TWI819321B - 1'-氰基核苷類似物及其用途 - Google Patents
1'-氰基核苷類似物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI819321B TWI819321B TW110122894A TW110122894A TWI819321B TW I819321 B TWI819321 B TW I819321B TW 110122894 A TW110122894 A TW 110122894A TW 110122894 A TW110122894 A TW 110122894A TW I819321 B TWI819321 B TW I819321B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- group
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 324
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 131
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 236
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 214
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 98
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 96
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 74
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 claims description 22
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 21
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 17
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 17
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 claims description 16
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 claims description 16
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010066226 Metapneumovirus infection Diseases 0.000 claims description 5
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 claims description 5
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 claims description 5
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 claims description 4
- 208000030156 Marburg disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 claims description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 4
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001455 Zika Virus Infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035332 Zika virus disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020329 Zika virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 241000893570 Hendra henipavirus Species 0.000 claims description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 claims description 2
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 claims 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims 1
- 201000005805 Murray valley encephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000011448 Omsk hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims 1
- 208000009620 Orthomyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims 1
- 206010041896 St. Louis Encephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 239
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 83
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 57
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 53
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 52
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- 239000002585 base Substances 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 33
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 26
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 19
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 18
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 17
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 17
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical group NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 15
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 15
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 15
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 15
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 15
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 15
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 15
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 14
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 13
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 13
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 13
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 13
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 12
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 11
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 11
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 11
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 11
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 11
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 11
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 10
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 10
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 10
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 9
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 9
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 8
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 8
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 8
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 8
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 8
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 8
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 7
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 7
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 7
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N bictegravir Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2CC[C@@H](C2)N1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N 0.000 description 7
- 229950004159 bictegravir Drugs 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 7
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 6
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 6
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 6
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 6
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 6
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 6
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMFDITJFBUXZQN-KUBHLMPHSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C=1NC=2C(N)=NC=NC=2C=1[C@@H]1N[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AMFDITJFBUXZQN-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 5
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 5
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 5
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 5
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 5
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 5
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229950003141 doravirine Drugs 0.000 description 5
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 5
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 5
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 5
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 5
- 238000013456 study Methods 0.000 description 5
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 5
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 5
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTPVBMVUENFFLL-HXUWFJFHSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-[(3s)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)N[C@@H]1C(=O)NC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1 MTPVBMVUENFFLL-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWSRKKBIPSQHOJ-IBCQBUCCSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-5-(chloromethyl)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](F)[C@H](O)[C@](CO)(CCl)O1 AWSRKKBIPSQHOJ-IBCQBUCCSA-N 0.000 description 4
- DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid;4-[[4-[4-[(e)-2-cyanoe Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 4
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 229940124876 ProQuad Drugs 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 4
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 4
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 229960002118 asunaprevir Drugs 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 4
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N entecavir (anhydrous) Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 4
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960002914 grazoprevir Drugs 0.000 description 4
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 4
- 229960003358 interferon alfacon-1 Drugs 0.000 description 4
- 229940120920 lamivudine and tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 4
- VRTWBAAJJOHBQU-KMWAZVGDSA-N ledipasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N([C@@H](C1)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(F)(F)C4=CC(=CC=C4C3=CC=2)C=2C=C3NC(=NC3=CC=2)[C@H]2N([C@@H]3CC[C@H]2C3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)CC21CC2 VRTWBAAJJOHBQU-KMWAZVGDSA-N 0.000 description 4
- 229960002461 ledipasvir Drugs 0.000 description 4
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 4
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 4
- RXSARIJMSJWJLZ-CIAYNJNFSA-N mk 5172 hydrate Chemical compound O.O=C([C@@H]1C[C@@H]2CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1C[C@H]1CCCCCC1=NC3=CC=C(C=C3N=C1O2)OC)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C RXSARIJMSJWJLZ-CIAYNJNFSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 4
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 229960002754 paritaprevir Drugs 0.000 description 4
- UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N paritaprevir Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C[C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C4=CC=CC=C4N=3)C[C@H]2C(=O)N[C@]2(C(=O)NS(=O)(=O)C3CC3)C[C@@H]2\C=C/CCCCC1 UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N 0.000 description 4
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical group OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 4
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- 229940041230 varicella-zoster immune globulin Drugs 0.000 description 4
- 229960000863 velpatasvir Drugs 0.000 description 4
- FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N velpatasvir Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)OC)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H](C2)COC)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(C4=CC5=CC=C6NC(=NC6=C5C=C4OC3)[C@H]3N([C@@H](C)CC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)=CC=CC=C1 FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSHJXDWYTZJUEI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[[1-(4-hydroxybutyl)benzimidazol-2-yl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCCO)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 KSHJXDWYTZJUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLUJRJMLDHEMRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-5-[(5-methyltetrazol-1-yl)iminomethyl]phenyl]-(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(5-methyltetrazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound Cc1nnnn1N=Cc1ccc(O)c(c1)C(c1ccc(O)cc1)c1cc(C=Nn2nnnc2C)ccc1O BLUJRJMLDHEMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124722 Ebola vaccine Drugs 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029565 NPC intracellular cholesterol transporter 1 Human genes 0.000 description 3
- MZBLZLWXUBZHSL-FZNJKFJKSA-N O=C([C@H]1N2C[C@H](OC3=NC4=CC(OC)=CC=C4N=C3C(F)(F)CCCC[C@@H]3C[C@H]3OC(=O)N[C@H](C2=O)C(C)(C)C)[C@H]1CC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2(C)CC2)C[C@H]1C(F)F Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](OC3=NC4=CC(OC)=CC=C4N=C3C(F)(F)CCCC[C@@H]3C[C@H]3OC(=O)N[C@H](C2=O)C(C)(C)C)[C@H]1CC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2(C)CC2)C[C@H]1C(F)F MZBLZLWXUBZHSL-FZNJKFJKSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 3
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 3
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 3
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 3
- 229960005449 daclatasvir Drugs 0.000 description 3
- FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N daclatasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CN1 FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N 0.000 description 3
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 3
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 3
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 3
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 description 3
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229960004985 lumefantrine Drugs 0.000 description 3
- 229940102700 m-m-r ii Drugs 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 3
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 3
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 3
- UGTYTOKVOXBJBZ-LINPMSLLSA-N peramivir hydrate Chemical compound O.O.O.O.CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N UGTYTOKVOXBJBZ-LINPMSLLSA-N 0.000 description 3
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002064 post-exposure prophylaxis Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 3
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960002091 simeprevir Drugs 0.000 description 3
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 3
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229950004638 voxilaprevir Drugs 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 3
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical group ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMUJEWVKOCYOQL-UHFFFAOYSA-M 1-cyclopentyl-2-[(1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)oxy]-1-phenylethanol bromide Chemical compound [Br-].C1C[N+](C)(C2)CCC1C2OCC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 LMUJEWVKOCYOQL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJKXXWQTIJDTET-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutyl propanoate Chemical compound CCC(CC)COC(=O)CC YJKXXWQTIJDTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- DKSVBVKHUICELN-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-[2-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1,2-benzoxazole Chemical compound C=1C=C2C(OCC)=NOC2=CC=1OCCC(CC1)CCN1C1=CC=C(C)N=N1 DKSVBVKHUICELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 2
- VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butoxy-8-[[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-5,7-dihydropteridin-6-one Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)CN1CC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCC1 VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBEQSQDCBSKCHJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-yl]methyl]-2-(2-fluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC2=CN(CC=3N=NC(=CC=3)C=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=CC2=N1 XBEQSQDCBSKCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101001023866 Arabidopsis thaliana Mannosyl-oligosaccharide glucosidase GCS1 Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 102100029761 Cadherin-5 Human genes 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124892 FluLaval Drugs 0.000 description 2
- 229940124896 Fluarix Drugs 0.000 description 2
- 229940124894 Fluzone Drugs 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUAGQYUORDTXOR-GPQRQXLASA-N Gentiopicrin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](C=C)C2=CCOC(=O)C2=CO1 DUAGQYUORDTXOR-GPQRQXLASA-N 0.000 description 2
- DUAGQYUORDTXOR-WULZUDSJSA-N Gentiopicrin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@H]1[C@@H](C=C)C=2C(C(=O)OCC=2)=CO1 DUAGQYUORDTXOR-WULZUDSJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 2
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 2
- 101001124388 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000031927 Host cell factor Human genes 0.000 description 2
- 108091010040 Host cell factor Proteins 0.000 description 2
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 241001135549 Porcine epidemic diarrhea virus Species 0.000 description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 101710086214 Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 2
- KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC=C2N=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPQSANIZYBRYBQ-PFEQFJNWSA-N [[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate 2,4-dioxo-1H-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N ZPQSANIZYBRYBQ-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005012 aclidinium bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 2
- 229940013181 advil Drugs 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940120917 atazanavir and cobicistat Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical group C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002782 besifovir Drugs 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 2
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- SLJXUJZUTPFXRJ-UHFFFAOYSA-N buzepide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N)CCN1CCCCCC1 SLJXUJZUTPFXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000799 cathartic agent Substances 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 2
- 229940029487 complera Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 229940120918 darunavir and cobicistat Drugs 0.000 description 2
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 2
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090272 descovy Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960002007 elbasvir Drugs 0.000 description 2
- BVAZQCUMNICBAQ-PZHYSIFUSA-N elbasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=C3O[C@H](N4C5=CC=C(C=C5C=C4C3=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C=2C=CC=CC=2)=CN1 BVAZQCUMNICBAQ-PZHYSIFUSA-N 0.000 description 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 2
- QUIWHXQETADMGN-UHFFFAOYSA-N evobrutinib Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C=1C(N)=NC=NC=1NCC1CCN(C(=O)C=C)CC1 QUIWHXQETADMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUPENLNVUCETH-UHFFFAOYSA-N fgi-106 Chemical compound C1=CC2=C(NCCCN(C)C)C=C(C)N=C2C(C=C2)=C1C1=C2C(NCCCN(C)C)=CC(C)=N1 WJUPENLNVUCETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940093097 genvoya Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 108700002314 gontivimab Proteins 0.000 description 2
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 2
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 2
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940099809 odefsey Drugs 0.000 description 2
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 229960000518 ombitasvir Drugs 0.000 description 2
- 108700013356 oplunofusp Proteins 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- YFYLPWJKCSESGB-UHFFFAOYSA-N pyronaridine Chemical compound C=12NC(OC)=CC=C2NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N=C(C=C(CN1CCCC1)C1=O)C=C1CN1CCCC1 YFYLPWJKCSESGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011262 pyronaridine Drugs 0.000 description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960004481 rilpivirine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N rilpivirine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N 0.000 description 2
- OCJRRXHWPBXZSU-BNCZGPJRSA-N rovafovir etalafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@@H]1C=C(F)[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 OCJRRXHWPBXZSU-BNCZGPJRSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940070590 stribild Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229950004886 tegobuvir Drugs 0.000 description 2
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 2
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 2
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 2
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 2
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940004491 triumeq Drugs 0.000 description 2
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 2
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- AGTPSAZJSOQXHJ-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CN1CCC(CN)CC1 AGTPSAZJSOQXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 description 1
- QSIOZNXDXNWPNX-AKEJEFCPSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-2-fluoro-5-(hydroxymethyl)-4-methylidenecyclopentan-1-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1[C@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C QSIOZNXDXNWPNX-AKEJEFCPSA-N 0.000 description 1
- UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N 0.000 description 1
- JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N (2-chloro-4-phenoxyphenyl)-[4-[[(3R,6S)-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C1=CNC=2N=CN=C(C=21)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)CO JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CCIDLBRRXVNEDK-KJTVYDLOSA-N (2S)-2-aminobutanedioic acid [[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N CCIDLBRRXVNEDK-KJTVYDLOSA-N 0.000 description 1
- RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N (2r,3r)-2,3-bis[[(e)-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FNBQIDOUCINBIA-VVPCINPTSA-N (2r,3s,4r,5r,6s)-5-amino-6-[(1r,2r,3s,4r,6s)-4,6-diamino-2-[(2s,3r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]oxy-2-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]1O FNBQIDOUCINBIA-VVPCINPTSA-N 0.000 description 1
- ICLAYQQKWJGHBV-XJZMHMBSSA-N (2s)-2-[[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]amino]-4-[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxyoxan-2-yl]oxypropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](OCCCCCCCCCC)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC ICLAYQQKWJGHBV-XJZMHMBSSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- LAXXPOJCFVMVAX-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-4-butylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCCSCC[C@H](N)C(O)=O LAXXPOJCFVMVAX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amin Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N 0.000 description 1
- JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N (2s,3s)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3N=C(C(=CN=3)F)N[C@H]3C4CCC(CC4)[C@@H]3C(=O)O)=CNC2=N1 JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N 0.000 description 1
- JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N (2z)-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-n-hydroxy-2-hydroxyimino-4-oxobutanamide Chemical compound ONC(=O)C(=N/O)\CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N (3r,4s)-1-(6-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)-3-[(3r)-3-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxopiperidin-1-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCCN(C1=O)[C@H]1CN(CC[C@@H]1C(=O)N)C=1C(=C(N)N=CN=1)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- JNSKQYZFEVKYDB-UVMMSNCQSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-[1-[[(3s,4r)-1-(cyclopentanecarbonyl)-4-hydroxy-4-phenylpyrrolidin-3-yl]methyl]piperidin-4-yl]-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@]1(O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1CCCC1)N(CC1)CCC1N(CC=C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JNSKQYZFEVKYDB-UVMMSNCQSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N (e)-2-[(3r)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C(/C#N)=C/C(C)(C)N2CCN(CC2)C2COC2)N=C1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- HARGZZNYNSYSGJ-UHFFFAOYSA-N 1,2 dihydrotanshinquinone Natural products C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2C(C)CO1 HARGZZNYNSYSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- KSJVAYBCXSURMQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-[2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)anilino]thiourea Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=S)NNC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O KSJVAYBCXSURMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)pyrazole-3-carbonyl]imidazolidin-4-one Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(C=2N(N=C(C=2)C(=O)N2CC(=O)NC2)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IPFOCHMOYUMURK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[2-[4-chloro-2-hydroxy-5-(1-methylcyclopropyl)anilino]acetyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C(NCC(=O)N2CCN(CC2)C2CN(C2)C(=O)C=C)=C(O)C=C(Cl)C=1C1(C)CC1 IPFOCHMOYUMURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,5-bis(hydroxymethyl)-2,4,6-trioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]methoxymethyl]-3-(hydroxymethyl)urea Chemical compound OCNC(=O)NCOCN1C(=O)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCXWHPXCAHMELT-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 1-cyclohexyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1CCCCC1 FCXWHPXCAHMELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELSLLUJXUXNOB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-3-(3-methoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1-phenylprop-2-yn-1-ol Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1(OC)C#CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCCCC1 XELSLLUJXUXNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZSVTOIBNSVOS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1-difluoroethyl)-5-methyl-n-[4-(pentafluoro-$l^{6}-sulfanyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound N12N=C(C(C)(F)F)N=C2N=C(C)C=C1NC1=CC=C(S(F)(F)(F)(F)F)C=C1 OIZSVTOIBNSVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPAOCXKUMHHQPU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)acetic acid;hydron;bromide Chemical compound [H+].[Br-].CCN(CC)CC(O)=O MPAOCXKUMHHQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDVDWDFUXABTM-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCCN(CC)CC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 VTDVDWDFUXABTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC=C(C=12)N1CC=2N=C(N=C(C=2CC1)N1C[C@@H](N(CC1)C(C(=C)F)=O)CC#N)OC[C@H]1N(CCC1)C PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- YRYQLVCTQFBRLD-UIOOFZCWSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-methylnaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-prop-2-enoylpiperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C2=C(N=C(N=1)OC[C@H]1N(CCC1)C)CN(CC2)C1=CC=CC2=CC=CC(=C12)C)CC#N YRYQLVCTQFBRLD-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 1
- VKIVEQAIBQDOFV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(4-methoxy-7-pyrazin-2-yl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxoacetyl]piperidin-4-ylidene]-2-phenylacetonitrile Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCC(CC3)=C(C#N)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1C1=CN=CC=N1 VKIVEQAIBQDOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OANCEOSLKSTLTA-REWPJTCUSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)N(C)C)=CC=C(O)C(CCO)=C1 OANCEOSLKSTLTA-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- XWGKZKKNJOQUSG-SFHVURJKSA-N 2-[[4-[[2-amino-4-[[(3s)-1-hydroxyhexan-3-yl]amino]-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-3-methoxyphenyl]methyl-(2,2,2-trifluoroethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCC[C@@H](CCO)NC1=NC(N)=NC(C)=C1CC1=CC=C(CN(CC(O)=O)CC(F)(F)F)C=C1OC XWGKZKKNJOQUSG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPRVECGWBHCQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[3-(4-fluoroanilino)-2-(4-fluorophenyl)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1N=C2C(C)(C)N(C(=O)CN)CCN2C=1NC1=CC=C(F)C=C1 BUPRVECGWBHCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXBBJAYBDAHLG-FJESMAGSSA-N 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylidenecyclopentyl]-1H-purin-6-one (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C UEXBBJAYBDAHLG-FJESMAGSSA-N 0.000 description 1
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEGVVEOAVNHRAA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)sulfanylbenzoic acid Chemical class COC1=CC(OC)=NC(SC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C(O)=O)=N1 QEGVVEOAVNHRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEAGOVGXNPHPIJ-FJXQXJEOSA-N 2-ethylbutyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(CC)COC(=O)[C@H](C)N DEAGOVGXNPHPIJ-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRACVTOGXXISEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n'-(2-hydroxybenzoyl)benzohydrazide;2-hydroxy-n'-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)C1=CC=CC=C1O.C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNNC(=O)C1=CC=CC=C1O HRACVTOGXXISEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPUAIZSESMILD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropan-1-ol Chemical compound COC(C)(C)CO VMPUAIZSESMILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SDSLOASSKRFQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-4-enenitrile Chemical compound N#CC(C)CC=C SDSLOASSKRFQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022172 2019-nCoV Vaccine mRNA-1273 Proteins 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical class SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)benzene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1S(O)(=O)=O ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFIHGWHMXSTAO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-nitrophenyl)sulfanylmethyl]-4-prop-2-enyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SCC1=NNC(=S)N1CC=C VWFIHGWHMXSTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWJKLGCDHYVMB-BWGXUDETSA-N 3-[5-[(1r,2s)-2-(2,2-difluoropropanoylamino)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propoxy]indazol-1-yl]-n-[(3r)-oxolan-3-yl]benzamide Chemical compound O([C@@H]([C@@H](NC(=O)C(C)(F)F)C)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)C(C=C1C=N2)=CC=C1N2C(C=1)=CC=CC=1C(=O)N[C@@H]1CCOC1 ZZWJKLGCDHYVMB-BWGXUDETSA-N 0.000 description 1
- SDLWKRZBLTZSEL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-2-[2-[4-[2-(3,3-difluoro-3-phosphonopropoxy)ethoxy]-2-methylphenyl]ethyl]benzo[f][1,7]naphthyridin-8-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(OCCOCCC(F)(F)P(O)(O)=O)=CC=C1CCC1=CN=C(C(N)=NC=2C3=CC=C(CCC(O)=O)C=2)C3=C1 SDLWKRZBLTZSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HWCBLDPYKRZMKJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(4-fluorophenyl)-1-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(C=2C=CC(F)=CC=2)NC(=O)N(C2CCN(CC=3C=C(F)C=CC=3)CC2)C1 HWCBLDPYKRZMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- MJIGLASUDLBDOV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound CC1CCN(Cc2ccc(cc2)C(=O)Nc2ccc(C)c(Nc3nccc(n3)-c3cccnc3)c2)CC1 MJIGLASUDLBDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-2-yl]but-3-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1C(C#CCCO)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXPEKQMLOAPLT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 ZPXPEKQMLOAPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 4-[4-[[(3r)-1-butyl-3-[(r)-cyclohexyl(hydroxy)methyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N1CCCC)[C@H](O)C2CCCCC2)C(=O)C1(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 0.000 description 1
- JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1c1nc(-c2ccc(cc2)C(=O)Nc2ccccn2)c2c(N)nccn12 JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 0.000 description 1
- OODSRGGFVDYOSH-HIQGCBGQSA-N 4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one [[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate (E)-but-2-enedioic acid (4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.Nc1ccn([C@@H]2CS[C@H](CO)O2)c(=O)n1.FC(F)(F)[C@]1(OC(=O)Nc2ccc(Cl)cc12)C#CC1CC1.CC(C)OC(=O)OCOP(=O)(CO[C@H](C)Cn1cnc2c(N)ncnc12)OCOC(=O)OC(C)C OODSRGGFVDYOSH-HIQGCBGQSA-N 0.000 description 1
- KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4r,5r)-5-azido-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@](CO)(N=[N+]=[N-])O1 KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N 0.000 description 1
- DNPOFZXZJJDQLB-MRXNPFEDSA-N 4-amino-1-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-3-[4-(2,6-difluorophenoxy)phenyl]-6H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound NC=1C2=C(C(NN=1)=O)N(C=C2C1=CC=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1F)F)[C@H]1CN(CC1)C(C#CC)=O DNPOFZXZJJDQLB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJQABCNNLMCJF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 RTJQABCNNLMCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 5-[1-[(3s)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxyisoquinolin-3-yl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1N(C(=O)C=C)CC[C@@H]1OC1=NC(C=2NC(=O)NN=2)=CC2=CC=CC=C12 HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)NCCC1=CNC=N1 KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJMXMDVAKVSKFI-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxychromen-4-one Chemical class O1C=CC(=O)C2=C1C=CC=C2O CJMXMDVAKVSKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMPVTVPXHNXOT-HNNXBMFYSA-N 6-amino-2-[(2s)-pentan-2-yl]oxy-9-(5-piperidin-1-ylpentyl)-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(O[C@@H](C)CCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CCCCCN1CCCCC1 LFMPVTVPXHNXOT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GHCHRIXGEKPDMB-IBGZPJMESA-N 6-amino-9-[(3S)-1-but-2-ynylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound NC1=C2N(C(N(C2=NC=N1)[C@@H]1CN(CC1)CC#CC)=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 GHCHRIXGEKPDMB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DLYPREQTTOHKSM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-[[2-[(dimethylamino)methyl]cyclopenta-1,4-dien-1-yl]methyl]quinolin-4-amine;cyclopenta-1,3-diene;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].C1C=CC=[C-]1.C1=[C-]CC(CN(C)C)=C1CNC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DLYPREQTTOHKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFPFBZHAODPHC-LJAQVGFWSA-N 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-(4-methoxy-3-phenylanilino)phenyl]ethylamino]ethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=4C=CC(=O)NC=4C(O)=CC=3)=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 LGFPFBZHAODPHC-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRFQJIRERYGTQ-DSQUMVBZSA-N 9-[(2s,4ar,6r,7r,7ar)-7-fluoro-7-methyl-2-oxo-2-propan-2-yloxy-4,4a,6,7a-tetrahydrofuro[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-6-yl]-6-ethoxypurin-2-amine Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@@](=O)(OC(C)C)O[C@H]1[C@](F)(C)[C@@H]2N1C(N=C(N)N=C2OCC)=C2N=C1 PVRFQJIRERYGTQ-DSQUMVBZSA-N 0.000 description 1
- JXQUAHHUSMJUFV-HZPZRMRQSA-N 9-[2-[[(2r,4s)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl]methoxy]ethyl]purin-6-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1([C@@H]2CCO[P@](O2)(=O)COCCN2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)=CC=CC(Cl)=C1 JXQUAHHUSMJUFV-HZPZRMRQSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 108010057840 ALT-803 Proteins 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124963 Afluria Drugs 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940124838 Agriflu Drugs 0.000 description 1
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 1
- 108010019182 Alloferon Proteins 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KGIBMKUEWBYMCC-UHFFFAOYSA-N Artemisinol Natural products C1CC(C)CC2C(C(CO)C)CCC(C)C21 KGIBMKUEWBYMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125795 BI-3406 Drugs 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N Birinapant Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)N1C[C@@H](O)C[C@H]1CC1=C(C2=C(C3=CC=C(F)C=C3N2)C[C@H]2N(C[C@@H](O)C2)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H](C)NC)NC2=CC(F)=CC=C12 PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- GTQTUABHRCWVLL-UHFFFAOYSA-N C(CCN1C(=CC2=CC(=CC=C12)Cl)CN1C2=C(N(C1=O)CC(F)(F)F)C=CN=C2)S(=O)(=O)C Chemical compound C(CCN1C(=CC2=CC(=CC=C12)Cl)CN1C2=C(N(C1=O)CC(F)(F)F)C=CN=C2)S(=O)(=O)C GTQTUABHRCWVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LHVAEAKILOPFKE-UHFFFAOYSA-N CC(CS(=O)C)C(C1=CC=CC=C1)(C(=O)OC2CN3CCC2CC3)O Chemical compound CC(CS(=O)C)C(C1=CC=CC=C1)(C(=O)OC2CN3CCC2CC3)O LHVAEAKILOPFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXAMWFYPMNDME-FQQWJMKMSA-N CC[C@@H]1C[C@]1(NC(=O)[C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1C[C@@H]2C[C@@H]2C1)C(C)(C)C)Oc1cc(nc2c(Cl)c(OCCN3CCOCC3)ccc12)-c1csc(NC(C)C)n1)C(O)=O Chemical compound CC[C@@H]1C[C@]1(NC(=O)[C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1C[C@@H]2C[C@@H]2C1)C(C)(C)C)Oc1cc(nc2c(Cl)c(OCCN3CCOCC3)ccc12)-c1csc(NC(C)C)n1)C(O)=O OTXAMWFYPMNDME-FQQWJMKMSA-N 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710197658 Capsid protein VP1 Proteins 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-L Chicoric acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H](C([O-])=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-L 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000439488 Cuevavirus Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127399 DNA Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N Di-E-caffeoyl-meso-tartaric acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC(C(O)=O)C(C(=O)O)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARGZZNYNSYSGJ-JTQLQIEISA-N Dihydrotanshinone I Chemical compound C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2[C@@H](C)CO1 HARGZZNYNSYSGJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000146324 Enterovirus D68 Species 0.000 description 1
- 206010014909 Enterovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229940124895 FluMist Drugs 0.000 description 1
- 229940124943 Flublok Drugs 0.000 description 1
- 229940124946 Flucelvax Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124893 Fluvirin Drugs 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940125771 GS-9688 Drugs 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710143544 Griffithsin Proteins 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical group COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940124683 HCV polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122604 HCV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 229940125405 HIV capsid inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940126154 HIV entry inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 101000588031 Heliothis armigera entomopoxvirus Spindolin Proteins 0.000 description 1
- 229940124870 Hepatitis A virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108700024845 Hepatitis B virus P Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000006219 Herpangina Diseases 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 101000929928 Homo sapiens Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701096 Human adenovirus 7 Species 0.000 description 1
- 241001135572 Human adenovirus E4 Species 0.000 description 1
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124913 IPOL Drugs 0.000 description 1
- 229940122390 Inflammasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 1
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940125583 Inovio COVID-19 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124956 Ixiaro Drugs 0.000 description 1
- 229940124918 JE-Vax Drugs 0.000 description 1
- 229940125776 JNJ-53718678 Drugs 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124868 Japanese encephalitis virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124785 KRAS inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124919 Kinrix Drugs 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 241000968082 Linta Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101710145006 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- 241000213879 Lyssa Species 0.000 description 1
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 229940026207 Moderna COVID-19 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101100034151 Mus musculus Rilp gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481584 Mus musculus Tlr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000000907 Musa textilis Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N N(4)-{2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl}pentane-1,4-diamine Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVBIDUKSBJYEF-VIFPVBQESA-N N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-methyl-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]sulfamoyl]pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1F)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)S(N[C@H](C(F)(F)F)C)(=O)=O)C SBVBIDUKSBJYEF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700031757 NKTR-214 Proteins 0.000 description 1
- 101710187018 NPC intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100036592 Neutral alpha-glucosidase AB Human genes 0.000 description 1
- 101710140639 Neutral alpha-glucosidase AB Proteins 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940124908 Pediarix Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124867 Poliovirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 101710112706 Polymerase cofactor VP35 Proteins 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 229940122277 RNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124875 RabAvert Drugs 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 101100465037 Rattus norvegicus Prickle1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124942 Recombivax HB Drugs 0.000 description 1
- 108700033496 Recombivax HB Proteins 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124878 RotaTeq Drugs 0.000 description 1
- 229940124941 Rotarix Drugs 0.000 description 1
- 229940124859 Rotavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 101000629318 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Spike glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N Sovaprevir Chemical compound C([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)C(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1 MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150110875 Syk gene Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940126123 TAK-020 Drugs 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 229940124937 Vaqta Drugs 0.000 description 1
- 229940124924 Varivax Drugs 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940123627 Viral replication inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124928 YF-Vax Drugs 0.000 description 1
- 229940124926 Yellow fever virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 229940124925 Zostavax Drugs 0.000 description 1
- HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N [(1s,6s,7s,8r,8ar)-1,7,8-trihydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-6-yl] butanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(=O)CCC)CN2CC[C@H](O)[C@@H]21 HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N 0.000 description 1
- IXYNFLOLUBKHQU-FZCWJHTDSA-N [(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound Cc1cn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)[C@@H](COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)O2)c(=O)[nH]c1=O IXYNFLOLUBKHQU-FZCWJHTDSA-N 0.000 description 1
- JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N [(2r)-2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl] [(2r,3s,5r)-3-fluoro-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](COP(O)(=O)OC[C@H](CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N 0.000 description 1
- MJVKYGMNSQJLIN-KYZVSKTDSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-(chloromethyl)-4-fluoro-3-(2-methylpropanoyloxy)oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound F[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@](COC(=O)C(C)C)(CCl)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 MJVKYGMNSQJLIN-KYZVSKTDSA-N 0.000 description 1
- YAAQYJCOIFNMKX-RSTNYOGXSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-4-hydroxy-4-methyl-2-[[[[(2s)-1-oxo-1-propan-2-yloxypropan-2-yl]amino]-phenoxyphosphoryl]oxymethyl]oxolan-3-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound O([P@@](=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@@](C)(O)[C@](C#N)(C=2N3N=CN=C(N)C3=CC=2)O1)OC(=O)C(C)C)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 YAAQYJCOIFNMKX-RSTNYOGXSA-N 0.000 description 1
- NARKTLKJPPMFJF-LEJQEAHTSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl n-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]sulfamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COS(=O)(=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 NARKTLKJPPMFJF-LEJQEAHTSA-N 0.000 description 1
- CAHTYTZOAVUCIU-ZMQZINMSSA-N [(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-[2-oxo-6-(4-pentylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-3-yl]oxolan-2-yl]methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCCCC)=CC=C1C(OC1=NC2=O)=CC1=CN2[C@@H]1O[C@H](COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](O)C1 CAHTYTZOAVUCIU-ZMQZINMSSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N [(2s)-1-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(O)(=O)CO[C@H](CO)CN1C=CC(N)=NC1=O WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- GHGGDZTYWCJNIP-FLWVTIDTSA-N [(2s,3s)-3-[(e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxybutan-2-yl] (e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 GHGGDZTYWCJNIP-FLWVTIDTSA-N 0.000 description 1
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 description 1
- FJAOCNGVPLTSLD-NKWVEPMBSA-N [(2s,5r)-5-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 FJAOCNGVPLTSLD-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(r)-methylsulfinyl]-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CC[S@](=O)C)=CC=CC=C1 VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N 0.000 description 1
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 1
- FYDWDCIFZSGNBU-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[[4-[(4-carbamoylpiperidin-1-yl)methyl]benzoyl]-methylamino]ethyl]piperidin-4-yl] n-(2-phenylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=C(CN2CCC(CC2)C(N)=O)C=CC=1C(=O)N(C)CCN(CC1)CCC1OC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FYDWDCIFZSGNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRLHTRLCKSXIV-ZRFIDHNTSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] 2-[(2-chloroacetyl)amino]ethyl hydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCCNC(=O)CCl)[C@@H](O)[C@H]1O LYRLHTRLCKSXIV-ZRFIDHNTSA-N 0.000 description 1
- CJCYTUJOSMYXLE-JDLSZIHUSA-N [[(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxyphosphoryl]sulfanylmethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](OP(=O)(OC[C@@H]3[C@H](C[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)SCOC(=O)OC(C)C)[C@H]2OC)C=CC(=O)NC1=O CJCYTUJOSMYXLE-JDLSZIHUSA-N 0.000 description 1
- SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N abediterol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=2C=CC(=O)NC=2C(O)=CC=1)NCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229950000192 abediterol Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000023344 acute nonparalytic poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124988 adagrasib Drugs 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940021704 adenovirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 description 1
- 229950004789 alisporivir Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical group NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124537 antidiarrhoeal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- LJTSIMVOOOLKOL-FNRDIUJOSA-N antroquinonol Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)[C@H](C)[C@@H](C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)[C@H]1O LJTSIMVOOOLKOL-FNRDIUJOSA-N 0.000 description 1
- LJTSIMVOOOLKOL-KCZVDYSFSA-N antroquinonol Natural products COC1=C(OC)C(=O)[C@H](C)[C@@H](CC=C(/C)CCC=C(/C)CCC=C(C)C)[C@H]1O LJTSIMVOOOLKOL-KCZVDYSFSA-N 0.000 description 1
- 229950006356 aplaviroc Drugs 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 229950007936 apricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- FDMUNKXWYMSZIR-NQWKWHCYSA-N artemisone Chemical compound N1([C@H]2[C@H](C)[C@@H]3CC[C@H]([C@@H]4CC[C@]5(C)O[C@H]([C@]34OO5)O2)C)CCS(=O)(=O)CC1 FDMUNKXWYMSZIR-NQWKWHCYSA-N 0.000 description 1
- 229950004472 artemisone Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N baloxavir marboxil Chemical compound COC(=O)OCOc1c2C(=O)N3CCOC[C@H]3N([C@H]3c4ccc(F)c(F)c4CSc4ccccc34)n2ccc1=O RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- 229940008411 baloxavir marboxil Drugs 0.000 description 1
- 229940002637 baraclude Drugs 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 229950010541 beclabuvir Drugs 0.000 description 1
- ZTTKEBYSXUCBSE-QDFUAKMASA-N beclabuvir Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@]2(CN2C3=CC(=CC=C33)C(=O)NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)N4[C@@H]5CC[C@H]4CN(C)C5)=CC(OC)=CC=C1C2=C3C1CCCCC1 ZTTKEBYSXUCBSE-QDFUAKMASA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229950003452 bedoradrine Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940121413 bempegaldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229950004237 birinapant Drugs 0.000 description 1
- 108010063132 birinapant Proteins 0.000 description 1
- WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N bit225 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C12 WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 description 1
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 1
- 229950005107 brincidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical group C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N camostat Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000772 camostat Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229950003414 celgosivir Drugs 0.000 description 1
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 description 1
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229950002672 censavudine Drugs 0.000 description 1
- OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N ceralasertib Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- MUICUPWICXUNRS-GDCCIXDYSA-N chembl3121539 Chemical compound C1CC(C)=CC[C@@H]1C(=O)N(C1=C(SC(=C1)C#CC(C)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1CC[C@@](O)(CO[C@@H]2COCC2)CC1 MUICUPWICXUNRS-GDCCIXDYSA-N 0.000 description 1
- AQGRVUSIDHAVKU-GDWCLCACSA-N chembl369267 Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1\C=N\NC(=O)N\N=C\C1=CC=C(O)C=C1O AQGRVUSIDHAVKU-GDWCLCACSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940060038 chlorine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 229930016920 cichoric acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXMYHMKTCNRRZ-UHFFFAOYSA-N cinolazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CCC#N)C(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1F XAXMYHMKTCNRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002753 cinolazepam Drugs 0.000 description 1
- 229950011403 cipargamin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960003597 clevidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005338 clevudine Drugs 0.000 description 1
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229950001404 cobitolimod Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950002891 danoprevir Drugs 0.000 description 1
- ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N 0.000 description 1
- 229950009665 danvatirsen Drugs 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001418 dasabuvir Drugs 0.000 description 1
- NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N dasabuvir Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C=2C=C3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC3=CC=2)C=C1N1C=CC(=O)NC1=O NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229950001584 deldeprevir Drugs 0.000 description 1
- UDMJANYPQWEDFT-ZAWFUYGJSA-N deldeprevir Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)C(=O)N1CCCC(F)(F)C1 UDMJANYPQWEDFT-ZAWFUYGJSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-PMACEKPBSA-N dicaffeoyl-D-tartaric acid Natural products O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N dicaffeoyl-L-tartaric acid Natural products O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNYCALHDXGJSF-UHFFFAOYSA-N dihydroisotanshinone I Natural products CC1=CC=CC2=C(C(C=3OCC(C=3C3=O)C)=O)C3=CC=C21 KXNYCALHDXGJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- VHBABGAFHUKREU-ICKLFXEKSA-N duo-cotecxin Chemical group C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C.ClC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 VHBABGAFHUKREU-ICKLFXEKSA-N 0.000 description 1
- 229950009602 elsulfavirine Drugs 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000012022 enterovirus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940074057 epivir hbv Drugs 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- ODRYSCQFUGFOSU-SSEXGKCCSA-N ethyl (4r)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]-5-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(=C2C(=O)OCC)C=2C=CC(=CC=2)N2C3=CC=NC=C3N=C2C)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=CC=CC=C1Cl ODRYSCQFUGFOSU-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- CAYJBRBGZBCZKO-BHGBQCOSSA-N ethyl (e,4s)-4-[[(2r,5s)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-6-methyl-5-[(5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl)amino]-4-oxoheptanoyl]amino]-5-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]pent-2-enoate Chemical group C([C@@H](/C=C/C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](CC(=O)[C@@H](NC(=O)C1=NOC(C)=C1)C(C)C)CC=1C=CC(F)=CC=1)[C@@H]1CCNC1=O CAYJBRBGZBCZKO-BHGBQCOSSA-N 0.000 description 1
- 229950003411 evobrutinib Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229960003777 faldaprevir Drugs 0.000 description 1
- LLGDPTDZOVKFDU-XUHJSTDZSA-N faldaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(=O)C(C)C)SC=1)Br)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(O)=O)C(C)(C)C)C(=O)OC1CCCC1 LLGDPTDZOVKFDU-XUHJSTDZSA-N 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229950010451 ferroquine Drugs 0.000 description 1
- OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N festinavir Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@](CO)(C#C)O1 OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960001629 fluorometholone acetate Drugs 0.000 description 1
- YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N fluorometholone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003232 fosalvudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 description 1
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229950011117 fozivudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950002031 galidesivir Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229940121284 ganaplacide Drugs 0.000 description 1
- 229940102767 gardasil 9 Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124784 gp41 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010080271 hecolin Proteins 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- 229940097709 hepsera Drugs 0.000 description 1
- SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N heptyl n-[5-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-oxo-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-yl]carbamate Chemical compound C1NC(NC(=O)OCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 SZWIAFVYPPMZML-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000048657 human ACE2 Human genes 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036998 hypertonic sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 1
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 description 1
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940026063 imovax Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700043043 inosine glycyl-cysteinyl-glutamate disodium Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 108700038251 interferon-alfa-1b Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940121573 islatravir Drugs 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N laninamivir octanoate hydrate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N 0.000 description 1
- 229950005327 laninamivir octanoate hydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950000822 lefitolimod Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- FWYSMLBETOMXAG-QHCPKHFHSA-N letermovir Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C=2N([C@@H](CC(O)=O)C3=CC=CC(F)=C3N=2)C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)OC)=C1 FWYSMLBETOMXAG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229950010668 letermovir Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229940113983 lopinavir / ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N lumefantrine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N 0.000 description 1
- 229950001063 lumicitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XGIHRZZMQRTGSX-UHFFFAOYSA-N methane;oxolane Chemical compound C.C1CCOC1 XGIHRZZMQRTGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOUUWUGULFOVHG-UHFFFAOYSA-N mivotilate Chemical compound S1CSC1=C(C(=O)OC(C)C)C(=O)NC1=NC(C)=CS1 WOUUWUGULFOVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008403 mivotilate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229950005105 modipafant Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007627 motolimod Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229940013390 mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-8-(methanesulfonamido)dibenzofuran-1-carboxamide Chemical compound C=12C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3OC2=C(OC(F)F)C=CC=1C(=O)NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- GOFXWTVKPWJNGD-UWJYYQICSA-N n-[2-[(2s)-2-[5-[(3s)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-chlorophenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CN2N=C([C@H]3N(CCCC3)C(=O)C=3C(=CC=C(Cl)C=3)NS(C)(=O)=O)C=C2N=C1N1CC[C@H](N)C1 GOFXWTVKPWJNGD-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)oxybutyl]octadecanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(OCCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCC)=NC3=C(N)N=C21 RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTDEARCBRNRGR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[2-[4-bromo-3-(3-chloro-5-cyanophenoxy)-2-fluorophenyl]acetyl]amino]-3-chlorophenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Br)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1F ULTDEARCBRNRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003504 narlaprevir Drugs 0.000 description 1
- RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N narlaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N1C[C@H]2[C@H](C2(C)C)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C(=O)NC1(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)CCCCC1 RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- CKLPLPZSUQEDRT-WPCRTTGESA-N nitd609 Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2[C@@]11C(NC=2C3=CC(F)=C(Cl)C=2)=C3C[C@H](C)N1 CKLPLPZSUQEDRT-WPCRTTGESA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical class N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006545 nonparalytic poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005474 octanoate group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000175 oglemilast Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002566 papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229930195126 picroside Natural products 0.000 description 1
- KEUKDVIGAVVGLF-RUYHYXBRSA-N picroside I Natural products OC[C@]12O[C@H]1[C@@H]3O[C@@H](O[C@@H]4O[C@H](COC(=O)C=Cc5ccccc5)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)C=C[C@@H]3[C@H]2O KEUKDVIGAVVGLF-RUYHYXBRSA-N 0.000 description 1
- AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N picroside II Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)OC2C3C(C(OC=C3)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3(CO)OC32)=C1 AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004058 pimodivir Drugs 0.000 description 1
- UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N piperaquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006717 piperaquine Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229940068585 podofilox Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950001452 pradefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950007560 presatovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099982 prolastin Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001224 prulifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- WQAWGRIICHFPFL-UHFFFAOYSA-N pxw0q9h3ij Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C2CCC3(CC2)OC2(OO3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C=CC=1OCCN1CCOCC1 WQAWGRIICHFPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229940037230 quadracel Drugs 0.000 description 1
- 150000003243 quercetin Chemical class 0.000 description 1
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003127 rabies vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950008104 radalbuvir Drugs 0.000 description 1
- 229950007649 ranpirnase Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229950000915 revatropate Drugs 0.000 description 1
- 229950000150 revefenacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N rintatolimod Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N 0.000 description 1
- 229950006564 rintatolimod Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229940121493 rovafovir etalafenamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003131 rubella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950007656 rupintrivir Drugs 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 238000011452 sequencing regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GVKXFVCXBFGBCD-QKDMMWSPSA-N silvestrol Chemical compound CO[C@@H]1OC[C@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1OC(C=C1OC)=CC2=C1[C@]1(O)[C@H](O)[C@H](C(=O)OC)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)[C@]1(C=1C=CC(OC)=CC=1)O2 GVKXFVCXBFGBCD-QKDMMWSPSA-N 0.000 description 1
- GVKXFVCXBFGBCD-UHFFFAOYSA-N silvestrol Natural products COC1OCC(C(O)CO)OC1OC(C=C1OC)=CC2=C1C1(O)C(O)C(C(=O)OC)C(C=3C=CC=CC=3)C1(C=1C=CC(OC)=CC=1)O2 GVKXFVCXBFGBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000522 sinecatechins Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- GDVSBVWTWGUDAW-UHFFFAOYSA-M sodium 7-methylsulfanyl-3-nitro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-olate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].N1=NC([N+]([O-])=O)=C([O-])N2N=C(SC)N=C21 GDVSBVWTWGUDAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N sotorasib Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(N=C2N2[C@H](CN(CC2)C(C=C)=O)C)=O)C=2C(=NC=CC=2C)C(C)C)N=C1C1=C(C=CC=C1O)F NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229950010695 sovaprevir Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- SLBGAAXUJGPVSV-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptan-2-ol Chemical compound C1C(O)CC11CCC1 SLBGAAXUJGPVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000856 tafenoquine Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940121336 telratolimod Drugs 0.000 description 1
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229950002244 tenofovir exalidex Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- 229950007121 tilsotolimod Drugs 0.000 description 1
- 229950009104 tirabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N triflupromazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003904 triflupromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N tripropylphosphane Chemical compound CCCP(CCC)CCC KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031418 trivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940072651 tylenol Drugs 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940063032 tyzeka Drugs 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 229960004541 umeclidinium bromide Drugs 0.000 description 1
- PEJHHXHHNGORMP-AVADPIKZSA-M umeclidinium bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C([C@@]12CC[N@@+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 PEJHHXHHNGORMP-AVADPIKZSA-M 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950000843 vaniprevir Drugs 0.000 description 1
- HPAPGONEMPZXMM-CMWVUSIZSA-N vaniprevir Chemical compound O=C([C@H]1C[C@@H]2OC(=O)N3CC=4C=CC=C(C=4C3)CCCCC(C)(C)COC(=O)N[C@@H](C(N1C2)=O)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C HPAPGONEMPZXMM-CMWVUSIZSA-N 0.000 description 1
- 229950000953 vapendavir Drugs 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 229940021648 varicella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950007160 vecabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 229950003842 vedroprevir Drugs 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940111505 videx ec Drugs 0.000 description 1
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本發明揭示用於治療病毒感染的化合物及單獨或與額外藥劑組合使用該等化合物之方法以及該等化合物之醫藥組合物。
Description
需要用於治療病毒感染，例如副黏液病毒科(
Paramyxoviridae)、肺病毒科(
Pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科(
Picornaviridae)、黃病毒科(
Flaviviridae)、絲狀病毒科(
Filoviridae)、沙粒病毒科(
Arenaviridae)、正黏液病毒(
Orthomyxovirus)及冠狀病毒科(
Coronaviridae)感染的組合物及方法。本發明解決此等及其他需要。
本文提供式I化合物：
式I，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
各R
1及R
2獨立地為H、-(CO)C
1-C
6烷基或-(CO)OC
1-C
6烷基，其中該-(C(O)C
1-C
6烷基或-(CO)OC
1-C
6烷基視情況經NH
2基團取代；或
R
1及R
2組合形成-CO-、-CO-CO-或-C(O)-C(R
1A)(R
1B)-C(O)-；其中各R
1A及R
1B獨立地為H或C
1-C
6烷基；
R
3A為H或C
1-C
6烷基；其中該C
1-C
6烷基視情況經-OH或苯基取代；
R
3B為H或C
1-C
3烷基；且
R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(iii) C
3-C
10環烷基，(iv) 具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(v) 具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
4A基團取代；其中
各R
4A獨立地為C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、鹵基、C
1-C
6鹵烷基及C
1-C
6烷氧基；
鹼基為
；其中
R
6為-N(H)R
6A；且
各R
6A、R
7A及R
7B獨立地為H或-CH
2OP(O)(OH)
2；
Ar為C
6-C
10芳基或含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基；
n為0、1、2或3；
各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6環烷氧基、-COOR
5A、-SO
2R
5A、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷氧基、C
1-C
6烷氧基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
5B基團取代；或
相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基；
R
5A為C
1-C
6烷基；
各R
5B獨立地為-OH、-OR
5C、-COOR
5C及-NHCOOR
5D；其中R
5C為C
1-C
6烷基，且R
5D為視情況經苯基取代之C
1-C
3烷基；
各R
8、R
9、R
10、R
11及R
12獨立地為H或C
1-C
3烷基；
m為1、2、3、4或5；
其限制條件為當R
1及R
2兩者均為H時：
(i) n為1、2或3；或
(ii) R
4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C
1-C
8烷基：C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；
其中該C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、鹵基、C
1-C
6鹵烷基及C
1-C
6烷氧基；或
(iii) R
4為(a) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(b)經一個或兩個R
4A基團取代之單環C
3-C
10環烷基，(c)雙環C
3-C
10環烷基，(d)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(e)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；
其中該雙環C
3-C
10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
4A基團取代；或
(iv) 鹼基為
。
在一些實施例中，本發明提供包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防有需要之人類之病毒感染的方法，其中該方法包含向該人類投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於製造供治療或預防有需要之人類之病毒感染所用之藥劑的方法，其特徵在於使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防有需要之人類之病毒感染所用之藥劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年6月24日申請之美國臨時專利申請案第63/043,349號及2021年1月20日申請之美國臨時專利申請案第63/139,648號之優先權，該等申請案中之每一者之全文出於所有目的併入本文中。
I.
綜述
本發明大體上係關於用於治療或預防病毒感染，例如副黏液病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黃病毒科、絲狀病毒科、沙粒病毒科、正黏液病毒及冠狀病毒科(包括但不限於MERS、SARS及SARS-CoV-2)感染的方法及化合物。
II. 定義
除非另外陳述，否則如本文所使用之以下術語及片語意欲具有以下含義：
如本文所使用，「本發明化合物」或「式I化合物」意謂式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。類似地，關於可分離之中間物，片語「式(數字)化合物」意謂該式之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。舉例而言，烷基可具有1至20個碳原子(亦即，C
1-C
20烷基)、1至8個碳原子(亦即，C
1-C
8烷基)、1至6個碳原子(亦即，C
1-C
6烷基)、或1至3個碳原子(亦即，C
1-C
3烷基)。適合烷基之實例包括但不限於甲基(Me、-CH
3)、乙基(Et、-CH
2CH
3)、1-丙基(
n-Pr、正丙基、-CH
2CH
2CH
3)、2-丙基(
i-Pr、異丙基、-CH(CH
3)
2)、1-丁基(
n-Bu、正丁基、-CH
2CH
2CH
2CH
3)、2-甲基-1-丙基(
i-Bu、異丁基、-CH
2CH(CH
3)
2)、2-丁基(
s-Bu、二級丁基、-CH(CH
3)CH
2CH
3)、2-甲基-2-丙基(
t-Bu、三級丁基、-C(CH
3)
3)、1-戊基(正戊基、-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
3)、2-戊基(-CH(CH
3)CH
2CH
2CH
3)、3-戊基(-CH(CH
2CH
3)
2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH
3)
2CH
2CH
3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH
3)CH(CH
3)
2)、3-甲基-1-丁基(-CH
2CH
2CH(CH
3)
2)、2-甲基-1-丁基(-CH
2CH(CH
3)CH
2CH
3)、1-己基(-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2CH
3)、2-己基(-CH(CH
3)CH
2CH
2CH
2CH
3)、3-己基(-CH(CH
2CH
3)(CH
2CH
2CH
3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH
3)
2CH
2CH
2CH
3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH
3)CH(CH
3)CH
2CH
3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH
3)CH
2CH(CH
3)
2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH
3)(CH
2CH
3)
2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH
2CH
3)CH(CH
3)
2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH
3)
2CH(CH
3)
2)及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH
3)C(CH
3)
3)。
「烷氧基」意謂具有式-O-烷基之基團，其中如上文所定義之烷基經由氧原子連接至母體分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即，C
1-C
20烷氧基)、1至12個碳原子(亦即，C
1-C
12烷氧基)、1至8個碳原子(亦即，C
1-C
8烷氧基)、1至6個碳原子(亦即，C
1-C
6烷氧基)或1至3個碳原子(亦即，C
1-C
3烷氧基)。適合烷氧基之實例包括但不限於甲氧基(-O-CH
3或-OMe)、乙氧基(-OCH
2CH
3或-OEt)、三級丁氧基(-O-C(CH
3)
3或-OtBu)及其類似基團。
「鹵烷基」為其中烷基之一或多個氫原子經鹵素原子置換的如上文所定義之烷基。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即，C
1-C
20鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即，C
1-C
12鹵烷基)、1至8個碳原子(亦即，C
1-C
8鹵烷基)、1至6個碳原子(亦即，C
1-C
6鹵烷基)或1至3個碳原子(亦即，C
1-C
3鹵烷基)。適合鹵烷基之實例包括但不限於-CF
3、-CHF
2、-CFH
2、-CH
2CF
3及其類似基團。
「芳基」意謂藉由自母體芳環系統之單個碳原子移除一個氫原子而衍生的芳族烴基團。舉例而言，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至10個碳原子。典型芳基包括但不限於衍生自苯(例如苯基)、經取代之苯、萘、蒽、聯二苯及其類似物之基團。
「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分飽和環烷基。如本文所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C
3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C
3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C
3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C
3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C
3-6環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
「雜環」或「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和環烷基。A 雜環烷基可為單個環或多個環，其中該多個環可稠合、橋連或螺接。如本文所使用，雜環基具有3至20個環原子(亦即，3員至20員雜環基)、3至12個環原子(亦即，3員至12員雜環基)、3至10個環原子(亦即，3員至10員雜環基)、3至8個環原子(亦即，3員至8員雜環基)、4至12個環碳原子(亦即，4員至12員雜環基)、4至8個環原子(亦即，4員至8員雜環基)或4至6個環原子(亦即，4員至6員雜環基)。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、氮雜環丁烷基及嗎啉基。
關於式I化合物之特定部分的術語「視情況經取代」(例如，視情況經取代之芳基)係指其中所有取代基皆為氫或其中該部分之一或多個氫可經所列取代基置換的部分。
除非另外指定，否則式I化合物之碳原子意欲具有四價。若在一些化學結構表示中，碳原子不具有足以產生四價之數目的所連接變數，則應假定提供四價所需的其餘碳取代基為氫。
除非另外指示，否則如本文所使用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀的進展，或預防該病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀。因「治療(treating)」在上文剛定義，因此如本文所使用，術語「治療(treatment)」係指治療行動。
如本文所使用，術語「治療有效量」為當藉由所選擇的投藥途徑投與本文所描述之組合物時，在所治療之個體之呼吸道及肺之分泌物及組織或血流中提供所需含量之藥物，以產生預期生理學反應或所需生物效應所需的此類組合物中式I化合物的量。精確量將取決於許多因素，例如特定式I化合物、組合物之比活性、所使用之遞送裝置、組合物之物理特性、其預期用途以及患者考慮因素，諸如疾病病況之嚴重程度、患者合作等，且可由熟習此項技術者基於本文提供之資訊容易地確定。
如本文所使用之術語「相鄰碳」係指彼此直接連接的鄰接碳原子。舉例而言，在
中， C
1及C
2為相鄰碳，C
2及C
3為相鄰碳，C
3及C
4為相鄰碳，且C
4及C
5為相鄰碳。類似地，在
中， C
1及C
2為相鄰碳，C
2及C
3為相鄰碳，C
3及C
4為相鄰碳，且C
4及C
5為相鄰碳，C
5及C
6為相鄰碳，且C
6及C
1為相鄰碳。
使用「P
*」標記之化合物結構係指其中未指定彼位置之特定立體化學的經分離(R)-或(S)-異構體。
III. 化合物
本文提供式I化合物：
式I
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
各R
1及R
2獨立地為H、-(CO)C
1-C
6烷基或-(CO)OC
1-C
6烷基，其中該-(C(O)C
1-C
6烷基或-(CO)OC
1-C
6烷基視情況經NH
2基團取代；或
R
1及R
2組合形成-CO-、-CO-CO-或-C(O)-C(R
1A)(R
1B)-C(O)-；其中各R
1A及R
1B獨立地為H或C
1-C
6烷基；
R
3A為H或C
1-C
6烷基；其中該C
1-C
6烷基視情況經-OH或苯基取代；
R
3B為H或C
1-C
3烷基；且
R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(iii) C
3-C
10環烷基，(iv) 具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(v) 具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
4A基團取代；其中
各R
4A獨立地為C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、鹵基、C
1-C
6鹵烷基及C
1-C
6烷氧基；
鹼基為
；其中
R
6為-N(H)R
6A；且
各R
6A、R
7A及R
7B獨立地為H或-CH
2OP(O)(OH)
2；
Ar為C
6-C
10芳基或含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基；
n為0、1、2或3；
各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6環烷氧基、-COOR
5A、-SO
2R
5A、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷氧基、C
1-C
6烷氧基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
5B基團取代；或
相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基；
R
5A為C
1-C
6烷基；
各R
5B獨立地為-OH、-OR
5C、-COOR
5C及-NHCOOR
5D；其中R
5C為C
1-C
6烷基，且R
5D為視情況經苯基取代之C
1-C
3烷基；
各R
8、R
9、R
10、R
11及R
12獨立地為H或C
1-C
3烷基；
m為1、2、3、4或5；
其限制條件為當R
1及R
2兩者均為H時：
(i) n為1、2或3；或
(ii) R
4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C
1-C
8烷基：C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；
其中該C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、鹵基、C
1-C
6鹵烷基及C
1-C
6烷氧基；或
(iii) R
4為(a) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(b)經一個或兩個R
4A基團取代之單環C
3-C
10環烷基，(c)雙環C
3-C
10環烷基，(d)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(e)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；
其中該雙環C
3-C
10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
4A基團取代；或
(iv) 鹼基為
。
在一些實施例中，該式I化合物為式Ia化合物：
式Ia。
在一些實施例中，該式I化合物為式Ib化合物：
式Ib。
在式I、Ia及Ib之化合物之一些實施例中，鹼基為
。在一些實施例中，鹼基為
。在一些實施例中，鹼基為
。在一些實施例中，鹼基為
。
在一些實施例中，該式I化合物具有式II：
式II。
在一些實施例中，式I、Ia或II之化合物具有式IIa：
式IIa。
在一些實施例中，式I、Ib或II之化合物具有式IIb：
式IIb。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R
3A為視情況經-OH或苯基取代之C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
3A為視情況經-OH取代之C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
3A為視情況經苯基取代之C
1-C
6烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R
3A為視情況經-OH或苯基取代之C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3A為視情況經-OH取代之C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3A為視情況經苯基取代之C
1-C
3烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R
3A為H或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
3A為H或C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3A為H。在一些實施例中，R
3A為C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
3A為C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3A為甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R
3B為H。在一些實施例中，R
3B為C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3B為甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R
3A及R
3B均為H。在一些實施例中，R
3A為C
1-C
6烷基且R
3B為H。在一些實施例中，R
3A為C
1-C
3烷基且R
3B為H。在一些實施例中，R
3A為甲基且R
3B為H。在一些實施例中，R
3A及R
3B均為C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3A及R
3B均為甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R
3A為視情況經-OH或苯基取代之C
1-C
6烷基，且R
3B為H。在一些實施例中，R
3A為視情況經-OH或苯基取代之C
1-C
3烷基，且R
3B為H。在一些實施例中，R
3A為視情況經-OH或苯基取代之甲基，且R
3B為H。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物為式III化合物：
式III。
在一些實施例中，式I、Ia、II或IIa之化合物為式IIIa化合物：
式IIIa。
在一些實施例中，式I、Ib、II或IIb之化合物具有式IIIb：
式IIIb。
在一些實施例中，式I、Ia、II、IIa、III或IIIa之化合物具有式IIIc：
式IIIc。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R
1及R
2中之一者為H，且另一者為-(CO)C
1-C
6烷基或-(CO)OC
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)C
1-C
6烷基或-(CO)OC
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)C
1-C
3烷基或-(CO)OC
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
1為-(CO)C
1-C
6烷基或-(CO)OC
1-C
6烷基，且R
2為H。在一些實施例中，R
1為-(CO)C
1-C
3烷基或-(CO)OC
1-C
3烷基，且R
2為H。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R
1及R
2中之一者為H，且另一者為-(CO)C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)甲基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)乙基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)正丙基。在一些實施例中，R
1為H，且R
2為-(CO)異丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R
1為-(CO)C
1-C
6烷基，且R
2為H。在一些實施例中，R
1為-(CO)C
1-C
3烷基，且R
2為H。在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R
2為H。在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基，且R
2為H。在一些實施例中，R
1為-(CO)乙基，且R
2為H。在一些實施例中，R
1為-(CO)-丙基，且R
2為H。在一些實施例中，R
1為-(CO)異丙基，且R
2為H。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R
1為-COCH(CH
3)
2、-COCH
3、-COCH
2CH
3、-COCH
2CH(CH
3)
2或-COCH(NH
2)CH(CH
3)
2。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R
2為-COCH(CH
3)
2、-COCH
3、-COCH
2CH
3、-COCH
2CH(CH
3)
2或-COCH(NH
2)CH(CH
3)
2。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R
1及R
2兩者均獨立地選自由以下組成之群：-COCH(CH
3)
2、-COCH
3、-COCH
2CH
3、-COCH
2CH(CH
3)
2或-COCH(NH
2)CH(CH
3)
2。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R
1為-(CO)C
1-C
6烷基，且R
2為-(CO)C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1為-(CO)C
1-C
3烷基，且R
2為-(CO)C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R
2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基，且R
2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R
1為-(CO)乙基，且R
2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R
1為-(CO)正丙基，且R
2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R
1為-(CO)異丙基，且R
2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。
在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R
2為-(CO)甲基。在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R
2為-(CO)乙基。在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R
2為-(CO)正丙基。在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R
2為-(CO)異丙基。
在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為-(CO)甲基。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為-(CO)乙基。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為-(CO)正丙基。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為-(CO)異丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
1及R
2組合形成-C(O)-、-C(O)-C(R
1A)(R
1B)-C(O)-或-C(O)-C(O)-，其中各R
1A及R
1B獨立地為H或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1及R
2組合形成-C(O)-或-C(O)-C(R
1A)(R
1B)-C(O)-，其中各R
1A及R
1B獨立地為H或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1及R
2組合形成-C(O)-C(R
1A)(R
1B)-C(O)-，其中各R
1A及R
1B獨立地為H或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1及R
2組合形成-C(O)-C(R
1A)(R
1B)-C(O)-，其中各R
1A及R
1B獨立地為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R
1及R
2組合形成-C(O)-C(R
1A)(R
1B)-C(O)-，其中R
1A為H，且R
1B為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R
1及R
2組合形成-C(O)-C(R
1A)(R
1B)-C(O)-，其中R
1A為H，且R
1B為甲基或乙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
1及R
2組合形成-C(O)-C(O)-。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
1及R
2組合形成-C(O)-。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H；且
(i) n為1、2或3；或
(ii) R
4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C
1-C
8烷基：C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；
其中該C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、鹵基、C
1-C
6鹵烷基及C
1-C
6烷氧基；或
(iii) R
4為(a) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(b)經一個或兩個R
4A基團取代之單環C
3-C
10環烷基，(c)雙環C
3-C
10環烷基，(d)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(e)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；
其中該雙環C
3-C
10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
4A基團取代；或
(iv) 鹼基為
。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且R
4為(a) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(b)經一個或兩個R
4A基團取代之單環C
3-C
10環烷基，(c)雙環C
3-C
10環烷基，(d)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(e)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該雙環C
3-C
10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
4A基團取代。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且R
4為經一個或兩個R
4A基團取代之單環C
3-C
10環烷基。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且R
4為視情況經一個或兩個R
4A基團取代之雙環C
3-C
10環烷基。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且R
4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經一個或兩個R
4A基團取代之4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且R
4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經一個或兩個R
4A基團取代之5員至6員雜芳基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且R
4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C
1-C
8烷基：C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、鹵基、C
1-C
6鹵烷基及C
1-C
6烷氧基。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且R
4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C
1-C
8烷基：C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且n為1、2或3。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且R
4為-(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12。在一些實施例中，R
1及R
2兩者均為H，且鹼基為
。
在一些實施例中，對於式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa及IIIc之化合物，R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(iii) C
3-C
10環烷基，(iv)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(v)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(iii) C
3-C
10環烷基，或(iv)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，或(iii) C
3-C
10環烷基；其中該C
1-C
8烷基或C
3-C
10環烷基視情況經一個或兩個R
4A取代。
在一些實施例中，對於式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物，R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，或(iii)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C
1-C
8烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為(i) C
3-C
10環烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，或(iii)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為視情況經一個或兩個R
4A取代之C
1-C
8烷基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個或兩個R
4A取代之C
3-C
10環烷基。在一些實施例中，R
4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經一個或兩個R
4A取代之4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經一個或兩個R
4A取代之5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，對於式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物，R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，(iii) C
3-C
10環烷基，或(iv)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，或(iii) C
3-C
10環烷基。在一些實施例中，R
4為(i) C
1-C
8烷基，(ii) -(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，或(iii)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為(i) C
3-C
10環烷基，或(ii)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為C
1-C
8烷基。在一些實施例中，R
4為C
3-C
10環烷基。在一些實施例中，R
4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之C
1-C
8烷基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之C
1-C
4烷基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之甲基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之乙基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之丙基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之丁基。
在一些實施例中，R
4為C
1-C
8烷基。在一些實施例中，R
4為C
1-6烷基。在一些實施例中，R
4為C
1-4烷基。在一些實施例中，R
4為甲基、乙基、丙基或丁基。在一些實施例中，R
4為甲基。在一些實施例中，R
4為乙基。在一些實施例中，R
4為丙基。在一些實施例中，R
4為丁基。
在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之C
3-C
10環烷基。舉例而言，R
4為視情況經一個R
4A取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。在一些實例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之環丁基、環己基或環辛基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之環丙基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之環丁基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之環戊基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之環己基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之環庚基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之環辛基。
在一些實施例中，R
4為C
3-C
10環烷基。舉例而言，R
4為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。在一些實施例中，R
4為環丁基、環己基或環辛基。在一些實施例中，R
4為環丙基。在一些實施例中，R
4為環丁基。在一些實施例中，R
4為環戊基。在一些實施例中，R
4為環己基。在一些實施例中，R
4為環庚基。在一些實施例中，R
4為環辛基。
在一些實施例中，R
4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為具有1個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為具有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為氧雜環丁烷基或四氫哌喃基，其各自視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
4為視情況經一個R
4A取代之四氫哌喃基。
在一些實施例中，R
4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為具有1個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為具有一個O原子之4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R
4為氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R
4為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R
4為四氫哌喃基。
在一些實施例中，R
4為C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。舉例而言，R
4為C
1-6烷基、C
3-C
8環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C
1-6烷基、C
3-C
8環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為C
1-4烷基、C
3-C
8環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C
1-4烷基、C
3-C
8環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
4為甲基、乙基、丙基、丁基、環丁基、環己基、環辛基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自視情況經一個R
4A取代。
在一些實施例中，R
4為C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。舉例而言，R
4為C
1-C
6烷基、C
3-C
8環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丁基、環己基、環辛基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
4為-(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12，其中m為1、2、3、4或5；各R
8、R
9、R
10及R
11獨立地為H或甲基；且R
12為C
1-C
3烷基。在一些實施例中，m為1、2、3、4或5；各R
8、R
9、R
10及R
11為H；且R
12為C
1-C
3烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R
4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、
、環丁基、環己基、環辛基、
。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
4為甲基、乙基、
、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、環丁基、環己基、環辛基、
、經四氫哌喃基取代之C
1烷基、
。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
1為-(CO)C
1-C
3烷基，R
2為-(CO)C
1-C
3烷基，且R
4為C
1-C
8烷基、-(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12、C
3-C
10環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。舉例而言，R
1為-(CO)C
1-C
3烷基，R
2為-(CO)C
1-C
3烷基，且R
4為C
1-C
6烷基、-(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12、C
3-C
10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R
4A取代。在一些實施例中，R
1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，R
2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R
4為甲基、乙基、丙基、丁基、環丁基、環己基、環辛基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自視情況經一個R
4A取代。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
4A為C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C
1-C
6烷基、鹵基、C
1-C
6鹵烷基及C
1-C
6烷氧基。在一些實施例中，R
4A為C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4A為C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4A為C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基、C
6-C
10芳基或具有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R
4A為C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基或具有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。舉例而言，R
4A為甲基、乙基、丙基、鹵甲基、甲氧基、鹵乙基、鹵丙基、環丙基、環丁基、環丙基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R
4A為甲基、乙基、丙基、甲氧基、環丙基、環丁基、環丙基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R
4A為甲基、乙基、甲氧基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R
4A為甲氧基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，n為0、1、2或3。舉例而言，n為0、1或2，或n為0或1。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6環烷氧基、-COOR
5A、-SO
2R
5A、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷氧基、C
1-C
6烷氧基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R
5B基團取代；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷氧基、C
1-C
6烷氧基、-COOR
5A或-SO
2R
5A；其中該C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷氧基及C
1-C
6烷氧基視情況經一個或兩個R
5B基團取代。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或-SO
2R
5A；其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基及C
1-C
6烷氧基視情況經一個或兩個R
5B基團取代；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或-SO
2R
5A；其中該C
1-C
6烷基視情況經一個或兩個R
5B基團取代。在一些實施例中，各R
5A獨立地為C
1-C
6烷基，且各R
5B獨立地為-COOR
5C及-NHCOOR
5D；其中R
5C為C
1-C
6烷基，且R
5D為視情況經苯基取代之C
1-C
3烷基。
在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，各R
5獨立地為甲基、三級丁基或環丙基。
在一些實施例中，n為1、2或3，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，n為1或2，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，n為1、2或3，且各R
5獨立地為甲基、三級丁基或環丙基。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R
5為C
1-C
4烷基。在一些實施例中，R
5為甲基、乙基、丙基或丁基。在一些實施例中，R
5為甲基或三級丁基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，
為含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，
為C
6-C
10芳基；n為0、1、2或3；且各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或-SO
2R
5A；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，
為C
6-C
10芳基；n為0、1或2；且各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或-SO
2R
5A；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為C
6-C
10芳基，n為0、1、2或3，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為C
6-C
10芳基，n為0、1或2，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或其中相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基或萘基；n為0、1、2或3，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基或萘基；n為0、1或2，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基，n為0、1、2或3，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基，n為0、1或2，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為萘基，n為0、1、2或3，且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為萘基；n為0、1或2；且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。
在一些實施例中，
為苯基或萘基；n為0、1、2或3；且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基或萘基；n為0、1或2；且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基；n為0、1、2或3；且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基；n為0、1或2；且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為萘基；n為0、1、2或3；且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為萘基；n為0、1或2；且各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基且n為0。在一些實施例中，Ar為萘基且n為0。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，
為視情況經一個或兩個R
5基團取代之C
6-C
10芳基；其中各R
5獨立地為鹵基、氰基、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷氧基或-SO
2R
5A；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為視情況經一個或兩個R
5基團取代之C
6-C
10芳基；其中各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為視情況經一個或兩個R
5基團取代之C
6-C
10芳基；其中各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基或萘基；其中該苯基或萘基視情況經一個或兩個R
5基團取代；其中各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基或萘基；其中該苯基或萘基視情況經一個或兩個R
5基團取代；其中各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為視情況經一個或兩個R
5基團取代之苯基；其中各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為視情況經一個或兩個R
5基團取代之苯基；其中各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為苯基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，
為視情況經一個或兩個R
5基團取代之萘基；其中各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R
5基團連接形成C
5-C
6環烷基。在一些實施例中，
為視情況經一個或兩個R
5基團取代之萘基；其中各R
5獨立地為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。在一些實施例中，
為1-萘基或2-萘基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中：
R
1為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
2為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
4為C
1-C
8烷基、-(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12、C
3-C
10環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R
4A取代；
各R
8、R
9、R
10、R
11及R
12獨立地為H或C
1-C
3烷基；
R
4A為C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
1-C
3鹵烷基、C
3-C
10環烷基或具有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；
為萘基或苯基；
n為0、1或2；且
R
5為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中：
R
1為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
2為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
4為C
1-C
8烷基、-(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12、C
3-C
10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R
4A取代；
各R
8、R
9、R
10、R
11及R
12獨立地為H或C
1-C
3烷基；
R
4A為甲基、乙基、丙基、鹵甲氧基、鹵乙基、鹵丙基、環丙基、環丁基、環丙基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基；
為萘基或苯基；
n為0、1或2；且
R
5為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中：
R
1為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
2為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
4為C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R
4A取代；
R
4A為甲基、甲氧基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環丙基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基；
為萘基或苯基；
n為0或1；且
R
5為C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中：
R
1為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
2為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
4為C
1-C
8烷基、-(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12、C
3-C
10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R
4A取代；
各R
8、R
9、R
10、R
11及R
12獨立地為H或甲基；
R
4A為甲基、甲氧基、乙基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基；
為萘基或苯基；
n為0、1或2；且
R
5為C
1-C
6烷基或環丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中：
R
1為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
2為-(CO)C
1-C
3烷基；
R
4為C
1-C
8烷基、-(CR
8R
9CR
10R
11O)
mR
12、C
3-C
10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C
1-C
8烷基、C
3-C
10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R
4A取代；
各R
8、R
9、R
10、R
11及R
12獨立地為H或甲基；
R
4A為環丁基、環己基、甲氧基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基；
n為0、1或2；且
R
5為C
1-C
6烷基或環丙基。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIB或IIIc之化合物係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物係選自由以下組成之群：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物係選自由以下組成之群：
。
對本文所描述之本發明化合物的任何提及亦包括對其醫藥學上可接受之鹽的提及。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽的實例包括衍生自諸如鹼金屬或鹼土金屬(例如Na
+、Li
+、K
+、Ca
+2及Mg
+2)、銨及NR
4 +(其中R在本文中定義)之適當鹼的鹽。氮原子或胺基之醫藥學上可接受之鹽包括(a)由無機酸形成之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；(b)由有機酸形成之鹽，諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺柳酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸、雙羥萘酸、柳酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、杏仁酸、乳酸、乙烷磺酸、離胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸及其類似物；及(c)由元素陰離子形成之鹽，例如氯離子、溴離子及碘離子。羥基之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適合陽離子(諸如Na
+及NR
4 +)之組合。
本文所揭示之化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物)及其醫藥學上可接受之鹽可以不同多晶形物或假多晶形物之形式存在。如本文所使用，結晶多形現象意謂結晶化合物以不同晶體結構存在之能力。結晶多形現象可由晶體填充中之差異(填充多形現象)或相同分子之不同構象異構體之間的填充差異(構形多形現象)產生。如本文所使用，結晶假多形現象意謂化合物之水合物或溶劑合物以不同晶體結構形式存在之能力。本發明之假多晶形物可由於晶體填充之差異(填充假多形現象)或由於相同分子之不同構象異構體之間的填充差異(構形假多形現象)而存在。本發明包含式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有多晶形物及假多晶形物。
本文所揭示之化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物)及其醫藥學上可接受之鹽亦可以非晶形固體之形式存在。如本文所使用，非晶形固體為其中固體中不存在原子位置之長範圍次序之固體。此定義亦在晶體尺寸為兩奈米或更小時適用。添加劑(包括溶劑)可用於產生本發明之非晶形形式。本發明包含式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有非晶形形式。
針對治療用途，本發明化合物之活性成分之鹽將為醫藥學上可接受的，亦即其將為衍生自醫藥學上可接受之酸或鹼的鹽。然而，亦可使用並非醫藥學上可接受之酸或鹼之鹽，例如用於醫藥學上可接受之化合物之製備或純化。所有鹽(無論是否衍生自醫藥學上可接受之酸或鹼)皆屬於本發明之範疇內。
最終，應理解，本文中之組合物包含非離子化以及兩性離子形式之本發明化合物，及與化學計量含量之水的組合，如水合物。
應注意，本發明涵蓋式I之範疇內之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物、互變異構體、多晶形物、假多晶形物。這類對映異構體及非對映異構體之所有混合物屬於本發明之範疇內。
由式I例示之本發明化合物可具有對掌性中心，例如對掌性碳或磷原子。因此，本發明化合物包括所有立體異構體之外消旋混合物，包括對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體。此外，本發明化合物包括任何或所有不對稱、對掌性原子處之富集或解析光學異構體。換言之，以對掌性異構體或外消旋混合物形式提供由繪圖顯而易見之對掌性中心。外消旋及非對映異構體混合物以及經分離或合成之個別光學異構體(實質上不含其對映異構或非對映異構搭配物)皆屬於本發明之範疇內。外消旋混合物經由適當技術分離成其個別、實質上光學純異構體，諸如分離用光學活性佐劑(例如酸或鹼)形成之非對映異構鹽，接著再轉化回光學活性物質。在大多數情況下，藉助於立體特異性反應合成所需光學異構體，以所需起始物質之適當立體異構體開始。
本文所使用之立體化學定義及定則一般遵循S. P. Parker編,
McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S.,
Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏光之平面旋轉。在描述光學活性化合物中，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l、D及L或(+)及(-)用於表示化合物之平面偏光之旋轉標誌，其中S、(-)或1意謂化合物為左旋，而具有前綴R、(+)或d之化合物為右旋。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或製程中尚不具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。
在某些情況下，本發明化合物亦可以互變異構體形式存在。儘管可能僅描繪一種非定域共振結構，但所有此類形式皆涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統可存在烯胺互變異構體，且所有其可能的互變異構形式均在本發明之範疇內。
本文所給定之任何式或結構(包括式I化合物)亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之化學式所描繪之結構，其不同之處為一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於
2H (氘、D)、
3H (氚)、
11C、
13C、
14C、
15N、
18F、
31P、
32P、
35S、
36Cl及
125I。本發明之各種經同位素標記之化合物，例如其中併有諸如
3H、
13C及
14C之放射性同位素的化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
本發明亦包括式I化合物，其中1至n個連接至碳原子之氫由氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於當向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。鑒於本發明，此類化合物係藉由此項技術中已知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經
18F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之步驟，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，將氘視為式I化合物之取代基。
可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(具體言之氘)之濃度。在本發明化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置被具體指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，任何具體指定為氘(D)之原子意謂表示氘。
當本文所描述之化合物經超過一個相同指定基團(例如「R」或「R」)取代時，則應理解，該等基團可相同或不同，亦即獨立地選擇各基團。
波浪線
指示與鄰接子結構、基團、部分或原子之共價鍵連接位點。
IV.
醫藥調配物
本文所揭示之化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物)可與習知載劑及賦形劑一起調配。舉例而言，錠劑將含有賦形劑、滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物。水性調配物以無菌形式製備，且在意欲藉由除經口投藥以外的方式遞送時通常為等滲的。所有調配物可視情況含有賦形劑，諸如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)中所闡述之賦形劑。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如聚葡萄糖)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。調配物之pH值在約3至約11範圍內，但通常為約7至10。在一些實施例中，調配物之pH值在約2至約5範圍內，但通常為約3至4。
儘管本發明化合物(「活性成分」)可單獨投與，但其較佳可呈醫藥調配物形式。對於獸醫學及人類用途，本發明之調配物包含至少一種如上文所定義之活性成分以及其一或多種可接受之載劑及視情況選用之其他治療成分，尤其如本文所論述之其他治療成分。載劑必須在與調配物之其他成分相容及對其受體生理學無害之意義上為「可接受」的。
調配物包括適用於前述投藥途徑之調配物。調配物可宜以單位劑型表現且可藉由製藥技術中熟知之任何適當方法來製備。技術及調配物通常見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)中。該等方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後視需要使產物成形來製備調配物。
適合於經口投與的本發明調配物可呈現為離散單元形式，諸如各含有預定量之活性成分的膠囊、扁囊劑或錠劑；粉末或粒子形式；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。活性成分亦可以推注、舐劑或糊劑形式投與。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式之活性成分(諸如粉末或粒子)來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物來製備。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配，以便提供活性成分自其之緩慢或控制釋放。
對於眼部或其他外部組織(例如口腔及皮膚)感染，調配物較佳以含有例如0.075至20% w/w (包括以0.1% w/w (諸如0.6% w/w、0.7% w/w等)遞增之在0.1%與20%之間的範圍內的活性成分)，較佳0.2至15% w/w且最佳0.5至10% w/w之量的活性成分的局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起使用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。
視需要，乳膏基劑之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物宜包括增強活性成分經由皮膚或其他受影響區域吸收或滲透之化合物。該等經皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑(或稱為利泄劑)，但其宜包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑之親脂性乳化劑。較佳亦包括油與脂肪。乳化劑與穩定劑一起或不與穩定劑一起構成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油性分散相。
適用於本發明調配物之利泄劑及乳液穩定劑包括Tween
®60、Span
®80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。適合用於本發明之調配物的其他利泄劑及乳液穩定劑包括Tween
®80。
用於調配物之適合的油或脂肪之選擇係基於實現所需化妝品特性。乳膏應較佳為非油膩、非染色及可洗產物，具有適合的稠度以避免自試管或其他容器洩漏。可使用直鏈或分支鏈、單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或分支鏈酯之摻合物(稱為Crodamol CAP)，最後三者為較佳酯。視所需特性而定，此等酯可單獨或組合使用。或者，使用高熔點脂質，諸如白色軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
根據本發明之醫藥調配物包含本發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及視情況選用之其他治療劑。含有活性成分之醫藥調配物可呈適用於所欲投藥方法之任何形式。當用於例如經口投與時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或粒子、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法來製備意欲用於經口使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以便提供可口製劑。含有與適用於製造錠劑之醫藥學上可接受無毒賦形劑混合的活性成分之錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可利用已知技術(包括微囊封裝)包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持久作用。舉例而言，可單獨或與蠟一起使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料。
用於經口使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本發明之水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸之偏酯及己糖醇酐之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。懸浮劑之其他非限制性實例包括環糊精及卡布迪索(Captisol) (磺酸基丁基醚β-環糊精；SEB-β-CD)。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟基醇。可添加甜味劑(諸如上述甜味劑)及調味劑，以提供適口之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適合於藉由添加水來製備水性懸浮液的本發明之可分散粉末及粒子提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文所揭示之彼等試劑例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油，礦物油，諸如液體石蠟，或此等物質之混合物。適合的乳化劑包括天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及膠狀黃蓍；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；來源於脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可與甜味劑(諸如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖)一起調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成性單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液等滲氯化鈉溶液及高滲氯化鈉溶液。
可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。舉例而言，意欲用於向人類經口投與之延時釋放調配物可含有大約1至1000 mg活性材料與適當且適宜量之載劑材料的混配物，該量可在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供容易量測之量以供投與。舉例而言，意欲用於靜脈內輸注之水溶液每毫升溶液可含有約3至500 μg活性成分，以便可以約30 mL/hr之速率進行適合體積之輸注。
適用於局部投與至眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑中，尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以0.5至20%，有利地0.5至10%且尤其約1.5% w/w之濃度存在於此類調配物中。
適用於在口腔中局部投與之調配物包括在調味基劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中包含活性成分之口含錠；在惰性基劑(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之片劑；以及在適合液體載劑中包含活性成分之漱口水。
用於直腸投與之調配物可以具有適合的基劑(包含例如可可脂或水楊酸酯)之栓劑形式呈現。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入投與。在一些實施例中，適用於肺內或經鼻投與之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內之粒度，諸如0.5、1、30、35等，其藉由經鼻孔快速吸入或藉由經口腔吸入以便達到肺泡來投與。適合的調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於噴霧劑或乾燥粉末投與之調配物可根據習知方法製備，且可與其他治療劑一起遞送。在一些實施例中，本文所使用之化合物係以乾燥粉末形式經調配且給藥。在一些實施例中，本文所使用之化合物係以霧化調配物形式經調配且給藥。在一些實施例中，本文所使用之化合物經調配以便藉由面罩遞送。在一些實施例中，本文所使用之化合物經調配以便藉由圍面罩(face tent)遞送。
適用於經陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊狀物、發泡體或噴霧調配物形式，該等調配物除了含有活性成分以外，亦含有諸如此項技術中已知為合適之載劑。
適於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
調配物可於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中呈現，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。自先前所描述種類之無菌粉末、粒子及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有如上文中所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的彼等調配物。
應理解，除上文特定提及之成分之外，本發明之調配物亦可包括關於所討論調配物之類型的此項技術中習知的其他藥劑，例如適用於經口投與之調配物可包括調味劑。
本發明進一步提供包含至少一種如上文所定義之活性成分以及其相關獸醫用載劑之獸醫用組合物。
獸醫用載劑為適用於投與組合物之目的的物質且可為固體、液體或氣體物質，其另外為惰性的或在獸醫領域中可接受且與活性成分相容。此等獸醫用組合物可經口、非經腸或藉由任何其他所需途徑投與。
本發明化合物用於提供控制釋放醫藥調配物，其含有一或多種本發明化合物(「控制釋放調配物」)作為活性成分，其中該活性成分之釋放經控制及調節以實現不太頻繁地給藥或改良給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。
V. 套組
亦提供一種套組，其包括本文所揭示之化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物)、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。在一些實施例中，本文所描述之套組可包含使用該化合物來治療有需要之個體(例如，人類)之疾病或病況的標籤及/或說明書。在一些實施例中，該疾病或病況為病毒感染。
在一些實施例中，該套組亦可包含一或多種額外治療劑及/或使用額外治療劑與式I化合物之組合來治療有需要之個體(例如，人類)之該疾病或病況的說明書。
在一些實施例中，本文所提供之套組包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶形物、假多晶形物、非晶形式、水合物或溶劑合物之個別劑量單元。個別劑量單元之實例可包括丸劑、錠劑、膠囊、預填充針筒或注射器濾筒、IV袋、吸入器、噴霧器等，各自包含治療有效量之所討論化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶形物、假多晶形物、非晶形式、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，套組可含有單個劑量單元且在其他實施例中存在多個劑量單元，諸如用於指定療程或週期所需的劑量單元數目。
亦提供包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體以及容器的製品。在一些實施例中，製品之容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器、氣泡包裝、錫、罐子、瓶子、盒子、靜脈袋、吸入器或噴霧器。
VI. 投藥
一或多種本發明化合物可藉由適合於待治療病況之任何途徑投與。適合的途徑包括經口、經直腸、經吸入、經肺、局部(包括頰內及舌下)、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入或經靜脈內投與。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病況而變化。
在本發明之用於治療病毒感染之方法中，可在任何時間向可能與病毒接觸或已患有病毒感染之人類投與本發明化合物。在一些實施例中，可向與患有病毒感染之人類接觸或處於與患有病毒感染之人類接觸之風險下的人類(例如醫療服務提供者)防治性地投與本發明化合物。在一些實施例中，可對病毒感染測試呈陽性但尚未展現病毒感染症狀之人類投與本發明化合物。在一些實施例中，可在病毒感染之症狀開始時向人類投與本發明化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含事件驅動性地向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「事件驅動性」或「事件驅動性投與」係指(1)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件之前(例如在事件之前2小時、1天、2天、5天或7天或更多天)；及/或(2)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件(或超過一次循環事件)期間；及/或(3)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件之後(或在一系列循環事件中之最終事件之後)投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之前進行。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之後進行。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之前及在個體暴露於病毒之後進行。
在某些實施例中，本文所揭示之方法涉及在使個體暴露於病毒或另外增加個體患病毒感染之風險之事件之前及/或之後，例如作為暴露前防治(PrEP)及/或作為暴露後防治(PEP)投與。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露前防治(PrEP)。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露後防治(PEP)。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之前投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之前及之後投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之後投與。
事件驅動性給藥方案之實例包括在病毒暴露之前24至2小時內投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；接著在暴露期間每24小時投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；接著在最後一次暴露之後再投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及在24小時之後最後一次投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
事件驅動性給藥方案之另一實例包括在病毒暴露之前24小時內投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；隨後在暴露期間每日投藥；接著在最後一次暴露之後大約24小時最後一次投藥(其可為增加之劑量，諸如雙重劑量)。
活性成分之有效劑量至少取決於所治療病況之性質、毒性、化合物係防治性使用或針對活動性病毒感染使用、遞送方法及醫藥調配物，且將由臨床醫師使用習知劑量遞增研究決定。其可預期為每天約0.0001至約100毫克/公斤體重；通常為每天約0.01至約10毫克/公斤體重；更通常每天約0.01至約5毫克/公斤體重；最通常每天約0.05至約0.5毫克/公斤體重。舉例而言，用於約70 kg體重之成人之日候選劑量將在1 mg至1000 mg範圍內，較佳在5 mg與500 mg之間，且可呈單劑量或多劑量形式。
涵蓋投與本發明化合物之任何適合時間段。舉例而言，投藥可持續1天至100天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90天。投藥亦可持續1週至15週，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14週。亦涵蓋更長的投藥時間段。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物每日投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物每隔一天投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物一週投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物一週投與兩次。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次。每日一次劑量可投與持續所需時間，例如持續長達5天、長達7天、長達10天、長達15天、長達20天、長達25天、長達一個月或更長時間。在一些實施例中，每日一次劑量投與至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天或一天。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物每日給藥一次，持續約6至12天，例如持續約8至10天。在一些實施例中，一或多種化合物每日投與一次，持續9天。在一些實施例中，一或多種化合物每日投與一次，持續約10天。在一些實施例中，約50至150 mg的一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次，持續約5至12天，例如持續約10天。在一些實施例中，約100 mg的一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次，持續約5至12天，例如持續約10天。
VII. 使用方法
本發明亦提供一種治療或預防有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向有需要之個體投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑。
在一個實施例中，本發明提供抑制細胞中之病毒聚合酶的方法，該等方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物接觸，由此抑制病毒聚合酶。
在一個實施例中，本發明提供抑制細胞中之病毒聚合酶的方法，該等方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑接觸，由此抑制病毒聚合酶。
本文亦提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療或預防有需要之個體之病毒感染。舉例而言，本文提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療有需要之個體之病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體(例如，人類)之副黏液病毒科感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物。副黏液病毒科病毒包括但不限於立百(Nipah)病毒、亨德拉(Hendra)病毒、麻疹、流行性腮腺炎及副流行性感冒病毒。
在一些實施例中，病毒感染為肺病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。肺病毒科病毒包括但不限於呼吸道融合性病毒及人類間質肺炎病毒。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種本文所揭示之化合物，其用於治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之人類之RSV感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。在一些實施例中，該人類患有慢性呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，該人類急性感染有RSV。
在一些實施例中，提供一種抑制RSV複製之方法，其中該方法包含向有需要之人類投與本文所揭示之化合物，其中該投與藉由吸入進行。
在一些實施例中，本發明提供一種用於降低與RSV感染相關之病毒負荷的方法，其中該方法包含向感染RSV之人類投與本文所揭示之化合物。
在一些實施例中，病毒感染為小核糖核酸病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本發明化合物。小核糖核酸病毒科病毒為引起異質感染群之腸病毒，該等感染包括疱疹性咽峽炎、無菌性腦膜炎、普通感冒樣症候群(人類鼻病毒感染)、無麻痹性脊髓灰白質炎樣症候群、流行性肋肌痛(一般在流行病中出現的急性、發熱性、感染性疾病)、手足口症候群、兒童及成人胰臟炎及嚴重心肌炎。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為黃病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所描述之化合物。代表性黃病毒科病毒包括但不限於登革熱(dengue)、黃熱病(Yellow fever)、西尼羅(West Nile)、茲卡(Zika)、日本腦炎病毒及C型肝炎(HCV)。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為日本腦炎病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為絲狀病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所揭示之化合物。代表性絲狀病毒科病毒包括但不限於伊波拉(ebola) (變體扎伊爾(Zaire)、本迪布吉奧(Bundibugio)、蘇丹(Sudan)、泰國森林(Tai forest)或萊斯頓(Reston))及馬堡(marburg)。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為馬堡病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為馬堡病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為冠狀病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之冠狀病毒感染的方法，其中該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。在一些實施例中，冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸道症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些實施例中，病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染為中東呼吸道症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之冠狀病毒病毒感染。在一些實施例中，冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸道症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些實施例中，病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染為中東呼吸道症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些實施例中，病毒感染為沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之沙粒病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，沙粒病毒科病毒感染為賴薩(Lassa)感染或胡寧(Junin)感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之沙粒病毒科病毒感染。在一些實施例中，沙粒病毒科病毒感染為賴薩感染或胡寧感染。
在一些實施例中，病毒感染為正黏液病毒感染，例如流感病毒感染。在一些實施例中，病毒感染為A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒感染。
如本文更充分地描述，本文所描述之化合物可與一或多種額外治療劑一起向感染病毒感染之個體(例如，人類)投與。額外治療劑可與本發明化合物同時或在投與本發明化合物之前或之後向受感染個體投與。
VIII. 組合療法
本文所描述之化合物亦可與一或多種額外治療劑組合使用。因此，本文亦提供治療有需要之個體之病毒感染的方法，其中該等方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及治療有效量的一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑為抗病毒劑。任何適合之抗病毒劑均可用於本文所描述之方法中。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：5-取代之2'-脫氧尿苷類似物、核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、進入抑制劑、非環狀鳥苷類似物、非環狀膦酸核苷類似物、HCV NS5A/NS5B抑制劑、流感病毒抑制劑、干擾素、免疫刺激劑、寡核苷酸、抗有絲分裂抑制劑及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為5-取代之2'-脫氧尿苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由碘苷、曲氟尿苷、溴夫定(brivudine) [BVDU]及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿糖腺苷(vidarabine)、恩替卡韋(entecavir；ETV)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋地匹福酯(adefovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate；TDF)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、加利地韋(galidesivir)、β-D-N4-羥基胞苷或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為焦磷酸鹽類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為膦甲酸或亞磷羧基乙酸。在一些實施例中，額外治療劑為膦甲酸。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑為齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、紮西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為HIV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、阿紮那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、達盧那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、考比司他(cobicistat)及其組合。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋及其組合。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：伏西瑞韋(voxilaprevir)、阿舒瑞韋(asunaprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、西米瑞韋(simeprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、伐尼瑞韋(vaniprevir)、格拉瑞韋(grazoprevir)、利巴韋林、達諾瑞韋(danoprevir)、法達瑞韋(faldaprevir)、維曲瑞韋(vedroprevir)、索伐瑞韋(sovaprevir)、德地瑞韋(deldeprevir)、那拉瑞韋(narlaprevir)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：伏西瑞韋、阿舒瑞韋、波普瑞韋、帕利瑞韋、西米瑞韋、替拉瑞韋、伐尼瑞韋、格拉瑞韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為整合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拉替拉韋(raltegravir)、多替拉韋(dolutegravir)、艾維雷韋(elvitegravir)、阿巴卡韋、拉米夫定及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：比克替拉韋(bictegravir)、拉替拉韋、多替拉韋、卡替拉韋(cabotegravir)、艾維雷韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由比克替拉韋、多替拉韋及卡替拉韋以及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為比克替拉韋。
在一些實施例中，額外治療劑為進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：多可沙諾(docosanol)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、馬拉韋羅(maraviroc)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、磷坦姆沙韋(fostemsavir)、樂利單抗(leronlimab)、伊巴珠單抗、磷坦姆沙韋、樂利單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、呼吸道融合性病毒靜脈內免疫球蛋白[RSV-IGIV]、水痘-帶狀疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘-帶狀疱疹免疫球蛋白[VZIG]及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非環狀鳥苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、發昔洛韋(valacyclovir) (亦稱為伐昔洛韋(valaciclovir))、纈更昔洛韋(valganciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非環狀膦酸核苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：西多福韋(cidofovir)、阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、替諾福韋、TDF、恩曲他濱、依法韋侖、利匹韋林、艾維雷韋及其組合。在某一實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：西多福韋、阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、替諾福韋、TDF及其組合。在某一實施例，額外治療劑係選自由西多福韋、阿德福韋地匹福酯、TDF及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為HCV NS5A/NS5B抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為NS3/4A蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為NS5A蛋白抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為核苷/核苷酸類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為非核苷類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：達卡他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、艾巴司韋(elbasvir)、索非布韋(sofosbuvir)、達薩布韋(dasabuvir)、利巴韋林、阿舒瑞韋、西米瑞韋、帕利瑞韋、利托那韋、艾巴司韋、格拉瑞韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：達卡他韋、雷迪帕韋、維帕他韋、奧比他韋、艾巴司韋、索非布韋、達薩布韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為流感病毒抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為基質2抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由金剛胺、金剛乙胺及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為神經胺糖酸苷酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：紮那米韋(zanamivir)、奧塞米韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、辛酸拉尼米韋(laninamivir octanoate)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由利巴韋林、法匹拉韋及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：金剛胺、金剛乙胺、阿比朵爾(arbidol) (尤米諾韋(umifenovir))、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、奧塞米韋、帕拉米韋、英加韋林(ingavirin)、辛酸拉尼米韋、紮那米韋、法匹拉韋、利巴韋林及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：金剛胺、金剛乙胺、紮那米韋、奧塞米韋、帕拉米韋、辛酸拉尼米韋、利巴韋林、法匹拉韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為干擾素。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 1b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b及利巴韋林。在一些實施例中，額外治療劑為聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫刺激劑。在一些實施例中，額外治療劑為寡核苷酸。在一些實施例中，額外治療劑為抗有絲分裂抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：福米韋生(fomivirsen)、普達非洛(podofilox)、咪喹莫德(imiquimod)、賽兒茶素(sinecatechins)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拜斯福韋(besifovir)、硝唑沙奈(nitazoxanide)、REGN2222、多拉韋林(doravirine)、索非布韋、維帕他韋、達卡他韋、阿舒瑞韋、貝克拉布韋(beclabuvir)、FV100及來特莫韋(letermovir)以及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療RSV之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑為利巴韋林、ALS-8112或普沙托韋(presatovir)。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑為ALS-8112或普沙托韋。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療小核糖核酸病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：乙內醯脲、鹽酸胍、L-丁硫胺酸磺基肟、Py-11及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為小核糖核酸病毒聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為蘆平曲韋(rupintrivir)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療瘧疾之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為氯喹(chloroquine)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：羥基氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托喹酮(atovaquone)、氯胍、他非諾喹(tafenoquine)、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿琥酯(artesunate)、青蒿醇、哌喹、青蒿琥酯、阿莫地喹(amodiaquine)、咯萘啶、青蒿琥酯、鹵泛曲林(halofantrine)、硫酸奎寧、甲氟喹(mefloquine)、索利黴素(solithromycin)、乙胺嘧啶、MMV-390048、二茂鐵喹(ferroquine)、甲磺酸阿泰諾美(artefenomel mesylate)、加那西特(ganaplacide)、DSM-265、西帕加明(cipargamin)、青蒿酮(artemisone)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療冠狀病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶(ranpirnase)、萘莫司他(nafamostat)、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療伊波拉病毒之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam
®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、屈奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉康復者血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、法匹拉韋(亦稱為T-705或Avigan)、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-伊波拉、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、布林西多福韋(brincidofovir)、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、伊波拉病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)、rVSV-EBOV及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為ZMapp、mAB114、REGEN-EB3及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療HCV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為HCV聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：索非布韋、GS-6620、PSI-938、利巴韋林、特哥布韋(tegobuvir)、瑞達布韋(radalbuvir)、MK-0608及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為HCV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由諸如GS-9256、維曲瑞韋、伏西瑞韋及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為NS5A抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由雷迪帕韋、維帕他韋及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為抗HBV劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱或其組合。額外抗HBV劑之實例包括但不限於α-羥基䓬酚酮、安多索韋(amdoxovir)、安奎諾爾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤麥布(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦甙(gentiopicrin) (龍膽苦苷(gentiopicroside))、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑沙奈、比瑞那帕(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (莫里克桑(molixan)，BAM-205)、寡苷酸、米伏替酯(mivotilate)、菲隆(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101 (替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、丁香油素(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai) (肝西康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕韋、UB-551及ZH-2N，以及US20150210682 (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)中所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑為HBV聚合酶抑制劑。HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括但不限於阿德福韋(HEPSERA®)、恩曲他濱(EMTRIVA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋地匹福酯、反丁烯二酸替諾福韋地匹福酯、替諾福韋十八烷氧基乙酯、CMX-157、替諾福韋依薩立酯(tenofovir exalidex)、拜斯福韋、恩替卡韋(BARACLUDE®)、順丁烯二酸恩替卡韋、替比夫定(TYZEKA®)、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV®)、疊氮膦(phosphazide)、泛昔洛韋、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。在一些實施例中，額外治療劑為HBV衣殼抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療HIV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、進入抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、非環狀膦酸核苷類似物及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯物(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)及細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及工程改造T細胞受體、TCR-T、自體T細胞療法)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV組合藥物。HIV組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA
®(依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；BIKTARVY
®(比克替拉韋、恩曲他濱及替諾福韋艾拉酚胺)；COMPLERA
®(EVIPLERA
®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD
®(艾維雷韋、考比司他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA
®(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋)；SYMTUZA
®(達盧那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及考比司他)；SYMFI
TM(依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)；CIMDU
TM(拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋；COMBIVIR
®(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM
®(LIVEXA
®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA
®(ALUVIA
®；洛匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ
®(多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；TRIZIVIR
®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及考比司他；硫酸阿紮那韋及考比司他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋及考比司他；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及鹽酸利匹韋林；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；拉替拉韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯；達匹韋林(dapivirine)+左炔諾孕酮(levonorgestrel)、多替拉韋+拉米夫定、多替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺、艾法韋林+恩曲他濱+替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋、考比西他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156及其組合。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋、考比西他。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：安普那韋、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達盧那韋、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV整合酶抑制劑。舉例而言，在某一實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拉替拉韋、艾維雷韋、多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定、比克替拉韋及其組合。在某一實施例中，額外治療劑為比克替拉韋。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：比克替拉韋、艾維雷韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、拉替拉韋、多替拉韋、JTK-351、比克替拉韋、AVX-15567、BMS-986197、卡替拉韋(長效可注射劑)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169、VM-3500、卡替拉韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由恩夫韋肽、馬拉韋羅及其組合組成之群。HIV進入抑制劑之其他實例包括但不限於西尼韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、DS-003 (BMS-599793)、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、維立韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅、西尼韋羅、樂利單抗(PRO-140)、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普(Haimipu))。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為非環狀膦酸核苷類似物。在一些實施例中，額外治療劑為HIV衣殼抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑。舉例而言，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC® (地達諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、辛沙夫定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋、氟沙夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、伊司他韋(islatravir)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、羅福韋依他拉芬胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑。舉例而言，額外藥劑係選自由以下組成之群：達匹韋林、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、蘑菇多糖(lentinan)、MK-8583、奈韋拉平、利匹韋林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韋林rilp (elsulfavirine rilp) (VM-1500)其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自ATRIPLA
®(依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA
®(EVIPLERA
®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD
®(艾維雷韋、考比司他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA
®(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋)；阿德福韋；阿德福韋地匹福酯；考比司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ
®(多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉替拉韋；拉替拉韋及拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋肽；ALUVIA
®(KALETRA
®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR
®(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM
®(LIVEXA
®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR
®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比司他；阿紮那韋及考比司他；達盧那韋及考比司他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；多替拉韋；艾維雷韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀(prolastin)；夫沙那韋；夫沙那韋鈣；依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108 (瑞西普托(receptol))；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：可利斯汀(colistin)、戊柔比星(valrubicin)、艾替班特(icatibant)、貝他斯汀(bepotastine)、表柔比星(epirubicin)、依前列醇(epoprosetnol)、伐普肽(vapreotide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、卡泊芬淨(caspofungin)、奮乃靜(perphenazine)、阿紮那韋、依法韋侖、利托那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、普盧利沙星(prulifloxacin)、比克替拉韋、奈非那韋、特哥布韋、奈非那韋、吡喹酮(praziquantel)、匹伐他汀(pitavastatin)、吡侖帕奈(perampanel)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)及佐匹克隆(zopiclone)。
在一些實施例中，額外治療劑為布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿可替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica)、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、calquence、丹伐特生(danvatirsen)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼、阿可替尼及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為酪胺酸磷酸化抑制劑A9 (A9)。
在一些實施例中，額外治療劑為KRAS抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)及K-Ras(G12D)選擇性抑制肽，包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶體抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：依薩佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為卡非佐米。
在一些實施例中，額外治療劑為疫苗。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為DNA疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗、治療性疫苗、防治性疫苗、基於蛋白質之疫苗或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為mRNA-1273。在一些實施例中，額外治療劑為INO-4800或INO-4700。在一些實施例中，額外治療劑為減毒活RSV疫苗MEDI-559、針對RSV之人類單株抗體REGN2222、帕利珠單抗、呼吸道融合性病毒靜脈內免疫球蛋白[RSV-IGIV]及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B及recombivax HB。在一些實施例中，額外治療劑為VZV疫苗，例如zostavax及varivax。在一些實施例中，額外治療劑為HPV疫苗，例如cervarix、gardasil 9及gardasil。在一些實施例中，額外治療劑為流感病毒疫苗。舉例而言，(i)針對A型流感之單價疫苗(例如A型流感[H5N1]病毒單價疫苗及A型流感[H1N1] 2009病毒單價疫苗)；(ii)針對A型及B型流感病毒之三價疫苗(例如Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin及Fluzone)；及(iii)針對A型及B型流感病毒之四價疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone及FluLaval)。在一些實施例中，額外治療劑為人類腺病毒疫苗(例如口服活腺病毒4型及7型疫苗)。在一些實施例中，額外治療劑為輪狀病毒疫苗(例如針對輪狀病毒血清型G1、G3、G4或G9之Rotarix及針對輪狀病毒血清型G1、G2、G3或G4之RotaTeq)。在一些實施例中，額外治療劑為A型肝炎病毒疫苗(例如Havrix及Vaqta)。在一些實施例中，額外治療劑為脊髓灰白質炎病毒疫苗(例如Kinrix、Quadracel及Ipol)。在一些實施例中，額外治療劑為黃熱病病毒疫苗(例如YF-Vax)。在一些實施例中，額外治療劑為日本腦炎病毒疫苗(例如Ixiaro及JE-Vax)。在一些實施例中，額外治療劑為麻疹疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為流行性腮腺炎疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為風疹疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為水痘疫苗(例如ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為狂犬病疫苗(例如Imovax及RabAvert)。在一些實施例中，額外治療劑為天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些實施例中，額外治療劑為E型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如HEV239)。在一些實施例中，額外治療劑為2019-nCov疫苗。
在一些實施例中，額外治療劑為抗體，例如單株抗體。舉例而言，額外治療劑為針對2019-nCov之抗體，其係選自由以下組成之群：Regeneron抗體、Wuxi抗體、Vir Biotechnology抗體、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白之抗體、可中和SARS-CoV-2之抗體(SARS-CoV-2中和抗體)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為抗SARS CoV抗體CR-3022。在一些實施例中，額外治療劑為aPD-1抗體。
在一些實施例中，額外治療劑為重組細胞介素基因衍生之蛋白質注射劑。
在一些實施例中，額外治療劑為聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為DNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為西多福韋。在一些實施例中，額外治療劑為RNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：利巴韋林、法匹拉韋、拉米夫定、吡莫地韋(pimodivir)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：洛匹那韋、利托那韋、干擾素-α-2b、利托那韋、阿比朵爾、羥基氯喹、達盧那韋及考比司他、鹽酸阿比多爾(abidol hydrochloride)、奧塞米韋、利托那韋(litonavir)、恩曲他濱、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、巴洛沙韋瑪波西酯、蘆可替尼(ruxolitinib)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：6'-氟化芒黴素(6'-fluorinated aristeromycin)類似物、阿昔洛韋弗萊西莫(acyclovir fleximer)類似物、二硫龍(disulfiram)、硫代嘌呤類似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基異絲胺酸衍生物、神經胺酸酶(neuroiminidase)抑制劑類似物、嘧硫草醚(pyrithiobac)衍生物、巴南寧(bananins)及5-羥色酮衍生物、SSYA10-001、格里菲斯辛(griffithsin)、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氫丹參酮(Dihydrotanshinone) E-64-C及E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜蘆醇(resveratrol)、1-硫雜-4-氮雜螺[4.5]癸-3-酮衍生物、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、洛哌丁胺(loperamide)、重組干擾素、環孢靈A、阿立泊韋(alisporivir)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、雷帕黴素(rapamycin)、塞卡替尼(saracatinib)、氯丙𠯤(chlorpromazine)、三氟普馬𠯤(triflupromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、硫乙拉𠯤(thiethylperazine)、異丙𠯤(promethazine)、親環素抑制劑、K11777、卡莫司他(camostat)、k22、替考拉寧(teicoplanin)衍生物、苯并-雜環胺衍生物N30、黴酚酸、西維斯托爾(silvestrol)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為抗體。在一些實施例中，額外治療劑為結合於冠狀病毒之抗體(例如結合於SARS或MERS之抗體)。在一些實施例中，額外治療劑為2019-nCoV病毒抗體。
本發明之組合物亦與其他活性成分組合使用。對於治療2019-nCoV病毒感染，較佳地，另一活性治療劑對冠狀病毒感染(例如2019-nCoV病毒感染)具有活性。本發明之化合物及組合物亦意欲與向2019-nCoV病毒感染患者提供之一般護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime))及/或抗真菌防治、退燒及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺(metoclopramide))及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、抗發炎劑(諸如布洛芬(ibuprofen)或類固醇)、諸如甲基潑尼松龍(methylprednisolone)之皮質類固醇、免疫調節藥劑(例如干擾素)、靶向2019-nCoV之其他小分子或生物製劑抗病毒劑(諸如但不限於洛匹那韋/利托那韋、EIDD-1931、法匹拉韋、利巴韋林、中和抗體等)、疫苗、止痛藥及用於患者群體中之其他常見疾病的藥劑，諸如抗瘧疾藥(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、抗傷寒藥(包括喹啉酮抗生素，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)；巨環內酯抗生素，諸如阿奇黴素(azithromycin)；頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松；或胺基青黴素，諸如安比西林(ampicillin))或抗志賀桿菌病(shigellosis)藥。在一些實施例中，額外治療劑為二氫青蒿素/哌喹。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫調節劑。基於免疫之療法之實例包括鐸樣受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13；計劃性細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；計劃性死亡配體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15調節劑；DermaVir；介白素-7；羥氯喹(plaquenil) (羥基氯喹)；普留淨(proleukin) (阿地介白素，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林；聚合物聚乙二亞胺(PEI)；吉朋(gepon)；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、諾姆福隆(normferon)、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、重組介白素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200及IR-103。在一些實施例中，額外治療劑為芬戈莫德(fingolimod)、來氟米特(leflunomide)或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為沙立度胺(thalidomide)。
在一些實施例中，額外治療劑為IL-6抑制劑，例如托西利單抗(tocilizumab)、沙瑞盧單抗(sarilumab)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為抗TNF抑制劑。舉例而言，額外治療劑為阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為JAK抑制劑，例如額外治療劑為巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、奧盧米安特(olumiant)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為發炎抑制劑，例如吡非尼酮(pirfenidone)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於繼發性細菌性肺炎之抗生素。舉例而言，額外治療劑為巨環內酯抗生素(例如阿奇黴素、克拉黴素(clarithromycin)及肺炎黴漿菌(
mycoplasma pneumoniae))、氟喹諾酮(fluoroquinolone) (例如環丙沙星及左氧氟沙星(levofloxacin))、四環素(例如多西環素(doxycycline)及四環素)或其組合。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與肺炎標準照護組合使用(參見例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (10月1日))。針對肺炎之治療一般涉及治癒感染及預防併發症。特定治療將視若干因素而定，包括個體之肺炎之類型及嚴重程度、年齡及總體健康狀況。選擇方案包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽藥品，及(iii)退燒藥/疼痛舒解劑(例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(Advil、Motrin IB等)及乙醯胺苯酚(Tylenol等))。在一些實施例中，額外治療劑為溴己新(bromhexine)治咳藥。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與來自治癒COVID-19患者之免疫球蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與血漿輸注組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與幹細胞組合使用。
在一些實施例中，額外治療劑為TLR促效劑。TLR促效劑之實例包括但不限於維托莫德(vesatolimod) (GS-9620)、GS-986、IR-103、來菲托莫德(lefitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、替拉莫德(telratolimod)、RO-7020531。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：硼替佐米(bortezomid)、弗拉西泮(flurazepam)、普納替尼(ponatinib)、索拉非尼(sorafenib)、帕拉米松(paramethasone)、氯可托龍(clocortolone)、氟氯西林(flucloxacillin)、舍吲哚(sertindole)、氯維地平(clevidipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西諾西泮(cinolazepam)、氯法齊明(clofazimine)、福沙匹坦(fosaprepitant)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為可利黴素(carrimycin)、蘇拉明(suramin)、三氮唑核苷(triazavirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、貝伐單抗(bevacizumab)、美普珠單抗(meplazumab)、GD31 (根瘤菌屬)、NLRP炎性體抑制劑或α-酮胺(α-ketoamine)。在一些實施例中，額外治療劑為重組人類血管收縮素轉化酶2 (rhACE2)。在一些實施例中，額外治療劑為病毒巨噬細胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些實施例中，額外治療劑為抗病毒孔蛋白治療劑。舉例而言，額外治療劑為BIT-314或BIT-225。在一些實施例中，額外治療劑為冠狀病毒E蛋白抑制劑。舉例而言，額外治療劑為BIT-009。額外治療劑之其他實例包括WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148及WO-2009018609中所描述之治療劑。
亦可以用於同時或依序投與患者之一體式劑型形式組合任何本發明之化合物與一或多種額外活性治療劑。組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，組合可在兩次或更多次投與中投與。
本發明化合物與一或多種其他活性治療劑之共同投藥通常係指同時或依序投與本發明化合物及一或多種其他活性治療劑，使得患者體內存在治療有效量之本發明化合物及一或多種其他活性治療劑。
共同投藥包括在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之前或之後投與單位劑量之本發明化合物，例如本發明化合物之投藥與一或多種其他活性治療劑之投藥相隔數秒、數分鐘或數小時。舉例而言，可首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。替代地，可首先投與單位劑量之一或多種其他治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些情況下，可能需要首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。在其他情況下，可能需要首先投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑，接著在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供「協同作用」及「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所達成之作用大於由分開使用化合物所產生之作用的總和。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)共調配且以組合調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或並行遞送；或(3)藉由某一其他方案。當以交替療法遞送時，在依序投與或遞送化合物時可獲得協同作用，例如以分開的錠劑、丸劑或膠囊形式，或藉由各別注射器進行不同注射。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之各活性成分，然而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或更多種活性成分。協同抗病毒作用表示大於組合中個別化合物之所預測的純累加作用的抗病毒作用。
1. 用於治療肺病毒科之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療肺病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗肺病毒科病毒感染，尤其呼吸道融合性病毒感染及/或間質肺炎病毒感染之活性。具有抗RSV活性的此等其他活性治療劑之非限制性實例為利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam
®)、MEDI-557、A-60444 (亦稱作RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及其混合物。具有抗呼吸道融合性病毒感染活性的其他活性治療劑之其他非限制性實例包括：呼吸道融合性病毒蛋白F抑制劑，諸如AK-0529、RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585及普沙托韋；RNA聚合酶抑制劑，諸如盧米西他濱(lumicitabine)及ALS-8112；抗RSV G蛋白抗體，諸如抗G蛋白mAb；病毒複製抑制劑，諸如硝唑沙奈。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防RSV之疫苗，包括但不限於MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI δM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2及RSV融合醣蛋白次單元疫苗。
具有抗間質肺炎病毒感染活性的其他活性治療劑之非限制性實例包括：唾液酸酶調節劑，諸如DAS-181；RNA聚合酶抑制劑，諸如ALS-8112；及用於治療間質肺炎病毒感染之抗體，諸如EV-046113。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防間質肺炎病毒感染之疫苗，包括但不限於mRNA-1653及rHMPV-Pa疫苗。
2. 用於治療小核糖核酸病毒科之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療小核糖核酸病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染，尤其腸病毒(Enterovirus)感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為衣殼結合抑制劑，諸如普來可那立(pleconaril)、BTA-798 (伐彭達韋(vapendavir))以及Wu等人(US 7,078,403)及Watson (US 7,166,604)所揭示之其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，諸如DAS-181；衣殼蛋白VP1抑制劑，諸如VVX-003及AZN-001；病毒蛋白酶抑制劑，諸如CW-33；磷脂酸肌醇4激酶β抑制劑，諸如GSK-480及GSK-533；抗EV71抗體。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防小核糖核酸病毒科病毒感染之疫苗，包括但不限於EV71疫苗、TAK-021及基於EV-D68腺病毒載體之疫苗。
3. 用於呼吸道感染之組合療法
許多肺病毒科及小核糖核酸病毒科病毒感染為呼吸道感染。因此，用於治療呼吸道症狀及感染後遺症之額外活性治療劑可與本文所提供之化合物組合使用。該等額外藥劑較佳經口投與或藉由直接吸入投與。舉例而言，與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染的其他較佳額外治療劑包括但不限於支氣管擴張劑及皮質類固醇。
糖皮質素
在1950年作為哮喘療法首次引入(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)的糖皮質素對於此疾病而言一直為最強效且始終有效的療法，但其作用機制尚不完全清楚(Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985)。令人遺憾的係，口服糖皮質素療法引起深遠的非所需副作用，諸如軀幹性肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐、白內障形成加速、骨礦流失及心理影響，其皆限制口服糖皮質素療法用作長期治療劑(Goodman及Gilman, 第10版, 2001)。針對全身性副作用之解決方案係將類固醇藥物直接遞送至炎症部位。已研發出吸入型皮質類固醇(ICS)來減輕口服類固醇之嚴重不良作用。可與本文所提供之化合物組合使用的皮質類固醇之非限制性實例為地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟米龍、氯替潑諾(loteprednol)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、氫化可的松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟氫可的松(fludrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)、甲基潑尼松龍、氟輕鬆(fluocinolone)、乙酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、特戊酸氟米松(flumetasone pivalate)、布地奈德(budesonide)、丙酸鹵倍他松(halobetasol propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氟替卡松(fluticasone)、AZD-7594、環索奈德(ciclesonide)；或其醫藥學上可接受之鹽。
抗發炎劑
經由抗發炎級聯機制起作用的其他抗發炎劑亦適用作與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染的額外治療劑。應用「抗發炎信號轉導調節劑」(在本文中稱為AISTM)，如磷酸二酯酶抑制劑(例如，PDE-4、PDE-5或PDE-7特異性抑制劑)、轉錄因子抑制劑(例如，經由IKK抑制阻斷NFκB)或激酶抑制劑(例如，阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)，係一種切斷炎症的邏輯方法，因為此等小分子靶向有限數目個共同細胞內路徑(作為抗發炎治療性干預之關鍵點的彼等信號轉導路徑) (綜述參見P.J. Barnes, 2006)。此等非限制性額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺(P38 Map激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺(PDE-4抑制劑羅氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制劑CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯并呋喃甲醯胺(PDE-4抑制劑奧利司特(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺(PDE-4抑制劑AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺(PDE-4抑制劑Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸2-二乙基胺基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)之2-二乙基-乙酯前藥，PDE-4抑制劑)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑)；及4-(4-甲基-哌𠯤-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺(伊馬替尼(Imatinib)，EGFR抑制劑)。
β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑
包含吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑(諸如福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))與本文所提供化合物之組合亦為適用於治療呼吸道病毒感染之適合(但非限制性)組合。
吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑(諸如福莫特羅或沙美特羅)與ICS之組合亦用於治療支氣管收縮及發炎(分別為Symbicort®及Advair®)。包含此等ICS及β2-腎上腺素受體促效劑組合以及本文所提供化合物之組合亦為適用於治療呼吸道病毒感染之適合(但非限制性)組合。
β 2腎上腺素受體促效劑之其他實例為貝多拉君(bedoradrine)、維蘭特羅(vilanterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、妥洛特羅(tulobuterol)、福莫特羅、阿貝特羅(abediterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、阿福特羅(arformoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非諾特羅(fenoterol)及TD-5471。
抗膽鹼劑
對於治療或預防肺部支氣管收縮，抗膽鹼劑具有潛在效用，且因此適用作與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染之額外治療劑。此等抗膽鹼劑包括但不限於蕈毒鹼受體(尤其M3亞型)之拮抗劑，其在人類中展現出控制COPD之膽鹼能基調(cholinergic tone)的治療功效(Witek, 1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮鎓-雙環[3.2.1]辛烷(異丙托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Ipratropium-N,N-diethylglycinate))；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(索利那新(Solifenacin))；2-羥甲基-4-甲亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺(達非那新(Darifenacin))；4-氮雜環庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺(甲碘布卓(Buzepide))；7-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02,4]壬烷(氧托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Oxitropium-N,N-diethylglycinate))；7-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02,4]壬烷(噻托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Tiotropium-N,N-dimethylglycinate))；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特羅定-N,N-二甲基甘胺酸酯(Tolterodine-N,N-dimethylglycinate))；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷(阿地溴銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Aclidinium-N,N-diethylglycinate))；或(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；瑞芬那新(revefenacin)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、苯環喹溴銨(bencycloquidium bromide)。
黏液溶解劑
本文所提供之化合物亦可與黏液溶解劑組合以治療呼吸道感染及呼吸道感染症狀。黏液溶解劑之非限制性實例為胺溴素(ambroxol)。類似地，該等化合物可與祛痰劑組合以治療呼吸道感染及呼吸道感染症狀。祛痰劑之非限制性實例為愈創甘油醚(guaifenesin)。
霧化的高滲鹽水用於改善患有肺病之患者體內小氣道之即時及長期清理(Kuzik,
J. Pediatrics2007, 266)。因此，尤其當病毒感染併發有細支氣管炎時，本文所提供之化合物亦可與霧化型高滲鹽水組合。本文所提供之化合物與高滲鹽水之組合亦可包含上文所論述之額外藥劑中之任一者。在一個實施例中，使用霧化的約3%高滲鹽水。
4. 用於治療黃病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物及組合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療黃病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗黃病毒科病毒感染活性。
對於治療登革熱病毒感染，其他活性治療劑之非限制性實例為宿主細胞因子調節劑，諸如GBV-006；芬維A胺(fenretinide) ABX-220、BRM-211；α-葡萄糖苷酶1抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)；血小板活化因子受體(PAFR)拮抗劑，諸如莫地帕泛(modipafant)；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；NS4B抑制劑，諸如JNJ-8359；病毒RNA剪接調節劑，諸如ABX-202；NS5聚合酶抑制劑；NS3蛋白酶抑制劑；及TLR調節劑。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防登革熱之疫苗，包括但不限於TetraVax-DV、Dengvaxia®、DPIV-001、TAK-003、減毒活登革熱疫苗、四價登革熱疫苗、四價DNA疫苗、rDEN2δ30-7169及DENV-1 PIV。
5. 用於治療絲狀病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療絲狀病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗絲狀病毒科病毒感染，尤其馬堡病毒(Marburg virus)、伊波拉病毒及奎瓦病毒(Cueva virus)感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam
®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、屈奈達隆、維拉帕米、伊波拉康復者血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、TKM-伊波拉、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韋、瑞德西韋(remdesivir)；RNA聚合酶抑制劑，諸如加利地韋、法匹拉韋(亦被稱作T-705或Avigan)、JK-05；宿主細胞因子調節劑，諸如GMV-006；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；及用於治療伊波拉之抗體，諸如REGN-3470-3471-3479及ZMapp。
具有抗伊波拉活性的其他非限制性活性治療劑包括α-葡萄糖苷酶1抑制劑、組織蛋白酶B抑制劑、CD29拮抗劑、樹突狀ICAM-3撰取非整合素1抑制劑、雌激素受體拮抗劑、因子VII拮抗劑HLA II類抗原調節劑、宿主細胞因子調節劑、干擾素α配體、中性α葡萄糖苷酶AB抑制劑、尼曼-匹克C1蛋白(niemann-Pick C1 protein)抑制劑、核蛋白抑制劑、聚合酶輔因子VP35抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、組織因子抑制劑、TLR-3促效劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑及伊波拉病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防伊波拉之疫苗，包括但不限於VRC-EBOADC076-00-VP、基於腺病毒之伊波拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo + Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB載體、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、伊波拉重組醣蛋白疫苗、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301及GOVX-E302。
本文所提供之化合物亦可與胺基磷酸酯嗎啉代寡聚物(PMO)組合使用，該等胺基磷酸酯嗎啉代寡聚物係經設計以藉由與特定RNA序列形成鹼基對雙螺旋體而干擾轉譯過程的合成反義寡核苷酸類似物。PMO之實例包括但不限於AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002及AVI-6003。
本文所提供之化合物亦意欲與向患有絲狀病毒科病毒感染之患者提供之一般護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松及頭孢呋辛)及/或抗真菌防治、退燒及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺)及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、抗發炎劑(諸如布洛芬)、疼痛藥物及用於患者群體中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾藥(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、抗傷寒藥(包括喹啉酮抗生素(諸如環丙沙星)、巨環內酯抗生素(諸如阿奇黴素)、頭孢菌素抗生素(諸如頭孢曲松)或胺基青黴素(諸如安比西林))或抗志賀桿菌病藥。
IX. 化合物製備
在一些實施例中，本發明提供適用於製備本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法及中間物。
本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之手段中之任一種來純化，該等手段包括層析手段，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用包括正相及逆相以及離子樹脂之任何合適固定相。所揭示之化合物最通常經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化。
在用於製備本文所提供之化合物之任何方法期間，可能必要及/或需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於如標準著作中所描述之習知保護基來達成，該等標準著作諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley, New York 2006。保護基可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法移除。
適用於實施例之方法的例示性化學實體現將參考說明性合成流程關於本文中其通用製備及隨後特定實例來描述。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適當選擇起始物質，以使得按需要在存在或不存在保護之情況下經由反應流程攜帶最終所要取代基，得到所需產物。替代地，可能有必要或需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換之適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到以下流程中所展示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何次序執行。
本發明之方法一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所要產物，但在所有情況下均未確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不展示彼特定立體中心處的任何立體化學之情況下繪製化合物，即使該化合物可為實質上對映異構性或非對映異構性純。
本發明化合物之代表性合成描述於以下流程及隨後特定實例中。
通用合成流程
通用反應流程I、II及III係作為本發明之另外實施例來提供，且說明用於製備本發明之某些化合物且可用於製備本發明之額外化合物之通用方法。式(i)至(xiv)之變數(例如R
1、R
2、R
3A、R
3B、R
4及R
5)中之每一者如本文所定義。
本發明之化合物可使用本文所揭示之方法及鑒於本文揭示內容及此項技術中熟知之方法而為熟習此項技術者顯而易見之其常規修改來加以製備。除本文中之教示以外，亦可使用習知及熟知之合成方法。本文所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可商業購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。一般而言，本文中所描述之化合物在室溫及室壓下通常為穩定且可分離的。本文所製備之化合物可使用一般熟習此項技術者已知之方法來純化，該等方法包括本文所描述之方法。熟習此項技術者應瞭解，當酸(例如TFA)存在於純化溶劑中時，則最終產物可以鹽形式(例如TFA鹽)分離。
本文所揭示之化合物之典型實施例可使用下文所描述之通用反應流程來合成。熟習此項技術者鑒於本文中之描述將顯而易見的是，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變通用流程，從而產生對應不同的產物。隨後描述合成，以提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。鑒於已限定取代基之所需產物，必需起始物質通常可藉由檢查來確定。起始物質通常自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成作為本發明中所揭示之實施例之化合物，待合成之化合物之結構之檢查將提供各取代基之鑑別。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得必需起始物質之鑑別藉由簡單檢查方法而變得顯而易見。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與其一起描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、二乙醚、甲醇及其類似溶劑)。除非相反地說明，否則本發明之反應中所使用之溶劑係惰性有機溶劑，且反應係在惰性氣體下，較佳在氮氣或氬氣下進行。
反應流程I：
式I、式Ia及式Ib之例示性化合物可使用與下方所展示之反應流程I類似之方法來製備。
酚(
iii)與氧氯化磷(V)在適合溫度(例如，-78℃至室溫)下在適合溶劑(例如，二氯甲烷)中在鹼(例如，N,N-二異丙基乙胺)存在下混合。一旦反應，即在適合溫度(例如，-78℃)下添加天然或非天然胺基酸酯(
ii)以及適合的鹼。反應之後，添加五氟苯酚及適合的鹼以產生胺基磷酸酯試劑。替代地，使天然或非天然胺基酸酯(
ii)與二氯磷酸苯酯在適合溫度(例如，-78℃至室溫)下在適合的鹼(例如，三乙胺)存在下進行反應。一旦反應，即添加五氟苯酚以及適合的鹼以形成胺基磷酸酯試劑。胺基磷酸酯試劑可使用任何適合的方法(例如層析(例如，HPLC))來加以純化。
核苷(
i)藉由以下方式轉化為(
iv)：在適合溶劑(例如，乙腈)中將如上文所描述之胺基磷酸酯試劑添加至(
i)中，隨後添加氯化鎂及鹼(例如，N,N-二異丙胺)。此反應在任何適合溫度(例如，0℃至室溫)下進行。中間物(
iv)隨後用酸(例如HCl)處理，得到胺基磷酸酯核苷(
v)。可使用HPLC、對掌性HPLC方法或其他適合方法進行磷處異構體之分離。
含中間物(
v)之適合溶劑(例如，四氫呋喃)在適合的鹼(例如，4-二甲基胺基吡啶)存在下用酸酐(例如，異丁酸酐、乙酸酐或丙酸酐及其類似物)處理，形成化合物(
viii)。隨後可使用適合的方法，例如對掌性層析或其他層析方法(例如，HPLC)來分離化合物(
viiia)及(
viiib)。
反應流程II：
式III、式IIIa及式IIIb之例示性化合物可使用與下方所展示之反應流程II類似之方法來製備。
反應流程II遵循與針對反應流程1所描述相同的通用方法，除了胺基酸酯為
D或
L丙胺酸胺基酸酯或為
D或
L丙胺酸胺基酸酯之混合物。
反應流程III：
式IIIc之例示性化合物可使用與下方所展示之反應流程III類似之方法來製備。
該流程遵循與針對反應流程I所描述相同之通用方法，除了胺基酸酯為
L丙胺酸胺基酸酯。
X. 實例
本發明之例示性化學實體提供於以下特定實例中。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適當選擇起始物質，以使得按需要在存在或不存在保護之情況下經由反應流程攜帶最終所要取代基，得到所需產物。替代地，可能有必要或需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換之適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到以下流程中所展示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何次序執行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物的合成以及用於製備該等化合物之中間物。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，不同批次之化合物可經組合且隨後繼續用於下一合成步驟中。
在以下實例描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實踐本發明之某些實施例。可利用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇之情況下作出邏輯及其他改變。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。
中間物： 中間物 A1 ： (2
S)-2-[[(4-
三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (5.00 g，32.6 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(4.90 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(5.68 mL，32.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。15分鐘後，將反應物冷卻至-78℃。添加(2
S)-2-胺基丙酸2-乙基丁酯鹽酸鹽(6.84 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(11.4 mL，65.2 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.0 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(5.68 mL，32.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用乙酸(5 mL)酸化。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物A1。LCMS：MS
m/z= 551.8 [M+1]，t
R= 1.39 min； LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.81 (m, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 16H), 0.90 - 0.77 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 0.82 - 0.49 (m)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.93 - -154.64 (m, 2F), -160.57 - -161.18 (m, 1F), -163.37 - -163.90 (m, 2F)。
中間物 B1. (2
S)-2-[[(4-
三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸甲酯
中間物B1係以與中間物A1類似之方式製得，不同之處在於使用(2
S)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽代替(2
S)-2-胺基丙酸2-乙基丁酯鹽酸鹽。LCMS：MS
m/z= 481.8及481.8 [M+1]，t
R= 1.23及1.29 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 3H)1.34 - 1.23 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 5.67 - -3.80 (m)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -154.04 - -154.40 (m, 2F), -160.57 - -160.99 (m, 1F), -163.41 - -163.87 (m, 2F)。
中間物 C1. (2
S)-2-[[(4-
三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸乙酯
中間物C1係以與中間物A1類似之方式製得，不同之處在於使用(2
S)-2-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽代替(2
S)-2-胺基丙酸2-乙基丁酯鹽酸鹽。LCMS：MS
m/z= 495.8及495.8 [M+1]，t
R= 1.23及1.20 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 12H), 1.19 - 1.11 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 0.98 - 0.49 (m)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.96 - -154.41 (m, 2F), -160.63 - -160.98 (m, 1F), -163.35 - -163.82 (m, 2F)。
中間物 D1. (2
S)-2-[[(2,6-
二甲基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
中間物D1係以與中間物A1類似之方式製得，不同之處在於使用2,6-二甲基苯酚代替4-三級丁基苯酚(43%產率)。LCMS：MS
m/z= 523.8 [M+1]，t
R= 1.29 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 7H), 0.91 - 0.80 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d6) δ -4.16 - -4.87 (m)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d6) δ -163.11 - -163.56 (m, 2F), -166.91 - -167.32 (m, 2F), -175.35 - -176.22 (m 1F)。
中間物 E1. L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基 酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)-
L-丙胺酸(2.5 g，13.2 mmol)及螺[3.3]庚-2-醇(1.48 g，13.2 mmol)於無水二氯甲烷(35 mL)中之經攪拌溶液中添加
N-甲基嗎啉(2.9 mL，26.4 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.016 g，0.13 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，10.3 g，16.1 mmol，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(50 mL)洗滌，用10%檸檬酸溶液(2× 40 mL)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2× 40 mL)洗滌兩次，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，與二氯甲烷共蒸餾，且高真空乾燥隔夜，得到標題化合物。殘餘物不經進一步純化即使用。
接著將殘餘物溶解於10 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到產物，將其高真空乾燥1小時。殘餘物不經進一步純化即使用。LCMS：MS
m/z= 184.1 [M+1]
中間物 E2. (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.33 g，2.16 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(0.325 g，2.16 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.38 mL，2.16 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。15分鐘後，將反應物冷卻至-78℃。添加(2S)-2-胺基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯鹽酸鹽(0.475 g，2.16 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.75 mL，4.32 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.40 g，2.16 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.38 mL，2.16 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用乙酸(3 mL)酸化。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯。LCMS：MS
m/z= 562.5 [M+1]；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸。
中間物 G1. ( 三級丁氧基羰基 )-
L-
丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)-
L-丙胺酸(12.41 g，66 mmol)及2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇(8.00 g，60 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)中之經攪拌溶液中添加
N-甲基嗎啉(19.67 mL，179 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.15 g，1.2 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，42.6 mL，72 mmol，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(50 mL)洗滌，用10%檸檬酸溶液(2× 40 mL)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2× 40 mL)洗滌兩次，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，與二氯甲烷共蒸餾，且高真空乾燥隔夜，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.27 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (d,
J= 7.4 Hz, 3H), 1.09 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
中間物 G2. (( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-
L-
丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
將中間物G1 (18.3 g，59.93 mmol)溶解於50 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到固化固體，將其高真空乾燥1小時。將固體懸浮於二氯甲烷(100 mL)中，且在-78℃下依序添加二氯磷酸苯酯(9.81 mL，65.92 mmol)及三乙胺(18.28 mL，131.84 mmol)，並且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃，且接著依序添加五氟苯酚(11.03 g，59.93 mmol)及三乙胺(10.80 mL，78.05 mmol)，並且接著使所得混合物升溫至室溫。3小時後，將反應混合物冷卻至0℃且濾出固體，用飽和氯化銨水溶液(100 mL)、水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液。有機物經硫酸鈉乾燥且經由3 cm矽膠層過濾，用1:1之乙酸乙酯及二氯甲烷混合物(100 mL)洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，得到粗產物。將固體溶解於最少量的沸騰二異丙基醚中，且在室溫下劇烈攪拌混合物隔夜。濾出產物，且用冷的二異丙基醚(2× 20 mL)及己烷(3× 40 mL)洗滌，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (dd,
J= 14.2, 9.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 1.29 (d,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -154.24 (d,
J= 21.5 Hz, 2F), -160.86 (t,
J= 23.1 Hz, 1F), -163.68 (t,
J= 21.7 Hz, 2F)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 0.40。LCMS：MS
m/z= 528.06 [M+1]，t
R= 1.64 min； LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0 min-0.2 min 2%乙腈，0.2 min-1.5 min 2-100%乙腈，1.5 min-2.2 min 100%乙腈，2.2 min-2.4 min 100%-2%乙腈，2.4 min-2.5 min 2%乙腈，2 µl/min。
中間物 H1. ( 三級丁氧基羰基 )-
L-
丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)-
L-丙胺酸(4.00 g，21 mmol)及2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(2.00 g，19 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加
N-甲基嗎啉(6.33 mL，58 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.05 g，0.4 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，13.72 mL，23 mmol，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(30 mL)洗滌，用10%檸檬酸溶液(2× 20 mL)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2× 20 mL)洗滌兩次，且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用二氯甲烷及乙酸乙酯之3:1混合物洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，與二氯甲烷共蒸餾，且高真空乾燥隔夜，得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.30 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.77 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (d,
J= 7.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H)。
中間物 H2. ( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-
L-
丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
將中間物H1 (5.1 g，18.52 mmol)溶解於15 mL含4M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到固化固體，將其高真空乾燥1小時。將固體懸浮於二氯甲烷(100 mL)中，且在-78℃下依序添加二氯磷酸苯酯(3.03 mL，20.37 mmol)及三乙胺(5.65 mL，40.75 mmol)，並且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃，且接著依序添加五氟苯酚(3.41 g，18.52 mmol)及三乙胺(3.59 mL，25.93 mmol)，並且接著使所得混合物升溫至室溫。3小時後，將反應混合物冷卻至0℃且濾出固體，用飽和氯化銨水溶液(100 mL)、水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液。有機物經硫酸鈉乾燥且經由3 cm矽膠層過濾，用1:3之乙酸乙酯及二氯甲烷混合物(100 mL)洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，得到粗產物(基於NMR，其為兩種磷異構體之混合物)。將固體溶解於沸騰的二異丙基醚(50 mL)中，且在室溫下劇烈攪拌混合物隔夜。濾出固體產物且用冷的二異丙基醚(2× 10 mL)及己烷(3× 20 mL)洗滌，得到標題化合物(基於NMR，其為單一磷異構體)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 6.92 (dd,
J= 14.2, 9.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.86 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.31 (d,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 6H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -154.22 (d,
J= 21.4 Hz, 2F), -160.89 (td,
J= 23.4, 3.2 Hz, 1F), -163.69 (td,
J= 23.4, 4.0 Hz, 2F)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 0.43。LCMS：MS
m/z= 497.9 [M+1]，t
R= 1.65 min； LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0 min-0.2 min 2%乙腈，0.2 min-1.5 min 2-100%乙腈，1.5 min-2.2 min 100%乙腈，2.2 min-2.4 min 100%-2%乙腈，2.4 min-2.5 min 2%乙腈，2 µl/min。
中間物 M1. ((
S)-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(3-((((
苯甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 亞胺基 -3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-
L-
丙胺酸 2- 乙基丁酯
在0℃下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016069825製備，300 mg，0.498 mmol)及碘化鈉(224 mg，1.49 mmol)於HMPA (5.50 mL)中之溶液中添加磷酸二苯甲基氯甲酯(0.244 g，0.747 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉、水、接著鹽水洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(使用0-100%乙腈/水之梯度)純化，得到中間物M1。LCMS：MS
m/z= 803.2 [M+1]，t
R= 0.85 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.48 - 7.15 (m, 11H), 7.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.15 - 6.06 (m, 1H), 5.72 - 5.64 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 5H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 7H), 0.85 - 0.77 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d6) δ 4.17 - 3.77 (m), 0.33 - -0.08 (m)。
中間物 L1. ((2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (5.30 g，34.6 mmol)於無水二氯甲烷(75 mL)中之溶液中添加2-異丙基-5-甲基苯酚(5.19 g，34.6 mmol)。經5分鐘緩慢添加
N,
N-二異丙基乙胺(6.02 mL，34.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。15分鐘後，將反應物冷卻至-78℃。添加(2
S)-2-胺基丙酸2-乙基丁酯鹽酸鹽(7.25 g，34.6 mmol)。經5分鐘緩慢添加
N,
N-二異丙基乙胺(12.04 mL，69.2 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.36 g，34.6 mmol)。經5分鐘緩慢添加
N,
N-二異丙基乙胺(6.02 mL，34.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用乙酸(5 mL)酸化。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物L1。LCMS：MS
m/z= 551.7 [M+1]，t
R= 1.34 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.13 - 3.80 (m, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.19 (m, 7H), 1.18 - 1.05 (m, 6H), 0.85 - 0.74 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.87 - -154.49 (m, 2F), -160.25 - -161.26 (m, 1F), -163.46 - -164.19 (m, 2F)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 0.40 - 0.15 (m, 1P), 0.09 - -0.35 (m, 1P)。
實例： 實例 1 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016/069826或WO2016069825製備，500 mg，0.83 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(15.2 mg，0.124 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(275 µL，1.66 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.20 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J= 5.8, 3.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.07 (dd,
J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.98 (dd,
J= 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 13H), 1.20 (d,
J= 7.0 Hz, 6H), 0.89 (t,
J= 7.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.51。MS
m/z= 743.20 [M+1]。
實例 2 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016/069826、WO2016/069825或WO2016069825製備，500 mg，0.83 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(15.2 mg，0.124 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加乙酸酐(157 µL，1.66 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.21 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd,
J= 5.9, 4.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.06 (dd,
J= 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd,
J= 10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 7H), 0.89 (t,
J= 7.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.53。MS
m/z= 687.20 [M+1]。
實例 3 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016/069826、WO2016/069825或WO2016069825製備，500 mg，0.83 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(15.2 mg，0.124 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加丙酸酐(214 µL，1.66 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.22 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd,
J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.06 (dd,
J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd,
J= 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 8H), 1.20 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 1.16 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 0.89 (t,
J= 7.4 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.53。MS
m/z= 715.20 [M+1]。
實例 4 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2 -(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.18 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.4 mg，0.028 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(62 µL，0.376 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.86 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.21 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.57 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 15H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.54。MS
m/z= 673.20 [M+1]。
實例 5 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.188 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.4 mg，0.028 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加丙酸酐(48 µL，0.376 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.54 - 2.35 (m, 4H), 1.29 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.53。MS
m/z= 645.10 [M+1]。
實例 6 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.188 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.4 mg，0.028 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加乙酸酐(35 µL，0.376 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.21 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d,
J= 7.1 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.54。MS
m/z= 617.20 [M+1]。
實例 7 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)- 2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 異丙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.18 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.3 mg，0.027 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(59.2 µL，0.36 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.86 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.22 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd,
J= 5.8, 3.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 21H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.64。MS
m/z= 700.80 [M+1]。
實例 8 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 異丙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.18 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.3 mg，0.027 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加丙酸酐(46 µL，0.36 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.23 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 4H), 1.28 (dd,
J= 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.60。MS
m/z= 672.80 [M+1]。
實例9：二乙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-氰基-5-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3,4-二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.18 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.3 mg，0.027 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加乙酸酐(36 µL，0.36 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.22 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (dd,
J= 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.21 (dd,
J= 6.3, 1.4 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.64。MS
m/z= 644.80 [M+1]。
實例10：雙(2-甲基丙酸)(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-氰基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3,4-二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(根據WO2017049060製備，200 mg，0.37 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(6.7 mg，0.055 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(121 µL，0.73 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 6.30 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.21 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.33 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 1.36 - 1.10 (m, 18H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.60。MS
m/z= 686.80 [M+1]。
實例11：二丙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-氰基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3,4-二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(根據WO2017049060製備，200 mg，0.37 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(6.7 mg，0.055 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加丙酸酐(94 µL，0.73 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.32 (d,
J= 5.9 Hz, 0H), 6.23 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 1.33 - 1.10 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.60。MS
m/z= 658.80 [M+1]。
實例12：二乙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-氰基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3,4-二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(根據WO2017049060製備，200 mg，0.37 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(6.7 mg，0.055 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加乙酸酐(69 µL，0.73 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.30 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.21 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 6H), 1.31 - 1.15 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.60。MS
m/z= 630.80 [M+1]。
實例 13 ： (2
S)-2-[[[(2
R,5
R)-5-(4-
胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
在0℃下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸2-乙基丁酯(中間物A1，0.366 g，0.664 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.200 g，0.604 mmol)及氯化鎂(0.058 g，0.604 mmol)於乙腈(6 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.263 mL，1.51 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到中間物A2 (LCMS：MS
m/z= 698.8及698.8 [M+1]，t
R= 1.13及1.16 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min)。
將中間物A2溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物(
13)。LCMS：MS
m/z= 658.9及658.9 [M+1]，t
R= 1.00及1.01 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之3:2混合物) 7.89 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 3H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 16H), 0.95 - 0.85 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.99 - 3.73 (m)。HPLC：t
R= 3.10 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
化合物 13之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 13a ：LCMS：MS
m/z= 659.3 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 11.0, 5.7, 3.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.50 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.35 (pd, J = 7.4, 1.2 Hz, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 12H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.85。
峰 2 實例 13b：LCMS：MS
m/z= 659.3 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 19.5, 10.3, 6.4 Hz, 2H), 1.48 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 16H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81。
實例 14 ： 雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
向(2S)-2-[[[(2R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸2-乙基丁酯(實例13，50 mg，0.0759 mmol)及2-甲基丙酸2-甲基丙醯酯(26.4 mg，0.167 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加4-(二甲基胺基)吡啶(1.4 mg，0.011 mmol)。1小時後，反應物藉由HPLC層析(25-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物14。LCMS：MS
m/z= 798.8及798.8 [M+1]，t
R= 1.23及1.29 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.66 - 5.51 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 3H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.11 (m, 28H), 0.93 - 0.84 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.85 - 3.55 (m)。HPLC：t
R= 3.71 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 15 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸甲酯
中間物B2係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物B1代替中間物A1。LCMS：MS
m/z= 628.9及628.9 [M+1]，t
R= 0.94及0.97 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
化合物15係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物B2代替中間物A2。LCMS：MS
m/z= 588.8及588.8 [M+1]，t
R= 0.80及0.82 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 1.38 - 1.23 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.84。HPLC：t
R= 2.62及2.65 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 16 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物16係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物15代替化合物13。LCMS：MS
m/z= 728.8 [M+1]，t
R= 1.09 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 0.5H), 3.82 - 3.72 (m, 0.5H), 3.69 - 3.62 (m, 3H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 1.39 - 1.15 (m, 24H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.84 - 3.56 (m)。HPLC：t
R= 3.29 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 17 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸乙酯
中間物C2係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物C1代替中間物A1。LCMS：MS
m/z= 642.8及642.8 [M+1]，t
R= 0.98及1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
化合物17係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物C2代替中間物A2。LCMS：MS
m/z= 602.8及602.8 [M+1]，t
R= 0.84及0.86 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 15H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 4.04 - 3.76 (m)。HPLC：t
R= 2.78 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 18 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物18係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物17代替化合物13。LCMS：MS
m/z= 742.8及742.8 [M+1]，t
R= 1.12及1.13 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 0.5H), 3.81 - 3.71 (m, 0.5H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 27H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.84 - 3.59 (m)。HPLC：t
R= 3.37 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
化合物 18之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：實例 18a：LCMS：MS
m/z= 743.3 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (qdd, J = 11.6, 5.6, 3.5 Hz, 2H), 4.10 (qd, J = 7.2, 2.5 Hz, 2H), 3.77 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (dp, J = 20.9, 7.0 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 8H), 1.19 (dt, J = 6.9, 2.0 Hz, 13H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.69。
峰 2 ：實例 18b ：LCMS：MS
m/z= 743.3 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.62 (qd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.12 (qd, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 3.88 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.66 (dp, J = 23.6, 7.0 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 14H), 1.26 (s, 3H), 1.25 - 1.22 (m, 4H), 1.22 - 1.17 (m, 8H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.56 (m)。
實例 19 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(2,6- 二甲基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物D2係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D1代替中間物A1。LCMS：MS
m/z= 670.8及670.8 [M+1]，t
R= 1.08及1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
化合物19係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D2代替中間物A2。LCMS：MS
m/z= 630.8及630.8 [M+1]，t
R= 0.92及0.94 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之5:2混合物) 7.89 (s, 0.7H), 7.88 (s, 0.3H), 7.01 - 6.88 (m, 5H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 0.3H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 0.7H), 4.40 - 4.19 (m, 3H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 6H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 7H), 0.91 - 0.84 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之5:2混合物) 4.29 - 4.08 (m, 0.3P), 3.92 - 3.64 (m, 0.7P)。HPLC：t
R= 2.91 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 20 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((2,6- 二甲基苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物20係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物19代替化合物13。LCMS：MS
m/z= 770.8及770.8 [M+1]，t
R= 1.19及1.21 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.88 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.12 (s, 0.5H), 6.11 (s, 0.5H), 5.53 - 5.49 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 7H), 1.29 - 1.22 (m, 6H), 1.20 - 1.16 (m, 6H), 0.92 - 0.87 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.80 - 3.55 (m)。HPLC：t
R= 3.57 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 21 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物21係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用((((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-
L-丙胺酸環丁酯(根據US 2015 14926062製備)代替化合物13。LCMS：MS
m/z= 712.8及712.8 [M+1]，t
R= 1.05及1.06 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.54 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 15H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.60。HPLC：t
R= 3.17 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
化合物 21之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：實例 21aLCMS：MS
m/z= 713.3 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.61 (qd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (qdd, J = 11.5, 6.2, 3.9 Hz, 2H), 3.85 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J = 24.1, 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 9H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.55。
峰 2 ：實例 21b ：LCMS：MS
m/z= 713.3 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (qd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.78 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J = 22.4, 7.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 7H), 1.19 (ddd, J = 7.1, 3.7, 1.2 Hz, 10H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.61。
實例 22 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
在室溫下將四氫呋喃(14 mL)添加至(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2016069825製備，2.00 g，6.04 mmol)、中間物G2 (4.14 g，7.85 mmol)及氯化鎂(862 mg，9.05 mmol)之混合物中。將混合物加熱至40℃後保持10分鐘，且添加
N,
N-二異丙基乙胺(2.63 mL，15.1 mmol)。在40℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌所得混合物。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙腈(100 mL)中，且在0℃下逐滴添加濃鹽酸水溶液(5.03 mL)。在0℃下4小時後，在0℃下用乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度純化，得到標題化合物。LCMS：MS
m/z= 634.8 [M+1]，t
R= 0.71 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.03 - 7.83 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.88 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.82 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.35 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 6.17 - 5.98 (m, 1H), 5.39 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 1.20 (d,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.81。HPLC：t
R= 2.36 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 23 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物23係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物22代替化合物13。LCMS：MS
m/z= 774.8 [M+1]，t
R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.86 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.20 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.59 (dd,
J= 5.8, 3.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 9H), 1.21 - 1.15 (m, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.62 - 3.33 (m)。HPLC：t
R= 3.02 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 24 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
在室溫下將四氫呋喃(11 mL)添加至(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2016069825製備，1500 mg，4.53 mmol)、中間物H2 (2480 mg，4.98 mmol)及氯化鎂(647 mg，6.79 mmol)之混合物中。將混合物加熱至40℃後保持10分鐘，且添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.97 mL，11.3 mmol)。在40℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌所得混合物。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙腈(75 mL)中，且在0℃下逐滴添加濃鹽酸水溶液(3.77 mL)。在0℃下4小時後，在0℃下用乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度純化，得到標題化合物。LCMS：MS
m/z= 604.8 [M+1]，t
R= 0.72 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.17 - 7.81 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 6.89 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.82 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.36 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 6.21 - 5.97 (m, 1H), 5.39 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.22 (d,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.83。HPLC：t
R= 2.36 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 25 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物25係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物24代替化合物13。LCMS：MS
m/z= 744.8 [M+1]，t
R= 1.01 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.86 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.82 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.19 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.07 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 6H), 1.21 - 1.16 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.63 - 3.28 (m)。HPLC：t
R= 3.04 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 26. ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
在室溫下將四氫呋喃(11 mL)添加至(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2016069825製備，1000 mg，3.02 mmol)、中間物L1 (2160 mg，3.92 mmol)及氯化鎂(431 mg，4.53 mmol)之混合物中。將混合物加熱至40℃後保持10分鐘，且添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.3 mL，7.55 mmol)。在40℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中，且用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌所得混合物。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗中間物L2。LCMS：MS
m/z= 698.8及698.8 [M+1]，t
R= 1.15及1.17 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
將粗殘餘物溶解於乙腈(50 mL)中，且在0℃下逐滴添加濃鹽酸水溶液(2.52 mL)。在0℃下4小時後，在0℃下用乙酸乙酯(100 mL)及水(30 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)及鹽水(20 mL)洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度純化，得到標題化合物26。26之單一異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰1 (26a) (較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 658.9 [M+1]，t
R= 0.99 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.07 - 7.83 (m, 3H), 7.14 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.41 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 3H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 4H), 1.19 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 6H), 0.85 - 0.74 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.69。HPLC：t
R= 3.03 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
峰2 (26b) (較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 658.9 [M+1]，t
R= 1.01 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.01 - 7.81 (m, 3H), 7.16 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.36 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 6.17 - 5.87 (m, 1H), 5.38 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.54 - 1.31 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 7H), 1.12 (d,
J= 6.9 Hz, 6H), 0.79 (t,
J= 7.4 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.74。HPLC：t
R= 3.04 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 27 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )(2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物27係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物26代替化合物13。LCMS：MS
m/z= 798.8及798.8 [M+1]，t
R= 1.24及1.26 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.86 (s, 0.5H), 7.85 (s, 0.5H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.65 - 5.59 (m, 0.5H), 5.59 - 5.52 (m, 0.5H), 4.70 - 4.64 (m, 0.5H), 4.64 - 4.59 (m, 0.5H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.10 - 3.79 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 5H), 1.29 - 1.12 (m, 20H), 0.93 - 0.85 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 3.69 - 3.47 (m, 0.5P), 3.44 - 3.27 (m, 0.5P)。HPLC：t
R= 3.71 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 28. ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- 氰基 -3,4- 二羥基 -5-(4- 亞胺基 -3-(( 膦醯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
將中間物M1 (0.130 g，0.162 mmol)於乙醇中之溶液減壓抽真空，且用氬氣填充3次。添加鈀(10.0%於碳上，17.2 mg，0.0162 mmol)。將反應容器減壓抽真空，且用氫氣填充5次。在氫氣氛圍下攪拌反應物。4小時後，將反應物抽真空且用氬氣填充2次。反應物經由矽藻土墊過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(使用0-100%乙腈/水之梯度)純化，得到化合物28。LCMS：MS
m/z= 713.1 [M+1]，t
R= 0.78 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.99 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 2H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 7H), 0.87 - 0.78 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d6) δ 4.18 - 3.79 (m), 0.59 - 0.35 (m)。HPLC：t
R= 2.78 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
實例 29. (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
在0℃下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯(中間物
E2，0.110 g，0.020 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.065 g，0.20 mmol)及氯化鎂(0.019 g，0.20 mmol)於乙腈(2 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.07 mL，0.39 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。30分鐘後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯(LCMS：MS
m/z= 709.7及709.7 [M+1]，t
R= 1.13及1.16 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min)。
將(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物。LCMS：MS
m/z= 669.7 [M+1]，t
R= 1.01 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.27 (ddd, J = 10.3, 5.8, 4.1 Hz), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m ,2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.92 (qd, J = 7.9, 7.1, 3.4 Hz, 4H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.83 (s)。
實例 30. (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4- 二乙醯氧基 -5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 ] 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [ 3.3] 庚 -2- 基酯
向(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯(
29，25 mg，0.04 mmol)及乙酸酐(0.12 mL，0.12 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加4-(二甲基胺基)吡啶(1.4 mg，0.011 mmol)。30分鐘後，反應物藉由HPLC層析(25-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物。LCMS：MS
m/z= 753.8 [M+1]，t
R= 1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.84 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.75 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 1.96 (dd, J = 15.9, 9.1 Hz, 5H), 1.83 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.17 - 1.14 (m, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.70 (s)。
中間物 T1. ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丁酯
中間物T1 (2.52 g，42%)係以與中間物E2類似之方式製得，不同之處在於使用L-丙胺酸環丁酯鹽酸鹽(1.76 g，9.78 mmol)代替(2S)-2-胺基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯鹽酸鹽。LCMS：MS
m/z= 522.1 [M+1]，t
R= 1.25 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 7.16 (ddd, J = 14.9, 8.7, 1.1 Hz, 2H), 6.86 (td, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 10.4, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.23 (dtq, J = 10.2, 8.0, 2.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 12H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -154.23 (dd, J = 26.2, 21.0 Hz, 2F), -160.49 - -161.47 (m, 1F), -163.73 (td, J = 24.0, 19.7 Hz, 2F)。
13P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (dd, J = 27.6, 13.5 Hz)。
實例 31 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丁酯
中間物T2係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物T1 (389 mg，0.746 mmol)代替中間物A1。T2在管柱層析之後用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離而分離。LCMS：MS
m/z= 669.2及669.2 [M+1]，t
R= 1.02及1.05 min。
化合物 31係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物T2 (346 mg，0.517 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物藉由管柱層析，使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離溶劑混合物而分離。50 mg
化合物 31藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。LCMS：MS
m/z= 629.2及629.2 [M+1]，t
R= 0.89及0.90 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.9, 4.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.65 (td, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (dtt, J = 9.9, 4.8, 2.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.25 (d, J = 5.7 Hz, 9H), 1.21 - 1.08 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 4.16-3.73 (m)。
化合物31之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 (31a)(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 629.2 [M+1]，t
R= 0.89 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 6.2, 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.92 (ddq, J = 11.9, 7.3, 2.5, 2.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.25 (s, 10H), 1.18 - 1.06 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.84。
峰 2 (31b)(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 629.2 [M+1]，t
R= 0.90 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.83 (m, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.24 (tt, J = 5.7, 2.9 Hz, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.20 (ddt, J = 10.0, 7.5, 2.5 Hz, 2H), 1.91 (dddd, J = 9.7, 7.1, 4.8, 2.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 4.00。
實例 32 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 32係以與實例5類似之方式製得，不同之處在於使用
31(42.5 mg，0.068 mmol)代替((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯。
化合物 32之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 (32a)(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 741.2 [M+1]，t
R= 1.09 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 3H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.25 (s, 7H), 1.15 - 1.02 (m, 7H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.65。
峰 1 (32b)(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 741.2 [M+1]，t
R= 1.10 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.87 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 2H), 5.46 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.92 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.25 (s, 7H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.07 (dt, J = 17.1, 7.5 Hz, 5H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.90。
實例 33 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 33係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用
31(42.5 mg，0.068 mmol)代替
29。
化合物 33之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 (33a)(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 713.2 [M+1]，t
R= 1.02 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 31.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.05 - 5.95 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.64。
峰 2 (33b)(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 713.2 [M+1]，t
R= 1.03 min；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.89 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.12 - 5.94 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 18.8, 6.4, 4.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 7.8, 2.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.90。
中間物 T6 ： L- 丙胺酸 (S)- 四氫呋喃 -3- 基酯鹽酸鹽
中間物T6係以與中間物E1類似之方式製得，不同之處在於使用(3S)-四氫呋喃-3-醇(500 mg，5.68 mmol)代替螺[3.3]庚-2-醇。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 5.55 - 5.37 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 4H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
中間物 T7 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 (S)- 四氫呋喃 -3- 基酯
中間物
T7係以與中間物E2類似之方式製得，不同之處在於使用
T6(467 mg，3.26 mmol)代替(2S)-2-胺基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯鹽酸鹽。LCMS：MS
m/z= 538.1 [M+1]，t
R= 1.15 min。
實例 34 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 (S)- 四氫呋喃 -3- 基酯
中間物
T8係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T7(520 mg，0.968 mmol)代替中間物A1。LCMS：MS
m/z= 685.2及685.2 [M+1]，t
R= 0.939及0.963 min。
化合物 34係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T8(516 mg，0.754 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物藉由管柱層析，使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離溶劑混合物而分離。異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 645.2 [M+1]，t
R= 0.803 min及0.814 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 5.25 (td, J = 6.6, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 3H), 4.19 (td, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 5H), 2.14 (ddd, J = 14.0, 9.1, 7.0 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 12H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.83。
實例 35 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 35係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用
34(43.6 mg，0.064 mmol)代替
29。所要類似物係使用製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 729.2及729.2[M+1]，t
R= 0.924 min及0.934 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 36.9, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 5.9, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (ttd, J = 11.6, 5.7, 3.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.68 (m, 5H), 2.23 - 2.09 (m, 7H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 12H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.69。
實例 36 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 36係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用
34(51.5 mg，0.080 mmol)代替
A3。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 785.2[M+1]，t
R= 1.07 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 47.4, 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dt, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 5H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.15 (ddd, J = 13.9, 6.4, 1.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.36 - 1.13 (m, 24H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.67。
實例 37 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 37係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用化合物34之個別異構體(52.5 mg，0.081 mmol)代替
29。
個別異構體：LCMS：MS
m/z= 729.2 [M+1]，t
R= 0.925 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 15.0, 5.6, 3.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 5H), 2.16 (d, J = 11.6 Hz, 7H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.67。
實例 38 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 38係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用
34之個別異構體(52.5 mg，0.081 mmol)代替
A3。個別異構體：LCMS：MS
m/z= 785.2 [M+1]，t
R= 1.07 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H), 5.24 (ddd, J = 6.2, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 3.7, 2.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 6H), 2.66 (dp, J = 22.3, 7.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 28H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.66。
中間物 T9 ： ((4- 氰基苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物T9 (682 mg，34%)係以與中間物A1類似之方式製得，不同之處在於使用4-羥基苯甲腈(388 mg，3.26 mmol)代替4-(三級丁基)苯酚。LCMS：MS
m/z= 521.1 [M+1]，t
R= 1.16 min。
實例 39 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4- 氰基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物
T10係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T9(340 mg，0.653 mmol)代替中間物A1。LCMS：MS
m/z= 668.2 [M+1]，t
R= 0.994 min。
化合物 39係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T10(140 mg，0.210 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物係使用製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 628.2 [M+1]，t
R= 0.856 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 2H), 7.35 (ddd, J = 19.8, 8.9, 1.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 4.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.33 (dddd, J = 13.4, 8.6, 5.4, 1.5 Hz, 8H), 0.88 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.34。
實例 40 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((4- 氰基苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 40係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用
39(38 mg，0.061 mmol)代替
A3。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 768.4及768.4 [M+1]，t
R= 1.10 min及1.11 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.33 (td, J = 9.0, 1.1 Hz, 2H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 35.5, 5.9 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 6.8, 6.0, 3.7 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 12.8, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 18.7, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 4.12 - 3.84 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.49 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.41 - 1.13 (m, 19H), 0.89 (td, J = 7.5, 4.4 Hz, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.22。
中間物 T11 ： ((4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸乙酯
中間物
T11係以與中間物C1類似之方式製得，不同之處在於使用4-雙環[1.1.1]戊-1-基)苯酚(522 mg，3.26 mmol)代替4-(三級丁基)苯酚。LCMS：MS
m/z= 506.1 [M+1]，t
R= 1.19 min。
實例 41 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸乙酯
中間物
T12係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T11(377 mg，0.746 mmol)代替中間物A1。LCMS：MS
m/z= 653.2 [M+1]。
化合物 41係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T12(318 mg，0.487 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物藉由管柱層析，使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離溶劑混合物而分離。50 mg
化合物 41藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 613.2及613.2 [M+1]，t
R= 0.99 min及1.02 min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 10.8, 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.20 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 1.35 - 1.14 (m, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.78。
實例 42 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 42係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用
41(48 mg，0.078 mmol)代替
29。
化合物 42之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 (42a)(較快溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 697.2 [M+1]，t
R= 0.97 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.09 (qd, J = 7.2, 3.2 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.31 - 1.84 (m, 12H), 1.28 - 1.06 (m, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.64。
峰 2 (42b)(較慢溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 697.2 [M+1]，t
R= 0.99 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 12.2, 6.1, 3.7 Hz, 2H), 4.11 (qd, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.16 (d, J = 12.7 Hz, 6H), 2.07 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.32 - 1.15 (m, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.66。
實例 43 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 43係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用
41(48 mg，0.078 mmol)代替
A3。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 753.2及753.2 [M+1]，t
R= 1.11 min及1.13 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 46.8, 5.9 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 5.8, 3.9, 1.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.11 (dqd, J = 9.4, 7.1, 2.6 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 40.8, 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 - 1.12 (m, 18H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.62。
中間物 T16 ： (( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
中間物
T16係以與中間物
H2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T15(590 mg，2.69 mmol)代替L-丙胺酸2-甲氧基-2-甲基丙酯鹽酸鹽，且使用N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(1.4 mL，8.06 mmol，3當量)代替三乙胺作為鹼。LCMS：MS
m/z= 506.0 [M+1]，t
R= 1.19 min。
實例 44 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
中間物
T17係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T16(408 mg，0.808 mmol)代替中間物A1。LCMS：MS
m/z= 653.2及6.53.2 [M+1]，t
R= 0.997 min及1.01 min。
化合物 44係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T17(431 mg，0.662 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物藉由管柱層析，使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離溶劑混合物而分離。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 613.2及613.2 [M+1]，t
R= 0.859 min及0.870 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 11.5, 5.4, 2.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (dt, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.25 (ddd, J = 17.4, 7.1, 1.1 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.67。
化合物 44藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。
峰 1 (44a)(較快溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 613.2 [M+1]，t
R= 0.86 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 10.7, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 2.40 (ddt, J = 9.4, 7.2, 2.6 Hz, 2H), 2.09 - 1.78 (m, 9H), 1.23 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.70。
峰 2 (44b)(較慢溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 613.2 [M+1]，t
R= 0.87 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 3H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.84 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 8H), 1.28 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.65。
實例 45 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 45係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用化合物
44(50 mg，0.082 mmol)代替
29。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 697.2及697.2 [M+1]，t
R= 0.975 min及0.990 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 15.5, 8.8, 7.3 Hz, 2H), 7.17 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 33.3, 5.9 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 7.9, 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.64 (ddt, J = 9.6, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 3.81 (ddd, J = 26.1, 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 6H), 2.08 - 1.77 (m, 7H), 1.33 - 1.24 (m, 2H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.54 (d,
J= 11.9 Hz)。
化合物 45藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。
峰 1 (45a)(較快溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 697.2 [M+1]，t
R= 0.98 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (dq, J = 8.1, 1.1 Hz, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.65 (dq, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 2.05 - 1.77 (m, 8H), 1.18 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.63。
峰 2 (45b)(較慢溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 697.2 [M+1]，t
R= 1.00 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.29 (dd,
J= 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.17 (dt,
J= 8.0, 1.1 Hz, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.21 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd,
J= 5.9, 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.62 (dd,
J= 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.84 (dd,
J= 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.16 (d,
J= 13.2 Hz, 6H), 2.07 - 1.77 (m, 8H), 1.28 (dd,
J= 7.1, 1.1 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.54。
實例 46 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 46係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用
44(54 mg，0.078 mmol)代替
A3。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 753.4及753.4 [M+1]，t
R= 1.12 min及1.13 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 36.6, 5.9 Hz, 1H), 5.58 (td, J = 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 18.8, 7.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.81 (ddd, J = 23.0, 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.77 (m, 8H), 1.32 - 1.16 (m, 15H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.53。
化合物 46藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。
峰 1 (46a)(較快溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 753.2 [M+1]，t
R= 1.14 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.05 (m, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.78 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 24.1, 5.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.66 (dp, J = 23.0, 7.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.10 - 1.56 (m, 8H), 1.35 - 1.18 (m, 15H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.63。
峰 2 (46b)(較慢溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 753.2 [M+1]，t
R= 1.00 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 2H), 4.40 (pd, J = 11.1, 4.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 2.67 (dp, J = 24.1, 7.0 Hz, 2H), 2.39 (td, J = 12.5, 12.0, 7.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.77 (m, 8H), 1.36 - 1.19 (m, 15H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.48。
中間物 P1 ： L - 丙胺酸 1- 丙酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)-
L-丙胺酸(7.5 g，39.6 mmol)及1-丙醇(2.74 mL，36.6 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加
N-甲基嗎啉(12.1 mL，110 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(90 mg，0.73 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，26.2 mL，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(2× 50 mL)洗滌，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，且經高真空乾燥。
接著將殘餘物溶解於30 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到產物，將其高真空乾燥1小時。殘餘物不經進一步純化即使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.62 (寬峰 s, 3H), 4.20 - 4.01 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
中間物 P2 ： (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 1- 丙酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.572 mL，6.14 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(0.922 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.07 mL，6.14 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。添加L-丙胺酸1-丙酯鹽酸鹽(1.03 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(2.14 mL，12.3 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.13 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.07 mL，6.14 mmol)。15分鐘後，使反應混合物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到
P2：(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸1-丙酯。LCMS：MS
m/z= 1041.1 [2M+Na
+]。
實例 47 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 1- 丙酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸1-丙酯(0.332 g，0.554 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.184 g，0.554 mmol)及氯化鎂(0.057 g，0.594 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.10 mL，0.594 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸1-丙酯。LCMS：MS
m/z= 657.2 [M+H
+]。
將(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸1-丙酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)分離，得到標題化合物。
峰 1 ：化合物 47a(第一溶離異構體)：LCMS：MS
m/z= 617.2 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (ddd,
J= 11.0, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.19 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.84 (dq,
J= 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 0.93 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.70 (s)。
峰 2 ：化合物 47b第二溶離異構體：LCMS：MS
m/z= 617.2 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.82 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.32 - 1.28 (m, 12H), 0.92 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.67 (s)。
實例 48 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1- 丙氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 48係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物
48代替化合物13。
化合物 48之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：化合物 48a：第一溶離異構體：LCMS：MS
m/z= 757.3 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (ddd,
J= 10.3, 8.7, 1.3 Hz, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.56 (ddd,
J= 6.0, 3.8, 2.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 2H), 3.84 (ddd,
J= 38.2, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.09 (m, 24H), 0.93 (q,
J= 7.4 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.57 (s)。
峰 2 ：化合物 48b：第二溶離異構體：LCMS：MS
m/z= 757.3 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.16 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (dq,
J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.67 (dp,
J= 24.1, 7.0 Hz, 2H), 1.64 (hept,
J= 6.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 21H), 1.20 (d,
J= 7.0 Hz, 6H), 0.94 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.57 - 3.51 (m)。
中間物 P3 ： L - 丙胺酸環丁酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)-
L-丙胺酸(4.91 g，26.0 mmol)及環丁醇(1.70 g，23.6 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加
N-甲基嗎啉(7.78 mL，70.7 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(57.6 mg，0.47 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，16.8 mL，50%於乙酸乙酯中，28.3 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(2× 50 mL)洗滌，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，且經高真空乾燥隔夜。
接著將殘餘物溶解於30 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到產物，將其高真空乾燥1小時。殘餘物不經進一步純化即使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.38 (寬峰 s, 3H), 5.01 (pd,
J= 7.5, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.08 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.07 (dqd,
J= 12.6, 10.0, 7.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 7.2 Hz, 3H)。
中間物 P4 ： (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環丁酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.534 mL，5.73 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(0.769 g，5.12 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.73 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。添加L-丙胺酸環丙酯鹽酸鹽(1.03 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(2.0 mL，11.5 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.054 g，5.73 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.73 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物
P4藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯。LCMS：MS
m/z= 521.8 [M+H
+]。
實例 49 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯(0.292 g，0.477 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.158 g，0.477 mmol)及氯化鎂(0.049 g，0.511 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加
N,N-二異丙基乙胺(89 μL，0.511 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯。LCMS：MS
m/z= 668.9 [M+H
+]。
將(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到呈立體異構體混合物之標題化合物。LCMS：MS
m/z= 628.8 [M+H
+]。
實例 50 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 - 環丁氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 50係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用
化合物 49代替化合物13。
化合物 50之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體
化合物 50a：LCMS：MS
m/z= 768.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.28 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.66 (dt,
J= 22.2, 7.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.38 - 1.06 (m, 24H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.53 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體
化合物 50b：LCMS：MS
m/z= 768.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (ddd,
J= 10.3, 8.7, 1.3 Hz, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.56 (ddd,
J= 6.0, 3.8, 2.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 2H), 3.84 (ddd,
J= 38.2, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.09 (m, 24H), 0.93 (q,
J= 7.4 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.57 (s)。
中間物 P5 ： ((4-( 環丙基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-
L-
丙胺酸環丁酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.878 mL，5.73 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加環丙基苯酚(0.769 g，5.73 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.73 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。添加L-丙胺酸環丙酯鹽酸鹽(1.03 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(2.0 mL，11.5 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.054 g，5.73 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.73 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2S)-2-[[(環丙基丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯。LCMS：MS
m/z= 505.8 [M+H
+]。
實例 51 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -( 環丙基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(環丙基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯(0.314 g，0.546 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.181 g，0.546 mmol)及氯化鎂(0.057 g，0.601 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(105 μL，0.601 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(環丙基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯。LCMS：MS
m/z= 652.8 [M+H
+]。
將(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(環丙基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)分離，得到標題化合物。
化合物 51之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體
化合物 51a：LCMS：MS
m/z= 612.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 7.87 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 6.93 (s, 2H), 4.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 10.8, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 2.30 (dddd, J = 14.9, 9.9, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (qt, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.68 - 0.56 (m, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.69 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體
化合物 51b：LCMS：MS
m/z= 612.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4) δ 7.89 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 7.04 - 6.87 (m, 4H), 4.98 - 4.83 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.83 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.70 - 3.65 (m)。
實例 52 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 環丙基苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 - 環丁氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物52係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物51代替化合物13。
化合物 52之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體
化合物 52a：LCMS：MS
m/z= 753.4 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.64 (dt,
J= 5.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (qdd,
J= 11.5, 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.75 (dq,
J= 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dhept,
J= 21.0, 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.89 (tt,
J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 6H), 1.26 - 1.15 (m, 9H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.55 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體
化合物 52b：LCMS：MS
m/z= 753.4 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.15 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.61 (qd,
J= 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (qdd,
J= 11.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 2.67 (dp,
J= 22.7, 7.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (ddt,
J= 13.6, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 9H), 1.20 (d,
J= 7.0 Hz, 6H), 0.94 (ddd,
J= 8.5, 4.3, 2.3 Hz, 2H), 0.69 - 0.53 (m, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.54 (s)。
實例 53 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )(4- 環丙基苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物53係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物51代替化合物13，且使用乙酸酐代替異丁酸酐。
化合物 53之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體
化合物 53a：LCMS：MS
m/z= 696.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 6.92 (d,
J= 1.0 Hz, 2H), 6.27 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd,
J= 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.86 - 3.65 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (dddd,
J= 14.5, 9.8, 7.3, 5.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.18 (dd,
J= 7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.58 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體
化合物 53b：LCMS：MS
m/z= 696.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.03 (dd,
J= 8.8, 1.2 Hz, 2H), 6.96 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.17 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.54 (dd,
J= 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (dddd,
J= 21.5, 11.5, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 (q,
J= 10.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.28 (dd,
J= 7.2, 1.1 Hz, 3H), 0.95 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 2H), 0.62 (dt,
J= 5.1, 1.4 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.59 (s)。
實例 54 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )(4- 環丙基苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物54係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物51代替化合物13，且使用丙酸酐代替異丁酸酐。
化合物 54之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體
化合物 54a：LCMS：MS
m/z= 724.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 4H), 6.91 (d,
J= 3.6 Hz, 2H), 6.29 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 1H), 2.61 - 2.39 (m, 4H), 2.29 (dtt,
J= 12.4, 4.8, 2.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.89 (ddd,
J= 13.4, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.63 (qt,
J= 10.5, 8.0 Hz, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 9H), 0.95 (dd,
J= 8.5, 2.1 Hz, 2H), 0.64 (d,
J= 6.6 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.59 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體
化合物 54b：LCMS：MS
m/z= 724.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.03 (dd,
J= 8.8, 1.2 Hz, 2H), 6.96 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.18 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.38 (qdd,
J= 11.4, 6.0, 3.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.69 (m, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 4H), 2.36 - 2.19 (m, 2H), 2.04 (dtdd,
J= 13.4, 12.2, 6.7, 3.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 1H), 1.29 (dd,
J= 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.18 (dt,
J= 17.6, 7.5 Hz, 6H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.54 (m, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.57 (s)。
中間物 P6 ： (( 萘 -1- 基氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丁酯
在氬氣氛圍下向1-二氯磷醯基氧基萘(0.925 g，3.54 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加L-丙胺酸環丁酯鹽酸鹽(0.451 g，3.54 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.23 mL，7.09 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(625 mg，3.54 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.62 mL，3.54 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物
P6藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。LCMS：MS
m/z= 1052.3 [2M+Na
+]。
中間物 P6a ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯(0.610 g，1.07 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.353 g，1.07 mmol)及氯化鎂(0.101 g，1.07 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(204 μL，1.17 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。LCMS：MS
m/z= 662.8 [M+H
+]。
將((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯溶解於乙腈(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)分離，得到標題化合物。
中間物 P6a之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體
中間物 P6a-1：LCMS：MS
m/z= 622.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.09 (dt,
J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 3H), 6.88 (d,
J= 0.5 Hz, 2H), 4.89 - 4.79 (m, 3H), 4.70 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.21 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.21 (dd,
J= 7.1, 1.3 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.97 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體
中間物 P6a-2：LCMS：MS
m/z= 622.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.20 - 8.08 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.46 (dt,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 6.87 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.73 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.29 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 3.93 (dq,
J= 9.8, 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.27 (dd,
J= 7.1, 1.1 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.97 (s)。
實例 55 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物55係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用
中間物 P6a代替化合物13。
化合物 55之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體
化合物 55a：LCMS：MS
m/z= 762.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.90 (dd,
J= 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.54 (tt,
J= 7.0, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (dt,
J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (q,
J= 7.9, 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 0.9 Hz, 2H), 6.30 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.81 (dd,
J= 7.9, 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 3.81 (dd,
J= 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dp,
J= 23.0, 7.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.24 (dd,
J= 9.9, 6.8 Hz, 6H), 1.20 - 1.14 (m, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.76 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體
化合物 55b：LCMS：MS
m/z= 762.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 4H), 7.33 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 6.20 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (dd,
J= 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.65 (dt,
J= 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 3.93 (dq,
J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp,
J= 19.6, 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 9H), 1.20 (d,
J= 7.0 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.81 (s)。
中間物 P7 ： L - 丙胺酸 3,3- 二甲基丁酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)-
L-丙胺酸(4.56 g，24.1 mmol)及3,3-二甲基丁-1-醇(2.2 g，21.5 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加
N-甲基嗎啉(7.1 mL，64.6 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(52.6 mg，0.258 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，15.4 mL，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(2× 50 mL)洗滌，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，且經高真空乾燥隔夜。
接著將殘餘物溶解於30 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到產物，將其高真空乾燥1小時。殘餘物不經進一步純化即使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.42 (s, 3H), 4.21 (qt,
J= 11.0, 7.3 Hz, 2H), 4.06 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.55 (t,
J= 7.3 Hz, 2H), 1.40 (d,
J= 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H)。
中間物 P8 ： (( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-
L-
丙胺酸 3,3- 二甲基丁酯
在氬氣氛圍下在0℃下，向二氯磷醯基氧基苯(0.544 mL，3.64 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯鹽酸鹽(1.03 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.27 mL，7.29 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.67 g，7.29 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.64 mL，3.64 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-
L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯。LCMS：MS
m/z= 496.2 [M+H
+]。
中間物 P8a ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-
L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯(0.333 g，0.471 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.156 g，0.471 mmol)及氯化鎂(0.057 g，0.601 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.105 mL，0.601 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-
L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯。產物使用層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產物在純乙酸乙酯中溶離。LCMS：MS
m/z= 642.9 [M+H
+]。
將((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物
中間物 P8a藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到呈異構體混合物之標題化合物。LCMS：MS
m/z= 602.9 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.82 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 4.44 (dddd,
J= 17.1, 11.4, 5.7, 2.6 Hz, 2H), 4.33 (ddd,
J= 11.0, 5.6, 3.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.83 (dq,
J= 9.1, 7.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 3H), 0.92 (d,
J= 5.5 Hz, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.55 (s)。
實例 56 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(3,3- 二甲基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物56係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用中間物P8a代替化合物13。
化合物 56之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體
化合物 56a：LCMS：MS
m/z= 742.8 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 (dd,
J= 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.30 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.59 (dd,
J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.65 (dd,
J= 3.7, 2.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.81 (dt,
J= 9.3, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (dp,
J= 22.4, 7.0 Hz, 2H), 1.51 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.25 (dd,
J= 9.9, 7.0 Hz, 6H), 1.20 (ddd,
J= 7.0, 3.8, 1.4 Hz, 9H), 0.92 (s, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.51 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體
化合物 56b：LCMS：MS
m/z= 742.8 [M+H
+]。
中間物 P9 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-
L-
丙胺酸苯甲酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.711 mL，4.64 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(0.696 g，4.64 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.808 mL，4.84 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。添加市售的
L-丙胺酸苯甲酯鹽酸鹽(1.00 g，4.64 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(1.62 mL，9.27 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.853 g，9.27 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.808 mL，4.64 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物
P9藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸苯甲酯。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.42 - 7.27 (m, 7H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (ddd,
J= 13.5, 10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.11 (d,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.05 (dddd,
J= 15.6, 9.2, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.33 (dd,
J= 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.26 (d,
J= 2.3 Hz, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 0.48 (s), 0.40 (s)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.36 - -153.88 (m, 2F), -160.33 (tdd,
J= 24.1, 13.8, 3.3 Hz, 1F), -163.13 (tdd,
J= 23.6, 19.3, 4.0 Hz, 2F)。
實例 57 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸苯甲酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸苯甲酯(0.305 g，0.546 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.181 g，0.546 mmol)及氯化鎂(0.057 g，0.594 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.105 mL，0.601 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸苯甲酯。LCMS：MS
m/z= 705.2 [M+H
+]。
將((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸苯甲酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到呈立體異構體混合物之標題
化合物 57。LCMS：MS
m/z= 665.2 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (d,
J= 3.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 7H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.17 - 5.02 (m, 2H), 4.79 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.17 (td,
J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.70 (s)。
實例 58 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((((S)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物58係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物57代替化合物13。產物
化合物 58以立體異構體混合物之形式獲得。LCMS：MS
m/z= 805.3 [M+H
+]。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (d,
J= 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dddt,
J= 8.4, 6.6, 5.5, 1.7 Hz, 6H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (ddt,
J= 7.6, 6.3, 1.3 Hz, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.27 (d,
J= 6.0 Hz, 0.5H), 6.17 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.55 (td,
J= 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 2H), 4.58 (ddd,
J= 5.7, 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 3.90 (ddd,
J= 34.9, 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.40 - 1.11 (m, 24H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.51 (s)。
實例 59 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環丁基甲酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸環丁基甲酯製備。L-丙胺酸環丁基甲酯遵循中間物H1之通用步驟由環丁基甲醇製備。LCMS：MS
m/z= 643.6 [M+1]，t
R= 0.94 min，643.6 [M+1]，0.96 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (dd,
J= 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (dd,
J= 8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.81 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (ddd,
J= 10.9, 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.19 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.87 (ddd,
J= 12.3, 9.4, 7.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.30 (d,
J= 4.3 Hz, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.82 (br s)。
實例 60 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-2-( 環丁基甲氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 59(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 783.8 [M+1]，t
R= 1.19 min，783.8 [M+1]，t
R= 1.21 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 (ddd,
J= 10.4, 8.7, 1.3 Hz, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d,
J= 6.0 Hz, 0.5H), 6.17 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.56 (ddd,
J= 6.3, 3.8, 2.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.04 (qdd,
J= 10.9, 8.2, 6.7 Hz, 2H), 3.86 (ddd,
J= 32.8, 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 24H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.66 (s)。
實例 61 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 3,3- 二甲基丁酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯製備。L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯遵循中間物H1之通用步驟由3,3-二甲基丁-1-醇製備。LCMS：MS
m/z= 659.7 [M+1]，t
R= 1.01 min，659.7 [M+1]，t
R= 1.02 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd,
J= 10.5, 8.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.81 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.43 (ddd,
J= 14.0, 10.7, 5.7 Hz, 2H), 4.32 (tt,
J= 10.9, 5.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 3.85 (ddd,
J= 13.2, 9.4, 7.0 Hz, 1H), 1.52 (q,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 13H), 0.92 (d,
J= 5.2 Hz, 8H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.85 (s)。
實例 62 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-2-(3,3- 二甲基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 61(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 799.9 [M+1]，t
R= 1.24 min，799.9 [M+1]，t
R= 1.25 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.28 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (tdd,
J= 11.4, 5.9, 2.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (ddd,
J= 30.2, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dtd,
J= 21.7, 7.0, 3.2 Hz, 2H), 1.54 (dt,
J= 13.2, 7.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 24H), 0.93 (d,
J= 7.8 Hz, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.68 (s)。
實例 63 ： (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基 -6,6a- 二氫 -3aH- 呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -6- 基 ] 甲氧基 -(4- 異丙基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸乙酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-異丙基苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(50 mg，0.14 mmol)製備。((4-異丙基苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸乙酯及4-異丙基苯酚製備。
化合物63之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 63a ：LCMS：MS
m/z= 589.5 [M+1]，t
R= 0.82 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.14 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (d,
J= 1.1 Hz, 2H), 4.80 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.32 (dd,
J= 10.3, 5.8 Hz, 1H), 4.20 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.11 (qd,
J= 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 2.88 (p,
J= 6.9 Hz, 1H), 1.29 - 1.13 (m, 11H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.88 (s)。
第二溶離異構體
化合物 63b ：LCMS：MS
m/z= 589.5 [M+1]，t
R= 0.84 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 4H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.81 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.86 (dd,
J= 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 1.29 (dd,
J= 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 8H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.88 (s)。
實例 64 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2- 乙氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(4- 異丙基苯氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 63(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 729.7 [M+1]，t
R= 1.09 min，729.7 [M+1]，t
R= 1.10 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 4H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.28 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.17 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.57 (ddd,
J= 5.3, 3.8, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (tdd,
J= 15.2, 7.7, 4.2 Hz, 2H), 4.11 (dqd,
J= 9.8, 7.1, 3.1 Hz, 2H), 3.86 (dd,
J= 9.7, 7.0 Hz, 0.5H), 3.76 (dd,
J= 9.0, 7.0 Hz, 0.5H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 22H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.73 (s)。
實例 65 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物自與
實例 29中相同之反應混合物分離。LCMS：MS
m/z= 669.7 [M+1]，t
R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。個別異構體：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 1.1 Hz, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (ddd,
J= 10.8, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.18 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dt,
J= 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.40 (ddd,
J= 10.1, 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.29 (d,
J= 2.5 Hz, 9H), 1.24 (dd,
J= 7.2, 1.2 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.85 (s)。
實例 66 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-1- 甲基 -2- 側氧基 -2- 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 65(11 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 809.9 [M+1]，t
R= 1.24 min，809.9 [M+1]，t
R= 1.26 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (d,
J= 3.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 7.08 (td,
J= 9.0, 1.3 Hz, 2H), 6.89 (ddd,
J= 14.5, 9.6, 4.7 Hz, 2H), 6.28 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.56 (ddd,
J= 5.7, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.80 (dt,
J= 23.5, 7.3 Hz, 3H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (dtt,
J= 14.4, 7.1, 3.4 Hz, 2H), 3.80 (ddd,
J= 30.5, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (ddd,
J= 12.1, 9.6, 5.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.35 - 1.12 (m, 22H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.67 (s)。
中間物 S1 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸乙酯
此中間物S1遵循實例13之步驟由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(50 mg，0.10 mmol)製備。((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸乙酯及萘-1-醇製備。LCMS：MS
m/z= 597.5 [M+1]，t
R= 0.79 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dt,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 4.73 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.48 (ddd,
J= 11.0, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.22 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.07 (qq,
J= 7.3, 3.6 Hz, 2H), 3.95 (dq,
J= 10.0, 7.2 Hz, 1H), 1.28 (dd,
J= 7.2, 1.1 Hz, 3H), 1.18 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 4.10 (s)。
實例 67 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2- 乙氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
中間物 S1(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 737.7 [M+1]，t
R= 1.05 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.09 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.32 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 6.19 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.65 (dt,
J= 5.8, 2.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.09 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.94 (dq,
J= 10.0, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp,
J= 20.8, 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 17H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.95 (s)。
實例 68 ： (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基 -6,6a- 二氫 -3aH- 呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -6- 基 ] 甲氧基 -(3- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例13之步驟由((3-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((3-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸2-乙基丁酯及3-(三級丁基)苯酚製備。
化合物68之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 68aLCMS：MS
m/z= 659.7 [M+1]，t
R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 4.80 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.47 (ddd,
J= 11.3, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 4.32 (ddd,
J= 11.2, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.03 (qd,
J= 10.9, 5.7 Hz, 2H), 3.89 (dd,
J= 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 16H), 0.92 - 0.85 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.85 (s)。
第二溶離異構體
化合物 68bLCMS：MS
m/z= 659.7 [M+1]，t
R= 1.02 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (td,
J= 4.1, 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.81 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.30 (dt,
J= 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.05 (dd,
J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 1.47 (dt,
J= 12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.42 - 1.11 (m, 16H), 0.87 (t,
J= 7.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.66 (s)。
中間物 S2 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例13之步驟由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸2-乙基丁酯及萘-1-醇製備。
異構體混合物：
中間物 S2 ：LCMS：MS
m/z= 653.6 [M+1]，t
R= 0.90 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.09 (dd,
J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.37 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 4.69 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.50 (ddd,
J= 10.9, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.20 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 3H), 1.43 (dt,
J= 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 7H), 0.84 (td,
J= 7.5, 1.8 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.10 (s)。
中間物 S3 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -2- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例13之步驟由((萘-2-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((萘-2-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸2-乙基丁酯及萘-2-醇製備。
中間物S2之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體混合物
中間物 S3-aLCMS：MS
m/z= 653.6 [M+1]，t
R= 0.94 min，653.6 [M+1]，t
R= 0.96 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.77 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (tdd,
J= 7.0, 5.9, 3.6 Hz, 2H), 7.33 (ddd,
J= 17.1, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 4.79 (dd,
J= 5.4, 2.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 3H), 4.23 (td,
J= 5.6, 4.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 3H), 1.44 (dp,
J= 12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 6H), 0.85 (dt,
J= 8.0, 6.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.87 (s)。
第二溶離異構體
中間物 S3-b：LCMS：MS
m/z= 653.6 [M+1]，t
R= 0.94 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dt,
J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.72 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.48 (ddd,
J= 10.9, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.21 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 7H), 0.85 (t,
J= 7.4 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 4.09 (s)。
實例 69 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(2- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
中間物 S3(10 mg，0.02 mmol)製備。化合物69之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離物：
實例 69a：LCMS：MS
m/z= 793.8 [M+1]，t
R= 1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.92 - 7.79 (m, 3H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.48 (tt,
J= 6.9, 5.2 Hz, 2H), 7.34 (dd,
J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (q,
J= 4.7 Hz, 2H), 6.28 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.67 (dd,
J= 3.9, 2.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 3H), 2.64 (tt,
J= 14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.13 (m, 20H), 0.85 (td,
J= 7.5, 1.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.76 (s)。
第二溶離物：
實例 69b：LCMS：MS
m/z= 793.8 [M+1]，t
R= 1.20 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (ddd,
J= 8.9, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 6.11 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (dd,
J= 5.9, 3.5 Hz, 1H), 4.64 (qd,
J= 3.6, 2.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.18 (m, 19H), 0.90 - 0.84 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.73 (s)。
實例 70 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
中間物 S2(25 mg，0.04 mmol)製備。LCMS：MS m/z = 793.8 [M+1]，tR = 1.19 min，793.8 [M+1]，tR = 1.20 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.73 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.61 (ddd, J = 5.9, 4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 7.7, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (ddt, J = 16.1, 8.7, 3.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 1.51 - 1.12 (m, 21H), 0.90 - 0.79 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 (s)。
實例 71 ： (2S)-3-[4-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基苯基 ]-2-( 苯甲氧基羰基胺基 ) 丙酸異戊酯
此化合物遵循實例13之步驟由(2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(((((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)(全氟苯氧基)磷醯基)氧基)苯基)丙酸異戊酯(200 mg，0.25 mmol)製備。(2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(((((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)(全氟苯氧基)磷醯基)氧基)苯基)丙酸異戊酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸2-乙基丁酯及((苯甲氧基)羰基)-L-酪胺酸異戊酯製備。((苯甲氧基)羰基)-L-酪胺酸異戊酯遵循中間物H1之通用步驟由((苯甲氧基)羰基)-L-酪胺酸及3-甲基丁-1-醇製備。LCMS：MS
m/z= 894.9 [M+1]，t
R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dt,
J= 12.2, 6.2 Hz, 5H), 7.20 - 7.03 (m, 4H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.05 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 4.80 (dd,
J= 5.4, 2.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (dt,
J= 18.0, 6.2 Hz, 3H), 4.09 - 3.78 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.93 (t,
J= 11.2 Hz, 1H), 1.65 (dt,
J= 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 7H), 0.96 - 0.83 (m, 11H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.78 (s)。
實例 72 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-((S)-2-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3-( 異戊氧基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 71(30 mg，0.03 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 1035.1 [M+1]，t
R= 1.26 min，1035.1 [M+1]，t
R= 1.28 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.86 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 7.21 - 7.03 (m, 4H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (q,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.28 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.19 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.56 (td,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 3H), 4.15 (td,
J= 6.7, 1.7 Hz, 2H), 4.06 (ddd,
J= 12.9, 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.98 (ddd,
J= 10.9, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (ddd,
J= 27.5, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.93 (dt,
J= 14.0, 8.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.65 (dt,
J= 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.50 (dq,
J= 7.7, 5.3, 4.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.13 (m, 18H), 0.97 - 0.83 (m, 11H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.64 (s)。
實例 73 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環辛酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環辛酯(150 mg，0.26 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環辛酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸環辛酯製備。L-丙胺酸環辛酯遵循中間物H1之通用步驟由環辛醇製備。LCMS：MS
m/z= 685.7 [M+1]，t
R= 1.04 min，685.7 [M+1]，t
R= 1.06 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.93 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd,
J= 8.5, 6.8, 2.9 Hz, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.79 (dd,
J= 5.4, 4.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (td,
J= 5.7, 4.4 Hz, 1H), 3.85 (tdd,
J= 14.5, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.44 (m, 15H), 1.34 - 1.23 (m, 13H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.90 (s), 2.50 (s)。
中間物 S4 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 - 苯氧基 - 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 3,3- 二甲基戊酯
此中間物遵循實例13之步驟由((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯(150 mg，0.29 mmol)製備。((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯製備。L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯遵循中間物H1之通用步驟由3,3-二甲基戊-1-醇製備。LCMS：MS
m/z= 617.6 [M+1]，t
R= 0.90 min，617.6 [M+1]，t
R= 0.92 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.32 (q,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.81 (dd,
J= 5.3, 4.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (dt,
J= 19.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (dddd,
J= 18.6, 9.3, 7.1, 2.4 Hz, 1H), 1.49 (q,
J= 7.9 Hz, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 5H), 0.92 - 0.77 (m, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.71 (s)。
實例 74 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5- (4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(3,3- 二甲基戊氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]- 苯氧基 - 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
中間物 S4(36 mg，0.23 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 757.8 [M+1]，t
R= 1.16 min，757.8 [M+1]，t
R= 1.17 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd,
J= 16.4, 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.91 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.30 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.20 (d,
J= 5.8 Hz, 0.5H), 5.58 (ddd,
J= 6.5, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 4.63 (dtd,
J= 11.5, 3.7, 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.84 (ddd,
J= 26.5, 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 1.51 (dt,
J= 10.3, 7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 17H), 0.85 (dd,
J= 16.4, 6.4 Hz, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.65 (s), 3.50 (s)。
實例 75 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 - 苯氧基 - 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 (3- 甲氧基 -3- 甲基 - 丁酯 )
此化合物遵循實例13之步驟由((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯(150 mg，0.29 mmol)製備。((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯製備。L-丙胺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯遵循中間物H1之通用步驟由3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇製備。LCMS：MS
m/z= 619.6 [M+1]，t
R= 0.77 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.33 (dt,
J= 9.1, 7.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (dd,
J= 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 4H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.17 (d,
J= 2.5 Hz, 3H), 1.79 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 1.27 (ddd,
J= 20.6, 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.69 (s)。
實例 76 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5 -(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(3- 甲氧基 -3- 甲基 - 丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]- 苯氧基 - 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 75(29 mg，0.05 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 759.8 [M+1]，t
R= 1.03 min，759.8 [M+1]，t
R= 1.05 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dq,
J= 14.1, 7.3, 6.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 6.20 (d,
J= 5.8 Hz, 0.5H), 5.58 (td,
J= 5.9, 3.7 Hz, 0.5H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.18 (d,
J= 5.5 Hz, 3H), 2.66 (dddd,
J= 20.4, 15.0, 7.5, 5.1 Hz, 2H), 1.79 (dt,
J= 10.6, 7.3 Hz, 2H), 1.44 - 0.98 (m, 20H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.54 (s)。
實例 77 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5- (4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-2-( 環辛氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 73(32 mg，0.20 mmol)製備。
化合物 77之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 77a(LCMS：MS
m/z= 825.9 [M+1]，t
R= 1.27 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.27 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.87 (q,
J= 5.2, 4.7 Hz, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.43 (qdd,
J= 7.9, 5.7, 2.6 Hz, 2H), 3.76 (dq,
J= 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp,
J= 21.2, 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.84 - 1.46 (m, 14H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.09 (m, 23H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.77 (s)。
第二溶離異構體
化合物 77b
LCMS：MS
m/z= 825.9 [M+1]，t
R= 1.28 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.16 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd,
J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd,
J= 3.8, 1.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 3.84 (dq,
J= 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.67 (dp,
J= 23.2, 7.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.79 - 1.47 (m, 14H), 1.42 (s, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 17H), 1.20 (d,
J= 7.0 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.73 (s)。
實例 78 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-3,4- 二乙醯氧基 -5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例14之步驟由
中間物 S2(12 mg，0.12 mmol)製備。
化合物 78之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 78a ： LCMS：MS
m/z= 737.7 [M+1]，t
R= 1.02 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (tt,
J= 7.4, 5.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.32 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 5.60 (dd,
J= 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.67 (d,
J= 4.1 Hz, 1H), 4.53 (ddd,
J= 11.5, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.46 (dt,
J= 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.96 (dd,
J= 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.15 (d,
J= 11.9 Hz, 6H), 1.42 (dt,
J= 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (dd,
J= 7.2, 1.3 Hz, 3H), 0.82 (td,
J= 7.5, 2.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.98 (s)。
第二溶離異構體
化合物 78b：LCMS：MS
m/z= 737.7 [M+1]，t
R= 1.04 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.09 (dd,
J= 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.20 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd,
J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.47 (qdd,
J= 11.5, 5.9, 3.6 Hz, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 2.15 (d,
J= 9.1 Hz, 6H), 1.47 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 7H), 0.86 (t,
J= 7.4 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.94 (s)。
實例 79 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二 ( 丙醯氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例14之步驟由
中間物 S2(12 mg，0.09 mmol)製備。
化合物 79之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 79a(LCMS：MS
m/z= 765.8 [M+1]，t
R= 1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dt,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.88 (q,
J= 4.7 Hz, 2H), 6.33 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (dd,
J= 4.0, 2.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 3.96 (dd,
J= 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.54 - 2.31 (m, 4H), 1.42 (dt,
J= 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 9H), 0.83 (td,
J= 7.4, 2.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 4.00 (s)。
第二溶離異構體
化合物 79b ： LCMS：MS
m/z= 765.8 [M+1]，t
R= 1.13 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.10 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.32 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.21 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (dd,
J= 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 3H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 1.47 (dt,
J= 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 7H), 1.18 (dt,
J= 12.8, 7.5 Hz, 6H), 0.87 (t,
J= 7.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.93 (s)。
實例 80 ： (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4- 二乙醯氧基 -5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 ] 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 65(12 mg，0.12 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 753.8 [M+1]，t
R= 1.12 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.19 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.54 (dd,
J= 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.82 (p,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.62 (dd,
J= 4.2, 1.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.16 (d,
J= 14.0 Hz, 6H), 2.07 - 1.92 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.72 (s)。
實例 81 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二 ( 丙醯氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 65(25 mg，0.37 mmol)製備。
化合物 81之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 81a ：LCMS：MS
m/z= 781.8 [M+1]，t
R= 1.17 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 7.09 (dd,
J= 8.8, 1.3 Hz, 2H), 6.91 (q,
J= 4.6 Hz, 2H), 6.29 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.77 (p,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.65 (ddd,
J= 5.7, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.75 (ddd,
J= 10.5, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.35 (m, 6H), 2.07 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.33 - 1.13 (m, 18H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.70 (s)。
第二溶離異構體
化合物 81b ：LCMS：MS
m/z= 781.8 [M+1]，t
R= 1.18 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.19 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.83 (p,
J= 7.4 Hz, 2H), 4.62 (dd,
J= 4.0, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (dddd,
J= 21.4, 11.5, 6.0, 3.7 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 2.54 - 2.35 (m, 6H), 2.08 - 1.92 (m, 6H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 11H), 1.18 (dt,
J= 18.7, 7.6 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.69 (s)。
中間物 S5 ： (( 萘 -1- 基氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
如中間物E2中所說明合成
中間物 S5，不同之處在於使用1-萘酚代替4-三級丁基-苯酚。LCMS：MS
m/z= 556.1 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.87 (dp, J = 32.4, 7.3 Hz, 1H), 4.32 - 3.90 (m, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 氯仿-d) δ -1.14。
19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -153.60 (ddt, J = 38.4, 22.7, 4.8 Hz, 2F), -159.84 (dtd, J = 47.2, 21.8, 3.6 Hz, 1F), -162.53 (dtd, J = 26.8, 22.5, 4.5 Hz, 2F)。
實例 82 ： (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4- (4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基 -6,6a- 二氫 -3aH- 呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -6- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例13之步驟由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.3]庚-2-基酯(
中間物 S5) (240 mg，0.43 mmol)製備。((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.3]庚-2-基酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸螺[3.3]庚-2-基酯製備。L-丙胺酸螺[3.3]庚-2-基酯遵循中間物H1之通用步驟由螺[3.3]庚-2-醇及萘-1-醇製備。
化合物 82之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 82a ：LCMS：MS
m/z= 703.7 [M+1]，t
R= 0.92 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.08 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (ddd,
J= 8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.48 (ddd,
J= 11.0, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (ddd,
J= 15.0, 9.5, 4.4 Hz, 2H), 4.20 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.00 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 6H), 1.21 (dd,
J= 7.2, 1.3 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 4.03 (s)。
第二溶離異構體
化合物 82b ：LCMS：MS
m/z= 703.7 [M+1]，t
R= 0.94 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.14 (dd,
J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dt,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 4.48 (ddd,
J= 11.0, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (ddt,
J= 21.1, 10.5, 5.1 Hz, 2H), 4.21 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.92 (dq,
J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.00 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 6H), 1.25 (dd,
J= 7.2, 1.1 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 4.07 (s)。
實例 83 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-3,4- 二乙醯氧基 -5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例14之步驟由
化合物 82(13 mg，0.12 mmol)製備。
化合物 83之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合 物 83a ：LCMS：MS
m/z= 747.7 [M+1]，t
R= 1.04 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.90 (dd,
J= 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (ddd,
J= 7.8, 5.6, 1.6 Hz, 2H), 7.46 (dt,
J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.32 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.60 (dd,
J= 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.15 (d,
J= 13.5 Hz, 6H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 6H), 1.14 (dd,
J= 7.1, 1.3 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.92 (s)。
第二溶離異構體
化合物 83b ：LCMS：MS
m/z= 747.7 [M+1]，t
R= 1.05 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.09 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 3H), 7.32 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (q,
J= 4.7 Hz, 2H), 6.21 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd,
J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.79 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.37 (ddd,
J= 8.9, 7.1, 3.9 Hz, 2H), 2.16 (d,
J= 9.8 Hz, 5H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 6H), 1.24 (dd,
J= 7.2, 1.1 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.96 (s)。
實例 84 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 [4-( 三氟甲基 ) 環己酯 ]
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己酯(205 mg，0.33 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己酯製備。L-丙胺酸(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己酯遵循中間物H1之通用步驟由(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己-1-醇製備。
化合物 84之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 84a ：LCMS：MS
m/z= 725.7 [M+1]，t
R= 0.97 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (dd,
J= 8.7, 1.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 4H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 2.52 (ddd,
J= 10.0, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 1.23 (dd,
J= 7.1, 1.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.82 (s)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇-
d 4) δ -75.45 (d,
J= 8.4 Hz)。
第二溶離異構體
化合物 84b ：LCMS：MS
m/z= 725.7 [M+1]，t
R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.82 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.17 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 3.84 (dd,
J= 9.6, 7.1 Hz, 1H), 1.98 (d,
J= 25.3 Hz, 3H), 1.30 (d,
J= 7.5 Hz, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.80 (s)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇-
d 4) δ -75.46 (d,
J= 8.5 Hz)。
實例 85 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5- (4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-1- 甲基 -2- 側氧基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 環己氧基 ] 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
化合物 84(11 mg，0.07 mmol)製備。
化合物 85之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 85a ：LCMS：MS
m/z= 865.8 [M+1]，t
R= 1.20 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.29 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.58 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.42 (tt,
J= 6.3, 3.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.66 (dp,
J= 25.9, 7.0 Hz, 2H), 2.14 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 15H), 1.19 (dd,
J= 7.0, 2.2 Hz, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.68 (s)。19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -75.46 (d, J = 8.3 Hz)。
第二溶離異構體
化合物 85b ：LCMS：MS
m/z= 865.8 [M+1]，t
R= 1.21 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.29 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.14 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.41 (dt,
J= 6.6, 3.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.67 (dp,
J= 27.5, 7.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.92 (m, 5H), 1.47 - 1.18 (m, 29H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.61 (s)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇-
d 4) δ -75.46 (d,
J= 8.4 Hz)。
實例 86 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-1- 甲基 -2- 側氧基 -2- 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
化合物 82(13 mg，0.08 mmol)製備。
化合物 86之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 86a ：LCMS：MS
m/z= 803.8 [M+1]，t
R= 1.17 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.13 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.30 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 6.0, 3.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.66 (q,
J= 7.3 Hz, 3H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.81 (p,
J= 7.2 Hz, 1H), 2.64 (dq,
J= 23.3, 7.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.99 (t,
J= 7.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 5H), 1.29 - 1.11 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.93 (s)。
第二溶離異構體
化合物 86b ：LCMS：MS
m/z= 803.8 [M+1]，t
R= 1.19 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.09 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 6.18 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.60 (dd,
J= 5.8, 3.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.66 (dp,
J= 19.5, 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 8H), 1.33 - 1.15 (m, 14H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.91 (s)。
實例 87 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二 ( 丙醯氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例14之步驟由
化合物 82(13 mg，0.10 mmol)製備。
化合物 87之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體
化合物 87a ：LCMS：MS
m/z= 775.8 [M+1]，t
R= 1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (ddd,
J= 7.6, 5.5, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (q,
J= 4.7 Hz, 2H), 6.33 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.63 (dd,
J= 5.9, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 1.99 (t,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.85 (ddd,
J= 25.8, 13.6, 7.4 Hz, 6H), 1.33 - 1.10 (m, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.93 (s)。
第二溶離異構體
化合物 87b ：LCMS：MS
m/z= 775.8 [M+1]，t
R= 1.13 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.09 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 2H), 6.22 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (dd,
J= 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.80 (q,
J= 7.3 Hz, 2H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.90 (dt,
J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 6H), 2.03 (t,
J= 7.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.26 - 1.12 (m, 8H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.94 (s)。
實例 88 ： (2R)-2- 胺基 -3- 甲基 - 丁酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]- 苯氧基 - 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4- 丙醯氧基 - 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
在室溫下向烘乾的2打蘭小瓶中添加((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016069825製備)，接著添加DMF (0.1M)、1.2當量L-纈胺酸、1.1當量DIC及2當量二異丙基乙胺。攪拌混合物1小時，且添加2.0當量丙酸酐。再攪拌混合物15分鐘。混合物藉由逆相製備型HPLC純化。
LCMS：MS
m/z= 758.8 [M+1]，t
R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.29 (dd,
J= 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.86 (q,
J= 4.7 Hz, 2H), 6.24 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.62 (dd,
J= 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.65 (dd,
J= 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.07 (dd,
J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.40 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 2.47 (q,
J= 7.4 Hz, 2H), 2.16 (td,
J= 7.0, 5.3 Hz, 1H), 1.49 (dq,
J= 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 7H), 1.15 (t,
J= 7.5 Hz, 3H), 1.02 (dd,
J= 15.8, 6.9 Hz, 5H), 0.89 (t,
J= 7.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.55 (s)。
實例 89 ： (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基 -6,6a- 二氫 -3aH- 呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -6- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸四氫哌喃 -4- 基酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(100 mg，0.18 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯製備。L-丙胺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯遵循中間物H1之通用步驟由四氫-2H-哌喃-4-醇製備。LCMS：MS
m/z= 699.7 [M+1]，t
R= 0.82 min，699.7 [M+1]，t
R= 0.84 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.81 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 4H), 4.18 (td,
J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.51 (dddd,
J= 14.6, 11.9, 9.2, 3.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.61 (ddp,
J= 12.9, 8.6, 4.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.82 (s)。
實例 90 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-1- 甲基 -2- 側氧基 -2- 四氫哌喃 -4- 基氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
化合物 89(12 mg，0.08 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 799.8 [M+1]，t
R= 1.08 min，799.8 [M+1]，t
R= 1.10 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.89 (ddd,
J= 15.7, 10.3, 4.7 Hz, 2H), 6.28 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.57 (dd,
J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (tdd,
J= 11.7, 8.0, 4.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.53 (dq,
J= 8.6, 2.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (dtq,
J= 13.3, 8.9, 5.1, 4.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 11H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.67 (s)。
實例 91 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(3- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由
實例 68(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS
m/z= 799.9 [M+1]，t
R= 1.23 min，799.9 [M+1]，t
R= 1.25 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.88 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (q,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.27 (dd,
J= 24.7, 5.9 Hz, 1H), 5.58 (ddd,
J= 9.3, 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd,
J= 16.6, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 4.10 - 3.80 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.55 - 1.15 (m, 29H), 0.93 - 0.83 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.75 (s), 3.56 (s)。
實例 92 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-(N- 嗎啉基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
如實例212中所說明合成實例92，使用4-(N-嗎啉基)苯酚代替吡啶-2-醇。產物以異構體混合物之形式獲得。LCMS：MS
m/z= 688.3 [M+1]，異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 3H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 5H), 3.06 (q, J = 5.3 Hz, 4H), 1.48 (ddt, J = 15.9, 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 8H), 0.88 (td, J = 7.5, 4.6 Hz, 6H)；31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.11。
中間物 K6 ： ( 三級丁氧基羰基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯
向3,3-二甲基環丁醇(1.00 g，9.98 mmol)、Boc-L-丙胺酸(3.04 g，15.0 mmol)及DMAP (2.44 g，20.0 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物中添加EDCI (3.10 g，20.0 mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌3小時，用水淬滅，且真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用鹽水洗滌，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠層析(0至20% EtOAc/DCM)純化，得到
K6。
1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 5.60 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.08 (dd,
J= 8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (d,
J= 7.3 Hz, 3H), 1.16 (d,
J= 2.6 Hz, 6H)。
中間物 K7 ： L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯鹽酸鹽
在室溫下向
K6(2.40 g，8.84 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中緩慢添加含4M HCl之二㗁烷(12 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，真空濃縮，與DCM共蒸發若干次，且高真空乾燥15小時，得到
K7。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.79 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.25 (m, 2H), 195 (ddd,
J= 19.5, 12.5, 7.1 Hz, 2H), 1.73 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
中間物 K8 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯
在-78℃下向POCl
3(0.790 mL，8.48 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中一次性添加tBuPhOH (1.27 g，8.48 mmol)。接著逐滴添加TEA (1.18 mL，8.48 mmol)。將反應混合物置於冰浴下且攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78℃，且一次性添加
K7(1.76 g，8.48 mmol)。接著經5分鐘添加TEA (2.36 mL，16.96 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，且接著將其置於冰浴下。將五氟苯酚(1.56 g，8.48 mmol)添加至反應混合物中，且接著經2分鐘添加TEA (1.18 mL，8.48 mmol)。將反應混合物暴露於室溫且攪拌20分鐘，用DCM稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之
K8(2.70 g，58%)。
1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.27 - 7.02 (m, 2H), 4.97 (dt,
J= 10.9, 7.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.54 (m, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.38 (ddd,
J= 7.1, 2.0, 1.0 Hz, 4H), 1.33 (d,
J= 0.9 Hz, 9H), 1.15 (d,
J= 1.3 Hz, 6H)。
19F NMR (376 MHz, 乙腈-d3) δ -155.28 - -155.69 (m), -162.73 (m), -165.29 (m)。
31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ -0.29, -0.42。LCMS：MS
m/z= 549.85 [M+1]；t
R= 2.10 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。
中間物 K9 ： ((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-6- 氰基 -2,2- 二甲基四氫呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯
向(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(1.60 g，4.83 mmol)於DCM中之溶液中添加含K8 (2.74 g，4.98 mmol)及MgCl
2(0.460 g，4.83 mmol)之ACN (5 mL)，且在50℃下攪拌15分鐘，且接著添加DIPEA (2.10 mL，12.10 mmol)。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-20% MeOH/DCM)純化，得到K9。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.94 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1.6H), 6.89 (d,
J= 4.6 Hz, 0.4H), 6.82 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1.6H), 4.89 - 4.83 (m, 0.4H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1.6H), 4.15 - 4.04 (m, 1.4H), 3.89 - 3.73 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.71 (s, 1.8H), 1.70 (s, 1.2H), 1.41 (s, 1.8H), 1.37 (s, 1.2H), 1.32 - 1.20 (m, 12H), 1.14 (s, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 2.96, 2.85。LCMS：MS
m/z= 697.22 [M+1]；t
R= 1.90, 1.93 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。
實例 93 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯
將
中間物 K9(1.3 g，1.87 mmol)溶解於ACN (10 mL)中，且在室溫下添加濃HCl (2 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)稀釋。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% MeOH/DCM)純化，得到
實例 93。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.95 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.64 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 4H), 3.86 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.22 (dd,
J= 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 3.14。LCMS：MS
m/z= 657.15 [M+1]；t
R= 1.68 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。HPLC：t
R= 5.60 min；HPLC系統：1290 Infinity II；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A，100 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。
實例 94 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(3,3- 二甲基環丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向
實例 93(50 mg，0.0761 mmol)及異丁酸酐(0.0631 mL，0.381 mmol)之溶液中添加DMAP (1.38 mg，0.0114 mmol)。20分鐘後，反應混合物藉由製備型HPLC (0至100% ACN保持5分鐘，接著100% ACN保持8分鐘)純化，得到
實例 94。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.95 (s, 0.6H), 7.93 (s, 0.4H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.15 (d,
J= 6.0 Hz, 0.4H), 6.09 (d,
J= 5.9 Hz, 0.6H), 5.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.94 - 3.68 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 12H), 1.23 (m, 6H), 1.17 (m, 6H), 1.13 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 3.16, 2.95。LCMS：MS
m/z= 797.41 [M+1]；t
R= 2.11 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。HPLC：t
R= 7.23 min (42%)，7.28 min (58%)；HPLC系統：1290 Infinity II；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A，100 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。
實例 95 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(3,3- 二甲基環丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向
實例 93(50 mg，0.0761 mmol)及丙酸酐(0.0486 mL，0.381 mmol)之溶液中添加DMAP (1.41 mg，0.0114 mmol)。20分鐘後，反應混合物藉由製備型HPLC (0至100% ACN/水保持5分鐘，100% ACN保持8分鐘)純化，得到
實例 95。異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.94 (s, 0.6H), 7.93 (s, 0.4H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.17 (d,
J= 6.1 Hz, 0.4H), 6.11 (d,
J= 6.0 Hz, 0.6H), 5.53 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (dd,
J= 11.6, 9.9 Hz, 0.6H), 4.12 (dd,
J= 11.9, 10.1 Hz, 0.4H), 3.92 - 3.80 (m, 0.6H), 3.79 - 3.69 (m, 0.4H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 12H), 1.21 - 1.09 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 3.16, 2.95。LCMS：MS
m/z= 769.29 [M+1]；t
R= 2.01 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。HPLC：t
R= 6.81 min (40%)，6.86 min (60%)；HPLC系統：1290 Infinity II；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A，100 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。
實例 96 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(3,3- 二甲基環丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向
實例 93(50 mg，0.0761 mmol)及乙酸酐(0.0360 mL，0.381 mmol)之溶液中添加DMAP (1.41 mg，0.0114 mmol)。20分鐘後，反應混合物藉由製備型HPLC (0至100% ACN/水保持5分鐘，100% ACN保持8分鐘)純化，得到
實例 96。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.94 (s, 0.6H), 7.93 (s, 0.4H), 7.33 (m 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.16 (d,
J= 6.1 Hz, 0.4H), 6.10 (d,
J= 6.0 Hz, 0.6H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 4.92 (dt,
J= 13.3, 7.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 2.12 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 10.8H), 1.19 - 1.08 (m, 7.2H)。
31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 3.18, 2.95。LCMS：MS
m/z= 741.27 [M+1]；t
R= 1.90 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。HPLC：t
R= 6.37 min (40%)，6.42 min (60%)；HPLC系統：1290 Infinity II；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A，100 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。
實例 96之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 96a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 741.2 [M+1]，t
R= 1.09 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 14.7, 5.7, 3.5 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 8H), 1.81 (dt, J = 13.6, 7.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.20 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 4.1 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.67。
峰 2 實例 96b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 629.2 [M+1]，t
R= 1.11 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.19 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd,
J= 6.0, 4.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.62 (dd,
J= 3.8, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (ddd,
J= 15.6, 6.1, 3.9 Hz, 2H), 3.86 (dd,
J= 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 8H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 1.13 (d,
J= 4.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.72。
中間物 R1 ： L- 丙胺酸螺 [3.4] 辛 -2- 基酯鹽酸鹽
在0℃下在氬氣下向酸(825 mg，4.4 mmol)及醇(500 mg，4 mmol)於50 ml無水二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加正甲基嗎啉(1200 mg，12 mmol)、DMAP (100 mg，0.08 mmol)及三丙基膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中) (3030 mg，4.8 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水洗滌，用10%檸檬酸溶液洗滌2次，用飽和NaHCO
3溶液洗滌2次，且用鹽水洗滌一次。經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(達至高達30%乙酸乙酯/己烷)純化。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.00 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 12.0, 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.97 (dddd, J = 14.7, 12.4, 6.2, 2.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS：MS
m/z= 298.2 [M+1]。
將酯溶解於4N HCl/二㗁烷中，且在室溫下攪拌2小時。蒸餾出溶劑，且用醚處理殘餘物，過濾沈澱，用醚洗滌，且真空乾燥，得到
中間物 R1。MS
m/z= 198.2 [M+1]。
中間物 R2 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(4- 硝基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.4] 辛 -2- 基酯
向二氯磷酸4-硝基苯酯(1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加胺鹽酸鹽(1當量)，將反應混合物冷卻至0℃。向經冷卻之溶液中添加TEA (1當量)，且在0℃下攪拌1小時。在0℃下向反應混合物中添加苯酚，隨後添加TEA (1當量)，且在0至室溫下攪拌2小時。用醚稀釋反應混合物，且藉由過濾移除固體。濃縮濾液，且產物藉由急驟矽膠管柱層析，使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(達至高達30%乙酸乙酯/己烷)分離。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.27 - 8.19 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.14 (ddt, J = 8.7, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 4.96 (pd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.27 (ddq, J = 10.6, 4.9, 1.8 Hz, 2H), 1.91 (ddt, J = 9.4, 7.3, 4.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 8H), 1.41 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 0.8 Hz, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 2.89；LCMS：MS
m/z= 531.2 [M+1]。
中間物 R3 ： ((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-6- 氰基 -2,2- 二甲基四氫呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.4] 辛 -2- 基酯
中間物R3係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物R2 (290 mg，0.55 mmol)代替中間物A1。
中間物 R3在管柱層析之後用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離而分離。LCMS：MS
m/z= 723.4 [M+1]。
實例 97 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.4] 辛 -2- 基酯
向((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.4]辛-2-基酯(300 mg，0.42 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(0.400 mL，4.2 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析純化，得到呈非對映異構體之1:1混合物形式的標題化合物。物質藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化，以分離個別異構體。
第一溶離物
實例 97a：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.26 (m, 3H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.94 (ddd, J = 12.2, 8.9, 5.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.85；LCMS：MS
m/z= 683.3 [M+1]。
第二溶離物
實例 97b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.29 (ddd, J = 10.4, 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 1.91 (ddd, J = 12.1, 7.1, 4.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 8H), 1.37 - 1.25 (m, 12H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.80；LCMS：MS
m/z= 683.3 [M+1]。
實例 98 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.4] 辛 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.4]辛-2-基酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加乙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。物質藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物
實例 98a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 4.42 (qdd, J = 11.6, 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.78 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 1.92 (ddt, J = 10.5, 6.2, 3.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 8H), 1.31 (s, 9H), 1.19 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.72；LCMS：MS
m/z= 767.4 [M+1]。
第二溶離物
實例 98b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.62 - 5.47 (m, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.62 (qd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 3H), 3.86 (dq, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.15 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.67 - 1.47 (m, 8H), 1.36 - 1.24 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.68；LCMS：MS
m/z= 767.4 [M+1]。
實例 99 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.4] 辛 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.4]辛-2-基酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加丙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。混合物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物
實例 99a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.65 (qd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (qdd, J = 11.5, 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.92 (tt, J = 10.9, 3.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 9H), 1.31 (s, 10H), 1.25 - 1.10 (m, 10H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.73；LCMS：MS
m/z= 795.4 [M+1]。
第二溶離物
實例 99b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (qd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (qdd, J = 11.5, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 3.86 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.35 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.94 (dddd, J = 12.3, 6.1, 4.5, 1.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 8H), 1.36 - 1.25 (m, 12H), 1.18 (dt, J = 18.9, 7.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.70；LCMS：MS
m/z= 795.4 [M+1]。
實例 100 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.4] 辛 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.4]辛-2-基酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。混合物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物
實例 100a：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 3.79 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J = 22.8, 7.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 8H), 1.33 - 1.11 (m, 24H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.73；LCMS：MS
m/z= 823.4 [M+1]。
第二溶離物
實例 100b：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 8.9, 7.8, 1.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (ddt, J = 24.3, 14.0, 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 8H), 1.33 - 1.23 (m, 18H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.73；LCMS：MS
m/z= 823.4 [M+1]。
中間物 R4 ： L- 丙胺酸環丙基甲酯鹽酸鹽
在0℃下在氬氣下向酸(825 mg，4.4 mmol)及醇(500 mg，4 mmol)於50 ml無水二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加正甲基嗎啉(1200 mg，12 mmol)、DMAP (100 mg，0.08 mmol)及三丙基膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中) (3030 mg，4.8 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水洗滌，用10%檸檬酸溶液洗滌2次，用飽和NaHCO
3溶液洗滌2次，且用鹽水洗滌一次。經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(達至高達30%乙酸乙酯/己烷)純化。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.00 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 12.0, 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.97 (dddd, J = 14.7, 12.4, 6.2, 2.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS：MS
m/z= 298.2 [M+1]。
將酯溶解於4N HCl/二㗁烷中，且在室溫下攪拌2小時。蒸餾出溶劑，且用醚處理殘餘物，過濾沈澱，用醚洗滌，且真空乾燥，得到
中間物 R1。MS
m/z= 198.2 [M+1]。
中間物 R5 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(4- 硝基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丙基甲酯
向二氯磷酸4-硝基苯酯(1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加胺鹽酸鹽(1當量)，將反應混合物冷卻至0℃。向經冷卻之溶液中添加TEA (1當量)，且在0℃下攪拌1小時。在0℃下向反應混合物中添加苯酚，隨後添加TEA (1當量)，且在0至室溫下攪拌2小時。用醚稀釋反應混合物，且藉由過濾移除固體。濃縮濾液，且產物藉由急驟矽膠管柱層析，使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(達至高達30%乙酸乙酯/己烷)分離。LCMS：MS
m/z= 477.2[M+1]。
中間物 R6 ： ((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-6- 氰基 -2,2- 二甲基四氫呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丙基甲酯
中間物 R6係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物R5 (180 mg，0.4 mmol)代替中間物A1。
中間物 R6在管柱層析之後用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離而分離。LCMS：MS
m/z= 669.3 [M+1]。
實例 101 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丙基甲酯
向((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙基甲酯(200 mg，0.3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.2 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析純化，得到呈非對映異構體之1:1混合物形式的標題化合物。少量化合物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物
實例 101a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.25 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 13H), 1.20 - 1.03 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 6.1, 4.5 Hz, 2H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.91；LCMS：MS
m/z= 629.20 [M+1]。
第二溶離物
實例 101b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 4H), 1.30 (s, 12H), 1.19 - 0.99 (m, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 5.7, 4.4 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.81；LCMS：MS
m/z= 629.20 [M+1]。
實例 102 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環丙基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙基甲酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加乙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈單一異構體之產物。
第一溶離物
實例 102a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 5.7, 2.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.00 - 3.71 (m, 4H), 2.15 (d, J = 11.4 Hz, 7H), 1.30 (s, 11H), 1.20 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 1H), 0.58 - 0.45 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.73；LCMS：MS
m/z= 713.30 [M+1]。
第二溶離物
實例 102b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 7.08 (td, J = 9.4, 8.8, 1.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 36.7, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 6.1, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.40 (ddtd, J = 17.5, 11.5, 6.1, 3.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.75 (m, 3H), 2.15 (d, J = 14.2 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 1.10 (ddd, J = 7.8, 4.4, 3.0 Hz, 1H), 0.53 (dtd, J = 6.8, 5.5, 3.4 Hz, 2H), 0.26 (ddd, J = 6.1, 5.0, 2.7 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.70；LCMS：MS
m/z= 713.30 [M+1]。
實例 103 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環丙基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙基甲酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加丙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物
實例 103a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.62 (qd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (dddd, J = 17.4, 11.5, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.76 (m, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 1.34 - 1.26 (m, 12H), 1.18 (dt, J = 18.3, 7.5 Hz, 6H), 1.12 - 1.06 (m, 0H), 0.57 - 0.50 (m, 2H), 0.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.75；LCMS：MS
m/z= 755.20 [M+1]。
第二溶離物
實例 103b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.62 (qd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (dddd, J = 17.4, 11.5, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.76 (m, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 1.34 - 1.26 (m, 12H), 1.18 (dt, J = 18.3, 7.5 Hz, 6H), 1.12 - 1.06 (m, 0H), 0.57 - 0.50 (m, 2H), 0.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.68；LCMS：MS
m/z= 755.20 [M+1]。
實例 104 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環丙基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙基甲酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈單獨異構體之產物。
第一溶離物
實例 104a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.43 (qdd, J = 11.5, 5.6, 3.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.73 (m, 4H), 2.65 (dp, J = 21.1, 7.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.29 - 1.17 (m, 19H), 1.10 (ddd, J = 7.7, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.26 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.68；LCMS：MS
m/z= 769.3 [M+1]。
第二溶離物
實例 104b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (td, J = 9.2, 1.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 46.0, 6.0 Hz, 1H), 5.56 (dt, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.62 (dqd, J = 7.5, 3.9, 2.1 Hz, 1H), 4.40 (qdd, J = 11.4, 6.0, 3.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.79 (m, 3H), 2.82 - 2.53 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 19H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 7H), 1.10 (td, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 0.63 - 0.46 (m, 2H), 0.38 - 0.19 (m, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.67；LCMS：MS
m/z= 769.3 [M+1]。
實例 105 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-((3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯(
中間物 S4) (15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物
實例 105a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.43 (qdd, J = 11.5, 5.6, 3.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.73 (m, 4H), 2.65 (dp, J = 21.1, 7.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.29 - 1.17 (m, 19H), 1.10 (ddd, J = 7.7, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.26 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.66；LCMS：MS
m/z= 729.30 [M+1]。
第二溶離物
實例 105b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 2H), 4.12 (qt, J = 10.8, 7.5 Hz, 2H), 3.87 (dq, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 5H), 1.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.09 (m, 13H), 0.93 - 0.78 (m, 10H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.53；LCMS：MS
m/z= 729.30 [M+1]。
實例 106 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-((3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯(
中間物 S4) (15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加乙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物
實例 106a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.65 (qd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.19 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.64；LCMS：MS
m/z= 701.30 [M+1]。
第二溶離物
實例 106b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 6.86 (s, 2H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 5.9, 4.3 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (qdd, J = 11.5, 6.0, 3.9 Hz, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (dq, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 6H), 1.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 6H), 0.88 (s, 6H), 0.87 - 0.80 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4 ) δ 3.54；LCMS：MS
m/z= 701.30 [M+1]。
實例 107 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加丙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈異構體混合物形式之產物。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.32 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.23 (d,
J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 9H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d 4) δ 3.76 - 3.48 (m)。LCMS：MS
m/z= 685.7, 685.7 [M+1]，t
R= 0.97, 0.98 min。
實例 108 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例108係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物：
1H NMR ( (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 0.5H), 3.81 - 3.72 (m, 0.5H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 1.34 - 1.12 (m, 21H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.86 - 3.58 (m)。LCMS：MS m/z = 715.8, 715.8 [M+1]，tR = 1.04, 1.05 min。
實例 109 ：雙 (3- 甲基丁酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例109係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用3-甲基丁酸酐代替丙酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.37 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 2.36 - 1.97 (m, 10H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.31 - 1.27 (m, 1.5H), 1.21 - 1.17 (m, 1.5H), 1.05 - 0.99 (m, 6H), 0.97 - 0.92 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.74 - 3.45 (m)。LCMS：MS m/z = 741.8, 741.8 [M+1]，tR = 1.11, 1.12 min。
實例 110 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例110係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.11 - 3.78 (m, 3H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 15H), 1.23 - 1.13 (m, 7H), 0.93 - 0.86 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.55 (m)。LCMS：MS m/z = 771.7, 771.7 [M+1]，tR = 1.18, 1.20 min。
中間物 D1a ： ( 三級丁氧基羰基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下向(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸(2.54 g，24.0 mmol)及2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇(2.24 g，22 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加NMM (7.19 mL，65.4 mmol)。10分鐘後，添加DMAP (53 mg，0.44 mmol)及T3P (15.6 mL，26 mmol，50%於EtOAc中)。使反應物升溫至室溫，且攪拌2小時。用水(30 mL)、10%檸檬酸水溶液(2 × 30 mL)、飽和NaHCO
3水溶液、接著用鹽水洗滌反應物。將有機物裝載至40 g矽膠上，且用二氯甲烷:乙酸乙酯之3:1混合物洗滌。將殘餘物溶解於THF:濃HCl之4:1混合物中。30分鐘後，濃縮反應物，得到中間物D1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.66 (s, 3H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (d,
J= 11.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.44 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 6H)。
中間物 D2 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (5.00 g，32.6 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(4.90 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(5.68 mL，32.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。15分鐘後，將反應物冷卻至-78℃。添加
D1a(6.84 g，32.6 mmol)。經5分鐘緩慢添加
N,
N-二異丙基乙胺(11.4 mL，65.2 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.0 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加
N,
N-二異丙基乙胺(5.68 mL，32.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用乙酸(5 mL)酸化。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物
D2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 9H), 1.09 (s, 6H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.99 - -154.53 (m, 2F), -160.66 - -161.08 (m, 1F), -163.49 - -163.83 (m, 2F)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 0.85 - 0.45 (m)。LCMS：MS m/z = 554.7 [M+1]，tR = 1.21 min。
實例 111 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
在0℃下在氬氣氛圍下，向D2 (0.366 g，0.664 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.200 g，0.604 mmol)及氯化鎂(0.058 g，0.604 mmol)於乙腈(6 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.263 mL，1.51 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到中間物D3 (LCMS：MS
m/z= 701.8及701.8 [M+1]，t
R= 1.01及1.03 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min)。將中間物D3溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 12H), 1.19 - 1.15 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.59 (m)。LCMS：MS m/z = 661.9, 661.9 [M+1]，tR = 0.87, 0.88 min。
中間物 D4 ： L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯鹽酸鹽
中間物D4係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇代替2-甲基,2-甲氧基-丙醇。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.66 (s, 3H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.65 (t,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 1.43 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
中間物 D5 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
中間物D5係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D4代替中間物D1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 1.32 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 9H), 1.08 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 2.72 - -4.57 (m)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -154.10 - -154.35 (m, 2F), -160.70 - -161.09 (m, 1F), -163.50 - -163.90 (m, 2F)。LCMS：MS m/z = 584.4 [M+1]，tR = 1.19 min。
實例 112 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
化合物112係以與化合物111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D5代替中間物D2。中間物D6：((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯。LCMS：MS m/z = 731.4.8, 731.4 [M+1]，tR = 0.98, 1.00 min。
化合物 112 ：立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.47 - 4.15 (m, 5H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 8H), 1.33 - 1.22 (m, 12H), 1.20 - 1.15 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.97 - 3.59 (m)。LCMS：MS m/z = 691.8, 691.8 [M+1]，tR = 0.85, 0.86 min。
中間物 D7 ： L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯鹽酸鹽
中間物D7係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用2,2-二甲基丁醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.51 (s, 3H), 4.12 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 3.83 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 1.44 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.29 (q,
J= 7.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.81 (t,
J= 7.5 Hz, 3H)。
中間物 D8 ： (( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯
將中間物D7 (18.3 g，59.93 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，且接著在0℃下依序添加二氯磷酸苯酯(9.81 mL，65.92 mmol)及三乙胺(18.28 mL，131.84 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃，且接著依序添加五氟苯酚(11.03 g，59.93 mmol)及三乙胺(10.80 mL，78.05 mmol)，並且接著使所得混合物升溫至室溫。3小時後，將反應混合物冷卻至0℃且濾出固體，用飽和氯化銨水溶液(100 mL)、水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液。有機物經硫酸鈉乾燥且經由3 cm矽膠層過濾，用1:1之乙酸乙酯及二氯甲烷混合物(100 mL)洗滌矽膠層。減壓濃縮合併之有機物。產物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物
中間物 D8。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.83 (s, 6H), 0.76 (t,
J= 7.5 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 0.65 - 0.34 (m)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -154.02 - -154.46 (m, 2F), -160.59 - -160.88 (m, 1F), -163.39 - -163.85 (m, 2F)。LCMS：MS m/z = 496.6 [M+1]，tR = 1.22 min。
中間物 D9 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯
中間物D9係以與化合物130類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D8代替中間物D2。中間物D9：LCMS：MS m/z = 643.4, 643.4 [M+1]，tR = 1.00, 1.02 min。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 5H), 0.91 - 0.78 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.90 - 3.57 (m)。LCMS：MS m/z = 603.9, 603.9 [M+1]，tR = 0.85, 0.87 min。
實例 113 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物113係以與化合物107類似之方式製得，不同之處在於使用化合物15代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 0.5H), 3.82 - 3.72 (m, 0.5H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 2.54 - 2.39 (m, 4H), 1.35-1.10 (m, 18H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.78 - 3.56 (m)。LCMS：MS m/z = 701.8, 701.8 [M+1]，tR = 1.02, 1.03 min。
實例 114 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2,2- 二甲基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例114係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用
中間物 D9代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替丙酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 0.5H), 6.83 (d, J = 4.7 Hz, 0.5H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 17H), 0.89 - 0.80 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.79 - 3.38 (m)。LCMS：MS m/z = 743.7, 743.7 [M+1]，tR = 1.12 min。
實例 115 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例115係以與實例112類似之方式製得，不同之處在於使用實例131代替實例132。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 0.5H), 3.82 - 3.73 (m, 0.5H), 3.71 - 3.47 (m, 8H), 2.78 - 2.53 (m, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 27H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.76 - 3.46 (m)。LCMS：MS m/z = 831.8 [M+1]，tR = 1.12 min。
實例 116 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例116係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例111代替中間物D9。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.14 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.22 - 3.20 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 18H), 1.21 - 1.16 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.79 - 3.48 (m)。LCMS：MS m/z = 801.8 [M+1]，tR = 1.13 min。
實例 117 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-( 環丁基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例117係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯代替中間物D9。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 4.7 Hz, 0.5H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 0.5H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 5.8 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.71 (m, 4H), 1.34 - 1.14 (m, 18H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.82 - 3.40 (m)。LCMS：MS m/z = 727.8, 727.8 [M+1]，tR = 1.08, 1.10 min。
中間物 D10 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丁酯
中間物D10係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用(2S)-2-胺基丙酸異丁酯鹽酸鹽代替中間物D1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 12H), 0.93 - 0.79 (m, 6H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.98 - -154.44 (m, 2F), -160.71 - -161.09 (m, 1F), -163.46 - -163.83 (m, 2F)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 1.11 - 0.33 (m)。LCMS：MS m/z = 524.3 [M+1]，tR = 1.08, 1.23 min。
實例 118 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丁酯
實例118 (磷異構體之1:1混合物)係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D10代替中間物D2。中間物D11：LCMS：MS m/z = 671.3, 671.3 [M+1]，tR = 1.06, 1.09 min。化合物118：立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 12H), 0.94 - 0.89 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 - 3.73 (m)。LCMS：MS m/z = 631.9, 631.9 [M+1]，tR = 0.92, 0.94 min。
中間物 D12 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 苯基丙胺酸己酯
中間物D12係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用L-苯基丙胺酸己酯鹽酸鹽代替中間物D1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 5H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.09 - 2.79 (m, 2H), 1.51 - 1.01 (m, 17H), 0.89 - 0.77 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 0.83 - 0.02 (m)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.86 - -154.36 (m, 2F), -160.58 - -161.08 (m, 1F), -163.24 - -163.94 (m, 2F)。LCMS：MS m/z = 628.2 [M+1]，tR = 1.40 min。
實例 119 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 苯基丙胺酸己酯
實例119係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D12代替中間物D2。中間物D13：LCMS：MS m/z = 775.2, 775.2 [M+1]，tR = 1.22, 1.24 min。
實例 119；立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.29 - 7.14 (m, 7H), 7.01 - 6.91 (m, 4H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 6H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 15H), 0.92 - 0.83 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.61 (m, 0.5P), 3.46 - 3.26 (m, 0.5P)。LCMS：MS m/z = 735.8, 735.8 [M+1]，tR = 1.10, 1.11 min。
中間物 D14 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸己酯
中間物D14係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用L-丙胺酸己酯鹽酸鹽代替中間物D1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 18H), 0.89 - 0.78 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -154.05 - -154.46 (m, 2F), -160.63 - -161.18 (m, 1F), -163.37 - -163.90 (m, 2F)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 0.79 - 0.40 (m)。LCMS：MS m/z = 552.2 [M+1]，tR = 1.36 min。
實例 120 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸己酯
實例120係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D14代替中間物D2。中間物D15：LCMS：MS m/z = 699.3, 699.3 [M+1]，tR = 1.14, 1.17 min。
化合物 120 ：立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 18H), 0.92 - 0.86 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.00 - 3.73 (m)。LCMS：MS m/z = 659.8, 659.8 [M+1]，tR = 1.01, 1.03 min。
中間物 D16 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯
中間物D16係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用L-丙胺酸2,2-二甲基丁酯鹽酸鹽代替中間物D1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 1.34 - 1.31 (m, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 11H), 0.84 - 0.81 (m, 6H), 0.77 (t,
J= 7.5 Hz, 3H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.96 - -154.42 (m, 2F), -160.68 - -161.08 (m, 1F), -163.52 - -163.90 (m, 2F)。LCMS：MS m/z = 552.3 [M+1]，tR = 1.34。
實例 121 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯
實例121係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D16代替中間物D2。中間物D17：LCMS：MS m/z = 699.3, 699.3 [M+1]，tR = 1.13, 1.15 min。化合物121，立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 14H), 0.91 - 0.80 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.99 - 3.71 (m)。LCMS：MS m/z = 659.8, 659.8 [M+1]，tR = 0.99, 1.00 min。
實例 122 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 異丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例122係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例118代替中間物D9。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 24H), 0.95 - 0.90 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.56 (m)。LCMS：MS m/z = 771.8, 771.8 [M+1]，tR = 1.18, 1.20 min。
實例 123 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 己氧基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例123係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例119代替中間物D9。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.29 - 7.17 (m, 6H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.82 (m, 4H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.13 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.49 - 5.45 (m, 0.5H), 5.45 - 5.41 (m, 0.5H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 5H), 3.08 - 3.01 (m, 0.5H), 3.00 - 2.93 (m, 0.5H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 27H), 0.93 - 0.85 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.84 - 3.46 (m, 0.5P), 3.39 - 2.94 (m, 0.5P)。LCMS：MS m/z = 875.5 [M+1]，tR = 1.32 min。
實例 124 ： ((((2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 雙 (( 乙氧基羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸乙酯
向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(20 mg，0.03 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (9 µL，0.06 mmol)及DMAP (0.5 mg，0.005 mmol)。5分鐘後，添加呈於THF (0.5 mL)中之溶液形式的氯甲酸乙酯(0.07 mL，0.07 mmol)。30分鐘後，將反應物用水(0.5 mL)淬滅且濃縮。產物藉由HPLC層析(5-99% ACN/水)純化，得到實例124。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.11 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.04 (m, 6H), 3.94 - 3.83 (m, 0.5H), 3.82 - 3.73 (m, 0.5H), 1.40 - 1.17 (m, 21H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.88 - 3.61 (m)。LCMS：MS m/z = 747.8, 747.8 [M+1]，tR = 1.04, 1.05 min。
實例 125 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 己氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例125係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例120代替中間物D9。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 0.5H), 3.84 - 3.75 (m, 0.5H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.14 (m, 30H), 0.94 - 0.86 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.82 - 3.57 (m)。LCMS：MS m/z = 799.6, 799.6 [M+1]，tR = 1.26, 1.27 min。
實例 126 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2,2- 二甲基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例126係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例121代替中間物D9。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 26H), 0.91 - 0.81 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.82 - 3.58 (m)。LCMS：MS m/z = 799.8, 799.8 [M+1]，tR = 1.25, 1.26 min。
實例 127 ： ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 雙 (( 乙氧基羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
實例127係以與實例124類似之方式製得，不同之處在於使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯。個別異構體：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 4H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 13H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.73 - 3.36 (m)。LCMS：MS m/z = 747.7 [M+1]，tR = 1.06 min。
中間物 D18 ： (( 萘 -1- 基氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
中間物D18係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用萘-1-醇代替中間物4-三級丁基苯酚。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.16 - 8.08 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 4.19 - 3.84 (m, 3H), 3.07 (d,
J= 5.9 Hz, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.11 - 1.06 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -153.84 - -154.48 (m, 2F), -160.47 - -160.91 (m, 1F), -163.31 - -163.75 (m, 2F)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 1.25 - 0.97 (m, 0.5P), 0.83 - 0.55 (m, 0.5P)。
實例 128 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
實例128係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D18代替中間物D2。中間物D19：LCMS：MS m/z = 695.3 [M+1]，tR = 1.24 min。實例128，立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 4.60 (s, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.33 - 1.30 (m, 1.5H), 1.29 - 1.25 (m, 1.5H), 1.16 - 1.12 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.20 - 4.05 (m)。LCMS：MS m/z = 694.8, 694.8 [M+1]，tR = 0.92, 0.94 min。
中間物 D20 ： (( 全氟苯氧基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物D20係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用5,6,7,8-四氫萘-2-醇代替中間物4-三級丁基苯酚，且使用L-丙胺酸2-乙基丁酯鹽酸鹽代替D1。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 7H), 1.68 - 1.58 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, 甲醇-
d 4) δ -152.85 - -153.56 (m, 2F), -159.72 - -160.49 (m, 1F), -162.40 - -163.07 (m, 2F)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-
d4) δ 1.25 - 0.84 (m)。
實例 129 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
實例129係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D20代替中間物D2。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 5H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 7H), 0.92 - 0.83 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 - 3.64 (m)。LCMS：MS m/z = 696.8, 696.8 [M+1]，tR = 1.12, 1.14 min。
實例 130 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例130係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例111代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.64 - 5.49 (m, 1H), 4.70 - 4.53 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.37 - 1.07 (m, 24H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.80 - 3.49 (m)。LCMS：MS m/z = 772.8, 772.8 [M+1]，tR = 1.07, 1.09 min。
實例 131 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例131係以與實例130類似之方式製得，不同之處在於使用乙酸酐代替丙酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.51 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.21 - 3.20 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 12H), 1.20 - 1.14 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.57 (m)。LCMS：MS m/z = 800.8 [M+1]，tR = 1.13 min。
實例 132 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例132係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例129代替中間物D9。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.84 (m, 1H), 6.98 - 6.79 (m, 5H), 6.25 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 0.5H), 4.62 - 4.58 (m, 0.5H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 0.5H), 3.86 - 3.77 (m, 0.5H), 2.75 - 2.56 (m, 6H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 6H), 1.29 - 1.15 (m, 13H), 0.93 - 0.85 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.77 - 3.49 (m)。LCMS：MS m/z = 796.80, 796.8 [M+1]，tR = 1.24, 1.25 min。
實例 133 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例133係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例128代替中間物D9。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 7.80 (s, 0.5H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.63 - 5.56 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.33 - 1.11 (m, 21H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.11 - 3.89 (m, 0.5P), 3.87 - 3.67 (m, 0.5P)。
實例 134 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-( 環丁基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例134係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90-7.83 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.32 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 3H), 1.23 - 1.11 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.90 - 3.73 (m)。
中間物 D22 ： (( 全氟苯氧基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物D22係以與中間物D20類似之方式製得，不同之處在於使用5,6,7,8-四氫萘-1-醇代替5,6,7,8-四氫萘-2-醇。
實例 135 及實例 136 ： ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
實例135及136係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D22代替中間物D2。中間物D23：LCMS：MS m/z = 698.3, 698.3，tR = 1.12, 1.14 min。
個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
實例135，第一溶離峰：1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.59 (m)。LCMS：MS m/z = 657.2，tR = 0.96 min。
實例136，第二溶離峰：1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 3H), 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 7H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.77 - 3.55 (m)。LCMS：MS m/z = 657.2，tR = 0.98 min。
實例 137 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 異丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例137係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例118代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 2.18 - 2.16 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 10.5H), 1.23 - 1.19 (m, 1.5H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.85 - 3.58 (m)。LCMS：MS m/z = 715.2, 715.2 [M+1]，tR = 1.04, 1.06 min。
實例 138 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 異丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例138係以與實例137類似之方式製得，不同之處在於使用丙酸酐代替乙酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.34 - 1.11 (m, 18H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.58 (m)。LCMS：MS m/z = 743.2, 743.2 [M+1]，tR = 1.12, 1.13 min。
實例 139 ：雙 (3- 甲基丁酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 異丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例139係以與實例137類似之方式製得，不同之處在於使用3-甲基丁酸酐代替乙酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.36 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 4H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 10.5H), 1.24 - 1.20 (m, 1.5H), 1.05 - 1.00 (m, 6H), 0.97 - 0.89 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.79 - 3.54 (m)。LCMS：MS m/z = 799.4, 799.4 [M+1]，tR = 1.14, 1.16 min。
中間物 D24 ： ((4-( 環己氧基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物D24係以與中間物D20類似之方式製得，不同之處在於使用4-(環己氧基)苯酚代替5,6,7,8-四氫萘-2-醇。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.22 (m, 14H), 0.88 - 0.78 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ -154.09 - -154.51 (m, 2F), -160.59 - -161.06 (m, 1F), -163.44 - -163.95 (m, 2F)。
31P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6) δ 1.17 - 0.78 (m)。LCMS：MS m/z = 594.2 [M+1]，tR = 1.37 min。
實例 140 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 環己氧基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
實例140係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D24代替中間物D2。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 4.09 - 3.82 (m, 3H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.22 (m, 13H), 0.96 - 0.84 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.23 - 3.99 (m)。LCMS：MS m/z = 701.3, 701.3 [M+1]，tR = 1.03, 1.05 min。
中間物 D26 ： L- 丙胺酸 2- 甲氧基乙酯鹽酸鹽
實例D26係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用2-甲氧基乙醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.46 (s, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.41 (d,
J= 7.1 Hz, 3H)。
中間物 D27 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基乙酯
中間物D27係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D26代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 526.1 [M+1]，tR = 1.16 min。
實例 141 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基乙酯
實例141係以與實例130類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D27代替中間物D2。中間物D28：LCMS：MS m/z = 673.2, 673.2 [M+1]，tR = 0.94, 0.97 min。化合物141，立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.83-4.58 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.00 - 3.79 (m, 0.5P), 3.78 - 3.64 (m, 0.5P)。LCMS：MS m/z = 633.2, 633.2 [M+1]，tR = 0.81, 0.82 min。
中間物 D29 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環己酯
中間物D29係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物L-丙胺酸環己酯鹽酸鹽代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 550.2 [M+1]，tR = 1.33 min。
實例 142 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環己酯
實例142係以與實例130類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D29代替中間物D2。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (s, 0.67H), 7.88 (s, 0.33H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1.33H), 7.08 - 7.03 (m, 0.67H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 17H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 - 3.74 (m)。LCMS：MS m/z = 657.2, 657.2 [M+1]，tR = 0.96, 0.98 min。
實例 143 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例143係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 3H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.53 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 4H), 1.23 - 1.19 (m, 3H), 0.91 - 0.83 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.75 - 3.51 (m)。LCMS：MS m/z = 771.3 [M+1]，tR = 1.10 min。
實例 144 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例144係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 3H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.28 - 1.17 (m, 15H), 0.91 - 0.85 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.72 - 3.49 (m)。LCMS：MS m/z = 797.3 [M+1]，tR = 1.23 min。
實例 145 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-( 環丁基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例145係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用 ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 0.33H), 7.86 (s, 0.67H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 1.33H), 6.88 - 6.84 (m, 0.67H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 0.67H), 6.21 (d, J = 5.9 Hz, 0.33H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 6H), 2.08 - 1.68 (m, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 2H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.78 - 3.40 (m)。
實例 146 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((R)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例146係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.1 0 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 6H), 1.76 - 1.69 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 7H), 1.29 - 1.23 (m, 6H), 1.21 - 1.16 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.61 - 3.41 (m)。LCMS：MS m/z = 797.3 [M+1]，tR = 1.25 min。
實例 147 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((R)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例147係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例136代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 3H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.50 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 7H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.64 - 3.41 (m)。LCMS：MS m/z = 741.2 [M+1]，tR = 1.10 min。
實例 148 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環己氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例148係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例142代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.67H), 7.86 (s, 0.33H), 7.37 - 7.32 (m, 0.67H), 7.31 - 7.26 (m, 1.33H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 0.33H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 0.66H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 0.67H), 3.82 - 3.73 (m, 0.33H), 2.19 - 2.11 (m, 6H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.18 (m, 17H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.88 - 3.56 (m)。LCMS：MS m/z = 741.2, 741.2 [M+1]，tR = 1.09, 1.10 min。
實例 149 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環己氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例149係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例142代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 0.66H), 7.31 - 7.26 (m, 1.33H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5.9 Hz, 0.33H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 0.66H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 4.79 - 4.56 (m, 2H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 0.66H), 3.83 - 3.74 (m, 0.33H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.13 (m, 30H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.87 - 3.63 (m)。LCMS：MS m/z = 797.3, 797.3 [M+1]，tR = 1.22, 1.24 min。
實例 150 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基乙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例150係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例141代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 0.5H), 3.87 - 3.79 (m, 0.5H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.80 - 3.47 (m)。LCMS：MS m/z = 717.2 [M+1]，tR = 0.94 min。
實例 151 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基乙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例151係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例141代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 0.5H), 3.87 - 3.78 (m, 0.5H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 24H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.82 - 3.50 (m)。LCMS：MS m/z = 773.2, 773.2 [M+1]，tR = 1.09, 1.10 min。
實例 152 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((4-( 環己氧基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例152係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例140代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 4H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 6H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.17 (m, 13H), 0.93 - 0.85 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.11 - 3.86 (m)。LCMS：MS m/z = 785.2, 785.3 [M+1]，tR = 1.14, 1.16 min。
實例 153 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((4-( 環己氧基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例153係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例140代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 3H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.53 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.29 (m, 12H), 1.29 - 1.15 (m, 13H), 0.93 - 0.84 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.09 - 3.81 (m)。LCMS：MS m/z = 841.3, 841.3 [M+1]，tR = 1.27, 1.29 min。
中間物 D31 ： L- 丙胺酸 3,3- 二甲基戊酯鹽酸鹽
實例D31係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用3,3-二甲基戊醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.59 - 8.50 (m, 3H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 1.53 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 1.41 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.24 (q,
J= 7.5 Hz, 2H), 0.87 (s, 6H), 0.81 (t,
J= 7.5 Hz, 3H)。
中間物 D32 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基戊酯
中間物D32係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D31代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 566.1 [M+1]，tR = 1.38 min。
實例 154 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基戊酯
實例154係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D33代替中間物D2。
中間物D33：LCMS：MS m/z = 713.3, 713.3 [M+1]，tR = 1.16, 1.18 min。
化合物154，立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 14H), 0.91 - 0.77 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.96 - 3.68 (m)。LCMS：MS m/z = 673.2, 673.2 [M+1]，tR = 1.02, 1.06 min。
中間物 D34 ： L- 丙胺酸 2- 甲氧基丙酯鹽酸鹽
中間物D34係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用2-甲氧基丙醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.46 (s, 3H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.24 (d,
J= 7.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 3H)。
中間物 D35 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基丙酯
中間物D35係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D34代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 540.1 [M+1]，tR = 1.19 min。
實例 155 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基丙酯
實例155係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D35代替中間物D2。
中間物D36：LCMS：MS m/z = 687.2, 687.2 [M+1]，tR = 0.98, 1.00 min。
化合物176，立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 12H), 1.16 - 1.09 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.01 - 3.61 (m)。LCMS：MS m/z = 647.2, 647.2 [M+1]，tR = 0.84, 0.86 min。
中間物 D37 ： L- 丙胺酸環己基甲酯鹽酸鹽
中間物D37係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用環己基甲醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.58 (s, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.28 - 1.10 (m, 5H), 1.01 - 0.89 (m, 2H)。
中間物 D38 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環己基甲酯
中間物D38係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D37代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 564.1 [M+1]，tR = 1.36 min。
實例 156 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環己基甲酯
實例156係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D38代替中間物D2。中間物D39：LCMS：MS m/z = 711.3, 711.3 [M+1]，tR = 1.14, 1.17 min。化合物177，立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 3H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 3H), 1.80 - 1.52 (m, 6H), 1.38 - 1.14 (m, 15H), 1.05 - 0.86 (m, 2H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.04 - 3.57 (m)。LCMS：MS m/z = 671.3, 671.3 [M+1]，tR = 1.01, 1.04 min。
實例 157 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例157係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例17代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.53 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 0.5H), 3.81 - 3.72 (m, 0.5H), 2.19 - 2.16 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 15H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.85 - 3.60 (m)。LCMS：MS m/z = 687.2, 687.2 [M+1]，tR = 0.96, 0.98 min。
實例 158 ：雙 (3- 甲基丁酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例158係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例17代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.36 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60-5.56 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 0.5H), 3.82 - 3.73 (m, 0.5H), 2.36 - 2.26 (m, 4H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 15H), 1.05 - 1.00 (m, 6H), 0.98 - 0.92 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.45 (m)。LCMS：MS m/z = 771.3 [M+1]，tR = 1.19 min。
實例 159 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-((3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例159係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例154代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 14H), 0.91 - 0.80 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.87 - 3.53 (m)。LCMS：MS m/z = 757.3, 757.3 [M+1]，tR = 1.14, 1.18 min。
實例 160 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-((3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例160係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例154代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 26H), 0.91 - 0.79 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.84 - 3.50 (m)。LCMS：MS m/z = 813.4, 813.4 [M+1]，tR = 1.27, 1.28 min。
實例 161 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((2S)-1-(2- 甲氧基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例161係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例155代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.30 - 6.26 (m, 0.5H), 6.20 - 6.16 (m, 0.5H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 10.5H), 1.25 - 1.19 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.77 - 3.45 (m)。LCMS：MS m/z = 731.2, 731.2 [M+1]，tR = 0.96, 0.99 min。
實例 162 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((2S)-1-(2- 甲氧基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例162係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例155代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.29 - 6.27 (m, 0.5H), 6.17 - 6.15 (m, 0.5H), 5.59-5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 24H), 1.16 - 1.11 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.84 - 3.41 (m)。LCMS：MS m/z = 787.3, 787.3 [M+1]，tR = 1.11, 1.13 min。
實例 163 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環己基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例163係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例156代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 6H), 1.78 - 1.54 (m, 6H), 1.37 - 1.12 (m, 15H), 1.04 - 0.89 (m, 2H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.94 - 3.46 (m)。LCMS：MS m/z = 755.3, 755.2 [M+1]，tR = 1.13, 1.14 min。
實例 164 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環己基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例164係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例156代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.34 - 1.15 (m, 27H), 1.05 - 0.89 (m, 2H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.51 (m)。LCMS：MS m/z = 811.3, 811.3 [M+1]，tR = 1.26, 1.27 min。
中間物 D40 ： (3S)-3-(((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 ) 丁酸環丁酯
中間物D40係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用(S)-3-胺基丁酸環丁酯代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 536.1 [M+1]，tR = 1.26 min。
實例 165 ： (3S)-3-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 ) 丁酸環丁酯
實例165係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D40代替中間物D2。中間物D41：LCMS：MS m/z = 683.2, 683.2 [M+1]，tR = 1.04, 1.07 min。化合物165，立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 0.5H), 4.15 - 4.11 (m, 0.5H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.48 - 2.23 (m, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 4.5H), 1.28 (s, 4.5H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.58 - 4.22 (m)。LCMS：MS m/z = 643.2, 643.2 [M+1]，tR = 0.90, 0.93 min。
實例 166 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-4- 環丁氧基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例166係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例165代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 0.5H), 5.52 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 0.5H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 2.49 - 2.23 (m, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 6H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 9H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.40 - 4.14 (m)。LCMS：MS m/z = 727.2 [M+1]，tR = 1.04 min。
實例 167 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-4- 環丁氧基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例167係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例165代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 0.5H), 5.52 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 0.5H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.50 - 2.23 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.38 - 1.03 (m, 24H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.36 - 4.12 (m)。LCMS：MS m/z = 783.3 [M+1]，tR = 1.18 min。
實例 168 ：雙 (3- 甲基丁酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例168係以與實例109類似之方式製得，不同之處在於使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-甲氧基-2-甲基丙酯(實例24)代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.37 - 2.02 (m, 6H), 1.35 - 1.31 (m, 3H), 1.19 - 1.16 (m, 6H), 1.05 - 1.01 (m, 6H), 0.97 - 0.93 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.58 - 3.28 (m)。LCMS：MS m/z = 773.8 [M+1]，tR = 1.08 min。
實例 169 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例169係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-甲氧基-2-甲基丙酯(實例24)代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物：
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 3H), 2.54 - 2.32 (m, 4H), 1.35 - 1.29 (m, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.70 - 3.32 (m)。LCMS：MS m/z = 717.8 [M+1]，tR = 0.94 min。
中間物 T34 ： (((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物
T34係以與中間物
A1類似之方式製得，不同之處在於使用4-(三級丁基)萘-1-醇(653 mg，3.26 mmol)代替4-三級丁基苯酚。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.06 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 3H), 7.38 (td, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 1.59 - 1.23 (m, 17H), 0.95 - 0.81 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -153.54 (tt, J = 18.6, 3.7 Hz), -159.77 (d, J = 3.8 Hz), -162.18 - -162.78 (m)。
實例 170 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物
T35係以與中間物
A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T34(1.4 g，2.33 mmol)代替中間物
A1。LCMS：MS
m/z= 749.2及749.2 [M+1]，t
R= 1.20 min及1.22 min。
實例 170係以與
實例 13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T35(600 mg，0.801 mmol)代替中間物
A2。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 709.2及709.2 [M+1]，t
R= 1.07 min及1.08 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 3H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 3H), 1.46 - 1.23 (m, 17H), 0.82 (td, J = 7.4, 2.0 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.20。
實例 170之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 170a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 709.4 [M+1]，t
R= 1.07 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 10.9, 5.9 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 3H), 1.47 - 1.22 (m, 17H), 0.83 (tt, J = 7.5, 2.8 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.20。
峰 2 實例 170b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 709.2 [M+1]，t
R= 1.08 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 13.4, 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 3H), 1.47 - 1.21 (m, 17H), 0.84 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.05。
實例 171 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-(((((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例 171係以與
實例 33類似之方式製得，不同之處在於使用
實例 170(86 mg，0.121 mmol)代替
31。
實例 171之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 171a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 793.2 [M+1]，t
R= 1.18 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 3H), 2.15 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.44 - 1.20 (m, 17H), 0.81 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.09。
峰 2 實例 171b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 793.2 [M+1]，t
R= 1.19 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 15.4, 8.6, 1.5 Hz, 2H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 5.9, 4.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.47 (ddd, J = 11.3, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 3H), 2.13 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.43 - 1.24 (m, 17H), 0.84 (qd, J = 7.5, 1.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.99。
實例 172 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-(((((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例 172(43 mg，43%)係以與
實例 32類似之方式製得，不同之處在於使用
實例 170(86 mg，0.121 mmol)代替
31。
實例 172之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 172a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 821.4 [M+1]，t
R= 1.25 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 4.1, 2.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 4H), 1.43 - 1.12 (m, 23H), 0.81 (td, J = 7.4, 2.0 Hz, 7H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.09。
峰 2 實例 172b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 821.3 [M+1]，t
R= 1.26 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.8, 4.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.47 (ddd, J = 10.8, 5.7, 2.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 3H), 2.53 - 2.33 (m, 4H), 1.58 - 0.98 (m, 23H), 0.97 - 0.58 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.98。
實例 173 雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-(((((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例 173係以與
實例 14類似之方式製得，不同之處在於使用
實例 170(86 mg，0.121 mmol)代替
A3。立體異構體混合物：LCMS：MS
m/z= 849.8及849.8 [M+1]，t
R= 1.30 min及1.32 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 16.2, 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 57.3, 5.9 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 29.7, 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.39 (m, 3H), 4.08 - 3.87 (m, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 1.50 - 1.01 (m, 29H), 0.92 - 0.70 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.01。
實例 173之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 173a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 849.5 [M+1]，t
R= 1.30 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 3H), 2.64 (dq, J = 21.1, 7.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.15 (m, 29H), 0.81 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.07。
峰 2 實例 173b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 849.3 [M+1]，t
R= 1.32 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 6.0, 3.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 3H), 2.64 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.07 (m, 27H), 0.92 - 0.69 (m, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.96。
中間物 T36 ： L- 丙胺酸環辛酯鹽酸鹽
中間物
T36係以與
T3類似之方式製得，不同之處在於使用環辛醇(2.0 g，15.6 mmol)代替外消旋-(1r,3s)-3-丁基環丁-1-醇(順式)。
中間物 T37 ： ((4- 氯苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環辛酯
在-78℃下向1-氯-4-二氯磷醯基-苯(1.7 g，7.41 mmol)於二氯甲烷(19 mL)中之溶液中添加
T36(1.75 g，7.41 mmol)，接著經5分鐘時間逐滴添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(2當量，2.6 mL)。使反應物升溫至0℃後保持1小時。接著添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(456 mg，3.14 mmol)，隨後逐滴添加1當量(1.3 mL) N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺。30分鐘後，使反應物升溫至0℃，隨後升溫至室溫。反應混合物用乙酸(1.5 mL)酸化且用水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-20-40-80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到
T37(3.0 g，62%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.36 - 6.97 (m, 4H), 5.06 - 4.83 (m, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 1H), 1.88 - 1.25 (m, 17H)。
19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -153.29 - -154.02 (m), -159.72 (td, J = 21.9, 3.7 Hz), -162.06 - -163.08 (m)。
實例 174 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4- 氯苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環辛酯
中間物
T38係以與中間物
T2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物
T37(2.0 g，3.60 mmol)代替中間物
T1。LCMS：MS
m/z= 703.2及703.2 [M+1]，t
R= 1.10 min及1.12 min。
實例 174係以與
實例 31類似之方式製得，不同之處在於使用
T38(2.5 g，3.56 mmol)代替
T2。
實例 174之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 174a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 663.2 [M+1]，t
R= 0.95 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 4H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.40 (m, 14H), 1.25 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.76。
峰 2 實例 174b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS
m/z= 663.1 [M+1]，t
R= 0.96 min；
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.47 - 4.28 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.40 (m, 14H), 1.29 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.84。
實例 175 ： ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 吡啶 -2- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
藉由用含吡啶-2-醇及碳酸銫之乙腈處理((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-硝基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯來合成實例175。如實例105中所說明，以(雙(4-硝基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯開始製備起始物質。
化合物 175之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：實例 175a ，LCMS：MS
m/z= 644.3 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (ddtt, J = 7.2, 5.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 20.6, 6.5 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J = 11.0, 6.6, 3.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 2H), 4.01 (ddt, J = 19.4, 8.6, 5.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 1.43 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 7H), 0.95 - 0.81 (m, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 2.96。
峰 2 ：實例 175b ，LCMS：MS
m/z= 644.3 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 22.1, 6.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.60 (dtd, J = 21.4, 4.4, 3.9, 1.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 7.0, 4.3, 2.8 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 10.7, 5.7, 4.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 1.72 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.42 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 8H), 0.88 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.23 (dd, J = 16.8, 8.9 Hz)。
實例 176 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(3-(((( 苯甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 亞胺基 -3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
實例176如中間物M1中所說明合成，不同之處在於以
化合物 82b開始。個別異構體：LCMS：MS
m/z= 863.2 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (tt, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.77 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.5, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 6.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.37 (ddt, J = 12.1, 7.3, 2.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 4H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.18 (d, J = 8.8 Hz), -0.40 (td, J = 12.9, 6.7 Hz)。
實例 177 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5- 氰基 -3,4- 二羥基 -5-(4- 亞胺基 -3-(( 膦醯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
實例177如實例28中所說明合成，不同之處在於以
化合物 176開始。個別異構體：LCMS：MS
m/z= 773.1 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.77 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.4, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 6.3, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dq, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.37 (ddt, J = 12.1, 7.5, 2.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.17, 1.05 (t, J = 11.4 Hz)。
實例 178 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2- 氰基 -2-(4- 亞胺基 -3-(( 膦醯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-(((( 萘 -1- 基氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
遵循實例176及177中所說明之步驟，以實例86a開始合成實例178。個別異構體：LCMS：MS
m/z= 913.2 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.53 (m, 3H), 4.78 - 4.63 (m, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 3.91 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dp, J = 24.0, 7.0 Hz, 2H), 2.32 (ddt, J = 12.1, 7.8, 2.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 9H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.55 (q, J = 6.5 Hz), 1.04 (t, J = 11.0 Hz)。
實例 179 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((2R,3S,4R,5R)-5- 氰基 -3,4- 二羥基 -5-(4- 亞胺基 -3-(( 膦醯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
遵循實例176及177中所說明之步驟，以
實例 13b開始合成實例179。個別異構體：LCMS：MS
m/z= 769.2 [M+1]，
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 5.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 12.1, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 10.6, 0.8 Hz, 0H), 1.52 (td, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 7H), 1.32 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 (q, J = 6.5 Hz), 0.93 (t, J = 11.5 Hz)。
實例 180. RSV 抗病毒分析
HEp-2細胞株係購自ATCC (Manassas，VA目錄號CCL-23)，且維持於達爾伯克最低必需培養基(Dulbecco's Minimum Essential Medium；DMEM) + GlutaMAX
TM(Gibco，Carlsbad，CA目錄號10569-010) (補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS) (Hyclone，Logan，UT，目錄號SH30396.03)、100單位/mL青黴素及100單位/mL鏈黴素(Gibco，Carlsbad，CA目錄號15140-122))中。細胞每週傳代2至3次以維持亞匯合密度，且在5至20代時用於實驗。呼吸道融合性病毒(RSV)病毒株A2直接聚集病毒(2-8 ×10
7TCID
50/ml)係購自ViraPur (San Diego，CA)。在HEp-2細胞中藉由以下方式測定針對RSV之抗病毒效能。
將HEp-2細胞懸浮於DMEM + GlutaMAX (補充有10% FBS及1%青黴素/鏈黴素)中，且接種至96孔板中(每孔3 × 10
3個)。在37℃ + 5% CO
2下培育4小時後，使用HP D300e數位分配器將化合物之三倍連續稀釋液添加至各孔中。接著用在DMEM + GlutaMAX中稀釋的RSV A2病毒以MOI=4感染細胞，且在37℃及5% CO
2下培育該等細胞4天。各孔中之最終體積為200 µL。包括未感染及未處理之孔作為100%細胞生存力之對照。在培育之後，自各孔移除100 µL培養物上清液，且替換為100 µL CellTiter-Glo試劑(Promega，Madison，WI，目錄號G7573)。接著將板搖盪2分鐘，隨後在25℃下培育10分鐘。接著藉由使用Envision板讀取器量測發光信號來評定病毒誘導之細胞病變效應。將值相對於未感染及感染之DMSO對照(分別為0%及100%感染)正規化，且使用XLfit4使用非線性回歸分析擬合資料。隨後以使RSV誘導之細胞病變效應降低50%的濃度之形式來測定各化合物之EC
50值。例示性化合物之值(nM)展示於以下表1及表2中。
實例 181. SARS-CoV-2 抗病毒分析
將50 μl補充有2% FBS之無酚紅DMEM培養基中之1.2×10
4個A549-hACE2細胞接種於白色不透明96孔板(Corning，目錄號3916)之各孔中。次日，在DMSO中製備化合物之2倍連續稀釋液。將化合物在2% FBS培養基中進一步稀釋100倍。移除細胞培養液，且與50 μl稀釋之化合物溶液及50 μl SARS-CoV2-Nano病毒(MOI 0.025)一起培育。在感染後48小時，向各孔中添加50 μL Nano螢光素酶受質(Promega，目錄號N1150)。使用Synergy™ Neo2多模式微板讀取器(BioTek)來量測螢光素酶信號。藉由將化合物處理組之螢光素酶信號相對於DMSO處理組之螢光素酶信號標準化(以百分比表示)來計算相對螢光素酶信號。在軟體GraphPad Prism 8中繪製相對螢光素酶信號(Y軸)與化合物濃度之log10值(X軸)。使用非線性回歸模型(四參數)計算EC
50(減少50%螢光素酶信號之化合物濃度)。例示性化合物之值(nM)展示於以下表1及表2中。
實例 182. CC
50 分析
在HEp-2細胞中藉由以下方式測定化合物之細胞病理學。將HEp-2細胞懸浮於DMEM + GlutaMAX (補充有10% FBS及1%青黴素/鏈黴素)中，且接種至96孔板中(每孔3 × 10
3個)。在37℃ + 5% CO
2下培育4小時後，使用HP D300e數位分配器將化合物之三倍連續稀釋液添加至各孔中。接著在37℃及5% CO
2下培育細胞4天。各孔中之最終體積為200 µL。包括未經處理之孔作為100%細胞生存力之對照，同時包括用5 μM嘌呤黴素處理之化合物作為0%生存力之對照。在培育之後，自各孔移除100 µL培養物上清液，且替換為100 µL CellTiter-Glo試劑(Promega，Madison，WI，目錄號G7573)。接著將板搖盪2分鐘，隨後在25℃下培育10分鐘。接著藉由使用Envision板讀取器量測發光信號來評定化合物誘導之細胞病變效應。將值相對於未經處理之DMSO對照及經嘌呤黴素處理之對照(分別為100%及0%生存力)正規化，且使用XLfit4使用非線性回歸分析擬合資料。隨後以使細胞生存力降低50%的濃度之形式來測定各化合物之CC
50值。結果(nM)呈現在下方表1及表2中。
實例 183 ： Hep-2 RSV2 384 孔分析 (EC50-HEP2-384)
HEp-2細胞株係購自ATCC (Manassas，VA，目錄號CCL-23)，且維持於補充有10%胎牛血清(FBS) (Hyclone，Logan，UT，目錄號SH30071-03)及1X 青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Corning，New York，NY，目錄號30-009-CI)之達爾伯克最低必需培養基(DMEM) (Corning，New York，NY，目錄號15-018CM)中。細胞每週傳代2次以維持亞匯合密度，且在5至20代時用於實驗。呼吸道融合性病毒(RSV)病毒株A2直接聚集病毒(≥ 1×10
7TCID
50/ml)係購自Microbiologics (Saint Cloud，MN)。在HEp-2細胞中藉由以下方式測定針對RSV之抗病毒效能。
在384孔聚丙烯板(Greiner，Monroe，NC，目錄號784201)中以10倍連續稀釋濃度(1:3)製備化合物，每板包括8種化合物，每組重複4次。隨後使用Biomek FX移液站將連續稀釋之化合物轉移至Echo qualified 384孔聚丙烯微板2.0 (Labcyte，San Jose，CA，目錄號PP-0200-BC)。使用Labcyte Echo Acoustic轉移儀器將每孔100 nL化合物點樣至384孔組織培養板(Greiner，Monroe，NC，目錄號781091)中。
將HEp-2細胞以50,000個細胞/毫升(每孔20 μL中1,000個細胞)懸浮於DMEM (補充有10% FBS及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸)中，且接著用在DMEM (補充有10% FBS及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸)中稀釋之RSV A2病毒以MOI=4感染該等細胞。在添加病毒之後，立即使用Biotek MultiFlo分配器將RSV感染之Hep-2細胞懸浮液以20 μL/孔添加至各384孔化合物板中。將分析板在37℃及5% CO
2下培育4天。培育結束後，遵循CTG套組方案製備CellTiter-Glo試劑(Promega，Madison，WI，目錄號G7573)。將分析板及試劑平衡至室溫後保持30分鐘。在移液3次之情況下藉由Biomek FX以16 μL/孔將CellTiter Glo試劑添加至各板中，且混合以誘導細胞溶解。該等板以1,000 rpm短暫離心1分鐘。藉由使用Envision板讀取器量測發光信號來評定病毒誘導之細胞病變效應。EV0984用作陽性對照，且DMSO用作陰性對照。將值相對於陽性及陰性對照(分別為0%及100%感染)正規化，且藉由Gilead之劑量反應工具使用非線性回歸分析擬合資料。隨後以使RSV誘導之細胞病變效應降低50%的濃度之形式來測定各化合物之EC
50值。
實例 184 ： Hep-2 RSV-Luc5 384 孔分析 (EC50_RSVFLUC_Hep2-384)
HEp-2細胞株係購自ATCC (Manassas，VA目錄號CCL-23)，且維持於補充有10%胎牛血清(FBS) (Hyclone，Logan，UT，目錄號SH30071-03)及1X 青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Corning，New York，NY，目錄號30-009-CI)之達爾伯克最低必需培養基(DMEM) (Corning，New York，NY，目錄號15-018CM)中。細胞每週傳代2次以維持亞匯合密度，且在5至20代時用於實驗。與螢光素酶重組之呼吸道融合性病毒(RSV-Luc5)直接聚集病毒(≥ 1×10
7TCID
50/ml)係購自Microbiologics (Saint Cloud，MN)。在HEp-2細胞中藉由以下方式測定病毒複製。
在384孔聚丙烯板(Greiner，Monroe，NC，目錄號784201)中以10倍連續稀釋濃度(1:3)製備化合物，每板包括8種化合物，每組重複4次。
將HEp-2細胞懸浮於DMEM (補充有10% FBS及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸)中，且使用Biotek MultiFlo分配器將每孔60 μL的4,000個細胞接種至384孔板(Greiner，Monroe，NC，目錄號781080)中。在37℃及5% CO
2下培育隔夜之後，使用Biomek FX移液站將0.4 μL化合物之三倍連續稀釋液添加至各孔中。將RSV-Luc5病毒以MOI=0.5稀釋於DMEM (補充有10% FBS及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸)中。使用Biotek MultiFlo分配器將病毒懸浮液以20 μL/孔添加至各384孔化合物板中。將分析板在37℃及5% CO
2下培育3天。培育結束後，製備One-Glo試劑(Promega，Madison，WI，目錄號E6120)。將分析板及試劑平衡至室溫後保持30分鐘。自分析板移除50 μL/孔之培養基，且藉由Biomek FX將40 μL/孔之One-Glo試劑添加至各板中。將板在室溫下靜置15分鐘。接著藉由使用Envision板讀取器量測發光信號來評定病毒複製。瑞德西韋用作陽性對照，且DMSO用作陰性對照。將值相對於陽性及陰性對照(分別為0%及100%複製)正規化，且藉由Gilead之劑量反應工具使用非線性回歸分析擬合資料。隨後以使病毒複製降低50%的濃度之形式來測定各化合物之EC
50值。
實例 185 ： NHBE RSV-Fluc 96 孔分析 (EC50 RSVFluc NHBE 96) 細胞培養
正常人類支氣管上皮(NHBE)細胞(供體32027)係購自Lonza (Walkersville，MD目錄號CC-2540)，且在37℃及5% CO
2下在BulletKit中維持於含有所有所提供補充劑之支氣管上皮細胞生長培養基(BEGM) (Lonza，Walkersville，MD，目錄號CC-3170)中。NHBE細胞每週傳代2至3次以維持亞匯合密度，且在2至4代時用於實驗。
病毒
表現螢火蟲螢光素酶蛋白之重組呼吸道融合性病毒(RSV-Fluc)係由ViraTree (RTP，NC，#R145)購買，且由Virapur (San Diego，CA)繁殖。
抗病毒分析
將NHBE細胞(5.0 × 10
3個細胞/孔)接種於含有培養基之白壁/透明底96孔板(Corning)中直至100 µL之最終體積，且在37℃及5% CO
2下培育24小時。第二天，使用HP D300e數位分配器將溶解於DMSO中的化合物之三倍連續稀釋液(以0.23 nM開始且以500 nM結束)添加至各孔中，相對於所有孔(＞0.1%最終體積)中之最高DMSO濃度進行正規化。接著針對200 µL培養基/孔之最終體積，用經BEGM培養基稀釋之RSV-Fluc以0.1 MOI感染細胞。包括未感染及未處理之孔作為對照。在37℃及5% CO
2下與化合物及病毒一起培育三天之後，自各孔移除100 µL培養物上清液且替換為100 µL ONE-Glo螢光素酶試劑(Promega，Madison，WI，目錄號E6110)。藉由在室溫下搖盪10分鐘平緩地混合該等板，且使用Envision板讀取器(PerkinElmer)來量測發光信號。將值相對於未感染及感染之DMSO對照(分別為0%及100%感染)正規化。使用XLfit4使用非線性回歸分析擬合資料。接著以使螢火蟲螢光素酶信號降低50%的濃度之形式測定化合物EC
50值。基於至少兩個獨立實驗複本產生經編制資料，各實驗複本含有各濃度之技術重複。
表 1 ：例示性化合物之抗病毒活性
表 2 ：其他例示性化合物之抗病毒活性
表3：其他例示性化合物在HEP-2細胞中之抗病毒活性
表4：例示性化合物在SARS CoV-2細胞及NHBE細胞中之抗病毒活性
| 實例編號 | EC 50-RSV-HEP-2-96 (nM) | SARS-CoV-2 EC 50(nM) | RSV CC 50(nM) | EC50 RSV HEP2 384 (nM) | EC50 RSVFluc-Hep2 384 (nM) |
| 1 | 121.7 | - | 5486 | ||
| 2 | 84.4 | - | 8408 | ||
| 3 | 44.119 | 113.2 | 5823 | 18.3 | |
| 4 | 93.9 | 5583 | |||
| 5 | 109 | - | 9542 | ||
| 6 | 192.6 | - | 26391 | ||
| 7 | 77.9 | 241.4 | 12558 | ||
| 8 | 156.5 | ＞40000 | |||
| 9 | 227.8 | ＞50000 | |||
| 10 | 52.93 | 10336 | |||
| 11 | 67.2 | 76.8 | 12825 | ||
| 12 | 165.7 | - | 30885 | ||
| 13 | 34.5 | 88.9 | 3797 | 58.8 | 20.1 |
| 13a | 91.2 | 52.1 | |||
| 13b | 33.4 | 26.7 | |||
| 14 | 29 | - | 2730 | ||
| 15 | 184.8 | - | 22931 | ||
| 16 | 9.3 | 83.8 | 2838 | ||
| 17 | 164 | - | 20789 | ||
| 18 | 7.7494 | 2615 | 83.4 | ||
| 18a | 65.4 | ||||
| 18b | 75.0 | ||||
| 19 | 687.3 | - | 26513 | ||
| 20 | 444.1 | - | 5178 | ||
| 21 | 19.8 | 122.7 | 3110 | 58.8 | 29.4 |
| 21a | 92.0 | ||||
| 21b | 34.7 | ||||
| 22 | ＞4715 | - | ＞50000 | ||
| 23 | 75.9 | - | 5643 | ||
| 24 | 1474.6 | - | ＞50000 | ||
| 25 | 11.1 | 121.7 | 4778 | ||
| 26a | 1156.4 | - | ＞45000 | ||
| 26b | 603.4 | - | 2404 | ||
| 27 | 958.2 | - | 5855 | ||
| 28 | 31 | - | 7451 | 21.5 | |
| 29 | 10.7 | 65.1 | 2652 | 62.2 | 36.9 |
| 30 | 7.3 | - | 2313 | 39.7 | 27.1 |
| 化合物 | EC 50-RSV-HEP-2-96 (nM) | SARS-CoV-2 EC 50(nM) | RSV CC 50(nM) |
| 14.9 | 110 | 6077 | |
| 143.9 | - | 48533 | |
| 363.9 | - | ＞96000 | |
| 295.9 | - | ＞70000 | |
| 75.1 | - | 34179 |
| 實例 | EC 50RSV HEP2 96 (nM) | EC 50RSV HEP2 384 (nM) | EC 50RSVFluc-Hep2 384 (nM) |
| 實例31 | 53.23 | ||
| 實例31a | 29.24 | ||
| 實例31b | 41.06 | ||
| 實例32a | 25.39 | ||
| 實例32b | 30.00 | ||
| 實例33a | 22.72 | ||
| 實例33b | 27.16 | ||
| 實例34 | 1498.40 | ||
| 實例35 | 185.18 | ||
| 實例36 | 101.75 | ||
| 實例37 | 187.42 | ||
| 實例38 | 137.92 | ||
| 實例39 | 1602.40 | ||
| 實例40 | 226.18 | ||
| 實例41 | 141.84 | ||
| 實例42a | 68.30 | ||
| 實例42b | 68.83 | ||
| 實例43 | 62.83 | ||
| 實例44 | 56.02 | 18.32 | |
| 實例44a | 21.67 | ||
| 實例44b | 22.90 | ||
| 實例45 | 31.09 | 19.02 | |
| 實例45a | 60.37 | 22.72 | |
| 實例45b | 23.88 | 6.87 | |
| 實例46 | 52.33 | 19.26 | |
| 實例46a | 30.22 | ||
| 實例46b | 30.03 | ||
| 實例47a | 41.64 | ||
| 實例47b | 68.26 | ||
| 實例48a | 34.05 | ||
| 實例48b | 55.43 | ||
| 實例50a | 21.28 | ||
| 實例50b | 8.52 | ||
| 實例51a | 66.07 | ||
| 實例51b | 86.80 | ||
| 實例52a | 20.46 | ||
| 實例52b | 25.44 | ||
| 實例53a | 38.11 | ||
| 實例53b | 21.23 | ||
| 實例54a | 13.05 | ||
| 實例54b | 20.92 | ||
| 中間物P7a-1 | 224.36 | ||
| 中間物P7a-2 | 65.09 | ||
| 實例55a | 7.09 | ||
| 實例55b | 7.44 | ||
| 中間物P8a | 20.28 | ||
| 實例56a | 35.52 | ||
| 實例56b | 74.73 | ||
| 實例57 | 186.29 | ||
| 實例58 | 71.54 | ||
| 實例59 | 25.29 | ||
| 實例60 | 64.05 | ||
| 實例61 | 36.73 | 72.41 | |
| 實例62 | 70.63 | ||
| 實例63a | 104.24 | ||
| 實例63b | 98.56 | ||
| 實例64 | 57.88 | ||
| 實例65 | 335.73 | ||
| 實例66 | 61.87 | ||
| 中間物S1 | 93.30 | ||
| 實例67 | 17.98 | ||
| 實例68a | 60.81 | ||
| 實例68b | 34.44 | ||
| 中間物S2 | 84.85 | ||
| 中間物S3-a | 28.25 | ||
| 中間物S3-b | 18.78 | 67.95 | |
| 實例69a | 22.08 | ||
| 實例69b | 36.86 | ||
| 實例70 | 48.98 | ||
| 實例71 | 1788.50 | ||
| 實例72 | 555.65 | ||
| 實例73 | 551.89 | ||
| 中間物S4 | 14.91 | ||
| 實例74 | 131.39 | ||
| 實例75 | 288.64 | ||
| 實例76 | 29.21 | ||
| 實例77a | 194.33 | ||
| 實例77b | 197.56 | ||
| 實例78a | 65.24 | ||
| 實例78b | 20.97 | 75.64 | 33.80 |
| 實例79a | 61.24 | ||
| 實例79b | 21.65 | 45.61 | |
| 實例80 | 16.89 | ||
| 實例81a | 16.12 | 37.66 | |
| 實例81b | 20.63 | ||
| 實例82a | 62.81 | 168.45 | 61.83 |
| 實例82b | 16.53 | 41.36 | 16.22 |
| 實例83a | 21.85 | 32.76 | |
| 實例83b | 7.32 | 27.88 | 20.40 |
| 實例84a | 184.95 | ||
| 實例84b | 186.15 | ||
| 實例85a | 62.73 | ||
| 實例85b | 80.54 | ||
| 實例86a | 21.60 | 88.16 | |
| 實例86b | 20.92 | 28.30 | |
| 實例87a | 31.12 | ||
| 實例87b | 8.30 | 44.85 | |
| 實例88 | 21.38 | ||
| 實例89 | 387.62 | ||
| 實例90 | 20.37 | 123.67 | |
| 實例91 | 194.20 | ||
| 實例92 | 2490.50 | ||
| 實例93 | 67.59 | ||
| 實例94 | 84.55 | ||
| 實例95 | 61.75 | ||
| 實例96 | 39.87 | 30.25 | |
| 實例96a | 26.54 | 21.18 | |
| 實例96b | 27.94 | 22.47 | |
| 實例97a | 102.96 | ||
| 實例97b | 105.82 | ||
| 實例98a | 62.12 | ||
| 實例98b | 52.20 | ||
| 實例99a | 81.73 | ||
| 實例99b | 66.90 | ||
| 實例100a | 110.76 | ||
| 實例100b | 95.47 | ||
| 實例101a | 41.10 | ||
| 實例101b | 79.23 | ||
| 實例102a | 31.98 | 8.68 | |
| 實例102b | 42.97 | 25.96 | |
| 實例103a | |||
| 實例103b | 42.02 | ||
| 實例104a | 39.04 | ||
| 實例104b | 57.81 | 22.79 | |
| 實例105a | 54.62 | ||
| 實例105b | 60.67 | ||
| 實例106a | 46.82 | ||
| 實例106b | 34.20 | ||
| 實例107 | 20.07 | ||
| 實例108 | 27.73 | ||
| 實例109 | 43.48 | ||
| 實例110 | 57.61 | ||
| 實例111 | 846.22 | ||
| 實例112 | 560.08 | ||
| 中間物D9 | 65.39 | ||
| 實例113 | 22.06 | ||
| 實例114 | 61.02 | ||
| 實例115 | 62.59 | ||
| 實例116 | 11.25 | ||
| 實例117 | 11.01 | ||
| 實例118 | 23.52 | ||
| 實例119 | 559.43 | ||
| 實例120 | 73.88 | ||
| 實例121 | 23.50 | ||
| 實例122 | 16.43 | ||
| 實例123 | 63.68 | ||
| 實例124 | 67.14 | ||
| 實例125 | 21.14 | ||
| 實例126 | 17.04 | 116.35 | |
| 實例127 | 34.12 | ||
| 實例128 | 524.78 | ||
| 實例129 | 361.82 | ||
| 實例130 | 52.81 | ||
| 實例131 | 56.20 | ||
| 實例132 | 125.62 | ||
| 實例133 | 33.65 | ||
| 實例134 | 93.82 | ||
| 實例135 | 1260.10 | ||
| 實例136 | 376.58 | ||
| 實例137 | 31.48 | 22.11 | |
| 實例138 | 36.62 | ||
| 實例139 | 194.21 | ||
| 實例140 | 301.61 | ||
| 實例141 | 305.03 | ||
| 實例142 | 73.51 | ||
| 實例143 | 737.36 | ||
| 實例144 | 780.17 | ||
| 實例145 | 34.97 | ||
| 實例146 | 459.06 | ||
| 實例147 | 334.36 | ||
| 實例148 | 59.30 | ||
| 實例149 | 99.37 | ||
| 實例150 | 78.23 | ||
| 實例151 | 55.58 | ||
| 實例152 | 210.69 | ||
| 實例153 | 270.37 | ||
| 實例154 | 104.95 | ||
| 實例155 | 682.67 | ||
| 實例156 | 195.34 | ||
| 實例157 | 79.55 | ||
| 實例158 | 272.19 | ||
| 實例159 | 79.33 | ||
| 實例160 | 218.62 | ||
| 實例161 | 112.97 | ||
| 實例162 | 72.45 | ||
| 實例163 | 68.04 | ||
| 實例164 | 107.27 | ||
| 實例165 | 5000.00 | ||
| 實例166 | 5000.00 | ||
| 實例167 | 5000.00 | ||
| 實例168 | 110.64 | ||
| 實例169 | 62.88 | ||
| 實例170 | 1009.60 | ||
| 實例170a | 1418.70 | ||
| 實例170b | 843.40 | ||
| 實例171a | 712.47 | ||
| 實例171b | 537.13 | ||
| 實例172a | 749.62 | ||
| 實例172b | 610.07 | ||
| 實例173 | 797.51 | ||
| 實例173a | 821.80 | ||
| 實例173b | 765.36 | ||
| 實例174a | 7.09 | ||
| 實例174b | 62.84 | ||
| 實例175a | 5000.00 | ||
| 實例175b | 5000.00 | ||
| 實例176 | 153.25 | ||
| 實例177 | 16.98 | ||
| 實例178 | 84.98 | ||
| 實例179 | 16.78 |
| 實例 | EC50 SARS CoV2 (nM) | EC 50RSVFluc NHBE 96 (nM) |
| 實例1 | 338.29 | 6.56 |
| 實例2 | 102.24 | 4.53 |
| 實例3 | 129.32 | 5.55 |
| 實例7 | 372.22 | |
| 實例11 | 208.03 | |
| 實例12 | 139.22 | |
| 實例13 | 319.48 | 2.92 |
| 實例13a | 180.72 | 5.92 |
| 實例13b | 174.26 | 6.86 |
| 實例14 | 186.22 | 3.72 |
| 實例15 | 776.55 | |
| 實例16 | 199.03 | |
| 實例17 | 850.40 | |
| 實例18 | 209.94 | 6.69 |
| 實例18a | 312.41 | 22.23 |
| 實例18b | 332.42 | 15.07 |
| 實例21 | 234.15 | 5.36 |
| 實例21a | 125.10 | 37.37 |
| 實例21b | 190.67 | 33.11 |
| 實例25 | 349.95 | |
| 實例28 | 1616.90 | 35.05 |
| 實例29 | 123.24 | 3.93 |
| 實例30 | 201.89 | 4.49 |
| 實例31 | 249.62 | |
| 實例31a | 92.29 | 6.33 |
| 實例32a | 157.14 | 16.73 |
| 實例32b | 59.70 | 10.70 |
| 實例33a | 133.75 | 9.06 |
| 實例33b | 231.31 | 12.23 |
| 實例37 | 282.44 | |
| 實例42a | 120.87 | 9.56 |
| 實例42b | 51.32 | 8.00 |
| 實例43 | 167.81 | |
| 實例44 | 104.05 | 9.47 |
| 實例44a | 101.81 | 9.13 |
| 實例44b | 129.94 | 12.45 |
| 實例45 | 105.46 | 5.29 |
| 實例45a | 72.76 | 7.29 |
| 實例45b | 56.93 | 10.30 |
| 實例46 | 237.16 | 7.79 |
| 實例46a | 249.41 | 5.59 |
| 實例46b | 399.74 | 6.63 |
| 實例50a | 38.79 | 27.48 |
| 實例50b | 239.35 | 5.36 |
| 實例52a | 64.53 | 20.76 |
| 實例53b | 102.58 | |
| 實例54a | 101.55 | |
| 實例54b | 163.70 | |
| 中間物P7a-2 | 275.19 | |
| 實例55a | 104.08 | 19.86 |
| 實例55b | 108.34 | 6.12 |
| 實例59 | 159.54 | |
| 實例60 | 180.04 | |
| 實例66 | 207.48 | |
| 實例65 | 264.52 | 3.24 |
| 中間物S1 | 713.80 | |
| 實例67 | 27.17 | 8.72 |
| 中間物S2 | 207.08 | |
| 中間物S2-b | 116.33 | 2.96 |
| 實例70 | 319.43 | |
| 中間物S3 | 112.93 | 5.51 |
| 實例78a | 116.74 | |
| 實例78b | 20.03 | 5.67 |
| 實例79a | 125.88 | |
| 實例79b | 27.84 | 6.33 |
| 實例80 | 310.17 | 16.46 |
| 實例81a | 236.88 | 8.39 |
| 實例81b | 226.69 | 14.79 |
| 實例82a | 151.06 | |
| 實例82b | 71.30 | 4.84 |
| 實例83a | 49.04 | 6.98 |
| 實例83b | 32.80 | 7.12 |
| 實例86a | 109.37 | 7.93 |
| 實例86b | 23.60 | 9.46 |
| 實例87a | 60.19 | |
| 實例87b | 16.34 | 7.36 |
| 實例93 | 123.38 | 4.43 |
| 實例94 | 369.64 | |
| 實例95 | 263.98 | |
| 實例96 | 95.88 | 5.48 |
| 實例96a | 198.45 | 8.53 |
| 實例96b | 276.15 | 25.13 |
| 實例98a | 176.03 | |
| 實例101a | 148.06 | |
| 實例102a | 154.80 | 8.46 |
| 實例102b | 86.01 | |
| 實例103b | 363.22 | |
| 實例104a | 233.59 | 10.84 |
| 實例104b | 293.65 | |
| 實例105a | 132.69 | |
| 實例106a | 83.08 | |
| 實例106b | 97.78 | 12.18 |
| 實例107 | 180.38 | |
| 實例108 | 82.92 | |
| 實例113 | 125.80 | |
| 實例116 | 55.97 | 24.98 |
| 實例117 | 191.52 | 22.06 |
| 實例118 | 328.77 | |
| 實例121 | 110.02 | |
| 實例122 | 167.41 | 8.73 |
| 實例126 | 77.42 | |
| 實例133 | 36.88 | 13.79 |
| 實例137 | 67.39 | 4.82 |
| 實例138 | 341.59 | |
| 實例145 | 101.43 | |
| 實例154 | 330.04 | |
| 實例156 | 363.01 | |
| 實例159 | 369.16 | |
| 實例163 | 377.72 | |
| 實例165 | 10000.00 | |
| 實例166 | 10000.00 | |
| 實例170a | 959.84 | |
| 實例170b | 923.18 | |
| 實例171a | 930.87 | |
| 實例171b | 415.35 | |
| 實例172b | 871.30 | |
| 實例173a | 10000.00 | |
| 實例175a | 3364.10 | |
| 實例175b | 10000.00 | |
| 實例177 | 410.27 | 15.96 |
| 實例178 | 1371.20 | 12.20 |
| 實例179 | 849.5 | 7.84 |
儘管出於清楚理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。另外，各參考文獻均以全文引用之方式個別地併入本文中，其併入程度如同各參考文獻個別地以引用的方式併入之程度一般。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
Claims (63)
- 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
或
；Ar為C6-C10芳基或含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基；n為0、1、2或3；各R5獨立地為鹵基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基、-COOR5A、-SO2R5A、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C6烷氧基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R5B基團取代；或相鄰碳原子上之兩個R5基團連接形成C5-C6環烷基；各R5A獨立地為C1-C6烷基；各R5B獨立地為-OH、-OR5C、-COOR5C及-NHCOOR5D；其中R5C為C1-C6烷基，且R5D為視情況經苯基取代之C1-C3烷基；各R8、R9、R10、R11及R12獨立地為H或C1-C3烷基；且m為1、2、3、4或5。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ia：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ib：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該鹼基為
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為C6-C10芳基；n為0、1或2；且各R5獨立地為鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基或-SO2R5A；或相鄰碳原子上之兩個R5基團連接形成C5-C6環烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中係選自由以下組成之群：
、
、
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為C6-C10芳 基；n為0、1或2；且各R5獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R5基團連接形成C5-C6環烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為C6-C10芳基；n為0、1或2；且各R5獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為苯基或萘基；n為0、1或2；且各R5獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R5基團連接形成C5-C6環烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為苯基或萘基；n為0、1或2；且各R5獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為苯基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為1-萘基或2-萘基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3A為視情況經-OH或苯基取代之C1-C6烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3A為甲基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為H。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1、2或3。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-(CR8R9CR10R11O)mR12。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經一個或兩個R4A取代之C1-C8烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經一個或兩個R4A取代之甲基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4A為C3-C10環烷基或具有一個O之4員至6員雜環基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4A為環丁基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由己基、甲基及乙基組成之群。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C3-C8環烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為環丁基、環己基或環辛基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為具有一個O之4員至6員雜環基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-(CR8R9CR10R11O)mR12；其中各R8、R9、R10、R11及R12獨立地為H或C1-C3烷基，且m為1、2、3、4或5。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-(CH2CH2O)mR12；其中R12為H或C1-C3烷基，且m為1、2、3、4或5。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2或3。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群：(i)甲基，(ii)乙基，(iii)正丙基，(iv)異丙基， (v)，(vi)
，(vii)
，(viii)
，(ix)
，(x)
，(xi)
，(xii)環丁基，(xiii)環己基，(xiv)環辛基，(xv)
，(xvi)
，(xvii)
，(xviii)
，(xix)
， (xx)
，(xxi)
， (xxii)
，(xxiii)
，(xxiv)
，(xxv)
，(xxvi)
，(xxvii)
，(xxviii)
，(xxix)
，(xxx)
，(xxxi)
，(xxxii)
，(xxxiii)
，及(xxxiv)
。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R5獨立地為鹵基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、或C1-C6烷氧基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R5獨立地為 C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
- 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為t-Bu、異丙基、甲基或環丙基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3A為H或C1-C6烷基；R3B為H或C1-C6烷基；R4為C3-C10環烷基；Ar為C6-C10芳基；n為0或1；且R5為C1-C6烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3A為H或甲基；R3B為H或甲基；R4為C3-C8環烷基；Ar為C6-C10芳基；n為0或1；且R5為C1-C6烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
- 一種下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽
- 一種醫藥調配物，其包含醫藥學上有效量的如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 如請求項45之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係用於皮下投與、靜脈內投與、經口投與或藉由吸入投與。
- 一種如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於在有需要之人類治療或預防病毒感染。
- 如請求項47之用途，其中該醫藥品進一步包含至少一種額外治療劑，或該醫藥品係用於與至少一種額外治療劑一起投與。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為SARS-CoV-2感染。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為SARS病毒感染或MERS病毒感染。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為肺病毒科病毒感染。
- 如請求項52之用途，其中該肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染或人類間質肺炎病毒感染。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為小核糖核酸病毒科病毒感染。
- 如請求項54之用途，其中該小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為黃病毒科病毒感染。
- 如請求項56之用途，其中該黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染(dengue virus infection)、黃熱病病毒感染、西尼羅病毒感染(West Nile virus infection)、蜱傳腦炎(tick borne encephalitis)、昆津日本腦炎(Kunjin Japanese encephalitis)、聖路易腦炎(St.Louis encephalitis)、莫雷谷腦炎(Murray valley encephalitis)、鄂木斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、牛病毒性腹瀉、茲卡病毒感染(zika virus infection)或HCV感染。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為絲狀病毒科病毒感染。
- 如請求項58之用途，其中該絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染(ebola virus infection)或馬堡病毒感染(Marburg virus infection)。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為正黏液病毒感染。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為流感病毒感染。
- 如請求項47之用途，其中該病毒感染為副黏液病毒科病毒感染。
- 如請求項62之用途，其中該病毒感染為人類副流感病毒、立百病毒(nipah virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、麻疹或流行性腮腺炎感染。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063043349P | 2020-06-24 | 2020-06-24 | |
| US63/043,349 | 2020-06-24 | ||
| US202163139648P | 2021-01-20 | 2021-01-20 | |
| US63/139,648 | 2021-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202214264A TW202214264A (zh) | 2022-04-16 |
| TWI819321B true TWI819321B (zh) | 2023-10-21 |
Family
ID=76959096
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112135375A TW202417008A (zh) | 2020-06-24 | 2021-06-23 | 1'-氰基核苷類似物及其用途 |
| TW110122894A TWI819321B (zh) | 2020-06-24 | 2021-06-23 | 1'-氰基核苷類似物及其用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112135375A TW202417008A (zh) | 2020-06-24 | 2021-06-23 | 1'-氰基核苷類似物及其用途 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11939347B2 (zh) |
| EP (1) | EP4172160A2 (zh) |
| JP (1) | JP2023531524A (zh) |
| KR (1) | KR20230028486A (zh) |
| CN (1) | CN115996928A (zh) |
| AU (1) | AU2021296841A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022026321A2 (zh) |
| CA (1) | CA3187821A1 (zh) |
| CL (1) | CL2022003733A1 (zh) |
| CO (1) | CO2022018715A2 (zh) |
| CR (1) | CR20220675A (zh) |
| DO (1) | DOP2022000293A (zh) |
| IL (1) | IL299202A (zh) |
| MX (1) | MX2022016405A (zh) |
| PE (1) | PE20230618A1 (zh) |
| TW (2) | TW202417008A (zh) |
| WO (1) | WO2021262826A2 (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2938859T3 (es) | 2017-05-01 | 2023-04-17 | Gilead Sciences Inc | Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato |
| CN111093627B (zh) | 2017-07-11 | 2024-03-08 | 吉利德科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物 |
| CN118766947A (zh) | 2020-01-27 | 2024-10-15 | 吉利德科学公司 | 用于治疗SARS CoV-2感染的方法 |
| WO2021183750A2 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
| CN115666570A (zh) | 2020-05-29 | 2023-01-31 | 吉利德科学公司 | 瑞德西韦治疗方法 |
| EP4172160A2 (en) | 2020-06-24 | 2023-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
| CA3190702A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Elaine Bunyan | Compounds and methods for treatment of viral infections |
| WO2022166581A1 (zh) * | 2021-02-07 | 2022-08-11 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 |
| TW202400185A (zh) | 2022-03-02 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染的化合物及方法 |
| CN118165034A (zh) * | 2022-12-09 | 2024-06-11 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 核苷酸类化合物及其组合物及用途 |
| CN116332996A (zh) * | 2023-05-04 | 2023-06-27 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 抗冠状病毒化合物及其制备方法和应用 |
| CN116284135A (zh) * | 2023-05-04 | 2023-06-23 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007095269A2 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| WO2011150288A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
| WO2012012776A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
| US20120071434A1 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-22 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| US20170071964A1 (en) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections |
| WO2019053696A1 (en) * | 2017-09-18 | 2019-03-21 | Alios Biopharma, Inc. | SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF |
| CN111265532A (zh) * | 2020-01-21 | 2020-06-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用 |
Family Cites Families (213)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816570A (en) | 1982-11-30 | 1989-03-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups |
| US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
| DK0533833T3 (da) | 1990-06-13 | 1996-04-22 | Arnold Glazier | Phosphorprolægemidler |
| EP0481214B1 (en) | 1990-09-14 | 1998-06-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Prodrugs of phosphonates |
| US6887707B2 (en) | 1996-10-28 | 2005-05-03 | University Of Washington | Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA |
| CN1291994A (zh) | 1998-03-03 | 2001-04-18 | 诺沃挪第克公司 | 新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐 |
| US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
| AU3363499A (en) | 1998-03-27 | 1999-10-18 | George W. Griesgraber | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
| AU760688B2 (en) | 1998-10-16 | 2003-05-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors |
| DE19912636A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Aventis Cropscience Gmbh | Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel |
| JP2003514766A (ja) | 1999-06-03 | 2003-04-22 | アボット・ラボラトリーズ | 活性剤としてルイス酸を用いるオリゴヌクレオチド合成 |
| AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| AU7490600A (en) | 1999-09-15 | 2001-04-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiting t-cell proliferation |
| AU1262001A (en) | 1999-11-04 | 2001-05-14 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
| WO2001060315A2 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| DE60105424T2 (de) | 2000-05-26 | 2005-09-22 | Idenix (Cayman) Ltd. | Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden |
| NZ547204A (en) | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| AU8294101A (en) | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Gilead Sciences Inc | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
| US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
| KR20090089922A (ko) | 2000-10-18 | 2009-08-24 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
| AUPR213700A0 (en) | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| CA2434386C (en) | 2001-01-22 | 2006-12-05 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| DE10145223A1 (de) | 2001-09-13 | 2003-04-03 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin |
| US20040006002A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-01-08 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
| AT410792B (de) | 2001-12-28 | 2003-07-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung |
| JP2005524662A (ja) | 2002-02-28 | 2005-08-18 | ビオタ インコーポレーティッド | ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ |
| WO2003072757A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Biota, Inc. | Nucleotide mimics and their prodrugs |
| US20040138170A1 (en) | 2002-03-06 | 2004-07-15 | Montgomery John A. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
| GB0210124D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0210127D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| EP1501850A2 (en) | 2002-05-06 | 2005-02-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
| WO2003100009A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof |
| HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
| TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
| EP1628685B1 (en) | 2003-04-25 | 2010-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| KR101153254B1 (ko) | 2003-06-26 | 2012-07-02 | 바이오트론 리미티드 | 항바이러스 화합물 및 방법 |
| GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| WO2005009418A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Idenix (Cayman) Limited | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c |
| WO2005021568A2 (en) | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Biota, Inc. | Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
| JP2005187428A (ja) | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Univ Of Tokyo | 抗ｍｇｌ抗体によるフィロウイルス治療薬 |
| JP2005185235A (ja) | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Univ Of Tokyo | ウイルス感染に対する感受性診断のための方法およびキット。 |
| NZ550464A (en) | 2004-03-16 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof |
| US7534767B2 (en) | 2004-06-15 | 2009-05-19 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| WO2006002231A1 (en) | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
| WO2006031725A2 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Pharmasset, Inc. | Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| CA2584367A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| US8133870B2 (en) | 2004-10-29 | 2012-03-13 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines |
| ATE407938T1 (de) | 2004-12-16 | 2008-09-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
| US8802840B2 (en) | 2005-03-08 | 2014-08-12 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| AU2006230023A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C therapies |
| AR056327A1 (es) | 2005-04-25 | 2007-10-03 | Genelabs Tech Inc | Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales |
| WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
| WO2007027248A2 (en) | 2005-05-16 | 2007-03-08 | Valeant Research & Development | 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv |
| NZ596107A (en) | 2005-06-24 | 2013-09-27 | Biotron Ltd | Antiviral compounds and methods |
| US8067391B2 (en) | 2005-10-03 | 2011-11-29 | University Health Network | ODCase inhibitors for the treatment of malaria |
| WO2007056170A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases |
| NO20055456L (no) | 2005-11-17 | 2007-05-18 | Fluens Synthesis As | Kontinuerlig stromningsreaktor |
| PL1954264T3 (pl) | 2005-12-01 | 2010-02-26 | Basilea Pharmaceutica Ag | Sposób wytwarzania epoksybutanolowych związków pośrednich |
| PE20070855A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
| EP1957485B1 (en) | 2005-12-02 | 2013-02-13 | Bayer HealthCare, LLC | Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
| EP1957510A1 (en) | 2005-12-09 | 2008-08-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral nucleosides |
| WO2007065289A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Basilea Pharmaceutica Ag | 4-oxo-(iso)tretinoin for the topical treatment of severe dermatological disorders |
| WO2007097991A2 (en) | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Pharmasset, Inc. | Methods and kits for dosing of antiviral agents |
| DE102006015378A1 (de) | 2006-04-03 | 2007-10-04 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Verfahren zur Synthese von Organoelementverbindungen |
| CL2007001427A1 (es) | 2006-05-22 | 2008-05-16 | Novartis Ag | Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po |
| WO2008005542A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Gilead Sciences, Inc., | Antiviral phosphinate compounds |
| DE602007012881D1 (en) | 2006-07-18 | 2011-04-14 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen |
| US20080161324A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| EP2079753A1 (en) | 2006-11-06 | 2009-07-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| CA2672613A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| US8071568B2 (en) | 2007-01-05 | 2011-12-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
| NZ598927A (en) | 2007-01-12 | 2013-09-27 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral nucleoside analogs |
| US8188272B2 (en) | 2007-03-21 | 2012-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| ES2393038T3 (es) | 2007-05-10 | 2012-12-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer |
| CN100532388C (zh) | 2007-07-16 | 2009-08-26 | 郑州大学 | 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 |
| CN101827589B (zh) | 2007-08-03 | 2016-08-17 | 拜伊特朗有限公司 | 抗丙型肝炎病毒的组合物及方法 |
| KR101502533B1 (ko) | 2007-11-22 | 2015-03-13 | 에스케이케미칼주식회사 | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 |
| TW200942243A (en) | 2008-03-05 | 2009-10-16 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral therapeutic agents |
| US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
| US7863291B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| SI2937350T1 (en) | 2008-04-23 | 2018-05-31 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-SUBSTITUTED CARBON-NUCLEOUS ANALOGS FOR ANTIVIRUSAL TREATMENT |
| WO2010036407A2 (en) | 2008-05-15 | 2010-04-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
| EP2313102A2 (en) | 2008-07-03 | 2011-04-27 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| EP3587434A1 (en) | 2008-09-23 | 2020-01-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with click components for conjugation with ligands |
| EP2396340B1 (en) | 2009-02-10 | 2013-12-18 | Gilead Sciences, Inc. | Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
| EP2408306A4 (en) | 2009-03-20 | 2012-11-07 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES |
| WO2010111381A2 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one |
| TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| CN102471327A (zh) | 2009-07-21 | 2012-05-23 | 吉里德科学公司 | 黄病毒科病毒的抑制剂 |
| US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| RS55699B1 (sr) | 2009-09-21 | 2017-07-31 | Gilead Sciences | 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi zaantiviralno lečenje |
| US10023600B2 (en) | 2009-09-21 | 2018-07-17 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs |
| JP5674058B2 (ja) | 2009-12-28 | 2015-02-25 | ディヴェロップメント センター フォー バイオテクノロジー | ｍＴＯＲ阻害剤及びＰＩ３Ｋ阻害剤としての新規ピリミジン化合物 |
| US9198972B2 (en) | 2010-01-28 | 2015-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s) |
| EP2552933A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-02-06 | Gilead Pharmasset LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| KR101715981B1 (ko) | 2010-03-31 | 2017-03-13 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 |
| EP2805960A1 (en) | 2010-07-19 | 2014-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
| TW201305185A (zh) | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物 |
| CA2807496C (en) | 2010-09-20 | 2019-01-22 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| RU2599013C2 (ru) | 2010-10-15 | 2016-10-10 | БАЙОКРИСТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (э ЮЭс корпорейшн) | Способы и композиции для ингибирования полимеразы |
| CN103476770B (zh) | 2010-11-25 | 2017-02-15 | 拉蒂欧制药有限责任公司 | 阿法替尼盐和多晶型物 |
| NZ613370A (en) | 2010-12-20 | 2015-05-29 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating hcv |
| US8877733B2 (en) | 2011-04-13 | 2014-11-04 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment |
| EP3251692B1 (en) | 2011-05-13 | 2023-09-27 | Zoetis Services LLC | Hendra and nipah virus g glycoprotein immunogenic compositions |
| DE202012013074U1 (de) | 2011-09-16 | 2014-10-29 | Gilead Pharmasset Lcc | Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| WO2013084165A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Medivir Ab | Hcv polymerase inhibitors |
| US20130143835A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Medivir Ab | HCV Polymerase Inhibitors |
| CA2860234A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| EA031301B1 (ru) | 2012-05-22 | 2018-12-28 | Иденикс Фармасьютикалз Ллс | D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени |
| US9556216B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-01-31 | Novartis Ag | 2′-Ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections |
| WO2014037480A1 (en) | 2012-09-10 | 2014-03-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| WO2014042433A2 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity |
| JP2016504284A (ja) | 2012-11-16 | 2016-02-12 | バイオクリスト ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッドＢｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | 抗ウイルス性アザ糖を含有するヌクレオシド |
| EP2919792B1 (en) | 2012-11-19 | 2020-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases |
| WO2014100505A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| WO2014116755A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Uses of dihydro bases |
| US10034893B2 (en) | 2013-02-01 | 2018-07-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives |
| US20140309164A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv |
| CA2913206C (en) | 2013-06-26 | 2022-08-02 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| UA117375C2 (uk) | 2013-09-04 | 2018-07-25 | Медівір Аб | Інгібітори полімерази hcv |
| RS61540B1 (sr) | 2013-09-11 | 2021-04-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa |
| TW201524990A (zh) | 2013-10-11 | 2015-07-01 | Alios Biopharma Inc | 經取代之核苷、核苷酸及其類似物 |
| UA119050C2 (uk) | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
| EP3099685B1 (en) | 2014-01-30 | 2018-04-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CA2935811C (en) | 2014-03-07 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| EP3143020B1 (en) | 2014-05-13 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US9504701B2 (en) | 2014-06-02 | 2016-11-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors |
| US9616076B2 (en) | 2014-06-02 | 2017-04-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems | Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors |
| CA2952966A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| JP6669675B2 (ja) | 2014-06-24 | 2020-03-18 | ヤンセン バイオファーマ インク． | 置換ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその類似体 |
| WO2016012470A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid |
| JP6506836B2 (ja) | 2014-08-14 | 2019-04-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン |
| TWI698444B (zh) | 2014-10-29 | 2020-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 製備核糖苷的方法 |
| US9637485B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-05-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| AR103222A1 (es) | 2014-12-23 | 2017-04-26 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina |
| US9676793B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-06-13 | Hoffmann-Laroche Inc. | Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same |
| EP3240537B1 (en) | 2014-12-30 | 2020-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CN107109497A (zh) | 2014-12-31 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 通过实时PCR从细胞裂解物定量HBV cccDNA的高通量新方法 |
| MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
| CN107208102B (zh) | 2015-01-27 | 2021-07-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 重组hbv cccdna、其产生方法及其用途 |
| JP6435054B2 (ja) | 2015-02-11 | 2018-12-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体 |
| WO2017165489A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Emory University | Antiviral agents for treating zika and dengue virus infections |
| WO2017184668A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating flaviviridae virus infections |
| CN110325542A (zh) | 2016-11-03 | 2019-10-11 | 劳伦斯·I·吴 | 克罗拉滨的前体药物 |
| WO2018121678A1 (zh) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途 |
| MX2019009443A (es) | 2017-02-08 | 2019-12-16 | Biotron Ltd | Metodos para tratar la influenza. |
| AU2018235754B2 (en) | 2017-03-14 | 2021-04-08 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
| ES2938859T3 (es) | 2017-05-01 | 2023-04-17 | Gilead Sciences Inc | Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato |
| WO2018217906A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for dengue virus serotype 4 epitopes |
| CN111093627B (zh) | 2017-07-11 | 2024-03-08 | 吉利德科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物 |
| US20190023745A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for zika virus vaccines |
| US11566050B2 (en) | 2017-10-18 | 2023-01-31 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for norovirus vaccines and diagnostics |
| MX2022000563A (es) | 2019-07-27 | 2022-06-17 | Brii Biosciences Inc | Derivado de adenosina y composición farmacéutica que lo comprende. |
| CN110330540A (zh) | 2019-08-08 | 2019-10-15 | 木天(济南)生物科技有限公司 | 核苷盐及其制备方法 |
| WO2021040356A1 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-04 | Kainos Medicine, Inc. | C-nucleosides, c-nucleotides and their analogs, equivalents and prodrugs thereof for ectonucleotidase inhibition |
| CN110724174B (zh) | 2019-09-10 | 2021-02-05 | 广州六顺生物科技股份有限公司 | 吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用 |
| AU2020346908A1 (en) | 2019-09-11 | 2022-03-24 | The Scripps Research Institute | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
| US20230018080A1 (en) | 2019-11-20 | 2023-01-19 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for recombinant dengue viruses or vaccine and diagnostic development |
| CN110776512A (zh) | 2019-11-28 | 2020-02-11 | 成都傲飞生物化学品有限责任公司 | 一种核苷类似物的制备方法 |
| CN118766947A (zh) | 2020-01-27 | 2024-10-15 | 吉利德科学公司 | 用于治疗SARS CoV-2感染的方法 |
| US20230078330A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-03-16 | Vanderbilt University | Human anti-dengue antibodies and methods of use therefor |
| CN113248508A (zh) | 2020-02-13 | 2021-08-13 | 安徽诺全药业有限公司 | N-保护的杂环类化合物、其制备方法及其用于制备c-核苷衍生物的方法 |
| CN111205327B (zh) | 2020-02-17 | 2022-05-31 | 南京法恩化学有限公司 | 一种瑞德西韦的制备方法 |
| TWI791193B (zh) | 2020-02-18 | 2023-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
| CN113292565B (zh) | 2020-02-24 | 2023-01-31 | 浙江森科建设有限公司 | 核苷类化合物及其制备方法和应用 |
| CN111205294B (zh) | 2020-02-27 | 2021-10-01 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
| CN111171078B (zh) | 2020-02-27 | 2022-04-22 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种瑞德西韦的合成方法 |
| CN111233929B (zh) * | 2020-02-28 | 2023-02-28 | 成都阿奇生物医药科技有限公司 | 一种核苷类似物的氘代物及其制备方法和用途 |
| WO2021175296A1 (zh) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 瑞德西韦的中间体及其制备方法 |
| CN113387954B (zh) | 2020-03-11 | 2024-03-19 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
| WO2021183750A2 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
| CN111233869B (zh) | 2020-03-12 | 2022-09-16 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法 |
| US20230137667A1 (en) | 2020-03-19 | 2023-05-04 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for treatment of coronavirus infection |
| PE20221868A1 (es) | 2020-03-23 | 2022-12-02 | John M H Gregg | Compuestos antivirales y metodos para la administracion de los mismos |
| CN111548384B (zh) | 2020-03-29 | 2021-04-27 | 常州安蒂卫生物科技有限公司 | 用于抗病毒治疗的被取代的n4-羟基胞苷衍生物及其前药 |
| CN115715190A (zh) | 2020-04-02 | 2023-02-24 | 密歇根大学董事会 | 用于治疗病毒感染的瑞德西韦和瑞德西韦类似物、溶液剂以及纳米粒子、脂质体和微粒组合物 |
| KR20220164784A (ko) | 2020-04-06 | 2022-12-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형 |
| CN112778310A (zh) | 2020-04-20 | 2021-05-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用 |
| CN111440176B (zh) | 2020-04-28 | 2022-04-26 | 江苏大学 | 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法 |
| WO2021222807A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Ajk Pharmaceutical Llc | Fatty acyl and fatty ether conjugates of remdesivir and its active metabolites as antivirals |
| CN111961057A (zh) | 2020-05-26 | 2020-11-20 | 李小冬 | 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用 |
| CN115666570A (zh) | 2020-05-29 | 2023-01-31 | 吉利德科学公司 | 瑞德西韦治疗方法 |
| US11377456B2 (en) | 2020-06-11 | 2022-07-05 | Apotex Inc. | Crystalline form of Remdesivir |
| EP4172160A2 (en) | 2020-06-24 | 2023-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
| WO2022008642A1 (en) | 2020-07-08 | 2022-01-13 | Apeiron Biologics Ag | Treatment of sars-cov-2 infection with a combination of targets |
| CA3185450A1 (en) | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Istvan Borza | Remdesivir intermediates |
| CA3190702A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Elaine Bunyan | Compounds and methods for treatment of viral infections |
| JP2023540149A (ja) | 2020-08-28 | 2023-09-21 | セイバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物の製剤 |
| US11225508B1 (en) | 2020-09-23 | 2022-01-18 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mouse-adapted SARS-CoV-2 viruses and methods of use thereof |
| WO2022081870A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Stabilized norovirus virus-like particles as vaccine immunogens |
| WO2022093895A1 (en) | 2020-10-27 | 2022-05-05 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Chimeric coronavirus s protein compositions and methods of use |
| WO2022098371A1 (en) | 2020-11-09 | 2022-05-12 | Yan Matthew | Prodrugs of 1'-substituted carba-nucleoside analogues for antiviral treatment |
| CN114621229B (zh) | 2020-12-11 | 2024-07-02 | 嘉兴金派特生物科技有限公司 | 治疗或预防猫传染性腹膜炎的化合物或组合物 |
| CN113754665B (zh) | 2020-12-30 | 2022-08-19 | 南方科技大学 | 一种核苷类化合物的制备方法 |
| US20240317754A1 (en) | 2020-12-30 | 2024-09-26 | Southern University Of Science And Technology | Methods and modified nucleosides for treating coronavirus infections |
| WO2022165386A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Virbis Llc | Lnp and lmp delivery of antiviral nucleotide 5'-phosphates |
| WO2022174194A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-18 | Emory University | 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| WO2022197950A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for mature dengue viruses as vaccines and diagnostics |
| AU2022254108A1 (en) | 2021-04-09 | 2023-10-26 | Emory University | Nucleosides and nucleotides analogs as antiviral agents |
| CN115215914B (zh) | 2021-04-15 | 2024-05-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物及其用途 |
| CN113185519A (zh) | 2021-04-23 | 2021-07-30 | 苏州富德兆丰生化科技有限公司 | 一种核苷类化合物及其在治疗猫传染性腹膜炎中的应用 |
| EP4328227A1 (en) | 2021-04-23 | 2024-02-28 | Vigonvita Life Sciences Co., Ltd. | Nucleoside compound and application thereof in the treatment of feline infectious peritonitis |
| WO2022251663A2 (en) | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Emory University | Novel universal anti-rna virus agents |
| CN113698405B (zh) | 2021-06-03 | 2022-09-27 | 南方科技大学坪山生物医药研究院 | 一种核苷类化合物的晶型及其制备方法 |
| EP4355755A1 (en) | 2021-06-14 | 2024-04-24 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Orally-bioavailable nucleoside analogs |
| US11541071B1 (en) | 2021-12-16 | 2023-01-03 | Ascletis BioScience Co., Ltd | Nucleoside derivatives and methods of use thereof |
| CN114437159B (zh) | 2022-04-11 | 2022-06-28 | 佛山市晨康生物科技有限公司 | 一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用 |
-
2021
- 2021-06-23 EP EP21742986.9A patent/EP4172160A2/en active Pending
- 2021-06-23 JP JP2022579747A patent/JP2023531524A/ja active Pending
- 2021-06-23 CR CR20220675A patent/CR20220675A/es unknown
- 2021-06-23 US US17/355,813 patent/US11939347B2/en active Active
- 2021-06-23 WO PCT/US2021/038645 patent/WO2021262826A2/en active Application Filing
- 2021-06-23 IL IL299202A patent/IL299202A/en unknown
- 2021-06-23 TW TW112135375A patent/TW202417008A/zh unknown
- 2021-06-23 TW TW110122894A patent/TWI819321B/zh active
- 2021-06-23 AU AU2021296841A patent/AU2021296841A1/en active Pending
- 2021-06-23 BR BR112022026321A patent/BR112022026321A2/pt unknown
- 2021-06-23 CA CA3187821A patent/CA3187821A1/en active Pending
- 2021-06-23 MX MX2022016405A patent/MX2022016405A/es unknown
- 2021-06-23 PE PE2022003018A patent/PE20230618A1/es unknown
- 2021-06-23 KR KR1020237002629A patent/KR20230028486A/ko unknown
- 2021-06-23 CN CN202180045346.1A patent/CN115996928A/zh active Pending
-
2022
- 2022-12-22 DO DO2022000293A patent/DOP2022000293A/es unknown
- 2022-12-22 CO CONC2022/0018715A patent/CO2022018715A2/es unknown
- 2022-12-22 CL CL2022003733A patent/CL2022003733A1/es unknown
-
2023
- 2023-12-19 US US18/544,561 patent/US20240287109A1/en active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007095269A2 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| WO2011150288A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
| WO2012012776A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
| US20120071434A1 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-22 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| US20170071964A1 (en) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections |
| WO2019053696A1 (en) * | 2017-09-18 | 2019-03-21 | Alios Biopharma, Inc. | SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF |
| CN111265532A (zh) * | 2020-01-21 | 2020-06-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 網路文獻 5、TRAVIS K. WARREN ET AL, "Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys", NATURE, London, (20160302) vol. 531, no. 7594 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR20220675A (es) | 2023-02-15 |
| DOP2022000293A (es) | 2023-01-31 |
| CA3187821A1 (en) | 2021-12-30 |
| WO2021262826A3 (en) | 2022-02-17 |
| CN115996928A (zh) | 2023-04-21 |
| AU2021296841A1 (en) | 2023-02-16 |
| CO2022018715A2 (es) | 2022-12-30 |
| JP2023531524A (ja) | 2023-07-24 |
| US20230040586A1 (en) | 2023-02-09 |
| TW202214264A (zh) | 2022-04-16 |
| WO2021262826A2 (en) | 2021-12-30 |
| IL299202A (en) | 2023-02-01 |
| US11939347B2 (en) | 2024-03-26 |
| TW202417008A (zh) | 2024-05-01 |
| US20240287109A1 (en) | 2024-08-29 |
| BR112022026321A2 (pt) | 2023-01-17 |
| KR20230028486A (ko) | 2023-02-28 |
| CL2022003733A1 (es) | 2023-06-30 |
| MX2022016405A (es) | 2023-01-30 |
| EP4172160A2 (en) | 2023-05-03 |
| PE20230618A1 (es) | 2023-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI819321B (zh) | 1'-氰基核苷類似物及其用途 | |
| EP4204421B1 (en) | Compounds and methods for treatment of viral infections | |
| AU2021330835B2 (en) | Phospholipid compounds and uses thereof | |
| TWI811812B (zh) | 磷脂化合物及其用途 | |
| WO2023167938A1 (en) | Compounds and methods for treatment of viral infections | |
| TWI857241B (zh) | 用於治療病毒感染之化合物及方法 | |
| KR20240154646A (ko) | 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법 | |
| CN118786127A (zh) | 用于治疗病毒感染的化合物和方法 |