轻，免疫组化结果显示炎细胞浸润减少(图5A)。
阿仑膦酸钠联合地塞米松治疗组小鼠qPCR结果显示肺组织病毒 载量减少(图5B(N)、图5C(ORF))。
阿仑膦酸钠联合地塞米松治疗组小鼠qPCR结果显示炎症因子 IL-6(图5E)和TNFα(图5D)的表达也显著下降。
综上，本申请的方案具有以下效果：
1.含氮双膦酸盐可以用于治疗新型冠状病毒感染(包括德尔塔毒 株)，利用其增强肺泡巨噬细胞对新冠病毒的清除能力，抑制炎症， 是一种新型的治疗策略。
2.病毒感染前后，使用气管内注射含氮双膦酸盐，通过调节巨噬 细胞内体pH，抑制病毒在巨噬细胞和上皮细胞复制，并且增强了巨噬 细胞清除SARS-CoV-2的能力，从而实现对新型冠状病毒性肺炎的临 床治疗，能够有效降低新冠患者的死亡率，有很好的临床应用前景。
3.本申请的含氮双膦酸盐和糖皮质激素是成熟的已经被FDA批 准的药物，因此安全性高、无毒副作用，可直接应用于人体。
4.本申请发现，阿仑膦酸钠联用地塞米松可以提高巨噬细胞的内 体的酸度，限制SARS-CoV-2病毒在巨噬细胞复制，促进巨噬细胞降 解病毒；抑制巨噬细胞在感染SARS-CoV-2病毒后释放IL-1、TNF-α、 IFN-γ和IL-6等炎性细胞因子；抑制SARS-CoV-2病毒在肺泡上皮细 胞内增殖。体内研究发现，与空白对照组相比，阿仑膦酸钠联用地塞 米松可大大降低模型动物肺部病理损伤和病毒载量。

Claims (10)

1.含氮双膦酸盐和糖皮质激素的组合在制备药物中的用途，其中：
所述药物用于选自以下的任一项或其组合：预防病毒性肺炎的发生或复发、治疗病毒性肺炎或其症状；
所述含氮双膦酸盐选自以下任一项：阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、米诺膦酸盐、因卡膦酸盐；
所述病毒选自以下任一项：冠状病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼派病毒、风疹病毒、鼻病毒、腺病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒、及其变体；
其中，所述冠状病毒是冠状病毒科Coronaviridae的病毒或其变体；优选冠状病毒属Coronavirus的病毒或其变体；更优选选自以下任一项：HCoV-229E或其变体、HCoV-OC43或其变体、HCoV-NL63或其变体、HCoV-HKU1或其变体、SARS-CoV或其变体、SARS-CoV2或其变体、MERS-CoV或其变体；
优选地，所述药物制备成选自以下任一剂型：注射剂、喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂、口服剂、适用于粘膜施用的剂型；
优选地，所述盐选自以下任一项：铵盐、钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、锌盐、铝盐、与有机碱形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐；
所述糖皮质激素选自以下任一项：地塞米松、利美索龙、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、去炎松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯松、布地奈德和糠酸莫米松；
所述含氮双膦酸盐和所述糖皮质激素位于相同的容器、或位于不同的容器。
2.根据权利要求1所述的用途，SARS-CoV2的变体选自以下的任一种或其组合：Alpha、Beta、Gamma和Delta。
3.根据权利要求1或2所述的用途，所述含氮双膦酸盐在单位制剂中的量是1mg至100mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，所述糖皮质激素在单位制剂中的量是10μg至10mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，所述治疗体现为选自以下的一项或其组合：提高巨噬细胞的内体pH、限制病毒在巨噬细胞中的复制、促进巨噬细胞降解病毒、抑制巨噬细胞释放炎性因子、抑制肺泡上皮细胞释放炎性因子、抑制病毒在肺泡上皮细胞中的增殖、降低肺部损伤、降低细胞因子风暴、提高存活率、延长生存期；
所述炎性因子选自以下任一项或组合：IL-1、TNF-α、IFN-γ、IL-6。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，所述预防是指延迟或阻止疾病向重症或危重症发展、降低发展为重症或危重症的风险。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，所述病毒性肺炎选自以下任一项：轻型、普通型、重型、危重型。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，所述含氮双膦酸盐和所述糖皮质激素位于相同的容器、或位于不同的容器。
9.一种药物组合物或药盒，其包含：
-含氮双膦酸盐、
-糖皮质激素、和
-任选地，可药用载体；
所述糖皮质激素选自以下任一项：地塞米松、利美索龙、泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、去炎松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯松、布地奈德和糠酸莫米松；
所述含氮双膦酸盐选自以下任一项：阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、米诺膦酸盐、因卡膦酸盐；
优选地，所述盐选自以下任一项：铵盐、钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、锌盐、铝盐、与有机碱形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物或药盒，其中：
所述药物组合物是选自以下任一剂型：注射剂、喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂、口服剂、适用于粘膜施用的剂型；
优选地，所述含氮双膦酸盐在单位制剂中的量是1mg至100mg；
优选地，所述糖皮质激素在单位制剂中的量是10μg至10mg；
所述含氮双膦酸盐和所述糖皮质激素的质量比是200：1至100：1；优选150：1；
优选地，所述含氮双膦酸盐和所述糖皮质激素位于相同的容器、或位于不同的容器；
优选地，所述药物组合物是液体或干粉。
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