WO2004087147A1 - 肺疾患の治療および／または予防剤 - Google Patents

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asthma
induced asthma
lung disease
eosinophilic
induced
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Motoya Mie
Kaori Akuta
Haruhiko Manabe
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61P11/08—Bronchodilators

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and / or therapeutic agent for pulmonary diseases exhibiting eosinophilic inflammation (eg, bronchial asthma, eosinophilic pneumonia, etc.).
  • eosinophilic inflammation eg, bronchial asthma, eosinophilic pneumonia, etc.
  • An object of the present invention is to provide 7- [2- (3,5-diglolo-4-pyridyl) -1-oxoethyl] -4-methoxyspiro [1,3-benzodioxol-1,2,1-cyclobeta].
  • Pneumonia] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient which causes eosinophilic inflammation, lung disease (eg, antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, toxic substance-induced asthma, etc.)
  • lung disease eg, antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, toxic substance-induced asthma, etc.
  • bronchial asthma chronic eosinophilic pneumonia, acute eosinophilic pneumonia, etc.
  • the present invention relates to the following (1) to (15).
  • Pulmonary diseases with eosinophilic inflammation consist of antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, toxicant-induced asthma, chronic eosinophilic pneumonia and acute eosinophilic pneumonia
  • the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease according to (1) which is a pulmonary disease selected from the group.
  • the lung disease exhibiting eosinophilic inflammation is a lung disease selected from the group consisting of antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, and toxic substance-induced asthma
  • Pulmonary diseases with eosinophilic inflammation consist of antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, toxicant-induced asthma, chronic eosinophilic pneumonia, and acute eosinophilic pneumonia
  • the method for treating and preventing or preventing lung disease according to (6) which is a lung disease selected from the group.
  • the lung disease exhibiting eosinophilic inflammation is a lung disease selected from the group consisting of antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, and toxic substance-induced asthma
  • lung disease presenting eosinophilic inflammation is bronchial asthma or eosinophilic pneumonia
  • Pulmonary diseases with eosinophilic inflammation consist of antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, toxicant-induced asthma, chronic eosinophilic pneumonia, and acute eosinophilic pneumonia 7— [2— (3,5-dichloro-1-4-pyridyl) -1-1-oxoethyl] -1-4-methoxyspiro [1,3, -benzodioxo-l- 2, described in (11), which is a lung disease selected from the group 1, -cyclopentane] or its pharmacologically acceptable salts
  • the lung disease presenting eosinophilic inflammation is bronchial asthma (11).
  • the lung disease exhibiting eosinophilic inflammation is a lung disease selected from the group consisting of antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, asvilin asthma and toxic substance-induced asthma
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, and citrate
  • examples of the pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, and aluminum salts.
  • pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, ammonium salts and tetramethylammonium salts
  • pharmacologically acceptable organic amine addition salts include: Addition salts such as morpholine, piperidine and the like can be mentioned, and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, and glumic acid. Any addition salts, and the like. Next, a method for producing the compound (I) will be described.
  • Compound (I) can be produced by the method described in W096 / 036624.
  • Compound (I) may have stereoisomers such as tautomers, and the therapeutic and / or prophylactic agent for bronchial asthma of the present invention includes all possible isomers including these, and Mixtures of these can be used.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be dissolved in an appropriate solvent May be dissolved or suspended in water and isolated or purified by adding an acid or a base.
  • the compound (d) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used in the treatment of bronchial asthma according to the present invention. / Or can be used as a prophylactic agent.
  • Test Example 1 Inhibitory Effect on Rat Antigen-Induced Airway Eosinophil Infiltration The 'test was performed according to a known method [Palmanary' Pulmonary Pharmacology ', 1995, 8 vol. 83].
  • active sensitization was performed by intraperitoneal administration of 0.5 mL of a pertussis killed bacterial suspension (2 ⁇ 10 1 Q / ImL physiological saline, manufactured by Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • the rats were placed in a plastic chamber (30 ⁇ 50 ⁇ 30 cm), and antigen exposure was performed by spraying a 1% w / v 0% saline solution for 10 minutes.
  • An ultrasonic nebulizer (manufactured by OMRON) was used for spraying.
  • a preparation comprising lmg of lactose (Pharma tose 325 M: registered trademark, manufactured by DMV) per lmg of compound (I) (hereinafter referred to as compound (I) lactose preparation) was prepared by a conventional method.
  • the compound (I) -lactose preparation was suspended in 0.125% w / v tyloxapol (Arevert: registered trademark, manufactured by Azdul Corporation) so that the concentration of the compound (I) was 0.5 mg / mL.
  • the resulting suspension was further diluted with 0.125% w / v tyloxapol, Suspensions for administration of the compound (I) at an appropriate concentration were prepared.
  • a solution prepared by dissolving lactose alone at a concentration of 2.5 mg / mL in 0.125% by weight of tyloxapol was prepared as a solvent for administration.
  • the administration solvent or the suspension for administration of the compound (I) was intrabronchially administered to the left and right bronchi of the sensitizing rat 1 by 100, "L, respectively, for a total of 200 L.
  • the suspension for administration of (I) was intrabronchially administered to sensitized rats, and the group sprayed with 1% by weight of OVA—physiological saline was administered to the compound (I) administration group, and the administration solvent was administered to the sensitized rats.
  • a group sprayed intravenously and sprayed with 1% by weight Z volume% OVA-saline was designated as a solvent administration group, and a group sprayed with the administration solvent intrabronchially to sensitized rats and sprayed with saline was designated as a saline group.
  • Bronchoalveolar lavage (BAL) was performed 24 hours after antigen exposure or saline spray. Anesthesia was performed by intraperitoneal administration of pentobarbi (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) to rats, and the alveolar cavity was washed with a saline solution through the trachea, and bronchoalveolar lavage fluid (BALF ).
  • the total white blood cell count in BALF was measured using an automatic blood cell counter Yuichi (manufactured by Nihon Kohden Corporation).
  • a smear of cells was prepared, stained with Giemsa, observed under an optical microscope, and the number of eosinophil cells was counted to calculate the ratio.
  • the eosinophil count was calculated by multiplying the total leukocyte count by the eosinophil cell ratio.
  • the inhibition rate (%) against the increase in the number of eosinophils in BALF was calculated according to the following.
  • Inhibition rate (%) X100 number of eosinophils in solvent-administered group ⁇ number of eosinophils in physiological saline group The results are shown in Table 1. In addition, each value of the number of eosinophils shows an average value standard error.
  • bronchial asthma is a disease characterized by eosinophilic airway inflammation [Clinical-Experimental Allergy (Cl in. Exp. All l.) ⁇ 2002, Vol. 32, p. 162], It is known that marked eosinophil infiltration into lung tissue and BALF is observed.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, harmful substances such as diesel exhaust, antigens, exercise, and cold are considered to be factors that induce or exacerbate symptoms such as inflammation in asthma [Global Initiative] 'For'azuma (Global Init iat ive f or Asthma
  • GINA Global Strategory or Asthma Management and Prevention
  • eosinophil pneumonia is characterized by an increase in the number of eosinophils in blood, lungs, etc. [Molecular 'Medicine Today (Mo 1. Med. Today), 2000, 6 vol. p. 20].
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be, for example, bronchial asthma such as antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, or harmful substance-induced asthma, or chronic eosinophils. It is considered to be effective as a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases exhibiting eosinophilic inflammation such as atopic pneumonia and acute eosinophilic pneumonia.
  • Test Example 2 Effect of Continuous Administration on Rat Antigen-Induced Airway Eosinophil Infiltration Inhibition The test was performed according to the method described in Test Example 1.
  • a suspension for administration of compound (I) and a solvent for administration were prepared in the same manner as in Test Example 1.
  • a solvent for administration or a suspension for administration of compound (I) was prepared in the same manner as in Test Example 1. 100 L each was applied to the left and right bronchus of the sensitized rat, a total of 200 L, once a day for 7 consecutive days. And administered intrabronchially. The final dose was given 30 minutes before antigen exposure.
  • the compound (I) administration suspension was intrabronchially administered to sensitized rats, and the group sprayed with 1% w / v OVA-saline was administered to the compound (I) administration group and the administration solvent was administered to the sensitized rats.
  • the group administered intrabronchially and sprayed with 1% Z-volume OVA-saline was designated as the solvent group, and the group treated with the administered solvent intrabronchially to sensitized rats and sprayed with saline was referred to as the saline group. did.
  • Table 2 shows the results. In addition, each value of the number of eosinophils shows an average value soil standard error.
  • Compound (I) exhibited an inhibitory effect on eosinophil infiltration even when continuously administered at a low dose.
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered continuously to give, for example, antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, and aspirin asthma.
  • pulmonary diseases with eosinophilic inflammation such as bronchial asthma such as breath and harmful substance-induced asthma, chronic eosinophilic pneumonia and acute eosinophilic pneumonia it is conceivable that.
  • Test Example 3 Long-lasting effect on the inhibition of rat antigen-induced airway eosinophil infiltration
  • Test Example 1 The test was performed according to the method described in Test Example 1.
  • a suspension for administration of compound (I) and a solvent for administration were prepared in the same manner as in Test Example 1.
  • a suspension for administration of compound (I) or an administration solvent was administered to the sensitized rat prepared in the same manner as in Test Example 1, and 1% w / v OVA—physiological saline (antigen) or physiological saline was added. Sprayed.
  • each of the suspensions for administration of compound (I) was applied to the left and right bronchi on the left and right bronchus, respectively, for a total of 200 L / L (100 L each).
  • Intrabronchially administered group administered compound (I) administration group administration vehicle administered intravenously 1 hour before antigen exposure
  • Vehicle administered group administered 1 hour before antigen exposure physiological saline sprayed 1 hour
  • the group to which the solvent was intrabronchially administered was the physiological saline group.
  • BAL was performed for each group in the same manner as in Test Example 1 to obtain BALF for each group.
  • the number of eosinophils in BALF was calculated, and the inhibition rate (%) against the increase in the number of eosinophils in BALF by administration of compound (I) was determined.
  • Table 3 shows the results. In addition, each value of the number of eosinophils shows an average value soil standard error. '' Table 3
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes, for example, bronchial asthma such as antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, and harmful substance-induced asthma, and chronic eosinophils. It can be used as a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases presenting with eosinophilic inflammation such as atopic pneumonia and acute eosinophilic pneumonia, and its action is expected to last for a long time.
  • sustained action of compound (I) shown here is considered to be useful for improving Nocturnal Asthma (nighttime asthma) and morning dip (morning dip in asthma).
  • Can be any sustained action of compound (I) shown here is considered to be useful for improving Nocturnal Asthma (nighttime asthma) and morning dip (morning dip in asthma).
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals and humans. '
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • Such pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the administration route is preferably the one that is most effective in treatment, and may be oral or parenteral, for example, intravenous, intratracheal, or transdermal.
  • tablets suitable for oral administration include excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and interfaces such as fatty acid esters. It can be produced using an activator, a plasticizer such as glycerin, and a preservative such as benzoic acid and p-hydroxybenzoic acid esters.
  • Suitable for parenteral administration are preferably composed of sterile aqueous preparations containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection can be prepared using a carrier comprising a mixture of glucose solutions and the like.
  • Inhalants are prepared by dissolving the active ingredient in powder or liquid form, mixing it into an inhalation propellant or carrier, and filling it in an appropriate inhalation container such as a metered dose inhaler or dry powder inhaler.
  • an appropriate inhalation container such as a metered dose inhaler or dry powder inhaler.
  • an inhalation container such as a metered dose inhaler or dry powder inhaler.
  • an inhalation propellant conventionally known ones can be widely used.
  • Freon-based gas such as CFC 1, C 1 -18, 1, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane; CFC alternative gas such as HFA-227 s HF A-134a; Examples include hydrocarbon gases such as propane, isobutane, and n-butane, getyl ether, nitrogen gas, and carbon dioxide gas.
  • carrier conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include sugars, sugar alcohols, and amino acids. Lactose, D-mannitol and the like are preferable.
  • the dosage form suitable for the external preparation is not particularly limited, and the active ingredient is dissolved or mixed and dispersed in the base ⁇ ] to form a cream, paste, jelly, gel, emulsion, liquid or the like. What is done (ointment, liniment, lotion, etc.), or a solution in which the active ingredient and transdermal absorption enhancer are dissolved or mixed and dispersed in a base, for example, a support such as polyethylene, polyester, polyethylene terephthalate Products spread on the top (such as cataplasms and tapes).
  • a base for example, a support such as polyethylene, polyester, polyethylene terephthalate Products spread on the top (such as cataplasms and tapes).
  • any pharmacologically acceptable base may be used, and conventionally known bases such as ointments, liniments, lotions and the like can be used.
  • sodium alginate for example, sodium alginate; gelatin , Corn starch, tragacanth, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, xanthan gum, dextrin, carboxymethylstarch, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, methoxethylen-maleic anhydride copolymer, polyvinyl ether, polyvinyl bi-lidone, etc.
  • oils and fats such as beeswax, olive oil, cocoa oil, sesame oil, soybean oil, tobacco oil, peanut oil, beef oil, pork oil, and lanolin; petrolatums such as white petrolatum and yellow petrolatum S; paraffin; Hydro power one Bongeru ointment (e.g., (Trade name: Plastibase, manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.); higher fatty acids such as stearic acid; higher alcohols such as cetyl alcohol and stearyl alcohol; polyethylene glycol; and water.
  • oils and fats such as beeswax, olive oil, cocoa oil, sesame oil, soybean oil, tobacco oil, peanut oil, beef oil, pork oil, and lanolin
  • petrolatums such as white petrolatum and yellow petrolatum S
  • paraffin paraffin
  • Hydro power one Bongeru ointment e.g., (Trade name: Plastibase, manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.)
  • higher fatty acids such
  • the percutaneous absorption enhancer may be any pharmacologically acceptable agent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, diethylene glycol and propylene glycol; polar solvents such as dimethyl sulfoxide and dodecyl pyrrolidone; Urea; esters such as ethyl laurate, isopropyl myristate, and cetyl octanoate; azone; and olive oil.
  • inorganic fillers such as kaolin, bentonite, zinc oxide and titanium oxide; viscosity modifiers; antioxidants; pH regulators; humectants such as glycerin and propylene glycol may be added. Good.
  • parenteral preparations are still selected from diluents, flavors, and excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, preservatives, etc. exemplified for oral preparations.
  • One or more auxiliary components may be added.
  • the dose and frequency of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the form of administration, age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated.
  • 0.01 mg to 1 g, preferably 0.5 to 10 Omg per adult is administered once to several times a day.
  • 1 g to 100 Omgs per adult is preferably administered from 0.01 to: L0 Omg, more preferably from 0.05 to 2 Omg once or several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration, 1 to 100 mg, preferably 0.01 to 1 Omg per adult, once to several times a day
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound (I) 40 g) 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 12 Og of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto.
  • the mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This is magnesium stearate 1.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound (I) lg is dissolved in purified soybean oil, and purified egg yolk lecithin 1 and glycerin for injection 25 g are obtained.
  • This mixture is kneaded and emulsified with distilled water for injection to 100 Oml in a conventional manner.
  • the resulting dispersion was aseptically filtered using a 0.2 ⁇ m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials in 2 ml portions. Containing 2 mg of ingredient).
  • Pulmonary disease with eosinophilic inflammation containing a chemically acceptable salt as an active ingredient eg, bronchial asthma such as antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, harmful substance-induced asthma
  • bronchial asthma such as antigen-induced asthma, exercise-induced asthma, cold-induced asthma, aspirin asthma, harmful substance-induced asthma

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Abstract

７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１'−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好酸球性炎症を呈する肺疾患（例えば、抗原誘発喘息、運動誘発喘息、冷気誘発喘息、アスピリン喘息、有害物質誘発喘息などの気管支喘息、慢性好酸球性肺炎、急性好酸球性肺炎など）の治療および／または予防剤を提供する。

Description

明 細 書
肺疾患の治療および/または予防剤
技術分野
本発明は、'好酸球性炎症を呈する肺疾患 （例えば、 気管支喘息、 好酸球性肺炎な ど） の治療および Zまたは予防剤に関する。
背景技術
近年の気管支喘息の治療においては、 発作時だけでなく、 発作のないとき （緩解 時）の治療も重要であるとされている。発作時の治療には気管支拡張薬などが用い られ、緩解時の治療には抗炎症薬などが用いられている。一方、ホスホジエステラ一 ゼ—IV (PDE-I V)阻害剤が喘息などの疾患の治療薬として注目されている [エキスパート ·オピニオン ·オン ·インぺスティゲーショナル · ドラッグズ (Exp. Opin. Invest. Drugs )、 1999年、 8卷、
p. 1301]。
従来、 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 1—ォキソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 2， 1 ' ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を P D E— I V阻害剤として用いることが知ら れている (WO 96Z36624号） 。
発明の開示
本発明の目的は、 7— [2 - (3， 5—ジグロロ— 4—ピリジル） — 1—ォキソェ チル]—4—メトキシースピロ [1， 3一ベンゾジォキソールー 2， 1， ーシクロべ ンタン]またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好酸球性炎症 を呈する肺疾患（例えば、 抗原誘発喘息、 運動誘発喘息、 冷気誘発喘息、 アスピリン 喘息、有害物質誘発喘息などの気管支喘息、慢性好酸球性肺炎、急性好酸球性肺炎な ど） の治療および/または予防剤を提供することにある。
本発明は、 以下の （1)〜（15) に関する。
(1) 式 （I)
Figure imgf000003_0001
(I)
で表わされる Ί一 [2 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 1—ォキソェチ ル] —4—メトキシースピロ [ 1， 3一ベンゾジォキソールー 2 , 1， ーシクロペン タン]またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好酸球性炎症を 呈する肺疾患の治療および/または予防剤。
( 2 ) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息または好酸球性肺炎である （ 1 ) 記載の肺疾患の治療および/または予防剤。
(3) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、抗原誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、 アスピリン喘息、有害物質誘発喘息、慢性好酸球性肺炎および急性好酸球性肺炎 からなる群より選ばれる肺疾患である（ 1 )記載の肺疾患の治療および Ζまたは予防 剤。
( 4 ) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息である （ 1 )記載の肺疾患の治療 および/または予防剤。 .
(5) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、抗原誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、 ァスピリン喘息および有害物質誘発喘息からなる群より選ばれる肺疾患である
(1) 記載の肺疾患の治療および/または予防剤。
(6) 式 （I)
Figure imgf000003_0002
(I)
で表わされる Ί一 [2 - (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一 1ーォキソェチ ル]— 4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソール一 2 , 1 ' —シクロペン タン]またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする好酸 球性炎症を呈する肺疾患の治療および/または予防方法。
( 7 ) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息または好酸球性肺炎である ( 6 ) 記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
(8) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、抗原誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、 アスピリン喘息、有害物質誘発喘息、慢性好酸球性肺炎および急性好酸球性肺炎 からなる群より選ばれる肺疾患である ( 6 )記載の肺疾患の治療および Zまたは予防 方法。
( 9 ) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息である （ 6 )記載の肺疾患の治療 およぴダまたは予防方法。
(10) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、抗原誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発 喘息、ァスピリン喘息および有害物質誘発喘息からなる群より選ばれる肺疾患である
(6)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
(11) 好酸球性炎症を呈する肺疾患の治療および/または予防剤の製造のための 式 （I)
Figure imgf000004_0001
(I)
で表わされる 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一1—ォキソェチ ル]—4—メ トキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソールー 2， 15 ーシクロペン タン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(12) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息または好酸球性肺炎である (11)記載の 7— [2- (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル) 一 1—ォキソェチ ル]—4—メトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソールー 2， 1， ーシクロペン タン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (13) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、 抗原誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発 喘息、 アスピリン喘息、有害物質誘発喘息、慢性好酸球性肺炎および急性好酸球性肺 炎からなる群より選ばれる肺疾患である (11)記載の 7— [2— (3， 5ージクロ 口一 4—ピリジル） 一 1ーォキソェチル]一 4ーメトキシースピロ [ 1 , 3—ペンゾ ジォキソ一ルー 2, 1， ーシクロペンタン]またはその薬理学的に許容される塩の使 用
(14) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息である (11)記載の 7一
[2 - (3， 5—ジクロ口一 4一ピリジル） ― 1ーォキソェチル]—4—メトキシー スピロ [1， 3一ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1， ーシクロペンタン] またはその薬理 学的に許容される塩の使用。
(15) 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、 抗原誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発 喘息、ァスビリン喘息および有害物質誘発喘息からなる群より選ばれる肺疾患である
(11)記載の 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一1ーォキソェチ ル] — 4—メトキシースピロ [ 1 , 3—ペンゾジォキソールー 2 , 1， ーシクロペン タン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
化合物 (I)の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、 金属 塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物 (I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩など の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金 属塩、 アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニゥム 塩としては、 アンモニゥム塩、 テトラメチルアンモニゥム塩などの塩があげられ、薬 理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、 ピぺリジンなどの付加 塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フエニル ァラニン、 リジン、 ァスパラギン酸、 グル夕ミン酸などの付加塩があげられる。 次に、 化合物 (I) の製造方法について説明する。
化合物（I)は、 W096/036624号に記載の方法により製造することがで ぎる。 . 化合物 (I)には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、 本発明の気管支 喘息の治療および/または予防剤には、 これらを含め、全ての可能な異性体およびそ れらの混合物を使用することができる。
化合物 (I)の塩を取得したいとき、 化合物 (I)が塩の形で得られるときはその まま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I)を適当な溶媒 に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精製すればよい。
また、化合物 (ェ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との 付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の気管支喘息の治療お よび/または予防剤に使用することができる。
次に、 化合物 (I) の薬理作用を試験例により説明する。
試験例 1 ：ラット抗原誘発気道好酸球浸潤に対する抑制作用 ' 試験は、 公知の方法 [パルマナリー 'ファーマコロジ一 （Pulmonary Pharmaco logy) 、 1995年、 8卷ヽ . 83] に準じて行った。
試験には 6週齢の雄性 BNラット (日本チャールズリバ一社)を使用した。 ラヅ ト は室温 19〜25°C、 湿度 30〜70%、 1日 12時間照明 （午前 7時〜午後 7時） の飼育室にて、プラスチックケージに 5〜6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自 由に摂取させて飼育した。 · ，
ラヅ トに卵白アルブミン 1 m g (〇 V A；シグマ社製）および水酸化アルミニウム 20 Omg (和光純薬社製） を生理食塩液 ImL (大塚製薬工場社製） に懸濁したも のを ImL皮下投与した後、 百日咳死菌懸濁液 0. 5mL (2 X 101Q個/ ImL 生理食塩液、科研製薬社製）を腹腔内投与することにより能動感作した。能動感作の 14日後、 ラヅトをプラスチックチャンバ一 (30x50x30 c m) 内に入れ、 1重量/容量％ 0 V Aの生理食塩液を 10分間噴霧することにより抗原暴露を行つ た。 噴霧には超音波ネブライザ一 （オムロン社製） を用いた。 常法により、 化合物 (I) lmgに対し、 乳糖 5mg (Pharma t o s e 325 M：登録商標、 DMV社製) からなる製剤 (以下、 化合物 (I) 一乳糖製剤という） を調製し、 化合 物（I)の濃度が 0. 5mg/mLとなるように、 0. 125重量/容量％チロキサ ポール（ァレベール：登録商標、 ァズゥヱル社製） に化合物 (I) —乳糖製剤を懸濁 した。得られた懸濁液をさらに 0. 125重量/容量％チロキサポールで希釈し、 目 的濃度の化合物（I)の投与用懸濁液を調製した。 また、 0. 125重量ダ容量％チ ロキサポールに乳糖のみを 2.5 m g /m Lとなるように溶解したものを投与溶媒と して調製した。抗原暴露の 30分前に、投与溶媒または化合物（I)の投与用懸濁液 を感作ラツ 1、の左右の気管支にそれそれ 100,"Lずつ、計 200 L気管支内投与 した。化合物（ I )の投与用懸濁液を感作ラットに気管支内投与し、 1重量 Z容量％ OVA—生理食塩液を噴霧した群を化合物（I)投与群、投与溶媒を感作ラットに気 管支内投与し、 1重量 Z容量％OVA—生理食塩液を噴霧した群を溶媒投与群、投与 溶媒を感作ラットに気管支内投与し、 生理食塩液を噴霧した群を生理食塩液群とし た。
抗原暴露または生理食塩液噴霧の 24時間後に気管支肺胞洗浄（BAL)を実施し た。すなわち、 ペントバルビ夕一ル（大日本製薬社製） をラヅトに腹腔内投与するこ とにより麻酔し、気管力 レを介して生理食塩液で肺胞腔内を洗浄し、気管支肺 胞洗浄液 （BALF) を得た。
BALF中の総白血球数は自動血球カウン夕一 （日本光電社製） を用いて測定し た。 また、 細胞の塗抹標本を作成し、 ギムザ染色をした後、 光学顕微鏡にて観察し、 好酸球の細胞数を数えて比率を算出した。好酸球数は総白血球数に好酸球の細胞数比 率を掛け合わせて算出した。 BALF中の好酸球数の増加に対する抑制率（％)は下 記に従って計算した。
溶媒投与群の好酸球数一化合物 (I)投与群の好酸球数
抑制率 （％) = X 100 溶媒投与群の好酸球数-生理食塩液群の好酸球数 結果を第 1表に示す。 なお好酸球数の各値は平均値士標準誤差を示す。
第 1表
投与群 好酸球数 抑制率
( g/匹 (IO6/BALF) ( ) 生理食塩液 0.02±0.00
0.16±0.02¾
化合物 (ェ） 30 0.09±0.03 50 化合物 ( I ) 100 O.i iO.Ol** 86
*： P<0.001 (生理食塩液群対比、 Aspin-Welch検定） ##: Pく 0.001 (溶媒投与群対比、 Dunnett検定） 生理食塩液群に対し、溶媒投与群では、 BALF中の好酸球数は 8倍まで増加した (P= 0. 0002) 。 化合物 （I) を 100 gZ匹投与することにより、 BALF中の好酸球数の増加が 86% (P = 0. 0007)抑制された。
すなわち、 化合物 (I) を投与することにより肺への好酸球の浸潤が抑制された。 一方、気管支喘息は好酸球性の気道炎症を特徴とした疾患であり [クリニカル -ェ クスペリメンタル ·ァラージー (Cl in. Exp. Al l. )ヽ 2002年、 32卷、 p. 162]、肺組織および BALFへの著明な好酸球浸潤が認められるこ とが知られている。 また、 ァスピリンなどの非ステロイド抗炎症剤、 ディーゼル排気 などの有害物質、抗原、運動、 冷気などが、 喘息における炎症などの症状を誘発また は増悪させる因子であると考えられている [グローバル 'イニシアチブ'フォー'ァ ズマ (Global Init iat ive f or Asthma
(GINA))著、 G I NAガイドライン (Global Strat egy f or Asthma Management and Prevent io n)s 2002年、 p . 39 ]。
さらに、好酸球性肺炎の特徴として、血液、肺などで好酸球数が増加することが知 られている [モレキュラー 'メディシン · トウディ (Mo 1. Med. Today), 2000年、 6卷、 p. 20]。
以上のことから、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、 例えば抗原 誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発喘息、 アスピリン喘息、 有害物質誘発喘息などの 気管支喘息、慢性好酸球性肺炎、急性好酸球性肺炎などの好酸球性炎症を呈する肺疾 患の治療および/または予防剤として有効であると考えられる。 試験例 2 ：ラット抗原誘発気道好酸球浸潤抑制作用における連続投与の効果 試験は、 試験例 1に記載の方法に準じて実施した。
化合物 （ I ) の投与用懸濁液および投与溶媒を試験例 1と同様にして調製した。 投与溶媒または化合物 ( I )の投与用懸濁液を試験例 1と同様にして作成した感作 ラッ卜の左右の気管支に 100〃 Lずつ、計 200〃 L、 1日 1回、 7日間連続して 気管支内投与した。最終投与は抗原暴露の 30分前に行った。化合物（I)の投与用 懸濁液を感作ラットに気管支内投与し、 1重量/容量％ OVA—生理食塩液を噴霧し た群を化合物 (I) 投与群、 投与溶媒を感作ラットに気管支内投与し、 1重量 Z容 量％OVA—生理食塩液を噴霧した群を溶媒投与群、投与溶媒を感作ラットに気管支 内投与し、 生理食塩液を噴霧した群を生理食塩液群とした。
試験例 1と同様の方法で、 各群の BALを実施し、 それそれの BALFを得た。 BALF中の好酸球数を算出し、化合物（I)投与による BALF中の好酸球数の増 加に対する抑制率 （％) を求めた。
結果を第 2表に示す。 なお好酸球数の各値は平均値土標準誤差を示す。
第 2表
投与群 1日の投与 好酸球数 抑制率
(〃g /匹) (IOVBALF) (%) 生理食塩液 0.02±0.00
0.22±0.06*
化合物 ( I ) 1 0.12±0.04# 50 化合物 ( I ) 10 O.iMiO.Or^ 80
*: PO.001 (生理食塩液群対比、 Aspin-Welch検定） #: P<0.05 (溶媒投与群対比、 Steel検定）
##: Pく 0.01 (溶媒投与群対比、 Steel検定） 感作ラヅトに、 化合物 (I) を試験例 1の場合 (100〃g/匹）の 1/100〜 1/10の用量で連続投与することによつても有意な好酸球数の増加抑制作用が認 められた。 '
すなわち、化合物（I)は、低用量で連続投与することによつても好酸球浸潤に対 する抑制作用を示した。
以上のことから、化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩は、連続投与す ることにより、 例えば抗原誘発喘息、 運動誘発喘息、 冷気誘発喘息、 アスピリン喘 息、有害物質誘発喘息などの気管支喘息、慢性好酸球性肺炎、 急性好酸球性肺炎など の好酸球性炎症を呈する肺疾患の治療および/または予防剤として、低用量でも有効 であると考えられる。
試験例 3 ：ラット抗原誘発気道好酸球浸潤抑制作用における持続性効果
試験は、 試験例 1に記載の方法に準じて実施した。
化合物 ( I ) の投与用懸濁液および投与溶媒を試験例 1と同様にして調製した。 試験例 1と同様にして作成した感作ラヅトに、化合物 ( I )の投与用懸濁液または 投与溶媒を投与し、 1重量/容量％O VA—生理食塩液（抗原） または生理食塩液を 噴霧した。抗原暴露の 1、 3、 1 2または 2 4時間前に、 それぞれ化合物（I ) の投 与用懸濁液をラヅトの左右の気管支にそれぞれ 1 0 0〃Lずつ、 計 2 0 0 / L ( 1 0 0 z g/匹）気管支内投与した群を化合物 ( I )投与群、 抗原暴露の 1時間前 に投与溶媒を気管支内投与した群を溶媒投与群、生理食塩液噴霧の 1時間前に投与溶 媒を気管支内投与した群を生理食塩液群とした。
試験例 1と同様の方法で、 各群の B A Lを実施し、 それそれの B A L Fを得た。 B A L F中の好酸球数を算出し、化合物（ I )投与による B A.L F中の好酸球数の増 加に対する抑制率 （％) を求めた。
結果を第 3表に示す。 なお好酸球数の各値は平均値土標準誤差を示す。 ' 第 3表
投与群 前処置時間 好酸球数 抑制率
(時間） IOVBALF) (%) 生理食塩液 1 0.02±0.01
0.75±0.31*
化合物 ( I ) 0.27±0.14# 66 化合物 ( I ) 3 0.25±0.13 69 化合物 ( I ) 12 0.18±0.06# 78 化合物 ( I ) 24 84
*： P<0.05 (生理食塩液群対比、 Aspin-Welcli検定） ' #: PO.05 (溶媒投与群対比、 Steel検定)
##： PO.01 (溶媒投与群対比、 Steel検定） 化合物 ( I )投与群では、抗原暴露の 1から 2 4時間前に投与したすべての群にお いて、好酸球浸潤の抑制が認められ、 その作用は 1、 1 2および 2 4時間前に投与し た群で有意であった。
すなわち、 化合物（I ) の作用は、 長時間 （2 4時間） にわたつて持続することが 示された。
以上のことから、化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩は、例えば抗原 誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発喘息、 アスピリン喘息、 有害物質誘発喘息などの 気管支喘息、慢性好酸球性肺炎、急性好酸球性肺炎などの好酸球性炎症を呈する肺疾 患の治療および Zまたは予防剤として使用することができ、その作用は長時間持続す ると期待される。
また、 ここで示された化合物 ( I ) の作用の持続性は、 N o c t u r n a l A s t hm a (夜間喘息）、 モーニングディヅプ（喘息の朝の落ち込み） などの改善 にも有用であると考えられる。
化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与すること も可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それら医 薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。 '
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I )またはその薬理学的に許 容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含 有することができる。 また、 それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一 種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られて いる任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口 または、 例えば静脈内、 気管内、 '経皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤、 吸入剤、 外用剤などがあげられる。 経口投与に適当な、 例えば錠剤などは、 乳糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱粉な どの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセル ロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、 安息香酸、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などを用いて製造でき る。
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活 性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、 塩溶液、 ブドウ糖溶液または塩水と ブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製することが できる。
吸入剤は、活性成分を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、 例えば、 定量噴霧式吸入器、 ドライパウダー吸入器などの適当な吸入容器に充填す ることにより製造される。上記活性成分が粉末の場合は、 通常の機械的粉末吸入器 を、 液状の場合はネブライザ一などの吸入器をそれぞれ使用することもできる。 吸 入噴射剤としては、 従来公知のものを広く使用することができ、 例えばフロン一
1 1、 フロン一 1 2、 フロン一 2 1、 フロン一 2 2、 フロン一 1 1 3、 フロン一 1 1 4、 フロン一 1 2 3、 フロン一 1 4 2 c、 フロン一 1 3 4 a、 フロン一 2 2 7、 フロン一 C 3 1 8、 1， 1， 1 , 2—テトラフルォロェタンなどのフロン系ガス、 H F A - 2 2 7 s H F A- 1 3 4 aなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、 n—ブタンなどの炭化水素系ガス、 ジェチルエーテル、 窒素ガス、 炭酸ガスなどが あげられる。 担体としては、 従来公知のものを広く使用でき、 例えば糖類、 糖アル コール類、 アミノ酸類などがあげられ、 乳糖、 D—マンニトールなどが好ましい。 外用剤に適当な剤型としては、 特に限定されるものではなく、 基^]に活性成分を 溶解または混合分散しクリーム状、 ペースト状、 ゼリー状、 ゲル状、 乳液状、 液状 などの形状になされたもの （軟膏剤、 リニメント剤、 ローション剤など)、 基剤に 活性成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを、例えばポリェ チレン、 ポリエステル、 ポリエチレンテレフ夕レートなどの支持体上に展延したも の （パップ剤、 テープ剤など） などがあげられる。 上記基剤としては、 薬理学的に 許容しうるものであればいずれでもよく、 軟膏剤、 リニメント剤、 ローション剤な どの基剤として従来公知のものを用いることができ、 例えばアルギン酸ナトリウ ム；ゼラチン、 コーンスターチ、 トラガントガム、 メチルセルロース、 ヒドロキシ ェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、 カルボキシメチルデンプン、 ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸ナトリゥム、 メ トキシェチレン一無水マレイン酸共重合体、 ポリビニルエーテル、 ポリビニルビ 口リ ドンなどのポリマー； ミヅロウ、 ォリーブ油、 カカオ油、 ゴマ油、 ダイズ油、 ヅバキ油、 ラッカセィ油、 牛油、 豚油、 ラノリンなどの油脂類； 白色ワセリン、 黄 色ワセリンなどのワセリン類；パラフィン；ハイ ドロ力一ボンゲル軟膏 （例えば、 商品名プラスチベース、 大正製薬社製）；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチル アルコール、 ステアリルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコ一 ル；水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、 薬理学的に許容しうるも のであればいずれでもよく、 例えばメタノール、 エタノール、 ジエチレングリコー ル、 プロピレングリコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド、 ドデシル ピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸ェチル、ミリスチン酸ィソプロピル、 オクタン酸セチルなどのエステル類；エイゾン；オリーブ油などがあげられる。 さ らに必要に応じて、 カオリン、 ベントナイト、 酸化亜鉛、 酸化チタンなどの無機充 填剤；粘度調節剤；老化防止剤； pH調節剤；グリセリン、 プロピレングリコール などの保湿剤などを添加してもよい。
まだ、 これら非経口剤においても、 希釈剤、 フレーバー類、 および経口剤で例示 した賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤、 防腐剤などから選択 される 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。 ·
化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与 形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なる
'が、 通常、 経口投与の場合、 成人一人当り 0. 01 m g〜 1 g、 好ましくは 0. 5〜 10 Omgを一日一回ないし数回投与する。 吸入の場合、 成人一人当り l g〜 100 Omgs 好ましくは 0. 01〜： L 0 Omg、 より好ましくは 0. 05〜 2 Omgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人 一人当り l〃g〜100mg、好ましくは 0. 01〜1 Omgを一日一回ないし数回
'投与する。 しかしながら、 これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条 件により変動する。
以下に、 本発明の態様を実施例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 (I) 40 gヽ 乳糖 286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセル ロースの 10%水溶液 12 Ogをカロえる。 この混合物を常法により練合し、造粒し て乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gを加えて混合し、 径 8mmの杵をもった打錠機 （菊水社製; R T— 15型） で打錠孑を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。
糖
処方 化合物 ( I ) 20 mg
143 4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0 6 m
200 mg
実施例 2 ：注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 （I) lgを精製大豆 油に溶解させ、 精製卵黄レシチン 1 および注射用グリセリン 25gをカロえる。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 100 Omlとして練合 '乳化する。得ら れた分散液を 0. 2〃mのディスポ一ザブル型メンブランフィル夕一を用いて無菌 濾過後、 ガラスバイアルに 2 mlずつ無菌的に充填して、 注射剤 （1バイアルあた り活性成分 2 mgを含有する） を得る。
処方 化合物 （ I ) 2 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 L 72 m 1
2. 00 ml
実施例 3 ： ドライパゥダ一吸入剤
ジエツトミル（A— 0 JET；セイシン企業） を用いて、 化合物 (I) 10 g を空気圧 5 kg/cm2で 1. 5 g/分間の送り速度で粉砕した （体積平均粒子径： 5. Ί urn) 。 得られた化合物 (I) の粉砕物と乳糖 (Pharma t o s e 325 M：登録商標、 DMV社製) とを重量比 1 ： 5で混合し、 ドライパウダー製剤 を得る。 該製剤は、 慣用のドライパウダー吸入器により、 投与可能である。 処方' 化合物 (I) 16. 7 mg
讓 83. 3 _ m
100 mg
産業上の利用可能' I'牛
本発明により、 7 - [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル) 一 1—ォキソェチ ル]— 4ーメトキシースピロ [1, 3一ペンゾジォキソ一ルー 2， 1， ーシクロペン タン]またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好酸球性炎症を 呈する肺疾患（例えば、 抗原誘発喘息、 運動誘発喘息、 冷気誘発喘息、 アスピリン喘 息、 有害物質誘発喘息などの気管支喘息、 慢性好酸球性肺炎、 急性好酸球性肺炎な ど） の治療および Zまたは予防剤が提供される。

Claims

式 ( I )
Figure imgf000016_0001
請
( I )
で表わされる Ί一 [ 2 - ( 3 , 5—ジクロロ一 4一ピリジル) - 1ーォキソェチ の
ル] — 4ーメトキシースピロ [ 1， 3—べンゾジォキソール一 2 , 1， ーシクロペン タン]またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好酸球性炎症を 囲
呈する肺疾患の治療および/または予防剤。
2 . 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息または好酸球性肺炎である請求の範 囲第 1項記載の肺疾患の治療および/または予防剤。
3 . 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、 抗原誘発喘息、 運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、 アスピリン喘息、有害物質誘発喘息、慢性好酸球性肺炎および急性好酸球性肺炎 からなる群より選ばれる肺疾患である請求の範囲第 1項記載の肺疾患の治療およ び/または予防剤。
4 . 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息である請求の範囲第 1項記載の肺疾 患の治療および/または予防剤。
5 . 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、 抗原誘発喘息、 運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、ァスピリン喘息および有害物質誘発喘息からなる群より選ばれる肺疾患である請 求の範囲第 1項記載の肺疾患の治療および または予防剤。
6 . 式 （I )
Figure imgf000017_0001
( I )
で表わされる 7— [ 2 - ( 3 , 5—ジクロ口一 4一ピリジル) ― 1—ォキソェチ ル] 一 4—メ トキシースピロ [ 1 , 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1， ーシクロペン タン]またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする好酸 球性炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防方法。
7 . 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息または好酸球性肺炎である請求の範 囲第 6項記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
8 . 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、 '抗原誘発喘息、 運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、 アスピリン喘息、有害物質誘発喘息、慢性好酸球性肺炎および急性好酸球性肺炎 からなる群より選ばれる肺疾患である請求の範囲第 6項記載の肺疾患の治療およ び/または予防方法。
9 . 好酸球性炎症を.呈する肺疾患が気管支喘息である請求の範囲第 6項記載の肺疾 患の治療および/または予防方法。
1 0 . 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、 抗原誘発喘息、運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、ァスピリン喘息および有害物質誘発喘息からなる群より選ばれる肺疾患である請 求の範囲第 6項記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
1 1： 好酸球性炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための式
( I )
Figure imgf000017_0002
で表わされる 7— [2 - (3， 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 1—ォキソェチ ル] 一 4ーメトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソールー 2， 1， ーシクロペン タン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
12. 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息または好酸球性肺炎である請求の 範囲第 1 1項記載の 7— [2- (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1一才キソェ チル] —4—メ トキシースピロ [1, 3一べンゾジォキソール一 2 , 1， ーシクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
13. 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、 抗原誘発喘息、 運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、 アスピリン喘息、 有害物質誘発喘息、 慢性好酸球性肺炎および急性好酸球性肺炎 からなる群より選ばれる肺疾患である請求の範囲第 1 1項記載の 7— [2—
(3, ,5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1—ォキソェチル ]—4—メ トキシースピロ
[1， 3—ベンゾジォキソール一 2,· 1 ' —シクロペンタン] またはその薬理学的に 許容される塩の使用。
14. 好酸球性炎症を呈する肺疾患が気管支喘息である請求の範囲第 1 ί項記載の 7— [2— (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） ― 1一才キソェチル] —4—メトキ シースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 2， 1， ーシクロペンタン] またはその 薬理学的に許容される塩の使用。
15. 好酸球性炎症を呈する肺疾患が、 抗原誘発喘息、 運動誘発喘息、 冷気誘発喘 息、アスピリン喘息および有害物質誘発喘息からなる群より選ばれる肺疾患である請 求の範囲第 1 1項記載の 7— [2— (3， 5—ジクロ口— 4—ピリジル） — 1—ォキ ソェチル] —4—メ トキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソールー 2， 15 —シク 口ペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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