TW202400592A - 抗病毒化合物及其製造及使用方法 - Google Patents

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TW202400592A
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千炳權
麥克 Ｏ 克拉克
迪巴 恩珊
李查德 Ｌ 麥克曼
戴文 那杜珊比
達斯汀 Ｓ 賽吉兒
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美商基利科學股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Abstract

揭示抗病毒化合物及其單獨或與額外藥劑組合使用之方法、及用於治療病毒感染的該等化合物之醫藥組成物。

Description

抗病毒化合物及其製造及使用方法
序列表
本申請案含有以.XML檔案格式電子提交之序列表，且其全文特此以引用方式併入本文中。該.XML副本（建立於2023年2月10日）被命名為1394-TW-NP.xml且檔案大小為3,489位元組。
需要用於治療病毒感染之化合物、醫藥組成物、及方法，例如副黏液病毒科( Paramyxoviridae)、肺病毒科( Pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科( Picornaviridae)、黃病毒科( Flaviviridae)、絲狀病毒科( Filoviridae)、及正黏液病毒( Orthomyxovirus)感染。本揭露之實施例可解決此等及其他需求。
本文揭示例如式I之化合物： 式I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係OH或OC(O)R 4， R 2係OH或OC(O)R 5，或 R 1及R 2一起形成-OC(O)O-； R 3係H或C(O)R 7，或 R 1及R 3一起形成-OC(O)O-； R 4、R 5、及R 7各自獨立地係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個O之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基， 其中R 4、R 5、及R 7之烷基、碳環基、芳基、雜環基、及雜芳基各自獨立地可選地經一、二、或三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、側氧基、氰基、N 3、OR 8、C 1-C 8烷基、NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基；及 各R 8獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基； 各R 9獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基； 各R 10獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；及 鹼基係 、 、 、或 ；其中 R 11係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基； R 12係C 1-C 8烷基；及 R 13係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基； 本文亦揭示式I之子式之化合物，諸如式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、及式XI。
本文揭示一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本文亦揭示一種治療或預防有需要之對象的病毒感染之方法，其中該方法包含向該對象投予本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文亦揭示一種治療或預防有需要之人類的病毒感染之方法，其中該方法包含向該人類投予本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本揭露提供一種用於製造用於治療或預防有需要之對象的病毒感染之藥劑的方法，其特徵在於使用本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本揭露提供一種用於製造用於治療或預防有需要之人類的病毒感染之藥劑的方法，其特徵在於使用本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本揭露提供一種本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療或預防有需要之人類的病毒感染之藥劑的用途。
本揭露提供一種本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療或預防有需要之人類的病毒感染之藥劑的用途。
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2022年03月03日申請之美國臨時專利申請案第63/316,273號之優先權，其全文出於所有目的併入本文中。 I. 概述
本揭露大致上關於用於治療或預防病毒感染之方法及化合物，例如副黏液病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黃病毒科、絲狀病毒科、及正黏液病毒感染。以下描述闡述例示性方法、參數、及類似者。然而，應認識到，此類描述並不意欲作為對本揭露之範疇的限制，而是作為例示性實施例之描述而提供。 II. 定義
如本說明書中所使用，下列字組、片語、及符號通常意欲具有如下所闡述之含義，除非在使用彼等之上下文中另有指示的情況下。
不在兩個字母或符號之間的破折號（「-」）用於指示取代基之附接點。例如，-CONH 2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。
例如，如下所示，化學基團上之波浪線 指示附接點，亦即，其顯示該基團藉其連接至另一所述基團之斷鍵。
如本文中所使用，「本揭露之化合物(a compound of the disclosure)」可意指式I至式XI中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。同樣地，片語「式（數字）之化合物(a compound of Formula (number))」意指該式之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
前綴「C u-C v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-C 8烷基」指示烷基具有1至8個碳原子。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。例如，烷基可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷基）。合適烷基之實例包括但不限於甲基（Me、-CH 3）、乙基（Et、-CH 2CH 3）、1-丙基（ n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3）、2-丙基（ i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2）、1-丁基（ n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-甲基-1-丙基（ i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2）、2-丁基（ s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3）、2-甲基-2-丙基（ t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3）、1-戊基（正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)。其他烷基包括但不限於庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十五基、十六基、十七基、及十八基。
「芳基(aryl)」意指藉由自母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子衍生的芳族烴自由基。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至10個碳原子。例示性芳基包括但不限於衍生自苯（例如苯基）、萘、蒽、聯苯、及類似者之自由基。
「碳環基(carbocyclyl)」或「碳環狀環(carbocyclic ring)」係指由碳及氫原子所組成之非芳族烴環，其具有三至二十個碳原子，在某些實施例中，具有三至十五個碳原子，在某些實施例中，具有三至十個碳原子、三至八個碳原子、三至七個碳原子、或3至6個碳原子，且其係飽和或部分不飽和的並藉由單鍵附接至分子之其餘部分。碳環狀環包括例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、及環辛烷。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即C 3-8環烷基）、或3至6個環碳原子（亦即C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。環烷基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統，包括具有一個芳族環及一個非芳族環之稠環系統，但不包括全芳族環系統。
「氰基(cyano)」或「甲腈(carbonitrile)」係指基團CN。
「鹵烷基(haloalkyl)」係一種烷基（如上所定義），其中該烷基之一或多個氫原子經鹵素原子置換。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20鹵烷基）、1至12個碳原子（亦即C 1-C 12鹵烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8鹵烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷基）。合適鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3、氟氯甲基、二氟氯甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
如本文中所使用，「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)、及碘基(-I)。
「羥基(hydroxy)」係指–OH。
「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。
「雜芳基(heteroaryl)」係指芳族基團，包括具有芳族互變異構物或共振結構之基團，其具有單環、多個環、或多個稠環，環中具有至少一個雜原子，亦即一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子，其中氮或硫可經氧化。因此，用語包括具有一或多個環形O、N、S、S(O)、S(O) 2、及N-氧化物基團之環。該用語包括具有一或多個環形C(O)基團之環。如本文所用，雜芳基包括5至20個環原子（亦即，5至20員雜芳基）、5至12個環原子（亦即，5至12員雜芳基）、或5至10個環原子（亦即，5至10員雜芳基）、及1至5個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子、及雜原子之氧化形式。雜芳基之實例包括但不限於吡啶-2(1H)-酮、嗒𠯤-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒𠯤基、苯并噻唑基、及吡唑基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。
「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」係指飽和或不飽和環狀烷基，其中一或多個環雜原子係獨立地選自氮、氧、及硫。雜環基可係單環或多個環，其中多個環可係稠合、橋聯、或螺環接的。如本文中所使用，雜環基具有3至20個環原子（亦即3至20員雜環基）、3至12個環原子（亦即3至12員雜環基）、3至10個環原子（亦即3至10員雜環基）、3至8個環原子（亦即3至8員雜環基）、4至12個環碳原子（亦即4至12員雜環基）、4至8個環原子（亦即4至8員雜環基）、或4至6個環原子（亦即4至6員雜環基）。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氧呾基(oxetanyl)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、吖呾基(azetidinyl)、及 啉基。
用語「可選地經取代(optionally substituted)」在指稱本文所揭示之化合物之特定部份(moiety)時（例如可選地經取代之芳基）係指一種部份，其中所有取代基係氫或其中該部份之一或多個氫可被所列之取代基置換。
「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。
亦提供本文所述之化合物的醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、同質多形體、及前藥。「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」或「生理上可接受(physiologically acceptable)」係指適用於動物醫藥或人類醫藥用途的化合物、鹽、配方、劑型、及其他可用於製備醫藥組成物之材料。
本文所述之化合物可經製備及/或調配為醫藥上可接受之鹽或游離鹼（當適當時）。醫藥上可接受之鹽係化合物之游離鹼形式的無毒性鹽，其具備游離鹼之所欲藥理活性。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。例如，含有鹼性氮之化合物可藉由使化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、及杏仁酸鹽。其他合適的醫藥上可接受之鹽的列表見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 stEdition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006。
本文所揭示之化合物的「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」的實例包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬（例如鈉、鉀）、鹼土金屬（例如鎂）、銨、及NX 4 +（其中X係C 1-C 4烷基）。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
亦提供本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物，其中附接至碳原子之1至n個氫原子可被氘原子或D置換，其中n係分子中之氫原子數。如所屬技術領域中已知，氘原子係氫原子之非放射性同位素。當投予至哺乳動物時，此類化合物可增加對代謝之抗性，並因此可用於增加本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物的半衰期。參見例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol.Sci., 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換的起始材料。本文所揭示之化合物可在各種位置氘化，包括（但不限於）以下位置： 可併入所揭示化合物的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。用發射正子的同位素（諸如 11C、 18F、 15O、及 13N）進行之取代可用於正子發射斷層造影(Positron Emission Topography, PET)研究中，以用於檢查受質受體佔有率。式I至式XI之經同位素標示之化合物通常可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知技術或藉由類似於如下所提出之實例中所述之程序，使用適當的經同位素標示之試劑代替先前所採用之未經標示之試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，並因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為( R)-或( S)-、或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。本揭露意欲包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high-pressure liquid chromatography, HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物）。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有指明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。
用語「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。用語「預防(prevention/preventing)」亦涵蓋在對象暴露於病毒之後但在疾病之症狀出現之前、及/或在血液中偵測到病毒之前，投予根據本文所揭示之實施例之化合物或組成物，以預防疾病之症狀出現及/或預防病毒在血液中達到可偵測的水平，並投予根據本文所揭示之實施例之化合物或組成物，以藉由在生產前向母親投予並在出生的前幾天內向小孩投予來預防自母親將病毒感染至嬰兒之週產期傳播。
「外消旋物(racemate)」係指鏡像異構物之混合物。此混合物可包含等量或不等量的各鏡像異構物。
「立體異構物(stereoisomer/stereoisomers)」係指一或多個立體中心之掌性有所不同的化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。若化合物具備一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵，則其等可以立體異構形式存在，並因而可生產為個別立體異構物或混合物。除非另有指明，此描述意欲包括個別立體異構物及混合物。立體化學之判定方法及立體異構物之分離方法在所屬技術領域中係熟知的（參見例如Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J.March, John Wiley & Sons, New York, 1992）。
「對象(subject)」或「患者(patient)」意欲描述人類或脊椎動物，包括狗、貓、口袋寵物、狨、馬、牛、豬、綿羊、山羊、大象、長頸鹿、雞、獅、猴、貓頭鷹、大鼠、松鼠、蜂猴屬(slender loris)、及小鼠。「口袋寵物(pocket pet)」係指能夠裝入寬大衣服口袋的一組脊椎動物，諸如例如倉鼠、絨鼠、雪貂、大鼠、天竺鼠、沙鼠、兔、及蜜袋鼯。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。虛線表示可選的鍵。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫順序或其附接至分子其餘部分之點非指示或暗示方向性。例如，基團「-SO 2CH 2-」等同於「-CH 2SO 2-」，且兩者皆可以任一方向連接。同樣地，「芳基烷基(arylalky)」例如可在基團之芳基或烷基部分附接至分子之其餘部分。諸如「C u-v」或(C u-C v)之前綴指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」及「C 1-C 6烷基」皆指示烷基具有1至6個碳原子。
除非另有指明，否則式I至式XI之化合物之碳原子意欲具有四價。若在一些化學結構表示方式中，碳原子未附接有足夠數目的變項以產生四價，則提供四價所需之其餘碳取代基應假定為氫。
如本文中所使用，用語「治療(treating/treatment)」意欲意指投予根據本文所揭示之實施例之化合物或組成物，以減輕或消除病毒感染之症狀及/或減少對象之病毒負荷。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係本文所揭示之化合物存在於本文所述之配方中的量，該量係在待治療對象之呼吸道及肺的分泌物及組織中、或替代地在血流中提供所欲水平的藥物所需的，以在藉由所選投予途徑投予此配方時，給予預期的生理反應或所欲的生物效應。確切的量將取決於數個因素，例如具體的本文所揭示之化合物、配方之具體活性、所採用之遞送裝置、配方之物理特性、其預期用途、以及對象考量，諸如疾病狀態之嚴重性、對象配合度等，且可由所屬技術領域中具有通常知識者基於本文所提供之資訊輕易判定。用語「治療有效量」或「有效量(effective amount)」亦意指消除或減少對象之病毒負荷及/或病毒貯庫的量。
如本文中所使用，用語「相鄰碳(adjacent carbons)」係指彼此直接附接之連續碳原子。例如，在 中，C 1及C 2係相鄰碳，C 2及C 3係相鄰碳，C 3及C 4係相鄰碳，且C 4及C 5係相鄰碳。同樣地，在 中，C 1及C 2係相鄰碳，C 2及C 3係相鄰碳，C 3及C 4係相鄰碳，且C 4及C 5係相鄰碳，C 5及C 6係相鄰碳且C 6及C 1係相鄰碳。
如本文中所使用，「溶劑合物(solvate)」係指溶劑與化合物之交互作用的結果。亦提供本文所述之化合物的鹽之溶劑合物。亦提供本文所述之化合物的水合物。
如本文中所使用，「前藥(prodrug)」係指在投予至人體後，根據某種化學或酶途徑轉化為母體藥物的藥物之衍生物。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括但不限於任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及其組合。醫藥上可接受之載劑及醫藥上可接受之賦形劑於醫藥活性物質之使用係所屬技術領域中熟知的。除非任何習知介質或劑與活性成分不相容，否則設想到其於治療配方中之使用。亦可將補充活性成分併入配方中。（多種）載劑必須是「可接受的」，其意義是與配方之其他成分相容且對其接受者無害。 III. 化合物
本文提供式I之化合物： 式I或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係OH或OC(O)R 4； R 2係OH或OC(O)R 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(O)O-； R 3係H或C(O)R 7，或 R 1及R 3一起形成-OC(O)O-； R 4、R 5、及R 7各自獨立地係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個O之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基； 其中R 4、R 5、及R 7之烷基、碳環基、芳基、雜環基、及雜芳基各自獨立地可選地經一、二、或三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、側氧基、氰基、-N 3、-OR 8、C 1-C 8烷基、-NR 9R 10、可選地經C 1-C 6烷基取代之C 3-C 8碳環基、及可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基；及 各R 8獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基； 各R 9獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基； 各R 10獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；及 鹼基係 、 、 、或 ；其中 R 11係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基； R 12係C 1-C 8烷基；及 R 13係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基； 在一些實施例中，R 4、R 5、及R 7之烷基、碳環基、芳基、雜環基、及雜芳基各自獨立地可選地經一、二、或三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、側氧基、氰基、-N 3、-OR 8、C 1-C 8烷基、-NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基。
R 1可係OH或OC(O)R 4。在一些實施例中，R 1係OH。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4。
R 2可係OH或OC(O)R 5。在一些實施例中，R 2係OH。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5。
在一些實施例中，R 1係OH，且R 2係OH。在一些實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(O)-。
R 3可係H或C(O)OR 7。在一些實施例中，R 3係H。在一些實施例中，R 3係C(O)OR 7。在一些實施例中，R 3選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施例中，R 7係可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵素、C 3-C 6碳環基、苯基、及NH 2的取代基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、三級丁基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、1-甲基丙基、2-氟-1,1-二甲基乙基、苄基、 、或 。在一些實施例中，R 7係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，R 7係 。在一些實施例中，R 7係可選地經一、二、或三個獨立地選自C 1-C 3烷基的取代基取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，R 7係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 、 、或 。在一些實施例中，R 7係可選地經一、二、或三個獨立地選自C 1-C 3烷基的取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 7係可選地經一、二、或三個獨立地選自C 1-C 3烷基的取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個O之4至6員雜環基，其中R 7之雜環基可選地經一、二、或三個獨立地選自C 1-C 3烷基及側氧基的取代基取代。
在一些實施例中，R 1及R 3一起形成-OC(O)-。
R 4可係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個O之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基；其中R 4可選地經一、二、或三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、側氧基、氰基、N 3、OR 8、C 1-C 8烷基、NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基；且R 8可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；R 9可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；且R 10可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 4係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈、經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 4係C 3-C 8（例如C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係部分不飽和的。例示性C 3-C 8碳環狀環包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、及環辛烷。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係未經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係非支鏈C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係支鏈C 3-C 8碳環基。
在一些實施例中，R 4係C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係未經取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係經取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係苯基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係萘基。
在一些實施例中，R 4係含有一、二、或三個O之4至6（例如4、5、6）員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係未經取代之4至6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係經取代之4至6員雜環基。
在一些實施例中，R 4係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有一個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有兩個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有三個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有一個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有兩個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有三個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係吡啶基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係嘧啶基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係未經取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 4係未經取代的。在一些實施例中，R 4經一個取代基取代。在一些實施例中，R 4經二個取代基取代。在一些實施例中，R 4經三個取代基取代。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係鹵基。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係側氧基。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係氰基。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係N 3。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係OR 8。
在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係C 1-C 8（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 4-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係非支鏈C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈、未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係非支鏈、未經取代之C 1-C 8烷基。
在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係NR 9R 10。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係NH 2。
在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係C 3-C 8（例如C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係部分不飽和的。例示性C 3-C 8碳環狀環包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、及環辛烷。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係未經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係非支鏈C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係支鏈C 3-C 8碳環基。
在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係苯基。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個取代基取代之苯基，其中至少一個取代基係鹵基（例如氟基、氯基、碘基、溴基）。在一些實施例中，R 4經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個取代基取代之苯基，其中至少一個取代基係氰基。在一些實施例中，R 4經至少一個鹵基及至少一個側氧基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個鹵基及至少一個氰基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個鹵基及至少一個N 3取代。在一些實施例中，R 4經至少一個鹵基及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 4經至少一個鹵基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 4經至少一個鹵基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個鹵基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個鹵基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個側氧基及至少一個氰基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個側氧基及至少一個N3取代。在一些實施例中，R 4經至少一個側氧基及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 4經至少一個側氧基及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個側氧基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 4經至少一個側氧基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個側氧基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個側氧基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個氰基及至少一個N 3取代。在一些實施例中，R 4經至少一個N 3及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 4經至少一個氰基及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個氰基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 4經至少一個氰基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個氰基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個氰基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個N 3及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 4經至少一個N 3及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個N 3及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 4經至少一個N 3及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個N 3及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個N 3及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個OR 8及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個OR 8及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 4經至少一個OR 8及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個OR 8及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個OR 8及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 4經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個C 3-C 8碳環基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 4經至少一個C 3-C 8碳環基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。
R 5可係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個O之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基；其中R 5可以可選地經一、二、或三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、側氧基、氰基、-N 3、-OR 8、C 1-C 8烷基、-NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基；且R 8可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；R 9可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；且R 10可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 5係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈、經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 5係C 3-C 8（例如C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係部分不飽和的。例示性C 3-C 8碳環狀環包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、及環辛烷。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係未經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係非支鏈C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係支鏈C 3-C 8碳環基。
在一些實施例中，R 5係C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係C 6芳基（例如苯基）或C 10芳基（例如萘基）。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係未經取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係經取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係苯基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係萘基。
在一些實施例中，R 5係含有一、二、或三個O之4至6（例如4、5、6）員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係未經取代之4至6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係經取代之4至6員雜環基。
在一些實施例中，R 5係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有一個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有兩個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有三個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有一個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有兩個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有三個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係吡啶基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係嘧啶基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係未經取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 5係未經取代的。在一些實施例中，R 5經一個取代基取代。在一些實施例中，R 5經二個取代基取代。在一些實施例中，R 5經三個取代基取代。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係鹵基。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係側氧基。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係氰基。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係N 3。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係OR 8。
在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係C 1-C 8（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 4-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係非支鏈C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈、未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係非支鏈、未經取代之C 1-C 8烷基。
在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係NR 9R 10。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係NH 2。
在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係C 3-C 8（例如C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係部分不飽和的。例示性C 3-C 8碳環狀環包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、及環辛烷。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係未經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係非支鏈C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係支鏈C 3-C 8碳環基。
在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係苯基。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個取代基取代之苯基，其中至少一個取代基係鹵基（例如氟基、氯基、碘基、溴基）。在一些實施例中，R 5經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個取代基取代之苯基，其中至少一個取代基係氰基。在一些實施例中，R 5經至少一個鹵基及至少一個側氧基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個鹵基及至少一個氰基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個鹵基及至少一個N 3取代。在一些實施例中，R 5經至少一個鹵基及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 5經至少一個鹵基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 5經至少一個鹵基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個鹵基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個鹵基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個側氧基及至少一個氰基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個側氧基及至少一個N3取代。在一些實施例中，R 5經至少一個側氧基及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 5經至少一個側氧基及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個側氧基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 5經至少一個側氧基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個側氧基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個側氧基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個氰基及至少一個N 3取代。在一些實施例中，R 5經至少一個N 3及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 5經至少一個氰基及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個氰基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 5經至少一個氰基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個氰基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個氰基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個N 3及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 5經至少一個N 3及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個N 3及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 5經至少一個N 3及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個N 3及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個N 3及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個OR 8及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個OR 8及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 5經至少一個OR 8及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個OR 8及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個OR 8及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 5經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個C 3-C 8碳環基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 5經至少一個C 3-C 8碳環基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。
R 7可係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個O之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基；其中R 7可選地經一、二、或三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、側氧基、氰基、-N 3、-OR 8、C 1-C 8烷基、-NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基；且R 8可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；R 9可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；且R 10可係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 7係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈、經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 7係C 3-C 8（例如C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係部分不飽和的。例示性C 3-C 8碳環狀環包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、及環辛烷。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係未經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係非支鏈C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係支鏈C 3-C 8碳環基。
在一些實施例中，R 7係C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係C 6芳基（例如苯基）或C 10芳基（例如萘基）。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係未經取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係經取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係苯基。在一些實施例中，C 6-C 10芳基係萘基。
在一些實施例中，R 7係含有一、二、或三個O之4至6（例如4、5、6）員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之4員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之5員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有一個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有兩個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係含有三個O之6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係未經取代之4至6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基係經取代之4至6員雜環基。
在一些實施例中，R 7係含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有一個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有兩個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有三個選自N、O、及S之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有一個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有兩個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係含有三個選自N、O、及S之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係吡啶基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係嘧啶基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係未經取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，5至6員雜芳基係經取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 7係未經取代的。在一些實施例中，R 7經一個取代基取代。在一些實施例中，R 7經兩個取代基取代。在一些實施例中，R 7經三個取代基取代。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係鹵基。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係側氧基。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係氰基。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係N 3。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係OR 8。
在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係C 1-C 8（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 4-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係非支鏈C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈、未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈、經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係非支鏈、未經取代之C 1-C 8烷基。
在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係NR 9R 10。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係NH 2。
在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係C 3-C 8（例如C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係部分不飽和的。例示性C 3-C 8碳環狀環包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、環庚烷、環庚烯、及環辛烷。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係未經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係經取代之C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係非支鏈C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，C 3-C 8碳環基係支鏈C 3-C 8碳環基。
在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係苯基。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個取代基取代之苯基，其中至少一個取代基係鹵基（例如氟基、氯基、碘基、溴基）。在一些實施例中，R 7經一、二、或三個取代基取代，其中至少一個取代基係經一、二、或三個取代基取代之苯基，其中至少一個取代基係氰基。在一些實施例中，R 7經至少一個鹵基及至少一個側氧基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個鹵基及至少一個氰基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個鹵基及至少一個N 3取代。在一些實施例中，R 7經至少一個鹵基及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 7經至少一個鹵基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 7經至少一個鹵基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個鹵基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個鹵基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個側氧基及至少一個氰基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個側氧基及至少一個N 3取代。在一些實施例中，R 7經至少一個側氧基及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 7經至少一個側氧基及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個側氧基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 7經至少一個側氧基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個側氧基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個側氧基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個氰基及至少一個N 3取代。在一些實施例中，R 7經至少一個N 3及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 7經至少一個氰基及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個氰基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 7經至少一個氰基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個氰基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個氰基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個N 3及至少一個OR 8取代。在一些實施例中，R 7經至少一個N 3及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個N 3及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 7經至少一個N 3及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個N 3及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個N 3及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個OR 8及至少一個C 1-C 8烷基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個OR 8及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 7經至少一個OR 8及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個OR 8及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個OR 8及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個NR 9R 10取代。在一些實施例中，R 7經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個C 3-C 8碳環基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個C 1-C 8烷基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個C 3-C 8碳環基及至少一個未經取代之苯基取代。在一些實施例中，R 7經至少一個C 3-C 8碳環基及至少一個苯基取代，該苯基經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代。
各R 8可獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，至少一個R 8係H。在一些實施例中，至少一個R 8係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）烷基，例如甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，至少一個R 8係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，至少一個R 8係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，至少一個R 8係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 8係支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 8係非支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 8係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 8係支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 8係非支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，至少一個R 8係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）鹵烷基，其中C 1-C 6烷基經至少一個鹵基（例如氟基、碘基、氯基、或溴基）取代。例示性C 1-C 6鹵烷基包括鹵甲基、鹵乙基、鹵正丙基、鹵異丙基、鹵正丁基、鹵異丁基、鹵二級丁基、鹵三級丁基、鹵正戊基、鹵基-2-戊基、鹵基-3-戊基、鹵基-2-甲基-2-丁基、鹵基-3-甲基-2-丁基、鹵基-3-甲基-1-丁基、鹵基-2-甲基-1-丁基、鹵基-1-己基、鹵基-2-己基、鹵基-3-己基、鹵基-2-甲基-2-戊基、鹵基-3-甲基-2-戊基、鹵基-4-甲基-2-戊基、鹵基-3-甲基-3-戊基、鹵基-2-甲基-3-戊基、鹵基-2,3-二甲基-2-丁基、或鹵基-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個（例如一、二、三、四、或五個）鹵基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個氯基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基及至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基及至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個碘基及至少一個溴基。合適的C 1-C 6鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3、氟氯甲基、二氟氯甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
在一些實施例中，至少一個R 8係C 3-C 6（例如C 3、C 4、C 5、或C 6）環烷基。在一些實施例中，R 8係C 3環烷基、C 4環烷基、C 5環烷基、或C 6環烷基。在一些實施例中，C 3-C 10環烷基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 6環烷基係部分飽和的。在一些實施例中，C 3-C 6環烷基包括含有至少（例如一、兩個）雙鍵之部分不飽和環系統。在一些實施例中，R 8係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
各R 9可獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，至少一個R 9係H。在一些實施例中，至少一個R 9係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）烷基，例如甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，至少一個R 9係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，至少一個R 9係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，至少一個R 9係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 9係支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 9係非支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 9係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 9係支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 9係非支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，至少一個R 9係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）鹵烷基，其中C 1-C 6烷基經至少一個鹵基（例如氟基、碘基、氯基、或溴基）取代。例示性C 1-C 6鹵烷基包括鹵甲基、鹵乙基、鹵正丙基、鹵異丙基、鹵正丁基、鹵異丁基、鹵二級丁基、鹵三級丁基、鹵正戊基、鹵基-2-戊基、鹵基-3-戊基、鹵基-2-甲基-2-丁基、鹵基-3-甲基-2-丁基、鹵基-3-甲基-1-丁基、鹵基-2-甲基-1-丁基、鹵基-1-己基、鹵基-2-己基、鹵基-3-己基、鹵基-2-甲基-2-戊基、鹵基-3-甲基-2-戊基、鹵基-4-甲基-2-戊基、鹵基-3-甲基-3-戊基、鹵基-2-甲基-3-戊基、鹵基-2,3-二甲基-2-丁基、或鹵基-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個（例如一、二、三、四、或五個）鹵基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個氯基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基及至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基及至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個碘基及至少一個溴基。合適的C 1-C 6鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3、氟氯甲基、二氟氯甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
在一些實施例中，至少一個R 9係C 3-C 6（例如C 3、C 4、C 5、或C 6）環烷基。在一些實施例中，R 9係C 3環烷基、C 4環烷基、C 5環烷基、或C 6環烷基。在一些實施例中，C 3-C 10環烷基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 6環烷基係部分飽和的。在一些實施例中，C 3-C 6環烷基包括含有至少（例如一、兩個）雙鍵之部分不飽和環系統。在一些實施例中，R 9係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
各R 10可獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，至少一個R 10係H。在一些實施例中，至少一個R 10係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）烷基，例如甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，至少一個R 10係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，至少一個R 10係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，至少一個R 10係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 10係支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 10係非支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 10係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 10係支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，至少一個R 10係非支鏈、未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，至少一個R 10係C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）鹵烷基，其中C 1-C 6烷基經至少一個鹵基（例如氟基、碘基、氯基、或溴基）取代。例示性C 1-C 6鹵烷基包括鹵甲基、鹵乙基、鹵正丙基、鹵異丙基、鹵正丁基、鹵異丁基、鹵二級丁基、鹵三級丁基、鹵正戊基、鹵基-2-戊基、鹵基-3-戊基、鹵基-2-甲基-2-丁基、鹵基-3-甲基-2-丁基、鹵基-3-甲基-1-丁基、鹵基-2-甲基-1-丁基、鹵基-1-己基、鹵基-2-己基、鹵基-3-己基、鹵基-2-甲基-2-戊基、鹵基-3-甲基-2-戊基、鹵基-4-甲基-2-戊基、鹵基-3-甲基-3-戊基、鹵基-2-甲基-3-戊基、鹵基-2,3-二甲基-2-丁基、或鹵基-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個（例如一、二、三、四、或五個）鹵基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個氯基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氟基及至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基及至少一個碘基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個氯基及至少一個溴基。在一些實施例中，C 1-C 6鹵烷基含有至少一個碘基及至少一個溴基。合適的C 1-C 6鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3、氟氯甲基、二氟氯甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
在一些實施例中，至少一個R 10係C 3-C 6（例如C 3、C 4、C 5、或C 6）環烷基。在一些實施例中，R 10係C 3環烷基、C 4環烷基、C 5環烷基、或C 6環烷基。在一些實施例中，C 3-C 10環烷基係飽和的。在一些實施例中，C 3-C 6環烷基係部分飽和的。在一些實施例中，C 3-C 6環烷基包括含有至少（例如一、兩個）雙鍵之部分不飽和環系統。在一些實施例中，R 10係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
鹼基可係 、 、 、或 。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。在一些實施例中，鹼基係 。鹼基係 、 、 、 、 、或 。
R 11可係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈、經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈、經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經-OP(O)(OH) 2取代。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經-OC(O)R 12取代。
R 12可係C 1-C 8烷基或C 1-C 8烷氧基。在一些實施例中，R 12係C 1-C 8（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係C 4-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係非支鏈C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係支鏈、未經取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，C 1-C 8烷基係非支鏈、未經取代之C 1-C 8烷基。
在一些實施例中，R 12係C 1-C 8（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8）烷氧基。烷氧基之烷基部分可具有1、2、3、4、5、或6個碳原子（亦即C 1-C 6烷氧基）或1、2、或3個碳原子（亦即C 1-C 3烷氧基）。合適烷氧基之實例包括但不限於甲氧基（-O-CH 3或–OMe）、乙氧基（-OCH 2CH 3或-OEt）、異丙氧基(-O-CH(CH 3) 2)、三級丁氧基（-O-C(CH 3) 3或–OtBu）、及類似者。合適烷氧基之其他實例包括但不限於二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、及己氧基。
R 13可係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6（例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6）烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係甲基、乙基、-正丙基、異丙基、-正丁基、異丁基、-二級丁基、-三級丁基、-正戊基、-2-戊基、-3-戊基、-2-甲基-2-丁基、-3-甲基-2-丁基、-3-甲基-1-丁基、-2-甲基-1-丁基、-1-己基、-2-己基、-3-己基、-2-甲基-2-戊基、-3-甲基-2-戊基、-4-甲基-2-戊基、-3-甲基-3-戊基、-2-甲基-3-戊基、-2,3-二甲基-2-丁基、或-3,3-二甲基-2-丁基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 2-C 5烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係C 4-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係支鏈、經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係非支鏈、經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經-OP(O)(OH) 2取代。在一些實施例中，C 1-C 6烷基係經-OC(O)R 12取代。
在一些實施例中，R 1係OH或OC(O)R 4，R 2係OH或OC(O)R 5，R 3係H或C(O)R 7，R 4係C 1-C 8烷基，R 5係C 1-C 8烷基，R 7係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有一個O之4至6員雜環基，其中R 7可選地經一或二個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、側氧基、C 1-C 8烷基、NH 2、C 3-C 8碳環基、及苯基；鹼基係 、 、 、或 ；其中R 11係經OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基；R 12係C 1-C 8烷基；且R 13係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係OH，且R 2係OH。在一些實施例中，R 1係OH，且R 2係OC(O)R 5。在一些實施例中，R 1係OH，R 2係OC(O)R 5，且R 5係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 1係OC(O)R 4。在一些實施例中，R 2係OH，R 1係OC(O)R 4，且R 4係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 2係OC(O)R 5。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 2係OC(O)R 5，且R 4係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 2係OC(O)R 5，且R 5係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 2係OC(O)R 5，R 4係C 1-C 8烷基，且R 5係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OH，R 2係OC(O)R 5，且R 5係C 1-C 3烷基（例如甲基、異丙基）。在一些實施例中，R 2係OH，R 1係OC(O)R 4，且R 4係C 1-C 3烷基（例如甲基、異丙基）。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 2係OC(O)R 5，且R 4係C 1-C 3烷基（例如甲基、異丙基）。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 2係OC(O)R 5，且R 5係C 1-C 3烷基（例如甲基、異丙基）。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 2係OC(O)R 5，R 4係C 1-C 3烷基（例如甲基、異丙基），且R 5係C 1-C 3烷基（例如甲基、異丙基）。
在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係H。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個NH 2取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個NH 2取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個NH 2取代之C 4-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個鹵基取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個氟基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個氟基取代之C 4-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經C 3-C 8碳環取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經C 3-C 8碳環取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經螺[3,3]庚基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經C 3-C 8碳環取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經環丁基取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經環丁基取代之C 1-C 3烷基，該環丁基經甲基取代。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經苯基取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 3係C(O)R 7，R 4係C 1-C 8烷基，且R 7係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 3係C(O)R 7，R 4係C 1-C 6烷基，且R 7係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 3係C(O)R 7，R 4係C 1-C 3烷基，且R 7係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係苯基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個C 1-C 8烷基取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經甲基取代之苯基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係環己基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係環庚基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係環丁基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一或兩個C 1-C 8烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經二個C 1-C 8烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經二個C 1-C 6烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經二個C 1-C 3烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經二個甲基取代之環丁基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係環丙基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係4至6員雜環基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係含有一個O之4至6員雜環基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係含有一個O之4至6員雜環基，其中R 7經側氧基取代。
在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係H。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個NH 2取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個NH 2取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個NH 2取代之C 4-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個鹵基取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個氟基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個氟基取代之C 4-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經C 3-C 8碳環取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經C 3-C 8碳環取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係螺[3,3]庚基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經C 3-C 8碳環取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經環丁基取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經環丁基取代之C 1-C 3烷基，該環丁基經甲基取代。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經苯基取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，R 3係C(O)R 7，R 4係C 1-C 8烷基，且R 7係C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，R 3係C(O)R 7，R 4係C 1-C 6烷基，且R 7係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 4，R 3係C(O)R 7，R 4係C 1-C 3烷基，且R 7係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係苯基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一個C 1-C 8烷基取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經甲基取代之苯基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係C 3-C 8碳環基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係環己基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係環庚基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係環丁基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經一或兩個C 1-C 8烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經二個C 1-C 8烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經二個C 1-C 6烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經二個C 1-C 3烷基取代之環丁基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係經二個甲基取代之環丁基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係環丙基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係4至6員雜環基。在一些實施例中，R 2係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係含有一個O之4至6員雜環基。在一些實施例中，R 1係OH，且R 3係C(O)R 7，其中R 7係含有一個O之4至6員雜環基，其中R 7經側氧基取代。
在一些實施例中，R 1係OH，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 4係C 1-C 8烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 4係C 1-C 6烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 4係C 1-C 3烷基，且鹼基係 。
在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 4係異丙基或甲基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OH，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 4係C 1-C 8烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 4係C 1-C 6烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OC(O)R 4，R 4係C 1-C 3烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OH，且鹼基係 。在一些實施例中，R 1係OH，且鹼基係 ，其中R 11係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且鹼基係 ，其中R 11係經OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係OH，且鹼基係 ，其中R 11係經OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基，且R 12係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1係OH或OC(O)R 4，且R 4係C 1-C 8烷基，且鹼基係 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，R 2係OH，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，R 5係C 1-C 8烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，R 5係C 1-C 6烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，R 5係C 1-C 3烷基，且鹼基係 。
在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，R 5係異丙基或甲基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OH，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，R 5係C 1-C 8烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，R 5係C 1-C 6烷基，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OC(O)R 5，R 5係C 1-C 3烷基，且鹼基係 。 。在一些實施例中，R 2係OH，且鹼基係 。在一些實施例中，R 2係OH，且鹼基係 ，其中R 11係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且鹼基係 ，其中R 11係經OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係OH，且鹼基係 ，其中R 11係經OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基，且R 12係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2係OH或OC(O)R 5，且R 5係C 1-C 8烷基，且鹼基係 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，式I之化合物不係 。
在一些實施例中，式I之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表1中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表1. 一些式I 之化合物
在一些實施例中，式I之化合物具有式II： 式II 。式II之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式II。
在一些實施例中，式II之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表2中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表2. 一些式II 之化合物
  
在一些實施例中，式I或式II之化合物具有式III： 式III 。式III之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式III。
在一些實施例中，式III之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表3中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表3. 一些式III 之化合物
  
在一些實施例中，式I或式II之化合物具有式IV： 式IV 。
式IV之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式IV。
在一些實施例中，式IV之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表4中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表4. 一些式IV 之化合物
在一些實施例中，式I、式II、式III、或式IV之化合物具有式V： 式V 。式V之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式V。
在一些實施例中，式V之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表5中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表5. 一些式V 之化合物
在一些實施例中，式I或式II之化合物具有式VI： 式VI 。式VI之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式VI。在一些實施例中，式VI之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表6中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表6. 一些式VI 之化合物
在一些實施例中，式I之化合物具有式VII： 式VII 。式VII之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式VII。
在一些實施例中，式VII之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表7中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表7. 一些式VII 之化合物
  
在一些實施例中，式I之化合物具有式VIII： 式VIII 。式VIII之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式VIII。
在一些實施例中，式VIII之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表8中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表8. 一些式VIII 之化合物
在一些實施例中，式I、式VII、或式VIII之化合物具有式IX： 式IX 。式IX之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式IX。
在一些實施例中，式IX之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表9中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表9. 一些式IX 之化合物
  
在一些實施例中，式I之化合物具有式X： 式X 。式X之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式X。在一些實施例中，式X之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表10中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表10. 一些式X 之化合物
在一些實施例中，式I之化合物具有式XI： 式XI 。式XI之化合物及醫藥上可接受之鹽揭示於本文中，且式I之取代基及化合物之描述適用於相關的式XI。
在一些實施例中，式XI之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表11中之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表11. 一些式XI 之化合物
  
所屬技術領域中具有通常知識者瞭解，本文所揭示之基團（例如R 1）之各者及每一個實施例可與其餘基團（例如R 2、R 3等）之各者之任何其他實施例組合以產生完整的本文所述之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)、或任何式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物，其等之各者均被視為在本揭露之範圍內。
在一些實施例中，式I之化合物及醫藥上可接受之鹽包括表1中之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括表11A中之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 表11A. 本文所揭示之一些化合物
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本文所述之化合物的體內代謝產物亦落入本文之範疇內。此類產物可產生自例如投予的化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化、及類似者，主要是由酶程序所致。因此，包括藉由包含以下之程序產生之新穎且不顯而易見的化合物：使化合物與哺乳動物接觸達一段足以產出其代謝產物的時間。此類產物一般係藉由以下方式識別：製備經放射標示（例如 14C或 3H）之化合物，將其以可偵測劑量（例如大於約0.5 mg/kg）向動物（諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、或人類）腸胃外投予，允許足夠的時間進行代謝（一般約30秒至30小時），並自尿液、血液、或其他生物樣本中單離其轉化產物。此等產品可容易地單離，因為彼等經標示（其他者係藉由使用能夠結合代謝物中存活之表位的抗體來單離）。代謝物結構係以習知方式判定，例如藉由MS或NMR分析。一般而言，代謝物之分析係以習知藥物代謝研究相同的方式進行。轉化產物，只要其未於體內發現，即使其本身不具有HSV抗病毒活性，仍可用於該化合物之治療劑量的診斷分析。
用於確定替代胃腸道分泌中化合物之穩定性的處方及方法係已知的。化合物在本文中係定義為在胃腸道中係穩定的，其中在37℃下培育1小時時，替代腸或胃液中小於約50莫耳百分比的經保護基團被去保護。僅因為化合物在胃腸道穩定並不意味著其等不能在體內水解。前藥通常在消化系統中係穩定的，但可能在消化腔、肝臟、肺、或其他代謝器官中、或細胞中實質上水解成母藥。如本文中所使用，前藥係理解為經化學設計以在通過口服遞送之生物障壁後，有效地釋放母藥之化合物（亦即下文化合物0）。 IV.醫藥組成物
本文亦揭示一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的本揭露之化合物（例如式I至式之XI化合物）或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。本文亦揭示一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本文所揭示之化合物可與習知載劑及賦形劑一起調配。錠劑可含有例如賦形劑、助滑劑、填充劑、黏合劑、或其組合。水性配方係以無菌形式製備，且當意欲藉由口服投予以外之方式遞送時通常會是等張的。例示性賦形劑包括但不限於「醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」(1986)中所闡述之賦形劑。賦形劑可包括例如抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑（諸如EDTA）、碳水化合物（諸如右旋糖酐、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素）、硬脂酸、及其組合。在一些實施例中，配方係鹼性。在一些實施例中，配方係酸性。在一些實施例中，配方係具有中性pH。在一些實施例中，配方之pH係2至11（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、2至8、2至9、2至10、3至4、3至5、3至6、3至7、3至8、3至9、3至10、4至5、4至6、4至7、4至8、4至9、4至10、4至11、5至6、5至7、5至8、5至9、5至10、5至11、6至7、6至8、6至9、6至10、6至11、7至8、7至9、7至10、7至11、8至9、8至10、8至11、9至10、或9至11）。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物具有適用於化合物之口服投予的藥物動力學性質（例如口服生體可用率）。適用於口服投予之配方可例如以下列形式呈現：離散單位，諸如膠囊、扁囊劑(cachet)、或錠劑，各含有預定量的活性成分；粉劑或粒劑；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可例如以大劑量(bolus)、舐劑(electuary)、或糊劑投予。
錠劑可藉由壓製或模製、可選地與一或多種輔助成分一起製造。壓製錠劑可藉由在合適機器中壓製呈自由流動形式（諸如例如粉劑或粒劑）之活性成分來製備，其可選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、分散劑、或其組合混合。模製錠劑可藉由在合適機器中將用惰性液體稀釋劑濕化之粉狀活性成分的混合物模製來製造。錠劑可以可選地進行包衣或刻痕，且可選地經調配，從而自其中提供活性成分的緩慢或控制釋放。
針對眼睛或其他外部組織（例如口腔及皮膚）之感染，配方可作為含有（多種）活性成分之局部軟膏或乳膏施用，其量例如0.075至20% w/w（包括在0.1%至20%之範圍內的（多種）活性成分，增量為0.1% w/w，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等）、0.2至15% w/w、或0.5至10% w/w。當以軟膏調配時，活性成分在一些實施例中可與石蠟或水混溶性軟膏基底一起採用。替代地，活性成分可調配成具有水包油乳膏基底之乳膏。
在一些實施例中，乳膏基底之水相可包括例如30%至90%（例如35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%）w/w的多元醇，亦即具有二或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、及聚乙二醇（包括PEG 400）、及其混合物。在一些實施例中，乳膏基底可包括例如增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透增強劑之實例包括但不限於二甲基亞碸及相關類似物。在一些實施例中，乳膏或乳液不包括水。
乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。在一些實施例中，相僅包含乳化劑（或者又稱為乳劑(emulgent)）。在一些實施例中，相包含至少一種乳化劑與脂肪、油、或其組合之混合物。在一些實施例中，一起包括親水性乳化劑係與作用為穩定劑之親脂性乳化劑。（多種）乳化劑（有或無（多種）穩定劑）可一起構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基底，其可形成乳膏配方之油性分散相。
適用於配方中之乳劑及乳液穩定劑可包括但不限於TWEEN ®60、TWEEN® 80、SPAN® 80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、及其組合。
適用於配方之油或脂肪的選擇可基於達到所欲的妝飾性質。在一些實施例中，乳膏可係不油膩、不染色、且可清洗的產品，且具有合適稠度以避免從管子或其他容器中滲漏。在一些實施例中，可包括酯，諸如例如直鏈或支鏈、單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯、或稱為CRODAMOL® CAP之支鏈酯之摻合物、或其組合。在一些實施例中，可包括高熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係單獨投予。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以醫藥組成物投予。在一些實施例中，醫藥組成物係用於動物醫藥用途。在一些實施例中，醫藥組成物係用於人類用途。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組成物包括至少一個額外治療劑。
本文所揭示之醫藥組成物可呈任何適用於預期投予方法的形式。本文所揭示之醫藥組成物可以單位劑型呈現，且可藉由藥學技術領域中所熟知的任何方法製備。例示性技術及配方可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)。此類方法可包括使本文所揭示之化合物與構成一或多種輔助成分之載劑結合之步驟。通常，配方可藉由將活性成分與液體載劑或細分固體載劑或兩者均勻密切地結合來製備，接著若需要則將產物成形。
當例如用於口服用途時，可製備錠劑、喉錠(troche)、口含錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、溶液、糖漿、或酏劑。意欲用於口服用途之配方可根據醫藥組成物製造技術領域中已知之任何方法製備，且此類配方可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑、及防腐劑，以提供適口(palatable)製劑。含有與適用於製造錠劑的無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合的活性成分之錠劑係可接受的。此等賦形劑可例如係惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒及崩解劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。錠劑可未包衣或可藉由已知技術（包括微囊封）進行包衣，以延遲胃腸道中之崩解及吸收，藉以在較長期間內提供持續作用。例如，可採用時間延遲材料，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟一起。
用於口服用途之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，例如磷酸鈣或高嶺土，或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成分係與水或油介質混合，諸如花生油、液體石蠟、或橄欖油。
水性懸浮液可含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑可包括例如懸浮劑（諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠、及阿拉伯膠）及分散或潤濕劑（諸如天然存在磷脂質（例如卵磷脂）、氧化烯與脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七乙烯氧鯨蠟醇）、氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物（例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯））。水性懸浮液亦可含有例如一或多種防腐劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味劑、一或多種甜味劑（諸如蔗糖或糖精）、或其組合。懸浮劑之進一步非限制性實例包括環糊精。在一些實施例中，懸浮劑係磺丁基醚β-環糊精(SEB-β-CD)，例如CAPTISOL ®。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油（例如花生油、橄欖油、芝麻油、椰子油、或其組合）、礦物油（諸如液體石蠟）、或其組合中來調配。口服懸浮液可含有例如增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟、鯨蠟醇、或其組合。在一些實施例中，可添加甜味劑（諸如以上所述者）、及/或調味劑，以提供適口口服製劑。在一些實施例中，本文所揭示之配方係藉由添加抗氧化劑（諸如抗壞血酸）來保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液的分散性粉劑及粒劑可提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑、防腐劑、及其組合混合的活性成分。合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑係由以上所揭示者例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑、及著色劑。
醫藥組成物亦可呈水包油乳液之形式。油相可係植物油（諸如橄欖油或花生油）、礦物油（諸如液體石蠟）、或此等之混合物。合適乳化劑包括天然存在膠（諸如阿拉伯膠及黃蓍膠）、天然存在磷脂質（諸如大豆卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯（諸如山梨醇酐單油酸酯）、及此等部分酯與氧化乙烯之縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可與甜味劑（諸如例如甘油、山梨醇、或蔗糖）一起調配。此類配方亦可含有例如緩和藥、防腐劑、調味劑、著色劑、或其組合。
醫藥組成物可呈無菌可注射製劑或靜脈內製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用以上已提及之合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑或靜脈內製劑亦可係於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液（諸如於1,3-丁二醇中之溶液）或製備為凍乾粉劑。可採用之可接受媒劑及溶劑係水、林格氏液(Ringer's solution)、及等張氯化鈉溶液。此外，可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸（諸如油酸）可同樣地用於製備可注射劑。可採用之可接受媒劑及溶劑包括但不限於水、林格氏液、等張氯化鈉溶液、及高張氯化鈉溶液。
可與載劑材料組合以生產單劑型的活性成分之量將取決於所治療之宿主及具體投予模式而變化。例如，意欲用於口服投予至人類之延時釋放配方可含有與適當及便利量的載劑材料混配之大約1 mg至2000 mg的活性材料，載劑材料可在佔總配方之5至95%（重量:重量）間變化。例如，意欲用於口服投予至人類之延時釋放配方可含有與適當及便利量的載劑材料混配之大約1 mg至1000 mg的活性材料，載劑材料可在佔總配方之5%至95%（重量:重量）間變化。可製備醫藥組成物以提供用於投予的可容易測量之量。例如，意欲用於靜脈內輸注之水性溶液可含有每毫升溶液約3 µg至500 µg的活性成分，使得可進行30 mL/hr之速率的合適體積輸注。
適用於局部投予至眼睛之配方亦包括點眼劑，其中活性成分係溶於或懸浮於合適載劑（尤其是活性成分之水性溶劑）中。在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括於本文所揭示之醫藥組成物中，濃度為0.5%至20%（例如0.5%至10%、1.5%w/w）。
適用於口中局部投予之配方包括口含錠，其可包含於調味基底（通常是蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性成分（亦即本文所揭示之化合物及/或額外治療劑）；軟錠(pastille)，其包含於惰性基底（諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠）中之活性成分；及漱口藥水，其包含於合適液體載劑中之活性成分。
用於直腸投予之配方可以具有合適基底（包含例如可可脂或水楊酸酯）之栓劑呈現。
適用於陰道投予之配方可以子宮托、棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、或噴霧配方呈現，其除了活性成分外亦含有如所屬技術領域中已知適當之載劑。
適用於腸胃外投予之配方包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑、及使配方與預期接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
配方可存在於單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓿及小瓶）中且可儲存於冷凍乾燥(freeze-dried)（凍乾(lyophilized)）條件下，只需要在使用前立即添加無菌液體載劑（例如注射用水）。即時(extemporaneous)注射溶液及懸浮液係製備自先前所述種類之無菌粉劑、粒劑、及錠劑。較佳單位劑量配方係含有每日劑量或單位每日次劑量（如本文於上所述）或其適當部分的活性成分者。
應理解的是，除了以上特別提及之成分外，配方可包括所屬技術領域中關於所討論配方類型之習知的其他藥劑，例如適用於口服投予者可包括調味劑。
進一步提供動物醫藥配方，其包含本文所揭示之化合物與其動物醫藥載劑一起。
動物醫藥載劑係可用於投予配方之目地的材料且可係固體、液體、或氣體材料，其不是惰性的就是在動物醫藥技術領域中係可接受的且與活性成分相容。此等動物醫藥配方可口服、腸胃外投予、或藉由任何其他所欲途徑投予。
本文之化合物係用於提供含有作為活性成分之一或多種化合物的控制釋放醫藥組成物（「控制釋放配方」），其中活性成分之釋放受到控制及調控，以允許較低頻率給藥或改善給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。
活性成分之有效劑量至少取決於待治療病況之本質、毒性、化合物係用於疾病預防（較低劑量）或對抗活性病毒感染、遞送方法、及醫藥組成物，且將由臨床醫師使用習知劑量增量研究判定。在一些實施例中，有效劑量係每天0.0001至100 mg/kg體重；例如，每天10至30 mg/kg體重；每天15至25 mg/kg體重；每天10至15 mg/kg體重；或每天20至30 mg/kg體重。例如，針對體重大約70 kg成年人類之每日候選劑量可在1 mg至2000 mg（例如5 mg至500 mg、500 mg至1000 mg、1000 mg至1500 mg、1500 mg至2000 mg）之範圍內，且可採取單次或多次劑量之形式。例如，針對體重大約70 kg成年人類之每日候選劑量可在1 mg至1000 mg（例如5 mg至500 mg）之範圍內，且可採取單次或多次劑量之形式。 V. 套組
本文亦提供包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽的套組。在一些實施例中，本文所述之套組可包含化合物於治療有需要之對象（例如人類）的疾病或病況中之標籤及/或使用說明。在一些實施例中，疾病或病況係病毒感染。
在一些實施例中，套組亦可包含一或多種額外治療劑及/或額外治療劑與本文所揭示之化合物之組合在治療有需要之對象（例如人類）的疾病或病況中之使用說明。
在一些實施例中，本文所提供之套組包含個別劑量單位的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同質多形體、假同質多形體、非晶形式、水合物、或溶劑合物。個別劑量單位之實例可包括丸劑、錠劑、膠囊、預填充式注射器或注射器匣、IV袋、吸入器、霧化器(nebulizer)等，各包含治療有效量的所討論化合物或其醫藥上可接受之鹽、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同質多形體、假同質多形體、非晶形式、水合物、或溶劑合物。在一些實施例中，套組可含有單一劑量單位，而在其他情況下則存在多個劑量單位，諸如指定方案或期間所需的劑量單位數目。
亦提供製品，其包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物；及容器。在一些實施例中，製品之容器係小瓶、罐子(jar)、安瓿、預載注射器、泡殼包裝、錫罐(tin)、罐頭(can)、瓶子、盒子、靜脈內袋、吸入器、或霧化器。 VI. 投予
一或多種本揭露之化合物係藉由適用於待治療之病況的任何途徑投予。合適途徑包括口服、直腸、吸入、肺部、局部（包括經頰及舌下）、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入投予或靜脈內投予。將理解的是，途徑可隨例如接受者之病況而變化。
在用於治療病毒感染之本揭露之方法中，本揭露之化合物可在任何時間向可能與病毒接觸或已遭受病毒感染之對象投予。在一些實施例中，本揭露之化合物可向與遭受病毒感染之對象接觸的對象或有與遭受病毒感染之人類接觸之風險的對象（例如健康照護提供者）疾病預防性投予。在一些實施例中，本揭露之化合物之投予可向對病毒感染測試呈陽性但尚未顯示病毒感染之症狀的對象。在用於治療病毒感染之本揭露之方法中，本揭露之化合物可在任何時間向可能與病毒接觸或已遭受病毒感染之人類投予。在一些實施例中，本揭露之化合物可向與遭受病毒感染之人類接觸的人類或有與遭受病毒感染之人類接觸之風險的人類（例如健康照護提供者）疾病預防性投予。在一些實施例中，本揭露之化合物之投予可向對病毒感染測試呈陽性但尚未顯示病毒感染之症狀的人類。在一些實施例中，本揭露之化合物之投予可向開始有病毒感染之症狀的人類。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽向對象的事件驅動投予。
如本文中所使用，用語「事件驅動(event driven)」或「事件驅動投予(event driven administration)」係指式I至式XI之化合物或其醫藥上可接受之鹽之投予(1)在會使對象暴露於病毒（或會以其他方式增加對象得到病毒感染之風險）之事件前（例如在事件前2小時、1天、2天、5天、或7或更多天）；及/或(2)在會使對象暴露於病毒（或會以其他方式增加對象得到病毒感染之風險）之事件（或多於一個重複事件）期間；及/或(3)在會使對象暴露於病毒（或會以其他方式增加對象得到病毒感染之風險）之事件後（或在一系列重複事件中之最終事件後）。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒前執行。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒後執行。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒前及在對象暴露於病毒後執行。
在某些實施例中，本文所揭示之方法涉及在會使對象暴露於病毒或會以其他方式增加對象得到病毒感染之風險之事件前及/或後投予，例如作為暴露前預防(PrEP)及/或作為暴露後預防(PEP)。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露前預防(PrEP)。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露後預防(PEP)。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒前投予。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒前及後投予。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒後投予。
事件驅動給藥方案之實例包括在病毒前24至2小時內投予本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，接著在暴露期期間每24小時投予本文所揭示之化合物或醫藥上可接受之鹽，接著在最後一次暴露後進一步投予本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及在24小時後最後一次投予本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
事件驅動給藥方案之進一步實例包括在病毒暴露前24小時內投予式I至式XI中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，然後在暴露期期間每天投予，接著在最後一次暴露後大約24小時後最後一次投予（其可係增加之劑量，諸如雙倍劑量）。
活性成分之有效劑量至少取決於待治療病況之本質、毒性、化合物係用於疾病預防或對抗活性病毒感染、遞送方法、及醫藥組成物，且將由臨床醫師使用習知劑量增量研究判定。可預期每天0.0001 mg/kg至100 mg/kg體重（例如每天0.01 mg/kg至10 mg/kg體重；每天.01 mg/kg至5 mg/kg體重；每天.05 mg/kg至0.5 mg/kg體重）。在一些實施例中，針對體重大約70 kg成年人類之每日候選劑量係在1 mg至4000 mg（例如5 mg至500 mg、500 mg至1000 mg、1000 mg至1500 mg、1500 mg至2000 mg、2000 mg至3000 mg、3000 mg至4000 mg），且可採取單次或多次劑量（例如每天2次劑量、每天3次劑量）之形式。例如，針對體重大約70 kg成年人類之每日候選劑量可在1 mg至1000 mg（例如5 mg至500 mg）之範圍內，且可採取單次或多次劑量之形式。
已設想用於投予本揭露之化合物的任何合適時間段。例如，投予可係1天至100天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、或90天。投予亦可係1週至15週，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15週。亦設想更長之投予期。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每天投予一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每天投予兩次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每隔一天投予一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每週投予一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每週投予兩次。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物係每天投予一次。每天一次的劑量可視需要長時間投予，例如至多5天、至多7天、至多10天、至多15天、至多20天、至多25天、至多一個月、或更長。在一些實施例中，每天一次的劑量係投予至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天、或一天。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物係每天給藥一次持續6至12天，例如持續8至10天。在一些實施例中，一或多種化合物係每天投予一次持續9天。在一些實施例中，一或多種化合物係每天投予一次持續10天。在一些實施例中，50至150 mg的一或多種本文所揭示之化合物係每天投予一次持續5至12天，例如持續5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、或12天。在一些實施例中，100 mg的一或多種本文所揭示之化合物係每天投予一次持續5至12天，例如持續5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、或12天。在一些實施例中，500至2000 mg（例如500至1000 mg、1000至1500 mg）的一或多種本文所揭示之化合物係每天投予一次持續5至12天，例如持續5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、或12天。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物係每天投予兩次。每天兩次的劑量可視需要長時間投予，例如至多5天、至多7天、至多10天、至多15天、至多20天、至多25天、至多一個月、或更長。在一些實施例中，每天兩次的劑量係投予至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天、或一天。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物係每天給藥兩次持續6至12天，例如持續8至10天。在一些實施例中，一或多種化合物係每天投予兩次持續9天。在一些實施例中，一或多種化合物係每天投予兩次持續10天。在一些實施例中，1至2000 mg的一或多種本文所揭示之化合物係每天投予兩次持續5至12天，例如持續5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、或12天。在一些實施例中，500至2000 mg（例如500至1000 mg、1000至1500 mg、1500至2000 mg）的一或多種本文所揭示之化合物係每天投予兩次持續5至12天，例如持續5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、或12天。 VII. 使用方法
本揭露亦提供一種治療或預防有需要之對象（例如人類）的病毒感染之方法，該方法包含向對象投予本文所述之化合物。
在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象（例如人類）的病毒感染之方法，該方法包含向有需要之對象投予本文所述之化合物。
在一些實施例中，本揭露提供治療或預防有需要之對象（例如人類）的病毒感染之方法，該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑或疾病預防劑。
在一些實施例中，本揭露提供治療有需要之對象（例如人類）的病毒感染之方法，該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑。
在一些實施例中，本揭露提供抑制細胞中病毒聚合酶之方法，該方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物接觸，藉以抑制病毒聚合酶。
在一些實施例中，本揭露提供抑制細胞中病毒聚合酶之方法，該方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑接觸，藉以抑制病毒聚合酶。
本文亦提供本文所揭示之化合物用於治療或預防有需要之對象的病毒感染之用途。例如，本文提供本文所揭示之化合物用於治療有需要之對象的病毒感染之用途。 A. 副黏液病毒科
在一些實施例中，病毒感染係副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供用於治療有需要之對象（例如人類）的副黏液病毒科感染之方法，該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物。在一些實施例中，副黏液病毒科病毒包括BSL4病原體。副黏液病毒科病毒包括但不限於立百病毒(Nipah virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、麻疹、腮腺炎、及副流感病毒。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於製造用於治療有需要之對象（例如人類）的副黏液病毒科病毒感染之藥劑的方法，其特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療副黏液病毒科病毒感染之對象（例如人類）之藥劑。
在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療有需要之對象（例如人類）的副黏液病毒科病毒感染。 B. 肺病毒科
在一些實施例中，病毒感染係肺病毒科病毒感染。在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象（例如人類）的肺病毒科病毒感染之方法，該方法包含向人類投予治療有效量之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。肺病毒科病毒包括但不限於呼吸道融合病毒(respiratory syncytial virus, RSV)及人類間質肺炎病毒( metapneumovirus)。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒(RSV)感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於製造用於治療有需要之對象（例如人類）的肺病毒科病毒感染之藥劑之方法，其特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療肺病毒科病毒感染之對象（例如人類）之藥劑。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於製造用於治療有需要之人類的肺病毒科病毒感染之藥劑之方法，其特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療肺病毒科病毒感染之人類之藥劑。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療有需要之人類的肺病毒科病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒(RSV)感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
在某些實施例中，本揭露提供用於治療RSV感染之方法，其包含向感染呼吸道融合病毒之對象（例如人類）投予治療有效量之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，人類遭受慢性呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，人類急性感染RSV。
在某些實施例中，提供一種抑制RSV複製之方法，其包含向對象（例如人類）投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，本揭露提供一種用於減少與RSV感染相關聯之病毒負荷之方法，其中該方法包含向感染RSV之對象（例如人類）投予治療有效量之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中治療有效量足以減少對象之RSV病毒負荷。
如本文更完整地描述，本揭露之化合物可與一或多種額外治療劑一起投予至感染RSV之對象（例如人類）。（多種）額外治療劑可與本揭露之化合物同時或在投予本揭露之化合物前或後向受感染對象（例如人類）投予。
在某些實施例中，提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防RSV感染。在某些實施例中，提供一種本揭露之化合物（例如式I至式XI之化合物）或其醫藥上可接受之鹽，用於製造用於治療或預防RSV感染之藥劑。
在一些實施例中，提供一種抑制RSV複製之方法，其中該方法包含向有需要之對象（例如人類）投予本文所揭示之化合物，其中投予係藉由吸入。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於減少與RSV感染相關聯之病毒負荷之方法，其中該方法包含向感染RSV之人類投予本文所揭示之化合物。 C. 小核糖核酸病毒科
在一些實施例中，病毒感染係小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類的小核糖核酸病毒科病毒感染之方法，該方法包含向對象（例如人類）投予治療有效量之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。小核糖核酸病毒科病毒係造成一組異質性感染之腸病毒，包括疱疹性咽峽炎、無菌性腦膜炎、類普通感冒症候群(common-cold-like syndrome)（人類鼻病毒感染）、類非麻痺性脊髓灰質炎症候群、流行性肋肌痛（通常發生在流行病中之急性、發熱、傳染性疾病）、手足口症候群、兒童及成人胰臟炎、及嚴重心肌炎。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係腸病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係選自由下列所組成之群組：克沙奇A病毒感染、克沙奇A病毒感染、腸病毒D68感染、腸病毒B69感染、腸病毒D70感染、腸病毒A71感染、及小兒麻痺病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒係口蹄疫病毒(foot and mouth disease virus, FMDV)。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於製造用於治療有需要之對象（例如人類）的小核糖核酸病毒科病毒感染之藥劑之方法，其特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療小核糖核酸病毒科病毒感染之對象（例如人類）之藥劑。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療有需要之對象（例如人類）的小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染。 D. 黃病毒科
在一些實施例中，病毒感染係黃病毒科病毒感染。在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象（例如人類）的黃病毒科病毒感染之方法，該方法包含向對象（例如人類）投予治療有效量之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。代表性黃病毒科病毒包括但不限於登革熱、黃熱病、西尼羅、茲卡(Zika)、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒(tick-borne encephalitis virus, TBEV)、及C型肝炎(HCV)。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係日本腦炎病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係蜱傳腦炎病毒(TBEV)感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係C型肝炎病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係牛病毒性下痢病毒(bovine viral diarrhea virus, BVDV)。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係豬瘟病毒(swine fever virus, SFV)。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於製造用於治療有需要之對象（例如人類）的黃病毒科病毒感染之藥劑之方法，其特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療黃病毒科病毒感染之對象（例如人類）之藥劑。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療有需要之人類的黃病毒科病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係C型肝炎病毒感染。 E. 絲狀病毒科
在一些實施例中，病毒感染係絲狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象（例如人類）的絲狀病毒科病毒感染之方法，該方法包含向對象（例如人類）投予治療有效量之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。代表性絲狀病毒科病毒包括但不限於伊波拉（薩伊(Zaire)、本迪布焦(Bundibugio)、蘇丹(Sudan)、塔伊森林(Tai forest)、或雷斯頓(Reston)變種）及馬堡(marburg)。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係馬堡病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於製造用於治療有需要之人類的絲狀病毒科病毒感染之藥劑之方法，其特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療絲狀病毒科病毒感染之人類之藥劑。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療有需要之對象（例如人類）的絲狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係馬堡病毒感染。 VIII. 組合療法
本文所述之化合物亦可與一或多種額外治療劑或疾病預防劑組合使用。因此，本文亦提供用於治療有需要之對象的病毒感染之方法，其中該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物及治療有效量的一或多種額外治療劑或疾病預防劑。在一些實施例中，該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物及治療有效量的一或多種額外治療劑。在一些實施例中，本文所揭示之化合物與至少一種其他活性治療劑組合，其中該組合用於治療有需要之對象的病毒感染。在一些實施例中，組合可用於治療一個對象之多種單獨的病毒感染（例如RSV及HIV）。在一些實施例中，本文所揭示之化合物與至少一種其他活性治療劑組合以在一次治療中涵蓋更廣譜的呼吸道病毒而無需診斷。
在一些實施例中，組合可用於治療一個對象之相同病毒（例如RSV）。活性治療劑包括但不限於批准藥物、目前臨床試驗中之治療劑、在動物模型中已顯示出功效之治療劑、在活體外檢定中已顯示出效力治療劑、或上述中之任一者。
在一些實施例中，額外治療劑係抗病毒劑。任何合適抗病毒劑可用於本文所述之方法中。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由下列所組成之群組：5-經取代2’-去氧尿苷類似物、核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、進入抑制劑、非環狀鳥苷類似物、非環狀核苷膦酸脂類似物、HCV NS5A/NS5B抑制劑、流感病毒抑制劑、干擾素、免疫刺激劑、寡核苷酸、抗有絲分裂抑制劑、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係5-取代2’-去氧尿苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：碘苷、曲氟尿苷、溴夫定[BVDU]、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係核苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：阿糖腺苷(vidarabine)、恩替卡韋(entecavir) (ETV)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、加利地韋(galidesivir)、β-D-N4-羥基胞苷、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係焦磷酸鹽類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係膦甲酸(foscarnet)或膦醯基乙酸(phosphonoacetic acid)。在一些實施例中，額外治療劑係膦甲酸。
在一些實施例中，額外治療劑係核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由下列所組成之群組：奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、依曲韋林、利匹韋林、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑係HIV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係選自由下列所組成之群組：沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、地瑞那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、考比司特(cobicistat)、及其組合。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由下列所組成之群組：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、及其組合。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑係HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：沃西拉韋(voxilaprevir)、阿蘇普韋(asunaprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、西咪匹韋(simeprevir)、特拉匹韋(telaprevir)、瓦尼普韋(vaniprevir)、格佐普韋(grazoprevir)、利巴韋林、丹諾普韋(danoprevir)、法達瑞韋(faldaprevir)、韋若普韋(vedroprevir)、索瓦普韋(sovaprevir)、戴迪普韋(deldeprevir)、那拉匹韋(narlaprevir)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：沃西拉韋、阿蘇普韋、波普瑞韋、帕利瑞韋、西咪匹韋、特拉匹韋、瓦尼普韋、格佐普韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係整合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：雷特格韋(raltegravir)、多替拉韋(dolutegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、阿巴卡韋、拉米夫定、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：比替拉韋(bictegravir)、雷特格韋、多替拉韋、卡博特韋(cabotegravir)、埃替格韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：比替拉韋、多替拉韋、及卡博特韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係比替拉韋。
在一些實施例中，額外治療劑係進入抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：二十二醇(docosanol)、恩夫韋地(enfuvirtide)、馬拉韋羅(maraviroc)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、福斯特賽韋(fostemsavir)、勒隆利單抗(leronlimab)、伊巴珠單抗、福斯特賽韋、勒隆利單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、呼吸道融合病毒免疫球蛋白（靜脈內）[RSV-IGIV]、水痘帶狀疱疹免疫球蛋白(immunoglobulin) [VariZIG]、水痘帶狀疱疹免疫球蛋白(immune globulin) [VZIG]、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非環狀鳥苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)（亦稱為valaciclovir）、纈更昔洛韋(valganciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非環狀核苷膦酸脂類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：西多福韋(cidofovir)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯、替諾福韋(tenofovir)、TDF、恩曲他濱、依法韋侖、利匹韋林、埃替格韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：西多福韋、阿德福韋、阿德福韋酯、替諾福韋、TDF、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：西多福韋、阿德福韋酯、TDF、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HCV NS5A/NS5B抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係NS3/4A蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係NS5A蛋白質抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係核苷/核苷酸類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係非核苷類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：達卡他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、艾爾巴韋(elbasvir)、索非布韋(sofosbuvir)、達薩布韋(dasabuvir)、利巴韋林、阿蘇普韋、西咪匹韋、帕利瑞韋、利托那韋、艾爾巴韋、格佐普韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：達卡他韋、雷迪帕韋、維帕他韋、奧比他韋、艾爾巴韋、索非布韋、達薩布韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係流感病毒抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係基質2抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係神經胺酸酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：紮那米韋(zanamivir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、辛酸拉尼米韋(laninamivir octanoate)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：利巴韋林、法匹拉韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：金剛烷胺、金剛乙胺、阿比朵爾(arbidol/umifenovir)、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、奧司他韋、帕拉米韋、英加韋林(ingavirin)、辛酸拉尼米韋、紮那米韋、法匹拉韋、利巴韋林、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：金剛烷胺、金剛乙胺、紮那米韋、奧司他韋、帕拉米韋、辛酸拉尼米韋、利巴韋林、法匹拉韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係干擾素。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 1b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、及PegIFNα-2b。e實施例，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b、及利巴韋林。在一些實施例中，額外治療劑係聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係免疫刺激劑。在一些實施例中，額外治療劑係寡核苷酸。在一些實施例中，額外治療劑係抗有絲分裂抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：福米韋生(fomivirsen)、普達非洛(podofilox)、咪喹莫特(imiquimod)、賽兒茶素(sinecatechins)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：拜斯福韋(besifovir)、硝唑尼特(nitazoxanide)、REGN2222、多拉韋林(doravirine)、索非布韋、維帕他韋、達卡他韋、阿蘇普韋、貝卡布韋(beclabuvir)、FV100、及萊特目韋(letermovir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療RSV之藥劑。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係利巴韋林、ALS-8112、或普薩托韋(presatovir)。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係ALS-8112或普薩托韋。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療小核糖核酸病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：乙內醯脲(hydantoin)、鹽酸胍、l-丁硫胺酸亞碸亞胺(buthionine sulfoximine)、Py-11、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係小核糖核酸病毒聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係蘆平曲韋(rupintrivir)。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療瘧疾之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係氯喹(chloroquine)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：羥氯喹、氯喹、蒿甲醚(artemether)、苯芴醇(lumefantrine)、阿托伐醌(atovaquone)、氯胍(proguanil)、他非諾喹(tafenoquine)、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿琥酯(artesunate)、青蒿醇(artenimol)、哌喹(piperaquine)、青蒿琥酯、胺酚喹(amodiaquin)、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿琥酯、鹵泛曲林(halofantrine)、硫酸奎寧(quinine sulfate)、甲氟喹(mefloquine)、索利黴素(solithromycin)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、MMV-390048、二茂鐵喹(ferroquine)、甲磺酸阿特芬酮(artefenomel mesylate)、加納帕西(ganaplacide)、DSM-265、西帕加明(cipargamin)、青蒿酮、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療冠狀病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係用於治療COVID-19（冠狀病毒疾病2019，一種由命名為SARS-CoV-2之病毒引起之疾病）的藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶(ranpirnase)、萘莫司他(nafamostat)、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白(anti-viroporin)、瑞德西韋(remdesivir)、VV116、GS-441524、GS-5245、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療伊波拉病毒之藥劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、決奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉康復期血漿(Ebola Convalescent Plasma, ECP)、TKM-100201、BCX4430（(2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-3,4-二醇）、法匹拉韋（亦稱為T-705或Avigan）、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106（1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺）、JK-05、TKM-伊波拉、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、布林西多福韋(brincidofovir)、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、伊波拉病毒進入抑制劑（NPC1抑制劑）、rVSV-EBOV、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係ZMapp、mAB114、REGEN-EB3、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療HCV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係HCV聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：索非布韋、GS-6620、PSI-938、利巴韋林、替格布韋(tegobuvir)、瑞達布韋(radalbuvir)、MK-0608、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係HCV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：諸如GS-9256、韋若普韋、沃西拉韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係NS5A抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：雷迪帕韋、維帕他韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係抗HBV劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱、或其組合。額外抗HBV劑之實例包括但不限於α-羥基䓬酚酮、安多索韋(amdoxovir)、安卓奎諾爾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤替米貝(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑尼特、比林納潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205（莫里克桑(molixan)，BAM-205）、奧肝肽(oligotide)、米沃替酯(mivotilate)、分艟(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101（替芬泰(Ti Fen Tai)）、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai)（肝西康(Ganxikang)）、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕偉、UB-551、及ZH-2N、及揭示於下列中之化合物：US20150210682, (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)、及US2015031687A (Roche)。在一些實施例中，額外治療劑係HBV聚合酶抑制劑。HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括但不限於阿德福韋(HEPSERA®)、恩曲他濱(EMTRIVA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙匹酯(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋雙匹酯、替諾福韋十八基氧乙酯、CMX-157、替諾福韋埃利代(tenofovir exalidex)、拜斯福韋、恩替卡韋(BARACLUDE®)、恩替卡韋順丁烯二酸鹽、替比夫定(TYZEKA®)、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV®)、疊氮膦、泛昔洛韋、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、及HS-10234。在一些實施例中，額外治療劑係HBV殼體抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療HIV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、進入抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、非環狀核苷膦酸脂類似物、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢(homing)核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、及細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法）。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV組合藥物。HIV組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA ®（依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；BIKTARVY ®（比替拉韋、恩曲他濱、及替諾福韋艾拉酚胺）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比司特、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC）；DESCOVY®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；SYMTUZA ®（地瑞那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及考比司特）；SYMFI™（依法韋侖、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯）；CIMDU™（拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯）；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司特、及埃替格韋；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）；KALETRA ®（ALUVIA ®；洛匹那韋及利托那韋）；TRIUMEQ ®（多替拉韋、阿巴卡韋、及拉米夫定）；TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；阿扎那韋及考比西他；硫酸阿扎那韋及考比西他；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋及考比西他；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及利匹韋林鹽酸鹽；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定、及替諾福韋二吡呋酯；達匹韋林(dapivirine) +左炔諾孕酮(levonorgestrel)、多替拉韋+拉米夫定、多替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺、艾法韋林(elsulfavirine) +恩曲他濱+替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+利匹韋林鹽酸鹽、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定、及拉米夫定。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV殼體抑制劑（例如利那卡帕韋）。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、考比司特、ASC-09、AEBL-2、MK‐8718、GS-9500、GS-1156、及其組合。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、考比司特。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：安普那韋、阿扎那韋、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋、福沙那韋、福沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV整合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：雷特格韋、埃替格韋、多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定、比替拉韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係比替拉韋。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：比替拉韋、埃替格韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯基奎尼酸、3,5-二咖啡醯基奎尼酸之衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、泰福斯汀(tyrphostin)、泰福斯汀之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、雷特格韋、多替拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韋(cabotegravir)（長效可注射劑）、二酮基喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊金(ledgin)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、卡博特韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV進入抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：恩夫韋地、馬拉韋羅、及其組合。HIV進入抑制劑之進一步實例包括但不限於賽尼克韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、DS-003 (BMS-599793)、gp120抑制劑、及CXCR4抑制劑。CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、維克韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅(maraviroc)、賽尼克韋羅、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、阿達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、及vMIP (Haimipu)。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽、及vMIP（海米普）。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係非環狀核苷膦酸脂類似物。在一些實施例中，額外治療劑係HIV殼體抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑。例如，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：阿德福韋、阿德福韋酯、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC®（地達諾新(didanosine)、ddl）、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、伊拉曲韋(islatravir)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、羅法福韋艾他拉酚胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV反轉錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑。例如，額外藥劑係選自由下列所組成之群組：達匹韋林、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、香菇多醣(lentinan)、MK-8583、奈韋拉平、利匹韋林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韋林rilp (VM-1500)、其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自ATRIPLA ®（依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比司特、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC）；DESCOVY®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；阿德福韋；阿德福韋酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ ®（多替拉韋、阿巴卡韋、及拉米夫定）；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋地；ALUVIA ®（KALETRA ®；洛匹那韋及利托那韋）；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）；TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿扎那韋及考比西他；阿扎那韋及考比西他；地瑞那韋及考比西他；阿扎那韋；硫酸阿扎那韋；多替拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀(prolastin)；福沙那韋；福沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地白介素(aldesleukin)；扎西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108 (Receptol)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；疊氮磷；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：克痢黴素(colistin)、戊柔比星(valrubicin)、艾替班特(icatibant)、貝他斯汀(bepotastine)、泛艾黴素(epirubicin)、依前列醇(epoprosetnol)、伐普肽(vapreotide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、卡泊芬淨(caspofungin)、奮乃靜(perphenazine)、阿扎那韋、依法韋侖、利托那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、普盧利沙星(prulifloxacin)、比替拉韋、奈非那韋、替格布韋、奈非那韋、吡喹酮(praziquantel)、匹伐他汀(pitavastatin)、吡侖帕奈(perampanel)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、及佐匹克隆(zopiclone)。
在一些實施例中，額外治療劑係下列之抑制劑：布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)（依布魯維卡(Imbruvica)）、M-2951（依伏替尼(evobrutinib)）、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、卡昆司(calquence)、丹伐特生(danvatirsen)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：替拉替尼、依魯替尼、阿卡替尼、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼、及其組合所組成之群組。在一些實施例中，額外治療劑係泰福斯汀A9 (A9)。
在一些實施例中，額外治療劑係KRAS抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、室溫11、MRTX-849 (G12C)、及KRAS(G12D)-選擇性抑制性肽（包括KRpep-2、KRpep-2d、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶體抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：伊沙佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係卡非佐米(carfilzomib)。
在一些實施例中，額外治療劑係疫苗。例如，在一些實施例中，額外治療劑係DNA疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗(live-attenuated vaccine)、治療性疫苗、疾病預防性疫苗、基於蛋白質之疫苗、或其組合。在一些實施例中，額外治療劑係mRNA-1273。在一些實施例中，額外治療劑係INO-4800或INO-4700。在一些實施例中，額外治療劑係減毒活RSV疫苗MEDI-559、針對RSV之人類單株抗體REGN2222、帕利珠單抗、呼吸道融合病毒免疫球蛋白（靜脈內）[RSV-IGIV]、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係HBV疫苗，例如帕迪瑞斯(pediarix)、安在時-B (engerix-B)、及瑞康比沃斯HB (recombivax HB)。在一些實施例中，額外治療劑係VZV疫苗，例如zostavax及varivax。在一些實施例中，額外治療劑係HPV疫苗，例如卉妍康(cervarix)、加德西(gardasil) 9、及加德西。在一些實施例中，額外治療劑係流感病毒疫苗。例如，(i) A型流感之單價疫苗（例如A型流感[H5N1]病毒單價疫苗及A型流感[H1N1] 2009病毒單價疫苗）、(ii) A型及B型流感病毒之三價疫苗（例如Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin、及Fluzone）、及(iii) A型及B型流感病毒之四價疫苗（FluMist、Fluarix、Fluzone、及FluLaval）。在一些實施例中，額外治療劑係人類腺病毒疫苗（例如4型及7型腺病毒口服活疫苗）。在一些實施例中，額外治療劑係輪狀病毒疫苗（例如針對輪狀病毒血清型G1、G3、G4、或G9之Rotarix及針對輪狀病毒血清型G1、G2、G3、或G4之RotaTeq）。在一些實施例中，額外治療劑係A型肝炎病毒疫苗（例如Havrix及Vaqta）。在一些實施例中，額外治療劑係小兒麻痺病毒疫苗（例如Kinrix、Quadracel、及Ipol）。在一些實施例中，額外治療劑係黃熱病病毒疫苗（例如YF-Vax）。在一些實施例中，額外治療劑係日本腦炎病毒疫苗（例如Ixiaro及JE-Vax）。在一些實施例中，額外治療劑係麻疹疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係腮腺炎疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係德國麻疹疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係水痘疫苗（例如ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係狂犬病疫苗（例如Imovax及RabAvert）。在一些實施例中，額外治療劑係天花病毒（天花(smallpox)）疫苗(ACAM2000)。在一些實施例中，額外治療劑係E型肝炎病毒(HEV)疫苗（例如HEV239）。在一些實施例中，額外治療劑係SARS-COV-2疫苗。
在一些實施例中，額外治療劑係抗體，例如單株抗體。例如，額外治療劑係針對SARS-COV-2之抗體，其係選自由下列所組成之群組：Regeneron抗體、Wuxi抗體、Vir Biotechnology抗體、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白之抗體、可中和SARS-CoV-2之抗體（SARS-CoV-2中和抗體）、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係抗SARS CoV抗體CR-3022。在一些實施例中，額外治療劑係PD-1抗體。
在一些實施例中，額外治療劑係重組細胞介素基因衍生之蛋白質注射劑。
在一些實施例中，額外治療劑係聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係DNA聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係西多福韋。在一些實施例中，額外治療劑係RNA聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：利巴韋林、法匹拉韋、拉米夫定、吡莫地韋(pimodivir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：洛匹那韋、利托那韋、干擾素-α-2b、利托那韋、阿比朵爾、羥氯喹、地瑞那韋及考比司特、鹽酸阿比多爾(abidol hydrochloride)、奧司他韋、利托那韋(litonavir)、恩曲他濱、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、巴洛沙韋瑪波西酯、盧佐替尼、其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：6’-氟化芒黴素(6’-fluorinated aristeromycin)類似物、阿昔洛韋弗萊西莫(acyclovir fleximer)類似物、二硫龍(disulfiram)、硫代嘌呤類似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基異絲胺酸衍生物、神經胺酸酶(neuroiminidase)抑制劑類似物、嘧硫草醚(pyrithiobac)衍生物、巴南寧(bananins)及5-羥色酮衍生物、SSYA10-001、格里菲斯辛(griffithsin)、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氫丹參酮(Dihydrotanshinone) E-64-C及E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜蘆醇(resveratrol)、1-硫雜-4-氮雜螺[4.5]癸-3-酮衍生物、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、洛哌丁胺(loperamide)、重組干擾素、環孢素A、阿立泊韋(alisporivir)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、雷帕黴素(rapamycin)、塞卡替尼(saracatinib)、氯丙嗪(chlorpromazine)、三氟普馬嗪(triflupromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、普魯米近(promethazine)、親環素抑制劑、K11777、卡莫司他(camostat)、k22、替考拉寧(teicoplanin)衍生物、苯并-雜環胺衍生物N30、黴酚酸(mycophenolic acid)、西維斯托爾(silvestrol)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係抗體。在一些實施例中，額外治療劑係結合至冠狀病毒之抗體，例如結合至SARS或MERS之抗體。在一些實施例中，額外治療劑係SARS-COV-2病毒抗體。
本揭露之配方亦與其他活性成分組合使用。針對SARS-COV-2病毒感染之治療，在一些實施例中，其他活性治療劑對於冠狀病毒感染（例如SARS-COV-2病毒感染）具有活性。本揭露之化合物及配方亦意欲與為患有SARS-COV-2病毒感染之對象提供的一般護理一起使用，包括腸胃外流體（包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽）及營養物、抗生素（包括甲硝唑(metronidazole)及頭孢菌素(cephalosporin)抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime)）、及/或抗真菌藥(antifungal prophylaxis)、退燒及止痛藥、止吐劑（諸如甲氧氯普胺(metoclopramide)）及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑（包括維生素K及硫酸鋅）、消炎劑（諸如布洛芬(ibuprofen)或類固醇）、皮質類固醇（諸如甲基潑尼松龍(methylprednisolone)）、免疫調節藥物（例如干擾素）、靶向SARS-COV-2之其他小分子或生物抗病毒劑（諸如但不限於洛匹那韋/利托那韋、EIDD-1931、法匹拉韋、利巴韋林、中和抗體等）、疫苗、止痛藥劑、及用於患者群體中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾劑（包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇(artesunate-lumefantrine)組合療法）、傷寒（包括喹諾酮類抗生素（諸如環丙沙星(ciprofloxacin)）、巨環內酯(macrolide)抗生素（諸如阿奇黴素(azithromycin)）、頭孢菌素抗生素（諸如頭孢曲松）、或胺基青黴素（諸如安比西林(ampicillin)））、或抗志賀桿菌(shigellosis)劑。在一些實施例中，額外治療劑係雙氫青蒿素(dihydroartemisinin)/哌喹。
在一些實施例中，額外治療劑係免疫調節劑。基於免疫之療法之實例包括：類鐸受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12、及tlr13；程式性細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；程式性死亡配體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15調節劑；DermaVir；介白素-7；必賴克瘻(plaquenil)（羥氯奎寧）；普留淨(proleukin)（阿地介白素(aldesleukin)，IL-2）；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸酯(mycophenolate mofetil, MPA)及其酯衍生物黴酚酸酯(MMF)；利巴韋林(ribavirin)；聚合物聚乙烯亞胺(PEI)；Gepon；IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、Normferon、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、重組介白素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200、及IR-103。在一些實施例中，額外治療劑係芬戈莫德(fingolimod)、來氟米特(leflunomide)、或其組合。在一些實施例中，額外治療劑係沙利度胺(thalidomide)。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-6抑制劑，例如托珠單抗(tocilizumab)、沙利魯單抗(sarilumab)、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係抗TNF抑制劑。例如，額外治療劑係阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係JAK抑制劑，例如額外治療劑係巴瑞替尼(baricitinib)、費戈替尼(filgotinib)、奧盧米安特(olumiant)、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係發炎抑制劑，例如吡非尼酮(pirfenidone)。
在一些實施例中，額外治療劑係用於繼發性細菌性肺炎之抗生素。例如，額外治療劑係巨環內酯抗生素（例如阿奇黴素、克拉黴素(clarithromycin)、及肺炎黴漿菌 (mycoplasma pneumoniae)）、氟喹諾酮(fluoroquinolone)（例如環丙沙星(ciprofloxacin)及左氧氟沙星(levofloxacin)）、四環素（例如多西環素(doxycycline)及四環素）、或其組合。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與肺炎標準照護組合使用（參見例如Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (1 October)）。針對肺炎之治療通常涉及治癒感染及預防併發症。具體治療將取決於數個因素，包括肺炎之類型及嚴重程度、年齡、及對象之整體健康狀況。選項包括：(i)抗生素、(ii)咳嗽藥、及(iii)退燒藥/鎮痛劑（例如阿司匹靈、布洛芬（Advil、Motrin IB等）、及乙醯胺酚（Tylenol等））。在一些實施例中，額外治療劑係溴己新(bromhexine)止咳藥。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與來自治愈COVID-19對象之免疫球蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與血漿轉輸法組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與幹細胞組合使用。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR促效劑。TLR促效劑之實例包括但不限於維沙莫德(vesatolimod) (GS-9620)、GS-986、IR-103、勒托莫德(lefitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比托莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫德(telratolimod)、RO-7020531。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：硼替佐米(bortezomid)、弗拉西泮(flurazepam)、普納替尼(ponatinib)、索拉非尼(sorafenib)、帕拉米松(paramethasone)、氯可托龍(clocortolone)、氟氯西林(flucloxacillin)、舍吲哚(sertindole)、氯維地平(clevidipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西諾西泮(cinolazepam)、氯法齊明(clofazimine)、福沙匹坦(fosaprepitant)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係可利黴素(carrimycin)、蘇拉明(suramin)、三氮唑核苷(triazavirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、貝伐單抗(bevacizumab)、美普珠單抗(meplazumab)、GD31（根瘤菌屬）、NLRP炎性體抑制劑、或α-酮胺(α-ketoamine)。在一些實施例中，額外治療劑係重組人類血管收縮素轉化酶2 (rhACE2)。在一些實施例中，額外治療劑係病毒巨噬細胞炎性蛋白(viral macrophage inflammatory protein, vMIP)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗病毒孔蛋白治療劑。例如，額外治療劑係BIT-314或BIT-225。在一些實施例中，額外治療劑係冠狀病毒E蛋白抑制劑。例如，額外藥劑係BIT-009。額外治療劑之進一步實例包括WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148、及WO-2009018609中所述者。
亦可能將本揭露之任何化合物與一或多種額外活性治療劑組合於單位劑型中以同時或依序投予至對象。組合療法可作為同時或依序方案投予。當依序投予時，組合可在二或更多次投予中投予。
本揭露之化合物與一或多種其他活性治療劑之共投予通常係指同時或依序投予本揭露之化合物及一或多種其他活性治療劑，使得治療有效量的本揭露之化合物及一或多種其他活性治療劑兩者皆存在於對象體內。
共投予包括在投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑前或後投予單位劑量的本揭露之化合物，例如在投予一或多種其他活性治療劑之數秒、數分鐘、或數小時內投予本揭露之化合物。例如，可先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑。替代地，可先投予單位劑量的一或多種其他治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本揭露之化合物。在一些情況下，可為所欲的是先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數小時（例如1至12小時）期間後，投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑。在其他情況下，可為所欲的是先投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑，接著在數小時（例如1至12小時）期間後，投予單位劑量的本揭露之化合物。
組合療法可提供「協同作用(synergy)」及「協同性(synergistic)」，亦即當一起使用活性成分時所達到之效應大於分開使用化合物所產生之效應的總和。當活性成分為下列者時可達到協同效應：(1)共調配且以組合配方之形式同時投予或遞送；(2)作為分開的配方交替或並行遞送；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時，協同效應可在依序投予或遞送化合物時達到，例如以分開的錠劑、丸劑、或膠囊，或藉由在分開注射器中的不同次注射。通常而言，在交替療法期間，依序（亦即連續）投予有效劑量的各活性成分，而在組合療法中，則一起投予有效劑量的二或更多種活性成分。協同抗病毒效應表示抗病毒效應大於組合之個別化合物的預測單純累加效應。 A. 用於治療肺病毒科之組合療法
本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之鹽可與本文中第VIII節中所論述之活性治療劑及/或與在第VIII.A節中專門論述之用於治療肺病毒科病毒感染之其他活性治療劑中之任一者組合使用。在一些實施例中，其他活性治療劑對於肺病毒科病毒感染（尤其是呼吸道融合病毒感染及/或間質肺炎病毒感染）具有活性。如本文更完整地描述，本揭露之化合物可與一或多種額外治療劑一起投予至感染RSV之對象（例如人類）。此外，在某些實施例中，當用於治療或預防RSV時，本揭露之化合物可與一或更多種（例如一、二、三、四或更多種）選自下列之額外治療劑組合：RSV組合藥物、RSV疫苗、RSV RNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、呼吸道融合性表面抗原抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、RSV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、法尼醇X受體(farnesoid × receptor)促效劑、RSV抗體、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(bruton's tyrosine kinase, BTK)抑制劑、KDM抑制劑、RSV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑、及其他RSV藥物。
對於RSV具有活性之此等其他活性治療劑之非限制性實例包括活性單株抗體及奈米抗體治療劑、對於RSV感染具有活性之藥劑、呼吸道融合病毒蛋白F抑制劑、病毒複製抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、基於siRNA之療法、及其組合。活性單株抗體及奈米抗體治療劑之非限制性實例包括帕利珠單抗、RSV-IGIV (RESPIGAM®)、MEDI-557（莫維珠單抗）、MEDI8897（尼西韋單抗(nirsevimab)）、MK-1654、ALX-0171、A-60444（亦稱為RSV604）、抗RSV G蛋白抗體、及其混合物。對於呼吸道融合病毒感染具有活性的其他活性治療劑之其他非限制性實例包括呼吸道融合病毒蛋白F抑制劑，諸如MDT-637、BMS-433771、AK-0529、RV-521（西舒那韋(sisunatovir)）、JNJ-53718678（利來馬韋(rilematovir)）、BTA-585、及普薩托韋；RNA聚合酶抑制劑，諸如利巴韋林、A-60444（亦稱為RSV604）、JNJ-64417184、ALS-8112（JNJ-64041575；魯西他濱(lumicitabine)）、及ALS-8112（盧米西他濱(lumicitabine)之親本核(parent nuc)）；及病毒複製抑制劑，諸如EDP-938及硝唑尼特；基於siRNA之療法，諸如ALN-RSV01；及其組合。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防RSV之疫苗，包括但不限於MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI δM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2、及RSV融合醣蛋白次單元疫苗。
對於間質肺炎病毒感染具有活性的其他活性治療劑之非限制性實例包括唾液酸酶調節劑，諸如DAS-181；RNA聚合酶抑制劑，諸如ALS-8112；及用於治療間質肺炎病毒感染之抗體，諸如EV-046113。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防間質肺炎病毒感染之疫苗，包括但不限於mRNA-1653及rHMPV-Pa疫苗。 B. 用於治療小核糖核酸病毒科之組合療法
本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之鹽可與本文中第VIII節中所論述之活性治療劑及/或與在第VIII.B節中專門論述之用於治療小核糖核酸病毒科病毒感染之其他活性治療劑中之任一者組合使用。在一些實施例中，其他活性治療劑係對於小核糖核酸病毒科病毒感染（特別是對於腸病毒感染）具有活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例係殼體結合抑制劑，諸如普可那利(pleconaril)、BTA-798（伐噴達韋(vapendavir)）、及由Wu等人(US 7,078,403)及Watson (US 7,166,604)所揭示之其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，諸如DAS-181；殼體蛋白VP1抑制劑，諸如VVX-003及AZN-001；病毒蛋白酶抑制劑，諸如CW-33；磷脂醯肌醇4激酶β抑制劑，諸如GSK-480及GSK-533；抗EV71抗體。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防小核糖核酸病毒科病毒感染之疫苗，包括但不限於EV71疫苗、TAK-021、及基於EV-D68腺載劑之疫苗。 C. 用於治療呼吸道感染之組合療法
本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之鹽可與本文中第VIII節中所論述之活性治療劑及/或與在第VIII.C節中專門論述之其他活性治療劑中之任一者組合使用。許多肺病毒科及小核糖核酸病毒科病毒感染係呼吸道感染。因於，用於治療呼吸道症狀及感染後遺症之額外活性治療劑可與本文所提供之化合物組合使用。額外藥劑可係口服投予或藉由直接吸入投予。例如，用於治療病毒呼吸道感染而與本文所提供之化合物組合的其他額外治療劑包括但不限於支氣管擴張劑及皮質類固醇。 糖皮質素
糖皮質素（其在1950年首度作為氣喘療法引入(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)）對於此疾病仍然是最強效且持續有效的療法，雖然尚未完全瞭解其作用機制(Morris, J.Allergy Clin.Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985)。令人遺憾的是，口服糖皮質素療法與重度非所欲之副作用相關，諸如軀幹肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖耐受不良、白內障形成加速、骨礦物質流失、及心理影響，其等全部皆限制口服糖皮質素療法作為長期治療劑之使用(Goodman and Gilman, 10th edition, 2001)。對於全身性副作用的一個解決方案是將類固醇藥物直接遞送至發炎部位 。已開發出吸入型皮質類固醇(ICS)以減輕口服類固醇之嚴重不良作用。可與本文所提供之化合物組合使用之皮質類固醇之非限制性實例係地塞米松(dexamethasone)、地塞米松鈉磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟米龍、氯替潑諾(loteprednol)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、氫化可的松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟氫可的松(fludrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、氟新龍(fluocinolone)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、新戊酸氟米松(flumetasone pivalate)、布地奈德(budesonide)、丙酸鹵倍他松(halobetasol propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氟替卡松(fluticasone)、AZD-7594、環索奈德(ciclesonide)；或其醫藥上可接受之鹽。 抗發炎劑
透過抗發炎級聯機制發揮作用的其他抗發炎劑亦可用作與本文所提供之化合物組合的額外治療劑，以治療病毒性呼吸道感染。應用「抗發炎訊息傳導調節劑」（在本文中稱為AISTM）係切斷發炎的合理方法，如磷酸二酯酶抑制劑（例如具有PDE-4、PDE-5、或PDE-7特異性）、轉錄因子抑制劑（例如透過IKK抑制阻斷NFκB）、或激酶抑制劑（例如阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR、或Syk），因為此等小分子靶向有限數目的常見胞內路徑-對於抗發炎治療性介入而言是關鍵點的訊息傳導路徑（參見綜述P. J. Barnes, 2006）。此等非限制性額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺（P38 Map激酶抑制劑ARRY-797）；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺（PDE-4抑制劑羅氟司特(Roflumilast)）；4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶（PDE-4抑制劑CDP-840）；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯并呋喃羧醯胺（PDE-4抑制劑奧米司特(Oglemilast)）；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺（PDE-4抑制劑AWD 12-281）；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺（PDE-4抑制劑Sch 351591）；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶（P38抑制劑SB-203850）；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇（P38抑制劑RWJ-67657）；4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷羧酸2-二乙胺基-乙酯（西洛司特(Cilomilast)（PDE-4抑制劑）之2-二乙基-乙酯前藥）；(3-氯-4-氟苯基)-[7 -甲氧基-6-(3 啉-4 -基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺（吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑）；及4-(4-甲基-哌𠯤-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺（伊馬替尼(Imatinib)，EGFR抑制劑）。 β2腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑
包含吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑（諸如福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)、或沙美特羅(salmeterol)）與本文所提供之化合物的組合亦為可用於治療呼吸道病毒感染之合適（但非限制性）組合。
吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑（諸如福莫特羅或沙美特羅）與ICS的組合可被用以治療支氣管收縮及發炎（分別為SYMBICORT®及ADVAIR®）兩者。包含此等ICS與β2腎上腺素受體促效劑組合連同本文所提供之化合物的組合亦為合適的，但不限於可用於治療呼吸道病毒感染的組合。
β2腎上腺素受體促效劑之其他實例包括但不限於貝多拉君(bedoradrine)、維蘭特羅(vilanterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、妥洛特羅(tulobuterol)、福莫特羅、阿貝特羅(abediterol)、沙丁胺醇、阿福特羅(arformoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、及TD-5471。 抗膽鹼劑
針對肺支氣管收縮之治療或疾病預防，抗膽鹼劑具有潛在用途，因而可用作為與本文所提供之化合物組合的額外治療劑，以治療病毒性呼吸道感染。此等抗膽鹼劑包括但不限於蕈毒鹼受體（特別是M3亞型）之拮抗劑，其在人類中顯示出控制COPD之膽鹼能基調(cholinergic tone)的治療功效(Witek, 1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷（異丙托銨(Ipratropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯（索利那新(Solifenacin)）；2-羥基甲基-4-甲亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯（瑞伐托酯(Revatropate)）；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺（達非那新(Darifenacin)）；4-氮 -1-基-2,2-二苯基-丁醯胺（甲碘布卓(Buzepide)）；7-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4]壬烷（氧托銨(Oxitropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；7-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4]壬烷（噻托銨(Tiotropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯（托特羅定(tolterodine)-N,N-二甲基甘胺酸酯）；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮陽離子-雙環[2.2.2]辛烷（阿地銨(Aclidinium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；或(2-二乙胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；瑞芬那新(revefenacin)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、及苯環喹溴銨(bencycloquidium bromide)。 稀痰劑
本文所提供之化合物亦可與稀痰劑組合以治療感染及呼吸道感染症狀兩者。稀痰劑之非限制性實例係胺溴素(ambroxol)。同樣地，化合物可與祛痰劑組合以治療感染及呼吸道感染症狀兩者。祛痰劑之非限制性實例係呱芬那辛(guaifenesin)。
霧化型高張鹽水係用於改善患有肺病之對象之小氣道之即時及長期清理(Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266)。因此，尤其當病毒感染併發有細支氣管炎時，本文所提供之化合物亦可與霧化的高張鹽水組合。本文所提供之化合物與高張鹽水的組合亦可包含任何以上所論述之額外藥劑。在一些實施例中，使用3%高張鹽水。 D. 用於治療COPD 之組合療法
本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之鹽可與本文中第VIII節中所論述之活性治療劑及/或與在第VIII.D節中專門論述之用於治療COPD之呼吸惡化之其他活性治療劑中之任一者組合使用。在一些實施例中，其他活性治療劑包括針對COPD之其他活性劑。此等其他活性治療劑之非限制性實例包括抗IL5抗體，諸如苯拉組單抗(benralizumab)、美泊珠單抗(mepolizumab)；二肽基肽酶I (DPP1)抑制劑，諸如AZD-7986 (INS-1007)；DNA旋轉酶抑制劑/拓樸異構酶IV抑制劑，諸如環丙沙星鹽酸鹽(ciprofloxacin hydrochloride)；MDR相關蛋白4/磷酸二酯酶(PDE) 3及4抑制劑，諸如RPL-554；CFTR刺激劑，諸如艾伐卡托(ivacaftor)、QBW-251；MMP-9/MMP-12抑制劑，諸如RBx-10017609；腺苷A1受體拮抗劑，諸如PBF-680；GATA 3轉錄因子抑制劑，諸如SB-010；蕈毒鹼受體調節劑/菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑，諸如ASM-024；MARCKS抑制劑，諸如BIO-11006；套組酪胺酸激酶/PDGF抑制劑，諸如馬賽替尼(masitinib)；磷酸二酯酶(PDE) 4抑制劑，諸如羅氟司特(roflumilast)、CHF-6001；磷酸肌醇-3激酶δ抑制劑，諸如奈米利塞(nemiralisib)；5-脂氧合酶抑制劑，諸如TA-270；蕈毒鹼受體拮抗劑/β 2腎上腺素受體促效劑，諸如琥珀酸巴芬特羅(batefenterol succinate)、AZD-887、異丙托溴銨(ipratropium bromide)；TRN-157;彈性蛋白酶抑制劑，諸如厄多司坦(erdosteine)；金屬蛋白酶-12抑制劑，諸如FP-025；介白素18配體抑制劑，諸如達克敏阿爾法(tadekinig alfa)；骨骼肌肌鈣蛋白活化劑，諸如CK-2127107；p38 MAP激酶抑制劑，諸如阿庫馬莫德(acumapimod)；IL-17受體調節劑，諸如CNTO-6785；CXCR2趨化因子拮抗劑，諸如達尼立辛(danirixin)；白血球彈性蛋白酶抑制劑，諸如POL-6014；環氧化物水解酶抑制劑，諸如GSK-2256294；HNE抑制劑，諸如CHF-6333；VIP促效劑，諸如阿肽地爾(aviptadil)；磷脂肌醇-3激酶δ/γ抑制劑，諸如RV-1729；補體C3抑制劑，諸如APL-1；及G蛋白偶聯受體-44拮抗劑，諸如AM-211。
活性治療劑之其他非限制性實例亦包括布地奈德(budesonide)、阿地普塞(adipocell)、一氧化氮、PUR-1800、YLP-001、LT-4001、阿奇黴素(azithromycin)、伽木奈克(gamunex)、QBKPN、丙酮酸鈉、MUL-1867、甘露糖醇、MV-130、MEDI-3506、BI-443651、VR-096、OPK-0018、TEV-48107、多索茶鹼(doxofylline)、TEV-46017、OligoG-COPD-5/20、STEMPEUCEL®、ZP-051、及離胺酸乙醯水楊酸。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係對於COPD具有活性之疫苗，包括但不限於MV-130及GSK-2838497A。 E. 用於治療黃病毒科病毒感染之組合療法
本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之鹽可與本文中第VIII節中所論述之活性治療劑及/或與在第VIII.E節中專門論述之用於治療黃病毒科病毒感染之其他活性治療劑中之任一者組合使用。在一些實施例中，其他活性治療劑係對於黃病毒科病毒感染具有活性。
針對治療黃病毒科病毒感染，其他活性治療劑之非限制性實例係宿主細胞因子調節劑，諸如GBV-006；芬維A胺(fenretinide) ABX-220、BRM-211；α-葡萄糖苷酶1抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)；血小板活化因子受體(PAFR)拮抗劑，諸如莫地帕泛(modipafant)；鈣黏素-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；NS4B抑制劑，諸如JNJ-8359；病毒RNA剪接調節劑，諸如ABX-202；NS5聚合酶抑制劑；NS3蛋白酶抑制劑；及TLR調節劑。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防登革熱之疫苗，包括但不限於TETRAVAX-DV、DENGVAXIA®、DPIV-001、TAK-003、減毒活登革熱疫苗、四價登革熱疫苗、四價DNA疫苗、rDEN2delta30-7169；及DENV-1 PIV。 F. 用於治療絲狀病毒科病毒感染之組合療法
本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之鹽可與本文中第VIII節中所論述之活性治療劑及/或與在第VIII.F節中專門論述之用於治療絲狀病毒科病毒感染之其他活性治療劑中之任一者組合使用。在一些實施例中，其他活性治療劑係對於絲狀病毒科病毒感染（例如馬堡病毒、伊波拉病毒、蘇丹病毒、及奎瓦(cueva)病毒感染）具有活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例包括：MR186-YTE、瑞德西韋、利巴韋林、帕利珠單抗、莫昔珠單抗、RSV-IGIV (RESPIGAM®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、屈奈達隆、維拉帕米、伊波拉康復者血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430（((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇）、TKM-伊波拉、T-705單磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酯、FGI-106（1-N,7-N-雙[3-(二甲胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺）、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韋、瑞德西韋；RNA聚合酶抑制劑，諸如加利地韋、法匹拉韋（亦稱為T-705或Avigan）、JK-05；宿主細胞因子調節劑，諸如GMV-006；鈣黏素-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；及用於治療伊波拉之抗體，諸如INMAZEB（阿托替維單抗(atoltivimab)、馬夫替維單抗(maftivimab)、及奧德昔單抗(odesivimab)）、ZMapp、及mAb114 (EBANGA)。
對於伊波拉具有活性之其他非限制性活性治療劑包括但不限於α-葡萄糖苷酶1抑制劑、組織蛋白酶B抑制劑、CD29拮抗劑、樹突狀ICAM-3撰取非整合素1抑制劑、雌激素受體拮抗劑、因子VII拮抗劑HLA II類抗原調節劑、宿主細胞因子調節劑、干擾素α配體、中性α葡萄糖苷酶AB抑制劑、尼曼-匹克C1蛋白(niemann-Pick C1 protein)抑制劑、核蛋白抑制劑、聚合酶輔因子VP35抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、組織因子抑制劑、TLR-3促效劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑、及伊波拉病毒進入抑制劑（NPC1抑制劑）。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防伊波拉之疫苗，包括但不限於VRC-EBOADC076-00-VP、基於腺病毒之伊波拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BNFilo+Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRCVB載體、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、伊波拉重組醣蛋白疫苗、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301、及GOVX-E302。
本文所提供之化合物亦可與胺基磷酸酯N- 啉基寡聚物(phosphoramidate morpholino oligomer, PMO)組合使用，胺基磷酸酯N- 啉基寡聚物係經設計以藉由與特定RNA序列形成鹼基對雙鏈體來干擾轉譯過程的合成反義寡核苷酸類似物。PMO之實例包括但不限於AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002、及AVI-6003。
本文所提供之化合物亦意欲與為患有絲狀病毒科病毒感染之對象提供的一般護理一起使用，包括腸胃外液體（包括右旋糖鹽水及乳酸林格氏液）和營養、抗生素（包括甲硝唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime)）及/或抗真菌預防、發燒和止痛藥、止吐藥（諸如甲氧氯普胺(metoclopramide)）及/或止瀉藥劑、維生素和礦物質補充劑（包括維生素K和硫酸鋅）、消炎劑（諸如布洛芬）、止痛藥劑、及針對對象人群中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾劑（包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇(artesunate-lumefantrine)組合療法）、傷寒（包括喹諾酮類抗生素，諸如環丙沙星；巨環內酯抗生素，諸如阿奇黴素(azithromycin)；頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松；或胺基青黴素，諸如安比西林(ampicillin)）、或抗志賀桿菌病(shigellosis)劑。 G. 用於治療流感病毒科之組合療法
本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之鹽可與本文中第VIII節中所論述之活性治療劑及/或與在第VIII.G節中專門論述之用於治療流感病毒感染之其他活性治療劑中之任一者組合使用。在一些實施例中，本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用，用於治療流感病毒感染。本文所提供之化合物及組成物亦與其他活性治療劑組合使用。在一些實施例中，本文所提供之化合物亦可與流感治療組合。在一些實施例中，本文所提供之化合物在治療流感病毒時與流感治療一起使用。在一些實施例中，本文所提供之化合物與流感治療一起使用以治療更廣泛的呼吸道病毒，諸如本文所揭示者。在一些實施例中，流感治療係神經胺酸酶(NA)抑制劑。在一些實施例中，流感治療係M2抑制劑。流感治療之實例包括但不限於AB-5080、ALS-1、金剛烷胺(GOCOVRI®、AV-001、AV-5124、AVM-0703、巴洛沙韋瑪波西酯(XOFLUZA®)、CB-012、CC-42344、CD-388、CT-P27、可地韋(Codivir)、DAS-181、DNK-651、ENOB-FL-01、ENOB-FL-11、法匹拉韋、GP-584、GP-681、H-015、HC-imAb、HEC-116094HCl·3H2O、HNC-042、組織胺戊二醯亞胺、IFV-PA、英加韋林、INI-2004、INNA-051、KYAH01-2019-121、拉尼米韋、莫納皮拉韋(molnupiravir)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝唑尼特、諾酮替芬(norketotifen)、NX-2016、磷酸奧司他韋(TAMIFLU®)、帕拉米韋(RAPIVAB®)、REVTx-99、金剛乙胺、S-416、SAB-176、STP-702、T-705IV、TG-1000、TJ-27、TSR-066、7HP-349、VIR-2482、VIS-410、VIS-FLX、XC-221、扎那米韋(RELENZA®)、扎那米韋-二硝基苯基接合物、ZSP-1273、及ZX-7101A。 IX. 化合物製備
在一些實施例中，本揭露提供可用於製備本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽的程序及中間物。
本文所揭示之化合物可藉由所屬技術領域中已知的任何手段純化，包括層析手段，包括但不限於高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、快速管柱層析法、及離子交換層析法。可使用任何合適的固定相，包括但不限於正相及逆相以及離子樹脂。在一些實施例中，所揭示之化合物係經由矽膠及/或氧化鋁層析法純化。
在用於製備本文所提供之化合物的任何程序期間，可能必需且/或所欲的是保護任何所關注分子上的敏感性或反應性基團。此可藉由如標準工作中所述之習知保護基而達成，諸如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4 thed., Wiley, New York 2006。保護基可在便利的後續階段使用自所屬技術領域已知之方法移除。
現在將參照本文中之一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於實施例之方法中的例示性化學實體。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，為了獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將帶有最終所欲取代基（在有或沒有適當的保護下），以產出所欲產物。替代地，可能需要或希望採用合適的基團代替最終所欲取代基，該合適的基團可透過反應方案帶有並適當地用所欲取代基置換。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，以下方案中所示之轉換可以與特定側接基團之官能性相容的任何順序執行。
本揭露之方法通常提供特定鏡像異構物或非鏡像異構物作為所欲產物，儘管並非在所有情況下皆已判定鏡像異構物或非鏡像異構物之立體化學。當未判定鏡像異構物或非鏡像異構物中之特定立體中心的立體化學時，將化合物繪示為不在該特定立體中心顯示任何立體化學，即使化合物可係實質上鏡像異構或非鏡像異構純的。
本揭露之化合物的代表性合成係描述於以下方案、及隨後的具體實例中。 方案1
方案1顯示從 中間物 I-1a與羧酸 S1a在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下之反應開始的化合物的一般合成，以得到 S1c。替代地， 中間物 I-1a與酸酐 S1b在鹼（例如DMAP）存在下之反應得到 S1c。在酸性條件（例如HCl）下移除縮丙酮基(acetonide group)，得到類型 S1d之最終化合物。
方案2顯示從 中間物 I-1a與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺之反應開始的化合物的一般合成，以得到經脒保護的鹼 S2a。 S2a與羧酸 S2b在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下之偶合可得到 S2d。替代地， S2a與酸酐 S2c在鹼（例如DMAP）存在下之反應得到 S2d。在酸性條件（例如HCl）下移除縮丙酮基及脒基，得到類型 S2e之最終化合物。
方案3顯示從 中間物 I-1a與矽基保護基團試劑（例如TBSCl）在鹼性條件下（例如Et 3N）之反應開始的化合物的一般合成，以得到 S3a。 S3a與羧酸 S3b在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到 S3d。替代地， S3a與酸酐 S3c在鹼（例如DMAP）存在下之反應得到 S3d。用氟化物（例如TBAF）移除TBS保護基，並在酸性條件（例如HCl）下移除縮丙酮基，得到類型 S3e之最終化合物。
方案4顯示從 化合物 0與矽基保護基團試劑（例如TBSCl）在鹼性條件下（例如Et 3N）之反應開始的化合物的一般合成，以得到 S4a。 S4a與另一當量的矽基保護基團試劑（例如TBSCl）在鹼性條件下（例如Et 3N）之反應得到經雙-矽基保護的中間物 S4b及 S4c之混合物。 S4b與羧酸 S4d在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到 S4f。替代地， S4b與酸酐 S4e在鹼（例如DMAP）存在下之反應得到 S4f。用氟化物（例如TBAF）移除TBS保護基得到類型 S4g之最終化合物。此外， S4c與羧酸 S4h在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到 S4j。替代地， S4c與酸酐 S4i在鹼（例如DMAP）存在下之反應得到 S4j。用氟化物（例如TBAF）移除TBS保護基得到類型 S4k之最終化合物。 方案5
方案5顯示從中間物 S1c與羧酸 S5a在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下之反應開始的化合物的一般合成，以得到 S5c。替代地， S1c與酸酐 S5b在鹼（例如DMAP）存在下之反應得到 S5c。在酸性條件（例如HCl）下移除縮丙酮基，得到類型 S5d之最終化合物。 方案6
方案6顯示從中間物 S1d與矽基保護基團試劑（例如TBSCl）在鹼性條件下（例如Et 3N）之反應開始的化合物的一般合成，以得到經矽基保護的中間物 S6a及 S6b之混合物。 S6a與羧酸 S6c在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到 S6e。替代地， S6a與酸酐 S6d在鹼（例如DMAP）存在下之反應得到 S6e。用氟化物（例如TBAF）移除TBS保護基得到類型 S6f之最終化合物。 S6f與羧酸 S6g在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下或與酸酐 S6h在鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到類型 S6i之最終化合物。 S6i與羧酸 S6j在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下或與酸酐 S6k在鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到類型 S6l之最終化合物。此外， S6b與羧酸 S6m在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到 S6o。替代地， S6b與酸酐 S6n在鹼（例如DMAP）存在下之反應得到 S6o。用氟化物（例如TBAF）移除TBS保護基得到類型 S6p之最終化合物。 S6p與羧酸 S6q在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下或與酸酐 S6r在鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到類型 S6s之最終化合物。 S6s與羧酸 S6t在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下或與酸酐 S6u在鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到類型 S6v之最終化合物。 方案7
方案7顯示從 S1d與CDI之反應開始的化合物的一般合成，以得到類型 S7a之最終化合物。 S7a與羧酸 S7b在偶合劑（例如EDCI）及鹼（例如DMAP）存在下或與酸酐 S7d在鹼（例如DMAP）存在下之偶合得到類型 S7e之最終化合物。 方案8
方案8顯示從 S3a與氯甲酯 S8a在碘離子（例如KI）存在下之反應開始的化合物的一般合成，以得到中間物 S8b。在氟化物（例如TBAF）存在下裂解TBS保護基，接著在酸性條件（例如HCl）下移除縮丙酮基，得到類型 S8c之化合物。 方案9
方案9顯示從 S1d與磷酸氯甲酯 S9a在碘離子（例如NaI）存在下之反應開始的化合物的一般合成，以得到中間物 S9b。在氟化物（例如TBAF）存在下裂解TBS保護基，接著用H 2氣體及Pd/C移除苄基，得到類型 S9c之化合物。 方案10
方案10顯示從 S4a與磷酸氯甲酯 S10a在碘離子（例如NaI）存在下之反應開始的化合物的一般合成，以得到中間物 S10b。在氟化物（例如TBAF）存在下裂解TBS保護基，接著用H 2氣體及Pd/C移除苄基，得到類型 S10c之化合物。 方案11
方案11顯示從 化合物 0與矽基保護基團試劑（例如TBSCl）在鹼性條件下（例如Et 3N）之反應開始的化合物的一般合成，以得到中間物 S11a。 S11a與CDI之反應得到環狀碳酸酯，接著在氟化物（例如TBAF）存在下移除TBS，產生最終化合物 S11b。 實例 A. 縮寫
在描述實驗細節中使用某些縮寫及頭字語。雖然所屬技術領域中具有通常知識者會理解這些中的大多數者，表12含有許多這些縮寫及頭字語之清單。 表12. 縮寫及頭字語之清單。
縮寫 意義
Ac 乙酸鹽
ACN 乙腈
AIBN 偶氮雙異丁腈
Bn 苄基
Bu 丁基
Bz 苯甲醯基
BzCl 苯甲醯氯
CDI 1,1’-羰基二咪唑
cHCl 濃HCl
DAST 三氟化二乙胺基硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DMDO 二甲基二氧環丙烷
DMSO 二甲基亞碸
DMF 二甲基甲醯胺
DMTrCl 4,4’-二甲氧基三苯甲基氯
DMTr 4,4’-二甲氧基三苯甲基
EDCI N-(3-二甲胺基丙基)-N ′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
Et 乙基
Imid 咪唑
KOtBu 三級丁醇鉀
LC 液相層析法
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
m/z 質荷比
MS或ms 質譜
NIS N-碘琥珀醯亞胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Ph 苯基
Ph 3P 三苯膦
PMB 對甲氧基苄基
PMBCl 對甲氧基苄基氯
PhOC(S)Cl 硫代氯甲酸苯酯
(PhO) 3PMeI 甲基三苯氧基碘化磷
Pyr 吡啶
RT 室溫
SFC 超臨界流體層析法
TBAF 四丁基氟化銨
TBS 三級丁基二甲基矽基
TBSCl 三級丁基二甲基矽基氯化物
TMSN 3 三甲矽基疊氮化物
TEA 三乙胺
TES 三乙基矽烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMS 三甲基矽基
TMSCl 三甲矽基氯化物
Ts 4-甲苯磺醯基
TsOH 對甲苯磺酸
δ 參考殘留非氘化溶劑峰的百萬分點
B. 中間物 中間物I-1a ：(3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4-( 羥甲基)-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 甲腈
將 中間物 I-26(18.87 mmol)置於THF (100 mL)中。在環境溫度下以一份添加於THF中之TBAF 1.0 M (28.31 mmol)。允許在環境溫度下攪拌10分鐘。藉由LCMS判定反應完成。將反應混合物用水淬滅，並在減壓下移出有機物。將粗製物分配在EtOAc與水之間。分離各層，並將水層用EtOAc洗滌。將有機物合併並以硫酸鈉乾燥。濾出固體，並在減壓下移除溶劑。將粗製物藉由矽膠層析法120 g管柱0%至10%於CH 2Cl 2中之CH 3OH純化，以得到 中間物 I-1a。LC/MS：t R= 0.76 min，MS m/z = 332.14 [M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC。MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6 µ XB-C18 100A，50 × 3.00 mm。溶劑：具有0.1%甲酸之乙腈、具有0.1%甲酸之水。梯度：0 min-2.4 min 2-100% ACN，2.4 min-2.80 min 100% ACN，2.8 min-2.85 min 100%-2% ACN，2.85 min-3.0 min 2% ACN，1.8 mL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87-7.80 (m, 3H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 中間物 I-1 ： ((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基四氫呋喃并 [3,4-d][1,3] 二 㗁 呃 -4- 基 ) 甲基苯甲酸酯
向 中間物 I-1a(1.51 mmol)及苯甲酸(2.26 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加DMAP (1.51 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (2.26 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，添加MeOH (0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-1。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.12 – 8.01 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 – 7.42 (m, 2H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.42 – 1.39 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 436。 中間物I-2 及中間物I-3 ：中間物I-2 ((3aS,4R,6S,6aS)-4- 氰基-6-(4-(2- 乙基丁醯胺基) 吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基2- 乙基丁酸酯及中間物I-3 ((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基2- 乙基丁酸酯
向 中間物 I-1a(0.362 mmol)及2-乙基丁酸(0.543 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.543 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.543 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，添加MeOH (0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-2及 中間物 I-3。
中間物I-2 ： 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.79 – 1.48 (m, 11H), 1.38 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.88 (q, J = 7.6 Hz, 6H)。MS m/z [M+1] = 528。
中間物I-3 ： 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.66 – 1.48 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 0.88 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 430。 中間物I-4 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基新戊酸酯
向 中間物 I-1a(0.637 mmol)及三甲基乙酸(0.955 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.955 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.955 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，添加MeOH (0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-4。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。MS m/z [M+1] = 416。 中間物I-5 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基( 三級丁氧羰基)-L- 纈胺酸酯
向 中間物 I-1a(0.634 mmol)及L-Boc-丙胺酸(0.951 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.951 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.951 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，添加MeOH (0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-5。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.92 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 2.17 – 2.02 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.44 - 1.24 (m, 12H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS m/z [M+1] = 531。 中間物I-6 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基3,3- 二甲基丁酸酯
向 中間物 I-1a(0.356 mmol)及3,3-二甲基丁酸(0.534 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.534 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.534 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，添加水(0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-6。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.77 – 1.67 (s, 3H), 1.39 (s, J = 0.7 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)。MS m/z [M+1] = 430。 中間物I-7 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基4- 甲基苯甲酸酯
向 中間物 I-1a(0.326 mmol)及4-甲基苯甲酸(0.453 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.489 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.489 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，添加水(1 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-7。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.99 – 7.89 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 450。 中間物I-8 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基1- 甲基環丙烷-1- 羧酸酯
向 中間物 I-1a(0.323 mmol)及1-甲基環丙烷羧酸(0.420 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (51 mg, 0.420 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (81 mg, 0.420 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，添加水(0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-8。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 0.78 (m, 2H)。MS m/z [M+1] = 414。 中間物I-9 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基2- 環丁基乙酸酯
向 中間物 I-1a(0.664 mmol)及2-環丁基乙酸(0.863 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加DMAP (0.863 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.863 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，添加水(0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-9。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d 3) δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.71 – 2.57 (m, 1H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 – 2.05 (m, 4H), 1.94 – 1.80 (m, 1H), 1.75 – 1.64 (m, 4H), 1.43 – 1.36 (m, 3H)。MS m/z [M+1] = 428。 中間物I-10 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基3,3- 二甲基環丁烷-1- 羧酸酯
向 中間物 I-1a(0.326 mmol)及3,3-二甲基環丁烷羧酸(0.424 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.424 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.424 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3.5小時，添加水(0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-10。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.09 – 1.90 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 442。 中間物I-11 及中間物I-12 ：((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 氰基-3- 羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基苯甲酸酯及((2R,3S,4S,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-3-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 氰基-4- 羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基苯甲酸酯
在室溫下向 化合物 2(1.11 mmol)及TBSCl (3.84 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加咪唑(4.38 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，並將反應藉由添加甲醇(1 mL)淬滅。用EtOAc稀釋後，將其用水洗滌，乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠（20%至100% EtOAc於己烷中）純化，以給出 中間物 I-11及 中間物 I-12。
中間物I-11： 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.08 – 8.02 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.77 – 6.71 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 5.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.86 – 4.78 (m, 2H), 4.66 – 4.59 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.04 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 510。
中間物I-12： 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.05 – 7.96 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 2H), 6.77 – 6.68 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 5.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 – 4.72 (m, 2H), 4.68 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.23 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 510。 中間物I-13 及中間物I-14 （混合物）：((2R,3S,4S,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-3-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 氰基-4-( 異丁醯基氧基) 四氫呋喃-2- 基) 甲基苯甲酸酯及((2R,3S,4S,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 氰基-3-( 異丁醯基氧基) 四氫呋喃-2- 基) 甲基苯甲酸酯
向 中間物 I-12(0.135 mmol)及異丁酸(0.016 mL, 0.176 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加DMAP (0.203 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.203 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，添加水(0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出呈混合物之 中間物 I-13及 中間物 I-14 。
中間物I-13 及I-14 之混合物： 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.08 – 8.03 (m, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 7.78 (s, 0.5H), 7.67 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.51 (bs, 2H), 5.81 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 0.5H), 5.65 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 5.59 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 5.52 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 5.19 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 5.06 (t, J = 5.5 Hz, 0.5H), 4.91 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 4.86 (d, J = 11.9 Hz, 0.5H), 4.69 (d, J = 11.8 Hz, 0.5H), 4.52 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 2.70 (dq, J = 26.1, 7.0 Hz, 0.5H), 2.54 (h, J = 7.0 Hz, 0.5H), 1.30 – 1.20 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (s, 4.5H), 0.82 (s, 4.5H), 0.22 (s, 1.5H), 0.17 (s, 1.5H), -0.05 (s, 1.5H), -0.19 (s, 1.5H)。MS m/z [M+1] = 580。 中間物I-15 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基異丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-1a（2.1 mmol，1.0當量）及4-二甲基胺基吡啶（0.23 mmol，0.11當量）於THF (7.0 mL)中之溶液中逐滴添加異丁酸酐（0.34 mL，2.1 mmol，1.0當量）。將溶液攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，並將粗材料藉由矽膠（0%至100% EtOAc於DCM中）純化，以得到 中間物 I-15。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.84 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.69 – 2.57 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.20 – 1.15 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 402.1。 中間物I-16 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基3- 甲基丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-1a（0.45 mmol，1.0當量）及4-二甲基胺基吡啶（0.11 mmol，0.25當量）於THF (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加異戊酸酐（0.10 mL，0.50 mmol，1.1當量）。將溶液攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，並將粗材料藉由矽膠（0%至100% EtOAc於DCM中）純化，以得到 中間物 I-16。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 7.84 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.28 – 2.24 (m, 2H), 2.13 – 2.02 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.98 – 0.92 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 416.1。 中間物I-17 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基乙酸酯
在室溫下向 中間物 I-1a（0.44 mmol，1.0當量）及4-二甲基胺基吡啶（0.19 mmol，0.42當量）於THF (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐（0.47 mmol，1.1當量）。將溶液攪拌20分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，並將粗材料藉由矽膠（0%至100% EtOAc於DCM中）純化，以得到 中間物 I-17。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 7.83 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 374.1。 中間物I-18 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基丙酸酯
在室溫下向 中間物 I-1a（0.45 mmol，1.0當量）及4-二甲基胺基吡啶（0.14 mmol，0.31當量）於THF (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加丙酸酐（65 µL，0.50 mmol，1.1當量）。將溶液攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將粗材料藉由矽膠（0%至100% EtOAc於DCM中）純化，以得到 中間物 I-18。MS m/z [M+1] = 388.2。 中間物I-19 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基環戊烷羧酸酯
向 中間物 I-1a（0.46 mmol，1.0當量）於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加環戊烷羧酸（55 µL，0.51 mmol，1.1當量），接著添加DIAD（0.09 mL，0.46 mmol，1.0當量）及4-二甲基胺基吡啶（0.46 mmol，1.0當量）。將溶液在室溫下攪拌30分鐘，之後添加DIC（0.09 mL，0.55 mmol，1.2當量）。將溶液再攪拌6小時，之後用水(50 mL)淬滅，並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將有機層合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以得到 中間物 I-19。MS m/z [M+1] = 428.1。 中間物I-20 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基環己烷羧酸酯
向 中間物 I-1a（0.48 mmol，1.0當量）於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加環己烷羧酸（65 µL，0.53 mmol，1.1當量）及DIC（0.09 mL，0.58 mmol，1.2當量），接著添加4-二甲基胺基吡啶（0.48 mmol，1.0當量）。將溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應用水(50 mL)淬滅，並將水層用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將有機層合併，以Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法（0%至20% MeOH於DCM中）純化，以得到 中間物 I-20。MS m/z [M+1] = 442.1。 中間物I-21 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基環丁烷羧酸酯
向 中間物 I-1a(0.39 mmol)、環丁烷羧酸(0.47 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中逐滴添加N,N'-二異丙基碳二亞胺(0.47 mmol)，接著添加4-二甲基胺基吡啶(0.39 mmol)，並在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌一次，用鹽水溶液洗滌一次，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮（溫度維持＜30℃）。將粗產物溶解於5% MeOH/DCM中，裝填在40 g矽膠管柱上，並用己烷洗提2分鐘，用DCM洗提1分鐘，及用0%至100% EtOAc/DCM洗提18分鐘。將純流份合併，濃縮，以得到 中間物 I-21。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 66.7, 11.5 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80 (p, J = 6.5 Hz, 2H, DIPEA鹽), 3.26 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37 – 2.18 (m, 5H), 1.99 – 1.86 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 12H, DIPEA鹽)。MS m/z [M+1] = 414.05。 中間物I-22 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基環丙烷羧酸酯
在0℃下向 中間物 I-1a(0.45 mmol)、DMAP (0.068 mmol)於THF (4.5 mL)中之溶液中添加環丙烷羰基環丙烷羧酸酯(0.45 mmol)，並在0℃下攪拌1小時。將反應混合物溫熱至室溫並直接裝填在40 g矽膠管柱上，並用己烷洗提3分鐘，用DCM洗提1分鐘，及用0%至100% EtOAc/DCM洗提18分鐘。將純流份合併，濃縮，以得到 中間物 I-22。MS m/z [M+1] = 400.03。 中間物I-23 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基丁酸酯
在0℃下向 中間物 I-1a(0.45 mmol)、DMAP (0.068 mmol)於THF (4.5 mL)中之溶液中逐滴添加(5 min)丁酸丁醯酯(0.45 mmol)，並在0℃下攪拌1小時。將反應混合物溫熱至室溫並直接裝填在40 g矽膠管柱上，用己烷洗提3分鐘，用DCM洗提1分鐘，及用0%至100% EtOAc/DCM洗提18分鐘。將純流份合併，濃縮，以得到 中間物 I-23。MS m/z [M+1] = 402.07。 中間物I-24 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基2-(1- 甲基環丁基) 乙酸酯之合成
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及2-(1-甲基環丁基)乙酸(0.453 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.453 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.453 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，添加MeOH (0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-24。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 4.5, 0.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.36 – 5.27 (m, 1H), 5.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.7, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 0.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.07 – 1.73 (m, 6H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 441.9。 中間物I-25 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基螺[3.3] 庚烷-2- 羧酸酯之合成
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及螺[3.3]庚烷-2-羧酸(0.453 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.453 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.453 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，添加水(0.5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-25。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.10 – 2.90 (m, 1H), 2.22 (m, 4H), 2.09 – 2.00 (m, 2H), 1.97 – 1.88 (m, 2H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 453.8。 中間物I-26 ：(3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4-((( 三級丁基二甲基矽基) 氧基) 甲基)-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 甲腈
中間物I-26係根據WO2015/069939製備。例如，WO2015/069939之第127至138頁提供一種用於製備此化合物（在WO2015/069939中鑑別為化合物14k）之方法。 中間物I-27 ：(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-((( 三級丁基二甲基矽基) 氧基) 甲基)-6- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二氧呃-4- 基)-4- 亞胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-3(4H)- 基) 甲基異丁酯
向 中間物 I-26（0.180 mmol，80%純度）及KI (0.898 mmol)於HMPA (1 mL)中之混合物中添加異丁酸氯甲酯(0.449 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15小時，用EtOAc (30 mL)稀釋，用鹽水(10 mL × 3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-27。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 - 7.66 (m, 2H), 6.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 3.88, 6.66 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.02 – 3.78 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。MS m/z [M+1] = 545.9。 中間物I-28 ：((3aS,4R,6S,6aS)-4- 氰基-6-(4-3,3- 二甲基丁醯胺基) 吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基3,3- 二甲基丁酸酯
向 中間物 I-1a(2.32 mmol)及3,3-二甲基丁酸(0.36 mL, 2.79 mmol)於ACN (15 mL)中之混合物中添加DMAP (2.79 mmol)，並接著添加EDCI (2.79 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，添加水(5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-28。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.34 (ddd, J = 6.6, 3.4, 1.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.41 (m, 1H), 4.38 – 4.30 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (s, 9H)。MS m/z [M+1] = 528.0。 中間物I-29 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基1- 甲基環丁烷-1- 羧酸酯
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及1-甲基環丁烷-1-羧酸(0.362 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.362 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.362 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-29。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.92 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.60 – 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.43- 1.34 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 428.2。 中間物I-30 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基3,3- 二甲基戊酸酯
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及3,3-二甲基戊酸(0.362 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.362 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.362 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-30。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.43 – 1.26 (m, 5H), 0.97 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS m/z [M+1] = 444.3。 中間物I-31 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基3- 氟-2,2- 二甲基丙酸酯
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及3-氟-2,2-二甲基-丙酸(0.362 mmol)於ACN (2 mL)中添加DMAP (0.362 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.362 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-31。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 7.47 – 7.36 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.53 – 4.44 (m, 2H), 4.41 – 4.25 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.30 – 1.17 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 434.3。 中間物I-32 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基(R)-5- 側氧基四氫呋喃-2- 羧酸酯
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及(2R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羧酸(0.362 mmol)於ACN (2 mL)中，添加DMAP (0.362 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.362 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15小時，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-32。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.92 (s, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.66 – 2.43 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 444.2。 中間物I-33 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基2,2- 二甲基丁酸酯
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及2,2-二甲基丁酸(0.362 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.362 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.362 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-33。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.85 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.34 (ddd, J = 6.7, 3.3, 1.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.5, 1.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.5, 1.1 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.65 – 1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.19 – 1.17 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.89 – 0.74 (m, 3H)。MS m/z [M+1] = 430.0。 中間物I-34 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基4,4- 二甲基戊酸酯
向 中間物 I-1a (0.453 mmol)及4,4-二甲基戊酸(0.543 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.543 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.543 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-34。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.39 – 2.28 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.57 – 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。MS m/z [M+1] = 444.0。 中間物I-35 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基(R)-2- 甲基丁酸酯
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及(R)-2-甲基丁酸(0.362 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.362 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.362 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-35。
1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.92 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 6.7, 3.4, 0.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.7, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 0.8 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.14 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 3H)。MS m/z [M+1] = 416.1。 中間物I-36 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基2- 苯基乙酸酯
向 中間物 I-1a(0.302 mmol)及2-苯基乙酸(0.362 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加DMAP (0.362 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (0.362 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 中間物 I-36。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.91 (s, 1H), 7.38 – 7.19 (m, 5H), 6.80 – 6.74 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 450.0。 中間物I-37 及中間物I-38 ：((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基乙酸酯（中間物I-37 ），及((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 乙醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基乙酸酯（中間物I-38 ）
在0℃下向 中間物 I-1a(1.5 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.17 mmol)於THF (8.0 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(0.29 mL, 3 mmol)。將溶液在0℃下攪拌30分鐘並在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於DCM中，裝填在40 g矽膠管柱上，用己烷洗提3分鐘，用DCM洗提1分鐘，及用0%至100% EtOAc於DCM中洗提16分鐘，以得到 中間物 I-37(MS m/z [M+1] = 374.0)及 中間物 I-38(MS m/z [M+1] = 416.0)。 中間物I-39 及中間物I-40 ：((3aS,4R,6S,6aS)-4- 氰基-6-(4- 異丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基乙酸酯（中間物I-39 ），及((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4- 乙醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4 三 𠯤-7- 基)-4- 氰基-2,2- 二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3] 二 㗁 呃-4- 基) 甲基乙酸酯（中間物I-40 ）
向((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二㗁呃-4-基)甲基乙酸酯(120 mg, 0.32 mmol)及((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4-乙醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二㗁呃-4-基)甲基乙酸酯(150 mg, 0.36 mmol)、DMAP (0.07 mmol)於THF中之混合物中逐滴添加異丁酸酐(0.11 mL, 0.64 mmol)，並在0℃下攪拌30分鐘，及在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，並將粗材料藉由矽膠管柱層析法（0%至100% EtOAc於DCM中）純化，以提供 中間物 I-39及 中間物 I-40。
中間物I-39.1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.30 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), MS m/z [M+1] = 444.1。
中間物I-40.1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 – 4.28 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 416.1。 C. 化合物 實例0. 化合物0 (2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-3,4- 二羥基-2-( 羥甲基) 四氫呋喃-2- 甲腈
化合物0係根據WO2015/069939製備。例如，WO2015/069939之第43至55頁提供一種用於製備此化合物（在WO2015/069939中鑑別為化合物1）之方法。 實例1 ：化合物1 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基異丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-15（1.9 mmol，1.0當量）於ACN (10.0 mL)中之溶液中添加濃HCl（0.80 mL，12 M，5.0當量）。將反應混合物攪拌55分鐘，之後用EtOAc (50 mL)稀釋，並用飽和的NaHCO 3之溶液(50 mL)淬滅。分離各層，並將水層用EtOAc (50 mL)再萃取一次。合併有機流份，用鹽水(50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，之後藉由矽膠層析法（0%至30% MeOH於DCM中）純化，以得到 化合物 1。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 – 4.61 (m, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.67 – 2.54 (m, 1H), 1.18 – 1.13 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 362.1。 實例2 ：化合物2 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基苯甲酸酯
在室溫下向 中間物 I-1(1.49 mmol)於ACN (3 mL)中之溶液中添加cHCl (1 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 2。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.11 – 7.92 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 – 7.63 (m, 1H), 7.63 – 7.44 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 5.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.64 – 4.53 (m, 2H), 4.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H)。MS m/z [M+1] = 396。 實例3 ：化合物3 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基3- 甲基丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-16（0.33 mmol，1.0當量）於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加濃HCl（0.14 mL，12 M，5.0當量）。將反應混合物攪拌1小時20分鐘，之後用EtOAc (30 mL)稀釋，並用1:1的水及飽和NaHCO 3之溶液(30 mL)淬滅。分離各層，並將水層用EtOAc (30 mL)再萃取一次。合併有機流份，用1:1水:鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，之後藉由矽膠層析法（0%至20% MeOH於DCM中）純化，以得到 化合物 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54 – 4.44 (m, 2H), 4.31 – 4.19 (m, 2H), 2.25 – 2.17 (m, 2H), 2.03 – 1.90 (m, 1H), 0.91 – 0.85 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 376.2。 實例4 ：化合物4 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基乙酸酯
在室溫下向 中間物 I-17（0.40 mmol，1.0當量）於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加濃HCl（0.17 mL，12 M，5.0當量）。將反應混合物攪拌1小時，之後用EtOAc (30 mL)稀釋，並用1:1的水:飽和NaHCO 3之溶液(30 mL)淬滅。分離各層，並將水層用EtOAc (30 mL)再萃取一次。合併有機流份，用1:1水:鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，之後藉由矽膠層析法（0%至20% MeOH於DCM中）純化，以得到 化合物 4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50 – 4.43 (m, 2H), 4.31 – 4.18 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 334.2。 實例5 ：化合物5 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基丙酸酯
在室溫下向 中間物 I-18（0.34 mmol，1.0當量）於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加濃HCl酸（0.14 mL，12 M，5.0當量）。將反應混合物攪拌4小時45分鐘，之後用EtOAc (30 mL)稀釋，並用1:1的水:飽和NaHCO 3之溶液(30 mL)淬滅。分離各層，並將水層用EtOAc (30 mL)再萃取一次。合併有機流份，用1:1水:鹽水(30 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥、過濾，並在真空中濃縮，之後藉由矽膠層析法（0%至20% MeOH於DCM中）純化，以得到 化合物 5。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 7.80 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.65 – 4.60 (m, 1H), 4.55 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.46 – 2.31 (m, 2H), 1.14 – 1.08 (m, 3H)。MS m/z [M+1] = 348.2。 實例6 ：化合物6 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基丁酸酯
在室溫下向攪拌良好的 中間物 I-23(0.34 mmol)於CH 3CN (2.0 mL)中之混合物中逐滴添加(2 min)濃HCl (100 uL, 1.2 mmol)，並攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉稀釋。（繼續用EtOAc (100 mL)及NaHCO 3(50 mL)稀釋，直至固體溶解並形成澄清溶液）。將水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取，並分離有機層，用鹽水溶液(70 mL)洗滌一次，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮（溫度維持＜30℃）。將粗產物溶解於10% MeOH/DCM中，裝填在40 g矽膠管柱上，並用己烷洗提3分鐘，用DCM洗提1分鐘，及用0%至25% MeOH/DCM洗提18分鐘。將純流份合併，濃縮，以得到 化合物 6。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 7.3, 3.0 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS m/z [M+1] = 362.17。 實例7 ：化合物7 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基環丙烷羧酸酯
在室溫下向攪拌良好的 中間物 I-22(0.34 mmol)於CH 3CN (2.5 mL)中之混合物中逐滴添加(2 min)濃HCl (140 uL, 1.7 mmol)，並攪拌70分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉稀釋（繼續用EtOAc (100 mL)及NaHCO 3(50 mL)稀釋，直至固體溶解並形成澄清溶液）。將水層用EtOAc (100 mL × 2)萃取，並分離有機層，用鹽水溶液(70 mL)洗滌一次，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮（溫度維持＜30℃）。將粗產物溶解於15% MeOH/DCM中，裝填在40 g矽膠管柱上，用己烷洗提3分鐘，用DCM洗提1分鐘，及用0%至25% MeOH/DCM洗提20分鐘。將純流份合併，濃縮，以得到 化合物 7。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.79 – 1.58 (m, 1H), 0.97 (dtd, J = 12.6, 7.2, 3.7 Hz, 4H)。MS m/z [M+1] = 360.02。 實例8 ：化合物8 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基環丁烷羧酸酯
在室溫下向攪拌良好的 中間物 I-21(0.31 mmol)於CH 3CN (3 mL)中之混合物中逐滴添加(2 min)濃HCl (130 uL, 1.6 mmol)。反應混合物在數分鐘內自不透明固體變成澄清溶液，並攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉稀釋。（繼續用EtOAc (50 mL)及NaHCO 3(40 mL)稀釋，直至固體溶解並形成澄清溶液）。將水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取，並分離有機層，用鹽水溶液(70 mL)洗滌一次，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮（溫度維持＜30℃）。將粗產物溶解於10% MeOH/DCM中，裝填在40 g矽膠管柱上，且用己烷洗提3分鐘，用DCM洗提1分鐘，並用0%至25% MeOH/DCM洗提15分鐘。將純流份合併，濃縮，以得到 化合物 8。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.24 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37 – 2.16 (m, 4H), 2.08 – 1.85 (m, 2H)。MS m/z [M+1] = 374.11。 實例9 ：化合物9 ：((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基2- 乙基丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-3(0.263 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加cHCl (1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 9。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.89 (s, 1H), 6.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.68 – 1.47 (m, 4H), 0.88 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 390。 實例10 ：化合物10 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基新戊酸酯
在室溫下向 中間物 I-4(0.481 mmol)於ACN (4 mL)、THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加cHCl (0.7 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 – 4.39 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H)。MS m/z [M+1] = 376。 實例11 ：化合物11 ((2R,3S,4R,5S)-2- 氰基-5-(4-(2- 乙基丁醯胺基) 吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基2- 乙基丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-2(0.0417 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加cHCl (0.2 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 11。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 – 4.35 (m, 2H), 4.35 – 4.14 (m, 2H), 2.78 (td, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.24 (tt, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.72 – 1.40 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.81 (td, J = 7.4, 4.6 Hz, 6H)。MS m/z [M+1] = 488。 實例12 ：化合物12 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基L- 纈胺酸酯
在室溫下向 中間物 I-5(0.477 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加cHCl (0.3 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並在ACN中凍乾，以給出粗產物，將該粗產物溶解於水(5 mL)中，並藉由製備型HPLC（具有0.1% TFA之10%至50% ACN於具有0.1% TFA之水中）純化，以給出呈TFA鹽之 化合物 12。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.08 (m, 6H)。MS m/z [M+1] = 391。 實例13 ：化合物13 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基3,3- 二甲基丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-6(0.270 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加cHCl (1 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 13。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.02 (s, 9H)。MS m/z [M+1] = 390。 實例14 ：化合物14 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基4- 甲基苯甲酸酯
在室溫下向 中間物 I-7(0.267 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加cHCl (1 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 14。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 5.6, 4.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 410。 實例15 ：化合物15 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基1- 甲基環丙烷-1- 羧酸酯
在室溫下向 中間物 I-8(0.235 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加cHCl (1 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 15。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 4.5, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 5.2, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.7, 0.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.8, 0.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)。MS m/z [M+1] = 374。 實例16 ：化合物16 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基2- 環丁基乙酸酯
在室溫下向 中間物 I-9(0.503 mmol)於ACN (4 mL)中之溶液中添加cHCl (2 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至10% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 16。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.95 – 1.79 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。MS m/z [M+1] = 388。 實例17 ：化合物17 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基3,3- 二甲基環丁烷-1- 羧酸酯
在室溫下向 中間物 I-10(0.256 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加cHCl (1 mL)。將混合物攪拌1小時，用EtOAc稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液。攪拌5分鐘之後，分離各相，並將水相用EtOAc萃取三次。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 17。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.13 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.15 – 1.91 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 402。 實例18 ：化合物18 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基環戊烷羧酸酯
在室溫下向 中間物 I-19（0.30 mmol，1.0當量）於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加濃HCl（0.12 mL，12 M，5.0當量）。將反應混合物攪拌1小時，之後用EtOAc (30 mL)稀釋，並用飽和NaHCO 3(30 mL)淬滅。分離各層，並將水層用EtOAc (30 mL)再萃取一次。合併有機流份，用1:1水:鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，之後藉由矽膠層析法（0%至20% EtOA於己烷中，然後0至20% MeOH於DCM中）純化，以得到 化合物 18。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 7.80 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 – 4.61 (m, 1H), 4.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 1.94 – 1.74 (m, 4H), 1.74 – 1.52 (m, 4H)。MS m/z [M+1] = 388.1。 實例19 ：化合物19 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基環己烷羧酸酯
在室溫下向 中間物 I-20（0.39 mmol，1.0當量）於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加濃HCl（0.16 mL，12 M，5.0當量）。將反應混合物攪拌8小時，之後用EtOAc (30 mL)稀釋，並用1:1的水:飽和NaHCO 3之溶液(30 mL)淬滅。分離各層，並將水層用EtOAc (30 mL)再萃取一次。合併有機流份，用1:1水:鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，之後藉由矽膠層析法（0%至15% MeOH於DCM中）純化，以得到 化合物 19。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 7.80 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.67 – 4.62 (m, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.39 – 2.28 (m, 1H), 1.94 – 1.13 (m, 10H)。MS m/z [M+1] = 402.1。 實例20 及21 ：化合物20 (2R,3S,4S,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-2-(( 異丁醯基氧基) 甲基) 四氫呋喃-3,4- 二基雙(2- 甲基丙酸酯) 及化合物21 (2R,3S,4S,5S)-2- 氰基-5-(4- 異丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2-(( 異丁醯基氧基) 甲基) 四氫呋喃-3,4- 二基雙(2- 甲基丙酸酯)
在0℃下向 化合物 0(0.34 mmol)、DMAP (0.069 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加2-甲基丙醯基2-甲基丙酸酯(0.11 uL, 0.69 mmol)，並在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物溫熱至室溫並直接裝填在12矽膠匣上並使用40 g矽膠管柱，用己烷洗提3分鐘，用DCM洗提1分鐘，及用0%至100% EtOAc/DCM洗提18分鐘。將純流份合併，濃縮，以得到 化合物 20及 化合物 21。
化合物20:1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.92 (s, 1H), 6.79 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.94 – 5.80 (m, 2H), 5.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 68.6, 12.0 Hz, 2H), 2.65 (ddq, J = 35.6, 14.1, 7.0 Hz, 3H), 1.26 – 1.10 (m, 18H)。MS m/z [M+1] = 502.08。
化合物21:1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.88 – 5.80 (m, 2H), 5.76 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.66 – 4.28 (m, 2H), 2.99 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.76 – 2.53 (m, 3H), 1.28 – 1.09 (m, 24H)。MS m/z [M+1] = 572.11。 實例22 ：化合物22 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3- 羥基-4-( 異丁醯基氧基) 四氫呋喃-2- 基) 甲基苯甲酸酯
在室溫下向 中間物 I-13及 中間物 I-14(0.0811 mmol)於THF (1 mL)中之混合物之溶液中添加TBAF (0.24 mL)並攪拌20分鐘，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 22。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.02 – 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.72 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。MS m/z [M+1] = 466。 實例23 ：化合物23 ((2R,3S,4R,5S)-2- 氰基-3,4- 二氫-5-(4- 異丁醯胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基) 四氫呋喃-2- 基) 甲基乙酸酯
在0℃下向攪拌良好的 中間物 I-39(0.25 mmol)於CH 3CN (4.0 mL)中之混合物中逐滴添加(2 min)濃HCl (100 uL)。將反應溫熱至室溫，攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉稀釋。（繼續用EtOAc (30 mL)及飽和NaHCO 3(30 mL)稀釋，直至固體溶解並形成澄清溶液）。將水層用EtOAc (50 mL × 2)萃取，並分離有機層，用鹽水溶液(50 mL)洗滌一次，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物溶解於10% MeOH/DCM中，裝填在40 g矽膠管柱上，並用己烷洗提3分鐘，用DCM洗提1分鐘，及用0至25% MeOH/DCM洗提18分鐘。將純流份合併，濃縮，以得到 化合物 23。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.459 (m, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.03 – 2.96 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。MS m/z [M+1] = 404.0。 實例24 ：化合物24 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基1- 甲基環丁烷-1- 羧酸酯
在室溫下向 中間物 I-29(0.257 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)水溶液。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 24。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.63 – 2.40 (m, 2H), 2.13 – 1.76 (m, 4H), 1.42 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 388.2。 實例25 ：化合物25 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基(R)-5- 側氧基四氫呋喃-2- 羧酸酯
在室溫下向 中間物 I-32(0.226 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 25。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.83 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.15 – 5.09 (m, 1H), 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.6, 4.6 Hz, 1H), 4.54 – 4.47 (m, 2H), 2.67 – 2.44 (m, 3H), 2.41 – 2.28 (m, 1H)。MS m/z [M+1] = 404.0。 實例26 ：化合物26 ((2R,3S,4R,5S)-2- 氰基-5-(4-(3,3- 二甲基丁醯胺基) 吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基3,3- 二甲基丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-28(0.0512 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.1 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)水溶液。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 26。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.46 – 4.36 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.33 – 2.18 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (s, 9H)。MS m/z [M+1] = 487.9。 實例27 ：化合物27 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基3,3- 二甲基戊酸酯
在室溫下向 中間物 I-30(0.248 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 27。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.54 – 5.44 (m, 1H), 4.72 – 4.61 (m, 1H), 4.50 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.30 – 2.15 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.97 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS m/z [M+1] = 404.3。 實例28 ：化合物28 (2R,3S,4S,5S)-2-( 乙醯氧基甲基)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基四氫呋喃-3,4- 二基二乙酸酯
向 化合物 0(0.604 mmol)及乙酸(0.17 mL, 2.79 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (2.79 mmol)，並接著添加EDCI-HCl (302 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，添加水(5 mL)，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 28。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.93 (s, 1H), 6.88 – 6.70 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 5.85 – 5.79 (m, 2H), 5.71 – 5.65 (m, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 418.2。 實例29 ：化合物29 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基3- 氟-2,2- 二甲基丙酸酯
在室溫下向 中間物 I-31(0.254 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 29。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.70 – 4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 1.27 – 1.21 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz,甲醇-d4) δ 17.31。MS m/z [M+1] = 394.3。 實例30 ：化合物30 及化合物34 ，N-(7-((2S,3R,4S,5R)-5- 氰基-3,4- 二羥基-5-( 羥甲基) 四氫呋喃-2- 基) 吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-4- 基) 異丁醯胺（化合物30 ）；及(7-((2S,3R,4S,5R)-5- 氰基-3,4- 二羥基-5-( 羥甲基) 四氫呋喃-2- 基)-4- 亞胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-3(4H)- 基) 甲基異丁酸酯（化合物34 ）
在室溫下向 中間物 I-27(0.123 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (1.0 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (20 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 30及 化合物 34。
化合物30: 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.79 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 – 4.54 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.97 – 3.73 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。MS m/z [M+1] = 362.0。
化合物34: 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.76 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 – 4.43 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 – 3.60 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。MS m/z [M+1] = 391.9。 實例32 ：化合物32 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基螺[3.3] 庚烷-2- 羧酸酯
在室溫下向 中間物 I-25(0.221 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (30 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 32。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.63 – 5.45 (m, 1H), 4.66 – 4.62 (m, 1H), 4.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.03 (p, J = 8.43 Hz, 1H), 2.02 – 2.02 (m, 4H), 2.10 – 2.01 (m, 2H), 2.00 – 1.86 (m, 2H), 1.86 – 1.73 (m, 2H)。MS m/z [M+1] = 413.9。 實例33 ：化合物33 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基2-(1- 甲基環丁基) 乙酸酯
在室溫下向 中間物 I-24(0.256 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (30 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 33。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.81 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.73 – 4.59 (m, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.52 – 2.27 (m, 2H), 2.08 – 1.61 (m, 6H), 1.17 (s, 3H)。MS m/z [M+1] = 401.9。 實例34 ：化合物34 (7-((2S,3R,4S,5R)-5- 氰基-3,4- 二羥基-5-( 羥甲基) 四氫呋喃-2- 基)-4- 亞胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-3(4H)- 基) 甲基異丁酸酯
用於製備 化合物 34之方法及其相關表徵數據描述於上文實例30中。 實例35 ：化合物35 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基2,2- 二甲基丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-33(0.275 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 35。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 5.6, 4.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS m/z [M+1] = 390.0。 實例36 ：化合物36 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基4,4- 二甲基戊酸酯
在室溫下向 中間物 I-34(0.361 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 36。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 5.5, 4.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.61 – 1.50 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。MS m/z [M+1] = 404.0。 實例37 ：化合物37 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基(R)-2- 甲基丁酸酯
在室溫下向 中間物 I-35(0.193 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0%至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 37。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.62 – 5.34 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.21 – 1.07 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS m/z [M+1] = 376.0。 實例38 ：化合物38 ((2R,3S,4R,5S)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三 𠯤-7- 基)-2- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲基2- 苯基乙酸酯
在室溫下向 中間物 I-36(0.218 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加25% HCl (0.2 mL)。將混合物攪拌2小時，用EtOAc (20 mL)稀釋，並緩慢添加NaHCO 3水溶液(10 mL)。將混合物攪拌10分鐘，分離各相，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（0至5% MeOH於DCM中）純化，以給出 化合物 38。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.33 – 7.18 (m, 5H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.57 – 5.42 (m, 1H), 4.64 – 4.53 (m, 2H), 4.49 – 4.31 (m, 2H), 3.74 – 3.65 (m, 2H)。MS m/z [M+1] = 410.0。 D. 生物實例 實例A. DENV-2 moDC EC 50
人類單核衍生之樹突細胞(moDC)係衍生自含有GM-CSF及IL-4 (Miltenyi Biotec)之人類Mo-DC分化培養基中培養之CD14+單核球(AllCells)。在第7天，藉由機械破壞、洗滌、及懸浮於無血清RPMI中來採集moDC。將moDC在無血清RPMI中以MOI = 0.1感染Vero衍生之登革熱2型新幾內亞株(NGC)持續兩個小時，並在37 oC下輕緩攪拌。將細胞洗滌並再懸浮於10%含血清之RPMI（Gibco，補充有丙酮酸鈉、NEAA、青黴素-鏈黴素）中。將10^5個細胞以一式三份接種在96孔盤中，化合物按分級劑量分配（Hewlett-Packard D300數位分配器）。所有孔皆標準化至0.25% DMSO。在48小時，用1x PBS洗滌細胞並移除所有上清液。使用RNEasy 96盤(Qiagen)萃取總RNA，並使用XLT cDNA 5x Supermix (QuantaBio)生成第一股cDNA。在特異性於DENV2病毒及GAPDH基因表現之Taqman qPCR雙工反應中，cDNA被用作為特定模板。EC 50值係使用Prism Graphpad軟體判定，其中標準化至陽性對照及無化合物陰性對照孔。 實例B. moDC CC 50
人類單核衍生之樹突細胞(moDC)係衍生自含有GM-CSF及IL-4 (Miltenyi Biotec)之人類Mo-DC分化培養基中培養之CD14+單核球(AllCells)。在第7天，藉由機械破壞、洗滌、及在96孔盤中以1x10^5至5x10^4個細胞/孔進行一式三份培養來採集moDC，化合物按梯度劑量（Hewlett-Packard D300數位分配器）分配。所有孔皆標準化至0.25% DMSO。在48小時之後，添加CellTiter Glo (Promega)並在室溫下培養10分鐘，之後在光度計上讀取。相對於無化合物且無細胞對照孔來計算活力%曲線。CC 50值係使用Prism Graphpad軟體判定。 實例C. DENV-2 Huh-7 EC 50
將Huh7（人類肝癌7型）細胞維持在含有10% FCS之DMEM完全培養基中。在檢定當天，將細胞胰蛋白酶化(trypsinized)（0.1%胰蛋白酶-EDTA），洗滌並在無血清DMEM中用登革熱血清2型新幾內亞C (NGC)菌株在37℃下以MOI = 0.1配合輕緩攪拌來感染2小時。2小時後，將細胞用無血清培養基洗滌並懸浮於10%含FCS之DMEM（Gibco，補充有丙酮酸鈉、NEAA、青黴素-鏈黴素）中。將10^5個細胞以一式三份接種在96孔盤中，化合物按分級劑量分配（Hewlett-Packard D300數位分配器）。所有孔皆標準化至0.25% DMSO。在48小時，用1x PBS洗滌細胞並移除所有上清液。使用RNEasy 96盤(Qiagen)萃取總RNA，並使用XLT cDNA 5x Supermix (QuantaBio)生成第一股cDNA。在特異性於DENV2病毒及GAPDH基因表現之Taqman qPCR雙工反應中，cDNA被用作為特定模板。EC 50值係使用Prism Graphpad軟體判定，其中標準化至陽性對照及無化合物陰性對照孔。 實例D. Huh-7 CC 50
將人類肝癌7型(Huh7)細胞維持在含有10% FCS之完整DMEM中。在檢定當天，將細胞用0.1%胰蛋白酶-EDTA進行胰蛋白酶化，洗滌並在96孔盤中以1至2 x10^4個細胞/孔一式三份培養，化合物按分級劑量分配（Hewlett-Packard D300數位分配器）。所有孔皆標準化至0.25% DMSO。在48小時之後，添加CellTiter Glo (Promega)並在室溫下培養10分鐘，之後在光度計上讀取。相對於無化合物且無細胞對照孔來計算活力%曲線。CC 50值係使用Prism Graphpad軟體判定。 實例E. RSV HEp-2 EC 50
使用HEp-2細胞中之感染性細胞病變細胞保護檢定來判定針對RSV之抗病毒活性。在此檢定中，抑制病毒感染及/或複製之化合物針對病毒誘導之細胞殺傷產生細胞保護效應，其可使用細胞活力試劑進行定量。此處所使用之技術係於公開文獻中所描述之方法的新穎適應性(Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(9):3346-53)。
HEp-2細胞自ATCC (Manassas, VI)獲得，並維持在補充有10%胎牛血清及青黴素/鏈黴素之MEM培養基中。將細胞每週繼代兩次並保持在次長滿(subconfluent)階段。在化合物測試之前，將RSV菌株A2之商業儲備液(Advanced Biotechnologies, Columbia, MD)進行滴定，以判定在HEp-2細胞中產生所欲細胞病變效應之病毒儲備液的適當稀釋。
對於抗病毒測試，在大細胞培養瓶中生長HEp-2細胞，以接近融合但不完全融合。待測試之化合物在384孔化合物稀釋盤中用DMSO預稀釋，以每盤8或40個樣本標準化劑量反應格式製備。在盤中製備各測試化合物之3倍連續稀釋增量，並經由聲學轉移設備(Echo, Labcyte)以每孔100 nL將測試樣本轉移至細胞培養檢定384孔盤中。各化合物稀釋液係以單次或一式四份樣本轉移至乾燥檢定盤中，將其儲存直至準備好進行檢定。陽性及陰性對照以垂直區塊（1欄）相對放置在盤之末端。
隨後，使用適當稀釋的病毒儲備液製備感染性混合物，該病毒儲備液先前藉由滴定判定細胞密度為50,000/ml，並經由自動化(uFlow, Biotek)將20δµL/孔添加至具有化合物之測試盤中。各盤包括陰性及陽性對照（各重複16次）以分別產生0%及100%病毒抑制標準。在用RSV感染之後，將測試盤在37℃細胞培養箱中培養4天。在培養之後，將細胞活力試劑Cell TiterGlo (Promega, Madison, WI)添加至檢定盤中，將其簡單培養，並且測量所有檢定盤中之發光讀數(Envision, Perkin Elmer)。RSV誘導之細胞病變效應（抑制百分比）係由剩餘細胞活力之水平判定。計算相對於0%及100%抑制對照之各測試濃度的此等數字，且各化合物之EC 50值係藉由非線性迴歸判定為抑制RSV誘導之細胞病變效應50%的濃度。各種強效抗RSV工具化合物用作抗病毒活性之陽性對照。 實例F. HEp-2 CC 50
測試化合物之細胞毒性係在未感染之HEp-2細胞中判定，與抗病毒活性同時使用細胞活力試劑以與之前描述的其他細胞類型類似的方式進行(Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2):655-65)。除了細胞未感染RSV外，使用與判定抗病毒活性相同的方案來測量化合物細胞毒性。相反地，將相同密度的未感染之細胞混合物以20 ul/孔添加至含有預稀釋化合物之盤中，亦以100 nL/樣本添加。然後將檢定盤培養4天，接著使用相同的CellTiter Glo試劑添加並測量發光讀數進行細胞活力測試。未經處理之細胞及以2 µM嘌呤黴素(Sigma, St. Louis, MO)處理之細胞分別作為100%及0%細胞活力對照。計算相對於0%及100%對照之各測試化合物濃度的細胞活力百分比，且CC 50值係藉由非線性迴歸判定為降低細胞活力50%的化合物濃度。 實例G. HEp-2 及MT4 CC 50
化合物之細胞毒性係在未受感染之細胞中使用細胞活力試劑以與之前針對其他細胞類型所述類似的方式來判定(Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2):655-65)。將HEp-2（1.5 × 103個細胞/孔）及MT-4（2 × 103個細胞/孔）細胞接種於384孔盤中並與含有範圍在15 nM至100,000 nM的3倍連續稀釋化合物之適當培養基一起培養。將細胞在37℃下培養4至5天。在培養後，使細胞平衡至25℃，且藉由添加Cell-Titer Glo活力試劑判定細胞活力。將混合物培養10 min，且使用Envision盤讀取儀定量發光信號。未經處理之細胞及以2 µM嘌呤黴素(Sigma, St. Louis, MO)處理之細胞分別作為100%及0%細胞活力對照。計算相對於0%及100%對照之各測試化合物濃度的細胞活力百分比，且CC 50值係藉由非線性迴歸判定為降低細胞活力50%的化合物濃度。 實例H. RSV NHBE EC 50
正常人類支氣管上皮(NHBE)細胞係購自Lonza（Walkersville, MD，目錄號CC-2540），並在支氣管上皮細胞生長培養基(BEGM)（Lonza, Walkersville, MD，目錄號CC-3170）中培養。將細胞每週繼代1至2次以維持＜ 80%融合。在培養6次繼代後，丟棄NHBE細胞。
為了進行RSV A2抗病毒檢定，將NHBE細胞以每孔7,500個細胞之密度接種在BEGM中之96孔盤中，並使其在37℃下附著隔夜。附著後，移除100 µL的細胞培養基，並使用Hewlett-Packard D300數位分配器添加3倍連續稀釋之化合物。將DMSO之最終濃度標準化至0.05%。在添加化合物之後，藉由以1 × 10 4.5組織培養感染劑量/mL之滴度添加100 µL的RSV A2來感染NHBE細胞，然後在37℃下培養4天。接著使NHBE細胞平衡至25℃，並藉由移除100 µL的培養基且添加100 µL的Cell-Titer Glo活力試劑來判定細胞活力。將混合物在25℃下培養10分鐘，並在Envision盤讀取儀上定量發光信號。 實例I. RSV NHBE FLuc EC 50
正常人類支氣管上皮(NHBE)細胞係購自Lonza（Walkersville, MD，目錄號CC-2540）並維持在支氣管上皮細胞生長培養基(BEGM)（Lonza, Walkersville, MD，目錄號CC-3170）中，培養基具有BulletKit中所提供之所有補充劑。將細胞每週繼代2至3次以維持次長滿密度並在第2至4代時用於實驗。
在P與M基因之間含有螢火蟲螢光素酶報導子的重組呼吸道融合病毒株A2 (RSV-Fluc, 6.3 × 10 6TCID 50/mL)係購自Viratree（Durham, NC，目錄號R145）。
將NHBE細胞（5 × 10 3/孔）接種於具有培養基之100 µL白色壁/透明底96孔盤(Corning)中，並在37℃及5% CO 2下培養24小時。隔天，使用HP D300e數位分配器將在DMSO中製備之化合物的三倍連續稀釋液添加至孔中，並針對所有孔中之DMSO最高濃度進行標準化。接著將細胞用RSV-Fluc感染，RSV-Fluc係用BEGM培養基以0.1之MOI稀釋，最終體積為200 µl培養基/孔。包括未感染及未治療之孔作為對照組以判定化合物對RSV-Fluc之功效。在37℃及5% CO 2下用化合物及病毒培養三天後，將100 µL的培養物上清液自各孔中移出，並置換為100 µL之ONE-Glo螢光素酶試劑（Promega, Madison, WI，目錄號E6110）。將盤藉由在21℃下搖動10分鐘來溫和混合，且使用Envision盤讀取儀(PerkinElmer)測量發光信號。將值標準化至未感染及受感染DMSO對照組（分別為0%及100%感染）。應用非線性迴歸分析判定降低50%發光信號的化合物濃度(EC 50)，其係使用MICROSOFT® EXCEL®之XLfit4增益集。所有實驗均以一式兩份進行，各兩次技術性重複。 實例J. RSV NHBE CC 50
將NHBE細胞以2x10 3個細胞/孔以最終體積為20 µL BEBM+補充劑(Lonza)接種於黑色384-TC-經處理之盤(Corning)中。第二天，使用Echo聲學分配器將0.1 µL的化合物添加至檢定盤中。將盤在37℃及5% CO 2下再培養3天。在處理的第3天，使用Biotek分配器將20 µL的CellTiter Glo (Promega)添加至各孔中。在10分鐘培養之後，使用EnVision (Perkin-Elmer)盤讀取儀以0.1秒積分時間測量發光信號。將值標準化至DMSO及經嘌呤黴素處理之對照（分別為0%及100%細胞死亡）。使用非線性迴歸分析將數據擬合，接著將CC 50值判定為使螢光素酶信號降低50%的濃度。經編譯之數據係基於至少兩個獨立實驗重複產生的，各濃度各自含有技術性四重複。 實例K.RSV HAE EC 50
HAE細胞在空氣-液體界面處培養，並具有暴露於空氣之頂側及與培養基接觸之底側。在實驗之前，將HAE從其基於瓊脂的運輸包裝中取出，並在1 ml的HAE檢定培養基(AIR-100-MM, Mattek Corp)中適應37℃/5% CO 2隔夜。HAE係藉由用400 µL PBS洗滌頂部表面兩次（採用直接吸液管方法或藉由透過含有PBS之槽中運行各轉孔）以移除黏液層，來製備HAE以供感染。將頂室中的PBS排出並輕輕拍打在吸收性材料上以盡可能多地移除PBS。洗滌之後，將細胞轉移至含有4倍連續稀釋化合物之新鮮HAE維持培養基，遞送至細胞單層的基底側，並在頂部用100 µL之RSV A菌株A2 1000x儲備液（ABI, Columbia, MD，目錄號10-124-000）於HAE檢定培養基中之1:600稀釋液在37℃下在5% CO 2感染3小時。移除病毒接種物，並使用先前所述之任一種方法用PBS洗滌細胞之頂部表面3次。然後將細胞在化合物存在下在37℃下培養3天。在培養之後，使用MagMAX-96病毒RNA單離套組（Applied Biosystems, Foster City, CA，目錄號AM1836）自HAE細胞萃取總RNA，並藉由即時PCR定量細胞內RSV RNA。將大約25 ng的純化RNA添加至PCR反應混合物中，其含有0.9 µM RSV N正向及RSV N反向引子、0.2 µM RSV N探針及1x Taqman RNA-to-Ct 1步套組（Applied Biosystems, Foster City, CA，目錄號4392938）。使用Taqman GAPDH對照引子組（Applied Biosystems, Foster City, CA，目錄號402869）標準化RNA水平。RSV A2 HAE抗病毒檢定中所用的即時PCR引子及探針：RSV N正向CATCCAGCAAATACACCATCCA (SEQ ID NO: 1)、RSV N反向TTCTGCACATCATAATTAGGAGTATCAA (SEQ ID NO: 2)、RSV N探針FAM-CGGAGCACAGGAGAT-BHQ (SEQ ID NO: 3)。 實例L. HRV16 HELA EC 50
在化合物給藥及感染前一天，將H1-HeLa細胞在含有10%熱去活化FBS及1%青黴素/鏈黴素之完全DMEM培養基中培養，以3000個細胞/孔接種在96孔盤中。各化合物之抗病毒活性係以三重複測量。在感染之前立即使用HP300數位分配器(Hewlett Packard, Palo Alto, CA)，將化合物以連續3倍稀釋液直接添加至細胞培養物中。將盤轉移至BSL-2容器中，並將先前藉由滴定判定且在細胞培養基中製備之病毒儲備液之適當稀釋液添加至含有細胞及連續稀釋之化合物的測試盤中。各盤包括6孔感染未經處理之細胞及6孔未感染之細胞，其分別用作為0%及100%病毒抑制對照。在感染後，將測試盤在設定為33℃/5% CO 2之組織培養箱中培養96小時。在培養之後，自培養液中移出H1-HeLa細胞並使其平衡至25℃。藉由移除100 µL的培養基且添加100 µL的Cell-Titer Glo活力試劑來判定細胞活力。將混合物在25℃下在振盪器上培養10分鐘，並在Envision螢光盤讀取儀上定量發光信號。計算相對於0%及100%抑制對照之各測試濃度的病毒感染抑制百分比，且各化合物之EC 50值係藉由4參數非線性迴歸判定為抑制細胞病變效應50%的化合物之有效濃度。 實例M. HRV1A HELA EC 50
在化合物給藥及感染前一天，將H1-HeLa細胞在含有10%熱去活化FBS及1%青黴素/鏈黴素之完全RPMI 1640培養基中培養，以5000個細胞/孔接種在96孔盤中。各化合物之抗病毒活性係以三重複測量。在感染之前立即使用HP300數位分配器(Hewlett Packard, Palo Alto, CA)，將化合物以連續3倍稀釋液直接添加至細胞培養物中。將盤轉移至BSL-2容器中，並將100 µL之HRV1a病毒儲備液之1/4000稀釋液添加至含有細胞及連續稀釋化合物之各孔中。各盤包括6孔感染未經處理之細胞及6孔含有5 µM蘆平曲韋之細胞，其分別用作為0%及100%病毒抑制對照。在感染後，將測試盤在設定為37℃/5% CO 2之組織培養箱中培養96小時。在培養之後，自培養液中移出H1-HeLa細胞並使其平衡至25℃。藉由移除100 µL的培養基且添加100 µL的Cell-Titer Glo活力試劑來判定細胞活力。將混合物在25℃下在振盪器上培養10分鐘，並在Envision螢光盤讀取儀上定量發光信號。計算相對於0%及100%抑制對照之各測試濃度的病毒感染抑制百分比，且各化合物之EC 50值係藉由4參數非線性迴歸判定為抑制細胞病變效應50%的化合物之有效濃度。 實例N. HRV14 HELA EC 50
在化合物給藥及感染前一天，將H1-HeLa細胞在含有10%熱去活化FBS及1%青黴素/鏈黴素之完全RPMI 1640培養基中培養，以5000個細胞/孔接種在96孔盤中。各化合物之抗病毒活性係以三重複測量。在感染之前立即使用HP300數位分配器(Hewlett Packard, Palo Alto, CA)，將化合物以連續3倍稀釋液直接添加至細胞培養物中。將盤轉移至BSL-2容器中，並將100 µL之HRV14病毒儲備液之1/4000稀釋液添加至含有細胞及連續稀釋化合物之各孔中。各盤包括6孔感染未經處理之細胞及6孔含有5 µM蘆平曲韋之細胞，其分別用作為0%及100%病毒抑制對照。在感染後，將測試盤在設定為37℃/5% CO 2之組織培養箱中培養96小時。在培養之後，自培養液中移出H1-HeLa細胞並使其平衡至25℃。藉由移除100 µL的培養基且添加100 µL的Cell-Titer Glo活力試劑來判定細胞活力。將混合物在25℃下在振盪器上培養10分鐘，並在Envision螢光盤讀取儀上定量發光信號。計算相對於0%及100%抑制對照之各測試濃度的病毒感染抑制百分比，且各化合物之EC 50值係藉由4參數非線性迴歸判定為抑制細胞病變效應50%的化合物之有效濃度。 實例O. HRVc15 及HRVc25 EC 50
首先，製備HRV複製子RNA。將5 ug的DNA模板（HRVc15或HRVc25）在NEB緩衝液-3中用2 µL的MluI酶在37℃下線性化3小時，最終體積為25 µL。在培養之後，在PCR純化管柱上純化線性化DNA，並使用下列條件進行下列活體外轉錄：10 µL的RiboMAX Express T7 2x緩衝液、1至8 µL線性DNA模板(1 µg)、0至7 µL核酸酶游離水、2 µL酶混合物T7表現。將20 µL之最終體積混合並在37℃下培養30分鐘。在培養之後，添加1 µL的RQ1 RNase游離DNase，並將混合物在37℃下培養15分鐘。然後將所得RNA用MegaClear套組（Gibco Life Technologies目錄號11835-030）純化，並在95℃下用50 µL的洗提緩衝液洗提兩次。在轉染前一天，將在含有10%熱去活化FBS及1%青黴素/鏈黴素之完全RPMI 1640培養基中培養之H1-HeLa細胞，以2E6個細胞/培養瓶之濃度接種在T-225培養瓶中，並在37℃/5% CO 2下培養隔夜。在轉染當天，細胞按照標準細胞培養方案進行胰蛋白酶化，並用PBS洗滌兩次。洗滌後，將細胞以1E7個細胞/mL之濃度再懸浮於PBS中，並將懸浮液儲存於濕冰上。電穿孔係用於將複製子RNA引入H1-HeLa細胞中。將最終體積為10 µL之含有10 µg的複製子c15或1 µg的c25複製子RNA分別吸量至4 mm電穿孔比色管中。H1-HeLa細胞儲備液藉由輕輕旋轉混合並將先前製備之0.5 mL細胞儲備液轉移至含有複製子RNA之比色管中。將合併之溶液輕彈混合。在混合之後，使用下列設定立即對細胞進行電穿孔：900V、25uF、無限電阻、1脈衝。將比色管在冰上靜置10分鐘。在10分鐘培養之後，每個電穿孔添加19 mL含有10%熱去活化的FBS之環境溫度、無酚紅及無抗生素之RPMI 1640。將150 µL（4E4個細胞）之電穿孔細胞懸浮液接種至96孔透明底部之白細胞培養盤每孔中，並在25℃下培養30分鐘。使用HP300數位分配器(Hewlett Packard, Palo Alto, CA)，將化合物以連續3倍稀釋液直接添加至細胞培養物中並以一式三份進行測試。在添加化合物之後，將盤在33℃下培養48小時。然後藉由Renill-Glo螢光素酶檢定系統測量複製子活性。在信號定量之前，將盤自培養箱中移出，並從各孔中移出50uL之後使其平衡至25℃。在製造商之方案之後，製備Renilla-Glo受質至緩衝液中之1:100稀釋液，並將100uL的Renill-Glo螢光素酶混合物添加至各孔中。然後在25 oC下在輕緩攪拌下將盤培養20分鐘，並使用EnVision螢光素酶定量讀取器用0.1秒偵測設定判定螢光素酶信號。計算相對於實驗中包括的0%及100%抑制對照之各測試濃度的複製子抑制百分比，且各化合物之EC 50值係藉由4參數非線性迴歸判定為抑制螢光素酶信號50%的化合物之有效濃度。 實例P. DENV-2 Huh-7 Rep EC 50
在384孔盤中（Greiner，目錄號781091），化合物係以每孔200 nl以8種化合物（4次重複）或40種化合物劑量反應格式（3次重複）進行聲學轉移。對於所有測試盤，將巴拉匹韋(Balapiravir)、GS-5734、及NITD008作為陽性抑制對照連同0%抑制、僅含DMSO之陰性對照孔一起包括在內。在添加化合物之後，按照標準細胞培養程序採04集含有DENV2複製子建構體之Huh-7細胞，並將其在由不含遺傳黴素之cDMEM構成之細胞培養基中調整至濃度為1.25E5個細胞/mL。接著將40 µL細胞儲備液添加至各孔中，達5,000個細胞/孔之最終細胞密度。細胞及化合物混合物在37℃/5% CO 2下培養48小時。在採集細胞之前，藉由將3.4 mg懸浮至100uL之DMSO中來製備EnduRen活細胞受質（Promega，目錄號E6481），以產生60 mM儲備液。接著在預溫熱cDMEM中將儲備液溶液以1:200稀釋，並將10uL之該稀釋溶液添加至384孔盤之各孔中。接著將盤以500 rpm短暫離心，並置於盤振盪器上2分鐘。混合後，將盤在7℃/5% CO 2下培養1.5小時，之後在Envision光度計上測量發光。計算相對於0%及100%抑制對照之各測試濃度的複製子信號抑制百分比，且各化合物之EC 50值係藉由4參數非線性迴歸判定為抑制複製子信號50%的化合物之有效濃度。 實例Q. HCV Rep 1B 及2A EC 50
在384孔盤中，將化合物以十個步驟之1:3稀釋液中連續稀釋。所有連續稀釋液係在同一個384孔盤中每化合物進行四次重複。添加100 µM之HCV蛋白酶抑制劑ITMN-191作為100%抑制HCV複製之對照，同時添加10 mM的嘌呤黴素作為100%細胞毒性之對照。向黑色聚苯乙烯384孔盤(Greiner Bio-one, Monroe, NC)之各孔中，用Biotek µFlow工作站添加含有2000個懸浮HCV複製子細胞之90 µL細胞培養基（不含遺傳黴素）。為了將化合物轉移至細胞培養盤中，將來自化合物連續稀釋盤之0.4 µL化合物溶液轉移至Biomek FX工作站上之細胞培養盤中。最終檢定孔中之DMSO濃度係0.44%。將盤在37℃及5% CO 2及85%濕度下培養3天。HCV複製子檢定係一種多重檢定，能夠從同一孔評估細胞毒性及抗複製子活性兩者。首先執行CC 50檢定。抽吸384孔細胞培養盤中之培養基，並使用Biotek ELX405盤洗滌機將孔各自用100 µL的PBS洗滌四次。用Biotek µFlow工作站將體積為50 µL含有400 nM鈣黃綠素之AM (Anaspec, Fremont, CA)於1 × PBS中之溶液添加至盤之各孔中。將盤在室溫下培養30分鐘，之後用Perkin-Elmer Envision盤讀取儀測量螢光信號（激發490 nm，發射520 nm）。EC 50檢定係在與CC 50檢定相同的孔中進行。將384孔細胞培養盤中之鈣黃綠素-PBS溶液用Biotek ELX405盤洗滌機抽吸。用Biotek µFlow工作站將體積為20 µL之Dual-Glo螢光素酶緩衝液(Promega, Madison, WI)添加至盤之各孔中。將盤在室溫下培養10分鐘。用Biotek µFlow工作站將體積為20 µL含有1:100之Dual-Glo Stop & Glo受質(Promega, Madison, WI)與Dual-Glo Stop & Glo緩衝液(Promega, Madison, WI)之混合物之溶液添加至盤之各孔中。接著將盤在室溫下培養10分鐘，之後用Perkin-Elmer Envision盤讀取儀測量發光信號。 實例R. HEp-2 RSV-Luc5 384 孔檢定 (EC50_RSVFLUC_Hep2-384)
HEp-2細胞系係購自 ATCC（ Manassas, VA，目錄號 CCL-23），並維持在補充有 10%胎牛血清 (FBS)（ Hyclone, Logan, UT，目錄號SH30071-03）及 1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸（ Corning, New York, NY，目錄號 30-009-CI）之 Dulbecco最低必需培養基 (DMEM)（ Corning, New York, NY，目錄號15-018CM）中。將細胞每週繼代 2次以維持次長滿 (sub-confluent)密度並在第 5至 20代時用於實驗。具有螢光素酶之呼吸道融合病毒重組體 (RSV-Luc5)直接沉澱病毒 (＞ 1 x107 TCID50/ml)係購自 Microbiologics (Saint Cloud, MN)。病毒複製係以下列方式在 HEp-2細胞中判定。
化合物在384孔聚丙烯盤（ Greiner, Monroe, NC，目錄號784201）中製備，其中每盤有8種化合物，且以10個連續稀釋濃度(1:3)分組重複4次。
將 HEp-2細胞懸浮在 DMEM（補充有 10% FBS及 1X青黴素 -鏈黴素 -L-麩醯胺酸）中，並使用 Biotek MultiFlo分配器將每孔 60uL的 4,000個細胞接種至 384孔盤（ Greiner, Monroe, NC，目錄號 781080）中。在 37℃及 5% CO 2 下培養隔夜之後，使用 Biomek FX吸液管工作站將 0.4uL化合物之三倍連續稀釋液添加至各孔中。將 RSV-Luc5病毒稀釋於 DMEM中（補充有 10% FBS及 1X青黴素 -鏈黴素 -L-麩醯胺酸）， MOI=0.5。使用 Biotek MultiFlo分配器將病毒懸浮液以每孔20uL添加至各384孔化合物盤中。將檢定盤在 37 ℃及 5% CO 2 下培養 3天。在培養結束時，製備 One-Glo試劑（ Promega, Madison, WI，目錄號 E6120）。將檢定盤及試劑平衡至室溫持續30分鐘。從檢定盤中移除每孔50uL的培養基並且藉由Biomek FX將每孔40 uL的One-Glo試劑添加至各盤中。將盤在室溫下靜置 15分鐘。然後藉由使用 Envision盤讀取儀測量發光信號來評估病毒複製。將瑞德西韋用作陽性對照，且將 DMSO用作陰性對照。將值標準化至陽性及陰性對照（分別為 0%及 100%複製），且使用 Gilead劑量反應工具之非線性迴歸分析將數據擬合。接著各化合物之 EC 50 值係判定為使病毒複製減少 50%的濃度。 實例S. HEp-2 及MT4 CC 50
化合物之細胞毒性係在未感染之細胞中判定，使用細胞活力試劑以與之前描述的其他細胞類型類似的方式進行(Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother.2008,52(2):655-65)。將HEp-2（1.5 × 103個細胞/孔）及MT-4（2 × 103個細胞/孔）細胞接種於384孔盤中並與含有範圍在15 nM至100,000 nM的3倍連續稀釋化合物之適當培養基一起培養。將細胞在37℃下培養4至5天。在培養後，使細胞平衡至25℃，且藉由添加Cell-Titer Glo活力試劑判定細胞活力。將混合物培養10 min，且使用Envision盤讀取儀定量發光信號。未經處理之細胞及以2 µM嘌呤黴素(Sigma, St. Louis, MO)處理之細胞分別作為100%及0%細胞活力對照。計算相對於0%及100%對照之各測試化合物濃度的細胞活力百分比，且CC 50值係藉由非線性迴歸判定為降低細胞活力50%的化合物濃度。 實例T. H1-Hela 抗HRV 檢定
H1-HeLa細胞及人類鼻病毒16 (HRV-16)皆購自ATCC。
H1-HeLa維持培養基係由補充有10% FBS及1% Penn/Strep之DMEM構成。病毒感染介質(virus infection medium, VIM)係由DMEM +2% FBS構成。
將H1-HeLa細胞接種至96孔黑色/透明底盤中，5,000個細胞/孔，100 µL/孔於H1-HeLa維持培養基中，並在37℃及5% CO 2下培養24小時。隔天，抽吸出培養基並用100 µL VIM替換，接著使用HP D300e數位分配器將在DMSO中製備之化合物的三倍連續稀釋液添加至孔中，並針對所有孔中之DMSO最高濃度進行標準化。將HRV-16用VIM稀釋至MOI = 0.05，並以100 µL/孔添加至細胞中。在各盤上，包括未感染及感染之DMSO對照以判定針對HRV之化合物功效。在37℃及5% CO 2下培養之後，當在陽性對照中觀察到廣泛的細胞病變效應（通常是感染後3至6天），則將培養盤冷卻至室溫。移除培養基並將200 µL的CellTiter Glo（於PBS中之1:2稀釋液）添加至各孔中。將盤在室溫下在振盪器上攪拌盤10分鐘，並使用EnVision盤讀取儀(PerkinElmer)測量發光信號。將值標準化至未感染及受感染DMSO對照組（分別為0%及100%感染）。應用非線性迴歸分析判定降低50%發光信號的化合物濃度(EC 50)，其係使用MICROSOFT® EXCEL®之XLfit4增益集。所有實驗均以一式兩份進行兩次技術性重複。 實例U. NHBE RSV-Luc5 384 孔檢定 (EC50_RSVFLUC_NHBE-384)
正常人類支氣管上皮 (NHBE)細胞係購自 Lonza（Walkersville, MD，目錄號CC2540），並維持在BEGM支氣管上皮細胞生長培養基BulletKit (Lonza CC-3170)中。
將細胞解凍，擴增，且在 2代時用於實驗。具有螢光素酶之呼吸道融合病毒重組體 (RSV-Luc5)（ ＞ 1 x10 7 個感染單位 /ml (IU/ml)，藉由 TCID 50 判定）係購自 Microbiologics (Saint Cloud, MN)。病毒複製係以下列方式在 NHBE細胞中判定。
化合物係在384孔聚丙烯盤（ Greiner, Monroe, NC，目錄號784201）中於100% DMSO中製備，其中每盤有8種化合物，且以10個連續稀釋濃度(1:3)分組重複4次。將連續稀釋之化合物轉移至低死體積(low dead volume) Echo盤（Labcyte, Sunnyvale, CA，目錄號LP-0200）中。
將測試化合物以每孔200nL點樣至384孔檢定盤（Greiner, Monroe, NC，目錄號781091）。採集NHBE細胞並懸浮於BEGM支氣管上皮細胞生長培養基BulletKit中，並以30 µL的每孔5,000個細胞接種至預點樣檢定盤。將RSV-Luc5病毒以每mL 500,000個感染單位(IU)稀釋於BEGM支氣管上皮細胞生長培養基BulletKit中，且將每孔10 µL添加至含有細胞及化合物之檢定盤中，MOI為1。將檢定盤在37℃及5% CO 2下培養3天。在培養結束時，製備One-Glo試劑（Promega, Madison, WI，目錄號E6120）。將檢定盤及One-Glo試劑平衡至室溫至少15分鐘。每孔添加40 µL的One-Glo試劑，且將盤在室溫下培養15分鐘，之後在EnVision多模式盤讀取儀(Perkin Elmer, Waltham, MA)上讀取發光信號。將瑞德西韋用作陽性對照，且將DMSO用作陰性對照。將值標準化至陽性及陰性對照（分別為0%及100%複製），且使用Gilead劑量反應工具之非線性迴歸分析將數據擬合。各化合物之EC 50值係定義為使病毒複製減少50%的濃度。 實例V ： HEp-2 RSV-Luc5 384 孔檢定(EC50_RSVFLUC_Hep2-384_v2)
HEp-2細胞系係購自 ATCC（ Manassas, VA，目錄號 CCL-23），並維持在補充有 10%胎牛血清 (FBS)（ Hyclone, Logan, UT，目錄號SH30071-03）及 1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸（ Corning, New York, NY，目錄號 30-009-CI）之 Dulbecco最低必需培養基 (DMEM)（ Corning, New York, NY，目錄號15-018CM）中。將細胞每週繼代 2次以維持次長滿 (sub-confluent)密度並在第 5至 20代時用於實驗。具有螢光素酶之呼吸道融合病毒重組體 (RSV-Luc5) (＞ 1 x107 TCID50/ml)係購自 Microbiologics (Saint Cloud, MN)。病毒複製係以下列方式在 HEp-2細胞中判定。
化合物係在384孔聚丙烯盤（ Greiner, Monroe, NC，目錄號784201）中於100% DMSO中製備，其中每盤有8種化合物，且以10個連續稀釋濃度(1:3)分組重複4次。將連續稀釋之化合物轉移至低死體積(low dead volume) Echo盤（Labcyte, Sunnyvale, CA，目錄號LP-0200）中。
將測試化合物以每孔 200nL點樣至 384孔檢定盤（ Greiner, Monroe, NC，目錄號 781091）。採集 HEp-2細胞並懸浮於 DMEM（補充有 10% FBS及 1X青黴素 -鏈黴素 -L-麩醯胺酸）中，並以 30 µL每孔 4,000個細胞接種至預點樣檢定盤。將 RSV-Luc5病毒以每 mL 200,000個感染單位 (IU)稀釋於 DMEM（補充有 10% FBS及 1X青黴素 -鏈黴素 -L-麩醯胺酸）中，並將每孔 10 µL添加至含有細胞及化合物之檢定盤中， MOI=0.5。將檢定盤在 37 ℃及 5% CO 2 下培養 3天。在培養結束時，製備 One-Glo試劑（ Promega, Madison, WI，目錄號 E6120）。將檢定盤及One-Glo試劑平衡至室溫至少15分鐘。每孔添加40 µL的One-Glo試劑，並將盤在室溫下培養 15分鐘，之後在 EnVision多模式盤讀取儀 (Perkin Elmer, Waltham, MA)上讀取發光信號。將瑞德西韋用作陽性對照，且將 DMSO用作陰性對照。將值標準化至陽性及陰性對照（分別為 0%及 100%複製），且使用 Gilead劑量反應工具之非線性迴歸分析將數據擬合。接著各化合物之 EC 50 值係判定為使病毒複製減少 50%的濃度。 實例W ： NHBE RSV-Luc5 384- 孔檢定(EC50_RSVFLUC_NHBE-384)
正常人類支氣管上皮 (NHBE)細胞係購自 Lonza（Walkersville, MD，目錄號CC2540），並維持在BEGM支氣管上皮細胞生長培養基BulletKit (Lonza CC-3170)中。
將細胞解凍，擴增，且在 2代時用於實驗。具有螢光素酶之呼吸道融合病毒重組體 (RSV-Luc5)（ ＞ 1 x10 7 個感染單位 /mL (IU/mL)，藉由 TCID 50 判定）係購自 Microbiologics (Saint Cloud, MN)。病毒複製係以下列方式在 NHBE細胞中判定。
化合物係在384孔聚丙烯盤（ Greiner, Monroe, NC，目錄號784201）中於100% DMSO中製備，其中每盤有8種化合物，且以10個連續稀釋濃度(1:3)分組重複4次。將連續稀釋之化合物轉移至低死體積(low dead volume) Echo盤（Labcyte, Sunnyvale, CA，目錄號LP-0200）中。
將測試化合物以每孔200nL使用 Echo聲學分配器 (Labcyte, Sunnyvale, CA)點樣至384孔檢定盤（Greiner, Monroe, NC，目錄號781091）。採集NHBE細胞並懸浮於BEGM支氣管上皮細胞生長培養基BulletKit中，並以30 µL的每孔5,000個細胞接種至預點樣檢定盤。將RSV-Luc5病毒以每mL 500,000個感染單位(IU)稀釋於BEGM支氣管上皮細胞生長培養基BulletKit中，且將每孔10 µL添加至含有細胞及化合物之檢定盤中，MOI為1。將檢定盤在37℃及5% CO 2下培養3天。在培養結束時，製備One-Glo試劑（Promega, Madison, WI，目錄號E6120）。將檢定盤及One-Glo試劑平衡至室溫至少15分鐘。每孔添加40 µL的One-Glo試劑，且將盤在室溫下培養15分鐘，之後在EnVision多模式盤讀取儀(Perkin Elmer, Waltham, MA)上讀取發光信號。將瑞德西韋用作陽性對照，且將DMSO用作陰性對照。將值標準化至陽性及陰性對照（分別為0%及100%複製），且使用Gilead劑量反應工具之非線性迴歸分析將數據擬合。各化合物之EC 50值係定義為使病毒複製減少50%的濃度。 實例Y ：H1-HeLa HRV-CTG 384 孔檢定
將 H1-Hela細胞系（ ATCC, Manassas, VA，目錄號 CRL-1958）維持於補充有 10%胎牛血清 (FBS)（ Hyclone, Logan, UT，目錄號SH30071-03）及 1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸（ Corning, New York, NY，目錄號30-009-CI）之達爾伯克氏最低必需培養基 (Dulbecco’s Minimum Essential Medium, DMEM)（ Corning, New York, NY，目錄號 15-018CM）中。將細胞每週繼代 2次以維持次長滿 (sub-confluent)密度並在第 5至 30代時用於實驗。透過 ATCC獲得人類鼻病毒 1B (HRV1B)（ ATCC, Manassas, VA，目錄號 VR-1645）、人類鼻病毒 14 (HRV14)（ ATCC, Manassas, VA，目錄號 VR-284）、及人類鼻病毒 16 (HRV16)（ ATCC, Manassas, VA，目錄號 BR-283）。如下所述，藉由判定 H1-HeLa細胞活力來監測病毒感染。
測試分子係在384孔聚丙烯盤（ Greiner, Monroe, NC，目錄號784201）中於100% DMSO中製備，其中每盤有8種化合物，且以10個連續稀釋濃度(1:3)分組重複4次。將連續稀釋之化合物轉移至低死體積(low dead volume) Echo盤（Labcyte, Sunnyvale, CA，目錄號LP-0200）中。
將測試化合物以每孔 200nL使用 Echo聲學分配器 (Labcyte, Sunnyvale, CA)點樣至 384孔檢定盤（ Greiner, Monroe, NC，目錄號 781091）。採集 H1-HeLa細胞並懸浮於 DMEM（補充有 2% FBS及 1X青黴素 -鏈黴素 -L-麩醯胺酸）中，並以 30 µL每孔 5,000個細胞接種至預點樣檢定盤。將 HRV1B、 HRV14、及 HRV16分別以每 ml 9710萬個感染單位 (IU)、每 mL 1.51億個 IU、及每 ml 2.21億個 IU稀釋於 DMEM（補充有 2% FBS及 1X青黴素 -鏈黴素 -L-麩醯胺酸）中。將每孔 10 µL的病毒添加至含有細胞及化合物之檢定盤中， MOI分別為 0.5、 1.0、及 0.25。將檢定盤在 37 ℃及 5% CO 2 下培養 4天。在培養結束時，製備 Celltiter-Glo試劑（ Promega, Madison, WI，目錄號G7573）。將檢定盤及 Celltiter-Glo試劑平衡至室溫至少 15分鐘。每孔添加 40 µL的 Celltiter-Glo試劑，且將盤在室溫下培養 15分鐘，之後在 EnVision多模式盤讀取儀 (Perkin Elmer, Waltham, MA)上讀取發光信號。將蘆平曲韋用作陽性對照，且將 DMSO用作陰性對照。將值標準化至陽性及陰性對照（分別為 0%及 100%複製），且使用 Gilead劑量反應工具之非線性迴歸分析將數據擬合。各化合物之 EC 50 值係定義為使病毒複製減少 50%的濃度。 實例 Z ： GI S9 穩定性數據： 試劑
製備具有最終濃度10 mM之測試化合物於二甲基亞碸(DMSO)中之儲備溶液，並用於所有實驗。Sekisui XenoTech (Kansas City, KS)提供混合的腸道S9流份。所有其他化學品均購自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)或VWR (West Chester, PA)。用於停止反應之內部標準/淬滅(Internal Standard/Quench, IS/Q)係100 nM於（以體積計）甲醇(10%)及乙腈(90%)中之拉貝洛爾(labetalol)。 檢定
腸道S9流份中之穩定性：將測試化合物或陽性對照受質之二重複等分試樣添加至用磷酸鹽緩衝鹽水（137 mM NaCl、2.7 mM KCl、10 mM磷酸鹽緩衝劑）(pH 7.4)稀釋之S9儲備液中，以獲得1.0 mg/mL之蛋白質濃度。代謝反應係藉由向S9反應混合物中添加受質直到最終濃度為2 µM來起始。在0、10、20、30、60、及120分鐘時，將反應混合物之25 µL等分試樣轉移至含有225 µl的IS/Q溶液之盤中。淬滅後，將盤以3000 × g離心30分鐘。將各上清液之150 µL等分試樣乾燥，然後用300 µL水回溶。將所製備樣本之等分試樣(10 µL)在Thermo Q-Exactive質譜儀上如下所述分析。
液相層析- 質譜法：測試化合物及對照受質之定量係藉由分析物/內部標準品峰面積比(peak area ratio, PAR)值執行，PAR值係在與具有Leap Technologies HTS PAL自動取樣器之Dionex UltiMate 3000 HPLC耦合之Thermo Q-Exactive質譜儀上測量。用於分析之管柱係Waters Acquity BEH C18（1.7 µm粒徑，2.1 × 50 mm）。移動相A係由於水中之0.1% (v/v)甲酸所組成。移動相B係由於乙腈中之0.1% (v/v)甲酸所組成。藉由改變A及B之比例的一系列線性梯度來達成分析物之洗提。質譜儀係每週校準一次，且使用5 ppm之質量公差。 數據分析
藉由測量測試化合物及陽性對照受質的消失速率來判定S9流份中之代謝穩定性。
在半對數標度上繪製數據（剩餘受質的%）並使用指數下降模型擬合： 其中C t-在時間=t時剩餘受質的%；C 0-在時間=0時剩餘受質的%；t–時間；T½ -半衰期 半衰期(T½)係藉由以下方程式判定： T½ = -ln 0.5/k = 0.693/k 假設一級反應，斜率(k)係自前述繪製的數據外推。 表 13.本文所揭示之一些化合物之T½（半衰期）數據
實例 GIS9 大鼠T1/2 （每個實例Z ）分鐘 GIS9 狗T1/2 （每個實例Z ）分鐘 GIS9 食蟹獼猴T1/2 （每個實例Z ）分鐘 GIS9 人類T1/2 （每個實例Z ）分鐘
1 11 121 25 38
2 8 789 32 27
3 12 497 17 42
4 9 41 9 23
5 10 114 6 29
6 4 38 8 8
7 26 633 100 292
8 2 10 4 4
9 23 510 57 55
10 53 269 123 124
11 37 95 19 56
12 9 5 2 2
13 185 755 408 789
14 6 426 22 25
15 23 789 123 104
16 4 89 3 14
17 3 48 0 13
18 3 26 3 8
19 4 48 2 13
20 2 3 3
21 1 5 4 0
25 5 3
28 5 5
30 789 789
32 2 12
33 31 154
35 124 273
36 3 11
38 12 28
實例A1 ：大鼠藥物動力學檢定
將參考化合物 0、化合物 1、及所有化合物藉由胃管灌食口服給藥至雄性Sprague-Dawley大鼠（n=3/組）；化合物 0係以10 mg/kg給藥，其於5%乙醇；55%聚乙二醇400及40%水+1當量HCl，pH 3.4；所有其他化合物係以10 mg/kg給藥，其於2.5%二甲基亞碸；10% Kolliphor HS-15；10% Labrasol；2.5%丙二醇及75%水。將血液樣本收集至含有K 2EDTA之預冷卻收集管中，並在給藥前至投予後24小時之一段時間內的10至11個時間點被處理成血漿。使血漿樣本用8倍體積的乙腈經受蛋白質沉澱，將其渦旋並離心。將上清液轉移並藉由水稀釋。分離係在Phenomenex極性RP管柱上進行，移動相A為於乙腈中之0.1%甲酸:水(1:99)及移動相B為於乙腈中之0.1%甲酸:水(95:5)，逐步線性梯度為從1至99%移動相B。使用LCMS/MS方法測量參考化合物0及血漿中對應化合物的濃度。口服投予化合物 0及所有其他化合物之後的參考 化合物 0之數據係列於下表中。 表 14.本文所揭示之一些化合物之大鼠藥物動力學
化合物 口服劑量 (mg/kg) 參考化合物 0 Cmax (nM) 參考化合物 0 AUCinf. (nM.h) 參考化合物口服生體可用率 F%
0 10 5870 39200 46
1 10 7850 45400 54
2 10 6620 28500 43
4 10 8030 41900 50
7 10 9050 44200 64
9 10 10900 43700 69
10 10 10100 55700 85
13 10 9300 40800 65
15 10 6200 49400 75
實例A2 ：狗藥物動力學檢定
將參考化合物 0、化合物 1、及化合物 13藉由胃管灌食口服給藥至雄性米格魯犬（n=3/組）； 化合物 0以5 mg/kg於2.5%二甲基亞碸；10% Kolliphor HS-15；10% Labrasol；2.5%丙二醇及75%水，pH 3.5； 化合物 1以5 mg/kg於2.5% DMSO；10% Kolliphor HS-15；10% Labrasol；2.5%丙二醇及75%水，pH 7.1； 化合物 13以5 mg/kg於2.5%二甲基亞碸；10% Kolliphor HS-15；10% Labrasol；2.5%丙二醇及75%水，pH 6.0。將血液樣本收集至含有K 2EDTA之預冷卻收集管中，並在給藥前至投予後24小時之一段時間內的10至11個時間點被處理成血漿。使血漿樣本用8倍體積的乙腈經受蛋白質沉澱，將其渦旋並離心。將上清液轉移並藉由水稀釋。分離係在Phenomenex極性RP管柱上進行，移動相A為於乙腈中之0.1%甲酸:水(1:99)及移動相B為於乙腈中之0.1%甲酸:水(95:5)，逐步線性梯度為從1至99%移動相B。使用LCMS/MS方法測量參考化合物0及血漿中化合物1或化合物13的濃度。口服投予化合物 0、化合物 1、或化合物 13之後的參考化合物0之數據係列於下表中。 表 15.本文所揭示之一些化合物之狗藥物動力學
化合物 口服劑量 (mg/kg) 參考化合物 0 Cmax (nM) 參考化合物 0 AUCinf. (nM.h) 參考化合物口服生體可用率 F%
0 5 8360 40600 46
1 5 9900 49500 55
13 5 5760 49300 73
實例A3 猴藥物動力學檢定
使用下列配方將參考 化合物 0、 化合物 1、及 化合物 13藉由胃管灌食口服給藥至雄性食蟹獼猴（n=3/組）。 化合物 0以5 mg/kg於2.5%二甲基亞碸；10% Kolliphor HS-15；10% Labrasol；2.5%丙二醇及75%水，pH 3.5； 化合物 1以5 mg/kg於2.5%二甲基亞碸；10% Kolliphor HS-15；10% Labrasol；2.5%丙二醇及75%水，pH 7.1； 化合物 13以5 mg/kg於2.5% DMSO；10% Kolliphor HS-15；10% Labrasol；2.5%丙二醇及75%水，pH 6.0。將血液樣本收集至含有K 2EDTA之預冷卻收集管中，並在給藥前至投予後24小時之一段時間內的10至11個時間點被處理成血漿。使血漿樣本用8倍體積的乙腈經受蛋白質沉澱，將其渦旋並離心。將上清液轉移並藉由水稀釋。分離係在Phenomenex極性RP管柱上進行，移動相A為於乙腈中之0.1%甲酸:水(1:99)及移動相B為於乙腈中之0.1%甲酸:水(95:5)，逐步線性梯度為從1至99%移動相B。使用LCMS/MS方法測量參考化合物0及血漿中化合物1或化合物13的濃度。口服投予化合物 0、化合物 1、或化合物 13之後的參考 化合物 0之數據係列於下表中。 表 16.本文所揭示之一些化合物之猴藥物動力學
化合物 口服劑量 (mg/kg) 參考化合物 0 Cmax (nM) 參考化合物 0 AUCinf. (nM.h) 參考化合物口服生體可用率 F%
0 5 1270 7900 30
1 5 2330 15500 59
13 5 3590 14400 73
生物數據
以下表39及表40提供與本文所揭示之一些化合物相關之生物數據。 表39. 本文所揭示之一些化合物之生物數據
CMPD EC 50RSV FLUC NHBE 384 （每個實例U）nM EC 50RSV FLUC NHBE 384 V2 （每個實例W）nM    RSV Hep-2 FLuc EC 50（每個實例R）nM       EC 50RSV FLuc Hep-2 384 V2 （每個實例V）nM   
1 22124 14360 10433 14991
2 7469 9313    36810
3 8068 8554    26414
4 11012 10741    15660
5 8890 7784    20010
6 7712 7693    16795
7 9654 10681    50000
8 8795 10088    14857
9 8686 9468    28857
10 8077 7874    21764
11 25246 24603    41482
12 11485 10687    19191
13 10944 8588    50000
14 8819 9603    22032
15 8805 8772    31636
16 9526 8357    18283
17 8087 8700    19706
18 8993 8714    23253
19 10935    17996
20 31686 10444    29864
21 9077      
22 11330    32135
23 14941    33129
24 10832    11988
25 11698    10300
26 26584    46822
27 12180    12303
28 24587    15947
29 12989    28782
30 38534    ＞50000
31    50000    50000
32    6704    16403
33    50000    23417
34 39085    ＞50000
35    9604    24427
36    10784    11806
37    9925    14790
38    10645    18908
表40. 本文所揭示之一些化合物(CMPD) 之生物數據
CMPD編號 EC50 H1-HeLa_HRV14_ HRV-CTG 384孔檢定 （每個實例Y）nM EC50 H1-HeLa_HRV16_ HRV-CTG 384孔檢定 （每個實例Y）nM EC50 H1-HeLa_HRV1B_ HRV-CTG 384孔檢定 （每個實例Y）nM
1 5134 9306 3050
2 23886 28316 9596
3 9331 13221 8842
4 4609 10102 6381
5 10474 9837 8487
6 7860 8235 4109
7 27069 30690 11419
8 5664 7739 3337
9 15472 35083 21613
10 10930 14253 9767
11 50000 50000 50000
12 6003 8819 6496
13 50000 50000 50000
14 8165 23794 9803
15 50000 31123 22826
16 6986 7148 3141
17 7831 7573 3199
18 6934 8006 3032
19 6838 9230 4108
20 12762 50000 9628
22 15922 33138 12762
23 49795 50000 33518
24 6344 8898 3428
25 6008 8306 3134
26 50000 50000 50000
27 50000 50000 50000
28 19767 23945 9450
29 16888 22742 9371
30 36233 50000 27515
32 5144 4556 3181
33 20825 50000 35108
34 50000 50000 28700
35 24553 48186 19152
36 6511 8026 3104
37 11929 9779 5711
38 6250 8435 3115
本揭露提供對各種實施例及技術的參考。然而，應理解的是，在保持在本揭露之精神及範疇內的同時，可進行許多變化及修改。本說明書係在理解其被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。
無
無
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Claims (20)

  1. 一種式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物， 式I其中： R 1係OH或OC(O)R 4； R 2係OH或OC(O)R 5；或 R 1及R 2一起形成-OC(O)O-； R 3係H或C(O)R 7，或 R 1及R 3一起形成-OC(O)O-； R 4、R 5、及R 7各自獨立地係C 1-C 8烷基、C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、含有1、2、或3個O之4至6員雜環基、或含有1、2、或3個選自N、O、及S之雜原子之5至6員雜芳基； 其中R 4、R 5、及R 7之烷基、碳環基、芳基、雜環基、及雜芳基各自獨立地可選地經一、二、或三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、側氧基、氰基、-N 3、-OR 8、C 1-C 8烷基、-NR 9R 10、可選地經C 1-C 6烷基取代之C 3-C 8碳環基、及可選地經一、二、或三個獨立地選自鹵基、氰基、及C 1-C 6烷基的取代基取代之苯基；及 各R 8獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基； 各R 9獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基； 各R 10獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、及C 3-C 6環烷基；及 鹼基係 、 、 、或 ；其中 R 11係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基； R 12係C 1-C 8烷基；及 R 13係經-OP(O)(OH) 2或-OC(O)R 12取代之C 1-C 6烷基； 前提為該化合物不係 。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中R 1係OH。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係OC(O)R 4， R 4係可選地經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之C 1-C 8烷基：鹵基、氟基、側氧基、氰基、N 3、OR 8、C 1-C 8烷基、NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及苯基； R 8係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； R 9係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；及 R 10係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中R 2係OH。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中R 2係OC(O)R 5； R 5係可選地經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之C 1-C 8烷基：鹵基、氟基、側氧基、氰基、N 3、OR 8、C 1-C 8烷基、NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及苯基； R 8係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； R 9係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；及 R 10係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中R 3係C(O)R 7。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中R 3係H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  8. 如請求項1及3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中R 4係C 1-C 6烷基。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中R 5係C 1-C 6烷基。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中 R 7係可選地經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之C 1-C 8烷基：鹵基、氟基、側氧基、氰基、N 3、OR 8、C 1-C 8烷基、NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及苯基； R 8係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； R 9係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；及 R 10係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中R 7係C 1-C 6烷基，可選地R 7係2,2-二甲基丙基。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中 R 7係C 3-C 8碳環基、C 6-C 10芳基、或含有1、2、或3個O之4至6員雜環基；其中R 7之碳環基、芳基、或雜環基可選地經一至三個獨立地選自下列的取代基取代：鹵基、氟基、側氧基、氰基、N 3、OR 8、C 1-C 8烷基、NR 9R 10、C 3-C 8碳環基、及苯基； R 8係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； R 9係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；及 R 10係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或C 3-C 6環烷基。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中鹼基係 。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中鹼基係 、 、 、 、 、或 。
  15. 一種如表11A中所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物。
  16. 一種化合物 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物，其中該化合物具有式V： 式V 。
  18. 一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的如請求項1至3及15至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  19. 一種如請求項18之組成物或如請求項1至3及15至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、或水合物之用途，其係用於製造用於治療或預防有需要之對象的病毒感染之藥劑，其中該病毒感染可選地係肺病毒科病毒感染、小核糖核酸病毒科病毒感染、黃病毒科病毒感染、絲狀病毒科病毒感染、或副黏液病毒科病毒感染。
  20. 如請求項19之用途，其中該病毒感染係肺病毒科或小核糖核酸病毒科；其中肺病毒科可選地係人類間質肺炎病毒(hMPV)或呼吸道融合病毒感染；其中小核糖核酸病毒科可選地係人類鼻病毒(HRV)或腸病毒。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
EP2617709B8 (en) 2003-06-26 2022-12-21 Biotron Limited Guanidine derivatives as antiviral agents
PT2826770T (pt) 2005-06-24 2018-12-18 Biotron Ltd Compostos acilguanidinas com atividade antiviral
NZ583652A (en) 2007-08-03 2012-06-29 Biotron Ltd Hepatitis c antiviral compositions and methods
MX2013000744A (es) * 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
PE20150776A1 (es) 2012-09-10 2015-05-21 Hoffmann La Roche 6-aminoacido-heteroarildihidropirimidinas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus de la hepatitis b
PT3043865T (pt) 2013-09-11 2021-01-14 Univ Claude Bernard Lyon Métodos e composições farmacêuticas para o tratamento da infeção por vírus da hepatite b
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
MX2016009828A (es) 2014-01-30 2016-10-31 Hoffmann La Roche Nuevas dihidroquinolizinonas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion por virus de la hepatitis b.
RS58384B1 (sr) 2014-03-07 2019-04-30 Hoffmann La Roche Novi 6-fuzionisani heteroarildihidropirimidini za lečenje i profilaksu infekcije virusom hepatitisa b
EP3143020B1 (en) 2014-05-13 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
KR101891933B1 (ko) 2014-08-14 2018-08-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 신규한 피리다존 및 트라이아진온
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
EP3240537B1 (en) 2014-12-30 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN107109497A (zh) 2014-12-31 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 通过实时PCR从细胞裂解物定量HBV cccDNA的高通量新方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
WO2016120186A1 (en) 2015-01-27 2016-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
WO2016128335A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2018145148A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Biotron Limited Methods of treating influenza
CA3075950A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
TWI794742B (zh) * 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物

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