WO2005056009A1 - 肺疾患治療剤 - Google Patents

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WO2005056009A1
WO2005056009A1 PCT/JP2004/018771 JP2004018771W WO2005056009A1 WO 2005056009 A1 WO2005056009 A1 WO 2005056009A1 JP 2004018771 W JP2004018771 W JP 2004018771W WO 2005056009 A1 WO2005056009 A1 WO 2005056009A1
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neutrophilic inflammation
lung disease
exhibiting
pulmonary disease
therapeutic
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PCT/JP2004/018771
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Inventor
Yuzuru Abe
Ichiro Miki
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 4-[(3,5-dichloro-4-pyridyl) caprubamoyl] -17-methoxy-12- (4-methylbiperazine-11-ylcarbonyl) benzofuran or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an agent for treating and / or preventing a lung disease exhibiting neutrophilic inflammation, which is contained as a component.
  • Chronic obstructive pulmonary disease C0PD
  • emphysema chronic bronchitis
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung injury
  • ARDS and ALI are regarded as inflammatory lesions based on damage to lung capillaries, alveoli, etc., and are treated exclusively as causal therapies, countermeasures for respiratory failure, and palliative treatment such as steroid administration. Am. J. Respir. Crit. Care Me-d., 1994, Vol. 149, p. 818 New England Journal 'Nov Engl. J. Med.' 2000, Volume 342, p. 1334].
  • An object of the present invention is to provide 4-[(3,5-dichloro-4-pyridyl) -caproluvyl] -17-methoxy-2- (4-methylbiperazine-11-ylcarbonyl) benzofuran or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Treatment of lung diseases with neutrophilic inflammation containing salt as an active ingredient such as C0PD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI And / or to provide prophylactic agents, etc. ⁇
  • the present invention relates to the following (1) to (18).
  • ARDS The agent for treating and / or preventing lung disease according to (1), wherein the lung disease exhibiting neutrophilic inflammation is ARDS.
  • the lung disease with neutrophilic inflammation is emphysema or chronic bronchitis (7) Treatment and Z or prevention methods for pulmonary diseases listed above.
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I) is referred to as compound (I).
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salts of the compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, and the like.
  • Organic salts such as citrate are exemplified.
  • Pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, and aluminum salt.
  • pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium
  • pharmacologically acceptable organic amine addition salts include: Addition salts such as morpholine and piperidine; and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, and glutamine. Addition salts mentioned, et al are such.
  • Compound (I) is a compound described in WO 96/36624 or WO 99/16768. It can be manufactured by a method.
  • Compound (I) may have stereoisomers such as tautomers, and the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease presenting neutrophilic inflammation of the present invention includes all Possible isomers and mixtures thereof can be used.
  • the compound (I) when it is desired to obtain a salt of the compound (I), when the compound (I) is obtained in the form of a salt, the compound may be purified as it is, and when it is obtained in the free form, the compound (I) May be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added thereto for isolation and purification.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts also cause the neutrophilic inflammation of the present invention. It can be used as a therapeutic and Z or prophylactic agent for presenting lung disease.
  • Test example 1 Inhibition of neutrophil increase in lipopolysaccharide (LPS) -induced lung injury model
  • a 10-week-old male BALBZc mouse (Nippon Charis Riva, Inc., Kanagawa) was treated with 0.5% w / v methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries, Osaka) aqueous solution (hereinafter referred to as “administration solvent”) or administration solvent.
  • Compound (I) suspended at a concentration of lmg / mL was orally administered at 1 OmL per kg of body weight.
  • saline or 30 ng / mL LPS Sigma-Aldrich, MO, USA
  • saline 0.1 mL was administered intratracheally, and 6 hours after intratracheal administration Bronchoalveolar lavage (BAL) was performed.
  • the group to which the administration solvent was orally administered and the saline was intratracheally administered was the solvent group
  • the group to which LPS was intratracheally administered was the LPS group
  • the group to which compound (I) was orally administered and LPS was intratracheally administered was the compound ( I) group.
  • the collected bronchoalveolar lavage fluid (hereinafter referred to as BALF) was centrifuged at 570 xg for 10 minutes at 4 ° C, and the supernatant was removed to obtain a pellet.
  • BALF bronchoalveolar lavage fluid
  • Each pellet was resuspended in 0.1 mL of physiological saline, and the total number of white blood cells was counted using a fully automatic hematology cell counter (Nihon Kohden, Tokyo). After the counting, 0.2 mL of physiological saline was added to about 0.05 mL of the suspension of the remaining pellet, and a coated sample was prepared using Site Spin 3 (Shandon, Pittsburgh, PA, USA).
  • the smears were light-stained (Omron, MI CROX staining solution) with an automatic stainer (Omron, Kyoto), and then the cells were counted under a microscope (400x).
  • the number of cells was calculated as a total of 300 cells by differentiating macrophages, neutrophils and lymphocytes, and the neutrophil ratio was calculated (Equation 1).
  • Neutrophil count ⁇ ⁇ ⁇ counted under a microscope (Equation 1)
  • Neutrophil percentage (%) ⁇ X 100
  • Neutrophil count is calculated from the neutrophil percentage and total white blood cell count calculated above. (Equation 2).
  • Neutrophil count increase suppression rate (%) ——Ryo ⁇ X 100
  • Table 1 shows the results regarding neutrophil count.
  • the LPS-induced lung injury model is considered to be effective as an animal model for ARDS or ALI because it develops neutrophilic inflammation [Laboratory-Animals (Lab. An im.), 1992 Year, Vol. 26, p. 29; American Journal of 'Resvilatri''Cell' and 'Molecular Bio' (Am. J. Respir. Cel l Mo 1. Bio l.), 1997, Vol. 16, p. 267; Inflamation (Inf lammation;), 1999, Vol. 23, p. 263]. Therefore, Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used as a therapeutic and / or prophylactic agent for AR DS or ALI. Are also considered useful.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are those used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well-known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the most effective route for treatment may be oral or parenteral, for example, intravenous, intratracheal, or transdermal.
  • Examples of the administration form include tablets, injections, inhalants, and external preparations. Sustained release indications are also available.
  • tablets suitable for oral administration include excipients such as lactose and mannite, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, fatty acid esters and the like. It can be produced using surfactants, plasticizers such as glycerin, and preservatives such as benzoic acid and p-hydroxybenzoic acid esters.
  • Suitable for parenteral administration consist of a sterile aqueous preparation containing an active compound which is preferably isotonic with the blood of the recipient, for example a saline solution, a glucose solution or a saline solution and a glucose solution.
  • a solution for injection is prepared using a carrier composed of a mixture.
  • Inhalants are produced by powdering or liquidifying the active ingredient, blending it into an inhalation propellant or carrier, and filling it in an inhalation container such as a metered dose inhaler or a dry powder inhaler.
  • an inhalation propellant conventionally known ones can be widely used.
  • Alternative gases such as chlorofluorocarbons, HFA-227, HFA-134a, etc., hydrocarbon gases such as propane, isobutane, n-butane, etc., Jethyl ether, nitrogen gas, carbon dioxide, etc.
  • conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include sugars, sugar alcohols, amino acids, and the like. Lactose, D-mannitol, and the like are preferable.
  • the external preparation is not particularly limited.
  • the active ingredient may be dissolved or mixed and dispersed in a base to form a cream, paste, jelly, gel, emulsion, liquid, or the like ( Ointments, lotions, etc.) and those obtained by dissolving or mixing and dispersing the active ingredient and transdermal absorption enhancer in a base and spreading on a support such as polyethylene (patch, tape, etc.).
  • a base any pharmacologically acceptable base may be used, and conventionally known bases such as ointments, liniments, mouth lotions and the like can be used.
  • sodium alginate For example, sodium alginate; Polymers such as gelatin, corn starch, tragacanth, methylcellulose, xanthan gum, dextrin, and polyvinyl alcohol; oils such as olive oil and lanolin; white petrolatum; paraffin; higher fatty acids such as stearic acid; higher alcohols such as cetyl alcohol; Polyethylene glycol; water and the like.
  • the above-mentioned transdermal absorption enhancer may be any pharmacologically acceptable one.
  • Examples thereof include alcohols such as ethanol and diethylene glycol; polar solvents such as dodecylpyrrolidone; urea; ethyl laurate; azone; If necessary, inorganic fillers such as kaolin, bentonite, zinc oxide and titanium oxide; viscosity modifiers; antioxidants; pH regulators; humectants such as glycerin and propylene glycol may be added. .
  • auxiliary ingredients selected from the excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, preservatives, etc. exemplified in the oral preparations Can also be added.
  • the dosage and frequency of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof will vary depending on the form of administration, age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated.
  • 0.01 lmg to lg, preferably 0.05 to 5 Omg per adult is administered once to several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 5 Omg, per adult is administered once or several times a day.
  • intratracheal administration inhalation
  • the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 40 g of compound (I), 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 12 Og of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated, dried, and then sized to obtain granules for tableting. This is magnesium stearate
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of compound (I) and 5 g of D-mannitol are added to and mixed with distilled water for injection, and the pH is adjusted to 6 by adding an aqueous solution of hydrochloric acid and an aqueous solution of sodium hydroxide. Bring the total volume to 100 OmL. The resulting mixture is aseptically filled into glass vials in 2 mL volumes to give injections (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • the present invention 4-[(3,5-dichloro-4-pyridyl) caprubamoyl] -7-methoxy-2- (4-methylbiperazine-1-ylcarbonyl) benzofuran or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an impeachable component.
  • the present invention provides a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases exhibiting neutrophilic inflammation, such as COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, and ALI.

Description

' 明 細 書
肺疾患治療剤
枝術分野
本発明は、 4一 [ (3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） 力ルバモイル] 一 7—メ トキシ一 2— (4—メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ベンゾフランまたは その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾 患の治療および または予防剤などに関する。
背景技術
慢性閉塞性肺疾患 （ C 0 P D )、 肺気腫、 慢性気管支炎、 急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、 急性肺損傷 （ALI) などは、 慢性的な好中球性炎症を発症するこ とを特徴とする肺疾患である [ァメリカ'ン · レビュー ·ォブ · レスビラトリ一 ·デ イジィズ （Am. Rev. Respir. Dis. ) . 1989年、 第 140卷、 p. 1527 ;アメリカン ·ジャーナル ·ォブ ·レスビラトリ一 ·アンド ·クリテ ィカル ·ケア ·メディシン (Am. J. Res ir. C r i t . Care
Med. ) 1996年、 第 153卷、 p. 530 ;カレント 'オピニオン ·イン ' クリティカル -ケア （Cu r r . Op i n. C r i t . Care)、 2001年、 第 7卷、 p. 1] 。 このうち、 COPDについては、 その発症原因として喫煙が挙 げられている [ァメリカン ·ジャーナル ·オフ、、 ·レスビラトリ一 ·アンド ·クリテ ィカル ·ケア ·メディシン (Am. J. Respir. Grit. Care
Med. ) s 2001年、 第 163卷、 p. 1256]。 CO P Dの薬物療法には、 /5刺激剤、 抗コリン剤、 テオフェリンなどの気管支拡張剤などが用いられているが 抜本的な治療には繋がっていない [ァメリカン ·ジャーナル ·ォプ ·レスビラトリ 一 ·アンド ·クリティカル ·ケア ·メディシン (Am. J. Respir.
Cr i ΐ . Care Med. ) , 2001年、 第 163巻、 p. 1256 ] 。 近 年、 ホスホジエステラーゼ （PDE) —I V阻害剤による COPDの薬物療法が注 目されている [クリニカル ·アンド ·ェクスペリメンタル ·アレルギー (Cl in. Exp. Al lergy)、 1999年、 第 29卷、 p. 99 ；ランセヅト
(Lancet)、 2001年、 第 358卷、 p. 265] 。 一方、 ARD Sおよ ぴ ALIは、 肺毛細血管、 肺胞などの損傷に基づく、 炎症病変として捉えられてお り、 その治療法としてはもっぱら原因療法と呼吸不全対策、 ステロイド投与などの 対症療法が用いられている [ァメリカン ·ジャーナル ·ォプ ' レスピラトリ一 ·テ ンド ·クリティカル ·ケア ·メディシン （Am. J. Respir. Crit. Care Me— d. )、 1994年、 第 149卷、 p. 818 ;ニュー ·ィングラ ンド ·ジャーナル 'ォブ ·メディシン (N. Engl. J. Med. )ヽ 2000 年、 第 342巻、 p. 1334]。
従来、 4 - [ (3， 5—ジクロ口一 4一ピリジル) 力ルバモイル] —7—メ トキ シー 2— (4ーメチルビペラジン一 1—ィルカルボニル) ベンゾフランまたはその 薬理学的に許容される塩を PDE— IV阻害剤として用いることが知られている
(WO 96/36624、 W099/16768) 。
発明の開示
本発明の目的は、 4一 [ (3， 5—ジクロロ— 4 _ピリジル） 力ルバモイル] 一 7—メ トキシ一 2— （4—メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ベンゾフラン またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈す る肺疾患、 例えば C0PD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALIなどの治療 および/または予防剤などを提供することにある <
本発明は、 以下の （1) 〜 （18) に関する。
(1.) 一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
で表わされる 4一 [ (3， 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 力ルバモイル] — 7—メ トキシ一 2— (4—メチルビペラジン一 1ーィルカルボニル） ベンゾフランまたは その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾 患の治療および Zまたは予防剤。
(2) 好中球性炎症を呈する肺疾患が CO PDである （1)記載の肺疾患の治療 および/または予防剤。
( 3 ) 好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である （ 1 ) 記 載の肺疾患の治療および/または予防剤。
( 4 ) 好中球性炎症を呈する肺疾患が A L Iである （ 1 )記載の肺疾患の治療お よび/または予防剤。
(5) 好中球性炎症を呈する肺疾患が ARDSである （1)記載の肺疾患の治療 および/または予防剤。
( 6 ) 吸入剤である （ 1 ) 〜 （ 5 ) のいずれかに記載の肺疾患の治療および Zま たは予防剤。
(7) 一般式 （I)
Figure imgf000004_0002
(I)
で表わされる 4— [ (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 力ルバモイル] — 7—メ トキシ一 2— (4—メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル) ベンゾフランまたは その薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする好中球性炎症を 呈する肺疾患の治療および/または予防方法。
(8) 好中球性炎症を呈する肺疾患が COPDである （7)記載の肺疾患の治療 および/または予防方法。
(9) 好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である （7)記 載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。
(10) 好中球性炎症を呈する肺疾患が A L Iである （ 7 )記載の肺疾患の治療 および/または予防方法。
(11) 好中球性炎症を呈する肺疾患が ARDSである （7)記載の肺疾患の治 療および/または予防方法。
(12) 投与が吸入投与である （7)〜（11) のいずれかに記載の肺疾患の治 療ぉよび/または予防方法。
(13) 好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および/または予防剤の製造のため の一般式 （ I ) '
Figure imgf000005_0001
(I)
で表わされる 4一 [ (3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） 力ルバモイル] —7—メ トキシ一 2— (4ーメチルビペラジン一 1ーィルカルボニル) ベンゾフランまたは その薬理学的に許容される塩の使用。
(14) 好中球性炎症を呈する肺疾患が COPDである （13)記載の使用。
(15) 好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である (13)記載の使用。
(16) 好中球性炎症を呈する肺疾患が A L Iである （13)記載の使用。
( 17) 好中球性炎症を呈する肺疾患が ARD Sである （13)記載の使用。
(18) 好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防剤が吸入剤であ る （ 13)〜（ 17) のいずれかに記載の使用。
以下、 一般式 （I) で表わされる化合物を化合物 (I) という。
化合物 (I) の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金 属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。
ィ匕合物 （I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩な どの有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩などがあげられ、 薬理学的に許容されるアン モニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥムなどの塩があげら れ、 薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジンな どの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、 フエ二ルァラニン、 リジン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの付加塩があげら れる。
次に、 化合物 (I) の製造方法について説明する。
化合物 （I) は、 WO 96/36624または WO 99/16768に記載の方 法により製造することができる。
化合物 （I) には、 互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、 本発明の好中 球性炎症を呈する肺疾患の治療および/または予防剤には、 これらを含め、 全ての 可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
ィ匕合物 （I) の塩を取得したいとき、 化合物 （I) が塩の形で得られるときはそ のまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I) を適当な 溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精製すればよい。
また、 化合物 (I) およびその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明の好中球性炎症を 呈する肺疾患の治療および Zまたは予防剤に使用することができる。
次に、 化合物 (I) の薬理作用を試験例により説明する。
試験例 1 ： リポポリサヅカライド （LPS)誘発肺障害モデルにおける好中球の増 加抑制作用
10週齡の雄性 BALBZcマウス （日本チヤ一ルス · リバ一社， 神奈川） に、 0. 5重量/容量％メチルセルロース （和光純薬工業， 大阪）水溶液 （以下投与溶 媒と記す） または投与溶媒に lmg/mLの濃度で懸濁した化合物 (I) をそれそ れ体重 lkgあたり 1 OmL経口投与した。 1時間後、 生理食塩水または生理食塩 水に溶解した 30 ng/mLの LP S (Si gma-Al dr i ch, MO, USA) 0. lmLを気管内投与し、 気管内投与から 6時間後に気管支肺胞洗浄 (以下 B A Lと記す） を行った。
投与溶媒を経口投与し、 生理食塩水を気管内投与した群を溶媒群、 LPSを気管 内投与した群を LPS群とし、 化合物 (I) を経口投与し LPSを気管内投与した 群を化合物 (I)群とした。
回収した気管支肺胞洗浄液 （以下 BALFと記す） を、 それそれ 570xg、 10分間、 4°Cで遠心分離した後、 上清を除き、 ペレットを得た。 各ペレットを 0. lmLの生理食塩液に再懸濁し、全自動血球計数器セル夕ヅク (日本光電， 東 京） を用いて総白血球細胞数を計数した。 計数した後、 残ったペレットの懸濁液約 0. 05mLに生理食塩液を 0. 2mL加え、 サイ トスピン 3 (Shand on, Pit t sburgh, PA, USA) を用いて塗沬標本を作成した。 塗沫標本を 自動染色装置 （オムロン， 京都） でライト染色 （MI CROX用染色液、 ォムロ ン） した後、 顕微鏡下 （400倍） で細胞数を計数した。 細胞数は、 マクロファ一 ジ、 好中球およびリンパ球を区別して合計 300個計数し、 好中球の割合を算出し た （式 1)
, 顕微鏡下で計数した好中球数 ι η η (式 1 ) 好中球の割合 (％) = ― X 100 好中球数は、上記で算出した好中球の割合と総白血球細胞数から求めた（式 2) 。、 総白血球細胞数 X好中球の割合 (%)
好中球数 =
100
化合物 （ェ） による好中球数の増加抑制率は、 式 3により求めた。 (式 3)
, 、 LPS群の好中球数—化合物 (I)群の好中球数
好中球数の増加抑制率 (％) = ——了 ~ X 100
L
Figure imgf000007_0001
本試験では、 全ての個体において BALF中の細胞は、 主にマクロファージ、 好 中球およびリンパ球で構成されており、 好酸球、 好塩基球およびその他の細胞はほ とんど観察されなかった。
好中球数に関する結果を第 1表に示す。
第 1表
群 用量 N数 好中球数 * 好中球数の
(mg/kg (匹） (X 105 cells/BALF) 増加抑制率 溶媒群 6 0.14 土 0.09
LPS群 7 1.70 土 0.38
化合物 (I)群 10 6 1.04 土 0.32 42%
*:平均値土標準誤差 溶媒群と比較して L P S群では、 B AL F中の好中球数が顕著に増加した。一方、 化合物 (I)群では、 LPS群と比較して好中球数の増加が抑制された。
つまり、 化合物 （I) を投与することにより、 気管支肺胞への好中球の浸潤が抑 制された。
タバコの煙に含有されている L P Sが、 C 0 P D発症に関与していることが示唆 されている [チェスト （Chest)、 1999年、 第 115卷、 p. 829]。 また、 LPS誘発肺障害モデルは C 0 P Dの動物モデルとして有効であると考えら れていることから [メデイエ一夕一ズ'ォブ'インフラメ一シヨン
(Mediat ors I nf 1 a mm. ) 、 2000年、 第 9卷、 p. 15]、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩は COPDに対する治療および/ または予防薬として有用であると考えられる。
また、 慢性気管支炎患者の BALF中には、 多くの好中球が認められること [ァ メリカン - レビュー .ォプ ·レスビラトリ一 'ディジィズ （Am. Rev.
Respir. Dis. ) , 1989年、 第 140卷、 p. 1527]、 肺気腫の 発症には、 好中球が放出するエラス夕ーゼが重要な役割を担っていること [ユーロ ビアン · レスビラトリ一 'ジャーナル （Eur. Respir. J. ) 、 1985 年、 第 132巻、 p. 1155] から、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容さ れる塩は慢性気管支炎や肺気腫に対する治療および Zまたは予防薬としても有用で あると考えられる。
さらに、 LP S誘発肺障害モデルは好中球性の炎症を発症することから ARDS または AL Iの動物モデルとしても有効であると考えられている [ラボラトリー- アニマルズ （Lab. An im. ) 、 1992年、 第 26卷、 p. 29 ；アメリカ ン .ジャーナル ·ォブ ' レスビラトリ一 'セル 'アンド 'モレキュラー ·バイオ口 ジ (Am. J. Re sp i r. Cel l Mo 1. Bio l. ) , 1997年、 第 16卷、 p. 267；インフラメーシヨン （Inf lammat i on；) 、 1999年、 第 23巻、 p. 263]。 したがって、 化合物 (I) またはその薬理 学的に許容される塩は AR D Sもしくは A L Iの治療および/または予防薬として も有用であると考えられる。
化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与するこ とも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それ ら医薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 （I ) またはその薬理学的に 許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物とし て含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に許容さ れる一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野においてよく 知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口 または、 例えば静脈内、 気管内、 経皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤、 吸入剤、 外用剤などがあげられる。徐 放的な適応もまた利用できる。
経口投与に適当な、 例えば錠剤などは、 乳糖、 マンニヅトなどの賦形剤、 澱粉な どの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセル口 ースなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤、 安息香酸、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などを用いて製造でき る。
非経口投与に適当な、 例えば注射剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活 性ィ匕合物を含む滅菌水性剤からなり、 例えば、 塩溶液、 ブドウ糖溶液または塩水と ブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
吸入剤は、活性成分を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、 例えば、 定量噴霧式吸入器、 ドライパウダー吸入器などの吸入容器に充填すること により製造される。 吸入噴射剤としては、 従来公知のものを広く使用することがで き、 例えばフロン一 1 1、 フロン一 1 2、 フロン一 2 1、 フロン一 2 2、 フロン一 1 1 3、 フロン一 1 1 4、 フロン一 1 2 3、 フロン一 1 4 2 c、 フロン一 1 3 4 a、 フロン一 2 2 7、 フロン一 C 3 1 8、 1 , 1 , 1 , 2—テトラフルォロェタンなど のフロン系ガス、 H F A— 2 2 7、 H F A— 1 3 4 aなどの代替フロンガス、 プロ パン、 イソブタン、 n—ブタンなどの炭化水素系ガス、 ジェチルェ一テル、 窒素ガ ス、 炭酸ガスなどがあげられる。 担体としては、 従来公知のものを広く使用でき、 例えば糖類、 糖アルコール類、 アミノ酸類などがあげられ、 乳糖、 D—マンニトー ルなどが好ましい。
外用剤としては、 特に限定されるものではないが、 例えば基剤に活性成分を溶解 または混合分散しクリーム状、 ペースト状、 ゼリー状、 ゲル状、 乳液状、 液状など の形状になされたもの （軟膏剤、 ローション剤など） 、 基剤に活性成分および経皮 吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを例えばポリエチレンなどの支持体上 に展延したもの（パップ剤、テープ剤など）などがあげられる。上記基剤としては、 薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、 軟膏剤、 リニメント剤、 口一 シヨンなどの基剤として従来公知のものを用いることができ、 例えば、 アルギン酸 ナトリウム；ゼラチン、 コーンスターチ、 トラガントガム、 メチルセルロース、 キ サンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコールなどのポリマー；オリ一ブ油、 ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン；パラフィン；ステアリン酸などの高級脂肪 酸；セチルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などが あげられる。 上記経皮吸収促進剤としては、 薬理学的に許容しうるものであればい ずれでもよく、 例えばエタノール、 ジエチレングリコールなどのアルコール類； ド デシルピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸ェチル；エイゾン；オリ一ブ 油などがあげられる。 さらに必要に応じて、 カオリン、 ベントナイ ト、 酸化亜鉛、 酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；老化防止剤； p H調節剤；グリセリン、 プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。
また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤、 防腐剤などから選択される 1種もしくはそれ以上の 補助成分を添加することもできる。
化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、 投 与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異な るが、 通常経口の場合、 成人一人当り 0. 0 lmg〜l g、 好ましくは 0. 05〜 5 Omgを一日 1回ないし数回投与する。 静脈内投与などの非経口投与の場合、 成 人一人当り 0. 001〜100mg 、 好ましくは 0. 01〜 5 Omgを一日 1回な いし数回投与する。 気管内投与 （吸入剤） の場合、 成人一人当たり、 0. 001 mg〜： 1 g、 好ましくは 0. 01〜： L 0 Omg、 より好ましくは 0. 5mg〜20 mgを一日 1回ないし数回投与する。 しかしながら、 これら投与量および投与回数 に関しては、 前述の種々の条件により変動する。
以下に、 本発明の態様を実施例で説明する。
昍》 施するかめの慕 の形熊
実施例 1 (錠剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 （ I ) 40 g、 乳糖 286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセル口 ースの 10%水溶液 12 Ogを加える。 この混合物を常法により練合し、 造粒して 乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム
1. 2gを加えて混合し、 径 8mmの杵をもった打錠機 （菊水社製 RT— 15型） で打錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。
処方 ィ匕合物 (I) 20 mg
乳糖 143. 4mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステア I)ン酸マグえ、ンゥム Q . mg
200 mg- 実施例 2 (注射剤）
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。 化合物 （I) 1 gおよび D—マンニトール 5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、 さらに塩酸水溶液および 水酸化ナトリウム水溶液を添加して p Hを 6に調整した後、 注射用蒸留水で全量を 100 OmLとする。 得られた混合液をガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填 して、 注射剤 （ 1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する） を得る。
処方 化合物 （ I ) 2 mg
D—マンニトール 0 mg
塩酸水溶液
水酸化ナトリウム水溶液
泮射用蒸留水
2. 00 mL JP2004/018771 実施例 3 (ドライパゥダー吸入剤）
ジェットミル （A— 0JET；セイシン企業） を用いて、 化合物 (I) 10 g を空気圧 5 kg/cm2で 1. 5 g Z分間の送り速度で粉砕する。 得られる化合物 (I) の粉砕物と乳糖 （Pha rma t o se325M ; DMV社製） とを重量比 1 ： 5で混合し、 ドライパウダー製剤を得る。
処方 化合物 （I) 16. 7 mg
ΪΙϋ 83, 3 nig
100 mg
鶴卜の末 iiffl r能 '
本発明により、 4— [ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 力ルバモイル] ― 7ーメトキシー 2— （4—メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ベンゾフラン またはその薬理学的に許容される塩を有劾成分として含有する好中球性炎症を呈す る肺疾患、 例えば COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALIなどの治療 および/または予防剤などが提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. -般式 （ I )
Figure imgf000011_0001
(I)
で表わされる 4一 [ (3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 力ルバモイル] —7—メ トキシ一 2— (4—メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ペンゾフランまたは その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾 患の治療および Zまたは予防剤。
2. 好中球性炎症を呈する肺疾患が慢性閉塞性肺疾患 （COPD) である請求の 範囲第 1項記載の肺疾患の治療および/または予防剤。
3. 好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である請求の範囲 第 1項記載の肺疾患の治療および Zまたは予防剤。
4. 好中球性炎症を呈する肺疾患が急性肺損傷 （AL I) である請求の範囲第 1 項記載の肺疾患の治療および/または予防剤。
5. 好中球性炎症を呈する肺疾患が急性呼吸窮迫症候群 （ARDS) である請求 の範囲第 1項記載の肺疾患の治療および/または予防剤。
6. 吸入剤である請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の肺疾患の治療および /または予防剤。
7. 一般式 （ I )
Figure imgf000011_0002
で表わされる 4一 [ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル) 力ルバモイル] —7—メ トキシー 2— (4—メチルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ベンゾフランまたは その薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする好中球性炎症を 呈する肺疾患の治療および/または予防方法。
8. 好中球性炎症を呈する肺疾患が C 0 P Dである請求の範囲第 7項記載の肺疾 患の治療および/または予防方法。
9. 好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫ま'たは慢性気管支炎である請求の範囲 第 7項記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
1 0 . 好中球性炎症を呈する肺疾患が A L Iである請求の範囲第 7項記載の肺疾 患の治療および/または予防方法。
1 1 . 好中球性炎症を呈する肺疾患が AR D Sである請求の範 H第 7項記載の肺 疾患の治療および/または予防方法。
1 2 . 投与が吸入投与である請求の範囲第 7〜1 1項のいずれかに記載の肺疾患 の治療および/または予防方法。
1 3 . 好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための 一般式 （ I )
Figure imgf000012_0001
( I )
で表わされる 4一 [ ( 3 , 5—ジクロロー 4—ピリジル） 力ルバモイル] —7—メ トキシ一 2— （4—メチルビペラジン一 1 —ィルカルボニル） ペンゾフランまたは その薬理学的に許容される塩の使用。
1 . 好中球性炎症を呈する肺疾患が C O P Dである請求の範囲第 1 3項記載の 使用。
1 5 . 好中球性炎症を呈する肺疾患が肺気腫または慢性気管支炎である請求の範 囲第 1 q τ 載の使用
1 6 . 好中球性炎症を呈する肺疾患が A L Iである請求の範囲第 1 3項記載の使 用
1 7 . 好中球性炎症を呈する肺疾患が A R D Sである請求の範囲第 1 3項記載の 使用。
1 8 . 好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および/または予防剤が吸入剤である 請求の範囲第 1 3〜1 7項のいずれかに記載の使用。
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