JP2005047835A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】呼吸器疾患の治療などに有用なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）とステロイド剤とを含有する医薬組成物を提供すること。
【解決手段】一般式（Ｉ）
【化１０】

（式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なって水素原子、低級アルキルなどを表し、Ｒ^５は低級アルコキシなどを表し、Ｒ^６は水素原子などを表し、Ｙは４−カルボキシフェニルなどを表す）で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などを提供する。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）とステロイド剤とを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（特許文献１、２参照）。
一方、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とステロイド剤との併用が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献３参照）。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第９８／２２４５５号パンフレット
【０００４】
【特許文献２】
国際公開第００／１４０８５号パンフレット
【０００５】
【特許文献３】
国際公開第０１／３２１２７号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などを提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１） （ａ）一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】

【０００９】
｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ^５は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ^６は水素原子またはハロゲンを表し、Ｙは式（ＩＩ）
【００１０】
【化４】

【００１１】
［式中、Ｒ^７はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ^８は水素原子を表すか、またはＲ^７とＲ^８が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）］または４−カルボキシフェニルを表す｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤とを含有する医薬組成物。
（２） ｍが０〜２の整数であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子であるか、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、Ｒ^６が水素原子である（１）記載の医薬組成物。
（３） ｍが１であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子である（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４） Ｒ^５がメトキシである（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５） Ｙが式（ＩＩ）である（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６） Ｙが４−カルボキシフェニルである（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７） Ｒ^７がシアノであり、Ｒ^８が水素原子である（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８） ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９） （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする第１成分と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする第２成分とからなる、これら２つの成分を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤。
（１０） ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである（９）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤。
（１１） （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする薬物キット。
（１２） ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである（１１）記載の薬物キット。
（１３） （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
（１４） ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである（１３）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
（１５） ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１６） ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである（１５）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１７） ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための、（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８） ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである（１７）記載の医薬組成物。
（１９） （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
（２０） ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである（１９）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
（２１） （１）〜（８）、（１７）および（１８）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
【００１２】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。
【００１３】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。
【００１４】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどがあげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、１−プロペニル、アリル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどがあげられる。
【００１５】
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜１０のシクロアルケニル、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１８のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどがあげられ、アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
【００１６】
同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ飽和炭素環および隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環としては、例えば炭素数３〜１０の飽和炭素環、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。
【００１７】
ハロゲンおよびハロゲン置換の低級アルコキシにおけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
【００１８】
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、国際公開第９８／２２４５５号パンフレットもしくは国際公開第００／１４０８５号パンフレットに記載の方法またはそれらに準じて製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
【００１９】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
【００２０】
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
【００２１】
【表１】

【００２２】
ステロイド剤としては、炎症起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するステロイド誘導体またはその薬理学的に許容される塩であればいずれでもよいが、それぞれ式（Ａ）〜（Ｅ）で表されるプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｏｄｕｉｍ ｐｈｏｐｈａｔｅ）、酢酸メチルプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸メチルプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）などのプレドニゾロン類、
【００２３】
【化５】

【００２４】
式（Ｆ）で表されるプロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｎａｔｅ）、式（Ｇ）で表されるプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、式（Ｈ）で表されるブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、式（Ｊ）で表されるフルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、式（Ｋ）で表されるフランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、
【００２５】
【化６】

【００２６】
式（Ｌ）〜（Ｏ）で表される酢酸コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、コハク酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、酢酸フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などのコルチゾン類、
【００２７】
【化７】

【００２８】
式（Ｐ）〜（Ｓ）で表されるデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ）、プロピオン酸デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、リン酸デキサメタゾンナトリウム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、パルミチン酸デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）などのデキサメタゾン類、
【００２９】
【化８】

【００３０】
式（Ｔ）〜（Ｕ）で表されるベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）などのベタメタゾン類、式（Ｖ）で表されるトリアムシノロン（ｔｉｒａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、式（Ｗ）で表されるトリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、式（Ｘ）で表される酢酸パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔａｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、式（Ｙ）で表されるプレドノゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、酢酸ハロプレドン（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などがあげられ、好ましくはプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾンなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
【００３１】
【化９】

【００３２】
これらのステロイド剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらステロイド剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体として存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
【００３３】
本発明の医薬組成物および薬物キットは、例えば呼吸器疾患の治療などに使用することができ、より具体的には喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、好酸球性肺炎などの治療に使用することができる。
本発明の医薬組成物、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットで使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤は、これらの有効成分をそれぞれ含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これら複数の製剤を同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾルなどの吸入剤などの形態で用いることが好ましい。
【００３４】
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、それぞれの製剤からなる薬物キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
【００３５】
該キットは、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物とからなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して経口投与、または注射、吸入などによる非経口投与可能な形態を有するものが好ましい。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットが例示される。また、吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１つまたはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１つまたはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
【００３６】
また、本発明の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法は、上記で記載した化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したような薬物キットを用いて投与することもできる。
【００３７】
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の双方を投与することによる喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：抗原抗体反応により誘発される好酸球および好中球浸潤に対する抑制作用
５−７週齢のＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ（ＢＮ）ラット（雌性；日本チャールスリバー、神奈川）を実験に用いた。少なくとも１週間の検疫・馴化の後、６−８週齢で試験を開始した。動物は室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育環境条件下で飼育した。
【００３８】
上記ＢＮラットを、卵白アルブミン（ＯＶＡ；Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）１ｍｇおよび水酸化アルミニウム（和光純薬工業、大阪）１００ｍｇを含む生理食塩水溶液１ｍＬを腹腔内投与し、さらに２日目に同様に腹腔内投与することにより感作した。１回目の感作後１４日目に、感作したラットを噴霧用プラスチックケージに入れ、超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、オムロン、東京）を用いて１重量／容量％のＯＶＡ生理食塩水溶液を２５分間噴霧することにより反応を惹起した。化合物２を、ミキサーおよびソニケーターを用いて０．５重量／容量％メチルセルロース４００（ＭＣ）水溶液に懸濁し、２ｍｇ／ｍＬの濃度の懸濁液（化合物２懸濁液）として、ＯＶＡ生理食塩水溶液の噴霧１時間前に５ｍＬ／ｋｇ経口投与した（化合物２単独投与群）。プレドニゾロンは、乳鉢を用いて０．５重量／容量％ＭＣ水溶液に懸濁し、０．６ｍｇ／ｍＬの濃度の懸濁液（プレドニゾロン懸濁液）として、ＯＶＡ生理食塩水溶液の噴霧１時間前に５ｍＬ／ｋｇ経口投与した（プレドニゾロン単独投与群）。さらに、上記の化合物２懸濁液および０．６ｍｇ／ｍＬのプレドニゾロン懸濁液をＯＶＡ生理食塩水溶液の噴霧１時間前にそれぞれ５ｍＬ／ｋｇ経口投与する群を設けた（化合物２＋プレドニゾロン併用群）。また、溶媒投与群として、各薬物懸濁液の代りに０．５重量／容量％ＭＣ水溶液をＯＶＡ生理食塩水溶液の噴霧１時間前に１０ｍＬ／ｋｇ経口投与した群を設けた。一方、非抗原刺激群としてＯＶＡ生理食塩水溶液の代りに生理食塩水溶液のみを同様に噴霧し、０．５重量／容量％ＭＣ水溶液を５ｍＬ／ｋｇまたは１０ｍＬ／ｋｇ経口投与した群を設けた。ＯＶＡ生理食塩水溶液または生理食塩水溶液の噴霧２４時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。すなわち、ラットをペントバルビタールの腹腔内投与により麻酔した後、気管カニューレを介して０．０１重量／容量％のエチレンジアミン四酢酸−二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）を含むハンクス液（Ｈａｎｋｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ニューヨーク、ＵＳＡ）を４ｍＬ注入し、約１５秒後に回収した。この操作を計２回繰り返して、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）とした。ＢＡＬＦを遠心（毎分９５０回転（２００ｘ ｇ）、１０分間、４℃）した後、取得した細胞を上記のハンクス液（０．５ｍＬ）に懸濁した。ＢＡＬＦ中の総白血球数を自動血球カウンター（Ｃｅｌｌｔａｃα ＭＥＫ−６１５８、日本光電、東京）を用いて計数した。また、サイトスピンＩＩＩ（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ ＩＩＩ；Ｓｈａｎｄｏｎ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ，ＵＳＡ）を用いて塗抹標本を作製し、ライト染色を行い、光学顕微鏡にて細胞３００個を観察し、この中の好酸球数および好中球数を計数した。
【００３９】
ＢＡＬＦ中の好酸球数は次の計算式で求めた。
【００４０】
【数１】

【００４１】
化合物２単独投与、プレドニゾロン単独投与および化合物２＋プレドニゾロン併用投与による肺胞内への好酸球浸潤の抑制率（％）は次の計算式から算出した。
【００４２】
【数２】

【００４３】
結果を第２表に示す。
【００４４】
【表２】

【００４５】
化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ）とプレドニゾロン（３ｍｇ／ｋｇ）の併用投与により、それぞれの単独投与の場合と比較して、より強い好酸球浸潤抑制作用が確認された。
一方、ＢＡＬＦ中の好中球数は次の計算式で求めた。
【００４６】
【数３】

【００４７】
化合物２単独投与、プレドニゾロン単独投与および化合物２＋プレドニゾロン併用投与による肺胞内への好中球浸潤の抑制率（％）は次の計算式から算出した。
【００４８】
【数４】

【００４９】
いずれの投与群においても、好中球浸潤の抑制効果が認められ、その抑制率はプレドニゾロン投与群では、４８．２％であったのに対し、化合物２＋プレドニゾロン併用投与群では８０．７％であった。
気管支喘息は好酸球性の気道炎症を特徴とした疾患であり［クリニカル・エクスペリメンタル・アラージー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌ．）、２００２年、３２巻、ｐ．１６２］、肺組織およびＢＡＬＦへの著明な好酸球浸潤が認められることが知られている。
【００５０】
上記試験の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を併用投与することにより気管支喘息に伴う肺胞内への炎症性細胞（好酸球）の浸潤を抑制できることを示している。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用投与は、気管支喘息など気管支疾患の治療および／または予防に有効であると考えられる。
【００５１】
また、慢性気管支炎患者から得られるＢＡＬＦ中には、多くの好中球が認められること［アメリカン・レビュー・オブ・レスピラトリー・ディジーズ（Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．）、１９８９年、第１４０巻、ｐ．１５２７］、肺気腫の発症には、好中球が放出するエラスターゼが重要な役割を担っていること［ユーロピアン・レスピラトリー・ジャーナル（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．）、１９８５年、第１３２巻、ｐ．１１５５］などから、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用投与は、慢性気管支炎や肺気腫などのＣＯＰＤの治療および／または予防に対しても有用であると考えられる。
【００５２】
一方、ステロイド剤は強力な抗炎症作用を示し、気管支喘息などの治療剤として優れた薬剤であるが、口腔咽頭、骨代謝などへの悪影響、小児での成長障害などの重篤な副作用が報告されている［「アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケアー・メディシン（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．）」、１９９８年、１５７巻、ｐ．Ｓ１］。
【００５３】
上記試験の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用により、従来喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療に用いられているステロイド剤の用量を低減できることを示している。すなわち、本発明の、医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キットあるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットにより、喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療に用いるステロイド剤の投与量を低減でき、従来単剤で得られていた作用の向上だけでなく、上記の副作用を軽減できることが期待される。
【００５４】
上述したように、本発明に使用される医薬組成物あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これら複数の製剤を同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
【００５５】
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により製造することができる。
例えば、錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いればよい。
【００５６】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザーなどの吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。さらに必要に応じて、上記に例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【００５７】
本発明の医薬組成物、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットあるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法で使用される（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤との用量比（重量／重量）は、使用するステロイド剤との組み合わせ、ステロイド剤の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５００００（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ステロイド剤）〜１０００００／１、好ましくは１／１００００〜５００００／１、より好ましくは１／１００００〜１００００／１の間の比である。
【００５８】
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
【００５９】
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５００ｍｇと０．０１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜１００ｍｇと０．０１〜１００ｍｇを、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００６０】
非経口的に例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ１μｇ〜１０００ｍｇと０．１μｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１μｇ〜３００ｍｇと０．１μｇ〜３０ｍｇ、さらに好ましくは１μｇ〜１００ｍｇと０．１μｇ〜３０ｍｇを通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００６１】
また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤をそれぞれ異なる投与形態で投与することも可能である。
さらに、上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を含有する組成物を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は含まれるステロイド剤の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
【００６２】
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【００６３】
【実施例】
実施例１：錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。

実施例２：錠剤（プレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。

実施例３：錠剤（化合物２とプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物２、４０ｇ、プレドニゾロン４０ｇ、乳糖２４６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物２、２０ｍｇおよびプレドニゾロン２０ｍｇを含有する）を得る。

実施例４：注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。

実施例５：注射剤（メチルプレドニゾロン）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。メチルプレドニゾロン１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。

実施例６：注射剤（化合物４とメチルプレドニゾロンの単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物４、１ｇ、メチルプレドニゾロン１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアル当たり、化合物４、２ｍｇおよびメチルプレドニゾロン２ｍｇを含有する）を得る。

実施例７：ドライパウダー吸入剤（化合物２）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物２を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた化合物２の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。

実施例８：ドライパウダー吸入剤（ブデソニド）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、ブデソニドを粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られたブデソニドの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。

実施例９：ドライパウダー吸入剤（化合物１とブデソニドの単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物１とブデソニドをそれぞれ粉砕する（体積平均粒子径：共に５〜２０μｍ）。得られた化合物１とブデソニドのそれぞれの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比２：１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。

【００６４】
【発明の効果】
本発明により、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などが提供される。

Claims (21)

1. （ａ）一般式（Ｉ）
   

   

   ｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ^５は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ^６は水素原子またはハロゲンを表し、Ｙは式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒ^７はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ^８は水素原子を表すか、またはＲ^７とＲ^８が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）］または４−カルボキシフェニルを表す｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ステロイド剤とを含有する医薬組成物。
2. ｍが０〜２の整数であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子であるか、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、Ｒ^６が水素原子である請求項１記載の医薬組成物。
3. ｍが１であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子である請求項１または２記載の医薬組成物。
4. Ｒ^５がメトキシである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. Ｙが式（ＩＩ）である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. Ｙが４−カルボキシフェニルである請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
7. Ｒ^７がシアノであり、Ｒ^８が水素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
8. ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. （ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする第１成分と（ｂ）ステロイド剤を有効成分とする第２成分とからなる、これら２つの成分を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療および／または予防剤。
10. ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである請求項９記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤。
11. （ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする薬物キット。
12. ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである請求項１１記載の薬物キット。
13. （ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ステロイド剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
14. ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである請求項１３記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
15. ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
16. ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである請求項１５記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
17. ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための、請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
18. ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである請求項１７記載の医薬組成物。
19. （ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
20. ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンである請求項１９記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
21. 請求項１〜８、１７および１８のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。