KR20230020952A - 치료 - Google Patents

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모르텐 솜머
라스무스 토프트-켈러
앤 카트린 토프트-켈러
매즈 젤링소
필립 안드레스
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유니온 테라퓨틱스 에이/에스
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Abstract

니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 흡입 가능한 조성물; 조성물의 에어로졸; 및 바이러스 감염, 예를 들어, 호흡기 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 폐 투여.

Description

치료
본 발명은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물, 및 바이러스 감염, 특히 폐 바이러스 감염의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
코로나바이러스는 대략 27 내지 34 kb 범위의 매우 큰 게놈 크기를 갖는 외피 및 비분절 포지티브 센스 RNA 바이러스 그룹이다. 인간 균주 HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 및 HCoV-HKU1에 의한 감염은 대개 일반 감기와 같은 경미하고 자가 제한적인 호흡기 감염을 유발한다(Fehr 등 Coronaviruses: Methods and Protocols, Maier, H. J.; Bickerton, E.; Britton, P., Eds. Springer New York: New York, NY, 2015; pp 1-23 2015 및 Corman 등, Adv. Virus Res., J., Eds. Academic Press: 2018; Vol. 100, pp 163-188 2018). 그러나 특정 고병원성 코로나바이러스가 출현하였다. SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2는 높은 이환율 및 사망률과 관련된 중증의 인간 질병 팬데믹을 유발하였다.
코로나바이러스 감염에 대한 효과적인 치료법의 부족은 임상 관리에 큰 과제를 제기하고 코로나바이러스 감염과 같은 바이러스 감염에 대한 정밀한 새로운 치료법의 시급한 필요성을 강조한다.
Wang 등(Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020, https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0)은 항바이러스 약물을 스크리닝하여 니타족사니드, 렘데시비르 및 클로로퀸이 각각 2.12 μm, 0.77 μm, 및 1.13 μm의 EC50 값으로 Vero E6 세포 내 낮은 마이크로몰 농도에서 SARS-CoV-2를 억제한다는 것을 확인하였다.
Wu 등(Inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus replication by niclosamide, Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 2693-2696)은 니클로사미드(niclosamide)가 1.56 μm 농도에서 SARS-CoV 복제를 억제하고 바이러스 항원 합성을 완전히 파괴한다는 것을 확인하였다. 니클로사미드는 1 μm의 낮은 농도에서 SARS-CoV의 세포변성 효과(CPE)를 억제하고 Vero E6 세포에서 0.1 μm 미만의 EC50 값으로 SARS-CoV 복제를 억제하였다(Wen 등, J. Med. Chem. 2007, 50, 4087-4095). 니클로사미드는 이후에 IC50이 280 nM인 SARS-CoV2의 매우 강력한 억제제로 확인되었다(Joun 등 Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, The Lancet, https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext).
Xu 등(ACS Infect. Dis.　2020, 2020년 3월 3일 온라인 공개 https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00052)은 니클로사미드가 특정 바이러스 감염에 효과적임을 개시한다. 그러나 이 공개문헌은 이의 낮은 수용성, 낮은 흡수성 및 낮은 경구 생체이용률이 항바이러스제로서의 임상 개발을 제한할 것이라고 결론지었다.
Cabitra 등, JCI Insight. 2019; 4(15):e128414는 옥수수유에 용해시켜 I.P. 주사로 투여되는 니클로사미드를 이용한 마우스 치료로부터 니클로사미드가 기관지 수축뿐만 아니라 점액 생성 및 분비를 감소시키고 천식 마우스에서 추가적인 항염증 효과를 나타내는 것으로 확인되었음을 개시한다.
니클로사미드(상표명은 예를 들어, Yomesan®, Tredemine®임)는 현재 성인 및 어린이(2세 초과)에서 단회 2 g 요법 또는 7일 동안 매일 2 g을 투여하는 촌충 감염의 경구 치료용으로 승인 및 시판되고 있다. PK 분석 결과 경구 투여 후 투여량의 2 내지 25%가 소변에서 검출되었으며 이는 최소 흡수 수준으로 간주될 수 있다. 인간 지원자 각각을 2,000 mg의 니클로사미드 단회 경구 투여량으로 치료한 경우, 니클로사미드의 최대 혈청 농도는 0.25 내지 6.0 μg/mL(0.76 내지 18.3 μM)에 해당하였다. 넓은 농도 범위는 개체 내 흡수 차이로 인해 유발되었다. 니클로사미드는 장관에서 부분적으로만 흡수되고 흡수된 부분은 신장에서 빠르게 제거된다. 니클로사미드는 전신 작용제로서의 광범위한 임상 개발을 방해할 수 있는 낮은 흡수율 및 경구 생체이용률(F = 10%)과 같은 몇 가지 다른 약점이 있다.
WO 2017/157997은 아토피 피부염과 같은 질환의 국소 치료를 위한 니클로사미드를 포함하는 특정 조성물을 개시한다.
바이러스 감염에 대한 효과적인 치료법을 확인할 필요가 남아 있다.
본 발명에 따르면 대상체에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물이 제공되며, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 흡입에 의해 투여된다.
또한 대상체에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 비강내 투여된다.
니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 폐 투여에 적합한 형태이다. 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 분말, 현탁액, 현탁액의 에어로졸, 용액 또는 용액의 에어로졸 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있으며, 조성물은 용액 또는 현탁액의 에어로졸로서 대상체에 투여될 수 있다. 바람직하게는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 에어로졸 형태로 대상체에 투여된다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 및 현탁액은 본원에 기재된 임의의 용액일 수 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액이다. 따라서 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액일 수 있다. 바람직하게는 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액이다.
용액 또는 현탁액은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있으며, 용액 또는 현탁액은 대상체에게 흡입에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 조성물은 용액 또는 현탁액의 에어로졸로서 투여된다). PEG는 약 600 미만의 평균 분자량을 가질 수 있다. PEG는 약 150 내지 약 600의 평균 분자량, 예를 들어, 약 200 또는 약 400의 평균 분자량을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, PEG는 약 400의 분자량을 갖는다.
PEG는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액에 용액 또는 현탁액의 적어도 25 중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 예를 들어, PEG는 용액 또는 현탁액의 적어도 30 중량%, 적어도 35 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 45 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 55 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 75 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, PEG는 용액 또는 현탁액의 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 50 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 55 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 60 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 65 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 70 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 75 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 80 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 85 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 75 중량% 내지 약 96 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 80 중량% 내지 약 96 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 85 중량% 내지 약 96 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 90 중량% 내지 약 96 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 93 중량% 내지 약 96 중량%의 양으로 존재할 수 있다. PEG는 용액 또는 현탁액의 약 90 중량%, 약 91 중량%, 약 92 중량%, 약 93 중량%, 약 94 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 또는 약 98 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 용액은 PEG 중 니클로사미드 에탄올아민의 용액을 포함한다. 예를 들어, PEG 중 니클로사미드 에탄올아민을 포함하는 용액, 여기서 PEG는 약 150 내지 약 600의 평균 분자량을 갖고, 보다 바람직하게는 PEG는 약 200 내지 약 400의 평균 분자량을 갖는다. 특정 바람직한 구현예에서, 용액은 PEG 200 중 니클로사미드 에탄올아민을 포함한다. 특정 바람직한 구현예에서, 용액은 PEG 400 중 니클로사미드 에탄올아민을 포함한다.
바람직하게는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 및 현탁액은 액체 용액 또는 액체 현탁액이다.
적합하게는 흡입 가능한 약제학적 조성물이 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액인 경우, 조성물은 용액 또는 현탁액의 에어로졸로서 대상체에 흡입에 의해 투여된다.
따라서 또 다른 양태에서, 대상체에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 에어로졸이 제공되며, 에어로졸은 대상체에 흡입에 의해 투여된다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 에어로졸이 제공되며, 에어로졸은 대상체에 비강내 투여된다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액의 에어로졸이 제공되며, 여기서 에어로졸은 대상체에 흡입에 의해 투여된다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액의 에어로졸이 제공되며, 여기서 에어로졸은 대상체에 비강내 투여된다.
상기 양태에서 용액 또는 현탁액은 본원에 개시된 임의의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 바람직하게는 용액 또는 현탁액은 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함한다.
특정 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물(예를 들어, 용액, 현탁액, 용액 또는 현탁액의 에어로졸, 또는 분말)은 유리산 형태의 니클로사미드를 포함한다.
특정 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물(예를 들어, 용액, 현탁액, 용액 또는 현탁액의 에어로졸, 또는 분말)은 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 니클로사미드 에탄올아민을 포함한다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 흡입 가능한 약제학적 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 흡입 가능한 약제학적 조성물의 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.1 중량% 내지 9 중량%, 0.2 중량% 내지 8.5 중량%, 0.05 중량 % 내지 8 중량 %, 0.5 중량% 내지 8 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 1.5 중량% 내지 8 중량%, 2 중량% 내지 8 중량%, 2.5 중량% 내지 8 중량%, 3 중량% 내지 8 중량%, 3.5 중량% 내지 8 중량%, 4 중량% 내지 8 중량%, 4.5 중량% 내지 8 중량%, 5 중량% 내지 8 중량%, 5.5 중량% 내지 8 중량%, 6 중량% 내지 8 중량%, 3 중량% 내지 7 중량%, 3.5 중량% 내지 7.5 중량%, 3.5 중량% 내지 7 중량%, 3.5 중량% 내지 6.5 중량%, 3.5 중량% 내지 6 중량%, 3.5 중량% 내지 5.5 중량%, 4 중량% 내지 7 중량%, 4 중량% 내지 7 중량%, 4 중량% 내지 6.5 중량%, 4 중량% 내지 6 중량%, 4 중량% 내지 5.5 중량%, 4.5 중량% 내지 7 중량%, 4.5 중량% 내지 6.5 중량%, 4.5 중량% 내지 6.5 중량% 또는 4.5 중량% 내지 5.5 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 조성물의 약 4.5 중량% 내지 5.5 중량%의 양으로 흡입 가능한 약제학적 조성물에 존재한다. 따라서 니클로사미드 또는 약제학적으로 허용되는 염은 흡입 가능한 약제학적 조성물의 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 5 중량%, 약 5.5 중량%, 약 6 중량%, 약 6.5 중량%, 약 7 중량%, 약 7.5 중량%, 또는 약 8 중량%의 양으로 흡입 가능한 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 흡입 가능한 조성물은 약 5 중량%의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 흡입 가능한 조성물에 존재하는 니클로사미드의 양은 본원에 기술된 니클로사미드를 포함하는 임의의 조성물, 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액; 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액; 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 에어로졸; 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액의 에어로졸; 또는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말에 적용할 수 있다.
특정 구현예에서, 흡입 가능한 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 용액 또는 현탁액(바람직하게는 용액)이고, PEG는 600 미만의 평균 분자량을 갖는다.
특정 구현예에서, 흡입 가능한 조성물은 약 4.5 중량% 내지 약 6.5 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 약 93.5 중량% 내지 약 95.5 중량%의 PEG 400을 포함하는 용액이다.
니클로사미드는 물에 대한 용해도가 매우 낮고 물을 함유하는 조성물로 제형화될 때 침전되기 쉬울 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 대상체에 투여되는 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비수성 흡입 가능한 조성물이다. 특정 구현예에서, 대상체에 투여되는 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 비수성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체에 투여되는 니클로사미드는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 비수성 용액의 형태이다. 특정 구현예에서, 대상체에 투여되는 니클로사미드는 니클로사미드를 포함하는 흡입 가능한 비수성 용액의 형태이다. 특정 구현예에서, 대상체에 투여되는 니클로사미드는 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 비수성 용액의 형태이다. 특정 구현예에서, 대상체에 투여되는 니클로사미드는 니클로사미드 에탄올아민을 포함하는 흡입 가능한 비수성 용액의 형태이다. 바람직하게는, 대상체에 투여되는 니클로사미드는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 비수성 용액이다. 적합하게는 본원에 기재된 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비수성 용액 또는 분산액은 2 중량% 미만의 물, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 미만의 물을 포함한다. 특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 분산액은 무수물이다.
따라서, 대상체에 투여되는 조성물은 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약 92 중량% 내지 약 98 중량%의 PEG를 포함하는 비수성 용액일 수 있으며, PEG는 150 내지 600의 평균 분자량을 가질 수 있다. 용액은 약 4 중량% 내지 약 8 중량%의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약 92 중량% 내지 약 96 중량%의 PEG를 포함하는 비수성 용액일 수 있으며, PEG는 약 400의 평균 분자량을 가질 수 있다. 용액은 약 4 중량% 내지 8 중량%의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약 92 중량% 내지 약 96 중량%의 PEG를 포함하는 비수성 용액일 수 있으며, PEG는 약 200의 평균 분자량을 가질 수 있다. 용액은 약 4 중량% 내지 약 8 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 약 92 중량% 내지 약 96 중량%의 PEG를 포함하는 비수성 용액일 수 있으며, PEG는 약 400의 평균 분자량을 가질 수 있다. 용액은 약 4 중량% 내지 8 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 약 92 중량% 내지 약 96 중량%의 PEG를 포함하는 비수성 용액일 수 있으며, PEG는 약 200의 평균 분자량을 가질 수 있다.
특정 바람직한 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 분산액이고, 용액 또는 분산액의 에어로졸 형태로 대상체에 투여된다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액은 적합한 네뷸라이저, 흡입 장치 또는 비강내 전달 장치를 사용하여 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 네뷸라이저 또는 흡입 장치는 진동 메쉬 네뷸라이저, 압전 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 및 가압정량흡입기(pMDI)로부터 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물이 액체(예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 용액 또는 현탁액)인 경우, 조성물은 조성물의 에어로졸로서 투여되고, 에어로졸은 약 5 μm 미만의 질량중앙직경을 갖는다. 약 2 μm 미만의 MMD일 수 있다. 에어로졸의 MMD는 약 0.5 μm 내지 약 5.5 μm 일 수 있다. 바람직하게는 에어로졸의 MMD는 약 1 μm 내지 약 5 μm이다.
적합하게는 조성물의 에어로졸(예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액의 에어로졸)은 좁은 입자 크기 분포, 예를 들어, 기하 표준 편차(GSD)가 약 2.2 미만, 예를 들어, 2.0 미만이거나 1.8 미만이다. 바람직하게는 에어로졸의 GSD는 1.6 미만이다.
특정 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말이다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말은 건조 분말 흡입기를 사용하여 대상체에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체에 투여된 분말 (예를 들어, 니클로사미드 입자 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 약 5 μm 미만의 MMD를 갖는다. 예를 들어, 분말 입자의 MMD는 약 1 μm 내지 약 5 μm이다. 적합하게는 대상체에 투여된 입자(예를 들어, 분말의 에어로졸로서)는 약 2.2 미만, 예를 들어, 2.0 미만, 또는 1.8 미만의 GSD를 갖는다.
또한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 흡입 가능한 약제학적 조성물은 본원에 개시된 흡입 가능한 조성물 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 형태이고; 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액; 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 에어로졸; 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액의 에어로졸; 또는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말이다.
또한 니클로사미드를 포함하는 용액의 유효량을 대상체에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
또한 니클로사미드를 포함하는 용액의 에어로졸의 유효량을 대상체에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
또한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 비강내 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
또한 니클로사미드를 포함하는 용액의 유효량을 대상체에게 비강내 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
또한 니클로사미드를 포함하는 용액의 유효량의 에어로졸을 대상체에게 비강내 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
치료 방법에 사용되는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액, 현탁액, 에어로졸 및 분말은 본원에 기재된 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 치료 방법은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 용액을 투여한다. 바람직하게는 치료 방법은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 용액의 에어로졸을 투여한다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액, 또는 용액의 에어로졸은 본원에 기재된 PEG 기반 용액 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 임의의 용액의 에어로졸.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 예를 들어, 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 10 mg 내지 약 3000 mg의 1일 용량으로 대상체에 투여된다. 따라서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 1일 용량으로 대상체에 투여될 수 있다. 따라서 1일 용량은 니클로사미드의 중량을 기준으로 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg 또는 2000 mg일 수 있다. 1일 총 투여량이 단회 용량으로 투여될 수 있다. 총 1일 용량은 1회 이상의 분할 용량, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 5 분할 용량으로 투여될 수 있다. 1일 총 투여량을 균등하게 또는 불균등하게 분할할 수 있다. 바람직하게는, 1일 총 용량을 분할 용량으로 투여하는 경우, 1일 총 용량을 동일한 용량으로 분할한다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 단위 투여량으로 대상체에 투여된다. 따라서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 100 mg 내지 약 600 mg의 단위 투여량으로 대상체에 투여될 수 있다. 바람직하게는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150 mg 내지 약 500 mg의 단위 투여량으로 대상체에 투여된다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물은 구강내 또는 비강내 흡입에 의해 대상체에 투여된다. 바람직하게는 조성물은 경구 대상체에게 흡입에 의해 투여된다. 따라서, 조성물은 본원에 기재된 형태, 예를 들어, 분말, 용액, 현탁액, 용액의 에어로졸 또는 본원에 기재된 바와 같은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액의 에어로졸로 구강내 또는 비강내로 흡입에 의해 대상체에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 비강내 투여된다. "비강내" 투여는 비강 내로, 즉 코를 통한 투여를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 비강내 투여는 비점막 및 상기도에 대한 조성물의 투여, 및 하기도에 대한 조성물의 투여(예를 들어, 흡입을 통한) 둘 다를 포함한다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물은 흡입에 의해 및/또는 비강내로 적어도 1일 1회, 예를 들어, 1일 1, 2, 3, 4 또는 5회 대상체에 투여된다. 따라서, 조성물은 흡입에 의해 및/또는 비강내로 1일 1 내지 4회 대상체에 투여될 수 있다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 1일 1회 흡입에 의해 및/또는 비강내로 대상체에 투여될 수 있다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 1일 2회 흡입에 의해 및/또는 비강내로 대상체에 투여될 수 있다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 1일 3회 흡입에 의해 및/또는 비강내로 대상체에 투여될 수 있다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 1일 4회 흡입에 의해 및/또는 비강내로 대상체에 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 폐 바이러스 감염일 수 있다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 인간 코로나바이러스 OC43, 셈리키삼림열 바이러스(Semliki Forest Virus), 인간 리노바이러스(HRV) 및 인간 아데노바이러스(HAdV)로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 뉴모바이러스 과 바이러스, 예를 들어, 인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV)(예를 들어, HRSV-A2, HRSV-B1 또는 HRSV-S2)에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 과 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 및 델타코로나바이러스로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 바람직하게는 바이러스 감염은 베타코로나바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 따라서 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 및 HCoV-HKU1로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 바이러스 감염은 COVID-19일 수 있다.
일부 구현예에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
바이러스 감염은 플라비바이러스 과(예를 들어, 지카 바이러스(ZIKV), 뎅기열(예를 들어, DENV 1-4), 웨스트 나일 바이러스(WNV), 황열병 바이러스(YFV, 예를 들어, 황열병 17D 바이러스), 일본 뇌염 바이러스(JEV), C형 간염 바이러스(HCV), 필로바이러스 과(예를 들어, 에볼라바이러스)), 토가바이러스 과(예를 들어, Chikungunya 바이러스(CHIKV), Sindbis 바이러스 및 Ross River 바이러스와 같은 알파바이러스), 헤르페스(예를 들어, γ-헤르페스바이러스, 인간 헤르페스바이러스 8, 헤르페스바이러스 1 및 헤르페스바이러스 2) 및 아데노바이러스 과(예를 들어, 인간 아데노바이러스(HAdV))로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다.
최근 연구에서는 SARS-CoV-2가 표적으로 하는 인간 안지오텐신 전환 효소(ACE)-2의 발현 수준 구배를 비강 조직(높은 발현) 및 폐내 원위부(낮은 발현)에서 확인하였다. 이 발현 패턴은 비강 상피에서 높고 원위 폐(세기관지, 폐포)에서 현저하게 감소된 SARS-CoV-2 감염성 구배에 의해 반영되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견에 비추어, 비강 표면이 SARS-CoV-2 감염의 지배적인 초기 부위일 수 있다는 것이 제안되었다(Hou 등, "SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in Respiratory Tract", Cell, 2020). 따라서 비강 투여는 폐 염증을 특징으로 하는 질병의 후기 단계로 진행하기 전에 경증의 COVID-19를 앓고 있는 대상체 또는 질병의 초기 단계에 있는 대상체에게 유익할 수 있다. 일부 구현예에서, 증상이 미각 및/또는 후각 상실, 및/또는 안구 증상(예를 들어, 결막 충혈, 결막 부종, 눈물흘림증 또는 분비물 증가 중 하나 이상)을 포함하는 대상체는 본 발명의 조성물의 비강내 투여를 통해 치료될 수 있다. 비강내 투여는 또한 무증상 대상체의 치료, 본원에서 확인된 고위험군(예를 들어, 의료 전문가 또는 기저 질환이 있는 이들)의 예방적 치료, SARS-CoV-2에 감염된 것으로 의심되는 대상체의 치료 및/또는 COVID-19에 감염된 사람과의 밀접 접촉자의 치료에 유익할 수 있다.
일부 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물은 비강내 및 구강내 모두 투여된다. 따라서, 본 발명의 제1 약제학적 조성물은 제2 약제학적 조성물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 구강내(예를 들어, 에어로졸로서) 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 여기서 제2 약제학적 조성물은 비강내(예를 들어, 스프레이로서) 투여될 수 있다. 제1 및 제2 약제학적 조성물은 상이할 수 있다. 제1 및 제2 조성물은 동일할 수 있다.
폐 바이러스 감염이 있는 대상체는 흡입으로 약물이 투여되는 경우 기침을 하기 쉬울 수 있다. 이는 약물 투여를 어렵게 만들 수 있고/있거나 기도 및 폐로 전달되는 약물의 용량을 감소시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 흡입된 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이전에 또는 이와 동시에 진해제를 투여받는다. 따라서 대상체는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 흡입 투여 이전에 또는 이와 동시에 코데인, 덱스트로메토르판, 히드로코돈, 메타돈, 부토르파놀, 벤조나테이트, 에틸모르핀, 옥셀라딘, 피파제테이트, 폴코딘, 노스카핀, 부타미레이트 및 국소 마취제(예를 들어, 리도카인)로부터 선택되는 진해제로 치료될 수 있다. 바람직하게는 대상체는 니클로사미드의 흡입 투여와 관련된 기침을 감소 또는 제거하기 위해 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 이전에 진해제로 치료된다. 따라서 대상체는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 흡입 투여 이전에 또는 이와 동시에 국소 마취제로 치료될 수 있다. 적합하게는 국소 마취제는 구강 및/또는 기도에서의 국소 마취 효과를 제공하기 위해 투여된다. 따라서 국소 마취제는 흡입에 의해 또는 겔 또는 액체로서 구강 및/또는 비강에 투여될 수 있다. 적합하게는 국소 마취제는 리도카인이다.
일부 구현예에서, 대상체는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 이전에 또는 이와 동시에 기관지확장제로 치료된다. 유리하게는, 이는 기침과 같은 부작용을 감소시키는 데 도움이 될 수 있다. 적합한 기관지확장제는 단기 작용성 β2-아드레날린 작용제(예를 들어, 살부타몰, 레보살부타몰, 피르부테롤, 에피네프린, 테르부탈린 또는 에페드린), 지속 작용성 β2-아드레날린 작용제(예를 들어, 살메테롤, 클렌부테롤, 밤부테롤, 인다카테롤 또는 포르모테롤), 항콜린제(예를 들어, 티오트로피움 또는 이프라트로피움 브로마이드) 및 테오필린을 포함한다.
또 다른 양태는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 에어로졸을 제공한다. 따라서 에어로졸은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 용액의 에어로졸일 수 있다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 에어로졸은 본원에 기재된 니클로사미드의 PEG 기반 용액 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 임의의 용액의 에어로졸. 적합하게는 용액은 비수성 용액이다.
또한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 PEG의 용액을 포함하는 흡입 가능한 단위 투여량이 제공되며, 여기서 니클로사미드는 니클로사미드의 중량을 기준으로 1 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 니클로사미드의 중량을 기준으로 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 150 mg 내지 약 500 mg의 양으로 존재한다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액은 본원에 기재된 니클로사미드의 PEG 기반 용액 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 임의의 용액. 적합하게는 용액은 비수성 용액이다. 단위 투여량은 용기, 예를 들어, 바이알, 블리스터 팩, 병(예를 들어, 비강 스프레이), 주사기(예를 들어, 비강내 전달 장치의 일부로서) 또는 흡입기 장치(예를 들어, 네뷸라이저) 내 저장소에 적합하게 존재한다. 대상체에 투여되는 용액의 단위 투여량 부피는 1 내지 10 ml, 2 내지 9 ml, 3 내지 8 ml 또는 4 내지 6 ml일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에 투여되는 단위 투여량 부피는 10 μl 내지 10 ml, 20 μl 내지 8 ml, 30 μl 내지 6 ml, 40 μl 내지 5 ml, 50 μl 내지 2 ml, 100 μl 내지 1 ml, 120 μl 내지 0.8 ml, 130 μl 내지 0.7 ml, 140 μl 내지 0.6 ml, 150 μl 내지 0.5 ml 또는 200 μl 내지 400 μl이다. 일부 구현예에서, 대상체에 투여되는 단위 투여량 부피는 100 내지 200 μl, 110 내지 190 μl, 120 내지 180 μl, 130 내지 170 μl, 140 내지 160 μl 또는 150 내지 155 μl이다. 주어진 부피에 대해 투여되는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 질량은 용액의 농도에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 용액에 존재한다. 바람직하게는 용액은 약 5 중량%의 니클로사미드 에탄올아민을 포함한다. 부피는 1일 1회 이상, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여될 수 있다. 부피는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 부피는 1일 1회 투여될 수 있다. 부피는 1일 2회 투여될 수 있다.
용액이 비강내 투여되는 일부 구현예에서, 대상체에 투여되는 부피는 50 내지 500 μl, 100 내지 400 μl, 150 내지 300 μl 또는 200 내지 250 μl일 수 있다. 부피의 대략 절반이 각 콧구멍에 투여되어야 함이 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 약 50 내지 약 150 μl가 각 콧구멍에 투여된다(즉 총 약 100 내지 약 300 μl). 일부 구현예에서, 약 130 μl 내지 150 μl(예를 들어, 140 μl)의 부피가 각 콧구멍에 투여된다(즉 총 약 260 내지 300 μl, 예를 들어, 280 μl). 바람직하게는 비강내 투여되는 용액은 약 5 중량%의 니클로사미드 에탄올아민을 포함한다. 부피는 1일 1회 이상, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 비강내 투여될 수 있다. 부피는 1일 1회 또는 2회 비강내 투여될 수 있다. 부피는 1일 1회 비강내 투여될 수 있다. 부피는 1일 2회 비강내 투여될 수 있다. 용액이 구강내 및 비강내에 모두 투여되는 일부 구현예에서, 대상체에 투여되는 총 부피는 구강내 투여되는 부피와 비강내 투여되는 부피의 합일 것임이 추가로 이해될 것이다. 총 부피는 10 μl 내지 10 ml, 20μl 내지 8 ml, 30 μl 내지 6 ml, 40 μl 내지 5 ml, 50 μl 내지 2 ml, 100 μl 내지 1 ml, 150 μl 내지 0.5 ml 또는 200 μl 내지 400 μl일 수 있다. 바람직하게는 비강내 투여되는 용액은 약 5 중량%의 니클로사미드 에탄올아민을 포함한다. 이해되는 바와 같이, 용액이 구강내 및 비강내에 모두 투여되는 경우 비강내 투여되는 부피는 비강내 투여되는 부피와 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게 구강내 및 비강내 투여의 빈도는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 구강내 및 비강내 용량은 순차적으로 투여될 수 있다(예를 들어, 구강내 투여 후 단기(예를 들어, 10분 이내)에 비강내 투여되거나 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 특정 구현예에서 구강내 및 비강내 용량은 별도로 투여될 수 있다(예를 들어, 구강내 투여는 10분 초과에 의해(예를 들어, 1시간 초과에 의해) 비강내 투여와 분리된다. 또한 실질적으로 구강내 및 비강내 동시 투여가 고려된다. 비강내 투여되는 부피는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 경구내 투여되는 부피는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
또한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물을 포함하는 용기; 및 흡입기 장치를 포함하는 시스템이 제공된다.
또한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물을 포함하는 용기; 및 흡입기 장치를 포함하는 키트가 제공된다.
또한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 용기; 및 비강내 전달 장치를 포함하는 시스템이 제공된다.
또한 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 용기; 및 비강내 전달 장치를 포함하는 키트가 제공된다.
특정 구현예에서, 시스템 또는 키트에 존재하는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물은 분말, 용액, 현탁액, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 니클로사미드 조성물의 형태이다. 적합하게는 흡입 가능한 약제학적 조성물은 비수성 조성물이다.
특정 구현예에서, 시스템 또는 키트에 존재하는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 용액이다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 PEG 기반 니클로사미드 용액. 예를 들어, 본원에 개시된 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 임의의 용액.
특정 구현예에서, 시스템 또는 키트의 흡입기 장치는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액을 에어로졸화하도록 구성된다. 적합하게는 흡입기 장치는 에어로졸화된 용액 또는 현탁액을 대상체에게 비강내 또는 구강내 전달하도록 구성된다.
특정 구현예에서, 시스템 또는 키트의 흡입기 장치는 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 및 가압정량흡입기(pMDI)로부터 선택된 네뷸라이저이다.
또한 약 1 중량% 내지 10 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 흡입 가능한 용액이 제공되며, 여기서 PEG는 600 미만의 평균 분자량; 및 선택적으로 맛 차폐제를 가진다. 따라서 흡입 가능한 용액은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 본원에 기재된 임의의 용액, 예를 들어, 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 본원에 개시된 임의의 용액일 수 있다. 따라서 흡입 가능한 용액은 약 1 중량% 내지 10 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 평균 분자량이 400인 PEG를 포함할 수 있다. 따라서 약 1 중량% 내지 10 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 평균 분자량이 200인 PEG를 포함하는 흡입 가능한 용액일 수 있다. 특정 구현예에서, 흡입 가능한 용액은 약 4.5 중량% 내지 약 6.5 중량% 니클로사미드 에탄올아민 및 약 93.5 중량% 내지 약 95.5 중량%의 PEG 400을 포함하는 용액이다. 특정 구현예에서, 흡입 가능한 용액은 약 4.5 중량% 내지 약 6 중량%의 니클로사미드 에탄올아민; 약 90 중량% 내지 95.5 중량%의 PEG 400 및 선택적으로 맛-차폐제를 포함한다. 특정 구현예에서, 흡입 가능한 용액은 약 4.5 중량% 내지 약 6 중량%의 니클로사미드 에탄올아민; 약 90 중량% 내지 95.5 중량%의 PEG 200 및 선택적으로 맛-차폐제를 포함한다.
본 발명의 구현예는 이제 실시예 및 첨부 도면을 참조하여 설명된다:
도 1은 SARS-CoV-2에 대한 IC90에 대해 인간 경구 최고 용량의 전신 노출과 비교하여 양에서 폐 투여 후 니클로사미드 유리 염기의 상피 내막액(ELF) 농도를 보여주는 그래프를 나타낸다. (도 1a) 본 발명의 조성물의 폐 투여 후 시간 경과에 따른 니클로사미드의 평균 ELF 농도(±SEM); (도 1b) ELF에서 본 발명의 조성물의 투여 후 니클로사미드의 평균 Cmax 수준과 인간에서 2 g/일의 경구 용량 후 전신 Cmax의 비교(Andrews 등 1983, Pharmacology & therapeutics, 19(2), 245-295 (healthy volunteers) 및 Burock 등 2018, BMC Cancer, 18(1): 297 (colorectal cancer patients)의 "2000 mg single/qd" 컬럼에서 조합한 데이터).
도 2a 및 도 2b는 실시예 8에 기재된 1상 임상시험에서 코호트당 니클로사미드 에탄올아민의 약동학적 프로파일을 보여주는 플롯을 나타낸다.
도 3은 경구 투여된 니클로사미드의 전신 노출(Cmax; 평균±SEM)(문헌에 보고된 바와 같음) 대 인간에서 본 발명에 따른 조성물의 흡입을 비교한 것이다. 문헌에 보고된 Cmax 범위로만 생성된 "2000 mg, 단일" 컬럼에 대한 평균은 없음. Schweizer 등, 2018, PLoS ONE.;13(6): e0198389에서 얻은 500 내지 1000 mg에 대한 데이터. Andrews 등 1983 및 Burock 등 2018에서 얻은 2000 mg에 대한 데이터(상기와 같음).
도 4는 인간 대 양 연구의 전신 노출(Cmax-, 평균±)의 상관관계 플롯을 나타낸다.
도 5는 니클로사미드 에탄올아민염에 의한 VeroE6 세포(도 5a) 및 Caco-2 세포(도 5b)에서 SARS-CoV-2 복제의 억제를 나타낸다.
도 6은 니클로사미드 에탄올아민염이 SARS-CoV-2의 여러 변이체의 복제를 억제한다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 7은 감염의 트랜스웰 시스템에서 SARS-CoV-2의 정점 바이러스 감염 역가 TCID 50(도 7a) 및 세포내 RNA 수준(도 7b)에 대한 니클로사미드 에탄올아민염의 효과를 나타낸다. N=2. 도 7a에 95% 수준의 평균을 도시하였고 도 7b에 평균±SD를 도시하였음. *p<0.05, Dunetts 다중 비교분석을 이용한 일반 일원 ANOVA.
도 8은 식염수와 비교하여 본 발명에 따른 조성물을 이용한 SARS-COV-2 감염된 K18-hACE2 트랜스제닉 마우스의 감염 후 6일차 임상 점수를 나타낸다. 조성물에 대해 N=5 및 식염수에 대해 N=6. **=p<0.01(만 휘트니 검정).
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
"본 발명의 조성물", "본 발명의 조성물들" "본 발명의 용액"에 대한 언급은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 임의의 조성물을 지칭한다. "본 발명의 용액"은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 조성물에 용해된 본 발명의 조성물을 지칭한다. 용어 "조성물" 및 "제형"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수, 예컨대, 감퇴; 경감; 증상의 감소 또는 대상체가 병리 또는 질환을 더 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴화 또는 쇠퇴의 속도 저하; 퇴화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 대상체의 신체적 또는 정신적 웰빙 개선을 포함하는 질병, 병리 또는 질환의 치료 또는 개선에서의 임의의 성공의 지표를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 개시된 바이러스 감염의 치료와 관련하여, 치료는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바이러스 감소 또는 제거; 바이러스 복제 예방 또는 감소; 바이러스 전파의 감소 또는 제거; 열의 감소 또는 제거; 독감 유사 증상 감소 또는 제거, 기침 감소 또는 제거, 근육 및/또는 관절 통증 감소 또는 제거; 대상체의 호흡기 상태 개선(예를 들어, 혈중 산소 포화도 증가, 산소 요법에 대한 요구 감소 또는 제거); NEWS2 점수의 개선; 바이러스 감염과 관련된 급성 호흡 곤란 증후군의 예방 또는 치료; 바이러스 감염과 관련된 폐렴의 치료 또는 예방; 바이러스성 폐렴의 치료 또는 예방; 바이러스 감염과 관련된 세균성 폐렴의 치료 또는 예방; 폐부종 감소 또는 제거; 폐 염증 감소 또는 제거; 폐 섬유증 예방 또는 감소(예를 들어, 간질 섬유아세포의 예방 또는 감소); 바이러스 감염과 관련된 하나 이상의 염증성 바이오마커 감소(예를 들어, CRP, 백혈구, IL1B, IL-6, IL-10, IL-2, IFNγ, IP10, MCP1, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A 및/또는 TNFα 중 하나 이상 감소, 특히 혈청 CRP 감소); 바이러스 감염과 관련된 단백질 삼출물의 예방 또는 감소; 바이러스 감염과 관련된 피브린 삼출물의 예방 또는 감소; 및/또는 바이러스 감염과 관련된 폐 세균 또는 진균 감염의 예방 또는 개선. 또한 예방적 치료가 고려되며, 여기서 대상체는 대상체가 질병(예를 들어, 바이러스 감염)에 걸릴 위험을 예방하거나 감소시키기 위해 또는 질병 또는 질환이 증상이 나타나는 것을 방지하기 위해 본 발명의 흡입 조성물로 치료된다.
질병(예를 들어, SARS-CoV-2와 같은 바이러스 감염)과 관련된 물질 또는 물질의 활성 또는 기능의 맥락에서 "관련된" 또는 "와 관련된"이라는 용어는 질병이 물질 또는 물질의 활성 또는 기능에 의해 (전체적 또는 부분적으로) 유발되거나, 질병의 증상이 이에 의해 (전체적 또는 부분적으로) 유발되는 것을 의미한다.
명세서에 기재된 화합물 또는 염(예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)이 장애를 치료하기 위해 투여되는 경우, "치료 유효량"은 장애의 증상 또는 다른 유해한 영향을 감소시키거나 완전히 완화시키거나; 장애를 치료하거나; 장애 진행을 역전시키거나 완전히 멈추거나 늦추거나; 장애가 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 널리 알려져 있다. 특정의 니클로사미드염은 에탄올아민 또는 피페라진염을 포함한다. 따라서, 본원에서 니클로사미드의 염에 대한 언급은 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 니클로사미드의 에탄올아민염(예를 들어, 니클로사미드와 2-아미노에탄올의 1:1 염)을 지칭할 수 있다.
용어 "용매화물"은 화합물 또는 화합물의 염과 같은 용질 및 용매의 복합체를 지칭하도록 본원에 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예를 들어, 기질 분자당 존재하는 물 분자의 수에 따라 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 지칭될 수 있다. "니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물"에 대한 언급은 니클로사미드의 수화물 및 니클로사미드의 염의 수화물을 포함한다. 적합하게는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 무수성 형태이다.
"흡입 가능한 약제학적 조성물", "본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물", "흡입 조성물", "흡입 가능한 조성물", "니클로사미드를 포함하는 조성물" 또는 "본 발명의 조성물"에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한, 비강내 투여될 수 있는 본 발명의 약제학적 조성물에도 적용할 수 있다. 따라서, "흡입 가능한 약제학적 조성물", " 본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물", "흡입 조성물", "흡입 가능한 조성물", "니클로사미드를 포함하는 조성물" 또는 "본 발명의 조성물"에 대한 언급은 흡입에 의해 대상체에 투여되는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물 및 또한 비강내로 대상체에 투여되는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말, 용액, 현탁액, 용액의 에어로졸 또는 현탁액의 에어로졸을 포함하나 이에 제한되지 않는 본원에 기재된 임의의 흡입 가능한 조성물은 추가로 또는 대안적으로 비강내 투여일 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 조성물, 단위 투여량, 투여 요법, 부피, 니클로사미드 또는 PEG의 중량% 양, 장치, 입자 크기 및 치료 방법을 포함하는 상기 기재된 모든 양태 및 구현예는 흡입 가능한 약제학적 조성물, 및 비강내 투여되는 약제학적 조성물 둘 모두에 동등하게 적용 가능하다는 것이 이해될 것이다.
본원에서 "PEG x00"에 대한 언급은 x00의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다. 예를 들어, PEG 400은 평균 분자량이 400인 PEG를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 PEG와 같은 중합체의 분자량에 대한 언급은 중합체의 수평균 분자량(Mn)을 지칭하는 것이다. 수 평균 분자량은 잘 알려진 방법, 예를 들어, 겔 투과 크로마토그래피 또는 1H NMR 말단기 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 방법에는 Guadalupe et al(Handbook of Polymer Synthesis, Characterization, and Processing, First Edition, 2013)에 기재된 GPC 분석 및 Page et al Anal. Chem., 1964, 36(10), pp 1981-1985에 기재된 말단기 분석이 포함된다.
"에어로졸"에 대한 언급은 기체(예를 들어, 공기 또는 적합한 추진체 기체) 중 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 입자 또는 액체 액적의 현탁액을 의미한다. 액체 액적을 포함하는 에어로졸은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 용액 또는 현탁액을 에어로졸화함으로써 적합하게 형성된다. 에어로졸의 연속 기체상은 약제학적으로 허용되는 임의의 기체 또는 기체 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 기체는 단순히 공기 또는 압축 공기일 수 있다. 대안적으로, 다른 기체 및 기체 혼합물, 예컨대, 산소, 이산화탄소, 또는 질소와 산소의 혼합물이 풍부한 공기가 사용될 수 있다. 에어로졸화는 적합한 흡입 장치, 예를 들어, 본원에 기재된 네뷸라이저를 사용하여 달성될 수 있다.
에어로졸의 입자/액적 크기는 에어로졸 액적/입자의 질량중앙직경(MMD)으로 측정될 수 있다. MMD는 널리 알려진 방법, 예를 들어, Malvern MasterSizer X™를 사용하는 레이저 회절 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 적합하게는, MMD는 적합한 네뷸라이저 장치를 사용하여 용액 또는 현탁액의 적합한 부피(예를 들어, 2 mL)를 네뷸라이징함으로써 결정될 수 있다. 생성된 에어로졸은 23℃(±2℃)의 온도와 50%(±5%)의 상대습도에서 20 L/분의 흡인 유체를 사용하여 MasterSizer X™ 기기의 레이저 빔을 통해 에어로졸 클라우드를 유도함으로써 분석된다.
기하표준편차(GSD)는 에어로졸의 입자 또는 액적 크기 분포를 측정하는 척도이다. GSD는 알려진 방법을 사용하여, 예를 들어, 널리 알려진 레이저 회절법을 사용하여, 예를 들어, MMD 측정에 대해 상기 기재된 동일한 조건하에 MasterSizer X™를 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 "대상체"에 대한 언급은 인간 또는 동물 대상체를 의미한다. 바람직하게는 대상체는 온혈 포유동물이다. 보다 바람직하게는 대상체는 인간이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 "니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 중량%"에 대한 언급은 니클로사미드의 유리산(즉 비-염 형태)의 양을 나타내도록 의도된다. 예를 들어, "5 중량%의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"을 포함하는 조성물에 대한 언급은 유리산으로서 5 중량%의 니클로사미드를 포함하는 조성물을 나타낸다. 따라서, 이러한 조성물이 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경우, 조성물 중 니클로사미드 염의 절대량은 조성물에 또한 존재할 염 반대 이온을 고려하여 5 중량% 초과일 것이다.
"비수성" 조성물에 대한 언급은 조성물이 무수성이고 따라서 실질적으로 물이 없음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 개시된 조성물(니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액)은 5 중량% 미만, 1 중량% 미만 또는 적합하게는 0.01 중량% 미만, 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 물을 함유한다. 바람직한 비수성 조성물은 무수성이고 검출가능한 물을 함유하지 않는 조성물이다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액의 흡입에 의한 투여에 대한 언급은 용액 또는 현탁액이 흡입에 적합한 형태로 대상체에게 전달될 것을 요구한다. 전형적으로 용액 또는 현탁액은 스프레이 형태로 또는 바람직하게는 용액 또는 현탁액으로부터 형성된 에어로졸 형태로 전달될 것이다. 흡입 가능한 형태의 액체 또는 현탁액을 전달하기 위한 방법 및 장치는 널리 알려져 있으며 네뷸라이저 및 pMDI 흡입기를 포함한다.
본원에서 질환(예를 들어, 바이러스 감염)의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 언급되는 경우, 대상체에게 유효량의 조성물을 투여함으로써 대상체의 질환의 치료 방법; 및 질환 치료용 약제의 제조를 위한 대상체의 사용을 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
수치의 맥락에서 "약"에 대한 언급은 +/-10% 값을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 약 20%는 18% 내지 22%의 범위를 포함한다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다" 및 "함유하다"라는 단어와 이들의 변형은 "포함하지만 이에 국한되지 않는"을 의미하며, 다른 모이어티, 첨가제, 구성요소, 정수 또는 단계를 배제할 의도가 아니다(그리고 배제하지 않는다). 본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구하지 않는 한 단수는 복수를 포함한다. 특히 부정관사가 사용되는 경우 명세서는 문맥에서 달리 요구하지 않는 한 단수뿐만 아니라 복수도 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 양립할 수 없는 경우를 제외하고는 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 개시된 모든 특징(첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함) 및/또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 과정의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구현예의 세부사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 특징의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 과정의 단계의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규 조합으로 확장된다.
독자는 본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 그 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 공공 열람이 되는 모든 논문 및 문서에 주목하며 이러한 모든 논문 및 문서의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
니클로사미드
니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 흡입을 포함하는 바이러스 감염의 치료가 본원에 개시된다.
니클로사미드의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
특정 구현예에서, 니클로사미드는 조성물에서 유리산 형태이다. 특정 구현예에서, 니클로사미드는 니클로사미드(또는 이의 용액)의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 에탄올아민 염 또는 피페라진 염의 형태이다. 흡입 가능한 조성물에서 니클로사미드의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 니클로사미드 에탄올아민이다.
일부 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수화물이 사용됨에 따라 조성물에 존재할 수 있다. 그러나, 일반적으로 니클로사미드는 수화물 형태가 아닌 것이 바람직하다. 따라서, 특정 구현예에서, 흡입 가능한 조성물은 무수성 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예를 들어, 니클로사미드는 무수성 니클로사미드일 수 있다. 니클로사미드는 무수성 니클로사미드 에탄올아민일 수 있다.
니클로사미드를 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물
니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 흡입에 의한 투여에 적합한 임의의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 바람직한 흡입 가능한 조성물은 예를 들어, 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같은 용액, 현탁액, 분말, 용액의 에어로졸 또는 현탁액의 에어로졸 형태의 조성물을 포함한다.
또한, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 다른 흡입 가능한 조성물, 예를 들어: 용해 또는 분산된 니클로사미드를 포함하는 고체 지질 입자; 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 에멀젼(예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 에멀젼의 유상(oil-phase)에 용해 또는 분산되는 수중유(oil-in water) 에멀젼); 또는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포솜이 고려된다.
니클로사미드를 포함하는 용액 및 현탁액
특정 구현예에서, 니클로사미드를 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 용액 또는 현탁액이다. 바람직하게는 용액 또는 현탁액은 액체, 보다 바람직하게는 예를 들어, 네뷸라이저 흡입기를 사용하여 에어로졸화에 적합한 액체이다. 따라서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 임의의 용액 또는 현탁액에 대한 본원의 언급은 바람직하게는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 용액 또는 액체 현탁액이다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 액체 매질에 용해 또는 분산되어 흡입에 적합한 용액 또는 현탁액을 제공한다. 특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비-중합체 글리콜 (예를 들어, 알킬렌 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜과 같은 C2-8 알킬렌 글리콜); 중합체 글리콜(예를 들어, 폴리(알킬렌 글리콜), 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜); 글리콜 에테르(예를 들어, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(Transcutol)); 글리세롤; 오일(예를 들어, 비극성 오일); 또는 탄화수소 용매로부터 선택되는 매질에 용해 또는 분산된다. 특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 오일에 용해 또는 현탁된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 광유, 식물성 오일 및 장쇄 또는 중쇄 트리글리세리드에 용해 또는 현탁된다. 용액 또는 현탁액은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액 또는 수성 현탁액을 포함할 수 있다. 그러나, 용액 또는 분산액은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비수성 용액 또는 현탁액인 것이 바람직하다.
본원에 기재된 용액 또는 현탁액은 특히 니클로사미드가 액체 매질에 분산액으로 존재할 때 하나 이상의 계면활성제 또는 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 용액 또는 분산액은 하나 이상의 이온성 또는 비이온성 계면활성제 또는 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 계면활성제 또는 유화제의 대표적인 예는 본원에 기재된 임의의 것, 예를 들어, PEG화 지방산 글리세리드(라브라솔), 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르(폴리소르베이트, 예를 들어, Tween 20 또는 Tween 80), 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르(Brij), 지방 알코올의 폴리옥시에틸렌 에테르(세테아레스), 글리세롤의 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세릴 스테아레이트), 단백질 유화제(예를 들어, 알부민)를 포함한다. 계면활성제 또는 유화제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 용액 또는 분산액에 존재할 수 있다.
니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 액체 매질에 현탁액으로 존재하는 구현예에서, 니클로사미드는 액체 매질에 미립자 현탁액 또는 나노현탁액으로 존재할 수 있다. 미립자 현탁액은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 밀링으로 제조하여 5 μm 미만, 바람직하게는 2 μm 미만의 평균 입자 크기를 제공할 수 있다. 필요한 경우, 니클로사미드의 입자 크기는 다른 방법을 사용하여, 예를 들어, 고압 균질화에 의해, 전형적으로 적합한 계면활성제 또는 유화제(예를 들어, 본원에 기재된 계면활성제 또는 유화제)의 존재 하에 감소될 수 있다.
액체 매질 중 니클로사미드를 포함하는 나노현탁액은 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, 나노침전, 고압 균질화 또는 니클로사미드 용액의 분무 건조를 통해 제조할 수 있다. 전형적으로 니클로사미드를 포함하는 나노-현탁액은 나노입자를 현탁액으로 유지하기 위해 안정화제, 예를 들어, 계면활성제 또는 유화제를 추가로 포함한다. 나노현탁액을 포함하는 나노입자는 광산란 방법에 의해 측정된 평균 입자 크기가 적합하게는 약 1000 nm 미만, 보다 바람직하게는 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 또는 약 200 nm 미만이다.
니클로사미드는 본원에 기재된 임의의 양으로 액체 매질 중에 용액 또는 현탁액으로 존재할 수 있다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 용액으로 존재하는 경우, 용액은 전형적으로 약 0.5 내지 10 중량%의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 니클로사미드가 액체 매질 중 현탁액으로 존재하는 경우, 더 많은 양의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 존재할 수 있으며, 예를 들어, 조성물의 최대 12 중량%, 15 중량%, 18 중량%, 20 중량%, 22 중량% 또는 25 중량%로 존재할 수 있다. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부가 액체 매질에 용해되고 일부가 액체 매질에 분산된 현탁액이 또한 고려된다.
PEG를 포함하는 현탁액 또는 용액
특정 구현예에서, 용액 또는 현탁액은 니클로사미드 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함한다. 따라서 흡입 가능한 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 액체 현탁액일 수 있다. 바람직하게는 흡입 가능한 약제학적 조성물은 니클로사미드 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 용액이다.
적합하게는 PEG는 주위 온도(예를 들어, 20 내지 25℃)에서 액체이고, 따라서 용매는 저분자량 PEG일 수 있다. 특히, PEG는 600 이하, 적합하게는 600 미만의 평균 분자량을 갖는다. 예를 들어, PEG는 약 200 내지 약 600, 약 200 내지 약 500 또는 약 200 내지 약 400의 평균 분자량을 가질 수 있다. 특정 PEG는 PEG 200, PEG 300 및 PEG 400으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, PEG는 PEG 200이다. 바람직하게는 PEG는 PEG 400이다.
적합하게는 PEG는 용액 또는 분산액에 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 초과의 양으로 존재하며, 여기서 %는 용액 또는 분산액의 중량을 기준으로 한 중량 기준이다. 따라서, PEG는 60% 내지 99%, 60% 내지 약 98%, 65% 내지 약 98%, 약 70% 내지 약 98%, 약 75% 내지 약 98%, 약 80% 내지 약 98%, 약 85% 내지 약 98%, 약 75% 내지 약 96%, 약 80% 내지 약 96%, 약 85% 내지 약 96%, 약 90% 내지 약 96%, 약 91% 내지 약 96%, 약 92% 내지 약 96% 또는 약 93% 내지 약 96%로 존재하며, 여기서 모든 %는 용액 또는 분산액의 중량 기준이다. PEG는 용액 또는 분산액의 약 90 중량%, 약 91 중량%, 약 92 중량%, 약 93 중량%, 약 94 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 또는 약 98 중량% 또는 약 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 PEG를 포함하는 용액으로서 대상체에 투여되는 경우, 용액은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용액의 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 적합하게 포함한다. 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 용액의 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 8 중량%, 0.5 중량% 내지 8 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 1.5 중량% 내지 8 중량%, 2 중량% 내지 8 중량%, 2.5 중량% 내지 8 중량%, 3 중량% 내지 8 중량%, 3.5 중량% 내지 8 중량%, 4 중량% 내지 8 중량%, 4.5 중량% 내지 8 중량%, 5 중량% 내지 8 중량%, 5.5 중량% 내지 8 중량%, 6 중량% 내지 8 중량%, 3 중량% 내지 7 중량%, 3.5 중량% 내지 7.5 중량%, 3.5 중량% 내지 7 중량%, 3.5 중량% 내지 6.5 중량%, 3.5 중량% 내지 6 중량%, 3.5 중량% 내지 5.5 중량%, 4 중량% 내지 7 중량%, 4 중량% 내지 7 중량%, 4 중량% 내지 6.5 중량%, 4 중량% 내지 6 중량%, 4 중량% 내지 5.5 중량%, 4.5 중량% 내지 7 중량%, 4.5 중량% 내지 6.5 중량%, 4.5 중량% 내지 6.5 중량% 또는 4.5 중량% 내지 5.5 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 용액의 약 4.5 중량% 내지 5.5 중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 따라서 니클로사미드 또는 약제학적으로 허용되는 염은 용액의 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 5 중량%, 약 5.5 중량%, 약 6 중량%, 약 6.5 중량%, 약 7 중량%, 약 7.5 중량%, 또는 약 8 중량%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 약 5 중량%의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PEG를 포함하는 용액 또는 분산액은 물, 예를 들어, 최대 30 중량%의 물을 추가로 포함한다. 그러나 적합하게는 용액 또는 분산액은 비수성 용액 또는 분산액이다.
특정 구현예에서, 용액은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 비수성 용액이고, 여기서 PEG는 600 미만의 평균 분자량을 갖는다. 따라서 흡입 가능한 용액은 약 4.5 중량% 내지 약 6 중량%의 니클로사미드 에탄올아민; 및 약 90 중량% 내지 95.5 중량%의 PEG 400을 포함하는 비수성 용액일 수 있다. 특정 구현예에서, 용액은 약 5 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 적어도 90 중량%의 PEG 400을 포함하는 비수성 용액이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 니클로사미드를 포함하는 용액 또는 현탁액은 액체 매질 외에 하나 이상의 용매를 추가로 포함한다. 예를 들어, 용액 또는 분산액은 유기 용매, 예를 들어, 극성 유기 용매를 추가로 포함할 수 있다. 따라서 용액 또는 현탁액은 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(Transcutol), 프로필렌 글리콜 스테아릴 에테르 및 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매를 추가로 포함할 수 있다. 추가 유기 용매는 용액 또는 현탁액의 최대 약 30 중량%, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 선택적으로 존재한다. 특정 구현예에서, 용액 또는 분산액은 PEG 이외의 용매를 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물 (예를 들어, 흡입 가능한 용액 또는 현탁액)은 휘발성 유기 용매를 포함하지 않는다. 따라서 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 휘발성 알코올, 예를 들어, 메탄올 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액은 약 1 내지 약 150 mPa.s(20℃에서)의 역학 점도를 갖는다.
니클로사미드를 포함하는 용액 및 현탁액의 에어로졸
니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액은 흡입에 적합한 형태로 대상체에 투여된다. 예를 들어, 용액 또는 현탁액은 스프레이로서, 바람직하게는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액의 에어로졸로서 투여될 수 있다.
본원에 개시된 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 및 분산액의 에어로졸은 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
본 발명의 흡입 가능한 조성물(예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 분산액의 에어로졸)의 흡입은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체의 기도로 전달한다. 특정 구현예에서, 에어로졸의 흡입은 니클로사미드를 상기도, 예를 들어, 코 및 비강, 부비동, 인두, 성대 위의 후두 부분 중 하나 이상으로 전달한다. 바람직하게는, 에어로졸의 흡입은 니클로사미드를 하기도, 예를 들어, 기관, 폐, 기관지, 세기관지, 폐포관 또는 폐포 중 하나 이상으로 전달한다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액의 에어로졸은 약 5 μm 미만의 질량중앙직경을 갖는다. MMD는 약 2 μm 미만일 수 있다. 에어로졸의 MMD는 약 0.5 μm 내지 약 5.5 μm 일 수 있다. 바람직하게는 에어로졸의 MMD는 약 1 μm 내지 약 5 μm이다. 적합하게는 에어로졸은 기하표준편차(GSD)가 약 2.2 미만, 예를 들어, 2.0 미만 또는 1.8 미만이다. 바람직하게는 에어로졸의 GSD는 1.6 미만이다.
일부 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액의 에어로졸은 질량중앙직경이 약 500 μm 미만, 약 300 μm 미만, 약 250 μm 미만, 약 200 μm 미만, 150 μm 미만, 약 100 μm 미만, 약 90 μm 미만, 약 80 μm, 약 70 μm 미만, 약 60 μm 미만 또는 약 50 μm 미만이다. 일부 구현예에서, 에어로졸의 MMD는 약 5 내지 약 150 μm, 약 10 μm 내지 약 120 μm, 약 20 내지 약 100 μm, 약 30 μm 내지 약 90 μm, 약 40 μm 내지 약 80 μm, 또는 약 50 μm 내지 약 70 μm, 예를 들어, 약 65 μm이다.
당업계에 알려진 바와 같이, 액적 또는 입자 크기 분포는 또한 D10 및 D90 값을 참조하여 정의될 수 있다. 입자 또는 액적의 10%는 D10 값보다 작다. 입자 또는 액적의 90%는 D90 값보다 작다. 일부 구현예에서, 본 발명의 제형의 에어로졸은 D10이 1 내지 200 μm, 5 μm 내지 100 μm, 10 내지 70 μm, 15 내지 50 μm 또는 20 내지 40 μm(예를 들어, 약 30 μm)이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 제형의 에어로졸은 D90이 50 내지 500 μm, 80 내지 400 μm, 100 내지 300 μm 또는 150 내지 250 μm이다. 입자 크기 분포는 널리 알려진 방법을 사용하여, 예를 들어, Malvern의 SprayTec 장치를 사용하여 저각 레이저 광 산란(LALLS)과 같은 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다.
니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액의 에어로졸은 알려진 방법을 사용하여, 예를 들어, 적합한 흡입기 장치, 특히 본원에 기재된 네뷸라이저를 통해 형성될 수 있다.
니클로사미드를 포함하는 분말
특정 구현예에서, 흡입 가능한 조성물은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말이다.
적합하게는 분말은 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 호흡 가능한 크기의 입자를 포함한다. 특정 구현예에서, 분말은 입자 크기(MMD)가 10 μm 미만, 예를 들어, 5 μm 미만이다. 예를 들어, 분말 입자의 MMD는 약 1 μm 내지 약 5 μm이다. 적합하게는 대상체에 투여되는 입자(예를 들어, 분말의 에어로졸로서)는 GSD가 약 2.2 미만, 예를 들어, 2.0 미만 또는 1.8 미만이다.
흡입에 적합한 분말은 널리 알려진 방법을 사용하여, 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 화합물을 포함하는 조성물을 분쇄 또는 밀링함으로써 제조될 수 있다. 호흡 가능한 분말은 또한 예를 들어, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액을 미세침전, 동결건조 또는 분무 건조, 또는 분무-동결 건조하여 형성될 수 있다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 호흡 가능한 입자는 니클로사미드 및 적합한 담체를 포함하는 용액을 침전, 동결건조 또는 분무 건조, 또는 분무-동결 건조에 의해 제조하여 니클로사미드 및 담체를 포함하는 호흡 가능한 분말 입자를 복합체 입자로서 제공할 수 있다. 적합한 담체는 불활성 담체, 예컨대, 전분, 당(예를 들어, 만니톨, 락토스 또는 트레할로오스)을 포함한다.
특정 구현예에서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 호흡 가능한 입자를 포함하는 분말은 담체 입자와 함께 제형화될 수 있다. 담체 입자는 니클로사미드의 입자보다 더 클 수 있고 담체와 호흡 가능한 니클로사미드 분말의 혼합은 "정렬된 혼합물"을 형성할 수 있다. 이러한 정렬된 혼합물은 건조분말흡입기에 유용할 수 있다. 니클로사미드 분말의 미세 입자는 더 큰 담체 입자(예를 들어, 대략 100 μm)와 느슨하게 회합하여 단위 투여량의 흡입기 저장소(예를 들어, 바이알, 캡슐 또는 블리스터 팩)에 분말을 채우고 저장하는 것을 용이하게 한다. 흡입기로부터의 투여 시, 분말에 의해 경험되는 난류 및/또는 기계적 충격이 더 큰 담체 입자로부터 약물의 미세 입자를 방출시켜 대상체의 호흡기로 흡입되는 약물의 호흡 가능한 미세 입자 분획을 제공한다. 정렬된 혼합물의 제조에 적합한 담체는 예를 들어, 락토스, 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말은 적합한 건조분말흡입기를 사용하여 대상체에 투여될 수 있다.
흡입 가능한 약제학적 조성물의 다른 구성요소
본원에 기재된 흡입 가능한 약제학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 점도 조절제, 유화제, 계면활성제, 습윤제, 오일, 왁스, 중합체, 보존제, pH 조절제(예를 들어, 적합한 산 또는 염기, 예를 들어, 유기산 또는 유기 아민 염기), 완충제, 산화방지제(예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔), 결정화 억제제(예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 셀룰로스 유도체), 착색제, 방향제 및 맛 차폐제를 추가로 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition, Rowe 등에 열거된 바와 같이 널리 알려져 있다.
특정 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물은 맛-차폐제를 추가로 포함한다. 맛 차폐제는 조성물 및/또는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 부형제와 관련된 불쾌한 맛을 위장하거나 조절하는 작용을 한다. 맛 차폐제는 잘 알려져 있다. 적합한 맛 차폐제는 예를 들어, 당(예를 들어, 수크로스, 덱스트로스 또는 락토스), 아미노산 또는 아미노산 유도체(예를 들어, 아르기닌, 라이신 또는 모노소듐 글루타메이트), 오일(예를 들어, 천연 오일 또는 식물 추출물), 감미료(예를 들어, 아스파탐, 아세설팜-K, 수크랄로스 또는 사카린), 유기산(예를 들어, 시트르산 또는 아스파르트산), 또는 말토덱스트린을 포함한다. 특정 구현예에서, 맛-차폐제는 조성물의 최대 10 중량%, 최대 5 중량%, 또는 최대 2 중량%의 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물의 0.1 중량% 내지 5 중량% 또는 0.5 중량% 내지 2 중량%.
흡입기
흡입 가능한 약제학적 조성물은 흡입에 의해 대상체에 투여된다. 조성물은 적합한 흡입기를 사용하여 흡입 가능한 형태로 대상체에 적합하게 전달된다. 흡입기는 널리 알려져 있으며 건조분말흡입기(DPI), 정량흡입기(MDI), 가압정량흡입기(pMDI) 및 네뷸라이저를 포함한다.
네뷸라이저
네뷸라이저는 흡입 가능한 약제학적 조성물의 에어로졸을 형성하는 데 적합하다. 네뷸라이저는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 본원에 기재된 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 용액 및 현탁액의 에어로졸을 형성하는 데 특히 적합하다. 적합한 네뷸라이저는 흡입 가능한 약제학적 조성물의 호흡 가능한 에어로졸을 생성한다.
네뷸라이저는 흡입 가능한 약제학적 조성물(예를 들어, 용액 또는 현탁액)을 함유하는 저장소를 포함할 수 있으며, 여기서 네뷸라이저의 작동은 대상체가 에어로졸로서 흡입하는 조성물의 단회 용량을 전달한다. 대안적으로, 네뷸라이저는 흡입 가능한 약제학적 조성물의 단위 용량이 네뷸라이저에(예를 들어, 바이알, 주사기, 캡슐, 블리스터-팩 또는 다른 적합한 용기를 통해) 로딩되고 조성물의 에어로졸 단위 용량으로 대상체에 투여되는 다회-용량 네뷸라이저일 수 있다.
특정 구현예에서, 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저로부터 선택된다. 제트 네뷸라이저는 용액 또는 현탁액의 에어로졸 액적으로의 기압 파손을 이용한다. 초음파 네뷸라이저는 압전 결정에 의한 용액 또는 현탁액의 전단을 이용하여 에어로졸을 생성한다. 진동 메쉬 네뷸라이저는 진동 다이어프램 메쉬와 유체 접촉하는 용액 또는 현탁액을 포함한다. 메쉬의 진동은 용액 또는 현탁액의 에어로졸을 생성하는 데 사용된다.
네뷸라이저는 상업적으로 이용 가능하며 Aerogen에서 생산된 Respirgard II®, Aeroneb®, Aeroneb® Pro, 및 Aeroneb® Go; Aradigm에서 생산된 AERx® 및 AERx EssenceTM; Respironics, Inc.에서 생산된 Porta-Neb®, Freeway FreedomTM, Sidestream, Ventstream 및 I-neb; 및 PARI, GmbH에서 생산된 PARI LC-Plus®, PARI LC-Star® 및 e-FlowTM를 포함한다.
바람직하게는 네뷸라이저는 진동 메쉬 네뷸라이저, 예를 들어, e-FlowTm 네뷸라이저다. 네뷸라이저는 추가로 WO2001032246, WO 01/34232, WO2001056639, WO2001085241, WO2002013896, WO2002064265, WO2003035153, WO2003035152, WO2004004813, WO2004014569, WO2004020029, WO2004028606, WO2004039442, WO2004041336, WO2004041335, WO2004052436, WO2004098689, WO2005032630, WO2005037246, WO2005042075, WO2006108556, WO2006084543, WO2006084546, WO2006128567, WO2007020073, WO2007118557, WO2010097119, WO2016015889, WO2008113651, WO2009135871, WO2010066714, WO2010094767, WO2010097119, WO2010097119, WO2010139730, WO2011134940, WO2012069531, WO2013013852, WO2012168181, WO2014040947, WO2014082818, WO2015091356, WO2015128375, WO2015193432, WO2016026802,WO2016102308, WO2017021441, WO2018167278, WO2019115771 및 WO2019202085에 개시되어 있으며; 본원에 참조로 포함된다.
정량흡입기(MDI)
추진체 구동 또는 가압정량흡입기(pMDI)는 흡입기 작동 시 니클로사미드를 포함하는 용액 또는 현탁액의 에어로졸의 정량을 방출한다. 적합하게는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액은 니클로사미드 및 적합한 추진체, 예컨대, 할로겐화 탄화수소를 포함하는 현탁액 또는 용액으로서 제형화된다.
MDI와 함께 사용하기 위한 추진체는 당업계에 알려진 임의의 추진체일 수 있다. 추진체의 예로는 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄; 히드로플루오로알칸(HFA); 이산화질소 및 이산화탄소가 포함된다. 적합하게는 추진체는 HFA, 예를 들어, 히드로플루오로알칸 134a(HFA 134a), HFA-152a, 또는 히드로플루오로알칸 227ea(HFA 227ea)이다.
MDI는 흡입을 위해 에어로졸을 방출하는 트리거로 작동될 수 있다. 대안적으로 MDI는 호흡 작동식일 수 있으며, 여기서 사용자에 의한 흡입은 사용자가 숨을 들이쉴 때 에어로졸의 방출을 촉발한다.
건조분말흡입기
건조분말흡입기(DPI)는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말의 흡입에 적합하다. DPI는 약물이 장치의 저장소 내에 함유되고 장치가 약물 저장소로부터 단위 용량의 약물을 전달하는 저장소 장치일 수 있다. 대안적으로 DPI는 약물의 단위 투여량이 장치에 로딩되고 분말의 에어로졸로서 흡입되는 정량 장치일 수 있다. DPI의 예는 A. H. de Boer 등,　Expert Opinion on Drug Delivery, 2017,　14:4,　499-512에 기재된 것들을 포함한다.
DPI는 상업적으로 이용 가능하며 Novolizer®, Easyhaler®,　Pulvinal®, Taifun®, Twisthaler®, Turbuhaler®, Clickhaler®, SkyeHaler®, Airmax®, Spiromax®, Diskhaler®, Diskus®, Spiros®, Taper DPI, Jethaler®, MAGhaler®, Breezhaler® 및 NEXThaler® 흡입기를 포함한다.
비강내 전달 장치
비강내 전달 장치는 용액 또는 현탁액을 비점막으로 전달하도록 구성될 수 있다. 비강내 전달 장치는 점적기, 정량 스프레이 펌프(예를 들어, 다회 용량 또는 양방향 다회 용량 스프레이 펌프), 스퀴즈 병, 단회 용량 또는 이중 용량 스프레이 장치, 비강 가압정량흡입기(pMDI), 맥동 막 네뷸라이저, 비강 음파/맥동 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저, 비강 아토마이저 또는 기체 또는 전기 구동 아토마이저일 수 있다.
스퀴즈 병은 일반적으로 충혈완화제와 같은 일반 의약품을 전달하는 데 사용된다. 변형가능한(예를 들어, 플라스틱) 공기가 채워진 병을 수동으로 짜면 용액이 제트 배출구를 통해 전달될 때 아토마이징된다.
정량 스프레이 펌프는 비강 약물 전달에 흔히 사용된다. 기존의 스프레이 펌프는 방출된 액체가 공기로 대체될 때 오염을 예방하기 위해 보존제를 사용한다. 그러나 보다 최근의 장치는 배출된 액체를 대체하기 위해 접을 수 있는 백, 움직일 수 있는 피스톤 또는 압축 기체를 사용하거나 대안적으로 공기 오염을 제거하기 위해 필터를 사용하여 보존제의 필요성을 회피한다. 시판되는 비강 스프레이 펌프는 Aptar Group에서 판매한다.
단회 용량 또는 이중 용량 스프레이 장치는 일회성 또는 산발적 사용 및/또는 정확한 투약이 중요한 경우, 예를 들어, 값비싼 약물 및 백신 투여용에 의도된다. 시판되는 장치에는 MAD Nasal™ 비강내 점막 아토마이징 장치 및 Becton Dickinson Technologies에서 판매하는 AccusprayTM가 있다.
추진체로서 히드로플루오로알칸(HFA)을 사용하는 비강 가압정량흡입기(pMDI)가 개발되었다. 이러한 장치는 알레르기 비염 치료용으로 승인되었다.
맥동 막 네뷸라이저는 천공된 진동 막을 통해 에어로졸을 생성한다. 상업적으로 이용 가능한 장치는 PARI Pharma GmbH에서 판매하는 VibrENT 장치를 포함한다. 상업적으로 이용 가능한 네뷸라이저 및 아토마이저의 다른 유형에는 Atomisor NL11S®　sonic (비강 음파/맥동 제트 네뷸라이저, DTF-Medical, 프랑스), Aeroneb Solo®(메쉬 네뷸라이저, Aerogen), Bi-DirectionalTM 기술을 포함하는 OptiNose® 장치, ViaNaseTM 전자 아토마이저(Kurve Technology Inc.) 및 질소 구동 아토마이저(예를 들어, Impel Inc.에서 판매)가 있다.
일부 구현예에서, 비강내 전달 장치는 분말을 비점막으로 전달하도록 구성된다. 비강내 전달 장치는 비강 분말 흡입기(예를 들어, 비강 전달에 적합), 비강 분말 스프레이 또는 비강 분말 취입기일 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 장치에는 Rhinocort Turbuhaler®, Twin-lizerTM, Fit-lizerTM(SNBL), UnidoseTM Xtra(Bespak), Monopowder(Aptar group), 및 OptiNose®에서 판매하는 분말 호기 전달 시스템(EDS)이 포함된다.
바이러스 감염
적합하게는 본 발명의 흡입 가능한 조성물은 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용된다. 바이러스 감염은 니클로사미드를 사용한 치료에 반응하는 임의의 바이러스 감염일 수 있다.
예를 들어, 바이러스 감염은 코로나바이러스 과(예를 들어, 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 및 델타코로나바이러스), 피코르나바이러스 과(예를 들어, 엔테로바이러스, 예컨대, 리노바이러스, 적합한 인간 리노바이러스(HRV)), 플라비바이러스 과(예를 들어, 지카 바이러스(ZIKV), 뎅기열(예를 들어, DENV 1-4), 웨스트 나일 바이러스(WNV), 황열병 바이러스(YFV, 예를 들어, 황열병 17D 바이러스), 일본 뇌염 바이러스(JEV), C형 간염 바이러스(HCV), 필로바이러스 과(예를 들어, 에볼라바이러스)), 토가바이러스 과(예를 들어, 알파바이러스, 예컨대, 치쿤구니야 바이러스(CHIKV), 신드비스 바이러스 및 로스 리버 바이러스), 헤르페스(예를 들어, γ-헤르페스바이러스, 인간 헤르페스바이러스 8, 헤르페스바이러스 1 및 헤르페스바이러스 2) 및 아데노바이러스 과(예를 들어, 인간 아데노바이러스(HAdV))로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다.
감염되거나 그들의 생명 주기의 적어도 한 단계를 수행하거나 호흡기에서 병원성인 바이러스가 본 발명의 최고 관심대상이다. 이러한 바이러스는 일부 경우에 호흡기를 통해 대상체에게 들어갈 수 있고(예를 들어, 흡입을 통해, 예를 들어, 공기매개 또는 비말 전파를 통해 전파될 수 있음)/있거나 호흡기(예를 들어, 상부 또는 하부 호흡기)에서 복제의 초기 또는 추가 단계를 수행할 수 있다. 공기매개 또는 비말 전파를 통해 전파되는 바이러스의 널리 알려진 일부 예로는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스가 포함된다. 전통적인 공기매개 또는 비말 전파 바이러스로 간주되지 않는 다른 바이러스는 일부 경우에 공기를 통해, 예를 들어, 바이러스를 함유하는 체액이 에어로졸화되어 전파될 수 있다. 또한 공기를 통해 전파되지 않는 다른 바이러스는 기도에서 복제되거나 병원성을 가질 수 있으므로 본 발명의 흡입 가능한 조성물을 사용하여 치료될 수 있다.
공기매개 또는 비말 전파를 통해 전파되고/되거나 바이러스성 호흡기 질병을 유발하는 바이러스가 본 발명의 특정 관심대상이다.
본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 제공하기 위해 흡입에 의해 투여된다. 구현예에서, 바이러스 감염은 호흡기 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 따라서 바이러스 감염은 호흡기 감염일 수 있다. 바이러스 감염은 상기도 감염일 수 있다. 바이러스 감염은 하기도 감염, 예를 들어, 폐에 영향을 미치는 바이러스 감염일 수 있다.
일부 구현예에서, 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 코로나바이러스(예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)), 에볼라 바이러스(EBOV), 플라비바이러스, 인간 리노바이러스(HRV), 인간 아데노바이러스(HAdV) 및 엡스타인-바 바이러스(EBV)로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
일부 구현예에서, 바이러스 감염은 호흡기 감염(RTI)이다. 호흡기 감염(RTI)은 호흡기와 관련된 감염성 질병이다. 이러한 유형의 감염은 보통 상기도 감염(URI 또는 URTI) 또는 하기도 감염(LRI 또는 LRTI)으로 추가로 분류된다. RTI는 상부 또는 하부 RTI일 수 있다. 폐렴과 같은 하기도 감염은 일반 감기와 같은 상기도 감염보다 훨씬 더 심각한 질환인 경향이 있다. 상기도는 일반적으로 성문 또는 성대 위의 기도로 간주되며 때로는 윤상 연골 위의 관으로 간주된다. 관의 이 부분은 코, 부비동, 인두 및 후두를 포함한다. URI의 증상에는 기침, 인후통, 콧물, 코막힘, 두통, 미열, 안면 압력 및 재채기가 포함될 수 있다. 하기도는 기관(풍관), 기관지, 세기관지 및 폐로 구성된다. 하기도 감염은 일반적으로 상기도 감염보다 더 심각하다. LRI는 모든 감염성 질병 중 주요 사망 원인이다. 가장 흔한 두 가지 LRI는 기관지염과 폐렴이다.
바이러스는 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스일 수 있다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 RNA 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 DNA 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 포지티브-센스 가닥 RNA 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 뉴모바이러스(예를 들어, 인간 메타뉴모바이러스), 코로나바이러스(예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)), 인간 리노바이러스(HRV), 인간 아데노바이러스(HAdV)로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
일부 구현예에서, 바이러스는 RTI를 유발하거나 이와 관련된 RNA 바이러스이다.
일부 구현예에서, 바이러스 감염은 급성 호흡기 증후군, 예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 유발하거나 이와 관련될 수 있다. 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 유발하는 것으로 알려진 바이러스는 코로나바이러스, 예컨대, SARS 바이러스 또는 MERS 바이러스, 예를 들어, SARS-CoV, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV를 포함한다. 일 구현예에서, 바이러스 감염은 SARS를 유발한다.
뉴모바이러스 과의 바이러스는 네가티브 센스, 단일 가닥의 RNA 바이러스이다. 뉴모바이러스 과의 두 개 속은 메타뉴모 바이러스와 오르토뉴모바이러스이다. 메타뉴모바이러스의 특정 종은 조류 메타뉴모바이러스(AMPV) 및 인간 메타뉴모바이러스(HMPV)이다. 오르토뉴모바이러스의 특정 종은 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV), 인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV) 및 뮤린 폐렴 바이러스(MPV)이다. 뉴모바이러스 과의 바이러스는 전형적으로 호흡기 분비물을 통해 전파되며 종종 호흡기 감염과 관련된다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV)에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 따라서 이 바이러스는 HRSV-A2, HRSV-B1 및 HRSV-S2로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다.
코로나바이러스 과 바이러스는 외피가 있는, 포지티브 가닥, 단일 가닥의 구형 RNA 바이러스 과이다. 코로나바이러스 과에는 2개 아과, 코로나바이러스 및 토로바이러스가 포함된다. 코로나바이러스 속에는 나선형 뉴클레오캡시드가 있고, 토로바이러스 속에는 관형 뉴클레오캡시드가 있다. 코로나바이러스 아과에는 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 및 델타코로나바이러스 속이 있다. 토로바이러스 아과에는 바피니바이러스 및 토로바이러스 속이 있다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 따라서 바이러스 감염은 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 및 델타코로나바이러스로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 바이러스 감염은 베타코로나바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
인간 코로나바이러스는 대개 짧은 시간동안 지속되는 일반 감기와 같은 경증에서 중등도의 상기도 질병을 유발한다(일부 코로나바이러스는 치명적일 수 있음). 증상에는 콧물, 기침, 인후통 및 발열이 포함될 수 있다. 이 바이러스는 때때로 폐렴과 같은 하기도 질병을 유발할 수 있다. 이는 심폐 질병이 있거나 면역 체계가 손상된 사람 또는 노인에게 더 흔하다.
일부 구현예에서, 바이러스 감염은 일반 감기이다. 일반 감기는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 파라인플루엔자 바이러스, 뉴모바이러스(예를 들어, 인간 메타뉴모바이러스), 코로나바이러스, 리노바이러스(예를 들어, 인간 리노바이러스, HRV), 아데노바이러스(예를 들어, 인간 아데노바이러스, HAdV) 및 엔테로바이러스로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다.
중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)는 베타코로나바이러스 속의 구성원이며, 중동 호흡기 증후군(MERS)을 유발한다. MERS는 급성 호흡기 질병이다. MERS에 감염된 것으로 확인된 개체들의 약 절반이 사망하였다. 현재 MERS에 대한 치료법이나 백신은 없다.
베타코로나바이러스 속의 또 다른 구성원은 SARS 코로나바이러스(SARS-CoV)이다. SARS-Co-V는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 유발하는 바이러스이다. SARS는 2003년 2월 아시아에서 처음 보고되었다. SARS는 공기매개 바이러스이며 감염된 개체가 공기 중으로 방출(예를 들어, 기침 및/또는 재채기에 의해)하는 작은 물 액적을 흡입하고/하거나 오염된 표면을 만지고/만지거나 감염된 개체와 인접하여 있음으로써 퍼질 수 있다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 및 HKU1에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 예컨대, SARS 바이러스 또는 MERS 바이러스, 예를 들어, SARS-CoV, SARS-CoV-2, 또는 MERS-CoV를 유발하는 코로나바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 바람직하게는 바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
병원성 호흡기 바이러스 감염은 바이러스 감염과 관련된 질병 및 증상을 유발할 수 있다. 특정 구현예에서, 흡입 가능한 약제학적 조성물은 호흡기 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다. 따라서, 흡입 조성물은 호흡기 바이러스 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 호흡기 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 치료 또는 예방. 따라서 본 발명의 흡입 조성물은 SARS-CoV, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV에 의해 유발되는 중증 급성 호흡기 증후군의 예방 또는 치료, 바람직하게는 SARS-CoV-2에 의해 유발되는 중증 급성 호흡기 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 흡입 조성물은 폐렴, 인플루엔자 및 크룹으로부터 선택된 호흡기 증후군의 치료에 사용하기 위한 것이다. 따라서 흡입 조성물은 호흡기 바이러스 감염에 의한 폐렴의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 흡입 약제학적 조성물은 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 것이다.
COVID-19는 당업자에게 알려진 임의의 방법으로 진단할 수 있다. 대상체로부터 샘플(예를 들어, 가래, 점액, 혈청, 비강 흡인물, 인후 면봉, 기관지-폐포 세척액 또는 다른 유형의 체액)을 얻고 SARS-CoV-2의 존재에 대해 테스트할 수 있다. SARS-Cov-2 감염을 진단하는 예시적인 방법에는 SARS-CoV-2 바이러스의 뉴클레오티드 서열 검출(예를 들어, PCR 사용), SARS-Cov-2 관련 코로나바이러스 항원 및 SARS-CoV-2 관련 코로나바이러스 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편 검출이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
SARS-CoV-2 바이러스의 뉴클레오티드 서열의 예는 Wu 등(Nature 579, 265-269(2020)(Genbank 수탁 번호 MN908947.3, 단리주 Wuhan-Hu-1)에 기재되어 있다. 대상체는 MN908947.3과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.6%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 적어도 99.9%, 적어도 99.91%, 적어도 99.92%, 적어도 99.93%, 적어도 99.94%, 적어도 99.93%, 적어도 99.95%, 적어도 99.96%, 적어도 99.97%, 적어도 99.98%, 또는 적어도 99.99% 동일한 게놈 서열을 갖는 SARS-CoV-2 바이러스에 감염될 수 있다. SARS-CoV-2의 임의의 변이체의 치료 또는 예방은 본 발명에 포함된다. SARS-CoV-2 균주에 대한 다수의 명명법이 제안되었으나 현재 단일의 일관된 명명법은 없다. 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 변이체는 클레이드 S, O, L, V, G, GH, GR 또는 GV(GISAID "Global phylogeny, updated by Nextstrain"에서 정의됨) 중 하나에 속한다. 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 변이체는 클레이드 19A, 19B, 20A, 20B, 20C, 20D, 20E, 20F, 20G, 20H 또는 20I 중 하나에 속한다(clades.nextstrain.org, 2021년 1월 19일 Wayback 머신에 저장됨). 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 변이체는 계통 A, B, B.1, B1.1, B1.177 또는 B.1.1.7 중 하나에 속한다(Rambaut 등, Nature Microbiology volume 5, pages 1403-1407(2020)에서 제안됨). 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 변이체는 501.V2 변이체(501.V2, 20H/501Y.V2로도 알려짐(이전에는 20C/501Y.V2), VOC-202012/02(PHE); 계통 B.1.351 또는 "남아공 변이체(The South African variant)"); 클러스터 5 (덴마크 국립혈청연구소(SSI)에서 ΔFVI-spike라고도 함, 밍크에서 퍼진 것으로 추정); 계통 B.1.1.207; 계통 B.1.1.7 또는 "Variant of Concern 202012/01" 또는 "the UK variant"(Chand 등, "Investigation of novel SARS-COV-2 variant, Variant of Concern 202012/01, Public Health England 참조); 계통 B.1.429/CAL.20C; 계통 B.1.525(Public Health England(PHE)에서 VUI-202102/03이라고도 하며 이전에는 UK1188로 알려짐); 및 계통 P.1(Public Health England에서 Variant of Concern 202101/02 및 Nextstrain에서 20J/501Y.V3라고도 함); 계통 B.1.1.317; 계통 B.1.1.318 및 계통 P.3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 변이체는 다음 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: D614G; E484K; N501Y; S477G/N; P681H.
바이러스 감염이 있는 대상체는 바이러스 감염과 관련된 심각한 질환을 일으킬 수 있다. 본 발명의 흡입 조성물을 사용한 호흡기 바이러스 감염이 있는 대상체의 치료는 패혈증, 폐렴 또는 호흡기 바이러스 감염과 관련된 기관 부전으로부터 선택된 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 일부 구현예에서, 흡입 조성물은 호흡기 바이러스 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 패혈증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 흡입 조성물은 호흡기 바이러스 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 폐렴의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 폐렴은 바이러스성 폐렴 또는 세균성 폐렴(예를 들어, 대상체의 폐에서 2차 세균 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 세균성 폐렴)일 수 있다. 따라서 본 발명의 흡입 조성물은 바이러스성 폐렴의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
특정 구현예에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 인플루엔자 바이러스는 A형, B형, C형 또는 D형일 수 있다. A형 및 B형 바이러스는 인간에게 계절성 전염병을 유발하는 반면, A형 바이러스는 여러 팬데믹을 유발하였다. C형 바이러스는 일반적으로 경미한 질병을 유발하며 일반적으로 전염병과 관련이 없다. D형 바이러스는 주로 소에 영향을 미친다. A형 바이러스는 이의 표면 단백질인 헤마글루티닌(H) 및 뉴라미니다제(N)에 따라 아형으로 구분될 수 있다. 18개의 상이한 헤마글루티닌 단백질(H1 내지 H18로 지정) 및 11개의 상이한 뉴라미니다제 단백질(N1 내지 N11로 지정)이 있다. 이는 198개의 잠재적인 인플루엔자 A형 조합을 내지만, 현재까지 131개의 아형만 검출되었다. 바이러스 감염은 H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H9N2, H7N2, H7N3, H10N7, H7N9 및 H6N1로부터 선택된 A형 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다. B형 바이러스는 아형으로 분류되지 않지만 계통으로 범주화할 수 있다. B형 바이러스는 B/Yamagata 또는 B/Victoria 계통에 속할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 흡입 가능한 조성물은 호흡기 바이러스 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 세균성 폐렴의 치료 또는 예방(즉 바이러스 감염에 이차적인 세균성 폐렴의 치료)에 사용하기 위한 것이다. 따라서 본 발명의 흡입 조성물은 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 흡입 조성물은 스타필로코칼 뉴모니아(Staphylococcal　pneumonia)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
니클로사미드의 항균 효과는 세균성 폐렴과 같은 2차 감염에 특히 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 본 발명의 흡입 조성물은 항바이러스 및 항균 작용을 모두 가지며, 따라서 폐에서 바이러스 및 세균 병원체 둘 모두를 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 호흡기 바이러스 감염에 이차적인 세균 감염(예를 들어, 그람-양성 세균)을 표적화하기 위한 항균제로서 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 또한 제공된다. 따라서 본 발명의 흡입 조성물은 호흡기 바이러스 감염이 있는 대상체에서 2차 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 2차 세균 감염은 그람-양성 세균, 바람직하게는 S. 아우레우스(예를 들어, MRSA), S. 뉴모니아, H. 인플루엔자 및 M. 카타랄리스 중 하나 이상으로부터 선택된 세균에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
특정 구현예에서 폐렴을 유발하거나 이에 기여할 수 있는 하나 이상의 세균을 표적화하기 위한 항균제로서 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물을 제공한다. 이 구현예에서, 표적화된 세균은 그람-양성 세균, 예를 들어, S. 아우레우스(예를 들어, MRSA), S. 뉴모니아, H. 인플루엔자 및 M. 카타랄리스 중 하나 이상일 수 있다. 따라서 흡입 조성물은 폐렴을 유발하거나 이에 기여할 수 있는 세균을 근절하거나 감소시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 흡입 약제학적 조성물은 발열(예를 들어, 38℃ 초과의 발열), 기침, 인후통, 숨가쁨, 호흡 곤란 및 폐렴으로부터 선택된 바이러스 감염(예를 들어, SARS-CoV-2)의 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 적합하게는 흡입 조성물은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 치료하는 데 사용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 흡입 약제학적 조성물은 호흡기 바이러스 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 점액 생성 및/또는 분비를 감소시키는 데 사용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 흡입 약제학적 조성물은 호흡기 바이러스 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 기관지 수축을 감소시키는 데 사용할 수 있다.
바이러스 감염, 특히 호흡기 바이러스 감염이 있는 대상체는 폐 진균 감염이 발생하기 쉽다. 니클로사미드는 항진균 특성이 있는 것으로 알려져 있다(Garcia 등, Sci Rep. 2018;8(1):11559. Published 2018 Aug 1. doi:10.1038/s41598-018-29973-8). 따라서, 본 발명의 흡입 조성물은 바이러스 감염과 관련된 기회성 폐 진균 감염의 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염(예를 들어, 호흡기 바이러스 감염)에 의해 유발되거나 이와 관련된 폐 진균 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 약제학적 조성물이 제공된다. 진균 감염은 기회성 폐 진균 감염일 수 있다. 특정 구현예에서, 폐 진균 감염은 칸디다 종(Candida Spp.) 감염, 예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans)이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 흡입 조성물은 폐 칸디다증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 특히 본 발명의 흡입 조성물은 바이러스 감염, 바람직하게는 호흡기 바이러스 감염이 있는 대상체에서 폐 칸디다증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
니클로사미드는 항염증 특성을 가지며, 따라서 본 발명의 흡입 약제학적 조성물은 니클로사미드가 항바이러스 및 항염증 특성을 모두 갖기 때문에 호흡기 바이러스 감염과 관련된 폐 염증을 감소, 개선 또는 치료하는 데 유익할 수 있다.
특정 구현예에서, 호흡기 바이러스 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 폐 염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 약제학적 조성물이 제공된다. 예를 들어, 흡입 조성물은 호흡기 조직의 염증을 감소 또는 제거할 수 있다.
특정 구현예에서, 흡입 약제학적 조성물은 바이러스 감염에 의해 유발되거나 이와 관련된 전염증성 사이토카인을 예방 또는 억제하는 데 사용하기 위한 것이다. 따라서 흡입 약제학적 조성물은 CRP 백혈구, IL1B, IL-6, IL-10, IL-2, IFNγ, IP10, MCP1, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A 및/또는 TNFα 중 하나 이상을 감소, 특히 혈청 CRP를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 흡입 약제학적 조성물은 호흡기 바이러스 감염이 있는 대상체에서 IL-6의 수준을 감소시킨다.
바이러스 감염(SARS CoV-2를 포함하지만 이에 제한되지 않음)은 사이토카인 방출 증후군(CRS)(사이토카인 폭풍 증후군(CSS)이라고도 알려짐)을 유도할 수 있다. CRS는 바이러스 감염에 의해 촉발되는 전신 염증 반응이며 기관을 손상시킬 수 있고 특히 호흡 부전을 야기할 수 있는 다수의 전-염증성 사이토카인의 갑작스러운 방출을 초래한다. 최근 공개문헌은 중증 형태의 COVID-19를 가진 일부 환자에서 사이토카인 폭풍이 관찰됨을 제안한다(Zhang et al, International Journal of Antimicrobial Agents https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105954, 2020년 3월 29일 온라인 공개). 일부 구현예에서, 호흡기 바이러스 감염이 있는 대상체(예를 들어, SARS-CoV2, SARS 또는 MERS에 감염된 대상체)에서 사이토카인 방출 증후군의 예방, 억제 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 제공된다.
특정 구현예에서, 흡입 약제학적 조성물은 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 갖는다. 예를 들어, 바이러스 복제를 예방 또는 억제함으로써. 이론에 얽매이지 않고, 흡입 조성물은 적어도 환자의 기도에서 바이러스 복제를 억제 또는 예방함으로써 항바이러스제로서 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 바이러스 감염(예를 들어, 호흡기 바이러스 감염)이 있는 대상체에서 바이러스 복제를 예방 또는 억제하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 대상체에서 바이러스 부하를 감소 또는 제거할 수 있다.
본 발명의 흡입 가능한 조성물을 사용한 다중 질환의 조합 치료는 다중 요법의 사용에 비해 유의한 이점을 제공한다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 에어로졸 또는 용액은 항바이러스제 및 항염증제 및/또는 항균제로서 사용된다. 따라서, 일부 구현예에서, 에어로졸 또는 용액은 적어도 이중 요법 또는 삼중 요법으로서 사용된다. 따라서, 일부 구현예에서, 에어로졸 또는 용액은 예를 들어, SARS와 같은 코로나바이러스 감염에서 RTI의 치료를 위한 바이러스 감염 및 염증 및/또는 세균 감염을 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 에어로졸 또는 용액은 예를 들어, SARS와 같은 코로나바이러스 감염에서 RTI의 치료를 위한 항바이러스제, 항염증제 및 항균제로서 사용된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 흡입 가능한 조성물은 항바이러스제(예를 들어, 바이러스 복제 예방을 위해)로서 바이러스 감염을 치료하고 다음의 추가 치료 효과 중 하나 이상을 추가로 제공하기 위해 사용된다:
항균;
항염증;
기관지 수축의 감소 또는 예방/기관지 확장 유발; 및/또는
점액 생성 및/또는 분비 감소.
호흡기 바이러스에 감염된 대상체는 바이러스 감염의 초기 단계에서 무증상일 수 있다. 무증상 대상체의 치료는 바이러스 감염이 증상이 되고/되거나 호흡기 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 의학적 질환을 발달시키는 것을 방지할 수 있다. 따라서 바이러스에 감염된 무증상 대상체의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 바이러스는 호흡기 바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2와 같은 SARS 바이러스)이다.
니클로사미드와 같은 할로겐화 살리실 아닐라이드는 SARS-CoV-2와 같은 바이러스 감염에 대해 특히 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 니클로사미드는 SARS-CoV-2에 대한 것을 포함한 광범위한 항바이러스 특성을 가지고 있다는 증거가 제안되었다(Xu 등, J ACS Infect Dis 2020; Wu 등, Antimicrob Agents Chemother 2004:48:2693-6). 니클로사미드의 작용 방식에는 자가포식 억제, 바이러스 복제 및 SARS-CoV2의 수용체 매개 엔도시토시스가 포함될 수 있다고 제안되었다(Pindiprolu 등, Medical Hypotheses 140 (2020) 109765).
일부 바이러스 감염은 예를 들어, SARS-Cov-2의 경우와 같이 바이러스에 감염된 대상체에서 증상이 나타나기 전에 전염된다. 이는 감염된 숙주가 이들이 전염성이 있다는 것을 모르고 사회적 접촉 등을 통해 부주의하게 바이러스를 퍼뜨리기 때문에 집단에서 바이러스의 높은 전파율을 초래할 수 있다. 무증상이지만 전염성이 있는 대상체가 감염의 재발 및 바이러스 감염의 "제2의 물결"을 촉발할 수 있기 때문에, 초기 감염 후 특히 위험할 수 있는 무증상 대상체에 의한 바이러스 전파가 집단에서 이루어진다. 바이러스 감염이 있는 무증상 대상체를 치료하기 위해 본 발명의 흡입 조성물을 사용하는 것은 예를 들어, 대상체로부터 바이러스를 감소 또는 제거하고/하거나 대상체에서 혈청전환을 가속화(즉 대상체의 면역 체계에 의한 바이러스에 대한 항체 생산)함으로써 대상체가 전염되는 시간을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 흡입 조성물을 사용한 치료는 대상체로부터의 바이러스 쉐딩(shedding)을 감소시켜 대상체를 덜 전염성으로 만들 수 있다. 바이러스 쉐딩은 예를 들어, 기침이나 재채기로 인한 점액 액적내 또는 다른 배설물에 존재하는 대상체의 신체를 떠나는 바이러스의 수를 나타낸다.
따라서, 일부 구현예에서, 무증상 대상체에서 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 제공되며, 치료는 대상체의 바이러스 부하를 감소 또는 제거한다. 일부 구현예에서, 무증상 대상체에서 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 제공되며, 치료는 대상체의 혈청전환을 가속화한다. 일부 구현예에서, 무증상 대상체에서 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 제공되며, 치료는 바이러스의 대상체간 전파를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 무증상 대상체에서 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 제공되며, 치료는 바이러스 쉐딩을 감소시킨다. 바이러스 감염은 SARS-CoV-2일 수 있다.
일부 구현예에서, 무증상 또는 경미한 증상의 대상체에서 SARS-CoV2의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 제공된다. 대상체는 SARS-CoV-2에 대해 양성으로 테스트되었을 수 있다(예를 들어, PCR 테스트를 통해). 치료는 양성 테스트 결과로부터 0 내지 5일 이내, 또는 1 내지 3일 이내에 시작될 수 있다(0일차는 대상체가 테스트 결과를 받은 날임). 일부 구현예에서, 대상체는 면역억제 약물을 복용하고 있지 않거나 최근에(예를 들어, 이전 30일 또는 60일 이내) 복용하지 않았다. 대상체는 SARS-CoV-2의 고위험군이 아닐 수 있다. 무증상 또는 경미한 증상의 대상체에 대한 흡입 조성물의 투여는 대상체가 경증, 중등도 또는 중증 COVID-19의 증상, 특히 중등도 내지 중증 COVID-19의 증상을 발병하는 위험을 예방 또는 감소시킬 수 있다. 무증상 또는 경미한 증상의 대상체의 치료는 또한 SARS-CoV-2에 감염되는 대상체의 가족 구성원의 수를 줄일 수 있다. 일부 구현예에서, 무증상 또는 경미한 증상이 있는 대상체에 대한 흡입 조성물의 투여는 기준선으로부터 10일차까지 시간 가중 변화(감소)를 감소시킨다. 다시 말하면, 흡입 조성물은 질병의 진행 위험을 감소 또는 예방할 수 있다. 무증상 대상체에서 "기준선"은 증상이 없는 대상체를 나타낸다.
무증상 대상체에서 바이러스 감염의 검출은 알려진 시험 방법, 예를 들어, 실시간 역전사 중합효소 연쇄 반응(rRT-PCR) 또는 PCR 방법과 같은 타액 샘플에서 바이러스의 존재를 검출하는 테스트를 사용하여 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, COVID-19(SARS-CoV-2)와 같은 바이러스 감염의 양성 진단을 받은 대상체의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제형이 제공된다. 대상체는 경증, 중등도 또는 중증 COVID-19를 앓고 있거나 무증상일 수 있다. SARS-CoV-2 감염의 존재에 대한 양성 테스트를 받지 않았거나 테스트를 받지 않은 대상체의 예방적 치료도 또한 고려된다.
COVID-19의 증상은 비특이적이며 질병의 발현은 증상없음(무증상)에서부터 중증 폐렴 및 사망에 이르는 범위일 수 있다. COVID-19의 임상 진행은 2상 패턴을 보여준다. 제1 상은 발열, 기침, 피로 및 현기증과 두통, 숨가쁨, 콧물, 인후통, 설사 및 식욕 부진과 같은 다른 전신 증상의 특징이 있다. 발열은 대부분의 환자에서 추정된 평균 기간이 10일인 것으로 나타난다(증상 발병 후 95 신뢰구간 (Chen 등 Clinical progression of patients with COVID-19 in Shanghai, China. J Infect. 2020;80(5):e1-e6.).
질병이 제2 상으로 진행되면서 대부분의 환자에서 증상이 완화되기 시작하고 방사선적 개선이 병행하여 나타난다. 체온 감소에 따라 환자는 또한 상기도 샘플에서도 PCR 음성이 된다(바이러스 제거까지의 평균 시간은 약 11일임). 그러나 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및 다기관 기능 장애를 나타내는 작은 하위 그룹의 환자(약 5%)가 있어 사망률이 더 높아진다. 지속적인 발열, 폐 손상 및 질병 진행은 제어되지 않은 바이러스 복제로 부분적으로 설명될 수 있다. COVID-19의 지속성은 또한 사이토카인 폭풍과 관련된 과도하지만 비정상적 비효과적인 반응을 유도할 수 있다.
본원에 사용된 "경증" COVID-19 환자는 아래에 기재되어 있는 개정된 WHO 척도에서 2점, 3점 또는 4점을 받은 대상체이다. 대상체들은 통원이나 입원할 수 있다. 이들은 발열, 기침, 인후통, 권태감, 두통, 숨가쁨, 근육통, 미각 및/또는 후각 상실, 안구 증상(예를 들어, 결막 충혈, 결막 부종, 눈물흘림증 또는 분비물 증가 중 하나 이상) 및/또는 다양한 강도의 위장 증상(예를 들어, 설사)을 포함할 수 있는 COVID-19 증상을 나타내며 이들은 바이러스성 폐렴의 징후가 없거나 경미할 수 있다. 이들은 일상 활동의 제한을 나타낼 수 있다. 이들은 산소 치료가 필요하지 않다.
본원에 사용된 "중등도" COVID-19 환자는 아래에 기재되어 있는 개정된 WHO 척도에서 5점을 받은 대상체이다. 대상체들은 COVID-19로 입원하고 마스크 또는 비강 프롱(nasal prong)으로 산소 치료가 필요하다. 이들은 발열, 기침, 인후통, 권태감, 두통, 근육통 및/또는 다양한 강도의 위장 증상을 포함할 수 있는 증상을 보인다. 이들은 중등도의 폐렴이 있다.
본원에 사용된 "중증" COVID-19 환자는 아래에 기재되어 있는 개정된 WHO 척도에서 6, 7 또는 8점을 받은 대상체이다. 이들 대상체는 집중 치료 및/또는 기계적 환기 또는 체외막 산소 공급을 필요로 한다. 이러한 환자들은 저산소혈증, 폐외 과염증, 중증 폐렴, 혈관마비, 호흡 부전, 심폐 허탈 및/또는 전신 기관 침범을 나타낼 수 있다. 전신 염증의 마커(예를 들어, IL-2, IL-6, IL-7, 과립구 콜로니 자극 인자, 대식세포 염증단백질 1-α, 종양 괴사 인자-α, C-반응성 단백질, 페리틴 및/또는 D-이량체)가 상승될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, 대상체는 입원할 수 있다.
바이러스 복제가 높지만 아직 중증 조직 손상이 일어나지 않은 단계의 환자를 대상으로 함으로써 치료는 증상의 지속 기간을 단축시키고 전염성을 최소화하며 중증도의 진행 및 나쁜 결과를 예방할 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 경증 또는 중등도의 COVID-19를 앓고 있는 대상체에서 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 경증 또는 중등도의 COVID-19를 앓고 있는 대상체는 입원한다. 일부 구현예에서, 대상체는 중등도의 COVID-19를 앓고 있으며 입원한다. 일부 구현예에서, 대상체는 경증 COVID-19를 앓고 있고 조성물은 비강내 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 중등도의 COVID-19를 앓고 있고 조성물은 비강내 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 중등도의 COVID-19를 앓고 있고 조성물은 흡입에 의해 구강내 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 중등도의 COVID-19를 앓고 있고 조성물은 비강내 및 흡입에 의해 구강내 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 경증 또는 중등도의 COVID-19를 앓고 있고 입원하며, 흡입 가능한 조성물은 비강내 및 흡입에 의해 구강내 투여된다. 조성물의 투여는 질병의 진행, 예를 들어, 경증에서 중등도 또는 중등도에서 중증 COVID-19로의 진행을 예방 또는 그 가능성을 감소시키기 위한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 질병 진행의 위험이 있는 것으로 인식된다. 예를 들어, 대상체는 경증에서 중등도로, 또는 중등도에서 중증 COVID-19로 진행될 위험이 있는 것으로 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 하기에 기재된 바와 같이 개정된 WHO 척도에서 대상체의 점수가 증가할 위험이 있는 것으로 식별될 수 있다. 숙련된 의사나 간호사가 위험에 있는 대상체를 식별할 수 있을 것이다. 예를 들어, 질병 진행의 위험이 있는 대상체는 임상 매개변수(예컨대, 대상체의 호흡 상태, 혈중 산소 포화도, 체온, 독감 유사 증상의 중증도, 흉부 x선 또는 다른 스캔, 염증성 바이오마커 수준, 바이러스 부하 및 기저 질환의 존재) 및 선택적으로 비임상 매개변수(예컨대, 대상체의 연령 및 성별)를 포함할 수 있는 하나 이상의 요인을 기준으로 식별될 수 있다.
치료는 대상체에서 바이러스 부하(예를 들어, 가래 또는 혈액 내 바이러스 부하)를 감소 또는 제거할 수 있으며, 예를 들어, 치료는 비강내 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다. 치료는 대상체의 폐에서 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 본 발명의 제형으로 치료되지 않은 환자에 비해 질병을 치료하는 데 걸리는 시간을 단축시킨다. 치료는 경증 COVID-19 환자의 입원 필요성을 피하거나 중등도 COVID-19 환자의 입원 시간을 감소시킬 수 있다. 치료는 질병의 진행을 예방할 수 있다. 예를 들어, 치료는 경증에서 중등도 또는 중등도에서 중증 COVID-19로의 진행을 예방할 수 있다. 치료는 아래에 기재된 바와 같은 개정된 WHO 척도에서 대상체의 점수 증가를 예방할 수 있다. 치료는 산소 요법의 필요성을 감소 또는 제거할 수 있다. 치료는 혈중 산소 수준을 증가시킬 수 있다. 치료는 호흡 부전의 위험을 예방 또는 감소시킬 수 있다. 치료는 대상체로부터 바이러스 제거 시간을 감소시킬 수 있다. 치료는 바이러스 콜로니화를 감소 또는 제거할 수 있다. 예를 들어, 치료는 비강내 바이러스 콜로니화를 감소 또는 제거할 수 있다. 치료는 폐의 바이러스 콜로니화를 감소 또는 제거할 수 있다.
일부 구현예에서, 중증 COVID-19를 앓고 있는 대상체에서 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물이 제공된다.
치료는 본 발명의 제형으로 치료되지 않은 환자에 비해 환자가 집중 치료에 보내는 시간을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 항염증제와 같은 공동-투여된 약물의 효능을 개선한다. 치료는 증상의 중증도, 회복 시간 및/또는 질병의 장기적인 영향을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 바이러스 감염(예를 들어, COVID-19)의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물이 제공되며, 치료는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 독감 유사 징후 및 증상의 중증도 감소(예를 들어, 체온); 옥시메트리(혈중 산소 포화도)에 의해 평가된 대상체의 호흡 상태 개선; NEWS2 점수 개선; 본원에 기재된 바와 같은 개정된 WHO 순위 척도, FDA COVID-19 설문지(표 13) 및/또는 WHO 11-점 순위 척도(표 14)의 점수 개선; 폐 염증 및/또는 부종의 감소 또는 제거; 호흡 기능 개선; 숨가쁨 감소; 바이러스 제거 시간 감소; 퇴원 시간 단축; 바이러스 부하 감소; 염증성 혈청 마커(예를 들어, CRP, 프로칼시토닌) 감소. 일부 구현예에서, 치료는 대상체의 1 내지 6 등급, 2 내지 5 등급, 또는 3 내지 4 등급의 개정된 WHO 순위 척도에 대한 점수를 개선시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체의 1 내지 6점, 2 내지 5점, 또는 3 내지 4점의 NEWS2 점수를 개선시킨다.
또한 본 발명의 흡입 조성물이 바이러스 감염에 걸릴 위험을 예방 또는 감소시키기 위해 대상체에 투여되는 예방적 치료가 제공된다. 특정 구현예에서, 대상체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 감소 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명의 흡입 조성물이 제공된다. 이러한 예방적 치료는 높은 수준의 바이러스에 노출될 수 있는 대상체, 예를 들어: 바이러스 감염자를 돌보는 의사, 간호사, 사회복지사 및 기타 의료 종사자, 또는 바이러스 감염자와 접촉할 가능성이 높은 대상체; 및 예를 들어, 다수의 교사, 보육 직원, 운송 종사자 및 상점 보조원과 같이 일반 대중에게 노출되는 근로자에게 특히 유익할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 제형은 예방적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제형은 SARS-CoV-2에 감염된 것으로 진단된 사람과 밀접한 적이 있거나 있었던 것으로 의심되는 대상체에게 예방적으로 투여된다. 예를 들어, 바이러스에 노출될 위험이 있는 것으로 식별되는 감염된 개체의 가족, 동료 및/또는 기타 밀접 접촉자에게 예방적 치료로서 본 발명의 제형을 투여할 수 있다. 감염된 개체의 밀접 접촉자는 정부 운영 프로그램과 같은 추적 및 추적 프로그램을 통해 식별될 수 있다. 감염된 사람에 대한 노출이 의심되는 대상체에 대한 예방적 치료는 바이러스의 추가 확산을 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 감염된 개체에게 노출되거나 의심되는 노출 후 7일 이내, 6일 이내, 5일 이내, 4일 이내, 3일 이내, 2일 이내 또는 24시간 이내에 예방적 치료를 시작한다. 밀접 접촉자는 감염된 개체와 밀접한 것으로 식별된 대상체일 수 있으며, 예를 들어, 감염된 개체와 집, 사무실, 학교 또는 교통 수단을 공유하는 대상체, 감염된 개체와 스포츠 또는 기타 사회적 활동에 참가했던 대상체, 및 공공 장소, 예컨대, 식당, 바, 카페, 교통 터미널, 도서관, 병원 또는 기타 의료 시설 또는 상점에서 감염된 개체와 밀접했을 수 있는 대상체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 예방적 치료는 비강내 투여될 수 있다. 예를 들어, 전염병의 경우 일반 대중에게 예방적 치료가 투여될 수 있다.
본원에 기재된 치료 및 예방적 치료는 또한 COVID-19의 고위험군에 있는 대상체에게 특히 유익할 수 있다. 이들 대상체는 기저 질병 또는 질환, 예컨대, 당뇨병(예컨대, I형 또는 II형 진성 당뇨병, 특히 잘 조절되지 않는 당뇨병), 암, 심장 질병(예컨대, 심부전, 관상동맥 질병 및 심근증), 고혈압(특히 잘 조절되지 않는 고혈압), 뇌혈관 질병, 혈관염, SCID, 겸상적혈구병(겸상적혈구빈혈 포함), 지중해빈혈, 폐섬유증, 간질성 폐질병, 만성 폐질병, 예컨대, COPD, 천식(특히 중등도 내지 중증 천식) 및 낭포성 섬유증, 폐기종, 기관지염, 신장 질병(만성 신장 질병, 당뇨병성 신장증, 막성 신장증 및 사구체 질병, 예컨대, 사구체 신염, 최소 변화 신장증, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신장증, 원발성 막성 신장증, 막증식성 사구체 신염 및 루푸스 신염 포함), 만성 간질병, 간염, 유전성 면역질병, 자가면역 질병(전신성 홍반성 루푸스(SLE) 포함, 항-GBM, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 결합 조직 질병, 척추 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 염증성 장 질병(크론병 및 궤양성 대장염, 체강 질병, 재생불량성 빈혈, 애디슨병, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 혈관염, 악성 빈혈 및 쇼그렌 증후군 포함), 간염, 뇌 또는 신경에 영향을 미치는 질환(예컨대, 파킨슨병, 운동 신경 질병, 다발성 경화증, 치매, 정신병 또는 뇌성 마비, 및 뇌졸중을 앓은 적이 있는 대상체), 근육 소모 질환 또는 중증 또는 취중도 학습 장애가 있는 대상체를 포함된다. COVID-19로 인해 고위험 또는 중등도 위험에 있는 대상체에는 예를 들어, 질병, 질환 또는 치료로 인해 면역 체계가 약화된 대상체가 또한 포함된다. 이러한 대상체는: 장기 이식(신장, 간, 폐 및/또는 심장 이식 수용자 포함)과 같은 조직 이식을 받은 대상체; 장기(예를 들어, 비장)를 제거한 대상체; 화학 요법, 면역 요법, 항체 요법 또는 방사선 요법을 받고 있는(또는 받은 적이 있는) 대상체; 단백질 키나제 억제제 또는 PARP 억제제를 받고 있는 대상체; 암 치료를 받고 있는(또는 받은 적이 있는) 대상체; 혈액, 골수 또는 줄기 세포 이식을 받은 대상체(예를 들어, 지난 6-12개월내); 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸 또는 미코페놀산, 벨라타셉트, 메토트렉세이트, 토실리주맙, 아바타셉트, 레플루노미드, 프레드니솔론, 항-TNF(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타네르셉트), 사이클로포스파미드, 리툭시맙 또는 알렘투주맙), 또는 스테로이드를 복용하는 대상체를 포함하는 면역저하된 대상체; HIV 또는 AIDS에 걸린 대상체); 투석(혈액투석 및 복막 투석 포함)하는 대상체; 매우 비만(BMI가 적어도 30, 적어도 40 이상)인 대상체; 및 임신한 대상체를 포함한다. 또한 흡연하는 대상체; 요양원 거주자; 50세, 60세, 65세, 70세, 75세 또는 80세 초과의 성인을 위한 요양원에서 근무하는 직원; 일선 의료 및/또는 사회복지사; 흑인 및 소수 민족(BAME) 그룹; 및 50세, 60세 또는 70세 초과, 특히 75세, 80세, 85세 또는 90세 초과의 대상체가 포함된다.
따라서, 일부 구현예에서, 대상체가 바이러스 감염(예를 들어, COVID-19)에 걸릴 위험을 감소 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물이 제공되며, 대상체는 COVID-19에 대해 고위험에 있고, 예를 들어, 대상체는 상기 정의된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 정의된 군으로부터 선택되는 대상체와 같이, COVID-19에 대해 고위험에 있는 비감염 대상체의 예방에 사용하기 위한 제형이 제공된다. 예방은 대상체가 증상 또는 무증상의 COVID-19 감염에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 것일 수 있다. 예방은 사망 위험 및/또는 증상의 중증도를 감소시키기 위한 것일 수 있다(대상체가 COVID-19에 감염되어야 함). 예방은 대상체가 중등도 또는 중증 COVID-19에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 예방은 대상체가 2차 감염(예를 들어, 2차 세균 감염)에 걸릴 위험을 감소시키며, 대상체는 COVID-19에 대해 고위험에 있고, 예를 들어, 대상체는 상기 정의된 군으로부터 선택된다. 예방은 2차 감염의 사망 위험 또는 중증도를 감소시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 조성물은 고위험군, 즉 COVID-19와 같은 감염에 대해 고위험에 있는 대상체의 예방적 치료에 특히 적합하다. "고위험 대상체" 또는 "고위험 환자"라고도 하는 "COVID-19에 대해 고위험에 있는 대상체"는 감염 및 다른 질병과 싸우는 신체의 능력을 감소시키는 면역 체계가 약화된(즉 면역저하된) 대상체를 포함한다. 또한 이는 대상체의 감염으로부터 회복 능력을 감소시킨다. 고위험 대상체는 COVID-19에 걸릴 위험이 더 높을 수 있고/있거나 더 중증 및/또는 더 장기간의 감염으로 고통받을 위험이 더 높을 수 있다. 고위험 대상체는 또한 상이한 유형의 감염, 예를 들어, 2차 감염에 더 취약할 수 있다.
일부 사람들에서, COVID-19는 감염이 사라진 후 몇 주 또는 몇 달 동안 지속되는 증상을 유발할 수 있다. 이를 "롱(long) COVID" 또는 " COVID-19후 증후군"이라 한다. 롱 COVID를 가진 대상체는 감염이 사라진 후 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 또는 24주 또는 적어도 3, 4, 6, 8, 10, 12개월 동안 증상을 경험할 수 있다. 대상체는 적어도 8주 또는 적어도 12주 동안 증상을 경험할 수 있다. 롱 COVID 증상에는 다음 중 하나 이상이 포함될 수 있다: 극심한 피로감(피로); 호흡 곤란; 가슴 통증 또는 압박감; 기억 및/또는 집중력 문제('브레인 포그'); 수면 장애(불면증); 현기증; 손 및/또는 발의 따끔거림('저림'); 관절 통증; 우울증; 불안; 이명; 귀앓이; 메스꺼움; 설사; 복통; 식욕 상실; 고온; 두근거림; 가슴 통증; 관절 및/또는 근육통; 기침; 두통; 목 쓰림; 맛 및/또는 냄새의 변화; 피부 발진; 또는 탈모.
일부 구현예에서, 롱 COVID의 발병을 치료, 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 제형이 제공된다. 본 발명의 제형을 사용한 치료는 롱 COVID의 지속 기간을 감소시키고/시키거나 롱 COVID의 증상의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 대상체의 바이러스 감염(예를 들어, COVID-19)을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 제공되며, 대상체는 상기 정의된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 조성물은 비강내 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 치료는 본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물을 추가의 치료제 또는 예방제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 추가 치료제 또는 예방제는 항바이러스제(예를 들어, 렘데시비르), 항염증제(예를 들어, 덱사메타손과 같은 스테로이드), 면역억제제, 중화 항체 또는 항혈전제일 수 있다. 조합 요법은 중증 바이러스 감염(예를 들어, 중증 COVID-19)이 있는 대상체에게 특히 유익할 수 있다.
세균 감염
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 세균 감염, 예를 들어, 폐 세균 감염의 치료에 사용된다. 세균 감염은 1차 감염(즉 대상체가 앓고 있는 1차 또는 유일한 질병)일 수 있거나, 세균 감염은 다른 (1차) 감염(예를 들어, 바이러스 감염) 또는 염증성 질병과 관련된 2차 감염일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 만성 폐 질병, 예컨대, 낭성 섬유증(CF), 비-낭성 섬유증 기관지확장증(비-CFBE)), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 또는 비-결핵성 마이코세균(NTM) 폐 감염을 갖는 대상체의 폐에서 세균 감염의 치료 또는 예방에 사용된다.
일부 구현예에서, 세균 감염은 그람-양성 세균, 예를 들어, 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 위세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 밀레리(Streptococcus milleri); 스트렙토코커스(그룹 G); 스트렙토코커스(그룹 C/F); 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 페시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인테르메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이쿠스 서브스프. 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 및 스타필로코커스 사카롤라이티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 세균은 그람-양성 혐기성 세균이며, 비제한적인 예로서 이들은 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 테티니(Clostridium tetini) 및 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)을 포함한다. 일부 구현예에서, 세균 감염은 항산성 세균에 의해 유발되며, 비제한적인 예로서 이들은 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare) 및 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae)를 포함한다. 일부 구현예에서, 세균 감염은 비정형(atypical) 세균에 의해 유발되며, 비제한적인 예로서 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae) 및 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae)가 포함된다.
일부 구현예에서, 세균 감염은 S. 아우레우스, S. 뉴모니아, H. 인플루엔자, M. 카타랄리스 및 S. 피오게네스로부터 선택된 세균에 의해 유발된다.
세균성 피부 감염
또한 그람-양성 세균에 의해 유발되거나 이와 관련된 피부 감염의 치료(바람직하게는 국소 치료)를 위한 본 발명의 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 농가진, 고름물집 모낭염, 표재성 모낭염, 홍반성 손발톱주위염, 여드름, 2차 감염 피부병, 곤지름, 종기, 피부외선, 연조직염, 단독(erysipelas), 괴사성 근막염 및 상처의 2차 세균성 피부 감염, 피부염, 옴, 당뇨병성 궤양, 주사비 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 아토피성 피부염 병변의 국소 치료에 사용하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 상기 병변은 그람-양성 세균에 감염된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 그람-양성 세균에 의해 유발되거나 이와 관련된 외이 감염의 국소 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
그람-양성 세균은 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.) 또는 프로피오니박테리움 종(Propionibacterium spp)일 수 있다. 그람-양성 세균은 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp.), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.)일 수 있다. 그람-양성 세균은 스타필로코커스 아우레우스 또는 스트렙토코커스 피오게네스로부터 선택될 수 있다. 그람-양성 세균은 프로피오니박테리움 종(Propionibacterium spp.), 예를 들어, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)일 수 있다. 그람-양성 세균은 프로피오니박테리아(propionibacteria)가 아니고, 예를 들어, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)가 아닐 수 있다.
일부 구현예에서, 그람-양성 세균의 집단은 구균 그람-양성 세균을 포함한다. 일부 구현예에서, 그람-양성 세균은 스트렙토코커스(Streptococcus) 또는 스타필로코커스 속(Staphylococcus genus)으로부터의 것이다.
일부 구현예에서, 그람-양성 세균은 스트렙토코커스 속(Streptococcus genus)으로부터 유래한다. 그람-양성 세균은 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 피오게네스, 스트렙토코커스 쉬스(Streptococcus suis), 스트렙토코커스 아갈락티아에 또는 스트렙토코커스 비리단스(Streptococcus viridans)일 수 있다.
일부 구현예에서, 그람-양성 세균은 스트렙토코커스 피오게네스이다.
일부 구현예에서, 그람-양성 세균은 스타필로코커스 속으로부터 유래한다. 그람-양성 세균은 스타필로코커스 에피더미디스, 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 사프로파이티쿠스 또는 스타필로코커스 루그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis)로부터 선택되는 스타필로코커스일 수 있다. 일부 구현예에서, 구균 그람-양성 세균은 스타필로코커스 아우레우스(예를 들어, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스)이다.
그람-양성 세균의 집단은 항생제 내성 그람-양성 세균이 포함될 수 있다. 그람-양성 세균은 항생제 내성 균주일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 그람-양성 세균은 할로겐화 살리실아닐리드 이외의 항생제에 내성을 가질 수 있다(예를 들어, 세균은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 또는 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 이외의 약물에 대한 내성이다).
그람-양성 세균은 푸시드산, 뮤피로신, 레타파물린, 에리트로마이신, 클린다마이신 및 테트라시클린(예를 들어, 테트라시클린, 미노시클린 또는 독시시클린)에서 선택된 약물에 내성이 있을 수 있다.
그람-양성 세균은 에리트로마이신, 클린다마이신 또는 테트라시클린(예를 들어, 테트라시클린, 미노시클린 또는 독시시클린)에서 선택된 약물에 내성이 있을 수 있다.
그람-양성 세균은 후시드산, 뮤피로신 및 레타파물린에서 선택된 약물에 내성이 있을 수 있다.
세균은 후시드산, 뮤피로신, 레타파물린, 에리스로마이신 및 클린다마이신에서 선택된 약물에 내성일 수 있다.
본 발명의 조성물은 그람-양성 세균(본원에 기재된 임의의 그람-양성 세균, 예를 들어, MRSA 포함)을 보유하는 대상체를 탈콜로니화(decolonisation)하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 이러한 탈콜로니화는 특히 병원 환경에서 다른 대상체로의 감염 확산을 예방하거나 줄이는 데 효과적일 수 있다. 탈콜로니화는 또한 환자에게 수행되는 외과적 또는 의학적 절차로 인한 수술 부위 또는 카테터, IV 라인 또는 캐뉼러와 같은 의료 기기 부위의 감염의 위험을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 제형은 대상체에 대한 외과적 절차를 수행하기 전에 대상체의 탈콜로니화에 사용하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 제형은 대상체에게 국소적으로 적용된다. 이러한 수술 절차는 예를 들어, 고관절 또는 무릎 교체와 같은 선택적 수술 절차를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 투석 전에 대상체의 탈콜로니화에 사용하기 위한 것일 수 있다. 투석 전 탈콜로니화는 혈관 라인 감염 또는 카테터 관련 혈류 감염(CRBSI) 감염과 같은 투석과 관련된 감염 위험을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 탈콜로니화는 할로겐화 살리실아닐리드를 포함하는 겔 조성물을 그람-양성 세균에 의해 콜로니화된 대상체의 부위에 국소적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. MRSA와 같은 세균이 서식하는 일반적인 부위는 코라고 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 제형은 코에 국소적으로 적용될 수 있다. 특히 본 발명의 제형은 콧구멍 앞부분(콧구멍의 내부 표면)에 적용될 수 있다.
진균 감염
추가 양태에서, 본 발명의 조성물은 폐 진균 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다. 적합하게는 이 구현예에서, 본 발명의 제형은 흡입에 의해 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 폐 진균 피부 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다. 적합하게는 본 발명의 제형은 국소적으로 적용된다.
진균 폐 및/또는 피부 감염은 칸디다 종(Candida sp.), 아스페르길루스 종(Aspergillus sp.) 및/또는 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jirovecii) 에 의해 유발될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 제형 및 방법은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger) 및 /또는 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jirovecii)에 의해 유발된 진균 감염을 치료하기 위한 것이다.
염증성 질병
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 염증성 질병의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 염증성 질병은 폐 염증성 질병이다. 폐 염증성 질병은 비제한적으로 천식, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 폐 섬유증, 폐렴, 간질성 폐 질병, 사르코이드증, 폐쇄성 세기관지염(bronchiolitis obliterans), 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 기관지 확장증, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상, 일반 간질성 폐렴(UIP), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 관련 섬유증, 함만-리치 증후군, 카플란 증후군, 석탄 노동자의 진폐증, 잠복성 섬유화 폐포염, 폐쇄성 세기관지염(obliterative bronchiolitis), 만성 기관지염, 폐기종, 베게너 육아종증, 폐 경피증, 규폐증, 석면 유발 폐 및/또는 흉막 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐 염증성 질병을 포함한다.
"폐 섬유증"이라는 용어는 섬유증과 관련된 모든 간질성 폐 질병을 포함한다. 일부 구현예에서, 폐 섬유증은 용어 "특발성 폐 섬유증" 또는 "IPF"를 포함한다. 일부 구현예에서, 폐 섬유증은 비제한적인 예로서 무기 및 유기 먼지, 기체, 연기 및 증기의 흡입, 약물 사용, 방사선 또는 방사선 요법에 대한 노출, 및 과민성 폐렴, 석탄 노동자의 진폐증, 화학요법, 이식 거부, 규폐증, 비시노시스 및 유전적 요인으로부터 발생할 수 있다. 본원에 기재된 제형 및 방법을 사용하여 치료 또는 예방하기 위한 예시적인 폐 염증성 질병은 비제한적으로 특발성 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스, 잠복성 섬유화 폐포염과 같은 전신 염증성 질병에 이차적인 폐 섬유증, 방사선 유발 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 유육종증, 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란(세균성 폐렴 유발, 외상 유발, 바이러스성 폐렴 유발, 인공호흡기 유발, 비폐성 패혈증 유발 및 흡인 유발 포함)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 제형 및 방법은 폐 염증성 질병과 관련된 2차 박테리아 또는 바이러스 감염(예를 들어, COPD와 관련된 2차 박테리아 감염)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 천식을 치료하거나 진행을 늦추거나 예방하기 위해 사용된다. 천식은 환경 및 유전적 요인과 관련이 있거나 원인이 될 수 있다. 천식은 다양하고 반복되는 증상, 가역적 기류 폐쇄 및 기관지 경련을 특징으로 하는 흔한 만성 염증성 기도 질병이다. 증상으로는 쌕쌕거림, 기침, 가슴 답답함, 숨가쁨이 있다. 천식의 비제한적인 예는 비제한적으로 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발성 천식, 아스피린 민감성 천식, 운동 유발성 천식, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 변이 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식 또는 계절성 천식을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 폐 염증을 치료하거나 진행을 늦추거나 예방할 수 있다. 폐 염증은 기관지염, 천식, 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 폐렴의 증상과 관련되거나 이에 기여할 수 있다. 할로겐화 살리실아닐리드 니클로사미드는 천식 마우스 모델에서 기관지 수축뿐만 아니라 점액 생성 및 분비를 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 니클로사미드는 점액 및 염증 매개체의 방출에 기여하는 Cl- 채널 TMEM16A 및 TMEM16F의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 따라서 니클로사미드는 낭포성 섬유증, 천식 및 COPD 와 같은 염증성 기도 질병의 치료에 적합할 수 있다(Cabrita 등, JCI Insight 2019;4(15):e128414).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 낭포성 섬유증의 임상 징후 및 증상, 또는 이와 관련된 감염을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 낭포성 섬유증(CF)은 대부분 폐에 영향을 미치며 빈번한 세균 감염을 수반하는 유전 장애이다. CF 환자의 약 85%는 만성 재발성 P.에루지노사(aeruginosa) 감염을 가지고 있으며, 이는 폐 기능 저하 및 사망률에 크게 기여한다. 장기적인 문제로는 이러한 빈번한 폐 감염의 결과로 호흡 곤란과 점액 기침이 포함된다. 따라서, 일부 구현예에서, 제형 및 방법은 낭포성 섬유증과 관련된 P.에루지노사 감염과 같은 세균 감염을 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 조성물 및 방법은 낭포성 섬유증과 관련된 세균 감염을 치료하는 데 사용되며, 여기서 세균 감염은 그람-양성 세균(예를 들어, S. 아우레우스, S. 뉴모니아, H. 인플루엔자, M. 카타랄리스 및 S. 피오게네스로부터 선택된 세균)에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
바람직한 구현예에서, 폐 염증성 질병은 본 발명의 조성물을 흡입함으로써(예를 들어, 본 발명의 조성물의 에어로졸을 흡입함으로써) 치료된다.
투여량 및 투여량 요법
본 발명의 흡입 가능한 약제학적 조성물의 투여량 및 투여량 요법은 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있는 다수의 인자, 예를 들어, 바이러스 감염의 중증도, 초기 치료에 대한 반응성, 투여 방식 및 치료 중인 특정 감염에 의존할 것이다. 적합한 용량, 투여 부피 및 투여 빈도의 예는 상기 개시내용의 간략한 요약에 제시되어 있다.
본 발명의 흡입 조성물이 흡입기(예를 들어, 네뷸라이저)를 사용하여 대상체에 투여되는 경우, 예를 들어, 일부 약물이 장치에 비말동반되고, 약물의 일부가 대상체의 입이나 코에 들어가지 않을 수 있고 일부가 구강 또는 비강에 비말동반되어 기도(예를 들어, 폐)로 침투되지 않을 수 있기 때문에 흡입기에 로딩된 용량의 모두가 폐에 도달하지는 않을 것이다. 본원에 기재된 흡입 가능한 조성물의 용량에 대한 언급은 흡입기에 로딩되거나 흡입기가 작동되기 전에 흡입기에 의해 계량되는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량을 지칭한다. 대상체에 의해 흡입되는 용량은 예를 들어, 작동 전 용량보다 10%, 15%, 20% 또는 25% 더 낮을 수 있다.
대상체에 투여되는 니클로사미드의 총 1일 용량은 하나 이상의 단위 용량을 포함할 수 있다. 총 1일 용량은 5 내지 1000 mg, 6 내지 800 mg, 8 내지 700 mg, 10 내지 500 mg, 15 내지 400 mg, 30 내지 300 mg, 50 내지 250 mg, 100 내지 200 mg 또는 120 내지 250 mg의 니클로사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
일부 구현예에서, 총 1일 용량은 1 내지 50 mg, 1.5 내지 40 mg, 2 내지 30 mg, 2.5 내지 20 mg, 3 내지 15 mg, 3.5 내지 12 mg, 4 내지 10 mg, 4.5 내지 9 mg, 5 내지 8.5 mg, 5.5 내지 8 mg, 6 내지 7.5 mg 또는 6.5 내지 7 mg의 할로겐화 살리실아닐리드 또는 이의 염(예를 들어, 니클로사미드 또는 니클로사미드 에탄올아민)이다. 일부 구현예에서, 총 1일 용량은 4.7 mg 니클로사미드 유리 염기에 상응하는 5.6 mg 니클로사미드 에탄올아민이다.
용량은 다양한 투여 방식을 통해 대상체에게 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용량은 비강내(예를 들어, 비강 스프레이 장치를 사용하여) 투여될 수 있고, 제2 용량은 구강내(예를 들어, 네뷸라이저를 사용하여) 투여될 수 있다. 제1 용량은 제2 용량 후에 투여될 수 있거나, 그 반대의 경우도 마찬가지임이 이해될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물이 용액의 형태인 구현예에서, 콧구멍당 50 내지 250 μl, 또는 100 내지 200 μl(예를 들어, 130-150 μl)의 부피가 비강내 투여 될 수 있고, 1 내지 10 ml, 2 내지 8 ml 또는 3 내지 7 ml(예를 들어, 4-6 ml)의 부피가 구강내(예를 들어, 네뷸라이저를 통해) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 콧구멍당 140 μl의 부피가 비강내 투여되고, 3 ml의 부피가 (예를 들어, 네뷸라이저를 통해) 구강내 투여된다. 두 용액 모두 1일 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하루에 한 번, 또는 하루에 여러 번(예를 들어, 2, 3 또는 4회) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 1일 2회 투여된다.
대상체에 투여되는 총 1일 부피는 200 μl 내지 20 ml, 300 μl 내지 19 ml, 500 μl 내지 18 ml, 1 ml 내지 17 ml, 2 ml 내지 16 ml, 3 ml 내지 15 ml, 4 내지 14 ml, 5 ml 내지 12 ml 또는 8 ml 내지 10 ml의 본 발명의 용액일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 0.1 내지 5%, 0.5 내지 5%, 1 내지 4%, 1.5 내지 3%(예를 들어, 약 1 내지 2%)의 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 용액이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 연속적인 수일 또는 수주에 걸쳐 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 3일 내지 6주, 7일 내지 4주, 10일 내지 3주 또는 14일 내지 18일의 기간에 걸쳐 1일 1회 이상 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 1주 내지 1년, 2주 내지 9개월, 4주 내지 6개월, 6주 내지 4개월, 또는 2 내지 3개월의 기간에 걸쳐 투여된다. 예를 들어, 치료는 최대 6 내지 9개월 동안 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 최대 10, 14 또는 28일 동안 1일 2회 대상체에 투여된다. 투여 기간은 치료되는 질병의 유형 및 중증도, 또는 제형이 예방적으로 투여되는지 여부에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 예를 들어, 만성 질환(예를 들어, COPD, 천식 및 낭포성 섬유증과 관련된 감염) 또는 COVID-19의 중등도 또는 중증 사례의 치료의 경우 치료 기간이 더 길어질 수 있다(예를 들어, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주 또는 적어도 12주). 대상체가 회복될 때까지 치료를 계속할 수도 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 1% 니클로사미드 에탄올아민 용액을 콧구멍당 100 내지 200 μl (예를 들어, 120 내지 180 μl 또는 130 내지 160 μl)를 비강내 1일 2회 투여한다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 1% 니클로사미드 에탄올아민 용액을 콧구멍당 140 μl를 비강내 1일 2회 투여한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 대상체는 1% 니클로사미드 에탄올아민의 네뷸라이징 용액의 1 내지 10 ml, 2 내지 8 ml, 3 내지 6 ml 또는 4 내지 5 ml를 1일 2회 투여할 수 있다.
제형의 용량 및/또는 투여량 요법은 비제한적으로 질병의 중증도, 대상체의 연령 및/또는 임의의 기본 조건의 존재와 같은 다수의 인자에 따라 숙련가에 의해 선택될 수 있음이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 제형은 COVID-19의 치료 또는 예방을 위해 대상체에 투여된다. 대상체가 경증의 COVID-19를 앓고 있거나, 대상체가 무증상이거나, 대상체가 예방적으로 치료되는(예를 들어, 고위험군 대상체, 또는 감염된 개체의 긴밀한 접촉) 일부 구현예에서, 제형은 21일 이하, 18일 이하, 16일 이하, 14일 이하, 12일 이하 또는 10일 이하의 기간 동안 매일 1회 이상 투여될 수 있다. 대상체가 중등도 또는 중증 COVID-19를 앓고 있는 일부 구현예에서, 제형은 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 14일, 적어도 21일 또는 적어도 28일의 기간 동안 매일 1회 이상 투여될 수 있다.
이해될 바와 같이, 이 섹션에 기재된 용량 및 투여량 요법은 본 발명의 임의의 제형으로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 용량 및 투여량 요법 및 이 "투여량 및 투여량 요법"에서 사용되는 본 발명의 제형은 다음을 포함하는 액체 제형이다:
약 0.5 내지 약 5%의 니클로사미드 에탄올아민(w/w);
약 95 내지 약 99.5%의 PEG(w/w).
조합 요법
본 발명의 제형은 치료 효과를 제공하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 또한 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다:
Figure pct00002
항바이러스제(예를 들어, 렘데시비르, HIV 프로테아제 억제제(예를 들어, 로피나비르 또는 리토나비르), 또는 3CL 프로테아제 억제제(예를 들어, PF-07304814);
Figure pct00003
백신(예를 들어, COVID-19 백신), 백신의 예에는 약화되거나 비활성화된 바이러스 백신, 복제 또는 비복제 바이러스 벡터 백신, 핵산 백신(RNA 또는 DNA 백신), 단백질 소단위 백신 또는 바이러스 유사 입자 백신이 포함된다.
Figure pct00004
기관지 확장제, 예를 들어, 단기 작용 베타 작용제(예를 들어, 알부테롤, 에피네프린 또는 레발부테롤) 또는 장기간 작용 베타 작용제(예를 들어, 포르모테롤, 살메테롤 또는 빌란테롤);
Figure pct00005
항콜린제(예를 들어, 이프라트로피움);
Figure pct00006
류코트리엔 변형제(예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트 또는 질류톤);
Figure pct00007
지속성 기관지 확장제(예를 들어, 티오트로피움);
Figure pct00008
항염증제(예를 들어, 정맥 주사, 경구 또는 흡입용 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 부데소니드), 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 또는 카프로펜, 셀레콕시브와 같은 COX-2 억제제), 항염증 항체(예를 들어, 벤랄리주맙, 두필루맙, 메폴리주맙, 오말리주맙, 레슬리주맙)일 수 있는 스테로이드);
Figure pct00009
항균제, 예를 들어, 그람-양성 또는 그람 음성 항생제;
Figure pct00010
항바이러스 항체(예를 들어, SARS-CoV-2와 같은 코로나 바이러스의 스파이크 단백질에 대해 작용하는 항체(예를 들어, LY-CoV555, LY-CoV016, AZD7442, REGN10933, 또는 REGN10987); 및 이전에 바이러스에 감염된 적이 있는 대상체의 항체(예를 들어, 회복기 혈장 요법);
또는 이들 중 임의의 두개 이상의 조합.
이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 순차적 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 제품은 전술한 치료적 유효 투여량 범위 내에서 본 발명의 제형과 승인된 투여량 범위 내에서 다른 약제학적 활성제를 사용한다.
본원에서, "조합"이라는 용어가 사용되는 경우 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일 양태에서 "조합"은 동시 투여를 의미한다. 본 발명의 다른 양태에서 "조합"은 개별 투여를 의미한다. 본 발명의 추가 양태에서 "조합"은 순차적 투여를 의미한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 두 번째 성분의 투여 지연은 조합의 유익한 효과를 잃을 정도로 지연되어서는 안된다.
조합 치료가 사용되는 일부 구현예에서, 본 발명의 제형의 양 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양은, 조합될 때 환자의 표적 장애를 치료하는 데 치료적으로 효과적이다. 이러한 맥락에서, 조합된 양은 조합된 경우 장애의 증상 또는 기타 유해한 영향을 감소시키거나 완전히 완화시키거나; 장애를 치료하거나; 장애의 진행을 역전시키거나 완전히 멈추거나 늦추거나; 또는 장애가 악화될 위험을 줄이기에 충분한 경우 "치료적으로 유효량"이다. 전형적으로, 이러한 양은 예를 들어, 본 발명의 제형에 존재하는 할로겐화 살리실아닐리드(예: 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 대해 본 명세서에 기재된 투여량 범위 및 다른 약제학적 활성제(들)의 승인되거나 달리 공개된 투여량 범위(들)로 시작하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
실시예
실시예 1: 비수성 니클로사미드 제형
표 1에 나타낸 흡입 가능한 조성물을 제조하였다:
[표 1]
Figure pct00011
제형은 다음과 같이 제조하였다. 니클로사미드 에탄올아민(제형 A 50 mg, 제형 B 150 mg 및 제형 C 500 mg), PEG 400(제형 A 9.946g, 제형 B 9.838g 및 제형 C 9.46g) 및 사카린(제형 A 4 mg, 제형 B 12 mg 및 제형 C 40 mg)을 청색 캡 병에서 칭량하였다. 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 실온에서 휘젓거나 교반하였다. 전형적으로, 용액은 몇 시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 동안 교반한 후에 얻어진다.
최종 제형은 추가 사용 이전에 빛으로부터 보호되었다. 표 2에 제시된 다음의 흡입 가능한 조성물도 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
[표 2]
Figure pct00012
실시예 2: 비수성 니클로사미드 제형의 네뷸라이징
본원에 개시된 특정 조성물은 전자 네뷸라이저(예를 들어, eFlow® 전자 네뷸라이저(PARI))에 의해 네뷸라이징되어 흡입을 통해 환자에 투여될 수 있는 에어로졸을 제공할 수 있다.
실시예 1의 네뷸라이징된 제형의 약물 전달 효율은 호흡 시뮬레이션에 의해 평가될 수 있고, 액적 크기 및 분포 패턴은 레이저 회절에 의해 결정될 수 있다(US 2009/0304604 A1에 기재됨).
실시예 3: 임상시험
하기 임상시험은 실시예 1에 정의된 5% NEN 제형과 같은 본원에 기재된 니클로사미드 조성물을 사용하여 수행될 수 있다.
연구 설계
1상(용량 찾기): 실시예 1에 따른 NEN 제형의 용량을 증가시키면서 3개 제형의 안전성을 시험하기 위한 건강한 성인 지원자(HV)에서의 증가 용량 스케일링 연구.
2상(특허 평가): 중등도의 COVID-19 성인 환자에서 선택된 용량의 NEN(실시예 1에 따른 제형)으로 1일 4회(QID) 치료의 안전성을 평가하고 효능을 탐색하기 위한 임상 연구. 최종 투여 빈도는 1상 데이터를 기반으로 안전성 모니터링 위원회(SMC)에서 조정할 수 있다.
27명의 건강한 지원자 및 44명의 COVID-19 대상체가 5개의 순차적 코호트에 등록될 수 있다.
1상 - 용량 찾기(3개 코호트):
Figure pct00013
코호트 1 : 9명의 건강한 지원자, 7명은 실시예 1에 따른 0.5% NEN 제형의 단회 용량(4 mL)을 받고 2명은 위약을 받는다.
Figure pct00014
코호트 2 : 9명의 건강한 지원자, 7명은 실시예 1에 따른 1.5% NEN 제형의 단회 용량(4 mL)을 받고 2명은 위약을 받는다.
Figure pct00015
코호트 3 : 9명의 건강한 지원자, 7명은 실시예 1에 따른 5.0% NEN 제형의 단회 용량(4 mL)을 받고 2명은 위약을 받는다.
2상 - 최종 용량 평가:
Figure pct00016
코호트 4: 4명의 COVID-19 환자가 15일 동안 1일 2회(BID)(2명의 대상체) 또는 QID(2명의 대상체)의 선택된 농도의 실시예 1에 따른 제형으로 치료된다. 최종 투여 빈도는 1상 데이터를 기반으로 SMC에서 조정할 수 있다.
Figure pct00017
코호트 5: 40명의 COVID-19 환자, 15일 동안 QID로 20명은 선택된 농도의 실시예 1에 따른 제형으로 치료되고, 20명은 위약을 받는다. 최종 투여 빈도는 1상 데이터를 기반으로 SMC에서 조정할 수 있다.
코호트 1 내지 3에 대한 스크리닝 및 등록은 동시에 시작되지만 투여는 순차적으로 수행될 것이다. 투여는 코호트 1부터 시작될 것이다. 최소 8명의 대상체의 데이터가 사용가능하면, 안전성은 코호트 2에서 대상체의 투여를 시작하기 전에 안전성 모니터링 위원회(SMC)에서 평가할 것이다. 유사하게, SMC는 코호트 3에서 투여를 개시하기 전에 코호트 2에서 최소 8명의 대상체의 데이터를 검토할 것이다. 처음 3개 코호트의 데이터에 기초하여, SMC는 가장 적절한 용량을 선택할 것이다. 4개의 HV 코호트 모두에 대해, 새로운 용량의 안전성을 확인하기 위해 입원하면서 1명의 대상체에게 실시예 1에 따른 NEN 제형(오픈 라벨)을 첫날 투여하고 24시간 동안 추적관찰하며, 안전성 문제가 관찰되면 SMC가 관여하여 판단하고, 안전성 문제가 관찰되지 않거나 SMC가 투여를 계속하는 것이 안전하다고 판단하는 경우, 각 코호트의 나머지 8명의 대상체를 무작위화하고 적어도 1시간 간격으로 투여(이중 맹검)할 수 있다. 모든 1상 코호트의 안전성 및 PK 데이터가 이용 가능하면, SMC는 안전성을 평가하고 PK 데이터를 검토하여 안전성을 확인하고, 용량을 권장하며, 관련되는 경우 2상에 대한 제안된 QID 요법을 확인하거나 조정할 것이다.
대상체가 네뷸라이징된 임상시험용 제품(IP)의 흡입과 관련된 기침, 불편함 및/또는 통증을 경험하는 경우(연구자가 투여에 있어 문제가 될 것이라고 평가할 정도로), 연구자는 IP 흡입 전에 흡입 리도카인을 투여할 수 있다고 결정할 수 있다. 코호트 1의 첫 번째 대상체는 리도카인 없이 투여되어야 하며, 코호트 1 또는 이후 코호트에서 문제가 관찰되는 경우 연구자는 현재 투여 중인 코호트의 나머지 대상체에 대해 리도카인을 투여하기로 결정할 수 있으며 SMC는 후속적으로 본 연구의 나머지 모든 IP 투여에 대해 이를 시행할지 여부를 결정해야 한다.
1상에서 용량 선택 및 안전성 확인이 이루어지면, 2상은 코호트 4의 환자 등록 및 치료 개시와 함께 시작될 것이다. 코호트 4의 목적은 환자에서 투여의 안전성 및 내약성을 확인하는 것이다. 이러한 목적을 위해 이 코호트 4의 4명의 대상체는 모두 실시예 1에 따른 NEN 제형(오픈 라벨, 위약 없음)으로 치료하고 한 센터에 등록하여 경험이 수집되도록 보장하고 한 명의 연구자가 SMC와 함께 코호트 전반에 걸쳐 안전성을 평가할 수 있다. 치료는 BID로 치료된 2명의 환자로 시작되며 48시간 동안 추적된다. IP와의 가능한(possible), 가능할 수 있는(probable) 또는 확실한(definite) 관계에 대해 안전성 문제가 관찰되는 경우 SMC가 관여하여 판결할 것이다. 안전성 문제가 관찰되지 않거나 SMC가 계속하는 것이 안전하다고 판단하는 경우 코호트의 마지막 두 명의 대상체는 QID 치료를 시작할 수 있다. 코호트 4의 대상체의 4일 치료에 대한 안전성 데이터가 이용 가능하면, 코호트 5의 대상체 등록을 시작하기 전에 COVID-19 환자의 안전성을 확인하기 위해 SMC가 이를 평가할 것이다. 코호트 5의 대상체는 안전성과 효능에 대한 편견없는 평가를 보장하도록 무작위, 이중 맹검, 병렬 그룹 코호트로 다중 센터에 등록될 것이다.
1상 HV의 경우 스크리닝은 연구 치료 시작 21일 전까지 수행될 수 있다 (비인두도말물은 HV 대상체가 COVID-19에 감염되지 않았음을 확인하기 위해 투여 1 내지 3일 전에 수집될 것이다). COVID-19 환자의 경우, 연구 치료 시작 2일 전까지 스크리닝을 수행할 수 있다.
HV가 1상 등록 자격을 얻으려면, 흡연자가 아니어야 하고 건강 상태가 양호해야 하며 연구자의 판단에 따라 임의의 만성 질병이 없는 정상적인 의료 기록을 가질뿐만 아니라 1초 내 강제 호기량(FEV1), 총 폐활량(TLC), 일산화탄소 확산 능력(DCO), 분율 호기 산화질소(FeNO) 및 맥박 산소 측정기를 사용한 6분 걷기 테스트(6-MWT)를 포함하여 최소 예측된 폐 기능의 80%를 가져야 하며, 마지막으로 ECG 및 흉부 X선이 정상이어야 한다(자세한 내용은 제외 기준 참조).
대상체가 2상의 대상이 되려면, SARS-CoV2 테스트에서 양성으로 확인되어 COVID-19로 입원해야 한다(현지 실험실에서 표준에 따라 분석 가능함). 적격 환자는 입원이 필요하나 분당 5L 이하의 산소(O2)가 필요하고 환기가 필요하지 않으며 중환자실(ICU)에 입원하지 않는 것으로 정의된 중등도의 질병을 가질 것이다. 마지막으로, 적격 대상체는 현재 다른 탐색적 항바이러스 치료 또는 다른 임상시험용 제품으로 치료받을 수 없다.
1상에서, 임상시험용 제품(IP) 또는 위약은 자격을 갖춘 연구 직원에 의해 단회 증가 용량이 투여되고, 그 후 대상체는 병원에서 24시간 동안 추적되고 투여 후 48시간 후에 최종 확인을 위해 돌아올 것이다.
2상에서, IP 또는 위약은 병원에서 15일 동안 BID 또는 QID로 간호사 또는 연구자에 의해 투여될 것이다.
1상(HV)에서, 일반적인 신체 검사 및 혈청 화학(염증성 매개변수 포함) 및 혈액학 샘플링은 스크리닝 시 및 투여 후 48시간째에 실시될 것이다. 1차 스크리닝 방문이 투여 전 3일 초과시에 수행되는 경우 대상체는 비인두도말물(SARS-CoV2 감염되지 않았음을 확인하기 위해) 및 혈청 화학 및 혈액학 샘플링을 위해 투여 1 내지 3일 전에 내원해야 한다. 호흡 기능 측면에서 안전성은 폐활량 측정(폐활량 및 FEV1)과 투여 전 및 투여 후 1시간째, 3시간째, 6시간째, 12시간째, 24시간째 및 48시간째에 실시된 맥박 산소 측정기를 기준으로 평가될 것이다. TLC, DCO 및 FeNO(FeNO는 대상체가 정상적인 폐 기능을 가지고 있음을 확인하는 일부로 투여 전에만 측정됨)를 측정하고 스크리닝 기간 동안(ICF 서명과 투약 사이) 및 투약 후 2일차(투여일을 0일차로 지정)에 맥박 산소 측정기로 6-MWT를 수행할 것이다. ECG는 투여 전, 투여 후 3, 6 및 24시간째에 캡처되는 반면, 활력 징후(전신 혈압, 안정시 심박수(RR), 맥박 및 체온)는 투여 전, 투여 후 1시간째, 3시간째, 6시간째, 12시간째, 24시간째 및 48시간째에 측정될 것이다. AE는 연구 기간 내내 수집될 것이다. 마지막으로, 바이러스 및 세균 검출을 위한 구인두도말물은 투여 전 및 투여 후 48시간째에 채취하여 미생물군집의 잠재적 변화에 대한 사후 탐색적 분석을 수행할 것이다.
2상(환자)에서, 일반적인 신체 검사 및 혈청 화학 및 혈액학 샘플링은 스크리닝 시, 투여 전, 8일차 및 15일차에 수행될 것이다. 또한, 일일 산소 농도 측정 및 임상 호흡 상태의 일일 평가를 기반으로 안전성을 평가할 것이다. 마지막으로, ECG는 투여 전, 투약 후 24시간째 및 48시간째, 및 8일차, 15일차에 수집되고, AE는 연구 기간 내내 수집될 것이다.
PK 분석을 위한 혈액 샘플은 1상(HV)에서 투여 전, 제1 용량 후 ½시간째, 1시간째, 1½시간째, 2시간째, 3시간째, 6시간째, 12시간째 및 24시간째, 및 2상(환자)에서 투여 전, 24시간째 및 48시간째, 및 8일차 및 15일차에 수집될 것이다. 마지막으로 바이러스 및 세균 검출을 위한 구인두도말물은 투여 전 및 15일차에 채취하여 미생물군집의 잠재적 변화에 대한 사후 탐색적 분석을 수행할 것이다.
2상에서, 임상 호흡 상태, 맥박 산소 측정기(또한 안전성을 위해 수집), 및 체온 및 다른 독감 증상 설명자의 일일 평가를 기반으로 효능을 탐색할 것이다. 투여 전(가능한 경우), 8일차 및 15일차에 산소 흡수 측정과 함께 6-MWT를 수행할 것이다. 또한, 비인두도말물을 격일(및 PT-PCR에 의해 중앙에서 분석) 및 8일차 및 15일차(바이러스 및 세균을 모두 검출하기 위해 BioFire®에 의해 분석)에 채취하고, 혈청 염증성 바이오마커 분석을 위한 샘플(일차 마커: CRP, 백혈구; 사후 분석을 위한 탐색적 마커: IL1B, IFNγ, IP10, MCP1, GCSF, MIP1A, TNFα(Huang 등, "Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China", The Lancet, Vol. 395, Issue 102223, p497-506, 2020년 2월 15일))은 투여 전, 투약 후 48시간째 및 8일차 및 15일차에 수집한다. 마지막으로 입원 중 흉부 X선 또는 CT 스캔을 수집한 경우 유사한 영상은 15일차에 캡처해야 한다.
2상의 환자는 72시간 동안 다음 기준이 충족되는 경우 COVID-19가 치유된 것으로 간주된다:
Figure pct00018
임상 호흡 상태: 정상(증상 없음, 산소 요법 필요 없음)
Figure pct00019
발열 없음
Figure pct00020
정상적인 산소 포화도
Figure pct00021
2 연속 비인두도말물이 SARS-CoV-2에 대해 음성으로 테스트됨.
환자가 치유되면 IP(또는 위약) 치료를 중단해야 한다(연구자가 그렇게 결정하는 경우 대상체는 병원에서 퇴원할 수 있음). 대상체는 이벤트 일정에 요약된 대로 15일차 테스트를 위해 병원에 와야 한다(재발 시 바이러스 확산을 피하기 위해 대상체는 SARS-CoV2에 대한 비인두도말물 테스트를 위해 14일차에 내원해야 하며 음성으로 확인된 경우에만 15일차 방문을 위해 올 수 있다).
코호트 1 내지 4의 안전성 데이터를 검토할 때 SMC는 안전성 평가를 재평가하고 데이터가 평가에 필요한 데이터를 수집하기 위해 샘플링 일정 조정을 제안하는지 여부를 결정할 것이다.
포함 기준
대상체는 포함 기준을 모두 충족하는 경우에만 자격이 있다:
1. 서명된 사전 동의서(ICF).
2. 연구 과정 전반에 걸쳐 금욕하거나 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하는 남성 또는 비임신 및 비수유 여성. 여성은 1일차에 소변 베타-인간 융모막 성선 자극 호르몬(hCG) 임신 테스트에서 음성이어야 한다(폐경 후(폐경은 12개월 연속 월경이 없고 다른 생물학적 또는 생리학적 원인을 확인할 수 없는 시간으로 정의됨) 또는 난관 결찰/자궁절제술을 받은 여성은 소변 또는 혈청 임신 테스트를 받을 필요가 없고 피임 사용에 동의할 필요가 없다).
허용되는 피임 방법은 다음과 같다:
Figure pct00022
적어도 3개월 동안 자궁 내 장치가 제자리에 있어야 함.
Figure pct00023
1일차 이전에 적어도 3개월 동안 안정적인 호르몬 피임 및 연구 완료까지 지속.
3. 정상 ECG(QTcF <450 ms 포함).
또한, 코호트 1, 2 및 3(HV)의 경우:
4. ICF 서명 당시 18세 이상 및 65세 미만.
5. 병력 및 신체 검사에서 정상적으로 활동적이고 건강함.
6. 투약 전 알코올 호흡 검사 및 약물 남용 검사에서 음성.
7. FEV1, TLC, DCO, FeNO 및 맥박 산소 측정기가 있는 6-MWT를 포함하여 예측된 폐 기능의 최소 80%.
8. 정상적인 흉부 X선
또한, 코호트 4 및 5(환자)의 경우:
9. ICF 서명 당시 18세 이상 및 80세 미만.
10. SARS-CoV2 테스트에서 양성으로 확인되어 COVID-19로 입원한 경우.
11. 분당 5L 이하의 산소(O2)가 필요하고 환기가 필요하지 않으며 중환자실(ICU)에 입원하지 않는 것으로 정의되는 중등도 질병.
12. SARS-CoV-2에 감염되기 전, 연구자의 판단에 따라 병력 및 신체 검사에서 정상적으로 활동적이었고 그 외의 건강 상태가 양호함.
제외 기준
다음 기준 중 하나를 충족하는 대상체는 이 연구에 참여할 자격이 없다:
1. 지난 6개월 내에 NEN 연구에 등록한 경우.
2. 니클로사미드 또는 관련 화합물, 임의의 사용된 부형제 또는 리도카인에 대한 유의한 유해 반응의 병력 또는 알러지.
3. IP의 흡입을 방해할 수 있는 기저 질병.
4. 연구자가 임상적으로 관련이 없고 안정적인 것으로 간주하지 않는 한 현재의 급성 또는 만성 질환(COPD, 또는 다른 중증 호흡기 질병, CV 질병, 당뇨병, 비만, 악성 및 자가면역 질병 포함).
5. 중증 신장 장애(GFR < 29 mL/분 또는 간 장애(알부민 감소).
6. GCP에서 정의한 대로 대상체를 "취약한" 상태로 만드는 질환 또는 연구자가 동의를 제공하거나 연구 지침을 준수하는 능력을 방해할 것으로 믿는 질환이거나 연구 결과의 해석을 혼란스럽게 하거나 대상체를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 질환의 존재
7. 정맥 천자시 어려움이 확인됨 또는 정맥 접근성이 낮음.
또한, 코호트 1, 2 및 3(HV)의 경우:
8. IP 투여 전 90일 이내에 전혈 기증 또는 손실(400 mL 초과).
9. 적절하게 치료된 피부의 기저 세포/편평 암종을 가진 대상체를 제외한 임의의 악성 종양 병력.
10. 지난 6개월 동안 전자 담배, 코담배, 씹는 담배, 니코틴 껌 등을 포함한 임의의 형태의 니코틴 제품을 흡연하거나 정기적으로 사용.
11. 제1 투여 전 24시간 내 알코올 섭취.
사전 또는 병용 요법
12. 실시예 1에 따른 NEN 제형의 제1 투여 전 5 반감기에 임의의 전신 및 흡입 요법(폐경 후 여성에 대한 호르몬 대체 요법 및 호르몬 피임이 허용됨).
13. 실시예 1에 따른 NEN 제형의 제1 투여 전 5 반감기 또는 30일 이내(이 중 더 긴 것)에 임의의 IP에 노출.
또한, 코호트 4 및 5(COVID-19 환자)의 경우:
14. 활동성 또는 급성 바이러스 감염(SARS-CoV-2 제외) 및/또는 비강 영역의 세균 감염.
15. 분당 5L 초과의 산소, 환기 및/또는 ICU 입원이 필요한 것으로 정의되는 중증 COVID-19.
사전 또는 병용 요법
16. 탐색적 항바이러스 치료 또는 다른 IP에 대한 현재 또는 사전(COVID-19 진단 후) 노출.
투여
자격을 갖춘 직원이 실시예 1에 따른 4 mL의 0.5%, 1.5%, 5.0% NEN 제형 또는 위약을 1상에서 1일 1회 투여하고, 2상에서 15일 동안 BID 또는 QID(코호트 4) 및 QID(코호트 5)로 투여할 것이다.
시험될 최대 용량은 실시예 1에 따른 5% NEN 제형 QID이다.
IP를 흡입하는 대상체가 기침, 불편함 또는 통증을 경험하는 경우, IP를 투약하기 전에 흡입 리도카인을 투여할 수 있다.
흡입은 prEN 13544-1 인증 네뷸라이저를 사용하여 수행되며, 예를 들어, 스페이서 또는 다른 장치가 있는 네뷸라이저를 사용하여 대상체의 호기된 공기 및 가래가 에어로졸화되지 않도록 하거나 밀폐된 마스크 내부에 흡입을 투여함으로써 감염된 대상체에게 네뷸라이저로 투여하여 SARS-CoV2의 확산을 방지하기 위한 충분한 조치가 취해질 것이다.
연구 기간
연구에 대한 대상체 참여(스크리닝 기간 제외)는 코호트 1 내지 3(HV)에 대해 대략 3일 및 코호트 4 및 5(환자)에 대해 최대 15일이다(진행 중인 SAE 또는 임신의 잠재적인 추적은 포함하지 않음).
효능 변수
2상에서, 효능은 다음을 기준으로 평가될 것이다:
Figure pct00024
임상 호흡 상태의 변화(산소 요법의 필요성 포함)(매일).
Figure pct00025
SARS-CoV-2의 근절(비인두 내)(격일).
Figure pct00026
기류 및 혈중 산소 포화도의 변화(매일).
Figure pct00027
체온 및 다른 독감 증상의 변화(매일).
Figure pct00028
6-MWT에서 산소 흡수(8일차 및 15일차).
Figure pct00029
흉부 X선 또는 CT 스캔(15일차).
Figure pct00030
혈청 염증성 바이오마커의 변화(일차 마커: CRP, 기타 마커(사후 수집 및 탐색용: IL1B, IFNγ, IP10, MCP1, GCSF, MIP1A 및 TNFα(Huang 등))(2일차, 8일차 및 15일차).
평가를 위한 종점 및 기준
1차 종점 - 15일차:
Figure pct00031
15일 동안 QID로 치료받은 COVID-19 환자의 안전성 평가.
2차 종점:
Figure pct00032
하루 동안 투여된 HV의 안전성 평가.
Figure pct00033
매일 관찰 및 2일차 및 8일차에 BID 또는 QID로 치료받은 COVID-19 환자의 안전성 평가.
Figure pct00034
치료 종료 시 임상 호흡 상태의 변화(0 - 징후/증상 없음에서부터 4 - 매우 중증, 삽관 필요까지의 척도)(매일).
Figure pct00035
임상 호흡 상태 간의 전환율(매일).
Figure pct00036
호흡기 증상 완화까지의 시간(매일).
Figure pct00037
산소 요법으로부터 독립하는 시간(매일).
Figure pct00038
안정시 혈중 산소포화도 변화(매일).
Figure pct00039
순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수(0 내지 24)(매일).
Figure pct00040
ICU에 입원한 대상체 비율(매일).
Figure pct00041
발열 또는 다른 독감 증상의 감소 시간(매일).
Figure pct00042
SARS-Cov-2 박멸 시간(비인두내 측정)(격일).
Figure pct00043
SARS-Cov-2 바이러스 부하의 변화(비인두내 측정)(격일).
Figure pct00044
흉부 X선 또는 CT 스캔에 의해 평가된 폐부종/염증의 감소(15일차).
Figure pct00045
염증성 혈청 바이오마커(CRP, 백혈구) 정상화(2일차, 8일차 및 15일차).
Figure pct00046
6-MWT의 산소 섭취량 변화(8일차 및 15일차).
탐색적 종점(사후 분석):
Figure pct00047
비인두 미생물군집 변화(HV의 경우 2일차, 환자의 경우 15일차).
Figure pct00048
COVID-19 관련 염증의 탐색적 혈청 바이오마커(IL1B, IFNγ, IP10, MCP1, GCSF, MIP1A 및 TNFα).
주요 PK 매개변수:
Figure pct00049
혈중 활성 약물 분자의 최대량(Cmax).
Figure pct00050
최대 수준에 도달하는 시간(Tmax).
Figure pct00051
시간에 따른 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적(AUC).
효능 분석
임상적 호흡 상태의 변화, 급성 호흡 곤란 증후군이 발생한 대상체 비율, 호흡기 증상의 완화까지의 시간, 산소 요법으로부터 독립까지의 시간, SOFA 점수, 발열 또는 다른 독감 증상의 감소, 폐부종/염증의 감소, SARS-Cov-2 박멸 시간, 1차 염증성 혈청 바이오마커(CRP, 백혈구)의 변화, 혈중 산소 포화도의 변화를 포함하는 탐색적 효능 종점은 이전 관찰값 적용 분석법(LOCF)을 이용하여 기준선에서 10일차까지 시간 경과에 따른 그래프뿐만 아니라 표에 표시된다. 또한, 범주형 변수에 대한 기준선과 각 시점 사이에 이동 표가 제공될 것이다. 기준선으로부터의 임상적 호흡 상태 변화의 누적 분포 함수(CDF)는 치료와 위약 간의 최상의 분리가 발생하는 위치를 식별하기 위해 표시될 것이다.
관찰된 사례만을 사용하여 상기의 모든 1차 및 2차 종점에 대한 프로토콜별(PP) 분석 세트에서 위와 동일한 분석이 반복될 것이다. PP 분석 세트는 무작위 배정되고 IP 투여 기간 동안 효능 평가에 영향을 미치는 중요한 프로토콜 편차가 없는 코호트 대상체의 데이터를 포함한다(건강한 지원자는 제외).
실시예 4: 폐렴 유발 세균에 대한 항균 효과
미생물
세균 균주는 폐렴과 같은 폐 감염과의 관련성으로 인해 선택되었다: 스타필로코커스 아우레우스, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필루스 인플루엔자, 모락셀라 카타랄리스 및 스트렙토코커스 피오게네스. S. 아우레우스 및 S. 피오게네스 균주는 WO 2016/038035에 정의된 바와 같다.
균주는 -80℃에서 글리세롤 15%(v/v)가 보충된 Luria Bertani(LB) Broth(S. 아우레우스) 또는 Brain Heart Infusion(BHI)(S. 피오게네스)에서 보존되었으며 LB(S. 아우레우스) 또는 BHI(S. 피오게네스) 한천 플레이트에서 단리에 의해 재활성화되었다. 균주는 Mueller Hinton(MH) Broth-cation 조정(S. 아우레우스) 또는 BHI(S. 피오게네스)에서 배양되었다. 모든 균주는 37℃에서 호기적으로(S. 피오게네스 균주의 경우 미호기적으로) 배양되었다.
시험관 내에서 니클로사미드의 항균 활성을 평가하기 위해 다음 테스트를 수행하였다:
최소 억제 농도(MIC) 분석
MIC는 WO 2016/038035에 기재된 방법에 따라 결정하였다.
결과
[표 3]
상기 기재된 분석을 사용한 니클로사미드의 MIC 값(μg/mL).
Figure pct00052
니클로사미드의 MIC는 모든 표적 균주에 대해 0.5 μg/mL 이하였다.
표 3의 결과는 니클로사미드가 일반적으로 폐 감염과 관련된 세균을 포함하는 다양한 세균에 대해 효과적임을 보여준다. 따라서, 니클로사미드를 포함하는 흡입 가능한 조성물은 호흡기 바이러스 감염과 관련된 2차 세균성 폐 감염의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있다. 표 3의 데이터는 니클로사미드가 SARS CoV-2에 대해 활성임을 나타내는 데이터와 함께 본원에 기재된 흡입 가능한 약제학적 조성물이 SARS CoV-2와 같은 호흡기 바이러스 감염 및 COVID-19와 같은 호흡기 바이러스 감염과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있음을 시사한다.
실시예 5: 2상 임상시험
하기 임상시험은 실시예 1에 정의된 5% NEN 제형 또는 실시예 6의 표 8에 기재된 제형과 같은 본원에 기재된 니클로사미드 조성물을 사용하여 수행될 수 있다.
임상시험 프로토콜
이 연구는 경증 내지 중등도의 COVID-19에 걸린 대상체에서 본 발명의 제형의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 것이다. 이의 1차 종점은 임상적 개선까지의 시간(개정된 WHO 순위 척도에서 적어도 2등급의 개선으로 정의됨)이다. 이 시험은 적응적 설계를 가지며 두 가지 중간 분석을 포함한다: 1. 등록 및 입원한 처음 20명의 환자에서 수집된 데이터를 기반으로 한 안전성 분석 2. 처음 80명의 치료 대상체에서 바이러스 부하로 측정된 항바이러스 활성에 기반한 메커니즘의 증거. 이러한 분석은 다음 두 가지 결정을 권장하는 SMC에 의해 수행될 것이다: 가정에서 환자 치료에 대한 승인 및 연구 완료 결정.
2상 연구는 바이러스 복제를 방지하는 일차 작용 방식으로 약물에 반응할 가능성이 있는 집단에 중점을 둘 것이다: 중등도 COVID-19로 입원한 환자 및 입원이 필요하지 않은 독감 유사 징후 및 증상이 있는 대상체(경증 COVID-19).
등록된 모든 대상체는 각 콧구멍에 150 μL의 임상시험용 제품을 스프레이한 후 6 mL의 임상시험용 제품을 네뷸라이징하는 것을 포함하는 1일 2회 절차로 본 발명의 제형 또는 위약을 받게 된다. 치료 기간은 임상적 치유의 경우에도 모든 대상체에 대해 14일이다. COVID-19의 징후 및 증상이 악화되는 환자의 경우, 예를 들어, 기계적 환기 또는 중환자실 입원 필요성의 제외 기준이 충족되지 않는 한 변화없이 치료를 진행해야 한다.
본 발명의 제형의 안전성을 확인하기 위해, 이 연구에 포함된 첫 번째 20명의 대상체들은 치료 첫 날에 입원할 것이다(입원은 연구자의 재량 및 호흡 또는 의학적 상태에 따라 연장될 수 있음). SMC는 이들 대상체에서 생성된 모든 안전성 데이터를 분석하고 입원이 필요하지 않은 대상체에 대해 가정에서 간호사가 치료를 투여하는 것의 안전성을 권장한다.
80명의 대상체(이 숫자는 통계 입력 후 수정될 수 있음)가 연구를 완료한 후 이들 대상체에 대해 소프트 데이터베이스 잠금이 수행되고 바이러스 제거까지의 시간을 기준으로(인후 면봉 또는 타액 샘플링을 통해 측정, 가장 민감하고 구체적인 테스트가 확인되어야 함) 본 발명의 제형의 항바이러스 종점에 대한 효능을 확인함으로써 메커니즘의 증거를 제공하기 위한 분석이 수행될 것이다. DMC는 이 분석의 데이터를 검토하고 항바이러스 효과가 확인되지 않으면 DMC는 무익한 연구를 중단할 것을 권장할 수 있다. 메커니즘 분석의 증거가 진행되는 동안 나머지 대상체의 모집은 계속될 것이다.
연구 집단
이 연구의 적격 대상체는 SARS-CoV-2 감염을 확인하는 양성 테스트를 받아야 하며 COVID-19의 징후와 증상이 있어야 한다. 이들은 현재 다른 항바이러스 치료나 다른 임상시험용 제품으로 치료할 수 없다. 표준 치료가 허용되며 병용 치료로 기록되어야 한다. 중증의 불안정한 동반 병리가 있는 환자, 침습적 기계적 환기 또는 체외막 산소 공급이 필요한 환자 및 중환자실에 입원한 환자는 등록할 수 없다.
제품 투여
이 연구에서, 임상시험용 제품은 가정에서 또는 대상체가 격리를 위해 입소했을 센터에서 또는 병원에서 자격을 갖춘 사람에 의해 투여될 것이다. 자격을 갖춘 사람은 의사, 의대생 또는 제품 및 잠재적 위험에 대해 특별히 교육을 받은 간호사 중 하나이다.
효능 평가
항바이러스 효능은 기준선에서 그리고 14일차까지 매일 수집된 타액 또는 비인두 샘플로부터 PT-PCR에 의해 결정된 SARS-CoV-2 역가에 의해 평가될 것이다(가장 민감하고 구체적인 테스트는 아직 확인되지 않음).
모든 대상체에서의 임상 효능은 독감 유사 증상 점수(연구자 및 환자에 의해), 산소 측정기, NEWS2 점수 및 순위 척도에 기반한 COVID-19 중증도의 평가를 기반으로 한다. 순위 척도는 WHO 위원회에서 정의한 임상 개선 척도에서 유래되어 렘데시비르 연구에 사용된다. 그러나 이 척도는 더 가벼운 중증도를 포착하도록 조정되어야 했다.
NEWS2 점수는 환자가 병원에 입원하거나 모니터링을 받고 있을 때 일상적인 진료에서 이미 기록된 생리학적 측정에 점수를 할당하는 단순 종합 점수 시스템을 기반으로 한다. 6개의 간단한 생리학적 매개변수가 점수 시스템의 기초를 형성한다: 호흡수, 산소 포화도, 수축기 혈압, 맥박수, 의식 수준, 체온(하기 참조).
또한 FDA 지침에 정의된 메트릭스가 사용될 것이다:
- 모든 원인으로 인한 사망
- 호흡 부전(즉, 기계적 환기, ECMO, 비침습적 환기 또는 고유량 비강 캐뉼러 산소 전달이 필요한 경우)
- 명확한 정의와 특이적 임상적 기준에 따른 중환자실(ICU) 수준의 치료 필요
- 입원이 필요한 경우
- 지속적인 임상 회복(예를 들어, 증상의 해결) - 흉부 x선(또는 기타 영상, 예를 들어, CT 스캔) 및 혈청 염증성 바이오마커(일차 마커: CRP)는 탐색적 조치로 간주된다.
기능적 호흡 테스트는 바이러스 감염의 활성 단계에서 급성으로 수행할 수 없다. 그러나 이러한 검사는 환자 상태가 허용하는 경우 치료 중단 2주 및 1개월 후 전문 호흡기 기관에서 바이러스 제거 후 수행될 것이다.
대상체 수
이 연구는 경증에서 중등도의 COVID-19의 상이한 수준의 질병 중증도를 잘 나타내기 위해 대략 350명의 대상체(정확한 수는 통계 입력 후 결정될 수 있음)를 등록할 것이다. 경증 또는 중등도의 COVID-19를 가진 충분한 수의 대상체 모집은 연구 센터의 신중한 선발 및 병원 기관의 참여를 통해 확보될 것이다.
중간 분석에 필요한 샘플 크기는 임상적으로 관련되고 의학적으로 의미 있는 이점이 위약과 비교할 때 그 동안 바이러스 제거(2 연속 음성 테스트의 첫째 날로 정의됨)에 적어도 4일의 차이로 정의된다는 가정을 기반으로 한다.
포함 기준
대상체는 포함 기준을 모두 충족하는 경우에만 자격이 있다:
1. 18세 이상 및 80세 미만
2. 연구 과정 전반에 걸쳐 금욕하는 남성 또는 비임신 및 비수유 여성. 여성은 1일차에 소변 베타-인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG) 임신 테스트에서 음성이어야 한다(폐경 후 또는 난관 결찰/자궁절제술을 받은 여성은 소변 또는 혈청 임신 테스트를 받을 필요가 없고 피임 사용에 동의할 필요가 없다.)
3. 서명된 사전 동의서를 이해하고 제공할 수 있음.
4. 비인두도말물 또는 타액 테스트로 SARS-CoV-2 감염 및 경증에서 중등도의 COVID-19 징후 및 증상 확인.
제외 기준
다음 기준 중 하나를 충족하는 대상체는 이 연구에 참여할 자격이 없다:
1. 지난 6개월 내에 니클로사미드 연구에 등록
2. 니클로사미드에 대한 알레르기 또는 니클로사미드 또는 관련 화합물 또는 임의의 사용된 부형제에 대한 유의한 유해반응의 병력.
3. IP의 흡입을 방해할 수 있는 기저 질환.
4. 연구자가 임상적으로 관련이 없는 것으로 간주하지 않는 한 현재의 급성 또는 만성 질환(호흡기 질병, CV 질병, 당뇨병, 비만 포함).
5. 연구자가 동의를 제공하거나 연구 지침을 준수하는 능력을 방해하거나 연구 결과의 해석을 혼란스럽게 하거나 대상체를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있다고 연구자가 믿는 질환의 존재.
6. 세균 중복 감염을 포함한 SARS-CoV-2 이외의 활동성 또는 급성 감염.
7. 기계적 환기 또는 중환자실 입원이 필요한 중증 COVID-19.
사전 또는 병용 요법
8. 1일차 이전 한달간 전신 항바이러스 요법 또는 다른 임상시험용 제품.
9. 1일차 이전 3개월간 항암제 또는 면역억제 약제.
테스트 제품(들), 용량, 투여 방식 및 치료 기간
간호사, 헌신적인 의대생 또는 연구자는 본 발명의 제형 또는 위약 150 μL를 각 콧구멍에 투여한 다음 최대 14일 동안 1일 2회 본 발명의 제형 또는 위약 6 mL를 네뷸라이징한다.
연구 기간
연구에 대한 대상체 참여(스크리닝 기간 제외)는 14일이며 호흡 기능이 여전히 비정상인 경우 추가 14일의 추적 기간으로 28일까지 연장된다.
효능 변수
항바이러스 효능은 다음을 기준으로 평가될 것이다:
Figure pct00053
SARS-CoV-2 박멸(비인두내)
Figure pct00054
바이러스 부하
임상 효능은 다음을 기준으로 평가될 것이다:
Figure pct00055
개정된 WHO 순위 척도의 변화
Figure pct00056
독감 유사 징후 및 증상의 중증도(열 포함)
Figure pct00057
산소 측정기(혈중 산소 포화도)에 의해 평가된 호흡 상태의 변화
Figure pct00058
NEWS2 점수의 변화
Figure pct00059
흉부 X선(또는 다른 영상, 예를 들어, CT 스캔) 이상
Figure pct00060
혈청 염증성 바이오마커(1차 마커: CRP)의 변화
Figure pct00061
추적 기간 종료 시 호흡 기능 상태
Figure pct00062
세인트조지 호흡기 설문의 숨가쁨 설문
Figure pct00063
특정 호흡 테스트를 실시하여 폐 기능 상태를 평가할 것이다.
PK 변수
혈액 샘플은 임상시험용 제품 투여 전 최저 수준의 측정을 위해 7일차 및 14일차에 수집될 것이다.
평가를 위한 종점 및 기준
1차 종점
임상 개선까지의 시간(개정된 WHO 순위 척도에서 적어도 2등급)
2차 종점
Figure pct00064
개정된 WHO 순위 기준
Figure pct00065
7일차 및 14일차에 제거(점수 0)된 대상체 백분율
Figure pct00066
7일차, 14일차 및 FU 방문시 병원에서 퇴원한 살아있는 대상체의 백분율
Figure pct00067
7일차, 14일차 및 FU 방문시 점수가 6점 이상인 대상체의 백분율
Figure pct00068
7일차, 14일차 및 FU 방문시 상이한 점수 내 분포
Figure pct00069
1, 2, 3등급 이상 악화된 대상체의 백분율
Figure pct00070
바이러스 샘플링 기반:
Figure pct00071
SARS-CoV-2에 대한 2 연속 음성 테스트 중 첫 번째 테스트까지의 시간으로 정의된 바이러스 제거까지의 시간
Figure pct00072
각 방문에서 바이러스 제거를 달성한 대상체의 백분율
Figure pct00073
14일 기간 동안 평균 바이러스 부하(바이러스 입자 역가의 AUC)
Figure pct00074
14일 기간 동안 평균 최대 바이러스 부하
Figure pct00075
독감 유사 점수에 기반:
Figure pct00076
독감 유사 징후 및 증상의 평균 및 최악의 중증도 점수
Figure pct00077
독감 유사 징후 및 증상이 사라질 때까지의 시간
Figure pct00078
옥시메트리 기반:
Figure pct00079
7일차 및 14일차에 산소 공급이 필요한 대상체의 비율
Figure pct00080
평균 및 최악의 산소 측정기 측정값
Figure pct00081
산소 요법으로부터 독립하는 시간
Figure pct00082
NEWS2 점수 기반:
Figure pct00083
평균 및 최악의 NEWS2 점수
Figure pct00084
SGRQ 기반:
Figure pct00085
평균 점수 및 최악의 점수
Figure pct00086
호흡 테스트 기반(VO2max, DCO):
Figure pct00087
FU 방문시 정상 기능을 가진 대상체 비율
Figure pct00088
FU 방문시 예측된 정상 기능과 비교한 평균 감소
Figure pct00089
흉부 x선(또는 다른 영상, 예를 들어, CT 스캔)에 의해 평가된 폐부종 /염증이 있는 대상체의 백분율
Figure pct00090
염증성 혈청 바이오마커(CRP, 프로칼시토닌)의 평균 변화
이들 종점은 전체 집단과 2개의 하위 집단(기준선에서 평가된 경증 및 중등도 COVID-19)에 대해 계산될 것이다.
척도 및 점수
독감 유사 증상 척도
의사 또는 간호사 평가에는 0 내지 42의 총 점수 범위에 대해 0(없음)에서부터 3(중증)까지의 4점 척도로 점수화된 14가지 기본 징후 및 증상이 포함된다:
오한
발열
근육통
피로
기침
숨가쁨
재채기
식욕 상실
두통
코 막힘
귀 통증
메스꺼움, 구토
냄새 또는 맛의 상실
천명.
환자 자가평가는 FLU-PRO(Powers 등, Performance of the inFLUenza Patient-Reported Outcome (FLU-PRO) diary in patients with influenza-like illness (ILI). PLoS One. 2018;13(3)).:e0194180) 또는 FLUIIQ(Osborne 등, Development and validation of the Influenza Intensity and Impact Questionnaire (FluiiQ™). Value Health. 2011;14(5):687-699)를 사용하여 수행한다.
[표 4]
개정된 WHO 순위 척도
Figure pct00091
[표 5]
NEWS2 점수
Figure pct00092
[표 6]
NEWS 임계값 및 트리거
Figure pct00093
실시예 6 니클로사미드 에탄올아민 용액의 제조
니클로사미드 에탄올아민을 포함하는 수성 제형
표 7a에 나타낸 제형은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
[표 7A]
Figure pct00094
니클로사미드 에탄올아민(100 mg), PVP K30(200 mg) 및 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린(1500 mg)을 20 mL 유리 바이알에 칭량하였다. 이 분말 혼합물에 milliQ 물(8.5 mL), 2방울 5M NaOH 및 100 μL DMSO를 첨가하였다. 혼합물의 pH는 적어도 8이었다. 바이알을 65℃의 초음파 수조에 넣고 다음 일정에 따라 혼합하고:
1 내지 10분 동안 볼텍스; 65℃에서 초음파 처리; 1 내지 5분 동안 볼텍스;
65℃에서 초음파 처리; 및 1분간 볼텍스;
임의의 가시 입자가 없는 투명한 붉은색 조성물을 제공하였다.
5M HCl 2방울을 조성물에 첨가한 후 1분 동안 볼텍싱하였다. 생성된 제형을 실온으로 냉각시키고 1M NaOH/HCl을 사용하여 pH를 7.80 ± 0.1로 조정하여 표제 제형을 제공하였다. 표제 조성물의 삼투질농도는 180 mOsm/kg이었다.
유사한 방법을 사용하여 표 7b에 나타낸 제형 B 내지 E를 제조하였다.
[표 7b]
Figure pct00095
니클로사미드 에탄올아민 네뷸라이저 용액의 배치 제조
표 8에 나타낸 제형은 하기 기재된 대로 제조하였다:
[표 8]
Figure pct00096
1% 네뷸라이저 용액은 등장성 및 유히드릭(euhydric) 수성 제형이다. 용액을 10 mL의 투명한 유형 I 성형 유리 바이알에 채웠으며, 각 바이알에는 7 mL의 용액이 들어 있다. 1% 네뷸라이저 용액에는 10 mg/mL 니클로사미드 에탄올아민이 함유되어 있으며, 이는 8.4 mg/mL의 니클로사미드 유리 염기와 동등하다.
10 kg의 1% 네뷸라이저 용액에 대한 배치 포뮬라를 표 9에 제시하였다:
[표 9]
Figure pct00097
벌크 용액은 다음 프로토콜에 따라 클래스 C 환경에서 제조되었다:
1. 탱크에 주사용 온수(예를 들어, 65 내지 90℃)(총량의 80%)를 채우고 교반을 시작하였다;
2. 탱크를 사이클로덱스트린 및 NaOH로 채우고 고체 구성요소가 완전히 용해되어 약 pH 12의 용액을 제공할 때까지 혼합물을 교반하였다;
3. 고체 니클로사미드 에탄올아민을 탱크에 첨가하고 니클로사미드 에탄올아민이 완전히 용해되어 대략 pH 8 내지 9의 용액을 제공할 때까지 교반을 계속하였다;
4. 총 2N HCl의 75%를 첨가하였다;
5. PVP를 첨가하고 PVP가 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하였다;
6. 용액을 약 실온까지 냉각시켰다;
7. 나머지 2N HCl을 첨가하여 용액의 pH를 7.8로 조정하고 pH를 기록하였다;
8. 주사용수를 최종 중량에 첨가하였다;
9. 용액을 10 mL 유리 바이알(바이알당 7 mL 용액)로 배출하였다;
10. 바이알을 고무 마개로 닫고 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.
상기 프로토콜에 따라 제조된 배치의 분석 결과를 표 10에 제시하였다:
[표 10]
Figure pct00098
실시예 7: 비임상 연구
연구 A: 랫트의 용량 범위 결과 및 2주 GLP 흡입 독성 연구
이 연구의 목적은 실시예 6의 표 8에 나타낸 제형(1% 니클로사미드 에탄올아민, 2% PVP K30 및 15% Kleptose HPB)의 잠재적 독성을 결정하기 위한 것으로, 랫트에 증가 용량 수준으로 흡입 투여할 때 최대허용용량(MTD 단계)에 이어 2주 반복 용량 단계(고정 용량 단계)를 결정하고 임의의 결과의 잠재적 가역성을 평가하였다. 또한 제형 A의 독성동태학적 특성을 결정하였다.
랫트에서의 2주간의 핵심 안전성 연구는 1일 용량 수준 15 mg/kg(인간 30 mg, 1일 4회(qd) 용량과 비교하여 5배[전신 mg/kg] 및 18배[국소 mg/g] 높음) 및 50 mg/kg(인간 30 mg, 1일 4회 용량과 비교하여 15배[전신 mg/kg] 및 52배 [국소 mg/g] 높음)(주 연구 평가를 위한 10마리 랫트/성별/그룹)을 사용하여 평가하였으며; 비히클 및 공기 대조군 그룹도 또한 포함되었다. 이 핵심적 단계는 핵심적 2주 단계에서 사용하기 위한 50 mg/kg의 고용량 수준을 선택한 범위 선발 단계가 선행되었다. 2주 동안 매일 투여한 후 랫트의 비강을 현미경으로 평가한 결과 15 및 50 mg/kg에서 비강 중격/비인두의 고블릿(점액 분비) 세포의 비유해한 최소 비대가 나타났고 이는 용량과 관련이 없었으며; 이러한 변화는 비히클 또는 공기 대조군 그룹에서 관찰되지 않았고 니클로사미드 에탄올아민의 반복 투여에 대한 적응적 변화로 간주되었다. 폐에서 비히클 및 15 및 50 mg/kg 용량 그룹에서 2주 투여 후 폐포 대식세포의 최소 내지 경미한 증가가 관찰되었으며; 이러한 변화는 유해한 것이 아닌 대신 비히클의 제거에 대한 적응적 반응으로 간주되었다. 다른 주목할만한 조직병리학적 결과는 현재까지 보고되지 않았다.
연구 B: 비글견(Beagle Dog)의 용량 범위 결과 및 2주 GLP 흡입 독성 연구
이 연구의 목적은 실시예 6의 표 8에 나타낸 제형의 잠재적 독성을 결정하기 위한 것으로, 개에 증가 용량 수준으로 흡입 투여할 때 최대허용용량(MTD 단계)에 이어 2주 반복 용량 단계(고정 용량 단계)를 결정하고 임의의 결과의 잠재적 가역성을 평가하였다. 또한 제형의 독성동태학적 특성을 결정하였다.
개에서의 2주간의 핵심 안전성 연구는 1일 용량 수준 2.5 mg/kg(인간 30 mg, 1일 4회 용량과 비교하여 2배[전신 mg/kg] 및 4배[국소 mg/g] 높음) 및 4.37/4.14 mg/kg(인간 30 mg, 1일 4회 용량과 비교하여 3배[전신 mg/kg] 및 6배[국소 mg/g] 높음)(주 연구 평가를 위한 3마리/성별/그룹)을 사용하여 평가하였으며; 비히클 및 공기 대조군 그룹도 또한 포함되었다. 2주 동안 매일 투여한 후 비히클 또는 2.5 mg/kg을 투여한 수컷 및 암컷 개와 4.14 mg/kg을 투여한 암컷에서의 현미경 평가는 비강에서 변화가 없었고, 최소 증가된 폐포 대식세포 및 혼합/단핵 세포 침윤, 최소 기관지 삼출물 및 최소한의 폐 결과에 부차적인 기관지 림프절의 경미한 호중구 침윤 또는 경미한 세포질 증가를 포함하는 폐의 최소 변화만 나타났다. 투여 2주 후에 나타난 조직학적 변화는 경미했으며 유해한 것으로 간주되지 않았다.
연구 C: 폐 투여 후 양에서 네뷸라이징된 니클로사미드의 폐 약동학 (비 GLP)
이 연구의 목적은 폐 기능 테스트를 이용한 안전성 평가와 결합된 임상 증량 계획과 유사하게 양에 증가 용량 수준으로 폐 투여에 의해 제공될 때, 실시예 6의 표 8에 나타낸 제형의 약동학적 프로파일을 결정하기 위한 것이었다.
치료 후 양의 PK 분석을 통해 상피 내막액(ELF)에서 니클로사미드의 상당한 노출이 확인되었다. 최고 농도는 SARS-CoV-2에 대한 니클로사미드 IC90 값의 100배를 초과한다. ELF에서의 상당한 제거에도 불구하고, IC90 초과의 니클로사미드 농도는 제형 A의 단회 투여 후 8시간의 샘플링 시간 동안 유지된다(도 1a). 이들 데이터는 제형의 1일 2회 투여를 뒷받침한다.
또한, 이 연구에서 니클로사미드의 ELF 농도는 경구 니클로사미드를 사용한 연구에서 발표한 공개된 혈장 약동학을 크게 초과하고, 니클로사미드의 경구 투여 형태와 비교하여 COVID-19 치료를 위해 본 발명에 따른 제형을 사용하기 위한 약리학적 근거를 제공한다. 바이러스 제거가 전신 노출보다 폐에 의해 유도될 가능성이 높기 때문에, 폐 투여 후 제형 A로 달성된 효능 한계는 니클로사미드의 경구 투여 후 명확한 폐 수준은 알려지지 않았지만(도 1b) 경구 경로(IC90에 대한 인간 경구 용량의 평균 전신 노출의 효능 한계는 2 g/일 용량에서만 존재하며, 8배임)보다 바이러스 복제의 관련 영역에서 훨씬 더 크다(ELF에서 IC90에 대한 평균 Cmax의 효능 한계가 100배 초과임).
투여 후 니클로사미드 전신 노출은 경구 노출 후 인간에서 보고된 값의 범위내였으며, Cmax가 577 ng/mL(평균)[범위: 217 내지 803 ng/mL]이었다. 추가로, 치료는 투여 전후 폐 기능 분석에서 결정된 바와 같이 양에서 잘 견디는 것으로 나타났다.
실시예 8: 흡입 니클로사미드의 I상 시험
건강한 지원자에서 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 다중 투여 1상 시험을 실시하여 실시예 6의 표 8에 나타낸 제형(또는 1% w/w 니클로사미드를 포함하는 등가 제형, 나머지는 물)의 안전성을 평가하였다.
방법
시험 설계 및 감독
이는 건강한 지원자(HV)에서 니클로사미드 에탄올아민의 안전성을 평가하고 PK 매개변수를 탐색하기 위한 단일 센터, 중재, 이중 맹검(각 코호트 내 첫 번째 감시 대상체에 대해 오픈 라벨), 위약 대조, 1상 연구였다. 연구는 안전성 모니터링 위원회(SMC)의 협의를 거쳐 차례로 시작된 5개의 코호트로 구성되었다. 각 코호트는 사전에 수집된 데이터가 안전성 문제를 일으키지 않은 경우에만 시작되었다. 44명의 적격 HV는 용량 결정(dose finding)을 위해 5개의 순차적 코호트에 등록되었으며, 각 코호트는 일반적으로 스크리닝된 후 투여하기 1일 또는 2일 전에 연장된 호흡 운동을 실시하였다. 모든 포함 및 제외 기준이 충족되지 않은 경우, 투여가 수행된 후 24시간 모니터링되었다. 48시간 후, 모든 참가자는 포함 연구 이전과 동일한 광범위한 호흡 운동을 하였다. 이들 44명의 건강한 대조군 중 34명에게 임상시험용 제품(IP)을 수여하고 10명에게 위약을 수여한다. 연구는 부분적으로 오픈 라벨 디자인(감시 대상체로서 코호트 1 내지 4의 첫 번째 대상체)으로 수행되었고, 부분적으로 이중 맹검(코호트 1 내지 4의 후속 대상체들 및 코호트 5의 모든 대상체)으로 수행되었다. 상이한 코호트 용량은 표 11에 제시하였다.
[표 11]
용량 및 치료 기간이 포함된 코호트 개요
Figure pct00099
코호트 1 내지 4의 경우, 첫 째날(월요일) 한 대상체에게 IP를 투여하고 새로운 용량의 안전성을 평가하기 위해 병원에 입원하는 동안 24시간 동안 추적하였다. 확장된 폐 기능 측정을 위한 안전성 방문은 다음 수요일부터 금요일까지 CFAS에서 수행되었다. 코호트 5의 경우, 환자는 총 5회의 투여받았고 밤샘을 포함하여 3일(월요일 또는 화요일에서 목요일 또는 금요일까지) 동안 시험 사이트에 머물렀다. 코호트 5에서 투여량은 코호트 4와 동일하기 때문에 모든 환자를 맹검 및 무작위 배정하였다. 확장된 폐 기능 측정을 위한 안전성 방문은 다음 목요일부터 토요일까지 CFAS에서 수행되었다.
연구 전반에 걸쳐 두 IP 모두 자격을 갖춘 연구 직원이 투여하였다. 각 치료는 특정 대상체에게 무작위 번호로 할당되었다. 스크리닝 및 등록은 한 코호트에서 다른 코호트로 순차적으로 수행되었다. 무작위 번호는 코호트별 무작위 목록에 따라 0일차에 각 적격 대상에 오름차순으로 할당되었다. 코호트 1, 2, 3 및 4의 첫 번째 숫자는 항상 활성(오픈 라벨)이었고 나머지는 6개의 활성 및 2개의 위약(n=9)으로 구성되었다. 코호트 5의 경우, 숫자는 6개의 활성 및 2개의 위약으로 구성되었다(n=8).
적격성
사전 동의서(ICF)에 서명하고, 연구 과정 전반에 걸쳐 금욕하거나 효과적인 피임법을 사용하는데 동의하는 남성 또는 비임신 및 비수유 여성이며, 여성은 사전에 소변 베타-인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG) 임신 테스트에서 음성이고 피임 사용에 동의할 필요가 없으며, 임상적으로 유의한 이상이 없는 심전도(ECG)를 보였으며(QTcF < 450 ms 포함), ICF 서명 당시 18세 이상 및 65세 미만이었고, 현재 만성 질병이 없는 병력 및 정상적인 신체 검사에 의해 정상으로 활동적이고 건강하였으며, β2 작용제 후의 호기량(FEV1), 정적 용적(TLC), 확산 능력(DCO), 및 맥박 산소 측정기를 사용한 정상 심폐 운동 테스트(CPET) 뿐만 아니라 여성의 경우 20 mLO2/kg*분 초과 및 25 mLO2/kg*분 초과의 피트니스 점수를 갖는 ECG를 포함하여 예측된 폐 기능의 최소 80%를 가지며 운동 중 임상적으로 중요한 부정맥 또는 불포화도가 없으며 더 나아가 임상적으로 유의한 이상이 없는 흉부 x선을 보이는 대상체가 본 연구에 참여할 자격이 있었다. 임상적으로 유의한 알레르기, 현재 급성 또는 만성 질환, 신장 장애, IP 흡입을 방해할 수 있는 기저 질환 및 투여 전 24시간내 알코올을 섭취한 대상체는 제외되었다.
안전성 평가 및 평가지표
안전성은 다음 매개변수를 통해 평가되었다: 유해 사례(AE) 보고, 일반적 안전성 평가, 일반적 신체 검사, 활력 징후, 소변 검사, 혈액학 및 혈청 화학을 포함한 임상 실험실 분석, ECG, 활력 용량, TLC, DCO, FEV1, 가역성, 호기성 산화질소(FeNO)의 분율 테스트, 안정시 맥박 산소 측정기 및 ECG 및 맥박 산소 측정기를 사용한 CPET.
1차 종점은 각 코호트 및 치료 그룹에서 AE 빈도 및 측정된 모든 안전성 변수 및 범위를 벗어난 값의 빈도에 대한 기준선으로부터의 변화로 정의되었다. 또한, 투여 후 약동학은 혈중 활성 약물 분자의 최대 농도(Cmax), 최대 수준에 도달하는 시간(Tmax), 시간에 따른 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적(AUC) 및 반감기(T½)를 결정함으로써 평가되었다.
1차 종점
Figure pct00100
각 코호트 및 치료 그룹의 AE 빈도
Figure pct00101
측정된 모든 안전성 변수 및 범위를 벗어난 값의 빈도에 대한 기준선으로부터의 변화
Figure pct00102
연구 기간동안 AE/SAE 수집에 추가하여, 임상 검사, 활력 징후 평가, ECG 및 실험실 분석(혈청 화학, 혈액학 및 소변 검사)을 통해 일반적인 안전성 평가.
Figure pct00103
폐 기능은 폐활량, 호기량(1초 동안의 강제 호흡량, FEV1), 정적 부피(총 폐활량, TLC), 확산 능력(DCO), 호기 산화질소(FeNO) 및 안정시 맥박 산소 측정기의 측정으로 모니터링됨.
2차 종점 - PK
Figure pct00104
혈중 활성 약물 분자의 최대 농도(Cmax)
Figure pct00105
최대 수준에 도달 시간(Tmax)
Figure pct00106
시간에 따른 혈중 약물 농도 곡선 아래 면적(AUC)
Figure pct00107
반감기
통계 분석
표본 크기는 연구 목적을 충족하고 치료 안전성을 평가하기에 충분한 것으로 간주되었지만 통계적 검정력 고려사항을 기반으로 하지 않았다. 분석을 위한 두 세트의 집단, 즉 안전성 세트와 PK 세트가 구별되었다. 안전성 분석 세트에는 임의의 양의 IP를 투여받은 등록된 모든 대상체의 데이터가 포함된다. 대상체 수, 평균(μ), 표준 편차(SD), 중앙값, 최소값(Min) 및 최대값(Max)을 포함하여 연속 변수 및 메트릭 값에 대한 기술 통계가 보고된다. 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 보고된다. 메트릭 값의 경우 FEV1 백분율 변화를 제외하고 기준선 이후의 절대값 변화가 보고된다. 차이의 유의성은 탐색적 방식으로 테스트되었다. 누락된 데이터에 대한 전가가 이루어지지 않았다. 위약을 투여받은 환자의 데이터는 코호트에 걸쳐 조합되었다. 모든 분석에서 통계 소프트웨어 Stata®(버전 16)는 데이터베이스 잠금에서 사용 가능한 가장 최근의 하위 버전에서 사용되었다.
PK 분석 세트에는 치료를 받았고 PK 평가에 영향을 미치는 누락된 데이터가 없는 대상체의 데이터가 포함되었다. 하나 이상의 정량화 가능한 약물 농도를 갖는 대상체를 PK 분석에 포함시켰다. 누락된 데이터에 대한 전가가 이루어지지 않았다. 모든 약동학적 매개변수는 소프트웨어 Phoenix® WinNonlin® 버전 8.1의 검증된 설치와 함께 비구획 분석(NCA)을 사용하여 계산되었다.
결과
시험 집단
44명의 대상체들이 무작위 배정되었고 그 중 34명은 치료에 배정되었고 10명은 위약에 배정되었다.
안전성 결과
이 연구에서 심각한 AE나 조기 중단은 보고되지 않았다. 총 32명의 대상체가 연구 동안 하나 이상의 AE를 경험하였다. 대부분의 AE는 "호흡기, 흉부 및 종격동 장애" 범주에 속했으며 "상기도 자극"이 가장 빈번한 AE 설명자이며(26명의 대상체에서 45건, 59%) 네뷸라이징 도중 및 네뷸라이징 후 인후 자극에 해당하였다. 더욱이, 비강 도포는 국소적 내약성과 관련하여 어떠한 결과도 나타내지 않았다. 네뷸라이징 절차의 경우 내약성 측면에서 용량 의존적 차이가 있었다. 그러나 보고된 모든 AE는 경증이었고 치료 없이 1 내지 2시간에 자발적으로 완전히 사라졌다. 대부분의 대상체에서 증상은 흡입 절차의 처음 5 내지 10분 동안 더 두드러졌다. 참고로 다중 투여군에서는 대부분의 대상체들이 반복투여에서 시간이 지남에 따라 증상이 감소하였다고 보고하였다. 약물 투여 동안 일부 대상체는 무증상이지만 FEV1의 유의한 감소(200 mL 초과 및 12% 초과)를 보였으며 이는 베타2 작용제로 가역적이었지만 FVC 또는 DCO의 감소를 경험한 대상체는 없었다.
무증상 기도 폐쇄(FEV1의 감소)가 4명의 대상체에서 나타났으며, 4명 중 3명은 최고 용량(6 mL) 그룹에서 발생하였다. 이들 이벤트는 모두 흡입된 β2-모방 치료에 반응하였다.
코호트 5에서 평균(SD) 산소 섭취량은 약물 투여 전 3401(551) 및 3359(516)(NS)에 변화가 없었고, 평균 작업량은 309(56) 대 300(54)의 두 측정에서 유사하였다(NS). 마찬가지로, 베타2 작용제 후 FEV1는 116(16) 약물 전 값이었고, 약물 투여 후 111(17)(NS), 및 각각 FVC 117(14) 및 114(13)(NS) 및 각각 TLC 104(11) 및 104(10)(NS)이었다. DCO는 102(10) 대 90(6)(p=0.01)으로 유의한 감소가 있는 것으로 확인되었으나, 20% 초과의 임상적으로 유의한 변화는 나타나지 않았다. 약물 후 안전성 폐 기능 측정에서는 베타2 작용제 후 FEV1 측정 1명의 참가자(약물전 124%에서 약물전 108%까지)에서 무증상 감소를 보였고, 2명은 유의한 가역성을 나타내었고(18% 및 12%), 4명은 기도 염증 증가의 징후를 보였으며(호기시 분획 산화질소 농도의 변화로 확인됨[FENO])(11 ppb, 37 ppb, 37 ppb, 28 ppb의 변화), 이들 중 한 명은 약물 투여 전에 FeNO가 상승했으며, 모두 코호트 5에서 나타났다. 코호트 1 내지 5에서 TLC 또는 VO2 max가 임상적으로 유의한 변화를 보인 사람은 없었다. 1명은 코호트 3(15%)에서, 3명은 코호트 5(19%, 18%, 16%)에서 DCO의 감소를 나타냈으나 KCO는 모든 경우에 임상적으로 허용되는 한도 내에서 변화가 없었다. 비정상 테스트 값과 관련된 하나를 제외한 모든 AE는 코호트 4 또는 코호트 5에서 최고 용량으로 보고되었으며 이러한 모든 이벤트는 활성 그룹에서 보고되었으며, 연구자에 의해 테스트 제품 또는 절차와 관련 가능성이 있거나, 관련된 가능성이 있을 수도 있거나 확실히 관련이 있는 것으로 간주되었다.
약동학
약동학 분석으로부터 니클로사미드 에탄올아민에 대한 용량 비례 특성을 확인하였다(도 2). 단회 용량 도포 후 최대 혈장 농도(Cmax) 및 곡선 아래 면적(AUC0-8) 수준은 238.9 ng/mL(평균) 및 509.0 hr*ng/mL(평균)이었다. 코호트 5에서 반복 투여 후, Cmax 및 AUC0-8 수준이 337.3 ng/mL 및 401.2 hr*ng/mL로 보고되었으며, 이는 반복 투여 후 니클로사미드 에탄올아민의 축적이 없음을 나타낸다.
미가공 데이터는 반복 흡입 용량 후 337 ng/mL(평균)[범위: 29-506 ng/mL]의 혈중 최고 농도를 나타낸다. 반감기는 코호트 4에서 2시간(평균), 코호트 5에서 2.7시간(평균)인 것으로 나타났다. 이는 니클로사미드의 경구 투여 후 보고된 전신 노출 범위 내에 있다(도 3 참조). 인간의 전신 PK 데이터(용량 반응 포함)는 양 PK 연구의 데이터와 거의 일치한다(도 4 참조).
예비 결론으로서, 본 발명의 제형은 승인된 2 g 경구 투여 형태의 니클로사미드(Yomessan)에서 관찰된 범위 내에서 전신 노출을 제공하는 것으로 보인다. 또한, 투여 경로 및 양 ELF PK 데이터를 고려할 때 폐에서의 농도는 경구 니클로사미드보다 실질적으로 높으므로 제형은 경구 투여 형태의 니클로사미드와 비교하여 COVID19의 바람직한 치료를 나타낼 것이다.
실시예 9: 3상 임상시험
이는 경증 및 중등도의 COVID-19로 입원한 참가자에서 1% 니클로사미드 에탄올아민 용액(네뷸라이저 및 비강 스프레이를 통해 투여)의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위, 평행군, 위약 대조, 맹검, 다기관, 3상 치료 연구이다. 이 연구를 위해 선택한 용량은 1% 니클로사미드 에탄올아민 3 mL(니클로사미드 27.4 mg과 동일) 및 콧구멍당 1회 1% 비강 스프레이 150 μL(총 2.6mg 니클로사미드)를 1일 2회 흡입하는 것이다.
연구 집단
이 연구의 맥락에서 FDA 지침은 경증 및 중등도의 COVID-19 감염을 다음과 같이 정의한다.
경증:
Figure pct00108
표준 RT-PCR 검정 또는 이에 상응하는 검사에 의한 양성 검사
Figure pct00109
가벼운 질병의 증상에는 숨가쁨이나 호흡곤란이 없는 발열, 기침, 인후통, 권태감, 두통, 근육통, GI 증상이 포함될 수 있다.
Figure pct00110
중등도, 심각한 또는 위중한 중증도를 나타내는 임상 징후 없음
중등도:
Figure pct00111
표준 RT-PCR 검정 또는 이에 상응하는 검사에 의한 양성 검사
Figure pct00112
중등도 질병의 증상에는 경미한 질병의 임의의 증상 또는 운동시 숨가쁨이 포함될 수 있다.
Figure pct00113
호흡수 ≥20회/분, 해수면의 실내 공기에서 SpO2 >93%, 심박수≥20회/분과 같이 COVID-19의 중등도 질병을 시사하는 임상 징후
Figure pct00114
심각한 또는 위중한 중증도를 나타내는 임상 징후 없음
포함 기준
참가자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 연구에 포함될 자격이 있다.
1. 참가자는 사전 동의서(ICF) 서명 당시 18세 이상이어야 함
2. FDA 지침에 정의된 COVID-19의 경증에서 중등도 징후 및 증상에 대한 기준 충족
3. 등록 전 4일 이내의 COVID-19 증상 또는 징후
4. SARS-CoV-2 감염 확인 검사를 받음
5. 현재 입원 중
6. 연구 전반에 걸쳐 금욕하거나 피임을 사용하는 남성 또는 비임신 및 비수유 여성. 여성은 1일차에 소변 베타-인간 융모막 성선 자극 호르몬 임신 검사에서 음성이어야 한다. (폐경 후이거나 난관 결찰/자궁 절제술을 받은 여성은 임신 검사를 받을 필요가 없으며 피임에 동의할 필요도 없다.)
7. 서명된 사전 동의를 제공할 수 있고 사전 동의 양식 및 이 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항을 기꺼이 준수할 수 있다.
제외 기준
참가자는 다음 기준 중 하나에 해당하는 경우 연구에서 제외된다.
1. 2차 세균성 폐렴을 포함한 SARS-CoV-2 이외의 활동성 또는 급성 감염
2. 연구자가 판단하는 바와 같이 참가자의 안전을 위협할 수 있는 급성 또는 만성 상태의 존재
3. ALT 또는 AST 수치가 정상치의 5배 초과
4. 심각한 또는 위중한 COVID-19 질병, 즉 비침습적 또는 침습적 기계적 환기, 고유량 산소 장치 또는 ECMO 사용이 필요한 경우
5. IMP 흡입을 방해할 수 있는 기저 질환
6. 니클로사미드에 대한 알레르기 또는 니클로사미드 또는 관련 화합물 또는 사용된 부형제의 임의의 것에 대한 중대한 이상반응의 병력
7. 1일차 이전 1개월 이내 그리고 연구 전반에 걸친 기타 임상시험용 제품
8. 지난 6개월 내에 제형에 대한 다른 연구에 등록
9. 동의를 제공하거나 연구 지침을 준수하는 능력을 방해하거나 연구 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있다고 연구자가 믿는 상태의 존재.
투여
등록된 모든 참가자는 입원하는 동안 최대 10일 동안 1일 2회 절차로 1% 니클로사미드 에탄올아민 네뷸라이저 용액 또는 위약 및 1% 니클로사미드 에탄올아민 비강 스프레이 용액 또는 위약을 받게 될 것이다. 이 치료에는 1% 비강 스프레이 용액 또는 위약을 각 콧구멍에 용액 130 μL의 1회 스프레이 샷으로 투여한 후 1% 용액 또는 위약 3 mL를 네뷸라이징하는 것이 포함된다. 치료는 퇴원 시 중단하는 것이다.
효능 평가
임상 개선을 위한 수정된 순위 척도는 연구자에 의해 완료된다. 척도는 하기 표 12에 제공된다. SpO2 값은 입원하는 동안 매일 그리고 28일차에 진료소 직원에 의해 결정된다. 퇴원 당일 SpO2가 비정상인(95% 미만) 참가자에게는 지침과 함께 맥박 산소 측정기가 제공된다. 참가자는 집에서 SpO2를 측정하고 매일 치료 후 방문을 통해 값을 보고한다. SARS-CoV-2 역가를 위한 가래 또는 비인두도말물은 입원하는 동안 매일 그리고 28일차에 병원 직원이 수집한다. 샘플은 스크리닝 시, 10일차(또는 퇴원일) 및 28일차 방문에서 염증성 바이오마커의 실험실 분석을 위해 수집된다.
[표 12]
임상 개선을 위한 개정된 순위 척도
Figure pct00115
a 지속적인 피로, 활동시 호흡곤란, 관절 또는 흉통, 기침 또는 지속적인 냄새 또는 미각 기능 장애가 나타날 수 있다.
b 일부 일상 활동을 방해하는 휴식시 피로 또는 호흡곤란이 있다. 참가자가 퇴원하지만 여전히 집에서 면밀한 의료 모니터링이나 산소 요법이 필요한 경우는 점수 3으로 분류해야 한다.
c 의료 감독을 위해 요구되는 입원; 합병증의 위험이 높은 참가자(예를 들어, 동반 질병으로 인해) 또는 질병에서 회복되었지만 퇴원하기 전에 의료 감독이 필요한 참가자를 포함할 수 있다.
d 다음 중 하나 이상을 필요로 함: 기관 내 삽관 및 기계적 환기, 고유량 비강 캐뉼러로 전달되는 산소(가열, 가습, 강화된 비강 캐뉼러를 통해 유속 >20 L/분으로 산소가 전달되고 전달된 산소 분획≥0.5임), 비침습적 양압 환기, ECMO 또는 호흡 부전의 임상 진단(즉, 선행 요법 중 하나에 대한 임상적 필요가 있지만 선행 요법은 자원 제한 환경에서 투여될 수 없음).
e 수축기 혈압 <90 mmHg 또는 이완기 혈압 <60 mmHg 또는 승압제가 필요함.
약동학 및 바이오마커
니콜로사미드 농도 측정을 위해 혈장, 혈청 또는 전혈 샘플을 수집한다.
샘플은 관찰된 임상 반응과의 연관성을 평가하기 위해 C-반응성 단백질 및 프로칼시토닌에 대해 검사된다.
통계적 고려사항
1차 효능 결과, 임상 개선까지의 시간에 대한 귀무 가설 및 대립 가설은 다음과 같다:
Figure pct00116
(식 중:
h1(t)는 흡입 군의 위험 함수이고
h2(t)는 위약 군의 위험 함수임).
중등도 및 심각한 COVID-19 대상체를 대상으로 한 렘데시비르 연구에서 순위 척도로 1(입원하지 않음, 활동 제한 없음), 2(입원하지 않음, 활동 제한, 가정 산소 필요 또는 둘 모두) 또는 3(입원, 산소 보충이 필요하지 않으며 더 이상 지속적인 의료가 필요하지 않음)으로 정의된 회복까지의 중앙값 시간은 위험 비율이 1.32인 렘데시비르와 위약을 투여받은 대상체의 경우 각각 11일 대 15일이었다. 이 연구는 경증 및 중등도의 코로나-19 환자가 등록할 예정으로 결과는 회복보다 개선이며 일부 참가자는 병용 렘데시비르를 투여받을 수 있으므로 임상 개선 시간이 렘데시비르 연구보다 짧을 것으로 예상된다. 임상 개선에 대한 중앙값 시간이 흡입 1% 군에서 9.7일, 위약 군에서 13.55일(위험 비율 1.40), 80% 검정력, 양면 알파=0.05 및 2:1 무작위 비율이라고 가정하면, 총 328개의 이벤트가 필요하다. 90%의 이벤트 비율과 5%의 추적률 손실을 가정하면 약 387명의 대상체가 등록되어야 한다.
1차 종점
일차 효능 결과는 ITT 분석 세트에서 임상 개선까지의 시간(수정된 순위 척도에서 적어도 2등급)이다. 추정량에 대한 설명에는 집단, 각 참가자에 대해 얻을 변수(또는 종점), 동시적 이벤트(ICE)를 설명하는 방법에 대한 사양 및 변수에 대한 집단 수준 요약이라는 네 가지 속성이 포함된다. 임상 개선까지의 시간에 대한 추정 속성은 SAP에서 자세히 제공된다.
카플란-마이어(KM) 분석은 흡입 및 위약 군의 임상 개선 시간을 평가하는 데 사용된다. 개선되지 않은 참가자(사망 포함) 또는 추적에 실패한 참가자는 마지막 평가 날짜 또는 사망 날짜에 검열된다. 렘데시비르로 구조 요법을 받는 참가자는 렘데시비르 치료 시작일에 검열된다. 임상 개선까지의 시간에 대한 25번째 백분위수, 중앙값 및 75번째 백분위수 그리고 95% 신뢰 구간(CI)은 각 치료군에서 결정된다. 임상 개선을 위한 위험 비율 및 95% CI는 또한 치료를 위한 공변량, COVID-19 중증도(경증 및 중등도), 국가/지리적 지역 및 연령(75세 미만 및 75세 이상)과 함께 Cox 회귀 모델을 사용하여 결정된다. KM 생존 곡선이 제공된다.
COVID-19 중증도(경증 및 중등도), 국가/지리적 지역 및 연령(75세 미만 및 75세 이상)의 무작위화 요인에 대해 계층화된 로그 순위 검사를 수행하여 두 치료군간의 생존 곡선 차이를 검사한다. p-값이 <0.05 미만(즉, 양면 알파 수준 0.05)이면 귀무 가설이 기각된다.
일차 효능 결과, 임상 개선까지의 시간에 대한 분석은 m-ITT 및 PP 분석 세트에서 뿐만 아니라 COVID-19 중증도(경증 및 중등도), 국가/지리적 지역, 연령(75세 미만 및 75세 이상) 및 병용 렘데시비르 투여(예 및 아니오)로 정의된 하위 군에서도 수행된다. 다른 하위 군 분석은 SAP에서 정의된다.
2차 종점(들)
다음 주요 이차 분석은 ITT 분석 세트에서 완료된다. 전체 제1종 오류율의 팽창을 제어하기 위해 계층적 테스트 절차가 사용된다. 일차 유효성 결과에 대해 통계적 유의성이 선언된 경우, 주요 이차 유효성 결과에 대해 아래 나열된 순서로 테스트가 수행된다. 테스트 중인 이전 이차 결과에 대해 통계적 유의성(양면 알파=0.05)이 선언된 경우에만 테스트가 다음 이차 결과로 진행된다.
Figure pct00117
수정된 순위 척도에서 얻은 점수의 도수 분포는 14일차에 치료군에 의해 표시된다. 치료군 간의 차이는 치료에 대한 공변량 및 각 무작위 계층화 요인과 함께 비례 승산 로지스틱 회귀를 사용하여 통계적 유의성에 대해 테스트된다. 치료에 대한 승산비와 95% CI가 표시된다.
Figure pct00118
고유량 산소, 기계적 환기, ECMO 또는 비침습적 환기가 필요한 것으로 정의된 호흡 부전이 있는 참가자의 수와 백분율은 치료군별로 표시된다. 무작위 계층화 요인에 대해 계층화된 코크란 만텔 헨첼(Cochran-Mantel-Haenzsel) 테스트는 치료군 간의 통계적 유의성을 결정하는 데 사용된다.
Figure pct00119
KM 방법은 COVID-19 이전의 산소 수준으로 돌아가지 않거나 마지막으로 평가된 날짜 또는 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜에 검열된, 추적에 실패하였거나 사망한 참가자를 대상으로 산소 요법이 필요하지 않은 시간 또는 COVID-19 질병 이전에 필요한 산소 수준으로 복귀하는 시간을 분석하는 데 활용된다. 렘데시비르로 구조 요법을 받는 참가자는 렘데시비르 치료 시작일에 검열된다. 카플란-마이어 곡선이 제공된다. 25번째, 75번째 백분위수와 95% CI뿐만 아니라 산소 요법이 필요하지 않거나 COVID-19 이전에 필요한 산소 수준으로 복귀하는 시간의 중앙값이 결정된다. 위험 비율 및 95% CI는 또한 치료에 대한 공변량, COVID-19 중증도(경증 및 중등도), 국가/지리학적 지역 및 연령(75세 미만 및 75세 이상)과 함께 Cox 회귀 모델을 사용하여 결정된다. KM 생존 곡선이 제공된다. 생존 곡선 간의 차이는 무작위 계층화 요인에 의해 계층화된 로그 순위 테스트를 사용하여 통계적 유의성에 대해 테스트된다.
Figure pct00120
카플란-마이어 방법은 생존한 것으로 알려진 마지막 날짜에 검열된, 추적에 실패하였거나 생존한 참가자의 생존 시간을 분석하는 데 활용된다. 카플란-마이어 생존 곡선이 제공된다. 25번째, 75번째 백분위수 및 중앙값 생존 시간뿐만 아니라 28일차에 생존할 확률은 치료군에 의해 결정된다. 28일차에 생존할 확률에서 치료군 사이의 통계적으로 유의한 차이는 Z-통계량 및 표준 편차에 대한 Greenwoods 공식을 사용하여 결정된다.
주요 2차 종점에 대한 추가 분석이 수행된다. 여기에는 무작위 계층화 요인과 m-ITT 및 PP 분석 세트에 의해 정의된 하위 집단의 분석이 포함된다. 다음을 포함하여 추가 2차 종점에 대한 요약도 수행된다:
Figure pct00121
SARS-CoV-2에 대한 2개의 연속적인 음성 테스트 중 첫 번째 테스트까지의 시간으로 정의된 바이러스 제거까지의 시간은 KM 방법을 사용하여 요약된다. 바이러스 제거(사망 포함)가 없거나 추적에 실패한 참가자는 마지막 바이러스 테스트 날짜 또는 사망 날짜에 검열된다. 렘데시비르로 구조 요법을 받는 참가자는 렘데시비르 치료 시작일에 검열된다. 바이러스 제거까지의 시간에 대한 25번째 백분위수, 중앙값 및 75번째 백분위수 그리고 95% CI는 각 치료군에서 결정된다. 바이러스 제거에 대한 위험 비율 및 95% CI는 치료에 대한 공변량, COVID-19 중증도(경증 및 중등도), 국가/지리학적 지역 및 연령(75세 미만 및 75세 이상)과 함께 Cox 회귀 모델을 사용하여 결정된다. KM 생존 곡선이 제공된다.
Figure pct00122
측정된 각 시점에서 바이러스 제거 확률은 KM 분석에서 결정된다.
Figure pct00123
10일 치료 기간 동안 평균 바이러스 부하(바이러스 입자 역가의 AUC)에 대한 기술 통계가 제공된다.
Figure pct00124
10일 치료 기간 동안 최대 바이러스 부하에 대한 기술 통계가 제공된다.
3차/탐색 종점(들)
치료군별 추가 효능 결과에 대한 요약은 다음과 같이 일차 및 이차 효능 결과를 뒷받침하기 위해 ITT 분석 세트에서 수행된다.
Figure pct00125
치료/퇴원 종료 및 28일차에 수정된 순위 척도에서 얻은 점수의 도수 분포.
Figure pct00126
14일차, 치료/퇴원 종료 및 28일차에 제거(수정된 순위 척도=0) 또는 거의 제거된(수정된 순위 척도=1) 참가자의 수 및 백분율.
Figure pct00127
제거/거의 제거까지의 시간은 KM 방법을 사용하여 요약된다. 제거/거의 제거(사망 포함)가 없거나 추적에 실패한 참가자는 마지막 평가 날짜 또는 사망 날짜에 검열된다. 렘데시비르로 구조 요법을 받는 참가자는 렘데시비르 치료 시작일에 검열된다. 제거/거의 제거까지의 시간에 대한 25번째 백분위수, 중앙값 및 75번째 백분위수 그리고 95% CI는 각 치료군에서 결정된다. 제거/거의 제거에 대한 위험 비율 및 95% CI는 치료에 대한 공변량, COVID-19 중증도(경증 및 중등도), 지리적 지역(미국 및 비미국) 및 연령(75세 미만 및 75세 이상)과 함께 Cox 회귀 모델을 사용하여 결정된다. KM 생존 곡선이 제공된다.
Figure pct00128
14일차 및 28일차에 기준선=0)보다 적어도 1등급 낮은 수정된 순위 척도가 개선된 참가자의 수 및 백분율.
Figure pct00129
14일차 및 28일차에 악화된 참가자의 수와 백분율(기준선보다 높게 수정된 순위 척도 점수로 정의됨).
Figure pct00130
입원 중 언제든지 ICU에 입원한 참가자의 수 및 백분율.
Figure pct00131
입원 중 언제든지 산소 요법이 필요한 참가자의 수 및 백분율.
Figure pct00132
입원 중 언제든지 기계적 환기를 받는 참가자의 수와 백분율.
Figure pct00133
수정된 순위 척도에서 적어도 2등급 개선되어 퇴원한 참가자의 수 및 백분율.
Figure pct00134
수정된 순위 척도에서 적어도 2등급 개선과 함께 퇴원까지의 시간. 퇴원하지 못하거나(사망 포함) 추적에 실패한 참가자는 마지막 평가 날짜 또는 사망 날짜에 검열된다. 렘데시비르로 구조 요법을 받는 참가자는 렘데시비르 치료 시작일에 검열된다. 퇴원까지의 시간에 대한 25번째 백분위수, 중앙값 및 75번째 백분위수 그리고 95% CI는 각 치료군에서 결정된다. 퇴원에 대한 위험 비율 및 95% CI는 치료에 대한 공변량, COVID-19 중증도(경증 및 중등도), 지리적 지역(미국 및 비미국) 및 연령(75세 미만 및 75세 이상)과 함께 Cox 회귀 모델을 사용하여 결정된다. KM 생존 곡선이 제공된다.
Figure pct00135
산소 요법이 필요한 참가자의 경우 기초 산소 요구량으로의 지속적인 회복 시간에 대한 기술 통계.
Figure pct00136
임상 개선을 보이는 참가자의 경우 28일차까지 COVID-19로 인한 재입원으로 정의된 재발의 수 및 백분율.
Figure pct00137
14일차, 치료/퇴원 종료 및 28일차에 SpO2 값이 91% 이하, 92 내지 93%, 94 내지 95% 및 95% 이상인 참가자의 수 및 백분율.
Figure pct00138
14일차, 치료/퇴원 종료 및 28일차에 호흡수(bpm)가 8 이하, 9 내지 11, 12 내지 20, 21 내지 24 및 25 이상인 참가자의 수 및 백분율.
Figure pct00139
기준선에서 C 반응성 단백질 및 프로칼시토닌에서 측정된 각 시점까지의 평균 변화.
Figure pct00140
서브게놈 RNA 분석을 사용하여 측정한 각 시점에서 바이러스 제거된 참가자의 수 및 백분율.
실시예 10: COVID-19에 대한 무증상 또는 경증 환자의 치료
실시예 1에 기재된 제형 A 또는 실시예 6의 표 8에 기재된 제형과 같은 본원에 기재된 제형을 사용하여 하기 임상시험을 수행할 수 있다.
이 2상 연구의 전반적인 목적은 최근에 SARS-CoV-2 감염이 입증된 무증상 또는 경미한 증상이 있는 환자의 치료의 이점을 입증하는 것이며, 주로 상기도를 침범하는 질병의 초기 단계가 있는 환자를 대상으로 한다.
1차 목적은 다음을 평가하는 것이다.
Figure pct00141
COVID-19 증상의 발생 및 진행
Figure pct00142
제형 투여의 안전성
Figure pct00143
5일 및 10일에 비인두(NP) SARS-CoV-2 RT-PCR 테스트에 의해 평가된 바이러스 배출
Figure pct00144
장기적인 COVID 증상에 대한 영향
Figure pct00145
투여 후 최저 니클로사미드 값의 측정
1차 목적:
Figure pct00146
질병 진행을 예방하기 위한 치료의 효능을 평가하기 위해
Figure pct00147
치료의 안전성을 평가하기 위해
2차 목적:
Figure pct00148
COVID-19의 증상에 대한 치료의 효능을 평가하기 위해
Figure pct00149
SARS-CoV-2 바이러스 부하에 대한 치료 효과를 평가하기 위해
Figure pct00150
지표 사례에서 COVID-19의 확산에 대한 치료의 효과를 평가하기 위해
1차 종점:
Figure pct00151
기준선에서 10일까지 제형 대 위약을 비교하는 증상의 기준선에서 10일까지 정의된 집계된 식품 의약청(FDA) COVID-19 설문지 점수의 변화.
Figure pct00152
부작용, 활력 징후, 혈액학 및 임상 화학에 의해 평가된 제형 비강 스프레이의 안전성.
2차 종점:
Figure pct00153
수정된 FDA COVID-19 설문지에서 증상의 최대 강도
Figure pct00154
FDA COVID-19 설문지에서 정의한 COVID-19 증상이 없는 일수
Figure pct00155
a) 일상적인 건강으로의 복귀; b) 일상 활동으로의 복귀; c) 10일차의 전반적인 COVID-19 관련 증상: FDA COVID-19 설문지에 요약된 환자 보고 전체 인상 항목(global impression item)의 예(들)를 평가하는 환자 보고 전체 인상 항목
Figure pct00156
10일차에 무증상으로 남아있는 환자의 비율
Figure pct00157
COVID-19의 징후 또는 증상으로 인해 긴급 치료(UC) 또는 응급실(ED) 시설을 방문하거나 입원이 필요한 환자의 비율
Figure pct00158
중환자실에 입원한 환자의 비율(ICU)
Figure pct00159
정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)에 의해 평가된 10일차의 SARS-CoV-2 바이러스 부하의 기준선으로부터의 변화.
Figure pct00160
qRT-PCR에 의해 평가된 5일차에 SARS-CoV-2 바이러스 부하의 기준선으로부터의 변화.
Figure pct00161
FDA COVID-19 설문지에서 정의한 장기간의 COVID-19 증상의 존재.
탐색적 종점:
Figure pct00162
WHO 11점 순위 척도에서 2점 이상에 도달하는 데 걸리는 시간
Figure pct00163
11점 WHO 순위 척도에서 2점 이상에 도달한 환자의 비율
Figure pct00164
30일차까지 SARS-CoV-2를 가족 접촉자에게 퍼뜨리는 환자의 비율
Figure pct00165
양성 또는 음성 NP SARS-CoV-2 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 검사 결과로 바이러스 배출 평가
Figure pct00166
10일 후 증상의 지속/발현(장기 COVID-19)
Figure pct00167
a) 일상적인 건강으로의 복귀, b) 일상 활동으로의 복귀 및 c) 10일차 및 30일차의 전반적인 COVID-19 관련 증상을 평가하는 환자 보고 전체 인상 항목.
전체 연구 설계
비강 화합물이 호흡수의 하부에 도달했거나 전신에 퍼진 바이러스를 근절할 수 없을 것 같다는 점을 감안할 때, 이 연구는 주로 상기도를 침범하는 무증상 또는 경증의 질병이 있는 SARS-CoV-2 양성 환자에 초점을 맞춘다. 환자 집단은 증상이 없거나 코막힘, 콧물, 결막염, 인후통, 미각 상실, 후각 상실, 두통과 같은 증상이 있는 환자로 구성되는 것으로 정의된다. 하기도의 진입 또는 기침, 발열, 오한(chills), 오한(shivering), 열감, 무기력, 피로(tiredness), 몸살 및 통증, 피로(fatigue), 숨가쁨, 식욕 부진, 메스꺼움, 구토 또는 설사와 같은 전신 진입을 시사하는 증상이 있는 개인은 제외된다. 참가자의 최대 50%는 경미한 증상이 있는 COVID-19 질병이 있고 나머지 참가자는 증상이 없다.
복합 증상 세트의 발생은 FDA COVID-19 설문지에 수집되어 매일 같은 시간(± 1시간)에 환자가 작성한다. 시간은 환자에게 편리해야 하지만 기상 후 2시간 이내에 완료할 수 없다. 설문지는 연구용 의약품(IMP) 섭취 전에 매일 작성해야 한다. 응답은 치료 기간 동안 격일로 HCP가 전화로 직접 수집한다. 모든 환자는 30일까지 추적된다. 30일차에 환자는 HCP로부터 지난 주 동안의 증상을 평가하고 장기간 COVID-19의 존재를 평가하기 위해 그 주 동안 가장 높은 중증도를 기록하도록 요청받는다.
10일차 및 30일차에 환자 보고 전체 인상 항목 평가는 a) 일상적인 건강으로의 복귀; b) 일상 활동으로의 복귀 및 c) 다음 질문과 함께 전반적인 COVID-19 관련 증상(FDA COVID-19 설문지에 요약된 환자 보고 전체 인상 항목(들)의 예)을 평가함:
Figure pct00168
평소의 건강 상태로 돌아왔습니까(COVID-19 발병 전)? 예 혹은 아니오
Figure pct00169
일상 활동으로 돌아갔습니까(COVID-19 발병 전)? 예 혹은 아니오
Figure pct00170
지난 24시간 동안, 귀하의 전반적인 COVID-19 관련 증상의 중증도가 가장 심했습니까? 없음, 경증, 중등도 또는 심각.
WHO 순위 11점 척도를 사용한 임상 상태의 평가는 스크리닝 시, 1일차, 및 10일차까지 격일 및 30일차에 HCP가 수행한다.
SARS-CoV-2가 가족 접촉자에게 전파되는 것을 예방하는 치료 능력은 HCP가 묻는 일련의 질문을 사용하여 평가된다. 응답은 치료 및 추적 기간(1일차, 3일차, 5일차, 7일차, 9일차, 10일차 및 30일차) 동안 격일로 HCP로부터 전화를 통해 수집된다. 30일차의 추적 전화 방문에서 AE 및 가족 연락처(들)로의 전송에 대한 정보가 수집된다. COVID-19의 징후와 증상이 악화되는 참가자의 경우, 연구자가 안전상의 이유로 치료를 중단하기로 결정하지 않는 한 치료는 최대 10일까지 계속되어야 한다. 연구자는 또한 참가자의 호흡 상태로 인해 지속적인 치료가 불가능하다고 결정할 수 있다.
치료 투여 후 불쾌감의 존재 및 지속 기간에 대한 평가는 1 내지 10일 동안 다음 질문과 함께 매일 평가된다: 비강 스프레이를 복용한 후 어떤 불쾌감을 경험하셨습니까? 있다면 그 증상은 무엇이고 얼마나 오래 지속되었습니까? 응답은 AE 보고의 이유가 될 수 있다.
개별 환자에 대한 연구 기간은 다음과 같다:
Figure pct00171
스크리닝 기간: 최대 2일
Figure pct00172
치료 기간: 연속 10일(즉, 1일차 내지 10일차)
Figure pct00173
추적 기간: 환자가 연구 약물로 첫 번째 치료를 받은 후 30일(즉, 30일차)
포함 기준
1. 환자는 45세 이상의 남성 또는 여성이다.
2. 환자는 서명된 사전 동의서를 이해하고 제공할 수 있다.
3. 무작위 배정 전 3일 이내에 채취한 검체에 대해 측방 유동 항원 검사 또는 RT-PCR을 통해 SARS-CoV-2 감염 여부를 확인하기 위해 환자를 검사한다.
4. 환자는 증상이 없거나 다음 중 하나 이상의 증상이 있다: 코막힘 또는 콧물, 결막염, 인후통, 미각 상실, 후각 상실 또는 두통(FDA COVID-19 설문지 입력 예정인). 콧물과 결막염도 허용된다.
5. 성 파트너가 가임 여성(WOCBP)인 남성은 첫 번째 스크리닝 용량 시점부터 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 30일까지 다음 피임 요건 중 하나를 준수하는 데 동의해야 한다:
a. 무정자증의 문서가 있는 정관 절제술.
b. 성적인 금욕(스크리닝 시점부터 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 30일까지 이성간 성교를 삼가는 것으로 정의됨)
c. 남성 콘돔과 파트너가 아래의 피임 옵션 중 하나를 사용: 피임 피하 임플란트; 자궁 내 장치 또는 자궁 내 시스템; 경구 피임약, 결합 또는 프로게스테론 단독; 주사 가능한 프로게스테론; 피임 질 링; 경피 피임 패치.
위의 방법은 다음과 같은 매우 효과적인 정의를 충족하는 방법의 전체 목록이다: 일관되고 올바르게 사용하고 해당되는 경우 제품 라벨에 따라 실패율이 연간 1% 미만이다. 비제품 방법(예를 들어, 남성 불임)의 경우 연구자는 일관성 있고 올바른 사용을 결정한다. 연구자는 환자가 이러한 피임 방법을 적절하게 사용하는 방법을 이해하도록 확실하게 할 책임이 있다.
6. WOCBP는 스크리닝 시점부터 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 30일까지 다음 피임 요건 중 하나를 준수하는 데 동의해야 한다:
a. 성적인 금욕(스크리닝 시점부터 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 30일까지 이성간 성교를 삼가는 것으로 정의됨)
b. 아래 피임 옵션 중 하나와 남성 파트너의 콘돔 사용: 피임 피하 임플란트; 자궁 내 장치 또는 자궁 내 시스템; 경구 피임약, 결합 또는 프로게스테론 단독; 주사 가능한 프로게스테론; 피임 질 링; 경피 피임 패치.
c. 무정자증 문서가 있는 남성 파트너의 정관 절제술.
위의 방법은 다음과 같은 매우 효과적인 정의를 충족하는 방법의 전체 목록이다: 일관되고 올바르게 사용하고 해당되는 경우 제품 라벨에 따라 실패율이 연간 1% 미만이다. 연구자는 환자가 이러한 피임 방법을 적절하게 사용하는 방법을 이해하도록 확실하게 할 책임이 있다.
7. 생식 능력이 없는 여성은 다음과 같이 정의된다: a) 다음 중 하나를 가진 폐경 전 여성: 문서화된 난관 결찰; 양측 난관 폐쇄의 추적 확인과 함께 문서화된 자궁경 난관 폐쇄 절차; 자궁적출술; 문서화된 양측 난소 절제술. b) 폐경 후 12개월 동안 자발성 무월경으로 정의됨(의심스러운 경우 혈액 샘플이 필요하며 동시에 난포 자극 호르몬 및 에스트라디올 수치를 국소적으로 테스트하고 폐경과 일치함[확인 수준에 대해서는 지역 실험실 참조 범위 참조]). 호르몬 대체 요법(HRT)을 받고 폐경기 상태가 의심되는 여성이 연구 기간 동안 HRT를 계속하려면 위에 나열된 매우 효과적인 피임 방법 중 하나를 사용해야 한다.
제외 기준
1. 환자는 지난 6개월 내에 니클로사미드 연구에 등록되었다.
2. 환자가 니클로사미드에 알레르기가 있거나 니클로사미드 또는 관련 화합물 또는 사용된 임의의 부형제에 대해 심각한 부작용의 병력이 있다.
3. 환자는 IMP의 비강내 투여를 방해할 수 있는 기저 질환(예를 들어, 코의 만성 궤양)를 가지고 있다.
4. 환자는 연구자가 판단한 바와 같이 참가자의 안전을 위협할 수 있는 급성 또는 만성 질환을 가지고 있다.
5. 환자는 연구자가 동의를 제공하거나 연구 지시를 준수하는 능력을 방해하거나 연구 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있다고 생각하는 상태를 가지고 있다.
6. 하기도의 진입 또는 기침, 발열, 오한(chills), 오한(shivering), 열감, 무기력, 피로(tiredness), 몸살 및 통증, 피로(fatigue), 숨가쁨, 식욕부진, 메스꺼움, 구토 또는 설사(FDA COVID-19 설문지에 입력됨) 또는 포함 기준 5에 언급되지 않은 기타 증상과 같은 전신 진입을 시사하는 증상이 있는 환자.
7. 환자는 SARS-CoV-2 이외의 활동성 또는 급성 감염이 있다.
8. 환자는 1일차 이전에 다른 임상시험용 제품을 사용하였다.
9. 항바이러스 약물 및 COVID-19를 표적으로 하는 승인 또는 실험 약물.
10. 이 연구에 모집된 같은 가족의 다른 구성원.
치료
치료는 항바이러스, 항균 및 항염증 특성을 포함하는 새로운 3중 작용 메커니즘을 가진 비강 스프레이이다. 치료 및 상응하는 위약은 비강 스프레이 펌프가 장착된 20 mL 호박색 유리 바이알에 제공되며, 각 용액 8.5 mL가 함유되어 스프레이 샷당 140 μL를 전달한다. 둘 다 노란색/적색의 등장성 및 유하이드릭(euhydric) 수용액이다. IMP 및 상응하는 위약은 시험과 무관한 제조업체에서 제공하며 환자에게 분배한 후 2 내지 8℃, 그 다음 15 내지 25℃에 저장된다.
무작위 배정된 모든 환자는 할당된 치료와 무작위 배정 계획에 따라 1일차(최소 6시간 간격으로 2회 용량 복용)부터 10일차의 마지막 용량까지 BID 투여된 각 콧구멍에 140 μL의 1% 제형 또는 위약(2.4 mg 니클로사미드)을 받게되며, 10일차 아침에 1회 용량만 복용한다. 연구는 이중 맹검이다.
효능 평가
환자는 표 13에 나와 있는 FDA COVID-19 설문지를 사용하여 1 내지 9일차에 질문 1 내지 16에 답변; 10일차에 질문 1 내지 19에 답변; 그리고 30일차에 질문 1 내지 18(지난 7일 평가)에 답변한 것으로 평가받는다. 질문 20 내지 22는 10일차(지난 10일 평가)와 30일차(지난 20일 평가)에 답변된다. 10일차 및 30일차에 환자 보고 전체 인상 항목(질문 17 내지 19) 평가 a) 평소 건강으로의 복귀; b) 일상 활동으로의 복귀 c) 전체 COVID-19 관련 증상은 위의 COVID-19 증상 설문지의 일부로 수집된다.
의료 이용은 WHO 11점 순위 척도(표 14)로 평가된다. SARS-CoV-2의 가족 접촉자 전파를 방지하는 치료 능력은 의료 전문가(HCP)가 묻는 일련의 질문(표 15)을 사용하여 평가된다. 응답은 치료 및 추적 기간 동안 격일로 HCP로부터 전화를 통해 수집된다. 30일차의 추적 방문 시 가족 연락처로의 전송 정보가 수집된다.
30일차에 남아있는 증상의 존재는 원격 방문/전화 통화에서 HCP가 묻는 FDA COVID-19 설문지의 표 13에 있는 질문 1 내지 18을 사용하여 평가된다. 환자는 30일차 지난 주 동안의 증상을 평가하고 FDA COVID-19 설문지에서 그 주 동안 가장 높은 중증도를 기록하도록 요청받는다.
제형 투여 후 불쾌감의 존재 및 지속 기간은 1 내지 10일차에 하기 질문으로 매일 평가된다:
Figure pct00174
비강 스프레이를 복용한 후 불편함을 느끼셨습니까? 있다면 그 증상은 무엇이고 얼마나 오래 지속되었습니까?
[표 13]
FDA COVID-19 설문지
Figure pct00175
[표 14]
WHO 11점 순위 척도
Figure pct00176
[표 15]
가족 접촉자 전파 예방
Figure pct00177
실시예 11: 니클로사미드 에탄올아민 염은 계통 B.1.1.7(영국) 및 B.1.351(남아프리카 공화국)의 우려되는 변이체를 포함하여 여러 SARS-CoV-2 변이체에 대해 효과적이다.
방법
SARS-CoV-2의 여러 변이체 복제에 대한 니클로사미드 에탄올아민 염(NEN)의 효과는 아래에 설명된 편차(deviations)와 함께 이전에 기재된 대로 결정되었다(Touret 등, 2020, Preclinical evaluation of Imatinib does not support its use as an antiviral drug against SARS-CoV-2. bioRxiv).
Caco-2 세포는 Touret 등, 2020에 설명된 대로 VeroE6 세포와 유사하게 배양되었다. VeroE6 TMPRSS2 세포(ID 100978)는 CFAR에서 얻었고 G-418(Life Technologies)을 첨가하여 동일한 배지에서 성장하였다. SARS-CoV-2 균주 BavPat1은 EVA GLOBAL(https://www.european-virus-archive.com/)을 통한 Pr. C. Drosten에서 획득하였다. SARS-CoV-2 201/501YV.1은 18세 환자로부터 분리되었다. 전체 게놈 서열은 GISAID: EPI_ISL_918165에 기탁되었다. 이 균주는 https://www.european-virus-archive.com/virus/sars-cov-2-uvesars-cov-22021fr7b-lineage-b-1-1-7-ex-uk에서 EVA GLOBAL: UVE/SARS-CoV-2/2021/FR/7b(계통 B 1.1.7, ex UK)를 통해 이용 가능하다. ISA 방법으로 생성된 SARS-CoV-2 Wuhan D614 균주. 그것은 Spike 단백질에 원래 D614 잔기를 함유한다. 이 균주는 https://www.european-virus-archive.com/virus/sars-cov-2-virus-strain-uvesars-cov22020frisad614에서 EVA GLOBAL UVE/SARS-CoV2/2020/FR/ISA_D614를 통해 이용 가능하다. SARS CoV-2 SA(계통 B 1.351)는 2021년 프랑스에서 분리되었다. 이 균주는 https://www.european-virus-archive.com/virus/sars-cov-2-uvesars-cov-22021fr1299-ex-sa-lineage-b-1351에서 EVA GLOBAL: UVE/SARS-CoV-2/2021/FR/1299-ex SA(계통 B 1.351)를 통해 이용 가능하다. VeroE6 세포의 니클로사미드 에탄올아민 염(DMSO에 용해됨)에는 10 μM 내지 0.078 μM 농도를 사용하고 VeroE6 TMPRSS2 세포에는 5μM 내지 0.039 μM 농도를 사용하는 반-로그 희석 방식이 사용되었다. EC50 및 CC50 결정은 Touret 등, 2020에 기재된 대로 수행되었다.
결과
MEN은 0.1 μM의 EC50 및 10μM 초과의 CC50으로 VeroE6 세포에서 SARS-CoV-2(D614G 균주)의 복제를 억제하여 100의 선택성 지수를 생성하는 것으로 밝혀졌다(도 5a). NEN의 강력한 항바이러스 효능은 0.08 μM의 EC50 및 CC50 > 10 μM을 나타내는 Caco-2 세포에서 확인되었다(도 5b).
SARS-CoV-2 변이체의 적절한 복제를 보장하기 위해 세포주 VeroE6 TMPRSS2를 사용하였다. NEN을 사용한 치료는 유사한 효능으로 4가지 SARS-CoV-2 변이체의 복제를 모두 차단하였다(도 6). 보다 정확하게는 D614G, D614, B.1.1.7 및 B 1.351 균주에 대한 EC50은 각각 0.06 μM, 0.13 μM, 0.08 μM 및 0.07 μM이었다.
실시예 12: 니클로사미드는 인간 기관지 상피 세포를 사용하여 감염의 트랜스웰 모델에서 SARS-CoV-2의 복제를 차단한다
방법
SARS-CoV-2 복제에 대한 니클로사미드 에탄올아민 염(NEN)의 영향은 이전에 기재된 바와 같이 인간 기관지 상피 세포를 사용한 감염의 트랜스웰 모델에서 평가되었다(Touret 등, 2020).
간단히 말해서, 인간 기관지 상피 세포는 0.1의 MOI에서 SARS-CoV-2의 유럽 D614G 균주(BavPat1/2020; EVA GLOBAL에서 입수)로 정점(apically) 감염되었고 최대 4일 동안 DMSO(중복) 또는 무약(바이러스 대조군)에 용해된 상이한 농도의 NEN을 함유하는 기저측 배지에서 배양되었다. 신선한 NEN을 함유하는 배지가 매일 갱신되었다. 샘플을 정점 측에서 수집하고 TCID50 검정을 수행하는 데 사용하였다. 4일차에, qRT -PCR을 사용하여 세포내 바이러스 RNA를 정량화하기 위해 세포를 용해시켰다. 바이러스 억제는 반응을 정규화하여 계산하였으며, 최저값은 100%, 최고값은 0%로 하였다. EC50은 GraphPad Prims 7에서 대수 보간법을 사용하여 결정되었다(Y=100/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope). 통계 테스트는 다중 비교를 위한 Dunnett의 보정과 함께 일반 일원 분산 분석을 사용하여 수행되었다.
결과
NEN은 인간 기관지 상피 세포에서 감염 역가와 세포내 RNA 수준으로 측정했을 때 강력한 항-SARS-CoV-2 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
1.25 내지 10 μM의 NEN으로 치료하면 4일차에 0.96 μM의 EC50을 생성하는 검출 한계 미만의 수준으로 SARS-CoV-2의 감염 역가가 크게 감소하였다(도 7a). 또한 1 μM NEN으로 치료하면 치료되지 않은 대조군과 비교하여 4일차에 세포내 바이러스 RNA 수준을 3배만큼 유의하게 감소시켰다(도 7b).
실시예 13: 본 발명의 제형의 비강내 적용은 SARS-CoV-2-감염 hACE2 마우스 모델에서 개선된 임상 점수를 유도한다
방법
본 발명에 따른 액체 니클로사미드 에탄올아민 조성물(실시예 6의 표 8에 나타낸 바와 같음)은 비강내(IN) SARS-CoV-2 바이러스 공격 전에 1회 및 연구 과정 동안 접종 후 1일 1회 비강내(IN) 제공되었다. 이 연구는 SARS-CoV-2 접종이 심각한 SARS-CoV-2 관련 질병과 5 내지 8일차까지 조기 사망을 초래한 Sujan Shresta의 실험실에 있는 La Jolla 면역 연구소(Oladunni 등, 2020, Nature Communications, 11(1), pp.1-17)에서 확립한 hACE2-트랜스제닉 SARS-CoV-2 마우스 감염 모델을 사용하였다. 바이러스 감염은 이소플루란 진정제 후 30 μL의 최종 부피에서 비강 내로 1.0 x 105 PFU 용량의 SARS-CoV-2 WT(BEI 리소스, PBS + 10% FCS로 희석)로 투여된다. 조성물 및 식염수는 30 μL의 부피로 투여하였다. 바이러스 감염 후, 이환율(체중), 임상 점수 및 사망률(생존)에 대해 마우스를 매일 모니터링하였다. 초기 체중의 20% 초과 감소 및/또는 임상 점수 ≥5를 나타내는 마우스는 실험 종점에 도달한 것으로 정의하고 인도적으로 종료하였다.
결과
본 발명의 조성물을 사용한 비강내 치료는 식염수-치료된 SARS-COV-2 감염된 K18hACE2 트랜스제닉 마우스와 비교하여 감염 후 6일차에 상당히 더 낮은 임상 점수를 초래하였다(도 8). 아래 표 16은 임상 점수와 관련된 증상을 설명한다.
[표 16]
임상 점수 및 증상
Figure pct00178

Claims (91)

  1. 대상체에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 니클로사미드(niclosamide) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물로서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 흡입에 의해 대상체에 투여되는, 흡입 가능한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물이 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말, 현탁액 또는 용액의 형태인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물이 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 액체 용액 또는 액체 현탁액의 형태인, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    용액 또는 현탁액이 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    PEG가 약 600 미만의 평균 분자량을 갖는, 약제학적 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    PEG가 약 150 내지 약 600의 평균 분자량, 예를 들어, 약 200 또는 약 400의 평균 분자량을 갖는, 약제학적 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    PEG가 약제학적 조성물의 적어도 25 중량%의 양으로 존재하고, 예를 들어, PEG가 약제학적 조성물의 적어도 30 중량%, 적어도 35 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 45 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 55 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 75 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량%의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    PEG가 약제학적 조성물의 약 40 중량% 내지 약 98중량%, 예를 들어, 약제학적 조성물의 약 70 중량% 내지 약 96 중량%의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액 또는 현탁액이 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액의 형태인, 약제학적 조성물.
  11. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액의 형태인, 약제학적 조성물.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액 또는 현탁액의 에어로졸 형태로 대상체에 투여되는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 유리산 형태의 니클로사미드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 니클로사미드 에탄올아민을 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어, 약제학적 조성물의 약 5 중량%의 양으로 약제학적 조성물에 존재하는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물이 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG를 포함하는 용액이고, PEG가 600 미만의 평균 분자량을 갖는, 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물이 약 4.5 중량% 내지 약 6.5 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 약 93.5 중량% 내지 약 95.5 중량%의 PEG 400을 포함하는 용액인, 약제학적 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    용액이 용액의 에어로졸 형태로 대상체에 투여되는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 맛-차폐제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    맛-차폐제가 당(예를 들어, 수크로스, 덱스트로스 또는 락토스), 아미노산 또는 아미노산 유도체(예를 들어, 아르기닌, 라이신 또는 모노소듐 글루타메이트), 오일(예를 들어, 천연 오일 또는 식물 추출물), 감미료(예를 들어, 자당, 덱스트로스, 아스파탐, 아세설팜-K, 수크랄로스 또는 사카린), 유기산(예를 들어, 시트르산 또는 아스파르트산) 및 말토덱스트린으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 비수성 조성물, 예를 들어, 2 중량% 미만의 물, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물이고, 보다 바람직하게는 약제학적 조성물이 무수성인, 약제학적 조성물.
  23. 대상체의 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물의 유효량을 흡입에 의해 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    약제학적 조성물이 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 1 mg 내지 약 3000 mg(예를 들어, 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 400 mg 내지 약 2000 mg)의 1일 용량으로 대상체에 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 10 mg 내지 약 1000 mg(예를 들어, 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 바람직하게는 약 150 mg 내지 약 500 mg)의 단위 투여량으로 대상체에 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 구강내 흡입에 의해 및/또는 비강내로 투여되고, 바람직하게는 니클로사미드 또는 용액이 구강내 흡입에 의해 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 비강내로 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 1일 1 내지 5회, 예를 들어, 1일 1 내지 4회 대상체에 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 흡입 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이전에 또는 이와 동시에 진해제로 치료되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    진해제가 코데인, 덱스트로메토르판, 하이드로코돈, 메타돈, 부토르파놀, 벤조나테이트, 에틸모르핀, 옥셀라딘, 피파제테이트, 폴코딘, 노스카핀, 부타미레이트 및 국소 마취제로부터 선택되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  32. 제30항에 있어서,
    진해제가 국소 마취제, 바람직하게는 리도카인인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    진해제가 흡입 니클로사미드 이전에 대상체에 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염이 폐 바이러스 감염인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염이 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 인간 리노바이러스(HRV) 및 인간 아데노바이러스(HAdV)로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염이 뉴모바이러스과 바이러스, 예를 들어, 인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV)(예를 들어, HRSV-A2, HRSV-B1 또는 HRSV-S2)에 의해 유발되거나 이와 관련된, 약제학적 조성물 또는 방법.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염이 코로나바이러스과 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된, 약제학적 조성물 또는 방법.
  38. 제35항에 있어서,
    바이러스가 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 및 델타코로나바이러스로부터 선택되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  39. 제36항에 있어서,
    바이러스가 베타코로나바이러스인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  40. 제37항에 있어서,
    바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 및 HKU1로부터 선택되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  41. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염이 SARS-CoV-2에 의해 유발되거나 이와 관련된, 약제학적 조성물 또는 방법.
  42. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염이 COVID-19이고, 선택적으로 바이러스 감염이 중등도 또는 경증의 COVID-19인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  43. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염이 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된, 약제학적 조성물 또는 방법.
  44. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용액의 에어로졸.
  45. 제44항에 있어서,
    용액이 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는, 에어로졸.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서,
    PEG가 약 600 미만의 평균 분자량을 갖는, 에어로졸.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서,
    PEG가 약 150 내지 약 600의 평균 분자량, 예를 들어, 약 200 또는 약 400의 평균 분자량을 갖는, 에어로졸.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    PEG가 용액의 적어도 25 중량%의 양으로 존재하고, 예를 들어, PEG가 용액의 적어도 30 중량%, 적어도 35 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 45 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 55 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 75 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량%의 양으로 존재하는, 에어로졸.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    PEG가 용액의 약 40 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 존재하는, 에어로졸.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액이 유리산 형태의 니클로사미드의 용액을 포함하는, 에어로졸.
  51. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액이 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 용액을 포함하는, 에어로졸.
  52. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액이 니클로사미드 에탄올아민의 용액을 포함하는, 에어로졸.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 용액의 0.1 중량% 내지 10 중량%, 예를 들어, 용액의 약 5 중량%의 양으로 용액에 존재하는, 에어로졸.
  54. 제44항에 있어서,
    약제학적 조성물이 약 4.5 중량% 내지 약 6.5 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 약 93.5 중량% 내지 약 95.5 중량%의 PEG 400을 포함하는 용액인, 에어로졸.
  55. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액이 맛-차폐제를 추가로 포함하는, 에어로졸.
  56. 제55항에 있어서,
    맛-차폐제가 당(예를 들어, 수크로스, 덱스트로스 또는 락토스), 아미노산 또는 아미노산 유도체(예를 들어, 아르기닌, 라이신 또는 모노소듐 글루타메이트), 오일(예를 들어, 천연 오일 또는 식물 추출물), 감미료(예를 들어, 아스파탐, 아세설팜-K, 수크랄로스 또는 사카린), 유기산(예를 들어, 시트르산 또는 아스파르트산) 및 말토덱스트린으로부터 선택된, 에어로졸.
  57. 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액이 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜)를 추가로 포함하는, 에어로졸.
  58. 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액이 비수성 용액, 예를 들어, 2 중량% 미만의 물, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 물을 함유하는 용액이고, 보다 바람직하게는 용액이 무수성인, 에어로졸.
  59. 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    에어로졸의 질량중앙직경(MMD)이 약 5 μm 미만인, 에어로졸.
  60. 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    에어로졸의 질량중앙직경(MMD)이 약 2 μm 미만인, 에어로졸.
  61. 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    에어로졸의 질량중앙직경(MMD)이 약 0.5 μm 내지 약 5.5 μm, 바람직하게는 약 1 μm 내지 약 5 μm인, 에어로졸.
  62. 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    에어로졸의 질량중앙직경(MMD)이 약 500 μm 미만, 바람직하게는 약 200 μm 미만인, 에어로졸.
  63. 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    에어로졸의 질량중앙직경(MMD)이 약 5 μm 내지 약 150 μm, 바람직하게는 약 20 μm 내지 약 100 μm인, 에어로졸.
  64. 제44항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체의 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 에어로졸로서, 흡입에 의해 대상체에 투여되는, 에어로졸.
  65. 제44항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체의 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 에어로졸로서, 대상체에게 비강내 투여되는, 에어로졸.
  66. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 PEG의 용액을 포함하는 흡입 가능한 단위 투여량으로서, 니클로사미드는 니클로사미드의 중량을 기준으로 1 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 니클로사미드의 중량을 기준으로 약 150 mg 내지 약 500 mg의 양으로 존재하는, 흡입 가능한 단위 투여량.
  67. 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG의 용액을 포함하는 흡입 가능한 단위 투여량으로서, 니클로사미드 에탄올아민은 2 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 500 mg의 양으로 존재하는, 흡입 가능한 단위 투여량.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서,
    단위 투여량 형태가 용기, 예를 들어, 바이알, 블리스터 팩, 병, 주사기, 또는 흡입기 장치(예를 들어, 네뷸라이저) 내의 약물 저장소에 존재하는, 흡입 가능한 단위 투여량.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액이 비수성 용액, 예를 들어, 2 중량% 미만의 물, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 물을 함유하는 용액이고, 보다 바람직하게는 용액이 무수성인, 흡입 가능한 단위 투여량.
  70. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 용액을 포함하는 용기; 및
    흡입기 장치 및/또는 비강내 전달 장치
    를 포함하는 시스템.
  71. 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 용액을 포함하는 용기; 및
    흡입기 장치 및/또는 비강내 전달 장치
    를 포함하는 키트.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서,
    흡입기 장치 또는 비강내 전달 장치가 용액을 에어로졸화하도록 구성된, 시스템 또는 키트.
  73. 제72항에 있어서,
    흡입기 장치 또는 비강내 전달 장치가 에어로졸화된 용액을 대상체에게 비강내로 또는 구강내로 전달하도록 구성된, 시스템 또는 키트.
  74. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    흡입기 장치가 제트 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 및 가압 정량 흡입기(pMDI)로부터 선택되는, 시스템 또는 키트.
  75. 약 1 중량% 내지 10 중량%의 니클로사미드 에탄올아민 및 PEG, 및 선택적으로 맛-차폐제를 포함하는 흡입 가능한 용액으로서, PEG가 600 미만의 평균 분자량을 갖는, 흡입 가능한 용액.
  76. 제75항에 있어서,
    약 4.5 중량% 내지 약 6 중량%의 니클로사미드 에탄올아민; 약 90% 내지 95.5%의 PEG 400 및 선택적으로 맛-차폐제를 포함하는, 흡입 가능한 용액.
  77. 제75항에 있어서,
    약 4.5 중량% 내지 약 6 중량%의 니클로사미드 에탄올아민; 약 90% 내지 95.5%의 PEG 200 및 선택적으로 맛-차폐제를 포함하는, 흡입 가능한 용액.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    용액이 비수성 용액, 예를 들어, 2 중량% 미만의 물, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 물을 함유하는 용액이고, 보다 바람직하게는 용액이 무수성인, 흡입 가능한 용액.
  79. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 입원해 있는 것인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  80. 제1항 내지 제43항 및 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 질병의 진행, 예를 들어, 경증에서 중등도 또는 중등도에서 중증 COVID-19로의 진행을 예방하거나 그 가능성을 감소시키기 위한 것인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  81. 제1항 내지 제43항, 제79항 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 예방적으로 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  82. 제81항에 있어서,
    약제학적 조성물이 바이러스 감염에 감염된 것으로 진단된 사람에게 노출되었거나 노출된 것으로 의심되는 대상체에게 예방적으로 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  83. 제82항에 있어서,
    바이러스 감염이 SARS-CoV-2인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  84. 제81항에 있어서,
    약제학적 조성물이 COVID-19에 대해 고위험에 있는 비감염 대상체에게 예방적으로 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    예방적 투여가
    대상체가 증상이 있거나 없는 COVID-19 감염에 걸릴 위험 감소;
    COVID-19로 인한 사망 위험 감소;
    COVID-19 증상의 중증도 감소; 및/또는
    대상체가 중등도 또는 중증 COVID-19에 걸릴 위험 감소
    를 위한 것인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  86. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    예방적 투여가
    대상체가 2차 감염(예를 들어, 2차 세균 감염)에 걸릴 위험 감소;
    2차 감염으로 인한 사망 위험 감소; 및/또는
    2차 감염의 중증도 감소
    를 위한 것인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  87. 제84항에 있어서,
    대상체가 기저 질환 또는 질병, 예컨대, 당뇨병, 암, 심장 질병, 고혈압, 뇌혈관 질병, SCID, 겸상적혈구병, 지중해빈혈, 폐섬유증, 간질성 폐질병, 만성 폐질병, 예컨대, COPD, 천식 및 낭포성 섬유증, 폐기종, 기관지염, 만성 신장질병, 만성 간질병, 간염, 자가면역 질병, 뇌 또는 신경에 영향을 미치는 질환, 근육 소모 질환, 또는 중증 또는 최중도 학습 장애를 갖는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  88. 제84항에 있어서,
    대상체가 신체 조직(예를 들어, 장기) 이식을 받은 대상체; 장기(예를 들어, 비장)를 제거한 대상체; 화학요법, 면역요법, 항체 요법 또는 방사선요법을 받고 있는(또는 받은 적이 있는) 대상체; 암 치료를 받고 있는(또는 받은 적이 있는) 대상체; 단백질 키나제 억제제 또는 PARP 억제제를 받고 있는(또는 받은 적이 있는) 대상체; 혈액, 골수 또는 줄기 세포 이식을 받은 대상체; 면역억제제를 복용하는 대상체; HIV 또는 AIDS에 걸린 대상체; 및 혈액투석을 하는 대상체로부터 선택되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  89. 제1항 내지 제43항 및 제79항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 무증상 대상체에서 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 것이며, 선택적으로 바이러스 감염이 SARS-CoV-2인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  90. 제1항 내지 제43항 및 제79항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가
    대상체의 바이러스 부하 감소 또는 제거;
    대상체의 혈청전환 촉진;
    대상체간 바이러스 전파 감소;
    바이러스 쉐딩(shedding) 감소;
    대상체의 증상 발달 위험 예방 또는 감소; 및/또는
    질병의 진행 위험 예방 또는 감소
    를 위한 것인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  91. 제1항 내지 제43항 및 제79항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적 조성물이 비강내 투여되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022169373A1 (en) * 2021-02-04 2022-08-11 Alan Moana Alexander Niclosamide compositions having improved bioavailability
GB202102488D0 (en) * 2021-02-22 2021-04-07 Union Therapeutics As Treatment
CN113908121B (zh) * 2021-10-13 2023-03-28 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) 一种氯硝柳胺注射液及其制备和应用
WO2023183557A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Neurelis, Inc. Intranasal olanzapine formulations and methods of their use
KR20240032430A (ko) * 2022-09-02 2024-03-12 주식회사 스카이테라퓨틱스 니클로사미드의 신규 염, 이의 분자회합체 및 이를 포함하는 약학 조성물

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19953317C1 (de) 1999-11-05 2001-02-01 Pari Gmbh Inhalationsvernebler
DE10004465A1 (de) 2000-02-02 2001-08-16 Pari Gmbh Inhalationsvernebler
DE10022795B4 (de) 2000-05-10 2005-04-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Atemgesteuertes Inhalationstherapiegerät
DE10040528A1 (de) 2000-08-18 2002-02-28 Pari Gmbh Inhalationsvorrichtung und Verfahren zur Erzeugung eines Partikelnebels für Inhalationszwecke
DE10102846B4 (de) 2001-01-23 2012-04-12 Pari Pharma Gmbh Aerosolgenerator
ATE298600T1 (de) 2001-10-18 2005-07-15 Pari Gmbh Inhalationstherapievorrichtung
DE50102690D1 (de) 2001-10-18 2004-07-29 Pari Gmbh Inhalationstherapievorrichtung
DE10229889A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
ATE463304T1 (de) 2002-08-02 2010-04-15 Pari Pharma Gmbh Vorrichtung zur erzeugung von flüssigkeitströpfchen
DE10239321B3 (de) 2002-08-27 2004-04-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosoltherapievorrichtung
DE10243371B4 (de) 2002-09-18 2006-06-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aeorosoltherapiegerät
DE10250625A1 (de) 2002-10-30 2004-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
DE10251864B3 (de) 2002-11-07 2004-06-24 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
DE10251865B3 (de) 2002-11-07 2004-05-13 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
DE10257381B4 (de) 2002-12-09 2006-09-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung
DE10320143A1 (de) 2003-05-06 2004-12-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Vernebleranschlussvorrichtung für Beatmungsgeräte oder dergleichen
US7544712B1 (en) * 2003-05-28 2009-06-09 National Health Research Insitutes Treatment of coronavirus infection
DE10345950A1 (de) 2003-10-02 2005-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit Ventil
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
DE10348237A1 (de) 2003-10-16 2005-05-19 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit einem Düsenvernebler
DE102005006374B3 (de) 2005-02-11 2006-07-20 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationstherapiegerät mit einer derartigen Vorrichtung
DE102005006372B4 (de) 2005-02-11 2007-11-29 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung und Verfahren zu deren Betrieb
EP1712220A1 (en) 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition
DE102005024779B4 (de) 2005-05-31 2008-02-21 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Atemzuggesteuerte Inhalationstherapievorrichtung
DE102005038619A1 (de) 2005-08-16 2007-02-22 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit einer Ampulle für die Bevorratung eines zu vernebelnden Medikaments
US7973005B2 (en) 2006-02-09 2011-07-05 Kamada Ltd. Alpha-1 antitrypsin for treating exacerbation episodes of pulmonary diseases
DE102006017002B3 (de) 2006-04-11 2007-01-11 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit mehrfachen Düsen
DE102007012804A1 (de) 2007-03-16 2008-09-25 Pari Pharma Gmbh Aerosolgenerator
DE102008022987A1 (de) 2008-05-09 2009-11-12 Pari Pharma Gmbh Vernebler für Beatmungsmaschinen und Beatmungsmaschine mit einem solchen Vernebler
DE102008054431B3 (de) 2008-12-09 2010-06-17 Pari Pharma Gmbh Aerosoltherapievorrichtung
DE102009001037B4 (de) 2009-02-20 2013-02-21 Pari Pharma Gmbh Inhalationstherapievorrichtung
CA2753645C (en) 2009-02-27 2016-07-26 Pari Pharma Gmbh Method for operating an aerosol inhalation device and aerosol inhalation device
DE102009026636B4 (de) 2009-06-02 2011-04-14 Pari Pharma Gmbh Verfahren zum Verschweißen einer Membran mit einem Träger bei der Herstellung eines Membranverneblers
EP2380618A1 (en) 2010-04-26 2011-10-26 PARI Pharma GmbH Operating method for an aerosol delivery device and aerosol delivery device
EP2457609A1 (en) 2010-11-24 2012-05-30 PARI Pharma GmbH Aerosol generator
EP3777938B1 (en) 2011-06-08 2023-08-02 PARI Pharma GmbH Aerosol generator
DE102011079810B4 (de) 2011-07-26 2013-04-04 Pari Pharma Gmbh Einwegampulle zum Einsetzen in einen Aerosolerzeuger
EP2708219A1 (en) 2012-09-12 2014-03-19 PARI Pharma GmbH Opening element for opening an ampoule in an aerosol generation device and aerosol generation device comprising the opening element
EP2735328A1 (en) 2012-11-27 2014-05-28 PARI Pharma GmbH Fluid reservoir for an aerosol generation device, combination of fluid reservoir and primary fluid package, and aerosol generation device for use with the fluid reservoir
EP2883564A1 (en) 2013-12-16 2015-06-17 PARI Pharma GmbH Aerosol delivery device and method of operating the aerosol delivery device
EP2910268A1 (en) 2014-02-25 2015-08-26 PARI Pharma GmbH Inhalator and inhalator set
US10583221B2 (en) * 2014-05-12 2020-03-10 Gholam A. Peyman Method of corneal transplantation or corneal inlay implantation with cross-linking
EP2957349A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 PARI Pharma GmbH Aerosol generator and aerosol delivery device comprising the aerosol generator
DE102014215064A1 (de) 2014-07-31 2016-02-04 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Vernebler
EP2987520A1 (en) 2014-08-18 2016-02-24 PARI Pharma GmbH Fluid reservoir for an aerosol generator and aerosol generator comprising the fluid reservoir
US20170258816A1 (en) 2014-09-12 2017-09-14 Antibiotx Aps Antibacterial Use of Halogenated Salicylanilides
EP3037120A1 (en) 2014-12-23 2016-06-29 PARI Pharma GmbH Aerosol delivery device and operating method for the aerosol delivery device
ES2654803T3 (es) 2015-08-03 2018-02-15 Pari Pharma Gmbh Método de fabricación de un cabezal vibratorio para un generador de aerosol y cabezal vibratorio para un generador de aerosol
GB201604484D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Antibiotx Aps And Københavns Uni University Of Copenhagen Topical antibacterial compositions
US11491123B2 (en) * 2016-06-23 2022-11-08 Health Research, Inc. Pharmaceutical compositions with antiflaviviral activity
EP3375473A1 (en) 2017-03-17 2018-09-19 PARI Pharma GmbH Control device for aerosol nebulizer system
EP3601285A4 (en) * 2017-03-21 2020-12-09 Novalead Pharma Inc. THERAPEUTIC AGENT FOR THE INHIBITION OF PHOSPHODIESTERASE AND ITS RELATED DISORDERS
GB201713653D0 (en) * 2017-08-24 2017-10-11 Antibiotx As Dosage regimen
WO2019115771A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Pari Pharma Gmbh Nebuliser system, holding system, combination comprising nebuliser system and holding system, and aerosol administration method
EP3556475A1 (en) 2018-04-20 2019-10-23 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Controller for an aerosol generator
CN110833623A (zh) * 2019-12-20 2020-02-25 沈阳药科大学 氯硝柳胺乙醇胺盐-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备

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MX2022012360A (es) 2022-10-21
BR112022019519A2 (pt) 2022-11-16
US20230147683A1 (en) 2023-05-11
EP4125804A1 (en) 2023-02-08
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